Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie

Startseite.

1,2-Dihvdroxy-propan 583.

1,2-Propandiol 583. 1,2-Propandiol 615. 1,25-Dihydroxycholecalciferol 489. 1,3-Indandion 219. 1,3-Propandiol 615. 1-Methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin 299. 1-a-Hydroxycholecalciferol 489. 11-Desoxycorticosteron 454. 11-Desoxycorticosteron, Steroidsynthese 455. 11-Desoxycortisol, Steroidsynthese 455. 11-ß-Dehydrogenase 266. 11-ß-Dehydrogenase 463. 11ß-Hydroxylase, Steroidsynthese 455. 11ß-Hydroxylase-Hemmung 456. 131I 436. 131I 565. 131Iod 436. 131Iod 565. 14-a-Demethylase 543. 17-Ketosteroide 465. 17-OH-Progesteron, Steroidsynthese 455. 17a-Hydroxyprogesteroncapronat 475. 198Au 565. 2,3.7,8-Tetrachlor-dibenzo-1,4-dioxin 616. 2,4,5-Trichlor-phenoxyessigsäure 616. 2,4-Diaminopyrimidin-Derivate 211. 2,4-Diaminopyrimidin-Derivate 493. 2,4-Diaminopyrimidin-Derivate 499. 2-Amino-4-hydroxy-6-methyl-pteridin 212. 2-Isosorbitmononitrat 198. 25-Hydroxycholecalciferol 489. 3,4-Dihydroxy-phenyl-glykol 89. 3,4-Dihydroxy-phenyl-glykol 91. 3,4-Dihydroxymandelsäure 91. 3-Hydroxy-3-methyl-glutarsäure 234. 3-Methoxy-4-hydroxy-mandelsäure 91. 3-Methoxy-4-hydroxy-phenyl-glykol 91. 3-Monats-Spritze 480. 32P 565. 4-Aminosalicylsäure 528. 4-Chinolon-3-carbonsäure-Derivate 525.

4-Chlorkresol 582. 4-Chlorthymol 582. 4-Chlorxylenol 582. 4-DMAP 598. 4-DMAP 600. 4-Dimethviamino-phenol 601. 4-Pregnen 459. 5-Aminosalicylsäure, s. Mesalazin 500. 5-Fluorcytosin, s. Flucytosin 545. 5-Fluoruracil 540. 5-Fluoruracil 545. 5-Fluoruracil 568. 5-HT, s. Serotonin 126. 5-HT-Rezeptor-Subtypen 127. 5-Hydroxyindolessigsäure 127. 5-Hydroxytryptamin 126. 5-Hydroxytryptamin 70. 5-Isosorbitmononitrat 198. 5a-Reductase 467. 6-Aminopenicillansäure 501. 6-Mercaptopurin 568. 6-Mercaptopurin, Interferenz mit Allopurinol 355. 6-Methyl-prednisolon 462. 60Co 565. 7-Aminocephalosporansäure 512. 8-Arginin-Vasopressin 255. 8-Lysinvasopressin 255. 8-Methoxypsoralen 578. A-Mulsin(R), s. Vitamin A 486. A-Vicotrat(R), s. Vitamin A 486. A. T. 10(R), s. Dihydrotachysterol 489. ACE-Hemmstoffe 134. ACE-Hemmstoffe 158. ACNU(R), s. Nimustin 566. ACTH 428. ACTH 457. ADH 255. ADH 431. AI(OH)3 269. AI(OH)3 271. AIDS, Therapeutika 559.

AN 1(R), s. Amfetaminil 419. AUC 41. AUC 46. Aarane(R) s. Reproterol + Cromoglykat 50. Abführmittelkolon 273. Abhängigkeit, physische 63. Abhängigkeit, psychische 62. Absencen 382. Abstinenzsymptome 318. Abusus 63. Acarbose 452. Accupro(R), s. Quinapril 137. Acebutolol 105. Acebutolol 109. Acecromol(R), s. Cromoglykat 121. Acemetacin 340. Acerbon(R), s. Lisinopril 137. Acetaldehyd 624. Acetaminophen 333. Acetaminophen, s. Paracetamol 332. Acetazolamid 247. Acetazolamid 75. Acethropan(R), s. Corticotropin 428. Acetiamin 487. Aceton 613. Acetylcholin 115. Acetylcholin 14. Acetylcholin 267. Acetylcholin 288. Acetylcholin 4. Acetylcholin 67. Acetylcholin 69. Acetylcholin 72. Acetylcholin, Aktionspotential 73. Acetylcholin, Wirkungsmechanismus 72. Acetylcholin-Rezeptor 115. Acetylcholin-Rezeptor 289. Acetylcholin-Rezeptor 68. Acetylcholin-Rezeptor 72. Acetylcholin-Rezeptor, muscarinischer 72. Acetylcholin-Rezeptor, nicotinischer 72.

Acetylcholin-Rezeptor, schematisch 4. Acetylcholin-Rezeptortyp 68. Acetylcholinesterase 288. Acetylcholinesterase, Hemmung 71. Acetylcholinsystem 71. Acetylcystein 281. Acetylierer, langsam 36. Acetylierer, schnell 36. Acetylierung 34. Acetylmethadol 319. Acetylmorphin 314. Acetylsalicylsäure 161. Acetylsalicylsäure 206. Acetylsalicylsäure 224. Acetylsalicylsäure 323. Acetylsalicylsäure 325. Acetylsalicylsäure 327. Acetylsalicylsäure 334. Acetylsalicylsäure 336. Acetylsalicylsäure, Metabolismus 336. Acetylsalicylsäure, Vergiftung 337. Achromycin(R), s. Tetracyclin 516. Achylie, histaminrefraktäre 210. Aciclovir 557. Acida 286. Acidum citricum 286. Acidum citricum, hydrochloricum 286. Acipimox 237. Acitretin 486. Acoin(R), s. Tetracain 309. Aconitin 185. Acridin-Derivate 587. Acrylacetat 613. Actilyse(R), s. Gewebs-Plasminogen-Aktivator 223. Actinomycin D 570. Actinoplanes teichomyceticus 524. Actol(R), s. Nifluminsäure 340. Actosolv(R), s. Urokinase 222. Acylaminopenicilline 508. Acylureidopenicilline 508. Adalat(R), s. Nifedipin 138.

Adalat(R), s. Nifedipin 199. Adams-Stokes-Anfall 94. Addison-Erkrankung 458. Addition 48. Adenosintriphosphat 70. Adenylatcyclase 6. Adenylatcyclase 87. Adeps lanae anhydricus 577. Adermin 487. Adiclair(R), s. Nystatin 541. Adiuretin 147. Adiuretin 242. Adiuretin 255. Adiuretin 431. Adonis vernalis 166. Adonis-Röschen 177. Adrenalin 102. Adrenalin 178. Adrenalin 307. Adrenalin 58. Adrenalin 6. Adrenalin 72. Adrenalin 84. Adrenalin 86. Adrenalin 90. Adrenalin 94. Adrenalin 96. Adrenalin, Synthese 90. Adrenalin, positiv inotrope Wirkung 7. Adrenalin-Umkehr 102. Adrenogenital-Syndrom 462. Adriamycin 570. Adriblastin(R), s. Doxorubicin 570. Adstringentien 265. Adumbran(R), s. Oxazepam 410. Adversuten(R), s. Prazosin 103. Aedurid(R), s. Edoxudin 560. Aegrosan(R), s. Dimeticon 277. Aerobin(R), s. Theophyllin 418. Aerodur(R), s. Terbutalin 96. Aethoxysklerol(R), s. Polidocanol 282.

Affinität 13. Afonilum(R), s. Theophyllin 418. Agar-Agar 276. Agaroletten(R), s. Bisacodyl 274. Aggregationsneigung 227. Agitiertheit, Pharmaka 365. Agkistrodon rhodostoma 222. Aglucon 166. Agonist 10. Agonist, partieller 10. Agranulozytose 59. Airol(R), s. Vitamin A-Säure 486. Ajan(R), s. Nefopam 322. Ajmalin 183. Ajmalin 185. Akathisie 299. Akathisie 393. Akineton(R), s. Biperiden 302. Akne-Puren(R), s. Minocyclin 516. Akneredukt(R), s. Minocyclin 516. Aknin(R), s. Oxytetracyclin 516. Aknosan(R), s. Minocyclin 516. Akromegalie 427. Aktionspotential 73. Aktionspotentiale des Herzens 181. Albiotic(R), s. Lincomycin 511. Alcuronium 14. Alcuronium 294. Aldactone(R) pro inj., s. K-Canrenoat 254. Aldactone(R), s. Spironolacton 254. Aldehyddehydrogenase 89. Aldehyddehydrogenase 91. Aldehyde als Desinfektionsmittel 583. Aldopur(R), s. Spironolacton 254. Aldosteron 134. Aldosteron 242. Aldosteron 461. Aldosteron 463. Aldosteron, Steroidsynthese 455. Aldosteron-Antagonisten 245. Aldosteron-Antagonisten 253.

Aldosteron-Rezeptor 253. Aldosteronismus 136. Aldrin 590. Alemoxan(R), s. Clozapin 399. Alexan(R), s. Cytarabin 568. Alfacalcidol 489. Alfentanil 320. Alfentanil 380. Alimix(R), s. Cisaprid 129. Alimix(R), s. Cisaprid 277. Alizaprid 367. Alkaloide mit zytostatischer Wirkung 569. Alkalose 249. Alkeran(R), s. Melphalan 566. Alkohol 618. Alkohol 62. Alkohol, als Desinfektionsmittel 583. Alkohol-Polyneuritis 622. Alkoholismus 621. Alkoholismus, in der Schwangerschaft 623. Alkylierende Substanzen 566. Allergische Reaktion 58. Allergocrom(R), s. Cromoglykat 121. Allergodil(R), s. Azelastin 123. Allergospasmin(R), s. Reproterol, Cromoglykat 50. Allo-Tablinen(R), s. Allopurinol 354. Alloferin(R), s. Alcuronium 294. Allohypoxanthin, s. Allopurinol 354. Allopurinol 354. Allopurinol 59. Allopurinol, Interferenz mit Purin-Antimetaboliten 568. Allopurinol, Nebenwirkungen 355. Allosterischer Antagonismus 11. Alloxan 444. Alloxanthin 354. Allpargin(R), s. Allopurinol 354. Allylestranol 476. Almitrin 421. Aloe 274. Alpha-Depressan(R), s. Urapidil 104. Alpha-Depressan(R), s. Urapidil 129.

Alphakinase(R), s. Urokinase 222. Alprazolam 407. Alprazolam 411. Alprenolol 105. Alprenolol 109. Alprenolol 29. Alprostadil 152. Alraune 569. Alrheumun(R), s. Ketoprofen 339. Alsadorm(R), s. Doxylamin 124. Alsadorm(R), s. Doxylamin 362. Alt-Insulin 446. Alter Mensch 37. Altramet(R), s. Cimetidin 124. Aludrox(R), s. Aluminiumhydroxid 271. Aluminium 610. Aluminium, aceticum 265. Aluminium-Enzephalopathie 271. Aluminiumhydroxid 271. Aluminiumsilikat 280. Alupent(R), s. Orciprenalin 96. Alzheimer-Demenz 77. Amalgam 608. Amanita muscaria 76. Amanita muscaria, phalloides 633. Amantadin 301. Amantadin 557. Amatoxine 633. Ambacamp(R), s. Bacampicillin 507. Ambe 12(R), s. Cyanocobalamin 210. Ambene(R), s. Phenylbutazon 340. Amblosin(R), s. Ampicillin 506. Ambroxol 324. Ameisensäure, Methanol-Abbau 624. Amenorrhöen 254. Amfepramon 421. Amfetaminil 419. Amidinopenicillin 509. Amidopyrin 333. Amikacin 520. Amikacin 522.

Amilorid 157. Amilorid 242. Amilorid 245. Amilorid 248. Amilorid 252. Amilorid 282. Amine, quartäre 49. Amine, tertiäre 49. Amine, tertiäre 77. Amineurin(R), s. Amitriptylin 400. Aminoglutethimid 473. Aminoglykosid-Antibiotika 295. Aminoglykosid-Antibiotika 493. Aminoglykosid-Antibiotika 519. Aminopenicillin 506. Aminophenazon 333. Aminophyllin(R), s. Theophyllin 418. Aminopterin 211. Aminopyridin 290. Aminoxidase 91. Amiodaron 180. Amiodaron 183. Amiodaron 186. Amiodaron 188. Amiodaron, Nebenwirkungen 188. Amitriptylin 400. Amitriptylin 403. Ammoidin 578. Ammoniak, Vergiftung 612. Ammoniakdämpfe 602. Ammonium bituminosulfuricum 579. Ammoniumchlorid 597. Amodiaquin 552. Amorolfin 546. Amorphan(R), s. Norpseudoephedrin 420. Amoxi-Wolff(R), s. Amoxicillin 507. Amoxi-basan(R), s. Amoxicillin 507. Amoxibiocin(R), s. Amoxicillin 507. Amoxicillin 507. Amoxicillin 59. Amoxihexal(R), s. Amoxicillin 507.

Amoxillat(R), s. Amoxicillin 507. Amoxy-Diolan(R), s. Amoxicillin 507. Amphetamin 101. Amphetamin 419. Amphetamin 626. Amphetamin 88. Amphetamin 95. Amphetamin-Derivate 627. Amphiphile Pharmaka 28. Amphiphile Pharmaka, Säuren 338. Ampho-Moronal(R), s. Amphotericin B 541. Amphotenside 587. Amphotericin B 540. Amphotericin B 547. Ampicillat(R), s. Ampicillin 506. Ampicillin 506. Ampicillin 59. Amrinon 144. Amrinon 178. Amrinon 201. Amsacrin 570. Amsidyl(R), s. Amsacrin 570. Amuno(R), s. Indometacin 340. Amuno-Gel(R), s. Indometacin 345. Amylopectin 230. Amöben-Infektionen, Therapeutika 547. Anabolika 468. Anacyclin(R), s. Lynestrenol 483. Anadur(R), s. Nandrolon 469. Anaemia perniciosa 210. Anaemia perniciosa 212. Anaesthesin(R), s. Benzocain 310. Anafranil(R), s. Clomipramin 403. Analeptika 417. Analeptika, unspezifische 421. Analgetika 62. Analgetika, Interferenz mit Antidiabetika 452. Analgetika-Mischpräparate 63. Analgetika-Nephropathie 335. Analgetikum-Asthma 335. Analgetischer Therapieplan 325.

Analgin(R), s. Metamizol 333. Analogpräparat 13. Anaphylaktische Sofortreaktion 58. Anaphylaktischer Schock 58. Ancotil(R), s. Flucytosin 545. Ancrod 214. Ancrod 222. Ancrod 227. Andriol(R), s. Testosteron-undecanoat 466. Androcur(R)4, s. Cyproteron 467. Androcur(R)4, s. Cyproteron 572. Androgene 464. Androgene 571. Androgene, Grundstruktur 454. Androstanolol, s.Dihydrotestosteron 464. Androsteron 464. Aneural(R), s. Maprotilin 401. Aneurin 487. Anexate(R), s. Flumazenil 363. Anexate(R), s. Flumazenil 414. Anexate(R), s. Flumazenil 416. Anexate(R), s. Flumazenil 598. Angass(R), s. Wismut-Verbindungen 266. Angina lacunaris, geeignete Antibiotika 536. Angina lacunaris, pectoris 111. Angina lacunaris, pectoris 191. Angina lacunaris, pectoris, Therapie 206. Angina lacunaris, pectoris, instabile 206. Angioneurotisches Ödem, Danazol 468. Angiopac(R), s. Vincamin 145. Angiotensin-Conversions-Enzym 135. Anglotensin I 135. Anglotensin II 129. Anglotensin II 134. Anglotensin II 243. Anglotensin II 36. Anglotensin II 70. Anglotensinogen 135. Anilin-Derivate 603. Anis 277. Anistreplase 222.

Anopheles-Mücke 548. Anorektika 420. Anreicherung 29. Antabus(R), s. Disulfiram 624. Antacida 269. Antacida 285. Antagonil(R), s. Nicardipin 140. Antagonil(R), s. Nicardipin 199. Antagonismus 60. Antagonismus, allosterischer 11. Antagonismus, chemischer 11. Antagonismus, chemischer 13. Antagonismus, funktioneller 11. Antagonismus, funktioneller 13. Antagonismus, kompetitiver 11. Antagonismus, nicht-kompetitiver 11. Antagonismus-Formen, Schema 12. Antagonist 10. Antagonist, kompetitiver 10. Antagonist, partieller 10. Antagosan(R), s. Aprotinin 223. Antagosan(R), s. Aprotinin 284. Antalon(R), s. Pimozid 398. Antazida 265. Antelepsin(R), s. Clonazepam 386. Antelepsin(R), s. Clonazepam 411. Antepan(R), s. Protirelin 424. Anthelminthika 554. Anthrachinon-Derivate 272. Anthrachinon-Derivate 274. Anthracyclin-Derivate 570. Anthranilsäure-Derivate 340. Anthrone 274. Anti-Parkinson-Mittel 80. Antiandrogene 571. Antianginosa 191. Antiarrhythmika 180. Antiarrhythmika, Einteilung 183. Antibiocin(R), s. Penicillin V 503. Antibiotika, Definition 493. Antibiotika, Resistenz 496.

Antibiotika, zytostatische 569. Antibiotika, Übersicht Wirkungsmechanismus 492. Antibiotika-Prophylaxe 537. Anticholium(R), s. Physostigmin 402. Anticholium(R), s. Physostigmin 598. Anticholium(R), s. Physostigmin 621. Anticholium(R), s. Physostigmin 77. Antidepressiva 400. Antidiabetika 60. Antidiabetika, orale 450. Antidiabetika, orale 60. Antidiarrhoika 272. Antidiarrhoika 278. Antidiuretisches Hormon 431. Antidota 598. Antidotum Thallii Heyl(R), s. Eisen-(Ill)-hexacyanoferrat(II) 598. Antidotum Thallii Heyl(R), s. Eisen-(Ill)-hexacyanoferrat(II) 606. Antiemetika 366. Antiepileptika 38l. Antiepileptika 60. Antiestrogene 473. Antiestrogene 571. Antifungol(R), s. Clotrimazol 543. Antigestagen 478. Antihistaminika 122. Antikoagulantien, orale 61. Antikörper, antinukleärer 60. Antikörper-Fragmente gegen Digitoxin 172. Antikörper-Fragmente gegen Digitoxin, gegen Digoxin 172. Antimetabolite 567. Antimetabolite 60. Antimetabolite, virustatische 557. Antimyk(R), s. Clotrimazol 543. Antimykotika 540. Antinozizeptives System 303. Antinozizeptives System 313. Antipyretika 332. Antipyretische Analgetika 327. Antiseptika 581. Antiskabiesmittel 591. Antiskabiesmittel 594.

Antisympathotonika 102. Antisympathotonika 112. Antisympathotonika 70. Antithrombin III 215. Antithrombin III 222. Antithyreoidea-Substanzen, s. Thyreostatitka 436. Antitussiva 323. Antivirale Therapeutika 556. Antlrheumatika, nicht-steroidale 329. Antra(R), s. Omeprazol 268. Antra(R), s. Omeprazol 286. Anvitoff(R), s. Tranexamsäure 223. Anxiolytika 406. Anxiolytika 62. Anxiolytika, Entwicklung 387. Anämie 59. Anämie, Cyanocobalamin-resistente, 211. Anämie, Eisenmangel 207. Anämie, Folsäuremangel 207. Anämie, aplastische 212. Anämie, hämolytische 114. Anämie, hämolytische 212. Anämie, hämolytische 57. Anämie, makrozytäre 211. Anämie, normochrome 212. Anämie, normozytäre 212. Anämie, perniziöse 207. Anämie, perniziöse 210. Anämie, renale 207. Anämie, renale 212. Anästhesie, dissoziative 378. Anästhesie, intravenöse regionale 306. Apalcillin 508. Apamin 632. Apatef(R), s. Cefotetan 513. Aperamid(R), s. Loperamid 279. Aplasie des Knochenmarks 60. Apocanda(R), s. Clotrimazol 543. Apoferritin 208. Apolipoprotein 231. Apomorphin 100.

Apomorphin, bei Vergiftungen 596. Aponal(R), s. Doxepin 403. Appetitzügler 420. Applikation 22. Applikation, bukkale 25. Applikation, enterale 25. Applikation, lokale 24. Applikation, orale 24. Applikation, parenterale 25. Applikation, sublinguale 25. Applikation, systemische 24. Applikation, transkutane 24. Apranax(R), s. Naproxen 339. Aprical(R), s. Nifedipin 138. Aprindin 183. Aprindin 186. Aprotinin 223. Aprotinin 284. Apsomol(R), s. Salbutamol 96. Aptin(R), s. Alprenolol 110. Apulonga(R), s. Allopurinol 354. Aquaphor(R), s. Xipamid 250. Aquareduct(R), s. Spironolacton 254. Aquo-Cytobion(R), s. Hydroxocobalamin 210. Aquo-Cytobion(R), s. Hydroxocobalamin 600. Arachidonsäure 329. Arachidonsäure-Derivate 328. Arachidonsäure-Stoffwechsel 327. Arachnizide 594. Arantil-P(R), s. Propyphenazon 334. Arcasin(R), s. Penicillin V 503. Area postrema 31. Areca Catechu 76. Arecolin 14. Arecolin 73. Arecolin 76. Aredia(R), s. Pamidronsäure 439. Arelix(R), s. Piretanid 250. Argentum nitricum 265. Argentum nitricum 587. Argipressin 255.

Argun(R), s. Lonazolac 340. Arilin(R), s. Metronidazol 527. Arilin(R), s. Metronidazol 546. Aromatase 473. Arpha(R), s. Dextromethorphan 323. Arsen 609. Arsen, Tabakrauchen 630. Arsenik 609. Arsin-Verbindungen 602. Arsphenamin 609. Artane(R), s. Trihexyphenidyl 302. Arteoptic(R), s. Carteolol 110. Arterenol(R), s. Noradrenalin 307. Arterenol(R), s. Noradrenalin 94. Arterenol(R), s. Noradrenalin 96. Arteriosklerose-Risiko 232. Arthaxan(R), s. Nabumeton 339. Arthrabas(R), s. Chloroquin 343. Arthritis urica 353. Arthro(R), s. Lonazolac 340. Articain 29. Articain 304. Articain 309. Artocoron(R), s. Naftidrofuryl 145. Artosin(R), s. Tolbutamid 450. Arubendol(R), s. Terbutalin 96. Arumet(R), s. Beclomethason-17,21dipropionat 462. Aruterol(R), s. Salbutamol 96. Arutropid(R), s. Ipratropium 83. Arwin(R), s. Ancrod 222. Arylhydrocarbon-Rezeptor 617. Arzneimittel 1. Arzneimittel, homöopathisches 54. Arzneimittelabhängigkeit 62. Arzneimittelinterferenzen 338. Arzneimittelinterferenzen 60. Arzneimittelinterferenzen, Antiepileptika 382. Arzneimittelkrankheit 57. Arzneimittelmetabolismus, verzögerter 61. Arzneimittelmißbrauch 62. Arzneistoffe 1.

Arznelmitteltoxikologie 595. Arznelmittelzubereitung 24. Arzt für klinische Pharmakologie 2. Arzt für klinische Pharmakologie, für Pharmakologie u. Toxikologie 2. Asacolitin(R), s. Mesalazin 500. Ascariden, Therapeutika 555. Ascites, Behandlung des 281. Ascorbinsäure 488. Ascorbinsäure 603. Ascorvit(R), s. Vitamin C 488. Aspartat 209. Asperula odorata 219. Asphyxin beim Neugeborenen 322. Aspirin(R), s. Acetylsalicylsäure 334. Aspisol(R), s. Acetylsalicylsäure 334. Assoziationsgeschwindigkeitskonstante 20. Astatische Anfälle 382. Astemizol 119. Astemizol 122. Astemizol 124. Asthma, allergisches 120. Asthma, bronchiale 152. Asthma, bronchiale 93. Asthmo-Kranit(R) mono, s. Terbutalin 96. Asthmoprotect(R), s. Terbutalin 96. Astifat(R), s. Ketotifen 123. Astifat(R), s. Ketotifen 401. Astonin H(R), s. Fludrocortison 462. Astonin H(R), s. Fludrocortison 464. Asymmetrisches C-Atom 17. Atehexal(R), s. Atenolol 108. Atenolol 108. Atenolol 205. Atenolol 87. Atosil(R), s. Promethazin 362. Atosil(R), s. Promethazin 368. Atosil(R), s. Promethazin 394. Atracurium 294. Atropa belladonna 79. Atropin 108. Atropin 115.

Atropin 173. Atropin 20. Atropin 23. Atropin 49. Atropin 598. Atropin 67. Atropin 74. Atropin 78. Atropin 92. Atropin, Indikation 80. Atropin, Kontraindikation 81. Atropin, Wirkdauer 80. Atropin, als Antidot 81. Atropin, bei Organophosphat-Vergiftung 592. Atropin-Derivat, quaternisiertes 82. Atropin-Vergiftung 81. Atrovent(R), s. lpratropium 83. Auge, autonome Innervation 70. Augeninnendruck 79. Augmentan(R) 507. Auranofin 342. Aureomycin(R), s. Chlortetracyclin 516. Aureotan(R), s. Aurothioglucose 342. Auro-Detoxin(R), s. Aurothiopolypeptid 342. Aurorix(R), s. Moclobemid 128. Aurorix(R), s. Moclobemid 404. Aurothioglucose 342. Aurothiomalat 342. Aurothiopolypeptid 342. Autophosphorylierung 8. Auxiloson(R), s. Dexamethason 386. Auxiloson(R), s. Dexamethason 462. Avil(R), s. Pheniramin 122. Axerophtol 485. Axialmigration 226. Axonvarikositiit 85. Azactam(R), s. Aztreonam 508. Azapropazon 341. Azathioprin 281. Azathioprin 568. Azathioprin, Interferenz mit Allopurinol 355.

Azelastin 123. Azidothymidin, s. Zidovudin 559. Azlocillin 508. Azodisalicylsäure, s. Olsalazin 500. Azol-Derivate 540. Azol-Derivate 542. Azosemid 251. Aztreonam 509. Azubromaron(R), s. Benzbromaron 356. Azucimet(R), s. Cimetidin 124. Azudoxat(R), s. Doxycyclin 516. Azufibrat(R), s. Bezafibrat 236. Azulfidine(R), s. Sulfasalazin 345. Azulfidine(R), s. Sulfasalazin 500. Azumetop(R), s. Metoprolol 107. Azupamil(R), s. Verapamil 140. Azupental(R), s. Pentoxifyllin 228. Azuperamid(R), s. Loperamid 279. Azur(R) comp., s. Paracetamol + Codein 335. Azutranquil(R), s. Oxazepam 410. Azutrimazol(R), s. Clotrimazol 543. B1-Vicotrat(R), s. Thiamin 487. BAL, British Anti Lewisit 604. BS-ratiopharm(R), s. Butylscopolamin 146. Bacampicillin 507. Bacillus brevis 523. Bacillus brevis, colistinus 524. Bacillus brevis, polymyxa 524. Bacillus brevis, subtilis 523. Bacitracin 523. Bacitracin, bei Amöben-Infektionen 547. Bacitracin, Übersicht Wirkungsmechanismus 494. Baclofen 298. Bactoreduct(R), s. Cotrimoxazol 499. Bactrim(R), s. Cotrimoxazol 280. Bactrim(R), s. Cotrimoxazol 499. Bagatellerkrankung 64. Bakteriostase 494. Bakterizidie 494. Baktonium(R), s. Benzalkonium 587. Baldrian 364.

Balkis(R), s. Xylometazolin 98. Ballaststoffe 272. Bambuterol 99. Bamethan 96. Bamethan 99. Bandwürmer, Therapeutika 554. Baralgin-M(R), s. Metamizol 333. Barazan(R), s. Norfloxacin 525. Barbital 361. Barbital 37. Barbiturat-Derivate, s. Barbiturate 359. Barbiturat-Vergiftung 361. Barbiturate 335. Barbiturate 359. Barbiturate, Stoffwechsel 361. Barbiturate, als Antiepileptika 383. Barbiturate, als Injektionsnarkotika 376. Barbitursäure 360. Barium-Ion 146. Barium-Ion 152. Bariumsulfat 152. Bariumsulfat 633. Barorezeptor 92. Barorezeptor-Reflex 113. Barpet(R), s. Oxatomid 123. Barrierefunktion 22. Basen, Vergiftung 612. Basistherapeutika 342. Bateman-Funktion 41. Bateman-Funktion, kumulative 43. Batrafen(R), s. Ciclopirox 546. Batroxobin 222. Batroxobin 227. Batticon(R), s. Povidon-lod 585. Bavmycard(R), s. Nisoldipin 140. Bavmycard(R), s. Nisoldipin 199. Baxaval(R), s. Pyridoxin 487. Baycaron(R), s. Mefrusid 250. Baycillin(R), s. Propicillin 505. Bayotensin(R), s. Nitrendipin 140 y. Baypen(R), s. Mezlocillin 508.

Beclomethason 460. Beclomethason 463. Beclomethasondipropionat 153. Beconase(R), s. Beclomethason-17,21-dipropionat 462. Befibrat(R), s. Bezafibrat 236. Befunolol 110. 112. Belegzellen 210. Belladonna-Extrakt 301. Bellasthman(R), s. Isoprenalin 96. Beloc(R), s. Metoprolol 107. Bemegrid 421. Ben-u-ron(R), s. Paracetamol 332. Benadon(R), s. Pyridoxin 487. Bencyclan 145. Benperidol 398. Benserazid 300. Benzalkonium 155. Benzalkonium 587. Benzathin-Penicillin 503. Benzathin-Penicillin 537. Benzatropin 302. Benzbromaron 356. Benzetimid 17. Benzin 613. Benzocain 305. Benzocain 310. Benzodiazepin-Antagonist 416. Benzodiazepin-Rezeptor, Subpopulation 364. Benzodiazepine 203. Benzodiazepine 407. Benzodiazepine, Gruppierung nach Metabolismus 408. Benzodiazepine, Indikationen 413. Benzodiazepine, Nebenwirkungen 414. Benzodiazepine, Wirkungsmechanismus 408. Benzodiazepine, als Hypnotika 362. Benzodiazepine, bei Agitiertheit 365. Benzodiazepine, bel Epilepsie 386. Benzodiazepine, tetrazyklische 407. Benzol 613. Benzophenon-Derivate 579. Benzothiadiazin-Analoga 250.

Benzothiadiazin-Derivate 248. Benzothiadiazine 247. Benzpyren, Tabakrauchen 630. Benzylbenzoat 594. Benzylpenicillin, s. Penicillin G 501. Beri-Beri 487. Berlicetin(R), s. Chloramphenicol 518. Berliner Blau 607. Berlocid(R), s. Cotrimoxazol 499. Bernsteinsäure-bis-cholinester 296. Berofor(R), s. Interferon-a-2c 560. Berotec(R), s. Fenoterol 96. Berubi(R), s. Cyanocobalamin 210. Berubi-Long(R), s. Vitamin B12a 210. Bespar(R), s. Buspiron 128. Bespar(R), s. Buspiron 416. Beta-Tablinen(R), s. Propranolol 107. Beta-Timelets(R), s. Propranolol 107. Betabactyl(R) 507. Betabion(R), s. Thiamin 487. Betadrenol(R), s. Bupranolol 110. Betaisadona(R), s. Povidon-Iod 585. Betamann(R), s. Metipranolol 110. Betamann(R), s. Metipranolol 112. Betamethason 460. Betapressin(R), s. Penbutolol 107. Betapressin(R), s. Penbutolol 110. Betaxolol 109. Betelnuß 76. Bethanechol 74. Betnesol(R), s. Betamethason 462. Betoptima(R), s. Betaxolol 110. Betäubungsmittelgesetz 318. Betäubungsmittelgesetz 668. Beza-Lende(R), s. Bezafibrat 236. Bezacur(R), s. Bezafibrat 236. Bezafibrat 236. Bidocef(R), s. Cefadroxil 513. Bienengift 632. Bifiteral(R), s. Lactulose 276. Bifiteral(R), s. Lactulose 282.

Bifonazol 543. Biguanid-Derivate 453. Bikalm(R), s. Zolpidem 363. Biklin(R), s. Amikacin 522. Bilharziose 556. Biliton(R), s. Dehydrocholsäure 284. Bilsenkraut 79. Biltricide(R), s. Praziquantel 554. Biltricide(R), s. Praziquantel 556. Bindung an Protein 28. Binotal(R), s. Ampicillin 506. Biocide 596. Biofanal(R), s. Nystatin 541. Biologische Streuung 18. Biophase 20. Biostatistik 18. Biotransformation 33. Biotransformation 41. Bioverfüigbarkeit 38. Bioverfüigbarkeit 46. Bioverfüigbarkeit, absolute 46. Bioäquivalenz 46. Bipensaar(R) 503. Biperiden 302. Biphosphonate 439. Birkenteer 579. Bisacodyl 274. Bisco-Zitron(R), s. Bisacodyl 274. Bismofalk(R), s. Wismut-Verbindungen 266. Bismutum subgallicum 265. Bismutum subgallicum, s. Wismut 609. Bismutum subgallicum, subsalicylicum 266. Bisolvon(R), s. Bromhexin 324. Bisoprolol 109. Bisphenyle, polychlorierte 615. Bispyridinium-Verbindungen 618. Bitolterol 99. Bittersalz 272. Bittersalz 276. Blasenatonie 77. Blausäure 601.

Blei 37. Blei 605. Bleivergiftung 606. Bleminol(R), s. Allopurinol 354. Bleomycin 570. Blindversuch 53. Blocotenol(R), s. Atenolol 108. Blut-Harn-Schranke 239. Blut-Hirn-Schranke 27. Blut-Hirn-Schranke 30. Blut-Liquor-Schranke 31. Blutbild-Veränderung, arzneimittelbedingte 59. Blutegel 217. Blutersatzmittel 228. Blutgerinnung 213. Blutplasma 26. Blutsenkungsgeschwindigkeit 214. Blutspiegel, therapeutischer 42. Blutviskosität 226. Bolus alba 577. Bolus-Injektion 21. Bonamine(R), s. Meclozin 122. Bonamine(R), s. Meclozin 368. Bonasanit(R), s. Pyridoxin 487. Bopindolol 110. Bornaprin 302. Borsäure 584. Bothrops atrox 222. Botulinus-Toxin 290. Bowman-Kapsel 239. Bradykardie 108. Bradykardie, reflektorische 92. Bradykinin 126. Bradykinin 129. Bradykinin 136. Bradykinin 337. Bradykinin, Schlangengift 632. Braunoderm(R) 587. Braunol(R), s. Povidon-Iod 585. Braunovidon(R), s. Povidon-Iod 585. Brechnuß 421.

Brechvorgang 31. Breitspektrum-Antibiotika 495. Brennessel 632. Brenzcatechin-0-methyltransferase 100. Brenzcatechin-0-methyltransferase 89. Brenzcatechin-0-methyltransferase 91. Brevibloc(R), s. Esmolol 110. Brevimytal-Na(R), s. Methohexital 377. Brexidol(R), s. Piroxicam 341. Bricanyl(R), s. Terbutalin 96. Bricanyl(R), s. Terbutalin 98. Bromazepam 409. Bromazepam 411. Bromazepam 413. Bromazepam 415. Bromhexin 324. Bromismus 359. Bromisoval 359. Bromocriptin 100. Bromocriptin 151. Bromocriptin 301. Bromocriptin 430. Bromoprid 277. Bromperidol 398. Bronchitis, geeignete Antiblotika 536. Broncho Inhalat(R), Spray(R), s. Salbutamol 98. Broncho Inhalat(R), s. Salbutamol 96. Broncho-Spray(R), s. Salbutamol 96. Bronchoforton(R), s. Codein 323. Bronchoparat(R), s. Theophyllin 419. Bronchoretard(R), s. Theophyllin 418. Bronchospasmin(R), s. Reproterot 98. Brotizolam 363. Brotizolam 407. Brotizolam 411. Brotizolam 413. Brotizolam 415. Brufen(R), s. lbuprofen 339. Budesonid 153. Budesonid 457. Budesonid 460.

Budesonid 463. Bufadienolide 166. Bufedil(R), s. Buflomedil 104. Buflomedil 104. Buformin 453. Bufotenin 628. Bumetanid 251. Buphenin 96. Buphenin 99. Bupivacain 304. Bupivacain 309. Bupranolol 110. Bupranolol 112. Buprenorphin 311. Buprenorphin 313. Buprenorphin 320. Buraton(R) 587. Burazolidin(R), s. Phenylbutazon 340. Busala(R), s. Dimeticon 277. Buscopan(R), s. Butylscopolamin 146. Buserelin 425. Buserelin 572. Buspiron 126. Buspiron 128. Buspiron 416. Busulfan 566. Butaliret(R), s. Terbutalin 96. Butalitab(R), s. Terbutalin 96. Butamirat 323. Butazolidin(R), s. Phenytbutazon 309. Buteridol(R), s. Haloperidol 365. Buteridol(R), s. Haloperidol 397. Butizid 248. Butyiscopolamin 145. Butyiscopolamin 59. Butyiscopolamin 82. Butylamin 105. Butyrophenone 397. Bykomycin(R), s. Neomycin 523. Bürstensaum 241. C-RH 425.

C1-Esterase-Inhibitor, Danazol 468. COMT 84. COMT 89. COMT 91. CPS-Pulver(R) 258. Ca-ATPase 131. Ca-Antagonisten 134. Ca-Antagonisten 139. Ca-Antagonisten 158. Ca-Antagonisten 206. Ca-Entionisierung 213. Ca-edetat, Therapie bei Blei-Vergiftung 606. Ca-folinat(R), s. Folinsäure 500. Ca-pentetat, Therapie bei Blei-Vergiftung 606. CaCO3 269. Cadmium 608. Cafergot(R), s. Ergotamin u. Coffein 161. Calci(R), s. Lachs-Calcitonin 349. Calci(R), s. Lachs-Calcitonin 439. Calcifediol 489. Calcimonta(R), s. Lachs-Calcitonin 349. Calcimonta(R), s. Lachs-Calcitonin 439. Calcinose 490. Calciparin(R), s. Heparin 216. Calcitonin 261. Calcitonin 349. Calcitonin 439. Calcitriol 489. Calcium-Antagonisten 134. Calcium-Antagonisten 138. Calcium-Antagonisten 139. Calcium-Antagonisten 158. Calcium-Antagonisten 206. Calcium-Entionisierung 213. Calcium-Kanäle 7. Calciumcarbonat 270. Calciumedetat(R), s. Na2-Ca-Edetat 598. Calciumedetat-Natrium 604. Calciumkanal-Blocker 138. Calciumpentetat-Natrium 604. Calclumeinstrom-Blocker 138.

Calcort(R), s. Deflazacort 461. Californit(R), s. Oxyphenbutazon 340. Callcipotriol 490. Calmodulin 131. Calmonal(R), s. Meclozin 122. Calmonal(R), s. Meclozin 368. Calsynar(R), s. Lachs-Calcitonin 349. Calsynar(R), s. Lachs-Calcitonin 439. Camazepam 409. Camazepam, Metabolismus 410. Campylotec(R), s. Wismut-Verbindungen 266. Candida-Lokalicid(R), s. Nystatin 541. Candio(R), s. Nystatin 541. Canesten(R), s. Clotrimazol 543. Canifug(R), s. Clotrimazol 543. Cannabis indica 626. Canrenon 253. Capreomycin 528. Capreomycin 533. Capsaicin 578. Capsicum annuum 578. Captagon(R) 419. Captopril 134. Captopril 137. Capval(R), s. Narcotin 323. Carazolol 110. Carbachol 69. Carbachol 71. Carbachol 73. Carbamazepin 35. Carbamazepin 382. Carbamazepin 385. Carbaminoylcholin 74. Carbaminsäure 76. Carbaminsäure-Derivate 71. Carbamoylphenoxyessigsäure 419. Carbaryl 594. Carbaryl 77. Carbenicillin 506. Carbenoxolon 266. Carbenoxolon 286.

Carbenoxolon 463. Carbidopa 300. Carbimazol 437. Carbo medicinalis 173. Carbo medicinalis 280. Carbo medicinalis, Metabolismus, bei Vergiftungen 597. Carboanhydrase-Hemmstoffe 247. Carboanhydrase-Mechanismus 241. Carbochromen 200. Carbolsäure, s. Phenol 582. Carboplat(R), s. Carboplatin 571. Carboplatin 571. Carbostesin(R), s. Bupivacain 309. Carboxyhämoglobin 599. Carboxymethyl-Cellulose 276. Carbromal 359. Carcinil(R). s. Leuprorelin 426. Carcinil(R). s. Leuprorelin 572. Cardenolide 166. Cardiagutt(R), s. Verapamil 140. Cardibeltin(R), s. Verapamil 140. Cardioprotect(R), s. Verapamil 140. Cardiosteroide 164. Cardiosteroide 172. Cardovar(R), s. Trimazosin 104. Carduus Mariae 633. Carindacillin 506. Carisoprodol 298. Carminativa 276. Carmubris(R), s. Carmustin 566. Carmustin 566. Carnitin 507. Carotin 485. Carteolol 109. Carticain, s. Articain 309. Carvedilol 110. Casalm(R), s. Lachs-Calcitonin 349. Casalm(R), s. Lachs-Calcitonin 439. Cascapride(R), s. Bromoprid 277. Cascara sagrada 274. Cassadan(R), s. Alprazolam 407.

Catapresan(R), s. Clonidin 113. Catecholamine 164. Catecholamine 178. Catecholamine 86. Catecholamine 92. Catecholamine, Abbau 91. Catecholamine, Kontraindikationen 94. Catecholamine, Stoffwechselwirkung 93. Catecholamine, Wirkungsmechanismus 87. Catecholamine, therapeutische Anwendung 93. Catecholamine, vasokonstriktorische Wirkung 94. Catha edulis 420. Catha edulis 97. Cathinone 97. Ce Ferro forte(R), s. Ferro-Verbindungen 209. Cebion(R), s. Vitamin C 488. Cecenu(R), s. Lomustin 566. Cedur(R), s. Bezafibrat 236. Cefachlor 513. Cefadroxil 513. Cefalexin 513. Cefalotin 513. Cefamandol 513. Cefazedon 513. Cefazolin 513. Cefixim 513. Cefmenoxim 513. Cefmetazol 513. Cefobis(R), s. Cefoperazon 513. Cefoperazon 512. Cefotaxim 513. Cefotetan 513. Cefotiam 513. Cefoxitin 513. Cefpodoxim 513. Cefradin 513. Cefsulodin 513. Ceftazidim 513. Ceftix(R), s. Ceftizoxim 513. Ceftizoxim 513. Ceftriaxon 513.

Cefuroxim 513. Cefuroximaxetil 513. Celestan(R), s. Betamethason 462. Celetil(R), s. Ergotamin + Coffein 161. Celiprolol 110. Cellidrin(R), s. Allopurinol 354. Centesimal-Schritte 54. Centrophenoxin 162. Ceolat(R), s. Dimeticon 277. Cephalosporinase 512. Cephalosporine 512. Cephalosporine, Anwendung 515. Cephalosporine, Nebenwirkungen 514. Cephalosporine, Pharmakokinetik 515. Cephalosporine, Übersicht Wirkungsmechanismus 494. Cephalosporium acremonium 512. Cephoral(R), s. Cefixim 513. Ceporexin(R), s. Cefalexin 513. Certomycin(R), s. Netilmicin 522. Certonal(R), s. Moxaverin 146. Certostat(R) 483. Cerucal(R), s. Metoclopramid 367. Ceruletid 277. Ceruletid 284. Cerutil(R), s. Centrophenoxin 162. Cerviprost(R), s. Dinoproston 151. Cesol(R), s. Praziquantel 554. Cetal(R), s. Vincamin 145. Cetalkonium 587. Cetirizin 123. Chemischer Antagonismus 11. Chemorezeptor 31. Chemotherapeutika, Definition 493. Chemotherapeutika, Resistenz 496. Chemotherapeutika, antibakterielle 491. Chemotherapeutika, Übersicht Wirkungsmechanismus 492. Chenodesoxycholsäure 283. Chenofalk(R), s. Chenodesoxycholsäure 283. Chibro-Timoptol(R), s. Timolol 108. Chibro-Timoptol(R), s. Timolol 112. Chinazolinon-Derivate 362.

Chinidin 180. Chinidin 182. Chinidin 59. Chinidin 94. Chinidin-Duriles(R), s. Chinidin 184. Chinidin-retard-Isis(R), s. Chinidin 184. Chinidinum sulfuricum 184. Chinin 549. Chinin 59. Chinolin-Derivate 587. Chinosol(R), s. Oxychinol 587. Chitinhülle 77. Chlor als Desinfektionmittel 585. Chloraldurat(R), s. Chloralhydrat 359. Chloralhydrat 359. Chlorambucil 566. Chloramine 585. Chloramphenicol 493. Chloramphenicol 518. Chloramphenicol 57. Chloramsaar(R), s. Chloramphenicol 518. Chlordiazepoxid 409. Chlordiazepoxid 411. Chlordiazepoxid 415. Chlordiazepoxid, Metabolismus 410. Chlorhexidin 583. Chlorierte Aromaten 615. Chlorierter Kohlenwasserstoff 27. Chlorisept(R), s. Tolnaftat 546. Chlormadinonacetat 475. Chlormezanon 298. Chloroform 371. Chloroform 602. Chloroform 614. Chloroform, biophysikalische Daten 372. Chloroguanid, s. Proguanil 553. Chloroquin 32. Chloroquin 327. Chloroquin 343. Chloroquin 37. Chloroquin 549.

Chloroquin, bei Amöben-Infektionen 547. Chlorothiazid 248. Chlorphenothan 28. Chlorphenothan 35. Chlorphenothan 37. Chlorphenothan 589. Chlorphentermin 37. Chlorpromazin 35. Chlorpromazin 394. Chlorpromazin-Verwandte 396. Chlorprothixen 395. Chlorprothixen 403. Chlortalidon 250. Chlortetracyclin 516. Cholecalciferol 488. Cholecystokinin 71. Cholekinetikum 284. Choleretikum 284. Cholestabyl(R), s. Colestipol 233. Cholestabyl(R), s. Colestipol 284. Cholesterin 231. Cholesterin 233. Cholesterin, Cortisol-Synthese 457. Cholesterin, Steroidsynthese 455. Cholesterin-Steine 283. Cholesterin-Synthese 231. Cholesterin-Synthese, Hemmstoffe 234. Cholesterinester 231. Cholestipol 231. Cholestyramin 231. Cholezystokinin 275. Cholezystokinin 277. Cholezystokinin 284. Cholin 289. Cholin-Transportsystem 288. Cholinacetylase 288. Cholinesterase 288. Cholinesterase 69. Cholinesterase-Hemmstoffe 296. Cholinesterase-Hemmstoffe 76. Cholinesterase-Hemmstoffe, Organophosphate 591.

Cholinomimetikum 68. Cholit-Chenosan(R), s. Chenodesoxycholsäure 283. Cholit-Ursan(R), s. Ursodesoxycholsäure 283. Chondodendron-Art 293. Choragon(R), s. Choriongonadotropin 429. Chorion-Gonadotropin 429. Chrom, Tabakrauchen 630. Chromogranine 86. Chromsäure als Ätzmittel 580. Chronische Polyarthritis 342. Chylomikronen 231. Cibacalcin(R), s. Humancalciton 349. Cibacalcin(R), s. Humancalciton 439. Ciclopirox 546. Cignolin 578. Cilastatin 509. Cilest(R) 483. Cimehexal(R), s. Cimetidin 124. Cimetidin 119. Cimetidin 124. Cimetidin 267. Cimetidin 286. Cimetidin 59. Cinchocain 309. Cinchonismus 184. Cinnacet(R), s. Cinnarizin 145. Cinnarizin 145. Ciprobay(R), s. Ciprofloxacin 525. Ciprofloxacin 525. Cisaprid 126. Cisaprid 129. Cisaprid 272. Cisaprid 277. Cisplatin 570. Citropepsin(R) 286. Citrovorum-Faktor 500. Claforan(R), s. Cefotaxim 513. Clamoxyl(R), s. Amoxicillin 507. Clarithromycin 510. Claudicat(R), s. Pentoxifyllin 228. Claudicatio intermittens 228.

Claversal(R), s. Mesalazin 500. Claviceps purpurea 119. Claviceps purpurea 149. Clavulansäure 502. Clavulansäure 507. Clearance 38. Cleer(R), s. Tetryzolin 98. Clemastin 122. Clemizol-Penicillin G 503. Clenbuterol 98. Cleon(R), s. Clomiphen 473. Clexane(R), s. Heparin 216. Clift(R), s. Meproscillarin 177. Clindamycin 511. Clindamycin, bei Toxoplasmose 554. Clinofug(R), s. Doxycyclin 516. Clinovir(R), s. Medroxyprogesteronacetat 475. Clobazam 408. Clobazam 412. Clobazam, Metabolismus 410. Clobutinol 323. Clodronsäure 261. Clodronsäure 439. Clofazimin 534. Clofibrat 231. Clofibrat 235. Clofibrinsäure 231. Clofibrinsäure 236. Clomethiazol 365. Clomethiazol, bei Delirium tremens 623. Clomiphen 473. Clomipramin 403. Clonazepam 382. Clonazepam 409. Clonazepam 411. Clonazepam 413. Clonazepam 415. Clonazepam, bei Epilepsie 386. Clonidin 102. Clonidin 113. Clonidin 158.

Clonidin 318. Clonidin 87. Clonidin, Nebenwirkungen 113. Clonistada(R), s. Clonidin 113. Clont(R), s. Metronidazol 527. Clont(R), s. Metronidazol 546. Clorazepat 409. Clorazepat 412. Clorazepat 415. Clorazepat, Metabolismus 410. Clorina(R), s. Tosylchloramid 585. Clostebol 469. Clotiazepam 407. Clotrifug(R), s. Clotrimazol 543. Clotrimazol 543. Cloxacillin 505. Clozapin 399. Co-Analgetikum 325. Co-Dergocrin 162. Cobalt 210. Coca-Bliitter 310. Cocain 101. Cocain 306. Cocain 309. Cocain 625. Cocain 88. Cocain 95. Codein 311. Codein 314. Codein 319. Codein 322. Codein 325. Codein 335. Codicaps(R), s. Codein 323. Codicompren(R), s. Codein 323. Codipertussin(R), s. Codein 323. Coenzym-A-Reduktase 232. Coffea arabica 417. Coffein 161. Coffein 243. Coffein 247.

Coffein 417. Cogentinol(R), s. Benzatropin 302. Coichicin 353. Coichicin 569. Coichicin 580. Coichicin, Nebenwirkungen 354. Coichitcum autumnale 569. Coichitcum autumnale, Dispert(R) s. Colchicin 353. Coichysat(R), s. Colchicin 353. Cola vera 417. Coleb(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Colestid(R), s. Colestipol 233. Colestipol 233. Colestipol 284. Colestyramin 173. Colestyramin 233. Colestyramin 237. 280. Colestyramin 284. Colfarit(R), s. Acetylsalicylsäure 334. Colimune(R), s. Cromoglykat 121. Colistin, s. Polymyxin E 524. Colitis ulcerosa 500. Colo-Pleon(R), s. Sulfasalazin 345. Colo-Pleon(R), s. Sulfasalazin 500. Colon irritabile 278. Colterol 99. Coma hyperglycaemicum 448. Combactam(R), s. Sulbactam 507. Combizym(R) 286. Commotional(R), s. Propyphenazon 334. Complamin(R), s. Xantinolnicotinat 237. Conceplan(R) 483. Concor(R), s. Bisoprolol 110. Conducton(R), s. Carazolol 110. Confidol(R), s. Etilefrin 96. Confortid(R), s. Indometacin 340. Conpin(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Conradi-Hünermann-Syndrom 220. Contimit(R), s. Terbutalin 96. Contimit(R), s. Terbutalin 98. Contiphyllin(R), s. Theophyllin 418.

Contraneural N(R) 335. Contrapect(R), s. Codein 323. Contraspasmin(R), s. Clenbuterol 98. Convallaria majalis 166. Conversum(R), s. Perindopril 137. Convulex(R), s. Valproinsäure 385. Convulsofin(R), s. Valproinsäure 385. Coprin 624. Cor-Neo-Nervacit(R) 177. Coramedan(R), s. Digitoxin 177. Corangin(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Corazet(R), s. Diltiazem 141. Cordanum(R), s. Talinolol 110. Cordarex(R), s. Amiodaron 188. Cordes VAS(R), s. Vitamin A-Säure 486. Cordicant(R), s. Nifedipin 138. Coric(R), s. Lisinopril 137. Corindolan(R), s. Mepinolol 110. Corinfar(R), s. Nifedipin 138. Coro-Nitro(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Corotrend(R), s. Nifedipin 138. Corovliss(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Corprilol(R), s. Celiprolol 110. Corpus luteum 474. Cortex Frangulae 274. Cortexon 454. Corti-Attritin(R), s. Dexamethason 462. Corticobiss(R), s. Corticorelin 424. Corticorelin 424. Corticosteroide, Grundstruktur 454. Corticosteron, Steroidsynthese 455. Corticotropin 428. Corticotropin 457. Corticotropin-Freisetzungshormon 425. Cortisol 454. Cortisol 457. Cortisol, Biosynthese 456. Cortisol, Steroidsynthese 455. Cortisol, Wirkungen 458. Cortisol-Synthese, Etomidat 379. Cortison 457.

Cortison 459. Cortison 461. Corvasal(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Corvaton(R), s. Molsidomin 198. Cosoltrim 499. Cotazym(R) 285. Cotetroxazin 499. Cotrim(R), s. Cotrimoxazol 499. Cotrimazin 499. Cotrimoxazol 280. Cotrimoxazol 499. Cotrimoxazol 50. Cotrimoxazol 59. Cotrimoxazol, gegen Pneumocystis 554. Coumadin(R), s. Warfarin 219. Creme 577. Creutzfeld-Jakob-Erkrankung 429. Cromiturmant(R), s. Cromoglykat 121. Cromoglycinsäure 119. Cromoglykat 121. Cromoglykat 124. Cromoglykat 153. Cromoglykat 155. Cromohexal(R), s. Cromoglykat 121. Cromolind(R), s. Cromoglykat 121. Cromolyn(R), s. Cromoglykat 121. Cronasma(R), s. Theophyllin 418. Cumarin 213. Cumarin 218. Cumarin, Indikationen 220. Curantyl(R), s. Dipyridamol 225. Curare 293. Cushing-Syndrom 459. Cutasept(R) 587. Cutistad(R), s. Clotrimazol 543. Cuvalit(R), s. Lisurid 128. Cuvalit(R), s. Lisurid 301. Cuxacillin(R), s. Amoxicillin 507. Cuxanorm(R), s. Atenolol 108. Cyanid-Vergiftung 142. Cyanide 601.

Cyanocobalamin 210. Cyanwasserstoff 601. Cyclandelat 145. Cyclobarbital 361. Cyclofenil 473. Cyclooxygenase 224. Cyclooxygenase 329. Cyclopentano-perhydrophenanthren 454. Cyclopentolat 81. Cyclophenthiazid 248. Cyclophosphamid 566. Cyclopropan 371. Cyclopyrrolon 363. Cycloserin 528. Cycloserin 533. Cycloserin, Übersicht Wirkungsmechanismus 494. Cyclosporin A 346. Cyclosporin A 574. Cyclostin(R), s. Cyclophosphamid 566. Cyklokapron(R), s. Tranexamsäure 223. Cyllind(R), s. Clarithromycin 510. Cymeven(R), s. Ganciclovir 558. Cynt(R), s. Moxonidin 114. Cyproheptadin 128. Cyproteron-acetat 467. Cyproteron-acetat 572. Cysticide(R), s. Praziquantel 554. Cystinurie, D-Penicillamin 605. Cystit(R), s. Nitrofurantoin 524. Cytarabin 568. Cytobion(R), s. Cyanocobalamin 210. Cytochrom P 36. Cytochrom P 450 34. Cytochrom P 543. Cytokine 337. Cytosin 541. Cytosindeaminase 545. Cytotec(R), s. Misoprostot 266. Cytotec(R), s. Misoprostot 330. D-Mulsin(R), s. Vitamin D 488. D-Penicillamin 343.

D-Penicillamin 598. D-Penicillamin 605. D-Penicillamin, Therapie bei Blei-Vergiftung 606. D-Penicillamin, Therapie bei Blei-Vergiftung, der Quecksilber-Vergiftung 608. D-Penicillamin, bei M. Wilson 610. D-Thyroxin 235. D-Tracetten(R), s. Vitamin D 488. D-Tubocurarin 14. D-Tubocurarin 20. D-Tubocurarin 291. D-Tubocurarin 68. D-Tubocurarin 76. D3-Vicotratg, s. Vitamin D 488. DDT, s. Chlorphenothan 589. DFP, s. Fluostigmin 591. DHC-retard(R), s. Dihydrocodein 319. DHC-retard(R), s. Dihydrocodein 323. DMSO 305. DNCG(R), s. Cromoglykat 121. DONA(R), s. Glucosaminsulfat 347. Dactinomycin 570. Daktar(R), s. Miconazol 543. Dalmadorm(R), s. Flurazepam 410. Danazol 468. Dantamacrin(R), s. Dantrolen 297. Dantrolen 297. Dapotum(R), s. Fluphenazin 396. Dapson 534. Dapson, bei Lepra 534. Dapson, bei Malaria 553. Daraprim(R), s. Pyrimethamin 551. Daraprim(R), s. Pyrimethamin 553. Darmatonie 77. Darmepithelzellen, Lebensdauer 208. Darob(R), s. Sotalol 108. Darob(R), s. Sotalol 189. Datura stramonium 79. Daunoblastin(R), s. Daunorubicin 570. Daunorubicin 570. Deacetylierung 289. Deblaston(R), s. Pipemidsäure 525.

Deca-Durabolin(R), s. Nandrolon 469. Decadron(R), s. Dexamethason 462. Decapeptyl(R), s. Triptorelin 424. Decaprednil(R), s. Prednisolon 462. Decarboxylierung 34. Decentan(R), s. Perphenazin 368. Decentan(R), s. Perphenazin 395. Decortin H(R), s. Prednisolon 462. Decortin(R), s. Prednison 462. Dedrogyl(R), s. Calcifediol 489. Deferoxamin, s. Desferrioxamin 598. Defibrase(R), s. Batroxobin 222. Deflazacort 461. Defluina(R), s. Buflomedil 104. Degenerative Gelenkserkrankungen, Behandlung 347. Dehydrobenzperidol(R), s. Droperidol 380. Dehydrobenzperidol(R), s. Droperidol 398. Dehydrocholsäure 284. Dekamethonium 291. Dekamethonium 296. Deklaration von Tokio 51. Dekristol(R), s. Vitamin D 488. Delakim(R), s. Alfacalcidol 489. Delirium tremens 365. Delirium tremens 623. Delix(R), s. Ramipril 137. Delta-Aminolävulinsäure-Dehydratase 606. Deltacortril(R), s. Prednisolon 462. Demeclocyclin 516. Demetrin(R), s. Prazepam 410. Demoplas(R), s. Phenylbutazon 340. Demoxepam 409. Demoxepam, Metabolismus 410. Denervierung 289. Depo-Clinovir(R), s. Medroxyprogesteronacetat 480. Depogamma(R), s. Hydroxocobalamin 600. Depolarsierende Hemmstoffe 295. Deponit(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Deponit(R), s. Nitratpflaster 198. Deposiston(R) 483. Depostat(R), s. Gestonoroncapronat 475.

Depot-Insulin 446. Depotgamma(R), s. Vitamin B12a 210. Depressan(R), s. Dihydralazin 143. Depressase(R), s. Maprotilin 401. Deprilept(R), s. Maprotilin 401. Dermatansulfat 216. Dermatika, Zubereitungsformen 577. Dermatop(R), s. Prednicarbat 463. Desaminierung 34. Desamino-8-D-argininvasopressin 256. Deseril(R), s. Methysergid 128. Desferal(R), s. Desferrioxamin 598. Desferal(R), s. Desferrioxamin 604. Desferrioxamin 598. Desferrioxamin 604. Desferrioxamin, bei Aluminium-Vergiftung 610. Desinfektionsmittel 581. Desintegration 45. Desipramin 36. Desipramin 400. Desipramin 402. Desmanol(R) 587. Desmopressin 256. Desmopressin 431. Desogestrel 476. Desoxystreptamin 519. Detergentien 586. Develin(R), s. Dextropropoxyphen 285. Develin(R), s. Dextropropoxyphen 322. Dexabene(R), s. Dexamethason 462. Dexamed(R), s. Dexamethason 462. Dexamethason 457. Dexamethason 460. Dexamethason, Hemmung der Thyroxin-Deiodierung 434. Dexamethason, als Antiepileptikum 386. Dexamethason, bei Zytostatika-Erbrechen 367. Dexamonozon(R), s. Dexamethason 386. Dexetimid 17. Dextran 227. Dextran, niedermolekulares 227. Dextroamphetamin 88.

Dextromethorphan 323. Dextropropoxyphen 161. Dextropropoxyphen 285. Dextropropoxyphen 322. Dezimal-Schritte 54. Diabetes insipidus 242. Diabetes insipidus, mellitus 442. Diabetes insipidus, mellitus, Indikation für orale Antidiabetika 453. Diabetes insipidus, mellitus, Insulintherapie 447. Diabetes insipidus, niedermolekulares, Lithium-bedingter 249. Diabetes insipidus, niedermolekulares, hypophysärer 255. Diabetes insipidus, niedermolekulares, nephrogener 249. Diacetolol 105. Diacetylmorphin 314. Diacetylthiamin 487. Diacylglycerin 68. Diacylglycerin 7. Diamicron(R), s. Gliclazid 450. Diaminoxidase 119. Diamorphin 314. Diamorphin 319. Diamox(R), s. Acetazolamid 247. Diazepam 201. Diazepam 408. Diazepam 412. Diazepam 415. Diazepam 59. Diazepam, Metabolismus 410. Diazepam, bei Elepsie 386. Diazoxid 143. Diazoxid 248. Diazoxid 444. Dibekacin 522. Dibenzepin 403. Dibenzodioxin 616. Dibenzodioxine, chlorierte 615. Dibenzofurane 616. Dibenzoylmethan-Derivate 579. Dibenzyran(R), s. Phenoxybenzamin 103. Dibucain 309. Dichlor-Isoprenalin 86.

Dichlor-Stapenor(R), s. Dicloxacillin 505. Diclofenac 32. Diclofenac 338. Dicloxacillin 505. Dicodid(R), s. Hydrocodon 319. Dicumarol 36. Didanosin 559. Dieldrin 590. Diethyl-toluamid 549. Diethylamino-ethanol 307. Diethylcarbamazin 555. Diethylenglykol 615. Diethylether 371. Diethylpropion 421. Diethylstilbestrol 472. Diffusyl(R), s. Cromoglykat 121. Diflucan(R), s. Fluconazol 544. Diflunisal 336. Digacin(R), s. Digoxin 177. Digest-Merz(R) 285. Digicor Neu(R), s. Digitoxin 177. Digilateral(R), s. Acetyldigoxin 177. Digimed(R), s. Digitoxin 177. Digimerck(R), s. Digitoxin 177. Digitalis lanata 166. Digitalis lanata, purpurea 166. Digitalis-Antidot(R), s. Antikörper 173. Digitalisglykosid 108. Digitalisglykosid 157. Digitoxigenin 166. Digitoxin 165. Digitoxin 173. Digitoxin 177. Digitoxin 20. Digitoxin 202. Digitoxin 37. Digno peramid(R), s. Loperamid 279. Dignobeta(R), s. Atenolol 108. Dignodenum(R), s. Wismut-Verbindungen 266. Dignodolin(R), s. Flufenaminsäure 345. Dignokonstant(R), s. Nifedipin 138.

Dignometoprol(R), s. Metoprolol 107. Dignonitrat(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Dignotamox(R), s. Tamoxifen 473. Dignotrimazol(R), s. Clotrimazol 543. Dignover(R), s. Verapamil 140. Digostada(R), s. Acetyldigoxin 177. Digotab(R), s. Acetyldigoxin 177. Digoxigenin 166. Digoxin 165. Digoxin 169. Digoxin 173. Digoxin 177. Digoxin 201. Dihydralazin 143. Dihydralazin 158. Dihydrocodein 319. Dihydrocodein 323. Dihydroergotamin 150. Dihydroergotamin 161. Dihydroergotamin 217. Dihydroergotamin 69. Dihydrofolsiäre 497. Dihydrofolsäure-Reduktase, Hemmstoffe 499. Dihydrofolsäure-Reduktase, Hemmstoffe 549. Dihydrofolsäure-Reduktase, purpurea, Antimetabolite 567. Dihydromorphin 319. Dihydromorphin 323. Dihydropyridine 138. Dihydrotachysterol 489. Dihydrotestosteron 464. Dihydrotestosteron, Steroidsynthese 455. Dihydroxyphenylalanin 90. Dihyzin(R), s. Dihydralazin 143. Diiodtyrosin 433. Dilanacin(R), s. Digoxin 177. Dilatrend(R), s. Carvedilol 110. Dilaudid(R), s. Hydromorphon 319. Dilcoran(R), s. Pentaerythrityltetranitrat 198. Dilevalol 111. Diltiazem 134. Diltiazem 138.

Diltiazem 141. Diltiazem 180. Diltiazem 183. Diltiazem 190. Diltiazem 199. Dilzem(R), s. Diltiazem 141. Dilzem(R), s. Diltiazem 190. Dilzem(R), s. Diltiazem 199. Dimaval(R), s. Dimercaptopropansulfonsäure 598. Dimaval(R), s. Dimercaptopropansulfonsäure 604. Dimenhydrinat als Antiemetikum 368. Dimercaprol 343. Dimercaprol 598. Dimercaprol 604. Dimercaprol, Therapie bei Blei-Vergiftung 606. Dimercaprol, Therapie bei Blei-Vergiftung, der Quecksilber-Vergiftung 608. Dimercaptobemsteinsäure 604. Dimercaptobemsteinsäure, Cadmium-Vergiftung 609. Dimercaptopropansulfonsäure 598. Dimercaptopropansulfonsäure 604. Dimercaptopropansulfonsäure, Therapie der Quecksilber-Vergiftung 608. Dimercaptopropansulfonsäure, bei M. Wilson 610. Dimethvlpolysiloxan 277. Dimethylnitrosamin 567. Dimeticon 277. Dimetinden 122. Dinoflagellaten 632. Dinoprost 151. Dinoprost 330. Dinoproston 151. Dinoproston 330. Dioxine 615. Dipentum(R), s. Olsalazin 500. Diphenhydramin 119. Diphenhydramin 124. Diphenhydramin, als Hypnotikum 362. Diphenoxylat 279. Diphos(R), s. Etidronat 348. Diphos(R), s. Etidronsäure 439. Dipidolor(R), s. Piritramid 320. Dipiperon(R). s. Pipamperon 398.

Dipol-Dipol-Interaktion 9. Diprophyllin 419. Diprosone(R), s. Betamethason 462. Dipyridamol 225. Dipyrone, s. Metamizol 334. Diquat 618. Disalunil(R), s. Hydrochlorothiazid 248. Diso-Duriles(R), s. Disopyramid 185. Disonorm(R), s. Disopyramid 185. Disoprivan(R), s. Propofol 377. Disopyramid 183. Disopyramid 185. Disorat(R), s. Metipranolol 110. Dispacromil(R), s. Cromoglykat 121. Dispatim(R), s. Timolol 108. Dissolution 45. Dissoziationsgeschwindigkeitskonstante 20. Dissoziationsgleichgewicht 23. Dissoziationskonstante 20. Dissoziationskonstante 28. Dissoziationskonstante 49. Dissoziative Anästhesie 378. Distaler Tubulus 242. Distales Konvolut 239. Distickstoffmonoxid, s. Stickoxydul 375. Distigmin 78. Distraneurin(R), s. Clomethiazol 365. Distraneurin(R), s. Clomethiazol 623. Disulfiram 624. Ditenate(R), s. Theophyllin 418. Dithranol 578. Ditripentat(R), s. Calciumpentetat-Natrium 598. Ditripentat(R), s. Calciumpentetat-Natrium 604. Diu-melusin(R), s. Hydrochlorothiazid 248. Diurese, forcierte 597. Diuretika 245. Diuretika 60. Dixarit(R), s. Clonidin 113. Dobutamin 178. Dobutamin 201. Dobutamin 204.

Dobutamin 95. Dobutamin 99. Dobutrex(R), s. Dobutamin 100. Dociton(R), s. Propranolol 107. Dociton(R), s. Propranolol 189. Docusat 276. Dodecyl-triphenyl-phosphonium-bromid 586. Dodicin 586. Dogmatil(R), s. Sulpirid 399. Dolantin(R), s. Pethidin 284. Dolantin(R), s. Pethidin 319. Dolgit-Creme(R) 345. Domiphen 586. Domperidon 277. Domperidon 367. Dopa 90. Dopa-Decarboxylase 114. Dopa-Decarboxylase 299. Dopa-Decarboxylase 90. Dopa-Decarboxylase, Hemmstoffe 300. Dopamin 201. Dopamin 70. Dopamin 84. Dopamin 89. Dopamin 95. Dopamin 99. Dopamin, Hemmung der Prolactin-Inkretion 430. Dopamin, Indikation 100. Dopamin, Nebenwirkungen 100. Dopamin-Antagonisten 100. Dopamin-Antagonisten 367. Dopamin-Haushalt 114. Dopamin-Rezeptor, Typ D, 100. Dopamin-ß-hydroxylase 86. Dopamin-ß-hydroxylase 90. Dopegyt(R), s. a-Methyl-Dopa 114. Dopergin(R), s. Lisurid 128. Dopergin(R), s. Lisurid 301. Dopergin(R), s. Lisurid 430. Dopram(R), s. Doxapram 320. Dopram(R), s. Doxapram 421.

Dorenastin(R), s. Xylometazolin 98. Dormicum(R), s. Midazolam 363. Dormicum(R), s. Midazolam 407. Dormifo(R), s. Meprobamat 406. Dormo-Puren(R), s. Nitrazepam 363. Dormo-Puren(R), s. Nitrazepam 411. Dormutil(R), s. Diphenhydramin 124. Dormutil(R), s. Diphenhydramin 362. Doryl(R), s. Carbachol 74. Dosierungsunterbrechnung 44. Dosis letalis 50 % 15. Dosis-Letalitäts-Kurve 14. Dosis-Wirkungs-Kurve 13. Dosis-Wirkungs-Kurve 48. Dosis-lineare Kinetik 38. Doxapram 320. Doxapram 421. Doxepin 403. Doxorubicin 570. Doxy(R), s. Doxycyclin 516. Doxy-Diolan(R), s. Doxycyclin 516. Doxybasan(R), s. Doxycyclin 516. Doxybiocin(R), s. Doxycyclin 516. Doxycyclin 516. Doxyhexal(R), s. Doxycyclin 516. Doxylamin 124. Doxylamin, als Hypnotikum 362. Dreisafer(R), s. Ferro-Verbindungen 209. Dreistufen-Präparat 479. Dridase(R), s. Oxybutynin 146. Droge 1. Droge 667. Drogen, saponinhaltige 324. Droperidol 380. Droperidol 398. Drylin(R), s. Cotrimoxazol 499. Ductus arteriosus Botalli 337. Dulcolax(R), s. Bisacodyl 274. Duobiocin(R), s. Cotrimoxazol 499. Duolip(R), s. Etofyllinclofibrat 236. Duphaston(R), s. Dydrogesteron 475.

Dura(R)H2, s. Cimetidin 124. Dura-Al(R), s. Allopurinol 354. Dura-Ampicillin(R), s. Ampicillin 506. Dura-Ax(R), s. Amoxicillin 507. Duraclamid(R), s. Metoclopramid 367. Duracoron(R), s. Molsidomin 198. Duracralfat(R), s. Sucralfat 266. Duracroman(R), s. Cromoglykat 121. Duradoxal(R), s. Doxycyclin 516. Durafenat(R), s. Fenofibrat 236. Durafungol(R), s. Clotrimazol 543. Durafurid(R), s. Furosemid 250. Duragentamicin(R), s. Gentamicin 520. Durakne(R), s. Minocyclin 516. Duralopid(R), s. Loperamid 279. Duralozam(R), s. Lorazepam 363. Durametacin(R), s. Indometacin 340. Duramifin(R), s. Nifedipin 138. Duramipress(R), s. Prazosin 103. Duramonitat(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Duranitrat(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Durapenicillin(R), s. Penicillin V 503. Durapental(R), s. Pentoxifyllin 228. Duraperidol(R), s. Haloperidol 365. Duraperidol(R), s. Haloperidol 397. Duraphat(R), s. Fluorid 612. Duraphyllin(R), s. Theophyllin 418. Durapirenz(R), s. Pirenzepin 267. Durapirenz(R), s. Pirenzepin 83. Durapirox(R), s. Piroxicam 341. Durasoptin(R), s. Verapamit 140. Duraspiron comp.(R), s. Spironolacton + Furosemid 254. Duraspiron(R), s. Spironolacton 254. Duratenol(R), s. Atenolol 108. Duratetracyclin(R), s. Oxytetracyclin 516. Duratifen(R), s. Ketotifen 123. Duratifen(R), s. Ketotifen 401. Duratimol(R), s. Timolol 108. Duratrimet(R), s. Cotrimoxazol 499. Durazanil(R), s. Bromazepam 411. Durazepam(R), s. Oxazepam 410.

Durazolam(R), s. Lorazepam 411. Duropindol(R), s. Pindolol 107. Dusodril(R), s. Naftidrofuryl 145. Duvadilan(R), s. Isoxsuprin 96. Dydrogesteron 475. Dynacil(R), s. Fosinopril 137. Dyneric(R), s. Clomiphen 473. Dynorphin 311. Dynothel(R), s. D-Thyroxin 235. Dyskinesie, persistierende 393. Dyskinesie, tardive 299. Dyskinetisches Syndrom 299. Dyskinetisches Syndrom, tardive, durch Neuroleptika 393. Dysmenalgit(R), s. Naproxen 339. Dystonie durch Neuroleptika 393. DytideO, s. Hydrochlorothiazid + Triamteren 157. DytideO, s. Hydrochlorothiazid + Triamteren 252. E-Aminocapronsäure 223. E605 591. EDRF 141. EMB-Fatol(R), s. Ethambutol 531. Eatan-N(R), s. Nitrazepam 363. Ebrantil(R9, s. Urapidil 104. Ebrantil(R9, s. Urapidil 129. Econazol 543. Ecothiopat 591. Edelgase 370. Ediwal(R) 483. Edoxudin 560. Edrophonium 297. Edrophonium 76. Edrophonium 78. 294. Efektolol(R), s. Propranolol 107. Eferox(R), s. Thyroxin 435. Effektivdosis 50 % 15. Effektivität 10. Effektorprotein 5. Effortil(R), s. Etilefrin 96. Eicosanoid-System 327. Eicosanoide 224. Eicosanoide 328.

Eicosanoide 337. Eicosanoide 70. Eicosapentaensäure 328. Eicosatetraensäure 328. Eicosatriensäure 328. Einphasen-Präparate 479. Eins-Alpha(R), s. Alfacalcidol 489. Einstufen-Präparat 479. Eisen, Komplexierung 604. Eisen-Depot 209. Eisen-Komplexe 208. Eisen-Mangelanämie 207. Eisen-Stoffwechsel 207. Eisen-Therapie, parenterale 209. Eisen-Zufuhr, orale 209. Eisen-glycin-Sulfat 209. Eisenchloridtetrahydrat 209. Eisengluconat 209. Eismycin(R), s. Mupirocin 511. Eiweißbindung 28. Eiweißbindung 61. Ektebin(R), s. Protionamid 529. Elantan(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Elbrol(R), s. Propranolot 107. Eldisine(R), s. Vindesin 569. Elektrolyt-Co-Transport 242. Elektromechanische Kopplung 164. Elimination 20. Elimination 33. Eliminations-Halbwertzeit 38. Eliminations-Halbwertzeit 47. Elmetacin(R), s. Indometacin 340. Elminationsgeschwindigkeit 40. Elminationskurve 47. Elohäst(R), s. Hydroxyethylstärke 230. Elotrans(R), s. perorale Rehydratation 280. Elsenfumarat 209. Elugan(R), s. Dimeticon 277. Elzogram(R), s. Cefazolin 513. Embarin(R), s. Allopurinol 354. Embolex(R)NM, s. Heparin + Dihvdroergotamin 217.

Embolie 216. Embryofetales Alkohol-Syndrom 623. Embryopathie, Antiepileptika 382. Emetin bei Amöben-Infektionen 547. Eminase(R), s. Anistreplase 223. Eminentia mediana 31. Emodin 274. Empfindlichkeitssteigerung 62. Enalapril 137. Enalaprilat 134. Enalaprilat 137. Enantiomere 18. Enantiomerie 17. Enantioselektivitiit eines ß-Blockers 106. Enantone(R), s. Leuprorelin 426. Enantone(R), s. Leuprorelin 572. Encephabol(R), s. Pyritinol 162. Endak(R), s. Carteolol 110. Endokrine Driisen 423. Endometriose 425. Endometriose 468. Endometriose 477. Endoneuralraum 305. Endoperoxide, cyclische 329. Endorphine 311. Endorphine 313. Endothel, spezialisiertes 30. Endotoxin 56. Endoxan(R), s. Cyclophosphamid 566. Energona(R), s. Norfenephrin 96. Enfluran 374. Enfluran, biophysikalische Daten 372. Engwinkelglaukom 81. Enkephalin 311. Enkephalin 70. Enolat-Anionen 340. Enoxacin 525. Entamoeba histolytica 547. Enterochromaffin-artige Zellen 120. Enterochromaffin-artige Zellen 267. Enterochromaffine Zellen 120.

Enterochromaffine Zellen 126. Enterocura(R), s. Sulfaguanol 498. Entgiftung 33. Entziehung 318. Entziehung 62. Entzugssymptome 317. Entzugssymptome 63. Enuresis nocturna 256. Enzymed(R) 285. Enzyminduktion 35. Enzyminduktion 44. Enzyminduktion 61. Enzyminduktion, durch Barbiturate 360. Enzynorm(R) 286. Eosinophilie-Myalgie-Syndrom, Tr-yptophan 358. Epanuting, s. Phenytoin 173. Epanuting, s. Phenytoin 189. Epanuting, s. Phenytoin 384. Ependym 31. Epha-Retard(R), s. Dimenhydrinat 368. Ephedra vulgaris 97. Ephedrin 88. Ephedrin 96. Ephedrinum hydrochloricum 97. Epi-Aberel(R), s. Vitamin A-Säure 486. Epi-Pevaryl(R), s. Econazol 543. Epidropal(R), s. Allopurinol 354. Epiduralanästhesie 307. Epimonistat(R), s. Miconazol 543. Epinephrin(R), s. Adrenalin 96. Epineurium 305. Epinin 101. Epirubicin 570. Epoetin 212. Equipur(R), s. Vincamin 145. Erbrechen 366. Eremfat(R), s. Rifampicin 530. Erfolgsquote 54. Ergenyl(R), s. Valproinsäure 385. Ergo-Kranit-mono(R), s. Ergotamin 151. Ergocalciferol 488.

Ergocalm(R), s. Lormetazepam 363. Ergocalm(R), s. Lormetazepam 411. Ergocornin 149. Ergocristin 149. Ergocryptin 149. Ergometrin 149. Ergosanol(R), s. Ergotamin 151. Ergosterin 488. Ergosterin 540. Ergosterin 543. Ergotamin 149. Ergotamin 161. Ergotismus 150. Ergotismus 218. Ergotoxin 149. Eryfer(R), s. Ferro-Verbindungen 209. Erypo(R), s. Epoetin 212. Erysipel, geeignete Antibiotika 536. Erythroblasten 211. Erythrocin(R), s. Erythromycin 510. Erythromycin 493. Erythromycin 510. Erythromycin, bei Toxoplasmose 554. Erythropoese 212. Erythropoetin 207. Erythropoetin 212. Erythroxylon coca 625. Erythroxylon-Arten 310. Erythrozyten-Aggregate 227. Erythrozyten-Konzentrat 229. Erythrozyten-Verformbarkeit 228. Esberidin(R), s. Vincamin 145. Esbuphon(R), s. Norfenephrin 96. Esclama(R), s. Nimorazol 546. Eserin 77. Esidrix(R), s. Hydrochlorothiazid 248. Esmarin(R), s. Trichlormethiazid 248. Esmolol 110. Espumisan(R), s. Dimeticon 277. Essentielle Hypertonie 90. Essigsäure als Ätzmittel 580.

Estracyt(R), s. Estramustinphosphat 566. Estracyt(R), s. Estramustinphosphat 573. Estraderm TTS(R), s. Estradiol 471. Estradiol 470. Estradiol, Steroidsynthese 455. Estradiol-Pflaster 471. Estradiol-n-valerianat 471. Estradiolbenzoat 471. Estradurin(R), s. Estradiolvalerianat 471. Estramustinphosphat 566. Estramustinphosphat 573. Estriol 471. Estrogene 470. Estrogene 571. Estrogene, Grundstruktur 455. Estrogene, konjugierte 472. Estron 471. Estulic(R), s. Guanfacin 114. Etacrynsäure 247. 251. Etalontin(R) 483. Ethacridin 587. Ethambutol 528. Ethambutol 531. Ethambutol 533. Ethan-dial 584. Ethandiol 615. Ethanol 27. Ethanol 618. Ethanol, Abbau 620. Ethanol, als Desinfektionsmittel 583. Ethanol, als Schlafmittel 358. Ether 371. Ether, biophysikalische Daten 372. Ethinyl-testosteron, s. Ethisteron 477. Ethinylestradiol 471. Ethionamid 529. Ethisteron 476. Ethoform 310. Ethosuximid 382. Ethosuximid 384. Ethrane(R), s. Enfluran 374.

Ethylacetat 613. Ethylendiamin 418. Ethylendiamintetraessigsäure 214. Ethylenglykol 615. Ethylmorphin 314. Etidronat 348. Etidronsäure 439. Etilefrin 160. Etilefrin 95. Etipuren(R), s. Etilefrin 96. Etofibrat 236. Etofyllinclofibrat 236. Etomidat 378. Etophyl(R), s. Theophyllin 418. Etoposid 569. Etretinat 486. Eucalyptol 578. Eucerinum anhydricum 577. Eucerinum cum aqua 577. Eudyna(R), s. Vitamin A-Säure 486. Eufibron(R), s. Propyphenazon 334. Eugalac(R), s. Lactulose 276. Eugalac(R), s. Lactulose 282. Eugenol 582. Euglucon N(R), s. Glibenclamid 450. Eugynon(R) 483. Eunerpan(R), s. Melperon 398. Euphorie 317. Euphorika 625. Euphyllin(R), s. Theophyllin 418. Euphylong(R), s. Theophyllin 418. Eurex(R), s. Prazosin 103. Eusaprim(R), s. Cotrimoxazol 280. Eusaprim(R), s. Cotrimoxazol 499. Eusedon(R), s. Promethazin 362. Eusedon(R), s. Promethazin 368. Eusedon(R), s. Promethazin 394. Euspirax(R), s. Theophyllin 419. Euthyrox(R), s. Thyroxin 435. Evans blue 27. Evasionsgeschwindigkeit 42.

Evasionskonstante 38. Evasionskonstante 41. Eventin(R), s. Levo-Propylhexedrin 419. Evipan(R), s. Hexobarbital 361. Evipan(R), s. Hexobarbital 377. Evitocor(R), s. Atenolol 108. Exlutona(R) 483. Exlutona(R), s. Lynestrenol 476. Exoderil(R), s. Naftifin 546. Exophthalmus-produzierender Faktor 427. Exozytotische Freisetzung 86. Expafusin(R), s. Hydroxyethylstärke 230. Expektorantien 324. Exrheudon(R)N, s. Phenylbutazon 340. Extraneuronale Aufnahme 88. Extrapyramidales System 89. FSH 429. Fab-Fragmente 173. Fab-Fragmente 598. Fahraeus-Lindqvist-Effekt 226. Faktor V 221. Faktor VIII 221. Faktor XIII 221. Faktor Xa 216. Falicard(R), s. Verapamil 140. Falitonsin(R), s. Atenolol 108. Famotidin 125. Famotidin 268. Fansidar(R) 551. Fansidar(R) 554. Farlutal(R), s. Medroxyprogesteronacetat 475. Farmitrexat(R), s. Methotrexat 567. Farmorubicin(R), s. Epirubicin 570. Fasax(R), s. Piroxicam 341. Faszikuläre Zuckungen 292. Faustan(R), s. Diazepam 410. Favistan(R), s. Methimazol 437. Fe111-hexacyanoferrat 598. Fe3+-Hydroxid-Polymaltose 210. Fe3+-Sorbit-Citrat 210. Fel tauri siccata 275.

Felden(R), s. Piroxicam 341. Felodipin 139. Felypressin 148. Felypressin 307. Femovan(R) 483. Femranette(R) 483. Fenbufen 339. Fendilin 200. Fenfluramin 420. Fenistil(R), s. Dimetinden 122. Fenofibrat 236. Fenoterol 95. Fenoterol 99. Fenproporex 421. Fentanyl 311. Fentanyl 313. Fentanyl 319. Fentanyl 380. Fenticonazol 543. Fermentmangel 57. Ferri-Eisen-Salze 208. Ferri-Gluconat 209. Ferri-Verbindungen 208. Ferri-lonen 209. Ferritin 208. Ferrlecit(R), s. Ferri-Gluconat 209. Ferro 66 DL(R). Ferro s. Ferro-Verbindungen 209. Ferro Sanol duodenal(R), s. Ferro-Verbindungen 209. Ferro(R) 66 209. Ferro-Eisen-Salze 208. Ferro-Sanol(R) 209. Ferro-Verbindungen 208. Ferrofumarat 209. Ferrogluconat 209. Ferrolactat 209. Ferrolande(R) 209. Ferrotartrat 209. Ferrum chloratum oxydulatum 209. Ferrum chloratum oxydulatum, Hausmann(R) 209. Ferrum chloratum oxydulatum, Hausmann(R), s. Fe3+-Hydroxid-Polymaltose 210.

Ferrum chloratum oxydulatum, reductum 209. Ferrum chloratum oxydulatum, sulfuricum 209. Fertodur(R), s. Cyclofenil 473. Festal(R) 285. Fevarin(R), s. Fluvoxamin 404. Fiblaferon(R), s. Interferon P 560. Fibrate 236. Fibrin 213. Fibrin 221. Fibrin 223. Fibrin-Monomer 214. Fibrin-Netzwerk 214. Fibrin-Thromben 224. Fibrinogen 213. Fibrinogen 221. Fibrinogen 223. Fibrinogen 227. Fibrinolyse 213. Fibrinolyse 221. Fibrinolytika 203. Fibrinolytika 221. Fieber, akutes rheumatisches 346. Fieber, familiäres mediterranes 353. Filgastrim 575. Filtration, glomeruläre 39. Filtrationsschlitz 239. Finasterid 467. Fingerhut, roter 166. Fingerhut, wolliger 166. Finlepsin(R), s. Carbamazepin 385. Fischöl 328. Flagyl(R), s. Metronidazol 527. Flagyl(R), s. Metronidazol 546. Flecainid 183. Flecainid 187. Flexase(R), s. Piroxicam 341. Fliederbeeren 324. Fliegenpliz 633. Fliegenpliz 76. Fließeigenschaften des Blutes 226. Fließeigenschaften des Blutes 228.

Florisan(R). s. Bisacodyl 274. Fluconazol 544. Fluctin(R), s. Fluoxetin 128. Fluctin(R), s. Fluoxetin 404. Flucytosin 540. Flucytosin 545. Fludestrin(R), s. Testolacton 469. Fludilat(R), s. Bencyclan 145. Fludrocortison 160. Fludrocortison 462. Fludrocortison 464. Fluimucil(R), s. N-Acetylcystein 324. Fluimucil(R), s. N-Acetylcystein 333. Fluimucil(R), s. N-Acetylcystein 598. Flumazenil 362. Flumazenil 414. Flumazenil 416. Flumazenil 598. Flunarizin 145. Fluniget(R), s. Diflunisal 336. Fluninoc(R), s. Flunitrazepam 410. Flunisolid 153. Flunisolid 463. Flunitrazepam 363. Flunitrazepam 409. Flunitrazepam 411. Flunitrazepam 415. Flunitrazepam, Metabolismus 410. Fluoretten(R), s. Fluorid 612. Fluorid 348. Fluorid 612. Fluorid-Ionen aus Methoxyfluran 373. Fluorwasserstoff 611. Fluostigmin 591. Fluothane(R), s. Halothan 373. Fluoxetin 126. Fluoxetin 128. Fluoxetin 404. Fluphenazin 396. Fluphenazin-decanoat 397. Flupirtin 322.

Flurazepam 409. Flurazepam 412. Flurazepam, Metabolismus 410. Flurbiprofen 332. Flurbiprofen 338. Fluroblastin(R), s. 5-Fluoruracil 568. Fluspirilen 398. Flutamid 467. Fluvoxamin 404. Flußsäure 611. Fläche unter der Kurve 46. Fokale Anfälle 382. Fokalepsin(R), s. Carbamazepin 385. Folia Jaborandi 74. Folia Jaborandi, Menthae piperitae 277. Folia Jaborandi, Sennae 274. Foligan(R), s. Allopurinol 354. Folinsäure 211. Folinsäure 497. Folinsäure 500. Follikeireifungshormon 429. Follikelstimulierendes Hormon 429. Follitropin 429. Folsan(R), s. Folsäure 212. Folsäure 211. Folsäure 497. Folsäure, bei Methanol-Vergiftung 625. Folsäure-Antagonisten 211. Folsäure-Mangel 211. Folsäure-Mangelanämie 207. Folsäure-Stoffwechsel 60. Fomos(R), s.Terfenadin 122. Fontana-Raum 75. Forcierte Diurese 246. Forcierte Diurese 597. Forene(R), s. Isofluran 374. Formaldehyd 583. Formaldehyd, Methanol-Abbau 624. Formyltetrahydrofolsäure 212. Formyltetrahydrofolsäure 497. Fortecortin(R), s. Dexamethason 386.

Fortecortin(R), s. Dexamethason 462. Fortral(R), s. Pentazocin 321. Fortum(R), s. Ceftazidim 513. Foscarnet 560. Foscavir(R), s. Foscarnet 560. Fosfocin(R), s. Fosfomycin 511. Fosfomycin 511. Fosinopril 137. Fosinoprilat 137. Fosinorm(R), s. Fosinopril 137. Fossyol(R), s. Metronidazol 527. Fossyol(R), s. Metronidazol 546. Fragmin(R), s. Heparin 216. Framycetin 519. Fraxiparin(R), s. Heparin 216. Fraxipos(R), s. Synephrin 96. Frisium(R), s. Clobazam 410. Froben(R), s. Flurbiprofen 332. Froben(R), s. Flurbiprofen 339. Fructus Anisi 277. Fructus Anisi, Carvi 277. Fructus Anisi, Colocynthidis 274. Früh-Dyskinesie 393. Frühgeborene 37. Frühjahrslorchel 633. Fucidine(R), s. Fusidinsäure 511. Fugerel(R), s. Flutamid 467. Fulcin S(R), s. Griseofulvin 545. Fumarenid(R), s. Furosemid 250. Fungata(R), s. Fluconazol 544. Fungibacid(R), s. Tioconazol 543. Fungireduct(R), s. Nystatin 541. Fungizid(R), s. Clotrimazol 543. Funktioneller Antagonismus 11. Furadantin(R), s. Nitrofurantoin 524. Furan-Derivate 524. Furo-Puren(R), s. Furosemid 250. Furorese(R), s. Furosemid 250. Furosemid 201. Furosemid 204. Furosemid 245.

Furosemid 247. Furosemid 250. Furosemid 261. Furosemid 51. Fursultiamin 487. Furunkel, geeignete Antibiotika 536. Fusid(R), s. Furosemid 250. Fusidinsäure 511. Fusidium coccineum 511. Füllungsperistaltik 275. G-Protein 5. G-Protein, gekoppelte Rezeptoren 5. G-Protein, gekoppelte Rezeptoren 68. G-Protein, gekoppelte Rezeptoren 71. G-RH 425. G-RIH 425. GABA 385. GABA-Rezeptor 408. GABA-Transaminase 386. GABAa-Rezeptor 4. GTPase 6. Gabe, oral 21. Gabe, parenteral 21. Galactoquin(R), s. Chinidin 184. Galenische Verfügbarkeit 20. Galenische Verfügbarkeit 24. Galenische Verfügbarkeit 46. Gallamin 14. Gallensteine 283. Gallensäure 275. Gallopamil 141. Gallopamil 190. Gallopamil 199. Gametozyten 548. Gamonil(R), s. Lofepramin 403. Ganciclovir 558. Ganglien-blockierende Substanzen 115. Ganglienblocker 115. Ganglienblocker 67. Ganglienblocker 76. Ganglion cervicale superius 66.

Ganglion cervicale superius, ciliare 70. Ganglion cervicale superius, coeliacum 66. Ganglion cervicale superius, stellatum 66. Ganglionäre Übertragung 115. Ganglioplegika 115. Ganor(R), s. Famotidin 125. Gastrax(R), s. Nizatidin 125. Gastri-P(R), s. Pirenzepin 83. Gastricur(R), s. Pirenzepin 267. Gastricur(R), s. Pirenzepin 83. Gastrin 267. Gastrin 71. Gastrin, Insulin-Inkretion 443. Gastrin, Insulin-Inkretion 445. Gastrin-Antagonisten 268. Gastritis, hyperazide 124. Gastritis, hyperazide 286. Gastro-Tablinen(R), s. Metoclopramid 367. Gastroloc(R), s. Omeprazol 268. Gastroloc(R), s. Omeprazol 286. Gastronerton(R), s. Metoclopramid 367. Gastrosil(R), s. Metoclopramid 367. Gastrotem(R), s. Metoclopramid 367. Gastrotranquil(R), s. Metoclopramid 367. Gastrozepin(R), s. Pirenzepin 267. Gastrozepin(R), s. Pirenzepin 286. Gastrozepin(R), s. Pirenzepin 83. Gcrinnungsfaktoren 213. Gefäßsklerose 94. Gelafundin(R), s. Gelatine 229. Gelafusal(R), s. Gelatine 229. Gelatine 228. Geldrollenformation 227. Gelifundol(R), s. Gelatine 229. Gelonida NA(R), s. Acetylsalicylsäure + Paracetamol + Codein 335. Gemfibrozil 231. Gemfibrozil 236. Generikum 50. Genetisch bedingte Toleranzerhöhung 36. Genin 166. Genotropin(R), s. Somatotropin 430.

Gentamicin 520. Gentamicin, Nebenwirkungen 521. Gentamicin, Pharmakokinetik 520. Gentisinsäure 336. Gerinnungsfaktor VIII 256. Gerinnungskaskade 213. Gernebcin(R), s. Tobramycin 522. Gesamt-Clearance 41. Geschwindigkeits-Konstante 39. Gestafortin(R), s. Chlormadinonacetat 475. Gestagene 474. Gestagene, Grundstruktur 455. Gestanon(R), s. Allylestranol 476. Gestoden 476. Gestonoroncapronat 475. Gestose 157. Gevilon(R), s. Gemfibrozil 237. Gewebs-Plasminogen-Aktivator 221. Gewebs-Plasminogen-Aktivator 223. Gewebs-Thromboplastin 213. Gewebshormone 423. Gewerbetoxikologie 595. Gewohnheitsbildung 62. Gewöhnung 63. Gewöhnung, durch Rezeptor-Adaptation 63. Gewöhnung, durch funktionelien Antagonismus 63. Gewöhnung, pharmakokinetische 63. Giardiasis, Therapeutika 547. Gicht 351. Gicht, Intervalltherapie 354. Gicht, Pathogenese 351. Gichtanfall, Pathophysiologie 352. Gichtanfall, Therapie 352. Gift 2. Gifte, s. Vergiftungen 595. Giftung 33. Gilurytmal(R), s. Ajmalin 185. Gilustenon(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Gingicain(R), s. Tetracain 309. Gingium(R), s. Gingko biloba 162. Gingiva-Hyperplasie, Phenytoin 384.

Gingko 405(R), s. Gingko biloba 162. Gingko-Präparate 162. Gingko-biloba-Extrakte 162. Ginkopur(R), s. Gingko biloba 162. Gitoxin 166. Gitoxin 177. Gittalun(R), s. Doxylamin 124. Gittalun(R), s. Doxylamin 362. Gityl(R), s. Bromazepam 411. Glandula parathyreoidea 440. Glanduläre Hormone 423. Glaubersalz 272. Glaubersalz 275. Glauco-Stulln(R), s. Pindolol 107. Glauconex(R), s. Befunolol 110. Glauconex(R), s. Befunolol 112. Glaukom 112. Glaukom 75. Glaukom 77. Glaukomanfall 246. Glaukomanfall 81. Glaupax(R), s. Acetazolamid 247. Glianimon(R), s. Benperidol 398. Gliazelle 31. Glibenclamid 450. Glibenese(R), s. Glipizid 450. Glibornurid 450. Gliclazid 450. Glipizid 450. Gliquidon 450. Glisoxepid 450. Glomeruläre Filtrationsrate 33. Glossitis 212. Gluborid(R), s. Glibornurid 450. Glucagon 453. Glucobay(R), s. Acarbose 452. Glucocorticoid-Synthese, Aminoglutethimid 473. Glucocorticoide 154. Glucocorticoide 261. Glucocorticoide 327. Glucocorticoide 345.

Glucocorticoide 454. Glucocorticoide 571. Glucocorticoide 58. Glucocorticoide, Grundstruktur 454. Glucocorticoide, Indikationen 461. Glucocorticoide, Nebenwirkungen 459. Glucocorticoide, Wirkungen 458. Glucocorticoide, Wirkungsunterschiede 460. Glucocorticoide, bei Gichtanfall 354. Glucophage(R), s. Metformin 453. Glucosamine 215. Glucosaminoglykan 215. Glucosaminsulfat 347. Glucose 246. Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase 57. Glucuronidierung 34. Glucuronsäure 215. Glucuronsäure 33. Glucuronsäure 35. Glucuronsäure-Transferase 57. Glurenorm(R), s. Gliquidon 450. Glutamat als Transmitter 378. Glutamat-Rezeptor 4. Glutaminsäure 212. Glutaminsäure 386. Glutaral 584. Glutaraldehyd 584. Glutril(R), s. Glibornurid 450. Glycerin 615. Glyceryltrinitrat 141. Glyceryltrinitrat 191. Glyceryltrinitrat 195. Glyceryltrinitrat 197. Glyceryltrinitrat 201. Glyceryltrinitrat 203. Glyceryltrinitrat 205. Glycin, inhibitorische Übertrdgersubstanz 421. Glycogenolyse 88. Glycopyrronium 146. Glycotop(R), s. Acetyldigoxin 177. Glycylpressin(R), s. Terlipressin 148.

Glykogen-Synthetase 6. Glykolaldehyd 615. Glykole 615. Glykole, als Desinfektionsmittel 583. Glykolsäure 615. Glykosid-Vergiftung 171. Glykosid-Vergiftung, Therapie 172. Glykosid-Wirkung, extrakardiale 172. Glykoside, herzwirksame 164. Glymidin 450. Glyoxal 584. Glyoxylsäure 615. Gn-RH 425. Goda-dox(R), s. Doxycyclin 516. Gold 342. Gold 608. Gold, Speicherung 343. Gold-Therapie 343. Gold-Verbindungen 327. Gold-Verbindungen 60. Gonadorelin 425. Gonadorelin-Analoga 425. Gonadotropin-Inkretion, Hemmung durch Androgene 465. Gonadotropine 429. Gonorrhoe, geeignete Antibiotika 536. Goserelin 425. Gramaxin(R), s. Cefazolin 513. Gramicidin 523. Gramoxon(R), s. Paraquat 618. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor 575. Grau-Syndrom 519. Grau-Syndrom 57. Gravistat(R) 483. Grenzstrang, paravertebraler 66. Gricin(R), s. Griseofulvin 545. Griseofulvin 545. Guanabenz 114. Guanethidin 102. Guanethidin 113. Guanethidin 97. Guanfacin 102.

Guanfacin 114. Guanylatcyclase 195. Guanylatcyclase 8. Guanylnucteotid-bindendes Protein 5. Gumbix(R), s. p-Aminomethylbenzoesäure 223. Gynergen(R), s. Ergotamin 149. Gyno-Monistat(R), s. Miconazol 543. Gyno-Pevaryl(R), s. Econazol 543. Gynäkomastie 254. Gyramid(R), s. Enoxacin 525. Gyrase-Hemmstoffe 524. Gyromitra esculenta 633. Gyromitrin 633. H1-Antihistaminika 119. H1-Antihistaminika 122. H1-Antihistaminika 124. H1-Antihistaminika als Antiemetika 368. H1-Antihistaminika als Antiemetika, als Hypnotika 362. H1-Rezeptoren 120. H2-Antihistaminika 119. H2-Antihistaminika 124. H2-Antihistaminika 265. H2-Antihistaminika 267. H2-Antihistaminika 286. H2-Rezeptoren 120. H3-Rezeptoren 120. HCG 429. HDL 231. HDL 234. HMG 232. HMG-CoA-Reductase 231. HMG-CoA-Reduktase 234. Haarausfall 216. Haarnadelgegenstromprinzip 241. Haemaccel(R), s. Gelatine 229. Haemiton(R), s. Clonidin 113. Haes-Steril(R), s. Hydroxyethylstärke 230. Hahnemann, Christian Friedrich Samuel 54. Hahnemann, Grundregeln 54. Halamid(R), s. Nedocromil 122. Halcion(R), s. Triazolam 363.

Halcion(R), s. Triazolam 407. Haldane-Effekt 600. Haldol(R), s. Haloperidol 365. Haldol(R), s. Haloperidol 397. Haldol(R), s. Haloperidol 623. Halfan(R), s. Halofantrin 552. Halluzinogene 627. Halofantrin 549. Halofantrin 552. Halogene als Desinfektionsmittel 584. Halogenierte Kohlenwasserstoffe 614. Haloperidol 100. Haloperidol 398. Haloperidol, bel Agitiertheit 365. Haloperidol, bel Delirium tremens 623. Haloperidoldecanoat 397. Halothan 373. Halothan 614. Halothan 94. Halothan, biophysikalische Daten 372. Hapten 58. Harnblase, Innervation 70. Harnstoff 246. Harnsäure 241. Harnsäure 30. Harnsäure 351. Harnwegsinfektion, geeignete Antiblotika 536. Harzdrogen 274. Harzol(R), s. ß-Sitosterin 233. Haschisch 626. Hautnekrosen, hämorrhagische 220. Hectulose(R), s. Lactulose 276. Hefasolon(R), s. Prednisolon 462. Heitrin(R), s. Terazosin 104. Helfergin(R). s. Centrophenoxin 162. Helicobacter pylori 266. Helmex(R), s. Pyrantel-Pamoat 555. Heloflat(R), s. Dimeticon 277. Helopanzym(R) 285. Hemicholinium 291. Hemmstoff, kompetitiver 79.

Hemmstoffe der Cholesterin-Synthese 234. Hemmstoffe der Cholesterin-Synthese, der Dopa-Decarboxylase 300. Henle-Schleife 242. Hepa-Merz(R), s. Lactulose 276. Heparansulfat 215. Heparin 206. Heparin 213. Heparin, in Salbenform 217. Heparin, niedermolekulares 217. Heparin-Cofaktor 11 215. Heparinoide 217. Hepatitis, akute 280. Herbstzeitlose 569. Hereditäres angioneurotisches Ödem 136. Heroin 311. Heroin 314. Heroin 318. Heroin 625. Herphonal(R), s. Trimipramin 403. Herxheimer-Reaktion 518. Herxheimer-Reaktion 56. Herz 163. Herzglykoside 166. Herzglykoside 202. Herzglykoside 204. Herzinfarkt, Therapie 203. Herzinsuffizienz, chronische 170. Herzmuskelinsuffizienz 108. Herzmuskelinsuffizienz, Therapie 200. Herzmuskelinsuffizienz, chronische 201. Herzmuskelversagen, akutes 200. Herzrhythmusstörungen, Behandlung von 190. Herzstillstand 94. Hetrazan(R), s. Diethylcarbamazin 555. Hevertozym(R) 285. Hexachlorbenzol 594. Hexachlorcyclohexan 28. Hexachlorcyclohexan 35. Hexachlorcyclohexan 590. Hexachlorophen 583. Hexamethonium 115.

Hexamethylentetramin 584. Hexanit(R), s. Inositolnicotinat 237. Hexcarbacholin 296. Hexobarbital 361. Hexobion(R), s. Pyridoxin 487. Hexoprenalin 99. Hexuronsäure 215. Hirnödem 246. Hirudin 217. Hirudo medicinalis 217. Hisfedin(R), s. Terfenadin 122. Hismanal(R), s. Astemizol 122. Histamin 119. Histamin 215. Histamin 267. Histamin 337. Histamin 70. Histamin 74. Histamin, Schlangengift 632. Histamin-Rezeptoren 120. Histamin-Rezeptoren 7. Histaminase 119. Histaminfreisetzung 58. Histidin 119. Histidin-Decarboxylase 119. Hochdruckerkrankung 106. Hoggar(R), s. Doxylamin 124. Hoggar(R), s. Doxylamin 362. Hoigne-Syndrom 504. Holoxan(R), s. Ifosfamid 566. Holzteer 579. Homatropin 81. Homöopathie 54. Hopfen 364. Hormone 423. Hornissen 632. Hospitalismus 496. Hostacyclin(R), s. Tetracyclin 516. Human-Calcitonin 439. Humanalbumin 230. Humanserum 230.

Humatin(R), s. Paromomycin 523. Humegon(R), s. HMG 429. Hund, lauffreudiger 20. Hvdroxylierung 34. Hydantoine 384. Hydergin(R), s. Co-Dergocrin 162. Hydiphen(R), s. Clomipramin 403. Hydracillin(R9 503. Hydralazin 134. Hydralazin 143. Hydralazin 60. Hydrargyrum chloratum 246. Hydro-Long(R), s. Chlortalidon 250. Hydro-Rapid(R), s. Furosemid 250. Hydrochlorothiazid 157. Hydrochlorothiazid 245. Hydrochlorothiazid 247. Hydrocodon 319. Hydrocortison 454. Hydrocortison, s. Cortisol 458. Hydrogenium peroxydatum solutum 584. Hydrolyse, enzymatische 34. Hydromedin(R), s. Etacrynsäure 251. Hydromorphon 319. Hydroperoxyessigsäure 584. Hydrophobie 28. Hydroxocobalamin 210. Hydroxocobalamin 601. Hydroxy-Methyl-Glutaryl CoA 232. Hydroxycarbamid 570. Hydroxycumarine 218. Hydroxyethylstärke 228. Hydroxyethylstärke 230. Hydroxylapatit 439. Hygroton(R), s. Chlortalidon 250. Hyoscin 79. Hyoscin-N-butylbromid(R), s. Butylscopolamin 146. Hyoscyamin 79. Hyoscyamus niger 79. Hyperaldosteronismus 136. Hyperaldosteronismus, primärer 253.

Hyperaldosteronismus, sekundärer 253. Hypercalcämie 262. Hypercholesterinämie 231. Hypercholesterinämie 284. Hypercholesterinämie, familiäre 232. Hypercholesterinämie, familiäre 234. Hypercholesterinämie, heterozygote familiäre 237. Hyperemesis gravidarum 366. Hyperkaliämie 257. Hyperkinetisches Herzsyndrom 106. Hyperlipidämie 233. Hyperlipidämie, genetisch bedingte 236. Hyperlipoproteinämien 231. Hyperlipämie, xanthomatöse 216. Hypertensin 129. Hypertension, essentielle 111. Hypertension, essentielle 157. Hypertension, renale 111. Hyperthermie, maligne 373. Hyperthyreose 94. Hypertonalum(R), s. Diazoxid 143. Hypertonalum(R), s. Diazoxid 444. Hypertonie, Therapie 156. Hypertonie, Therapie-refraktäre 158. Hypertonie, essentielle 111. Hypertonie, essentielle 157. Hypertonie, pulmonale 127. Hypertrichose 142. Hypertriglyzeridämie 231. Hyperurikämie 108. Hyperurikämie 351. Hyperämisierende Mittel 345. Hyperämisierende Mittel, Pharmaka 578. Hypnomidate(R), s. Etomidat 378. Hypnorex(R), s. Lithium 405. Hypnotika 357. Hypnotika, Abusus 364. Hypnotika, Regeln für die Verschreibung 364. Hypnozoiten 548. Hypocalcämie 260. Hypocor(R), s. Norfenephrin 96.

Hypolind(R), s. Norfenephrin 96. Hypomagnesieämie 262. Hypophosphatämie 271. Hypophysenhinterlappen-Hormone 147. Hypophysenhinterlappen-Hormone 431. Hypophysenvorderlappen-Hormone 427. Hypoprothrombinämie 218. Hypothalamische Freisetzungshormone, Übersicht 425. Hypotonie, Therapie 159. Hypoxanthin 351. Hyrin(R), s. Metoclopramid 367. Häm-Elsen 208. Hämatokrit 226. Hämiglobin, s. Methämoglobin 603. Hämochromatose 604. Hämodilution 227. Hämofusin(R), s. Hydroxyethylstärke 230. Hämoglobin-Synthese 208. Hämolyse, intravasale 57. Hämophilie 256. Hämosiderin 208. Höllenstein 580. ICSH 429. IDL 231. IDL 234. IDU-Röhm(R), s. Idoxuridin 560. IS-5-mono(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. ISA 105. Ibopamin 101. Ibuprofen 337. Ibuprofen 339. Icht-oral(R), s. Minocyclin 516. Ichtholano 579. Ichthyol(R) 579. Idarubicin 570. Idoxuridin 560. Idril N(R), s. Xylometazolin 98. Iduronsäure 215. Ifosfamid 566. IgE-Antikörper 58. IgG 59.

Ileitis terminalis 500. Ilex paraguayensis 417. Iloprost 144. Iloprost 330. Imap(R), s. Fluspirilen 398. Imbiretil(R), s. Hexcarbacholin 296. Imeson(R), s. Nitrazepam 363. Imeson(R), s. Nitrazepam 411. Imidazol-Antimykotika 543. Imidazopyridin 363. Imigrin(R), s. Sumatriptan 128. Imipenem 509. Imipramin 126. Imipramin 400. Immunkomplex-Vaskulitis 59. Immunreaktion 60. Immunstimulantien 575. Immunsuppressiva 327. Immunsuppressiva 573. Immunsuppressive Therapie 345. Imodium(R), s. Loperamid 279. Imofolin(R), s. Folinsdure 500. Importal(R). s. Lactilol 282. Impromen(R), s. Bromperidol 398. Imurek(R), S. Azathioprin 568. Indanol 506. Indapamid 250. Indo-Tablinen(R), s. Indometacin 340. Indobloc(R), s. Propranolol 107. Indocontin(R), s. Indometacin 340. Indometacin 338. Indometacin 340. Indometacin 59. Indometacin, bei Gichtanfall 354. Indomisal(R), s. Indometacin 340. Indophlogont(R), s. Indometacin 340. Indoramin 104. Infarktädufigkeit 225. Infectocillin(R), s. Penicillin V 503. Infectomox(R), s. Amoxicillin 507. Infektionen, geeignete Therapeutika 536.

Infektotrimet(R), s. Trimethoprim 499. Infiltrationsanästhesie 306. Infucoll(R)40 bzw. 60. Infucoll(R)40 bzw. s. Dextran 229. Infusion, intraenäs 25. Infusionslösungen 263. Ingelan(R), s. Isoprenalin 96. Inhacort(R), s. Flunisolid 463. Inhalation 25. Inhalationsnarkotika 371. Injektion, Depot 25. Injektionsnarkotika 376. Inkompatibilität, pharmakokinetische 55. Inositol-(1, 4. Inositol-(1, 5)-triphosphat 7. Inositol-(1, 72. Inositolnicotinat 237. Inositoltriphosphat 68. Inositoltriphosphat 8. Inotroper Effekt 92. Insektizide 589. Inselzellen des Pankreas 442. Insidon(R), S. Opipramot 403. Insulin 443. Insulin 9. Insulin, Herkunft 447. Insulin, Indikationen 447. Insulin, Nebenwirkungen 449. Insulin, Pharmakokinetik 445. Insulin, Produktion und Freisetzung 443. Insulin, Rezeptoren 443. Insulin, Wirkungsmechanismus 443. Insulin, Zubereitungsformen 446. Insulin, menschliches 449. Insulin-Inkretion 443. Insulin-Inkretion 445. Insulin-Inkretion, intraartikulär applizierte 344. Insulin-Rezeptor 8. Intal compositum(R), s. Isoprenalin + Cromoglykat 50. Intal(R), s. Cromoglykat 121. Intensain(R), s. Carbochromen 200.

Interferenz 219. Interferenz 55. Interferon 281. Interferon 560. Interferon 571. Interleukin 1 330. Interleukin 2 575. Interleukin, Glucocorticoide 459. Interleukin, Glucocorticoide 459. Interleukine 337. Intermediärstoffwechsel 29. Interphase 28. Interstitial-Flüssigkeit 26. Interstitialraum 26. Intervallgröße 43. Intestin-Euvernil-N(R), s. Sulfaloxin 498. Intoleranz 56. Intrazellulärraum 26. Intron A(R), s. Interferon a2b 560. Intron(R), s. Interferon a 571. Invasions-Konstante 41. Invertseifen 586. Iod als Desinfektionsmittel 584. Iod-Ionen 432. Iod-Thyreotoxikose 432. Iodismus 433. Iodmangel-Struma 432. Iodmangel-Struma 436. Ion-Dipol-Interaktion 9. Ion-Ion-Interaktion 9. Ionenkanal, Ligand-gesteuert 4. Ionenkanal-assoziierter Nicotin-Rezeptor 72. Ionenkanäle 180. Ipratropium 153. Ipratropium 204. Ipratropium 78. Ipratropium 81. Ipratropium 83. Irenat(R), s. Natriumperchlorat 437. Irritren(R), s. Lonazolac 340. Iso-Mack(R), s. Isosorbitdinitrat 198.

Iso-Puren(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Isocilin(R), s. Penicillin V 503. Isoconazol 543. Isoenzym 34. Isofluran 374. Isoforce(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Isoket(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Isomerasen 329. Isomonit(R), S. 5-Isosorbitmononitrat 198. Isoniazid 36. Isoniazid 528. Isoniazid 533. Isoniazid 60. Isoniazid, Nebenwirkungen 530. Isoniazid, Pharmakokinetik 529. Isoniazid, Wirkungsmechanismus 529. Isonicotinsäure 529 -. Isoprenalin 106. Isoprenalin 308. Isoprenalin 69. Isoprenalin 86. Isoprenalin 95. Isoprenalin 98. Isoprenalin, therapeutische Indikation 98. Isoprochin(R), S. Propyphenazon 334. Isopropanol 105. Isopropanol 583. Isopropylamin 105. Isopropylatropin 83. Isoproterenol, s. Isoprenalin 86. Isoproterenol, s. Isoprenalin 95. Isoproterenol, s. Isoprenalin 98. Isoptin(R), s. Verapamil 140. Isoptin(R), s. Verapamil 190. Isoptin(R), s. Verapamil 199. Isosorbitdinitrat 191. Isosorbitdinitrat 195. Isosorbitdinitrat 198. Isosorbitdinitrat 205. Isosorbitmononitrat 191. Isosorbitmononitrat 195.

Isosorbitmononitrat 205. Isotenase(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Isothiocyanat 601. Isotretinoin 486. Isoxazolyl-Penicilline 505. Isoxicam 50. Isoxsuprin 96. Isoxsuprin 99. Isozid(R), s. Isoniazid 528. Ispenoral(R), s. Penicillin V 503. Isradipin 139. Itraconazol 544. Itrop(R), s. Ipratropium 83. Ituran(R), s. Nitrofurantoin 524. Ixoten(R), s. Trosfosfamid 566. Jacutin(R), s. Lindan 590. Jatropur(R), s. Etacrynsäure 252. Jatrosom(R)N, s. Tranylcypromin 404. Jatrox(R), s. Wismut-Verbindungen 266. Jectofer(R), s. Fe3+-Sorbit-Citrat 210. Jedipin(R), s. Nifedipin 138. Jenacillin(R), s. Penicillin V 503. Jenacillin(R), s. Procain-Penicillin G 503. Jenacyclin(R), s. Doxycyclin 516. Jenafusid(R), s. Furosemid 250. Jenamazol(R), s. Clotrimazol 543. Jenametidin(R), s. Cimetidin 124. Jenamoxazol(R), s. Cotrimoxazol 499. Jenampin(R), s. Ampicillin 506. Jenapamil(R), s. Verapamil 140. JenatacinO, s. Indometacin 340. Jenatenol(R), s. Atenolol 108. Jenoxifen(R), s. Tamoxifen 473. Josamycin 510. Judolor(R), s. Fursultiamin 487. Juvental(R), s. Atenolol 108. K-Canrenoat 253. K-Kanal 72. K-sparendes Diuretikum 157. Kabikinase(R), s. Streptokinase 222. Kadefungin(R), s. Clotrimazol 543.

Kaffee 247. Kalabarbohne 77. Kalebassencurare 294. Kalinor(R), s. Kalium-Brause-Tabletten 258. Kalitrans(R), s. Kalium-Brause-Tabletten 258. Kalium-sparende Diuretika 242. Kalium-sparende Diuretika 245. Kalium-sparende Diuretika 248. Kalium-sparende Diuretika 252. Kaliumcyanid 601. Kaliumiodat 432. Kaliumiodid 324. Kaliumkanal-Öffner 134. Kaliumkanal-Öffner 142. Kaliumkanäle, Insulininkretion 450. Kaliumpermanganat 584. Kaliumpermanganat 601. Kalkmilch bei Vergiftungen 597. Kallidin 9 129. Kallikrein 126. Kalomel 246. Kalymin(R), s. Pyridostigmin 78. Kammerflimmern 92. Kampfer 578. Kanamycin 523. Kanamycin 528. Kanopan(R), s. Maprotilin 401. Kantharidin 578. Kaolin 280. Kaopectate(R), s. Aluminiumsilikat 280. Kaoprompt(R), s. Aluminiumsilikat 280. Kardiogener Schock 204. Kardiogener Schock 94. Kardioprävalenz 107. Kari lO, s. Lachs-Calcitonin 349. Kari lO, s. Lachs-Calcitonin 439. Kariesprophylaxe 612. Karlsbader Trinkkuren 276. Karzinoid 126. Katadolon(R), s. Flupirtin 322. Kattwilon N(R), s. Isoprenalin 96.

Kendural C6, s. Ferro-Verbindungen 209. Kepinol(R), s. Cotrimoxazol 499. Kepinol(R), s. Cotrimoxazol 50. Kernikterus 57. Kessar(R), s. Tamoxifen 473. Ketamin 377. Ketanest(R), s. Ketamin 377. Ketanserin 127. Ketanserin 129. Ketoconazol 544. Ketoconazol 547. Ketof(R), s. Ketotifen 123. Ketof(R), s. Ketotifen 401. Ketoprofen 338. Ketorolac 340. Ketotifen 123. Ketotifen 154. Ketotifen 401. Khat 97. Kinetosen 366. Kirim(R), s. Bromocriptin 151. Kirim(R), s. Bromocriptin 301. Kirim(R), s. Bromocriptin 430. Klacid(R), s. Clarithromycin 510. Klebstoffschnüffeln 613. Klinomycin(R), s. Minocyclin 516. Klärwirkung 216. Knochenmarkschädigung, toxische 60. Knolienblätterpilzvergiftung 633. Kodan(R) 587. Kohe-Pulvis(R), s. Carbo medicinalis 280. Kohle-Compretten(R), s. Carbo medicinalis 280. Kohle-Granulat(R), s. Carbo medicinalis 280. Kohlendioxid 611. Kohlenmonoxid, Tabakrauchen 630. Kohlenmonoxid-Vergiftung 599. Kohlenwasserstoff, chlorierter 27. Kohlenwasserstoff, halogenierter 614. Kohlenwasserstoffe 614. Kollateral(R), s. Moxaverin 146. Kolloid 228.

Kolloid-osmotischer Druck 229. Kombinations-Insuline 446. Kombinationsnarkose 371. Kombinationspräparat 55. Kompartiment 26. Kompartiment 45. Kompartiment-Modell 39. Komplement 59. Komplement-Aktivierung 59. Konakion(R), s. Phytomenadion 218. Konformation 11. Konjugierte Estrogene 472. Kontaktdermatitis 59. Kontrazeptiva, orale 478. Konzentrations-Wirkungs-Kurve 14. Konzentrationsquotient 37. Kopplung 33. Kopplung 35. Kopplungsinsuffizienz 169. Kopplungsmechanismus 87. Koronarinsuffizienz 106. Koronarsklerose 191. Koronarsklerose 94. Koronarspasmus 192. Krebs-Henseleit-Lösung 263. Kreon(R) 285. Kresole 582. Kretinismus 435. Kreuzotter 632. Kreuzresistenz 496. Kryptorchismus 429. Krötengift 167. Kumulation 37. Kumulation 43. Kumulations-Gleichgewicht 43. Kupfer 610. Kupfer, Komplexierung 605. Kümmel 277. L-Dopa 299. L-Dopa 84. L-Dopa 89.

L-Methadon 311. L-Methadon 315. L-Methadon 320. L-Polamidon(R), s. Levomethadon 318. L-Polamidon(R), s. Levomethadon 320. L-Typ Calcium-Kanal 138. LATS 427. LDL 231. LDL 234. LDL-Rezeptor 232. LH 429. LSD 628. LTC4 331. LTE4 331. Labetalol 111. Labetalol 87. Lachgas, s. Stickoxydul 375. Lachs-Calcitonin 439. Lactitol 282. Lactobacillus lactis 211. Lactofalk(R), s. Lactulose 276. Lactofalk(R), s. Lactulose 282. Lactuflor(R), s. Lactulose 276. Lactuflor(R), s. Lactulose 282. Lactulose 276. Lactulose 282. Laevilac(R), s. Lactulose 276. Laevilac(R), s. Lactulose 282. Lambert-Eaton-Syndrom 290. Lambliasis, Therapeutika 547. Lamisil(R), s. Terbinafin 546. Lamotrigine 386. Lamra(R), s. Diazepam 410. Lanatosid A 166. Lanatosid B 166. Lanatosid C 166. Langzeit-Sulfonamide 60. Langzeitnitrate 206. Lanicor(R), s. Digoxin 177. Lanitop(R), s. Methyidigoxin 177. Lanolin 577.

Lanosterin 543. Lantarel(R), s. Methotrexat 567. Lariam(R), s. Mefloquin 551. Laroxyl(R), s. Amitriptylin 400. Laroxyl(R), s. Amitriptylin 403. Larylin(R), s. Oxymetazolin 98. Lasix(R), s. Furosemid 250. Latamoxef 513. Laubeel(R), s. Lorazepam 363. Laubeel(R), s. Lorazepam 411. Laudamonium(R), s. Benzalkonium 587. Laxanin(R)N, s. Bisacodyl 274. Laxantien 272. Laxantien, darmirritierende 274. Laxantien, diphenolische 274. Laxantien, osmotisch wirkende 275. Laxbene(R), s. Bisacodyl 274. Laxoberal(R), s. Natriumpicosulfat 275. Leberkoma 282. Leberschutztherapie 281. Lebertran 485. Leberzirrhose 281. Lederderm(R), s. Minocyclin 516. Lederfen(R), s. Fenbufen 339. Lederfolat(R), s. Folinsäure 500. Lederlind(R), s. Nystatin 541. Lederlon(R)-Kristallsuspension, s. Triamcinolonhexacetonid 344. Lefax(R), s. Dimeticon 277. Leinsamen 276. Leishmanien-Infektionen, Therapeutika 547. Leitungsanästhesie 306. Lendormin(R), s. Brotizolam 363. Lendormin(R), s. Brotizolam 407. Lenoxin(R), s. Digoxin 177. Lepinal(R), s. Phenobarbital 383. Leponex(R), s. Clozapin 399. Lepra, Therapeutika 534. Leptilan(R), s. Valproinsäure 385. Leu-Enkephalin 312. Leuconostoc mesenteroides 229. Leucovorin 497.

Leucovorin 500. Leukeran(R), s. Chlorambucil 566. Leukotriene 328. Leukotriene 331. Leuprorelin 425. Leuprorelin 572. Levamisol 575. Levetimid 17. Levo-Propylhexedrin 419. Levodopa 300. Levomepromazin 396. Levomethadon 318. Levonorgestrel 476. Levothyroxin, s. Thyroxin 434. Lewisit 604. Lexotanil(R), s. Bromazepam 411. Leydig-Zwischenzellen 464. Librium(R), s. Chlordiazepoxid 410. Lichtschutzfaktor 579. Lichtschutzmittel 578. Lidaprim(R), s. Cosoltrim 499. Lidocain 173. Lidocain 180. Lidocain 182. Lidocain 186. Lidocain 204. Lidocain 304. Lidocain 309. Ligand 4. Lignocain 310. Likuden M(R), s. Griseofulvin 545. Liman(R), s. Tenoxicam 342. Limbisches System 312. Linaris(R), s. Cotrimoxazol 499. Lincomycin 511. Lindan 590. Lindenblüten 324. Lioresal(R), s. Baclofen 298. Liothyronin, s. Triiodthyronin 434. Lipanthyl(R), s. Fenofibrat 236. Lipase-Aktivität 6.

Lipid-Lamelle 25. Lipidbarriere 28. Lipidil(R), s. Fenofibrat 236. Lipidlösliche Substanzen 27. Lipo-Merz(R), s. Etofibrat 236. Lipocol(R), s. Colestyramin 233. Lipocortin 329. Lipocortine, Glucocorticoide 459. Lipolyse 6. Lipolyse 88. Lipoprotein 233. Lipoprotein-Lipase 231. Lipoprotein-Lipase 235. Lipoprotein-Partikel 231. Lipotalon(R), s. Dexamethason 462. Lipoxygenase 331. Liprevil(R), s. Pravastatin 234. Liquemin(R), s. Heparin 216. Liquor-Milieu 30. Liquorraum 30. Liserdol(R), s. Metergolin 430. Lisino(R), s. Loratidin 123. Lisinopril 137. Liskantin(R), s. Primidon 383. Lisurid 128. Lisurid 161. Lisurid 301. Lisurid 430. Litalir(R), s. Hydroxycarbamid 570. Lithium-Duriles(R) 405. Lithium-Ionen als Psychopharmakon 404. Lithium-Ionen als Psychopharmakon, bei Thyreotoxikose 439. Lithium-Vergiftung 406. Lobelia inflata 421. Lobelin 421. Loceril(R), s. Amorolfin 546. Lofepramin 403. Loftan(R), s. Salbutamol 96. Lokalanästhetika 303. Lokalanästhetikum-Rezeptor 304. Lokale Analgesie 304.

Lokale Analgesie, Therapie 577. Lomeblastin(R), s. Lomustin 566. Lomexin(R), s. Fenticonazol 543. Lomidine(R), s. Pentamidin 554. Lomir(R), s. Isradipin 140. Lomupren(R), s. Cromoglykat 121. Lomustin 566. Lonarid(R), s. Paracetamol + Codein 335. Lonazolac 340. Long Acting Thyreoid Stimulator 427. Longasteril(R)40 bzw. 70. Longasteril(R)40 bzw. s. Dextran 229. Longdigox(R), s. Acetyldigoxin 177. Longum(R), s. Sulfalen 498. Lopalind(R), s. Loperamid 279. Lopedium(R), s. Loperamid 279. Loperamid 278. Lophakomp(R), s. Cyanocobalamin 210. Lophakomp-B 12 Depot(R). Lophakomp-B s. Hydroxocobalamin 210. Loprazolam 363. Loprazolam 415. Lopresor(R), s. Metoprolol 107. Loratidin 123. Lorazepam 363. Lorazepam 409. Lorcainid 183. Lorcainid 187. Loretam(R), s. Lormetazepam 363. Lormetazepam 363. Lormetazepam 411. Lotio Cordes 579. Lovastatin 231. Lovastatin 234. Lovelle(R) 483. Luctor(R), s. Naftidrofuryl 145. Ludiomil(R), s. Maprotilin 401. Ludiomil(R), s. Maprotilin 403. Lues, geeignete Antibiotika 536. Lugol-Lösung 432. Lumbalanästhesie 306.

Lumexon(R), s. Methotrexat 567. Luminal(R), s. Phenobarbital 383. Lumota(R), s. Apalcillin 508. Lupovalin(R), s. Diphenhydramin 124. Lupovalin(R), s. Diphenhydramin 362. Lupus erythematodes 144. Lupus erythematodes, Therapie, arzneimittelbedingter 60. Luret(R), s. Azosemid 251. Lurselle(R), s. Probucol 234. Luteinisierendes Hormon 429. Lvn-ratiopharm(R)-Sequenz 483. Lyn-ratiopharm(R) 483. Lyndiol(R) 483. Lynestrenol 476. Lyogen(R), s. Fluphenazin 396. Lyovac-Cosmegen(R), s. Dactinomycin 570. Lypressin 255. Lypressin 431. Lysergsäure 150. Lysergsäurediethylamid 628. Lysolecithin 632. Lysosom 28. Lysthenon(R), s. Suxamethonium 295. Lytta vesicatoria 578. Lösferron(R) 209. Löslichkeitsverhalten 27. Lösung 577. Lösungsmittel, organische 613. Lösungsräume 26. M. ciliaris 70. M. ciliaris, dilatator pupillae 70. M. ciliaris, dilatator pupillae 93. M. ciliaris, sphincter pupillae 70. M. ciliaris, sphincter pupillae 79. M2-Rezeptor 72. M3-RezeptOT 72. MAC-Wert 372. MCP(R), s. Metoclopramid 367. MDEA 627. MDMA 627. MPA(R), s. Medroxyprogesteronacetat 475.

MPTP 299. MTS(R), s. Morphin 316. Maalox 70(R), s. Aluminiumhydroxid + Magnesiumhydroxid 271. Maaloxan(R), s. Aluminiumhydroxid + Magnesiumhydroxid 271. Macocyn(R), s. Oxytetracyclin 516 MacrodexO. Macocyn(R), s. Oxytetracyclin s. Dextran 229. Macrodex(R), s. Dextran 229. Macula densa 239. Macula densa 243. Madopar(R), s. Levodopa + Benserazid 300. Magaldrat 271. Magnesia usta 611. Magnesia usta, sphincter pupillae, bei Vergiftungen 597. Magnesiocard(R), s. Magnesium-Salze 262. Magnesiumhydroxid 271. Magnesiumsulfat 276. Magnesiumsulfat 597. Magnorbin(R), s. Magnesium-Salze 262. Maiglöckchen 177. Makrolide 510. Makrophagen 208. Makrophagen 232. Malaria, Entwicklungszyklus 548. Malaria-Pigment 550. Maligne Hyperthermie 297. Malignes Neuroleptikum-Syndrom 394. Malzzucker 324. Mandeln, bittere 601. Mandelsäure-Derivat 89. Mandokef(R), s. Cefamandol 513. Mandroton(R), s. Etilefrin 96. Manie 405. Mannit 243. Mannit 245. Mannit 263. Mannit 27. Mannit 276. Mannit 75. Mannit, bei Vergiftungen 597. Mapro-Gry(R), s. Maprotilin 401. Mapro-Lu(R), s. Maprotilin 401.

Mapro-Tablinen(R), s. Maprotilin 401. Maprotilin 401. Maprotilin 403. Marcaricin(R), s. Benzbromaron 356. Marcumar(R), s. Phenprocoumon 219. Mariendistel 633. Marihuana 626. Marvelon(R) 483. Mastzellen 215. Mastzellen 58. Mastzellenstabilisatoren 121. Mastzellenstabilisatoren 124. Mate-Tee 417. Maximaleffekt 13. Maycor(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Maycor(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Meaverin(R), s. Mepivacain 309. Mebendazol 555. Mebhydrolin 124. Mecillinam 509. Meclofenoxat 162. Meclozin 122. Meclozin 124. Meclozin, als Antiemetikum 368. Medazepam 409. Medazepam 415. Medazepam, Metabolismus 410. Mediatorstoffe 423. Medikament 1. Medinox Mono(R), s. Pentobarbital 361. Medizinalkohle bei Vergiftungen 597. Medrate(R), s. Methylprednisolon 462. Medrogeston 475. Medroxyprogesteronacetat 475. Medroxyprogesteronacetat 480. Meersalz 324. Meerzwiebel 166. Meerzwiebel 177. Mefenaminsäure 340. Mefenorex 421. Mefloquin 549.

Mefloquin 551. Mefoxitin(R), s. Cefoxitin 513. Mefrusid 250. Megacillin(R), s. Penicillin V 503. Megagrisevit(R), s. Clostebol 469. Megaloblasten 211. Megaloblastenanämie 211. Megaphen(R), s. Chlorpromazin 394. Megatrial 19. Megestat(R), s. Megestrolacetat 475. Megestrolacetat 475. Meladinine(R), s. 8-Methoxypsoralen 578. Melarsoprol 547. Melitracen 403. Melittin 632. Melperon 398. Melphalan 566. Melteril(R), s. Thioridazin 394. Melteril(R), s. Thioridazin 396. Melteril(R), s. Thioridazin 403. Menadion 218. Meniere-Erkrankung 368. Menthol 579. Mepacrin 547. Meperidin 319. Mephenesin 406. Mepindolol 109. Mepivacain 309. Mepivastesin(R), s. Mepivacain 309. Meprobamat 298. Meprobamat 406. Meproscillarin 177. Merbromin 587. Mercurochlorid 246. Mercurochrom(R), s. Merbromin 587. Merozoiten 548. Mersalyl 608. Mesalazin 500. Mescalin 627. Mesna 567. Mespafin(R), s. Doxycyclin 516.

Mesterolon 466. Mestinon(R), s. Pyridostigmin 294. Mestinon(R), s. Pyridostigmin 78. Mestranol 471. Met-Enkephalin 312. Metabolismus 33. MetaicaptaseO, s. D-Penicillamin 344. MetaicaptaseO, s. D-Penicillamin 598. MetaicaptaseO, s. D-Penicillamin 605. MetaicaptaseO, s. D-Penicillamin 610. Metallothioneine 603. Metallothioneine 609. Metamizol 161. 327. Metamizol 161. 333. Metanephrin 89. Metanephrin 91. Metenolon 469. Meteophyt(R) 285. Meteorismus 276. Meteosan(R), s. Dimeticon 277. Metergolin 430. Metformin 453. Methamphetamin 14. Methamphetamin 300. Methamphetamin 419. Methamphetamin 626. Methamphetamin 96. Methanol 624. Methaqualon 362. Methergin(R), s. Methylergometfin 149. Methicillin, Therapie der Quecksilber-Vergiftung 608. Methimazol 437. Methohexital 376. Methotrexat 500. Methotrexat 567. Methoxamin 87. Methoxsalen 578. Methoxyfluran 373. Methyl-malonyl-Coenzym A 211. Methylatropin 49. Methylatropin 79.

Methylatropin 82. Methylbutylketon 614. Methylcarbamate 594. Methylcholanthren-Typ 35. Methyldigoxin 167. Methyldigoxin 177. Methylen-dioxy-amphetamine 627. Methylenchlorid 613. Methylergobrevin(R), s. Methylergometrin 149. Methylergometrin 149. Methylethylketon 613. Methylgruppe 86. Methylmorphin 314. Methylmorphin 323. Methylphenidat 420. Methylscopolamin 82. Methyltestosteron 466. Methylthiouracil 437. Methyltransferase 84. Methyltransferase 89. Methylxanthine 247. Methylxanthine 417. Methysergid 126. Methysergid 151. Methysergid 161. Methämoglobin 601. Methämoglobin-bildende Gifte 603. Metifex(R), s. Ethacridin 587. Metildigoxin 177. Metipranolol 110. Metipranolol 112. Metixen 302. Meto-Puren(R), s. Metoprolol 107. Metoclamid(R), s. Metoclopramid 367. Metoclopramid 100. Metoclopramid 128. Metoclopramid 161. Metoclopramid 272. Metoclopramid 277. Metoclopramid 367. Metohexal(R), s. Metoprolol 107.

Metoprolol 102. Metoprolol 107. Metoprolol 109. Metronidazol 527. Metronidazol 546. Metroprolol 205. Metyrapon 456. Mevalonsäure 234. Mevinacor(R), s. Lovastatin 234. Mexe(R), s. Paracetamol + Codein 335. Mexiletin 183. Mexiletin 186. Mexitil(R), s. Mexiletin 187. Mezlocillin 508. Mezym(R) 285. Mg(OH)2 269. Mg(OH)2 271. Mg-Narkose 263. Mg-ascorbat 262. Mg-aspartat 262. MgSO4, 276. Mianserin 401. Mianserin 403. Miconazol 543. Microgynon(R) 483. Microlut(R) 483. Microlut(R), s. Levonorgestrel 476. Micronovum(R) 483. Micronovum(R), s. Norethisteron 476. Microtrim(R), s. Cotrimoxazol 499. Midazolam 363. Midazolam 407. Midazolam 409. Midazolam 411. Midazolam 415. Midazolam, als Injektionsnarkotikum 379. Mifepriston 478. Migrexa(R), s. Ergotamin 151. Migräne 151. Migräne, Therapie 160. Migräne-Therapeutika 128.

Mikro 30(R), s. Levonorgestrel 476. Mikro-30 Wyeth(R) 483. Mikrozirkulation 225. Miktion 70. Milchsäure als Ätzmittel 580. Miliartuberkulose 534. Milid(R), s. Progiumid 268. Millevit(R), s. Cyanocobalamin 210. Milrinon 144. Milrinon 178. Milurit(R), s. Allopurinol 354. Minakne(R), s. Minocyclin 516. Minamata-Krankheit 607. Mineralocorticoide 243. Mineralocorticoide 463. Mineralocorticoide, Grundstruktur 454. Miniatur-Endplattenpotential 289. Minimale Hemmkonzentration 495. Minipille 480. Minipress(R), s. Prazosin 103. Minipress(R), s. Prazosin 201. Minirin(R), s. Desmopressin 256. Minisiston(R) 483. Minocyclin 516. Minocyclin 537. Minoxidil 142. Minprostin E2(R), F2a(R), s. Dinoprost 151. Minprostin E2(R), F2a(R), s. Dinoprost 330. Minprostin E2(R), s. Dinoproston 151. Minprostin E2(R), s. Dinoproston 330. Minulet(R) 483. Minutenvolumen-Hochdruck 106. Minutenvolumen-Hochdruck 111. Minutenvolumen-Hochdruck, jugendlicher 159. Mipafox(R) 593. Mirapront N(R), s. Norpseudoephedrin 420. Miraxid(R) 507. Mirfat(R), s. Clonidin 113. Miroton(R) 177. Mirpan(R), s. Maprotilin 401. Mischfunktionelle Oxydase 34.

Mischfunktionelle Oxydase 36. Misoprostol 265. Misoprostol 286. Misoprostol 330. Mithramycin(R), s. Plicamycin 261. Mito-medac(R), s. Mitomycin 570. Mitomycin 570. Mitoxantron 570. Mm. arrectores pilorum 93. Moclobemid 126. Moclobemid 128. Moclobemid 404. Moclobemid 89. Modip(R), s. Felodipin 140. Moduretik(R), s. Hydrochlorothiazid + Amilorid 157. Mogadan(R), s. Nitrazepam 363. Mogadan(R), s. Nitrazepam 411. Molevac(R), s. Pyrvinium-Pamoat 555. Molsidomin 191. Molsidomin 198. Molsidomin 205. Molsihexal(R), s. Molsidomin 198. Monit-Puren(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Mono-Baycuten(R), s. Clotrimazol 543. Mono-Mack(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Mono-Maycor(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Mono-Wolff(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Mono-glycocard(R), s. Digitoxin 177. Monoaminoxidase 100. Monoaminoxidase 84. Monoaminoxidase 89. Monoaminoxidase 96. Monoaminoxidase A 127. Monoaminoxidase B, Hemmstoff 300. Monoaminoxidase, Hemmstoffe 69. Monoaminoxidase-Hemmstoffe als Thymeretika 404. Monoclair(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Monoglutaminfolsäure 211. Monoiodtyrosin 433. Monolong(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Monostenase(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198.

Monotrean(R), s. Dimenhydrinat 368. Monoureide 359. Moradorm(R) 362. Morbus Addison 462. Morbus Addison, Basedow 427. Morbus Addison, Basedow 438. Morbus Addison, Paget 439. Morbus Addison, Parkinson 299. Morbus Addison, Raynaud 226. Moronal(R), s. Nystatin 541. Morphin 311. Morphin 313. Morphin 315. Morphin 317. Morphin 319. Morphin 325. Morphin 625. Morphin, Indikation 316. Morphin-6-glucuronid 311. Morphin-6-glucuronid 316. Morphin-Derivate 319. Morphin-Gewöhnung 317. Morphin-Hunger 317. Morphin-Sucht 317. Morphin-Vergiftung 314. Morphin-Vergiftung 317. Morphinsulfat 316. Mosegor(R), s. Pizotifen 401. Motilium(R), s. Domperidon 277. Motilium(R), s. Domperidon 367. Motorische Endplatte 287. Motorische Endplatte 290. Movergan(R), s. L-Dopa 300. Moxalactam(R), s. Latamoxef 513. Moxaverin 146. Moxonidin 114. Mucolyticum Lappe(R), s. N-Acetylcystein 324. Mucopeptide 501. Mucosolvan(R), s. Ambroxol 324. Mukolytika 324. Multum(R), s. Chlordiazepoxid 410.

Munobal(R), s. Felodipin 140. Mupirocin 511. Murein 502. Musaril(R), s. Tetrazepam 298. Muscarin 67. Muscarin 72. Muscarin 76. Muscarin-Rezeptor 115. Musculus ciliaris 79. Muskel-Trancopal(R), s. Chlormezanon 298. Muskelrelaxans 4. Muskelrelaxantien 287. 290. Mvdriasis 81. Mvosin-Leichtketten-Kinase 131. Myambutol(R), s. Ethambutol 531. Myasthenia gravis 296. Myasthenia gravis 77. Mycolsäure 529. Mycospor(R), s. Bifonazol 543. Mydrial(R), s. Tyramin + Adrenatin + Atropin 81. Mydriaticum(R) Roche, s. Tropicamid 81. Mydriatika 78. Mydriatika 81. Mydrum(R), s. Tropicamid 81. Myfungar(R), s. Oxiconazol 543. Myko-Cordes(R), s. Clotrimazol 543. Mykofug(R), s. Clotrimazol 543. Mykotoxine 633. Mykundex(R), s. Nystatin 541. Mylepsinum(R), s. Primidon 383. Myleran(R), s. Busulfan 566. Mylproin(R), s. Valproinsäure 385. Myocholine(R), s. Bethanechol 74. Myoepithelium mammae 148. Myokardinfarkt 217. Myokardinfarkt 222. Myoklonische Anfälle 382. Myosin 131. Myotonolytika 298. Myxödem 435. Möller-Barlow-Krankheit 488.

N-Acetyl-D,L-Penicillamin 608. N-Acetylcystein 324. N-Acetylcystein 332. N-Acetylcystein 598. N-Acetylglucosamin-N-acetylmuraminsäure 494. N-Acetylhomocystein 608. N-Acetylmuraminsäure 501. N-Acetylmuraminsäure 511. N-Allyloxymorphan 322. N-Demethylierung 34. N-Demethylierung 34. N-Methyl-D-aspartat, s. NMDA 378. N-Methyl-Dopamin 101. N-Methyl-Dopamin 101. N-Methyl-Scopolamin 83. N-Methyltransferase 89. N-Oxidation 35. N-Oxidation 35. N. facialis 65. N. facialis, glossopharyngicus 65. N. facialis, oculomotorius 65. N. facialis, vagus 65. N. facialis, vagus 80. N2O, s. Stickoxydul 375. NMDA-Rezeptor 378. NMDA-Rezeptor 628. NO 141. NO 191. NO 195. NO 72. NO-Donatoren 134. NO-Donatoren 141. NO-Synthetase 141. Na+- und Cl--Co-Transport 248. Na+- und Cl--Co-Transport 279. Na+-Glucose-Cotransport 279. Na-EDTA 214. Na-K-Cl-Cotransport 250. Na-Kanal-Blockade 304. Na-Kanäle 180. Na/K-ATPase 165.

Na/K-ATPase 168. Na2-Ca-Edetat 598. Na2SO4 275. Na3-Ca-Pentetat 598. NaHCO3 269. Nabumeton 339. Nachdepolarisation 185. Nachfolgepräparate 50. Nachlast 192. Nachlast 196. Nacom(R), s. Carbidopa 300. Nadolol 107. Nadolol 109. Naftidrofuryl 145. Naftifin 540. Naftifin 546. Naftilong(R), s. Naftidrofuryl 145. Nalador(R), s. Sulproston 330. Nalbuphin 311. Nalbuphin 313. Nalbuphin 321. Nalidixinsäure 525. Nalorphin 317. Nalorphin 322. Naloxon 311. Naloxon 313. Naloxon 317. Naloxon 598. Naltrexon 322. Nandrolon 469. Naphazolin 95. Naphazolin 98. Naphthochinon-Derivate 218. Naproflex(R), s. Naproxen 339. Naproxen 338. Narcanti neonatal(R), s. Naloxon 322. Narcanti(R), s. Naloxon 322. Narcanti(R), s. Naloxon 598. Narcein 311. Narcotin 311. Narcotin 323.

Narkosebreite 372. Narkoseprämedikation 379. Narkosetheorien 370. Narkotika 369. Narkotika 94. NasenGel ratiopharm(R), s. Xylometazolin 98. Nasenspray ratiopharm(R), s. Xylometazolin 98. Nasivin(R) gegen Heuschnupfen, gegen Schnupfen, s. Oxymetazolin 98. Nasivin(R) gegen Heuschnupfen, s. Cromoglykat 121. Nasivinetten(R), s. Oxymetazolin 98. Natamycin 541. Natil(R), s. Cyclandelat 145. Natrilix(R), s. Indapamid 250. Natrium-dioctyl-sulfosuccinat 276. Natriumbicarbonat 270. Natriumcitrat 214. Natriumcitrat 597. Natriumhydrogencarbonat 271. Natriumlactat 597. Natriumoxalat 214. Natriumperchlorat 437. Natriumpicosulfat 275. Natriumstibogluconat 547. Natriumsulfat 275. Natriumsulfat, bei Vergiftungen 597. Natriumthiosulfat 585. Natriumthiosulfat 597. Natriumthiosulfat 601. Natriuretische Vorhof-Peptide 244. Natulan(R), s. Procarbazin 570. Naxolon 322. Nebacetin(R) 523. Nebennierenrinden-Atrophie 460. Nebennierenrinden-Hormone 454. Nebenschilddrüse 440. Nebenwirkungen 54. Nebenwirkungen 56. Nedocromil 121. Nedocromil 124. Nedocromil 155. Nedolon(R), s. Paracetamol + Codein 335.

Nefopam 322. Negative Rückkopplung 86. Nemexin(R), s. Naltrexon 322. Neo-Eunomin(R) 483. Neo-Gilurytmal(R), s. Prajmalin 185. Neo-Novutox(R), s. Lidocain 309. Neo-OPT(R), s. Bromazepam 411. Neo-Stediril(R) 483. Neo-Synephrin(R), s. Phenytephrin 81. Neo-Synephrin(R), s. Phenytephrin 96. Neo-Thyreostat(R), s. Carbimazol 437. Neo-Tussan(R), s. Dextromethorphan 323. Neo-morphazole(R), s. Carbimazol 437. Neodorm(R), s. Pentobarbital 361. Neoeserin(R), s. Neostigmin 77. Neogynon(R) 481. Neogynon(R) 483. Neomycin 282. Neomycin 519. Neomycin 523. Neorlest(R) 483. Neos-Nitro(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Neostigmin 294. Neostigmin 297. Neostigmin 71. Neostigmin 76. Neotigason(R), s. Acitretin 486. Nephritis, interstitielle 332. Nephron 239. Nepresol(R), s. Dihydralazin 143. Neptal(R), s. Acebutolol 110. Nerven, adrenerge 66. Nerven, cholinerge 66. Nervenende, sympathisches 69. Nervengase 594. Nervensystem, autonomes 65. Nervensystem, vegetatives 65. Nervo-OPT-mono(R), s. Barbitat 361. Nervolitan(R), s. Phenobarbital 361. Netilmicin 520. Netilmicin 522.

Neugeborene 37. Neugeborene 80. Neupogen(R), s. Filgastrim 575. Neuro-Brachont(R), s. Metamizol 333. Neurocil(R), s. Levomepromazin 396. Neuroleptanalgesie 320. Neuroleptanalgesie 322. Neuroleptanalgesie 379. Neuroleptanästhesie 320. Neuroleptanästhesie 379. Neuroleptika 390. Neuroleptika, Dyskinesien 393. Neuroleptika, Entwicklung 387. Neuroleptika, Interferenz mit Überträgerstoffen 388. Neuroleptika, Nebenwirkungen 392. Neuroleptika, Zusammenstellung 397. Neuroleptika, als Antiemetika 368. Neuroleptika, chemische Struktur 388. Neuromuskuläre Blockade 292. Neuromuskuläre Blockade, Synapse 291. Neuronale Aufnahme 88. Neurone, präganglionäre 84. Neurosekretorische Hormone 423. Neutropenie 59. Niacin 487. Nicardipin 140. Nicardipin 199. Nicht depolarisierende Hemmstoffe 293. Nicht-kompetativer Antagonismus 11. Nicht-steroidale-Antirheumatika 329. Nickelkrebs 610. Niclosamid 555. Nicobion(R), s. Niacin 487. Nicotin 115. Nicotin 628. Nicotin 631. Nicotin 67. Nicotin 72. Nicotin-Rezeptor 289. Nicotin-Typ 68. Nicotinartig 76.

Nicotinell(R), s. Nicotin-Pflaster 631. Nicotinsäure 144. Nicotinsäure 237. Nicotinsäure 487. Nicotinsäure 529. Nicotinsäure-Derivate 231. Nicotinsäureamid 529. Niere 239. Nierenpapillennekrose 332. Nife-Wolff(R), s. Nifedipin 138. Nifeclair(R), s. Nifedipin 138. Nifedipat(R), s. Nifedipin 138. Nifedipin 134. Nifedipin 138. 159. Nifedipin 191. Nifedipin 199. Nifedipin 205. Nifedipin 226. Nifehexal(R), s. Nifedipin 138. Nifelat(R), s. Nifedipin 138. Nifepuren(R), s. Nifedipin 138. Nifical(R), s. Nifedipin 138. Nifluminsäure 340. Nifurantin(R), s. Nitrofurantoin 524. Nikofrenon(R), s. Nicotin-Pflaster 631. Nimodipin 139. Nimodipin 200. Nimorazol 546. Nimotop(R), s. Nimodipin 140. Nimustin 566. Nipruss(R), s. Nitroprussid 141. Nipruss(R), s. Nitroprussid 201. Nisoldipin 139. Nisoldipin 199. Nitradisc(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Nitrangin(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Nitrat-Effekt 196. Nitrat-Toleranz 197. 205. Nitrat-freies Intervall 198. Nitratpflaster 198. Nitrazepam 363.

Nitrazepam 409. Nitrazepam 411. Nitrazepam 413. Nitrazepam 415. Nitrendipin 139. Nitrendipin 200. Nitrite 601. 603. Nitro-Mack(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Nitro-Pohl(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Nitrobenzol 603. Nitroderm(R) TTS, s. Glyceryltrinitrat 197. Nitrofural, s. Nitrofurazon 524. Nitrofurantoin 524. Nitrofurazon 524. Nitroglin(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Nitroglycerin 141. Nitroglycerin 195. 197. Nitroglycerin 201. Nitroglycerin 205. Nitroimidazole 527. Nitroimidazole 546. Nitrolingual(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Nitronal(R), s. Glycervltrinitrat 197. Nitroperlinit(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Nitroprussid-Natrium 141. Nitroprussid-Natrium 159. Nitroprussid-Natrium 201. Nitroprussid-Natrium 203. Nitrosamine, Tabakrauchen 630. Nitrosegase 602. Nitrosobenzot 603. Nitrosorbon(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Nitrostigmin 591. Nizatidin 125. Nizatidin 268. Nizax(R), s. Nizatidin 125. Nizoral(R), s. Ketoconazol 544. Nn. sacrales 65. Noctamid(R), s. Lormetazepam 363. Noctamid(R), s. Lormetazepam 411. Noctazepam(R), s. Oxazepam 410.

Nogram(R), s. Nalidixinsäure 525. Non-Ovlon(R) 483. Nootrop(R), s. Piracetam 162. Noradrenalin 114. Noradrenalin 178. Noradrenalin 307. Noradrenalin 36. Noradrenalin 67. Noradrenalin 69. Noradrenalin 84. Noradrenalin 86. Noradrenalin 90. Noradrenalin 92. Noradrenalin 94. Noradrenalin, Enantiomere 17. Noradrenalin, Synthese 90. Noradrenalin-Exozytose 86. Noradrenalin-Freisetzungsmechanismus 86. Noramidopyrinium-methansulfonsäure 334. Norcuron(R), s. Vecuronium 295. Norditropin(R), s. Somatotropin 430. Norethisteron 476. Norethisteron-enantat 480. Norfenephrin 96. Norfloxacin 525. Norgestrel 476. Norglycin(R), s. Tolazamid 450. Noristerat(R) 483. Noristerat(R), s. Norethisteron 476. Noristerat(R), s. Norethisteron-enantat 480. Normabrain(R), s. Piracetam 162. Normal-Insulin 446. Normalip(R), s. Fenofibrat 236. Normetanephrin 89. Normetanephrin 91. Normi-Nox(R). s. Methaqualon 362. Normoc(R), s. Bromazepam 411. Normorytmin(R), s. Propafenon 188. Norpace(R), s. Disopyramid 185. Norpseudoephedrin 420. Norpseudoephedrin 97.

Nortase(R) 285. Nortrilen(R), s. Nortriptylin 403. Nortriptylin 36. Nortriptylin 403. Noscapin 323. Notexin 632. Nourytam(R), s. Tamoxifen 473. Novadral(R), s. Norfenephrin 96. Novaldex(R), s. Tamoxifen 473. Novalgin(R), s. Metamizol 333. Novaminsulfon 334. Novanox(R), s. Nitrazepam 363. Novanox(R), s. Nitrazepam 411. Novantron(R), s. Mitoxantron 570. Noveril(R), s. Dibenzepin 403. Novidroxin(R), s. Hydroxocobalamin 600. Novidroxin(R), s. Vitamin B12a 210. Novodigal(R), s. Acetyldigoxin 177. Novodigal(R), s. Digoxin 177. Novodrin(R), s. Isoprenatin 96. Novoprotect(R), s. Amitriptylin 400. Novothyral(R), s. Levothyroxin u. Liothyronin 436. Nozizeptives System 303. Nubain(R), s. Nalbuphin 321. Nucleus niger 299. Nurdelin(R), s. Cyproheptadin 128. Nutrizym(R) 285. Nymix-cyclin(R), s. Doxycyclin 516. Nymixamid(R), s. Cotrimoxazol 499. Nystatin 540. Oberflächenanästhesie 306. Obidoxim 592. Obidoxim 598. Obsidan(R), s. Propranolol 107. Obstipation 272. Obstipation, chronische 273. Obstipation, spastische 315. Obstruktive Atemwegserkrankungen 108. Oceral(R), s. Oxiconazol 543. Octreotid 427. Odemase(R), s. Furosemid 250.

Oestrofeminal(R), s. konjugierte Estrogene 472. Ofloxacin 525. Olbemox(R), s. Acipimox 237. Oleander 177. Oleandomycin 510. Olicard(R), s. 5-Isosorbitmononitrat 198. Olsalazin 500. Olynth(R), s. Xylometazolin 98. Omca(R), s. Fluphenazin 396. Omeprazol 265. Omeprazol 268. Omeprazol 286. Omeril(R), s. Mebhydrolin 124. Ondansetron 126. Ondansetron 128. Ondansetron 367. Ondansetron 570. Onium-Verbindung 49. Onkovertin(R), s. Dextran 229. Ophtomydrol(R), s. Naphazolin + Cyclopentolat 81. Opiat-Rezeptor 312. Opiate 303. Opiate 311. Opiate 668. Opioid-Rezeptor 311. Opioide 303. Opioide 311. Opioide 668. Opioide, endogene 311. Opioide, synthetische 319. Opiomelanocortin 312. Opipramol 403. Opium 279. Opium 311. Opium-Alkaloide 311. Opium-Tinktur 279. Opsonin 59. Opthorenin(R), s. Bupranolol 110. Opthorenin(R), s. Bupranolol 112. Opticrom(R), s. Cromoglykat 121. Optipect(R), s. Codein 323.

Optochinidin retard(R), s. Chinidin 184. Optocillin(R) 505. Orabet(R), s. Tolbutamid 450. Oracef(R), s. Cefatexin 513. Orale Antidiabetika 450. Orale Antidiabetika 60. Orale Antidiabetika, Antikoagulantien 219. Orale Antidiabetika, Kontrazeptiva 478. Orap(R), s. Pimozid 398. Orasthin(R), s. Oxytocin 147. Orciprenalin 96. Orciprenalin 98. Orelox(R), s. Cefpodoxim 513. Orfiril(R), s. Valproinsäure 385. Orgametril(R), s. Lynestrenol 476. Organische Lösungsmittel 613. Organophosphat 59l. Organophosphat 71. Organophosphat 78. Organophosphat-Vergiftung 593. Organophosphat-Vergiftung, Therapie 594. Organödem 246. Orimeten(R), s. Aminoglutethimid 473. Orlest(R) 483. Ornipressin 148. Orudis(R), s. Ketoprofen 339. Osmofundin(R), s. Mannit 246. Osmofundin(R), s. Mannit 597. Osmosteril(R), s. Mannit 246. Osmotherapie 263. Osmotische Diuretika 245. Osnervan(R), s. Procyclidin 302. Ospur(R), s. Vitamin D 488. Ostac(R), s. Clodronsäure 262. Ostac(R), s. Clodronsäure 439. Osteomalazie 271. Osteomalazie 347. Osteoporose 216. Osteoporose 347. Osteoporose, Prophylaxe 348. Osteoporose, Therapie 348.

Osyrol(R), s. Spironotacton 254. Osyrol(R)pro inj., s. K-Canrenoat 254. Otalgicin(R), s. Xylometazolin 98. Oteum Anisi 324. Oteum Anisi, Eucalypti 324. Oteum Anisi, Ricini 274. Oteum Anisi, Thymi 324. Otitis media, geeignete Antibiotika 536. Otriven(R), s. Xylometazolin 98. Otriven(R)H. s.Cromoglykat 121. Ovanon(R) 483. Oviol(R) 483. Ovis(R), s. Clotrimazol 543. Ovoresta(R) 483. Ovosisten(R) 483. Ovysmen(R) 483. Oxa-Puren(R), s. Oxazepam 410. Oxacillin 505. Oxalsäure 612. Oxalsäure 615. Oxalsäure, aus Methoxyfluran 373. Oxatomid 123. Oxazepam 409. Oxazepam 413. Oxazepam 415. Oxazepam, Metabolismus 410. Oxazolidine 384. Oxedrin 96. Oxiconazol 543. Oxidation 34. Oxidationsmittel 584. Oxime bei Organophosphat-Vergiftung 592. Oxotremorin 73. Oxotremorin 76. Oxprenolol 105. Oxprenolol 110. Oxy-Selz(R), s. Oxytetracyclin 516. Oxybutynin 146. Oxychinol 587. Oxycodon 319. Oxymetazolin 87.

Oxymetazolin 98. Oxyphenbutazon 340. Oxypurinol, s. Alloxanthin 354. Oxytetracyclin 516. Oxytocin 147. Oxytocin 431. Oxyuren, Therapeutika 555. Ozon 599. P-Mega-Tablinen(R), s. Penicillin V 503. P-RH, s. Prolactin-Freisetzungshormon 425. P-RIH, s. Prolactin-Freisetzungshemmungsfaktor 425. PAM, s. Pralidoxin 593. PAMBA, s. p-Aminomethylbenzoesäure 222. PAMBA, s. p-Aminomethylbenzoesäure 223. PAS, s. p-Amino-salicylsäure 528. PGE2 330. PGF2 330. PGF2a 330. PHB-Ester 584. PK-Merz(R), s. Amantadin 301. PK-Merz(R), s. Amantadin 557. POR 8 Sandoz(R). POR s. Ornipressin 148. PUVA, Therapie 578. PVP-Jod(R), s. Povidon-Iod 585. Pacyl(R), s. Isoxicam 50. Palliacol N(R), s. Aluminiumhydroxid + Magnesiumhydroxid 271. Paludrine(R), s. Proguanil 551. Paludrine(R), s. Proguanil 553. Pamaquin 553. Pamidronsäure 439. Pancuronium 14. Pancuronium 294. Pankreasinsuffizienz, exkretorische 285. Pankreatan(R) 285. Pankreatitis, akute 284. Pankreatitis, chronisch rezidivierende 284. Pankreon(R) 285. Pankreozymin 284. Pankreozymin, Insulin-Inkretion 443. Pankreozymin, Insulin-Inkretion 445.

Panmyelophthise 60. Panoral(R), s. Cefachlor 513. Panpur-N(R) 285. Pansan(R) 286. Pantolax(R), s. Suxamethonium 295. Panzytrat(R) 285. Papaver somniferum 311. Papaverin 145. Papaverin 311. Paracefan(R), s. Clonidin 113. Paracetamol-Vergiftung 333. Paracetamot 161. Paracetamot 281. Paracetamot 323. Paracetamot 325. Paracetamot 327. Paracetamot 332. Paracetamot 335. Paracodin(R), s. Dihydrocodein 319. Paracodin(R), s. Dihydrocodein 323. Paraffine 577. Paraffinum subliquidum 276. Paraffinum subliquidum, Insulin-Inkretion, bei Vergiftungen 597. Paraoxon 591. Paraquat 618. Parasympathikus 65. Parasympathikus, Insulin-Inkretion 443. Parasympathikus, Insulin-Inkretion 445. Parasympathisches System 71. Parasympatholytika 67. Parasympatholytika 69. Parasympatholytika 78. Parasympathomimetika 67. Parasympathomimetika 71. Parasympathomimetika, direkte 69. Parasympathomimetika, direkte 71. Parasympathomimetika, direkte 73. Parasympathomimetika, direkte 75. Parasympathomimetika, indirekte 69. Parasympathomimetika, indirekte 71. Parasympathomimetika, indirekte 73.

Parasympathomimetika, indirekte 76. Parathion 591. Parathormon 440. Parathormon, Bildung von Vitamin-D-Hormon 489. Paravertebrale Ganglien 84. Paraxin(R), s. Chloramphenicol 518. Parkemed(R), s. Mefenaminsäure 340. Parkinsonismus 299. Parkinsonismus 89. Parkinsonismus, Kohlenmonoxid-Vergiftung 600. Parkinsonismus, iatrogener 299. Parkinsonoid 392. Parnate(R), s. Tranylcypromin 128. Parnate(R), s. Tranylcypromin 404. Paromomycin 282. Paromomycin 523. Partusisten(R), s. Fenoterol 96. Paspertin(R), s. Metoclopramid 128. Paspertin(R), s. Metoclopramid 277. Paspertin(R), s. Metoclopramid 367. Paste 577. Pedisafe(R), s. Clotrimazol 543. Pektanginöse Beschwerden 92. Pellagra 487. Pen-Bristol(R), s. Ampicillin 506. Pen-V-Basan(R), s. Penicillin V 503. Penbutolol 105. Penbutolol 107. Penbutolol 109. Pendysin(R), s. Benzathin-Penicillin G 503. Penetrationsvermögen 28. Penglobe(R), s. Bacampicillin 507. Penhexal(R), s. Penicillin V 503. Penicillat(R), s. Penicillin V 503. Penicillin 59. Penicillin G 502. Penicillin G, Pharmakokinetik 502. Penicillin V 502. Penicillin V, Pharmakokinetik 502. Penicillinase 502. Penicillinase 512.

Penicillinase, Hemmstoffe 507. Penicilline 501. Penicilline, Nebenwirkungen 503. Penicilline, Penicillinase-feste 505. Penicilline, Wirkungsmechanismus 501. Penicilline, Übersicht Wirkungsmechanismus 49. Penicillium chrysogenum 501. Penicillium chrysogenum, notatum 501. Pentaacetylgitoxin 177. Pentacarinat(R), s. Pentamidin 547. Pentacarinat(R), s. Pentamidin 554. Pentaerythrityltetranitrat 191. Pentaerythrityltetranitrat 195. Pentaerythrityltetranitrat 198. Pentalong(R), s. Pentaervthrityltetranitrat 198. Pentamethonium 116. Pentamidin 547. Pentamidin, gegen Pneumocystis 554. Pentandial 584. Pentazocin 311. Pentazocin 313. Pentazocin 3@l. Pentetrazol 421. Pento-Paren(R), s. Pentoxifyllin 228. Pentobarbital 361. Pentohexal(R), s. Pentoxifyllin 228. Pentoxifyllin 228. Pentoxyverin 323. Pepdul(R), s. Famotidin 125. Pepsaldra(R) 286. Peptarom(R), s. Ursodesoxycholsäure 283. Peptid, vasoaktives, intestinales 70. Peptische Ulzera 285. Pepzitrat(R) 286. Perazin 395. Perchlorat 433. Perchlorat 437. Peremesin(R), s. Mectozin 122. Peremesin(R), s. Mectozin 368. Pergolid 301. Pergonal(R), s. Urogonadotropin 429.

Pergotime(R), s. Clomiphen 473. Perikursal(R) 483. Perindopril 137. Perindoprilat 137. Perineuratscheide 305. Periston 230. Perlinganit(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Perniziöse Anämie 207. Peroxidase 329. Peroxinorm(R) 347. Peroxisomen 236. Perphenazin 395. Perphenazin, als Antiemetikum 368. Perphenazin-enantat 397. Persantin(R), s. Dipyridamol 225. Pertofran(R), s. Desipramin 402. Pervitin(R), s. Methamphetamin 96. Pestizide 589. Peteha(R), s. Protionamid 529. Pethidin 203. Pethidin 284. Pethidin 311. Pethidin 315. Pethidin 319. Pethidin 325. Petnidan(R), s. Ethosuximid 384. Petylyl(R), s. Desipram-in 402. Pezetamid(R). s. Pyrazinamid 530. Pfefferminze 277. Pfortaderkreislauf 25. Pfortaderkreislauf, hypophysärer 425. Phalloidin 633. Phallotoxine 633. Pharmakodynamik 2. Pharmakogenetik 36. Pharmakokinetik 2. Pharmakokinetik 20. Pharmakokinetik 29. Pharmakokinetik, veränderte 61. Pharmakokinetische Gewöhnung 63. Pharmakologie, deskriptive 2.

Pharmakon 1. Pharmakon-Rezeptor-Interaktion 15. Pharyngocin(R), s. Erythromycin 510. Phase-1-Reaktion 34. Phase-2-Reaktion 34. Phenacetin 332. Phenacetin 59. Phenaemal(R), s. Phenobarbital 383. Phenazon 333. Phenazon 36. Phencyclidin 378. Phencyclidin 628. Pheneticillin 504. Phenformin 453. Phenhydan(R), s. Phenytoin 173. Phenhydan(R), s. Phenytoin 189. Phenhydan(R), s. Phenytoin 384. Pheniramin 122. Pheniramin 124. Phenmetrazin 626. Phenobarbital 361. Phenobarbital 382. Phenobarbital-Typ 35. Phenododeciniumbromid 586. Phenol als Desinfiziens 582. Phenolphthalein 274. Phenothiazin-Derivate 60. Phenothiazine 388. Phenothiazine 394. Phenoxybenzamin 103. Phenoxybenzamin 158. Phenoxybenzamin 69. Phenoxymethylpenicillin, s. Penicillin V 501. Phenprocoumarol 219. Phenprocoumon 213. Phenprocoumon 219. Phenprocoumon 29. Phentermin 420. Phentolamin 102. Phentolamin 158. Phentolamin 69.

Phentolamin 87. Phenurin(R), s. Nitrofurantoin 524. Phenylbutazon 309. Phenylbutazon 340. Phenylbutazon 36. Phenylbutazon 60. Phenylbutazon, bei Gichtanfall 354. Phenylephrin 81. Phenylephrin 87. Phenylephrin 92. Phenylephrin 96. Phenylethylamin-N-methyl-transferase 90. Phenytoin 183. 189. Phenytoin 204. Phenytoin 35. Phenytoin 382. Phenytoin 384. Phenytoin 59. 173. Phlogont(R), s. Oxyphenbutazon 340. Pholedrin 96. Phosgen 602. Phosphatase 7. Phosphatidylcholin 22. Phosphatidylinositol 7. Phosphodiesterase 7. Phosphodiesterase 87. Phosphodiesterase-Hemmstoffe 134. Phosphodiesterase-Hemmstoffe 144. Phosphodiesterase-Hemmstoffe 164. Phospholinjodid(R), s.Ecothiopat 591. Phospholipase 68. Phospholipase C 7. Phospholipase C 72. Phospholipase C 87. Phospholipase, A2 329. Phospholipase, A2 8. Phospholipase, A2, Glucocorticoide 459. Phospholipid 231. Phospholipid-Doppelschicht 22. Phospholipid-Matrix 22. Phosphorsäureester 78.

Phosphorsäureester, als Insektizide 591. Phosphorsäureester-Vergiftung 594. Phosphorylierung 6. Photoallergische Reaktion 57. Photochemotherapie 578. Photophobie 79. Phototoxische Reaktion 57. Physiotens(R), s. Moxonidin 114. Physostigma venenosum 77. Physostigmin 402. Physostigmin 598. Physostigmin 71. Physostigmin 76. Physostigmin, Alkohol-Vergiftung 621. Phytomenadion 218. Phytomenadion 221. Phäochromozytom 158. Pidilat(R), s. Nifedipin 138. Pille danach 472. Pille danach 480. Pilocarpin 69. Pilocarpin 71. Pilocarpin 73. Pilocarpus pennatifolius 74. Pilzgifte 633. Pilzinfektionen, Therapeutika 540. Pimafucin(R), s. Natamycin 541. Pimaricin, s. Natamycin 541. Pimobendan 179. Pimozid 398. Pinbetol(R), s. Pindolol 107. Pindolol 102. Pindolol 105. Pindolol 107. Pindolol 109. Pindoptan(R), s. Pindolol 107. Pinozytotische Aktivitdt 27. Pipamperon 398. Pipemidsäure 525. Piperacillin 508. Pipril(R), s. Piperacillin 508.

Piptadenia peregrina 628. Piracetam 162. Pirehexal(R), s. Pirenzepin 267. Pirenzepin 265. Pirenzepin 267. Pirenzepin 286. Pirenzepin 68. Pirenzepin 78. Pirenzepin 83. Pirenzepin, M1-Antagonist 73. Piretanid 250. Pirhexal(R), s. Pirenzepin 83. Piritramid 319. Piroflam(R), s. Piroxicam 341. Pirorheum(R), s. Piroxicam 341. Pirox-Spondyril(R), s. Piroxicam 341. Piroxicam 338. Piroxicam 341. Pitocin(R), s. Oxytocin 147. Pitressin(R), s. Argipressin 255. Pivaloyl-oxymethanol 506. Pivampicillin 506. Pivelinsäure 506. Pivmecillinam 509. Pix betulina 579. Pix betulina, juniperi 579. Pix betulina, liquida 579. Pix betulina, lithanthracis 579. Pizotifen 162. Pizotifen 401. Placebo 53. Placebo-Therapie 54. Plantival N plus(R) 362. Planum(R), s. Temazepam 363. Planum(R), s. Temazepam 410. Plasma-Thromboplastin 213. Plasmaeiweißbindung 32. Plasmaeliminations-Halbwertzeit 39. Plasmaersatzlösung 228. Plasmaersatzmittel 229. Plasmafuson(R), s. Hydroxyethylstärke 230.

Plasmapräparat 230. Plasmasteril(R), s. Hydroxyethylstärke 230. Plasmin 214. Plasmin 221. Plasmin-Hemmstoff 221. Plasmin-Hemmstoff 223. Plasminogen 214. Plasminogen 221. Plasminogen-Streptokinase-Komplex 222. Plateauphase 180. Platiblastin(R), s. Cisplatin 570. Platinex(R), s. Cisplatin 570. Plazenta praevia 99. Plazenta-Schranke 32. Plesial(R), s. Ditranol 578. Pleurodese 517. Plexus, Auerbach 71. Plexus, Auerbach 84. Plexus, Meissner 71. Plexus, Meissner 84. Plexusanästhesie 307. Plicamycin 261. Plicamycin 570. Plummer 432. Pneumocystis-carinii-Infektion, Therapeutika 554. Pneumonie, geeignete Antibiotika 536. Podomexel(R), s. Cefpodoxim 513. Podophyllanes peltatum 569. Podophyllin 274. Podophyllin 580. Podophyllotoxin 569. Podophyllotoxin-Derivate 569. Podozyten 239. Polidocanol 282. Polidocanol 305. Polonium, Tabakrauchen 630. Polvgris(R), s. Griseofulvin 545. Polychlorierte Bisphenyle 615. Polyen-Antibiotika 541. Polyestradiolphosphat 471. Polyethylenglykole 577.

Polyferon(R), s. Interferon y 560. Polyglutaminfolsäure 211. Polymyxin B 524. Polymyxin E 524. Polymyxine 493. Polyserositis 353. Polytoxikomanie 627. Polyvidon-Iod, s. Povidon-Iod 585. Polyvitamin-Präparate 212. Ponalar(R), s. Mefenaminsäure 340. Ponderax(R), s. Fenfluramin 420. Postafen(R), s. Meclozin 122. Postafen(R), s. Meclozin 368. Potenzierung 48. Potenzierung 54. Povidon-lod 585. Practolol 108. Praecicor(R), s. Verapamil 140. Praecimed N(R), s. Acetylsalicylsäure + Paracetamol + Codein 335. Prajmalin 185. Pralidoxim 592. Pravasin(R), s. Pravastatin 234. Pravastatin 231. Pravastatin 234. Pravidel(R), s. Bromocriptin 151. Pravidel(R), s. Bromocriptin 301. Pravidel(R), s. Bromocriptin 430. Praxiten(R), s. Oxazepam 410. Prazepam 409. Prazepam 412. Prazepam 415. Prazepam, Metabolismus 410. Praziquantel 554. Praziquantel 556. Prazosin 102. Prazosin 105. Prazosin 158. Prazosin 201. Prazosin 203. Prazosin 69. Prazosin 87.

Prednabene(R), s. Prednisolon 462. Predni-Coelin(R), s. Prednisolon 462. Predni-F(R), s. Dexamethason 386. Predni-F(R), s. Dexamethason 462. Predni-H(R), s. Prednisolon 462. Predni-Tablinen(R), s. Prednison 462. Prednicarbat 463. Prednimustin 566. Prednisolon 345. Prednisolon 457. Prednisolon 459. Prednisolon 461. Prednisolon-Natriumsuccinat 462. Prednison 345. Prednison 457. Prednison 459. Prednison 461. Pregnenolon, Steroidsynthese 455. Pregnesin(R), s. Choriongonadotropin 429. Prelis(R), s. Metoprolol 107. Prenalex(R), s. Tertalol 110. Prenalterol 99. Prent(R), s. Acebutolol 110. Prepidil(R), s. Dinoproston 151. Pres(R), s. Enalapril 137. Presinol(R), s. a-Methyl-Dopa 114. Presomen(R), s. konjugierte Estrogene 472. Prilocain 309. Primaquin 549. Primaquin 553. Primaquin 57. Primasept(R) 587. Primidon 382. Primobolan(R), s. Metenolon 469. Primogonyl(R), s. Choriongonadotropin 429. Primolut-Nor(R), s. Norethisteron 476. Primärharn 240. Prinzmetal-Angina 192. Prinzmetal-Angina 205. Prion 429. Priscol(R), s. Tolazolin 105.

Prisma(R), s. Mianserin 401. Prisma(R), s. Mianserin 403. Privin(R), s. Naphazolin 98. Pro-Diaban(R), s. Glisoxepid 450. Pro-Dorm(R), s. Lorazepam 363. Pro-Dorm(R), s. Lorazepam 411. Pro-Dynorphin 312. Pro-Enkephalin 312. Probenecid 356. Probenecid, und Penicilline 503. Probenecid-Weimer(R), s. Probenecid 356. Probucol 234. Procain 304. Procain 307. Procain 309. Procain-Penicillin G 503. Procainamid 180. Procainamid 183. Procainamid 185. Procainamid 60. Procainamid-Duriles(R), s. Procainamid 185. Procarbazin 570. Procorum(R), s. Gallopamil 141. Procorum(R), s. Gallopamil 190. Proculin(R), s. Naphazolin 98. Procurum(R), s. Gallopamil 199. Procyclidin 302. Progastrit(R), s. Aluminiumhydroxid-Magnesiumhydroxid 271. Progestagene, s. Gestagene 470. Progesteron 475. Progesteron, Cortisol-Synthese 457. Progesteron, Steroidsynthese 455. Progesteron, Wirkung 474. Proglicem(R), s. Diazoxid 444. Proglumetacin 340. Proglumid 268. Proglumid 340. Proguanil 549. Proguanil 551. Proguanil 553. Progynon C(R), s. Polyestradiolphosphat 471.

Progynon-Depot(R), s. Estradiolbenzoat 471. Progynova(R), s. Estradiolbenzoat 471. Proinsulin 443. Proinsulin 447. Prokinetika 272. 277. Prolactin 430. Prolactin-Freisetzungshemmungs-Faktor 425. Prolactin-Freisetzungshormon 425. Prolactin-Sekretion 114. Proleukin(R), s. Interleukin 2 575. Proluton(R), s. 17a-Hydroxyprogesteroncapronat 475. Promethazin 394. Promethazin, als Antiemetikum 368. Promethazin, als Hypnotikum 362. Promkiddi(R), s. Promethazin 362. Promkiddi(R), s. Promethazin 368. Promkiddi(R), s. Promethazin 394. Propabloc(R), s. Propranolol 107. Propafenon 180. Propafenon 183. Propafenon 186. Propafenon 188. Prophylux(R), s. Propranolol 107. Propicillin 504. Propra-Ratiopharm(R), s. Propranolol 107. Propranol 583. Propranolol 102. Propranolol 107. Propranolol 109. Propranolol 183. Propranolol 189. Propranolol 69. Propranolol 87. Propranolol, Hemmung der Thyroxin-Deiodierung 434. Propranur(R), s. Propranolol 107. Propulsin(R), s. Cisaprid 129. Propulsin(R), s. Cisaprid 277. Propulsiv-Motorik 279. Propycil(R), s. Propylthiouracil 437. Propylenglykol 583. Propylthiouracil 437.

Propyphenazon 334. Proscillaridin 177. Prostacyclin 134. Prostacyclin 144. Prostacyclin 224. Prostacyclin 328. Prostacyclin 330. Prostacyclin-Synthetase 224. Prostacyclin-Synthetase 330. Prostagiandin-Synthetase 329. Prostagiandin-Synthetase-Hemmstoffe 331. Prostaglandin E 328. Prostaglandin E 36. Prostaglandin F 328. Prostaglandin F 36. Prostaglandin I2 144. Prostaglandine 151. Prostaglandine 328. Prostaglandinsynthese-Hemmstoffe 327. Prostanoide 243. Prostanoide 328. Prostasal(R), s. ß-Sitosterin 233. Prostatahyperplasie 467. Prostatahyperplasie 81. Prostatakarzinom, Therapie 572. Prostatitis, geeignete Antibiotika 536. Prostigmin(R), s. Neostigmin 294. Prostigmin(R), s. Neostigmin 77. Protamin(R)1000, G-Protein 87. Protamin(R)1000, s. Protaminchlorid 216. Protaminchlorid 216. Protein C 220. Protein S 220. Proteinkinase 7. Proteinkinase A 6. Proteinkinase A 87. Proteinkinase C 7. Prothazin(R), s. Promethazin 362. Prothazin(R), s. Promethazin 368. Prothazin(R), s. Promethazin 394. Prothil(R), s. Medrogeston 475.

Prothrombin 213. Prothyrid(R), s. Levothyroxin u. Liothyronin 436. Protionamid 529. Protirelin 424. Protozoen-Infektionen, Therapeutika 546. Protriptylin 403. Proviron(R), s. Mesterolon 466. Proxen(R), s. Naproxen 339. Proximaler Tubulus 241. Proxyphyllin 419. Pryleugan(R), s. Imipramin 400. Präsystemische Elimination 20. Präsystemische Elimination 46. Prävertebrale Ganglien 84. Pseudocef(R), s. Cefsulodin 513. Pseudocholinesterase 288. Pseudocholinesterase 36. Pseudoephedrin 88. Pseudomonas fluorescens 511. Pseudomoninsäure A 511. Psilocybin 628. Psoradexan(R), s. Ditranol 578. Psoralen 578. Psoralon(R), s. Ditranol 578. Psorcutan(R), s. Calcipotriol 490. Psoriasis, Therapeutika 578. Psychedelika 627. Psychoanaleptika 417. Psychoanaleptika, Entwicklung 387. Psychodysleptika 627. Psychopharmaka 387. Psychopharmaka, Terminologie 389. Psychopharmaka, Zusammenstellung der Wirkungsqualität 389. Psychopharmaka, Übersicht Wirkqualitäten 403. Psychosomimetika 627. Psychostimulantien, s. Psychoanaleptika 417. Psychotherapie 55. Psychotomimetika 627. Psychotonika, s. Psychoanaleptika 417. Psymion(R), s. Maprotilin 401. Psyquil(R), s. Triflupromazin 396.

Pubertas praecox 425. Puder 577. Pulbil(R), s. Cromoglykat 121. Pulmi-Dur(R), s. Theophyllin 418. Pulmicort(R), s. Budesonid 463. Pulmo-Timelets(R), s. Theophyllin 418. Pulmonaler Hochdruck 127. Punktyl(R), s. Lorazepam 363. Punktyl(R), s. Lorazepam 411. Pureduct(R), s. Allopurinol 354. Puri-Nethol(R), s. 6-Mercaptopurin 568. Purin-Antimetabolite 568. Purpureaglykosid A 166. Purpureaglykosid B 166. Pursennid(R), s. Folia Sennae 274. Pyknolepsinum(R), s. Ethosuximid 384. Pyknoleptische Absencen 382. Pylorospasmus 80. Pyrafat(R), s. Pyrazinamid 530. Pyragamma(R), s. Pyridoxin 487. Pyramidon(R), s. Aminophenazon 333. Pyrantel-Pamoat 555. Pyrazinamid 528. Pyrazinamid 530. Pyrazinamid 533. Pyrazol Derivate 60. Pyrazolon 333. Pyrcon(R), s. Pyrvinium-Pamoat 555. Pyridostigmin 294. Pyridostigmin 297. Pyridostigmin 76. Pyridostigmin 78. Pyridoxin 487. Pyridoxin, und Isoniazid 530. Pyridylcarbinol 144. Pyridylmethanol 237. Pyrilax(R), s. Bisacodyl 274. Pyrimethamin 549. Pyrimethamin 551. Pyrimethamin 553. Pyrimethamin, bei Toxoplasmose 554.

Pyrimidin-Antimetabolite 568. Pyritinol 162. Pyrogene 330. Pyrophosphorsäure 439. Pyrvinium-Pamoat 555. Quantalan(R), s. Colestyramin 173. Quantalan(R), s. Colestyramin 233. Quantalan(R), s. Colestyramin 280. Quantalan(R), s. Colestyramin 284. Quecksilber 606. Quecksilber-Salze als Desinfektionsmittel 587. Quecksilber-Verbindungen 607. Quecksilberdiuretika 246. Quilonum(R), s. Lithium 405. Quimocyclin(R), s. Tetracyclin 516. Quinapril 137. Quinaprilat 137. REM-Schlaf, Hypnotika 357. RU-486, s. Mifepriston 478. Racemat 18. Rachitis 347. Rachitis 490. Radecol(R), s. Pyridylmethanol 237. Radedorm(R), s. Nitrazepam 363. Radedorm(R), s. Nitrazepam 411. Radepur(R), s. Chlordiazepoxid 410. Radethazin(R), s. Azelastin 123. Radioaktive Isotope 565. Radiocobalt 565. Radiogold 565. Radioiod 436. Radioiod 565. Radiophosphor 565. Radix Ipecacuanhae 324. Radix Ipecacuanhae, Primulae 324. Radix Ipecacuanhae, Saponariae 324. Radix Ipecacuanhae, Senegae 324. Ralofect(R), s. Pentoxifyllin 228. Ramipril 137. Ramiprilat 137. Ranitidin 119.

Ranitidin 125. Ranitidin 267. Ranitidin 286. Rantudil(R), s. Acemetacin 340. Rapifen(R), s. Alfentanil 320. Rapifen(R), s. Alfentanil 380. Rastinon(R), s. Tolbutamid 450. Rattengift 421. Rauchen 628. Rauchen, Lebenserwartung 631. Rauchen, und Lungenerkrankungen 630. Rauschmittel 625. Rauwolfia serpentine 112. Rauwolfia serpentine 185. Raynaud-Symptomatik 107. Rcscuvolin(R), s. Folinsäure 500. Reaktionen, photoallergische 57. Reaktionen, phototoxische 57. Reasec(R), s. Diphenoxylat 279. Recormon(R), s. Epoetin 212. Rectodelt(R), s. Prednison 462. Reduktion 34. Redul(R), s. Glymidin 450. Reflux-Ösophagitis 124. Reflux-Ösophagitis 286. Refobacin(R), s. Gentamicin 520. Refosporin(R), s. Cefazedon 513. Refraktärperiode 180. Regelan(R), s. Clofibrat 235. Regenon(R), s. Amfepramon 421. Regitin(R), s. Phentolamin 103. Rehydratation, orale 279. Rehydratationslösung 278. Rehydratationslösung 280. Reinfarkt, Prophylaxe 112. Reinfarkt-Häufigkeit 19. Reisekrankheit 366. Reizgase 601. Relefact TRH(R), s. Protirelin 424. Remedacen(R), s. Dihydrocodein 319. Remedacen(R), s. Dihydrocodein 323.

Remestan(R), s. Temazepam 363. Remestan(R), s. Temazepam 410. Remid(R), s. Allopurinol 354. Remoxiprid 399. Renale Anämie 207. Renin 135. Renin-Angiotensin-Aldosteron-System 134. Rentylin(R), s. Pentoxifyllin 228. Repellants 549. Repocal(R), s. Pentobarbital 361. Reproterol 98. Reserpin 102. Reserpin 112. Reserpin 126. Reserpin 158. Reserpin 97. Reserpin, Nebenwirkungen 113. Resimatil(R), s. Primidon 383. Resina Jalapae 274. Resistenz von Bakterien 496. Resochin(R), s. Chloroquin 343. Resochin(R), s. Chloroquin 551. Resonium(R) 258. Resorption 22. Resorption 45. Resorptionsgeschwindigkeit 23. Resorptionsquote 23 45. Retard-Präparat 42. Retikulozytenzahl 209. Retikulozytose 211. Retikulum, endoplasmatisches 34. Retinol 485. Retrovir(R), s. Zidovudin 559. Reverin(R), s. Rolitetracyclin 516. Reverse Transkriptase 559. Rezeptor 29. Rezeptoren 3. Rezeptoren, DNS-Transkription regulierende 9. Rezeptoren-Typen 87. Rezeptorkinetik 20. Rezeptorprotein 5.

Rezidivprophylaxe 204. Rezidivprophylaxe 217. Rezidivprophylaxe, bei Herzinfarkt 220. Rheila-Hustenstiller(R), s. Dextromethorphan 323. Rheofusin(R), s. Dextran 229. Rheohes(R)40, s. Hydroxyethylstärke 230. Rheumatoide Arthritis 342. Rheumatoide Arthritis 346. Rheumitin(R), s. Piroxicam 341. Rhinol(R), s. Cromoglykat 121. Rhinopront(R), s. Tetryzolin 98. Rhizoma Rhei 274. Rhodanid 142. Rhodanid 601. Rhodanid-Synthetase 142. Riboflavin 487. Ribosomen, antibakterielle Wirkstoffe 493. Ricinolsäure 274. Ricinus communis 274. Ricinusöl 272. Ricinusöl, bei Vergiftungen 597. Ridaura(R), s. Auranofin 342. Rifa(R), s. Rifampicin 530. Rifampicin 35. Rifampicin 493. Rifampicin 528. Rifampicin 533. Rifampicin 537. Rifampicin 60. Rifampicin, Nebenwirkungen 531. Rifampicin, Wirkungsmechanismus 531. Rifampicin, bei Lepra 534. Rifloc(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Rimactan(R), s. Rifampicin 530. Ringer-Lösung 229. Ringer-Lösung 263. Ringhydroxylierung 35. Riopan(R), s. Magaldrat 271. Risiko durch die Krankheit 64. Risiko durch die Krankheit, die Therapie 64. Risikofaktoren 232.

Ritalin(R), s. Methylphenidat 420. Ritodrin 99. Rivanol(R), s. Ethacridin 587. Rivotrit(R), s. Clonazepam 386. Rivotrit(R), s. Clonazepam 411. Roaccutan(R), s. Isotretinoin 486. Robinul(R), s. Glycopyrronium 146. Rocaltrol(R), s. Calcitriol 489. Rocephin(R), s. Ceftriaxon 513. Roferon(R), die Therapie, a-2a 560. Roferon(R), s. Interferon a 571. Rohypnol(R), s. Flunitrazepam 410. Rolitetracyclin 516. Rollkur 587. Rondimen(R), s. Mefenorex 421. Ronicol(R), s. Pyridylmethanol 237. Rovamycine(R), s. Spiramycin 510. Roxatidin 125. Roxatidin 268. Roxiam(R), s. Remoxiprid 399. Roxit(R), s. Roxatidin 125. Roxithromycin 510. Rudotel(R), s. Medazepam 410. Rulid(R), s. Roxithromycin 510. Rundwürmer, Therapeutika 555. Rythmodul(R), s. Disopyramid 185. Rytmonorm(R), s. Propafenon 188. Rückdiffusion 33. Rökan(R), s. G'tngko biloba 162. Röntgenkontrastmittel 633. Röntgenkontrastmittel, Hemmung der Thyroxin-Deiodierung 434. S-Oxidation 35. S-hydril(R), s. Natriumthiosulfat 600. SH-Gruppen-Donatoren 333. SRS-A, s. slow reacting substances 331. Sabsimplex(R), s. Dimeticon 277. Sagrotan Med(R), s. Benzalkonium 587. Saizen(R), s. Somatotropin 430. Salazosulfapyridin, s. Sulfasalazin 500. Salbe 577. Salbengrundlagen 577.

Salbulair(R), s. Salbutamol 96. Salbutamol 108. Salbutamol 87. Salbutamol 96. Salbutamol 98. Salicylamid 336. Salicylsäure 334. Salicylsäure 336. Salicylsäure 579. Salicylursäure 336. Salix alba 334. Salmeterol 99. Salmonellose, geeignete Antibiotika 536. Salofalk(R), s. Mesalazin 500. Saltadol(R), s. perorale Rehydratation 280. Saltucin(R), s. Butizid 248. Saluretika 247. Salvarsan(R), s. Arsphenamin 609. Salvi-Dextran(R)40, 60 bzw. 70. Salvi-Dextran(R)40, s. Dextran 229. Salzlösungen, physiologische 263. Salzsäure 601. Sammelrohre 242. Sanasthmyl(R), s. Beclomethason-17,21dipropionat 462. Sandimmun(R), s. Cyclosporin A 574. Sandomigran(R), s. Pizotifen 401. Sandostatin(R), s. Octreotid 427. Sanifug(R), s. Loperamid 279. Sanomat(R), s. Carisoprodol 298. Saponinhaltige Drogen 324. Sarin 594. Sarkoplasmatisches Retikulum 164. Saroten(R), s. Amitriptylin 400. Saroten(R), s. Amitriptylin 403. Saubohne 57. Sauerstoff 599. Saxitoxin 632. Scandicain(R), s. Mepivacain 309. Scheinbares Verteilungsvolumen 32. Scheinmedikament 53. Scherkraft 227.

Schilddrüse 431. Schilddrüsen-Hormone 433. Schilddrüsen-Hormone, Rezeptor 9. Schimmelpilze 501. Schizonten 548. Schizonten-Mittel 549. Schlafmittel 357. Schlafmittel 62. Schlafmittel-Abusus 364. Schlafphasen, Hypnotika 357. Schlafstörung, Ursachen 358. Schlangengifte 632. Schleifendiuretika 242. Schleifendiuretika 245. Schleifendiuretika 247. Schleifendiuretika 250. Schleifendiuretika 282. Schlemm-Kanal 70. Schlemm-Kanal 75. Schlemm-Kanal 79. Schlemm-Kanal 81. Schmerzimpuls 303. Schmerzrezeptor 303. Schmerzschwelle 315. Schnupfen endrine(R), s. Xylometazolin 98. Schock 229. Schock, kardiogener 204. Schockniere 204. Schockniere 243. Schrittmacherpotential 72. Schwangerschaftserbrechen 366. Schwarze Salbe(R), s. Amm.-bituminosulfonat 579. Schwefeldioxid 602. Schwefelkohlenstoff 614. Schwefelwasserstoff 601. Schwermetallsalze als Desinfektionsmittel 587. Schüttelmixtur 577. Scilia maritima 166. Scilia maritima 177. Scillaren A 166. Sclerofibrat(R), s. Bezafibrat 236.

Scopoderm TTS(R), s. Scopolamin 366. Scopolamin 69. Scopolamin 78. Scopolamin 81. Scopolamin, als Antiemetikum 366. Scopolamin, bei Agitiertheit 365. Scopolamin-Vergiftung 82. Secale-Alkaloide 149. Securopen(R), s. Azlocillin 508. Sedaplus(R), s. Doxylamin 124. Sedaplus(R), s. Doxylamin 362. Sediat(R), s. Diphenhydramin 124. Sediat(R), s. Diphenhydramin 362. Sedotussin(R), s. Pentoxyverin 323. Sedovegan(R), s. Diphenhydramin 124. Sedovegan(R)Novo, s. Diphenhydramin 362. Seekrankheit 366. Sefril(R), s. Cefradin 513. Sekretin, Insulin-Inkretion 443. Sekretin, Insulin-Inkretion 445. Sekretolytika 324. Sekretomotorika 324. Selectol(R), s. Celiprolol 110. Selectomycin(R), s. Spiramycin 510. Selegilin 299. Selegilin 89. Selektivitätsquotient 200. Sembrina(R), s. a-Methyl-Dopa 114. Semen Lini 276. Sempera(R), s. Itraconazol 544. Senföl 578. Sensibilisierung 58. Sensit(R), s. Fendilin 200. Sequenz-Präparate 479. Sequilar(R) 483. Sequostat(R) 483. Serag-haes(R), s. Hydroxyethylstärke 230. Serotonin 126. Serotonin 337. Serotonin 36. Serotonin 70.

Serotonin-Antagonisten als Antiemetika 367. Serotonin-Rezeptor 126. Serotonin-Rezeptor 4. Serumcholinesterase Behrin(R), s. Cholinesterase 296. Serumkrankheit 58. Serumpräparat 230. Shigellose, geeignete Antibiotika 536. Sibelium(R), s. Flunarizin 145. Sicherheitsabstand 15. Sigacalm(R), s. Oxazepam 410. Sigacimet(R), s. Cimetidin 124. Sigacyclat(R), s. Doxycyclin 516. Sigadoxin(R), s. Doxycyclin 516. Sigamopen(R), s. Amoxicillin 507. Sigaperidol(R), s. Haloperidol 365. Sigaperidol(R), s. Haloperidol 397. Sigaprim(R), s. Cotrimoxazol 499. Sigaprolol(R), s. Metoprolol 107. Sigasalur(R), s. Furosemid 250. Signalstoff 3. Signaltransduktion 10. Signaltransduktion 3. Signaltransduktion 7. Silbernitrat als Desinfektionsmittel 587. Silibinin 633. Silomat(R), s. Clobutinol 323. Simplotan(R), s. Tinidazol 546. Simultan-Präparate 479. Simvastatin 231. Simvastatin 234. Sinecod(R), s. Butamirat 323. Sinovula(R) 483. Sinquan(R), s. Doxepin 403. Sintrom(R), s. Acenocoumarol 219. Sinusitis, geeignete Antibiotika 536. Sirdalud(R), s. Tizanidin 298. Sirtal(R), s. Carbamazepin 385. Sisomicin 520. Sisomicin 522. Skid(R), s. Minocyclin 516. Skorbut 488.

Skorpione 632. Sludge-Bildung 229. Sobelin(R), s. Clindamycin 511. Sofro(R), s. Cromoglykat 121. Solanaceen 79. Solgol(R), s. Nadolol 107. Solgol(R), s. Nadolol 110. Solosin(R), s. Theophyllin 418. Solu-Decortin H(R), s. Prednisolon-Natriumsuccinat 462. Solu-Decortin(R), s. Prednisolon 462. Somagerol(R), s. Lorazepam 363. Somagerol(R), s. Lorazepam 411. Soman 594. Somatomedine 429. Somatostatin 425. Somatotropin 425. Somatotropin 429. Somatotropin-Freisetzungshormon 425. Somatropin, s. Somatotropin 429. Somnium(R)forte 359. Sonin(R), s. Loprazolam 363. Sorbidilat(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Sorbisterit(R) 258. Sorbit 246. Sorbit 272. Sorbit 276. Sormodren(R), s. Bornaprin 302. Sorquetan(R), s. Tinidazol 546. Sostril(R), s. Ranitidin 125. Sostril(R), s. Ranitidin 286. Sotahexal(R), s. Sotalol 108. Sotahexal(R), s. Sotalol 189. Sotalex(R), s. Sotalol 108. Sotalex(R), s. Sotalol 189. Sotalol 108. Sotalol 180. Sotalol 183. Sotalol 189. Sovel(R), s. Norethisteron 476. Spasmocyclon(R), s. Cyclandelat 145. Spasmolytika 145.

Spectinomycin 522. Speda(R), s. Vinylbital 361. Spinalanästhesie 307. Spiramycin 510. Spiro comp(R), s. Spironolacton + Furosemid 254. Spiro-D-Tablinen(R), s. Spironolacton + Furosemid 254. Spiro-Tablinen(R), s. Spironolacton 254. Spironolacton 245. Spironolacton 253. Spironolacton 266. Spironolacton 281. Spiropent(R), s. Clenbuterol 98. Spizef(R), s. Cefotiam 513. Spontanlaktation 114. Sporozoiten 548. Sprue 211. Sprue 218. Spät-Dyskinesie 299. Spät-Dyskinesie 393. Stadaglycin(R), s. Cromoglykat 121. Stadalax(R), s. Bisacodyl 274. Stagural(R), s. Norfenephrin 96. Standardabweichung 18. Standardfehler 18. Stangyl(R), s. Trimipramin 403. Stanilo(R), s. Spectinomycin 522. Stanolon, s.Dihydrotestosteron 464. Stapenor(R), s. Oxacillin 505. Staphylex(R), s. Fluctoxacillin 505. Status asthmaticus 156. Status asthmaticus, epilepticus, Behandlung 386. Staurodorm Neu(R), s. Flurazepam 410. Stechapfel 79. Steclin(R), s. Tetracyclin 516. Stediril(R) 481. Stediril(R) 483. Steilheit, Dosis-Wirkungs-Kurve 14. Steinkohlenteer 579. Sterecyt(R), s. Prednimustin 566. Stereoisomerie 17. Stereoselektivität 17.

Stereospezifität 16. Stereospezifität 304. Sterinor(R), s. Cotetroxazin 499. Steroidhormone 454. Steroidhormone, Rezeptoren 9. Steroidhormone, Struktur 454. Steroidhormone, Synthesewege 455. Steroidhormone, Wirkungsmechanismus 455. Stesolid(R), s. Diazepam 410. Stibophen 547. Stickoxydul 372. Stickoxydul 375. Stickoxydul, biophysikatische Daten 372. Stickstoff, dreibindiger 49. Stickstoff, vierbindiger 49. Stickstofflost 567. Stickstofflost 573. Stickstoffmonoxid 141. Stickstoffmonoxid 195. Stielasan(R), s. Ditranol 578. Stiemazol(R), s. Clotrimazol 543. Stilben-Analoga mit antiestrogener Wirkung 473. Stilben-Derivate mit estrogener Wirkung 472. Stillacor(R), s. Acetyldigoxin 177. Stilnox(R), s. Zolpidem 363. Stoffwechsel, Fett- 88. Stoffwechsel, Kohlenhydrat- 88. Straub-Phänomen 314. Straub-Phänomen 316. Streptase(R), s. Streptokinase 222. Strepto-Fatol(R), s. Streptomycin 532. Streptodornase 222. Streptokinase 214. Streptokinase 221. Streptomyces erythreus 510. Streptomyces erythreus, fradiae 523. Streptomyces erythreus, griseus 532. Streptomyces erythreus, mediterranei 530. Streptomyces erythreus, nodosus 541. Streptomyces erythreus, noursei 541. Streptomyces erythreus, spectabilis 522.

Streptomyces erythreus, venezuelae 518. Streptomycin 493. Streptomycin 519. Streptomycin 528. Streptomycin 532. Streptomycin 534. Streptomycin, Nebenwirkungen 532. Streptomycin, Pharmakokinetik 532. Streptozotocin 444. Strophanthus gratus 166. Strophanthus gratus, Komb‚ 166. Strophoperm(R) M 177. Struktur-Wirkungs-Beziehung 13. Struma, Therapie 436. Strychnin 421. Strychnos nux vomica 421. Strychnos-Art 293. Stryptobiss(R), s. Terlipressin 148. Strömungswiderstand 226. Subcutin N(R), s. Benzocain 310. Sublimat 246. Sublimat 493. Sublimat 607. Substantia nigra 89. Substanz 48/80 120. Substanz P 129. Substanz P 70. Substanzen, lipidlöslich 27. Succinimide 384. Succinylcholin 291. Succinyldicholin 296. Succinyt-Coenzym A 211. Succus liquiritiae 266. Succus liquiritiae 324. Sucht 62. Sucrabest(R), s. Sucralfat 266. Sucralfat 265. Sucralfat 286. Suggestiveffekt 53. Sulbactam 502. Sulbactam 507.

Sulfacarbamid 497. Sulfacet(R), s. Cotrimoxazol 499. Sulfadiazin 498. Sulfaguanol 497. Sulfalen 498. Sulfaloxin 497. Sulfamethoxazol 498. Sulfametoxydiazin 497. Sulfametrol 499. Sulfaperin 498. Sulfapyridin 500. Sulfasalazin 327. Sulfasalazin 345. Sulfasalazin 500. Sulfatierung 34. Sulfonamide 493. Sulfonamide 496. Sulfonamide 60. Sulfonamide, Anwendung 498. Sulfonamide, Interferenz mit Antidiabetika 452. Sulfonamide, Nebenwirkungen 498. Sulfonamide, Pharmakokinetik 497. Sulfonamide, Wirkungsmechanismus 496. Sulfonamide, bei Malaria 553. Sulfonylharnstoff-Verbindungen 450. Sulfotrimin(R), s. Cotrimoxazol 499. Sulmazol 179. Sulpirid 367. Sulpirid 399. Sulproston 330. Sultamicillin 507. Sultanol(R), s. Salbutamol 96. Sultanol(R), s. Salbutamol 98. Sumatriptan 126. Sumatriptan 128. Sumatriptan 161. Super-Agonisten 425. Superinfektion 57. Superoxid-Dismutase 346. Superpep(R), s. Dimenhydrinat 368. Supracombin(R), s. Cotrimoxazol 499.

Supracyclin(R), s. Doxycyclin 516. Supralox(R), s. Aluminiumhydroxid + Magnesiumhydroxid 271. Supramycin(R), s. Tetracyclin 516. Suprarenin(R), s. Adrenalin 307. Suprarenin(R), s. Adrenalin 93. Suprarenin(R), s. Adrenalin 96. Suprefact(R), s. Buserelin 426. Suprefact(R), s. Buserelin 572. Suramin 547. Surfactant 462. Surfactant 99. Surgam(R), s. Tiaprofensäure 340. Suspendol(R), s. Allopurinol 354. Suspension 577. Suxamethonium 14. Suxamethonium 291. Suxamethonium 295. Suxilep(R), s. Ethosuximid 384. Suxinutin(R), s. Ethosuximid 384. Sympathikus 65. Sympathikus, Insulin-Inkretion 443. Sympathikus, Insulin-Inkretion 445. Sympathikus, Oberträgersubstanz 86. Sympathischer Grenzstrang 84. Sympathisches System 84. Sympatholytika 102. Sympatholytika 67. Sympatholytika 69. Sympatholytika 97. Sympathomimetika 67. Sympathomimetika 95. Sympathomimetika, direkte 69. Sympathomimetika, direkte 97. Sympathomimetika, indirekte 69. Sympathomimetika, indirekte 88. Sympathomimetika, indirekte 97. Sympatol(R), s. Synephrin 96. Syncytiotrophoblast 32. Synephrin 96. Synergismus 48. Synergismus 60.

Synergismus, funktioneller 61. Synmiol(R), s. Idoxuridin 560. Syntocinon(R), s. Oxytocin 147. Syrea(R), s. Hydroxycarbamid 570. Systral(R), s. Terfenadin 122. Süßklee 219. Säure-Antiphlogistika 327. Säure-Antiphlogistika 337. Säure-Rückresorptionsmechanismus 29. Säure-Sekretionskapazität 30. Säure-Sekretionsmechanismus 29. Säure-Sekretionsmechanismus, aktiver 30. Säure-Vergiftungen 611. Säuren als Ätzmittel 580. Säuren als Ätzmittel, als Desinfektionsmittel 584. Säuren als Ätzmittel, bei Vergiftungen 597. Säuretransportmechanismus 241. T-RH 424. T3, s. Triiodthyronin 434. T4, s. Thyroxin 434. TBG, s. Tyrosin-bindendes Globulin 434. TCDD, s. Tetrachlor-dibenzo-dioxin 616. TFT-Thilo(R), s. Trifluridin 560. THAM 611. TMP(R), s. Trimethoprim 499. TMS 480(R), s. Cotrimoxazol 499. TSH 427. TSI 427. Tabak 628. Tabak-Amblyopie 630. Tabun 594. Tacef(R), s. Cefmenoxim 513. Tachmalin(R), s. Ajmalin 185. Tachyphylaxie 97. Tachystin(R), s. Dihydrotachysterol 489. Tacrin 77. Tafil(R), s. Alprazolam 407. Tagamet(R), s. Cimetidin 124. Tagamet(R), s. Cimetidin 286. Taipoxin 632. Takus(R), s. Ceruletid 277.

Takus(R), s. Ceruletid 284. Talinolol 110. Talusin(R), s. Proscillaridin 177. Talvosilen(R), s. Paracetamol + Codein 335. Tambocor(R), s. Flecainid 187. Tamofen(R), s. Tamoxifen 473. Tamox-Puren(R), s. Tamoxifen 473. Tamoxasta(R), s. Tamoxifen 473. Tamoxifen 473. Tamoxigenat(R), s. Tamoxifen 473. Tannalbin(R), s. Tanninalbuminat 280. Tannin 265. Tanninalbuminat 280. Tanycyten 31. Taractan(R), s. Chlorprothixen 395. Taractan(R), s. Chlorprothixen 403. Tardigal(R), s. Digitoxin 177. Tardocillin(R), s. Benzathin-Penicillin C 503. Targocid(R), s. Teicoplanin 524. Tarivid(R), s. Ofloxacin 525. Tauredon(R), s. Aurothiomalat 342. Tavegil(R), s. Clemastin 122. Tavor(R), s. Lorazepam 363. Tavor(R), s. Lorazepam 411. Taxilan(R), s. Perazin 395. Tebesium-S(R), s. Isoniazid 528. Tebonin(R), s. Gingko biloba 162. Tee 247. Teer, Tabakrauchen 630. Teerpräparate 579. Tefilin(R), s. Tetracyclin 516. Tego-Präparate(R), s. Dodicin 587. Tegretal(R), s. Carbamazepin 385. Teicoplanin 524. Teldane(R), s. Terfenadin 122. Telen(R), s. Wismut-Verbindungen 266. Temazepam 363. Temazepam 409. Temazepam, Metabolismus 410. Temgesic(R), s. Buprenorphin 320. Temocillin 506.

Temopen(R), s. Temocillin 506. Tempolax(R), s. Bisacodyl 274. Temserin(R), s. Timolol 110. Teniposid 569. Teno-basan(R), s. Atenolol 108. Tenormin(R), s. Atenolol 108. Tenoxicam 341. Tensilon(R), s. Edrophonium 294. Tensilon(R), s. Edrophonium 78. Tenso-Timelets(R), s. Clonidin 113. Tenuate(R), s. Amfepramon 421. Terazosin 104. Terbinafin 546. Terbul(R), s. Terbutalin 96. Terbutalin 156. Terbutalin 96. Terbutalin 98. Terbuturmant(R), s. Terbutalin 96. Terfemundin(R), s. Terfenadin 122. Terfenadin 119. Terfenadin 122. Terfenadin 124. Terlibiss(R), s. Terlipressin 148. Terlipressin 148. Tertalol 110. Terzolin(R), s. Ketoconazol 544. Tesoprel(R), s. Bromperidol 398. Testolacton 469. Testosteron 464. Testosteron, Steroidsynthese 455. Testosteron-Produktion, Ketoconazol 544. Testosteron-ester 466. Testosteronenantat 466. Testosteronheptanoat 466. Testosteronpropionat 466. Testosteronundecanoat 466. Testoviron(R)Depot, s. Testosteronpropionat 466. Tetanie 214. Tetanie, normocalcämische 262. Tetanus-Toxin 421. Tetrabakat(R), s. Tetracyclin 516.

Tetracain 304. Tetracain 308. Tetrachlorethan 614. Tetrachlorkohlenstoff 602. Tetrachlorkohlenstoff 614. Tetrachlormethan 614. Tetracitro(R), s. Tetracyclin 516. Tetracyclin 493. Tetracyclin 516. Tetracyclin 528. Tetracyclin 551. Tetracycline 515. Tetracycline, Anwendung 518. Tetracycline, Nebenwirkungen 517. Tetracycline, Pharmakokinetik 516. Tetracycline, Wirkungsmechanismus 516. Tetracycline, bei Amöben-Infektionen 547. Tetraethyl-ammonium 116. Tetraethylblei 605. Tetrahydrocannabinol 626. Tetrahydrofolsäure 497. Tetrahydrofolsäure-Synthese, Hemmstoffe 567. Tetraiodthyronin, s. Thyroxin 433. Tetralution(R), s. Tetracyclin 516. Tetrazepam 298. Tetrodotoxin 183. Tetrodotoxin 305. Tetrodotoxin 632. Tetryzolin 98. Thalamonal(R) 380. Thallium 607. Thea sinensis 417. Thebacon 319. Thebain 311. Thein 417. Theobromin 247. Theobromin 417. Theolair(R), s. Theophyllin 418. Theophyllard(R), s. Theophyllin 418. Theophyllin 144. Theophyllin 153.

Theophyllin 179. Theophyllin 247. Theophyllin 417. Theophyllin, und Gyrase-Hemmer 526. Therapeutische Breite 15. Therapeutische Breite, Gleichwertigkeit 47. Therapeutisches Risiko 64. Therapie, lokale 24. Therapin(R), s. Xylometazolin 98. Thermodynamische Aktivitaten von Narkotika 371. Thevier(R), s. Thyroxin 435. Thiabendazole, s. Tiabendazol 555. Thiamazol 437. Thiamide 433. Thiamide 437. Thiamin 487. Thiamintetra-hydrofuryl-disulfid 487. Thiamphenicol 519. Thiazid-Diuretika 157. Thiazid-Diuretika 242. Thiazid-Diuretika 245. Thiazid-Diuretika 282. Thiazide 248. Thienodiazepine 407. Thiethylperazin als Antiemetikum 368. Thio-TEPA 566. Thiobarbiturate als Injektionsnarkotika 376. Thiobitum(R), Amm. bituminosulfonat 579. Thioguanin(R), s. Tioguanin 568. Thioharnstoff 437. Thiopental 376. Thioridazin 394. Thioridazin 396. Thioridazin 403. Thiotepa(R), s. Thio-TEPA 566. Thomasin(R), s. Etilefrin 96. Thromban(R), s. Trazodon 417. Thrombangiitis obliterans 629. Thrombin 213. Thrombin 221. Thrombophob(R), s. Heparin 216.

Thrombose 217. Thrombose-Prophylaxe 213. Thrombose-Prophylaxe 217. Thrombosegefahr 249. Thromboxan A2 224. Thromboxan A2 330. Thromboxan-Synthetase 224. Thromboxane 328. Thrombozyten-Aggregation 224. Thrombozyten-Aggregations-Hemmung 334. Thrombozytopenie 216. Thrombozytopenie 59. Thrombus 216. Thrombus 223. Thybon(R), s. Triiodthyromin 435. Thymeretika 400. Thymeretika 404. Thymidin-Synthese 211. Thymol 582. Thymoleptika 400. Thymoleptika, Entwicklung 387. Thymoleptika, Interferenz mit Überträgerstoffen 388. Thymoleptika, chemische Struktur 388. Thyreocalcitonin 439. Thyreocomb(R), s. Levothyroxin + Liothyronin 436. Thyreoglobin 433. Thyreoidea stimulierendes Immunglobulin 427. Thyreostat 118. Thyreostat s. Propylthiouracil 437. Thyreostatika 436. Thyreostatika 60. Thyreotropin 427. Thyreotropin-Freisetzungshormon 424. Thyroliberin(R), s. Protirelin 424. Thyrotardin(R), s. Triiodthyronin 435. Thyroxin 433. Thyroxin-T3(R) 436. Thyroxin-bindendes Globulin 434. Thyrozol(R), s. Methimazol 437. Tiabendazol 555. Tiamon(R), s. Dihydrocodein 319.

Tiamon(R), s. Dihydrocodein 323. Tiaprofensäure 340. Ticarcillin 506. Ticlopidin 225. Tiklyd(R), s. Ticlopidin 225. Tilade(R), s. Nedocromil 122. Tilcotil(R), s. Tenoxicam 342. Tilidin 320. Tiloron 575. Timohexal(R), s. Timolol 108. Timolol 105. Timolol 108. Timolol 110. Timolol 112. Timonil(R), s. Carbamazepin 385. Timosine(R), s. Timolol 108. Tinatox(R), s. Tolnaftat 546. Tinctura amara 286. Tinctura amara, Iodi 585. Tinctura amara, Opii 278. Tinctura amara, Opii 311. Tinidazol 546. Tinset(R), s. Oxatomid 123. Tioconazol 543. Tioguanin 568. Tirgon(R)N, s. Bisacodyl 274. Titandioxid 579. Tizanidin 298. Tobramycin 520. Tobramycin 522. Tocainid 183. Tocainid 186. Tocopherolnicotinat 237. Tofranil(R), s. Imipramin 400. Toinaftat 546. Tokolyse 95. Tokolytika 99. Tolazamid 450. Tolazolin 105. Tolbutamid 35. Tolbutamid 450.

Toleranz 63. Toleranzerhöhung 63. Toleranzverminderung 36. Tolid(R), s. Lorazepam 363. Tolid(R), s. Lorazepam 411. Tollkirsche 79. Tollkirsche 81. Tolmetin 339. Tolonium 598. Toluidinblau 598. Toluidinblau 601. Toluidinblau 603. Tolvin(R), s. Mianserin 401. Tolvin(R), s. Mianserin 403. Tolyprin(R), s. Azapropazon 341. Tonerde, essigsaure 265. Tonerde, weiße 577. Tonolftal(R), s. Totnaftat 546. Tonus-forte-Tablinen(R), s. Etilefrin 96. Tophi 353. Topoisomerase 524. Topoisomerase, Zytostatika 569. Torasemid 251. Toratex(R), s. Ketorolac 340. Torecan(R), s. Thiethylperazin 368. Torsades de pointes 184. Tosylchloramid 585. Toxiferin 294. Toxikologie 595. Toxikologie, descriptive 2. Toxische Knochenmarkschädigung 60. Toxogonin(R), s. Obidoxim 593. Toxogonin(R), s. Obidoxim 598. Toxoplasmose, Therapeutika 554. Tracrium(R), s. Atracurium 295. Tramadol 311. Tramadol 321. Tramadol 325. Tramal(R), s. Tramadol 321. Tranexamsäure 222. Tranquase(R), s. Diazepam 410.

Tranquillantien, s. Anxiolytika 406. Tranquo(R), s. Diazepam 410. Transcortin 457. Transdermales therapeutisches System 25. Transduktion 21. Transferrin 208. Transformation 10. Transformation 21. Transformationskinetik 20. Transpeptidase 502. Transport-Protein 22. Transportprozeß 30. Transportprozeß, aktiver 29. Tranxilium(R), s. Clorazepat 410. Tranylcypromin 126. Tranylcypromin 128. Tranylcypromin 404. Trapanal(R), s. Thiopental 376. Trasicor(R), s. Oxprenolol 110. Trasylol(R), s. Aprotinin 223. Trasylol(R), s. Aprotinin 284. Travogen(R), s. Isoconazol 543. Trazodon 417. Trecalmo(R), s. Clotiazepam 407. Tremarit(R), s. Metixen 302. Trental(R), s. Pentoxifyllin 228. Tretinoin 486. Treupel(R)comp., s. Paracetamol + Codein 335. Tri Novum(R) 483. Triamcinolon 457. Triamcinolon 460. Triamcinolon-16a-17a-acetonid 457. Triamcinolon-16a-17a-acetonid 460. Triamhexal(R), s. Triamcinolon 462. Triamteren 157. Triamteren 245. Triamteren 248. Triamteren 252. Triamteren 282. Triapten(R), s. Foscarnet 560. Triarylphosphate 593.

Triazol-Antimykotika 543. Triazol-Antimykotika 544. Triazolam 363. Triazolam 407. Triazolam 409. Triazolam 411. Triazolam 413. Trichlor-fluormethan 613. Trichloressigsäure als Ätzmittel 580. Trichlorethylen 613. Trichlormethiazid 248. Trichlorol(R), s. Tosylchloramid 585. Trichomonas-vaginalis-Infektionen, Therapeutika 546. Tricodein(R), s. Codein 323. Tridione(R), s. Trimethadion 384. Triethylenglykol 583. Triette(R) 483. Trifluorethanol 614. Trifluorthymidin, s. Trifluridin 560. Trifluperidol 398. Triflupromazin 396. Trifluridin 560. Trigastril(R), s. Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid 271. Triglobe(R), s. Cotrimazin 499. Triglycerid 231. Trihexyphenidyl 302. Triiodthyronin 433. Trimanyl(R), s. Trimethoprim 499. Trimazosin 104. Trimetaphan 115. Trimetaphan 68. Trimethadon 384. Trimethoprim 20. Trimethoprim 499. Trimethoprim, bei Malaria 553. Trimipramin 403. Trimono(R), s. Trimethoprim 499. Trinitrosan(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Trinordiol(R) 483. Triorthokresylphosphat 593. Triperidol(R), s. Trifluperidol 398.

Triptorelin 424. Triquilar(R) 483. Trisiston(R) 483. Trisorcin(R), s. D-Penicillamin 344. Trisorcin(R), s. D-Penicillamin 598. Trisorcin(R), s. D-Penicillamin 605. Trisorcin(R), s. D-Penicillamin 610. Trispuffer 598. Trispuffer 611. Tristep(R) 483. Trizyklische Antidepressiva 401. Trizyklische Antidepressiva 88. Trizyklische Antidepressiva 96. Trockenplasmakonserve 230. Trofosfamid 566. Trolovol(R), s. D-Penicillamin 344. Trolovol(R), s. D-Penicillamin 598. Trolovol(R), s. D-Penicillamin 605. Trolovol(R), s. D-Penicillamin 610. Tromantadin 557. Trometamol 598. Trometamol 611. Tropicamid 81. Truxal(R), s. Chlorprothixen 395. Truxal(R), s. Chlorprothixen 403. Tryasol(R), s. Codein 323. Trypanosomen-Infektionen, Therapeutika 547. Tryptophan 126. Tryptophan 358. Tränengase 602. Tuberkulose, Chemotherapie 533. Tuberkulosemittel 528. Tuberkulostatika 528. Tulotract(R), s. Lactulose 276. Turicard(R), s. Glyceryltrinitrat 197. Turisteron(R), s. Polyestradiolphosphat 471. Tuss-Hustenstiller(R), s. Dextromethorphan 323. Tussa-Tablinen(R), s. Pentoxyverin 323. Typ-I-Diabetes 447. Typ-II-Diabetes 447. Tyramin 81.

Tyramin 89. Tyrocidin 523. Tyrode-Lösung 229. Tyrode-Lösung 263. Tyrosin 84. Tyrosin 89. Tyrosin-Hydroxylase 90. Tyrosin-Kinase 8. Tyrosin-Kinase-Aktivität, Rezeptor 8. Tyrosur-Puder(R), s. Tyrothricin 523. Tyrothricin 523. Tyzine(R), s. Tetryzolin 98. Ubretid(R), s. Distigmin 78. Udicil(R), s. Cytarabin 568. Ugurol(R), s. Tranexamsäure 223. Ukidan(R), s. Urokinase 222. Ulcobloc(R), s. Cimetidin 124. Ulcogant(R), s. Sucralfat 266. Ulcogant(R), s. Sucralfat 286. Ulcoprotect(R), s. Pirenzepin 267. Ulcoprotect(R), s. Pirenzepin 83. Ulcosafe(R), s. Pirenzepin 267. Ulcosafe(R), s. Pirenzepin 83. Ulcuforton(R), s. Pirenzepin 267. Ulcuforton(R), s. Pirenzepin 83. Ulcus duodeni 124. Ulcus duodeni, ventriculi 124. Ulcus-Tablinen(R), s. Carbenoxolon 266. Ulcus-Tablinen(R), s. Carbenoxolon 286. Ulgescum(R), s. Pirenzepin 267. Ulgescum(R), s. Pirenzepin 83. Ulkowis(R), s. Wismut-Verbindungen 266. Ulkus-Schmerz 285. Ulkustherapeutika 265. Ultin(R), s. Wismut-Verbindungen 266. Ultracain(R), s. Articain 309. Umverteilung 376. Umwelttoxikologie 595. Unacid PD oral(R), s. Sultamicillin 507. Unacid(R), s. Ampicillin + Sulbactam 507. Unat(R), s. Torasemid 251.

Unguentum lanetti 577. Uniget(R), s. Timolol 108. Uniphyllin(R), s. Theophyllin 418. Uracil 541. Uralyt U(R), s. K, Na-citrat 356. Urapidil 104. Urapidil 129. Urapidil 159. Urat 352. Urbason(R), s. Methylprednisolon 462. Urbilat(R), s. Meprobamat 298. Urethritis, geeignete Antibiotika 536. Uretrim(R), s. Trimethoprim 499. Urfamycine(R), s. Thiamphenicol 519. Urginea maritima 166. Uribenz(R), s. Allopurinol 354. Uricovac(R), s. Benzbromaron 356. Urikostatika 354. Urikosurika 30. Urikosurika 356. Uripurinol(R), s. Allopurinol 354. Uro-Tablinen(R), s. Nitrofurantoin 524. Urocridin(R), s. Ethacridin 587. Urofollitropin 429. Urokinase 214. Urokinase 221. Urolong(R), s. Nitrofurantoin 524. Uromitexan(R), s. Mesna 567. Uromykol(R), s. Clotrimazol 543. Urosin(R), s. Allopurinol 354. Ursochol(R), s. Ursodesoxycholsäure 283. Ursodesoxycholsäure 283. Ursofalk(R), s. Ursodesoxycholsäure 283. Urtias(R), s. Allopurinol 354. Urtica diocia 632. Urtinktur 54. Uskan(R), s. Oxazepam 410. V-Tanlopen(R), s. Penicillin V 503. VLDL 231. VM26-Bristol(R), s. Teniposid 569. Vagimid(R), s. Metronidazol 527.

Vagimid(R), s. Metronidazol 546. Vaguserregung, reflektorische 80. Valiquid(R), s. Diazepam 410. Valium(R), s. Diazepam 201. Valium(R), s. Diazepam 386. Valium(R), s. Diazepam 410. Valocordin(R), s. Phenobarbital 361. Valoron(R), s. Tilidin 320. Valoron(R)N, s. Tilidin + Naloxon 320. Valproinsäure 382. Valproinsäure 385. Van-der-Waals-Bindungskräfte 9. Vancomycin 524. Vancomycin, Übersicht Wirkungsmechanismus 494. Varianz 18. Varidase(R)N, s. Streptokinase + Streptodornase 222. Varikosität 84. Varikosität 97. Vas afferens 239. Vasa recta 241. Vascal(R), s. Isradipin 140. Vaseline 577. Vasodilatantien 134. Vasodilatantien 226. Vasopressin 147. Vasopressin 242. Vasopressin 255. Vasopressin 431. Vasopressin-Sandoz(R), s. Lypressin 255. Vasosan(R), s. Colestyramin 233. Vectarion(R), s. Almitrin 421. Vecuronium 295. Vegabatrin 385. Vegetative Dysregulation 90. Vegetativer Sturm 204. Velbe(R), s. Vinblastin 569. Vepesid(R), s. Etoposid 569. Veradurat(R), s. Verapamil 140. Verahexal(R), s. Verapamil 140. Veramex(R), s. Verapamil 140. Veranorm(R), s. Verapamil 140.

Verapamil 134. Verapamil 138. Verapamil 140. Verapamil 180. Verapamil 183. Verapamil 190. Verapamil 199. Verapamil 206. Verapamil 29. Verbrauchskoagulopathie 216. Verfügbarkeit, galenische 45. Vergentan(R), s. Alizaprid 367. Vergiftungen 595. Vergiftungen, allgemeine Richtlinien zur Therapie 596. Vermicet(R), s. Isosorbitdinitrat 198. Vermox(R), s. Mebendazol 555. Veronal(R), s. Barbital 361. Veroptinstada(R), s. Verapamil 140. Verospiron(R), s. Spironolacton 254. Verteilung 26. Verteilungsgleichgewicht 29. Verteilungsphänomen 28. Verteilungsprozeß, spezifischer 29. Verteilungsräume 26. Verteilungsvolumen 39. Verteilungsvolumen, apparentes 32. Verteilungsvolumen, apparentes 38. Verteilungsvolumen, apparentes 40. Verteilungsvolumen, scheinbares 32. Verteilungsvolumen, scheinbares 38. Verteilungsvolumen, scheinbares 40. Vesdil(R), s. Ramipril 137. Vetren(R), s. Heparin 216. Viaben(R), s. Bromoprid 277. Viarox(R), s. Beclomethason-17,21dipropionat 462. Vibramycin(R), s. Doxycyclin 516. Vibravenös(R), s. Doxycyclin 517. Vicapan(R), s. Cyanocobalamin 210. Vicia fava 57. Vidarabin 560. Vigabatrin 386.

Vigantol(R), s. Vitamin D 489. Vigantoleten(R), s. Vitamin D 489. Vigorsan(R), s. Vitamin D 489. Viloxazin 404. Vinblastin 569. Vincaleucoblastin, s. Vinblastin 569. Vincamin 145. Vincapront(R), s. Vincamin 145. Vinco(R)N, s. Bisacodyl 274. Vincristin 569. Vindesin 569. Vinylbitat 361. Vinylchlorid 614. Vinylpyrrolidon 230. Viomycin 528. Vipera berus 632. Viregyt(R), s. Amantadin 301. Viregyt(R), s. Amantadin 557. Viru-Merz(R), s. Tromantadin 557. Virunguent(R), s. Idoxuridin 560. Virustatika 556. Visadron(R), s. Phenylephrin 81. Visadron(R), s. Phenylephrin 96. Visano(R), s. Meprobamat 406. Visken(R), s. Pindotol 107. Viskosität des Plasmas 226. Vistalbalon(R), s. Naphazolin 98. Vistimon(R), s. Mesterolon 466. Vistosan(R), s. Phenylephrin 81. Vistosan(R), s. Phenylephrin 96. Vistoxyn(R), s. Oxymetazolin 98. Vitadral(R), s. Vitamin A 486. Vitamin A 485. Vitamin A-Säure 486. Vitamin B1 487. Vitamin B1, B 12a 210. Vitamin B1, B12 210. Vitamin B1, B12, lnteraktion mit Stickoxydul 375. Vitamin B1, B2 487. Vitamin B1, B6 487. Vitamin C 488.

Vitamin D 261. Vitamin D 488. Vitamin D1 488. Vitamin D1, D2 488. Vitamin D1, D3 488. Vitamin D1, D4 488. Vitamin E 487. Vitamin K 213. Vitamin K 218. Vitamin K1 218. Vitamin K1 221. Vitamin K1, K3 218. Vitamin-D-Hormon 440. Vitamin-D-Hormon 488. Vitamin-K-Antagonisten 219. Vitamin-K-Mangel 218. Vivalan(R), s. Viloxazin 404. ViviRhin S(R), s. Xylometazolin 98. Vividrin(R), s. Cromoglykat 121. Vivinox(R) 362. Vogan(R), s. Vitamin A 486. Volmac(R), s. Salbutamol 96. Volon(R), s. Triamcinolon 462. Voltaren(R), s. Diclofenac 339. Voltaren-Emulgel(R) 345. Volumenauffüllung 58. Volumenersatzmittel 228. Volumenmangel 229. Vomacur(R), s. Dimenhydrinat 368. Vomex A(R), s. Dimenhydrinat 368. Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom 256. Vorlast 193. Vorlast 196. Wacholderteer 579. Wachstumsfaktor 211. Wachstumshormon 429. Wandonorm(R), s. Bopindolol 110. Warfarin-Syndrom, fetales 220. Warondo(R), s. Ditranol 578. Wasser/Octanol-Koeffizient 27. Wasserlösliche Verbindungen 27.

Wasserstoffbrücken-Bindung 9. Wasserstoffperoxid 584. Weckamine 419. Weckamine 626. Weedol(R), s. Paraquat 618. Weimerquin(R), s. Chloroquin 343. Weimerquin(R), s. Chloroquin 551. Werdo(R), s. Riboflavin 487. Wernicke-Korsakow-Syndrom 623. Wespen 632. Wilprafen(R), s. Josamycin 510. Wilson-Erkrankung 610. Wincoram(R), s. Amrinon 201. Winobanin(R), s. Danazol 468. Wirkungsmechanismus 3. Wismut 609. Wismut-Salze 286. Wismut-Verbindungen 265. Wofasteril(R) 587. Wydora(R), s. Indoramin 104. Wytensin(R), s. Guanabenz 114. Xanef(R), s. Enalapril 137. Xanthin 351. Xanthinoxidase 354. Xanthome 236. Xantinolnicotinat 237. Xenobiotika 33. Xenobiotika 596. Xenon 370. Ximovan(R), s. Zopiclon 363. Xipamide 250. Xitix(R), s. Vitamin C 488. Xylocain(R), s. Lidocain 173. Xylocain(R), s. Lidocain 187. Xylocain(R), s. Lidocain 309. Xylometazolin 98. Xylonest(R), s. Prilocain 309. Yermonil(R) 483. Yohimbin 103. Yohimbin 87. Yomesan(R), s. Niclosamid 555.

Yxin(R), s. Tetryzolin 98. Zaditen(R), s. Ketotifen 401. Zantic(R), s. Ranitidin 125. Zantic(R), s. Ranitidin 286. Zatiten(R), s. Ketotifen 123. Zatiten(R), s. Ketotifen 401. Zatofug(R), s. Ketotifen 123. Zatofug(R), s. Ketotifen 401. Zavedos(R), s. Idarubicin 570. Zeitintervall 43. Zemide(R), s. Tamoxifen 473. Zentralisation 204. Zentropil(R), s. Phenytoin 173. Zentropil(R), s. Phenytoin 189. Zentropil(R), s. Phenytoin 384. Zephirol(R), s. Benzalkonium 587. Zidovudin 559. Zienam(R) 508. Zigarettenrauchen 629. Zimtsäure-Derivate 579. Zinacef(R), s. Cefuroxim 513. Zincum oxydatum 577. Zincum oxydatum, sulfuricum 265. Zinkoxid 579. Zinksulfat bei M. Wilson 610. Zinnamate 579. Zinnat(R), s. Cefuroximaxetil 513. Zirkumventrikuläres Organ 31. Zitazonium(R), s. Tamoxifen 473. Zocor(R), s. Simvastatin 234. Zofran(R), s. Ondansetron 128. Zofran(R), s. Ondansetron 367. Zofran(R), s. Ondansetron 570. Zoladex(R), s. Goserelin 426. Zollinger-Ellison-Syndrom 124. Zollinger-Ellison-Syndrom 267. Zollinger-Ellison-Syndrom 269. Zollinger-Ellison-Syndrom 286. Zolpidem 363. Zonulae occludentes 24. Zonulae occludentes 27.

Zonulae occludentes 30. Zopiclon 363. Zostrum(R), s. Idoxuridin 560. Zovirax(R), s. Aciclovir 557. Zweiphasen-Präparat 479. Zweistufen-Präparat 479. Zyklolat(R), s. Cyclopentolat 81. Zyloric(R), s. Allopurinol 354. Zymafluor(R), s. Fluorid 612. Zyrtec(R), s. Cetirizin 123. Zytostatika 563. Zytostatika 60. Zytostatika, Kombinationen 572. Zytostatika, Resistenzentwicklung 572. Zytostatika, Übersicht Angriffsorte 564. Zytostatikabehandlung, Erbrechen 366. Zytostatische Antibiotika 569. Zytostatische Antibiotika, Naturstoffe 569. Zytostatische Antibiotika, Reaktion 59. a-Amanitin 633. a-Aminobenzylpenicillin 506. a-Blocker 102. a-Blocker 67. a-Blocker 69. a-Blocker 86. a-Bungarotoxin 632. a-Carboxylbenzyipenicillin 506. a-Glucosidase-Hemmstoffe 452. a-Lipoprotein 231. a-Methyl-Dopa 102. a-Methyl-Dopa 114. a-Methyl-Dopa 59. a-Methyl-Histidin 119. a-Methyl-Noradrenalin 114. a-Mimetika 95. a-Rezeptor 84. a-Rezeptor 86. a-Tocopherol-acetat 487. absorption 22. addiction 63. aggressive Werbung 50.

akutes rheumatisches Fieber 346. area under the curve 41. area under the curve 46. ben-u-ron(R), s. Paracetamol 332. cAMP 6. cAMP 87. chronische 281. cmax 46. compliance 44. converting enzyme 130. doping 62. doping mit Anabolika 468. doping mit Anabolika, mit Erythropoetin 212. doppelter Blindversuch 53. drug habituation 62. endoplasmatisches Retikulum 35. first pass effect 21. first pass effect 25. first pass effect 45. freie Base 49. g-Strophanthidin 166. g-Strophanthin 166. g-Strophanthin 173. g-Strophanthin 177. grand-mal-Anfälle 382. habit 62. high density lipoprotein 231. intrinsic activity 10. intrinsic activity 74. intrinsic activity, factor 210. juxtaglomeruläre Zellen 239. juxtaglomerulärer Apparat 243. k-Strophanthin 177. k-Strophanthosid 166. klinische Pharmakologie 3. l-Amphetamin 300. low density lipoprotein 231. lpsaspiron 128. major tranquilizers, s. Neuroleptika 389. morning after pill 472. morning after pill 480.

n-Hexan 613. p-Aminobenzoesäure 212. p-Aminobenzoesäure 497. p-Aminobenzoesäure, Lichtschutzmittel 579. p-Aminomethyl-benzoesäure 222. p-Aminophenol-Derivate 332. p-Aminosalicylsäure 528. p-Aminosalicylsäure 59. p-Hydroxybenzoesäureester 584. p-Phenetidin 333. pK-Wert 49. petit-mal-Anfälle 382. prodrug 33. release inhibiting hormone 425. releasing hormone 425. tight junction 24. tight junction 27. tmax, 46. very low density lipoprotein 231. y-Aminobuttersäure 298. y-Aminobuttersäure 385. Ähnlichkeitsregel 55. Ödem-Genat(R), s. Chlortalidon 250. Überträgersubstanz 29. ß-Acetyidigoxin 167. ß-Acetyidigoxin 177. ß-Blocker 102. ß-Blocker 105. ß-Blocker 157. ß-Blocker 180. ß-Blocker 206. ß-Blocker 60. ß-Blocker 67. ß-Blocker 69. ß-Blocker 86. ß-Blocker, Eigenschaften 109. ß-Blocker, Kontraindikation 108. ß-Blocker, Nebenwirkungen 107. ß-Blocker, als Racemat 105. ß-Blocker, als partielle Antagonisten 106. ß-Blocker, hydrophobe 106.

ß-Blocker, lnterferenz mit Antidiabetika 452. ß-Blocker, metabolischer Abbau 110. ß-Blocker, mit ISA 105. ß-Blocker, mit abweichender Struktur 108. ß-Blocker, mit typischer Struktur 107. ß-Bungarotoxin 632. ß-Hydroxylase 89. ß-Lactam Antibiotika 501. ß-Lactam-Antibiotika, Cephalosporine 512. ß-Lactamase 502. ß-Lactamase-Hemmstoffe 507. ß-Lipoprotein 231. ß-Mercaptovalin 344. ß-Mimetika 98. ß-Phase 47. ß-Sitosterin 233. ß-Zelle des Pankreas 443. ß1-Rezeptor 87. ß2-Rezeptor 87. ß2-Sympathomimetika 153. ß2-Sympathomimetika 155. ßi-Rezeptor 84. ßi-Rezeptor 86.

1. Seite GENERELLE PRINZIPIEN Kapitel 1

10.Einführung neuer Arzneimittel 11.Nebenwirkungen (unerwünschte Arzneimittelwirkungen)

1.Aufgaben der Pharmakologie 2.Wirkungsmechanismen 3.Rezeptoren 4.Agonisten und Antagonisten 5.Struktur-Wirkungs-Beziehungen 6.Dosis-Wirkungs-Kurve 7.Stereospezifität der Arzneistoff-Wirkung 8.Biologische Streuung 9.Pharmakokinetik

1. Aufgaben der Pharmakologie Je nach dem Standpunkt, den der Betrachter einnimmt, kann der Begriff Pharmakologie weit oder eng gefaßt werden. Die umfassendste Definition könnte etwa lauten: "Pharmakologie ist die Lehre von der Wirkung der Substanzen auf Lebendiges." Diese Definition läßt die Qualität der Wirkung - ob heilend oder schädlich - offen. Danach umfaßt der Begriff Pharmakon sowohl den Arzneistoff als auch das Gift. Vielfach wird aber Pharmakon mit Arzneistoff gleichgesetzt, und die Definition könnte lauten: "Pharmakologie ist die Lehre von den Arzneistoffen." Ein Arzneistoff muß dem Patienten zugeführt werden, innerlich z.B. als Tablette, äußerlich z.B. als Bestandteil einer Salbe. Die Form, in welcher der Arzneistoff verabreicht wird, heißt Zubereitungsform oder Darreichungsform. Der Begriff "Arzneimittel" (Medikament) bedeutet den Arzneistoff in einer bestimmten Darreichungsform. "Pharmakologie" wird häufig mit "Arzneimittellehre" gleichgesetzt. Ein Arzneistoff ist folgendermaßen zu definieren: "Arzneistoffe sind biologisch aktive Substanzen, die nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft geeignet sind, durch sachgemäße Anwendung am Menschen oder am Tier a) Krankheitserscheinungen erkennen zu lassen, zu beseitigen, zu lindern oder zu verhüten, b)Organstrukturen, Organfunktionen oder Verhaltensmuster von Menschen oder Tieren erkennen zu lassen oder zu beeinflussen, sofern sie damit medizinischen oder veterinärmedizinischen Zwecken dienen." Nach dieser Definition fallen sowohl Therapeutika als auch Diagnostika unter den Begriff Arzneistoff. Die Weltgesundheitsorganisation definiert den Begriff Pharmakon, der dem englischen Begriff "drug" entspricht, folgendermaßen: "A drug is any substance or product that is used or intended to be used to modify or explore physiological systems, or pathological states for the benefit of the recipient." Auf die Bedeutung und den Gebrauch des Begriffes Droge wird auf S. 667 näher eingegangen.

2. Seite Aufgaben der Pharmakologie sind: - die Wirkungen von Substanzen auf den Organismus zu charakterisieren und die Eignung von Substanzen zu therapeutischen Zwecken zu bewerten; -den Wirkungsmechanismus von Substanzen aufzudecken, nicht zuletzt in der Hoffnung, gezielt besser wirksame und verträgliche Arzneistoffe entwickeln zu können; -den Verbleib von dargereichten Substanzen im Körper zu analysieren. Die Pharmakologie ist nicht durch eine spezielle Methodik gekennzeichnet. Es werden diejenigen Verfahren angewandt, die zur Klärung einer Fragestellung geeignet sind. So arbeitet die moderne Experimentalpharmakologie mit Methoden aus einer großen Anzahl von Fächern (z.B. Physiologie, Biochemie, Radiochemie, Biophysik, Endokrinologie, Mikrobiologie, Immunologie, Histologie, Molekularbiologie), ohne eine spezifisch pharmakologische Methodik entwickelt zu haben oder auch entwickeln zu wollen! Wir glauben vielmehr, daß die Pharmakologie eigentlich nur durch die Intention der Fragestellung charakterisiert werden kann: Wo, wie und warum eine Substanz wirkt, wird untersucht, um eventuell einen Arzneistoff zu erhalten oder den Wirkungsmechanismus eines Arzneistoffes zu erklären. Die pharmakologische Forschung sammelt nicht Erkenntnisse um ihrer selbst willen, sondern letztlich, um Menschen und Tieren zu helfen. Es besteht kein grundsätzlicher Unterschied in Gedankengängen und Methodik zwischen der pharmakologischen und der toxikologischen Forschung. Im Gegenteil, es ist ein fließender Übergang zwischen den beiden Gebieten vorhanden. Dies folgt schon zwangsläufig daraus, daß eigentlich jeder Arzneistoff zum Gift werden kann, wenn er nur hoch genug dosiert wird (Paracelsus: "Dosis sola facit venenum"). Sobald eine neue Substanz vorliegt, die eventuell medizinisches Interesse beansprucht, wird zuerst die "deskriptive Pharmakologie" bemüht werden; es wird untersucht und deskriptiv festgehalten, was eine Substanz bewirkt. Gleichzeitig gibt die "deskriptive

Angesichts der Komplexität der Lebensvorgänge überrascht nicht, daß es im allgemeinen schwierig ist, einen Wirkungsmechanismus auf zellulärer Ebene vollständig aufzuklären. Wie in anderen medizinischen Fächern gibt es auch eine Weiterbildungsordnung zur Anerkennung als "Arzt für Pharmakologie und Toxikologie". Seit 1988 gibt es auch den "Arzt für klinische Pharmakologie". Die Weiterbildungsordnung sieht zur Erlangung dieser Anerkennung eine Ausbildung von 2 Jahren in experimenteller Pharmakologie und von 2 Jahren in klinischer Pharmakologie sowie mindestens 1 Jahr klinische Tätigkeit vor.

Toxikologie" die Beschreibung, wie giftig die Substanz ist und welche Symptome auftreten. Der nächste Schritt sollte dann die "pharmakologische und toxikologische Grundlagenforschung" sein; die Frage lautet dann: Warum hat eine Substanz eine bestimmte Wirkung und Giftigkeit? Dieser Erkenntnisschritt überwindet die einfache Empirie und führt zum Verstehen des Wirkungsmechanismus. Diese Stufe zusammen mit der deskriptiven Pharmakologie wird als Pharmakodynamik bezeichnet. Methoden und Kenntnisse der Physiologie, Pathophysiologie, Biochemie, Biophysik, Mikrobiologie etc. sind vonnöten, um die basalen Vorgänge auf zellulärer oder subzellulärer Ebene zu erfassen. Bei der Erforschung von pharmakologischen Wirkungen spielt der zeitliche Ablauf und die Intensität der Effekte eine wichtige Rolle. Diese beiden Parameter sind Funktionen von Konzentrationsverläufen in verschiedenen Kompartimenten des Organismus. Mit diesen beschäftigt sich die Pharmakokinetik. Falls nun von einer Substanz angenommen werden darf, daß sie von 3. Seite therapeutischem Wert sein könnte, tritt ein neuer Zweig der Pharmakologie in Erscheinung, nämlich die klinische Pharmakologie. Aufgrund der vorliegenden tierexperimentellen Befunde und mit Hilfe von quantifizierenden Methoden werden die Substanzen am Menschen unter dem Gesichtspunkt des unmittelbaren Wertes für die Therapie untersucht. In der klinischen Pharmakologie vereinigt sich das experimentelle Fach mit der Klinik. 2. Wirkungsmechanismen Unter dem Wirkungsmechanismus einer Substanz versteht man die ihrer Wirkung zugrunde liegenden biochemischen und biophysikalischen Vorgänge, die sich zellulär (evtl. auch extrazellulär) abspielen. Die Wirkungsmechanismen von Arzneistoffen können sehr unterschiedlich sein, wie nebenstehend anhand von Beispielen dargelegt wird. Der Wirkungsmechanismus erklärt die Wirkung einer Substanz aufgrund ihres Eingriffs in bekannte

Wirkungsmechanismus von Arzneistoffen Reaktion mit definierten Rezeptoren Acetylcholin-, Catecholamin-, Histamin-, OpioidRezeptoren; die betreffenden Pharmaka sind im allgemeinen körpereigenen Verbindungen "nachgebaut". Hemmung von Enzymen Hemmstoffe der Acetylcholinesterase, der Monoaminoxidase, der Xanthinoxidase, des "angiotensinconverting-enzyme" etc. Auch die aktiven Zentren in den Enzymen können als Rezeptoren aufgefaßt werden, z.B. in der Cholinesterase für die Substanzen Acetylcholin, Physostigmin und Phosphorsäureester. Interferenz mit spezifischen Transportvorgängen Pharmaka mit Säurecharakter, die den renalen Säuretransportmechanismus beschäftigen, wie Probenecid; Cocain, das den Noradrenalin-Transport in die

physiologische oder biochemische Prozesse, ordnet einen speziellen Fall in größere allgemeine Gesetzmäßigkeiten ein und befriedigt damit das menschliche Kausalbedürfnis. Damit wird die Wirkung einer Substanz aus dem empirischdeskriptiven Niveau heraufgehoben auf eine Stufe, in der sie mit Verständnis in einen durchschaubaren größeren Zusammenhang gestellt werden kann, sie "leuchtet ein"! Unter dem didaktischen Gesichtspunkt bedeutet dieser Schritt die Umwandlung von Lernwissen in ableitbares, individuell nachvollziehbares Verständniswissen! Aus diesem Grund haben wir uns im vorliegenden Lehrbuch bemüht, wann immer es anging, Wirkungsmechanismen oder zumindest Zusammenhänge darzustellen, um ein Verstehen möglich zu machen. 3. Rezeptoren Um eine Wirkung hervorzurufen, muß sich ein Wirkstoff an einen Reaktionspartner im Organismus binden. Bei vielen Arzneistoffen handelt es sich dabei um Proteine, die normalerweise als Bindungspartner für körpereigene Überträgerstoffe dienen. Diese Rezeptorproteine oder "Rezeptoren" haben zwei wesentliche Eigenschaften: 1. verfügen sie über eine spezifische Bindungsstelle, die nur einem bestimmten Überträgerstoff die Anlagerung erlaubt; 2.ändert sich infolge der Überträgerstoff-Bindung die Konformation bzw. der Funktionszustand des Rezeptorproteins. Auf diese Weise wird die Bindung eines Signalstoffes in eine Änderung der Zellfunktion überführt. Es lassen sich hinsichtlich des Aufbaus des Rezeptorproteins und der "Signaltransduktion" vier Arten von Rezeptoren unterscheiden. Diese seien hier ausführlicher beschrieben, so daß später bei der Besprechung spezieller Wirkstoffe nur noch der Rezeptortyp genannt werden braucht.

Zellen erschwert. Einlagerung in Membranen und Änderung von deren Eigenschaften "Stabilisierung" der Membranen von Nervenzellen durch Narkotika. Kovalente Bindung an essentielle Substanzen des Zellstoffwechsels Bindung von Zytostatika an DNS. Da es methodisch sehr einfach geworden ist, mittels radioaktiv markierter Pharmaka Bindungsuntersuchungen durchzuführen, besteht die Gefahr, hochaffine Bindungsstellen automatisch als Rezeptoren anzusehen. Eine derartige Gleichsetzung von Bindungsstellen mit einem Rezeptor ist vorschnell, denn es muß jeweils zusätzlich nachgewiesen werden, daß die Bindung einer Substanz auch einen Effekt (agonistischer oder antagonistischer Natur) nach sich zieht. Eine weitere Schwierigkeit bei der Interpretation von reinen Bindungsversuchen besteht darin, daß die Bindungsuntersuchungen meistens an Gewebshomogenaten oder "aufgereinigten Rezeptoren" vorgenommen werden. Die Übertragbarkeit auf die In-vivoSituation ist dann häufig nicht mehr möglich.

4. Seite 3.1 Ligand-gesteuerte Ionenkanäle Als Beispiel sei der nicotinische AcetylcholinRezeptor (S. 288) in der motorischen Endplatte von Skelettmuskelfasern genannt (Abb. 1). Dieser besteht aus fünf (Glyko-)Protein-Untereinheiten mit einem Molekulargewicht von jeweils 40-60 kDa; diese sind so in der Phospholipid-Doppelmembran verankert, daß sie in ihrem Zentrum einen transmembranalen Kanal bilden können. In jeder der Untereinheiten windet sich der Proteinfaden jeweils viermal in Form einer alpha-Helix durch die Zellmembran. Zwei der Untereinheiten sind identisch und verfügen an ihrer extrazellulären Seite über eine spezifische Bindungsstelle für Acetylcholin. Eine allgemeine Bezeichnung für einen sich an einen Rezeptor bindenden Stoff ist "Ligand". Schüttet der motorische Nerv an seinem Nervenende Acetylcholin aus und werden beide Bindungsstellen jeweils von einem Acetylcholin-Molekül besetzt, öffnet sich der Ionenkanal. Es handelt sich um einen unspezifischen Ionenkanal, der Natrium-Ionen und Kalium-Ionen passieren lassen kann. Funktionell ist der NatriumEinstrom entscheidend, er führt zur Depolarisation der motorischen Endplatte, und dies ruft in der Umgebung der Endplatte ein fortgeleitetes Aktionspotential hervor. Acetylcholin besitzt keine große Haftdauer, sondern löst sich rasch wieder von seiner Bindungsstelle. Dann kann es in Kontakt mit der Acetylcholin-Esterase kommen und gespalten werden. Der ganze Vorgang (ÜberträgerstoffFreisetzung, -Wirkung, -Inaktivierung) spielt sich im Zeitraum von wenigen Millisekunden ab - eine Voraussetzung für die Steuerung rascher Bewegungen der Skelettmuskulatur. In die Gruppe der Ligand-gesteuerten Ionenkanäle gehören beispielsweise auch der Rezeptor für gammaAminobuttersäure vom Subtyp "GABAA-Rezeptor", welcher einen Ionenkanal für Chlorid-Ionen enthält (S. 408), der im ZNS vorkommende GlutamatRezeptor sowie der Serotonin-Rezeptor vom Subtyp "5-HT3-Rezeptor".

Bei Öffnung des Kanalproteins fließt mehr Na+ einwärts als K+ auswärts, weil die Innenseite der Membran im polarisierten Zustand negativ geladen ist und dies den Einstrom positiv geladener Teilchen fördert. Abb. 1 Ligand-gesteuerter Ionenkanal. Sche-x matisch vereinfachte Darstellung des nicotinischen Acetylcholinrezeptors der motorischen Endplatte

5. Seite 3.2 G-Protein gekoppelte Rezeptoren Diese Gruppe umfaßt eine Vielzahl von Rezeptoren, z.B. die Rezeptoren für Noradrenalin, Adrenalin und Dopamin, die Histamin-Rezeptoren, die muscarinischen Acetylcholin-Rezeptoren, die OpioidRezeptoren, die Prostaglandin-Rezeptoren. Das Rezeptorprotein besteht aus einem Peptidfaden (ca. 500 Aminosäuren, 60 kDa), der sich siebenfach in Form von alpha-Helices durch die PhospholipidMatrix der Zellmembran windet (Abb. 2). Die alphaHelices sind vermutlich kreisförmig angeordnet (Abb. 3, 1.) und enthalten in ihrer Mitte eine von außen zugängliche Tasche, in deren Tiefe sich die Bindungsstelle des Überträgerstoffes befindet. Die Signaltransduktion geschieht unter Vermittlung eines Guanylnucleotid-bindenden Proteins (G-Protein, Abb. 3). Dieses liegt im inneren Blatt der Phospholipid-Doppelmembran und kann sich darin seitlich (lateral) bewegen. Das G-Protein besteht aus drei Untereinheiten, alpha (45 kDa), beta (35 kDa) und gamma (7 kDa). Die alpha-Untereinheit hat im Ruhezustand Guanosindiphosphat (GDP) gebunden. Die Anlagerung des Überträgerstoffes an die spezifische Bindungsstelle verändert auf nicht näher bekannte Weise die Konformation des Rezeptorproteins in einer Art, daß dieses Kontakt mit dem

Abb. 2 G-Protein-gekoppelter Rezeptor. Transmembranale Anordnung des Peptid-Fadens. Die dritte (von unten gezählt) cytoplasmatische Schleife ist für die Kontaktaufnahme mit dem G-Protein wichtig Abb. 3 Schematische Darstellung der Mittlerfunktion des GProteins zwischen Rezeptorprotein und Effektorprotein

6. Seite G-Protein aufnehmen kann. Daraufhin löst sich GDP und statt dessen bindet sich GTP an die alphaUntereinheit. Diese trennt sich von den beiden anderen Untereinheiten des G-Proteins ab und vermag per diffusionem mit einem benachbart liegenden plasmalemmalen "Effektorprotein" in Kontakt zu kommen und dessen Funktionszustand zu verändern. Dies wird weiter unten genauer geschildert. Ist der Rezeptor weiterhin vom Überträgerstoff besetzt, kann er ein zweites GProtein aktivieren. Auf diese Weise erlaubt die Kopplung über G-Proteine eine Verstärkung des Stimulationssignals. Die alpha-Untereinheit hat auch die Eigenschaften einer GTPase. Nach Abtrennung eines Phosphorsäure-Restes vom GTP liegt GDP an der Guanylnucleotid-Bindungsstelle vor, woraufhin sich die alpha-Untereinheit vom Effektorprotein löst, wieder mit den beiden anderen Untereinheiten Kontakt aufnimmt, und der Ausgangszustand ist eingekehrt. Es gibt nicht nur verschiedene Rezeptorproteine (für die jeweiligen Überträgerstoffe), sondern auch verschiedene GProteine und verschiedene Effektorproteine. So kann die Bindung eines bestimmten Überträgerstoffes an "sein" Rezeptorprotein über ein bestimmtes GProtein an ein bestimmtes Effektorprotein weitervermittelt werden. Die Spezifität eines GProteins für einen bestimmten Rezeptor und ein bestimmtes Effektorprotein scheint in der alphaUntereinheit begründet zu sein. Effektorproteine. Ein wichtiges Effektorprotein, dessen Funktion durch G-Proteine gesteuert wird, ist die membranständige Adenylatcyclase (Abb. 4). Sie katalysiert die Bildung von cyclischem Adenosinmonophosphat. cAMP kann im Cytosol diffundieren und hat die Funktion eines intrazellulären Botenstoffes. Unter seiner Einwirkung löst sich im Enzym Proteinkinase A die regulatorische Untereinheit ab, was eine "Enthemmung" der katalytischen Untereinheit zur Folge hat. Das Enzym überträgt Phosphatreste auf Serin- oder Threonin-Reste in anderen Fermenten, wodurch sich deren enzymatische Aktivität verändert. Beispielsweise wird durch

Abb. 4 G-Protein reguliertes Effektorprotein Adenylatcyclase und dessen Wirkungen

Phosphorylierung die Lipase-Aktivität erhöht und die Lipolyse gefördert. Die Glykogen-Synthetase hingegen wird durch Phosphorylierung gehemmt. Umgekehrt wird die Glykogen-Spaltung gefördert. Auf diese Weise vermag das "Streßhormon" Adrenalin durch Bindung an beta-Rezeptoren über Vermittlung durch cAMP den Stoffwechsel des Organismus in Richtung auf vermehrte Bereitstellung von Energieträgern umzustellen. 7. Seite In den Herzmuskelzellen werden die membranständigen Calcium-Kanalproteine phosphoryliert. Dies erhöht die Neigung der Calcium-Kanäle, sich während eines Aktionspotentials zu öffnen. Es strömen vermehrt Calcium-Ionen in die Myokardzellen ein und deren Kontraktionskraft steigt. Dies ist einer der Gründe für die positiv inotrope Wirkung von Adrenalin. Experimentell läßt sich zeigen, daß eine Erregung von HistaminRezeptoren am Herzen ebenfalls über cAMP-Bildung zur Steigerung der Kontraktionskraft führen kann. Hier zeichnet sich ein biologischer Sinn dieser auf den ersten Blick sehr kompliziert anmutenden Signaltransduktion über G-Proteine ab; einerseits ist dem Organismus eine Beeinflussung der Zellfunktion über verschiedene Botenstoffe bzw. deren Rezeptoren möglich, andererseits erlaubt es die Zusammenschaltung der Stimuli auf eine gemeinsame Endstrecke (hier z.B. Aktivierung der Adenylatcyclase), danach mit einem intrazellulären Signaltransduktions-Weg auszukommen. Bisher wurde über eine Aktivierung der Adenylatcyclase gesprochen: Gs, stimulatorisch wirkend. Es ist jedoch auch eine Hemmung des Enzyms durch ein anderes G-Protein (Gi, inhibitorisch) möglich, das von anderen Rezeptoren aktiviert wird. Auf diese Weise wirkt Adenosin am Herzen kraftsenkend. Hier wird erkennbar, daß die Signaltransduktion über G-Proteine eine Verarbeitung gegensätzlich gerichteter Stimuli auf der Ebene des Effektorproteins zuläßt. Es ist einleuchtend, daß die G-Protein-vermittelte Signaltransduktion mehr Zeit in Anspruch nimmt als es beim Ligand-gesteuerten Ionenkanal der Fall ist. Der Effekt entwickelt sich im Sekundenmaßstab. Die Folgen der Aktivierung der Adenylatcyclase sind reversibel, denn cAMP wird durch das intrazelluläre Enzym Phosphodiesterase inaktiviert und die durch Proteinkinase auf Funktionsproteine übertragenen Phosphatreste werden durch Phosphatasen abgespalten. Es sei erwähnt, daß Signaltransduktionswege auch zu den Phosphatasen führen und deren Aktivität ebenfalls einer Regulation unterworfen ist. Ein anderes Effektorprotein, das über andere Rezeptoren und andere G-Proteine reguliert wird, ist die membranständige Phospholipase C (Abb. 5). Substrat für dieses Enzym stellen Phosphatidylinositol-Phospholipide dar, welche normale Bestandteile der Phospholipid-Matrix der Zellmembran sind. Phospholipase C kann aus Phosphatidylinositol das Inositol(1,4,5)triphosphat ("IP3") freisetzen, welches als intrazellulärer Botenstoff dient. Es stimuliert das endoplasmatische Retikulum zur Abgabe von Calcium-Ionen in das Cytosol und vermag so eine Drüsensekretion anzuregen oder eine Tonusentwicklung glatter Muskulatur zu fördern. Auf diesem Wege bewirken beispielsweise die muscarinischen Acetylcholin-Rezeptoren vom M3-Subtyp eine Drüsensekretion, und

alpha1-adrenerge Rezeptoren eine Tonuserhöhung glatter Muskulatur. Vom Phosphatidylinositol bleibt nach IP3-Abspaltung in der Membran das Diacylglycerin zurück. Es vermag das Enzym Proteinkinase C zu aktivieren, welches seinerseits über Phosphorylierung von Funktionsproteinen die Zellfunktion beeinflußt.

8. Seite Andere Effektorproteine, die von G-Protein gekoppelten Rezeptoren gesteuert werden, sind Ionenkanäle, besonders ein Kaliumkanal-Protein am Herzen, welches nach Stimulation der muscarinischen M2-Rezeptoren zur Öffnung angeregt wird; -Guanylatcyclase, welche cGMP bildet, das seinerseits eine Proteinkinase aktiviert; Phospholipase A2, welche z.B. für die Bildung von Prostaglandinen wichtig ist. 3.3 Rezeptoren mit Tyrosin-Kinase-Aktivität In diese Gruppe gehören der Insulin-Rezeptor und die Rezeptoren für verschiedene Wachstumsfaktoren. Die Struktur des Insulin-Rezeptors ist in Abb. 6 schematisch vereinfacht dargestellt. Es handelt sich um ein Glykoprotein aus je zwei alpha-(135 kDa) und beta-(95 kDa) Untereinheiten, die über Disulfidbrücken miteinander verbunden sind. Die extrazellulär liegenden alpha-Untereinheiten enthalten die Insulin-Bindungsstelle. Deren Besetzung verändert die Konformation der in das Zellinnere ragenden Anteile der beta-Untereinheiten, so daß an diesen eine Tyrosin-Kinase-Aktivität "angeschaltet" wird. Das Enzym überträgt Phosphatgruppen auf die Aminosäure Tyrosin in Proteinen, was eine Änderung des Funktionszustandes der Proteine zur Folge hat. Zunächst katalysiert die Tyrosin-Kinase die Phosphorylierung der beta-Untereinheiten ("Autophosphorylierung"); dies verstärkt die Enzymaktivität. Dann werden andere zelluläre 9. Seite

Abb. 5 G-Protein reguliertes Effektorprotein Phospholipase C und dessen Wirkungen

Proteine phosphoryliert. Auf diese Weise kann Insulin plasmalemmale Transportproteine (z.B. für Glucose) stimulieren, Enzymaktivitäten erhöhen und die Neusynthese von Enzymmolekülen regulieren. Besonders bei den Wachstumsfaktoren ist die Regulation der Umsetzung der Erbinformation in die Synthese von Proteinen wichtig. Die Rezeptoren mit Tyrosin-Kinase-Aktivität beeinflussen mittelbar also auch die Transkription. 3.4 DNS-Transkription regulierende Rezeptoren In diese Gruppe gehören die Rezeptoren für Steroidhormone und für das Schilddrüsenhormon. Die Rezeptorproteine sind nicht Bestandteile des Plasmalemm, sondern finden sich in Cytosol oder Zellkern. Sie regulieren die Expression von Erbinformation, also die Transkription von DNSAbschnitten in RNS, welche dann die Proteinsynthese steuert (Abb. 7). Die Rezeptorproteine bestehen aus ca. 500-1000 Aminosäuren und verfügen funktionell über zwei Regionen. Eine Region

Abb. 6 Rezeptor mit Tyrosin-KinaseAktivität. Schematisch vereinfachte Darstellung des InsulinRezeptorproteins Abb. 7 DNSTranskription regulierender Rezeptor. Schematisch vereinfachte Darstellung

10. Seite enthält die spezifische Bindungsstelle für ein bestimmtes Hormon. Dessen Bindung verändert die Struktur des Rezeptorproteins derart, daß eine Haftregion zur Anlagerung an bestimmte DNSAbschnitte freigelegt wird. Die Besetzung dieser DNS-Abschnitte steuert die Expression von Genen. Es hängt von der Art des Rezeptorproteins ab (z.B. für Cortisol oder für Geschlechtshormone), welche DNS-Abschnitte bzw. genetischen Informationen betroffen sind. Der Zeitbedarf für die Umsetzung der Rezeptorbesetzung in einen Effekt ist bei dieser Art der Signaltransduktion am größten, er liegt im Bereich von Stunden. 4. Agonisten und Antagonisten Agonisten sind Substanzen, die sich mit dem Rezeptor verbinden und eine Änderung zellulärer Eigenschaften auslösen (hohe Affinität und "intrinsic activity"); kompetitive Antagonisten verbinden sich reversibel mit denselben Rezeptoren, lösen aber keine Änderung aus (hohe Affinität, fehlende "intrinsic activity"), blockieren damit aber konzentrationsabhängig einen Teil der Rezeptoren, so daß der Agonist an Wirksamkeit verliert (z.B. Acetylcholin - Atropin, Acetylcholin - DTubocurarin, Noradrenalin - Sympatholytika, Histamin - Antihistaminika). Neben den reinen Agonisten und den reinen Antagonisten gibt es Substanzen, die nur eine schwache "intrinsic activity" besitzen und die je nach den Bedingungen agonistische oder antagonistische Eigenschaften aufweisen. Dies sei an Hand Abb. 8 erläutert. Die Substanzen A, B und C vermögen sich jeweils mit gleicher Affinität konzentrationsabhängig an die Rezeptoren anzulagern. Die Transformation der Rezeptorbesetzung in den Effekt geschieht jedoch mit unterschiedlicher Effektivität. Die Bindung von A löst den vollen Effekt aus; A hat die maximal mögliche "intrinsic activity" und ist ein Agonist. Die Bindung von C ruft keinerlei Effekt hervor; C besitzt keine "intrinsic activity", kann aber die Rezeptorbesetzung durch einen Agonisten A blockieren und ist daher ein Antagonist. Substanz B

Abb. 8 Rezeptorbesetzung und Effekt bei drei Substanzen mit unterschiedlicher "intrinsic activity", aber gleicher Affinität: A = maximale, B = mittlere, C = fehlende "intrinsic activity"

nimmt eine Mittelstellung ein. Ihre Bindung an die Rezeptoren wird nur mit der Hälfte der möglichen Effektivität bzw. "intrinsic activity" transformiert. Der bei Besetzung aller Rezeptoren bewirkte Maximaleffekt von B ist somit nur halb so groß wie der von A. Aufgrund seiner geringeren "intrinsic activity" kann B als partieller Agonist bezeichnet werden. Die Besetzung der Rezeptoren durch B verhindert die Anlagerung von A und damit die Auslösung des Effektes von A, der ja doppelt so groß wäre wie der von B. In dieser Situation wirkt B also antagonistisch gegenüber A. Anders als im Falle des Antagonisten C geht aber die Rezeptorbesetzung durch B mit einem - wenn auch nicht voll ausgeprägten - Effekt einher. Im Vergleich zu einem "richtigen" Antagonisten wird B daher auch partieller Antagonist genannt. Die Transformation oder Transduktion der Rezeptorbesetzung in den Effekt muß also nicht einem "Alles- (z.B. Substanz A) oder Nichts- (z.B. Substanz C) Gesetz" gehorchen; es ist vorstellbar, daß ein Kontinuum möglicher "intrinsic activities" existiert, dessen 11. Seite Endpunkte durch Substanzen ohne bzw. mit maximaler "intrinsic activity" gebildet werden. Die Wirkung von Substanzen, deren "intrinsic activity" innerhalb dieser Grenzpunkte liegt, kann je nach den Umständen als partiell agonistisch oder als partiell antagonistisch imponieren. Beispiele für Pharmaka, die als partielle Antagonisten aufgefaßt werden müssen, sind: einige beta-Blocker, die schwach sympathomimetische Eigenschaften besitzen (S. 105); das MorphinAntidot Nalorphin (S. 322) und einige neuere Opiate wie Pentazocin und Buprenorphin (S. 320). Neben dem kompetitiven Antagonismus lassen sich weitere Arten von Antagonismen klassifizieren: nichtkompetitiver, funktioneller und chemischer Antagonismus. Im folgenden sind die verschiedenen Formen und ihre Charakteristika kurz dargestellt (Abb. 9). Kompetitiver Antagonismus Antagonist und

Folgende Bindungsarten können bei der Anlagerung eines Wirkstoffes an die spezifische Bindungsstelle eines Rezeptorproteins beteiligt sein: elektrostatische Anziehung, d.h. IonIon-Interaktion, Ion-Dipol-Interaktion, Dipol-Dipol-Interaktion, Wasserstoffbrücken-Bindung; Van-derWaals-Bindungskräfte; hydrophobe Interaktionen. Mit Hilfe molekularbiologischer Methoden ist die Aminosäure-Sequenz einer Vielzahl von Rezeptoren aufgedeckt worden. Es gibt Vorstellungen über die räumliche Struktur der Rezeptorproteine und über die Kontaktaufnahme eines Überträgerstoffes mit bestimmten Haftpunkten der spezifischen Bindungsstelle des Rezeptorproteins. Im Dunkeln liegt jedoch noch, auf welche Weise die Bindung eines Überträgerstoffes zu einer solchen Konformationsänderung im

Agonist konkurrieren um den gleichen Rezeptor. Der Antagonist wird reversibel an dieser spezifischen Bindungsstelle angelagert und kann nach dem Massenwirkungsgesetz durch den Agonisten "verdrängt" werden. Der Ausdruck "die Verdrängung vom Rezeptor" ist zwar anschaulich, aber nicht ganz korrekt. Die Agonisten-Moleküle können nicht ohne weiteres den Antagonisten vom Bindungsort verdrängen, denn die Dissoziation des RezeptorAntagonisten-Komplexes erfolgt unabhängig von der Gegenwart der Agonisten-Moleküle. Erst nach erfolgter Dissoziation konkurriert der Agonist mit dem Antagonisten um die erneute Besetzung des jetzt freien Rezeptors. Nicht-kompetitiver Antagonismus Im Gegensatz zum kompetitiven Antagonismus werden unter dem Begriff "nicht-kompetitiv" recht unterschiedliche antagonistische Wirkungsmechanismen zusammengefaßt. Eine vermehrte Zufuhr des Agonisten kann diese Form von Antagonismen nicht überwinden. - Die Anlagerung eines antagonistisch wirksamen Pharmakon z.B. in der Umgebung des eigentlichen Bindungsareals des Rezeptors kann eine Veränderung der spezifischen Stereostruktur (Konformation) des Rezeptorproteins induzieren, so daß der Agonist nicht mehr optimal auf diese Struktur paßt und seine Wirkung abgeschwächt wird (allosterischer Antagonismus). -Der Angriffspunkt des nicht-kompetitiven Antagonisten kann auch jenseits der Agonist-Rezeptor-Ebene liegen und mit der Reaktionsfolge Rezeptor --> Reiz --> Effekt interferieren, z.B. Papaverin (S. 145). -Als nichtkompetitiv gelten aber auch Antagonismen, bei denen eine irreversible (kovalente) Bindung des Antagonisten an spezifische oder unspezifische Bindungsstellen erfolgt (z.B. organische Phosphorsäureester an der Cholinesterase). Die Phase der Anlagerung irreversibler Antagonisten kann noch kompetitiv beeinflußt werden.

Rezeptorprotein führt, daß sich ein Ionenkanal öffnet, eine Haftstelle für ein G-Protein entsteht oder eine Tyrosin-Kinase-Aktivität auftritt.

12. Seite Abb. 9 Schematische Darstellung verschiedener Antagonismus-Formen. Links: Wechselwirkung zwischen agonistischem Pharmakon (P), Rezeptor (R), Antagonist (A) und Bindungsstellen (B) außerhalb des aktiven Rezeptorzentrums. Rechts: Konzentrations-Wirkungs-Kurven des agonistischen Pharmakon in Anwesenheit steigender Konzentrationen des Antagonisten (A). Die Pfeile symbolisieren die Assoziations- und Dissoziationsgeschwindigkeiten, die Affinität zum Rezeptor entspricht dem inversen Wert der Gleichgewichtskonstanten 1/KD = k+n/k-n. Die geschlängelten Pfeile symbolisieren die Überführung der Rezeptoren- bzw. BindungsstellenBesetzung in den Effekt. Aus Gründen der Übersichtlichkeit wurden die Gleichgewichtsprodukte PR und AB bzw. AR weggelassen

13. Seite Funktioneller Antagonismus Bedingung: Agonist und Antagonist besitzen unterschiedliche zelluläre Wirkorte, die gegensätzlichen Wirkungen werden aber an ein und demselben Organ ausgelöst. Beispiel Histamin - Noradrenalin (Blutdruck). Beachte: Formal können die KonzentrationsWirkungs-Kurven bei funktionellem und nicht-kompetitivem Antagonismus identisch sein. Chemischer Antagonismus Bedingung: Die chemische Reaktion zwischen den Beteiligten (evtl. Gift und Antidot) könnte auch unabhängig vom Organismus stattfinden. Beispiel: Heparin - Protamin (Blutgerinnung), Quecksilber - Dimercaprol (Vergiftung). 5. Struktur-Wirkungs-Beziehungen

Struktur-Wirkungs-Beziehungen sind um so deutlicher darzustellen, je einfacher das Testobjekt ist. An isolierten Enzymen oder isolierten Organen lassen sich für eine große Reihe von Substanzgruppen derartige Beziehungen aufstellen. Es sei hier an die Carbaminsäure- oder b-Blocker erinnert. Bei Anwendung von Substanzen im intakten Organismus werden derartige Struktur-WirkungsBeziehungen mehr oder minder stark überlagert von zusätzlichen Prozessen, z.B. Verteilung und Abbau der betreffenden Substanzen. Für die Vorhersage der therapeutischen Eignung sind neben der erwünschten Wirkung auch die unerwünschten Effekte zu berücksichtigen. Sind letztere die Folge einer Interaktion mit anderen Wirkorten als denen für den gewünschten Effekt, so muß auch für

Die Struktur-Wirkungs-Beziehungen bauen eigentlich auf den Rezeptorvorstellungen auf; denn wenn den Rezeptoren gewisse chemische, physikochemische und physikalische Eigenschaften zugedacht werden, so muß natürlich auch gefordert werden, daß die Wirkstoffe ganz bestimmte dazu passende Strukturen besitzen. Es konnte nun tatsächlich für eine ganze Reihe von Stubstanzgruppen gezeigt werden, welche chemischen Struktureigenschaften vorliegen müssen, damit eine bestimmte Wirkung erzielt wird. Voraussagen über die biologische Wirkung einer chemischen Verbindung sind aber nur mit größter Zurückhaltung möglich, weil die Situation im Organismus so komplex ist. Ein anderes Verfahren (eine Art "degeneriertes Struktur-Wirkungs-Prinzip") wird heute sehr häufig aus kommerziellen Gründen geübt, um zu sogenannten Analogpräparaten zu gelangen: Ist eine Substanz als wirksam erkannt, so wird versucht, die nicht für die Wirkung entscheidenden Teile des Moleküls zu verändern. Beispiele für dieses Vorgehen sind Neuroleptika (irrelevante Änderung im Ringsystem und in der Seitenkette in Position 10 des Phenothiazin), Benzodiazepine, Saluretika, betaBlocker und ACE-Hemmstoffe. Neue grundlegende Erkenntnisse sind bei diesem Vorgehen kaum zu erhoffen oder nur durch Zufall zu gewinnen. 6. Dosis-Wirkungs-Kurve Die Abhängigkeit der Wirkung von der Dosis bzw. Konzentration eines Pharmakon ist eine für jede Substanz charakteristische Funktion. Diese wird in der Dosis-Wirkungs-Kurve dargestellt, aus der die drei folgenden Werte entnommen werden können: Affinität, Größe des Maximaleffektes (intrinsic activity) und Steilheit. Als Dimensionen bewähren sich häufig: Abszisse: Dosis bzw. Konzentrationen in logarithmischem Maßstab; Ordinate: Reaktion in Prozent des maximal möglichen Effektes.

diese Interaktion eine StrukturWirkungs-Analyse angestellt werden. Schließlich kann nicht ausgeschlossen werden, daß eine neue, hinsichtlich der erwünschten und unerwünschten Interaktionen "maßgeschneiderte" Substanz auch neue, zusätzliche Wechselwirkungsmöglichkeiten besitzt, beispielsweise auf das Immunsystem als Antigen wirkt. Kurz gesagt, die Struktur-Wirkungs-Analyse kann für die Strukturplanung neuer Arzneistoffe mit besseren therapeutischen Eigenschaften eine wichtige Hilfe sein, eine Testung am biologischen System (Versuch an isolierten Organen und an Tieren) wird sie jedoch nicht ersetzen können. Spezielle Probleme ergeben sich bei antimikrobiellen Wirkstoffen: Es kommt nicht nur darauf an, daß die entsprechenden Substanzen eine hohe Affinität zu irgendeinem Reaktionspartner im Stoffwechsel des Bakteriums haben, sondern sie müssen auch in dieses hineingelangen können. Die beiden Schritte erfordern sicherlich völlig unterschiedliche chemische Eigenschaften, so daß Untersuchungen am entscheidenden Reaktionspartner nichts über die therapeutische Brauchbarkeit aussagen müssen.

14. Seite Zwei charakteristische Beispiele aus der experimentellen Medizin sollen diese Abhängigkeit veranschaulichen. Abb. 10 zeigt das Ergebnis eines Versuches am isolierten Ileum des Meerschweinchens. Zwei Substanzen werden bezüglich ihrer Affinität und ihrer "intrinsic activity" verglichen. Es ergibt sich: Eine Substanz (Acetylcholin) besitzt eine höhere Affinität, d.h. sie ist in größerer Verdünnung wirksam als die andere Verbindung (Arecolin); diese hat ihrerseits eine höhere "intrinsic activity", denn der maximal mögliche Effekt ist größer. In der Abb. 11 ist eine Dosis-LetalitätsKurve dargestellt, es handelt sich um die Prüfung der akuten Toxizität von Methamphetamin an Mäusen bei zwei verschiedenen Umgebungstemperaturen. Die steil verlaufende Kurve ergibt sich aus Versuchen bei 25C. Die Dosis, bei der 50% der Tiere starben (LD50), liegt bei ca. 150 mg/kg. Bei einer Umgebungstemperatur von 30C nimmt die Giftigkeit der Substanz beträchtlich zu (LD50 bei ca. 40 mg/kg); außerdem verläuft die Kurve flacher, das heißt der Dosisbereich, in dem ein bestimmtes Ereignis erzielt wird, wird größer und damit das Eintreten der erwarteten Wirkung unsicherer. Dieses experimentelle Beispiel demonstriert außerdem, wie die Wirkung eines Pharmakon von den Umweltbedingungen abhängig sein kann. Ein Beispiel für Dosis-Wirkungs-Kurven mit unterschiedlicher Steilheit, die am Menschen gewonnen wurden, wird in der Abb. 12 gegeben. Die Beurteilung einer Konzentrations-(Dosis-)WirkungsKurve wird durch einige grundsätzliche Schwierigkeiten verkompliziert, wenn das Interesse unter dem Aspekt von Struktur-WirkungsBeziehungen auf die quantitative Interaktion zwischen Wirkstoff und Rezeptor gerichtet ist. Die erste Unsicherheit liegt darin begründet, daß die tatsächlich herrschende Konzentration des Pharmakon vor den Rezeptoren nicht exakt bekannt oder meßbar ist. In Untersuchungen am intakten Organismus ist man im allgemeinen auf Bestimmungen der Konzentration im Serum

Abb. 10 Konzentrations-WirkungsKurven von Acetylcholin (---) und Arecolin (*---*) am isolierten Ileum des Meerschweinchens. Abszisse: Molare Konzentration logarithmisch; Ordinate: Effekt in % der maximal möglichen Verkürzung Abb. 11 Dosis-Letalitäts-Kurve. Methamphet-c amin, subkutan bei männlichen Mäusen injiziert. Abszisse: Dosis in mg/kg logarithmisch; Ordinate: gestorbene Tiere, in %. Umgebungstemperatur 25C *---*, 30C --- Abb. 12 Dosis-WirkungsKurven einiger Mus- kelrelaxantien beim Menschen. Bei Patienten in chirurgisch indizierter Narkose wurde durch regelmäßige Nervenreizung die Beugemuskulatur der Finger stimuliert und die muskuläre Kraftentwicklung gemessen. Ordinate: Hemmung der Kontraktionskraft in % des Kontrollwertes vor Gabe eines Muskelrelaxans, Abszisse: verabreichte Dosis in mg/kg. Die vier nicht-depolarisierenden Pharmaka Pancuronium, Alcuronium, DTubocurarin und Gallamin sind unterschiedlich stark wirksam (s. die ED50-Werte). Das depolarisierende Muskelrelaxans Suxamethonium besitzt eine flachere Dosis-WirkungsKurve. (Ergebnisse aus der Abteilung für Anästhesiologie der Universität Kiel)

angewiesen und nimmt stillschweigend an, daß dieselbe Konzentration auch vor den Rezeptoren in der Biophase (S. 20) herrsche. Dies ist aber aus naheliegenden Gründen meistens nicht der Fall. Auch bei Untersu15. Seite chungen an isolierten Organen, einer Standardmethode der Pharmakologie, muß die Konzentration, die im Inkubationsmedium herrscht, nicht derjenigen in der Biophase gleichen. - Ein viel schwerwiegenderes Problem ergibt sich daraus, daß die Interaktion des Pharmakon mit dem Rezeptor nicht direkt gemessen werden kann, sondern nur eine Folgereaktion, z.B. eine Muskelverkürzung (Abb. 10 und 50, S. 75), die Verminderung einer Muskelzuckung (Abb. 12) oder die Änderung einer Drüsensekretion. Zwischen der Besetzung der Rezeptoren durch einen Wirkstoff und dem Effekt liegt meistens eine Reihe von Folgeprozessen (vgl. S. 21). Jeder dieser Einzelprozesse hängt von den vorangehenden Prozessen ab; durch welche mathematische Funktion ihre Verknüpfung beschrieben werden kann, ist häufig unbekannt. Jedenfalls wäre eine lineare Verknüpfung eine Ausnahme. Daraus ergibt sich dann, daß die Effektkurve die Resultante all dieser Prozesse darstellt und daß sie damit kaum quantitative Rückschlüsse auf die Pharmakon-RezeptorInteraktion zuläßt, sondern lediglich empirischbeschreibenden Charakter besitzt. Therapeutische Breite Die therapeutische Breite bedeutet den Abstand zwischen der Dosis für den gewünschten Effekt und der Dosis für eine toxische Wirkung. Je größer dieser "Sicherheitsabstand", desto geringer ist die Gefährdung des Patienten. Die Probleme, die bei der Beurteilung eines Pharmakon bezüglich der therapeutischen Breite und beim Vergleich zweier Substanzen auftreten, werden im folgenden an einem Beispiel (Abb. 13) erörtert. Die Kurven I und II zeigen Konzentrations-WirkungsKurven zweier Substanzen (A und B), die beide dieselbe ED50 von 10-7 g/ml besitzen. Unter ED50

Abb.13 Graphische Darstellung von Konzentrations-Wirkungs-Kurven bzw. Konzentrations-Letalitäts-Kurven. Abszisse: Konzentrationen (g/ml) in logarithmischem Maßstab, Ordinaten: Wirkung bzw. Anzahl der Todesfälle in % der maximal möglichen. Mit Kreuzen sind die ED75 und LD25 markiert. Kurven I und III entsprechen Substanz A, Kurven II und IV Substanz B

(Effektivdosis 50%) versteht man die Dosis (oder Konzentration), die zu einer Reaktion führt, die 50% der maximalen beträgt oder bei der in 50% der Fälle der erwartete Effekt eintritt. So wertvoll diese Größe für den Vergleich von Substanzen ist, so sagt sie doch nichts über die Neigung der Kurve aus. Obwohl die Kurven I und II dieselbe ED50 aufweisen, fällt die Beurteilung der Substanzen A und B unterschiedlich aus, wenn ihre Letalitätskurven mit in die Betrachtung einbezogen werden. Die Kurve III entspricht wie Kurve I der Substanz A, die LD50 beträgt 10-4 g/ml. Unter LD50 (Dosis letalis 50%) wird die Dosis (Konzentration) verstanden, bei der 50% der Versuchstiere sterben. Die Substanz A zeichnet sich dadurch aus, daß eine kleine Zunahme der Konzentration bereits eine außerordentliche Zunahme der Reaktion bzw. der Letalität mit sich bringt (steile Dosis-Wirkungs- bzw. Dosis-LetalitätsKurve). Die Substanz B verhält sich anders, ebenso wie die Dosis-Wirkungs-Kurve verläuft die Letalitätskurve (IV) sehr flach, eine Zunahme der Konzentration ruft nur eine geringe Zunahme der Wirksamkeit bzw. Letalität hervor, die LD50 gleicht aber der von Substanz A. Die Bedeutung von steilen oder flachen Abhängigkeiten wird sofort klar, wenn man sich in dem Diagramm ansieht, welche Verhältnisse vorliegen, wenn eine maximale Reaktion mit Substanz A oder

16. Seite Substanz B ausgelöst werden soll. Eine 100%ige Wirkung benötigt von der Substanz A eine Konzentration von etwa 3 * 10-7, die minimale letale Dosis (LD10) liegt bei etwa 3 * 10-5 g/ml. Es ist also ein Sicherheitsabstand von zwei Zehnerpotenzen vorhanden. Für die Substanz B ergibt sich für die maximale Wirkung eine Konzentration von 10-5 g/ml, das entspricht aber schon einer LD20: will man den maximalen Effekt erzwingen, werden 20% der Versuchstiere sterben! Ohne Gefährdung der Tiere ist also mit Substanz B keine maximale Wirkung zu erzielen. Was hier aus einem Tierversuch heraus erläutert ist, gilt natürlich mit besonderem Nachdruck für die Pharmakotherapie: Nur die Substanz A wäre als Heilmittel geeignet (genügende therapeutische Breite!). Quantitative Maßzahlen für die therapeutische Breite, die aus Tierversuchen gewonnen werden, ergeben sich als Quotienten aus Punkten der Letalitäts- und der Dosis-WirkungsKurve. So wird der therapeutische Index häufig definiert als Th.I. = LD50 ED50 ; je größer der Wert, das heißt, je weiter die Kurven voneinander entfernt, um so größer die therapeutische Breite. Dieses Maß hat aber einen großen Nachteil; denn es gibt die Verhältnisse nur richtig wieder, wenn alle Kurven parallel verlaufen. Sobald aber Unterschiede in der Steilheit vorhanden sind, ist der so definierte Th. I. kein Maß mehr für die therapeutische Breite, wie aus unserem obigen Beispiel mit den Substanzen A und B hervorgeht: Beide Substanzen haben denselben therapeutischen Index, was zu einem glatten Fehlschluß verleitet. Beim Vergleich von Substanzen mit unterschiedlich geneigten Abhängigkeitskurven trifft ein anderes Maß sehr viel besser die tatsächlichen Verhältnisse. Die Zusammenstellung der Werte aus unserem Beispiel möge dies verdeutlichen (Tab. 1). Da aus experimentellen Gründen der LD10 und der ED90 eine größere Unsicherheit anhaftet als der LD25 und der ED75, ist der Quotient LD25/ED75 vielleicht die günstigste Möglichkeit; jedenfalls ergibt der Quotient

An dieser Stelle sei noch auf einen Zusammenhang hingewiesen, der sich zwar zwanglos aus der "therapeutischen Breite" ergibt, aber doch, vor allem in der Arzneimittelreklame, immer wieder übersehen wird: Es interessiert für die Therapie nicht die absolute Wirksamkeit (Dosis in g oder mg) einer Substanz, sondern nur die therapeutische Breite. Deshalb ist die Aussage: "Die neue Substanz X ist 2mal so wirksam wie das bisherige Medikament Y!" völlig uninteressant, entscheidend wäre die Feststellung: "die neue Substanz X hat eine 2fach größere therapeutische Breite als das bisherige Medikament Y!"

LD50/ED50 einfach eine falsche Antwort, da die Substanzen A und B denselben Quotienten bekommen. Während bei Tierversuchen die therapeutische Breite auf die Letalitätskurve bezogen werden kann, wird man sich in der klinischen Therapie auf die Dosis-Toxizitäts-Kurve (bedeutungsvolle Nebenwirkungen!) beziehen, die formal ein ebenso gutes Bezugssystem bietet wie die Letalitätskurve. 7. Stereospezifität der Arzneistoff-Wirkung Voraussetzung für eine gezielte Arzneistoff-Wirkung ist die bevorzugte Anlagerung einer Substanz an einen bestimmten molekularen Reaktionspartner bzw. Rezeptor. Die besondere Affinität eines Pharmakon zu "seinem" Rezeptor bedeutet, daß eine sehr gute 17. Seite Paßform oder Komplementarität zwischen beiden Partnern besteht. Aus diesem Grunde besitzen stereoisomere Substanzen, in denen die einzelnen Atome zwar gegenseitig gleich verknüpft, aber andersartig räumlich angeordnet sind, eine unterschiedliche Komplementarität zu Wirkorten und damit unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften. Eine für die Arzneimitteltherapie wichtige Form der Stereoisomerie ist die Enantiomerie. Sie liegt vor, wenn die räumliche Struktur zweier Substanzen - der beiden Enantiomere - so beschaffen ist, daß sie zueinander spiegelbildlich aufgebaut sind und daß sich die beiden Spiegelbilder nicht zur Deckung bringen lassen. Meist beruht die Enantiomerie darauf, daß in einem Molekül ein sog. asymmetrisches Kohlenstoff-Atom vorhanden ist, welches vier verschiedene Substituenten trägt. In Abb. 14a ist ein solches Enantiomeren-Paar schematisch dargestellt. Die Abstände eines bestimmten Atoms zu den benachbarten Atomen ist in beiden Enantiomeren identisch. Daher gleichen sich die Enantiomere in nahezu allen chemischen und physikalischen Eigenschaften. Sie unterscheiden sich jedoch in ihrer optischen Aktivität, denn sie drehen die Polarisationsebene von polarisiertem Licht in

Abb. 14a Stereoselektivität der Rezeptorbesetzung. Nur eines der beiden Enantiomere weist die notwendige Komplementarität zum Rezeptor-Areal auf Abb. 14b Enantiomere des Noradrenalin, die linksdrehende Form ist wesentlich wirksamer Ein Beispiel mit extrem unterschiedlicher Wirksamkeit von zwei Enantiomeren ist das Cholinolytikum Benzetimid. Das rechtsdrehende Enantiomer (Dexetimid) wirkt Atropin-artig und besitzt eine Affinität zu den Muscarinartigen Acetylcholin-Rezeptoren, die 3000fach höher ist als die der linksdrehenden Form (Levetimid).

entgegengesetzter Richtung. Das polarisierte Licht wird von der (+)-Form nach rechts, von der (-)-Form nach links gedreht. Unabhängig von der Richtung der Ablenkung polarisierten Lichtes können die beiden Enantiomere auch mit Hilfe von zwei Klassifikationssystemen beschrieben werden. Die Zuordnung kann im Vergleich mit der Bezugssubstanz D- bzw. L-Glycerinaldehyd in die Dbzw. L-Reihe erfolgen. Unter Berücksichtigung der Anordnung der Substituenten am asymmetrischen CAtom sowie ihrer Ordnungszahlen ist eine Einteilung nach dem R-S-System möglich. Bei der chemischen Synthese einer Substanz mit asymmetrischem CAtom aus nicht chiralen Vorstufen entsteht meist ein Gemisch (Racemat), in dem die Enantiomere in einem Mengenverhältnis von 1:1 enthalten sind und das dementsprechend das polarisierte Licht nicht dreht. Die Auftrennung der Enantiomere erfordert wegen ihrer physikochemischen Gleichheit einen hohen technischen Aufwand. Daher liegen chemisch synthetisierte Pharmaka mit asymmetrischen CAtomen in den pharmazeutischen Zubereitungen meist als Racemat vor (z.B. beta-Blocker, orale Antikoagulantien, Säureantiphlogistika etc.). In der Natur erfolgen die enzymatisch gesteuerten Synthesen stereoselektiv, so daß nur eines der beiden möglichen Enantiomere entsteht (z.B. (-),D,RAdrenalin, (-),L, S-Hyoscyamin). Befindet sich das asymmetrische Zentrum eines Pharmakon-Moleküls in dem Bereich, der sich an den Rezeptor anlagert, und sind an der Bindung drei Gruppen beteiligt, so besitzt nur eines der Enantiomere die optimale Komplementarität zum Rezeptor. Dies ist in Abb. 14a illustriert. So ist z.B. im Falle des beta-Blockers Propranolol die (-)-Form ca. 100fach stärker wirksam als die (+)-Form. Für den beta-Rezeptorblockierenden Effekt der pharmazeutischen Zubereitungsformen, die Racemate darstellen, ist also nur die Hälfte der zugeführten Substanzmenge verantwortlich. Neben der Bindung an betaRezeptoren lagert sich Propranolol auch unspezifisch in Zellmembranen ein, was bei hohen Dosierungen z.B. zu Störungen der

18. Seite Herzfunktion führen kann. Für die Einlagerung in Zellmembranen ist aber keine besondere Paßform erforderlich, so daß hier (-)- und (+)-Form gleich wirksam sind. Die an dem gewünschten therapeutischen Effekt (beta-Blockade) unbeteiligte (+)-Form ist also pharmakologisch durchaus nicht inert, sondern trägt zu den unerwünschten Wirkungen bei. Die unterschiedliche räumliche Struktur beeinflußt auch die Komplementarität zu Arzneistoff-abbauenden Enzymen, so daß die metabolische Umwandlung von Enantiomeren stereoselektiv auf verschiedenen Wegen erfolgen kann. So wird das (wirksamere) (-),S-Enantiomer des oralen Antikoagulans Warfarin in der Leber vorwiegend am Cumarin-Ring, das (+),R-Enantiomer an der Seitenkette umgebaut; dabei erfolgt die Ausscheidung der S-Form rascher als die der RForm. Bemerkenswert ist auch, daß ein anderes zusätzlich gegebenes Pharmakon mit unterschiedlicher Wirksamkeit in den Abbau beider Enantiomere einzugreifen vermag. Diese Beispiele machen deutlich, daß die Enantiomere einer Substanz sowohl in ihren pharmakodynamischen wie auch in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften verschieden sein können. Die Verabreichung eines Racemates stellt also eigentlich die Gabe zweier unterschiedlicher Wirkstoffe, nämlich der beiden Enantiomere, dar und gleicht damit der Anwendung eines Kombinationspräparates. Selbst wenn das eine Enantiomer pharmakologisch völlig unwirksam ist, so stellt doch seine Zufuhr ein unnötiges Einbringen einer Fremdsubstanz in den Organismus dar. 8. Biologische Streuung Wenn beim wiederholten Messen ein und desselben Vorganges die Meßwerte nicht identisch, sondern um einen Mittelpunkt herum gruppiert sind, so wird diese Erscheinung Streuung genannt. Der dazu errechnete Mittelwert ist "unscharf", er weist eine Unsicherheit auf, als deren quantitatives Maß die Varianz, die Standardabweichung s oder der Standardfehler des Mittelwertes sx 1angegeben werden können. Dieses einfache Verfahren ist

"x2 n - 1 = s2 = Varianz, sx = s ää-À 0(n ,x= Abweichung des einzelnen Meßwertes x vom Mittelwert x 1 n= Anzahl der einzelnen Meßwerte "x2= Summe der Abweichungsquadrate s = Standardabweichung sx 1= Standardfehler des Mittelwertes

allerdings nur zulässig, wenn bestimmte Voraussetzungen gegeben sind, wie eine genügend große Anzahl von Meßwerten und die Kenntnis der Normalverteilung. Eine eigene Disziplin, die Biostatistik, widmet sich der Erarbeitung von Verfahren, die auf den speziellen biologischen Fall anwendbar sind, um die Relevanz eines Ergebnisses zu prüfen. Die Biologie und damit auch die Medizin und im speziellen Fall die experimentelle und klinische Pharmakologie stehen nun vor einer anderen Situation als die klassischen naturwissenschaftlichen Fächer. In diesen gilt, daß die Streuung ausschließlich bedingt wird durch den Meßvorgang! In der Biologie ist diese Streuung natürlich auch vorhanden, aber klein im Verhältnis zu der Streuung, die dadurch entsteht, daß die Biologie es ausschließlich mit Individuen zu tun hat. Die Unterschiede zwischen den einzelnen Individuen werden immer größer, je differenzierter eine Spezies ist, entsprechend auch die biologische Streuung. Zum Teil sind die Unterschiede 19. Seite zwischen den Individuen genetisch bedingt, zum Teil durch die Umweltbedingungen erzeugt. Den Extremwert erreicht die Streuung beim Menschen, dessen physische und psychische Individualisierung am weitesten fortgeschritten scheint. Wie unterschiedlich die Reaktionen auf ein und dasselbe "Pharmakon" sein können, mag eine alltägliche Beobachtung zeigen: Ein Nichtraucher kann "krank" werden, wenn er nur kurze Zeit in einem Raum verweilen muß, in dem geraucht wird, während ein anderer Mensch "krank" wird, wenn er nicht mindestens 60 Zigaretten pro Tag "inhalieren" kann! Die große biologische Streuung, mit der es die experimentelle und in noch stärkerem Ausmaß die klinische Pharmakologie zu tun hat, stellt eine außerordentliche experimentelle Belastung dar: Ein einzelner Versuch oder eine einzelne klinische Beobachtung hat keine beweisende Bedeutung, sondern erst statistisches Vorgehen kann zu reproduzierbaren und damit gesicherten Ergebnissen führen! Auf der anderen Seite soll hier nicht eintönig statistischer Methodik

Jedoch ist man geneigt, den Ausspruch des Physikers Rutherford sinngemäß auf die Pharmakologie und Therapie zu übertragen: "Wenn Sie zur Sicherung Ihres Versuchsergebnisses Statistik benötigen, machen Sie lieber einen besseren Versuch."

das Wort geredet werden. Die Einzelbeobachtung ist wichtig, zur Sicherung bedarf es aber immer einer Mehrzahl von Versuchen bzw. Beobachtungen unter identischen Bedingungen (Kontrollierte klinische Untersuchung von Arzneimitteln, S. 51). Ein besonders schwieriges Problem ergibt sich immer dann in der Pharmakologie und vor allem in der Therapie, wenn nur ein marginaler Effekt zu beobachten ist. Dann müssen im letzteren Fall Untersuchungen an einer sehr großen Anzahl von Patienten vorgenommen werden, um zu statistisch gesicherten Aussagen zu kommen (im Amerikanischen als "Megatrials" apostrophiert). Derartige Arzneimittelprüfungen sind dann nicht mehr an einer einzelnen Klinik, sondern nur noch im Verbund vieler Krankenhäuser durchzuführen. Häufig muß die Beobachtung dann über längere Zeiträume ausgedehnt werden. Daraus ergeben sich große organisatorische Probleme, die, wenn sie nicht optimal gelöst werden können, erheblich zur Streuung der Ergebnisse und damit zur Unsicherheit beitragen. Ein typisches Beispiel für die Untersuchung eines marginalen Effektes sei hier konstruiert: Es soll geprüft werden, ob das Pharmakon X die Re-Infarkt-Häufigkeit vermindert. Dazu werden 10000 ausgesuchte Infarkt-Patienten für 3 Jahre in die Beobachtung einbezogen. Die Hälfte von ihnen, also 5000 erhalten das Verum X als Tablette, die andere Hälfte ein Placebo, das gleichartig aussieht. Nach 3jähriger Beobachtungszeit ergibt sich folgendes: 1. Von den jeweils 5000 Patienten pro Gruppe sind annähernd 1000 Patienten ausgefallen (Tod aus unabhängigen Gründen, verzogen, mangelnde Zuverlässigkeit, starke Nebenwirkungen); 2. In der Placebo-(Kontroll-)Gruppe haben in 3 Jahren 10% einen Re-Infarkt erlitten, das sind 400 Patienten; 3. In der Verum-Gruppe ist das Ergebnis statistisch gesichert um 15% besser, d.h. es sind nur 340 ReInfarkte vorgekommen. - Als Ergebnis ergibt sich also: 60 Patienten von den anfänglichen 5000 Infarkt-Kranken können vor einem Re-Infarkt bewahrt werden, wenn 5000, später 4000 Patienten das Verum X einnehmen. Das heißt aber auch, daß 3940 Patienten das Verum X

unnötig schlucken, denn entweder hätten sie sowieso keinen Re-Infarkt bekommen, oder sie erleiden doch einen zweiten Infarkt.

20. Seite Zwei Fragen bleiben bei einem derartigen Ergebnis offen: 1. Wie viele Nebenwirkungen des Verum X und des Placebo müssen für Jahre von vielen Menschen in Kauf genommen werden in Abwägung gegen ein günstiges Ereignis, das nur wenige betrifft, und 2.hätte dieses marginale Ergebnis auch mit einfacheren Maßnahmen erreicht werden können, wie gesündere Diät, Gewichtsreduktion, mehr körperliche Bewegung (Anschaffung eines lauffreudigen Hundes), weniger Genußgifte etc.? 9. Pharmakokinetik Vorbemerkung Wird ein Pharmakon zugeführt, ergibt sich ein bestimmter zeitlicher Verlauf, mit dem sein Effekt eintritt und später wieder abklingt. Der Verlauf der Wirkung kann bedingt sein durch eine entsprechende Änderung der PharmakonKonzentration im Körper, muß es aber nicht. Drei kinetische Vorgänge können den zeitlichen Ablauf der Pharmakon-Wirkung prägen: Pharmakokinetik, Rezeptorkinetik und Transformationskinetik (Tab. 2). Die Vorgänge, die nach Gabe eines Medikamentes ablaufen und die zeitlichen Änderungen seiner Konzentration in der Biophase bestimmen, werden unter dem Begriff der Pharmakokinetik zusammengefaßt. Als Biophase wird der Raum bezeichnet, von dem aus Pharmaka direkt mit ihren Bindungsstellen reagieren können. Die Biophase kann Teil des extrazellulären Raumes sein, z.B. für D-Tubocurarin der synaptische Spalt der motorischen Endplatte, oder im Cytosol eines Mikroorganismus anzusiedeln sein, z.B. für Trimethoprim als einem Hemmstoff der Dihydrofolsäure-Reduktase. Die Interaktion von Pharmaka aus der Biophase heraus mit den Bindungsstellen unterliegt verschiedenen Gesetzmäßigkeiten (Rezeptorkinetik), je nachdem um welche Art von Bindungsstellen es sich handelt: hochspezifische Bindungsstellen (Rezeptoren) oder z.B. Orte unspezifischer Adsorption. Wenn die

1 Affinität = KD = k-1 k+1

Wechselwirkung zwischen Pharmakon und Bindungsstellen langsamer abläuft als der Aufbau der Wirkkonzentration in der Biophase, wird diese Interaktion zum geschwindigkeitsbegrenzenden Schritt. Dies wird besonders dann der Fall sein, wenn die Konzentration in der Biophase sehr schnell ansteigt (z.B. nach intravenöser Bolus-Injektion). Im übrigen besteht kein Zusammenhang zwischen einer Affinität zum Rezeptor und der Geschwindigkeit eines Bindung-Prozesses. Die Affinität ist umgekehrt proportional zur Dissoziationskonstanten (KD), die wiederum dem Quotienten (k-1/k+1) aus der Dissoziationsgeschwindigkeitskonstanten k-1 und der Assoziationsgeschwindigkeitskonstanten k+1 entspricht. Also können gleiche Affinitäten resultieren, wenn beide Geschwindigkeitskonstanten sehr hoch oder beide sehr niedrig sind. Beispiele für zwei Substanzen mit vergleichbarer Affinität beim Menschen, aber sehr unterschiedlichen Geschwindigkeitskonstanten sind Digitoxin, das sehr langsam assoziiert und dissoziiert, und Atropin, das eine hohe Wechselzahl am Rezeptor aufweist. 21. Seite Im Anschluß an die Bindung der Pharmaka an die spezifischen oder unspezifischen Bindungsorte erfolgt die Umsetzung in den biologischen Effekt: Transformationskinetik. Die Transformation (=Transduktion) kann zeitlich schnell und scheinbar unmittelbar erfolgen, so z.B. der Anstieg der Ionenpermeabilität der Endplattenmembran nach Bindung von Acetylcholin an die nicotinischen AcetylcholinRezeptoren, sie benötigt aber häufig eine Reihe von Schritten oder kann auch ein recht langsamer Prozeß sein. Ein Beispiel hierfür ist die Wirkung von Steroidhormonen auf die Eiweiß-Synthese. In diesen Fällen läuft die Transformation langsamer ab als die zwei vorgeschalteten kinetischen Prozesse und wird für den Zeitverlauf des Effektes bestimmend. Eine Zusammenstellung der Prozesse und Faktoren, welche den Zeitverlauf der Arzneistoff-Wirkung beeinflussen, gibt Abb. 15. Abgesehen von den topischen Applikationen von Pharmaka soll in der

Abb. 15 Schematische Darstellung der prinzipiellen kinetischen Vorgänge, die die Geschwindigkeit eines pharmakologischen Effektes nach Gabe einesArzneimittels bestimmen können

Regel ein Arzneimittel mit dem arteriellen Blut im Organismus verteilt werden, um seine Zielorgane zu erreichen. Zwei prinzipielle Wege der Applikation stehen zur Verfügung: die orale Gabe und die parenterale Applikation. Es erscheint notwendig, sich den Weg eines Wirkstoffes nach oraler oder parenteraler Gabe klar zu machen. Nach oraler Einnahme muß ein Pharmakon im Regelfall von der gastrointestinalen Schleimhaut resorbiert werden. Die Drainage des Blutes aus diesem Gebiet erfolgt über die Pfortader, deren zweites Kapillargebiet in der Leber eine erhebliche Vergrößerung des Gefäßquerschnittes mit sich bringt, d.h. das Blut umfließt die Leberzellen sehr langsam, so daß ein intensiver Stoffaustausch möglich wird. Ein mehr oder minder großer Anteil des resorbierten Arzneimittels kann somit abgefangen werden (Verlust bei der 1. Leberpassage, ein sogenannter "first pass effect"). Anschließend fließt das Blut über das rechte Herz in die Lunge, wo aufgrund der Kapillarisation ein intensiver Kontakt mit den Zellen des Lungengewebes auftritt. Hier kann wiederum ein Teil der enteral resorbierten Arzneimittelmenge hängenbleiben, zumal die Lunge eine hohe Bindungskapazität für amphiphile und lipophile Substanzen besitzt. Erst wenn die Lunge passiert ist, gelangt der Rest der Pharmakon-Moleküle über das linke Herz in den großen Kreislauf und kann sich verteilen. Der Vorgang, daß ein Anteil einer enteral resorbierten Pharmakon-Menge vor Erreichen des großen Kreislaufs durch Leber und Lunge abgefangen wird, kann konsequenterweise als präsystemische Elimination bezeichnet werden. Bei der intravenösen Injektion wird zwar das Pharmakon direkt in das Blut gebracht, aber dieses hat vor Erreichen des großen Kreislaufs ebenfalls die Lunge zu passieren. Je nach den physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffes wird wiederum ein mehr oder minder großer Anteil abgefangen, so daß nach intravenöser (und subkutaner oder intramuskulärer) Injektion, aber auch nach bukkaler oder rektaler Resorption, ebenfalls mit einer präsystemischen Elimination gerechnet werden muß. Bei schnellem Anfluten eines Arzneimittels, wie nach intravenöser Bolus-Injektion, kann die Lunge als Puffer wirken und die nachfolgenden Organe, so

die Herzmuskulatur, die nur über den Koronarkreislauf direkt erreicht wird, vor zu hohen Konzentrationsspitzen schützen.

22. Seite Die Pharmakokinetik ist also der Zweig der Pharmakologie, der sich mit den zeitlichen Änderungen der Pharmakon-Konzentrationen in den verschiedenen Kompartimenten des Organismus befaßt. Da die Stärke der Wirkung im allgemeinen von der Wirkstoff-Konzentration abhängt, ist das Wissen um die Konzentration eines Pharmakon am Wirkort von großer Bedeutung. Vielfach ist es eine Frage der Pharmakon-Konzentration, ob der gewünschte Effekt zustande kommt oder ob gar toxische Erscheinungen auftreten. Die Konzentration in der Biophase ist jedoch meist nicht erfaßbar; aber diese ist häufig der Konzentration im Blutplasma äquivalent, und so wird meist "der Blutspiegel" eines Pharmakon gemessen. Seinen zeitlichen Veränderungen liegen die Vorgänge Resorption, Verteilung und Elimination zugrunde. Diese Vorgänge zeigen immer wieder, daß der Arzneistoff auf Zellbarrieren trifft, sei es die Darmschleimhaut, das Kapillarendothel oder die Nierentubuluszelle. Für das pharmakokinetische Verhalten des Stoffes ist es wichtig, ob er diese Barrieren zu überwinden vermag. Die Grundlage jeder zellulären Barriere stellt die Phospholipid-Matrix des Plasmalemm dar. In der Phospholipid-Doppelschicht sind die Phospholipid-Moleküle (Abb. 16) so angeordnet, daß ihre apolaren Fettsäure-Reste in das Innere der Membran weisen. Die Fähigkeit eines polaren Stoffes, in das hydrophobe Innere einzudringen, ist außerordentlich gering. Diese Barrierefunktion der Phospholipid-Doppelmembran gegenüber geladenen Teilchen bildet die Grundlage dafür, daß im Zellinneren andere Ionenkonzentrationen aufrechterhalten werden können als im Extrazellulärraum. Analog können Arzneistoffe, die eine ständige Ladung tragen, Zellmembranen nur schlecht passieren (Abb. 17). Für "physiologische" polare Teilchen stehen Transport-Proteine in der Zellmembran bereit, so beispielsweise für Glucose entsprechende "carrier" im Plasmalemm der Darmepithelzellen und des Endothels der Hirngefäße. Bestimmte polare Pharmaka können Transporteinrichtungen nutzen und sind

Abb. 16 Aufbau des Phospholipids Phospha- tidylcholin (Lecithin) aus polarer Kopfgruppe und apolaren Fettsäureketten

dementsprechend trotz ihrer Polarität gut membrangängig, beispielsweise das Anti-ParkinsonMittel L-Dopa, welches AminosäureTransportproteine benutzt. 9.1 Applikation und Resorption Ein Pharmakon kann nur dann wirken, wenn es an den eigentlichen Wirkort gelangt, der ja in den allerseltensten Fällen an der Körperoberfläche gelegen und damit direkt zugänglich ist. Das Pharmakon muß daher in den Körper eindringen, es muß resorbiert werden. Resorption (im angloamerikanischen Sprachgebrauch "absorption") kann definiert werden als Aufnahme eines Arzneistoffes vom Applikationsort in die Blutbahn. Resorption spielt immer dann eine Rolle, wenn das Pharmakon nicht direkt in die Blutbahn injiziert wird. Sie beruht auf den physikali23. Seite schen Prozessen der Diffusion und der Verteilung, gelegentlich auch auf dem Transport mittels eines Transportproteins. Die Resorptionsgeschwindigkeit entspricht der Aufnahme an Substanzmenge pro Zeiteinheit. Sie hängt vom Applikationsort, der Zubereitungsform des Mittels und den physikochemischen Eigenschaften des Pharmakon ab. Die Resorption des einzelnen Wirkstoff-Moleküls gilt dann als abgeschlossen, wenn es die Blutbahn erreicht hat. Auch bei lokaler Applikation muß der Wirkstoff vom Ort der Auftragung auf Haut oder Schleimhaut zum tiefergelegenen Wirkort gelangen. Hier bezeichnet der Begriff Resorption das Vordringen zum Wirkort. Folgende Faktoren begünstigen die Resorption: geringe Molekülgröße, mangelnde Polarität, gute Fettlöslichkeit, starke Durchblutung und gute Permeabilitätsverhältnisse an der Applikationsstelle. Der Begriff Resorptionsquote wird meist in bezug auf die Aufnahme aus dem Darm verwendet. Resorptionsquote in Prozent = resorbierte Substanzmenge * 100 zur Resorption verfügbare Substanzmenge Beispiele dafür, daß eine Resorption auch bei lokaler Therapie ablaufen muß, ehe die lokale Wirkung eintritt, geben die Lokalanästhetika,

Abb. 17 Barrierefunktion der Phospholipid-Doppelmembran gegenüber polaren Substanzen. Bei Atropin besteht ein Dissoziationsgleichgewicht zwischen geladener Form und ungeladener Form; die unpolare Form kann durch die Membran diffundieren, im wässrigen Milieu stellt sich wieder das Dissoziationsgleichgewicht ein. Das Atropin-Derivat Ipratropium enthält einen ständig positiv geladenen Stickstoff, es ist deshalb nur schlecht membrangängig. Vorteil: Ipratropium überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht; Nachteil: bei oraler Zufuhr wird aus dem Darm nur ein Bruchteil der zugeführten Menge in den Körper aufgenommen

die Schleimhaut-abschwellenden Sympathomimetika, die durch Inhalation applizierten roncholytika usw. In diesen Fällen müssen die Pharmaka von der Oberfläche bis zu den sensiblen Rezeptoren, zu der Gefäßmuskulatur oder zu den glatten Bronchialmuskeln gelangen.

24. Seite Applikationsarten a) Lokale Applikation Die lokale Therapie ist dadurch gekennzeichnet, daß die PharmakonKonzentration nur im Bereich des Applikationsortes ausreichend hoch ist, um eine Wirkung auszuüben. Die Möglichkeit einer lokalen Therapie beschränkt sich nicht nur auf die äußere Haut, sondern läßt sich wesentlich erweitern. Die Inhalation eines Broncholytikum, die orale Gabe von Kohle zur Adsorption von Giften im Darm, die lokale Applikation eines Chemotherapeutikum bei infektiöser Vaginitis oder die Injektion eines Glucocorticoid in ein Gelenk sind Beispiele für eine lokale Therapie. Die aufgenommene Menge gelangt vom Wirkort zwar auch in die Blutbahn, aber sie ist meist zu gering, als daß sich im Gesamtorganismus eine wirksame Konzentration ergeben könnte. Die Systemwirkungen sind daher bei der lokalen Therapie im allgemeinen zu vernachlässigen. Damit zeichnet sich diese Applikationsart durch eine große therapeutische Breite bezüglich systemischer Wirkungen aus, sie hat jedoch auch Nachteile (z.B. leichte Allergisierung bei Aufbringen von Substanzen direkt auf Haut und Schleimhäute). b) Systemische Applikation Bei diesem Vorgehen soll die Substanz in die Blutbahn gelangen, um so ihren Wirkort erreichen zu können. Die Substanz kann über den Darm (enteral) oder über andere Applikationsorte zugeführt werden. Unter parenteraler Zufuhr wird meist die Darreichung mittels Injektion verstanden. Der Darm wird auch umgangen bei Zufuhr mittels Inhalation oder über die Haut (transkutane Applikation). Orale Applikation Die häufigste Applikationsform ist die orale Zufuhr eines Medikamentes. Die gastrointestinale Resorption (Abb. 18) ist prinzipiell abhängig von - den physikochemischen Eigenschaften des Pharmakon-Moleküls wie Größe, Löslichkeit, bei Säuren und Basen Grad der

Abb. 18 Schematische Darstellung des Darmepithels. Die Zellen sind untereinander mittels gürtelförmiger Zonulae occludentes ("tight junctions") verbunden. Deren hypothetischer Aufbau ist oben in Vergrößerung gezeigt; auch hier ist die kontinuierliche Phospholipid-Barriere gewahrt

Dissoziation, "Paßform" für einen physiologischen Transport-Mechanismus usw.; -der Form der Arzneimittelzubereitung (Lösung, Pulver, Tablette, Dragee) und deren Eigenschaften wie Korngröße der Präparation, Zerfallgeschwindigkeit der Zubereitung, Zustand der Tabletten- bzw. Dragee-Grundmasse usw. Aus diesen galenischen Parametern ergibt sich das Ausmaß der galenischen Verfügbarkeit (S. 45): Nur wenn das Pharmakon vollständig und rechtzeitig der resorbierenden Schleimhaut zur Verfügung gestellt wird, entsprechen sich deklarierte Dosis des Arzneimittels und die zur Resorption angebotene Menge; -dem Funktionszustand des Gastrointestinaltraktes: Füllungszustand des Magens, pH-Wert in Magen und Dünndarm, Durchblutung des Gastrointestinaltraktes (Stauung im Portalkreislauf), Transportgeschwindigkeit des Speisebreis, welche die Kontaktzeit des Pharmakon mit der resorbierenden Schleimhaut bestimmt. 25. Seite Nach der Aufnahme aus dem Darm passiert das Pharmakon die Leber (Pfortaderkreislauf), in der es eventuell bereits verändert oder abgefangen werden kann (sogenannter "first pass effect"). Nur bei Aufnahme des Arzneimittels durch die Mund- und Ösophagusschleimhaut (bukkale oder sublinguale Applikation) sowie bei rektaler Zufuhr wird es nicht durch den Pfortaderkreislauf abtransportiert. In der Praxis zeigt sich, daß nach rektaler Anwendung die Konzentration im Blut für den Einzelfall nicht vorhersehbar ist und meistens weit niedriger liegt als angenommen wird. Falls eine Substanz in der Leber schnell abgebaut wird, kann ein erheblicher quantitativer Unterschied zwischen der Wirkung nach sublingualer und enteraler Applikation bestehen. Von der oralen Zufuhr sollten alle Pharmaka ausgeschlossen werden, die im MagenDarm-Kanal nicht stabil sind. Die Resorption eines derartigen Wirkstoffes muß extrem unsicher sein, da ein unvorhersehbarer Anteil jeweils schon zerstört sein wird. Auch ein teilweiser Abbau durch Bakterien kann die enterale Resorption beeinträchtigen, hierfür sind Digoxin und

Abb. 19 Schematische Darstellung des Aufbaus der äußeren Haut. Diex Zellen sondern in die Interzellularspalten lamellär geschichtete Lipide ab, die hier eine kontinuierliche Diffusionsbarriere bilden. Im verhornten Plattenepithel besteht die Hornschicht aus dem Keratin der abgestorbenen Keratinozyten und dem dazwischenliegenden "Lipid-Zement". Die Lipid-Lamellen sind auch im unverhornten Plattenepithel vorhanden Bei vielen Erkrankungen ist es notwendig, einen konstanten Blutspiegel eines Pharmakon aufrecht zu halten. Dieses Ziel ist um so schwieriger zu erreichen, je schneller ein Arzneimittel eliminiert wird. Die optimale Maßnahme stellt die intravenöse Infusion nach vorheriger Aufsättigung dar, wenn die Infusionsgeschwindigkeit im rechten Verhältnis zur Eliminationsgeschwindigkeit steht. Dieses Verfahren ist aber nur unter klinischen Bedingungen durchzuführen. Technisch weniger

Methotrexat Beispiele. Parenterale Applikation Die parenterale Zufuhr vermeidet die Nachteile der oralen Einnahme, erfordert dafür aber eine sterile Injektionstechnik. Die schnellste Verteilung eines Pharmakon erreicht man mit der intravasalen Injektion (intravenös, intraarteriell). Aufgrund der guten Durchblutung der Muskulatur und der großen Oberfläche des Peritoneum werden Substanzen nach intramuskulärer und intraperitonealer Injektion sehr schnell, nach subkutaner Einspritzung jedoch merklich langsamer resorbiert. Inhalation Eine weitere Applikationsform für bestimmte Arzneimittel ist die Inhalation. Gas- und Dampfnarkotika werden auf diesem Wege zugeführt. Die Resorption erfolgt sehr schnell. Transkutane Applikation Die Zufuhr über die Haut ist bei lipophilen Arzneistoffen mit geringer Molekülgröße möglich (Abb. 19). Dieser Zufuhrweg vermeidet ein Abfangen in der Leber, z.B. von Estradiol (S. 471) oder Glyceryltrinitrat (S. 197). Auch Nicotin und Scopolamin stehen für die transkutane Applikation in Form von speziellen Pflastern zum Zwecke einer kontinuierlichen Arzneistoffgabe zur Verfügung. Letztere werden transdermale therapeutische Systeme genannt.

aufwendige Applikationsweisen, die Infusionen mehr oder minder gut imitieren, stehen zur Verfügung: intramuskuläre oder subkutane Depot-Injektionen, orale Zufuhr von Zubereitungen mit retardierter Freisetzung, Applikation von Hautpflastern mit kontinuierlicher Arzneimittelabgabe, um einen gleichmäßigen Blutspiegel zu erreichen. Angemerkt sei, daß für die Wirkung der "Pflaster-Therapie" die Lokalisation überaus wichtig zu sein scheint: das Nitroglycerin-Pflaster "gehört" auf die linke Brustwand, das ScopolaminKinetose-Pflaster hinter das Ohr, um dem Gleichgewichtsorgan nahe zu sein. Das neueste Beispiel für diese Magie in der Therapie ist die Anwendung eines TestosteronPflasters, das natürlich auf die SkrotalHaut geklebt werden muß, um zu "wirken". Es gibt Bedingungen, bei denen - im Gegensatz zu dem meist angestrebten konstanten Blutspiegel ein durchaus stark, aber kontrolliert schwankender Blutspiegel eines Wirkstoffes gewünscht wird. Ein sofort einleuchtendes Beispiel ist die Zufuhr von Insulin beim Insulin-MangelDiabetes mit Hilfe von gesteuerten Insulin-Pumpen, die das Hormon dem aktuellen Bedarf entsprechend abgeben. Komplizierte Verhältnisse herrschen bei der rhythmischen Zufuhr von Gonadotropin-freisetzendem Hormon durch entsprechende Pumpen, die monatelang durchgeführt werden muß, um eine hypothalamisch-bedingte Sterilität zu behandeln (S. 425).

26. Seite 9.2 Verteilung Das nach der Resorption in der Blutbahn vorhandene Pharmakon wird je nach seinen Eigenschaften die Blutbahn mehr oder weniger leicht verlassen (s.u.) und sich auf die Gewebe und Organe verteilen (Abb. 20). An wässrigen Lösungsräumen sind das Blutplasma, die Interstitial-Flüssigkeit sowie der Intrazellulärraum vorhanden. Das Pharmakon kann sich jedoch auch an verschiedene Strukturen anlagern: im Blut an die Plasmaproteine oder an die Erythrozyten; im Gewebe an Rezeptoren, es kann sich in die Phospholipid-Doppelschicht von Membranen, in Fettvakuolen oder in die Knochensubstanz einlagern. Es wird verständlich, daß sich viele Pharmaka nicht gleichmäßig im Organismus verteilen. Hervorgehoben sei, daß nur der ungebundene, freie Anteil des Wirkstoffes diffundieren kann und zum Wechsel des "Aufenthaltsortes" befähigt ist. Nur ungebundene Pharmakonmoleküle können Wirkorte besetzen. Auch für den Eintritt in Eliminationswege ist der freie Anteil entscheidend. Verteilungsräume Bemerkenswerterweise ist das zentrale Kompartiment Blut, das für die Verteilung von Substanz verantwortlich ist, sehr klein im Vergleich zu den beiden anderen Kompartimenten Interstitial- und Intrazellulärraum. Zusätzlich zu diesen drei Räumen sind noch spezielle Kompartimente vorhanden, deren Zugängigkeit durch besondere Barrieren erschwert ist: Das Zentralnervensystem durch die Blut-LiquorSchranke (s.u.), der Fetus durch die PlacentaSchranke, das Kammerwasser des Auges und die Endolymphe des Innenohres. Diese speziellen Räume besitzen größte Bedeutung für die Therapie und für Arzneimittelnebenwirkungen. Die morphologische Grenze zwischen dem Blutplasmaraum und dem Interstitialraum wird von den Gefäßendothelien gebildet. Die 27. Seite

Abb. 20 Übersicht über mögliche "Aufent- haltsorte" eines Pharmakon im Organismus Lösungsräume von Pharmaka: 1. das Blutplasmavolumen mit ca. 4% des Körpergewichtes, 2.der Interstitialraum mit ca. 20% des Körpergewichtes und 3.der Intrazellulärraum, der ca. 50% des Körpergewichtes beträgt.

Gefäßendothelzellen sind untereinander durch Zonulae occludentes verbunden. Die Durchlässigkeit der Endothelzellen ist unterschiedlich. Es können verschiedene Typen von Endothelien unterschieden werden (Abb. 21): 1. Endothel ohne Poren und ohne pinozytotische Aktivität: Es besitzt die geringste Durchlässigkeit. Dieser Endotheltyp ist für das Nervensystem charakteristisch. Er bildet die Grundlage der Blut-Hirn-Schranke; eine gleichartige Schranke ist in peripheren Nerven vorhanden. Nur membrangängige Substanzen oder solche, die ein Transport-Protein benutzen, können das Endothel passieren. 2.Endothel mit pinozytotischer Aktivität: In Vesikeln, die sich von der Zellmembran abschnüren, findet ein transzellulärer Austausch von "Plasmatröpfchen" zwischen Blutplasma und Interstitialraum. Diesen Endotheltyp weisen z.B. Herz- und Skelettmuskulatur auf. Im Inneren der pinozytotischen Bläschen können polare Substanzen rasch in das Gewebe gelangen, z.B. das kationische Ipratropium im Herzen zum Wirkort Sinusknoten. 3.Endothel mit Poren innerhalb der Endothelzellen: Dieser Endotheltyp ist beispielsweise im Darm vorhanden und erlaubt einen raschen Stoffaustausch. 4.Endothel mit weiten Fenstern und fehlender Umhüllung durch eine Basalmembran: Diese Form ist für die Leber charakteristisch und erlaubt sogar Makromolekülen (z.B. Plasmaproteinen, die von der Leber gebildet werden) die rasche Passage der Kapillarwand. Die gute Durchlässigkeit des Gefäßendothels (der Typen 2-4) macht es verständlich, daß (niedermolekulare) Pharmaka außerordentlich schnell aus dem Blut in den Interstitialraum gelangen. Vom kinetischen Gesichtspunkt aus imponieren der Plasmaraum und der Interstitialraum dann als ein Kompartiment. Die morphologische Grenze zwischen dem Extrazellulärraum und dem Intrazellulärraum bilden die Zellmembranen. Wichtig für Verteilungsphänomene von Wirkstoffen ist die Tatsache, daß die Membranen aus einer Doppelschicht von Lipiden bestehen, die für

Abb. 21 Schematische Darstellung der verschiedenen Endothelarten Zo = Zonula occludens, "tight junction"; BM = Basalmembran Es gibt nur sehr wenige Substanzen, die bei ihrer Verteilung im Organismus die angegebenen Räume quantitativ widerspiegeln: So bleibt z.B. der niedermolekulare Farbstoff Evans blue im Plasmaraum, weil er quantitativ an Plasmaalbumine gebunden wird; der mehrwertige Zuckeralkohol Mannit verteilt sich gleichmäßig über den Extrazellulärraum, und Ethanol setzt sich zusätzlich mit dem Intrazellulärraum ins Gleichgewicht. Für die meisten Pharmaka und Gifte gelten kompliziertere Verhältnisse, da zusätzliche Phänomene mitbestimmend werden, die von der Natur des Wirkstoff-Moleküls abhängen.

geladene Substanzen impermeabel ist. Löslichkeitsverhalten von Pharmaka Für die Verteilung im Organismus sowie für die Resorption und die Ausscheidung ist das physikochemische Löslichkeitsverhalten von entscheidender Bedeutung. Unter diesem Gesichtspunkt können Substanzen in drei Gruppen eingeteilt werden: 1. Rein wasserlösliche Verbindungen. Sie werden nach oraler Gabe schlecht resorbiert, nach intravenöser Zufuhr verteilen sie sich nur über den Extrazellulärraum und werden renal gut ausgeschieden. In diese Gruppe gehören nur sehr wenige Wirkstoffe, so die osmotischen Diuretika. 2.Rein lipidlösliche Substanzen. Sie werden sich entsprechend ihrem Wasser/Octanol-Koeffizienten in den Körperfetten anreichern, vor allem in den Neutralfetten der Fettzellen. Das Musterbeispiel für ein derartiges Verhalten bieten chlorierte Kohlenwas-

28. Seite serstoffe wie die Insektizide Chlorphenothan und Hexachlorcyclohexan. Auch die Inhalationsnarkotika sind überwiegend lipidlösliche Verbindungen. Neben ihrer Neigung, sich in den Neutralfetten zu lösen, reichern sie sich auch in den Lipiden der zellulären Membranen an, was die Basis ihrer narkotischen Wirkung zu sein scheint. 3.Amphiphile Pharmaka. Ein Molekül wird dann als amphiphil bezeichnet, wenn es einen hydrophilen und einen hydrophoben Anteil besitzt, die in nicht zu großer Entfernung voneinander stehen (sonst ergeben sich Tenside). Dies soll an den zwei nebenstehenden Beispielen demonstriert werden. Amphiphile Substanzen sammeln sich an Interphasen an, wo ein wäßriges Milieu mit einer Lipidphase zusammentrifft. Dies ist der Fall in jeder zellulären Membran, ob Plasmalemm oder intrazelluläre Membranen (Mitochondrien, Kern, endoplasmatisches Retikulum, Lysosomen). Diese Akkumulation an Membranen ist für eine größere Zahl von Pharmaka nachgewiesen und fällt quantitativ stark ins Gewicht: Der Quotient aus Konzentration in der Zelle zu der im Plasma (bzw. in der Inkubationslösung bei isolierten Organen) kann Werte bis zu 150 und mehr annehmen (Abb. 22). Amphiphile Pharmaka werden dagegen kaum in den Neutralfetten der Fettzellen gefunden, sie sind eben nicht lipophil. Liegen die Amin- und CarbonsäureGruppen in ungeladener Form vor, so sind diese Gruppen hydrophob, was dann ein gutes Penetrationsvermögen der gesamten Substanz durch Lipidbarrieren gewährleistet. Da die meisten amphiphilen Pharmaka schwache Basen oder Säuren sind, liegen sie bei biologischen pH-Werten zum Teil auch in ungeladener Form vor. Die Größe der Dissoziationskonstanten ist daher für Verteilungsphänomene von Bedeutung. Eine Besonderheit ist die Anreicherung von Substanzen, die einen protonierbaren Stickstoff enthalten, im Inneren von Lysosomen. Die Anreicherung beruht darauf, daß die Substanzen in ungeladener Form leicht die Membran des Lysosom passieren und in seinem Inneren wegen der dort herrschenden hohen

Amphiphile Pharmaka Amine in geladener Form (Onium-Verbindung) und dissoziierte Säure-Gruppen sind sehr hydrophil, aromatische und gesättigte Ringsysteme stark hydrophob.

Protonenkonzentration (pH t5) zum allergrößten Teil in die kationische Form übergehen. In der geladenen Form können die Substanzen die lysosomale Membran nicht überwinden und bleiben so im Lysosom "gefangen". Nur in der ungeladenen Form wäre ein Verlassen des Lysosom möglich. Ein weiteres Phänomen, das von der Hydrophobie der Pharmakon-Moleküle abhängig ist, spielt für Verteilungsphänomene (und Arzneimittelinteraktionen) eine wichtige Rolle; es ist die Bindung an Proteine des Plasmas und der Interstitialraum-Flüssigkeit über hydrophobe Wechselkräfte. Der gebundene Anteil steht jeweils im Gleichgewicht mit dem freien Anteil, welcher der aktuell wirksamen Konzentration entspricht. Die Eiweißbindung kann bei manchen Pharmaka sehr hohe Werte annehmen, wie z.B. in der Gruppe der oralen Antidiabetika, der Antikoagulantien, der Säureantiphlogistika und bei den Digitalisglykosiden. Da der Protein-Gehalt in der InterstitialraumFlüssigkeit geringer ist als der im Blutplasma, wird die Gesamtkonzentration (gebunden und frei) eines stark eiweißge 29. Seite bundenen Pharmakon im Interstitialraum niedriger liegen als im Plasma, trotzdem werden die freien Konzentrationen etwa gleich sein. Spezifische Verteilungsprozesse Während im Vorhergehenden Verteilungsphänomene erörtert werden, die sich aus den einfachen physikochemischen Eigenschaften der WirkstoffMoleküle ableiten, muß für die Pharmakokinetik auch in Betracht gezogen werden, daß spezifische biologische Vorgänge das Verteilungsverhalten wesentlich beeinflussen können. Es sollen zwei grundlegende Prozesse als Beispiele besprochen werden: Bindung eines Pharmakon mit hoher Affinität an Rezeptoren und Teilnahme eines Pharmakon an aktiven Transportvorgängen. !- Eine Reihe von Pharmaka reagiert mit den Rezeptoren für körpereigene Wirkstoffe (Überträgersubstanzen), hierzu gehören z.B. die Parasympatholytika, die beta-Rezeptoren-

Isolierte, kontrahierende Vorhöfe von Meerschweinchen (Frequenz 2 Hz) wurden in einer Tyrode-Lösung inkubiert, der eine radioaktiv markierte Substanz zum Zeitpunkt Null zugesetzt wurde. Die jeweilige Konzentration war so gewählt, daß sie keine pharmakologische Wirkung ausübte. Die Akkumulation der Pharmaka wird als Anreicherung (Konzentration im Gewebe/Konzentration in der TyrodeLösung) auf der Ordinate angegeben. Die drei kationischen amphiphilen Verbindungen Articain 10-5 M (Lokalanästhetikum), Verapamil 10-7 M (Ca-Antagonist) und Alprenolol 10-7 M (beta-Blocker) erreichen nach ca. 1 Stunde ein Verteilungsgleichgewicht, das mit zunehmender Hydrophobie höher liegt: Articain wird um den Faktor 3 angereichert, Verapamil um ca. das 25fache und Alprenolol um das ca.

blockierenden Substanzen, die Antihistaminika, die Muskelrelaxantien. Bei therapeutischer Dosierung, wenn also die Rezeptoren überwiegend besetzt sind, kann der spezifisch gebundene Anteil quantitativ eine Rolle spielen und überlagert sich der passiven Verteilung. -Als Beispiel für die Einschleusung eines Pharmakon in einen aktiven Prozeß und der daraus entstehenden Konsequenz für die Verteilung soll der renale Säure-Sekretions- und -Rückresorptionsprozeß besprochen werden. Alle niedermolekularen Substanzen, also auch die Säuren, werden entsprechend ihrer freien Plasma-Konzentration glomerulär filtriert. Die Säuren, zu denen eine Reihe physiologischer Verbindungen wie z.B. die Aminosäuren, die Harnsäure und die Carbonsäuren aus dem Intermediärstoffwechsel gehören, werden im oberen Abschnitt des proximalen Konvolut rückresorbiert (Abb. 23). Bei diesem Mechanismus handelt es sich um einen aktiven Prozeß, der sehr unspezifisch hinsichtlich seines Substrates ist und der eine große quantitative Leistungsfähigkeit besitzt, d.h. in der Regel nicht überfordert werden kann. Distal von diesem aktiven SäureRückresorptionsmechanismus befindet sich ein aktiver Säure-Sekretionsmechanismus, der ebenfalls recht unspezifisch ist, aber eine begrenzte Kapazität aufweist. Die Elimination von Säuren, die den Körper endgültig verlassen, erfolgt über diesen Sekretionsmechanismus, da distal von diesem Ort Säuren nicht mehr rückresorbiert werden. Pharmaka vom Säure-Typ werden ebenfalls von diesem Mechanismus transportiert, was zu folgenden Konsequenzen führen kann: a) Die Verteilung und renale Elimination werden nicht mehr von rein physikochemischen Parametern bestimmt, sondern weitgehend von den aktiven Transportprozessen determiniert. Ein Beispiel für den Einfluß aktiver Prozesse auf das gesamte kinetische Verhalten eines Arzneimittels bieten einige Penicilline und Cephalosporine, die aktiv über den Säure-Sekretionsmechanismus ausgeschieden werden. Hieraus resultiert die vergleichsweise schnelle Elimination dieser Antibiotika. Wird der Säure-Sekretionsmechanismus anderweitig beschäftigt (z.B. durch die

35fache. Die neutrale, hydrophobe Substanz Phenprocoumon 10-7 (Cumarin-Derivat) wird noch stärker akkumuliert, der Prozeß ist nach 2 Stunden noch nicht abgeschlossen, obwohl bereits eine Anreicherung um den Faktor 130 vorliegt. - Die hier experimentell gezeigte Anreicherung erfolgt rein passiv, sie ist ein physikochemischer Verteilungsprozeß. Die Substanzen sind in den Zellen nicht gleichmäßig verteilt, sondern überwiegend in Membranen und hydrophoben Zellkompartimenten enthalten, so daß an einzelnen subzellulären Orten sehr hohe Konzentrationen vorliegen können

30. Seite Säure Probenecid), so ist die renale Eliminationsgeschwindigkeit der beta-LactamAntibiotika wesentlich verlangsamt. b)Nicht nur das kinetische Verhalten von Arzneimitteln wird durch Modifikation der Säure-Transportprozesse beeinflußt, sondern auch das kinetische Verhalten von körpereigenen Substanzen umgekehrt durch Arzneimittel. Ein wichtiges Beispiel bietet die Harnsäure: Sie wird glomerulär filtriert und quantitativ rückresorbiert, ihre endgültige Ausscheidung erfolgt über den aktiven Säure-Sekretionsmechanismus, der eben in der Lage ist, die täglich anfallende Harnsäure zu sezernieren; wird - auch beim Stoffwechselgesunden der Anfall an Harnsäure durch extreme Ernährung erhöht, tritt bereits ein Rückstau von Harnsäure auf. Jede Reduktion der Säure-Sekretionskapazität für Harnsäure durch das Angebot anderer ebenfalls zu sezernierender Säuren wird die Harnsäure-Sekretion beeinträchtigen. Beispiele fr die Interferenz sind mit der Nahrung aufgenommene Säuren und eine Reihe von Pharmaka, die Säuren sind oder zu Säuren umgewandelt werden. Hierzu gehören ThiazidDiuretika, Sulfonamide, Sulfonylharnstoff-Derivate, Nicotinsäure und die Urikosurika, letztere wenn sie zu niedrig dosiert werden (S. 356). Erst wenn die Urikosurika in so hoher Dosierung gegeben werden, daß auch der Säure-Rückresorptions-Mechanismus ausgelastet wird, kommt es zu einer vermehrten Harnsäure-Ausscheidung, die jetzt aber ausschließlich aus dem glomerulären Filtrat stammt. Diese urikosurische Wirkung tritt auch bei manchen Medikamenten als Nebenwirkung nach hoher Dosierung auf (z.B. Acetylsalicylsäure und Phenylbutazon). Blut-Hirn-Schranke Bei der Erörterung von pharmakokinetischen Problemen ist einem Kompartiment besondere Beachtung zu schenken. Der Liquorraum, in den das Zentralnervensystem eingebettet ist, wird vom Blutraum durch eine spezielle Schranke, die Blut-Hirn-Schranke, getrennt. Die Blutgefäße, die das Hirn- und Rückenmark

Abb. 23 Schematische Darstellung eines oberen Nephronabschnittes, die den aktiven Säure-Rückresorptionsund -Sekretionsmechanismus demonstrieren soll

durchziehen, sind von einem spezialisierten Endothel ausgekleidet, dessen Zellen durch Zonulae occludentes undurchlässig miteinander verknüpft sind und die keine pinozytotische Aktivität aufweisen. Zusätzlich besitzen die Endothelien noch eine Ausstattung an verschiedenen Enzymen, die zum schnellen Abbau eingedrungener Substanzen führen. Der Liquor und die Zellen des Zentralnervensystems liegen damit hinter einer Schranke, die von wasserlöslichen Substanzen nicht durchdrungen werden kann. Für physiologisch benötigte Verbindungen wie Aminosäuren oder Glucose sind eigene Transportprozesse vorhanden. Auch in umgekehrter Richtung, vom Liquor zum Blut, sind spezielle Transportmechanismen im Gefäßendothel nachweisbar, die z.B. saure wasserlösliche Stoffwechselprodukte aus dem Liquor eliminieren. Die Hirnzellen, aber auch die glatte Gefäßmuskulatur sind also vom Plasma-Milieu getrennt und befinden sich im Liquor-Milieu (Abb. 24). Unter pathophysiologischen Bedingungen, wie nach Hirntrauma, bei meningealen Infektionen, bei osmotischen Belastungen 31. Seite kann die Funktion der Blut-Hirn-Schranke beeinträchtigt werden, die Schranke wird "leck". Zum inneren Liquorraum ist das Zentralnervensystem durch das Ependym, zum äußeren durch Gliazellen begrenzt. Beide Strukturen weisen interzelluläre Spalten auf, so daß die Interstitialraum-Flüssigkeit des Gehirns und des Rückenmarks gleichzusetzen ist mit dem Liquor. Von besonderem physiologischen und pharmakologischen Interesse sind einige kleine Areale des Gehirns, die nicht hinter der Blut-HirnSchranke liegen, sondern dem Plasma-Milieu angehören. Sie werden als zirkumventrikuläre Organe zusammengefaßt, von denen die Area postrema und die Eminentia mediana genannt seien. Dort besitzen die Kapillaren gefenstertes Endothel, sind also extrem gut in beiden Richtungen durchlässig (Abb. 24), dagegen weist das Ependym an diesen Stellen Zonulae occludentes auf (Tanycyten). Die Grenze zwischen dem Liquor und

Abb. 24 Stark schematisierte Darstellung der Blut-Liquor- bzw. BlutHirn-Schranke. Die Lokalisation der einzelnen Strukturen ist durch A, B und C im vereinfachten Schema des Zentralnervensystems angegeben. A: Normaltyp eines Gefäßes im Hirnbzw. Rückenmark. Die Gefäßendothelien sind durch Zonulae occludentes (Zo) undurchlässig miteinander verbunden und besitzen keine pinozytotische Aktivität. Das Endothel stellt damit die Schranke dar. B: Blut-Liquor-Schranke in spezialisierten Abschnitten des Gehirns wie im Plexus chorioideus und im Bereich der zirkumventrikulären Organe. Das auskleidende Epithel ist durch Zonulae occludentes zum Liquor hin abgeschlossen, die Gefäße besitzen gefenstertes Endothel. Hierdurch wird ein Stofftransport aus den Kapillaren in die umliegenden Zellen und in

dem Blutplasma-Milieu liegt hier an der Oberfläche der Auskleidung, Blut-Liquor-Schranke. Der Übergang von einem zirkumventrikulären Organ zu dem umgebenden Hirngewebe ist durch einen abrupten Wechsel in der Bauweise der Kapillaren (gefenstert-undurchlässig) sowie durch einen raschen Wechsel in der Gestaltung der Oberflächenbedeckung (undurchlässiger Tanycytenverband - durchlässiges Ependym) gekennzeichnet. Zwischen beiden Hirnarealen existiert eine schmale "Grauzone", in der sich Blutplasma- und Liquor-Milieu überschneiden. Die Area postrema kann als eine Ansammlung von Chemorezeptoren angesehen werden. Mittels dieser Sensoren kann das Zentralnervensystem direkt Informationen über das Blut-Milieu erhalten, was u.a. für die Funktion des Atemzentrums wichtig ist. Ebenfalls für das Brechzentrum liegen in der Area postrema Chemorezeptoren, deren Erregung den Brechvorgang auslösen kann. Über diesen

umgekehrter Richtung ermöglicht. C: Die übliche Auskleidung des Liquorraumes ist ein Ependym, dessen Interzellulärspalten frei durchlässig sind, so daß die ExtrazellulärFlüssigkeit und der Liquor gleichartig zusammengesetzt sind. Pl. Epith. = subarachnoidaler Raum, Liq= Liquor, BM= Basalmembran, Pl. Epith.= Plexusepithel, Zo= Zonula occludens (tight junction), Cap= Kapillare

32. Seite Mechanismus führt eine Reihe von Substanzen zum "zentralen" Erbrechen, auch wenn sie die Blut-LiquorSchranke nicht zu durchdringen vermögen. In der Eminentia mediana enden neurosekretorische Axone, die Hormone zur funktionellen Steuerung des Hypophysenvorderlappens freisetzen. Diese Hormone werden von den Kapillaren mit gefensterten Endothelien aufgenommen. Eine Pfortader zieht dann zum Hypophysenvorderlappen, um sich dort wiederum in ein Kapillarnetz mit gefenstertem Endothel aufzuzweigen. Placenta-Schranke Zwischen dem mütterlichen Blut und dem fetalen Kreislauf liegt die sogenannte Placenta-Schranke. Sie besteht aus dem Syncytiotrophoblast, der sich durch die Verschmelzung vieler Zellen gebildet hat. Dementsprechend fehlen Interzellularspalten, es ist aber ein lebhafter transzytotischer Austausch vorhanden. Die Durchlässigkeit der PlacentaSchranke ist höher als die der Blut-Hirn-Schranke. Dies ist von großer praktischer Bedeutung für die Arzneimitteltherapie der Graviden. Alle Pharmaka, die zentrale Wirkungen besitzen, also die Blut-HirnSchranke überwinden können, gehen auch leicht auf den Fetus über. Diese Tatsache muß, besonders kurz vor dem Geburtstermin, berücksichtigt werden, da das Neugeborene, das im Zeitraum von einigen Stunden nach der Applikation der Substanz an die Mutter geboren wird, mit einer entsprechenden Gewebskonzentration auf die Welt kommt. Die Wirkung der Arzneimittel dauert in der Regel beim Neugeborenen erheblich länger als beim Erwachsenen, weil die Eliminationsmechanismen noch unreif sind. Scheinbares Verteilungsvolumen Das scheinbare (apparente) Verteilungsvolumen Vapp ist eine fiktive Größe, die bei pharmakokinetischen Betrachtungen eine Rolle spielt (S. 40). Bei seiner Berechnung wird auf biologische Sinnhaftigkeit nicht geachtet: Es wird angenommen, im gesamten Verteilungsraum

Beispielsweise wird die therapeutische Anwendung des Herzglykosides gStrophanthin, wie die der anderen Glykoside oft durch "zentrales" Erbrechen erschwert, obwohl das hydrophile g-Strophanthin nicht durch Zellmembranen zu diffundieren vermag, also auch nicht durch die Endothelzellen der Blut-HirnSchranke. Tab. 3 PlasmaeiweißBindung und scheinbares Verteilungsvolumen von Chloroquin und Diclofenac. Die Werte von Vapp in I/kg wurden der Anschaulichkeit halber in I/70 kg umgerechnet Im Falle von Chloroquin liegt das scheinbare Verteilungsvolumen erheblich über dem Volumen eines 70 kg schweren Menschen. Die Ursache ist, daß zugeführtes Chloroqin sich kaum im Plasma befindet, sondern im Gewebe akkumuliert; es reichert sich stark in Lysosomen an. Dementsprechend geht in die Berechnung von Vapp ein sehr niedriger Wert für die Plasmakonzentration ein. Diclofenac scheint sich nur in einem Volumen von 12 l zu verteilen. Tatsächlich kann es sich im gesamten Körper verteilen, es erreicht auch das Gehirn, was sich unter anderem an seiner fiebersenkenden Wirkung zeigt. Die Ursache für den rechnerisch niedrigen Wert liegt in der hohen PlasmaeiweißBindung. Ein großer Teil der im Körper befindlichen Diclofenac-Menge hält sich deshalb im Plasma auf. In der Berechnung von Vapp hat der Nenner somit einen großen Zahlenwert.

herrsche die gleiche Konzentration wie im Plasma, und es wird die Gesamtkonzentration im Plasma berücksichtigt, also nicht zwischen frei und Plasmaeiweiß-gebunden differenziert. Vapp gibt an, in welchem Volumen sich ein Pharmakon rechnerisch verteilt haben müßte, wenn nach Zufuhr einer bestimmten Dosis eine bestimmte Plasmakonzentration resultiert. Der Rechnung liegt folgender Sachverhalt zugrunde: Konzentration = Menge/Volumen Nach Umformung und bezogen auf ein Pharmakon ergibt sich: Vapp = Pharmakonmenge im Körper GesamtPlasmakonzentration Um einen vom Körpergewicht unabhängigen Parameter zu haben, wird der Wert in der Einheit "Liter pro Kilogramm Körpergewicht" angegeben. Den fiktiven Charakter von Vapp illustrieren sollen die nebenstehenden Werte für das Antimalaria-Mittel bzw. Antirheumatikum Chloroquin sowie das nicht-steroidale Antiphlogistikum Diclofenac. 33. Seite 9.3 Elimination Unter diesem Begriff werden alle Vorgänge verstanden, die zum Unwirksamwerden eines Pharmakon beitragen: Ausscheidung durch verschiedene Organe und chemische Umwandlung des Moleküls (Abb. 25). Pharmaka können auf verschiedenen Wegen ausgeschieden werden: Im Urin und in den Faeces erscheinen im allgemeinen die Hauptmengen der ursprünglichen Substanz oder deren Abbauprodukte. Gut lipidlösliche Substanzen werden von der Niere relativ schlecht ausgeschieden, da während der tubulären Passage eine ständige Rückdiffusion erfolgt. Bei starker PlasmaeiweißBindung eines Pharmakon ist seine glomeruläre Filtrationsrate verhältnismäßig niedrig. Von dem filtrierten Anteil wird dann noch ein größerer Teil aufgrund der hydrophoben Eigenschaften der betreffenden Moleküle im Tubulus rückdiffundieren. Bei Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist das Ausmaß der Harngängigkeit eines Pharmakon stets zu berücksichtigen. Gerade die am besten renal

Ist eine Substanz (nach enteraler Resorption oder parenteraler Gabe) in das Blut gelangt, verteilt sie sich zwischen dem Blut und den Geweben, wobei Löslichkeit, Molekulargröße und elektrische Ladung entscheidend das Verhalten bestimmen. In den Primärharn gelangen die Substanzen durch glomeruläre Filtration (bis zu einem Mol.-Gew. von ca. 70000) und tubuläre Sekretion, gut lipidlösliche Pharmaka werden meistens tubulär rückresorbiert und können damit renal nicht ausgeschieden werden. Der Hauptsitz des Arzneimittelabbaues ist die Leber, die die Pharmaka und/oder ihre Metaboliten, deren Wasserlöslichkeit im allgemeinen höher ist, wieder an das Blut zurückgibt oder über die Galle ausscheidet. Die biliär eliminierten Produkte verlassen den Körper entweder mit den Faeces oder werden direkt oder nach Spaltung (z.B. der Glucuronide) wieder rückresorbiert (enterohepatischer Kreislauf)

eliminierbaren Stoffe werden bei Niereninsuffizienz zu höheren Blutspiegeln Anlaß geben. Dagegen sind Substanzen mit einer niedrigen renalen Clearance unter dieser Bedingung pharmakokinetisch besonders günstig. In die Faeces gelangen die Verbindungen entweder durch eine Ausscheidung mit der Galle oder durch eine Absonderung von der Darmschleimhaut. - Der Ausscheidung mit dem Schweiß, dem Speichel oder der Milch kommt keine quantitative Bedeutung zu. Die Elimination durch die Lungen ist für manche Substanzen (Narkotika) der entscheidende Weg. Einige Pharmaka werden am Orte ihrer Ausscheidung konzentriert und können dadurch lokale toxische Konzentrationen erreichen. Wichtige Beispiele für dieses Verhalten sind die Nierenschädigungen durch QuecksilberVerbindungen, Phenole und AminoglykosidAntibiotika. 9.4 Metabolismus Entsprechend der Vielzahl chemischer Verbindungen, die dem Organismus als körperfremde Substanzen (Xenobiotika) zugeführt werden, gibt es eine sehr große Anzahl von Möglichkeiten der Biotransformation, die zu unwirksamen oder wirksamen Metaboliten führen. Wenn es sich um die Veränderung eines Giftes handelt, die mit einem Wirkungsverlust einhergeht, spricht man von einer Entgiftung. Wird eine Substanz erst im Organismus so verändert, daß sie zum Gift wird, so wird dieser Prozeß Giftung genannt (Methanol zu Formaldehyd und Ameisensäure, das Insektizid E605 = Diethyl-pnitrophenyl-thiophosphat, zu E600 = Diethyl-pnitrophenyl-phosphat). Dies gilt auch für eine Reihe von Arzneimitteln, die primär unwirksam sind und erst durch metabolische Umwandlung pharmakologisch wirksam werden (im angloamerikanischen Sprachgebrauch als "prodrug" bezeichnet). Hierzu gehören z.B. Chlordiazepoxid (S. 411), Tilidin (S. 320), Levodopa (S. 300), Enalapril (S. 137). Eine besondere Bedeutung kommt der Kopplung mit aktivierter Glucuronsäure zu. So werden alkoholische und phenolische HydroxyGruppen, ringständige Carboxy-Gruppen, Aminound Amid-Gruppen mit Glucuronsäure konjugiert,

womit im allgemei-

34. Seite nen eine Zunahme der Wasserlöslichkeit und renalen Eliminierbarkeit einhergeht (Abb. 26 und 27). Um einen Teil der Abbauschritte, denen ein Arzneimittel unterworfen sein kann, zu demonstrieren, ist in der Abb. 27 der metabolische Abbau von Chlorpromazin dargestellt. Nebeneinander verlaufen Hydroxylierungen, Demethylierung und Oxidationen und schließlich Glucuronidierung; dieser letzte Schritt erhöht die Wasserlöslichkeit und erleichtert die Ausscheidung. Für oxidative Abbauschritte sind die mischfunktionellen Oxydasen von großer Bedeutung. Sie enthalten Cytochrom P450 und sind im endoplasmatischen Retikulum lokalisiert. Es gibt verschiedene Isoenzyme mit unterschiedlicher Substratspezifität. Allgemein lassen sich die Biotransformationsreaktionen in zwei Phasen aufteilen: Phase-1-Reaktionen führen zu einer Veränderung der Struktur des Arzneistoffes (z.B. Oxidation, Reduktion, Hydrolyse), Phase-2-Reaktionen sind Kopplungsreaktion wie z.B. die Anbindung von Glucuronsäure, Schwefelsäure oder Glycin. Enzyminduktion. Die meisten für die Biotransformation verantwortlichen Enzyme sind vor allem in der Leber, und zwar im endoplasmatischen Retikulum bzw. in den daraus gewonnenen

Abb. 26 Schematische Darstellung der Kopplung und Ausscheidung lipophiler Pharmaka, die über die V. portae oder die A. hepatica der Leberzelle angeboten werden. Sie dringen leicht in den Hepatozyten (durchgezogene Striche) ein, werden am endoplasmatischen Retikulum (ER) hydroxyliert und an Glucuronsäure gekoppelt. Als hydrophile Metabolite gelangen sie entweder ins Blut zurück oder in die Gallekapillaren (punktierte Striche), dabei überwinden sie die Zellmembran an spezifischen Durchtrittsstellen Es lassen sich einige prinzipielle Abbauwege angeben: Phase-1-Reaktionen: - Aufspaltung und Verbrennung zu CO2 und H2O (z.B. Ethanol), teilweiser Abbau durch Decarboxylierung oder Desaminierung (Catecholamine, alpha-Methyl-Dopa, Histamin, Serotonin) oder NDemethylierung (Chlorpromazin, Morphin, Pethidin), -Oxidation (Chlorpromazin) oder Reduktion (Nitrazepam), -spontane oder enzymatische Hydrolyse (Succinylcholin, Lokalanästhetika vom Estertyp), Phase-2-Reaktionen: -Kopplung an Säuren (z.B. Glucuronidierung, Sulfatierung, Acetylierung).

35. Seite Mikrosomen zu finden. Diese Enzyme können durch eine größere Zahl von Pharmaka aus ganz verschiedenen chemischen Klassen vermehrt werden (Abb. 28), auch wenn das betreffende Pharmakon nur eines der im endoplasmatischen Retikulum lokalisierten Enzyme beansprucht. Die Folge dieser Enzyminduktion ist ein beschleunigter Abbau der entsprechenden Pharmaka. Die Änderung der Leberfunktion kann aber viel weiterreichende Konsequenzen haben, wenn sich die gesteigerte Enzymaktivität auch auf körpereigene Wirkstoffe

Abb. 27 Metabolischer Abbau von Chlorpromazin als Beispiel für die mögliche Komplexität einer Arzneimitteldegradation. Drei prinzipielle Abbauwege sind angegeben. Links: Ringhydroxylierung mit nachfolgender Kopplung, Mitte: Demethylierung, Rechts: Oxidation von Schwefel und Stickstoff. Die angegebenen Prozesse laufen nebeneinander ab, so daß eine unübersehbare Anzahl von Metaboliten gleichzeitig vorhanden ist, von denen

(wie Sexualhormone, Corticosteroide) und lebenswichtige Wirkstoffe (wie Vitamin D) auswirkt: Die Konzentrationen können unter die physiologischen Werte absinken. Es liegt auf der Hand, daß auch der Metabolismus anderer Pharmaka, die nicht an der Auslösung der Enzyminduktion beteiligt waren, beschleunigt wird. Derartige Enzyminduktoren sind z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Chlorphenothan, Hexachlorcyclohexan, Tolbutamid, einige Kanzerogene. Besonders unter den letzteren befinden sich Substanzen, die eine Art der Enzyminduktion hervorrufen, welche sich qualitativ von der durch Barbiturate ausgelösten unterscheidet. Es wird daher auch von einer Enzyminduktion vom Phenobarbital-Typ und einer solchen vom Methylcholanthren-Typ

ein Teil noch biologische Wirkung besitzt

36. Seite gesprochen. Ein wichtiges Enzymsystem, das beim Phenobarbital-Typ induziert wird, ist eine mischfunktionelle Oxidase, die organische Verbindungen oxidiert. Die terminale Oxidase des Systems ist Cytochrom P450. Neben diesen Möglichkeiten, die allgemein und unspezifisch sind, kommen spezifische Abbauwege jener Pharmaka vor, bei denen es sich gleichzeitig um körpereigene Substanzen handelt. So wird Acetylcholin durch die hochspezifische Acetylcholinesterase hydrolysiert und Noradrenalin durch die O-Methyltransferase methyliert und auf diese Weise unwirksam gemacht. Die Lunge besitzt eine bemerkenswerte Fähigkeit, körpereigene Wirkstoffe zu inaktivieren (Serotonin, Noradrenalin) und zu bilden (Angiotensin II, Prostaglandine E und F). Außerdem werden amphiphile Pharmaka stark im Lungengewebe angereichert, wie Neuroleptika und Thymoleptika, und verschwinden damit vorübergehend oder endgültig aus dem Kreislauf (Teil der präsystemischen Elimination). Für viele der oben genannten Abbauvorgänge lassen sich bei Versuchstieren zum Teil beträchtliche Geschlechtsdifferenzen ermitteln, die beim Menschen allerdings kaum ausgeprägt sind, s. aber den chronischen Alkohol-Abusus auf S. 619. Beim Menschen kommen jedoch z.Z. erhebliche genetisch bedingte Unterschiede in der Elimination vor (Pharmakogenetik). So fanden sich, um ein Beispiel zu nennen, 10- bis 30fache Variationen des Blutspiegels bei verschiedenen Menschen nach Zufuhr der Antidepressiva Desipramin und Nortriptylin. Eineiige Zwillinge hatten dagegen identische Blutwerte. Analoge Ergebnisse sind nach Dicumarol-, Phenylbutazon- und Phenazon-Gabe berichtet worden. In diesem Zusammenhang sei der genetische Polymorphismus in der Ausstattung mit Cytochrom-P450-haltigen Enzymen genannt. Die unterschiedliche Wirksamkeit von Arzneistoffen bei verschiedenen Individuen beruht wohl im wesentlichen auf Unterschieden in der Pharmakokinetik - hinsichtlich der Empfindlichkeit von Rezeptorsystemen scheinen keine

Abb. 28 Zunahme des glatten endoplasma- tischen Retikulum in der Leberzelle als morphologischer Ausdruck einer Enzyminduktion. Oben: Ausschnitt einer Leberzelle von einer unbehandelten Ratte. Die Schläuche des glatten ER (gER) liegen locker verteilt im Zytoplasma, zwischen ihnen Glykogen-Partikel. Unten: Ausschnitt einer Leberzelle von einer Ratte, die für einige Wochen mit einem tricyclischen Antidepressivum behandelt worden war. Die Schläuche des glatten ER (gER) liegen dicht gepackt. rER, rauhes endoplasmatisches Retikulum; K, Kern; M, Mitochondrium. Vergrößerung 30000fach. (Elektronenmikroskopische Aufnahmen aus dem Anatomischen Institut der Universität Kiel)

entsprechenden interindividuellen Unterschiede aufzutreten. Ein Beispiel für eine genetisch bedingte Toleranzverminderung, d.h. Auftreten von Symptomen, wie sie sonst bei Überdosierung beobachtet werden, ist die "Suxamethonium-Apnoe" auf Grund einer Abartigkeit der Pseudocholinesterase. Auch das Umgekehrte ist möglich, nämlich eine genetisch bedingte Toleranzerhöhung, zum Beispiel gegenüber Cumarin-Derivaten. Während es sich bei diesen Fällen um Raritäten handelt, gibt es genetisch fixierte Mechanismen, die in der Bevölkerung etwa im Verhältnis 1:1 verteilt sind. So wird Isoniazid von etwa der Hälfte der Patienten schnell, von der anderen Hälfte langsam inaktiviert (Schnell- und Langsam-Acetylierer). Zwischen diesen Gruppen gibt es keinen fließenden Übergang, sondern es liegen zwei getrennte Normalverteilungen vor. In einem speziellen Wissenschaftszweig, der Pharmakogenetik, werden sogar Pharmaka als Werkzeug benutzt, um durch verschiedene Reaktionen des Organismus auf diese Pharmaka genetische Differenzen zu ermitteln. 37. Seite Neugeborene und besonders Frühgeborene können durch Medikamente gefährdet werden, weil die Ausstattung der Leber mit Enzymen nicht vollendet und die renale Ausscheidung noch unzureichend ist. Dies gilt natürlich auch für Medikamente, die der Gebärenden gegeben werden und auf den Fetus kurz vor seiner Geburt übergehen. Im höheren Alter kann die Elimination von Pharmaka nicht nur durch eine verminderte Nierenfunktion, sondern auch durch eine Verlangsamung metabolischer Prozesse in der Leber verzögert sein, was eine Dosisanpassung erforderlich macht. Während Konjugationen verhältnismäßig ungestört ablaufen, ist mit einer Beeinträchtigung von Dealkylierungen und Hydroxylierungen zu rechnen. So läuft z.B. die Konjugation von Oxazepam ungestört ab, während die Demethylierung und Hydroxylierung von Diazepam über Desmethyldiazepam zu Oxazepam stark verzögert sind; ähnliches gilt für die Demethylierung und Inaktivierung von Pethidin. Ferner ist zu

Abb. 29 Gewebe-Plasma-Quotienten nach chronischer Zufuhr von [3H]Chlorphentermin an Ratten. Im Gegensatz zur Leber reichern Nebenniere und Lunge das Pharmakon im Laufe der Zeit überproportional an. Ursache ist die "Speicherung" von Chlorphentermin in PhospholipidAggregaten, welche sich in Lysosomen bilden, weil die Lipide aufgrund des eingelagerten Chlorphentermin dem Abbau durch Phospholipasen entzogen sind Für die Praxis muß gefolgert werden: - Eine starre Dosierung kann bei verschiedenen Kranken verschieden starke Wirkungen auslösen. Bei dem einen mag der Effekt ausbleiben, bei dem anderen die Grenze zur Toxizität überschritten werden. -Die Kombination mit einer anderen Substanz sollte vermieden werden, besonders wenn diese die Elimination

bedenken, daß das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen beim alten Menschen vermindert ist. Aus diesen Gründen muß bei alten Menschen im allgemeinen die Norm-Dosierung reduziert werden, um Nebenwirkungen zu vermeiden. Die Eliminationsgeschwindigkeit eines Pharmakon hängt also wesentlich von der sekretorischen und metabolischen Leistungsfähigkeit von Leber, Niere und Lunge ab. Jede Beeinträchtigung dieser Funktionen führt zu einem höheren und langsamer abfallenden Blutspiegel im Vergleich zu normalen Bedingungen. Daraus ergeben sich eine längere Wirksamkeit, eventuell toxische Erscheinungen und eine Neigung zur Kumulation. 9.5 Kumulation Unter Kumulation versteht man eine langsam zunehmende Plasma- und Gewebskonzentration eines Pharmakon bei Zufuhr in regelmäßigen zeitlichen Abständen. Sie tritt immer dann auf, wenn pro Zeiteinheit mehr Substanz zugeführt wird als in derselben Zeit eliminiert werden kann. Dementsprechend kann jede Verbindung kumulieren, es brauchen die Gaben nur schnell genug aufeinanderzufolgen. Man spricht aber in der praktischen Medizin nur dann von Kumulation, wenn Pharmaka auch bei niedriger Applikationsfrequenz (1bis 2mal täglich) im Organismus angereichert werden (s. auch Abb. 35, S. 43). Beispiele für kumulierende Substanzen sind Barbital, Digitoxin, Blei, Chlorphenothan.

des ersten Pharmakon verändern kann (S. 61). Bei der üblichen Kumulation geht die Zunahme des Substanzgehaltes in Blut und Gewebe parallel. Das Pharmakon verteilt sich zwischen dem Plasma und den Geweben entsprechend seiner Löslichkeit in den verschiedenen Kompartimenten, d.h. das Konzentrationsverhältnis Gewebe zu Plasma bleibt konstant während der Kumulation. Von diesem Verhalten gibt es Ausnahmen: der Konzentrationsquotient kann während der Dauerbehandlung ansteigen, was bedeutet, daß die Konzentration im Gewebe überproportional ansteigt (Abb. 29). Dies ist ein Zeichen für die Entstehung neuer Bindungsstellen, wie es z.B. für die arzneimittelbedingte Phospholipid-Speicherkrankheit typisch ist. Hierbei häufen sich in Lysosomen nicht abbaubare Pharmakon-haltige Phospholipide an, so daß der intralysosomale Bestand an Pharmakon zunimmt, obwohl die Substanzkonzentration in Plasma und Gewebsflüssigkeit gleich bleibt. Therapeutisch kann dies bei chronischer Anwendung von Chloroquin vorkommen; die vergrößerten Lysosomen sind bei einer augenärztlichen SpaltlampenUntersuchung in Form von feinen Ablagerungen in der Kornea des Auges erkennbar.

38. Seite Pharmakokinetische Grundbegriffe Clearance Cl: pro Zeiteinheit vom Wirkstoff befreites Plasmavolumen; charakterisiert die Leistungsfähigkeit des oder der Eliminationsorgane; von Clearance und Dosierung hängt bei Dauertherapie die Höhe des GleichgewichtsPlasmaspiegels ab. Scheinbares Verteilungsvolumen Vapp: fiktive Größe, die angibt, in welchem Volumen sich eine Pharmakonmenge (Dosis) befinden müßte, wenn überall die gleiche Konzentration wie im Plasma herrschen würde. Plasma-Eliminations-Halbwertzeit t1/2: Zeitraum, in welchem sich die Plasmakonzentration halbiert (bei monophasischer Elimination); hängt von Clearance und Verteilungsvolumen ab; charakterisiert die Verweildauer eines Pharmakon im Körper; erlaubt Abschätzung, nach welcher Zeit bei regelmäßiger Einnahme der Gleichgewichts-Plasmaspiegel erreicht ist (ca. 3 * t1/2). Absolute Bioverfügbarkeit Fabs: Anteil einer (oral) dargereichten Pharmakondosis, der systemisch verfügbar ist; Fabs wird bestimmt von Darreichungsform (galenische Verfügbarkeit), Wirkstoff und Organismus. Plasmakonzentration hängt ab von der systemisch verfügbaren Dosis = Dosisdargereicht * Fabs; Dosislineare Kinetik: Substanz-Bewegungen im Körper geschehen proportional zur Pharmakon-Konzentration; Charakteristik der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (Zeitverlauf des Plasmaspiegels) deshalb unabhängig von der zugeführten Dosis; absolute Höhe des Plasmaspiegels ist proportional zur Dosis. Pharmakokinetische Grundbegriffe Clearance Cl: pro Zeiteinheit vom Wirkstoff befreites Plasmavolumen; charakterisiert die Leistungsfähigkeit des oder der Eliminationsorgane; von Clearance und Dosierung hängt bei Dauertherapie die Höhe des Gleichgewichts-Plasmaspiegels ab. Scheinbares Verteilungsvolumen Vapp: fiktive Größe, die

das den Intravasalraum ausschließlich über die Niere streng konzentrationsabhängig verlassen kann. Über den Kurven sind das Blockschema und die mathematische Formulierung, die den Prozeß beschreibt, angegeben. Der Blutspiegel (y) fällt einfach exponentiell ab. Oben sind im linearen System 3 Kurven dargestellt, die aus unterschiedlichen Evasionskonstanten resultieren (t1/K/2 von 10, 50 bzw. 100 min entsprechend k = 0,07; 0,014 bzw. 0,007 min-1). Im halblogarithmischen System (unten) ergeben sich Geraden, deren Schnittpunkte mit der 50%-Linie (entspricht 1,699 auf der logarithmischen Ordinate) markiert sind. Die Projektion dieser Punkte auf die Abszisse ergibt die Halbwertzeiten. Ordinate: Blutspiegel in % des Ausgangswertes

angibt, in welchem Volumen sich eine Pharmakonmenge (Dosis) befinden müßte, wenn überall die gleiche Konzentration wie im Plasma herrschen würde. Plasma-Eliminations-Halbwertzeit t1/2: Zeitraum, in welchem sich die Plasmakonzentration halbiert (bei monophasischer Elimination); hängt von Clearance und Verteilungsvolumen ab; charakterisiert die Verweildauer eines Pharmakon im Körper; erlaubt Abschätzung, nach welcher Zeit bei regelmäßiger Einnahme der Gleichgewichts-Plasmaspiegel erreicht ist (ca. 3 * t1/2). Absolute Bioverfügbarkeit Fabs: Anteil einer (oral) dargereichten Pharmakondosis, der systemisch verfügbar ist; Fabs wird bestimmt von Darreichungsform (galenische Verfügbarkeit), Wirkstoff und Organismus. Plasmakonzentration hängt ab von der systemisch verfügbaren Dosis = Dosisdargereicht * Fabs; Dosislineare Kinetik: Substanz-Bewegungen im Körper geschehen proportional zur Pharmakon-Konzentration; Charakteristik der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (Zeitverlauf des Plasmaspiegels) deshalb unabhängig von der zugeführten Dosis; absolute Höhe des Plasmaspiegels ist proportional zur Dosis. Die Modelle werden mit dem Ziel entwickelt, die deskriptive Ebene zu verlassen und das pharmakokinetische Verhalten eines Arzneistoffes mit Hilfe von Maßzahlen zu charakterisieren. Die Maßzahlen sollen es ermöglichen, den Zeitgang der Wirkstoff-Konzentration im Plasma für verschiedene Situationen vorherzusagen, z.B. Veränderung der Dosis, der Einnahmehäufigkeit, der Funktion der Eliminationsorgane. 39. Seite

9.6.1 Eliminationshalbwertzeit, Clearance und Verteilungsvolumen Der einfachste denkbare Fall ergibt sich unter folgenden Bedingungen: Eine Substanz, die im Körper keiner Veränderung unterliegt, wird intravenös injiziert, sie verteilt sich bezogen auf die Eliminationsgeschwindigkeit momentan in einem Kompartiment (EinKompartiment-Modell), die renale Ausscheidung erfolgt streng konzentrationsabhängig. Der Verlauf des Blutspiegels ist in Abb. 30 für eine normale Nierenfunktion (Kurve 1) und für zwei Zustände verminderter Nierenfunktion (Kurven 2 und 3) dargestellt. Im linearen System resultieren Kurven, deren Steilheit mit der Zeit abnimmt und die sich immer langsamer dem Endwert nähern. Im halblogarithmischen System dagegen ergeben sich Geraden, die das Vorliegen einer exponentiellen Funktion anzeigen und das Ablesen der Plasmaeliminations-Halbwertzeit t1/2 bzw. der Eliminationskonstanten gestatten: t1/2 = ln 2 k (1) Das Absinken der Plasmakonzentration folgt der Funktion c = c0 * e-k*t (2) c: Konzentration zum Zeitpunkt t c0: Ausgangs-Konzentration, d.h. zum Zeitpunkt 0 k: Geschwindigkeits-Konstante Der exponentielle Abfall der Konzentration läßt sich biologisch folgendermaßen erklären (Abb. 31). Vereinfachend sei angenommen, daß der Arzneistoff durch glomeruläre Filtration ausgeschieden und nicht rückresorbiert wird. In den Nieren wird pro Zeiteinheit eine bestimmte Menge des Blutplasmas als Primärharn glomerulär abfiltriert, normalerweise ca. 120 ml/min. In dem abfiltrierten Plasma ist der Arzneistoff gelöst. Daraus ergibt sich, daß die pro Zeiteinheit eliminierte Substanzmenge proportional zur Substanzkonzentration im Plasma ist. Infolge der renalen Elimination sinkt

Abb. 31 Elimination durch glomeruläre Filtration. Abnahme der Arzneistoff-Konzentration im Plasma (Konz) in Abhängigkeit von der Zeit (t)

40. Seite die Plasmakonzentration und damit die pro Zeiteinheit eliminierte Menge. Deshalb flacht die Konzentrations-Zeit-Kurve ab. Konstant ist die pro Zeiteinheit von der Substanz befreite Plasmamenge. Diese wird als Clearance (Cl) bezeichnet. Cl = vom Pharmakon befreites Plasmavolumen/Zeitintervall (3) Die Einheit ist [Vol/Zeit], z.B. [ml/min]. Der Verlauf des Eliminationsprozesses soll mit einer Maßzahl charakterisiert werden. Die Eliminationsgeschwindigkeit (eliminierte Menge/Zeit) eignet sich nicht, denn sie ist ja nicht konstant. Die Halbwertzeit t1/2 des Prozesses (bzw. die Geschwindigkeitskonstante k) ist eine konstante Größe. Abb. 31 zeigt, daß innerhalb eines Zeitintervalles von t1/2 die Plasmakonzentration immer auf die Hälfte ihres Ausgangswertes abfällt, unabhängig von dessen absoluter Höhe. Die Halbwertzeit der Elimination wird nicht allein durch die Nierenfunktion bzw. Clearance bestimmt. Dies zeigt wiederum die Betrachtung der biologischen Situation. In den Nieren wird pro Zeiteinheit soviel Substanz zur Ausscheidung gebracht, wie in dem glomerulär filtrierten Plasmavolumen vorhanden ist. Welche Bedeutung das ausgeschiedene Substanzquantum für die Abnahme des Substanzbestandes im Körper hat, hängt davon ab, welcher Anteil der insgesamt im Körper vorhandenen Pharmakon-Menge sich im Plasma befindet. Hält sich die Substanz überwiegend im Gewebe und kaum im Plasma auf, bringt die "Klärung" eines Plasmaquantums die Elimination der Substanz aus dem Organismus kaum voran. Die Substanz strömt aus den "Gewebedepots" in das Plasma nach, und formal betrachtet muß das Plasmaquantum erneut geklärt werden. Das formal insgesamt von der Substanz zu befreiende Plasmavolumen entspricht dem scheinbaren Verteilungsvolumen Vapp der Substanz. Dies ist rechnerisch das Verhältnis zwischen Pharmakon-Menge im Körper und Plasmakonzentration (S. 32). Mit anderen Worten, je größer Vapp ist, desto langsamer wird bei einer gegebenen Clearance die Elimination des Pharmakon aus dem Körper vonstatten gehen. Es gilt: t1/2 = ln 2 * Vapp/Cl (4) Es sei angemerkt, daß meist bei der Berechnung sowohl von Vapp als auch von Cl die Gesamtkonzentration eines Pharmakon im Plasma berücksichtigt wird, also keine Differenzierung zwischen frei und Plasmaeiweiß-gebunden erfolgt. Der "Fehler" kürzt sich bei der Berechnung von t1/2 gewissermaßen weg. Im dargestellten Beispiel (Abb. 30) hat die Einschränkung der Nierenfunktion die Ursache der Zunahme von t1/2. Das Verteilungsvolumen Vapp hat sich nicht geändert, was darin erkennbar wird, daß nach Injektion der Dosis in den drei Fällen jeweils gleiche initiale Plasmakonzentrationen resultierten. Allgemein gilt jedoch, daß die Zunahme einer Eliminations-Halbwertzeit an sich keine Auskunft gibt, ob sich die Leistungsfä41. Seite

higkeit der Eliminationsorgane oder das Verteilungsvolumen verändert hat. Die renale Eliminationsfähigkeit kann meist auch für solche Arzneistoffe durch eine Clearance gekennzeichnet werden, die einer tubulären Rückresorption unterliegen oder die tubulär sezerniert werden. Voraussetzung ist, daß diese Vorgänge ebenfalls linear von der Konzentration abhängen. Auch die hepatische Elimination durch Biotransformation kann durch eine Clearance charakterisiert werden. Denn meist arbeiten die Enzyme in einem Bereich, in dem die Umsatzgeschwindigkeit proportional zur Substratkonzentration ist. Unter dieser Bedingung bleibt das formal vom Pharmakon befreite Plasmavolumen, also die Clearance, konstant und unabhängig von der Pharmakon-Konzentration. Beim Abbau von Ethanol gilt dies nicht; hier findet der Abbau im Sättigungsbereich der Enzymaktivität statt, die Umsatzgeschwindigkeit ist konstant und unabhängig von der Substratkonzentration. Die Blutkonzentrations-Zeit-Kurve fällt nicht exponentiell, sondern linear ab. Die Fähigkeit des Organismus zur Elimination eines Pharmakon wird durch die Gesamt-Clearance Cltot beschrieben. Diese ist die Summe der Clearance-Werte der einzelnen Eliminationswege. Cltot = Clren + Clhep + Clx (5) In Gleichung (4) geht Cltot ein. 9.6.2 Bateman-Funktion Das nächste Beispiel demonstriert den einfachsten Fall des Blutspiegel-Verlaufes nach Gabe eines Pharmakon per os. Die enterale Resorption wird durch eine Resorptions-(Invasions-)Konstante und die Ausscheidung aus dem Blut durch eine Eliminations-(Evasions-)Konstante charakterisiert, wobei beide Prozesse irreversibel sind. Es sind bezüglich des Blutspiegels zwei entgegengesetzt gerichtete Exponentialfunktionen vorhanden, die in der Abb. 32 als schwarze Linien angegeben sind. Der resultierende Blutspiegel (farbige Kurve in Abb. 32) ist aber nicht die einfache Summe aus den Invasionsund Evasionsprozessen, weil die Evasion ja erst wirksam werden kann, wenn eine Invasion stattgefunden hat und dementsprechend immer effektiver wird, je höher der Blutspiegel ansteigt. Das

Abb. 32 Blutspiegel-Verlauf nach Gabe eines Pharmakon in ein dem Blut vorgeschaltetes Kompartiment (I) (Magen-Darm-Kanal, intramuskuläres Depot usw.), aus dem es durch Invasion (Resorption) in das Blut (II) gelangt und von dort eliminiert wird. Das Blockschema und die mathematische Formulierung (BatemanFunktion) sind angegeben: y = Blutspiegel zur Zeit t, a = Dosis/Vapp, k1 = Invasionskonstante, k2 = Evasionskonstante. Schwarze Kurven entsprechen den isoliert betrachteten Invasions- und Evasionsprozessen, die farbige Linie beschreibt den tatsächlichen Verlauf des Blutspiegels. Ordinate: Konzentration des Pharmakon im Blut in willkürlichen Einheiten/ml; Abszisse: Zeit in Stunden

Zusammenspiel der beiden Funktionen (Gleichung in der Abb. 32) wird als Bateman-Funktion bezeichnet. Es sei hier erwähnt, daß die Bateman-Funktion auch angewendet werden kann, wenn statt einer Resorption aus dem Darm eine Resorption aus einem intramuskulär oder subkutan applizierten Arzneimitteldepot erfolgt. Die Fläche unter der Blutspiegel-Zeit-Kurve (abgekürzt AUC, von "area under the curve") hängt von der aufgenommenen Arzneistoffmenge und von der Gesamt-Clearance ab: AUC = Dosis/Cltot (6) Dieser Zusammenhang erlaubt die Berechnung der Clearance: Cltot = Dosis/AUC (7)

42. Seite Invasions- und Evasionskonstanten Um die Bedeutung der Invasions- bzw. Evasionskonstanten für den Blutspiegel-Verlauf zu demonstrieren, sind Serien von Blutspiegel-Kurven für identische Bedingungen mit Ausnahme der jeweils interessierenden Variablen in Abb. 33 dargestellt. In Abb. 33a variiert die Eliminationsgeschwindigkeit über einen großen Bereich: es resultieren unterschiedlich hohe Blutspiegel mit verschieden langer Plateaudauer. Mit abnehmender Eliminationsleistung nimmt die Fläche unter der Kurve zu. Die Berechnung von Cltot aus Dosis und AUC würde abnehmende Werte für die GesamtClearance ergeben. Hier sei an das klinisch wichtige Therapieproblem erinnert, das sich aus einer Beeinträchtigung der Elimination (Niereninsuffizienz, Leberschaden) ergibt: Die "normale Dosierung" eines Arzneimittels führt zu überhöhten Blutspiegeln mit entsprechenden Vergiftungssymptomen. Die Abb. 33b demonstriert Blutspiegel-Verläufe, wenn bei konstanter Evasionsgeschwindigkeit die Invasionskonstante variiert wird. Auch hier ist der unterschiedlich hohe Blutspiegel und die unterschiedliche Dauer eines bestimmten Blutspiegel-Niveau evident. Die Form der Kurven ändert sich, die Fläche unter den Kurven bleibt hingegen gleich. Dies zeigt an, daß die GesamtClearance unverändert ist. Eine Erhöhung der Dosis (Zunahme von a in der Bateman-Funktion) würde die Form der Kurve im Prinzip unverändert lassen - der Blutspiegel wäre zu jedem Zeitpunkt gegenüber der blauen Kurve in Abb. 32 proportional zur Dosissteigerung erhöht. Entsprechend würde die Fläche unter der Kurve proportional zur Dosis zunehmen. Aufrechterhalten eines therapeutischen Blutspiegels über längere Zeit Unter therapeutischem Gesichtspunkt ist es notwendig, einen bestimmten minimalen Blutspiegel für längere Zeit zu überschreiten. Wie in Abb. 33b sichtbar, verweilt der Blutspiegel über längere Zeit in einem

Abb. 33 Einfluß der Evasionskonstante und der Invasionskonstante auf den Blutspiegel-Verlauf. Es handelt sich um dasselbe System und dieselbe mathematische Beschreibung wie in Abb. 32. Wird die zugeführte Dosis (= 1, 0) und die Invasionskonstante k1 (= 0, 25 min-1) konstant gehalten, die Eliminationskonstante k2 aber systematisch variiert (0,0; 0,01; 0,025; 0,05; 0,1; 0,25; 0, 5 min-1), so ergeben sich die Kurven in a. Dagegen resultieren die Kurven von b, wenn die Dosis (= 1,0) und die Eliminationskonstante k2 (= 0,1 min-1) unverändert bleiben, aber die Invasionskonstante k1 systematisch verändert wird (von 1,0; 0, 5; 0,1; 0,05 bis 0,01 min-1). Koordinaten wie Abb. 32 Abb. 34 Blutspiegel-Verläufe (Bateman-Funktionen), wie sie resultieren, wenn bei variierenden Invasionskonstanten k1 die zugeführten Dosen des Pharmakon so gewählt werden, daß in jedem Fall dieselbe Blutspiegelhöhe erreicht wird. Die k1Werte unterscheiden sich folgendermaßen (Kurven von links nach rechts): 1,0; 0,5; 0,1; 0,05; 0,01, die Dosen mußten entsprechend von 1,0 auf 1,16; 2,0; 3,1 bzw. 10,0 erhöht werden, um dieselben Blutspiegel-Werte zu erreichen. Beachte die unterschiedliche Dauer der therapeutisch wirksamen Blutspiegel. Koordinaten wie Abb. 32

bestimmten Konzentrationsbereich, wenn die Invasion des Arzneistoffes verzögert erfolgt. Allerdings sind auch die maximal erreichten Blutspiegel niedriger. Um dennoch den minimalen therapeutischen Blutspiegel zu erzeugen, muß die Dosis erhöht werden (Abb. 34). Diese Situation ist ähnlich wie bei der Gabe einer Substanz in Form eines Retard-Präparates. 43. Seite Kumulative Bateman-Funktion Das übliche Vorgehen in der Arzneimitteltherapie besteht darin, Pharmaka in regelmäßigen Intervallen über längere Zeit zuzuführen. Ein wichtiges Problem der Pharmakokinetik ist dementsprechend die Beschreibung der Blutspiegel-Kurven (oder der Pharmakon-Konzentrationen in anderen Kompartimenten) bei chronischer Zufuhr eines Arzneimittels. Mathematisch handelt es sich dabei um "kumulative Bateman-Funktionen", wie leicht einzusehen ist, denn nach jedem Intervall addiert sich die neue Dosis zu der noch im Organismus vorhandenen Arzneimittelmenge. Auch für die kumulative Bateman-Funktion sind wieder die Dosis und die Invasions- und Evasionskonstanten entscheidende Größen; als neue Variable kommt jetzt das Zeitintervall theta zwischen der Gabe der einzelnen Dosen hinzu. Je häufiger die Gabe einer Dosis erfolgt, desto kleiner ist der Wert für theta. Um den Blutspiegel-Verlauf bei unterschiedlichen Eliminationskonstanten bei längerdauernder Zufuhr zu demonstrieren, ist folgendes Beispiel gerechnet und in der Abb. 35 zeichnerisch dargestellt: Drei Pharmaka sollen sich nur durch die Evasionskonstante unterscheiden, sie erfordern gleiche therapeutische Blutspiegel und werden in gleicher Dosierung gegeben. Bei hoher Eliminationsgeschwindigkeit (untere Kurve) ist am Ende des Intervalls die Substanz bereits völlig ausgeschieden, so daß in jedem Intervall eine einfache Bateman-Funktion resultiert; der Blutspiegel steigt im Laufe der Zeit nicht an, und der notwendige therapeutische Blutspiegel wird nicht erreicht. Bei mäßiger Evasionsgeschwindigkeit resultiert die mittlere

von drei Pharmaka in ein dem Blut vorgeschaltetes Kompartiment. Die Substanzen unterscheiden sich nur durch ihre Evasionskonstanten k2. Mathematisch handelt es sich um kumulative Bateman-Funktionen, in denen als neue Variable die Intervallgröße theta (Frequenz der Zufuhr) hinzukommt. Für die drei abgebildeten Kurven sind die Dosen, die Invasionskonstanten und die Intervalle (in Tagen) konstant gehalten, lediglich die Evasionskonstanten unterscheiden sich wie folgt: 0,2 (untere Kurve), 0,02 (mittlere Kurve) und 0,01 min-1 (obere Kurve). Ordinate: Konzentration der Pharmaka im Blut in willkürlichen Einheiten/ml; Abszisse: Zeit in Tagen Bei Infusion einer Substanz gilt ckumul = Infusionsgeschwindigkeit/Cltot (9)

Kurve der Abb. 35; in den ersten Tagen nach Therapiebeginn steigt der Blutspiegel undulierend an, erreicht den "therapeutischen" Blutspiegel, und läuft in ein Gleichgewicht zwischen Zufuhr und Ausscheidung ein. Dies ergibt sich daraus, daß die pro Zeiteinheit ausgeschiedene Substanzmenge proportional zur Konzentration ist. Je höher das Konzentrationsniveau steigt, desto mehr Substanz wird also im Dosisintervall ausgeschieden. Bei einem bestimmten Konzentrationsniveau halten sich Zufuhr und Ausscheidung die Waage und das Plateau der Kumulationskurve ist erreicht. Dieses Pharmakon besitzt die erforderlichen pharmakokinetischen Parameter unter den angegebenen Bedingungen. Die obere Kurve zeigt den Blutspiegelverlauf nach wiederholter Gabe eines Arzneimittels mit langsamer Eliminationsgeschwindigkeit. Die Konzentration im Blut überschreitet bald den therapeutischen Wert und steigt noch über lange Zeit an. Besonders auffällig ist das sehr späte Erreichen eines Gleichgewichtes zwischen Zufuhr und Ausscheidung, diese Substanz kumuliert und kann bei entsprechend geringer therapeutischer Breite zur Intoxikation führen. Der im Kumulations-Gleichgewicht herrschende mittlere Blutspiegel (ckumul) hängt von der aufgenommenen Dosis, der Gesamtclearance (Cltot) und dem Dosierungsintervall (theta) wie folgt ab: ckumul = D/(Cltot * theta) (8) Diese Beziehung erlaubt es, bei bekannter Clearance eines Arzneistoffes zu berechnen, welche Dosis in welchem Intervall zugeführt werden muß, um einen gewünschten Blutspiegel zu erreichen.

44. Seite Die Zeit bis zum Erreichen des Kumulationsgleichgewichtes beträgt ungefähr 3 Halbwertzeiten t1/2. Die Amplitude, mit der die Plasmakonzentration um das Kumulationsgleichgewicht unduliert, ist um so kleiner, je mehr eine Tagesdosis auf kleine Einzeldosen verteilt zugeführt wird. Dosierungsunterbrechung In den meisten Fällen ist das Ziel einer langwährenden Therapie, durch geeignete Wahl der Einzeldosis und der Intervallgröße einen "konstanten" Blutspiegel (d.h. einschließlich der Tagesschwankungen) einzustellen. Der Blutspiegel soll ein Gleichgewicht bei gegebenen Konstanten erreichen. Die Invasions- und Evasionsgeschwindigkeiten, die Dosis und die Intervalldauer sind die bestimmenden Größen. Im folgenden soll demonstriert werden, welchen Einfluß die zweimalige Unterlassung der Zufuhr der notwendigen Dosis auf den Blutspiegel ausübt (Unzuverlässigkeit eines Patienten in der Arzneimittel-Einnahme: "non-compliance"*). In der Abb. 36 ist wiederum eine kumulative Bateman-Funktion dargestellt, die nach täglicher Gabe einer bestimmten Dosis bald das gewünschte Gleichgewicht erreicht hat. Am 13. und 14. Tag vergißt der Patient, die Tablette zu nehmen. Der Blutspiegel sinkt drastisch ab, denn nur die Eliminationskonstante ist jetzt entscheidend. Nach Wiederaufnahme der Zufuhr dauert es aber noch weitere 4 Tage, bis das Gleichgewicht wieder erreicht ist. Die zweitägige Unterlassung läßt den Blutspiegel also für etwa 6 Tage den benötigten therapeutischen Blutspiegel unterschreiten! Enzyminduktion und Blutspiegel Das nächste Beispiel soll den Einfluß einer Arzneimittelinterferenz auf das BlutspiegelGleichgewicht erläutern. Bei einem Patienten ist ein optimaler Blutspiegel eingestellt (Abb. 37), dieser Patient nimmt aber vom 12. Tag an ein zusätzliches Medikament, das eine Enzyminduktion in der Leber auslöst. Dadurch wird die

Abb. 36 Einfluß einer kurzfristigen Unterbre- chung der Zufuhr eines Arzneimittels auf den "GleichgewichtsBlutspiegel" bei chronischer Therapie. Durch tägliche Gabe war der erforderliche Wirkspiegel nach 7 Tagen erreicht, gleichzeitig hat sich ein Gleichgewicht zwischen Zufuhr und Ausscheidung eingestellt. Die nur zweimalige Unterlassung der Pharmakonzufuhr läßt den erforderlichen Wirkspiegel erst nach etwa 4 Tagen wieder erreichen. Koordinaten wie Abb. 35 Abb. 37 Einfluß einer Zunahme der Evasionsgeschwindigkeit auf den "Gleichgewichts-Blutspiegel" bei chronischer Therapie. Vom 12. Tag an nimmt die Evasionskonstante exponentiell mit einer Halbwertzeit von 2 Tagen von 0,02 auf 0,06 min-1 zu. Die Ursache soll in einer Enzyminduktion durch ein weiteres Pharmakon liegen. Die erhöhte Eliminationsgeschwindigkeit läßt den Blutspiegel absinken und sich auf ein neues, niedrigeres Niveau einstellen, das unter dem erforderlichen Wirkspiegel liegt. Koordinaten wie Abb. 35 * Compliance (Willfährigkeit, Unterwürfigkeit, Einwilligung) ist eines der vielen Beispiele für nicht notwendige Anglizismen. Der Begriff wird im klinischen Sprachgebrauch benutzt, um die Zuverlässigkeit der Patienten hinsichtlich der Befolgung ärztlicher Verordnungen zu kennzeichnen. In der Physiologie bedeutet "compliance" Dehnbarkeit, z.B. der Lunge oder der Gefäße. Anstatt von "Patienten-Compliance" könnte man auch von der "Mitarbeitsbereitschaft oder der Zuverlässigkeit des Patienten" sprechen.

Eliminationsgeschwindigkeit des ersten Pharmakon vergrößert. In unserem Beispiel erreicht die Evasionskonstante ihren neuen Wert exponentiell mit einer Halbwertzeit von 2 Tagen. Durch die gesteigerte Elimination sinkt der Blutspiegel erheblich ab und unterschreitet den therapeutischen Wert: Die Therapie ist wirkungslos geworden. 45. Seite Mehr als ein Kompartiment Die oben angestellten Betrachtungen betreffen eine Situation, in der die Verteilung des Arzneistoffes so rasch vonstatten geht, daß Plasmaspiegel und Gewebespiegel parallel verlaufen und ein Einkompartiment-Modell adäquat ist. Nach intravenöser Zufuhr eines Pharmakon tritt im allgemeinen ein biphasischer Abfall der Plasmakonzentration in Erscheinung (Abb. 38). Das rasche Absinken in der alpha-Phase entspricht der Verteilung, und erst die beta-Phase ist Ausdruck der Ausscheidung aus dem Körper. In der alpha-Phase steigt die Pharmakonmenge im Gewebe, während sie im Plasma sinkt. Hier wäre zur Beschreibung ein Zweikompartiment-Modell angebracht. Es soll aber an dieser Stelle nicht näher betrachtet werden. 9.7 Bioverfügbarkeit Unter dem englischen Begriff "bioavailability" wurde ursprünglich die Eigenschaft von Tabletten, Dragees, Kapseln verstanden, ihre eigentlichen Inhaltsstoffe genügend schnell freizugeben, um sie dem Intestinaltrakt zur Resorption zur Verfügung zu stellen (entspricht jetzt "galenischer Verfügbarkeit"). Heute wird der Begriff Bioverfügbarkeit weiter gefaßt: Bioverfügbarkeit = Ausmaß der Verfügbarkeit eines applizierten Wirkstoffes am Wirkort bzw. im Plasma. Wird eine Substanz oral dargereicht, so bestimmen verschiedene Vorgänge, in welchem Ausmaß die Substanz schließlich zur systemischen Verteilung gelangt. Diese sind in Abb. 39 zusammengestellt. Im Magen-Darm-Trakt muß die Darreichungsform zunächst zerfallen (Desintegration), bevor der Wirkstoff im Magen-Darm-Saft in Lösung gehen kann (Dissolution). Diese beiden Vorgänge sollen

Abb. 38 Biphasischer Abfall der Plasmakonzentration nach intravenöser Zufuhr eines Pharmakon. alpha-Phase: Verteilung, beta-Phase: Elimination. Beachte die logarithmische Teilung der Ordinate Abb. 39 Weg eines Arzneistoffes von der oralen Aufnahme bis zum Auftreten im Plasma

unter dem Begriff galenische Verfügbarkeit zusammengefaßt werden (Abb. 39).

46. Seite Je nach Zusammensetzung, Oberflächenbekleidung, Preßdruck etc. der Tabletten oder Dragees zerfallen die Fertigarzneimittel unterschiedlich schnell im Magen-Darm-Kanal. Außerdem besitzt die Grundmasse eine verschieden ausgeprägte Adsorptionsfähigkeit, so daß selbst die Freigabe des Pharmakon aus einer zerfallenen Tablette nicht gewährleistet sein muß. Eine vollständige galenische Verfügbarkeit ist dagegen immer gegeben, wenn ein Arzneimittel in Lösung eingenommen wird. Der gelöste Wirkstoff steht im Prinzip zur Diffusion in die Darmschleimhaut zur Verfügung. Er ist im Magen-Darm-Trakt aber verschiedenen Einflüssen ausgesetzt, welche die freie Konzentration des Stoffes vermindern können, sei es durch Zerstörung (Penicillin G durch Salzsäure, Peptide durch Proteasen) oder durch Bildung nicht resorbierbarer Komplexe (Ausfällung von Tetracyclinen oder von Fluorid mit Calcium-Ionen, Adsorption an nichtresorbierbare Antazida oder medizinische Kohle). Nach den galenischen Problemen kommen die biologischen Prozesse. So wird keineswegs jeder gelöste Wirkstoff tatsächlich resorbiert. Eine dauerhaft geladene Substanz wie beispielsweise das quartäre Ipratropium kann die Zellmembranen der Darmepithelzellen nur schlecht überwinden und wird deshalb unvollständig resorbiert. Es besitzt eine niedrige Resorptionsquote (= tatsächlich resorbierte Menge/zur Resorption bereitstehende Menge). Nach der Resorption kann ein Pharmakon in der Leber, der Lunge oder auch schon in der Darmschleimhaut abgebaut werden. Dieser Vorgang wird präsystemische Elimination genannt oder in bezug auf die Leber auch als "first-pass"-Effekt bezeichnet. Eine Bindung des resorbierten Pharmakon in Darm, Leber oder Lunge kann ebenfalls als präsystemische Elimination imponieren. Daraus ergibt sich schließlich die Bioverfügbarkeit die gemessen werden kann, indem ein Wirkstoff oral und intravenös zugeführt und jeweils die Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve aufgenommen wird. Die Fläche unter der Kurve (AUC) ist der aufgenommenen Menge proportional. Die (absolute)

Abb. 40 Plasmakonzentrations-ZeitKurve mit den Maßzahlen, die zur Beurteilung der Bioäquivalenz herangezogen werden

Bioverfügbarkeit F ist demnach: Fabs = AUCperoral/AUCintravenös Die nach oraler Zufuhr einer Dosis systemisch verfügbare Dosis beträgt Dosissystem = Fabs * Dosiszugeführt. 47. Seite Wird der Arzneistoff oral in Lösung zugeführt, ist die galenische Verfügbarkeit vollständig. Ist die Bioverfügbarkeit bei Verwendung einer anderen oralen Darreichungsform niedriger als bei Verwendung einer Lösung, so beruht der Unterschied auf einer mangelnden galenischen Verfügbarkeit. 9.8 Bioäquivalenz Wenn ein und derselbe Wirkstoff von verschiedenen Firmen in eigenen Fertigarzneimitteln auf den Markt gebracht wird, können sich die Darreichungsformen so unterscheiden, daß eine unterschiedliche galenische Verfügbarkeit besteht. Um dies zu prüfen, kann ein neues Präparat im Vergleich zu einem Standardpräparat oral zugeführt und jeweils die Blutspiegel-Zeit-Kurve berechnet werden. Aus der Fläche unter der Kurve läßt sich die relative Bioverfügbarkeit bestimmen: Frel = AUCTestpräp/AUCStandard Therapeutische Gleichwertigkeit (Bioäquivalenz) wäre gegeben, wenn auch der Zeitverlauf des Blutspiegels dem des Standardpräparates gleichen würde. Es müßte die maximal erreichte Plasmakonzentration cmax gleich sein und auch der Zeitpunkt nach der Einnahme, zu dem cmax erreicht wird, tmax, müßte identisch sein. (Abb. 40) 9.9 Eliminationshalbwertzeit der beta-Phase und Abklinggeschwindigkeit der Wirkung Zum Abschluß sei betont, daß sich Plasmaspiegel bzw. Konzentration in der Biophase und Effekt eines Pharmakon keineswegs immer parallel ändern. Die Beziehung zwischen aktueller Plasmakonzentration und Ausmaß einer Wirkung ist viel komplizierter. Die Beziehungen werden besonders deutlich, wenn in einem Beispiel ein Pharmakon mit großer therapeutischer Breite gewählt wird, das bezüglich eines bestimmten Effektes überdosiert werden kann

Abb. 41 Zusammenhang zwischen Elimination eines Pharmakon und Abklingen der Wirkung. Oben: Verlauf des Plasmaspiegels über die Zeit nach intravenöser Zufuhr einer Substanz. Unten: Konzentrations-Wirkungs-Kurve des betreffenden Pharmakon. Auf der Plasmaspiegel-Kurve sind die Intervalle, die einer Eliminationshalbwertzeit entsprechen, mit Ziffern gekennzeichnet. Diese Konzentrationsschritte sind auf der Konzentrations-Wirkungs-Kurve mit denselben Zahlen markiert. Der Bereich der Konzentrations-WirkungsBeziehung, wie er aus der unteren Darstellung hervorgeht, ist an der Plasmaspiegel-Kurve gestrichelt markiert. Wie aus der Abbildung deutlich wird, nimmt der pharmakologische Effekt während der ersten Halbwertzeiten kaum ab, obwohl der Plasmaspiegel gleichmäßig abfällt. Dagegen geht die Wirkung schnell verloren, wenn der Plasmaspiegel den steilen Teil der Konzentrations-Wirkungs-Kurve durchläuft (Intervall 5-7). Näheres s. Text

(z.B. Penicillin G und Empfindlichkeit eines Erregers, beta-Blocker und Hemmung der betaRezeptoren). Im folgenden soll an einem Beispiel gezeigt werden, wie komplex die Abhängigkeit sein kann. Dabei ist vereinfachend angenommen worden, daß die Konzentration im Plasma mit der in der Biophase identisch ist. Auf der Eliminationskurve (Abb. 41 oben) sind die einzelnen Zeiträume, in denen die Konzentration auf die Hälfte absinkt, mit Ziffern gekennzeichnet. In der Abb. 41 unten ist die Dosis-Wirkungs-Kurve für die Substanz veranschaulicht, sie erstreckt sich von der Schwellenkonzentration 10-3 g/ml bis zum maximalen Effekt, der bei etwa 10-1 g/ml erreicht ist. Die b-Phase beginnt bereits bei ca. 5 * 10-1 g/ml. Es vergehen also zwei Halbwertzeiten, ohne daß der maximale pharmakologische Effekt sich ändert. Erst im 3. Intervall erreichen wir die eigentliche Konzentrations-Wirkungs-Kurve. In den folgenden Intervallen geht der Effekt entsprechend dem steilen Teil der Konzentrations-Wirkungs-Beziehung rasch verloren.

48. Seite Dieses Beispiel demonstriert folgendes: 1. Das Abklingen eines pharmakologischen Effektes, der unmittelbar konzentrationsabhängig und nicht interaktionsüberdauernd ist, hängt davon ab, ob die Ausgangskonzentration oberhalb oder innerhalb der Dosis-Wirkungs-Kurve liegt. Ist ersteres der Fall, vergehen einige Halbwertzeiten, ehe der Effekt überhaupt abzuklingen beginnt. 2. Beim Durchlaufen des Konzentrationsbereiches, der der eigentlichen Dosis-Wirkungs-Kurve entspricht, ist der Effekt nicht der Konzentration einfach linear korreliert, d.h. es gibt keine einfache Beziehung zwischen der Geschwindigkeit, mit der ein Wirkstoffspiegel absinkt, und der Geschwindigkeit, mit der ein pharmakologischer Effekt verschwindet. Es muß also nicht verwundern, wenn in vielen Fällen der praktischen Therapie die Angaben über Eliminationshalbwertzeit und Wirkdauer von Arzneimitteln scheinbar nicht zur Deckung zu bringen sind. 9.10 Addition und Potenzierung Diese zwei Begriffe beschreiben das Zusammenwirken von mindestens zwei Pharmaka (Synergismus). Sie werden häufig ohne genügende Präzision gebraucht, die sich aber aus der Betrachtung einer Dosis-Wirkungs-Kurve ohne weiteres ergeben kann. In der Abb. 42 ist eine typische Dosis-Wirkungs-Kurve dargestellt. Da die Wirkung nicht linear von der Dosis abhängt, führt die Verdoppelung einer Dosis nicht etwa zur Verdoppelung der Wirkung! In dem gezeichneten Beispiel löst die einfache Dosis eine Reaktion aus, die 15% der maximalen Wirkung entspricht. Die doppelte Dosis wird nicht etwa mit 30%, sondern mit 60% der maximalen Wirkung beantwortet. Diese Verdoppelung der Dosis entspricht einer Addition der Wirkung auf der Dosis-Wirkungs-Kurve. Im ansteigenden Schenkel ist der Zuwachs an Wirkung größer, als bei linearer Abhängigkeit erwartet werden kann. Der umgekehrte Vorgang, nämlich bei Verdoppelung der Dosis einen geringeren Zuwachs an Wirkung zu erhalten, ergibt sich bei

Ordinate: Wirkung in Prozent der maximal möglichen; Abszisse: Dosen in Vielfachen der Einheit. Eingezeichnet sind die Wirkungen der ein-, zwei-, drei- und sechsfachen Dosis

Verdoppelung von Dosen, die bereits mehr als 50% der maximalen Wirkung besitzen. In dem Beispiel ruft die dreifache Dosis eine 85%ige Reaktion hervor, eine weitere Verdoppelung, also die sechsfache Dosis, hat "nur" eine maximale Reaktion statt einer "170%igen" zur Folge! Was für eine Substanz gilt, muß auch bei Kombination von zwei oder mehr Pharmaka berücksichtigt werden. Ergibt sich bei der Kombination zweier Arzneimittel, daß die Wirkung größer ist als die lineare Addition der Wirkungen beider Substanzen allein, so kann durchaus eine einfache Addition vorliegen. Die Frage läßt sich nur aufgrund der Dosis-Wirkungs-Kurven entscheiden. Der viel zu häufig, vor allem in der Arzneimittelwerbung, verwendete Begriff der Potenzierung ist nur dann anwendbar, wenn die Kombination zweier Substanzen mehr ergibt, als nach dem Verlauf der Dosis-Wirkungs-Kurven erwartet werden darf. Auf das Beispiel bezogen, würde folgendes für eine Potenzierung gefordert werden müssen: Beide einfachen Dosen der zwei Substanzen sollen eine 15%ige Wirkung haben, die Kombination beider ergibt nun nicht 60% der 49. Seite maximalen Wirkung (Addition, s. oben), sondern zum Beispiel 95%! Dies wäre eine Potenzierung! Ein solcher Vorgang ist äußerst selten. 9.11 Tertiäre und quartäre Amine Viele Pharmaka sind Stickstoff-Verbindungen, in denen der Stickstoff in Form von tertiären oder quartären Aminen vorliegt. Wegen der Bedeutung dieser nativ vorkommenden (unter anderem Alkaloide) und synthetischen Verbindungen soll kurz auf die Chemie eingegangen werden. Die tertiären (bzw. primären und sekundären) Amine sind Basen (Substanzen, die Protonen koordinativ binden); sie bilden mit Säuren Salze. Wie aus der Elektronenformulierung (I bedeutet Elektronenpaar) hervorgeht, besitzt der Stickstoff im tertiären Amin ein freies Elektronenpaar, mit dem das Proton koordinativ gebunden wird. Jetzt ist der Stickstoff vierbindig und positiv geladen; das gebildete Salz, im

Für die biologische Wirkung gleichartig zu beurteilen sind: tertiäres Amin in Salzform, quartäres Amin, vierbindiger Stickstoff,vierbindiger OniumVerbindungStickstoff, OniumVerbindung Zu den OniumVerbindungen im Gegensatz steht: tertiäres Amin in Basenform, dreibindiger Stickstoff, keine OniumVerbindung

Beispiel das Hydrochlorid, ist immer völlig dissoziiert. Die Salzbildung eines Amin hängt ab vom pH-Wert der Lösung und einer für jede Substanz charakteristischen Größe, der Dissoziationskonstanten K. Der negative Logarithmus von K wird in Analogie zum pH-Wert als pK-Wert bezeichnet. Er gibt den pH-Wert der Lösung an, bei dem 50% der betreffenden Gruppe dissoziiert sind. In einer quartären (quaternären) Ammonium-Verbindung sind vier Wertigkeiten des Stickstoffs an Kohlenstoff-Atome gebunden. Damit ist eine positive Aufladung verbunden. Dieses Salz ist ebenfalls immer dissoziiert. Ein vierbindiges, positiv geladenes Stickstoff-Atom wird zu den Onium-Verbindungen gezählt, gleichgültig ob es ein primäres, sekundäres, tertiäres oder quartäres Amin ist. Für die physiologisch-pharmakologische Wirkung eines Amin ist nun von entscheidender Bedeutung, ob der Stickstoff in Oniumform, d.h. vierbindig, oder in dreibindiger Form vorliegt; dagegen ergibt tertiäres und quartäres Amin keinen Gegensatz. Praktische Beispiele für diese Erörterung wird der Leser in den speziellen Kapiteln genügend finden. Besonderes Interesse kommt in diesem Zusammenhang aber den Aminen zu, die bei physiologischem pH-Wert in drei- und gleichzeitig vierbindiger Form vorliegen (pK-Wert im physiologischen pH-Bereich). Ein Beispiel hierfür ist bei den Lokalanästhetika erörtert: Nur die freie Base ist lipidlöslich und kann damit in den Nerv eindringen. Am Wirkort jedoch ist wahrscheinlich die vierbindige Form wirksam. Auch in anderem Zusammenhang wird die schlechtere Löslichkeit der Onium-Verbindungen in Lipiden ausgenutzt: Während Atropin als Base in das Zentralnervensystem eindringen kann und dementsprechend zu zentralen Vergiftungen führt, hat die quaternisierte Form, z.B. das Methylatropin, keine zentralen Wirkungen mehr! Für den eigentlichen, parasympatholytischen Effekt sind aber beide Substanzen in vierbindiger Form notwendig.

50. Seite 10. Einführung neuer Arzneimittel Die Arzneimittelkunde ist in schneller Entwicklung begriffen. In jedem Jahr erscheint eine große Zahl neuer Präparate im Handel. Während früher die Spezialitäten in der Bundesrepublik Deutschland nur registriert zu werden brauchten, ist mit dem Inkrafttreten des neuen Arzneimittelgesetzes am 1. Januar 1978 eine Zulassung notwendig, die an eine Reihe von Auflagen gebunden ist. Anfangs bestand Hoffnung, daß damit das "In-den-Handel-Bringen" überflüssiger und sinnloser Medikamente oder Kombinationen wesentlich eingeschränkt und so der Arzneimittelmarkt übersichtlicher würde. Die heutige Situation ist jedoch gekennzeichnet durch die Überschwemmung des Marktes mit "Nachfolgepräparaten" in dem Augenblick, in dem der Patentschutz für ein Originalpräparat abläuft. Nach gültigem Recht können die Nachfolgepräparate beliebige Phantasienamen tragen. Wir haben zur Veranschaulichung einige Beispiele zusammengetragen (S. 138, 499). Diese Regelung stellt für die Ärzte eine unnötige Belastung dar und ist für die Kranken gefährlich. Nach unserer Meinung sollten Nachfolgepräparate nur unter dem Internationalen Freinamen (Generikum) mit Firmenangabe in den Handel gebracht werden. Die Zahl der Nachfolgepräparate, die durch einen Blick in die Rote Liste auf Anhieb erkennbar ist, stellt ein gutes Verkaufsbarometer dar: die nicht forschenden Arzneimittelfirmen schließen sich nur dort an, wo ein großer Verkauf lockt. Die Überfülle an Fertigarzneimitteln auf dem deutschen Markt wird zu Recht als Alptraum empfunden. Die Schuld an dieser Situation tragen der Gesetzgeber, die pharmazeutischen Firmen, nicht zuletzt aber auch die deutsche Ärzteschaft. Nur was ständig verordnet wird, hält sich auf dem Markt! Leider ist es so, daß der Umsatz eines Präparates direkt vom Werbeaufwand, nicht aber von der Güte des betreffenden Pharmakon abhängt. In diesem Zusammenhang muß der Ausdruck "aggressive Werbung" genannt werden. Es gibt Arzneimittelfirmen, die ein neues Präparat mit

Ein erlebtes Beispiel möge die Gefährdung der Patienten drastisch belegen: Eine alte Patientin erhält von ihrem Arzt wegen eines Harnwegsinfektes Cotrimoxazol in Form des Präparates Kepinol und entwickelt eine allergische Dermatitis bullosa, die einen langen KrankenhausAufenthalt notwendig macht. Ein Jahr später erhält die Patientin von demselben praktischen Arzt wegen eines erneuten Harnwegsinfektes wiederum Cotrimoxazol, diesmal unter dem Namen TMS 480. Die Patientin erkrankt nunmehr lebensbedrohlich an einer Dermatitis bullosa und muß erneut lange stationär behandelt werden. Zwei Aspekte sind schlimm an diesem Fall: 1. daß ein Arzt Namen verordnet und nicht weiß, welche Wirkstoffe ein Präparat enthält. 2. daß unser Arzneimittelrecht es zuläßt, ein und denselben Wirkstoff unter beliebig vielen Namen in den Handel zu bringen. 1 Pacyl 2 Aarane, Allergospasmin ; enthalten Reproterol und Cromoglykat Intal compositum ; enthält Isoprenalin und Cromoglykat

ungewöhnlich hohem Werbeaufwand auf den Markt bringen und dadurch in kürzester Zeit einen ungewöhnlich hohen Absatz über die Ärzteschaft erreichen. Dies gilt auch für Medikamente, die im Prinzip nichts Neues darstellen, sondern als Analogpräparate zu einer ganzen Gruppe von ähnlichen Substanzen gehören (z.B. Benzodiazepine, beta-Blocker, Säure-Antiphlogistika). Ein Musterbeispiel aus jüngster Zeit ist der ungewöhnlich schnell angestiegene Umsatz des Antirheumatikum Isoxicam1, das dann aus dem Handel gezogen werden mußte. Warum verordnete die deutsche Ärzteschaft ein nur durch aggressive Werbung ausgezeichnetes Antiphlogistikum, wo es ein Dutzend gleichartiger, schon länger erprobter Mittel gab? Wie soll sich nun ein Arzt neuen Medikamenten gegenüber verhalten? Vor allem abwartend! Die meisten Neueinführungen sind Analogpräparate oder Kombinationen, die keinen Vorteil bringen oder sogar unsinnig sind. Hierfür sei als Beispiel die Kombination von Cromoglykat mit einem Sympathomimetikum2 zur Inhalations51. Seite therapie von allergisch bedingten Bronchospasmen erwähnt. Die Vereinigung zweier Wirkstoffe, von denen der erstgenannte chronisch zur Prophylaxe und der andere akut zur Therapie von Bronchialspasmen angewendet werden muß, in einem Kombinationspräparat, schließt ein sinnvolles Dosierungsschema und damit eine sinnvolle Anwendung von vornherein aus. Gleiches gilt für die fixe Kombination des rasch und kurz wirksamen Diuretikums Furosemid mit einem verzögert und lang wirkenden Aldosteron-Antagonisten. Auf die meisten Analogpräparate und Kombination kann ohne weiteres für einige Zeit oder ganz verzichtet werden. Angemerkt sei, daß jetzt auch Kassenärztliche Vereinigungen Ratschläge bezüglich des Verordnungsverhaltens an die Kassenäzte abgeben, die den hier schon seit Jahren vertretenen Thesen entsprechen. Es ist nur bedauerlich, daß dies erst unter dem ökonomischen Druck neuer Gesetze geschieht.

Seien Sie skeptisch, wenn von einem Medikament behauptet wird, es besitze keine Nebenwirkungen; verordnen Sie nur Präparate, deren Inhaltsstoffe qualitativ und quantitativ deklariert sind. Falls es sich wirklich um ein neuartiges Pharmakon handelt, wenden Sie es nur an, wenn Sie über die Wirkungen und die Nebenwirkungen objektiv informiert sind. Machen Sie es sich zur Regel, bei der Neueinführung eines Arzneimittels die herstellende Firma um folgende Informationen zu bitten: In welche Arzneimittelgruppe gehört das Medikament und welchem bisher gebräuchlichen ist es ähnlich? Welchen Vorteil bietet es gegenüber den bisherigen Präparaten? Fragen Sie nach folgenden pharmakokinetischen Daten: Galenischer und biologischer Verfügbarkeit, Resorptionsquote, präsystemischer Elimination,

Methodisches Vorgehen Die Untersuchung neuer, potentieller Arzneimittel und alter, bisher nicht genügend untersuchter Präparate am Menschen führt zu einer Reihe von methodischen und ethischen Problemen. Auf internationaler Ebene haben Erörterungen hierüber stattgefunden. Der Welt-ÄrzteBund hat seinen Standpunkt in der Deklaration von Tokio 1975 niedergelegt. Diese auch für die deutsche Ärzteschaft verbindliche Erklärung wird in den für die Arzneimittelprüfung wesentlichen Teilen im folgenden wiedergegeben. I. Allgemeine Grundsätze - Biomedizinische Forschung am Menschen muß nach allgemein anerkannten wissenschaftlichen Regeln durchgeführt werden und sollte auf ausreichenden Labor- und Tierversuchen sowie einer gründlichen Kenntnis der wissenschaftlichen Literatur beruhen. - Planung und Durchführung jedes Versuchs am Menschen sollten eindeutig in einem Versuchsprotokoll niedergelegt werden, das einem unabhängigen, besonders für diese Aufgabe gebildeten Ausschuß zugeleitet werden soll, der es begutachten und kommentieren sowie Ratschläge geben kann. - Biomedizinische Forschung am Menschen sollte nur von wissenschaftlich qualifizierten Personen und unter Aufsicht eines klinisch kompetenten Arztes durchgeführt werden. Die Verantwortung für die Versuchsperson muß immer bei einem Arzt und darf niemals bei der Versuchsperson liegen, auch dann nicht, wenn diese ihre Einwilligung gegeben hat. Biomedizinische Forschung am Menschen ist nur dann gerechtfertigt, wenn das Ziel des Versuchs in einem vernünftigen Verhältnis zum Risiko für die Versuchsperson steht. - Jedem derartigen Projekt sollte eine gründliche Beurteilung der wahrscheinlichen Risiken im Vergleich zu dem vorhersehbaren Nutzen für die Versuchsperson oder andere vorausgehen. Die Sorge um

Eliminationshalbwertzeit oder Wirkdauer. Welche toxischen und allergischen Nebenwirkungen besitzt das Präparat (Häufigkeit und Schwere)? Gibt es Interferenzen mit anderen Arzneimitteln? Liegen genügende Erfahrungen über die Anwendung bei Säuglingen, Kindern, alten Menschen und bei Schwangeren vor? Die Antworten auf diese Fragen lassen sich nur durch wissenschaftliche Dokumente, nicht aber durch Werbeprospekte geben.

52. Seite die Belange der Versuchsperson muß immer Vorrang vor den Interessen der Wissenschaft und der Gesellschaft haben. - Das Recht der Versuchsperson auf Wahrung ihrer Unversehrtheit muß stets geachtet werden. Alle Vorsichtsmaßnahmen sollten getroffen werden, um den Persönlichkeitsbereich der Versuchsperson zu schützen und die Auswirkungen des Versuchs auf die physische und psychische Unversehrtheit sowie die Persönlichkeit der Versuchsperson so gering wie möglich zu halten. - Ärzte sollten von Versuchen Abstand nehmen, wenn nicht abzusehen ist, ob die damit verbundenen Risiken überschaubar sind. Ärzte sollten alle Versuche abbrechen, bei denen sich herausstellt, daß die Risiken den wahrscheinlichen Nutzen übersteigen. - Der Arzt ist verpflichtet, bei der Veröffentlichung der Versuchsergebnisse dafür Sorge zu tragen, daß die gefundenen Resultate unverändert wiedergegeben werden. Berichte über solche Versuche, die nicht mit den in dieser Deklaration niedergelegten Grundsätzen übereinstimmen, sollten nicht zur Veröffentlichung angenommen werden. - Bei jedem Versuch am Menschen muß jede potentielle Versuchsperson ausreichend über Sinn, Zweck, Verfahren, erwartete Erfolge und mögliche Risiken sowie unangenehme Begleitumstände des Versuchs unterrichtet werden. Die Versuchsperson sollte darauf hingewiesen werden, daß sie die völlige Freiheit hat, den Versuch abzulehnen, und daß die einmal gegebene Zustimmung in jedem Versuchsstadium widerrufen werden kann. Der Arzt sollte dann die freiwillig und nach gehöriger Aufklärung gegebene Einwilligung der Versuchspersonen möglichst schriftlich einholen. - Beim Einholen der Einwilligung nach Aufklärung sollte der Arzt besondere Vorsicht walten lassen, wenn die Versuchsperson zu ihm in einem Abhängigkeitsverhältnis steht oder wenn eine Zustimmung unter Druck erfolgt. In einem solchen Fall sollte die Einwilligung durch einen Arzt eingeholt werden, der an dem Versuch nicht beteiligt ist und der außerhalb eines etwaigen Abhängigkeitsverhältnisses steht. - Falls die Versuchsperson nicht die volle Geschäftsfähigkeit besitzt, sollte die Einwilligung nach Aufklärung vom gesetzlichen Vertreter entsprechend dem nationalen Recht eingeholt werden. Wenn psychische oder geistige Unfähigkeit eine Zustimmung verhindert oder die Versuchsperson minderjährig ist, ersetzt die Einwilligung des nach nationalem Recht zuständigen Rechtsvertreters oder des Erziehungsberechtigten die der Versuchsperson. - Der Versuchsbericht sollte immer eine Darlegung der ethischen Erwägungen im Zusammenhang mit der Durchführung des Versuchs enthalten und aufzeigen, daß die Grundsätze der vorliegenden Deklaration eingehalten sind. II. Medizinische Forschung in Verbindung mit ärztlicher Versorgung - Bei der Behandlung einer kranken Person muß der Arzt die Freiheit haben, neue diagnostische und therapeutische Verfahren anzuwenden, wenn diese nach seiner Meinung Hoffnung auf Rettung eines 53. Seite

Lebens, Wiederherstellung der Gesundheit oder Linderung des Leidens geben. - Die möglichen Vorteile, Risiken und Unannehmlichkeiten eines neuen Verfahrens sollten gegen die Vorteile der besten bis dahin bekannten diagnostischen und therapeutischen Methoden abgewogen werden. - Bei jedem medizinischen Versuch sollte sichergestellt sein, daß alle Patienten - einschließlich derer einer eventuell vorhandenen Kontrollgruppe - die beste bewährte diagnostische und therapeutische Methode zur Verfügung gestellt erhalten. - Die Ablehnung eines Patienten, sich für einen Versuch zur Verfügung zu stellen, darf das Arzt-PatientenVerhältnis nicht beeinträchtigen. - Wenn der Arzt davon Abstand nimmt, die Einwilligung nach Aufklärung einzuholen, muß im Versuchsprotokoll eine genaue Begründung für diesen Umstand gegeben werden. - Der Arzt kann klinische Versuche mit dem Ziel, neue wissenschaftliche Erkenntnisse zu erlangen, nur dann mit der ärztlichen Versorgung in Einklang bringen, wenn die klinischen Versuche durch ihren möglichen diagnostischen oder therapeutischen Wert für den Patienten gerechtfertigt sind. Blindversuch Die Beurteilung von pharmakologischen Wirkungen ist beim Menschen sehr schwierig, da der Mensch ein Medikament mit Erwartungen und Hoffnungen oder auch in einer ablehnenden Haltung einnimmt. Dieser psychische Zustand, der noch durch die suggestive Persönlichkeit des Arztes verstärkt werden kann, bewirkt in vielen Fällen allein schon die Beseitigung der Beschwerden oder ihre Verschlimmerung. Dabei werden nicht nur funktionelle Störungen des zentralen oder vegetativen Nervensystems beeinflußt, sondern auch organische Erkrankungen können einen günstigeren oder ungünstigeren Verlauf nehmen. Ferner sollte stets daran gedacht werden, daß die meisten banalen Erkrankungen spontan heilen! Diese Zusammenhänge sind erfahrenen Ärzten schon lange bekannt gewesen, aber erst in neuerer Zeit wurden sie systematisch erforscht. Durch die Verwendung von Scheinmedikamenten, die als Placebo bezeichnet werden, läßt sich feststellen, ob und in

Bei einer Arzneimittelprüfung ist eine Aufklärung der Kranken über die möglichen Risiken und das mögliche Auftreten von unerwünschten Wirkungen der Prüfsubstanz aus juristischen (ethischen) Gründen notwendig (Zustimmung nach Aufklärung). Schon diese Aufklärung beeinflußt das Nebenwirkungsspektrum auch der Placebo-Gabe erheblich. Es finden sich vornehmlich die Nebenwirkungen, auf die zuvor aufmerksam gemacht wurde und nach deren Auftreten gezielt gefragt wird.

welchem Ausmaß eine Erkrankung einer derartigen pharmakodynamischen Scheintherapie zugänglich ist. Aus dem Gesagten ergibt sich, daß der Patient nicht von der Applikation eines Placebo unterrichtet sein darf (Blindversuch). Außerdem ist der Therapieerfolg davon abhängig, ob der Arzt das Scheinmedikament optimistisch oder pessimistisch an den Patienten austeilt. Erst die Einführung des "doppelten Blindversuches", in dem weder der Arzt und das ärztliche Hilfspersonal noch der Patient darüber unterrichtet sind, ob ein Placebo oder das zu prüfende Arzneimittel angewandt wird, führte zu eindeutigen Ergebnissen über die pharmakologischen Wirkungen von Substanzen, die über die Suggestiveffekte hinausgehen. In manchen Fällen von nicht psychogen ausgelösten Erkrankungen kann man auch mit dem einfachen Blindversuch auskommen. In jedem Fall ist eine statistische Verarbeitung der Versuchsergebnisse

54. Seite notwendig. Ist aber die Versuchsanordnung primär falsch, so ergibt die Statistik auch keine brauchbaren Ergebnisse (z.B. bei Verwendung nicht vergleichbarer Kontroll- und Versuchsgruppen). Auch ein doppelter Blindversuch führt bei unvernünftiger Versuchsanordnung nicht zu einer erfolgreichen Auswertung. 10.2 Placebo-Therapie Zufuhr von Scheinmedikamenten kann Besserungen oder Heilungen zur Folge haben. Die Erfolgsquote ist abhängig von der Art der Erkrankung, der Persönlichkeit des Patienten und der Suggestivkraft des Arztes. Scheinmedikamente erfüllen in der praktischen Medizin eine wichtige Aufgabe, sie sollten aber nur unter zwei Bedingungen angewandt werden: 1. 1.wenn eine echte Pharmakotherapie nicht möglich oder nicht notwendig ist und 2.wenn beim Arzt das Bewußtsein vorhanden ist, mit Hilfe einer Scheintherapie eine Psychotherapie zu treiben. Placebogaben können nicht nur günstige, sondern auch ungünstige Veränderungen psychischer und körperlicher Funktionen hervorrufen. Nach Placeboapplikation beobachtete man in zahlreichen Untersuchungen Nebenwirkungen, die zwar nicht bedenklich waren, die aber auch sonst nach Arzneimittel-Einnahme häufig als störend beschrieben werden. So kam es in einer Beobachtungsreihe in 10 bis 25% der Fälle zu trockenem Mund, Nausea, Schwindelgefühl, Schwierigkeiten, sich zu konzentrieren, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen und sogar in 50% zu Dösigkeit. Die Häufigkeit der beobachteten Nebenwirkungen ist davon abhängig, ob der Patient überhaupt nach Nebenwirkungen befragt und wie diese Befragung durchgeführt wird. Aus derartigen Beobachtungen geht hervor, daß manche Nebenwirkungen durch die psychische Alteration, die mit der therapeutischen Maßnahme verbunden ist, ausgelöst werden. Dabei spielen außer der Befragung durch den Arzt Erwartungsangst, Mißtrauen und allzu starke Selbstbeobachtung eine wichtige Rolle. Auch können

Die Verwendung von Scheinmedikamenten ist nur dann erlaubt, wenn keine sichere Therapie bekannt ist. Bei ernsten, erst recht bei lebensbedrohlichen Erkrankungen muß die zu prüfende Substanz mit den besten bisher bekannten Mitteln der jeweiligen Gruppe verglichen werden. Dies kann aber nur dann vertreten werden, wenn aus anderen Untersuchungen hervorgeht, daß die neue Substanz nicht schlechter ist als das frühere Pharmakon. Die Verordnung kann zum Ritual werden, das Medikament hat dann Amulettfunktion. Viele der im Handel befindlichen Arzneimittelzubereitungen sind Scheinmedikamente, sie werden trotzdem (oder deshalb?) häufig angewandt. Grundsätzlich ist bei Beachtung der oben angegebenen Einschränkung gegen die Verordnung von Placebo nichts einzuwenden; es sollte dann aber ein völlig indifferentes Mittel sein, d.h. auch ohne pharmakodynamische Nebenwirkungen. Unter diesem Gesichtspunkt sind homöopathische Mittel zu befürworten, da sie keine Haupt- und Nebenwirkungen besitzen und in stark suggestiver Weise verordnet und mit besonderer Erwartung empfangen werden.

bedingte Reflexe im Spiel sein. 10.3 Homöopathische Arzneimittel Basierend auf Ideen, die bereits im Altertum geäußert wurden, begründete der sächsische Arzt Christian Friedrich Samuel Hahnemann (1755-1843) die Homöopathie. Innerhalb dieses Lehrgebäudes weisen die Arzneimittel zwei Besonderheiten auf, die sie grundlegend von Medikamenten mit pharmakodynamischer Wirkung unterscheiden. Die nicht antastbaren Grundregeln Hahnemanns sind: 1. Substanzen, Pflanzenextrakte (meistens 1 Teil Droge und 9 Teile Lösungsmedium = Urtinktur) gewinnen mit zunehmender Verdünnung an Wirksamkeit. Die Verdünnung in Dezimal- oder Centesimal-Schritten hat nach einem besonderen, zeitaufwendigen Ritus zu erfolgen, sonst stellt sich die "Potenzierung" nicht 55. Seite ein. Das Ausmaß der Verdünnung wird bei DezimalSchritten mit D und einem Index angegeben, so bedeutet D3 eine Verdünnung um 3 * das Zehnfache, also um den Faktor 1000, D6 um das Millionenfache. Als Hochpotenzen werden D20 bis D30 bezeichnet und verwendet. Bei der Centesimal-Verdünnung ist die Nomenklatur entsprechend, C3 heißt 3 * um das Hundertfache verdünnt, also um das Millionenfache, und so fort. 2.Die Auswahl des Arzneimittels und der Verdünnung geschieht nach der Ähnlichkeitsregel: Similia similibus curentur. Die homöopathischen Arzneimittel müssen zuerst an gesunden Versuchspersonen in "normaler" Dosis untersucht und die Symptome, die sie hervorrufen, akribisch festgehalten werden. Zeigt dann ein Kranker ein gewisses Symptomenmuster, so wird unter den homöopathischen Mitteln dasjenige ausgesucht, das beim Gesunden eben dieses Mosaik an Symptomen ausgelöst hat, und in verdünnter, "potenzierter" Form gegeben. Die Homöopathie sucht die Arzneimittel nach Symptomen, nicht nach zugrundeliegenden Prozessen aus. Die Ähnlichkeitsregel schließt eine kausale Therapie aus. Gegen die Verwendung homöopathischer Arzneimittel ist so lange nichts

Ein praktischer Gesichtspunkt zugunsten einer fixen Kombination von Pharmaka in einer Tablette wäre das Unvermögen mancher Patienten, mehrere Einzeltabletten zuverlässig einzunehmen. Nachteile von Kombinationspräparaten sind: - ungleichmäßige Wirkungsdauer der Komponenten (pharmakokinetische Inkompatibilität); -das anfangs bestehende Gleichgewicht zwischen den Wirkungen der Komponenten kann durch eine Enzyminduktion im Laufe der Therapie gestört werden; -die Unmöglichkeit, Unterschiede im therapeutischen Effekt zwischen zwei, drei oder gar mehr Komponenten festzustellen bzw. zu klären, welcher von mehreren Bestandteilen für eine beobachtete Wirkung verantwortlich ist; -eine individuelle Dosisanpassung ist nicht möglich; -die Gefahr von vorher nicht übersehbaren toxischen oder allergischen Wirkungen wächst mit der Zahl der Bestandteile.

einzuwenden, wie die Möglichkeit der Heilung durch Mittel oder Methoden der wissenschaftlichen Medizin (Therapie einer schweren Infektion mit spezifisch wirkenden Antibiotika, Operation eines Neoplasma etc.) nicht verpaßt wird. Die Homöopathie sollte sich beschränken auf Patienten, deren Erkrankung keine rationale Arzneimitteltherapie erfordert und die einer seelischen Zuwendung bedürfen, denn die Homöopathie ist eine Psychotherapie mit hoher Erwartungshaltung bei den entsprechenden Patienten und hoher Suggestivkraft bei den betreffenden Ärzten. 10.4 Kombinationspräparate Häufig bedarf ein Kranker mehrerer Arzneimittel gleichzeitig. Jedoch berechtigt dies nicht, Pharmaka in fixer Kombination in einer Zubereitung zu verordnen. Von dieser Regel gibt es nur wenige Ausnahmen, z.B. bei der antihypertensiven Therapie, bei oralen Kontrazeptiva oder die Kombination von L-Dopa mit einem Decarboxylase-Hemmstoff und schließlich Cotrimoxazol. Ein Kombinationspräparat mit mehr als zwei Komponenten erscheint vom rationalen Standpunkt aus sinnlos. Der heutige "Arzneimittelschatz" enthält Hunderte solcher Produkte. Es ist ein Irrtum zu glauben, man brauche bei den gewünschten Wirkungen nur die Effekte der Einzelkomponenten zu addieren und zu hoffen, daß die unerwünschten Wirkungen niedrig gehalten werden können. Die fortschreitende Erkenntnis über Interferenzen (S. 60) zwischen Pharmaka läßt immer neue Überraschungen auch für die Zukunft befürchten. Da nicht nur für Wirkungen, Nebenwirkungen und die Elimination der Einzelkomponenten genetisch bedingte Differenzen bestehen, sondern auch für die Wechselwirkungen, läßt sich bei drei oder mehr Komponenten eines Präparates nicht voraussehen, was im Einzelfalle geschehen wird.

56. Seite 11. Nebenwirkungen (unerwünschte Arzneimittelwirkungen) Fast alle Arzneimittel rufen nicht nur die für die Therapie erwarteten Wirkungen hervor, sondern darüber hinaus oft unerwünschte Wirkungen, auch Nebenwirkungen genannt. Die auf Nebenwirkungen zu beziehenden "Krankheiten" sind immerhin so häufig, daß sie einen beachtlichen Prozentsatz der Patienten betreffen, die in Krankenhäuser aufgenommen bzw. stationär behandelt werden. 11.1 Toxische Nebenwirkungen Dieser Typ einer Nebenwirkung ist dadurch charakterisiert, daß bei jedem Menschen eine bestimmte Schädigung hervorzurufen ist, wenn nur die Gesamtdosis groß genug ist. Die toxische Schädigung kann Folge einer übersteigerten Hauptwirkung sein; Beispiele dafür sind Antidiabetika, die bei zu hoher Dosierung eine Hypoglykämie erzeugen, und Herzglykoside, bei denen atrioventrikuläre Überleitungsstörungen auftreten können. Die toxische Schädigung kann aber auch in Phänomenen bestehen, die nicht auf die gewünschte Hauptwirkung zurückgeführt werden können, z.B. die Schädigungen des Hör- und Gleichgewichtsorgans nach AminoglykosidAntibiotika. Die Gesamtdosis, bei der dieses Ereignis im Einzelfall eintritt, ist verschieden und nicht vorauszusagen. Die individuelle Toleranz kann starken Schwankungen unterworfen sein in Abhängigkeit vom Gesundheitszustand (z.B. Nierenund Leberfunktion) und Alter. Die individuell unterschiedliche Toleranz gegen Giftwirkungen gilt für alle Substanzen. Dabei kann ein Individuum eine geringe Toleranz gegen eine bestimmte Substanz und eine hohe Toleranz gegen ein anderes Pharmakon haben. Die unterschiedliche Verträglichkeit bei verschiedenen Individuen ist ein Ausdruck der biologischen Streuung. Die Ursachen sind in fast allen Fällen nicht geklärt. Unterschiede hinsichtlich der Aufnahme, Verteilung und Ausscheidung sowie vor allem der Inaktivierung der Substanzen spielen dabei eine Rolle. Die Enzymaktivitäten, zum Beispiel

Die Arzneimittel, die uns in der Bundesrepublik zur Verfügung stehen, lassen sich nach pragmatischen Gründen in folgende Gruppen einteilen: 1. Arzneimittel, die nur die gewünschten Hauptwirkungen besitzen. 2.Arzneimittel mit Hauptund Nebenwirkungen. 3.Arzneimittel ohne Haupt-, aber mit Nebenwirkungen. 4.Arzneimittel ohne Haupt- und Nebenwirkungen. In die ideale Gruppe 1 kann kaum ein Wirkstoff eingeordnet werden, denn ein Pharmakon, das keine Nebenwirkungen besitzt, steht im Verdacht, auch keine Hauptwirkung auszuüben. In die Gruppe 2 gehören all die wirksamen Medikamente, mit denen eine effektive Therapie getrieben werden kann. Die Gruppe 3 macht einen nicht geringen Teil des Arzneimittelangebots aus und sollte nicht verordnet werden. Die Medikamente der Gruppe 4 sind durchaus von Wert, sie erlauben die Ausnutzung der Suggestivkraft von Arzneimittelverordnung und -einnahme ohne das Risiko von Nebenwirkungen, hierzu gehören die Homöopathika und Anthroposophika.

in der Leber, sind konstitutionell oder genetisch bedingt verschieden, sie können durch Vorbehandlung mit denselben oder anderen Substanzen oder durch gleichzeitige Behandlung mit anderen Pharmaka oder durch Krankheiten verändert sein. Was für die Ursachen der biologischen Streuung bei den Hauptwirkungen gilt, ist auch für die Nebenwirkungen anzuführen. Es ist also zu erwarten, daß ein Teil der Patienten auch dann Zeichen von Intoleranz zeigt, wenn keine offensichtliche Abweichung von der Norm vorhanden zu sein scheint. Sekundäre Wirkungen. Die Herxheimer-Reaktion (Verstärkung von Krankheitserscheinungen am Beginn einer antibakteriellen Therapie) beruht auf der Wirkung von Endotoxinen, die aus Mikroorganismen frei werden, welche unter dem Einfluß von Antibiotika absterben. Die Herxheimer-Reaktion selbst kommt ohne Infektionserreger nicht vor. Ihr Auftreten sollte nicht zu einer Unterbrechung oder Unterlassung der Behandlung führen. In Fällen, in denen 57. Seite eine Herxheimer-Reaktion mit bedenklichen Auswirkungen zu erwarten ist, muß die Therapie mit niedrigen Dosen begonnen werden (z.B. bei Typhus abdominalis und bei bestimmten Fällen von Lues und Tuberkulose). Diese Endotoxine können primär toxisch sein, aber auch als Allergene zu einer Sensibilisierung führen. Antiinfektiös wirkende Mittel können unter Umständen zu einer Umwandlung der Mikroorganismenflora führen. So können Superinfektionen entstehen, oder die Infektionskrankheiten können einen anderen als den erwarteten Verlauf nehmen. Diese Erscheinungen sind besonders bei Antibiotika mit breitem Spektrum beobachtet worden. Durch Pharmaka ausgelöste Krankheiten. Wenn durch ein Pharmakon ein krankhafter Zustand ausgelöst wird, der oft sogar die Anwesenheit der betreffenden Substanz überdauert, liegt eine spezielle Form von Schädigung vor, die man als "Arzneimittelkrankheit" bezeichnen kann. Diese Zustände nehmen in neuerer Zeit ständig zu und gewinnen ein immer größeres medizinisches Interesse. Im folgenden seien einige Beispiele

Ein Beispiel für eine Unverträglichkeit auf genetischer Basis bei sonst völlig gesunden Menschen bietet das Auftreten von schwerer intravasaler Hämolyse nach dem Antimalariamittel Primaquin bei Bewohnern der Mittelmeerländer. Außerdem ergab sich, daß dieselben Menschen auch auf bestimmte andere Pharmaka wie Chinin, Acetylsalicylsäure, einige Sulfonamide und Naphthalin mit einer Hämolyse reagierten. Auch der Genuß der Saubohne (Vicia fava) und mancher Sorten von grünen Erbsen führt zu derartigen Erscheinungen, die schon lange unter der Bezeichnung Favismus bekannt waren. In all diesen Fällen lassen sich biochemische Anomalitäten im ErythrozytenStoffwechsel messen (Abnahme des Glutathion-Gehaltes und der Glucose-6phosphat-Dehydrogenase-Aktivität). Bei einem Mangel an Glucose-6phosphat-Dehydrogenase sinkt die Fähigkeit der Erythrozyten,

aufgezählt: Entstehung von peptischen Ulzera nach Säureantiphlogistika, Taubheit nach Streptomycin, Pilzbesiedlung des Darmes nach Tetracyclinen, schwere Hauterkrankungen nach LangzeitSulfonamiden, extrapyramidale Störungen nach Neuroleptika, Nierenschädigungen nach Aminoglykosid-Antibiotika. Auch die Sucht läßt sich als eine Arzneimittelkrankheit auffassen. Enzymmangel bei Früh- und Neugeborenen. Bei Früh- und Neugeborenen können aufgrund eines ontogenetischen Fermentmangels nach Chloramphenicol und Sulfonamiden, insbesondere nach Sulfisoxazol, schwere toxische Erscheinungen und Todesfälle vorkommen. Klinisch wurde nach Chloramphenicol das sogenannte "Grausyndrom" mit tödlich verlaufendem Herz-Kreislauf-Kollaps beobachtet. Die hohe Giftigkeit von Chloramphenicol bei Neugeborenen kommt durch eine verzögerte Ausscheidung dieser Substanz im Harn zustande. Die biologische Halbwertzeit des Chloramphenicol beträgt bei Neugeborenen 26 statt 4 Stunden bei Erwachsenen. Frühgeborene scheiden Chloramphenicol noch langsamer aus. Diese Vorgänge haben folgende Ursache: Chloramphenicol wird beim Erwachsenen zum Teil unverändert, zum Teil an Glucuronsäure gekoppelt ausgeschieden. Diese konjugierte Verbindung ist sehr viel weniger toxisch, sie wird im Glomerulus filtriert, aber zusätzlich noch im Tubulus sezerniert. Bei jungen Säuglingen beträgt die glomeruläre Filtration ca. 3050% der Werte für Erwachsene. Auf diese Weise ist verständlich, daß die glomeruläre Ausscheidung von Chloramphenicol bei Säuglingen reduziert ist. Beim Erwachsenen würde eine derartige Reduktion des Glomerulusfiltrates keine Verminderung der Ausscheidung zur Folge haben, weil sie durch die sekretorische Ausscheidung von gekoppeltem Chloramphenicol mehr als kompensiert werden kann. Die Kopplung an Glucuronsäure ist bei Neugeborenen stark eingeschränkt. Dieser Mangel läßt sich durch eine beträchtlich niedrigere Glucuronsäure-Transferase-Aktivität in der Leber der Neugeborenen erklären. Bei Säuglingen, die nach Sulfonamid-, besonders nach SulfisoxazolBehandlung gestorben waren, fand sich häufig ein

Reduktionsreaktionen durchzuführen, damit ist auch die Reduktion von Methämoglobin (Fe3+) zu Hämoglobin (Fe2+) beeinträchtigt. Beim Vorliegen dieser Anomalie führen die obengenannten Arzneimittel also zur Methämoglobin-Bildung. Da außerdem Oberflächeneigenschaften vom Reduktionsvermögen der Erythrozyten abhängen, unterliegen die betroffenen Blutkörperchen einem beschleunigten Abbau in der Milz, was zu einer hämolytischen Anämie Anlaß geben kann. Pharmakon-bedingte phototoxische und photoallergische Reaktionen. Die kombinierte Einwirkung von Pharmakon und Licht kann zur Schädigung der Haut führen. Phototoxische Reaktion. Unter Lichteinwirkung entsteht in der Haut aus dem Pharmakon ein toxisches Agens. Das resultierende klinische Bild ist unterschiedlich, entspricht aber im Prinzip einem Sonnenbrand. Diese Reaktion kann bei der erstmaligen Anwendung des Arzneimittels auftreten, jeden betreffen und ist dosisabhängig. Phototoxische Reaktionen sind z.B. durch Amiodaron, Tetracycline und Sulfonamid-Diuretika auslösbar. Photoallergische Reaktion. Unter Lichteinwirkung wird der Arzneistoff in der Haut umgesetzt; bei entsprechender Veranlagung "empfindet" das Immunsystem das Reaktionsprodukt als Antigen. Die photoallergische Reaktion verläuft meist im Sinne einer Typ-4-Reaktion unter dem Bild einer Kontaktdermatitis. Als Substanzbeispiele seien Chlorpromazin und nicht-steroidale Antiphlogistika genannt.

58. Seite Kernikterus. Wegen der unzureichenden Aktivität der Glucuronsäure-Transferase in der Leber wird nur wenig direktes Bilirubin gebildet, das in die Gallenwege ausgeschieden werden könnte. Das freie Bilirubin steigt deshalb an und kann zum Icterus neonatorum und zum Kernikterus führen. Wahrscheinlich setzen die Sulfonamide zusätzlich an Eiweiß gebundenes Bilirubin frei, so daß dadurch die Entstehung des Kernikterus weiter begünstigt wird. 11.2 Allergische Reaktionen Zahlreiche Wirk- und Fremdstoffe können, obgleich sie keine Eiweißkörper sind, zu allergischen Reaktionen führen. Der Wirk- oder Fremdstoff fungiert in diesem Fall als Hapten, das sich zusammen mit einem körpereigenen Eiweißmolekül zu einem Vollantigen verbindet. Nicht immer ist das Pharmakon das Hapten, manchmal ist es auch sein Abbauprodukt. Die Sensibilisierung kommt nach jeder Art der Zufuhr zustande, bei vielen Verbindungen besonders leicht durch Applikation auf Haut und Schleimhäuten. Die Symptome der allergischen Reaktion können sofort oder erst nach 712 Tagen auftreten. Die Heftigkeit der allergischen Reaktionen ist bei parenteraler Zufuhr meistens wesentlich größer als nach oralen Gaben. Bei nur wenigen Substanzen kann es zu schwerem und eventuell tödlichem anaphylaktischem Schock kommen. Einige nach Arzneimittelzufuhr relativ häufig beobachtete allergische Reaktionen treten nach Einwirkung von Protein-Antigenen nur selten oder gar nicht auf, wie zum Beispiel Thrombozytopenie und Agranulozytose. Aber auch unter den verschiedenen Arzneistoffen ist die Art der allergischen Manifestationen nicht gleichmäßig verteilt. Während praktisch in allen Fällen einmal Hauterscheinungen möglich sind, ist die Schädigung der Blutbildung, das Auftreten von Asthma bronchiale, eine Immunkomplex-Vaskulitis oder ein anaphylaktischer Schock durchaus nicht nach allen Arzneistoffen zu beobachten, die allergisierende Eigenschaften besitzen. Es werden vier Formen der allergischen Reaktion unterschieden. Typ 1:

Es ist darauf hinzuweisen, daß eine allergische Reaktion nach Applikation einer Arzneimittelzubereitung nicht unbedingt durch das differente Pharmakon, sondern ebensogut durch pharmazeutische Hilfsstoffe (wie Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Konservierungsmittel) hervorgerufen werden kann. Auch bei der Herstellung nicht abgetrennte Verunreinigungen können die Ursache allergischer Reaktionen sein, z.B. bei Penicillin und Insulin.

Anaphylaktische Sofortreaktion. Als Folge der Sensibilisierung haben sich IgE-Antikörper an die Oberfläche von Mastzellen angeheftet. Bei erneuter Arzneimittel-Zufuhr ruft die Antigen-AntikörperReaktion die Ausschüttung von Histamin und anderen Mediatioren aus den Mastzellen hervor. Bei generalisierter Histaminfreisetzung kommt es zum lebensbedrohlichen anaphylaktischen Schock mit Blutdruckabfall infolge Vasodilatation und Plasmaexsudation ins Gewebe, Ödemen, Bronchospasmus. Es muß sofort eine Therapie eingeleitet werden. Sie besteht (in dieser Reihenfolge) in: 1. i.v.-Injektion von Adrenalin (zunächst 0,1 mg unter Kontrolle von Puls- und Blutdruck, Nachinjektion möglich), 2.Volumenauffüllung z.B. mittels Infusion von Plasmaersatzflüssigkeit, 3.Injektion eines Glucocorticoids in hoher Dosis, z.B. 250-1000 mg Prednisolon oder Äquivalent. 59. Seite Typ 2: Zytotoxische Reaktion. Diese wird durch IgG-Antikörper hervorgerufen. Arzneistoff-Antikörper-Komplexe entstehen auf der Oberfläche von Blutzellen, es folgt eine Komplement-Aktivierung mit Schädigung der Blutzellen. Auf diese Weise können hämolytische Anämie, Thrombopenie und Agranulozytose hervorgerufen werden. Typ 3: ImmunkomplexVaskulitis. Arzneistoff-Antikörper-Komplexe setzen sich an der Gefäßwand ab, Komplement wird aktiviert, eine Entzündung ausgelöst. Die Vaskulitis zieht je nach Lokalisation entsprechende Störungen nach sich. Die mit Verzögerung einsetzende Reaktion äußert sich als "Serumkrankheit" mit Fieber, Arthritiden, Glomerulonephritis und anderen Symptomen. Eine Fieberreaktion als Symptom einer Typ-3-Reaktion ist manchmal schwer zu diagnostizieren, besonders dann, wenn sie als Folge einer Antibiotika-Behandlung (z.B. Penicilline) zeitlich nach einer fieberhaften Infektionskrankheit auftritt. Sie kann dann als fortbestehendes "Infektionsfieber" mißdeutet und mit einem Antibiotikum weiterbehandelt werden. - Aber auch Pharmaka aus völlig anderen Arzneimittelgruppen

11.3 Arzneimittelbedingte BlutbildVeränderungen

können gelegentlich einmal eine Immunkomplexvaskulitis auslösen, wie z.B. alphaMethyl-Dopa. Typ 4: Kontaktdermatitis. In der Haut reagiert der Arzneistoff mit sensibilisierten T-Lymphozyten; diese geben Lymphokine ab, welche eine Entzündung in Gang bringen.

Anämien und Thrombozytopenien Die Bildung von Antigen-Antikörper-Komplexen auf der Oberfläche von Erythrozyten kann unter Mitwirkung des Komplementes zu einer intravasalen Hämolyse führen, es resultiert eine hämolytische Anämie. Handelt es sich um Antikörper, die das Komplement nicht zu aktivieren vermögen, kann die oberflächenlokalisierte Antigen-AntikörperReaktion auch wie ein Opsonin wirken: Die Erythrozyten werden vermehrt in der Milz abgefangen und phagozytiert. Eine andere mögliche Reaktion ist auch, daß die roten Blutzellen zur Aggregation neigen. Eine allergisch bedingte Anämie kann u.a. von folgenden Substanzen ausgelöst werden: alphaMethyl-Dopa, Phenacetin, Chinin und Chinidin, Phenytoin, p-Aminosalicylsäure, Penicilline. Ein gleichartiger Mechanismus kann sich auch auf den Thrombozyten abspielen und zur Lyse Anlaß geben. Es ergibt sich dann eine Thrombozytopenie durch einen gesteigerten peripheren Verbrauch. - Sowohl bei der arzneimittelbedingten Anämie wie auch bei Thrombozytopenie ist das blutbildende Mark primär nicht beteiligt, es reagiert zuerst mit einer gesteigerten Nachlieferung, bis es sich schließlich erschöpft. Neutropenie bzw. Agranulozytose als Folge einer Arzneimitteltherapie Einer besonderen Beachtung bedarf das Symptom Neutropenie bzw. Agranulozytose als Arzneimittelnebenwirkung, da Patienten mit Um die Häufigkeit, mit der Arzneimittelexantheme auftreten, zu demonstrieren, seien einige Zahlen genannt: Amoxicillin 5,1%, Ampicillin 3, 3%, Cotrimoxazol 3,3%, Penicillin G 1,8%, Butylscopolamin 1,3%, Cimetidin 1,2%, Allopurinol 0,8%, Indometacin 0, 2%, Diazepam 0,04%.

60. Seite einer Agranulozytose aufgrund interkurrenter Infektionen stets tödlich bedroht sind. Daher ist die Erkennung einer Neutropenie als mögliches Durchgangsstadium zur Agranulozytose von so erheblicher Bedeutung. Die arzneimittelbedingte Agranulozytose kann unterschiedliche Ursachen haben: Immunreaktion. Im Rahmen einer Typ-2-Reaktion werden neutrophile Granulozyten durch AntigenAntikörper-Komplexe mit Komplement-Aktivierung geschädigt und unterliegen einer Zytolyse. Die Agranulozytose ist also das Ergebnis eines rapiden peripheren Verbrauchs der Leukozyten, der vom primär intakten Knochenmark nicht ausgeglichen werden kann. Sekundär kann auch die Ausreifung der Granulozyten im Knochenmark in Mitleidenschaft gezogen werden. Der Leukozytenzerfall wird so lange anhalten, bis das auslösende Pharmakon völlig aus dem Organismus eliminiert ist, erst dann kann die Leukozytenzahl wieder ansteigen. Die Dauer dieser Phase wird damit entscheidend von der Eliminationshalbwertzeit und der Größe der Dosis des auslösenden Agens abhängig sein, sie kann Tage oder auch Wochen betragen. Toxische Knochenmarkschädigung. In diesem Fall werden im allgemeinen alle Zellreihen des Knochenmarkes getroffen, jedoch macht sich der mangelnde Nachschub zuerst bei den Granulozyten bemerkbar, da ihre Lebenszeit wesentlich kürzer als die der Thrombozyten und Erythrozyten ist. Die sich ausbildende Agranulozytose ist in diesem Fall ein Zeichen der Panmyelophthise. Die Auslösung eines derartigen Arzneimittel-bedingten Zustandes ist dosisund zeitabhängig. Die Aplasie des Knochenmarkes ist prinzipiell reversibel und dauert so lange, wie das auslösende Agens vorhanden ist. Zu den knochenmarkschädigenden Pharmaka gehören alle Zytostatika, die aufgrund ihrer Hauptwirkung natürlich auch die schnell proliferierenden Zellen des blutbildenden Systems treffen. Auch Antimetabolite wie das Methotrexat wirken knochenmarktoxisch, ebenso wie die Antiepileptika der Hydantoin-Reihe, die mit dem Folsäure-Stoffwechsel interferieren.

Folgende Arzneistoffe sind belastet mit der Fähigkeit, eine derartige immunologisch bedingte Agranulozytose auszulösen: Thyreostatika vom Thioharnstoff-Typ, Pyrazol-Derivate vom Antiphlogistikum- und vom Analgetikum-Typ, Sulfonamide, die als Chemotherapeutika oder als orale Antidiabetika Verwendung finden, Gold-Verbindungen, aber auch Diuretika, beta-Blocker und Antiepileptika. In diesen Arzneimittelgruppen sind Substanzen enthalten, die besonders langsam eliminiert werden, es sei an Phenylbutazon mit einer Plasmahalbwertzeit von ca. 75 Stunden und an die Super-LangzeitSulfonamide (wie Sulfalen8, Wirkungsdauer: 1 Woche) erinnert. Die Chance, eine agranulozytäre Phase zu überleben, wird natürlich mit zunehmender Dauer immer geringer. Chloramphenicol bedarf einer besonderen Erwähnung. Während der Therapie mit Chloramphenicol kann sich eine Hemmung der Granulo-, Erythro- und der Thrombozytopoese ausbilden. Auch in diesem Fall wird ein Absinken der Leukozytenzahl das erste Indiz einer Knochenmarkschädigung sein. Diese Schädigung ist dosisabhängig und im Prinzip reversibel. Eine erneute Exposition eines derartig Erkrankten nach seiner Genesung mit einer kleinen Dosis von Chloramphenicol ruft wieder eine vorübergehende Hemmung des Knochenmarks hervor. Von dieser Form der Knochenmarkhemmung muß ein zweiter Typ, nämlich die verzögert auftretende Panmyelophthise abgegrenzt werden. Sie ist seltener als die unmittelbare Hemmung, nicht eindeutig dosisabhängig und kann noch lange nach dem Absetzen der Chloramphenicol-Zufuhr entstehen. Die Prognose dieser Schädigung ist schlecht.

Gelegentlich können auch Phenothiazin-Derivate zu einer Knochenmarkdepression führen. Agranulozytose im Rahmen eines arzneimittelbedingten Lupus erythematodes. Einige Arzneistoffe, wie Procainamid, Hydralazin, Isoniacid und Rifampicin lösen bei einigen Patienten einen Lupus erythematodes aus, der mit der Bildung von antinukleären Antikörpern einhergeht. Während in den meisten Fällen die viszerale Form der Erkrankung im Vordergrund steht, gibt es Fälle, bei denen die Agranulozytose das Bild beherrscht.

1 Longum

11.4 Arzneistoffinterferenzen Unter Arzneistoffinterferenzen versteht man Wechselwirkungen zwischen zwei oder mehr Pharmaka, die zunächst unerwartet sind und sich im allgemeinen zum Nachteil des Patienten auswirken. Bei dieser Wechselwirkung kann es sich im pharmakologischen Sinne um Synergismen oder Antagonismen handeln. Die Ursachen für derartige Interferenzen können sehr verschieden sein. Im folgenden ist 61. Seite eine Einteilung aufgrund der unterschiedlichen Mechanismen dargestellt und jeweils durch Beispiele belegt. - Funktioneller Synergismus Beispiele: Überproportionale Hemmung der Erregungsausbreitung im Herzen bei gleichzeitiger Gabe von Antiarrhythmika und beta-Blockern; verstärkte Blutdrucksenkung bei Zufuhr von Nitraten, wenn die Reflextachykardie durch gleichzeitige Behandlung mit beta-Blockern unterdrückt wird. - Veränderte Pharmakokinetik a) Verminderte Resorption eines Arzneistoffs. Beispiel: Bei gleichzeitiger Gabe von Digoxin und adsorbierenden Antacida wird das Glykosid zum Teil an die adsorbierende Oberfläche gebunden und steht nicht für die enterale Resorption zur Verfügung. Die enterale Resorption von Tetracyclinen wird stark reduziert, wenn gleichzeitig divalente Kationen vorhanden sind, die mit dem Antibiotikum Komplexe bilden, z.B. Eisen oder Calcium (cave Milch und Milchprodukte). b) Beschleunigter hepatischer

Für die praktische Therapie ergeben sich hinsichtlich der Interferenzen zwei wichtige Gesichtspunkte: 1. Akute lebensbedrohende Zustände. Diese kommen vor allem bei Kranken vor, die mit oralen Antidiabetika oder oralen Antikoagulantien eingestellt sind. Jedes zusätzliche Medikament, das die freie Wirkstoff-Konzentration durch Konkurrenz um Bindungsstellen an Plasmaeiweißen erhöht, kann einen hypoglykämischen Schock bzw. eine Blutung auslösen. Sehr viele Patienten stehen chronisch unter dem Einfluß der genannten Arzneimittelgruppen. Da eine große Anzahl von Pharmaka in dieser Hinsicht Interferenzen zeigt, sollen im folgenden die wichtigsten Vertreter genannt werden: Analgetika wie Salicylate und Pyrazolon-Derivate, besonders die Antiphlogistika vom Säuretyp und die Sulfonamide, weiterhin Antiepileptika verschiedener

Abbau eines Pharmakon nach Enzyminduktion. Beispiele: Phenobarbital induziert in wenigen Tagen eine Zunahme des endoplasmatischen Retikulum, dadurch wird der Abbau von Phenobarbital und zahlreichen anderen körperfremden und körpereigenen Substanzen beschleunigt und deren Wirkung vermindert. Das Tuberkulostatikum Rifampicin ist ebenfalls ein starker Enzyminduktor, was u.a. dazu führen kann, daß die Estrogene aus den oralen Kontrazeptiva so schnell abgebaut werden, daß eine Konzeption nicht verhindert wird. c) Verzögerter Arzneistoffmetabolismus durch "Hemmung" der abbauenden Enzyme. Beispiele: Der ImipraminBlutspiegel ist höher, wenn gleichzeitig ein Neuroleptikum gegeben wird. Die Hemmung der Monoaminoxidase durch Tranylcypromin hindert den Abbau von Adrenalin, daher kann es nach Anwendung eines Lokalanästhetikum mit AdrenalinZusatz zu einer Adrenalinvergiftung kommen. d) Konkurrenz um die Eiweiß-Bindung im Plasma, in der Extrazellulärraum-Flüssigkeit und an zellulären Strukturen. Beispiele: Die Konzentration von freiem Phenprocoumon nimmt bei gleichzeitiger Gabe von Sulfonamiden zu, es resultiert eine erhöhte Blutungsneigung. Ebenso können die stark eiweißgebundenen oralen Antidiabetika wie Glibenclamid beeinflußt werden. c) Konkurrenz um renale Ausscheidungsmechanismen. Beispiele: Die aktive Sekretion von oralen Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ im proximalen Tubulus wird durch gleichzeitige Gabe von Phenylbutazon oder Sulfonamiden beeinträchtigt, die Folge ist eine relative Überdosierung der Antidiabetika.

chemischer Grundstruktur. Natürlich interferieren auch orale Antidiabetika und orale Antikoagulantien miteinander. Das Risiko, daß ein Diabetiker, ein Epileptiker oder ein unter Antikoagulantien stehender Patient eines von den genannten Arzneimitteln erhält, ist nicht gering, zumal ein Teil der Substanzen ohne Rezept erhältlich ist. 2. Änderung des Dosierungsschemas. Fast alle anderen Arzneistoffinterferenzen führen zu einer Abschwächung oder Verstärkung der Grundtherapie, was durch eine entsprechende Änderung der Dosierung kompensiert werden kann.

62. Seite - Empfindlichkeitssteigerung von Organen Beispiel: Das Herz wird durch Halothan gegenüber Catecholaminen durch einen unbekannten Mechanismus sensibilisiert. Die gleichzeitige Gabe von normalen AdrenalinDosen kann schwere Arrhythmien und Kammerflimmern auslösen. 11.5 Arzneistoffabhängigkeit, Gewohnheitsbildung und Sucht Von Arzneimittelmißbrauch spricht man bei Verwendung eines Mittels ohne ärztliche Indikation oder in unnötig hohen Mengen. Eine Reihe von Substanzen mit Wirkungen auf das Zentralnervensystem steigert das Wohlbefinden, beseitigt Unlustgefühle oder ruft sogar eine euphorische Stimmungslage hervor. Diese Wirkungen sind nicht bei allen Menschen in gleicher Weise zu beobachten, mitunter treten sie auch erst nach besonders hohen Dosen oder nach längerer Zufuhr des Mittels auf. Der Arzt sollte daher bei der Verwendung derartiger Pharmaka zurückhaltend sein, um nicht eine Sucht zu verursachen. Eine andere Variante des Mißbrauchs ist das "doping", bei dem Sportler (und Rennpferde) mit Substanzen des Cocain- bzw. Amphetamin-Typs zu höheren Leistungen gebracht werden sollen. Bezüglich der Anabolika s. S. 468. Viele Menschen haben das Verlangen, ständig stimulierende Substanzen einzunehmen. Die euphorisierende Wirkung oder das Auftreten einer Dysphorie während der späten Eliminationsphase ist meistens der zwingende Anlaß für eine Wiederholung der Zufuhr. Dies führt dann zu einer Arzneimittelabhängigkeit. Neben Alkohol sind zahlreiche Analgetika, Schlafmittel, Anxiolytika und andere auf die Psyche wirkende Stoffe in der Lage, eine Abhängigkeit auszulösen. Das Verlangen, die genannten Mittel aufzunehmen, kann verschiedene Grade erreichen. Im einfachsten Fall handelt es sich um eine "psychische Abhängigkeit". Man hat diesen Zustand auch Gewohnheitsbildung genannt. In vielen Fällen sind die Menschen imstande, jederzeit die Zufuhr, ohne Schaden zu

Die Potenz, eine Abhängigkeit auszulösen, kann für Substanzen aus einer bestimmten Arzneimittelgruppe recht unterschiedlich sein. Gründe hierfür müssen nicht nur in der Pharmakodynamik zu suchen sein, sondern können auch pharmakokinetischer Art sein.

erleiden, zu unterlassen, wenn dies auch mit gewissen psychischen Schwierigkeiten verbunden ist. In anderen Fällen ist es nicht mehr möglich, ohne Zwang von außen die Zufuhr zu unterbrechen, ja die Entziehung kann sogar zu schweren körperlichen Schädigungen, eventuell zum Tode führen. Der Stoffwechsel dieser Menschen ist völlig auf die ständige Gegenwart der betreffenden Substanz eingestellt. Aus praktischen Gründen werden diese beiden Zustände voneinander getrennt, obgleich die Übergänge fließend sind. Man spricht im ersten Fall von psychischer Abhängigkeit, im zweiten Fall von physischer Abhängigkeit. Mit dem Ausdruck Sucht wird eine unscharfe Definition dieser Abhängigkeit gegeben. Gewohnheitsbildung, psychische Abhängigkeit (drug habituation, habit) ist ein Zustand, der aus der wiederholten Zufuhr eines Pharmakon entsteht. Seine Charakteristika schließen ein: - Ein Verlangen (aber nicht einen Zwang), ständig diese Substanz einzunehmen, um das Gefühl eines gesteigerten Wohlbefindens zu erzielen, das durch das Mittel hervorgerufen wird. 63. Seite -Geringe oder keine Neigung zur Steigerung der Dosis. -Einen gewissen Grad psychischer Abhängigkeit von der Wirkung des Mittels, aber Fehlen von körperlicher Abhängigkeit, infolgedessen keine somatischen Entzugssymptome. -Schädliche Wirkung, wenn überhaupt, in erster Linie für das Individuum. Physische Abhängigkeit (Sucht, addiction) ist ein Zustand von periodischer oder chronischer Vergiftung, hervorgerufen durch wiederholte Aufnahme einer bestimmten Substanz. Sie wird charakterisiert durch: - Ein überwältigendes Verlangen oder echtes Bedürfnis (Zwang), das Mittel fortgesetzt zu nehmen und es auf jede Weise in die Hände zu bekommen. Eine Neigung zur Steigerung der Dosis. -Eine psychische und physische Abhängigkeit von der Wirkung des Mittels, die bei Unterbrechung der Zufuhr zu somatischen Entzugssymptomen führt. Einen schädlichen Einfluß auf Individuum und Gesellschaft. Bei einigen Substanzen kommt es trotz

Gewöhnung wird auch als Toleranzerhöhung bezeichnet, während der Begriff Toleranz ein Maß für die aktuell bestehende Empfindlichkeit eines Organismus gegenüber einer bestimmten Substanz darstellt, im Sprachgebrauch aber fälschlich mit Toleranzerhöhung gleichgesetzt wird.

langjähriger Zufuhr des Mittels nicht zur physischen Abhängigkeit im strengen Sinn, z.B. bei Abusus coffeinhaltiger Getränke, exzessivem Zigarettenrauchen; allerdings können in seltenen Fällen Entzugssymptome auftreten, die sich im Somatischen abspielen. Bei Alkoholgenuß kann eine jahrelang bestehende Gewohnheitsbildung plötzlich nach einer (oft nicht zu begründenden) Steigerung der Dosis zur Sucht führen. Dasselbe gilt für die Abhängigkeit bei Abusus von Schlafmitteln und Analgetika-Mischpräparaten. Oft macht sich die verlangte euphorisierende Wirkung erst bei einer Kombination verschiedener Substanzen bemerkbar, z.B. nach Coffein und Barbituraten. Die Gewohnheitsbildung muß begrifflich von der Gewöhnung getrennt werden. Unter Gewöhnung versteht man einen Zustand, in dem nach wiederholter Zufuhr die Dosis gesteigert werden muß, um eine bestimmte Wirkung zu erzielen. Sie kann bei Pharmaka der verschiedensten Arzneimittelgruppen und nicht nur bei "psychisch wirkenden" Substanzen auftreten. Die Gewöhnung reflektiert rein somatische Vorgänge und kann verschiedene Ursachen haben: 1. Eine beschleunigte Elimination des Wirkstoffes, die zu einer verminderten Konzentration in der Biophase führt: "pharmakokinetische Gewöhnung". Als Beispiel sei die Enzyminduktion genannt (S. 34, 61). 2.Eine Verminderung der Rezeptorenzahl und/oder der Effektivität der Signaltransduktion, so daß bei gegebener Pharmakonkonzentration der Effekt abgeschwächt ist: "Gewöhnung durch Rezeptor-Adaptation" (S. 70). 3.Das Auftreten einer physiologischen Gegenregulation des Organismus: "Gewöhnung durch funktionellen Antagonismus". Hierbei bleiben die pharmakokinetischen Größen (z.B. Konzentration in der Biophase) und die Empfindlichkeit des Erfolgsorgans (Rezeptoren, Transformation) unverändert. Beispiel: Nach Gabe eines direkt gefäßerweiternden Antihypertensivum sinkt der

64. Seite Blutdruck zunächst ab, was vom Organismus als scheinbarer Volumenmangel empfunden wird; als Folge kommt es zur Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mit Elektrolyt- und Wasserretention, Auffüllung des Kreislaufes und damit zum Wiederanstieg des Blutdruckes. 11.6 Therapeutisches Risiko Unter den Substanzen mit starken pharmakologischen Wirkungen gibt es so gut wie keine, die nicht auch unerwünschte Nebenwirkungen haben könnte. Das ist ebenfalls bei allen Pharmaka zu erwarten, die in Zukunft in die Therapie eingeführt werden. Der Arzt muß bei den eingeführten Arzneimitteln über die möglichen Symptome und die Häufigkeit der Nebenwirkungen unterrichtet sein. Es wäre eine völlig falsche Haltung, wenn der Arzt wegen einer Bagatellerkrankung das Risiko gefährlicher Nebenwirkungen auf den Patienten laden würde. Es wäre aber ebenso falsch, wenn er aus Furcht vor möglichen Nebenwirkungen auf eine Arzneimitteltherapie verzichten oder diese mit unzureichenden Dosen durchführen würde, wenn diese Unterlassung zu einer Schädigung des Patienten oder gar zum Tode führen könnte. Copy>In jedem einzelnen Falle ist es notwendig, das Risiko durch die Krankheit gegen das Risiko durch die Therapie sorgfältig abzuwägen. 65. Seite VEGETATIVES NERVENSYSTEM Kapitel 2 1. Parasympathisches System 2. Sympathisches System 3. Ganglionäre Übertragung Das vegetative oder autonome Nervensystem hat die Aufgabe, die viszeralen Funktionen des Organismus zu steuern. Eine pharmakologische Beeinflussung des vegetativen Nervensystems bietet die Möglichkeit, bei Funktionsstörungen auf diese Steuerung einzuwirken. Das vegetative Nervensystem besteht aus einem zentralen und einem peripheren Anteil. Die zentralen Teile sind in Rückenmark und Hirnstamm gelegen. Eine spezifische pharmakologische Beeinflussung des zentralen Anteils ist bisher nur begrenzt möglich. Vom peripheren vegetativen System hat der efferente Teil für die experimentelle und therapeutische Pharmakologie eine sehr große Bedeutung gewonnen. Das vegetative Nervensystem besteht anatomisch, physiologisch und pharmakologisch aus zwei Hauptteilen: dem Parasympathikus und dem Sympathikus. Der anatomische Aufbau des peripheren vegetativen Nervensystems ist schematisch in Abb. 43 dargestellt. Die sympathischen präganglionären Nervenfasern verlassen das Zentralnervensystem (ZNS) ausschließlich in den Rückenmarkssegmenten Th1 bis L3. Der Parasympathikus dagegen schließt sich den vier Hirnnerven N. oculomotorius, N. facialis (Chorda tympani), N. glossopharyngicus und zur Hauptsache dem N. vagus an.

Lediglich die Organe des kleinen Beckens werden parasympathisch von den Nn. sacrales versorgt, die aus dem Sakralmark entspringen (Abb. 43). Die physiologischen Wirkungen von Parasympathikus und Sympathikus auf verschiedene Organe sind in Tab. 4 zusammengefaßt. Die Unterschiede hinsichtlich der pharmakologischen Beeinflußbarkeit von Sympathikus und Parasympathikus gehen aus der Abb. 44 hervor, in der die verschiedenen Synapsen mit ihren entsprechenden Überträgerstoffen sowie den jeweils angreifenden Pharmaka schematisch dargestellt sind. Abb. 44 zeigt auch, daß bei einer Besprechung des peripheren vegetativen Nervensystems nicht nur die pharmakologische Beeinflussung allein der Nerven, sondern besonders auch der Erfolgsorgane gemeint ist. Am Erfolgsorgan (glatter Muskel, Drüse, aber auch Gefäßendothelzelle) kann näm-

66. Seite lich durch Pharmaka eine Erregung bzw. Hemmung des vegetativen Nervensystems imitiert werden. Entsprechend den Überträgersubstanzen Acetylcholin und Noradrenalin, die ein Nerv an seinem Ende freisetzt, werden cholinerge und adrenerge Nerven unterschieden. Der Begriff cholinerger Nerv beschränkt sich nicht auf das vegetative Nervensystem, da auch die motorischen, die Skelettmuskeln versorgenden Nerven cholinerger Natur sind: Acetylcholin ist auch Überträgersubstanz an der motorischen Endplatte (S. 288). Wie von cholinergen und adrenergen Nerven gesprochen wird, so dienen die Ausdrücke cholinerg und adrenerg auch zur Charakterisierung von Wirkstoffen. Eine cholin-

Abb. 43 Schematische Darstellung des peri- pheren vegetativen Systems. ---durchgezogene Linie: präganglionär --gestrichelt: postganglionär Mes: Mesencephalon Rh: Rhombencephalon

67. Seite Abb. 44 Schematische Darstellung des peripheren, efferenten, vegetativen Systems mit den Synapsen, Überträgersubstanzen und erregenden oder hemmenden Pharmaka

68. Seite erge Substanz (Cholinomimetikum) wirkt wie eine Acetylcholin-Freisetzung aus den Nerven, entsprechend eine adrenerge Substanz wie eine Noradrenalin-Freisetzung. Die verschiedenen Acetylcholin-Rezeptortypen lassen sich pharmakologisch durch die Affinität unterschiedlicher Antagonisten und Agonisten charakterisieren. Den pharmakologischen Unterschieden liegen Unterschiede im Aufbau der Rezeptorproteine zugrunde. Wie in der Tab. 5 dargestellt ist, werden als Hauptgruppen die Acetylcholinrezeptoren vom NicotinTyp und vom Muscarin-Typ unterschieden. Die Klassifizierung leitet sich von der spezifischen Wirkung von Nicotin und von Muscarin auf diese Rezeptoren ab. Ebenso gibt es spezifisch wirkende Antagonisten. Der "Nicotin-Rezeptor" ist in den vegetativen Ganglien und in der motorischen Endplatte für die Stimulusübertragung verantwortlich (Tab. 5). Strukturell handelt es sich um ein Ionenkanalprotein (S 4). Der "Muscarin-Rezeptor" ist auf den parasympathisch innervierten Endorganen (glatte Muskeln, Drüsen) und im Zentralnervensystem vorhanden. Die M-Rezeptoren gehören zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (S. 5). Die Verhältnisse im adrenergen System sind vergleichsweise einfacher, weil Noradrenalin als Überträgersubstanz nur beim Übergang 69. Seite des 2. sympathischen Neurons auf das Erfolgsorgan (glatte Muskeln, Drüsen) vorkommt. Aber auch in diesem Fall wird die Situation dadurch komplizierter, daß verschiedene Rezeptortypen nachweisbar sind (S. 86). Ferner unterscheidet sich Adrenalin, das systemisch wirksame Catecholamin, in seinen Affinitäten zu den adrenergen Rezeptortypen vom Noradrenalin. Die "vegetativen Pharmaka" können nach ihrem prinzipiellen Wirkungsmechanismus unterschieden werden in: 1. Substanzen, die sich an die Rezeptoren für Acetylcholin oder Noradrenalin anlagern (Definition von Rezeptoren, S. 3). Im parasympathischen System sind es unter anderen: Nicotin mit ganglionärem, dagegen Muscarin, Pilocarpin und der Hemmstoff Atropin mit postganglionärem Angriff. Im sympathischen System sind zu nennen: Nicotin mit ganglionärem, dagegen (Nor-)Adrenalin und Isoprenalin mit postganglionärem Angriff. Eine Bindung an die postganglionären, d.h. in der Zellmembran der Erfolgsorgane enthaltenen Rezeptoren kann grundsätzlich zwei verschiedene Folgen haben. Einige Pharmaka vermögen die cholinerge bzw. adrenerge Reaktion auszulösen; dann handelt es sich um Agonisten (S. 10), die in diesem Fall als direkte Sympathomimetika oder direkte Parasympathomimetika bezeichnet werden. Andere Pharmaka besetzen die Rezeptoren, ohne daß eine Reaktion eintritt. Auf diese Weise wird aber die Interaktion zwischen den eigentlichen Überträgersubstanzen und den Rezeptoren behindert. Derartige Pharmaka sind also Antagonisten (S. 10); sie werden in diesem Zusammenhang Sympatholytika oder Parasympatholytika genannt. Tab. 6 zeigt die Hauptvertreter der angesprochenen Pharmaka. 2. Substanzen, die irgendwo in den Stoffwechsel der Überträgerstoffe Acetylcholin und Noradrenalin eingreifen (Synthese, Speicherung im Gewebe, Freisetzung aus dem Nervenende, Abbau). Da diese Pharmaka sich nicht direkt an

die Rezeptoren der Erfolgsorgane binden, sondern den physiologischen Überträgermechanismus verändern, wird folglich von indirekt wirkenden Pharmaka gesprochen. Die indirekten Parasympathomimetika, die über eine Hemmung der Cholinesterase wirken, haben Bedeutung für die Therapie der Darm- und Harnblasenatonien, der Myasthenia gravis und des Glaukom gewonnen (S. 75). Das Äquivalent für den Sympathikus sind die indirekten Sympathomimetika, die durch Freisetzung von Noradrenalin und Hemmung der Rückaufnahme dessen Konzentration vor den Rezeptoren erhöhen und damit eine verstärkte Tätigkeit des Sympathikus simulieren. In diese Gruppe gehören die vasokonstriktorischen und zentralstimulierenden Amine (S. 95 und Tab. 7). Auch die Hemmstoffe der Monoaminoxidase, die den Noradrenalin-Abbau verlangsamen, haben einen indirekten sympathomimetischen Effekt. Im Bereich des sympathischen Nervenendes gibt es auch Möglichkeiten, die Menge an freigesetztem Überträgerstoff herabzusetzen (Abb. 61, S. 102): Beeinträchtigung der Noradrenalin-Speicherung durch Reserpin. Dieser Eingriff führt zu einer Herabsetzung des Sympathikotonus, was bei der Therapie der essentiellen Hypertonie therapeutisch ausgenutzt werden kann. Die auf diese oder ähnliche

70. Seite Weise wirkenden Substanzen werden in die Gruppe der Antisympathotonika eingeordnet. Die Ausschüttung von Überträgersubstanzen aus dem Nervenende unterliegt auch einer lokalen Regulation. Auf den Nervenendigungen befinden sich (präsynaptische) Rezeptoren, deren Besetzung durch freigesetzte Überträgerstoffe die weitere Ausschüttung moduliert: Rückkopplung (S. 86). Neben dieser akut wirksamen Rückkopplung ist im Bereich vegetativer Synapsen ein zweiter langsamer Adaptationsprozeß möglich. Liegt ein Agonist über längere Zeit in zu hoher Konzentration im synaptischen Raum vor, kann die Effektivität der G-Protein-Kopplung sinken und es kann die Zahl der Rezeptoren in der Zellmembran des Erfolgsorgans abnehmen, beide Vorgänge mindern die Empfindlichkeit des Rezeptor-Systems. Auch das Gegenteil, die Ausbildung einer Überempfindlichkeit durch Zunahme von Signaltransduktions-Effektivität und Rezeptorenzahl bei Mangel an Überträgersubstanz, bzw. chronischer Rezeptorblockade durch Antagonisten, kann vorkommen. Die Erfolgsorgane unterliegen mit wenigen Ausnahmen dem Einfluß beider vegetativer Systeme und nehmen eine funktionelle "Mittellage" ein, da die Überträgersubstanzen im allgemeinen entgegengesetzte Wirkungen ausüben. In der Tab. 4 sind einige Beispiele für die gegensätzliche Wirkung der beiden vegetativen Nervensysteme zusammengestellt. Je nach dem funktionellen Bedürfnis kann durch Steigerung oder Hemmung des einen oder anderen Systems das Erfolgsorgan in der einen oder anderen Richtung beeinflußt werden. Ein Beispiel für das komplizierte Zusammenspiel zwischen den beiden Systemen ist die vegetative Steuerung der Harnblasenfunktion. Die Beteiligung der parasympathischen und der sympathischen Nerven an der Miktion und an der Ruhigstellung ist schematisch in der Abb. 45 dargestellt. Es wird verständlich, daß einerseits Pharmaka zur Behebung von Funktionsstörungen eingesetzt werden, daß aber andererseits Arzneimittel störend in die Regulation eingreifen können (häufige

Abb. 45 Autonome Innervation der Harnbla- se. In der Ruhephase zwischen zwei Miktionen überwiegt im M. detrusor der beta-adrenerge Einfluß (Erschlaffung) und im M. sphincter internus der alpha-adrenerge Einfluß (hoher Muskeltonus). Der Miktion liegt eine Steigerung des cholinergen Einflusses auf die Muskulatur des Blasenfundus, die zu einer kräftigen Kontraktion führt, zugrunde, gleichzeitig wird durch beta-adrenerge Impulse die Blasenhalsmuskulatur zur Erschlaffung gebracht Abb. 46 Autonome Innervation des Auges. Eine Zunahme des parasympathischen Einflusses läßt den M. sphincter pupillae sowie den M. ciliaris kontrahieren (Pupillenverengung und Verbesserung des KammerwasserAbflusses durch den Schlemm-Kanal). Eine Steigerung des sympathischen Tonus erweitert die Pupille durch eine Verkürzung des M. dilatator

Nebenwirkung). Ein weiteres Beispiel für das Zusammenwirken der beiden vegetativen Systeme ist die Beeinflussung der intraokularen Muskulatur, wie sie schematisch in der Abb. 46 aufgezeigt ist. Auch hieraus ergeben sich Konsequenzen für die Therapie und Erkenntnisse über das Auftreten von Arzneimittelnebenwirkungen. Die Anpassung an die notwendige Funktionslage erfolgt im allgemeinen reflektorisch, es sei nur an die Regulation des Blutdrucks, die helligkeitsabhängige Pupillenweite oder die Steuerung der Speichelsekretion erinnert. Das Zusammenspiel zwischen Sympathikus und Parasympathikus kann auch stark von der Psyche beeinflußt oder gestört werden. Bisher sind nur die Überträgersubstanzen der postganglionären Fasern des Parasympathikus und des Sympathikus in ihrer prinzipiellen Bedeutung für die Funktionsregulation der Organe erwähnt worden. Es soll an dieser Stelle aber darauf hingewiesen werden, daß die vegetativen Organe auch durch andere Wirkstoffe des Körpers beeinflußt und in ihrer Funktion moduliert werden. Dazu gehören Histamin, Dopamin und Serotonin (5Hydroxytryptamin), Adenosintriphosphat, Eicosanoide sowie eine Reihe von Oligopeptiden wie Angiotensin II, die Substanz P, die Enkephaline, das vasoaktive 71. Seite intestinale Peptid (ViP), Enterohormone (z.B. Gastrin, Cholecystokinin). Für alle diese Substanzen sind in den Erfolgsorganen spezifische Bindungsstellen vorhanden, über deren Besetzung die typischen Effekte vermittelt werden. Besonders kompliziert scheinen die Verhältnisse in der Darmwand zu sein, in der zwei Ganglienzell-Plexus, benannt nach Auerbach und Meissner, vorhanden sind und die komplizierte Darmmotorik regeln. Neben den Überträgersubstanzen Acetylcholin und Noradrenalin greift hier eine Anzahl anderer Wirkstoffe als Modulatoren in die Abstimmung der Funktion ein. Für die Therapie und die Erklärung von Nebenwirkungen gewinnt die Beeinflussung dieser Modulatoren zunehmend an Bedeutung; in den entsprechenden Kapiteln wird daher auf diese Mechanismen eingegangen. Parasympathomimetika sind Substanzen, die eine Erregung des Parasympathikus imitieren. Direkte Parasympathomimetika sind Agonisten an den muscarinischen Acetylcholin-Rezeptoren. Es handelt sich um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die sich in verschiedene Subtypen unterteilen lassen, z.B. M1 (neuronal), M2 (kardial), M3 (glatte Muskulatur, Drüsen). Carbachol dient zur Behandlung von postoperativen Blasen- und

Darmatonien, darüber hinaus wird es - wie Pilocarpin - lokal am Auge zur GlaukomTherapie benutzt. Indirekte Parasympathomimetika sind Carbaminsäure-Derivate; sie steigern die Acetylcholin-Konzentration im synaptischen Bereich durch Hemmung der Acetylcholinesterase. Diese Wirkung ist nicht auf die muscarinische Übertragung begrenzt, sondern betrifft auch die cholinerge Übertragung mittels nicotinischer AcetylcholinRezeptoren an der motorischen Endplatte und den vegetativen Ganglien. Das quartäre Neostigmin wird mit den gleichen Indikationen wie Carbachol verwandt sowie zur Behandlung der Myasthenia gravis und zur Beendigung der Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxantien. Das tertiäre, ZNS-gängige Physostigmin eignet sich als Antidot bei einigen Vergiftungen. Zentralgängige direkte und indirekte Parasympathomimetika beeinflussen auch die cholinerge Übertragung im Gehirn. Phosphorsäureester vom Typ der Organophosphate sind irreversible Hemmstoffe der Cholinesterase und finden vorwiegend als Insektizide Verwendung. Parasympathomimetika sind Substanzen, die eine Erregung des Parasympathikus imitieren. Direkte Parasympathomimetika nischen Acetylcholin-Rezeptoren. Es handelt sich um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die sich in verschiedene Subtypen unterteilen lassen, z.B. M1 (neuronal), M2 (kardial), M3 (glatte Muskulatur, Drüsen). Carbachol dient zur Behandlung von postoperativen Blasen- und Darmatonien, darüber hinaus wird es - wie Pilocarpin - lokal am Auge zur Glaukom-Therapie benutzt. Indirekte Parasympathomimetika sind Carbaminsäure-Derivate; sie steigern die AcetylcholinKonzentration im synaptischen Bereich durch Hemmung der Acetylcholinesterase. Diese Wirkung ist nicht auf die muscarinische Übertragung begrenzt, sondern betrifft auch die cholinerge Übertragung mittels nicotinischer Acetylcholin-Rezeptoren an der motorischen Endplatte und den vegetativen Ganglien. Das quartäre Neostigmin wird mit den gleichen Indikationen wie Carbachol verwandt sowie zur Behandlung der Myasthenia gravis und zur Beendigung der Wirkung von nicht-depolarisierenden Muskelrelaxantien. Das tertiäre, ZNSgängige Physostigmin eignet sich als Antidot bei einigen Vergiftungen. Zentralgängige direkte und indirekte Parasympathomimetika beeinflussen auch die cholinerge Übertragung im Gehirn. Phosphorsäureester vom Typ der Organophosphate sind irreversible Hemmstoffe der Cholinesterase und finden vorwiegend als Insektizide Verwendung. Das postganglionäre parasympathische Neuron und die Übertragungsstelle im Erfolgsorgan besitzen wie übrigens alle cholinergen Nerven das vollständige "Acetylcholinsystem" wie es auf S. 288 ausführlich dargestellt ist.

72. Seite Vom "Acetylcholinsystem" besitzt neben den Rezeptoren die Cholinesterase für die Pharmakologie und Toxikologie besonderes Interesse, weil es spezifische Hemmstoffe dieses Enzyms gibt. Der Wirkungsmechanismus von Acetylcholin hat seit langer Zeit das Interesse der Physiologen und Pharmakologen erregt. Wie auf S. 68 ausgeführt wurde, sind die muscarinischen AcetylcholinRezeptoren G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die nach Besetzung durch einen Agonisten über eine Aktivierung von GTP-bindenden Proteinen schließlich die Funktion von bestimmten Effektorproteinen (z.B. K+-Kanalprotein, Phospholipase C) verändern. Diese Reaktionskette nimmt mehr Zeit in Anspruch als die Aktivierung der nicotinischen ACh-Rezeptoren. In der motorischen Endplatte der Skelettmuskulatur, wo die Reaktion im Millisekunden-Maßstab ablaufen muß, reagiert Acetylcholin mit einem Ionenkanal-assoziierten Nicotin-Rezeptor, hiermit verglichen verläuft die Impulsübertragung im autonomen System langsam: die Zeiträume liegen im Sekunden-Bereich. Die von Acetylcholin im Herzen über M2-Rezeptoren hervorgerufenen negativ chronotropen und dromotropen Effekte an Schrittmacher bzw. Reizleitungsgewebe und die negativ inotrope Wirkung an Vorhofmuskulatur sind durch eine Aktivierung von K-Kanälen bedingt, also durch eine Erhöhung der K-Leitfähigkeit. Diese bewirkt an den Schrittmacherzellen eine Abflachung der diastolischen Depolarisation, so daß die Schrittmacherfrequenz sinkt oder gar ein Herzstillstand auftritt (Abb. 47). Durch die Permeabilitätsänderung kann auch die Form von Aktionspotentialen beeinflußt werden. In der Abb. 48 ist die Deformierung des Erregungsvorganges von Vorhofmuskulatur dargestellt. Die extreme Verkürzung des Aktionspotentials ist wahrscheinlich die Ursache für die Senkung der Kontraktionskraft (negativ inotroper Effekt) durch Acetylcholin: Die Zeitdauer der Erregung reicht nicht aus, um das kontraktile System völlig zu aktivieren. In

Abb. 47 Schematische Darstellung von Schrittmacherpotentialen des Herzens unter Einwirkung von Acetylcholin und Adrenalin. Acetylcholin (ACh) verlangsamt die diastolische Depolarisation und vermindert damit die Schlagfrequenz (negativ chronotroper Effekt). Adrenalin beschleunigt die diastolische Depolarisation und erhöht damit die Schlagfrequenz (positiv chronotroper Effekt)

der glatten Muskulatur steht mit den M3-Rezeptoren die G-Protein vermittelte Aktivierung von Phospholipase C mit folgendem Anstieg der intrazellulären Überträgersubstanz Inositol-(1,4,5)triphosphat im Vordergrund, die ihrerseits zu einer Erhöhung der cytosolischen Ca2+-Konzentration führt. Die Steigerung der Drüsensekretion durch den Parasympathikus scheint auch über diesen Mechanismus abzulaufen. Es sei hier darauf hingewiesen, daß die vasodilatorische Wirkung von Acetylcholin keinen direkten Effekt von Acetylcholin an der glatten Gefäßmuskelzelle darstellt, sondern vom Endothel, das M3-Rezeptoren besitzt, ausgelöst wird. Das Endothel setzt Muskelerschlaffende Substanzen wie NO frei. Acetylcholin enthält für die Bindung an den AcetylcholinRezeptor zwei wichtige, räumlich getrennte Zentren: den positiv geladenen Stickstoff, und den Ester-Anteil mit einer negativen Partialladung. Möglicherweise trägt auch die Methylen-Kette über hydrophobe Bindungen in der Nähe des anionischen Zentrums der Bindungsstelle zur Anlagerung bei. Es gibt zwei Möglichkeiten, die postganglionären Wirkungen von Acetylcholin zu imitieren: 73. Seite 1. durch Substanzen, die denselben Angriffspunkt haben wie Acetylcholin: direkte Parasympathomimetika. Praktisch bewähren sich nur Substanzen, die nicht oder nicht so schnell durch Cholinesterasen abgebaut werden wie Acetylcholin; 2. durch Substanzen, die den Abbau des körpereigenen Acetylcholin durch die Cholinesterase hemmen: indirekte Parasympathomimetika oder Anticholinesterasen. Beide genannten Möglichkeiten könnten als Mechanismus-spezifisch bezeichnet werden, sie weisen aber keine Organspezifität auf. Für therapeutische Zwecke wäre es aber entscheidend wichtig. Substanzen zur Verfügung zu haben, die gezielt nur ein bestimmtes Organ beeinflussen würden. Der Befund, daß es RezeptorSubtypen gibt, eröffnet die Möglichkeit, in Zukunft

Abb. 48 Wirkung von Acetylcholin auf die Form des Aktionspotentials und die Kontraktionsamplitude des Meerschweinchenvorhofs. Die mit intrazellulären Mikroelektroden abgeleiteten Aktionspotentiale und die Kontraktionen werden fortlaufend registriert und übereinander projiziert aufgenommen. Oben: Aktionspotentiale mit der Eichung am linken Rand, unten: Kontraktionen mit der Eichung am rechten Rand. Die normalen Werte vor Zusatz von Acetylcholin sind mit n markiert, Zugabe von Acetylcholin (5 * 10-8 g/ml) verändert die Form der Aktionspotentiale und die Höhe der Kontraktionsamplitude bis zu einem Endwert, der mit ACh gekennzeichnet ist. Beachte: Das

vielleicht eine organspezifische Therapie mit Agonisten oder Antagonisten der vegetativen Rezeptoren treiben zu können. Der M1-Antagonist Pirenzepin ist ein erstes Beispiel für eine prävalente Affinität. Direkte Parasympathomimetika Die direkt wirksamen Parasympathomimetika Carbachol, Pilocarpin, Muscarin, Oxotremorin und Arecolin besitzen wie Acetylcholin die typischen zwei aktiven Zentren in einem bestimmten Abstand voneinander, wie es für die Interaktion mit dem Rezeptor das parasympathisch innervierten Erfolgsorgans notwendig ist. Ein Vergleich der abgebildeten Strukturformeln (S. 76) ergibt, daß zwischen den Substanzen ansonsten aber deutliche chemische Unterschiede bestehen: Pilocarpin, Oxotremorin und Muscarin sind keine Ester und können dementsprechend von der Cholinesterase nicht abgebaut werden; selbst die Ester Carbachol und Arecolin werden nicht oder nur sehr langsam von der Cholinesterase hydrolisiert. Die genannten Substanzen sind daher länger wirksam als Acetylcholin. Ein weiterer Unterschied besteht darin, daß Pilocarpin, Oxotremorin und Arecolin einen tertiären, Acetylcholin, Carbachol und Muscarin dagegen einen quartären Stickstoff enthalten. Die tertiären Verbindungen können in Form der freien Base leicht in das Zentralnervensystem eindringen, was zusätzlich zentrale Wirkungen auslöst. Von allen direkten Parasympathomimetika interagiert lediglich Muscarin ausschließlich mit dem postganglionären Rezeptor, die anderen Substanzen können bei höheren Konzentrationen auch mit ganglionären Acetylcholin-Rezeptoren reagieren. Aufgrund des unterschiedlichen Wirkungsbildes der einzelnen Substanzen ist ihre therapeutische Anwendbarkeit unterschiedlich. Im folgenden sollen daher die pharmakologischen Wirkungen von - Acetylcholin, den therapeutisch verwendbaren direkten Parasympathomimetika Carbachol und Pilocarpin sowie -den therapeutisch nicht verwendbaren direkten Parasympathomimetika Muscarin, Oxotremorin und Arecolin getrennt besprochen werden.

Aktionspotential wird stark verschmälert (Beschleunigung der Repolarisation), das Membranpotential (MP) wird etwas negativer, das Überschußpotential (ÜP) bleibt unverändert. Die schnelle Depolarisation ist gestrichelt retuschiert.

74. Seite Acetylcholin. Wird einem Versuchstier oder einem Menschen Acetylcholin intravenös injiziert oder infundiert, so stehen Symptome, die durch Erregung postganglionärer parasympathischer Rezeptoren ausgelöst werden, im Vordergrund: Blutdrucksenkung durch negativ chronotrope Wirkung und indirekt (Endothelvermittelt) ausgelöste Vasodilatation (Abb. 49), negativ inotrope Wirkung am Vorhof (Abb. 48), Bronchokonstriktion, Tonussteigerung des Darmes (Abb. 50), Erregung der Harnblasenmuskulatur, Zunahme der Drüsensekretion, Anregung der Säureund Pepsinogen-Produktion im Magen. Die ganglionären Strukturen und die motorische Endplatte sind weniger empfindlich, so daß die genannten parasympathischen Symptome im Vordergrund stehen. Die Dauer der AcetylcholinWirkung ist sehr kurz, weil die Substanz außerordentlich schnell abgebaut wird. Die Lebensdauer des Acetylcholin-Rezeptor-Komplexes liegt im Millisekunden-Bereich, bestimmt also nicht die Wirkdauer. Begrenzend ist die AcetylcholinElimination aus der Biophase bzw. das Abklingen der zellulären Wirkung. Carbachol1. Das Carbaminoylcholin kann durch Cholinesterase nicht oder nur sehr langsam abgebaut werden. Obgleich Carbachol auch die ganglionären AcetylcholinRezeptoren erregt, steht doch wie bei AcetylcholinGabe die muscarinerge Wirkung im Vordergrund. Nach subkutaner Injektion von 0,25 mg kommt es zu starken parasympathischen Wirkungen, wie Erhöhung der Sekretion von Schweiß, Speichel und Magensaft, Zunahme der Darmperistaltik, aber auch zu Bradykardie, Verschlechterung der Herzfunktion, Erweiterung der Arteriolen und Hautgefäße. Trotzdem sinkt der Blutdruck wegen gegenregulatorischer Vorgänge nicht oder nur kurzfristig ab. Bei Einträufeln einer 1%igen Lösung in das Auge wird die Pupille verengt und bei Glaukom der Innendruck des Auges erniedrigt. Ähnlich wie Carbochol kann der Carbaminsäure-betamethyl-cholinester (Bethanechol2) zur cholinomimetischen Stimulation glatter Muskulatur

Wie auf S. 14 dargelegt wurde, besitzt ein Agonist zwei Eigenschaften, nämlich eine Affinität zum Rezeptor und eine bestimmte "intrinsic activity". Für die hier zu besprechenden direkten Parasympathomimetika gilt, daß neben unterschiedlichen Affinitäten die Werte für die "intrinsic activity" verschieden sind. Um dies an einem Beispiel zu demonstrieren, soll ein Befund aus der Literatur angeführt werden: an den Acetylcholin-Rezeptoren des Corpus striatum der Ratte haben Arecolin und Pilocarpin nur 13% bzw. 3% der "intrinsic activity" von Carbachol, am M-Rezeptor des Rattenherzens ist Arecolin dagegen ebenso wirksam wie Carbachol, Pilocarpin besitzt immerhin 45% der "intrinsic activity" von Carbachol. Das Beispiel zeigt, daß das Verhältnis der intrinsischen Aktivitäten verschiedener Agonisten vom Rezeptor-Typ bzw. vom betreffenden Organ abhängen kann. Carbachol (und auch Acetylcholin) lösen einen maximalen Effekt meistens schon aus, wenn nur wenige Prozent aller verfügbaren Rezeptoren besetzt sind. Jedoch können Agonisten mit niedriger "intrinsic activity" diesen Mangel durch die Besetzung eines größeren Anteils an Rezeptoren (relativ höhere Dosierung) ausgleichen, so daß der erreichbare Maximaleffekt in beiden Fällen dann gleich ist. Abb. 49 Wirkung von Atropin auf die Blutdruckeffekte von Acetylcholin und Histamin. Der Blutdruck der Katze wurde blutig mittels Druckaufnehmer auf einem Direktschreiber registriert. Die Substanzen wurden intravenös injiziert. ACh: 0,001 mg Acetylcholin/kg, Hi: 0,004 mg Histamin/kg, A: 2,0 mg Atropin/kg. Nach Atropin-Gabe ist der Acetylcholin-Effekt aufgehoben, die Histamin-Wirkung unverändert

Verwendung finden. Pilocarpin. Dieses Alkaloid aus den Blättern (Folia Jaborandi) von Pilocarpus pennatifolius erregt spezifisch die postganglionären, parasympathischen Acetylcholin-Rezeptoren. Es wirkt prinzipiell wie Carbachol; die Beeinträchtigung der Herzfunktion ist aber ausgeprägter. Damit verbietet sich eine allgemeine Anwendung von Pilocarpin, nur die lokale Applikation am Auge kann befürwortet werden. Diagnostisch kann die schweißtreibende Wirkung von 75. Seite Pilocarpin bei Verdacht auf Mukoviszidose helfen, einen abnorm erhöhten Na-Gehalt des Schweißes nachzuweisen. Hierzu dient eine iontophoretische, lokale Anwendung von Pilocarpin. Indikationen der direkten Parasympathomimetika. Bei postoperativen oder durch Arzneimittel (z.B. Neuroleptika) erzeugten Atonien des Darmes und bei funktionellen Lähmungen der Blase ist Carbachol oft wirksam. Auch bei supraventrikulärer paroxysmaler Tachykardie ist manchmal ein Erfolg zu erzielen. Pilocarpin ist, wie Carbachol, lokal am Auge beim Glaukom wirksam. Der Druck sinkt infolge der Erweiterung des Schlemm-Kanals und der FontanaRäume im Iriswinkel, also der Abflußwege für das Kammerwasser. Therapeutische Anwendung. Carbachol wird meistens in Dosen von 0, 25 mg subkutan, nicht intravenös gegeben. Die Dosis kann, wenn nötig, nach 30-60 Minuten wiederholt werden. Nur bei paroxysmaler Tachykardie dürfen bei erfolgloser sonstiger Therapie 0,05 bis 0,1 mg sehr langsam intravenös injiziert werden. Zur Erniedrigung des Innendrucks bei Glaukom wird Pilocarpin in einer Lösung von 2% in das Auge geträufelt. Nebenwirkungen. Die Gefahr der zu starken Wirkung auf das Herz ist immer zu berücksichtigen. Außer Störungen der Herzfunktion kann es zu Schwitzen, Durchfällen, Nausea, Erbrechen und Akkommodationskrampf kommen. Selbst bei lokaler Applikation als Augentropfen muß mit systemischen Wirkungen gerechnet werden. Das ist nicht verwunderlich, wenn man sich die "lokale Dosierung" klarmacht. 2% Pilocarpinlösung bedeutet in 1 ml 20 mg Pilocarpin, in einem Tropfen also 1

Abb. 50 Wirkung von Atropin auf den Acetylcholin-Effekt am isolierten Meerschweinchendarm. ACh: Acetylcholin 5 * 10-7 g/ml, A: Atropin 10-7 g/ml, Zeitschreibung in Minuten. In der verwendeten Konzentration reduziert Atropin die AcetylcholinErregung. Der Atropin-Effekt läßt sich langsam auswaschen Neben der lokalen Anwendung von Pilocarpin zur Senkung des erhöhten Augeninnendruckes können noch weitere Therapiemaßnahmen notwendig sein: beta-Blocker als Augentropfen (S. 112), im Glaukom-Anfall auch der systemisch applizierte Carboanhydratase-Hemmstoff Acetazolamid zur Minderung der Kammerwasser-Produktion und schließlich eine hyperosmolare Infusion von 20%iger Mannit-Lösung zur Osmotherapie. 1 Doryl 2 Myocholine

mg! Dies ist bei systemischer Gabe eine wirksame Menge. Auf die äußere Oberfläche des Auges muß eine so hohe Konzentration aufgebracht werden, damit das enorme Diffusionshindernis Konjunktiva + Sklera überwunden wird und am Erfolgsorgan, dem M. ciliaris, die zur Wirkung erforderliche Konzentration von nur etwa 0,000001 g/ml (= 10-6 g/ml) entsteht. Alle Nebenwirkungen, aber auch die gewünschten Wirkungen, lassen sich durch intravenöse Injektion von 0,5 bis 1 mg Atropin oder mehr beseitigen.

76. Seite Kontraindikationen. Bei Herzinsuffizienz kann es zu Herzversagen, bei Asthma bronchiale zur Auslösung eines Anfalls (selbst bei Applikation am Auge) und bei Hyperthyreose zum Auftreten von Vorhof- oder Kammerflimmern kommen. Pilocarpin ist als schweißtreibendes Mittel, wie es früher verwendet wurde, zu gefährlich. FetterPunk Muscarin. Es stammt aus dem Fliegenpilz (Amanita muscaria). Diese Substanz hat zwar nicht für die Therapie, jedoch für die experimentelle Pharmakologie Bedeutung erlangt. Muscarin wirkt, ebenso wie Pilocarpin, nur an den AcetylcholinRezeptoren der parasympathisch innervierten Erfolgsorgane, während es an den AcetylcholinRezeptoren der Ganglien und der motorischen Endplatte keinen Effekt zeigt. Um die verschiedenen Acetylcholin-Wirkungen zu charakterisieren, nennt man deshalb die erste Art des Angriffs muscarinartig, während die Wirkung von Acetylcholin an Ganglien und Endplatten nicotinartig ist, weil der Effekt an diesen beiden Geweben mit Nicotin zu erzielen ist. Diese verschiedenen Angriffspunkte lassen sich auch durch drei verschiedene Arten von anticholinergen Substanzen differenzieren: Die muscarinartigen Wirkungen sind durch Atropin, die nicotinartigen am Ganglion durch Ganglienblocker und an der Endplatte durch D-Tubocurarin aufhebbar (vergl. Tab. 5, S. 68). Indirekte Parasympathomimetika (CholinesteraseHemmstoffe) Die Cholinesterase-Hemmstoffe vermindern die Abbaugeschwindigkeit von Acetylcholin, weil sie, abhängig von ihrer Konzentration, einen mehr oder minder großen Teil der Cholinesterase-Moleküle blockieren. Da von den Nervenendigungen des vegetativen Systems ständig Acetylcholin freigesetzt wird (hierdurch wird der parasympathische Tonus gewährleistet), herrscht an diesen Stellen eine bestimmte AcetylcholinKonzentration, die kontrolliert wird durch die pro Zeiteinheit abgebaute Menge Acetylcholin. Dieses Gleichgewicht wird durch Cholinesterase-

Oxotremorin ist eine synthetische Substanz, die hohe Affinität zu den Muscarin-Rezeptoren besitzt. Sie wird nicht von der Cholinesterase angegriffen. Oxotremorin hat keine therapeutische, wohl aber experimentelle Bedeutung. Arecolin. Dieses Alkaloid aus der Betelnuß, der Frucht von Areca Catechu, besitzt muscarinartige und nicotinartige Wirkungen. Die Nüsse sind in Südostasien als Genußmittel weit verbreitet. Sie werden zusammen mit Kalk gekaut, um die Resorption zu fördern. Im Gegensatz zu den quartären Parasympathomimetika dringt die tertiäre Substanz Arecolin gut in das Zentralnervensystem ein (S. 49). Ihr pKa-Wert liegt bei 7,8, so daß in vivo immer ein Teil der Substanz als freie Base vorliegt. Das Wirkungsbild von Arecolin ist bei gewohnheitsmäßiger Aufnahme immer durch die zentralnervöse Komponente bestimmt, die im Gegensatz zur peripheren Parasympathikus-Erregung subjektiv als angenehm empfunden wird. Zahnärzte können Betelnuß-Kauer an bleibenden Gebißveränderungen erkennen.

Hemmstoffe verändert, die aktuelle AcetylcholinKonzentration steigt an, und damit nimmt der Einfluß des Parasympathikus zu. Derselbe Mechanismus gilt auch für andere cholinerge Synapsen (s. z.B. die "motorische Endplatte"). Die wichtigsten Cholinesterase-Hemmstoffe lassen sich in zwei verschiedene chemische Gruppen unterteilen, die vierbindigen Stickstoff-Verbindungen sowie die Phosphorsäureester: Vierbindige Stickstoff-Verbindungen Zu den vierbindigen Stickstoff-Verbindungen gehören das Alkaloid Physostigmin und die Synthetika Neostigmin und Pyridostigmin, welche alle den Carbaminsäure-Rest enthalten. Die Ähnlichkeit der aktiven Zentren in diesen Molekülen mit denen von Acetylcholin macht es verständlich, daß diese Substanzen mit der Cholinesterase reagieren. Wirkstoffe, die jeweils nur eines der beiden chemischen Charakteristika enthalten, sind Edrophonium mit dem quartären 77. Seite Stickstoff, aber ohne Carbaminsäure-Rest, und Carbaryl, das nur die Carbaminsäure-EsterGruppierung besitzt. Ersteres ist ein sehr kurz wirksamer Cholinesterase-Hemmstoff (S. 78), letzteres ein Hemmstoff der Esterase, der als Insektizid Verwendung findet, weil die Substanz durch die Chitinhülle der Insekten aufgenommen werden kann (S. 594). Physostigmin1, auch Eserin genannt, ist ein Alkaloid aus den Samen (Kalabarbohne) von Physostigma venenosum. Diese Früchte werden auch als Gottesurteil-Bohnen bezeichnet, weil sie von den Eingeborenen in Westafrika Verdächtigen oral verabreicht wurden; ein tödlicher Ausgang der Vergiftung bewies die Schuld! Die Zufuhr von 0,5 bis 1,0 mg Physostigminsalicylat ruft dieselben Symptome hervor wie eine Acetylcholin-Infusion bzw. eine Pilocarpin-Injektion. Weil die Hemmung der Herzfunktion und die Erregung des Darmes relativ stark ausgeprägt sind, soll Physostigmin nicht als Medikament benutzt werden, da besser verträgliche

Cholinesterase-Hemmstoffe Die primäre Anlagerung der positiv geladenen Carbaminsäure-Derivate erfolgt zwischen dem kationischen Stickstoff des Hemmstoffes und dem anionischen Zentrum des Enzyms, danach wird das esteratische Zentrum carbamoyliert. Das Enzym ist damit blockiert, denn die Decarbamoylierung erfolgt wesentlich langsamer als die Deacetylierung, die bei der Acetylcholin-Spaltung durchlaufen werden muß. Ein CholinesteraseHemmstoff mit anderer chemischer Struktur hat in den letzten Jahren Aufmerksamkeit erregt. Es handelt sich um Tetrahydro-amino-acridin (Tacrin), dem günstige Wirkungen auf kognitive Funktionen von Kranken mit der Alzheimer-Demenz nachgesagt wurde. In kontrollierten klinischen Studien hat sich kaum ein Effekt nachweisen lassen. Dagegen sind schon bei Dosierungen im Bereich von 115 mg/die schwere Nebenwirkungen

Substanzen, wie Neostigmin und Pyridostigmin, vorhanden sind. Dagegen eignet es sich 1. zur lokalen Anwendung am Auge bei Glaukom in 0, 25bis 0,5%iger Lösung und 2. zur Therapie der Vergiftung durch Cholinolytika (wie Atropin und Verwandte), Alkohol (S. 621) und Thymoleptika (S. 402), weil Physostigmin als tertiäres Amin in das Gehirn einzudringen vermag und zentral cholinomimetisch wirkt. Kleine Dosen von Physostigmin sollen bei degenerativen Demenzen über längere Zeit gegeben günstige Wirkungen zeigen. Neostigmin2. Eine größere Anzahl von Physostigmin-analogen Substanzen ist hergestellt und untersucht worden. Darunter befinden sich Verbindungen wie Neostigmin und Pyridostigmin, die für die allgemeine Therapie vorteilhafter sind als das Alkaloid. Das Verhältnis zwischen gewünschten und unerwünschten Wirkungen ist bei den synthetischen Pharmaka günstiger als bei der nativen Ausgangssubstanz, was unter anderem daran liegen mag, daß sich Physostigmin als tertiäres Amin im Organismus anders verteilt als die quartären Analoga. Bei Darm- oder Blasenatonie wird Neostigminmethylsulfat 0,5 bis 1,0 mg intramuskulär oder Neostigminbromid 7,5-30 mg per os gegeben. Bei der Myasthenia gravis (S. 296) muß die orale Zufuhr sehr individuell erfolgen; die dabei auftretenden parasympathischen Erregungen sind unerwünscht und können durch gleichzeitige AtropinGabe gemildert werden. Die Wirkung von Neostigmin klingt verhältnismäßig schnell ab, die Eliminationshalbwertzeit der Substanz liegt zwischen 15 und 30 Minuten. Diese kurze Wirkdauer muß bei Anwendung von Neostigmin zur Beendigung der DTubocurarin-Wirkung am Ende einer Narkose berücksichtigt werden, da die Elimination des Muskelrelaxans langsamer verlaufen kann als die des Antidot (S. 294). Nach intravenöser Zufuhr von Neostigmin wird das Maximum der pharmakologischen Wirkung in 7-10 Minuten erreicht. Nebenwirkungen und Therapie der Vergiftung entsprechen denen von Pilocarpin.

aufgetreten, vor allem Hepatitis. 1 Anticholium 2 Neoeserin, Prostigmin

78. Seite Pyridostigmin1. Es wirkt im wesentlichen wie Neostigmin, der Effekt tritt aber langsamer ein und hält länger an, so daß drei Dosen täglich ausreichend für eine gleichmäßige Wirkung sind. Ähnliches gilt für Distigmin2. Edrophonium3. Es handelt sich um einen nur wenige Minuten wirksamen CholinesteraseHemmstoff, der chemisch kein (Carbaminsäure)Ester ist und dementsprechend auch nicht das esteratische Zentrum acylieren kann. Die Anlagerung des Moleküls über elektrostatische (positiv geladener Stickstoff) und Van-der-Waals-Kräfte (Benzol-Ring) genügt zur Blockade des Enzyms. Es findet Verwendung als Diagnostikum bei Verdacht auf das Vorliegen einer Myasthenia gravis. Phosphorsäureester Die Phosphorsäureester vom Typ der Organophosphate können das esteratische Zentrum der Cholinesterase sehr langdauernd, unter Umständen irreversibel phosphorylieren. Diese Verbindungen spielen in der Therapie keine Rolle mit Ausnahme der Anwendung als Augentropfen (Ecothiopat, S. 591), finden aber ausgedehnte Verwendung als Insektizide (S. 591) und besitzen toxikologisches Interesse. 1.2 Parasympatholytika Parasympatholytika sind spezifische Antagonisten am Acetylcholin-Rezeptor vom Muscarin-Typ. Atropin hemmt alle M-Rezeptor-Subtypen gleichermaßen und bewirkt eine generelle Parasympatholyse. Eine gezielte Beeinflussung eines Organs ist nicht möglich. Angewandt wird es zum Beispiel zur Narkose-Prämedikation und als Antidot bei Organophosphat-Vergiftungen. Scopolamin wirkt peripher wie Atropin, seine zentralnervöse Wirkung ist dämpfend im Gegensatz zu Atropin. Es findet Anwendung zur Prophylaxe von Kinetosen. Das quartäre, nicht ZNS-gängige Ipratropium wird per inhalationem zur Therapie der obstruktiven Bronchitis benutzt, ferner systemisch appliziert bei bradykarden Rhythmusstörungen. Das M1-Rezeptorprävalente Pirenzepin hemmt die Salzsäure-

1 Kalymin, Mestinon 2 Ubretid 3 Tensilon

Sekretion im Magen, die Substanz ist nicht frei von parasympatholytischen Nebenwirkungen über andere M-Rezeptoren. Lokal am Auge angewandt dienen Parasympatholytika als Mydriatiba. 1.2 Parasympatholytika Parasympatholytika sind spezifische Antagonisten am Acetylcholin-Rezeptor vom Muscarin-Typ. Atropin hemmt alle M-Rezeptor-Subtypen gleichermaßen und bewirkt eine generelle Parasympatholyse. Eine gezielte Beeinflussung eines Organs ist nicht möglich. Angewandt wird es zum Beispiel zur Narkose-Prämedikation und als Antidot bei Organophosphat-Vergiftungen. Scopolamin wirkt peripher wie Atropin, seine zentralnervöse Wirkung ist dämpfend im Gegensatz zu Atropin. Es findet Anwendung zur Prophylaxe von Kinetosen. Das quartäre, nicht ZNS-gängige Ipratropium wird per inhalationem zur Therapie der obstruktiven Bronchitis benutzt, ferner systemisch appliziert bei bradykarden Rhythmusstörungen. Das M1-Rezeptorprävalente Pirenzepin hemmt die SalzsäureSekretion im Magen, die Substanz ist nicht frei von parasympatholytischen Nebenwirkungen über andere M-Rezeptoren. Lokal am Auge angewandt dienen Parasympatholytika als Mydriatiba. Einleitend sei gesagt, daß sich die periphere cholinerge Übertragung je nach der Lokalisation durch verschiedene Substanzen blockieren läßt: - ÷+(vÄ -in den Ganglien durch Ganglienblocker; -an den motorischen Endplatten durch Substanzen der Curare-Gruppe; -an den parasympathischen Endigungen durch Substanzen aus der Gruppe der Parasympatholytika, die in folgender Gliederung besprochen werden soll: 79. Seite

Atropin, Mydriatika, Scopolamin, quaternisierte Atropin-Derivate, Pirenzepin. Atropin Atropin ist ein Alkaloid, das aus zahlreichen Solanaceen-Arten gewonnen wird, vor allem aus Atropa belladonna (Tollkirsche), aus Hyoscyamus niger (Bilsenkraut) und aus Datura stramonium (Stechapfel). Das nativ in der Pflanze vorkommende Alkaloid ist (-)-Hyoscyamin, das auch das pharmakologisch wirksame Enantiomer darstellt. Bei der Pflanzenaufbereitung und spontan in Lösung razemisiert (-)-Hyoscyamin in ()-Hyoscyamin (Atropin). Atropin ist ein Ester des Tropin und der Tropasäure. In den genannten Pflanzen kommt in wechselnden Mengen noch das chemisch verwandte und auch in mancher Beziehung ähnlich dem Atropin wirkende Scopolamin (Hyoscin) vor. Wirkungsmechanismus. Atropin hemmt die Wirkung des am parasympathischen Nervenende freigesetzten Acetylcholin auf das Erfolgsorgan durch Konkurrenz am Rezeptor (Abb. 49 und 50). Es besitzt wie Acetylcholin eine hohe Affinität zum Rezeptor, ohne selbst den Rezeptor zu erregen, es zeigt also keine "intrinsic activity". Atropin verhält sich gegenüber Acetylcholin und anderen Parasympathomimetika wie ein rein kompetitiver Hemmstoff (S. 11). Die Acetylcholin-Freisetzung wird nicht beeinträchtigt. Die cholinerge Übertragung in Ganglien und an der motorischen Endplatte wird durch Atropin nach den üblichen Dosen nicht gehemmt, sondern allenfalls in toxischen Konzentrationen. Wirkungen. Entsprechend dem Wirkungsmechanismus werden alle muscarinartigen Acetylcholin-Wirkungen abgeschwächt. Das Ausmaß dieser Hemmung ist aber nicht an allen Organen gleich. - Drüsen. Meistens ist als erste Wirkung die Hemmung der Speichel- und Schweißsekretion zu registrieren. Auch die Schleimsekretion in Nase, Rachen und Bronchien sowie die Bildung von Tränenflüssigkeit wird reduziert. Die Magensekretion wird erst nach hohen Dosen (mindestens 1 mg) vermindert, die Säurekonzentration steigt dabei durch die stärkere Hemmung der Saft- als der Säuresekretion im allgemeinen eher an. Die Pankreassekretion nimmt

Extrakte aus den schwarzen Beeren der Tollkirsche wurden im Altertum und im Mittelalter in Form von Augentropfen als "Kosmetikum" von Frauen benutzt, um durch große Pupillen ihre Attraktivität zu erhöhen ("bella donna"). Die ebenfalls resultierende Akkommodationsstörung und die Photophobie schienen damals toleriert werden zu können.

nach hohen Dosen ab (jedoch hat sich Atropin bei der Therapie der Pankreatitis nicht bewährt, S. 284). Auge. Nach größeren Dosen wird die Akkommodationsfähigkeit durch Tonussenkung des Musculus ciliaris aufgehoben (Abb. 46). Infolge der gleichzeitig oder etwas später eintretenden Erschlaffung des M. sphincter pupillae wird die Pupille erweitert. Dadurch kommt es zu einer Photophobie und bei Glaukom-Patienten (nicht bei Normalen) zu einer gefährlichen Erhöhung des Augeninnendruckes, weil der Kammerwasserabfluß durch den Schlemm-Kanal verlegt wird. Diese Erscheinungen sind auch nach Gaben per os zu beobachten; sie sind aber besonders ausgeprägt nach lokaler Appli-

80. Seite kation von 0,5-1 mg in den Bindehautsack. Die Akkommodationsstörung hält einige Tage an; die Pupille kann eine Woche lang erweitert sein. Der Einfluß des N. vagus auf das Herz wird dosisabhängig reduziert bzw. aufgehoben. Die Herzfrequenz kann auf Werte um 120 pro Minute in körperlicher Ruhe ansteigen. Bei manchen Formen von Bradykardie und von Rhythmusstörungen wirkt Atropin günstig; zu bevorzugen ist jedoch das nicht zentralgängige Ipratropium. Nach einer AtropinZufuhr ist das Herz gegenüber reflektorischen Vaguserregungen geschützt. Diese Maßnahme wird prophylaktisch bei operativen Eingriffen, insbesondere im Halsbereich ausgenutzt. In therapeutischer Dosierung beeinflußt Atropin das Gefäßsystem nicht, bei einer Intoxikation erweitern sich die Hautgefäße insbesondere im Brust-HalsBereich (vgl. S. 81). - Glatte Muskulatur. Der Tonus des Magen-Darm-Kanals und der Gallenwege wird schon bei niedrigeren Dosierungen stärker vermindert als die Motilität; dies gilt besonders für spastische Zustände. Der Tonus der Harnblasenmuskulatur sinkt ab. Die Wirkungen am Ureter sind nur gering. Spasmen der Bronchialmuskulatur können durch Atropin beseitigt werden, wenn sie cholinerger Natur sind. Das ist bei Asthma bronchiale nur selten der Fall, häufiger jedoch bei chronisch obstruktiver Bronchitis. Wiederum ist Ipratropium der Vorzug zu geben. Aufnahme und Ausscheidung. Atropin wird nach Gaben per os aus dem alkalischen Darmsaft gut resorbiert. Außer vom Bindehautsack aus kann es zusätzlich auch über Tränenkanal und Nasenschleimhaut resorbiert werden und zu systemischen Vergiftungen Anlaß geben. In das Zentralnervensystem dringt Atropin schlechter als Scopolamin ein. Ein Teil des Alkaloid wird im Körper, vorwiegend in der Leber, abgebaut. Die Ausscheidung von Atropin und seinen Metaboliten erfolgt mit dem Urin. Die Plasmahalbwertzeit von Atropin wird mit ca. 2,5 Stunden angegeben. Indikationen - Hemmungen der Drüsensekretion.

Die Wirkungen von Atropin auf das Zentralnervensystem werden bei den Anti-Parkinson-Mitteln (S. 301) und bei der Atropin-Vergiftung besprochen. Die antiemetische Wirkung, die zentral bedingt ist, wird durch Scopolamin übertroffen ("Antiemetika", S. 366). Die Wirkdauer von Atropin hängt aber von der Lokalisation ab. So wirkt Atropin z.B. am Auge viele Tage lang, obwohl der Blutspiegel bereits verschwindend niedrig ist (Eliminationshalbwertzeit aus dem Blut ca. 2,5 Stunden). Die lange lokale Wirkdauer ist folgendermaßen zu erklären: Da Atropin ein kompetitiver Antagonist ist, kann die mittlere Lebensdauer des AtropinRezeptor-Komplexes nicht lang sein (höchstens im Minutenbereich). Eine Analyse dieser Situation mittels radioaktiv markierter Verbindungen zeigt, daß in der Tat die Dissoziation vom Rezeptor schnell vonstatten geht, aber die Wahrscheinlichkeit der Reassoziation an die Rezeptoren viel höher ist als die der Abdiffusion. Je länger die Diffusionswege bis zu den Blutkapillaren, um so länger wirkt Atropin, weil es aufgrund der hohen Affinität immer wieder neu an die Rezeptoren gebunden wird.

Diese Atropin-Wirkung wird im Respirationstrakt ausgenutzt, um die profuse Sekretion bei einer Rhinitis vasomotorica zu unterbrechen und um eine Steigerung der Bronchialsekretion durch Narkotika zu verhindern (S. 379). Da das Bronchialsekret unter dem Einfluß von Atropin zähflüssig wird, ist seine Anwendung bei Patienten mit Asthma bronchiale eventuell ungünstig. In der zahnärztlichen Praxis kann bei Patienten mit einer starken, störenden Speichelsekretion durch kleine Dosen Atropin Abhilfe geschaffen werden. - Spasmen glatter Muskulatur. Eine Anwendung von Atropin bei Spasmen in den ableitenden Galle- und Harnwegen und im Bereich des Darmes ist nicht zu empfehlen. Lediglich beim Pylorospasmus des Neugeborenen bewährt sich Methylatropin (S. 82). Die bei Verwendung von Opiaten auftretenden Spasmen glatter Muskulatur, besonders von Sphinkteren, lassen sich durch die gleichzeitige Gabe von Atropin gut unterdrücken. 81. Seite - Beeinflussung der Herzfrequenz. Wenn aufgrund eines erhöhten Vagotonus eine Bradykardie oder eine Herzrhythmusstörung vorliegt, sollte ein Therapieversuch mit einem Parasympatholytikum unternommen werden. So sprechen z.B. nächtliche Bradykardien (passageres Überwiegen des Vagotonus) bei alten Menschen mit entsprechender Mangeldurchblutung des Gehirns, bradykarde Herzmuskelinsuffizienzen alter Menschen oder "vagal" bedingte Herzrhythmusstörungen eventuell gut auf niedrige Dosen von Atropin an. Jedoch ist bei alten Menschen mit zentralnervösen Störungen zu rechnen. Günstiger ist deshalb Ipratropium, das nicht in das Zentralnervensystem einzudringen vermag. Wenn nach einem akuten Myokardinfarkt die Herzfrequenz stark absinkt (unter 45 pro Minute) und das Herzminutenvolumen unzureichend wird, ist ein Therapieversuch mit Ipratropium gerechtfertigt. Die Therapie der Herzmuskelinsuffizienz mit Digitalisglykosiden geht meistens mit einer Frequenzabnahme einher.

Mydriatika Wegen der langdauernden Wirkung von Atropin (7-10 Tage) und von Scopolamin (3-7 Tage) bei lokaler Anwendung am Auge sind für diagnostische und auch therapeutische Zwecke kürzer wirksame Verbindungen entwickelt worden, die aufgrund ihrer Struktur (dreibindiger Stickstoff) relativ gut penetrieren können. Homatropin, ein Mandelsäure-Tropinester, erweitert die Pupillen etwa einen Tag lang, Cyclopentolat1 für 12-24 Stunden und Tropicamid2 für nur etwa 6 Stunden. Bei ophthalmologischer Anwendung werden die Substanzen in 0,5- bis 2, 0%iger Lösung als Tropfen in den Bindehautsack appliziert. Wie aus den Innervationsverhältnissen der inneren Augenmuskeln hervorgeht (Abb. 46), kann eine Pupillenerweiterung auch durch die lokale , Tyramin) ausgelöst werden. Die Cholinolytika und die Sympathomimetika liegen entsprechend in Kombinationspräparaten4 vor, die aufgrund des unterschiedlichen Angriffsortes einen maximalen Effekt erzwingen. Sie werden

Dies kann sich beim Vorliegen einer primär bradykarden Insuffizienz zusätzlich nachteilig auswirken. Die gleichzeitige Behandlung mit Ipratropium kann die durch N.-vagusStimulierung bedingte Frequenzsenkung verhindern (S. 202). - Einfluß auf die intraokuläre Muskulatur (Abb. 46). Der Tonus der parasympathisch innervierten Mm. ciliaris und sphincter pupillae (aus dem N. oculomotorius über das Ganglion ciliare) wird durch lokal appliziertes Atropin bzw. durch Homatropin (Mandelsäure-Tropinester) oder Tropicamid, die erheblich kürzer wirksam sind, reduziert. Diese Wirkung wird ausgenutzt, a) um für diagnostische Zwecke eine Mydriasis zu erzeugen; hierfür kommen vor allem die kurz wirksamen Cholinolytika in Betracht, und b) um bei entzündlichen Prozessen im Auge (z.B. Iritis, Iridozyklitis, Keratitis) eine Ruhigstellung der Pupille in Dilatationsstellung zu erzwingen und c) im Wechsel mit Miotika, um Verklebungen zu verhindern bzw. Adhäsionen zu lösen (Iridolyse). - Antidot bei Vergiftungen mit CholinesteraseHemmstoffen vom Organophosphat-Typ (S. 594) und zur Unterdrückung unerwünschter muscarinartiger Nebenwirkungen bei der Therapie der Myasthenia gravis (S. 297). Kontraindikation. Atropin und ähnlich wirkende Substanzen dürfen bei Engwinkelglaukom oder Glaukomverdacht sowie bei Prostatahypertrophie nicht gegeben werden. Auch bei Koronarsklerose können Herzfrequenzsteigernde Dosen unter Umständen gefährlich sein. Atropin-Vergiftung. Nach dem Genuß von Tollkirschen oder nach versehentlicher oraler Einnahme von Atropin-haltigen Augentropfen kommt es zu Vergiftungen, die hochdramatisch verlaufen können. Die Prognose ist jedoch fast immer gut, da selbst 100- bis 200fache therapeutische Dosen nicht den Tod zur Folge haben müssen (beachte die große therapeutische Breite!). Charakteristische Symptome sind Rötung der Haut, Trockenheit im Mund, Akkommodationsstörungen, Mydriasis und eine Tachykardie. Nach größeren Dosen treten psychische Alterationen auf, wie Verwirrtheit

nach Augenverletzungen und bei Augenoperationen verwendet. Die lokale Anwendung der Mydriatika schützt nicht vor dem gelegentlichen Auftreten systemischer Nebenwirkungen. Da mit jeder mydriatischen Maßnahme auch eine Verlegung des Schlemm-Kanals verbunden ist, wird bei Vorliegen eines Engwinkelglaukoms der Abfluß des Kammerwassers erschwert, und der intraokuläre Druck steigt. Daher birgt die Anwendung von Atropin und anderen Mydriatika auch immer die Gefahr in sich, einen Glaukomanfall auszulösen bzw. ein bestehendes Engwinkelglaukom zu verschlimmern. Dies gilt ebenfalls für Pharmaka mit atropinartiger Nebenwirkung wie z.B. die Neuroleptika. 1 ß-Dimethylaminoethylhydroxycyclopentylphenylessigsäureester Zyklolat 2 N-Ethyl-N-pyridyl-4-methyl-tropamid, Mydriaticum Roche, Mydrum 3 Neo-Synephrine, Visadron, Vistosan 4 Mydrial Atropin (enthält Tyramin, Adrenalin und Atropin) Ophtomydrol (enthält Naphazolin und Cyclopentolat)

oder psychotische, besonders auch maniakalische Zustände und Halluzinationen. Auf dieses Stadium folgt unter Umständen eine

82. Seite lang anhaltende tiefe Bewußtlosigkeit. Die Körpertemperatur kann infolge der verminderten Schweißsekretion erhöht sein (Hyperthermie), wahrscheinlich wird deshalb die Hautdurchblutung gesteigert. Aus diesem Grund ist die Vergiftung mit einer Infektionskrankheit zu verwechseln. Der Blutdruck wird meist wenig verändert. Das Leben des Vergifteten wird durch eine zentrale Atemlähmung bedroht. Die Therapie der Vergiftung besteht in temperatursenkenden physikalischen Maßnahmen, künstlicher Beatmung bei Atemstörungen und intravenösen Injektionen von Benzodiazepinen wie Diazepam bei Erregungszuständen (aber nur in möglichst kleiner Dosis!). Die Zufuhr von Physostigmin, das in das Zentralnervensystem einzudringen vermag, vermindert die Vergiftungssymptome. Scopolamin Scopolamin (Hyoscin) wird aus verschiedenen Solanaceenarten gewonnen, die zum Teil gleichzeitig Atropin enthalten. Es ist als Ester des Scopin und der Tropasäure dem Atropin chemisch nahe verwandt (s. Formeln). Wie beim Atropin ist auch vom Scopolamin nur die linksdrehende Form biologisch wirksam. Scopolamin wirkt auf die vegetativen Organe qualitativ genauso wie Atropin. Quantitativ sind die Unterschiede zum Teil beträchtlich. Während die Wirkungen auf das Auge und die Speichelsekretion sogar stärker sind als nach gleichen Dosen von Atropin, hat Scopolamin auf die Herzfrequenz meist nur eine schwache Wirkung, ebenso auf die Funktionen der Bauchorgane. Am Zentralnervensystem stehen im Gegensatz zu Atropin die dämpfenden Wirkungen im Vordergrund, die bei der Therapie von Erregungszuständen und von zentral ausgelöstem Erbrechen ausgenutzt werden können (S. 366). In Analogie zu Atropin kann auch Scopolamin quaternisiert werden. So ist Methylscopolamin wie Methylatropin zu beurteilen (s. dort). Wird der Substituent vergrößert, wie im N-Butylscopolamin, so ist die Affinität zum Muscarin-Rezeptor vermindert, jedoch kann sich dann eine direkte

Scopolamin

Hemmwirkung auf die glatte Muskulatur bemerkbar machen, s. S. 146). Scopolamin-Vergiftung. Auch hier herrschen im Gegensatz zur Atropin-Vergiftung die zentraldämpfenden Symptome vor. Scopolamin (pKa 7,8) dringt leichter und schneller als Atropin (pKa 10) in das Gehirn ein, weil ein höherer Anteil als lipidlösliche Base vorliegt (S. 49). Nach größeren Dosen kommt es zu einem tiefen Koma. Die Erscheinungen am Auge gleichen denen nach Atropin. Die Haut ist zwar trocken, aber meist mehr zyanotisch als gerötet, weil das Atemzentrum gehemmt wird. Bei der Therapie der Vergiftung steht die Überwindung der Atemlähmung im Vordergrund. Quaternisierte Atropin-Derivate In dieser Form ist der Stickstoff immer positiv geladen, die Substanzen bilden wasserlösliche Salze. Damit ist die Penetration durch Lipidbarrieren stark eingeschränkt; dies gilt insbesondere für die Blut-Liquor-Schranke. Methylatropin dringt kaum in das Zentralnervensystem ein und ist daher für die Behandlung des Pylorospasmus Neugeborener, deren 83. Seite Blut-Hirn-Schranke noch unreif ist, dem Atropin überlegen. Die Dosierung für einen Säugling liegt im Bereich von etwa 0,1 mg. Zur Vermeidung bzw. frühzeitigen Erkennung von Vergiftungen sind Temperaturkontrollen notwendig. Ähnlich in Wirkung und Indikation ist N-Methyl-scopolamin1, das allerdings länger als Methylatropin wirkt. Ipratropium2 (Isopropylatropin) wirkt am MuscarinRezeptor wie Atropin, jedoch sind höhere Konzentrationen erforderlich (Affinitätsverlust durch größeren Substituenten am Stickstoff). Wird die Substanz per inhalationem zur Therapie bei bronchospastischen Erkrankungen zugeführt, verbleibt sie relativ lange am Ort, so daß bei Anwendung lokal wirksamer Dosen (0,02-0,04 mg pro Aerosolstoß) systemische Wirkungen kaum auftreten. Durch die Hemmung der Drüsentätigkeit im Respirationstrakt könnten als Nebenwirkungen Trockenheit der Schleimhäute und Eindickung des Bronchialsekretes vorkommen. Dies scheint

Pirenzepin 1 in Kombinationspräparaten 2 Arutropid, Atrovent, Itrop 3 Gastrozepin sowie Durapirenz, Gastricur, Gastri-P, PirhexalUlcoprotect, Ulcosafe, Ulcuforton, Ulgescum

praktisch jedoch keine Rolle zu spielen. Nach oraler Zufuhr von Ipratropium treten parasympatholytische Wirkungen auf, allerdings erst nach Gabe von etwa 25 mg. Die enterale Resorption liegt nur bei 30% und ist unsicher. Die systemische Atropin-artige Wirkung kann zur Therapie bradykarder Rhythmustörungen ausgenutzt werden. Da das Zentralnervensystem nicht erreicht wird, eignet sich Ipratropium besonders zur Anwendung bei alten Menschen, die nach Atropin-Zufuhr mit Verwirrtheitszuständen reagieren können. Die Eliminationshalbwertzeit von Ipratropium beträgt 3-4 Stunden, die Substanz wird zum größten Teil metabolisch abgebaut. Pirenzepin3 Es handelt sich um eine hydrophile, trizyklische, Atropin-artig wirkende Substanz, die schlecht Zellmembranen durchdringen kann und daher nur zu etwa 30% enteral resorbiert wird. Sie besitzt eine höhere Affinität zu M1-AcetylcholinRezeptoren, daraus ergibt sich eine beschränkte Selektivität. Nach oraler Gabe reduziert Pirenzepin die Magensäureproduktion. Da die Acetylcholinrezeptoren der Belegzellen dem M3-Typ zugerechnet werden, liegt der Wirkort von Pirenzepin wahrscheinlich an anderer Stelle. Es könnte die intramurale ganglionäre Umschaltung vagaler Impulse hemmend modulieren oder die parasympathische Stimulation von Histaminfreisetzenden (enterochromaffin-artigen) Zellen unterbinden. In Dosen von 100-150 mg pro Tag sind Erfolge bei der Therapie des Ulcus duodeni berichtet. Die Substanz wirkt aber nicht ausschließlich auf die Magenschleimhaut, sondern kann, insbesondere bei der notwendigen höheren Dosierung, systemische atropinartige Nebenwirkungen auslösen, wie Mundtrockenheit, Akkommodationsstörung.

84. Seite 2. Sympathisches System Wie oben ausgeführt wurde, verlassen die efferenten sympathischen Nervenfasern das Rückenmark (Th1L3) als sogenannte präganglionäre Neurone, da erst eine Umschaltung auf ein zweites Neuron stattfinden muß, ehe das Erfolgsorgan innerviert werden kann. Diese Umschaltung erfolgt im Sympathikus immer cholinerg, d.h. Acetylcholin ist die Überträgersubstanz. Die Ganglienzellen des zweiten Neuron sind vornehmlich in den paravertebralen Ganglien (Sympathischer Grenzstrang) oder den prävertebralen Ganglien konzentriert. Eine größere Anzahl "präganglionärer" Neurone zieht aber ohne Umschaltung durch diese makroskopisch sichtbaren Ganglien und schaltet erst später im Verlauf der sympathischen Nervenfasern oder erst im Erfolgsorgan auf das zweite, postganglionäre Neuron um; letzteres wird als intramurale Umschaltung bezeichnet (Abb. 51). Daher enthalten fast alle vegetativ innervierten Organe Ganglienzellen, die den Perikaryen des zweiten sympathischen und besonders des zweiten parasympathischen Neuron entsprechen, denn der Parasympathikus verhält sich in dieser Beziehung ähnlich. Sehr ausgeprägt ist die Anhäufung von intramuralen Ganglienzellen in der Darmwand (Meissner- und Auerbach-Plexus). 2.1 Noradrenalin und Adrenalin Noradrenalin und Adrenalin sind strukturell Catecholamine und vermitteln eine Erregung des sympathischen Nervensystems. Speicherung und Freisetzung. Beide werden vesikulär gespeichert, Noradrenalin in Varikositäten der sympathischen Nervenfaser, Adrenalin in der Nebennierenmarkzelle. Die Noradrenalin-Freisetzung wird erzeugt durch Aktionspotentiale, die Adrenalin-Inkretion durch Acetylcholin-bedingte Depolarisation. Noradrenalin bremst seine eigenen Freisetzung über präsynaptische 9aÄ2-Rezeptoren. CBa- und betaRezeptoren. Die alpha1- und alpha2-Rezeptoren vermitteln Erregung glatter Muskulatur (wichtig: Vasokonstriktion),

Abb. 51 Schematische Darstellung der Um- schaltung vom sympathischen präganglionären Neuron auf das postganglionäre Neuron. Die Umschaltung, die immer durch Acetylcholin vertebralen Ganglien (Grenzstrang) oder prävertebralen Ganglien; (2) im Erfolgsorgan, als intramurale Umschaltung bezeichnet, oder (3) im Verlauf des sympathischen Nerven

daneben über alpha2-Rezeptoren die Hemmung der Noradrenalin-Freisetzung und zentrale Effekte. Über beta1-Rezeptoren geschieht die Stimulation des Herzens, über beta2-Rezeptoren die Erschlaffung glatter Muskulatur (Bronchien, Uterus) und die Anregung des Stoffwechsels. Zellulärer Wirkungsmechanismus. Die adrenergen Rezeptoren sind alle über G-Proteine gekoppelt, z.B. alpha1 an Phospholipase C, beta an Adenylatcyclase. Schicksal des freigesetzten Noradrenalin. Die Inaktivierung erfolgt vorwiegend durch neuronale Rückaufnahme. Aufbau und Abbau. Aufbau: Tyrosin +(f L-Dopa +(f Dopamin +(f Noradrenalin +(f Adrenalin. Abbau: Methylierung der metaständigen Hydroxygruppe durch eine Methyltransferase (COMT) und/oder oxidative Desaminierung der Seitenkette (MAO plus Aldehyd-Dehydrogenase) sowie Kopplung. 85. Seite Funktionelle Bedeutung. Noradrenalin ist ein Überträgerstoff, Adrenalin ein Hormon. Wirkungen auf Kreislauf, Bronchien, Intestinaltrakt, ZNS, Stoffwechsel entsprechen einer Anpassung des Organismus an Belastungen. Therapeutische Anwendung. Lokal zur Vasokonstriktion, systemisch Adrenalin (ggf. Noradrenalin) bei Schock infolge Vasodilatation, z.B. Anaphylaxie. Kontraindikationen z.B. Hyperthyreose, Gefäßsklerose, Neigung zu Arrhythmien. f ß 2.1 Noradrenalin und Adrenalin Noradrenalin und Adrenalin sind strukturell Catecholamine und vermitteln eine Erregung des sympathischen Nervensystems. Speicherung und Freisetzung. Beide werden vesikulär gespeichert, Noradrenalin in Varikositäten der sympathischen Nervenfaser, Adrenalin in der Nebennierenmarkzelle. Die Noradrenalin-Freisetzung wird erzeugt durch Aktionspotentiale, die Adrenalin-Inkretion durch Acetylcholin-bedingte Depolarisation. Noradrenalin bremst seine eigenen Freisetzung über präsynaptische alpha2-Rezeptoren. CBa- und beta-

Abb. 52a) Fluoreszenzmikroskopische Darstellung adrenerger Nerven in der Iris der Ratte. Pfeile weisen auf einige der zahlreichen Axonvarikositäten, die nach Behandlung des isolierten Gewebes mit Glyoxylsäure (2%, in Phosphatpuffer, pH 7,0) aufgrund ihres hohen Gehaltes an Noradrenalin eine charakteristische Fluoreszenz zeigen. Vergrößerung 2160fach Abb. 52b) Elektronenmikroskopische Aufnahme, Querschnitt durch die Axonvarikosität (AX) im adrenerg innervierten, glatten M. anococcygeus der Ratte. Die Varikosität enthält zahlreiche kleine synaptische Vesikel (SV), die allerdings im Laufe der Präparation ihren elektronendichten Kern verloren haben (s. schematische Darstellung in Abb. 55 und 60). gMZ, glatte Muskelzelle, deren Oberfläche durch Einstülpungen (Caveolae) vergrößert ist. Beachte den großen neuromuskulären Abstand; ähnliche Verhältnisse finden sich in der Blutgefäßmuskulatur, in anderen glatten Muskeln kann dieser Abstand

Rezeptoren. Die alpha1- und alpha2-Rezeptoren vermitteln Erregung glatter Muskulatur (wichtig: Vasokonstriktion), daneben über alpha2-Rezeptoren die Hemmung der Noradrenalin-Freisetzung und zentrale Effekte. Über beta1-Rezeptoren geschieht die Stimulation des Herzens, über beta2-Rezeptoren die Erschlaffung glatter Muskulatur (Bronchien, Uterus) und die Anregung des Stoffwechsels. Zellulärer Wirkungsmechanismus. Die adrenergen Rezeptoren sind alle über G-Proteine gekoppelt, z.B. alpha1 an Phospholipase C, beta an Adenylatcyclase. Schicksal des freigesetzten Noradrenalin. Die Inaktivierung erfolgt vorwiegend durch neuronale Rückaufnahme. Aufbau und Abbau. Aufbau: Tyrosin +(f L-Dopa +(f Dopamin +(f Noradrenalin +(f Adrenalin. Abbau: Methylierung der metaständigen Hydroxygruppe durch eine Methyltransferase (COMT) und/oder oxidative Desaminierung der Seitenkette (MAO plus Aldehyd-Dehydrogenase) sowie Kopplung. Funktionelle Bedeutung. Noradrenalin ist ein Überträgerstoff, Adrenalin ein Hormon. Wirkungen auf Kreislauf, Bronchien, Intestinaltrakt, ZNS, Stoffwechsel entsprechen einer Anpassung des Organismus an Belastungen. Therapeutische Anwendung. Lokal zur Vasokonstriktion, systemisch Adrenalin (ggf. Noradrenalin) bei Schock infolge Vasodilatation, z.B. Anaphylaxie. Kontraindikationen z.B. Hyperthyreose, Gefäßsklerose, Neigung zu Arrhythmien. V Speicherung und Freisetzungsprozeß Die postganglionäre sympathische Nervenfaser zweigt sich am Ende in eine größere Anzahl von Ästen auf, die wiederholte Anschwellungen (Varikositäten) aufweisen. In den Varikositäten sind die Noradrenalin-speichernden Vesikel enthalten (Abb. 52). Ein einzelner Nervenimpuls setzt also Überträgersubstanz an einer Reihe distinkter Orte frei. Verglichen mit der geringen Breite des synaptischen Spaltes in der motorischen Endplatte der Skelettmuskeln, ist die Diffusionsstrecke für Noradrenalin bis zum Kontakt mit der

auch geringer sein. Vergrößerung 56200fach (Aufnahmen aus dem Anatomischen Institut der Universität Kiel)

Plasmamembran der Erfolgszellen meistens erheblich größer. Die glatte Muskelzelle weist in der Regel auch keine postsynaptische Spezialisierung wie der Skelettmuskel auf, sondern ist in ihrer ganzen Oberfläche empfindlich für die Überträgersubstanz Noradrenalin und reagiert abgestuft (nicht nach der Alles-oder-Nichts-Regel). Im Vergleich zum Skelettmuskel ergeben sich in funktioneller Hinsicht zwei Folgerungen: Die nervale Stimulierung (oder

86. Seite Hemmung) des glatten Muskels benötigt erheblich mehr Zeit, und die Größe der muskulären Reaktion wird durch die Summation abgestufter Erregungen (oder Hemmungen) aller Muskelfasern, die von der Überträgersubstanz erreicht werden, gesteuert, während im Skelettmuskel die Regelung über die Zahl von Rekrutierungen einzelner Fasern pro Zeiteinheit erfolgt. Die berträgersubstanz des Sympathikus sind die Catecholamine Noradrenalin* (vorwiegend in den Nervenendigungen der Peripherie und des ZNS) und Adrenalin (im Nebennierenmark), das somit auf humoralem Wege seine Zielorgane erreichen muß. Ihre Synthese verläuft nach dem auf S. 90 angegebenen Schema im Nervenfaserende bzw. in der Nebennierenmarkzelle. Die beta-Hydroxylierung der Vorstufe Dopamin erfolgt wahrscheinlich erst in den Speichervesikeln, in denen Dopamin-betahydroxylase nachgewiesen werden kann. Diese Bläschen besitzen etwa einen Durchmesser von 500900 nm. Ihre Membranen stammen vom GolgiApparat, müssen also durch axonalen Transport das sympathische Nervenende erreichen. In den Vesikeln werden Noradrenalin bzw. Adrenalin in hoher Konzentration durch Bindung an spezielle Eiweißkörper (Chromogranine) und ATP gespeichert. Über den Freisetzungsprozeß herrscht folgende Vorstellung: Im Ruhezustand besteht eine elektrostatische Abstoßung zwischen der Vesikeloberfläche und der Innenseite der Plasmamembran. Sobald ein Aktionspotential das Nervenende (bzw. Acetylcholin die Nebennierenmarkzelle) erreicht, wird die Abstoßung der beiden Membranen durch Kationen (wahrscheinlich Calcium-Ionen) aufgehoben, so daß eine Verschmelzung der membrannahen Vesikel mit der Plasmamembran stattfindet, was eine exozytotische Freisetzung des Vesikelinhaltes (Catecholamin, Dopamin-beta-hydroxylase, Chromogranine und ATP) nach sich zieht. Außerdem aktivieren Ca2+ kontraktile Proteine, welche die Vesikel zum Plasmalemm hinziehen. Dieser Freisetzungsprozeß kann durch eine Reihe

Bereits in älteren Untersuchungen war aufgefallen, daß die Wirkung einer sympathischen Nervenreizung (Freisetzung von Noradrenalin) nicht völlig mit der Wirkung von injiziertem Adrenalin übereinstimmte. Erst die Entwicklung von Antagonisten führte zu einem besseren Verständnis der Verhältnisse. So können durch die klassischen Vertreter der Sympatholytika (wie Ergotamin) oder moderne Synthetika (z.B. Phentolamin) nur die erregenden Wirkungen von Noradrenalin und Adrenalin an der glatten Muskulatur (postsynaptische alpha-Rezeptoren) und die hemmende Wirkung auf die NoradrenalinFreisetzung aus dem peripheren sympathischen Nervenende (präsynaptischer alpha-Rezeptor) aufgehoben werden. Dagegen werden durch diese LKaÜ-Blocker die adrenerge Hemmung der Bronchialmuskulatur, die Stoffwechselsteigerung und die adrenerge Stimulierung des Herzens nicht beeinflußt. Hieraus wurde auf das Vorhandensein eines weiteren Rezeptor-Typs geschlossen. Diese Anschauung wurde eindrucksvoll unterstützt, als sich Substanzen fanden, die selektiv die bisher nicht beeinflußbaren beta-Rezeptoren hemmen konnten. Die erste derartige beta-Rezeptoren-blockierende Verbindung (oder kurz beta-Blocker genannt) war Dichlor-Isoprenalin, ein Derivat des Isoprenalin (Formel S. 95), bei dem die beiden ringständigen OHGruppen durch Chlor-Atome ersetzt sind. * Das Kürzel NOR bedeutet "Stickstoff ohne Radikal", in diesem Fall also Adrenalin ohne Methylgruppe am Stickstoff.

"membranwirksamer" Pharmaka wie CaAntagonisten, Psychopharmaka und Barbiturate beeinträchtigt werden. Die mit der Plasmamembran verschmolzenen Zytomembranabschnitte werden wieder in das Zellinnere zurückgenommen und erneut verwendet. Der NoradrenalinFreisetzungsmechanismus wird übrigens durch die freigesetzte Substanz selbst moduliert. Das präsynaptische Nervenende besitzt alpha2Rezeptoren, deren Erregung durch Noradrenalin eine Hemmung der Noradrenalin-Exozytose auslöst. Das Erfolgsorgan wird damit vor einem Übermaß an Überträgersubstanz geschützt bzw. es wird auf diese Art und Weise verhindert, daß zuviel Noradrenalin abdiffundiert und systemische Wirkungen auslöst (negative Rückkopplung). Ebenso wird die Noradrenalin-Freisetzung durch die Aktivierung von präsynaptischen Muscarin-Rezeptoren gehemmt. LKaÜ- und beta-Rezeptoren Der adrenerge Rezeptor gehört in die Gruppe der G-Proteingekoppelten Rezeptoren. Es sind zwei Typen von adrenergen Rezeptoren zu unterscheiden, die als LKaÜ- und beta-Rezeptoren klassifiziert werden. 87. Seite Eine genauere Analyse der Rezeptor-Eigenschaften und ihrer Organspezifität hat dann zur weiteren Unterscheidung in alpha1- und alpha2-Rezeptoren und in beta1- und beta2-Rezeptoren geführt. Für die alpha-Rezeptoren hat sich ergeben, daß der präsynaptische Rezeptor immer dem alpha2-Typ zuzuordnen ist, während am Erfolgsorgan nebeneinander Cop aÄ1- und alpha2-Rezeptoren vorkommen können. Für die beta-Rezeptoren scheint zu gelten, daß die beta1-Rezeptoren auf dem Erfolgsorgan in unmittelbarer Nähe der Varikosität, die beta2-Rezeptoren in größerer Entfernung davon lokalisiert sind. Es gibt eine große Zahl von Sympathomimetika und Sympatholytika, die unterschiedliche Affinitäten zu den einzelnen Rezeptor-Typen besitzen. Ein Überblick über die wichtigsten Agonisten und Antagonisten ist der

Abb. 53 Zusammenstellung der Spezifitäten von Agonisten und Antagonisten an den Rezeptoren des sympathischen Nervensystems cAMP = zyklisches Adenosin-monophosphat, IP3 = Inositol-triphosphat, DAG = Diacyl-glycerin ** Labetalol besteht aus einem Racemat, dessen Isomere unterschiedliche Wirkungen besitzen, s.S. 111. Da auch die Transduktion der Interaktion von Acetylcholin mit dem Muscarin-Rezeptor über G-Proteine erfolgt, mag sich die Frage stellen, wie es zu einer spezifischen, häufig entgegengesetzten Wirkung der beiden vegetativen Überträgersubstanzen Noradrenalin und Acetylcholin kommen kann (z.B. chronotroper Effekt). Die Spezifität scheint in der alpha-Untereinheit der G-Proteine zu liegen. Diese unterscheiden sich und

Auflistung in Abb. 53 zu entnehmen. Für die Bindung von Noradrenalin und Adrenalin an das komplementäre alpha-Rezeptorareal sind wahrscheinlich folgende Molekülstrukturen notwendig: - -die benachbarten Hydroxy-Gruppen am Ring, die eine Chelatbindung mit einer Säure- und einer Amino-Gruppe eingehen; -der positiv geladene Stickstoff der Seitenkette, der elektrostatisch an einen Carboxyl-Rest angelagert wird; -die HydroxyGruppe in der Seitenkette, die eine WasserstoffBrückenbindung ausbildet, und schließlich -der Benzol-Ring, der durch Van-der-Waals-Kräfte hydrophob gebunden wird. Besitzt ein Catecholamin keinen Substituenten am Stickstoff wie Noradrenalin, reagiert es fast ausschließlich mit den alpha- und beta1-Rezeptoren, ist dagegen ein größerer Substituent am Stickstoff vorhanden (iso-Propyl oder länger), steht die Reaktion mit den beta2-Rezeptoren im Vordergrund (s. unten). Adrenalin mit der kleinen N-ständigen Methyl-Gruppe wirkt auf alle RezeptorTypen ein. Für die Affinität zum beta-Rezeptor scheint also ein Alkyl-Rest am Stickstoff von entscheidender Bedeutung zu sein; dies gilt nicht nur für Agonisten, sondern auch für Antagonisten. Zellulärer Wirkungsmechanismus der Catecholamine Die Interaktion von Noradrenalin und Adrenalin mit den adrenergen Rezeptoren wird weiter vermittelt durch G-Proteine. Dadurch können zwei Mechanismen in Gang gesetzt werden (S. 5): entweder werden Schlüsselenzyme wie die Adenylatcyclase oder die Phospholipase C aktiviert bzw. auch gehemmt (Abb. 54), oder es werden mittels G-Proteinen Ionenkanäle direkt beeinflußt. Das zyklische 3`,5`-AMP ist an der Regulation einer großen Anzahl von zellulären Prozessen beteiligt. Es enthemmt die Proteinkinase A, ein Phosphat-Gruppen übertragendes Enzym. Die Phosphorylierung von Enzymen verändert deren Aktivität, wie dies für zwei Stoffwechselprozesse in der Abb. 54 dargestellt ist. Die Phosphorylierung kann auch die Ca-Kanal-Proteine von Herzmuskelzellen betreffen. Deren Öffnungsneigung wird erhöht, was zum inotropen Effekt beiträgt. Die

können wohl immer nur einen bestimmten Prozeß vermitteln.

aktuelle zelluläre Konzentration an cAMP befindet sich in einem Fließgleichgewicht zwischen Entstehung durch Erregung von Adrenorezeptoren und Abbau durch das Enzym Phosphodiesterase,

88. Seite das wiederum durch Theophyllin und einige andere Substanzen gehemmt werden kann. Der Transduktionsweg einer Bindung von Catecholaminen an alpha1-adrenerge Rezeptoren besteht in einer G-Protein-vermittelten Aktivierung der Phospholipase C. Dieses Enzym spaltet das im Plasmalemm enthaltene Phospholipid Phosphatidylinositol in Inositol-1,4, 5-triphosphat (IP3) und Diacylglycerin. IP3 setzt intrazellulär Calcium-Ionen frei und kann so z.B. den Tonus glatter Muskulatur erhöhen oder Vesikelgespeicherte Hormone freisetzen. Schicksal des freigesetzten Noradrenalin Das durch Nervenimpulse auf exozytotischem Wege freigesetzte Noradrenalin verteilt sich ausschließlich durch Diffusion (Abb. 55). Nur ein kleiner Teil wird die entsprechenden Rezeptoren an der Plasmamembran der Erfolgszelle erreichen und vorübergehend gebunden werden. Ein Anteil unterliegt dem Abtransport durch die Kapillaren oder zerfällt spontan oder durch enzymatischen Abbau. Ein anderer Teil wird in den Intrazellulärraum der Effektorzellen aufgenommen (extraneuronale Aufnahme) und dort abgebaut. Eine wesentliche Fraktion (bis zu 90%) wird jedoch vom freisetzenden Neuron wiederum aufgenommen (neuronale Aufnahme) und wenigstens zum Teil in die synaptischen Vesikel rückgespeichert. Diese einzelnen Vorgänge sind deshalb so wichtig, weil in dieses Fließgleichgewicht Substanzen einzugreifen und dementsprechend die Funktion des Sympathikus zu ändern vermögen. Hierzu gehören Cocain, indirekte Sympathomimetika, trzyklische Antidepressiva. Was hier für das neuronal freigesetzte Noradrenalin ausgeführt wurde, gilt im Prinzip auch für Adrenalin, das vom Nebennieren89. Seite

Die Catecholamine besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoff-Atom (s. Formeln in Abb. 14, S. 17), so daß zwei Enantiomere möglich sind. Die natürlich vorkommenden Noradrenalin und Adrenalin sind immer linksdrehend und zeigen eine höhere Affinität zu den Rezeptoren und den Transportproteinen als die rechtsdrehenden Enantiomere. Im Fall des indirekt wirkenden Amphetamin ist das alpha-Kohlenstoff-Atom asymmetrisch. Das rechtsdrehende Enantiomer (Dextroamphetamin) ist etwa viermal so stark zentral stimulierend wirksam wie das andere optische Isomer. Ephedrin, ebenfalls ein Sympathomimetikum, enthält zwei Asymmetrie-Zentren, es existieren also vier mögliche Stereoisomere: die beiden Enantiomeren-Paare (+)und(-)-Ephedrin und (+)- und (-)Pseudoephedrin. Die biologisch wirksamste Verbindung ist(-)Ephedrin. Abb. 54 Einfluß der Catecholamine auf den Fett- und Kohlenhydrat-Stoffwechsel

mark abgegeben wird und in den Effektororganen ebenfalls einem Fließgleichgewicht zwischen den verschiedenen Teilprozessen unterliegt. Während der Rezeptor recht hohe Anforderungen an die Molekularstruktur der Agonisten stellt, ist der axonale Speichermechanismus (transmembranale Aufnahme, vesikuläre Anreicherung) sehr viel weniger kritisch, was die chemische Struktur betrifft: So werden einige Substanzen, die keine Affinität zum Rezeptor aufweisen (Mangel an Hydroxy-Gruppen), vom Speichersystem aufgenommen, konkurrieren mit Noradrenalin und erhöhen damit seine extrazelluläre Konzentration. Sie wirken daher sympathomimetisch und werden konsequenterweise indirekte Sympathomimetika genannt. In diese Gruppe gehören u.a. Tyramin, Ephedrin und Amphetamin (Tab. 7, S. 96). Aufbau und Abbau der Catecholamine Die Aminosäure L-Tyrosin wird in den Nervenfasern und in der Nebennierenmarkzelle enzymatisch über LDopa zu Dopamin umgewandelt (Abb. 56). Dopamin wird wahrscheinlich bereits in die Speichervesikel aufgenommen. Eine weitere Abwandlung unterbleibt in den dopaminergen Neuronen des extrapyramidalen Systems (Substantia nigra), wo Dopamin die Überträgersubstanz darstellt (Parkinsonismus, S. 299). In den sympathischen Nervenenden und im Nebennierenmark wird in den Vesikeln durch die dort vorhandene beta-Hydroxylase eine HydroxyGruppe in die Seitenkette eingeführt. Damit ist Noradrenalin entstanden, das nur im Nebennierenmark weiter durch die NMethyltransferase zu Adrenalin abgewandelt wird. Adrenalin und Noradrenalin sind in wäßriger Lösung labil und unterliegen einer Oxidation. Sie können durch Antioxidantien und hohe ProtonenKonzentration stabilisiert werden. In vivo spielt diese Oxidation keine wesentliche Rolle, da der Abbau durch zwei spezifische Enzyme rascher verläuft. Die im Cytosol gelöste Brenzcatechin-Omethyltransferase (COMT) methyliert die mHydroxy-Gruppe, es entsteht dadurch Metanephrin bzw. Normetanephrin (Abb. 57), das in den

Abb. 55 Schematische Darstellung der Prozesse, denen Noradrenalin nach seiner Freisetzung aus den Varikositäten unterliegt. NA = Noradrenalin Das völlige Fehlen der beta-Hydroxylase ist bei einer Patientin festgestellt worden, die unter einer Vielzahl vegetativer Fehlsteuerungen litt. Es fehlten Noradrenalin und Adrenalin, dafür war die DopaminKonzentration in den Geweben und im Plasma zu hoch.

anfallenden Konzentrationen keine sympathomimetischen Wirkungen mehr besitzt. Die Metanephrine und auch die Ausgangssubstanzen können durch die in den Mitochondrien lokalisierte Monoaminoxidase (MAO) oxidativ desaminiert werden. Es entstehen Aldehyde. Diese werden durch Aldehyddehydrogenase schnell in MandelsäureDerivate überführt, die biologisch unwirksam sind und als solche oder in konjugierter Form (an der pHydroxy-Gruppe) im Harn erscheinen. Weitere Abbauprodukte sind nachgewiesen worden, die Seitenkette ist in diesem Fall weiter zum Ethylenglykol reduziert; 3, 4-Dihydroxy-phenylglykol bzw. 3-Methoxy-4-hydroxy-phenyl-glykol. Die Leber ist reich an Aminoxidase und OMethyltransferase und dadurch mitbestimmend für die Geschwindigkeit der Elimination der Catecholamine, die ins Blut gelangt sind. Für die Monoaminoxidase, von der es zwei Formen, A und B, gibt, sind spezifische Hemmstoffe bekannt, die therapeutisch angewendet werden, z.B. Moclobemid (S. 404) und Selegilin (S. 300). Im Serum lassen sich ferner Kopplungsprodukte (Sulfate) der Catecholamine nachweisen, die biologisch unwirksam sind.

90. Seite Funktionelle Bedeutung der Catecholamine Noradrenalin ist nicht nur in den sympathischen Nervenfasern vorhanden, sondern neben Adrenalin auch im Nebennierenmark. Sein Anteil hängt von der Spezies und dem Funktionszustand des Markes ab (Noradrenalin ist immer Synthese-Durchgangsstufe für Adrenalin). Im Zentralnervensystem kommen Regionen mit hoher Noradrenalin-Konzentration vor (Hypothalamus, vegetative Zentren im Hirnstamm). Daneben spielt Dopamin, die Vorstufe von Noradrenalin, als Überträgersubstanz im extrapyramidalen System eine bedeutsame Rolle (S. 299). Adrenalin ist das Hormon des Nebennierenmarkes, dessen Zellen entwicklungsgeschichtlich einem 2. sympathischen Neuron entsprechen (Abb. 58). Ferner findet sich Adrenalin in den verstreuten chromaffinen Zellen verschiedener Gewebe. Für das Verständnis der unterschiedlichen Funktion von Noradrenalin und Adrenalin ist es wichtig, sich klarzumachen, daß Noradrenalin als nervale Überträgersubstanz eine lokal begrenzte Wirkung ausübt, eben nur dort, wo eine Organfunktion an die augenblickliche Situation durch gesteigerte Tätigkeit der betreffenden Nervenfasern angepaßt werden soll. Dies sei an einigen Beispielen erläutert: Erregung des M. dilatator pupillae zur Erweiterung der Pupille bei Abnahme der Lichtintensität, Steigerung der Herzfrequenz zur Kompensation einer durch Vasodilatation in arbeitender Muskulatur ausgelösten Blutdrucksenkung, Vasokonstriktion der Hautgefäße zur Verminderung von Wärmeverlusten bei kalter Außentemperatur. Adrenalin löst dagegen immer aufgrund seiner humoralen Verteilung systemische Wirkungen aus. Das gesamte Wirkungsbild kann charakterisiert werden durch eine gesteigerte Leistungsfähigkeit des Organismus: der Blutdruck steigt, die Bronchien werden erweitert, das Bewußtsein ist "alert", durch Dissimilation des Energiedepots steigt das Angebot von Substraten (Glucose, Fettsäuren) im Blut, im Augenblick unwichtige Funktionen werden gedrosselt, so die Darmtätigkeit. Eine Steigerung der

Abb. 56 Synthese von Noradrenalin und Adrenalin

Adrenalin-Freisetzung aus dem Nebennierenmark ist daher immer dann zu beobachten, wenn der Organismus einer tatsächlichen oder vermeintlichen Leistungssteigerung unterworfen ist. Diese Regulation ist sinnvoll, wenn die gesteigerte Adrenalin-Ausschüttung mit einer erhöhten körperlichen Leistung einhergeht. Ist dies nicht der Fall, so ist diese Regulation sinnlos. Ein erhöhter allgemeiner sympathischer Tonus ist bei manchen Menschen auch durch vermeintliche Anforderungen zu beobachten. Eine derartige Reaktion demonstriert deutlich die Tatsache, daß die vegetativen Zentren des sympathischen Systems durch psychische Vorgänge beeinflußt werden können. Vegetative Dysregulationen können sich auf die Dauer als somatisch fixierte Erkrankungen manifestieren, z.B. als essentielle Hypertonie. Wirkungen von Noradrenalin und Adrenalin Der systolische und der diastolische Blutdruck steigen an. Je nach der Dosierung kann die Durchblutung mancher Organe trotz der Blutdrucksteigerung abnehmen. Da Adrenalin sowohl alpha- wie beta2Rezeptoren stimuliert, ist seine Gefäßwirkung komplexer als die von 91. Seite Abb. 57 Abbau der Catecholamine im Organismus Die Axonendigung enthält zahlreiche Acetylcholin-speichernde synaptische Vesikel (SV). AG, Adrenalin-Speichergranula. Pfeilköpfe weisen auf die für Synapsen charakteristischen Verdichtungen an der prä- und subsynaptischen Membran. Beachte den engen synaptischen Spalt. Vergrößerung 25800fach (Aufnahme aus dem Anatomischen Institut der Universität Kiel)

92. Seite Noradrenalin. In vielen Gefäßbezirken (Haut- und Splanchnikusgebiet) überwiegt zwar die Vasokonstriktion, aber in manchen Organen herrscht doch die durch beta2-Stimulierung ausgelöste Vasodilatation vor. Dies gilt vor allem für den tätigen Skelettmuskel in Anwesenheit niedriger AdrenalinKonzentrationen. Die Zunahme der systolischen Blutdruckwerte ist unter diesen Bedingungen nicht von einer Steigerung der diastolischen Werte begleitet. Erst nach hohen Dosen Adrenalin überwiegt der vasokonstriktorische Effekt mit entsprechender Anhebung auch der diastolischen Druckwerte. Die Permeabilität der Gefäßendothelien wird durch die Catecholamine vermindert, was von Bedeutung für ihre antiallergische Wirkung ist. Herz. Beide körpereigenen Catecholamine wirken über eine Erregung von beta1-Rezeptoren qualitativ gleichartig auf die verschiedenen Eigenschaften des Herzens ein, Noradrenalin aber jeweils schwächer. Die Frequenz des Sinusknotens (Abb. 47 und 59) und gegebenenfalls sekundärer Schrittmacher nimmt zu (positiv chronotrop), die Erregbarkeit wird erhöht (positiv bathmotrop) und die Fortleitungsgeschwindigkeit gesteigert (positiv dromotrop). Mit steigender Dosierung von Adrenalin nimmt die Neigung zum Auftreten von Extrasystolen zu, bis ausgeprägte Irregularitäten und schließlich ein Kammerflimmern einsetzen. Die stark erregende Wirkung von Adrenalin kann bei stillstehendem Herzen zum Wiederauftreten spontaner Schrittmacherpotentiale und deren Weiterleitung führen. Die Kontraktionskraft der Vorhof- und Kammermuskulatur wird durch die Catecholamine gesteigert (positiv inotrop, Abb. 59), dabei kann die Systolendauer verkürzt sein. Der SauerstoffVerbrauch der Herzmuskulatur steigt erheblich an, und zwar mehr, als es der gesteigerten Herzleistung entspricht, d.h. der Nutzeffekt des Herzens wird vermindert. Der daraus resultierende SauerstoffMangel kann zur Erregbarkeitssteigerung (Auslösung von Extrasystolie) beitragen und so ausgeprägt sein, daß multiple Herzmuskelnekrosen auftreten. Bei vorgeschädigtem Koronarkreislauf ist die Auslösung

Auch über alpha-Rezeptoren ist prinzipiell ein inotroper Effekt auslösbar. In der menschlichen Herzmuskulatur sind prozentual jedoch nur wenige alpha-Rezeptoren vorhanden. Ihre maximale Stimulierung, z.B. durch Phenylephrin, erreicht nur ca. 10% derjenigen Kraftwerte, die mit beta-Mimetika erzielt werden können. Die nebenstehend beschriebenen Wirkungen der Catecholamine können im intakten Organismus noch durch reflektorische Prozesse überlagert und modifiziert werden. Ein besonders typisches Beispiel ist die Bradykardie, die sich bei Blutdrucksteigerung nach Gabe von Noradrenalin ausbilden kann. Die Erregung der Barorezeptoren mit reflektorischer parasympathischer Tonussteigerung am Sinusknoten überwindet die direkte NoradrenalinWirkung an den Schrittmacherzellen. Nach einer Vorbehandlung mit Atropin tritt die reflektorische Bradykardie nicht mehr auf. Abb. 59 Wirkung von Adrenalin auf Kontrak-x tionsamplitude und Frequenz des isolierten rechten Meerschweinchenvorhofs. Isometrische Registrierung mittels eines Dehnungsmeßstreifens auf einem Direktschreiber. Nach Zusatz von Adrenalin (2 * 10-8 g/ml) nehmen die Kontraktionsstärke und die spontane Schlagfrequenz zu. Beachte die zwei verschiedenen Registriergeschwindigkeiten

von pektanginösen Beschwerden selbst bei niedrigen Konzentrationen von Adrenalin, wie sie durch Ausschüttung aus dem Nebennierenmark zustande kommen, gut verständlich. Bronchialmuskulatur. Während Noradrenalin den Tonus der Bronchialmuskulatur kaum beeinflußt, wirkt Adrenalin durch eine beta2-Stimulierung bronchodilatatorisch. Der Effekt ist besonders ausgeprägt, wenn ein erhöhter Tonus der Bronchialmuskulatur (unabhän93. Seite gig von der Genese: Histamin, Acetylcholin, Kinine, Prostaglandine) vorliegt. Diese Wirkung kann therapeutisch beim Asthma bronchiale ausgenutzt werden, wobei im allgemeinen der lokalen Applikation in Form eines Aerosol der Vorzug vor systemischer Zufuhr zu geben ist. Dabei geht dann auch die Schleimhaut-abschwellende Wirkung von Adrenalin mit in den therapeutischen Effekt ein. Darm- und andere glatte Muskulatur. Adrenalin senkt den Tonus und die Frequenz der Pendelbewegungen der Darmmuskulatur. Eine isolierte Erregung der alpha2-Rezeptoren durch Noradrenalin kann gegebenenfalls zur Tonussteigerung in manchen Darmabschnitten (Sphinkteren) führen; diese Rezeptoren sind wahrscheinlich auf den neuronalen Plexus lokalisiert. Die Wirkungen auf den Uterus sind ungleichmäßig und hängen vom Funktionszustand und von der Spezies ab. Beim Menschen fördert eine beta2Erregung die Ruhigstellung des graviden Uterus (s. unter tokolytisch-wirkenden Sympathomimetika, S. 99). Der M. dilatator pupillae wird durch die Catecholamine erregt; ebenso die Mm. arrectores pilorum (Aufrichten des Felles bei Katzen in "StreßSituationen"). Zentralnervensystem. Adrenalin besitzt gewisse zentral stimulierende Wirkungen, wobei es unklar ist, ob Adrenalin die Blut-LiquorSchranke überwinden kann. So wird die Atemtätigkeit angeregt, es treten motorische Unruhe, innere Ruhelosigkeit und Tremor auf. Bei empfindlichen Menschen können diese Symptome schon nach Anwendung von Lokalanästhetika mit

Es sei an dieser Stelle schon darauf hingewiesen, daß durch Gabe von betaBlockern der Tonus der Bronchialmuskulatur durch Ausschaltung der "physiologischen Adrenalin-Wirkung" ansteigen kann, so daß bei entsprechend disponierten Menschen ein Asthmaanfall durch betaBlocker ausgelöst wird. Auf die Skelettmuskulatur haben die Catecholamine keine ausgeprägten Wirkungen. Die Kontraktionskraft von schnellen (weißen) Skelettmuskeln wird durch Adrenalin etwas gesteigert. Ebenfalls aufgrund einer Cop bÄ2Stimulierung tritt ein Tremor auf, an dessen Zustandekommen die Muskelspindeln beteiligt sind. Dieser Tremor kann durch Gabe von betaBlockern abgeschwächt werden. 1 Die handelsübliche SuprareninLösung 1:1000 enthält 1 mg/ml

Adrenalin-Zusatz beobachtet werden. Noradrenalin wirkt vergleichsweise schwächer in dieser Hinsicht. Stoffwechselwirkungen. Diese Wirkungen werden vornehmlich über beta-Rezeptoren vermittelt, dementsprechend ist Noradrenalin in dieser Hinsicht wenig wirksam. Es hemmt jedoch über eine alphaRezeptoren-Erregung die Insulininkretion. Adrenalin wirkt über eine Steigerung der AdenylcyclaseAktivität katabol: Es steigert den Glykogen- und Fettabbau und führt damit zum Anstieg der Glucose- und Fettsäure-Konzentration im Blut (Abb. 54). Der Grundumsatz und der Sauerstoff-Bedarf aller Gewebe sind erhöht. Die Stoffwechselwirkung des NebennierenmarkHormons ist wahrscheinlich seine wichtigste Funktion unter physiologischen Bedingungen. Therapeutische Anwendung der Catecholamine Die therapeutische Anwendung dieser Substanzen ergibt sich aus den oben geschilderten Wirkungen, die außerordentlich vielfältig sind. Daher ist bei jeder therapeutischen Anwendung damit zu rechnen, daß auch Wirkungen, die im speziellen Fall nicht gewünscht werden, auftreten. Allerdings ist immer zu berücksichtigen, daß die Catecholamine sehr wirksame Substanzen sind, schon 1 mg/Mensch kann toxisch sein. Ferner schwankt die Empfindlichkeit gegenüber den Catecholaminen interindividuell sehr stark. Bei lokaler Applikation auf diffus blutende Wunden wird durch die Konstriktion kleiner Gefäße eine Blutstillung und bei Auftragung auf geschwollene Schleimhäute eine Abschwellung erreicht (verdünnte Adrenalin1-Lösungen: 0,02-0,1 mg/ml).

94. Seite Die vasokonstriktorische Wirkung der Catecholamine kann auch systemisch ausgenutzt werden. Immer dann, wenn ein Kreislaufschock durch Vasodilatation ausgelöst ist, können Noradrenalin oder Adrenalin entscheidende therapeutische Bedeutung besitzen. Günstiger als eine einmalige Injektion (Dosierung um 0,5 mg) wirkt sich eine Infusion aus, da aufgrund der überaus schnellen Elimination nur so ein konstanter Wirkspiegel erzielt werden kann. Die Dosierung muß sich nach dem Effekt richten (als Richtzahl 0,01-0,02 mg Noradrenalin-Base1 pro Minute * Mensch). Ein Volumenmangelschock ist primär keine Indikation für Noradrenalin, noch viel weniger ein kardiogener Schock mit kleiner Blutdruckamplitude. Besonders gut wirkt sich eine Adrenalin-Infusion beim allergischen Schock aus, weil neben der Vasodilatation auch die gesteigerte Kapillarpermeabilität und die Bronchospasmen günstig beeinflußt werden. Bei einem Herzstillstand infolge einer Vergiftung mit Lokalanästhetika, Chinidin, Narkotika oder anderen kardiodepressiven Pharmaka oder bei einem Adams-Stokes-Anfall kann die positiv bathmotrope, chronotrope und dromotrope Wirkung von Adrenalin lebensrettend sein. Unter dieser Bedingung muß Adrenalin sofort bei intubierten Patienten in den Bronchialbaum, von wo es schnell resorbiert wird, oder intravenös gegeben werden. Letzteres erfordert eine zusätzliche Volumeninjektion, damit die Injektionslösung näher zum Herzen kommt. In beiden Fällen ist eine Herzmassage notwendig, damit das Blut in den Koronar-Kreislauf gelangt. Eine weitere Möglichkeit für die Therapie eines Herzstillstandes ist die intrakardiale Injektion, d.h. Einbringung von Adrenalin in die linke Kammer, mit darauffolgender Herzmassage. Für die intrakardiale und intravenöse Beibringung sind 0, 5-1,0 mg, eventuell wiederholt notwendig, für die Instillation in den Bronchialbaum 2-3 mg in 10 ml Kochsalzlösung. Ein Bronchospasmus und die Schleimhautschwellung, die dem Asthma bronchiale zugrunde liegen, können durch die Gabe von Adrenalin, nicht dagegen durch

1 Arterenol

Noradrenalin günstig beeinflußt werden. Besser als die subkutane oder intramuskuläre Injektion hat sich die lokale Applikation in Form eines Aerosol bewährt. Nebenwirkungen von seiten des Herzens (Tachykardie, Extrasystolen) sind aber auch bei dieser Zufuhr therapiebegrenzend. Reine beta2Sympathomimetika haben sich aufgrund geringerer Kreislaufwirkung für die Therapie des Asthma bronchiale besser bewährt, s. S. 98. Kontraindikationen für die Catecholamine Aus der Tatsache, daß die Catecholamine die Erregbarkeit des Herzens erheblich heraufsetzen und den Blutdruck exzessiv zu steigern vermögen, ergibt sich eine Reihe von Kontraindikationen: Hyperthyreose, bei der die Empfindlichkeit des Herzens gegenüber Catecholaminen abnorm gesteigert ist; Koronarsklerose, bei der der gesteigerte SauerstoffBedarf des Herzens nicht durch eine entsprechende Koronardilatation kompensiert werden kann; allgemeine Gefäßsklerose, besonders der Hirngefäße, bei der die plötzliche Blutdrucksteigerung durch Catecholamine zu Gefäßrupturen führen kann. Einige Narkotika (z.B. Halothan) verstärken die Neigung des Herzens zu Arrhythmie und Kammerflimmern, intravenöse Gabe 95. Seite von Calcium wirkt ähnlich. Diese Kontraindikationen gelten nicht nur für die Anwendung reiner Adrenalinoder Noradrenalin-Lösungen, sondern sind ebenso zu beachten, wenn Catecholamine als Zusatz zu anderen Medikamenten, wie z.B. den Lokalanästhetika, Verwendung finden. Ferner ist zu beachten, daß Catecholamin-haltige Zubereitungen von Lokalanästhetika an Organen mit Endarterien wie Finger, Zehen, Penis, Nase und Ohren zu Gangrän führen können. Bei diesen Lokalisationen muß die Lokalanästhesie ohne vasokonstriktorische Zusätze erfolgen. 2.2 Sympathomimetika Sympathomimetika wirken entweder direkt als

Noradrenalin direkt wirksam, alpha + beta1-stimulierend Isoprenalin, Isoproterenol direkt wirksam, beta1 + beta2-stimulierend Fenoterol direkt wirksam, beta82 beta1-stimulierend Amphetamin indirekt wirksam MAOresistent, zentralgängig

Agonisten an adrenergen Rezeptoren (z.B. die beta2Mimetika) oder indirekt als Hemmstoffe der Wiederaufnahme oder Förderer der Freisetzung von Noradrenalin. alpha-Mimetika dienen zur Vasokonstriktion, entweder systemisch bei hypotonen Zuständen (z.B. Etilefrin) oder lokal zur Schleimhautabschwellung (z.B. Naphazolin). beta0322-Mimetika (z.B. Fenotrol) werden häufig bei Asthma bronchiale zur Bronchodilatation angewandt; eine weitere Indikation ist die Hemmung der Wehentätigkeit (Tokolyse). Dopamin und Dobutamin finden Anwendung bei Kreislaufschock. Cocain und Amphetamin sind indirekt wirkende Sympathomimetika, die gut in das ZNS eindringen und euphorische Zustände auslösen. Cocain wirkt außerdem lokalanästhetisch. 2.2 Sympathomimetika Sympathomimetika wirken entweder direkt als Agonisten an adrenergen Rezeptoren (z.B. die beta2Mimetika) oder indirekt als Hemmstoffe der Wiederaufnahme oder Förderer der Freisetzung von Noradrenalin. alpha-Mimetika dienen zur Vasokonstriktion, entweder systemisch bei hypotonen Zuständen (z.B. Etilefrin) oder lokal zur Schleimhautabschwellung (z.B. Naphazolin). beta0322-Mimetika (z.B. Fenotrol) werden häufig bei Asthma bronchiale zur Bronchodilatation angewandt; eine weitere Indikation ist die Hemmung der Wehentätigkeit (Tokolyse). Dopamin und Dobutamin finden Anwendung bei Kreislaufschock. Cocain und Amphetamin sind indirekt wirkende Sympathomimetika, die gut in das ZNS eindringen und euphorische Zustände auslösen. Cocain wirkt außerdem lokalanästhetisch. Unter Sympathomimetika werden Substanzen verstanden, die chemisch dem Noradrenalin verwandt sind und die Wirkungen von Noradrenalin oder Adrenalin mehr oder minder imitieren. Nach ihrem molekularen Wirkungsmechanismus müssen direkt wirkende Sympathomimetika von den indirekt wirkenden unterschieden werden, welche nicht mit den Rezeptoren selbst reagieren, sondern Noradrenalin aus den axonalen Speichern freisetzen und die Wiederaufnahme von Noradrenalin erschweren

(Abb. 60). Trägt ein Sympathomimetikum nur eine Hydroxy-Gruppe am Phenyl-Ring, so ist die Affinität zum Rezeptor vermindert, die Substanz wirkt gemischt direkt und indirekt sympathomimetisch. Fehlen beide Hydroxy-Gruppen, ist nur noch der indirekte Wirkungsmechanismus vorhanden (s. Formel und Tab. 7). Die indirekten Sympathomimetika besitzen ausschließlich alphaund beta1-mimetische Effekte, nicht dagegen beta2Wirkung, da sie über eine Erhöhung der Noradrenalin-Konzentration in der Biophase wirken. Aus der chemischen Struktur der direkten Sympathomimetika ergibt sich, ob die betreffende Substanz alpha- und beta-mimetische oder beta1- und beta2-mimetische Wirkungen besitzt: Ein längerer Substituent am Stickstoff-Atom bedingt einen beta2-mimetischen Wirkungscharakter. Ein völliges Fehlen von HydroxyGruppen und eine alpha-Methyl-Gruppe (PropanDerivate) erleichtern das Eindringen in das Zentralnervensystem (Amphetamin-Gruppe, S. 419), außerdem verhindert die alpha-Methylgruppe einen Abbau durch die Monoaminoxidase. Eine

96. Seite Verminderung der Zahl an Hydroxy-Gruppen erhöht weiterhin die chemische Stabilität und verlängert damit die Wirkungsdauer. In der Tab. 7 sind Sympathomimetika, die therapeutisch verwendet werden, zusammengestellt. Ein "sympathomimetischer" Effekt läßt sich auch noch durch andere Wirkmechanismen auslösen. Eine Erhöhung der extrazellulären NoradrenalinKonzentration kann auch auftreten durch eine Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme (s. Cocain und trizyklische Antidepressiva) und durch eine Beeinträchtigung des zellulären Abbaus des Noradrenalin durch Hemmung der Monoaminoxidasen (MAO-Hemmstoffe). Die Besprechung der Sympathomimetika ist untergliedert in: - alpha- und beta1-Rezeptoren-stimulierende Sympathomimetika, -beta-Rezeptoren-stimulierende Sympathomimetika, -Dopamin und Dobutamin, Cocain.

1 Arterenol 2 Epinephrin, Suprarenin 3 Isoproterenol, Bellasthman, Ingelan, Kattwilon N, < 4 Energona, Esbuphon, Hypocor, Hypolind, 5 Neosynephrin, Visadron, Vistosan 6 Effortil ferner Confidol, Etipuren, Mandroton, < Tonus-forte-Tablinen, Tulupressin 7 Oxedrin, Sympatol, Fraxipos 8 Pervitin 9 Alupent 10 Bricanyl ferner Aerodur, Arubendol, Asthmo-Kranit monoAsthmoprotect, Butaliret, Butalitab, Contimit, Terbuturmant 11 Sultanol ferner Apsomol, Aruterol, Broncho Inhalat< BronchoSpray, Loftan, Salbulair, Volmanc 12 Berotec, Partusisten, Aruterol 13 Duvadilan 14 Circurit N

97. Seite LKaÜ- und beta1-Rezeptoren-stimulierende Sympathomimetika Diese Gruppe, inkorrekt alphaMimetika genannt, kann therapeutisch vorwiegend zur systemischen oder lokalen Vasokonstriktion benutzt werden, gleichgültig ob die Substanz direkt oder indirekt wirkt. Es ist dabei stets daran zu denken, daß neben der gewünschten durch alphaRezeptoren vermittelten Vasokonstriktionen die typischen sympathomimetischen, beta1-vermittelten Wirkungen am Herzen auftreten können: Tachykardie, Extrasystolie. Eine früher häufiger angewandte Substanz ist Ephedrin (Formel S. 88), das aus Ephedra vulgaris, einer in China schon seit Jahrtausenden verwendeten Pflanze, gewonnen wird. Ephedrin wirkt indirekt sympathomimetisch (auch auf das Nebennierenmark). Zusätzlich hat es direkte sympathomimetische Wirkung auf beta-Rezeptoren. Ephedrinum hydrochloricum, in Dosen von 25-50 mg per os gegeben, erzeugt bei leichteren Fällen von

Abb. 60 Schematische Darstellung einer postganglionären sympathischen Nervenfaser mit einer Varikosität und einer Effektorzelle. Einige pharmakologische Möglichkeiten, dieses System zu beeinflussen, sind angegeben. NA = Noradrenalin Bei der pharmakologischen Analyse von indirekt wirkenden Sympathomimetika fiel auf, daß der Effekt des Wirkstoffes geringer wurde, wenn die Aufeinanderfolge der Dosis in zu kurzem Abstand erfolgte. Dieses Phänomen wurde Tachyphylaxie genannt. Als Ursache für einen derartigen Wirkungsverlust können verschiedene Prozesse in Frage kommen: Erschöpfung des Vorrates an der freisetzbaren Überträgersubstanz, Abnahme der Rezeptorenzahl, beschleunigter Abbau des Agens,

Hypotonien eine eventuell stundenlang anhaltende Blutdrucksteigerung. Nach parenteraler Zufuhr größerer Dosen kann es zu Irregularitäten des Herzens kommen. Die Substanz ist kaum noch im Gebrauch, da bessere Pharmaka zur Verfügung stehen. Pholedrin wirkt ähnlich wie Ephedrin. Etilefrin hat einen guten und langanhaltenden Effekt auf den Blutdruck auch nach oraler Zufuhr, so daß es für asympathikotone Fälle von Hypotonie verwendet werden kann. Phenylephrin, bei dem die phenolische Hydroxy-Gruppe in 4-Stellung des Adrenalin fehlt, wirkt länger als dieses und wird vorwiegend zur lokalen Vasokonstriktion bei Konjunktivitis oder Schleimhautschwellungen der Nase benutzt. Synephrin (Oxedrin) ist dem vorigen isomer, aber die Hydroxy-Gruppe steht hier in 4Stellung. Die Wirkung ist schwächer. Ein Effekt nach oraler Gabe ist bei den üblichen therapeutischen Dosen nicht registrierbar. Die vasokonstriktorische Wirkung von Norfenephrin ist nur nach par-

funktionelle Adaptation des Zielorgans. Eine Droge, die seit langer Zeit im Gebrauch ist, nämlich die Blätter von Catha edulis (Khat) enthält Cathinone und daneben Nor-Peudoephedrin; beide Substanzen wirken im Prinzip wie das indirekte Sympathomimetikum Amphetamin. Diese Blätter werden wegen einer zentralen Stimulierung in arabischen Ländern gekaut. Es gibt Anhaltspunkte dafür, daß der ständige Genuß der Khat-Blätter zu einer Schädigung der Spermatogenese führen kann. Cathinon wird im Stoffwechsel in Nor-Ephedrin überführt. Nor-Pseudoephedrin ist heute Bestandteil von Präparaten, die appetithemmend wirken sollen. Die psychostimulierende Wirkung der Ephedrine kann zu einer Abhängigkeit führen, s.S. 420. (-)-Cathinon

98. Seite enteraler Zufuhr ausgeprägt. Es ist daher wie Noradrenalin zur Therapie von leichteren und mittelschweren Fällen von neurogenem Schock in Form von Dauerinfusionen oder Depotpräparaten verwendbar. Die im folgenden genannten Verbindungen haben chemisch zum Teil nur noch eine entfernte Ähnlichkeit mit Adrenalin. Die Substanzen dieser Gruppe werden, lokal appliziert, zur Abschwellung der Schleimhäute (Rhinitis, allergische und unspezifische Konjunktivitis) benutzt. Unter den zahlreichen alpha-mimetischen Verbindungen sollen nur folgende genannt werden: Naphazolin1, Tetryzolin2, Oxymetazolin3 und Xylometazolin4. Diese Pharmaka können bei unvorsichtiger Dosierung oder bei besonders empfindlichen Patienten (Hypertonie, Hyperthyreose) zu resorptiven adrenergen Reizwirkungen führen. So sind Harnretention und verschiedene Kreislaufstörungen beobachtet worden; bei Säuglingen wurden Atemstörungen, Koma und Schock beschrieben. Diese Substanzen sollten nicht länger als eine Woche angewendet werden, weil sonst lokale Schäden an der Schleimhaut (Atrophie) auftreten können. beta-Rezeptoren stimulierende Sympathomimetika, beta-Mimetika Der klassische Vertreter und die am stärksten wirksame Substanz der beta-Mimetika ist Isoprenalin, das eine rein beta-mimetische Wirkung besitzt. Über die beta1-Rezeptoren wird das Herz stimuliert; die Frequenz steigt, die Erregbarkeit und die Leitungsgeschwindigkeit nehmen zu, die Kontraktionskraft ist verstärkt und der SauerstoffBedarf erhöht. Durch eine Erregung der beta2Rezeptoren erschlaffen die glatten Muskeln der Gefäße und der Bronchien, der Tonus der Darmmuskulatur sinkt, die Uterusmuskulatur wird gehemmt. Die Wirkung auf den Stoffwechsel ist ähnlich der von Adrenalin, aber schwächer ausgeprägt. Aus diesen Wirkungen ergab sich die

Zwei weitere beta2-Mimetika mit abweichender Struktur sollen hier erwähnt werden: Clenbuterol5 und Reproterol6. Vom Terbutalin unterscheidet sich Clenbuterol dadurch, daß die beiden 2-Gruppe steht. Die Substanz wird außerordentlich langsam ausgeschieden (Eliminationshalbwertzeit um 34 Stunden). Clenbuterol scheint sehr fest an den beta-Rezeptor gebunden zu werden und entwickelt damit auch antagonistische Eigenschaften (partieller Agonist), d.h. die agonistische Wirkung kann in ihr Gegenteil umschlagen. Wiederholte Gabe von Clenbuterol desensibiliert beta-Rezeptoren im Tierversuch. Clenbuterol hat im Herbst 1988 unrühmlich von sich reden gemacht: Da es aufgrund eines Eiweiß-anabolen Effektes zur Kälbermast benutzt wurde, erklärten die zuständigen Stellen das Kalbfleisch für giftig und für den menschlichen Genuß nicht geeignet. Die Tiere wurden geschlachtet und verworfen, statt einige Halbwertzeiten der ClenbuterolElimination abzuwarten, dann wäre das Kalb- bzw. Rindfleisch "ungiftig" gewesen. - Der Eiweiß-anabole Effekt von Clenbuterol kann nicht über betaRezeptoren vermittelt sein, denn betaBlocker verhindern diese Wirkung nicht, außerdem besitzen andere betaAgonisten keine anabole Wirkung. Es sei angemerkt, daß Clenbuterol, nachdem es sich in der Kälbermast "bewährt" hatte, jetzt auch als Dopingmittel bei Sportlerinnen angewandt wird. Reproterol ist analog zu Fenoterol, der Substituent am Stickstoff besteht aber aus einem über Kohlenstoffe gebundenen TheophyllinMolekül. Eine therapeutisch ausnutzbare Theophyllin-Wirkung ist jedoch aufgrund der in einer Normaldosis enthaltenen niedrigen Theophyllin-Menge nicht zu erwarten. Die absolute Wirksamkeit nimmt durch

therapeutische Indikation für Isoprenalin: -bei kardiogenem oder septischem Schock, -bei einem Herzstillstand durch Vergiftung mit kardiodepressiven Pharmaka. Durch weitere Abwandlung des Moleküls ist es gelungen, Substanzen zu finden, deren beta2-stimulierende Eigenschaften relativ zur beta1-Wirkung verstärkt werden konnten. Sie sind für die Therapie des Asthma bronchiale wichtig geworden und werden vorwiegend per inhalationem angewandt. So wirkt Orciprenalin, das dem Isoprenalin isomer ist (Hydroxy-Gruppen aber in 3,5-Stellung), ebenso stark broncholytisch wie Isoprenalin, die Herzwirkung ist dagegen geringer. Außerdem besitzt Orciprenalin eine längere Wirkungsdauer (Eliminationshalbwertzeit ca. 6 Stunden). Wird der Isopropyl-Rest durch den tert-Butyl-Rest ersetzt, so ergeben sich Pharmaka wie Salbutamol und Terbutalin, die ein besonders günstiges Verhältnis zwischen beta2- und beta1-Stimulierung aufweisen und daher mit Erfolg zur Behebung einer Bronchokonstriktion verwendet werden können. Wenn bei schweren Fällen von Bronchialasthma die inhalative Therapie keine ausreichende Wirkung zeigt, können die beta2-Mimetika auch vorsichtig intravenös zugeführt werden. Eine bevorzugte

die Substitution ab. Reproterol muß höher dosiert werden als andere betaMimetika.

99. Seite beta2-Stimulierung kann, wie im Fenoterol, auch durch die Einführung eines Isopropyl-phenolSubstituenten am Stickstoff erreicht werden. Da die Stoffwechselwirkung dieser Substanzen voll vorhanden ist, muß bei ihrer Anwendung mit entsprechendem Anstieg der Konzentrationen von Fettsäuren, Glucose und von Ketonkörpern im Blut gerechnet werden. Bei Diabetes-Kranken kann eine hyperglykämische Ketoazidose ausgelöst werden. Salbutamol, Fenoterol und Terbutalin wirken ebenfalls wesentlich länger als Isoprenalin. Nach oraler Gabe wird Terbutalin ausgeprägt präsystemisch eliminiert. Neben kardialen Nebenwirkungen wie Tachykardie, Steigerung des Sauerstoff-Verbrauchs, Auslösung von Anginapectoris-Anfällen werden wie nach Orciprenalin

Die Substanz Bitolterol, die durch Inhalation appliziert werden kann, stellt eine Arzneimittelvorstufe dar, aus der durch die Aktivität der unspezifischen Esterase erst das eigentliche Wirkprinzip, das beta2Stimulans Colterol entsteht. Dabei müssen von Bitolterol zwei pMethylbenzoesäuren abgespalten werden, mit denen die HydroxyGruppen am Benzol-Ring verestert sind. Die Wirkung dieses AsthmaTherapeutikums hält besonders lang an, so daß nicht mehr als 3 Applikationen pro die vorgenommen werden müssen. Eine ähnliche Maskierung einer Wirksubstanz kann auch mit Terbutalin vorgenommen werden: die zwei OH-Gruppen in 3 und

zentralnervöse Symptome beobachtet, z.B. "Nervosität", Benommenheit, Tremor. Es ist also immer noch mit einer Mitbeteiligung des Herzens zu rechnen, vor allem bei häufig wiederholter Gabe. Bei der Therapie mit beta-Mimetika kann die K+Konzentration im Serum absinken. Bamethan und Buphenin sind aufgrund ihrer vasodilatorischen Wirkung bei peripheren Durchblutungsstörungen angewandt worden. Ihr therapeutischer Wert bei Claudicatio intermittens und Raynaud-Gangrän ist jedoch sehr zweifelhaft. Tokolytika. Eine Vergrößerung des Substituenten am Stickstoff durch die Einführung von Aromaten führt zu Substanzen, deren Herzwirkung weiter zurückgedrängt ist, so daß der Uterus-hemmende Effekt therapeutisch ausgenutzt werden kann. In die Gruppe der Tokolytika gehören Isoxsuprin, Fenoterol und Ritodrin7sowie Hexoprenalin8, die bei folgenden Indikationen eingesetzt werden können: 1. vorzeitiges Einsetzen der Wehen und damit drohende Frühgeburt, 2.Blasensprung vor der 35. Schwangerschaftswoche, um Zeit zu gewinnen, damit durch Gabe von Glucocorticoiden beschleunigt Surfactant, das oberflächenaktive Prinzip in den Lungenalveolen gebildet werden kann (Vermeidung der Ausbildung von hyalinen Membranen); und 3.Ruhigstellung des Uterus bei Placenta praevia und Operationen. Die Begrenzung der Therapie liegt in einer mütterlichen und fetalen Tachykardie. Daher ist bei der Infusions-Behandlung eine ständige elektrokardiographische Überwachung notwendig. Aufgrund seiner größeren therapeutischen Breite ist Fenoterol der Vorzug zu geben. Die Erfolge der tokolytischen Therapie mit beta-Mimetika sind insgesamt nicht zufriedenstellend. Dopamin, eine Durchgangsstufe bei der Noradrenalin-Synthese, spielt eine wichtige physiologische Rolle als Überträgersubstanz im extrapyramidalen System (S. 299). Außerdem scheint es bei der Übertragung chemisch ausgelöster Reize aus der Area postrema in die zugehörigen Zentren (u.a. Brechzentrum) eine Bedeutung zu

5 Stellung des Ringes sind mit Carbaminsäure verestert. Es ist dann die Arzneimittelvorstufe Bambuterol9 entstanden, aus der ebenfalls durch die unspezifische Esterase die Wirkform Terbutalin entsteht. Ein weiteres langwirksames beta-Mimetikum zur Inhalation ist Salmeterol, dabei handelt es sich um ein Salbutamol-Derivat mit einem sehr langen hydrophoben Substituenten am Stickstoff. Diese Seitenkette lagert sich an hydrophobe Membranbestandteile an und hält den Wirkstoff wie ein Anker am Orte fest. Eine weitere Verbindung, die bei Asthma bronchiale per inhalationem angewendet werden kann und chemisch eine Besonderheit aufweist, ist Hexoprenalin, das aus zwei Molekülen N-Propylnoradrenalin besteht. Ein beta-Mimetikum, das eine verlängerte und eigentlich eine für die beta-Blocker typische Seitenkette aufweist, ist Prenalterol. Der pHydroxyphenyl-Ring ist aber noch "mimetisch" wirksam, so daß keine blockierende Substanz, sondern eine mit intrinsischer Aktivität resultiert. Prenalterol ist ein beta1-Mimetikum. Eine Substanz, die dasselbe Grundgerüst wie Prenalterol besitzt, aber einen sehr viel größeren Substituenten am Stickstoff aufweist, ist Xamoterol. Diese Verbindung wirkt am Herzen als partieller beta1Agonist. Ihre Anwendung bei Herzmuskelinsuffizienz hat keinen überzeugenden Erfolg erbracht. Prenalterol 1 Privin, Proculin, Vistalbalon 2 Cleer, Rhinopront, Tyzine, Yxin 3 Larylin, Nasivin, Vistoxyn 4 Balkis, Dorenastin, Idril, Olynth, Terapin, Vivirhin 5 Contraspasmin, Spiropent 6 Bronchospasmin 7 Pre-par 8 Etoscol, Tokolysan 9 Bambec

100. Seite besitzen. Im oberen Abschnitt des Magen-DarmKanals werden die Propulsiv-Bewegungen durch Dopamin hemmend beeinflußt. Aus diesen funktionellen Aufgaben von Dopamin erklären sich manche Nebenwirkungen, die bei Gabe von Dopamin auftreten, und auch die mögliche therapeutische Anwendung von DopaminAntagonisten sowie wiederum deren Nebenwirkungen. Dopamin kann als Therapeutikum verwendet werden, weil sich seine Kreislaufwirkung von der anderer alpha- und beta-Mimetika unterscheidet. Die Plasmahalbwertzeit ist 2 Minuten, denn es unterliegt dem Abbau durch die Brenzkatechin-O-methyltransferase und durch die Monoaminoxidase. Auch Schwefelsäure-Konjugate von Dopamin sind als Metabolite nachweisbar. Bei einer Infusion von Dopamin (0,5-5,0-20 mg/kg * min) bei Patienten im Schock steigt der systolische Blutdruck durch eine Aktivierung von beta1- und alpha-Rezeptoren an. Die Durchblutung der Nieren und des Splanchnikus-Gebietes kann erheblich zunehmen. Die glomeruläre Filtrationsrate und damit die Urinproduktion können entsprechend ansteigen. Der Effekt im Splanchnikus-Gebiet beruht auf einer Erregung spezieller Dopamin-Rezeptoren (Typ D1), die im allgemeinen auf Dopamin empfindlicher ansprechen als die beta1- und alpha-Rezeptoren. Daher kann es gelingen, eine unzureichende Nierendurchblutung im Schockzustand durch Zufuhr kleiner Mengen von Dopamin zu bessern, ohne wesentliche Mitbeteiligung anderer Herz- und Kreislauf-Reaktionen. Dieser Effekt im SplanchnikusBereich ist durch Dopamin-Antagonisten wie z.B. Haloperidol aufhebbar. Wird die angegebene Dosierung überschritten, überwiegt immer mehr die Cop aÄ- und beta-stimulierende Wirkung: Anstieg des peripheren Widerstandes, Vasokonstriktion im Splanchnikus-Gebiet, Tachykardie. Nebenwirkungen. Beobachtet werden Nausea, Erbrechen und periphere Vasokonstriktion, die in seltenen Fällen einmal zu einer Gangrän führen kann. Ferner können Tachyarrhythmien und

Außer Dopamin selbst sind noch einige andere Substanzen im Stande, Dopamin-Rezeptoren zu erregen: Bromocriptin und Apomorphin, die beide vorwiegend zentralnervöse Dopamin D2-Rezeptoren stimulieren. Neben diesen Agonisten sind auch Antagonisten des Dopamin bekannt, so z.B. Metoclopramid (D2-Antagonist) und Haloperidol nebst anderen Neuroleptika (D1- und Di2Antagonisten). Am Herzen zeigt Dopamin eine positiv inotrope Wirkung, die auf einer Stimulierung von beta1-Rezeptoren beruht. Das Herz reagiert bei niedriger Dosierung im allgemeinen nicht mit einer Tachykardie oder mit Arrhythmien.

Verschlechterung einer kardialen Ischämie vorkommen. Indikation. Dopamin ist indiziert bei Kreislaufschock mit Einschränkung der Nierendurchblutung. Die Therapie kann erschwert sein durch die in anderen Gefäßgebieten überwiegende Stimulation von alpha-Rezeptoren. Diese müssen deshalb bei dieser Behandlung häufig durch alpha-Rezeptoren-Blocker ausgeschaltet werden, z.B. durch Prazosin. Eventuell bewährt sich die gleichzeitige Gabe von beta-Mimetika. WDobutamin1 enthält ein asymmetrisches C-Atom (s. Formel), liegt üblicherweise als Racemat vor und kann aufgefaßt werden als Dopamin, das am Stickstoff einen typischen beta-stimulierenden Substituenten trägt (vgl. z.B. mit Fenoterol und Buphenin). Am Herzen ruft Dobutamin einen positiv inotropen Effekt hervor wie andere betastimulierende Catecholamine, die Wirkung auf die Erregbarkeit ist dagegen vergleichsweise geringer, trotzdem muß mit dem Auftreten von Rhythmusstörungen gerechnet werden. Dobutamin hat keine Affinität zu den Dopamin-Rezeptoren und wirkt daher nicht gefäßerweiternd. Dagegen stimuliert es wie Dopamin alpha-Rezeptoren, was sich bei gleichzeitiger Gabe von beta-Blockern als Erhöhung des peripheren Gefäßwiderstandes bemerkbar macht. Es 101. Seite ist wahrscheinlich, daß das (+)-Enantiomer betaRezeptoren, das (-)-Enantiomer alpha-Rezeptoren erregt. Dobutamin kann zur Therapie eines akuten Herzversagens und eines kardiogenen Schocks angewendet werden. Aufgrund der schnellen Elimination (O-Methylierung durch die OMethyltransferase und Konjugation) muß Dobutamin als Dauerinfusion zugeführt werden, die Dosierung liegt im Bereich von 2,5-10 mg/kg * min und muß individuell angepaßt werden. Bei Überdosierung oder individueller Überempfindlichkeit treten Tachykardie, Rhythmusstörungen und pektanginöse Beschwerden entsprechend einer sympathomimetischen Wirkung auf. Cocain Neben seiner lokalanästhetischen Wirkung

Epinin, das chemisch N-MethylDopamin ist, wird durch eine Veresterung beider OH-Gruppen mit der Dimethylessigsäure zu einer Arzneimittelvorstufe: Ibopamin. Dieses kann oral gegeben werden und wird nach Resorption schnell hydrolyiert zu Epinin, das vorwiegend Herz- und Gefäßaktivität besitzt. Bei leichter Herzinsuffizienz soll es die Situation bessern. Freies Epinin wird mit einer Halbwertzeit von ca. 45 Minuten eliminiert, der Abbau erfolgt wie bei den anderen Catecholaminen. 1 Dobutrex

ruft Cocain bei Versuchstieren und beim Menschen einen "sympathomimetischen" Effekt hervor. Die Wirkung injizierter oder aus Speichern freigesetzter Catecholamine wird durch Cocain-Gabe verstärkt. Auf der anderen Seite schwächt Cocain die Wirksamkeit indirekt wirkender Sympathomimetika ab. Der Mechanismus, der diesen beiden sich scheinbar widersprechenden Effekten zugrunde liegt, ist folgendermaßen zu erklären: Wie in Abb. 55 (S. 89) dargestellt wurde, wird ein erheblicher Teil des im Extrazellulärraum befindlichen Noradrenalin oder Adrenalin durch neuronale und extraneuronale Aufnahme aus der Biophase vor dem Rezeptor entfernt. Cocain dichtet die Plasmamembran für die Rückaufnahme von Catecholaminen ab (Abb. 60, S. 97), daraus resultiert eine höhere Konzentration vor den Rezeptoren und damit ein sympathomimetischer Effekt. Die Abdichtung der Membran trifft aber auch die indirekt wirkenden Sympathomimetika. Sie können die axonalen Speicher von Noradrenalin nicht mehr erreichen und so aus ihnen kein Noradrenalin freisetzen. - Die zentral stimulierende und euphorisierende Wirkung von Cocain, die zur Sucht führen kann, ist wahrscheinlich auf diesen sympathomimetischen Einfluß im Gehirn zurückzuführen; zentral angreifende, indirekt wirkende Sympathomimetika (Amphetamine) rufen ähnliche Effekte hervor. Die psychische und somatische Wirkung von Cocain klingt übrigens verhältnismäßig rasch ab (t1/2: 30-60 min), auch wenn die Cocain-Konzentration im Blut (durch Infusion) konstant gehalten wird.

102. Seite 2.3 Hemmung des Sympathikus Rezeptor-Antagonisten, Sympatholytika ÜLKaÜBlocker: Unspezifische alpha-Blocker wie Phentolamin werden kaum noch benutzt, alpha1-spezifische wie Prazosin finden in der Therapie des Hochdrucks Verwendung. beta-Blocker haben große Bedeutung in der Medizin. Es gibt unspezifische beta-Blocker wie Propranolol, beta1-prävalente Blocker wie Metoprolol und Substanzen mit gewisser agonistischer Eigenwirkung, wie z.B. Pindolol. Indikationen sind: Bluthochdruck, Angina pectoris, tachykarde Herzrhythmusstörungen sowie Glaukom (lokale Anwendung). Nebenwirkungen: z.B. mangelnde Anpassungsfähigkeit an körperliche Belastungen, Bradykardie; Kontraindikationen: Herzmuskelinsuffizienz, AV-Block, Asthma bronchiale. Antisympathotonika ÜReserpin hemmt die Speicherung von Noradrenalin, Adrenalin und anderen biogenen Aminen in der Peripherie und im ZNS (Nebenwirkungen: Sedation, Depression, Parkinsonismus), Guanethidin nur die von Noradrenalin in der Peripherie (Gefahr von Blutdruck-Krisen). Clonidin ist ein zentral wirkendes alpha2Sympathomimetikum, das im "Kreislaufzentrum" den Sollwert des Blutdruckes senkt (Nebenwirkung: Sedation). alpha-Methyl-DOPA ist eine falsche Vorstufe, aus der alpha-Methyl-Noradrenalin entsteht; dabei wird die Noradrenalin-Bildung gehemmt. alpha-MethylNoradrenalin ist ein "falscher Überträgerstoff", er wirkt Clonidin-artig. Nebenwirkungen wie bei Reserpin-Anwendung. Die Antisympathotonika werden als Blutdruck-senkende Mittel im Rahmen einer Kombinationstherapie verwendet bei schwer zu behandelnden Fällen. 2.3 Hemmung des Sympathikus Rezeptor-Antagonisten, Sympatholytika ÜLKa-

Abb. 61 Schematische Darstellung der zen- tralen und peripheren Angriffspunkte verschiedener Blutdruck-senkender Pharmaka mit Wirkung auf den Sympathikus In der Abb. 62 ist die sogenannte AdrenalinUmkehr am Blutdruck der Katze dargestellt. Während Adrenalin-Zufuhr unter normalen Bedingungen den Blutdruck kurzfristig erhöht, tritt nach Vorbehandlung des Tieres mit dem alpha-Sympatholytikum Phentolamian eine Blutdrucksenkung nach AdrenalinInjektion auf. Dieser Effekt kommt folgendermaßen zustande: Adrenalin reagiert mit den alpha- und beta-Rezeptoren, quantitativ überwiegt die alpha-Rezeptoren-Erregung (Vasokonstriktion), so daß der Blutdruck als Summe zweier Prozesse ansteigt. Phentolamin reagiert nur mit den alpha-Rezeptoren und blockiert sie. Danach injiziertes Adrenalin trifft nur noch auf erregbare betaRezeptoren, so daß durch die Vasodilatation eine Blutdrucksenkung resultiert. 1 Dibenzyran 2 Regitin 3 Minipress ferner Adversuten, Duramipress, Eurex

Blocker: Unspezifische alpha-Blocker wie Phentolamin werden kaum noch benutzt, alpha1-spezifische wie Prazosin finden in der Therapie des Hochdrucks Verwendung. LKb-Blocker haben große Bedeutung in der Medizin. Es gibt unspezifische beta-Blocker wie Propranolol, beta1-prävalente Blocker wie Metoprolol und Substanzen mit gewisser agonistischer Eigenwirkung, wie z.B. Pindolol. Indikationen sind: Bluthochdruck, Angina pectoris, tachykarde Herzrhythmusstörungen sowie Glaukom (lokale Anwendung). Nebenwirkungen: z.B. mangelnde Anpassungsfähigkeit an körperliche Belastungen, Bradykardie; Kontraindikationen: Herzmuskelinsuffizienz, AV-Block, Asthma bronchiale. Antisympathotonika ÜReserpin hemmt die Speicherung von Noradrenalin, Adrenalin und anderen biogenen Aminen in der Peripherie und im ZNS (Nebenwirkungen: Sedation, Depression, Parkinsonismus), Guanethidin nur die von Noradrenalin in der Peripherie (Gefahr von Blutdruck-Krisen). Clonidin ist ein zentral wirkendes alpha2Sympathomimetikum, das im "Kreislaufzentrum" den Sollwert des Blutdruckes senkt (Nebenwirkung: Sedation). alpha-Methyl-DOPA ist eine falsche Vorstufe, aus der GammaS>-Methyl-Noradrenalin entsteht; dabei wird die Noradrenalin-Bildung gehemmt. alpha-Methyl-Noradrenalin ist ein "falscher Überträgerstoff", er wirkt Clonidin-artig. Nebenwirkungen wie bei Reserpin-Anwendung. Die Antisympathotonika werden als Blutdruck-senkende Mittel im Rahmen einer Kombinationstherapie verwendet bei schwer zu behandelnden Fällen. Die Effektivität des sympathischen Systems kann durch Eingriffe an verschiedenen Stellen vermindert werden (Abb. 60 und 61): Im folgenden sind zunächst die Sympatholytika und danach die Antisympathotonika dargestellt. 103. Seite

Sympatholytika LKaÜ-Rezeptoren-blockierende Substanzen, LKaÜ-Blocker Für die Therapie erlangten eine gewisse Bedeutung: Phenoxybenzamin1 und Phentolamin2. Die Indikationen dieser Substanzen sind begrenzt, da sie unspezifische alpha1- und alpha2-Blocker sind. Die Besetzung der präsynaptischen alpha2-Rezeptoren führt zu einer ungehemmten Freisetzung von Noradrenalin. Eine Hypertonie läßt sich kaum bessern, da die Therapie durch die ausgeprägte Neigung der Patienten zum orthostatischen Kollaps und eine über beta1-Rezeptoren ausgelöste Tachykardie erschwert ist. Beim Phäochromozytom lassen sich die spontanen oder während einer Operation zu erwartenden Blutdrucksteigerungen durch Phentolamin oder Phenoxybenzamin unterdrücken. Von den Nebenwirkungen seien diejenigen hervorgehoben, die der Gruppe gemeinsam sind: erregende Wirkungen am Herzen, die sich als Tachykardie, Rhythmusstörungen und pektanginöse Zustände äußern. Diese Effekte sind wahrscheinlich Folgen der ungehemmten Freisetzung von Noradrenalin, das ungehindert über die beta1-Rezeptoren stimulierend auf das Herz einwirken kann; ferner können Störungen von seiten des Intestinaltraktes (Erbrechen, Leibschmerzen, Diarrhoen) auftreten. Bei Koronarerkrankungen und Ulcus ventriculi bzw. duodeni sind diese Sympatholytika daher kontraindiziert. Im Gegensatz zu den bisher genannten alpha-blockierenden Pharmaka, die präund postsynaptische Rezeptoren hemmen, blockiert Prazosin3 nur postsynaptische Rezeptoren von alpha1-Typ und erniedrigt damit den peripheren Widerstand. Es läßt die "Autoinhibition" der Noradrenalin-Freisetzung über präsynaptische alpha2Rezeptoren intakt. Dementsprechend wird Noradrenalin nicht wie bei Anwendung der "klassischen" alpha-Blocker im Überschuß freigesetzt, so daß Nebenwirkungen von seiten des Herzens geringer ausgeprägt sind.

Die ersten Substanzen, von denen eine Adrenalin-Umkehr bekannt wurde, die also sympatholytisch wirken, waren die Alkaloide Ergotamin und Yohimbin. Der sympatholytische Effekt von Yohimbin ist nur schwach ausgeprägt und betrifft bei niedriger Dosierung vorwiegend alpha2-Rezeptoren. Er läßt sich therapeutisch selten ausnutzen. Yohimbin wird seit alters her eine Potenz-steigernde Wirkung zugeschrieben. Auch dieser Effekt ist zweifelhaft und läßt sich nicht nutzen, zumal Nebenwirkungen auftreten (Störungen der Darm-Funktion, stenokardische Beschwerden), die den gewünschten Wirkungen entgegenlaufen. In diesem Zusammenhang sei nochmals darauf hingewiesen, daß die CatecholaminFreisetzung selbst über präsynaptische alpha2-Rezeptoren moduliert werden kann: Gegenwart von Noradrenalin bremst, alpha2-Blockade fördert die Catecholamin-Freisetzung. Abb. 62 Wirkung von Phentolamin auf den Blutdruckeffekt von Adrenalin. Der Blutdruck der Katze wurde blutig mittels Druckaufnehmer auf einem Direktschreiber registriert. Adrenalin und Phenotolamin wurden intravenös injiziert, Nach Phentolamin-Zufuhr senkt Adrenalin den Blutdruck (Adrenalin-Umkehr), da eine nicht gehemmte beta2-RezeptorStimulierung sich jetzt durchsetzen kann

104. Seite Prazosin wird in Kombination mit anderen Antihypertensiva zur Hochdruckbehandlung benutzt. Da die akuten Nebenwirkungen von Prazosin aber doch sehr ausgeprägt sein können (reflektorische Tachykardie, nicht vorhersehbarer Blutdruckabfall bis hin zur Ohnmacht), muß die Therapie mit sehr niedrigen Dosen (0,5 mg/die) begonnen werden. Bei chronischer Therapie mit Prazosin werden Wasserund Elektrolyt-Retention beobachtet, die durch gleichzeitige Gabe von Diuretika ausgeglichen werden müssen. Die Plasmahalbwertzeit liegt bei 3 Stunden, die Erhaltungsdosierung beträgt bis zu 5 mg einige Male täglich. Bei sonst schwer zu beeinflussenden Hypertoniefällen scheint Prazosin sich zu bewähren. Ähnlich wie Prazosin soll Trimazosin1 wirksam sein. alpha1-Blocker mit längerer Wirkdauer sind Terazosin2, (t1/2=814Stunden) und Doxazosin3, (t1/2=22Stunden). Ebenfalls ein Piperazin-Derivat ist Urapidil4, das wie Prazosin ein alpha1-Antagonist ist. Zusätzlich wird der Blutdruck durch eine zentrale Wirkung, die möglicherweise durch Stimulierung von SerotoninRezeptoren zustande kommt, gesenkt. Diese Wirkung mag auch das Fehlen einer ReflexTachykardie als Antwort auf die Vasodilatation erklären. Bei oraler Zufuhr tritt der antihypertensive Effekt erst im Laufe einiger Wochen auf. Bei intravenöser Injektion senkt Urapidil den Blutdruck sofort, daher seine Anwendung bei Hochdruckkrisen. Chemisch verwandt mit Prazosin und Urapidil ist Indoramin5, das neben einer alpha1antagonistischen Wirkung auch H1-antihistaminische und antiserotoninerge Eigenschaften aufweist. Es kann in Sonderfällen zur Blutdrucksenkung verwendet werden. Der Effekt tritt langsam ein. Eine Substanz mit schwach ausgeprägter alphablockierender Wirkung ist Buflomedil6, sie soll aber die Verformbarkeit der Erythrozyten verbessern und die Thrombozyten-Aggregation erschweren. Daraus ergibt sich als Indikation die Behandlung peripherer Durchblutungs-

Abb. 63 Wirkung von Phentolamin auf den Adrenalineffekt an der isolierten Samenblase des Meerschweinchens. A = Adrenalin 2 * 10-6 g/ml, P = Phentolamin 10-5 g/ml, Zeitschreibung in Minuten. In Anwesenheit von Phentolamin ist die erregende Wirkung von Adrenalin aufgehoben, das Sympatholytikum läßt sich nur langsam auswaschen alphaRezeptoren blockierend prä- und postsynaptisch Phenoxybenzamin N-(2Chlor-ethyl)-N-(1-methyl-2-phenoxyethyl)benzylamin Es sei darauf aufmerksam gemacht, daß Phenoxybenzamin eine reaktive, alkylierende Gruppe enthält (-CH2CH2-Cl), wie sie für LostVerbindungen und typische Alkylantien aus der Gruppe der Zytostatika charakteristisch ist (Abb. 158, S. 567). Diese reaktive Gruppierung mag die Ursache für die Interaktion von Phenoxybenzamin mit anderen spezifischen Bindungsstellen wie z.B. den Muscarin-Rezeptoren sein. Phentolamin 2-[N-(3Hydroxyphenyl)-p-tolyl-aminomethyl]imidazolin

105. Seite störungen. Wie bei allen durchblutungsfördernden Medikamenten ist auch hier der Erfolg fraglich. Abschließend sei festgestellt, daß die therapeutische Bedeutung der alpha-Blocker in der letzten Zeit stark zurückgegangen ist, weil andere Prinzipien gefunden sind, deren Nutzen-Risiko-Verhältnis günstiger liegt. beta-Rezeptoren-blockierende Substanzen, betaBlocker Die Sympatholytika dieses Typs reagieren sowohl mit den beta1- wie auch mit den beta2Rezeptoren. Dadurch werden der stimulierende Einfluß des Sympathikus auf das Herz und den Stoffwechsel und seine hemmende Wirkung auf glatte Muskulatur vermindert. Die gebräuchlichen beta-Blocker sind - mit den beiden Ausnahmen Timolol und Sotalol - chemisch nahe miteinander verwandt und besitzen eine einheitliche Grundstruktur (S. 107). Die Isopropanol-Struktur trägt einen Isopropylamin-Rest bzw. einen tert. Butylamin-Rest und einen substituierten PhenoxyRest. Die Substituenten bestimmen die Hydrophobie (Lipophilie) und damit weitgehend das pharmakokinetische Verhalten. So nehmen mit steigender Hydrophobie die Anreicherung in Membranen und die membranstabilisierende Wirkung zu, die bei Überdosierung die Ursache für eine unspezifische kardiodepressive Wirkung ist. Außerdem hängt von der zellulären Aufnahme das Verteilungsvolumen der betreffenden Substanz ab. Das in der Grundstruktur mit einem Stern markierte Kohlenstoff-Atom ist optisch aktiv. Lediglich die (-)Form wirkt Rezeptoren-blockierend; dagegen sind unspezifische biologische Wirkungen wie membranstabilisierende, lokalanästhetische oder kardiodepressive Eigenschaften beiden Enantiomeren eigen. Bis auf wenige Ausnahmen (Penbutolol, Timolol) liegen die Fertigarzneimittel der betaBlocker als Racemate vor, d.h. nur die Hälfte der in der Zubereitung vorhandenen Substanzmengen wirkt blockierend auf die beta-Rezeptoren; die andere Hälfte trägt nur zu den unspezifischen Wirkungen bei. Diese spielen in der praktischen Therapie aber im allgemeinen keine Rolle; nur wenn bereits ein

LKaÜ-Rezeptoren blockierend postsynaptisch Terazosin Prazosin 1-(4Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)4(2-furoyl)piperazin Tolazolin7 (2Benzyl-imidazolin) hat zusätzlich eine direkte vasodilatorische Wirkung und noch einen schwachen histaminartigen Effekt; dies erklärt die Stimulierung der Magensaftsekretion und die Gefahr der Ulkusentstehung. Da der Effekt von Tolazolin sich vorwiegend an den Hautgefäßen abspielt, findet es nur Verwendung zur Therapie der RaynaudGangrän. Aus einem Beispiel kann entnommen werden, wie ausgeprägt die unspezifische Wirkung eines hydrophoben beta-Blockers sein kann. Nach Einführung in die Vagina wirkt Propranolol in geeigneter Dosierung aufgrund der hohen lokalen Konzentration unspezifisch spermatozid. Allerdings ist die Resorption von Propranolol durch die Vaginalschleimhaut sehr gut, so daß nach vaginaler Anwendung des Razemat beta-lytische Wirkspiegel im Plasma auftreten. Für diese Indikation würde sich daher das nicht betablockierende (+)-Enantiomer anbieten. Ein Beispiel für die Enantioselektivität ist die hemmende Wirkung von (+)Propranolol auf die Umwandlung von Thyroxin in das biologisch wirksame Trijodthyronin. Diese Wirkung besitzt (-)-Propranolol, der eigentliche betaBlocker, nicht. 1 Cardovar 2 Heitrin 3 Cardular, Diblocin 4 Ebrantil, Alpha-Depressan 5 Wydora 6 Bufedil, Defluina 7 Priscol

Herzmuskelschaden vorliegt, mag bei hoher Dosierung hydrophober beta-Blocker die unspezifische Membranwirkung zur Hemmung der Herzfunktion beitragen. Ein Teil der beta-Blocker besitzt auch gewisse adrenerg-stimulierende Wirkung, die als "intrinsic sympathomimetic activity" (ISA) bezeichnet wird. Besonders Pindolol und in abnehmender Stärke Oxprenolol, Acebutolol (bzw. dessen Metabolit Diacetolol) und Alprenolol weisen diese Eigenschaft auf. Ein derartiger Effekt tritt am Herzen erst dann auf, wenn die betaRezeptoren und damit die stimulierenden Wirkungen der körpereigenen Catecholamine weitgehend blockiert sind. Ein experimentelles Beispiel ist in der Abb. 64 dargestellt. Erst wenn durch einen betaBlocker mit ISA ca. 80% der verfügbaren Rezeptoren besetzt worden sind, beginnt sich der positiv chronotrope Effekt des beta-Blockers zu entwickeln und erreicht einen Endwert, der nur einen Bruchteil des Effektes beträgt, den Isoprenalin auslösen kann (rechte Ordinate). Das Phänomen ist wahrscheinlich folgendermaßen zu erklären: die

106. Seite Interaktion von Isoprenalin mit dem einzelnen Rezeptor löst einen viel stärkeren Stimulus aus als die Interaktion eines beta-Blockers mit ISA mit dem einzelnen Rezeptor. Daher wird zur Auslösung eines bestimmten Effektes eine geringe Anzahl von besetzten Rezeptoren im Falle des Isoprenalin, dagegen eine große Zahl im Falle des beta-Blockers benötigt. Mit anderen Worten, die "intrinsic activity" des beta-Blockers mit ISA ist niedrig, nur wenn fast alle vorhandenen beta-Rezeptoren besetzt werden, kommt gerade eben ein stimulierender Effekt zustande. Wegen dieser Befunde sind diese betaBlocker auch als partielle Antagonisten bezeichnet worden. In manchen Gefäßgebieten läßt sich insbesondere von Pindolol eine beta-stimulierende Wirkung nachweisen, die sich in einer Abnahme des peripheren Widerstandes äußert. Dieser Effekt ist bei der Hypertonie erwünscht und mag zur Senkung des Blutdrucks beitragen. Die pharmakologische Wirkung und damit die therapeutische Anwendung der beta-Sympatholytika ergibt sich aus der Ausschaltung vornehmlich der beta1-Rezeptoren. Am Herzen wird der positiv chronotrope, dromotrope, bathmotrope und inotrope Einfluß des Sympathikus abgeschwächt, ebenso der Einfluß auf den SauerstoffVerbrauch. Nach Gabe von beta-Blockern sinkt die Herzfrequenz, die Erregbarkeit wird herabgesetzt, und die maximale Kontraktionskraft ist reduziert, der Sauerstoff-Verbrauch des Herzens ist vermindert. Der Effekt wird um so ausgeprägter sein, je stärker das Herz unter einem erhöhten Sympathikotonus steht. Daraus ergibt sich zwangsläufig, daß sich das Herz eines Patienten, der mit hohen Dosen von betaBlockern behandelt wird, nicht mehr genügend an höhere körperliche Leistungsanforderungen anpassen kann. Auf der anderen Seite folgt aus dieser "hemmenden Wirkung" aber der günstige therapeutische Einfluß bei einer Koronarinsuffizienz, da eine Steigerung der Herzarbeit und die entsprechende Zunahme des Sauerstoff-Verbrauchs unterbunden werden. Die Versetzung des Herzens in einen "Schongang" kann eventuell die Prognose nach einem Herzinfarkt

Abb. 64 beta-Rezeptor-blockierende und -stimulierende Wirkung eines beta-Blockers mit ISA. Schematische Darstellung der Ergebnisse von Versuchen an spontanschlagenden MeerschweinchenVorhöfen. Isoprenalin steigert konzentrationsabhängig die Schlagfrequenz; die maximal erreichbare Frequenz entspricht dem in der rechten Ordinate aufgetragenen 100%-Wert. Die chronotrope Wirkung von Isoprenalin kann in Anwesenheit steigender Konzentrationen eines betaÄ-Blockers, die auf der Abszisse aufgetragen sind, gehemmt werden: linke Kurve mit linker Ordinate. Die Hemmung des Isoprenalin-Effektes spiegelt die Besetzung der Rezeptoren durch den beta-Blocker wider. Wird der betaBlocker in Abwesenheit von Isoprenalin eingesetzt, so führt erst eine hohe Rezeptorbesetzung (bei hohen Konzentrationen) zu einem meßbaren chronotropen Effekt; dieser erreicht nur ca. 15% des Effektes, den Isoprenalin auslösen kann (rechte Ordinate). Näheres s. Text

verbessern. Ein erhöhter kardialer Sympathikotonus, wie er dem Minutenvolumenhochdruck (hyperkinetisches Herzsyndrom) und manchen Arrhythmieformen (S. 189) zugrunde liegt, ist eine echte Indikation für beta-Rezeptoren-blockierende Substanzen, ebenso wie die Tachykardie und erhöhte Erregbarkeit des Herzens bei der Hyperthyreose. Vegetative, durch den Sympathikus bedingte Mitreaktionen bei psychischen Alterationen, wie sie bei "besonderen" Anlässen auftreten können, lassen sich durch beta-Blocker abschwächen. Ob es nur vegetative Mitreaktionen sind, oder ob die belastungsbedingten Erregungen auch selbst abgeschwächt werden, muß dahingestellt werden. Jedenfalls wird immer wieder berichtet, daß exponierte Personen (Musiker, Redner etc.) nach Einnahme von Copy>bÄ-Blockern das Gefühl einer größeren Ruhe hatten als ohne diese Vorbehandlung. Neben den geschilderten akuten Wirkungen kann durch die Zufuhr höherer Dosen eine Besserung der Hochdruckerkrankung beobachtet werden. Der Blutdruck beginnt erst nach 1-2 Wochen abzusinken. Da die Kreislaufregulation relativ gut erhalten bleibt, ist die Gefahr orthostatischer Zwischenfälle geringer als bei anderen antihypertensiven Maßnahmen. Auf welchem Mechanismus dieser 107. Seite antihypertensive Effekt beruht, ist bisher nicht klar. Entscheidend scheint ein Absinken des peripheren Widerstandes und eine Verminderung des Schlagvolumens des Herzens zu sein. Interessant ist die Feststellung, daß die Hochdruckpatienten nach den hohen Dosen von beta-Blockern - ein Bruchteil würde für eine effektive periphere beta-Blockade ausreichen - bei gutem Wohlbefinden sind. Überspitzt formuliert kann gefolgert werden, daß die über beta-Rezeptoren vermittelten Signale ziemlich bedeutungslos sind, wenn von der Anpassung an körperliche Belastungen abgesehen wird. Bei der Charakterisierung der Wirkung von beta-Blockern wird der Begriff der Kardioselektivität benutzt, um beta-Blocker zu bezeichnen, die eine höhere Affinität zu beta1- als zu beta2-Rezeptoren besitzen. Dieser Begriff ist irreführend, da es eine selektive Wirkung

beta-Blocker mit typischer Struktur Propranolol1 1-Isopropylamino-3-(1naphthyloxy)propan-2-ol Penbutolol2 1(tert. Butylamino)-3-(2-cyclopentylphenoxy-)propan-2-ol 1-(tert. Butylamino)-3-(1`,2`,3`, 4`-tetrahydro2`3`-dihydroxy-1`-naphthyloxy)propan2-ol 1-Isopropylamino-3-[4-(2methoxyethyl)phenoxy]propan-2-ol 1Isopropylamino-3-(4indolyloxy)propan-2-ol 1 Dociton, ferner Beta-Tablinen, Beta-Timelets, EfektololElbrol, Indobloc, Obsidan, Propabloc, Propar 2 Betapressin 3 Solgol 4 Beloc, Lopresor, Prelis, ferner Azumetop, Metohexal, Meto-Puren,

auf die F1 1-Rezeptoren des Herzens nicht gibt, denn bei höheren Konzentrationen werden auch die beta2Rezeptoren besetzt. Eine gewisse Bevorzugung der kardialen beta-Rezeptoren durch einige betablockierende Substanzen in niedriger Dosierung ist unserer Ansicht nach richtiger charakterisiert durch den Begriff "Kardioprävalenz". Nebenwirkungen. Die meisten Nebenwirkungen ergeben sich aus der Blockade der beta-Rezeptoren, was zu einer Störung der adäquaten vegetativen Innervation führt. Am Herzen wird die Erregungsausbreitung gehemmt, gelegentlich kommt es zu einem AV-Block oder Arrhythmien. Die Ausbildung einer Asystolie wird begünstigt (cave Kombination mit Antiarrhythmika und Ca-Antagonisten vom amphiphilen Typ). An den Hautgefäßen resultiert aus der beta2-Blockade eine Vasokonstriktion. Entsprechend ist die Hautdurchblutung vermindert, die Patienten klagen über kalte Hände und Füße. Selten kommt es auch zur Ausbildung einer Raynaud-Symptomatik und zur Verschlechterung einer Psoriasis bzw. zur Auslösung Psoriasis-ähnlicher Exantheme. Nach beta-Blockern wurden verschiedene Störungen im psychischen Bereich beobachtet, z.B. Depressionen mit oder ohne Schlaflosigkeit, Interferenzen mit Psychopharmaka. Auch werden zentral erregende Wirkungen wie Schlaflosigkeit, Halluzinationen, Erregungszustände berichtet. Die hydrophilen beta-Blocker scheinen geringere zentrale Nebenwirkungen zu besitzen als die hydrophoben. Bei ausgeprägter Herzmuskelinsuffizienz sind die beta-Blocker nicht nur wegen der kardiodepressiven Wirkung, sondern auch deswegen mit Vorsicht anzuwenden oder kontraindiziert, weil ein Herzmuskel in diesem Zustand auf die stimulierende Wirkung körpereigener Catecholamine angewiesen ist, um eine muskuläre Restfunktion aufrechtzuerhalten. Allerdings läßt sich diese ungünstige Lage oft durch Digitalis-Glykoside kompensieren, es ist jedoch mit einer additiven Frequenzverminderung und Erschwerung der AV-Überleitung zu rechnen. betaBlocker

Sigaprolol 5 Visken, ferner Durapindol, GlaucoStulln, Pinbetol< Pindoptan

108. Seite sind bei AV-Überleitungsstörungen kontraindiziert. Da der Einfluß von Catecholaminen im Bronchialbaum durch die beta-Sympatholytika vermindert wird, besteht die Gefahr, einen erhöhten Bronchialwiderstand zu induzieren oder einen Asthma-Anfall auszulösen. Bei Diabetes-Kranken sind beta-Blocker nur mit Vorsicht zu verwenden, weil bei drohendem hypoglykämischen Zustand die Glucose-mobilisierende Wirkung des Adrenalin durch die Antagonisten aufgehoben wird. Auch können die dem hypoglykämischen Schock vorangehenden typischen "Warn-Symptome", die auf einer Adrenalin-Ausschüttung beruhen (wie z.B. die Tachykardie), unterdrückt werden. Dies gilt vor allem für "unspezifische" beta-Blocker, die auch die für die Stoffwechselwirkung verantwortlichen betaRezeptoren besetzen, so daß Adrenalin nicht mehr kompensatorisch Glucose mobilisieren kann. Bei den kardioprävalenten beta-Blockern ist dieser Effekt weniger ausgeprägt. Im übrigen beruht ebenfalls die Senkung des Fettsäure-Spiegels im Blut, die als zusätzlicher Vorteil einer Langzeittherapie mit betaBlockern angegeben wird, auf einer Hemmung des lipolytischen Adrenalin-Effektes; der therapeutische Wert dieser Wirkung ist aber zweifelhaft. Dieser Zweifel wird unterstützt durch den Befund, daß der Triglycerid-Plasmaspiegel im Nüchternzustand unter dem Einfluß von beta-Blockern erhöht ist. Bei der langdauernden Anwendung hoher Dosen von betaBlockern kann eine Wasser-Elektrolyt-Störung auftreten: Wasser und Kochsalz werden retiniert, eine Hyperkaliämie ist möglich. Eine für die Hochdruckbehandlung empfehlenswerte Kombination mit einem Thiazid-Diuretikum gleicht diese Störung im allgemeinen aus. Auf der anderen Seite kann die Kombination von beta-Blockern mit Thiazid-Diuretika zu einem Rückstau von Harnsäure (Hyperurikämie) führen. Nach langdauernder Zufuhr von beta-Blockern ist bei einigen Patienten das Auftreten von antinukleären Antikörpern beobachtet worden. Gleichzeitig berichten die Patienten über Gelenkbeschwerden. Die akuten Nebenwirkungen der beta-Blocker können im Prinzip durch die Gabe

1-Isopropylamino-3-(4-acetamidophenoxy) propan-2-ol b-Blocker mit abweichender Struktur Timolol2 1(tert Butylamino)-3-[4-morpholino1,2,5- thiadiazol-3-yl)oxy]propan-2-ol Atypisches Ringsystem Sotalol3, atypische Seitenkette, beachte jedoch die Ähnlichkeit mit Sympathomimetika. 1-(4`Methylsulfonamido-phenyl)-2-isopropylaminoethanol b-Blocker Practolol mußte wegen der Auslösung von fibrotischen Prozessen im Auge und im Peritonealraum aus dem Handel gezogen werden. Auch von anderen beta-Blockern sind Einzelfälle von fibrosierenden Prozessen berichtet worden, jedoch ist in diesen Fällen eine kausale Verknüpfung zweifelhaft, da auch andere Medikamente eingenommen wurden und eine Grundkrankheit bestand.

eines beta-Mimetikum überkommen werden. So wird z.B. eine therapiebedingte Bronchokonstriktion durch die Zufuhr eines beta2-Mimetikum (Salbutamol) aufgehoben. Eine durch beta-Blocker ausgelöste Bradykardie kann jedoch besser durch die Anwendung von Atropin behoben werden. Die kardiodepressive Wirkung läßt sich durch Digitalisglykoside kompensieren. Als Kontraindikationen für die Anwendung von betaBlockern sind obstruktive Atemwegserkrankungen, das Bestehen einer Bradykarund eine manifeste Herzmuskelinsuffizienz sowie der Zustand unmittelbar nach einem Herzinfarkt anzusehen. Diese Kontraindikationen gelten auch für die Anwendung von beta-Blockern am Auge (Glaukom-Therapie). Die lokale Applikation von einem Tropfen einer 0,5%igen Lösung von Timolol hat schwere Zwischenfälle mit zum Teil tödlichem Ausgang hervorgerufen. Es handelte sich bei diesen Patienten vorwiegend um Asthmatiker. Die Dosierung der betaSympatholytika ist individuell auf den einzelnen Patienten einzustellen, da im speziellen Fall die pharmakokine109. Seite tischen Daten und die Ansprechbarkeit nicht vorausgesagt werden können. Richtzahlen für die Dosierung der einzelnen Substanzen sind in der Tab. 8 enthalten. Bei Leberfunktionsstörungen muß mit einer verminderten Extraktion der beta-Blocker durch die Leber gerechnet werden, so daß nach normalen Dosen ein höherer Blutspiegel und eine längere Wirksamkeit resultieren. Dies gilt besonders für die Substanzen, die eine starke präsystemische Elimination aufweisen, wie z.B. Penbutolol, Propranolol, Alprenolol. Ebenso tritt eine erniedrigte renale Elimination auf, wenn eine Nierenfunktionsstörung vorliegt, dies trifft besonders für Atenolol zu. Die Zufuhr von beta-Blockern darf nicht plötzlich abgebrochen werden, da sich ein überschießender sympathischer Tonus ausbilden kann. Für ein "ausschleichendes Absetzen" ist Sorge zu tragen; dies gilt besonders für beta-Blocker mit schneller Elimination. Vor Operationen soll die

Es muß darauf hingewiesen werden, daß die Halbwertzeit der langsamen Eliminationsphase wenig über die Abklinggeschwindigkeit der Wirkung aussagt. Die Dauer der Wirkung ist dosisabhängig und beträgt für die meisten beta-Blocker das Mehrfache der Eliminationshalbwertzeit. Ursache für dieses Phänomen ist die Tatsache, daß die beta-Blocker bezüglich der beta-Rezeptoren-Blockade überdosiert werden. Dieses kinetische Prinzip ist auf S. 47 dargestellt. 1 Tenormin ferner Atehexal, Blocotenol, Cuxanorm, Duratenol, Evitocor, Galitonsin, Jenatenol, Tenobasan 2 Chibro-Timoptol, Dispatim, Duratimol, Timohexal, Uniget 3 Sotalex ferner Darob, Sotahexal

Dosierung von beta-Blockern stark reduziert werden, da die Gefahr einer überadditiven Wirkung der kardiodepressiven Effekte von beta-Blockern und Narkotika besteht. Dies gilt auch für beta-Blocker ohne membranstabilisierende Wirkung. Falls eine Gebärende aus dringenden Gründen mit betaBlockern behandelt werden muß, ist daran zu denken, daß das fetale Herz auf einen SauerstoffMangel nicht mehr adäquat mit einer Tachykardie reagieren kann; damit entfällt ein für das geburtshilfliche Vorgehen wichtiges Indiz.

110. Seite Der metabolische Abbau der einzelnen beta-Blocker hängt wesentlich von der Struktur des aromatischen Molekül-Anteils ab. Bei vielen beta-Blockern steht eine Hydroxylierung am Ring mit nachfolgender Kopplung im Vordergrund des Abbaus. Gemeinsam ist allen beta-Blocker mit einer AminopropanolSeitenkette eine langsame Konjugation an der OHGruppe. Bemerkenswert ist, daß die optischen Enantiomeren verschieden schnell abgebaut werden können. Dadurch ergibt sich ein unterschiedliches Enantiomeren-Verhältnis bei den einzelnen Metaboliten. Die Zahl der im Handel erhältlichen beta-Blocker ist recht groß. Die Neueinführung wird meistens mit zusätzlichen Eigenschaften der Substanzen begründet, die aber kaum zum therapeutischen Wert beitragen. Für eine gezielte Therapie genügen einige wenige Pharmaka. Die betaBlocker, mit denen die größten Erfahrungen vorliegen und die am meisten angewandt werden, sind in der Tab. 8 zusammengestellt. Alle 1993 im Handel befindlichen beta-Blocker seien in alphabetischer Reihenfolge aufgeführt: Acebutelol, Alprenolol1, Atenolol, Befunolol2, Betaxolol3, Bisoprolol4, Bopindolol, Buprandol5, Carazolol6, Carteolol7, Carvedilol8, Celiprolol9, Esmolol, Metipranolol10, Mepinolol11, Metoprolol, Nadolol, Oxprenolol12, Penbutolol, Pindolol, Propranolol, Sotulol, Talinolol13, Tertalol14 und Timolol. Penbutolol15 und Timolol16 sind betaBlocker, die nicht als Racemat vorliegen; nur das biologisch wirksame (-)-Enantiomer ist in den Zubereitungen enthalten. Bei Penbutolol handelt sich um einen sehr hydrophoben beta-Blocker ohne F1 1-Rezeptoren-Prävalenz. Einige Vergiftungsfälle mit Sotalol weisen daraufhin hin, daß sich die Symptomatik der Vergiftung von der nach anderen beta-Blockern unterscheidet. Es werden QT-ZeitVerlängerungen und Tachyarrhythmien beobachtet. Das außergewöhnliche Vergiftungsbild mag mit der andersartigen chemischen Grundstruktur zusammenhängen. Aufgrund der elektrophysiologischen Wirkungen besitzt Sotalol in

Esmolol (Beispiel für Inaktivierung durch Esterspaltung Bopindolol, Beispiel für Aktivierung einer Vorstufe durch Esterspaltung

geeigneter Dosierung antiarrhythmische Eigenschaften (S. 189). Bemerkenswert wegen seiner langen Halbwertzeit von 20-24 Stunden ist Nadolol17. Derartig lang wirkende Substanzen haben Vorteile und Nachteile. Es bleibt abzuwarten, ob sich die Substanz bewährt. Ein beta-Blocker mit besonders kurzer Wirkdauer ist Esmolol18, das seine Wirksamkeit durch die Spaltung der Esterbindung verliert. Aufgrund der kurzen Elimination (t1/2 *(t 9 Minuten) kann Esmolol mittels Dauerinfusion appliziert und damit bei akuten Fällen gut steuerbar eingesetzt werden. Einen interessanten kinetischen Aspekt bietet Acebutolol19. Nach enteraler Resorption wird von der Substanz in der Leber der Butyryl-Rest abgespalten, es entsteht eine freie Amino-Gruppe. Dieser Metabolit ist unwirksam. In einem zweiten metabolischen Schritt wird die AminoGruppe acetyliert, was einer üblichen Entgiftungsreaktion entspricht (vgl. auch Abbau der Sulfonamide, S. 497), es entsteht der wiederum wirksame Metabolit Diacetolol, der im Vergleich zur Ausgangssubstanz hydrophiler ist. Ein neues kinetisches Verhalten ist in Bopindolol20 verwirklicht: der eigentliche beta-Blocker ist mit Benzoesäure verestert und wird nach Resorption erst langsam freigesetzt. 111. Seite Labetalol besteht aus vier optischen Isomeren, die sich aus dem Vorhandensein von zwei asymmetrischen Kohlenstoff-Atomen ergeben. Diese sind in der Formel mit Sternchen markiert. Von den möglichen Isomeren ist eines beta-lytisch, ein anderes alpha-lytisch und die zwei verbleibenden sind biologisch unwirksam. Labetalol ist ein Musterbeispiel für ein Gemisch von Isomeren, die pharmakologisch völlig unterschiedlich wirksam sind. Das beta-lytische Stereoisomer von Labetol liegt jetzt als Wirkstoff unter dem Namen Dilevalol vor. Die Wahl des einzelnen Mittels richtet sich vor allem nach der Grundkrankheit, die behandelt werden soll: - Überhöhter kardialer Sympathikotonus wie z.B.

Labetalol 1 Aptin 2 Glauconex 3 Betoptima 4 Concor 5 Betadrenol, Opthorenin 6 Conducton 7 Arteoptic, Endak 8 Dilatrend 9 Corprilol, Selectol 10 Betamann, Disorat 11 Corindolan 12 Trasicor 13 Cordanum 14 Prenalex 15 Betapressin 16 Temserin 17 Solgol

bei dem jugendlichen Minutenvolumen-Hochdruck, tachykarden Mitreaktionen bei psychischer Alteration, bestimmten Formen von paroxysmalen Tachykardien, durch Tachykardie bedingten pektanginösen Beschwerden. Für diese Indikationen sollte ein beta-Blocker gewählt werden, der kardioprävalent wirkt und frei ist von nicht-Rezeptorvermittelten, kardiodepressiven Wirkungen: Atenolol oder Metoprolol. - Supraventrikuläre Arrhythmien, die durch einen überhöhten Sympathikotonus bedingt sind. Da eine gezielte beta-Blockade am Herzen gewünscht wird, kommen kardioprävalente beta-Blocker in Frage: Metoprolol, Atenolol, Acebutolol oder Sotalol. Angina pectoris, bei der es neben der Verhinderung einer reaktiven Tachykardie auf eine SauerstoffEinsparung durch Reduktion der maximalen myokardialen Leistung ankommt. Hier würden betaBlocker zu bevorzugen sein, die das Herz nicht stimulieren: Propranolol und Atenolol. Da Angina-pectoris-Anfälle durch eine periphere Vasokonstriktion ausgelöst werden können, sollte auch Pindolol trotz einer gewissen stimulierenden Herzwirkung für die Dauertherapie des Angina-pectoris-Kranken erwogen werden, da Pindolol den peripheren Gefäßwiderstand nicht erhöht. Bei Angina-pectoris-Fällen, die durch Koronarspasmen ausgelöst werden, ist eine alleinige Gabe von beta-Blockern kontraindiziert, da diese Arzneimittlgruppe selbst Vasospasmen auszulösen vermag. - Essentielle und renale Hypertension. Für diese Indikation sind alle beta-Blocker im Prinzip gleichwertig, wenn die Blutdrucksenkung isoliert betrachtet wird. Im Hinblick auf die Senkung der kardiovaskulären Letalität mögen eventuell Unterschiede bestehen. Schwere Formen von Hypertonien sind durch beta-Blocker nicht ausreichend beeinflußbar. Bei leichten und mittelschweren Formen hat sich die Therapie dagegen gut bewährt. Generell und nicht nur beim Auftreten einer Wasser- und Elektrolytretention kann mit Saluretika kombiniert werden. Die Geschwindigkeit, mit der die antihypertensive Wirkung eintritt, ist unterschiedlich bei den einzelnen beta-Blockern. Die Wirkung tritt am schnellsten nach Gabe von Pindolol ein, bereits nach

18 Brevibloc 19 Neptal, Prent 20 Wandonorm

wenigen Tagen ist der Effekt ausgeprägt. Das andere Extrem stellt Propranolol dar, bei dem es Wochen bis eventuell Monate dauert, bis der Maximaleffekt ausgebildet ist. Bei Hypertonikern mit Herzinsuffizienz oder starker Bradykardie ist die Therapie mit beta-Blockern kontraindiziert. Bei einer konsequenten

112. Seite Therapie einer Hypertonie mittels beta-Blockern kann ein Rückgang der Herzmuskelhypertrophie wahrscheinlich gemacht werden. - Prophylaxe eines Reinfarktes. Nach größeren klinisch-vergleichenden Untersuchungen wird die Häufigkeit von Reinfarkten und die Mortalität durch die Anwendung von betaBlockern in relativ hoher Dosierung vermindert. Ob für die vorteilhafte Wirkung eine Blockade der kardialen beta-Rezeptoren, ein systemischer Kreislaufeffekt und/oder eine zentrale Wirkung verantwortlich ist, muß im Augenblick offenbleiben. Antisympathotonika Die Substanzen dieser Gruppe stellten die erste Möglichkeit dar, eine Hypertonie effektiv zu behandeln. Ihre Bedeutung für diese Indikation haben sie aber weitgehend verloren, da andere Pharmaka mit differentem Wirkungsmechanismus und günstigerer therapeutischer Breite entwickelt worden sind. Die Antisympathotonika werden jetzt nur benötigt, um bei schweren und komplizierten Fällen von Hypertonie in Kombination mit anderen Wirkprinzipien eine ausreichende Senkung der diastolischen Blutdruckwerte zu bewirken. Trotz der verminderten Bedeutung für die Therapie werden die Antisympathotonika im folgenden besprochen, weil sie interessante Wirkungsmechanismen besitzen und Einblick in die Möglichkeit geben, pharmakologischen Einfluß auf physiologische Funktionsabläufe zu nehmen. Aufhebung des Speichervermögens Wie auf S. 86 dargestellt wurde, sind die körpereigenen Catecholamine in vesikulären Strukturen der Nervenenden des Sympathikus und zentraler adrenerger Neurone und in den Nebennierenmarkzellen gespeichert. Die Speicherfähigkeit dieser Grana kann durch einige Substanzen spezifisch beeinträchtigt werden. Daraus ergibt sich eine verminderte Freisetzung von Catecholaminen bei entsprechender Stimulation. aus der südasiatischen Kletterpflanze Rauwolfia

Glaukom. Als zusätzliche Möglichkeit neben der üblichen Therapie kann die lokale Anwendung eines beta-Blockers in Erwägung gezogen werden. Die Senkung des Augeninnendruckes wird auf eine Verminderung der Kammerwasserproduktion zurückgeführt. Die Pupillenweite bleibt unverändert (beachte Gegensatz zu den Parasympathomimetika bei der Glaukomtherapie), da der M. dilatator pupillae ausschließlich alphaRezeptoren besitzt. Von Timolol1, Bupranolol2, N4 liegen lokal b-Blocker verwendet werden, die bei der notwendigen Konzentration keine lokalanästhetischen Nebenwirkungen aufweisen, da sonst der Kornealreflex beeinträchtigt wird. 1 Chibro-Timoptol 2 Ophtorenin 3 Betamann 4 Glauconex 5 Catapresan, Clonistada, Dixarit, Haemiton Mirfat Paracefan, TensoTimelets 6 nur in Kombinationen, z.B. mit Hydrochlorothiazid in Esimil

serpentina. Pharmakologische Wirkung. Nach Zufuhr von Reserpin sinkt aufgrund einer Schädigung der Speichergrana der Gehalt an Catecholaminen in den betreffenden Geweben ab. Die geschädigten Zytomembranen der Speichergrana können nur langsam wieder im Nervenende ersetzt werden, da sie aus dem Golgi-Apparat des Perikaryon stammen und durch axonalen Transport die Varikositäten erreichen müssen. Hierdurch wird die zeitliche Diskrepanz zwischen der kurzen Verweildauer des Reserpin und der Restitution der Funktion adrenerger Nerven verständlich. Die Wirkung von Reserpin ist nicht auf die Speicherfähigkeit für Noradrenalin und Adrenalin beschränkt, sondern es wird auch die vesikuläre Speicherung von Dopamin und von Serotonin (5Hydroxytryptamin) im Zentralnervensystem beeinträhtigt. Diese Effekte 113. Seite sind wesentlich an den zentralen Wirkungen und Nebenwirkungen von Reserpin beteiligt: Sedierung, Angstträume, Verstimmung. Die periphere Hauptwirkung von Reserpin besteht in einer Blutdrucksenkung durch Verminderung des Sympathikotonus. Da aber der Tonus des Sympathikus insgesamt reduziert ist, das cholinerge System von Reserpin aber nicht in Mitleidenschaft gezogen wird, tritt zwangsläufig eine Reihe unerwünschter Nebenwirkungen auf: Miosis, Ptosis, verstopfte Nase, Akkommodationsstörungen, gestörte Speichelproduktion, schmerzhafte Speicheldrüsen, Bradykardie, Diarrhöen, Verminderung der Nierenleistung mit Kochsalz- und Wasser-Retention, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, Steigerung der Magensäure-Sekretion mit Ulkusbildung. Da auch die reflektorische Blutdruckregulation beeinträchtigt wird, besteht die Neigung zu orthostatischen Beschwerden bis hin zu plötzlicher Bewußtlosigkeit infolge Blutdruckabfalls. Die therapeutische Anwendung von Reserpin beschränkt sich auf die Behandlung schwerer, sonst therapieresistenter Hypertonieformen.

Guanethidin6. Im Gegensatz zu Reserpin ist Guanethidin aufgrund der protonierten Guanidin-Gruppe gut wasserlöslich. Es weist Ähnlichkeit mit dem Phenylethylamin-Gerüst auf, das den Sympathomimetika eigen ist. Die Substanz lagert sich daher auch an das Catecholamin-Transportsystem der axonalen Plasmamembran und der Speichervesikel an und wird akkumuliert. Hieraus ergibt sich eine Verminderung der Speicherfähigkeit adrenerger Neurone für Catecholamine. Ebenfalls im Gegensatz zu Reserpin kann Guanethidin nicht in das Zentralnervensystem eindringen, auch die Funktion des Nebennierenmarkes wird nicht beeinträchtigt, das notwendige Fehlen des neuronalen Wiederaufnahmemechanismus an dieser Stelle scheint hierfür verantwortlich zu sein. Zusätzlich zur Interferenz mit der CatecholaminSpeicherung erschwert Guanethidin die Erregungsausbreitung in den sympathischen Nervenfaserenden. Dieser "lokalanästhetische" Effekt trägt zur Verminderung des Sympathikotonus bei. Guanethidin =

Zentrale Beeinflussung des Barorezeptor-Reflexes Clonidin5 steht chemisch und pharmakologisch anderen Imidazolin-Derivaten nahe, die aufgrund eines sympathomimetischen Mechanismus bei lokaler Applikation zur Schleimhautabschwellung führen. Clonidin wirkt peripher alpha-mimetisch. Der zentrale alpha-mimetische Effekt spielt sich an postsynaptischen alpha2-Rezeptoren ab, deren Erregung hemmend auf die periphere adrenerge Aktivität wirkt. So wird auch der BarorezeptorReflex im Sinne einer erhöhten Empfindlichkeit beeinflußt. Hierdurch werden eine Bradykardie, eine Reduktion des Herzschlagvolumens und eine Vasodilatation ausgelöst. Der Blutdruck sinkt ab. Diese Wirkung kann zur Therapie einer Hypertonie ausgenutzt werden. Dabei müssen Dosen von 0,4-2,0 mg/die angewendet werden, eine individuelle Einstellung ist notwendig. Die Tagesdosis muß auf zwei Einzeldosen verteilt werden, um eine gleichmäßige Wirkung zu garantieren. Es sei darauf hingewiesen, daß trizyklische Psychopharmaka (wie Imipramin und Verwandte) die Wirkung von Clonidin aufzuheben vermögen! Bei plötzlicher Unterbrechung der Clonidin-Zufuhr muß ca. 20 Stunden später mit einer überschießenden Blutdrucksteigerung und eventuell mit Herzrhythmusstörungen gerechnet werden. Die Therapie mit Clonidin muß daher ausschleichend erfolgen. Bei Opiat-Süchtigen werden die Entzugssymptome durch die Gabe von Clonidin abgemildert, so daß die Entwöhnung erleichtert wird. Die peripheren Nebenwirkungen von Clonidin entsprechen wiederum denen anderer Antihypertonika und ergeben sich aus dem Ungleichgewicht zwischen den beiden vegetativen Systemen. Zentral stehen Müdigkeit und Sedierung im Vordergrund, die zu einer herabgesetzten Leistungsfähigkeit Anlaß geben müssen. Selten werden allergische Reaktionen beobachtet.

beta-[1-Aza-cyclooctyl-(1)-]-ethylguanidin Die einzige therapeutische Indikation für Guanethidin sind schwere Fälle von Hypertonien, die auf andere Maßnahmen nicht genügend angesprochen haben. Da die Substanz kumuliert, ist vorsichtig zu dosieren (Beginn mit 10 mg/die). Die Nebenwirkungen können sehr ausgeprägt sein: Orthostatische Dysregulationen, Überempfindlichkeit gegenüber aus dem NNM-freigesetzten Catecholaminen. Clonidin 2-(2`,6`Dichlorphenylamino)-(2)-imidazolin

114. Seite Clonidin hat eine Bedeutung für die HochdruckTherapie eingebüßt, weil die Beeinträchtigung der Patienten doch erheblich ist. Es hat nicht an Versuchen gefehlt, für Clonidin Nachfolgesubstanzen zu finden, die eine größere therapeutische Breite besitzen. Derartige Entwicklungen sind Guanfacin1, Guanabenz2 und zuletzt Moxonidin3, die ebenfalls zentral wirksame alpha2-Agonisten sind. Diese neueren Vertreter mögen zwar gegenüber Clonidin gewisse Vorteile besitzen, halten aber einem Vergleich mit der Effektivität und Verträglichkeit anderer antihypertensiver Arzneimittelgruppen wie betaBlockern und ACE-Hemmstoffen nicht stand. Ihre Anwendung ist auf einzelne, schwere Fälle, die auf die übliche Therapie nicht genügend ansprechen, begrenzt. Eingriff in die Noradrenalin-Synthese LKaMethyl-DOPA wird im Organismus langsam in alpha-Methyl-Noradrenalin umgewandelt. Da es aber ein schlechtes Substrat für die Dopa-Decarboxylase (s. Noradrenalin-Synthese S. 89) darstellt, wird dieses Enzym gehemmt. Daraus ergibt sich eine verminderte Synthese von Überträgersubstanz des Sympathikus. Außerdem wirkt das alpha-MethylNoradrenalin stimulierend auf alpha2-Rezeptoren und hemmt so wie Clonidin die zentralen Kreislaufreflexe. Nebenwirkungen. alpha-MethylDopa ruft ähnliche periphere Nebenwirkungen hervor wie Reserpin; sie resultieren aus dem Mißverhältnis zwischen sympathischer und parasympathischer Aktivität, sind aber im allgemeinen nicht stark ausgeprägt. alpha-MethylDopa4 wird ausschließlich dann in der Hochdrucktherapie angewendet, wenn andere Hochdruck-Therapiemöglichkeiten nicht ausreichend wirksam sind. Nach Gaben von 1,0-3,5 g per os oder 0,5-1,5 g intravenös pro die sinkt der Blutdruck innerhalb von wenigen Tagen ab, mit orthostatischen Beschwerden muß gerechnet werden. Wegen der Nebenwirkungen soll auch alpha-Methyl-Dopa nur in

Dopa Noradrenalin alpha-Methyl-Dopa "alpha-Methyl-Noradrenalin" 1-(3, 4Dihydroxy-phenyl)- 2-amino-propanol Regelmäßig wirkt alpha-Methyl-Dopa sedierend, was zur Beeinträchtigung der geistigen und körperlichen Leistungsfähigkeit Anlaß gibt. Nach höheren Dosen und bei längerer Anwendung treten mitunter Schlafstörungen, Benommenheit, psychotische Symptome und Verstimmungen, selbst Depressionen auf. Durch eine Interferenz mit dem zentralen Dopamin-Haushalt werden Symptome des Parkinsonismus ausgelöst und eine gesteigerte ProlactinSekretion beobachtet, die zur Spontanlaktation führen kann. Gelegentlich entwickelt sich bei Patienten, die längere Zeit alphaMethyl-Dopa eingenommen haben, eine hämolytische Anämie (mit positivem Coombs-Test). Auch andere seltene Nebenwirkungen wie Granulotyto- und Thrombozytopenie, Hepatitis und Myokarditis scheinen auf einen allergischen Mechanismus (Autoimmunprozeß) hinzuweisen. Bei Niereninsuffizienz ist die Ausscheidung von alpha-Methyl-Dopa reduziert. 1 Estulic 2 Wytensin 3 Cynt, Physiotens 4 Dopegyt, Presinol, Sembrina

Kombination mit anderen Antihypertensiva gegeben werden. 115. Seite 3. Ganglionäre Übertragung Die ganglionäre Übertragung erfolgt über nicotinische Acetylcholin-Rezeptoren (Ligandgesteuerte Ionenkanäle). Diese sind der Angriffspunkt des "Genußmittels" Nicotin, daß beim Rauchen zu einer mäßigen Stimulation führt. Eine medikamentöse Beeinflussung der ganglionären Übertragung spielt kaum eine Rolle, da ungezielt Sympathikus und Parasympathikus gleichermaßen beeinflußt werden. Ganglien-blockierende Substanzen führen immer zu einer BlutdruckSenkung (Wegfall der sympathisch bedingten Vasokonstriktion); sie wirken auf Rezeptorebene entweder als Ionenkanal-Blocker (z.B. Hexamethonium) oder als Rezeptor-Antagonisten (z.B. Trimetaphan). 3. Ganglionäre Übertragung Die ganglionäre Übertragung erfolgt über nicotinische Acetylcholin-Rezeptoren (Ligandgesteuerte Ionenkanäle). Diese sind der Angriffspunkt des "Genußmittels" Nicotin, daß beim Rauchen zu einer mäßigen Stimulation führt. Eine medikamentöse Beeinflussung der ganglionären Übertragung spielt kaum eine Rolle, da ungezielt Sympathikus und Parasympathikus gleichermaßen beeinflußt werden. Ganglien-blockierende Substanzen führen immer zu einer BlutdruckSenkung (Wegfall der sympathisch bedingten Vasokonstriktion); sie wirken auf Rezeptorebene entweder als Ionenkanal-Blocker (z.B. Hexamethonium) oder als Rezeptor-Antagonisten (z.B. Trimetaphan). Substanzen, welche die Reizübertragung in den Synapsen der vegetativen Ganglien blockieren, werden als Ganglienblocker oder Ganglioplegika bezeichnet. Da in allen Ganglien die Übertragungen cholinerg erfolgen, ist es nur möglich, die Synapsen des sympathischen und des parasympathischen Systems gleichzeitig zu blockieren. Da der Sympathikotonus normalerweise für die Gefäßinnervation, der Parasympathikotonus

Durch Zufuhr von Acetylcholin, auch wenn dieses durch einen Cholinesterase-Hemmstoff vor dem Abbau geschützt ist, läßt sich der ganglionäre Angriff nicht ohne weiteres darstellen; denn die peripheren Muscarin-artigen Wirkungen auf den Kreislauf, die zu einer Blutdrucksenkung führen, verdecken die Folgen der Erregung des Nebennierenmarkes, die eine Blutdrucksteigerung auslösen würde. Die Nicotin-Rezeptoren bedürfen einer höheren Acetylcholin-Konzentration, um erregt zu werden, als die MuscarinRezeptoren (s.S. 74 und S. 593). Erst nach Ausschaltung der muscarinartigen Acetylcholin-Wirkung durch Atropin vermag injiziertes Acetylcholin den Blutdruck zu steigern. Dies ist eine Folge der Erregung sympathischer Ganglien und des funktionell gleichartig reagierenden Nebennierenmarkes.

für die Innervation von Magen, Darm und Gallenblase entscheidend ist, kann eine Behandlung mit ganglienblockierenden Mitteln gerade diese Gebiete besonders betreffen. Meistens wird aber therapeutisch nur die Herabsetzung des Gefäßtonus gewünscht, die Blockade parasympathischer Ganglien stellt dann eine unerwünschte Nebenwirkung dar. Acetylcholin ist der Überträgerstoff in allen Ganglien des vegetativen Systems (Abb. 44, S. 67); dabei entsprechen die Catecholamin-produzierenden und -speichernden Zellen des Nebennierenmarkes den postganglionären sympathischen Nervenfasern. Acetylcholin wirkt an den ganglionären Synapsen in analoger Weise wie an der motorischen Endplatte depolarisierend auf die Membran der postganglionären Nervenzelle, so daß eine Erregung im 2. Neuron ausgelöst wird. Die Depolarisation wird über nicotinische Acetylcholinrezeptoren vermittelt, die einen unspezifischen Kationenkanal enthalten (S. 4). Die ganglionären nicotinischen ACh-Rezeptoren unterscheiden sich in der Zusammensetzung aus Untereinheiten von den muskulären AChRezeptoren. Diese nicotinartige Wirkung kann durch Erregung oder Hemmung von Muscarin-Rezeptoren und durch adrenerge Mechanismen im Ganglion selbst moduliert werden. Nicotin (Formel S. 72), das aus Tabakblättern gewonnene Alkaloid, zeigt in kleinen Dosen durch Depolarisation ähnliche ganglienerregende Wirkungen wie Acetylcholin. Da sich das Nebennierenmark wie eine ganglionäre Struktur verhält, setzt Nicotin dort Catecholamine frei. Nach Zufuhr von Nicotin wird auch eine gesteigerte Abgabe von Adiuretin aus dem Hypophysenhinterlappen beobachtet. Nicotin in größeren Dosen blockiert nach anfänglicher Erregung sehr schnell die ganglionäre Übertragung. Die Allgemeinwirkungen von Nicotin sind wegen der Mischung von erregenden und lähmen-

116. Seite den Wirkungen auf sympathische und parasympathische Ganglien so ungleichmäßig und ungünstig, daß diese Substanz als Ganglioplegikum für die Therapie nicht in Betracht kommt (Nicotinund Tabakwirkungen, S. 628). Die von Rauchern als angenehm empfundene Wirkung des Nicotin beruht auf der vorwiegenden Stimulierung vom 2. sympathischen Neuron und den NebennierenmarkZellen nach kleinen Dosen des Alkaloids. Die einfachste Substanz, die im Experiment ganglionär erregend wirkt, also denselben Wirkcharakter besitzt wie Nicotin, ist Tetramethyl-ammmonium. Werden schrittweise die einzelnen Methyl-Gruppen durch Ethyl-Gruppen ersetzt, so geht die Ganglienstimulierende Wirkung mehr und mehr verloren. Tetraethyl-ammonium ist eine rein ganglioplegische Substanz. Alle Ganglienblocker enthalten einen "kationischen Kopf", der von einem vierbindigen Stickstoff gebildet wird. Dabei kann es sich um sekundäre, tertiäre oder quaternäre Amine handeln (S. 49). Sind zwei "kationische Köpfe" vorhanden, ist ein Abstand von 5-6 Atomen optimal: Pentamethonium und Hexamethonium. Wird die Kette zwischen den beiden Stickstoffen verlängert, ergeben sich Wirkstoffe, die eine "Dauerdepolarisation" an der motorischen Endplatte auslösen und Anwendung als Muskelrelaxans finden (z.B. Dekamethonium, S. 295). Die Ganglien-blockierende Wirkung einer Substanz kann auf zwei verschiedenen Wegen zustande kommen: 1. Reversible Bindung des Ganglioplegikum, das keine intrinsische Aktivität besitzt, an den Nicotin-Rezeptor, damit Behinderung der Acetylcholin-Bindung (kompetitiver Mechanismus); 2. Bindung des Ganglioplegikum an den unspezifischen Kationen-Kanal, der ein Teil des Nicotin-Rezeptorproteins ist, und Blockade des depolarisierenden Natrium-Einstroms (nicht kompetitiver Mechanismus). Bei den in der Therapie versuchten Ganglienblockern, z.B. Hexamethonium, scheint der zweite Mechanismus entscheidend zu sein. Übrigens muß die positive Ladung, die alle ganglionär blockierend wirkenden Substanzen

Tetraethyl-ammonium Pentamethonium (C5) Pentan-1,5-bistrimethyl-ammonium Trimetaphan

aufweisen, nicht von einem vierbindigen Stickstoff beigetragen werden. Es kann sich auch um ein positiv geladenes Schwefelatom handeln, wie im Trimetaphan. Diese Substanz ist ein kompetitiver Rezeptor-Antagonist, sie wird sehr schnell eliminiert, so daß sie mittels Dauerinfusion appliziert zu einer gut steuerbaren Blutdrucksenkung verwendet werden kann. Pharmakologische Wirkungen. Die intravenöse Zufuhr eines Ganglienblockers führt im Tierversuch und beim Menschen zur Blutdrucksenkung, weil die sympathischen Ganglien ausgeschaltet werden, welche die vasomotorischen Impulse übertragen. Außer den Wirkungen am sympathischen System treten analog ganglienblockierende Wirkungen am parasympathischen System auf. Der Tonus der glatten Muskeln des Magen-Darm-Kanals, der Gallenblase und der abführenden Harnwege wird herabgesetzt. Atonische Obstipation ist häufig: sogar mit einem paralytischen Ileus muß gerechnet werden. Entsprechende Miktionsstörungen wurden besonders bei bestehender Prostatahypertrophie beobachtet, auch Impotenz kann vorkommen. An den Augen stellen sich 117. Seite Mydriasis und Akkommodationsstörungen ein, die Speichelsekretion ist reduziert. Die gleichzeitige Hemmung der Schweißsekretion beruht dagegen auf der Blockierung sympathischer Ganglien. Für die Therapie der Hochdruckerkrankung und hypertoner Krisen haben die Ganglioplegika jede Bedeutung verloren. Ihre Wirkung ist viel zu unspezifisch, da immer das gesamte periphere vegetative System betroffen ist. Dagegen ist z.B. Hexamethonium ein wertvolles Werkzeug für die experimentelle Medizin. Ausnahmsweise wird Trimetaphan noch therapeutisch verwendet, um einen Zustand der vegetativen Hyperreflexie zu durchbrechen oder kurzfristig eine intraoperative Blutdrucksenkung auszulösen.

118. Seite Die Zahl der im Handel erhältlichen beta-Blocker ist recht groß. Die Neueinführung wird meistens mit zusätzlichen Eigenschaften der Substanzen begründet, die aber kaum zum therapeutischen Wert beitragen. Für eine gezielte Therapie genügen einige wenige Pharmaka. Die beta-Blocker, mit denen die größten Erfahrungen vorliegen und die am meisten angewandt werden, sind in der Tab. 8 zusammengestellt. Alle 1993 im Handel befindlichen beta-Blocker seien in alphabetischer Reihenfolge aufgeführt: Acebutolol, Alprenolol1, Metipranolol10, Mepinolol11, Metoprolol, Nadolol, Oxprenolol12, Penbutolol, Pindolol, Propranolol, Sotulol, Talinolol13, Tertalol14 und Timolol. Penbutolol15 und Timolol16 sind beta-Blocker, die nicht als Racemat vorliegen; nur das biologisch wirksame (-)-Enantiomer ist in den Zubereitungen enthalten. Bei Penbutolol handelt sich um einen sehr hydrophoben beta-Blocker ohne beta1Rezeptoren-Prävalenz. Einige Vergiftungsfälle mit Sotalol weisen darauf hin, daß sich die Symptomatik der Vergiftung von der nach anderen beta-Blockern unterscheidet. Es werden QT-Zeit-Verlängerungen und Tachyarrhythmien beobachtet. Das außergewöhnliche Vergiftungsbild mag mit der andersartigen chemischen Grundstruktur zusammenhängen. Aufgrund der elektrophysiologischen Wirkungen besitzt Sotalol in geeigneter Dosierung antiarrhythmische Eigenschaften (S. 189). Bemerkenswert wegen seiner langen Halbwertzeit von 20-24 Stunden ist Nadolol17. Derartig lang wirkende Substanzen haben Vorteile und Nachteile. Es bleibt abzuwarten, ob sich die Substanz bewährt. Ein beta-Blocker mit besonders kurzer Wirkdauer ist Esmolol18, das seine Wirksamkeit durch die Spaltung der Esterbindung verliert. Aufgrund der kurzen Elimination (t1/2 t 9 Minuten) kann Esmolol mittels Dauerinfusion appliziert und damit bei akuten Fällen gut steuerbar eingesetzt werden. Einen interessanten kinetischen Aspekt bietet Acebutolol19. Nach enteraler Resorption wird von der Substanz in der Leber der Butyryl-Rest abgespalten, es entsteht eine freie AminoGruppe. Dieser Metabolit ist unwirksam. In einem zweiten metabolischen Schritt wird die Amino-Gruppe acetyliert, was einer üblichen Entgiftungsreaktion entspricht (vgl. auch Abbau der Sulfonamide, S. 497), es entsteht der wiederum wirksame Metabolit Diacetolol, der im Vergleich zur Ausgangssubstanz hydrophiler ist. Ein neues kinetisches Verhalten ist in Bopindolol20 verwirklicht: der eigentliche beta-Blocker ist mit Benzoesäure verestert und wird nach Resorption erst langsam freigesetzt. 119. Seite

ANDERE ÜBERTRäGER- UND MEDIATORSTOFFE Kapitel 3 1. Histamin 2. Serotonin 3. Peptide 1. Histamin Histamin aus Mastzellen spielt eine Rolle bei allergischen Reaktionen (Vasodilatation, Permeabilitäts-Erhöhung, Bronchokonstriktion) - aus enterochromaffin-artigen Zellen des Magens stimuliert die Belegzellen - aus Nervenzellen des ZNS fungiert als Überträgerstoff. Histamin wirkt über G-Protein gekoppelte Rezeptoren. Therapeutisch wichtig sind Rezeptor-Antagonisten. H1-Antihistaminika wirken antiallergisch. Substanzen wie Diphenhydramin haben antimuscarinische und sedierende Begleitwirkungen. Astemizol und Terfenadin sind Beispiele für reine H1-Antagonisten und wirken nicht sedierend. Eine antiallergische Wirkung kann auch durch sog. "Mastzellstabilisatoren" erzielt werden, wie z. B. Cromoglycinsäure. H2-Antihistaminika, z. B. Cimetidin und Ranitidin, wirken spezifisch auf den Histamin-Rezeptor der Belegzellen und verhindern die Stimulation der Salzsäure-Produktion. Sie dienen zur Therapie von Magen- und Duodenalulzera. Vorkommen Histamin ist in der Natur weitverbreitet: Es kommt in Pflanzen (z. B. Claviceps purpurea und Haaren der Brennesseln) und im Tierreich vor. Es findet sich zum Beispiel im Sekret stechender Insekten. Die Gewebe von Säugetieren enthalten wechselnde Mengen von Histamin, dabei ist die Verteilung auf die einzelnen Gewebe spezieseigentümlich. Beim Menschen enthalten Lungen, Haut und Gastrointestinaltrakt die höchsten Histamin-Konzentrationen (um 0,01 mg/g

Histamin wird aus der Aminosäure Histidin durch eine HistidinDecarboxylase in den Zellen selbst gebildet, alpha-Methyl-Histidin hemmt diese Decarboxylierung kompetitiv und demnach die Entstehung von Histamin. Inaktiviert wird dieses biogene Amin sehr schnell durch eine Diaminoxidase (Histaminase), enzymatische Acetylierung oder hauptsächlich über eine N-Methylierung am ImidazolRing mit nachfolgender Oxidation durch Monoaminoxidase B und eine Aldehyddehydrogenase. Es entsteht Methylimidazolylessigsäure.

120. Seite Gewebe). Das biogene Amin ist in einer biologisch inaktiven Form in den Gewebs- und Blutmastzellen gespeichert, die außerdem große Mengen an Heparin enthalten. Bei Antigen-Antikörper-Reaktionen werden aus den Mastzellen Histamin und andere vasoaktive Stoffe freigesetzt. In der Magenschleimhaut findet sich Histamin in den sog. enterochromaffin-artigen Zellen, die auch als Histaminozyten bezeichnet werden. Diese Zellen sind offenbar der Speicherort für das Histamin, welches die Magensäureproduktion stimuliert. Schließlich kommt Histamin im Gehirn auch als Überträgerstoff von histaminergen Neuronen vor. Der primitivste Eingriff, mit dem das Amin aus seinem Speicher befreit werden kann, ist die Zerstörung von Zellen, wie sie zum Beispiel bei großen Weichteilverletzungen auftritt. Außerdem wird Histamin bei allergischen Reaktionen freigesetzt. Die auslösende Reaktion ist die Bindung eines Antigen an die auf der Mastzell-Oberfläche vorhandenen Antikörper (IgE). Eine Reihe von Folgereaktionen, an denen auch ein CalciumEinstrom beteiligt ist, führt zu einer Exozytose der Speichergranula. Die Symptome der allergischen Reaktion sind sowohl bei lokalem als auch bei generalisiertem Auftreten weitgehend eben von dieser Histamin-Entfesselung geprägt. Auch Pharmaka können als Histamin-Liberatoren wirken, z.B. D-Tubocurarin. Ein stark wirksamer Liberator, der in der experimentellen Forschung vielfach angewendet wird, ist die Substanz 48/80, die durch Kondensation von p-Methoxy-phenyl-ethylmethylamin mit Formaldehyd entsteht. Die HistaminSpeicher können durch 48/80 völlig entleert werden. Neben der Freisetzung von vorgebildetem Histamin trägt auch die schnelle Decarboxylierung von Histidin zur Erhöhung der aktuellen HistaminKonzentration bei. Wirkungen und Rezeptor-Subtypen Bei verschiedenen Tierspezies wirkt Histamin recht unterschiedlich, daher sind Befunde, die an einzelnen Spezies erhoben wurden, nur bedingt

Nicht zu verwechseln mit den enterochromaffin-artigen Zellen der Magenschleimhaut sind die enterochromaffinen Zellen der Dünndarmschleimhaut, die Serotonin enthalten. Jüngst sind H3-Rezeptoren beschrieben worden. Sie finden sich im ZNS und können als präsynaptische Autorezeptoren die Freisetzung von Histamin aus histaminergen Neuronen hemmen. Auch in der Peripherie kommen sie vor. Sie scheinen die Histamin-Abgabe aus Mastzellen vermindern zu können. Die Freisetzung von anderen Überträgerstoffen, z. B. aus cholinergen Nervenendigungen, kann ebenfalls betroffen sein. Die physiologische Bedeutung der H3Rezeptoren ist noch nicht zufriedenstellend geklärt. Experimentell lassen sich auch kardiale Histamin-Wirkungen zeigen. Herzfrequenz und Kontraktionskraft werden vermittels H2-Rezeptoren gesteigert. Da Histamin kein Hormon ist und normalerweise nicht im Blut kreist, scheinen die kardialen Effekte keine physiologische Bedeutung zu haben.

verallgemeinerungsfähig. Im folgenden sollen die Wirkungen von Histamin beim Menschen geschildert werden. Histamin reagiert mit spezifischen Rezeptoren, die aufgrund ihrer unterschiedlichen Hemmbarkeit als H1- und H2-Rezeptoren gekennzeichnet werden. Die Histamin-Rezeptoren gehören zu den G-Protein gekoppelten Rezeptoren. H1-Rezeptoren vermitteln ihre Wirkungen über Phospholipase C. Aktivierte H2-Rezeptoren stimulieren die Adenylatcyclase. Durch Histamin wird ein Teil der glatten Muskulatur direkt erregt. So reagieren die Bronchial-, die Darm- und die Uterusmuskulatur mit einer Kontraktion. Diese Wirkungen werden über H1-Rezeptoren vermittelt. Für die Pathophysiologie besonders wichtig istdie bronchokonstriktorische Wirkung des Histamin (allergischesAsthma). Die Gefäßmuskulatur in vivo dagegen erschlafft in Anwesenheit von Histamin. Der vasodilatatorische Effekt ist die Ursache für die Blutdrucksenkung (Abb. 49, S. 74) und den Kopfschmerz bei erhöhtem Histamin-Spiegel im Blut. Diese Histamin-Wirkung 121. Seite scheint über beide Rezeptorentypen, nämlich H1- und H2-Rezeptoren, vermittelt zu werden. Die Aktivierung von H2-Rezeptoren führt über vermehrte cAMP-Bildung zur Erschlaffung des Gefäßmuskulatur. Die H1-Rezeptor-vermittelte Relaxation scheint indirekt zustande zu kommen: die Gefäßendothelzellen werden zur Freisetzung des relaxierenden EDRF angeregt. Histamin erweitert die kleinen Gefäße und steigert deren Permeabilität erheblich, so daß Plasma aus dem Gefäßbett in das Gewebe übergeht. In den postkapillären Venolen sollen sich die Gefäßendothelzellen zusammenziehen und interzelluläre Lücken freigeben, durch die Plasmaflüssigkeit in den Extravasalraum austreten kann. Es entwickeln sich Ödeme, die von einer Bluteindickung begleitet sein können. Die Drüsen in der Magenschleimhaut werden durch Histamin sehr stark angeregt; diese Sekretionssteigerung durch

Na-Salz Cromoglykat Nedocromil, NaSalz * Auf die sinnlose Kombination von Cromoglykat mit einem ßMimetikum in einem Präparat ist auf S. 50 hingewiesen worden. 1 Intal, ferner Acecromol, Allergocrom, Colimune, Cromolind, Cromolyn, Cromiturmant, Diffusyl, DNCG, Duracroman, Lomupren, Opticrom, Rhinol, Sofro, Stadaglicin

Histamin wird über H2-Rezeptoren herbeigeführt. Bei intrakutaner Applikation von Histamin (Brennesselhaare, Insektenstich oder Injektion) tritt eine juckende Quaddel bzw. schmerzhafte Rötung auf (Kapillardilatation), die von einem Ödem begleitet wird (Permeabilitätssteigerung!). Dieses kann so stark werden, daß sich Schichten abheben und eine Blase entsteht. Sogenannte Mastzellstabilisatoren Cromoglykat und die neue, wirkungsgleiche Substanz Nedocromil wurden als Mastzellstabilisatoren bezeichnet, denn sie hemmen die Freisetzung von Histamin und Leukotrienen aus Mastzellen. Auf diese Wirkung wurde der therapeutische Effekt bei allergischen Erkrankungen zurückgeführt. Es scheint jedoch, daß die Substanzen in die allergische Entzündung auch auf andere Weise hemmend einzugreifen vermögen, beispielsweise indem sie die Empfindlichkeit von Entzündungszellen gegenüber aktivierenden Mediatorstoffen herabsetzen. Der Einfachheit halber sei die Bezeichnung "Mastzellstabilisator" beibehalten. Cromoglykat1 wird nach lokaler Applikation nur sehr schwer vom Gewebe aufgenommen. Erst nach längerdauernder Zufuhr reichert es sich in den Membranen der regionalen Mastzellen an und verändert diese derartig, daß die Histamin-Freisetzung nicht mehr möglich oder zumindest erschwert ist. Mit Cromoglykat kann also immer nur eine Prophylaxe durchgeführt werden, nicht dagegen eine Therapie eines akuten allergischen Zustandes*. Es eignet sich besonders zur prophylaktischen Behandlung eines allergischen Asthma bronchiale. Zu diesem Zweck wird Cromoglykat inhaliert. Auch die chronische Applikation auf die Nasenschleimhaut und auf die Konjunktiven kann allergische Entzündungen dieser Schleimhäute günstig beeinflussen. Bei echten Lebensmittelallergien der Intestinalschleimhaut ist die orale Verabreichung von Cromoglykat manchmal wirksam. Bei allen diesen Applikationen handelt es sich um eine lokale Anwendung. Systemische Reaktionen werden so gut wie nie beobachtet, da die Substanz aufgrund ihrer Haftfestigkeit im Gewebe nicht vom Blut abtransportiert wird. Bei der Inhalations-

122. Seite therapie können Symptome auftreten, die Folge einer mechanischen Irritation der Schleimhaut durch die feinen Partikel der Cromoglykat-Suspension sind. Die Erfolge einer Cromoglykat-Prophylaxe sind um so größer, je mehr einem Asthma-bronchiale-Leiden ein Histamin-geprägtes allergisches Geschehen zugrunde liegt. Dies ist besonders bei Kindern und Jugendlichen der Fall. Bei älteren Patienten ist das Asthma-bronchiale-Leiden meistens komplexerer Natur und damit die Prophylaxe mit Cromoglykat weniger günstig wirksam. Nedocromil1 weist strukturelle Verwandtschaft mit Cromoglykat auf. Es ist wie die Stammsubstanz der Gruppe zu beurteilen. Antihistaminika H1-Antihistaminika Es gibt eine Fülle von Substanzen mit kompetitiv antagonistischer Wirkung an H1-Rezeptoren (Abb. 66). Die Strukturformeln lassen ein gemeinsames Grundgerüst erkennen, das eine Verwandtschaft mit Histamin aufweist. Die älteren H1-Antihistaminika blockieren nicht selektiv nur H1-Rezeptoren, sondern auch die Rezeptoren anderer Botenstoffe, so z. B. muscarinische Acetylcholin-Rezeptoren. Dies erklärt atropinartige Nebenwirkungen. Die Substanzen weisen physikochemisch eine kationische amphiphile Natur auf, wie sie auch verschiedenen Antiarrhythmika eigen ist. Dies mag die Ursache von Herzrhythmusstörungen sein, die für einige H1Antihistaminika beschrieben worden sind. Die Indikation für H1-Antihistaminika ergibt sich aus dem Wirkungsmechanismus; jeder Zustand, in dem Histamin freigesetzt wird, also vor allem allergische Reaktionen (Urtikaria, Heuschnupfen, ArzneimittelÜberempfindlichkeitsreaktionen, mitunter auch Asthma bronchiale). Bei hochakuten Fällen müssen die Antihistaminika intravenös gegeben werden, z.B. Dimetinden2. Die Wahl des Präparates hängt vornehmlich von den Nebenwirkungen der einzelnen Substanzen ab. Das Zentralnervensystem wird von

Das Atom X im Grundgerüst der Antihistaminika kann sowohl ein Stickstoff- als auch ein Sauerstoffoder Kohlenstoff-Atom sein. Die mit R1 und R2 bezeichneten Substituenten (der "Kern" des Antihistaminikum) müssen beide aus nicht zu kleinen Aryloder Aralkyl-Gruppen bzw. Äquivalenten in polyzyklischen Ringen bestehen. Diese Seite des Moleküls bestimmt sekundäre Eigenschaften des Antihistaminikum. Das Grundgerüst kann völlig in ein Ringsystem eingebaut sein, ohne daß die biologische Wirkung verlorengeht. Einige typische Beispiele sind in der Formelsammlung aufgeführt. Dem dargelegten Grundprinzip entsprechend ist eine sehr große Anzahl von Substanzen synthetisiert und als wirksame H1-Antihistaminika erkannt worden. Der Therapeut kann sich auf wenige Präparate beschränken. 1 Halamid, Tilade 2 Fenistil Brechamp. 3 Bonamine, Calmonal, Peremesin, Postafen 4 Tavegil 5 Avil 6 Fomos, Heuschnupfen Systral, Hisfedin, Teldane, 7 Hismanal 8 Lisino 9 Barpet, Tinset 10 Astifat, Duratifen, Ketof, Zaditen, 11 Zyrtec 12 Allergodil, Radethazin

den meisten Antihistaminika sedativ beeinflußt, durch einige erregt. Die individuelle Empfindlichkeit ist sehr unterschiedlich. Im vegetativen System können Störungen auftreten: stenokardische Erscheinungen, Magen-Darm-Beschwerden, Miktionsstörungen. Bei diesen Nebenwirkungen dürfte die Ursache im Atropin-artigen Effekt liegen. Viele Antihistaminika haben leichte lokalanästhetische Wirkungen (geeignet zur lokalen Therapie bei allergisch bedingtem Hautjucken). Viele Substanzen dieser Gruppe wirken sedativ oder gar hypnotisch (S. ). Zu der langen Liste von Antihistaminika, die schon seit Jahren in die Therapie eingeführt sind (z. B. Meclozin3, Clemastin4 oder Pheniramin5), kommen Neuentwicklungen hinzu, die über wünschenswerte Eigenschaften verfügen. Terfenadin6 und Astemizol7 sollen weitgehend frei von zentralen Wirkungen sein. Die Ursache für die vergleichsweise geringe sedative Wirkung kann nicht daran liegen, daß die Substanzen die Blut-Liquor-Schranke nicht zu überwinden vermögen, da sie hydrophobe Eigenschaften besitzen. Astemizol wird besonders langsam 123. Seite eliminiert, die Halbwertzeit des Wirkungsverlustes der Muttersubstanz einschließlich ihrer wirksamen Metabolite wird mit ca. 20 Tagen angegeben. Diese Substanz kumuliert daher, was im Dosierungsschema berücksichtigt werden muß. Bei der langen Wirksamkeit genügt eine Dosis täglich, nach Unterbrechung der Zufuhr hält die Wirkung noch lange an, was bei Auftreten von Nebenwirkungen natürlich sehr nachteilig sein kann (z. B. bei Auslösung von Herzrhythmusstörungen). Nicht ZNSdämpfend ist auch Loratidin8, das ebenfalls nur einmal pro Tag zugeführt werden muß. Eine Substanz, die ein gewisses Interesse beansprucht, ist Oxatomid9. Neben der H1-antihistaminergen Wirkung soll Oxatomid auch die HistaminFreisetzung aus den Mastzellen vermindern. Dieser Effekt soll auf einer unspezifischen Einlagerung der Substanz in die Zellmembran der Mastzellen

Abb. 66 Wirkung eines H1Antihistaminikum auf den HistaminEffekt am isolierten Meerschweinchendarm. Hi = Histamin 2 * 10-7 g/ml, Ph = Pheniramin 2 * 10-6 g/ml. In Anwesenheit von Pheniramin ist die erregende Wirkung von Histamin aufgehoben Es sei darauf aufmerksam gemacht, daß die Antihistaminika, denen eine Mastzellstabilisierende Wirkung zugeschrieben wird, oral verabreicht werden und systemisch wirken, was ein erhöhtes Risiko unerwünschter Begleitwirkungen mit sich bringt. Die "Mastzell-Stabilisatoren" Cromoglykat und Nedocromil besitzen keine antihistaminische Wirkung und werden lokal zugeführt. Sie sollten bevorzugt werden, wenn therapeutisch eine "Mastzell-Stabilisierung" erwünscht

beruhen. Ob Oxatomid Vorteile gegenüber anderen H1-Antihistaminika aufweist, muß sich erst erweisen, zumal es zentrale, sedierende Wirkungen besitzt. Bei Kindern sind unter Oxatomid-Behandlung dystonische Reaktionen, vornehmlich extrapyramidalen Charakters, beobachtet worden. Ketotifen10 ist ebenfalls ein Antihistaminikum, das die Mediatorfreisetzung aus Mastzellen vermindern kann. Es wirkt besonders zu Therapiebeginn sedierend. Auch Cetirizin11 soll zusätzlich zur H1antihistamischen Wirkung die Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus Mastzellen herabsetzen und daneben als Besonderheit eine chemotaktisch bedingte Wanderung von eosinophilen Granulozyten hemmen können. Es wirkt nicht sedierend. Azelastin12 kann ebenfalls dieser Gruppe von H1Antihistaminika zugeordnet werden, die mit der Freisetzung und Wirkung von Entzündungsmediatoren interferieren können. Es sediert offenbar nicht. Klinische Untersuchungen deuten darauf hin, daß es - oral zugeführt - bei Patienten mit Asthma bronchiale recht gut anfallsprophylaktisch zu wirken vermag. Jedoch gilt für Cetirizin und Azelastin (wie für alle neueingeführten Substanzen), daß es einige Zeit braucht, bis beurteilt werden kann, ob die vom Hersteller hervorgehobenen Besonderheiten im "therapeutischen Alltag" eine Rolle spielen.

ist.

124. Seite Antihistaminika mit sedativer Wirkung (z.B. Diphenhydramin1 und Doxylamin2) sind als Schlafmittel auf dem Markt und mit Hypnotika in Mischpräparaten enthalten. Andere Substanzen sind nicht sedativ wirksam oder besitzen eine leicht erregende Wirkung. Sie sind bei berufstätigen Menschen vorzuziehen, z. B. Terfenadin, Astemizol. Mebhydrolin3 kann bei extrem langer Anwendung zu extrapyramidalen Hyperkinesen führen, wie sie von anderen trizyklischen Verbindungen (z. B. den Neuroleptika) bekannt sind. Einige Antihistaminika mit besonders ausgeprägter zentralnervöser Hemmwirkung sind als Antiemetika ausgezeichnet zu verwenden (S. 368). Die bei der Anwendung als Antihistaminikum oft störenden zentralen Wirkungen können durch Veränderungen am Molekül noch mehr in den Vordergrund des Wirkungsbildes gerückt werden. Auf diese Weise ist ein Teil der gebräuchlichen Psychopharmaka (S. 387) entstanden. H2-Antihistaminika Wie auf S. 267 ausgeführt wird, kann die Salzsäureproduktion der Belegzellen der Magenschleimhaut über drei Rezeptor-Typen stimuliert werden: Acetylcholin-, Gastrin- und Histamin-Rezeptoren. Dabei nimmt der Weg über Histamin eine Schlüsselstellung ein. Da es eine Reihe von pathologischen Zuständen gibt, bei denen eine Verminderung der Salzsäureproduktion erwünscht ist, ergeben sich hieraus die Indikationen für die H2-Antihistaminika: hyperazide Gastritis, Ulcus duodeni, Ulcus ventriculi mit Hyperazidität; Reflux-Ösophagitis, gastrische Schleimhautläsionen bei intensiv-medizinisch versorgten Patienten oder nach großen Operationen, Zollinger-Ellison-Syndrom. Die H2-Antihistaminika dürfen bei der Therapie der genannten Erkrankungen nicht gleichzeitig mit Antazida eingenommen werden, weil durch eine Adsorption der Wirkstoffe die Bioverfügbarkeit reduziert würde. Cimetidin4 ist eine schwache Base, sie wird enteral gut resorbiert, die präsystemische Elimination beträgt etwa 40%. Cimetidin wird renal ausgeschieden, zu etwa Zweidrittel in unveränderter Form, der Rest als oxidierte Verbindungen. Die Halbwertzeit der Elimination liegt bei 2,5 Stunden mit großen individuellen Schwankungen; bei niereninsuffizienten Patienten ist sie verlängert, was eine Dosisreduktion zur Folge haben muß. Die Dosierung von Cimetidin richtet sich nach dem Krankheitsbild. Zur Rezidivprophylaxe von hyperaziden Schleimhautläsionen mögen 400 mg täglich genügen, für die Therapie eines floriden Ulkus werden 800-1200 mg täglich benötigt, wobei eventuell eine einmalige abendliche Zufuhr ausreichend ist. Beim Zollinger-Ellison-Syndrom sind höhere Tagesmengen erforderlich. Da es sich bei diesem Syndrom um eine Überproduktion von Gastrin handelt, ist ein günstiger Effekt eines H2-Antihistaminikum nur dadurch zu erklären, daß eine gesteigerte HistaminFreisetzung zum Effekt von Gastrin gehört und daß Histamin sehr wirksam die Sekretionsbereitschaft der Belegzellen anhebt. Eine Cimetidin-Therapie verkürzt die Abheilungszeit von Ulcera duodeni und hyperaciden Ulcera ventriculi, es ist anderen Therapiemöglichkeiten aber nicht überlegen (S. 286). Nach dem Absetzen der CimetidinZufuhr, die für einige Monate durchgeführt werden muß, sind Rückfälle sehr häufig.

125. Seite Die Nebenwirkungen sind meist gering, allerdings können bei höherer Dosierung oder eingeschränkter Nierenfunktion (höheres Alter) verschiedene zentrale Störungen vorkommen wie Verwirrtheit, Schwindel, Doppelsehen, Dyskinesien, vereinzelt nach Langzeittherapie oder nach hohen Dosen Illusionen und Halluzinationen; ferner wurden Hyperprolaktinämie und eine antiandrogene Wirkung beschrieben. Schädigungen der Blutbildung sind berichtet worden. Nach Bolus-Injektion von Cimetidin können Herzrhythmusstörungen auftreten, wie Bradykardie und Extrasystolie, die eventuell von einer Hypotension begleitet sind. Bei einer größeren Anzahl von Patienten steigen die LeberTransaminasen und das Kreatinin im Serum an. Cimetidin hemmt in der Leber Cytochrom-P450abhängige Enzyme, so daß die Biotransformation anderer Arzneistoffe gehemmt wird. Ranitidin5 weist eine präsystematische Elimination von ca. 50% auf. Es wird vorwiegend renal mit einer Halbwertzeit von ca. 2 Stunden ausgeschieden. Bei einer Niereninsuffizienz ist die Exkretion verzögert. Wie Cimetidin wird Ranitidin im Stoffwechsel zum Teil oxidiert. Es ist absolut gesehen wirksamer als Cimetidin. Die Tagesdosierung von Ranitidin liegt bei 150-300 mg. Die Indikation und die Wirksamkeit sind dieselben wie bei Cimetidin. Die Nebenwirkungen sind wohl bei beiden Substanzen ähnlich. Jedoch scheint aufgrund der verringerten Substanzbelastung bei der Therapie mit Ranitidin die Beeinflussung der Leberfunktion geringer ausgeprägt zu sein. Wenn eine hochdosierte Therapie mit einem H2-Antihistaminikum notwendig ist, wie beim Zollinger-Ellison-Syndrom, sollte Ranitidin der Vorzug gegeben werden. 6, wurde nach Cimetidin und Ranitidin in die Therapie eingeführt. Es weist eine weiter gesteigerte Wirksamkeit auf. Die Dosierung liegt bei 20-40 mg/die, die Substanzbelastung ist also wesentlich niedriger als bei Cimetidin und Ranitidin. Für die Therapie ist ja aber die absolute Dosis weniger wichtig als die therapeutische Breite. In dieser Hinsicht gleicht Famotidin dem Ranitidin. Die

Es hat sich eingebürgert, die H2Antihistaminika viel zu häufig und ungezielt zu verordnen. Cimetidin gehörte in der Bundesrepublik zu den am meisten verschriebenen Präparaten. (Es wurde jetzt abgelöst von den Präparaten, die Gingko-Extrakte enthalten, gegen "Durchblutungsstörungen" aller Art.) Wir halten es für nötig, darauf hinzuweisen, daß die H2Antihistaminika keine Allerweltspräparate gegen unklare Magen- oder Oberbauchbeschwerden sind. Nur wenn eine Diagnose gestellt und der Nachweis geführt ist, daß ursächlich eine zu starke Salzsäureproduktion für die Erkrankung verantwortlich ist, sollten die H2-Antihistaminika verordnet werden, s. dazu S. 267. 1 Dormutil N, Lupovalin, Sediat, Sedovegan 2 Alsadorm, Gittalun, Hoggar N, Sedaplus 3 Omeril 4 Tagamet, ferner Altramet, Azucimet, Cimethexal, Jenametidin, Sigacimet, Ulcobloc 5 Sostril, Zantic 6 Ganor, Pepdul 7 Gastrax, Nizax 8 Doxit

Nebenwirkungshäufigkeit scheint gering zu sein, es werden Kopfschmerzen, Benommenheit und Darmstörungen berichtet. Es gibt widersprüchliche Befunde darüber, ob Famotidin kardiodepressive Wirkungen hervorrufen kann oder nicht. Nizatidin7 und Roxatidin8 sind die neuesten Vertreter dieser Gruppe. Sie bieten nichts entscheidend Neues.

126. Seite 2. Serotonin Serotonin (5-Hydroxytryptamin) kommt vor - in den enterochromaffinen Zellen des Darmes, - in Thrombozyten, die Serotonin im Darm aufnehmen, - in serotoninergen Neuronen von ZNS und Darm. Es gibt eine Reihe von Serotoninrezeptor-Subtypen. Bis auf einen (den 5-HT3-Rezeptor) sind alle G-Protein gekoppelt. Therapeutisch verwendet werden - agonistisch wirkende Pharmaka wie das "Prokinetikum" Cisaprid, das "Anxiolytikum" Buspiron, das Migräne-Therapeutikum Sumatriptan. - Antagonisten an SerotoninRezeptoren wie Methysergid zur Intervalltherapie der Migräne und Ondansetron als Antiemetikum. - Hemmstoffe der Serotonin-Rückaufnahme, z. B. das trizyklische Antidepressivum Imipramin sowie Fluoxetin, oder - Abbau-Hemmstoffe, z.B. die Monoaminoxidase-Hemmstoffe Tranylcypromin und Moclobemid. 2. Serotonin Serotonin (5-Hydroxytryptamin) kommt vor - in den enterochromaffinen Zellen des Darmes, - in Thrombozyten, die Serotonin im Darm aufnehmen, - in serotoninergen Neuronen von ZNS und Darm. Es gibt eine Reihe von Serotoninrezeptor-Subtypen. Bis auf einen (den 5-HT3-Rezeptor) sind alle G-Protein gekoppelt. Therapeutisch verwendet werden Vorkommen und Wirkungen. Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) dient dem Organismus als Überträger- und Mediatorstoff an verschiedenen Orten und mit unterschiedlicher Funktion. Es ist in letzter Zeit deutlich geworden, daß es eine ansehnliche Zahl von Subtypen "des" Serotonin-Rezeptors gibt. Dies erzeugt eine gewisse Unübersichtlichkeit, bietet andererseits aber eine Möglichkeit zur differenzierten Pharmakotherapie. Vieles hinsichtlich der physio-logischen Bedeutung von Serotonin, seinen Rezeptoren undder Wirkungsweise der serotoninergen Pharmaka liegt noch im Dunkeln. Serotonin kommt in manchen Geweben bzw. Zellen in hoher Konzentration vor, so in den enterochromaffinen Zellen der Darmschleimhaut, in denen sich 90% des Bestandes an Serotonin befinden. Die physiologische Aufgabe ist unklar. Die neoplastische Entartung dieser Zellen wird als Karzinoid bezeichnet und ist durch periodische Überschwemmung des Organismus mit Serotonin (und Kallikrein und damit Bradykinin) gekennzeichnet: vasomotorische Reaktion ("flush"), asthmaähnliche Anfälle, Diarrhöen, dazu pathologische Endokardveränderungen unklarer Genese. Ferner ist der hohe Serotonin-Gehalt mancher Hirnabschnitte (vor allem Hypothalamus, Mittelhirn, Nucleus caudatus, Boden des 4. Ventrikels) auffallend. Hier dient Serotonin als berträgerstoff. Es entsteht durch Hydroxylierung und Decarboxylierung aus der Aminosäure Tryptophan und wird dann in Speichervesikel hineintransportiert. Die vesikuläre Serotonin-Speicherung ist durch Reserpin genauso hemmbar wie die Speicherung von Noradrenalin und Dopamin. Neuronal freigesetztes Serotonin wird durch ein Rückaufnahmesystem, welches sich in der Zellmembran des Nervenendes 127. Seite

befindet, rückgenommen. Es kann in die Speichervesikel gelangen oder es wird unter Mitwirkung der Monoaminoxidase A zu 5Hydroxyindolessigsäure abgebaut. Wie auch aus der Wirkung von Pharmaka abgeleitet werden kann (s.u.), spielen serotoninerge Neurone unter anderem eine Rolle für Stimmung und Antrieb, für die Bewußtseinslage, für die Auslösung von Übelkeit und Erbrechen, für den Appetit. Auch in den Nervenplexus des Darmes ist Serotonin ein Überträgerstoff und beeinflußt die Darmmotilität. Von den Blutzellen enthalten die Thrombozyten eine erhebliche Menge an Serotonin, das durch einen effektiven Transport-Mechanismus im Kapillarbett des Darmes aufgenommen wird und von den enterochromaffinen Zellen stammt. Es wird im Rahmen einer Thrombozytenaktivierung freigesetzt und fördert Thrombozytenaggregation und Gefäßverengung. Die Effekte von Serotonin auf das Gefäßbett sind komplex. Arterien und Venen bringt es durch direkte Einwirkung auf die glatte Muskulatur zur Konstriktion. Aber Serotonin stimuliert auch das Endothel zur Freisetzung von EDRF und hat deshalb eine - indirekte vasodilatierende Wirkkomponente. Nach intravenöser Injektion steigt vor allem der pulmonale Blutdruck auf Grund der Vasokonstriktion an. Während einer Dauerinfusion von Serotonin sinkt der systemische Blutdruck ab. Die jeweilige Reaktion des Kreislaufes hängt weitgehend von der Ausgangslage ab. Auch die Bronchien, der Darm und der Uterus kontrahieren sich in vitronach Zusatz geringer Konzentrationen von 5-Hydroxytryptamin. Skelett- und Herzmuskulatur und andere Gewebe werden von Serotonin kaum direkt beeinflußt. Serotonin spielt eine Rolle in der Pathogenese der Migräne; dies ergibt sich aus der therapeutischen Wirkung von Serotonin-Antagonisten bei diesem Krankheitsbild. Genaueres weiß man zur Zeit aber nicht. 5-HT-Rezeptor-Subtypen. Die Klassifikation der Serotonin-Rezeptoren ist ein aktuelles Forschungsziel und noch nicht abgeschlossen. Abb. 67 zeigt ein mögliches Klassifikationsschema. Hervorzuheben ist, daß der 5-HT3-Rezeptor ein Ligand-gesteuerter Ionenkanal ist, während alle

Wird der Abbau von endogen freigesetztem Serotonin ständig gehemmt, bildet sich ein fixierter pulmonaler Hochdruck aus (Hypertrophie der Muskularis der kleinen Arterien). Dieser Mechanismus scheint der pulmonalen Hypertonie bei chronischer Einnahme einiger Appetitzügler zugrunde zu liegen (z. B. Menocil = Aminorex, nicht mehr im Handel). Abb. 67 Übersicht über die Serotonin (5-HT-) Rezeptor-Subtypen. Der 5-HT1C-Rezeptor ist aus der Gruppe der 5-HT1-Rezeptoren herausgenommen worden und gemeinsam mit dem klassischen 5-HT2Rezeptor in einer gemeinsamen Gruppe aufgeführt, weil die Signaltransduktion in beiden Fällen über Phosphatidylinositol geschieht.

anderen Rezeptor-Subtypen in die Gruppe der GProtein gekoppelten Rezeptoren gehören.

128. Seite Pharmaka. Es gibt eine Fülle von mehr oder weniger selektiven Rezeptor-Liganden. Hier sollen nur diejenigen Substanzen betrachtet werden, die derzeit pharmakotherapeutisch von Bedeutung sind. Viele der genannten Wirkstoffe sind nicht selektiv und beeinflussen außer den Serotonin-Rezeptoren auch andere Rezeptoren. Die Wirkung an den SerotoninRezeptoren ist vielfach partial agonistisch bzw. partial antagonistisch. Insgesamt erscheint die Situation noch recht unübersichtlich. Migräne-Therapeutika. Methysergid1 und Cyproheptadin 2 finden seit längerem für die Intervall-Therapie der Migräne Verwendung (S. 160). Sie wirken antagonistisch an 5-HT1- und 5-HT2-Rezeptoren. Nach Methysergid treten vielerlei uncharakteristische Nebenwirkungen auf, die leichter Natur sind und eventuell trotz weiterer Zufuhr vorübergehen. Es kann aber auch zu fibrotischen Veränderungen von Gefäßen kommen, die zu ernsthaften Komplikationen Anlaß geben (das Mittel ist daher kontraindiziert bei allen Gefäßerkrankungen). Nach langdauernder Zufuhr wurden fibrotische Veränderungen an verschiedenen Stellen des Körpers beobachtet, z. B. im Retroperitonealraum, aber auch an Herz und Pleura. Daher wird empfohlen, bei längerdauernder Behandlung immer wieder Pausen einzulegen. Cyproheptadin hat zusätzliche Antihistamin- und leichte Atropin-Wirkung, dies erklärt einige Nebenwirkungen. Als Ursache der appetitsteigernden Wirkungen dieser Substanzen wird eine Blockade von Serotonin-Rezeptoren im Zentralnerven-System angenommen. Das Migräne-Therapeutikum Lisurid3 beeinflußt Serotonin-Rezeptoren, aber auch Dopamin-D2-Rezeptoren agonistisch. Sumatriptan4 ist eine neueingeführte Substanz, welche an 5-HT1D-Rezeptoren als Agonist wirkt. Sie dient zur Behandlung des Migräne-Anfalls. Psychopharmaka. Das Anxiolytikum Buspiron5 (S. 416) scheint ein (partieller) Agonist an 5-HT1A-Rezeptoren zu sein, ist aber nicht selektiv, da es sich auch an Dopamin-Rezeptoren bindet. Spezifischer wirkende Substanzen sind in der Entwicklung wie z. B. der Wirkstoff Ipsaspiron. Die trizyklischen Antidepressiva (S. 401) hemmen mehr oder weniger ausgeprägt die neuronale Rückaufnahme von Serotonin, daneben auch die Rückaufnahme von Noradrealin. Einige Antidepressiva wie Fluoxetin6 (S. 404) sind selektive Hemmstoffe der SerotoninRückaufnahme. Auch die als Antidepressiva eingesetzten Monoaminoxidase-Hemmstoffe Tranylcypromin7 oder Moclobemid8 erhöhen die Serotonin-Konzentration im synaptischen Spalt. Das Halluzinogen Lysergsäurediethylamid (LSD) beeinflußt 5-HT2-Rezeptoren. Auch verschiedene andere Indolderivate (S. 628) sind halluzinogen. Antiemetika. Ondansetron9 (S. 367) ist ein spezifischer Antagonist an 5-HT3-Rezeptoren und dient als Antiemetikum bei Zytostatika-induziertem Erbrechen. Das Antiemetikum Metoclopramid10 wirkt 129. Seite

vornehmlich antagonistisch an Dopamin D2Rezeptoren, jedoch vermag es in höherer Dosierung auch 5-HT3-Rezeptoren zu besetzen. Prokinetika. Cisaprid11 fördert die Motilität im Gastrointestinaltrakt und erhöht die Passagegeschwindigkeit des Chymus. Es scheint im Nervengeflecht des Darmes an 5-HT4-Rezeptoren als Agonist zu wirken. Cisaprid weist enge strukturelle Verwandtschaft mit Metoclopramid auf, welches auch prokinetische Wirkungen hat. Möglicherweise ist auch für diese Wirkung des Metoclopramid nicht nur eine Beeinflussung von Dopamin-D2-Rezeptoren verantwortlich. Antihypertensiva. Ketanserin ist eine blutdrucksenkende Substanz. Sie blockiert 5HT2-Rezeptoren an der glatten Gefäßmuskulatur, daneben aber auch alpha-Adrenozeptoren. Welche Wirkung den antihypertensiven Effekt bedingt, ist unklar. Am blutdrucksenkenden Effekt von Urapidil12 scheint eine agonistische Wirkung an 5HT1A-Rezeptoren im Kreislaufzentrum beteiligt zu sein. 3. Peptide In Geweben und im Serum sind definierte Peptide enthalten, die unter bestimmten Bedingungen pharmakologisch wirksam werden können. Zu ihnen gehört die Substanz P (ein Undekapeptid), die die folgenden peripheren Wirkungen auszulösen vermag: Erregung glatter Muskulatur im Darm und in den Bronchien, Vasodilatation, Salurese; im Nervensystem ist es vornehmlich verbunden mit dünnen, nicht myelinisierten afferenten Fasern und soll Bedeutung für die "Schmerzleitung" und antidrome Reizeffekte besitzen. Im folgenden sollen einige weitere Peptide, deren Strukturen bekannt sind, kurz besprochen werden. In Zukunft mag den Peptiden bzw. der Möglichkeit, ihre Freisetzung zu verhindern oder ihre Wirkung aufzuheben, eine zunehmende therapeutische Bedeutung zukommen. Bradykinin ist identisch mit Kallidin 9, das neben dem noch stärker gefäßwirksamen Kallidin 10, einem Dekapeptid, durch die Proteaseaktivität des Kallikrein aus alpha-Globulinen freigesetzt wird.

Bradykinin wird wie auch andere "Kinine" durch proteolytische Enzyme wie z. B. Plasmin, Trypsin und Schlangengift aus ihrer Bindung an Plasmaproteine freigesetzt, es handelt sich um ein unverzweigtes Nonapeptid. 1 Deseril 2 Nurdelin 3 Cuvalit, Dopergin 4 Imigrin 5 Bespar 6 Fluctin 7 Parnate 8 Aurorix 9 Zofran 10 z.B. Paspertin 11 Alimix, Propulsin 12 Alpha-Depressan, Ebrantil

Bradykinin erzeugt Schmerz und wirkt auf die glatte Muskulatur: Die meisten glattmuskulären Organe reagieren mit einer Erregung, so der Darm und die Bronchien. Dagegen werden die Gefäße erweitert, gleichzeitig nimmt die Permeabilität zu. Die Substanzen mögen bei allergischen und anaphylaktischen Reaktionen eine Rolle spielen, denn sie erzeugen bei absichtlicher Zufuhr analoge Effekte. Angiotensin II (Hypertensin). Aus den juxtaglomerulären Zellen der Niere (S. 243) kann unter bestimmten Bedingungen eine Substanz freigesetzt werden, die als Renin bezeichnet wird. Dieses wiederum bildet aus einer Vorstufe, dem Angiotensinogen, das im Plasma vorhanden ist, Angiotensin I, aus dem unter dem Einfluß

130. Seite einer unspezifischen Dipeptidase ("converting enzyme") das wirksame Angiotensin II entsteht. Angiotensin II wirkt stark vasokonstriktorisch. Ein zweiter Effekt des Angiotensin II betrifft die Aldosteron-Freisetzung. Die Wasser- und Kochsalzausscheidung wird dadurch vermindert, der Mechanismus dieses Effektes wird auf S. 134ff. ebenso wie die Bedeutung der Hemmstoffe des "converting enzyme" erläutert. Die Wahl des Präparates hängt vornehmlich von den Nebenwirkungen der einzelnen Substanzen ab. Das Zentralnervensystem wird von den meisten Antihistaminika sedativ beeinflußt, durch einige erregt. Die individuelle Empfindlichkeit ist sehr unterschiedlich. Im vegetativen System können Störungen auftreten: stenokardische Erscheinungen, Magen-Darm-Beschwerden, Miktionsstörungen. Bei diesen Nebenwirkungen dürfte die Ursache im Atropin-artigen Effekt liegen. Viele Antihistaminika haben leichte lokalanästhetische Wirkungen (geeignet zur lokalen Therapie bei allergisch bedingtem Hautjucken). Viele Substanzen dieser Gruppe wirken sedativ oder gar hypnotisch. Zu der langen Liste von Antihistaminika, die schon seit Jahren in die Therapie eingeführt sind (z. B. Meclozin3, Clemastin4 oder Pheniramin5), kommen Neuentwicklungen hinzu, die über wünschenswerte Eigenschaften verfügen. Terfenadin6 und Astemizol7 sollen weitgehend frei von zentralen Wirkungen sein. Die Ursache für die vergleichsweise geringe sedative Wirkung kann nicht daran liegen, daß die Substanzen die Blut-Liquor-Schranke nicht zu überwinden vermögen, da sie hydrophobe Eigenschaften besitzen. Astemizol wird besonders langsam eliminiert, die Halbwertzeit des Wirkungsverlustes der Muttersubstanz einschließlich ihrer wirksamen Metabolite wird mit ca. 20 Tagen angegeben. Diese Substanz kumuliert daher, was im Dosierungsschema berücksichtigt werden muß. Bei der langen Wirksamkeit genügt eine Dosis täglich, nach Unterbrechung der Zufuhr hält die Wirkung noch lange an, was bei Auftreten von Nebenwirkungen natürlich sehr nachteilig sein kann (z. B. bei Auslösung von Herzrhythmusstörungen). Nicht ZNS-dämpfend ist auch Loratidin8, das ebenfalls nur einmal pro Tag zugeführt werden muß. 131. Seite GLATTE MUSKULATUR Kapitel 4 1. Vasodilatantien 2. Spasmolytika 3. Den glatten Muskel erregende Pharmaka 4. Therapeutische Aspekte Glatte Muskelzellen sorgen in Bronchien, MagenDarm-Trakt, ableitenden Harnwegen, Blutgefäßen, Uterus, Auge, Samenleiter usw. für Tonus und Motilität. Je nach Lokalisation und funktioneller

Glatte Muskulatur verschiedenen Ursprungs und unterschiedlicher Spezies kann sich funktionell erheblich unterscheiden. Schon dem Erregungsvorgang können unterschiedliche Ionenströme zugrunde liegen: Na+-, Ca2+N--Fluxe in wechselnder Anteiligkeit rufen die fortgeleitete Depolarisation hervor. Außerdem unterliegt das Verhalten glatter Muskeln bestimmter Organe, wie z. B. des Uterus, einer ausgeprägten hormonellen Kontrolle. Die

Erfordernis gehen Kontraktionen träge oder rasch vonstatten, geschieht die Steuerung der Aktivität nerval oder humoral, bestehen Unterschiede in der Funktionsweise der glatten Muskulatur. Daraus ergibt sich, daß die glatte Muskulatur in den verschiedenen Organen unterschiedlich empfindlich gegenüber Pharmaka sein kann. Dies bildet den Ansatzpunkt für eine gezielte Pharmakotherapie. Das Grundprinzip der Aktivierung des Aktomyosin ist aber einheitlich (Abb. 68). Auslösendes Ereignis ist meist eine Membrandepolarisation mit Anstieg der Calcium-Ionen-Konzentration im Cytosol. Im erschlafften Zustand liegt die Ca-Konzentration im Cytosol bei 10-7 M, bei maximaler Verkürzung erreicht sie 10-6 M und mehr. Ca2+-Ionen können von extrazellulär durch Calcium-Kanalproteine einströmen, die sich bei Membrandepolarisation öffnen. Ca2+ kann auch aus zellulären Speichern freigesetzt werden, z. B. dem sarkoplasmatischen Retikulum oder Bindungsstellen am Plasmalemm. Infolge der Zunahme der Calcium-Konzentration bilden sich Ca-Calmodulin-Komplexe. Calmodulin (Protein mit Mol.-Gew. 17 kDa) besitzt vier Bindungsstellen für Ca2+ und ist strukturell verwandt mit Troponin C, welches in der quergestreiften Muskulatur als Calcium-Sensor für die Aktivierung der kontraktilen Filamente dient. Ca-CalmodulinKomplexe stimulieren in glatter Muskulatur die Myosin-Leichtketten (MLK)-Kinase. Das Enzym überträgt Phosphatreste auf die leichten Myosinketten. Das phosphorylierte Myosin reagiert mit Aktin - eine Kontraktion erfolgt. Ausgangspunkt für die Erschlaffung ist ein Absinken der cytosolischen Ca-Konzentration. Ca2+-Ionen können in ihre zellulären Speicherorte zurückgenommen oder über die Zellmembran mittels einer Ca-ATPase nach extrazellulär transportiert werden. Phospha-

Differenzierung glatter Muskulatur geht so weit, daß nicht einmal die Muskeln der Blutgefäße als eine einheitliche Gruppe aufgefaßt werden dürfen. Muskulatur von Arterien verschiedener Lokalisation differiert in ihren Eigenschaften; wiederum anders verhält sich Muskulatur venöser Gefäße. Dieser Umstand erschwert die Verallgemeinerung von Befunden, die an bestimmten glattmuskulären Organen erhoben worden sind. Auf der anderen Seite ergibt sich daraus eventuell eine Chance für eine spezifische medikamentöse Beeinflussung.

132. Seite tasen spalten die Phosphatreste von den Leichtketten des Myosin ab und dieses kehrt in den Ruhezustand zurück. Es gibt verschiedene Ansatzpunkte, glatte Muskulatur mit Hilfe von Arzneistoffen zu beeinflussen. Zur Illustration sei eine Zusammenstellung von Einflußmöglichkeiten auf die glatte Gefäßmuskulatur gegeben (Abb. 69). Beeinflussung der vegetativen und hormonellen Steuerung der glatten Muskulatur. Sympathikus und Parasympathikus, verschiedene Hormone und Mediatoren dienen dem Körper zur Regulation der Funktion glatter Muskulatur. Pharmaka, die mit diesen Steuersystemen und ihren Rezeptoren im Sinne einer Aktivierung oder Hemmung interferieren, können den Funktionszustand glatter Muskulatur verändern. Dazu gehören Arzneistoffe, welche die Aktivität von Sympathikus und Parasympathikus beeinflussen (s. Kapitel 2 "Vegetatives Nervensystem"); Prostaglandine und Leukotriene (s. Kapitel 12 "Eicosanoide"); Pharmaka, die hemmend in das Renin-AngiotensinSystem eingreifen, oder die biogenen Amine Histamin und Serotonin und ihre Antagonisten.

Die MLK-Kinase ist gegenüber CaCalmodulin unempfindlich, wenn sie in phosphorylierter Form vorliegt. Die Phosphorylierung geschieht durch eine Proteinkinase, deren Aktivität von cAMP abhängt. Unter dem Einfluß von cAMP hat ein Anstieg der CaKonzentration wegen der Unempfindlichkeit der MLK-Kinase eine schwächere Kontraktion zur Folge. Abb. 68 Vorgänge, über die ein Anstieg der Ca-Konzentration in einer glatten Muskelzelle zur Kontraktion führt. Herabsetzung der Empfindlichkeit des kontraktilen Apparates gegenüber Ca-Calmodulin durch cAMP MLK-Kinase = MyosinLeichtketten-Kinase cAMP = zyklisches Adenosinmonophosphat

133. Seite -Beeinflussung der glatten Muskelzelle. Es gibt auch hier verschiedene Ansatzpunkte. Der transmembranale Einstrom von Ca-Ionen kann durch Calciumkanal-blockierende Substanzen gehemmt werden, Kaliumkanal-öffnend wirkende Stoffe erhöhen das Membranpotential und reduzieren die elektrische Erregbarkeit der glatten Muskelzelle. Phosphodiesterase-Hemmstoffe halten die cAMPKonzentration hoch; cAMP ist in glatter Muskulatur ein tonussenkender intrazellulärer Botenstoff. Organische Nitrate fördern wie das aus dem Endothel stammende Stickstoff-Monoxid NO die Bildung des erschlaffend wirkenden zyklischen GMP.

Abb. 69 Verkürzende (blau) und erschlaffen- de (grau) Einflüsse auf glatte Gefäßmuskulatur. Es ist eine Auswahl solcher Einflußgrößen vorgenommen, die therapeutisch eine Bedeutung haben RAA = ReninAngiotensin-Aldosteron cAMP = zyklisches Adenosinmonophosphat cGMP = zyklisches Guanosinmonophosphat IP3 = Inositol(1,4,5)triphosphat EDRF = "endothelium derived relaxing factor"

134. Seite 1. Vasodilatantien Vasodilatantien. Der Tonus der glatten Gefäßmuskulatur kann durch verschiedene Maßnahmen gesenkt werden. Damit ist eine Verminderung des peripheren Widerstandes verbunden. Den Schwerpunkt in diesem Abschnitt bilden die ACE-Hemmstoffe und die CaAntagonisten. Hemmstoffe des AngiotensinConversions-Enzyms unterdrücken die Bildung von Angiotensin II, das Gefäße verengt, die AldosteronFreisetzung fördert und den Sympathotonus erhöht. ACE-Hemmstoffe sind Captopril und Enalaprilat (aus Enalapril entstehend) sowie eine Reihe von Analog-Substanzen. Indikationen: Bluthochdruck und Herzmuskelinsuffizienz. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung ist von der Aktivität des ReninAngiotensin-Systems abhängig, daher können bei hoher Aktivität zu starke hypotone Reaktionen auftreten. Ca-Antagonisten hemmen den transmembranalen Ca-Einstrom durch Blockade von Ca-Kanalproteinen. Leitsubstanzen sind Nifedipin als Stellvertreter für die Dihydropyridine sowie Verapamil und Diltiazem für kationische amphiphile Verbindungen. Dihydropyridine wirken vasodilatatorisch vorwiegend im arteriellen Strombett; Indikationen: Bluthochdruck, Angina pectoris; mögliche Nebenwirkung: Reflextachykardie. Verapamil und Diltiazem erweitern die Arterien, wirken aber auch hemmend auf Herzfunktionen (Frequenz, AV-Überleitung, Kontraktionskraft). Indikationen: Bluthochdruck, Angina pectoris, supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen. Mögliche Nebenwirkung: Bradykardie, AV-Block, Verschlechterung der Herzmuskelleistung. Andere Vasodilatantien sind NO-Donatoren, Kaliumkanal-Öffner, Hydralazine, Prostacyclin und Phosphodiesterase-Hemmstoffe. Hinzukommen sog. Durchblutungs-fördernde Mittel. /ß Vasodilatantien. Der Tonus der glatten Gefäßmuskulatur kann durch verschiedene

Unter dem Oberbegriff Vasodilatantien seien hier Pharmaka zusammengefaßt, die zu einer Gefäßerweiterung führen, unabhängig davon, ob die Pharmaka vasokonstriktorische Einflüsse abschwächen (ACE-Hemmstoffe) oder direkt erschlaffend auf die glatte Gefäßmuskelzelle einwirken (z. B. Calciumkanal-Blocker, Nitrate).

Maßnahmen gesenkt werden. Damit ist eine Verminderung des peripheren Widerstandes verbunden. Den Schwerpunkt in diesem Abschnitt bilden die ACE-Hemmstoffe und die CaAntagonisten. Hemmstoffe des AngiotensinConversions-Enzyms unterdrücken die Bildung von Angiotensin II, das Gefäße verengt, die AldosteronFreisetzung fördert und den Sympathotonus erhöht. ACE-Hemmstoffe sind Captopril und Enalaprilat (aus Enalapril entstehend) sowie eine Reihe von Analog-Substanzen. Indikationen: Bluthochdruck und Herzmuskelinsuffizienz. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung ist von der Aktivität des ReninAngiotensin-Systems abhängig, daher können bei hoher Aktivität zu starke hypotone Reaktionen auftreten. Ca-Antagonisten hemmen den transmembranalen Ca-Einstrom durch Blockade von Ca-Kanalproteinen. Leitsubstanzen sind Nifedipin als Stellvertreter für die Dihydropyridine sowie mil und Diltiazem für kationische amphiphile Verbindungen. Dihydropyridine wirken vasodilatatorisch vorwiegend im arteriellen Strombett; Indikationen: Bluthochdruck, Angina pectoris; mögliche Nebenwirkung: Reflextachykardie. Verapamil und Diltiazem erweitern die Arterien, wirken aber auch hemmend auf Herzfunktionen (Frequenz, AV-Überleitung, Kontraktionskraft). Indikationen: Bluthochdruck, Angina pectoris, supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen. Mögliche Nebenwirkung: Bradykardie, AV-Block, Verschlechterung der Herzmuskelleistung. Andere Vasodilatantienner, Hydralazine, Prostacyclin und PhosphodiesteraseHemmstoffe. Hinzukommen sog. Durchblutungsfördernde Mittel. Unter dem Oberbegriff Vasodilatantien seien für Pharmaka zusammengefaßt, die zu einer Gefäßerweiterung führen, unabhängig davon, ob die Pharmaka vasokonstriktorische Einflüsse abschwächen (ACEHemmstoffe) oder direkt erschlaffend auf die glatte Gefäßmuskelzelle einwirken (z. B. CalciumkanalBlocker, Nitrate). 1.1 ACE-Hemmstoffe Das ReninAngiotensin-Aldosteron-(RAA-)System vermag den Blutdruck wirkungsvoll anzuheben. Der

Wirkstoff Angiotensin II beeinflußt verschiedene physiologische Größen im Sinne einer Blutdrucksteigerung (Abb. 70). Angiotensin II wirkt außerordentlich stark vasokonstriktorisch. Bereits 0,005-0,01 mg intravenös injiziert, rufen beim Menschen eine deutliche, einige Minuten anhaltende Blutdrucksteigerung hervor. Die Vasokonstriktion betrifft im arteriellen Schenkel des Kreislaufs die Arteriolen, so daß der periphere Widerstand steigt. Auch im venösen Schenkel wird der Tonus erhöht, wodurch das venöse Blutangebot an das Herz zunehmen kann. Angiotensin II fördert die Aldosteron-Inkretion aus der Nebennierenrinde; das Mineralocorticoid hält in der Niere NaCl und Wasser zurück und vermehrt auf diese Weise Blutvolumen bzw. venöses Angebot. Angiotensin II stimuliert auch das andere Blutdruck-steigernde System, den Sympathikus: es fördert in der Peripherie die synapti135. Seite sche Übertragung und steigert zentral den Sympathotonus. Bei chronischer Einwirkung kann Angiotensin II offenbar eine direkte trophische Wirkung auf Herz und Gefäße entfalten und zu einer Hypertrophie von Myokard und arterieller Gefäßmuskulatur beitragen. Angiotensin II entsteht als Folge der Freisetzung von Renin in der Niere. Renin ist ein Glykoprotein aus 340 Aminosäuren. Es wird im Bereich des juxtaglomerulären Apparates von spezialisierten Zellen der zuführenden Arteriole in die Blutbahn abgegeben. Eine Renin-Freisetzung erfolgt bei Abfall des renalen Perfusionsdruckes, bei Abnahme des Na+-Bestandes des Organismus sowie infolge sympathischer Innervation über beta1Rezeptoren. Renin wirkt im Blut als Protease und spaltet vom alpha2-Globulin Angiotensinogen, welches aus der Leber stammt, das Decapeptid Angiotensin I ab. Dieses ist biologisch unwirksam. Unter der Einwirkung des Angiotensin-ConversionsEnzyms (ACE) entsteht das Octapeptid Angiotensin II. ACE wird auch als Dipeptidylcarboxypeptidase bezeichnet, weil es vom Carboxy-terminalen Ende ein Dipeptid abtrennt. Die allgemeine Bezeichnung ist auch insofern angebracht, als daß das Enzym nicht

Abb. 70 Das Renin-AngiotensinSystem

nur spezifisch Angiotensin I umsetzt. Ein Substrat für das Enzym ist auch Bradykinin, welches durch die Dipeptid-Abspaltung inaktiviert wird. ACE befindet sich auf der luminalen Seite des Gefäßendothels. Reich an ACE ist die Lunge, aber auch im Gefäßgebiet anderer Organe ist das Enzym vorhanden. Daher kann die Konzentration von Angiotensin II regional durchaus unterschiedlich sein. Angiotensin II wird durch Peptidasen inaktiviert. ACE-Hemmstoffe wie Captopril oder Enalaprilat weisen strukturelle Ähnlichkeit mit dem C-terminalen Ende von Angiotensin I auf, binden sich als "falsche Substrate" an das aktive Zentrum des Enzyms und blockieren es reversibel (Abb. 71). Die Wirksamkeit ist sehr hoch, die Hemmkonstante beträgt für Captopril Ki = 2 nM, für Enalaprilat sogar nur Ki = 0,2 nM. Die Substanzen unterdrücken die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II. Dementsprechend sinkt der Blutdruck. Eine Reflextachykardie tritt - außer bei starkem Blutdruckabfall - nicht auf,

136. Seite möglicherweise weil auch der aktivierende Einfluß von Angiotensin II auf den Sympathikus fortfällt. Das Ausmaß der Blutdrucksenkung hängt davon ab, wie hoch die Aktivität des RAA-Systems zu Behandlungsbeginn ist, also welchen Beitrag das RAA-System zum aktuellen Blutdruck leistet. Bei einem Mangel an NaCl und Wasser, z. B. im Gefolge einer Therapie mit Diuretika, ist das System aktiviert, die Gabe eines ACE-Hemmstoffes kann einen massiven Blutdruckabfall herbeiführen mit zerebralen und kardialen Durchblutungsstörungen. Gleiches gilt für eine chronische HerzmuskelInsuffizienz. Die Therapie wird deshalb mit niedriger Dosis und unter ärztlicher Aufsicht begonnen. Umgekehrt läßt sich der erhöhte Blutdruck bei einem primären Aldosteronismus, z. B. wegen eines Aldosteron produzierenden Tumors der Nebennierenrinde, nicht durch einen ACEHemmstoff normalisieren; denn infolge der Überladung des Organismus mit NaCl und Wasser und infolge des Hochdrucks sistiert die ReninInkretion. Bemerkenswert ist, daß ACE-Hemmstoffe auch bei Patienten mit essentieller Hypertonie, bei denen die Renin-Konzentration im Plasma nicht über die Norm erhöht ist, eine gute Blutdruck-senkende Wirkung entfalten. Indikationen für ACEHemmstoffe sind Bluthochdruck und chronische Myokard-Insuffizienz. Unter den Antihypertensiva gehören die ACE-Hemmstoffe zu den vier Gruppen der ersten Wahl. Bei Myokard-Insuffizienz verbessern die ACE-Hemmstoffe die hämodynamische Situation aus folgenden Gründen: Aufgrund der Senkung des peripheren Widerstandes nimmt der Auswurf-Widerstand für das Herz ab und das Herzminutenvolumen steigt. Demzufolge gehen die Stauungserscheinungen vor dem linken und vor dem rechten Herzen zurück. Außerdem wird die Aldosteron-Inkretion gedrosselt, was die Fähigkeit zur renalen Flüssigkeitsretention einschränkt. Wegen der bei Therapiebeginn bestehenden Aktivierung des RAA-Systems (sekundärer Hyperaldosteronismus bei chronischer Myokardinsuffizienz!) ist die Anfangsdosis niedriger

ACE inaktiviert Kinine wie Bradykinin durch Dipeptid-Abspaltung; in diesem Zusammenhang wird das Enzym auch "Kininase II" genannt. Eine der KininWirkungen besteht in einer Gefäßerweiterung. Es wird diskutiert, daß an der Blutdruck-senkenden Wirkung von ACE-Hemmstoffen eine Hemmung der Inaktivierung von Kininen beteiligt ist. Um die Gefahr einer zu starken Blutdrucksenkung abzuschwächen, sollten Diuretika möglichst 3 Tage vor Beginn der Therapie mit einem ACE-Hemmstoff abgesetzt werden. Flüssigkeitsverluste sollten ausgeglichen werden. Bei fortgesetzter Diuretika-Gabe wird die Anfangsdosis des ACE-Hemmstoffes reduziert. Nach Gabe der ersten Dosis sollen die Patienten für einige Stunden unter ärztlicher Aufsicht bleiben. Führt der ACE-Hemmstoff bei alleiniger Anwendung nicht zu einer ausreichenden Blutdrucksenkung (Therapieerfolg bei Monotherapie in ca. 50% der Fälle), kann vorsichtig ein Diuretikum hinzu gegeben werden, ein Therapieerfolg ist dann in 90% der Fälle zu verzeichnen. Wegen der Hyperkaliämie-Gefahr sollten aber keine Kaliumsparenden Diuretika verwendet werden. Interessant ist die Beobachtung, daß ACE-Hemmstoffe die Ausbildung einer diabetischen Nephropathie, welche mit Proteinurie einhergeht, zu hemmen vermögen offenbar unabhängig von dem Blutdruck-senkenden Effekt. Das hereditäre angioneurotische Ödem ist durch anfallsweise auftretende schwere Schwellungszustände besonders im Kopfbereich gekennzeichnet. Ursache der Ödemneigung ist ein Mangel eines Inhibitors des Komplementfaktors C1Esterase. ACE-Hemmstoffe erhöhen das Risiko eines Ödem-Zustandes, wahrscheinlich wegen der Hemmung des Abbaus von Kininen, die eine Ödem-fördernde Wirkung besitzen. Bei Patientinnen, die ACE-Hemmstoffe

als zur Blutdrucksenkung. Nebenwirkungen: Über die Gefahr der zu starken Blutdrucksenkung wurde oben berichtet. Eine relativ häufige Nebenwirkung ist ein trockener Husten; die Häufigkeit wird mit 5-15% der Behandelten angegeben. Es wird diskutiert, ob die Hemmung des Abbaus von Kininen in der Bronchialschleimhaut die Ursache des Hustenreizes sein könnte. Andere, aber seltenere Nebenwirkungen sind Exanthem, Geschmacksmißempfindungen, Proteinurie, Leukopenie, Hyperkaliämie, Leberschädigung, immunologische Reaktionen wie angioneurotische Ödeme. Bei Captopril, welches der erste therapeutisch verwendete ACE-Hemmstoff ist, wurde über systemischen Lupus erythematodes berichtet. Kontraindikationen sind beidseitige Nierenarterienstenose und Nierenarterienstenose bei Einzelniere. In diesen Fällen ist der renovas-

während der Schwangerschaft einnahmen, wurden Oligohydramnion sowie kindliche Mißbildungen und Nierenschädigungen beobachtet. Offenbar besteht im ersten Trimenon noch kein Risiko für das Kind.

137. Seite kuläre Hochdruck für die ausreichende Perfusion der Nieren notwendig. Ein Abfall des systemischen Blutdruckes würde den renalen Perfusionsdruck (hinter der Stenose!) so weit vermindern, daß ein Nierenversagen droht. Weitere Kontraindikationen sind Aortenstenose, angioneurotisches Ödem, primärer Hyperaldosteronismus, schwere Niereninsuffizienz, Schwangerschaft und Stillzeit. Wirkstoffe Captopril war der erste therapeutisch verfügbare ACE-Hemmstoff. Es enthält eine SHGruppe, die für bestimmte Nebenwirkungen verantwortlich gemacht wurde. Im Laufe der Zeit erkannte man, daß mit Captopril in erniedrigter Dosierung die gleichen Therapieerfolge erreichbar waren wie mit der primär verwendeten höheren Dosierung. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen sank, und verglichen mit Enalapril waren keine speziellen Nebenwirkungen feststellbar. Somit scheinen spezifische, SH-Gruppen abhängige Nebenwirkungen keine Rolle zu spielen. Captopril hat nach oraler Zufuhr eine Resorptionsquote von ca. 70%. Die Substanz wird renal eliminiert, fast zur Hälfte in Form der Muttersubstanz. Die Plasmaeliminations-Halbwertzeit beträgt ca. 2

Abb. 71 Carboxy-terminales Ende von Angiotensin I, Angriffspunkt des Angiotensin-Conversions-Enzyms, ACE-Hemmstoffe. Strukturformeln, Tagesdosis für die antihypertensive Therapie. Blau = mit Angiotensin I gemeinsame Molekül-Bestandteile.

Stunden, die Enzymhemmung hält länger an. Captopril wird 1- bis 2mal täglich zugeführt. Enalapril ist eine inaktive Vorstufe, die gut resorbiert wird, und danach durch eine SerumEsterase in das aktive Enalaprilat umgewandelt wird. Dieses ist als Enzymhemmstoff zehnfach stärker wirksam als Captopril, haftet länger am Enzym und wirkt damit länger. Enalapril wird meistens einmal pro Tag zugeführt. Enalaprilat wird renal eliminiert. Wegen der guten Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Hypertonie nahm die Anwendungshäufigkeit der ACE-Hemmstoffe rasch zu. Dies ist vermutlich der Grund, weshalb in letzter Zeit mehrere neue ACEHemmstoffe auf den Markt gebracht wurden und weitere kommen werden. Die bisherigen NachfolgeSubstanzen sind strukturell mit Enalapril nahe verwandt und bieten pharmakologisch im Prinzip nichts Neues. Die Substanzen sind stark und lang wirksam, werden wie Captopril und Enalapril vorwiegend renal eliminiert und müssen wie diese bei eingeschränkter Nierenfunktion niedriger dosiert werden. Fosinopril wird renal und hepatisch eliminiert. Die meisten sind Vorstufen. Lisinopril ist selbst aktiv; wegen der unveresterten Carboxylgruppe wird es aber schlecht resorbiert (Resorptionsquote 30%). Zur Dosierung: Droht ein starker Blutdruckabfall, z. B. bei bestehender Diuretika-Medikation, wird die Therapie mit der Hälfte (oder noch weniger) der niedrigsten in Abb. 71 angegebenen Dosis begonnen. Captopril und Enalapril sind für die Therapie bei Herzinsuffizienz zugelassen; die Therapie wird ebenfalls mit niedriger Dosis begonnen (Captopril 2-3 * 6,25 mg, Enalapril 2,5 mg)

138. Seite Die intrazelluläre Calcium-Ionen-Konzentration beeinflußt maßgeblich den Funktionszustand von Zellen - in der Muskulatur steuert sie die Aktivität der kontraktilen Filamente. Die extrazelluläre Ca2+Konzentration liegt bei 10-3M, und damit um den Faktor 10000 höher als die Ca2+-Konzentration im Cytosol einer Zelle im Ruhezustand (10-7M). Eine Voraussetzung für die Erhaltung dieses Gradienten ist die geringe Permeabilität des Plasmalemm für Ionen. Die Phospholipid-Doppelschicht ist für Ca2+ undurchlässig. Die Zelle gewährt Ca2+ einen "kontrollierten" Zutritt über spezielle CalciumkanalProteine. In der glatten Muskelzelle ist der CalciumEinstrom ein Auslöser für die Kontraktion. Unter dem Begriff Calcium-Antagonisten werden Substanzen verstanden, welche den Durchtritt von Calcium durch die Calciumkanäle verhindern. Sie werden auch als Calciumkanal-Blocker oder Calciumeinstrom-Blocker bezeichnet. Im Plasmalemm befindet sich eine Reihe anderer Kanalproteine, beispielsweise für den Na+-Einstrom oder für den K+-Ausstrom. Die in diesem Abschnitt vorgestellten Substanzen zeichnen sich dadurch aus, daß sie mit hoher Spezifität Calciumkanäle blockieren. Nur derartig spezifisch wirkende Substanzen sind Calcium-Antagonisten oder Calciumkanal-Blocker im eigentlichen Sinne. Hinsichtlich ihrer elektrophysiologischen und pharmakologischen Eigenschaften sowie hinsichtlich ihres Vorkommens in verschiedenen Zelltypen lassen sich verschiedene Arten von Calciumkanal-Proteinen unterscheiden. In der glatten Muskulatur und in Herzmuskulatur dominiert der sog. L-Typ CalciumKanal. Es handelt sich um einen Proteinkomplex aus mehreren Untereinheiten. Das zentrale Protein (die sog. alpha1-Untereinheit) hat ein Molekular-Gewicht von ungefähr 200 kDa. Der Peptidfaden schlängelt sich vielfach durch die Phospholipid-Matrix des Plasmalemm, aber in wohlgeordneter Weise: Die transmembranalen Abschnitte gruppieren sich in vier gleichartige Domänen; in jeder dieser Domänen bildet der

Gefäßprävalente CalciumAntagonisten, Dihydropyridine Nifedipin Gefäß- und Herz-wirksame Calcium-Antagonisten, kationisch amphiphile Verbindungen Verapamil, ein Phenylalkylamin Diltiazem, ein Benzothiazepin Im pharmakologischen Experiment wird deutlich, daß auch Dihydropyridine im Prinzip die Herzfunktion zu beeinträchtigen vermögen. Mit empfindlichen kardiologischen Methoden läßt sich ein negativ inotroper Effekt auch am Menschen nachweisen. Die Gefahr einer klinisch relevanten negativ inotropen Wirkung ist der Grund dafür, daß alle Dihydropyridine nicht bei Patienten mit mäßiger oder gar schwerer Herzmuskelinsuffizienz angewandt werden sollen. 1 Adalat ferner Aprical, Cordicant, Corinfar, Dignokonstant, Duramifin, Jedipin, Nifeclair, Nifehexal, Nifelat, Nifepuren, Nife-Wolff, Pidilat

Peptidfaden 6 transmembranale Segmente aus. Die Domänen sind in Form eines Ringes angeordnet, in dessen Zentrum der Ionenkanal liegt. Dieser ist im Ruhezustand verschlossen. Eine Änderung des Membranpotentials löst auf noch nicht näher bekannte Weise eine solche Komformationsänderung des Proteins aus, daß sich der Kanal öffnet und Calcium-Ionen einströmen. Man spricht auch vom spannungsabhängigen Calciumkanal. Dieser Calciumkanal ist der Wirkort der hier aufgeführten Substanzen. Prototypen sind das Dihydropyridin Nifedipin, das Phenylalkylamin Verapamil und das Benzothiazepin Diltiazem. Verapamil und Diltiazem sind kationisch amphiphile Substanzen. Nifedipin und analoge Verbindungen besitzen diese Eigenschaft nicht, sondern stellen ungeladene Moleküle dar, in denen die Doppelbindungen in Resonanz stehen. Hierfür spricht auch die Lichtempfindlichkeit: Photoneneinfang aromatisiert den DihydropyridinRing und führt zum Wirkungsverlust. Nifedipin ist eine lipophile Substanz, die sich vermutlich in dem hydrophoben Inneren 139. Seite von zellulären Membranen anreichert, während sich Verapamil und Diltiazem als amphiphile Substanzen eher an der Interphase der zellulären Membranen ansammeln. In ihrer Wirkung unterscheiden sich die beiden Gruppen in wesentlichen Punkten. Die kationisch amphiphilen Verbindungen hemmen die Herzmuskulatur, sie reduzieren die Kontraktionskraft und haben antiarrhythmische Effekte in den Konzentrationen, die für eine Vasodilatation notwendig sind; die Dihydropyridine beeinflussen den Herzmuskel in Konzentrationen, die eine ausgeprägte Hemmung am glatten Muskel auslösen, bei einem Patienten ohne vorgeschädigtes Herz nicht. Was beide Substanzgruppen aber gemeinsam haben, ist die Hemmung glatter Muskulatur, vor allem der Gefäße im arteriellen Strombett. Aufgrund dieser Unterschiede differieren auch die Indikationen für die verschiedenen Ca-Antagonisten. Da bei der Anwendung von Nifedipin1 und anderen Dihydropyridinen die Gefäßwirkung im Vordergrund

Ca-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ Nifedipin Nitrendipin* optisch aktives Zentrum Nisoldipin Isradipin Nimodipin Felodipin Nicardipin * optisch aktives Zentrum

steht, ergeben sich die Indikationen Angina pectoris und Hochdruck (S. 199 und 158). Wegen seiner Herzwirkung wird Verapamil als Antiarrhythmikum eingesetzt (S. 189), ferner findet es Verwendung bei der Angina pectoris und beim Hochdruck (S. 199, 158). Gleiches gilt auch für Diltiazem. Dihydropyridine Die Substanzen, die nach Nifedipin auf den Markt kamen, weisen zum Teil eine noch stärkere Gefäß-Prävalenz bzw. noch geringere Herzwirksamkeit auf als Nifedipin. Im Prinzip gleichen sie pharmakologisch der Muttersubstanz aber sehr. Deshalb soll Nifedipin stellvertretend genauer charakterisiert werden. Nifedipin1 ist eine lichtempfindliche, schlecht wasserlösliche Substanz, was galenische Probleme für die orale und parenterale Arzneimittelformen mit sich bringt. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe beträgt etwa 50%. Die Plasmaeiweiß-Bindung ist sehr hoch (um 98%), das Verteilungsvolumen liegt bei 1 l/kg, was bei der niedrigen freien Konzentration auf eine starke Anreicherung im Gewebe hinweist. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt ca. 3,5 Stunden. Erster Schritt ist eine Aromatisierung des Dihydropyridin-Ringes zum Pyridin-Ring, es folgen Spaltung eines der beiden Methylesters und Hydroxylierung an einer der dem Pyridin-Stickstoff benachbarten Methylgruppen.

140. Seite Durch Anwendung von Retard-Präparaten läßt sich die rasche Elimination kompensieren. Die Dosierung per os liegt im Bereich 5-10 mg. - In therapeutischer Dosierung senkt Nifedipin den Tonus von glatter Gefäßmuskulatur, besonders im arteriellen Schenkel der Strombahn und beeinträchtigt dabei normalerweise weder die Kontraktionskraft noch die elektrischen Eigenschaften des Herzens. Aus diesem Wirkbild heraus ergeben sich die Indikationen: periphere und koronare Vasodilatation bei der Angina pectoris, Senkung des arteriellen Widerstandes bei der Hypertonie. Die Nebenwirkungen von Nifedipin sind durch die Hauptwirkung bedingt: zu starke Blutdrucksenkung, Kopfschmerzen, reflektorische Tachykardie (daher Kombination mit beta-Blockern). Bei längerdauernder Zufuhr können sich prätibiale Ödeme entwickeln, sehr selten hypertrophiert die Gingiva. Nitrendipin1, Isradipin2 und Felodipin3 (Formeln S. 139) dienen als Antihypertensiva. Nimodipin4 wird angewandt, um Gefäßspasmen nach einer Subarachnoidalblutung vorzubeugen. Es verbessert nachweislich die Prognose der Patienten. Unklar ist jedoch, ob die Ursache tatsächlich in einer Verhinderung von Gefäßspasmen liegt. Nicardipin6 und Nisoldipin7 werden als Antianginosa und Antihypertensiva eingesetzt. Strukturell ist bei Nicardipin interessant, daß es einen protonierbaren Stickstoff enthält. Verapamil und Gallopamil Verapamil7 ist als Hydrochlorid wasserlöslich, nach oraler Gabe ist die präsystemische Elimination recht hoch (ca. 80%), wie ein Vergleich der oralen mit der parenteralen Dosierung widerspiegelt: 80 mg per os und 5 mg intravenös. Zu diesem Unterschied trägt bei, daß in der Leber das stärker Caantagonistisch-wirksame (-) Enantiomer von Verapamil rascher abgebaut wird, was sich besonders nach oraler Zufuhr als hohe präsystemische Elimination bemerkbar macht. Die Substanz ist zu ca. 90% Plasmaeiweiß-gebunden, das

Es ist nicht geklärt, weshalb die Calcium-Antagonisten im Bereich der glatten Muskulatur besonders die Muskulatur der Gefäßbahn, und zwar des arteriellen Schenkels beeinflussen. Auch ist unklar, weshalb die Dihydropyridine Gefäß-prävalent wirksam sind, hingegen Diltiazem und noch ausgeprägter Verapamil Herzwirkungen aufweisen. Folgende Gegebenheiten mögen für die Unterschiede verantwortlich sein: Die Substanzen haben verschiedene Bindungsstellen an der alpha1Untereinheit des CalciumkanalProteins. Es wird angenommen, daß sich Verapamil an die Cytosol-seitige Öffnung des Kanalproteins bindet und den Kanal versperrt. Die Dihydropyridin-Bindungsstelle liegt möglicherweise im nach extrazellulär gewandten Anteil des Kanalproteins in einem hydrophoben Bereich an der Kontaktstelle zweier Domänen. Dihydropyridine haben eine hohe Bindungsneigung, wenn sich das Kanalprotein im inaktivierten Zustand befindet. Der inaktivierte Zustand schließt sich an eine Kanalöffnung an und geht bei Repolarisation der Membran in den ruhenden, zur erneuten Öffnung bereiten Zustand über. Je niedriger das Membranpotential, desto mehr Kanalproteine befinden sich im inaktivierten Zustand. Das Membranpotential glatter Muskulatur ist niedriger als das von Herzmuskulatur. Dies fördert die Dihydropyridin-Bindung. Möglicherweise ist dieser Zusammenhang ein Grund für die erhöhte Empfindlichkeit der Gefäße gegenüber Dihydropyridinen. Ein weiterer Grund könnten Unterschiede im Aufbau der Kanalproteine von Myokard und glatter Muskulatur sein. Um eine Information über die zelluläre Anreicherung von Ca-Antagonisten zu geben, seien einige Werte genannt. Die

Verteilungsvolumen liegt bei 4,0 l/kg, was wiederum eine starke Anreicherung im Gewebe anzeigt. In der ungeladenen Form penetriert Verapamil leicht durch Biomembranen, in der geladenen Form reichert es sich an Wasser-Lipid-Interphasen an. Verapamil interferiert in therapeutischer Dosierung nicht nur mit der elektromechanischen Kopplung in der glatten Muskulatur, sondern auch im Herzmuskel. Außerdem hemmt es dort die vom Ca2+-Einstrom getragenen Depolarisationen in Sinusknoten und AVKnoten, was im positiven Sinne als antiarrhythmischer Effekt nutzbar ist (S. 189), auf der anderen Seite aber auch gefährliche Nebenwirkungen bedingen kann: Bradykardie, AV-Block bis Asystolie. Als Folge der negativ inotropen Wirkung wird eine Herzinsuffizienz weiter verschlechtert. Andere Nebenwirkungen ergeben sich aus der Blutdrucksenkung (Orthostase, Kopfschmerzen, Unterschenkelödeme) und aus der Hemmung glatter Muskulatur in Organen, die therapeutisch nicht erreicht werden sollen: z. B. Obstipation. Verapamil ist kontraindiziert bei bestehenden Überleitungsstörungen, manifester Herzinsuffizienz und bei Lebererkran-

Dihydropyridine Isradipin, Nitrendipin und Felodipin reichern sich im Herzmuskel 80-, 120- und ca. 500fach an. Bei einer Exposition mit einer Konzentration von 10-8 M herrschen im Herzen Konzentrationen von 8 * 107, 1,2 *N 6 bzw. 5 *-6 M. Da sich die Substanzen nicht gleichmäßig in der Zelle verteilen, liegen in den "hydrophoben Kompartimenten" noch wesentlich höhere Konzentrationen vor (z. B. dem Innern der Biomembranen). Auch in vivo lassen sich hohe Anreicherungsfaktoren im Gewebe feststellen. So besitzt z. B. Nitrendipin ein Verteilungsvolumen von 5,4 l/kg und ist zu 98% an Plasmaproteine gebunden. Daraus errechnet sich eine Anreicherung um den Faktor von etwa 270fach. Die amphiphilen CaAntagonisten reichern sich ebenfalls im Gewebe an, so findet man für Verapamil am Herzen eine Akkumulation um das 30fache.

141. Seite kungen (Gefahr der Überdosierung wegen einer möglichen Reduzierung der präsystemischen Elimination). Anwendungsbereiche für Verapamil und sein Methoxy-Derivat Gallopamil8 sind supraventrikuläre Arrhythmien und Angina pectoris sowie die subvalvuläre Aortenstenose. Diltiazem Diltiazem9 ist ähnlich zu beurteilen wie Verapamil. Es ist schwächer wirksam (die intravenös verabreichte Dosis beträgt 20 mg). Ob es tatsächlich etwas geringere Herzwirkungen entfaltet als Verapamil, sei dahingestellt. 1.3 Andere Vasodilatantien V 1.3.1 NO-Donatoren Das Gefäßendothel kann Einfluß auf Gefäßweite und

Neben vasodilatierenden Stoffen gibt das Endothel das Peptid Endothelin ab, welches ein sehr stark wirksamer Vasokonstriktor ist. Nitroprussid-Na 1 Bayotensin 2 Lomir, Vascal 3 Modip, Munobal 4 Nimotop 5 Antagonil 6 Baymycard 7 Isoptin ferner Azupamil, Cardiagutt, Cardibeltin<++ Cardioprotect, Dignover, Durasoptin, Falicard, Praecicor, Veradurat, Verahexal, Veramex, Veroptinstada 8 Procorum 9 Corazet, Dilzem 10 Niprus

Durchblutung nehmen, indem es Substanzen freisetzt, die lokal den Tonus der glatten Gefäßmuskulatur beeinflussen. Ein wichtiger Botenstoff ist Stickstoff-Monoxid NO. Bei dem zunächst strukturell nicht identifizierten Stoff EDRF (endothelium derived relaxing factor) handelt es sich wahrscheinlich um NO. Die Endothelzellen können durch verschiedene Substanzen zur Abgabe des Botenstoffes angeregt werden, so durch Acetylcholin, Histamin und Bradykinin. NO entsteht aus der Guanidino-Gruppe der Aminosäure LArginin unter Katalyse durch das Enzym "NOSynthetase". Es diffundiert in die benachbarten Gefäßmuskelzellen und reagiert dort mit der im Cytosol gelösten Guanylatcyclase. Diese wird aktiviert, der intrazelluläre Spiegel von cGMP steigt und die Zelle erschlafft. NO ist chemisch sehr instabil; seine Wirkung ist flüchtig. Therapeutisch spielt die vasodilatierende Wirkung von NO eine Rolle bei Glyceryltrinitrat (Nitroglycerin) und anderen organischen Nitraten, die vorwiegend zur Behandlung der Angina pectoris dienen (S. 205). Aus diesen wird NO freigesetzt: "NO-Donatoren". Die organischen Nitrate beeinflussen vorwiegend die glatte Gefäßmuskulatur, jedoch ist auch eine Wirkung in anderen Gebieten feststellbar. Glyceryltrinitrat eignet sich beispielsweise auch als Spasmolytikum zur Behandlung von Gallenkoliken. Zu den NODonatoren zählt Nitroprussid, welches nicht als Antianginosum dient und deshalb hier vorgestellt werden soll. Nitroprussid10 senkt den Tonus von Widerstands- und Kapazitätsgefäßen, dadurch sinken der Blutdruck und die Vor- und Nachbelastung des Herzens ab. Die Wirkung ist ähnlich der von Glyceryltrinitrat (Formel S. 197). NitroprussidNatrium wird für zwei Indikationen verwandt: Akute Blutdrucksenkung bei Hochdruckkrisen und postoperativen Hypertonien und zur kurzfristigen Entlastung des insuffizienten Herzens bei akutem Herzversagen (S. 200). Die Substanz ist sehr labil und zerfällt selbst in wäßriger Lösung. Im Organismus wird sie über Zwischenstufen (Cyanid) in Thiocyanat (Rhodanid) umgewandelt, die biologische Elimination dauert nur

142. Seite wenige Minuten. Zu therapeutischen Zwecken werden je nach Empfindlichkeit des Patienten und nach dem gewünschten Effekt unterschiedliche Dosierungen benötigt. Als mittlere Dosierung kann 0,003 mg/kg * min, also ca. 0,2 mg/min angegeben werden. Die fortlaufende Überwachung des Blutdrucks ist notwendig. Dagegen benötigen manche Patienten von vornherein oder im Laufe der Infusion höhere Dosierungen. Hierbei wird die Kapazität des Enzyms Rhodanid-Synthetase, in der Leber Cyanid in das weniger toxische Rhodanid zu verwandeln, überfordert. Dies induziert eine CyanidVergiftung (S. 601), nämlich eine Hemmung der eisenhaltigen Atmungsfermente (beachte: metabolische Azidose als Folge des anaeroben Zellstoffwechsels). Bei langdauernder Zufuhr von Nitroprussid in mäßigen Dosierungen ist mit einer Kumulation von Rhodanid zu rechnen, das zentralnervöse Symptome wie Bromid und eine Hemmung der Schilddrüsenfunktion wie Perchlorat auszulösen vermag. Neben den "chemisch-bedingten" Nebenwirkungen ist natürlich an die Folgen der akuten Blutdrucksenkung zu denken, die denen nach Gabe anderer akut blutdrucksenkender Pharmaka ähneln: Reflextachykardie, Kopfschmerzen, anginöse Beschwerden, Unruhe, Nausea und Erbrechen. 1.3.2 Kaliumkanal-Öffner Eine Zunahme der Kalium-Permeabilität des Plasmalemm geht mit einem Anstieg des Membranpotentials einher. Die elektrische Erregbarkeit der Zelle nimmt ab. Die erschlaffende Wirkung der Substanzen Minoxidil und Diazoxid scheint auf einer Öffnung von KaliumkanalProteinen zu beruhen. Minoxidil1 selbst ist unwirksam; ein in der Leber gebildeter Metabolit ist für die vasodilatierende Wirkung verantwortlich. Diese betrifft besonders Arteriolen, das venöse Strombett wird kaum beeinflußt. Minoxidil vermag den Blutdruck deutlich zu senken. Kompensatorisch kann es zu einer renalen Kochsalz- und Wasserretention kommen und zu einer

Minoxidil 2,4-Diamino-6piperidinopyrimidin-3-oxid

Reflextachykardie. Beide Vorgänge fördern eine Zunahme des Herzminutenvolumens, welche dem Blutdruckabfall infolge Senkung des peripheren Widerstands entgegenwirkt. Daher ist die Kombination mit einem Saluretikum und einem betaBlocker sinnvoll. Minoxidil sollte nur bei sonst therapieresistenten Hochdruckfällen angewandt werden. Minoxidil wird enteral gut resorbiert, fast völlig metabolisch abgebaut und dann renal ausgeschieden. Die Wirkung einer Dosis hält 12-24 Stunden an. Die Nebenwirkungen beruhen auf einer eventuell zu starken Blutdrucksenkung, die bis zur Minderdurchblutung des Myokard führen kann. Als Besonderheit kommt verhältnismäßig häufig verstärktes Wachstum der Körperhaare vor (Hypertrichose). Eine Erklärung für diese sonderbare Nebenwirkung kann bisher nicht gegeben werden. Chronische Auftragung der Substanz in 1- bis 5%iger Zubereitung auf die Glatze löst in vielen Fällen ein erneutes Wachstum von Lanugohaaren aus. Auch bei dieser Applikation ist an die mögliche Blutdrucksenkung zu denken. 143. Seite Diazoxid2 ist chemisch den Saluretika vom Benzothiadiazin-Typ verwandt, besitzt aber keine diuretische Wirkung, sondern löst eher eine Kochsalzund Wasserretention aus. Es vermindert den Tonus der Muskulatur von Gefäßen, vor allem der Arteriolen, so daß der Blutdruck absinkt. Dieser Effekt tritt allerdings nur ein, wenn die Substanz nach einer schnellen intravenösen Injektion (300 mg) in hoher Konzentration die glatte Muskulatur der Gefäße erreicht. Wird dieselbe Dosis oral gegeben, steht eine völlig andere Wirkung im Vordergrund: die Insulin-Ausschüttung aus dem Pankreas wird gehemmt. Diazoxid erhöht auch hier die Kalium-Permeabilität. Es stimuliert ATP-abhängige Kalium-Kanäle. Daher wird Diazoxid bei verschiedenen Arten des Hyperinsulinismus in oraler Darreichungsform verwendet (S. 444). Aufgrund des pharmakokinetischen Verhaltens ist Diazoxid als Antihypertensivum nur zur kurzfristigen Behandlung von Hochdruckkrisen geeignet. Das Ausmaß der

Diazoxid Bemerkenswerterweise bewirkt Diazoxid an den beta-Zellen des Pankreas gerade das Gegenteil dessen, was orale Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ verursachen; diese hemmen ATP-abhängige KaliumKanäle und fördern die InsulinInkretion. Dihydralazin 1,4Dihydrazinophthalazin 1 Lonolox 2 Hypertonalum 3 Depressan, Dihyzin, Nepresol

Blutdrucksenkung ist im Einzelfall schwer vorhersehbar, daher ist Diazoxid auch bei dieser Indikation von günstiger wirkenden Substanzen abgelöst worden. Bei arteriosklerotischen Patienten können sich zerebrale Ischämien oder Myokardinfarkte ausbilden. Für die Therapie von Hochdruckkrisen bei Phäochromozytom ist Diazoxid nicht geeignet. Bei chronischer Gabe ist die Therapie mit Diazoxid durch eine Reihe von Nebenwirkungen belastet: Kochsalz- und WasserRetention, Hyperurikämie, Blutbildschäden, periphere Neuropathien und selten Hypertrichiose. 1.3.3 Hydralazine Die Hydralazine erweitern vorwiegend Arteriolen direkt, der Wirkungsmechanismus ist nicht bekannt. Obgleich der Blutdruck absinkt, kann die Nierendurchblutung zunehmen. Die hypotensive Wirkung der Hydralazine ist verhältnismäßig schlecht steuerbar, weil der Effekt die Elimination überdauert und keine gute Korrelation zwischen der Höhe des Blutspiegels und der Stärke des Effektes besteht. Die Dosierung von Dihydralazin3 sollte daher einschleichend erfolgen. Es ist ein wertvolles Mittel in Kombination mit anderen Antihypertensiva, besonders dann, wenn eine mangelhafte Durchblutung der Nieren vorliegt oder droht (renaler Hochdruck). Auch bei der Behandlung einer Hypertonie während einer Gravidität (z. B. im Verlauf einer Gestose) gehören die Hydralazine zu den Mitteln der ersten Wahl (S. 159). Die Dosierung richtet sich nach dem Effekt, beginnend mit 10-20 mg mehrmals täglich bis hin zu 200 mg pro die. Die Nebenwirkungen der Hydralazine sind zum Teil auf die Blutdrucksenkung (Kopfschmerzen, Schwindel, Schwächegefühl, Zittrigkeit, reflektorische Tachykardie, Parästhesien in den Extremitäten) und zum Teil auf anderweitige vegetative Störungen zurückzuführen (Nausea, Erbrechen, Diarrhöen, intestinale Spasmen, Magenulkus-Entstehung). Daneben werden lokalisierte Ödeme und allergische Reaktionen beobachtet. Nach langdauernder Zufuhr hoher Tagesdosen (mehr als 300 mg) können Symptome einer

144. Seite rheumatoiden Arthritis auftreten. Wird die Hydralazin-Zufuhr jetzt nicht unterbrochen, entwickelt sich in fast 10% der Fälle das Bild eines Lupus erythematodes acutus, der nach Absetzen des auslösenden Medikamentes durch Behandlung mit Corticosteroiden beherrschbar ist. Bei Tagesdosen bis zu 50 mg sind keine Fälle von Lupus erythematodes beobachtet worden. Mitunter auftretende Parästhesien oder periphere Neuritiden beruhen auf einer Antivitamin-B6-Wirkung der Hydralazine, die durch Gaben von Vitamin B6 gebessert werden können. Die Hydralazine sind zur Kombinationstherapie der Hypertonie geeignet, z. B. mit einem Saluretikum und einem beta-Blocker (S. 158). 1.3.4 Prostacyclin Prostacyclin (Prostaglandin I2) wird von Endothelzellen freigesetzt. Es ist labil und wirkt als Lokalhormon. Prostacyclin erweitert Gefäße und es hemmt die Thrombozyten-Aggregation. Die erschlaffende Wirkung an glatter Gefäßmuskulatur wird auf eine Stimulierung der cAMP-Bildung zurückgeführt. Die Substanz wird im Kapitel Prostaglandine ausführlicher dargestellt (S. 330). Das stabile Prostacyclin-Derivat Iloprost befindet sich in klinischer Prüfung hinsichtlich seiner Wirkung bei arterieller Verschlußkrankheit der Extremitäten. Diese Substanzen hemmen den intrazellulären Abbau von cAMP (und von cGMP) durch Phosphodiesterasen. Der intrazelluläre Spiegel von cAMP wird hochgehalten. Für die erschlaffende Wirkung von cAMP auf glatte Muskulatur spielt die Phosphorylierung der Myosin-Leichtketten-Kinase eine Rolle, die dadurch unempfindlich gegen den CaCalmodulin Komplex wird (S. 132). Therapeutische Bedeutung hat die Hemmung der Phosphodiesterase bei den Substanzen Amrinon und Milrinon, die auch positiv inotrop wirken und bei akuter Herzmuskelinsuffizienz verwendet werden. Durch die Gefäßerweiterung und Senkung des peripheren

Theophyllin, welches als Bronchodilatator verwendet wird und auch vasodilatierend wirkt, wird vielfach auch als PhosphodiesteraseHemmstoff klassifiziert. Die Enzymhemmung tritt jedoch erst in Konzentrationsbereichen auf, die jenseits der therapeutisch benötigten liegen. Der eigentliche Wirkungsmechanismus ist unklar. 1 Fludilat 2 Natil, Spasmocyclon 3 Artocoron, Dusodril, Luctor, Naftilong 4 Angiopac, Cetal, Equipur, Esberidin, 5 Sibelium 6 Cinnacet, Stutgeron

Widerstandes wird der Auswurfwiderstand für das Herz vermindert. Dieser Effekt trägt maßgeblich zur Steigerung des Herzminutenvolumens durch die Substanzen bei. 1.4 Durchblutungsfördernde Mittel Die vasoaktiven Substanzen aus der Gruppe der betaSympathomimetika und der alpha-Sympatholytika sind ebenso wie die verschiedenen Vasodilatantien an der entsprechenden Stelle bereits erwähnt worden. Nicotinsäure und ihre Derivate. Diese Verbindungen wirken vorwiegend an den Hautgefäßen gefäßerweiternd. Die Wirkung imponiert als Nebenwirkung bei der Verwendung von Nicotinsäure als Lipidsenker: "flush", Blutdrucksenkung (S. 237). Bei intraarterieller Zufuhr der Nicotinsäure oder des entsprechenden Alkohols (Pyridylcarbinol) werden ebenfalls vorwiegend die Hautgefäße erweitert. 145. Seite Auch das Salz der Nicotinsäure mit Xantinol (einem Theophyllin-Derivat) oder ein Polyester mit Inosit (einem 6wertigen Alkohol) wirken durch die freiwerdende Nicotinsäure. Ein therapeutischer Effekt kann von diesen Wirkstoffen lediglich bei trophischen Störungen der Haut erwartet werden, nicht jedoch bei arteriosklerotisch bedingten Durchblutungsstörungen. - Nicotinsäure bzw. Derivate sind in einer Reihe von Einreibemitteln enthalten, die bei "rheumatischen" Beschwerden durch Auslösung einer kutanen Vasodilatation ein entsprechendes Wärmegefühl erzeugen und damit subjektiv lindernd wirken können. Für die Behandlung zerebraler und peripherer Durchblutungsstörungen wird eine größere Zahl chemisch verschiedenartiger Substanzen als wirksam angeboten. Allen gemeinsam ist, daß sie gesunde Gefäßgebiete erweitern und damit den Blutdruck senken können. Der Wirkungsmechanismus ist unklar. Bei einigen Substanzen läßt sich zusätzlich ein lokalanästhetischer Effekt oder eine Hemmung des Calcium-Einwärtsstromes oder eine AntihistaminWirkung nachweisen. Zu dieser "Substanzgruppe"

Papaverin

gehören: Bencyclan1, Cyclandelat2, Naftidrofuryl3 und Vincamin4. Für diese Präparate gibt es keine Indikation im Bereich arteriosklerotischer Gefäßveränderungen. Durch die Erweiterung gesunder Gefäßgebiete kommt es in arteriosklerotischen Abschnitten eher zu einer Mangeldurchblutung. Sinnvoll erscheint die Anwendung dieser Substanzen nur bei örtlich begrenzten Mangeldurchblutungen aufgrund von lokalen Vasospasmen bei sonst gesunden Kreislaufverhältnissen. Die Substanzen Flunarizin5 und Cinnarizin6 sollen besonders bei lokalen Ischämien Vasospasmen und damit eine Vergrößerung des mangelhaft durchbluteten Bezirkes verhindern. Diese Pharmaka wirken antagonistisch an Histamin-H1- und Serotonin-Rezeptoren, lagern sich in Zellmembranen ein und sollen Zellen vor einer Ca-Überlastung schützen können. Bei langdauernder Therapie mit Flunarizin sind als Nebenwirkung extra-pyramidal-motorische Störungen und depressive Zustände beobachtet worden. Als Indikation für Flunarizin werden Gleichgewichtsstörungen infolge von Funktionsstörung des Vestibularapparates angegeben. Zur Therapie zerebraler und koronarer Mangeldurchblutung sei auf die S. 162 und 205 verwiesen. 2.2. Spasmolytika Als Spasmolytika werden Substanzen bezeichnet, die vorwiegend Spasmen glattmuskulärer Hohlorgane (Gallenwege, ableitende Harnwege) lösen und zur Behandlung von Koliken dienen können. Das "klassische" Spasmolytikum Papaverin wird wegen der mangelnden Spezifität der Wirkung kaum noch angewandt, bevorzugt wird N-Butylscopolamin, das eine cholinolytische Wirkkomponente besitzt. 2.2. Spasmolytika Als Spasmolytika werden Substanzen bezeichnet, die vorwiegend Spasmen glattmuskulärer Hohlorgane (Gallenwege, ableitende Harnwege) lösen und zur Behandlung von Koliken dienen können. Das "klassische" Spasmolytikum Papaverin wird wegen der mangelnden Spezifität der Wirkung kaum noch

angewandt, bevorzugt wird N-Butylscopolamin, das eine cholinolytische Wirkkomponente besitzt. Papaverin ist ein Alkaloid, das in einer Konzentration von durchschnittlich 0,8% i Opium enthalten ist. Es leitet sich ebenso wie

146. Seite Morphin vom Isochinolin ab (S. 314), besitzt aber keine zentrale Wirkung. Papaverin wirkt erschlaffend auf die glatte Muskulatur, unabhängig von ihrer vegetativen Innervation, es ist rein muskulotrop wirksam. Der eigentliche Wirkungsmechanismus ist aber unbekannt. Besonders ausgeprägt ist die Papaverin-Wirkung dann, wenn ein Spasmus, also primär eine Tonussteigerung der glatten Muskulatur vorliegt. In der Abb. 72 ist als Beispiel die Durchbrechung eines Barium-Ionen-Spasmus durch Papaverin an der isolierten Darmmuskulatur gezeigt. Therapeutische Anwendung könnte Papaverin immer dann finden, wenn Tonuserhöhungen der glatten Muskulatur vorliegen, wie Krampfzustände im Gebiet des Magen-Darm-Kanals, des Uterus, der Bronchien, der Gallen- und Harnwege. Jedoch kann Papaverin auch unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen hervorrufen: Am Herzmuskel selbst wirkt Papaverin chinidinartig (Verminderung der Leitungsgeschwindigkeit, Verlängerung der Refraktärperiode, eventuell Arrhythmien, erhöhte Empfindlichkeit gegenüber beta-Mimetika) und durch periphere Gefäßerweiterung blutdrucksenkend. Die durch diese Vasodilatation erzeugte allgemeine Blutdrucksenkung kann bei peripheren Durchblutungsstörungen trotz maximaler Gefäßweitstellung des betreffenden Gebietes zu einer Verschlechterung der Durchblutung führen. Dies gilt auch für zerebrale Durchblutungsstörungen, bei denen es wie alle anderen Vasodilatantien therapeutisch nicht brauchbar ist. Insgesamt besitzt Papaverin kaum noch eine therapeutische Bedeutung. Moxaverin1 ist mit Papaverin hinsichtlich Struktur, Wirkung und therapeutischer Bedeutung nah verwandt. Spasmolytika mit muskulotrop cholinolytischer Wirkung. Neben dem muskulotrop wirkenden Papaverin gibt es eine Reihe von Spasmolytika mit zusätzlich cholinolytischer Wirksamkeit, was sich zum Teil aus ihrer chemischen Herkunft (z. B. Butylscopolamin2, s. S. 82) oder ihrer chemischen Struktur

Abb. 72 Einfluß von Barium-Ionen (S. 152) und Papaverin auf den Tonus und die Pendelbewegungen des Kaninchenjejunum. Die Registrierung erfolgte isotonisch mit einem mechanoelektrischen Umwandler auf einem Direktschreiber. Barium-Ionen wirken erregend, Papaverin wirkt spasmolytisch

(Glycopyrronium3, Oxybutynin4 erklären läßt. Diesen und weiteren auf dem Markt befindlichen Substanzen ist gemeinsam, daß eine höhere Wirksamkeit an der glatten Muskulatur des Intestinalund Urogenitaltraktes besteht, als an Bronchial- und Gefäßmuskulatur. Sie sind indiziert bei Spasmen glatter Muskulatur der erstgenannten Gruppe, so z. B. bei Gallen- und Nierensteinkoliken. Mit Atropinartigen Nebenwirkungen muß gerechnet werden (Hemmung der Drüsensekretion, eventuell Tachykardie, Erhöhung des Augeninnendruckes, Miktionsstörung). 147. Seite 3. Den glatten Muskel erregende Pharmaka Das Hypophysenhinterlappen-Hormon Oxytocin wirkt wehenauslösend, wenn der Uterus geburtsbereit ist. Vasopressin (Adiuretin) als Medikament (in pharmakodynamischer Dosis) gegeben erhöht den Tonus glatter Muskulatur, besonders der Gefäße. Secale-(Mutterkorn)Alkaloide erregen bevorzugt die glatte Muskulatur von Uterus und Gefäßen. Aus dieser Gruppe ist Methylergometrin geeignet, post partum den Uterus zu tonisieren. Ergotamin und Dihydroergotamin dienen zur Gefäßtonisierung und werden zur Therapie von Migräne-Anfällen benutzt. Chronische Zufuhr von Secale-Alkaloiden löst das Vergiftungsbild des Ergotismus aus. Stabile Prostaglandin-Derivate können zur Wehenstimulierung verwendet werden, z. B. zur Abort-Induktion. 3. Den glatten Muskel erregende Pharmaka Das Hypophysenhinterlappen-Hormon Oxytocin wirkt wehenauslösend, wenn der Uterus geburtsbereit ist. Vasopressin (Adiuretin) als Medikament (in pharmakodynamischer Dosis) gegeben erhöht den Tonus glatter Muskulatur, besonders der Gefäße. Secale-(Mutterkorn)Alkaloide erregen bevorzugt die glatte Muskulatur von Uterus und Gefäßen. Aus dieser Gruppe ist Methylergometrin geeignet, post partum den Uterus zu tonisieren. Ergotamin und Dihydroergotamin dienen zur Gefäßtonisierung und werden zur

* Eine IE (internationale Einheit) entspricht einer Voegtlin-Einheit, 1 mg Oxytocin sind 450-500 IE. 1 Certonal, Kollateral 2 BS-ratiopharm, Buscopan, HyoscinN-butyl bromid 3 Robinul 4 Dridase 5 Orasthin, Pitocin, Syntocinon

Therapie von Migräne-Anfällen benutzt. Chronische Zufuhr von Secale-Alkaloiden löst das Vergiftungsbild des Ergotismus aus. Stabile Prostaglandin-Derivate können zur Wehenstimulierung verwendet werden, z. B. zur Abort-Induktion. / ß Beide Hypophysenhinterlappen-Hormone Oxytocin und Vasopressin erregen die glatte Muskulatur. Die Wirkung wird über membranständige G-Protein-gekoppelte Rezeptoren vermittelt. Die Oxytocin-Wirkung ist vorwiegend auf die Uterusmuskulatur beschränkt. Dagegen erregt Vasopressin alle glatten Muskeln gleichmäßig, die physiologische Bedeutung des Vasopressin scheint aber nicht an diese Wirkung gebunden zu sein, sondern dürfte in der Beeinflussung der Nierenfunktion liegen (S. 242). Oxytocin5. Dieses Hormon ist ein Oligopeptid aus neun Aminosäuren, von denen sechs einen Ring bilden. Die Synthese des Peptids ist möglich und wird industriell zur Herstellung von Oxytocin-Präparaten ausgenutzt (Formel s. S. 431). Oxytocin erregt die glatte Muskulatur des Uterus in vivo und in vitro; die Empfindlichkeit des Organs ist sehr variabel und hängt von verschiedenen Faktoren ab: Spezieseigentümlichkeite, hormoneller Zustand des Organismus, Funktionszustand des Uterus (Graviditätsphase). Niedrige Oxytocin-Konzentrationen erzeugen rhythmische Kontraktionen, hohe können zur Dauerverkürzung der Uterusmuskulatur (Tetanus uteri) führen. Während der Gravidität ändert sich die Empfindlichkeit gegenüber Oxytocin erheblich: Sie ist sehr gering am Beginn, steigt gegen Ende an und erreicht ein Maximum zum Geburtstermin. Ob die Steigerung der Oxytocin-Empfindlichkeit gegen Ende der Schwangerschaft und eine Zunahme der OxytocinKonzentration im Blut einen bestimmenden Faktor für den Beginn der Geburt darstellen, ist noch nicht klar. Da Oxytocin im Intestinaltrakt schnell zerstört wird, muß es parenteral zugeführt werden. Auch im Blut erfolgt der Abbau durch Peptidasen rasch, so daß die Wirkung einer Injektion flüchtig ist. Es ist daher meistens zweckmäßiger, Oxytocin mittels

Dauerinfusionen zuzuführen. Die klinische Dosierung liegt bei 1-3 IE* für eine Injektion, für Infusionen bei 0, 005-0,02 IE/min pro Patientin.

148. Seite Intranasale oder transbukkale Zufuhr ist möglich, die korrekte Dosierung aber schwierig. Aus der Empfindlichkeit des Uterus zum Zeitpunkt der Geburt ergeben sich die Indikationen für Oxytocin: Einleitung der Geburt bei Gefahr der Übertragung, Verstärkung der Wehen bei wehenschwachem Uterus, Kontraktion des Uterus im Anschluß an eine Schnittentbindung und Blutungen post partum aus einem atonischen Uterus. Die Applikation hoher Dosen von Oxytocin im Beginn der Geburt ist nicht empfehlenswert. Vasopressin (Formel s. S. 431). Die beiden Wirkungen von Vasopressin (bzw. Adiuretin) werden über zwei Rezeptorsubtypen vermittelt. Der sogenannte V1-Typ ist für die glattmuskulär erregende Wirkung wichtig. Der V2-Typ findet sich in der Niere an den Zellen des Sammelrohres und sorgt für die antidiuretische Wirkung. Durch Ersatz einzelner Aminosäuren des nativen Vasopressin gelang es, spezifisch wirkende Derivate herzustellen, so daß entweder die Beeinflussung der Nierenfunktion oder die Vasokonstriktion im Vordergrund steht. VasopressinAnaloga mit vorwiegender Wirkung auf die Gefäße sind Felypressin und Ornipressin1. Bezüglich des antidiuretischen Effektes von Analogen s. S. 255. An dieser Stelle soll nur die erregende Wirkung des injizierten Vasopressin auf die glatte Muskulatur besprochen werden. Diese Wirkung trifft alle glatten Muskeln: Der Tonus aller Hohlorgane wird erhöht. Nach Zufuhr von Vasopressin steigt der Blutdruck durch Vasokonstriktion an, der Tonus des Darmes und die Peristaltik werden erhöht, und ebenso steigt der Tonus in den abführenden Gallen- und Harnwegen. Die Hautgefäße werden ebenfalls verengt. Die Koronargefäße verhalten sich wie alle anderen Gefäße: Nach Vasopressin tritt eine Koronarkonstriktion auf. Die eventuelle Provokation von stenokardischen Erscheinungen begrenzt die Anwendung von Vasopressin. Die vasokonstriktorische Wirkung von Vasopressin und seinem länger wirkenden Derivat Terlipressin2 kann

Neben der Uterusmuskulatur reagiert auf Oxytocin auch die glatte Muskulatur der Milchdrüse (Myoepithelium mammae). Die in der Drüse vorhandene Milch wird ausgepreßt ("galactokinetische" Wirkung), die Milchproduktion selbst aber nicht gefördert.

in manchen Fällen von Ösophagusvarizen-Blutungen von Nutzen sein. Der Effekt ist unsicher und beruht auf einer Vasokonstriktion der Splanchnikus-Gefäße und der daraus resultierenden Abnahme des portalen Blutdruckes. Ein günstiger Effekt hinsichtlich der Blutungsstillung ist möglich, die Sterblichkeit der Patienten wird jedoch nicht herabgesetzt. Herz- und Skelettmuskulatur werden von Vasopressin ebenso wie von Oxytocin direkt nicht beeinflußt. Die zur Erregung der glatten Muskulatur notwendigen Dosen von Vasopressin liegen höher als die antidiuretisch wirksamen Mengen, sie umfassen den Bereich von 310 IE, übersteigen also die vom Hypophysenhinterlappen abgegebenen Mengen. Die halbsynthetischen Vasopressin-Analoga Felypressin und Ornipressin, die ausschließlich stimulierend auf glatte Muskulatur wirken, können als vasokonstriktorischer Zusatz von Lokalanästhetika benutzt werden. Diese gefäßerregenden Mittel heben sich von den Catecholaminen, die üblicherweise als Zusatz benutzt werden, durch Fehlen exitatorischer Herzwirkungen günstig ab. 149. Seite 3.2 Secale-Alkaloide Der auf Getreideähren schmarotzende Pilz Claviceps purpurea enthält neben einigen biogenen Aminen Alkaloide, die als Lysergsäure-Derivate untereinander nahe verwandt sind. Für die Therapie besitzen folgende Alkaloide Bedeutung: Ergometrin, Ergotamin3, die Ergotoxin-Gruppe (Ergocristin, Ergocryptin, Ergocornin) und das halbsynthetische Methylergometrin4 (anstelle von 2-Amino-propanol enthält das Molekül 2-Amino-butanol). Wirkungen. Die Secale-Alkaloide erregen die Uterusmuskulatur. Andere Organe mit glatter Muskulatur wie Darm, Bronchien etc. werden kaum beeinflußt. Die Empfindlichkeit des Uterus ist nahe des Geburtstermines am höchsten. Die SecaleAlkaloide können in geeigneter Dosierung die Wehentätigkeit fördern, es besteht jedoch die Gefahr einer Dauerkontraktion (Tetanus uteri) (Abb. 73). Deshalb kommt eine therapeutische Anwendung nur nach der Geburt zur Tonisierung des Uterus in Frage.

Abb. 73 Einfluß von Ergometrin auf die mechanische Aktivität des isolierten Meerschweinchenuterus. Die Registrierung erfolgte isotonisch mit einem mechanoelektrischen Umwandler auf einem Direktschreiber. Ergometrin regt die "Wehentätigkeit" an, in höheren Konzentrationen verursacht es eine Uteruskontraktur 1 POR 8 Sandoz 2 Glycylpressin, Styptobiss, Terlibiss 3 Gynergen 4 Methergin, Methylergobrevin

Verwendet wird zu diesem Zweck das Methylergometrin. An der Gefäßmuskulatur wirkt Ergotamin erregend, dieser akute vasokonstriktorische Effekt tritt schon bei uteruswirksamen Dosen auf und führt zur Blutdrucksteigerung aufgrund der peripheren Gefäßverengung. Die vasokonstriktorische Wirkung von Ergometrin und Methylergometrin ist viel schwächer, therapeutische Dosen verändern die periphere Durchblutung nicht. Ergotamin, Ergotoxin und die dihydrierten Abwandlungsprodukte, nicht dagegen Ergometrin wirken sympatholytisch durch Blockade der CBa-Rezeptoren. Es sei hier also darauf hingewiesen, daß Ergotamin an den Gefäßen zwei entgegengesetzte Wirkungen hat:

150. Seite 2. eine Vasokonstriktion aufgrund der direkten Muskelerregung, zu der eine zusätzliche alphaRezeptor-erregende Wirkung beitragen kann, und 2.eine Vasodilatation, bedingt durch den sympatholytischen Effekt. Welche der beiden Wirkungen vorherrscht, hängt von den Bedingungen ab. Meist überwiegt die vasokonstriktorische Wirkkomponente. Anders liegen die Verhältnisse bei den dihydrierten Alkaloiden, weil diese Substanzen auf die glatte Muskulatur schwächer erregend wirken, so daß die sympatholytische Komponente dominieren kann. Die Wirkung ist jedoch außerordentlich komplex, da vom Dihydroergotamin in kleinen Dosen ein tonisierender Effekt auf Kapazitätsgefäße beschrieben ist und pharmakologisch aktive Metabolite entstehen. von Ergotamin schädigt durch ständige Vasokonstriktion die Akren, im Extremfall wird das Gewebe gangränös. Diese Schädigung scheint nicht allein durch die Dauererregung der glatten Muskulatur, sondern zusätzlich noch von einer Endothelverquellung mit eventueller Thrombenbildung unterhalten zu werden. Die Gangränbildung infolge unbewußter chronischer Zufuhr von Secale-Alkaloiden ist in moderner Zeit sehr selten geworden, weil das mit Claviceps purpurea infizierte Korn vor der Verarbeitung zu Lebensmitteln von diesem Pilz gereinigt wird. Neuerdings ist wieder mit dem Auftreten von Vergiftungen dann zu rechnen, wenn "alternatives" Korn, d. h. nicht durch den Reinigungsprozeß der Mühlen gelaufenes Korn, chronisch verzehrt wird. In früheren Zeiten sind epidemieartige Massenvergiftungen ("Ergotismus") vorgekommen. Bei der akuten Ergotamin-Vergiftung treten neben der Vasokonstriktion und starken Diarrhöen auch Symptome von seiten des Zentralnervensystems auf: Kopfschmerzen, Nausea, Schwindel, Konfusion, Hemiplegie. Die Pharmakokinetik der SecaleAlkaloide ist nur ungenügend bekannt. Bei der Passage durch den Darm wird offenbar nur ein Bruchteil der eingenommenen Menge resorbiert. Übrigens scheint Coffein die Resorptionsquote von

Ergometrin Lysergsäure "Serotonin" herausgehoben Lysergsäure "Dopamin" herausgehoben Die Lysergsäure ist ein viergliedriges Ringsystem, das die Grundgerüste zweier biogener Amine erkennen läßt, die in den Formeln herausgehoben sind. Bei den nativen Alkaloiden vom Ergometrin-, Ergotamin- und Ergotoxin-Typ überwiegt die stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur, die wohl zum Teil über alpha-Rezeptoren vermittelt wird. Durch chemische Abwandlungen der Moleküle kann diese Wirkung zurückgedrängt werden, dafür die Serotonin-antagonistische (Methysergid) oder Dopaminagonistische Wirkkomponente (Bromocriptin) verstärkt werden. Durch eine Hydrierung der Doppelbindung im Stickstoff-haltigen Sechserring entstehen aus den nativen Alkaloiden die Dihydro-Alkaloide. Ihre Wirksamkeit, vornehmlich auf die Uterusmuskulatur, ist abgeschwächt, die stimulierende und blockierende Wirkung auf Gefäß-Rezeptoren aber vorhanden. Das Diethyl-amid der Lysergsäure ist eine stark wirksame psychotrope Substanz, die auf S. 549 besprochen wird. Ein weiteres Abwandlungsprodukt der Lysergsäure ist Lisurid, in dem beide Wirkkomponenten, nämlich Serotoninantagonistische und Dopaminagonistische, enthalten sind (S. 161, 301).

Ergotamin zu erhöhen, was für die Migräne-Therapie von Bedeutung ist (S. 161). Die Alkaloide werden im Organismus weitgehend metabolisch verändert, nur kleine Mengen unveränderter Muttersubstanzen werden ausgeschieden. Ein Teil der Metaboliten besitzen noch pharmakologische Wirkungen, die im Detail nicht genügend erforscht sind. Das Wirkbild von Ergotamin und Dihydroergotamin mag zum Teil überlagert sein von Wirkungen, die auf Metabolite zurückgehen. Die Elimination der biologisch aktiven Substanzen erfolgt so langsam, daß bei täglicher Zufuhr mit einer Kumulation zu rechnen ist. Indikationen. Die Secale-Alkaloide sind geeignet, den Uterus in der Nachgeburtsperiode zur Dauerkontraktion zu bringen. Die vornehmlichste Indikation ist dementsprechend eine Uterusatonie post partum: Blutungen nach Ausstoßung der Plazenta, Lochialstauungen und mangelhafte Involution. Zur Kupierung von Uterusblutungen außerhalb der Schwangerschaft sind die Secale-Alkaloide von geringem Wert, da die Muskulatur dann ihnen gegenüber wenig 151. Seite empfindlich ist. Als wehenfördernde Mittel bei Beginn der Geburt sollten die Alkaloide nicht verwendet werden, weil die Gefahr eines Tetanus uteri zu groß ist. Wegen der relativ günstigen therapeutischen Breite ist dem Methylergometrin vor anderen Secale-Alkaloiden der Vorzug zu geben. Die Dosierung liegt bei 0,05-0,1 mg parenteral oder per os. Die vasokonstriktorische Wirkung von Ergotamin1 wird bei der Therapie der Migräne ausgenutzt. Es sollte nicht kontinuierlich zugeführt werden, sondern nur jeweils zu Beginn des Migräneanfalls (S. 161). Die dauernde Einnahme von therapeutischen Dosen schädigt das periphere Gefäßbett. Gefäßerkrankungen und Hypertonie stellen Kontraindikationen für die Anwendung der Secale-Alkaloide dar. Ebenso sollen diese Alkaloide bei Vorliegen von Leber- und Nierenerkrankungen vermieden werden. Bromocriptin2. Wird das native Secale-Alkaloid Ergocryptin in 2-Stellung des Indol-

Ergotamin Methysergid (N-Methylmethyl-ergometrin), SerotoninAntagonist Bromocriptin (BromErgocryptin), Dopamin-Agonist 1 Ergo-Kranit-mono, Ergosanol, Migrexa 2 Kirim, Pravidel 3 Minprostin F2a 4 Cerviprost, Minprostin E2, Prepidil

Gerüstes bromiert (2-Bromergocryptin), so entsteht eine Substanz, die Dopamin-D2-Rezeptoren stimuliert. Diese Dopamin-agonistische Wirkung tritt vorwiegend im Zentralnervensystem in Erscheinung. Da in dem komplizierten Mechanismus der Freisetzung von HypophysenvorderlappenHormonen dopaminerge Schritte eingebaut sind, beeinflußt Bromocriptin die Freisetzung einiger HVLHormone: Die Inkretion von Somatotropin und von Prolactin wird gehemmt (S. 430). Die Hemmung der ProlactinInkretion wird ausgenutzt, um eine Prolactinbedingte Amenorrhoe zu behandeln. Die Anwendung vom Bromocriptin beim prämenstruellen Syndron ist unbegründet, weil bei diesem Zustand keine Hyperprolaktinämie besteht. Teilweise kann auch der relative Dopamin-Mangel in den motorischen Kernen des Hirnstammes beim Parkinsonismus (S. 301) durch Gabe von Bromocriptin ausgeglichen werden. Bromocriptin kann angewendet werden zum Versuch der Beeinflussung einer sich entwickelnden Akromegalie, zur Bremsung der Prolactin-Inkretion, um frühzeitig abzustillen oder um eine arzneimittelbedingte Galactorrhoe zu mildern, und eventuell zur Beeinflussung eines Parkinsonismus. An Nebenwirkungen werden Nausea und Erbrechen beobachtet (vergleiche Wirkung von Dopamin an der Area postrema, S. 367). Bei kaltem Wetter kann Bromocriptin Durchblutungsstörungen an den Fingern erzeugen. Andere Symptome des Ergotismus werden nicht beobachtet. Einzelfälle von retroperitonaler Fibrose sind berichtet worden. 3.3 Prostaglandine Die verschiedenen Prostaglandine (S. 329) haben sehr unterschiedliche Wirkungen. An dieser Stelle soll nur auf die muskulären Wirkungen eingegangen werden. Prostaglandin F2alpha (Dinoprost3) und E2 (Dinoproston4) erzeugen bei intravenöser Dauerinfusion (schneller Abbau in der Lunge) oder intrauteriner Gabe rhythmische Kontraktionen des graviden menschlichen Uterus. Auf diese Weise kann die Schwangerschaft zu jedem Zeitpunkt unterbrochen werden. Bei Wehenschwäche wird der Geburtsverlauf durch Prostaglan-

152. Seite dine beschleunigt; bei Überdosierung kann es allerdings zu einem Tetanus uteri kommen. Prostaglandin E1 und E2, als Aerosol zugeführt, erweitern beim Menschen die Bronchien, während F2 hier kontrahierend wirkt. Durch Infusion von Prostaglandin E1 (Alprostadil1) kann es gelingen, den Ductus Botalli bei Neugeborenen mit Herzfehlern offen zu halten. Alprostadil wird auch bei arteriellen Verschlußkrankheiten zur Förderung der Durchblutung interarteriell appliziert. 3.4 Barium-Ionen Barium-Ionen spielen in der Therapie keine Rolle. Sie werden jedoch in der experimentellen Pharmakologie benutzt, um den Tonus glatter Muskulatur zu erhöhen. Mit Papaverin oder ähnlich wirkenden Substanzen läßt sich dieser erhöhte Tonus wieder senken (Abb. 72). Bariumsulfat ist praktisch wasserunlöslich und damit ungiftig, es wird als Röntgenkontrastmittel verwendet. Da bereits 0,5-1,0 g löslicher Barium-Salze tödlich sein können, muß das in großer Menge eingenommene Bariumsulfat sehr rein sein. Die Therapie einer Barium-Vergiftung ist symptomatisch (Spasmolytika, Morphin, Parasympatholytika). Barium-Ionen, die sich noch im Magen-Darm-Kanal befinden, können durch orale Zufuhr von Sulfat-Ionen (Natriumsulfat bzw. Magnesiumsulfat) gefällt werden. Dadurch wird die Resorption verhindert. 4. Therapeutische Aspekte 4.1 Therapie des Asthma bronchiale Pathophysiologie unter pharmakotherapeutischem Aspekt. Das Asthma bronchiale kann definiert werden als anfallsweise auftretende Atemnot infolge von Bronchospasmen bei bronchialer Überempfindlichkeit ("Hyperreaktivität"). Das Geschehen spielt sich auf dem Boden einer Entzündung der Bronchialschleimhaut ab. Häufige Ursache für die entzündliche Veränderung ist eine allergische

Die Überempfindlichkeit des Bronchialsystems gegenüber bronchokonstriktorischen Stimuli läßt sich diagnostisch erfassen, indem der Effekt bestimmter Testsubstanzen, die per inhalationem zugeführt werden, auf das forcierte expiratorische Einsekunden-Volumen FEV81 bestimmt wird. FEV1 ist das Volumen, welches nach tiefstmöglicher Inspiration bei maximal kraftvoller Exspiration innerhalb einer Sekunde ausgeatmet werden kann. Histamin senkt dosisabhängig das FEV1. Bei Patienten mit Asthma bronchiale ist die Dosis-Wirkungs-Kurve gegenüber gesunden Kontrollpersonen zu erniedrigten Histamin-Konzentrationen verschoben. Gleiches gilt für Parasympathomimetika. Bestimmte Substanzen, wie z. B. der alpha1adrenerge Agonist Methoxamin, wirken beim Asthmatiker bronchokonstriktorisch, nicht jedoch beim Gesunden. Bronchiale Hyperreaktivität bedeutet also nicht nur eine quantitativ, sondern auch eine auch qualitativ erhöhte Empfindlichkeit. 1 Minprog, Prostavasin

Reaktion auf bestimmte eingeatmete Agentien wie Bestandteile von Hausstaubmilben, Blütenstaub oder ähnliche Allergene. Die Antigene binden sich an IgEAntikörper, welche auf Mastzellen angeheftet sind, und induzieren die Freigabe von Mediatorsubstanzen wie Histamin und Leukotrienen. Diese wirken bronchokonstriktorisch; darüber hinaus erweitern sie die Gefäße, erhöhen deren Permeabilität, Leukotriene "locken" chemotaktisch Entzündungszellen in die Schleimhaut. Besonders eosinophile Granulozyten sind für die allergische Entzündung charakteristisch. Die Entzündungszellen setzen ihrerseits Mediatorstoffe frei und fördern das Geschehen. Vermutlich ist das entzündliche Geschehen eine wesentliche Ursache für die bronchiale Überempfindlichkeit. Auslöser für die Erkrankung können auch bronchiale Infekte oder Schädigung der Bronchien durch inhalierte Noxen sein. 153. Seite Auf dem Boden der bronchialen Überempfindlichkeit kann ein Bronchospasmus dann durch Einflüsse ganz unterschiedlicher Art induziert werden. In Frage kommen als Auslöser eines Asthma-Anfalls beim allergischen Asthma neben dem Allergen beispielsweise auch Gase wie Ozon oder Schwefeldioxid, Stäube, Kältereize (Inhalation kalter Luft, Abkühlung in den Bronchien durch vermehrte Ventilation als Ursache des sog. Anstrengungsasthmas) und Pharmaka wie betaBlocker oder nichtsteroidale Antiphlogistika. An der Umsetzung des Reizes in einen Bronchospasmus können nervale Reflexe beteiligt sein mit Erregung von efferenten cholinergen Bahnen. Pharmaka. Ziele der Pharmakotherapie sind, erstens drohende oder eingetretene Asthma-Anfälle zu verhindern bzw. zu lindern ("Anfallsbehandlung") und zweitens dem Auftreten von Anfällen vorzubeugen ("Intervalltherapie"). Das erste Ziel erfordert eine Lösung von Bronchospasmen; hierzu dienen bronchodilatatorisch wirkende Substanzen. Um das zweite Ziel zu erreichen, ist die Senkung der bronchialen Empfindlichkeit notwendig; hierzu dienen Pharmaka mit entzündungshemmender Wirkung. Eine Übersicht über die wichtigsten

Pharmakoepidemiologische Daten weisen auf eine Assoziation zwischen steigendem Verbrauch an beta2Sympathomimetika und Zunahme von Todesfällen durch Asthma bronchiale. Es wird diskutiert, ob die Substanzen als Ursache der erhöhten Mortalität in Frage kommen. Ein Aspekt ist, daß beta2-Sympathomimetika das Symptom Bronchospasmus beseitigen, die zugrundeliegende Entzündung aber nicht bessern. Außer Frage steht, daß beta2-Agonisten Therapeutika der ersten Wahl zur bedarfsweisen Anwendung bei Asthma-Anfällen sind. Eine regelmäßige, chronische Anwendung scheint beim derzeitigen Stand der Kenntnisse nicht empfehlenswert; wenn sie unvermeidlich erscheint, sollte die Dosis so niedrig wie möglich gehalten werden und die Anwendung nur in Kombination mit antientzündlichen Substanzen erfolgen. Es sei darauf hingewiesen, daß hiermit keine fixe Kombination in einem Arzneimittel gemeint ist (vgl. S. 50)!

Therapeutika gibt Tab. 9. Wenn möglich, werden die Substanzen per inhalationem zugeführt. Die lokale Applikation vermindert eine systemische Belastung, die mit entsprechenden Nebenwirkungen verbunden wäre. Theophyllin ist für die inhalative Darreichung nicht geeignet. Außerdem ist zu bedenken, daß von einer inhalierten Substanz-Menge 90% in den MagenDarm-Trakt gelangen können und zur Resorption bereitstehen. Der hohe Prozentsatz ergibt sich daraus, daß sich ein Teil der applizierten Substanz gleich an der Schleimhaut des Mundes und des Rachens niederschlägt und dann verschluckt wird. Von der in die Bronchien gelangten Menge wird ein Teil vom Flimmerepithel kehlkopfwärts zurück befördert und anschließend auch verschluckt. Um eine gezieltere Substanzdisposition in den Bronchien zu erreichen, kann eine Vorsatzkammer ("Spacer") zwischen Inhalationsspray und Mund gesetzt werden. Der Spraystoß erfolgt in die Vorsatzkammer, anschließend wird das Aerosol eingeatmet. Gering gehalten wird die systemische Belastung auch bei Substanzen, die aus dem Magen-Darm-Trakt schlecht resorbiert werden (z. B. Cromoglycat, Ipratropium) oder die nach der Resorption einer präsystemischen Elimination unterliegen (z. B. die Glucocorticoide Budesonid, Beclomethasondipropionat und Flunisolid). Bronchodilatatoren beta2-Sympathomimetika wirken als Agonisten aktiv bronchodilatatorisch, unabhängig von der Ursache für die Bronchokonstriktion. Als Substanzbeispiele seien genannt Fenoterol und Salbutamol (im englischen Sprachraum auch Albuterol genannt). Die Substanzen werden meist per inhalationem zugeführt. Ihre bronchodilatatorische Wirkung tritt innerhalb weniger Minuten ein und hält ungefähr 3-5 Stunden an. Wegen ihrer guten Wirksamkeit und ihres raschen Wirkungseintritts sind inhalativ zugeführte beta2-Sympathomimetika

154. Seite die Therapeutika der ersten Wahl zum Abfangen eines drohenden oder zur Durchbrechung eines eingetretenen Asthma-Anfalls. Auch bei inhalativer Anwendung sind kardiale Begleitwirkungen nicht ausgeschlossen, insbesondere bei hoher Dosierung oder besonderer Empfindlichkeit des Herzens. Theophyllin wirkt ebenfalls aktiv bronchodilatatorisch, sein Wirkungsmechanismus ist bis heute nicht bekannt. Es muß systemisch angewandt werden. Seine therapeutische Breite ist gering. Erregende Wirkungen auf ZNS und Herz belasten die Anwendung; Kopfschmerzen, Unruhe, Krämpfe, Tachykardie und Arrhythmie seien genannt. Messungen des Blutspiegels werden empfohlen. Arzneimittel-Interaktionen und andere Einflüsse verändern die Pharmakokinetik von Theophyllin (Tab. 10). Oral wird es zur Anfallsprophylaxe gegeben, z. B. als Retardpräparat abends eingenommen zur Verhinderung nächtlicher Asthma-Anfälle. Intravenös dient es als Therapeutikum bei schweren Asthma bronchiale Anfällen. Ipratropium ist als Parasympatholytikum (S. 83) nicht aktiv bronchodilatatorisch, sondern schirmt gegen bronchospastische Einflüsse ab, die über cholinerge Nerven vermittelt werden. Bei Patienten mit Asthma bronchiale ist seine Wirkung vielfach gering, im Gegensatz zu seiner guten Wirkung bei Patienten mit chronisch obstruktiver Bronchitis. Zugeführt wird Ipratropium durch Inhalation. Die Wirkung tritt langsamer ein als die von beta2-Sympathomimetika, sie hält bis zu 8 Stunden an. Entzündungshemmende Wirkstoffe Diese Substanzen vermindern die bronchiale Überempfindlichkeit. Die gewünschte Wirkung bildet sich jedoch erst bei wochenlanger regelmäßiger Zufuhr vollständig aus. Dies muß den Patienten bekannt sein, damit sie nach Therapiebeginn nicht alsbald die Anwendung eigenmächtig absetzen, weil eine günstige Wirkung vermeintlich ausbleibt. Die Substanzen eignen sich nicht als Anfallstherapeutika, sondern dienen zur Prophylaxe von Anfällen. Glucocorticoide besitzen eine ausgezeichnete antiphlogische Wirkung (S. 458). Der Wirkungsmechanismus ist im Detail nicht bekannt. Außer bei schweren Fällen werden sie durch Inhalation zugeführt. Nebenwirkungen treten selten auf; die häufigsten sind Heiserkeit oder Infektion mit Candida-Pilzen im MundRachen-Bereich. Den Infektionen läßt sich vorbeugen, indem die Inhalation vor einer Mahlzeit erfolgt oder der Mund nach der Anwendung mit Wasser ausgespült wird. Auch eine Vorsatzkammer sorgt für eine Verminderung der Glucocorticoid-Menge, die sich auf der Schleimhaut ablagert. Eine Atrophie des Bronchialepithels wurde nicht beobachtet. Insgesamt sind inhalativ angewandte Glucocorticoide gut verträglich. Die Erkenntnis, daß Asthma bronchiale auf dem Boden entzündlicher Vorgänge in der Bronchialschleimhaut entsteht, hat dazu geführt, daß die Anwendung von inhalativ gegebenen Glucocorticoiden im Therapieplan an vordere Stelle gerückt ist. Zu bevorzugen sind Substanzen mit rascher hepatischer Biotransformation, weil dies die systemische Wirkung gering hält. Als 155. Seite

Beispiele seien genannt Budesonid, Beclomethasondipropionat, Flunisolid. Cromoglycat wird durch Inhalation zugeführt und senkt bei chronischer Anwendung die bronchiale Überempfindlichkeit. Weil es die Freisetzung von Mediatorsubstanzen aus Mastzellen verhindert, wurde es als "Mastzell-Stabilisator" bezeichnet. Wahrscheinlich greift es daneben an anderer Stelle in das entzündliche Geschehen ein. Bei Kindern ist es gegenüber Glucocorticoiden zu bevorzugen; bei Erwachsenen ist es Corticoiden hingegen unterlegen. Die neuere Substanz Nedocromil gleicht Cromoglycat. Therapieplan Vom Patienten ausführbare TherapieMaßnahmen Je nach Schwere der Erkrankung kann die Pharmakotherapie stufenweise intensiviert werden. Der Erfolg einer Maßnahme ist im Einzelfall nicht sicher voraussehbar. Zuerst werden beta2Sympathomimetika zur Inhalation eingesetzt. Sie sollen bei Bedarf (Abfangen oder Durchbrechung eines Anfalls) angewandt werden, z. B. Salbutamol 100-200 mg pro Einzeldosis. Ist eine Inhalation des beta2-Agonisten häufiger notwendig (mehrfach pro Woche) oder treten Anfälle des Nachts auf, wird eine entzündungshemmende Substanz in den Therapieplan aufgenommen mit dem Ziel, die Anfälle zu verhindern. Ein Therapieerfolg zeigt sich in einer Abnahme des Bedarfes an beta2Sympathomimetikum. Die antiphlogistischen Substanzen müssen regelmäßig zugeführt werden. Es kann zunächst (besonders bei Kindern) Cromoglycat (4mal täglich 5 mg als Aerosol oder 20 mg als Pulver per inhalationem) oder Nedocromil (2- bis 4mal täglich 4 mg als Pulver per inhalationem) gegeben werden. Ist das Ergebnis nicht zufriedenstellend, wird ein Glucocorticoid herangezogen. Bei Erwachsenen kann gleich mit einem Glucocorticoid begonnen werden. Die inhalative Maximaldosis von Budesonid oder Beclomethasondipropionat beträgt 2000 mg pro Tag. Die zusätzliche Anwendung von Cromoglycat oder Nedocromil ist möglich. Als

Dem Antihistaminikum Ketotifen (S. 123) wird eine Mastzell-stabilisierende Wirkung zugeschrieben. Es muß systemisch angewandt werden. Am Beginn der Therapie ist die sedierende Wirkung offenbar stärker ausgeprägt als unter fortgesetzter Anwendung. Ketotifen ist in der Therapie des Asthma bronchiale entbehrlich. Bei allergischem Asthma bronchiale ist die Meidung des Antigens eine erstrebenswerte, aber nicht immer zu verwirklichende Maßnahme. Eine Hyposensibilisierungs-Therapie scheint bei Asthma bronchiale von geringem Nutzen zu sein. Es besteht also geringe Aussicht, die Krankheitsursache beseitigen zu können. Das Schwergewicht liegt auf der Pharmakotherapie. Sie wird um so erfolgreicher sein, je besser der Patient über seine Erkrankung, die Wirkungsweise der Pharmaka und ihr Anwendungsschema informiert ist. Wenn möglich, sollte der Patient in der Handhabung eines Meßgerätes zur Bestimmung der maximalen Ausatmungsgeschwindigkeit ("peak flow meter") angeleitet werden; auf diese Weise kann er den Therapieerfolg kontrollieren und eine drohende Verschlechterung des Krankheitsbildes erkennen, bevor sich dies in einem Asthma-Anfall manifestiert. Den Inhalationslösungen sind antibakteriell wirkende Desinfektionsmittel zugesetzt, so z. B. Benzalkonium. Diese Zusatzstoffe können ihrerseits zu asthmatischen Reaktionen Anlaß geben. Auch die abkühlende Wirkung des expandierenden Treibgases kann einen Bronchospasmus fördern. Beim rein allergischen, kindlichen Asthma kann eine prophylaktische Behandlung mit Antihistaminika günstig wirken.

nächster Schritt kann erwogen werden, das "inhalative" beta2-Sympathomimetikum regelmäßig, aber möglichst niedrig dosiert anzuwenden. Auch kann versuchsweise Ipratropium in den Therapieplan einbezogen werden (80 mg viermal täglich per inhalationem). Die orale Zufuhr von Theophyllin kommt bei Patienten, denen mit einem beta2-Sympathomimetikum und einem Glucocorticoid nicht ausreichend geholfen werden kann, ebenfalls in Betracht. Wenn nächtliche AsthmaAnfälle auftreten, kann diesen durch die abendliche Einnahme eines Theophyllin-Retardpräparates vorgebeugt werden. Eine orale Anwendung von Sympathomimetika ist schließlich auch noch möglich. Die orale Gabe von Glucocorticoiden bietet eine letzte Möglichkeit zur Steigerung der Therapieintensität. Vom Arzt auszuführende Maßnahmen Bei schweren Asthma-Anfällen ist die Inhalationstherapie, die der Patient alleine durchführen kann, nicht mehr ausreichend. Einem

156. Seite hinzugezogenen Arzt stehen folgende Therapiemöglichkeiten zur Verfügung: die parenterale Zufuhr von Theophyllin und von beta2-Mimetika. Da die Patienten häufig die Therapie bereits mit der Inhalation von beta2-Mimetika eingeleitet haben, ist es in diesen Fällen für den Arzt zweckmäßig, mit der Zufuhr von Theophyllin zu beginnen. Neben seiner broncholytischen Wirkung senkt Theophyllin möglicherweise auch den Widerstand im Pulmonalkreislauf. Theophyllin muß sehr langsam intravenös am liegenden Patienten injiziert werden, da es zu Tachykardie, Atemnot, Hitzegefühl führen kann. Bei zu schneller Applikation ist mit Krämpfen zu rechnen. Besondere Vorsicht gilt in dieser Hinsicht bei Kindern. Bei sonst gesunden Erwachsenen soll die Dosierung um 6 mg Theophyllin pro kg betragen, möglichst verabreicht als intravenöse Kurzinfusion (20-40 Minuten). Bei Kindern und bei erwachsenen Asthmatikern mit zusätzlichen Grundleiden (Cor pulmonale, Herz- und Leberinsuffizienz) ist die auf das Körpergewicht bezogene Dosierung zu verringern. Falls ein beta2-Mimetikum notwendig ist, bietet sich z. B. die subkutane oder intramuskuläre Injektion von Terbutalin in einer Dosierung von 0,5 mg an. In manchen Fällen mag die Sedierung des Patienten eine sinnvolle Maßnahme sein, zumal der Sauerstoff-Bedarf damit reduziert wird. Andererseits muß jedoch bedacht werden, daß bei der Anwendung von Benzodiazepinen, Neuroleptika oder Barbituraten eine funktionelle Beeinträchtigung des Atemzentrums möglich ist. Wenn Substanzen aus diesen Arzneimittelgruppen gegeben werden, sollten sie nicht als intravenöse Bolus-Injektion appliziert werden; denn eine zu hohe Anflutungskonzentration im Gehirn ist zu vermeiden. Der Status asthmaticus erfordert eine intensive klinische Therapie. Als erste Maßnahme ist eine Injektion von Theophyllin (5-6 mg/kg) mit anschließender Infusion (0,7 mg/kg * h) durchzuführen, eine Gesamtdosis von 800 mg sollte nicht überschritten werden. Der minimale therapeutische Blutspiegel von Theophyllin liegt bei

Auch beim Status asthmaticus ist wie beim schweren Asthma-Anfall an eine Sedierung des Patienten zu denken; wiederum darf die Funktion des Atemzentrums nicht beeinträchtigt werden. Über die pharmakologischen Maßnahmen hinausgehend ist die Zufuhr von Sauerstoff per Nasensonde oder die in extremen Fällen notwendige Überdruckbeatmung erforderlich. Um eine Hochdruckkrankheit definieren zu können, müssen Normalwerte für die einzelnen Altersgruppen festgelegt werden. Auf folgende Richtzahlen hat man sich geeinigt: Unter 15 Jahren 130 mm Hg systolisch und 80 mm Hg diastolisch, zwischen 15 und 45 Jahren 135 und 90, über 45 Jahren 140 mm Hg und 95 mm Hg. Besonders bei Überschreiten der diastolischen Werte liegt eine Hypertonie vor, und es besteht die Gefahr der Entwicklung einer Arterosklerose mit entsprechenden Folgekrankheiten, wie Apoplex, Nierenschädigung, Herzinsuffizienz.

5-8 mg/ml, mit toxischen Symptomen ist ab 15 mg/ml zu rechnen. Eine zweite Maßnahme ist die intravenöse Zufuhr von Glucocorticoiden, z. B. Hydrocortison 250 mg i. v., eventuell wiederholbar nach mehreren Stunden. Falls notwendig, müssen beta2-Mimetika parenteral zugeführt werden (z. B. Terbutalin 0,5 mg subcutan oder 0,005-0,02 mg/min als Infusion). 4.2 Therapie der Hypertonie Zum Verständnis der Pathophysiologie und der Therapie der Hypertonie ist es sinnvoll, sich die Regulationsmöglichkeiten des Blutdrucks, die dem Organismus zur Verfügung stehen, klarzumachen. Die momentane Anpassung des Blutdruckes und damit der Organdurchblutung an die aktuellen Erfordernisse erfolgt über die Steuerung durch das sympathische Nervensystem (Arteriolenweite, Herzfunktion). Eine mittelschnelle Reaktion des Kreislaufs auf geänderte Bedürfnisse wird durch den Renin-Angiotensin-Mechanismus vermittelt. Angiotensin II wirkt humoral vasokonstriktorisch und 157. Seite stimuliert die Synthese und Abgabe von Aldosteron. Dieses Mineralcorticoid ist für eine langfristige Blutdrucksteigerung verantwortlich, seine Wirkung geht mit einer Retention von Natrium und Wasser und einem Verlust von Kalium einher. Die Therapie der essentiellen Hypertonie richtet sich nach dem Schweregrad (leichte Hypertonie mit diastolischen Werten zwischen 90 und 105 mmHg, mittelschwere Hypertonie mit Werten zwischen 105 und 115 mmHg und schwere Hypertonie mit diastolischen Werten über 115 mmHg). Bei einer leichten Hypertonie ohne Organschäden oder zusätzliche Risikofaktoren für kardiovaskuläre Komplikationen sollte zunächst für einige Wochen versucht werden, den Blutdruck mit Hilfe von nicht-medikamentösen Maßnahmen zu normalisieren: Kochsalzrestriktion, Gewichtsreduktion bei Übergewicht, Vermeidung übermäßigen Alkoholkonsums, Schaffung ruhiger Lebensbedingungen. Die

Es ist nachgewiesen, daß diesen Folgekrankheiten durch eine konsequente Blutdrucksenkung vorgebeugt werden kann. Ein günstiger Effekt auf die Entwicklung einer koronaren Herzerkrankung (vor allem Infarkt) ist dagegen nicht belegt. Nach ihrer Genese lassen sich Hypertonien folgendermaßen einteilen: In der überwiegenden Zahl der Fälle läßt sich keine Ursache angeben, sie werden daher als essentielle (primäre) Hypertonien bezeichnet. Ihnen gegenübergestellt werden die sekundären Formen, von denen wiederum die Mehrzahl renaler Genese sind. Die renal bedingten Hypertonien werden in renovaskuläre Formen (Renin-Angiotensin-Mechanismus) und renoparenchymatöse Formen (insuffiziente NaCl- und WasserAusscheidung) unterteilt. Ferner kommen Sonderformen der Hypertonie

medikamentöse Behandlung sollte möglichst als Monotherapie durchgeführt werden. Der Wirkstoff sollte aus einer dieser vier Arzneistoffgruppen stammen: Diuretika, beta-Blocker, ACEHemmstoffe, Ca-Antagonisten. Die Auswahl richtet sich nach den individuellen Gegebenheiten des Patienten (Schlagwort: "individualisierte Monotherapie"): Bei einem Patienten mit Neigung zur Bradykardie könnte an den Ca-Antagonisten Nifedipin gedacht werden, Verapamil oder beta-Blocker wären kontraindiziert. Bei einem Patienten mit begleitender Angina pectoris würde eine Substanz bevorzugt werden, die auch antianginös wirkt: ein beta-Blocker oder ein CaAntagonist. Hier können nicht alle Konstellationen aufgezählt werden; Voraussetzung für eine gute Substanzauswahl ist die Kenntnis des Nutzen-Risiko-Profils für die Vertreter der vier Arzneistoffgruppen. Die Restriktion der Kochsalz-Zufuhr auf wenige Gramm pro Tag ist unter den üblichen Lebensbedingungen kaum zu erreichen, da die täglichen Nahrungsmittel (z. B. Brot, Konserven) bereits hohe Kochsalzmengen enthalten. Thiazid-Diuretika wie Hydrochlorothiazid und Analoga sind geeignet, bei Dauertherapie auch in vergleichsweise kleinen Dosen den Natrium-Gehalt des Organismus auf einen niedrigeren Wert einstellen. Die sich eventuell entwickelnde Hypokaliämie kann im allgemeinen durch diätetische Maßnahmen (Gemüse, Obst, Reis) oder, falls der Plasma-K-Spiegel unter 3 mmol/l absinkt, durch orale Kalium-Gabe verhindert werden. Bei alten Menschen mag die Kombination1 von einem ThiazidDiuretikum mit einem K-sparenden Diuretikum wie Triamteren oder Amilorid von Vorteil sein. Bei der Hochdrucktherapie sollten drastisch wirkende Diuretika (Schleifendiuretika) besonders bei alten Menschen nicht angewendet werden, da sich eine Hypovolämie mit zerebralen Durchblutungsstörungen ausbilden kann. Bei Patienten, die mit Digitalis-Glykosiden behandelt werden, ist der Kalium-Haushalt besonders zu beachten. Bei Diabetes-Kranken und Gicht-Patienten ist an die Nebenwirkungen der Thiazid-Diuretika auf den Stoffwechsel zu denken. beta-Blocker senken

vor, wie in der Gravidität (z. B. Gestose) und bei endokrinen Erkrankungen. Sobald eine kausale Therapie möglich ist, wie bei den endokrinen Hochdruckformen, muß diese vordringlich durchgeführt werden. Es ist möglich geworden, durch eine Kombination von Mitteln mit verschiedenen Angriffspunkten die medikamentöse HypertonieBehandlung so erfolgreich zu gestalten, daß in vielen Fällen eine wesentliche Verlängerung des Lebens erreicht werden kann. Bemerkenswert ist, daß auch Menschen mit milder Hypertonie (diastolische Blutdruckwerte zwischen 90 und 105 mmHg) eine höhere Lebenserwartung zeigten, wenn ihr Blutdruck medikamentös auf Normalwerte gesenkt war. Die Therapie muß allerdings konsequent durchgeführt werden. Selbst eine hochdruckbedingte Herzhypertrophie soll sich bei konsequenter Normalisierung des Blutdrucks wieder zurückbilden können. 1 Da für jede der beiden Kombinationen mehr als ein Dutzend Handelspräparate (mit unterschiedlichen Namen) vorliegen seien stellvertretend zwei Beispiele genannt: Hydrochlorothiazid + Amilorid: Moduretik Hydrochlorothiazid + Triamteren: Dytide H

den systolischen und den diastolischen Blutdruck, der zugrundeliegende Wirkmechanismus ist bis heute nicht aufgeklärt. Es ist zu bedenken, daß der antihypertensive Effekt der

158. Seite beta-Blocker mit zunehmendem Alter des Patienten geringer wird. Die angewandten Dosen liegen höher als zur Blockade der beta-Rezeptoren benötigt. Im Prinzip sind alle vorliegenden beta-blockierenden Substanzen für diese Indikation geeignet (S. 110). Empfohlen seien aber beta1-Rezeptor-prävalente Wirkstoffe. beta-Blocker mit intrinsischer sympathomimetischer Aktivität bieten keine besonderen Vorteile. Für die Anwendung von beta-Blockern bestehen allerdings Kontraindikationen: Neigung zu asthmatischen Zuständen, Bradykardie und bestimmte Rhythmusstörungen, latente Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus mit Neigung zu Hypoglykämien. Die Therapie mit ACE-Hemmstoffen, wie beispielsweise Captopril oder Enalapril, scheint sich ebenfalls gut zu bewähren. Sie ist auch dann erfolgreich, wenn es sich um Fälle von essentieller Hypertonie ohne erhöhte Renin-Blutspiegel handelt. Die Reduzierung der Angiotensin-IIEntstehung senkt die diastolischen und systolischen Blutdruckwerte, dabei ist auf Vorteile dieser Therapiemöglichkeit hinzuweisen: die akute Blutdruckregulation durch das vegetative Nervensystem ist nicht beeinträchtigt, so daß kaum orthostatische Beschwerden auftreten, und die ACE-Hemmstoffe besitzen keine zentrale Nebenwirkung und sie beeinflussen den Stoffwechsel nicht. Kontraindikationen wie Nierenarterien-Stenose oder hereditäres Angioödem (S. 136) sind zu beachten. Bei den Ca-Antagonisten ist es wichtig, zwischen den gefäßprävalenten Dihydropyridinen (z. B. Nifedipin) und den Wirkstoffen mit kardiodepressiver Wirkkomponente (z. B. Verapamil und Diltiazem) zu differenzieren. Je nach individueller Situation mag die eine oder die andere Eigenschaft von Vorteil sein. Führt die Monotherapie nicht zum Erfolg, kann auf ein anderes Monotherapeutikum gewechselt werden. Vielfach wird man eher ein zweites Antihypertensivum in die Therapie einbeziehen. Bei Kenntnis der pharmakologischen Eigenschaften sollte die Auswahl geeigneter Kombinationspartner meist leicht fallen. Beispielsweise ist es sinnvoll, zu einem CaAntagonisten vom Dihydropyridin-Typ (Nebenwirkung: Reflextachykardie) einen beta-Blocker (Nebenwirkung: Bradykardie) hinzuzugeben, weil sich die unerwünschten Effekte gegenseitig abschwächen. Gefährlich hingegen kann die Kombination von beta-Blocker und Verapamil sein, weil beide kardiodepressive Eigenschaften haben. Bei einer Dreierkombination sollte ein Diuretikum beteiligt sein. In schweren Fällen kommen als weitere Therapeutika alpha1-Blocker wie Prazosin, der Vasodilatator Dihydralazin oder Antisympathotonika wie der alpha2-Agonist Clonidin oder das Reserpin in Betracht. In seltenen Fällen spricht eine Hypertonie nicht auf die übliche Medikation an: Therapie-refraktäre Hypertonie. Hierbei müssen die Dosen der Antihypertonika erhöht und eventuell Kombinationspartner durch stärker wirksame Pharmaka ersetzt werden, z. B. Dihydralazin durch Minoxidil, oder Reserpinmit Guanethidin ergänzt werden. Am häufigsten ist aber mangelnde Medikamenteneinnahme die Ursache für eine "Therapie-refraktäre Hypertonie". Bei der hypertonen Krise auf der Grundlage eines Phäochromozytom (anfallsweise Ausschüttung von Catecholaminen) ist die Gabe 159. Seite

von alpha-Blockern wie Phenoxybenzamin oder Phentolamin zur Verhinderung der Gefäß- und von beta-Blockern zur Abschwächung der Herzwirkung notwendig. Hochdruckkrisen anderer Genese können durch Zufuhr von Nifedipin als Zerbeiß-Kapsel, orale oder i. v.-Zufuhr von Clonidin oder durch Infusion von Urapidil, Dihydralazin oder Nitroprussid-Na abgefangen werden. Ist eine Hypertonie mit einer Niereninsuffizienz kombiniert, muß folgendes berücksichtigt werden: Die üblichen ThiazidDiuretika verlieren ihre Wirksamkeit, sie sollten dann durch "Schleifendiuretika" ersetzt werden. Die Wahl der Antihypertensiva muß unter dem Gesichtspunkt ihres Einflusses auf die Nierendurchblutung erfolgen, daher ist Dihydralazin in Kombination mit Clonidin oder Prazosin besonders zu empfehlen. Bei Patienten, die Dialyse-pflichtig sind, ist an die Veränderung der Ausscheidungskinetik der Antihypertensiva zu denken. Eine Hochdruckerkrankung während der Schwangerschaft kann entweder die Fortsetzung einer bestehenden Hypertonie sein oder sich im Verlauf einer Gestose neu entwickeln. In beiden Fällen muß eine Einstellung der Blutdruckwerte auf unter 140/90 mm Hg angestrebt werden, weil sonst maternale und fetale Schäden nicht ausgeschlossen werden können. Die Therapie muß rechtzeitig begonnen werden, da fetale Schäden bereits im 2. Trimenon auftreten können. Saluretika sind nur dann indiziert, wenn eine Flüssigkeits- und Salzretention besteht, da sonst bei nicht vergrößertem Extrazellulärvolumen die plazentare Durchblutung vermindert werden kann. Die Thiazid-artigen Diuretika durchdringen die Plazentarschranke, was aber auch für die folgenden Substanzen gilt. Das Mittel der ersten Wahl scheint Dihydralazin zu sein, unter dessen Einfluß auch bei Blutdrucksenkung die plazentare Durchblutung ausreichend bleibt. Es ist bei Bedarf mit beta1-Blockern zu kombinieren. Ebenso kann bei der Schwangerschafts-Hypertonie alpha-Methyl-Dopa empfohlen werden, das wiederum mit Dihydralazin gemeinsam gegeben werden kann. Auf die besondere Bedeutung einer Kochsalz-Restriktion unter diesen Bedingungen soll nochmals hingewiesen werden. Von der üblichen

Zur Therapie einer Hochdruckkrise während der Schwangerschaft eignet sich die intravenöse Gabe von Dihydralazin und, nur wenn dieses nicht genügend wirksam ist, von Diazoxid oder Nitroprussid-Na (beachte Cyanid-Anreicherung im Fetus). Hypotone Zustände, von denen gesprochen werden kann, wenn die Blutdruckwerte unter 100 mmHg systolisch bzw. 60 mmHg diastolisch absinken, haben verschiedene Ursachen. Sie treten im Gefolge anderer Grundkrankheiten (Volumenverlust, Herzrhythmusstörungen usw.) als symptomatische Hypotonie-Formen auf und

Hypertonie, bei der immer auch der diastolische Blutdruck erhöht ist, muß der jugendliche Minutenvolumenhochdruck abgegrenzt werden, der durch eine große Blutdruckamplitude mit normalen diastolischen Werten (und einer Tachykardie) charakterisiert ist. In diesen Fällen liegt ein überhöhter kardialer Sympathikotonus vor, der durch Gabe von beta-Blockern in niedriger Dosierung normalisiert werden kann. Diese Behandlung muß ergänzt werden durch gerichtete unspezifische Maßnahmen (Physikotherapie, Psychotherapie). 4.3 Therapie der Hypotonie Die hypotonen Regulationsstörungen sollten primär nicht mit Arzneimitteln behandelt werden, sondern einer physikalischen, diätetischen und/oder einer psychischen Therapie unterworfen werden. Wenn diese Maßnahmen nicht erfolgreich sind, kann eine Pharmakon-Therapie versucht werden. Die Auswahl der Pharmaka richtet sich danach, ob es sich um eine sympathikotone Form

160. Seite (Tachykardie, kleine Blutdruckamplitude bei relativ hohen diastolischen Blutdruckwerten) oder um eine asympathikotone Form (etwa normale Pulsfrequenz und paralleler Abfall der systolischen und diastolischen Blutdruckwerte) handelt. Im ersten Fall können beta-Blocker zur Reduktion der Herzfrequenz und Dihydroergotamin zur Verkleinerung des Blutvolumens im kapazitiven System angewandt werden; beide Maßnahmen verbessern die diastolische Füllung des Herzens. Sympathomimetika sind nicht angezeigt, da primär ein erhöhter Sympathikotonus besteht und das Zustandsbild durch weitere Herzfrequenzsteigerung und Arteriolenkonstriktion verschlechtert wird. Nur bei der asympathikotonen Form der orthostatischen Regulationsstörung kommt eine Therapie mit Sympathomimetika in Frage. Bei dieser Arzneimittelgruppe ist aber immer zu prüfen, ob das betreffende Pharmakon überhaupt nach oraler Gabe systemisch wirksam wird, und daran zu denken, daß sich schnell eine Gewöhnung an Sympathomimetika ausbildet. Aus dieser Gruppe kann Etilefrin empfohlen werden, da es schwer von der Monoaminoxidase in der Darmwand und in der Leber abgebaut werden kann. Die "Wirksamkeit" der meisten anderen oral gegebenen Sympathomimetika ist eher als Folge einer psychotherapeutischen Maßnahme anzusehen. Bei orthostatischen Regulationsstörungen im Rahmen einer primär hypotonen Blutdruckeinstellung kann versucht werden, das Extrazellulärraum-Volumen und die Ansprechbarkeit der Gefäßmuskulatur auf körpereigene Catecholamine durch eine kochsalzreiche Diät zu erhöhen (Gegenteil einer Hypertonie-Behandlung!). Die tägliche KochsalzAufnahme, die bei normaler Kost im Bereich von 12 g liegt, sollte um ca. 6 g täglich vermehrt werden. Eine Kochsalz- und Flüssigkeitsretention wird durch eine Behandlung mit Mineralocorticoiden ausgelöst, die bei sonst therapieresistenten Hypotonie-Fällen für kurze Zeit angewendet werden können. Für diese Indikation ist das per os wirksame Fludrocortison brauchbar.

bedürfen einer kausalen Therapie. Die sogenannte konstitutionelle Hypotonie ist gekennzeichnet durch ständig zu niedrige Blutdruckwerte, sie kann als eine Sollwert-Verstellung der Kreislaufregulation angesehen werden. Von dieser Form zu unterscheiden sind die orthostatisch-hypotonen Regulationsstörungen, die bei hypotonen, normotonen und auch hypertonen Ausgangswerten vorkommen können. Sie treten bei psychischen und physischen Belastungen auf. Die Folge jedes hypotonen Zustandes ist eine Mangeldurchblutung wichtiger Organe mit entsprechenden Funktionsausfällen, im Extremfall entsteht ein hypotoner Schock. Am stärksten imponiert der Bewußtseinsverlust. Die beste Sofortmaßnahme ist die Flachlagerung des Ohnmächtigen mit Hochlagerung der Beine: Autoinfusion. Die Migräneerkrankung gilt als ein Leiden, bei dem in einem hohen Prozentsatz auch eine PlaceboTherapie erfolgreich ist. Die Erfolgsquote einer Placebo-Zufuhr wird allerdings wohl sehr stark davon abhängig sein, wie streng der Begriff Migräne gefaßt wird: die Erfolgsquote einer Placebo-Therapie wird um so höher werden, je weiter der Krankheitsbegriff Migräne auf banale, periodisch auftretende Kopfschmerzformen ausgedehnt wird. Es gibt Publikationen, in denen die Häufigkeit der Migräne mit 30% der Bevölkerung angegeben wird, bei derartigen Angaben kann nicht die eigentliche Migräne gemeint sein, aber die hohe Erfolgsquote der PlaceboTherapie wird verständlich.

4.4 Therapie der Migräne Die Diagnose Migräne ist wahrscheinlich ein Sammelbegriff für verschiedene pathophysiologische Zustände. Je nach neurologischer Schule und Schärfe der Diagnosestellung lassen sich verwandte Krankheitsbilder abtrennen, so zum Beispiel der vasomotorische Kopfschmerz und der ClusterKopfschmerz. Wie dem auch sei, dem anfallsweisen Halbseiten-Kopfschmerz bei der Migräne mit den typischen Begleitsymptomen (Prodroma, Nausea, Flimmerskotom) liegen wohl lokale Durchblutungsstörungen zugrunde, deren Ursache nach wie vor spekulativ ist. Das macht eine gezielte Arzneimitteltherapie natürlich sehr schwierig. Ein schwerer Migräneanfall scheint im allgemeinen in 3 Phasen abzulaufen: 1. Prodromalstadium, das durch eine Vasokonstriktion der betroffenen Hirn-, Meningealund Kranialgefäße gekennzeichnet ist, 161. Seite 2.Schmerzstadium, in dem eine Vasodilatation vorliegt, und 3.Ödemstadium, das mit einer erhöhten Gefäßpermeabilität einhergeht und lange anhalten kann. Anfallstherapie. Das Schmerzstadium läßt sich durch Analgetika (Acetylsalicylsäure, eventuell intravenös appliziert, Paracetamol, Dextropropoxyphen oder auch Metamizol) und vasokonstriktorisch wirkende Mittel wie Ergotamin (oder eventuell Dihydroergotamin) günstig beeinflussen. Die Wahl der Mittel und deren Dosierung ist für jeden Patienten individuell zu erarbeiten. Die Dosierung von Ergotamintartrat liegt bei subkutaner oder intramuskulärer Applikation bei 0,25-0,5 mg, nicht mehr als 1 mg täglich. Bei oraler Einnahme werden einmal 2 mg gegeben, aber 4 mg/die dürfen nicht überschritten werden. Die im Handel erhältlichen Ergotamin-Zäpfchen enthalten 2 mg und zusätzliche Stoffe. Coffein soll in Mengen von 100-200 mg per os die Resorption von Ergotamin verbessern1. Da Dihydroergotamin enteral sehr unsicher resorbiert wird, sollte es parenteral gegeben werden (1 mg intramuskulär). Für die Analgetika gilt die übliche Dosierung. Die

Die vasokonstriktorische Wirksamkeit von Ergotamin wird durch folgende extreme "Nebenwirkung" demonstriert: Bei einer Patientin, die seit vielen Jahren wegen eines Migräneleidens regelmäßig ErgotaminZäpfchen verwendete, entwickelte sich eine Gangrän, die zu einer rektovaginalen Fistel führte. 1 Cafergot, Celetil

Anwendung von Kombinationspräparaten ist nicht zu empfehlen, da sie üblicherweise unnötig viele Pharmaka enthalten und eine Einstellung des Patienten auf die individuell benötigten Wirkstoffe nicht möglich ist. Gegen die Übelkeit und das Erbrechen hat sich die Gabe von Metoclopramid bewährt, oral, rektal oder parenteral müssen 10-20 mg appliziert werden. Der neue Serotonin-Agonist Sumatriptan scheint ein vielversprechendes MigräneTherapeutikum zu sein, die endgültige Beurteilung ist zur Zeit noch nicht möglich. Allerdings sind auch Angina-pectoris-artige Nebenwirkungen beobachtet worden. In der Ödemphase kann bei manchen Patienten durch die Gabe eines stark und schnell wirkenden Saluretikum die Dauer des Nachschmerzes erheblich abgekürzt werden. Die orale Gabe eines Schleifendiuretikum ist eines Versuches wert. Intervalltherapie. Bei schweren, immer wiederkehrenden Migräneanfällen (mehr als zwei Anfälle pro Monat) muß eine Prophylaxe versucht werden. Die Aufmerksamkeit sollte möglichst auslösenden Momenten zugewendet werden: Ernährungsfehlern, klimatischen Faktoren, psychischer Belastung, Arzneimittelmißbrauch. Häufig wird aber kein kausaler Zusammenhang eruierbar sein. Als Dauerbehandlung im Intervall ist mit wechselndem Erfolg Methysergid angewendet worden. Um einer Fibrose vorzubeugen, sollten Behandlungspausen eingelegt werden (nach 3-6 Monaten eine Pause von 1-2 Monaten). Bei einem Teil der Kranken kann damit die Anfallfrequenz reduziert werden. Lisurid, ein Serotonin-Antagonist und ein Dopamin-Agonist, ist wie Methysergid zu beurteilen. Auch beta-Blocker sind in vielen Fällen bei monatelanger Zufuhr prophylaktisch wirksam. Welcher beta-Blocker für diese Indikation ausgesucht wird, hängt von der "Verträglichkeit" der einzelnen Mittel ab, hydrophile beta-Blocker haben häufig geringere zentrale Nebenwirkungen. Ein Mittel, das nicht nur über einen somatischen Mechanismus, sondern aufgrund seiner Verwandtschaft mit Psychopharmaka auch die mögliche psychische Seite der Erkrankung beeinflußt, ist Pizo-

162. Seite tifen. Der Doppelcharakter dieser Pharmaka macht es im Einzelfall schwierig zu entscheiden, ob das "Psychopharmakon" oder der "Serotonin-Antagonist" wirken. Auf alle Fälle müssen die psychopharmakologischen Nebenwirkungen bedacht werden. 4.5 Beeinflussung der Hirndurchblutung Viele Erkrankungen, so Sklerose der Hirngefäße, Bradykardie, Arrhythmie, Herzmuskelinsuffizienz, gehen mit einer absoluten oder relativen Mangeldurchblutung des Zentralnervensystems einher. Daher besteht ein starkes Bedürfnis nach Pharmaka, die die Hirndurchblutung verbessern sollen. Zahlreiche Substanzen sind auf dem Markt, denen diese Wirkung nachgesagt wird. Die klinischen Erfahrungen sind aber völlig unbefriedigend. Das ist verständlich, wenn folgendes berücksichtigt wird: - Alle Substanzen, die allgemein gefäßerweiternd wirken, senken den Blutdruck und verschlechtern die Hirndurchblutung ("steal effect"). Hierher gehören die meisten der angepriesenen Substanzen (S. 145). Ein Pharmakon, das ausschließlich die Hirngefäße erweitert, gibt es bisher nicht. -Es wird von manchen Substanzen behauptet, daß sie die SauerstoffExtraktion oder die Glucose-Aufnahme des Hirngewebes erhöht. Dieser an sich schon schwer vorstellbare Anspruch hat sich klinisch nicht bestätigen lassen. Dasselbe gilt auch für Präparate, denen ein Einfluß auf den Stoffwechsel der Hirnzellen im Sinn einer Energieeinsparung nachgesagt wird. In diese Gruppe mit unklarem Wirkmechanismus und nicht eindeutig dokumentierter klinischer Wirksamkeit gehören Präparate wie Meclofenoxat (Centrophenoxin)1, Pyritinol2, Co-Dergocrin3, Piracetam4 und Gingko biloba-Extrakten5. Zusammenfassend läßt sich folgern, daß die an sich so wünschenswerte gezielte Verbesserung der Hirndurchblutung durch Pharmaka derzeit nicht möglich ist. Die Therapie muß vielmehr darin bestehen, die Grundkrankheit, wenn möglich,

Bei lokalen Ischämien bildet sich unabhängig von ihrer Größe - eine Randzone aus, die eine erhöhte interstitielle Kalium-Konzentration aufweist. Diese Kalium-Ionen stammen aus den energieverarmten Zellen des betroffenen Gebietes. Die erhöhte Kalium-Ionen-Konzentration vermindert das Membranpotential der glatten Muskelzellen der Gefäße so weit, daß es zum Vasospasmus kommt. Dieser Vorgang wiederum vergrößert den Ischämiebezirk. Eine denkbare therapeutische Maßnahme besteht darin, die Ausbildung dieses Vasospasmus zu verhindern. Hier besteht vielleicht eine künftige Therapiemöglichkeit, denn CaAntagonisten vom Dihydropyridin-Typ wirken um so stärker vasodilatatorisch, je niedriger das Membranpotential der Zellen ist. Es ist für die Verschreibungsusancen der "deutschen Ärzteschaft" charakteristisch, daß die Gingko-Präparate im Augenblick "Verkaufsrenner" sind. Die Wirksamkeit für die angegebenen Indikationen (Hirnleistungsstörungen, periphere und cerebrale arterielle Durchblutungsstörungen) ist nicht nachgewiesen. In der englischamerikanischen wissenschaftlichen Literatur kommt diese Droge genauso wenig vor, wie in ihrem Arzneischatz. Wir erklären uns den "Erfolg" dieser Mittel dadurch, daß 1. die Indikationen sehr weit gespannt sind (welcher mittelalterliche bis alte Mensch braucht nicht Gingko?), 2. es sich um ein Bioprodukt, kein "Chemieprodukt" handelt, 3. keine Nebenwirkungen auftreten, die über Plazebo-ausgelöste Reaktionen hinausgehen, und schließlich 4. die angegebenen Indikationen auch in einem hohen Prozentsatz auf psychotherapeutische Maßnahmen ansprechen. Wenn die Ärzte die Gingko-Präparate bewußt als Plazebo mit hoher Suggestivwirkung einsetzen würden, wäre es ja recht.

zu behandeln. Gute Chancen bestehen in dieser Hinsicht, wenn die Ursache eine Bradykardie (evtl. Schrittmacher), eine Arrhythmie, eine Herzinsuffizienz oder eine erhöhte Blutviskosität ist. Selbst beim Vorliegen einer zerebralen Gefäßsklerose kann die Besserung des Kreislaufs eine günstige Wirkung auslösen.

Aber daran bestehen Zweifel. 1 Cerutil, Helfergin 2 Encephabol 3 entspricht Dihydroergotoxin, das wiederum eine Mischung aus dihydriertem Ergocornin, -cristin und -cryptin darstellt. Das alte Handelspräparat Hydergin hat 12 weitere Nachfolgepräparate erhalten, wir verzichten auf die Aufzählung 4 Nootrop, Normabrain und weitere 10 Nachfolgepräparate auf deren Aufzählung verzichtet sei 5 Gingium, Ginkgo 405, Ginkobil, Ginkopur,

163. Seite HERZ Kapitel 5 1. Positiv inotrop wirksame Substanzen 2. Antiarrhythmika 3. Mittel gegen Angina pectoris 4. Therapeutische Aspekte 1. Positiv inotrop wirksame Substanzen Die Spannungsentwicklung bzw. Verkürzung der kontraktilen Proteine hängt von der aktuellen CaIonen-Konzentration am Aktomyosin-System ab. Der Schwellenwert für die Aktivierung liegt bei ca. 3 * 10-7 M Ca2+. Je weiter dieser Wert in der Systole überschritten wird, desto stärker wird innerhalb physiologischer Grenzen die Kraft der Kontraktion sein. Die Erschlaffung setzt voraus, daß die Ca2+Konzentration wieder unter den Schwellenwert gesenkt werden kann. Ein derartiger Kontraktionszyklus wird durch eine elektrische Erregung, das Aktionspotential, ausgelöst. Eine Steigerung der Kontraktionskraft ließe sich im Prinzip auf zwei Wegen erreichen: a) a)Vermehrung der Ca2+-Konzentration in der Systole und b)Steigerung der Ca2+-Empfindlichkeit der kontraktilen Proteine. Alle derzeit zur Verfügung stehenden positiv inotrop wirksamen Substanzen

Der kontraktionskraftfördernde Effekt von Ca2+ läßt sich therapeutisch nur begrenzt ausnutzen, weil andere Qualitäten der Herzfunktion (Reizbildung und -leitung) ebenfalls beeinflußt werden. Bei anästhesiologischen und kardiochirurgischen Notfällen kann die Injektion von Calcium-Salzen kurzfristig die Kontraktionskraft des Herzens entscheidend bessern. Angemerkt sei, daß der Änderung der extrazellulären Ca2+-Konzentration entsprechende Veränderungen des zellulären Calcium-Gehaltes parallel gehen.

scheinen jedoch über eine Beeinflussung der Ca2+Konzentration zu wirken. Der Ca2+-abhängige Kopplungsmechanismus gilt grundsätzlich für beide Arten quergestreifter Muskulatur, die Skelett- und die Herzmuskulatur. Jedoch kann die Herzmuskulatur durch eine Reihe von Substanzen beeinflußt werden, die an der Skelettmuskulatur wirkungslos sind. Die Ursache für diesen Unterschied liegt in den andersartigen Mechanismen, die für die Erhöhung der systolischen Ca2+Konzentration verantwortlich sind. Dies kommt z.B. in dem Verhalten der beiden Muskelarten bei Änderungen der extrazellulären Ca2+-Konzentration zum Ausdruck. Der Herzmuskel reagiert auf eine Senkung oder Anhebung der extrazellulären Ca2+Konzentration sofort mit einer Abnahme bzw. Zunahme der Kontraktionskraft (Abb. 102 und 103). Im Gegensatz dazu ist die Kontraktionskraft des Skelettmuskels unabhängig von aktuellen Änderungen der

164. Seite extrazellulären Ca2+-Konzentration; dies ist leicht verständlich, denn im Skelettmuskel wird das Kopplungs-Calcium ausschließlich vom intrazellulär gelegenen sarkoplasmatischen Retikulum freigesetzt und rückgebunden. Der Skelettmuskel ist bezüglich des Kopplungs-Calcium "autark". Diese Autarkie spiegelt sich morphologisch in dem stark entwickelten sarkoplasmatischen Retikulum wider (Abb. 74). Als Auslöser für die Ca2+-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum genügt ein Aktionspotential von wenigen Millisekunden Dauer. Der Herzmuskel besitzt ein vergleichsweise schwach ausgeprägtes sarkoplasmatisches Retikulum, aber weite transversale Tubuli, die die Zellen durchziehen (Abb. 74 und 75). Das Aktionspotential dauert 100200 ms, also fast hundertmal so lang wie im Skelettmuskel, und weist eine Plateauphase auf, in der Kationen in die Myokardzellen einströmen (Abb. 80). Diese und weitere Gründe, wie die Wirkungslosigkeit von Dantrolen am Herzmuskel und die Empfindlichkeit nur der Herzmuskulatur auf Verdrängung von Calcium aus der plasmalemmalen Bindung durch polykationische Substanzen, sprechen dafür, daß im Herzmuskel das Plasmalemm als wichtiger Bindungsort für das Kopplungs-Calcium dient. Das während der Plateauphase einströmende Calcium und das aus intrazellulären Speichern (sarkoplasmatisches Retikulum) freigesetzte Calcium sind in der Lage, den Kopplungsprozeß quantitativ zu modulieren. Folgende inotrop wirksame Substanzgruppen stehen der Therapie zur Verfügung: - Herzwirksame Glykoside (Cardiosteroide), Catecholamine, - Phosphodiesterase-Hemmstoffe. 165. Seite

Abb. 74 Schmatische Darstellung der mor- phologischen Strukturen von Skelett- und Herzmuskulatur, die für die elektromechanische Kopplung wichtig sind. Plasmamembranen (PM) mit transversalen Tubuli (TT) und sarkoplasmatisches Retikulum (SR). Die Bewegungen von Calcium-Ionen während der Depolarisation und Repolarisation sind angedeutet. Beachte die Unterschiede zwischen Skelett- und Herzmuskulatur: Im Skelettmuskel sind nur dünne Tubuli vorhanden, stark ausgeprägt dagegen ist das sarkoplasmatische Retikulum, aus dem das "Kopplungs-Calcium" freigesetzt und in das es wieder rückgebunden wird (intrazellulärer Mechanismus); im Herzmuskel werden Calcium-Ionen aus der gesamten Plasmamembran (seitliche Zelloberfläche sowie transversale Tubuli) freigesetzt und dorthin zurückgebunden, es besteht ein enger Kontakt zum Extrazellulärraum (plasmalemmaler Mechanismus)

1.1 Herzwirksame Glykoside, Cardiosteroide Die herzwirksamen Glykoside stammen aus Pflanzen, die therapeutisch wichtigsten sind Digoxin und Digitoxin aus dem roten und dem wolligen Fingerhut (Digitalis purpurea und lanata). Die spezifische Bindungsstelle für Cardiosteroide ist die plasmalemmale Na/K-ATPase. Infolge der Bindung wird der enzymatische Ionentransport gehemmt. Dieser Mechanismus ist für die Hauptwirkung (Zunahme der Kontraktionskraft, Indikation: Myokardinsuffizienz), aber auch für die Nebenwirkungen verantwortlich. Die therapeutische Breite ist gering, weil so viele Na/KATPase-Moleküle unbesetzt bleiben müssen wie es zur Kompensation der passiven Ionenbewegungen erforderlich ist. Bei Überdosierung vermindern sich die Ionengradienten und das Membranpotential der Zellen. Herzglykonide führen auch zur Vaguserregung mit Senkung von Herzfrequenz und Verzögerung der AV-Überleitung, dies tritt schon bei normaler Dosierung auf und kann bei Vorhofflattern oder -flimmern therapeutisch genutzt werden. Bei Vergiftung sind möglich: - am Herzen: AV-Block, ventrikuläre Extrasystolie und schließlich Kammerflimmern; Kontraktur des Myokards; -am ZNS: Farbsehstörungen, Erbrechen, Müdigkeit, Konfusion; -an der Niere: Salurese. Das Leben der Vergifteten ist durch die kardialen Symptome bedroht. Therapiemaßnahmen sind: K+-Infusion, Gabe von Antiarrhythmika, Zufuhr von Antikörper-Fragmenten zur Komplexierung freier "Digitalis"-Moleküle. Pharmakokinetik. Digoxin ist mäßig hydrophob, die Resorption ist nicht vollständig, die Ausscheidung erfolgt vorwiegend unverändert über die Niere, t1/2: 2-3 Tage. Digitoxin ist hydrophob, die Resorption ist vollständig, die Ausscheidung geschieht renal und hepatisch in Form von Metaboliten, t1/2: 5-7 Tage.

Abb. 75 Teil einer Herzmuskelzelle aus dem rechten Ventrikel des Meerschweinchens. Die Myofibrillen (MF) (Bündel aus Myofilamenten) sind hier längs geschnitten. Demnach erscheinen die transversalen Tubuli (TTubuli = T), die die Myofibrillen etwa in Höhe der Z-Linien (Z) zirkulär umfassen, hier im Querschnitt. Beachte das weite Lumen der T-Tubuli (Extrazellulärraum). Pfeilköpfe weisen auf die Lamina externa (Basalmembran), die sich von der Außenfläche der Herzmuskelzelle bis in die T-Tubuli hinein fortsetzt. Das sarkoplasmatische Retikulum (SR) ist im Gegensatz zur Skelettmuskelzelle hier nur spärlich ausgebildet. M = Mitochondrien. Vergrößerung 23000fach (Aufnahme aus dem Anatomischen Institut der Universität Kiel)

166. Seite 1.1 Herzwirksame Glykoside, Cardiosteroide Die herzwirksamen Glykoside stammen aus Pflanzen, die therapeutisch wichtigsten sind Digoxin und Digitoxin aus dem roten und dem wolligen Fingerhut (Digitalis purpurea und lanata). Die spezifische Bindungsstelle für Cardiosteroide ist die plasmalemmale Na/K-ATPase. Infolge der Bindung wird der enzymatische Ionentransport gehemmt. Dieser Mechanismus ist für die Hauptwirkung (Zunahme der Kontraktionskraft, Indikation: Myokardinsuffizienz), aber auch für die Nebenwirkungen verantwortlich. Die therapeutische Breite ist gering, weil so viele Na/KATPase-Moleküle unbesetzt bleiben müssen wie es zur Kompensation der passiven Ionenbewegungen erforderlich ist. Bei Überdosierung vermindern sich die Ionengradienten und das Membranpotential der Zellen. Herzglykonide führen auch zur Vaguserregung mit Senkung von Herzfrequenz und Verzögerung der AV-Überleitung, dies tritt schon bei normaler Dosierung auf und kann bei Vorhofflattern oder -flimmern therapeutisch genutzt werden. Bei Vergiftung sind möglich: - -am Herzen: AV-Block, ventrikuläre Extrasystolie und schließlich Kammerflimmern; Kontraktur des Myokards; -am ZNS: Farbsehstörungen, Erbrechen, Müdigkeit, Konfusion; -an der Niere: Salurese. Das Leben der Vergifteten ist durch die kardialen Symptome bedroht. Therapiemaßnahmen sind: K+-Infusion, Gabe von Antiarrhythmika, Zufuhr von Antikörper-Fragmenten zur Komplexierung freier "Digitalis"-Moleküle. Pharmakokinetik. Digoxin ist mäßig hydrophob, die Resorption ist nicht vollständig, die Ausscheidung erfolgt vorwiegend unverändert über die Niere, t1/2: 2-3 Tage. Digitoxin ist hydrophob, die Resorption ist vollständig, die Ausscheidung geschieht renal und hepatisch in Form von Metaboliten, t1/2: 5-7 Tage. Die Substanzen dieser Gruppe, die im folgenden abgekürzt als "Herzglykoside" bezeichnet werden,

Es wird berichtet, daß es gelungen sei, g-Strophanthin als körpereigene Substanz nachzuweisen. Es soll sich um ein Produkt der Nebennierenrinde handeln. Der Begriff "Digitalis" wird manchmal mißverständlich angewendet. Die Digitalis-Glykoside sind die herzwirksamen Cardiosteroide aus den Digitalis-Arten purpurea und lanata, nämlich Digitoxin, Digoxin, Gitoxin. Im amerikanischen Sprachgebrauch kann "digitalis" aber alle Cardiosteroide aus sämtlichen Drogen umfassen, nicht nur die aus der Digitalis-Pflanze.

besitzen bestimmte pharmakologische und chemische Eigenschaften: Pharmakologisch sind sie charakterisiert durch einen positiv inotropen Effekt, chemisch durch einen sehr spezifischen Aufbau: eine Steroidstruktur mit ungesättigtem Lacton-Ring und ätherartig gebundenen Zucker-Molekülen. Vorkommen. Herzglykoside werden in verschiedenen Pflanzen gefunden, z.B. in Digitalis purpurea und Digitalis lanata (roter und wolliger Fingerhut), Strophanthus Kombe und Strophanthus gratus, Urginea (Scilla) maritima (Meerzwiebel), Adonis vernalis und Convallaria majalis (Maiglöckchen). Insgesamt sind einige Hundert herzwirksame Glykoside bekannt. Im Fingerhut liegen die Glykoside gebunden an ein Molekül Glucose (Digitalis purpurea) oder je ein Molekül Glucose und Essigsäure (Digitalis lanata) vor: genuine Glykoside. Die Glykoside ihrerseits bestehen aus dem Genin (oder Aglucon) und einigen Zucker-Molekülen (Tab. 11). Wirkungsmechanismus der Herzglykoside Die Herzglykoside lagern sich spezifisch und mit hoher Affinität an die Na-K-ATPase an, wenn dieses Transportenzym während des Pumpzyklus eine bestimmte Konformation eingenommen hat. Diese Komplexbildung fixiert das Enzym in dieser Konformation und unterbricht so dessen Pumptätigkeit. Innerhalb gewisser Grenzen kann die Herzmuskelzelle die Besetzung und damit die Hemmung von Na-K-ATPasen kompensieren, indem die verbleibenden, nicht besetzten Na-K-ATPaseMoleküle zu einer erhöhten Transportaktivität stimuliert werden und so die Na-K-Homöostase aufrechterhalten. Die Stimulation des Transportprozesses ergibt sich aus einer leichten Erhöhung der zellulären Na+-Ionen-Konzentration. Wird jedoch ein zu großer Anteil der vorhandenen Na-K-ATPase-Moleküle von einem Cardiosteroid besetzt, kann dieser Ausfall an 167. Seite

Transportkapazität nicht mehr ausgeglichen werden: progredient verliert der Muskel K+ und nimmt Na+ auf, es entwickelt sich eine Vergiftung, die einhergeht mit einer Verminderung des Membranpotentials (Neigung zu Spontanerregungen) und einer Überladung der Zelle mit Calcium (Kontraktur). Parallel zur Besetzung von Na-KATPasen durch Herzglykoside nimmt die Kontraktionskraft zu, solange keine Vergiftung auftritt. Die Ursache für den positiv inotropen Effekt ist letztlich noch nicht geklärt. Die gängige Erklärung bezieht einen membranständigen Na/CaAustauschmechanismus ein. Na kann entlang seines Konzentrationsgefälles über diesen Mechanismus einströmen, im Austausch wird Ca nach außen transportiert. Es wird angenommen, daß mit dem geringen Anstieg der intrazellulären Na+Konzentration die treibende Kraft für den Na/CaAustausch abnimmt, der intrazelluläe Ca-Gehalt aussteigt und so mehr Kopplungs-Ca zur Verfügung steht. Die Zunahme der systolischen Ca2+Konzentration in den Myokardzellen, die ja dem inotropen Effekt zugrunde liegt, könnte auch gedeutet werden als Folge einer Änderung der plasmalemmalen Eigenschaften, die mit einer verbesserten Freisetzung von Ca2+ während eines Aktionspotentials einhergeht. Außerdem ist eine verbesserte Leitfähigkeit der Ca-Kanäle experimentell nachgewiesen worden. Nicht jede Substanz, die die Na-K-ATPase des Herzmuskels hemmt, wirkt auch Kontraktionskraft-steigernd. Die Bindung des Cardiosteroids an die Na-K-ATPase führt nur in der Herzmuskulatur zum positiv inotropen Effekt. Weder an der Skelettmuskulatur noch am glatten Muskel läßt sich eine Zunahme der Kontraktionskraft nachweisen, wohl dagegen eine Vergiftung durch Ausschaltung zu vieler ATPaseMoleküle. Dies weist wiederum auf die Besonderheit des Kopplungsprozesses in der Herzmuskulatur hin. Therapeutische Wirkung Einer Herzmuskelinsuffizienz können unterschiedliche Störungen zugrunde liegen. Falls es sich um einen Mangel an energiereichen Phosphaten handelt (wie bei einem Sauerstoffmangel oder bei einer

Chemische Struktur. Als Beispiel für den chemischen Aufbau der Herzglykoside sind Digitoxin, gStrophanthin und Scillaren A abgebildet. Allen Herzglykosiden gemeinsam ist das Cyclopentanoperhydrophenanthren-Gerüst in bestimmter sterischer Anordnung mit folgenden Substituenten: in 3-Stellung eine Hydroxy-Gruppe, die mit Zucker veräthert ist, in 14-Stellung eine Hydroxy-Gruppe und in 17-Stellung der ungesättigte Lacton-Ring. Weitere Substituenten können in 5-, 10-, 11-, 12- oder 16-Stellung vorhanden sein. Je nachdem ob der Lacton-Ring 5- oder 6-gliedrig ist, unterscheidet man Cardenolide (Digitalis-, Strophanthus-, Convallariaglykoside) und Bufadienolide (Scillaglykoside und herzwirksame Krötengifte). Mit der bisherigen Darstellung sind aber noch nicht alle Bedingungen aufgezeigt, die erfüllt sein müssen, damit ein Steroid herzwirksam ist. Die Ringverknüpfung im Cyclopentanoperhydrophenanthren gestattet eine Reihe von räumlichen Isomerien, nämlich die cis- oder die trans-Verknüpfung. Folgende Ringverknüpfung ist für Herzglykoside charakteristisch: AB cis (wenn A durchhydriert ist), BC trans, CD cis. Damit unterscheidet sich diese Substanzgruppe wesentlich von anderen biologisch wirksamen CyclopentanoperhydrophenanthrenDerivaten (Sexual- und Nebennierenrinden-Hormone, Gallensäuren). Weiterhin ist für eine Herzwirksamkeit Bedingung, daß der 17-Lacton-Ring und die 3-HydroxyGruppe die beta-Stellung besitzen. Ferner muß der Lacton-Ring ungesättigt sein. Die im Lacton-Ring dihydrierten Genine sind wesentlich schwächer wirksam. Der räumliche Aufbau eines Glykosid geht aus der Darstellung des Digoxin-Moleküls hervor. Die Frage, ob die Zucker für die Herzwirksamkeit grundsätzlich entscheidend sind, muß verneint werden, denn die zuckerfreien Genine

Thyreotoxikose), spricht mn von einer energetischen Insuffizienz. Diese läßt sich verständlicherweise nicht durch Herzglykoside bessern. Wenn dagegen der grundlegende Fehler im Kopplungsmechanismus, also zwischen elektrischem Vorgang und Ca2+-

wirken ebenfalls positiv inotrop. Die Zucker sind für das physikochemische Verhalten im Organismus von Bedeutung (Resorption, Verteilung, Abbaugeschwindigkeit etc.) und entscheiden dadurch über die therapeutische Anwendbarkeit der betreffenden Glykoside. Chemische Veränderungen an den ZuckerMolekülen, wie Acetylierung oder Methylierung, verändern die physikochemischen Eigenschaften der Ausgangssubstanz und damit ihr pharmakokinetisches Verhalten. Die Zucker, die nach der Hydrolyse der Herzglykoside isoliert werden können, sind mit Ausnahme der Glucose sehr seltene Substanzen; zum Teil sind sie bisher nur in Verbindung mit den Herzglykosiden bekanntgeworden.

168. Seite induzierter Aktivierung des kontraktilem Systems gelegen ist, wird dies als Kopplungsinsuffizienz bezeichnet. Dieser Zustand läßt sich durch Herzglykoside günstig beeinflussen (s. auch S. 202). Die Wechselwirkung zwischen einem Herzglykosid und seinem Rezeptor, der Na-K-ATPase, unterscheidet sich von der Interaktion anderer Pharmaka mit ihren Rezeptoren: a) weil die Bindungseigenschaft der Na-K-ATPase von ihrer Transportaktivität abhängig ist (Zunahme der Pumpaktivität geht einher mit vermehrter Glykosid-Bindung, da die bindungsfähige Konformation häufiger auftritt); b)weil nur ein gewisser Anteil der Na-K-ATPase besetzt werden darf, ohne daß eine Zellvergiftung auftritt; c)weil die Größe dieses Anteils, der durch Glykosid-Bindung aus der Ionen-Transport-Funktion ausgeschaltet werden darf, um so kleiner wird, je höher die Belastung der Zelle durch Na-Einstrom und KAusstrom ist. Mit anderen Worten: je höher die Schlagfrequenz des Herzens, desto weniger Na-K-ATPase-Moleküle dürfen besetzt werden (Abb. 76); d)weil die Affinität der Glykoside von K+-Konzentration abhängt: je niedriger die K+-Konzentration, desto höher ist die Affinität (wichtig bei der Therapie der Vergiftung, die mit einer Hypokaliämie einhergeht).

Abb. 76 Einfluß einer bestimmten Konzentra- tion von g-Strophanthin (4 * 10-7 M) auf die Kontraktilität und den Natrium- und Kalium-Gehalt isolierter linker Vorhöfe von Meerschweinchen bei verschiedenen Schlagfrequenzen (0, 60, 120 und 300/Minute). Abszisse: Zeit in Minuten nach Zusatz von g-Strophanthin (im linken Teil der Abbildung markiert durch den Pfeil, im rechten Teil schneidet die Ordinate zum Zeitpunkt 0 die Abszisse). Ordinaten: links Spannungsentwicklung des Muskels in Gramm, rechts zellulärer Natrium- und Kalium-Gehalt in mmol pro kg Zelle, die Bestimmung erfolgte durch Flammenphotometrie. In der Bestimmung des gesamten zellulären Na-Gehaltes gehen die kleinen Änderungen der intrazellulären NaIonen-Konzentrationen unter, die bei nicht-toxischen Glykosid-Wirkungen auftreten. Bei ruhenden Muskeln beeinflußt g-Strophanthin weder die Grundspannung noch die Ionenkonzentrationen. Bei der Schlagfrequenz 60 pro Minute ruft gStrophanthin einen starken positiv inotropen Effekt über die gesamte Versuchsdauer (180 Minuten) hervor, der Natrium- und Kalium-Gehalt der Zellen bleibt weitgehend unverändert. Bei der Schlagfrequenz 120 pro Minute tritt ein vorübergehender inotroper Effekt auf, der von einer Abnahme der Kontraktionskraft (etwa ab der 45. Minute), Anhebung der diastolischen Grundspannung und Extrasystolen gefolgt wird (toxische GlykosidWirkung). Die zellulären Natrium- und Kalium-Konzentrationen bleiben während der ersten Stunde der gStrophanthin-Einwirkung etwa konstant, erst dann steigt als Ausdruck der Vergiftung die NatriumKonzentration schnell an, die KaliumKonzentration fällt entsprechend ab. Bei der höchsten Reizfrequenz (300

pro Minute) ist ein positiv inotroper Effekt nicht mehr zu beobachten, die Intoxikation beginnt schnell. Der Muskel geht schon nach ca. 15 Minuten in Kontraktur, die Ionengradienten brechen unmittelbar nach Zusatz von g-Strophanthin zusammen, da unter dieser Bedingung die gesamte Transport-Kapazität benötigt wird, um die Homöostase aufrechtzuerhalten

169. Seite Die Stärke des positiv inotropen Effektes der Cardiosteroide ist davon abhängig, welche Kontraktionsamplitude der Herzmuskel vor Zusatz des Glykosid bzw. Genin aufwies. Ein gut kontrahierender Muskel kann seine Kontraktionsamplitude prozentual weniger steigern als ein Muskel, der primär eine verminderte Kontraktionskraft aufweist, daher ist der GlykosidEffekt besonders gut am insuffizienten Herzmuskel zu demonstrieren (Abb. 77). Aufgrund des positiv inotropen Effektes wird ein insuffizientes Herz durch die Herzglykoside folgendermaßen beeinflußt: Kontraktionskraft und -geschwindigkeit (s. dP/dt in Abb. 77) nehmen zu, die Herzkammern werden besser entleert. Die Herzgröße und das diastolische Restvolumen nehmen ab. Die venöse Blutmenge, die in jeder Diastole aufgenommen wird, steigt an, dadurch sinkt der Venendruck. Die direkte Wirkung auf das Herz ist der eigentliche therapeutische Effekt der Herzglykoside. Während an isoliertem Herzgewebe die Glykosid-Wirkung gut überschaubar ist, liegen sehr viel kompliziertere Verhältnisse im Gesamtorganismus vor, besonders dann, wenn eine chronische Herzmuskelinsuffizienz besteht. Die Folgen einer Myokardinsuffizienz, die individuell mehr oder minder ausgeprägt sein können, sind in der Abb. 78 dargestellt. Aufgrund der verminderten peripheren Durchblutung und des angestiegenen zentralen Venendruckes wird die Harnausscheidung vermindert, bilden sich Ödeme aus, der ReninAngiotensin-Aldosteron-Mechanismus wird aktiviert, eine Dyspnoe entwickelt sich, und die Herzfrequenz

Abb. 77 Einfluß von Digoxin auf die Kontraktionskraft des Herzens und auf hämodynamische Größen eines HerzLungen-Präparates der Katze. Das Herz war vor Gabe von Digoxin durch Zufuhr von Hexobarbital in den Zustand einer Insuffizienz versetzt. Barbiturate hemmen wahrscheinlich den langsamen Ca-Ioneneinstrom und rufen damit eine "Kopplungsinsuffizienz" hervor. Von oben nach unten sind dargestellt: Herzminutenvolumen in ml/min; Änderung des linksventrikulären Druckes nach der Zeit, dP/dt in mmHg/s bzw. kPa/s; linksventrikulärer Druck in mmHg bzw. kPa und der zentrale Venendruck in cm H2O bzw. kPa; Abszisse: Zeit in Minuten nach Injektion von 0,03 mg Digoxin in die obere Hohlvene. Als Folge der Glykosid-Wirkung steigt trotz weiterer Anwesenheit des Barbiturates das Herzminutenvolumen an, ebenso die Kontraktionsgeschwindigkeit und die Kontraktionsamplitude, der zentrale Venendruck fällt stark ab. Etwa 60 Minuten nach Gabe von Digoxin ist das Herz wieder suffizient

steigt. Durch diese Funktionsstörungen steigt der Sauerstoff-Verbrauch des Herzens weiter an, während die koronare Perfusion abfällt; damit verschlechtert sich die Situation des Herzens. Aus den primären Wirkungen der Herzglykoside auf Kontraktionskraft und -geschwindigkeit ergeben sich die in Abb. 78 dargestellten

170. Seite Folgen. Davon sind klinisch ohne großen diagnostischen Aufwand am leichtesten zu erfassen: Einsetzen einer Wasserausschwemmung, Abnahme der Ödeme, Verschwinden der Dyspnoe, Verminderung der venösen Stauungserscheinungen; Abnahme der Herzfrequenz, die beruht auf a) einer Verminderung des zentralen Venendruckes und damit Entlastung der Dehnungsrezeptoren, b)einer Abnahme des Sympathikotonus und c)einer Erregung von Vaguskernen auf indirektem Weg durch die Herzglykoside. Durch die Besserung der verschiedenen Kreislaufparameter wird der Herzmuskel in einen Zustand besserer Ökonomie versetzt.

Abb. 78 Schematische Darstellung der Fol- gen einer Herzinsuffizienz und deren Beeinflussung durch Herzglykoside

171. Seite Toxische Wirkung Symptome der GlykosidVergiftung. Die therapeutische Breite der Herzglykoside ist gering: Ernste toxische Symptome treten auf, wenn die volltherapeutische Dosis um das 1,5- bis 3fache überschritten wird. Aufgrund der individuell recht unterschiedlichen Empfindlichkeit können bei Patienten auch schon Nebenwirkungen (Arrhythmien, Erbrechen) vorkommen, wenn der volle therapeutische Wirkspiegel noch nicht erreicht ist. Die toxischen Wirkungen manifestieren sich beim Menschen vor allen Dingen am Herzen. Als Beispiel für eine Intoxikation von Herzmuskulatur durch Herzglykoside sind in den Abb. 76 und 79 Versuche an isolierten Vorhöfen dargestellt. Zwei Vergiftungssymptome sind zu erkennen: Irregularitäten und Kontraktur. Als Ursache für die Störung der elektrischen Eigenschaften der Membran sind die oben beschriebenen Einflüsse der Herzglykoside auf die Ionenpermeabilitäten und die Hemmung aktiver Transportvorgänge anzusehen. Die Kontraktur des Herzmuskels ist durch eine Überladung der Zelle mit Calcium-Ionen bedingt. Prinzipiell gleichartig wie in vitro verläuft die Glykosid-Intoxikation in vivo. Je nach Schwere der

Abb. 79 Toxische Wirkung von gStrophanthin an der Membran der Herzmuskelzelle. Versuch am isolierten Vorhof des Meerschweinchens. Ableitung der Aktionspotentiale und der Membranpotentiale mittels intrazellulärer Mikroelektroden. Das Präparat wird mit konstanter Frequenz gereizt (3 Hz). Das Kontrollbild zeigt ein Membranpotential von etwa -82 mV und ein Überschußpotential von etwa +30 mV. Dann wird das Organbad mit einer Tyrode-Lösung perfundiert, die eine toxische gStrophanthin-Konzentration (2 * 10-7 g/ml) enthält. Die beiden nächsten Bilder demonstrieren die GlykosidVergiftung nach 22 bzw. 25 Minuten Einwirkungszeit: Abnahme des Membran- und des Überschußpotentials, Labilität des Membranpotentials, die sich in spontanen Aktionspotentialen äußert. Zwischen dem 3. und 4. Bild wird Phenytoin in das weiter mit gStrophanthin-haltiger Lösung perfundierte Bad injiziert, in wenigen Minuten bessern sich die "elektrischen Eigenschaften" der Membran

Vergiftung treten Senkung der ST-Strecke, Extrasystolen (meistens ventrikulären Ursprungs), partieller bzw. totaler Block oder Tachykardien (im schwersten Fall ventrikuläre Tachykardie) auf. Die Arrhythmien werden ausgelöst durch die verzögerte Erregungsausbreitung im spezifischen Leitungssystem in Verbindung mit der verkürzten Refraktärperiode der Arbeitsmuskulatur und der Neigung vergifteter Zellen zur Bildung spontaner Erregungen. Der Tod wird meistens durch ein Kammerflimmern verursacht, bei der Obduktion wird das Herz in kontrahiertem Zustand vorgefunden. Der Kalium-Gehalt des Herzmuskels ist vermindert, der Natrium-Gehalt erhöht. Bei Versuchstieren zeigten sich nach länger dauernder Glykosid-Vergiftung (Kumulation!) morphologisch faßbare, teilweise irreversible degenerative Veränderungen der Herzmuskelzellen.

erheblich: Das Membranpotential normalisiert sich, die Extrasystolie verschwindet. Dieser Phenytoin-Effekt tritt auf, obwohl weiterhin g-Strophanthin anwesend ist. Nach dem Auswaschen von Phenytoin tritt die g-Strophanthin-Intoxikation wieder auf (letztes Bild) In diesem Zusammenhang mag darauf hingewiesen werden, daß es Spezies gibt, deren Herz relativ Digitalisunempfindlich ist: So stirbt zum Beispiel die Ratte nach Zufuhr hoher Dosen eines Glykosid nicht an der Herzvergiftung, sondern aufgrund der Hirnschädigung (Lähmung des Atemzentrums).

172. Seite Neben diesen Herzsymptomen treten bei der Vergiftung auch extrakardiale GlykosidWirkungen auf. Als Ursache kann im allgemeinen eine Hemmung der Na-K-ATPase angesehen werden, da dieses enzymatische Pumpsystem ubiquitär vorhanden und stets Herzglykosid-hemmbar ist. Vom Zentralnervensystem her kann es neben leichten Erscheinungen wie Benommenheit, Nausea, Kopfschmerzen, Farbensehen, Neuralgien auch zu schweren Krankheitsbildern kommen (Konfusion, Sehstörung, Halluzinationen, Delirien, Krämpfe). Bemerkenswerterweise werden allergische Reaktionen auf Cardiosteroide nicht beobachtet. Therapie der Glykosid-Vergiftung. Das Leben eines mit Cardiosteroiden vergifteten Menschen wird durch die Störungen der Reizbildung und das Auftreten von ektopischen Erregungen im Herzen bedroht. Besondere Beachtung bei der GlykosidVergiftung verdient der Kalium-Haushalt. Durch die Hemmung der Na-K-ATPase verlieren die Zellen Kalium. Tritt die Vergiftung sehr schnell ein (z.B. nach Einnahme einer großen Anzahl von Tabletten aus suizidaler Absicht), steigt die KaliumKonzentration im Plasma zuerst an. Da aber auch die Transport-ATPasen in der Niere gehemmt werden, macht sich der renale Kalium-Verlust immer stärker bemerkbar, bis es zu einer ausgeprägten Hypokaliämie kommt, die eine erniedrigte extrazelluläre Kalium-Konzentration reflektiert. Dieser extrazelluläre Kalium-Mangel verstärkt die Herzglykosid-Vergiftung. Eine der wichtigsten therapeutischen Maßnahmen ist daher die Infusion von Kalium-Lösungen (0, 3%iges Kaliumchlorid in 5%iger Glucose-Lösung). Da renal ungewöhnlich viel Kalium verlorengeht, muß ständig durch Messung des Serum-Kalium-Spiegels eine Kontrolle der Infusionstherapie erfolgen. Jedoch kann aus einer Normalisierung der Serum-Kalium-Konzentration nicht auf eine Normalisierung des zellulären Gehaltes geschlossen werden, da durch die andauernde ATPase-Hemmung der physiologische KaliumGradient nicht aufgebaut werden kann; das Membranpotential der Herzmuskelzelle bleibt

An eine Reihe anderer Gewebe läßt sich ebenfalls in vivo die beschriebene Ionenpumpenhemmung feststellen: Die Skelettmuskulatur (Symptom: Muskelschwäche) und die Erythrozyten verlieren Kalium und nehmen Natrium auf. In den Tubuluszellen der Niere werden gleichfalls aktive Transportvorgänge gehemmt. In toxischen Konzentrationen haben Herzglykoside einen "saluretischen" Effekt. Wie oben ausgeführt wurde, ist die bei der Therapie einer Herzinsuffizienz auftretende Wasser- und Salzausschwemmung aber nicht renal, sondern kardial bedingt. Ein Anhaltspunkt für die intrazellulären Kalium-Konzentrationen kann durch die Bestimmung des Kalium-Gehaltes der Erythrozyten gewonnen werden. Erst wenn dieser Wert sich normalisiert hat, kann damit gerechnet werden, daß auch die Muskelzellen wieder normale Kalium-Gradienten besitzen. 1 Digitalis-Antidot 2 Xylocain 3 Epanutin, Phenhydan (Lösungen), Zentropil (Tabletten) 4 Quantalan

erniedrigt. Zusätzlich zu der Substitutionstherapie haben die Kalium-Ionen noch dadurch Bedeutung, daß sie die Neigung zu heterotoper Reizbildung vermindern. Die AV-Überleitung wird durch eine hohe Konzentration von K+ gehemmt, was bedacht werden sollte, wenn bei einer Glykosid-Intoxikation die AV-Überleitung verzögert ist. Die Therapie hat unter Kontrolle einer EKG-Schreibung zu erfolgen und ist individuell zu gestalten. Ein wesentlicher Fortschritt in der Behandlung lebensbedrohender Digitalis-Vergiftungen ist die Einführung von Antikörper-Fragmenten gegen Digoxin und Digitoxin. Diese können intravenös zugeführt werden, binden mit hoher Affinität freie GlykosidMoleküle und senken damit die Konzentration der Glykoside im Blut und im Interstitialraum. So wird eine Neubesetzung von Na-K-ATPasen verhindert. Das Vergiftungsbild wird jedoch nicht sofort gebessert, sondern mit dem Zeitverlauf, mit dem die spontane Dissoziation der bestehenden GlykosidATPase-Komplexe vor sich geht. Die mittlere Lebensdauer dieser Komplexe ist beim Menschen recht lang, sie liegt in der Größenordnung einer halben Stunde. Je nach Schwere 173. Seite der Vergiftung wird sich die Gabe der AntikörperFragmente also erst mit mehr oder minder langer Latenz bemerkbar machen. In der Zwischenzeit müssen symptomatische Maßnahmen durchgeführt werden. Die Antikörper-Fragmente (Fab-Fragmente) weisen im Vergleich zu den kompletten Antikörpern folgende Vorteile au: die Antigenität ist geringer, sie dringen aufgrund des geringen Molekulargewichtes schneller in den Interstitialraum ein und sie sind - auch nach Bindung eines Glykosid-Moleküls - renal filtrierbar. Wenn Reizleitungs- und Reizbildungsstörungen vorliegen - was in der Latenzphase der Therapie mit Antikörper-Fragmenten der Fall sein wird -, müssen symptomatische Maßnahmen erwogen werden: Hemmung der "Vagussensibilisierung" durch Atropin, bei Herzblock temporärer Schrittmacher, bei drohendem Kammerflimmern Lidocain2 intravenös, Sedierung des Patienten. In manchen Fällen lassen

Die Antikörper1 werden aus Schafen gewonnen, die gegen Digoxin sensibilisiert worden sind. Sie besitzen auch eine genügende Affinität zu Digitoxin, so daß sie ebenfalls bei einer Digitoxin-Vergiftung von Nutzen sind. Um etwa 1 mg Digoxin oder Digitoxin im Körper zu binden, werden 80 mg Digitalis-Antidot benötigt. Bei akuter oraler Vergiftung mit apolaren Herzglykosiden kann versucht werden, einen Teil der noch im Magen-DarmKanal befindlichen Glykoside an Adsorbentien zu binden, um sie der enteralen Resorption zu entziehen. Für diesen Zweck eignen sich hohe Dosen Carbo medicinalis ). Zwischen der Eliminationsgeschwindigkeit der Herzglykoside (und ihrer biologisch wirksamen Metabolite) und der klinisch beobachteten Abklinggeschwindigkeit des

sich die Herzirregularitäten durch Gabe von Phenytoin3 recht gut unterdrücken. Ein experimentelles Beispiel ist in der Abb. 79 dargestellt: Die schwere Glykosid-Intoxikation kann durch Phenytoin fast völlig normalisiert werden. Bei einer akut bedrohlichen Glykosid-Vergiftung müssen Phenytoin oder Lidocain als Infusion zugeführt werden, die Dosierung richtet sich nach dem Effekt bzw. dem Auftreten von Nebenwirkungen. Schicksal im Organismus Die beiden therapeutisch wichtigsten Herzglykoside Digoxin und Digitoxin unterscheiden sich lediglich durch eine OH-Gruppe in Position C 12. g-Strophanthin, ein weiteres klassisches, aber kaum noch benutztes Glykosid besitzt dagegen noch zusätzliche Hydroxy-Gruppen. Der Einfluß solcher OH-Gruppen, die die physikochemischen Eigenschaften dieser Moleküle weitgehend bestimmen, auf das Verhalten im Organismus soll im folgenden beschrieben werden. Die einzelne OH-Gruppe an C 12 erhöht bereits die Wasserlöslichkeit, Digitoxin ist schlecht, Digoxin mäßig, g-Strophanthin gut wasserlöslich (Tab. 12). Von dieser Eigenschaft hängt die enterale Resorptionsfähigkeit ab. Digitoxin wird unter jeder Bedingung völlig resorbiert, g-Strophanthin so gut wie gar nicht und Digoxin in wechselndem Ausmaß, abhängig von der Transportgeschwindigkeit des Chymus im Dünndarm und der Durchblutung der Schleimhäute (schlechte "Wirksamkeit" von Digoxin bei Rechtsherzinsuffizienz aufgrund der Stauung!). Besonders für die Resorption von Digoxin

therapeutischen Effektes besteht häufig eine Diskrepanz. Sie ist dadurch bedingt, daß auf der einen Seite das tatsächliche Verschwinden der Pharmaka aus dem Organismus gemessen wird, auf der anderen Seite aber die Geschwindigkeit beobachtet wird, mit der sich die Herzinsuffizienz wiederentwickelt. Eine vorübergehende Suffizienz eines mäßig insuffizienten Herzens muß die gesamte Kreislaufsituation aber für längere Zeit bessern, als es der Anwesenheit des Glykosids entspricht, da die kardialen Ödeme ausgeschieden sind und der zentrale Venendruck abgesunken ist.

174. Seite spielt die galenische Zubereitung eine Rolle: Aus Lösungen wird es besser resorbiert als aus Tabletten. So erklärt sich die starke Schwankung der Resorptionsquote, die zwischen 50% und 80% angegeben wird. Die Bindung an die PlasmaAlbumine ist umgekehrt proportional zur Wasserlöslichkeit: Digitoxin ist sehr stark gebunden (mehr als 95%); weniger als 5% liegen in freier Form vor und sind biologisch wirksam, daher muß der Gesamtgehalt von Digitoxin im Plasma viel höher sein als von den anderen Glykosiden (Tab. 13, erste Kolumne). Digoxin wird zu 30-40% an Eiweiß gebunden, während g-Strophanthin völlig frei vorliegt. Von der Eiweißbindung und dem Ausmaß der tubulären Rückresorption wird die renale Ausscheidung bestimmt. Aufgrund der hohen Eiweißbindung von Digitoxin wird nur eine geringe Menge glomerulär filtriert, und diese Menge wird vollständig bei der Passage durch das Nephron passiv rückresorbiert, da die Tubuluszelle das bessere "Lösungsmittel" für Digitoxin als der wäßrige Primärharn dargestellt. Von Digoxin wird ein viel größerer Anteil glomerulär filtriert, und davon wird wiederum nur ein Teil tubulär rücksorbiert. Digoxin kann also renal eliminiert werden. g-Strophanthin wird aufgrund fehlender Eiweißbindung gut filtriert und kaum tubulär resorbiert, so daß diese Substanz schnell renal eliminiert wird. Diese beiden Größen bestimmen die Halbwertzeiten der Elimination der unveränderten Glykoside, die für Digitoxin 5-7 Tage, für Digoxin 2-3 Tage und für g-Strophanthin nur ca. 9 Stunden betragen. Die Ausscheidungsgeschwindigkeit der einzelnen Substanzen bestimmt natürlich wiederum die Erhaltungsdosen, die notwendig sind, um einen gleichmäßigen Blutspiegel zu gewährleisten: Digitoxin 0,07 bis 0,1 mg/die und Digoxin 0,1 bis 0,25 mg/die. Mit g-Strophanthin, das intravenös zugeführt werden muß, läßt sich kein konstanter Blutspiegel einstellen. In der Tab. 13 sind einige pharmakokinetische Daten für die drei Glykoside zusammengestellt. Aufgrund der unterschiedlich

In der 4. Spalte Tab. 13 sind die "scheinbaren Verteilungsvolumina" für Digoxin und Digitoxin aufgeführt. Für Digitoxin ergeben sich Werte unter 1 l/kg, obwohl Digitoxin stark im Gewebe angereichert wird. Digoxin besitzt ein Verteilungsvolumen von 5 l/kg, obwohl es eigentlich weniger im Gewebe angereichert wird. Die Werte für das scheinbare Verteilungsvolumen erhalten einen biologischen Sinn erst, wenn die Plasmaeiweißbindung berücksichtigt wird, da nur die freie Konzentration eines Pharmakon für die Verteilung entscheidend ist.

starken Eiweißbindung sind die benötigten Plasmakonzentrationen sehr unterschiedlich. Die Bestimmung durch den Radioimmunnachweis ergibt den gesamten Plasmagehalt, nicht die freie WirkstoffKonzentration. Wird die Gesamtkonzentration um die Eiweißbindung korrigiert, zeigt sich, daß die drei Herzglykoside gleiche Wirkstoff-Konzentrationen (um 1 ng/ml Plasma) benötigen, um therapeutisch wirksam zu sein (Spalte 2). Wird die Verteilung der Glykoside zwischen einem Eiweiß-freien Medium, z.B. Tyrode-Lösung und Herzgewebe, gemessen, ergibt sich, daß Digitoxin etwa 20fach im Gewebe, Digoxin entsprechend der geringeren Hydrophobie ca. 10fach und g-Strophanthin überhaupt nicht unspezifisch angereichert wird (3. Spalte, Tab. 13). Als letztes ist in der Tab. 13 kurz angegeben, ob die Herzglykoside einem Metabolismus unterliegen. Die einzelnen Herzglykoside verhalten sich dem metabolischen Abbau gegenüber recht verschieden. g-Strophanthin wird vom menschlichen Organismus nicht verändert, obwohl es aufgrund der vielen Sauerstoff-Funktionen chemisch gesehen labil ist. Wahrscheinlich kann aber das g-StrophanthinMolekül wegen seiner 175. Seite hydrophilen Eigenschaften nicht in die metabolisch aktiven Kompartimente der Leberzellen eindringen. Es wird ausschließlich renal ausgeschieden. Digoxin verliert seine Herzwirksamkeit durch Kopplung. Die Kopplungsprodukte sind gut wasserlöslich und werden nach ihrer Entstehung in der Leber teils mit der Galle ausgeschieden, teils diffundieren sie in das Blut zurück und werden dann über die Niere ausgeschieden. Dem kompliziertesten Abbau unterliegt Digitoxin. Neben einer schrittweisen Abspaltung von Zucker-Molekülen tritt auch eine Hydroxylierung an C12 ein (Übergang in die DigoxinReihe) und schließlich wieder eine Kopplung auf. Die lange Wirkungsdauer von Digitoxin (10% Wirkungsverlust/Tag) wird wesentlich bestimmt durch: 1. die hohe Plasmaeiweißbindung, die eine glomeruläre Filtration weitgehend einschränkt, 2. Digitoxin wird sich sofort nach Gabe aufgrund seiner

In seltenen Fällen werden Patienten beobachtet, die gegenüber Digoxin außergewöhnlich unempfindlich sind. Bei diesen Patienten wird ein abnormer Metabolit des Digoxin gefunden, das im Lacton-Ring hydrierte Dihydrodigoxin, welches kaum inotrop wirksam ist. Dieser Metabolit entsteht wahrscheinlich im Darm unter dem Einfluß bestimmter Bakterien. Werden diese Bakterien im Rahmen einer antibakteriellen Therapie ausgeschaltet, steigt die "Glykosid-Empfindlichkeit" dieser Patienten an.

Hydrophobie in den verschiedenen Geweben anreichern und nur langsam bei abfallendem Blutspiegel in das hydrophile Plasma übertreten und 3. ein größerer Anteil der im Organismus vorhandenen Glykosid-Menge ist ständig im enterohepatischen Kreislauf unterwegs und damit einer Ausscheidung im Augenblick entzogen. Was für die langsame Ausscheidung von Digitoxin gilt, ist auch für die langsame hepatische Metabolisierung bestimmend. Der dem intrazellulären Abbau zur Verfügung gestellte Anteil von Digitoxin entspricht der freien Plasma-Konzentration, ist also sehr klein. Die Metabolite liegen im Plasma nur in geringen Konzentrationen vor, da sie langsam gebildet und relativ schnell ausgeschieden werden. Indikationen Unter den positiv inotrop wirksamen Substanzen sind die Herzglykoside unübertroffen in der Therapie der chronischen Herzmuskelinsuffizienz. Der therapeutische Erfolg ist aber weitgehend von der Ursache abhängig, die zur Insuffizienz geführt hat. Besonders

176. Seite günstig sprechen Fälle an, die infolge einer Arteriosklerose, eines Hochdrucks oder eines Klappenfehlers aufgetreten sind. Weniger gut kann ein Herzmuskelversagen nach einer rheumatischen Myokarditis beeinflußt werden. Kaum therapeutische Wirkung haben die Herzglykoside bei Insuffizienzen durch Diphtherietoxine oder Hyperthyreoidismus. Die Gabe von schnell wirksamen Herzglykosiden während eines akuten hypoxischen Muskelschadens kann den Zustand verschlechtern. Ein peripherer oder zentral bedingter Kreislaufkollaps ist primär keine Indikation für die Herzglykoside. Zusätzlich wird der Therapieerfolg noch jeweils davon mitbestimmt, ob es sich um eine tachykarde oder bradykarde Herzmuskelinsuffizienz handelt. Einzelheiten zum therapeutischen Vorgehen bei Herzmuskelinsuffizienzen s. S. 200. Eine weitere Indikation für Herzglykoside in hoher Dosierung (z.B. 0,5 mg Digoxin i.v.) ist Vorhofflimmern auch ohne Myokardinsuffizienz. Als möglicher Wirkungsmechanismus für diese Digitaliswirkung werden diskutiert: 1. Entdehnung des Vorhofs, falls eine Myokardinsuffizienz vorliegt; 2.Erhöhung des vagalen Tonus; 3.Wanderung der Schrittmacherzellen im Sinusknoten; 4.Abnahme des Membranwiderstandes der Vorhofzellen und Zunahme der Kalium-Permeabilität, damit Erhöhung der Flimmerschwelle - möglicherweise als Ausdruck einer leichten, reversiblen Vergiftung der Vorhofmuskulatur. Das Auftreten einer "lokalen" Vergiftung liegt nahe, da die Vorhofzellen aufgrund ihrer hochfrequenten Erregungen einer ungewöhnlich hohen Na-Belastung ausgesetzt sein sollten, damit vergleichsweise sehr viel Glykosid binden, aber andererseits alle Na-K-ATPasen benötigen, um die Na- und K-Homöostase aufrechtzuerhalten: Organprävalenz durch hochfrequente Tätigkeit. Eine Sinustachykardie bei suffizientem Herzen wird durch Herzglykoside nicht beeinflußt. Kontraindikation für die Anwendung von Herzglykosiden Prinzipiell sind Herzglykoside nicht

Arzneistoff-Interferenzen Nach dem Mechanismus lassen sich folgende Interaktionen unterscheiden: a) Die Bindung der Herzglykoside an ihren Rezeptor ist umgekehrt proportional der aktuellen KaliumIonen-Konzentration. So können Thiazid-Diuretika, wenn sie die Kalium-Konzentration im Plasma senken, eine verstärkte GlykosidBindung und -Wirkung verursachen. Dadurch kann es bei einem unveränderten "therapeutischen" Blutspiegel von Herzglykosiden zu Vergiftungssymptomen kommen. Ähnliches gilt für Laxantien-Abusus. Das Umgekehrte kann sich ausbilden, wenn der Plasma-Kalium-Spiegel durch Kalium-sparende Diuretika oder Spironolacton ansteigt. b) Die Herzglykoside verzögern die berleitungszeit im AV-Knoten. Daher werden alle Pharmaka, die diese Wirkung ebenfalls besitzen, wie betaBlocker, "Ca-Antagonisten" vom kationisch-amphiphilen Typ (S. 199), Antiarrhythmika, einen funktionellen Synergismus ausüben mit kritischer Beeinträchtigung der AV-Überleitung. c) Die enterale Resorption von Digitoxin und Digoxin kann durch die gleichzeitige Gabe hoher Dosen von adsorbierenden Arzneimitteln wie Carbo medicinalis, Colestyramin und Colestipol, eventuell Antazida beeinträchtigt werden. Da die Resorptionsquote von Digoxin stark von der Verweildauer im oberen Gastrointestinaltrakt abhäng, können alle Pharmaka, die die Transportgeschwindigkeit verändern, einen Einfluß auf die DigoxinResorption nehmen. So wird die Resorption vermindert, wenn die Passagezeit durch Prokinetika verkürzt wird, und verbessert, wenn die Darmmotorik gehemmt wird, wie z.B. durch Cholinolytika und Antidiarrhoika. d) Der metabolische Abbau von Digitoxin in der Leber

anzuwenden, wenn ein muskuläres Auswurfhindernis vorliegt. Ein typisches Beispiel ist die subvalvuläre Aortenstenose, bei der die Gefahr besteht, daß durch die gesteigerte Kontraktionkraft eine Muskeldistension entsteht. Wenn die Grundkrankheit in einer Aortenklappeninsuffizienz besteht, kann die Anwendung von Herzglykosiden zu einer Verschlechterung der hämodynamischen Situation führen, weil aufgrund der bradykarden Wirkung in der verlängerten Diastole vermehrt Blut in die Kammer zurückfließt. Wenn eine Herzmuskelinsuffizienz mit einer extremen Bradykardie einhergeht, sollten Herzglykoside nicht ohne weiteres angewandt werden, da die Frequenz noch weiter abzunehmen droht und einen kritischen Wert unterschreiten kann, so daß das für die Organdurchblutung notwendige HerzminutenVolumen nicht mehr aufrechterhalten wird. Hier bietet sich im allgemeinen die Verwendung eines Herzschrittmachers vor der Digitalisierung an.

kann beschleunigt werden, wenn eine Enzyminduktion vorliegt, wie sie durch mittellang wirksame Barbiturate, Rifampicin und Phenytoin auftreten kann. Die Kopplungsreaktion scheint nicht betroffen zu sein, so daß der Digoxin-Abbau unbeeinflußt bleibt. e) Die Digoxin-Ausscheidung wird reduziert, wenn eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion durch andere Pharmaka ausgelöst wird. So muß damit gerechnet werden, daß manche Antiphlogistika und Antihypertensiva, deren Wirkung mit einer Wasser- und Elektrolytretention einhergeht, eine verminderte Digoxin-Clearance nach sich ziehen. Auch Chinidin setzt die renale Digoxin-Ausscheidung herab. f) Nach Chinidin-Gabe steigt der Digoxin-Blutspiegel schnell an, dieser Effekt beruht nicht nur auf der verminderten Ausscheidung. Vielmehr scheint noch eine Verdrängung von Digoxin aus unspezifischen Bindungsstellen eine Rolle zu spielen. Ein ähnlicher Effekt ist von Amiodaron berichtet worden.

177. Seite Wahl des Glykosid Für eine rationale Therapie kommen lediglich chemisch definierte, reine Glykoside in Betracht. Als Standardtherapeutika sind Digoxin1 und Digitoxin2 anzusehen. Der Vorteil von Digoxin liegt in der schnelleren Elimination, die die Einstellung eines Patienten auf den individuell erforderlichen Blutspiegel erleichtert, eine Kumulation weniger wahrscheinlich macht und eine Überdosierung schneller abklingen läßt. Der Nachteil von Digoxin liegt in seiner unsicheren enteralen Resorptionsquote (Anfälligkeit gegenüber Funktionsänderungen im Gastrointestinaltrakt) und der Abhängigkeit seiner Elimination von der Nierenfunktion. Der Vorteil von Digitoxin ist die sichere enterale Resorption und die Unabhängigkeit seiner Elimination von der Nierenfunktion. Zwei Digoxin-Derivate spielen in der praktischen Therapie eine Rolle: Acetyldigoxin und Methyldigoxin (s. Formel S. 167).

Aus dem Nebenstehendem ergibt sich, daß im allgemeinen Digoxin der Vorzug zu geben ist. Nur wenn Resorptionsstörungen vorliegen (z.B. Stauungs-Gastritis oder -Enteritis bei Rechtsherzinsuffizienz) oder eine eingeschränkte Nierenfunktion besteht allein hohes Alter geht in der Regel mit einer entsprechenden Verminderung der glomerulären Filtration einher -, sollte dies zur Anwendung von Digitoxin Anlaß geben. Das früher in Deutschland sehr viel angewandte Strophanthin7 hat für die Therapie kaum noch Bedeutung. Dieses gut wasserlösliche Glykosid muß intravenös appliziert werden, und zwar täglich, um eine ständige Wirkung zu unterhalten. Bei hochakuten Zuständen kann der schnelle Wirkungseintritt ausgenutzt werden. Digoxin intravenös wirkt aber ebenso schnell. Obwohl seit langer Zeit bekannt ist, daß

Der Essigsäureester (beta-Acetyldigoxin) wird sehr leicht gespalten; diese Hydrolyse erfolgt bereits in der Darmschleimhaut, so daß nach peroraler Zufuhr von Acetyldigoxin3 im Organismus Digoxin vorliegt. Der Methylether (Methyldigoxin4, Metildigoxin) ist stabiler und wird erst langsam in der Leber gespalten, dadurch entsteht ebenfalls Digoxin. Die Resorptionsquote dieser Verbindungen liegt bei ca. 80% und ist damit vergleichbar mit den DigoxinZubereitungen mit guter galenischer Verfügbarkeit. Therapeutische Vorteile bieten diese beiden Substanzen nicht. Ein Glykosid aus der Meerzwiebel (Scilla maritima) ist das Bufadienolid Proscillaridin5, das außerordentlich stark wirksam ist. Der notwendige therapeutische Blutspiegel liegt bei 0,3 ng/ml Plasma. Aufgrund seiner ungünstigen pharmakokinetischen Eigenschaften (u.a. Resorptionsquote um 30%) ist es nicht sinnvoll, dieses Glykosid anzuwenden. Der Methylether des Proscillaridin, Meproscillarin6, wird zwar besser enteral resorbiert, hat aber keinen therapeutischen Vorteil gegenüber den Standardglykosiden gebracht. Ein weiteres Digitalisglykosid, Gitoxin (Tab. 11) kann wegen seiner schlechten enteralen Resorption nicht verwandt werden. Durch eine fünffache Acetylierung zum Pentaacetylgitoxin, wird die Resorbierbarkeit verbessert. Diese Substanz muß aber im Organismus durch Deacetylierung in eine herzwirksame Form überführt werden. Dosierung der Herzglykoside Die Dringlichkeit des einzelnen Erkrankungsfalles bestimmt den Applikationsweg: Digoxin und eventuell gStrophanthin intravenös gegeben entwickeln ihre Wirkung im Verlauf einer Stunde, bei weniger dringlichen Fällen kann durch eine orale Aufsättigung mit Digoxin oder Digitoxin die therapeutische Wirkung in 2-3 Tagen erreicht werden. Dazu sind folgende Dosierungen notwendig: Digoxin 3 Tage lang 0,5 bis 0,75 mg/die, danach Erhaltungsdosen von 0,1-0,25 mg/die; Digitoxin 3 Tage lang 0,2-0,3 mg/die, danach Erhaltungsdosen von 0,07-0,1 mg/die. Kann man sich bei der Therapie einer Herzmuskelinsuffizienz Zeit lassen, so genügt die tägliche Gabe der "Erhaltungsdosis", Digoxin also 0,1-0,25 mg oder

Strophanthin nicht enteral resorbiert wird, sind auf dem Markt immer noch orale Darreichungsformen von k- und gStrophanthin vorhanden, und zwar entweder als Monopräparate8 oder noch mit Phenazon, Theophyllin und weiteren (s. Rote Liste 1993). i von Extrakten aus Adonis-Röschen, Maiglöckchen, Oleander und Meerzwiebel ist im Handel. Um den antiquarischen Wert dieser Komposition zu untermalen, ist die Wirksamkeit in MSE (Meerschweinchen-Einheiten) angegeben. Falls während einer Therapie das Herzglykosid gewechselt werden soll, sind jeweils die typische Abklinggeschwindigkeit des einen und der Wirkungseintritt des zweiten Glykosid zu beachten, damit weder eine Pause noch eine Überdosierung auftritt (z.B. Übergang von Digoxin auf Digitoxin und umgekehrt). 1 Digacin, Dilanacin, Lanicor, Lenoxin, 2 Coramedan, Digicor Neu, Digimed, Digimerck Monoglycocard, Tardigal 3 Digilateral, Digostada, Digotab, Glycotop, Longdigox, Novodigal, Stillacor 4 Lanitop 5 Talusin 6 Clift 7 Injektionslösungen: k-Strophanthin: Kombetin g-Strophanthin-Jenapharm 8 orale Zubereitungen: Strodival, Strophoperm gStrophanthin mit Phenazon und Diprophyllin: Cor-Neo-Nervacit 10 Miroton

178. Seite Digitoxin 0,07-0,1 mg, um im Falle von Digoxin nach 5-7 Tagen und von Digitoxin nach 2-3 Wochen im therapeutischen Gleichgewicht zu sein. Je langsamer die Digitalisierung durchgeführt wird, um so schonender ist sie für den Patienten. Jedoch darf bei der Dosierung nicht zu schematisch vorgegangen werden. Bei hydropischer Herzmuskelinsuffizienz ist eine schnelle "Volldigitalisierung" nicht zu empfehlen, da die unter dieser Bedingung ausgelöste massive Wasser- und Elektrolytausscheidung eine schwere Bleastung für den Patienten bedeutet. Entscheidend für das Dosierungsschema muß der klinische Erfolg sein. Da die GlykosidEmpfindlichkeit der Patienten sehr unterschiedlich ist und die Herzglykoside eine recht geringe therapeutische Breite aufweisen, muß möglichst individuell dosiert werden: Jeder Patient muß eingestellt werden! Das gilt besonders für den alten Menschen. 1.2 Catecholamine Die Wirkung des Adrenalin bzw. Noradrenalin auf den Kreislauf ist vielfältig und wird an anderer Stelle besprochen (S. 90). Das Herz selbst wird in sehr komplexer Weise beeinflußt: Neben der positiv chronotropen, dromotropen und bathmotropen Wirkung und der Steigerung des Sauerstoff-Verbrauches besitzen die Catecholamine einen stark positiv inotropen Effekt. Sie erhöhen nämlich während der Dauer des Aktionspotentials die Permeabilität der Zellmembran für Calcium. Dadurch steigt die Calcium-IonenKonzentration im Zellinnern während der Systole vorübergehend stärker an als unter Kontrollbedingungen. So führen die Catecholamine zu einer maximalen Aktivierung des kontraktilen Systems. Die Rezeptoren, durch deren Stimulierung die Kontraktionskraft gesteigert wird, gehören dem beta1-Typ des andrenergen Systems an. Bei einer Myokard-Insuffizienz kann die Zahl der betaRezeptoren erheblich vermindert sein. Die positiv inotrope Wirkung des Adrenalin bzw. Noradrenalin

Es sei schon an dieser Stelle darauf hingewiesen, daß bei einer Herzmuskelinsuffizienz immer auch weitere therapeutische Maßnahmen durchgeführt werden müssen (S. 200): Senkung der Nachlast, saluretische Medikamente, diätetische Einstellung.

läßt sich von den anderen Effekten nicht isolieren (z.B. der arrhythmogenen Wirkungen), sie hat deshalb therapeutisch keine besondere Bedeutung. Die endogenen Catecholamine sind aber von lebenserhaltender Wichtigkeit bei schwerer Herzmuskelinsuffizienz, bei der das Herz auf ihre stimulierende inotrope Wirkung angewiesen ist. Hieraus ergibt sich die Kontraindikation für betaBlocker bei schweren Formen von Herzmuskelinsuffizienz. Bei akutem Herzmuskelversagen ist eventuell auch die vorübergehende Anwendung von Dobutamin zu denken (S. 100). 1.3 Positiv inotrop wirkende Substanzen mit anderen Wirkmechanismen In den letzten Jahren ist mit Eifer nach Substanzen gesucht worden, die eine Herzmuskelinsuffizienz bessern sollen, aber nicht die Nachteile der Herzglykoside oder der Catecholamine aufweisen. In der Tat ist eine Reihe von Verbindungen gefunden worden, die an isolierten Herzmuskelpräparaten von gesunden Versuchstieren die Kontraktionskraft zu steigern vermögen. Der größte Teil dieser 179. Seite Substanzen besteht aus Hemmstoffen der kardialen Phosphodiesterase (Isoenzym III), wie es schon von den Purinkörpern, z.B. Theophyllin, bekannt ist. Durch die Hemmung dieses Enzyms steigt die zelluläre Konzentration an zyklischem AMP, was über eine Förderung von Phosphorylierungen die Kontraktionskraft verbessern soll. An der glatten Muskulatur führt derselbe Mechanismus eher zu einer Tonusabnahme. Dies ist schon lange bei den Purinkörpern nachgewiesen, ebenso, daß der inotrope Effekt nicht sehr ausgeprägt ist. Gleiches gilt jetzt auch für die neuentwickelten Substanzen, von denen Amrinon1 und Milrinon genannt seien. Amrinon muß parenteral zugeführt werden und ist mit folgender Indikation in den Handel gekommen: schwere (finale) Herzmuskelinsuffzienz, wenn alle anderen Therapiemöglichkeiten nicht mehr helfen.

Die Nebenwirkungen der beiden Substanzen sind recht ausgeprägt. Für Amrinon wird von der Herstellerfirma angegeben (nach Roter Liste 1993, 52134): Erhöhung von GOT, AP und LDH im Serum, eventuell Cholestase, Hypotonie, Tachykardie, supraventrikuläre und ventrikuläre Rhythmusstörungen, Abfall der Thrombozytenzahl, Kopfschmerzen, Fieber, Störungen der Geschmacksund Geruchsempfindung; trockene, schuppende Haut, Gelbfärbung der Nägel, verminderter Tränenfluß, Erbrechen, Bauchschmerzen, Myalgie, Myositis, Splenomegalie, Lungeninfiltrationen, Vaskulitis und Polyserositis. Die zulässige Anwendungsdauer beträgt 14 Tage. Milrinon ist bisher nicht auf den Markt gebracht worden.

Experimentelle Untersuchungen haben inzwischen gezeigt, daß das oral wirksame Milrinon ebenfalls über eine Hemmung der Phosphodiesterase einen positiv inotropen Effekt und eine Tonussenkung im Gefäßsystem auslöst. Die Kontraktionskraftsteigernde Wirkung scheint sehr von den Bedingungen abzuhängen. So konnte demonstriert werden, daß Muskelpräparate, die von insuffizienten menschlichen Herzen stammen, nicht auf Milrinon, jedoch noch auf eine Steigerung der Ca2+Konzentration ansprechen. Bei niedrigen extrazellulären Ca2+-Konzentrationen wirkte Milrinon sogar negativ inotrop. Das schwerwiegenste Argument gegen die chronische Anwendung von Milrinon bei Patienten mit Myokardinsuffizienz ergab sich aus einer klinischen Studie, die eine Zunahme der Mortalität in der Gruppe der Milrinonbehandelten Patienten aufzeigte. Neben der Hemmung der Phosphodiesterase wird versucht, einen völlig anderen Wirkmechanismus zur Steigerung der Kontraktionskraft auszunutzen, nämlich eine Sensibilisierung der kontraktilen Proteine der Herzmuskulatur gegenüber Ca-Ionen. Beispiele für derartige Substanzen sind Sulmazol und Pimobendan. Auch sie haben bisher keinen Eingang in die Therapie gefunden. Dabei müßte die gewünschte Substanz die Schwellenkonzentration für eine Erregung der kontraktilen Proteine (ca. 3 * 10-7 M Ca2+) unverändert lassen (sonst würde in der Diastole keine völlige Erschlaffung erfolgen können), dagegen aber die Steilheit der AktomyosinReaktion auf steigende Ca2+-Konzentration vergrößern. Eine einfache Linksverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurve genügt also nicht. Die Bemühungen, Arzneimittel zu finden, die "besser" wirken als Herzglykoside, also stark inotrop und mit großer therapeutischer Breite, haben bisher zu keinem Erfolg geführt.

180. Seite 2. Antiarrhythmika Für die Therapie von Störungen der Bildung und Fortleitung elektrischer Erregung im Herzen stehen Substanzen aus verschiedenen Gruppen zur Verfügung. Antiarrhythmika vom membranstabilisierenden Typ wie Chinidin, Procainamid, Lidocain und Propafenon sind kationische amphiphile Substanzen, die den NatriumKanal blockieren, aber auch andere Ionenkanäle (Ca2+, K+) mehr oder weniger in ihrer Funktion hemmen. An Nebenwirkungen sind zu beachten: arrhythmogene Effekte, kardiodepressive Wirkungen, zentralnervöse Störungen. beta-Blocker dienen zur Abschirmung vor einer zu starken Stimulation des Herzens durch den Sympathikus. Amiodaron und Sotalol verzögern die Repolarisation durchBlockade von KaliumKanälen. Calciumantagonisten vom Typ des Verapamil oder Diltiazem sind als Antiarrhythmika geeignet, weil sie die atrioventrikuläre Überleitung verlangsamen. Dies kann von Nutzen sein bei supraventrikulär bedingten Tachyarrhythmien. Sie wirken immer negativ inotrop. / ß 2. Antiarrhythmika Für die Therapie von Störungen der Bildung und Fortleitung elektrischer Erregung im Herzen stehen Substanzen aus verschiedenen Gruppen zur Verfügung. Antiarrhythmika vom membranstabilisierenden Typ wie Chinidin, Procainamid, Lidocain und Propafenon sind kationische amphiphile Substanzen, die den NatriumKanal blockieren, aber auch andere Ionenkanäle (Ca2+, K+) mehr oder weniger in ihrer Funktion hemmen. An Nebenwirkungen sind zu beachten: arrhythmogene Effekte, kardiodepressive Wirkungen, zentralnervöse Störungen. beta-Blocker dienen zur Abschirmung vor einer zu starken Stimulation des Herzens durch den Sympathikus. Amiodaron und Sotalol verzögern die Repolarisation durchBlockade von KaliumKanälen. Calciumantagonisten vom Typ des Verapamil oder Diltiazem sind als Antiarrhythmika

Abb. 80 Aktionspotential (Erregungsprozeß) einer Herzmuskelzelle, abgeleitet mit einer intrazellulären Mikroelektrode. Die Ionenströme sind schematisch im unteren Abschnitt dargestellt. 0. Depolarisation, Dauer ca. 2 ms, durch den schnellen Na-Einstrom ausgelöst, bei Geweben mit niedrigem diastolischen Potential (Sinus- und AVKnoten) durch Ca2+-Einstrom verursacht. 1. Frühe Repolarisation, je nach Gewebe recht unterschiedlich ausgeprägte Phase, nach Inaktivierung des Natriumkanals durch einen kurzfristigen K+-Ausstrom bedingt. 2. Lange Plateauphase (100-400 ms), eine Besonderheit des Herzmuskels, vgl. mit Aktionspotentialen von Nerv und Skelettmuskulatur, Ausdruck eines Einwärts- (vor allem Ca2+-) und noch geringen Auswärts- (K+-)Strömen. 3. Terminale (steile) Repolarisationsphase, hervorgerufen durch Überwiegen von Auswärtsgegenüber Einwärtsströmen, vor allem durch die Aktivierung eines K+Stromes. 4. Diastolisches (Ruhe)Membranpotential, bestimmt durch die relativ hohe Ruheleitfähigkeit für K+ auf der Basis des durch Ionenpumpen aktiv aufgebauten Konzentrationsgradienten (innen um 120 mM, außen um 4 mM, K+Gleichgewichtspotential ca. -90 mV). Zellen des Reizleitungssystems weisen zusätzlich einen zeit- und spannungsabhängigen, langsam depolarisierenden Schrittmacherstrom auf

geeignet, weil sie die atrioventrikuläre Überleitung verlangsamen. Dies kann von Nutzen sein bei supraventrikulär bedingten Tachyarrhythmien. Sie wirken immer negativ inotrop. Antiarrhythmika beeinflussen den Erregungsprozeß, der sich am Reizleitungssystem und an der Arbeitsmuskulatur des Herzens abspielt. Die zelluläre Grundlage elektrischer Erregung bildet das Aktionspotential, dessen Gestalt in Abb. 80 schematisch dargestellt und erläutert ist. Es wird durch das zeit- und spannungsabhängige Verhalten von Ionenkanälen bestimmt, die durch den Ein- oder Ausstrom von Ladungsträgern eine De- bzw. Repolarisation hervorrufen. Die Ionenkanäle können sich in verschiedenen Funktionszuständen befinden: ruhend (geschlossen), offen und inaktiviert. So liegen Natriumkanäle bei einer polarisierten Membran im Ruhezustand vor; eine Abnahme des elektrischen Feldes bei einer Teildepolarisation löst eine Öffnung der Na-Kanäle aus. Es kommt zu einem raschen Natrium-Einstrom, der den Aufstrich (Phase 0) des Aktionspotentials hervorruft. Der Übergang vom offenen zum inaktivierten Zustand erfolgt in einer langsameren zweiten, ebenfalls zeit- und spannungsabhängigen Reaktion. Erst wenn - nach genügender Zeit und bei ausreichend negativem Membranpotential - der ruhende Zustand eingenommen wird, ist eine erneute Aktivierung möglich und damit elektrische Erregbarkeit wieder gegeben (Refraktärperiode). Die Zeitdauer bis zum Erreichen der endgültigen Repolarisationsphase (Phase 3) hängt nun ihrerseits von einer Reihe anderer Ionenströme ab (Abb. 80). Somit ergibt sich eine äußerst komplizierte Abhängigkeit der Erregbarkeit nicht nur von der Natriumkanalfunktion selbst. Bevor der hemmende Einfluß von Antiarrhythmika auf Ionenkanäle im Detail erörtert werden kann, muß auf die Unterschiede zwischen den Myokard-Arealen hinsichtlich der Aktionspotentialform und 181. Seite

den ihr zugrunde liegenden Ionenströmen hingewiesen werden (Abb. 81). Diastolischer Potentialverlauf, Geschwindigkeit der raschen Depolarisation und die Repolarisationsphase zeigen Besonderheiten, in denen die jeweilige funktionelle Bedeutung des betreffenden Gewebes zum Ausdruck kommt, wie etwa Schrittmacheraktivität im Reizbildungs-System oder Verzögerung der Reizleitung im AV-Knoten. Diese Heterogenität bedeutet aber auch, daß ein Antiarrhythmikum je nach Myokard-Bezirk unterschiedliche Effekte auf Ionenströme, Potentialverlauf und funktionelle Parameter wie Erregbarkeit und Refraktärperiode aufweisen kann. Eine Ursache für diese Heterogenität liegt darin begründet, daß Pharmaka, die Ionenkanäle zu blockieren vermögen, unterschiedliche Affinitäten zu einem Ionenkanal haben können, je nachdem, ob sich dieser im ruhenden, offenen oder inaktivierten Zustand befindet. Wenn eine Substanz nicht an das den NaKanal bildende Makromolekül im Ruhezustand gebunden wird, sondern nur an den offenen oder inaktivierten Zustand, ergibt sich, daß die Bindung (und damit die Wirkung) um so stärker sein wird, je höher die Frequenz der Aktionspotentiale oder je niedriger das Ruhemembranpotential ist (geschädigte, teildepolarisierte Zellen). Auch die Dauer der Aktionspotentiale wirkt mitbestimmend für die Affinität: bei langen

Abb. 81 Aktionspotentiale der verschiedenen Zelltypen des Herzens. Supraventrikuläres Gewebe weist eher schmale Aktionspotentiale mit schwacher Ausprägung der Phasen 1 und 2 auf. Während das Vorhofmyokard ein stabiles diastolisches Ruhemembranpotential besitzt, findet sich im Sinus- und AVKnoten eine langsame Depolarisation in Phase 4, was diesen Zellen Schrittmachereigenschaften verleiht. Die Depolarisation (Phase 0) wird in diesen Geweben durch die Aktivierung von Calciumkanälen bewirkt. Natriumkanäle lägen bei den niedrigen Membranpotentialen vorwiegend inaktiviert, und damit funktionsuntüchtig, vor. Die Ca2+getragene Phase 0-Depolarisation ist vergleichsweise langsam. Dies bedingt die verzögerte Erregungsfortleitung z.B. im AV-Knoten, oder auch in durch ischämische Schädigung teildepolarisiertem Gewebe. Im Reizleitungssystem des Ventrikels kommen breite Aktionspotentiale mit ausgeprägten Phasen 1 und 2 vor. Das Aktionspotential des Arbeitsmyokards besitzt kaum eine Phase 1 und ist etwas kürzer als dasjenige von PurkinjeFasern.

182. Seite Aktionspotentialen (ventrikuläres Reizleitungssystem, Arbeitsmyokard) wird die Wirksamkeit stärker sein als bei kurzen Aktionspotentialen (Vorhofmuskulatur). Es ergibt sich daraus eine Frequenz- und Spannungsabhängige Wirksamkeit von Antiarrhythmika. Als Beispiel für ein derartiges Verhalten sei Lidocain genannt. Eine Konsequenz solchen bevorzugten Bindungsverhaltens ist die gute Wirksamkeit von Lidocain gegenüber solchen Erregungen, die geschädigten Myokard-Arealen entstammen, etwa dem Randbezirk eines Infarktes (Abb. 82). Ein ähnliches Beispiel liefert die Frequenz-Abhängigkeit der antiarrhythmischen Wirkung von Chinidin (Abb. 84, S. 184). Dieses Pharmakon bindet sich bevorzugt an die Natriumkanal-Proteine im offenen Zustand. Nach einer genügend langen Phase der Ruhe hingegen ist der Na+-Einstrom unbeeinflußt. Erst im Verlauf einer schnellen Abfolge von Reizen bildet sich eine Hemmung aus, das Ausmaß des Effektes nimmt mit steigender Frequenz zu. Dieses Verhalten sollte eine bevorzugte Wirkung bei Tachyarrhythmien zur Folge haben. Die jeweilige Pathophysiologie der Arrhythmie bestimmt also deren Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen Pharmaka. Einfluß von Pharmaka auf den Erregungsprozeß Aus dem Gesagten wird deutlich, daß eine Hemmung von Ionenleitfähigkeiten, wie sie durch Antiarrhythmika bewirkt werden kann, in komplexer Weise vom Gewebe-Areal und von der pathophysiologischen Situation abhängig ist. Diese Arzneimittel können sogar statt einer antiarrhythmischen Wirkung selbst Arrhythmien auslösen, klinische Studien bestätigen leider die Relevanz dieser scheinbar paradoxen Wirkung. So zieht eine Blockade von Natriumkanälen nicht nur die Unterdrückung pathologischer Impulse nach sich, sondern kann durch die gleichzeitige Senkung der Ausbreitungsgeschwindigkeit normaler Erregungen auch die Entstehung kreisender Erregungen fördern. Bei Hemmung von Kaliumkanälen wird eine Zelle

Abb 82 Mikroelektroden-Abteilung von einer geschädigten Herzmuskelzelle des Meerschweinchens. Das Membranpotential ist erniedrigt und instabil (obere Bildhälfte, zwei Durchläufe auf dem Oszillographenschirm sind übereinander projiziert). Die untere Bildhälfte zeigt ein spontanes Aktionspotential, wie es kurz danach auftrat. Dem spontanen Aktionspotential ging eine langsame Depolarisation voraus, die aber genügend schnell war, um beim Erreichen der Schwelle eine Erregung auszulösen. Im Anschluß an das Aktionspotential hyperpolarisiert die Zelle, um dann wieder langsam zu depolarisieren und instabil zu werden. Dieser tierexperimentelle Befund kann z.B. als Äquivalent für die Entstehung von Extrasystolen im Randbezirk eines Herzinfarktes aufgefaßt werden Abb. 83 Vergleich zwischen der antiarrhythmischen Wirksamkeit kationischer amphiphiler Substanzen und ihrer Fähigkeit zur Bindung an künstliche Phospholipid-Membranen. Die antiarrhythmische Wirksamkeit wurde an isolierten über die Koronarien perfundierten Meerschweinchen-Herzen bestimmt, in denen mittels Wechselstrom-Reizung Arrhythmien ausgelöst werden. Als Maß für die antiarrhythmische Wirksamkeit ist diejenige SubstanzKonzentration angegeben, bei der die Schwellenstromstärke zur Erregung von Arrhythmien um 50% erhöht werden mußte (ac50). Die Fähigkeit zur Bindung an Phospholipid-Membranen wurde an monomolekularen Schichten aus Phosphatidylserin bestimmt. Aufgrund der negativen Ladung ihrer Phospholipid-Kopfgruppen binden sie Ca2+. Sind kationische amphiphile Moleküle in die Membran eingelagert, nimmt deren Ca2+-Bindungsvermögen ab. Als Maß für die Fähigkeit der

durch die Verlängerung der Refraktärperiode zwar vor der Fortleitung früh einfallender Extrasystolen geschützt, sie selbst kann aber dadurch zum Herd einer Arrhythmie werden (Abb. 85).

Pharmaka zur Bindung an das Lipid dienen diejenigen Konzentrationen, die zu einer Verminderung der Ca2+Bindung um 50% des Ausgangswertes führen (IC50). Die niedrigen strukturellen Anforderungen, die an die antiarrhythmische Wirksamkeit gebunden sind, kommen auch in der geringen (bis nicht vorhandenen) Stereospezifität der Wirkung zum Ausdruck

183. Seite Letztlich sind alle antiarrhythmischen Wirkprinzipien mit einem mehr oder minder ausgeprägten proarrhythmischen Potential behaftet. Ein weiteres Problem besteht in der nicht nur bei "spezifischen" Calcium-Antagonisten vorhandenen negativ inotropen - kardio-depressiven - Wirkung. Die Einteilung von Antiarrhythmika in Untergruppen ist angesichts der großen Zahl wirksamer Verbindungen erforderlich. Gemeinsam ist fast allen Verbindungen die chemische Struktureigenschaft der kationischen Amphiphilie (Abb. 86). Ihre Fähigkeit zur Wechselwirkung mit hydrophob/hydrophilen Interphasen wie sie in Phospholipidmembranen und im Porenbereich von Kanalproteinen vorkommen, steht auch in engem quantitativen Zusammenhang mit ihrer antiarrhythmischen Potenz (Abb. 83). Die Einlagerung ist offenbar Voraussetzung für eine mehr oder weniger uncharakteristische Wechselwirkung mit den verschiedenen Kanalproteinen. Grundsätzlich besitzen nämlich all diese Pharmaka blockierende Eigenschaften an Natriumkanälen, Calciumkanälen und verschiedenen Typen von Kaliumkanälen, jedoch in unterschiedlichen Konzentrationsbereichen. Die quantitative Bedeutung der Effekte auf verschiedene Kanäle ist jedoch sehr verschieden und nicht für alle Pharmaka, geschweige denn für alle Myokardbezirke oder pathologischen Bedingungen bekannt. Das Wirkbild eines jeden einzelnen Stoffes kann jedenfalls nicht allein aus den physikochemischen Eigenschaften der Substanzen hergeleitet werden. Zudem beeinflussen einige Stoffe auch das vegetative Nervensystem. Eine sinnvolle

Die Erregungsprozesse auch in anderen Organen können von Antiarrhythmika beeinträchtigt werden, so im Zentralnervensystem. Die Na-Kanalblockierende Wirkung dieser Substanzgruppe ist ein Mechanismusspezifischer Vorgang ohne Organspezifität. Die zentralnervösen Effekte können sich als Tremor, Ataxie, Parästhesie, sensorische Störungen, evtl. Konfusion bemerkbar machen. Im Gegensatz zu den Antiarrhythmika wirkt das Fischtoxin Tetrodotoxin (s. S. 632) von außen blockierend auf den schnellen NaKanal. Man stellt sich vor, daß sich dieses positiv geladene Molekül gleichsam wie ein Korkpfropfen in den Flaschenhals des Na-Kanals setzt und ihn damit blockiert. Substanzen der Gruppe I reduzieren mehr oder minder deutlich die Phase-0-Depolarisation, verbunden mit einer Verlängerung (Ia), Verkürzung (Ib) oder geringem Effekt auf die Aktionspotentialdauer (Ic). In Gruppe I finden sich Pharmaka mit vorwiegend Natriumkanalblockierenden Eigenschaften unterschiedlicher Kinetik. Zusätzlich können auch andere Ionenkanäle beeinflußt sein, etwa Kaliumkanäle (Chinidin) oder auch Calciumkanäle. Gruppe II besteht aus den betaRezeptoren-Blockern, Gruppe III enthält Arzneistoffe mit bevorzugter Hemmung der Repolarisation, wie etwa Amiodaron. Deren Effekt ist jedoch nicht spezifisch auf Kaliumkanäle beschränkt. In der

Klassifizierung unter Berücksichtigung all dieser Therapie-relevanten Eigenschaften erscheint derzeit noch nicht möglich. Nicht zuletzt daher ist eine Einteilung nach Vaughan-Williams allgemein gebräuchlich, welche die Substanzen lediglich phänomenologisch nach deren Wirkung auf Aktionspotentiale von Versuchstier-Myokard in vier Gruppen einordnet (Tab. 14).

Klasse IV sind Stoffe zusammengefaßt, welche die Phase 0 an Ca2+abhängigen Aktionspotentialen beeinträchtigen, also am AV-Knoten oder bei deutlicher Teildepolarisation. Es handelt sich um CalciumAntgonisten vom katamphiphilen Typ wie Verapamil, während Dihydropyridine wie Nifedipin am Herzen in therapeutischen Dosen kaum direkt wirksam werden. Aufgrund der großen Ähnlichkeiten zwischen den Substanzen der Gruppe I und III werden diese im folgenden als "membranstabilisierende Antiarrhythmika" zusammengefaßt und gemeinsam besprochen.

184. Seite Antiarrhythmika vom membranstabilisierenden Typ Die Gruppe enthält, abgesehen von Phenytoin, ausschließlich kationisch amphiphile Pharmaka. Bei diesen Stoffen ist ein Aminstickstoff (bei physiologischem pH überwiegend protonisiert) über eine kurze Kette von Kohlenstoff-Atomen mit einem hydrophoben Ringsystem, welches auch kompliziert gebaut sein kann, verbunden (s. Abb. 86, S. 186) Chinidin1 (Ia) ist ein Alkaloid aus der Rinde des mittelamerikanischen Chinabaumes, aus der auch das stereoisomere Chinin stammt. Es blockiert neben den Natriumkanälen (Abb. 84) auch die Ströme durch Calcium- und Kaliumkanäle, so daß die kardiodepressive sowie auch die repolarisationshemmende (QT-Verlängerung!) Wirkung verständlich werden. Auf die Frequenzabhängigkeit der Natriumkanal-Blockade wurde bereits eingegangen, sie stellt vermutlich die Ursache für eine Wirksamkeit bei tachykarden Herzrhythmusstörungen dar. Eine umgekehrte Frequenzabhängigkeit (und wohl auch Potentialabhängigkeit) zeigt bemerkenswerterweise die Blockade von Kalium-Strömen. Hierauf könnte die Fähigkeit des Chinidin zur Auslösung ventrikulärer Rhythmusstörungen ("Torsades de pointes") zurückzuführen sein. Diese Störung scheint mit der

F0 Nebenwirkungen. Aufgrund der negativ inotropen Wirkung von Chinidin verbietet sich seine Anwendung bei latenter oder manifester Herzinsuffizienz. Chinidin besitzt eine anticholinerge Wirkung, dadurch kann es bei Vorhofflattern oder Vorhofflimmern durch eine verbesserte atrioventrikuläre Überleitung zur Kammertachykardie kommen (paradoxer Chinidin-Effekt). Der Wirkung des Chinidin auf den Digoxin-Plasmaspiegel ist Rechnung zu tragen (S. 176). Chinidin vermag allergische Reaktionen auszulösen, nach langdauernder Anwendung sind sensorische Störungen möglich (Cinchonismus). Abb. 84 Frequenzabhängige Reduktion des Natriumstromes in einem isolierten Ventrikelmyozyten des Meerschweinchens durch Chinidin (3 * 10-5 M). Oberer Bildteil: Ein Spannungsklemm-Impuls verändert das Membranpotential von -100 auf -20 mV und ruft den nach unten ausgelenkten Natriumstrom hervor, der binnen weniger Millisekunden spontan inaktiviert wird. Dargestellt sind einige Impulsantworten aus einer Serie mit einer Impulsfrequenz von 4,5 Hz. Unterer Bildteil: Während der erste Impuls einer Serie von Stimuli einen Natrium-Einstrom von etwa der gleichen Höhe aufweist wie in Abwesenheit von Chinidin (gestrichelte Linie), entwickelt sich im Laufe der Reizung eine Hemmung. Deren Ausmaß ist frequenzabhängig: Bei 4,5 Hz (Kreise; gefüllte Symbole entsprechen den oben gezeigten Signalen) fällt der Na+-Einstrom auf ein niedrigeres Niveau als bei 1 Hz Reizfrequenz 1 als Sulfat: Chinidinum sulfuricum, als Polygalacturonat: Galactoquin, in retardierter Form: Chinidin-Duriles Chinidin-retard-Isis, Optochinidin retard

2 Diso-Duriles, Disonorm, Norpace, Rythmodul 3 Procainamid-Duriles 4 Gilurytmal, Tachmalin 5 Neo-Gilurytmal

185. Seite Neigung, im Tierexperiment frühe Nachdepolarisationen (Abb. 85) hervorzurufen, korreliert zu sein. Daneben beeinflußt Chindin das vegetative System, was das Wirkbild mitbestimmt. Dosierung. Je nach Effekt werden täglich bis zu 4 * 300 mg per os gegeben. Disopyramid2 (Ia) ähnelt in seinen elektrophysiologischen Eigenschaften dem Chinidin. Es wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Dosierung. Es werden 4 * täglich 100 mg empfohlen, die eventuell auf 4 * 200 mg gesteigert werden können. Procainamid3 (Ia) steht chemisch den Lokalanästhetika nahe (s. Formeln), es unterscheidet sich von Procain lediglich durch die Säureamid-Bindung, die sich statt der Estergruppe im Molekül befindet. Dies erschwert den metabolischen Abbau, so daß Procainamid länger wirksam ist als Procain. Infolge eines genetischen Polymorphismus wird nur von einem Teil der Patienten Procainamid in der Leber zu N-Acetyl-Procainamid umgewandelt. Dies hat nicht nur quantitative Folgen für die Therapie, denn N-Acetyl-Procainamid hat selbst andere elektrophysiologische Eigenschaften und wäre den Antiarrhythmika der Gruppe Ic zuzuordnen. Dosierung. Die orale Erhaltungsdosis beträgt 4-6 * 0,5-1,0 g täglich; intramuskulär werden Dosen von 0,5-1,0 g gegeben. Zur hochakuten Therapie werden 0,025-0,05 g Procainamid pro Minute intravenös benötigt, insgesamt 0,3-0,5 g. Ajmalin4 (aus Rauwolfia serpentina) und sein oral resorbierbares Propyl-Derivat Prajmalin5 haben keine anticholinergen Eigenschaften, ähneln aber ansonsten den anderen Pharmaka der Gruppe Ia. Eine typische Indikation sind Präexzitationssyndrome (z.B. Wolff-Parkinson-White-Syndrom).

Abb. 85 Auslösung von frühen Nachdepolari- sationen am vorgeschädigten MeerschweinchenPapillarmuskel durch Chinidin (10-5 M). branpotential dar, die untere Spur die Kontraktionskraft. Das Organ wurde durch vorübergehende Behandlung mit Aconitin und Sauerstoffmangel "sensibilisiert". Unter Chinidin-Einwirkung kam es zu einer Aktionspotentialverlängerung und Schulterbildung (Mitte), bis schließlich Extrasystolen, die aus der Repolarisationsphase hervorgingen, auftraten (rechts). Beachte die Veränderung der Zeitskala zwischen mittlerem und rechtem Bild Nebenwirkungen sind vor allem auf die ausgeprägten Atropin-artigen Eigenschaften von Disopyramid zurückzuführen (Mundtrockenheit, Akkommodationsstörungen, gastrointestinale Beschwerden, Harnverhaltung); die Kombination mit Cholinolytika ist daher zu vermeiden. Eine gleichzeitige Gabe anderer negativ inotroper Pharmaka verbietet sich aufgrund der vergleichsweise starken kardiodepressiven Wirkung von Disopyramid. Nebenwirkungen von Procainamid. Gastrointestinale Unverträglichkeiten und verschiedene allergische Reaktionen (Fieber, Blutbildstörungen, Myalgie, Vaskulitis etc.) können auftreten, ebenso ein "paradoxer" Effekt bei Vorhofflimmern wie nach Chinidin-Gabe. Selten kommt es bei chronischer Zufuhr von Procainamid zu einem Lupuserythematodes-artigen Krankheitsbild, häufiger können antinukleäre Antikörper laborchemisch nachgewiesen werden. Nebenwirkungen von Ajmalin bestehen neben den üblichen Effekten

auf die elektrische und mechanische Herzfunktion in einem selten beobachteten Cholestase-Syndrom, das selbst bei kurzzeitiger Behandlung auftreten kann. Im Tierversuch konnte gezeigt werden, daß das GlutathionSystem der Leber beeinträchtigt wird. Über Müdigkeit, Schwindel und Kopfschmerzen wird häufig geklagt.

186. Seite Abb. 86 Strukturformeln kationisch amphiphiler Antiarrhythmika

187. Seite Dosierung. Ajmalin sollte nur parenteral appliziert werden. Die intravenöse Gabe liegt bei 0,05 g langsam über 10 Minuten, eventuell unter EKGKontrolle, und wirkt für etwa eine halbe Stunde. Prajmalin wirkt nach oraler Einzeldosis von 10-40 mg für etwa 6 Stunden antiarrhythmisch. Lidocain1 (Ib) ist neben seiner Anwendung als Lokalanästhetikum ein antiarrhythmisch wirksamer Stoff mit bevorzugter Wirkung auf ventrikuläres Reizleitungs- und Arbeitsmyokard. Aufgrund seiner kurzlebigen Wechselwirkung mit inaktivierten Natriumkanälen bewirkt es eine Blockade, die sich bereits im diastolischen Intervall zurückbildet; die Refraktärperiode bleibt aber deutlich über die Dauer des Aktionspotentials hinaus verzögert (länger dauernde Blockade von Kalium-Kanälen). Wegen der ausgeprägten Potentialabhängigkeit seiner Wirkung mag es bevorzugt im geschädigten Myokard wirksam sein, etwa in teildepolarisierten Randbezirken eines Herzinfarktes. So sind ventrikuläre Extrasystolien nach Myokardinfarkt eine bevorzugte Indikation. Dosierung. Eine orale Therapie ist wegen zu rascher präsystemischer Elimination nicht möglich. Intravenös werden 50-100 mg langsam injiziert, die Wirkung hält nur 10-20 Minuten an. Besser ist eine Infusion von 0,5 bis 3,5 mg pro Minute. Bei Leber- und Niereninsuffizienz sind die Dosen zu reduzieren. Mexiletin2 (Ib) steht dem Lidocain chemisch und hinsichtlich seiner elektrophysiologischen Eigenschaften sehr nahe. Es ist jedoch keiner so starken hepatischen präsystemischen Elimination unterworfen und daher für eine orale Therapie verwendbar. Gleiches gilt für Tocainid3. Dosierung. Um therapeutische Plasmaspiegel dieser Pharmaka zu erreichen, werden Tagesdosen von 0,6 g, aufgeteilt auf 3 Einzelgaben, benötigt. Aprindin4 wird vielfach der Gruppe Ib

Nebenwirkungen. Negativ inotrope Effekte und eine Verzögerung der Erregungsausbreitung (Dauer des QRSKomplexes) sind erst nach hohen Dosen von Lidocain zu erwarten. Dann stehen meist Symptome von seiten des Zentralnervensystems im Vordergrund: Unruhe, Benommenheit, aber auch Krämpfe und ein Koma sind möglich. Bei zu hoher Dosierung oder nach langdauernder Therapie kann sogar ein Herzstillstand eintreten. Mit zunehmender Therapiedauer kommt es zur Kumulation von Metabiliten mit teils noch erhaltener antiarrhythmischer Aktivität. Der erste Abbauschritt, der in der Leber stattfindet, ist die Abspaltung eines Ethylrestes von Stickstoff. Dieser Metabolit ist noch wirksam. Das Endprodukt des Abbaus besteht nach Spaltung der Säureamid-Bindung und Hydroxylierung des Ringes in 4Hydroxy-2, 6-dimethylanilin. Nebenwirkungen von Mexiletin erstrecken sich wiederum vor allem auf das Zentralnervensystem, Symptome wie Tremor, Parästhesien, Konfusion, Schwindel oder Ataxie treten auf. Bei hoch dosierter, insbesondere intravenöser Gabe kann es zu AVBlock, Bradykardie und Blutdruckabfall kommen. In Einzelfällen ist bei einer TocainidTherapie eine interstitielle Pneumonie oder Lungenfibrose beobachtet worden. Nebenwirkungen des Aprindin zeigen sich von seiten des Zentralnervensystems gehäuft, wenn die Tagesdosen 100 mg überschreiten. Überempfindlichkeitsreaktionen wie cholestatische Hepatose und Agranulozytose machen eine Therapieüberwachung durch

zugeordnet, weist aber Ähnlichkeiten auch zu Vertretern der Gruppe Ic auf. Seine therapeutische Breite ist gering, es ist aber bei manchen sonst therapierefraktären Arrhythmien noch wirksam. Dosierung. 1-2 * täglich 50 mg sollten nicht überschritten werden. Die Infusion von Aprindin hat umstrittenen therapeutischen Wert. Flecainid5 und Lorcainid6 (Ic) besitzen einen in einen Piperidinring eingebauten protonierbaren Stickstoff und ähneln nur noch entfernt den einfacher gebauten Lokalanästhetika. Ihre Wechselwirkung mit Natriumkanälen ist relativ langsam, und so bedarf es wohl einer anhaltenden tachykarden Arrhythmie, bis sich eine frequenzabhängige Zunahme ihrer Wirksamkeit bemerkbar macht. Die Repolarisation wird kaum beeinflußt, hingegen wird die Depolarisationsgeschwindigkeit stark verzögert. Obwohl auch die Vorhöfe beeinflußt werden, haben diese Pharmaka besonders ausgeprägte antiarrhyth-

regelmäßige Blutbildkontrollen erforderlich. Aufgrund der verhältnismäßig langen Eliminationshalbwertzeit (13-58 Studen) kommt es zur Kumulation. 1 Xylocain 2% für kardiol. Zwecke 2 Mexitil 3 Xylotocan 4 nicht mehr im Handel 5 Tambocor 6 nicht mehr im Handel

188. Seite mische, aber auch arrhythmogene Effekte bei ventrikulären Störungen. Flecainid ist eine derjenigen Substanzen, die sich im Rahmen einer USamerikanischen Untersuchung an einer großen Anzahl von Patienten, die einen Herzinfarkt erlitten hatten und Rhythmusstörungen zeigten, als nachteilig auf die Lebenserwartung erwiesen. Aber auch andere Antiarrhythmika scheinen bei derartigen Patienten nicht günstig zu wirken. Dosierung. Die Normdosis von Flecainid beträgt 2 * 100 bis 2 * 150 mg/die. Ein Teil der Bevölkerung (5-10%) kann genetisch bedingt Flecainid und auch andere Antiarrhythmika nicht abbauen. Eine Dosisreduktion ist in diesen Fällen, insbesondere bei Niereninsuffizienz, vorzunehmen. Grundsätzlich empfiehlt sich eine Einstellung unter Plasmaspiegelkontrolle. Von Lorcainid wird 2 * 100 bis höchstens 2 * 200 mg/die verabreicht. Propafenon1 (Ic) ähnelt chemisch den beta-Blockern (vgl. die Formeln) und hat außer der Fähigkeit zur direkten Wechselwirkung mit Ionenkanälen beta-Adrenozeptor-blockierende Eigenschaft. Anders als die direkte antiarrhythmische Wirkung weist letztere eine Stereospezifität auf. Ob der sympatholytischen Aktivität therapeutische Bedeutung zukommt, ist ungewiß. Mit Sicherheit ist sie mitverantwortlich für die Nebenwirkungen und Kontraindikationen (obstruktive Atemwegserkrankungen). Propafenon wird bevorzugt bei ventrikulären Rhythmusstörungen angewendet. Dosierung. 0,4-0,6 g per os: intravenös unter EKG-Kontrolle 0,5-1,0 mg/kg langsam injizieren oder 0,5-1,0 mg/min als Kurzinfusion. Amiodaron2 ist ein Antiarrhythmikum der Klasse III und hemmt vornehmlich den Repolarisationsprozeß. Es sollte ausschließlich therapierefraktären Formen schwerer ventrikulärer oder auch supraventrikulärer Rhythmusstörungen vorbehalten bleiben, denn die Verträglichkeit ist schlecht und die Halbwertzeit der Elimination sehr lang (22-55 Tage nach längerer Therapie!). Nebenwirkungen. Amiodaron gehört zu den Medikamenten mit ausgesprochen hoher Wahrscheinlichkeit (bis zu über 50%) von

Nebenwirkungen, außer den arrhythmogenen Effekten, betreffen das Zentralnervensystem in ähnlicher Weise wie durch andere Antiarrhythmika. Auch von Flecainid wurde die Auslösung interstitieller Pneumonien beschrieben. Die Geschwindigkeit der Biotransformation unterliegt großen individuellen Schwankungen, die wohl Ausdruck eines pharmakogenetischen Polymorphismus der zuständigen Cytochrom-Oxidasen sind (S. 36). Nebenwirkungen. Zusätzlich zu den üblichen vegetativen Störungen kann es nach Propafenon-Zufuhr zu Blutdruckabfall kommen, daneben treten Überempfindlichkeitsreaktionen auf (u.a. Cholestase). Wie bei den anderen Substanzen der Klasse I wird die Erregungsausbreitung beeinträchtigt: zusätzlich zu Bradykardien, AV-Block und Herzinsuffizienz kann es zu einer Störung der Koordination der Erregungswelle kommen. Es besteht das Risiko von Kammertachykardie, Kammerflattern oder -flimmern. 1 Normorytmin, Rytmonorm 2 Cordarex 3 Darob, Sotahexal, Sotalex 4 Epanutin, Phenhydan, Zentropil 5 z.B. Dociton

unerwünschten Wirkungen, deren Abklingen Monate bis Jahre in Anspruch nehmen kann. Dabei treten die arrhythmogenen Effekte relativ gesehen in den Hintergrund. Die nichtkardialen Nebenwirkungen lassen sich zum Teil auf die Neigung der Substanz zurückführen, in Lysosomen zu akkumulieren: der Abbau polarer Lipide wird gehemmt, es kommt zur Ablagerung in Hornhaut (ständige ophthalmologische Kontrollen!), in Alveolarmakrophagen (gefürchtete Nebenwirkung: Lungenfibrose), Lymphozyten oder Nervenzellen (fragliche Ursache für die Neuropathie oder Koinzidenz). An der Haut tritt eine Photosensibilisierung auf. Aufgrund seines Iodgehaltes (37% des Molekülgewichtes) ist Amiodaron in der Lage, mit der Schilddrüsenfunktion zu interferieren. Hyperthyreosen betreffen bis zu 5% der Patienten und erfordern Absetzen der Therapie oder in besonderen Fällen thyreostatische Behandlung. Auch Hypothyreo189. Seite sen sind möglich (sogar bei denselben Patienten), offenbar weil Amiodaron die enzymatische Umwandlung von Thyroxin in das wirksame Hormon Triiodthyronin zu hemmen vermag. Amiodaron fördert die Wirkung oraler Antikoagulantien. Sotalol3 (III) vereint direkte antiarrhythmische Effekte mit beta-blockierenden Eigenschaften (vor allem durch das l-Enantiomer bedingt), entsprechende Kontraindikationen und Nebenwirkungen sind zu beachten. Die Substanz wirkt auf supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien. Dosierung. Die empfohlene Dosierung als Antiarrhythmikum beträgt 160-320 mg/die, aufgeteilt in 2-3 Einzelgaben. Phenytoin4 (Ib) stellt insofern eine bemerkenswerte Ausnahme dar, als es sich um eine Substanz mit anionisch amphiphilem Charakter handelt (s. Formel S. 384), die bei physiologischem pH allerdings vorwiegend ungeladen vorliegt. Es hemmt in vitro Ionenströme durch Natrium-, aber auch durch Calciumkanäle. Neben der Indikation als Antiepileptikum (S. 384)

Nebenwirkungen von Sofalol ergeben sich neben der beta-Blockade (Bradykardie, Herzinsuffizienz, Hypotension, Bronchokonstriktion) aus der Möglichkeit, Tachyarrhythmien vom "Torsades-de-points"-Typ hervorzurufen.

wird es bei Digitalis-induzierten Arrhythmien therapeutisch eingesetzt (Abb. 79). Es ähnelt in seiner elektrophysiologischen Charakteristik am Herzen dem Lidocain (Gruppe Ib) und vermag unter bestimmten Bedingungen ein erniedrigtes Ruhemembranpotential wieder zu normalisieren. Dosierung. Die Therapie der Digitalisvergiftung sollte mit fraktionierten parenteralen Gaben unter EKG-Kontrolle beginnen (Einzeldosis von 125 mg langsam über 5 Minuten, wird in Intervallen von mindestens 20 Minuten mehrmals wiederholt). Im weiteren Verlauf kann auf orale Behandlung übergegangen werden. beta-Rezeptoren-Blocker Neben den bisher erwähnten Substanzen finden auch "reine" betaBlocker als Antiarrhythmika (Klasse II) Verwendung, z.B. Propranolol5. Die Wirksamkeit ist leicht zu verstehen bei Arrhythmieformen, die durch einen erhöhten Sympathikotonus bedingt sind, wie das z.B. nach einem Herzinfarkt der Fall sein mag. Bei Beachtung der typischen Kontraindikationen (S. 108) scheint eine Behandlung mit beta-Blockern im Vergleich zu anderen Antiarrhythmika risikoärmer zu sein. Zumindest gibt es lediglich mit diesen Pharmaka günstige Ergebnisse in großen Studien, was die Lebenserwartung von Patienten nach Myokardinfarkt anbelangt. Calcium-Antagonisten Wie in Abb. 81 dargestellt und ausgeführt, weisen Teile des Reizleitungssystems eine vom Calciumkanal abhängige und daher verhältnismäßig langsame Depolarisationsphasen auf. Bestimmte CalciumAntagonisten, nämlich solche vom kationischamphiphilen Typ, vermögen unter therapeutischen Bedingungen dieses spezielle Herzgewebe zu beeinflussen und somit z.B. die atrioventrikuläre

190. Seite Überleitung zu verlangsamen. Neben Verapamil und seinem Methoxy-Derivat Gallopamil besitzt diese Eigenschaft auch Diltiazem. Bei Überdosierung kommte es zu Bradykardien und AV-Blockierungen, und insbesondere bei zu rascher intravenöser Injektion droht ein Herzstillstand. Daneben wirken diese Calcium-Antagonisten immer negativ inotrop. Indikationen für die Verwendung von amphiphilen Calcium-Antagonisten als Klasse-IVAntiarrhythmika sind bestimmte Formen supraventrikulärer Tachyarrhythmien unter Beteiligung des AV-Knotens. Auch Vorhofflattern und -flimmern können eventuell günstig beeinflußt werden, indem durch Hemmung der AV-Überleitung die Folgefrequenz der Ventrikel gesenkt wird. Behandlung von Herzrhythmusstörungen Eine feste Regel gibt es für den klinisch-therapeutischen Einsatz von Antiarrhythmika nicht. Allerdings sind bei bestimmten Rhythmusstörungen manche Antiarrhythmika häufig besser wirksam als andere, so daß die Auswahl mit einer gewissen Prävalenz erfolgen kann. Dies ist in Tab. 15 dargestellt. Spricht ein gegebener Fall auf die empfohlene Substanz nicht an, ist je nach ärztlicher Erfahrung ein anderes Antiarrhythmikum zu versuchen. Abschließend soll noch darauf hingewiesen werden, daß eine antiarrhythmische Therapie auch während der Schwangerschaft notwendig sein kann und auch möglich ist. Es sollten diejenigen Substanzen gewählt werden, die die größte therapeutische Breite aufweisen, nämlich Procainamid und Lidocain, zusätzlich ist je nach Lage des Falles an Chinidin, beta-Blocker und Digoxin zu denken. 191. Seite

Nebenwirkungen. Nach oraler Gabe ruft insbesondere Verapamil eine Obstipation hervor. Des weiteren werden Schwindel, Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Ödeme, Nervosität, verschiedene allergische Hautreaktionen und reversible Leberschäden beobachtet. Die kardiodepressive Wirkung ist stets zu berücksichtigen.

Antianginosa Ü- mit vorwiegender Wirkung auf Kapazitätsgefäße sind die sogenannten organischen Nitrate wie Glyceryltrinitrat (GTN) oder Isosorbitdinitrat (ISDN). Sie setzen in der Gefäßmuskelzelle Stickstoffmonoxid (NO) frei und wirken damit so wie der vom Endothel freigesetzte Erschlaffungsfaktor NO. Es sinkt das venöse Angebot an das Herz (Vorlast), dies erlaubt eine verbesserte diastolische Durchblutung; und es resultiert ein vermindertes Schlagvolumen, somit fällt der O2-Bedarf. Zu dieser Nachlast-Senkung trägt eine gewisse dilatatorische Wirkung auf Widerstandsgefäße bei. Diese Vorgänge erklären die therapeutische Wirkung bei der arteriosklerotischen Angina pectoris. Bei der koronarspastischen Angina pectoris ist eine direkte Koronardilatation möglich. Die beiden genannten Substanzen sind, sublingual zugeführt, zur Kupierung eines Angina-pectorisAnfalls geeignet. Zur Anfallsprophylaxe lassen sich verwenden ISDN oral, aus dem der längerwirksame Metabolit Isosorbitmononitrat (ISMN) wird, ISMN selbst, Pentaerythrityltetranitrat sowie GTN als Pflaster. Bei kontinuierlicher Anwendung nimmt jedoch die Wirksamkeit ab ("Nitrattoleranz"). Bei Molsidomin, aus dem ein aktiver Metabolit entsteht, scheint sich keine Nitrattoleranz auszubilden. Eine gemeinsame Nebenwirkung der genannten Substanzen ist der sogenannte "Nitratkopfschmerz". - mit vorwiegender Wirkung auf Widerstandsgefäße: 11Calcium-Antagonisten wirken vorwiegend auf die arteriellen Gefäße, vermindern damit den peripheren Widerstand und die Nachlast des Herzens. Demzufolge sinkt der O2-Bedarf. Es entwickelt sich keine Toleranz und die Substanzen eignen sich zur Prophylaxe. Als Nebenwirkung ist bei den Dihydropyridinen wie Nifedipin eine Reflextachykardie möglich, dann empfiehlt sich die Kombination mit beta-Blockern. Bei Verapamil und Diltiazem ist an die kardiodepressive Wirkkomponente zu denken. Nifedipin in Form von Zerbeißkapseln kann zur Anfallsbehandlung benutzt werden. beta-Blocker versetzen das Herz in einen Schongang, mindern den O2-Bedarf und werden zur Prophylaxe von Angina-pectorisAnfällen verwendet. 3. Mittel gegen Angina pectoris Antianginosa Ü- mit vorwiegender Wirkung auf Kapazitätsgefäße sind die sogenannten organischen Nitrate wie Glyceryltrinitrat (GTN) oder Isosorbitdinitrat (ISDN). Sie setzen in der Gefäßmuskelzelle Stickstoffmonoxid (NO) frei und wirken damit so wie der vom Endothel freigesetzte Erschlaffungsfaktor NO. Es sinkt das venöse Angebot an das Herz (Vorlast), dies erlaubt eine verbesserte diastolische Durchblutung; und es resultiert ein vermindertes Schlagvolumen, somit fällt der O2-Bedarf. Zu dieser Nachlast-Senkung trägt eine gewisse dilatatorische Wirkung auf Widerstandsgefäße bei. Diese Vorgänge erklären die therapeutische Wirkung bei der arteriosklerotischen Angina pectoris. Bei der koronarspastischen Angina pectoris ist eine direkte Koronardilatation möglich. Die beiden genannten Substanzen sind, sublingual zugeführt, zur Kupierung eines Angina-pectorisAnfalls geeignet. Zur Anfallsprophylaxe lassen sich verwenden ISDN oral, aus dem der längerwirksame Metabolit Isosorbitmononitrat (ISMN) wird, ISMN selbst, Pentaerythrityltetranitrat sowie GTN als Pflaster. Bei kontinuierlicher Anwendung nimmt jedoch die Wirksamkeit ab ("Nitrattoleranz"). Bei Molsidomin, aus dem ein aktiver Metabolit entsteht, scheint sich keine Nitrattoleranz auszubilden. Eine gemeinsame Nebenwirkung der genannten Substanzen ist der sogenannte "Nitratkopfschmerz". - mit

vorwiegender Wirkung auf Widerstandsgefäße: Calcium-Antagonisten wirken vorwiegend auf die arteriellen Gefäße, vermindern damit den peripheren Widerstand und die Nachlast des Herzens. Demzufolge sinkt der O2-Bedarf. Es entwickelt sich keine Toleranz und die Substanzen eignen sich zur Prophylaxe. Als Nebenwirkung ist bei den Dihydropyridinen wie Nifedipin eine Reflextachykardie möglich, dann empfiehlt sich die Kombination mit beta-Blockern. Bei Verapamil und Diltiazem ist an die kardiodepressive Wirkkomponente zu denken. Nifedipin in Form von Zerbeißkapseln kann zur Anfallsbehandlung benutzt werden. beta-Blocker versetzen das Herz in einen Schongang, mindern den O2-Bedarf und werden zur Prophylaxe von Angina-pectorisAnfällen verwendet. Der beim Angina-pectoris-Anfall auftretende Schmerz ist Ausdruck einer unzureichenden Sauerstoff-Versorgung bestimmter Myokardbezirke: Sauerstoff-Angebot Der Sauerstoff-Mangel beruht meist auf einer zu geringen Durchblutung. Die mangelhafte koronare Perfusion ist in der Regel Folge eines Strömungshindernisses im Koronargefäßbett. Das Hindernis kann bedingt sein durch Koronarsklerose, d.h. eine arteriosklerotische Erkrankung der Koronararterienwand mit organisch fixierter Einengung des Gefäßlumens.

192. Seite In diesem Falle reicht die koronare Perfusion in Ruhe aus; erst bei vemehrter Herzarbeit macht sich ein Sauerstoff-Mangel bemerkbar, weil das SauerstoffAngebot nicht mehr entsprechend des erhöhten Sauerstoff-Bedarfes gesteigert werden kann. Der Angina-pectoris-Anfall tritt dementsprechend bei körperlicher oder auch bei psychischer Belastung auf (Belastungs-Angina). - Koronarspasmus, d.h. eine inadäquate Kontraktion glatter Gefäßmuskulatur mit Konstriktion morphologisch intakter Koronararterien. Die Angina-pectoris-Anfälle treten dann bevorzugt in Ruhe auf, z.B. nachts (Prinzmetal-Angina). Koronarspasmen können aber auch bei partiell arteriosklerotisch (exzentrisch) erkrankten Koronararterien vorkommen, z.B. wenn sich ein Thrombozytenaggregat auf einer arteriosklerotischen Wandläsion ablagert und aus den Thrombozyten freigesetztes Thromboxan A2 (S. 224) eine Vasokonstriktion auslöst. Ziele der medikamentösen Therapie der Angina pectoris sind - das Abfangen eines eintretenden und die Durchbrechung eines eingetretenen Angina-pectoris-Anfalles, -die Prophylaxe von Angina-pectoris-Anfällen. Die Pharmakotherapie von koronarspastisch bedingten Angina-pectoris-Formen soll eine Erschlaffung der spastisch kontrahierten glatten Gefäßmuskulatur bzw. eine Prophylaxe von Gefäßspasmen herbeiführen. Bei der koronarsklerotischen Form würde eine Koronardilatation nur schaden: der sklerotische, "verkalkte" Gefäßabschnitt läßt sich nicht erschlaffen; vielmehr führt die Erweiterung reagibler, gesunder Koronargefäße zu einem Abstrom des Blutes in die von ihnen versorgten Myokardgebiete, so daß der mangeldurchblutete Myokardabschnitt noch schlechter versorgt wird ("steal-Effekt"). Die therapeutischen Möglichkeiten bei der arteriosklerotisch bedingten Angina pectoris werden verständlich, wenn man sich die pathophysiologischen Grundlagen dieser Erkrankung klar macht. Sauerstoff-Bedarf. Der SauerstoffBedarf des Myokards (Abb. 87) wird entscheidend durch die mechanische Herzleistung bestimmt, er

Andere, seltene Ursachen für eine Angina pectoris sind Absinken des Aortendrucks mit mangelhafter Koronarperfusion, Anämie mit unzureichender SauerstoffTransportkapazität des Blutes oder Hyperthyreose mit stark erhöhtem Sauerstoff-Bedarf. Abb. 87 Zusammenstellung der Größen, die den Sauerstoff-Bedarf der Herzmuskulatur bestimmen

nimmt zu bei einer Steigerung von - Herzfrequenz, Kontraktionsgeschwindigkeit, d.h. der Geschwindigkeit, mit der bei einer Kontraktion der Druck im Ventrikel ansteigt: dp/dt; -systolischer Wandspannung; die während der Kontraktion in der Ventrikelwand herrschende Spannung ist ein Maß für die Nachlast ("afterload"). Die systolische Wandspannung wächst bei Zunahme des Füllungsvolumens des Ventrikels und bei Anstieg des Aortendruckes. SauerstoffAngebot. Bei gegebener Sauerstoff-Beladung des Blutes hängt das Sauerstoff-Angebot von der Durchblutung des Myokards ab (Abb. 88). Die Strömungsgeschwindigkeit des Blutes wird 193. Seite bestimmt durch den Druckgradienten, der über dem Koronargefäßbett liegt, und durch den Strömungswiderstand. Der Strömungswiderstand setzt sich aus zwei Komponenten zusammen: Extravasale Komponente: Gewebsdruck im Myokard. Während der systolischen Anspannung der Ventrikelwand werden die Gefäße so stark komprimiert, daß der Blutstrom völlig zum Stillstand kommt. Für die myokardiale SauerstoffVersorgung ist daher die diastolische Durchblutung entscheidend. Der von außen auf den Gefäßen lastende Druck hängt von der diastolischen Wandspannung ab (Vorlast, "preload"). Diese steigt bei Zunahme des diastolischen Füllungsdruckes sowie des Füllungsvolumens des Ventrikels. Die diastolische Durchblutung wird auch von der Dauer der Diastole - und somit also von der Herzfrequenz - bestimmt. - Vasale Komponente: Tonus der glatten Gefäßmuskulatur. Die Anpassung der Durchblutung an den aktuellen Sauerstoff-Bedarf geschieht über die Einstellung des Tonus der glatten Muskulatur in der Wand der Koronararteriolen lokal durch die Konzentration von gefäßerweiternden Metaboliten des Myokardstoffwechsels, z.B. Adenosin. Kritisch ist die Durchblutung im Bereich der Innenschicht der Ventrikelwand; normalerweise kann die Perfusion aber auch hier jederzeit bedarfsgerecht reguliert werden. Pathophysiologie. Liegt in einer

Abb. 88 Zusammenstellung der Größen, die das Sauerstoff-Angebot an die Herzmuskulatur bestimmen

Koronararterie ein Strömungshindernis in Form einer arteriosklerotischen Lumeneinengung vor, so kommt es lokal in dem von ihr versorgten Myokardareal zu einer Erweiterung der Arteriolen, d.h. kompensatorisch sinkt der Strömungswiderstand in diesem Teil des Gefäßbettes. Dadurch wird der Gesamtperfusionswiderstand auf einem normalen Wert gehalten und eine ausreichende Durchblutung gewährleistet. Zugleich wird

194. Seite durch die Vasodilatation jedoch schon in Ruhe ein Teil der Kapazität aufgezehrt, die den Koronararterien zur Verfügung steht, um die Myokardperfusion bei vermehrter Herzleistung steigern zu können. Steigt während einer Belastungssituation mit erhöhter Herzarbeit der Sauerstoff-Bedarf an, so kann ein Zustand eintreten, in dem trotz maximaler Dilatation der Koronararteriolen das Sauerstoff-Angebot kleiner ist als der Sauerstoff-Bedarf des Myokards. Der Durchblutungsmangel trifft besonders die subendokardialen Innenschichten der Ventrikelwand. Diese Innenschicht-Ischämie ist sofort von einer Kontraktionsinsuffizienz dieser Myokardschichten gefolgt. Es entwickelt sich ein Circulus vitiosus, der in Abb. 89 dargestellt ist. Bei diesem Vorgang spielen vermutlich negativ inotrop wirkende Metabolite wie z.B. Adenosin, die nicht mehr ausreichend mit dem Blutstrom abtransportiert werden, eine wichtige Rolle. Die Abnahme der Kontraktilität der Innenschicht erscheint teleologisch vernünftig, denn sie erlaubt an sich eine Abnahme des Sauerstoff-Bedarfes. Der ischämische Schmerz wird auf die lokale Akkumulation von sauren Metaboliten und von Kalium-Ionen zurückgeführt, was eine Depolarisation und Erregung schmerzleitender Nervenfasern auslöst. Im folgenden werden die verschiedenen Arzneimittelgruppen, die zur antianginösen Therapie zur Verfügung stehen, und ihre Angriffspunkte im pathophysiologischen Geschehen vorgestellt. 195. Seite 3.1 Antianginosa mit vorwiegender Wirkung auf Kapazitätsgefäße Um die Wirkung der "Nitrate" verstehen zu können, soll kurz ein physiologischer Mechanismus angesprochen werden, der erst kürzlich entdeckt wurde. Schon seit Jahren war bekannt, daß es eine Erschlaffung der Gefäßmuskulatur gibt, die vom Endothel des betreffenden Gefäßabschnittes abhängig ist. Die chemische Natur dieses Endothelabhängigen Erschlaffungsfaktors ist jetzt aufgeklärt, es handelt sich um Stickstoffmonoxid (NO), also einer sehr einfachen Verbindung. NO entsteht enzymatisch aus der Aminosäure Arginin, die dadurch in Citrullin umgewandelt wird: Formel: Das Stickstoffmonoxid diffundiert sehr leicht durch Zellmembranen und ruft eine Aktivierung der Guanylatcyclase hervor. Damit steigt der Gehalt an zyklischem GMP an, was zur Erschlaffung führt. Nach Zufuhr von organischen Nitraten werden durch Vermittlung SH-Gruppen-haltiger Verbindungen Nitrit-Ionen (NO2-) gebildet, die in Stickstoffmonoxid überführt werden. Damit wird durch die Gabe von organischen Nitraten die Wirkung des Endothelfaktors, nämlich NO, imitiert. Verschiedene Ester der Salpetersäure (HNO3) mit mehrwertigen Alkoholen können therapeutisch verwendet werden - zur Behandlung von Angina-pectoris-Anfällen und zur Anfallsprophylaxe: *Glyceryltrinitrat (Nitroglycerin), *Isosorbit-dinitrat; -zur Anfallsprophylaxe: *Isosorbitmononitrat, *Pentaerythrityl-tetranitrat. Die Vasodilatation betrifft besonders die venösen Kapazitätsgefäße. Aber auch Arteriolen werden erweitert, besonders empfindlich reagieren die Hautarterien im Brust-, Hals- und Kopfbereich sowie die Koronararterien. Bei höheren

Dosierungen sprechen auch andere Gefäßgebiete an, damit sinkt der Blutdruck. Zusätzlich wird der Tonus von glatten Muskeln anderer Organe durch die Nitrate erniedrigt.

196. Seite Der Zusammenhang zwischen den Gefäßwirkungen und dem antianginösen Effekt wird in Abb. 90 abgeleitet, in der die Wirkung von Nitraten im akuten Angina-pectoris-Anfall dargestellt ist. Durch die Erweiterung der Kapazitätsgefäße nimmt das venöse Blutangebot an das Herz ab. Als Folge sinkt die diastolische Wandspannung (Vorlast), was einen Abfall des Perfusionswiderstandes und somit eine Zunahme der Durchblutung bzw. des SauerstoffAngebots bedeutet. Zusätzlich wird der SauerstoffBedarf vermindert, denn die systolische Wandspannung (Nachlast) nimmt ab, weil Aortendruck und ventrikuläre Füllung kleiner werden. Die Verbesserung der myokardialen Sauerstoff-Bilanz erklärt den therapeutischen Effekt bei koronarsklerotischer Angina pectoris. Im Falle einer koronarspastischen Form vermögen die Nitrate darüber hinaus die Ursache des Anfalles, nämlich den Koronarspasmus, aufzuheben. Praktisch sind zur Behandlung eines Angina-pectoris-Anfalles nur solche Nitrate geeignet, die nach Einnahme sofort in den Organismus aufgenommen und dort wirksam werden, während zur Anfallsprophylaxe eine lange Wirkdauer erforderlich ist. Bei den sogenannten Langzeitnitraten ergibt sich jedoch das Problem, daß eine Gewöhnung des Organismus eintreten kann, d.h. die Substanzen verlieren an Wirksamkeit. Der Mechanismus, der dieser Toleranzentwicklung zugrunde liegt, ist nicht völlig aufgeklärt. Jedenfalls muß die Umwandlung der Nitrate in die zelluläre Wirkform, die zur 197. Seite

An dieser Stelle sei erwähnt, daß die Nitratwirkung auf Vorlast und Nachlast des Herzens auch bei akutem und chronischem Versagen des linken Ventrikels ausgenutzt wird, s. S. 201.

Aktivierung der Guanylatcyclase führt, erschwert sein; ein Mangel an Thiolgruppen wird verantwortlich gemacht. Diese Toleranzerhöhung ist besonders dann zu beobachten, wenn Langzeitnitrate in höherer Dosierung angewendet werden und wenn ein gleichmäßiger Plasmaspiegel aufrechterhalten wird. Die Toleranzerhöhung klingt sehr schnell wieder ab, wenn die Nitrat-Zufuhr unterbrochen wird. Daher ist von einer kontinuierlichen Zufuhr von Nitro-Verbindungen abzuraten, statt dessen wird die Einhaltung eines "12stündigen Nitrat-freien Intervalls" empfohlen. Langzeitnitrate dürfen nicht abrupt abgesetzt werden, da sonst eine gesteigerte Angina-pectorisAnfallshäufigkeit vorkommt. Die bei normaler Dosierung auftretenden Nebenwirkungen der Nitrate sind durch die Hauptwirkung bedingt: Absinken des Blutdruckes mit Kopfschmerzen (und selten Ohnmacht) sowie reflektorische Tachykardie. Die durch Nitrate auslösbare Methämoglobin-Bildung ist bei therapeutischen Dosierungen bedeutungslos. Diese Substanzen werden durch Abspaltung von NitratGruppen und durch Konjugation an Glucuronsäure eliminiert. Die Pharmakokinetik der Substanzen ist sehr unterschiedlich und muß einzeln besprochen werden, weil dies für ihre therapeutische Einsetzbarkeit wichtig ist. Glyceryltrinitrat1 dringt außerordentlich leicht durch Gewebe hindurch, daher kann es auch durch die Schleimhaut des Mundes (sublingual, bukkal) leicht resorbiert werden. Es ist daher für die Behandlung eines Angina-pectorisAnfalles sehr gut geeignet; die Wirkung nach Anwendung einer Zerbeißkapsel oder eines Spraystoßes tritt innerhalb von 2-3 Minuten ein. Glyceryltrinitrat gilt als Mittel der ersten Wahl bei Angina-pectoris-Anfällen. Die nach perlingualer Resorption aufgenommene Menge an Glyceryltrinitrat wird außerordentlich rasch vom Gewebe gebunden, so daß im arteriellen Blut kaum Wirkspiegel nachzuweisen sind. Durch Abspaltung einer Nitrat-Gruppe sinkt die Wirksamkeit auf ein Zehntel ab, die Wirkung einer perlingualen Dosis hält für 20-30 Minuten an. Die Substanz ist sehr stark wirksam, denn mit nur 0,4-0,8 mg wird im

Glyceryltrinitrat wird üblicherweise Nitroglycerin genannt, obwohl diese Bezeichnung eigentlich nicht korrekt ist, da bei den Nitro-Verbindungen die Stickstoff-Atome der Nitro-Gruppe direkt am Kohlenstoff-Atom gebunden sind, z.B.: RH2CNO2. Bei den Salpetersäureestern ist jedoch das Kohlenstoff-Atom über ein SauerstoffAtom mit dem Stickstoff-Atom verbunden, z.B. RH82CONO2. 1 Corangin, Coro-Nitro, Deponit, Gilustenon, Neos-Nitro, Nitradisc, Nitrangin, Nitroderm, Nitrolingual, Nitro-Mack, Nitronal, Nitroperlinit Nitro-Pohl, Perlinganit, Trinitrosan, Turicard

allgemeinen der gewünschte Effekt erzielt (Maximaldosis: 3mal 0,8 mg in 15 Minuten). Wenn durch Glyceryltrinitrat eine langanhaltende prophylaktische Wirkung angestrebt wird, müssen aufgrund der raschen Inaktivierung Arzneimittelzubereitungen angewendet werden, aus denen die Substanz protrahiert freigesetzt wird. Im Handel ist eine Reihe von Glyceryltrinitrat-Zubereitungen2, die nach oraler Einnahme und enteraler Resorption wirksam werden sollen. Diese Zubereitungen werden als "LangzeitPräparate" empfohlen, die Einzeldosis liegt bei den meisten um 2, 5 mg und soll für 12 Stunden wirksam sein. Da bei sublingualer Applikation eine Dosis von 0,8 mg nur für ca. 30 Minuten wirkt, können 2,5 mg selbst bei vollständigem Wirksamwerden keine 12 Stunden effektiv sein. Hierzu kommt noch, daß in der Darmwand ein Teil der Substanz abgebaut und der Rest weitgehend in der Leber abgefangen wird (hohe präsystemische Elimination). Die orale Therapie mit Langzeit-Präparaten, die um 2,5 mg Glyceryltrinitrat enthalten, erscheint angesichts dieser Überlegungen nicht ratsam.

198. Seite Wenn eine orale, langdauernde Therapie mit Glyceryltrinitrat angestrebt wird, sind erheblich höhere Dosen notwendig. Eine andere Möglichkeit, um eine länger anhaltende Wirkung zu erzielen, besteht in der perkutanen Zufuhr. Glyceryltrinitrat penetriert nämlich gut durch die intakte Haut. So gelangt die Substanz unter Umgebung der Leber in den großen Kreislauf. Bei Verwendung von Salben oder Sprays ist die Dosierung verständlicherweise recht unsicher. Eine besondere Depotform sind Nitratpflaster, die als transdermale therapeutische Systeme bezeichnet werden (S. 25). Es stehen Pflaster1 zur Verfügung, die in 24 Stunden mit konstanter Geschwindigkeit 5 bzw. 10 mg Glyceryltrinitrat freisetzen sollen. Da kontinuierlich aufrechterhaltene, konstante NitratPlasmakonzentrationen mit einem Wirkungsverlust einhergehen können, mag gerade den "Nitratpflastern" ein sehr großes Potential zur Auslösung einer Gewöhnung innewohnen. Aus diesem Grunde gibt es die Empfehlung, durch Abnahme des Pflasters während der Nacht für ein Nitrat-freies Intervall zu sorgen. Isosorbitdinitrat2, als perlinguale Zubereitung gegeben, wird gut durch die Mundschleimhaut resorbiert. Der Effekt von 5-10 mg setzt in 5 bis 10 Minuten ein und hält etwa 1-2 Stunden an. Auch enteral wird es ausreichend resorbiert und gelangt in geringer Menge in den systemischen Kreislauf, obwohl von dieser Substanz in der Leber ein Teil abgefangen und zu den biologisch weniger wirksamen Metaboliten 2Isosorbitmononitrat und 5-Isosorbitmononitrat abgebaut wird. Letzteres trägt zum Gesamteffekt bei. Bei oraler Applikation von Isosorbitdinitrat sind höhere Dosierungen notwendig als bei bukkaler Zufuhr (oral 2- bis 3mal 10 mg/d bis zu 60 mg/d, Nitrat-freies Intervall einhalten). Die Wirkung setzt nach etwa 30 Minuten ein und hält für mehrere Stunden an. Es ist daher besser für die Intervalltherapie als zur Anfallskupierung geeignet. Das 5-Isosorbitmononitrat3 ist wirksamer und stoffwechselstabiler als das 2-Mononitrat. Diese

Im allgemeinen werden die Pflaster auf die Brustwand über dem Herzen geklebt. Andere Lokalisationen sind pharmakokinetisch gleichwertig, jedoch dürfte die präkordiale Applikation einen erheblichen Suggestivefekt auf den Patienten ausüben, zumal es am Orte der Applikation zu einer Hyperämie kommt. Daher wird es im Einzelfall sehr schwer zu entscheiden sein, ob der Therapieerfolg eines Pflaster pharmakodynamisch bedingt ist. In diesem Zusammenhang sei erwähnt, daß früher durch präkordial aufgeklebte Pflaster (z.B. Senfpflaster) durchaus eine Beschwerdebesserung ausgelöst werden konnte. Für einen überzeugenden Nachweis der direkten antianginösen Wirksamkeit von Nitratpflastern müßte zur Kontrolle nicht ein inertes Pflaster, sondern ein hyperämisierendes Pflaster als Kontrolle verwandt werden. Dies ist unseres Wissens bisher nicht geschehen.

Differenz liegt an der unterschiedlichen Stellung der Nitrat-Gruppe zum Ringsystem. Das 5-Mononitrat des Isosorbit ist in die Therapie eingeführt worden, die Einzeldosierung liegt bei 20 mg per os. Der präsystemische Verlust soll gering sein. Pentaerythrityltetranitrat4 ist ebenfalls nur oral applizierbar, die benötigten Dosen liegen bei 90 mg. Die Wirkung setzt langsam ein und hält so lange an, daß im allgemeinen zwei Dosen pro die ausreichend sind. Molsidomin5 wird erst im Organismus zum eigentlichen Wirkstoff umgewandelt. Der Metabolit hat ähnliche Wirkung wie Nitroglycerin: Erweiterung des kapazitativen Gefäßsystems, damit Verminderung der kardialen Vorlast; erst bei höheren Dosen erweitern sich die Arteriolen, so daß der Blutdruck über einen weiten Dosisbereich konstant bleibt. Zur Therapie werden Dosen von 2- bis 3mal täglich 2 mg benötigt. Die maximale Konzentration des wirksamen Metaboliten und damit das Wirkungsmaximum werden 30-60 Minuten nach der Gabe von Molsidomin erreicht. Die Wirkung klingt mit 199. Seite einer Halbwertzeit von ca. 1,5 Stunden ab. Damit imitiert Molsidomin eine über Stunden währende ständige Freisetzung von Nitroglycerin. Im Gegensatz zu den anderen Nitraten scheint sich keine Toleranzerhöhung auszubilden. Durch langsames Einsetzen der Wirkung tritt kaum eine Reflextachykardie auf. Die Indikation für Molsidomin ist die Prophylaxe von Angina-pectorisAnfällen. An Nebenwirkungen treten relativ häufig Kopfschmerzen, seltener Übelkeit, Schwindel und Appetitlosigkeit auf. Da bei Zufuhr hoher Dosen von Molsidomin bei Ratten ein erhöhtes "NasenCarcinom"-Risiko beobachtet worden ist, hat das BGA die Anwendung von Molsidomin auf Patienten in höherem Lebensalter und auf die Fälle beschränkt, in denen andere Medikamente nicht zuverlässig wirksam sind. Zugelassen ist die Anwendung auch bei Angina pectoris mit gleichzeitiger Linksherzinsuffzienz und bei Herzinfarkt.

Widerstandsgefäße: CalciumAntagonisten

3.2 beta-Blocker beta-Blocker werden zur Anfallsprophylaxe bei koronarsklerotischen Formen der Angina pectoris angewendet. Durch die Blockade der beta1Rezeptoren im Herzen sinken Herzfrequenz und Kontraktionsgeschwindigkeit. Daher nimmt der Sauerstoff-Bedarf des Myokards ab. Außerdem wird das Herz vor einem verstärkten Antrieb durch den Sympathikus abgeschirmt, wie er in Situationen körperlicher und auch psychischer Belastung auftritt. Die beta-Blocker beeinflussen die beiden Größen, die systolische Wandspannung bzw. Nachlast bestimmen, in gegensätzlicher Weise. Der Aortendruck sinkt, das Füllungsvolumen des Ventrikels nimmt wegen der verlängerten Diastolendauer zu. Die erhöhte Ventrikelfüllung bewirkt auch eine Zunahme der diastolischen Wandspannung, also des Perfusionswiderstandes. Da aber wegen der verlängerten Diastolendauer eine erhöhte Perfusionszeit zur Verfügung steht, wird das Sauerstoff-Angebot nicht nachteilig beeinflußt. Da die beta-Blocker aufgrund der Blockade der beta2Rezeptoren zu Vasospasmen führen können, sind sie als alleinige Mittel bei koronarspastischen Formen der Angina pectoris kontraindiziert. Sie sollten in diesem Fall nur in Kombination mit Nitraten oder mit Ca-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ (s.u.) eingesetzt werden. 3.3 Antianginosa mit vorwiegender Wirkung auf Die Ca-Antagonisten vom Dihydropyridin-Typ wie Nifedipin6, Nisoldipin7 und Nicardipin8 sowie vom kationisch-amphiphilen Typ wie Verapamil9, Gallopamil10 und Diltiazem11 wirken erschlaffend auf die glatte Gefäßmuskulatur im arteriellen Stromgebiet (S. 138). Daher sind sie geeignet zur Behandlung von Angina-pectoris-Formen, die auf Gefäßspasmen der Koronararterien beruhen. Bei koronarsklerotischen Formen führt die durch die Ca-Antagonisten hervorgerufene Blutdrucksenkung zu einer Abnahme der Nachlast und damit zu einer Reduktion des Sauerstoff-Verbrauchs. Alle 1 Deponit, Nitradisc, Nitroderm TTS 2 Corovliss, Dignonitrat, Duranitrat, ISDN, Isoket, Iso-Mack, Iso-Puren, Isostenase, Nitrosorbon, Rifloc, Sorbidilat, Vermicet 3 ISMO ferner Coleb, Conpin, Corangin, Duramonitat, Elantan, IS-5-mono, Isomonit, Monoclair, Monolong, Mono-Mack, Mono-Maycor, Monostenase, Mono-Wolff, Olicard 4 Dilcoran, Pentalong 5 Corvaton, Duracoron, Molsihexal 6 z.B. Adalat

7 Baymycard 8 Antagonil 9 z.B. Isoptin 10 Procorum 11 Dilzem

200. Seite Ca-Antagonisten werden therapeutisch zur Prophylaxe gegen Angina-pectoris-Anfälle angewendet; Nifedipin: 4mal 10-40 mg oral, Verapamil: 4mal 20-120 mg oral, und Diltiazem 3mal 60-120 mg oral. Nifedipin kann auch zur Anfallsbehandlung eingesetzt werden; bei einer Dosis von 5-20 mg tritt die Wirkung nach wenigen Minuten ein, falls die Kapsel zerkaut wird, und hält 5-6 Stunden an. Da die Dihydropyridine keinen dämpfenden Effekt auf die Herzfunktion haben, kann die Blutdrucksenkung reflektorisch zu einer Tachykardie führen, was natürlich ungünstig ist. Die Kombination mit einem beta-Blocker ist daher sinnvoll. Verapamil und Gallopamil haben dagegen einen recht ausgeprägten kardiodepressiven Effekt. Verapamil, Gallopamil und Diltiazem sollten nur bei suffizientem Herzmuskel und nicht gemeinsam mit einem beta-Blocker angewendet werden. Neben der Abnahme der Herzkraft besteht die Gefahr einer Blockade der atrioventrikulären Überleitung, auf die ja sowohl die amphiphilen Ca-Antagonisten wie auch die betaBlocker einen hemmenden Effekt haben. Die Nebenwirkungen der Ca-Antagonisten sind auf S. 140 beschrieben. 3.4 Unspezifische Antianginosa Unter diese Rubrik kann eine Reihe von Substanzen eingeordnet werden, deren Moleküle sich durch einen stark hydrophoben Anteil auszeichnen und daher in zellulären Membranen eingelagert werden. Die Folge dieser Membranbeeinflussung ist u.a. eine Hemmung der Funktion glatter Muskulatur, aber auch eine Interferenz mit den elektrischen und mechanischen Eigenschaften des Herzmuskels. Die Einlagerung in die Zellmembranen bewirkt unter anderem eine Reduktion der transmembranalen Calcium-Fluxe und der Calcium-Freisetzung. Daher werden einige dieser Substanzen gerne als "CaAntagonisten" bezeichnet. Insgesamt ist die therapeutische Wirkung der noch im Handel befindlichen Substanzen (Carbochromen1 und

Der Abstand der Konzentrationen, die gefäßerweiternd und die negativ inotrop wirken, ist gut untersucht. So ergaben sich am Schwein folgende Selektivitätsquotienten: Nitrendipin 30, Nimodipin 28, Nisoldipin 14fache Empfindlichkeit der Koronargefäße im Vergleich zum Herzmuskel. Beim Menschen wurden Quotienten für Nisoldipin von ca. 1500 und für Nifedipin von 14 gefunden. 1 Intensain 2 Sensit

Fendilin2) verglichen mit den oben genannten schlecht oder gar nicht nachweisbar. 4. Therapeutische Aspekte 4.1 Therapie der Herzmuskelinsuffizienz Akutes Herzmuskelversagen. Das akute Versagen kann verschiedene Ursachen haben, wie Herzinfarkt, plötzlicher Klappendefekt, akute Verschlechterung einer chronischen Herzmuskelinsuffizienz durch zusätzliche Belastung (pulmonale Prozesse, Rhythmusstörungen). Das akute Herzmuskelversagen ist in den meisten Fällen gekennzeichnet durch einen Blutdruck mit kleiner Amplitude, einen hohen peripheren Widerstand mit entsprechender Mangeldurchblutung der Peripherie und lebenswichtiger Organe, starke Mitbeteiligung des vegetativen Nervensystems (Tachykardie, Erbrechen, Schweißausbruch), mangelhafte pulmonale Durchblutung mit Tachypnoe und drohendem Lungenödem. 201. Seite Die Behandlung des kardialen Schocks sollte darin bestehen, die Ursache möglichst auszuschalten und die Situation des Herzens zu verbessern, d.h. der Widerstand im großen und im pulmonalen Kreislauf muß verringert, das venöse Angebot an das Herz vermindert und die Kontraktionskraft des Herzens gesteigert werden. Für diesen Zweck eignen sich Dopamin und Dobutamin in Form von Infusionen. Dopamin (1-2 mg/kg * min) erweitert die Splanchnikus-Gefäße und bessert damit die Nierenfunktion; in höherer Dosierung (5-15 mg/kg * min) wirkt es über beta-Rezeptoren auch positiv inotrop; ein chronotroper Effekt soll nicht ausgeprägt sein. Dobutamin wirkt über beta1-, beta2- und alphaRezeptoren und hat in der üblichen Dosierung (2-10 mg/kg * min) vorwiegend fördernde Wirkung auf die Kontraktionskraft des Herzens. Gefäßerweiternde Substanzen werden benutzt, um die Nachlast und auch die Vorlast des Herzens zu verringern, wenn ein relativ zu hoher Blutdruck vorliegt. Für diesen Zweck können verwandt werden: die schnell und

Weitere therapeutische Maßnahmen richten sich nach dem Zustand des Patienten. So ist an eine Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushaltes und des Säuren-Basen-Gleichgewichtes und möglicherweise an eine Infektionsprophylaxe zu denken. Einer Insuffizienz können verschiedene Ursachen zugrunde liegen, wie z.B. altersbedingte Leistungsminderung, Arteriosklerose und Hochdruck, Herzklappenfehler, Zustände nach entzündlichen Herzmuskelerkrankungen. Von diesen Formen sind aus therapeutischen Gründen Insuffizienzen, die auf einem zellulären Energiemangel beruhen, wie z.B. die hyperthyreote Herzinsuffizienz, abzugrenzen ("Energetische Herzinsuffizienz").

stark wirksamen Nitro-Verbindungen NitroprussidNatrium und Nitroglycerin (Glyceryltrinitrat); eventuell das alpha1-Sympatholytikum Prazosin. Zur schnellen Senkung des peripheren Widerstandes sind auch die ACE-Hemmstoffe geeignet. Die Kontraktionskraft des Herzmuskels muß gegebenenfalls mit Herzglykosiden gefördert werden. Um einen schnellen Wirkungseintritt zu bekommen, empfiehlt sich die langsame intravenöse Zufuhr von Digoxin. In therapieresistenten Fällen ist die kurzfristige Anwendung von Amrinon in Betracht zu ziehen (S. 178). Eine starke Sedierung der Patienten kann notwendig sein, schon um den Sauerstoff-Verbrauch zu senken und um die Patienten psychisch zu entlasten. Hierzu eignen sich Benzodiazepine mit schnellem Wirkungseintritt (z.B. Diazepam), weil die Funktion des Herzens und der Gefäße durch Benzodiazepine im Gegensatz zu anderen Psychopharmaka, wie den Neuroleptika, nicht beeinträchtigt wird. Da ein akutes Herzmuskelversagen immer durch das mögliche Auftreten eines Lungenödems und eines Nierenversagens belastet ist, kommt für eine entsprechende Therapie die Anwendung von Diuretika mit schnellem Wirkungseintritt, vor allem Furosemid, in Frage. Außerdem werden durch die Gabe eines Schleifendiuretikums die Kapazitäts- und Nierengefäße erweitert. Jedoch ist eine Zunahme der Blutviskosität zu berücksichtigen. Chronische Herzmuskelinsuffizienz. Sie kann sich in sehr verschieden ausgeprägten Schweregraden äußern: von der latenten Insuffizienz, die sich nur bei körperlicher Belastung bemerkbar macht, bis zur manifesten Insuffizienz, deren extreme Ausbildung einer hydropischen, letztlich finalen Form entspricht. Mit zunehmender Schwere des Zustandes treten vorübergehend oder ständig kardiale Ödeme hydrostatischer Genese auf, der Herzmuskel wird mehr und mehr angewiesen sein auf die Stimulierung durch Adrenalin. Eine steigende diastolische Füllung hilft wenig, um noch eine ausreichende Auswurfleistung zu erbringen (eingeschränkte Ausnutzbarkeit des Frank-Starling-Mechanismus, Herzvergrößerung). Schließlich wird aufgrund einer

mangelhaften Nierendurchblutung die Aldosteron-

202. Seite Inkretion erhöht (sekundärer Hyperaldosteronismus). Die Folge, Vergrößerung des ExtrazellulärVolumens, fördert die Ausbildung von Ödemen (s. auch Abb. 78, S. 178). Am häufigsten geht eine Herzmuskelinsuffizienz mit einer Tachykardie einher, seltener sind die bradykarden Formen, deren Behandlung schwieriger ist. Wichtige Arzneimittel zur Behandlung der chronischen Herzmuskelinsuffizienz, die auf einer unzureichenden elektromechanischen Kopplung beruht, sind die Herzglykoside. Da es sich meistens nicht um eine akut lebensbedrohende Erkrankung handelt, sollten die Patienten langsam auf die richtige Erhaltungsdosis eingestellt werden. Aufgrund der geringen therapeutischen Breite der Herzglykoside besteht sonst die Gefahr einer Unter- bzw. Überdosierung. Jeder Patient muß nach dem klinischen Bild individuell eingestellt werden. Es gibt pathophysiologische Bedingungen, die mit einer erhöhten Herzglykosid-Empfindlichkeit einhergehen, so z.B. das chronische Cor pulmonale, ein Herzmuskelschaden mit gleichzeitiger Koronarinsuffizienz, sowie extrem tachykarde Insuffizienzformen. Diese Zustände erfordern eine besonders vorsichtige Dosierung. Eine zu rasche "Aufsättigung" ist - von Ausnahmen abgesehen - zu vermeiden. Wenn starke kardiale Ödeme vorliegen, ist die Herzglykosid-Therapie ebenfalls langsam aufzubauen, da eine zu schnelle Ausschwemmung der Ödeme Störungen des Wasser- und Elektrolythaushaltes nach sich zieht und zu starken subjektiven und objektiven Beschwerden der Patienten führt. Als Mittel der Wahl empfiehlt sich Digoxin. Falls eine Einschränkung der Nierenfunktion (hohes Alter genügt) oder der enteralen Resorption durch Stauungserscheinungen (Rechtsherzinsuffizienz) vorliegt, sollte Digitoxin der Vorzug gegeben weren. Bei bradykarden Insuffizienzformen kann die Behandlung mit Herzglykosiden erhebliche Schwierigkeiten bereiten, weil die Frequenz meistens noch weiter absinkt. In diesen Fällen muß für eine Anhebung der Herzfrequenz gesorgt werden (Versuch mit

Möglichkeiten zur Verbesserung der hämodynamischen Situation bei Herzmuskelinsuffizienz Beim Bestehen einer Herzmuskelschwäche nehmen Schlagvolumen und Herzminutenvolumen ab. Zur Aufrechterhaltung des Blutdruckes wird die Peripherie entsprechend eng gestellt, d.h. der Auswurfwiderstand für das Herz nimmt zu. Anders als beim suffizienten, adaptationsfähigen Herzen ergibt sich daraus eine weitere Verminderung des Schlagvolumens. Aufgrund der reduzierten Pumpleistung bildet sich auf der venösen Seite ein Rückstau aus, mit der Folge von "kardialen" Ödemen (Lungenödem, Knöchelödem, Vergrößerung der Leber, Stauungsgastritis bis hin zum Aszites). Unter der Bedingung der ausgeprägten Herzmuskelinsuffizienz funktioniert der Frank-Starling-Mechanismus nicht mehr: das vermehrte venöse Angebot wird nicht mit einer entsprechenden Zunahme der Auswurfleistung beantwortet. In dieser Situation sind folgende prinzipielle Therapiemöglichkeiten vorhanden: 1. Steigerung der Kontraktionskraft des Herzmuskels (Herzglykoside, Dobutamin). 2.Steigerung der Auswurfmenge durch Verminderung des Auswurfwiderstandes mittels arterieller Vasodilatation (Saluretika, ACE-Hemmstoffe, alpha1-Blocker, kurzfristig Nitrate). 3.Abnahme der venösen Stauung a) durch bessere Abschöpfung als Folge des erhöhten Schlagvolumens, b) aufgrund der saluretischen Therapie oder Hemmung des "Aldosteron-Mechanismus" durch ACE-Inhibitoren, c) vorübergehende Senkung des venösen Angebotes an das insuffiziente Herz durch Nitrate. 4.Neben der Arzneimitteltherapie ist die Beratung des Patienten bezüglich seiner Lebensweise von großer Bedeutung (körperliche Schonung, Bettruhe, richtige Lagerung im Bett,

Ipratropium, evtl. Herzschrittmacher). Unabhängig davon, ob kardiale Ödeme bestehen, sollten protrahiert wirkende Saluretika in den Therapieplan einbezogen werden. Sie senken den peripheren Widerstand und fördern die Ausscheidung von NaCl und Wasser, was zur Besserung der Kreislaufsituation beiträgt. Diese Wirkungen fördern die Ödemausscheidung. Bei leichten Formen einer Herzinsuffizienz mag eine alleinige Therapie mit Saluretika ausreichend sein. Die Senkung des Körperbestandes an Kochsalz ist eine besonders wichtige Maßnahme bei Patienten, die eine Herzmuskelinsuffizienz aufgrund einer Hypertonie entwickelt haben. Bei einer saluretischen Therapie ist natürlich auf eine Störung des Wasser- und Elektrolythaushaltes zu achten. Unter dem Einfluß der Saluretika kann es zu einer Hypokaliämie kommen, die die Empfindlichkeit des Herzens gegenüber Glykosiden erhöht (cave: Intoxikation). Führen die bisher angeführten therapeutischen Maßnahmen nicht zum Ziel, so ist an die zusätzliche Gabe von "Converting-enzyme"-Hemmstoffen (ACEHemmstoffe) zu denken. Diese vermindern den peripheren Widerstand, entlasten das Herz und bewirken eine Zunahme des Schlagvolumens. Als Folge der gleichzeitig auftreten-

diätetische Maßnahmen, Gewichtskontrolle, GenußmittelVerbrauch etc.).

203. Seite den Abnahme der Aldosteron-Inkretion wird das venöse Angebot herabgesetzt und damit werden die Stauungsödeme reduziert. Bei schweren Herzmuskelinsuffizienzen ist häufig ein erhöhter Sympathikotonus zu beobachten, der zur Aufrechterhaltung eines eben noch ausreichenden Herzminuten-Volumens nötig ist. Gleichzeitig führt die erhöhte Catecholamin-Konzentration aber auch zu einer über alpha-Rezeptoren vermittelten Vasokonstriktion und damit zu einer zusätzlichen Herzmuskelbelastung. Ein therapeutischer Ansatz besteht daher auch darin, einen alpha1-Blocker, z.B. Prazosin, zuzuführen, der die Gefäßwirkung blockieren wird, nicht dagegen die adrenerge Stimulation des Herzens. Die Anforderungen an den Herzmuskel können kurzfristig gesenkt werden, wenn durch Nitrate, z.B. Isosorbitdinitrat, die Vor-

Bei Überlegungen über die Frage, ob Herzglykoside angewandt werden sollen, muß berücksichtigt werden, daß dieser "Herzinsuffizienz" keine Kopplungsinsuffizienz zugrunde liegt. Sie ist vielmehr Ausdruck der Tatsache, daß ein Wandbezirk ausgefallen ist und so eine regelrechte Auswurfleistung unmöglich wird. Kontraktionskraftsteigernde Pharmaka dürften daher kaum geeignet sein, die Situation zu verbessern. Darüber hinaus besteht bei der Anwendung von Herzglykosiden die Gefahr einer verstärkten Neigung zu Arrhythmien.

und Nachlast vermindert wird. Ihre Gabe scheint sich besonders bei ischämisch bedingten Herzinsuffizienzformen zu bewähren. 4.2 Therapie des Herzinfarktes Je nach der Pathogenese, der Schwere des Infarktes und der individuellen Situation kann das Spektrum der therapeutischen Maßnahmen unterschiedlich zusammengesetzt sein. Ein simples, immer anwendbares Behandlungsschema läßt sich daher nicht angeben. Jeder Patient, der einen Herzinfarkt erleidet, muß auf jeden Fall möglichst schnell in eine Klinik gebracht werden. Nur hier können die in einem hohen Prozentsatz drohenden Rhythmusstörungen (Kammerflimmern!) schnell genug erkannt und behandelt werden. Die Vorbereitung des Infarkt-Patienten für den Transport deckt sich im allgemeinen mit dem unter 1 angegebenen therapeutischen Vorgehen. Folgende therapeutische Prinzipien sind je nach Lage des Falles anzuwenden: 1. :Maximale Schonung des Herzens durch a) starke Sedierung des Patienten, damit Wegfall überflüssiger Motorik mit entsprechender Anforderung an den Kreislauf und Unterbrechung des psychischen Einflusses auf die Herzfunktion durch "psychovegetativ entkoppelnde" Psychopharmaka und b) Ausschaltung von Schmerzen durch Opiate. Folge Pharmaka sind geeignet: zur starken Sedierung und zur Anxiolyse Benzodiazepine (Neuroleptika sind nicht geeignet, weil die frequenzsteigernde Wirkung nachteilig sein kann) und als Analgetikum Pethidin (Nachteil: evtl. Erbrechen). Zur Entlastung des Herzens wird eine leichte Gefäßerweiterung angestrebt. Dazu eignen sich Glyceryltrinitrat oder Nitroprussidnatrium. Der Blutdruck darf dabei nur wenig absinken. 2.Die ideale Therapie des thrombotischen Verschlusses eines Koronarastes wäre die Auflösung des Thrombus so frühzeitig, daß sich noch keine Nekrose im mangeldurchbluteten Gebiet entwickelt hat. Zu diesem Zweck werden intravenös oder intrakoronar Fibrinolytika (S. 221) verabreicht. Unter günstigen Bedingungen kann eine Eröffnung des verlegten

Koronarastes erreicht und die Prognose verbessert werden.

204. Seite 3.Gegen ein sich ausbildendes oder bestehendes Lungenödem sind neben allgemeinen klinischen Maßnahmen notwendig: Vasodilatation durch Glyceryltrinitrat, Ödemausschwemmung und Vasodilatation mittels intravenös gegebenem Furosemid, Dämpfung der Atmung und Ruhigstellung des Patienten durch Morphin. 4.a) Gegen die prognostisch ungünstige ventrikuläre Arrhythmie sollen möglichst frühzeitig antifibrillatorische Substanzen wie Lidocain (50 bis 100 mg langsam i.v. injizieren, dann 0,5-3,5 mg/min infundieren) gegeben werden. Bei Versagen dieser Therapie ist an Phenytoin zu denken (0,25 g als Dauerinfusion, dann Übergang zu oraler Gabe von 0,2 g/die). b) Eine bestehende Sinustachykardie kann Ausdruck einer reflektorisch ausgelösten Reaktion auf einen Kreislaufschock sein, um ein ausreichendes Herzminutenvolumen aufrechtzuerhalten. Andererseits kann sie Folge einer übersteigerten Adrenalin-Anschüttung sein ("vegetativer Sturm"). Nur im letzteren Fall sind beta-Rezeptoren-Blocker von Nutzen. c) Eine Sinusbradykardie und atrioventrikuläre Überleitungsstörungen sprechen in der Regel auf Ipratropium (0,5 mg initial intravenös) an, die Gefahr einer tachykarden, ektopischen Rhythmusstörung wird damit vermindert. 5.Der im Gefolge eines Herzinfarktes auftretende kardiogene Schock zeigt folgende Eigenschaften: sehr kleine Blutdruckamplitude, vermindertes Schlagvolumen, erhöhter peripherer Widerstand und stark angestiegener zentralvenöser Druck (also Zentralisation). Obgleich der Blutdruck niedrig ist, erweist sich der naheliegende Versuch, ihn mittels blutdrucksteigernder vasokonstriktorischer Substanzen zu normalisieren, oft als falsch, denn die "kreislaufbedingte" Situation des Herzens kann dadurch noch schlechter werden (zentraler Venendruck mit entsprechender Vorhofdehnung nimmt weiter zu). Notwendig sind eine wirksame periphere und pulmonale Vasodilatation (z.B. Glyceryltrinitrat), eine Volumenauffüllung (unter Kontrolle des zentralvenösen Druckes) und eine Stärkung der Kontraktionskraft (z.B. Dobutamin, evtl. Herzglykoside). Zwei widerstreitende Gesichtspunkte sind hier entscheidend: Der Blutdruck sollte genügend hoch sein, um alle Organe ausreichend zu versorgen, aber so niedrig wie möglich sein, um den Herzmuskel zu schonen. Um das interstitielle Ödem, das sich während der Zentralisation ausgebildet hat, beschleunigt zu mobilisieren und zur Ausscheidung zu bringen, können akut wirkende Saluretika (Furosemid) mit Vorsicht gegeben werden. Auf die selbstverständliche Kontrolle der Elektrolyte und des Säure-Basen-Haushaltes und die entsprechenden therapeutischen Maßnahmen sei hier nur hingewiesen. Beim kardiogenen Kreislaufschock ist immer mit der Möglichkeit der Ausbildung einer Schockniere zu rechnen. An die frühzeitige Prophylaxe und Therapie mit Osmotherapeutika sei daher erinnert (S. 246). Über die Rezidivprophylaxe des Herzinfarktes durch Acetylsalicylsäure s. S. 225, durch Antikoagulantien s. S. 220 und durch beta-Blocker s. S. 112. 205. Seite

4.3 Therapie der Angina pectoris Arzt und Patient müssen sich darüber klar sein, daß die unten angegebene Therapie der Erkrankung nur ein Teil des gesamten Therapie-Programms ist. Beseitigung von Risikofaktoren (z.B. Rauchen, Übergewicht), Vermeidung von auslösenden Faktoren (schwere Mahlzeiten etc.), Behandlung von Hypertonie, Hyperthyreose, Tachyarrhythmien und Anämie sind notwendig. Der akute Anfall erfordert die schnelle Beseitigung der Schmerzen 1. durch eine hämodynamische Entlastung des Herzens mittels Nitroglycerin perlingual und 2. wenn unbedingt nötig, eine analgetisch sedative Behandlung mit Opiaten und Benzodiazepinen entsprechend der Schwere des Falles. Die letztgenannten Pharmaka senken zusätzlich durch die Ruhigstellung des Patienten den Sauerstoff-Verbrauch des Organismus und damit die Anforderung an das Myokard. Dosierung von Glyceryltrinitrat (Nitroglycerin): Eine perlinguale Zufuhr von Dosen zwischen 0,2-0,8 mg, eventuell verteilt auf mehrere Einzeldosen, ist notwendig. In 15 Minuten sollten nicht mehr als 2,4 mg zugeführt werden. Nur in Ausnahmefällen nach eingehender Erprobung können auch einmal höhere Dosen notwendig sein. Die prophylaktische Therapie bei einer arteriosklerotisch bedingten Angina pectoris erfordert wohl die ständige Entlastung des Herzens durch eine Verminderung der kardialen Überbelastung mittels Erweiterung des kapazitativen Systems. Hierzu eignen sich Isosorbitdinitrat, Isosorbitmononitrat und gegebenenfalls Molsidomin. An das Problem der Nitrat-Toleranz sei aber nochmals erinnert (S. 196). Neben Propranolol bewähren sich die nicht direkt kardiodepressiven (d.h. nicht membranstabilisierenden) beta-Blocker, wie Atenolol oder Metroprolol, um die Stimulation des Herzens durch Catecholamine zu unterbinden. Eine Verminderung der Herzarbeit läßt sich ebenfalls durch Senkung der Nachlast mittels Ca-Antagonisten erreichen. Dabei ist an die unterschiedliche Wirkung der Ca-Antagonisten zu denken: der Dihydropyridin-Typ wirkt nur vasodilatorisch, die mögliche reflektorische Tachykardie wird durch gleichzeitige Gabe von beta-Blockern vermieden; der

Es ist zu unterscheiden zwischen der Therapie des akuten Anfalls und der chronischen Behandlung zur Verminderung der Anfallshäufigkeit bzw. -stärke, die sich danach richten muß, um welche Form es sich handelt: arteriosklerotisch, funktionellkoronarspastisch oder Mischform.

kationisch-amphiphile Typ ist gleichzeitig hemmend auf die glatte Muskulatur und auf die mechanischen und elektrischen Eigenschaften des Herzens wirksam. Die prophylaktische Therapie bei einer funktionell koronarspastischen Form (PrinzmetalAngina) erfordert Arzneimittel, die einen Vasospasmus verhindern. In diesem Sinn wirkt vor allem Nifedipin. Auch Verapamil und Diltiazem können benutzt werden, jedoch ist zu bedenken, daß beide Substanzen die Erregungsbildung und -leitung beeinträchtigen können. Daraus leiten sich die Kontraindikationen ab: AV-Blockierung höheren Grades, Bradykardie, "sick sinus syndrome". Da Koronarspasmen im Gefolge psychischer Alterationen auftreten können, ist an die Anwendung von Anxiolytika zu denken.

206. Seite Bei Mischformen sollte die individuelle Ansprechbarkeit über die Wahl der Mittel entscheiden. Besondere Anforderungen an die Therapie stellt die instabile Angina pectoris, bei der sich in kurzer Zeit eine deutliche Verschlechterung der Symptomatik ausbildet. Die Frequenz der Anfälle nimmt zu, es treten Ruheschmerzen auf, die Beteiligung von Koronarspasmen am Krankheitsgeschehen liegt nahe. Es besteht die Gefahr, daß der Zustand in einen Herzinfarkt übergeht. Die Therapie soll stationär durchgeführt werden und besteht in der Zufuhr von Nitraten und Ca-Antagonisten; die Gabe von beta-Blockern als alleinige Therapie ist - wie bei jeder koronarspastischen Angina pectoris - kontraindiziert. 207. Seite BLUT Kapitel 6 1. Anämien 2. Blutgerinnung 3. Fibrinolyse 4. Thrombozyten-Aggregation 5. Mikrozirkulation 6. Blutersatzmittel, Volumenersatzmittel 7. Mittel zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien 1. Anämien Eisen-Mangelanämie. Zufuhr von Fe ist nur sinnvoll bei negativer Eisenbilanz (mangelhaftes Angebot oder vermehrter Verlust), nicht jedoch bei Eisenverwertungsstörung. Zur Substitution reichen meist zweiwertige Fe-Präparate oral; mögliche Nebenwirkung: gastrointestinale Beschwerden. Selten ist parenterale Zufuhr notwendig, dann komplexgebundenes dreiwertiges Fe; cave: Eisenüberladung des Organismus. Perniziöse Anämie. Ausgelöst durch Vitamin-B12-Mangel infolge MagenschleimhautAtrophie (Mangel an "intrinsic factor"). Therapie: Parenterale Zufuhr von Cyano- oder Hydroxy-Cobalamin. Entsprechend kann die Folsäure-Mangelanämie durch (orale) Zufuhr von Folsäure gebessert werden. Renale Anämie. Ursache: Nierenerkrankung mit Mangel an dem

Eine Eisen-Mangelanämie kann folgendermaßen zustande kommen: 1. a) 1.als Bilanzproblem: a)Vermehrter Verlust, wie z.B. bei Blutungen, oder vermehrter Verbrauch während der Gravidität. b)Vermindertes Angebot, wie z.B. Diätfehler, Hypoazidität mit mangelhaftem Aufschluß der Nahrung (Häm-Eisen bleibt unzugängig), chronische Darmerkrankungen. 1. als Verwertungsstörung Trotz hoher Eisen-Vorräte im Organismus nehmen die erythropoetischen Zellen ungenügend Eisen auf. Dieser Zustand tritt auf bei chronischen Entzündungen, bei neoplastischen Erkrankungen, bei Nierenerkrankungen wegen Erythropoetin-Mangel. Eine therapeutische Zufuhr von EisenPräparaten ist nur sinnvoll, wenn es sich bei der vorliegenden "EisenMangelanämie" um ein Bilanzproblem handelt, nicht aber dann, wenn eine Verwertungsstörung vorliegt.

Erythropoese-stimulierenden Hormon Erythropoetin. Therapie: Parenterale Substitution mit gentechnisch hergestelltem Erythropoetin. Eisen-Mangelanämie. Zufuhr von Fe ist nur sinnvoll bei negativer Eisenbilanz (mangelhaftes Angebot oder vermehrter Verlust), nicht jedoch bei Eisenverwertungsstörung. Zur Substitution reichen meist zweiwertige Fe-Präparate oral; mögliche Nebenwirkung: gastrointestinale Beschwerden. Selten ist parenterale Zufuhr notwendig, dann komplexgebundenes dreiwertiges Fe; cave: Eisenüberladung des Organismus. Perniziöse Anämie. Ausgelöst durch Vitamin-B12-Mangel infolge MagenschleimhautAtrophie (Mangel an "intrinsic factor"). Therapie: Parenterale Zufuhr von Cyano- oder Hydroxy-Cobalamin. Entsprechend kann die Folsäure-Mangelanämie durch (orale) Zufuhr von Folsäure gebessert werden. Renale Anämie. Ursache: Nierenerkrankung mit Mangel an dem Erythropoese-stimulierenden Hormon Erythropoetin. Therapie: Parenterale Substitution mit gentechnisch hergestelltem Erythropoetin. 1.1 Eisen-Mangelanämien Eisen-Stoffwechsel. Der gesunde menschliche Organismus enthält 4,0 bis 5,0 g Eisen, davon ist mehr als die Hälfte in das Hämoglobin eingebaut. Eisen ist weiterhin Bestandteil des Myoglobin und lebenswichtiger Enzyme (z.B. der Cytochrome). Unter normalen Bedingungen ist der tägliche Verlust an Eisen sehr klein (etwa 1 mg beim Mann, 2 mg bei der Frau), somit auch der tägliche Bedarf. Die Regelung des Eisen-Stoffwechsels ist verhältnismäßig kompliziert, einzelne Schritte sind zur Zeit noch nicht befriedigend geklärt. Das Eisen in der Nahrung liegt in zwei verschiedenen Formen vor, als anorganisches Salz oder in organisch gebundener Form, vor allem als

208. Seite Häm-Eisen im Myoglobin des Fleisches. Das HämEisen wird von den Darmepithelzellen als intaktes Molekül aufgenommen, in der Zelle wird das Eisen freigesetzt und steht hier als Fe3+ mit dem Ferritin der Epithelzelle im Gleichgewicht (Abb. 91). Das anorganische Eisen wird über eine Bindung an Apoferritin nur in zweiwertiger Form (Fe2+) resorbiert. Das Ausmaß, mit dem die Epithelzellen Eisen an das Interstitium abgeben können, hängt von der Eisen-Stoffwechsellage des Organismus ab. Es kann nur soviel Fe3+ an das Transferrin weitergereicht werden, wie dieses aufgrund seiner freien Bindungskapazität aufzunehmen vermag. Da die Epithelzelle ebenfalls eine begrenzte Kapazität für die Bindung von Eisen besitzt, muß bei einer Absättigung dieser Kapazität die Resorption von Eisen aus dem Darmlumen gedrosselt werden. Da die mittlere Lebensdauer der Darmepithelzellen nur 36 Stunden beträgt, werden erhebliche Mengen Eisen bei der Mauserung des Epithels wieder an das Darmlumen abgegeben. In der interstitiellen Flüssigkeit und im Plasma ist in Form des Transferrin ein Eiweißkörper mit hoher Bindungsaffinität für Fe3+ vorhanden, dessen Kapazität allerdings beschränkt ist (s.u.). Aus dem Transferrin übernehmen die Zellen der erythroblastischen Reihe das Eisen für die Hämoglobin-Synthese. In den Makrophagen ist ein größerer Vorrat an Eisen vorhanden, das aus dem phagozytotischen Abbau gealterter Erythrozyten stammt und auch direkt vom Transferrin übernommen wird. Wirkung von Eisen-Verbindungen Es muß bezüglich lokaler Wirkung und Resorbierbarkeit zwischen zweiwertigen (Ferro-) und dreiwertigen (Ferri-)Eisen-Salzen unterschieden werden. Die Ferri-Verbindungen wirken adstringierend und in höheren Konzentrationen ätzend. Sie können von der Darmschleimhaut nicht resorbiert werden. Ferrisalze sind daher für die orale Therapie von EisenMangelzuständen ohne Bedeutung. Ferrosalze

Abb. 91 Schematische Darstellung des Eisen-Stoffwechsels. Von links beginnend sind dargestellt die Resorption von Eisen über das Darmepithel, der Transport von Fe3+ gebunden an Transferrin in der Extrazellulärraumflüssigkeit und im Plasma, und rechts die Verwertung des Eisens in der erythropoetischen Reihe (im Knochenmark) und die Akkumulation von Eisen durch die Makrophagen beim ErythrozytenAbbau (vor allem in der Milz) sowie durch direkte Aufnahme. Bei der intravenösen Injektion bindet das freie Transferrin Fe3+; wird die Bindungskapazität überfordert, werden Eisen-Komplexe von den Makrophagen aufgenommen, von wo sie entweder über Transferrin in das hämopoetische System überführt oder bei Überlastung als Hämosiderin abgelagert werden, das nicht mehr vom Organismus verwertbar ist

besitzen diese lokale Reizwirkung nicht in dem gleichen Ausmaß. Nach Einnahme therapeutischer Mengen von Ferro-Verbindungen treten bei 15-20% der Behandelten jedoch auch 209. Seite Störungen der Magen- und Darmfunktion auf (Dyspepsie, Obstipation). Bei akzidenteller oraler Vergiftung kann die Schleimhautreizung bei Kindern so schwer sein, daß ein letaler Ausgang aufgrund einer hämorrhagischen Gastroenteritis möglich ist. Die Wirkung oraler Eisen-Zufuhr beim Vorliegen einer Eisen-Mangelanämie zeigt sich in folgenden Symptomen: Einige Tage nach Beginn der Therapie steigen Retikulozytenzahl und Hämoglobin-Gehalt an. Während sich die Retikulozytenzahl auch bei weiterer Zufuhr von Eisen wieder normalisiert, steigt der HämoglobinGehalt bis zur Norm an. Wenn eine orale EisenTherapie wirkungslos bleibt, so ist eine parenterale Eisen-Therapie zu erwägen. Die parenterale EisenTherapie, die heute immer mit dreiwertigen komplexen Eisen-Verbindungen durchgeführt wird, bietet Schwierigkeiten, da das EisenBindungsvermögen des Plasma sehr niedrig ist: Nur 3-4mg Eisen können von 1 l Plasma gebunden werden (entspricht maximal ca. 20mg/Erwachsenen). Das im Überschuß injizierte komplexgebundene Eisen wird zunächst vom phagozytären System aufgenommen, kann jedoch aus diesem Eisen-Depot wieder verwertet werden. Zur Bildung von 1,6 g Hämoglobin (entspricht 10% des normalen Hämoglobin-Gehaltes/100 ml Blut) sind ca. 8 mg Eisen bzw. pro Mensch dann ca. 0,3 g Eisen erforderlich. Nach parenteraler Zufuhr von FerriIonen können folgende akute Vergiftungssymptome auftreten: Kopfschmerzen, Hitzegefühl, Übelkeit, Erbrechen, Herzschmerzen, eventuell Kollaps. Die Gefäßwände werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, mit einer Thrombophlebitis und Thrombosierung muß gerechnet werden. Wie aus diesen Ausführungen hervorgeht, muß die parenterale Eisen-Therapie ganz speziellen Fällen vorbehalten bleiben und eine

1 z.B. Ferro-Sanol (Eisen-glycinSulfat); Ferro 66 (Eisenchloridtetrahydrat); Ferrolande, Ferrum Hausmann /Eisenfumarat), Lösferron (Eisengluconat) 2 Ce Ferro forte, Dreisafer, Eryfer, Kendural C 3 Ferro 66 DL, Ferro Sanol duodenal 4 Ferrlecit

gleichzeitige orale Eisen-Therapie bei der Dosierung berücksichtigt werden. Wahl der Präparate Für die orale Therapie kommt eine große Anzahl von Ferro-Verbindungen in Frage, so zum Beispiel Ferrum sulfuricum (50-200mg täglich), Ferrum chloratum oxydulatum (FeCl2, Dosierung ebenso), Ferrolactat, -fumarat, -gluconat oder -tartrat sind ebenfalls brauchbar1; Ferrum reductum ist dagegen obsolet. Gut bewährt haben sich Ferro-Verbindungen, die durch Zusatz von Ascorbinsäure gegen die sonst leicht eintretende Oxidation geschützt sind2. Die enterale Resorption wird durch Verwendung von Eisen-Salzen organischer Säuren (Aspartat, Fumarat, Succinat etc.) nicht gefördert. Die Verwendung von RetardPräparaten ist nicht sinnvoll, da Fe2+ nur im oberen Abschnitt des Magen-Darm-Kanals resorbiert wrid. Falls sich normale Präparate als Magen-unverträglich erweisen, kann ein Versuch mit Dünndarm-löslichen Kapseln3 unternommen werden. Bei Fällen von Eisen-Mangel, die auf eine orale Verabreichung nicht ansprechen oder bei denen die orale Zufuhr nicht sinnvoll erscheint (Darmerkrankungen), ist die parenterale Zufuhr angebracht; zur intravenösen Gabe steht ein Ferri-Gluconat4 Komplex, zur intramus-

210. Seite kulären Gabe stehen eine Fe3+-HydroxidPolymaltose1 sowie ein Fe3+-Sorbit-Citrat2-Komplex zur Verfügung. 1.2 Anaemia perniciosa Die perniziöse Anämie ist ebenfalls eine Mangelanämie, es fehlt ein Nahrungsfaktor (extrinsic factor), der zur Reifung der Erythroblasten notwendig ist. Es handelt sich bei diesem Faktor um Vitamin B12 oder Cyanocobalamin. Um das Cyanocobalamin der Nahrung resorbieren zu können, bedarf es eines Magenfaktors (intrinsic factor), der beim Menschen in den Belegzellen der Fundusschleimhaut gebildet und abgesondert wird. Es ist ein Mucoproteid, das aus Galactose, Hexosamin und 13 verschiedenen Aminosäuren besteht. Bei der perniziösen Anämie liegt die primäre Störung in einer Degeneration der Magenschleimhaut (Histaminrefraktäre Achylie!), die keinen Intrinsic factor mehr bildet, und/oder in der Entstehung eines Antikörpers gegen den Intrinsic factor; damit kann dann auch kein Vitamin B12 mehr resorbiert werden. Cyanocobalamin3 ist in seiner Struktur aufgeklärt, es hat die Summenformel C63H90CoN14P (Mol.Gew. 1356) und zeichnet sich durch den Gehalt an Cobalt aus, das chelatartig mit einer Haupt- und vier Nebenvalenzen an Stickstoff-Atome gebunden ist; die zweite Hauptvalenz trägt eine Cyan-Gruppe. Diese Gruppe ist nicht wichtig für die Wirkung. Si kann durch andere Substituenten ersetzt werden, z.B. durch eine Hydroxy-Gruppe. Das dadurch entstandene Hydroxocobalamin (Vitamin B12a)4 ist qualitativ ebenso wirksam wie Cyanocobalamin. Es wird aber etwas langsamer von der Injektionsstelle aus resorbiert. Der Tagesbedarf eines Erwachsenen an Cyanocobalamin liegt bei 1 bis 5 mg. Es wird im unteren Ileum resorbiert. Das von Mikroorganismen im Dickdarm synthetisierte Vitamin B12 kann nicht mehr resorbiert werden und geht mit den Faeces verloren. Der Organismus besitzt einen recht erheblichen Vorrat an Vitamin B12 (ca. 2mg

Synthetisiert werden kann Vitamin B12 ausschließlich von Mikroorganismen. Für die kommerzielle Herstellung werden Kulturen von Streptomyces griseus benutzt. Besonders reich an Cyanocobalamin ist die Leber von Säugetieren (ca. 0,5 mg/kg); auch hieraus kann es gewonnen werden. Der Gehalt der Leber an Cyanocobalamin erklärt die heute überholte, aber erste erfolgreiche Therapie der Anaemia perniciosa mit sehr großen Mengen Leber (bis zu 500 g/die) oder die Wirksamkeit von Leberextrakten, die parenteral zugeführt werden mußten. 1 Ferrum-Hausmann i.m. 2 Jectofer 3 Ambe 12, Berubi, Cytobion, Lophakomp-B 12, und zahlreiche Generika 4 Aquo-Cytobion, Berubi-Long, Depotgamma, Lophacomp-B 12 DepotNovidroxin und Generika

insgesamt). Da die tägliche Ausscheidung im Harn außerordentlich niedrig ist (mg), macht sich eine mangelhafte Aufnahme von Cyanocobalamin erst nach längerer Zeit, eventuell Jahren bemerkbar. Beim Kranken, der an perniziöser Anämie leidet, ist der Gehalt des Blutes und der Gewebe an Cyanocobalamin sehr viel niedriger als beim Gesunden. Daher muß die Therapie bei einem voll ausgebildeten Krankheitsbild mit häufigen parenteralen Dosen begonnen werden, um die Depots wieder aufzufüllen. Dabei ist die oft geübte hohe Dosierung nicht zweckmäßig, weil bei täglicher Gabe von 0,1 bis 1 mg der größte Teil schnell renal eliminiert wird. Um den Effekt zu erhöhen, sind also nicht höhere Dosen, sondern häufigere Injektionen zweckmäßig. Dosierung. Anfangs bei schweren Fällen 1-2-3 mal täglich für einige Tage 20 bis 50 mg intramuskulär, je nach Reaktion dann später täglich 100 mg für 2 Wochen. Einzeldosen über 100 mg sind nicht sinnvoll, da der Überschuß mit dem Urin ausgeschieden wird. Als Erhaltungsdosis genügen 2 mg täglich, entsprechend 15 mg pro Woche oder 60 mg pro Monat. Da Nebenwirkungen auch allergischer Art von Cyano211. Seite cobalamin bisher nicht bekannt wurden, liegt ein therapeutisches Risiko auch bei höherer Dosierung nicht vor. Eine orale Therapie mit Cyanocobalamin ist bei der perniziösen Anämie aus pharmakokinetischer Sicht nicht sinnvoll, da ja gerade die Resorptionsstörung die entscheidende Ursache ist. Durch eine starke Überhöhung der oralen Dosis (statt der Erhaltungsdosis von 2 mg/die etwa 300 mg/die) kann aber eine ausreichende Resorption erzwungen werden. Obwohl die Resorption unsicher ist (Resorptionsquote ca. 1%), braucht eine Überdosierung nicht gefürchtet zu werden, da die therapeutische Breite sehr groß ist. Die Wirkung von Cyanocobalamin auf eine Anaemia perniciosa besteht darin, daß das Blutbild normalisiert wird (erstes Zeichen Retikulozytose). Im Knochenmark beginnt wieder die Ausreifung der Erythroblasten, die Megaloblasten verschwinden. Die Störungen der Darmfunktion und die atrophische

Auch die Kombination von Magenfaktor und mäßig hohen Dosen Vitamin B12 hat sich nicht so gut bewährt wie die parenterale Zufuhr von reinem Cyanocobalamin. Der resorptionsfördernde Effekt einer Zubereitung aus Schweinemagen nimmt im Laufe der Therapie ab. Nach Versuchen an Mikroorganismen (z.B. Lactobacillus lactis) muß Vitamin B12 ein Wachstumsfaktor sein, der in die Synthese der Nucleinsäure-Vorstufen (u.a. Thymidin-Synthese) eingreift; unter anderem aktiviert es auch die Überführung von Methyl-malonylCoenzym A in Succinyl-Coenzym A und die Bildung von Methionin aus Homocystein. Es ist derzeit noch unklar, warum bei Vitamin-B12Mangel besonders die blutbildenden Gewebe und das Nervensystem

Schleimhautentzündung der Zunge werden besser, die Magenschleimhautatrophie und die histaminresistente Achylie bleiben jedoch bestehen. Ebenso bilden sich die Ströungen von seiten des Zentralnervensystems zurück, wenn sie nicht zu weit fortgeschritten sind. Die Rückbildung dauert allerdings sehr lange. Der Gesamtzustand der Patienten bessert sich so weit, daß von einer symptomatischen Heilung gesprochen werden kann. Da aber das Grundleiden (Fehlen an Intrinsic factor) nicht geheilt wird, muß die Substitutionstherapie mit Cyanocobalamin ständig fortgeführt werden. 1.3 Cyanocobalamin-resistente, makrozytäre Anämien Neben der perniziösen Anämie kommen makrozytäre Anämieformen vor, die sich dadurch auszeichnen, daß keine Atrophie der Magenschleimhaut (kein Mangel an Intrinsic factor!) vorliegt und daß Vitamin B12 keine therapeutische Wirkung besitzt. Zu diesen Erkrankungen zählen die Megaloblastenanämien der Kinder und Schwangeren und Blutbildstörungen im Gefolge von Sprue und Mangelernährung. Ferner gibt es Megaloblastenanämien als Arzneimittelnebenwirkung (z.B. bei Antiepileptika und selten nach Kontrazeptiva). Hier wird, wie wahrscheinlich auch in der Gravidität und beim Alkoholismus, die in der Nahrung vorhandene Polyglutaminfolsäure während der Darmpassage nicht im ausreichenden Maße in die resorbierbare Monoglutaminfolsäure umgewandelt. Es ist verständlich, daß diese Megaloblastenanämien durch Folsäure-Gabe günstig zu beeinflussen sind. Folsäure kommt weitverbreitet in Blättern vor. Sie wird vom Darm gut resorbiert und im Organismus zum Teil in die biologisch wirksame Form, die Folinsäure, überführt. Der tägliche Bedarf gesunder Erwachsener scheint bei Mengen unter 1 mg zu liegen. Ein Folsäure-Mangel ist durch eine Hemmung der Zellteilung, besonders in der erythropoetischen Reihe, charakterisiert. Eine Leukopenie kann ebenfalls auftreten. FolsäureMangel ist extrem selten, kann aber durch Hemmstoffe der Terahydrofolsäure-Synthese wie 2, 4-Diaminopyrimidin-Derivate (S. 499) und Aminopterin (S. 567) imitiert werden.

betroffen werden.

212. Seite Die obengenannten makrozytären Anämieformen werden beim Erwachsenen durch orale Gabe von 5 mg Folsäure1 pro Tag gebessert. Die hämatologischen Befunde der Anaemia perniciosa und die Glossitis werden ebenfalls günstig beeinflußt, die neurologischen Symptome dagegen nicht. Es ist daher falsch, eine perniziöse Anämie mit Folsäure zu behandeln. Außerdem kann es gefährlich sein, Folsäure ständig mit Polyvitamin-Präparaten zuzuführen, weil damit das Auftreten einer Anaemia perniciosa nicht nur verschleiert, sondern sogar begünstigt werden kann, da Folsäure den VitaminB12-Spiegel im Blut senkt. BEI NIERENERKRANKUNGEN KANN ES ZU EINER NORMOZYTäREN, NORMOCHROMEN ANäMIE KOMMEN, DIE AUF EINEM MANGEL AN Erythropoetin beruht. Dieses Hormon wird von peritubulären Zellen der Rinde und des äußeren Marks der Nieren gebildet. Der Reiz zur Inkretion ist ein Abfall des Sauerstoffpartialdruckes im Gewebe. Im Knochenmark wird die Erythropoese durch dieses Hormon angeregt, so daß der Gehalt des Blutes an Erythrozyten zunimmt und damit die SauerstoffTransportkapazität. Erythropoetin ist strukturell ein Glykoprotein aus 165 Aminosäuren und einem Mol.Gew. von ca. 30000. Es kann gentechnisch hergestellt werden. Das "humane" rekombinierte Erythropoetin wird auch Epoetin2 genannt. Ein Mangel an Erythropoetin kann durch intravenöse oder subkutane Zufuhr von Epoetin ausgeglichen werden. Diese Therapie verbessert den Allgemeinzustand von Hämodialyse-pflichtigen Patienten, bei denen eine renale Anämie vorliegt. Mit dem therapeutisch gewünschten Anstieg der Erythrozyten-Zahl geht eine Zunahme des Blutdruckes und der Gerinnungsneigung des Blutes einher (Verstopfung des arteriovenösen Shunt). Wegen dieser Nebenwirkungen wird keine völlige Normalisierung des Hämatokrit angestrebt. Die Steigerung der Blutviskosität kann auch zu

In der Folinsäure (Formyltetrahydrofolsäure) trägt das NAtom in 5-Stellung einen Formyl-Rest, das Pteridin ist teilweise hydriert (keine Doppelbindung in Positionen 56 und 7-8). Diese Verbindung bewirkt als "aktivierter Formaldehyd" eine Übertragung von C1-Resten und ist damit für die Nucleinsäure-Synthese von Bedeutung. 1 Folsan 2 Epoetin = Erypo, Epoetin ß = Recormon

zerebralen Durchblutungsstörungen Anlaß geben, z.B. epileptische Krämpfe, Hirninfarkt. In Anschluß an eine Injektion können Grippe-artige Symptome auftreten. Insgesamt gesehen stellt Epoetin einen wichtigen Fortschritt in der Therapie niereninsuffizienter Patienten dar, denn es verbessert Befindlicheit und Leistungsvermögen. - Es sei erwähnt, daß Erythropoetin von Sportlern als DopingMittel mißbraucht wird: es erspart ein Höhentraining. 1.5 Aplastische und hämolytische Anämien Beide Anämieformen können sehr verschiedene Ursachen haben. Unter anderem treten sie als Nebenwirkungen von Arzneimitteln auf. Eine einheitliche spezifische Therapie gibt es nicht, sie wird meistens darin bestehen müssen, die auslösende Ursache auszuschalten oder eine symptomatische Behandlung durchzuführen. Über einen möglichen Entstehungsmechanismus der hämolytischen Anämie als Arzneimittelnebenwirkung s. S. 59. 213. Seite Hemmung der Blutgerinnung ÜDa Ca-Ionen für die Blutgerinnung notwendig sind, macht eine CaEntionisierung z.B. mittels Citrat oder EDTA das Blut ungerinnbar; dies ist nur in vitro möglich. Heparin, ein körpereigenes Glucosaminoglykan, aktiviert Antithrombin III, welches seinerseits Gerinnungsfaktoren hemmt. Heparin dient therapeutisch zur Hemmung von Bildung oder Wachstum eines Thrombus; es muß parenteral zugeführt werden. Wichtigste Nebenwirkung: erhöhte Blutungsneigung (Antidot: Protamin); selten Unverträglichkeitsreaktionen (u.a. mit Thrombozyten-Aggregation und Thrombozytopenie). Cumarine ("orale Antikoagulantien") sind Antagonisten von Vitamin K, das zur Synthese der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X in der Leber notwendig ist. Substanzbeispiel: Phenprocoumon. Es dient zur Thrombose-Prophylaxe, seine Wirkung setzt mit Latenz von Tagen ein. Das Ausmaß der Gerinnungshemmung muß ständig überprüft werden, da große Blutungsgefahr besteht. Auf

Abb. 92 Schematische Darstellung der Ge- rinnungskaskade sowie der pharmakologischen Einflußmöglichkeit mit Cumarinen und Heparin. PI = Phospholipide

Arzneimittelinteraktionen ist zu achten. 2. Blutgerinnung Hemmung der Blutgerinnung ÜDa Ca-Ionen für die Blutgerinnung notwendig sind, macht eine CaEntionisierung z.B. mittels Citrat oder EDTA das Blut ungerinnbar; dies ist nur in vitro möglich. Heparin, ein körpereigenes Glucosaminoglykan, aktiviert Antithrombin III, welches seinerseits Gerinnungsfaktoren hemmt. Heparin dient therapeutisch zur Hemmung von Bildung oder Wachstum eines Thrombus; es muß parenteral zugeführt werden. Wichtigste Nebenwirkung: erhöhte Blutungsneiung (Antidot: Protamin); selten Unverträglichkeitsreaktionen (u.a. mit ThrombozytenAggregation und Thrombozytopenie). Cumarine ("orale Antikoagulantien") sind Antagonisten von Vitamin K, das zur Synthese der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X in der Leber notwendig ist. Substanzbeispiel: Phenprocoumon. Es dient zur ThromboseProphylaxe, seine Wirkung setzt mit Latenz von Tagen ein. Das Ausmaß der Gerinnungshemmung muß ständig überprüft werden, da große Blutungsgefahr besteht. Auf Arzneimittelinteraktionen ist zu achten. Die sehr komplizierten Vorgänge bei der Blutgerinnung interessieren unter pharmakologischen Gesichtspunkten nur insoweit, als sie Angriffspunkte für Pharmaka aufzeigen. Wie aus den hier stark vereinfachten Schemata (Abb. 92 und 93) hervorgeht, stehen verschiedene Mechanismen zur Verfügung, um in die Blutgerinnung und in die Fibrinolyse einzugreifen. 2.1 Calcium-Entionisierung Die Blutgerinnung erfordert an verschiedenen Stellen die Anwesenheit von Calcium-Ionen. Gelöstes, komplex gebundenes Calcium genügt nicht. Die Blutgerinnung verhält sich damit ebenso wie die motorische Endplatte und das Herz. In jedem Fall ist die Konzen-

214. Seite tration an Calcium-Ionen entscheidend. Dementsprechend läßt sich die Blutgerinnung durch jede Reaktion, die Calcium entionisiert, unterdrücken. Dabei kann das Calcium entweder durch das Natriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure (Na-EDTA) und Natriumcitrat komplex gebunden oder durch Natriumoxalat gefällt werden. Diese Methode, das Blut ungerinnbar zu machen, läßt sich natürlich nur in vitro praktisch durchführen, da durch die Senkung der Ca-Ionen-Konzentration eine Tetanie ausgelöst würde. In Notfällen kann aber einem Patienten eine mäßige Menge Blut, das mit Natriumcitrat ungerinnbar gemacht wurde, infundiert werden. Die Sicherheitsgrenze liegt bei einer Infusionsgeschwindigkeit von ca. 1 mg Citrat/min * kg Körpergewicht. Zur Hemmung der Blutgerinnung in vitro wird meistens Natriumcitrat verwendet. Für die Blutsenkungsgeschwindigkeit nach Westergren werden 4 Volumina Blut mit 1 Volumen 3,8% (isotoner) Natriumcitrat-Lösung gemischt, ansonsten genügt ein Mischungsverhältnis 9 plus 1, z.B. für Gerinnungsanalysen. Gegenüber dem Zusatz von Heparin hat dieses Verfahren den Vorteil, daß die Gerinnung beliebig lange unterdrückt, durch Zufügen von Calcium-Ionen aber jederzeit wieder in Gang gebracht werden kann.

Abb. 93 Schematische Darstellung der Bil- dung des Fibrin-Netzwerkes und seiner Auflösung sowie der Angriffspunkte von Ancrod, Urokinase und Streptokinase

215. Seite 2.2 Heparin Heparin ist eine körpereigene Substanz, die in hoher Konzentration in den Gewebs-Mastzellen, welche im perikapillären Bindegewebe besonders reichlich vorkommen, neben Histamin enthalten ist. Hier liegt Heparin an ein Zentralprotein gebunden vor. Besonders reich an Heparin sind Leber, Lunge und Dünndarm-Mukosa. Das therapeutisch verwendete Heparin wird aus der Mukosa von Schweinedärmen und aus Rinderlungen gewonnen. Heparin ist als Glucosaminoglykan eine hochpolymere Substanz. Das kettenförmige Molekül des Heparin ist alternierend aufgebaut aus Hexuronsäuren

Ausschnitt aus einem HeparinMolekül: Das für die Bindung an Antithrombin III entscheidende Pentasaccharid ist dargestellt, die essentiellen Substituenten sind farbig hervorgehoben.

(Iduronsäure und Glucuronsäure) und Glucosaminen (s. Formel). Diese Grundbausteine sind mit Schwefelsäure- und Essigsäure-Resten versehen. Charakteristisch für Heparin (und Heparansulfat) ist die N-Sulfatierung, so daß Sulfamat-Gruppen enthalten sind. Die Zusammensetzung ist variabel bezüglich der Substitution, des Anteils an Iduronsäure (50-90% der Hexuronsäure-Gehaltes) und der Kettenlänge. Entsprechend schwankt das mittlere Molekulargewicht zwischen 4000 und 40000 Dalton mit einem Häufigkeitsgipfel um 15000. Mit der strukturellen Variabilität geht eine unterschiedliche gerinnungshemmende Wirksamkeit einzelner Heparin-Chargen einher. Die gerinnungshemmende Wirkung des Heparin beruht hauptsächlich auf der Aktivierung des körpereigenen Glykoproteins Antithrombin III. Das Antithrombin bindet sich irreversibel an aktivierte Gerinnungsfaktoren, die in ihrem enzymatischen Zentrum die Aminosäure Serin enthalten (z.B. Faktor Xa und Faktor IIa = Thrombin), und bewirkt so deren Inaktivierung. Diese normalerweise recht langsam ablaufende Reaktion wird in Anwesenheit von Heparin stark beschleunigt, indem sich Heparin an positiv geladene Lysin-Gruppen des Antithrombin anlagert und dieses so aktiviert. Für diese Interaktion ist die abgebildete Pentasaccharid-Einheit verantwortlich. Zur Inaktivierung des Gerinnungsfaktors Xa reicht die alleinige Verbindung von dem Pentasaccharid mit Antithrombin III aus. Für die Hemmung anderer Gerinnungsfaktoren, wie Thrombin, ist notwendig, daß ein Heparin-Molekül mit beiden Partnern, also Antithrombin III und Gerinnungsfaktor, Kontakt aufnimmt. Diese doppelte Kontaktaufnahme erfordert ein längeres Molekül als es das Pentasaccharid darstellt. Nach Ablauf des Prozesses kann sich Heparin wieder lösen und ein anderes Antithrombin-Molekül aktivieren. Zusätzlich zum Antithrombin III ist auch der Heparin-Cofaktor II in der Lage, Thrombin zu hemmen.

216. Seite Dieser Cofaktor II wird auch durch Dermatansulfat aktiviert, was möglicherweise therapeutisch ausgenutzt werden kann. Bei einer niedrig dosierten Heparin-Therapie (2-3 * tgl. 5000 I.E. subkutan) ist der gerinnungshemmende Effekt wahrscheinlich vorwiegend Folge der Aktivierung der Reaktion zwischen Antithrombin und Faktor Xa, der in der Gerinnungskaskade eine Schlüsselstellung einnimmt und der dem Thrombin übergeordnet ist. Die physiologische Bedeutung von Heparin ist noch ungeklärt. Möglicherweise hat es die Aufgabe, der ständig in geringem Umfang stattfindenden Aktivierung von Gerinnungsfaktoren entgegenzuwirken und so Thrombosen zu verhindern. Die Indikationen für den therapeutischen Einsatz von Heparin1 sind: Thromboseprophylaxe; Thrombosetherapie, d.h. Verhinderung des weiteren Wachsens eines Thrombus; Verbrauchskoagulopathie; Embolie. Mögliche Nebenwirkungen einer Heparin-Therapie sind: - Blutungen; das Risiko steigt mit zunehmender Dosis. -Allergische Reaktionen; die Unverträglichkeitsreaktionen gegen das körperfremde Heparin (oder auch gegen pharmazeutische Hilfsstoffe) können sich in lokalen Hautreaktionen oder systemischen Reaktionen äußern. Eine Besonderheit ist eine schwere Thrombozytopenie, die durch eine Antikörpervermittelte erhöhte Thrombozytenaggregation bewirkt wird und sowohl mit Blutungen als auch mit thrombotischen Gefäßverschlüssen einhergeht. Es ist also möglich, daß eine gerinnungshemmende Therapie Ursache für einen paradox erscheinenden Effekt, nämlich eine Thrombose, sein kann. Die Thrombozytopenie tritt mit einer Latenz von 1-2 Wochen nach Beginn der Therapie auf, kann jedoch bei Sensibilisierten schon nach 1-2 Tagen in Erscheinung treten. -Osteoporose; diese kann sich bei einer monatelang durchgeführten Heparin-Gabe ausbilden, z.B. wenn 15000 I.E. täglich länger als 6 Monate verabreicht werden; die Ursache scheint eine Aktivierung der Osteoklasten zu sein. -Haarausfall;

Neben der Beeinflussung der Blutgerinnung hat Heparin eine Klärwirkung auf lipämisches Blut in vivo. Der zugrundeliegende Mechanismus scheint an eine Aktivierung von Lipasen gebunden zu sein. Die für diesen Effekt benötigte Heparin-Konzentration ist niedriger als die für die Beeinflussung der Blutgerinnung. Der Versuch, die Arteriosklerose des Menschen dadurch günstig zu beeinflussen, daß mittels Heparin die Lipoproteine im Serum verändert werden, hat zu keinem überzeugenden Ergebnis geführt. Dagegen lassen sich alle Erscheinungen der essentiellen xanthomatösen Hyperlipämie durch kontinurierliche Heparin-Behandlung gut zurückbilden. 1 Calciparin, Liquemin, Thrombophob, Vetren und zahlreiche Generika 2 Protamin 1000 3 Clexane, Fragmin (Na-Salz), Fraxiparin (Ca-Salz) 4 Embolex NM

der selten auftretende Haarausfall ist reversibel. Bei der Anwendung von Heparin ist eine Reihe von Kontraindikationen zu beachten, die alle durch die erhöhte Blutungsneigung bedingt sind: offene Wunden, Uterusblutungen, Magen- und Darmulzera, starke Hypertonie, Operationen am Zentralnervensystem, Leber- und Nierenerkrankungen, hohes Alter. Treten bedrohliche Blutungen auf, so kann die HeparinWirkung sofort durch die langsame Injektion von Protaminchlorid2-Lösung (5 ml 1%ig) aufgehoben werden. Dann muß aber mit einer überschießenden Gerinnungsfähigkeit des Blutes gerechnet werden. Protaminsulfat soll nicht angewandt werden, da dieses Salz sich in der Ampulle zersetzt. Aufgrund seiner chemischen Eigenschaften kann Heparin aus dem Magen-Darm-Trakt nicht in intakter Form resorbiert werden; es muß parenteral zugeführt werden. Da Heparin im Organismus relativ 217. Seite schnell abgebaut wird, muß es im Abstand einiger Stunden erneut gegeben werden. Die Eliminationsgeschwindigkeit von zugeführtem Heparin ist schwer vorherzusagen, da die biologische Inaktivierungsgeschwindigkeit von der Menge des applizierten Heparin abhängig zu sein scheint. Zur niedrig dosierten Thromboseprophylaxe werden Einzeldosen von 5000 I.E. 2- bis 4mal täglich subkutan injiziert. Dabei soll Na-Heparinat besser aus dem subkutanen Depot resorbiert werden als das Ca-Salz. Die Blutungsneigung ist bei dieser Dosierung so gering, daß zur postoperativen Thromboseprophylaxe schon wenige Stunden vor einer Operation die erste Injektion erfolgen kann. Durch die niedrig dosierte Heparin-Therapie wird die Zahl der postoperativen Thrombosen beträchtlich reduziert. Die Dosierungen zur Therapie bei Thrombosen oder Embolien bewegen sich im Bereich von 20000-40000 I.E. täglich; in diesen Fällen wird Heparin mittels einer Dauerinfusion intravenös appliziert. Für eine langdauernde Wirkung von Heparin, wie sie zum Beispiel zur Verminderung der Rezidivgefahr nach einem Myokardinfarkt gewünscht wird, stehen Depotpräparate zur

Blutkonserven kann Heparin in einer Dosis von 300-400 I.E. pro 100 ml Blut zugesetzt werden, die so gering ist, daß die Gerinnungsfähigkeit des Blutes beim Empfänger nicht verringert wird. Heparin, das dem Blut in vitro zugesetzt ist, verliert auch unter dieser Bedingung langsam seine Wirksamkeit. Es muß daher in größeren Zeitabständen erneut zugefügt werden. Die Aufbringung von Heparin in Salbenform ist ein häufig vorgenommenes Verfahren. Es sollte jedoch bedacht werden, daß Heparin aufgrund seiner physikochemischen Eigenschaften (Makromolekül mit ausgeprägter Hydrophilie) die intakte Haut nicht durchdringen kann. Heparinoide Unter diesem Terminus werden halbsynthetische Polyschwefelsäureester von Sacchariden verstanden, die ebenfalls die Blutgerinnung hemmen. Die bisher untersuchten Verbindungen besitzen aber alle eine wesentlich geringere therapeutische Breite als Heparin, so

Verfügung, die jeden bzw. jeden 2.Tag intramuskulär injiziert werden. Der Wert einer Rezidivprophylaxe ist umstritten, mag jedoch bei speziellen Fällen angebracht sein. Auf jeden Fall muß das Krankheitsrisiko gegen das Therapierisiko (erhöhte Blutungsneigung) abgewogen werden. Niedermolekulares Heparin3 läßt sich durch Spaltung aus dem nativen Heparin herstellen, es besitzt ein durchschnittliches Mol.-Gew. um 5000. Niedermolekulares Heparin soll einige Faktoren aus der Reihe der Heparin-empfindlichen Gerinnungsfaktoren bevorzugt inaktivieren, u.a. den Faktor Xa. Diese "Prävalenz" wird folgendermaßen begründet. Die Beschleunigung der AntithrombinBindung an aktivierte Gerinnungsfaktoren erfordert bei einigen Faktoren eine Bindung von Heparin an beide Partner im Sinne einer Überbrückung zwischen Antithrombin und dem Faktor; hierfür ist das niedermolekulare Heparin-Molekül zu kurz. Es vermag nur solche AntithrombinAnlagerungsreaktionen zu beschleunigen, bei denen die alleinige Kontaktaufnahme mit dem Antithrombin III ausreicht. Bemerkenswerterweise soll der gerinnungshemmende Effekt des niedermolekularen Heparin durch Protamin weniger gut aufhebbar sein. Die Heparin-Fragmente werden zur Thromboseprophylaxe angewandt. Der Vorteil dieser Zubereitung ist die längere Wirkdauer, so daß die Injektion nur einmal am Tage notwendig ist. Ferner sollen Thrombozytopenien seltener als nach nativem Heparin vorkommen. Ob darüber hinaus die Blutungsgefahr geringer ist, erscheint fraglich. Die Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin soll durch die zusätzliche Gabe von Dihydroergotamin4 eventuell verbessert werden, weil der Tonus der Venenmuskulatur und somit die Strömungsgeschwindigkeit des Blutes erhöht werden. Auf diese Weise könnte die erforderliche Heparin-Dosis und damit das - allerdings ohnehin schon geringe - Blutungsrisiko der niedrig dosierten Heparin-Therapie weiter vermindert werden. Andererseits wird diskutiert, ob das Dihydroergotamin als Derivat eines Mutter-

daß ihre Anwendung in der Humanmedizin nicht empfohlen werden kann. Hirudin Damit der Blutegel (Hirudo medicinalis) aus der von ihm erzeugten Hautwunde seines Opfers genügende Mengen Blut entnehmen kann, enthält sein Drüsensekret ein Polypeptid, das mit Thrombin reagiert, es unwirksam macht und auf diese Weise die Blutgerinnung verhindert. Die als Hirudin bezeichnete Verbindung kann neuerdings gentechnologisch hergestellt werden. Sie befindet sich jetzt in klinischer Prüfung und scheint sich bisher bei Zustand nach Herzinfarkt und bei der Hämodialyse zu bewähren. Im Gegensatz zur Heparin-Wirkung ist der Effekt von Hirudin unabhängig von Antithrombin III. Im Rahmen psychotherapeutischer Maßnahmen sollte nicht vergessen werden, daß mit dem Ansetzen von Blutegeln eine eindrucksvolle Maßnahme zur Verfügung steht.

218. Seite kornalkaloid im Sinne eines Ergotismus (S. 150) zu Vasospasmen führen und für unter der Therapie aufgetretene Gangränbildungen verantwortlich sein könnte. Besonders scheinen schwerverletzte Patienten gefährdet zu sein. 2.3 Cumarine, Hydroxycumarine Bedeutung der K-Vitamine Prothrombin und die Faktoren VII, IX und X werden in der Leber gebildet. Die Synthese kann nur stattfinden, wenn Substanzen, die unter dem Sammelbegriff der KVitamine zusammengefaßt werden, in der Leber vorhanden sind. Diese Vitamine scheinen die prosthetische Gruppe (Coenzym) eines Enzymsystems zu sein, das für die Bildung dieser speziellen Bluteiweißkörper notwendig ist. Unter dem Einfluß von Vitamin K wird eine zusätzliche Carboxy-Gruppe in die Vorstufen der Blutgerinnungsfaktoren eingebaut. Diese negative Ladung scheint für die Anlagerung der Faktoren an Phospholipide notwendig zu sein, die über eine Komplexbildung mit Ca2+-Ionen vermittelt wird und die Faktoren aktiviert. Die natürlich vorkommenden Vitamine werden als K1 (Phytomenadion)1 und K2 bezeichnet. Es sind Naphthochinon-Derivate, die in Position 2 eine Methyl-Gruppe und in Position 3 eine lange, ungesättigte Kette tragen. Sie sind nicht wasserlöslich und können im Darm nur resorbiert werden, wenn genügend Galle vorhanden ist. Der tägliche Bedarf an Vitamin K läßt sich nicht exakt ermitteln, weil es nicht nur mit den Nahrungsmitteln (Gemüse, pflanzliche Öle etc.) aufgenommen, sondern auch von der Darmflora in großen Mengen gebildet wird. Ein Vitamin-K-Mangel kann unter folgenden Bedingungen auftreten; ungenügende Resorption aufgrund fehlender Galle (bei Gallengangverschluß etc.), Abwesenheit von VitaminK-synthetisierenden Mikroorganismen im Darm (häufige Nebenwirkung von Breitbandantibiotika und physiologisch bei Neugeborenen, bis der Darm besiedelt ist). Für Vitamin K ergeben sich damit

Vitamin K1, Phytomenadion 2-Methyl3-phytyl-1,4-naphthochinon Vitamin K3, Menadion 2-Methyl-1,4naphthochinon Die Untersuchung einfacherer Verbindungen ergab für die Struktur-Wirkungs-Beziehung folgendes: Der wirksame Bestandteil des Moleküls ist das 2-Methyl-1,4naphthochinon (Vitamin K3, Menadion). Fehlt die Methyl-Gruppe, so ist die Verbindung unwirksam, eine Kettenverlängerung in Position 2 führt zum Wirkungsverlust. Kurzkettige Substituenten in Position 3 heben ebenfalls die Wirkung auf. Nur sehr langkettige Substituenten, wie in den natürlichen K-Vitaminen, ergeben wieder ein wirksames Molekül. 1 Konakion 2 Marcumar 3 Sintrom 4 Coumadin

folgende Indikationen: - Bei allen Leber- und Gallenerkrankungen, bei denen durch eine mangelhafte Resorption der natürlichen, nur fettlöslichen K-Vitamine eine unzureichende Synthese von Gerinnungsfaktoren abläuft. Für diesen Zweck sind die wasserlöslichen Präparate vorzuziehen, da sie leicht resorbiert werden. -Bei der Hypoprothrombinämie der Neugeborenen (nach Möglichkeit prophylaktisch am Ende der Schwangerschaft geben). -Bei Sterilisierung des Darmes durch Breitbandantibiotika und der damit verbundenen Unterbindung der bakteriellen VitaminK-Synthese, zumal bei Schwerkranken eine normale orale Ernährung mit entsprechender Vitamin-KZufuhr häufig nicht stattfinden kann. -Bei allen chronischen Funktionsstörungen des Darmes, die mit einer Fettresorptionsbehinderung einhergehen (z.B. Sprue). -Als Antidot zu den Cumarin-Derivaten (s. unten). -Zur Behebung von PharmakaNebenwirkungen (z.B. Salicylat-Therapie s.S. 346). 219. Seite Die Dosierung für den Erwachsenen liegt bei 15-50 mg/die, bei Überdosierung von Cumarin-Derivaten müssen höhere Dosen (z.B. 200 mg Vitamin K1 parenteral) verwandt werden. Bei Neugeborenen ist sehr vorsichtig zu dosieren, parenterale Gabe soll vermieden werden. Größere Mengen können bei Neugeborenen und Frühgeborenen zu ernsten Nebenwirkungen führen. Es sind hämolytische Anämien und Todesfälle an Kernikterus nach hohen Dosen an Vitamin-K-Präparaten beschrieben worden. Wirkung der Cumarin-Derivate Wirkungsmechanismus. Die Cumarin-Derivate sind Vitamin-K-Antagonisten. Sie werden nach oraler Zufuhr aus dem Darm gut resorbiert ("orale Antikoagulantien"). In der Leber hemmen die Cumarine die Wirkung von Vitamin K bei der Synthese der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X, indem sie die Rückführung des bei der Carboxylierungs-Reaktion (S. 218) entstehenden Vitamin-K-Epoxid in die reduzierte Form verhindern. Die Hemmwirkung der Cumarine läßt

Cumarin (Duftstoff aus MelilotusArten und Waldmeister = Asperula odorata) Phenprocoumon, Phenprocoumarol2 Die Wirkung der Cumarin-Derivate wurde entdeckt, als in Kanada und den nördlichen Staaten der USA eine Viehkrankheit auftrat, die sich durch eine verstärkte Blutungsneigung auszeichnete. Als Ursache konnte immer festgestellt werden, daß das Vieh verdorbenen Süßklee gefressen hatte. Aus diesem Futter wurden allein etwa 40 Substanzen mit Vitamin-Kantagonistischen Eigenschaften isoliert. Die einfachste molekulare Struktur, die Synthese-hemmend wirkt, ist das 4Hydroxycumarin; durch Substitution in Position 3 steigt die Wirksamkeit. Neben den Cumarin-Derivaten sind auch Abkömmliche des 1, 3-Indandion als Vitamin-K-Antagonisten wirksam. Eine größere Anzahl von CumarinDerivaten steht in Handelsformen zur Verfügung, zwischen ihnen bestehen prinzipiell keine Unterschiede. Sie

sich durch höhere Vitamin-K-Konzentrationen überkommen. Aus dem Wirkungsmechanismus der Cumarin-Derivate ergibt sich, daß sie nur in vivo, nicht dagegen wie Citrat und Heparin auch in vitro wirksam sind. Außerdem erklärt der Mechanismus den langsamen Wirkungseintritt. Die im strömenden Blut vorhandenen Gerinnungsfaktoren müssen erst im Laufe von 1 (Faktor VII) bis 3 Tagen (Prothrombin) durch Alterung verschwinden, ehe sich der mangelnde Nachschub aus der Leber durch eine Senkung der Gerinnungsfaktoren im Blut bemerkbar macht. Aus der Konkurrenzreaktion läßt sich ferner die sehr unterschiedliche Empfindlichkeit einzelner Individuen gegenüber den CumarinDerivaten ableiten: Je reicher die Leber an Vitamin K ist, um so unempfindlicher verhält sie sich gegenüber Cumarinen und umgekehrt. Die Empfindlichkeit der einzelnen Patienten auf Cumarin-Derivate ist daher von der Menge an Vitamin K, die mit der Nahrung zugeführt wird, abhängig. Wird die Zufuhr der Cumarine unterbrochen, so beginnt die Leber wieder, Gerinnungsfaktoren zu synthetisieren. Die Blutgerinnung wird im Laufe einiger Tage normalisiert. Bei Überdosierung von CumarinDerivaten kann die Synthese der Gerinnungsfaktoren durch Gabe großer Mengen Vitamin K1 (Phytomenadion) schneller aktiviert werden, aber es vergeht doch einige Zeit, bis im Blut das Defizit an Gerinnungsfaktoren ausgeglichen ist. Die Cumarine sind ein eindrucksvolles Beispiel für die Anfälligkeit einer Substanzgruppe gegenüber Interferenzen durch andere Arzneimittel. Eine Hemmung ihrer Resorption aus dem Darm durch gleichzeitige Einnahme von Adsorbentien (z.B. Antacida, Carbo medicinalis) führt zu einer Abnahme der Wirksamkeit. Durch eine Verdrängung der Cumarine aus ihrer Plasmaeiweißbindung nimmt ihre Wirksamkeit aufgrund der erhöhten freien Konzentration der Cumarine zu; zugleich wird aber auch ihre Elimination aus dem Organismus beschleunigt, so daß sich schließlich wieder die ursprüngliche freie Konzentration im Plasma einstellt. Die Steigerung ihrer Wirksamkeit ist also nur vorübergehend. Eine mögliche

werden lediglich verschieden schnell ausgeschieden, so daß die jeweils benötigten Erhaltungsdosen und die Abklinggeschwindigkeiten sehr differieren. Die hier üblichen Präparate seien in der Reihenfolge der größten zur geringsten Abklinggeschwindigkeit aufgezählt (die Prozentzahlen geben etwa an, wieviel Prozent der Initialdosis die Erhaltungsdosis beträgt): Acenocoumarol3 (T 45%), Warfarin420%) und Phenprocoumon (T 15%).

220. Seite Veränderung der "Empfindlichkeit des Wirkortes" wird z.B. als Grund für die durch Clofibrat oder Anabolika hervorgerufene Verstärkung des CumarinEffektes angenommen. Der hepatische Metabolismus der oralen Antikoagulantien wird durch Enzyminduktion, z.B. durch Barbiturate oder Rifampicin, beschleunigt oder durch Hemmung der Biotransformation, z.B. durch Phenylbutazon, Metronidazol oder Cotrimoxazol, gehemmt; dementsprechend nimmt die Wirksamkeit ab bzw. zu. Die Hemmung eines anderen an der Blutungsstillung beteiligten Faktors wird die Blutungsneigung verstärken. Aufgrund ihrer Hemmwirkung auf die ThrombozytenAggregationsfähigkeit und ihrer eigenen AntiVitamin-K-Eigenschaften ist AcetylsalicylsäureGabe während einer Cumarin-Therapie kontraindiziert. Die Indikationen für die CumarinDerivate sind ähnlich wie die für Heparin, also Verhütung von Thrombosen und Embolien nach Operationen und Behandlung thrombotischer und thrombophlebitischer Zustände. Bei Herzinfarkt ist eine Rezidivprophylaxe mit diesen Substanzen durchführbar. Die Langzeitprophylaxe ist jedoch mit Risiken belastet, so daß die routinemäßige Anwendung zur Verhinderung eines Re-Infarktes verlassen worden ist. Muß eine Therapie sofort einsetzen, so ist sie mit Heparin einzuleiten, gleichzeitig damit beginnt die Zufuhr von CumarinDerivaten, die je nach Dosierung und Präparat erst in 1 bis 3 Tagen wirksam wird. Die Therapie mit Cumarin-Derivaten darf nicht schematisch durchgeführt werden, sondern muß individuell unter Kontrolle der Gerinnungsfaktoren im Blut erfolgen. Dabei soll der sogenannte Quick-Wert zwischen 15 und 25% des Normalwertes liegen. Nach plötzlichem Absetzen der Zufuhr besteht die Gefahr der überschießenden Gerinnungsfähigkeit des Blutes; die Therapie ist daher ausschleichend zu beenden. Die Nebenwirkungen ergeben sich vorwiegend aus der gewünschten Hauptwirkung, nämlich der Verhinderung der Blutgerinnung. So können Blutungen in allen Hohlorganen auftreten (Magen-

Da die enterale Resorption von Cumarinen verbessert wird, wenn die Tabletten mit einer Mahlzeit zusammen appliziert werden, ist der Patient darüber zu unterrichten, daß die Präparate immer unter den gleichen Bedingungen eingenommen werden müssen. Auch eine weniger ausgeprägte Verminderung der Gerinnungsfähigkeit des Blutes scheint bei manchen Grunderkrankungen ausreichend zu sein, das bestehende Thromboembolie-Risiko zu senken. So reicht bei Patienten mit Vorhofflimmern eine niedrig dosierte Cumarintherapie (Quick-Wert 3050%), um die Schlaganfall-Häufigkeit wesentlich zu senken. Die Hautnekrosen gehen mit einer Bildung von Thromben in kleinen Venen einher. Es wird diskutiert, ob für die zunächst paradox erscheinende Thrombenbildung ein Mangel an dem die Blutgerinnung hemmenden Protein C (proteolytische Inaktivierung der Faktoren Va und VIIIa) verantwortlich ist. Dessen Synthese ist auch VitaminK-abhängig und wird dementsprechend auch durch Cumarine gehemmt. Die Konzentration von Protein C fällt im Blut offenbar schon zu einem Zeitpunkt ab, zu dem die Konzentration der Gerinnungsfaktoren noch weniger beeinflußt ist. Patienten mit einem heriditären Protein-CMangel sind besonders gefährdet. Das gleiche gilt für den Protein-S-Mangel. Protein S wirkt als ein Cofaktor für Protein C.

Darm-Kanal, ableitende Harnwege), subkutane Blutungen und Wundblutungen werden beobachtet. Selten treten zu Beginn einer (initial hochdosierten) Cumarin-Therapie hämorrhagische Hautnekrosen auf; der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen dem 3. und 5. Tag nach Therapiebeginn. Die während einer Therapie mit oralen Antikoagulantien beobachtete verlangsamte Heilung von Knochenbrüchen könnte durch das stärker ausgeprägte Frakturhämatom oder durch die verminderte Bildung von Vitamin-K-abhängigen, für die Frakturheilung notwendigen Knochen-Proteinen beruhen. Allergische Reaktionen wie Diarrhöen und Urtikaria sind außerordentlich selten. Haarausfall kann auftreten wie bei der Therapie mit Heparin. Die Cumarine wirken teratogen. Im ersten Trimester der Gravidität gegebene Cumarin-Derivate führen mit einer Inzidenz von ca. 5% zum sog. fetalen WarfarinSyndrom bzw. Conradi-Hünermann-Syndrom mit Hypoplasie der Nase, anderen SkelettDeformationen, 221. Seite Obstruktion der oberen Luftwege aufgrund unterentwickelten Knorpels, Calcifikationen der Epiphysen u.a. Es wird spekuliert, ob eine Hemmung der Vitamin-K-abhängigen Bildung von für die normale Ossifikation erforderlichen Proteinen ursächlich sein könnte. Zentralnervöse Defekte werden auf intrazerebrale Blutungen und nachfolgende Narbenbildungen zurückgeführt. Die Gabe von oralen Antikoagulantien während der Schwangerschaft ist daher wegen der möglichen Mißbildungen des Kindes sowie einer erhöhten Häufigkeit von Fehl-, Früh- und Todgeburten mit einem großen Risiko verbunden. Ein normaler Ausgang der Schwangerschaft kann nur in zwei Drittel der Fälle erwartet werden. Die obengenannten Blutungen sind fast immer Folge einer berdosierung und eines zu starken Absinkens des ProthrombinSpiegels. Eine Überdosierung kann durch Zufuhr großer Dosen Vitamin K1 (Phytomenadion) beschleunigt behoben werden. Sofort läßt sich ein Mangel an Prothrombin und Gerinnungsfaktoren nur durch eine Frischbluttransfusion, einfacher aber

Auch wenn darüber diskutiert wird, ob mit der Muttermilch auf das Kind überhaupt gerinnungshemmende Mengen eines oralen Antikoagulans übergehen können, so wird zur Sicherheit empfohlen, dem Kind zur Prophylaxe von Gerinnungsstörungen 1 * wöchentlich oral 1 mg Vitamin K1 zu verabreichen.

durch ein Gerinnungsfaktoren-Konzentrat kompensieren. Fibrinolytika lösen frische Thromben auf. Sie fördern die Umwandlung des körpereigenen Plasminogen in Plasmin, das als Protease Fibrin in lösliche Bruchstücke abbaut. Die bakterielle Streptokinase ist selbst inaktiv und muß erst mit Plasminogen einen Komplex bilden, der dann freies Plasminogen in Plasmin umwandelt. Urokinase und Gewebs-Plasminogen-Aktivator sind direkt wirksam und als körpereigene Stoffe besser verträglich. Aus der Wirkung ergibt sich für alle gleichermaßen eine Zunahme der Blutungsneigung. Antidot bei Blutung: Plasmin-Hemmstoffe wie z.B. p-Aminomethylbenzoesäure (PAMBA) und Tranexamsäure. 3. Fibrinolyse Fibrinolytika lösen frische Thromben auf. Sie fördern die Umwandlung des körpereigenen Plasminogen in Plasmin, das als Protease Fibrin in lösliche Bruchstücke abbaut. Die bakterielle Streptokinase ist selbst inaktiv und muß erst mit Plasminogen einen Komplex bilden, der dann freies Plasminogen in Plasmin umwandelt. Urokinase und Gewebs-Plasminogen-Aktivator sind direkt wirksam und als körpereigene Stoffe besser verträglich. Aus der Wirkung ergibt sich für alle gleichermaßen eine Zunahme der Blutungsneigung. Antidot bei Blutung: Plasmin-Hemmstoffe wie z.B. p-Aminomethylbenzoesäure (PAMBA) und Tranexamsäure. Wie in Abb. 93 angedeutet ist, bestehen verschiedene Möglichkeiten, die Fibrinolyse zu beeinflussen. Es sei nochmals darauf hingewiesen, daß das wasserunlösliche Fibrin über Zwischenstufen aus Fibrinogen entsteht: Unter dem Einfluß von Thrombin, einer Peptidase, die zwei Oligopeptide abspaltet, bilden sich FibrinMonomere, die in einem nächsten Schritt aggregieren; dann folgt bei Anwesenheit von Faktor XIII eine kovalente Vernetzung zwischen Lysin- und Glutamin-Resten der Monomere. Damit entsteht das Fibrin-Polymer. Dieses Fibrin kann nun seinerseits durch Plasmin, ebenfalls eine Peptidase, in wasserlösliche Bruchstücke zerlegt werden, so daß

eine Auflösung von Fibrin resultiert. Im Blut kreisendes Plasmin baut auch Fibrinogen sowie die Faktoren V und VIII ab. Plasmin entsteht aus dem Glykoprotein Plasminogen unter dem Einfluß körpereigener Aktivatoren (Urokinase und GewebsPlasminogen-Aktivator); außerdem kann die Bildung von Plasmin

222. Seite durch körperfremde Substanzen gefördert werden (Streptokinase). Für das peptische Enzym Plasmin sind körpereigene (Antithrombin III) und synthetische Hemmstoffe bekannt (z.B. Tranexamsäure). Die Fibrinolytika werden mit der Absicht angewandt, thrombotische Gefäßverschlüsse aufzulösen. Besonders bewährt hat sich die Therapie mit Fibrinolyse-Aktivatoren bei Herzinfarkten, tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien, ferner bei Verschlüssen von arteriovenösen Shunts. Je frischer ein thrombotischer Verschluß, d.h. je geringer die Organisation des Thrombus, um so größer wird der Therapieerfolg sein. Beim Myokard-Infarkt sollte die fibrinolytische Maßnahme sehr früh, innerhalb weniger Stunden nach Auftreten der Symptomatik beginnen, weil sonst schon eine irreversible Schädigung des Herzmuskels eingetreten ist. Bei einer tiefen Bein-Becken-Venenthrombose kann ein Erfolg auch dann noch erwartet werden, wenn die Therapie wenige Tage nach Thrombose-Beginn aufgenommen wird. Die wesentliche Nebenwirkung sind Blutungen. Sie sind Ausdruck der fibrinolytischen Hauptwirkung und dementsprechend ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis für alle genannten Präparate gleich. Wegen erhöhter Blutungsgefahr bestehen zum Beispiel folgende Kontraindikationen für die Anwendung von Fibrinolytika: Bluthochdruck, Cerebralsklerose, Zustand nach Operationen und Blutungen, Harnwegskonkremente. Die Wirkung der Fibrinolytika kann durch Plasmin-Hemmstoffe wie die p-Aminomethyl-benzoesäure (PAMBA) oder die Tranexamsäure, jederzeit unterbrochen werden. Urokinase3 Neben Thrombozyten und Erythrozyten enthalten verschiedene Organe (z.B. Uterus, Prostata, einige Drüsen) Aktivatoren des Plasminogen, die als Urokinasen bezeichnet werden. Ihre physiologische Aufgabe wird darin gesehen, die Auflösung von Fibrin-Gerinnseln, die nach Blutungen in den Ausführungsgängen aufgetreten sind, anzuregen. Besonders leicht ist die Bedeutung der Urokinase für das Flüssigbleiben des Menstrualblutes einzusehen.

Ancrod1 und Batroxobin2 Eine aus dem Gift einer malaiischen Grubenotter, Agkistrodon rhodostoma, gewonnene Fraktion wirkt Thrombinartig und reduziert Fibrinogen im Plasma schneller, als es synthetisiert werden kann. Die Wirkung von Ancrod hält tagelang an, sie ist unabhängig von dem Koagulationsbzw. Fibrinolyse-System. Nach intravenöser Infusion bilden sich Mikrogerinnsel, die schnell verschwinden. Die klinische Verwendung als ThromboseProphylaktikum und bei arteriellen und venösen Thrombosen erscheint aussichtsreich, jedoch ist bei ausreichender Dosierung mit starken Blutungsneigungen zu rechnen. Erfolge bei Thrombose der V. centralis der Retina wurden beschrieben. Die Fließeigenschaften des Blutes sollen sich durch regelmäßige subkutane Gaben bei chronischen arteriellen, peripheren Durchblutungsstörungen verbessern lassen (S. 227). Bei Überdosierung von Ancrod oder plötzlich auftretenden Komplikationen kann die Wirkung durch ein spezifisches Immunglobulin aufgehoben werden*. In analoger Weise wie Ancrod wirkt Batroxobin, das aus dem Gift der südamerikanischen Schlange Bothrops atrox gewonnen wird, über eine Verminderung des Fibrinogen auf die Vorgänge bei der Blutgerinnung. Entwickelt sich eine immunologische Resistenz während der Therapie, können Ancrod und Batroxobin ausgetauscht werden. Während für die intravenöse Applikation von Streptokinase hochgereinigte Präparate vorliegen müssen, genügen für lokale Anwendung weniger reine Zubereitungen, die außerdem noch ein zweites Ferment aus hämolysierenden Streptokokken, die Streptodornase, enthalten. Sie spaltet Nucleoproteide in Purinbasen und Pyrimidinnucleoside

Urokinase wird jetzt aus Zellkulturen menschlicher Nierenzellen gewonnen und liegt als Trockenpulver in Ampullen zur Therapie vor. Streptokinase5 Streptokinase wird aus hämolysierenden Streptokokken gewonnen, ist aber selbst - anders als es der Name anzudeuten scheint kein Enzym. Es bindet sich über hydrophobe Kräfte an Plasminogen, und erst dieser PlasminogenStreptokinase-Komplex überführt andere, nichtkomplexierte Plasminogen-Moleküle in Plasmin, das nun fibrinolytisch wirkt. Dieser ungewöhnliche Wirkungsmechanismus erklärt die Schwierigkeit, im individuellen Fall die richtige Dosierung von Streptokinase zu treffen. Wird nämlich zuviel Plasminogen komplexiert, steht für die Umwandlung in Plasmin nicht mehr genügend Plasminogen zur Verfügung: bei zu hoher Dosis tritt der gewünschte Effekt nicht mehr auf. Um diese Schwierigkeit zu

und führt so zum Beispiel zur Verflüssigung von Eiter. Die Nucleoproteide des Eiters stammen aus zugrundegegangenen Zellen (Leukozyten, Gewebszellen). Die Kombination4 von Streptokinase und Streptodornase, die beide intakte Zellen nicht beeinträchtigen können, wird benutzt, um fibrinöse oder purulente Exsudate in Körperhöhlen und auf nekrotischen Wunden aufzulösen. Diese Präparate dürfen nur lokal, z.B. in den Lumbal- und Pleuralraum, in Gelenkhöhlen, oder oberflächlich auf Wunden appliziert werden.

223. Seite umgehen, gibt es jetzt einen PlasminogenStreptokinase-Komplex (Anistreplase6), dessen aktives Zentrum durch Anissäure "geschützt" ist. Daher wird dieser Komplex langsamer eliminiert. Erschwert wird die Therapie mit Streptokinasehaltigen Präparaten außerdem dadurch, daß individuell unterschiedliche Mengen von "Streptokinase-Antikörpern" vorhanden sind, die einen Teil der Dosis neutralisieren. Bezüglich der Indikationen und Kontraindikationen sowie der Möglichkeit, eine zu starke Fibrinolyse durch Plasmin-Hemmstoffe aufzuheben, gilt das oben Gesagte. Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen sind bei Streptokinase allerdings ausgeprägter, da Unverträglichkeitsreaktionen gegen diese Substanz bakteriellen Ursprungs vorkommen wie Schüttelfrost, Kopf- und Gelenkschmerzen, Malaise. Häufig werden Glucocorticoide prophylaktisch gegeben, um diese Nebenwirkungen abzuschwächen. Gewebs-Plasminogen-Aktivator7 (rt-PA) Dieser

e-Aminocapronsäure I p-Aminomethylbenzoesäure, PAMBA p-Aminomethylcyclohe- xan-carbonsäure, AMCHA, Tranexamsäure * Dieses Antidot kann vom Arwin-Hersteller bezogen werden 1 Arwin 2 Defibrase 3 Actosolv, Alphakinase, Ukidan 4 Varidase N 5 Kabikinase, Streptase 6 APSAC(= anisoylierter Plasminogen-StreptokinaseAktivator Complex), Eminase 7 Actilyse 8 PAMBA, Gumbix 9 Anvitoff, Cyklokapron, Ugurol 10 Antagosan, Trasylol

körpereigene Faktor ist im Blut vorhanden und stammt aus Endothelzellen. Er wird jetzt in größerem Maßstab gentechnisch gewonnen. Der Aktivator fördert die Umwandlung von Plasminogen zu Plasmin wie es auch die Urokinase tut, allerdings mit dem Unterschied, daß seine Aktivität nur im Kontakt mit Fibrin besonders hoch ist. Daraus ergibt sich die Hoffnung, daß nur Fibrin von Thromben, nicht dagegen im Blut kreisendes Fibrinogen gespalten wird. Eben dies verursachen Streptokinase und Urokinase. Der Gewebs-Plasminogen-Aktivator wird zur fibrinolytischen Therapie insbesondere bei frischem Herzinfarkt verwendet. Das Auftreten von Blutungen ist allerdings bei Anwendung dieses Prinzips auch nicht vermeidbar, da im Blutungsgebiet eine Gefäßabdichtung durch "Thrombenbildung" unmöglich ist. Hierzu kommt, daß die Fibrinogen-Konzentration doch abnimmt. Ob dieses neue Fibrinolytikum den älteren überlegen ist, scheint nach den bisherigen Erfahrungen fraglich. Plasmin-Hemmstoffe Bei einer Reihe von Erkrankungen, nach Operationen (vor allem an der Prostata oder am Uterus) und nach Geburten kann eine gesteigerte Fibrinolyse auftreten, die zu Blutungen Anlaß gibt. Dieses Krankheitsbild wird auf eine zu starke Überführung von Plasminogen in Plasmin durch Gewebsaktivatoren (Urokinase) zurückgeführt. Diesem Zustand vergleichbar ist eine Überdosierung von Urokinase oder Streptokinase bei der fibrinolytischen Therapie. Eine zu hohe Aktivität von Plasmin kann durch die Gabe von Hemmstoffen dieses Enzyms reduziert werden. Die sehr einfach gebaute e-Aminocapronsäure und ihre cyclischen Analoga p-Aminomethylbenzoesäure8 und pAminomethyl-cyclohexancarbonsäure = Tranexamsäure9 (s. Formeln) werden im aktiven Zentrum von Plasmin gebunden und hemmen damit seine Fibrin-spaltende Aktivität. Die drei genannten Pharmaka unterscheiden sich nur in der Dosierung und der Wirkdauer. Die Nebenwirkungen, Störungen im Gerinnungssystem, ergeben sich aus der Hauptwirkung. Die Proteinase-hemmende Wirkung von Aprotinin10 erstreckt sich auch auf Plasmin.

224. Seite 4. Thrombozyten-Aggregation Wichtigster Wirkstoff ist Acetylsalicylsäure in niedriger Dosierung: Hemmung der ThromboxanSynthetase der Blutplättchen, damit Verringerung der ThrombozytenAggregationsneigung. Erhalten bleibt die Bildung des Thromboxan-Gegenspielers Prostacyclin in den Endothelzellen. Die Indikation ist vorwiegend eine Thrombose-Prophylaxe im arteriellen Schenkel. 4. Thrombozyten-Aggregation Wichtigster Wirkstoff ist Acetylsalicylsäure in niedriger Dosierung. Hemmung der ThromboxanSynthetase der Blutplättchen, damit Verringerung der Thrombozyten-Aggregationsneigung. Erhalten bleibt die Bildung des Thromboxan-Gegenspielers Prostacyclin in den Endothelzellen. Die Indikation ist vorwiegend eine Thrombose-Prophylaxe im arteriellen Schenkel. Die Thrombozyten-Aggregation ist ein wichtiger physiologischer Mechanismus, der allerdings unter pathologischen Bedingungen unerwünscht sein kann. Der Vorgang der Aggregation wird von zwei antagonistischen Prinzipien mitgesteuert: Thromboxan A2 fördert die Aggregation, Prostacyclin hemmt sie. Beide Substanzen entstehen durch Vermittlung der Cyclooxygenase und der Peroxidase (S. 329) aus Arachidonsäure, wobei der letzte Synthese-Schritt durch die Thromboxan-Synthetase bzw. ProstacyclinSynthetase gesteuert wird. Thromboxan entsteht vorwiegend in den Blutplättchen, Prostacyclin im Gefäßendothel. Die Acetylsalicylsäure hemmt in beiden Zellarten die Cyclooxygenase durch Acetylierung irreversibel. Im Endothel wird die Cyclooxygenase rasch nachgebildet, so daß die Fähigkeit zur Prostacyclin-Bildung nur vorübergehend gestört ist. Die Thrombozyten sind dagegen nicht in der Lage, Enzyme nachzusynthetisieren, da es sich nur um Zellfragmente handelt. Der Ausfall der ThromboxanBildung dauert damit so lange, wie es der Lebensdauer der Plättchen (8-11 Tage) entspricht.

Zum Verständnis der fibrinolytischen und antithrombotischen Therapiemöglichkeiten ist es notwendig, sich den Unterschied zwischen einem Thrombus im arteriellen und im venösen Stromgebiet klarzumachen. Der arterielle Thrombus entsteht aus einer ThrombozytenAggregation, die sich auf einen Gefäßwand-Defekt auflagert. An diesem Plättchen-Kopf scheidet sich Fibrin ab, das entsprechend der Strömungsrichtung einen FibrinSchwanz bildet. Im venösen System bestehen die Thromben fast nur aus Fibrin, die Thrombozyten spielen als auslösender Faktor keine Rolle. Als Folge der unterschiedlichen Genese und des unterschiedlichen Aufbaus der Thromben wirken auf arterielle Thromben primär Subtanzen, die die Thrombozyten-Eigenschaften entsprechend verändern, und auf venöse Thromben die Maßnahmen, die eine Fibrin-Entstehung beeinträchtigen oder Fibrin wieder zur Auflösung bringen. Acetylsalicylsäure muß unverändert den Wirkort (Thrombozyten, Gefäßendothel) erreichen, um durch Acetylierung der Enzyme die Entstehung von Eicosanoiden zu verhindern. Daraus ergibt sich eine weitere Möglichkeit zur bevorzugten Hemmung der Thrombozyten, weil der Wirkort Thrombozyten mobil, die Endothelien ortsfest sind. Nach oraler Gabe von Acetylsalicylsäure wird im Pfortaderblut eine höhere Konzentration des unveränderten Wirkstoffes vorliegen (Deacetylierung in der Leber) als im systemischen Kreislauf. Daher werden alle Thrombozyten bei der Passage durch das Mesenterialstrombett einer höheren Acetylsalicylsäure-Konzentration ausgesetzt als die Endothelien in der systemischen Zirkulation. Aufgrund dieses Sachverhaltes ist es vorstellbar, daß bei entsprechender Dosierung der

Eine Hemmung der Thrombozyten-Aggregation kann sich einstellen, wenn die Zufuhr von Acetylsalicylsäure in einer Weise erfolgt, daß die Regeneration der Prostacyclin-Synthese möglich bleibt. Acetylsalicylsäure muß unverändert den Wirkort (Thrombozyten, Gefäßendothel) erreichen, um durch Acetylierung der Enzyme die Entstehung von Eicosanoiden zu verhindern. Daraus ergibt sich eine weitere Möglichkeit zur bevorzugten Hemmung der Thrombozyten, weil der Wirkort Thrombozyten mobil, die Endothelien ortsfest sind. Nach oraler Gabe von Acetylsalicylsäure wird im Pfortaderblut eine höhere Konzentration des unveränderten Wirkstoffes vorliegen (Deacetylierung in der Leber) als im systemischen Kreislauf. Daher werden alle Thrombozyten bei der Passage durch das Mesenterialstrombett einer höheren Acetylsalicylsäure-Konzentration ausgesetzt als die Endothelien in der systemischen Zirkulation. Aufgrund dieses Sachverhaltes ist es vorstellbar, daß bei entsprechender Dosierung der erwünschte Effekt, Hemmung der Thromboxan-Entstehung, stärker ausgeprägt ist als der unerwünschte Effekt, die Verminderung der Prostacyclin-Synthese. Zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation wird Acetylsalicylsäure im Abstand mehrerer Tage oder täglich in niedriger Dosis gegeben, z.B. 300 mg jeden 2. Tag oder 100 mg täglich. Diese Dosierung scheint ausreichend zu sein, um die arterielle Thromboseneigung zu verringern. Fibrin-Thromben im venösen System werden natürlich nicht verhindert.

erwünschte Effekt, Hemmung der Thromboxan-Entstehung, stärker ausgeprägt ist als der unerwünschte Effekt, die Verminderung der Prostacyclin-Synthese. 1 Tiklyd 2 Curantyl, Persantin

225. Seite In zahlreichen klinischen Untersuchungen wurde geprüft, bei welchen Erkrankungen tatsächlich ein Thrombose-verhindernder Effekt nachzuweisen war. Es wird berichtet, daß die Gabe von Acetylsalicylsäure sich bei instabiler Angina pectoris günstig auf die Infarkthäufigkeit auswirkte. Auch die Häufigkeit von zerebralen transitorischen ischämischen Attacken und von Hirninfarkten konnte durch Acetylsalicylsäure reduziert werden. Dieser günstige Effekt läßt sich nur bei sehr großen Patientenzahlen statistisch sichern. Die Ursache liegt

Von der Prophylaxe profitiert also nur ein sehr kleiner Anteil der Behandelten, für die anderen Patienten ist die Behandlung unnötig, und ja nicht völlig risikofrei (Zunahme der Blutungsneigung, Gefahr von Hirnblutungen). Man muß die Frage aufwerfen, ob nicht auch andere "gesundheitsfördernde" Maßnahmen (Nichtrauchen, Gewichtsabnahme, körperliches Training etc.) ähnliche Erfolge erzielen würden (S. 19).

darin, daß von der Wiederholung des Ereignisses (ReInfarkt, Hirn-Infarkt) nur ein kleiner Teil der Risikopatienten betroffen ist. Die Häufigkeit dieses Betroffenseins wird durch die Prophylaxe mittels Acetylsalicylsäure nur um einen gewissen Prozentsatz vermindert. Der Aggregationshemmende Effekt von Ticlopidin1 unterscheidet sich von dem der Acetylsalicylsäure. Es verhindert die Kontakt-Aufnahme zwischen Fibrinogen und von Glykoprotein-Molekülen, die auf der Oberfläche der Thrombozyten lokalisiert sind. Dadurch wird eine Vernetzung der Thrombozyten über FibrinogenMoleküle verhindert. Ticlopidin hat eine prophylaktische Wirkung bei Patienten mit Zeichen der zerebralen Durchblutungsstörungen, es wird die Häufigkeit von Schlaganfällen und auch von Herzinfarkten reduziert. Die Substanz kann jedoch schwere Nebenwirkungen auslösen, dazu gehören Neutropenie, Thrombopenie, Hautreaktionen, Diarrhoe. Im Vergleich zur Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure scheint die TiclopidinAnwendung durch ein ungünstigeres Nutzen-RisikoVerhältnis gekennzeichnet zu sein. Neben der Acetylsalicylsäure und dem Ticlopidin wird noch einigen anderen Substanzen eine hemmende Wirkung auf die Thrombozyten-Funktion zugeschrieben, z.B. Dipyridamol2. Der klinische Thrombos-prophylaktische Wert dieser Substanzen ist fraglich bis zweifelhaft, ihr Wirkmechanismus unklar. 5. Mikrozirkulation Der Wunsch, die Kapillar-Durchblutung zu verbessern, ist pharmakotherapeutisch nicht zufriedenstellend zu verwirklichen. 5. Mikrozirkulation Der Wunsch, die Kapillar-Durchblutung zu verbessern, ist pharmakotherapeutisch nicht zufriedenstellend zu verwirklichen. Bei den verschiedenen Formen der Durchblutungsstörungen beruhen Gewebeschädigung und Schmerzen auf einem unzureichenden Stoffaustausch im kapillaren Stromgebiet. Ziel aller therapeutischer Maßnahmen ist es daher letztlich, den Blutfluß in den Kapillaren zu erhöhen bzw. die Mikrozirkulation zu verbessern.

Der Begriff Mikrozirkulation umfaßt aber nicht nur die Strömung in den Kapillaren, sondern in allen Gefäßen mit einem Durchmesser von weniger als 0,3 mm, d.h. auch kleinen Arterien und Venen. Verschiedene therapeutische Ansätze stehen zur Verfügung: Steigerung des Perfusionsdruckes (Blutdruckes), mit dem das Blut dem Mikrozirkulationsgebiet angeboten wird. Liegen eine Herzmuskelinsuffizienz oder eine Bradykardie vor, kann

226. Seite die Normalisierung dieser Funktion die Mikrozirkulation erheblich verbessern. Da der periphere Perfusionsdruck vom Flächenintegral der Blutdruckkurve abhängt, ist die Anhebung der Herzfrequenz (viele alte Menschen leiden an einer Bradykardie) besonders effektiv, es sei hier an die guten Erfolge mit künstlichen Schrittmachern erinnert. Sind Herzfunktion und Blutdruck aber normal, scheidet dieser therapeutische Ansatz aus. Verminderung des Strömungswiderstandes Ist ein pathologischer Anstieg des Gefäßtonus, ein Vasospasmus, die Ursache der Durchblutungsstörung, wie z.B. beim Morbus Raynaud, dann kann von der Gabe vasodilatierender Pharmaka (z.B. Dihydropyridine wie Nifedipin) ein günstiger Effekt erwartet werden. Die überwiegende Zahl arterieller Perfusionsstörungen beruht jedoch auf einer arteriosklerotischen Stenosierung des Gefäßlumens größerer Arterien. Bei diesen organisch fixierten Strömungshindernissen muß bei einer systemischen Gabe von Vasodilatantien mit einer Verschlechterung der Beschwerden gerechnet werden (Abb. 94). In den Strömungswiderstand geht neben der vasalen Komponente auch der von außen auf den Gefäßen lastende Gewebsdruck ein. Liegt ein Gewebsödem vor, so wird dessen Ausschwemmung die Durchblutung verbessern. Verbesserung der Fließeigenschaften des

227. Seite

Normalerweise wird im Gewebe die Weite der arteriolären Widerstandsgefäße lokal durch vasodilatatorisch wirkende Stoffwechselprodukte so eingestellt, daß eine den aktuellen Bedürfnissen entsprechende Durchblutung gewährleistet ist. Bei einer arteriosklerotischen Stenose treten im abhängigen Gefäßgebiet erst dann Durchblutungsstörungen auf, wenn trotz maximaler Dilatation der Widerstandsgefäße ein ausreichender Blutfluß nicht mehr aufrechterhalten werden kann. Hier vermögen Vasodilatantien die Durchblutung nicht mehr zu steigern. Dagegen rufen sie in gesunden Gefäßgebieten eine überflüssige Vasodilatation hervor, so daß das Blut in diese Gebiete abströmt und dem mangelversorgten Gewebe entzogen wird ("steal effect", Abb. 94). Außerdem nimmt aufgrund der systemischen Vasodilatation der Blutdruck ab. Abb. 94 Schematische Darstellung des sogenannten "Steal"Effektes. Oben: Eine arteriosklerotische Stenose engt das Lumen eines Astes einer Arterie ein. Ein ausreichender Blutstrom durch das stenosierte Gefäß wird aufrechterhalten, indem durch maximale Vasodilatation der sich anschließendn Gefäße der Druckgradient über der Stenose erhöht wird. Unten: Nach Gabe eines vasodilatierenden Pharmakon erschlafft die Gefäßmuskulatur der Gefäße im "gesunden" Stromgebiet, während im erkrankten Strombett aufgrund der schon vorherbestehenden Weitstellung keine Veränderung auftritt. Da das Blut nun vermehrt in das dilatierte gesunde Stromgebiet abfließt, sinkt der Blutfluß durch das stenosierte Gefäß ab, die Durchblutung wird unzureichend

Blutes Solange noch eine bedarfsgerechte Regulation der Perfusion durch die Widerstandsgefäße bewerkstelligt werden kann, ist die Blutviskosität von untergeordneter Bedeutung. Erst wenn trotz maximaler Vasodilatation der Blutfluß ungenügend ist, sollte von einer Steigerung der "Fließlichkeit" des Blutes ein therapeutischer Effekt erwartet werden können. Bevor entsprechende therapeutische Ansätze diskutiert werden, seien zunächst die Einflußgrößen vorgestellt, die die Fließeigenschaften des Blutes, also der Suspension von Erythrozyten im Plasma, bestimmen. Die Viskosität des Plasmas steigt mit dessen Proteingehalt, wobei besonders Fibrinogen, aber auch die Globuline und Albumin wichtig sind. Bei den Erythrozyten spielen ihre Konzentration (Hämatokrit) und ihre Verformbarkeit eine Rolle, jedoch hängt der Beitrag der Erythrozyten zu der Gesamtviskosität des Blutes davon ab, welcher Abschnitt des Gefäßsystems betrachtet wird. Außerhalb des Bereiches der Mikrozirkulation bewirkt die Anwesenheit der Erythrozyten, daß die Blutviskosität ungefähr 4fach so hoch ist wie die Plasmaviskosität, wobei der Einfluß mit steigendem Hämatokrit und abnehmender Verformbarkeit wächst. Im Bereich der Mikrozirkulation dagegen nimmt die "Fließlichkeit" des Blutes bemerkenswerterweise stark zu; die apparente Viskosität fällt hier ca. auf das 1,2fache der Plasmaviskosität. Die Ursache für dieses Phänomen liegt in dem besonderen Strömungsverhalten der Erythrozyten. In kleinen Gefäßen fließen sie nicht mehr gleichmäßig im Blut verteilt, sondern halten sich vorwiegend im rascher fließenden Zentrum des Blutstromes auf (Axialmigration, FahraeusLindqvist-Effekt). Im Bereich der Gefäßwand, wo die größten Strömungswiderstände herrschen, befindet sich das relativ niedrig visköse Plasma, dessen Viskosität somit ganz überwiegend die Fließeigenschaften des Blutes bestimmt. In den Kapillaren (Durchmesser abnehmend bis auf 4 mm!) verformen sich die Erythrozyten so stark, daß sie auch hier keinen direkten Kontakt mit der Gefäßwand haben, sondern auf einem Plasmasaum gleiten, der wie ein Schmierfilm wirkt. Experimentelle Befunde zeigen, daß Fibrinogen die

Niedermolekulares Dextran hemmt die Neigung der Erythrozyten zur Aggregation, hochmolekulares Dextran (Mol.-Gew. t 60000) fördert diese. Inwieweit diese Eigenschaft des niedermolekularen Dextran bei der Hämodilutionsbehandlung dauerhaft wichtig ist, bleibt unklar. Die DextranLösung enthält ein Gemisch von Dextran-Molekülen mit unterschiedlichem Molekulargewicht, welches im Mittel 40000 beträgt. Je kleiner die Dextran-Moleküle sind, desto schneller werden sie renal eliminiert, so daß sich im Laufe der Zeit eine Verschiebung der Zusammensetzung im Blut zugunsten der höhermolekularen Dextrane ergibt. Dies wiederum sollte mit einer Abnahme des Hemmeffektes der Dextran-Lösung auf die Aggregationsneigung der Blutkörperchen einhergehen. Auch die Neigung der Thrombozyten zur Aggregation soll durch Dextran vermindert werden.

Flexibilität der Erythrozyten erhöht. In den Kapillaren bekommen auch die Leukozyten eine Bedeutung für die Fließeigenschaften des Blutes. Verglichen mit den Erythrozyten sind sie wesentlich schlechter passiv verformbar und können für jene aufgrund ihrer langsamen Passagegeschwindigkeit zu einem Strömungshindernis werden. In den Venolen, in denen physiologischerweise schon sehr geringe Scherkräfte auftreten, können sich bei weiterer Verlangsamung des Blutflusses ErythrozytenAggregate ausbilden (Geldrollenformation). In diesen sind die roten Blutkörperchen über Vermittlung großer Plasmaprotein-Moleküle, z.B. Fibrinogen, netzartig miteinander verbunden. Das so entstehende elastische Gebilde wird durch niedrige Perfusionsdrücke nur verformt, nicht aber vorangetrieben; es kann zum Stillstand des Blutstromes, zur Stase, kommen. Bei höheren Scherkräften werden die Aggregate wieder in ihre Bestandteile aufgelöst, der Blutfluß kommt wieder in Gang. Mit steigendem Hämatokrit wächst die Aggregationsneigung. Nicht-verformbare Erythrozyten haben die Fähigkeit zur Aggregation verloren. Therapeutische Ansätze zur Verbesserung der Fließeigenschaft 1. Blutverdünnung (Hämodilution) Bei dem Verfahren der isovolämischen Hämodilution werden dem Patienten ca. 500 ml Blut entnommen, die Erythrozyten abgetrennt und anschließend des Plasma zusammen mit einer 10%igen Lösung von niedermolekularem Dextran (mittleres Mol.-Gew. 40000) in einem Volumen, das den fehlenden Erythrozyten entspricht, re-infundiert. Durch mehrfache Wiederholung im Abstand von mehreren Tagen kann der Hämatokrit auf ca. 30% gesenkt werden. Dieses Verfahren wird z.B. bei schweren arteriosklerotischen Durchblutungsstörungen der Beine mit Ruheschmerzen oder Nekrosen angewendet, unter der Vorstellung, daß die herabgesetzte Blutviskosität und ein damit einhergehender beschleunigter Blutfluß den Verlust an Sauerstoffträgern mehr als nur kompensiert. Die Reduktion des Hämatokrit sollte sich primär außerhalb der Mikrozirkulation auswirken, denn dort hat die ErythrozytenKonzentration einen wesentlichen Einfluß auf die

Blutviskosität. Denkbar ist, daß der Abfall des Blutdruckes über arteriosklerotischen Stenosen aufgrund der verminderten Viskosität geringer ist, so daß das Blut mit einem höheren Perfusionsdruck in das Gebiet der Mikrozirkulation einströmt, was dort zu einer Beschleunigung des Blutflusses führen würde. Weiterhin wird die Abnahme des Hämatokrit die Aggregationsneigung der Erythrozyten senken, so daß sich im Bereich der Venolen die Gefahr einer Stase vermindert. 2. Senkung der FibrinogenKonzentration Durch Anwendung der Schlangengifte Ancrod oder Batroxobin (S. 222) kann der Fibrinogen-Gehalt des Blutes herabgesetzt werden.

228. Seite Auf diese Weise wird bei chronischen peripheren arteriellen Durchblutungsstörungen angestrebt, die Fließeigenschaften des Blutes zu verbessern. Theoretisch sollten folgende Effekte von der Senkung der Fibrinogen-Konzentration zu erwarten sein. Die Verminderung der Viskosität des Plasma wird sich im Bereich der Mikrozirkulation, wo die Plasmaviskosität den dominierenden Einfluß auf den Blutfluß hat, stärker bemerkbar machen als in den großen Gefäßen, wo die Plasmaviskosität eine untergeordnete Rolle spielt. Die Aggregationsneigung der Erythrozyten dürfte abnehmen. Da Fibrinogen die Verformbarkeit der Erythrozyten erhöhen soll, stellt sich die Frage, ob nicht als unerwünschter Effekt eine Verschlechterung der Fähigkeit der Erythrozyten, die Kapillaren zu passieren, auftreten müßte. 3. Steigerung der Verformbarkeit der Erythrozyten Dem Theobromin-Derivat Pentoxifyllin1 wird die Eigenschaft zugeschrieben, die Flexibilität der roten Blutkörperchen steigern zu können; diese soll bei arteriellen Durchblutungsstörungen herabgesetzt sein. Es wird berichtet, daß sich bei Patienten mit Claudicatio intermittens nach Gabe von Pentoxifyllin die Gehstrecke verlängerte. Darüber hinaus scheint Pentoxifyllin die Abheilung eines Ulcus cruris bei chronischer venöser Insuffizienz fördern zu können. Eine erhöhte Verformbarkeit der Erythrozyten dürfte insbesondere im Bereich der Kapillaren die "Fließlichkeit" des Blutes verbessern. Aber auch in allen anderen Gefäßgebieten passen sich die roten Blutkörperchen durch Formänderung dem strömenden Blut an und senken so die Viskosität des Blutes. Andererseits soll die Verformbarkeit der Erythrozyten Voraussetzung für ihre Fähigkeit zur Aggregation sein, die im Venolengebiet ja zur Stase führen kann. Plasmaersatzlösungen dienen zur vorübergehenden Auffüllung des zirkulierenden Blutvolumens, z.B. nach stärkerem Blutverlust. Der Zusatz von indifferenten Kolloiden (Dextran, Gelatine, Hydroxyethylstärke) hält die infundierte Lösung länger im Gefäßbett als es bei einer rein salinischen Lösung der Fall wäre.

Zusammenfassend kann festgestellt werden, daß das Zusammenspiel der verschiedenen Größen, die die Fließeigenschaften des Blutes beeinflussen, sehr kompliziert ist, zumal ihre Bedeutung in Abhängigkeit vom jeweiligen Gefäßgebiet variiert. Dementsprechend ist es schwierig zu beurteilen, ob ein Wirkungsmechanismus, von dem behauptet wird, er müsse zu einer Erhöhung der "Fließlichkeit" des Blutes führen, im Organismus tatsächlich die gewünschte Verbesserung der Mikrozirkulation herbeiführen kann. So ist denn auch nicht überraschend, daß die therapeutische Wirksamkeit der oben genannten Maßnahmen kontrovers diskutiert wird.

6. Blutersatzmittel, Volumenersatzmittel Plasmaersatzlösungen dienen zur vorübergehenden Auffüllung des zirkulierenden Blutvolumens, z.B. nach stärkerem Blutverlust. Der Zusatz von indifferenten Kolloiden (Dextran, Gelatine, Hydroxyethylstärke) hält die infundierte Lösung länger im Gefäßbett als es bei einer rein salinischen Lösung der Fall wäre. An ein Plasmaersatzmittel müssen folgende Forderungen gestellt werden: Der kolloid-osmotische Druck muß ebenso wie der osmotische Druck dem des Plasma entsprechen. Das Kolloid muß biologisch indifferent sein und wieder aus dem Organismus verschwinden. Bisher ist es aber nicht gelungen, Präparate zu entwickeln, die völlig frei von Nebenwirkungen sind. Das Kolloid muß lange genug in der Blutbahn bleiben, um eine genügend lange Kreislaufauffüllung zu gewährleisten. Isotone Salzlösungen, wie 229. Seite physiologische Kochsalz-Lösung, Ringer- oder Tyrode-Lösung verschwinden sehr schnell aus dem Kreislauf, weil das Wasser aufgrund des fehlenden kolloid-osmotischen Druckes aus den Gefäßen in das Gewebe aufgenommen wird. Es sind mehrere Präparate vorhanden, die aus ganz verschiedenen Grundkörpern aufgebaut sind; ihnen gemeinsam ist aber ein Mol.-Gew., das im Bereich 25000 bis 70000 liegt, sie werden deshalb, wenn auch langsam, gerade noch von der Niere durch Filtration ausgeschieden. Bei der Schockbekämpfung scheint sich der Volumenmangel besser durch Dextran als durch Gelatine-Derivate beheben zu lassen. Dextran2 ist ein Polysaccharid, das von dem Bacterium Leuconostoc mesenteroides gebildet wird. Das native Produkt enthält rund 200000 Glucose-Moleküle vorwiegend in 1-6-glykosidischer Bindung. Durch hydrolytische Spaltung werden Bruchstücke des Mol.-Gew. um 60000 gewonnen. Die Handelslösung von Dextran enthält 6% der Substanz und 0, 9% Natriumchlorid. Es ist ein gutes Plasmaersatzmittel, die Wirkungsdauer beträgt 6-8 Stunden; es wird zum Teil durch die Niere ausgeschieden (etwa 50% in 24 Stunden); der Rest kann im Organismus sehr

Bei dem Ersatz des fehlenden Blutes ist zu berücksichtigen, ob ein lebensbedrohlicher Mangel an Erythrozyten oder eine Funktionsstörung aufgrund mangelnden Volumens vorliegt. Ist durch einen akuten Blutverlust der Sauerstoff-Transport in die Gewebe nicht mehr gewährleistet, weil die Zahl der Erythrozyten eine mit dem Leben nicht mehr verträgliche Grenze unterschritten hat, so muß als notwendige Therapie Frischblut, konserviertes Blut oder ErythrozytenKonzentrat zugeführt werden. Dieselbe Therapie ist auch angezeigt, wenn sich eine lebensbedrohliche Anämie langsam entwickelt hat. In allen Fällen, in denen nicht die Bedrohung durch Erythrozyten-Mangel, sondern vielmehr eine Kreislaufschädigung durch einen absoluten oder relativen Volumenmangel (Schock) im Vordergrund steht, genügt es, statt Blut Plasma oder erythrozytenfreie Plasmaersatzmittel zu infundieren. Da sich die Plasmaersatzmittel viel einfacher herstellen und lagern lassen

langsam abgebaut werden (die für das Säugetier und den Menschen ungewöhnliche 1-6-glykosidische Verknüpfung verhindert den sofortigen Abbau). Dextran hat keinen nachteiligen Einfluß auf die Funktion der parenchymatösen Organe. Es kann gelegentlich Antigen-Eigenschaften besitzen, die nicht nur vom Reinheitsgrad des Präparates abhängig zu sein scheinen. Auch die neueren, besser gereinigten Chargen lösen sehr selten Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautjucken, Urtikaria, Blutdruckabfall, auch mit tödlichem Ausgang) aus. Ferner kann eine verlängerte Blutungszeit bei unveränderter Gerinnungszeit und eine Beschleunigung der BlutkörperchenSenkungsgeschwindigkeit auftreten. Diese Wirkungen beruhen vermutlich auf einer Auflagerung von niedermolekularen Dextranmolekülen auf die Oberflächen von Thrombozyten bzw. Erythrozyten. Eine 10%ige Lösung von Dextran-Molekülen mit geringeren Mol. Gew. (um 40000) kann benutzt werden, um Erythrozyten- und Thrombozyten-Aggregationen (Sludge-Bildung) aufzulösen; dadurch soll eine Besserung der Mikrozirkulation erreicht werden (S. 227). Gelatine. Eine 6%ige Gelatine-Lösung in physiologischer Kochsalz-Lösung läßt sich prinzipiell als Plasmaersatzmittel verwenden. Da die Lösung aber vor der Infusion erst durch Erwärmen auf 50C verflüssigt und während einer längerdauernden Infusion auch auf dieser Temperatur gehalten werden muß, hat sich diese Substanz nicht durchsetzen können. Durch thermischen Abbau der Gelatine auf Bruchstücke von einem Mol.-Gew. von 12000-15000 und deren Vernetzung über HarnstoffBrücken lassen sich Polymerisate mit einem Mol.Gew. von 35000 herstellen3, deren 3,5%ige Lösung bis 4C flüssig bleibt. Wegen des hohen Gehaltes an Calcium ist bei volldigitalisierten Patienten Vorsicht geboten. Die Halbwertzeit im Kreislauf wird mit etwa 4 Stunden angegeben, Dextran verhält sich in dieser Hinsicht sehr ähnlich. Bei allen GelatinePräparaten besteht die Möglichkeit einer anaphylaktischen Reaktion.

als Blutkonserven, kann diese Therapie in Katastrophenfällen als einzige "Blutersatzmaßnahme" praktiziert werden. Bei den häufig vorkommenden Mischformen von Volumen- und Erythrozyten-Mangel ist es notwendig, einige Stunden nach der Zufuhr eines Plasmaersatzmittels, das der akuten Überbrückung gedient hat, eine Blutinfusion nachfolgen zu lassen. Dextran stellt ein gutes Beispiel für die Tatsache dar, daß es Tierspezies gibt, die ungewöhnlich und unvorhersehbar auf eine Substanz reagieren: Für die meisten Rattenstämme ist Dextran ausgesprochen giftig! In der experimentellen Medizin benutzt man die Injektion von Dextran in die Rattenpfote, um ein reproduzierbares lokales Ödem auszulösen, das nun wiederum durch "Antiphlogistika" beeinflußt werden kann. Schon dieses eine Beispiel zeigt, wie wichtig es ist, neue als Heilmittel in Aussicht genommene Substanzen an verschiedenen Tierspezies zu prüfen, ehe sie am Menschen untersucht werden können. 1 Trental, ferner Azupental, Claudicat, Durapental<++ Pentohexal, Pento-Paren, Ralofect, Rentylin 2 Macrodex nicht mehr im Handel. Mit einem mittleren Mol.-Gew. von 40000: Infucoll 40, Longasteril 40, Rheofusin Salvi-Dextran 40; mit einem mittleren Mol.-Gewicht von 6000085000: Dextran-lösg 60, Infucoll 60 Longasteril 70, Onkovertin, SalviDextran 60 bzw. 70 3 Gelafundin, Gelafusal, Haemaccel

230. Seite Hydroxyethylstärke1. Dieses Kolloid ist wie Dextran ein Polysaccarid, es wird durch Hydroxyethylierung von Amylopectinhydrolysaten gewonnen. Das Molekül ist stark verzweigt, die Bindungen sind vorwiegend 1-4-glykosidisch (wie im Glykogen), die 2-Hydroxy-ethyl-Gruppe steht in 2-Position der Glucose. Das mittlere Mol.-Gew. der abgewandelten Stärke-Moleküle in der Infusionslösung liegt je nach Präparat bei 40000, 200000 oder 450000, erst im Blut werden sie von der alpha-Amylase in kleinere Bruchstücke zerlegt, die dann bei Unterschreiten der glomerulären Filtergröße renal ausgeschieden werden. Außerdem werden die Makromoleküle von Phagozyten aufgenommen und dann über Monate gespeichert. In Analogie zum niedermolekularen Dextran scheint auch niedermolekulare Hydroxyethylstärke geeignet zu sein, die Fließeigenschaften des Blutes zu verbessern. Anaphylaktische Reaktionen werden beobachtet. Die höhermolekularen Hydroxyethylstärke Präparate besitzen eine bemerkenswerte Nebenwirkung, sie verursachen nämlich einen Juckreiz, der mit Latenz nach einer Infusionsbehandlung auftreten und monatelang anhalten kann. Serum- und Plasmapräparate. Ein Volumenmangel läßt sich sowohl durch eine Bluttransfusion als auch durch Infusion einer Lösung menschlicher Bluteiweißkörper behandeln. Blut- und Plasmaübertragungen sind allerdings nicht risikofrei. Für diesen Zweck sind entsprechende Präparate (Humanalbumin, Humanserum) verfügbar. Eine Zubereitung mit praktisch unbegrenzter Haltbarkeit ist gefriergetrocknetes Plasma, das pulverförmig ist und wieder gelöst werden kann (Trockenplasmakonserve). Für die einfache Therapie eines Volumenmangels sind diese Zubereitungen meistens nicht notwendig (und zu teuer), sie sind speziellen Indikationen vorbehalten (parenterale Eiweißsubstitutionstherapie, Eiweißmangelzustände etc.). 231. Seite

Das erste praktisch verwendbare Volumenersatzmittel war ein Polymer aus Vinylpyrrolidon, das unter dem Namen Periston verfügbar war. Dieses Volumenersatzmittel ist nicht mehr im Handel, weil Polyvinylpyrrolidon in phagozytierenden Zellen gespeichert wird, denn es ist nicht abbaubar. Polyvinylpyrrolidon wird aber noch in einer Reihe von Arzneimittelzubereitungen als pharmazeutischer Hilfsstoff verwendet. Nach Injektion dieser Präparate ergibt sich in den regionalen Lymphknoten eine Speicherung mit granulomatöser Reaktion; die Schwellung der Lymphknoten (nach Zufuhr größerer Mengen) kann Anlaß zu Fehldeutungen geben. 1 Mittl. Mol.-Gew. 40000: Expafusin, Rheohes 40, mittl. Mol.-Gew. 200000: Elohäst, Hämofusin, HaesSteril, Serag-haes, Mol.-Gew. 450000: Plasmafusin, Plasmasteril

7. Mittel zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien Eine Pharmakotherapie ist nur berechtigt bei diätetisch nicht behandelbaren Hyperlipidämien. Hypercholesterinämie: Zwei Therapieprinzipien sind zu nennen. 1. Förderung des Cholesterin-Verbrauchs zur Gallensäuren-Synthese durch Steigerung des enteralen GallensäurenVerlustes. Wirkstoffe: Cholestyramin und Cholestipol sind Anionen-Austauscherharze, die nach oraler Zufuhr in Gramm-Dosierung Gallensäuren adsorbieren und zur Ausscheidung bringen. Gastrointestinale Störungen sind unvermeidlich. 2. Hemmung der CholesterinSynthese durch Blockade des Schlüsselenzyms HMGCoA - Reduktase. Wirkstoffe: Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin. Das Nutzen-Risiko-Profil dieser neueingeführten Substanzen ist noch nicht abgeklärt. Hypertriglyceridämie: Clofibrinsäure-Derivate (z.B. Clofibrat) und -Analoga (z.B. Gemfibrozil) sowie Nicotinsäure-Derivate senken bevorzugt den Triglycerid-Spiegel. Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt. Die Verträglichkeit ist mäßig. Hyperlipoproteinämien können mit einem erhöhten Krankheitsrisiko einhergehen und werden als behandlungsbedürftig betrachtet. Die Art der Begleiterkrankungen sowie die Auswahl der zur Verfügung stehenden Pharmaka ist davon abhängig, welches der verschiedenen Lipoproteine in erhöhter Konzentration vorliegt. Die Lipoproteine sind die Transportform für wasserunlösliche Lipide im wäßrigen Medium Blut. Ihr Aufbau ist in Abb. 95 schematisch dargestellt. Ihr Schicksal im Organismus illustriert Abb. 96. Die Epithelzellen im Dünndarm bilden aus den resorbierten Lipiden die Chylomikronen, welche fast vollständig aus Triglyceriden bestehen (TG*: 90%; CH: 5%; PL: 4%; Prot: 1%). Besonders im Fettgewebe werden die Triglyceride durch die auf der Oberfläche der Endothelzellen lokalisierte Lipoprotein-Lipase gespalten; die Fettzellen nehmen dann die entstehenden Fettsäure- und GlycerinMoleküle auf. Durch den Triglycerid-Entzug

Abb. 95 Stark vereinfachte Darstellung der Bestandteile sowie des Aufbaus eines Lipoprotein-Partikels; farbig: hydrophile Anteile Die Lipoproteine werden entsprechend ihrer Dichte (oder der elektrophoretischen Mobilität) im wesentlichen in folgende vier Gruppen unterteilt: 1. Chylomikronen, 2.VLDL (very low density lipoprotein / prä-betaLipoprotein), 3.LDL (low density lipoprotein / beta-Lipoprotein), 4.HDL (high density lipoprotein / alphaLipoprotein). Die einzelnen Lipoproteine unterscheiden sich in ihrer Zusammensetzung aus Triglyceriden, Cholesterin, Phospholipiden und Apolipoproteinen. * TG: Triglyceride, CH: Cholesterin, PL: Phospholipide, Prot: Proteine

schrumpfen die Chylomikronen; sie werden schließlich als sogenannte Chylomikron-Restpartikel von den Leberzellen vollständig abgebaut. Die Leberzellen produzieren die beiden Lipoproteine VLDL und HDL. Die VLDL-Partikel bestehen überwiegend aus Triglyceriden (TG: 60%; CH: 15%; PL: 15%; Prot: 10%), die wiederum im Organismus durch die Lipoprotein-Lipase gespalten und so dem VLDL entzogen werden. Dadurch nehmen die Dichte und der relative Cholesterin-Gehalt dieser Partikel zu. Auf diese Weise werden über die Zwischenstufe der "intermediate density lipoproteins" (IDL) aus VLDL die cholesterinreichen LDL-Partikel (TG: 10%; CH: 42%; PL: 22%; Prot: 26%) geformt. Diese können sich mit Hilfe der Apolipoproteine an spezielle Rezeptoren in der Zellmembran der Körperzellen anlagern

232. Seite und werden dann von diesen durch Rezeptorvermittelte Endozytose aufgenommen. Dies geschieht auch in den Leberzellen. Die Dichte der membranständigen LDL-Rezeptoren nimmt übrigens mit steigendem Cholesterin-Gehalt der Zellen im Sinne einer negativen Rückkopplung ab. Bei der genetisch bedingten familiären Hypercholesterinämie fehlen funktionsfähige Rezeptoren, so daß LDL nicht regelrecht von den Zellen inkorporiert werden kann. Unter dieser Bedingung nehmen dann Makrophagen (nicht-Rezeptor-vermittelt) LDL-Partikel in größerem Ausmaß auf. Diese Makrophagen imponieren als "Schaumzellen" und sollen zur Ausbildung einer Arteriosklerose beitragen. Die kleinen und dichten HDL-Partikel (TG: 5%; CH: 20%; PL: 30%; Prot: 45%) können von Zellen und von anderen Lipoproteinen unverestertes Cholesterin übernehmen, es mit einer freien Fettsäure verknüpfen und als Cholesterinester wieder an Lipoproteine, z.B. LDL, weiterreichen. So steht Cholesterin-reichen Zellen ein Weg zur Verfügung, überschüssiges Cholesterin abzugeben. Kurz sei auch der Cholesterin-Stoffwechsel betrachtet. Cholesterin wird mit der Nahrung zugeführt und von den Leberzellen synthetisiert. Wenn auch alle Körperzellen grundsätzlich Cholesterin herstellen können, so sind sie doch auf das in der Leber produzierte und mittels der Lipoproteine antransportierte Cholesterin angewiesen. Das für die Synthese geschwindigkeitsbestimmende Enzym ist die Hydroxy-Methyl-Glutaryl-(HMG) Coenzym-AReduktase. Ihre Aktivität sinkt mit steigender Cholesterin-Konzentration in der Leberzelle. Die Leberzellen geben Cholesterin verpackt in Lipoproteine in das Blut ab und sezernieren es zusammen mit den aus der Vorstufe Cholesterin hergestellten Gallensäuren in die Gallenflüssigkeit. Der Organismus verliert täglich über die Faeces und in abgeschilferten Epithelzellen ca. 1 g Cholesterin. Eine Zunahme der Cholesterin-Konzentration im Blut bedeutet in der Regel einen Anstieg des LDL-

1 Lipocol, Quantalan, Vasosan 2 Cholestabyl, Colestid 3 Harzol, Prostasal

Spiegels, eine Zunahme der TriglyceridKonzentration einen Anstieg des VLDL-Spiegels. Eine pathologische Erhöhung der LDLKonzentration ist offenbar von einem gesteigerten Risiko für koronare Herzerkrankungen als Ausdruck einer arteriosklerotischen Gefäßerkrankung begleitet. Auch bei erniedrigter HDL-Konzentration ist das Arteriosklerose-Risiko erhöht. Die üblichen Risikofaktoren (Übergewicht, Bewegungsarmut, Hypertonie, Zigarettenrauchen, übermäßiger Alkoholgenuß und schlecht eingestellter Diabetes mellitus) senken den HDL-Gehalt im Serum. Krankhaft erhöhte VLDL-Konzentrationen gehen u.a. mit der Neigung zu Pankreatitiden einher. Pathogenetisch ist zu unterscheiden zwischen den genetisch bedingten, seltenen primären Formen und den viel häufigeren sekundären Hyperlipoproteinämien, die auftreten können bei verschiedenen Grunderkrankungen wie z.B. Diabetes mellitus oder Hypothyreose oder bei Überernährung. Therapeutisch empfiehlt sich ein schrittweises Vorgehen in folgender Reihenfolge: 1. Grunderkrankung behandeln, wenn eine sekundäre Hyperlipoproteinämie vorliegt. 233. Seite 2.Verordnung einer entsprechenden Diät und Reduktion des Gewichtes, wenn Übergewicht besteht. Frühestens nach einem Monat kann dann entschieden werden, ob eine medikamentöse Therapie notwendig ist. Nur bei sehr schweren (genetisch bedingten) Hyperlipidämien ist die sofortige Aufnahme einer Pharmakotherapie gerechtfertigt. Dies gilt auch, wenn bereits eine koronare Herzkrankheit vorliegt. 3.Einsatz von "lipidsenkenden" Pharmaka. Die Diät muß beibehalten werden, sie bildet die Grundlage der Therapie! Zusätzliche Risikofaktoren für eine koronare Herzkrankheit (Hypertonie, Zigarettenrauchen) müssen möglichst auch beseitigt werden. Die zur Verfügung stehenden Pharmaka lassen sich zwei Gruppen zuordnen, je nachdem, ob sie a) allein die LDL-Konzentration oder b) sowohl die VLDL- als auch die LDL-Konzentration senken.

b-Sitosterin. Die enterale Resorption von Cholesterin kann durch die gleichzeitige Gabe hoher Dosen (6-8 g vor einer Mahlzeit) von beta-Sitosterin beeinträchtigt werden. Es handelt sich um ein pflanzliches CholesterinDerivat, das enteral nicht resorbiert wird, aber mit der Aufnahme von Cholesterin durch das Darmepithel interferiert. Als Folge kann die LDLCholesterin-Konzentration (um ca. 10%) abnehmen, während die Konzentrationen von VLDL und HDL kaum verändert sind. Die großen notwendigen Mengen von betaSitosterin können laxierend wirken und Oberbauchbeschwerden mit Nausea auslösen. Dieser Therapie ist eine diätetische Behandlung mit cholesterinarmen Nahrungsmitteln vorzuziehen. In einer Dosierung von 0, 01 g = 10 mg pro Kapsel ist beta-

Pharmaka zur Senkung der LDL-Konzentration Hemmstoffe der Gallensäure-Resorption. Colestyramin1 und Colestipol2 sind AnionenAustauscherharze, die enteral nicht resorbiert werden und unter anderem Gallensäuren zu binden vermögen. Durch diese Bindung wird die Rückresorption der Gallensäuren verhindert und so ihr enterohepatischer Kreislauf unterbrochen. Zum Ausgleich des enteralen Verlustes wird in der Leber vermehrt Cholesterin zur Neusynthese von Gallensäuren verbraucht. Damit geht eine Zunahme der LDL-Rezeptoren-Dichte der Hepatozyten einher, so daß die Extraktion von Cholesterin aus dem Blut ansteigt. Zusätzlich ist die Gallensäure-abhängige Fettresorption gestört, was

Sitosterin auch als orales Therapeutikum bei Prostata-Adenom3 im Handel. Eine objektivierbare Wirkung besitzt dieses Präparat bei dieser Erkrankung nicht. Abb. 96 Vereinfachte Übersicht über den Stoffwechsel der Lipoproteine. VLDL = TG=Triglyceride Ch=Cholesterin VLDL=very low density lipoprotein IDL=intermediate density lipoprotein LDL=low density lipoprotein HDL=high density lipoprotein GS=Gallensäuren HMG CoAReduktase: Hydroxymethylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase HMG CoA Nevalonsäure

234. Seite wiederum zur Senkung der CholesterinKonzentration im Blut beitragen mag. Die Bedeutung der LDL-Rezeptor-vermittelten Cholesterinextraktion aus dem Blut kommt jedoch darin zum Ausdruck, daß diese Substanzen bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (vollständiger Rezeptormangel!) nicht ausreichend wirksam sind. Der Verminderung des Körpervorrates an Cholesterin wird aber häufig durch eine vermehrte Synthese in den Leberzellen entgegengewirkt, denn die Senkung der cytosolischen CholesterinKonzentration führt auch zu einer Aktivierung der HMG-CoA-Reduktase (s.o.). Bei ausreichender Dosierung (Colestyramin: 3mal 5-10 g pro Tag; Colestipol: 3mal 4-8 g pro Tag) kann eine Abnahme der LDL-CholesterinKonzentration um ca. 20% erreicht werden. Die Konzentration an HDL verändert sich kaum, die an VLDL kann dagegen ansteigen. Die Nebenwirkungen von Colestyramin und Colestipol ergeben sich aus der pharmakologischen Eigenschaft der Substanzen: Die Störung der Fettresorption zieht eine Beeinträchtigung der Resorption fettlöslicher Vitamine nach sich. Daher müssen prophylaktisch gleichzeitig die Vitamine A, D und speziell K gegeben werden. Darmstörungen wie Obstipation und Steatorrhoe treten auf. Es ist daran zu denken, daß die enterale Resorption von anderen Pharmaka (ThiazidDiuretika, Digitalis-Glykoside, orale Antikoagulatien) durch Colestyramin und Colestipol beeinträchtigt wird; andere Arzneimittel sollen daher 1 Stunde vor oder 4 Stunden nach diesen Substanzen verabreicht werden. Hemmstoffe der CholesterinSynthese. Der Geschwindigkeits-bestimmende Schritt in der Cholesterin-Synthese ist die Überführung der aktivierten 3-Hydroxy-3-methylGlutarsäure (HMG-CoA) in die Mevalonsäure, s. Formeldarstellung. Dieser Schritt wird von der HMGCoA-Reduktase katalysiert, welche im glatten endoplasmatischen Retikulum der Leber lokalisiert ist. Das Enzym kann durch Substanzen, die dem Substrat strukturell ähnliche Gruppen enthalten,

Probucol.1 Drei Angriffspunkte werden für das Schwefel-haltige Probucol1 genannt: Verminderung der hepatischen Cholesterin-Synthese durch Hemmung der HMG-CoAReduktase, Hemmung der CholesterinResorption im Darm, Steigerung der enteralen Ausscheidung von Gallensäuren. Probucol soll eine Abnahme der LDL-CholesterinKonzentration um bis zu 15% bewirken können, wobei aber auch die HDL-Konzentration vermindert wird, was therapeutisch unerwünscht ist. Der VLDL-Spiegel bleibt in der Regel unbeeinflußt. Der zugrundeliegende Mechanismus ist unklar. Außerdem soll das Schwefel-haltige Probucol oxidative Veränderungen der LDLPartikel verhindern, damit deren Phagozytose durch Makrophagen zurückdrängen und letztlich eine antiatherogene Wirkung besitzen. Nur 10% des oral zugeführten Probucol (2mal 500 mg/die) werden resorbiert. Die in den Organismus aufgenommene Substanz wird nur sehr langsam wieder ausgeschieden, die Plasmaeliminationshalbwertzeit wird mit ca. 3 Wochen angegeben. Probucol lagert sich in das Fettgewebe ein und ist dort noch ein halbes Jahr nach Beendigung der Therapie nachweisbar. Als Nebenwirkungen können verschiedene gastrointestinale Störungen auftreten, Kopfschmerzen und auch Parästhesien kommen vor, ein unangenehmer Körpergeruch kann sich bemerkbar machen, Veränderungen von verschiedenen Laborwerten sind beobachtet worden. Kontraindikationen: Cholestase, Hepatitis, entzündliche Darmerkrankungen, Schwangerschaft, Stillzeit, gebärfähiges Alter. Insgesamt ergibt eine Abwägung von Nutzen und Risiko, daß Zurückhaltung bei der Anwendung dieser Substanz angezeigt ist.

gehemmt werden. Bei den zuerst eingeführten Hemmstoffen, Lovastatin2 und Simvastatin3, handelt es sich um Vorstufen, aus denen nach oraler Applikation in der Leber der eigentliche Wirkstoff durch Aufspaltung des Lactam-Ringes entsteht. Im Fall des Pravastatin4 liegt das Pharmakon gleich in der Wirkform vor, also mit geöffnetem Lacton-Ring. Infolge der verminderten Cholesterin-Synthese durch die Reduktase-Hemmstoffe steigt die Ausstattung der Leberzellen mit LDL-Rezeptoren, so daß vermehrt LDL-Cholesterin aus dem Blut aufgenommen werden kann. Offenbar werden auch IDL-Partikel von der Leberzelle aufgenommen. Es resultiert daraus, daß sowohl die Elimination von LDLPartikel beschleunigt wird wie auch die Produktion abnimmt. Die Senkung kann bis zu 40% betragen, die HDL-Konzentration steigt im allgemeinen leicht an (bis zu 15%), die Triglycerid-Konzentration fällt bis zu 25% ab. Dieses günstige Therapieergebnis ist allerdings bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie nicht zu erwarten, da bei dieser Erbkrankheit keine funktionstüchtigen LDLRezeptoren gebildet werden können.

1 Lurselle 2 Mevinacor 3 Zocor 4 Liprevil, Pravasin 5 Regelan 6 Dynothel

235. Seite Die chemische Grundstruktur von Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin ist sehr ähnlich, sie sind alle mikrobiologischer Herkunft. Pravastatin mit dem "geöffneten" Lacton-Ring enthält eine freie Säuregruppe und eine OH-Gruppe und zusätzlich noch am Ringsystem eine OH-Gruppe, so daß es hydrophiler als die anderen beiden Substanzen ist. Die Pharmaka werden genügend enteral resorbiert. Es ist pharmakokinetisch interessant, daß das Cholesterin-Synthese-Organ, nämlich die Leber, der Wirkform dieser Pharmaka besonders ausgesetzt ist. Lovastatin und Simvastatin treten aus dem Pfortaderblut in die Leber ein und werden dort zur Wirkform umgewandelt und später über die Galleflüssigkeit zur Ausscheidung gebracht. Im pharmakokinetischen Sinn handelt es sich um eine "präsystemische Elimination", die im vorliegenden Falle aber gerade gewünscht wird, weil so bevorzugt eine Cholesterin-Synthese-Hemmung in der Leber stattfindet, und andere Gewebe wie die

Pravastatin Lovastatin/Simvastatin DThyroxin6, das optische Iosmer des Schilddrüsenhormons, ist zur Senkung des Cholesterin-Spiegels nicht geeignet, da es in Dosen, die für diesen Zweck benötigt werden, bereits thyreotoxische Symptome auslöst. Dies wirkt sich besonders nachteilig auf die koronar-geschädigten Herzen aus, so daß die Gefährdung des Patienten sogar über die durch das Grundleiden bedingte hinausgeht.

Steroidhormon-produzierenden endokrinen Organe geschont werden. Bei dem hydrophileren Pravastatin erfolgt eine Aufnahme in die Hepatozyten durch einen aktiven Transportmechanismus, den andere Zellen nicht besitzen. Pravastatin wird ebenfalls überwiegend biliär ausgeschieden. Der Dosierungsbereich beträgt für Lovastatin 20-80 mg/die, für Simvastatin 10-40 mg und für Pravastatin 10-40 mg. Das Gleichgewicht der Wirkung stellt sich mit einer Latenz von einigen Wochen ein, die Dosierung muß im Einzelfall je nach Effekt angepaßt werden. Neben uncharakterischen Nebenwirkungen wie gastrointestinalen Störungen und Hautausschlägen sind Schädigungen der Leberfunktion (Transaminasen-Anstieg im Serum) und der Skelettmuskulatur zu beachten. Es kommt zu einem Verlust von Creatininphosphokinase und multifokaler Rhabdomyolyse, die über eine Myoglobinämie bis zum Nierenversagen führen kann. Diese schweren Nebenwirkungen werden besonders nach Kombination der ReduktaseHemmstoffe mit anderen Lipidsenkern (Fibrate und Nicotinsäurederivte) und mit Cyclosporin-A beobachtet. Es wird daher empfohlen, die Transaminasen und die Creatinphosphokinase regelmäßig zu kontrollieren. Wenn die Steigerung der Werte mehr als das Dreifache des Grundwertes beträgt, muß die Therapie mit dieser Substanzgruppe abgebrochen werden. Da unter der Behandlung mit den Reduktase-Hemmstoffen das Auftreten von Linsentrübungen beobachtet worden ist, empfehlen sich ophthalmologische Kontrollen vor und während der Therapie. Pharmaka zur Senkung von VLDL- und LDLKonzentration Clofibrat und seine Derivate. Clofibrat5 senkt den VLDL- bzw. TriglyceridSpiegel, vor allem dann, wenn dieser pathologisch erhöhte Werte zeigt. Eine Reduktion um ca. 40% soll möglich sein. Die LDL-Cholesterin-Konzentration kann um bis zu 10% abfallen, die HDLKonzentration dagegen ansteigen. Der zugrundeliegende Wirkungsmechanismus ist nicht völlig klar. Die Aktivität der Lipoprotein-Lipase nimmt zu, was den beschleunigten Abbau von VLDLPartikeln erklären mag. Es gibt Anhaltspunkte dafür,

daß der

236. Seite Lipidstoffwechsel in der Leber verändert und die VLDL-Synthese reduziert wird. Clofibrat wird in einer täglichen Dosierung von 1,5 per os gegeben und gut resorbiert. Der Ester wird relativ schnell gespalten, so daß im Blut vorwiegend 4Chlorphenoxy-isobuttersäure ("Clofibratsäure") vorliegt, die sehr stark an Plasmaeiweiße gebunden ist (die Möglichkeit von Arzneimittelinterferenzen ist zu beachten). Die Plasmahalbwertzeit beträgt 12-24 Stunden. Wenn Clofibrat indiziert ist, handelt es sich um eine Dauertherapie, die jahrelang durchgeführt werden muß. Die Clofibratsäure wird über die Nieren ausgeschieden, zum größten Teil als Glucuronid. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ergeben sich daher höhere Blutspiegel und damit auch häufigere Nebenwirkungen. Bei der chronischen Therapie mit Clofibrat werden folgende Nebenwirkungen beobachtet: muskuläre Symptome (Myalgien und Muskelschwäche; dieses Krankheitsbild kann mit Nekrosen der Skelettmuskulatur einhergehen. Die dabei auftretende Myoglobinurie bewirkt eine weitere Schädigung der in diesen Fällen ohnehin vielfach schon eingeschränkten Nierenfunktion), gehäuftes Auftreten von Gallensteinen (möglicherweise Ausdruck einer veränderten Leberfunktion und Zusammensetzung der Galleflüssigkeit), Lebervergrößerung, gastrointestinale Beschwerden, Haarausfall und Libidoverlust. Bei koronaren Risikopatienten besteht bei der Anwendung von Clofibrat die Gefahr, Thromboembolien, periphere Durchblutungsstörungen, Angina-pectoris-Anfälle und Herzrhythmusstörungen auszulösen. Clofibrat verstärkt die Wirkung von oralen Antikoagulantien. Kontraindikationen sind schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen, Gallenblasenerkrankungen, Schwangerschaft und Stillzeit. Der prophylaktische Wert der ClofibratTherapie bei Patienten ohne genetisch bedingte Fettstoffwechselstörung gegen Arteriosklerose ist nicht erwiesen, vielmehr sollte hier die Einhaltung einer strikten Diät und die Ausschaltung anderer Risikofaktoren (Übergewicht, Nicotin-Abusus,

Unter der Behandlung mit Clofibrat und verwandten Stoffen kam es zu einer Zunahme der Peroxisomen in den Hepatozyten kommen. Dieser Effekt steht nicht im Zusammenhang mit der Lipid-senkenden Wirkung. Außerdem ist er von Substanz zu Substanz dieser Gruppe unterschiedlich ausgeprägt. Clofibrat Gemfibrozil

schlechte Einstellung eines Diabetes mellitus) im Vordergrund stehen. Bei bestehender Arteriosklerose einschließlich ihrer Folgeerkrankungen ist die Clofibrat-Therapie ohne überzeugenden Erfolg. Bei genetisch bedingter Hyperlipidämie sinken die überhöhten Konzentrationen von Triglyceriden und Cholesterin im Blut ab, und Lipidablagerungen (Xanthome) können sich zurückbilden. Es gibt eine Reihe von Analogsubstanzen (Fibrate), die den farbigen Molekülanteil enthalten. Sie dürften bezüglich der erwünschten und der unerwünschten Wirkungen ähnlich wie die Ausgangssubstanz zu beurteilen sein. Ester der Clofibrinsäure sind Etofyllinclofibrat1 und Etofibrat2, die in ihren Molekülen Theophyllin bzw. Nicotinsäure enthalten, welche aber bei einer Tagesdosis von ca. 1 g aufgrund ihrer geringen Menge zur Wirkung wenig beitragen dürften. Die beiden Clofibrat-Analoga Bezafibrat3 und Fenofibrat4 sollen eine stärkere lipidsenkende Wirkung als Clofibrat besitzen, die Verminderung der LDL-Cholesterin-Konzentration soll bis zu 20% betragen können. 237. Seite Auch Gemfibrozil5 zeigt eine strukturelle und pharmakologische Verwandtschaft mit Clofibrat. Therapeutische Bewertung Das Ziel der Therapie mit Lipidsenkern besteht nur vordergründig in der Senkung erhöhter Lipidwerte im Serum ("Laborkosmetik"), vielmehr ist entscheidend die Senkung des Erkrankungsrisikos. In groß angelegten klinischen Untersuchungen wurde geprüft, ob lipidsenkende Pharmaka (wie Colestyramin, Nicotinsäure, Clofibrat) die Sterblichkeit vermindern. Das Ergebnis ist enttäuschend: 1. Bei Colestyramin-Behandlung wurde gefunden, daß bei Senkung des Lipidspiegels die kardiovaskuläre Letalität abnahm, gleichzeitig die Sterblichkeit aus anderer Ursache anstieg; die Gesamtletalität entsprach der Kontrollgruppe. 2.Auch unter der Therapie mit Nicotinsäure ergab sich keine Erniedrigung der Letalität in der Verum-Gruppe. 3.Unter Clofibrat-Behandlung kam es bei gesenktem

Nicotinsäure und ihre Derivate. Neben der Nicotinsäure steht eine Reihe von Nicotinsäure-Estern zur Verfügung: Inositolnicotinat6, Tocopherolnicotinat, und das Salz Xantinolnicotinat7. Diese Verbindungen werden alle im Organismus N9 ist ein der Nicotinsäureanalog aufgebautes Pyrazin-Derivat. 1 Duolip 2 Lipo-Merz 3 Azufibrat, Befibrat, Bezacur, BezaLande, Sklerofibrat 4 Durafenat, Lipanthyl, Lipidil, Normalip 5 Gevilon 6 Hexanit 7 Complamin 8 Radecol, Ronicol 9 Olbemox

Lipidspiegel sogar zu einem Anstieg der Letalität. Hieraus ergibt sich, daß die alimentär bedingten Hyperlipidämien keine Indikation für lipidsenkende Pharmaka darstellen. Nur bei den genetisch ausgelösten Lipidstoffwechselstörungen sind die lipidsenkenden Pharmaka indiziert. Es gibt Berichte, daß bei heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie sogar eine Rückbildung von Koronarstenosen beobachtet wurde. In einer großen Übersicht über zahlreiche Untersuchungen, ob ein Zusammenhang zwischen Cholesterin-Blut-Spiegel und Koronarsklerose besteht, kommen die Verfasser zu dem Schluß, daß eine Senkung des CholesterinSpiegels keinen Einfluß auf die Mortalität nimmt und das Auftreten eine Koronarsklerose nicht verhindert.

239. Seite NIERE Kapitel 7 1. Grundzüge der Harnbereitung 2. Diuretika 3. Adiuretin (ADH), Vasopressin 1. Grundzüge der Harnbereitung Die Niere ist pharmakologisch unter drei Aspekten zu betrachten: 1. als Ausscheidungsorgan für Pharmaka und deren Metabolite, also unter pharmakokinetischem Gesichtspunkt; 2.als Wirkort für Pharmaka, die über eine Beeinflussung der Nierenfunktion den Wasserund Elektrolyt-Haushalt zu verändern vermögen; 3.als Wirkort für Arzneimittel, die direkt zur Behandlung von Nierenerkrankungen geeignet sind. Im Hinblick auf diese Aspekte sollen eingangs die Grundzüge der Harnbereitung kurz angesprochen werden. Das Nephron, die funktionelle Grundeinheit der Niere, gliedert sich in folgende Abschnitte (Abb. 97): - die glomeruläre Kapillarschlinge mit ihrer Filterfunktion, -das proximale Tubulusepithel, -die Henle-Schleife mit dem Gegenstromprinzip, -das distale Tubulusepithel, -das Sammelrohrsystem Im folgenden soll auf die Funktion der einzelnen Abschnitte und ihre pharmakologische Beeinflußbarkeit eingegangen werden. Glomerulus. Die zuführende Arteriole, das Vas afferens, bildet im Glomerulus eine Kapillarschlinge. Diese Gefäße sind fenestriert, hinter den Fenestrae wird der Blutraum von Harnsystem lediglich durch eine Basalmembran getrennt (Abb. 98). Diese Basalmembran stellt ein Molekularsieb dar. Mit zunehmender Größe der Moleküle wird der Durchtritt immer mehr erschwert. Als obere Grenze wird ein Mol.-Gew. von 70000 angegeben. Allerdings bestimmt auch die

Abb. 97 Schematische Darstellung der funktionellen Grundeinheit der Niere, des Nephron. Die Ausschnittvergrößerung zeigt die Kontaktstelle zwischen einem distalen Konvolut (dK) und einem Vas afferens (Va) mit der Macula densa (Md) und den juxtaglomerulären Zellen (JZ)

240. Seite Form der Moleküle ihr Penetrationsvermögen, kugelförmiger Aufbau erleichtert, fadenförmiger Aufbau erschwert den Durchtritt bei vergleichbarem Mol.-Gew. Hinzu kommt noch, daß auch die elektrische Ladung das Durchtrittsvermögen von größeren Molekülen beeinflußt: negative Ladung vermindert, positive Ladung dagegen fördert die Penetration durch die Basalmembran in der Glomerulus-Schlinge. Die Durchtrittsgeschwindigkeit von gelösten Teilchen wird von den Podozyten beeinflußt, da sie die Weite der Filtrationsschlitze verändern können. Das in den Glomeruli entstehende Ultrafiltrat (Primärharn) besteht aus Wasser und allen im Plasma gelösten, filtrierbaren Substanzen. Beim Erwachsenen beträgt die Menge an Primärharn 150 bis 200 l pro Tag, dagegen die tägliche Urinausscheidung nur um 1,5 l, was auf die ausgeprägte Resorptionsleistung der Niere hinweist. Die Ultrafiltration ist eine Funktion des hydrostatischen Druckes, bei Unterschreitung eines kritischen Druckes (etwa einem mittleren Blutdruck von 80 mmHg) sinkt die PrimärharnProduktion ab. Unter physiologischen Bedingungen ist die glomeruläre Filtrationsrate weitgehend unabhängig vom Blutdruck, weil das renale GefäßSystem eine Autoregulation besitzt (Durchblutung unabhängig vom Blutdruck im Bereich von 80-200 mmHg systolisch). Bei gegebenem Blutdruck führt eine Verengung der Vasa afferentia zu einer Einschränkung der Filtratmenge. Diese Vasokonstriktion spielt bei der Auslösung und Unterhaltung der Schockniere eine entschedende Rolle. Ferner stellt der onkotische Druck des Plasmas eine Einflußgröße auf die Filtrationsrate dar. Es sei erwähnt, daß im Vas afferens spezialisierte Zellen vorhanden sind, die auf spezifische Reize hin Renin freisetzen können (S. 243). 241. Seite

Abb. 98 Elektronenmikroskopische Darstel- lung der Blut-Harn-Schranke (Ratte) a Zwischen dem Lumen der Glomerulus-Kapillare (Blutraum, B) und dem Lumen der Bowman-Kapsel (Harnraum, H) liegen das gefensterte Kapillarendothel (Pfeilköpfe), die Basalmembran (BM) und die Füßchen der Podozyten (große Pfeile) mit dem dazwischen ausgespannten Schlitzporen-Diaphragma (kleine Pfeile). PZ, großer Fortsatz eines Podozyten. Vergrößerung 37000fach b fe) stellen sich in Aufsicht dar; sie sind nicht durch ein Diaphragma verschlossen. Pfeile weisen auf schräg angeschnittene Füßchen von Podozyten. Vergrößerung 15000fach (Aufnahmen aus dem Anatomischen Institut der Universität Kiel)

Proximaler Tubulus. Der Primärharn, der auf das Epithel des proximalen Tubulus trifft, ist Plasmaisoton. Die Hauptaufgabe des Epithels dieses Nephronabschnittes besteht in einer Wasser- und Substanzresorption, nach Passage dieses Abschnittes ist das Ultrafiltrat bereits um mehr als die Hälfte reduziert. Um diese Aufgabe erfüllen zu können, besitzt die proximale Tubulusepithelzelle eine auffallend stark vergrößerte Oberfläche: zum Lumen hin den sogenannten Bürstensaum (Mikrovilli), zum Interstitium hin das basale Labyrinth. Die Grenze zwischen der tubulären und der interstitiellen Flüssigkeit wird durch die apikal gelegenen Zonulae occludentes gebildet, so daß mit Ausnahme der zum Tubuluslumen gerichteten Zelloberfläche die Zelle allseitig Kontakt mit der interstitiellen Flüssigkeit hat. Die Na-Ionen des Primärharnes dringen leicht über Transportproteine in das Zellinnere ein, wo die Na-Ionen-Konzentration niedrig gehalten wird, weil im basolateralen Plasmalemm eine Na-K-ATPase einen aktiven Auswärtstransport aufrechterhält. Mit diesem transepithelialem Na-Transport ist auch ein Wasserund Chlorid-Strom gekoppelt. Etwa 60% des primär filtriertem Wassers verlassen auf diese Weise den proximalen Tubulus. Bei einem genügenden Angebot von Hydrogencarbonat (Bicarbonat) im Primärharn erfolgt eine zusätzliche Resorption von Natrium auf folgendem Wege (Carboanhydrase-Mechanismus): Aus den Hydrogencarbonat-Ionen werden über die Bildung von Kohlensäure und Kohlendioxid, das in die Zellen penetriert, enzymatisch Protonen gebildet, die zum Austausch gegen Natrium-Ionen zur Verfügung gestellt werden. Die gleichzeitig intrazellulär entstehenden Hydrogencarbonat-Ionen werden ins Interstitium abgegeben und bleiben dem Organismus als AlkaliReserve erhalten. Die anderen physiologisch wichtigen Kationen Kalium, Calcium und Magnesium werden in diesem Nephronabschnitt zum größten Teil rückresorbiert. Die für die Erhaltung des Organismus notwendigen niedermolekularen Substanzen, wie Glucose, Aminosäuren, Lipide usw., werden durch spezifische Transportmechanismen zurückgewonnen. Hierzu gehört auch die Harnsäure,

Peptide und Proteine (Mol.-Gew. unter 70000) erfahren im Mikroklima der Buchten der Mikrovilli durch den transmembranären Flüssigkeitsstrom eine Konzentrierung. Die Aufnahme in die Zelle erfolgt durch Endozytose. Die endozytotischen Vesikel verschmelzen mit Lysosomen, durch deren enzymatische Aktivität der Abbau in die betreffenden Bruchstücke (z.B. Aminosäuren) stattfindet. Damit stehen diese Bausteine dem Organismus wieder zur Verfügung.

die im Beginn des proximalen Tubulus durch einen Säuretransportmechanismus rückresorbiert wird (S. 29). Neben der dargelegten resorptiven Funktion besitzt das Epithel des proximalen Tubulus auch exkretorische Fähigkeiten. Dies gilt insbesondere für organische Säuren, wie z.B. die Harnsäure. Auch körperfremde Säuren können in diesen Mechanismus eingeschleust werden, wie z.B. Penicilline, Probenecid, Analgetika vom Säuretyp. Haarnadelgegenstromprinzip. Die in die Markzone herabsteigenden dünnen Schenkel der Henle-Schleife erhalten isotonen Harn. Die nahe Nachbarschaft des absteigenden und des aufsteigenden Schenkels zusammen mit der Fähigkeit des aufsteigenden Schenkels, Natrium aktiv aus dem Lumen in das Interstitium zu transportieren, ohne daß Wasser folgt, ergibt eine Anreicherung von Natrium im Interstitium der Markzone, die fortschreitend bis zur Spitze Werte von 1400 mosmolar erreichen kann. Die parallel zur Schleife verlaufenden Vasa recta besitzen die übliche Permeabilität für

242. Seite Wasser und Natrium. Da ein starker Konzentrationsgradient vom Interstitium in das Gefäß hinein besteht, transportieren die Vasa recta fortlaufend Wasser und Natrium aus der Markzone ab. Damit stellt dieses System einen weiteren effektiven Mechanismus zur Rückgewinnung von Natrium und Wasser während der Zubereitung des Endharnes dar. Die Effektivität des Haarnadelgegenstromprinzips wird entscheidend von der Durchblutungsgröße der Markzone moduliert. Die hohe Osmolarität in der Markzone ist wiederum die treibende Kraft für die Rückresorption von Wasser aus den Sammelrohren (s.u.). Distaler Tubulus. Im dicken Teil des aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife, dem Beginn des distalen Tubulus, ist ein spezieller Transportmechanismus lokalisiert. Es handelt sich um einen Chlorid-abhängigen Co-Transport von Natrium- und Kalium-Ionen aus dem Tubuluslumen in die Epithelzelle hinein. Auf der interstitiellen Seite der Zelle wird wiederum aktiv Natrium aus der Zelle herausgepumpt, Kalium und Chlorid verteilen sich wohl passiv. Dieser Elektrolyt-Co-Transport ist der Angriffspunkt für die Schleifendiuretika. Im distalen Konvolut erfolgt die Feineinstellung der Natrium-, Kalium- und ProtonenKonzentrationen, wie es zur Aufrechterhaltung des Elektrolyt- und Säuren-Basen-Haushaltes erforderlich ist. Im frühdistalen Konvolut ist ein Natrium-Chlorid-Co-Transport-System in der luminalen Membran vorhanden. Dieses Transport-System ist der Angriffspunkt für die Thiazid-Diuretika. Im spätdistalen Konvolut ist die Rückresorption abhängig von der Anwesenheit des Nebennierenrindenhormons Aldosteron und betrifft nur wenige Prozente der im Primärharn ursprünglich vorhandenen Natrium-Menge. Hier strömen die Na-Ionen über Kanalproteine in die Tubuluszellen ein. Die Na-Rücknahme geschieht im Austausch gegen andere Kationen wie Kalium oder Protonen. Die Kalium-sparenden Diuretika vom Typ des Amilorid blockieren den Na-Kanal. Je höher das Na-Angebot in diesem Nephronabschnitt ist, um so größere Mengen von Kalium und Protonen müssen in das Tubuluslumen abgegeben werden. Dies erklärt z.B. die hypokaliämische Alkalose bei massiver Anwendung von Natriuretika. Sammelrohre. Die Funktion der Nephrone in der Markzone kann nur dann verstanden werden, wenn auch das System der Sammelrohre mit in die Betrachtung einbezogen wird. Den Sammelrohren wird hypotoner (-isotoner) Harn (immer noch 15-30 l pro Tag) zugeleitet, der in der letzten Phase der Endharnbildung weiter mengenmäßig vermindert werden muß. Die für diesen Schritt notwendige Permeabilität der Sammelrohrepithelien für Wasser hängt von dem Hypophysenhinterlappen-Hormon Adivretin (ADH, Vasopressin) ab. Bei Fehlen des Hormons sind die Epithelien praktisch wasserundurchlässig (Diabetes insipidus), während in seiner Anwesenheit Wasser aufgrund des starken osmotischen Gradienten zwischen Lumen und Interstitium in das Interstitium der Markzone gezogen wird. Die passive Wasserresorption aus den Sammelrohren ist also nur möglich, weil das Haarnadelgegenstromprinzip die hohe Natrium-Konzentration im Interstitium aufbaut 243. Seite

und damit einen osmotischen Gradienten unterhält. Aufgrund dieses Zusammenhanges wird verständlich, daß eine vermehrte Durchblutung der Markzone und daraus resultierendes Absinken der Natrium-Konzentration im Intersitium (Auswascheffekt) eine verminderte Rückresorption von Wasser aus dem Sammelrohrsystem nach sich zieht: vermehrte Ausscheidung von hypotonem Urin (wie z.B. nach Coffein). Das im juxtaglomerulären Apparat aus der Wand der Vasa afferentia freigesetzte Renin beeinflußt die systemische Hämodynamik und die Durchblutung der Niere durch Bildung von Angiotensin II. Näheres über das ReninAngiotensin-System ist auf S. 134 ausgeführt. Injektion von hypertonischen NatriumchloridLösungen in diesen Teil eines Nephron bewirkt auf dem Wege über die hier gelegenen Zellen der Macula densa eine isolierte Vasokonstriktion und Unterbrechung der Harnbildung dieses einen Nephron, ein Zeichen für einen lokalen Einfluß der Macula densa auf die zuführende Arteriole. Durch diesen Mechanismus kann es bei einer vorübergehenden Mangeldurchblutung der Niere, z.B. im Schock, zu einer langanhaltenden Unterbrechung der Durchblutung der Nephrone kommen, auch wenn der allgemeine Blutdruck wieder normalisiert ist. Um bei einem eingetretenen Schock möglichst frühzeitig die Entstehung der Schockniere zu verhindern, ist mit einem osmotischen Diuretikum (Mannit) für eine forcierte Diurese, d.h. Senkung der Elektrolyt-Konzentration an der Macula densa, zu sorgen. Einfluß des vegetativen Nervensystems. Auf die Durchblutung und die Blutverteilung kann das vegetative Nervensystem Einfluß nehmen. Nach Unterbrechung der sympathischen Innervation der Nieren ist eine Wasser- und Natrium-Diurese zu beobachten. Infusionen von Noradrenalin fördern die Natrium- und Wasser-Rückresorption im proximalen Tubulus, alpha-Blocker verhindern diesen Effekt. Die Freisetzung von Renin kann durch sympathische Impulse gefördert, durch beta-Blocker gehemmt werden. Hormonelle Steuerung der Nierenfunktion. Wie aus den bisherigen Ausführungen hervorgeht, unterliegt die Niere starken hormonellen Einflüssen. Adäquate Mengen von Adinretin und von Mineralocorticoiden müssen stets vorhanden sein, um die Elektrolyt- und Wasser-Homöostase des Körpers zu gewährleisten. Liegen Störungen in der Bereitstellung dieser Hormone vor, kann eventuell Arzneimittel-therapeutisch eingegriffen werden, entweder durch eine Substitutionstherapie oder durch Gabe eines Antagonisten. Wie oben ausgeführt, resultiert aus einer vermehrten Renin-Produktion der Niere eine Minderdurchblutung der Niere wegen der vasokonstriktorischen Wirkung von Angiotensin II. Umgekehrt können Prostanoide, die lokal in der Niere entstehen, die Durchblutung fördern. Zusätzlich kann eine vermehrte Wasser- und Kochsalz-Ausscheidung beobachtet werden. Daher ist verständlich, daß Prostaglandin-Synthese-Hemmstoffe eine Minderdurchblutung und eine Wasser- und Salz-Reaktion auslösen können.

244. Seite Es hat sich zeigen lassen, daß noch ein weiteres Hormon, das aus den Herzvorhöfen stammt, die Nierenfunktion beeinflußt und zu einer erhöhten Natrium-Ausscheidung führt. Es handelt sich um ein Oligopeptid, das besonders in Granula derVorhofzellen gespeichert ist. Beim Menschen besteht das Peptid aus 28 Aminosäuren mit einer Disulfid-Brücke. Dieses natriuretische Vorhof-Peptid (englisch: atrial natriuretic peptide, ANP) steigert ebenfalls beim Menschen die Natrium-Ausscheidung erheblich, aber auch die Ausscheidung von Calcium, Magnesium und Phosphat nimmt zu. Es findet sich bei einer vervierfachten Natrium-Ausscheidung ein verdoppeltes Urinvolumen. Welcher Stimulus für die Freisetzung dieses natriuretischen Vorhof-Faktors entscheidend ist, ist noch nicht restlos klar. Ein Reiz, der zur Ausschüttung führt, besteht in der Dehnung der VorhofMuskulatur bei Hypervolämie oder bei Zunahme des zentralen Blutvolumens. Es ist offen, ob dieses Prinzip einmal therapeutische Bedeutung gewinnen wird. Neben einer Steigerung der Natrium- und Wasserausscheidung ruft das natriuretische Vorhof-Peptid auch Veränderungen im Kreislauf hervor: es senkt den Blutdruck. Bei Hypertonikern kann ein erhöhter Gehalt an Vorhof-Peptiden im Serum gefunden werden. 245. Seite 2. Diuretika Es gibt verschiedene diuretische Wirkprinzipien; sie werden verständlich unter Berücksichtigung der physiologischen Vorgänge bei der Harnbereitung. Osmotische Diuretika: Zuckeralkohole wie Mannit werden nach intravenöser Zufuhr glomerulär filtriert, tubulär nicht rückresorbiert und kommen mit einem "osmotischen Äquivalent" an Wasser zur Ausscheidung. Indikation: Prophylaxe einer Schockniere, Ausschwemmung bestimmter Organödeme. Thiazid-Diuretika: Standardsubstanz ist Hydrochlorothiazid (ein Sulfonamid): orale Zufuhr, glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion, Hemmung eines Na+/Cl-Cotransportes in der luminalen Membran der Tubuluszellen im distalen Konvolut. Die renale Ca-Ausscheidung wird herabgesetzt. Indikationen: Chronische Anwendung bei Bluthochdruck und Herzmuskelinsuffizienz, akut zur Ausschwemmung von Ödemen. Mögliche Nebenwirkungen: Hypokaliämie (Kalium-reiche Kost!), Hyperurikämie, Hyperglykämie. Schleifendiuretika: Standardsubstanz ist Furosemid (ebenfalls ein Sulfonamid): orale oder gegebenenfalls intravenöse Zufuhr, Hemmung eines Na+/K+/Cl--Cotransportes im dicken Abschnitt des aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife. Schnell einsetzende, starke Wirkung. Renale Ca-Auscheidung wird gesteigert. Auch bei eingeschränkter Nierenfunktion wirksam. Bei i.v. Gabe auch vasodilatatorisch wirksam in venösen Kapazitätsgefäßen. Indikationen: Ödeme, besonders Lungenödem; Prophylaxe einer Schockniere, schwere Hypercalcämie. Nebenwirkungen: Kollaps- und Thrombosegefahr infolge zu starker Bluteindickung, Elektrolytstörungen. Kalium-sparende Diuretika: Triamteren und

Amilorid sind kationische Verbindungen, die durch Blockade eines Na-Kanals in der Tubulusepithelszelle im Endabschnitt des distalen Konvolutes und den kortikalen Abschnitten des Sammelrohres die Rückresorption von Na+ im Austausch gegen K+ oder H+ hemmen - Förderung der NaAusscheidung unter K-Einsparung. Die Substanzen werden meist mit Thiaziden kombiniert. Aldosteron-Antagonist: Spironolacton ist ein Antagonist am Aldosteron-Rezeptor in den Zellen des spätdistalen Tubulus. Es hebt die Aldosteron-abhängige Synthese von Transport-Proteinen auf - Förderung der NaAusscheidung unter K-Einsparung. Langsamer Wirkungseintritt. Anwendung vor allem bei Aszites infolge Leberzirrhose. 2. Diuretika Es gibt verschiedene diuretische Wirkprinzipien; sie werden verständlich unter Berücksichtigung der physiologischen Vorgänge bei der Harnbereitung. Osmotische Diuretika: Zuckeralkohole wie Mannit werden nach intravenöser Zufuhr glomerulär filtriert, tubulär nicht rückresorbiert und kommen mit einem "osmotischen Äquivalent" an Wasser zur Ausscheidung. Indikation: Prophylaxe einer Schockniere, Ausschwemmung bestimmter Organödeme. Thiazid-Diuretika: Standardsubstanz ist Hydrochlorothiazid (ein Sulfonamid): orale Zufuhr, glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion, Hemmung eines Na+/Cl-Cotransportes in der luminalen Membran der Tubuluszellen im distalen Konvolut. Die renale Ca-Ausscheidung wird herabgesetzt. Indikationen: Chronische Anwendung bei Bluthochdruck und Herzmuskelinsuffizienz, akut zur Ausschwemmung von Ödemen. Mögliche Nebenwirkungen: Hypokaliämie (Kalium-reiche Kost!), Hyperurikämie, Hyperglykämie. Schleifendiuretika: Standardsubstanz ist Furosemid (ebenfalls ein Sulfonamid): orale oder gegebenenfalls intravenöse Zufuhr, Hemmung eines Na+/K+/Cl--Cotransportes im dicken Abschnitt des aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife. Schnell einsetzende, starke Wirkung. Renale Ca-Auscheidung wird gesteigert. Auch bei eingeschränkter Nierenfunktion wirksam. Bei i.v. Gabe auch vasodilatatorisch wirksam in venösen Kapazitätsgefäßen. Indikationen: Ödeme, besonders Lungenödem; Prophylaxe einer Schockniere, schwere Hypercalcämie. Nebenwirkungen: Kollaps- und Thrombosegefahr infolge zu starker Bluteindickung, Elektrolytstörungen. Kalium-sparende Diuretika: Triamteren und Amilorid sind kationische Verbindungen, die durch Blockade eines Na-Kanals in der Tubulusepithelszelle im Endabschnitt des distalen Konvolutes und den kortikalen Abschnitten des Sammelrohres die Rückresorption von Na+ im Austausch gegen K+ oder H+ hemmen - Förderung der NaAusscheidung unter K-Einsparung. Die Substanzen werden meist mit Thiaziden kombiniert. Aldosteron-Antagonist: Spironolacton ist ein Antagonist am Aldosteron-Rezeptor in den Zellen des spätdistalen Tubulus. Es hebt die Aldosteron-abhängige Synthese von Transport-Proteinen auf - Förderung der NaAusscheidung unter K-Einsparung. Langsamer Wirkungseintritt. Anwendung vor allem bei Aszites infolge Leberzirrhose. Als Diuretika bezeichnet man Substanzen, die eine vermehrte Wasser- und Salzausscheidung verursachen. Diejenigen Substanzen, die vornehmlich

Natriumchlorid zur Ausscheidung bringen, werden auch Natriuretika oder Saluretika genannt. Es sei darauf hingewiesen, daß Saluretika nur selten zur Behandlung von Nierenerkrankungen verwendet werden, sondern meist zur Therapie der arteriellen Hypertonie, der Herzinsuffizienz und zur Ausschwemmung von allgemeinen oder Organödemen.

246. Seite Infolge der Ausscheidung von Elektrolyten und Wasser kommt es zum Anstieg des kolloidosmotischen Druckes des Blutes, was zum Abtransport von Ödemflüssigkeit Anlaß gibt. Aber auch bei ödemfreien Menschen kann der Extrazellulärraum verringert werden. Forcierte Diuresen sind deshalb nicht ungefährlich, weil vor allem bei älteren Patienten durch Blutdrucksenkung, Plasmavolumen-Verminderung und Bluteindickung Kollapszustände und Thrombo-Embolien entstehen können. Es muß eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr gewährleistet sein. Vor allem für langsam entstanden Ödeme, wie sie bei der chronischen Herzmuskelinsuffizienz die Regel sind, gilt, daß diese Ödeme auch langsam wieder ausgeschwemmt werden sollten. Nur dann können sich die Elektrolyte und das Wasser physiologisch auf die einzelnen Körperkompartimente verteilen. Im folgenden werden auch noch einige Diuretika besprochen, die im Laufe der Entwicklung von besser wirksamen und weniger giftigen Pharmaka abgelöst wurden. Trotzdem finden sie Erwähnung, weil ihre Wirkungen auf Prinzipien beruhen, die physiologischpharmakologisch interessant erscheinen. Aufgrund ihrer starken saluretischen Wirkung und ausreichenden therapeutischen Breite haben die Benzothiadiazin-Derivate und weitere neu entwickelte Substanzen eine sehr große Bedeutung gewonnen und stehen im Vordergrund der Therapie mit Diuretika. Osmotische Diuretika hnlich wie bei einem dekompensierten Diabetes mellitus große Mengen von Glucose im Harn zu einer Ausscheidung beträchtlicher Mengen von Wasser führen, läßt sich durch intravenöse Zufuhr von Mannit1 (Mannitol), einem sechswertigen Zuckeralkohol, eine gesteigerte Harnausscheidung erzeugen. Es verteilt sich gleichmäßig im Extrazellulärraum und dringt nicht in die Zellen ein; im Gegensatz zu Harnstoff, der als erste osmodiuretisch wirkende Substanz verwandt wurde. Da Mannit anders als Glucose nicht rückresorbiert wird, erscheint es mit einer

Quecksilberdiuretika In früheren Zeiten wurde die diuretische Wirkung von Mercurochlorid (Kalomel, Hydrargyrum chloratum, Hg2Cl2) für die Therapie ausgenutzt. Aber die Wirkung ist unsicher und die therapeutische Breite sehr gering. Bei einer Vergiftung mit QuecksilberIonen (wie z.B. dem überholten Desinfektionsmittel Sublimat HgCl2) stand die Schädigung der Niere mit einer vorübergehenden Polyurie und nachfolgendem Nierenversagen im Vordergrund. Erst die Einführung von organischen Verbindungen mit kovalent-gebundenem Quecksilber, die in Lösung keine Quecksilber-Ionen abgeben, führte zu wirksamen Diuretika, die heute jedoch obsolet sind. Glucose Mannit 1 Osmofundin, Osmosteril 2 Diamox, Glaupax

entsprechenden Menge Wasser im Endharn. Derartige osmotische Diuretika haben nur einen geringen saluretischen Effekt. Mannit ist aber außerordentlich wertvoll, um die Ausbildung eines Nierenversagens im Schock zu verhindern (S. 243). Weitere wichtige Indikationen für die Zufuhr hypertonischer Mannit-Lösungen (20%ig) sind akute Organödeme, wie Hirnödeme, die eventuell schnell mobilisiert und renal eliminiert werden. Bei kardial bedingtem Lungenödem ist wegen der zusätzlichen Belastung des Herzens Vorsicht geboten bzw. Mannit kontraindiziert. Auch ein akuter GlaukomAnfall kann durch eine Mannit-Infusion gebessert werden. Ferner läßt sich die renale Ausscheidung von Giften beträchtlich steigern. Um eine kräftige osmotische Diurese auszulösen und zu unterhalten, werden 0, 5-2l einer 10%igen Mannit-Lösung in 6 Stunden infundiert (Vorsicht! Exsikkosegefahr!). Beim Vorliegen einer Anurie oder einer schweren kardialen Dekompensation ist diese Behandlung kontraindiziert. In analoger Weise kann ein anderer sechswertiger Alkohol, Sorbit, verwendet werden. 247. Seite Carboanhydrase-Hemmstoffe Oben wurde bei der Besprechung der Grundzüge der Harnbereitung geschildert, wie unter der Wirkung des Fermentes Carboanhydrase Natriumbicarbonat aus dem Tubuluslumen verschwindet. Eine große Gruppe von Sulfonamiden vermag die Carboanhydrase zu hemmen, z.B. Acetazolamid2. Der Erfolg dieser Hemmung ist, wie theoretisch zu erwarten: - Es werden weniger Wasserstoff-Ionen zum Austausch zur Verfügung gestellt. -Der Austausch Natrium-Ionen gegen Wasserstoff-Ionen ist vermindert. -Im Harn erscheinen vermehrt NatriumIonen, Kalium-Ionen, Bicarbonat-Ionen und Wasser. Die Ammonium-Ionen-Ausscheidung ist vermindert (daher ist die Anwendung von CarboanhydraseHemmstoffen bei Leberzirrhose kontraindiziert). -Es entsteht infolge des Basenverlustes eine Azidose im Organismus. -Diese Azidose hemmt die weitere Wirkung der Carboanhydrase-Hemmstoffe, so daß der diuretische Effekt im Laufe weniger Tage trotz weiterer Zufuhr abklingt. Anwendung.

Acetazolamid Aufnahme, Ausscheidung: Während der Harn unmittelbar nach der intravenösen Injektion von Acetazolamid alkalisch wird, beginnt die Wirkung nach oraler Zufuhr etwa nach 30 Minuten und erreicht das Maximum nach ca. 2 Stunden. Die Substanz wird durch tubuläre Sekretion zu 80% in 8-12 Stunden und vollständig in 24 Stunden unverändert ausgeschieden. Nebenwirkungen. Mit Ausnahme der Glaukom- und EpilepsieBehandlung ist eine längere Therapie mit Acetazolamid nicht mehr üblich. Als Nebenwirkungen müssen erwähnt werden: Allergien, Dösigkeit, Parästhesien und andere Erscheinungen von seiten des Nervensystems. Darüber hinaus kommt es zu Nebenwirkungen, die durch die mit der Hauptwirkung in Zusammenhang stehenden Veränderungen des

Carboanhydrase-Hemmstofe vom Typ des Acetazolamid haben nach der Einführung der Benzothiadiazin-Derivate nur noch ein beschränktes Anwendungsgebiet. Ihre natriuretische Wirkung ist verhältnismäßig schwach (2-4% der ultrafiltrierten Natrium-Menge) und geht bei täglicher Zufuhr immer mehr zurück. Zur Ausschwemmung kardialer Ödeme werden sie nicht mehr benutzt, dagegen mitunter zur Unterstützung der Therapie des akuten Glaukom. Dieser Effekt beruht auf einer Verminderung der Kammerwassersekretion. Ob die antiepileptische Wirkung auf der auch sonst oft wirksamen allgemeinen Azidose beruht oder ob grundsätzlich ein Carboanhydrase-Hemmeffekt bei der Liquorproduktion eine Rolle spielt, ist nicht bekannt. Saluretika Die modernen und therapeutisch wichtigen Diuretika, die alle primär eine Steigerung der Salzausscheidung veranlassen, können in folgende Gruppen unterteilt werden: 1. Benzothiadiazine, die im Beginn des distalen Konvolut wirken. Beispiel: Hydrochlorothiazid. 2.Schleifendiuretika, die ihren Angriffspunkt im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife, also dem Anfangsteil des distalen Tubulus haben. Es handelt sich um forciert wirkende Saluretika. Beispiel: Furosemid. 3.Etacrynsäure, die an verschiedenen Stellen des Nephron angreift, nämlich im proximalen Tubulus, im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife und dem sich anschließenden Teil des distalen Konvolut.

Elektrolytstoffwechsels bedingt sind. Methylxanthine Theophyllin, Coffein und Theobromin wirken schwach diuretisch. Die glomeruläre Filtrationsrate wird aufgrund einer Vasodilatation geringfügig erhöht, die tubuläre Natrium-Rückresorption etwas vermindert. Wichtiger ist jedoch die vermehrte Markdurchblutung, die die Effektivität des Gegenstromprinzips durch Senkung der NatriumKonzentration im Interstitium vermindert. Das Volumen des Endharns ist dementsprechend vermehrt. Theophyllin ist stärker wirksam als Coffein und Theobromin. Die Wirkung ist unsicher und läßt bei Wiederholung häufig nach, so daß eine erfolgreiche diuretische Therapie mit dieser Substanzgruppe nicht durchgeführt werden kann. Jedoch ist die harntreibende Wirkung von Kaffee und Tee, die bei den meisten Menschen über das Ausmaß der aufgenommenen Flüssigkeitsmenge hinausgeht, auf die Methylxanthine zurückzuführen.

248. Seite 4.Kalium-sparende Diuretika, die den Austausch von Na+ gegen K+ oder H+ im Endabschnitt des distalen Konvolut und den kortikalen Abschnitten der Sammelrohre beeinflussen. Beispiel: Triamteren, Amilorid. 1. Thiazide, 1,2,4-Benzothiadiazin-Derivate Bei dieser Gruppe handelt es sich um eine Fortentwicklung der Carboanhydrase-Hemmstoffe vom Typ des Acetazolamid. Die SO2-NH2-Gruppe am Ring ist erhalten geblieben, ebenso eine gewisse Carboanhydrase-Hemmwirkung. Aber für die zusätzliche neue und wesentliche Wirkung ist ein Chlor-Atom (oder CF3) in unmittelbarer Nachbarschaft am Ring notwendig. Durch folgende Veränderungen des Chlorothiazid-Moleküls wird die Wirkung zum Teil beträchtlich verstärkt (s. Formeln): - Einführung von 2 Wasserstoff-Atomen an der 3,4Doppelbindung (Hydrochlorothiazid), -Substitution des Wasserstoffs in Stellung 3 durch verschiedene organische Radikale. Wirkungsmechanismus. Die wichtigste Wirkung der Benzothiadiazin-Derivate ist die Hemmung der Resorption von Natrium und von Chlorid vorwiegend im Beginn des distalen Konvolut. Sie beruht auf einer Beeinträchtigung eines Na+- und Cl--Co-Transport-Systems in der luminalen Membran der Tubuluszellen. Erst nach hohen Dosen ist zusätzlich eine CarboanhydraseHemmwirkung im proximalen Tubulus zu beobachten, so daß der Harn bei gleichzeitiger Ausscheidung von Hydrogencarbonat alkalisch wird. Die Kalium-Ausscheidung wird nicht nur in diesen Carboanhydrase-hemmenden Dosen vermehrt, sondern auch bei niedrigeren Dosen, weil im distalen Teil des Nephron mehr Natrium für den Austausch gegen Kalium zur Verfügung steht. Die antihypertensive Wirkung dieser Subtanzen wird vorwiegend auf die vermehrte Ausscheidung von Natrium bezogen, der Effekt übertrifft den einer kochsalzarmen Diät. Die Verkleinerung des Extrazellulärraumes geht trotz erhaltener

Grundgerüst 4-benzothiadiazin-1,1dioxid Chlorothiazid 7-Aminosulfonyl6-chlor-1,2,4-benzothiadiazin-1.1dioxid Trichlormethiazid2 7Aminosulfonyl-6-chlor-3dichlormethyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4benzothiadiazin-1,1-dioxid Cyclopenthiazid 7-Aminosulfonyl-6chlor-3-cyclopentylmethyl-3, 4dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1,1dioxid Butizid3 enthält statt des Cyclopentylmethyl-Substituenten einen Isobutyl-Rest in Position 3

antihypertoner Wirkung nach einiger Zeit zurück, sie ist also nicht Voraussetzung, aber vielleicht an der Wirkung beteiligt. Eine Senkung des peripheren Widerstandes bleibt bestehen. Wichtig für diesen Effekt scheint die Verminderung der intrazellulären Natrium-Konzentration zu sein, die zu einer Stabilisierung des Membranpotentials der Gefäßmuskulatur und zu einer herabgesetzten Ansprechbarkeit auf erregende Substanzen führt. Eine direkte, den Gefäßtonus mindernde Wirkung ist unter bestimmten Bedingungen nachweisbar (s. bei Furosemid). Außerdem wurde eine direkt gefäßerweiternde Substanz aus dieser Gruppe hergestellt (Diazoxid s. S. 143). Aufnahme, Verteilung. Die Thiazide werden, bis auf die Muttersubstanz Chlorothiazid, gut aus dem Darm resorbiert. Alle Substanzen werden im proximalen Tubulus durch aktive Sekretion ausgeschieden. Daher liegen sie an den Tubulusepthelzellen in besonders hoher Konzentration vor, was die vorwiegende oder ausschließliche Wir249. Seite kung am Nephron erklärt. Die Wirkungsdauer beträgt bei den Thiaziden im allgemeinen 8-12 Stunden, dies gilt auch für die Standard-Substanz Hydrochlorothiazid. Eine Ausnahme ist Trichlormethiazid, dessen Wirkung bis zu 24 Stunden anhält. Anwendung. Die Thiazide gehören zu den Mitteln der ersten Wahl bei der Behandlung der essentiellen Hypertonie. Sie werden häufig auch in Kombination mit anderen Antihypertensiva eingesetzt, um deren Effekt zu verstärken und um eine eventuell auftretende Wasser- und KochsalzRetention zu verhindern. Eine weitere wichtige Indikation ist die Hermuskelinsuffizienz, wo die Thiazide Vor- und Nachlast senken und kardiale Ödeme zur Ausschwemmung bringen. Auch manche Ödemformen bei nephrotischem Syndrom lassen sich beeinflussen. Zur Entwässerung bei Leberzirrhose sind sie wegen der Gefahr des Kalium-Verlustes und der Ammoniak-Retention (Leberkoma) weniger geeignet. Alle Mittel dieser Gruppe sind qualitativ gleich wirksam. Bei nephrogenem Diabetes insipidus können sie mitunter Durst und Harnmenge

1 Disalunil, Diu-melusin, Esidrix 2 Esmarin 3 Saltucin

beträchtlich vermindern (S. 255), jedoch nicht bei einem Lithium-bedingten Diabetes insipidus. Die Thiazide verlieren ihre Wirkung, wenn die glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min fällt. Es gibt Fälle, z.B. bei Aszites, die nicht gut auf Thiazide ansprechen. Die Gabe von Glucocorticoiden kann möglicherweise die normale Empfindlichkeit gegenüber den Saluretika wieder herstellen. Nebenwirkungen. Diese Substanzen werden bei sachgerechter Anwendung im allgemeinen gut vertragen. Magenbeschwerden, Erbrechen und Durchfälle kommen manchmal vor. Bei starker und schneller Entwässerung kann durch zu abrupte Änderungen der Elektrolytzusammensetzung im Organismus eine Muskelschwäche und ein Gefühl der Abgeschlagenheit bei den Patienten ausgelöst werden. Durch die Hämo-Konzentration tritt eine Verschlechterung der Herz-Kreislauf-Situation ein. Dabei ist die Thrombosegefahr größer, wenn keine mobilisierbaren Ödeme vorliegen oder wenn keine ausreichende Flüssigkeitszufuhr gewährleistet ist. Eine wesentliche und unter Umständen gefährliche Nebenwirkung ist die Hypokaliämie, die allein auf die Kalium-Verluste durch die Niere zu beziehen ist. Sie kann in Extremfällen mit einer Alkalose verbunden sein. Nebennierenrindenhormone, Laxantienabusus etc. können diese Erscheinungen verschlimmern. Kaliumreiche Diät und orale Zufuhr von verdünnten Kaliumsalzen organischer Säuren, bei Hypochlorämie von Kaliumchlorid, vermindert diese Gefahren. Es kommt zu einer meist bedeutungslosen und nach Absetzen reversiblen Retention von Harnsäure, weil deren Sekretion im Tubulus vermindert wird. Nur bei Disposition zu Gicht können Anfälle ausgelöst werden. Ferner wird mitunter die Glucose-Toleranz vermindert, der zugrundeliegende Mechanismus ist wahrscheinlich in einer Hemmung der Insulin-Inkretion der beta-Zellen des Pankreas zu suchen. Dadurch können prädiabetische oder diabetische Zustände entsprechend verschlechtert werden. Auch diese Wirkung ist reversibel. Die diabetogene Wirkung kann eventuell durch Kalium-Zufuhr abgeschwächt werden. Am Beginn einer längerdauernden Therapie mit Thiaziden können die Blutfette, u.a. LDL-Chole-

250. Seite sterin, ansteigen. Diese Erhöhung bildet sich bei Fortsetzung der Therapie wieder zurück. Auch mit Hyponatriämie und Hypomagnesiämie ist gelegentlich zu rechnen, dagegen wird die renale Calcium-Ausscheidung vermindert. Dieser Effekt kann zur Therapie einer Hypercalciurie ausgenutzt werden. Darüber hinaus liegen Berichte vor, daß unter chronischer Anwendung von Thiaziden (Hochdruck-Therapie) die Entwicklung einer Osteoporose bei Frauen nach dem Klimakterium verzögert wird. Es sei schon darauf hingewiesen, daß Schleifendiuretika die renale Ca-Auscheidung fördern, also gegensätzlich wirken. Schwere Erscheinungen, wie Purpura, Agranulozytose und das Bild eines Hyperparathyreoidismus, sind äußerst selten. Bei einer Nutzen-Risiko-Bewertung schneidet diese Substanzgruppe sehr günstig ab. Benzothiadiazin-Analoga Chlortalidon, Mefrusid5, Indapamid6 und Xipamid enthalten dieselben Wirkgruppen wie Chlorothiazid und besitzen daher qualitativ ähnliche Wirkungen. Mefrusid ist in verschiedenen Kombinationspräparaten enthalten. Chlortalidon wird sehr langsam vom Darm aus resorbiert. Im Blut ist es an Albumin und die Erythrozyten gebunden. Dadurch wird die renale Ausscheidung verzögert. Diese Tatsachen zusammengenommen erklären wohl die etwa zwei Tage andauernde Wirkung einer einmaligen Gabe. Bei täglicher Gabe besteht Kumulationsgefahr. Ähnlich lang wirksam ist Indapamid, während Xipamid in seinem zeitlichen Wirkungsbild eher dem Hydrochlorothiazid entspricht. Anwendung und Nebenwirkungen der genannten Substanzen sind dieselben wie von Benzothiadiazin-Derivaten. Bei Versagen dieser Mittel können Schleifendiuretika noch wirksam sein. Chlortalidon ist immer dann indiziert, wenn eine langdauernde, mäßig starke saluretische Wirkung gewünscht wird, wie z.B. bei der Hochdrucktherapie. 2. Schleifendiuretika Von den Benzothiadiazinen unterscheiden sich die

Benzothiadiazin-Analoga Chlortalidon1 3-(3`-Aminosulfonyl-4`chlor-phenyl)- 3-hydroxy-1-oxoisoindolin 2-Hydroxy-4-chlor-5aminosulfonyl- N-(2`,6`-dimethylphenyl-)-benzamid Schleifendiuretika Furosemid3 N-Furfuryl-4-chlor-5aminosulfonyl-anthranilsäure Piretanid4 3-(1`-Pyrrolidinyl-)-4phenoxy-5-aminosulfonyl-benzoesäure

Saluretika vom Furosemid-Typ durch ihre besondere Wirkungsstärke und ihren Wirkcharakter. Im Gegensatz zu den Thiaziden wirken sie auch noch bei einer stärkeren Einschränkung der Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min). Sie hemmen den Na-K-Cl-Cotransport im dicken Abschnitt des aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife ("Schleifendiuretika"). Ihre Wirkung tritt außerordentlich prompt ein und erreicht ein Ausmaß, wie es durch andere Diuretika nicht erzielt werden kann. Die fraktionelle Na+-Ausscheidung kann von 3% unter normalen Bedingungen bis auf 25% ansteigen, die fraktionelle K+-Ausscheidung wird nur bis zum dreifachen gesteigert. Die saluretische Wirkung, die mit einer Steigerung der Nierendurchblutung einhergeht, ist weitgehend unabhängig vom Säuren-Basen-Haushalt. Auch nach oraler Gabe setzt die Salurese schnell ein. Die Wirkung klingt in Abhängigkeit von der Applikationsart (intravenös oder oral) nach 4-6 Stunden ab. Von der Ausgangssubstanz Furosemid unterscheiden sich die Folgesubstan251. Seite zen Azosemid7, Bumetanid, Piretanid und Torasemid8 durch ihre Wirkungsstärke und Wirkkinetik. Aufgrund des starken diuretischen Effektes steigt der osmotische Druck im Blut, was sich auf die Gewebe auswirkt. Dieser Effekt kann therapeutisch ausgenutzt werden, um bei Vorliegen eines Organödems die Flüssigkeit zu mobilisieren und zur Ausscheidung zu bringen. Dabei sprechen kardial, renal oder hepatisch bedingte Ödeme an. Besonders wertvoll ist diese Ödem-mobilisierende Wirkung bei akut lebensbedrohenden Ödemen der Lunge und des Gehirns. Neben den renal bedingten Kreislaufwirkungen üben Schleifendiuretika einen direkten Einfluß auf Kapazitäts- und Nierengefäße aus, die unmittelbar nach intravenöser Gabe erweitert werden, was zur Therapie des Lungenödems mit Herzversagen und eventuell bei Herzinfarkten ausgenutzt werden kann. Die akuten Nebenwirkungen von Schleifendiuretika ergeben sich aus ihren Hauptwirkungen: Die Eindickung des

Bei drohender Anurie während eines akuten Nierenversagens kann durch die Zufuhr von extrem hohen Dosen von Furosemid versucht werden, die renale Wasser- und Elektrolytausscheidung wieder zu steigern. Bei Versagen dieses Therapieversuchs darf die Zufuhr von Furosemid nicht fortgesetzt werden. Eine lebensbedrohende Hypercalcämie kann durch Furosemid vermindert werden. Dazu werden Dosen von 100 mg stündlich intravenös benötigt: Die hierbei zwangsläufig auftretenden Wasserund Elektrolytverluste (Natrium, Kalium, Magnesium) müssen konsequent ersetzt werden. Etacrynsäure 2,3-Dichlor-4-(2`methylen-butanoyl)-phenoxyessigsäure Die Indikationen für Etacrynsäure entsprechen denen der Schleifendiuretika. Die Nebenwirkungen sind ebenfalls mit denen der vorgenannten Gruppe

Blutes erhöht die Viskosität und damit den Strömungswiderstand. Daraus resultiert eine erhöhte Thromboseneigung. Ebenso folgt eine eventuell erhebliche Störung des Elektrolythaushaltes. Bei chronischer Zufuhr sind stärkere Nebenwirkungen als nach Anwendung von Benzothiadiazinen zu erwarten. Zu beachten ist auch eine mögliche Beeinträchtigung des Hörvermögens, die mit einer veränderten Elektrolytzusammensetzung der Endolymphe einhergeht (cave: gleichzeitige Gabe ototoxischer Antibiotika). Bei der Therapie mit diesen forciert wirkenden Diuretika werden Magen-Darm-Beschwerden einschließlich Diarrhöen beobachtet. Bei Langzeit-Therapie treten bei manchen Patienten Muskelverspannungen und Wadenkrämpfe auf. Ferner ist mit einem Anstieg des Harnsäure-Spiegels zu rechnen. Da Schleifendiuretika die renale Calcium-Ausscheidung fördern, sind sie bei Osteoporose-gefährdeten Patienten zur Dauertherapie (z.B. Hochdruck) ungeeignet. 3. Etacrynsäure9 Dieses forciert wirkende Saluretikum unterscheidet sich chemisch grundsätzlich von den bisher besprochenen Verbindungen (s. Formel). Die Etacrynsäure reagiert mit -SH-Gruppen und hemmt daher wohl Ionentransport-Enzyme, die funktionell wichtige -SH-Gruppen besitzen. Hierzu gehören membranständige ATPasen. Daher ist die Wirkung von Etacrynsäure auch gerade in den Nephronabschnitten nachzuweisen, wo Na+ transportiert werden muß: im proximalen Tubulus, im dicken aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife und im Beginn des distalen Konvolut. Etacrynsäure ist nach oraler Gabe gut wirksam, seine Wirkung hält nur einige Stunden an. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend über die Niere, zum Teil in Form von Metaboliten. Etwa ein Drittel der gegebenen Substanzmenge wird über die Leber ausgeschieden. Die Dosierung liegt zwischen 50 mg als Einzeldosis und maximal 400 mg als Tagesdosis.

vergleichbar. Die Häufigkeit von gastrointestinalen Beschwerden scheint eher etwas höher als bei den Schleifendiuretika zu sein. Auch im Falle der Etacrynsäure verbietet sich eine Kombination mit ototoxisch wirkenden Antibiotika, denn schon nach alleiniger Therapie mit Etacrynsäure sind Hörstörungen aufgetreten. 1 Hydro-Long, Hygroton, ÖdemoGenat 2 Aquaphor 3 Lasix, ferner Durafurid, Fumarenid, Furo-Puren Furorese, Fusid, Hydro-Rapid, Jenafusid, Sigasalur 4 Arelix 5 Baycaron 6 Natrilix 7 Luret 8 Unat 9 Hydromedin

252. Seite 4. Kalium-sparende Diuretika Diese Substanzen wirken von der luminalen Seite her im Endabschnitt des distalen Konvolut und in den corticalen Abschnitten der Sammelrohre auf den Austausch von Natrium gegen Kalium bzw. Protonen. Sie hemmen den Eintritt der NatriumIonen durch einen Na-Kanal in die Tubulusepithelzellen und reduzieren damit die Austauschgeschwindigkeit. Der Wirkungsmechanismus dieser Kalium-sparenden Diuretika ist unabhängig von der Anwesenheit von Aldosteron. Das Ergebnis der Pharmakon-Wirkung besteht in einer vermehrten Natrium-Ausscheidung und einer Einsparung von Kalium. Das Ausmaß des Effektes kann maximal 2-3% der primär filtierten Natrium-Menge betragen. In die Therapie sind als Kalium-sparende Diuretika Triamteren und Amilorid eingeführt. Triamteren1 wird ausschließlich per os verabreicht, enteral gut resorbiert und in etwa 24 Stunden renal eliminiert. Die höchste Konzentration von Triamteren in der Niere wird ca. 2 Stunden nach Einnahme gefunden, gleichzeitig ist der Höhepunkt der diuretischen Wirkung erreicht. Im Gegensatz zu den Thiazid-Diuretika verursacht Triamteren keine Harnsäure-Retention. Die Dosierung von Triamteren liegt zwischen 0, 1-0,2 g pro Tag, meistens genügt als Dauermedikation 0,1 g täglich. Ein Teil der Nebenwirkungen von Triamteren ergibt sich aus seiner Hauptwirkung, der Kalium-Retention und der daraus resultierenden Hyperkaliämie. Daneben werden Störungen von seiten des Magen-DarmKanals beobachtet. Der Wirkungsmechanismus von Amilorid2 gleicht dem von Triamteren. Es wird üblicherweise ebenfalls nur per os gegeben, die enterale Resorption ist niedrig (zwischen 15 und 30%) und individuell recht unterschiedlich (eventuell schlechte Steuerbarkeit). Amilorid wird zum größten Teil unverändert renal ausgeschieden. Das Wirkungsmaximum ist nach ca. 6. Stunden erreicht, die Wirkung ca. 24 Stunden nach Einnahme abgeklungen. Die Dosierung liegt zwischen 5 und 10 mg pro Tag. Die Nebenwirkungen entsprechen denen, die für Triamteren angegeben sind. Die

Triamteren 2,4,7-Trimino-6-phenylpteridin Amilorid 6-Chlor-3,5-diaminopyrazin-2-carbonsäure-guanidid

vorwiegende Indikation für die Kalium-sparenden Diuretika ist die Langzeitbehandlung in Kombination mit Natriuretika vom Benzothiadiazin-Typ bei der Therapie der Hochdruckerkrankung. Die Gefahr, eine Hypokaliämie durch die Thiazid-Saluretika auszulösen, wird durch die Gabe von Triamteren oder Amilorid kompensiert, während die natriuretischen Effekte sich addieren. Es ist darauf zu achten, daß bei der (entweder freien oder fixen) Kombination eines Natriuretikum mit einem Kaliumsparenden Diuretikum Substanzen und Dosierungen gewählt werden, die pharmakokinetisch zusammenpassen. Es sind zahlreiche Kombinationspräparate im Handel, die neben Triamteren ein Thiazid-Diuretikum3 enthalten, sowie solche, die ein Thiazid mit Amilorid4 kombinieren. Die Kombination dieser beiden Prinzipien gibt jedoch keine Garantie dafür, daß der Elektrolythaushalt nicht trotzdem aus dem Gleichgewicht kommt. Hierfür sind wohl die großen interindividuellen Unterschiede in der Empfindlichkeit gegenüber den zwei saluretischen Wirkprinzipien und die unterschiedliche diätetische 253. Seite Belastung mit den Salzen verantwortlich. Bei einer Therapie mit Kalium-sparenden Diuretika dürfen natürlich wegen der Gefahr des Auftretens einer Hyperkaliämie keine Kaliumsalze zugeführt werden, wie es bei der Anwendung der Natriuretika notwendig werden kann. Aldosteron-Antagonisten Das NebennierenrindenHormon Aldosteron steigert in den Epithelzellen des späten distalen Tubulus die Synthese der Eiweiße, die den luminalen Natrium-Kanal und die basolaterale Na-K-ATPase bilden. Dadurch wird die Effektivität der Na-Aufnahme und der K- bzw. H+Abgabe in diesem Tubulus-Abschnitt erhöht. Es resultiert eine Einsparung von Natrium und folglich von Chlorid und Wasser, während Kalium und Wasserstoff-Ionen vermehrt ausgeschieden werden. Schon bei der Therapie mit hohen Dosen von Progesteron wurde beobachtet, daß dieser Aldosteron-

1 Jatropur 2 nur in Kombinationspräparaten 3 Beispielhaft sei genannt: Dytide H 4 Beispielhaft sei genannt: Moduretic

abhängige Mechanismus gestört war. Ein weitgehend spezifischer Aldosteron-Antagonist ist Spironolacton. Es hebt die Aldosteron-bedingte Stimulierung der Synthese von Kanal- und PumpenProteinen auf, da es sich an den Aldosteron-Rezeptor bindet, ohne den Rezeptor zu aktivieren, und dadurch Aldosteron-antagonistisch wirkt. Diese Verbindung und auch zwei Metabolite sind wirksam, nämlich Canrenon und das 7`-Methylthio-Derivat. Spironolacton ist schlecht wasserlöslich und kann nur per os gegeben werden. Durch Aufspaltung des Lacton-Ringes entsteht ein Propionsäure-Derivat, das als Salz wasserlöslich ist (Kalium-canrenoat). Es kann injiziert werden und wird im Organismus enzymatisch wieder in das Lacton umgewandelt, damit entsteht wiederum die wirksame Form, das Canrenon. Nach der Zufuhr von AldosteronAntagonisten werden daher Natrium-Ionen vermehrt und Kalium-Ionen und Protonen vermindert ausgeschieden. Der Effekt wird um so größer sein, je mehr Natrium dem distalen Tubulusepithel angeboten wird (z.B. nach Gabe eines Saluretikum vom Thiazid-Typ) und je stärker die aktuelle Aldosteron-Wirkung ist. Die Indikationen für die Aldosteron-Antagonisten ergeben sich aus dem Wirkungsmechanismus. Neben ihrer Anwendung beim primären Hyperaldosteronismus werden die Antagonisten vor allem mit Erfolg beim sekundären Hyperaldosteronismus verschiedener Genese angewendet: - Zur Ausschwemmung von Ödemen bei chronischer Herzmuskelinsuffizienz, die mit einer kombinierten Therapie von Herzglykosiden und Saluretika nicht oder nur unzureichend mobilisiert werden konnten. Zur Ausscheidung von Ödemen bei Leberzirrhose, die zum Teil bedingt sein können durch einen erhöhten Aldosteron-Spiegel aufgrund einer reduzierten Abbaugeschwindigkeit des Mineralocorticoid in der Leber. -Bei Elektrolytstörungen mit begleitenden Ödemen im Gefolge von chronischen Flüssigkeitsverlusten aus dem Darm. Diese Zustände können sich entwickeln bei chronischen Entzündungen der Darmschleimhaut (z.B. Ileitis terminalis, Colitis ulcerosa) und bei chronischem Abusus von Laxantien.

254. Seite Im letzteren Fall ist natürlich die Unterbrechung der Laxantien-Einnahme notwendig. - Ferner ist es zweckmäßig, die bei nephrotischem Syndrom durch die notwendige Zufuhr von Glucocorticoiden auftretenden Mineralocorticoid-Wirkungen durch die Aldosteron-Antagonisten zu blockieren. Bei der Therapie der Hypertonie ist es häufig sinnvoll, die Saluretika vom Thiazid-Typ mit Kalium-sparenden Diuretika zu kombinieren. In erster Linie sollten hier aber Triamteren oder Amilorid angewendet werden, weil unter diesen Bedingungen eine vom AldosteronMechanismus unabhängige Einschränkung des Natrium-Kalium-Austausches zweckmäßiger erscheint. Die feste Kombination eines ThiazidDiuretikum mit Spironolacton ist auch aus pharmakokinetischer Sicht nicht zu empfehlen, der Wirkungseintritt und die Dauer der Wirkungen sind zu unterschiedlich. Dies gilt insbesondere für die feste Kombination1 von Spironolacton mit Furosemid: Spironolacton beginnt nach einigen Tagen zu wirken, und erst dann stellt sich heraus, ob die Dosierung individuell richtig getroffen ist; die Wirkungen des Schleifendiuretikum ist dagegen schon 6-8 Stunden nach der Gabe abgeklungen. Dosierung. Spironolacton2, das wegen mangelnder Wasserlöslichkeit nur per os gegeben werden kann, wird in Tagesdosen von 0,4 g zu Beginn und von 0,05-0,2 g zur Dauertherapie gegeben. Zur Injektion steht K-Canrenoat3 zur Verfügung, die anfängliche Dosierung beträgt 0,2-0,8 g. Die Wirkung tritt bei beiden Substanzen erst nach einigen Tagen ein und unterliegt starken individuellen Schwankungen. Der langsame Wirkungseintritt macht die Notwendigkeit einer parenteralen Zufuhr fragwürdig. Erst wenn sich die Wirkung voll ausgebildet hat, kann über die endgültige Erhaltungsdosis entschieden werden. Nebenwirkungen. Die schweren Nebenwirkungen ergeben sich aus der Hauptwirkung: eine KaliumVergiftung insbesondere beim Vorliegen einer Niereninsuffizienz. Eine Hyponatriämie kann sich vor allem bei der Kombination mit Natriuretika

Für den verzögerten Wirkungseintritt nach Beginn einer Therapie mit Spironolacton gibt es a) eine pharmakodynamische und b) eine pharmakokinetische Ursache. a) Die Aufhebung der stimulierenden Wirkung von Aldosteron auf die Proteinsynthese kann sich erst dann bemerkbar machen, wenn vorhandene Proteine sich verbrauchen und ersetzt werden müssen. b) Aus Spironolacton entstehen wirksame Metabolite (Canrenon sowie eine MethylthioVerbindung, s.o.), die langsamer eliminiert werden und kumulieren. Erst wenn diese nach mehreren Tagen ihr Kumulationsgleichgewicht erreicht haben, stellt sich ihr voller Effekt ein. Im Tierversuch traten nach langdauernder Zufuhr hoher Dosen von K-Canrenoat Tumoren auf. Ob dieser Befund für den Menschen Bedeutung hat, muß im Augenblick noch offen bleiben. Jedoch sollte die Anwendung von Canrenoat auf einen möglichst kurzen Zeitraum beschränkt werden. Außerdem stellt sich die Frage, ob überhaupt eine parenterale Zufuhr (also die Anwendung des K-Canrenoats) notwendig ist (s.o.).

ausbilden. Den Aldosteron-Antagonisten sind noch gewisse Hormonwirkungen eigen, so wurden vereinzelt Fälle von Gynäkomastie und von Amenorrhöen beobachtet; bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Gynäkomastie-Häufigkeit jedoch bis zu 30% betragen. Gelegentlich treten flüchtige Exantheme auf. Kontraindikationen. Da die Therapie mit Spironolacton oder Canrenoat mit einer Erhöhung des Serum-Kalium-Spiegels einhergehen kann, ist vorsichtige Anwendung bei niereninsuffizienten Patienten geboten. Bei Lebererkrankungen gilt ähnliches. In beiden Fällen muß der Elektrolythaushalt ständig kontrolliert werden. Bei schwersten Leberinsuffizienzen können die Aldosteron-Antagonisten eine Verschlechterung des Allgemeinzustandes bis hin zum Koma auslösen ("Ammoniak"-Retention). 255. Seite 3. Adiuretin (ADH), Vasopressin Von dem Volumen des Glomerulusfiltrates erreichen noch ca. 20% das Sammelrohrsystem. Beim Vorliegen eines Gleichgewichtes im Wasser- und Elektrolythaushalt werden diese 15-30 l eingeengt auf ca. 1,5 l Endharn pro Tag. Die für diese Einengung notwendige Wasser- (und Elektrolyt)Resorption steht unter dem Einfluß des Hypophysenhinterlappen-Hormons Adiuretin (S. 242). Das Fehlen von Adiuretin ist Ursache des (hypophysären) Diabetes insipidus, der mit einer täglichen Urin-Ausscheidung bis zu 20 l einhergeht. Der physiologische Reiz für die Adiuretin-Inkretion ist vorwiegend die Osmolarität im Plasma. Jeder Anstieg des osmotischen Druckes im Blut wird mit einer vermehrten Ausschüttung beantwortet und veranlaßt in der Niere eine entsprechende Wassereinsparung. Wirkungsmechanismus. Entscheidend für die Regulation des Wasser- und Elektrolythaushalt ist das Ausmaß der Rücknahme von Wasser aus dem Sammelrohrsystem in das hyperosmotische Interstitium der Markzone. Gleichzeitig wird damit die Osmolarität des Endharnes geregelt, die zwischen 0,2 und 1,4 osmolar (entspricht einer relativen Dichte des Urins

Die physiologische Wirkung dieses Hypophysen-Hinterlappen-Hormons ist der antidiuretische Effekt, bei höheren Konzentrationen wirkt es auch vasokonstriktorisch. Diese Wirkung hat dem Hormon den häufig gebrauchten Namen Vasopressin gegeben. Siehe dazu S. 148. Adiuretin kann für diagnostische Zwecke ausgenützt werden, indem die KonzentrierungsFähigkeit der Niere nach 5-10 I E intramuskulär geprüft wird. Der Effekt dieser Dosis entspricht etwa 18 Stunden Dursten.

zwischen 1005 und 1053) schwanken kann. Da die Sammelrohr-Epithelien primär wasserundurchlässig sind, ist eine Wasserrücknahme überhaupt nur in Anwesenheit von Adiuretin möglich. Adiuretin erhöht nämlich die Wasserpermeabilität der luminalen Seite der Sammelrohr-Epithelien und läßt damit den osmotischen Gradienten effektiv werden. Daraus resultiert eine Wassereinsparung und die Möglichkeit, den Harn zu konzentrieren. Es mag von Interesse sein, daß der Adiuretin-Mechanismus während der Phylogenese zu dem Zeitpunkt entwickelt wurde, als die Tiere das "Wasser verließen und das Land als Lebensraum eroberten" und damit gezwungen waren, Wasser zu sparen. Bezüglich des Wirkungsmechanismus von Adiuretin auf zellulärer Ebene liegen folgende Befunde vor: Unter dem Einfluß von Adiuretin, nur wenn es von der interstitiellen Seite angeboten wird, steigt der Gehalt an 3`,5`-cAMP in den Epithelien an. Gleichzeitig erhöht sich die Wasserpermeabilität der luminalen Zelloberfläche durch den Einbau wasserdurchlässiger Strukturen in die Zellmembran. Diese Strukturen stammen aus zytoplasmatischen Tubuli, die unter dem Einfluß von 3`,5`-cAMP mit dem Plasmalemm verschmelzen. Der Adiuretin-Effekt kann experimentell durch das Angebot von 3`,5`-cAMP imitiert werden.

256. Seite Die Anwendung von Desmopressin mag zwar bei der Enuresis nocturna aufgrund des antidiuretischen Effektes zum "Erfolg" führen, diese Anwendung kann aber nicht empfohlen werden. Unter dieser Therapie nimmt die Thromboseneigung zu. Saluretika der verschiedenen Gruppen (Thiazide und Etacrynsäure) vermindern bei Diabetes insipidus Durst und Harnmenge. Von Hydrochlorothiazid sind zum Beispiel Tagesdosen von anfangs 100 mg per os, später 25 mg wirksam. Der Effekt ist sowohl bei der hypophysären Form der Erkrankung vorhanden als auch bei der renalen Form, bei der die Niere gegen Adiuretin resistent ist. 1 Duraspiron comp., Osyrol-Lasix, Spiro-D-Tablinen, Spiro comp. 2 Aldactone, Aldopur, Aquareduct, Duraspiron, Tablinen, Verospiron 3 Aldactone pro inj., Osyrol pro inj. 4 Pitressin 5 Vasopressin-Sandoz

257. Seite ELEKTROLYTE Kapitel 8 1. Kalium 2. Calcium 3. Magnesium 4. Infusionslösungen Verläßt die K+-Konzentration im Plasma den Normbereich, drohen in erster Linie Herzrhythmusstörungen. Hyper- und Hypokaliämien können medikamentös bedingt sein. Die Ca2+-Konzentration im Plasma unterliegt einer komplexen Regulation, in die der Knochen als sehr großer Calcium-Speicher eingebunden ist. Ca2+-Ionen sind für die Erregungsprozesse und andere Zellfunktionen von essentieller Bedeutung. Bei Hypo- und bei Hypercalcämie stehen verschiedene Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. Mg2+-Ionen sind ebenfalls für viele Zellfunktionen wichtig. Die Zufuhr von Mg-Salzen ist bei niereninsuffizienten Patienten gefährlich, denn eine Hypermagnesiämie hemmt die neuromuskuläre Übertragung und kann schließlich zur "Magnesium-Narkose" führen. Im folgenden soll die pharmakologische Bedeutung einiger Elektrolyte besprochen werden. Wir

können uns dabei auf Kalium, Calcium und Magnesium beschränken; denn die anderen Ionen, die in den Körpersäften in wesentlicher Konzentration vorhanden sind, wie etwa Natrium- und Chlorid-Ionen, sind kaum als Pharmaka benutzbar oder anzusprechen. Kalium Hyperkaliämie. Nach oraler Zufuhr von Kaliumsalzen wird trotz guter Resorption infolge schneller Verteilung im Gewebe und schneller Ausscheidung durch die Niere der Plasma-Kalium-Spiegel kaum erhöht. Dagegen kann es bei Hämolyse nach ausgedehnter Gewebezertrümmerung zur Hyperkaliämie kommen sowie nach Anwendung depolarisierender Muskelrelaxantien, K+-sparenden Diuretika, ACE-Hemmstoffen, nach parenteraler Zufuhr von Kalium-Salzen, ferner bei Niereninsuffizienz auch nach oraler Kalium-

258. Seite Zufuhr. Symptome der Hyperkaliämie sind Muskelschwäche, eventuell Parästhesien, Beeinträchtigung der Atmung, vor allem aber Veränderungen der Herzfunktion, wie Überleitungsstörungen, Verschlechterung der Kontraktionen. Diese Symptome sind teilweise ähnlich wie nach Vagusreizung oder AcetylcholinZufuhr; sie sind jedoch nicht durch Atropin zu beseitigen. Dagegen ist es manchmal möglich, die Symptome der Kalium-Vergiftung durch Infusion von Calcium-Ionen aufzuheben; denn in gewissen Grenzen kommt es für eine ausgeglichene Herzfunktion weniger auf den absoluten Gehalt des Serums an Kalium-Ionen an, sondern eher auf die Relation Kalium-Ionen zu Calcium-Ionen. Außerdem kann durch Infusion von Glucose und Insulin gleichzeitig mit der vermehrten Bildung von Glykogen eine vermehrte intrazelluläre Speicherung von Kalium bewirkt werden. Um die KaliumAusscheidung aus dem Körper zu erhöhen, können Kationen-Austauscher, die Na+ oder Ca2+ gegen K+ auswechseln, grammweise oral gegeben werden1. Die Folgen der Hyperkaliämie lassen sich im EKG erkennen (Abb. 99). Es kommt zunächst bei ca. 7 mmol Kalium/l Serum zu einer Erhöhung der TZacke, dann bei über 8 mmol/l zusätzlich zu einer Senkung von ST bei normaler, leicht verkürzter oder verlängerter QT-Zeit. Höhere Konzentrationen können Block, Stillstand oder Kammerflimmern erzeugen. Hypokaliämie. Hier soll nur auf hypokaliämische Zustände hingewiesen werden, die durch Pharmaka, wie Saluretika, Glucocorticoide, Herzglykoside in hohen Dosen, Insulin und Glucose bei der Behandlung des Coma diabeticum sowie durch chronischen Gebrauch von Abführmitteln ausgelöst werden können. Eine eventuell lebensgefährliche Hypokaliämie kann sich entwickeln, wenn bei einer schweren Form der Megaloblastenanämie die Therapie mit Folsäure oder Vitamin B12 zu einem drastisch erhöhten Bedarf Anlaß gibt, weil die vielen neugebildeten Zellen sich mit Kalium beladen. Die Symptome der Hypokaliämie spielen sich an denselben Organen ab

Abb. 99 Schematische Darstellung der typischen EKG-Befunde bei Veränderungen des Calcium- und Kalium-Gehaltes im Blut. Aufgezeichnet ist ferner die Lage des 1. und 2. Herztones 1 Resonium, CPS-Pulver, Sorbisterit 2 Kalinor -, Kalitrans Brausetabletten mit 40 bzw. 25 mMol K+.

wie bei der Hyperkaliämie. Es kommt gleichfalls zu Muskelschwäche mit peripheren Atemstörungen bis zur Lähmung, Erschlaffung der glatten Muskeln sowie am Herzen zur Verschlechterung der Leistung und typischen Veränderungen im EKG (Abb. 99). Die Hypokaliämie läßt sich durch orale Zufuhr von Kalium-Salzen (täglich 4-6-8 g Kalium entsprechend) beseitigen. Kalium-Salze in darmlöslichen Kapseln können an der Stelle, an der sich die Kapsel auflöst, zu schweren Schädigungen der Darmschleimhaut (Ulzerationen mit nachfolgender Stenose) führen; dies ist auch für Retard-Präparate beschrieben. Bei akuten bedrohlichen Zuständen muß ein Kalium-Salz intravenös zugeführt werden (nicht mehr als 1 g Kalium pro Stunde). Kalium-Salze können auch prophylaktisch gegeben werden, wenn eine Dauerbehandlung mit (nicht-K-sparenden) Diuretika vorgenommen wird und sich ein Kalium-Mangel abzeichnet. Die orale Zufuhr von Kaliumsalzen muß in verdünnter Lösung erfolgen, damit keine Schleimhaut-Irritation auftritt. Daher sind "KaliumTabletten" auch nicht zu empfehlen, höchstens wenn die Freisetzung der K-Ionen zuverlässig retardiert ist. Am zweckmäßigsten sind wohl Kalium-BrauseTabletten2. 259. Seite Calcium Zwischen dem Verhalten des Kalium und des Calcium besteht im Organismus ein wichtiger Unterschied: Die Kalium-Ionen sind immer (ob intra- oder extrazellulär) fast völlig frei beweglich, vom Calcium dagegen ist nur ein Teil ionisiert, der andere Teil gebunden an Komplexbildner (z.B. Citrat und Phosphate) oder Proteine. Die Verteilung von Calcium im Plasma sowie sein Umsatz im Organismus sind in Abb. 100 und 101 dargestellt. Zwischen den Fraktionen besteht ein Gleichgewicht. Biologisch wirksam ist die Konzentration an CalciumIonen. Die Einstellung einer konstanten CalciumIonen-Konzentration geschieht mit Hilfe der Hormone Parathormon (S. 440) Calcitonin (S. 439) und Vitamin-D-Hormon (S. 488). Calcium besitzt eine allgemeine Bedeutung für die Übertragung von

Abb. 100 Verteilung von Calcium im Plasma Abb. 101 Calcium-Umsatz; Zahlenangaben in Milligramm pro Tag Abb. 102 Abhängigkeit der Kontraktionsamplitude von der extrazellulären Calcium-Konzentration. Versuch am isolierten Vorhof des Meerschweinchens, Registrierung mittels eines Dehnungsmeßstreifens auf einem Direktschreiber. Der Vorhof wird mit einer Frequenz von 2,5 Hz gereizt, Zeitschreibung in Minuten. Beim Pfeil wird die Calcium-IonenKonzentration von 0,6 auf 1,8 mmol/l Tyrode-Lösung erhöht, die Kontraktionskraft nimmt erheblich zu

Erregungsprozessen der Plasmamembran auf die intrazellulär lokalisierten Funktionsstrukturen. Hierbei ist wichtig, daß die Calcium-IonenKonzentration in der Zelle extrem niedrig eingestellt ist: sie

260. Seite beträgt "in Ruhe" ca. 10-7 M. Während des Erregungsprozesses steigt die cytosolische CalciumKonzentration an. In der Muskulatur vermitteln Calcium-Ionen die Kopplung der Erregung zu den kontraktilen Proteinen, wie es für die glatte Muskulatur auf S. 131 und auf S. 163 ausführlich für den Herzmuskel dargestellt ist (Abb. 102 und 103). Aus den Enden der motorischen und der vegetativen Nervenfasern erfolgt die Freisetzung der Überträgersubstanzen (Acetylcholin und Noradrenalin) ebenfalls durch Vermittlung von Calcium: Als Folge des Aktionspotentials steigt die Calcium-IonenKonzentration in der Nervenendigung an, kontraktile Proteine werden aktiviert und ziehen die Speichervesikel zum Plasmalamm, die Oberflächenladung der Speichervesikel und der Innenseite der Plasmamembran ändert sich so, daß eine Verschmelzung der Vesikel mit der Plasmamembran möglich wird, daraus resultiert eine Freisetzung durch Exozytose. Ein vergleichbarer Prozeß liegt der Freisetzung von Adrenalin aus der Nebennierenmarkzelle zugrunde. Auch die Abgabe der Hypophysenhinterlappen-Hormone aus ihren Speichergrana wird durch Calcium vermittelt. Dies gilt wahrscheinlich im Prinzip ebenfalls für die sekretorische Tätigkeit der Speicheldrüsen und der exokrinen Zellen des Pankreas. Calcium kann also als intrazelluläre Überträgersubstanz angesehen werden. Die Substitutionstherapie ist immer dann angebracht, wenn akut oder chronisch ein Mangel an Calcium besteht (Hypocalcämie). Ein akutes Defizit an Calcium-Ionen löst eine Tetanie aus, die Ausdruck einer Überregbarkeit der motorischen Endplatte ist. Unabhängig von der Ursache läßt sich durch intravenöse Zufuhr von Calcium-Salzen dieser Zustand sofort beseitigen. Dieser augenblickliche Erfolg enthebt aber nicht der Verpflichtung, die Ursache dieser Calcium-Stoffwechselstörung festzustellen, um dann eine kausale Therapie durchführen zu können. Ein chronisches Defizit kann diätetisch, durch einen Hormonmangel oder durch vermehrten Bedarf (Wachstumsalter, Gravidität und

Abb. 103 Veränderungen von Aktionspotentialdauer und Kontraktionsamplitude eines isolierten Meerschweinchenvorhofes unter Einwirkung von Acetylcholin (10-7 g/ml) bei verschiedenen extrazellulären Calcium-Konzentrationen. Methodik und Art der Darstellung sind in Abb. 47 beschrieben a Calcium-Gehalt der Tyrode-Lösung 1,8 mmol/l, Acetylcholin verkürzt die Aktionspotentialdauer und reduziert die Kontraktionsamplitude (Versuch identisch mit Abb. 48, S. 73) b Verminderter Calcium-Gehalt der Lösung (0,6 mmol/l): Das Aktionspotential ist verbreitert, die Kontraktionskraft ist reduziert. Acetylcholin wirkt wie unter normalen Bedingungen c Erhöhter CalciumGehalt der Lösung (9,0 mmol/l) verkürzt die Aktionspotentialdauer, trotzdem kontrahiert sich der Muskel stärker als unter KontrollBedingungen. Acetylcholin kann das Aktionspotential nicht mehr wesentlich verkürzen, auch der negativ inotrope Effekt ist nur schwach ausgeprägt

Laktation), bedingt sein. Therapeutisch oder prophylaktisch werden entsprechende Mengen eines Calcium-Salzes per os eingenommen, dessen Gewichtsanteil an Calcium um 1 g täglich für den Erwachsenen betragen soll1. Die 261. Seite intravenöse Injektion muß, falls überhaupt notwendig, sehr langsam erfolgen, da sonst die Konzentration, die das Herz erreicht, so hoch ist, daß toxische Symptome auftreten. Statt des lokal reizenden Calciumchlorid werden zweckmäßigerweise organische Salze verwendet (Gluconat u.ä.). Diese können auch intramuskulär zugeführt werden. Beim Vorliegen einer (lebensbedrohenden) Hypercalcämie ist es zwingend, die Calcium-Ionen-Konzentration im Serum zu senken und die Calcium-Ausscheidung zu erhöhen. Zu diesem Zweck sind verschiedene therapeutische Maßnahmen möglich (Abb. 104): Durch Infusion physiologischer Kochsalz-Lösung und die nachfolgend eintretende Diurese kann die renale Calcium-Ausscheidung erhöht werden. Auch Schleifendiuretika, z.B. Furosemid, bewirken eine verstärkte Calcium-Elimination, wobei der Wirkungsmechanismus noch unklar ist. Zu diesem Zweck sind aber hohe Dosierungen nötig, so daß ein entsprechender parenteraler Elektrolyt- und Wasserersatz erforderlich ist. Thiazid-Diuretika dagegen hemmen die renale Calcium-Ausscheidung! b) Hemmung der Osteoklasten-Tätigkeit Die Resorption von Knochen mit Freisetzung der Calcium-Salze wird durch Hemmung der Osteoklasten gebremst. Die Osteoklasten-Tätigkeit kann durch drei Pharmaka unterdrückt werden: - Calcitonin, dessen Eigenschaften auf S. 439 näher dargestellt werden; die antihypercalcämische Wirksamkeit kann allerdings im Laufe einiger Tage abnehmen. -Plicamycin2 ist ein zytostatisch wirksames Antibiotikum (S. 570), das von einer Streptomyces-Art gebildet wird. Es hemmt die Osteoklasten-Tätigkeit und ruft eine individuell unterschiedlich ausgeprägte Senkung der CalciumKonzentration hervor.

Abb. 104 Pharmakologische Eingriffsmöglichkeiten zur Beeinflussung der CalciumKonzentration im Plasma Farbig: Maßnahmen zu Calcium-Ionen-Senkung Bei Hypercalcämie wird Plicamycin in Tagesdosen von 25 mg/kg in 5%iger Dextranlösung über 4 bis 8 Stunden infundiert. Manchmal tritt der Effekt innerhalb von 24 Stunden auf, manchmal jedoch nicht in mehreren Tagen. Die erreichte Senkung der Calcium-Ionen-Konzentration hält unterschiedlich lange an. Die Nebenwirkungen sind nicht so ausgeprägt wie bei einer zytostatischen Therapie; es treten Übelkeit und Erbrechen auf, gelegentlich Stomatitis und Diarrhoe. Die wichtigste Nebenwirkung ist die Blutungsgefahr aufgrund einer Thrombozytopenie sowie einer Senkung der Konzentration einiger Gerinnungsfaktoren im Blut. 1 Nur wenige Calcium-Präparate enthalten die notwendige Ca-Menge z.B. Calcium Sandoz fortissimum 2 Mithramycin

262. Seite -Glucocorticoide können bei einigen Formen der Hypercalcämie (nicht bei primären Hyperparathyreoidismus) eine Senkung der CalciumKonzentration herbeiführen. Der Wirkungsmechanismus ist unklar; neben der möglichen Hemmung der Osteoklasten-Tätigkeit werden auch eine Verminderung der enteralen Calcium-Resorption, der renalen CalciumRückresorption sowie eine Reduktion der Bildung von Osteoklasten-stimulierenden Faktoren in bestimmten Tumoren diskutiert. Die Wirkung tritt nach 24-72 Stunden ein. -Clodronsäure1, aus der Gruppe der Biphosphonate, wird zur Senkung der CaKonzentration im Serum bei tumorbedingter Hypercalcämie eingesetzt. Sie hemmt die Osteoklasten-Tätigkeit, möglicherweise wird auch die Abbaubarkeit der Hydroxylapatit-Kristalle vermindert (S. 439). c) Komplexierung freier Calcium-Ionen Wird das Dinatrium-Salz des Komplexbildners EDTA intravenös infundiert, so bilden sich im Blut Ca-EDTA-Komplexe, wobei freie Calcium-Ionen weggebunden werden. Die Komplexe bleiben im Blut gelöst und werden renal eliminiert. Dinatrium-EDTA ist sehr effektiv, aber leider auch sehr nephrotoxisch. Daher sollte es nur bei lebensbedrohlicher Hypercalcämie eingesetzt werden. Um Nierentubulus-Schäden zu vermeiden, sollte eine Tagesdosis von 3 g nicht überschritten werden; die Therapie sollte nicht länger als 2 Tage andauern. Auch Citrat vermag lösliche CalciumKomplexe zu bilden und dadurch die Calcium-IonenKonzentration zu senken (S. 214). Es ist bei Hyperkalzämie therapeutisch als kontrollierte Infusion verwendbar. Magnesium Magnesium ist ein lebensnotwendiges Element. Mg-Ionen sind für den normalen Ablauf von elektrischen Erregungsvorgängen notwendig, z.B. am Herzen, an der motorischen Endplatte und im Zentralnervensystem. Ebenso wichtig ist Magnesium für biochemische Vorgänge. Eine Hypomagnesieämie kann zu einer

1 Ostac 2 z.B. Magnesiocard enthält Mgaspartat Magnorbin enthält Mgascorbat

normocalcämischen Tetanie und eventuell zu Herzrhythmusstörungen führen. Ein MagnesiumMangel ist aber selten, da mit den üblichen Nahrungsmitteln genügend Magnesium zugeführt wird (Fleisch, Seefisch, Milch, Gemüse, Getreide). Ein Mangel kann auftreten bei 1. mangelnder Zufuhr mit der Nahrung (z.B. Alkoholiker), 2. ungenügender Resorption aufgrund von Darmerkrankungen oder Laxantien-Abusus und 3. verstärktem renalen Verlust (z.B. Schleifendiuretika). Bei Verdacht auf einen Magnesium-Mangel-Zustand ist zuerst durch eine Mg-Bestimmung dieser Zustand zu objektivieren und dann die Ursache zu klären. Folgende therapeutische Möglichkeiten ergeben sich: 1. kausale Therapie durch Beseitigung der Ursache, 2. ausreichende oder vermehrte Zufuhr von Magnesium mit der Nahrung. 3. wenn dann immer noch nötig, orale Gabe von Magnesium-Salzen und 4. in schweren und dringenden Fällen parenterale Gabe von Mg-Salzen2. Ein schwerwiegender MagnesiumMangel tritt eigent263. Seite lich nie isoliert auf, sondern ist stets mit anderen Elektroytstörungen vergesellschaftet. Außer zur Substitutionstherapie eines Mg-Mangelzustandes werden Mg-Salze auch als Therapeutika benutzt. Bei einer unphysiologisch hohen Mg-IonenKonzentration im Blut werden neuromuskuläre und neuroneurale Übertragungen gehemmt; im Extremfall kommt es zur "Mg-Narkose" mit völliger Muskelerschlaffung. Diese hemmende Wirkung der Mg-Ionen wird in der Geburtshilfe ausgenutzt bei Patientinnen mit Eklampsie und Krampfneigung. Ferner kann es zur Wehenhemmung bei drohender Frühgeburt dienen, wenn beta2-Sympathomimetika nicht anwendbar sind. Die therapeutische Breite ist gering, bei einem Überschreiten der richtigen Konzentration droht in der "Mg-Narkose" ein Herzstillstand und eine Atemlähmung einzutreten. Zur Zeit werden bei Befindlichkeitsstörungen sehr häufig orale Mg-Präparate verordnet, ohne daß ein Mg-Mangel nachgewiesen wird. Es handelt sich vermutlich um eine Placebo-Therapie, die aber wohl bei intakten Nieren gefahrlos ist. Bei

Eine Erhöhung des osmotischen Druckes im Extrazellulärraum führt zu einer Verschiebung von Wasser in diesen Raum und dadurch in das Gefäßsystem. Am besten geeignet für diesen Zweck ist Mannit, das zusätzlich noch eine osmotische Diurese auslöst (S. 246). Eine solche Osmotherapie bewährt sich zur Senkung des Liquordruckes bei Hirnödem, während operativer Eingriffe am Gehirn, bei akutem Glaukomanfall etc. Es werden von der 20%igen Lösung bis maximal 500 ml intravenös infundiert. Für denselben Zweck läßt sich auch Glycerin (10%) intravenös verabreicht verwenden. Eine wirksame Osmotherapie des Glaukoms kann übrigens auch durch orale Gabe von Glycerin (1,5 g/kg mit Wasser verdünnt) durchgeführt werden.

Niereninsuffizienz ist jede Zufuhr von Mg-Salzen kontraindiziert. Infusionslösungen Die konsequente Beobachtung des Elektrolythaushaltes bei vielen Erkrankungen und Eingriffen hat zu der Erkenntnis geführt, daß die Heilungschancen ganz erheblich besser werden, wenn durch Zufuhr geeigneter Elektroyt-Lösungen Störungen in der Zusammensetzung der Körperflüssigkeiten normalisiert werden können. Je nach Lage des Einzelfalles müssen isotone Salzlösungen mit wechselndem Verhältnis zwischen Natrium-, Kalium- und Calcium-Ionen oder isotone Zucker-Lösungen (Glucose, Lävulose) oder Mischungen aus den verschiedenen Lösungen angewendet werden. Im Handel ist eine ganze Reihe von Infusionslösungen zu erhalten (Tab. 16). Jede Infusionstherapie erfordert eine ständige Kontrolle des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes. Fructose (Lävulose) darf wegen der Gefahr der Lactacidämie und Leberschädigung nicht in unbeschränkten Mengen infundiert werden.

265. Seite VERDAUUNGSKANAL Kapitel 9 1. Mittel zur Protektion der GastroduodenalSchleimhaut 2. Mittel zur Hemmung der Salzsäure-Produktion 3. Antacida 4. Laxantien 5. Gastrointestinale Prokinetika 6. Antidiarrhoika 7. Therapeutische Aspekte Ulcustherapeutika Eine wichtige Maßnahme zur Therapie von Magen- und Duodenalulcera ist die Senkung der Salzsäure-Konzentration im Magensaft. Außerdem können die protektiven Faktoren der Schleimhaut gefördert werden. Mittel zur Protektion: Sucralfat ist ein lokal wirkendes Therapeutikum, das sich als neutralisierende Paste auf Schleimhautdefekte auflegt. Misoprostol ist ein stabiles Prostaglandin-Derivat, das die Schleimbildung fördert und die HCl-Produktion vermindert. Es wird per os zugeführt, resorbiert und gelangt mit dem Blut zum Wirkort. Damit verbunden sind systemische Nebenwirkungen wie z.B. Diarrhoe. Wismut-Verbindungen sind insofern protektiv, als daß sie den in der Magenschleimhaut siedelnden Keim Helicobacter pylori beseitigen. Hemmung der Salzsäure-Produktion: Pirenzepin ist ein M1-selektives Parasympatholytikum, es hemmt die Vagus-vermittelte Stimulation der Säuresekretion. In den therapeutisch benötigten Dosierungen treten cholinolytische Nebenwirkungen auf. H2Antihistaminika (z.B. Cimetidin, Ranitidin und Famotidin) heben die Histamin-Stimulierung der Belegzelle auf. Die Therapie ist sehr wirksam und meist gut verträglich. Nach Absetzen sind Rezidive möglich. Omeprazol, genauer sein aktiver Metabolit, ist ein spezifischer Hemmstoff der H+/K+-ATPase der Belegzelle. Es führt dosisabhängig bis zum völligen Versiegen der HCl-Produktion. Die Substanz ist gut verträglich, die Therapie sehr

Adstringentien Adstringentien sind hinsichtlich der therapeutischen Bedeutung mehr von historischem Interesse. In die Mundhöhle gebracht, rufen sie ein Gefühl des "Zusammenziehens" hervor. Adstringentien sollen bei Einwirkung auf Schleimhäute (und Wunden) durch eine Eiweißfällung ganz oberflächlicher Schichten eine Abdichtung und leichte Schrumpfung des Gewebes hervorrufen. Bei einem mehrschichtigen Epithel wie dem der Mundschleimhaut mag es sein, daß eine oberflächliche Eiweißdenaturierung mehr nützt als schadet. Adstringentien werden zur lokalen Behandlung entzündeter Schleimhäute (und Wunden) angewendet, die entzündungshemmende Wirkung von Adstringentien ist unspezifisch und kann eine spezifische Therapie nicht ersetzen. Im Magen-Darm-Trakt haben Adstringentien außerdem einen obstipierenden Effekt. Zwei Gruppen von Adstringentien finden therapeutische Anwendung: 1. gerbstoffhaltige Präparate, wie Tannin und eine Reihe von galenischen Zubereitungen (Tinctura Ratanhiae und Tinctura Myrrhae); 2.verdünnte Lösungen von Metallsalzen (z.B. Argentum nitricum, Zincum sulfuricum, Bismutum subgallicum und andere Wismut-Salze, Aluminium aceticum = essigsaure Tonerde). Die Konzentration der Metallsalzlösung ist genau zu beachten, da höhere Konzentrationen ätzend wirken, im Fall von WismutVerbindungen ist auch an zentralnervöse Störungen zu denken.

wirksam. Säureneutralisation: Eine Pufferung der Magensäure ist möglich mit basischen anorganischen Verbindungen wie CaCO3, Al(OH)3 oder Mg(OH)2. Diese Antazida dienen meist zur akuten Linderung von hyperaziden Magenbeschwerden. Ulcustherapeutika ÜEine wichtige Maßnahme zur Therapie von Magen- und Duodenalulcera ist die Senkung der SalzsäureKonzentration im Magensaft. Außerdem können die protektiven Faktoren der Schleimhaut gefördert werden. Mittel zur Protektion: Sucralfat ist ein lokal wirkendes Therapeutikum, das sich als neutralisierende Paste auf Schleimhautdefekte auflegt. Misoprostol ist ein stabiles Prostaglandin-Derivat, das die Schleimbildung fördert und die HCl-Produktion vermindert. Es wird per os zugeführt, resorbiert und gelangt mit dem Blut zum Wirkort. Damit verbunden sind systemische Nebenwirkungen wie z.B. Diarrhoe. Wismut-Verbindungen sind insofern protektiv, als daß sie den in der Magenschleimhaut siedelnden Keim Helicobacter pylori beseitigen. Hemmung der Salzsäure-Produktion: Pirenzepin ist ein M1-selektives Parasympatholytikum, es hemmt die Vagus-vermittelte Stimulation der Säuresekretion. In den therapeutisch benötigten Dosierungen treten cholinolytische Nebenwirkungen auf. H2Antihistaminika (z.B. Cimetidin, Ranitidin und Famotidin) heben die Histamin-Stimulierung der Belegzelle auf. Die Therapie ist sehr wirksam und meist gut verträglich. Nach Absetzen sind Rezidive möglich. Omeprazol, genauer sein aktiver Metabolit, ist ein spezifischer Hemmstoff der H+/K+-ATPase der Belegzelle. Es führt dosisabhängig bis zum völligen Versiegen der HCl-Produktion. Die Substanz ist gut verträglich, die Therapie sehr wirksam. Säureneutralisation: Eine Pufferung der Magensäure ist möglich mit basischen anorganischen Verbindungen wie CaCO3, Al(OH)3 oder Mg(OH)2. Diese Antazida dienen meist zur akuten Linderung von hyperaziden Magenbeschwerden.

266. Seite 1. Mittel zur Protektion der GastroduodenalSchleimhaut Normalerweise ist die Schleimhaut des Magens und des oberen Zwölffingerdarmes vor einer Schädigung durch die aggressive Salzsäure geschützt, solange die Epithelzellschicht intakt ist und eine ausreichende Schleimproduktion erfolgt. Ist das Gleichgewicht zwischen Schleimhautschutz und Salzsäure zu Ungunsten der protektiven Faktoren verschoben, kann es therapeutisch sinnvoll sein, diese zu stärken. Folgende Pharmaka stehen zu diesem Zweck zur Verfügung: Sucralfat, Prostaglandin-Deriviat Misoprostol und möglicherweise das Carbenoxolon. Sucralfat1 bildet über Schleimhautdefekten in Magen und Duodenum eine Art künstlicher Schutzschicht und fördert die Abheilung peptischer Ulcerationen. Sucralfat ist ein basisches Aluminium-Salz sulfatierter Saccharose. Nach oraler Einnahme vernetzen sich die Einzelmoleküle im sauren Milieu des Magens und formen eine Paste, die sich auf den Boden von Schleimhautläsionen in Magen oder Duodenum auflagert und dort über Stunden haften bleibt. Protonen, die in die Schicht hineindiffundieren, werden durch die Hydroxid-Ionen neutralisiert; Pepsin, Trypsin und Gallensäuren werden adsorbiert. Die im Zuge der Neutralisationsreaktion freiwerdenen Aluminium-Ionen wirken adstringierend und können als Nebenwirkung eine Obstipation verursachen. Ansonsten ist Sucralfat gut verträglich; nur bei Niereninsuffizienz kann der geringfügigen Resorption von Al3+-Ionen (Anstieg der Aluminium-Konzentration im Blut) sowie der Bildung von Aluminiumphosphat im Darm (Abfall der Phosphat-Konzentration im Blut) Bedeutung zukommen. Sucralfat kann die Resorption gleichzeitig gegebener anderer Pharmaka behindern. Sucralfat wird viermal täglich in einer Einzeldosis von 1 g auf nüchternen Magen eingenommen (1 Stunde vor den Mahlzeiten und zur Nacht). Die gleichzeitige Gabe eines Antacidum ist zu vermeiden, da die Polymerisation von Sucralfat ein saures Milieu erfordert. Basische Wismut-

Wie auf S. 330 ausgeführt, stimulieren Prostagladine die Schleimproduktion und hemmen die Salzsäuresekretion. Ein halbsynthetisches ProstaglandinDerivat Misoprostol3 besitzt eine längere Wirkungsdauer als die nativen Eicosanoide und ist für die orale Therapie geeignet. Die Nebenwirkungen dieses ProstaglandinDerivates sind ausgeprägt, Bauchschmerzen und Diarrhöen treten bei ca. 15% der Patienten auf, Menstruationsstörungen und Zwischenblutungen sind berichtet worden. Wegen der Gefahr der Weheninduktion ist es während der Schwangerschaft kontraindiziert. Misoprostol hat wegen seiner Stabilität den Charakter eines Lokalhormons eingebüßt und besitzt keine Organspezifität. Die Rückfallhäufigkeit scheint darüber hinaus höher zu sein als bei anderen therapeutischen Maßnahmen. Sinnvoller erscheint eine Anwendung von Misoprostol dagegen zur Prophylaxe einer Ulcus-Entstehung bei einer Therapie mit den SyntheseHemmstoffen aus der Reihe der NichtSteroidalen-Antirheumatika. Carbenoxolon4 steigert bei direktem Kontakt die Schleimproduktion der Mukosa und verlängert die Lebensdauer der Mukosazellen. Es beschleunigt die Abheilung von Magenulcera und wohl auch von Duodenalulcera. Carbenoxolon ist das Hemisuccinat der Glycyrrhetinsäure, die ein Inhaltsstoff von Succus liquiritae (Saft der Süßholzwurzel, Lakritz) ist. So wie diese Säure besitzt auch Carbenoxolon mineralocorticoide Wirkungen; es kann Flüssigkeitsretention und Hypokaliämie auslösen und sollte daher nicht bei Patienten mit Bluthochdruck, Herzinsuffizienz oder Ödemen verwendet werden. Die Ursache für die mineralocorticoide Wirkung ist in einem b-Dehydrogenase zu suchen. Dieses inaktiviert unter

Verbindungen. Ein weiterer Faktor, der das Gleichgewicht in die ungünstige Richtung hin verschiebt, ist die Besiedelung der Schleimhaut mit dem Anaerobier Helicobacter pylori. Die therapeutische Wirkung von basischen WismutVerbindungen2 bei peptischen Ulcera beruht wohl neben einem gewissen säureneutralisierenden und adstringierenden Effekt dieser Metallsalze hauptsächlich auf der Beseitigung der HelicobacterBesiedelung. Nur ein sehr geringer Anteil der Wismut-Gabe wird resorbiert und dann wieder mit dem Urin ausgeschieden. Diese Aufnahme eines Metallions in den Körper hatte von Jahrzehnten dazu geführt, daß die auch schon damals als erfolgreich eingeschätzte Therapie mit dem "Adstringens" Bismutum subsalicylicum verlassen wurde. Unter dem neuen Gesichtspunkt des aggressiven Agens Helicobacter pylori und seiner Empfindlichkeit gegen Wismut-Verbindungen ist diese Therapie trotz der möglichen Schwermetall-Belastung des Organismus neu aufgelebt. Als unerwünschte Wirkungen der Wis-

normalen Bedingungen das in die Aldosteron-empfindlichen Zellen eingedrungene Cortisol, das im Prinzip auch Mineralocorticoid-Rezeptoren zu stimulieren vermag. In Gegenwart von Carbenoxolon fällt diese Inaktivierung fort und mineralocorticoide Wirkungen sind die Folge. Sowohl diese Nebenwirkungen wie auch die Hauptwirkung sind durch die Gabe des Aldosteron-Antagonisten Spironolacton aufhebbar. Carbenoxolon ist kein Mittel der ersten Wahl.

267. Seite mut-Therapie können auftreten: Schwarzverfärbung von Zähnen, Zunge und Faeces. Kontraindiziert ist die Anwendung bei einer Niereninsuffizienz, weil resorbiertes Wismut dann akkumuliert und neurotoxische Symptome auslösen kann (s. auch S. 609). Hemmung der Belegzell-Stimulierung Die Stimulation der Belegzelle zur Bildung von Protonen geschieht über drei Wege (Abb. 105): 1. über den N. vagus vermittels Acetylcholin, 2.hormonell über Gastrin, das vorwiegend aus der Antrum-Schleimhaut stammt, und 3.parakrin vermittels Histamin aus Histamin-freisetzenden Zellen, die in der Magenschleimhaut den Belegzellen nahe benachbart sind. Diese Wege sind miteinander verknüpft. Acetylcholin und Gastrin wirken nämlich ncht nur direkt auf die Belegzellen, sondern auch stimulierend auf die Histamin-freisetzenden, enterochromaffin-artigen Zellen, so daß dem

Abb. 105 Schematische Übersicht über die Mittel zur Hemmung der Salzsäureproduktion 1 Ulcogant, ferner Duracralfat, Sucrabest 2 Angass, Bismofalk, Campylotec, Dignodenum, Ulkowis, Ultin, Wismut-Verbindungen sind in vielen antacid wirkenden Mischpräparaten enthalten 3 Cytotec 4 Ulcus-Tablinen 5 Gastrozepin, ferner Durapirenz, Gastricur, PirehexalUlcoprotect, Ulcuforton, Ulgescum

biogenen Amin Histamin eine zentrale Rolle bei der Regulation der Säuresekretion zukommt. Der N. vagus vermag auch die Gastrin-Freisetzung zu stimulieren. Die Produktion von Salzsäure kann durch Eingriffe in diese Stimulationswege gehemmt werden. Parasympatholytika. Der nicht selektive Muscarin-Rezeptor-Antagonist Atropin ist im Prinzip in der Lage, die Salzsäure-Sekretion zu reduzieren. Jedoch sind die allgemein parasympatholytischen Nebenwirkungen so ausgeprägt, daß diese Therapie einer Hyperazidität praktisch nicht durchführbar ist. Das bevorzugt M1-Rezeptoren blockierende Pirenzepin5 vermindert die Protonen-Freisetzung bei geringer ausgeprägten Allgemeinsymptomen. Der Wirkort von Pirenzepin ist jedoch nicht an der Belegzelle lokalisiert (dort ist wahrscheinlich ein M3Rezeptor vorhanden), sondern wird an der Histaminfreisetzenden Zelle oder an den modulierenden M1Rezeptoren der ganglionären Übertragung vermutet. In den für die Ulcus-Therapie notwendigen Dosen ist Pirenzepin auch nicht frei von parasympatholytischen Nebenwirkungen. H2Antihistaminika. Die spezifisch H2-HistaminRezeptoren blockierenden Substanzen reduzieren die Salzsäure-Produktion besonders effektiv, weil sie den "Hauptstimulus" der Belegzelle ausschalten. Selbst bei einer Überproduktion von Gastrin (ZollingerEllison-Syndrom) sind die H2-Antihistaminika wirksam. Da die H2-Antagonisten die Heilung von Duodenal- und Magenulcera fördern und zugleich selten Nebenwirkungen hervorrufen, sind sie die zur Zeit am häufigsten angewendeten Hemmstoffe der Salzsäure-Produktion. Cimetidin und Ranitidin sind die Stammsub-

268. Seite stanzen dieser Gruppe, später kamen Famotidin, Nizatidin und Roxatidin hinzu. Diese Pharmaka werden auf S. 124 näher besprochen. GastrinAntagonisten. Die Freisetzung von Gastrin aus der Antrum-Schleimhaut in das Blut wird durch Einflüsse wie Absinken der Protonen-Konzentration des Magensaftes, Peptone (Protein-Spaltprodukte), Dehnung der Magenwand oder Calcium-Ionen stimuliert. Gastrin fördert die Säureproduktion direkt und über Vermittlung durch Histamin. Es gibt bisher keinen selektiven und wirksamen Gastrin-RezeptorAntagonisten. Hemmung der Protonen-Pumpe Ein anderes Prinzip, die Bildung von Salzsäure herabzusetzen, besteht darin, die H+/K+-ATPase zu hemmen. Dieses Enzym ist an der luminalen Seite der Belegzellen lokalisiert und bewerkstelligt den Transport der Protonen gegen den Konzentrationsgradienten in den Magensaft hinein. Das Benzimidazol-Derivat Omeprazol2 hemmt die H+/K+-ATPase auf folgende Weise: Omeprazol wird im stark sauren Milieu des kanalikulären Apparates der Belegzelle angereichert und in einen reaktiven Metaboliten umgewandelt, der sich kovalent an die H+-K+-ATPase der Belegzelle bindet (Abb. 106). Da Omeprazol die Belegzelle erreichen soll, darf die Substanz nicht schon nach oraler Zufuhr im Lumen des Magens umgewandelt werden. Sie muß daher in Säure-festen Kapseln zugeführt werden. Nach enteraler Resorption gelangt Omeprazol in den großen Kreislauf und damit zur Belegzelle, wo es zum Enzymhemmstoff aktiviert wird. Daneben ist es einem raschen metaboli269. Seite

Neben Gastrin (einem aus Pankreas und Magenschleimhaut extrahierbaren, auch synthetisch herstellbaren Peptid aus 17 Aminosäuren) ist auch Pentagastrin, das die letzten essentiellen Aminosäure-Reste des Gastrin enthält, gut geeignet, die Magensaftsekretion sehr stark anzuregen. Als Antagonist an GastrinRezeptoren der Belegzellen wird die Substanz Proglumid1 zwar bezeichnet, ihre Effektivität ist aber zweifelhaft. Ein therapeutischer Wert kann ihr nicht beigemessen werden; selbst wenn peptische Ulcera Folge eines Gastrinbildenden Pankreas-Tumors (ZollingerEllison-Syndrom) sind, wird eine Behandlung nicht mit Proglumid, sondern mit H2-Antagonisten bzw. Omeprazol durchgeführt. Abb. 106 Aktivierung von Omeprazol zumx Hemmstoff der H+/K+-ATPase

schen Abbau in der Leber durch Oxidation unterworfen. Die Plasma-Eliminationshalbwertzeit beträgt ca. 1 Stunde. Die Hemmung der Säureproduktion hält aufgrund der irreversiblen Bindung an die Protonen-Pumpe sehr viel länger an. Daher genügt die Gabe einer Dosis pro Tag. Das Ausmaß der HCl-Produktions-Hemmung ist Dosisabhängig und geht bis zur völligen Unterdrückung, unabhängig von der Art des Stimulus, der auf die Belegzelle einwirkt. Die übliche therapeutische Dosis ist 20 mg pro die. Omeprazol ist gut verträglich, auch in höherer Dosierung und langdauernder Gabe, wie bei Patienten mit Zollinger-Ellison-Syndrom notwendig. Eine mögliche Verlangsamung des oxidativen Abbaus anderer Medikamente (z.B. Phenytoin, Diazepam) ist zu beachten. Es wird jedoch empfohlen, die Therapie mit Omeprazol nicht länger als 8 Wochen - wenn nicht schwere Erkrankungen es erforderlich machen - auszudehnen, weil man sich bei einer neu in die Therapie eingeführten Substanz nie des Risikopotentials ganz sicher sein kann. 3. Antacida Die Schleimhaut-schädigende Wirkung der Salzsäure läßt sich abschwächen, indem die ProtonenKonzentration im Magensaft durch orale Gabe von basischen, d.h. Protonen-bindenden Substanzen herabgesetzt wird. Solche Verbindungen sind z.B. NaHCO3, CaCO3, Al(OH)3 und Mg(OH)2. Der Säureneutralisierende Effekt dieser Antacida kann therapeutisch bei peptischen Ulcera, bei Gastritis oder bei Refluxösophagitis ausgenutzt werden. Folgende Gesichtspunkte sind bei der Auswahl und Anwendung eines Antacidum zu berücksichtigen: Resorbierbarkeit Ein Antacidum soll eine säureneutralisierende Wirkung lokal im Magensaft ausüben. Eine Resorption ist nicht erwünscht, denn die Säuren-Basen-Homöostase des Organismus wird durch aufgenommene basische Äquivalente beeinflußt. Bei normaler Nierenfunktion erfolgt zwar eine rasche Kompensation durch vermehrte Ausscheidung von HCO- 3 Ä, so daß der Blut-pH nicht nennenswert ansteigt. Aber bei entsprechender

1 Milid 2 Antra, Gastroloc

Disposition kann durch die Alkalisierung des Harns die Auskristallisation von Calcium-haltigen Konkrementen in den ableitenden Harnwegen gefördert werden. Weiterhin muß an die möglichen systemischen Wirkungen des resorbierten Kation gedacht werden (s.u.). Ein Antacidum ist dann schlecht resorbierbar, wenn das bei der Reaktion mit der Säure im Magen freigesetzte Kation im neutralen Milieu des Dünndarms erneut basische Äquivalente bindet und als Komplex ausfällt. Auf diese Weise wird mit den Faeces schließlich wieder eine basische Verbindung ausgeschieden. In die Gruppe der schlecht resorbierbaren Antacida gehören alle therapeutisch verwendeten Verbindungen bis auf NaHCO3. Natrium-Ionen bilden im neutralen Milieu des Dünndarms keine Komplexe, sondern bleiben

270. Seite in Lösung und werden resorbiert. In Abb. 107 ist dargestellt, daß gemeinsam mit Na+ auch HCO- 3 Ä aufgenommen wird. Die schlecht resorbierbaren Antacida vermögen die Resorption anderer Pharmaka aus dem Darm zu hemmen, wenn diese Wirkstoffe sich an die unlöslichen Komplexe binden und so ebenfalls nicht aufgenommen werden können. Aus diesem Grunde soll die gleichzeitige Einnahme von Antacida mit anderen Wirkstoffen vermieden werden. Säureneutralisationsvermögen Bei der Behandlung von peptischen Ulcera soll der pH-Wert des Magensaftes durch das Antacidum auf über 3,5 angehoben werden. Bei einem pH des Nüchternsekretes von 1,5 bedeutet ein pH von 3,5 eine Abnahme der Protonen-Konzentration auf ein Hundertstel. Wird bei intensivmedizinisch behandelten Patienten zur Prophylaxe von "StreßUlcera" eine Antacidum-Suspension per Magensonde zugeführt, dann läßt sich durch regelmäßige Bestimmungen des pH-Wertes von aspiriertem Magensaft eine entsprechende Dosierung des Antacidum festlegen. Bei ambulanten Patienten ist eine solche Anpassung der Dosis an den aktuellen pHWert des Magensaftes nicht möglich. Daher muß eine Dosierung angewendet werden, die bei der überwiegenden Zahl der Behandelten eine ausreichende Senkung der Protonen-Konzentration sicherstellt. Als Richtwert wird derzeit empfohlen, das Antacidum in einer solchen

271. Seite

Abb. 107 Gut und schlecht resorbierbare Antacida. Schematische Darstellung zur Erklärung, weshalb nach Gabe zweier basischer Substanzen und nach Ablauf der gewünschten Säureneutralisationsreaktion im Falle des NaHCO3 eine "Alkalisierung" des gesamten Organismus erfolgt, während im Falle des CaCO3 der Säure-BasenHaushalt ungestört bleibt. Oben: Normalbedingung. Die Belegzelle gibt bei Sekretion eines H+-Ions in das Magenlumen ein HCO3 Ä-Ion in das Blut ab. Eine "Alkalisierung" des Organismus tritt jedoch nicht ein, weil mit dem Pankreas-Sekret ein HCO- 3 Ä-Ion in den Dünndarm zur Neutralisation des aus dem Magen kommenden H+ ausgeschieden wird. Mitte: Natriumbicarbonat-Zufuhr. Die Neutralisation des von der Belegzelle sezernierten H+ erfolgt schon im Magen durch das exogene HCO- 3 Ä. Das vom Pankreas in den Dünndarm abgegebene HCO- 3 Ä wird nicht mehr in einer Neutralisationsreaktion verbraucht und kann daher zusammen mit Na+ resorbiert werden. Die Bilanz ergibt also, daß der Organismus neben dem Na+ auch ein HCO- 3 Ä gewonnen hat. Unten: Calciumcarbonat-Zufuhr. CO2- 3 Ä neutralisiert 2 H+-Ionen. Ca2+ tritt in den Dünndarm ein; bei dem dort herrschenden neutralen pH-Wert fällt es (zu einem großen Teil) unter Bindung eines CO23 Ä wieder als unlösliches CaCO3 aus, das nicht resorbierbar ist. Das bei der Bildung von CO2- 3 Ä aus HCO- 3 Ä freiwerdende H+ wird von einem weiteren HCO- 3 Ä neutralisiert

Menge zu verabreichen, daß pro Stunde 50 mmol HIonen neutralisiert werden könnten. Die erforderliche Menge hängt von der Neutralisationskapazität des Antacidum ab. Die Neutralisationskapazität wird in vitro bestimmt und gibt an, wieviel mmol H+ 1 g eines Antacidum abzupuffern vermag, ohne daß der pH-Wert unter 3,5 abfällt. Die Neutralisationskapazität der im Handel befindlichen Präparate ist sehr unterschiedlich und zum Teil unzureichend. Eigenschaften der Einzelsubstanzen Magnesiumhydroxid. Die neutralisierende Wirkung tritt rasch auf. Weniger als 10% der zugeführten Menge werden resorbiert. Der Organismus scheidet die aufgenommenen Magnesium-Ionen normalerweise schnell renal aus. Eine schwere Niereninsuffizienz stellt eine Kontrainduktion für Mg(OH)2 dar, weil sich in diesem Falle eine Hypermagnesiämie mit Muskelschwäche, Herzarrhythmien und Bewußtseinsstörungen ausbilden kann. Als Nebenwirkung tritt häufig eine Diarrhoe auf. An dem laxierenden Effekt ist vermutlich eine Magnesium-Ionen-bedingte Freisetzung von Cholezystokinin (S. 275) beteiligt. Aluminiumhydroxid1. Der Wirkungseintritt erfolgt langsam, die Wirkung hält lange an. Die resorbierte Menge ist gering. Bei ausgeprägter Niereninsuffizienz kann die Aluminium-IonenKonzentration im Blut ansteigen; Osteodystrophie, Myopathie und Enzephalopathie sind mögliche Folgen. Wie bei anderen Aluminium-haltigen Verbindungen tritt auch nach Gabe von Aluminiumhydroxid häufig eine Obstipation auf. Im Darm binden die Aluminium-Ionen Phosphat; dadurch wird Phosphat vermindert resorbiert. Kompensatorisch fällt die Phosphat-Ausscheidung im Harn ab. In extremen Fällen ist die Entwicklung einer Hypophosphatämie mit Osteomalazie möglich. Bei schwerer Niereninsuffizienz liegt in der Regel eine Hyperphosphatämie vor. Der Ansatz, die Phosphat-Resorption und damit den PhosphatSpiegel zu senken, indem ständig oral Al(OH)3 zugeführt wird, ist nicht ungefährlich. Selbst bei

Einnahmeschema Da Nahrung eine säurepuffernde Eigenschaft besitzt, werden die Antacida zwischen den Mahlzeiten eingenommen. Es bewährt sich die Gabe einer ausreichenden Dosis jeweils 1 und 3 Stunden nach den Mahlzeiten sowie zur Nacht; insgesamt wird das Antacidum also pro Tag in sieben Einzeldosen verabreicht. Natriumhydrogencarbonat. Dieses resorbierbare Antacidum ruft neben der Zufuhr vonHCO- 3 Ä auch eine Belastung des Organismus mit Na+ hervor, so daß es bei Patienten mit Hypertonie, Herzinsuffizienz oder Ödemen nicht angewendet werden darf. Im Magen geht Natriumbicarbonat schnell in Lösung. Daher senkt es die Säurekonzentration rasch stark ab, jedoch ist die puffernde neutralisierende Wirkung auch nur von kurzer Dauer. Bei der Neutralisationsreaktion entsteht gasförmiges CO2, was von vielen Patienten als unangenehm empfunden wird. Der ausgeprägte Anstieg des Magen-pH kann zu einer kompensatorischen GastrinAusschüttung und vermehrten Säureproduktion führen. Calciumcarbonat. Die säurepuffernde Wirkung von CaCO3 setzt nach oraler Zufuhr mäßig schnell ein und hält längere Zeit an. Es kann reaktiv zu einer vergleichsweise starken überschießenden Säureproduktion kommen, für die möglicherweise eine durch Calcium-Ionen besonders stimulierte Gastrin-Bildung verantwortlich ist. Nur etwa ein Zehntel der Dosis wird resorbiert. Als Nebenwirkung kann eine Obstipation auftreten. Es sei erwähnt, daß nach CaCO3-Zufuhr im Darm auch unresorbierbares Calciumphosphat entsteht und so die enterale PhosphatResorption vermindert wird. 1 Aludrox 2 Maaloxan, Maalox 70, Palliacol N, Progastrit, Trigastril 3 Riopan

Dialyse-Patienten besteht das Risiko einer Aluminium-Vergiftung (AluminiumEnzephalopathie), da das Dialyse-Verfahren keine ausreichende Reduktion der AluminiumKonzentration im Blut bewirken kann. Die ständige Gabe von Aluminiumhydroxid als prophylaktische Maßnahme bei Phosphat-haltigen Nierensteinen stellt auch bei Nierengesunden wegen der möglichen Hypophosphatämie eine nicht risikofreie Maßnahme dar. Die Kombination2 von Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid gleicht die gegensätzlichen Effekte beider Antacida auf die Darm-Motilität aus. Diese Mischung kann daher empfohlen werden. Die Komplexverbindung beider Komponenten (Magaldrat3) ist ebenso zu beurteilen.

272. Seite 4. Laxantien Darmirritierende Laxantien - Ricinusöl, drastisch wirkend und rasch den gesamten Darm entleerend; auf den Dickdarm-wirkend: AnthrachinonDerivate, nach oraler Gabe erfolgt ein Umbau zu Anthranolen, welche die Flüssigkeitsaufnahme aus dem Dickdarmlumen hemmen und die Peristaltik steigern; diphenolische Laxantien, z.B. Bisacodyl und NaPicosulfat wirken im Prinzip wie Anthrachinone. Die Dickdarm-wirksamen Laxantien können bei chronischem Gebrauch zur Abhängigkeit führen mit der Gefahr von Hypokaliämie und Colon-Atonie. Füllungsperistaltik-auslösende Mittel Ballaststoffe, wie Cellulose oder Leinsamen, kompensieren die fehlenden Ballaststoffe der "modernen Ernährung", -osmotisch wirkende Mittel, wie Na2SO4 (Glaubersalz) und MgSO4 (Bittersalz) sowie nicht resorbierbare Zuckeralkohole (z.B. Sorbit) halten Wasser im Darmlumen zurück. Prokinetika wirken nicht vom Darmlumen aus, sondern über eine Beeinflussung der neurohumoralen Steuerung der Darmmotilität: - Metoclopramid ist hauptsächlich ein D2-DopaminRezeptor-Antagonist und beschleunigt die Entleerung des Magens und oberen Dünndarms; -Cisaprid ist offenbar ein 5-HT4-Rezeptor-Agonist und regt die Motilität des gesamten Verdauungstraktes an. Darmirritierende Laxantien - Ricinusöl, drastisch wirkend und rasch den gesamten Darm entleerend; auf den Dickdarm-wirkend: AnthrachinonDerivate, nach oraler Gabe erfolgt ein Umbau zu Anthranolen, welche die Flüssigkeitsaufnahme aus dem Dickdarmlumen hemmen und die Peristaltik steigern; diphenolische Laxantien, z.B. Bisacodyl und NaPicosulfat wirken im Prinzip wie Anthrachinone. Die Dickdarm-wirksamen Laxantien können bei chronischem Gebrauch zur Abhängigkeit führen mit der Gefahr von Hypokaliämie und Colon-Atonie. Füllungsperistaltik-auslösende Mittel -

Bei normaler Ernährung werden täglich ca. 2 l Wasser einschließlich Nährstoffen aufgenommen. Über diese Menge hinaus werden dem Darmepithel aber noch weitere 7 l Verdauungssäfte (Speichel, Magen-, Pankreas-, Darmsaft und Galle) zur Verarbeitung angeboten. Die Menge an Darmsaft wird mitbestimmt durch den osmotischen Druck des Chymus, der während der Passage durch den Dünndarm auf Isotonie eingestellt werden muß. Dieses Volumen von annähernd 10 l muß eingeengt werden, denn die tägliche Faeces-Produktion beträgt bei normaler Ernährung um 150 g. Die Darmschleimhaut ist dementsprechend als ein vorwiegend resorptives Organ anzusehen, wie es sich auch in der starken Vergrößerung der inneren Darmoberfläche (Zotten, Mikrovilli) widerspiegelt. Eine entsprechende

Ballaststoffe, wie Cellulose oder Leinsamen, kompensieren die fehlenden Ballaststoffe der "modernen Ernährung", -osmotisch wirkende Mittel, wie Na2SO4 (Glaubersalz) und MgSO4 (Bittersalz) sowie nicht resorbierbare Zuckeralkohole (z.B. Sorbit) halten Wasser im Darmlumen zurück. Prokinetika wirken nicht vom Darmlumen aus, sondern über eine Beeinflussung der neurohumoralen Steuerung der Darmmotilität: - Metoclopramid ist hauptsächlich ein D2-DopaminRezeptor-Antagonist und beschleunigt die Entleerung des Magens und oberen Dünndarms; -Cisprid ist offenbar ein 5-HT4-Rezeptor-Agonist und regt die Motilität des gesamten Verdauungstraktes an. Vorbemerkung Zum Verständnis der Wirkung von Laxantien und von Antidiarrhoikaist bedeutsam, daß der Chymus im Dünndarm überwiegend voranbewegt wird (Aufenthaltsdauer um 6 Stunden), während im Dickdarm die Pendelbewegungen vorherrschen, was eine starke Wasserrückresorption bei der normalen Verweildauer von mindestens 24 Stunden ermöglicht. Der Defäkationsreflex wird ausgelöst, wenn Colon descendens und Sigmoid eine entsprechende Füllung aufweisen. Die Frequenz, mit der Defäkationen auftreten, hängt wesentlich von dem Gehalt an unverdaulichen Ballaststoffen der Nahrung ab; je geringer dieser ist, um so seltener ist eine Defäkation notwendig und möglich. Die "moderne" Ernährung (bis hin zur Astronautenkost) zeichnet sich durch einen Mangel an Ballaststoffen aus. Wie aus vorhergehendem abzuleiten, kann eine Obstipation unterschiedliche Ursachen haben. Nur wenige Formen stellen aber eine echte Indikation für den Gebrauch von Laxantien dar. Laxantien sind Pharmaka, die eine baldige Defäkation veranlassen. Die 273. Seite

Abführmittel haben zwei grundsätzlich verschiedene Indikationen: 1. Die Anwendung bei akuten Anlässen. Bei oralen Vergiftungen kann die Gabe von dünndarmwirkenden Laxantien mit schnellem Wirkungseintritt angezeigt sein, um durch Verkürzung der Kontaktzeit die Resorption des toxischen Agens zu vermindern. Indiziert sind Laxantien ferner bei Gelegenheiten, wo die Mitbeteiligung einer starken Bauchpresse am Defäkationsvorgang vermieden werden muß, z.B. bei Herzinfarkt, cerebralen Insulten und nach Operationen. Auch zur Vorbereitung von Patienten zu operativen Eingriffen und bei Röntgen-KontrastDarstellungen des Magen-Darm-Kanals ist die Anwendung von Laxantien notwendig. 2.Die Therapie der chronischen Obstipation. Der Gebrauch von Abführmitteln für diese Indikation ist (bei Laien) außerordentlich weit verbreitet. Die Aufgabe des Arztes muß sicher häufiger darin bestehen, diese "Therapie" zu beenden, als eine solche Anwendung der Laxantien zu empfehlen, zumal sich bei langdauerndem Gebrauch Funktionsstörungen des Darmes ("AbführmittelColon" der Röntgenologie) ausbilden können. Bei chronischen Gebrauch von Dosen, die Diarrhöen erzeugen, können die damit verbundenen Natriumund Kalium-Verluste zu Muskelschwäche und Darmatonie führen, die ihrerseits wiederum die Obstipation unterhält. Infolge ständiger Eiweißverluste kann selbst die Plasma-EiweißKonzentration absinken. Die Eiweiße stammen vorwiegend aus den abgeschilferten Darmepithelien, deren Proteine unter diesen Bedingungen nicht rückresorbiert werden. Da einer chronischen Obstipation verschiedene Ursachen zugrunde liegen können, ist eine diagnostische Klärung Voraussetzung für eine kausale Therapie. Vor allem sind organische Störungen wie Strikturen und Tumoren auszuschließen. Verbunden mit einer Arzneimitteltherapie kann sich ebenfalls eine Obstipation entwickeln. Hier ist an die Gruppe der Psychopharmaka, insbesondere der Neuroleptika, zu denken. Erst wenn organische und iatrogene Ursachen ausgeschlossen sind, ist mit einer

Resorption von Wasser, Elektrolyten und Nährstoffen ist nur gewährleistet, wenn - die Verdauungssäfte in adäquater Menge und Zusammensetzung geliefert werden; die zellulären Resorptionsmechanismen intakt sind, der Forttransport des Darminhaltes durch Tonus und Motilität der Darmmuskulatur den Anforderungen entsprechend geregelt wird. Übrigens ist die moderne, schlackenarme Ernährung die häufigste Ursache für die "chronische Obstipation". Sie hat ihre Ursache nur in dem Mißverhältnis zwischen den täglichen Erwartungen der Laien und dem Angebot an Ballaststoffen.

funktionellen Genese der chronischen Obstipation zu rechnen. In diesem Fall sollte eine Therapie ohne Laxantien versucht werden (Änderung der Lebensgewohnheiten, Einüben eines bedingten Reflexes usw.). Dabei ist der Patient, der täglich Laxantien nimmt, vor allem auf die Tatsache hinzuweisen, daß nach Absetzen eines Abführmittels eine kompensatorische Pause in der Defäkationsfrequenz auftreten muß. Wenn der Darm entleert ist, bedarf es einiger Tage, um den Enddarm so weit zu füllen, daß der Defäkationsreflex wieder einsetzt. Eine echte Indikation für den chronischen Gebrauch von Laxantien ist durch Analleiden und das Vorliegen von Hernien gegeben. In diesen Fällen ist es wichtig, daß die Faeces weichbreiig sind.

274. Seite Darmirritierende Laxantien Mit vorwiegender Wirkung auf den Dünndarm Oleum Ricini (aus dem Samen von Ricinus communis) enthält als Hauptbestandteil das Triglycerid der Ricinolsäure (12-Hydroxy-ölsäure). Das Triglycerid ist unwirksam; erst nach Hydrolyse durch die Lipasen der Verdauungssäfte wird die wirksame Ricinolsäure frei. Der laxative Effekt der Ricinolsäure wird durch eine Reizung der Dünndarmschleimhaut ausgelöst, reflektorisch treten Kontraktionen auch der Gallenwege auf. Ricinusöl hat in therapeutischen Dosen (10-30 ml oral) keine Nebenwirkungen, eventuelles Darmgrimmen ist Ausdruck des therapeutischen Effektes. Die Wirkung ist sicher, eine gründliche Entleerung des gesamten Darmes tritt nach 1-4 Stunden auf. Für den chronischen Gebrauch ist Ricinusöl nicht geeignet. Mit vorwiegender Wirkung auf den Dickdarm Anthrachinon-Derivate mit laxierender Wirkung kommen in einer Reihe von Drogen vor: Folia Sennae, Rhizoma Rhei, Cortex Frangulae, Cascara sagrada, Aloe. Sie liegen an Zucker gebunden vor, sind also Glykoside. Das nach Abspaltung des Zuckers verbleibende AnthrachinonDerivat wird als Emodin bezeichnet. Beispiele für zwei Emodine sind als Formeln dargestellt. Nach oraler Gabe werden die Glykoside langsam im Darm gespalten und die entstandenen Anthrachinone zu Anthronen reduziert, die sich wiederum zu den Anthranolen umlagern. Diese sind die wirksamen Substanzen. Sie werden zum Teil resorbiert und im Harn (Verfärbung des alkalischen Urins!) und mit der Milch (laxierende Wirkung beim Säugling!) ausgeschieden. Die Emodine hemmen die Resorption von Wasser und Elektrolyten im Dickdarm und steigern damit ausschließlich die Peristaltik dieses Darmabschnitts. Die Wirkung tritt erst nach 6-10 Stunden auf, da die Passage durch den Dünndarm bzw. die Resorption im Dünndarm und die Ausscheidung im Dickdarm diese Zeit in Anspruch nehmen. Für alle Indikationen, bei denen es nicht auf

Mit Wirkung auf Dünn-und Dickdarm Zu dieser Gruppe gehören die Harzdrogen, die als Drastika bezeichnet werden müssen. Ihre Anwendung ist nicht empfehlenswert, da die Schleimhautreizung zu einer Enteritis führen kann; bei Graviden sind Abort oder fetale Mißbildungen zu befürchten. Durch Hydrolyse der Harze werden Oxyfettsäuren frei, die auf Gemeinsamkeiten mit dem Ricinusöl hinweisen. Als Harzdrogen werden folgende Naturprodukte bezeichnet: Resina Jalapae, Podophyllin und Fructus Colocynthidis.

eine prompte Wirkung ankommt, sind die Emodine zu empfehlen. Eine Ausnahme bildet Aloe, das neben dem Glykosid darm- und nierenreizende Gifte enthält, es sollte nicht verwendet werden. Die mit den Faeces ausgeschiedenen Anthrachinone können bei längerem Kontakt mit der Haut (Kleinkinder, Geisteskranke, alte Menschen) zu schweren Reizerscheinungen Anlaß geben. Neben den DrogenZubereitungen sind die Reinglykoside aus Sennablättern als Präparat1 erhältlich. Diphenolische Laxantien. Phenolphthalein erregt vorwiegend den Dickdarm, auch seine Wirkung tritt nach einer Latenz von 6-8 Stunden auf. Nebenwirkungen kommen nur sehr selten in Form von allergischen Reaktionen vor (Exantheme, Lupus erythematodes, Steven-Johnson-Syndrom, eventuell Kollaps). Sehr viel häufiger werden Verwandte des Phenolphthalein verwendet, z.B. Bisacodyl2. Diese Substanz ist praktisch frei von systemischen Nebenwirkungen. 275. Seite Bei Anwendung in Zäpfchenform können lokale Reizerscheinungen auftreten. Natriumpicosulfat3 enthält statt der Essigsäure-Reste des Bisacodyl zwei Schwefelsäure-Reste; es besitzt einen schnelleren Wirkungseintritt (2-4 Stunden) als die Muttersubstanz. Gallensäuren. Für Gallensäuren besteht ein enterohepatischer Kreislauf, sie werden fast vollständig im Dünndarm rückresorbiert. Der kleine Anteil (ca. 5%), der in den Dickdarm gelangt, beeinträchtigt die Wasser- und Elektrolyt-Resorption und ist damit an der Regulation des Wassergehaltes der Faeces beteiligt. Ein Mangel an Gallensäuren im Dickdarm führt zu einer übermäßigen Eindickung des Enddarminhaltes, was die Defäkation erschwert. Zusätzliche orale Gaben von Gallensäuren (getrocknete Ochsengalle, Fel tauri siccata) kann diesen Zustand eventuell bessern. Eine mangelhafte Resorption von Gallensäuren im terminalen Ileum (Zustand nach Resektion oder bei Morbus Crohn) führt dementsprechend zu einer chologenen Diarrhoe. Füllungsperistaltik-auslösende Mittel Der

1 Pursennid 2 Agaroletten, Bisco-Zitron, Dulcolax, Florisan, < Laxbene, Pyrilax, Stadalax, Tempolax, 3 Laxoberal

physiologische Reiz zur Auslösung peristaltischer Wellen und damit zum Weitertransport des Darminhaltes ist der Füllungsdruck des Darmes. Wird der Innendruck erhöht, dadurch die Dehnung der glatten Darmmuskulatur verstärkt, so tritt eine gesteigerte Peristaltik der Muskulatur auf. Auf diesem physiologischen Mechanismus beruht die Wirkung der Pharmaka dieser Gruppe. Zusätzlich spielt die Freisetzung von Cholezystokinin aus der Darmwand durch die zweiwertigen, nicht resorbierbaren Ionen eine Rolle für die Anregung der Peristaltik. Osmotisch wirkende Laxantien Ein Salz kann nur dann eine abführende Wirkung besitzen, wenn wenigstens eine der in wäßriger Lösung entstehenden Ionenarten die Schleimhaut des Darmes praktisch nicht zu durchdringen vermag, also schwer resorbierbar längere Zeit im Darmlumen verbleibt. Falls nur das Anion (z.B. SO2- 4 Ä) nicht resorbierbar ist, muß eine äquivalente Menge Kationen ebenfalls zurückbleiben. Da der Organismus das Bestreben hat, alle Körperflüssigkeiten, auch den Darminhalt, auf den osmotischen Druck des Blutes einzustellen, wird er nach Einnahme eines salinischen Abführmittels entweder Wasser in das Darmlumen abgeben, wenn die Lösung hyperton war, oder bei hypotoner Salzlösung Wasser resorbieren. Der Wirkungseintritt nach Einnahme von salinischen Laxantien hängt also nicht nur von der Menge des Salzes, sondern auch von dem eingenommenen Flüssigkeitsvolumen ab. Nach Einnahme hypertoner Lösung dauert es länger, bis die Dehnungsreflexe stimuliert werden, als nach Einnahme derselben Salzquantität in einem großen Flüssigkeitsvolumen (optimal ist eine etwa isotone Lösung). Außerdem kann durch hypertone Lösungen auf reflektorischem Wege kurzfristig eine Defäkation eingeleitet werden. Bei Verabreichung hypertoner Lösungen wird dem Körper Wasser entzogen. Die Salze, die sich am besten eignen, sind Natriumsulfat (Glaubersalz, Na2SO4 * 12 H2O, 10-20 g, isotone Lösung ca. 3,2%) und

276. Seite Magnesiumsulfat (Bittersalz, MgSO4 * 7 H2O, 1020 g, isotone Lösung ca. 4%). Diese Laxantien wirken sehr sicher, schnell und sind ohne Nebenwirkungen, wenn der Darm entleert werden kann. Es ist aber daran zu denken, daß eine gewisse Menge Natrium nach Gabe von Glaubersalz resorbiert wird. Ein bestehender Hochdruck und eine manifeste Herzinsuffizienz sind daher Kontraindikationen. Der wirksame Bestandteil der Karlsbader Trinkkuren besteht im Gehalt der Brunnen an Natriumsulfat. Bei Anwendung von Bittersalz führen die resorbierten Magnesium-Ionen nur dann zu Störungen, wenn die enterale Resorption durch Schleimhautschäden erleichtert oder die renale Ausscheidung von Magnesium beeinträchtigt ist. Diese Störungen bestehen in einer Erschwerung der cholinergen Übertragung (Muskelschwäche) und einer Verwirrtheit als Ausdruck einer beginnenden "Magnesium-Narkose". Füll- oder Quellstoffe Nicht resorbierbare Substanzen, die unter Wasseraufnahme eine Volumenvergrößerung erfahren, lösen ebenfalls eine gesteigerte Peristaltik aus. Geeignet sind Agar-Agar (10 g mehrmals täglich) und CarboxymethylCellulose. Diese Quellstoffe müssen mit großen Mengen Flüssigkeit eingenommen werden, weil sonst eine Verkleisterung des Darmlumens (Ileusgefahr) droht. Vegetabile Nahrung mit sehr hohem Cellulose-Gehalt erfüllt denselben Zweck (z.B. Leinsamen, Semen Lini). Gleitmittel Paraffinum subliquidum ist eine Mischung aliphatischer Kohlenwasserstoffe, die unverdaulich sind. Aufgrund ihres öligen Charakters wird der Enddarminhalt durchweicht und besser gleitend. Paraffinum subliquidum hat jedoch Nebenwirkungen, weshalb seine Anwendung auf kurze Zeiträume beschränkt bleiben sollte. Es treten Appetitlosigkeit und Verdauungsstörungen auf. Daneben können Paraffin-Tröpfchen in großer Menge resorbiert werden, wenn das Paraffin

In analoger Weise wie die genannten Salze wirken auch die schwer resorbierbaren sechswertigen Zuckeralkohole Mannit und Sorbit und das Disaccharid Lactulose1. Auch nach Gabe effektiver Mengen dieser Substanzen kann es zu enteralen Kalium-Verlusten kommen. 200 g Mannit in 1 l Wasser (ca. 3fach isoton) innerhalb von 2 Stunden per os führen zu einer diarrhoischen Entleerung von fast 4 l (Operationsvorbereitung). Dieser Eingriff ist bei Versagen von Diuretika anstelle einer DialyseBehandlung als Notmaßnahme wirksam, wenn eine ausgeprägte Flüssigkeitsretention ohne wesentliche Rest-N-Erhöhung besteht.

emulgiert vorliegt. Dies kann zu Fremdkörperreaktionen im Bauchraum Anlaß geben. Bei der Einnahme von Paraffin kann ein kleiner Teil jeweils in den Respirationstrakt gelangen. Dies trifft besonders bei Kindern und bei alten Menschen zu. Da die Paraffin-Tröpfchen nicht aus dem Bronchialbaum herausbefördert werden können, treten Fremdkörperreaktionen in der Lunge auf. Bei chronischer Gabe von Paraffinum subliquidum ist mit einer verminderten Resorption fettlöslicher Vitamine zu rechnen. In der Gravidität sollte dieses Mittel grundsätzlich vermieden werden. Eine nicht resorbierbare oberflächenaktive Substanz, Natriumdioctyl-sulfosuccinat (Docusat) kann ebenfalls benutzt werden, um die Gleitfähigkeit des (Dick)Darminhaltes zu erhöhen und die Faeces weicher zu machen. Die benötigten Dosen liegen im Bereich von 50-200 mg. Die Substanz ist in einigen laxierend wirkenden Kombinationspräparaten enthalten. Carminativa Unter Carminativa werden Substanzen zusammengefaßt, die den Zustand des Meteorismus bessern sollen. Es sind keine eigentlichen 277. Seite Laxantien, sollen aber doch an dieser Stelle kurz besprochen werden. Eine Ursache des Meteorismus liegt in einer zu feinblasigen Verteilung des Gases im Chymus. Dieses schaumige Gas-FlüssigkeitsGemisch erschwert den Forttransport, was zu einer weiteren Gasentwicklung Anlaß gibt. Durch die Gabe von Substanzen, die die Benetzbarkeit vermindern, gelingt eine Entschäumung, d.h. eine Entmischung der beiden Phasen. Daraus resultiert ein erleichterter Weitertransport des Darminhaltes und eine Besserung des Meteorismus. Eine derartige Substanz ist das Silikon Dimethylpolysiloxan (Dimeticon3), das in Dosen von 40-100 mg gegeben und nicht resorbiert wird. 5. Gastrointestinale Prokinetika Als Prokinetika werden Arzneimittel bezeichnet, die die Passage von Nahrungsbrei und Chymus durch den Verdauungstrakt beschleunigen. Dieser Effekt

Zu den Carminativa gehören von alters her Drogen wie Kümmel (Fructus Carvi), Anis (Fructus Anisi), Pfefferminze (Folia Menthae piperitae), die aufgrund ihres Gehaltes an ätherischen Ölen eine spasmolytische Wirkung auf den Darm ausüben und damit einen gewissen carminativen Effekt besitzen sollen. Ein dem Cholezystokinin ähnliches, synthetisches Dekapeptid wird als Ceruletid2 bezeichnet. Es stimuliert die Propulsionsmotorik des Dünndarms und kann bei postoperativem Ileus und Versagen der Standardtherapie angewandt werden. Die Erfolge werden unterschiedlich beurteilt. 1 Bifiteral, Eugalac, Hectulose, HepaMerz, Lactuflor, Laevilac, Tulotract 2 Takus 3 Aegrosan, Busala, Ceolat, Elugan, Lefax, Meteosan, Sabsimplex 4 Paspertin und andere

wird durch einen Eingriff in die neurohumorale Steuerung der Darmmotorik ausgelöst. Ihr Wirkungsmechanismus unterscheidet sich von dem der Laxantien, die ihre Wirkung vom Darmlumen aus durch Dehnung oder Schleimhautreizung entfalten. Folgende Substanzen werden neben anderen Indikationen auch als Prokinetika eingesetzt: Metoclopramid4 und das Analogon Bromoprid5 (Cl ersetzt durch Br, Formel s. S. 367) sind Antagonisten am D2-Dopamin-Rezeptor. Es ist allerdings unklar, ob dieser Angriffspunkt die prokinetische Wirkung allein erklärt. Die Transportbeschleunigung beschränkt sich auf den unteren Abschnitt des Ösophagus, den Magen und den oberen Anteil des Dünndarms. Sie kommt durch eine Zunahme der Frequenz peristaltischer Wellen zustande; der Tonus der Kardia, also des ösophagogastralen Übergangs, ist in den Peristaltik-Pausen erhöht. Damit ist ein Reflux erschwert. Aus dieser Wirkung ergeben sich folgende Indikationen: Reflux-Ösophagitis, diabetische Gastroparese, Entleerung des Magens vor diagnostischen Maßnahmen und vor operativen Eingriffen (Notoperationen). Die Dosierung für Metoclopramid beträgt 3mal 10 mg/Tag, ebenso für Bromoprid. Näheres zu den Nebenwirkungen s. S. 367. Domperidon6 ist ebenfalls ein Dopamin-Antagonist, der nach oraler Zufuhr das Zentralnervensystem kaum erreicht, und damit sind extrapyramidale Nebenwirkungen nicht zu erwarten. Ansonsten ist Domperidon bezüglich der Indikation wie Metoclopramid zu bewerten, die Dosierung liegt im Bereich 3mal 10-20 mg/Tag. Cisaprid7. Diese Substanz läßt noch strukturelle Verwandtschaft mit Metoclopramid erkennen (s. Formel), ist aber kein Dopamin-Antagonist. Vielmehr vermag Cisaprid Serotonin-Rezeptoren vom Subtyp 5-HT4 zu stimulieren. Unklar ist auch hier, ob dieser Angriffspunkt für die prokinetische Wirkung verantwortlich ist. Der

5 Cascapride, Viaben 6 Motilium 7 Alimix, Propulsin

278. Seite Peristaltik-fördernde Effekt betrifft bei Cisaprid auch den unteren Dünndarm und den Dickdarm, so daß Obstipationen gebessert oder Diarrhöen ausgelöst werden können. Die Indikation für Cisaprid ist hinsichtlich des oberen Intestinaltraktes so wie für Metoclopramid und Domperidon, bezüglich des unteren Intestinaltraktes kommen Hypomotilitätszustände des Colon hinzu. Da Cisaprid kein Dopamin-Antagonist ist, sollten extrapyramidale Nebenwirkungen und ein Anstieg der Prolactin-Konzentration im Serum nicht vorkommen. Subjektiv können Magen-DarmBeschwerden als Ausdruck der therapeutischen Wirkung auftreten. Durch die beschleunigte MagenDarm-Passage des Chymus kann sich die Resorptionskinetik anderer Medikamente verändern. Dies ist besonders zu beachten bei Substanzen, deren Blutspiegel sehr exakt eingestellt sein muß, wie z.B. Digoxin und Antiepileptika. Daher sollte CisapridGabe bei Epileptikern vermieden werden. Die für Cisaprid angesprochenen Arzneimittelinterferenzen, nämlich die veränderte Resorption anderer Pharmaka, muß auch bei Anwendung der anderen Prokinetika beachtet werden. 6. Antidiarrhoika Antidiarrhoika wirken symptomatisch. Die zwei wichtigsten Wirkprinzipien sind: - das Opioid Loperamid (praktisch frei von zentralen Wirkungen), fördert die Pendelmotorik, hemmt die Propulsivmotorik und senkt die Frequenz der Darmentleerungen, -die orale Rehydratationslösung bietet eine Kompensationsmöglichkeit für die Flüssigkeitsverluste; sie enthält Elektrolyte und Glucose, nutzt den Na/Glucose-Cotransport aus und bessert die Flüssigkeitsbilanz des Organismus. Antidiarrhoika wirken symptomatisch. Die zwei wichtigsten Wirkprinzipien sind: - -das Opioid Loperamid (praktisch frei von zentralen Wirkungen), fördert die Pendelmotorik, hemmt die Propulsivmotorik und senkt die Frequenz

Cisaprid, beachte die Ähnlichkeit mit Meloclopramid (Formel S. 367) * Tinctura Opii ist auf einen Gehalt von 1% Morphinum und Opium pulveratum auf einen Gehalt von 10% Morphinum eingestellt. 1 Reasec enthält 4-(4Ethoxycarbonyl-4-phenylpiperidino)-2, 2diphenylbutyronitril und Atropin 2 Imodium ferner Aperamid, Azuperamid, Dignoperamid, Lopalind, Lopedium, Sanifug

der Darmentleerungen, -die orale Rehydratationslösung bietet eine Kompensationsmöglichkeit für die Flüssigkeitsverluste; sie enthält Elektrolyte und Glucose, nutzt den Na/Glucose-Cotransport aus und bessert die Flüssigkeitsbilanz des Organismus. Unter einer Diarrhoe wird die Entleerung von wäßrigen Faeces in einer Menge über etwa 600 g pro Tag verstanden. Eine Diarrhoe kann sehr unterschiedliche Ursachen haben: - akut-entzündliche Veränderungen, wie sie im Gefolge von viralen und bakteriellen Infektionen oder allergischen Reaktionen auftreten; -chronischentzündliche Alterationen, wie sie bei der Colitis ulcerosa oder auch bei malignen Prozessen zu finden sind; -funktionelle Gründe, die auf einer Fehlsteuerung der vegetativen Innervation beruhen. Hierzu sind psychische ("colon irritabile") und ein Teil der Arzneimittel-bedingten Diarrhöen zu rechnen; -Stoffwechselstörungen wie z.B. Achylie, Pankreasinsuffizienz, eine Malabsorption oder eine Steatorrhoe. Eine Diarrhoe ist stets verbunden mit einer Störung des Wasser- und Elektrolythaushaltes. Obwohl einer Diarrhoe immer eine zu 279. Seite schnelle Passage des Darminhaltes zugrunde liegt, kann der ursächliche Mechanismus unterschiedlich sein: - berwiegen der Propulsiv-Motorik der Darmmuskulatur über die Pendelbewegungen. Daraus resultiert u.a. eine mangelhafte Wasserresorption wegen der verkürzten Kontaktzeit. Abnorme Steigerung der Wasser- und Elektrolytsekretion des Darmepithels, wie sie im Gefolge einer Infektion mit Enterotoxin-bildenden Keimen auftritt. Hierbei ist der Na+/Cl--Cotransport gehemmt, dagegen das Na+/Glucose-CotransportSystem funktionsfähig (Abb. 108). -Lähmung der Dickdarmmuskulatur, so daß dieser Darmabschnitt als starres Rohr funktioniert, was zur Verkürzung der Verweildauer des Inhaltes im Dickdarm führt. Unabhängig von der Ursache ist es häufig notwendig, eine Diarrhoe symptomatisch zu behandeln, vor allem dann, wenn es sich um eine funktionelle

Abb. 108 Flüssigkeitsbewegungen zwischen Darmlumen und Epithel sowie deren Beeinflussung durch Diarrhoe-auslösende Toxine

Diarrhoe handelt. Für diesen Zweck eignen sich Loperamid; auf Opium-Tinktur und Diphenoxylat1, eine dem Pethidin chemisch verwandte Substanz, sollte verzichtet werden. Opium, das die Gesamtalkaloide des Mohnsaftes enthält (S. 311), steigert die Pendel- und hemmt die Propulsivbewegung des Darmes. Von der Tinctura Opii werden Dosen von 0,5-1,0 g bei Erwachsenen, vom Opium pulveratum 0, 05-0,1 g benötigt. Opium unterliegt der BTM-Vorschrift*. Opium-Tinktur war früher das Standardmittel gegen Reise-Diarrhöen, sie ist heute obsolet (u.a. wegen möglicher Schwierigkeiten bei Grenzübertritten!) und durch Loperamid abgelöst. - Diphenoxylat1, ein synthetisches Opioid mit bevorzugter Wirkung auf dem Darm, ist ebenfalls nicht mehr zu empfehlen, weil es nicht frei von zentralen Opioid-Wirkungen ist. Loperamid2. Nach bisherigen Erfahrungen besitzt Loperamid keine Opiat-artge zentrale Nebenwirkung. An der Darmmuskulatur steigert Loperamid wie ein Opiat die Pendelbewegungen und hemmt die Propulsivmotorik. Außerdem soll es die enteralen Flüssigkeitsverluste vermindern. Beim Erwachsenen liegt die Einzeldosis bei 2 mg. Loperamid wird mit 7-14 Stunden Halbwertzeit eliminiert, ein Teil wird mit den Faeces ausgeschieden. Bei Kindern sind Fälle von Subileus berichtet worden. Bei Kleinkindern wurden auch zentrale, Morphin-artige Nebenwirkungen beobachtet, daher ist eine Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren nicht zu empfehlen. Die antidiarrhoische Wirkung von Loperamid sowie die unerwünschten Effekte lassen sich übrigens durch den Opioid-Antagonisten Naloxon aufheben. Eine andere Therapiemöglichkeit bieten die Diarrhöen im Gefolge von Infektionen mit Vibrio cholerae, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens und Shigellen. Diese Diarrhöen sind gekennzeichnet durch eine enorme Steigerung der Wasser- und Elektrolytsekretion durch das Darmepithel. Die Patienten sind durch den Wasserund Elektrolytverlust akut gefährdet. Da der Na+/Glucose-Cotransport bei dieser Vergiftung intakt bleibt (Abb. 108), ist es möglich, eine orale Rehydratation durchzuführen.

280. Seite Die Rehydrationslösung muß allerdings genügend Glucose enthalten. Eine derartige Rehydrationslösung besteht aus: NaCl 3,5 g, NaHCO3 2,5 g, KCl 1,5 g, Glucose 20 g auf 1 l Wasser1. Die verabreichte Menge sollte zumindest dem enteralen Flüssigkeitsverlust entsprechen. Eine derartige Behandlung unterdrückt nicht die Diarrhöen, kompensiert aber den Wasser- und Elektrolyt-Verlust, der die Patienten akut gefährdet. Selbst bei Cholera-Erkrankungen kann die WasserElektrolyt-Glucose-Therapie allein ausreichend sein. Daneben ist selbstverständlich die spezifische antiinfektiöse Therapie durchzuführen. Im Rahmen dieser durch Bakterientoxine ausgelösten funktionellen Diarrhöen sind Opium und Loperamid primär nicht indiziert. Für spezielle Diarrhoe-Fälle stehen weitere Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. Für die Adsorption von Toxinen und anderen Giftstoffen mag manchmal die Gabe großer Mengen medizinischer Kohle (Carbo medicinalis2, 10-30 g pro die) oder Kaolin, einem hydratisierten Aluminiumsilikat3, das nicht resorbiert wird, geeignet sein. Von Kaolin werden 50-100 g pro die gegeben. Bei einem Teil der entzündlich bedingten Diarrhöen ist die Anwendung des adstringierend und damit antiinflammatorisch wirksamen Tanninalbuminat4 (2-5 g pro die) erfolgreich. Bei chologenen Diarrhöen, z.B. infolge von Ileumresektionen oder -erkrankungen, kann die Gabe von Colestyramin5, welches Gallensäuren zu binden vermag, zu einer Besserung des Zustandes führen. Zur Therapie von Reise-Diarrhöen, die meistens durch Enterotoxin-bildende E.-coli-Keime ausgelöst werden, sind geeignet: 1. Orale Rehydratation, 2. Cotrimoxazol6 (S. 499) und 3. Loperamid. V 7. Therapeutische Aspekte 7.1 Leber Hepatitis und Leberzirrhose Im folgenden sollen kurz die therapeutischen Möglichkeiten bei

1 Elotrans enthält statt NaHCO3 Natriumcitrat, Saltadol 2 Kohle-Compretten, KohleGranulat, Kohle-Pulvis 3 Bestandteil von Kaoprompt, Kaopectate 4 Tannalbin 5 Quantalan 6 z.B. Bactrim, Eusaprim

entzündlichen und toxischen Lebererkrankungen und der Leberzirrhose besprochen werden. Akute Hepatitis. Die akuten Entzündungen der Leber sind im wesentlichen bedingt durch Hepatitis-Viren, Überdosierungen von Pharmaka wie Paracetamol und Pilzgifte, und durch ÜberempfindlichkeitsReaktionen auf Arzneimittel. Letztere treten in normaler Dosierung bei bestimmten, "überempfindlichen" Patienten unvorhersehbar auf; eventuell sind ungewöhnliche Biotransformationen verantwortlich, die zu toxischen Abbauprodukten führen. Das morphologische Bild der Leber kann dabei unterschiedlich sein, so rufen Halothan das Bild einer Virus-Hepatitis, Chlorpromazin eine intrahepatische Cholestase mit entzündlicher Reaktion und orale Kontrazeptiva eine Hepatose hervor. - Für die Therapie einer akuten VirusHepatitis stehen keine spezifischen Mittel zur Verfügung. Glucocorticoide sind nicht indiziert. 281. Seite Die sogenannte "Leberschutztherapie" mit SH-Gruppen-haltigen Substanzen wie Cholin oder Methionin hat keine nachweisbare Wirkung, ebensowenig wie die Verabreichung von Leberextrakten oder Poly-Vitamin-Präparaten. Bei toxischen und idiosynkratischen HepatitisFällen ist die Unterbrechung der Toxin-Zufuhr die wichtigste therapeutische Maßnahme, nur in Ausnahmefällen kann ein wirksames Antidot angewendet werden. Dies gilt z.B. für die Lebervergiftung mit Überdosen von Paracetamol (S. 333), wobei aber das Acetylcystein vor Eintritt der Leberschädigung gegeben werden muß. Chronische Hepatitis. Bei der chronischen Leberentzündung könnenzumindest zwei Formen unterschieden werden: die persistierende Hepatitis mit günstiger Prognose und die chronisch-aggressive Form, die häufig in eine Leberzirrhose übergeht. Für die persistierende Hepatitis, die meistens viraler Genese ist, steht keine spezifische Pharmakotherapie zur Verfügung. Die Arzneimittelbehandlung der chronisch-aggressiven Hepatitis, bei der Immunreaktionen pathogenetisch beteiligt sind, richtet sich nach der Ätiologie: im Fall einer viralen Genese dürften keine Glucocorticoide angewandt werden, auch Immunsuppressiva verbessern den Zustand nicht. Erfolge wurden bisher nur bei der Behandlung mit Interferon beobachtet. Sind dagegen Virus-Infektionen nicht an der Ausbildung einer chronisch-aggressiven Hepatitis beteiligt, haben Glucocorticoide einen günstigen Effekt, eventuell läßt sich der Therapie-Erfolg durch zusätzliche Gabe von Azathioprin weiter erhöhen. Leberzirrhose. Diese Erkrankung ist charakterisiert durch eine Zunahme von Bindegewebe mit Anstieg des Perfusionswiderstandes der Leber und durch eine Abnahme des funktionsfähigen Leberparenchyms. Der Ablauf der prognostisch ungünstigen Veränderungen läßt sich durch Arzneimittel nicht verhindern. Jedoch können zwangsläufige Begleiterscheinungen wie die portale Hypertension mit Aszites, die Gefahr von Varizen-Blutungen und ein drohendes

Koma günstig beeinflußt werden. Zur Behandlung des Ascites wird folgendes Vorgehen empfohlen: Der entscheidene Gesichtspunkt bei der Ausschwemmung der Ascites-Flüssigkeit ist, daß die Flüssigkeitsmenge nur langsam vermindert werden darf, da sonst das Blutvolumen zu stark reduziert (Kreislaufkollaps) und die Elektrolyt-Homöostase zu stark gestört wird. Empfohlen wird eine Ausschwemmung von 500 ml pro Tag. Die Therapie soll immer begonnen werden mit einer drastischen Einschränkung der Kochsalz-Zufuhr (nicht mehr als 1 g NaCl täglich) und strikter Bettruhe sowie einer Restriktion der Flüssigkeitsaufnahme, wenn eine Hyponatriämie besteht oder sich zu entwickeln droht. Falls dieses Vorgehen nach 4 Tagen noch nicht zu einer Steigerung der Urinausscheidung geführt hat, ist die Gabe von Diuretika angezeigt. Besonders geeignet ist für diese Bedingung Spironolacton, weil seine Wirkung langsam und milde einsetzt, weil es eine Kalium-sparende Diurese auslöst und weil es die Wirkung des für die Ödembildung mitverantwortlichen sekundären Hyperaldosteronismus kompensiert. Als Dosierung werden 100 mg täglich empfohlen. Erst wenn nach 8-10 Tagen keine ausreichende Wirkung

282. Seite auftritt, kann die Dosis in 100-mg-Schritten alle 3-4 Tage gesteigert werden; als tägliche Maximaldosierung gilt 600 mg. Dieses Vorgehen ist in 50-75% aller Fälle erfolgreich. Versagt diese Therapie und ist die reduzierte Kochsalz-Zufuhr sichergestellt, dann muß zusätzlich ein Thiazid- oder gar ein Schleifendiuretikum verordnet werden. z.B. Furosemid 20 mg pro Tag. Eine schrittweise Erhöung der Tagesdosis bis auf 200 mg ist eventuell notwendig. Die Therapie des Ascites erfordert eine genaue und ständige Kontrolle der Elektrolyt-Werte und der Nierenfunktion. Wird Spironolacton nicht vertragen (Auftreten von endokrinen Nebenwirkungen), kann es ersetzt werden durch die Kalium-sparenden Diuretika Amilorid und Triameteren. Bei der Leberzirrhose bilden sich aufgrund der portalen Hypertonie portokavale Kollateralkreisläufe aus, die zu Ösophagus-VarizenBlutungen Anlaß geben können. Es gibt Hinweise darauf, daß eine Dauerbehandlung mit Propanolol das Blutungsrisiko herabsetzt. Wenn eine lebensbedrohliche Blutung im Ösophagus auftritt, wird manchmal versucht, den Blutdruck im Pfortadersystem medikamentös zu senken. Durch Vasopressin-Gabe soll die Blutzufuhr in das Mesenterialgebiet gedrosselt werden, diese Maßnahme erweist sich als nicht sehr erfolgreich. Meistens muß eine gezielte Verödung der ÖsophagusVarizen von chirurgischer Seite aus vorgenommen werden. Als Verödungsmittel wird Polidocanol1 verwendet, das oberflächenaktiv und gewebstoxisch wirkt. Übrigens vermag Polidocanol schon in niedrigeren Konzentrationen eine Lokalanästhesie hervorzurufen. Bei ausgeprägtem Funktionsausfall der Leber (Endstadium der Leberzirrhose) und nach portokavalen Shuntoperationen kann sich ein Leberkoma entwickeln. Die dabei auftretenden Bewußtseinstörungen werden auf die ZNS-toxische Wirkung von aus dem Darm resorbierten, aber in der Leber nicht mehr ausreichend entgifteten Substanzen zurückgeführt. Zu diesen Substanzen zählt auch Ammoniak. Die Schwere eines derartigen Koma spiegelt sich in einem entsprechenden Anstieg von

Eine zusätzliche Möglichkeit, AscitesFlüssigkeit zur Resorption zu bringen, besteht darin, salzarme AlbuminLösung zu infundieren, um den kolloidosmotischen Druck des Blutes zu erhöhen. Eine Angleichung der kolloidosmotischen Drücke in den beiden Kompartimenten beendet jedoch bald den Effekt.

Ammoniak im Blut wider. Da das Ammoniak vorwiegend durch bakterielle Stoffwechselprozesse im Darm entsteht, geht das therapeutische Bemühen dahin, die Keimzahl im Darm zu senken, um so die Ammoniak-Produktion zu reduzieren. Zu diesem Zweck werden nichtresorbierbare Antibiotika wie Neomycin oder Paromomycin verabreicht. Eine andere Möglichkeit ist die Gabe der nichtresorbierbaren Disaccharide Lactulose2 oder Lactitol3, die bakteriell in saure Spaltprodukte vergoren werden, was zu einer Milieu-Änderung im Dickdarm führt. Die Säuerung des Kolon-Inhaltes vermindert einerseits wahrscheinlich die Keimzahl und erschwert andererseits die Resorption von Ammoniak, indem das Gleichgewicht NH3 + H+ **Ù" NH+ 4 Ä zugunsten des NH+ 4 Ä verschoben wird, das im Gegensatz zu NH3 die Darmschleimhaut nicht zu durchdrigen vermag. Insbesondere bei Beginn dieser Therapie können Diarrhöen auftreten (S. 276). 283. Seite Medikamentöse Auflösung von Gallensteinen aus Cholesterin Die langzeitige Zufuhr von Chenodesoxycholsäure4 und von Ursodesoxycholsäure5 führt bei einem Teil der Patienten mit Cholesterin-Gallensteinen zu einer Verkleinerung und eventuellen Auflösung der Konkremente. Diese Wirkung kann folgendermaßen erklärt werden: Da der Organismus seinen Gallensäure-Bestand konstant hält, führt die externe Zufuhr von Gallensäuren zu einer verminderten Eigenproduktion; damit verändert sich die Zuammensetzung des Gallensäure-Bestands. Die Menge des von den Leberzellen in die Galle ausgeschütteten Cholesterin hängt von der Art der zugleich sezernierten Gallensäuren ab: gemeinsam mit Chenodesoxycholsäure oder Ursodesoxycholsäure wird weniger Cholesterin sezerniert als gemeinsam mit Cholsäure. Die Zunahme des Anteils von Chenodesoxycholsäure bzw. Ursodesoxycholsäure am Gallensäure-Bestand bewirkt also eine verminderte CholesterinAusschüttung. In der Galleflüssigkeit bilden

1 Aethoxysklerol 2 Bifiteral, Eugalac, Laevilac, Lactofalk, 3 Importal 4 Chenofalk, Cholit-Chenosan 5 Cholit-Ursan, Peptarom, Ursochol, Ursofalk

Chenodesoxycholsäure bzw. Ursodesoxycholsäure wahrscheinlich auch andersartige höhermolekulare Komplexe mit Cholesterin, die ein größeres Cholesterin-Aufnahmevermögen besitzen. Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie sind folgende Punkte: - Vor Therapiebeginn muß eine Füllung und normale Funktion der Gallenblase mittels Cholezystogramm festgestellt werden; -die Gallensteine sollen unverkalkte Cholesterin-Steine sein, -der Durchmesser der Cholesterin-Steine soll kleiner als 15 mm sein, da die Auflösungszeit sonst voraussichtlich länger als 2 Jahre beträgt. -der Patient verträgt die erforderliche Tagesdosis von Chenodesoxycholsäure: 15 mg/kg bzw. Ursodesoxycholsäure: 8-10 mg/kg und hält die Therapie konsequent für 1-2 Jahre durch! -der Patient sollte normalgewichtig sein, da sonst die Dosierung erhöht werden muß. Die Nebenwirkungen, die bei chronischer Zufuhr von Chenodesoxycholsäure in ca. 30% der Fälle auftreten, sind Diarrhöen und Anstiege von Leberenzymen im Serum. Ursodesoxycholsäure scheint besser verträglich zu sein und wird vielfach der Chenodesoxycholsäure vorgezogen. Für beide Substanzen gelten folgende Kontraindikationen: Gravidität, Einnahme von Kontrazeptiva, intra- und extrahepatische Cholestase, Entzündungen der ableitenden Gallenwege, ferner ernsthafte Funktionsstörungen des Magen-Darm-Kanals, des Herz-Kreislauf-Systems, der Leber und der Niere. Unter günstigen Voraussetzungen, z.B. zuverlässige Einnahme der betreffenden Medikamente über lange Zeit, kann eine vollständige Auflösung von Cholesterinsteinen in etwa 50% der Fälle erzielt werden, nach Absetzen der Therapie ist mit Rezidiven zu rechnen. Die Indikation beschränkt sich auf die Fälle, in denen eine Operation vermieden werden soll.

284. Seite Inaktivierung von Gallensäuren und Förderung ihrer enteralen Ausscheidung Colestyramin3 und Colestipol4, nicht resorbierbare Anionenaustauscherharze, binden nach oraler Gabe Gallensäuren im Magen-Darm-Kanal und verhindern damit teilweise die Rückresorption im enterohepatischen Kreislauf. Sie senken primär einen erhöhten Gallensäure-Spiegel im Blut und beseitigen dadurch Begleitsymptome des Ikterus, vor allem den Pruritus. Nach einiger Zeit steigt der GallensäureSpiegel im Blut jedoch wieder an. Trotzdem muß bei einer längeren Behandlung mit Austauscher-Harzen mit einer Störung der enteralen Fettresorption und entsprechenden Folgen gerechnet werden. Da diese Austauscherharze dem Organismus Gallensäure entziehen, wird die hepatische Neusynthese von Gallensäuren aus Cholesterin gefördert, damit sinkt der LDL-Cholesterin-Gehalt im Blut ab. Daraus ergibt sich die Indikation Hypercholesterinämie für Colestyramin und Colestipol (S. 233). 7.2 Pankreas Die Möglichkeiten, den Verlauf einer akuten Pankreatitis (oder eines Schubes bei einer chronischen rezidivierenden Pankreatitis) durch medikamentöse Maßnahmen zu verbessern, sind sehr begrenzt. Theoretisch ist es ein sinnvoller Ansatz, die Sekretion der exokrinen Drüsen so weit wie möglich zu reduzieren, weil die freigesetzten Verdauungsenzyme bei der vorliegenden Entzündung in das Parenchym gelangen und zur Selbstverdauung des Pankreas führen. Diesem Ziel dienen die absolute Nahrungskarenz und das ständige Absaugen des Magensaftes, um jede reflektorische und hormonelle Stimulation (z.B. Cholezystokinin = Pankreozymin) der Bauchspeicheldrüse zu vermeiden. In diesem Sinne sollte ebenfalls eine Senkung der SalzsäureKonzentration des Magensaftes wirken; ein therapeutischer Wert der Gabe von Antacida oder von H2-Antihistaminika konnte jedoch nicht unter Beweis gestellt werden. Auch die Therapie mit hohen Dosierungen des Parasympatholytikum Atropin

CHOLERETIKUM und CHOLEKINETIKUM Die Gallensekretion in der Leber kann durch Gabe gallenpflichtiger Substanzen gesteigert werden. Das wirksamste "Choleretikum" ist die Dehydrocholsäure1, welche die Sekretion stark verdünnter Gallenflüssigkeit auslöst. Eine therapeutische Bedeutung besitzt die Substanz nicht. Eigelb und salinische Abführmittel bewirken vom Dünndarm aus eine Entleerung der Gallenblase auch (Cholekinetikum). Das dem Cholecystokinin ähnliche Dekapeptid Ceruletid2 bringt die Gallenblase zur Kontraktion, es wird zur Funktionsdiagnostik benutzt. Auch für andere Erkrankungen werden therapeutische Erfolge mit Ursodesoxycholsäure berichtet. So soll sich das Fortschreiten einer primären biliären Zirrhose hemmen lassen. Es ist vorstellbar, daß auch in diesem Fall die Änderung der Zusammensetzung der Gallenflüssigkeit ursächlich beteiligt ist.

(etwa 2 mg/die) oder die Zufuhr von Hemmstoffen des exokrinen Pankreas wie Glucagon, Calcitonin und Somatostatin scheinen nicht geeignet, den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, zumal jeweils auch unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Ebenso führte der Versuch, die tryptische Aktivität der freigesetzten Pankreas-Enzyme durch Anwendung des Proteinase-Inhibitors Aprotinin5 zu reduzieren, meist nicht zu dem gewünschten Erfolg. Eine wichtige symptomatische medikamentöse Maßnahme ist die Schmerzbekämpfung. Wegen der heftigen Schmerzen sind in der Regel Opioide indiziert. Dem Morphin vorzuziehen sind solche Opioide, deren spastische Wirkung auf den Sphincter Oddi (Gefahr der Sekretstauung!) möglichst gering ist, wie z.B. Pethidin6. Angezeigt ist die intravenöse Gabe von Wasser und Elektrolyten, gegebenenfalls von Albumin, Plasma oder Blut sowie eine parenterale Ernährung. Außerdem kann die Anwendung von Antibiotika erforderlich sein, z.B. zur Prophylaxe von peripankreatischen 285. Seite Abszessen, zur Behandlung von Pankreasabszessen oder bei begleitender eitriger Cholangitis. Darüber hinaus kommen in Betracht Heparin zur ThromboseProphylaxe oder zur Therapie bei Verbrauchskoagulopathie, Mannit-Infusionen zur Prophylaxe eines Nierenversagens oder Insulin zur Behandlung einer Hyperglykämie. 7.3 Magen, Duodenum Peptische Ulcera von Magen oder Duodenum sind recht häufige und gelegentlich gefährliche Erkrankungen. Ihre Therapie soll ausführlicher dargestellt werden. Die diätetische Behandlung beschränkt sich auf wenige Empfehlungen. Es sind die Speisen zu meiden, welche Beschwerden hervorrufen, ebenso konzentrierte Alkoholika. Ein völliger Verzicht auf weniger konzentrierte alkoholische Getränke muß nicht gefordert werden. Der Patient sollte die Gelegenheit nutzen, sich das Rauchen abzugewöhnen. Wegen des Säureneutralisierenden Effektes der Nahrung ist es

Bei der exkretorischen Pankreasinsuffizienz ist die orale Zufuhr von Pankreasenzym-Präparaten in ausreichenden (hohen) Dosen gut wirksam. Ein ausreichend hohes Angebot an Pankreasenzymen im Duodenum unterdrückt eine Aktivierung der Bauchspeicheldrüse durch Pankreozymin und vermag daher bei chronischer Pankreatitis einen "analgetischen" Effekt auszuüben. Ein Teil der Enzymaktivität geht durch die Salzsäure im Magen verloren. Antacida oder ein H2-Antihistaminikum können diese Beeinträchtigung vermindern. Wegen seiner Säureresistenz vorteilhaft und gut wirksam ist ein Lipase-, Protease- und Amylasehaltiges Präparat8 mykotischen Ursprungs. Auch in Magensaftresistenten Kapseln9 angebotene Enzyme sind wirksam. 1 Biliton 2 Takus 3 Quantalan

sinnvoll, die Nahrungszufuhr auf zahlreiche kleine Mahlzeiten zu verteilen. Seelische Belastungssituationen sollen so weit wie möglich gemieden werden. Anxiolytika sollten aber nur bei spezieller Indikation gegeben werden. Die medikamentöse Therapie verfolgt verschiedene Ziele: 1. Lindrung der Schmerzen, 2.Beschleunigung der Abheilung, was mit einer Verminderung der Komplikationsgefahr (Blutung, Perforation, Penetration) verbunden sein mag. 3.Prophylaxe von Rezidiven. 1. Der Ulcus-Schmerz ist stark subjektiv geprägt und läßt kaum Rückschluß auf Ausmaß und Zustand der Schleimhautläsion zu. Einerseits kann ein Ulkus vorhanden sein, ohne daß der Patient über Schmerzen berichtet, andererseits können typische Ulcus-Beschwerden geklagt werden, ohne daß ein Ulcus nachweisbar ist. Unter diesen Bedingungen ist es sehr schwer, die schmerzlindernde Wirkung eines Arzneimittels zu objektivieren. Zur Schmerzbekämpfung sind die Antacida Mittel erster Wahl. In ausreichender Dosis angewandt, wird ein Antacidum meist rasch eine Linderung der Beschwerden herbeiführen. Offenbar ist eine hohe Salzsäure-Konzentration die wesentliche Schmerzursache. Sollte im Einzelfall nicht auf ein Schmerzmittel verzichtet werden können, dürfen keine Analgetika vom Säuretyp, die über eine Hemmung der Prostaglandin-Synthese wirken, angewendet werden; denn diese Substanzen können selbst Schleimhautschäden auslösen (S. 334). In Frage kommen schwach wirksame Opioide wie Dextropropoxyphen7. 2. Peptische Ulcera heilen häufig auch ohne medikamentöse Therapie ab. Spontanheilungsquoten von bis zu 80% innerhalb von 6 Wochen werden mitgeteilt, jedoch scheint die Tendenz zur Spontanheilung regional sehr unterschiedlich zu sein. Je häufiger Ulcera in klinischen Studien unter Placebo-Gabe abheilen, desto schwieriger

4 Cholestabyl 5 Antagosan, Trasylol 6 Dolantin 7 Develin 8 Nortase 9 Cotazym, Digest-Merz, Enzymed, Festal, Hevertozym, Kreon, Meteophyz, Mezym, Pankreatan, Pankreon, Panpur-N, Panzytrat

286. Seite ist es, die heilungsfördernde Wirkung eines Pharmakon nachweisen zu können. Verschiedene Substanzen vermögen eine Beschleunigung der Abheilung (und damit verbunden meist auch eine Abnahme der Beschwerden) herbeizuführen; ihre Wirksamkeit unterscheidet sich offenbar wenig, so daß die Verträglichkeit das entscheidende Auswahlkriterium bildet. Die H2-Antihistaminika wie Cimetidin1 und Ranitidin2 rufen nur selten Nebenwirkungen hervor; sie sind weltweit millionenfach eingesetzt worden, so daß das potentielle Risiko mit Recht als sehr niedrig bezeichnet werden kann. Omeprazol3 ist der potenteste Hemmstoff der Säureproduktion, aber zugleich der neueste Wirkstoff, so daß die Abschätzung des therapeutischen Risikos noch mit einer gewissen Unsicherheit belastet ist. Eindeutig ist Omeprazol indiziert bei ansonsten Therapieresistenten Magen- und Duodenal-Ulcera, bei der Refluxösophagitis und beim Zollinger-EllisonSyndrom. Die Therapie mit Sucralfat4 wird offenbar gut vertragen, die wesentliche Nebenwirkung scheint eine Obstipation zu sein, welche in 2% der Fälle auftreten soll. Die Gabe von Antacida zur Förderung der Ulcus-Heilung ist wegen der Häufigkeit der Einnahmen mühselig und kann mit Diarrhöen oder Obstipation verbunden sein. Obwohl Pirenzepin5 wesentlich besser verträglich ist als andere Parasympatholytika wie beispielsweise Atropin, so kann es bei der Therapie mit Pirenzepin doch auch zu systemischen, anticholinergen Effekten kommen. Die Anwendung von Carbenoxolon6 kann wegen der möglichen mineralocorticoiden Effekte als obsolet angesehen werden. Als Therapie der ersten Wahl bei peptischen Ulcera kommen daher meist die H2Antihistaminika zur Anwendung. Bei Beschwerden kann dann bedarfsweise zusätzlich ein Antacidum eingenommen werden. Da Antacida auch die Resorption von H2-Antihistaminika hemmen, soll eine gleichzeitige Einnahme vermieden werden. Aufgrund des günstigen Verhältnisses zwischen Wirksamkeit und Nebenwirkungen muß auch

Acida. Bei mangelhafter oder fehlender Salzsäure-Produktion werden die Nahrungseiweiße im Magen ungenügend angedaut, da die im Magen wirksamen Enzyme ihr Wirkungsoptimum im sauren Bereich haben. Ferner werden die notwendigen reflektorischen Mechanismen, die die Motorik und die Sekretion von Verdauungssäften steuern, ungenügend aktiviert. Daher treten Verdauungsstörungen auf. Für den Therapieversuch dieses Zustandes stehen zwei Möglichkeiten zur Verfügung: 1. Zufuhr von Säuren, z.B. in Form von Acidum hydrochloricum (25%, davon 15-40 Tropfen auf ein Glas Wasser) oder besser Acidum citricum (kristallines Pulver, Einzeldosis 0,25 bis 1,0 g). 2.Gabe von Proteinasen, die ein Wirkungsoptimum bei neutraler oder schwach saurer Reaktion haben7. Im Handel ist eine Reihe von Präparaten8 erhältlich, die Säuren und Proteinasen enthalten. Ferner kann versucht werden, reflektorisch oder durch direkte Einwirkung auf die Magenschleimhaut die MagensaftProduktion zu steigern. Dazu eignen sich alkoholische Lösungen von Bitterstoffen (Tinctura amara) und die sogenannten "Magenbitter". Die Therapie mit halbsynthetischen Prostaglandin-Derivaten (Misoprostol) hat sich bisher nicht so bewährt, als daß dieses Prinzip empfohlen werden könnte. Derselbe Zweifel besteht gegenüber einer allgemeinen Anwendung von Wismut-Salzen. 1 Tagamet und andere 2 Sostril, Zantic 3 Antra, Gastroloc 4 Ulcogant und andere 5 Gastrozepin und andere 6 Ulcus-Tablinen 7 Combizym, Enzynorm, Nutrizym 8 Citropepsin, Pansan, Pepsaldra, Pepzitrat

Sucralfat als Mittel erster Wahl angesehen werden. Den sichersten und schnellsten Erfolg scheint aber Omeprazol zu versprechen, es sollte primär bei schweren Verlaufsformen der Ulcus-Krankheiten eingesetzt werden. 3. Zur Prophylaxe von UlcusRezidiven sind ebenfalls H2-Antihistaminika geeignet, z.B. Cimetidin in einer Dosis von 400 mg zur Nacht. Nach Absetzen der Therapie treten dann allerdings die Ulcus-Rezidive mit der gleichen Häufigkeit wie bei unbehandelten Patienten auf. Auch Sucralfat (2mal 1 g pro die) übt eine prophylaktische Wirkung aus. 287. Seite MOTORISCHES SYSTEM Kapitel 10 1. Skelettmuskulatur 2. Rückenmark 3. Extrapyramidales System, Mittel gegen Parkinsonismus 1. Skelettmuskulatur Motorische Endplatte und Muskelrelaxantien An der neuromuskulären Impulsübertragung sind beteiligt das Acetylcholinsystem (Synthese, Speicherung, Freisetzung, Inaktivierung) und ein Ligand-gesteuerter Ionenkanal mit AcetylcholinBindungsstellen vom Nicotin-Typ. Die Endplatten-Depolarisation durch Acetylcholin führt in der Umgebung der Endplatte zur Öffnung von spannungsabhängigen Na-Kanälen, was zu einem fortgeleiteten Aktionspotential Anlaß gibt. Muskelrelaxantien dienen zur Erschlaffung der Skelettmuskulatur bei Narkosen und bei Vergiftungen, die mit erhöhtem Muskeltonus einhergehen. Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien sind Antagonisten am Acetylcholin-Rezeptor. Der Prototyp ist d-Tubocurarin, das zwei positiv geladene Stickstoffe enthält, parenteral zugeführt werden muß und keine zentrale Wirkung besitzt. Der Effekt kann vorzeitig beendet werden mittels Neostigmin, einem Hemmstoff der Acetylcholinesterase. Depolarisierende Muskelrelaxantien, Prototyp Suxamethonium, sind Agonisten am Acetylcholin-Rezeptor, die wegen längerer Präsenz im Endplattenbereich zur Dauerdepolarisation führen; auf Nervenimpulse können keine fortgeleiteten Aktionspotentiale generiert werden, die Muskelfaser bleibt nach Durchlaufen eines initialen Kontraktionszyklus erschlafft. 1. Skelettmuskulatur Motorische Endplatte und Muskelrelaxantien An der neuromuskulären

Impulsübertragung sind beteiligt das Acetylcholinsystem (Synthese, Speicherung, Freisetzung, Inaktivierung) und ein Ligand-gesteuerter Ionenkanal mit AcetylcholinBindungsstellen vom Nicotin-Typ. Die Endplatten-Depolarisation durch Acetylcholin führt in der Umgebung der Endplatte zur Öffnung von spannungsabhängigen Na-Kanälen, was zu einem fortgeleiteten Aktionspotential Anlaß gibt. Muskelrelaxantien dienen zur Erschlaffung der Skelettmuskulatur bei Narkosen und bei Vergiftungen, die mit erhöhtem Muskeltonus einhergehen. Nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien sind Antagonisten am Acetylcholin-Rezeptor. Der Prototyp ist d-Tubocurarin, das zwei positiv geladene Stickstoffe enthält, parenteral zugeführt werden muß und keine zentrale Wirkung besitzt. Der Effekt kann vorzeitig beendet werden mittels Neostigmin, einem Hemmstoff der Acetylcholinesterase. Depolarisierende Muskelrelaxantien, Prototyp Suxamethonium, sind Agonisten am Acetylcholin-Rezeptor, die wegen längerer Präsenz im Endplattenbereich zur Dauerdepolarisation führen; auf Nervenimpulse können keine fortgeleiteten Aktionspotentiale generiert werden, die Muskelfaser bleibt nach Durchlaufen eines initialen Kontraktionszyklus erschlafft. Die Funktion der Skelettmuskulatur kann prinzipiell auf zwei verschiedenen Wegen beeinflußt werden: a) über die Beeinflussung der motorischen Endplatte und damit der Impulsübertragung vom motorischen Nerven auf die Muskelfasern und b) durch eine

288. Seite Veränderung der Vorgänge, die die kontraktile Antwort steuern. Bezüglich der pharmakologischen und damit therapeutischen Möglichkeiten steht die Einflußnahme auf die Impulsübertragung völlig im Vordergrund. 1.1 Beeinflussung der motorischen Endplatte In der motorischen Endplatte, bestehend aus dem Nervenende, dem synaptischen Spalt und dem postsynaptischen Sarkolemm, ist das vollständige Acetylcholinsystem vorhanden. Es besteht aus - einem Cholin-Transportsystem, das für die Aufnahme von Cholin aus dem Extrazellulärraum in die Nervenfaser sorgt; -dem synthetisierenden Ferment Cholinacetylase; -einem Speichermechanismus, in dem das fortlaufend synthetisierte Acetylcholin aufgenommen wird, um bei Nervenerregung verstärkt freigesetzt zu werden; einem "elektrosekretorischen" Mechanismus, der die Freisetzung von Acetylcholin bewirkt; den Rezeptoren im Erfolgsorgan, mit denen Acetylcholin reagiert und eine lokale Änderung der Eigenschaften der Zellmembran auslöst, und -dem abbauenden Ferment Cholinesterase (Abb. 109). Die rasche Inaktivierung von Überträgerstoffen ist für die Steuerbarkeit der Erfolgsorgane Voraussetzung: erst der rasche Abbau von freigesetztem Acetylcholin durch die Cholinesterasen ermöglicht es, daß eine kurzfristige Beeinflussung der Funktion des Erfolgsorgans durch Änderung der nervalen Stimulation erfolgen kann. Von der Cholinesterase gibt es im Warmblüterorganismus zwei Typen: 1. die echte Cholinesterase (Acetylcholinesterase), die sehr substratspezifisch und immer strukturgebunden ist, 2.die Pseudocholinesterase, die zum unspezifischen Esterase-Typ gehört, ihr Wirkungsoptimum bei hohen SubstratKonzentrationen hat und in den Körpersäften gelöst ist. Die motorische Endplatte ist die Verknüpfungsstelle zwischen motorischer Nervenfaser und Skelettmuskelzelle (Abb. 110 und 111). Da die fortgeleitete Erregung die anatomische Diskontinuität nicht zu überspringen vermag, ist eine chemische Überträgersubstanz zwischengeschaltet. Die motorische Endplatte als Kontaktstelle zwischen zwei verschiedenen Geweben ist in ihrer Ausdehnung sehr klein, durch Auffaltung der Membranen enthält sie aber eine große Oberfläche. Der Spaltraum (Breite in der Größenordnung von ca. 500 , 1 = 0,1 nm) wird von Acetylcholin (Formel s. S. 72), das durch die ankommende Erregung aus vesikulären Speichern der Nervenendigung explosionsartig freigesetzt wird, durch Diffusion überwunden. Acetylcholin trifft dann auf seine Wirkorte, die Bestandteile von Kanalproteinen sind. Dieses Kanalprotein besteht aus 5 Untereinheiten, von denen 2 Untereinheiten, die sogenannten alpha-Einheiten, jeweils eine hochspezifische AcetylcholinBindungsstelle tragen. 289. Seite

Erst wenn beide Bindungsstellen durch Acetylcholin besetzt sind, ändert sich die Konformation und ein nicht selektiver Kationen-Kanal wird eröffnet. Unter physiologischen Bedingungen strömen vornehmlich Na-Ionen ein und depolarisieren die Membran; damit kommt es zur Endplattendepolarisation (Abb. 112), die ihrerseits eine fortgeleitete Erregung der Muskelmembran auslöst, sobald die kritische Schwelle erreicht ist. Der Acetylcholin-Rezeptor der motorischen Endplatte wird dem Nicotin-RezeptorTyp zugezählt. In der Abb. 1 (S. 4) ist das Kanalprotein mit den beiden AcetylcholinBindungsstellen stark vereinfacht dargestellt. Von diesem motorischen "Nicotin-Rezeptor", der neben 2alpha-Untereinheiten je eine beta-, delta- und gamma-(embryonal) bzw. e-(postnatal) Einheit enthält, unterscheiden sich die neuronalen "NicotinRezeptoren" in den vegetativen Ganglien und im Zentralnervensystem. Die letzteren enthalten nur alpha- und beta-Untereinheiten. Die motorischen und die neuronalen Rezeptoren lassen sich selektiv durch Antagonisten (Curare-artige Substanzen versus Ganglienblocker) beeinflussen. - Wenn ein Antagonisten-Molekül nur eine der beiden motorischen Acetylcholin-Bindungsstellen besetzt, ist der Rezeptor blockiert und die Kanalöffnung verhindert. Die Rezeptoren sind auf die Endplatte begrenzt, die Muskelzellmembran außerhalb der Endplatte wird durch Acetylcholin nicht depolarisiert. Das durch Nervenreiz und das stets in kleinen Quanten spontan (MiniaturEndplattenpotentiale) freigesetzte Acetylcholin wird außerordentlich schnell durch die in großer Menge in der Endplatte lokalisierte echte Cholinesterase hydrolysiert und dadurch biologisch inaktiviert (Abb. 109). Dieses System der Erregungsübermittlung von Nerv auf Skelettmuskel kann präsynaptisch und postsynaptisch in verschiedener Weise unterbrochen werden. Präsynaptisch kann die AcetylcholinSynthese durch Hemicholinium gehemmt oder die Acetylcholin- Freisetzung verhindert werden, nämlich durch einen Mangel an Calcium-Ionen, durch einen Überschuß an Magnesium-Ionen, durch starke

Nach Denervierung entstehen im Laufe der nächsten Tage in der gesamten Skelettmuskelzellmembran Kanalproteine vom embryonalenTyp, die Muskelzelloberfläche reagiert dann unter Acetylcholin-Einwirkung "endplattenhaft" (Abb. 113). Das Membranpotential sinkt nach einer Denervation um 10-15 mV ab, weil sich das Verhältnis der K+- zur Na+N+Permeabilität verschiebt. Ein chronisch denervierter Skelettmuskel läßt sich daher in pharmakologischen Experimenten als "Endplattenmodell" benutzen (Abb. 113 und 114). Abb. 109 Schematische Darstellung der Reaktion zwischen der Acetylcholinesterase und dem Substrat Acetylcholin. a Aktive Stelle der Esterase mit anionischen und esteratischem Zentrum. b Als funktionelle chemische Gruppen sind für das anionische Zentrum Carboxyoder Phosphat-Reste, für das esteratische Zentrum die HydroxyGruppen von Serin- und TyrosinResten sowie ein Imidazolstickstoff (Histidin) wahrscheinlich gemacht worden. Die Anlagerung von Acetylcholin löst eine Elektronenverschiebung und dadurch eine Folge von Umlagerungsreaktionen aus, c wodurch der Ester Acetylcholin hydrolytisch gespalten wird, es resultiert intermediär ein acetyliertes esteratisches Zentrum; d Cholin dissoziiert schneller von seiner Bindungsstelle als der Essigsäure-Rest, so daß die Deacetylierung zum geschwindigkeitsbegrenzenden Schritt wird Symbole: ---- = ----=apolare Bindungskräfte (Van-derWaals-Kräfte) bzw. Resonanz der Carboxy-Gruppe =Umlagerungsreaktion ***=Elektrostatische Anziehung, Wasserstoff-Brücke Abb. 110 Teil einer motorischen Endplatte im Zwerchfell der Maus. Das Axonende (AX) enthält zahlreiche synaptische Vesikel (SV). M = Mitochondrien, MF = Skelettmuskelfaser, SNF = subneuraler Faltenapparat, SZ =

Schwann-Zelle; Vergrößerung 39000fach (Aufnahme aus dem Anatomischen Institut der Universität Kiel)

290. Seite Lokalanästhetika oder durch Botulinus-Toxin (Schema Abb. 111). Eine ähnliche Situation liegt beim Lambert-Eaton-Syndrom vor. Postsynaptisch sind in diesem System zwei Möglichkeiten gefunden worden, die sich therapeutisch ausnutzen lassen: 1. Reaktion von Pharmaka mit dem AcetylcholinRezeptor (Muskelrelaxantien) und 2.Reaktion von Pharmaka mit der Cholinesterase (Inhibitoren). Muskelrelaxantien Wirkungsweise. Die Reaktion von Substanzen mit den Acetylcholin-Rezeptoren in der Endplattenmembran kann zwei Ergebnisse auslösen. Entweder führt der PharmakonRezeptorkomplex zu demselben Resultat wie der Acetylcholin-Rezeptorkomplex, also zu einer Depolarisation ("intrinsic activity" vorhanden), oder der neugebildete Komplex ist biologisch unwirksam (ohne "intrinsic activity"), verhindert aber die Reaktion der physiologischen Überträgersubstanz Acetylcholin mit dem Rezeptor (kompetitive Hemmung, Verhinderung der Depolarisation). Wird eine Depolarisation verhindert, so ergibt sich als Folge eine Lähmung des Skelettmuskels, da die Erregung der motorischen Nerven nicht mehr auf die Muskulatur übergreifen kann (Abb. 112). Liegt der andere Reaktionstyp vor, tritt also eine Depolarisation auf, so muß als erste Folge eine fortgeleitete Erregung entstehen. Jede Muskelfaser durchläuft einen Kontraktionszyklus. Der weitere Verlauf hängt nun davon ab, wie schnell der Agonist aus der Biophase (dem Raum unmittelbar 291. Seite

Bei der Vergiftung mit BotulinusToxin ist die Verschmelzung der AChhaltigen Vesikel mit dem Neurolemm gehemmt, daraus ergibt sich eine Lähmung der Skelettmuskulatur. Eine akute Verbesserung des Zustandes läßt sich eventuell durch die Zufuhr von Aminopyridinen, z.B. 2, 4-Diaminopyridin, erreichen. Diese Substanzen verlängern das Aktionspotential der Nerven und verstärken damit den Stimulus zur ACh-Freisetzung.

Abb. 111 Schematische Darstellung der Vorgänge im Bereich der neuromuskulären Synapse Abb. 112 Schematische Darstellung des Membranpotentials einer motorischen Endplatte; abgeleitet wird mittels einer intrazellulären Mikroelektrode. In a ist der Ablauf unter normalen Bedingungen, in b bei Anwesenheit des Acetylcholin-Antagonisten DTubocurarin und in c in Gegenwart der depolarisierenden Verbindung Suxamethonium (Succinylcholin) abgebildet Abb. 113 Einwirkung von depolarisierenden Substanzen auf einen chronisch-denervierten Skelettmuskel. Die durch direkte Reizung ausgelösten Kontraktionen von isolierten Zwerchfellhälften der Ratte wurden mittels Dehnungsmeßstreifens aufgenommen und auf einem Direktschreiber registriert. Die Reizfrequenz betrug 15/min und die Impulsdauer 15 ms. Die Zeitschreibung am unteren Rande in Sekunden. Die Zwechfellhälfte wurde 8 Tage vor dem Versuch durch N.-phrenicus-Exhärese denerviert. Nach Zusatz von Acetylcholin (ACh) 10-6 g/ml und Dekamethonium (C10) 5 * 10-5 g/ml erfolgte jeweils eine Kontraktur des Muskels als Zeichen einer Depolarisierung des gesamten Sarkolemm (Denervationsfolge)

292. Seite vor dem Rezeptor) verschwindet: Im Fall von Acetylcholin spaltet die Cholinesterase dieses innerhalb von Millisekunden, so daß eine Repolarisation sofort möglich ist; die Endplatte ist wieder erregungsbereit. Findet der Abbau aber langsamer statt oder dissoziiert der PharmakonRezeptor-Komplex zu langsam, so verharrt die Endplattenmembran im teilweise depolarisierten Zustand: Das durch den nächsten Nervenreiz freigesetzte Acetylcholin trifft auf eine bereits depolarisierte Endplatte, die erneute Auslösung eines fortgeleiteten Aktionspotentials ist nicht möglich (Abb. 112 und 116). Damit ergibt sich ebenfalls eine neuromuskuläre Blockade mit einer Skelettmuskellähmung. Die nach Applikation eines depolarisierenden Muskelrelaxans auftretende einmalige Erregung jeder einzelnen Muskelfaser löst keine wesentliche Spannungsentwicklung der gesamten Muskeln aus, weil die Kontraktionen der Muskelfasern zeitlich nicht koordiniert sind, es treten lediglich vorübergehend faszikuläre Zuckungen auf. Die Hemmung der neuromuskulären Übertragung durch Muskelrelaxantien vom kompetitiven oder depolarisierenden Typ ist hoch spezifisch in der Endplatte lokalisiert. Der Muskel selbst bleibt voll funktionsfähig. Dies läßt sich experimentell an sogenannten Nerv-Muskel-Präparaten zeigen, bei denen durch ein Paar Elektroden der Nerv sowie dadurch der Muskel indirekt über den Endplattenmechanismus und durch ein zweites Paar der Muskel direkt stimuliert werden kann. In der Abb. 115 ist ein solcher Versuch mit dem isolierten N.-phrenicus-Zwerchfell-Präparat von der Ratte dargestellt. Ebenfalls läßt sich tierexperimentell sehr einfach zwischen den zwei Typen (kompetitiv oder depolarisierend) unterscheiden. 293. Seite

Abb. 114 Beeinflussung des Acetylcholin- Effektes am chronisch denervierten Skelettmuskel durch DTubocurarin. Methodische Einzelheiten wie in der vorhergehenden Abbildung, Registriergeschwindigkeit jedoch langsamer, Zeitschreibung am unteren Rande in Minuten! Bei Unterbrechung der Registrierung werden jeweils die Pharmaka ausgespült. A = Zusatz von Acetylcholin 10-6 g/ml, T1 bzw. T2 = Zusatz von D-Tubocurarin 10-7 bzw. 3 * 10-7 g/ml. Acetylcholin als depolarisierende Substanz ruft eine Kontraktur hervor, die durch die Rezeptorenbesetzung durch DTubocurarin konzentrationsabhängig gehemmt werden kann Abb. 115 Einwirkung von D-Tubocurarin auf ein Nerv-Muskel-Präparat. Über einen Dehnungsmeßstreifen wurden die Kontraktionen eines Hemidiaphragma der Ratte auf einem Direktschreiber registriert. Das Zwechfell wurde entweder direkt (d) oder indirekt (i) über den N. phrenicus gereizt. Die Reizfrequenz betrug 15 Reize/min, die Impulsdauer für den Muskel 5 ms und für den Nerven 0,2 ms, die Intensität war jeweils supramaximal. Die Zeitschreibung am unteren Rand in Minuten. Durch Zusatz von DTubocurarin 10-6 g/ml (D-Tc) wird die neuromuskuläre Übertragung in wenigen Minuten völlig blockiert, dabei bleiben die direkt ausgelösten Kontraktionen unbeeinflußt. Nach dem Auswaschen (G) erholt sich die neuromuskuläre Übertragung vollständig v

Wie oben erwähnt, verhält sich der chronisch denervierte Skelettmuskel endplattenartig. Daher reagiert der chronisch denervierte Skelettmuskel auf ein depolarisierendes Muskelrelaxans mit einer Kontraktur. Dieser Effekt kann auch in vitro gezeigt werden (Abb. 113), während kompetitiv-wirksame Pharmaka eine solche Kontraktur verhindern; ein Beispiel für ein derartiges Experiment ist in Abb. 114 aufgezeichnet. Anwendung. Die Muskelrelaxantien können immer dann verwendet werden, wenn eine Verminderung der motorischen Aktivität der Skelettmuskulatur erwünscht ist. Die Hauptindikation ist die moderne Narkose, bei der die notwendige Muskelerschlaffung nicht durch hohe Konzentrationen von Narkotika, sondern durch diese Substanzgruppe erreicht wird. Ferner sind die Muskelrelaxantien von großem Wert bei der Behandlung von Vergiftungen und Erkrankungen, die mit einer erhöhten motorischen Aktivität einhergehen (Strychnin, Tetanus). Eine weitere Anwendung betrifft die Elektrokrampftherapie in der Psychiatrie. Die Muskelrelaxantien verhindern die möglichen Knochenfrakturen, die durch die große Kraftentwicklung der Skelettmuskulatur während des Krampfes zustande kommen können. Bei der Anwendung von Muskelrelaxantien sollten ständig zwei Vorbehalte lebendig sein: 1. Die Skelettmuskulatur verschiedener Körperregionen ist nicht absolut gleich empfindlich gegenüber diesen Pharmaka; die Atemmuskulatur oder Teile von ihr sind zwar meistens etwas unempfindlicher als andere Skelettmuskulatur, die Tätigkeit der Atemmuskulatur ist aber prinzipiell genausogut zu hemmen wie die der anderen Gruppen. Es muß daher bei jeder Applikation von Relaxantien mit einer Lähmung der Atemmuskulatur gerechnet werden. Die einzig sinnvolle Maßnahme bei dieser rein peripheren Atemlähmung ist die künstliche Beatmung. Zentrale Analeptika oder elektrische Reizung der Nn. phrenici sind sinnlos. 2.Die Muskelrelaxantien haben keine Wirkung auf das Zentralnervensystem. Das Bewußtsein bleibt voll erhalten. Daraus ergibt sich, daß die Muskelrelaxantien die Narkose nicht ersetzen! Außerdem ist daran zu denken, daß der Patient bei

Abb. 116 Wirkung von Suxamethonium (1,6 mg/kg) nach intravenöser Gabe beim Menschen. Die über eine perkutane N.-ulnaris-Reizung ausgelöste Kontraktion von Handmuskulatur wird über einen Druckaufnehmer registriert. Die Reizung mit einem kurzen Rechteckimpuls erfolgt alle 5 Sekunden. Sofort nach der intravenösen Injektion von Suxamethonium (Sux.) sind faszikuläre Zuckungen kurzfristig zu beobachten, dann tritt ein totaler neuromuskulärer Block auf. Nach etwa 5 Minuten beginnt sich die neuromuskuläre Übertragung zu erholen und erreicht nach einigen weiteren Minuten wieder ihre volle Funktionsfähigkeit

Lähmung der Atemmuskulatur die Hyperkapnie und den Sauerstoff-Mangel empfindet (Atemnot), aber nichts dagegen unternehmen kann! Die sehr unangenehmen subjektiven Empfindungen, die sich aus dem Mißverhältnis von erhaltenem Bewußtsein und Unfähigkeit zu jeder motorischen Aktivität ergeben, sind von Wissenschaftlern, die sich in Selbstversuchen vollständig curarisieren ließen, beschrieben worden. Nicht depolarisierende Hemmstoffe Curare ist der Name für das Pfeilgift südamerikanischer Indianer. Es enthält Alkaloide aus Strychnos- und Chondodendron-Arten, von denen das aus Tubocurare gewonnene D-Tubocurarin die größte Bedeutung für medizinale Zwecke gewonnen hat. Neben der

294. Seite kompetitven Wirkung am postsynaptischen Acetylcholin-Rezeptor beeinflußt D-Tubocurarin auch geringfügig die präsynaptische Struktur: Die pro Reiz freigesetzte Acetylcholin-Menge wird reduziert. Aus einer anderen von den Indianern hergestellten Zubereitung, Kalebassencurare, läßt sich das ebenfalls neuromuskulär wirksame Alkaloid Toxiferin isolieren, dessen Allyl-Derivat Alcuronium1 relativ kurz wirksam ist. Bei oraler Zufuhr hat DTubocurarin keinen Effekt, da die Resorption aus dem Darm noch langsamer als die Elimination erfolgt. Nach parenteraler Applikation wird die Skelettmuskulatur gelähmt, am empfindlichsten reagieren die von Hirnnerven innervierten Muskelgruppen, besonders die äußeren Augenmuskeln. Die größte Resistenz zeigt das Zwerchfell. Die Wirkung einer einmaligen Dosis (0,005 bis 0,03 g für den Erwachsenen intravenös), die zur völligen neuromuskulären Blockade führt, ist nach 20-40 Minuten abgeklungen. Die Elimination verläuft aber verhältnismäßig langsam. Dies geht daraus hervor, daß eine erneute Injektion derselben Dosis bis zu 24 Stunden nach der Erstinjektion eine stärkere Wirkung als die Erstzufuhr hat. Ein Teil des D-Tubocurarin wird im Organismus umgewandelt und dadurch biologisch inaktiv, die Hälfte bis Zweidrittel wird von der Niere unverändert ausgeschieden. Da die Empfindlichkeit der einzelnen Menschen gegenüber D-Tubocurarin recht unterschiedlich ist, muß individuell dosiert werden. DZ-Tubocurarin hat selten einmal in therapeutischen Dosen Nebenwirkungen, die Anlaß zu störenden Zwischenfällen geben können. 1. Es kann Histamin aus den Gewebespeichern freisetzen. Diese HistaminFreisetzung kann Blutdrucksenkung, Steigerung der Sekretmenge in den Bronchien und vor allem einen Laryngo- oder Bronchospasmus auslösen (Schwierigkeiten bei der Beatmung). D-Tubocurarin sollte daher bei Kranken mit Asthma bronchiale und mit anderen allergischen Erkrankungen nur mit Vorsicht angewendet werden. 2.Meistens wird aber ein Blutdruckabfall nach D-Tubocurarin-Gabe durch

Abb. 117 Muskelrelaxantien. Die Abstände zwischen den positiv geladenen Stickstoffen sind hervorgehoben

eine Beeinträchtigung der ganglionären Übertragung ausgelöst. Bei berdosierung oder zur Verkürzung der Wirkung von D©-Tubocurarin können als Antidot Cholinesterase-Hemmstoffe injiziert werden. Dadurch wird eine höhere AcetylcholinKonzentration an allen cholinergen Synapsen erzielt, das Gleichgewicht wird zugunsten des Agonisten verschoben. Zugleich wird aber auch der parasympathische Tonus vermehrt. Dies wird sich im allgemeinen kaum auswirken, da die Patienten in der Narkosevorbereitung Atropin erhalten haben. Als Antidote eignen sich vor allem Neostigmin2, Pyridostigmin3 und Edrophonium4. Das DTubocurarin-Molekül hat interessante Überlegungen und Versuche über die Struktur-WirkungsBeziehung veranlaßt. Die biologisch aktiven Gruppen in diesem komplizierten Molekül sind die beiden vierbindigen Stickstoff-Atome, die durch Molekülbrücken von je 10 Atomen verbunden und etwa 1,0 nm (10 ) voneinander entfernt sind (Abb. 117). Sind die beiden positiv geladenen 295. Seite Stickstoff-Atome durch eine bewegliche Zwischenkette verbunden, kann der maximal mögliche Abstand auch größer sein (s. Atracurium). Die Synthese von Substanzen, die diese zwei strukturellen Eigenschaften besitzen, führte zur Gewinnung neuer Pharmaka, die ebenfalls eine spezifische Affinität zum Acetylcholin-Rezeptor der motorischen Endplatte aufweisen. Pancuronium5 ist etwa 5fach stärker wirksam als D-Tubocurarin. Es senkt nicht den Blutdruck durch ganglionäre Blockade und setzt kein Histamin frei. Im Vergleich zu D-Tubocurarin tritt die Wirkung von Pancuronium schneller ein, hält aber fast ebensolange an. Pancuronium kann den Blutdruck und die Herzfrequenz ansteigen lassen. Es wird über die Nieren ausgeschieden, kumuliert daher bei Niereninsuffizierten Patienten. Bei Patienten, die unter der Wirkung von trizyklischen Antidepressiva stehen, ist mit einer verstärkten sympathotonen Reaktion nach Gabe von Pancuronium zu rechnen. Bei bestehenden Herzrhythmus-Störungen sollte die Anwendung von Pancuronium vermieden werden. Eine chemisch dem

Manche Narkotika besitzen "Curareartige Nebenwirkungen" an der motorischen Endplatte, dies gilt vor allem für Ether. Daher genügen in der Ether-Narkose kleinere Mengen von DTubocurarin oder Analoga, um eine neuromuskuläre Blockade hervorzurufen, "normale" Dosen würden zu einer übermäßig starken Reaktion führen. Angemerkt sei, daß auch die Antibiotika der Aminoglykosid-Gruppe in hohen Konzentrationen die neuromuskuläre Übertragung beeinträchtigen und synergistisch zu den Curare-artigen Muskelrelaxantien wirken. Ein quantitativer Vergleich der Wirksamkeit einiger Muskelrelaxantien beim Menschen ist in Abb. 12 (S. 14) dargestellt. 1 Alloferin 2 Prostigmin 3 Mestinon 4 Tensilon (nur über eine Internationale Apotheke erhältlich)

Pancuronium sehr nahe verwandte Substanz ist Vecuronium6, bei der die Methyl-Gruppe am Stickstoff des Piperidin-Ringes fehlt, der an den ARing gebunden ist. Vecuronium besitzt einen tertiären, bei physiologischem pH-Wert aber protonisierten, und im zweiten Piperidin-Ring einen quartären Stickstoff. In dieser Hinsicht gleicht es also dem D-Tubocurarin. Diese geringe chemische Veränderung beeinflußt die Pharmakokinetik: Die Wirkung setzt im Vergleich zu Pancuronium schneller ein, ist etwas stärker und klingt etwa doppelt so schnell ab. Es scheint eine Arzneimittelinterferenz mit Metronidazol zu bestehen: die Wirkung von Vecuronium wird verstärkt und verlängert. Atracurium7 ist pharmakokinetisch besonders interessant. Durch eine nicht vom Organismus abhängige chemische Reaktion wird diese Substanz pharmakologisch unwirksam; dadurch soll die Steuerbarkeit besonders gut sein. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt ca. 20 Minuten. Die Dosierungen liegen bei 0,3 bis höchstens 0,9 mg/kg Körpergewicht. An Nebenwirkungen werden ein geringer Blutdruckabfall und Zeichen der HistaminFreisetzung bis hin zu anaphylaktischen Reaktionen berichtet. Ob Atracurium einen Fortschritt darstellt, muß erst weitere Erfahrung lehren. Depolarisierende Hemmstoffe Bei der Untersuchung weiterer Substanzen, die dem vereinfachten Modell des D-Tubocurarin nachgebildet waren (2 positiv geladene StickstoffAtome im Abstand von 1,0 nm, 10 Atome zwischen ihnen), gelangte man zu Substanzen, die ebenfalls mit dem Acetylcholin-Rezeptor der motorischen Endplatte reagieren, im Gegensatz zum DTubocurarin aber nicht blockierend wirken, sondern wie Acetylcholin die Endplatte depolarisieren. Da diese Verbindungen sehr viel langsamer als Acetylcholin eliminiert werden, bleibt die Endplatte für längere Zeit depolarisiert und ist damit unerregbar. 8 (Succinyldicholin) wirkt am kürzesten von allen Muskelrelaxantien. Die Wirkung einer lähmenden Dosis (0,05-0,1 g intravenös) ist nach ca. 10 Minuten abgeklungen, da dieser Ester spontan und durch die unspezifische

5 Pancuronicum Curamed bzw. Organon 6 Norcuron 7 Tracrium 8 Lysthenon, Pantolax

Cholinesterase hydrolysiert wird (Abb. 116). Dabei wird als Durchgangsstufe der Monocholin-

296. Seite ester der Bernsteinsäure gebildet, der ebenfalls eine neuromuskulär blockierende Wirkung aufweist. Suxamethonium eignet sich besonders für sehr kurzdauernden Gebrauch und für Dauerinfusionen, die gut steuerbar sind. Eine häufig auftretende, aber harmlose Nebenwirkung besteht in muskelkaterartigen Schmerzen. Sie treten einen Tag nach der Injektion auf und können sämtliche Muskelgruppen betreffen. Diese Erscheinungen lassen sich durch eine Vorbehandlung mit DTubocurarin verhindern, die hierfür benötigten Mengen erzeugen selbst noch keinen neuromuskulären Block. Mit Nebenwirkungen von seiten des Kreislaufs muß gerechnet werden: vorübergehende Bradykardie und anschließend Tachykardie und Blutdruckerhöhung, die wohl über eine ganglionäre Erregung zu erklären ist. Während der Suxamethonium-Zufuhr kann der Serum-KaliumSpiegel bis zu toxischen Werten ansteigen. Die Kalium-Ionen, die zu dem Anstieg der extrazellulären und der Plasmakonzentration Anlaß geben, fließen entlang des Konzentrationsgradienten für Kalium durch die Endplattenmembran aus den Muskelzellen, solange die Endplatte, die weniger als 0,1% der Muskelfaser einnimmt, depolarisiert ist. Die Kalium-Freisetzung aus der Muskulatur nimmt exzessiv zu, wenn Muskeln denerviert sind, weil dann die gesamte Oberfläche des Muskels endplattenhaft mit einer Depolarisation (und Verkürzung) reagiert (s. oben und vgl. Abb. 114). Daher dürfen depolarisierende Muskelrelaxantien nicht angewandt werden, wenn bei einem Patienten Muskelgruppen Tage bis Wochen vor der Operation ihre Innervation verloren haben, wie es z.B. bei Unfällen durch Schädigung motorischer Nerven oder des Rückenmarkes möglich ist. Da Suxamethonium durch eine Kontraktur der äußeren Augenmuskeln den intraokulären Druck erhöht, ist es bei vielen Augenoperationen kontraindiziert. - Sehr selten ist eine starke und langanhaltende neuromuskuläre Lähmung nach normaler Dosierung von Suxamethonium beobachtet worden (erworbener

Dekamethonium ist eine sehr wirksame Substanz. Wie aufgrund des Wirkungsmechanismus zu erwarten ist, treten unmittelbar nach der Injektion kurzfristig Muskelfibrillationen auf. Neostigmin ist kein Antidot, sondern verstärkt die Wirkung von Dekamethonium, solange die zweite Phase des Dualblocks nicht eingetreten ist. Wie Tierversuche zeigen, scheint Dekamethonium unter manchen Bedingungen eine dualistische Wirkung zu besitzen: Kurz nach der Applikation steht immer die depolarisierende Wirkung im Vordergrund; daran mag sich dann aber eine zweite Phase anschließen, in der es als nichtdepolarisierender Hemmstoff wirkt, weil die Dissoziation vom Rezeptor nur sehr langsam erfolgt und nicht auf die Dauer ein Stimulus von dem Komplex ausgeht. Hexcarbacholin2 besteht strukturell aus zwei Molekülen Carbachol, die über eine Hexamethylenbrücke zwischen den N-Atomen der Carbaminsäure miteinander verbunden sind. Wie Dekamethonium löst es zuerst einen Depolarisations-Block aus, der in einen Curare-artigen Block übergeht (Dualblock). Die Substanz ist lange wirksam und wird daher zur Muskelrelaxation bei langfristiger künstlicher Beatmung (z.B. TetanusIntoxikation) benutzt.

Mangel oder genetisch bedingte Abartigkeit der Cholinesterase). Dieser Zustand kann durch Injektion hochgereinigter Cholinesterase1 verkürzt werden. Cholinesterase-Inhibitoren Der Wirkungsmechanismus dieser Substanzgruppe ist ausführlich auf S. 76 dargestellt. Hier soll nur die Anwendung dieser Pharmaka erwähnt werden, soweit sie in das Gebiet der neuromuskulären Übertragung fallen. - Cholinesterase-Hemmstoffe erhöhen an der motorischen Endplatte die Acetylcholin-Konzentration. Ein solcher Effekt ist erwünscht bei einer D-Tubocurarin-Überdosierung und zur Beendigung einer Curarisierung am Ende einer Narkose. Die Myasthenia gravis ist durch eine Insuffizienz der neuromuskulären Übertragung gekennzeichnet. Bei den meisten Erkrankten sind Antikörper gegen das Acetylcholin-Rezeptor-Protein nachweisbar; diese Antikörper binden sich an die Rezeptoren der postsynaptischen Membran und vermindern die Zahl der funktionstüchtigen Acetylcholin-Rezeptoren. Eine Entfernung der Antikörper aus dem Blut der Erkrankten durch Plasmapherese bessert den Krankheitszustand für einige Zeit. Manchmal führt auch eine 297. Seite operative Entfernung des Thymus zur Linderung des Krankheitsbildes. Auch ein verminderter Abbau des freigesetzten Acetylcholin muß den Zustand verbessern. So kann bei Myasthenia-gravis-Patienten eine Zunahme der Muskelkraft nach Gabe von Cholinesterase-Inhibitoren beobachtet werden. Im allgemeinen werden für diese Indikationen Neostigmin oder das länger wirksame Pyridostigmin (individuelle Dosierung, oral) verwendet; durch gleichzeitige Gabe von Parasympatholytika kann die störende Erregung des Parasympathikus abgemildert werden. Als Diagnostikum kann das kurzwirksame Edrophonium benutzt werden. Ein der Myasthenia gravis verwandtes Krankheitsbild wird als LambertEaton-Myasthenie bezeichnet, sie tritt im Gefolge von immunologisch-aktiven Neoplasmen auf. Es gibt Anhaltspunkte dafür, daß die Störung der

Die Möglichkeiten, die Skelettmuskelfasern direkt zu beeinflussen, sind sehr begrenzt. Der "naheliegende Gedanke", Substanzen, die die Kontraktionskraft des Herzmuskels steigern (wie z.B. Cardiosteroide oder Catecholamine), auch entsprechend bei Erkrankungen des Skelettmuskels zu verwenden, ist zum Scheitern verurteilt. Auch hemmende Substanzen, wie z.B. die Calcium-Antagonisten, sind am Skelettmuskel ohne Wirkung, jedenfalls in tolerablen Konzentrationen, die an der glatten Muskulatur schon stark wiksam sind. Dies spiegelt den unterschiedlichen Kopplungsmechanismus in Herz-, Skelett- und glatter Muskulatur wider. 1 Serumcholinesterase Behring 2 Imbretil

neuromuskulären Funktion präsynaptisch gelegen ist (mangelhafte Acetylcholin-Freisetzung). Auch in diesem Fall können Cholinesterase-Hemmstoffe günstige Wirkungen haben. 1.2 Beeinflussung des kontraktilen Apparates Dantrolen3 Diese Substanz hemmt die Kraft von Einzelkontraktionen des Skelettmuskels, ohne die tetanische Kraftentwicklung wesentlich zu vermindern. Als Wirkungsmechanismus wird angenommen, daß die für den Skelettmuskel notwendige Freisetzung von Calcium-Ionen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum unzureichend ist (Abb. 74). Die neuromuskuläre Übertragung und das fortgeleitete Aktionspotential werden nicht beeinflußt. Auf den Herzmuskel und die glatte Muskulatur hat Dantrolen in therapeutischen Dosen keine Wirkung. Dantrolen kann verwendet werden, um schmerzhafte spastische Zustände zu bessern, wie sie im Gefolge von multipler Sklerose, zerebralen Schäden (Hemi- und Paraplegie) oder Rückenmarksverletzungen auftreten können. Die individuelle Dosierung liegt im Bereich von 50-400 mg täglich per os, sie muß einschleichend erfolgen. Muskelverspannungen "rheumatischer" Genese sind keine Indikation für Dantrolen. - Die Nebenwirkungen sind in Abhängigkeit von der notwendigen Dosierung vor allem eine allgemeine Muskelschwäche, Diarrhöen und zentralnervöse Symptome wie Benommenheit, Schwindelgefühl und euphorische Stimmungslage. Auf eine Beeinträchtigung der Leberfunktion ist zu achten. Eine spezielle Indikation für Dantrolen ist die Behandlung der malignen Hyperthermie, die extrem selten durch eine Narkose und durch Neuroleptica (s. S. 394) ausgelöst werden kann und eine ungünstige Prognose besitzt. Die Ursache für die maligne Hyperthermie wird in einer ungehemmten Ca2+Ionen-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum gefolgt von einer Stoffwechselentgleisung und Hyperaktivität der Skelettmuskeln gesehen. Dabei wird das Mittel zunächst intravenös in einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht infundiert, später meist auf insgesamt 2,5 mg bis etwa 10 mg/kg

3 Dantamacrin

erhöht. Die weitere symptomatische Therapie wird dadurch nicht überflüssig.

298. Seite 2. Rückenmark Der Tonus der Skelettmuskulatur wird durch polysynaptische Reflexe aufrechterhalten. Dementsprechend beeinflussen Substanzen, die fördernd oder hemmend auf die polysynaptische Reflexausbreitung einwirken, die Funktion der Skelettmuskulatur. Ein Gift, das die Impulsausbreitung extrem zu steigern vermag, ist Strychnin. Da die Wirkung sich nicht nur auf das Rückenmark beschränkt, sondern auch in höheren Abschnitten des Zentralnervensystems nachweisbar ist, wird Strychnin bei den Analeptika erwähnt (S. 42). Dort wird auch im Zusammenhang mit der Therapie der Strychnin-Vergiftung auf Substanzen aufmerksam gemacht, die hemmend auf die polysynaptische Reflexausbreitung einwirken: Myotonolytika. Das Anxiolytikum Meprobamat1 ist auch ein Myotonolytikum (Formel s. S. 406). Sein dämpfender Effekt ist nicht auf das Rückenmark beschränkt, sondern auch am Hirnstamm nachweisbar. Daraus ergibt sich, daß Meprobamat und verwandte Substanzen benutzt werden können, um zu "sedieren". Was hier für Meprobamat gesagt wurde, gilt in verstärktem Maße für die Benzodiazepine (S. 407). - Das N-Isopropyl-Derivat vom Meprobamat, Carisoprodol2 genannt, kann zur Therapie eines pathologisch erhöhten Tonus der Skelettmuskulatur benutzt werden, wie er im Gefolge von spinalen oder zerebralen Prozessen oder als Symptom rheumatischer oder anderer entzündlicher Vorgänge vorkommt. Die Wirkung von Carisoprodol ist auch nicht auf das Rückenmark beschränkt; denn Benommenheit und verminderte Reaktivität als Ausdruck der Dämpfung höherer Abschnitte treten auf. Es ist deshalb kontraindiziert, wenn von den Patienten Tätigkeiten ausgeübt werden, die größere Aufmerksamkeit erfordern. Außerdem kommen Hautreaktionen vor. Eine andere Verbindung mit ähnlicher Indikation, aber wohl noch geringerer Wirksamkeit ist Chlormezanon3. Eine besondere Weiterentwicklung, die neben der

Der Begriff Myotonolytika umfaßt Pharmaka, die auf Rückenmarksebene wirken. Ersollte von dem Begriff Muskelrelaxantien abgegrenzt werden, der Substanzen bezeichnet, welche die Erregungsübertragung in der motorischen Endplatte hemmen. 1 Urbilat 2 Sanoma 3 Muskel-Trancopal = 2(pChlorphenyl)-3-methyl-1, 3-thiazan4-on-1, 1-dioxid 4 Musaril 5 Sirdalud 6 Lioresal

muskelrelaxierenden Wirkung auch psychischentspannende Eigenschaften besitzt, ist die Gruppe der Benzodiazepin-Derivate, so z.B. Diazepam bzw. eine strukturanaloge Substanz, Tetrazepam4, das statt eines Phenylringes einen Cyclohexenyl-Ring trägt. Die Benzodiazepine haben die obengenannten Substanzen weitgehend abgelöst. Eine Wirkung, die der von Benzodiazepinen vergleichbar ist, besitzt Tizanidin5, das hemmend auf exzitatorische Interneurone wirkt. Abgeleitet von der gammaAminobuttersäure (GABA), die im Zentralnervensystem eine hemmende Wirkung ausübt, ist das Myotonolytikum Baclofen6. Baclofen trägt an der gamma-Aminobuttersäure in betaPosition einen p-Chlorphenyl-Rest. Es ist ein Agonist an GABAB-Rezeptoren. Die Senkung des Muskeltonus wird auf Rückenmarksebene ausgelöst. Baclofen ist wirksam bei spastischen Zuständen, die durch Schädigung des Rückenmarks hervorgerufen sind, wie multipler Sklerose oder Traumen. Zerebrale Krampfanfälle, Parkinsonismus oder rheumatische Verspannungen sind keine Indikation für Baclofen. Als Nebenwirkungen stehen zerebrale Effekte im Vordergrund, insbesondere Benommenheit. Fälle von Mißbrauch wurden beschrieben. 299. Seite 3. Extrapyramidales System, Mittel gegen den Parkinsonismus Um den Zustand des DopaminMangels und (relativen) Überschusses an Acetylcholin zu bessern, gibt es zwei medikamentöse Prinzipien: Förderung der dopaminergen Seite: - MAO-B-Hemmstoffe wie Selegilin zur Konservierung von vorhandenem Dopamin; Dopamin-Vorstufe L-Dopa kombiniert mit einem nicht ZNS-gängigen Hemmstoff der DopaDecarboxylase wie z.B. Carbidopa +(f Anstieg der Dopamin-Konzentration im Corpus striatum; -D2Dopaminrezeptor-Agonisten wie Bromocriptin. Schwächung der cholinergen Seite: gut ZNSgängige Muskarinrezeptor-Antagonisten wie Biperiden. Unklar ist der Angriffspunkt von Amantadin. ß

Neben der klassischen Form des Parkinsonismus, die an einen Zelluntergang gebunden ist, treten auch primär funktionelle Störungen im Gefolge von Arzneimitteltherapien auf ("Parkinson-oid", iatrogener Parkinsonismus). Dabei kann es sich um eine Verminderung der Speicherung von Dopamin in den Neuronen handeln, woraus sich ein Mangel an Überträgersubstanz ergibt. Diese Nebenwirkung wird nach langdauernder Gabe von Reserpin oder alpha-Methyl-Dopa beobachtet und entspricht dem Einfluß dieser Pharmaka auf die NoradrenalinSpeicher (S. 112 und 114). Häufiger wird eine funktionelle Störung der extrapyramidalen Motorik durch Arzneimittel ausgelöst, die Dopamin-

Um den Zustand des Dopamin-Mangels und (relativen) Überschusses an Acetylcholin zu bessern, gibt es zwei medikamentöse Prinzipien: Förderung der dopaminergen Seite: - MAO-B-Hemmstoffe wie Selegilin zur Konservierung von vorhandenem Dopamin; Dopamin-Vorstufe L-Dopa kombiniert mit einem nicht ZNS-gängigen Hemmstoff der DopaDecarboxylase wie z.B. Carbidopa +(f Anstieg der Dopamin-Konzentration im Corpus striatum; -D2Dopaminrezeptor-Agonisten wie Bromocriptin. Schwächung der cholinergen Seite: gut ZNSgängige Muskarinrezeptor-Antagonisten wie Biperiden. Unklar ist der Angriffspunkt von Amantadin. / ß Der Morbus Parkinson ist durch folgende Symptome gekennzeichnet: Ruhetremor, Bradykinese, Rigidität und Haltungsstörungen. Morphologisch liegt dieser motorischen Störung ein Untergang von Zellen im Nucleus niger zugrunde, deren Axone im Striatum enden und dort Dopamin als Überträgersubstanz freisetzen. Durch dieses Dopamin wird eine cholinerge Übertragung im extrapyramidalen System hemmend beeinflußt. Fallen die dopaminergen Neurone aus, so ist die cholinerge Übertragung folglich enthemmt. Daher kann die Parkinson-Symptomatik auch als Ausdruck einer relativ zu starken Aktivität der cholinergen Übertragung betrachtet werden. Der Untergang von Zellen im Nucleus niger hat folgende Ursachen: Enzephalitis, Arteriosklerose von Hirngefäßen, degenerative Erkrankungen des Gehirns, Vergiftungen (z.B. Kohlenmonoxid, Mangan). Bei RauschgiftAbhängigen werden in neuester Zeit neurologische Störungen beobachtet, die einem Parkinsonismus entsprechen. Die nähere Analyse ergab, daß die Betroffenen eine Pethidin-Vorstufe konsumiert hatten. Es handelt sich um 1-Methyl-4-phenyl-1,2,5,6tetrahydropyridin (MPTP). Diese Substanz schädigt nigrostriatale Dopamin-haltige Neurone. Auch im Tierversuch läßt sich mit dieser Verbindung ein Parkinson-artiges Bild erzeugen. Bei der Therapie des Parkinsonismus wird angestrebt, das Ungleichgewicht zwischen der Dopamin- und der

Rezeptoren besetzen und eine Dopaminantagonistische Wirkung aufweisen. Diese Blockade von DopaminRezeptoren führt ebenso zu einer Enthemmung der cholinergen Übertragung, wie ein Ausfall der dopaminergen Neurone. Eine Reihe von Neuroleptika, sowohl vom Phenothiazin-Typ wie vom Butyrophenon-Typ, und Metoclopramid blockieren DopaminRezeptoren. In Abhängigkeit von Dosierung und Dauer der Anwendung tritt bei der Therapie mit den genannten Substanzen gelegentlich ein iatrogener Parkinsonismus auf (S. 392 und 367). Sonderformen dieser Störung werden als dyskinetisches Syndrom und arzneimittelbedingte Akathisie bezeichnet. Die bisher erwähnten funktionellen Parkinson-Formen treten während der Therapie mit Arzneimitteln auf. Davon abzugrenzen ist die Spätdyskinesie (tardive Dyskinesie), die sich erst nach jahrelanger Therapie mit bestimmten Neuroleptika entwickeln kann und nach Absetzen des Neuroleptikum verschlimmert. Es wird vermutet, daß sich unter dem Einfluß der Psychopharmaka gewissermaßen als Versuch, deren Dopaminantagonistische Wirkung zu kompensieren, eine erhöhte Empfindlichkeit des DopaminRezeptor-Systems einstellt, sei es durch eine Veränderung der Eigenschaften oder der Zahl der Dopamin-Rezeptoren. Diese Veränderungen machen sich besonders bemerkbar, wenn das Pharmakon abgesetzt ist und Dopamin nun an einem relativ zu empfindlichen Rezeptor-System angreift. Im Falle der Spätdyskinesie liegt also eine zu starke Dopamin-Wirkung vor; daher sind die unten vorgestellten Therapieprinzipien zur Behandlung dieser Form des Parkinsonismus ungeeignet und rufen eine Verschlechterung der Symptomatik hervor. 1-Methyl-4-phenyl-1,2,5,6tetrahydro-pyridin (vergl. PethidinFormel)

Acetylcholin-Wirkung an den entscheidenden Synapsen im Striatum zu vermindern, indem entweder die dopaminerge Seite gestärkt oder die cholinerge Seite abgeschwächt wird. In beiden Fällen würde die durch Dopamin-Mangel bedingte Enthemmung der cholinergen Übertragung gebessert.

300. Seite MAO-B-Hemmstoff Selegilin Dopamin wird von der Monoaminoxidase oxidativ desaminiert und damit biologisch inaktiviert. Im Organismus sind 2 Isoenzyme der MAO vorhanden, die Typen A und B, die sich durch ihre Substrat-Spezifität, durch unterschiedliche Hemmstoffe und verschiedene Lokalisationen voneinander trennen lassen. Das Dopamin als Überträgersubstanz nigrostriataler Neurone wird im Striatum durch die MAO-B abgebaut. Dieser Abbau kann durch den MAO-BHemmstoff Selegilin1 vermindert werden. Bei der Interaktion von (-)-Selegilin mit der MAO-B wird der N-ständige Propinyl-Rest auf das Enzym übertragen, das damit gehemmt ist. Der verbleibende Rest entspricht den (-)-Methamphetamin. Als Metabolite entstehen in der Leber (-)Methamphetamin und auch (-)-Amphetamin. Diese wirken schwächer zentral erregend als ihre (+)Enantiomere (S. 88), die Psychoanaleptika sind. Die Dosierung liegt bei 5 mg 2mal täglich. Es kann zusätzlich bei unzureichendem Effekt einer DOPATherapie gegeben werden, aber auch als erste Maßnahme bei sich abzeichnendem Parkinsonismus. Es wird berichtet, daß Seleginin das Fortschreiten der Erkrankung verzögert. Dopamin-Vorstufe Levodopa (L-Dopa)7 Da Dopamin die Blut-Liquor-Schranke nicht zu überwinden vermag, kann der Dopamin-Gehalt im Striatum nur durch die Gabe der physiologischen Vorstufe L-Dopa erhöht werden. L-Dopa gelangt über den Aminosäure-Transport-Mechanismus aus dem Blut in den Liquor. Dopa-Decarboxylase, die im Organismus überall vorhanden ist, verwandelt auch im ZNS L-Dopa zu Dopamin (S. 90). Es müssen allerdings sehr hohe Dosen gegeben werden (4-8 g täglich), damit genügend L-Dopa in das Gehirn transportiert wird, da überall, vor allem in der Darmwand und in der Leber, schon Dopamin entsteht. Daher treten bei dieser Therapie auch starke Dopamin-bedingte Nebenwirkungen auf: orthostatische Hypotonien, Arrhythmien und, über

(R)(-)-Selegilin (MAO-B-Hemmstoff) Die Dopa-Decarboxylase ist ein Pyridoxin-abhängiges Enzym, dessen Aktivität durch vermehrte Aufnahme von Pyridoxin gesteigert werden kann. Die gesteigerte Umwandlung von LDopa in Dopamin in der Peripherie vermindert das Angebot von L-Dopa an das Zentralnervensystem und damit die therapeutischen sowie die zentraltoxischen Wirkungen (s.u.). Dementsprechend kann eine zusätzliche Pyridoxin-Zufuhr (z.B. durch ein "Multi-Vitamin-Präparat") zu einer Interferenz mit der Parkinsonismus-Therapie führen. Bei der Kombination von L-Dopa mit einem Decarboxylase-Hemmstoff spielen Veränderungen der PyridoxinAufnahme keine Rolle.

die Area postrema ausgelöst, Nausea und Erbrechen. Eine wichtige Verbesserung der Therapie wurde dadurch erreicht, daß gleichzeitig mit L-Dopa ein Hemmstoff der Dopa-Decarboxylase gegeben wird, der allerdings nicht in das ZNS eindringen darf. Dieser vermindert die Umwandlung von L-Dopa in Dopamin in der Peripherie, nicht dagegen im Gehirn. Zwei derartige Hemmstoffe der DopaDecarboxylase sind Carbidopa2 und Benserazid3, die in Kombination mit L-Dopa im Handel sind. Die gleichzeitige Gabe von vL-Dopa und DecarboxylaseHemmstoff besitzt große Vorteile: die Tagesdosierung von L-Dopa kann erheblich gesenkt werden (0,3-0,6 g), da der periphere Verlust an L-Dopa vermindert ist, und die peripheren, Dopamin-bedingten Nebenwirkungen sind reduziert (auch das über die Area postrema ausgelöste Erbrechen). Die Dosierung hat sich nach dem Effekt, nämlich dem Grad der Besserung des Parkinsonismus sowie dem Ausmaß der Nebenwirkungen, zu richten. Sie hat mit kleinen Dosen zu beginnen, die langsam gesteigert werden, bis ein optimaler Zustand erreicht ist. LDopa ist nicht wirksam gegen durch Dopaminantagonistische Arzneimittel ausgelöste ParkinsonFälle, da die Dopamin-Rezeptoren ja blockiert sind. Die zentralen Nebenwirkungen, die unter der 301. Seite Kombinationstherapie auftreten können, sind choreatische Bewegungsstörungen, Halluzinationen, paranoische und delirante Zustände. Die Effektivität der Kombinationstherapie klingt im Laufe einiger Jahre ab. Es wird vermutet, daß die Basalganglien langsam an Dopa-Decarboxylase verarmen, so daß keine Umwandlung in Dopamin mehr an den entscheidenden Stellen erfolgt. Die Anti-ParkinsonWirksamkeit von L-Dopa kann zeitweise unabhängig von seinem aktuellen Plasmaspiegel sein, so daß ein plötzlicher Wechsel zwischen Mobilität und Immobilität beim Betroffenen ("on-off-Phänomen") beobachtet wird. Vermutlich behindert ein Ansteigen der Konzentration anderer Aminosäuren im Plasma den Transport von L-Dopa durch die Blut-LiquorSchranke. Der Kranke sollte daher Protein-haltige

Carbidopa Benserazid Amantadin6 Das als Virustatikum eingeführte Pharmakon (S. 557) hat in manchen Fällen eine günstige Wirkung beim Parkinsonismus. Dosen von 100 bis 200 mg täglich sind notwendig, der Effekt setzt erst in einigen Tagen ein. Die günstige Wirkung klingt allerdings häufig nach kurzer Zeit (eventuell nach Monaten) wieder ab. Amantadin kann mit anderen Anti-Parkinson-Mitteln kombiniert werden. Sein genauer Wirkungsmechanismus ist nicht bekannt (Erhöhung der extrazellulären Dopamin-Konzentration?). Die häufig auftretenden peripheren wie zentralen Nebenwirkungen gleichen denen der

Nahrung gleichmäßig über den Tag verteilt zu sich nehmen. Dopamin-Agonist Bromocriptin4 Dieses halbsynthetische, Brom-haltige Secale-Alkaloid (S. 151) ist ein Dopamin-D2-Agonist, der gut in das ZNS eindringt. Durch die Gabe von Bromocriptin können manche Fälle von Parkinsonismus günstig beeinflußt werden, z.B. bei "on-off-Phänomenen". Es ist kein Mittel der ersten Wahl, kann aber vorteilhaft angewendet werden, wenn die Wirksamkeit einer LDopa-Therapie abklingt. Die Dosierung soll niedrig beginnen und muß häufig bis zu Tagesdosen von 2040 mg gesteigert werden. Die Nebenwirkungen sind im allgemeinen sehr ausgeprägt und können peripherer und zentraler Natur sein: orthostatische Hypotonie, Arrhythmien, Angina-pectoris-Anfälle, Nausea, Erbrechen, Dyskinesien, Konfusion, Halluzinationen. Ähnlich wie Bromocriptin wirken die Dopamin-Agonisten Lisurid5 und Pergolid. Anticholinergika Die gesteigerte Übertragung in den enthemmten cholinergen Synapsen des Striatum kann auch dadurch gebessert werden, daß ein Teil der postsynaptischen Acetylcholin-Rezeptoren blockiert wird. Da es sich um Rezeptoren vom Muscarin-Typ handelt, ist es verständlich, daß Atropin bzw. Belladonna-Extrakt das Krankheitsbild des Parkinsonismus abschwächten. Diese Therapie war die erste Möglichkeit, den Kranken eine gewisse Erleichterung zu verschaffen. Allerdings können die von Atropin benötigten Dosen sehr hoch sein, eventuell bis 20 mg täglich. Damit ist der gesamte Parasympathikus ausgeschaltet, und es treten die entsprechenden vegetativen Störungen auf: z.B. Mundtrockenheit, Akkommodationsstörung, Tachykardie, Obstipation, Harnretention. Zentrale Nebenwirkungen derartig hoher Atropin-Dosen sind Verwirrtheitszustände und Halluzinationen. Es bedeutete daher einen Fortschritt in der cholinolytischen Therapie, als Substanzen entwickelt wurden, die aufgrund ihrer Löslichkeitseigenschaften besser als Atropin in das ZNS einzudringen vermögen. Damit besteht dann ein

Anticholinergika. 1 Movergan 2 in Nacom enthalten 3 in Madopar enthalten 4 Kirim, Pravidel 5 Cuvalit, Dopergin 6 PK-Merz, Viregyt

günstigeres Verhältnis zwischen zentraler und peripherer Wirkung. Derartige Cholinolytika sind

302. Seite Benzatropin1, Biperiden2, Bornaprin3, Metixen4, Trihexyphenidyl5, und Procyclidin6. Aber auch bei diesen Verbindungen ist mit Atropin-artigen Nebenwirkungen zu rechnen. Hieraus ergeben sich auch die Kontraindikationen wie Tachyarrhythmien, Prostata-Adenom, Engwinkelglaukom, schwere Zerebralsklerose. Die Dosierung hat wiederum einschleichend zu erfolgen, bis das individuelle Optimum zwischen Besserung des Zustandes und dem Auftreten von Nebenwirkungen erreicht ist. Der therapeutische Effekt der Anticholinergika klingt im Verlauf von Jahren ab. Ob zwischen den einzelnen Substanzen Unterschiede bestehen und welches Medikament im Einzelfall zuerst eingesetzt werden soll, ist schwer zu sagen. Die Cholinolytika dürfen nicht plötzlich abgesetzt werden, weil eine völlige Immobilisation der Kranken auftreten kann.

Zusatztherapie 1 Cogentinol 2 Akineton 3 Sormodren 4 Tremarit 5 Artane 6 Osnervan

303. Seite NOZIZEPTIVES SYSTEM Kapitel 11 1. Lokalanästhetika 2. Opiate, Opioide 3. Antipyretische Analgetika und Säureantiphlogistika Schmerzen sind ein komplexer Bewußtseinsinhalt, dem vergleichsweise einfache somatische Vorgänge zugrunde liegen können. Die Auslösung erfolgt im allgemeinen durch Erregung eines "Schmerzrezeptors" (Endaufzweigungen afferenter Nerven ohne spezialisierte Endigungen, deren Perikaryen in den Spinalganglien liegen). Die in den Nervenenden generierten Impulse werden im Hinterhorn des Rückenmarks umgeschaltet auf die VorderSeitenstränge und dann im Gehirn weitervermittelt. Der Thalamus, das limbische System und die sensible Hirnrinde sind an der Verarbeitung und der Bewußtwerdung der Schmerzimpulse beteiligt. Das Bewußtwerden eines Schmerzimpulses hängt u.a. von der augenblicklichen affektiven Situation des Betroffenen ab. Aber auch die SchmerzimpulsLeitung unterliegt im Rückenmark einer Modulation. Absteigende Neurone des antinozizeptiven Systems können die synaptische Umschaltung von Schmerzimpulsen hemmen. Im antinozizeptiven System spielen verschiedene Überträgersubstanzen eine Rolle, sehr wichtig sind die endogenen Opioide. Auf drei Ebenen, nämlich Impulsentstehung, Impulsleitung und Bewußtwerdung des Schmerzimpulses, kann durch Arzneimittel hemmend in das Geschehen eingegriffen werden. Die Impulsentstehung kann unterdrückt

werden 1. durch Verminderung der Empfindlichkeit der "Schmerzrezeptoren" durch Hemmstoffe der Prostaglandin-Synthese und 2.durch eine Unterdrückung des Erregungsvorganges in den Nervenendigungen durch Lokalanästhetika. Auch die Impulsleitung kann durch Lokalanästhetika aufgehoben werden. Ebenfalls einen lokalen Effekt üben die Opioide aus, die die Impulsumschaltung auf bestimmte Rückenmarksbahnen hemmend beeinflussen. Schließlich kann die Bewußtwerdung des Schmerzes in charakterischer Weise durch Opioide so abgewandelt werden, daß "der

304. Seite Schmerz nicht mehr weh tut". Weniger spezifisch greifen auch psychoaktive Substanzen wie Neuroleptika, Antidepressiva, Ethanol, das Narkotikum Ketamin (dissoziative Analgesie) in die Verarbeitung von Schmerzimpulsen ein. 1. Lokalanästhetika Wirkungen: Hemmung der Bildung und Fortleitung von Aktionspotentialen durch Blockade des Natriumkanals. Effekte erwünscht in nozizeptiven Nerven: --> lokale Analgesie. Unerwünscht in Herz (AV-Block, Herzstillstand) und Gehirn (Krämpfe, Atemstillstand). Daher systemische Wirkung vermeiden durch: lokale Applikation, Zusatz eines Vasokonstriktors, Verwendung chemisch labiler Substanzen. Applikationsarten: Oberflächen-, Infiltrations-, Leitungs-, Spinal-Anästhesie. Wirkstoffe besitzen einen aromatischen Ring und in der Seitenkette einen protonisierbaren Stickstoff: Na-Kanal Blockade in der protonisierten Form, Überwindung von biologischen Membranen in der ungeladenen, hydrophoben Form. Substanzbeispiele, vom Estertyp: Procain und Tetracain, vom Amidtyp: Lidocain, Articain, Bupivacain. 1. Lokalanästhetika Wirkungen: Hemmung der Bildung und Fortleitung von Aktionspotentialen durch Blockade des Natriumkanals. Effekte erwünscht in nozizeptiven Nerven: --> lokale Analgesie. Unerwünscht in Herz (AV-Block, Herzstillstand) und Gehirn (Krämpfe, Atemstillstand). Daher systemische Wirkung vermeiden durch: lokale Applikation, Zusatz eines Vasokonstriktors, Verwendung chemisch labiler Substanzen. Applikationsarten: Oberflächen-, Infiltrations-, Leitungs-, Spinal-Anästhesie. Wirkstoffe besitzen einen aromatischen Ring und in der Seitenkette einen protonisierbaren Stickstoff: Na-Kanal Blockade in

Alle Befunde zusammengenommen deuten darauf hin, daß die historische Vorstellung nicht zutrifft, die Lokalanästhetika konkurrierten als Kationen mit Na+-Bindungsstellen im Na-Kanal. Es kann ebensogut angenommen werden, daß lokalanästhetisch wirksame Substanzen sich in der Interphase, die von den Porenproteinen und den hydrophoben Fettsäureketten der Phospholipide gebildet werden, einlagern und auf diese Art und Weise die "KanalFunktionen" modulieren. Das Argument, die Wirkung der Lokalanästhetika sei stereospezifisch, ist nicht beweisend für einen speziellen "Lokalanästhetikum-Rezeptor", weil die Stereoselektivität nicht sehr ausgeprägt ist (Faktor 2-10, vergleiche damit die Stereoselektivität "echter" Rezeptoren, die bis zum 1000fachen geht). Die geringe Stereospezifität könnte auch dadurch mitbedingt sein, daß alle Biomembranen von sich aus bereits aus Enantiomeren-Bausteinen aufgebaut sind.

der protonisierten Form, Überwindung von biologischen Membranen in der ungeladenen, hydrophoben Form. Substanzbeispiele, vom Estertyp: Procain und Tetracain, vom Amidtyp: Lidocain, Articain, Bupivacain. Unter Lokalanästhesie wird eine örtlich begrenzte, reversible Ausschaltung der Schmerzrezeptoren bzw. der ihnen zugehörigen afferenten Nervenfasern verstanden. Lokalanästhetika sind dementsprechend Pharmaka, die vorübergehend die Schmerzauslösung hemmen. Der Angriffspunkt dieser Substanzen, die immer örtlich begrenzt appliziert werden, liegt in den afferenten Nerven und sensiblen Endorganen. Die Lokalanästhetika sind keine Pharmaka, die die Funktion des Gehirns und damit die Schmerzperzeption beeinflussen. Bei Aufnahme in den gesamten Organismus sind die Lokalanästhetika recht toxisch, daher muß eine schnelle Resorption unbedingt vermieden werden. Über den Wikungsmechanismus der Lokalanästhetika ist folgendes bekannt: Die Impulsleitung im Nerven kommt im Aktionspotential zum Ausdruck, das an der Nervenzellmembran entlangläuft. Dieser elektrischen Erregung liegt ebenso wie am Muskel eine Permeabilitätsänderung für Kationen zugrunde. Der Anstieg des Aktionspotentials, also die Depolarisation, entspricht einer starken, schlagartigen Zunahme der NatriumPermeabilität infolge einer Öffnung von NatriumKanälen. Dies führt zu einem Einstrom von Na-Ionen in die Zelle entlang dem Gradienten. Ein damit vergleichbarer Prozeß spielt sich wahrscheinlich bei der Impulsbildung im sensiblen Endorgan ab. Lokalanästhetikum-Moleküle verringern die Wahrscheinlichkeit, daß sich die Na-Kanäle auf den entsprechenden Reiz hin öffnen. Damit wird die Auslösung und Fortleitung von Aktionspotentialen erschwert oder sogar unterdrückt. Ihren eigentlichen Wirkort im 305. Seite

oder am Na-Kanal-Protein können die Lokalanästhetika aber nicht von der Außenseite der Membran direkt erreichen wie etwa Tetrodotoxin, sondern nur über die hydrophobe Phase des Plasmalemm. Dies erklärt zwei Befunde, nämlich daß quaternisierte Lokalanästhetikum-Moleküle unwirksam sind (auch am isolierten Axon) und daß die Stärke der Wirksamkeit zur Hydrophobie des Moleküls korreliert ist. Je größer die Hydrophobie des aromatischen Molekül-Anteils, desto stärker ist die Substanz wirksam. Auch nicht geladene Verbindungen können lokalanästhetisch wirken, wie z.B. das schon 1890 gefundene Benzocain, das als Venenverödungsmittel eingesetzte Polidocanol und das Lösungsmittel Dimethylsulfoxid (DMSO). Die große strukturelle Heterogenität der zahlreichen lokalanästhetisch wirksamen Substanzen zeigt, daß der oder die Bindungsorte recht geringe Strukturanforderungen stellen. Wichtig scheint zu sein, daß die Verbindungen einen apolaren Anteil besitzen. Im Molekül eines typischen Lokalanästhetikum ist neben einem apolaren Ringsystem eine tertiäre oder sekundäre AminoGruppe enthalten, die in den handelsüblichen Lösungen als Salz vorliegt und sich bei physiologischem pH-Wert zum Teil in die freie Base umwandelt. Nur die freie Base kann Gewebsbarrieren durchdringen (Abb. 118). Für die Wirkung scheint aber die kationische Form ausschlaggebend zu sein, in der das Stickstoff-Atom vierbindig ist. Die Wirksamkeit eines Lokalanästhetikum wird damit in erster Linie dadurch bestimmt, wie groß der Anteil an freier Base ist, der im Gewebe geformt wird. Dies wiederum ist vom pH-Wert des Milieus und vom pK-Wert der Substanz abhängig (S. 49): je alkalischer, um so mehr freie Base und umgekehrt (da im entzündeten Gewebe ein

Abb. 118 Schematische Darstellung eines Nervenquerschnittes. Der Endoneuralraum mit den Axonen bildet ein Kompartiment, das sowohl vom Gefäßsystem wie vom umgebenden Extrazellulärraum durch kontinuierliche Barrieren abgeschlossen ist. Die Endothelien der Kapillaren und die Perineuralscheide sind durch Zonulae occludentes (tight junctions) verbunden; daraus ergeben sich Schranken, die nur durch lipidlösliche Substanzen überwunden werden können. Über die Bedeutung der Perineuralscheide als Lipidbarriere für den Wirkungsmechanismus der Lokalanästhetika s. Text

306. Seite mehr saurer pH-Wert herrscht, erklärt dies die geringere Wirksamkeit der Lokalanästhetika unter dieser Bedingung). Ausgehend vom Cocain wurde seit etwa der Jahrhundertwende eine außerordentlich große Anzahl von lokalanästhetisch wirksamen Substanzen synthetisiert. Für den praktischen Gebrauch genügen einige wenige Pharmaka. Diesen Verbindungen gemeinsam ist eine bestimmte Atomgruppierung (s. Darstellung der Formeln), die auch dann vorliegt, wenn die Substanzen ganz verschiedenen chemischen Grundkörpern zugehören. Die notwendigen Gruppen für den klassischen Typ der Lokalanästhetika sind - die sekundäre oder tertiäre Amino-Gruppe, -der polare CarboxySauerstoff, der einem Ester oder einem Säureamid angehören kann (der Abstand zwischen den beiden aktiven Zentren beträgt 2 bis 4 Atome), und -ein apolarer Ring. Weitere Substituenten sind für die eigentliche lokalanästhetische Wirkung ohne größere Bedeutung, beeinflussen aber wesentlich physikochemische Eigenschaften, wie Löslichkeit, Diffusionsgeschwindigkeit, pH-Abhängigkeit der Bildung freier Basen und die Abbaufähigkeit im Gewebe. Es gibt eine große Anzahl von praktisch verwendbaren Lokalanästhetika, die aber keine Vorteile gegenüber den unten genannten besitzen. Bei der Lokalanästhesie sind vier verschiedene Formen der Applikation zu unterscheiden: 1. Oberflächenanästhesie von Schleimhäuten (und Wundflächen). Das Pharmakon wird auf die Oberfläche aufgebracht und diffundiert zu den sensiblen Rezeptoren und feinen Ästen der sensiblen Nerven. 2.Infiltrationsanästhesie. Das Lokalanästhetikum wird in das Gewebe injiziert, verteilt sich dort und gelangt an die sensiblen Endorgane und die feinen Äste der afferenten Nerven. 3.Leitungsanästhesie. Das Anästhetikum wird an den Nervenstamm gebracht und blockiert die Leitung im Verlauf des afferenten Nerven. Die Spinalanästhesie und ihre Modifikationen sind ein Spezialfall der Leitungsanästhesie. Zur Lumbalanästhesie werden häufig durch Zusätze hyperbar gemachte Lösungen der Lokalanästhetika benutzt, um ein zu schnelles Abdiffundieren der Substanz vom Ort der Injektion im Liquorraum zu verhindern, da es zu schweren Zwischenfällen kommt, wenn das Lokalanästhetikum die Zentren in der Medulla oblongata erreicht. 4.Intravenöse regionale Anästhesie. Dieses Verfahren besteht darin, daß nach Erzeugung einer Blutleere und Anlegung einer Manschette (Unterbrechung der Durchblutung) eine intravenöse Injektion eines Lokalanästhetikum in die blutleere Extremität erfolgt. Zweckmäßig sind größere Volumina, um das kollabierte Gefäßsystem weitgehend wieder aufzufüllen. Es müssen Lokalanästhetika mit möglichst geringer systemischer Toxizität verwandt werden. Je nach Größe der ausgeschalteten Region werden 40-80 ml der Lösung benötigt. Die lokale Anästhesie hat sich 307. Seite

nach 10-15 Minuten ausgebildet, die Blutleere darf für 30-120 Minuten bestehen, nach Öffnung der Manschette klingt die Anästhesie in 2-5 Minuten wieder ab. Zur Verminderung systemischer Wirkungen des Lokalanästhetikum kann die Blutleere frühestens 15 Minuten nach Zufuhr des Pharmakon beendet werden. Bei diesem Verfahren dürfen der Lokalanästhetikum-Lösung keine vasokonstriktorischen Substanzen zugesetzt werden. Die Lokalanästhetika blockieren nicht spezifisch die sensiblen Nerven; die motorischen Nervenfasern können ebenfalls ihre Leitfähigkeit verlieren. Die Empfindlichkeit der einzelnen Nervenfasern ist jedoch dem Faserdurchmesser invers korreliert: Da die sensiblen Nervenfasern dünner sind als die motorischen, werden sie zuerst blockiert. Die Konzentration der Lokalanästhetika ist jeweils so gewählt, daß sie gerade ausreicht, die afferenten Fasern zu lähmen. Bei der Plexus-, Epidural- und Spinal-Anästhesie werden so hohe Konzentrationen gewählt, daß auch die efferenten Fasern blockiert werden. Manche gebräuchlichen Lokalanästhetika wirken gefäßerweiternd (so entsteht z.B. bei der Hydrolyse von Procain die vasodilatatorische Substanz Diethylamino-ethanol). Sie müssen daher bei der praktischen Anwendung mit einer vasokonstriktorischen Substanz aus folgenden Gründen versetzt werden: - Das operative Vorgehen im anästhetischen Bereich wird durch eine Blutleere erleichtert, -bei verminderter Durchblutung des betreffenden Areals wird das Lokalanästhetikum nur langsam abtransportiert. Dies verlängert die Wirkungsdauer und reduziert die Systemtoxizität. Als Vasokonstriktoren werden Noradrenalin1 oder Adrenalin2 zugesetzt. Die Dosierung dieser Zusätze muß sehr genau beachtet werden, da Catecholamine außerordentlich wirksame und nach Resorption toxische Substanzen sind. Insgesamt dürfen von Noradrenalin bzw. Adrenalin nicht mehr als 0,25 mg (entspricht 5 Tropfen der Lösung 1:1000) für eine einmalige Lokalanästhetikum-Anwendung benutzt werden, gleichgültig ob es sich zum Beispiel um die Injektion von 2,0 ml 2%iger Procain-Lösung zur Leitungsanästhesie oder um eine Injektion von 100

1 Arterenol 2 Suprarenin

ml 0,5%iger Procain-Lösung zur Infiltrationsanästhesie handelt. Bei Patienten, die auf Catecholamine überempfindlich reagieren, können andere vasoaktive Substanzen zugesetzt werden, z.B. das Vasopressin-Analogon Felypressin. Die Lokalanästhetika besitzen folgende Nebenwirkungen, die zu schweren Zwischenfällen führen können: 1. Eine hemmende Wirkung auf das Herz, die vorwiegend dann zustande kommt, wenn momentan durch eine zu große Resorptionsgeschwindigkeit oder akzidentelle intravenöse Injektion eine zu hohe Konzentration im Herzen anflutet. Wie am Nerven ist vornehmlich die Erregungsausbreitung gehemmt. Es kann ein totaler atrioventrikulärer Block mit Kammerstillstand auftreten, der in wenigen Minuten zum Tode des Patienten an zentraler

308. Seite Anoxie führt (dann auch Auftreten anoxischer Krämpfe). Die Therapie muß darin bestehen, innerhalb der ersten Minute die Herzaktion wieder zu beleben. Die Pharmaka, die das Herz am stärksten stimulieren, sind Adrenalin und Isoproterenol (Abb. 119). Sie müssen intravenös oder auch bei liegendem Trachealtubus intratracheal appliziert werden, in beiden Fällen ist eine Herzmassage notwendig. 2.Eine "erregende" Wirkung auf das Zentralnervensystem, die durch eine Hemmung inhibitorischer Neurone ausgelöst wird. Dieser Effekt hängt vorwiegend von der resorbierten Gesamtmenge des Lokalanästhetikum ab. Leichte Symptome sind periorales Kribbeln, "Klingeln" in den Ohren, verwaschene Sprache, Ruhelosigkeit, Tremor und "nervöse" Angstzustände. Bei einer schweren Vergiftung treten klonische Krämpfe auf, welche die Atembewegungen unmöglich machen. Auch bei diesem Zustand besteht also die Gefahr zentraler Anoxie. Nach den klonischen Krämpfen kann das Atemzentrum gelähmt sein. Die Therapie dieser Krampfzustände besteht in der intravenösen (oder, wenn nicht anders möglich, intraperitonealen) Injektion eines schnell wirksamen Krampf-durchbrechenden Mittels (z.B. Diazepam). Dann kann und muß künstlich beatmet werden (Sauerstoff-Zufuhr), bis die Vergiftung (nach verhältnismäßig kurzer Zeit) abgeklungen ist. Die unter 1. und 2. beschriebenen Vergiftungen können im äußeren Bild ähnlich sein (Ohnmacht, Zyanose, Krämpfe), erfordern aber ein völlig verschiedenes Handeln. Daher muß die Differentialdiagnose sofort gestellt werden (Herzaktion!). Wenn die Zufuhr hoher Dosen von Lokalanästhetika notwendig ist, sollte ein venöser Zugang vorbereitet sein. 3.Allergische Reaktionen können vorkommen, deren Schwere von leichten Hauterscheinungen bis zum anaphylaktischen Schock variieren kann. Es sei an dieser Stelle darauf hingewiesen, daß Procain in Penicillin-Depot-Präparaten enthalten ist (S. 503). Allergische Reaktionen nach Applikation von Lokalanästhetika-Zubereitungen können auch durch

Abb. 119 EKG von einem narkotisierten Meerschweinchen. Intravenöse Infusion von Tetracain (20 mg/kg). Anschließend Injektion von Adrenalin (0,3 mg/kg). a = EKG vor Beginn der Tetracain-Infusion, b-d = während der Infusion von Tetracain, e und f = sofort und 2 Minuten nach der Adrenalin-Injektion. Beachte die weitgehende Aufhebung der TetracainVergiftung 1 Novocain 2 In Kombinationspräparaten wie Acoin und Ginicain zur Schleimhautanästhesie 3 In einer Reihe von HämorrhoidenMitteln 4 Butazolidin-Amp. zur i.m. Injektion enthalten 6 mg Dibucain 5 Neo-Novutox, Xylocain 6 Xylonest = 2-Propyl-aminopropionsäure-2-methyl-anilid 7 Meaverin, Mepivastesin, Scandicain 8 Carbostesin 9 früher Carticain, Ultracain

die Konservierungsmittel ausgelöst sein. Allergische Reaktionen scheinen nach Gabe von Lokalanästhetika vom Estertyp häufiger als nach Verwendung von Säureamid-Anästhetika vorzukommen. Die Therapie der allergischen Reaktion ist unabhängig vom auslösenden Agens. 4.Bei einer berdosierung der zugesetzten vasokonstriktorischen Sympathomimetika reagiert das Herz mit einer Übererregbarkeit, die sich je nach Schwere des Zustandes als Tachykardie, Extrasystolie und letztlich als Kammerflimmern manifestiert (S. 92). Procain1 ist das älteste injizierbare Lokalanästhetikum. Da es im Gewebe schnell von den Esterasen hydrolysiert wird, ist es relativ ungiftig und nur kurzfristig wirksam. Aus demselben Grunde kann es nicht als Oberflächenanästhetikum benutzt werden (Mißverhält309. Seite nis zwischen Diffusions- und Abbaugeschwindigkeit). Je nach Anwendungszweck sind 0,5bis 2,0%ige Lösungen angebracht. Tetracain2 ist etwa 10fach stärker wirksam als Procain. Es ist ein sehr effektives Oberflächenanästhetikum und sollte aufgrund seiner ebenfalls stärkeren Toxizität nur zu diesem Zweck angewendet werden. Tetracain wird enzymatisch erheblich langsamer abgebaut als Procain, der Butyl-Rest mag sterisch die Reaktion von Tetracain mit den Esterasen hindern. Die Wirkungsdauer ist daher relativ lang (2-4 Stunden). Es sollte immer mit Catecholamin-Zusatz verwendet werden. Die Maximaldosis beträgt (mit oder ohne Adrenalin-Zusatz) 20 mg. Zur Oberflächenanästhesie werden Konzentrationen zwischen 0,1 und 1,0% benötigt; falls eine 2%ige Lösung appliziert wird, ist die Maximaldosis mit 1,0 ml dieser Lösung erreicht! Noch stärker wirksam als Tetracain ist Dibucain3 (Cinchocain); es ist schwer abbaubar und daher recht toxisch. Es wird fast ausschließlich zur Oberflächenanästhesie verwendet. Um eine schmerzlose intramuskuläre Injektion zu gewährleisten, wird es aber auch manchen Injektionslösungen zugesetzt, so z.B. einer Phenylbutazon4-Lösung zur i.m. Applikation. Lidocain5 wirkt rascher, der Abbau erfolgt dagegen langsamer. Nach Abspaltung eines oder beider Ethylgruppen wird die Säureamid-Bindung getrennt und schließlich der Ring in p-Stellung hydroxyliert. Dieser Metabolismus findet in der Leber statt, daher wirkt es lokal länger als Procain (Hydrolyse am Injektionsort!) und ist auch als Oberflächenanästhetikum zu verwenden. Je nach Verwendungszweck sind 0, 25 bis 1%ige Lösungen notwendig (2%ige Lösungen sollten vermieden werden). Lidocain wird als Antiarrhythmikum verwendet (S. 187). Prilocain6 wirkt ähnlich wie Lidocain, der Effekt setzt langsamer ein und klingt langsamer ab. Für lokalanästhetische Zwecke werden Lösungen von 0,5 bis 2,0% benötigt. Bei Überschreitung der Maximaldosis (400 mg) ist mit einer merklichen Methämoglobin-Bindung zu rechnen. Mepivacain7 steht dem Lidocain nahe, seine Wirkung hält länger an. Es wird zur Leitungs-

und Infiltrationsanästhesie benutzt, auf einen Zusatz von vasokonstriktorischen Substanzen kann meistens verzichtet werden. Daher ist Mepivacain für alle Fälle geeignet, bei denen ein Adrenalin-Zusatz Gefahren mit sich bringt. Eine nahe verwandte Substanz ist Bupivacain8 (Ersatz der N-ständigen Methyl-Gruppe durch einen Butyl-Rest), es wirkt noch länger als Mepivacain. Articain9 ist ein Lokalanästhetikum mit schnellem Wirkungseintritt (in 2 Minuten), verhältnismäßig langer Wirkungsdauer (1,5 bis 3 Stunden) und guter Penetration in Knochengewebe hinein. Es wird für Infiltrations- und Leistungsanästhesie in 0,5 bis 2% (bis 4%iger) Lösung verwendet. Die systemischen Wirkungen entsprechen denen anderer Lokalanästhetika. Die metabolische Inaktivierung von

310. Seite Articain erfolgt durch eine Hydrolyse des Methylesters und damit der Freilegung einer hydrophilen Säuregruppe. Die Zubereitungsformen der einzelnen Lokalanästhetika richten sich nach dem Verwendungszweck. So variieren die Konzentrationen, je nachdem ob es sich um eine Lösung zur Leitungsanästhesie oder Infiltrationsanästhesie handelt. Es können Konservierungsmittel zugesetzt sein, meistens Benzoesäure-Derivate. Spinale Anästhesieverfahren erfordern isobare Lösungen (Zusatz von Glucose). Es liegen Zubereitungen mit und ohne Zusatz von Vasokonstriktoren vor, meistens wird Adrenalin verwandt, dessen Menge dem Anwendungszweck angepaßt sein muß. Nur bei kritischer Auswahl des entsprechenden Präparates ist eine rationale Anwendung der verschiedenen Lokalanästhetika möglich. Cocain kommt in den Blättern von südamerikanischen Erythroxylon-Arten vor (Kauen von Coca-Blättern durch die Engeborenen in Peru und Bolivien). Neben seiner lokalanästhetischen Eigenschaft besitzt Cocain noch eine Reihe weiterer Wirkungen, so daß ein recht kompliziertes Symptomenbild resultiert. Es ist als Oberflächenanästhetikum nur ein Fünftel bis ein Zehntel so stark wirksam wie Tetracain. Im Gegensatz zu den synthetischen Lokalanästhetika hat Cocain einen vasokonstriktorischen Effekt, der auf die für (Nor-) Adrenalin sensibilisierende Wirkung dieses Alkaloid zurückzuführen ist (S. 101). Da Cocain auch an anderen Organen, z.B. dem Herzen, sympathomimetisch wirkt, ist ein Zusatz von Adrenalin zur Lösung nicht nur nicht notwendig, sondern sogar Toxizitäts-steigernd. Bei resorptiver Vergiftung genügen manchmal schon 0,05 g Cocain, um lebensbedrohliche Zustände auszulösen. Neben den Symptomen einer Sympathikus-Übererregung ist bei einer akuten Cocain-Vergiftung die Funktion des Zentralnervensystems beeinträchtigt. Dies macht sich zuerst in einer Exzitation, dann in einer Depression der Hirnfunktion bemerkbar. Der Tod erfolgt nach epileptiformen Krämpfen durch zentrale Atemlähmung. Bei einer schweren Vergiftung muß

Benzocain1 (Ethoform) besitzt nicht die typische Struktur eines Lokalanästhetikum, es fehlt der protonierbare Stickstoff. Die Substanz wirkt trotzdem lokalanästhetisch. Sie kann als Oberflächenanästhetikum bei schmerzhaften Prozessen im MundRachen-Raum angewendet werden. Ihre sensibilisierende Potenz ist jedoch hoch ("para-Gruppen-Allergie"). Die experimentelle und theoretische Bedeutung von Benzocain ist größer als sein therapeutischer Wert. 1 Anaesthesin, Subcutin N

sofort ein schnell wirksames Antikonvulsivum, z.B. Diazepam, injiziert und eventuell künstliche Beatmung durchgeführt werden. Nach mäßigen, vor allem wiederholten Gaben treten Symptome auf, die zu einer psychischen Abhängigkeit bzw. Sucht führen: Euphorie, angenehme Halluzinationen, Gefühl großer Leistungsfähigkeit etc. Die Zahl der Fälle von Cocain-Abhängigkeit hat in den letzten Jahren erheblich zugenommen. Cocain wird bei Mißbrauch im allgemeinen geschnupft (S. 625). Cocain wurde wegen seiner akut toxischen und psychischen (suchterzeugenden) Wirkung von den synthetischen Lokalanästhetika zu Recht verdrängt. Eine Ausnahme mag die Anwendung am Auge sein, wenn gleichzeitig eine Mydriasis gefordert wird (einige Tropfen der 5%igen Cocain-Lösung, Maximaldosis 0,05 g). 311. Seite Wirkungen. Opioide imitieren Überträgersubstanzen des antinozizeptiven Systems (Enkephalin, Dynorphin, Endorphin), die in Rückenmark und Thalamus nozizeptive Bahnen hemmen. OpioidRezeptoren finden sich nicht nur im ZNS, sondern auch in Nervenplexus von Darm und Blase. Hauptwirkung: starke Analgesie, mögliche Nebenwirkungen: Einengung des Bewußtseins, Veränderung der Stimmungslage (Dysphorie oder Euphorie), antitussiver Effekt, Erbrechen, Obstipation, Harnverhaltung und andere vegetative Nebenwirkungen, differentialdiagnostisch wichtig Miosis. Atemlähmung bei Überdosierung. Suchtgefahr bei mißbräuchlicher, wiederholter Anwendung, besonders bei schnell-anflutenden Opioiden (Heroin-Injektion). Wirkstoffe. Agonistisch: Morphin, ein Opium-Alkaloid; nach oraler Gabe führt ein "first-pass"-Effekt zu einem wirksameren Metaboliten (Morphin-6-Glucuronid), klassisches Therapeutikum gegen schwere Schmerzen; Pethidin, weniger spasmogen, Anwendung bei Kolikschmerzen; L-Methadon, oral und lang wirksam; Fentanyl, stark und kurz wirksam, zur Neurolept-Analgesie; Heroin, schnell ZNSgängig, Suchtstoff ohne medizinische Indikation.

Im eingetrockneten Saft der Mohnkapsel (Frucht von Papaver somniferum) sind verschiedene Alkaloide enthalten. Der Gehalt an den wichtigsten Alkaloiden schwankt um folgende Werte: Morphin 10%, Narcotin 6%, Papaverin 0,8%, Codein 0,5%, Narcein 0,3%, Thebain 0,2%. Das offizinelle Opium enthält 10% und die Tinctura Opii 1% Morphin und die entsprechende Menge an Nebenalkaloiden.

Agonistisch/antagonistisch: Suchtgefahr und Atemdepression geringer, aber auch analgetischer Effekt schwächer: Pentazocin, Buprenorphin, Nalbuphin, Tramadol. Antagonistisch: Naloxon, parenterale Zufuhr notwendig, Antidot bei OpioidVergiftung. Codein ausgeprägt antitussiv bei schwacher analgetischer Wirkung, Anwendung bei trockenem Husten und bei banalen Schmerzen. Unter dem Terminus Opiate oder auch Opioide sollen Pharmaka verstanden werden, die in ihrer Wirkung dem Hauptalkaloid des Opium, dem Morphin, vergleichbar sind. Sie können wie Morphin nativ, halbsynthetisch und vollsynthetisch sein. OpiumAlkaloide, die pharmakologisch keine Verwandtschaft mit dem Morphin besitzen, wie z.B. Papaverin, fallen nicht unter den Begriff der Opiate. 2.1 Endogene Opioide Die Wirkung des Mohnsaftes (Opium) ist seit dem klassischen Altertum bekannt. Das analgetisch wirkende Hauptalkaloid Morphin wurde 1805 von F.W.A. Sertürner rein dargestellt und ist seither in die Therapie eingeführt. Es hat große Schwierigkeiten bereitet, die hohe spezifische Wirksamkeit - 10 mg Morphin pro Erwachsenen - zu erklären. Diese unbefriedigende Situation hat sich wesentlich geändert, da es gelungen ist, OpioidRezeptoren sowie Peptide im Gehirn und einigen anderen Organen nachzuweisen, die spezi-

312. Seite fisch an diese Rezeptoren gebunden werden und Morphin-Wirkungen auslösen. Diese körpereigenen Substanzen werden endogene Opioide genannt. Die Struktur des C-terminalen Endes bestimmt die Affinität der endogenen Opiode zu den unterschiedlichen Opioid-Rezeptoren und damit ihr jeweiliges Wirkungsspektrum sowie auch die Stabilität dieser Substanzen. Die endogenen Opioide entstehen durch Spaltung von größeren Polypeptiden, die selbst an Opioid-Rezeptoren wirkungslos sind. Man unterscheidet heute drei verschiedene Gruppen solcher Vorstufen, aus deren Zerfall dann die einzelnen endogenen Opioide hervorgehen (Tab. 17). Bei Zufuhr von außen sind die genannten körpereigenen Substanzen nur wirksam, wenn sie direkt in den Liquor injiziert werden, lediglich betaEndorphin wirkt auch nach intravenöser Zufuhr. Die kleinen Peptide werden zu rasch im Blut abgebaut, um effektiv werden zu können. Die Versuche, stabile und zentralgängige Derivate der Enkephaline herzustellen, die für therapeutische Zwecke brauchbar sind, haben bisher keinen Erfolg erbracht. Die Opiat-(Opioid-)Rezeptoren, die in den verschiedenen Geweben vorhanden sind, können aufgrund ihrer Spezifität gegenüber verschiedenen Agonisten und Antagonisten näher charakterisiert werden. Drei Typen, die mit den griechischen Buchstaben delta, k, m* bezeichnet werden, lassen sich unterscheiden. Welche funktionelle Bedeutung den einzelnen Rezeptor-Typen zugeschrieben werden kann, ist noch nicht völlig klar. Hinzu kommt noch ein sogenannter s**-Rezeptor, der nicht Opioidspezifisch ist. Die Aktivierung von m-Rezeptoren scheint vorwiegend zu einer Atemdepression, zur Euphorie und nach wiederholter Gabe zur Abhängigkeit zu führen. Die über die m-Rezeptoren vermittelte Euphorie ist wohl um so ausgeprägter, je schneller die Besetzung der Rezeptoren erfolgt (vgl. Heroin intravenös mit Methadon per os). Ebenfalls zur Atemdepression und zur Sedierung gibt die Interaktion mit k-Rezeptoren Anlaß.

Die endogenen Opioide enthalten alle am N-terminalen Ende die AminosäureSequenz. Tyr - Gly - Gly - Phe - Met (bzw. Leu). Über die physiologische Bedeutung der Endorphine ist bisher wenig bekannt. Die EnkephalinKonzentration steigt im Serum bei körperlicher Belastung an, z.B. ausgeprägt beim Marathon-Lauf. Es wird spekuliert, daß ihre vermehrte Freisetzung die Schmerzschwelle erhöht. Da Opiat-Rezeptoren ebenfalls im Limbischen System vorkommen, würden die Endorphine dort Einfluß auf die psychische Befindlichkeit und das affektive Verhalten ausüben. Dies würde in Analogie zu den Wirkungen von Morphin und anderen Opiaten zu setzen sein. Auf einen bemerkenswerten Befund soll hier kurz hingewiesen werden. Eine langdauernde parenterale Zufuhr von Endorphinen führt wie bei einer Behandlung mit Morphin oder anderen Opiaten zu einer Abhängigkeit. Wird das Endorphin dann entzogen, treten Abstinenzsymptome auf, die durch Zufuhr von Opiaten aufgehoben werden können. Es besteht also eine Austauschbarkeit zwischen Endorphinen und Opiaten. Damit erhebt sich aber die Frage, warum bildet sich keine Abhängigkeit gegenüber den physiologisch vorhandenen Endorphinen aus? * Delta , Kappa , Mü ** Sigma

313. Seite Die eigentliche Hauptwirkung der Opioide, nämlich der analgetische Effekt, wird über alle drei Rezeptor-Typen ausgelöst, am stärksten über den m-Rezeptor. Eine vierte Gruppe von Rezeptoren, die s-Rezeptoren, die mit den übrigen Opioid-Rezeptoren nur entfernt verwandt und mit Naloxon nicht blockierbar ist, vermittelt Dysphorie, Halluzinationen und Stimulierung von Kreislauf- und Atemzentrum. Am Opioid-Rezeptor sind folgende Typen von Bindungspartnern unterscheidbar: - reine Agonisten, die alle Rezeptoren stimulieren: Endorphine (Enkephaline), Morphin und andere therapeutisch benutzte Opiate; -Agonist-Antagonisten: unter dieser Rubrik werden in der Regel Opioide eingeordnet, die recht heterogen in ihrem Wirkspektrum sind: die Ursache hierfür liegt in der Tatsache, daß sie an den verschiedenen Rezeptor-Typen unterschiedliche intrinsische Aktivität besitzen. Sie können damit je nach Rezeptor-Typ agonistisch, partiell agonistisch und antagonistisch wirken. Die therapeutisch wichtigen Substanzen ermangeln einer Aktivität am m-Rezeptor und wirken dort antagonistisch. Die wichtigsten Vertreter dieser Gruppe sind Pentazocin, Buprenorphin, und Nalbuphin. -Antagonisten, die an allen Rezeptoren als Hemmstoffe fungieren: Naloxon, das keine "intrinsic activity" besitzt und daher ein Antidot ohne Opiat-Eigenwirkung darstellt. Über den zellulären Wirkungsmechanismus der Opioide ist folgendes bekannt: nach Besetzung der Opioid-Rezeptoren durch agonistische Opioide wird mittels von G-Protein die Kalium-Permeabilität der präsynaptischen Nervenendigung erhöht oder die Ca-Permeabilität erniedrigt, so daß eine Membrandepolarisation erschwert wird und die Neigung zur Freisetzung von Überträgersubstanz abnimmt. Dies beeinträchtigt die Übertragung von Erregungen über die Synapse. So wird verständlich, wie das antinozizeptive System die afferente Impulsleitung im Rückenmark zu bremsen vermag. 2.2 Opioide Morphin Eine Verbindung zwischen dem Aufbau des Enkephalin und dem des Morphin bzw. der synthetischen Opiate läßt sich erst herstellen, wenn die Strukturformeln verglichen werden. Als das Gemeinsame wäre anzusehen: ein Amin-Stickstoff in Nachbarschaft zu einem Phenyl-Ring und bestimmte Sauerstoff-Gruppen in einem relativ starren Molekül. Letzteres trifft auch für Met-Enkephalin zu, da die in der Darstellung angedeutete Faltung durch Wasserstoff-Brücken fixiert wird. Enkephalin und Fentanyl besitzen in dem zweiten Phenyl-Ring noch eine zusätzliche Haftgruppe, was die stärkere molare Wirksamkeit der beiden Substanzen im Vergleich zu Morphin erklären mag. Das Alkaloid Morphin scheint also in seiner Struktur zufällig körpereigene Substanzen so weit zu imitieren, daß es mit präexisten-

314. Seite ten Rezeptoren, an die sich normalerweise körpereigene Substanzen anlagern, zu interagieren vermag. Wirkung. Die Hauptwirkung des Morphin ist der analgetische Effekt. Die Wirkung einer Normdosis hält beim nicht gewöhnten Patienten 5 bis 6 Stunden an. Die Wirkung von Morphin ist im Rückenmark und in höheren Zentren zu lokalisieren. Es wird sowohl die Schmerz-Fortleitung als auch die Verarbeitung beeinflußt. Bei systemischer Anwendung hemmt Morphin vorwiegend die affektive Reaktion auf Schmerzreize; d.h. der Schmerzreiz wird noch wahrgenommen und kann noch lokalisiert werden, hat aber seinen bedrohlichen Charakter verloren. Auch nach epiduraler, spinaler Applikation löst Morphin eine Schmerzhemmung aus, die vorwiegend dumpfe Dauerschmerzen betrifft. Wahrscheinlich ist dieser Effekt verursacht durch eine lokale Hemmung von Synapsen, die unter dem Einfluß antinozizeptiver, absteigender enkephalinerger Neurone in der Substantia gelatinosa stehen. Sie gehören entwicklungsgeschichtlich alten Abschnitten an. Die Leitung von "schnellen", scharfen, spitzen, bohrenden Schmerzreizen wird nicht unterbrochen, so kann z.B. eine Operation nach lokaler spinaler Applikation von Opioiden nicht durchgeführt werden. Mit Erfolg ist die epidurale Opioid-Anwendung einsetzbar bei schwerkranken Patienten, die unter unerträglichen Schmerzen leiden. Es muß berücksichtigt werden, daß die Opiate im Spinalkanal aufsteigen können (Gefahr der zentralen Atemlähmung). Außerdem ist eine Diffusion in die Blutbahn mit systemischer Wirkung möglich. Die Perzeption aller anderen sensiblen und sensorischen Qualitäten ist nach Applikation einer normalen Dosis (0,01 g pro Erwachsenen) nicht beeinträchtigt. Dagegen haben sogar diese Morphin-Mengen in den meisten Fällen bereits eine hypnotische Wirkung und vermindern die geistige Aktivität des Patienten. Höhere Dosen rufen narkoseartige Zustände mit Bewußtseinsverlust hervor. Charakteristisch ist für Morphin, daß nach therapeutischen Dosen eine Veränderung der Stimmungslage des Patienten eintreten kann: Unlust- und Angstgefühl werden

Die chemische Struktur des Morphin zeigt ein Phenanthren-Gerüst, in das ein Piperidin- und ein TetrahydrofuranRing eingelagert sind (Formel s. S. 313). Ebensogut läßt sich Morphin auch vom teilweise hydrierten Isochinolin-Ring herleiten. Die phenolische Hydroxy-Gruppe scheint für die Wirkungsstärke mitverantwortlich zu sein: Wird sie alkyliert, wie z.B. im Methylmorphin (Codein) und Ethylmorphin, so nehmen die analgetische Potenz und die suchterzeugende Wirkung ab; ist dagegen die phenolische HydroxyGruppe verestert (z.B. acetyliert: Acetylmorphin), so wird die MorphinWirkung verstärkt. Noch stärker wird die analgetische und suchterzeugende Wirkung, wenn nicht nur die phenolische, sondern auch die alkoholische Hydroxy-Gruppe acetyliert ist (Diacetylmorphin = Diamorphin, Heroin). Wie fast alle Alkaloide ist Morphin als Base wasserunlöslich, in Salzform dagegen gut löslich. Ein Teil der synthetischen Opiate ist auf molarer Basis sehr viel stärker wirksam als Morphin. Das gilt schon für Diacetylmorphin (Heroin), besonders aber für Fentanyl. Wahrscheinlich ist dafür eine zweite Haftgruppe verantwortlich, s. Formeln. - Die Bindung an den Opiat-Rezeptor ist stereospezifisch, die linksdrehenden Enantiomere sind die wirksamen Verbindungen. Im Tierversuch läßt sich die zentralnervöse Wirkung des Morphin zeigen. Bei allen Warmblütern wirken Morphin und die anderen Opiate analgetisch. In den Abb. 120 und 121 sind Versuche dargestellt, in denen die Schwelle für thermische Schmerzreize unter dem Einfluß von Opiaten gemessen wurde. Die Reaktion gegenüber Opiaten ist sehr stark speziesabhängig: Je höher ein Tier organisiert ist, um so geringere Dosen werden zur Analgesie benötigt.

beseitigt, eine "rosige" Stimmung gewinnt die Oberhand, der Patient wird euphorisch. Bei normalgestimmten Personen tritt die Euphorie viel seltener auf, häufiger ist primär eine ausgesprochene Dysphorie. Manchmal kommt es auch zu Unruhe, Erregungszuständen, Gedankenflucht und psychotischen Zuständen. Das Atemzentrum wird von Morphin gehemmt. Schon nach therapeutischen Dosen kann eine Anhebung der Schwelle für den physiologischen Reiz (CO2Partialdruck im Blut) festgestellt werden. Die Hemmung des Atemzentrums ist dosisabhängig: Nach hohen Dosen von Morphin wird es völlig gelähmt. Der Tod tritt bei der Morphin-Vergiftung infolge zentraler Atemlähmung ein. Das Atemzentrum von Neugeborenen und Kleinkindern ist besonders empfindlich gegenüber Opiaten. Da diese Substanzen die Placentaschranke durchdringen, ist die Anwendung von Opiaten während der Geburt nicht ungefährlich, zumal das Atemzentrum des Neugeborenen empfindlicher auf Opiate reagiert als das der Erwachsenen. Die durch Opiat-Behandlung der Mutter ausgelöste Neugeborenen-

Außerdem gibt es spezieseigentümliche Reaktionen. So wird zum Beispiel als Zeichen einer zentralen Erregung nach Opiaten bei Mäusen der Schwanz über den Rücken gehoben und S-förmig gebogen (StraubPhänomen, Abb. 122). Bei der Katze scheint eine Änderung der Bewußtseinslage aufzutreten. Der Beobachter hat den Eindruck, daß das Versuchstier nach Morphin-Gabe optische und akustische Halluzinationen hat. Reize aus der Umwelt können diesen Zustand nur kurzfristig unterbrechen. Beim Hund ist Morphin ein sicher wirkendes Brechmittel.

315. Seite Asphyxie kann durch Naloxon erfolgreich behandelt werden. Ebenso wie das Atemzentrum wird auch das Hustenzentrum gehemmt. Neben den vorstehend beschriebenen Effekten besitzt Morphin erregende Wirkungskomponenten am zentralen Nervensystem. So stimuliert es die Chemorezeptoren in der Area postrema. Dies führt in einem Teil der Fälle zu einer Erregung des eigentlichen Brechzentrums. Schon nach Gabe therapeutischer Dosen treten häufig Nausea und Erbrechen auf. Nach wiederholter Zufuhr von Morphin bildet sich jedoch eine Gewöhnung gegenüber dem emetischen Effekt aus. Morphin wirkt dann sogar antiemetisch durch ein direkte Hemmung des Brechzentrums. Parasympathische Zentren werden erregt: Tonussteigerung im Darm, Bradykardie, Miosis. Nach Morphin-Zufuhr kann es zu Veränderungen der Inkretion hypophysärer Hormone kommen. Morphin besitzt neben seinen

Abb. 120 Analgetische Wirkung von Morphin bei Mäusen. Die "Schmerzschwelle" wird auf folgende Weise geprüft: Die Mäuse werden auf eine warme Platte (57C) gesetzt und die Zeit in Sekunden gemessen, bis sie die Vorderpfoten anheben und belecken. Wie die Kontrollen zeigen, liegt dieser Zeitwert bei 10 Sekunden und bleibt trotz wiederholter Messungen über 4 Stunden konstant. Unter dem Einfluß von Opiaton ist die Schmerzschwelle heraufgesetzt, das heißt, es vergeht mehr Zeit, bis die Tiere reagieren. Wenn die Mäuse nach 60 Sekunden noch nicht reagiert hatten, wurde nicht länger gewartet, sondern der Meßwert 60 Sekunden angenommen. Jede Gruppe besteht aus 6 Tieren; angegeben sind jeweils der Mittelwert und die mittlere Abweichung des Mittelwertes ( x sx). ---

zentralen auch periphere Wirkungen, die vor allem in einer Tonussteigerung der glatten Muskulatur bestehen (z.B. des Intestinaltraktes: spastische Obstipation!). Von dieser Tonussteigerung sind besonders die Sphinktermuskeln betroffen, so z.B. in der Harnblase (die Harnentleerung wird unmöglich, infolge der gleichzeitigen Analgesie wird die Blasenüberfüllung vom Patienten nicht bemerkt!) und der Sphinkter Oddi (Abfluß von Galle und Pankreassaft wird gehemmt). Ferner ist der Muskeltonus des Magenausganges und im oberen Duodenum erhöht (Speisen verweilen länger im Magen). Morphin beeinflußt die Darmfunktion wohl vor allem über einen Effekt an den Nervenplexus in der Darmwand, auch zentrale Einflüsse können eine Rolle spielen. Die "therapeutische" Wirkung des Morphin auf entzündlich-spastische, schmerzhafte Zustände in den ableitenden Gallen- oder Harnwegen beruht nur auf dem analgetischen, nicht aber dem lokalen Effekt, denn es können sogar Spasmen ausgelöst werden. Da die erregende Wirkung des Morphin am glatten Muskel immer eine unerwünschte Nebenwirkung ist, kann die gleichzeitige Zufuhr von Atropin sinnvoll sein. Morphin und die anderen Opiate beeinflussen Tonus und Bewegung des Uterus während der Geburt nicht wesentlich. - Das kardiovaskuläre System wird von Morphin außer einer Vasodilatation nur unerheblich betroffen, allerdings können orthostatische

-- unbehandelte Kontrollgruppe, ---Morphin 0,006 mg/g Körpergewicht, C --- C Morphin 0,02 mg/g Körpergewicht subkutan. Die analgetische Wirkung von Morphin ist bezüglich der Intensität und der Zeitdauer dosisabhängig Abb. 121 Analgetische Wirkung von synthetischen Opiaten. Versuchsanordnung und Darstellung wie in Abb. 120. ----- unbehandelte Kontrollgruppe, --- Methadon 0,005 mg/g Körpergewicht subkutan, c---c Pethidin 0,015 mg/g Körpergewicht subkutan. Die analgetische Wirkung von Methadon und Pethidin in der angegebenen Dosierung entspricht bei der Maus etwa den Morphin-Effekten, wie sie in Abb. 120 aufgezeichnet sind

316. Seite Beschwerden gelegentlich beobachtet werden. Möglicherweise spielt dabei eine HistaminFreisetzung eine Rolle. Erst bei Morphin-Vergiftung werden die Kreislauffunktionen sekundär negativ beeinflußt. Morphin ist nach parenteraler und auch nach oraler1 Zufuhr wirksam, obwohl Morphin einer ausgeprägten präsystemischen Elimination unterliegt. Nur um 25% der oral verabreichten Dosis Morphin erreichen den großen Kreislauf, der größte Teil des Alkaloids wird gleich in der Leber glucuronidiert. Es entstehen das 3-OH- und das 6-OH-Glucuronid (s. Formel S. 319). Morphin-6-glucuronid ist aber mehr als 100fach stärker analgetisch wirksam als Morphin, wie Versuche mit Injektion in den Liquorraum gezeigt haben. Dieser Metabolit erreicht nach oraler Zufuhr im Plasma höhere Konzentrationen als Morphin und wird langsamer eliminiert als die Muttersubstanz. An sich würde man erwarten, daß ein Glucuronid zentral wirkungslos ist, weil es die Blut-Hirn-Schranke schlecht überwinden kann. Zwei Gründe könnten in diesem speziellen Fall jedoch herangezogen werden, um die Wirksamkeit des Morphin-6-glucuronid zu erklären. 1. Die hohe Konzentration im Plasma als treibende Kraft, 2.eine Konformation, die die hydrophilen Gruppen abschirmt, und eine Passage der Blut-Hirn-Schranke erlaubt. So erweist sich also die analgetische Wirkung als Mischeffekt aus unverändertem Morphin und Morphin-6-glucuronid. Morphin wird vornehmlich renal in Form der Glucuronide ausgeschieden. Die Indikation für Morphin sind stärkste Schmerzen, die durch andere Maßnahmen oder Pharmaka nicht beeinflußt werden können. Wegen der Gewöhnung und vor allem der Suchtgefahr soll Morphin niemals leichtfertig verordnet werden. Bei Patienten, deren Genesung wahrscheinlich ist, darf Morphin nur kurzfristig (nicht länger als 14 Tage) und in gerade ausreichenden Dosen gegeben werden. Bei finalen Zuständen kann es unbedenklich angewendet werden. Eventuell ist auch die lokale epidurale Applikation in Erwägung zu ziehen, deren systemische Nebenwirkungen geringer sind. Morphin

Abb. 122 Typisches Verhalten einer Maus nach Injektion eines Opiates. Das obere Bild zeigt eine unbehandelte Maus, die untere Aufnahme ein Tier, das 20 Minuten vor der Aufnahme 0,02 mg Morphin/g Körpergewicht subkutan erhalten hatte. Beachte die Haltung des Schwanzes (StraubPhänomen) und die Stellung der Hinterbeine Auf der anderen Seite sollte keinem Patienten ein Opioid vorenthalten werden, bei dem diese Schmerztherapie indiziert ist. Leider scheint der Grund, kein Morphin zu verordnen, neben übertriebener Angst von einer Abhängigkeits-Auslösung die umständliche Handhabung der BTM-Rezepte zu sein. Viele niedergelassenen Ärzte verfügen nicht über BTM-Rezepte. 1 als Retard-Tablette mit 10, 30, 60 und 100 mg Morphinsulfat, MST

ist wegen der atemdepressiven Wirkung kontraindiziert, wenn die zentrale Atemregulation schon gefährdet ist (durch andere Pharmaka, Hirndruck usw.) oder wenn die Ansprechbarkeit des Atemzentrums durch das Vorliegen einer chronischen Gasaustauschstörung (Emphysem, länger bestehendes Lungenödem) herabgesetzt ist. Die atemdepressive Wirkung kann dagegen ausgenützt werden, wenn bei normaler Ansprechbarkeit des Atemzentrums eine unerwünschte Hyperventilation infolge einer akuten Gasaustauschstörung (hochakutes Lungenödem) auftritt. In einem derartigen Fall beseitigt Morphin die unökonomische Hyperventilation und bessert die Kreislaufsituation. 317. Seite Vergiftung. Die Leitsymptome der akuten MorphinVergiftung sind, wie aus den obenstehenden Ausführungen zu entnehmen ist, das Koma, die Atemlähmung und die diagnostisch wichtige Miosis, die aber präfinal in eine Mydriasis übergehen kann. Das Prinzip der medikamentösen Therapie der Intoxikation muß darin bestehen, den durch die ungenügende Atmung bedingten Sauerstoff-Mangel durch die Zufuhr des spezifischen Antidot Naloxon möglichst schnell zu beheben (Abb. 123). Gewöhnung. Bei längerdauernder Zufuhr von Morphin kann sich eine Gewöhnung entwickeln. Die Morphin-Gewöhnung ist nicht spezifisch, sondern trifft auch auf alle anderen Opioid-Agonisten zu, d.h. höhere Dosen sind notwendig, um den gleichen Effekt zu erhalten. Allerdings scheint nach chronischer oraler Zufuhr von retardierten MorphinPräparaten zur Behandlung von Karzinomschmerzen kaum eine Gewöhnung aufzutreten. Die Gewöhnung kann extreme Ausmaße annehmen (das 100fache der ursprünglichen Einzeldosis von 0,01 g). Der Mechanismus, welcher der Morphin-Gewöhnung zugrunde liegt, ist nicht bekannt. Ihre Ursache muß auf zellulärer Ebene liegen. Sucht. Als treibende Kräfte bei der Entwicklung einer Sucht nach mehrmaliger Zufuhr können angesehen werden: 1. 1.Der euphorisierende Effekt, dessen Ausmaß offenbar von der

Abb. 123 Beeinflussung der Atmung durch Morphin und den (partiellen) Opioid-Antagonisten Nalorphin. Auf einem Direktschreiber werden die Thorax-Exkursionen eines Kaninchens registriert. Zwischen a und b wurden dem 2 kg schweren Kaninchen 10 mg Morphin intravenös injiziert, b sofort im Anschluß an die Zufuhr, c 5 Minuten, d 7 Minuten später. Eine ausgeprägte Hemmung des Atemzentrums ist die Folge. In d wurde 1 mg Nalorphin intravenös verabreicht, die Atmung bessert sich sofort und erreicht einige Minuten später in e wieder die normalen AusWvgangswerte

Geschwindigkeit des Anflutens des Opioids im Zentralnervensystem abhängt und dementsprechend bei intravenöser Zufuhr besonders ausgeprägt ist. 2.Die Entzugssymptome, die nach Unterbrechung einer dauernden Zufuhr auftraten, wenn eine Gewöhnung besteht. Diese "erzwingen" die erneute Gabe eines Opioids. Eine Voraussage, ob eine bestimmte Person morphinsüchtig wird oder nicht, kann niemals getroffen werden. Somit muß jeder Mensch als gefährdet angesehen werden. Die Morphin-Sucht ist charakterisiert durch die nach der Applikation auftretende Euphorie, den Morphin-Hunger und die Entzugssymptome bei Unterbrechung der Morphin-Zufuhr. Die chronische MorphinVergiftung führt zu ständiger Obstipation, Anämie und frühzeitiger Alterung und aufgrund der Appetitverminderung zu Gewichtsverlust. Interkurrente Erkrankungen können

318. Seite dann leicht zum Tode führen. Die psychischen und auch die somatischen Symptome sind abhängig von der Differenziertheit der Persönlichkeit und dem sozialen Milieu. Das ethische Niveau des Betreffenden sinkt meistens verhältnismäßig rasch. Dabei kann die Intelligenz noch lange erhalten sein. Der Morphin-Hunger und die Angst vor den Entzugssymptomen treiben die Süchtigen dazu, illegale Wege zu beschreiten, um an das Opiat zu gelangen. Das Bild des Morphin-Süchtigen wird daher nicht nur von pharmakologischen Wirkungen des Morphin bestimmt, sondern auch von dem Milieu des Betreffenden und von den Möglichkeiten der Opiat-Beschaffung. Entzugssymptome. Sie treten bei Morphin-Süchtigen auf, wenn die Opiat-Zufuhr unterbrochen wird und beginnen 6-12 Stunden nach der letzten Gabe mit starkem Morphin-Hunger. Anschließend entwickeln sich psychische und vegetative Symptome wie: Unruhe, Depression, Reizbarkeit, Schwäche, Diarrhöen, (eventuell lebensbedrohliches) Kreislaufversagen, Stenokardie, Erbrechen, Schwitzen, Tränenfluß. Dieser Zustand kann 1-2 Wochen andauern. Durch eine Opiat-Zufuhr ist er jederzeit zu durchbrechen. Auch nach Gabe des Opioid-Antagonisten Naloxon treten bei Süchtigen Entzugssymptome auf, wenn sie unter Opiat-Einfluß stehen. Nach dem Abklingen der körperlichen Abstinenzsymptome ist der Opiat-Abhängige noch keineswegs geheilt. Es besteht weiterhin eine "psychische Abhängigkeit", die für lange Zeit die Möglichkeit eines Rückfalls bedingt. In dieser Phase können Umweltreize, die während der Suchtperiode mit der Gabe eines Opiates assoziiert waren, erneut ein unstillbares Verlangen nach dem Suchtmittel oder Entzugssymptome auslösen. Diese Erfahrung weist auf die Komplexität der Opioid-Sucht hin. MorphinGewöhnung und die Entzugssymptome lassen sich auch bei höher entwickelten Tieren auslösen. Eine Entziehungskur bei Opiat-Süchtigen kann nur in geschlossenen Anstalten im Zusammenhang mit einer psychotherapeutischen Behandlung durchgeführt werden; Rückfälle sind häufig. Die

Betäubungsmittelgesetz. Die Verschreibung von Opiaten unterliegt besonderen gesetzlichen Vorschriften. Das "Gesetz über den Verkehr mit Betäubungsmitteln" regelt die von Ärzten und von Zahnärzten für einen Patienten oder für den Praxisbedarf verschreibbare Höchstmenge an einzelnen Opiaten. Die Verschreibung von Opiaten erfordert die Verwendung besonderer Rezeptformulare (S. 668), die vom Bundes-Gesundheitsamt angefordert werden müssen. Dieser Beschaffungsweg und das umständlichere Rezeptieren reichen aus, daß viele praktische Ärzte auf Betäubungsmittel-Rezept-Formulare verzichten und damit manchem Patienten eine entsprechende Schmerztherapie vorenthalten. 1 L-Polamidon 2 DHC-retard, Paracodin, Remedacen, Tiamon 3 Dicodid 4 Dilaudid 5 Meperidin, Dolantin

Entwöhnung kann möglicherweise durch eine Clonidin-Behandlung erleichtert werden. Nur unter strenger psychotherapeutischer Führung ist mit einer Dauerheilung und Resozialisierung zu rechnen. Die Versuche, Heroin-Süchtige durch orale Gaben von Levomethadon1 aus der Abhängigkeit herauszuführen, müssen als gescheitert angesehen werden. Die Süchtigen bleiben abhängig. Die ersatzweise Zufuhr von Methadon per os anstelle von Heroin intravenös ruft außerdem nicht die erhoffte Euphorie hervor, sondern verhindert nur das Auftreten der Entzugssymptomatik. Aus diesem Grunde kann es vorkommen, daß Heroin-Süchtige, die unter dem Einfluß von Methadon stehen, sich zusätzlich Heroin intravenös applizieren, um die euphorische Hochstimmung zu erzeugen. Dies führt dann zur doppelten Belastung des Atemzentrums mit eventuell letalem Ausgang. Die Versorgung mit dem Suchtmittel ist allerdings erleichtert, weil nun der Arzt als "Bezugsquelle" dient; so sind die Süchtigen jedenfalls bezüglich ihrer Entzugssymptomatik nicht mehr darauf angewiesen, in einem kriminellen Milieu das Opiat zu beschaffen. Die Schädigung des Organismus durch die ständige Einnahme eines 319. Seite Opiats bildet sich jedoch weiter aus, die Suchtkrankheit schreitet fort. Statt Levomethadon werden manchmal auch anscheinend "harmlose" Morphin-Derivate für die Ersatztherapie angewendet, für die das BTM-Gesetz Zubereitungsformen zuläßt, die in unbegrenzter Menge verschrieben werden dürfen, nämlich Codein und Dihydrocodein2. Letzteres wird im Organismus zum Teil in Dihydromorphin umgewandelt (in Analogie zum Codein, aus dem zum Teil Morphin entsteht). Dihydromorphin, parenteral zugeführt, zeichnet sich durch ein hohes Suchtpotential aus und besitzt keine medizinische Indikation. Auch unter dieser "Ersatztherapie" entwickelt sich die Suchtkrankheit weiter. Agonistisch wirkende Opioide Alte Morphin-Derivate, wie Hydrocodon3, Thebacon, Oxycodon und Hydromorphon4, wirken qualitativ wie Morphin. Sie erzeugen gleichfalls Analgesie und Euphorie, rufen eine Sucht hervor und ersetzen bei Morphin-Süchtigen das Morphin vollständig. Dem Morphin gegenüber bieten sie generell keine Vorteile. Bei einzelnen Individuen sind manche Nebenwirkungen anderer Opiate geringer als nach Morphin, aber auch das Umgekehrte ist möglich. Besonders hervorgehoben werden muß Diamorphin (Heroin). Die Suchtgefährdung ist stärker als bei anderen Morphin-Derivaten ausgeprägt, außerdem kann es geschnupft werden. Heroin dringt leichter und schneller als Morphin in das Zentralnervensystem ein. Die rasche Anflutung soll maßgeblich für das hohe

Suchtpotential von Heroin sein. Es darf unter keinen Bedingungen als Pharmakon angewendet werden. Entziehungskuren bei Heroin-Abhängigen sind fast immer erfolglos. Synthetische Opioide. Die synthetischen Substanzen Pethidin, Levomethadon, Piritramid und Fentanyl wirken wie Morphin, d.h., sie können unter denselben Bedingungen und mit denselben Vorbehalten als Analgetika benutzt werden, wie es oben für Morphin angeführt wurde. Es sei nochmals darauf hingewiesen, daß die genannten synthetischen Opiate dieselben Nebenwirkungen wie Morphin besitzen: Lähmung des Atemzentrums, Euphorie, Suchtauslösung. Diese Substanzen besitzen qualitativ keine anderen Eigenschaften als Morphin, unterscheiden sich allerdings in ihren pharmakokinetischen Parametern, wie enterale Resorbierbarkeit oder Wirkdauer. Um zwei extreme Beispiele zu geben, sei die Wirkdauer von Fentanyl mit 20-30 Minuten und die für Acetylmethadol einschließlich seiner analgetisch wirksamen Metabolite mit vielen Tagen angegeben. Pethidin5 ist erst in höheren Dosen analgetisch wirksam als Morphin, die Einzeldosis für den Erwachsenen ohne Gewöhnung liegt um 0,05 g, sie ist äquivalent 0,01 g Morphin. Die Wirkung ist schneller als die von Morphin nach ca. 3 Stunden abgeklungen. Die Tonuserhöhung der glatten Muskulatur scheint nach Pethidin geringer zu sein als nach Morphin. Daraus ergibt sich die Indikation für Pethidin bei Kolik-Schmerzen glattmuskulärer Organe (Nierenstein- und Gallenstein-Koliken). Es sei nochmals daran erinnert, daß Pethidin

320. Seite als typisches Opiat das Atemzentrum hemmt und daher Anlaß zur Asphyxie der Neugeborenen geben kann, wenn Pethidin der Mutter während der Geburt verabreicht wird. Levomethadon4 (linksdrehendes Methadon) wirkt länger (Halbwertzeit 24-36 Stunden) und in etwas niedrigeren Dosen als Morphin. Es ist oral gut wirksam. Aus diesem Grunde wird es zur oralen Substitution bei HeroinSüchtigen und bei häuslicher Behandlung von TumorKranken vorteilhaft verwendet. Fentanyl besitzt, sowohl bezogen auf die Gewichtsbasis als auch auf den absoluten analgetischen Effekt, die stärkste Wirksamkeit in dieser Substanzgruppe. Seine Anwendung ist beschränkt auf die intravenöse Injektion zum Zweck der Neuroleptanalgesie oder Neuroleptanästhesie. Nach Injektion von 0,1 mg beginnt der analgetische Effekt nach etwa 1 Minute und dauert ungefähr 30 Minuten an. Höhere Dosen (0,3 bis 0,7 mg), wie sie bei der Neuroleptanästhesie erforderlich sind, verlängern die Wirkdauer. Aufgrund der für Opiate typischen Atemdepression müssen die Patienten während und nach der Narkose beatmet werden. Naloxon ist als Opiat-Antagonist auch zur Aufhebung der atemdepressorischen Wirkung von Fentanyl geeignet. Die Nebenwirkungen des Fentanyl sind denen anderer stark wirksamer Opiate sehr ähnlich. Neben der Atemdepression muß mit einem Blutdruckabfall durch Vasodilatation gerechnet werden. Gelegentlich löst die Substanz eine ausgeprägte Rigidität der Thoraxmuskulatur aus, welche die Atmung und Beatmung unmöglich macht und nur durch Muskelrelaxantien durchbrochen werden kann. Ein Derivat des Fentanyl mit gleichartigen Wirkungen und Nebenwirkungen ist Alfentanil5. Jedoch sind der Wirkungseintritt schneller und die Wirkdauer kürzer. Die Substanz eignet sich für neurolept-analgetische Zwecke bei kurzen Eingriffen. Die Prinzipien der Neuroleptanalgesie sind auf S. 379 beschrieben. Agonistisch/antagonistisch wirkende Opioide Buprenorphin6 ist ein halbsynthetisches Opiat, das

Piritramid1 wirkt etwas länger als Morphin, es soll weniger emetische und atemdepressive Nebenwirkungen besitzen als Morphin; die sedierende Wirkung ist dagegen stark ausgeprägt. Tilidin2, das erst durch metabolische Demethylierung pharmakologisch wirksam wird, verhält sich wie ein typisches Opiat in bezug auf Schmerzstillung, Euphorieauslösung und Suchtentstehung. Es bietet keinerlei Vorteile, Tilidin wurde dem Betäubungsmittelgesetz unterstellt. Die Reinsubstanz ist nicht mehr im Handel, sondern nur in Kombination3 mit Naloxon. Dadurch soll eine mißbräuchliche Anwendung verhindert werden. 1 Dipidolor 2 Valoron 3 Valoron N 4 L-Polamidon 5 Rapifen 6 Temgesic 7 Dopram, kurze Wirkdauer von 5 Minuten daher Infusion vorzuziehen! 8 Fortral 9 Nubain 10 Tramal

noch das Morphin-Grundgerüst enthält, aber am Stickstoff eine Cyclopropylmethyl-Gruppe trägt (vergleiche Naltrexon) und hydrophobe Eigenschaften besitzt. Es wird gut sublingual resorbiert, wirkt besonders lange (6-8 Stunden) und ist verglichen mit Morphin stark wirksam. Die übliche Dosierung beträgt nur 0,3-0,6 mg, dabei sind 0,3 mg Buprenorphin in der Wirkstärke etwa äquivalent mit 10 mg Morphin. Trotz der AgonistAntagonist-Eigenschaften dieser Substanz scheinen Abhängigkeiten und mißbräuchliche Anwendungen vorzukommen. Bei einer Überdosierung von Buprenorphin ist Naloxon als Antagonist nicht ausreichend wirksam, weil dieses Opioid sehr lange an den Opioid-Rezeptoren gebunden bleibt. Der Atemdepression kann, nach Angaben des Herstellers, durch zusätzliche Gabe von Doxapram7, einer das Atemzentrum stimulierenden Substanz, entgegen gewirkt werden. Ob Buprenorphin irgendwelche Vorteile bietet, ist noch fraglich. Die Tatsache, bei einer Intoxikation auf ein unspezifisches Analeptikum zurückgreifen zu müssen, stellt eigentlich einen Rückschritt dar. Auch diese Substanz ist wie alle bisher 321. Seite genannten Opioide der BetäubungsmittelVerschreibungsverordnung unterstellt. Pentazocin8 enthält in seinem Molekül noch große Teile des Morphin-Gerüstes, die N-ständige Seitenkette besteht aber aus dem Dimethylallyl-Rest (vgl. OpioidAntagonisten, S. 322). Die Substanz wirkt im Prinzip analgetisch wie Morphin, aber der Seitenkette ist wohl zuzuschreiben, daß das Interaktionsmuster mit den verschiedenen Opiat-Rezeptoren von dem des Morphin abweicht. Pentazocin wirkt als Antagonist auf den m-Rezeptor und als Agonist auf den kRezeptor und in geringerem Maße auf den sRezeptor. Daher erreicht der analgetische Effekt nicht das maximale Ausmaß von reinen Agonisten wie Morphin. Aufgrund dieser Eigenschaften ist bei dieser Substanz, jedenfalls bei oraler Zufuhr, nicht mit der Ausbildung einer Abhängigkeit zu rechnen. Damit scheint diese Verbindung einen Fortschritt im Vergleich zu den bisherigen halb- und

Nalbuphin

vollsynthetischen Opioiden darzustellen, falls sie nicht durch parenterale Zufuhr, auch von aufgelösten Tabletten, mißbraucht wird. Pentazocin ist aber ebenfalls der BetäubungsmittelVerschreibungsverordnung unterstellt worden. Die Nebenwirkungen entsprechen etwa denen von Morphin, z.B. Nausea und Erbrechen. Bei Überdosierung wird das Atemzentrum gehemmt. Die gesamten Nebenwirkungen sind etwas geringer ausgeprägt als nach Morphin-Gabe. Als zusätzliche Nebenwirkungen, die vermutlich über eine Aktivierung des s-Rezeptors zu erklären sind, treten Pulsfrequenz- und Blutdruckerhöhung und seltener Angstzustände, Verwirrtheit und Halluzinationen auf. Bei schweren Schmerzen beträgt die Einzeldosis per os 50 (bis 100) mg, parenteral 30 bis 60 mg. Eine weitere Dosis-Steigerung ist sinnlos. Bei Vergiftungen ist Naloxon nur eingeschränkt als Antidot wirksam. Nalbuphin9 enthält das Morphingerüst, die "abnorme" Seitenkette ist ebenso wie bei Buprenorphin - für die vom Morphin abweichende Wirkung verantwortlich. In seinem Wirkbild ähnelt es dem des Pentazocin, es fehlen jedoch die kardiovaskulären Nebenwirkungen. Die über m-Rezeptoren ausgelösten Wirkungen anderer voll agonistischer Opioide werden durch Nalbuphin antagonistisch beeinflußt, daraus ergibt sich das mögliche Auftreten von Entzugssymptomen bei Gabe von Nalbuphine bei Süchtigen oder Kranken, die unter dem Einfluß von Opioiden stehen. Die atemdepressorische Potenz von Nalbuphin ist geringer als die der agonistischen Opioide wie Morphin. Aufgrund seiner antagonistischen Wirkkomponente kann Nalbuphin benutzt werden, um am Ende einer Narkose eine Fentanyl-bedingte Atemdepression unter Beibehaltung einer Analgesie aufzuheben. Andererseits wird berichtet, daß es bei Anwendung von Nalbuphin in der Geburtshilfe in seltenen Fällen zu einer Asphyxie des Neugeborenen gekommen ist. Die normale Dosierung von Nalbuphin liegt bei 20 mg parenteral für den Erwachsenen alle 3-6 Stunden. Die Substanz unterliegt nicht der BTM-Verschreibung. Tramadol10, zeigt chemisch kaum noch Verwandtschaft mit Morphin. Seine maximale analgetische Wirksamkeit ist schwächer als die von

322. Seite Morphin, die Dosierung liegt im Bereich von 50-100 mg oral, rektal oder parenteral. Die Nebenwirkugen von Tramadol sind weniger ausgeprägt als die von Morphin. Das gilt für somatische Effekte wie Obstipation und Atemdepression, aber auch für das Abhängigkeitspotential, so daß es der BTMVerschreibungsverordnung nicht unterstellt werden mußte. Nalorphin(N-Allylmorphin) vermag die Wirkung von Opioiden antagonistisch zu beeinflussen (Abb. 123). Es kann jedoch bei Personen, die nicht unter dem Einfluß eines Opioids stehen, gewisse zentrale Wirkungen ausüben, die einen agonistischen Charakter haben. Nalorphin ist eben kein reiner Antagonist, sondern gehört in die Gruppe der agonistisch/antagonistischen Opioide. 2.3 Opioid-Antagonisten Naloxon1 (N-Allyloxymorphan) ist ein reiner OpioidAntagonist ohne morphinartige Eigenwirkungen; dieser Antagonismus betrifft alle Opiat-RezeptorTypen mit Ausnahme des atypischen s-Rezeptors. Für das völlige Fehlen einer intrinsischen Aktivität ist der Allyl-Rest am Stickstoff wichtig. Naloxon ist ein sehr wirksamer Antagonist, da Dosen von weniger als 1 mg bereits in der Lage sind, eine Opioid-Wirkung aufzuheben. Daraus ergeben sich folgende Indikationen: Zur Durchbrechung der Atemlähmung bei Heroinvergiftung und Überdosierung von therapeutischen Opioiden, Beendigung der Fentanyl-Wirkung bei einer Neuroleptanalgesie (S. 379), Beendigung der Asphyxine beim Neugeborenen nach OpioidBehandlung der Gebärenden (Ausnahme Buprenorphin, S. 320). Die Wirkung ist schon nach wenigen Minuten voll ausgeprägt, wenn das Antidot intravenös zugeführt wird. Naloxon wird schnell in der Leber abgebaut, die Eliminationshalbwertzeit liegt bei ca. 1 Stunde. Nach oraler Gabe wird es zwar resorbiert, aber weitgehend in der Leber abgefangen. Wegen dieser hohen präsystemischen Elimination ist die orale Zufuhr nicht sinnvoll. Obwohl in Gewebezubereitungen gezeigt werden konnte, daß

Dextropropoxyphen 4-Dimethylamino1,2-diphenyl-3-methyl-2- propionyloxybutan, Ther. Dosis 0,06g Nefopam3 und Flupirtin4. Diese beiden Substanzen wirken analgetisch, der Wirkungsmechanismus ist unklar, aber wohl vorwiegend im ZNS lokalisiert. Flupirtin scheint fördernd auf eine noradrenerge Übertragung im antinozizeptiven System zu wirken. Die Substanz besitzt gewisse myotonolytische Eigenschaften und ist daher bei Patienten mit Myasthenia gravis kontraindiziert. Chemisch zeigen die beiden Substanzen keine Verwandtschaft mit den Opioiden, auch zu den Opiat-Rezeptoren haben sie keine Affinität. Der therapeutische Wert dieser Substanzen ist bisher nicht beurteilbar. Nefopam besitzt anticholinerge und antihistaminische Wirkung, so werden Blasenentleerungsstörungen, Mundtrockenheit und Sehstörungen berichtet.

Naloxon mit der Bindung von Endorphinen und Enkephalinen um die Opiat-Rezeptoren konkurriert, löst die Gabe von Naloxon bei Menschen, die nicht opiatsüchtig sind, keine Effekte aus. Dies gilt selbst für Dosen, die wesentlich höher sind als die zur Durchbrechung einer Morphin-Vergiftung benötigten. Eine Erklärung für diesen Befund kann im Augenblick nicht gegeben werden, es sei denn, man zweifle an einer physiologischen Bedeutung der Endorphine und Enkephaline. Eine Substanz, deren antagonistische Wirkung der von Naloxon ähnelt, ist Naltrexon2, das statt einer Allyl-Gruppe am Stickstoff eine Cyclopropyl-methyl-Gruppe trägt. Naltrexon ist im Gegensatz zu Naloxon per os appliziert gut wirksam. 2.4 Dextropropoxyphen und Codein ÜDextropropoxyphen5 ist chemisch verwandt mit Levomethadon (Formel s. S. 320), seine analgetische Wirkung entspricht etwa der 323. Seite von Codein oder Acetylsalicylsäure. Fälle von Abhängigkeit kommen sehr selten vor. Acetylsalicylsäureist ein Alkaloid aus dem Opium, es handelt sich chemisch um Methylmorphin. Es wird zum kleinen Teil im Organismus zu Morphin demethyliert. Die analgetische Wirkung von Codein ist im Vergleich zu Morphin gering, es ist aber frei von den typischen suchterzeugenden OpiatWirkungen. Die analgetische Wirksamkeit von 50 mg Codein entspricht etwa der Wirkung von 1,0 g Acetylsalicylsäure. Codein wird enteral gut resorbiert, seine Wirkung hält etwa 6 Stunden an. Die analgetische Wirkung von Codein kann zur Therapie "banaler" Schmerzen ausgenutzt werden, eventuell in Kombination6 mit Acetylsalicylsäure oder Paracetamol. 2.5 Antitussiva Hustenstillende Mittel oder Antitussiva sind Pharmaka, die den Hustenreflex im Scheitelpunkt des Reflexbogens (Hustenzentrum) hemmen. Der Husten kann peripher sowohl durch eine Irritation der

Wie oben bei der Besprechung der aktiven Gruppen im Morphin-Molekül ausgeführt wurde, wird durch Alkylierung der phenolischen HydroxyGruppe die analgetische Wirkung des Moleküls erheblich abgeschwächt. Die Hemmung des Hustenzentrums bleibt aber weitgehend erhalten. Dadurch ergeben sich Substanzen, die einen ausgezeichneten antitussiven Effekt besitzen. Eine Reihe von Substanzen mit amphiphilem Charakter, wie z.B. Pentoxyverin8, Clobutinol12 sollen antitussive Eigenschaften besitzen. Der Wirkungsmechanismus ist unklar. 1 Narcanti nit 0, 4 mg/ml; Narcanti neonatal mit 0, 02 mg/ml 2 Nemexin 3 Ajan 4 Katadolon 5 Develin 6 in der Roten Liste 1993 sind mehr als 20 Codein-haltige Kombinationspräparate verzeichnet 7 Bronchoforton, Codicaps, Codicompren, Codipertussin

Bronchialschleimhäute als auch durch eine Bronchokonstriktion ausgelöst werden. Ein zentral bedingter Husten kommt ebenfalls vor. Die Antitussiva sind zur Unterdrückung von trockenem Reizhusten, nicht dagegen beim Vorliegen größerer Mengen von Bronchialsekret indiziert. Bei Codein7 steht in therapeutischen Dosen (0,03-0,05 g für den Erwachsenen) die hemmende Wirkung auf das Hustenzentrum stark im Vordergrund. Es findet daher Verwendung als Antitussivum. Die Nebenwirkungen, die bei der Anwendung von Codein als Antitussivum stören können, sind gelegentlich schwache Obstipation, Nausea und Atemdepression. Die Injektion sehr großer Mengen von Codein kann Opiat-Süchtige befriedigen, da im Organismus durch Demethylierung kleine Mengen von Morphin entstehen. Neben Codein findet auch Dihydrocodein8 als Antitussivum Verwendung. Diese Substanz wird im Organismus zum Teil durch Demethylierung in Dihydromorphin umgewandelt (S. 319). Dihydrocodein bietet als Antitussivum keinerlei Vorteile. Dextromethorphan9 hat keine analgetische Komponente und erzeugt keine Sucht, der antitussive Effekt ist gut (0,015-0,03 g). Nebenwirkungen sind selten. Narcotin10 (Noscapin) gehört strukturell nicht zu den Opioiden. Es ist gut hustenstillend (0,05-0,1 g), ohne die Darmfunktion und das Atemzentrum zu beeinträchtigen. Noscapin besitzt neben der antitussiven Wirkung keinerlei andere zentrale Effekte, es ist frei von einem Suchtpotential. Gelegentlich auftretende Brustschmerzen sind harmlos. Von den genannten Antitussiva ist Noscapin am meisten zu befürworten. Jedoch sollte es nicht während einer Schwangerschaft verordnet werden.

Contrapect, Optipect, Tricodein, Tyrasol 8 DHC-retard, Paracodin, Remedacen, Tiamon 9 Arpha, Neo-Tussan, RheilaHustenstiller, Tuss-Hustenstiller 10 Capval 11 Sedotussin, Tussa-Tablinen 12 Silomat 13 Sinecod

324. Seite 2.6 Anhang Expektorantien Substanzen, die durch Verflüssigung des Bronchialsekretes (Sekretolytika) oder durch verstärkten Abtransport des Bronchialschleimes (Sekretomotorika) eine verstärkte Expektoration auslösen, werden in dieser Arzneimittelgruppe zusammengefaßt. Ihre Anwendung ist meistens rein empirisch, der Wirkungsmechanismus ist nicht immer belegt. Sie wirken nur nach reichlicher Flüssigkeitszufuhr; diese ist oft allein ausreichend. Wie überhaupt reichlich heißes Wasser das beste Expektorans darstellt (gegen eine Geschmacksverbesserung mittels Lindenblüten, Fliederbeeren, Meersalz u.ä. oder in begründeten Ausnahmefällen mittels Rum oder Arrak ist nichts einzuwenden). Eine gute Verflüssigung von Bronchialschleim läßt sich durch orale Gaben von Iodsalzen, z.B. Kaliumiodid, erzielen. Diese in angelsächsischen Ländern noch oft praktizierte Medikation sollte mit Rücksicht auf die möglichen Nebenwirkungen z.B. auf die Schilddrüse (S. 432) nicht durchgeführt werden. Dasselbe gilt für die Iodid-Therapie bei Asthma bronchiale. Der Wirkungsmechanismus für eine Reihe von Substanzen ist wahrscheinlich in einer Magenschleimhaut-Reizung zu suchen, die reflektorisch zu einer Vaguserregung führt (Steigerung der Bronchialsekretion). Vermutlich wirken verschiedene Salze (z.B. Ammoniumchlorid) und die saponinhaltigen Drogen auf diesem Wege (Radix Senegae, Radix Saponariae, Radix Primulae). Zuckerhaltige Präparate mögen über eine reflektorische Sekretionssteigerung von der Mundschleimhaut her wirken (Malzzucker, Succus Liquiritiae). Brechmittel, wie z.B. Radix Ipecacuanhae, wirken durch Reizung der Magenschleimhaut expektorierend, zum Teil aber auch, weil zum Syndrom der Nausea eine Sekretionssteigerung der Bronchialdrüsen gehört. Ätherische Öle zeigen einen schwachen spasmolytischen Effekt (Oleum Thymi, Oleum Anisi, Oleum Eucalypti). Eine Kombination von

1 Fluimucil, Mucolyticum Lappe und weitere 2 Bisolvon und viele andere 3 Mucosolvan und weitere 24 Handelsnamen

Expektorantien mit Antitussiva empfiehlt sich nicht, da die Herausbeförderung von Bronchialschleim immer auf einen funktionierenden Hustenreflex angewiesen ist. Mukolytika. Aerosole von NAcetylcystein1-Lösungen (10- bis 20%ig) verflüssigen zähen Bronchialschleim zum Beispiel bei Bronchiektasen und Mukoviszidose. Die Substanz wird auch oral appliziert, die Wirksamkeit ist dann zweifelhaft, die Einzeldosen liegen bei 0,10,2 g (vgl. damit die Dosierung von Acetylcystein bei der Paracetamol-Vergiftung, S. 333). Der Wirkungsmechanismus beruht wahrscheinlich auf einer Disulfid-Brückenspaltung in den großen Schleimstoff-Molekülen, dies verringert die Viskosität des Bronchialschleimes. Gleichfalls schleimlösend nach Inhalation und in großen Dosen auch nach oralen Gaben (3mal täglich 16 mg) sollen Bromhexin2 oder dessen Metabolit Ambroxol3 (Hydroxybromhexin) wirken. 325. Seite 2.7 Therapeutische Aspekte Für die Therapie von Schmerzen können keine pauschalen Richtlinien gegeben werden. Schmerzen sind immer unter zwei Gesichtspunkten zu betrachten: Ursache der Schmerzen und ihre Intensität. Natürlich wäre eine kausale Therapie das Wünschenswerte, jedoch kann 1. eine kausale Therapie unmöglich sein, 2.eine kausale Therapie Zeit erfordern, die mittels analgetischer Maßnahmen überbrückt werden muß, 3.die kausale Therapie selbst schmerzhaft sein. In all diesen Fällen ist die Verwendung analgetischer Prinzipien für den Patienten von großem Vorteil. So hat die Einführung der Narkose, der Lokalanästhesie und der Analgetika die moderne Medizin erst möglich gemacht. Der schier unbegrenzten Zahl von Schmerzursachen steht eine kleine Zahl von Analgetika gegenüber. Der Gebrauch der analgetisch wirksamen Pharmaka im Einzelfall richtet sich nach der Intensität des Schmerzes und eventuell seiner Ursache. So wird man bei kolikartigen Schmerzen (Galle- und Nierenstein-Leiden) zuerst an eine spasmolytische Therapie, bei ischämischen

* Rezeptur auf BTM-Rezept (S. 669): Morphin hydrochlorid 1,0 Carboxymethylcellulose 1,0 Aq. dest. ad 100,0 S. zur oralen Anwendung oder als Morphin-Retard-Tabletten: MST 10, 30, 60 und 100 mg

Herzschmerzen an die Anwendung von Antianginosa denken. Die Behandlung von Tumorschmerzen stellt ein besonders schwieriges Problem dar. Deshalb sei im folgenden ein Therapieplan angegeben, der sich als Regel bewährt hat, ohne auf jeden Einzelfall anwendbar zu sein. Ein solcher Stufenplan spiegelt eine zunehmende Intensität der Schmerzen wider, und entsprechend eine ansteigende Intensität der analgetischen Therapie. Stufe III: Stufe I:Paracetamol alle 6 h 0,5-1,0 g oder Acetylsalicylsäure alle 6 h 0,5-1,0 g Stufe II:Paracetamol (oder Acetylsalicylsäure) plus Codein (alle 6 h 0,03-0,05 g) oder Paracetamol plus Tramadol (alle 6 h 0,05-0,1 g) Stufe III:Morphin oral*, z.B. als Hydrochlorid in 1% Lösung beginnend mit 10 mg/4 h (10 mg = 1 ml), wenn nötig steigend bis 100 mg/4 h. Möglicherweise kann die Paracetamol-Zufuhr beibehalten werden, um die Morphin-Dosis klein zu halten. Stufe IV:Opioid parenteral; z.B. Morphin eventuell mit Atropin; Pethidin insbesondere bei Kolikschmerzen. Stufe V:Opioid parenteral plus "Co-Analgetikum", nämlich ein trizyklisches Antidepressivum oder ein Neuroleptikum vom Phenothiazin- bzw. Butyrophenon-Typ. Die Wahl des "Co-Analgetikum" muß sich nach der psychischen Situation des Kranken richten.

326. Seite Dieser Stufenplan umfaßt die systemische Therapie starker Schmerzen. Daneben ist es zusätzlich möglich, bei bestimmten Schmerzzuständen eine lokale Therapie auf Rückenmarksebene durchzuführen. Das Ziel ist eine Unterbrechung der Schmerzleitung. Hierzu können entweder Lokalanästhetika oder Opioide benutzt werden, die mittels einer Pumpe rückenmarksnah appliziert werden. Besonders wichtig scheint zu sein, daß die analgetische Medikation in regelmäßigen Abständen erfolgt und nicht erst dann, wenn die Schmerzen wieder aufgetreten sind. Das Ziel der Therapie ist nicht die Behandlung, sondern die Prophylaxe des Auftretens von Schmerzen. Ferner muß darauf hingewiesen werden, daß die Entwicklung einer Gewöhnung und eventuell einer Abhängigkeit bei finalen Zuständen selten ist und ohnehin in Kauf genommen werden könnte. 327. Seite 3. Antipyretische Analgetika und Säureantiphlogistika Die Substanzen, die hier vorgesellt werden sollen, wirken schmerzlindernd und fiebersenkend, zum größten Teil auch entzündungshemmend. Das Verhältnis der einzelnen Wirkkomponenten zueinander ist unterschiedlich, die Substanzen können auch bezüglich erwünschter und unerwünschter Wirkungen differieren. Diesen Pharmaka gemeinsam ist eine mehr oder minder ausgeprägte Fähigkeit: die Entstehung von Eicosanoiden zu beeinträchtigen. Die Unterschiede im Wirkbild der einzelnen Substanzen deuten auf zusätzliche Wirkmechanismen hin, die noch weitgehend unbekannt sind. Um die Wirkungen, die auf dem gemeinsamen Angriffspunkt im ArachidonsäureStoffwechsel beruhen, verständlich zu machen, wird im folgenden das Eicosanoid-System vorgestellt. Wirkungen: Schmerzlindernd, fiebersenkend, zum Teil entzündungshemmend. Wirkstoffe: Paracetamol, Wirkungsmechanismus unklar, nicht entzündungshemmend, gut verträglich, Nebenwirkungen nur bei Überdosierung (akut: Leberschädigung, Antidot N-Acetylcystein; chronisch: Nierenschädigung). Metamizol, Wirkungsmechanismus unklar, das stärkste Analgetikum aus dieser Gruppe, aus Furcht vor möglicher Agranulozytose und (bei i.v. Gabe) Kollapsgefahr kein Routinemedikament. Säureantiphlogistika sind Prostaglandinsynthese-Hemmstoffe; daraus ergeben sich die Hauptwirkungen (analgetisch, antipyretisch, antiphlogistisch) und die Nebenwirkungen (Magenschleimhaut-Schädigung, Verminderung der Nierendurchblutung, Wehenhemmung). Muttersubstanz: Acetylsalicylsäure; Besonderheit: Hemmung der Thromboxan-Synthese durch Acetylierung der thrombozytären Cyclooxygenase (Anwendung als Thrombozyten-Aggregationshemmstoff in niedriger Dosis). Die antiphlogistische (antirheumatische) Wirkung erfordert eine sehr hohe, schlecht verträgliche Dosierung, so daß wirksamere Substanzen bevorzugt werden, wie Diclofenac oder Indometacin. Die Stoffgruppe enthält zahlreiche weitere Verbindungen. Bei rheumatoider Arthritis lindern Säureantiphlogistika die Beschwerden, verzögern aber das Fortschreiten des Grundprozesses nicht. Daher der Versuch, den Autoimmun-Prozeß durch sogenannte Basistherapeutika zu beeinflussen: Gold-Verbindungen, Chloroquin, Sulfasalazin,

D-Penicillamin und Immunsuppressiva in niedriger Dosierung. Hinzu kommen als sehr wirksame Antiphlogistika Glucocorticoide. Wirkungen: Schmerzlindernd, fiebersenkend, zum Teil entzündungshemmend. Wirkstoffe: Paracetamol, Wirkungsmechanismus unklar, nicht entzündungshemmend, gut verträglich, Nebenwirkungen nur bei Überdosierung (akut: Leberschädigung, Antidot N-Acetylcystein; chronisch: Nierenschädigung). Metamizol, Wirkungsmechanismus unklar, das stärkste Analgetikum aus dieser Gruppe, aus Furcht vor möglicher Agranulozytose und (bei i.v. Gabe) Kollapsgefahr kein Routinemedikament. Säureantiphlogistika sind Prostaglandinsynthese-Hemmstoffe; daraus ergeben sich die Hauptwirkungen (analgetisch, antipyretisch, antiphlogistisch) und die Nebenwirkungen (Magenschleimhaut-Schädigung, Verminderung der Nierendurchblutung, Wehenhemmung). Muttersubstanz: Acetylsalicylsäure; Besonderheit: Hemmung der Thromboxan-Synthese durch Acetylierung der thrombozytären Cyclooxygenase (Anwendung als Thrombozyten-Aggregationshemmstoff in niedriger Dosis). Die antiphlogistische (antirheumatische) Wirkung erfordert eine sehr hohe, schlecht verträgliche Dosierung, so daß wirksamere Substanzen bevorzugt werden, wie Diclofenac oder Indometacin. Die Stoffgruppe enthält zahlreiche weitere Verbindungen. Bei rheumatoider Arthritis lindern Säureantiphlogistika die ses nicht. Daher der Versuch, den AutoimmunProzeß durch sogenannte Basistherapeutika zu beeinflussen: Gold-Verbindungen, Chloroquin, Sulfasalazin, D-Penicillamin und Immunsuppressiva in niedriger Dosierung. Hinzu kommen als sehr wirksame Antiphlogistika Glucocorticoide.

328. Seite 3.1 Arachidonsäure-Derivate, Eicosanoide Eine große Zahl lokaler Wirkstoffe entsteht aus der Arachidonsäure, die nach ihrer Struktur folgerichtig als Eicosatetraensäure bezeichnet wird. Es handelt sich um eine Fettsäure mit 20 Kohlenstoff-Atomen und vier Doppelbindungen (s. Formel). Eicosasäuren mit zwei oder einer Doppelbindung spielen als Ausgangssubstanz für Wirkstoffe kaum eine Rolle. Die Arachidonsäure ist in kleinen Mengen neben den üblichen Fettsäuren in polare Lipide eingebaut, die das Grundgerüst der Biomembranen darstellen (S. 16). Unter

329. Seite

Aus der freien Arachidonsäure können vier verschiedene Substanzgruppen entstehen: die Prostaglandine, das Prostacyclin, die Thromboxane und die Leukotriene. Die drei erstgenannten Eicosanoide gehen aus einer gemeinsamen Vorstufe, den cyclischen Endoperoxiden, hervor, es sind cyclisierte Fettsäuren. Es handelt sich formal um Derivate der Prostansäure, daher die Bezeichnung Prostanoide. Die Leukotriene bewahren dagegen die aliphatische Natur der Arachidonsäure. Neben der Arachidonsäure (Eicosatetraensäure, 4 Doppelbindungen) kommen auch analoge Fettsäuren mit 3 Doppelbindungen (Eicosatriensäure) oder mit 5 Doppelbindungen (Eicosapentaensäure) als Ausgangsprodukt für Eicosanoide in Frage. Dabei ist interessant, daß das aus der Eicosapentaensäure entstehende Prostacyclin (gekennzeichnet durch den Index 3) wirksam und Thromboxan A3 kaum wirksam ist, verglichen mit den entsprechenden Produkten aus der Arachidonsäure. Auf diesem Unterschied soll der günstige Einfluß einer Diät mit mindestens dreifach ungesättigten Fettsäuren (z.B. alphaLinolensäure) hinsichtlich der Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen beruhen. Das Prinzip, den Anteil an hoch ungesättigten Fettsäuren (z.B. Fischöl) in der Nahrung zu erhöhen, ohne die Gesamtzufuhr von Fettsäuren zu steigern, ist allerdings kaum zu verwirklichen.

2 kann Arachidonsäure aus ihrer Bindung freigesetzt werden. Durch weitere enzymatisch vermittelte Umwandlung wird die reagible, vierfach ungesättigte Fettsäure in außerordentlich stark wirksame Lokalhormone umgewandelt: Eicosanoide. Diese vermitteln ihre Wirkung über G-Protein gekoppelte Rezeptoren. Prostaglandine Die cyclischen Endoperoxide entstehen durch Vermittlung einer Cyclooxygenase (Prostaglandin-Synthetase) und einer Peroxidase. Durch eine Reduktase werden Endoperoxide in Prostaglandine der F-Reihe, durch Isomerasen in Prostaglandine der D- und E-Reihe umgewandelt. Die Prostaglandine sind durch einen 5-Ring charakterisiert, der sich in der Mitte der langen Fettsäurekette bildet. Alle Prostaglandine sind kurzlebige Substanzen, die nach ihrer Entstehung daher nur lokal begrenzte Wirkungen ausüben können. Die Prostaglandine unterscheiden sich durch die Anordnung der Hydroxy- und der Keto-Gruppen. Die wichtigsten Prostaglandine sind PGE2 und PGF2alpha. Besondere Bedeutung besitzt PGE2 für die pathophysiologischen Mechanismen, die sich bei Entzündungsvorgängen, bei der Ansprechbarkeit von Schmerzrezeptoren und bei der Pyrogen-bedingten Auslösung von Fieber abspielen. Wird durch eine Noxe PGE2 freigesetzt, bewirkt dieses Prostaglandin eine Vasodila-

Abb. 124 Schematische Darstellung der Entstehung von Wirkstoffen aus der Arachidonsäure und Übersicht über die Wirkungen dieser Nicht-steroidaleAntirheumatika (NSAR) hemmen die Cyclooxygenase und die Peroxidase, Lipocortin hemmt die Phospholipase. Glucocorticoide fördern die Bildung von Lipocortin

330. Seite tation mit erhöhter Durchblutung und Flüssigkeitsaustritt, und eine Sensibilisierung der Schmerzrezeptoren. Dies trägt bei zu den bekannten Zeichen der Entzündung: Tumor, Calor, Rubor und Dolor. Die bei Bakterienzerfall freiwerdenden Pyrogene lösen (vermittelt durch Phagozytose-bedingte Freisetzung von Interleukin 1) im Wärmezentrum eine gesteigerte Freisetzung von PGE2 aus, das den Sollwert der Wärmeregulation anhebt: Fieber. Die Aufzählung dieser Wirkung läßt es verständlich erscheinen, daß Hemmstoffe der Prostaglandin-Synthese analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirkungen besitzen. Eine weitere wichtige Funktion von PGE2 besteht in seiner erweiternden Wirkung auf die Nierengefäße, durch das lokal freigesetzte PGE2 wird die Nierendurchblutung verbessert. PGF2 und PGE2 stimulieren die Schleimproduktion und senken die Bildung von Salzsäure des Magens. Sie regen die Motorik des Gastrointestinaltraktes an. PGF2Cop a erweitert die Gefäße und verengt die Bronchien, die Uterusmukulatur wird unabhängig von der hormonellen Situation stimuliert. Diese Wirkung wird zur Tonisierung des Uterus praktisch ausgenutzt (Dinoprost1 = PGF2alpha). Auch PGE2 stimuliert den Uterus, es wird in der Gynäkologie zur Auslösung von Wehen zu jedem Zeitpunkt einer Schwangerschaft benutzt (Dinoproston2 = PGE2). Von weniger großer Bedeutung ist die Wirkung von PGD, das die Bronchien erweitert, die Schleimproduktion im Magen erhöht und die Thrombozyten-Aggregation hemmt. Es wird versucht, die nativen Prostaglandine chemisch abzuwandeln, um stabile Substanzen zu erhalten und um möglichst eine höhere Organspezifität zu erzielen. Bisher ist das zweite Ziel nicht erreicht. Derartige synthetische Prostaglandin-Derivate sind Misoprostol3, ein Ulcus-Therapeutikum, und Sulproston4, dessen Uterus-stimulierende Wirkung ausgenutzt wird. Aufgrund der höheren Stabilität

Angesichts der vielfältigen Wirkungen der natürlich freigesetzten Prostaglandine werden Nebenwirkungen verständlich, die von Prostaglandin-Synthese-Hemmstoffen verursacht werden können. 1 Minprostin F2 2 Minprostin E2 3 Cytotec 4 Nalador

dieser Verbindungen genügen für die gewünschte Wirkung vergleichsweise kleine Dosen, zugleich verschwindet der Charakter eines "Lokalhormons". Es besteht daher keine Organspezifität, so daß eine Reihe von Nebenwirkungen auftritt: Nausea, Erregung des Magen-Darm-Kanals, Diarrhöen, bei Sulproston auch Bronchokonstriktion, Blutdruckabfall und Bradykardie. Prostacyclin (PGl2) Dieses Produkt entsteht aus den zyklischen Endoperoxiden unter der Einwirkung des Enzyms Prostacyclin-Synthetase. Prostacyclin ist gekennzeichnet durch zwei 5-Ringe, wovon einer ein Sauerstoff-Atom enthält (s. Formel). Es wird vor allem vom Gefäßendothel gebildet und hat eine Halblebenszeit von ca. 5 Minuten. Seine besondere Wirkung besteht in einer Verhinderung der Thrombozyten-Aggregation und einer Vasodilatation. Prostacyclin hat damit Bedeutung für die physiologische Regulation der peripheren Durchblutung. Ein stabilisiertes ProstacyclinAnalogon ist Iloprost, es wird zur Zeit bei peripheren Durchblutungsstörungen erprobt. Thromboxan A2 Es entsteht vorwiegend in den Thrombozyten, seine Halblebenszeit beträgt nur ca. 30 Sekunden. Die Hauptwirkung von Thromboxan 331. Seite A2 besteht in einer Förderung der Thrombozyten-Aggregation und einer Vasokonstriktion. Daher rührt seine Bedeutung für den Verschluß kleiner Gefäße nach Schädigung von Geweben. Schon Gefäßendothel-Defekte können den Thromboxan-Mechanismus in Gang setzen. Aus dem Wirkungsmechanismus des Prostacyclin und des Thromboxan A2 ergibt sich, daß zwischen ihnen ein funktioneller Antagonismus bezüglich ThrombozytenAggregation und Gefäßweite herrscht. Leukotriene Die Leukotriene werden direkt aus der Arachidonsäure durch die Vermittlung des Enzyms Lipoxygenase gebildet. Dabei entstehen Arachidonsäuren, die in verschiedenem Ausmaß und in verschiedenen Stellungen oxidiert sind (s. Formeln). Außerdem ist eine Kopplung eines Leukotriens an Glutathion möglich (LTC4), wobei dann noch wieder Glutaminsäure (LTD4) und Glycin (LTE4) schrittweise abgespalten werden können. So kann eine große Anzahl von nahe verwandten Leukotrienen entstehen. Für die Vorgänge bei der

Entzündung sind die Leukotriene B4 (von denen fünf Isomere bekannt sind) besonders wichtig, da sie die chemokinetische und chemotaktische Aktivität der Leukozyten erhöhen. Die Leukotriene tragen also zur Immigration von Leukozyten in das entzündete Gewebe bei. Unter den in 5-Stellung mit Glutathion substituierten Leukotrienen befinden sich die SRSVerbindungen (slow reacting substances), die unter anderem bei anaphylaktischen Reaktionen freigesetzt werden (SRS-A). Die Substanzen wirken gefäßerweiternd, steigern die Gefäßpermeabilität und verengen die Bronchien. Sie sind am pathophysiologischen Geschehen des anaphylaktischen Schocks, bei bestimmten Asthma-bronchiale-Formen und bei entzündlichen Prozessen beteiligt. Alle Leukotriene sind sehr kurzlebige Substanzen. Hauptentstehungsorte der Leukotriene sind die Leukozyten und die Mastzellen. 3.2 Wirkstoffe Der Abbauweg der Arachidonsäure über das zyklische Endoperoxid mittels der Enzyme Cyclooxygenase und Peroxidase läßt sich durch verschiedene Arzneimittel verlegen, die daher als Prostaglandin-Synthetase-Hemmstoffe bezeichnet werden. Anhand der Abb. 124 ist schon theoretisch vorhersagbar, welche Wirkungen nach Gabe derartiger Hemmstoffe zu erwarten sind: ein analgetischer Effekt durch Herabsetzung der Empfindlichkeit der "Schmerzrezeptoren", Fiebersenkung, ein antiphlogistischer Effekt. Neben diesen therapeutisch erwünschten Effekten ist auch mit unerwünschten Wirkungen zu rechnen: eine Schädigung der Magen- und Darmschleimhaut, eine Wehenschwäche, eine Wasser- und SalzRetention; eine langdauernde mißbräuchliche Einnahme ruft eine Niereninsuffizienz (interstitielle Nephritis, Papillennekrose) hervor. Ein Analgetika-induzierter Kopfschmerz ist bei langdauernder Anwendung möglich. Die Prostaglandin-Synthetase-Hemmstoffe interferieren in der Regel nicht mit der Lipoxygenase, so daß der Abbau der Arachidonsäure eher verstärkt zu den Leukotrienen führt. Da Leukotriene

332. Seite an allergischen Reaktionen maßgeblich beteiligt sein können, wird verständlich, daß nach Gabe von Hemmstoffen der Cyclooxygenase-Peroxidase Reaktionen auftreten können, die eine Allergie imitieren. Hiervon sind besonders Patienten betroffen, die auch sonst unter allergischer Reaktion leiden. Die pharmakologischen Wirkungen der zu besprechenden Pharmaka lassen Zweifel entstehen, ob die Effekte alle auf einer Hemmung der Prostanoid-Bildung beruhen. Es bestehen qualitative Unterschiede im Wirkprofil der einzelnen Substanzen, so fehlt Paracetamol die antiphlogistische Wirkung, ferner ergibt sich eine Diskrepanz zwischen der Hemmwirkung auf die Cyclooxygenase in vitro und der pharmakologischen Wirksamkeit. Es seien im folgenden zuerst Pharmaka besprochen mit guter analgetischer und antipyretischer Wirkung, deren hemmender Effekt auf die Cyclooxygenase-Aktivität nicht ausreicht, um diese Wirkung zu erklären. Dann folgt die Besprechung von Substanzen, die auch ausgeprägt antiphlogistisch wirken, und deren Wirkung am ehesten auf eine Hemmung der Eicosanoid-Synthese zurückführbar ist: Acetylsalicylsäure und die Nicht-Steroidalen Antirheumatika. -Aminophenol-Derivate Paracetamol2 (Acetaminophen) wirkt gut analgetisch und antipyretisch. An dem analgetischen Effekt sind offenbar auch zentrale Mechanismen beteiligt. Es hat den Gebrauch seiner Muttersubstanz Phenacetin völlig abgelöst, da letzteres toxischer ist. Bei Norm-Dosierung ist Paracetamol hervorragend verträglich. Sehr selten können allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, die sich besonders an der Haut abspielen. Die Dosierung für den Erwachsenen beträgt 0,5-1,0 g bis zu 4mal täglich. Die Substanz wird enteral gut resorbiert und wird nach hepatischer Biotransformation mit einer Halbwertzeit von ca. 2 Stunden renal ausgeschieden. Chronische Zufuhr exzessiver Dosen von Paracetamol allein kommt kaum vor, dagegen aber in Kombination mit Substanzen, die auf die Psyche einwirken, wie Coffein. Bei langdauernder Zufuhr

Um ein Beispiel für die qualitativen Unterschiede im Wirkprofil zu 338), ein Säureantiphlogistikum, ist ein Racemat, dessen S-Form stärker wirksam ist als die R-Form hinsichtlich der Hemmung der ProstaglandinSynthese, der antiphlogistischen Wirkung und der Ulcerogenität. Jedoch sind beide Enantiomere gleich stark analgetisch wirkend. Dieser Befund führt zu dem Schluß, daß der antinozizeptive Effekt nur zum Teil oder gar nicht über die SyntheseHemmung vermittelt wird. Die Antipyretika senken nur den erhöhten Sollwert der Temperatur-Einstellung, der für das Fieber verantwortlich ist. Daher wird die Körpertemperatur bei einem normalen Sollwert nicht verändert, d.h. weder die Temperatur beim Normalzustand noch bei einer Hyperthermie (Wärmestau) werden gesenkt. 1 Froben 2 ben-u-ron und weitere 20 Handelsnamen 3 Fluimucil-Antidot enthält 5, 0 g NAcetylcystein pro Ampulle 4 Pyramidon, nicht mehr im Handel 5 Novalgin, ferner Analgin, BaralginM, Neuro-Brachont

Phenacetin-haltiger Mischungen wurden seinerzeit folgende Vergiftungssymptome beobachtet: Kopfschmerzen, die wiederum Anlaß gaben, das analgetische Mischpräparat weiterhin einzunehmen, Anämie (Verkürzung der Lebensdauer von Erythrozyten), schmutziggraublaue Zyanose, psychische Störungen, interstitielle Nephritis und Nierenpapillennekrose. Eine derartige, schwere Schädigung der Niere durch einen Analgetikum-Abusus ist korreliert mit einem erhöhten Risiko, ein Carcinom des Übergangsepithels zu entwickeln. In der Leber finden sich Lipofuscin-Einlagerungen. Aufgrund der Abusus-bedingten Nebenwirkungen an Niere und Harnwegen wurde Phenacetin, die Vorstufe des Paracetamol, aus dem Handel gezogen. Auch nach langdauernder Zufuhr von Paracetamol-haltigen Kombinationspräparaten sind schwere Nierenschäden beobachtet worden, während nach alleiniger Zufuhr von Paracetamol Nierenschäden nicht aufzutreten scheinen. Offenbar kommt die exzessive Dosissteigerung bei Monotherapie nicht vor. 333. Seite Beim metabolischen Abbau von Paracetamol entsteht unter anderem ein reaktiver Metabolit, der unter normalen Bedingungen sofort durch Konjugation entgiftet wird. Dieser Schritt setzt das Vorhandensein von SH-Gruppen voraus. Bei Einnahme übergroßer Dosen (mehr als 8,0 g) wird der Vorrat der Leber an SH-Gruppen erschöpft, der toxische Metabolit kumuliert, und die Leberzelle wird irreversibel geschädigt. Daher besteht die Therapie der Paracetamol-Vergiftung in einer möglichst früh (innerhalb von 10 Stunden nach Einnahme) durchgeführten Zufuhr von SH-Gruppen-Donatoren wie N-Acetylcystein3, dessen Dosierung wie folgt angegeben wird: Beginn mit 150 mg/kg Körpergewicht, dann 50 mg/kg in den nächsten 4 Stunden, gefolgt von weiteren 50 mg/kg in den nächsten 8 Stunden als Infusion in 5%iger Glucose-Lösung. Die Anwendung von Paracetamol kann unter folgenden Bedingungen empfohlen werden: keine Kombination mit

Aus der Gruppe der PyrazolonDerivate ist Aminophenazon4 für viele Jahrzehnte die bekannteste Substanz gewesen. Es ist gezeigt worden, daß die Dimethylamino-Gruppe (s. Formel) unter besonderen Bedingungen in kleinen Mengen in Dimethylnitrosamin umgewandelt werden kann. Diese Substanz ist kanzerogen wirksam (S. 636). Aus diesem Grund ist Aminophenazon aus dem Handel gezogen worden. Amidopyrin Aminophenazon, 1-Phenyl-2,3dimethyl-4-dimethylamino-5pyrazolon

psychoaktiven Substanzen, keine Anwendung bei Nieren- und Lebererkrankungen, ein Abusus muß verhindert werden. Als Kontraindikation gilt ein Mangel an Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase. Pyrazolon-Derivate Pyrazolon-Derivate gehören zu den ältesten synthetischen Arzneimitteln, so wurde Phenazon schon vor 1900 als Analgetikum in die Therapie eingeführt und findet sich auch heute noch in einigen Präparaten. Dasselbe gilt für Aminophenazon4. Diese Substanz und ihre wasserlösliche Form, Metamizol, sind gut analgetisch und antipyretisch wirksam. Jedoch ist die gesamte Gruppe der Pyrazolon-Abkömmlinge belastet durch die Verursachung toxischer und allergischer Knochenmarkschädigungen. Die Häufigkeit, mit der diese schwere Nebenwirkung auftritt, wird sehr kontrovers beurteilt. Angesichts der Gefahr einer Knochenmarkschädigung sollte als feste Regel gelten, daß Pyrazolon-Derivate als Routinemedikamente abzulehnen sind! Nur wenn aus dringendem Grund im Einzelfall ein PyrazolonDerivat benötigt wird, kann es bewußt und kurzfristig angewandt werden, z.B. Metamizol als Antipyretikum, bei starken ischämischen Schmerzen, bei präfinalen oder postoperativen Schmerzzuständen, insbesondere wenn die Hohlorgane betroffen sind. Metamizol5. Es besitzt eine gute analgetische Wirkung. Im Gegensatz zu den anderen Hemmstoffen der Eicosanoid-Bildung ist es auch bei Kolikschmerzen (Eingeweideschmerzen) wirksam, dazu trägt vielleicht eine spasmolytische Wirkung bei. Dazu sind aber hohe intravenöse Dosen notwendig. Metamizol wirkt auch antipyretisch und antiphlogistisch. Die Dosierung für den Erwachsenen liegt zwischen 0,25 und 2,5 g. Auch nach oraler Gabe setzt die Wirkung schnell ein. Bei normaler Dosierung ist die analgetische Wirkung nach ca. 6 Stunden abgeklungen. Im Stoffwechsel entstehen Demethylierungsprodukte (am N in 4-Position), die ebenfalls analgetisch wirken. Die Anwendung von Metamizol ist belastet durch das Risiko allergischer Reaktionen mit Blutdruckabfall, Kreislaufschock oder selten Knochenmarkdepression. Bei intravenöser Gabe kann der

334. Seite Blutdruck gefährlich absinken. Von einer unkritischen und längeren Anwendung von Metamizol muß abgeraten werden. Propyphenazon1. Dieses Pyrazolon-Derivat ruft dieselben gruppenspezifischen Allergien und Knochenmarkdepressionen hervor wie Metamizol. Aufgrund seiner schlechten Wasserlöslichkeit kann es nur in Tabletten-Form gegeben werden. Es ist in vielen Mischpräparaten enthalten. Andere PyrazolonDerivate mit zwei Ketogruppen wie Phenylbutazon und Abkömmlinge besitzen Säurecharakter und sind keine Analgetika im oben angegebenen Sinne, sondern gehören in die Gruppe der SäureAntiphlogistika (S. 340). Acetylsalicylsäure2 Die Acetylsalicylsäure (Formel S. 336) enthält einen labilen Essigsäurerest, der sich nach Ablösung kovalent an Makromoleküle wie die Cyclooxygenase zu binden vermag. Infolge der Acetylierung ist die Cyclooxygenase irreversibel inaktiviert, dies spielt bei der Unterdrückung der Thromboxan-A2-Synthese in Blutplättchen zum Zwecke der Thrombozytenaggregations-Hemmung eine wichtige Rolle (S. 224). Diese spezielle Art der Cyclooxygenase-Hemmung mag auch an dem analgetischen, dem antipyretischen und dem antiphlogistischen Effekt der Acetylsalicylsäure beteiligt sein. Für diese Therapie muß sie in Einzeldosen von 0,5 g eventuell mehrmals täglich gegeben werden. Eine Hemmung der ThrombozytenAggregation läßt sich schon mit Dosierungen von 100-300 mg täglich oder sogar nur 2 * 300 mg/Woche erreichen. Da für die antiphlogistische Wirkung höhere Dosen von Acetylsalicylsäure (mehr als 3, 0 g pro die) benötigt werden, ist das Auftreten von Nebenwirkungen wahrscheinlich. Aufgrund dieser geringen therapeutischen Breite ist Acetylsalicylsäure als Antirheumatikum weitgehend abgelöst worden durch die neuen nicht-steroidalen Antirheumatika. Die Geschwindigkeit, mit der die analgetische Wirkung einsetzt, hängt von der Zubereitung ab: Am schnellsten wirken die Brause-

Salicylsäure Die Salicylsäure, ursprünglich aus der Weide (Salix alba) isoliert, ist als Analgetikum obsolet, da die Verträglichkeit nach oraler Einnahme schlecht ist. Die Magenschleimhaut wird irritiert, punktförmige Blutungen treten auf (keratolytische Wirkung bei Anwendung auf der äußeren Haut, s. S. 579). 1 Arantil-P , Commotional , Eufibron , Isoprochin und in analgetischen Mischpräparaten 2 Aspirin und weitere; Colfarit (mikroverkapselt, die Freigabe der Acetylsalicylsäure erfolgt langsam, daher ist die Schleimhautreizung vermindert, aber auch die Resorptionsgeschwindigkeit. Daraus resultiert ein erniedrigter Wirkspiegel im Blut bei vergleichbarer Dosierung) 3 Aspisol 4 Contraneural N , Gelonida NA , Praecimed N 5 Azur comp., Lonarid , Mexe , Nedolon , Talvosilen , Treupel comp.

und die Kautablette, dann folgt die normale Tablette, während die mikroverkapselte Form aufgrund der langsamen Freisetzung des Wirkstoffes bei vergleichbarer Dosierung kaum einen analgetisch wirksamen Blutspiegel erzeugt. Acetylsalicylsäure liegt auch als injizierbares Präparat3 vor, in dem die Säure mittels Lysin und Glycin in Lösung gehalten wird. Die Anwendung von Acetylsalicylsäure als Hemmstoff der Thrombozyten-Aggregation ist auf S. 224 behandelt. Nebenwirkungen. Wenn Tagesdosen von 6-8 g benötigt werden, ist mit dem Auftreten folgender Nebenwirkungen zu rechnen: zentralnervöse Erscheinungen wie Schwindel, Ohrensausen, Schwerhörigkeit, Kopfschmerzen, Benommenheit. Die aufgrund der Hemmung der ProstaglandinSynthese zu erwartende Schädigung der Magenschleimhaut ist zwar dosisabhängig, aber auch bei niedriger Dosierung können Erosionen und Blutungen auftreten. Die lokal irritierende Wirkung trägt zur Schleimhautschädigung bei. Unter dem Einfluß von Acetylsalicylsäure kann eine Verschlechterung der 335. Seite Nierenfunktion auftreten. Dies gilt besonders für Patienten mit Hypovolämie sowie Herzmuskelinsuffizienz und Leberzirrhose mit Ödemen. Diesen Zuständen ist gemeinsam, daß die generalisierte Vasokonstriktion im Bereich der Niere durch Prostaglandine wenigstens zum Teil kompensiert wird. Eine Hemmung der ProstaglandinSynthese wird dementsprechend zu einer bedrohlichen Drosselung der renalen Durchblutung mit Nierenversagen führen. Unabhängig von diesem Mechanismus kann eine Retention von Wasser und Kochsalz auftreten, die als Gewichtszunahme imponiert und zu Ödemen führen kann. In höheren Konzentrationen kann Acetylsalicylsäure die Leberfunktion beeinträchtigen (TransaminasenAnstieg im Serum meist ohne weitere Symptome). Salicylate hemmen außerdem die Synthese der Gerinnungsfaktoren in der Leber. Diese Wirkung

Analgetische Mischpräparate Der Gabe einer Einzelsubstanz ist prinzipiell der Vorzug zu geben. In der Praxis läßt sich dieser Grundsatz aber nicht immer verwirklichen. Es kann die Kombination von Acetylsalicylsäure, Paracetamol und Codein untereinander bedingt befürwortet werden, da sich die analgetischen Effekte addieren, die Nebenwirkungen dagegen durch Reduktion der Mengen an Einzelkomponenten vermindert werden. Derartige Kombinationen sind z.B. Acetalsalicylsäure plus Paracetamol plus Codein4, Paracetamol plus Codein5. Der Zusatz von Coffein, wie er in einer großen Anzahl von Präparaten enthalten ist, scheint die analgetische Wirkung zu erhöhen, fördert aber die Gewohnheitsbildung und ist somit nicht empfehlenswert.

gewinnt besondere Bedeutung bei eingeschränkter Leberfunktion und bei Patienten, die chronisch mit Cumarinen behandelt werden. An die Hemmung der Thrombozyten-Aggregation, die schon nach niedrigen Dosen eintritt, sei hier erinnert. Die hohe Dosierung und längere Anwendung von Acetylsalicylsäure während der Schwangerschaft verbietet sich, da auch beim Fetus Blutungen im Magen-Darm-Bereich möglich sind und weil der Geburtstermin hinausgezögert werden kann (Wehenhemmung!). Gegen eine kurzfristige Anwendung in "analgetischer" Dosierung ist nichts einzuwenden. Nach epidemiologischen Untersuchungen erhöht Acetylsalicylsäure die perinatale Mortalität der Un- bzw. Neugeborenen, wenn die Substanz über länger Zeit von der Graviden regelmäßig eingenommen wird. Es scheint ein statistischer Zusammenhang zu bestehen zwischen Acetylsalicylsäure-Verbrauch und der Häufigkeit des Reye-Syndroms bei Kindern und Jugendlichen (Hirnödem, Leberverfettung; schlechte Prognose). Daher wird davon abgeraten, Acetylsalicylsäure bei fieberhaften Virusinfektionen an Patienten dieser Altersklasse zu geben, obwohl das Reye-Syndrom in Mitteleuropa ein außerordentlich seltenes Ereignis darstellt. Überempfindlichkeitsreaktionen, z.B. Asthma bronchiale, sogenanntes "AnalgetikumAsthma", welches besonders bei Allergikern auftritt, ist wohl darauf zurückzuführen, daß nach Gabe von Analgetika vermehrt Leukotriene entstehen können (S. 331). Die Nebenwirkungen von Acetylsalicylsäure sind im allgemeinen nicht ernsthafter Natur und durch Reduktion der Dosis oder Absetzen rückgängig zu machen. Beim Vergleich des therapeutischen Wertes mit der Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkung ergibt sich für die Acetylsalicylsäure ein vergleichsweise günstiges Verhältnis, so daß ihre Anwendung als Analgetikum und als Antipyretikum empfohlen werden kann. Die Wirkung einer analgetischen Dosis (0,5-1,0 g) von Acetylsalicylsäure hält 2-4 Stunden an. Die Acetylsalicylsäure ist kontraindiziert bei Blutungsneigungen (auch bei antithrombotischer Therapie mit Antikoagulantien), bei Gastritis oder bei Verdacht auf Ulcus ventriculi oder duodeni. Mit Vorsicht sollte die Acetylsalicylsäure, wie auch alle

Der Zusatz von Hypnotika (Barbituraten oder Monoureiden) verstärkt den analgetischen Effekt nicht, kann jedoch zur Ausbildung einer Abhängigkeit beitragen. Die doppelte Kombination eines Analgetikum mit Coffein plus Barbiturat ist mit Entschiedenheit abzulehnen. Die hypnotische Wirkung des Barbiturates wird durch Coffein abgeschwächt, so daß sich dann die bei manchen Menschen vorhandene euphorisierende Wirkungskomponente der Barbiturate durchsetzen kann. Die anfängliche Besserung der Stimmungslage mag zwar zur Schmerzlinderung beitragen, kann aber zur Gewohnheitsbildung führen. Derartige Kombinationspräparate werden dann nur noch wegen des Gehaltes an Barbiturat plus Psychostimulans in steigender Dosierung genommen. Diese Kombinationen sind jetzt aus dem Verkehr gezogen. Bei einem derartigen Abusus bildet sich die Nierenschädigende Wirkung der Analgetika aus. Es entwickelt sich eine irreversible Niereninsuffizienz, nach Schätzungen sind etwa 10% der dialysepflichtigen Patienten Opfer einer AnalgetikaNephropathie. Ein nach der Geburt offengebliebener Ductus arteriosus Botalli läßt sich manchmal durch Gabe von Prostaglandin-SynthetaseHemmstoffen schließen, z.B. durch Acetylsalicylsäure oder Indometacin. Auf der anderen Seite sollten Acetylsalicylsäure oder andere SäureAntiphlogistika auch aus diesem Grunde nicht unmittelbar vor dem Geburtstermin gegeben werden, da ein vorzeitiger Schluß des Ductus arteriosus Botalli zu befürchten ist.

anderen Prostaglandin-Synthese-Hemmstoffe, bei Patienten mit Neigung zu allergischen Erkrankungen (z.B. Heuschnupfen, Urtikaria) gegeben werden, da allen Substanzen gemeinsam eine mögliche Förderung

336. Seite der Synthese von Leukotrienen eigen ist. Dies gilt auch für Patienten mit vorgeschädigter Niere. Pharmakokinetik. Die Resorption von Acetylsalicylsäure aus Magen und Darm erfolgt schnell und vollständig. Die Acetylsalicylsäure wird im Organismus gespalten, wobei der freiwerdende Acetyl-Rest auf andere Strukturen übertragen werden kann, so z.B. auf die Thrombozyten-Oberfläche mit einer entsprechenden Hemmung der ThromboxanBildung (S. 224). Die Halbwertzeit für die Spaltung in Salicylsäure und Essigsäure beträgt ca. 15 Minuten. Im Plasma ist die Salicylsäure konzentrationsabhängig zu 80-95% an Eiweiße gebunden. In der Leber wird die Salicylsäure zum Teil an Glycin und Glucuronsäure gekoppelt, ein kleiner Teil zu Gentisinsäure oxidiert. Im Blut beträgt der Anteil an gekoppelter Salicylsäure nur wenige Prozent, im Urin dagegen kann der Anteil an Kopplungsprodukten sehr hoch sein. Die Ursache hierfür ist in der pH-abhängigen tubulären Rückresorption der freien Salicylsäure zu sehen. Je niedriger die Protonen-Konzentration im Urin ist, desto geringer ist die Rückresorption und um so schneller verläuft die renale Elimination. Salicylsäure wird mit einer Halbwertzeit von etwa 3 Stunden ausgeschieden, wenn normale Dosen aufgenommen worden sind. Nach Zufuhr hoher Dosen oder im Vergiftungsfall verläuft die Salicylsäure-Elimination wesentlich langsamer (Halbwertzeit bis zu 30 Stunden), weil die Kopplungsprozesse in der Leber überfordert sind und weil die unveränderte Salicylsäure im Gegensatz zu den Kopplungsprodukten in der Niere immer wieder tubulär rückresorbiert wird (Abb. 125).

337. Seite

Einige Derivate der Salicylsäure, wie Salicylamid und Gentisinsäure (5Hydroxy-salicylsäure), sind in die Therapie als Analgetika eingeführt worden. Die analgetische Wirkung dieser Verbindung ist aber zu schwach, sie sind damit obsolet. Durch die Einführung eines aromatischen Substituenten in die Salicylsäure entsteht Diflunisal1 (s. Formel), das gute analgetische und antiphlogistische Wirkungen, aber keine Thrombozytenaggregationshemmende Wirkung besitzt (fehlen des Essigsäure-Restes). 0,5 bis 0,75 g Diflunisal entsprechen der Wirksamkeit von 2,0 bis 3,0 g Acetylsalicylsäure, die Nebenwirkungen sind aber weniger ausgeprägt, in ihrem Charakter entsprechen sie denen der Ausgangssubstanz. Diflunisal wird langsam glucuronidiert, es entsteht keine Salicylsäure. Die benötigten Dosen liegen zwischen zweimal täglich 250 mg bis zweimal 500 mg. Die Ausscheidung erfolgt ausschließlich über die Niere, daher muß bei einer Einschränkung der Nierenfunktion die Dosierung vermindert werden. Die Eliminations-Halbwertzeit liegt zwischen 8 und 12 Stunden. Abb. 125 Metabolismus von Acetylsalicyl- säure. Die Hydrolyse zur Salicylsäure verläuft im Blut mit einer Halbwertzeit von ca. 15 Minuten, die weiteren Umwandlungen (Kopplung an Glucuronsäure oder Glycin und Hydroxylierung) gehen sehr viel langsamer vonstatten und sind stark dosisabhängig. Die Prozentzahlen geben den Anteil des betreffenden Metaboliten im Urin an, der Prozentsatz an Salicylsäure nimmt mit steigendem pH-Wert des Urins jedoch zu (Alkalinisierung f geringere tubuläre Rückresorption) 1 Fluniget

Vergiftung. Bei akzidenteller und suizidaler Einnahme von mehr als 10,0 g Acetylsalicylsäure kommt es zur akuten Vergiftung. Die Störung ist im Säuren-BasenGleichgewicht des Blutes gelegen. Aufgrund einer starken, zentral ausgelösten Hyperpnoe sinken die Kohlendioxid-Spannung und kompensatorisch auch die HydrogencarbonatKonzentration, der Harn wird alkalisch, im Blut ist der pH-Wert unverändert oder etwas zur alkalischen Seite verschoben. Für eine leichte Leberschädigung spricht das Auftreten von Transaminasen im Plasma. Schließlich kommt es nach Durchlaufen eines Exzitationsstadiums zu Bewußtseinsverlust, Dyspnoe und Tod an zentraler Atemlähmung. Die Therapie der Vergiftung muß die Störungen im Säuren-Basen- und Elektrolythaushalt möglichst schnell rückgängig machen. Sobald die respiratorische Alkalose durch Zusatz von Kohlendioxid zur Atemluft überwunden ist, muß für die Beschleunigung der renalen Ausscheidung des Salicylates gesorgt werden. Dies geschieht unter Beachtung der Atmung und des Blut-pH durch Zufuhr von Natriumhydrogencarbonat oder -lactat, um durch Alkalinisierung des Urins vermehrt die polare Form der Salicylsäure zu erzeugen und damit die tubuläre Rückresorption zu vermindern. Ferner wird die renale Elimination durch Zufuhr von Mannit-Lösung gesteigert. Bei sehr schweren Vergiftungen können Austauschtransfusionen und eine Peritonealdialyse lebensrettend sein. Säure-Antiphlogistika Die Entzündung ist eine komplexe Antwort des Organismus auf eine lokale Schädigung, die physikalisch, chemisch, infektiös, immunologisch oder auch nutritiv sein kann. Der Verlauf kann akut, subakut oder chronisch sein, man kann diese Phasen durch die Vorgänge Exsudation, Infiltration und Proliferation charakterisieren. Neben der unspezifischen Abwehr kann mehr oder minder stark das Immunsystem in Aktion treten. An den Vorgängen ist eine Reihe von Entzündungsmediatoren beteiligt, wie erhöhte extrazelluläre K+-Konzentration, Histamin, Bradykinin, Serotonin, Cytokine (z.B. Interleukine) und nicht zuletzt die Eicosanoide (Prostaglandine und Leukotriene). Hinzu kommen lysosomale Enzyme, die besonders bei chronischen Entzündungen zur Destruktion des Gewebes beitragen. Je nachdem, in welchem Ausmaß im Einzelfall die verschiedenen Entzündungs-Mediatoren mitbeteiligt sind, wird der Charakter der betreffenden Entzündung ausfallen und außerdem die pharmakologische Beeinflußbarkeit differieren. Die Eicosanoide repräsentieren also nur einen Teil der Entzündungsmediatoren, von diesen wiederum ist nur die Entstehung der Prostaglandine durch Cyclooxygenase-Hemmstoffe zu unterdrücken. Hieraus ergibt sich, daß die Säure-Antiphlogistika bevorzugt die Schmerzen und die entzündliche Schwellung lindern können, andere Teilaspekte der Entzündung aber unbeeinflußt lassen (Abb. 124). Die steroidalen Antiphlogistika, d.h. die Glucocorticoide, dagegen hemmen alle Phasen der Entzündung bis hin zur Narbenbildung. Dementsprechend setzen sie die Abwehrkraft des Organismus gegen Noxen herab (erhöhte Infektionsgefahr). Dagegen sind die nicht-steroidalen Antiphlogistika zwar nur begrenzt antiinflammatorisch

338. Seite wirksam, mindern dafür aber auch nicht das defensive Potential des Körpers. Amphiphile Säuren Ausgehend von der Acetylsalicylsäure ist eine Vielzahl von amphiphilen Säuren entwickelt worden, die ebenfalls antiphlogistisch, antipyretisch und analgetisch wirksam sind und ähnliche Nebenwirkungen auslösen können. Die Hauptindikation für diese Arzneimittel sind Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises, daher die Einordnung unter den Begriff Säure-Antiphlogistika. Diese Pharmaka könnten aber ebensogut primär als Analgetika Verwendung finden; jedoch sollten nur solche Substanzen zur reinen Schmerztherapie benutzt werden, die hinsichtlich ihres Nutzen-RisikoVerhältnisses ähnlich wie die Acetylsalicylsäure zu beurteilen sind, so z.B. Naproxen und Ibuprofen. Bei der Behandlung von "rheumatischen Erkrankungen" ist die langdauernde Zufuhr höherer Dosen von SäureAntiphlogistika notwendig. Unter dieser Bedingung sind Nebenwirkungen verhältnismäßig häufig. Im Vordergrund stehen Schädigungen der Magenschleimhaut mit Oberbauchbeschwerden, Blutungen und Ulcera. Daneben treten Nierenfunktionsstörungen (Wasser- und NaClRetention, Blutdrucksteigerung), seltener Exantheme, Leberfunktionsstörung, zentralnervöse Symptome und Blutbildungsstörung auf. Ferner ist an Arzneimittelinterferenzen mit anderen Eiweißgebundenen Pharmaka zu denken (Cumarine, orale Antidiabetika). Der molekulare Aufbau der amphiphilen Säure-Antiphlogistika ist recht einfach: Eine Essig- oder Propionsäure ist mit einem hydrophoben aromatischen Rest substituiert. Dieser einfache Aufbau weist darauf hin, daß die physikochemischen Eigenschaften wichtig sind. Auf der anderen Seite besteht eine gewisse Stereoselektivität, die zeigt, daß für die Hemmung der Cyclooxygenase der räumliche Molekül-Aufbau eine Rolle spielt. Die Art der Interaktion mit dem Enzym ist für die Substanzen dieser Gruppe nicht einheitlich. Es sei an

Pharmakokinetik und Substanzwahl Aus der Tab. 18 wird ersichtlich, wie unterschiedlich schnell die Substanzen eliminiert werden. Wenn eine akute Wirkung gewünscht wird oder erforderlich ist, haben die langsam eliminierten Pharmaka den Nachteil, daß ihr Kumulationsgleichgewicht erst nach wiederholten Gaben erreicht wird, also sindschnell eliminierbare Vertreter vorzuziehen (z.B. Diclofenac, Ibuprofen). Handelt es sich um die Therapie einer chronischen Erkrankung, mögen langsam eliminierte Substanzen von Vorteil sein, weil sie weniger häufig zugeführt werden müssen und ein gleichmäßiger Plasmaspiegel herrscht. Ein spezieller Fall liegt vor, wenn es sich um eine Gelenkerkrankung handelt; das tiefe Kompartiment (Synovialflüssigkeit im Gelenk) wird vom Wirkstoff langsam erreicht und langsam wieder verlassen. Das bedeutet, daß schnell aus dem Blut eliminierte Antiphlogistika im Gelenk länger vorhanden sind als im Blut und dort noch wirken können.

dieser Stelle nochmals darauf hingewiesen, daß die antiphlogistische Wirkung dieser Substanzen nicht alleine auf der Hemmung der Cyclooxygenase beruht. Die Säure-Antiphlogistika besitzen in ihren 339. Seite pharmakologischen Eigenschaften viele Gemeinsamkeiten, unterscheiden sich aber im Deteil hinsichtlich therapeutischer Wirksamkeit, Verträglichkeit und pharmakokinetischem Verhalten. Die Wahl eines Säure-Antiphlogistikum wird aber vornehmlich bestimmt durch das Verhältnis Hauptwirkung zu Nebenwirkungen im Einzelfall. Diese Arzneimittelgruppe besteht aus einer sehr großen Zahl von Substanzen und ständig werden neue auf den Markt gebracht. Da seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen erst nach Einführung und damit häufiger Anwendung offenbar geworden sind, mußten einige neueingeführte Antiphlogistika nach kurzer Zeit wieder zurückgezogen weden. Daher empfiehlt es sich auch, Neueinführungen gegenüber zurückhaltend zu sein, da genügend Säure-Antiphlogistika verfügbar sind, deren Nutzen-Risiko-Verhältnis bekannt ist. Naproxen1. Falls mit der Acetylsalicylsäure die Therapie nicht erfolgreich ist, sollte bei chronischen (rheumatischen) Entzündungen Naproxen der Vorzug gegeben werden. Es besitzt eine gute antiphlogistische Wirkung und eine geringe Neigung, Nebenwirkungen hervorzurufen. Wegen seiner langsamen Elimination (6-Demethylierung und damit Freilegung der OH-Gruppe für eine Kopplung) ist es besonders für die chronische Therapie geeignet. Beachtet werden muß, daß auch bei chronischer Zufuhr von Naproxen sehr selten massive gastrointestinale Blutungen beobachtet worden sind. Wie alle Substanzen dieser Gruppe hemmt auch Naproxen die Synthese von Gerinnungsfaktoren in der Leber (beachte Synergismus zu den Cumarinen). Es ist stark eiweißgebunden (Verstärkung der Wirkung von Cumarinen und oralen Antidiabetika) und beeinträchtigt die Mucoid-Synthese in der Magenschleimhaut. Bei bestehender Überempfindlichkeit gegenüber der Acetylsalicylsäure ist damit zu rechnen, daß eine

Eine Arzneimittelvorstufe, die im Körper in ein Naproxen-Analogon (statt Propionsäure ein EssigsäureDerivat) überführt wird, ist Nabumeton6. Die Tagesdosis beträgt 1,0-2,0 g. Ein Vorteil dieser Substanz ist fraglich. 1 Proxen, ferner Apranax, Dysmenalgit, Naproflex 2 Brufen ; dieser Rezept-freie Arzneistoff ist jetzt unter 38 weiteren Handelsnamen auf dem Markt u.a. von namhaften internationalen Firmen 3 Alrheumun, Orudis 4 Froben 5 Lederfen 6 Arthaxan 7 Voltaren und etwa 25 weitere Präparate-Namen

derartige Überempfindlichkeit gegenüber allen anderen Säure-Antiphlogistika einschließlich Naproxen bestehen kann. Ibuprofen2 ist eine Substanz mit guter antiphlogistischer und analgetischer Wirksamkeit und niedriger Nebenwirkungshäufigkeit, daher steht es rezeptfrei zur Verfügung. Von Naproxen unterscheidet sich Ibuprofen nur durch seine schnellere Elimination. Im Prinzip wohl ähnlich zu beurteilen bezüglich der Wirksamkeit sind andere Propionsäure-Derivate wie Ketoprofen3, Flurbiprofen4 und Fenbufen5, die sich aber in ihrer Pharmakokinetik unterscheiden. Neben den unerwünschten Wirkungen, die bei allen Säure-Antiphlogistika vorkommen, sind nach Ibuprofen-Gabe Fälle von aseptischer Meningitis berichtet worden. Diese seltene Reaktion wurde auch nach Behandlung mit einigen anderen SäureAntiphlogistika (z.B. Tolmetin) beobachtet. Da Ibuprofen schnell eliminiert wird (Oxidation und Kopplung), eignet es sich zur Therapie akuter Schmerzzustände. Diclofenac7 ist stark wirksam und wird in niedriger Dosierung zugeführt. Die enterale Resorption ist gut, aber fast die Hälfte der gegebenen Substanz wird durch die Leber präsystemisch eliminiert. Die Plasma-Eiweiß-Bindung ist ausgeprägt und liegt bei über 99%.

340. Seite Diclofenac wird schnell durch Glucuronidierung der Säuregruppe und nach Hydroxylierung der PhenylRinge durch Kopplung abgebaut. Diclofenac selbst besitzt eine Eliminationshalbwertzeit von 1-2 Stunden. Aufgrund großer Patientenzahlen ergibt sich für die Therapie mit Diclofenac, daß 10% der Behandelten unter gastrointestinalen Beschwerden leiden und insgesamt bei 12% Nebenwirkungen zu verzeichnen sind. Damit schneidet Diclofenac im Vergleich zu anderen Säure-Antiphlogistika gut ab. Einzelfälle von Knochenmarkdepression sind berichtet worden. Indometacin1 und sein Glykolsäureester Acemetacin2 sollten chronisch nur angewendet werden, wenn die Therapie mit Acetylsalicylsäure und den vorgenannten SäureAntiphlogistika nicht zum Ziel geführt hat. Sie besitzen stärker ausgeprägte Nebenwirkungen: Schleimhautschädigung im Magen-Darm-Bereich, in der Mundhöhle und Vagina, Störung der Leberfunktion, Auslösung von Bronchialasthma und anderen "pseudoallergischen" Reaktionen, renal bedingte Ödeme; ferner Einschränkung der Vigilanz, Störung des Sensorium, Sehstörung durch Retinaschädigung; am häufigsten sind Beschwerden von seiten des Magen-DarmKanals, Kopfschmerzen und Schwindel. Bei therapeutisch-effektiver Dosierung treten Nebenwirkungen bei ca. 40% aller Patienten auf, die zum Abbruch der Indometacin-Therapie bei bis zu 20% aller Patienten zwingen. Besonders hingewiesen werden muß auf die Möglichkeit einer Knochenmarkdepression, in deren Gefolge latente Infektionen aktiviert werden können. Bei Kindern ist besondere Vorsicht geboten. Indometacin (s. Formel S. 338) wird durch Demethylierung am Sauerstoff, Spaltung des Moleküls durch N-Deacylierung und durch Kopplung abgebaut; 10-20% der Substanz werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Plasma-Eiweißbindung ist auch bei diesem Antiphlogistikum recht hoch (t 90%). Neben den bisher genannten Säure-Antiphlogistika, über die ein größeres Erfahrungsgut vorliegt, befinden sich weitere Substanzen dieser Art im Handel, die

Eine Verbindung, aus der erst im Organismus die Wirkform gebildet wird, ist Proglumetacin12. In dieser liegt Indometacin über einen "DoppelAlkohol" verknüpft mit der Säure Proglumid vor. Nach esteratischer Spaltung entstehen Indometacin, der mutmaßliche Gastrin-Antagonist Proglumid und das Brückenmolekül (NHydroxyethyl-N-hydroxypropylpiperazin). Die schädigende Wirkung von Indometacin auf die Magenschleimhaut soll durch die gleichzeitige Freisetzung von Proglumid günstig beeinflußt werden. Jedoch ist die Wirkung von Proglumid ohnehin unsicher, zumal es in dieser Zubereitung unterdosiert vorliegt. Ob das Nutzen-Risiko-Verhältnis verbessert ist, bleibt zweifelhaft. 1 Amuno, ferner Confortid, Durametacin, Elmetacin Indocontin, Indomisal, Indophlogont, IndoTablinen Jenatacin 2 Rantudil 3 Argun, Arthro, Irritren 4 Surgam 5 Parkemed, Ponalar 6 Actol 7 Toratex 8 Butazolidin, ferner Ambene, Demoplas, Exrheudon N<+ 9 Californit, Phlogont 10 Tolyprin 11 Felden, ferner Brexidol, Durapirox, Fasax, Piroflam, Pirorheum, Pirox-Spondyril, Rheumitin 12 Protaxon

chemisch nach dem gleichen Prinzip gebaut sind und keinen therapeutischen Vorteil aufweisen: Lonazolac3, Tiaprofensäure4, sowie das Anthranilsäure-Derivat Mefenaminsäure5 sowie das Analogon Nifluminsäure6. Besonders die AnthranilsäureDerivate haben sich in der antirheumatischen Therapie nicht bewährt, zumal bei ihrer Anwendung auch mit Störungen der Nierenfunktion gerechnet werden muß. Trotz der großen Fülle an Substanzen kommen immer noch neue Verbindungen hinzu, wie z.B. Ketorolac7. Enolat-Anionen Eine Gruppe von Pharmaka, die antiphlogistisch wirkt, enthält keine COOH-Gruppen. Bei physiologischem pH-Wert bilden diese sauren Substanzen aber Anionen und besitzen damit Säurecharakter. Vier typische Beispiele sind als Formeln dargestellt. Derartige Pharmaka sind die Pyrazolidin-dion-Derivate Phenylbutazon8 und Oxyphenbutazon9. Sie sind nur indiziert in besonderen Fällen: nämlich akuter Gichtanfall und akuter Schub bei Morbus 341. Seite Bechterew. Ihre therapeutische Breite ist wesentlich geringer als die der üblichen Antiphlogistika vom Säuretyp. Phenylbutazon wird enteral gut resorbiert, es ist stark eiweißgebunden und wird langsam metabolisiert (Hydroxylierung und Kopplung) und renal ausgeschieden. Seine Plasmahalbwertzeit beträgt mehr als 50 Stunden, daher kumuliert Phenylbutazon. Als Einleitungsdosis dürfen nicht mehr als 0,6 g und als Erhaltungsdosis nicht mehr als 0,4 g pro Tag gegeben werden. Die Anwendung soll so kurz wie möglich gehalten werden. Die Nebenwirkungen bestehen in Schädigungen der Blutbildung (Leukopenie, Agranulozytose) und der Schleimhäute des Gastrointestinal-Traktes (Oberbauchbeschwerden, Reaktivierung alter Ulcera), eine Nierenfunktionsstörung führt zu Wasser- und Kochsalz-Retention (Gewichtszunahme des Patienten). Sehr selten sind Fälle von akutem Nierenversagen und von akuter Leukämie berichtet worden. Die intramuskuläre Injektion von Phenylbutazon ist mit großer Skepsis zu betrachten, da immer mit einer Gewebsschädigung zu rechnen ist und irreversible Nervenschäden, z.B. des N. ischiadicus, beobachtet worden sind. Nach systemischer und lokaler Anwendung von Phenylbutazon und seinen Derivaten können, unabhängig von der Dosis, allergische Reaktionen auftreten, die sich vornehmlich an der Haut, aber auch als Knochenmarkdepression bemerkbar machen können. Eine Vergrößerung der Lymphknoten und Speicheldrüsen kann beobachtet werden. Im Laufe einer chronischen Therapie ist mit einer Leberzellschädigung zu rechnen.

Azapropazon10, das bei physiologischem pH-Wert als Zwitterion (s. Formel) vorliegt, unterscheidet sich in seiner Wirkung von Phenylbutazon, die Nebenwirkungen scheinen weniger ausgeprägt zu sein. Bezogen auf die Hemmung der Phagozytose und auf die Stabilisierung der Lysosomen-Membran ist die Verminderung der Prostaglandin-Synthese schwach ausgeprägt, so daß sich Azapropazon besonders gut zur Prophylaxe und Therapie von traumatischen und postoperativen Schwellungen eignen soll. Die Substanz wirkt uricosurisch. Sie besitzt günstige pharmakokinetische Eigenschaften. Die lokale Schädigung der Magenschleimhaut ist reduziert, da das Molekül aufgrund seiner Zwitterion-Natur im sauren Magensaft unlöslich ist. Photosensibilisierung kann während der Zufuhr von Azapropazon auftreten. Über hämolytische Anämien und Lungeninfiltrationen ist berichtet worden. Die Plasma-Eiweiß-Bindung ist gering, so daß die renale Elimination höher ist als bei Phenylbutazon. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt etwa 24 Stunden. Azapropazon wird zu 65% unverändert renal ausgeschieden, 20% sind hydroxyliert. Piroxicam11, als Oxicam-Derivat deklariert, besitzt im Vergleich zu den eigentlichen Säure-Antiphlogistika keine Vor-, sondern eher Nachteile. Die Tagesdosierung soll 20 mg nicht überschreiten, um zu häufige und zu starke Nebenwirkungen zu vermeiden. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt etwa 40 Stunden, bei einer Tagesdosis von 20 mg stellt sich das Kumulationsgleichgewicht in 5-10 Tagen ein. Die Substanz ist zu 99% im Plasma an Eiweiße gebunden. Das Molekül wird am Pyridinring hydroxyliert und dann gekoppelt. Bei

342. Seite der Normdosierung ist mit folgenden Nebenwirkungen zu rechnen: gastrointestinale Unverträglichkeiten, Entstehung von Ulzerationen, Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Veränderungen des Hämoglobin-Wertes und des Hämatokrit, Verminderung der Thrombozyten-Zahl, Erhöhung der Transaminasen, des Blutharnstoffspiegels und Ausbildung von Knöchelödemen. Allergische Nebenwirkungen wie Hautreaktionen und Blutbildveränderungen, eventuell auch schwerer Art, können auftreten. Die analoge Substanz Tenoxicam1 unterscheidet sich vom Piroxicam nur durch den Ersatz des BenzolRinges durch einen Thiophen-Ring. Der wesentliche Unterschied gegenüber Piroxicam besteht darin, daß Tenoxicam noch langsamer ausgeschieden wird (t1/2 t 70 Stunden). Ob dies einen Vorteil für die Therapie darstellt, ist sehr fraglich. Beide Substanzen werden zum Teil biliär eliminiert. Es besteht ein enterohepatischer Kreislauf, der durch orale Gabe von Colestyramin unterbochen werden kann. Die Eliminationshalbwertzeiten werden dadurch auf die Hälfte vermindert. Das ist wichtig für die Therapie einer Vergiftung. 3.3 Anhang Bei der Therapie der rheumatoiden Arthritis (chronische Polyarthritis) spielen nicht nur die Hemmstoffe der Prostaglandin-Synthese eine Rolle, sondern es stehen auch andere Wirkprinzipien zur Behandlung zur Verfügung. Diese Substanzen seien hier im Überblick kurz erörtert; die meisten von ihnen werden an anderer Stelle ihrer systematischen Einordnung entsprechend behandelt. Substanzen mit lysosomaler Speicherung Gold und Chloroquin werden in Lysosomen bei chronischer Zufuhr angereichert. Besonders betroffen scheinen phagozytierende Zellen zu sein (Abb. 126). Wenn der Prozeß stärkere Ausmaße erreicht, kann die Zellfunktion beeinträchtigt werden: Verlangsamte Ausreifung, verminderte

In der Therapie der rheumatoiden Arthritis wird der Begriff Basistherapeutika benutzt, um die Wirkung von Goldverbindungen, Chloroquin, D-Penicillamin und Sulfasalazin zu charakterisieren. Die Pharmaka werden gegeben in der Hoffnung, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen, sie müssen chronisch zugeführt werden und haben keine akuten antientzündlichen Effekte. Auf der "Basis" dieser Therapie lassen sich weiterhin die Säure-Antiphlogistika und Glucocorticoide anwenden.

Migrationsfähigkeit, reduzierte Teilnahme an Immunreaktionen. Organische Gold-Verbindungen Als GoldVerbindungen sind Aurothioglucose2 (Gold-Gehalt 50%), Aurothiomalat3 (Gold-Gehalt 46%), Aurothiopolypeptid4 (Gold-Gehalt 13%) und Auranofin5 (Gold-Gehalt 29%) eingeführt; in jeder dieser Substanzen ist das Gold-Atom über ein Schwefel-Atom an ein organisches Molekül gebunden. Lediglich Auranofin kann oral zugeführt werden, die Resorptionsquote beträgt aber nur 25%. Die Therapie hat mit kleinen Dosen zu beginnen, z.B. 10 mg der beiden erstgenannten Präparate in wöchentlichem Abstand; dann kann - falls sich eine gute Verträglichkeit erweist - die wöchentliche Dosis auf 20 bis 50 mg gesteigert werden, bis eine Gesamtmenge von 1 g (entspricht 500 mg Gold) im Laufe mehrerer Monate erreicht ist. Dieses Dosierungsschema ist notwendig, weil Überempfindlichkeitsreaktionen schon nach kleinen Dosen auftreten können und weil die Substanzen sehr stark kumulieren. Bei oraler Therapie mit Aurano343. Seite fin beträgt die Tagesdosis in der Regel 6 mg, was bei Berücksichtigung der Resorptionsquote - einer wöchentlich aufgenommenen Menge von 10 mg entspricht und damit der Anfangsdosierung der zu injizierenden Präparate gleichkommt. Das Kumulationsgleichgewicht von Auranofin liegt niedriger als das der anderen Präparate, womit möglicherweise die niedrigere Nebenwirkungshäufigkeit erklärt werden kann. Die Nebenwirkungen der Gold-Therapie können sehr ausgeprägt sein, ihr Auftreten muß frühzeitig erkannt werden, weil die Patienten sonst schwere Schädigungen erleiden. Beim Auftreten von Nebenwirkungen muß die Therapie sofort abgebrochen werden. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird sehr unterschiedlich angegeben, sie hängt sicherlich vom Dosierungsschema, von der Auswahl der Patienten und den Erfahrungen der behandelnden Ärzte ab.

Es dauert ca. 1 Jahr (EliminationsHalbwertzeiten 60-80 Tage) bis die verabreichte Gold-Menge den Organismus wieder verlassen hat. Wenn sich nach Zufuhr von 1 g GoldVerbindung keine Besserung des Krankheitsbildes abzeichnet, muß die Behandlung abgebrochen werden. Falls dagegen die Gold-Therapie sich günstig auswirkt, genügt die Gabe einer Erhaltungsdosis von etwa 50 mg pro Monat und kann für Jahre fortgesetzt werden. Die häufigsten Nebenwirkungen von GoldVerbindungen sind eine Dermatitis mit vorausgehendem Pruritus, Nierenschädigung mit Hämaturie und Albuminurie, Knochenmarkdepression, die die Leuko-, Erythro- und Thrombozytopoese betreffen kann. Häufig ist eine Eosinophilie erstes Anzeichen einer sich anbahnenden Intoxikation. Weniger häufig treten

Chloroquin Bei Versagen der anderen Therapiemaßnahmen kann bei chronischer rheumatischer Arthritis und auch bei Lupus erythematodes chronicus discoides eine Therapie mit dem Antimalaria-Mittel Chloroquin6 versucht werden. Nach monatelanger Zufuhr von 0,25 g täglich war es in vielen Fällen symptomatisch wirksam. Der günstige Effekt zeigt sich subjektiv erst nach einigen Wochen, objektiv nach mindestens 2 Monaten. Etwa 10% der Kranken vertragen die Behandlung nicht. Zahlreiche Nebenwirkungen sind zu beobachten, z.B. von seiten der Haut Exantheme, Pigmentierung, Photosensibilisierung, Haarausfall, Grauwerden der Haare, daneben Muskeldegenerationen und -dystrophien und epileptiforme Krampfanfälle. Am Auge finden sich mitunter Funktionsstörungen und eine durch Einlagerung von "Kristallen" erzeugte Trübung der Kornea mit mehr

Schleimhautschäden im gesamten Verdauungstrakt einschließlich der Mundhöhle und Ablagerung von Gold in der Kornea auf (s. auch S. 608). Am Beginn der Behandlung kann es vorübergehend zu einer Verschlechterung der entzündlichrheumatischen Symptome kommen. Eine Kombination der Gold-Therapie mit der Zufuhr von Penicillamin verbietet sich, da Penicillamin ein Komplexbildner für Gold und andere Metalle ist (S. 605). Beim Vorliegen einer Gold-Vergiftung kann durch Gabe von Dimercaprol (S. 604) die Gold-Elimination beschleunigt werden, Penicillamin ist weniger effektiv. 1 Liman, Tilcotil 2 Aureotan 3 Tauredon 4 Auro-Detoxin 5 Ridaura 6 Resochin, ferner Arthrabas, Weimerquin

344. Seite oder weniger ausgeprägter Sehstörung. In seltenen Fällen können außerdem nach langer Behandlungsdauer Netzhautschädigungen unter dem Bilde einer Retinopathia pigmentosa auftreten. Die Erscheinungen an der Hornhaut sind reversibel. Da der schwere Prozeß an der Netzhaut auch nach Absetzen des Mittels fortschreiten kann, sollten die Höhe der Tagesdosis und die Dauer der Therapie möglichst begrenzt werden. Feinere Prüfungen der Sehfunktion sind notwendig. Chloroquin darf in der für diese Indikation benötigten täglichen Dosierung in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Hemmung mesenchymaler Reaktionen Bei chronisch-entzündlichen rheumatischen Erkrankungen liegt eine übersteigerte Reaktion des mesenchymalen Systems vor. Durch Hemmung dieser Reaktion kann möglicherweise eine Verbesserung des Krankheitsbildes erzielt werden. In dieser Hinsicht wirksam sind die Glucocorticoide und vielleicht Penicillamin. D-Penicillamin D-Penicillamin1 (betaMercaptovalin) ist chemisch gesehen eine reaktive Substanz, die mit Schwermetallen Komplexe bildet (S. 605) und die in der Lage ist, mit Aldehyden zu reagieren. Letztere Eigenschaft scheint dafür verantwortlich zu sein, daß die Polymerisation von Kollagen-Molekülen zu Kollagenfibrillen beeinträchtigt ist. Diese Hemmung der KollagenBildung mag sich bei manchen Formen der rheumatischen Erkrankungen günstig auswirken. Darüber hinaus scheint Penicillamin die Funktionsfähigkeit verschiedener Zellarten einzuschränken, was sich z.B. in einer verminderten Immunabwehr und einer reduzierten FibroblastenAktivität zeigt. Der genaue Wirkungsmechanismus auf zellulärer Ebene ist nicht bekannt. Die Nebenwirkungen bei Behandlung mit Penicillamin in Dosierungen, wie sie für den vorliegenden Zweck benötigt werden, sind so ausgeprägt, daß schon aus diesem Grunde die Substanz ein Mittel der letzten

Die Therapie beginnt mit der täglichen Zufuhr von 250 mg Penicillamin und wird, wenn keine Nebenwirkungen eintreten, in etwa 2wöchigem Abstand um jeweils 250 mg gesteigert, bis zu einer täglichen Gesamtdosis, die zwischen 500 und 1000 mg (möglichst nicht darüber) liegen kann. Die Substanz wird enteral gut resorbiert und zu größten Teil schnell renal eliminiert. Ein Teil wird jedoch im Organismus gebunden und stellt Depots mit unterschiedlichen Freigabegeschwindigkeiten dar, die Elimination erfolgt innerhalb von 4 Tagen bis zu einigen Monaten. 1 Metalcaptase, Trisorcin, Trolovol 2 Azulfidine, Colo-Pleon 3 Lederlon-Kristallsuspension 4 z.B. Voltaren-Emulgel enthält Diclofenac (10 mg/g Gel) DolgitCreme enthält Ibuprofen (50 mg/g Creme) Dignodolin enthält Flufenaminsäure (30 mg/g Salbe) Amuno Gel enthält Indometacin (10 mg/g Gel)

Wahl sein sollte. Aufgrund der KollagenAggregationshemmung vermindert sich die Qualität der Haut (bei ca. 25% der Patienten bei einer täglichen Dosis von 2,0 g!), so daß eine verminderte mechanische Widerstandsfähigkeit zu beobachten ist (bullöse Abhebung an mechanisch beanspruchten Stellen). Penicillamin scheint häufig als Hapten einen allergischen Mechanismus auszulösen (Dosisunabhängig). Die Folge sind allergische Hauterkrankungen, Fieber, Glomerulonephritiden, systemischer Lupus erythematodes, Polymyositis und Knochenmarkdepressionen, cholestatische Hepatose. Ferner werden Schleimhautschäden im Bereich des Mundes und der Genitalien beobachtet. Neurologische Störungen mit unterschiedlicher Lokalisation können auftreten, u.a. handelt es sich um Neuritis nervi optici, Geschmacksverlust, Muskelspasmen und Krämpfe. Die Haupthaare können ausfallen. Ein größerer Teil der Patienten klagt unter der Behandlung über das Auftreten von Magen- und Darmbeschwerden. - Aufgrund der Wirkungen von Penicillamin ist seine Anwendung in der Gravidität kontraindiziert. 345. Seite Sulfasalazin2 Diese Substanz, die vorwiegend zur Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (S. 500) angewandt wird, wurde ursprünglich als Mittel gegen die rheumatoide Arthritis entwickelt. Auch heute kann Sulfasalazin mit Erfolg als Basistherapeutikum in speziellen Fällen gegeben werden. Die Erhaltungs-Dosierung liegt bei 2 * 1,0 g täglich. Der Wirkungsmechanismus ist unklar, anders als bei den entzündlichen Darmerkrankungen scheint bei den rheumatischen Leiden die SulfonamidKomponente für den therapeutischen Effekt notwendig zu sein (Formel S. 500). Glucocorticoide Diese Substanzgruppe wird ausführlich auf S. 456 besprochen. Der antiphlogistische Effekt der Glucocorticoide ergibt sich aus den antiproliferativen, den antiexsudativen und den immunsuppressiven Eigenschaften. Trotz dieses breiten Wirkspektrums bessern die

Lokale Therapie Bei vorwiegendem Befall einzelner (großer) Gelenke werden Corticosteroide intraartikulär appliziert. Einmalige oder sehr seltene Injektionen können die subjektiven Beschwerden lindern, ohne jedoch den Krankheitsprozeß zu unterbrechen oder den Verlauf zu verlangsamen. Die Elimination aus dem Gelenkspalt kann wochenlang dauern, so z.B. für Triamcinolonhexacetonid3. Die wiederholte Gabe in Abständen kürzer als alle 4 Monate kann zu einer zusätzlichen Knorpelschädigung Anlaß geben. Angeschuldigt werden hierfür die übermäßige Belastung des betreffenden Gelenkes wegen fehlender subjektiver Beschwerden und ein von den Corticosteroid-Kristallen ausgehender mechanischer Reiz. Die intraartikuläre Injektion von Steroiden erfordert eine besonders strikte

Glucocorticoide den zugrundeliegenden Krankheitsprozeß nicht, wohl dagegen die subjektiven Beschwerden; auch objektiv erfaßbare Funktionsbesserungen sind zu registrieren. Bei der Beurteilung der subjektiven Besserung ist an die euphorisierende Wirkkomponente der Corticosteroide zu denken. Nach Absetzen der Glucocorticoid-Therapie kann eine Verschlechterung des Krankheitsbildes auftreten. Die Indikation für die Anwendung der Glucocorticoide zur akuten Linderung rheumatischer Beschwerden ist dann gegeben, wenn die Säure-Antiphlogistika keine ausreichende Symptom-Linderung erbracht haben. Neben dieser Anwendungsmöglichkeit läßt sich mittels der Glucocorticoide die Latenzzeit bei der Gold- (und Chloroquin-)Therapie überbrücken. Geeignete Corticosteroide sind Prednison und Prednisolon. Die Dosierung sollte bei diesen Erkrankungen niedrig beginnen (5-7,5 mg täglich) und kann im Laufe von einigen Wochen auf 12,5 mg gesteigert werden. Nach ca. 2 Monaten muß versucht werden, die Zufuhr von Glucocorticoiden langsam zu beenden. Selbst bei dieser vorsichtigen Dosierung treten bei einer großen Zahl von Patienten Nebenwirkungen auf, die auf S. 459 geschildert sind. Die Anwendung von Steroiden läuft immer auf ein Abwägen zwischen dem therapeutischen Effekt und dem Auftreten von Nebenwirkungen hinaus. Da mit Nebennierenrinden-Hormon nur die sonst therapieresistenten Fälle behandelt werden sollen, ist eine teilweise Besserung der subjektiven Beschwerden schon als Erfolg anzusehen. Immunsuppressive Therapie In therapieresistenten und progredienten Fällen von chronischrheumatischen Erkrankungen wird der Versuch unternommen, durch immunsuppressive Pharmaka eine Remission zu erzeugen. Verwendet werden dazu Methotrexat, Azathioprin oder auch Cyclophosphamid. Die Therapie ist belastet mit all den Nebenwirkungen, wie sie zytostatisch wirksamen Substanzen eigen sind (S. 564.

Einhaltung steriler Kautelen, da die Infektabwehr im Gelenk reduziert wird. Während ein antiphlogistischer Effekt von intraartikulär-injizierten Glucocorticoiden erreichbar ist, scheint die Anwendung von Externa mit nichtsteroidalen Antirheumatika4 zur direkten Behandlung von Gelenkerkrankungen unsinnig zu sein. Selbst gut penetrierende Wirkstoffe werden das Gelenk nicht direkt erreichen, da sie vorher vom kapillaren Blutstrom abtransportiert werden. Dagegen ist es denkbar, daß bei oberflächlich gelegenen Prozessen ein antiphlogistischer und analgetischer Effekt auftreten mag. Wenn dennoch bei Gelenkerkrankungen durch ein Säure-Antiphlogistikum-haltiges Monopräparat in Salbenform eine subjektive Besserung erreicht wird, könnte dies zurückzuführen sein auf eine systemische Wirkung bei Auftragung einer genügenden Menge; es kann dies auch auf die Wirkung der Salbengrundlage (z.B. der kühlende Effekt eines Gels) beruhen oder auf dem Ritual der Behandlung. Sehr viel stärker ausgeprägt ist der lokale Effekt, wenn das Externum zusätzlich hyperämisierende oder lokalanästhetische Stoffe enthält, von dieser Art sind zahllose Präparate im Handel. Die lokale Behandlung rheumatisch erkrankter Gelenke durch hyperämisierende Mittel in Salbenform bewirkt subjektiv mitunter eine Linderung. Diese Mittel, vorwiegend Nicotinsäure-Derivate, dringen nicht in das betreffende Gelenk ein, sondern bewirken eine Vasodilatation der Hautgefäße und rufen damit ein Wärmegefühl hervor. Im übrigen sei hier auf die Bedeutung physikalischer und orthopädischer Maßnahmen hingewiesen.

346. Seite Die Anwendbarkeit von Cyclosporin A bei Autoimmunerkrankungen ist noch nicht abschließend geklärt, jedoch scheint es bei rheumatoider Arthritis günstig zu wirken. 3.4 Therapeutische Aspekte Indikation und Wahl der einzelnen Antiphlogistika Für die Behandlung "rheumatischer" Erkrankungen ist von entscheidender Bedeutung die Klärung, ob es sich um ein akutes rheumatisches Fieber, -um eine rheumatische Arthritis (chronische Polyarthritis und ihre Sonderformen) oder -um degenerativarthrotische Erkrankungen handelt. Behandlung des akuten rheumatischen Fiebers Als Mittel der Wahl kann weiterhin die Acetylsalicylsäure angesehen werden, die anfänglich in hoher Dosierung (6-8 g) gegeben werden sollte. Die tägliche Dosis kann entsprechend dem Erfolg bald reduziert werden. Um einer Senkung des Prothrombin-Spiegels vorzubeugen, ist die gleichzeitige Gabe von Vitamin K1 angezeigt. Nur wenn die Acetylsalicylsäure nicht vertragen wird, ist an die Gabe eines anderen Säure-Antiphlogistikum zu denken. Bei schweren Verlaufsformen des akuten rheumatischen Fiebers ist die zusätzliche Behandlung mit Corticosteroiden notwendig. Prednison oder Prednisolon werden bei dieser Indikation in einer Tagesdosis von ca. 50 mg gegeben, die dann reduziert werden kann auf 10-20 mg pro die. Die antiphlogistische Therapie muß für mindestens 6 Wochen durchgeführt werden. Ungeklärt ist, ob das zu Beginn des rheumatischen Fiebers gegebene Penicillin die Erkrankung noch beeinflussen kann. Es ist aber sinnvoll, diese antibiotische Therapie als den Anfang einer langfristigen Redzidivprophylaxe aufzufassen. Behandlung der rheumatoiden Arthritis Die durchgehende Therapie dieses langjährigen Leidens

Superoxid-Dismutase Dieses intrazellulär lokalisierte Enzym hat die Aufgabe, das im Stoffwechsel entstehende Superoxidradikal-Anion (O2-) zu H22 umzuwandeln und damit zu entgiften. Die SuperoxidDismutase wird bei entzündlichen Erkrankungen lokal injiziert unter der Vorstellung, die bei der Entzündung vermehrt anfallende Superoxidradikal-Anionen beschleunigt im Extrazellulärraum zu inaktivieren. Als Indikation werden u.a. angegeben "entzündlich aktivierte Arthrosen", "Therapie-resistente Gelenkaffektion bei rheumatoider Arthritis", Tendovaginitis, Bursitis, Induratio penis plastica und Prophylaxe von Strahlenschäden von Blase und Enddarm nach Unterleibsbestrahlung. So schillernd das Indikationsspektrum erscheint, so trist ist die therapeutische Wirksamkeit. Hinzu kommt, daß das Handelspräparat1 aus Rindern gewonnen wird und somit als Fremdeiweiß Anlaß zu anaphylaktischen Reaktionen gibt.

besteht in der Gabe von Säure-Antiphlogistika mit analgetischem Effekt. Zusätzlich zu dieser Medikation lohnt sich bei vielen Fällen von rheumatoider Arthritis der Versuch, mit GoldVerbindungen eine Besserung der Symptomatik zu erzielen. Falls die Gold-Therapie versagt oder wegen Nebenwirkungen abgebrochen weden muß, kommen "sekundäre" therapeutische Maßnahmen in Frage. Hier bietet sich die Behandlung mit Chloroquin an, deren Erfolg im allgemeinen aber geringer ist als der der Gold-Therapie. Erst wenn auch diese Maßnahme versagt, kann ein Versuch mit Sulfasalazin oder DPenicillamin unternommen werden. Über günstige Ergebnisse mit einer frühzeitig begonnenen Methotrexat-Therapie wird berichtet. Corticosteroide sind keine Dauertherapeutika. Sie eignen sich zur kurzfristigen Therapie bei akuten Schüben und zur Überbrückung von Latenzzeiten bei Beginn der Therapie mit Gold und Chloroquin. Die tägliche Dosierung soll so niedrig wie möglich gehalten werden 347. Seite (z.B. 7,5 mg Prednison pro die). Da die Wirkung einer einzelnen Dosis nur einige Stunden anhält, kann die Forderung, Glucocorticoide nur frühmorgens zuzuführen, kaum erfüllt werden, da die Kranken bei morgendlicher Gabe nachmittags, nachts und am nächsten Morgen keinen Effekt verspüren. Weder die Therapie mit den Säure-Antiphlogistika noch mit den sogenannten Basis-Therapeutika kann das Fortschreiten der Erkrankung auf längere Sicht verhindern. Schon, wenn es gelingt, die Symptomatik (Schmerzen und Bewegungseinschränkung) abzumildern, ist dies aber ein nicht zu unterschätzender Therapieerfolg. Andere Erkrankungen des chronisch-entzündlichen rheumatischen Formenkreises, wie Lupus erythematodes, Polymyositis, Panarteriitis, sprechen nicht auf eine Gold- oder Penicillamin-Therapie an. Der systemische Lupus erythematodes läßt sich günstig durch Chloroquin beeinflussen, die kutanen Symptome der Sklerodermie durch Penicillamin. Im übrigen haben Antiphlogistika und Corticosteroide ihren Platz in der Therapie dieser Erkrankungen.

1 Peroxinorm 2 DONA 200

Behandlung degenerativer Gelenkerkrankungen Diesen Leiden liegen überwiegend nichtentzündliche Prozesse zugrunde. Daher ist die Anwendung der Säure-Antiphlogistika nicht empfehlenswert. Hier kommt neben chirurgischorthopädischen Maßnahmen die Anwendung reiner Analgetika in Betracht (Paracetamol, Dextropropoxyphen), Opioide sind wegen der Notwendigkeit der chronischen Anwendung zu vermeiden. Eine kausale Arzneimitteltherapie scheint bisher nicht möglich zu sein. Die Zufuhr der als Chondroprotektivum propagierten Substanz Glucosaminsulfat2 hat keine nachweisbare Wirkung. Verhütung und Behandlung einer Osteoporose Unter Osteoporose soll eine Abnahme der Knochenmasse verstanden werden, wenn damit Beschwerden verbunden sind. Es ist zu beachten, daß es sich nicht um eine Mineralisierungsstörung des Osteoids, wie bei der Rachitis bzw. Osteomalazie, handelt. Die Krankheitssymptome bei der Osteoporose kommen meistens durch schmerzhafte Wirbelkörpereinbrüche zustande. Außerdem besteht eine erhöhte Knochenbruchgefahr. Die Osteoporose kann verschiedene Ursachen haben: 1. Sekundäre Formen als Folge therapeutischer Maßnahmen wie langdauernde GlucocorticoidZufuhr oder Heparin-Behandlung, bei hormonellen Störungen wie Hypercortisolismus (CushingSyndrom) oder Hyperthyreose oder einfach Immobilisation. 2.Die idiopathische Osteoporose, die sich bei Frauen in der Postmenopause entwickeln und bei beiden Geschlechtern im Senium auftreten kann. Im folgenden beschränken wir uns auf die therapeutischen Möglichkeiten, die bei der Osteoporose in der Postmenopause vorhanden sind. Die sekundären Osteoporose-Formen erfordern im allgemeinen eine Unterbrechung des auslösenden Momentes.

348. Seite Prophylaxe. Nach dem Sistieren der hormonellen Gonaden-Tätigkeit nimmt die Knochenmasse individuell unterschiedlich stark ab, die Aktivität der Osteoklasten überwiegt über die der Osteoblasten. Das Risiko, eine Osteoporose zu entwickeln, hängt wesentlich von der Knochenmasse ab, die zur Zeit der Menopause vorliegt, zusätzlich gibt es Risikofaktoren wie Bewegungsarmut, ZigarettenRauchen, Alkohol-Abusus, Untergewicht, Ca-arme Ernährung, früher Eintritt der Menopause, familiäre Disposition. Besonders bei diesen gefährdeten Patientinnen sollte - neben einer Ausschaltung vermeidbaren Risikofaktoren - für eine ausreichende Ca-Zufuhr (1,0 g/die) mit der Nahrung und eventuell in Form von Ca-Präparaten gesorgt werden, um eine möglichst günstige Ausgangssituation zu schaffen. Es gibt Hinweise dafür, daß durch reichliches CaAngebot die Geschwindigkeit des Knochenabbaus vermindert werden kann. Nach Eintritt der Menopause kann durch Estrogen-Behandlung der Knochenabbau gebremst und die Fraktur-Neigung reduziert werden. Obwohl die Estrogene in relativ niedriger Dosierung gegeben werden, müssen Gestagene zyklusgerecht hinzugefügt werden, damit das proliferierte Endometrium abgestoßen wird (Hormon-Entzugs-Blutung). Als Estrogen kann Ethinylestradiol (20 mg/die) verwendet werden, häufig werden allerdings die oral unsicher wirksamen konjugierten Estrogene benutzt (S. 472), die Dosierung muß 600 mg/die betragen. Auf die Gestagen-Komponente kann nur bei Patientinnen nach Hysterektomie verzichtet werden. Die Nebenwirkungshäufigkeit bei dieser prophylaktischen Hormontherapie scheint niedriger zu sein als die bei dauernder Zufuhr zum Zwecke der Kontrazeption, so ist z.B. das Risiko thromboembolischer Erkrankungen nicht erhöht. Diese vorbeugende Maßnahme sollte bei RisikoPatientinnen mit der Menopause beginnen und ca. 10 Jahre lang durchgeführt werden. Die Therapie der manifesten Osteoporose sollte das Ziel haben, die verminderte Knochenmasse wieder zu erhöhen, um weitere Wirbelinfraktionen zu verhindern. Die

1 Diphos 2 Calci, Calcimonta, Calsynar, Casalm,

Grundlage der Therapie ist eine reichliche CalciumZufuhr (Ca-reiche Kost plus 1,0 t 1,5 g Ca/die). Bei normaler Nierenfunktion ist diese tägliche Ca-Zufuhr ohne Gefahren, es sei denn, die Patientin neigte zur Bildung Ca-haltiger Nierensteine. Da es durch chronische Gabe von Fluorid möglich ist, die Knochenmasse zu vergrößern, wurde dieses Verfahren auch bei der Osteoporose angewandt. Fluorid wird anstelle der OH-Gruppe in Apatit eingebaut und verändert dessen Eigenschaften. Der Abbau durch Osteoklasten ist erschwert, der osteoblastische Knochenaufbau überwiegt. Klinische Studien haben jedoch ergeben, daß trotz Zunahme der Knochenmasse die Häufigkeit an Frakturen nicht verringert war. Diese scheinbar paradoxe Situation tritt wohl besonders bei höherer Fluorid-Dosierung ein. Offenbar ist der "Fluorid-induzierte Knochen" von schlechterer Qualität. Da die Fluorid-Therapie mit subjektiv unangenehmen Nebenwirkungen einhergehen (Magenbeschwerden, Knöchelschmerzen aufgrund von Mikrofrakturen), spricht die Nutzen-Risiko-Abwägung zur Zeit nicht für eine routinemäßige Fluorid-Therapie der Osteoporose. Auch eine andere Substanz, nämlich das Etidronat1, ein Analogon der Pyrophosphorsäure (S. 439), erhöht die Knochenmasse, aber 349. Seite nur bei phasischer Anwendung (regelmäßige Einnahme-freie Intervalle). Dieser Effekt geht mit einer Abnahme der Frequenz von Wirbelfrakturen einher. Die Etidronat-Therapie befindet sich im Augenblick aber noch im Erprobungsstudium. Mit Calcitonin2 steht ein körpereigenes Hormon zur Verfügung, das die Tätigkeit der Osteoklasten hemmt. Zusätzlich wirkt es analgetisch bei Knochenschmerzen. Dieses Hormon wird mit Erfolg besonders in akuten schmerzhaften Phasen der Osteoporose angewandt. Als Eiweiß muß es parenteral zugeführt werden, seine Wirkung nimmt bei langdauernder Zufuhr ab. CalcitoninBehandlung läßt die Knochenmasse anwachsen, ob jedoch die Fraktur-Häufigkeit abnimmt, ist derzeit noch zweifelhaft. Als Folgerung kann gesagt werden, daß die therapeutischen Möglichkeiten bei manifester Osteoporose recht gering sind. Um so wichtiger ist eine Prophylaxe insbesondere bei den Risiko-Patientinnen. 2.5 Antitussiva

351. Seite MITTEL ZUR BEHANDLUNG DER GICHT Kapitel 12 1. Therapie des akuten Gichtanfalls 2. Intervalltherapie der Gicht Grundlage der Therapie einer Hyperurikämie ist eine Purinkörper-arme Diät. Unterstützt wird das Ziel, die Harnsäure-Konzentration zu senken, durch eine Hemmung der Bildung von Harnsäure (Xanthinoxidase-Hemmstoff Allopurinol) und/oder eine Förderung der renalen Harnsäure-Ausscheidung durch Hemmstoffe der tubulären Rückresorption der Harnsäure: Probenecid und Benzbromaron. Zur Behandlung des akuten Gichtanfalls ist das Alkaloid Colchicin (aus der Herbstzeitlosen) geeignet, das über eine Hemmung der Mikrotubuli die Phagozytose von Uratkristallen verhindert und so den lokalen Krankheitsprozeß unterbricht. Zur Anfallslinderung dienen auch stark wirksame Antiphlogistika: Indometacin, Phenylbutazon, Glucocorticoide. Grundlage der Therapie einer Hyperurikämie ist eine Purinkörper-arme Diät. Unterstützt wird das Ziel, die Harnsäure-Konzentration zu senken, durch eine Hemmung der Bildung von Harnsäure (Xanthinoxidase-Hemmstoff Allopurinol) und/oder eine Förderung der renalen Harnsäure-Ausscheidung durch Hemmstoffe der tubulären Rückresorption der Harnsäure: Probenecid und Benzbromaron. Zur Behandlung des akuten Gichtanfalls ist das Alkaloid Colchicin (aus der Herbstzeitlosen) geeignet, das über eine Hemmung der Mikrotubuli die Phagozytose von Uratkristallen verhindert und so den lokalen Krankheitsprozeß unterbricht. Zur Anfallslinderung dienen auch stark wirksame Antiphlogistika: Indometacin, Phenylbutazon, Glucocorticoide. Um das Wesen der Gichterkrankung und ihrer Therapie zu verdeutlichen, ist es zweckmäßig, quantitative Aspekte der Entstehung und Elimination von Harnsäure bzw. Urat aufzuzeigen. Die Harnsäure ist das Endprodukt des Purin-Stoffwechsels, die täglich

Ein erhöhter Harnsäure-Spiegel im Blut und damit auch im Gewebe kann zwei Ursachen haben: 1. Erhöhter Anfall von Harnsäure a) durch eine genetisch bedingte Stoffwechselanomalie mit vermehrter Produktion von Harnsäure (ca. 15% der Kranken mit primärer, genetischer Gicht); b)aufgrund eines gesteigerten Zellzerfalls, wie bei generalisierter neoplastischer Erkrankung und bei Behandlung mit Zytostatika oder mit einer Strahlentherapie oder bei einem Gewebsuntergang nach operativen Eingriffen; c)exzessive Aufnahme Nucleinsäure-haltiger Nahrungsmittel. 2. Verminderte renale Ausscheidung a) wegen einer genetisch bedingten Leistungseinschränkung des aktiven Sekretionsprozesses im Nierentubulus (ca. 85% der Kranken mit primärer, genetischer Gicht); b)aufgrund einer Hemmung des Ausscheidungsmechanismus durch Pharmaka mit Säurecharakter, die mit der Harnsäure um die Sekretion konkurrieren. Hierzu gehören Saluretika, manche SäureAntiphlogistika und die Nicotinsäure; c)durch ernährungsbedingte Aufnahme großer Mengen organischer Säuren (wie Essigsäure und Oxalsäure).

entstehende Menge hängt wesentlich von der Ernährung ab. Die intermediär auftretenden Zwischenprodukte Hypoxanthin und Xanthin können nach Bedarf wieder in die Biosynthese der Purinnucleotide eingeschleust werden. Der Harnsäure-Spiegel im Blut beträgt 5-6,5 mg% (0,30,4 mmol/l), die Harnsäure wird glomerulär filtriert, aber nahezu völlig im proximalen Konvolut rückresorbiert (Abb. 23 S. 30). Eine quantitativ ins Gewicht fallende Ausscheidung erfolgt auf diesem Wege nicht. Die Transportkapazität dieses Systems ist durch die angebotene Harnsäure bei weitem nicht ausgelastet. Auch größere Mengen, wie sie unter pathologischen Bedingungen vorkommen, können quantitativ zurückgenommen werden. Distal von dem Rückresorptionsabschnitt wird die Harnsäure aktiv sezerniert, dieser Anteil wird mit dem Endharn ausgeschieden und beträgt täglich ca. 500 mg Harnsäure, was der maximalen Leistungsfähigkeit dieses aktiven Prozesses bereits entspricht. Da täglich auch etwa

352. Seite 500 mg Harnsäure gebildet werden, befindet sich das System unter normalen Bedingungen im Gleichgewicht, aber an der Grenze seiner Leistungsfähigkeit. Auch bei Stoffwechsel-gesunden Personen kann die aktive Harnsäure-Sekretion schon durch eine diätetische Belastung überfordert werden, so daß der Harnsäure-Spiegel vorübergehend ansteigt. Bei der genetisch bedingten Hyperurikämie, die zur manifesten Gicht führt, lassen sich drei Behandlungsprinzipien verwirklichen: 1. Verminderung des Harnsäure-Anfalls durch entsprechende Diät, 2.Hemmung der HarnsäureBildung (durch Urikostatika), 3.Steigerung der Harnsäure-Ausscheidung (durch Urikosurika). Diese Formen der Behandlung stellen eine Präventiv- und Intervalltherapie dar. Die medikamentöse Behandlung einer asymptomatischen Hyperurikämie, die 9 mg % = 0,54 mM nicht überschreitet, kann nicht empfohlen werden, es sei denn, daß eine familiäre Gicht-Belastung besteht. Eine Therapie ist auch dann indiziert, wenn die renale UratAusscheidung 1,1 g pro Tag übersteigt. 1. Therapie des akuten Gichtanfalls Wenn die Urat-Konzentration im Blut und damit in den Gewebsflüssigkeiten und im Primärharn ansteigt, wird das Löslichkeitsprodukt Urat überschritten, und Na-Urat-Kristalle fallen vornehmlich in bradytrophen Geweben aus. Damit wird folgender Prozeß in Gang gesetzt (Abb. 127): Die Na-Urat-Kristalle werden von phagozytierenden Zellen aufgenommen, die Phagosomen verschmelzen in der üblichen Weise mit Lysosomen. Die lysosomale Membran nimmt über die Ausbildung einer Vielzahl von WasserstoffBrücken engen Kontakt mit der glatten Oberfläche der Urat-Kristalle auf. Durch diese Anlagerung 353. Seite

Abb. 127 Schematische Darstellung des pa- thophysiologischen Mechanismus bei der Entstehung eines Gichtanfalls, Unterbrechung der Phagozytose durch Colchicin

wird die mechanische Stabilität der LysosomenMembran so stark vermindert, daß es zur Ruptur kommt. Die freigesetzten aggressiven lysosomalen Enzyme bewirken eine Autolyse der Zelle mit Freisetzung der Enzyme und der phagozytierten UratKristalle. Die Harnsäure-Kristalle werden erneut von frischen Zellen phagozytiert, die dem gleichen Schicksal unterliegen. Die extrazellulär ansteigende Konzentration der lysosomalen Hydrolasen führt zur Zerstörung des anliegenden Gewebes wie z.B. des Gelenkknorpels und der Synovia. Im Gefolge dieser Prozesse steigt die Protonen-Konzentration, was ein Ausfallen von Harnsäure nach sich zieht, verstärkt treten Entzündungssymptome und erhebliche Schmerzen auf. Dieser Prozeß kann sehr schnell innerhalb weniger Stunden ablaufen (akuter Gichtanfall). Falls er protrahiert verläuft, bilden sich eine Arthritis urica oder entsprechende Äquivalente an anderen Organen (Tophi) aus. In der Niere verursacht die Ausfällung von Kristallen eine GichtNephropathie. Die Therapie des akuten Gichtanfalls erfordert sofort wirksame Maßnahmen. Mit Colchicin steht eine Substanz zur Verfügung, die schon sehr früh in den pathophysiologischen Ablauf des Geschehens eingreift, indem sie die Phagozytose der Urat-Kristalle verhindert. Antiphlogistische Maßnahmen (Indometacin, Phenylbutazon, Corticosteroide) schwächen die entzündlichen Folgereaktionen ab. Colchicin Colchicin hemmt die phagozytotische Aktivität der Leukozyten. Dadurch wird der Circulus vitiosus unterbrochen, und die akuten entzündlichen Erscheinungen werden gebessert. - Diese Wirkungen auf die phagozytierende Aktivität der Zellen beruhen wohl auf demselben Grundvorgang wie bei der Mitose-Arretierung, nämlich einer Hemmung der Kontraktionsfähigkeit von Aktin-ähnlichen Proteinen, die für die Beweglichkeit der phagozytierenden Zellen verantwortlich sind. Dosierung. Zur Therapie des akuten Anfalls werden initial 1 mg Colchicin1 und dann mehrmals täglich 0,5 mg bis maximal 8-10 mg in 2 Tagen gegeben. Unter dieser Therapie bessert sich in mehr als 95% der Fälle das schmerzhafte Entzündungsgeschehen

Colchicin ist ein Mitose-Hemmstoff (S. 569). Es hat an sich weder eine nalgetische, noch eine antiphlogistische Wirkung. Auch hat es keinen Einfluß auf die Harnsäure-Werte in Blut und Harn. Es sei angemerkt, daß das Krankheitsbild des familiären mediterranen Fiebers (bzw. Polyserositis) durch Colchicin günstig beeinflußt werden kann. 1 Colchicum Dispert, Colchysat

innerhalb einiger Stunden. Zur Prophylaxe der bei Beginn der Therapie mit Allopurinol oder Urikosurika anfangs möglicherweise ausgelösten Anfälle sind Tagesdosen von 0,5-1,5 mg für 10-14 Tage oder länger ausreichend. Pharmakokinetik. Colchicin wird enteral gut resorbiert und unverändert oder in Form von Metaboliten biliär ausgeschieden; es besteht ein enterohepatischer Kreislauf. Besonders nach oraler Applikation wird daher eine hohe Colchicin-Konzentration in der Darmschleimhaut erzielt. Die Fähigkeit der Substanz, Mitosen zu hemmen, wirkt sich deshalb besonders stark an der sich schnell mausernden Darmschleimhaut aus. Nur ein kleiner Teil des aufgenommenen Colchicin wird relativ rasch über die Nieren ausgeschieden. Der größere Teil wird in einigen Geweben gebunden und ist nach Absetzen noch tagelang nachweisbar.

354. Seite Nebenwirkungen. Schon bei therapeutischer Dosierung treten häufig Nausea, Erbrechen, Leibschmerzen und Diarrhöen auf, die auf die gastrointestinale Schleimhautschädigung zurückzuführen sind. Die enterale Schädigung kann sich bis zur hämorrhagischen Gastroenteritis steigern, unter Umständen schon ab einer Dosierung von insgesamt 7 mg. Beim Auftreten toxischer Symptome muß die Zufuhr von Colchicin abgebrochen werden, da eine Fortsetzung zu schwerer Nierenschädigung und letztlich zu aufsteigender Paralyse und Atemlähmung führen kann. Die Nebenwirkungen von seiten des Gastrointestinal-Traktes können teilweise vermindert werden, wenn die intravenöse Zufuhr von Colchicin gewählt wird. Für die intravenöse Zufuhr bewährt sich eine Lösung, die 0,5 mg des gut wasserlöslichen Colchicin pro 1 ml enthält. Es dürfen nicht mehr als 4 mg auf diesem Wege zugeführt werden. Eine paravenöse Gabe führt zu Gewebsschädigungen. Bei der längerdauernden Zufuhr von Colchicin ist an das Auftreten von Knochenmarkschäden und Haarausfall zu denken, die typische Zeichen der zytostatischen Nebenwirkungen sind. 2. Intervalltherapie der Gicht Das Ziel der Intervalltherapie ist, Gichtanfällen vorzubeugen, die Ausfällung von Konkrementen in der Niere zu verhindern und abgelagerte Harnsäure (z.B. Tophi) zur Ausscheidung zu bringen. Dies wird durch eine Senkung der Harnsäure-Konzentration im Extrazellulärraum mittels einer Verminderung der Harnsäureproduktion (Urikostatika) und mittels einer Förderung der Harnsäure-Ausscheidung (Urikosurika) erreicht. Bei unkomplizierter Gicht wird eine Senkung der Harnsäure-Konzentration im Plasma auf unter 6 mg % (0,36 mM) angestrebt, beim Vorliegen von Tophi und Uratsteinen sollte der Harnsäure-Spiegel auf 3-5 mg % vermindert werden. Urikostatika Allopurinol1 ist dem Hypoxanthin strukturanalog (Abb. 128). Aufgrund dieser chemischen Ähnlichkeit besitzt Allopurinol eine

Antiphlogistika Wenn die Therapie mit Colchicin nicht erfolgreich ist oder nicht vertragen wird, kann der akute Gichtanfall auch mit Antiphlogistika behandelt werden. Für diesen Zweck eignen sich Indometacin (initial 50150 mg, dann weitere 25 mg alle 6 Stunden) und auch hohe Dosen von Phenylbutazon. Diese Substanzen greifen nicht in den PhagozytoseMechanismus ein, sondern schwächen die entzündlichen Folgereaktionen ab. Bei manchen Fällen von Gichterkrankungen, bei denen entzündlich-degenerative Prozesse vorliegen, können Glucocorticoide günstig wirken. Die Beendigung der Steroidtherapie hat ausschleichend zu erfolgen, da abruptes Absetzen Gichtanfälle auslösen kann.

Affinität zur Xanthinoxidase, die es entsprechend dem Purinkörper-Abbau in Alloxanthin (Oxypurinol) überführt. Da Allopurinol (Allohypoxanthin) sowie sein Metabolit Alloxanthin schlechtere Substrate als Hypoxanthin und Xanthin darstellten, ist die Xanthinoxidase vorwiegend mit dem Abbau der körperfremden Substrate beschäftigt. Hierdurch kommt es zu einem verminderten Abbau und damit Rückstau von Hypoxanthin und Xanthin. Diese beiden Metabolite sind besser wasserlöslich als die Harnsäure und können renal eliminiert werden. Durch den Anstau erfolgt eine stärkere Einschleusung in die Purinnucleotid-Synthese. Wahrscheinlich werden auch Allopurinol und Alloxanthin den Enzymen der Synthese von Purinnucleotiden angeboten und verlangsamen dadurch deren Biosynthese. Dies würde die Beobachtung erklären, warum unter der Behandlung mit Allopurinol die Purinnucleotid-Synthese vermindert ist. Auch die Beobachtung wird verständlich, daß unter der 355. Seite Allopurinol-Therapie die Gesamtausscheidung von Purin-Körpern abnimmt, obwohl die Ausscheidung von Hypoxanthin und Xanthin zunimmt. In der Anfangsphase der Allopurinol-Therapie kann es zur Auslösung von Gichtanfällen kommen. Diese unerwünschte Nebenwirkung ist erklärlich, wenn der renale Sekretionsmechanismus der Harnsäure berücksichtigt wird. Wie oben ausgeführt wurde, befindet sich dieser aktive Mechanismus am Rande seiner Leistungsfähigkeit, wenn die normal anfallende Menge an Harnsäure ausgeschieden werden soll. Beim Gichtkranken ist dieser Mechanismus bereits überfordert. Daher ist eine prophylaktische Behandlung mit Colchicin zu Beginn der urikostatischen Therapie zweckmäßig, die benötigten Dosen betragen 0,5-1,5 mg pro die. Es sei darauf hingewiesen, daß die tägliche Dosis von Allopurinol, wie sie bei ausgeprägter Hyperurikämie benötigt wird, in der gleichen Größenordnung liegt wie die Menge an Harnsäure, die täglich anfällt und ausgeschieden werden muß. Die Ausscheidung und Abbaugeschwindigkeit von Allopurinol erfordert

Allopurinol wird enteral gut resorbiert, falls die galenische Verfügbarkeit gewährleistet ist. Die Halbwertzeit für die Plasmaelimination liegt zwischen 2 und 3 Stunden; der erste und wichtigste Metabolit ist Alloxanthin (Abb. 128), der erheblich langsamer (20-30 Stunden) als die Muttersubstanz eliminiert wird. Alloxanthin (Oxypurinol) ist zwar ein schwächerer Hemmstoff der Xanthinoxidase, trägt aber zum pharmakologischen Effekt bei, weil es durch die Kumulation hohe Konzentrationen erreicht. Neben seiner Anwendung bei der Gicht kann Allopurinol auch benutzt werden, um eine Hyperurikämie bei konsumierenden Prozessen zu verhindern. Falls die Primärerkrankung mit Zytostatika vom Typ der PurinAntimetabolite (Azathioprin, 6Mercaptopurin) behandelt wird, muß berücksichtigt werden, daß diese Antimetabolite demselben Abbau unterliegen wie die natürlichen Purin-

eine Aufteilung der Tagesdosis auf 2-3 Einzeldosen, um einen möglichst gleichmäßigen Blutspiegel zu erreichen oder die Verwendung von RetardPräparaten. Die Therapie wird mit Tagesdosen von 100 mg begonnen und in Wochenabständen gesteigert, bis der Harnsäure-Spiegel im Plasma auf die angestrebten Werte gefallen ist. Je nach Schwere der Erkrankung werden Tagesdosen von 300 bis 600 mg benötigt. In sehr schweren Fällen müssen eventuell noch höhere Dosen angewandt werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosierung zu reduzieren. Natürlich ist die Höhe der notwendigen Tagesdosis auch abhängig von der Einhaltung einer Gichtdiät. Nebenwirkungen sind bei der AllopurinolTherapie verhältnismäßig selten, nur bei 0,1% der Behandelten ist ein Absetzen der Therapie notwendig. In der Hauptsache handelt es sich um allergische Hautreaktionen. In einigen Fällen wurde bei der Behandlung mit Allopurinol eine generalisierte Vaskulitis mit tödlichem Ausgang ausgelöst. Dieses allergisch bedingte Krankheitsbild tritt meist innerhalb der ersten 6 Wochen nach Therapiebeginn auf und beginnt in der Regel mit eruptiven Erscheinungen der Haut, Fieber, diffuser Lymphknotenschwellung und Eosinophilie. Die Hauterscheinungen können bis zum Bild einer exfoliativen Dermatitis (Lyell-Syndrom) fortschreiten. Über Mitbeteiligung von Leber und Niere wurde ebenfalls berichtet. Eine Heilung vollzieht sich nur langsam, die Prognose dieser Nebenwirkungen ist auf jeden Fall schlecht (Letalität bis 25%). Sehr selten treten in der Niere Xanthinsteine auf, deren Entstehung durch große Trinkmengen und einen leicht alkalischen pH-Wert des Harns vermieden werden können. Allopurinol ist ein gutes Mittel, um die Folgen eines gestörten Harnsäure-Stoffwechsels zu kompensieren: Akute Gichtanfälle können völlig verhindert werden, schon bestehende Tophi können sich auflösen, und eine vorhandene Gichtarthritis bessert sich, eventuell auch eine Gichtnephropathie.

Körper, d.h. sie werden auch durch die Xanthinoxidase abgebaut. In Anwesenheit von Allopurinol erfolgt dieser Abbau verzögert, so daß eine Überdosierung der Zytostatika resultiert (Gefahr der Panmyelophthise). Um dies zu verhindern, wird die Dosierung der Zytostatika auf die Hälfte reduziert. 1 Zyloric und folgende NachfolgePräparate: Allo-Tablinen, Allpargin, Apulonga, Bleminol, Dura-Al, Embarin, Epidropal, Foligan, Remid, Suspendol, Uribenz, Uripurinol, Zu beachten sind unterschiedliche Bioverfügbarkeiten der einzelnen Fertigarzneimittel

356. Seite Urikosurika Wie einleitend ausgeführt, wird die Harnsäure glomulär filtriert und im proximalen Tubulus quantitativ rückresorbiert. Dies gilt auch für den Zustand der Hyperurikämie. Jede Substanz, die diesen Rückresorptionsmechanismus beeinträchtigt, bewirkt eine Ausscheidung zumindest eines Teils der glomerulär filtrierten Harnsäure. Substanzen, die den vom Tubuluslumen zum Interstitium gerichteten Säuretransport hemmen und sich für die Gichttherapie als brauchbar erwiesen haben, sind Probenecid1 und Benzbromaron2. Es sei darauf hingewiesen, daß die Substanzen ebenfalls eine Affinität zum distal gelegenen Säuresekretionsmechanismus besitzen. Da diser Prozeß gegenüber einer Hemmung empfindlicher ist als der Säurerückresorptions-Prozeß, können kleine Dosen der betreffenden Substanzen primär einen Rückstau von Harnsäure veranlassen (Auslösung eines Gichtanfalles!). Erst wenn der Einfluß auf den Säurerücktransport überwiegt, setzt sich die urikosurische Wirkung durch. Damit sinkt ein erhöhter Harnsäure-Spiegel auf normale Werte, selbst Urat-Einlagerungen in verschiedenen Organen können sich zurückbilden. Auch mit dieser Maßnahme gelingt es, akuten Gichtanfällen vorzubeugen. Bei Verdacht auf das Vorliegen von Urat-Kristallen in der Niere sind die Urikosurika nur bedingt für die Therapie geeignet, da die Neigung zur Ausbildung von Harnsäure-Steinen durch die vermehrte renale Harnsäure-Clearance zunimmt. Das Vorliegen einer Nierenerkrankung verbietet die Anwendung dieser Substanzgruppe, Prophylaktisch sollte die Steinbildung in der Niere dadurch verhindert werden, daß der Patient täglich 1,5-2 l Flüssigkeit oder mehr zu sich nimmt und daß für eine annähernd neutrale Reaktion (pH 6,5-7) gesorgt wird. Dies kann z.B. durch orale Gabe eines Gemisches von Kalium- und Natriumcitrat3 geschehen. Probenecid1 ist die Standard-Substanz für das urikosurische Prinzip, die sich gut bewährt hat. Es sei angemerkt, daß Probenecid auch zur Verzögerung der renalen Ausscheidung von Penicillinen verwendet werden kann. In diesem Fall ist die

Probenecid 4-Carboxy-benzolsulfonyldipropylamid Benzbromaron Kombinationen. Wie aufgrund der Wirkungsmechanismen zu erwarten ist, läßt sich das Urikostatikum Allopurinol ohne weiteres mit einem Urikosurikum kombinieren. Eine derartige Kombination mag günstig sein, weil sich die Nebenwirkungshäufigkeit der einzelnen Komponenten vermindrt. Bei Patienten, die unter der Therapie mit Urikosurika stehen, ist die zusätzliche Therapie mit Pharmaka vom Säuretyp (wie z.B. der Acetylsalicylsäure und anderen Säure-Antiphlogistika) mit der Möglichkeit einer Arzneimittelinterferenz belastet (die urikosurische Wirkung wird abgeschwächt). 1 Probenecid-Weimer 2 Uricovac ferner Azubromaron, Marcaricin 3 Uralyt U

Hemmung des Säure-Sekretionsmechanismus entscheidend. Von Benzbromaron2 ist bisher nicht klar, ob die Substanz selbst oder ihre Metabolite, welche sehr viel langsamer als die Muttersubstanz eliminiert werden, für die Wirkung verantwortlich sind. Benzbromaron wird durch Abspaltung von einem Brom-Atom oder beider Brom-Atome abgebaut. Das anfallende Bromid scheint nicht zu einem Bromismus Anlaß zu geben, da das erreichte Kumulationsgleichgewicht zu niedrig liegt (s. Bromismus S. 359). Zusätzlich kann die EthylSeitenkette oxidiert werden. Benzbromaron wird bei Therapiebeginn in einer Dosis von 50 mg/Tag gegeben. Bei unzureichender Wirkung kann die Dosis auf 100 mg/Tag bis höchstens 200 mg/Tag gesteigert werden. An Nebenwirkungen werden Leibschmerzen, Diarrhöen, Kopfschmerzen und Exantheme beobachtet. 357. Seite GEHIRN Kapitel 13 1. Hypnotika 2. Pharmaka gegen Agitiertheit 3. Antiemetika 4. Narkotika 5. Antiepileptika 6. Psychopharmaka 1. Hypnotika Pharmaka aus unterschiedlichen Gruppen wirken schlaffördernd. Alkohole. Ethanol in mäßiger Dosierung abends genossen kann anxiolytisch und schlafanstoßend wirken. Chloralhydrat wird im Körper zu Trichlorethanol umgewandelt und wirkt in Dosen um 1g hypnotisch. Monoureide enthalten Brom und sind obsolet. Barbiturate wirken je nach Dosis sedativ, hypnotisch oder narkotisch. Der Wirkungsmechanismus ist unklar. Die einzelnen Substanzen unterscheiden sich sehr stark in der Wirkdauer. In adäquater Dosierung sind sie gute Schlafmittel. Mittlere Wirkdauer besitzen

Über den Schlaf, seine Ursache, Steuerung und pathologischen Störungen ist wenig bekannt. Doch haben elektrophysiologische Aufzeichnungen wie Elektroenzephalogramme und Elektrookulogramme Erkenntnisse über die orthodoxen und paradoxen (spontane Augenbewegungen = REM = rapid eye movement) Schlafphasen und einige Aufschlüsse über Schlafstörungen ergeben. So können anhand des EEG vier Stadien bezüglich der Tiefe des orthodoxen Schlafes unterschieden werden. Die REMPhasen scheinen dagegen Perioden erhöhter zerebraler Aktivität während des Schlafes darzustellen, in denen auch die Träume erlebt werden. Sie treten im Abstand von ca. 90 Minuten auf und machen 20-25% der Schlafzeit aus. Diese Phasen sind für die regenerative Funktion des Schlafes wohl von ebenso großer Bedeutung wie die Perioden des orthodoxen Schlafes. Ständige Unterdrückung des REM-Schlafes führt zu psychischen Störungen (evtl. Auftreten von psychotischen Symptomen). Hypnotika

Pentobarbital, Cyclobarbital und Vinylbital. Der Nachteil der Barbiturate ist ihre geringe therapeutische Breite (Atemlähmung bei Überdosis) und die Möglichkeit der Verwendung als Suizidmittel; es ist kein spezifisches Antidot vorhanden. Eine Abhängigkeit kann sich entwickeln. Antihistaminika mit sedierender Wirkkomponente wie Diphenhydramin und Doxylamin sind rezeptfreie "Schlafmittel". Benzodiazepine sind anxiolytisch wirkende Psychopharmaka, die in entsprechender Dosierung Schlaf-anstoßende Wirkung besitzen. Wirkungsmechanismus: Bindung an eine spezifische Bindungsstelle am GABA-gesteuerten ChloridKanalprotein mit Verstärkung der Wirkung dieses inhibitorischen Überträgerstoffes. Als Schlafmittel dienen Benzodiazepine, die rasch enteral resorbiert und verhältnismäßig schnell eliminiert werden; z.B. mittellang wirksam: Nitrazepam (t1/2 t 15 h), kurzwirksam: Brotizolam (t1/2 t 5 h). Struktur-verschieden und Wirkungs-verwandt sind Zopiclon(t1/2 t 6 h) und Zolpidem (t1/2 t 2 h).

in üblicher Dosierung beeinflussen die REM-Phasen unterschiedlich und können das Eintreten der tiefsten Phase des orthodoxen Schlafes (Stadium IV) verhindern.

358. Seite Hypnotika oder Schlafmittel sind Pharmaka zur Behandlung von Schlafstörungen. Sie entstammen unterschiedlichen chemischen Stoffgruppen und entfalten ihre schlaffördernde Wirkung auf unterschiedliche Weise. Für die Barbiturate ist charakteristisch, daß sie den Wachzustand abgestuft vermindern: sie wirken in Abhängigkeit von der Dosis sedierend, hypnotisch oder narkotisch. Die Benzodiazepine als anxiolytische Pharmaka reduzieren den hemmenden Einfluß auf das Ein- und Durchschlafen, den die Inanspruchnahme mit sorgenvollen, bedrückenden, angstvollen Gedanken ausübt. Je nachdem, ob das Einschlafen oder das Durchschlafen erschwert ist, werden kurz wirksame Einschlafmittel oder länger wirksame Durchschlafmittel verwendet. Von einem Schlafmittel wird erwartet, daß es ausreichend schnell eliminiert wird, um die Vigilanz nach dem Aufstehen nicht zu beeinträchtigen. Indikationen. Ein Mensch ist nicht voll leistungsfähig, wenn eine chronische Schlafstörung vorliegt. Er muß ärztlich betreut und eventuell mit einem Schlafmittel behandelt werden. Bevor der Arzt Hypnotika verschreibt, sollte er versuchen, die Ursache der Schlafstörung zu erkennen. Diese kann sehr verschiedene Gründe haben, von denen einige angedeutet seien: internistische (Herzinsuffizienz etc.), psychopathologische oder neurologische Prozesse; schmerzhafte Zustände; inadäquate Umgebung zum Schlafen (zu laut, zu hell, zu warm etc.); ungesunde Lebensführung (zuviel erregende Mittel während des Tages, zu wenig körperliche Tätigkeit, zu große und zu schwer verdauliche Mahlzeiten während des Abends etc.). Die aufgezählten Ursachen erfordern primär eine kausale Therapie. Hiervon sind Schlafstörungen zu trennen, die durch geistige oder seelische Inanspruchnahme eines Menschen bedingt sind und nicht ohne weiteres abgestellt werden können. Hierzu sind zum Beispiel die starke Anspannung, die manche Berufe im modernen Leben mit sich bringen (Managertum), oder seelischer

Schlafstörungen sind weit verbreitet, dementsprechend ist das Bedürfnis nach Schlafmitteln ebenfalls sehr groß. Es besteht in der Bevölkerung ein ausgeprägter Bedarf nach rezeptfreien Schlafmitteln, da man sich dann den Weg zum Arzt ersparen kann. Tryptophan Vor nicht allzu langer Zeit wurde die essentielle Aminosäure Tryptophan als Arzneimittel angeboten. Als Indikation wurden Schlafstörungen und depressive Verstimmungen angegeben. Die zugrundeliegende Vorstellung über den therapeutischen Effekt ist ein verbesserter Nachschub für die Synthese der Überträgersubstanz 5Hydroxytryptamin (Serotonin). Die empfohlenen Dosierungen betrugen zwischen 0,5-4 g pro Tag. Die mit der normalen Nahrung aufgenommene Menge von Tryptophan liegt in derselben Größenordnung, denn 100 g Eiweiß enthalten 1-2 g Tryptophan. Ein überzeugender pharmakologischer Effekt der zusätzlich aufgenommenen Tryptophan-Menge war nicht zu erwarten und hat sich auch nicht nachweisen lassen. Um so überraschender waren Meldungen aus den USA über das plötzliche und gehäufte Auftreten eines EosinophilieMyalgie-Syndroms, das in Zusammenhang gebracht werden konnte mit der Einnahme von Tryptophan-Präparaten. Die nähere Untersuchung dieser dann weltweit beobachteten ungewöhnlichen Nebenwirkung ergab, daß wahrscheinlich Verunreinigungen einer Tryptophancharge, die in Japan durch bakterielle Fermentation hergestellt wurde, für das Eosinophilie-MyalgieSyndrom verantwortlich war. Diese Charge wurde von verschiedenen Arzneimittelherstellern für die Produktion ihrer Präparate verwendet. Eine Folgerung aus diesem "Zwischenfall" ist, daß auch heute

Schmerz zu zählen. Grundsätzlich sollten Hypnotika erst verordnet werden, wenn eine kausale Therapie nicht möglich ist oder nicht erfolgreich war. Falls eine chronische Zufuhr von Hypnotika nicht umgangen werden kann, so sollte wenigstens von Zeit zu Zeit das Mittel gewechselt werden. Das neue Pharmakon müßte einer anderen chemischen Gruppe angehören. Schon nach mäßig langer Anwendung von Schlafmitteln kann es viele Wochen dauern, bis nach Absetzen der Mittel - der Schlafrhythmus wieder normal ist. Alkohole, Paraldehyd, Chloralhydrat Ethanol hat in Abhängigkeit von der eingenommenen Menge hypnotische und narkotische Wirkungen. Bei vielen Menschen rufen kleinere Mengen von Alkohol ein Gefühl der Entspannung hervor, was das Einschlafen fördert. Es ist daran zu denken, daß es nicht immer alkoholische Genußmittel sind, die diesem Zweck dienen, sondern es werden auch alkoholhaltige Phytotherapeutika benutzt, wie z.B. MelissenExtrakte mit 70%igem Ethanol. Bei manchen Menschen löst Ethylalkohol auch Erregungssymptome aus. Es sei darauf hingewiesen, daß die verschiedenartigen alkoholischen

noch Verunreinigungen eines Arzneimittels für unerwünschte Arzneimittelwirkungen verantwortlich sein können. Wenn auch das Risiko gering sein mag, so spielen diese Nebenwirkungen eine um so größere Rolle, je geringer der Nutzen des eigentlichen Wirkstoffes ist. Im vorliegenden Fall hat der "Zwischenfall" zur Zurücknahme* aller Präparate geführt. Unter dem Aspekt einer rationalen Pharmakotherapie ist das Verschwinden von Tryptophan als Arzneimittel zu begrüßen, erfreulicher wäre es allerdings gewesen, wenn derartige Präparate gar nicht erst in Mode gekommen wären.

359. Seite Genußmittel bei ein und demselben Menschen recht unterschiedlich wirken können. Dies liegt nicht am Ethanol-Gehalt, sondern an den Substanzen, die zusätzlich in den Getränken enthalten sind. So wirkt Bier im allgemeinen eher sedativ, während manche Weine eher erregen. Als Genußgift besitzt Alkohol toxikologisches Interesse, er wird daher im toxikologischen Abschnitt ausführlich besprochen (S. 618). Chloralhydrat. Durch Einführung von Halogen-Atomen in Alkohole entstehen hypnotisch wirksamere Verbindungen (s. "Narkotika"). Das Hydrat eines chlorhaltigen Aldehyd, das ein gutes Schlafmittel darstellt, ist Chloralhydrat1, es wird im Organismus in Trichlorethanol umgewandelt. Die hypnotische Dosis bei Erwachsenen beträgt 0,5 bis 1,5 g. Chloralhydrat wird schnell vom Intestinaltrakt resorbiert, die Wirkungsdauer beträgt etwa 5

Da halogenhaltige Kohlenwasserstoffe leberschädigend wirken können, ist Chloralhydrat bei Lebererkrankungen kontraindiziert, auch bei Herzinsuffizienz soll es nicht gegeben werden. Aufgrund der lokalen Reizwirkung ist eine orale Anwendung bei Magenerkrankungen ebenfalls nicht angezeigt. In hohen Dosen wirkt Chloralhydrat negativ inotrop, verkürzt die Refraktärperiode, verursacht Atemdepression und senkt den Blutdruck. Die oral toxische Dosis beträgt etwa 10 g. Die ChloralhydratIntoxikation wird genauso behandelt wie die anderen SchlafmittelVergiftungen. Eine Hämodialyse ist erfolgreich. Die chronische Anwendung von Chloralhydrat kann zu Gewöhnung, Abhängigkeit und Sucht führen. Nach plötzlicher

Stunden, am Morgen ist der Patient weitgehend frei von Katersymptomen. Neben der oralen Applikation ist auch die rektale Verabreichung möglich2. Chloralhydrat verliert bei täglicher Zufuhr schnell an Wirksamkeit. Monoureide Im Gegensatz zu den zyklisierten Harnstoff-Derivaten (z.B. Barbituraten) faßt man die folgenden Substanzen als Monoureide auf. Carbromal3 und Bromisoval sind bromhaltige Monoureide und als intakte Moleküle schwache Schlafmittel und Sedativa. Es werden 0, 5-1,5 g als Einzeldosis benötigt. Sie werden schnell vom MagenDarm-Kanal resorbiert; die Wirkung hält 3-4 Stunden an, dagegen beträgt die Halbwertzeit des zum Teil freigesetzten Brom, jetzt als Brom-Ion vorliegend, etwa 12 Tage, so daß mit einer Kumulation von Bromid zu rechnen ist. Die Substanzen sind noch in Mischpräparaten enthalten, die zum Teil phytotherapeutisch "garniert" sind4. Nebenwirkungen. Sie treten bei normaler Dosierung selten auf. Allerdings sind nach Carbromal Fälle von Purpura beobachtet worden. Vor einer chronischen Zufuhr muß wegen der Gefahr des Bromismus gewarnt werden. Es sei daher auf die wesentlichen Symptome des Bromismus hingewiesen: Akne, Schnupfen, Konjunktivitis, zentralnervöse Symptome wie Apathie, Ataxie, Depressionen, Halluzinationen, Manie. Barbiursäure-Derivate, Barbiturate Als Schlafmittel wurden die Barbiturate im ersten Jahrzehnt dieses Jahrhunderts eingeführt und waren ein wirklicher therapeutischer Fortschritt in der Behandlung von Schlafstörungen. Bis zum Aufkommen der Benzodiazepine gehörten die Barbiturate zu den am meisten angewandten Arzneimitteln. Jetzt hat die Häufigkeit ihrer Verordnung als Schlafmittel und Sedativa wesentlich nachgelassen, sie betrug 1990 noch ein Viertel der von Benzodiazepinen. Wirkung der Barbiturate. Alle in die Therapie eingeführten Barbiturate wirken gleichartig, sie unterscheiden sich nur quantitativ und hinsichtlich der Wirkdauer (Tab. 19). Ihre Hauptwirkung ist eine

Unterbrechung der Zufuhr können Delir und Krämpfe auftreten. Carbromal (2-Brom-2-ethylbutyryl)harnstoff * In der Roten Liste von 1990 waren neun verschiedene Handelspräparate aufgeführt. In der Roten Liste von 1991 war noch ein Tryptophan- haltiges Präparat enthalten, in der Roten Liste 1993 ist kein Präparat mehr aufgeführt. 1 Chloraldurat 500, Chloraldurat blau (dünndarmlösliche Kapseln) 2 Chloralhydrat-Rectiole 3 in Betadorm 4 Somnium forte enthält neben Extrakten aus dem Kalifornischen Kappenmohn und der Baldrianwurzel als "Forte-Komponente" Carbromal

360. Seite unspezifische Hemmung des Zentralnervensystems, die als sedative, hypnotische oder narkotische Wirkung ausgenutzt wird. Selbst bei Dosen, die ausgesprochen hypnotisch wirken, werden Funktionen anderer Organe kaum beeinträchtigt. Trotz sehr zahlreicher Untersuchungen mit biochemischer und physikalischer Methodik ist es bisher nicht gelungen, den eigentlichen Wirkungsmechanismus der Barbiturate und verwandter Hypnotika aufzuklären. Sie scheinen u.a. die inhibitorische Wirkung der gammaAminobuttersäure (GABA) zu verstärken. Zu der zentralen Wirkung gehört auch eine antikonvulsive Wirkungskomponente der Barbiturate, die therapeutisch zur Behandlung von motorischen Übererregungszuständen (epileptischer Krampf, Vergiftungen) ausgenutzt werden kann. Ein mehr spezifischer, antiepileptischer Effekt ist nur wenigen Barbituraten eigen (Phenobarbital). Die Barbiturate besitzen keine analgetische Komponente, sind also keine Schmerzmittel. Unter bestimmten Bedingungen mag sogar eine Hyperalgesie auftreten. Wahl der einzelnen Barbiturate. Je nach dem Typ der Schlafstörung ist als Hypnotikum ein Einschlafoder Durchschlafmittel zu wählen. Bei den Durchschlafmitteln wiederum spielt eine Rolle, wie lange ein Barbiturat wirken soll oder darf. So muß bei einem berufstätigen Menschen damit gerechnet werden, daß er nach 7 Stunden Schlaf frisch in den Beruf gehen sollte. Die Tab. 19 stellt die noch verwendeten Barbiturate zusammen. Aus der großen Anzahl von Derivaten, die untersucht sind, haben sich nur wenige wirklich für die praktische Medizin als notwendig erwiesen. Enzyminduktion. Nach wiederholter Zufuhr werden die mittellang wirksamen Barbiturate schneller abgebaut als nach der ersten Gabe. Die Ursache hierfür liegt in einer Aktivitätszunahme der entsprechenden Fermente (Enzyminduktion, S. 34). Dieser Mechanismus führt zu der Barbiturat-Gewöhnung (Toleranzerhöhung). Um in diesem Zustand dieselbe hypnotische Wirkung zu erreichen wie nach erster Gabe, sind höhere Dosen erforderlich. Da die Enzyminduktion nur ein

Die Barbitursäure (R1 und R2 = H) ist weitgehend dissoziiert und daher eine starke Säure, sie übertrifft die Essigsäure. Die hypnotische und narkotische Wirkung der Barbiturate ist an die freie, nichtdissoziierte Säure gebunden, die ionisierte Form ist pharmakologisch unwirksam. Wahrscheinlich ist die unterschiedliche Fettlöslichkeit der undissoziierten Säure und des Barbiturat-Ions die Ursache für diese Erscheinung, denn nur die Säure besitzt eine genügende Lipidlöslichkeit, um die Wirkorte zu erreichen. Die starke Dissoziation der Barbitursäure erklärt, weshalb die Säure selbst unwirksam ist. Werden die Wasserstoff-Atome des KohlenstoffAtoms 5 substituiert, so wird die Resonanz im Pyrimidin-Ring verhindert, die Dissoziation des Wasserstoff-Atoms wird zurückgedrängt. 1 Evipan-Tabletten sind nicht mehr im Handel erhältlich; das offizinelle Hexobarbital kann aber jederzeit verordnet werden (z.B. 0, 1 als abgeteilte Pulver oder in Kapseln), S. 668 2 Medinox Mono, Neodorm, Repocal 3 Speda 4 Nervolitan, Valocordin N 5 Diethylbarbitursäure, 1903 als erstes Barbiturat unter dem Namen Veronal in den Handel gebracht, jetzt nur noch als Nervo-OPT-mono auf dem Markt

begrenztes Ausmaß, etwa das 2- bis 3fache des nativen Zustandes, annehmen kann, stellt sich im Laufe der Zeit ein neues Gleichgewicht ein. Die Enzyminduktion ist einer der wenigen geklärten Grundvorgänge, die eine Gewöhnung bedingen. Da die induzierten Enzyme des endoplasmatischen Retikulum recht unspezifisch sind, werden neben Barbituraten auch Substanzen aus anderen chemischen Gruppen, so auch körpereigene, schneller inaktiviert (Arzneistoffinterferenzen, S. 60). Nebenwirkungen. Nach hypnotischen Dosen sind Nebenwirkungen selten. Es können gelegentlich allergische Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautödeme, Arzneimittelexantheme etc.) auftreten. Nach Phenobarbital sind Fälle von exfoliativer Dermatitis vorgekommen. Bei intermittierender Porphyrie sind Barbiturate absolut kontraindiziert, da durch die Aktivierung der delta-Amino-LävulinsäureSynthetase vermehrt Porphyrin-Körper entstehen. Bei überempfindlichen Personen können schon kleine Dosen zu langdauernden Katersymptomen führen. 361. Seite Bei manchen Menschen wirken Barbiturate nicht sedativ-hypnotisch, sondern erregend: paradoxe Barbiturat-Wirkung. Diese Tendenz wird durch gleichzeitige Einnahme von Coffein und anderen Stimulantien verstärkt. Die Erregung kann eine euphorische Komponente enthalten; damit sind die notwendigen Charakteristika für die Auslösung einer Sucht gegeben. Barbiturat-Vergiftung. Die Schwere der Vergiftung hängt von der aufgenommenen Dosis ab, typische Symptome sind die Bewußtlosigkeit (der ein delirantes Erregungsstadium vorausgehen kann), -die zentrale Atemhemmung mit Sauerstoff-Mangelsymptomen, ein Kreislaufversagen erst im letzten Stadium der Vergiftung; -andere Körperfunktionen werden sekundär beeinflußt, wie die Nierenfunktion, die meistens eingeschränkt ist, oder die Körpertemperatur, die abfällt, aber auch infolge einer Bronchopneumonie ansteigen kann. Der Tod tritt je nach Lage des Falles (verwendetes Barbiturat, Dosis, Gesundheitszustand des Vergifteten) nach 12

Stoffwechsel der Barbiturate. Die Barbiturate werden vom Magen-DarmKanal gut resorbiert. Im Blut werden sie in verschiedenem Ausmaß an Eiweiße gebunden. Nur die Nalkylierten Derivate und die Thiobarbiturate sind besonders gut lipidlöslich (über die dadurch bedingten Umverteilungsphänomene s. S. 376). Die übrigen Barbiturate verschwinden aus dem Körper durch Abbau und renale Ausscheidung; die Menge, die unverändert ausgeschieden wird, ist für die einzelnen Barbiturate sehr unterschiedlich. So werden vom Barbital bis zu 90% unverändert, vom Hexobarbital wird so gut wie nichts unverändert ausgeschieden. Der chemische Umbau der Barbiturate findet vorwiegend in der Leber statt. Die Eliminationsgeschwindigkeit ist sehr unterschiedlich für die einzelnen Derivate: Das eine Extrem ist Barbital5, dessen

Stunden bis 4 Tagen an Gewebsanoxie, Kreislaufinsuffizienz, Störungen im Wasser- und Elektrolythaushalt oder Bronchopneumonie ein. Die Prognose ist unter anderem sehr stark davon abhängig, wieviel Zeit zwischen Einnahme des Barbiturates und Beginn der Therapie verstreicht. Da kein spezifisches Antidot vorhanden ist, muß sich die Therapie auf symptomatische Maßnahmen beschränken.

Konzentration im Organismus nur um etwa 20% pro Tag fällt, das andere Hexobarbital, dessen Abbau und Ausscheidung im Bereich von Stunden vollzogen ist.

362. Seite H1-Antihistaminika Einige Substanzen dieser Gruppe, insbesondere die Ethanolamin-Derivate Diphenhydramin2 und Doxylamin3, wirken bei manchen Patienten so stark sedierend, daß von ihnen als Schlafmittel Gebrauch gemacht werden kann. Verglichen mit den eigentlichen Hypnotika ist die Wirkung jedoch schwach ausgeprägt. Die Atropinartige Wirkkomponente ist beim Diphenhydramin stärker ausgebildet als beim Doxylamin. Diese beiden Verbindungen unterliegen nicht der Rezeptpflicht. Auch die Antihistaminika kommen in phytotherapeutisch "garnierten" Mischpräparaten vor4. Auch Promethazin5, eine den Antihistaminika sehr nahestehende Substanz, die einen Übergang zu den Neuroleptika darstellt, besitzt starke sedierende Eigenschaften, die in besonderen Fällen zu hypnotischen Zwecken genutzt werden können. Es ist zu berücksichtigen, daß Antihistaminika ähnlich den Neuroleptika besonders bei Kleinkindern und im höheren Lebensalter paradoxe Erregungszustände auslösen können. Die Vergiftungen mit Antihistaminika müssen ebenso wie die BarbituratIntoxikationen symptomatisch behandelt werden. In einzelnen Fällen kommen bei diesen Vergiftungen Rhabdomyolysen vor (Anstieg der Creatin-Kinase und des Myoglobins im Plasma). Benzodiazepin-Derivate Wirkung. Alle Benzodiazepine haben aufgrund ihrer sedierenden und anxiolytischen Wirkung schlaffördernde Eigenschaften. Wie auf S. 408 dargelegt, binden sich die Benzodiazepine an spezielle Bindungsstellen im Gehirn, den sogenannten Benzodiazepin-Rezeptoren, und verstärken die Wirkung der hemmenden Überträgersubstanz gamma-Aminobuttersäure. Die Benzodiazepine haben die Barbiturate als Sedativa und als Hypnotika weitgehend ersetzt. Sie besitzen wenigstens zwei Vorteile gegenüber den Barbituraten: 1. die therapeutische Breite ist wesentlich größer, so daß sie von gefährdeten Patienten kaum als Suicid-Mittel angewendet werden können. 2. Es ist ein spezifisches

Chinazolinon-Derivate F0 Methaqualon1 ist ein Mittel, das einer völlig anderen chemischen Gruppe angehört. Es besitzt nur Nachteile. Aufgrund einer erregenden Wirkkomponente wird Methaqualon in Kombination mit anderen psychoaktiven Substanzen mißbräuchlich benutzt. 1 Normi-Nox, 2-Methyl-3-o-tolyl-3Hchinazolin-4-on 2 Dormutil N, Lupovalin, Sediat, Sedovegan Novo 3 Alsadorm, Gittalun, Hoggar, Sedaplus 4 Moradorm, Plantival N plus, Vivinox enthalten Hopfen- und/oder Passionsblumen-Extrakte 5 Atosil, Eusedon, Promkiddi, Prothazin 6 Mogadan, ferner Dormo-Puren, Eatan-N, Imeson, Radedorm 7 Planum, Remestan 8 Tavor, ferner Duralozam, Laubeel, Pro-Dorm, Somagerol, Tolid 9 Ergocalm, Loretam, Nactamid 10 Sonin 11 Lendormin 12 Halcion 13 Dormicum 14 Ximovan 15 Bikalm, Stilnox 16 Anexate

Antidot (Flumazenil16) verfügbar. Es muß hervorgehoben werden, daß die Benzodiazepine differenzierter in das psychische Geschehen eingreifen als die Barbiturate, die mehr oder minder alle Hirnfunktionen hemmen. Daher werden die Benzodiazepine auch ausführlich bei den Psychopharmaka besprochen. Entgegen ursprünglich gehegten Hoffnungen besitzen die Benzodiazepine ein nicht zu vernachlässigendes Abhängigkeitspotential, so daß bei der Indikationsstellung besondere Sorgfalt nötig ist. Wahl des Wirkstoffes. Die Eignung als Hypnotikum wird von der Pharmakokinetik der einzelnen Benzodiazepine bestimmt. Substanzen, die schnell enteral resorbiert und verhältnismäßig schnell eliminiert werden, wirken nach jeder Gabe schlafanstoßend. Dagegen werden Verbindungen, deren Wirkung langsam einsetzt und die sehr langsam eliminiert werden, aufgrund eines gleichmäßigen 363. Seite Blutspiegels ständig anxiolytisch wirken und damit Schlaf ermöglichen, wenn eine entsprechende Schlafstörung vorliegt. Für diese langdauernde Therapie kommt Flunitrazepam in Frage. Eine Substanz, die bezüglich der Verweildauer im Organismus eine Mittelstellung einnimmt, ist Nitrazepam6. Sie wird schnell resorbiert, die Plasmahalbwertszeit beträgt 10-20 Stunden und ist somit für ein Hypnotikum recht lang. Trotzdem treten bei den meisten Patienten am nächsten Morgen keine Katersymptome auf. In manchen Fällen sind die Beeinträchtigungen nur in psychologischen Tests nachweisbar und werden subjektiv nicht bemerkt, zumal viele Menschen morgens Coffein-haltige Getränke zu sich nehmen. Ähnliche pharmakokinetische Eigenschaften wie Nitrazepam besitzen Temazepam7, Lorazepam8, Lormetazepam9 und Loprazolam10. Im Vergleich zu dieser Mittelgruppe werden einige neu entwickelte Benzodiazepin-Derivate sehr viel schneller aus dem Organismus eliminiert. Durch die Einführung eines

Triazolam Eine kurze Halbwertszeit wie Triazolam weist auch Midazolam13 auf; wie der Formel (S. 412) zu entnehmen ist, besitzt diese Substanz ebenfalls einen Stickstoffhaltigen 5-Ring. Midazolam ist nicht in Tablettenform als Schlafmittel erhältlich, sondern liegt in Ampullen vor, die zu NarkoseEinleitung und -Prämedikation Verwendung finden.

Stickstoff-haltigen 5-Ringes (s. Formel) wird das Molekül labil und schnell inaktiviert. Daraus ergibt sich für Brotizolam11 eine Halbwertzeit von 4-7 Stunden. Noch rascher wird Triazolam12 eliminiert (t1/2 2-4 Stunden). Nach oraler Gabe setzt die schlafmachende Wirkung innerhalb einer halben Stunde ein. Triazolam scheint die pharmakokinetischen Anforderungen, die an ein gutes Schlafmittel gestellt werden, zu erfüllen. Jedoch hat sich eine Reihe von unerwünschten Wirkungen ergeben: Erregungszustände, depressive Verstimmungen, Angst, Gedächtsnislücken. Es ist denkbar, daß diese Nebenwirkungen mit dem schnellen Abklingen der Wirkung zu tun haben. Vielleicht geht eine zentrale Gegenregulation langsamer zurück als Triazolam unwirksam wird, damit würde die Gegenregulation "ins Leere" überschießen. Derzeit kann die Verordnung von Triazolam nicht empfohlen werden. Möglicherweise läßt sich schließen, daß eine zu schnelle Elimination eines Benzodiazepin nachteilig ist. "Benzodiazepin-Analoga" Jüngst sind Pharmaka entwickelt worden, die sich auch an die zentralen Benzodiazepin-Rezeptoren binden und Wirkungen hervorrufen, ohne strukturell Benzodiazepine zu sein. Es ist daher eigentlich nicht mehr korrekt, von Benzodiazepin-Rezeptoren zu sprechen, da diese Bindungsstellen Haftpunkte aufweisen, die eine Bindung und Wirkung auch strukturell andersartiger Substanzen erlauben. Der Benzodiazepin-Antagonist Flumazenil16 vermag auch die Bindung dieser Liganden zu verhindern. Zopiclon14 ist ein Cyclopyrrolon, das in seinem Wirkungsbild den Benzodiazepinen gleicht. Es wird nach oraler Zufuhr rasch resorbiert und mit einer Halbwertzeit von ca. 6 Stunden in Form von Metaboliten vorwiegend renal eliminiert. Es dient zur Behandlung von Ein- und Durchschlafstörungen (Dosis: 7,5 mg). Zolpidem15 gehört strukturell zu den Imidazopyridinen. Der sedierende Effekt soll gegenüber der anxiolytischen, antikonvulsiven und myotonolytischen Wirkung im Vordergrund stehen. Hinsichtlich der Bindungs-

364. Seite eigenschaften lassen sich die zentralen "Benzodiazepin-Rezeptoren" in zwei Subpopulationen aufteilen, zu denen Zolpidem eine unterschiedliche Affinität besitzt. Inwieweit diese Subtyp-Prävalenz das Wirkbild zu erklären vermag, muß derzeit offen bleiben. Nach oraler Gabe erfolgt die Resorption recht rasch; der Wirkstoff wird dann nach hepatischer Biotransformation renal und biliär schnell wieder eliminiert (t1/2 t 2 h). Entsprechend seiner kurzen Wirkdauer wird Zolpidem zur Behandlung von Einschlafstörungen verwandt (Dosis: 10 mg Zolpidem-Tartrat). Ob ein für diese neu eingeführten Substanzen proklamiertes geringeres Abhängigkeitspotential verglichen mit den Benzodiazepinen tatsächlich besteht, muß abgewartet werden. Hinsichtlich einer Nutzen-Risiko-Abwägung ist zu bedenken, daß mit der neuartigen chemischen Struktur auch Nebenwirkungen verbunden sein könnten, die bei den Benzodiazepinen nicht vorkommen. Inwieweit diese Substanzen einen therapeutischen Fortschritt darstellen, kann erst später beurteilt werden. Bemerkenswert scheint die Beobachtung zu sein, daß in Einzelfällen nach der Einnahme einer normalen Dosis psychotische Reaktionen auftraten, denen das Einschlafen folgte. Nach dem Aufwachen bestand eine völlige Amnesie für die abnorme Reaktion. Chronischer Schlafmittel-Abusus Hier sind zwei verschiedene Zustände zu unterscheiden: 1. Patienten, die auf Hypnotika normal reagieren, aber die Gewohnheit angenommen haben, jede Nacht größere Mengen einzunehmen ("Gewohnheitsbildung"), 2.Menschen, die sich nach Einnahme von Schlafmitteln abnorm verhalten, d.h. in einen euphorischen Zustand geraten und dementsprechend süchtig werden können. Das unter 1. beschriebene Verhalten ist relativ harmlos; es wird eigentlich immer gelingen, den Patienten von dieser schlechten Angewohnheit zu befreien. Sehr viel ernster zu beurteilen ist eine echte BarbituratSucht. Sie weist als echte Sucht die Gewöhnung

Regeln für die Verschreibung von Schlafmitteln Es sollten folgende Regeln eingehalten werden: 1. Ein Versuch mit Plazebo, wie Baldrian- oder Hopfen-Präparaten, sollte unternommen werden. 2.Führt eine psychotherapeutisch unterstützte Plazebo-Therapie nicht zum Erfolg, hängt die Wahl des Mittels von der Art der Schlafstörung ab. Falls eine umweltbedingte (Ein-) Schlafstörung vorliegt, kann die vorübergehende Anwendung von kurz bis mittellang wirksamen Barbituraten (Hexobarbital, Pentobarbital, Vinylbarbital) oder Benzodiazepinen empfohlen werden. Ist eine Schlafstörung dagegen durch seelische Inanspruchnahme ausgelöst, sind kurzwirksame Benzodiazepine wie z.B. Brotizolam vorzuziehen. 3.Schlafmittel nur mit strenger Indikation verordnen und nur, wenn tatsächlich ein Schlafdefizit besteht. 4.Schlafmittel, wenn möglich, nur einige Tage einnehmen lassen. 5.Benzodiazepine zeigen eine wesentlich geringere akute Toxizität als andere Schlafmittel. Bei Suizidgefährdeten ist ihre Verordnung sicherer, Barbiturate sind kontraindiziert.

(Notwendigkeit der Dosissteigerung), den Medikamentenhunger und die Entzugssymptome auf: Angst, Schwäche, Nausea, Tremor, epileptiforme Krämpfe. Die Behandlung hat zweckmäßigerweise auf einer psychiatrischen Abteilung zu erfolgen. Die Süchtigen können in seltenen Fällen an einem Delirium tremens erkranken, dessen Symptome nicht von einem Alkohol-Delir zu unterscheiden sind. Im Laufe der Zeit hat sich ergeben, daß auch Benzodiazepin-Abhängigkeiten gar nicht so selten auftreten. Dies mahnt zur Vorsicht bei der Anwendung von Vertretern dieser Substanzgruppe als Hypnotika. Abhängigkeitsgefährdete Patienten müssen von der Therapie mit Benzodiazepinen ausgeschlossen werden. 365. Seite 2. Pharmaka gegen Agitiertheit Scopolamin Dieses Alkaloid hat neben seiner parasympatholytischen Wirkung (S. 82) einen ausgeprägten dämpfenden Effekt, der zur Beruhigung von erregten Geisteskranken ausgenutzt werden kann (Dosierung für diesen Zweck etwa 1 mg mehrmals täglich subkutan). Meistens tritt ein Dämmerzustand mit Apathie und nachfolgender retrograder Amnesie auf ("Wahrheitsserum" der Laienpresse). Ausnahmsweise können auch einmal Erregungssymptome vorkommen. Auf die günstige Wirkung des Scopolamin beim Parkinsonismus sei hingewiesen. Clomethiazol1 Bei pharmakologischen Untersuchungen über die Bruchstücke von Thiamin zeigten einige Thiazol-Derivate zentral dämpfende Effekte. Die Substanz mit der günstigsten therapeutischen Wirkung ist Clomethiazol. Sie wirkt auch antikonvulsiv. Als Indikation gelten vor allem Erregungszustände bei Delirium tremens (S. 623) und Zerebralsklerose. Auch bei Agitiertheit anderer Genese kann das Mittel versucht werden. Clomethiazol ist bei Delirium tremens allen anderen Behandlungsmethoden überlegen. Es kann per os in Tagesdosen von 5-8 g oder mit großer Vorsicht als

Clomethiazol 1 Distraneurin 2 Haldol ferner Buteridol, Duraperidol, Sigaperidol<+

intravenöse Dauerinfusion bis zu 20 g in 24 Stunden beim Delirium tremens gegeben werden. Bei hoher Dosierung können Atemdepressionen auftreten, die eine künstliche Beatmung notwendig machen. Bei intravenöser Zufuhr kann der systolische Blutdruck um 10 bis 20 mm Hg absinken. Der Mißbrauch durch Süchtige aller Art ist nicht selten; vor allem bei Alkoholikern ist darauf zu achten, daß Clomethiazol nicht als Alkohol-Ersatz verwendet wird. In diesem Fall verliert Clomethiazol seine Wirksamkeit als Therapeutikum beim Delirium tremens. Haloperidol2 Dieses Neuroleptikum vom Butyrophenon-Typ ist bei verschiedenen Formen von Agitiertheit gut wirksam. So ist es neben Clomethiazol besonders geeignet, Erregungszustände arteriosklerotischer Genese zu dämpfen. Beim Delirium tremens ist es indiziert, wenn die Clomethiazol-Therapie nicht zum Erfolg führt. Da Haloperidol nicht antikonvulsiv wirkt, ist es zweckmäßig, zusätzlich Benzodiazepine anzuwenden, um Krämpfe beim Entzugsdelir zu verhindern. Auch bei Erregungszuständen Geisteskranker ist Haloperidol gut wirksam. Benzodiazepine Verschiedene Derivate scheinen sich als Mittel gegen Agitiertheit zu bewähren, so die stark wirksamen Diazepam, Lorazepam, Midazolam. Die entspannende und muskelrelaxierende Wirkung beruht auf einer Hemmung polysynaptischer Reflexe, s. S. 408.

366. Seite 3. Antiemetika Der Brechakt ist ein komplizierter Vorgang, der eine gleichzeitige Koordination des Funktionszustandes der glatten Muskulatur des oberen Abschnittes des Gastrointestinaltraktes und großer Anteile der Skelettmuskulatur (Bauch- und Rumpfmuskulatur, Hals- und Gesichtsmuskulatur) benötigt. Der Vorgang wird im Brechzentrum abgestimmt, das von verschiedenen Quellen stimulierende Impulse bekommen kann: Area postrema, die ein Chemorezeptorenfeld vor der Blut-Liquor-Schranke darstellt, sensorischen Feldern der Hirnrinde, Gleichgewichtsorgan, Schleimhaut des Rachens, der Speiseröhre und des Magens. Die Art der synaptischen Verknüpfungen dieser afferenten Zuflüsse und der Verknüpfungen innerhalb des Brechzentrums sind nicht im einzelnen bekannt. Aus der Wirksamkeit verschiedener Substanzen, entweder Erbrechen hervorzurufen oder zu verhindern, läßt sich ableiten, daß dopaminerge, histaminerge, tryptaminerge und cholinerge Synapsen beteiligt sind. Nausea und Erbrechen können sehr verschiedene Ursachen haben. Auf der einen Seite ist das Erbrechen ein zweckmäßiger Schutzreflex, wenn schädliche Stoffe aus dem Magen entfernt werden sollen. Auf der anderen Seite kann Erbrechen ein nutzloses und quälendes Symptom bei einer Reihe von Zuständen sein: - Kinetosen (See- und Reisekrankheiten), Hyperemesis gravidarum (Schwangerschaftserbrechen), -Erbrechen bei Zytostatikabehandlung, -Erbrechen bei neurologischen Prozessen im Schädelkavum (Erhöhung des Hirndrucks). Bei länger anhaltendem Erbrechen treten Elektrolytstörungen auf (hypochlorämische Alkalose), die ihrerseits wiederum nachteilig für den Organismus sind (z.B. Schädigung des Embryo). Die Substanzen, die einen antiemetischen Effekt besitzen, gehören sehr unterschiedlichen Arzneimittelgruppen an. Wenn die betreffenden Pharmaka in niedriger Dosierung (Milligramm-Bereich) bereits wirksam sind, ist man geneigt, eine spezifische Wirkung anzunehmen. Dies

1 Die orale Zubereitung muß rezeptiert werden 2 Scopoderm TTS 3 Paspertin ferner Cerucal, Duraclamid, Gastronerton< Gastrosil, Gastro-Tablinen, Gastrotem, Gastrotranquil<+ Hyrin, MCP, Metoclamid 4 Motilium 5 Vergentan 6 Zofran

gilt für Scopolamin, einem Muscarin-RezeptorAntagonisten, für Metoclopramid, einem DopaminD2-Rezeptor-Antagonisten, und Ondansetron, einem 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten. Diese Antiemetika könnten entsprechende, für den Brechreflex wichtige Synapsen blockieren. Unsicher dagegen scheint der Wirkungsmechanismus bei den H1-Antihistaminika und den Neuroleptika zu sein, von denen höhere Dosen benötigt werden. Neben Rezeptorblockierenden Eigenschaften dieser Arzneimittelgruppen mögen auch unspezifisch hemmende Wirkungen (Sedierung, BewußtseinsEinengung) eine Rolle spielen, die unter anderen Bedingungen ja der gewünschten Hauptwirkung entsprechen (Antihistaminika als Schlafmittel, Neuroleptika als Narkoseprämedikation). 1. Cholinolytikum Neben seiner parasympatholytischen Eigenschaften ist Scopolamin wirksam gegen Nausea und Erbrechen, wie es bei Kinetosen auftritt. Erbrechen anderer Genese wird nicht gut beeinflußt. Zur Prophy367. Seite laxe werden 0,5-1,0 mg Scopolamin1 per os ca. 1 Stunde vor Antritt der Reise gegeben, dann alle weiteren 4 Stunden dieselbe Dosis. Scopolamin kann auch transdermal in Form eines Pflasters2 beigebracht werden. Auch wenn dieses Pflaster hinter das Ohr geklebt wird, ist dies eine systemische Therapie! Die Nebenwirkungen beruhen auf der Hemmung des Parasympathikus (trockener Mund, Obstipation etc.) und einem sedativen Effekt. 2. Dopamin-Antagonisten Aus dieser Gruppe ist besonders das Metoclopramid3 zu nennen, das spezifisch DopaminD2-Rezeptoren blockiert, die bei der Impulsübertragung von der Area postrema auf das Brechzentrum beteiligt sind. Daher lösen Dopamin und Dopamin-artige Agonisten (z.B. Bromocriptin) auch leicht Erbrechen aus. Neben dieser Wirkung auf die Area postrema hebt Metoclopramid noch die Dopamin-bedingte Hemmung der Magenmotorik auf:

Metoclopramid 2-Methoxy-4-amino-5chlor-benzoesäure- 2-diethylaminoethylamid In höherer Dosierung vermag Metoclopramid auch SerotoninRezeptoren zu beeinflussen, was offenbar zum antiemetischen und zum prokinetischen Effekt beiträgt. Ondansetron 5 HT3-Antagonist

unter Metoclopramid-Einfluß wird die Entleerung des Magens und des oberen Dünndarms aboral gefördert. Diese Wirkung wird als "prokinetischer" Effekt bezeich net (s. auch S. 277). Der Magen-entleerende Effekt von Metoclopramid kann bei dringend notwendiger Operationen und nicht entleertem Magen ausgenutzt werden. Die Dosierung von Metoclopramid zur antiemetischen und prokinetischen Therapie liegt bei 10-20 mg oral oder intramuskular. Die Nebenwirkungen beruhen auf dem Dopamin-antagonistischen Wirkmechanismus: es treten extrapyramidale Störungen (Dyskinesien, Akathisien) besonders leicht bei Kinder und Jugendlichen auf. Weiterhin ist eine Enthemmung der Prolaktin-Inkretion zu registrieren. Metoclopramid und verwandte DopaminAntagonisten scheinen dann mit Erfolg als Antiemetika angewendet werden zu können, wenn das Erbrechen über die Area postrema ausgelöst ist. Dies trifft wohl für eine Reihe von Zytostatika zu. Chemisch und im Wirkungsmechanismus vergleichbar mit Metoclopramid sind die Substanzen Domperidon4 und Alizaprid5. Sie bieten kaum einen Vorteil. Sulpririd (S. 399) soll zusätzlich neuroleptische und antidepressive Wirkungen besitzen, die Indikation für Alizaprid umfaßt auch Schwindelgefühle anderer Genese. 3. Serotonin-Antagonisten Serotonin bzw. 5-Hydroxytryptamin (5-HT) besitzt im Organismus verschiedene Rezeptortypen (S. 126). Ein spezifischer 5-HT3-Rezeptor-Antagonist ist die neue Substanz Ondansetron6. Sie wirkt sehr gut antiemetisch, vor allem bei einem Zytostatikumausgelösten und Strahlen-induzierten Erbrechen, also bei besonders quälenden Zuständen. Die Dosierung liegt bei 4-8 mg 3mal täglich, die Wirkung kann durch gleichzeitige Gabe eines Corticosteroids (z.B. Dexamethason 8 mg 3mal täglich) noch so weit gesteigert werden, daß selbst nach Cisplatin-Gabe alle betroffenen Patienten ohne Erbrechen die Zytostatikum-Behandlung überstanden. Ondansetron scheint somit effektiver als Metoclopramid zu sein.

Extrapyramidale Nebenwirkungen sind bisher nicht beobachtet worden und wohl auch nicht zu erwarten, da Ondansetron kein Dopamin-Antagonist ist.

368. Seite 4. H1-Antihistaminika Neben ihren typischen Histamin-H1-Rezeptorenantagonistischen Wirkungen besitzen die H1Antihistaminika im wechselndem Ausmaß auch sedativ-hypnotische Eigenschaften, einige von ihnen werden daher als Schlafmittel verwendet (S. 362). Manche Antihistaminika weisen auch eine antiemetische Wirkkomponente auf, so z.B. Meclozin1 und Dimenhydrinat2. Von Meclozin werden Dosierungen von 25-50 mg, von Dimenhydrinat 100-200 mg oral empfohlen, parenteral werden geringere Dosierungen benötigt. Als Nebenwirkung kann die zu starke Sedierung aufgefaßt werden. Die Substanzen eignen sich zur Prophylaxe (und Therapie) von Kinetosen, jedoch ist aktive Teilnahme am Verkehr ausgeschlossen. Bei manchen Fällen von Hyperemesis gravidarum sind diese Antihistaminika ausreichend wirksam, eine Schädigung der Frucht ist nicht zu erwarten. - Es sei angemerkt, daß die Antihistaminika auch vorteilhaft bei Schwindelzuständen wie sie im Gefolge einer Meniere-Erkrankung auftreten, angewandt werden können. 5. Neuroleptika Diese Substanzen hemmen viele Funktionen des Zentralnervensystems, ob durch Interferenz mit Rezeptoren oder auf unspezifische Art und Weise, mag dahingestellt bleiben. So wird auch Erbrechen durch Neuroleptika unterdrückt, aber immer nur unter Mitbeteiligung anderer Funktionen. Verwendet als Antiemetika werden z.B. Promethazin3 (25-50 mg), Perphenazin4 (4 mg) oder Thiethylperazin5 (10 mg); in Klammern sind die Einzeldosierungen angegeben, die je nach Effekt entsprechend wiederholt oder gesteigert werden müssen. Diese Substanzgruppe sollte nur schweren Fällen von Erbrechen vorbehalten bleiben. Bei unstillbaren Fällen von Hyperemesis gravidarum mit schwer oder nicht korrigierbaren Elektrolytstörungen ist die Anwendung der Neuroleptika gerechtfertigt, denn mit einer Schädigung der Frucht durch diese

1 Bonamine, Calmonal, Peremesin, Postalen 2 Epha-Retard, Monotrean, Superpep, Vomacur, 3 Atosil, Eusedon, Promkiddi, Prothazin 4 Decentan 5 Torecan, das Perazin-Molekül s.S. 395 trägt in 2-Position den Substituenten -S-CH2-CH3.

Medikamente ist nicht zu rechnen. 369. Seite Die Anforderungen an eine Narkose werden heute durch eine Kombination von Wirkstoffen erfüllt ("Kombinationsnarkose"). Inhalationsnarkotika Die narkotische Wirksamkeit wird nicht von der chemischen Struktur, sondern von physikochemischen Eigenschaften (Lipophilie) bestimmt. Der zelluläre Wirkungsmechanismus ist unbekannt. Halothan ist ein halogenhaltiger Kohlenwasserstoff, Kreislauf-depressorisch, und potentiell leberschädigend durch Metabolite. Besser verträglich sind die halogenhaltigen Ether Enfluran und Isofluran; im Rahmen von Kombinationsnarkosen wird ihre Bewußtseinsdämpfende Wirkung genutzt. Stickoxydul (N2O, Lachgas) ist ein gut verträgliches, aber schwach wirksames Narkotikum; in Kombinationsnarkosen wird seine analgetische Wirkung genutzt. Injektionsnarkotika sind gekennzeichnet durch eine rasch nach i.v. Gabe auftretende Bewußtlosigkeit und eine kurze Wirkdauer (Umverteilungsphänomen!). Sie werden überwiegend zur Narkose-Einleitung verwendet. Barbiturate zur i.v.-Narkose sind Thiopental und Methohexital. Ketamin blockiert wahrscheinlich am NMDA-(N-Methyl-DAspartat-)Rezeptor-Protein den Ionenkanal. Ketamin wirkt auch analgetisch. Besonderheiten: postnarkotische "dissoziative Anästhesie" sowie Adrenalinfreisetzung mit Tachykardie und Blutdruckanstieg. Etomidat wirkt nur hypnotisch, ist gut verträglich und dient zur Einleitung von Narkosen bei kardialen Risikopatienten. Propofol ist offenbar gut verträglich und auch für die längerdauernde Unterhaltung einer Narkose geeignet. Das Benzodiazepin Midazolam ist nach i.v. Gabe sofort wirksam und gekennzeichnet durch einen raschen Abbau. Die Anforderungen an eine Narkose werden heute durch eine Kombination von Wirkstoffen erfüllt ("Kombinationsnarkose"). Inhalationsnarkotika Die narkotische Wirksamkeit wird nicht von der chemischen Struktur, sondern von physikochemischen Eigenschaften (Lipophilie) bestimmt. Der zelluläre Wirkungsmechanismus ist unbekannt. Halothan ist ein halogenhaltiger Kohlenwasserstoff, Kreislauf-depressorisch, und potentiell leberschädigend durch Metabolite. Besser verträglich sind die halogenhaltigen Ether Enfluran und Isofluran; im Rahmen von Kombinationsnarkosen wird ihre Bewußtseinsdämpfende Wirkung genutzt. Stickoxydul (N2O, Lachgas) ist ein gut verträgliches, aber schwach wirksames Narkotikum; in Kombinationsnarkosen wird seine analgetische Wirkung genutzt. Injektionsnarkotika sind gekennzeichnet durch eine rasch nach i.v. Gabe auftretende Bewußtlosigkeit und eine kurze Wirkdauer (Umverteilungsphänomen!). Sie werden überwiegend zur Narkose-Einleitung verwendet. Barbiturate zur i.v.-Narkose sind Thiopental und Methohexital. Ketamin blockiert wahrscheinlich am NMDA-(N-Methyl-DAspartat-)Rezeptor-Protein den Ionenkanal. Ketamin wirkt auch analgetisch. Besonderheiten: postnarkotische "dissoziative Anästhesie" sowie Adrenalinfreisetzung mit Tachykardie und Blutdruckanstieg. Etomidat wirkt nur hypnotisch, ist gut verträglich und dient zur Einleitung von Narkosen bei kardialen Risikopatienten. Propofol ist offenbar gut verträglich und auch für die längerdauernde Unterhaltung einer Narkose geeignet. Das Benzodiazepin Midazolam ist nach i.v. Gabe sofort wirksam und gekennzeichnet durch einen raschen Abbau. Der Begriff der Narkose

läßt sich nicht exakt definieren, das klinische Bild einer Narkose aber beschreiben und charakterisieren. Verschiedenartige Substanzen, die aufgrund ihrer typischen Wirkung als Narkotika bezeichnet werden, führen im Zentralnervensystem zu Veränderungen, die reversibel sind und unter Erlöschen des Bewußtseins den Organismus in einen Zustand versetzen, in welchem chirurgische Eingriffe ohne Schmerzempfindung und Abwehrreaktion durchführbar werden. Das Fehlen einer exakten Definition der Narkose ist durch den Mangel an Wissen über die Vorgänge verursacht, die der Narkose zugrunde liegen. Trotz intensiver tierexperimenteller, physikochemischer und klinischer Forschung sind die durch Narkotika im Zentralnervensystem ausgelösten Veränderungen, die den typischen Zustand der Narkose hervorrufen, unerkannt geblieben. Die Tatsache, daß es eine ganze

370. Seite Reihe von Narkosetheorien gibt, sollte nicht über den Mangel an Wissen hinwegtäuschen. Ebenfalls darf die Anhäufung von Einzelbefunden, die über den Einfluß von Narkotika auf Hirngewebe in physikalischer, biochemischer und pharmakologischer Sicht gewonnen werden, nicht den Blick dafür verlegen, daß der Wirkungsmechanismus und der eigentliche Angriffspunkt der Narkotika nicht erkannt sind. Die im Laufe der letzten 9 Jahrzehnte vorgetragenen Narkosetheorien sind zum Teil keine Theorien der Narkose, sondern der Verteilung bzw. Wirksamkeit von Narkotika, der andere (und modernere) Teil enthält Spekulationen darüber, wie man sich die Wirkungsweise der Narkotika vorstellen könnte. Im Prinzip müssen alle Narkosetheorien dafür Erklärungen finden, wie Substanzen sehr verschiedener Art, von denen manche chemisch völlig inert (so z.B. das Edelgas Xenon), manche recht reaktionsfähig sind, die Funktion des Zentralnervensystems reversibel so verändern, daß der Zustand der Narkose, also Bewußtlosigkeit und Schmerzunempfindlichkeit, eintritt. Bei der Vielzahl der Narkotika ganz unterschiedlicher Struktur (Edelgase, Alkohole, Ether, halogenhaltige und ungesättigte Kohlenwasserstoffe, Barbiturate, Steroide) ist ein gemeinsamer Wirkungsmechanismus zweifelhaft. Da inerte Gase narkotisch wirksam sind - Substanzen also, die nicht an irgendeiner chemischen Reaktion teilnehmen können -, müssen Änderungen rein physikalischer Art in den Nervenzellen ausreichend sein, um die für eine Narkose notwendige Funktionsänderung zu erzielen. Änderungen der Zellmembranpermeabilitäten oder Besetzung aktiver Oberflächen stehen im Vordergrund dieser physikalischen Vorstellungen. Da die Wirksamkeit der inerten Narkotika mit steigender Lipidlöslichkeit zunimmt, liegt es nahe anzunehmen, daß sich diese Substanzen in der hydrophoben Mittelschicht zellulärer Membranen anreichern und dort Strukturänderungen mit funktionellen Folgen auslösen. Ebenso ist jedoch eine Einlagerung in

Die Wirkung der Narkotika ist nicht auf die Nervenzellen des Zentralnervensystems beschränkt, sondern alle Körperzellen werden in ihrer Funktion betroffen. Die Entscheidung darüber, ob eine Substanz als Narkotikum angewendet werden kann, wird nur durch den Grad der höheren Empfindlichkeit der Hirnzellen im Vergleich zu anderen Zellen bestimmt. Außerdem müssen die Regionen des Zentralnervensystems in einer bestimmten Reihenfolge ansprechen: zunächst das Großhirn und das Rückenmark und erst bei höheren Dosierungen die vegetativen Zentren im Hirnstamm.

hydrophobe Anteile von Membranproteinen, z.B. Ionenkanal-Proteinen, möglich. Es ist verständlich, daß ein unspezifischer Wirkungsmechanismus es nicht zuläßt, die narkotische Wirkung durch ein Antidot aufzuheben. Eine Narkose kann aber im Tierversuch durch Erhöhung des atmosphärischen Druckes, dem der Organismus ausgesetzt ist, sofort rückgängig gemacht werden. Da eine derartige Drucksteigerung auch eine Volumenabnahme von Biomembranen nach sich zieht, kann darüber spekuliert werden, ob die Einlagerung von Narkotika in die zellulären Membranen mit einer Volumenzunahme einhergeht und diese ursächlich der verminderten Aktivität des ZNS während der Narkose zugrunde liegt. Der Wirkungsmechanismus reaktionsfähiger Narkotika wurde dagegen eher in einer Hemmung enzymatischer Prozesse gesucht; bisher ist aber ein überzeugender Nachweis eines solchen für Narkotika spezifischen Mechanismus nicht erbracht worden. Es bleibt die Frage offen, ob es überhaupt eine umfassende Narkosetheorie geben kann. Vielleicht liegen der Narkose ganz verschiedene zelluläre Wirkungsmechanismen zugrunde. Die Narkose wäre dann nur eine monotone Reaktion auf sehr unterschiedliche Eingriffe in die Funktion der Nervenzellen. Die Feststellung, daß Gasnarkotika ihre Wirkung durch einen physikalischen Mechanismus ausüben, bedeutet aber nicht eine 371. Seite Resistenz dieser Narkotika gegenüber metabolischen Veränderungen. So konnte nachgewiesen werden, daß bestimmte Mengen von inhaliertem Chloroform, Ether, Halothan oder Methoxyfluran im Organismus, vor allem in der Leber, chemisch verändert werden. Möglicherweise sind diese zum Teil reaktionsfähigen Metabolite für Nebenwirkungen (Leberschädigung) verantwortlich. An eine gute Narkose werden vier Forderungen gestellt: 1. Bewußtlosigkeit des Patienten, 2.Ausreichende Dämpfung des noziceptiven Systems, um vegetative und motorische Reflexe zu unterdrücken (die im Zustand der Bewußtlosigkeit durchaus auftreten können), 3.Muskelerschlaffung, 4."vegetative

Folgendes Beispiel möge diese Feststellung illustrieren: ein Thiobarbiturat bewirkt Bewußtlosigkeit, ein Opioid dämpft die Noziception, ein Muskelrelaxans führt zur Muskelerschlaffung und ein Parasympathikolytikum verhindert überschießende Reaktionen des N. vagus. Da eine Kombinationsnarkose für den Patienten wesentlich schonender ist als eine Narkose mit einer einzigen Substanz, sollte dem kombinierten Verfahren möglichst immer der Vorzug gegeben werden. Diethylether (Ether) und Chloroform waren lange Zeit die einzigen zur

Stabilisierung". Bei einer einfachen (und altmodischen) Narkose, die ausschließlich mit einer Substanz unterhalten wurde, mußte soviel Narkotikum gegeben werden, daß auch die Muskelerschlaffung erzwungen wurde. Das bedeutet aber eine Überdosierung für die anderen Punkte. Die moderne Kombinationsnarkose stellt einen wesentlichen Fortschritt dar: Die vier obengenannten Forderungen werden gezielt erfüllt. Die Inhalationsnarkotika sind entweder Flüssigkeiten mit niedrigem Siedepunkt (Dampfnarkotika wie Ether, Chloroform Halothan, Methoxyfluran, Enfluran, Isofluran) oder Gase wie Stickoxydul und Cyclopropan. Prinzipielle Wirkungsunterschiede scheinen zwischen diesen beiden Gruppen nicht zu bestehen. Da die Narkotika aber sehr unterschiedlich wasser-, blut- und lipidlöslich sind, bedarf es sehr verschiedener Konzentrationen in der Atemluft und im Blut, um die notwendige Konzentration im Zentralnervensystem zu erzielen. Die Daten für einige Narkotika im Gleichgewichtszustand zeigt Tab. 20. Wie die Spalten 1 bis 4 zeigen, sind die für die einzelnen Narkotika beschriebenen Größen quantitativ sehr unterschiedlich. So differieren die Löslichkeitskoeffizienten von Ether und Stickoxydul um den Faktor 30, der Öl-Wasser-Quotient von Stickoxydul und Halothan um den Faktor 100 und der notwendige Partialdruck in der Atemluft von Halothan und Stickoxydul ebenfalls um den Faktor 100. Dagegen sind aber unter äquinarkotischen Bedingungen die thermodynamischen Aktivitäten der einzelnen Substanzen sehr ähnlich (Spalte 5). Dieser Befund und die absolute Größe dieses Quotienten sprechen sehr dafür, daß der Wirkungsmechanismus der Inhalationsnarkotika physikochemischer Art ist und nicht auf einem spezifischen Eingriff in den Zellstoffwechsel beruht. Wie ferner aus Tab. 20 zu entnehmen ist, müssen Narkotika mit schlechter Blut- bzw. Lipidlöslichkeit unter einem hohen Partialdruck, Narkotika mit guter Löslichkeit dagegen nur unter geringem Partialdruck appliziert werden. Von der Größe des Partialdruckes und dem sich daraus ergebenden Gradienten hängt

Verfügung stehenden Narkotika. Ihre Einführung in der Mitte des vergangenen Jahrhunderts in die Medizin hat die moderne Chirurgie erst möglich gemacht. Später wurden diese Narkotika abgelöst von Verbindungen, die besser verträglich oder handhabbar sind. Der Nachteil von Chloroform war seine Toxizität (u.a. akute gelbe Leberatrophie), die zu einer frühen Ablösung durch Ether Anlaß gab. Dem Ether muß seinerseits angelastet werden, daß die Aufwachphase durch ein lang anhaltendes Exzitationsstadium geprägt ist und daß Ether-Luft-Gemische explosiv sind, was erst in "moderner Zeit" Bedeutung gewonnen hat (Thermokauter, elektrostatische Entladungen). Die Explosibilität hat dazu geführt, daß auch manche Gasnarkotika (wie Cyclopropan) nicht mehr zu verwenden sind. Ether, Diethylether Chloroform, Trichlormethan

die Geschwindigkeit ab, mit der sich das Gleichgewicht zwischen Konzentration in

372. Seite der Atemluft und im Blut einstellt: Je höher dieser Gradient, um so schneller ist das Gleichgewicht erreicht und umgekehrt. Das Gleichgewicht stellt sich bei den Gasnarkotika, die schlecht blutlöslich sind, innerhalb weniger Minuten ein; für die gut löslichen Dampfnarkotika liegt dieser Wert im Bereich von Stunden. Daraus ergibt sich, daß für die Gasnarkotika die zur Einleitung und zur Erhaltung einer Narkose benötigten Konzentrationen in der Atemluft identisch sind, während für die Dampfnarkotika zur Einleitung eine höhere Konzentration benötigt wird, um die Zeit bis zum Erreichen der benötigten Blut-Konzentration zu verkürzen. Erst dann kann der Partialdruck in der Atemluft auf den Wert gesenkt werden, der zur Erhaltung des narkotischen Gleichgewichts notwendig ist. Für das Abklingen einer Narkose ist ebenfalls wieder der Gradient entscheidend: Die Gasnarkotika sind im Zeitraum von Minuten aus dem Blut verschwunden (Abb. 129); dieser Prozeß dauert Stunden für die Dampfnarkotika (und kann nicht, wie bei der Einleitung, durch Manipulieren mit dem Gradienten abgekürt werden). Wie jedes Pharmakon durch eine therapeutische Breite charakterisiert ist, so kann auch jedem Narkotikum eine Narkosebreite zugeordnet werden. Sie ist definiert als der Abstand zwischen der letalen Konzentration und der Konzentration, die zur Unterhaltung eines Toleranzstadiums notwendig ist (MAC-Wert in Tab. 20). Als Maß eignet sich der Quotient aus diesen beiden Konzentrationen. Man sollte sich ständig darüber im klaren sein, daß die Narkosebreite der verwendeten Narkotika sehr klein ist. Der Quotient liegt in der 373. Seite

Abb. 129 Abklinggeschwindigkeit der Stickoxydul-, Cyclopropan- und EtherNarkose. Abszisse: Zeit in Minuten nach Absetzen des Narkotikum. Ordinate: Konzentration im Blut, 100% entsprechen der Konzentration des Narkotikum im Gleichgewichtszustand während des Toleranzstadiums. Der Patient erwacht bei einer Konzentration zwischen 60 und 80%. Beachte den Unterschied zwischen Stickoxydul, Cyclopropan und Ether

Größenordnung 1,5-2,0; d.h., wenn die notwendigen Konzentrationen um 50% bis 100% erhöht sind, so ist bereits die letale Konzentration erreicht. Hierzu seien im Vergleich die entsprechenden Quotienten für die therapeutische Breite einiger stark wirksamer Pharmaka angeführt: Morphin ca. 10, Atropin ca. 200, jedoch Digitoxin ca. 2,0! Bei modernen Narkoseverfahren wird kaum noch ein Narkotikum allein verwendet, sondern die Bestrebungen gehen dahin, durch eine Prämedikation und Kombination verschiedener Substanzen die von jedem Narkotikum benötigte Menge bzw. Konzentration so niedrig wie möglich zu halten. Durch dieses Vorgehen ist es gelungen, das Narkoserisiko herabzusetzen, so daß nur etwa 1 Todesfall, der dem Narkotikum zur Last gelegt werden muß, auf 100 000 Narkosen zu kommen braucht. Diese Zahl gilt für ideale Bedingungen, die leider im täglichen Leben oft nicht erfüllt sind. Die Handhabung der Narkotika, das Funktionieren der Narkosegeräte und das Verhalten der an der Narkose beteiligten Personen entspricht nicht immer dem Ideal, so daß ein Narkose-bedingter Todesfall auf 10 000 Narkosen eine realistischere Schätzung des Narkose-Risikos darstellt. Äußerst selten kann während jeder Form der Narkose eine genetisch bedingte (wahrscheinlich mit einer Myopathie verbundene) maligne Hyperthermie auftreten, die tödlich verlaufen kann. Halothan1 Halothan ist ein halogenhaltiger Kohlenwasserstoff, der physikochemisch dem Chloroform nahesteht. Dieses stark wirksame Narkotikum wurde sehr häufig angewendet, sein Gebrauch ist aber aufgrund von Leberschädigungen wesentlich zurückgegangen. Es siedet bei etwa 50C und wird in Narkosegeräten mit eigens für diese Substanz konstruierten Verdampfern angewendet. Die Narkose tritt relativ schnell und subjektiv angenehm ein. Die analgetische Wirkung des Halothan ist erheblich schwächer als die von Ether oder Stickoxydul. Das Toleranzstadium kann nicht ausschließlich mit Halothan allein unterhalten werden, da der Blutdruck zu stark absinkt. Halothan ist nur als Kombinationsnarkotikum geeignet, die

Methoxyfluran Diese dem Halothan chemisch nahe verwandte Substanz verhält sich in bezug auf die narkotische Wirkung ähnlich wie Halothan. Mehr als die Hälfte des aufgenommenen Methoxyfluran wird im Organismus metabolisch verändert, es entstehen u.a. freie Fluorid-Ionen, Oxalsäure, Dichloressigsäure und Difluor-methoxy-essigsäure. Aufgrund seiner sehr hohen Lipidlöslichkeit verbleibt Methoxyfluran lange Zeit im Fettgewebe und wird von hier noch Tage nach der Applikation der Leber zum metabolischen Abbau zugeführt. Eine Leberschädigung ist bisher nicht beschrieben worden. Dagegen liegen alarmierende Berichte über relativ häufige und langanhaltende Nephropathien vor. Es entwickelt sich konzentrationsabhängig eine Vasopressin-resistente Polyurie mit Retention von Natrium, Harnstoff und Kreatinin. Die Schädigung kann nach einigen Tagen vorübergehen, sich erst nach Wochen zurückbilden oder auch Jahre bestehen bleiben. Todesfälle sind vorgekommen. Zahlreiche OxalatKristalle in Tubuli und Interstitium sind wahrscheinlich für die Dauerschädigung verantwortlich, während die Polyurie wohl auf der Anwesenheit von Fluorid-Ionen beruht, die im Blut und im Harn noch tagelang beträchtlich vermehrt sind. Aus den bisherigen Erfahrungen resultiert, daß sich dieses Narkotikum nicht bewährt hat. * Alle Vol.- % -Angaben beziehen sich auf die tatsächlichen Verhältnisse in der Atemluft, nicht dagegen auf Einstellknöpfe an den Narkosegeräten. Die eingestellten Prozentzahlen brauchen sich aus methodischen Gründen nicht unbedingt mit den tatsächlichen Werten in der Atemluft zu decken. 1 Fluothane

Atemluft-Konzentration soll 0, 5 Vol.-%* nicht überschreiten. Das Erwachen aus der HalothanNarkose erfolgt schnell und ohne Exzitation. Die auch schon bei niedrigeren HalothanAtemluftkonzentrationen auftretende Blutdrucksenkung hat folgende Ursachen: - es wirkt stark negativ inotrop durch eine Beeinträchtigung der elektromechanischen Kopplung. -über eine Sensibilisierung der Barorezeptoren werden eine Bradykardie und eine Vasodilatation ausgelöst und -die Gefäßmuskulatur erschlafft unter dem direkten Einfluß von Halothan. Halothan ist von allen Narkotika dasjenige mit der stärksten kreislaufschädigenden Wirkung! Herzrhythmusstörungen beruhen auf einer Sensibilisierung gegenüber Catecholaminen. Höhere Konzentrationen (1,5 Vol.-%) müssen - auch vorübergehend - vermieden werden, da Herzstillstände beobachtet worden sind. Bei wiederholter Narkose mit üblichen HalothanKonzentrationen muß mit

374. Seite einer Leberschädigung gerechnet werden. Halothan wird zum Teil abgebaut, dabei treten reaktive Metabolite auf, und es werden Brom-Ionen freigesetzt, deren Konzentration im Plasma bis auf 2 mmol/l ansteigen kann. Von diesen reaktiven Metaboliten, wie sie aus vielen halogenierten Kohlenwasserstoffen entstehen können, ist bekannt, daß sie die Leberzellen schädigen. Ein weiterer Metabolit ist die Trifluoressigsäure, die über die Nieren ausgeschieden wird. Ob die im Verlaufe einer Narkose mögliche Hypoxie, Hyperkapnie und Hypotonie oder eine allergische Reaktion oder eine präexistente Funktionsbeeinträchtigung die Leberschädigung begünstigen, mag dahingestellt bleiben. Die Wiederholung einer Halothan-Narkose sollte wenigstens innerhalb von 3 Monaten vermieden werden. Das Risiko einer Leberschädigung durch wiederholte Halothan-Gabe ist zwar gering, aber leicht durch die Wahl eines anderen Narkotikums zu vermeiden. Kommt ein derartiger Zwischenfall vor, wird er als Kunstfehler angesehen. Da inzwischen narkotisch wirksame, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Enfluran und besonders Isofluran entwickelt worden sind, die sich wesentlich stoffechselstabiler verhalten, ist die Verwendung von Halothan zugunsten dieser Narkotika stark zurückgegangen. Enfluran ist ein halogenierter Ether, der ähnliche Eigenschaften wie Halothan und Methoxyfluran besitzt. Zur Unterhaltung des Toleranzstadiums werden bei Anwendung als Kombinationsnarkotikum 1 bis 2 Vol.-% empfohlen. Enfluran ist nicht explosibel, die Narkose tritt schnell ein. Da es den Muskeltonus herabsetzt, genügen zur Muskelrelaxierung geringe Dosen der nicht depolarisierenden Hemmstoffe. Enfluran wirkt gefäßerweiternd und senkt damit den peripheren Widerstand. Dies bedeutet eine Entlastung des Herzens, so daß die Auswurfleistung des Herzens trotz eines direkten kardiodepressiven Effektes von Enfluran aufrechterhalten werden kann. Solange der Blutdruck nicht abfällt, muß mit einer Hirndrucksteigerung gerechnet werden, die durch eine Vasodilatation und entsprechende Steigerung

Halothan, 1,1,1-Trifluor-2-brom-2chlor-ethan Methoxyfluran 1,1-Difluor1-methoxy-2,2-dichlor-ethan oder Methyl-(1, 1-difluor-2,2-dichlorethyl)ether Enfluran Difluor-methyl(1,1,2-trifluor-2-chlor-ethyl)ether Isofluran Difluor-methyl-(1-chlor-2trifluor-ethyl)ether 1 Ethrane 2 Forene

der Durchblutung verursacht sein mag. Die kardiodepressive Wirkung von Enfluran ist ähnlich gering wie die von Ether und damit weniger ausgeprägt als die von Methoxyfluran und Halothan. Bei Überdosierung treten die üblichen Vergiftungssymptome von seiten des Kreislaufs und des Zentralnervensystems (Atemzentrum) auf. Enfluran scheint die Krampfneigung bei entsprechender Disposition zu erhöhen. Eine kritische Eigenschaft von Methoxyfluran (und von Halothan) ist die Entstehung von reaktiven Metaboliten im Organismus (s. die oben beschriebene Nierenschädigung). Enfluran soll stabiler sein, aber immerhin werden ungefähr 2,5% der eingeatmeten Menge als Metabolite im Urin wiedergefunden. Ein dem Enfluran isomeres Narkotikum ist Isofluran. Diese Substanz ist durch einen besonders niedrigen metabolischen Abbau im Organismus ausgezeichnet (s. die letzte Spalte in Tab. 21). Daher muß bei der Anwendung von Isofluran wohl nicht mit dem Auftreten toxischer Metabolite gerechnet werden. Dies ist im Vergleich mit 375. Seite Halothan und besonders Methoxyfluran ein erheblicher Vorteil. Da auch die narkotischen Eigenschaften von Isofluran günstig sind, scheint Isofluran nur die Vorteile der Gruppe halogenhaltiger Narkotika zu besitzen. Der Blutdruck kann etwas abfallen, die Herzfrequenz (reflektorisch) ansteigen; ein eher unwesentlicher Nachteil ist der stechende Geruch dieses Narkotikum. Stickoxydul (Distickstoffmonoxid, Lachgas, N2O) Stickoxydul ist unter Normalbedingungen ein Gas, es wird für die Narkose hochgereinigt in Stahlflaschen flüssig unter hohem Druck zur Verfügung gestellt. Es ist, chemisch gesehen, ein träge reagierendes Gas, daher besteht keine Explosionsgefahr. Die narkotische Kraft des Stickoxydul ist gering, da selbst ein Anteil von 80 Vol.-% in der Atemluft noch keine tiefe Narkose auslöst; die analgetische Wirkung ist dagegen relativ stark. Ein tiefes

Da sich Stickstoff und Lachgas in einigen physikalischen Parametern wesentlich unterscheiden, kann es bei der Einleitung und der Unterbrechung der N2O-Narkose zu einer "physikalischen Interferenz" kommen. So betragen die Blut-GasLöslichkeitskoeffizienten für Stickoxydul 0,47 und für Stickstoff 0,013; das bedeutet, daß bei der Einleitung der Narkose (z.B. mit 80 Vol.-%) das Lachgas schneller in gasgefüllte Hohlräume des Körpers einzudringen vermag, als der dort befindliche Stickstoff dieses Kompartiment verlassen kann. Die Folge ist eine Druck- bzw. Volumenzunahme in den Nebenhöhlen des Gesichtsschädels, im Mittelohr, im Gastrointestinaltrakt; besonders beachtet werden muß dieses Phänomen beim Vorliegen eines Pneumothorax oder nach einer

Toleranzstadium läßt sich also ohne eine zusätzliche Maßnahme nicht erreichen, Stickoxydul muß daher mit anderen Narkotika und Muskelrelaxantien kombiniert werden. Der Bewußtseinsverlust tritt mit Stickoxydul außerordentlich rasch ein und klingt nach Absetzen ebenso schnell wieder ab. Während des Exzitationsstadiums können lebhafte Halluzinationen und Träume auftreten, die nach dem Erwachen vom Patienten als wirkliche Erlebnisse angesehen werden. Solange eine genügende Sauerstoff-Zufuhr gewährleistet ist, wird die Atmung durch Stickoxydul kaum beeinflußt. Auf physiologische Reize vermag das Atemzentrum weiterhin zu reagieren. Der Blutdruck bleibt bei ausreichender Sauerstoff-Zufuhr unverändert. Am Herzen können supraventrikuläre Rhythmusstörungen auftreten. Andere Organsysteme werden von Stickoxydul nicht beeinflußt, allerdings verliert Vitamin B12 seine biologische Aktivität durch eine Interaktion zwischen Stickoxydul und dem komplexgebundenen Cobalt. Stickoxydul ist ein recht ungiftiges Narkotikum, eine Schädigung des Patienten kann durch Unterschreiten der SauerstoffKonzentration von 20% bei zu hoher LachgasDosierung auftreten. Besondere Vorsicht ist bei alten, cerebralsklerotischen Patienten aufzuwenden, weil ein kurzdauernder, geringer Sauerstoff-Mangel hier bereits zu zentralen Schäden führen kann. Die narkotische Kraft des Stickoxydul reicht für eine chirurgische Narkose allein nicht aus. Es ist aber aufgrund seiner analgetischen

Pneumenzephalographie. Beim Absetzen der N2O-Narkose muß mit dem umgekehrten Effekt gerechnet werden.

376. Seite Wirkung (20 Vol.-% sollen ca. 15 mg Morphin entsprechen) ein ideales Kombinationsnarkotikum. N2O wird zusammen mit Ether, Halothan oder Barbituraten verwendet, ferner mit Muskelrelaxantien. Für die Analgesie während der Geburt ist ein Gemisch von je 50% N2O und Sauerstoff ausreichend, dieses Verfahren gilt aber als altmodisch. 4.2 Injektionsnarkotika Nachdem frühere Versuche gescheitert waren, durch intravenöse Zufuhr eine Narkose durchzuführen (so z.B. mit Chloralhydrat, wäßrigen Lösungen von Ether oder Chloroform, Magnesiumsulfat), ergaben sich mit neueren Substanzen, die schnell eliminiert werden oder einer Umverteilung unterliegen, gute Möglichkeiten für eine "intravenöse Narkose". Gegenüber der Inhalationsnarkose besitzt diese Form der Narkose aber einen prinzipiellen Nachteil: Die Steuerbarkeit ist gering bzw. überhaupt nicht vorhanden. Die injizierte Narkotikum-Menge kann nur durch Elimination oder Verteilungsphänomene unwirksam werden, also durch Prozesse, auf die der Anästhesist kaum Einfluß nehmen kann. (Thio-)Barbiturate zur Injektion Die kurze Zeitdauer ihrer Wirksamkeit wird durch zwei Prozesse bedingt: schneller Abbau der Substanzen und besonders Umverteilungsphänomene im Organismus. Der erste Vorgang ist vor allem für die kurze Wirksamkeit der N-methylierten Barbiturate verantwortlich, während die Thiobarbiturate aufgrund ihrer sehr guten Fettlöslichkeit schnell wieder aus dem Zentralnervensystem verschwinden, ohne abgebaut zu werden. Da die Barbiturate und Thiobarbiturate, die selbst die Leber in therapeutischen Konzentrationen nicht schädigen, in der Leber abgebaut werden, ist die Entgiftungsgeschwindigkeit von der Leberfunktion abhängig. Eine schon vorhandene Leberschädigung oder ein während der Narkose auftretender Sauerstoff-Mangel schränken

Nach der Injektion eines Thiobarbiturates wird aufgrund der sehr starken Hirndurchblutung ein relativ zu großer Teil ins Hirn und wegen der schlechten Durchblutung von Muskel- und Fettgewebe ein relativ zu kleiner Teil in diese Gewebe aufgenommen. Je mehr Zeit verstreicht, um so mehr gleicht sich dieses Ungleichgewicht aus, d.h. es findet eine Umverteilung vom Zentralnervensystem vornehmlich zum Muskel- und Fettgewebe hin statt. Im Hirn wird damit die narkotische Konzentration unterschritten, ohne daß die im Organismus vorhandene Gesamtmenge an Thiobarbiturat wesentlich abgenommen hat. Thiopental-Natrium 5-Ethyl-5-(2`pentyl)thiobarbitursäure, Na-Salz Methohexital-Natrium 3-Methyl-5allyl-5-(1`-methyl-2`pentinyl)barbitursäure, Na-Salz

die Abbaufähigkeit der Leber ein und erhöhen die Wirksamkeit und Wirkdauer der Narkotika. Die Narkose ist bei gegebener Dosis tiefer und dauert länger als bei ungestörter Leberfunktion. Wenn bekannt ist, daß bei einem Patienten ein Leberschaden vorliegt, müssen Barbiturate und Thiobarbiturate vorsichtiger dosiert werden. Beim Vorliegen einer Porphyrie sind die Barbiturate auch für die Anwendung als Narkotika absolut kontraindiziert. Thiopental-Natrium1 liegt ebenfalls in Trockenampullen zur Herstellung von 2,5%iger (bzw. 5%iger) Lösung vor. Um eine Narkose einzuleiten, müssen 0,05-0,1 g (2-4 ml der 2,5%igen Lösung) injiziert werden. Die Injektion darf nicht zu schnell erfolgen, weil sonst die Konzentration in der Herzmuskulatur so hoch wird, daß der negativ inotrope Effekt der (Thio-)Barbiturate sich abträglich bemerkbar macht (Abb. 130). Das Erwachen nach einer intravenösen Thiopental-Injektion erfolgt nach wenigen Minuten, da eine ausgeprägte Umverteilung die Konzentration im Zentralnervensystem schnell absinken läßt. Die 377. Seite eigentliche Elimination erfolgt dagegen wesentlich langsamer. Dieses Mittel ist nur für die Einleitung einer Narkose, nicht dagegen zur Unterhaltung einer länger dauernden Narkose geeignet. Ein Derivat mit höherer Wirksamkeit und kürzerer Wirkungsdauer als das lange Zeit favorisierte Hexobarbital ist Methohexital-Natrium2. Zur Einleitung einer Narkose genügen von dieser Verbindung 0,05-0,1 g für den Erwachsenen. Es handelt sich um ein Nmethyliertes Barbiturat, das ebenfalls der Umverteilung unterliegt, aber auch schnell abgebaut wird. Propofol3 Diese Substanz, 2,6-Di-isopropyl-phenol, ist ein relativ neues Injektionsnarkotikum von kurzer Wirkungsdauer und wohl sicher mit einem physikochemischen Wirkungsmechanismus. Seine chemische Struktur erinnert an Desinfektionsmittel vom Phenol-Typ (Thymol). Zur Einleitung einer Narkose werden 2,0-2,5 mg/kg als wäßrige Emulsion

Abb. 130 Einfluß von Hexobarbital* auf die Kontraktionskraft von Herzmuskulatur. Die Kontraktion des isolierten Vorhofs vom Meerschweinchen wird mittels eines Dehnungsmeßstreifens auf einem Direktschreiber registriert. Die Zeitmarkierung am unteren Rande in -4 g/ml Hexobarbital-Natrium, das die Kontraktionsstärke dosisabhängig reduziert Propofol 2,6-Di-isopropylphenol * Hexobarbital (Evipan-Na) war für lange Zeit das gängige NMethyl- barbiturat für die "intravenöse Narkose". 1 Trapanal 2 Brevimytal-Na 3 Disoprivan 4 Ketanest

benötigt. Aufgrund der schnellen Verteilung tritt der Effekt in ca. 1 Minute ein. Propofol wird vollständig metabolisch abgebaut: 1. durch Kopplung der vorhandenen phenolischen OH-Gruppe mit Glucuron- oder Schwefelsäure und 2. durch Hydroxylierung in 4Position mit anschließender Kopplung. Die Kopplungsprodukte werden renal ausgeschieden. Das scheinbare Verteilungsvolumen liegt bei ca. 20 l/kg, was eine starke Aufnahme in die Gewebe andeutet. So ist dann auch die Eliminationshalbwertzeit wesentlich länger, als es aus der Narkosedauer geschlossen werden kann. Die Narkose mit Propofol kann durch Nachinjektion längere Zeit unterhalten werden. An Nebenwirkungen werden beobachtet: Venenreizung an der Injektionsstelle, geringer Blutdruckabfall, kurzfristige Apnoe bei der Bolus-Injektion, Bradykardie (Vorbehandlung mit Atropin ist zweckmäßig), ferner eine euphorische Stimmungslage. Ketamin4 Ketamin wird eingeordnet in die Gruppe der Kurznarkotika, sein Wirkbild unterscheidet sich jedoch erheblich von dem anderer Injektionsnarkotika.

378. Seite Ketamin scheint den Narkose-artigen Zustand nicht aufgrund einer physikochemischen Enflußnahme auszulösen, sondern diese Substanz wirkt über einen Rezeptor-Mechanismus. Dieser Rezeptor gehört zu denjenigen, die auf bestimmte Aminosäuren (Glutamat) eine Erregung der betreffenden Zelle auslösen. Da die Modellsubstanz N-Methyl-Daspartat (NMDA) einen spezifischen Agonisten dieses Rezeptors darstellt, wird er als NMDARezeptor bezeichnet. Das Rezeptorprotein umfaßt einen unspezifischen Ionenkanal (Ca2+, Na+, K+). Dieser Ionenkanal wird von Ketamin blockiert, es handelt sich also um einen nicht-kompetitiven Antagonismus. Denselben Wirkungsmechanismus soll das Psychotomimetikum Phencyclidin aufweisen. Nach intravenöser Injektion von 2 mg Ketamin/kg tritt innerhalb 1 Minute Bewußtlosigkeit ein, die bis zu 15 Minuten anhält. Es schließt sich eine Phase der Analgesie an, die 1/2-1 Stunde andauert. Die Aufwachphase kann sich über viele Stunden erstrecken, in dieser Zeit werden von zahlreichen Patienten Angstträume und bedrückende Halluzinationen erlebt, daher ist eine Kombination mit einem Benzodiazepin zweckmäßig. Für die ersten Abschnitte des postnarkotischen Zeitraumes kann eine Amnesie vorliegen. Ketamin kann unter Umständen zur Durchführung kurzfristiger Eingriffe oder zur Einleitung länger dauernder Narkosen benutzt werden. Die Atmung wird meistens nur wenig beeinflußt. Vor allem zu Beginn der Narkose steigen die Herzfrequenz und der Blutdruck an. Die kardiovaskulären Wirkungen beruhen nicht auf einer eigenen adrenergen Wirkung, sondern sind durch Catecholamine vermittelt. Dementsprechend können überschießende Kreislaufreaktionen durch alphaBlocker (Gefäße) und beta-Blocker (Herz) vermindert werden. Die Muskulatur wird nicht erschlafft. Absolute Kontraindikationen sind Hypertonie, Herzinsuffizienz, Arteriosklerose und psychiatrische Erkrankungen. Etomidat Etomidat1 ist ein Imidazol-Derivat, das chemisch keine Ähnlichkeit mit anderen Narkotika

Ketamin4 2-(2'-Chlorphenyl)-2methylamino-cyclohexanon Viele Patienten, vor allem Erwachsene, empfinden nach der KetaminAnwendung eine Trennung zwischen der Wirklichkeit und ihrem Erleben, daher auch der Begriff dissoziative Anästhesie für die "KetaminNarkose". Es muß darauf hingewiesen werden, daß ähnliche psychische Veränderungen durch die Einnahme des Rauschmittels Phencyclidin hervorgerufen werden, das auch chemisch mit Ketamin verwandt ist. Etomidat1 (+)-Ethyl-[-1-(alpha-methylbenzyl)imidazol-5-carboxylat] 1 Hypnomidate

besitzt. Das (+)-Enantiomer zeichnet sich durch eine gute hypnotische Wirkung aus, besitzt aber keinen analgetischen Effekt; deshalb kann es auch nur in Kombination mit analgetisch wirkenden Stoffen verwendet werden. Die Wirkung von Etomidat setzt nach intravenöser Gabe sehr schnell ein (eine Kreislaufzeit) und klingt nach wenigen Minuten wieder ab. Die kurze Wirkungsdauer scheint ebenso wie bei den Thiobarbituraten auf einem Umverteilungsphänomen zu beruhen, wie aus den pharmakokinetischen Daten hervorgeht: Halbwertzeit der Verteilungsphase ca. 3 Minuten, der beta-Phase über 3 Stunden, das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt fast 4 l/kg Körpergewicht, was Ausdruck einer Akkumulation in den Geweben ist. Metabolisch wird Etomidat durch unspezifische Esterasen inaktiviert. Die therapeutische Breite von Etomidat ist im Vergleich zu den Barbituraten groß, was hauptsächlich auf die geringe Beeinflussung der Atmungs- und Kreislauffunktionen zurückzuführen ist. Bei alleiniger Verwendung dieser Substanz zur Narkoseeinleitung können ganze Muskelgruppen, besonders auf Schmerzreize hin, mit einem Myoklonus antwor379. Seite ten. Daneben wurden Tremor und Blutdrucksteigerungen beobachtet. Bei geeigneter Kombination mit z.B. Benzodiazepinen oder Opiaten werden diese Nebenwirkungen unterdrückt, so daß Etomidat gut für die Narkoseeinleitung verwendet werden kann. Die benötigte Dosierung beträgt 0,150,30 mg/kg, eine Maximaldosis von 80 mg sollte bei normalgewichtigen Patienten nicht überschritten werden. Midazolam Midazolam2 ist ein tetrazyklisches Benzodiazepin (Formel S. 412), das entsprechend schnell abgebaut wird (S. 363 und 412). Es eignet sich - intravenös appliziert - zur Einleitung einer Narkose. Die für den Erwachsenen empfohlene Dosierung liegt im Bereich von 5-15 mg. Zur Prämedikation genügen geringere Dosen. Die

Etomidat ist ein Hemmstoff der 11beta-Hydroxylase, die wichtig für die Cortisol-Synthese ist. In Anwesenheit von Etomidat ist eine notwendige Steigerung der Cortisol-Inkretion bei Belastung nicht möglich. Die Hemmwirkung von Etomidat auf die Cortisol-Synthese kann genutzt werden, um bei Patienten mit Cushing Syndrom eine Hypercortisolämie zu korrigieren. Die benötigten Dosen von Etomidat liegen unter den narkotisch wirksamen Dosierungen.

"narkotische" Wirkung eines Benzodiazepins kommt nicht über einen physikochemischen Weg, sondern über die Beeinflussung des Rezeptorproteins für gamma-Aminobuttersäure zustande. Das ChloridKanal-Protein, von dem die GABA-Haftstelle ein Teil ist, wird durch die Bindung von Benzodiazepinen für die hemmende Wirkung der gamma-Aminobuttersäure sensibilisiert. Die Wirkung von Midazolam kann - wenn nötig - durch die Gabe des spezifischen Antagonisten Flumazenil (S. 416) jederzeit unterbrochen werden. Die atemdepressive Wirkung von Midazolam ist sehr ausgeprägt, cave: Kombination mit Opioiden. 4.3 Narkoseprämedikation Die Vorbehandlung des Patienten hat verschiedene Gründe: - Die psychische Situation des Kranken, dem eine Operation bevorsteht, wird durch sedativanxiolytisch und, falls Schmerzen vorhanden sind, analgetisch wirkende Pharmaka erleichtert. -Die Einleitung der Narkose ist einfacher, es wird weniger Narkotikum verbraucht als ohne Vorbehandlung. Durch geeignete Vorbehandlung lassen sich Nebenwirkungen der Narkotika unterdrücken. Aus der großen Anzahl von Medikamenten, die für diese Zwecke verwendet werden, seien folgende genannt: Anxiolytika wie Diazepam oder Midazolam, Neuroleptika und Hypnotika; Analgetika der Opiat-Gruppe; zur Verhinderung gefährlicher vagaler Reflexe als Parasympatholytikum Atropin oder auch Scopolamin, das gleichzeitig sedierend wirkt. Eine adäquate Prämedikation gehört zur modernen Narkose. Sie setzt die Gefährdung des Patienten herab, da Narkotika eingespart werden können. Der Begriff "Neuroleptanalgesie" beschreibt einen Zustand der Analgesie, Indifferenz und tiefen Sedierung gefolgt von einer mehr oder weniger ausgeprägten Amnesie, wie er durch die kombinierte

380. Seite Anwendung stark wirksamer Opiate mit Neuroleptika oder Benzodiazepinen (z.B. Midazolam) erreicht werden kann. Patienten sind in diesem Zustand erweckbar, können auf Befehle reagieren und einfache Fragen beantworten, was z.B. bei neurochirurgischen Eingriffen sehr nützlich sein kann. Zusätzliche Gabe von Thiobarbituraten und anderen Einleitungsnarkotika oder besser eine ergänzende Beatmung mit Lachgas-SauerstoffGemischen kann den Zustand einer "Neuroleptanästhesie" erzeugen, die mit einer Bewußtlosigkeit einhergeht. Die bei manchen Operationen gewünschte Muskelrelaxierung kann durch Zugabe eines Muskelrelaxans erreicht werden. Der Vorteil dieser beiden Methoden gegenüber der Inhalationsnarkose besteht darin, daß - bei Auswahl geeigneter Kombinationspartner - kurze und mittellange chirurgische und diagnostische Eingriffe mit geringerer Belastung des Herz-Kreislauf-Systems durchgeführt werden können (Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, Greisenalter). Als günstig für die Durchführung einer Neuroleptanalgesie hat sich die Kombination des synthetischen Opiats Fentanyl1 (S. 320) mit dem Neuroleptikum Droperidol2 (S. 398) aus der Gruppe der Butyrophenone erwiesen. Zur Einleitung einer Neuroleptanalgesie werden 12,5-25 mg Droperidol und 0, 3-0,7 mg Fentanyl intravenös appliziert. Auf eine adäquate Infusions- oder Injektionsgeschwindigkeit ist zu achten: bei zu rascher Anflutung kann Fentanyl eine Thoraxstarre erzeugen, bei zu langsamer Gabe verursacht Droperidol extrapyramidal-motorische Nebenwirkungen. Bei Bedarf wird die Analgesie dann durch Nachinjektion von Fentanyl allein (Einzelgaben von 0, 05-0,1 mg) verlängert, da die Wirkung von Droperidol erheblich langsamer abklingt. Beide Substanzen sind auch als Kombinationspräparat3 erhältlich, das bei der üblichen Narkoseprämedikation Verwendung findet. Häufig erweist es sich als zweckmäßig, zusätzlich ein Benzodiazepin zu geben. Bei der Anwendung der

Fentanyl (Opioid) 1-(2'-Phenyl-ethyl)-4(N-propionyl-anilino)-piperidin Droperidol (Neuroleptikum) 1-[4-(4Fluor-phenyl)-4-oxobutyl]-4-(2-oxo-2, 3-dihydro-1-benzimidazolinyl)-1,2,3,6tetrahydropyridin 1 Fentanyl-Janssen 2 Dehydrobenzperidol 3 Thalamonal 4 Rapifen

Neuroleptanalgesie ist zu bedenken, daß dieses Narkoseverfahren mit einer Lähmung des Atemzentrums einhergehen kann und infolgedessen eine entsprechende Anästhesie-Ausrüstung Voraussetzung ist. Auch ist postoperativ intensiv auf die Atemtätigkeit der Operierten zu achten, da insbesondere bei längerdauernden Neuroleptanalgesien und -anästhesien - Fentanyl pHabhängig in den Geweben akkumuliert, bei respiratorischer Azidose schnell ins Blut zurückgeliefert wird und protrahiert atemdepressiv wirken kann. Alfentanil4 wird weniger als Fentanyl im Gewebe angereichert und scheint günstigere pharmakokinetische Eigenschaften zu besitzen. 381. Seite Die in der Therapie gebräuchlichen Wirkstoffe lassen sich folgendermaßen einteilen: Barbiturate und Struktur-ähnliche Verbindungen wie Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Trimethadion und Ethosuximid. Der Wirkungsmechanismus ist unklar. Carbamazepin, auch bei Trigeminus-Neuralgie und Migräne therapeutisch wirksam. Verstärker von GABAerger Hemmung: Valproinsäure und Vigabatrin hemmen den GABA-Abbau, Benzodiazepine sensibilisieren GABARezeptoren. Lamotrigine hemmt die Freisetzung der exzitatorischen Aminosäure Glutamat im Hirn. / ß 5. Antiepileptika Die in der Therapie gebräuchlichen Wirkstoffe lassen sich folgendermaßen einteilen: Barbiturate und Struktur-ähnliche Verbindungen wie Phenobarbital, Primidon, Phenytoin, Trimethadion und Ethosuximid. Der Wirkungsmechanismus ist unklar. Carbamazepin, auch bei Trigeminus-Neuralgie und Migräne therapeutisch wirksam. Verstärker von GABAerger Hemmung: Valproinsäure und Vigabatrin hemmen den GABA-Abbau, Benzodiazepine sensibilisieren GABARezeptoren. Lamotrigine hemmt die Freisetzung der exzitatorischen Aminosäure Glutamat im Hirn. Unter Antiepileptika werden Pharmaka verstanden, die zur symptomatischen Therapie der verschiedenen Epilepsieformen geeignet sind, da sie die Krampfschwelle erhöhen, ohne die sonstige motorische Erregbarkeit herabzusetzen; sie sollen eine möglichst geringe sedativ-hypnotische Wirkung besitzen. Da die Epilepsie ein Leiden darstellt, das ständig und eventuell über Jahrzehnte behandelt werden muß, unterliegen Antiepileptika hinsichtlich der therapeutischen Breite besonders hohen Anforderungen. Daher konnte auch nur ein kleiner Teil der Substanzen, die im Tierversuch über eine krampfvermindernde Wirkung verfügen, in die Therapie übernommen werden. Aber selbst die besten heute gebräuchlichen Antiepileptika besitzen nur eine mäßige therapeutische Breite, so daß in vielen Fällen eine ausreichende antiepileptische Behandlung für den Therapeuten und den

Patienten ein schwieriges Problem darstellt. Die Wahl des Mittels wird wesentlich von dem Anfalls-Charakter (Grand-mal-, Petit-mal-Anfälle etc.) beeinflußt, da die Antiepileptika eine gewisse Spezifität aufweisen (Tab. 22). Die Therapie sollte mit langsam ansteigenden Dosen begonnen werden, bis eine Anfallsfreiheit erreicht ist. Der Austausch eines Medikamentes gegen ein anderes ist tunlichst überlappend vorzunehmen. Plötzliches Absetzen der Arzneimittelzufuhr kann zu einer akuten Verschlechterung führen. Die Therapie des Status epilepticus erfordert völlig andere Maßnahmen als die Behandlung des epileptischen Grundleidens. Es ist anzustreben, die epileptischen Anfälle durch die Therapie mit einer Substanz zu unterdrücken. Daher wird die Dosierung des geeigneten Medikamentes so lange gesteigert, bis entweder Anfallsfreiheit eintritt oder die Nebenwirkungen zu ausgeprägt werden. Etwa drei Viertel aller Epileptiker lassen sich so erfolgreich einstellen. Bei dem Rest muß eine Kombination von 2 oder sogar 3 Mitteln gewählt werden, um das Therapieziel zu erreichen. Die Überwachung des Blutspiegels ist natürlich einfacher, wenn nur eine Substanz gegeben wird. Da die Plasmakonzentration in dieser Arzneimittelgruppe mit großer Unsicherheit von der Dosierung abhängt, sind Messungen der Konzentration sinnvoll. Das Dosen-

382. Seite verhältnis zwischen den einzelnen Substanzen muß jeweils individuell eingestellt werden. Aufgrund der zum Teil ernsten Nebenwirkungen muß während der Therapie mit Antiepileptika eine ständige Kontrolle des Patienten erfolgen (Blutbildüberwachung, Urinuntersuchung, Leberfunktionsproben je nach den speziellen Nebenwirkungen der verwendeten Pharmaka). Während die schweren Nebenwirkungen (Blutbildungsschädigung, Leberfunktionsstörungen etc.) zum Abbruch der Therapie oder zum Wechsel des Medikamentes zwingen, können die leichteren oder vorübergehend auftretenden Nebenwirkungen durch symptomatische Maßnahmen abgemildert werden (z.B. zentral anregende Mittel bei Schläfrigkeit, dunkle Brille bei Photophobie etc.). Ein besonders schwieriges therapeutisches Problem ergibt sich bei der Behandlung von schwangeren Epileptikerinnen. Epileptische Anfälle als solche stellen eine Gefährdung nicht nur der Mutter, sondern auch der Frucht dar, daher muß eine medikamentöse Therapie zur Krampfunterdrückung durchgeführt werden. Die Antiepileptika einschließlcih der Valproinsäure stehen wiederum im Verdacht, die Mißbildungshäufigkeit zu erhöhen. Dieser Typ von Mißbildung ist charakterisiert als "Antiepileptika-Embryopathie". Ob diese Nebenwirkung allerdings die Gefährdung der Frucht durch die unbehandelte Grundkrankheit der Mutter übersteigt, ist nicht bekannt. Ein weiteres Problem bei der Therapie der Epilepsie entsteht dadurch, daß die Antiepileptika häufig zum Auftreten von Arzneimittel-Interferenzen Anlaß geben. Dabei müssen folgende Zustände unterschieden werden: 1. Eine Reihe von Substanzen, wie Phenytoin, Phenobarbital und Carbamazepin, ruft eine Enzyminduktion in der Leber hervor. Dadurch wird ihr eigener Abbau in der Einleitungsphase beschleunigt, vor allem aber der Abbau anderer Pharmaka (und körpereigener Substanzen) wie kontrazeptive Steroide (Unwirksamwerden der Antibaby-Pillen), Cumarin-Derivate in der sich einstellenden Gleichgewichtsphase.

Für einige Antiepileptika, besonders Phenytoin besteht noch eine zusätzliche Indikation, nämlich die prophylaktische krampfverhindernde Wirkung bei Patienten, die einem neurochirurgischen Eingriff unterworfen werden müssen. Je nach Schwere und Lokalisation der Operation muß eine Therapie für Wochen oder Monate durchgeführt werden. 1 Lepinal, Luminal, Phenaemal 2 Liskantin, Mylepsinum, Resimatil

383. Seite 2.Wird der metabolische Abbau der Antiepileptika durch die Gabe weiterer Medikamente behindert, steigt der Wirkspiegel an, und Vergiftungssymptome können auftreten. Zu den Pharmaka, die eine Interferenz um den Abbau hervorrufen, gehören z.B. Sulfonamide und Chloramphenicol, Antiphlogistika wie Phenylbutazon, und besonders die Antiepileptika Sultiam (Carboanhydrase-Hemmstoff, S. 247) und Valproinsäure. 3.Die Bindung an Plasma-Eiweiße und an andere körpereigene Proteine, die bei den antiepileptisch wirksamen Substanzen im allgemeinen hoch ist, kann durch Gabe weiterer Medikamente vermindert werden. Hier sei an hydrophobe Pharmaka wie Cumarin-Derivate, orale Antidiabetika, Antiphlogistika erinnert. Besonders erwähnt werden muß in diesem Zusammenhang aber die Valproinsäure, welche die Eiweißbindung von Hydantoinen, Phenobarbital, Diazepam primär vermindert und die freien Konzentrationen ansteigen läßt. Dies mag jedoch letztlich hinsichtlich der Einstellung des Blutspiegels unterschiedliche Konsequenzen für die verschiedenen Substanzen haben. So sinkt, möglicherweise durch raschere Elimination, der Phenytoin-Plasmaspiegel ab, während der Plasmaspiegel und damit die Wirkung der Barbiturate zunehmen. Die "klassischen" Antiepileptika besitzen in ihrer chemischen Konstitution die umseitige Atomgruppierung. Aus dieser Grundstruktur ergeben sich Antiepileptika aus folgenden chemischen Gruppen: - Barbiturate, -Hydantoine, -Oxazolidine, Succinimide, Aber auch Substanzen anderer chemischer Grundstruktur sind als Antiepileptika zu verwenden: - Valproinsäure und Vigabatrin, -Carbamazepin, ein trizyklisches Dibenzoazepin, -Benzodiazepine. Barbitursäure-Derivate. Aus dieser Substanzgruppe ist am besten für eine antiepileptische Therapie Phenobarbital1 geeignet. Die hypnotische Wirkung, die bei der Behandlung der Epilepsie als unerwünschte Nebenwirkung anzusehen ist, muß beachtet werden. Die Tagesdosierung liegt bei 0,1 g, muß aber im Einzelfall erheblich höher sein. Schwere

Das Hexahydropyrimidin-4,6-dionDerivat Primidon besitzt diese Grundstruktur nicht und scheint eine Ausnahme zu bilden. Im Organismus wird diese Substanz aber auch zum Teil zum Barbiturat oxidiert. Neben den Barbitursäure-Derivaten sind als Antiepileptika besonders Abkömmlinge des Hydantoin und Bernsteinsäureimid-Derivate (s. Formeln S. 384) wirksam.

Nebenwirkungen sind selten (S. 360). In der Wirkung vergleichbar mit Phenobarbital ist Primidon2 (Desoxyphenobarbital), das in Tagesdosen von 0,5-1,0 (bis 1,5) g gegeben werden muß. Es wird im Organismus zum Teil in Phenobarbital umgewandelt. Bei den Nebenwirkungen steht der hypnotische Effekt mit den entsprechenden Auswirkungen auf die Psyche (Benommenheit, Antriebsverarmung. Denkerschwerung) im Vordergrund. Dieser schläfrigmachende Effekt kann eventuell durch

384. Seite die Gabe von Psychostimulantien (Coffein oder sogar Weckaminen) kompensiert werden. Die Hauptindikation für Phenobarbital und Primidon ist die Epilepsie mit dem Grand-mal-Charakter; Petitmal-Fälle und psychomotorische Anfälle sprechen weniger gut an. Hydantoin-Derivat. Die Substanz Phenytoin1 besitzt eine starke krampfunterdrückende Wirkung, ohne zu ausgeprägte sedativ-hypnotische Eigenschaften aufzuweisen. Einen Hinweis auf den Wirkungsmechanismus der Hydantoine geben Befunde, die eine verstärkte Hemmung von Rückenmarksreflexen sowe einen stabilisierenden Einfluß auf die Plasmamembranen von peripheren Nerven und von Herzmuskelzellen zeigten (Abnahme der Na+- und Ca2+-Permeabilitäten). Die benötigten Tagesmengen liegen zwischen 0,2 und 0,6 g, allerdings bestehen starke individuelle Unterschiede in der Empfindlichkeit. Da die Wirkung der Hydantoin-Derivate allmählich eintritt, hat die Therapie mit langsam ansteigenden Mengen zu beginnen. Neben den Grand-mal-Anfällen lassen sich ebenfalls gut die psychomotorischen Epilepsieformen behandeln. Beim Vorliegen einer Grand-mal-Epilepsie ist eine Kombination von Barbitursäure- und Hydantoin-Derivaten oft notwendig. Als Nebenwirkungen treten Dösigkeit und psychische Beeinträchtigung (konfuses Verhalten, depressive Verstimmung, paranoide Vorstellung) auf, daneben kommen verhältnismäßig häufig Arzneimittelexantheme vor, manchmal auch gastrointestinale Störungen, Lupus-erythematodesSyndrom, endokrine Störungen (Hirsutismus, Gynäkomastie), eine Lymphadenopathie und Hyperkinesen sowie andere neurotoxische Symptome, die bei Fortsetzung der Therapie irreversibel sein können (Gangataxie, Diplopie). Eine spezifische Nebenwirkung, die wohl nur bei chronischer Zufuhr von Hydantoin-Derivaten (vor allem Phenytoin) beobachtet wird, besteht in einer Hyperplasie der Gingiva. Diese GingivaVeränderung kann durch eine konsequent durchgeführte Mundhygiene hintangehalten werden. Teratogene Wirkungen in Form von knöchernen

Barbitursäure-Derivat (z.B. Phenobarbital = 5-Ethyl-5phenylbarbitursäure) Hydropyrimidin4,6-dion Derivate (z.B. Primidon = 5Ethyl-5-phenyl-hexahydro-pyrimidin4,6-dion) Hydantoin-Derivat (z.B. Phenytoin = 5,5-Di-phenyl-hydantoin) Oxazolidin-2,4-dion-Derivate (z.B. Trimethadion = 3,5, 5-Trimethyl-1, 3oxazolidin-2.4-dion) Bernsteinsäureimid-(Succinimid)Derivate (z.B. Ethosuximid = 4-Ethyl4-methyl-succinimid oder 4-Ethyl-4methylpyrrolidin-2,5-dion) Nach Zufuhr von Antiepileptika, die die Hydantoin-Grundstruktur aufweisen, in der Gehalt an Folsäure in Serum und Liquor cerebrospinalis vermindert. Dieser Mangel, der mitunter zu Megaloblastenanämien führen kann, muß durch Zufuhr von Folsäure behoben werden (S. 211).

Deformationen an den Händen von Neugeborenen wurden beobachtet. Durch Phenytoin und andere Antiepileptika wird der Vitamin-D-Stoffwechsel im Organismus und die enterale Calcium-Resorption beeinträchtigt, so daß bei Kindern und Erwachsenen Rachitis bzw. Osteomalazie entstehen können. Auf eine prophylaktische bzw. therapeutische Zufuhr von Vitamin D3 ist daher zu achten. Es sei nochmals auf die Möglichkeit eines funktionellen FolsäureMangels hingewiesen (megaloblastäre Anämie). Oxazolidin-Derivat. Die Substanz Trimethadion2 ist gegen bestimmte Formen von Absencen wirksam. Da ihre Nebenwirkungen aber ausgeprägt sind, wird diese Substanz kaum noch angewandt. Sie wird meistens ersetzt durch Ethosuximid. SuccinimidDerivat. Die Verbindung Ethosuximid3 bewirkt bei kindlichen Absencen in über 50% der Fälle Anfallsfreiheit. Große Anfälle werden nicht beeinflußt. Als Nebenwirkung wird eine Fülle zentraler Symptome beobachtet, wie Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen, Psychose-artige Störungen, ferner allergische Reak385. Seite tionen zum Teil schwerer Art und gastrointestinale Störungen. Blutbildkontrollen sind notwendig. Carbamazepin4 steht chemisch den "klassischen" Antiepileptika nicht nahe, es enthält ein ähnliches Ringsystem wie Imipramin. Carbamazepin hat sich bei Grand-mal- und fokalen Anfällen als günstig erwiesen, der zugrundeliegende Wirkungsmechanismus ist nicht völlig klar. Eine Reihe experimenteller Beobachtungen spricht dafür, daß Carbamazepin selbst wie auch der Hauptmetabolit, das Carbamazepin-10, 11-epoxid, die Na+-Permeabilität senkt. Bei ständiger Gabe von Carbamazepin - die benötigten Tagesdosen liegen um 600 mg - kann eine ganze Reihe von Nebenwirkungen auftreten: zentrale Beeinträchtigung, Knochenmarkdepression, Wasserretention, Leberschädigung mit Ikterus, allergische Reaktionen vor allem der Haut. Es ist auffallend, daß Antiepileptika verschiedener chemischer Gruppen

Der eigentliche Wirkungsmechanismus von Ethosuximid ist nicht genau bekannt. Wahrscheinlich vermindert es - wie alle Antiepileptika mit der Grundstruktur O C H * N O C * C * die Ionenpermeabilität des Neurolemms und erhöht damit die Reizschwelle. Dibenzoazepin-Derivat Carbamazepin gammaAminobuttersäure (GABA) Valproinsäure Vigabatrin 1 Epanutin, Phenhydan, Zentropil 2 Tridione 3 Petnidan, Pyknolepsinum, Suxilep, Suxinutin 4 Finlepsin, Fokalepsin, Sirtal, Tegretal, 5 Convulex, Convulsofin, Ergenyl, Leptilan,

bei Trigeminus-Neuralgie und auch bei Migräne wirksam sein können, so auch Carbamazepin. Valproinsäure5 (auch deklariert als Dipropylessigsäure und als 2-Propyl-valeriansäure) erhöht die zerebrale Konzentration der inhibitorischen Überträgersubstanz 4Aminobuttersäure (GABA), möglicherweise durch Hemmung von deren Abbau. Valproinsäure wird bei einer ganzen Reihe von Epilepsie-Formen mit Erfolg angewandt. Allerdings sind die Nebenwirkungen auch ausgeprägt. Schwere Schädigungen der Leber und der Bauchspeicheldrüse, sowie Magenbeschwerden, Haarausfall, Thrombo- und Leukozytopenien wurden beobachtet. Erste Zeichen der Leberschädigung sind Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Erbrechen, Ataxie, Lethargie; später entwickeln sich ein Ikterus sowie Störungen der Blutgerinnung, die sich in Form von subkutanen Hämatomen äußern. Während der Therapie sind ständige Kontrollen der Leber- und PankreasFunktionen sowie der Blutgerinnung durchzuführen. Die Nebenwirkungshäufigkeit bei Behandlung mit Valproinsäure scheint höher und die Nebenwirkungen schwerer zu sein als unter einer Therapie mit anderen Antiepileptika. Wegen der Leber- und Pankreas-Schädigungen sind Alkoholiker besonders gefährdet. Bei Vergiftungen mit Valproinsäure bildet sich ein Hirnödem aus, dessen konsequente Behandlung lebensrettend sein kann. Bei Alkoholikern auftretende Krämpfe sind keine Indikation für Valproinsäure. Die Kombination mit anderen Pharmaka kann Störungen der Pharmakokinetik mit sich bringen. Im Plasma liegt Valproinsäure zu ca. 95% an Eiweiße gebunden vor, was die Hydrophobie der Substanz widerspiegelt. Die Hydrophobie ermöglicht eine Penetration durch die Blut-Hirn-Schranke. Das in der Literatur für Valproinsäure angegebene scheinbare Verteilungsvolumen von ca. 0,15 l/kg erweckt den falschen Eindruck einer eingeschränkten Verteilung. Es muß aber die hohe Eiweißbindung berücksichtigt werden, die Körper-Kompartimente stehen mit der freien Konzentration, in diesem Fall ca. 5% der Gesamtkonzentra-

386. Seite tion, im Gleichgewicht. Daraus würde sich ein Verteilungsvolumen von ca. 3 l/kg für den freien Substanzanteil errechnen. Eine Fortentwicklung der Valproinsäure ist Vigabatrin, das einer Vinylsubstituierten gamma-Aminobuttersäure entspricht. Vigabatrin ist ein spezifischer Hemmstoff einer GABA-Transaminase, die die inhibitorische Überträgersubstanz gamma-Aminobuttersäure abbaut. In Anwesenheit von Vigabatrin steigt der GABA-Gehalt des Gehirnes an, hemmende Impulse werden damit verstärkt. Dieses neue Antiepileptikum findet im Augenblick Anwendung bei schweren "Therapie-resistenten" Epilepsie-Formen. Benzodiazepine. Die Substanzen dieser Gruppe können unter Umständen auch zur Dauerbehandlung von Epileptikern beitragen. Auch diese Substanzgruppe besitzt ja einen spezifischen Angriffspunkt im gamma-Aminobuttersäure-System: der GABA-Rezeptor wird für seinen Agonisten sensibilisiert, so daß hemmende Impulse stärker wirksam werden. Sie hemmen nicht die Aktivität des Fokus, wohl dagegen die Ausbreitung der pathologischen Erregungen. Für diesen Zweck kommen in Betracht: Diazepam1 und Clonazepam2. Die Metabolite von Diazepam, Desmethyldiazepam und Oxazepam scheinen nach Tierversuchen weniger stark antiepileptische Eigenschaften zu besitzen. Die Dosierung muß sich nach dem Effekt, der Verträglichkeit und der Notwendigkeit zur Kombination mit anderen Antiepileptika richten. Während die letzten besprochenen Antiepileptika jeweils die Wirkung der hemmenden Aminosäuren (GABA) verstärken, greift das neue Antiepileptikum Lamotrigine dadurch in das Gleichgewicht zwischen inhibitorischen und exzitatorischen Überträgerstoffen ein, daß es die Freisetzung der erregenden Aminosäure Glutaminsäure im Zentralnervensystem hemmt. Dadurch erhalten die hemmenden Komponenten ein stärkeres Gewicht. Ausgedehntere Erfahrungen liegen mit dieser Substanz noch nicht vor. Dexamethason3 Bei Propulsiv-petit-mal-Anfällen der Säuglinge sind mitunter Behandlungsperioden

Valproinsäure durchdringt die PlazentaSchranke und wird vom Neugeborenen erheblich langsamer eliminiert als vom Erwachsenen. Mit Nachwirkungen beim Neugeborenen während der ersten Stunden nach der Geburt muß gerechnet werden. Auch Leberschäden, die sich bei dem Neugeborenen erst später bemerkbar machen, sind berichtet worden. Ferner besteht der Verdacht, daß eine Behandlung Schwangerer mit Valproinsäure im ersten Drittel der Gravidität mit einer erhöhten Häufigkeit von Fehlbildungen im Bereich des Neuralrohres einhergeht. 3,5-Diamino-6-(2`,3`dichlorphenyl)-1,2,4-triazin

mit dem Glucocorticoid Dexamethason per os wirksam. Behandlung des Status epilepticus Da der Status epilepticus unmittelbar lebensbedrohend ist, erfordert er eine sofortige Durchbrechung mittels einer "relaxierenden Narkose". Als Methode der Wahl kommt die intravenöse Zufuhr eines Benzodiazepin in Frage. So müssen von Diazepam1 0,25-0,75 mg/kg langsam injiziert werden, auch Clonazepam2 kann verwendet werden; diese Substanz steigert unter Umständen aber die Bronchial- und Speichelsekretion. Bei Versagen dieser Therapie muß auf die früher übliche Injektion eines Barbiturates zurückgegriffen werden (z.B. Methohexital-Na). 387. Seite 6. Psychopharmaka Die im folgenden besprochenen Psychopharmaka sind Substanzen, die auf die Psyche einwirken und einen therapeutischen Nutzen besitzen. Sie sind klar abzugrenzen von den Psychotomimetika (S. 627), die zwar auch die Psyche beeinflussen, aber keinerlei therapeutischen Wert aufweisen. Die Psychopharmaka sind ferner abzugrenzen von den Arzneimittelgruppen, die das Zentralnervensystem unspezifisch hemmen (Hypnotika, Narkotika) oder erregen (Analeptika). Der Vorteil der Psychopharmaka besteht in einer mehr differenzierten Beeinflussung psychischer Vorgänge. Ihre Wirkung kann sich zum Teil nur entfalten beim Vorliegen psychopathologischer Reaktionen; dies gilt zum Beispiel für die antipsychotische Wirkung der Neuroleptika und der Thymoleptika. Neben diesen mehr spezifischen Wirkungen besitzen alle Psychopharmaka unspezifische hemmende oder auch erregende Effekte auf das Zentralnervensystem. Die Entwicklung der Psychopharmaka nahm ihren Ausgang von der Beobachtung ungewollter Wirkungen anderer Arzneimittelgruppen. - Bei der Untersuchung einiger Antihistaminika (wie Promethazin, Formel S. 394) fiel eine zentral dämpfende Wirkung auf, die systematisch untersucht wurde und zur Entwicklung von Promazin und

1 Valium und andere 2 Antelepsin, Rivotril 3 Auxiloson, Dexamonozon, Fortecortin, Predni-F

Chlorpromazin und weiterer Neuroleptika führte. Bei der Analyse des Wirkungsspektrums bestimmter "Neuroleptika" wurde eine stimmungsaufhellende Komponente beobachtet. Erkenntnisse über die Struktur-Wirkungs-Beziehungen dieser Substanzen ermöglichten die Entwicklung der Thymoleptika (trizyklische Antidepressiva). -Bei der Anwendung zentral wirksamer Muskelrelaxantien (S. 298) konnte eine psychisch entspannende Nebenwirkung festgestellt werden. Die gezielte Suche nach Verbindungen, bei denen diese Wirkung akzentuiert vorhanden ist, resultierte in der Entwicklung der Anxiolytika (Tranquillantien). -Die chemische Abwandlung der Catecholamine in Substanzen mit gutem Penetrationsvermögen in das Zentralnervensystem führte zur Entwicklung vorwiegend zentral wirksamer indirekter Sympathomimetika (Psychoanaleptika). Es sei darauf hingewiesen, daß die Untersuchung von Psychopharmaka tierexperimentell außerordentlich schwierig ist. Erstens fehlen die psychopathologischen Zustandsbilder beim Tier, und zweitens gibt es keinen Zugang zur "Psyche des Tieres", der Untersucher ist auf Analogieschlüsse angewiesen. So können am Tier eigentlich nur die unspezifischen Wirkungen der Psychopharmaka und ihre somatischen Nebenwirkungen experimentell erfaßt werden. Ungeachtet der zahlreichen praktischen Erfolge mit modernen Psychopharmaka wissen wir nur wenig über die Pathogenese der psychischen Erkrankungen und wenig über den molekularen Wirkungsmechanismus der bei diesen Erkrankungen wirksamen Pharmaka. Allerdings spricht doch eine Reihe von Beobachtungen und Befunden dafür, daß zumindest ein Teil der Psychosen irgendwie mit Störungen im

388. Seite Stoffwechsel von Überträgersubstanzen verknüpft ist, in den die Psychopharmaka möglicherweise eingreifen. Für die Annahme, daß psychotische Zustandsbilder eine somatische (biologische) Ursache haben müßten, spricht folgende Erfahrung: mit einer ganzen Reihe von Substanzen können akut psychische Veränderungen hervorgerufen werden (s. auch S. 627), wie sie bei endogenen Psychosen vorkommen. Man spricht daher auch - vielleicht zu oberflächlich von Modellpsychosen. Bei der Therapie mit Neuroleptika und mit Thymoleptika sind grundsätzlich zwei Wirkbilder zu unterscheiden: 1. Die akute Wirkung, die bei psychisch Gesunden und bei psychisch Erkrankten auftritt. Im Vordergrund stehen folgende Veränderungen: psychomotorische Verlangsamung, emotionale Beruhigung, affektive Indifferenz, Distanzierung zur Umwelt, Gleichgültigkeit, Abnahme der Vigilanz. Daneben treten immer auch somatische Erscheinungen auf, die auf einer Interferenz mit zentralen oder peripheren Übertragungsmechanismen beruhen, z.B. an cholinergen, adrenergen, dopaminergen oder serotoninergen Synapsen. Bei längerer Anwendung können einzelne dieser Symptome aufgrund einer Toleranzentwicklung abklingen. 2.Die eigentliche antipsychotische Wirkung tritt nur bei Psychotikern (z.B. Schizophrenen und endogen Depressiven) auf und entwickelt sich erst im Verlauf von Wochen der ständigen Zufuhr der Substanzen, also bei chronischer Gabe. Diese antipsychotische Wirkung besitzt kein Äquivalent bei psychisch Gesunden. Da das Grundgerüst der Neuroleptika und der Thymoleptika aus einer Seitenkette mit protonisierbarem Stickstoff und einem aromatischen Ringsystem besteht, besitzen diese Substanzen Affinität zu den Acetylcholin- und Amin-Rezeptoren. Der erste Schritt bei der Anlagerung der physiologischen Agonisten (Acetylcholin, Catecholamine, Serotonin, Histamin) besteht in der elektrostatischen Attraktion zwischen dem positiv

Chemische Struktur. Als wichtigste Substanz und Prototyp der Neuroleptika erwies sich Chlorpromazin. Chlorpromazin, das selbst Antihistamin-Wirkung besitzt, ist den Antihistaminika mit Phenothiazin-Gerüst wie Promethazin chemisch nahe verwandt. Für die neuroleptische Wirkung sind folgende Struktureigentümlichkeiten charakteristisch (S. 394): Das Molekül besteht aus einem massiven Körper von drei fast völlig in einer Ebene liegenden Sechsringen, der in 10Stellung eine DimethylaminopropylSeitenkette und in Position 3 ein ChlorAtom trägt. Während eine Substitution in Stellung 3 nicht obligat ist, taucht die Seitenkette in offener oder versteckter Form bei allen Substanzen dieser Arzneimittelgruppe wieder auf. Werden einzelne Atome im Ringsystem durch andere ersetzt, so ändern sich damit die biologischen Wirkungen nur unwesentlich oder gar nicht ("Analogpräparate", S. 13). Völlig verändert wird durch einen solchen "Atomtausch" aber die Benennung. So wird aus dem Phenothiazin-Derivat Chlorpromazin durch Austausch des Stickstoff-Atoms gegen ein Kohlenstoff-Atom in Position 10 das Thioxanthen-Derivat Chlorprothixen. (Es sei auf die Sammlung chemischer Grundstrukturen im Anhang S. 643 hingewiesen). Es entstehen Thymoleptika, wenn das im Zentrum vorhandene S-Atom durch zwei Atome ersetzt wird (wie beim Imipramin, Formeln s.S. 400). Dadurch verliert das Ringsystem seine relativ flache Konfiguration. Es knickt um eine etwa in der Mitte liegende Achse ab, so daß der C-Ring fast senkrecht auf der Ebene steht, die durch die Ringe A und B gebildet wird. Bei der Therapie mit Neuroleptika und Thymoleptika ist immer mit Nebenwirkungen von seiten der vegetativen Organe zu rechnen.

geladenen Stickstoff und dem anionischen Zentrum des Rezeptor-Moleküls. Diese Reaktion spielt sich auch zwischen den Neuroleptika bzw. Thymoleptika und den Rezeptoren ab. Im Gegensatz zu den genannten Agonisten besitzen die Psychopharmaka aber keine "intrinsic activity". Das große apolare Ringsystem wird durch hydrophobe Kräfte an das Rezeptor-Molekül gebunden. Daraus resultiert eine antagonistische Wirkung an den entsprechenden Rezeptoren. Viele Neuroleptika und Thymoleptika wirken daher auch Atropin-artig und sind Histamin-, Serotonin- und Catecholamin-Antagonisten. Diese Eigenschaften sind bei den einzelnen Pharmaka in unterschiedlichem Ausmaß vorhanden, aber direkt verknüpft mit der aktuell vorhandenen Wirkstoffkonzentration. Daher treten diese Wirkungen akut nach der Applikation auf. Neben diesen Rezeptor-Interaktionen ist auch die Hemmung der zellulären Aufnahme von biogenen Aminen eine akute Wirkung der tricyclischen Psychopharmaka, insbesondere der Thymoleptika. Da sich die antipsychotischen Wirkungen erst mit einer Latenz von 1-2 Wochen ausbilden, muß die Frage aufgeworfen werden, welcher

Diese Wirkungen können so ausgeprägt sein, daß sich daraus Kontraindikationen ergeben, so z.B. durch die Herzfrequenz-steigernde (Atropin-artige) Wirkung der Neuroleptika.

389. Seite Zusammenhang zwischen der akuten Interferenz mit Überträgerstoffen und der antipsychotischen Wirkung eigentlich besteht. Die Terminologie der Psychopharmaka ist bei verschiedenen Autoren unterschiedlich, die Zahl der Termini ist, wie immer in der Psychiatrie, beträchtlich. Man kann unterscheiden zwischen Neuroleptika ("major tranquilizers"), Thymoleptika einschließlich der Thymeretika, Anxiolytika oder Tranquillantien ("minor tranquilizers") und Psychoanaleptika. Die Grenzen zwischen den einzelnen Gruppen sind nicht scharf zu ziehen, aber aus Gründen der verschiedenen Indikationsstellungen zweckmäßig. - Um einen groben Überblick über die Wirkungsqualitäten und die Indikationen der therapeutisch wichtigen Psychopharmaka zu geben, sind in Abb. 131 schematisch die entsprechenden Eigenschaften zusammengestellt.

390. Seite 6.1 Neuroleptische Therapie Neuroleptika sind die wichtigsten Pharmaka zur Behandlung einer Schizophrenie. Die meisten Substanzen wirken Dopamin-antagonistisch; der Mechanismus der antipsychotischen Wirkung ist aber letztlich ungeklärt. Sie kommt mit einer Latenz von Wochen bis Monaten zur vollen Ausprägung. Davon zu trennen sind die akuten psychischen und somatischen Effekte, die sofort und auch bei psychisch Gesunden auftreten: Bewußtseinseinengung, affektive Indifferenz, Anxiolyse, antiemetischer Effekt; Störungen im vegetativen Nervensystem. Verschiedene extrapyramidal-motorische Schädigungen können auftreten: Frühdyskinesie, Parkinsonoid, Akathisie sowie die Spätdyskinesie, die im Gegensatz zu den anderen Formen auf einer DopaminÜberempfindlichkeit beruht und häufig irreversibel ist. Phenothiazine, Prototyp Chlorpromazin: antagonistisch an zahlreichen Rezeptor-Typen, daher eine Reihe unerwünschter Begleitwirkungen. Butyrophenone, Prototyp Haloperidol: Wirkung überwiegend auf Dopamin-Rezeptoren begrenzt; bezogen auf die Dosierung erheblich stärker wirksam als Phenothiazine; weniger sedierend und geringere vegetative Störungen; extrapyramidal-motorische Störungen eher stärker ausgeprägt. Neuroleptika sind die wichtigsten Pharmaka zur Behandlung einer Schizophrenie. Die meisten Substanzen wirken Dopamin-antagonistisch; der Mechanismus der antipsychotischen Wirkung ist aber letztlich ungeklärt. Sie kommt mit einer Latenz von Wochen bis Monaten zur vollen Ausprägung. Davon zu trennen sind die akuten psychischen und somatischen Effekte, die sofort und auch bei psychisch Gesunden auftreten: Bewußtseinseinengung, affektive Indifferenz, Anxiolyse, antiemetischer Effekt; Störungen im vegetativen Nervensystem. Verschiedene extrapyramidal-motorische Schädigungen können auftreten: Frühdyskinesie, Parkinsonoid, Akathisie sowie die Spätdyskinesie, die im Gegensatz zu den anderen Formen auf einer DopaminÜberempfindlichkeit beruht und häufig irreversibel ist. Phenothiazine, Prototyp Chlorpromazin: antagonistisch an zahlreichen Rezeptor-Typen, daher eine Reihe unerwünschter Begleitwirkungen. Butyrophenone, Prototyp Haloperidol: Wirkung überwiegend auf Dopamin-Rezeptoren begrenzt; bezogen auf die Dosierung erheblich stärker wirksam als Phenothiazine; weniger sedierend und geringere vegetative Störungen; extrapyramidal-motorische Störungen eher stärker ausgeprägt. Zahlreiche Einzeluntersuchungen über den Angriffspunkt der Neuroleptika liegen vor. Sie haben aber bisher nicht zu einer befriedigenden Vorstellung geführt. Das Phenothiazin-Molekül enthält ein hydrophobes, co-planares Ringsystem und eine Amin-Gruppe in der Seitenkette. In dreibindiger Form (S. 49) trägt dieses Amin zur guten Lipidlöslichkeit bei, in protonisierter Form ist dagegen diese Gruppe hydrophil und verleiht dem Molekül ausgeprägte amphiphile Eigenschaften. Das Neuroleptikum mit dreibindigem Stickstoffkann leicht alle Lipidbarrieren überwinden. In amphiphiler Form wird es sich bevorzugt an Wasser-Lipid-

Interphasen anreichern. Alle zellulären Membranen stellen derartige Interphasen dar. Dementsprechend werden diese Pharmaka in Membranen angereichert und führen zu rein physikochemisch bedingten Änderungen der Membranfunktionen. Auch IonenKanalproteine weisen Interphasen auf. So blockieren Neuroleptika z.B. die K+-Kanäle in mikromolaren Konzentrationen und hemmen elektrisch ausgelöste Kontraktionen von Gefäßen in recht niedrigen Konzentrationen. Über die Bedeutung der Einlagerung in Interphasen für die antipsychotische Wirkung der Neuroleptika besteht keine Klarheit, für einen Teil der Nebenwirkungen (kardiodepressiver und lokalanästhetischer Effekt) ist die Bindung an Interphasen wohl verantwortlich zu machen. Die Neuroleptika hemmen die neuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin im Cortex; sie blockieren in den Basalganglien, im Hypothalamus und im limbischen System die Dopamin-Rezeptoren und steigern den Dopamin-Umsatz. Ob ein Zusammenhang zwischen der anti-dopaminergen Wirkung und dem antipsychotischen Effekt besteht, ist nicht geklärt; sicher wird jedoch die Beeinflussung des Dopamin-Stoffwechsels ein Teil der somatischen Nebenwirkungen (Parkinsonismus) erklärt. 391. Seite Wirkungen. Wie oben ausgeführt, besitzen die Neuroleptika akute Effekte und eine antipsychotische Wirkung bei längerdauernder Zufuhr. Bei Gabe eines Neuroleptikum kommt es akut zu affektiver Indifferenz, starker Sedierung, psychomotorischer Verlangsamung, Abnahme der Vigilanz und Interessenverlust sowie zu einer Distanzierung gegenüber der Umwelt. Auch gegenüber Schmerzempfindungen tritt eine Distanzierung ein, die oberflächlich betrachtet als "analgetische Wirkung" imponiert. Dieser Effekt der Neuroleptika kann in Kombination mit Analgetika zur Therapie starker Schmerzzustände ausgenutzt werden (CoAnalgetikum). In diesem Zusammenhang sei auf das Verfahren der Neuroleptanalgesie verwiesen (S. 379). Höhere Dosen verursachen eine Apathie und Schlaf, aber keine Narkose; der Kranke bleibt erweckbar. In diesem Zustand bedarf der Behandelte einer pflegerischen Betreuung. Schon kleinere Dosen wirken anxiolytisch und psychovegetativ entkoppelnd. Im Gegensatz zu diesen akuten Effekten macht sich die antipsychotische Wirkung der Neuroleptika erst nach längerer Zufuhr bemerkbar. Schizophrene Reaktionen (wie z.B. Persönlichkeitsspaltung, halluzinatorische Phänomene, Wahnideen) bei endogenen und exogenen Psychosen werden im Laufe von Wochen oder Monaten abgemildert. Schizophrene

Die Wahl des im Einzelfall notwendigen Neuroleptikum richtet sich nach der Art der psychotischen Erkrankung. Die Schizophrenie manifestiert sich in sehr unterschiedlichen Formen und Verläufen. Es werden im allgemeinen unterschieden: - Schizophrenia simplex, Hebephrenie, -Katatonie, -paranoidhalluzinatorische Schizophrenie sowie schizo-affektive Mischpsychose, die einen Übergang zum manischdepressiven Irresein bildet. Der augenblickliche Krankheitszustand kann jeweils gekennzeichnet sein durch eine aktiv-produktive Symptomatik oder durch eine passiv-gehemmte Grundtönung. Auch organische Psychosen, wie sie nach einem Schädeltrauma oder bei einer cerebralen Arteriosklerose auftreten können, sind Indikationen für Neuroleptika. Ebenso lassen sich Intoxikationspsychosen günstig durch Neuroleptika beeinflussen.

Defektzustände lassen sich dagegen durch Neuroleptika nicht beeinflussen. Aus diesen Wirkungen ergeben sich die Indikationen für Neuroleptika: 1. Psychosen a) Unmittelbar nach Gabe wird erreicht, daß sich der Kranke mehr oder minder von seinen psychotischen Erlebnissen distanzieren kann und seine psychotischen Wahrnehmungen und Wahnideen an Aktualität verlieren, weil die Neuroleptika sedierend, distanzierend und anxiolytisch wirken. b)Nach längerdauernder Zufuhr können die Grundbefindlichkeit der von Wahnideen und Halluzinationen beeinträchtigten Patienten gebessert und die Produktivität der Psychose verringert werden (eigentlicher antipsychotischer Effekt). 2. Somatische Erkrankungen als Folge psychischer Vorgänge Hier wird der psychovegetativ entkoppelnde, distanzierende und anxiolytische Effekt ausgenutzt. Unter dem Einfluß der Neuroleptika werden die als Ziele psychischer Alterationen dienenden Organe (Bronchialbaum, Magenschleimhaut, Gefäße, Herz etc.) "vegetativ dezentralisiert". Dementsprechend wirkt diese Substanzgruppe günstig bei psychisch überlagerten Fällen von Asthma bronchiale, Angina pectoris, Arrhythmien, Ulcus ventriculi, Hypertonie. Eine solche Therapie sollte allerdings nur dann betrieben werden, wenn andere Arzneimittel (Anxiolytika) mit geringeren Nebenwirkungen und Beeinträchtigungen des Patienten nicht zum Erfolg geführt haben. Bei der Behandlung von Psychosen mit Neuroleptika ist zu bedenken, daß in erster Linie die Symptomatik gebessert, das Grundleiden aber nicht geheilt wird. Jedoch mag eine psychotische Episode

392. Seite verkürzt werden, jedenfalls was die Dauer der stationären Behandlung betrifft. Unter dem Einfluß von Neuroleptika wird der ärztliche Zugang zum Patienten und die pflegerische Betreuung erleichtert. Der Aufenthalt in der Klinik wird eventuell verkürzt und die Rückführung in das heimische Milieu unter ambulanter Betreuung früher ermöglicht. Akute Nebenwirkungen der Neuroleptika ergeben sich aus der Interferenz dieser Pharmaka mit den Überträgersubstanzen. Wie oben ausgeführt, besitzen diese Psychopharmaka aufgrund ihrer chemischen Struktur Affinitäten zu den cholinergen und aminergen Rezeptoren, so daß Störungen im vegetativen System auftreten: Tachykardie, Blutdrucksenkung, Neigung zu orthostatischem Kollaps, Mundtrockenheit und "verstopfte Nase", Obstipation und Miktionsstörungen. Das Muster dieser Nebenwirkungen hängt von der einzelnen neuroleptischen Substanz und von dem einzelnen Patienten ab. Die Neuroleptika besitzen membranstabilisierende Eigenschaften, die insbesondere bei hoher Dosierung - die Herzfunktion beeinträchtigen können. Die starke Sedierung kann vor allem bei ambulanten Patienten nachteilig sein, sie ist aber Ausdruck der eigentlichen neuroleptischen Wirkung. Die genannten akuten Nebenwirkungen besitzen die Tendenz, sich bei längerdauernder Therapie zurückzubilden. Aus den Nebenwirkungen im vegetativen System ergeben sich relative Kontraindikationen für die Anwendung von Neuroleptika bei Bestehen einer Tachykardie, einer Prostata-Hypertrophie und eines EngwinkelGlaukom. Die akute Vergiftung mit Neuroleptika, wie sie akzidentell oder aus suizidaler Absicht entstehen kann, ist gekennzeichnet durch ein vorübergehendes delirantes Stadium, dem ein tiefes Koma folgt. Der Blutdruck fällt ab, es besteht eine (evtl. arrhythmische) Tachykardie. Das Atemzentrum wird gehemmt. Der Tod tritt durch Kreislaufversagen und Atemlähmung ein. Die Therapie einer derartigen schweren Vergiftung ist schwierig und muß sich auf symptomatische Maßnahmen beschränken.

Unter der Therapie mit Neuroleptika kann die Krampfbereitschaft erhöht sein. Bei Patienten mit epileptischen Grundleiden oder erhöhter Krampfbereitschaft (Alkohol- oder Barbiturat-Entzugssyndrome, Arzneimittelvergiftungen) sind Neuroleptika nur mit Vorsicht oder in Kombination mit Antikonvulsiva (z.B. Benzodiazepinen) anzuwenden.

Nebenwirkungen bei wiederholter Anwendung der stark wirksamen Phenothiazin- und ButyrophenonDerivate resultieren aus einer sich langsam entwickelnden Störung der dopaminergen Innervation des Striatum von der Substantia nigra her. Diese Störung wird aufgrund ihrer Ähnlichkeit mit dem Morbus Parkinson, bei dem ein Untergang von dopaminergen Neuronen die auslösende Ursache ist, als Parkinsonoid bezeichnet. Dieses Parkinsonoid ist im allgemeinen reversibel, es bildet sich nach Reduktion der Dosierung oder Absetzen des Neuroleptikum zurück. Nur wenn das Parkinsonoid durch höhere Dosierung über längere Zeit aufrechterhalten wird, kann insbesondere bei älteren Patienten eine Dauerschädigung bestehen bleiben (iatrogener Parkinsonismus). Die Symptome des Parkinsonoid lassen sich durch cholinolytische Antiparkinsonmittel unterdrücken (S. 301). Ein solches Vorgehen ist jedoch nicht zu empfehlen, da sich die zugrundeliegende Schädigung unbemerkt weiter ausbilden kann. Vielmehr sollte die Dosierung der Neuroleptika so gewählt werden, daß Parkinsonartige Störungen nicht auftreten, zumal die antipsychotische Wirkung, wenn überhaupt, auch ohne Beeinträchti393. Seite gung der Funktion der motorischen Basalganglien erreicht werden kann. Insbesondere bei den stark wirksamen Piperazin-substituierten Phenothiazinund den Butyrophenon-Derivaten kann noch eine spezielle Form der Schädigung der extrapyramidalen Motorik in den ersten Behandlungstagen auftreten. Dieses als dyskinetisches Syndrom bezeichnete Krankheitsbild ist durch unfreiwillige abnorme Bewegungen im Kopf-, Hals- und Schultergebiet charakterisiert. Es treten Schwierigkeiten beim Sprechen und Schlucken, ferner periorale Spasmen mit Hervorstrecken der Zunge und okulogyrische Krisen auf (Dystonie). Diese Erscheinungen sind günstig durch cholinolytische Anti-Parkinson-Mittel zu beeinflussen (Tab. 23). Eine andere Form der extrapyramidalen Störung wird als Akathisie bezeichnet; hier stehen allgemeine Unruhe, Bewegungsdrang mit Trippelbewegung und die

Bestimmte Formen von Parkinsonismus lassen sich also durch Cholinolytika wie Atropin bessern. Es leuchtet daher ein, daß bei Neuroleptika, die als DopaminAntagonisten ein Parkinsonoid auszulösen vermögen, die Symptomatik hintangehalten wird, wenn das betreffende Neuroleptikum ausgeprägte Atropin-artige Nebenwirkungen besitzt. Damit wird aber gleichzeitig die Gefahr, eine Spätdyskinesie auszulösen, vergrößert, weil die frühen Warnsymptome fehlen.

Unfähigkeit, stillzusitzen, im Vordergrund. Die Akathisie spricht nur manchmal auf cholinolytische Anti-Parkinson-Mittel an. Das Auftreten von Dystonie und Akathisie erfordert eine Reduktion der Neuroleptikum-Dosierung. Als Spätfolge der Therapie mit Neuroleptika, insbesondere nach hoher Dosierung und Anwendung der stark wirksamen Piperazin-substituierten Verbindungen und der Butyrophenone, kann nach Beendigung der Therapie eine persistierende Dyskinesie (Spät-Dyskinesie) auftreten, die ein choreatisch athetotisches Bild zeigt. Sie ist häufig irreversibel und wird durch AntiParkinson-Mittel nicht gebessert, sondern eher verschlechtert. Bemerkenswerterweise kann die Symptomatik der persistierenden Dyskinesie durch die Gabe von Neuroleptika mit ausgeprägter Dopamin-antagonistischer Wirkung (z.B. Haloperidol) akut gebessert werden; es besteht aber die Gefahr, die zugrundeliegenden Schädigungen noch weiter zu verstärken. Der persistierenden Dyskinesie liegt eine Steigerung der Empfindlichkeit der Dopamin-Rezeptoren zugrunde, die sich unter der chronischen Behandlung mit den Dopaminantagonistischen Neuroleptika ausbilden kann (s. auch S. 299). Während der Behandlung mit Neuroleptika vom Phenothiazin-Typ sind bei einem Teil der Patienten Leberfunktionsstörungen beobachtet worden. Sie gehen meistens trotz weiterer Zufuhr zurück. In sehr seltenen Fällen kommt es zu einer cholestatischen Hepatose, die sich aber meistens nach Absetzen des Medikamentes zurückbildet. Es konnte wahrscheinlich gemacht werden, daß Chlorpromazin den Kationen-Transport und den Na-abhängigen Co-Transport von Sub-

394. Seite stanzen in der Leberzelle hemmt. - In seltenen Fällen sind Agranulozytosen oder Thrombozytopenien vorgekommen. An den Erythrozyten sind Membranschädigungen nachweisbar, die mit einer Beschleunigung der BlutkörperchenSenkungsgeschwindigkeit einhergehen können. Ebenfalls sehr selten werden auch Ödeme, Lichtüberempfindlichkeit, Keratopathien, Hyperpigmentierung, Hypercholesterinämien, Störungen der Sexualfunktion, Gynäkomastie bei Männern, Menstruationsstörungen und Laktation bei Frauen beobachtet; diese Störungen können auf eine gesteigerte Prolactin-Freisetzung und eine Verminderung der Inkretion anderer Hypophysenvorderlappen-Hormone zurückgeführt werden. Plötzliche Todesfälle ungeklärter Ursache sind bei physisch gesunden Psychotikern nach langdauernder Zufuhr hoher Dosen beschrieben worden. Sie mögen eine ähnliche Ursache haben wie die Herzrhythmusstörungen bei "toxischen Kardiomyopathien", die bei der Therapie mit trizyklischen Antidepressiva beobachtet werden. Ebenfalls sehr selten, aber schwerwiegend ist das "maligne Neuroleptikum-Syndrom", welches durch Rigor, Myoglobinämie, Hyperthermie und Stupor gekennzeichnet ist. Es kann zu jedem Zeitpunkt der Behandlung auftreten und entwickelt sich in 24-72 Stunden zum vollen Bild. Bei früh einsetzender Therapie kann die Letalität bis unter 10% gedrückt werden. Die Therapie besteht im folgenden: Gabe eines Dopamin-Antagonisten (Bromocriptin oder Amantadin) und von Dantrolen; auf der Intensivstation Wärmeableitung und Thromboseprophylaxe, wenn nötig weitere symptomatische Maßnahmen. Chlorpromazin2 Chlorpromazin ist der Prototyp der Neuroleptika vom Phenothiazin-Typ. Seine Eigenschaften werden deshalb hier noch ausführlich besprochen, wenn auch in der Roten Liste 1993 kein Handelspräparat mehr aufgeführt ist. Es wurde aus dem stark sedierenden Antihistaminikum Promethazin entwickelt. Für die akut dämpfende und

Die Anwendung von Neuroleptika bei Säuglingen in der Absicht, diese "ruhigzustellen", muß als Unsitte bezeichnet werden. Verschiedene Fälle von plötzlichem Kindstod nach Gabe von Phenothiazin-Derivaten sind berichtet worden. Im Schlaf auftretende Apnoen werden für den Tod verantwortlich gemacht. Promethazin1 10-(2`-Dimethylaminopropyl)phenothiazin Neuroleptika Chlorpromazin2 3-Chlor-10-(3`dimethylamino-propyl)-pheno- thiazin Thioridazin3 3-Methylmercapto-10-[2`(1``-methyl-piperid-2``yl)ethyl]phenothiazin

distanzierende Wirkung werden Dosen von 25 mg 2bis 4mal täglich benötigt; die eigentliche antipsychotische Therapie erfordert höhere Dosen, die im Bereich von 200-800 mg pro Tag liegen. Bei Psychotikern tritt zu Beginn der Therapie die akute, distanzierende Wirkung auf und vermindert die Aktualität psychotischer Phänomene, was für einen Kranken eine Erleichterung bedeuten kann. Erst bei längerer Zufuhr höherer Dosen entwickelt sich der eigentliche antipsychotische Effekt. Bei Kranken, die nicht an einer Psychose leiden, kommt es nach den kleineren Dosen zu den geschilderten akuten Wirkungen. Dieser Effekt kann bei psychosomatischen Erkrankungen therapeutisch ausgenutzt werden. Ferner besitzt Chlorpromazin zentralnervöse somatische Wirkungen, die therapeutisch eingesetzt werden können: Hemmung der Trigger-Zone (Area postrema) des Brechzentrums und des Brechzentrums selbst (antiemetischer Effekt), funktionelle Ausschaltung des WärmeRegulationszentrums im Thalamus. Die Körpertemperatur wird abhängig von der Umgebungstemperatur, so daß durch einen Wärmeentzug (Eispackungen) eine Hypothermie erzeugt werden kann, die z.B. bei manchen schwierigen Operationen gefordert wird. 395. Seite Pharmakokinetik. Die enterale Resorption von Chlorpromazin hängt von der galenischen Zubereitung (Lösung, Dragees, Tabletten) und dem Funktionszustand des Magen-Darm-Kanals ab. Im allgemeinen ist das Maximum der Wirkung nach 1 Stunde erreicht. Chlorpromazin unterliegt einem komplizierten Stoffwechsel. Die Plasmahalbwertszeit für unverändertes Chlorpromazin beträgt 4-6 Stunden. Der Abbau erfolgt in der Leber und ist beispielhaft auf S. 35 in der Abb. 27 dargestellt. Das hydroxylierte sowie das demethylierte Chlorpromazin sind noch pharmakologisch wirksam und besitzen eine beträchtlich langsamere Eliminationsgeschwindigkeit als die Muttersubstanz. Bei regelmäßiger Zufuhr akkumulieren vorwiegend die biologisch aktiven Metabolite. Chlorpromazin

Chlorprothixen4 2-Chlor-9-(3'dimethylamino-propyliden)thioxanthen Perphenazin5 3-Chlor-10.3`-[4``-(2``-hydroxyethyl)piperazino]propyl ,phenothiazin Perazin6 10-[3`-(4``-Methylpiperazino)propyl]-phenothiazin Der Metabolismus eines Neuroleptikums ist für Chlorpromatin ausführlich dargestellt (Abb. 27). Entsprechendes gilt auch für andere Neuroleptika (und Thymoleptika). Jede dieser Substanzen hat ihr eigenes Metabolitenmuster, unter denen sich noch wirksame und dann unwirksame Verbindungen befinden, die unterschiedliche Eliminations-Halbwertzeiten besitzen. Genaue Kenntnisse über den

und seine zahlreichen Metabolite werden über Nieren und Leber ausgeschieden. Chlorpromazin ist im Plasma zu etwa 90% Eiweiß-gebunden und reichert sich stark in den Geweben an. Der metabolische Abbau von Chlorpromazin kann bei Lebererkrankungen verzögert ablaufen und quantitativ verändert sein. Indikationen. In der Psychiatrie haben Chlorpromazin und andere Neuroleptika ein weites Anwendungsgebiet gefunden. Besonders bei der Schizophrenie und bei manchen manischen Zuständen werden die akuten und chronischen Wirkungen mit Erfolg ausgenutzt. Die akuten Wirkungen der Neuroleptika beeinflussen eventuell toxische und senile Psychosen günstig, ferner können sie als Hilfsmittel bei Entziehungskuren von Alkoholikern und von Abhängigen verwendet werden. Bei Verdacht auf das Vorliegen einer Leberschädigung sollten allerdings Butyrophenone dem Chlorpromazin und seinen Verwandten vorgezogen werden. Auch bei einer Reihe von nichtpsychiatrischen Erkrankungen haben sich Chlorpromazin und seine Derivate bewährt, z.B. zur Prämedikation von Narkosen, bei Erbrechen (außer bei Bewegungskrankheiten), bei schwerem Singultus und bei einigen Krankheiten mit Beteiligung psychischer Faktoren, wie Asthma bronchiale, Kreislaufstörungen und Pruritus. Kontraindikationen. Bei Leberschädigungen verschiedener Ursache ebenso wie bei komatösen Zuständen sind die Mittel dieser Gruppe kontraindiziert. Wegen der Gefahr des orthostatischen Kollapses sollten bei ambulanten Patienten diese Substanzen nicht parenteral und auch nicht in großen Dosen per os gegeben werden. Bei cerebralsklerotischen Patienten können nach Gabe von Chlorpromazin und Verwandten paradoxe Erregungszustände auftreten. Aus der Möglichkeit, eine Tachykardie auszulösen, ergeben sich entsprechende Kontraindikationen. Eine Kombination mit anderen zentral dämpfend wirkenden Pharmaka und mit Alkohol muß bei ambulanten Patienten streng vermieden werden, da unvorhersehbare additive Wirkungen auftreten können. Es sollte immer bedacht werden, daß auch bei niedriger Dosierung von Chlorpromazin und anderen Neuroleptika eine regelrechte

Metabolismus und über den Beitrag der einzelnen Metaboliten zum gesamten Wirkungsbild sind im allgemeinen nur bei Pharmaka vorhanden, die schon längere Jahre im Gebrauch sind. Diese Prozesse können verbindlich nur am Menschen selbst und nicht im Tierversuch geklärt werden. 1 Atosil, Eusedon, Promkiddi, Prothazin 2 Megaphen, nicht mehr im Handel 3 Melleril 4 Taractan, Truxal 5 Decentan 6 Taxilan

Berufsausübung beeinträchtigt ist; dies betrifft sowohl mechanische wie geistige Fähigkeiten.

396. Seite Chlorpromazin-Verwandte Um bei der großen Zahl von Chlorpromazin-Verwandten eine Übersicht zu gewinnen, ist es zweckmäßig, die Wirkungen dieser Mittel jeweils denen des Chlorpromazin als Vergleichssubstanz gegenüberzustellen. Dabei ist auch hier wie in allen anderen Fällen zu beachten, daß eine Wirksamkeit in kleineren Dosen noch nicht eine bessere klinische Brauchbarkeit bedeuten muß. Immerhin zeigt sich bei manchen Substanzen eine bessere Wirkung gegen bestimmte "Zielsymptome". So werden die mehr apathischen und in sich gekehrten Patienten anscheinend erfolgreicher mit Piperazin-substituierten Chlorpromazin-Derivaten behandelt. Andererseits kann bei agitierten und besonders älteren psychotischen Kranken gerade die Dösigkeit von Nutzen sein, die durch Chlorpromazin und seine nicht-Piperazin-substituierten Verwandten hervorgerufen wird. Chlorpromazin-Verwandte ohne Piperazin-Substitution: Levomepromazin1 und Triflupromazin2 unterscheiden sich vom Chlorpromazin vor allem durch den Ersatz des Chlor-Atoms in Position 3 durch die Methoxy-Gruppe oder die TrifluormethanGruppe*. Hierdurch wird die Wirkqualität nicht wesentlich verändert, jedoch wirkt Triflupromazin etwas stärker als Chlorpromazin. Thioridazin3, dessen Seitenkette Teil eines Piperidin-Ringes ist, und Chlorprothixen4, das ein verändertes aromatisches Ringsystem aufweist (Thioxanthen, s. Formel), besitzen im Vergleich zu Chlorpromazin ein etwas verändertes Wirkungsspektrum bei etwa gleicher Wirkungsstärke. Beide Substanzen haben eine thymoleptische Wirkungskomponente (Abb. 131) und sind weniger stark dämpfend wirksam. Neben der antipsychotischen Therapie finden diese beiden Pharmaka daher auch häufig Anwendung bei der Behandlung psychosomatischer Erkrankungen. Außer den üblichen für Neuroleptika typischen Nebenwirkungen werden nach längerer Behandlung mit Thioridazin Beeinträchtigungen des Sehvermögens und Einzelfälle von Retinopathia pigmentosa berichtet. Die Piperazin-substituierten Phenothiazin-Derivate sind auf die Dosis bezogen

* In mehreren Arzneimittelgruppen finden sich dafür Beispiele, daß ein Chlor-Atom an einem Aromaten durch eine CF3-Gruppe ersetzt werden kann, ohne die Wirkqualität wesentlich zu verändern. 1 Neurocil 2 Psyquil 3 Mellerid 4 Taractan, Truxal 5 Taxilan 6 Decentan 7 Dapotum, Lyogen, Omca 8 Haldol ferner Buteridol, Duraperidol, Sigaperidol<+

neuroleptisch und auch antiemetisch wirksamer als Chlorpromazin und die obengenannten Chlorpromazin-Verwandten. Die antipsychotische Wirkung ist stark ausgeprägt. Die Kranken werden trotz allgemeiner Beruhigung weniger schläfrig als nach entsprechend wirksamen Dosen der nicht Piperazin-substituierten Verbindungen. Die antiemetische Wirkung schließt im Gegensatz zu Chlorpromazin auch die Bewegungskrankheiten ein. Die Nebenwirkungen von seiten des vegetativen Systems sind schwächer, von seiten des extrapyramidalen Systems stärker ausgeprägt als bei Chlorpromazin. Allergische Erscheinungen treten seltener auf. Gebräuchliche Piperazin-substituierte Neuroleptika sind Perazin5, das einem in der Seitenkette substituierten Promazin entspricht, Perphenazin6, ein substituiertes Chlorpromazin, und Fluphenazin7, in dem das Chlor-Atom im Ringsystem des Perphenazin durch die - CF3-Gruppe ersetzt ist. In der genannten Reihenfolge nimmt die absolute Wirksamkeit zu (Tab. 24). Größere Unterschiede in der Wirkqualität bestehen zwischen diesen Substanzen nicht. 397. Seite Depot-Präparate. Durch geeignete galenische Zubereitung läßt sich eine langsame Abgabe aus einem intramuskulären Depot erreichen, so daß ein ausreichender therapeutischer Blutspiegel über einige Wochen gewährleistet ist. Perphenazin und Fluphenazin liegen als derartige Präparate vor, nämlich Perphenazin-enantat und Fluphenazindecanoat. Die Wirkdauer beträgt zwischen 2 und 4 Wochen. Diese Zubereitungen sind für die Fortführung einer antipsychotischen Therapie unter ambulanten Bedingungen geeignet. Im Gegensatz zu der Langzeittherapie mit oralen "LangzeitNeuroleptika" (wie Pimozid) hat die Therapie mit den Injektionspräparaten den Vorteil, daß die Zufuhr der Arzneimittel kontrollierbar ist. Der Nachteil der Therapie mit Depotpräparaten oder langwirksamen Pharmaka (wie Fluspirilen, s.u.) besteht darin, daß trotz Unterbrechung der Medikation auch die Nebenwirkungen nur sehr langsam abklingen.

Zahlreiche weitere Neuroleptika sind im Handel erhältlich, ohne daß ihre Notwendigkeit und ihr besonderer Wert nachgewiesen wurde. Es ist zweckmäßig, sich auf einige bekannte und wohluntersuchte Präparate zu beschränken. Haloperidol liegt in Form des Decanoates auch als Depotpräparat vor; dieses muß alle 4 Wochen intramuskulär injiziert werden. Wie immer bei Depot-Zubereitungen steht dem Vorteil der seltenen Arzneimittelzufuhr der Nachteil gegenüber, daß beim Auftreten von Nebenwirkungen, (in diesem Falle z.B. extrapyramidale Störungen) die Arzneimittelwirkung nicht sofort, sondern nur mit sehr langer Latenz abklingt.

Butyrophenone Bestimmte Butyrophenon-Derivate besitzen grundsätzlich ähnliche Wirkungen wie die Chlorpromazin-Verwandten. Ein Prototyp dieser Verbindungsklasse ist Haloperidol8. Im Vergleich zu Chlorpromazin sind bei äquieffektivem antipsychotischem Effekt die vegetativen Nebenwirkungen zurückgedrängt, während die Tendenz zur Auslösung extrapyramidaler Störungen größer zu sein scheint. Haloperidol besitzt ebenfalls die zwei typischen Wirkungen der oben besprochenen Neuroleptika. Akut nach Zufuhr tritt ein anxiolytisch-distanzierender, erregungsdämpfender Effekt auf, die sedative Wirkkomponente ist vergleichsweise geringer ausgeprägt. Der antipsychotische Effekt stellt sich nach längerer Zufuhr ein und kann

398. Seite stärker sein als nach Chlorpromazin. Die Störungen der extrapyramidalen Motorik sind vornehmlich den dyskinetischen Syndromen zuzuordnen. Diese Beeinträchtigung kann auch schon nach kurzfristiger Zufuhr von Haloperidol vorkommen und ist im allgemeinen abhängig von der Höhe der Dosis. Alte Patienten sind in dieser Hinsicht nicht stärker gefährdet als jüngere. Haloperidol wird enteral gut resorbiert und langsam eliminiert. Auf die besondere Bedeutung von Haloperidol zur Behandlung cerebralsklerotischer Erregungszustände sei hingewiesen (S. 365). Wie bei den PhenothiazinDerivaten liegt eine Reihe von ButyrophenonDerivaten vor, die sich in der Wirkungsstärke und qualität unterscheiden. Eine schwach wirksame Verbindung ist Melperon4, bei dem die Tagesdosierung im Bereich von 100-150 mg liegt. Ein antipsychotischer Effekt kann nicht ausgenutzt werden; die Substanz eignet sich für eine sedierende, anxiolytische, erregungsdämpfende Therapie. Ähnlich zu beurteilen ist Pipamperon5. Dem Haloperidol chemisch und pharmakologisch nahe verwandt ist Droperidol6. Die intravenöse Applikation dieser Substanz löst typische neuroleptische Wirkungen wie Sedierung, Anxiolyse, Distanzierung gegenüber der Umwelt, daneben aber auch, insbesondere bei zu langsamer Applikation, kateleptische Zustände aus, die die Patienten in den Zustand psychischer und physischer Unruhe versetzen können ("Neuroleptisches Durchgangssyndrom"). Neben den neuroleptischen besitzt Droperidol auch alpha-adrenolytische (Gefäßerweiterung mit Blutdruckabfall) und antiemetische Wirkungen. Nach intravenöser Injektion oder Infusion von Dosen zwischen 12,5 und 25 mg treten die Wirkungen von Droperidol im Verlaufe einiger Minuten rasch ein und klingen erst innerhalb von etwa 10 Stunden ab, obwohl die Eliminations-Halbwertszeit aus dem Plasma nur 2-3 Stunden beträgt. Man macht hierfür eine langsame Dissoziation von Bindungsstellen im ZNS verantwortlich. Die kinetischen Eigenschaften

Haloperidol1 4-[4`-(4``-Chlorphenyl)4'-hydroxy-piperidino]-4```-fluorbutyrophenon Bromperidol2 enthält statt des p-Chlorphenyl-einen pBromphenyl-Substituenten Fluspirilen3 ein "Butyrophenon-Analogon" (Ersatz des Ketosauerstoffs durch einen weiteren p-Fluor-Phenyl-Rest und ein Wasserstoff-Atom) Erst wenn der Substituent am Piperidin-Ring (s. obige Formeln) aromatischen und ausreichend hydrophoben Charakter besitzt, nimmt die Wirkungsstärke zu, und die antipsychotische Wirkung kann ausgenutzt werden; die Tagesdosierung liegt zwischen 0,5 und 20 mg. So sind Bromperidol2 (auch als Decanoat als Depotpräparat), Trifluperidol8 und Benperidol9 in Wirkungsstärke und antypsychotischer Wirksamkeit etwa mit Haloperidol vergleichbar und besitzen dasselbe Indikationsgebiet sowie vergleichbare Nebenwirkungen.

bedingen, daß Droperidol ausschließlich bei der Neuroleptanästhesie und -analgesie in Kombination mit Opiaten Verwendung findet (S. 379). Wird im Butyrophenon das Sauerstoff-Atom ersetzt durch eine zweite p-Fluorphenyl-Gruppe, ergeben sich Neuroleptika mit besonders starker und langdauernder Wirkung. Diese Verbindungen werden nicht zur akuten Therapie verwendet, sondern zur Langzeitbehandlung schizophrener Psychotiker. Ihre Wirkqualität entspricht etwa der von Haloperidol, der Effekt tritt langsam ein. Für die Dauertherapie müssen von Pimozid7 1-3 mg per os pro Tag und von Fluspirilen3 eine wöchentliche intramuskuläre Injektion von 2-6 mg gegeben werden, um einen gleichmäßigen antipsychotischen Effekt zu unterhalten. Bei der Applikation von Fluspirilen ist auf tiefe intragluteale Injektion zu achten, da mit Gewebsschädigung und Nekrosen gerechnet werden muß. Durch diese Substanzen ist die Dauerbehandlung ambulanter Patienten erleichtert worden. Allerdings muß berücksichtigt werden, daß bei dieser Patientengruppedie Zuverlässigkeit bezüglich der Pharmakon-Zufuhr zu wünschen übrig läßt. 399. Seite Neuroleptisch wirkende Substanzen mit anderer Struktur. Auch Substanzen, die keine chemische Verwantschaft mit Chlorpromazin und mit Haloperidol aufweisen, können manchen Symptome, wie sie bei einem schizophrenen Schub auftreten, günstig beeinflussen. Hier sind zwei Verbindungen zu nennen, nämlich Sulpirid10 und Remoxiprid11, die als Dopamin-D2-Antagonisten in bestimmten Regionen des Zentralnervensystems wirken. Sulpirid, das schon länger bekannt ist, besitzt antiemetische Wirkungen und ist ebenso wie Remoxiprid chemisch mit Metoclopramid verwandt. Es muß hier noch eine weitere Substanz genannt werden, die ausgeprägte antipsychotische Wirkung bei schwer zu behandelten psychotischen Schüben aufweist. Es handelt sich um Clozapin12, das chemisch ebenfalls nicht in die zwei Klassen paßt und dessen "Rezeptor-Affinitäten" von den Phenothiazinen und Butyrophenonen abweichen.

Sulpirid, vgl. mit der Formel von Metoclopramid S. . Remoxiprid ist am Phenylring folgendermaßen substituiert: 2, 6-Di-Methoxy-3-Brom Es muß hier noch eine weitere Substanz genannt werden, die ausgeprägte antipsychotische Wirkung bei schwer zu behandelten psychotischen Schüben aufweist. Es handelt sich um Clozapin2, das chemisch ebenfalls nicht in die zwei Klassen paßt und dessen "RezeptorAffinitäten" von den Phenothiazinen und Butyrophenonen abweichen. So bevorzugt es unter den DopaminRezeptoren den Subtyp D4. Leider ist die Anwendung von Clozapin durch das häufige Auftreten (1-2% der Patienten) von Agranulozytose belastet, dagegen scheint es keine extrapyramidale Nebenwirkungen

So bevorzugt es unter den Dopamin-Rezeptoren den Subtyp D4. Leider ist die Anwendung von Clozapin durch das häufige Auftreten (1-2% der Patienten) von Agranulozytose belastet, dagegen scheint es keine extrapyramidale Nebenwirkungen auszulösen. Beurteilung der Neuroleptika als antipsychotische Therapeutika. Die Schizophrenie ist eine der schwersten Erkrankungen, die einen Menschen treffen kann. Ihre Ursache ist unbekannt, eine Heilung des unbekannten, zugrundeliegenden Prozesses ist bisher nicht möglich. Die Neuroleptika sind aber in der Lage, die psychotischen Symptome abzumildern und damit dem Kranken Erleichterung zu bringen. Damit kann häufig die Hospitalisierungszeit abgekürzt und die Eingliederung des Kranken in sein heimatliches Milieu erleichtert werden. Gleichzeitig kann die Dauer psychotischer Schübe bei schizophrenen Patienten verkürzt werden. Auch wenn die Neuroleptika keine kausale Heilmittel darstellen, sollte ihr Wert nicht gering eingeschätzt werden.

auszulösen. 1 Haldol ferner Buteridol, Duraperidol, Sigaperidol<+ 2 Impromen, Tesoprel 3 Imap 4 Eunerpan 5 Dipiperon 6 Dehydrobenzperidol 7 Antalon, Orap 8 Triperidol 9 Glianimon 10 Dogmatil und andere 11 Roxiam 12 Alemoxan, Leponex

400. Seite 6.2 Antidepressive Therapie Thymoleptika heben die Stimmungslage bei Depressionen unterschiedlicher Ursache. Die Wirkung bildet sich mit einer Latenz von Wochen aus und betrifft nur psychisch Kranke. Von dem antidepressiven Effekt sind akute Wirkungen zu trennen, die auch bei psychisch Gesunden auftreten (allgemeine Dämpfung und vegetative Nebenwirkungen). Gemeinsam ist den Substanzen im Prinzip eine Hemmung der neuronalen Rückaufnahme von biogenen Aminen (Noradrenalin, Dopamin, Serotonin) und eine Blockade von Rezeptoren (z.B. Muscarin-Rezeptoren). Dies sind akute Effekte; die antidepressive Wirkung mag auf einer adaptativen Anpassung des ZNS beruhen. Trizyklische Antidepressiva: Prototypen sind Imipramin, Desipramin (mit antriebssteigernder Wirkkomponente), Copy>Amitriptylin (neuroleptisch dämpfend). Wirkstoffe mit abweichender Struktur wie z.B. Fluoxetin unterscheiden sich in einigen Aspekten von den trizyklischen Antidepressiva und sind therapeutisch von untergeordneter Bedeutung. MAO-Hemmstoffe wirken vorwiegend antriebssteigernd, ihr Indikationsgebiet ist auf gehemmte Depressionen beschränkt. Beispiel: Moclobemid, ein reversibler Hemmstoff der MAO vom Typ A. Lithium-Ionen, ständig gegeben, beugen depressiven oder manischen Schüben vor; erst nach Monaten macht sich der Effekt bemerkbar. In einer manischen Phase angewandt, bessern sie den Zustand in 1-2 Wochen. Die therapeutische Breite ist gering. 6.2 Antidepressive Therapie Thymoleptika heben die Stimmungslage bei Depressionen unterschiedlicher Ursache. Die Wirkung bildet sich mit einer Latenz von Wochen aus und betrifft nur psychisch Kranke. Von dem antidepressiven Effekt sind akute Wirkungen zu trennen, die auch bei psychisch Gesunden auftreten (allgemeine Dämpfung und vegetative Nebenwirkungen). Gemeinsam ist den Substanzen im Prinzip eine Hemmung der neuronalen

Thymoleptika Imipramin1 5-(3`Dimethylamino-propyl)-10, 11-dihydro5H-dibenzo-[b; f]-azepin. Desipramin7 besitzt nur eine Methyl-Gruppe am Stickstoff der Seitenkette Amitriptylin2 5-(3'-Dimethylamino-propyliden)-10, 11-dihydro-5H-dibenzo-[b; d]cycloheptatrien 1 Pryleugan, Tofranil 2 Amineurin, Laroxyl, Novoprotect, Saroten 3 Ludiomil ferner Aneural, Depressase, Deprilept Kanopan, Mapro-Gry, Mapro-Lu, MaproTablinen, Psymion 4 Prisma, Tolvin 5 Sandomigran, Mosegor 6 Zaditen ferner Astifat, Duratifen, Ketof, 7 Pertofran, Petylyl

Rückaufnahme von biogenen Aminen (Noradrenalin, Dopamin, Serotonin) und eine Blockade von Rezeptoren (z.B. Muscarin-Rezeptoren). Dies sind akute Effekte; die antidepressive Wirkung mag auf einer adaptativen Anpassung des ZNS beruhen. Trizyklische Antidepressiva: Prototypen sind Imipramin, Desipramin (mit antriebssteigernder Wirkkomponente), Amitriptylin (neuroleptisch dämpfend). Wirkstoffe mit abweichender Struktur wie z.B. Fluoxetin unterscheiden sich in einigen Aspekten von den trizyklischen Antidepressiva und sind therapeutisch von untergeordneter Bedeutung. MAO-Hemmstoffe wirken vorwiegend antriebssteigernd, ihr Indikationsgebiet ist auf gehemmte Depressionen beschränkt. Beispiel: Moclobemid, ein reversibler Hemmstoff der MAO vom Typ A. Lithium-Ionen, ständig gegeben, beugen depressiven oder manischen Schüben vor; erst nach Monaten macht sich der Effekt bemerkbar. In einer manischen Phase angewandt, bessern sie den Zustand in 1-2 Wochen. Die therapeutische Breite ist gering. Depressionen können psychogen (z.B. reaktiv, neurotisch) und organisch (z.B. Involution, Infektionen, endokrine Störungen) bedingt sein; sie sind vor allem ein Hauptsymptom der Zyklothymie: endogene Depression. Das Ausmaß und die Qualität einer depressiven Phase hängen von ihrer "Ursache" ab und erstrecken sich von einer überschießenden Reaktion, die vom Gesunden wenigstens noch nachempfunden werden kann, bis zur endogenen Melancholie, die nicht mehr nachempfindbar ist. Das Ziel einer Pharmakotherapie besteht in der Anhebung der mehr oder minder herabgesetzten Grundstimmung. Die betreffenden Arzneimittel finden daher nicht nur Anwendung in der Psychiatrie zur Behandlung endogener und neurotischer Depressionen, sondern auch in anderen Disziplinen, wenn depressive Verstimmungen im Rahmen anderer Erkrankungen auftreten oder ihre Ursache sind. Arzneimittel, die in der Lage sind, eine pathologisch gesenkte Stimmung anzuheben, werden als Thymoleptika bezeichnet. Chemisch handelt es sich vorwiegend um Substanzen mit 3 konjugierten Ringen und einer Propylamin-Seitenkette: trizyklische Antidepressiva. Es sind auch

Substanzen im Handel, die einen andersartigen chemischen Aufbau besitzen (s.u.). Wenn diese überwiegend antriebssteigernd wirken, werden sie als Thymeretika bezeichnet. Ob es sinnvoll ist, bei den nicht-psychotischen Verstimmungszuständen primär Thymoleptika anzuwenden, ist fraglich. Bei organisch 401. Seite bedingten Depressionen ist zuerst an eine kausale Therapie des somatischen Leidens zu denken, während bei psychogenen depressiven Verstimmungen (z.B. bei Neurosen) eine Psychotherapie kausal sein kann. Nach allgemeiner Erfahrung werden Thymoleptika bei nichtpsychotischen depressiven Verstimmungen zu häufig und und unzureichend begründet gegeben. Die trizyklischen Antidepressiva zeigen, ebenso wie die Neuroleptika, zwei unterscheidbare Wirkungen: 1. Einen bei psychisch Gesunden und bei Depressiven sofort der durch Beruhigung, Schläfrigkeit, Verminderung der geistigen und körperlichen Aktivität charakterisiert ist. Außerdem treten Veränderungen vegetativer Funktionen ein, die vorwiegend auf einer cholinolytischen Wirkung beruhen. 2. Bei Zufuhr über einige Wochen bildet sich der antipsychotische Effekt aus, der nur bei pathologisch gesenkter Stimmungslage zu beobachten ist. Unter dieser Therapie kann die Schwere und Dauer einer depressiven Phase günstig beeinflußt werden. Der Mechanismus der antidepressiven Wirkung kann nicht befriedigend erklärt werden. Alle Antidepressiva beeinflussen den Stoffwechsel der Überträgersubstanzen im Zentralnervensystem. So hemmen sie die Inaktivierung biogener Amine (Noradrenalin, Dopamin, Serotonin) und wirken als RezeptorAntagonisten. Dies sind jedoch akute Effekte, die abhängig sind von der aktuellen Konzentration der Pharmaka. Die antidepressive Wirkung tritt dagegen erst nach längerer Behandlungsdauer ein. In Fällen, in denen eine Stimmungsaufhellung nicht zu erreichen ist, bewährt sich manchmal die zusätzliche Gabe von Lithium-Salzen.

Maprotilin3 Mianserin4 Maprotilin3 und Mianserin4 sind formal tetrazyklisch und nicht trizyklisch wie die Mehrzahl der Antidepressiva. Bei genauerer Betrachtung unterscheidet sich die Struktur nicht prinzipiell von den trizyklischen Antidepressiva, denn im Maprotilin-Molekül ist die senkrechte Stellung von Ringen zueinander (S. 388) durch die Einführung eines vierten Ringes erreicht, statt durch den üblichen zentralen 7-gliedrigen Ring. Bei Mianserin findet sich die Seitenkette in versteckter Form in dem vierten Ring wieder. Es überrascht also nicht, daß das pharmakologische Wirkungsbild sich nicht grundsätzlich von dem der trizyklischen Antidepressiva unterscheidet. Nach Mianserin-Zufuhr werden häufiger Agranulozytosen beobachtet als nach Behandlung mit anderen Antidepressiva. Wie oben ausgeführt wurde, sind die Psychopharmaka des trizyklischen Typs nahe verwandt mit den Antihistaminika, besitzen antagonistische Wirkungen gegen Serotonin und andere Überträgersubstanzen und beeinflussen deren Umsatz. Da eine Reihe von Erkrankungen wie die Migräne und das Asthma bronchiale psychovegetative Komponenten besitzen kann, wurden Substanzen entwickelt, die einerseits psychopharmakologische Wirkungen aufweisen und andererseits mit den Überträgersubstanzen interferieren. Typische Beispiele für Pharmaka mit diesem Doppelcharakter (somatisch und psychisch) sind das "Migränemittel" bzw. der

Trizyklische Antidepressiva Prototyp dieser Arzneimittelgruppe ist Imipramin1. Der unmittelbare Effekt nach Gabe von Imipramin (25 mg mehrmals täglich) ist charakterisiert durch eine Sedierung und Einschränkung der geistigen und körperlichen Aktivität als Ausdruck einer zentralnervösen Dämpfung. Diese Wirkung wird durch gleichzeitige Aufnahme von Alkohol verstärkt. Am Anfang der Therapie kann der dämpfende Effekt von den Patienten durchaus als unangenehm empfunden werden und eine ängstliche Stimmungslage verschlimmern. Dieser akute Effekt ist der Initialwirkung von Neuroleptika ähnlich, es fehlt jedoch weitgehend die distanzierendanxiolytische Wirkkomponente. Ebenfalls wie bei den Neuroleptika sind Störungen in der Funktion des vegetativen Systems zu beobachten: orthostatische Hypotensionen, Tachykardien, Änderung im Elektrokardiogramm (Abflachung der T-Welle), Trockenheit der Mund- und Nasenschleimhaut, Verschlechterung einer myokardialen Insuffizienz, Blasenentleerungs-Störungen. Diese akuten Wirkungen treten unabhängig vom psychischen Status der Patienten auf. Nach längerer Zufuhr von Imipramin bildet sich die eigentliche thymoleptische Wirkung aus: Die pathologisch gesenkte Stimmungslage wird angehoben. Bei Menschen mit normaler Stimmungslage ist eine entsprechende Anhebung nicht zu beobachten (keine euphorisierende Wirkung beim Gesunden, allerdings ist bei

"Appetitanreger" Pizotifen5 und das "Asthmamittel" Ketotifen6. Es ist falsch, diese Substanzen als einfache Antagonisten von Überträgersubstanzen aufzufassen und einzuordnen, da sie in ihren Wirkungen und Nebenwirkungen durchaus Psychopharmakon-Charakter besitzen. Ketotifen Pizotifen

402. Seite Polytoxikomanen ein Mißbrauch von Amitriptylin beschrieben worden). Aufgrund dieser stimmungsaufhellenden, depressionslösenden Wirkung können die Schwere und Dauer einer depressiven Phase günstig beeinflußt werden. Hierin besteht der eigentlich antipsychotische Effekt und der Nutzen dieser Arzneimittelgruppe bei der Behandlung endogener Depressionen. Nach dem Abklingen einer depressiven Phase soll die Therapie mit Antidepressiva noch für längere Zeit fortgesetzt werden, weil damit ein möglicher Rückfall hinausgezögert oder vermieden wird. Bei chronischer Zufuhr von Imipramin treten die akut zu beobachtenden Wirkungen in den Hintergrund, so daß bei entsprechenden Patienten die stimmungsaufhellende Wirkung überwiegt. Dagegen können sich andere Nebenwirkungen ausbilden, wie Obstipation, Miktionsstörungen, Sehstörungen, Tremor, delirante Zustände. Die Neigung, ein Parkinsonoid hervorzurufen, ist wesentlich geringer als nach Zufuhr von Neuroleptika. Allergische Reaktionen sind selten, Fälle von cholestatischer Hepatose und Knochenmarkschädigungen sind beobachtet worden. Ein abruptes Absetzen einer langdauernden Therapie mit hohen Dosen ist zu vermeiden, da Entzugssymptome auftreten können. Die schweren akuten Vergiftungen, die nach Suizidversuchen und akzidentiell bei Kindern beobachtet werden konnten, sind durch Bewußtlosigkeit, choreatisch-athetotische Zustände, Krämpfe, Tachykardie, Arrhythmien und andere Zeichen eines überhöhten Sympathikotonus gekennzeichnet. Die schnelle Gabe des zentral gängigen Cholinesterase-Hemmstoffes Physostigmin1 kann sich als günstig erweisen. Die Injektionen müssen eventuell nach kurzer Zeit wiederholt werden, da Physostigmin in etwa 2 Stunden eliminiert ist. Die Dosierung (0,5 bis 2,0 mg i.v.) und die Injektionsintervalle müssen sich nach dem Effekt richten (Herzfrequenz beobachten). Die Dosierung von Imipramin liegt bei 100-150 mg täglich. Der therapeutische Effekt ist im allgemeinen der Höhe des Blutspiegels gut korreliert, die Höhe

Die Gabe von Physostigmin scheint nicht bei jeder Vergiftung mit einem Antidepressivum günstige Auswirkungen zu haben. Bei einer akuten Intoxikation mit dem tetrazyklischen Maprotilin treten nach Physostigmin-Zufuhr gehäuft Krämpfe auf, die ohnehin typisch für eine Maprotilin-Vergiftung sind. Krämpfe treten nicht nur bei akuten Vergiftungen auf, sondern können auch bei normaler Dosierung bei langdauernder Behandlung vorkommen. So wird für Clomipramin berichtet, daß bei einer Dosierung von 250 mg/die weniger 0,48% der Patienten und bei einer Dosierung über 250 mg/die 2,1% der Patienten KrampfAnfälle bekommen haben. 1 Anticholium 2 Anafranil, Hydiphen 3 Noveril 4 Ludiomil und weitere 5 Prisma, Tolvin 6 Nortrilen 7 Pertofran, Petylyl 8 Gamonil 9 Laroxyl, Saroten und weitere 10 Insidon 11 Herphonal, Stangyl 12 Aponal, Sinquan 13 Taractan, Truxal 14 Melleril

des Blutspiegels schwankt aber bei gleichem Dosierungsschema interindividuell sehr stark. So konnte in einer Untersuchung gezeigt werden, daß der benötigte Plasmaspiegel zwischen 550 und 900 nmol/l lag; um diese Plasma-Konzentrationen zu erreichen, waren Dosierungen zwischen 50 und 400 mg pro Tag notwendig. Die Dosierung der Substanzen sollte daher weniger an einem starren Schema als am Effekt bzw. an den Nebenwirkungen orientiert werden. Nach oraler Gabe wird Imipramin gut resorbiert. Der metabolische Abbau erfolgt durch Demethylierung am Stickstoff (es entsteht Desmethylimipramin = Desipramin), Hydroxylierung am Ringsystem, was zu einer biologischen Inaktivierung führt, und Konjugation dieser HydroxyGruppe mit Glucuronsäure. Die Substanzen werden mit dem Urin und den Fäzes ausgeschieden. Die Eliminations-Halbswertszeit aus dem Plasma liegt zwischen 9 und 24 Stunden, was die individuell stark schwankenden Gleichgewichtsblutspiegel erklärt. 403. Seite Kontraindikationen von Imipramin sind: agitiert ängstliche Depressionen mit Suizidgefahr, akute Vergiftungen mit Alkohol, Hypnotika und Opiaten, ferner Engwinkel-Glaukom, Prostata-Adenom, Herz-, Leberund Nierenschädigung. Unterschiede zwischen den verschiedenen trizyklischen Antidepressiva Imipramin und einige weitere Verbindungen besitzen eine antipsychotische, depressionslösende Wirkung, die bei längerdauernder Zufuhr nachweisbar wird. Diese Gruppe, zu der folgende Pharmaka gehören, Clomipramin2, Dibenzepin3, Maprotilin4 und Mianserin5, nimmt eine mittlere Stellung ein, wie es in Abb. 132 dargestellt ist. Neben der antipsychotischen Wirkung besitzen diese Substanzen akut nachweisbare, relativ schwach ausgeprägte sowohl antriebssteigernde als auch dämpfende Eigenschaften. Da Mianserin nur schwach ausgeprägte cholinolytische Wirksamkeit besitzt, kann es bei Patienten angewendet werden,

Abb. 132 Vereinfachte Darstellung der Wirkqualitäten von Psychopharmaka mit antidepressiven (farbig), neuroleptisch-dämpfenden (schwarz) und antriebssteigernden (schraffiert) Eigenschaften. Die antidepressive Wirkung tritt nur bei chronischer Gabe auf

bei denen die Atropin-artigen Nebenwirkungen von Imipramin oder anderen Substanzen dieser Gruppe zu stark sind. Bei Zwangsneurosen, die sonst nicht zu beeinflussen sind, soll Clomipramin (in hoher Dosierung) eine günstige Wirkung besitzen. Das Wirkungsspektrum dieser Mittelgruppe kann in zwei Richtungen verändert werden. Unter einem gewissen Verlust an antipsychotischer Wirksamkeit kann die antriebssteigernde Eigenschaft verstärkt werden, gleichzeitig verlieren diese Pharmaka ihren dämpfenden Einfluß. In der Reihenfolge zunehmender Antriebssteigerung sind zu nennen (Abb. 132) Protriptylin, Nortriptylin6 und Desipramin7. Lofepramin8 wird im Körper zu Desipramin metabolisiert. In der anderen Richtung auf fehlende Antriebssteigerung, zunehmende neuroleptisch-dämpfende und abnehmende antidepressive Eigenschaften sind aufzuzählen: Melitracen, Amitriptylin9, Opipramol10, Trimipramin11, Doxepin12 und schließlich die bereits zu den Neuroleptika zu zählenden Substanzen Chlorprothixen13 und Thioridazin14.

404. Seite Die Thymoleptika interferieren akut mit der Wiederaufnahme von Überträgersubstanzen in Nervenzellen. Diejenigen Substanzen, bei denen die Antriebssteigerung im Vordergrund steht, beeinträchtigen - so scheint es - besonders die Wiederaufnahme von Noradrenalin, so z.B. Desipramin. Bei den dämpfenden Thymoleptika steht die Hemmung der Serotonin-Aufnahme im Vordergrund, z.B. beim Amitriptylin. Dies gilt für die akuten Effekte, ein Zusammenhang mit der eigentlichen antidepressiven Wirkung ist fraglich. Fluoxetin hingegen hemmt besonders die SerotoninRückaufnahme, wirkt aber nicht sedierend. Thymeretika Eine Reihe von Substanzen wirkt nicht eigentlich stimmungsaufhellend wie es typisch für die Thymoleptika ist, sondern wirkt vorwiegend antriebsteigernd bei depressiven Verstimmungszuständen. Bei endogenen Depressionen ist eine alleinige Therapie mit antriebssteigernden Mitteln allerdings kontraindiziert, da die Suizidgefahr gesteigert wird. Thymeretika sind also hauptsächlich geeignet, um antriebsarme Zustände bei reaktiven und AltersDepressionen zu behandeln. MonoaminoxidaseHemmstoffe. Thymeretische Wirkungen besitzen einige Substanzen, die in vitro und in vivo beide Typen der Monoaminoxidase hemmen und chemisch dem Amphetamin verwandt sind. Sie haben kaum eine therapeutische Bedeutung bei der Behandlung von Depressionen, lediglich Tranylcypromin1 ist noch im Handel erhältlich. Bei Patienten, die mit unspezifischen Monoaminoxidase-Hemmstoffen behandelt werden, können biogene Amine, die in der Nahrung enthalten sind und normalerweise abgebaut werden, zu gefährlichen Blutdruckkrisen führen. So sind nach dem Genuß von Käse, bestimmten Weinsorten, besonders Chianti, extreme Blutdrucksteigerungen beschrieben worden; analoge Erscheinungen wurden nach Zufuhr therapeutischer Dosen von Sympathomimetika und auch von L-Dopa beobachtet. Moclobemid2 ist eine neueingeführte Substanz. Sie hemmt reversibel nur die

Viloxazin3, Fluvoxamin4N5 sind Substanzen mit abweichendem chemischen Aufbau (s. Formeln). Sie hemmen die zelluläre Aufnahme von biogenen Aminen. Eine Affinität zu spezifischen Rezeptoren wie den parasympathischen AcetylcholinRezeptoren ist offenbar kaum vorhanden, daher treten vegetative Nebenwirkungen weniger häufig auf als bei den trizyklischen Antidepressiva. Im Wirkungsbild ist auch eine antriebssteigernde Komponente enthalten. Von Fluvoxamin ist berichtet worden, daß er Krämpfe auszulösen vermag. Es soll daher nicht bei Patienten mit einer "Krampfanamnese" angewendet werden. Ob diese Verbindungen eine echte stimmungsaufhellende Wirkung besitzen, ist im Augenblick noch fraglich. Die antriebsteigernde Wirkung kann sich möglicherweise auf Altersdepressionen und reaktive Verstimmungen günstig auswirken. Die Wirkung wäre dann eher als thymeretisch zu bezeichnen. Zu Trazodon s. Seite 417.

Monoaminoxidase vom Typ A, die vorwiegend im ZNS Bedeutung besitzt. Moclobemid wird besser vertragen als Tranylcypromin, diätetische Restriktionen scheinen nicht nötig zu sein. Moclobemid eignet sich offenbar recht gut zur Behandlung gehemmter Formen der endogenen Depression. Aber es bleibt abzuwarten, wie sich dieses neue Thymeretikum bewährt. Lithium Lithium-Ionen haben bei normalen Menschen in therapeutischen Dosen keine psychotrope Wirkung. Lithium-Ionen dringen wie Natrium-Ionen leicht in die Zellen ein, können aber nur sehr langsam wieder herausgepumpt werden. Dadurch bildet sich mit der Zeit ein Lithium-IonenGradient aus, der geringer ist als der von NatriumIonen. Lithium-Ionen beeinflussen das Verhalten von Überträgerstoffen in verschiedenen Abschnitten des Zentralnerven405. Seite systems. Auch intrazelluläre Transformationsvorgänge sollen von Lithium-Ionen moduliert werden. Eine Erklärung für die therapeutische Wirkung geben diese Befunde nicht. Wirkung bei Psychosen. Die Zufuhr von Lithium in Form von Salzen hat sich zur Prophylaxe rezidivierender manisch-depressiver Zustände in vielen Fällen bewährt. Die Phasenfrequenz nimmt ab. Lithium ist ferner, am besten in Kombination mit einem Neuroleptikum, zur Therapie akuter Manien wirksam. Wenn bei endogenen Depressionen trizyklische Antidepressiva keine oder keine ausreichende Wirkung entfalten, kann die zusätzliche Gabe von Lithium-Salzen hilfreich sein. Schizophrene Krankheitsbilder lassen sich nicht beeinflussen. Die manischen Symptome werden ohne Beeinträchtigung der normalen psychischen Funktionen abgeschwächt. Der Patient wird nicht schläfrig, bei einer manisch bedingten Insomnia bessert Lithium das Schlafvermögen. Die volle Wirksamkeit entwickelt sich nach 6- bis 10tägiger, die Rezidiv-verhindernde Wirkung erst nach 6- bis 12monatiger Lithium-Zufuhr. Pharmakokinetik. Lithium-Ionen werden nach oraler Zufuhr gut

Das natürlich vorkommende Lithium besteht aus Li (92,6%) und 7Li (7, 4%). Die Radii der Hydratationshüllen sind nicht identisch, weil sich die Veränderung des Verhältnisses von Ladung zu Masse bei diesen leichten Atomen besonders bemerkbar macht. 1 Jatrosom N, Parnate 2 Aurorix 3 Vivalan 4 Fevarin 5 Fluctin 6 Hypnorex-retard (als Carbonat), Lithiumaspartat, Lithium-Duriles (als Sulfat), Lithiumorotat, Quilonum (als Acetat)

resorbiert. Die maximale Plasma-Konzentration ist nach 1-3 Stunden erreicht, gefolgt von einem steilen, 5-6 Stunden dauernden Abfall und einer langsameren Elimination in den nächsten 10-14 Tagen. Die Hälfte einer Dosis von Lithium wird in 24 Stunden ausgeschieden. Manches spricht dafür, daß der zweite Teil der Kurve die Elimination von intrazellulärem Lithium reflektiert. Die Hauptmenge des Lithium wird renal ausgeschieden. Dosierung. Die Dosierung muß individuell angepaßt werden. Die Prophylaxe und die Therapie erfordern eine Dosierung eines Lithium-Salzes6, die zu einem Plasmaspiegel von 0,8-1,2 mmol/l führt. Dieser Plasmaspiegel muß während der gesamten Therapiedauer durch entsprechende Dosierung aufrechterhalten bleiben. Die Plasmaspiegel sind immer wieder zu kontrollieren, und zwar jeweils morgens vor der ersten Lithium-Gabe. Jede Beeinträchtigung der Nierenfunktion, auch medikamentös bedingt, kann zum Rückstau von Lithium Anlaß geben. Nebenwirkungen. Da die therapeutische Breite gering ist, müssen die Nebenwirkungen besonders beachtet werden. Leichte Nebenwirkungen besonders am Anfang sollten nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung führen; Feinschlägiger Tremor, der auch später weiter anhalten kann, ist ziemlich häufig. Dieser Tremor läßt sich durch Gabe von Propranolol beseitigen, wenn keine Kontraindikation gegen diesen betaRezeptoren-Blocker besteht. Als weitere, meist leichte Nebenwirkungen sind zu nennen: gastrointestinale Störungen, Polyurie, Durstgefühl, Müdigkeit, leichte Muskelschwäche, Leukozytose, vorübergehende EKG-Veränderungen, die eine Unterbrechung der Therapie nicht erfordern. Ferner können auch eine Gewichtszunahme und in etwa 10% der Fälle eine euthyreote Struma auftreten, die am besten mit Gaben von Thyreoideahormon (S. 433) korrigiert werden kann. Bei einer

406. Seite akuten thyreotoxischen Krise kann die Gabe von Lithium-Salzen durch die sofort einsetzende "thyreostatische" Wirkung lebensrettend wirken. Toxische Nebenwirkungen treten auf bei LithiumPlasma-Konzentrationen von mehr als 1,4 mmol/l, meistens erst über 1,6 mmol/l; besonders bei Kaliumund Natrium-Mangel (nach starkem Schwitzen oder Erbrechen, nach Gebrauch von Saluretika) können schwere, eventuell tödliche Vergiftungen vorkommen: Verstärkung der oben geschilderten Symptome, vor allem grobschlägiger Tremor der Hände, Durchfälle, Krampfanfälle mit entsprechenden EEGVeränderungen, Ataxie, Rigor, Hypothyreose. Kontraindikationen. Das Vorliegen einer Herzoder Niereninsuffizienz erhöht das therapeutische Risiko erheblich. Bei jeder Störung des Natrium- und Kalium-Haushaltes, wie sie bei einer diätetischen Natrium-Restriktion oder bei chronischer Gabe von Saluretika oder anderen Pharmaka auftreten kann, verbietet sich die Anwendung von Lithium-Salzen. Eine bestehende Schwangerschaft ist ebenfalls als Kontraindikation anzusehen. Therapie der LithiumVergiftung. Das Ziel der Intoxikationsbehandlung muß darin bestehen, die Elimination von Lithium zu beschleunigen. Falls die Nieren ausreichend funktionstüchtig sind, ist eine forcierte Diurese durchzuführen; sonst kommt eine DialyseBehandlung in Frage. Während dieser Zeitspanne muß versucht werden, durch symptomatische Maßnahmen die vital bedrohenden Vergiftungsfolgen zu kompensieren, Natrium- und Kalium-Verlust sind unbedingt auszugleichen. 6.3 Anxiolytische Therapie Anxiolytika, auch Tranquillantien genannt (englisch: minor tranquilizer), sollen Angst- und Spannungszustände lösen und einen überstarken Einfluß von negativ getönten Emotionen auf die Befindlichkeit dämpfen. Die Wertigkeit exogener und endogener Stimuli, die das seelische Wohlbefinden beeinträchtigen, verringert sich unter dem Einfluß dieser

Ein nephrogener Diabetes insipidus entsteht gar nicht so selten, weil Lithium-Ionen die Adiuretin-Wirkung im Sammelrohr hemmen können. Diese unerwünschte Wirkung läßt sich anscheinend durch ein Kaliumsparendes Diuretikum (S. 252) bessern, Thiazid-Diuretika verschlechtern den Zustand. Meprobamat1 war das erste Tranquillans, an das kurze Zeit nach seiner Einführung viel zu große Erwartungen geknüpft worden sind. Meprobamat hemmt polysynaptische Reflexe. Bei Versuchstieren schützt es vor den krampferzeugenden Wirkungen von Strychnin und Pentetrazol. Das Mittel wurde häufig bei seelischen Spannungszuständen und bei psychomotorischen Erregungszuständen gegeben. Meprobamat wirkt kürzer als die Benzodiazepine, seine therapeutische Breite ist wesentlich geringer. Die Anwendung kann nicht mehr empfohlen werden. Meprobamat 2Methyl-2propyl-propan-1,3-dioldicarbamat

Substanzgruppe. Dieser Effekt wird mit einer allgemeinen Dämpfung (Sedierung) und mit einer Abnahme der Initiative und Alertheit erkauft. Bei Dosierungen, die für diesen Zweck ausreichend sind, ist die hypnotische Wirkung schwächer ausgeprägt als bei Sedativa und Hypnotika (z.B. Barbituraten). Wenn als Ursache einer Schlafstörung Angst- und Spannungszustände vorliegen, sind die Anxiolytika auch als Schlafmittel geeignet. Anxiolytika dämpfen die interneuronale Erregungsausbreitung, so daß weniger Impulse aus dem limbischen System und der Formatio reticularis zu höheren Hirnabschnitten gelangen. Auch die Erregungsausbreitung im motorischen System wird durch höhere Dosen der Anxiolytika beeinträchtigt. Die Folge ist eine Tonussenkung der Skelettmuskulatur: Myotonolytika (S. 298). Übrigens sind die Anxiolytika aus zentral wirkenden Muskelrelaxantien (wie Mephenesin) fortentwickelt, was an dem zuerst eingeführten Anxiolytikum Meprobamat chemisch und wirkungsmäßig noch zu erkennen ist. 407. Seite Benzodiazepine Wirkungen. Die Substanzen dieser Gruppe wirken relativ spezifisch gegen Zustände von ängstlicher Verstimmung (anxiolytisch), in höherer Dosierung allgemein dämpfend, myotonolytisch, antikonvulsiv und schließlich narkotisch. Die therapeutische Breite der Benzodiazepine ist sehr groß, außerdem steht ein spezifisches Antidot (Flumazenil) zur Verfügung. Benzodiazepine können bei chronischer Gabe zur Sucht führen. Wirkungsmechanismus. Die Effekte sind Rezeptorvermittelt, die Wirkung des inhibitorischen Überträgerstoffes GABA wird verstärkt. Flumazenil ist ein Antagonist am "Benzodiazepin-Rezeptor". Wirkstoffe und Indikationen. Die zahlreichen Vertreter der Gruppe unterscheiden sich in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften. Sie eignen sich unterschiedlich gut für die verschiedenen Anwendungen: Standardsubstanz Diazepam, langsame Umsetzung in ebenfalls wirksame Metabolite, lange Wirkdauer, Anwendungsbeispiele:

1 Dormifo, Visano 2 Trecalmo 3 Lendormin 4 Halcion 5 Cassadan, Tafil 6 Dormicum

Angstzustände, Narkoseprämedikation, "psychovegetative Entkopplung" z.B. bei Herzinfarkt. Clonazepam: direkte, relativ langsame Inaktivierung, mittlere Wirkdauer, Anwendung: insbesondere als Antikonvulsivum. Nitrazepam: direkte, relativ schnelle Inaktivierung, recht kurze Wirkdauer, Anwendung: Schlafstörungen. Brotizolam: ein tetrazyklisches Benzodiazepin, sehr rasche metabolische Inaktivierung, Anwendung: Einschlafmittel. Midazolam: ebenfalls tetrazyklisch, Anwendung: i.v. Narkotikum. Zolpidem und Zopiclon sind strukturell keine Benzodiazepine, wirken aber über "Benzodiazepin-Rezeptoren" und dienen als Schlafmittel. Benzodiazepine Wirkungen. Die Substanzen dieser Gruppe wirken relativ spezifisch gegen Zustände von ängstlicher Verstimmung (anxiolytisch), in höherer Dosierung allgemein dämpfend, myotonolytisch, antikonvulsiv und schließlich narkotisch. Die therapeutische Breite der Benzodiazepine ist sehr groß, außerdem steht ein spezifisches Antidot (Flumazenil) zur Verfügung. Benzodiazepine können bei chronischer Gabe zur Sucht führen. Wirkungsmechanismus. Die Effekte sind Rezeptorvermittelt, die Wirkung des inhibitorischen Überträgerstoffes GABA wird verstärkt. Flumazenil ist ein Antagonist am "Benzodiazepin-Rezeptor". Wirkstoffe und Indikationen. Die zahlreichen Vertreter der Gruppe unterscheiden sich in ihren pharmakokinetischen Eigenschaften. Sie eignen sich unterschiedlich gut für die verschiedenen Anwendungen: Standardsubstanz Diazepam, langsame Umsetzung in ebenfalls wirksame Metabolite, lange Wirkdauer, Anwendungsbeispiele: Angstzustände, Narkoseprämedikation, "psychovegetative Entkopplung" z.B. bei Herzinfarkt. Clonazepam: direkte, relativ langsame Inaktivierung, mittlere Wirkdauer, Anwendung: insbesondere als

Antikonvulsivum. Nitrazepam: direkte, relativ schnelle Inaktivierung, recht kurze Wirkdauer, Anwendung: Schlafstörungen. Brotizolam: ein tetrazyklisches Benzodiazepin, sehr rasche metabolische Inaktivierung, Anwendung: Einschlafmittel. Midazolam: ebenfalls tetrazyklisch, Anwendung: i.v. Narkotikum. Zolpidem und Zopiclon sind strukturell keine Benzodiazepine, wirken aber über "Benzodiazepin-Rezeptoren" und dienen als Schlafmittel. Die jetzt gebräuchlichen Anxiolytika gehören zur Gruppe der 1,4- bzw. 1, 5Benzodiazepine, einige wenige auch zu den Thienodiazepinen (z.B. Clotiazepam2 und Brotizolam3), bei denen der Benzol-Ring durch den Thiophen-Ring ersetzt ist oder zu den tetrazyklischen Benzodiazepin-Derivaten (Triazolam4, Alprazolam5, Midazolam6, Brotizolam3). Der Wirkungsmodus scheint folgendermaßen zu sein: Bei niedriger Dosierung ist eine Wirkung vornehmlich in der Formatio reticularis und im limbischen System nachweisbar. Die elektrische Aktivität in diesen Gebieten wird vermindert. Dadurch wird der Einfluß äußerer und innerer Stimuli auf höhere psychische "Zentren" und ihre psychische Verarbeitung reduziert. Vermutlich wird die Befindlichkeit eines Menschen wesentlich vom limbischen System mitbeeinflußt und dieser Einfluß nimmt unter der Wirkung der Anxiolytika ab. Das Bewußtsein wird von äußeren und inneren Erlebnissen und ihrer Verarbeitung distanziert. Gleichzeitig wird das Überspringen psychischer Alterationen auf das vegetative Nervensystem erschwert ("psychovegetative Entkopplung"). Im Gegensatz dazu besitzen die Barbiturate eine allgemein dämpfende Wirkung, die ebenfalls das limbische System und die Formatio

408. Seite reticularis betrifft. Im Unterschied zu den Neuroleptika und Thymoleptika besitzen die Anxiolytika keine antipsychotische Wirkung. Der molekulare Wirkungsmechanismus dieser Substanzgruppe ist weitgehend aufgeklärt. Benzodiazepine werden mit hoher Affinität an Bindungsstellen im Zentralnervensystem gebunden, aber auch in peripheren Organen, selbst an Erythrozyten, sind spezifische, allerdings andersartige Bindungsstellen vorhanden. Bezüglich der zentralen Benzodiazepin-Bindungsstelle ist bekannt, daß sie einen Teil des Rezeptorproteins für gamma-Aminobuttersäure (GABA) darstellt. Dementsprechend finden sich die BenzodiazepinBindungsstellen vornehmlich in den Hirnabschnitten, die GABA-erg innerviert werden. Die Besetzung durch Benzodiazepine erhöht die Affinität für GABA. GABA selbst übt inhibitorische Funktionen aus, indem es den transmembranalen Einstrom von Cl-Ionen durch den im Rezeptorprotein befindlichen Cl-Kanal fördert. Unter dem Einfluß von Benzodiazepinen würde also die hemmende Wirkung der Überträgersubstanz gamma-Aminobuttersäure verstärkt, weil sich diese vermehrt an ihre Rezeptoren bindet. Die inhibitorische Wirkung von GABA soll vor allem im limbischen System und in der Formatio reticularis eine Rolle spielen. Eine größere Anzahl von Benzodiazepinen, die chemisch nahe miteinander verwandt sind, liegt als Therapeutika vor. Eine Ordnung nach pharmakologisch-therapeutischen Gesichtspunkten kann erfolgen, wenn das metabolische Schicksal der einzelnen Substanzen und das pharmakokinetische Verhalten der Ausgangssubstanz sowie ihre Metabolite berücksichtigt wird. Es lassen sich drei prinzipielle Gruppen von Benzodiazepinen unterscheiden: 1. Die gegebene Substanz ist als solche unwirksam und wird erst im Organismus in pharmakologisch aktive Metabolite überführt, z.B. Chlordiazepoxid, das erste in die Therapie eingeführte Benzodiazepin. 2.Substanzen, die selbst pharmakologisch wirksam sind, aber über weitere wirksame Metabolite langsam

Diazepam 1,4-Benzodiazepin Clobazam 1,5-Benzodiazepin Clotiazepam Thienodiazepin Alprazolam tetrazyklisches 8365Thieme / Kuschinsky/Lüllmann/Mohr Pharmakologie, 13. Aufl.RSP 013 Kapitel 13 - Randspaltentext so AX9 : 8365RSP013 - (HK/.90)# 11 Benzodiazepin Brotizolam tetrazyklisches Thienodiazepin Benzodiazepin-artig wirkende Substanzen mit anderer Struktur sind Zolpidem und Zopiclon. Sie lagern sich ebenfalls an den "BenzodiazepinRezeptor" an, benutzen im Rezeptorareal aber offenbar andere Haftpunkte. Sie werden als Schlafmittel verwendet (S. 363).

abgebaut werden, z.B. Diazepam. 3.Substanzen, die selbst wirksam sind, aber entweder in einem metabolischen Schritt biologisch inaktiviert werden, z.B. Oxazepam, oder in mehreren rasch aufeinander folgenden Schritten ihre Wirksamkeit verlieren, z.B. Midazolam. Diese Einteilung hat für die Therapie Bedeutung. So sind die Pharmaka der Gruppe 1 (in Tab. 25 mit einem Stern markiert) nicht unbedingt geeignet, eine akut benötigte Wirkung, wie z.B. eine Schlafinduktion oder unmittelbar einsetzende Anxiolyse, zu erzeugen; es sei denn, die Umwandlung in einen wirksamen Metaboliten erfolgt sehr rasch. Diese Substanzen eignen sich besser für eine Dauertherapie. Die Pharmaka der Gruppe 2 besitzen einen schnellen Wirkungseintritt, werden jedoch in wirksame Metabolite umgewandelt, die langsamer eliminiert werden als die Ausgangssubstanz. Bei längerdauernder Therapie kumulieren dementsprechend die Metaboliten 409. Seite und bestimmen das Wirkbild. Wie aus den Abb. 133 und 135 hervorgeht, bildet eine ganze Reihe von Anxiolytika dieselben kumulierenden terminalen Metabolite, insbesondere die Desalkylbenzodiazepine. Hierau geht hervor, daß die Anxiolytika bei Dauergabe identische Wirkprofile besitzen. Die Gruppe 3 enthält Benzodiazepine, die in einem Schritt oder mehreren schnell aufeinander folgenden Schritten metabolisch inaktiviert werden. Hier bestimmt die Ausgangssubstanz direkt die Geschwindigkeit des Eintritts und die Dauer der Wirkung. Sie werden schneller abgebaut als die Pharmaka der anderen beiden Gruppen, damit ist die Kumulationsneigung geringer. Sie sind daher geeignet, akut benötigte und eher kurzfristige Effekte auszulösen, wie Schlafinduktion (z.B. Triazolam) und bei parenteraler Applikation Einleitung einer Narkose (z.B. Midazolam). Werden Benzodiazepine als Schlafmittel verwendet, fällt bei Substanzen mit relativ langsamer Elimination häufig die Diskrepanz zwischen der biologischen Halbwertszeit und der offenbaren Wirkdauer auf. So berichten Patienten, daß sie nach abendlicher Einnahme von z.B. Nitrazepam (Halbwertszeit 13-30 Stunden) gut haben einschlafen und durchschlafen können und morgens frei von Nachwirkungen waren, obwohl zur Zeit des Aufwachens noch ein Blutspiegel vorhanden ist, der abends ausreicht, um den Schlaf zu induzieren. Eine Erklärung für diese Diskrepanz mag darin liegen, daß das vorliegende Zielorgan der Benzodiazepin-Wirkung, das "Schlafzentrum" in der Formatio recticularis, abends besonders empfindlich auf Hypnotika reagiert, am Morgen dagegen, wenn das Zentralnervensystem auf den Wachzustand eingestellt wird, sich eher unempfindlich verhält. Es ändert sich also die Empfindlichkeit des Zielorganes mit dem Tagesrhythmus. Die "schlafüberdauernde" Länge der Halbwertszeit unterhält aber die Anxiolyse über den folgenden Tag und führt bei wiederholter Gabe zur Kumulation. Der Metabolismus der Benzodiazepine verläuft für eine Reihe von Substanzen nach einem bestimmten Schema, wie es am Beispiel des Diazepam gezeigt

werden kann (Abb. 133 und 135): Diazepam wird vorwiegend am Stickstoff desmethyliert, es entsteht 1-Desmethyldiazepam, das dann langsam in Position 3 hydroxyliert (Oxazepam), schließlich an dieser Hydroxy-Gruppe konjugiert und damit biologisch inaktiviert wird. In einem Nebenweg kann Diazepam auch gleich hydroxyliert werden, es entsteht Temazepam, das nun wiederum nach Desmethylierung in Oxazepam übergehen kann oder direkt konjugiert wird. Ganz ähnlich werden Flurazepam und Flunitrazepam abgebaut. Das 1,5-Benzodiazepin Clobazam wird ebenfalls in einem ersten Schritt desmethyliert, dann erfolgt aber eine Hydroxylierung am Phenyl-Ring, der in Position 5 steht. Einige weitere Substanzen können als Vorstufen von 1-Desmethyldiazepam aufgefaßt werden: Demoxepam, Prazepam und Clorazepat. Chlordiazepoxid wird über mehrere chemische Schritte, die in der Abb. 133 nicht alle dargestellt sind, schließlich ebenfalls in die Zentralsubstanz 1Desmethyldiazepam überführt. Von den bisher genannten Substanzen unterscheiden sich einige Pharmaka, die unmittelbar biologisch inaktiviert werden: Lorazepam und sein N-Methyl-Derivat

410. Seite Abb. 133 Zusammenstellung von Benzodiazepin-Derivaten. Die Pfeile deuten den vorwiegenden metabolischen Umbau im Organismus an. Die Metabolite mit der langsamsten Eliminations-Halbwertzeit sind farbig dargestellt 1 Librium, Multum, Radepur 2 Demetrin 3 Tranxilium 4 Rudotel 5 Valium, ferner Faustan, lamra, Stesolid, Valiquid 6 Adumbran, Praxiten, ferner Azutranquil, Durazepam<+ Noctazepam, Oxapuren, Sigacalm, Uskan 7 Planum, Remestan 8 Frisium 9 Dalmadorm, Staurodorm Neu 10 Fluninoc, Rohypnol 11 Tavor ferner Durazolam, Laubeel, Prodorm, Somagerol, Tolid 12 Lexotanil, ferner Durazanil, Gityl, Neo-OPT, 13 Mogadan, ferner Dormo-Puren, Eatan, Imeson, Radedorm 14 Antelepsin, Rivotril 15 Ergocalm, Noctamid

411. Seite Lormetazepam15 werden sofort gekoppelt, da eine 3Hydroxy-Gruppe bereits vorhanden ist, Bromazepam unterliegt einer Ringspaltung, und die 7-NitroVerbindungen Nitrazepam und Clonazepam werden durch Reduktion der Nitro-Gruppe zur AminoGruppe und anschließende Acetylierung unwirksam. Dasselbe gilt auch für einen Teil der FlunitrazepamMoleküle, an dem zwei konkurrierende Prozesse angreifen. Durch eine schnellere Elimination als die üblichen Benzodiazepine sind die tetrazyklischen Benzodiazepine ausgezeichnet. Der vierte Ring, der stickstoffhaltig ist und eine Methyl-Gruppe trägt, ermöglicht zwei rasch ablaufende Hydroxylierungsreaktionen mit anschließender Glucuronidierung: die alpha-Methyl-Gruppe und das

Abb. 134 Zusammenstellung von Benzodiazepin-Derivaten mit direkter biologischer Inaktivierung; die Pfeile markieren die Struktur, an der sich die Änderung abspielt, die entsprechenden Stoffwechselschritte sind in Abb. 135 aufgeführt. Zum Abbau der tetrazyklischen Benzodiazepine s. Abb. 136 Abb. 135 Vereinfachtes Stoffwechselschema der Benzodiazepine. Die Stärke der Pfeile gibt in etwa die Geschwindigkeit der entsprechenden Stoffwechselschritte wieder; die Halbwertszeit der jeweiligen Schritte, sofern gut dokumentiert, ist in farbigen Zahlen (Stunden) angegeben

C-Atom in Position 3 werden hydroxyliert, s. Abb. 136. Die Plasma-Eliminations-Halbwertzeiten betragen für Midazolam und Triazolam 1,5-3 Stunden, für Brotizolam 5 Stunden und für Alprazolam ca. 10 Stunden. Wirkprofile Chlordiazepoxid ist der Prototyp für ein Anxiolytikum, das selbst unwirksam ist und erst langsam in einen pharmakologisch wirksamen Metaboliten umgewandelt wird. Nach oraler Gabe steigt der

412. Seite Chlordiazepoxid-Blutspiegel schnell an und erreicht sein Maximum nach 1 Stunde, während sich die Konzentration an wirksamen Metaboliten erst im Laufe vieler Stunden aufbaut. Daher setzt die anxiolytische Wirkung erst nach Stunden ein. Chlordiazepoxid kann somit keine akuten Effekte auslösen wie z.B. eine Schlafinduktion. Ein Vorteil jedoch besteht darin, daß bei längerdauernder Behandlung ein gleichmäßiger Blutspiegel an Wirkstoffen resultiert, wie er für eine chronische anxiolytische Therapie wünschenswert ist. Das für Chlordiazepoxid Gesagte gilt im Prinzip auch für die anderen Pharmaka dieser Gruppe. Je schneller die Umwandlung in einen aktiven Metaboliten jedoch erfolgt, um so mehr treten akute Wirkungen auf. Hierher gehören Clorazepat, Prazepam und Flurazepam. Diazepam ist ein Musterbeispiel für den zweiten Typ der Benzodiazepine: Die Substanz wirkt unmittelbar und wird in biologisch aktive Metabolite überführt. Nach oraler Gabe wird Diazepam schnell resorbiert, der Blutspiegel erreicht sein Maximum nach ca. 1 Stunde, die Metabolite (Abb. 135) treten langsam auf. Dementsprechend besitzt Diazepam eine akute kurzfristige und eine langdauernde Wirkung. Nach intravenöser Applikation ist der anxiolytische Effekt unmittelbar vorhanden. Pharmakokinetisch ähnlich verhält sich Flunitrazepam, das bezogen auf die notwendigen Dosen stärker wirksam ist als Diazepam. Diese Substanzen eignen sich zur Auslösung akuter Wirkungen (Narkoseprämedikation, Erregungsdämpfung), neigen aber bei wiederholter Gabe zur Kumulation, da die biologisch wirksamen Metabolite sehr langsam eliminiert werden. Das 1, 5Benzodiazepin-Derivat Clobazam kann seine akuten Wirkungen nicht entfalten, da es enteral langsam resorbiert wird, der Blutspiegel erreicht sein Maximum erst nach ca. 3 Stunden. Der biologisch wirksame Metabolit Desmethylclobazam kumuliert, so daß bei längerer Zufuhr ein anxiolytisch wirksamer Blutspiegel

Abb. 136 Darstellung des Abbaus von tetrazyklischen Benzodiazepinen am Beispiel von Midazolam demonstriert. Die Hydroxylierung an der alphaMethyl-Gruppe und am C3-Atom mit anschließender Glucuronidierung verläuft verhältnismäßig rasch. Analog werden Triazolam und Alprazolam abgebaut

413. Seite erreicht wird. Mit entsprechenden Nebenwirkungen ist zu rechnen. Für die Pharmaka aus der dritten Gruppe (unmittelbar wirksam, direkte biologische Inaktivierung) läßt sich keine einheitliche Indikation angeben. Oxazepam und Bromazepam besitzen kaum akute Wirkungen, da ihre enterale Resorption langsam verläuft. Sie sind für eine langdauernde anxiolytische Therapie geeignet, da ihre Kumulationsneigung geringer ist als die der "Diazepam-Gruppe". Aufgrund seiner schnellen Resorption wirkt Nitrazepam akut schlafinduzierend und wird deswegen vorwiegend als Hypnotikum angesehen; auch Triazolam gilt, insbesondere wegen der schnellen Elimination, als Hypnotikum, es wird aber recht kontrovers beurteilt. Ebenso kann das tetrazyklische Thienodiazepin Brotizolam als Hypnotikum Verwendung finden, da die Eliminations-Halbwertzeit ca. 5 Stunden beträgt (S. 363). Vom Clonazepam wird besonders der antikonvulsive Effekt ausgenutzt, speziell beim Status epilepticus. Midazolam versetzt nach intravenöser Gabe den Patienten sofort in einen schlafartigen Zustand, was zur Einleitung einer Narkose ausnutzbar ist. Jedoch muß mit einer Hemmung bzw. Lähmung des Atemzentrums gerechnet werden. Unter dem Einfluß dieser Substanz kann der Zustand einer anterograden Amnesie auftreten. Indikationen ber Angst- und Spannungszustände wird im Rahmen sehr unterschiedlicher Situationen geklagt. Das Spektrum reicht vom "unspezifischen" Mißmut aufgrund der Lebensverhältnisse über die Angst, den täglichen Anforderungen nicht nachkommen zu können, bis hin zur Reaktion auf neurotischer oder psychotischer Basis. Diese "Angstzustände" lassen sich im Prinzip durch Benzodiazepine günstig beeinflussen; daraus ergibt sich aber noch keine Indikation für ihre Anwendung. Denn vorher muß der mögliche Nutzen gegen das Risiko abgewogen werden. Das Risiko besteht hauptsächlich in der Potenz der Benzodiazepine, eine Abhängigkeit auszulösen und die Persönlichkeit zu

Weitere Indikationen sind: - Anxiolyse in der Notfallmedizin, z.B. nach Herzinfarkt, bei Schwerverletzten während des Transportes, -Narkoseprämedikation und -einleitung, Entzugssymptomatik bei Alkoholund Rauschmittelabhängigkeit, -Status epilepticus und Krämpfe bei Vergiftungen, -Senkung eines überhöhten Skelettmuskeltonus (Myotonolyse).

verflachen, nicht dagegen in der Verursachung somatischer Nebenwirkungen. Ängstliche Verstimmungen, die auf Mißmut und InsuffizienzGefühlen beruhen, sind an sich keine Indikationen für die Gabe von Anxiolytika, da diese nicht die Probleme lösen, mit denen der Mensch nicht fertig zu werden glaubt. Aber "Patienten" mit derartigen Beschwerden stellen das große Kontingent der Menschen dar, denen die Benzodiazepine verordnet werden. Da in diesen Fällen häufig eine längerdauernde Zufuhr nötig ist, bildet sich hier eine Abhängigkeit besonders leicht aus. Dieser Mißbrauch steht in bedenklicher Nähe zum Alkoholabusus. Sind die Angstzustände Folgen einer Neurose, können die Anxiolytika vorübergehend benutzt werden, um die Einleitung und die Durchführung einer Psychotherapie zu erleichtern. Ebenso können Benzodiazepine benutzt werden, um Angstzustände im Rahmen einer Psychose zu behandeln. Da sie selbst keine antipsychotische Wirksamkeit besitzen, muß vor allem mit antipsychotisch wirksamen Arzneimitteln therapiert werden.

414. Seite Die Benzodiazepine können ferner ein Hilfsmittel darstellen bei psychosomatischen Erkrankungen, um vorübergehend eine "psychovegetative" Entkopplung zu erreichen. Dies erklärt ihre Indikation in der Inneren Medizin und verwandten Gebieten. Nebenwirkungen und Kontraindikationen Nebenwirkungen. Bei Gabe von anxiolytischen Dosen sind höhere geistige Funktionen in Mitleidenschaft gezogen. Alertheit und Initiative nehmen ab, es bildet sich eine Gleichgültigkeit und "Wurstigkeit" aus. Die Persönlichkeit wird eingeengt, der Mensch ist geistig nicht voll leistungsfähig. Das Reaktionsvermögen ist beeinträchtigt, was sich auch auf mechanische Tätigkeiten auswirken kann. Zusätzlich können Ataxien auftreten. Bei chronischer Einnahme besteht die Gefahr, daß sich eine Kumulation ausbildet und eine Arzneimittelabhängigkeit entwickelt, die mit einer Toleranzerhöhung einhergehen kann. Ob wesentliche Unterschiede zwischen den einzelnen BenzodiazepinDerivaten hinsichtlich des Abhängigkeitspotentials bestehen, ist bisher nicht eindeutig zu beantworten. Bei plötzlichem Absetzen können mit einer durch die Pharmakokinetik bedingten Latenz Entzugssymptome auftreten, die um so ausgeprägter zu sein scheinen, je schneller das Pharmakon eliminiert wird. Es kommt zu Schlafstörungen, psychischer Labilität, selbst Krämpfe sind beobachtet worden. Das Auftreten von Entzugssymptomen kann Anlaß zur Entwicklung einer Arzneimittelabhängigkeit sein. Bei alten zerebralsklerotischen Patienten können paradoxerweise durch Benzodiazepine Erregungszustände ausgelöst werden. Bei Gabe von Benzodiazepinen vor und während der Geburt treten die Substanzen auf den Fetus über und können aufgrund ihrer zentralen Wirkung eine Muskelrelaxierung beim Neugeborenen auslösen, die mit einer Apnoe verbunden ist ("floppy child"); Flumazenil1 ist als Antidot wirksam. Bei Patienten mit Lebererkrankungen ist der metabolische Abbau

1 Anexate

der Benzodiazepine verzögert, so daß mit einer stärkeren und längeren Wirkung zu rechnen ist. Im Gegensatz zu einigen Barbituraten lösen die Benzodiazepine kaum eine Enzyminduktion in der Leber aus. Bei gleichzeitiger Zufuhr von Anxiolytika und anderen sedativ-hypnotisch wirkenden Pharmaka sowie von Alkohol tritt eine überadditive Wirkung auf. Da der Genuß von Alkohol bei anxiolytischer Therapie nicht selten vorkommt, ist dieser Kombinationseffekt besonders zu beachten, beispielsweise wenn es um die Fahrtüchtigkeit geht. Bei größerer Empfindlichkeit und höherer Dosierung ist eine weitere Reihe von Nebenwirkungen zu beobachten: Hauterscheinungen, Schwindel, Obstipation, Libidoverlust, Menstruationsstörungen, Appetitsteigerung mit starker Gewichtszunahme. Nach Behandlung mit einigen BenzodiazepinDerivaten sind auch Fälle von Agranulozytose und Gelbsucht berichtet worden. Nebenwirkungen an Herz und Kreislauf sind jedenfalls nach oraler Zufuhr unbedeutend. Die Atmung wird nach therapeutischen Dosen nicht beeinträchtigt, kann jedoch nach schneller intravenöser Gabe betroffen sein. Aber bei Patienten mit bronchopulmonalen Erkrankungen läßt sich eine 415. Seite Verminderung der Atmung und eine KohlendioxidRetention nachweisen. Alte Menschen können besonders empfindlich sein. Kontraindikationen. Bei Myasthenia gravis und bei Leber- und Nierenerkrankungen sollten diese Mittel nur mit großer Vorsicht oder gar nicht gegeben werden. Die Benzodiazepine dürfen nicht mit Alkohol kombiniert werden, weil sich die Wirkungen unkontrolliert verstärken. Eine Schädigung der Frucht durch Behandlung der Schwangeren mit Benzodiazepinen ist nicht belegt. Trotzdem sollten Substanzen dieser Gruppe nur bei strenger Indikationsstellung in der Gravidität angewendet werden. Wahl des Mittels Die Benzodiazepine wirken im Prinzip alle gleichartig, Unterschiede ergeben sich nur aus den Geschwindigkeiten des

Die Wirkung der Benzodiazepine in niedrigen Dosierungen, wie sie für eine Anxiolyse benötigt werden, ist schwer zu objektivieren. Daher ist es zweifelhaft, ob zwischen den einzelnen Präparaten - wie immer wieder behauptet wird - echte Unterschiede bestehen. Es empfiehlt sich deshalb, neu eingeführten Präparaten gegenüber zurückhaltend zu sein. Wenn auch die akute therapeutische Breite (Abstand therapeutische Dosis zur Letaldosis) sehr groß ist, muß bei chronischer Anwendung mit psychischen Alterationen oder Veränderungen der Persönlichkeit durchaus gerechnet werden. Die Benzodiazepine sollten daher nur gezielt und so kurzfristig wie möglich angewendet werden.

Wirkungseintrittes und der biologischen Inaktivierung. Aus diesen Parametern und der zu behandelnden Erkrankung ergeben sich die Indikationen für die einzelnen Substanzen: - Bei Schlafstörungen aufgrund von Angst- und Spannungszuständen sind Präparate mit schnellem Wirkungseintritt und relativ schneller Elimination zur Verminderung einer morgendlichen Beeinträchtigung indiziert, z.B. Loprazolam, Brotizolam, Nitrazepam. Ist aber eine anxiolytische Dauertherapie notwendig, kann auf Pharmaka mit akuter schlafinduzierender Wirkung verzichtet werden, da sich das Schlafvermögen unter der anxiolytischen Dauertherapie von selbst einstellt. Die Substanzen, die hierfür in Frage kommen, sind unter dem nächsten Punkt aufgeführt. - Für die eigentlich anxiolytische Therapie können Derviate verwendet werden, deren Wirkung langsam einsetzt. Hierfür steht eine größere Anzahl von Präparaten zur Verfügung, die sich aufgrund ihres Metabolismus ähnlich verhalten: Medazepam, Prazepam, Clorazepat, Chlordiazepoxid. Auch Oxazepam und Bromazepam zeichnen sich durch einen besonders langsamen Wirkungseintritt aus, das Maximum des Blutspiegels wird bei oraler Gabe erst nach ca. 4 Stunden erreicht. - Zur Therapie des Status epilepticus (S. 386) und akuter Entzugssyndrome, bei der eine intravenöse Zufuhr hoher Dosen notwendig ist, sind Substanzen mit unmittelbarer Wirksamkeit geeignet, z.B. Diazepam, Flunitrazepam und Clonazepam. Auch bei anderen motorischen Erregungszuständen können diese Verbindungen als zentral wirksame Muskelrelaxantien verwendet werden. - Im Rahmen der Anästhesiologie finden Benzodiazepine folgende Anwendung: 1. sedativ-anxiolytische Vorbereitung des Patienten auf den Operationstag, z.B. durch orale Zufuhr von Diazepam; 2. Einleitung der Narkose durch die intravenöse Gabe eines sofort wirksamen und schnell eliminierbaren Benzodiazepin, z.B. Midazolam, das aufgrund dieser Eigenschaften gut steuerbar ist.

416. Seite Benzodiazepin-Antagonist Flumazenil1 konkurriert mit Benzodiazepinen um die spezifischen Bindungsstellen im Zentralnervensystem und hebt damit ihre Wirkung auf. Es ist selbst weitgehend frei von einer zentralnervösen Wirksamkeit, nur bei sehr hoher Dosierung machen sich "Benzodiazepinartige" Effekte bemerkbar. Flumazenil wird mit einer Eliminations-Halbwertszeit von ca. 1. Stunde ausgeschieden. Flumazenil ist in der Lage, die Wirkung von Benzodiazepinen abzuschwächen oder aufzuheben, je nach dem Dosen-Verhältnis von Benzodiazepin zu Antagonist. Um die Wirkung der Dosen von Diazepam oder Midazolam, wie sie in der Narkosetechnik gebracht werden, abzuschwächen, müssen intravenös 0,3-0,6 mg Flumazenil gegeben werden, um die Wirkung aufzuheben, müssen 0,5-1,0 mg i.v. zugeführt werden. Bei Patienten, die mit hohen Dosen eines Benzodiazepins vergiftet sind, können bis zu 5 mg Flumazenil i.v. notwendig sein, um die Bewußtlosigkeit zu beenden. Indikationen zur Anwendung psychisch dämpfender Pharmaka: 1. Ambulante Behandlung von nicht psychotischen Angst- und Spannungszuständen: Anxiolytika, Hypnotika niedrig dosiert, keine Neuroleptika. 2.Schlafstörungen: Anxiolytika, eventuell Barbiturate. Wahl des Medikamentes nach gewünschter Wirkungsdauer (Einschlaf- bzw. Durchschlafmittel). 3.Erregungszustände bei Psychosen (endogen oder toxisch): Neuroleptika, Scopolamin, Clomethiazol (vor allem Delirium tremens). 4.Stationäre Behandlung wie 1 bis 3; bei Herzinfarkt Diazepam hoch dosiert, keine Neuroleptika; bei Coma hepaticum Scopolamin; bei psycho-vegetativ bedingten Fällen von Hypertonie. Bronchialasthma, Magen-Duodenal-Ulkus, Colitis ulcerosa etc.: Anxiolytika, Hypnotika und kurzfristig, wenn nötig, Neuroleptika (cave!). 5.Narkoseprämedikation: Neuroleptika, Barbiturate, Diazepam, Midazolam oder Flunitrazepam, zusätzlich Opiate

Flumazenil (Ro 15-1788)

und Atropin. 6.Erregungszustände cerebralsklerotischer Patienten: Clomethiazol, Haloperidol, Scopolamin; keine Barbiturate, Benzodiazepine oder Chlorpromazin-Verwandte. 6.4 Psychopharmaka mit unklarem Wirkungsbild Eine Reihe von Substanzen besitzt Wirkungen, die eine Zuordnung zu einer der vorher besprochenen Gruppen schwierig machen. Zu diesen Pharmaka gehören Trazodon2 und Buspiron3, deren chemische Strukturformeln Ähnlichkeiten aufweisen. Buspiron ist als Anxiolytikum deklariert. Es ist aufgrund der chemischen Struktur verständlich, daß das Wirkungsbild von Buspiron sich von dem der Benzodiazepine unterscheidet. So hat es keine sedierende, antikonvulsive und myotonolytische Wirkungen. Auf molekularer Ebene 417. Seite besitzt Buspiron einen partial agonistischen Effekt an Serotonin-Rezeptoren des Typs 5-HT1A. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Buspiron scheinen nicht sehr günstig zu sein, denn nur 4% der oral eingenommenen Dosis erreichen den Kreislauf, weil die hepatische Extraktion so hoch ist. Als Metabolit entsteht Pyrimidinyl-piperazin; es ist bisher unklar, ob und inwieweit diese Substanz an der Wirkung beteiligt ist. Ebenfalls bei Angst- und Spannungszuständen soll Trazodon wirken und könnte daher auch als Anxiolytikum angesehen werden. Meist wird es als Antidepressivum eingeordnet, obwohl augenscheinlich ein ausgeprägter antidepressiver Effekt nicht vorhanden ist. 6.5 Analeptika Psychoanaleptika. Aus der Gruppe der unspezifisch wirkenden Analeptika lassen sich diejenigen Substanzen ausklammern, die vorwiegend die "Psyche" anregen. Sie wirken im Gegensatz zu den Thymoleptika nicht depressionslösend und stimmungsaufhellend. Man faßt sie unter dem Terminus Psychoanaleptika zusammen. Synonyma sind: Psychostimulantien

1 Anexate, Amp. zu 0, 5 u. 1, 0 mg zur i.v. Gabe 2 Thromban 3 Bespar

und Psychotonika. Coffein-haltige Getränke gehören zu den am weitesten verbreiteten Genußmitteln und sind unschädlich. Die indirekten Sympathomimetika wie Amphetamin werden als Dopingmittel im Leistungssport mißbraucht. Bei starker Überdosierung sind diese Substanzen wie die Analeptika Krampfgifte. Abgewandelte "Amphetamine" finden gelegentlich Verwendung als Appetit-zügelnde Substanzen. Methylxanthine Von den drei Methylxanthinen hat Coffein (1,3,7-Trimethyl-xanthin) die stärkste psychoanaleptische Wirkung. Theophyllin (1,3Dimethylxanthin) ist etwas weniger wirksam, Theobromin (3,7-Dimethylxanthin) hat praktisch keinen zentral erregenden Effekt. Coffein kommt in einer Reihe von Pflanzen vor, die seit langen Zeiten als Genußmittel gebraucht werden: Coffea arabica, Thea sinensis, Cola vera, Ilex paraguayensis (Mate-Tee). Coffein wird außerdem heute großtechnisch synthetisiert. Es wird Erfrischungsgetränken zugesetzt. (Then). Es wirkt vornehmlich auf die Hirnrinde. Im Tierversuch lassen sich mit (sub-)letalen Coffein-Mengen die für Analeptika typischen Krämpfe und auch eine Erregung des Rückenmarks demonstrieren. Der kortikale Effekt therapeutischer Coffein-Mengen (0,05 bis 0,2 g per os) hängt von der Ausgangslage des Menschen ab: Die Ermüdung verschwindet, die geistige Aufnahmefähigkeit, das Merkvermögen und die Denkfähigkeit werden gesteigert. Ist eine Person dagegen schon hellwach, so ist eine CoffeinWirkung im Sinne einer Verbesserung der geistigen und körperlichen Leistung kaum festzustellen. Theophyllin wirkt vergleichsweise weniger differenziert auf die Psyche. Die genannten CoffeinDosen, die in 1-3 Tassen Kaffee oder Tee enthalten sind, verhindern das Ein- bzw. Durchschlafen. Bei alten Menschen und manchmal bei Hypertonikern kann Coffein paradoxerweise das Einschlafen erleichtern. Eine sinnvolle Erklärung für diese Wirkung läßt sich Buspiron Trazodon

418. Seite bisher nicht geben. Höhere Dosen von Coffein erzeugen Ideenflucht, Ruhelosigkeit und Tremor, mitunter auch Herz-Irregularitäten. Bei chronischer Zufuhr von Coffein (Kaffee- oder Teetrinken) läßt sich keine Schädigung des Organismus nachweisen, nur bei übertriebenem Genuß oder besonders Empfindlichen, die nicht ganz selten sind, treten "Nervosität", "Angstneurosen", Schlaflosigkeit und ähnliche Zeichen auf. Bei plötzlichem Entzug von Coffein können Kopfschmerzen einsetzen, die nach Zufuhr von Coffein verschwinden. Sonst treten keine Abstinenzsymptome auf. Epidemiologische Untersuchungen haben keinen Anhaltspunkt dafür gegeben, daß der Genuß von Kaffee in "vernünftigen" Mengen das Herzinfarkt-Risiko erhöht. Coffein und Theophyllin erregen in großen Dosen Kreislauf- und Atemzentrum (Tab. 26). Trotzdem steigt der Blutdruck nicht an, weil aufgrund eines peripheren Angriffs die Gefäße von Haut, Niere und Herz erweitert werden. Die beiden Substanzen fördern die Glykogenolyse durch Hemmung der Phosphodiesterase, die den Abbau des 3', 5'-cAMP aktiviert (Abb. 54, S. 88). Ebenso wie die Glykogenolyse wird auch die Lipolyse durch 3',5'cAMP gefördert. Es kommt außerdem zu einer Freisetzung von Noradrenalin im Zentralnervensystem und von Adrenalin aus den Nebennieren. Dadurch werden die oben genannten Wirkungen teilweise verstärkt. Die cranialen Gefäße werden durch direkte Wirkung auf die glatte Gefäßmuskulatur verengt. Wirkung von Kaffee auf den Magen. Kaffee stimuliert die Magensekretion wesentlich stärker als reines Coffein. Bei Patienten mit Gastritis und Magenulkus ist dies zu beachten. Die Wirkung beruht auf den Röstprodukten des Kaffees, ist also auch bei Coffein-freiem Kaffee zu erwarten. Nach Kaffeegenuß steigt ferner der Tonus des unteren Ösophagussphinkters an, nach Coffein nicht. Dem schwarzen Tee fehlen die Magenwirkungen des Kaffees. Die in den Teeblättern enthaltenen Gerbstoffe verzögern die Resorption des Coffein (Then). Pharmakokinetik. Coffein wird schnell und vollständig vom Magen-Darm-Kanal

Coffein 1,3,7-Trimethyl-xanthin 1 Aerobin, Afonilum-retard, Bronchoretard, ContiphyllinCronasma, Ditenate, Duraphyllin-retard, Etophyl Euphyllin retard, Euphylong, PulmiDur, Pulmo-Timelets< Solosin, Theolair, Theophyllard, Uniphyllin 2 Afonilum, Aminophyllin, Duraphyllin, Euphyllin 3 Solosin 4 Bronchoparat 5 Euspirax 6 Eventin 7 Captagon 8 AN 1, (1-Methyl-2-phenyl-ethylamino)- -phenyl-acetonitril

resorbiert, nur ein kleiner Teil wird unverändert von der Niere ausgeschieden, der Abbau erfolgt teilweise durch Demethylierung und teilweise durch Oxidierung zu Harnsäure-Derivaten (z.B. 1Methylharnsäure), nicht aber zu reiner Harnsäure. Der Harnsäure-Stoffwechsel des Gichtkranken wird somit nicht zusätzlich belastet. Ein Teil des Coffein wird bis zum Harnstoff abgebaut. Theophyllin besitzt besondere Bedeutung in der Therapie des Asthma bronchiale (S. 154): Es erweitert nicht nur die Bronchien, sondern auch die Pulmonalgefäße. Die Senkung des pulmonalen Perfusionswiderstandes wirkt sich günstig auf das rechte Herz aus. Theophyllin liegt in mancherlei Zubereitung vor. Oral ist die reine Theophyllin-Base1 anwendbar. In Zubereitungen zur parenteralen Applikation kann der hydrophoben und schlecht wasserlöslichen Theophyllin-Base ein Lösungsvermittler wie Ethylendiamin2 oder 419. Seite Carbamoylphenoxyessigsäure3 zugesetzt sein. Ein Zusatzstoff wie Ethylendiamin ist selten einmal Anlaß zu allergischen Reaktionen mit Hauterscheinungen und eventuell Asthma-Anfällen. Wasserlöslich sind auch die Komplexe des Theophyllin mit Glycinat4 oder Cholin5. Amphetamin, Methamphetamin Diese beiden Substanzen sind Verwandte des Adrenalin und gehören in die Gruppe der Sympathomimetika. Neben einer deutlichen peripheren adrenergen Wirkung stimulieren diese "Weckamine" das Zentralnervensystem, in das sie im Gegensatz zu den Katecholaminen gut einzudringen vermögen. Sie setzen aus Speichern adrenerger Neurone Noradrenalin und Dopamin frei. Zwischen Amphetamin und Methamphetamin bestehen keine Wirkungsunterschiede. d-Amphetamin wirkt bezogen auf den peripheren Effekt stärker erregend als lAmphetamin. Ebenso wie Coffein wirken die Amphetamine bei ermüdeten Personen deutlicher als im hellwachen Zustand. Nach Dosen von 3-9 mg verschwindet die Müdigkeit; die Stimmungslage

Proxyphyllin [7-(2Hydroxypropyl)theophyllin] und Diprophyllin [7-(2,3Dihydroxypropyl)theophyllin)] stellen Theophyllin-Derivate dar, die kovalent gebundene Substituenten enthalten und deren pharmakologische Eigenschaften nicht völlig mit denen des Theophyllin übereinstimmen. LevoPropylhexedrin6, bei dem der PhenylRest des Amphetamin durch einen Cyclohexyl-Rest ersetzt ist, hat analoge Wirkungen. Verknüpfung des Amphetamin-Moleküls mit Theophyllin7 führt zu einer Substanz, die ebenfalls zentral wirkt und mit derselben Vorsicht wie Amphetamin benutzt werden sollte, zumal sie häufig zu , das Amphetamin in "larvierter" Form enthält.

wird gehoben (eventuell Euphorie!). Eine durch Ermüdung herabgesetzte Leistungsfähigkeit wird für einige Stunden wiederhergestellt. Mißbrauchgefahr. Während gegen die einmalige Anwendung von Amphetamin in extremen Situationen keine Einwände zu erheben sind, muß vor einer längerdauernden Anwendung gewarnt werden, zumal die Verführung zum Abusus sehr groß ist. Der Organismus gerät in einen Erschöpfungszustand (Mangel an Schlaf und Nahrung), es tritt eine Gewöhnung ein, die mit Dosissteigerung beantwortet wird; eventuell kommt es zur Gewohnheitsbildung und Sucht. Die Amphetamine sind daher der Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung unterstellt. Bei der Sucht kann die täglich benötigte Menge 0,5-2,0 g Amphetamin erreichen; dabei treten dann vereinzelt toxische Psychosen auf, besonders nach exzessiver intravenöser Zufuhr dieser und verwandter Substanzen. Für die Weckamine und ähnlich wirkende Verbindungen gibt es kaum medizinisch berechtigte Indikationen. Sie werden eventuell mit Erfolg bei der Epilepsie-Behandlung dann eingesetzt, wenn die hypnotischen Nebenwirkungen einer notwendigen hohen Dosierung von Antiepileptika nicht tolerabel sind. Im Hochleistungssport werden sie als Doping-Mittel verwendet.

420. Seite Anorektika, Appetitzügler Die Amphetamine und besonders die unten genannte Substanz Fenfluramin werden als Anorektika gegeben. Übergewicht ist fast immer durch eine Kalorienzufuhr bedingt, die den tatsächlichen Bedarf überschreitet; nur die sehr seltenen Fälle einer echten Stoffwechselentgleisung müssen hier ausgenommen werden. Dementsprechend läßt sich eine Abmagerung nur durch eine Reduktion der Kalorienaufnahme erzwingen. Neben einer Verminderung des Appetits erhöhen die Anorektika die motorische Aktivität, so daß auch mehr Kalorien verbraucht werden. Bei der Anwendung der Anorektika sollten folgende Gesichtspunkte berücksichtigt werden: - Sie vermindern nicht bei jedem Patienten den Appetit. -Sie sind lediglich Adjuvantien für die diätetische und psychotherapeutische Behandlung einer Übergewichtigkeit. -Nach einigen Wochen verlieren sie ihre appetitzügelnde Wirksamkeit. -Sie sollen nur verwendet werden, wenn andere Methoden versagt haben. -Sie dürfen nicht mit anderen Medikamenten kombiniert und nicht parenteral appliziert werden. -Gewohnheitsbildung und Sucht können nicht ausgeschlossen werden. -Da nach Gabe von Appetitzüglern (vor allem Aminorex) irreversible, eventuell tödliche pulmonale Hypertonien auftreten können, sollte an die Möglichkeit dieser Schädigung auch bei anderen Mitteln dieser Gruppe gedacht werden. Fenfluramin2. Es vermindert den Appetit im vergleichbaren Ausmaß wie die anderen Anorektika. Meistens wirkt es eher sedierend und erst in hohen Dosen erregend. Der Wirkungsmechanismus ist ungeklärt. Die appetithemmende Wirkung hält höchstens wenige Monate an. Fenfluramin sollte, wenn überhaupt, nur als Hilfsmittel bei einer strengen Diät und höchstens 6-8 Wochen lang gegeben werden. Aufgrund seiner psychischen Wirkung beeinträchtigt Fenfluramin eventuell die geistige Leistungsfähigkeit und das Konzentrationsvermögen. Es kann zu Beeinträchtigung der Berufsfähigkeit und Fahrtüchtigkeit Anlaß geben. Gleichzeitiger

Methylphenidat1 hat im ganzen ähnliche Wirkungen wie Amphetamin, daher ist es auch dem BetäubungsmittelVerschreibungsgesetz unterstellt. Zur Reduzierung des Appetits ist es nicht geeignet. Bei hyperkinetischen Kindern über 6 Jahren wurde ein günstiger Effekt erzielt. Diese Medikation ist bei langdauernder Durchführung nicht ohne Risiko für die psychische Entwicklung der Kinder. Daher sollten Methylphenidat (und Amphetamine), wenn überhaupt, nur im Rahmen einer streng geführten Psychotherapie gegeben werden. Eine kritiklose Anwendung dieser Mittel bei Problemkindern mit schlechten Schulleistungen und bei Legasthenie ist falsch. Es darf nicht übersehen werden, daß das Wachstum der behandelten Kinder retardiert werden kann und u.U. Halluzinationen ausgelöst werden. Fenfluramin 1-(3'-Trifluormethylphenyl)-2-ethylaminopropan (das im Molekül verborgene Methamphetamin ist hervorgehoben) 1 Ritalin 2 Ponderax 3 Amorphan, Mirapront N, (Mirapront enthielt bisher Phentermin) 4 Regenon, Tenuate 5 Rondimen 6 Pentamethylentetrazol, nicht mehr als Reinsubstanz im Handel, sondern in Phytotherapeutika enthalten 7 Dopram = 1-Ethyl-4-[2(morpholino)-ethyl]-3, 3-diphenylpyrrolidin -2-on 8 Vectarion

Alkoholgenuß verstärkt die Wirkung. Bei plötzlicher Unterbrechung der Fenfluramin-Einnahme können "Depressionen" auftreten. Daher ist eine stufenweise Verringerung der Dosen ("Ausschleichen") notwendig. Ein Mißbrauch als Rauschmittel kommt bei Jugendlichen vor. Dabei werden Dosen von 80400 mg = 4-20 Tabletten allein oder kombiniert mit anderen Rauschmitteln eingenommen. Norpseudoephedrin, eine der psychostimulierenden Substanzen aus der Droge Catha edulis, wird als appetithemmendes Präparat angeboten3. Norpseudoephedrin kann in seiner Wirkung als "schwaches Amphetamin" charakterisiert werden, das ein gewisses Abhängigkeitspotential besitzt. Seine Anwendung zur Gewichtsreduktion Übergewictiger kann nicht empfohlen werden. Andere indirekt 421. Seite wirkende Sympathomimetika mit zentraler Wirkung werden ebenfalls als Appetitzügler angeboten: Fenproporex, Amfepramon (Diethylpropion)4, Mefenorex5, sie sollten vermieden werden. Unspezifische Analeptika Diese Analeptika sind Pharmaka, die in geeignetem Dosenbereich die Aktivität bestimmter Abschnitte des Zentralnervensystems steigern, in höherer Dosierung wirken sie als Krampfgifte. Zu ihnen gehören: Pentetrazol6, Bemegrid, die keine Rolle mehr spielen, und Doxapram7. Eine Indikation für die unspezifischen Analeptika ist nur dann gegeben, wenn eine Hemmung des Vasomotoren- oder Atemzentrums vorliegt, die aus vitaler Indikation durchbrochen werden muß. Der therapeutische Effekt dieser Analeptika is rein zentral, sie besitzen keine direkte Wirkung auf das Herz, die Gefäße oder die Atemmuskulatur. Ihre Bedeutung wurde im Laufe der Zeit weitgehend eingeschränkt: Bei zentraler Vasomotoren-Lähmung bewährt sich die Anwendung peripherer angreifender Kreislaufmittel im allgemeinen besser. Bei Vergiftungen mit Barbituraten ist ihre Verwendung ebenfalls nicht mehr zu empfehlen, bei Vergiftungen mit Opiaten

Strychnin. Dieses Alkaloid aus dem Samen der "Brechnuß" (Strychnos nux vomica) hat keine therapeutische Bedeutung mehr (in Tonika oder gar als Weckmittel), besitzt aber für die experimentelle Pharmakologie größeres Interesse. Außerdem treten Strychnin-Vergiftungen (Rattengift) auf, die eine spezifische Therapie erfordern. Im Gegensatz zu den bisher besprochenen Analeptika entfaltet Strychnin seine Hauptwirkung am Rückenmark. Nach mäßigen Dosen steigert es den Muskeltonus (Steife der Nackenmuskeln) und die Reflexerregbarkeit, nach normalen sensiblen Reizen tritt eine überschießende Reaktion auf. Das nächst stärkere Vergiftungssymptom ist eine vermehrte Ausbreitung der Erregungen im Rückenmark mit entsprechender Innervation großer Muskelgruppen. Das folgende Stadium ist durch tonische Krämpfe gekennzeichnet, die durch einen einzigen Stimulus ausgelöst werden. Bei Vergiftungen mit noch höheren Dosen (0, 03-0,1 g) tritt ein Tetanus der gesamten Skelettmuskulatur auf, das Bewußtsein ist dabei erhalten, der

stehen spezifische Antidote zur Verfügung (s. dagegen Vergiftung mit partiellen Agonisten wie Buprenorphin, S. 320). Die Behandlung BarbituratVergifteter besteht in der konsequenten künstlichen Beatmung einschließlich der adäquaten Wasser- und Salzgabe. Nur wenn die angegebene Therapie nicht möglich ist, kann versucht werden, den Zustand des Vergifteten vorübergehend durch Analeptika zu bessern. Zur Ergänzung sei erwähnt, daß das Atemzentrum auch reflektorisch über Chemorezeptoren im herznahen Gefäßgebiet stimuliert werden kann. Von alters her ist dies von Lobelin, einem Alkaloid aus Lobelia inflata, bekannt. Neuerdings wird zur peripheren Stimulierung des Atemzentrums bei obstruktiven Atemwegserkrankungen mit Hypoxämie Almitrin8 empfohlen. Der Wert der Therapie ist zweifelhaft, zumal periphere Neuropathien berichtet wurden.

Tod ist Folge einer Anoxie. Die aufgezählten Symptome haben ihre Ursache in einer extremen Steigerung des normalen Geschehens im Reflexbogen: Ein einfacher sensibler Reiz breitet sich im Rückenmark aus und aktiviert eine viel zu große Zahl von motorischen Neuronen. Der "verminderte synaptische Widerstand" scheint durch eine Enthemmung der Interneurone bedingt zu sein, die unter der inhibitorischen Kontrolle der Renshaw-Zellen stehen. An dieser Stelle scheint die Aminosäure Glycin die inhibitorische Überträgerstubstanz zu sein. Strychnin ist ein Antagonist an den Glycin-Rezeptoren, Tetanus-Toxin hemmt dagegen die Freisetzung von Glycin. Eine Einzeldosis Strychnin ist in etwa 12 Stunden vollständig eliminiert. Das Ziel einer Therapie der Strychnin-Vergiftung muß darin bestehen, die Krämpfe zu unterdrücken. Geeignet hierfür ist ein Benzodiazepin, z.B. Diazepam oder Midazolam. Diese Substanzen hemmen die polysynaptischen Reflexe und verhindern so die gesteigerte Erregungsausbreitung im Rückenmark. Alle Manipulationen (z.B. Magenspülung) haben so lange zu unterbleiben, bis die gesteigerte Reflexerregbarkeit unterdrückt ist. Der Metabolismus eines Neuroleptikums ist für Chlorpromatin ausführlich dargestellt (Abb. 27). Entsprechendes gilt auch für andere Neuroleptika (und Thymoleptika). Jede dieser Substanzen hat ihr eigenes Metabolitenmuster, unter denen sich noch wirksame und dann unwirksame Verbindungen befinden, die unterschiedliche Eliminations-Halbwertzeiten besitzen. Genaue Kenntnisse über den Metabolismus und über den Beitrag der einzelnen Metaboliten zum gesamten Wirkungsbild sind im allgemeinen nur bei Pharmaka vorhanden, die schon längere Jahre im Gebrauch sind. Diese Prozesse können verbindlich nur am Menschen selbst und nicht im Tierversuch geklärt werden.

423. Seite ENDOKRINE DRÜSEN Kapitel 14 1. Hypothalamische Freisetzungshormone und Hypophyse 2. Schilddrüse 3. Nebenschilddrüse 4. Inselzellen des Pankreas 5. Nebennierenrinde und Gonaden Hormone sind Signalstoffe, die ihre Zielzellen über die Blutbahn erreichen. Sie stammen aus endokrinen Drüsen, glanduläre Hormone wie Cortisol und Thyroxin, oder aus Nervenzellen, neurosekretorische Hormone wie Adiuretin oder die hypothalamischen Freisetzungs-Hormone. Im weiteren Sinne zählen zu den Hormonen auch Botenstoffe, die Zellen in der Nachbarschaft des Freisetzungsortes beeinflussen (parakrine Wirkung) und über die extrazelluläre Flüssigkeit zum Wirkort gelangen: Gewebshormone und Mediatorstoffe (z.B. Prostaglandine, Leukotriene). Hier sollen die "klassischen", sich über die Blutbahn verteilenden Hormone besprochen werden. Die Konzentration der Hormone im Blut unterliegt bei den Hormonen, deren Inkretion unter Kontrolle von Hypothalamus und Hypophyse steht, einer Regelkreis-Steuerung mit negativer Rückkopplung: einem Anstieg der Hormonkonzentration im Blut (Istwert) über den Sollwert hinaus wird mittels Drosselung der Inkretion entgegengewirkt - und umgekehrt. Pharmakotherapeutisch ergeben sich vier Gesichtspunkte: - Anwendung von Hormonen bei Ausfallserscheinungen (Substitutionstherapie), -Zufuhr von Hormonen zum Zwecke der Hemmung der entsprechenden endokrinen Drüse (Regelkreis!), z.B. Thyroxin-Gabe bei euthyreoter Struma zur Verkleinerung der Schilddrüse, -Ausnutzung von Hormonwirkungen, die bei unphysiologisch hoher Konzentration auftreten, z.B. Glucocorticoide als antiphlogistische Substanzen, Beeinflussung der Hormoninkretion durch Pharmaka.

424. Seite Der Schwerpunkt dieses Kapitels liegt auf der Besprechung der therapeutisch angewandten Hormone und ihrer Derivate. Von den hypothalamischen Freisetzungshormonen spielt besonders das Gonadorelin (Gonadotropin"releasing hormone") eine Rolle. Es wird bei Fertilitätsstörungen pulsatil zugeführt. Stabile Derivate wie z.B. Buserelin mit hoher Affinität zu den Rezeptoren auf den HypophysenvorderlappenZellen bewirken eine Dauerstimulation mit einem Versiegen der Gonadotropin-Freisetzung ("funktionelle Kastration"). Somatostatin wird nicht nur von hypothalamischen Nervenzellen an die Hypophyse abgegeben, sondern kommt auch an anderen Orten vor. Vereinfacht läßt sich sagen, daß es die Freisetzung verschiedener Peptidhormone hemmt. Octreotid ist ein länger wirksames Analogon. Hypophysenvorderlappen-Hormone. Die glandotropen Hormone (TSH, ACTH und Gonadotropine bezüglich Estradiol und ProgesteronBildung) haben kaum therapeutische Bedeutung, da besser die entsprechenden Hormone selbst gegeben werden können. Gonadotropine sind therapeutisch von Bedeutung zur Induktion des Eisprungs. Somatotropin wird bei Wachstumsstörungen substituiert. Die Inkretion von Prolactin wird durch Dopamin gehemmt. Daraus ergeben sich Einflußmöglichkeiten mittels Dopamin-Agonisten und -Antagonisten. 1. Hypothalamische Freisetzungshormone und Hypophyse Der Schwerpunkt dieses Kapitels liegt auf der Besprechung der therapeutisch angewandten Hormone und ihrer Derivate. Von den hypothalamischen Freisetzungshormonen spielt besonders das Gonadorelin (Gonadotropin"releasing hormone") eine Rolle. Es wird bei Fertilitätsstörungen pulsatil zugeführt. Stabile Derivate wie z.B. Buserelin mit hoher Affinität zu den Rezeptoren auf den HypophysenvorderlappenZellen bewirken eine Dauerstimulation mit einem Versiegen der Gonadotropin-Freisetzung

1 Decapeptyl 2 Antepan, Relefact TRH, Thyroliberin 3 Corticobiss

("funktionelle Kastration"). Somatostatin wird nicht nur von hypothalamischen Nervenzellen an die Hypophyse abgegeben, sondern kommt auch an anderen Orten vor. Vereinfacht läßt sich sagen, daß es die Freisetzung verschiedener Peptidhormone hemmt. Octreotid ist ein länger wirksames Analogon. Hypophysenvorderlappen-Hormone. Die glandotropen Hormone (TSH, ACTH und Gonadotropine bezüglich Estradiol und ProgesteronBildung) haben kaum therapeutische Bedeutung, da besser die entsprechenden Hormone selbst gegeben werden können. Gonadotropine sind therapeutisch von Bedeutung zur Induktion des Eisprungs. Somatotropin wird bei Wachstumsstörungen substituiert. Die Inkretion von Prolactin wird durch Dopamin gehemmt. Daraus ergeben sich Einflußmöglichkeiten mittels Dopamin-Agonisten und -Antagonisten. Von den zwei ontogenetisch verschiedenen Teilen der Hypophyse nimmt der Vorderlappen eine Sonderstellung ein, weil hier Hormone synthetisiert und sezerniert werden, die anderen endokrinen Drüsen übergeordnet sind (glandotrope Hormone). Die Bildung und Inkretion dieser Hormone wie auch der direkt wirkenden organotropen Hormone ist ihrerseits abhängig von spezifischen Freisetzungsfaktoren aus dem Hypothalamus (Abb. 137). Diese hypophyseotropen Hormone ("hypophyseotrope Hypothalamus-Hormone") sind Peptide, wie es für TRH (Protirelin) und für Gonadorelin in den Formeln gezeigt ist. Die einzelnen Freisetzungshormone und ihre Funktionen sind in der Tab. 27 zusammengestellt. Ein Teil der hypothalamischen Hormone wird zu diagnostischen Zwecken verwendet, so z.B. das Triptorelin1, Protirelin2 und das Corticorelin3. Zwei dieser Hormone dienen therapeutischen Zwecken: Gonadorelin nebst Analoga und Somatostatin. Gonadorelin. Die physiologische GonadotropinInkretion ist kritisch abhängig von einer rhythmischen Freisetzung des Gonadorelin in das hypophysäre Pfortaderstromgebiet. Wenn ein unphysiologisch hoher Blutspiegel von Gonadorelin artifiziell aufrechterhalten wird, erlischt nach einer initialen Phase vermehrter Ausschüttung inner-

425. Seite halb von einigen Tagen die Freisetzung von Gonadotropinen, möglicherweise weil das RezeptorSystem unempfindlich wird. Dieselbe "Desensibilisierung" wird erreicht durch die Zufuhr von Gonadorelin-Analoga, die nur langsam abgebaut werden können und eine hohe Haftfestigkeit an den Rezeptoren der Vorderlappenzellen besitzen (sogenannte "SuperAgonisten"). Als Folge einer längerfristigen Gabe der Super-Agonisten schließt sich an eine vorübergehende Freisetzung von Gonadotropinen eine völlige Hemmung der Gonadotropin-Inkretion an. Damit istiert die Produktion von Geschlechtshormonen (funktionelle Kastration). Aus dem Vorhergesagten ergeben sich drei therapeutische Möglichkeiten: 1. a) Beim Vorliegen einer hypothalamisch bedingten Sterilität oder beim Nichteintreten der Pubertät kann die fehlende Gonadore-

Abb. 137 Schematische Darstellung des hypophysären Pfortaderkreislaufs und der Freisetzung von Vorderlappenhormonen

426. Seite lin-Produktion durch eine pulsatile Gabe von Gonadorelin ersetzt werden. Dies geschieht mittels spezieller Pumpen, die rhythmisch im Abstand von 90-120 Minuten über einen subkutan liegenden Katheter das Freisetzungshormon zuführen. Die Behandlung muß wochenlang unterhalten werden, dann können Ovulationen und Schwangerschaften auftreten. b) Beim Kryptorchismus kann die intranasale Zufuhr von Gonadorelin aufgrund der Stimulierung der Freisetzung von luteinisierendem Hormon eine Descension der Hoden bewirken. 2.a) Wird die Aufhebung der Testosteron-Inkretion gewünscht, wie z.B. beim Vorliegen eines Prostatakarzinoms, kann durch die Zufuhr der stark wirksamen Agonisten als Folge der erlöschenden Gonadotropin-Freisetzung der Testosteron-Spiegel auf so niedrige Werte gesenkt werden, wie sie nach einer Kastration zu finden sind. Die Agonisten Buserelin1 und Leuprorelin2 unterscheiden sich von dem nativen Gonadorelin im Ersatz des mittelständigen Glycin durch eine D-Aminosäure und in der Substitution des endständigen Glycin-Restes durch eine EthylamidGruppe, s. Formeln. Goserelin3 ist ein Analogon, welches eingebettet in eine abbaubare Matrix subcutan injiziert wird und wegen der protrahierten Freisetzung aus dieser Darreichungsform eine Wirkdauer von 4 Wochen hat. b) In Analogie zum Vorgehen beim Mann kann auch bei der Frau durch Zufuhr der "Super-Agonisten" eine funktionelle Kastration ausgelöst werden. Dieses Verfahren kann eventuell beim Mammakarzinom, bei der Endometriose und bei anderen hormonabhängigen gynäkologischen Erkrankungen in Frage kommen. Bei Anwendung vor der natürlichen Menopause ruft diese Therapie Beschwerden hervor, die sonst erst beim physiologischen Sistieren der Oviarialfunktion auftreten: klimakterische Symptome wie z.B. Hitzewallungen. Außerdem erhöht sich das Risiko einer Osteoporose. 3.Bei Kindern mit Pubertas praecox infolge vermehrter Gonadotropin-Inkretion haben sich die Super-Agonisten ebenfalls bewährt. Somatostatin (G-RIH) besteht aus 14 Aminosäuren

1 Suprefact 2 Carcinil, Enantone 3 Zoladex 4 Sandostatin

(Tetradekapeptid) und hemmt im Hypophysenvorderlappen die Freisetzung des Wachstumshormons (Somatotropin). Somatostatin läßt sich auch in anderen Geweben als dem Hypothalamus nachweisen, so in anderen Hirnabschnitten, der Bauchspeicheldrüse und der Magen- und Dünndarmwand. Es hemmt ganz allgemein die zelluläre Sekretion einer Reihe von Peptidhormonen, so im Hypophysenvorderlappen die Abgabe auch von Thyreotropin und Corticotropin, im Pankreas die von Insulin und Glucagon und im Intestinaltrakt die Sekretion von Gastrin, Cholezystokinin und anderen "Darmhormonen" und anscheinend auch die Freisetzung von Renin in der Niere. Somatostatin wird im Blut schnell inaktiviert (t1/2 ca. 15 Minuten). Die Substanz ist bei einer Reihe von Erkrankungen (u.a. Blutungen im oberen Magen-Darm-Kanal, Dumping-Syndrom, Pankreatitis) auf ihren therapeutischen Wert untersucht worden. Somatostatin muß zu diesem Zweck infundiert werden. Die bisherigen therapeutischen Erfolge scheinen nicht überzeugend zu sein. Verständlich ist der 427. Seite therapeutische Wert bei einer Überproduktion an Somatotropin (Akromegalie). Octreotid4 ist ein Analogon des Somatostatin, das aus 8 Aminosäuren besteht, gleichartig wirkt, aber länger im Plasma verweilt (t1/2 90-120 min). Es wird 2- bis 4mal täglich durch subcutane Injektion zugeführt. Therapeutische Erfolge wurden erzielt bei Akromegalie, Thyreotropin-produzierenden Tumoren, Karzinoid und anderen Erkrankungen mit überschießender Freisetzung von Peptidhormonen. Unerwünschte Wirkungen sind Schmerzen am Injektionsort; gelegentlich gastrointestinale Störungenmit Übelkeit, Erbrechen, krampfartigen Schmerzen, Diarrhoe, Steatorrhoe; selten GallensteinBildung, möglicherweise infolgeeiner mangelnden Motilität der Gallenblase wegen gehemmter Cholecystokinin-Freisetzung; Diabetes mellitus. 1.1 Hypophysenvorderlappen

LATS = Long Acting Thyreoid Stimulator; TSI = Thyreoidea stimulierendes Immunglobulin. Dieses bei den meisten Patienten mit Morbus Basedow im Plasma auftretende IgGGlobulin wirkt wie Thyreotropin und verursacht die Hyperthyreose. Es besitzt eine Halbwertzeit von 30 Tagen und vermag die Plazenta-Schranke zu durchdringen. Der Exophthalmusproduzierende Faktor gehört ebenfalls zum autoimmunologischen System. Ein erhöhter Blutspiegel läßt sich bei der endokrinen Ophthalmopathie nachweisen, die häufig bei einer Hyperthyreose auftritt, aber auch ohne diese vorkommen kann. Bewährt hat sich bei manchen Formen von Exophthalmie (z.B. malignem Exophthalmus) eine frühzeitig beginnende, langfristige Therapie mit Glucocorticoiden.

Die Hormone des Vorderlappens sind Polypeptide. Die Aminosäure-Sequenz des corticotropen Hormons ist aufgeklärt. Viele der den endokrinen Drüsen übergeordneten glandotropen Hormone sind weitgehend artunspezifisch, dagegen erweisen sich die Gonadotropine und auch das Wachstumshormon als artspezifisch. Im Gegensatz zu der großen physiologischen Bedeutung der VorderlappenHormone ist die pharmakologische Anwendung auf eine kleine Anzahl von Indikationen beschränkt. Folgende Hormone sollen kurz besprochen werden: 1. Thyreotropin, 2. Corticotropin, 3. Gonadotropin, 4. Somatotropin und 5. Prolactin. Thyreotropin (TSH) Das thyreotrope Hormon ist ein von basophilen Zellen des Vorderlappens produziertes und abgegebenes Glykoprotein (Mol.Gew. etwa 30000), das die Tätigkeit der Schilddrüse anregt. Wie aus experimentellen und klinischen Erfahrungen bekannt ist, wirkt thyreotropes Hormon auf folgende Schilddrüsenfunktionen: Die Aufnahme von Iodid und das Konzentrationsvermögen für Iodid wird gesteigert, die Schilddrüsen-Hormone werden schneller synthetisiert und in erhöhtem Maße abgesondert, wobei das Schilddrüsenepithel auch morphologisch das Bild erhöhter Aktivität zeigt (lebhafte Zellteilung, hohes Epithel, Hyperplasie). Die pro Zeiteinheit sezernierte Menge an thyreotropem Hormon aus dem Hypophysenvorderlappen ist vor allem eine Funktion der Konzentration, in der das Schilddrüsen-Hormon im Blut vorliegt (Funktionsprinzip eines Regelkreises mit negativer Rückkopplung); daher wird nach Zufuhr von Schilddrüsen-Hormon die Produktion und Abgabe des thyreotropen Hormons vermindert oder eingestellt. Infolgedessen wird die Glandula thyreoidea morphologisch und funktionell ruhiggestellt. Umgekehrt kommt es bei einer Verminderung der Schilddrüsensekretion unter den physiologischen Sollwert durch Teilresektion oder durch Pharmakotherapie zu einer vermehrten Sekretion von thyreotropem Hormon und infolgedessen zu einer Hyperplasie der Schilddrüse.

428. Seite Indikationen für thyreotropes Hormon gibt es nur selten. Manchmal wird versucht, unter seiner Einwirkung die Aufnahme von 131I in die Schilddrüse bei Thyreoidea-Tumoren oder in deren Metastasen zu verbessern. Auch zur Funktionsdiagnostik kann es zu Hilfe genommen werden. Corticotropin (ACTH) Corticotropin1 ist ein Polypeptid aus 39 Aminosäuren mit einem Mol.Gew. von etwa 4500. Es entsteht in basophilen Zellen des Vorderlappens aus einer höhermolekularen Vorstufe, einem Glykoprotein, das in seiner Aminosäure-Sequenz noch andere Wirkstoffe von Polypeptid-Charakter enthält, z.B. Endorphine. ACTH stimuliert die GlucocorticoidSynthese und -Abgabegeschwindigkeit, nachdem es an spezifische Rezeptoren im Plasmalemm der Nebennieren-Rindenzelle gebunden ist. Der Umfang der Corticotropin-Sekretion hängt wie bei den anderen glandotropen Hormonen vom Blutspiegel der Hormone des endokrinen Erfolgsorganes ab (Rückkopplungsmechanismus); zusätzlich wird die Corticotropin-Abgabe aber noch stark von der physischen und psychischen Belastung geprägt (Catecholamine, Bakterien-Pyrogene, Streß!). Die Übertragung dieser Stimulation vom Zentralnervensystem auf den Vorderlappen erfolgt durch das Corticorelin auf dem Blutweg: Es wird in der Eminentia mediana in den Pfortaderkreislauf der Hypophyse sezerniert und erreicht damit dann die Corticotropin-produzierenden Zellen (vgl. Abb. 137). Corticotropin wird in einem zirkadianen Rhythmus diskontinuierlich pulsatil abgegeben, der die zirkadianen Konzentrationsänderungen des GlucocorticoidBlutspiegels bedingt: in den frühen Morgenstunden ist die Cortisol-Konzentration im Plasma hoch und sinkt im Laufe des Tages auf einen nächtlichen Minimalwert. Corticotropin verschwindet aus dem Blut mit einer Halbwertzeit von ca. 15 Minuten, so schnell geht auch die Wirkung verloren. Das

Die Dosierung von Corticotropin liegt bei 40 bis 60 bis 150 IE intramuskulär täglich, auf 4-6 Einzeldosen verteilt. Tägliche Corticotropin-Injektionen beeinträchtigen im Gegensatz zur Glucocorticoid-Gabe nicht die Fähigkeit der Nebennieren, bei StreßSituationen noch Hormon abzugeben. Aber es muß berücksichtigt werden, daß nach langdauernder Zufuhr von Corticotropin die HypophysenVorderlappen-Zellen atrophieren könnten, so daß eine bedarfsgerechte Freisetzung von Corticotropin nach Absetzen der exogenen Zufuhr in Frage gestellt ist. Auch in dieser Hinsicht bietet die Anwendung von Corticotropin anstatt eines Glucocorticoids keinen Vorteil.

freigesetzte Cortisol hat eine PlasmaeliminationsHalbwertzeit von 90 Minuten, die biologischen Wirkungen klingen noch sehr viel langsamer ab. Die Inkretion von Corticosteroiden unterliegt damit einer schnell wirksamen Steuerung und ist stets von der aktuellen Konzentration an Corticotropin abhängig. Dies erlaubt eine unmittelbare Anpassung an die augenblicklichen Bedürfnisse. Corticotropin könnte in Fällen, in denen die Nebennieren funktionstüchtig sind und die Gabe von Glucocorticoiden indiziert ist, die Zufuhr von Nebennierenrinden-Hormonen ersetzen. Sein Nachteil liegt in der Notwendigkeit der parenteralen Zufuhr. Ferner muß bedacht werden, daß die erwünschten Effekte durch Freisetzung des körpereigenen Cortisol zustande kommen. Dieses Glucocorticoid besitzt im Gegensatz zu einer Reihe verfügbarer Analoga zusätzliche MineralocorticoidWirkungen. Daher werden in der Regel oral applizierbare und gezielt ausgewählte Corticosteroide der Therapie mit Corticotropin vorgezogen. Die Bedeutung von Corticotropin liegt eher in der Anwendung als Diagnostikum zur Prüfung der Nebennierenrinden-Funktionsfähigkeit als im therapeutischen Bereich. 429. Seite Gonadotropine Zwei Gonadotropine (FSH und LH) werden vom Hypophysenvorderlappen und ein weiteres (HCG) vom Chorion-Anteil der Plazenta gebildet. Es handelt sich um Glykoproteide mit einem Mol.-Gew. von 30000-100000. Sie werden im Blut inaktiviert oder im Harn ausgeschieden. Follikelstimulierendes Hormon (Follikelreifungshormon, Follitropin, FSH). Es regt das Wachstum und die Reifung des Ovarialfollikels und die damit verbundene Estrogen-Inkretion an. Beim Manne fördert es die Spermatogenese. Luteinisierendes Hormon (LH, interstitielle Zellen stimulierendes Hormon, ICSH) induziert die Ovulation, die Bildung des Corpus luteum und stimuliert dessen Progesteron-Inkretion. Beim männlichen Individuum werden die interstitiellen (Leydig-)Zellen der Testes zur Testosteron-Abgabe angeregt. - Humanes Chorion-Gonadotropin (HCG) wird aus Schwangerenharn gewonnen, in

Humanes Menopausen-Gonadotropin (HMG, Urofollitropin, Urogonadotropin2) wird aus dem Harn von Frauen in der Postmenopause gewonnen, enthält FSH sowie LH und findet zur Behandlung von Fertilitätsstörungen Verwendung. Somatotropin mußte bisher aus menschlichen Hypophysen gewonnen werden. Die Beobachtung, daß bei einigen Patienten, die mit Somatotropin behandelt worden sind, die Creutzfeld-Jakob-Erkrankung auftrat, führte zu der Vermutung, die Ursache dieser degenerativen ZNSErkrankung liege in dem Hypophysenmaterial begründet. Das verdächtige infektiöse Agens, ein Prion, hat ein Molekulargewicht, das dem des Somatotropin gleicht. Aus diesem Grunde läßt es sich sehr schwer abtrennen. Es ist daher ein wichtiger

dem besonders große Mengen während der ersten Graviditätsmonate vorkommen. Die Wirkung ist der des luteinisierenden Hormons ähnlich. Bei Kryptorchismus kann, wenn keine mechanische Behinderung vorliegt, menschliches ChorionGonadotropin3 gut wirksam sein. Außerdem wird Chorion-Gonadotropin bei beiden Geschlechtern in Fällen von Gonaden-Unterfunktion angewendet. Somatotropin oder Wachstumshormon (GH) Somatotropin (Mol.-Gew. bei 22000) stimuliert die Proteinsynthese und die Teilungsgeschwindigkeit von Zellen, was sich als Wachstum bemerkbar macht. Das Wachstumshormon scheint diese Wirkung bei den meisten Zellarten nicht direkt auszulösen, sondern bedarf der Vermittlung von Botenstoffen, die als Somatomedine bezeichnet werden; unter dem Einfluß von Somatotropin werden diese hauptsächlich in der Leber gebildet. Es handelt sich um Polypeptide (Mol.-Gew. um 6000). Somatomedine steigern in den Erfolgszellen die DNSund RNS-Synthese, damit die Proteinneubildung, und führen zu einer positiven Stickstoff-Bilanz der Zellen. Der Einfluß von Somatotropin auf den Fettstoffwechsel ist durch eine gesteigerte Lipolyse mit Anstieg der Konzentration von freien Fettsäuren im Plasma gekennzeichnet. Auf den KohlenhydratStoffwechsel wirkt es "diabetogen". Diese Stoffwechselwirkungen vermag Somatotropin direkt auszulösen. Der Aufbau von Somatotropin ist unterschiedlich bei den einzelnen Spezies, beim Menschen ist nur das menschliche und von Primaten gewonnene Wachstumshormon wirksam. Der menschliche Hypophysenvorderlappen enthält etwa 4 mg Somatotropin; die täglich freigesetzte Menge beim gesunden Menschen wird auf 1-2 mg geschätzt. Ein Mangel an Somatotropin im kindlichen Alter vermindert das Wachstum. Es entsteht ein hypophysärer Zwergwuchs, der durch ein proportioniertes Körper-Extremitäten-Verhältnis gekennzeichnet ist. Bei überschießender Freisetzung von Wachstumshormonen tritt ein Riesenwuchs auf, bei Erwachsenen kommt es zur Akromegalie.

Fortschritt, daß Somatotropin jetzt gentechnisch hergestellt werden kann. 1 Acethropan 2 Humegon, Pergonal 3 Choragon, Pregnesin, Primogonyl

430. Seite Eine Therapie mit menschlichem, gentechnisch hergestelltem Somatotropin1 erscheint immer dann angezeigt, wenn einer Wachstumsretardierung eine hypophysäre Insuffizienz zugrunde liegt. Wöchentliche Injektionen von 2,5-5,0 mg (bis 10 mg) rufen ein schnelles Längenwachstum hervor. Die Behandlung hat eventuell jahrelang zu erfolgen, bis die Normalgröße erreicht und das Wachstumsalter abgeschlossen ist. Die berproduktion von Somatotropin ist im allgemeinen Folge eines Hypophysenvorderlappen-Tumors, der einer operativen oder Radio-Therapie zugeführt werden muß. In manchen Fällen kann auch versucht werden, die Freisetzung von Wachstumshormonen durch Gabe von Dopamin-Rezeptor-Agonisten (z.B. Bromocriptin 15-20 mg/Tag) oder Somatostatin bzw. Octreotid zu bremsen. Prolactin Ebenso wie Somatotropin wird Prolactin in acidophilen Zellen des Vorderlappens gebildet. Es ist ein Polypeptid mit ähnlichem Aufbau wie das Wachstumshormon. Dopamin hemmt die ProlactinFreisetzung. Das Zielorgan für Prolactin ist beim Menschen die Milchdrüse, bei manchen Tierarten beeinflußt es auch die Funktion der Gonaden. Die Wirkung auf die Mamma ist aber nur möglich, wenn zusätzlich andere hormonale Voraussetzungen gegeben sind: Progesteron, Corticosteroide, Somatotropin und Insulin sind notwendig: Prolactin steigert dann das Wachstum des Milchgangsystems und die Synthese der Milchproteine. Während der Gravidität bereitet Prolactin die Brust auf die Lactationsperiode vor, und während der Stillperiode unterhält es die Milchproduktion. Das Stillen selbst ist ein starker Reiz für die Prolactin-Inkretion, wahrscheinlich kommt dieser Effekt durch eine Unterdrückung des hemmenden Faktors des Hypothalamus P-RIH zustande. Prolactin hat als Substanz bisher keine therapeutische Bedeutung gewonnen, dagegen besitzt die Beeinflussung seiner Freisetzung pharmakologisches Interesse. In der Nachgeburtsperiode liegt ein Zustand vor, in dem die

Der Plasmaspiegel von Prolactin liegt beim Mann und bei der nicht-graviden, nicht-stillenden Frau bei 5 ng/ml, also außerordentlich niedrig. Während der Schwangerschaft steigt die ProlactinKonzentration auf ca. 200 ng/ml und während der Stillperiode auf Werte um 300 ng/ml Plasma an. 1 Genotropin, Norditropin, Saizen 2 Dopergin 3 Liserdol 4 Kirim, Pravidel

Prolactin-Inkretion ungebremst ablaufen soll, um eine reichliche Milchproduktion zu unterhalten. Wird in diesem Zustand der Stillenden ein DopaminRezeptor-Agonist mit zentraler Wirkung appliziert, so versiegt die Milchbildung. So kann mit Lisurid2 (Tagesdosen 0,4-0,6 mg), Metergolin3 (Tagesdosen 812 mg) oder mit Bromocriptin4 (Tagesdosen 5,0-7,5 mg) ein Abstillen in kurzer Zeit ausgelöst werden. Bromocriptin wird auch bei Prolactin-bildenden Hypophysen-Tumoren angewendet. Andererseits ist verständlich, daß die chronische Behandlung mit Pharmaka, die den Dopamin-Stoffwechsel im Zentralnervensystem beeinträchtigen, wie z.B. Neuroleptika und andere Dopamin-antagonistisch wirkende Substanzen, die Prolactin-Freisetzung enthemmt. Als Folge entwickeln sich Gynäkomastie und Spontan-Lactation bei Frauen (S. 394) 431. Seite 1.2 Hypophysenhinterlappen Die beiden Hormone Oxytocin und Adiuretin sind Nonapetide, die aus neurosekretorischen hypothalamischen Nervenzellen stammen. Nach der Synthese in den Zelleibern des Nucleus paraventricularis bzw. supraopticus und dem Transport über den Tractus supraopticohypophyseus werden sie im Hinterlappen vesikulär gespeichert. Elektrische Erregung der Nervenzellen führt zur Exozytose der Hormone. Diese Hormone sind auch synthetisch herstellbar. Vasopressin ist identisch mit Adiuretin (ADH, antidiuretisches Hormon). Ein Abwandlungsprodukt ist Desmopressin (S. 256). Oxytocin und Adiuretin haben bei allen Tierspezies dieselbe Struktur; nur das Adiuretin des Schweines unterscheidet sich von dem anderer Spezies (Ersatz von Arginin durch Lysin: Lypressin5). Eine pharmakologische Beeinflussung der Abgabe von Hinterlappen-Hormon läßt sich für einige Substanzen nachweisen; z.B. stimulieren Morphin, Barbiturate und kurzfristig auch Nicotin die Abgabe von Adiuretin aus dem Hinterlappen und hemmen damit die Wasserdiurese. Dagegen bremst Alkohol während des Anstiegs der Blutspiegel-Werte die Adiuretin-Abgabe, so daß die Harnmenge vermehrt wird. Die pharmakologischen Wirkungen von Oxytocin und Adiuretin werden in den entsprechenden Kapiteln (S. 147 und 255) besprochen.

432. Seite Iod-Ionen können: einer euthyreoten Iodmangel-Struma vorbeugen, bei autonomem Adenom eine Hyperthyreose auslösen und bei Morbus Basedow vorübergehend eine Verminderung der überschießenden Hormon-Inkretion herbeiführen. SchilddrüsenHormone sind Thyroxin und Triiodthyronin. Bei Unterfunktion oder Fehlen der Schilddrüse kann durch Thyroxin-Zufuhr eine normale Stoffwechsellage erzielt werden (Substitutionstherapie). Bei euthyreoter Struma und funktionierendem Regelkreis vermindert Thyroxin die Schilddrüsengröße (Suppressionstherapie). Thyreostatika bessern eine Überfunktion der Schilddrüse. 131Iod wird in der Schilddrüse angereichert und vernichtet aufgrund der weichen beta-Strahlung einen Teil der Zellen; es ist eine Therapiemöglichkeit bei älteren Patienten. Die Thiamide wie z.B. Thiamazol und seine inaktive Vorstufe Carbimazol hemmen reversibel die Synthese des Schilddrüsenhormons. 2. Schilddrüse Iod-Ionen können: einer euthyreoten Iodmangel-Struma vorbeugen, bei autonomem Adenom eine Hyperthyreose auslösen und bei Morbus Basedow vorübergehend eine Verminderung der überschießenden Hormon-Inkretion herbeiführen. Schilddrüsen-Hormone sind Thyroxin und Triiodthyronin. Bei Unterfunktion oder Fehlen der Schilddrüse kann durch Thyroxin-Zufuhr eine normale Stoffwechsellage erzielt werden (Substitutionstherapie). Bei euthyreoter Struma und funktionierendem Regelkreis vermindert Thyroxin die Schilddrüsengröße (Suppressionstherapie). Thyreostatika bessern eine Überfunktion der Schilddrüse. 131Iod wird in der Schilddrüse angereichert und vernichtet aufgrund der weichen beta-Strahlung einen Teil der Zellen; es ist eine Therapiemöglichkeit bei älteren Patienten. Die Thiamide wie z.B. Thiamazol und seine inaktive Vorstufe Carbimazol hemmen reversibel die Synthese des Schilddrüsenhormons. 432. Seite 2.1 Iod-Ionen Die Funktion der Schilddrüse, ihre Erkrankungen und die Therapie können nur verstanden werden, wenn der Stoffwechsel und die Wirkungen von IodIonen mit in die Betrachtung einbezogen werden. Daher soll zuerst die biologische Bedeutung der IodIonen kurz erläutert werden. Der tägliche Iod-Bedarf eines gesunden Menschen liegt nach den Untersuchungen der Weltgesundheitsorganisation bei 0,15-0,3 mg. Da die Nahrung in der Bundesrepublik Deutschland häufig nur 0,03 bis 0,07 mg pro die enthält, ist der hohe Prozentsatz (ca. 25%) an blanden Strumen bei sonst gesunden Menschen zu verstehen. In einigen anderen Staaten werden dem Kochsalz oder dem Brot Iod-Salze zugesetzt, um den täglichen

Bei vermindertem Iodid-Spiegel im Blut und beginnendem Absinken der Schilddrüsenhormon-Konzentration unter den Sollwert nimmt - infolge der verminderten negativen Rückkopplung die TSH-Abgabe aus der Hypophyse zu. Die erhöhte TSH-Konzentration zusammen mit dem intrathyreoidalen Iodmangel bilden den Stimulus für die Schilddrüse zu gesteigerter Aktivität und Zellvermehrung. Diese erlaubt eine bessere Verwertung des IodAngebots im Blut und eine ausreichende hormonelle Versorgung des Organismus, aber unter Ausbildung eines Kropfes: Iodmangelstruma mit Euthyreose. Die Ursache für den hyperthyreoten

Iod-Bedarf der Bevölkerung zu decken. Auch in der Bundesrepublik Deutschland sollten die Ärzte dafür Sorge tragen, daß die Bevölkerung wenigstens freiwillig iodiertes Speisesalz gebraucht. In diesen Speisesalzen liegt das Iod in einer Menge von ca. 20 mg/kg in Form von Kalium- oder Natriumiodat vor; bei einem täglichen Salzverbrauch von 5 g würden dem Körper also 0,1 mg Iod zugeführt. In Verbreitungsgebieten des endemischen Kretinismus ist eine Prophylaxe der Erkrankung möglich, wenn Graviden ausreichend Iod in den ersten Monaten der Schwangerschaft gegeben wird. Die Wirkung einer Gabe von Iod-Ionen in höheren Dosierungen auf die Schilddrüsenfunktion ist nicht leicht zu verstehen, denn sie erscheint widersprüchlich: Iodide verändern beim Gesunden in den weitaus meisten Fällen die Schilddrüsenfunktion nicht. Bei Menschen mit Iodmangel-Struma kann eine Iod-Thyreotoxikose ausgelöst werden. (Beachte: Iod-Salze als Bronchotherapeutikum, Iod-Zufuhr mit Röntgenkontrastmitteln und Arzneimitteln wie z.B. Amiodaron). Nur in ganz seltenen Fällen wurden bei monate- und jahrelanger Zufuhr von Iod in Dosen von mehr als 5 mg täglich Kropf und Myxödem, bei Kindern auch eine Wachstumshemmung, beobachtet. Bei einem schon bestehenden Morbus Basedow bewirkt die Zufuhr von größeren Dosen von IodSalzen innerhalb einiger Tage eine beträchtliche, wenn auch nur wenige Wochen anhaltende Besserung des klinischen Bildes. Auch der pathologische Befund an der Schilddrüse wird vorübergehend gebessert. Indikationen. Eine IodMangelstruma infolge eines unzureichenden IodGehaltes der Nahrung kann mit einem Iod-Salz, z.B. Kaliumiodat (KIO4), in wöchentlichen Mengen von 0,3-1 mg verhindert werden; eine bestehende IodMangelstruma insbesondere bei Neugeborenen und Kindern, aber auch bei jüngeren Erwachsenen läßt sich durch Zufuhr von Iod-Salzen verkleinern. Thyreotoxische Erscheinungen sind vor einer Thyreoidektomie zu beseitigen; dies gelingt durch Zufuhr einer Kaliumiodid-Lösung oder einer LugolLösung nach Plummer* (Tagesdosen per os von 50 bis 100 mg Iod für maximal 10 Tage) oder auch organischer Iodide. Iodide müssen auch noch einige Tage nach der Operation zugeführt werden. Ein

Zustand besteht darin, daß sich bei diesen Patienten im Gefolge eines jahrelang bestehenden Iod-Mangels sogenanntes "autonomes Schilddrüsengewebe" entwickelt hat, welches bei Anstieg der Iod-Zufuhr unabhängig von der Regulation durch TSH - vermehrt Schilddrüsenhormone ausschüttet. Zur Auslösung der Hyperthyreose muß die tägliche IodZufuhr allerdings meist 0,3 mg überschreiten. Der Wirkungsmechanismus der suppressiven Wirkung von hochdosiertem Iod bei Hyperthyreose ist nicht aufgeklärt. Aufgrund einer Hemmung der Resorption des Kolloid und der sich anschließenden Freisetzung von Schilddrüsenhormonen entwickelt sich der Effekt der Iod-Zufuhr meist schon innerhalb von 24 Stunden. Darüber hinaus wird die Synthese von Schilddrüsenhormonen gehemmt. Die verminderte Aktivität der Schilddrüse spiegelt sich in morphologischen Veränderungen wider. Die Durchblutung sinkt, die Zellen werden kleiner und die Kolloidspeicherung steigt. * Iod 5,0, Kaliumiodid 10,0, Aqua destillata ad 100,0

Verzicht auf die Operation führt trotz weiterer IodBehandlungen zur Verschlimmerung des Zustandes. Die genannten 433. Seite thyreostatischen Wirkungen von Iodid-Ionen lassen sich mit denselben Vor- und Nachteilen auch durch Diiodtyrosin erzeugen. Nebenwirkungen. Iod-Ionen werden nach oraler Zufuhr schnell und vollständig vom Dünndarm resorbiert und zum größten Teil innerhalb von 12 Stunden im Harn ausgeschieden. Nur ein kleiner Teil wird vor allem in der Schilddrüse retiniert. Nach größeren Dosen von Iodiden treten Reizwirkungen an Haut und Schleimhäuten auf. Im einzelnen sind die Symptome des "Iodismus" in individuell wechselndem Ausmaß zu beobachten: Schnupfen ("Iodschnupfen"), Konjunktivitis, Bronchitis und verschiedene Exantheme, zum Teil infolge von Allergisierung. Die Wirkung auf die Bronchialschleimhaut hat dazu geführt, daß mitunter Iod-Salze als Expektorantien zur Vermehrung bzw. Verflüssigung des Sekrets benutzt wurden (S. 324). Organische Iod-Präparate enthalten meist Iod in Bindung an Fettsäure oder Eiweiß. Iod wird aus ihnen langsam abgegeben. Sie haben für die IodTherapie keine Vorteile gegenüber den anorganischen Iod-Verbindungen. (Über "iodhaltige Röntgenkontrastmittel" S. 633.) 2.2 Schilddrüsen-Hormone Die Schilddrüse ist der Sitz der Synthese, Speicherung und Freigabe von Thyroxin und Triiodthyronin. Diese endokrine Drüse steht unter dem ständigen Einfluß des glandotropen Hypophysenvorderlappen-Hormons Thyreotropin (TSH), das sowohl die Synthese- wie die Abgabegeschwindigkeit der Schilddrüsen-Hormone reguliert. Voraussetzung für die Synthese von Thyroxin und Triiodthyronin ist die aktive zelluläre Anreicherung von Iod-Ionen und ihre Oxidation zu elementarem Iod (s. schematische Darstellung in Abb. 138): Nach Iodierung von Tyrosin-Resten, die Bestandteil des Thyreoglo-

Abb. 138 Schematische Darstellung der Synthese der SchilddrüsenHormone, ihrer Freisetzung und der Beeinflussung ihrer Synthese durch Thyreostatika. Näheres s. Text. Tyr = Tyrosin, Tyr1 und Tyr2 = Mono- bzw. Diiod-tyrosin, T3 und T4 = Tri- bzw. Tetraiodthyronin, glob. = Iodthyroninenthaltendes Globulin, Lys= Lysosom = Thyreoglobulin farbig= T3, T4haltiges Thyreoglobulin im Follikelinhalt Abb. 139 Wirkungen von Parathormon

434. Seite bulin sind, werden von diesen jeweils zwei nach Abspaltung einer Seitenkette verethert, so daß damit Thyroxin bzw. Triiodthyronin bei Verwendung eines nur monoiodierten TyrosinRestes entstehen. Diese iodierten Aminosäuren werden gebunden an das Globulin in den Follikeln der Schilddrüse, also extrazellulär gespeichert. - Die Hormone werden unter dem Einfluß von Thyreotropin folgendermaßen freigesetzt (Abb.138): Durch Endozytose wird Thyreoglobulin zurück in die Zelle gebracht; nach Verschmelzung des endozytotischen Vesikels mit einem Lysosom folgt die Freisetzung von Thyroxin bzw. Triiodthyronin aus dem Eiweiß, das verdaut wird. Die Hormone verlassen die Zelle und werden im Plasma zum größten Teil an Proteine gebunden. Die Schilddrüsen-Hormone liegen immer in der L-Form vor, entsprechend ihrer Synthese aus der natürlich vorkommenden Aminosäure L-Tyrosin. Die D-Formen sind biologisch weniger wirksam (S. 235). Die Tagesproduktion an Schilddrüsen-Hormonen beträgt beim Erwachsenen im euthyreoten Zustand um 100 mg, davon sind etwa nur 5% Triiodthyronin. Thyroxin ist im Plasma in weit höherem Maße als Triiodthyronin an ein spezifisches Bindungsglobulin, ein saures alpha-Glykoprotein (Thyroxin-bindendes Globulin, TBG), gebunden; weniger als 0,1% liegen frei vor. Dieser Unterschied trägt zu der sehr verschiedenen Pharmakokinetik der beiden Substanzen bei (s.u.). In den Körpergeweben kann Thyroxin durch Deiodierung in Triiodthyronin umgewandelt werden, das etwa viermal so wirksam ist wie Thyroxin. Die Bildungsgeschwindigkeit von Triiodthyronin kann bei körperlichen Belastungen wie schwerer Erkrankung, Operation, Hungerzustand verzögert sein; auch manche Pharmaka hemmen die Umwandlung, so z.B. Dexamethason, Propranolol, Röntgenkontrastmittel. Die Hormone werden biologisch inaktiviert durch weitere Deiodierung und Kopplung mit Glucuron- oder Schwefelsäure. Bei der Deiodierung von Thyroxin entsteht auch in gewisser Menge ein "verkehrtes" Triiodthyronin, nämlich 3,3`, 5`-Triiodthyronin, das nicht mehr als Hormon wirksam ist. Wirkungen von Thyroxin und Triiodthyronin. Aus den pathophysiologischen Vorgängen bei Hypo- und Hyperthyreosen lassen sich die Effekte der Schilddrüsen-Hormone ableiten. Hier sollen die Wirkungen geschildert werden, die bei Überproduktion oder nach Zufuhr dieser Hormone auftreten. Thyroxin bzw. Triiodthyronin erhöhen den Grundumsatz und den Gesamtstoffwechsel. Damit sind ein Gewichtsabfall und eine Steigerung des Sauerstoff-Verbrauches und der Kohlensäure-Produktion verbunden. Die Hormone haben einen katabolen Effekt im Eiweiß-, Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel. Das Leberglykogen wird vermindert. Die Blutlipidwerte sinken ab, die Clearance exogener Triglyceride wird erhöht. Die Hezfrequenz steigt. Vorhofflimmern kann auftreten. Muskelschwäche, Nervosität, Überaktivität, Tremor, Kopfschmerzen, vasomotorische Störungen und Schwitzen sind übliche Symptome. Nausea, Leibschmerzen und Durchfälle kommen öfter vor. Infolge der dauernden Belastung des Herzens ist stets mit der Ausbildung einer Herzinsuffizienz zu rechnen, bei Koronarsklerose auch mit pektanginösen Erscheinungen. Herzzeitvolumen und Harnmenge sind vermehrt. Die Zuckertoleranz ist erniedrigt, die Empfindlichkeit 435. Seite

gegen adrenerge Substanzen erhöht. Es kann zu Oligo- oder Amenorrhoe kommen. Bei alten Menschen sind monosymptomatische Formen der Hyperthyreose möglich. Ein Mangel oder das völlige Fehlen von Schilddrüsen-Hormonen hat weitreichende Folgen. Je nach Lebensalter entwickelt sich ein Kretinismus oder, wenn der hormonelle Defekt erst im Erwachsenenalter eintritt, der Zustand eines Myxödem. Auf zellulärer Ebene beruht die Wirkung der Schilddrüsenhormone auf ihrer Bindung an Rezeptoren, die sich im Zellkern befinden. Triiodthyronin hat eine 10fach höhere Bindungsaffinität als Thyroxin. Die HormonRezeptor-Komplexe stimulieren die Transkription von DNS-Abschnitten und damit die Proteinsynthese. Wirkungsdauer. Nach intravenöser Zufuhr einer bei Myxödem wirksamen Dosis von Thyroxin zeigt sich erst nach einigen Tagen ein Effekt, dessen Maximum nach ca. 9 Tagen erreicht ist. Die Wirkungsdauer beträgt 3-4 Wochen, hängt aber von der gegebenen Dosis ab. Der Anstieg des Grundumsatzes ist nach 1 mg Triiodthyronin unter ähnlichen Bedingungen bereits nach einigen Stunden nachweisbar, das Maximum nach 2-3 Tagen; die biologische Halbwertzeit beträgt für Thyroxin bei normaler Schilddrüsenfunktion 6-10 Tage und für Triiodthyronin je nach der Schilddrüsenfunktion 1-2 Tage. Bei niedrigerer Dosierung ist der Eintritt der Wirkung später und die Dauer kürzer. Eine Zusammenstellung pharmakokinetischer Daten für die beiden Schilddrüsen-Hormone ist in der Tab. 28 gegeben. Indikationen. Diese Hormone sind indiziert zur Substitutionstherapie bei allen Formen von verminderter oder fehlender ThyreoideaFunktion. Bei völligem Ausfall der Schilddrüsenfunktion sind tägliche Dosen von LThyroxin1 im Bereich 0, 05-0,15 mg per os notwendig; die Tabletten sind auf nüchternen Magen einzunehmen, um eine gute Resorption zu gewährleisten. Bei einer nur verminderten Schilddrüsenfunktion sind die Dosen zu reduzieren, um einen Ausgleich zu schaffen. Triiodthyronin2 zeigt einen schnelleren Wirkungseintritt, der bei akuten Fällen ausgenutzt werden kann. Es ist aber eine wichtige klinische Erfahrung, daß bei Patienten

Ein besonderes Problem ergibt sich bei der angeborenen SchilddrüsenUnterfunktion. Dieser Zustand muß frühzeitig erkannt werden, damit rechtzeitig mit der Substitutionstherapie begonnen werden kann. Nach bisherigen Erkenntnissen ist eine normale körperliche und geistige Entwicklung des Kindes nur möglich, wenn die Zufuhr von Schilddrüsen-Hormon innerhalb der ersten 4 Lebenswochen aufgenommen wird. Dies entspricht etwa dem Zeitraum, in dem das Neugeborene von der mütterlichen Thyroxin-Mitgift zehrt.

mit Myxödem eine zu schnelle "Ansteuerung" des euthyreoten Zustandes aufgrund des Mißverhältnisses von angestiegenem SauerstoffVerbrauch und der langsamer zunehmenden Durchblutung des Herzens schwerwiegende kardiale Nebenwirkungen (z.B. Stenokardien, Herzinfarkt, Rhythmusstörungen) nach sich ziehen kann. Bei

436. Seite einer Dauertherapie ist L-Thyroxin anzuwenden, das ohnehin im Organismus in Triiodthyronin umgewandelt wird. Für die Substitutionstherapie stehen auch Kombinationspräparate1 von Levothyroxin und Liothyronin zur Verfügung, in denen die beiden Komponenten so zusammengesetzt sind, wie es der täglichen Abgabe aus der Schilddrüse entspricht. Während die Schilddrüse diese Menge gleichmäßig über 24 Stunden verteilt in den Organismus "infundiert", werden die Tabletten einmal täglich zugeführt. In Anbetracht des unterschiedlichen kinetischen Verhaltens der beiden Hormone muß sich bei einmal täglicher Gabe das Verhältnis zwischen den Blutkonzentrationen beider Komponenten ständig ändern, so daß die physiologische Situation nicht imitiert werden kann. Hinzu kommt bei längerdauernder Zufuhr ein ungleiches Kumulationsverhalten, das sich aus den verschiedenen Eliminations-Halbwertszeiten ergibt. Die Anwendung dieser Kombinationspräparate erscheint also nicht sinnvoll. Eine weitere wichtige Indikation für L-Thyroxin ist eine blande Struma. Durch die Zufuhr des Schilddrüsenhormons wird erreicht, daß die Thyreotropin-Inkretion reduziert und damit der Stimulus für das Wachstum der Schilddrüse und für die Synthese von Thyroxin vermindert wird: Ersatz der endogenen Hormonsynthese durch exogene Zufuhr. Die Schilddrüse verkleinert sich. Wie bei der Substitutionstherapie sind Tagesdosen um 0, 15 mg LThyroxin notwendig. Wird eine blande IodmangelStruma mit L-Thyroxin in stark supprimierender Dosierung behandelt, ist eine zusätzliche Iod-Zufuhr aus zwei Gründen nicht erforderlich: erstens synthetisiert die Schilddrüse selbst kaum noch Schilddrüsenhormon und zweitens ist in 0,15 mg LThyroxin 0,1 mg Iod enthalten, das beim Abbau von Thyroxin als Iodid frei wird. Bei jüngeren Erwachsenen kann eine Verkleinerung einer Struma auch durch die Gabe von Iod-Salzen erreicht werden. Thyreostatika oder Antithyreoidea-Substanzen vermögen die Hormonbildung in der Schilddrüse zu

Die Versuche, den Lipidspiegel im Plasma zur Prophylaxe der Arteriosklerose durch ThyreoideaHormone zu senken, sind nicht erfolgreich gewesen, da häufig Anginapectoris-Anfälle und andere Herzbeschwerden auftraten (S. 235). 1 Novothyral, Prothyrid, Thyreocomb, Thyreotrin, < 2 Irenat 3 Propycil, Thyreostat II 4 Favistan, Thyrozol 5 Neo-morphazole, Neo-Thyreostat

hemmen und sind daher für die Therapie einer Überfuntion geeignet. Substanzen aus verschiedenen chemischen Gruppen haben diese biologische Wirkung, der Mechanismus dieser Hemmung mag unterschiedlich sein: a) Perchlorat-Ionen, b) radioaktives Iod (I131), c) organische schwefelhaltige Verbindungen. In entsprechenden Fällen sollte stets auch an die operative Therapie einer Hyperthyreose gedacht werden. Radioaktives Iod, 131I Radioiod verhält sich chemisch wie gewöhnliches Iod und wird zum größten Teil in 1-2 Tagen durch die Nieren ausgeschieden; ein Rest aber wird für längere Zeit in der Schilddrüse gespeichert. 131I zerstört dort das Schilddrüsengewebe durch seine beta-Strahlung, während sich seine härtere gamma-Strahlung für die transkutane Mengenbestimmung des in der Schilddrüse befindlichen strahlenden Materials ausnutzen 437. Seite läßt. Die physikalische Halbwertzeit von 131I beträgt 8 Tage. Obgleich grundsätzlich eine Röntgenbestrahlung dasselbe leistet, kann durch Radioiod eine größere Strahlendosis ohne die Gefahr einer Hautschädigung zugeführt werden. Der Endzustand nach einer einmaligen Gabe wird bei der Thyreotoxikose erst nach vielen Wochen erreicht. Da das Epithel weitgehend zerstört wird, verkleinert sich die Schilddrüse. Zwischen fibrösen Partien sind die übriggebliebenen Epithelien nicht normalisiert, sondern weiterhin hyperplastisch. Akute Nebenwirkungen sind ähnlich wie nach Röntgenbestrahlung. Vorübergehende Entzündungen im Gebiet der Schilddrüse und der Umgebung kommen vor. Nach 4-10 Tagen auftretende thyreotoxische Erscheinungen lassen sich durch Gaben von Iod-Salzen vermindern. In einer beträchtlichen Zahl von Fällen kommt es nach Monaten oder Jahren zu der Entwicklung einer Hypothyreose, die nur bei frühzeitiger Erkennung durch Substitution aufgefangen werden kann. Die ursprünglich bestehende Befürchtung, daß

Perchlorat Durch Perchlorat, z.B. als Natriumperchlorat2 gegeben, wird die Iodid-Aufnahme in die Schilddrüse blockiert. Bei der Therapie von Hyperthyreosen mit Perchlorat sind aplastische Anämien aufgetreten. Perchlorat sollte deshalb nur angewendet werden, wenn andere Mittel nicht vertragen werden.

Schilddrüsenkarzinome oder andere neoplastische Entartungen als Spätfolge der 131I-Zufuhr auftreten könnten, wurde nach der Analyse der Schicksale einer sehr großen Zahl von Patienten nicht bestätigt. Indikationen. Zur Behandlung der Hyperthyreose ist 131I nur in Ausnahmefällen und bei älteren Menschen zu empfehlen. Der Vorteil einer radiologischen Therapie im Vergleich zur chirurgischen Verkleinerung der Schilddrüse liegt im Fortfall des Operationsrisikos. Bei inoperablen Tumoren der Schilddrüse ist 131I indiziert. Die bei Tumoren erheblich herabgesetzte IodAufnahmefähigkeit kann durch Behandlung mit Thyreotropin oder Thyreostatika erhöht werden. Metastasen nehmen Radioiod besser auf, wenn die Schilddrüse operativ oder durch Bestrahlung ausgeschaltet wurde. Zur Schilddrüsendiagnostik reichen sehr kleine Mengen aus, z.B. 30 mCi (1,1 MBq), was ungefähr einem Tausendstel einer curativen Dosis entspricht. Kontraindikationen. Eine Radioiod-Behandlung ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Schwefelhaltige Thyreostatika, Thiamide Im Anschluß an die Beobachtung, daß verschiedene Kohlarten infolge ihres Gehaltes an schwefelhaltigen Verbindungen bei Kaninchen Kropf erzeugten, wurde systematisch nach schwefelhaltigen Thyreostatika gesucht. Ausgehend von Thioharnstoff wurde eine Reihe wirksamer Thiamide gefunden: Methylthiouracil, Propylthiouracil3, Methimazol4 (Thiamazol) und Carbimazol5. Letzteres wird schon bei der Resorption und im Blut unter Abspaltung der labilen Ethoxycarbonyl-Gruppe in den eigentlichen Wirkstoff Methimazol umgewandelt. Wirkungsmechanismus. Die Thyreostatika dieser Gruppe verhindern den Einbau von Iod in die Aminosäuren bzw. das Thyronin. Sie vermindern die Bildung von freiem Iod durch Hemmung Iodidoxidierender Enzyme der Schilddrüse. Die Aufnahme von Iodid und

438. Seite das Konzentrierungsvermögen der Drüse für Iodid werden nicht beeinträchtigt. Propylthiouracil soll außerdem die extrathyreoidale Umwandlung von Thyroxin in Triiodthyronin und Deiodierung des "verkehrten" Metaboliten 3,3`,5`-Triiodthyronin hemmen, so daß dieser langsamer verschwindet. Die Reduktion der Thyroxin-Sekretion nach diesen Thyreostatika zeigt sich, gemessen an Grundumsatz und klinischen Erscheinungen, je nach Umständen und Dosierung erst nach einiger Zeit, weil die in Schilddrüse und Körpergeweben vorhandenen Thyreoidea-Hormone langsam aufgebraucht werden müssen. Nebenwirkungen. Das Nebenwirkungsrisiko ist dosisabhängig und bei niedriger Dosierung geringer. Mit allergischen Reaktionen ist in einem recht hohen Prozentsatz (510%) zu rechnen. Es handelt sich vornehmlich um Arzneimittelexantheme. Gelegentlich treten Gelenkschmerzen auf. Agranulozytosen, die eventuell lebensbedrohlich sind, kommen sehr viel seltener vor, ihre Häufigkeit wird mit 0,1-0,5% angegeben. Da sich der Leukozytensturz sehr plötzlich einstellen kann, muß der Patient informiert sein, sofort den Arzt aufzusuchen, wenn Halsschmerzen oder Fieber auftreten. Eine ständige Überwachung der Patienten bezüglich der Schilddrüsenfunktion und der möglichen Nebenwirkungen (Kropfbildung, Verstärkung des Exophthalmus, allergisch bedingte Agranulozytose, Ikterus) ist notwendig. Indikationen. Mittels eines Thiamides kann bei einer Hyperthyreose die Schilddrüsenhormon-Produktion normalisiert werden. Leichte Fälle sollten von dieser Therapie ausgeschlossen werden, zumal bei ihnen die Ergebnisse nicht befriedigen. Die häufig geübte gleichzeitige Gabe von Thyroxin ist nur dann notwendig, wenn infolge einer hohen Dosierung des Thiamides die endogene Hormonausschüttung zu stark gesenkt wird und Kropfbildung oder gar Hypothyreose drohen. Besser ist es, die Thyreostatika so vorsichtig zu dosieren, daß eine ausreichende Konzentration von endogenen Schilddrüsen-Hormonen erhalten bleibt. Dosierung.

Bei der Hyperthyreose vom Typ des Morbus Basedow sind IgG-Antikörper, die eine TSH-artige Wirkung besitzen, für die gesteigerte SchilddrüsenHormoninkretion verantwortlich. Die Hypophyse setzt kein TSH mehr frei, weil die Thyroxin- bzw. TriiodthyroninSpiegel überhöht sind. Unter einer optimal dosierten thyreostatischen Therapie wird die Hormoninkretion gerade so weit zurückgedrängt, daß normale Thyroxin-/TriiodthyroninKonzentrationen vorliegen. Ist die Suppression der Schilddrüse jedoch zu stark, nimmt die Hypophyse wieder die TSH-Abgabe auf, um einen Anstieg der Hormoninkretion zu erreichen. Infolge der vermehrten ThyreotropinSekretion wird die Schilddrüse hyperplastisch, es entwickelt sich ein stark durchbluteter Kropf. Bei zu hoher Dosierung über längere Zeit treten alle klinischen Erscheinungen eines Myxödems auf. Die Schwere eines Morbus Basedow pflegt in 1 bis 2 Jahren zurückzugehen, daher muß die Dosierung des Thyreostatikum dementsprechend reduziert werden, bis die Behandlung sogar beendet werden kann. 1 Cibacalcin 2 Calci, Calcimonta, Calsynar, Casalm, 3 Diphos 4 Ostac 5 Aredia

Die Dosis von Propylthiouracil ist 50-100 mg 3- bis 4mal täglich. Wegen des schnellen Abbaus der Substanz sind Pausen von mehr als 8 Stunden zu vermeiden. Die Dosen von Methimazol sind anfangs 8stündlich 5-10 mg, später 5-10 mg täglich. Carbimazol wird bis zum Erreichen eines euthyreoten Zustandes in Tagesdosen von 10-40 mg (verteilt auf (2-) 3 Einzeldosen) gegeben, danach beträgt die Erhaltungsdosis 5-10 mg pro die, jedoch ist der aktuelle Krankheitszustand zu beachten. Propylthiouracil weist eine Plasmahalbwertzeit von ca. 2 Stunden, Methimazol von ca. 6 Stunden auf. Kontraindikationen. Kontraindiziert sind diese Mittel bei retrosternaler Struma wegen der Gefahr der Kompression der Trachea durch Zunahme des Drüsenvolumens. Da die Thyreostatika in die Muttermilch übergehen, ist eine Hemmung der kindlichen Schilddrüsenfunktion zu befürchten. Wird jedoch die Mutter mit so niedrigen Dosen von Propylthiouracil 439. Seite behandelt, daß sie in einer Euthyreose bleibt (also keine zusätzliche Schilddrüsenhormone benötigt), tritt so wenig Thyreostatikum mit der Muttermilch auf das Kind über, daß eine Hypothyreose nicht erwartet werden muß. Die Thyreostatika gehören zu den Pharmaka, die bei Gabe in der Schwangerschaft mit einem erhöhten Risiko der Fruchtschädigung belastet sind. Die Thyreostatika gehen transplazentar auf den Fetus über und können dessen Schilddrüse supprimieren. Bei exakter Dosierung ist jedoch die Gefahr einer Schädigung des Fetus offenbar sehr gering. Sie soll ansteigen, wenn die Thyreostatika überdosiert und deshalb zusammen mit Schilddrüsenhormon gegeben werden, weil das Schilddrüsenhormon im Gegensatz zu den Thyreostatika die Plazenta-Schranke angeblich nur schlecht überwindet. beta-Rezeptoren-Blocker bei Hyperthyreose Die Ursache der bei Hyperthyreosen auftretenden Zeichen von Sympathikus-Erregung ist nicht geklärt. Immerhin lassen sich derartige Symptome durch betaBlocker mildern, besonders auch bei thyreotoxischen

Biphosphonate Die Biphosphonate Etidronsäure3, Clodronsäure4N5 sind analog zur Pyrophosphorsäure aufgebaute Verbindungen. Pyrophosphat verhindert die Ausfällung von Calciumphosphat und von Hydroxylapatit und hemmt auch die Auflösung von HydroxylapatitKristallen. Biphosphonate gleichen in ihren physikochemischen Eigenschaften dem Pyrophosphat und haben ähnliche Effekte. Anders als Pyrophosphat können sie jedoch nicht durch alkalische Phosphatase gespalten werden. Dies mag den hemmenden Einfluß der Biphosphonate auf den Knochenumsatz verständlich erscheinen lassen; ihr Wirkungsmechanismus ist aber letztlich noch nicht aufgeklärt. Die Indikationen der drei Biphophonate sind ähnlich: Morbus Paget sowie Prävention oder Behandlung von heterotopen Ossifikationen, Tumorbedingte Hypercalcämie und Osteolyse. Auch in die Therapie einer

Krisen. Diese symptomatische Behandlung darf die eigentliche thyreostatische Therapie nicht ersetzen, sondern nur ergänzen. Lithium-Ionen bei Thyreotoxikose Als eine Notmaßnahme bei Iod-induzierter Thyreotoxikose kann der Versuch gemacht werden, mit LithiumSalzen die Freisetzung von Thyroxin aus Thyreoglobulin zu hemmen. 2.4 Calcitonin, Thyreocalcitonin Calcitonin, auch Thyreocalcitonin genannt, ist ein aus 32 Aminosäuren aufgebautes Polypeptid, es wird aus den C-Zellen der Schilddrüse ausgeschüttet, wenn die Calcium-Konzentration über die obere Grenze der Norm anzusteigen droht. Calcitonin hemmt die Osteoklasten-Tätigkeit und damit die Abgabe von Calcium aus dem Knochen in das Blut. Außerdem fördert es in der Niere die Ausscheidung von Ca2+, Phosphat, Mg2+, K+ und Na+, was aber im allgemeinen wohl von untergeordneter Bedeutung ist. Bemerkenswerterweise hat die Gabe von Calcitonin bei Normocalcämie keinen Effekt auf die CalciumKonzentration und auch ein Calcitonin-bildender CZellen-Tumor geht nur selten mit einer Hypocalcämie einher. Bei Hypercalcämie dagegen ruft Calcitonin eine Senkung der CalciumKonzentration hervor. Zur therapeutischen Verwendung stehen synthetisches HumanCalcitonin1 und synthetisches Lachs(Salm)Calcitonin2 zur Verfügung. Lachs-Calcitonin wird aus dem Blut weniger rasch eliminiert (t1/2 t 80 Min.) und ist stärker wirksam als Human-Calcitonin (t1/2 t 40 Min.). Als Polypeptid muß Calcitonin parenteral verabreicht werden. Indikationen sind: Morbus Paget (z.B. 50-100 IE s.c. oder i.m./die), Hypercalcämie (ca. 300-600 JE s.c., i.m. oder per infusionem), daneben Morbus Sudeck, Osteoporose. Über günstige Wirkungen von Calcitonin bei bestimmten Formen von Knochen-

Osteoporose können sie mit einbezogen werden. Die Biphosphonate werden schlecht aus dem Darm resorbiert. Um gute Resorptionsbedingungen zu schaffen, sollte die Einnahme im Abstand von 1 Stunde zu Mahlzeiten erfolgen. Ca(Milch!), Al-, Fe-, Mg-Ionen bilden schlecht lösliche Komplexe mit den Biphosphonaten und vermindern deren Resorption. Weniger als die Hälfte der aufgenommenen Dosis bindet sich an den Knochen und wird langsam abgegeben. Die Substanzen werden unverändert renal ausgeschieden. Eine mögliche Nebenwirkung von Biphosphonaten ist eine zu starke Hemmung der Knochenmineralisation mit der Gefahr von Spontanfrakturen. Dieser

440. Seite schmerzen ist berichtet worden. Der analgetische Effekt ist unabhängig von der Wirkung auf den Knochenstoffwechsel, tritt auch bei anderen Schmerzformen in Erscheinung und kann eventuell für längere Zeit bestehen bleiben. Calcitonin verschwindet relativ rasch aus dem Blut, der Effekt auf den Calcium-Stoffwechsel hält dagegen ca. 8 Stunden an. An Nebenwirkungen treten am häufigsten (20-30%) Gesichtsrötung ("flush") und ein prickelndes oder Wärmegefühl in den Extremitäten auf; den therapeutischen Einsatz können Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe behindern. Urtikaria wird beobachtet. Bei längerer, fortwährender Anwendung von Calcitonin nimmt seine Wirksamkeit ab. Antikörper finden sich bei der Mehrzahl der Behandelten, jedoch begründet die Antikörperbildung nicht die Wirksamkeitsabnahme. IN DER NEBENSCHILDDRüSE (GLANDULA PARATHYREOIDEA) WIRD DAS Parathormon produziert, ein Polypeptid mit einem Mol.-Gew. von 8600. Die Freisetzung von Parathormonen wird durch ein Absinken der Konzentration an CalciumIonen im Blut stimuliert. Parathormon bewirkt eine Erhöhung der Calcium-Konzentration im Blut (Abb. 139): a) Im Knochen stimuliert es durch Aktivierung der Osteoklasten die Knochenresorption und damit die Auflösung von Hydroxylapatit-Kristallen: es werden Calcium und Phosphat freigesetzt. b)In den Nierentubuli fördert Parathormon die Rückresorption von Calcium und hemmt die Rückresorption von Phosphat. c)Ebenfalls in der Niere regt Parathormon die Bildung des Vitamin-DHormones an (S. 488). Insgesamt führen diese Effekte des Parathormon zu einer Erhöhung der Calcium-Konzentration und zu einer Erniedrigung der Phosphat-Konzentration im Blut. Die Verminderung der Phosphat-Konzentration erscheint physiologisch "vernünftig": wie auf S. 259 dargestellt, gehört Phosphat zu den Komplexbildnern, die durch Bindung von CalciumIonen dessen freie Konzentration senken; eine

Effekt ist abhängig von Dosis und Dauer der Therapie. Nach einigen Monaten sollte eine Therapie-Pause eingelegt werden. Übelkeit, Diarrhoe, Anstieg der Phosphatkonzentration im Blut können auftreten. Die Behandlung soll bei Verstärkung der Schmerzen (bei Morbus Paget) oder bei Auftreten einer Fraktur abgebrochen werden. Bei der Anwendung der Clodronsäure kann neben Magen-, Darm- und Nierenstörungen der CalciumPlasmaspiegel zu stark absinken. Akutes Nierenversagen nach i.v. Zufuhr wurde beobachtet. Kontraindikationen für die Biphosphonate sind: schwere akute Entzündungen des Magen-DarmTraktes, schwere Nierenfunktionsstörungen, Schwangerschaft, Stillzeit, Knochenwachstumsphase (d.h. Kindheit, Jugendalter). Hinsichtlich der Förderung der renalen CalciumRückresorption deuten Experimentalbefunde darauf hin, daß Parathormon den CalciumionenEinstrom durch Calciumkanal-Proteine in der luminalen Membran von Tubulusepithelzellen fördert, möglicherweise indem es den Einbau präformierter Calciumkanal-Proteine in die Zellmembran stimuliert.

Verminderung der Konzentration dieses Komplexbildners kann einen Beitrag zur Anhebung der freien Calcium-Konzentration leisten. 441. Seite Angemerkt sei, daß aufgrund des Parathormonbedingten Anstiegs der freien Calcium-Konzentration die glomerulär filtrierte Menge an Calcium-Ionen zunimmt. Obgleich Parathormon bewirkt, daß ein größerer Anteil wieder rückresorbiert wird (s.o.), nimmt doch die im Urin insgesamt ausgeschiedene Calcium-Menge zu. Nach intravenöser Injektion von Parathormon steigt die Calcium-Konzentration erst ca. 4 Stunden später an; die Wirkung hält ca. 20 Stunden an. Bei wiederholter Zufuhr größerer Dosen in kurzen Abständen ist mit einer kumulativen Vergiftung zu rechnen. Infolge der ständig überhöhten Blut-Calcium-Werte wird Calcium in verschiedenen Geweben abgelagert; bevorzugt werden die Gefäße, besonders der Niere. Bei weiterer Verabreichung kann der Tod durch Niereninsuffizienz eintreten. Im Knochen erzeugt eine Überdosierung des Hormons das Bild einer Ostitis fibrosa. Dasselbe Bild ergibt sich, wenn ein endokrin aktiver Tumor der Nebenschilddrüse vorhanden ist. Indikationen. Obgleich dieses Hormon, parenteral gegeben, bei parathyreopriver Tetanie wirksam ist, ist es für die Therapie entbehrlich. Um akute Wirkungen zu erzielen, ist die intravenöse Zufuhr von Calcium-Salzen vorzuziehen, für die Dauerbehandlung die orale Verabreichung von Vitamin D3 oder seiner Derivate (S. 488).

Im Blut von Patienten mit bösartigen Tumoren und Hypercalcämie ist ein dem Parathormon-verwandtes Protein gefunden worden, daß den Parathormon-Rezeptor ebenfalls zu stimulieren vermag und eine Symptomatik wie bei Hyperparathyreoidismus hervorrufen kann.

442. Seite Das Kapitel befaßt sich mit Insulin und der Therapie des Diabetes mellitus. Diabetes mellitus Typ I: Untergang von beta-Zellen, absoluter Insulin-Mangel, Therapie: Insulin-Substitution erforderlich. Diabetes mellitus Typ II: Funktionsschwäche von beta-Zellen bei (meistens) erhöhtem Insulinbedarf, relativer Insulin-Mangel. Behandlungsmöglichkeiten: Verminderung des Insulinbedarfs durch Gewichtsreduktion bei Übergewicht, Stimulierung von beta-Zellen durch Sulfonylharnstoffe, Insulin-Substitution. Insulin-Substitution: Insuline vom Rind, vom Schwein oder menschliches Insulin (biosynthetisch oder gentechnisch) stehen zur Verfügung. Von der Art des Präparates hängt die Wirkkinetik ab: schnelle bis sehr langsame Resorption aus dem subkutanen Depot. Therapieziel: Hyperglykämie verhindern ohne Hypoglykämie auszulösen trotz Mahlzeit-abhängig wechselnder Belastung mit Kohlenhydraten und schwankendem Verbrauch in Abhängigkeit von der körperlichen Tätigkeit. Nahrungsaufnahme (Diät) und Lebensgewohnheiten müssen an die Therapie angepaßt werden. Orale Antidiabetika sind Sulfonylharnstoffe: z.B. Tolbutamid und Glibenclamid. Wirkungsmechanismus: Blockade eines Kaliumkanals der beta-Zelle mit Verminderung des Membranpotentials und zunehmender Insulin-Inkretion. Die Schwierigkeit dieser Therapie liegt ebenfalls in der Anpassung von Dosis bzw. Insulin-Inkretion an den aktuellen Bedarf. Mögliche Zusatztherapien sind das Biguanid Metformin, das den anaeroben Glucose-Verbrauch steigert, und der alpha-Glucosidase-Hemmstoff Acarbose, der die enterale GlucoseResorption verzögert. Diabetes mellitus Typ I: Untergang von beta-Zellen, absoluter Insulin-Mangel, Therapie: Insulin-Substitution erforderlich. Diabetes mellitus Typ II: Funktionsschwäche von beta-Zellen bei (meistens) erhöhtem Insulinbedarf, relativer Insulin-Mangel. Behandlungsmöglichkeiten: Verminderung des Insulinbedarfs durch Gewichtsreduktion bei Übergewicht, Stimulierung von beta-Zellen durch Sulfonylharnstoffe, Insulin-Substitution. Insulin-Substitution: Insuline vom Rind, vom Schwein oder menschliches Insulin (biosynthetisch oder gentechnisch) stehen zur Verfügung. Von der Art des Präparates hängt die Wirkkinetik ab: schnelle bis sehr langsame Resorption aus dem subkutanen Depot. Therapieziel: Hyperglykämie verhindern ohne Hypoglykämie auszulösen trotz Mahlzeit-abhängig wechselnder Belastung mit Kohlenhydraten und schwankendem Verbrauch in Abhängigkeit von der körperlichen Tätigkeit. Nahrungsaufnahme (Diät) und Lebensgewohnheiten müssen an die Therapie angepaßt werden. Orale Antidiabetika sind Sulfonylharnstoffe: z.B. Tolbutamid und Glibenclamid. Wirkungsmechanismus: Blockade eines Kaliumkanals der beta-Zelle mit Verminderung des Membranpotentials und zunehmender Insulin-Inkretion. Die Schwierigkeit dieser Therapie liegt ebenfalls in der Anpassung von Dosis bzw. Insulin-Inkretion an den aktuellen Bedarf. Mögliche Zusatztherapien sind das Biguanid Metformin, das den anaeroben Glucose-Verbrauch steigert, und der alpha-Glucosidase-Hemmstoff Acarbose, der die enterale Glucose-

Resorption verzögert. Der endokrine Antei des Pankreas gibt drei Hormone ab: Insulin (aus betaa-Zellen) und Somatostatin (aus deltaÄ-Zellen). Die klinisch bedeutsamste Störung ergibt sich aus einem absoluten oder relativen Insulin-Mangel, der zum Krankheitsbild des Diabetes mellitus führt. Für die praktische Therapie dieses Zustandes ist die Unterteilung in einen Insulin-Mangel-Diabetes (Typ I) und in einen Diabetes mit bestehender InsulinProduktion (Typ II) zweckmäßig. Zur ersten Gruppe gehören die Diabetes-mellitus-Fälle, die bereits im kindlichen oder jugendlichen Alter und zum Teil im Erwachsenenalter auftreten, sowie sekundärer Diabetes wie nach Pankreatektomie. Die im Alter sich entwickelnden und ein Teil der im Erwachsenenalter auftretenden Diabetes-Fälle gehören der Gruppe mit erhaltener Insulin-Produktion an. Für die erste Gruppe gilt, daß ausschließlich eine Substitutionstherapie mit Insulin den Zustand bessern kann. Auch bei Fällen mit noch vorhandener Insulin-Produktion bessert die zusätzliche Gabe von Insulin den Zustand. Für die zweite Gruppe besteht allerdings noch eine weitere Therapiemöglichkeit durch die Zufuhr von sogenannten 443. Seite oralen Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ. Ein essentieller Bestandteil jeder Diabetes-mellitusTherapie ist die Diät und die Vermeidung eines Übergewichtes. 4.1 Insulin Produktion und Freisetzung. Am rauhen endoplasmatischen Retikulum der beta-Zelle wird Proinsulin gebildet (Abb. 140). Im Golgi-Apparat erfolgt die Konzentrierung und Kompartimentierung in große Vesikel (B-Granula). Aus der Vorstufe Proinsulin wird die sogenannte C-Kette durch eine membrangebundene Protease abgespalten. Damit ist das eigentliche Insulin-Molekül entstanden, das aus zwei Aminosäure-Ketten (A- und B-Kette) besteht, welche durch zwei Disulfid-Brücken miteinander verknüpft sind. Zusätzlich sind zwei Aminosäuren der A-Kette ebenfalls durch eine Disulfid-Brücke verbunden. Das Insulin-Molekül besitzt ein Mol.Gew. von ca. 5700 und liegt hexamer in kristalliner Form koordinativ an Zink gebunden in den Vesikeln vor. Die nahe der Zellmembran befindlichen Vesikel können bei adäquatem Reiz unmittelbar mit der Membran verschmelzen und ihren Inhalt in den Extrazellulärraum freigeben. Von dort gelangt Insulin schnell durch die gefensterten Kapillarwände ins Blut. Die der Membran fernerliegenden und frischen Vesikel bedürfen eines längeren Zeitraumes, um zur Exozytose zu kommen. Dies mag die

Die beta-Zelle steht auch unter der Kontrolle des vegetativen Nervensystems. Die parasympathische Erregung steigert über den üblichen cholinergen Mechanismus die Freigabe von Insulin. Eine sympathische Stimulation hemmt den Prozeß durch die Wirkung von Noradrenalin auf alpha-Rezeptoren. Die Erregung von alpha- und beta-Rezeptoren durch zirkulierendes Adrenalin wirkt eher hemmend auf die Insulin-Inkretion, da die alpha-Erregung überwiegt. Daher resultiert als Folge einer SympathikusErregung eine verminderte InsulinAbgabe und somit ein erhöhter Glucose-Spiegel im Blut. Diese Wirkung addiert sich zur direkten Glucose-Mobilisierung durch Adrenalin. Wenn der Anstieg der Glucose-Konzentration im Blut durch eine orale Aufnahme von Kohlenhydraten ausgelöst wird, ist er wirksamer, als wenn derselbe durch eine intravenöse Gabe von Glucose verursacht ist. Der Grund hierfür liegt in einer Mitbeteiligung gastrointestinaler Peptid-Hormone (z.B. "Darm-Glucagon", Sekretin, Gastrin, Pankreozymin), die bei der enteralen Resorption von Glucose freigesetzt werden und ihrerseits auf dem Blutweg die Insulin-Abgabe stimulieren. Neben der Glucose stellen

Zweiphasigkeit der Insulin-Freisetzung nach starker Reizung erklären. Das Ausmaß der Insulin-Inkretion hängt von verschiedenen Faktoren ab (Abb. 141). Der Reiz für die Insulin-Ausschüttung ist ein Ansteigen des Glucose-Spiegels im Blut und damit im Extrazellulärraum. Über ein Insulin-unabhängiges Transportprotein gelangt Glucose in die beta-Zelle, wird phosphoryliert und weiter umgesetzt. Ein Anstieg der Konzentration von ATP ruft an ATPgesteuerten Kalium-Kanalproteinen eine Abnahme ihrer K+-Permeabilität hervor, was mit einem Absinken des Membranpotentials verbunden ist. Infolge der Membrandepolarisation treten CalciumIonen über spannungsabhängige Calcium-Kanäle ein und schließlich resultiert eine Exozytose der InsulinSpeichervesikel (Abb. 142). Wirkungsmechanismus. Insulin hat seinen primären Angriffspunkt am Plasmalemm. Hier befinden sich die Insulin-Rezeptoren. Sie gehören in die Gruppe der Tyrosin-Kinase gekoppelten Rezeptoren (S. 8). Nach Anheftung an die Rezeptoren wird der Komplex endozytotisch aufgenommen. Das intrazelluläre Schicksal von Insulin ist nicht genau bekannt, eine Aktivierung anaboler Enzyme des Kohlenhydrat- und des Fettstoffwechsels ist nachgewiesen. Nach Bindung von Insulin an die Rezeptoren werden die Permeabilitäten für Glucose, Aminosäuren und Fettsäuren sowie für Kalium- und Magnesium-Ionen erhöht. Das Ausmaß dieser Permeabilitätssteigerung differiert zwischen den einzelnen Zelltypen, so ist der Effekt sehr ausgeprägt an der Skelettmuskelzelle und Fettzelle, geringer ausgebildet an der Leberzelle, dagegen unter In vivoBedingungen nicht nachweisbar an den Hirnzellen (Blut-Liquor-Schranke). Die Änderung der Plasmalemm-Permeabilität führt zu weitreichenden Konsequenzen im Stoffwechsel der einzelnen Zellen. Im Hepatozy-

auch Konzentrationsanstiege von Fettsäuren und Aminosäuren einen Sekretionsreiz dar. Corticosteroide wirken hemmend auf den Exozytosemechanismus.

444. Seite ten führt die vermehrte Aufnahme von Glucose, Kalium (und Magnesium) unter dem Einfluß von Insulin zu folgenden Veränderungen: Der GlykogenAufbau wird gefördert, die Protein-Synthese gesteigert (anabole Wirkung) und die Triglycerid-Bildung vermehrt. Damit wird Energie in Form von Glykogen, Proteinen und Triglyceriden gespeichert. In der Skelettmuskelzelle wird vor allem die für diese Zellart typische Speicherung, in Form von Glykogen (und Proteinen), unter dem Einfluß von Insulin gefördert, die Triglycerid-Synthese spielt hier nur eine untergeordnete Rolle. Im Adipozyten wird neben der Glykogen-Bildung besonders die Triglycerid-Synthese begünstigt. Als Folge der Insulin-Wirkung, nämlich der verstärkten Einschleusung der Substrate in die Zellen, sinken die Blutspiegel von Glucose, Aminosäuren, Fettsäuren und Kalium-Ionen ab. Da die Blutspiegel der genannten Substrate starkn Schwankungen aufgrund der unregelmäßigen Nahrungsaufnahme unterworfen sind, besteht die physiologische Aufgabe von Insulin darin, dem Ansteigen der Blutspiegel durch vermehrte Aufnahme der Substrate in die Zellen entgegenzuwirken und damit in den Zellen Energiedepots anzulegen. Die physiologisch notwendige Aktivierung dieser Depots erfolgt durch andere Regulationsmechanismen (Adrenalin, Glucagon). 445. Seite

Abb. 140 Insulin-bildende Zelle (betaZelle) aus dem Pankreas der Ratte. Das Zytoplasma enthält zahlreiche Hormon-Speichergranula. Go = GolgiApparat, N = Nucleus, C = Kapillarlumen, ausgekleidet von einem gefensterten Endothel, Vergrößerung 19500fach. (Aufnahme aus dem Anatomischen Institut der Universität Kiel) Es ist möglich, die beta-Zellen des Pankreas spezifisch zu schädigen. So gelingt es, durch Alloxan oder Streptozotocin tierexperimentell einen Diabetes mellitus zu erzeugen. Die Insulin-Freisetzung kann durch Diazoxid1 gehemmt werden, daraus ergibt sich die Indikation für dieses Pharmakon beim Hyperinsulinismus (Insulinom). Über Diazoxid s. S. 143. 1 Proglicem ; identisch mit Hypertonalum

Beim Stoffwechsel-gesunden Menschen sind die Insulin-Rezeptoren im Überschuß angelegt; die Besetzung eines Teils der Rezeptoren durch Insulin ruft bereits einen maximalen Effekt hervor. Die Zahl der Insulin-Rezeptoren pro Zelle ist variabel und kann wesentlich reduziert sein, was sich als verminderte Empfindlichkeit gegenüber Insulin bemerkbar macht (eine Ursache des ErwachsenenDiabetes). Als Anpassung an erhöhte Insulin-Spiegel wird ebenfalls eine Verminderung der Zahl an Insulin-Rezeptoren gefunden. Übergewichtigkeit geht mit einer Reduktion der Zahl an Rezeptoren einher. Bei strenger Diät zur Abnahme des Gewichtes steigt die Zahl der Rezeptoren wieder an, damit ist dann auch die Insulin-Ansprechbarkeit normalisiert. Pharmakokinetik. Bei Stoffwechselgesunden Menschen werden täglich zwischen 30 und 50 internationale Einheiten (IE) Insulin von

Abb. 141 Schematische Darstellung einer pankreatischen beta-Zelle mit der Bildung und Exozytose von Insulin. RER = rauhes endoplasmatisches Retikulum. Die Wirkung von Glucose, gastrointestinalen Hormonen sowie sympathische und parasympathische Einflüsse auf die Insulin-Inkretion und der Einfluß der Corticosteroide auf die Insulin-Freisetzung sind durch + (Steigerung) oder - (Hemmung) dargestellt

446. Seite den beta-Zellen abgegeben. Die pro Zeiteinheit freigesetzte Menge ist jedoch sehr wechselnd und richtet sich nach dem aktuellen Bedarf. Das vom Pankreas abgegebene Insulin liegt im Plasma zum größten Teil in freier Form vor, ein kleiner Teil ist an Globulin gebunden. Das freie Insulin wird aus dem Plasma mit einer Halbwertzeit von unter 10 Minuten, der plasmalemmal gebundene Anteil dagegen verzögert eliminiert (Halbwertzeit ca. 40 Minuten). Daher überdauert die Wirkung des Insulin seine Anwesenheit im Plasma. Der biologische Abbau nicht gebundener Insulin-Moleküle findet in der Leber und in den Nieren statt. Intravenös injiziertes Insulin verhält sich im Prinzip wie endogen freigesetzes Insulin. Jedoch besteht ein pharmakokinetischer Unterschied gegenüber dem endogen freigesetzten Insulin, das über den Pfortaderkreislauf zuerst der Leber angeboten wird. Diese entnimmt einen überproportionalen Anteil des Insulin im Vergleich zu anderen Geweben, die erst nach Verteilung von Insulin im großen Kreislauf das Hormon binden können. Nach parenteraler Zufuhr von Insulin erhält die Leber einen relativ geringen Anteil. Ein Teil des zugeführten Insulin wird an die freien Rezeptoren der Zelloberflächen gebunden, der verbleibende Teil wird mit einer Halbwertzeit von weniger als 10 Minuten eliminiert. Bei einer intravenösen Therapie (Coma hyperglycaemicum) genügt es, so viel Insulin durch eine Dauerinfusion zuzuführen (etwa 6 IE pro Stunde), wie zellulär gebunden werden kann, da der überschüssige Anteil rasch verschwindet. Die subkutane oder intramuskuläre Zufuhr von Insulin-Lösungen (Normal-Insulin, Alt-Insulin) oder Insulin-Suspensionen (DepotInsulin) führt zu einer Blutspiegel-Kinetik, die durch eine Bateman-Funktion (S. 41) beschrieben werden kann. Der Blutspiegelverlauf ist abhängig von der Freisetzungscharakteristik des betreffenden Präparates, der Dosis und der Eliminationsgeschwindigkeit. Während unter physiologischen Bedingungen Insulin nur freigesetzt wird, wenn ein aktueller Bedarf besteht, wird aus einem injizierten Depot das Hormon kontinuierlich und bedarfsunabhängig abgegeben. Aus diesem Grund muß die Nahrungszufuhr dem Insulin-Blutspiegel so angepaßt werden, daß zu jedem Zeitpunkt eine möglichst gute Übereinstimmung zwischen Glucose-Belastung und Insulin-Spiegel erreicht wird (Zwischenmahlzeiten!). Auf der anderen Seite sollte die Insulin-Therapie so geschickt gewählt werden, daß möglichst normale Ernährungsgewohnheiten beibehalten werden können. Im Fall von Insulin-Lösungen (Normal-Insulin, Alt-Insulin) tritt eine schnelle Resorption aus dem injizierten Depot auf (Maximum der Wirkung nach 1 Stunde), die Wirkung ist bei Gabe von Normaldosen nach etwa 6 Stunden abgeklungen. Die Resorptionsgeschwindigkeit von Insulin kann durch Zusätze wie Zink oder Eiweiße oder durch grob-kristalline Zubereitung des Insulin verzögert werden (Depot-Insulin). Es stehen zur Therapie mittellangwirksame Depot-Insuline mit einer Wirkdauer von 18 bis 24 Stunden (Zink-, Protamin-, Globin-Insuline) und langwirksame Präparate (grob-kristallin), die länger als 24 Stunden wirken, zur Verfügung. Eine Reihe von Präparaten enthält Normal-Insulin und Depot-Insulin: Kombinations-Insuline. 447. Seite

Herkunft. Die Insuline der verschiedenen Säugetier-Spezies unterscheiden sich in ihrer Wirkung nicht voneinander, lediglich die Sequenz einiger Aminosäuren kann differieren. Daher können für die Therapie Insuline vom Rind (drei Aminosäuren anders als bei menschlichem Insulin) und Schwein (eine Aminosäure anders) verwendet werden. Dies erklärt, weshalb eine Antigenität gegenüber hochgereinigten Insulinen anderer Spezies beim Menschen extrem selten zu beobachten ist. Die allergischen Reaktionen gegenüber Insulin sind im allgemeinen durch Verunreinigungen und durch das Vorhandensein von Proinsulinen verursacht. Die Aminosäure-Sequenz des menschlichen Insulin ist seit längerem bekannt. Aber erst seit kurzem ist es als Arzneimittel verfügbar. Es ist gelungen, auf zwei völlig verschiedenen Wegen menschliches Insulin in großtechnischem Maße herzustellen: a) Das Insulin des Schweines unterscheidet sich vom menschlichen Insulin in den insgesamt aus 51 Aminosäuren bestehenden A- und B-Ketten lediglich durch eine einzige Aminosäure. Das in der B-Kette endständige Alanin muß durch Threonin ersetzt werden. Wird dieser Austausch biochemisch durchgeführt und das Produkt hochgereinigt, liegt "menschliches Insulin" vor. b) Durch gentechnische Maßnahmen können Bakterien veranlaßt werden, Aund B-Ketten mit einer Aminosäure-Sequenz herzustellen, die dem Aufbau des menschlichen Insulin entspricht. Nach Verknüpfung der A- und B-Ketten entsteht dann "menschliches Insulin". Die gentechnische Gewinnung von Insulin ist ein wichtiger Fortschritt, da die Insulin-Herstellung aus Bauchspeicheldrüsen von Schlachttieren den Weltbedarf an Insulin nicht mehr zu decken vermag. Indikationen. Insulin dient zur Substitution bei Diabetes mellitus. Therapieziele sind, erstens das unmittelbar lebensbedrohliche Coma diabeticum zu verhindern und zweitens die Entwicklung der diabetischen Mikro- und Makroangiopathie hintanzuhalten (Folgeschäden z.B. Herzinfarkt, Niereninsuffizienz, Erblindung, diabetische Gangrän der unteren Extremität). Die grobe Stoffwechselentgleisung im Sinne des diabetischen Komas ist seit Einführung von Insulin in die Therapie selten geworden. Die therapeutische Problematik besteht heute darin, auch geringer ausgeprägte, vorübergehende und unmittelbar nicht gefährliche Überhöhungen der Glucosekonzentration im Blut zu vermeiden, da diese maßgeblich zur Entwicklung einer Angiopathie beitragen. Dies erfordert eine möglichst feine Abstimmung zwischen InsulinZufuhr einerseits sowie Diät und Lebensweise andererseits. Je mehr ein Patient von seiner Erkrankung und von der Therapie versteht, desto besser wird die Einstellung des Diabetes gelingen. Der Typ-I-Diabetes beruht auf einem absoluten Insulin-Mangel und erfordert eine echte Substitutionstherapie. Der beim Erwachsenen auftretende Typ-II-Diabetes ist Folge eines relativen Insulin-Mangels. Meist liegt dieser Erkrankung ein Übergewicht zugrunde, die mit einer Abnahme der Dichte an Insulin-Rezeptoren in den Geweben und Organen einhergeht. Um trotz der verminderten Empfindlichkeit der Erfolgsorgane eine normale Verstoffwechse-

448. Seite lung von Nahrungskohlenhydraten zu gewährleisten, sind höhere Insulin-Konzentrationen notwendig. Solange die beta-Zellen die Mehrproduktion zu leisten imstande sind, bleibt die Stoffwechsellage normal. Bei einigen Betroffenen nimmt jedoch im Laufe der Zeit die Empfindlichkeit der beta-Zellen gegenüber dem Sekretionsstimulus Glucose ab. Der Grund hierfür ist unbekannt. Infolge der Abnahme der Glucose-Empfindlichkeit versiegt die Fähigkeit, adäquat erhöhte Insulin-Konzentrationen aufrechtzuerhalten, und es entwickelt sich eine diabetische Stoffwechsellage. Es herrscht ein relativer Insulinmangel: eine Inkretionsmenge, die normalerweise ausreichend wäre, ist im Zustand der herabgesetzten Insulinempfindlichkeit unzureichend. Der therapeutische Ansatz ist in erster Linie, die Insulinempfindlichkeit der Gewebe und Organe zu normalisieren, also zu erhöhen. Reduktionskost zur Gewichtsabnahme ist vielfach allein ausreichend, eine Zunahme der Insulin-Rezeptorzahl und eine Normalisierung der Stoffwechsellage herbeizuführen. Erst in zweiter Linie ist an Insulin-Zufuhr oder Anwendung von oralen Antidiabetika zur Steigerung der endogenen Insulin-Inkretion zu denken. Für die reine Substitutionstherapie werden im allgemeinen Dosen von 20-80 IE pro die benötigt, in seltenen Fällen, z.B. beim Vorliegen von Insulin-Antikörpern, müssen höhere Dosen appliziert werden, um den Stoffwechsel zu normalisieren. Bei der Therapie des Coma hyperglycaemicum ist zu beachten, daß es sich nicht nur um den Zustand einer Hyperglykämie handelt, sondern eine tiefgreifende Stoffwechselstörung vorliegt, die sich u.a. in einer Ketoazidose oder einer Hypovolämie (Dehydratation des Gehirns, Oligurie: hyperosmolares Koma) bemerkbar macht. Daraus ergeben sich folgende therapeutische Konsequenzen: - Zufuhr von Insulin, intravenös 1 IE/kg und gleichzeitig 1IE/kg subkutan oder als intravenöse Dauerinfusion 0,1 IE/kg * Stunde. Die Dauer der Zufuhr und auch die Menge an Insulin richten sich dann nach dem Verhalten des Blutzuckerspiegels. Im

Ein absoluter oder relativer InsulinMangel verursacht folgende Stoffwechselstörungen: Im Vordergrund steht die mangelhafte zelluläre Glucose-Aufnahme, insbesondere der Skelettmuskulatur und des Fettgewebes. Daraus ergibt sich die Hyperglykämie, die noch durch eine gesteigerte Gluconeogenese aus Proteinen verstärkt wird. Aus dem gesteigerten Protein-Abbau resultiert der vermehrt anfallende Ammoniak sowie der Harnstoff (Azoturie). Der verminderte Aufbau von Triglyceriden (Glycerophosphat-Mangel) führt zu einer Überforderung des FettsäureAbbaus. Die Säuren bleiben auf Zwischenstufen stehen und geben als Ketonkörper (Aceton, betaHydroxybuttersäure und Acetessigsäure) zu Ketonämie und Ketonurie Anlaß. Die ständig überhöhten Blutspiegel an Glucose, Harnstoff und anderen osmotisch wirksamen Verbindungen lösen eine kontinuierliche Osmodiurese aus (Polyurie mit kompensatorischer Polydipsie), die Störungen des Wasserund Elektrolythaushaltes nach sich zieht, wie sie charakteristisch für die Zuckerkrankheit sind. Bei stärkerer Ausprägung des Krankheitsbildes ergibt sich eine azidotische Stoffwechsellage. Bei jedem länger bestehenden Diabetes mellitus besteht die Gefahr, daß sich eine Angiopathie mit Durchblutungsstörungen entwickelt. Die Angiopathie ist morphologisch u.a. durch eine Verdickung der Basalmembranen gekennzeichnet. Es wird die interessante Ansicht vertreten, daß für die morphologische Veränderung die Bildung pathologischer Glucoproteine verantwortlich ist, die durch eine kovalente Bindung von Glucose an endständige Aminosäuren entstehen. Eine entsprechende Glucosylierung kann auch am Hämoglobin beobachtet

Verlauf von 6-8 Stunden müßte ein Blutzuckerspiegel von etwa 300 mg% erreicht werden, dieser Wert sollte wegen der Gefahr einer relativen Hypoglykämie nicht wesentlich unterschritten werden. -Intravenöse Gabe von isotoner Kochsalz-Lösung zur Auffüllung des Volumens bei Vorliegen einer Hypovolämie, dann Übergang auf hypotone Kochsalz-Lösung, um der Bluteindickung entgegenzuwirken, maßgebliche Parameter sind der Hämatokrit-Wert und die Urinausscheidung. Da mit dem Einsetzen der InsulinWirkung Kalium von den Zellen aufgenommen wird, kann sich eine Hypokaliämie ausbilden, die durch Zufuhr von Kalium-Salzen ausgeglichen werden muß. -Eine beim Coma hyperglycaemicum vorhandene lebensbedrohliche Azidose muß durch Gabe von Basenäquivalenten, z.B. in Form von Natriumbicarbonat als Zusatz zu den Infusionslösungen, kompensiert werden. Beim Coma hyperglycaemicum zusätzlich auftretende Komplikationen (z.B. Schock) müssen entsprechend behandelt werden.

werden. Die Amino-Gruppe des endständigen Valin vom Hämoglobin A1C bindet den Aldehyd Glucose irreversibel (Schiff-Base). Das Ausmaß dieser Reaktion ist stark von der herrschenden Glucose-Konzentration abhängig. Sie spielt bei Stoffwechselgesunden keine Rolle, ist aber bei schlecht eingestellten und "verwilderten" Diabetikern leicht nachweisbar. So kann die Bestimmung von glucosyliertem Hämoglobin A81C zur Überwachung von Diabetikern ausgenutzt werden, da sich im Ausmaß der Glucosylierung der Blutspiegel der vergangenen Wochen widerspiegelt (die Lebensdauer des Hämoglobin entspricht der Lebensdauer der Erythrozyten). Aus dem vorstehenden und aus klinischen Statistiken ergibt sich, daß die DiabetesFolgekrankheiten nur vermieden werden können, wenn der Blutzuckerspiegel der Erkrankten so eingestellt wird, wie es den Verhältnissen beim Stoffwechselgesunden entspricht. Daher sind die Betreuung des Diabetikers und eine optimale Therapie Voraussetzung für die Unterdrückung der Folgekrankheiten.

449. Seite Nebenwirkungen. Bei den Nebenwirkungen von Insulin ist zu unterscheiden zwischen denen, die auf der eigentlichen physiologischen Funktion des Insulin beruhen, und allergischen Reaktionen. Bei absoluter oder relativer berdosierung tritt eine Hypoglykämie auf. Als Folge der Hypoglykämie werden die Hirnzellen mangelhaft mit ihrem physiologischen Substrat, der Glucose, versorgt, da der aktive Transport von Glucose durch die BlutLiquor-Schranke konzentrationsabhängig verläuft und nicht mehr effektiv ist, wenn eine kritische Grenze von etwa 50 mg% unterschritten wird. Ein Glucose-Mangel zieht ein Ödem der Ganglienzellen nach sich. Je nach Schwere des Zustandes und Güte der Hirndurchblutung (Arteriosklerose) bilden sich folgende Symptome aus:

Bei Beginn der Therapie eines "verwilderten" Diabetes mellitus mit Insulin kann es vorübergehend zu Sehstörungen kommen. Die Ursache hierfür liegt in einer Normalisierung des osmotischen Druckes in den Körperflüssigkeiten, was in Linse und Kornea zu einer zeitweiligen Refraktionsanomalie Anlaß gibt. Eine weitere lokale Nebenwirkung von Insulin-Zubereitungen besteht in einer Lipodystrophie an häufig benutzten Injektionsstellen. Ebenso kann sich dort eine Induration ausbilden, die die Insulin-Resorption vom Injektionsort verzögert. Es wurde berichtet, daß bei Patienten, die von einem Insulin tierischer Herkunft auf menschliches Insulin umgestellt worden waren,

Verwirrtheit, Bewußtlosigkeit, Krämpfe. Gleichzeitig findet sich häufig ein erhöhter Sympathikotonus (Unruhe, Schwitzen, Tachykardie, Heißhunger). Die Therapie besteht grundsätzlich in der Zufuhr von Glucose. Bei leichten Fällen, wie sie jedem Diabetiker bekannt sind, genügt die orale Einnahme von Glucose. Bei schweren Fällen muß die Glucose intravenös zugeführt werden. Gleichzeitig ist darauf zu achten, daß eine eventuell bestehende Hypokaliämie ausgeglichen wird. Falls sich bei schweren Fällen eines hypoglykämischen Schocks etwa 30 Minuten nach ausreichender Gabe von Glucose (25-50 g) keine Besserung zeigt, ist mit dem Vorliegen eines Hirnödems zu rechnen. Dann muß eine Osmotherapie sowie eine Behandlung mit hohen Dosen eines Corticosteroids durchgeführt werden. Bei arteriosklerotischen Patienten können nächtlich auftretende hypoglykämische Episoden als Folge einer relativen Überdosierung von Langzeit-Insulinen und auch von oralen Antidiabetika zu einem beschleunigten Abbau zerebraler Funktionen Anlaß geben. Die häufigste allergische Nebenwirkung ist eine lokale Reaktion vom Sofort-Typ oder vom verzögerten Typ (4-6 Stunden p.inj.), es treten Zeichen der Entzündung auf. Die Reaktion vom Sofort-Typ wird bei ca. 1% aller Patienten beobachtet und kann durch Wechsel des Präparates meistens vermindert werden. Die Reaktion vom verzögerten Typ ist wesentlich häufiger und verschwindet im allgemeinen bei Fortsetzung der Therapie im Laufe einiger Monate. Systemische allergische Reaktionen sind extrem selten und entsprechen dem üblichen allergischen Erscheinungsmuster. Patienten können unter der Insulin-Therapie Insulin-Antikörper ausbilden, nur solche mit einer hohen Affinität zum zugeführten Insulin interferieren jedoch mit der Therapie. Bei diesen Patienten sind unter Umständen extrem hohe Dosen von Insulin für eine ausreichende Therapie erforderlich (mehr als 200 IE pro die). Die InsulinAntikörper können die Plazenta-Schranke überwinden und geben damit Anlaß zu einer vorübergehenden Insulin-Resistenz des Neugeborenen. Ebenfalls bei Ausbildung von Antikörpern kann der Übergang zu anderen InsulinPräparaten von Vorteil sein. Menschliches Insulin.

vermehrt Hypoglykämien auftraten. Die Vermutung wurde geäußert, bei einer Hypoglykämie durch menschliches Insulin seien die Warnsymptome der Unterzuckerung schwächer ausgeprägt. Experimentell bei Versuchspersonen durch Gabe von Schweine- und Human-Insulin herbeigeführte Hypoglykämien, die jeweils das gleiche Ausmaß hatten, ergaben jedoch keine Unterschiede hinsichtlich Symptomatik und hormoneller Gegenreaktion (wie Freisetzung von Adrenalin, Glucagon, Cortisol).

Die bisherigen klinischen Erfahrungen haben ergeben, daß menschliches Insulin qualitativ und quantitativ dieselben Stoffwechselwirkungen besitzt wie Insuline vom Rind und vom Schwein. Möglicherweise sind jedoch allergische Nebenwirkungen seltener. Ob Spätfolgen des Diabetes mellitus unter der Behandlung

450. Seite mit menschlichem Insulin in geringerem Ausmaß auftreten als bei einer Therapie mit den bisherigen, tierischen Insulinen ist eine offene Frage und kann erst in einigen Jahren beantwortet werden. Die Umstellung eines Diabetes-Patienten vom üblichen Insulin auf menschliches Insulin ist zu befürworten, wenn Unverträglichkeitsreaktionen irgendwelcher Art vorliegen. Wird eine Therapie begonnen, sollte von vornherein ein Human-Insulin verwandt werden. 4.2 Orale Antidiabetika Sulfonylharnstoff-Verbindungen Nach der Entdeckung der blutzuckersenkenden Wirkung von Sulfonamiden, die chemotherapeutisch angewendet werden sollten, ergab die systematische Suche Verbindungen dieser Gruppe, die zur Blutzuckersenkung klinisch brauchbar sind. Die im Handel befindlichen Substanzen sind geordnet nach ihrer absoluten Wirksamkeit in Milligramm pro Tablette: Tolbutamind1 (500-1000 mg), Tolazamid2 (250 mg), Gliclazid3 (80 mg), Gliquidon4 (30 mg), Glibornurid5 (25 mg), Glipizid6 (5 mg), Glisoxepid7 (4 mg) und Glibenclamid8 (1,75-3,5 mg). Der Wirkungsmechnismus der SulfonylharnstoffDerivate besteht im wesentlichen auf einer Sensibilisierung der beta-Zellen gegenüber physiologischen Inkretionsreizen. Die Sulfonylharnstoff-Derivate vermindern die Leitfähigkeit der ATP-gesteuerten KaliumKanalprotein der beta-Zellen, so daß deren Membranpotential sinkt und die Insulinfreisetzung erleichtert wird (Abb. 142). Vermutlich blockieren die Substanzen die Kalium-Kanäle. Somit beeinflussen die Sulfonylharnstoffe die gleiche Struktur, über die auch Glucose vermittels ATP die Insulin-Inkretion anregt (s.o.). Dies macht verständlich, daß Glucose in Gegenwart der Sulfonylharnstoffe zu einer verstärkten Insulinfreisetzung führt. Die Wirkung hat also zur Voraussetzung, daß

Glymidin9 wird häufig auch unter die Sulfonylharnstoffe eingeordnet, ist jedoch im strengen Sinne kein Harnstoff-Derivat. Abb. 142 Schematische Darstellung der Förderung der Insulin-Inkretion durch Glucose und SulfonylharnstoffDerivate

451. Seite - eine Insulin-Produktion abläuft und -Glucose als natürlicher Stimulus im Extrazellulärraum vorhanden ist. Alle wesentlichen Wirkungen dieser oralen Antidiabetika sind Insulin-Effekte. Insulinfreie Organismen (schwerer juveniler Diabetes mellitus, nach Pankreatektomie etc.) sprechen nicht auf Sulfonylharnstoffe an. Bei der Wahl eines Sulfonylharnstoff-Derivates für die Therapie sind die verschiedenen pharmakokinetischen Eigenschaften der Präparate zu berücksichtigen (Tab. 29). Tolbutamid ist an sich schwach wirksam, daher müssen vergleichsweise hohe Dosen gegeben werden. Auch bei Überdosierung tritt wohl selten ein schwerer hypoglykämischer Schock auf, es besteht keine Kumulationsneigung. Am stärksten wirksam ist Glibenclamid (beachte die Dosierung), es ist aber auch am wenigsten steuerbar und löst bei absoluter oder relativer Überdosierung hypoglykämische Schocks aus. Die therapeutische Breite dieser Substanz ist geringer als die von Tolbutamid. Glipizid und Glisoxepid verhalten sich nicht wesentlich anders als Glibenclamid. Die übrigen genannten Verbindungen bilden eine Mittelgruppe zwischen den Extremen Tolbutamid und Glibenclamid. Mit der Stärke der Wirksamkeit und dem Ausmaß der Eiweißbindung steigt das Risiko einer Arzneimittelinterferenz. Nebenwirkungen. Für Tolbutamid liegen Untersuchungen an einer sehr großen Anzahl von Patienten vor. Dabei ergab sich eine Nebenwirkungshäufigkeit für Tolbutamid von ca. 3%, in 1,5% der Fälle mußte die TolbutamidTherapie abgesetzt werden. Am häufigsten traten mit 1-1,5% Erscheinungen von seiten der Haut und gastrointestinale Störungen auf; klinisch bedenklicher waren in 0,2% hämatologische Veränderungen. Bei Glibenclamid ist die Häufigkeit der unspezifischen Nebenwirkungen etwas geringer zu veranschlagen, sie liegen im Bereich von 1,5%. Hinzu kommt mit derselben Häufigkeit die Auslösung einer Hypoglykämie. Glibornu-

1 Artosin, Orabet, Rastinon 2 Norglycin 3 Diamicron 4 Glurenorm 5 Gluborid, Glutril 6 Glibenese 7 Pro-Diaban 8 Euglucon N ; und weitere 19 Handelspräparate sowie einige Generika 9 Redul

452. Seite rid und Glisoxepid zeigen geringere Neigung, eine Hypoglykämie auszulösen, Fälle von hypoglykämischem Schock sind aber beschrieben. Die übrigen Nebenwirkungen sind als gleich häufig zu veranschlagen wie bei den anderen Sulfonylharnstoff-Derivaten. Die starke Wirksamkeit und schlechte Steuerbarkeit von Glibenclamid birgt die Gefahr in sich, daß sich eine relative Überdosierung ergibt, wenn entweder ein plötzlicher vermehrter Glucose-Verbrauch eintritt (ungewohnte körperliche Arbeit) oder die Kohlenhydrat-Aufnahme vermindert wird (z.B. Nahrungskarenz bei Infektionen). Ein weiterer Nachteil der stark wirksamen Antidiabetika besteht in der Möglichkeit des Auftretens von Arzneistoffinterferenzen. Besonders gefährlich ist die zusätzliche Einnahme von Sulfonamiden und von AnalgetikaAntiphlogistika, die stark an Eiweiße gebunden werden. Diese Interferenzen können auf verschiedenen Mechanismen beruhen: Verdrängung aus der Eiweißbindung, Enzymhemmung und Konkurrenz um tubuläre Sekretionsmechanismen. Eine weitere Arzneimittelinterferenz ergibt sich aus der gleichzeitigen Anwendung von betaSympatholytika, die die Glucose-mobilisierende Wirkung des Adrenalin unterbinden. Protrahierte Hypoglykämien mit eventuell tödlichem Ausgang sind bei allen derartigen Kombinationen besonders zu fürchten. Da es sich bei der Diabetes-Therapie um eine Dauermedikation handelt und die Diabetiker zu Infektionen (abführende Harnwege) oder Hypertonie neigen, ist die Gefahr einer Interferenz durch zusätzliche Gabe von Chemotherapeutika, Analgetika oder beta-Blockern immer gegeben. Der durch die stark wirksamen Antidiabetika ausgelöste hypoglykämische Schock, wie er nach Überdosierung oder durch Arzneistoffinterferenzen hervorgerufen werden kann, zeichnet sich durch besonders lange Dauer und schlechtes Ansprechen auf therapeutische Maßnahmen aus. Bei alten Menschen kann der Schock ohne die sonst bekannten Prodromalsymptome mit Verwirrtheitszuständen beginnen. Im Prinzip besteht die Behandlung in der

An eine andere Unverträglichkeitsreaktion muß bei Behandlung mit Sulfonylharnstoffen ebenfalls gedacht werden, dabei handelt es sich um die Ausbildung einer Alkohol-Intoleranz. Wie nach Gabe von Disulfiram (S. 624) wird der Ethanol-Abbau auf der Stufe des Acetaldehyd beeinträchtigt. CBa-Glucosidase-Hemmstoffe Eine unterstützende Therapie bei der Behandlung eines Diabetes mellitus verspricht man sich von Hemmstoffen der alpha-Glucosidase im Bürstensaum des Darmepithels. Dieses Enzym spaltet die aus den Kohlenhydraten entstehenden Disaccharide in GlucoseMoleküle, welche dann resorbiert werden können. Wenn dieser letzte Abbauschritt beeinträchtigt ist, resultiert eine verzögerte und eventuell verminderte Glucose-Resorption. Eine Retardierung der Glucose-Aufnahme nach einer Mahlzeit beugt postprandialen "Blutzuckerspitzen" vor. Ein derartiger Hemmstoff der Glucosidase ist Acarbose1, ein abartiges Tetrasaccharid. Die bisher beobachteten Nebenwirkungen (Meteorismus, Borborygmus, Diarrhoe) entstehen durch das Verbleiben von Oligosacchariden im Darm und deren Vergärung durch die Darmbakterien. Auch erhöhte Leberenzymwerte im Plasma sind beobachtet worden.

Zufuhr von Glucose, eventuell in der Gabe von Glucagon und zusätzlich symptomatischen Maßnahmen (cave: Hypokaliämie). Sekundärwirkungen. Die Befürchtung, daß eine längere Behandlung mit Sulfonylharnstoffen zu einer Erschöpfung des Pankreas führen könnte, hat sich nicht bestätigt; sie war jedoch nicht unbegründet, denn durch andere Ausschüttungsreize, wie dauernde Blutzuckererhöhung oder Injektionen von Wachstumshormon, ließ sich bei Versuchstieren ein Diabetes erzeugen. Nur in 5-10% der Fälle ist nach einem anfänglichen Ansprechen auf die Behandlung mit einem sekundären Versagen zu rechnen. Hier könnte eine Erschöpfung eingetreten sein, oder es handelt sich um eine ohnehin fortschreitende Erkrankung. Bei den anderen Patienten ist nach Beendigung einer Sulfonylharnstoff-Behandlung der Insulin-Bedarf oder die Glucose-Toleranz nicht verändert. Bisher ist nicht restlos geklärt, ob die Therapie mit oralen Antidiabetika in demselben Ausmaß Folgekrankheiten verhindert, wie es der Fall ist bei einer konsequenten Therapie mit Diät und Insulin. Eine über mehr als 8 Jahre durchgeführte Großstudie hat Hinweise dafür erbracht, daß die Häufigkeit myokardialer Erkrankungen in der Gruppe niedriger war, die mit Diät und Insulin behandelt wurde, 453. Seite im Vergleich zu Gruppen, die einer Therapie mit oralen Antidiabetika unterworfen waren. Es erscheint weiterhin zweifelhaft, ob die diabetischen Angiopathien durch orale Antidiabetika in demselben Ausmaß verhindert werden können wie durch eine konsquente Substitutionstherapie mit Insulin. Indikationen. Bei Altersdiabetes (Typ-II-Diabetes) ist stets daran zu denken, daß eine kalorienarme Diät häufig allein ausreichend ist, um die Erkrankung zu normalisieren (Zunahme der Zahl an InsulinRezeptoren s. S. 445). Bei klinisch überwachten Fastenkuren werden viele Typ-II-Diabetiker gesund. Wenn notwendig, ist Insulin zusätzlich zu geben. Orale Antidiabetika sind nur indiziert, wenn eine Diät bzw. eine Diät und Insulin vom Patienten abgelehnt werden bzw. wenn eine Insulin-Therapie

Biguanid-Derivate Einen von den Sulfonylharnstoff-Derivaten unterschiedlichen Wirkungsmechanismus besitzen einige Biguanide, wie z.B. Phenformin, Buformin und Metformin2. Die Substanzen lagern sich an die Mitochondrienmembranen an und hemmen die Atmungskette, woraus eine verminderte ATP-Synthese und eine Beeinträchtigung des CitratZyklus resultiert. Als Folge wird der anaerobe Glucose-Abbau gesteigert, dessen Endprodukt Brenztraubensäure darstellt, die nicht über den Citronensäure-Zyklus weiter verwendet werden kann, sondern nach Reduktion zu Milchsäure die Zelle verläßt. Dieser

aus äußeren Gründen nicht durchführbar ist. Tolbutamid ist bei leichtem Altersdiabetes in Dosen von täglich 0,5 bis 1, 5 g per os ausreichend wirksam. Eine weitere Erhöhung der Dosis führt zu keinem stärkeren Effekt. Eine Kombination mit Insulin ist im Prinzip möglich, bringt aber keine erkennbaren Vorteile. Bei kombinierter Therapie ist zwar die Insulin-Dosis niedriger, da jedoch Injektionen ohnehin notwendig sind, kann auch gleich eine Monotherapie mit einer etwas höheren Insulin-Menge durchgeführt werden. Tolbutamid kann zur intravenösen Injektion verwendet werden, um die Funktionsfähigkeit des Pankreas (Insulinom) zu prüfen. Die stärker wirksamen SulfonylharnstoffDerivate bedürfen einer besseren Betreuung der Patienten und einer größeren Zuverlässigkeit der Diabetiker, weil sie bei absoluter und relativer Überdosierung und bei zufälliger Gabe von anderen Arzneimitteln (z.B. Analgetika, Sulfonamiden) zu Hypoglykämien führen (Arzneistoffinterferenz s. S. 60). Trotzdem werden sie vorwiegend verschrieben. Kontraindikationen. Kontraindiziert sind diese Substanzen bei jugendlichem und instabilem Diabetes, Azidose, präkomatösen Zuständen, Infektionen, Leber-, Nieren- und Schilddrüsenkrankheiten, Narkosen, Operationen und während der Schwangerschaft. 4.3 Glucagon Glucagon3 ist ein Polypeptid aus 29 Aminosäuren (Mol.-Gew. ca. 3485), das von den alpha-Zellen des Pankreas gebildet wird. Es ist bezüglich des GlucoseStoffwechsels ein funktioneller Antagonist des Insulin. Der adäquate Reiz für eine gesteigerte Inkretion von Glucagon ist ein extremes Absinken des Blutspiegels von Glucose und Fettsäuren. Daher spielt die Gegenregulation durch Glucagon keine Rolle, solange der Blutglucose-Spiegel sich im Normbereich bewegt. Erst wenn sich eine Hypoglykämie ausbildet, wird Glucagon freigesetzt und induziert einen Anstieg der GlucoseKonzentration im Blut, indem es in der Leber Glykogenolyse und Gluconeogenese fördert. Glucagon besitzt also eine dem Insulin entgegengesetzte

abnorme Stoffwechselweg spielt nur dann quantitativ eine Rolle, wenn Glucose in die Zellen aufgenommen werden kann, und dieser Prozeß ist wiederum abhängig von der InsulinAnwesenheit. Für die Blutzuckersenkende Wirkung der Biguanide ist vornehmlich der vermehrte GlucoseVerbrauch der Skelettmuskulatur verantwortlich. - Die Anlagerung der Biguanide an die Mitochondrienmembran stellt nur einen Sonderfall ihrer Eigenschaft dar, sich an zelluläre Membranen anzulagern und sie unspezifisch zu schädigen. Aus dieser zellulären Funktionsbeeinträchtigung ergibt sich auch die bei ihrer Anwendung beobachtete häufigste Nebenwirkung (25%): gastrointestinale Störungen (Resorptionsbehinderung), die bei übergewichtigen Diabetikern zur Gewichtsreduktion ausgenutzt wurden. Aufgrund der Stoffwechselentgleisung steigt der Milchsäurespiegel im Gewebe und damit auch im Blut an (Lactatacidose). Der Lactatspiegel kann auch dann bedrohliche Höhen erreichen, wenn eine Niereninsuffizienz nicht vorliegt. Dieses Ereignis läßt sich im Einzelfall nicht vorhersehen. Da die Therapie des lactatazidotischen Zustandes und besonders eines Koma sehr schwierig und häufig erfolglos ist und da die Wirkungen der Biguanide völlig unspezifisch sind, ist die Anwendung dieser Substanzgruppe Sonderfällen vorbehalten. 1 Glucobay 2 Glucophage 3 Glucagon-Lilly bzw.-Novo

454. Seite Wirkung. Bei Hunger und plötzlichem Energiebedarf der Muskulatur oder im Fieber steigt die GlucagonInkretion an. Ein Diabetes mellitus kann nicht nur durch einen absoluten Insulin-Mangel bedingt sein, sondern auch durch ein Mißverhältnis zwischen Insulin- und Glucagon-Inkretion. Die Mobilisierung der zellulären Energiedepots scheint wie beim Adrenalin über eine Aktivierung der Adenylatcyclase (Abb. 54, S. 88) zustande zu kommen. Quantitativ spielt die Wirkung auf die Leberzellen die wichtigste Rolle. Der Stoffwechseleffekt von Glucagon läßt sich therapeutisch kaum ausnutzen. Jedoch kann ein hypoglykämischer Schock durch Glucagon-Zufuhr unterbrochen werden. Am Herzen kann experimentell ein schwach ausgeprägter positiv inotroper Effekt nachgewiesen werden, auch dieser hat für die Therapie keine Bedeutung. Die glatte Muskulatur des oberen Anteils des Magen-DarmKanals erschlafft nach Gabe von Glucagon; diese Wirkung kann zu diagnostischen Zwecken ausgenutzt werden. Aus Tierversuchen ist bekannt, daß Glucagon autophagische Prozesse in den Hepatozyten stark stimuliert. Aus der Darmschleimhaut wird nach Nahrungsaufnahme eine Glucagon-ähnliche Substanz, Enteroglucagon, freigesetzt, die jedoch die Insulin-Inkretion stimuliert (S. 445). 5. Nebennierenrinde und Gonaden Steroidhormone. Die Hormone aus der Nebennierenrinde und aus den Gonaden bilden die Gruppe der Steroidhormone. Sie lassen sich auf das Cyclopentano-perhydrophenanthren-Gerüst zurückführen, das auch den Herzglykosid-Molekülen zugrunde liegt. Während bei den letztgenannten die Ringverknüpfung in der sterischen Anordnung AB cis, BC trans, CD cis vorliegen muß, damit die Herzwirksamkeit vorhanden ist, sind die Ringe in den Steroidhormonen BC und CD trans verknüpft. Die Steroidhormone lassen sich in vier funktionelle Gruppen einteilen. Jede dieser Gruppen hat bestimmte Struktureigentümlichkeiten im Molekül

Beim Glucagon-Rezeptor handelt es sich um einen G-Protein gekoppelten Rezeptor, welcher die Bildung von cAMP fördert.

(s. Formeln). Die Synthese der Steroidhormone geht von Cholesterin aus. Als Zwischenstufe wird immer Progesteron durchlaufen. In der Abb. 143 sind die Synthesewege für die verschiedenen Steroidhormone dargestellt. 1. Corticosteroide: Charakteristisch sind eine Doppelbindung im Ring A, die in Konjugation mit der Bindung des Carbonylsauerstoff-Atoms in C3 steht, ferner eine Kohlenstoff-Seitenkette am Ring D (C17), die in C20 einen Carbonylsauerstoff und in C21 eine HydroxyGruppe trägt. Die Glucocorticoide besitzen mehr Hydroxy-Gruppen (z.B. in C11 und C17) als die Mineralocorticoide. 2.Androgene: Eine KetoSauerstoff-Atom an C3 und eine Hydroxy-Gruppe an C17. Von den Estrogenen sind die Androgene durch eine Methyl-Gruppe in C10 und größere Sättigung des Ringes A unterschieden. 455. Seite 3.Estrogene: Der Ring A ist aromatisch und trägt in C3 eine phenolische Hydroxy-Gruppe, C17 trägt eine Hydroxy-Gruppe und C13 eine Methyl-Gruppe. Die synthetischen Stilben-Derivate mit estrogener Wirkung simulieren diesen Aufbau weitgehend. 4.Gestagene: Eine mit der Bindung des Carbonylsauerstoffs an C3 konjugierte Doppelbindung im Ring A, dazu eine Kohlenstoff-Kette an C17, die in C20 einen Carbonylsauerstoff trägt, dem aber im Gegensatz zu den Corticosteroiden keine Hydroxy-Gruppe in C21 benachbart ist. Wirkungsmechanismus. Für alle Steroidhormone haben sich analoge Befunde auf zellulärer Ebene erheben lassen. Die Hormone gelangen in das Zellinnere und reagieren in dem "Zielorgan" mit Rezeptorproteinen im Zytoplasma der jeweils empfindlichen Zellen und bilden einen Steroid-Rezeptor-Komplex. Infolge der SteroidBindung ändert sich die Konformation des Rezeptorproteins. Der Steroid-Rezeptor-Komplex gelangt in den Zellkern und lagert sich an DNS-

Abb. 143 Verkürzte Darstellung der Synthesewege von Steroidhormonen

Abschnitte an, welche die Transkription bestimmter Proteine regeln. Für die verschiedenen Steroidhormon-Arten gibt es jeweils spezielle Rezeptoren. Da die Steroidhormone eine Änderung der Proteinsynthese auslösen, setzt ihre Wirkung mit Latenz ein.

456. Seite 5.1 Glucocorticoide Die Glucocorticoide sind unter zwei Gesichtspunkten zu betrachten: Substitutionstherapie: Bei einer primären Nebennierenrinden-Insuffizienz müssen Cortisol und ein Mineralocorticoid (z.B. das enteral wirksame Fludrocortison) gegeben werden. Bei einer sekundären Nebennierenrinden-Insuffizienz (ACTHMangel) genügt die Cortisol-Gabe. Entzündungshemmende Therapie: Glucocorticoide in höherer Dosierung wirken antirheumatisch, antiallergisch, immunsuppressiv, hemmen die TransplantatAbstoßung usw. Je nach Dosis und Therapiedauer ergeben sich Nebenwirkungen im Sinne eines "medikamentösen Cushing-Syndroms". Hinzu kommt eine Suppression der Nebennierenrinde. Cortisol-Derivate wie Prednisolon, Triamcinolon oder Dexamethason besitzen eine geringere oder keine mineralocorticoide Wirkkomponente mehr. Glucocorticoid-Wirkung, entzündungshemmender Effekt und Suppressionswirkung auf die endogene Cortisolproduktion gehen jedoch immer parallel. 5.1 Glucocorticoide Die Glucocorticoide sind unter zwei Gesichtspunkten zu betrachten: Substitutionstherapie: Bei einer primären Nebennierenrinden-Insuffizienz müssen Cortisol und ein Mineralocorticoid (z.B. das enteral wirksame Fludrocortison) gegeben werden. Bei einer sekundären Nebennierenrinden-Insuffizienz (ACTHMangel) genügt die Cortisol-Gabe. Entzündungshemmende Therapie: Glucocorticoide in höherer Dosierung wirken antirheumatisch, antiallergisch, immunsuppressiv, hemmen die TransplantatAbstoßung usw. Je nach Dosis und Therapiedauer ergeben sich Nebenwirkungen im Sinne eines "medikamentösen Cushing-Syndroms". Hinzu kommt eine Suppression der Nebennierenrinde. Cortisol-Derivate wie Prednisolon, Triamcinolon oder Dexamethason besitzen eine geringere oder

11beta-Hydroxylase-Hemmung. In der Nebennierenrinde wird als letzter Syntheseschritt eine Hydroxy-Gruppe am Kohlenstoff-Atom 11 eingeführt, dadurch entstehen vor allem Cortisol und Aldosteron. Dieser Schritt wird von dem Enzym 11beta-Hydroxylase aktiviert (Abb. 143). Durch einige Substanzen, u.a. auch das Narkotikum Etomidat, kann dieses Enzym selektiv gehemmt werden. Besonders wirksam ist Metyrapon, das beim Menschen die Entstehung von 11-Hydroxysteroiden verhindert. An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, daß auch Aminoglutethimid (S. 473) als Hemmstoff der Steroidsynthese in Frage kommt.

keine mineralocorticoide Wirkkomponente mehr. Glucocorticoid-Wirkung, entzündungshemmender Effekt und Suppressionswirkung auf die endogene Cortisolproduktion gehen jedoch immer parallel. Aus der Nebennierenrinde läßt sich eine Reihe von "Corticosteroiden" (Corticoide) isolieren, die untereinander chemisch verwandt sind, aber verschiedene physiologische bzw. pharmakologische Wirkungen haben. Einige dieser Steroide besitzen estrogene oder androgene Eigenschaften; bei pathologischen Veränderungen der Rindenfunktion können größere Mengen von Androgenen oder Estrogenen abgegeben werden. Andererseits hat Progesteron gewisse Corticosteroid-artige Wirkungen. Nach ihrer physiologischen bzw. pharmakologischen Wirkung lassen sich die Corticosteroide in zwei Gruppen einteilen, die Glucocorticoide und die Mineralocorticoide. Die natürlich vorkommenden Glucocorticoide und Androgene werden in den beiden inneren Zonen, die Mineralocorticoide in der Zona glomerulosa gebildet. Die Nebennierenrinde kann ihre Hormone nicht in nennenswerter Weise speichern, sondern muß sie stets neu synthetisieren, sobald Inkretionsreize (vor allem Corticotropin) einwirken. Die Biosynthese von Cortisol ist im folgenden in vereinfachter Form dargestellt. Die Synthese geht von Cholesterin aus, das den NNR-Zellen vorwiegend über "low-densitylipoproteins" (LDL) über Rezeptor-vermittelte Endozytose zugeführt wird. Nach Oxidation der beiden C-Atome 20 und 22 wird die Seitenkette des Cholesterin durch Abspaltung auf zwei C-Atome verkürzt. Dieser Schritt ist geschwindigkeitsbegrenzend, es entsteht Pregnenolon, dessen C3-OH-Gruppe zur OxoVerbindung dehydriert und dessen Doppelbindung in den A-Ring umgelagert wird; damit liegt Progesteron, ein Gestagen vor. Dieses wird durch drei spezifische Hydroxylasen (17alpha-, 21- und 11beta-Hydroxylasen) in das für den Menschen typische Glucocorticoid Cortisol (Dihydrocortison) verwandelt. 457. Seite

Aldosteron entsteht aus Progesteron über 11-Desoxycorticosteron und Corticosteron durch Hydroxylierung der Methyl-Gruppe an C8 und anschließende Dehydrierung zum Aldehyd. Glucocorticoide sind chemisch Abkömmlinge des 4-Pregnen und tragen wie Progesteron in C3 und C20 eine Keto-Gruppe. Durch Einführung von Hydroxy-Gruppen in C11, C17 und C21 entsteht Hydrocortison (Cortisol), das, jedenfalls beim Menschen, die wesentliche in das Nebennieren-Venenblut abgegebene Substanz mit Glucocorticoid-Wirkungen darstellt. Wird im Cortisol die Hydroxy-Gruppe an C11 zu einer Oxo-Gruppe oxidiert, so entsteht Cortison. Durch Einführen einer weiteren Doppelbindung im Ring A erhält man die halbsynthetischen Substanzen Prednisolon und Prednison (Formeln s. S. 459). Cortison und Prednison sind selbst nicht wirksam, sondern müssen in der Leber in die Wirkform Cortisol bzw. Prednisolon umgewandelt werden. Die Polarität der Glucocorticoid-Moleküle wird durch eine Maskierung von OH-Gruppen vermindert, insbesondere dann, wenn der für diesen Zweck verwendete Substituent noch apolare Kohlenstoff-Ketten mitbringt. Damit nimmt das Eindringvermögen in das Gewebe zu. Zwei Beispiele in der Formelsammlung zeigen, wie die 16- und 17-Hydroxy-Gruppen abgeschirmt werden; die resultierenden Verbindungen Triamcinolon-acetonid und Budesonid werden für die lokale Therapie auf der Haut, den Schleimhäuten und in Gelenken angewandt. Alle bisher genannten Glucocorticoide haben auch Mineralocorticoid-Wirkungen, die durch Fluorierung in C9alpha-Stellung noch verstärkt werden können. Wird aber gleichzeitig hiermit in 16alphaStellung eine Methyl-Gruppe wie bei Dexamethason oder eine Hydroxy-Gruppe wie bei Triamcinolon eingeführt, so verschwindet die Mineralocorticoid-Wirkung bei erhaltener Glucocorticoid-Wirkung fast völlig. Die Cortisol-Inkretion wird durch Corticotropin (ACTH) aus dem Hypophysenvorderlappen angeregt. Die physiologische Inkretion erfolgt im zirkadianen Rhythmus. Die gesamte Tagesproduktion an Cortisol beträgt beim Menschen 20-25 mg oder mehr; davon werden ca. 80% in der Zeit von 4-8 Uhr morgens sezerniert. Neben der Ruhesekretion (der Plasmaspiegel schwankt zwischen 4 und 20 mg/100 ml) spielt die Steigerung der Corticotropin-Ausschüttung mit entsprechendem Anstieg der Cortisol-Abgabe eine besondere Rolle bei physischen und psychischen Belastungen (Streß-Situationen). Unter normalen Bedingungen ist ein Anteil von ca. 95% der Plasma-Glucocorticoide an Transcortin, ein alpha-Globulin, und andere Plasmaeiweiße gebunden. Nur jeweils der freie Teil ist augenblicklich biologisch wirksam. Die Bindungskapazität liegt bei etwa 20 mg% und kann durch Gabe von Glucocorticoiden überschritten werden. Das nicht gebundene Cortisol wird schnell abgebaut, die Halbwertzeit der Elimination aus dem Plasma beträgt bei Gesunden konzentrationsabhängig 80-150 Minuten. Diese Mengen-abhängige Kinetik gilt auch für andere Corticosteroide. Es sei angemerkt, daß die Halbwertzeit für das Abklingen des biologischen Effektes wesentlich länger ist als die Halbwertzeit für die Elimination aus dem Plasma. Der Abbau der Corticosteroide erfolgt in der Leber und in anderen

458. Seite Geweben durch Überführung des Keto-Sauerstoffs in C3-Position in eine OH-Gruppe, ferner wird die Doppelbindung im A-Ring hydriert. Die C3-OH-Gruppe wird dann an Glucuronsäure oder Schwefelsäure gekoppelt, und damit wird das Molekül hydrophil und kann renal ausgeschieden werden. Die Abbaugeschwindigkeit der Corticosteroide ist u.a. vom Funktionszustand der Leber abhängig; eine Enzyminduktion wird den Abbau beschleunigen, eine Leberinsuffizienz verzögern (z.B. sekundärer Hyperaldosteronismus bei Leberzirrhose). Pharmakologische Wirkung des Cortisol (Hydrocortison) Es erhält einen ausreichenden Glucose-Spiegel im Blut aufrecht, wenn die Nahrungszufuhr ausbleibt, indem es die Neubildung von Glucose aus Aminosäuren anregt (Gluconeogenese) und die GlucoseVerwertung in den peripheren Geweben hemmt. Cortisol fördert in der Peripherie die Bereitstellung von Aminosäuren für die Gluconeogenese. Substitutionstherapie. Cortisol ist ein lebenswichtiges Hormon. Das völlige Fehlen von Cortisol infolge Krankheit oder nach Nebennierenentfernung führt in einigen Tagen zum Tode. Um die unter dem Bilde der Addison-Erkrankung auftretenden Ausfallserscheinungen zum Verschwinden zu bringen, muß Cortisol oder eine ähnlich wirkende Substanz zugeführt werden. Bei einer derartigen Substitutionstherapie beseitigt Cortisol allein oder in Kombination mit einem Mineralocorticoid alle bei der Addison-Erkrankung auftretenden Erscheinungen. Pharmakodynamische Wirkungen. In höherer Konzentration als für eine hormonelle Glucocorticoid-Wirkung erforderlich, entfalten Cortisol und andere Glucocorticoide Wirkungen, die als Entzündungs-hemmender Effekt zusammengefaßt werden können. Alle Phasen der Entzündungsreaktion sind betroffen, die exsudative Phase mit Vasodilatation, Ödembildung und Leukozyten-Immigration, die proliferative Phase mit FibroblastenVermehrung und Bindegewebsbildung sowie schließlich die Narbenbildung. Auch die Aktivierung des Immunsystems wird unterdrückt. An sich ist die Entzündung eine Abwehrmaßnahme des Körpers gegen schädigende Einflüsse, sie kann jedoch zum Nachteil des Organismus sein, wenn sie allergische Reaktionen, Autoaggressionserkrankungen oder eine Transplantatabstoßung unterhält. Bei diesen Erkrankungen wird der antiinflammatorische Effekt von Glucocorticoiden ausgenutzt. Der Mechanismus dieser Wirkung ist noch nicht aufgeklärt und scheint vielschichtig zu sein. Verallgemeinert läßt sich sagen, daß die Glucocorticoide die Bildung und Wirkung von verschiedenen Mediatorstoffen hemmen, die für den Ablauf der Entzündungsreaktion wichtig sind; offenbar insbesondere solchen, welche die Aktivität von Entzündungszellen steuern sowie deren Kommunikation untereinander. Beispielsweise können Glucocorticoide die Bildung von Prostaglandinen und Leukotrienen (S. 329) hemmen, indem sie die Synthese 459. Seite

von bestimmten Glykopeptiden fördern (Lipocortine genannt), welche ihrerseits Phospholipase A2 hemmen und so die Freisetzung von Arachidonsäure drosseln. Glucocorticoide vermindern die Freisetzung von Interleukin 1 aus Makrophagen, die ein Antigen aufgenommen haben, und mittels des Interleukin Lymphozyten zu einer Immunantwort aktivieren "wollen". Sie reduzieren die Abgabe von Interleukin 2 aus Lymphozyten und seine Wirkung auf andere Lymphozyten; dieses Lymphokin vermag normalerweise die Proliferation von Lymphozyten zu stimulieren. Nebenwirkungen von Glucocorticoiden Einmalige Zufuhr auch großer Dosen von Glucocorticoiden ruft geringe oder keine Nebenwirkungen hervor. Je länger diese Hormone gegeben werden müssen, um so stärker machen sich die Nebenwirkungen bemerkbar. Die unerwünschten Wirkungen lassen sich in vier Gruppen einordnen: - Nebenwirkungen infolge der Unterdückung der Entzündungsreaktion, z.B. Infektionsgefahr, Wundheilungsstörung. -Nebenwirkungen infolge verstärkter glucocorticoider Stoffwechselwirkungen, z.B. Anstieg der Glucose-Konzentration im Blut mit reaktiv vermehrter Insulin-Ausschüttung und verstärktem Fettansatz; "eiweißkatabole Wirkung" mit Abnahme der Skelettmuskel-Masse, Osteoporose, Hautatrophie. Nebenwirkungen infolge mineralocorticoider Effekte, wie Retention von Natrium-Ionen und Wasser mit Blutdruckanstieg und vermehrte renale Elimination von Kalium-Ionen mit Hypokaliämie. Diese Effekte gelten für eine Therapie mit Cortisol, spielen jedoch bei anderen Glucocorticoiden kaum eine Rolle (s.u.). -Nebenwirkungen infolge Beeinflussung der regelkreisgesteuerten Cortisol-Inkretion; exogene Glucocorticoid-Gabe hemmt die endogene Cortisol-Produktion und führt zur "Nebennierenrinden-Atrophie". Hierzu wird im Folgenden genauer Stellung genommen. Die Hemmung der mesenchymalen Reaktionen durch Glucocorticoide verschlimmert manchen Krankheitsablauf. Die Granulations- und Narbenbildung kann wesentlich verzögert sein. Geschwüre im Magen-Darm-Kanal können aktiviert werden; direkt ulzerogen sind Glucocorticoide hingegen nicht. Infektionen breiten sich leichter aus oder werden erst klinisch manifest (Tuberkulose!). Dies gilt auch für die lokale Therapie. Bei längerer Zufuhr können folgende dem Cushing-Syndrom ähnliche Symptome auftreten: Appetit- und Gewichtszunahme, Abnahme der Skelettmuskel-Masse, Hypertriglyceridämie, Vollmondgesicht, Stiernacken, Natrium- und Wasser-Retention, eventuell mit Ödemen und Blutdrucksteigerung, Glucosurie, Glaukom, Linsentrübung, Hypokaliämie, Hypertrichosis bei Verminderung des Kopfhaares, Akne, Hauptpigmentierung, Striae, Hautblutungen, Thrombophlebitis, ferner negative Stickstoff-Bilanz, eine Osteoporose durch eine verminderte Bildung von Knochengrundsubstanz und durch eine vermehrte CalciumMobilisation zur Kompensation renaler Calcium-Verluste und enteraler Minderresorption von Calcium. Die fluorierten Steroide können zu

460. Seite morphologisch erfaßbaren Veränderungen im Skelettmuskel und entsprechender Muskelschwäche führen. Bei einer Glucocorticoid-Therapie ist die Stimmungslage meistens erhöht, oder es kommt zu einer Euphorie, die mitunter zu Gewohnheitsbildung und Sucht führen kann. Auch sind Psychosen und bei Kindern Krampfanfälle beschrieben worden. Diese zentralnervösen Störungen sollen besonders dann auftreten, wenn eine hohe Tagesdosis nicht über den Tag verteilt, sondern einmalig zugeführt wird. Daher wird empfohlen, ab 40 mg Prednisolon (und Äquivalenten) pro Tag die Dosis auf mehrere Einzelgaben zu verteilen. Bei Kindern ist mit Wachsstumsstörungen durch Beeinträchtigung der Wachstumszone in den Epiphysen zu rechnen. Nach dem Absetzen der Therapie kann ein Wachstumsrückstand aufgeholt werden, solange die Epiphysen-Fugen nicht geschlossen sind. Im Rahmen des Regelmechanismus hemmen die Glucocorticoide die Freisetzung von ACTH, wenn ihre Konzentration im Plasma den augenblicklichen "Sollwert" überschreitet. Wird durch ständige Zufuhr von Glucocorticoiden der "Sollwert" für längere Zeit überschritten, entwickelt sich aufgrund einer Hemmung der ACTH-Freisetzung eine Nebennierenrinden-Atrophie. Die Wahrscheinlichkeit, eine Nebennierenrinden-Atrophie auszulösen, wächst mit steigender Dosis und zunehmender Behandlungsdauer. In diesem Zustand können bei plötzlichem Absetzen der Glucocorticoid-Zufuhr bedrohliche Schockzustände auftreten, wenn der Patient einer Belastung unterworfen ist. Um dies zu vermeiden, sollten Glucocorticoide schrittweise abgesetzt werden. Die Rindenatrophie geht nach Absetzen der Glucocorticoid-Zufuhr nämlich wieder zurück, jedoch kann es Wochen bis Monate dauern, bis die normale Funktionsfähigkeit wiederkehrt. In der Phase nach dem Absetzen, aber auch schon während einer dauernden Therapie mit Glucocorticoiden, können Corticoid-Mangelzustände dann auftreten, wenn der Patient bei einer schweren körperlichen Belastungssituation, wie z.B. einer Infektion, einen gesteigerten Bedarf an Glucocorticoiden aufweist. Dem ist durch eine Erhöhung der Dosis Rechnung zu tragen (bis zu 100 mg Prednisolon-Äquivalenten pro Tag). Zur Frage der Verhinderung der Rindenatrophie durch Corticotropin-Injektionen s. S. 428. Bemerkenswerterweise beeinträchtigt die Verabreichung der gesamten Tagesdosis bis etwa 20 mg Prednisolon-Äquivalenten in den frühen Morgenstunden nicht den zirkadianen Rhythmus der Corticotropin- und Cortisol-Sekretion. Bei manchen Erkrankungen genügt auch die Zufuhr einer doppelten Dosis jeden zweiten Tag ("Alternierende Therapie"). Wirkungsunterschiede zwischen verschiedenen Glucocorticoiden Ein Vergleich der Wirkungen von Cortisol mit denen der verwandten Stoffe ergibt quantitative Unterschiede, die in der Tab. 30 zusammengestellt sind. Dies gilt auch für die antiallergische Wirkun, für die negative Beeinflussung der Stickstoff- und Calcium-Bilanz, die Störung des Kohlenhydrat-Stoffwechsels und für die Erzeugung der Nebennierenrinden-Atrophie. Die Natrium-Retention und Kalium461. Seite

Ausschwemmung sind nach Prednison und Prednisolon zwar geringer als bei Hydrocortison, aber besonders bei längerer Zufuhr doch noch beachtlich. Nach Triamcinolon und Dexamethason wird der Natrium- und Kalium-Stoffwechsel meist nur wenig beeinflußt. Deshalb sind diese Substanzen zur Behandlung einer Nebennierenrindeninsuffizienz nicht geeignet bzw. die gleichzeitige Zufuhr eines Mineralocorticoid ist notwendig. Sie wären andererseits dann vorzuziehen, wenn die antiphlogistische Wirkung gewünscht wird und eine Natrium- und Wasser-Retention schädlich sein könnte. Beide Substanzen erzeugen unter Umständen eine zunehmende Muskelschwäche bei normalem Kalium-Blutspiegel. Dies ist ein beunruhigendes Symptom, das vielleicht auf einer Schädigung der Muskelfasern beruht. Dexamethason wirkt wenig, Triamcinolon nicht euphorisierend. Letzteres vermindert im Gegensatz zu den anderen Glucocorticoiden den Appetit. Indikationen Die pharmakodynamischen Wirkungen der Glucocorticoide werden bei NebennierenGesunden gegen verschiedene allergische und rheumatische Erkrankungen und gegen andere im mesenchymalen Gewebe ablaufende Prozesse ausgenutzt. In allen Fällen ist die Therapie nur symptomatisch, kann aber trotzdem den Zustand des Kranken oft entscheidend verbessern. Diese Art von Behandlung kann bei folgenden Erkrankungen indiziert sein: akutes rheumatisches Fieber, primär chronische Polyarthritis und andere rheumatische Erkrankungen, Iritis, Kollagenkrankheiten, akute Gichtanfälle, allergische Reaktionen, wie z.B. schweres Asthma bronchiale, allergische Agranulozytose, ferner Anaphylaxie und hyperergische Reaktionen im Verlaufe von Infektionskrankheiten, aber nur bei gleichzeitiger ausreichender antibakterieller Therapie. Die Therapie mit Glucocorticoiden zeigt günstige Wirkungen nur bei besonderen Hepatitis-Formen (chronischaggressive Form), ist dagegen wirkungslos bei Leberschäden, die durch Alkohol oder Arzneimittel ausgelöst sind. Weitere Indikationen sind nephrotisches Syndrom, lymphatische Leukämie

Das Glucocorticoid Deflazacort1 ist für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis vorgesehen; der antiphlogistische Effekt soll mit einer geringeren Beeinflussung des Calciumstoffwechsels und geringerer Osteoporose-Gefahr einhergehen. Es bleibt abzuwarten, inwieweit dies zutrifft. Calcort

oder schwere Schockzustände durch Unfall sowie Langzeit-Behandlung chronisch obstruktiver Bronchitis. Zur Behandlung und Prophylaxe eines Hirnödems nach einem Trauma bzw. bei Hirnoperationen wird Dexamethason wegen seiner geringen Mineralocorticoid-Wirkung vorgezogen. Bei entzündlichen und allergischen Erkrankungen des Auges genügt häufig die lokale Applikation von Glucocorticoiden, ebenso wie bei der Colitis ulcerosa als Klysma und bei Asthma bronchiale als AerosolInhalation. Methylprednisolon rasch in hoher Dosis nach akuter Rückenmark-Verletzung gegeben, verbesserte die Prognose hinsichtlich Überleben und neurologischem Status. Bei vielen Hauterkrankungen erweist sich die lokale Therapie mit Glucocorticoiden als besonders wirkungsvoll. Für diesen Zweck stehen besondere Zubereitungen und spezielle Wirkstoffe zur Verfügung, die sich insbesondere durch unterschiedliche Wirkstärken unterscheiden. Die Wahl des speziellen Präparates hängt von der Art der Erkrankung und dem "Haut-Status" ab. Es ist aber bei dieser Anwendung immer daran zu denken, daß diese Substanzen perkutan

462. Seite gut resorbiert werden. In Abhängigkeit von der Art des verwandten Corticoids, der Menge und der Größe der Hautfläche, auf die das Präparat aufgetragen wurde, muß mit einer mehr oder minder starken systemischen Wirkung gerechnet werden. Bei Kindern sind Cushing-Symptome und Zwergwuchs nach längerer kutaner Anwendung beschrieben worden. - In der Geburtshilfe spielen die Glucocorticoide eine Rolle, um bei drohenden Frühgeburten die Bildung von Surfactant in der fetalen Lunge zu beschleunigen. Beim Vorliegen einer Nebennierenrinden-Insuffizienz (Morbus Addison) ist die Zufuhr von Hydrocortison eine echte Substitutionstherapie, die zur Symptomfreiheit führen sollte. Um die Produktion androgen wirkender Nebennnierenrinden-Hormone beim AdrenogenitalSyndrom zu hemmen, kann eine Therapie mit Glucocorticoiden versucht werden. Kontraindikationen. Eine längere Behandlung kann unter anderem gefährlich werden bei Hypertonie, Herzinsuffizienz, chronischer Nephritis, Diabetes mellitus, Myasthenia gravis, Ulzerationen im MagenDarm-Kanal, bei thromboembolischen Prozessen, bei bakteriellen Infektionen ohne gleichzeitige wirksame antibakterielle Behandlung und bei Herpes corneae. Die Mittel sollten im ersten Trimenon der Schwangerschaft vermieden werden, obwohl das teratogene Risiko äußerst gering, wenn überhaupt vorhanden ist. Dosierung. Da diese Substanzen per os gut wirksam sind, wird dieser Zufuhrweg meistens gewählt. Für die Substitutionstherapie sind im Regelfall 30 mg Cortisol pro Tag ausreichend, davon 20 mg morgens und 10 mg nachmittags. Bei einer primären NNR-Insuffizienz mag die MineralcorticoidWirkung von Cortisol nicht ausreichend sein. Dann ist die zusätzliche Gabe eines Mineralcorticoids (Fludrocortison1 0, 1-0,2 mg/die per os) notwendig. Bei Belastungen (Unfall, Infekte etc.) muß die Dosierung 5- bis 10fach höher gewählt werden. Für die pharmakodynamische Wirkung sind höhere Dosierungen notwendig, z.B. Prednison2 oder Prednisolon3, täglich per os beginnend mit 30 mg, später 5-20 mg; die Erhaltungsdosen betragen bei

1 Astonin H 2 Decortin, Predni-Tablinen, Rectodelt 3 Decaprednil, Decortin H, Deltacortril, Hefasolon<++ Prednabene, Predni-Coelin, PredniH, Solu-Decortin 4 Medrate, Urbason 5 Auxiloson, Corti-Attritin, Decadron, Dexabene, < Forte-cortin, Lipotalon, Predni-F 6 Betnesol, Celestan, Diprosone 7 Triamhexal, Volon 8 Solu-Decortin H 9 Dermatop 10 Auxiloson -Dosier-Aerosol, enthält Dexamethason-21isonicotinat welches erst durch Esterspaltung wirksam wird 11 Arumet, Beconase, Sanasthmyl, Viarox enthalten Beclomethason-17, 21-dipropionat, aus dem durch Esterspaltung an C21 die Wirkform entsteht. Allgemein gilt, daß Ester an C21 inaktive Vorstufen darstellen während Ester an C17 und/oder C16 direkt wirksam sind; dies betrifft auch die C16/17-Acetonide. 12 Pulmicort 13 Inhacort

monatelanger Zufuhr 5-8 mg/die. Zur Vermeidung der Nebennierenrinden-Atrophie sollen die Tagesdosen bei chronischer Zufuhr morgens zwischen 6.00 und 8.00 Uhr gegeben werden, wenn die Dosis 20 mg Prednisolon (oder Äquivalente) nicht überschreitet und wenn der therapeutische Effekt auch noch nachts genügend ausgeprägt ist. Immer dann, wenn sehr hohe Tagesdosen erforderlich sind, können diese auch über den Tag verteilt werden, weil in jedem Fall mit einer Nebennieren-Suppression zu rechnen ist. 6-Methylprednisolon4 wird etwas niedriger als Prednisolon dosiert. Die Dosen von Dexamethason5 und Betamethason6 liegen 6- bis 7mal niedriger als die von Prednison; Triamcinolon7 ist etwas niedriger zu dosieren als Prednison. Bei bedrohlichen Zuständen ist die intravenöse Zufuhr notwendig, z.B. Infusion von Cortisol 10-12 mg/Stunde für 8 Stunden oder Prednisolon-Natriumsuccinat8 um 2,5 mg/Stunde. Bei Hirnödem wurden Erfolge nach intravenöser Zufuhr von 50 mg Dexamethason gesehen. Auch bei Schockzuständen werden sehr hohe Dosen von Prednisolon (1,0-2, 0 g intravenös) gegeben. 463. Seite Zur intraartikulären Injektion mögen Kristallsuspensionen von Hydrocortison, Prednisolon oder Triamcinolon unter den oben genannten Vorbehalten verwandt werden (S. 345). Zur lokalen Behandlung von Hauterkrankungen steht eine Vielzahl von Präparaten zur Verfügung. Sie lassen sich nach ihrer Wirkstärke klassifizieren; diese hängt von der Art des enthaltenen Corticosteroids ab, von seiner Dosis und von den galenischen Eigenschaften der Darreichungsform. Die systemische Belastung durch perkutan aufgenommenen Wirkstoff ist geringer, wenn die Substanz rasch durch Biotransformation inaktiviert wird. Als Vertreter sei hier Prednicarbat9 genannt, das als inaktives C21propionat in die Epidermis eindringt, dort nach Esterspaltung in die Wirkform übergeht und aus dem Kreislauf rasch eliminiert wird. Zur Inhalation beim Asthma bronchiale wird ein DexamethasonAerosol10 oder besser ein Beclomethason-Aerosol11

Angemerkt sei, daß auch Cortisol die Mineralocorticoid-Rezeptoren in der Niere stimulieren könnte. Die Nierentubuluszellen inaktivieren eingedrungenes Cortisol jedoch sofort mittels b-Dehydrogenase. Das früher als Ulkustherapeutikum verwandte Carbenoxolon spielt heute wegen seiner Mineralocorticoid-artigen Nebenwirkungen keine Rolle mehr. Der unerwünschte Effekt beruht darauf, daß Carbenoxolon die 11betaDehydrogenase hemmt und Cortisol unter dieser Abschirmung in den Tubuluszellen zur Wirkung gelangen kann.

verwendet; letzteres wirkt systemisch weniger stark, da heruntergeschlucktes Beclomethason (mehr als die Hälfte eines Aerosolstoßes gelangt in den Intestinaltrakt) durch hepatische Extraktion unwirksam gemacht wird. Gleiches gilt für Budesonid12. Auch die Substanz Flunisolid13 ist rasch eliminierbar. Wird dagegen ein solches Corticoid über eine Schleimhaut resorbiert, deren venöser Abfluß nicht über das Pfortadersystem läuft, dann ist es vollständig verfügbar. Dies gilt z.B. für eine Applikation auf die Schleimhaut der Nase und des Anus. Eine weitere lokale Anwendungsform von Glucocorticoiden ist bei entzündlichen Dickdarmerkrankungen möglich, hier kann das Hormon als hohes Klistier beigebracht werden. Der Abbau der Glucocorticoide wird beschleunigt, wenn durch andere Pharmaka eine Enzyminduktion in der Leber hervorgerufen wird. Auch bei einer allgemeinen Stoffwechselsteigerung im Gefolge einer Hyperthyreose werden die Glucocorticoide schneller eliminiert. 5.2 Mineralocorticoide Aldosteron2 ist das Hormon der Nebennierenrinde, dessen Sekretion unter extremen Bedingungen zwar auch von Corticotropin abhängig ist, unter physiologischen Bedingungen aber durch Änderungen des Volumens und des ionalen Gehaltes des Extrazellulärraums beeinflußt wird. Die physiologisch wichtigste Regulation der AldosteronInkretion geschieht wohl durch das ReninAngiotensin-System. Renin stammt aus dem juxtaglomerulären Apparat der Niere (s. S. 135) und wird vermehrt dann freigesetzt, wenn der Na-Bestand des Organismus abfällt. Aldosteron steigert die aktive Rückresorption von Natrium im distalen Tubulus der Niere. Die dabei entstehende transtubuläre Potentialdifferenz wird durch einen Kalium- (oder auch Protonen-)Einstrom ins Tubuluslumen ausgeglichen. Infolge der NatriumRückresorption wird durch den entstehenden osmotischen Sog auch Wasser retiniert. Damit steigt das extrazelluläre Volumen. Mineralocorticoide werden bei primärer Nebennierenrinden-Insuffizienz (zusätzlich zu Cortisol) zugeführt. Da sie nach oraler Gabe

464. Seite schlecht wirksam sind, müssen sie injiziert werden. Ein enteral gut wirksames Derivat ist Fludrocortison1 (9alpha-Fluor-hydrocortison). Die Dosen liegen meist bei 0,2 bis 0,3 mg pro die, später bei 0,1-0,2 mg täglich. Bei sekundärer NebennierenrindenInsuffizienz, wo die Störung auf einer verminderten hypophysären ACTH-Abgabe beruht, bleibt die Aldosteron-Inkretion erhalten und eine Mineralocorticoid-Gabe ist überflüssig; es reicht die alleinige Glucocorticoid-Substitution. INDIKATION FüR DIE ANWENDUNG VON Androgenen ist eine Substitution bei einem Mangel des männlichen Geschlechthormones Testosteron bzw. seiner Wirkform Dihydrotestosteron. Testosteron eignet sich nicht für die orale Zufuhr, da es in der Leber präsystemisch eliminiert wird. Der hepatische Abbau wird durch eine 17-Methylgruppe verhindert, so daß 17-alpha-Methyltestosteron oral gegeben wirksam ist. C17-alkylierte Verbindungen können aber die Leber schädigen. Mesterolon (C1methyliertes Dihydrotestosteron) ist oral wirksam, ohne leberschädigend zu sein. Testosteronundecanoat (an der C17-ständigen Hydroxygruppe mit Undecansäure verestert) wird nach der Resorption als lipophile Substanz mit der Lymphe abtransportiert und umgeht damit die Leber; im Blut entsteht durch Esterspaltung Testosteron. Kürzerkettige Ester dienen als intramuskuläre Depotpräparate. Antiandrogene sind Antagonisten an Androgen-Rezeptoren. Cyproteron ist ein Steroid, das zusätzlich gestagen wirkt (Verwendung auch in oralen Kontrazeptiva). Flutamid wird im Rahmen der Therapie von Prostatakarzinomen mitverwendet. 5.3 Androgene Indikation für die Anwendung von Androgenen ist eine Substitution bei einem Mangel des männlichen Geschlechthormones Testosteron bzw. seiner Wirkform Dihydrotestosteron. Testosteron eignet sich nicht für die orale Zufuhr, da es in der Leber präsystemisch eliminiert wird. Der hepatische Abbau

1 Astonin

wird durch eine 17-Methylgruppe verhindert, so daß 17-alpha-Methyltestosteron oral gegeben wirksam ist. C17-alkylierte Verbindungen können aber die Leber schädigen. Mesterolon (C1-methyliertes Dihydrotestosteron) ist oral wirksam, ohne leberschädigend zu sein. Testosteronundecanoat (an der C17-ständigen Hydroxygruppe mit Undecansäure verestert) wird nach der Resorption als lipophile Substanz mit der Lymphe abtransportiert und umgeht damit die Leber; im Blut entsteht durch Esterspaltung Testosteron. Testosteron Diese Substanz ist das von den LeydigZwischenzellen gebildete a-Hydroxyprogesteron und anschließende Abspaltung der C20-C21-Seitenkette zum Testosteron. In den meisten Zielorganen, nicht aber in der Muskulatur und im Knochen, wird Testosteron noch durch Dihydrierung in Dihydrotestosteron (5alpha-Androstan-3-on, Stanolon, Androstanolol) umgewandelt, was als die eigentliche Wirkform anzusehen ist. Die Produktion wird von dem die interstitiellen Zellen stimulierenden (luteinisierenden) Hormon des Hypophysenvorderlappens angeregt. Beim geschlechtsreifen Mann beträgt die tägliche Testosteron-Produktion zwischen 5 und 10 mg. Manche dem Testosteron chemisch verwandte Substanzen haben eine mehr oder weniger testosteronähnliche Wirkung. Das im Harn auftretende Androsteron entsteht im Stoffwechsel aus Testosteron. Es ist ein 17-Ketosteroid mit nur schwacher androgener 465. Seite

Wirkung. Die übrigen 17-Ketosteroide des Harns stammen beim Mann wie bei der Frau aus der Nebennierenrinde. Diese Stoffe werden mit Testosteron zusammen zur Gruppe der Androgene gerechnet. Bereits in der fetalen Entwicklung ist Testosteron von entscheidender Bedeutung, denn nur wenn eine entsprechende Testosteron-Inkretion stattfindet, werden die inneren und äußeren Genitalien charakteristisch ausgebildet. Fehlt während der Fetalentwicklung bei genetisch männlichen Feten Testosteron, entsteht sich ein weibliches Genitale. Von der Geburt bis zum Beginn der Pubertät ist die Testosteron-Produktion extrem niedrig und wird dann plötzlich durch die Ausschüttung von Gonadotropinen stimuliert. Damit bilden sich die sekundären Geschlechtsmerkmale aus. Das Längenwachstum wird nochmals gefördert, und die Muskelmasse nimmt zu. Eine Beeinflussung der Psyche ist kaum zu verneinen. Testosteron ist zusammen mit dem Follikel-stimulierenden Hormon notwendig für die Spermatogenese. Die nach der Kastration auftretenden Ausfallserscheinungen werden bei ausreichender Substitution völlig beseitigt. Auch das psychische Verhalten wird entsprechend verändert. Im weiblichen Organismus kann Testosteron eine Virilisierung (Hirsutismus, Klitoriswachstum, tiefe Stimme) erzeugen, die mit Persönlichkeitsänderungen einhergehen kann. Oft wird über eine Vermehrung der Libido berichtet. Diese Veränderungen sind dosisabhängig. Testosteron ist im Plasma zu 98% an Eiweiße gebunden. Es wird in der Leber schnell inaktiviert. Trotz guter enteraler Resorption ist Testosteron aufgrund der hohen hepatischen Extraktion per os unwirksam. Anabole Wirkung. Nach Testosteron-Zufuhr zeigt sich eine Vermehrung der Masse der Skelettmuskeln, die mit einer positiven Bilanz für Stickstoff, Kalium, Calcium, Phosphat, Sulfat und Chlorid einhergeht. Der Mechanismus dieses vermehrten Eiweißansatzes ("anaboler Effekt") ist unbekannt. Androgene fördern wie Estrogene das Skelettwachstum des wachsenden Organismus, führen aber dann zu einem Verschluß der Epiphysen, so daß die sonst zu erwartende Körperlänge zwar schneller erreicht, aber nicht überschritten wird. Bei erhöhtem Androgen-Spiegel kann es infolge vorzeitigen Schlusses der Epiphysen auch zu vorzeitigem Wachstumsstillstand kommen (z.B. beim adrenogenitalen Syndrom). Hemmung der Gonadotropin-Inkretion. Durch große Dosen von Testosteron und anderen Androgenen wird über einen hypothalamischen Angriffspunkt die Bildung und Sekretion von Gonadotropin der Adenohypophyse gehemmt, dadurch wird dann die Spermatogenese gedrosselt. Es kann zur Rückbildung der Hoden kommen. Diese Erscheinungen bilden sich nach Absetzen der Androgene zurück. Falls primär eine herabgesetzte Spermatogenese besteht, kann diese nach Beendigung einer vorübergehenden Testosteron-Zufuhr verstärkt in Gang kommen. Da die Bremsung der Gondadotropin-Sekretion geschlechtsunspezifisch ist, läßt sich der entsprechende Effekt auch am weiblichen Organismus beobachten. Die Estrogen-Produktion wird gehemmt, die Ovulation unterdrückt, der Zyklus unterbrochen, und die oben erwähnte Virilisierung tritt auf.

466. Seite Bei gewissen Fällen von Mammakarzinom wirken die Androgene günstig; dabei ist die Bremsung der Gonadotropin-Inkretion physen-Sekretion wohl ebenfalls das wesentliche Moment. TestosteronDerivate sind hergestellt worden - um die Wirkungsdauer von injiziertem Testosteron zu verlängern, -um die orale Zufuhr zu ermöglichen und -um den anabolen Effekt bei möglichst weitgehender Verminderung der virilisierenden Wirkung auszunutzen, s. Anabolika. Bei Substanzen, die wegen mangelnder Wasserlöslichkeit in öliger Lösung intramuskulär zugeführt werden müssen, hängt die Wirkungsdauer von der Freisetzungsgeschwindigkeit aus dem Depot ab. Je hydrophober (lipophiler) eine Substanz ist, um so langsamer verläßt sie das ölige Depot. Dieser Zusammenhang wird ausgenutzt, um längerwirksame Testosteron-Präparate zu gewinnen. Die Hydrophobie von Testosteron läßt sich steigern durch Veresterung der 17-OH-Gruppe mit Säuren wie Propansäure oder Heptansäure. Wenn die Ester aus dem Depot in den Organismus gelangt sind, folgt ihre Spaltung, so daß Testosteron frei wird. Die Wirkungsdauer beträgt bei Injektionen von Testosteronpropionat ca. eine halbe Woche und von Testosteronheptanoat(-enantat) ca. 2 Wochen. Für die orale Wirksamkeit ist Voraussetzung, daß die Substanzen enteral resorbiert werden und die Leber weitgehend unverändert passieren können. Diese Bedingung wird im Falle der Androgene durch die Einführung einer Methyl-Gruppe in das TestosteronMolekül erfüllt, so z.B. in 17-Position: Methyltestosteron. Der Methyl-Substituent verhindert das Entstehen der 17-Ketosteroide. Das oral ebenfalls wirksame Mesterolon stellt das in C1Position methylierte Dihydrostestosteron dar. - Noch eine zweite Möglichkeit, eine hohe präsystemische Elimination zu vermeiden, läßt sich bei den Androgenen ausnutzen: Wird die 17-OH-Gruppe mit einer langen Fettsäure verestert, gewinnt das gesamte Molekül so ausgeprägte lipophile Eigenschaften, daß es von der Darmschleimhaut in die Lymphbahnen abgegeben

1 Testosteron Jenapharm, Testoviron Depot 2 in Testoviron Depot 3 Andriol 4 Proviron, Vistimon 5 Androcur 6 Fugerel

wird. Damit gelangt das Testosteron-undecanoat über den Ductus thoracicus unter Umgehung der Leber in den systemischen Kreislauf. Der Ester wird wiederum gespalten und somit Testosteron freigesetzt. Diese Zubereitung hat eine Wirkungsdauer, die eine ein- bis zweimalige Zufuhr pro Tag notwendig macht. Es handelt sich also nicht um ein Depotpräparat im Gegensatz zu den Estern, die intramuskulär als öliges Depot zugeführt werden. Indikationen. Bei jedem Mangel an Androgen ist die Substitutionstherapie erfolgreich. Bei primärem Hypogonadismus ist regelmäßig ein Testosteronester mit langer Wirkungsdauer intramuskulär zu injizieren (z.B. Testosteronenantat 0,25 g im Abstand von einigen Wochen). In vielen Fällen ist eine Therapie mit einem oral wirksamen Androgen möglich. Bei sekundärem Hypogonadismus und auch bei Oligospermie sind Behandlungspausen einzulegen, um eine eventuelle Aktivierung des Zwischenhirn-Hypophysen-Systems abzuwarten. Wenn Impotenz nicht auf einem Mangel an Hormon, 467. Seite sondern auf einer psychischen Störung beruht, ist die Zufuhr von Androgenen unwirksam. Trotzdem werden immer wieder Testosteron-Präparate für diesen Zweck verschrieben. Das neueste sind Testosteron-Pflaster, die auf die Haut des Skrotum geklebt werden müssen! Beschwerden im ersten Stadium der Prostatahyperplasie werden nur subjektiv gebessert. Androgene hemmen manchmal das Wachstum von Mammakarzinomen für einige Zeit. Nebenwirkungen. Als Nebenwirkungen imponieren häufig die Symptome, die soeben als echte Hormonwirkungen geschildert wurden, wie z.B. Virilisierung der Frau, Persönlichkeitsänderungen bei Kindern, Funktionsstörungen des Hypophysenvorderlappens, die zu einer Hemmung der Funktion und zur Atrophie der männlichen und weiblichen Keimdrüsen führen können. Ein bestehendes Prostatakarzinom kann durch Androgen-Zufuhr im Wachstum angeregt werden. Mit der Retention von Natrium und dem Auftreten von Ödemen ist zu rechnen. Nach oraler Zufuhr von Androgenen, die an

Im Wirkstoff Finasterid, der sich in klinischer Prüfung befindet, ist ein neuartiges antiandrogenes Prinzip verwirklicht. Finasterid hemmt das Enzym "5alpha-Reduktase", welches in bestimmten Geweben Testosteron in Dihydrotestosteron umwandelt. Dementsprechend fällt in Dihydrotestosteron-abhängigen Geweben der androgene Stimulus fort. Dies betrifft auch die Prostata; in klinischen Studien konnte gezeigt werden, daß bei Patienten mit benigner Prostatahyperplasie nach einer monatelangen Zufuhr von Finasterid Drüsenvolumen und Miktionsbeschwerden abnahmen. Die Wirkung von Testosteron auf Muskulatur und Knochen bleibt unbeeinflußt. Unter FinasteridEinwirkung kommt es zu einer gewissermaßen "partiellen Kastration".

dem Kohlenstoff-Atom 17 alkyliert sind, kann es gelegentlich bei hoher Dosierung zu cholestatischem Ikterus kommen. Dies gilt zum Beispiel für Methyltestosteron und vor allem für die anabolen Substanzen. Es wurden auch Fälle berichtet, in denen es nach langjähriger Einnahme von C17-alkylierten Androgenen zu einem Leberzellkarzinom kam. Antiandrogene Cyproteron ist ein Steroid mit gewissen gestagenen, aber vor allem antiandrogenen Eigenschaften. Die Substanz konkurriert mit Dihydrotestosteron um das intrazelluläre Rezeptorprotein in den Androgen-abhängigen Geweben: Veränderung der Behaarung, Hemmung der Talgdrüsen-Sekretion sowie Hemmung der Spermatogenese. Cyproteron blockiert ferner im Hypothalamus Rezeptoren, deren Stimulierung Libido und sexuelle Reaktion auslösen. Die gestagene Wirkkomponente von Cyproteron ist für die Hemmung der Gonadotropin-Ausschüttung verantwortlich. Bei Menschen mit sexuellen Deviationen und Perversionen, besonders auch bei Triebverbrechern wurden durch die Gabe von Cyproteron Erfolge erzielt. Auch Knaben und Mädchen mit Pubertas praecox wurden günstig beeinflußt. Die Tagesdosis ist meist 100 mg. Die Effekte sind anschließend voll reversibel. Über die Anwendung von Cyproteron bei der Therapie des Prostatakarzinom s. S. 572. Flutamid ist ein Antiandrogen ohne Steroidstruktur. Für die antagonistische Wirkung an Testosteron-Rezeptoren ist im wesentlichen sein Hauptmetabolit, das 2Hydroxyflutamid, verantwortlich. Flutamid wird bei Patienten mit Prostatakarzinom angewandt. Da es die negative Rückkopplung durch Testosteron auf die hypophysäre LH-Freisetzung hemmt, steigen LHund Testosteron-Inkretion unter Flutamid-Zufuhr an. Deshalb ist die Kombination mit einem GonadorelinSuperagonisten vorteilhaft, weil dieser die LHFreisetzung verhindert.

468. Seite 5.4 Anabolika Um das Verhältnis zwischen virilisierender und anaboler Wirkung zugunsten des Stoffwechseleffektes zu verschieben, wurde im Molekül die für Testosteron typische Konfiguration des Ringes A (DeltaÄ4, 3-on, 10-methyl) verändert (Tab. 31). Nach größeren Dosen ist die virilisierende Wirkung allerdings auch hier nicht zu vermeiden. Wie ferner aus Tab. 31 entnommen werden kann, ist ein Teil der Präparate oral wirksam, während andere als Depotpräparat intramuskulär injiziert werden müssen. Indikationen. Zur Förderung des EiweißAufbaus bei oder nach schweren Erkrankungen sind diese Stoffe nur indiziert, wenn die Diät allein nicht zum Erfolg führt. Es ist stets daran zu denken, daß der anabole Effekt nur so lange währt, wie die Substanzen gegeben werden. Ohne ärztliche Indikation werden Anabolika von männlichen und weiblichen Kraftsportlern zur Vermehrung der Muskelmasse benutzt. Die Anabolika unterliegen der Doping-Vorschrift. Ob die Muskelleistung tatsächlich durch die Zufuhr eines Anabolikum zunimmt, erscheint nach vergleichenden Untersuchungen zweifelhaft. Es sei darauf hingewiesen, daß die Plasmaspiegel an Testosteron und Cortisol unter der Anabolika-Behandlung absinken. Anabolika werden mitunter zur Förderung des Fleischansatzes bei der Viehmast verwendet. Nebenwirkungen. Bei Frauen kann die Stimme tiefer werden und einen männlichen Charakter annehmen. Dieser Veränderung liegt ein Wachstum des Kehlkopfes zugrunde, so daß sie auch nach Absetzen des Anabolikum bestehen bleibt. Nach oraler Applikation von C17-alkylierten Verbindungen können selten cholestatische Hepatosen und Änderungen der Leberfunktion beobachtet werden. Es besteht der Verdacht, daß in einzelnen Fällen ein hepatozelluläres Karzinom entstehen kann. Bei Kindern sind während langdauernder Zufuhr von Anabolika Verzögerungen des Knochenwachstums und vorzeitiger Verschluß der Epiphysen vorgekommen. Die Anabolika sind bei Prostatakarzinom und wegen der möglichen

Bemerkenswert erscheint, daß die Anablika bevorzugt solche Gewebe beeinflussen, in denen Testosteron anstatt Dihydrotestosteron die physiologische Wirkform ist, nämlich Muskulatur und Knochen. Einzelne Indikationen sind Anorexia nervosa, iatrogener Hyperkortizismus, kachektische Zustände bei chronischen Infektionskrankheiten und Tumoren, Osteoporose, Röntgenkater, schlecht heilende Knochenbrüche. Danazol1. Diese Substanz zeichnet sich durch ein komplexes Wirkbild aus. Neben einer gewissen anabolen und androgenen Wirkung und einem gestagenen Effekt soll sie besonders die GonadotropinFreisetzung aus der Hypophyse hemmen. Daraus wird als Indikation abgeleitet die Gabe bei Erkrankungen, bei denen die Senkung der Gonadotropin-Inkretion wünschenswert wäre, wie z.B. Endometriose, Menorrhagie. Die Nebenwirkungen ergeben sich aus den anabolen, androgenen und gestagenen Wirkungen. Es sei erwähnt, daß Danazol mit Erfolg bei hereditärem angioneurotischem Ödem angewandt wurde. Diese Erkrankung beruht auf einem Mangel an C1-EsteraseInhibitor. Unter Danazol-Zufuhr steigt dessen Konzentration erheblich an. 1 Winobanin

Virilisierung der Frucht während der Gravidität kontraindiziert. 469. Seite

470. Seite 5.5 Estrogene Indikation für eine Behandlung mit Estrogenen ist erstens eine Substitution bei einem entsprechenden Mangel und zweitens eine Suppression der Gonadotropin-Inkretion zum Zwecke der Inaktivierung des Ovars (medikamentöse Kontrazeption). Estradiol wird präsystemisch eliminiert. Oral wirksam sind 17-alphaEthinylestradiol und dessen 3-Methylether Mestranol. An C3 oder C17 veresterte Derivate dienen als intramuskuläre Depotpräparate. Konjugierte Estrogene sind die natürlichen, polaren Ausscheidungsformen von Estradiol und seinen Abbauprodukten und werden naturgemäß schlecht resorbiert. Dennoch werden sie oral angewandt, aber in sehr hoher Dosis und mit entsprechender Unsicherheit hinsichtlich der Bioverfügbarkeit. Antiestrogene sind Antagonisten am EstrogenRezeptor. Es handelt sich um die Stilben-Derivate Clomiphen und Tamoxifen. Clomiphen kann genutzt werden zur Anregung der Ovulation, wahrscheinlich weil es die negative Rückkopplung von Estradiol auf die Gonadotropin-Ausschüttung hemmt. Tamoxifen wird bei der Therapie von hormonabhängigen Mammakarzinomen verwandt. 5.5 Estrogene ]Indikation für eine Behandlung mit Estrogenen ist erstens eine Substitution bei einem entsprechenden Mangel und zweitens eine Suppression der Gonadotropin-Inkretion zum Zwecke der Inaktivierung des Ovars (medikamentöse Kontrazeption). Estradiol wird präsystemisch eliminiert. Oral wirksam sind 17-alphaEthinylestradiol und dessen 3-Methylether Mestranol. An C3 oder C17 veresterte Derivate dienen als intramuskuläre Depotpräparate. Konjugierte Estrogene sind die natürlichen, polaren Ausscheidungsformen von Estradiol und seinen Abbauprodukten und werden naturgemäß schlecht resorbiert. Dennoch werden sie oral angewandt, aber in sehr hoher Dosis und mit entsprechender Unsicherheit hinsichtlich der Bioverfügbarkeit.

1 Estraderm TTS 2 nur in Kombinationen 3 Progynon-Depot 10, ProgynonDepot 40, Progynova 4 Estradurin 5 Progynon C, Turisteron

Antiestrogene sind Antagonisten am EstrogenRezeptor. Es handelt sich um die Stilben-Derivate Clomiphen und Tamoxifen. Clomiphen kann genutzt werden zur Anregung der Ovulation, wahrscheinlich weil es die negative Rückkopplung von Estradiol auf die Gonadotropin-Ausschüttung hemmt. Tamoxifen wird bei der Therapie von hormonabhängigen Mammakarzinomen verwandt. Von den Ovarien werden unter der Einwirkung von Gonadotropinen des Hypophysenvorderlappens zwei in verschiedener Weise wirksame Substanzen produziert: Estradiol und Progesteron. Estradiol wird von Tertiärfollikeln, die unter dem Einfluß des Follikelstimulierenden Hormons (FSH) heranreifen, gebildet. Progesteron wird vom Corpus luteum unter dem Einfluß des luteinisierenden Hormons (LH) abgegeben. Estradiol und pharmakologisch ähnlich wirkende Substanzen werden Estrogene, Progesteron und entsprechend wirkende Stoffe Gestagene (oder Progestagene) genannt. Die Biosynthese der Estrogene setzt die Abspaltung der Methyl-Gruppe an C10 des Testosteron voraus, damit der A-Ring aromatisiert werden kann. Inaktiviert werden die Estrogene durch Kopplung in der Leber. Estradiol Estradiol bewirkt die für das weibliche Geschlecht charakteristische körperliche Entwicklung und das psychische Verhalten. Das Wachstum der Uterusmuskulatur wird angeregt. Bei der geschlechtsreifen Frau induziert Estradiol die Proliferationsphase des Zyklus. Gleichzeitig laufen charakteristische Veränderungen im Zervixschleim und im Vaginalepithel ab. Die Entwicklung der Milchgänge der Mamma wird gefördert. Wird nach einer etwa 2 Wochen langen Estradiol-Behandlung bei einer amenorrhoischen, nichtschwangeren Frau die Zufuhr des Estrogen plötzlich unterbrochen, so kommt es zu einer Entzugsblutung mit Abstoßung der proliferierten Schleimhaut. Fortgesetzte Zufuhr höherer Dosen von Estrogenen führt zu einer glandulär-zystischen Hyperplasie des Endometrium. Estrogene hemmen in hohen Dosen über einen primär hypothalamischen Angriffspunkt die Sekretion der Gonadotropine des Vor-

471. Seite derlappens (entgegengesetzte Wirkung des Antiestrogen Clomiphen s. S. 473). Infolgedessen atrophieren die Ovarien; Follikelbildung und Ovulation werden unterdrückt. Der Vorgang ist reversibel. Das Steroid hat eine direkte zentrale Wirkung. Entsprechende Befunde sind auch mit Androgenen erhoben worden. Estradiol wird im Körper schnell, vorwiegend in der Leber inaktiviert. Es ist deshalb per os kaum wirksam. Möglich ist die transkutane Zufuhr mittels eines "Estradiol-Pflasters"1. Umwandlungsprodukte werden als Konjugate mit Schwefel- und Glucuronsäure im Harn ausgeschieden. Diese Metabolite sind vor allem Estron und Estriol. Bei Frauen mit einer Leberschädigung werden unter Umständen größere Mengen von Estradiol im Harn gefunden als bei Gesunden. Der Abbau von Estradiol erfolgt schneller, wenn in der Leber durch Medikamente oder Biocide eine Enzyminduktion erfolgt ist. Estradiol-Derivate. Eine größere Zahl von Verbindungen mit estrogener Wirkung wurde hergestellt, um - die Wirkungsdauer von injizierten Estradiol zu verlängern und -oral wirksame Substanzen zu gewinnen. Verschiedene Estradiolester zeigen nach intramuskulärer Injektion in öliger Lösung eine Wirkungsdauer von einigen Tagen, wie z.B. Estradiolbenzoat2. Eine Wirkungsdauer von 3 Wochen hat Estradiol-n-valerianat3. Qualitativ wirken alle diese Substanzen gleich. Wie schon beim Testosteron ausgeführt wurde, werden diese Ester im Organismus gespalten und Estradiol wird frei. Ein zusätzlicher Weg, lang wirksame Präparationen herzustellen, besteht darin, Estradiol-Moleküle über Phosphorsäureester-Brücken in 3- und 17-Position miteinander zu verknüpfen; dadurch entsteht ein Estradiol-Polymer (Polyestradiolphosphat)4, das in wäßriger Lösung injiziert werden kann. Unter dem Einfluß von Phosphatasen werden die Wirkstoffmoleküle freigesetzt, die Wirkungsdauer einer intramuskulären Injektion beträgt ca. 1 Monat. Zur oralen Therapie mit Estrogenen kann wieder die Einführung eines zusätzlichen Substituenten in 17-alpha-Stellung die metabolische Stabilität so weit erhöhen, daß ausreichend Wirkstoff die Leber passiert. So ist Ethinylestradiol5 sehr resistent gegen Inaktivierung in MagenDarm-Kanal und Leber und daher per os und in sehr kleinen Dosen gut wirksam. Dasselbe gilt für Mestranol, bei dem im Organismus die Methyl-Gruppe am Sauerstoff in C3-Position abgespalten wird, so daß wieder als Wirkstoff Ethinylestradiol entsteht.

472. Seite Für die Sicherheit der Resorption und die gute systemische Wirkung dieser beiden Estrogene, Ethinylestradiol und Mestranol, spricht die Tatsache, daß in den oralen Kontrazeptiva lediglich diese zwei Estrogene Verwendung finden. Auf dem Markt sind Präparate1, die konjugierte Estrogene enthalten und für eine orale Therapie gedacht sind. Bei den konjugierten Estrogenen handelt es sich um eine Mischung von sulfatierten Derivaten des Estradiol und seiner Metaboliten (Estron und Estriol), die als Ausscheidungspunkte im Harn von Mensch und Tier gefunden werden. Diese gut wasserlöslichen und daher schlecht resorbierbaren Verbindungen scheinen für eine orale Therapie denkbar ungeeignet. Sie werden in relativ hoher Dosierung (etwa 1 mg/die) per os gegeben; im Vergleich zu dieser Dosierung sei die während des Zyklus auftretende maximale renale Ausscheidung von konjugierten Estrogenen bei der Frau genannt, sie beträgt 0,025-0,1 mg/die. Eine zuverlässige pharmakodynamische Wirkung kann von dieser Zubereitung nicht erwartet werden, daher auch die Beschränkung der Indikation auf klimakterische Beschwerden; dagegen enthält - aus gutem Grund - kein Kontrazeptivum ein konjugiertes Estrogen! Nebenwirkungen. Über die mit der estrogenen Wirkung direkt zusammenhängenden Nebenwirkungen wie Hyperplasie des Endometrium und Hemmung der Ovarialfunktion wurde bereits berichtet. Estrogen-Zufuhr führt in der Frühschwangerschaft zu Deziduanekrosen und Störungen der Nidation. Estrogene scheinen in den meisten Fällen die Entstehung einer Schwangerschaft zu verhindern, wenn sie am Tage nach der Insemination und in den folgenden 48 Stunden in großen Dosen gegeben werden: "morning after pill". Dieser Ausdruck ist allerdings ein Euphemismus, denn die Behandlung mit hohen Dosen von Estrogenen über einige Tage geht mit Nebenwirkungen einher: Nausea, Erbrechen, Appetitlosigkeit. Diese reine Estrogen-Zufuhr ist verlassen worden, statt dessen wird eine kombinierte Behandlung als "Pille danach" durchgeführt (S. 480). Estrogene

Stilben-Derivate mit estrogener Wirkung. Seit längerer Zeit sind Substanzen mit estrogener Wirkung bekannt, die nicht zu den Steroiden gehören, sondern die als Grundgerüst Stilben oder andere nahe verwandte Substanzen aufweisen (Formel s. S. 455). Diethylstilbestrol zeigt in jeder Beziehung dieselben estrogenen Effekte wie Estradiol. Darüber hinaus kann es aber bei weiblichen Nachkommen von Müttern, die während der Schwangerschaft mit Diethylstilbestrol behandelt wurden, Karzinome von Vagina und Zervix induzieren. Diese treten bei den betroffenen jungen Frauen bevorzugt im Alter von 20-25 Jahren auf. Wegen der karzinogenen Potenz wird die Anwendung der Stilben-Derivate mit estrogener Wirkung bei Frauen völlig abgelehnt. Cyclofenil5. Es besitzt strukturelle Ähnlichkeiten mit den Stilben-Derivaten Clomiphen und Tamoxifen, der Abstand zwischen den beiden Benzol-Ringen ist auf ein CAtom verkürzt. So wie Clomiphen löst es durch einen zentralen antiestrogenen Effekt eventuell Ovulationen aus. Daneben hemmt es um 3-betaHydroxydehydrogenase im Corpus luteum, die für die Überführung von Pregnenolon in Progesteron verantwortlich ist. Diese Wirkung wird auch als antigestagener Effekt beschrieben. 1 Oestrofeminal, Presomen 2 Cleon, Dyneric, Pergotime 3 Novaldex ferner Dignotamox, Jenoxifen, Neurytam, Tamofen, Tamoxasta, Tamoxigenat, TamoxPuren, Zitazonium 4 Orimeten 5 Fertodur

können zu Retention von Natrium und eventuell Ödembildung führen. Diese Erscheinungen lassen sich durch natriumarme Kost bzw. Saluretika ausgleichen. Die längere Zufuhr von Estrogenen in der Postmenopause ist mit einem erhöhten Risiko der Erkrankung an einem Endometrium-Karzinom assoziiert. Es wird geschätzt, daß das Risiko etwa 10fach erhöht ist. Das Risiko besteht nicht, wenn ein Gestagen in die Therapie einbezogen wird (s.u.) Es hat sich gezeigt, daß die Todesfälle an thromboembolischen Erkrankungen bei einer Estrogen-Therapie in der Postmenopause offenbar nicht gesteigert sind, im Gegensatz zu ihrer Anwendung als Kontrazeptiva oder zum Abstillen. Indikationen und Anwendung der Estrogene. Hauptsächlich werden Estrogene in Form oraler Kontrazeptiva angewandt. Bei allen Formen von ovarieller Insuffizienz werden Estrogene zur Substitution zugeführt. Sie müssen zyklusgerecht, d.h. etwa vom 8.-19. Tag des Zyklus gegeben werden, um Zyklusstörungen zu vermeiden. 473. Seite Beschwerden von Frauen in der Postmenopause werden oft erfolgreich behandelt. Der Nutzen einer Estrogen-Therapie bei der PostmenopausenOsteoporose stellt sich folgendermaßen dar: der Entwicklung einer Osteoporose kann durch Gabe von Estrogenen vorgebeugt werden, eine bestehende Osteoporose läßt sich eventuell teilweise rückbilden. Diese Estrogen-Therapie muß kombiniert werden mit einer zyklusgerechten Gestagenzufuhr, um einer Endometrium-Hyperplasie und einer eventuellen Entartung vorzubeugen. Es sollte bedacht werden, daß durch eine derartige Hormonbehandlung das für das Gestationsalter typische, zyklische Geschehen künstlich (auf beliebig lange Zeit) aufrechterhalten wird. Estrogene sind gelegentlich bei inoperablen Mammakarzinomen wachstumshemmend wirksam, wenn die Tumorzellen Estrogen-Rezeptoren besitzen und wenn Tumoren in der Postmenopause auftreten. In der Prämenopause sollten Estrogene bei dieser Erkrankung nicht angewendet werden, da sie das Tumorwachstum stimulieren können.

Aminoglutethimid4. Diese Substanz greift an drei Stellen in den Steroidstoffwechsel ein: 1. Hemmung der Hydroxylierung von C20 im Cholesterin und damit Verhinderung der Entstehung von Pregnenolon (Abb. 143), der Ausgangssubstanz für alle Steroidhormone; und 2. Hemmung der Überführung von Androgenen in Estrogene in der Peripherie (Fettgewebe, Leber, Skelettmuskulatur), d.h. Hemmung der Aromatisierung des Ringes A (Hemmung der Aromatase). Dieser Effekt kann bei metastasierenden, Estrogen-abhängigen Mammakarzinomen angewendet werden, um die periphere Bildung von Estrogenen zu verhindern. Dies hat nur einen Sinn, wenn die ovarielle Estrogen-Synthese nicht mehr stattfindet (Ovarektomie, Menopause). 3. Enzyminduktion in der Leber, damit beschleunigter Abbau von Steroidhormonen. Da auch die

Antiestrogene Stilben-Analoga mit antiestrogener Wirkung. Clomiphen2 ist chemisch den estrogenen Stilben-Derivaten verwandt, zeigt jedoch im Tierversuch eine antiestrogene Wirkung. Dieser "periphere" Effekt wird aber beim Menschen überlagert von einer Anregung des ZwischenhirnHypophysenvorderlappen-Systems, die sich durch eine vermehrte Gonadotropin-Ausschüttung bemerkbar macht. Es handelt sich wahrscheinlich um eine Aufhebung der vorher vorhandenen Bremswirkung des natürlichen Estrogen, auch dieser Effekt wäre demnach durch die antiestrogene Eigenschaft des Clomiphen zu erklären. Die Substanz wird mit Erfolg zur Anregung der Ovulation bei Sterilität verwendet. Eine chemisch nahe verwandte Substanz mit ähnlichen Wirkungen ist Tamoxifen3, das vorwiegend als Therapeutikum bei metastasierenden Mammakarzinomen Verwendung findet, wenn die übliche Hormon- und zytostatische Therapie keine Wirkung mehr zeigt. Beide Substanzen sind ausgeprägt amphiphil und reichern sich in den Zellen an (besonders in den Lysosomen). Sie werden nach Beendigung der Zufuhr nur sehr langsam wieder aus den Zellen abgegeben. Während der Therapie können Sehstörungen auftreten, die für Tamoxifen auch tierexperimentell nachgewiesen sind. Cyclofenil5. Es besitzt strukturelle Ähnlichkeiten mit den StilbenDerivaten Clomiphen und Tamoxifen, der Abstand zwischen den beiden Benzol-Ringen ist auf ein CAtom verkürzt. So wie Clomiphen löst es durch einen zentralen antiestrogenen Effekt eventuell Ovulationen aus. Daneben hemmt es die 3-betaHydroxydehydrogenase im Corpus luteum, die für die Überführung von Pregnenolon in Progesteron verantwortlich ist. Diese Wirkung wird auch als antigestagener Effekt beschrieben.

Adrenocorticoide betroffen sind, müssen zusätzlich Glucocorticoide gegeben werden. Die Hemmung der Glucocorticoid-Synthese kann therapeutisch ausgenutzt werden, wenn ein Cushing-Syndrom auf andere Art und Weise nicht beherrschbar ist. - Wie aus den dargestellten Wirkungsmechanismen hervorgeht, handelt es sich bei Aminoglutethimid nicht um einen Antagonisten an Estrogen-Rezeptoren.

474. Seite 5.6 Gestagene Gestagene dienen zur Substitutionstherapie bei einem Progesteron-Mangel und im Rahmen der medikamentösen Kontrazeption zur Suppression der Gonadotropin-Inkretion. Progesteron wird präsystemisch eliminiert; es gibt zahlreiche stabile, oral wirksame Verbindungen (z.B. 17-alpha-Ethinyltestosteron-Derivate oder an Position C6 substituierte Progesteron-Derivate). Verschiedene 17-Hydroxyprogesteron-Ester stehen als i.m. Depotpräparate zur Verfügung. Ein Antigestagen ist Mifepriston, es wirkt Schwangerschaftsunterbrechend. 5.6 Gestagene Gestagene dienen zur Substitutionstherapie bei einem Progesteron-Mangel und im Rahmen der medikamentösen Kontrazeption zur Suppression der Gonadotropin-Inkretion. Progesteron wird präsystemisch eliminiert; es gibt zahlreiche stabile, oral wirksame Verbindungen (z.B. 17-alpha-Ethinyltestosteron-Derivate oder an Position C6 substituierte Progesteron-Derivate). Verschiedene 17-Hydroxyprogesteron-Ester stehen als i.m. Depotpräparate zur Verfügung. Ein Antigestagen ist Mifepriston, es wirkt Schwangerschaftsunterbrechend. Wirkungen von Progesteron. Es wird gebildet vom Corpus luteum, das nach der Ovulation entsteht. Dementsprechend ist die tägliche Bildung von Progesteron zyklusabhängig: wenige Milligramm pro die in der Proliferationsphase, 10-20 mg/die in der Sekretionsphase. In der Schwangerschaft steigt die tägliche Produktion auf mehrere Hundert Milligramm an. Progesteron erzeugt am Endometrium die Sekretionsphase erst, nachdem die Proliferationsphase durch ein Estrogen vorbereitet wurde. Gleichzeitig wird die Basaltemperatur der Frau etwas erhöht. Nach plötzlichem Abfall des Progesteron-Spiegels im Blut am Ende des normalen Zyklus oder bei einer den Zyklus nachahmenden Behandlung mit Estrogen und Progesteron kommt es zur Abbruchblutung. In der Milchdrüse fördert Progesteron die Ausbildung der Alveolen. Ferner ist es für die Einbettung des Eies notwendig. Nur in den ersten beiden Monaten der Gravidität stammt das für die Erhaltung der Schwangerschaft verantwortliche Progesteron aus dem Corpus luteum, später aus der Placenta. Progesteron reduziert in hohen Dosen ebenso wie Androgene und Estrogene die Gonadotropin-Sekretion. Damit hemmt es die Entwicklung bzw. Funktion der Gonaden. Praktisch bedeutungsvoll ist die Hemmung der Ovulation und des Zyklus. Progesteron verändert die Beschaffenheit des Zervikalschleims, dadurch wird die Passage der Spermien verhindert. Progesteron hat seinem chemischen Aufbau entsprechend schwache androgene Wirkungen, die sich aber im Gegensatz zu den Nortestosteron-Derivaten nicht in einer Maskulinisierung der Feten äußern. Andererseits haben auch Androgene gewisse gestagene Effekte. Beide Gruppen von Substanzen haben eine schwache antagonistische Wirkung gegenüber Estrogenen. Progesteron wird nach oraler Gabe zwar enteral resorbiert, aber sehr stark hepatisch eliminiert. Es entsteht Pregnan-3,20diol, das als Glucuronid renal ausgeschieden wird. Wenn eine Therapie mit Progesteron gewünscht wird, ist dies nur möglich durch Zufuhr von Estern des 17alphaHydroxyprogesteron, z.B. in Form des Capronat. In analoger Weise wie bei den Androgenen und Estrogenen ausgeführt ist dieser Ester lipidlöslich und wird in Öl gelöst intramuskulär als Depot appliziert. Die handelsübliche Ampulle enthält 250 mg und soll aus dem Depot

Wirkstoff für ca. eine Woche freisetzen. Dem Hydroxyprogesteron-capronat vergleichbare Präparate sind Gestonoron-capronat und Medroxyprogesteron-acetat. Werden chemische 475. Seite

476. Seite 477. Seite Veränderungen in den Ringen A und B durchgeführt, entstehen Gestagene, die oral besser wirksam sind als Progesteron. Hierfür sind Beispiele: Medroxyprogesteron, Dydrogesteron, Megestrol und Chlormadinon. Die Einführung eines Ethinyl-Restes in 17alpha-Position von Testosteron führt zu einer Verbindung (Ethinyl-testosteron = Ethisteron) mit überwiegend gestagener Wirkung, die außerdem metabolisch stabiler als Progesteron und daher oral wirksam ist. Der Ethinyl-Rest liefert nämlich die Kohlenstoffe 20 und 21, der Oxo-Sauerstoff an C20 vom Progesteron wird jetzt ersetzt durch eine Dreifachbindung: dies ist ein weiteres Beispiel dafür, daß sich die Elektronenkonfiguration von Carbonyl-SauerstoffAtomen und Doppel- bzw. Dreifachbindungen ungefähr entsprechen und ähnliche biologische Effekte haben. Nebenwirkungen. Eine Nebenwirkung der Gestagene kann als Hauptwirkung ausgenützt werden: Störung des Zyklus, Verzögerung der Menstruation, Unterdrückung der Ovulation. Bei zyklusgerechter Anwendung und Verwendung normaler Dosen sind Nebenwirkungen selten. Bei längerer Zufuhr von Gestagenen zur Unterdrückung der Ovulation und Menstruation ist in etwa 25% mit Störungen des Wohlbefindens zu rechnen. Es treten Spannungsschmerzen in den Milchdrüsen, Kopfschmerzen, Nausea, Erbrechen und Durchfälle auf, die Libido ist vermindert, eine Natrium- und Wasser-Retention kann auftreten, die zur Gewichtszunahme führt. In weniger als 10% der Fälle kommt bei den für die Unterdrückung der Ovulation üblichen Dosen und mit Estrogen kombinierten Präparaten Durchbruchsblutungen vor. Nach großen Dosen kann sich bei disponierten Personen ein Asthma bronchiale, eine Epilepsie oder eine Migräne verschlimmern, mit einer reversiblen Beeinträchtigung der Leberfunktion ist zu rechnen. Bei der Verwendung oral wirksamer Gestagene in der Schwangerschaft zwischen der 8. und 13. Woche

Nahe verwandt und analog aktiv ist das entsprechende Derivat des 19Nortestosteron: Norethisteron. Weitere Verbindungen mit qualitativ etwa denselben Wirkungen sind hergestellt worden, s. Formeln.

besteht die Gefahr der Maskulinisierung weiblicher Feten (nicht-adrenaler Pseudohermaphroditismus). Auch bei Frauen können nach Einnahme von Ethinyltestosteron-Präparaten Virilisierungserscheinungen vorkommen; Progesteron und Hydroxyprogesteroncapronat führen nicht zu Maskulinisierung. Bei jungen Frauen mit instabilem Zyklus, ferner bei Neigung zu Thrombosen und bei kürzlich überstandenem Ikterus sind Gestagene kontraindiziert. Indikationen. Hauptsächlich werden Gestagene in Kombination mit einem Estrogen als orale Kontrazeptiva verwendet. Auch in die Therapie der Osteoporose-Prophylaxe werden sie einbezogen. Bei Zyklusanomalien und Blutungsstörungen kann versucht werden, durch eine "zyklusgerechte" Zufuhr von Gestagenen, eventuell kombiniert mit Estrogenen, stabile Zyklen zu induzieren. Prämenstruelle Beschwerden und Dysmenorrhöen sprechen möglicherweise auf Gestagene an. Ebenfalls kann eine Gestagenbehandlung erfolgreich sein bei Mastopathien. Bei Endometriose läßt sich durch eine Dauerbehandlung (bis zu 1 Jahr) mit einem Gestagen die Proliferationsphase unterdrücken. Die Therapie eines drohenden Abortes mit einem Gestagen hat nur dann einen Sinn, wenn ein tatsächlicher

478. Seite Progesteron-Mangel besteht bei normalem ChorionGonadotropin-Spiegel und bei zeitgerechter Entwicklung von Uterus- und Fruchtgröße. In diesem Fall muß (Hydroxy-)Progesteron angewendet werden, weil die künstlichen Gestagene eine Virilisierung der Frucht auslösen können. - Bei manchen Fällen von hormonabhängigen Neoplasmen des Uterus und der Mammae können hohe Dosen von Gestagenen einen mitigierenden Einfluß haben. Antigestagen. Mifepriston (RU-486) ist ein oral wirksamer Antagonist an Gestagen-Rezeptoren, der sich in klinischer Prüfung befindet. Auch an Glucocorticoid-Rezeptoren hat es einen antagonistischen Effekt. Dies wird jedoch regelkreisgesteuert - durch einen Anstieg der ACTHund Cortisol-Inkretion kompensiert. Hinsichtlich einer möglichen therapeutischen Anwendung steht die antigestagene, Schwangerschafts-unterbrechende Wirkung im Vordergrund des Interesses. In der zweiten Hälfte des Zyklus macht Progesteron die Uterusschleimhaut bereit für die Einnistung eines befruchteten Eies. Die angesiedelte Blastozyste produziert Choriongonadotropin, das die ProgesteronProduktion über das Ende des Zyklus hinaus aufrechterhält und die Ablösung von Uterusschleimhaut und Keimling verhindert. Zwei Tage nach der Konzeption zugeführt, verhindert ein Antigestagen die Nidation. In der Frühschwangerschaft (vielfach in Kombination mit einem niedrig dosierten Prostaglandin) gegeben, induziert es einen Abort. Dabei erweicht es auch die Zervix. Antigestagene bieten die Möglichkeit einer medikamentös induzierten Interruptio als risikoärmere Alternative zu Kürettage oder Vakuumaspiration in Lokalanästhesie oder Narkose. 5.7 Orale Kontrazeptiva Das Prinzip besteht darin, durch Gabe weiblicher Geschlechtshormone unter Ausnutzung des Regelkreises die Gonadotropin-Inkretion zu drosseln; dadurch wird die ovarielle Tätigkeit gebremst und der Eisprung verhindert. Ein Hormonmangel besteht wegen der exogenen Hormonzufuhr nicht. Als

Eine weitere wichtige Indikation für Gestagene ist die Unterdrückung der menstruellen Blutung bei Frauen, die sich einer Cumarin-Behandlung unterziehen müssen.

wichtige, wenngleich seltene Nebenwirkung sind thromboembolische Erkrankungen zu nennen. Daraus ergeben sich Kontraindikationen, die beachtet werden müssen. 5.7 Orale Kontrazeptiva Das Prinzip besteht darin, durch Gabe weiblicher Geschlechtshormone unter Ausnutzung des Regelkreises die Gonadotropin-Inkretion zu drosseln; dadurch wird die ovarielle Tätigkeit gebremst und der Eisprung verhindert. Ein Hormonmangel besteht wegen der exogenen Hormonzufuhr nicht. Als wichtige, wenngleich seltene Nebenwirkung sind thromboembolische Erkrankungen zu nennen. Daraus ergeben sich Kontraindikationen, die beachtet werden müssen. Eine hormonelle Konzeptionsverhütung ist durch die Einnahme eines Estrogen möglich. Wegen der negativen Rückkopplung unterdrückt die Estrogen-Zufuhr die Gonadotropin-Inkretion, so daß keine Ovulation eintritt, denn diese ist Gonadotropin-abhängig (Abb. 144). Um nach zyklusgerechtem Absetzen des Estrogen eine regelrechte Blutung zu erzeugen, ist die zusätzliche Gabe eines Gestagen mit nachfolgender Unterbrechung der Zufuhr notwendig. Ein weiterer Grund für die Einbeziehung eines Gestagen in die kontrazeptive Behandlung ist, daß eine reine, längerdauernde und höher dosierte Estrogen-Therapie mit einem gesteigerten Risiko für 479. Seite Endometrium-Karzinome einhergeht und diese Gefahr durch Gestagene aufgehoben werden kann. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, dieses Prinzip, nämlich Estrogene und Gestagene zu kombinieren, in die tatsächliche kontrazeptive Prophylaxe umzusetzen. Man unterscheidet Einphasen-(Simultan) und Zweiphasen-(Sequenz-)Präparate. Die Einphasen-Präparate zeichnen sich dadurch aus, daß während des gesamten Behandlungszyklus (1.21./22. Tag) sowohl ein Estrogen wie auch ein Gestagen gleichzeitig eingenommen werden. Dabei kann das Dosierungsverhältnis während des ganzen Zeitraumes konstant sein ("Einstufen-Präparat"), oder die Dosierung des Gestagen kann einmalig in

Abb. 144 Schematische Darstellung der hormonellen Regulation von Ovarund Uterus-Funktion sowie der ovulationshemmenden Wirkung oral zugeführter Estrogene und Gestagene. Die Gonadotropin-Freisetzung aus der Hypophyse hängt nach dem Prinzip der negativen Rückkopplung von der Estrogen- und Gestagen-Konzentration im Blut ab. Bei ausreichender Zufuhr der Hormone von außen ist die körpereigene Produktion nicht mehr notwendig, und es sinkt die Gonadotropin-Ausschüttung so weit ab, daß Follikelreifung und Eisprung ausbleiben; denn diese Vorgänge

der Mitte des Zyklus angehoben werden ("Zweistufen-Präparat"), oder die GestagenDosierung wird in zwei Schritten gesteigert ("Dreistufen-Präparat"). Diese Verhältnisse sind in der Abb. 145 veranschaulicht. Die Zweiphasenoder Sequenz-Präparate beginnen mit einer reinen Estrogen-Zufuhr, zu der in der Mitte des Zyklus oder früher ein Gestagen hinzugefügt wird. Bei all diesen Präparaten ist die Unterbrechung der Zufuhr zyklusgerecht (21./22. Einnahmetag) notwendig, um eine Abbruchblutung zu erhalten. In den üblichen Fertigarzneimitteln besteht die EstrogenKomponente aus Ethinylestradiol oder Mestranol, das im Organismus durch Demethylierung in Ethinylestradiol umgewandelt wird. Die GestagenKomponente wird stärker variiert, die für die orale Kontrazeption verwendeten Verbindungen sind in der Zusammenstellung der Gestagene (Tab. 32) markiert. Die alleinige Zufuhr eines Gestagen kontinuierlich und in niedriger täglicher Dosierung wirkt ebenfalls kontrazeptiv. Die wahrscheinliche Ursache hierfür liegt aber in einer Veränderung lokaler Gegebenheiten: der Zervikalschleim wird modifiziert und die Implanta-

unterliegen der Steuerung durch die Gonadotropine

480. Seite tionsbereitschaft der Uterusschleimhaut vermindert. Eine Unterdrückung der Ovulation kann im Einzelfall nicht ausgeschlossen werden. Die Durchführung einer kontrazeptiven Behandlung mit alleiniger Zufuhr eines Gestagen ("Minipille") stößt allerdings auf Schwierigkeiten. Da die "Minipille" kontinuierlich und ohne zyklische Unterbrechung eingenommen werden muß, treten Blutungen in unterschiedlichen Intervallen auf und können sich längere Zeit hinziehen. Diese "Pille" muß geradezu pedantisch stets zur selben Tageszeit eingenommen werden, weil sonst die Wahrscheinlichkeit, daß eine Schwangerschaft eintritt, beträchtlich erhöht wird. Insgesamt ist der kontrazeptive Schutz geringer als bei kombinierter Behandlung. Um einen gleichmäßigen Gestagen-Spiegel zu gewährleisten, kann auch ein intramuskuläres Depot beigebracht werden. Für diesen Zweck liegen zwei Fertigarzneimittel vor: Medroxyprogesteron-acetat1 und Norethisteronenantat2, die im Abstand von 2-3 Monaten injiziert werden müssen ("3-MonatsSpritze"). Neben möglicherweise auftretenden Schmierblutungen kann es nach Absetzen der Behandlung zu einer anovulatorischen Phase kommen. Bei Versuchstieren sind bei einer derartigen Behandlung gehäuft Tumoren von Uterus und Milchdrüsen aufgetreten. Aufgrund dieses Befundes und der Möglichkeit, daß die anovulatorische Phase persistent ist, sollte man dieser antikonzeptionalen Methode gegenüber sehr zurückhaltend sein. Eine weitere Möglichkeit, die Schwangerschaft zu verhindern, besteht darin, eine Schleimhautabstoßung mit entsprechender Menstruationsblutung zu erzwingen, um so einem befruchteten Ei die Implantation unmöglich zu machen. Dies geschieht durch Zufuhr von Estrogenen oder besser einer Estrogen-GestagenKombination nach der Kohabitation ("Pille danach", "morning after pill"). Je früher die Hormone nach dem Ereignis gegeben werden, um so größer ist die Sicherheit der gewünschten Wirkung; die Gabe muß aber innerhalb von 48 Stunden erfolgen. Als

Abb. 145 Zusammensetzung oraler Kontrazeptiva, Handelspräparate S. 483

Dosierung wird z.B. angegeben: 2 * 0,5 mg Levonorgestrel und 2 * 0,1 mg Ethinylestradiol in 12 Stunden3. Dies entspricht vier Tagesdosen eines Einstufen-Kombinationspräparates4. Nebenwirkungen. Langjährige Beobachtungen haben gezeigt, daß wesentliche Gesundheitsschäden bei summarischer Betrachtung selten entstehen. Dies ist an sich nicht verwunderlich, da das Prinzip der medikamentösen Kontrazeption darin besteht, die körpereigene Hormonproduktion durch eine exogene Zufuhr zu ersetzen. Für dennoch auftretende Nebenwirkungen mögen zwei grundsätzliche Unzulänglichkeiten verantwortlich sein: Erstens kann die individuelle Hormonproduktion hinsichtlich Menge und zyklusabhängigem Zeitverlauf nicht genügend imitiert werden; eine Hormondosierung, die auch bei "unempfindlichen" Frauen ausreichend sicher wirkt, 481. Seite stellt für die Mehrzahl der Frauen eine Überdosierung dar. Zweitens sind die verwendeten, oral wirksamen Hormon-Derivate nicht mit den nativen Hormonen identisch, und es ist nicht auszuschließen, daß geringe Wirkunterschiede bestehen können. Statistische Analysen großer Kollektive haben ergeben, daß ein Krankheitsrisiko während des Gebrauchs von Kontrazeptiva erhöht ist: thromboembolische Erkrankungen, von der Venenthrombose bis hin zu Herz- und Hirninfarkten. Das Risiko nimmt zu bei einem Alter über 30, besonders über 35 Jahren, bei Zigarettenraucherinnen und bei den heute wohl kaum noch verwendeten höheren (0,05 mg übersteigenden) EthinylestradiolDosen. Entsprechendes gilt auch für Mestranolhaltige Zubereitungen. Jedoch kann auch das Gestagen einen Beitrag zum Thromboembolie-Risiko leisten. Zu der erhöhten Gerinnungsneigung tragen Änderungen der Gerinnungsfaktoren im Blut (z.B. Abnahme von Antithrombin III) und eine gesteigerte Aggregationsneigung der Thrombozyten bei. Diese durch die Kontrazeptiva induzierten Änderungen bewegen sich bei gesunden Frauen im Normbereich, können aber bei primär pathophysiologischen Bedingungen (z.B. zerebrale Thrombosen bei jungen

Abb. 145 Fortsetzung Thyroxin, Levothyroxin, T4 3,5,3`, 5`Tetraiodthyronin 1 Depo-Clinovir 2 Noristerat 3 Tetragynon 4 z.B. Neogynon 21, Stediril -d; beachte: Neogynon 28 enthält sieben Wirkstoff-freie Dragees!

Frauen mit Neigung zu Ohnmachten) oder zusätzlichen Belastungen (wie operativen Eingriffen) oder Alter über 35 Jahren, bei dem das Risko des Herzinfarktes ansteigt, Bedeutung gewinnen. Obgleich die Neigung zu thrombotischen Erkrankungen durch Estrogene erhöht wird, kann bei einer Behandlung mit Antikoagulantien durch gleichzeitige Gabe von Estrogenen die Blutungsneigung zunehmen. Die langjährige Einnahme oraler Kontrazeptiva geht möglicherweise doch mit einem erhöhten Risiko für ein Mammakarzinom einher. Zervixkarzinome fanden sich ebenfalls häufiger, andere Uteruskarzinome und Ovarialkarzinome waren seltener, insgesamt scheint das Risiko für invasiv wachsende Genitalkarzinome gleich zu bleiben. Eine gewisse Beeinträchtigung der Leberfunktion und eine Steigerung des Blutdrucks, besonders dann wenn schon zuvor ein erhöhter Druck vorlag, und ein Anstieg des Plasma-LipidSpiegels lassen sich gelegentlich einmal diagnostizieren, extrem selten wurde über cholestatische Hepatosen, Candida-albicansVaginitis, Chloasma und Zahnfleischentzündung berichtet. Die Häufigkeit von Gallensteinerkrankungen wird verdoppelt, weil die Sättigung der Gallenflüssigkeit mit Cholesterin zunimmt. Die Zuverlässigkeit aller oralen Kontrazeptiva wird in Frage gestellt, wenn gleichzeitig Medikamente (wie Barbiturate, Hydantoine, Rifampicin) eingenommen werden, die eine Enzyminduktion in der Leber auslösen (s. unter Arzneimittelinterferenzen). Auch bei Diarrhöen (z.B.: Reisediarrhöen) ist mit einem Versagen der Medikation infolge der Resorptionsstörungen zu rechnen. Wird die Zufuhr oraler Kontrazeptiva unterbrochen, tritt eine Abbruchsblutung auf, der eine Amenorrhoe folgen kann, die eine unzureichende zentrale Hormoninkretion mit fehlender Ovulation widerspiegelt. Nur 2-3% der Amenorrhöen dauern länger als 3 Monate.

482. Seite Kontraindikationen. Eine Reihe von Erkrankungen wie Hypertonie, schwerer Diabetes mellitus, Hepatopathie, eventuell Estrogen-abhängige Tumoren und der Zustand nach überstandenen Leiden wie Thrombosen, Embolien, Myokardinfarkten, Apoplexien verbieten die Anwendung von oralen Kontrazeptiva. Auch starke Raucherinnen, die älter als 25 Jahre sind, sollten diese Kontrazeptiva nicht erhalten. Treten ungewöhnliche Nebenwirkungen während der Einnahme der "Antibaby-Pille" auf, wie z.B. Migräneanfälle, ist die Behandlung abzubrechen. Besondere Beachtung verdient die Neigung zu thrombotischen Prozessen, da hier mit einer Verschlimmerung gerechnet werden muß. Dasselbe gilt für eine "Herzanamnese", da die Häufigkeit von Herzinfarkten bei Frauen um die "40" gesteigert wird. 483. Seite Einstufen-Präparate: a = Anacyclin

Certostat Cilest Conceplan Conceplan mite Ediwal Etalontin Eugynon Femovan Femranette Gravistat Lovelle Lyndiol Lyn-ratiopharm Marvelon Microgynon Minisiston Minulet Neogynon Neorlest Neo-Stediril NonOvlon Orlest Ovoresta Ovosisten Ovysmen Stediril Yermonil

Zweistufen-Präparate: b = Neo-Eunomin Perikursal Sequilar Sinovula Dreistufen-Präparate: c = Synphese Triette Trinordiol Tri Novum Triquilar Trisiston Tristep Zweiphasen-Präparate: d = Deposiston Lyn-ratipharm-Sequenz Ovanon Oviol Sequostat Gestagen-Monopräparate: e = Exlutona Microlut Micronovum Mikro-30 Wyeth Noristerat

485. Seite VITAMINE Kapitel 15 Vitamine sind für die normale Funktion des Organismus notwendige Substanzen, die von außen zugeführt werden müssen (Synthese durch Darmbakterien mit eingerechnet). Die spezifische Vitamin-Wirkung ist als eine Substitution der im Stoffwechsel dem Verschleiß unterliegenden Wirkgruppen bestimmter Enzyme aufzufassen. Daher besitzen Vitamine nur eine einzige Indikation: Substitutionstherapie bei entsprechendem Mangel. Ein wirklicher Mangel an Vitaminen ist bei der durchschnittlichen mitteleuropäischen Kost selten. Die Vitamine A und besonders D sollen prophylaktisch in der frühen Kindheit und während der Schwangerschaft und der Lactationsperiode gegeben werden. Ein nicht von der Kost abhängiger Mangel gilt für die Vitamine B12 und K (die bei den Anämien bzw. der Blutgerinnung ausführlich besprochen werden), bei Vitamin B12 dann, wenn eine Magenschleimhautatrophie vorliegt (Fehlen von "intrinsic factor"), und bei Vitamin K im Gefolge antibiotischer Therapie (Sterilisierung des Darmes) bzw. ein relativer Mangel bei Überdosierung der Cumarin-Derivate. Bei Menschen im "VitaminGleichgewicht" hat die zusätzliche Zufuhr von Vitaminen ("Poly-Vitamin-Präparate") keine roborierende, tonisierende oder Infektionsverhütende, also pharmakologische Wirkung oder gar eine "gerontologische Indikation". Vitamin A Vitamin A (Retinol, Axerophtol) ist die Ausgangssubstanz für den Sehpurpur; außerdem benötigen epitheliale Zellen dieses Vitamin für normales Wachstum und normale Funktion. Mangel führt dementsprechend zu Sehstörungen (beginnend mit Nachtblindheit) und zu Schädigungen des Epithels (Xerophthalmie, Keratomalazie). Für eine Substitutionstherapie bei Vitamin-A-Mangel sind Tagesdosen zwischen 25 000 und 50 000 IE per os

Es sei an dieser Stelle daran erinnert, daß es bei der Anwendung mancher Arzneimittel zu einer Störung des Vitamin-Gleichgewichtes kommen kann, z.B. bei Behandlung mit Antiepileptika vom Hydantoin-Typ und mit Trimethoprim zum funktionellen Folsäure-Mangel, bei Behandlung mit hohen Dosen von Acetylsalicylsäure zu einem scheinbaren Vitamin-K-Mangel.

ausreichend. Vitamin A kommt in grünblättrigem Gemüse, zum Teil in Form des Provitamins Carotin, und in hoher Konzentration im Lebertran zusammen mit Vitamin D vor.

486. Seite Nach langdauernder Zufuhr sehr großer Dosen (überfürsorgliche Eltern!) treten Vergiftungssymptome auf: Anorexie, Reizbarkeit, trockene Haut mit blutenden Mundwinkelrhagaden. Die charakteristischen Zeichen der Vergiftung sind Periostschwellungen und -auflagerungen, die schmerzhaft sind und die Beweglichkeit einschränken. Die Leber ist manchmal vergrößert und die Fontanelle bei Kleinkindern aufgrund einer Liquordrucksteigerung vorgewölbt. Fetale Mißbildungen sind nach Überdosierung von Vitamin A während der Schwangerschaft vorgekommen, daher darf die Tagesdosierung während der Schwangerschaft 10 000 IE nicht überschreiten. Das oxidierte Vitamin A, die VitaminA-Säure2 (Tretinoin), fördert nur das Wachstum, aber nicht mehr die Sehfunktion. Basalzellenkarzinome sowie aktinische und andere Hyperkeratosen können in einem beträchtlichen Teil der Fälle durch längere lokale Applikation zur Abheilung gebracht werden. Bemerkenswerterweise können durch Vitamin-A-Säuren Remissionen bei der Promyelozyten-Leukämie ausgelöst werden. Etretinat, ein Derivat der Vitamin-A-Säure, wurde zur Behandlung schwerer, sonst therapieresistenter Fälle von Psoriasis und anderen hyperkeratotischen Zuständen angewandt, aber später mit der Einführung von Acitretin (s.u.) zurückgenommen. Die Substanzen werden oral zugeführt. Mitzahlreichen Nebenwirkungen muß gerechnet werden: Veränderungen an Haut und Schleimhäuten, Sehund Hörstörungen, Hyperostosen, Blutbildveränderungen, depressive Verstimmung. Etretinat wirkt teratogen. Bei Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter mußte eine Konzeption während der Therapie mit Etretinat und zwei Jahren danach verhindert werden. Im Etretinat ist die Carboxylgruppe verestert. Bei oraler Zufuhr kommt es im Zuge einer "first pass"-Biotransformation teilweise zur Esterspaltung, jedoch ist auch die freie Säure wirksam. Diese liegt jetzt als Wirkstoff Acitretin4 vor. Es ist nicht lipophil, besitzt zwar

Retinol1, Vitamin A Tretinoin2, Vitamin-A-Säure Isotretinoin3 Etretinat 1 A-Mulsin, A-Vicotrat, Vitadral, Vogan 2 Airol, Cordes VAS, Epi-Aberel, Eudyna 3 Roaccutan 4 Neotigason 5 Aneurin AS, Betabion, B1-Vicotrat 6 Judolor 7 Werdo 8 Nicobion 9 Baxaval, Benadon, Bonasanit, Hexobion, B6-Vicotrat

ebenfalls eine hohe Plasmaeiweißbindung (über 99%), wird jedoch im Gegensatz zu Etretinat nicht im Fettgewebe gespeichert. Die Elimination von Acitretin (t1/2 t 50 h) geht deshalb erheblich rascher vonstatten als die des Etretinat (t1/2 t 120 Tage). Acitretin wirkt auch teratogen, und die Vorsichtmaßnahmen bei Patientinnen im gebährfähigen Alter sind die gleichen wie bei Etretinat, auch hinsichtlich der Notwendigkeit, über zwei Jahre nach Therapieende eine Konzeption verhindern zu müssen. Isotretinoin3, das stereoisomer zur Vitamin-A-Säure ist, kann mit Erfolg verwendet werden, um Fälle von Acne vulgaris zu behandeln. Die Substanz wird per os gegeben, die Dosierung liegt initial 0,5-1,0 mg/kg täglich und wird dann reduziert auf eben noch wirksame Mengen. Die Therapie muß im allgemeinen 3-4 Monate durchgeführt werden, die Besserung des Krankheitsbildes kann nach Absetzen erhalten bleiben. Die Nebenwirkungshäufigkeit ist recht hoch. Die Symptomatik ähnelt der von Etretinatbzw. Vitamin-A.-Intoxikation: relativ häufig sind Nasenbluten und Konjunktivitis, eher selten Haarausfall. Ebenso wie Etretinat wirkt Isotretinoin teratogen, so daß ähnliche Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden müssen (kontrazeptiver Schutz bis 4 Wochen nach Therapieende). 487. Seite Vitamin-B-Gruppe Vitamin B1 (Thiamin, Aneurin)5 ist in phosphorylierter Form das Coenzym der Carboxylase; dementsprechend wird ein Mangel an Thiamin zu einem ungenügenden Abbau der alphaKetosäuren führen. Dies macht sich besonders dann bemerkbar, wenn vornehmlich Kohlenhydrate die Energiequelle darstellen. Ein entsprechender Zustand liegt auch vor, wenn Ethanol als dominierender Energielieferant mit der Nahrung zugeführt wird ("chronischer Alkoholismus", S. 622). Das Krankheitsbild Beri-Beri ist besonders durch Schädigung peripherer Nerven mit entsprechender Störung der Muskelinnervation und Zeichen von Myokardinsuffizienz mit Rhythmusstörungen

Vitamin E Dieses Vitamin, das auch als a-Tocopherol-acetat bezeichnet wird, besitzt anti-oxidative Eigenschaften. Ein Vitamin-E-Mangel ist bisher nur bei Tieren nachgewiesen worden. Beim Menschen sind keine Vitamin-E-Mangelzustände be- kannt, daher gibt es keinen Grund für eine Substitutionstherapie. Eine Indi- kation für die anti-oxidativen Eigenschaften von Vitamin E ist ebenfalls nicht bekannt. Vitamin E ist gut verträglich und frei verkäuflich. Die von den Herstellerfirmen angegebenen Indikationen erstrecken sich über einen weiten Bereich und betreffen Zustände, die schwer therapeutisch zu beeinflus-

gekennzeichnet. Der tägliche Bedarf an Thiamin liegt bei 1-2 mg, bei reiner Kohlenhydrat-Ernährung ist er beträchtlich erhöht. Bei Vitamin-B1-Mangel (also Beri-Beri) werden mehrmals täglich 5 mg per os zugeführt. Ein therapeutischer Effekt bei Neuritiden anderer Genese, selbst mit hohen Dosen (100 mg intravenös!), hat sich nicht zeigen lassen; die parenterale Zufuhr kann dagegen eventuell einen tödlichen anaphylaktischen Schock auslösen. In der Schwangerschaft scheint ein größerer Bedarf an Thiamin zu bestehen; daher kann möglicherweise die Neuritis einer Graviden erfolgreich mit Thiamin behandelt werden. Fettlösliche Thiamin-Derviate werden besser resorbiert als Thiamin, z.B. Diacetylthiamin (Acetiamin) und Thiamintetrahydrofuryl-disulfid (Fursultiamin)6. Vitamin B2 (Riboflavin7) ist ebenfalls in phosphorylierter Form Bestandteil eines Coenzym. Mangelerscheinungen treten als Mundwinkelrhagaden, Cheilitis, Stomatitis und als eine charakteristische KorneaVaskularisation auf, der tägliche Bedarf liegt bei etwa 3 mg. Symptome einer Überdosierung sind nicht bekanntgeworden. Nicotinsäure (Niacin8) ist in Form des Nicotinsäureamids Bestandteil der Coenzyme NAD und NADP. Im strengen Sinne handelt es sich nicht um ein Vitamin, da die Nicotinsäure im Organismus aus der Aminosäure Tryptophan über mehrere Zwischenstufen gebildet werden kann. Ausgeprägte Mangelerscheinungen (Pellagra) treten nur auf, wenn beide, Nicotinsäure (bzw. Nicotinsäureamid) und Tryptophan, in der Nahrung fehlen. Bei leichtem Mangel zeigen sich Schäden an Haut und Schleimhäuten, in extremen Fällen kommt es zum Bild der Pellagra. Der tägliche Bedarf wird auf 20 mg geschätzt. Die Nicotinsäure hat einen über die Vitamin-Wirkung hinausgehenden pharmakologischen Effekt: Erweiterung der Hautgefäße. Diese Wirkung von Nicotinsäure(-estern) wird in "Rheumaeinreibemitteln" zur lokalen Durchblutungsförderung ausgenutzt (S. 345). Vitamin B6 (Pyridoxin, Adermin)9 ist, wiederum in phosphorylierter Form, das Coenzym von Aminosäure-Decarboxylasen und Transaminasen. Ein Mangel an Vitamin B6 ist beim Menschen nur

sen sind, wie "zur Leistungssteigerung, habitueller Abort, klimakterische Beschwerden. Potenzstörungen, männliche Subfertilität, Induratio penis plastica, Dupuytren-Kontraktur, Hexenschuß, Bandscheibenschaden, progressive Muskeldystrophie, Wadenkrämpfe, Myodegeneratio cordis, Toleranzsteigerung von Herzglykosiden, Claudicatio intermittens, Stabilisierung von Phospho- lipiden, Schutz vor den Folgen überschießender Phagozytose, Leistungs- schwäche" usw. (aus Roter Liste 1993).

unter experimentellen Bedingungen demonstriert worden. Der tägliche Bedarf wird auf 2 mg geschätzt. Hohe Dosen von Pyridoxin (100 bis 200 mg) sollen Strahlenschäden, Schwangerschaftserbrechen und periphere Nervenschädigung nach Isoniazid-Zufuhr günstig beeinflussen.

488. Seite Vitamin C (Ascorbinsäure)1 Vitamin C bildet ein Redoxsystem, das an vielen Stellen des zellulären Stoffwechsels von Bedeutung ist. Besonders reich an Ascorbinsäure sind die Steroid-produzierenden Zellen. Der pathophysiologische Mechanismus der Vitamin-C-Mangelerkrankung ist nur teilweise bekannt. So ist es u.a. für die Prolinhydroxylierung, einen für die Kollagenbildung wichtigen Schritt, notwendig. Ein Defizit an Ascorbinsäure führt zu Skorbut (bzw. Möller-Barlow-Krankheit) und zu hämorrhagischer Diathese; diese Krankheiten werden dementsprechend auch durch Vitamin-C-Zufuhr geheilt. Bei Fehlen von Frischgemüse und Obst kann prophylaktisch Vitamin C (20-50 mg täglich) gegeben werden. Die Einnahme der manchmal empfohlenen hohen Dosen (1-6 g) zur Verhütung von Erkältungen oder zur Förderung der Infektabwehr besitzt keinen prophylaktischen oder therapeutischen Wert. Eine derartige AscorbinsäureÜberdosierung ist nicht immer gleichgültig; überschüssiges Vitamin C wird schnell renal ausgeschieden, teilweise in Form von Oxalsäure (S. 612), was zur Schädigung der Niere durch OxalatKristalle führen kann. Nach Beendigung einer längeren Zufuhr von hohen Vitamin-C-Dosen kann infolge erhöhter Abbaugeschwindigkeit ein Ascorbinsäure-Mangel auftreten. So kam es auch bei Neugeborenen zum Auftreten von Skorbut, wenn die Mutter während der Schwangerschaft Vitamin C in hohen Dosen erhalten hatte. Vitamin D und seine Derivate Unter der Bezeichnung Vitamin D werden mehrere fettlösliche Vitamine zusammengefaßt, die sich in ihrer Herkunft unterscheiden, aber alle die gleiche biologische Wirkung besitzen. Das für den Menschen wichtigste ist das Vitamin D3, das Cholecalciferol2, das sich vom Cholesterin ableitet. Vitamin D2, das Ergocalciferol, entsteht unter dem Einfluß von UVBestrahlung aus Ergosterin, welches sich in Hefen und Pilzen findet. Vitamin D4 ist das Bestrahlungsprodukt des synthetischen 22, 23-

Abb.146 Synthese von 1,25Dihydroxycholecalciferol, der aktiven Form von Vitamin D3

Dihydroergosterin. Eine ursprünglich Vitamin D1 genannte Substanz erwies sich als Gemisch verschiedener Verbindungen. Es ist fraglich, ob Cholecalciferol unter allen Bedingungen ein Vitamin ist, d.h. ein für den Organismus unentbehrlicher Wirkstoff, der nicht synthetisiert werden kann, sondern mit der Nahrung zugeführt werden muß. Cholecalciferol entsteht nämlich in der Haut unter dem Einfluß von UV-Strahlung aus der Vorstufe 7Dehydrocholesterin, welche im Organismus in ausreichender Menge vorhanden ist (Abb. 146). Die biologisch aktive Form des Cholecalciferol wird erst im Organismus gebildet und erreicht über den Blutweg die Erfolgsorgane; es besitzt also die Eigenschaften eines Hormons. In Abgrenzung gegen die inaktive Vorstufe Cholecalciferol sei es VitaminD-Hormon genannt. 489. Seite Das Vitamin-D-Hormon entsteht, indem Cholecalciferol zunächst in der Leber durch Hydroxylierung zu 25-Hydroxycholecalciferol (Calcifediol3) umgewandelt wird. In der Niere folgt in einer weiteren Hydroxylierungsreaktion die Synthese der eigentlichen Wirkform, des 1, 25Dihydroxycholecalciferol (Calcitriol4). Diese Reaktion unterliegt einer Steuerung, sie wird stimuliert a) durch Parathormon und b) durch einen Abfall der Calcium- und der Phosphat-Konzentration im Blut. Vitamin-D-Hormon induziert möglicherweise in allen Erfolgszellen die Bildung von Calcium-Transport-Proteinen. Die Aufgabe dieser Proteine besteht offenbar darin, Calcium aus dem Zellinneren gegen einen hohen Gradienten (S. 259) nach extrazellulär zu pumpen; dies ist immer ein aktiver, energieverbrauchender Prozeß. Im Darm sind die Calcium-Transport-Proteine wesentlich an der Resorption von Calcium beteiligt, sie translozieren Calcium aus der Epithelzelle in das Interstitium. Analog fördern sie im Tubulusepithel der Niere die Calcium-Rückresorption. Auch bei der Mobilisation von Calcium aus dem Knochen durch Osteoklasten mögen die Transport-Proteine eine Rolle spielen. Es gibt Befunde, die dafür sprechen,

25-Hydroxydihydrotachysterol 1 Ascorvit, Cebion, Xitix 2 D3-Vicotrat, Dekristol, D-Mulsin, D-TracettenOspur, Vigantol, Vigantoleten, Vigorsan 3 Dedrogyl 4 Rocaltrol 5 Delakmin, Eins-Alpha 6 A.T. 10, Tachystin

daß Calcitriol an der Proliferation und Differenzierung der Osteoklasten mitbeteiligt ist. Die Phosphat-Resorption wird durch Vitamin-DHormon in Darm und Niere erhöht. Somit steigen im Plasma die Konzentrationen von Calcium- und Phosphat-Ionen, also beider an der Mineralisation beteiligter Faktoren, an. Der Förderung der Knochenmineralisation, die durch Vitamin-DHormon herbeigeführt wird, liegt vermutlich kein direkter Effekt am Knochen zugrunde; denn möglicherweise genügt allein die Aufrechterhaltung physiologischer Plasma-Konzentrationen an Calcium und Phosphat, um im Knochen eine normale Kristallbildung zu gewährleisten. Cholecalciferol und seine im Organismus gebildeten Derivate stehen als Präparate zur Verfügung. Außerdem gibt es zwei halbsynthetische Substanzen, die aber ebenfalls im Organismus in die Wirkform überführt werden müssen. Die Substanz 1-CBaHydroxycholecalciferol5 (Alfacalcidol) wird in der Leber durch Hydroxylierung in Position 25 in die Wirkform 1, 25-Dihydroxycholecalciferol umgewandelt. Dihydrotachysterol6 ist ein Ergosterin-Derivat, das ebenfalls noch in Position 25 hydroxyliert werden muß, um seine volle Wirksamkeit zu erlangen. Alle genannten Substanzen sind qualitativ gleich wirksam. Bei ihrer Auswahl zur Therapie ist zunächst zu berücksichtigen, ob und welche Stoffwechselschritte zur Aktivierung einer Substanz im Organismus erforderlich sind. Die bei Nierenerkrankungen auftretende renale Osteopathie ist mit einer unzureichenden Bildung von 1,25Dihydroxycholecalciferol in der Niere verbunden. In diesem Falle ist es sinnvoll, solche Verbindungen einzusetzen, die nicht in der Niere aktiviert werden müssen, wie 1, 25-Dihydroxycholecalciferol, 1-alphaHydroxycholecalciferol oder Dihydrotachysterol. Tritt ein Vitamin-D-Mangelzustand im Gefolge einer schweren Lebererkrankung auf, sind solche Substanzen indiziert, die nicht mehr in der Leber hydroxyliert werden müssen, wie z.B. 25Hydroxycholecalciferol. Sind jedoch wie

490. Seite bei einer Rachitis, einer Malabsorption oder bei einer Unterfunktion der Nebenschilddrüsen alle Umwandlungsschritte ungestört möglich, empfiehlt sich die Gabe des preiswerten Cholecalciferol (Vitamin D3). Die unterschiedliche Abhängigkeit von Metabolisierungsschritten macht auch verständlich, weshalb sich die einzelnen Pharmaka in ihrer absoluten Wirksamkeit (beachte den Dosierungsunterschied in der Tab. 33) und in dem Zeitgang ihrer Wirkung unterscheiden. Dies ist in Tab. 33 dargestellt. Ein Vergleich der Eigenschaften der aufgeführten Vitamin-D-Derivate ergibt, daß bei Anwendung der Wirkform 1, 25Dihydroxycholecalciferol am raschesten ein Effekt erzielt werden kann und bei einer Überdosierung nach Absetzen der Substanz am schnellsten eine Normalisierung der Calcium-Konzentration erreichbar ist.

Tab. 33 Wirksamkeit und Zeitgang des Effektes von Vitamin D3 und seinen Derivaten 1 Psorcutan

491. Seite ANTIINFEKTIÖSE THERAPIE Kapitel 16 1. Antibakterielle Therapie 2. Antimykotische Therapie 3. Therapie der Protozoen-Infektionen 4. Anthelminthische Therapie 5. Antivirale Therapie Beim Menschen auftretende Infektionskrankheiten werden von fünf Gruppen von Erregern ausgelöst: von Bakterien, Pilzen, Protozoen, Würmern und Viren. Da die unterschiedlichen Erreger-Gruppen eine entsprechende Therapie erfordern, ist es zweckmäßig, die antiinfektiöse Therapie nach diesen Gruppen zu untergliedern. Die antibakterielle Therapie hat zum Ziel, die körpereigene Abwehr in der Auseinandersetzung mit bakteriellen Infektionserregern zu unterstützen, indem die Erreger abgetötet oder zumindest ihre Vermehrung unterdrückt wird. Im Idealfall sollte eine antibakterielle Substanz solche Stoffwechselprozesse hemmen, die für das Bakterium spezifisch sind, aber für die menschliche Zelle keine Bedeutung haben. Für die praktische Therapie ist wichtig, daß durch Mutation und Selektion resistente Keime entstehen können.

Bei Anwendung von Antibiotika mit breitem Wirkspektrum besteht die Gefahr eines "Infektionswandels", weil nach Vernichtung der physiologischen Keimflora eine Besiedlung der Schleimhäute mit pathogenen Keimen erleichtert eintreten kann. 1. Antibakterielle Therapie Die antibakterielle Therapie hat zum Ziel, die körpereigene Abwehr in der Auseinandersetzung mit bakteriellen Infektionserregern zu unterstützen, indem die Erreger abgetötet oder zumindest ihre Vermehrung unterdrückt wird. Im Idealfall sollte eine antibakterielle Substanz solche Stoffwechselprozesse hemmen, die für das Bakterium spezifisch sind, aber für die menschliche Zelle keine Bedeutung haben. Für die praktische Therapie ist wichtig, daß durch Mutation und Selektion resistente Keime entstehen können. Bei Anwendung von Antibiotika mit breitem Wirkspektrum besteht die Gefahr eines "Infektionswandels", weil nach Vernichtung der physiologischen Keimflora eine Besiedlung der Schleimhäute mit pathogenen Keimen erleichtert eintreten kann. V 1.1 Allgemeine Gesichtspunkte Für das Verständnis einer bakteriellen Infektionserkrankung ist es wichtig, sich das Verhältnis zwischen Makroorganismus (Wirt) und Mikroorganismus klarzumachen. Das einfache Vorhandensein von Bakterien in verschiedenen Kompartimenten des Menschen ist so

492. Seite lange für die Gesundheit ohne Bedeutung, wie eine Art von Gleichgewicht in den Wechselbeziehungen besteht. Dieses Gleichgewicht kann gestört werden von seiten der Mikroorganismen, wie z.B. durch Zunahme ihrer Virulenz, Translokation in ein anderes Kompartiment (Dickdarmbakterien im Urogenital-Trakt, Darmbakterien im Peritonealraum, Clostridium tetani von der äußeren Haut in tiefere Gewebeschichten), Wachstumssteigerung durch Milieuwandel ("Infektionswandel"), und von seiten des Wirtes durch Verminderung der körpereigenen Abwehr (z.B. auch Pharmakon-bedingt: Zytostatika, Glucocorticoide). Vorhandene fakultativ pathogene Keime werden unter derartigen Bedingungen eine Infektionskrankheit auslösen. Die Pharmakotherapie einer bakteriellen Infektion unterstützt den Makroorganismus, mit den Erregern fertigzuwerden, indem die Keime in ihrer Vitalität reduziert werden. Im Gegensatz also zu den Desinfektionsmitteln ist bei der Chemotherapie bakterieller Erkrankungen eine aktive Mitbeteiligung des befallenen Organismus notwendig, um zu gesunden. Schon bald nach der Entdeckung der Bakterien setzten die Versuche ein, Mittel zu finden, mit denen Bakterien abgetötet oder wenigstens im Wachstum gehemmt werden könnten. Die ersten Desinfi-

Abb. 147 Schematische Darstellung der zellulären Wirkorte von Antibiotika und Chemotherapeutika. Dargestellt sind die Zellschale, die verschiedenen Stufen der Protein-Synthese und die Tetrahydrofolsäure-Synthese (THF) im Zytoplasma eines Mikroorganismus. Die einzelnen Pharmaka sind benachbart dort eingezeichnet, wo ihr Angriffspunkt lokalisiert ist.

493. Seite zientien bzw. Antiseptika, wie Phenole oder Sublimat, hatten zwar den gewünschten Effekt, waren aber nur außerhalb des lebenden Körpers brauchbar; denn nach enteraler oder parenteraler Zufuhr wurde gleichzeitig mit den Mikroorganismen auch der Wirtsorganismus geschädigt. Erst die Berücksichtigung des für bestimmte Erreger spezifischen Stoffwechsels konnte weiterführen. Dabei dürfte im Idealfall der Stoffwechsel der Zellen des Wirtsorganismus gar nicht gestört werden. Es gibt bereits eine große Zahl von chemischen Stoffen mit den gewünschten Eigenschaften, die diesem Ziel mehr oder weniger nahekommen. Wenn sie vom Chemiker synthetisiert werden, so werden sie

Ribosomen enthalten zwei Untereinheiten, die jeweils aus einem Komplex von RNS und verschiedenen Proteinen bestehen. Nur während der Phase der Polypeptidsynthese bilden beide Untereinheiten eine Einheit, bei Inaktivität existieren sie getrennt. Durch Ultrazentrifugation lassen sich die ribosomalen Untereinheiten wegen ihrer unterschiedlichen Sedimentationskoeffizienten auftrennen. Bakterielle Ribsosomen bestehen aus einer 30 S- und einer 50 SUntereinheit (S = Svedberg-Einheit). Die Bindung von Antibiotika an 30 Sund 50 S-Untereinheiten läßt sich

Chemotherapeutika, wenn sie (wenigstens primär) Stoffwechselprodukte von "Mikroorganismen" darstellen, so werden sie Antibiotika genannt. Es ist aber durchaus üblich geworden, alle diese Stoffe auch als Chemotherapeutika zu bezeichnen. Daraus geht hervor, daß beide Gruppen sich in der Wirkung grundsätzlich nicht unterscheiden; d.h., beide Gruppen greifen irgendwo in den Stoffwechsel des Mikroorganismus ein. Wirkungsmechanismus. Nach ihrem Wirkort und -modus lassen sich Chemotherapeutika und Antibiotika in verschiedene Gruppen einteilen (Abb. 147). a) Beeinflussung der Zellschale. a)Interferenz mit der Synthese von Zellwandbestandteilen (Abb. 148): Penicilline, Cephalosporine, Bacitracin, Cycloserin, Fosfomycin. b)Steigerung der ZytoplasmamembranPermeabilität (zu vergleichen mit der DetergentienWirkung): Polymyxine und die fungiziden Substanzen Nystatin und Amphotericin. -Hemmung der ProteinSynthese. a)Komplexbildung mit der DNS und damit Hemmung der m-RNS-Synthese: Rifampicin. b)Hemmung der Aminoacyl-t-RNS-Anlagerung an die Ribosomen: Tetracycline. c)Verminderung der Affinität der Aminoacyl-t-RNS-Bindungsstelle für aktivierte Aminosäuren. Gleichzeitige Anlagerung falscher Amino-acyl-t-RNS-Moleküle: Streptomycin und andere Aminoglykoside. Die Folge ist eine partielle Hemmung der Amino-acyl-t-RNS-Anlagerung und die Synthese von Proteinen mit falscher AminosäureSequenz. d)Hemmung der PeptidyltransferaseAktivität der Ribosomen (Peptidsynthetase). Das Peptid bleibt am Ribosom gebunden: Chloramphenicol. e)Hemmung der Translokation der Peptid-Kette am Ribosom: Erythromycin. -Interferenz mit wichtigen Stoffwechselvorgängen. Hemmung der Tetrahydrofolsäure-Synthese: Sulfonamide; 2, 4-Diaminopyrimidine. -Hemmung der bakteriellen Gyrase: Derivate der 4-Chinolon-3-carbonsäure.

bestimmen und erlaubt eine Differenzierung ihrer molekularen Wirkungsmechanismen. So hemmen z.B. Aminoglykosid-Antibiotika und Tetracycline die Proteinsynthese durch Bindung an 30 S-Untereinheiten, während z.B. Erythromycin und Chloramphenicol ihre Synthesehemmung über eine Interaktion mit der 50 S-Untereinheit bewirken. Interessant ist in diesem Zusammenhang, daß Ribosomen höherer Spezies andere Untereinheiten aufweisen, was die relativ hohe Selektivität der Wirkung der obengenannten Antibiotika auf den Proteinstoffwechsel der Mikroorganismen erklärt.

494. Seite Wirkungsweise: Bakteriostase, Bakterizidie. Wenn durch das Pharmakon die weitere Vermehrung der Erreger gehemmt wird, so spricht man von bakteriostatischer Wirkung, bei einer Abtötung von bakterizider Wirkung. Meistens spielt es keine Rolle, ob ein Mittel in höheren Konzentrationen auch bakterizid wirken kann, weil eine Hemmung der Vermehrung der Erreger im allgemeinen für den therapeutischen Effekt ausreicht. Die Infektion wird dann durch die "Abwehrkräfte" des Organismus überwunden. Immer wenn die Abwehrkräfte des Erkrankten geschwächt sind (z.B. bei immunsuppressiver Behandlung, erworbener Immunschwäche-Krankheit), sind bakterizide Mittel indiziert. Eine Zusammenstellung unter dem Gesichtspunkt Bakterizidie und Bakteriostase ist in Tab. 34 gegeben. Verständlicherweise wirken die Substanzen, welche die Zellschale beeinflussen, bakterizid. Im Gegensatz dazu sind Antibiotika, die die Proteinsynthese stören, in der Regel bakteriostatisch wirksam. Antibakterielle Substanzen, die in die Proteinsynthese eingreifen und entweder die Bildung defekter Membranproteine veranlassen (z.B. Aminoglykosid-Antibiotika) oder den Erhaltungsstoffwechsel beeinträchtigen (z.B. Rifampicin oder Isoniazid), können aber ebenfalls bakterizid wirken. Weiterhin ergibt sich aus den verschie495. Seite

Abb. 148 Schematische Darstellung der Synthese der Zellwand sowie der Angriffspunkte einiger Antibiotika. Unten ist die Formel des Grundbausteines der Zellwand dargestellt, es handelt sich um NAcetylglucosamin-Nacetylmuraminsäuredekapeptid. Dieses Molekül ist darüber vereinfacht symbolisiert. Mittels eines sogenannten Phospholipid-"carriers" wird der Grundbaustein aus der Zelle heraus zur Zellwand transportiert und dort eingebaut wie symbolisch dargestellt. Aufgrund der mehrfachen Verknüpfung der Bausteine untereinander stellt die bakterielle Zellwand gewissermaßen ein Makromolekül dar.

denen Wirkungsmechanismen, daß die mit der Synthese der Zellwand interferierenden Antibiotika nur auf wachsende Zellen einwirken können. Eine gleichzeitige bakteriostatische Behandlung (z.B. mit Tetracyclinen) behindert dann die Wirkung der anderen Gruppe (z.B. Penicillin). Auf der anderen Seite können sich die Effekte von Substanzen mit gleichartigem Wirkungsmechanismus gegenseitig verstärken (Synergismus). Wirkungsspektrum. Die verschiedenen Krankheitserreger sind unterschiedlich empfindlich gegen die zur Verfügung stehenden antimikrobiellen Mittel. Es ist anzustreben, das für jeden Keim besonders geeignete Chemotherapeutikum zu verwenden. So wirkt zum Beispiel Penicillin vorwiegend nur auf grampositive Bakterien (ferner auf die gramnegativen Gonokokken und Meningokokken) und Spirochäten, dagegen Isoniazid nur auf Tuberkelbakterien. Im Gegensatz zu Penicillin, das nur wenige Erreger-Gruppen, und Isoniazid, das nur einen Erreger beeinflussen kann, gibt es Antibiotika, die eine größere Zahl von Erreger-Gruppen hemmen können, z.B. die Tetracycline. Sie werden deshalb "Breitspektrum-Antibiotika" genannt. Innerhalb der letzten Jahrzehnte sind so viele verschiedene Substanzen gewonnen worden, daß es jetzt möglich ist, nahezu alle klassischen bakteriellen Infektionskrankheiten erfolgreich zu bekämpfen. Leider sind aber unter dieser Behandlung resistente Erreger aufgetreten, die früher nicht vorhanden waren. Dabei handelt es sich um Erreger, deren Stoffwechsel durch die Therapeutika nicht oder nicht mehr beeinträchtigt wird. Es wird also auch in Zukunft immer wieder nötig sein, neue wirksame Stoffe aufzufinden. Die antibakterielle Wirkung und auch der spezifische Effekt gegen bestimmte Erregerarten werden in vitro bestimmt. Hierzu wird die zur Hemmwirkung oder Abtötung eben ausreichende Konzentration des Wirkstoffes ermittelt. Es handelt sich dabei um die "minimale Hemmkonzentration". Diese Größe wird in Beziehung gesetzt zur notwendigen "Wirkstoff-Konzentration in vivo". Um sie zu erreichen, ist das Verhalten des Wirkstoffes bei Aufnahme, Resorption, Ausscheidung, ferner der Grad der Inaktivierung, das Eindringen in bestimmte erkrankte Gewebe zu berücksichtigen. Pharmakokinetische Parameter. Die physikochemischen Eigenschaften eines Wirkstoffes beeinflussen entscheidend sein pharmakokinetisches Verhalten. Ein hydrophobes Chemotherapeutikum wird gut resorbiert werden, die Plasmaeiweiß-Bindung wird hoch sein, dementsprechend ist die glomeruläre Filtration niedrig, das Penetrationsvermögen des freien Anteils in die Zellen hinein hoch. Aber auch zellulär wird ein hoher Anteil gebunden und aktuell für die Wirkung nicht zur Verfügung stehen (im pharmakokinetischen Sinne: großes Verteilungsvolumen). Da die freie Wirkstoff-Konzentration am eigentlichen Wirkort (extrazellulär oder zellulär) weder bestimmt noch vorausgesagt werden kann, ist allein der klinische Erfolg entscheidend für die Beurteilung eines bestimmten Antibiotikum. Die In-vitro-Bestimmung der Keimempfindlichkeit hat den Aussagewert eines Laborbefundes und kann nicht Therapieentscheidend sein.

496. Seite Ein weiterer begrenzter Faktor ist die Toxizität der Substanz für den Patienten. Wie bei jeder Arzneimittelgruppe ist eine möglichst große therapeutische Breite erwünscht, also ein großer Abstand zwischen der antibakteriellen Dosis und einer toxisch wirkenden Dosis. Eine Population von Mikroorganismen kann aus verschiedenen Gründen gegen Wirkstoffe resistent sein bzw. werden: 1. Natürliche Keimspeziesresistenz. Ein bestimmtes Antibiotikum findet entweder bei einer gegebenen Spezies nicht den biologischen Mechanismus, den es beeinträchtigen kann, oder gelangt nicht an den intrazellulären Wirkort: Lücken im Wirkungsspektrum. 2.Durch Selektion, wenn in einer Population primär einige resistente Keime vorhanden waren, die sich in Anwesenheit des Antibiotikum unbeeinträchtigt vermehren können: primär erworbene chromosomale Resistenz. 3.Durch Änderung des genetischen Materials, Mutation. Dieser Prozeß kann langsam ablaufen, aber auch sehr schnell: sekundär erworbene chromosomale Resistenz. 4.Durch parasexuelle Mechanismen kann genetisches Material von resistenten Keimen (anderer Spezies) durch ein spezifisches Plasmid auf nichtresistente Keime übertragen werden: "infektiöse" extrachromosomale Resistenzentwicklung. 5.Durch Adaptation, wenn Keime es ohne Änderung des genetischen Materials lernen, mit dem Antibiotikum zu leben: z.B. durch Enzyminduktion (Penicillin: Penicillinase). 1.2 Sulfonamide Sulfonamide sind Hemmstoffe der Bakterienspezifischen Dihydrofolsäure-Synthese, sie werden meistens in Kombination mit Trimethoprim, einem Hemmstoff der Dihydrofolat-Reduktase verwendet (Sequentialeffekt). Cotrimoxazol besteht aus Sulfamethoxazol und Trimethoprim, es ist

Resistenzen können von den Bakterien erworben werden, aber auch wieder verlorengehen, wenn ein bestimmtes Chemotherapeutikum über längere Zeit nicht verwendet wird: transitorische Resistenz. Diese für die Therapie günstige Entwicklung kann jedoch nur eintreten, wenn die Anwendung von Antibiotika, gegen die sich Resistenzen entwickelt haben, für längere Zeit völlig vermieden wird. Wenn sich eine bakterielle Resistenz entwickelt hat, gilt diese im allgemeinen nicht nur gegen ein bestimmtes Antibiotikum, sondern häufig auch gegen die gesamte Gruppe mit gleichem Wirkmechanismus: Kreuzresistenz. Die generelle Resistenzlage der pathogenen Keime ist einem dauernden Wechsel unterworfen und zeigt große örtliche Unterschiede. Selbst einzelne Krankenanstalten weisen eine für sie im Augenblick typische Resistenzlage auf, die sich im Extremfall zum Hospitalismus entwickeln kann. Nur eine kontinuierliche mikrobiologische Überwachung informiert über den augenblicklichen Stand und seine Entwicklung. Aus der Kenntnis der augenblicklichen Resistenzlage ergeben sich zwingende Konsequenzen für die Wahl des Chemotherapeutikum. Bei Abwandlungen des SulfonamidMoleküls sind unter Verlust der antibakteriellen Wirkungen Substanzen mit zum Teil völlig neuen Effekten entstanden, z.B. orale Antidiabetika, Carboanhydrase-Hemmstoffe bzw. Saluretika, ferner auch Substanzen, welche die Säuresektion der Nierentubuli blockieren können (Probenecid), sowie die vasodilatierende und Insulin-Inkretionhemmende Substanz Diazoxid.

beispielsweise geeignet zur Behandlung von Harnwegs- und Atemwegsinfektionen. Sulfasalazin ist eine chemische Verbindung eines Sulfonamid mit 5-Aminosalicylsäure. Es wird angewandt bei Colitis ulcerosa und Ileitis terminalis. Wirkform ist die 5Aminosalicylsäure (Mesalazin). 1.2 Sulfonamide Sulfonamide sind Hemmstoffe der Bakterienspezifischen Dihydrofolsäure-Synthese, sie werden meistens in Kombination mit Trimethoprim, einem Hemmstoff der Dihydrofolat-Reduktase verwendet (Sequentialeffekt). Cotrimoxazol besteht aus Sulfamethoxazol und Trimethoprim, es ist beispielsweise geeignet zur Behandlung von Harnwegs- und Atemwegsinfektionen. Sulfasalazin ist eine chemische Verbindung eines Sulfonamid mit 5-Aminosalicylsäure. Es wird angewandt bei Colitis ulcerosa und Ileitis terminalis. Wirkform ist die 5Aminosalicylsäure (Mesalazin). Die Sulfonamide, die Mitte der Dreißiger Jahre in die Therapie eingeführt wurden, waren die ersten wirksamen antibakteriellen Chemotherapeutika. Ihre Bedeutung ist in den letzten Jahrzehnten stark zurückgegangen, weil noch besser wirksame und verträgliche antibiotische Wirkstoffe gefunden wurden. Zur Zeit werden Sulfonamide meist in Kombination mit Diamino-pyrimidin-Derivaten verwendet. Wirkungsmechanismus. Alle Sulfonamide üben ihre bakteriostatische Wirkung auch in vitro aus. pAminobenzoesäure wird von 497. Seite vielen Bakterien als Wuchsstoff benötigt, den sie in das Molekül der Folsäure einbauen. Sulfonamide besetzen aufgrund ihrer chemischen Verwandtschaft mit p-Aminobenzoesäure deren Reaktionsorte, so daß die Synthese der für die Vermehrung der Bakterien notwendigen (Dihydro-)Folsäure unterbleibt (Abb. 149). Nur wenn Bakterien keinen Bedarf an Folsäure haben oder die Folsäure-Synthese nicht durchführen, sind sie resistent gegen Sulfonamide. Folsäure wird von tierischen und menschlichen Zellen nicht synthetisiert, daher muß Folsäure als Vitamin von außen zugeführt werden.

p-Aminobenzoesäure Sulfanilamid pAminobenzolsulfonamid Abb. 149 these von Dihydrofolsäure und deren Reduktion zu Tetrahydrofolsäure, die auch für den Warmblüterorganismus essentiell ist. Die Angriffspunkte von Sulfonamiden und Trimethoprim, einem typischen Vertreter der 2, 4Diaminopyrimidin-Derivate, sind eingezeichnet. PAB = pAminobenzoesäure * Folsäure-Formel s. S. 212 ** Folinsäure, Leucovorin Kurzzeit-Sulfonamid Sulfacarbamid Sulfanilyl-Harnstoff Langzeit-

Eine Störung der Grundfunktion dieser Zellen ist nach Sulfonamiden deshalb nicht zu erwarten. Pharmakokinetik. Die antagonistische Wirkung gegenüber der p-Aminobenzoesäure ist an die Sulfanilamid-Struktur gebunden (s. Formeln). Durch Einführung von Substituenten an den Stickstoff der Sulfonamid-Gruppen werden pharmakokinetische Eigenschaften verändert, das Wirkungsspektrum bleibt weitgehend gleich. Die Einführung eines Substituenten in die p-Amino-Gruppe führt zum Wirkungsverlust. So werden auch die Sulfonamide im Organismus durch Acetylierung dieser AminoGruppe wirkungslos. Die meisten für orale Gaben gebräuchlichen Sulfonamide werden rasch und vollständig aus dem Magen-Darm-Kanal resorbiert. Einige Sulfonamide werden dagegen fast gar nicht enteral aufgenommen. Sie werden absichtlich bei bakteriellen Infektionen des Darmes angewandt, um dort lokal bakteriostatisch zu wirken. Dazu gehören Sulfaguanol und Sulfaloxin. Durch den Substituenten an der Sulfonamid-Gruppe werden die Eliminationsgeschwindigkeit und die PlasmaeiweißBindung bestimmt. Wie aus der Tab. 35 zu entnehmen ist, schwanken die Dosierungsintervalle aufgrund der sehr verschiedenen Eliminationsgeschwindigkeiten zwischen 8 Stunden (Kurzzeit-Sulfonamid) und einer Woche (LangzeitSulfonamid). Die Sulfonamide werden vollständig durch die Nieren eliminiert, teils unverändert, teils als Metabolite (z.B. acetyliert). Sie werden dabei nicht nur filtriert, sondern auch zum Teil durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Dadurch kann es zu einer beträchtlichen

Sulfonamid Sulfametoxydiazin N1-(5Methoxy-2-pyrimidinyl)sulfanilamid

498. Seite Konzentrierung der Sulfonamide bzw. ihrer Acetylierungsprodukte in den Harnkanälchen mit nachteiligen Folgen kommen (s. "Nebenwirkungen"). Die Geschwindigkeit der Ausscheidung ist bei verschiedenen Substanzen dieser Gruppe sehr unterschiedlich. Bei den zuerst in die Therapie eingeführten Sulfonamiden geht die Ausscheidung so schnell vor sich, daß zur Erhaltung eines gleichmäßigen Blutspiegels eine 4- bis 6stündige Wiederholung der Zufuhr nötig war. Dagegen werden die jetzt oft gebräuchlichen Sulfonamide mit langer Wirkungsdauer so langsam durch die Nieren ausgeschieden, daß nach einer Anfangsdosis von 1-2 g bakteriostatisch wirksame Blutspiegel mit Tagesgaben von 0,5-1 g aufrechterhalten werden können. Bei einer so langsamen Ausscheidung ist mit Kumulation zu rechnen (schlechte Steuerbarkeit). Nach Auftreten von ernsten Nebenwirkungen kann das lange Verweilen der Substanz im Organismus nachteilig sein. Beim Vorliegen einer Niereninsuffizienz ist mit einer verzögerten renalen Elimination der Sulfonamide zu rechnen. Nebenwirkungen. Meistens sind die Nebenwirkungen gering und zwingen nicht zur Unterbrechung der Behandlung. Da aber einige gefährliche und eventuell lebensbedrohliche Nebenwirkungen vorkommen können, ist jeder Kranke während der Therapie genau zu überwachen. Nierenschädigung. Die älteren Präparate mußten in hoher Tagesdosierung gegeben werden und waren einschließlich ihrer Metabolite - schlecht wasserlöslich, so daß sie in den Harnkanälchen auskristallisieren konnten. Bei den heute gebräuchlichen Sulfonamiden ist diese Nebenwirkung nicht mehr zu fürchten. Kernikterus, der durch Verdrängung von Plasmaeiweiß-gebundenem Bilirubin (unkonjugiertes "indirektes" Bilirubin) durch die Sulfonamide entsteht (S. 57). Daher ist die Anwendung von Sulfonamiden bei Graviden in den letzten Schwangerschaftswochen und bei Neugeborenen kontraindiziert. - Überempfindlichkeitsreaktionen. Nach Gabe von Sulfonamiden kann das vollständige

Nebenwirkungen der LangzeitSulfonamide. Sie sind ausgeprägter als die der klassischen Verbindungen. Während die üblichen Sulfonamide bei Auftreten von Nebenwirkungen nach Unterbrechung der Zufuhr schnell aus dem Organismus verschwinden, gilt dies nicht für die LangzeitSulfonamide. Im Gegenteil, es entsteht aufgrund der verzögerten Ausscheidung eine langdauernde und eventuell bedrohliche Arzneimittelkrankheit. Neben den bekannten Störungen werden sehr schwere, zum Teil tödliche Reaktionen beschrieben; bullöse bzw. exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, hämolytische bzw. aplastische Anämie, thrombozytopenische Purpura, Psychosen. "Super-LangzeitSulfonamide", wie Sulfalen erscheinen unter diesen Gesichtspunkten besonders bedenklich.

Spektrum allergischer Reaktionen ausgelöst werden: Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Serumkrankheit, Fieber, verschiedene Hautreaktionen wie Arzneimittelexantheme bis hin zur Dermatitis exfoliativa. Arzneimittelinterferenzen als Folge der Konkurrenz um Plasmaeiweißbindungsstellen; die Wirksamkeit von oralen Antidiabetika und CumarinDerivaten kann verstärkt werden. Zu beachten ist, daß auch in Mischpräparaten (z.B. Urologica) Sulfonamide enthalten sein können. Indikationen und Anwendung. Sulfonamide sind nicht indiziert, wenn Penicillin oder andere gut verträgliche Antibiotika wirksam sind. Übrig geblieben sind Infektionen der Harnwege mit E. coli und bakterielle Darminfektionen. Ausnahmsweise ist die Anwendung von Sulfonamiden in der LangzeitProphylaxe des rheumatischen Fiebers angezeigt, wenn Penicillin nicht vertragen wird. Auch die chronische Emphysembronchitis läßt sich durch langdauernde 499. Seite Sulfonamid-Zufuhr günstig beeinflussen. Wenn Sulfonamide indiziert sind, werden sie zweckmäßigerweise meistens mit Trimethoprim zu kombinieren sein, zumal die Neigung zur Reistenzentwicklung damit vermindert wird. Cotrimoxazol und ähnliche Kombinationspräparate Zweck der Kombination eines Sulfonamid mit einem 2, 4-DiaminopyrimidinDerivat ist eine hintereinandergeschaltete Hemmung der Tetrahydrofolsäure-Synthese (Sequentialeffekt), wie sie in der Abb. 149 schematisch dargestellt ist. Diese sequentiale Hemmung ist wirksamer als die Hemmung jedes einzelnen Schrittes. Während die Einzelkomponenten bakteriostatisch wirken, besitzt die Kombination bakterizide Eigenschaften. Zusätzlich erschwert die Kombination die Resistenzentwicklung. 2,4-Diaminopyrimidine sind Hemmstoffe der Dihydrofolsäure-Reduktase, welche die Dihydrofolsäure zur Tetrahydrofolsäure reduziert. Dieses Enzym ist auch im menschlichen Organismus lebensnotwendig, allerdings besitzen die

Trimethoprim 2,4-Diamino-5-(3`, 4`, 5`-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin 1 Bactrim, Eusaprim ; enthalten Trimethoprim und Sulfamethoxazol im Mischungsverhältnis 1:5, z.B. 80 mg + 400 mg; nach Ablauf des Patentes kamen auf den Markt: Bactoreduct, Berlocid, Cotrim Drylin, Duobiocin, Duratrimet, Jenamoxazol, Linaris, Microtrim, Nymixamid, Sigaprim, Sulfotrimin, Supracombin, TMS 480 und Generica verschiedener Hersteller 2 Lidaprim 3 Triglobe 4 Sterinor 5 Infektotrimet, Trimanyl, TMP, Trimono,

bakteriellen Dihydrofolsäure-Reduktasen eine erheblich höhere Empfindlichkeit gegen diese Hemmstoffe im Vergleich zum Warmblüterenzym. Daraus ergibt sich die doch recht gute Verträglichkeit, aber auch die typische Nebenwirkung, nämlich eine durch Mangel an Tetrahydrofolsäure bedingte Störung der Bildung von Blutzellen im Knochenmark. Cotrimoxazol ist die älteste Kombination eines Sulfonamid mit einem 2,4-Diaminopyrimidin-Derivat: Sulfamethoxazol plus Trimethoprim. Diese Kombination hat Nachfolgepräparate gefunden, die sich entweder im Sulfonamid- oder im Diaminopyrimidin-Anteil unterscheiden. Diese Kombinationen einschließlich der Plasmahalbwertszeiten der einzelnen Komponenten sind in Tab. 36 zusammengestellt. Die alleinige Anwendung von Trimethoprim5 ohne Sulfonamid-Zusatz bewährt sich nicht, da sehr schnell mit einer Resistenzentwicklung der Erreger gerechnet werden muß. Dies gilt nicht für die Anwendung der Kombination. Nebenwirkungen werden bei ca. 5% der behandelten Patienten beobachtet. Es sind Hautreaktionen, Thrombozytound Leukopenien, gastrointestinale Störungen. Bei längerer Therapie müssen regelmäßig BlutbildKontrollen durchgeführt werden. Da die Blut-

500. Seite bildungsstörung auf einem TetrahydrofolsäureMangel beruht, kann diese Störung durch Zufuhr von Folinsäure1 (Citrovorum-Faktor, Leucovorin) trotz weiterer Behandlung gebessert werden. Cotrimoxazol und ähnliche Kombinationen sollten aufgrund der Hemmung der Folinsäure-Synthese nicht in der Schwangerschaft und bei Neugeborenen angewendet werden. Auch darf diese Kombination nicht mit Hemmstoffen der DihydrofolsäureReduktase, wie z.B. dem Immun-Suppressivum Methotrexat, gemeinsam gegeben werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion muß das Dosierungsschema von Cotrimoxazol und den anderen Kombinationen den Gegebenheiten angepaßt werden. Anwendung. Salmonellosen (Typhus, Paratyphus), Bakterienruhr; akute und chronische Harnwegsinfektionen, chronische Bronchitis und Gallenwegserkrankungen; als Alternative bei anderen, unkomplizierten, nichteitrigen Entzündungen; Pneumocystis-carinii-Pneumonie. Sulfasalazin, Salazosulfapyridin2 Dieses Sulfonamid-Derivat nimmt eine gewisse Sonderstellung ein. Es wird vorwiegend verwendet für die Langzeit-Therapie der Colitis ulcerosa und der Ileitis terminalis. Das intakte Molekül wird nicht resorbiert und von den Darmbakterien in Sulfapyridin und 5-Aminosalicylsäure gespalten, die wahrscheinlich das wirksame Prinzip darstellt. Der therapeutische Mechanismus ist noch unklar, besteht aber möglicherweise in einer Hemmung der Entstehung von Leukotrienen. Während der Therapie können als Nebenwirkung des resorbierten Sulfapyridin Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und blutige Diarrhöen, aber auch Knochenmarkdepression, Hämolyse und Fieber auftreten. Einzelne dieser Zeichen dürfen daher nicht als Ausdruck eines akuten Schubes der Grundkrankheit verkannt werden. Außerdem sind bei langdauernder Therapie mit Salazosulfapyridin Fälle von Oligospermie und Lupus erythematodes berichtet worden. Wichtig für den therapeutischen Effekt scheint der direkte Kontakt von 5-

Alle Kombinationen wirken im Prinzip gleichartig, unterscheiden sich jedoch in ihrer Pharmakokinetik (s. die angegebenen Halbwertzeiten). Es sollten Präparate bevorzugt werden, in denen die Eliminationsgeschwindigkeit der beiden Komponenten aufeinander abgestimmt ist. Ein weiterer wichtiger Gesichtspunkt ist, daß aus der Fülle der angebotenen Handelspräparate diejenigen ausgewählt werden, deren biologische Verfügbarkeit ständig kontrolliert wird und damit gesichert ist. Ursprünglich wurde Salazosulfapyridin als ein Wirkstoff zur Behandlung der chronischen Polyarthritis entwickelt und wird heute gelegentlich auch wieder zu diesem Zweck verwendet (S. ). Salazosulfapyridin, Sulfasalazin Olsalazin, Azodisalicylsäure 1 Ca-folinat, Imofolin, Lederfolat, Leucovorin, 2 Azulfidine, Colo-Pleon 3 Asacolitin, Claversal, Salofalk 4 Dipentum

Aminosalicylsäure (Mesalazin) mit der erkankten Darmschleimhaut zu sein. Die orale Zufuhr von 5Aminosalicylsäure, die gut im oberen Magen-DarmKanal resorbiert wird, ist daher therapeutisch nicht ausreichend, da sie nicht bis in die tieferen Darmabschnitte gelangt. Aus diesem Grunde sind Retard-Präparationen3 hergestellt worden, von denen angenommen wird, daß sie ihren Inhalt am Orte der Erkrankung freigeben. Auch 5-Aminosalicylsäurehaltige Suppositorien stehen zur Verfügung. Die Therapie mit Mesalazin ist mit weniger Nebenwirkungen belastet als die mit Sulfasalazin (Fehlen der Sulfonamid-Komponente). Die meisten Patienten, die Sulfasalazin nicht vertragen, lassen sich ohne Nebenwirkungen mit Mesalazin behandeln; nur bei ca. 10% besteht eine "KreuzUnverträglichkeit". Unter der Vorstellung, daß Sulfapyridin bei Anwendung von Salazosulfapyridin als "Schlepper" an der erwünschten Wirkung nicht beteiligt ist, aber zu den Nebenwirkungen maßgeblich beiträgt, wurden Azoverbindungen entwickelt, die günstiger sind. Das überzeugendste Beispiel ist Olsalazin4 (s. Formel), das durch bakterielle 501. Seite Enzyme in zwei 5-Aminosalicylsäure-Moleküle gespalten wird. Nach Olsalazin-Gabe treten bei ca. 20% der Patienten Diarrhöen auf, die auf die Ausgangssubstanz zurückzuführen sind. Bei einem Drittel dieser Patienten muß die Therapie abgebrochen werden. Sonst verhält sich die Substanz wie Mesalazin. Auf die Erweiterung der Therapie einer Colitis ulcerosa und Ileitis terminalis durch Glucocorticoide und in schweren Fällen durch Azathioprin sei hier nur hingewiesen. 1.3 Penicilline Die Muttersubstanz Penicillin G stammt aus dem Schimmelpilz Penicillium notatum, ist strukturell ein beta-Lactam-Antibiotikum und hemmt die Zellwandsynthese von Bakterien. Es wird sehr gut vertragen, einzige Nebenwirkung: allergische Reaktionen. Nachteilig

6-Aminopenicillansäure, Ausgangssubstanz für Synthese, wird aus Kulturen gewonnen

ist seine orale Unwirksamkeit (Spaltung durch Magensäure), sein begrenztes Wirkspektrum (vorwiegend grampositive Keime) und die Empfindlichkeit gegenüber dem bakteriellen Enzym Penicillinase. Beispiele für Penicillin-Derivate mit "verbesserten" Eigenschaften sind: Penicillin V mit Säurestabilität; Ampicillin mit erweitertem Wirkspektrum - Amoxicillin ist zusätzlich gut oral wirksam; Penicillinase-resistent ist Oxacillin. Durch die gleichzeitige Gabe eines Pencillinase-Hemmstoffes wie Clavulansäure kann ein empfindliches Penicillin vor der enzymatischen Spaltung geschützt werden. Außerdem gibt es eine Reihe von Penicillin-Derivaten gegen "ProblemKeime", z.B. Acylaminopenicilline. 1.3 Penicilline Die Muttersubstanz Penicillin G stammt aus dem Schimmelpilz Penicillium notatum, ist strukturell ein beta-Lactam-Antibiotikum und hemmt die Zellwandsynthese von Bakterien. Es wird sehr gut teilig ist seine orale Unwirksamkeit (Spaltung durch Magensäure), sein begrenztes Wirkspektrum (vorwiegend grampositive Keime) und die Empfindlichkeit gegenüber dem bakteriellen Enzym Penicillinase. Beispiele für Penicillin-Derivate mit "verbesserten" Eigenschaften sind: Penicillin V mit Säurestabilität; Ampicillin mit erweitertem Wirkspektrum - Amoxicillin ist zusätzlich gut oral wirksam; Penicillinase-resistent ist Oxacillin. Durch die gleichzeitige Gabe eines Pencillinase-Hemmstoffes wie Clavulansäure kann ein empfindliches Penicillin vor der enzymatischen Spaltung geschützt werden. Außerdem gibt es eine Reihe von Penicillin-Derivaten gegen "ProblemKeime", z.B. Acylaminopenicilline. Penicillin ist ein in verschiedenen Abwandlungen vorkommendes Antibiotikum, das aus dem Nährboden geeigneter Stämme von Schimmelpilzen, z.B. Penicillium notatum, gewonnen wird. Die anfangs hergestellten verschiedenen Formen des Penicillin wurden mit Buchstaben unterschieden, z.B. Penicillin G = Benzylpenicillin und Penicillin V = Phenoxymethylpenicillin. Obgleich die Synthese des Peniillin gelungen ist, wird aus wirtschaftlichen Gründen auf das ursprüngliche Verfahren der

Herstellung nicht verzichtet. Aus Kulturen von Penicillium chrysogenum läßt sich 6Aminopenicillansäure gewinnen, die die Ausgangssubstanz für die Synthese zahlreicher Penicilline mit besonderen Eigenschaften geworden ist. Wirkungsmechanismus. Penicilline beeinflussen den Stoffwechsel ruhender Keime kaum, ihre Proliferation wird aber unterdrückt (bakteriostatischer Effekt). Auf proliferierende Keime wirken Penicilline bakterizid, wenn die Wirkstoff-Konzentration 2- bis 10mal höher liegt als die in vitro bestimmte minimale Hemmkonzentration (degenerativ bakterizider Effekt). Die Basalstruktur der Zellwand grampositiver Bakterien besteht fast zur Hälfte aus Mucopeptiden, die wiederum als wichtigen Bestandteil N-Acetyl-muraminsäure enthalten. Penicillin interferiert mit der

502. Seite Synthese der Zellwand auf der letzten Stufe, die darin besteht, daß zwei Glykopeptide nach Abspaltung eines endständigen D-Alanin-Restes verknüpft werden. Aufgrund seiner chemischen Ähnlichkeit mit D-Alanyl-D-alanin reagiert Penicillin mit der entsprechenden Transpeptidase, so daß diese für die notwendige Verknüpfung nicht zur Verfügung steht. Als Folge der Zellwandstörung lassen sich morphologische Veränderungen wie Deformierung und Lyse der Wand beobachten. Die gramnegativen Bakterien enthalten in der Zellwand nur sehr geringe Mengen an Muraminsäure-haltigen Mucopeptiden. Diese Mureinschicht ist, anders als bei den grampositiven Keimen, außen von einer Membran umhüllt, deren Matrix aus einer Phospholipid-Doppelschicht besteht. Diese zusätzliche Diffusionsbarriere erklärt wohl die hohe Resistenz dieser Bakterien gegenüber vielen Penicillinen. Da im Warmblüterorganismus die NAcetyl-muraminsäure beim Aufbau der Zellmembranen keine Rolle spielt, ist die Ungiftigkeit der Penicilline ohne weiteres zu verstehen. Eine Reihe von Keimen ist in der Lage, eine ab-Lactamase (Penicillinase) zu bilden, die den beta-Lactam-Ring von Antibiotika aufspaltet und den Wirkstoff inaktiviert. Die Anwesenheit von betaLactam-Antibiotika induziert die vermehrte Bildung von Penicillinase, so daß die Antibiotika ihre Wirksamkeit verlieren, wenn sie Penicillinaseempfindlich sind. Es ist bemerkenswert, daß Penicillinase-feste beta-Lactam-Antibiotika, wie z.B. die Isoxazolyl-Penicilline, besonders starke Induktoren dieser Enzyme sind, was zu schneller Resistenzentwicklung gegenüber beta-Lactamaseempfindlichen Antibiotika führt. Es sind Hemmstoffe der beta-Lactamasen entwickelt worden, die den Abbau von Penicillinen hemmen.Substanzen mit derartigen Eigenschaften sind Clavulansäure und Sulbactam (Formeln S. 507), die bei gleichzeitiger Gabe mit Penicillinen diese vor dem Abbau schützen. Biosynthetische Penicilline Pharmakokinetik von Penicillin G1062 und V. Um eine antibakterielle

Penicillin G-Natriumsalz, Benzylpenicillin, nur parenteral applizierbar Penicillin V-Kaliumsalz, Phenoxymethylpenicillin, oral wirksam, da säurestabil

Wirkung zu erzielen, sind vom Penicillin G Serumspiegel zwischen 1 und 3 mg/l notwendig (1 mg/l entspricht 1660 IE*/l). Falls erforderlich, kann der Serumspiegel ohne Gefahr einer systemischen Toxizität auf Werte von 12-18 mg/l nach Gabe von 1 Million IE und auf Werte von über 100 mg/l nach Gabe von 10 "Mega-Einheiten" gesteigert werden. Penicillin G kann nur parenteral zugeführt werden, da es nicht säurestabil ist und damit nach oraler Zufuhr unwirksam wird. Der Serumspiegel von Penicillin G fällt sehr schnell ab, seine biologische Halbwertzeit liegt bei 30 Minuten. Penicillin G wird renal filtriert und vor allem aktiv über den Säuretransport-Mechanismus sezerniert. Dabei ist die renale Ausscheidungsgeschwindigkeit kritisch abhängig von der Nierenfunktion. Bei eingeschränkter Nierenfunktion nimmt die Ausscheidungsgeschwindigkeit drastisch ab: bei Reduktion der Kreatinin-Clearance auf 30 ml/min verlängert sich die Halbwertzeit auf ca. 90 Minuten und bei DialysePatienten auf 24 Stunden. Wird der SäuretransportMechanismus des tubulären Systems durch eine andere Substanz in 503. Seite Anspruch genommen, verzögert sich die PenicillinAusscheidung ebenfalls. Dieser Mechanismus kann durch die Gabe von Probenecid ausgenutzt werden, um bis zu 10fach höhere Penicillin-Serumspiegel bei gleicher Penicillin-Dosierung zu erreichen. Penicillin G durchdringt Zellbarrieren verhältnismäßig schlecht, so liegt im Liquor cerebrospinalis und in Flüssigkeiten anderer abgeschlossener Kompartimente eine geringere Konzentration als im Serum vor. Falls sich entzündliche Prozesse an den Zellbarrieren abspielen, wie z.B. bei einer Meningitis, vermag Penicillin G erheblich leichter das Diffusionshindernis zu überwinden. Sehr ähnlich wie Penicillin G ist Penicillin V2 zu beurteilen. Seine antibakterielle Wirkung ist etwas geringer ausgeprägt, es ist jedoch säurestabil und kann daher per os zugeführt werden. Aufgrund der gleich schnellen Eliminationsgeschwindigkeit ist es verständlich, daß Penicillin V nach oraler Gabe nur

* 1 Million IE = Mega IE entsprechen 0,6 g Penicillin G 1 Benzylpenicillin verschiedener Firmen 2 Antibiocin, Arcasin, Durapenicillin, Infectocillin< Isocillin, Ispenoral, Jenacillin, Megacillin oral Penhexal, Penicillat, Pen-V-Basan, P-Mega-Tablinen VTablopen 3 Jenacillin 4 Clemizol-Penicillin 5 Pendysin, Tardocillin 6 Procain-Penicillin + Penicillin G in Bipensaar Hydracillin

geringere Serumspiegel-Werte erreicht als Penicillin G nach parenteraler Zufuhr (Einfluß der Invasionsgeschwindigkeit nach oraler Gabe). Dieses Penicillin eignet sich daher nur zur oralen Therapie unkomplizierter Infektionen mit empfindlichen Keimen. Depotpräparate von Penicillin G. Aufgrund der schnellen Ausscheidungsgeschwindigkeit des Penicillin bestand ein Bedürfnis nach Zubereitungen, aus denen der Wirkstoff verzögert freigesetzt wird, um einen ausreichenden Serumspiegel über längere Zeit zu gewährleisten. Folgende Präparate haben sich für diesen Zweck bewährt: Procain-Penicillin G3, ein schwer wasserlösliches Salz; Clemizol-Penicillin G4, ein schwer wasserlösliches Salz eines Antihistaminikum und Penicillin; Benzathin-Penicillin G5, ein schwer wasserlösliches Salz aus Dibenzylethylendiamin und 2 Penicillinen. Die Wirkdauer der Depotpräparate liegt zwischen 12 und 24 Stunden beim Procain-Salz, zwischen 24 und 48 Stunden beim Clemizol-Salz und - je nach Dosierung - zwischen 7 und 28 Tagen beim Benzathin-Penicillin. Für die reinen Depotpräparate gibt es kaum Indikationen, es sei jedoch auf die Bedeutung des Benzathin-Penicillin G für die Rezidivprophylaxe nach rheumatischem Fieber hingewiesen. Da für die Therapie schwerer Infektionen sowohl ein schneller Anstieg der Serumkonzentration wie auch die Erhaltung eines hohen Serumspiegels erwünscht ist, hat sich die Kombination eines Depotpräparates mit Penicillin G außerordentlich bewährt. Es liegt eine ganze Reihe derartiger Kombinationspräparate vor3. Diese Präparate werden intramuskulär appliziert, aufgrund des Gehaltes an Procain wird das Penicillin-Depot schmerzlos vertragen. Es muß allerdings darauf hingewiesen werden, daß Allergien gegen Procain (sog. para-Gruppen-Allergie) vorkommen. Nebenwirkungen der Penicilline. Obwohl die Organtoxizität der Penicilline außerordentlich niedrig ist, wird die Penicillin-Therapie durch allergische Reaktionen belastet. Als direkte Nebenwirkung der Penicilline können nach extrem hohen Dosen neurotoxische

504. Seite Symptome wie Krämpfe und sensible oder motorische Störungen auftreten. Diese toxische Symptomatik ist besonders nach intravenöser Gabe zu fürchten. Aufgrund der antibiotischen Wirksamkeit kann die natürliche Keimbesiedlung verändert werden, was zu Störungen der MagenDarm-Funktion Anlaß gibt. Werden bestimmte Keime, wie z.B. Spirochaeta pallida, zu schnell durch Penicilline abgetötet, besteht die Möglichkeit einer Herxheimer-Reaktion. Die weitaus häufigste Nebenwirkung ist die allergische Reaktion, sie tritt bei ca. 3% aller Patienten auf. Bei Kranken mit allergischer Diathese steigt die Penicillin-AllergieHäufigkeit auf höhere Werte an. Die allergischen Reaktionen umfassen alle möglichen Erscheinungsformen von leichten Hautirritationen bis zum anaphylaktischen Schock. Allergische Reaktionen auch bei Erstkontakt mit Penicillin sind nicht ausgeschlossen, weil eine Sensibilisierung durch Schimmelpilze bereits erfolgt sein kann. Es muß betont werden, daß die allergischen Reaktionen Dosis-unabhängig sind, also auch nach Zufuhr kleiner Mengen schwere Zwischenfälle auftreten können. Die Depotpräparate des Penicillin besitzen dasselbe Nebenwirkungsspektrum. Nur zusätzlich ist folgende fatale Reaktion berichtet, die bei akzidenteller Injektion in ein Blutgefäß auftritt: Die schwer wasserlöslichen Komplexe verursachten multiple Embolien, die eine Schocksymptomatik wie nach einer Fettembolie auslösen können (HoigneSyndrom). Anwendung von Penicillin G und V: Infektionen mit Streptokokken (wie Streptococcus pyogenes und viridans), Pneumokokken sowie nicht Penicillinase-bildenden Staphylokokken und mit gramnegativen Meningound Gonokokken; weiterhin bei AnaerobierInfektionen (außer Bacteroides fragilis); ferner bei Infektionen mit Bacillus anthracis (Milzbrand), Erysipelothrix rhusiopathiae (Erysipeloid), Clostridium perfringens (Gasbrand) und tetani (Tetanus), Treponema pallidum (Lues), Borrelia Vincenti (Plaut-Vincent-Angina), Treponema pertenue (Frambösie), Borrelia recurrentis

Bei Applikation hoher Dosen von Penicillin G oder V ist an die Belastung des Körpers durch die äquimolaren Mengen an Natrium- oder Kalium-Ionen zu denken. Beim Vorliegen einer Elektrolytstörung kann sich dieses zusätzlich nachteilig bemerkbar machen. Eine lokale Applikation von Penicillin auf Wunden, bei Hautinfektionen und an den Schleimhäuten des Mundes ist nicht zweckmäßig. Wenn Penicillin indiziert ist, so ist die Injektion (oder orale Zufuhr) wirksamer. Außerdem besteht bei jeder Anwendung auf Haut oder Schleimhäuten die erhöhte Gefahr der Sensibilisierung. Nicht zweckmäßig ist daher auch die Zufuhr als Aerosol, obgleich auf diesem Wege dieselben Blutspiegel-Werte erreicht werden wie nach intramuskulärer Injektion.

(Rückfallfieber) und Leptospiren; Infektionen mit Corynebacterium diphtheriae, der Krankheitsverlauf wird jedoch durch die bereits freigesetzten BakterienToxine bestimmt. Halbsynthetische Penicilline 1. Penicillin-VDerivate Während Penicillin V ein Phenoxymethylpenicillin ist, handelt es sich bei Pheneticillin um ein Phenoxyethyl- und beim Propicillin1 um ein Phenoxypropylpenicillin. Diese geringfügige chemische Veränderung verbessert die enterale Resorption der Substanzen und ihre Anreicherung in den Geweben. Dagegen wird die antibakterielle Wirkung des Pheneticillin auf die Hälfte, die des Propicillin auf ein Drittel im Vergleich zu Penicillin V reduziert. Die Penicillinase-Festigkeit nimmt durch die chemische Modifikation zwar etwas zu, dies besitzt aber klinisch keine Bedeutung. Das antibakterielle Wirkungsspektrum ist identisch mit dem des Penicillin V. 505. Seite 2. Isoxazolyl-Penicilline Bei dieser Gruppe von halbsynthetischen Penicillinen ist der Benzyl-Rest von Penicillin G durch einen 3Phenyl-5-methyl-isoxazolyl-Rest ersetzt (s. Formel). Diese chemische Modifikation hat folgende biologischen Konsequenzen: Die Verbindungen können nicht von der Penicillinase abgebaut werden (Penicillinase-fest) und sind säurestabil. Sie sind bei Penicillinase-bildenden Keimen den biosynthetischen Penicillinen weit überlegen, obwohl ihre antibakterielle Wirkung gegenüber nicht-Penicillinase-bildenden Keimen im Vergleich zu den ursprünglichen Penicillinen um das 25- bis 100fache abgeschwächt ist. Die IsoxazolylPenicilline sind starke Induktoren der bakteriellen beta-Lactamase-Bildung, so daß sehr schnelle Resistenzentwicklungen gegenüber den "normalen", Penicillinase-labilen Penicillinen zu beobachten sind. Diese Penicilline sollen daher nur gezielt bei strenger Indikationsstellung und in ausreichender Dosierung gegeben werden. Eine fixe Kombination2 mit

Oxacillin-Natriumsalz (3-Phenyl-5methyl-1,2-oxazol-4-penicillin), oral wirksam, Penicillinase-fest 1 Baycillin 2 Optocillin 3 Stapenor 4 Dichlor-Stapenor 5 Staphylex

anderen Penicillinen ist sinnlos, da durch die Penicillinase-induzierende Wirkung die nichtPenicillinase-festen Antibiotika schnell unwirksam werden. Der Prototyp der Isoxazolyl-Penicilline ist das Oxacillin3, es kann oral und parenteral verabreicht werden. Die Dosierung von Oxacillin liegt vergleichsweise höher als bei den biosynthetischen Penicillinen und beträgt 2,0-4,0 g. Die Substanz ist stark an Plasmaeiweiße gebunden. Oxacillin wird mit einer Halbwertzeit von 30 Minuten eliminiert, ein Teil wird unverändert renal, ein Teil nach Metabolisierung in der Leber biliär ausgeschieden. Beim Vorliegen einer schweren Niereninsuffizienz wird daher die Elimination nicht so stark verzögert wie bei den biosynthetischen Penicillinen. Eine Leberinsuffizienz oder die funktionelle Unreife der Leber bei Neugeborenen erfordert eine entsprechende Reduktion der Dosis. Leberfunktionsstörungen nach Behandlung mit Oxacillin sind beobachtet worden. Durch die Einführung von einem bzw. von zwei Chlor-Atomen in den Benzol-Ring des Oxacillin entstehen Verbindungen, die sich vom Oxacillin lediglich durch ihre physikochemischen Eigenschaften leicht unterscheiden, jedoch in ihrem Wirkungsspektrum und ihrer Wirkstärke unverändert bleiben: Cloxacillin und Dicloxacillin4. Dasselbe gilt für Flucloxacillin5, das ein Chlor- und ein Fluor-Atom im Benzol-Ring enthält. Das letztere wird noch zu einem höheren Anteil als Oxacillin in der Leber abgebaut. Die halogenierten Derivate sind stärker an Plasmaeiweiß gebunden als Oxacillin. Sie bieten gegenüber Oxacillin keine therapeutischen Vorteile, zumal die lokale Verträglichkeit vor allem von Dicloxacillin schlecht ist und Fälle von Cholestase beobachtet wurden. Anwendung. Infektionen mit Staphylokokken, die Penicillinase bilden und primär Penicillin-empfindlich waren. 3. aa-substitutierte Benzylpenicilline Eine Substitution in alpha-Stellung der Benzylpenicilline mit einer Carboxy-Gruppe führt zu Carbenicillin (alpha-Carboxypenicillin), die Einführung einer Amino-Gruppe in alpha-Position zu Ampicillin

506. Seite (alpha-Aminobenzylpenicillin). Diese chemischen Veränderungen erweitern das Wirkspektrum insbesondere auf gramnegative Keime, wobei jedoch ein Verlust an absoluter Wirksamkeit gegen Penicillin-G-empfindliche Keime in Kauf genommen werden muß. Carbenicillin ist weder Penicillinasefest noch oral wirksam. Es hat keine therapeutische Bedeutung mehr. Wird die alpha-ständige Carboxylgruppe mit Indanol verestert, entsteht Carindacillin, das oral angewendet werden kann. Nach der Resorption wird der Ester gespalten, es entstehen Carbenicillin und Indanol. Nur im Urin werden therapeutische ausreichende Konzentrationen erreicht, so kann es nur zur Behandlung von Harnwegsinfektionen mit Pseudomonas aeruginosa und Proteus-Arten angewandt werden. Ticarcillin, bei dem der Phenyl-Rest des Carbenicillin durch einen Thienyl-Rest ersetzt ist, hat die gleichen pharmakologischen und antimikrobiellen Charakteristika, es ist jedoch auf Gewichtsbasis bezogen doppelt so wirksam wie Carbenicillin, was von erheblichem Vorteil sein kann. Die Tagesdosen für Erwachsene liegen im Bereich von 15 bis 30 g. Es findet Verwendung bei Pseudomonas-Infektionen. Ticaracillin liegt auch in Kombination1 mit Clavulansäure vor. Ampicillin3 ist nicht betaLactamase-fest, aber säurestabil und daher oral applizierbar, jedoch wird es langsam und unsicher resorbiert (20-40%) und die Resorption durch gleichzeitige Mahlzeiten noch weiter reduziert. Die Eliminations-Halbwertzeit liegt zwischen 1 und 2 Stunden. Die intramuskuläre und die intravenöse Zufuhr führen zu erheblich höheren und sicherer wirksamen Serumspiegeln. Parenteral können 1,0-15 g und mehr pro die zugeführt werden. Wegen der unsicheren Resorption ist der parenteralen Zufuhr der Vorzug zu geben. Eine ausgeprägte Niereninsuffizienz erfordert die Adaption der Dosierung. Auch wenn keine Erregerbestimmung durchgeführt worden ist oder nicht durchgeführt werden konnte, kann Ampicillin bei akuten Infektionen als ein Penicillin mit erweitertem Spektrum eingesetzt werden, eventuell in

Carbenicillin alphaCarboxylbenzylpenicillin, nur parenteral wirksam, breites Spektrum, einschließlich Pseudomonas Temocillin2 ist das 6-Methoxy-Derivat des Ticarcillin. Sein besonderer Vorteil beruht auf einer ausgeprägten Stabilität gegenüber beta-Lactamasen gramnegativer Bakterien. Temocillin wird überwiegend renal ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertzeit liegt bei 4 Stunden. Die Tagesdosen betragen 24 g in 2 Einzelgaben als intravenöse Injektion oder Kurzinfusion. Temocillin ist gut wirksam gegen gramnegative Bakterien, allerdings unwirksam gegen grampositive Bakterien und Pseudomonas aeruginosa. Ampicillin alphaAminobenzylpenicillin, peroral wirksam, breites Spektrum

Kombination mit einem AminoglykosidAntibiotikum. - Die Nebenwirkungen des Ampicillin sind ähnlich selten wie bei Penicillin G, jedoch treten Ampicillin-typische Hautreaktionen in Form von Exanthemen bei etwa 3% aller behandelten Patienten auf, daneben kommen auch die typischen PenicillinAllergien vor. Eine Möglichkeit, die Resorbierbarkeit von Ampicillin zu vergrößern, ergibt sich aus einer Veresterung der Säuregruppe des Ampicillin mit dem komplizierten Alkohol Pivaloyl-oxymethanol, Pivampicillin4. Während der Passage durch die Darmwand wird zuerst die Pivelinsäure und darauf der Hydroxymethanol-Rest abgespalten. 15 Minuten nach Gabe von Pivampicillin ist im Serum vorwiegend Ampicillin nachweisbar. Beim Vergleich des Verlaufs der Serumspiegel nach oraler Gabe gleicher Mengen von Ampicillin und Pivampicillin steigt der Ampicillin-Spiegel nach Gabe von Pivampicillin schneller an, erreicht ein höheres und früheres Maximum und fällt schneller ab, weil nach Ampicillin-Gabe die langsame Resorp507. Seite tion den Abfall des Serumspiegels dämpft. Die Pivampicillin-Therapie ist also eine reine AmpicillinTherapie mit verbesserter oraler Wirksamkeit. Der Pivaloylrest ist jedoch biologisch nicht inert. Er bildet mit Carnitin einen Ester, der renal ausgeschieden wird. Auf diese Weise kann es zu einer Carnitin-Verarmung kommen. Dies ist beunruhigend, weil Carnitin eine wichtige Rolle bei der Fettsäureoxidation spielt. Ein anderer AmpicillinEster, das Bacampicillin5, scheint keine CarnitinVerarmung auszulösen. Wegen der nur mäßigen enteralen Resorbierbarkeit von Ampicillin sind Derivate mit der Absicht hergestellt worden, die orale Wirksamkeit zu verbessern. Durch Einführung einer Hydroxy-Gruppe in para-Stellung des PhenylRinges entstand das Amoxicillin6, welches bei gleicher oraler Dosierung einen deutlich höheren Serumspiegel erreicht als Ampicillin. Die antibakterielle Wirkung setzt daher schneller ein. Gastrointestinale Nebenwirkungen sind durch die vollständige Resorption vermindert. Hautreaktionen scheinen etwas häufiger aufzutreten als bei

Pivampicillin, die Pfeile markieren die Bruchstellen Hemmstoffe der Penicillinase Clavulansäure Sulbactam 1 Betabactyl 2 Temopen 3 Binotal ferner Amblosin, Ampicillat, DuraAmpicillinJenampin, Pen-Bristol 4 in Miraxid 5 Ambacamp, Penglobe 6 Amoxi-basan, Amoxibiocin, Amoxihexal, Amoxillat AmoxiWolff, Amoxy-Diolan, Clamoxyl, Cuxacillin Dura-Ax, Infectomox, Sigamopen 7 Augmentan 8 Unacid 9 Combactam 10 Unacid PD oral

Ampicillin. Sonst unterscheidet sich dieses Derivat in keiner Hinsicht von Ampicillin. Kombination mit einem ab-Lactamase-Hemmstoff Die Hemmstoffe der beta-Lactamase enthalten wie die Penicilline den beta-Lactam-Ring. Beim Kontakt mit dem bakteriellen Enzym wird der beta-Lactam-Ring der Hemmstoffe geöffnet und praktisch irreversibel an das Enzym gebunden, das damit inaktiviert ist. Bei der gleichzeitigen Gabe von Antibiotikum und Hemmstoff, wie es therapeutisch notwendig ist, konkurrieren die beiden beta-Lactam-Ring haltigen Komponenten zuerst um die Bindung an die betaLactamase. Da die Bindung des Hemmstoffes irreversibel ist, setzt sich die Hemmung mehr und mehr durch. Die Kombination7 von Clavulansäure, einem Hemmstoff der Penicillinase, mit Amoxicillin erweitert dessen Spektrum auf beta-Lactamaseproduzierende Keime wie Staphylococcus aureus, viele Enterobacteriaceae, Neisseria gonorrhoeae und resistente Formen von Haemophilus influenzae. Die Kombination hat sich bewährt bei Harn- und Atemwegsinfekten mit den entsprechenden Keimen, wenn Amoxicillin allein unwirksam war. Nebenwirkungen treten bei etwa 10% der Patienten in Form von Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Eine Kombination8 aus Ampicillin und einem weiteren beta-Lactamase-Hemmstoff Sulbactam9 liegt vor. Sulbactam wird (wie Ampicillin auch) aus dem Darm schlecht resorbiert. Diese Kombination eignet sich im Gegensatz zu Amoxicillin/Clavulansäure also nur für die intravenöse Gabe. Ein interessanter Ansatz, die beiden schlecht resorbierbaren Substanzen für die orale Gabe geeignet zu machen, ist in Sultamicillin10 verwirklicht: Antibiotikum und Hemmstoff sind esterartig über eine Methylengruppe miteinander verbunden (Verschwinden der hydrophilen Carboxylgruppen). Diese Verbindung wird gut resorbiert und noch in der Darmschleimhaut gespalten.

508. Seite Anwendung der Aminopenicilline. Infektionen der oberen Atemwege mit H. influenzae, Strep. pneumoniae, Strep. pyogenes, Harnwegsinfekte mit E. coli, Meningitis mit H. influenzae, Strep. pneumoniae, Neisseria meningitides, Gastroenteritis mit Salmonellen und Shigellen sowie Gonokokkenund Bordetella-pertussis-Infektionen. Acylaminopenicilline Die Einführung größerer Substituenten in die alpha-Position des Benzylpenicillin führt ebenfalls zu therapeutisch brauchbaren Antibiotika, nämlich Mezlocillin1, Azlocillin2, Piperacillin3 und Apalcillin4. Im Falle der beiden erstgenannten Wirkstoffe kann der Substituent als zyklisches Acylureid aufgefaßt werden (s. Formeln), daher auch die Bezeichnung Acylureidopenicilline. Die Substanzen sind weder Penicillinase-fest, noch säurestabil. Die damit notwendige parenterale Therapie erfordert Mengen von 6-20 g pro die infundiert oder in mehreren Einzelgaben intravenös injiziert. Die EliminationsHalbwertzeiten betragen nur 1 Stunde. Die Ausscheidung erfolgt fast ausschließlich über die Nieren, damit ist der aktuelle Serumspiegel von der Funktion der Nieren abhängig. Die absolute antibakterielle Wirksamkeit gegen Penicillinempfindliche Keime ist geringer als die der biosynthetischen Penicilline. Nur einige Spezialindikationen kommen für die Acylaminopenicilline in Betracht. Mezlocillin und Piperacillin wirken günstig bei Infektionen mit einigen gramnegativen Keimen, dazu gehören E. coli, Proteus mirabilis, vulgaris, morganii und rettgeri, Klebsiella, Serratia und Providentia. Apalcillin ist ähnlich wie Piperacillin zu beurteilen, es besitzt in der Seitenkette ein größeres Ringsystem. Für Azlocillin gibt es nur eine Indikation, nämlich eine Infektion mit Pseudomonas aeruginosa. Diese Substanzen sind keine "Routine-Penicilline", eine Keimbestimmung und Empfindlichkeitsüberprüfung ist Voraussetzung für ihre Anwendung. Anwendung der Acylaminopenicilline. Azlocillin ist gegenüber Pseudomonas aeruginosa sehr viel wirksamer als Ticarcillin oder Mezlocillin, bei E. coli und

Mezlocillin-Natriumsalz (ein Acylamino-penicillin) nur parenteral wirksam, breites Spektrum, Azlocillin fehlt die Methylsulfonyl-Gruppe Piperacillin 1 Baypen 2 Securopen 3 Pipril 4 Lumota 5 in Miraxid kombiniert mit Pivampicillin 6 Zienam, enthält Imipenem und Cilastatin 7 Azactam

Klebsiellen ist es allerdings Ticarcillin unterlegen. Entsprechend sollte Azlocillin nur verwendet werden bei Pseudomonas-aeruginosa-Infektionen, wenn andere Penicillin-Derivate unwirksam sind. Mezlocillin hat ein sehr breites Wirkspektrum, welches alle Ampicillin- und Carbenicillinempfindliche Keime umfaßt. Da sich zunehmend Resistenzen besonders coliformer Bakterien und Anaerobier ausgebildet haben, sollte Mezlocillin nur noch in Kombination mit Aminoglykosiden bei schweren Infektionen in der Klinik eingesetzt werden. Gegenüber Pseudomonas ist Piperacillin wirksamer als alle anderen Penicilline. Piperacillin ist wirksam bei komplizierten Harnwegsinfekten und bei Pneumonien, die durch gramnegative Erreger ausgelöst werden. Bei schwersten, durch eine Mischung grampositiver und gramnegativer Anaerobier und Aerobier bedingten Infektionen hat sich Piperacillin auch in der Kombination mit Cephalosporinen oder Aminoglykosiden bewährt. 509. Seite Amidinopenicillin Diese Penicilline sind nach der in der Mecillinam-Formel hervorgehobenen AmidinoGruppe benannt. Mecillinam unterscheidet sich bezüglich seines Wirkungsmechanismus von dem der anderen Penicilline, aber auch bei dieser Substanz wird die Zellwand geschädigt. Die Bakterien verlieren ihre vorgegebene Form und sterben ab. Der Schwerpunkt der antibakteriellen Wirkung liegt im gramnegativen Bereich, besonders gut sprechen Enterobakterien an. Pseudomonas aeroginosa, Enterokokken, Hämophilus und Penicillinasebildende Staphylokokken werden nicht beinflußt. Mecillinam wird enteral schlecht resorbiert, sein Pivaloyl-oxymethanol-Ester wird hingegen gut aufgenommen. Somit wird mit Pivmecillinam5 ein Prinzip genutzt, wie es schon vom Pivampicillin bekannt ist (S. 506). Mecillinam scheint besonders geeignet bei Harnwegsinfektionen zu sein, in der Kombination mit Ampicillin werden auch Enterokokken getroffen. An Nebenwirkungen werden vor allem intestinale Störungen berichtet.

Mecillinam Imipenem Aztreonam

1.4 Substanzen mit Penicillin-artigem Wirkspektrum Atypische beta-Lactame In dieser Gruppe sind einige Antibiotika zusammengefaßt, die verwendet werden können, wenn eine Penicillin-Resistenz der Keime vorliegt oder eine Penicillin-Allergie vorhanden ist. Diese Antibiotika gehören in verschiedene chemische Gruppen. Imipenem Das Grundgerüst von Imipenem ist dem der Penicilline ähnlich, jedoch ist das SchwefelAtom im Thiazol-Ring ersetzt durch ein KohlenstoffAtom. Imipenem gehört aber auch zu den betaLactam-Antibiotika (s. Formel) und wirkt wie diese bakterizid; es ist Penicillinase-fest und besitzt ein außerordentlich breites Spektrum. Enteral wird Imipenem nicht resorbiert, seine Zufuhr erfolgt intravenös (0,5-1,0 g bis zu 4 mal täglich). In den Harnkanälchen wird Imipenem durch eine im Bürstensaum lokalisierte Dehydropeptidase schnell gespalten und damit inaktiviert. Dieser enzymatische Abbau kann durch einen Hemmstoff der Dehydropeptidase, nämlich Cilastatin, verhindert werden6, damit steigt die Wirksamkeit von Imipenem bei Harnwegsinfektionen. Eine Kreuzallergie mit den üblichen Penicillinen ist selten. Aztreonam7 Dieses Antibiotikum enthält nur noch den beta-Lactam-Ring, der in den Penicillinen und Cephalosporinen Teil des Molekül-Kernes ist. Aztreonam ist wirksam gegen gramnegative Keime, stabil gegenüber der beta-Lactamase und muß parenteral zugeführt werden. Es ist unwirksam gegen grampositive Keime.

510. Seite Erythromycin und verwandte Makrolide Die Substanz (gewonnen aus Streptomyces erythreus) besteht aus einem mehrgliedrigen Lacton-Ring, an den zwei Desoxyzucker gebunden sind (s. Formel). Das Grundgerüst, dessen Außenseite hydrophobe Gruppen enthält und dessen Innenseite eine hydrophile Pore bildet, wird als Makrolid bezeichnet. Für die antibiotische Wirkung, die auf einer Hemmung der Proteinsynthese beruht (S. 492), sind die Desoxyzucker verantwortlich. Da sich im sauren Milieu ein Enolether zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 9 ausbildet, der nicht mehr antibakteriell wirksam ist, kann durch Einführung von Substituenten an Position 6 oder 9 eine größere Stabilität dieses Makrolids erreicht werden. Ein 6-OMethylerythromycin wird als Clarithromycin1 bezeichnet, ein weiteres Derivat ist Roxithromycin2 (substituierte Oximgruppe in Position 9). Verglichen mit Erythromycin haben diese beiden Verbindungen eine bessere Bioverfügbarkeit und eine langsamere Eliminations-Geschwindigkeit. Die pharmakokinetischen Eigenschaften sind also günstiger, das Wirkungsspektrum ist aber nicht erweitert. Erythromycin wirkt auf wachsende Keime bakteriostatisch. Eine Resistenzentwicklung erfolgt im allgemeinen rasch. Die Verträglichkeit ist vergleichsweise gut. An Nebenwirkungen treten auf: gastrointestinale Störungen, Übelkeit, Durchfälle. Erythromycin als freie Base ist säureempfindlich. Für die orale Zufuhr liegt die Base in magensaftresistenten Darreichungsformen vor3. Auch durch Ester-(Ethylbernsteinsäure-Ester, "Ethylsuccinat") oder Salzbildung (Stearat) ist ein Schutz vor der Inaktivierung im Magensaft möglich. Die Erythromycinpräparate sind belastet durch die Möglichkeit des Auftretens einer cholestatischen Hepatose oder einer Leberschädigung, vor allem nach längerdauernder Therapie. Nach hoher Dosierung kann ein reversibler Hörverlust auftreten. Nur wenn eine orale Zufuhr nicht möglich ist oder ein akut lebensbedrohlicher Zustand vorliegt, kann Erythromycin4 auch intravenös verabfolgt werden.

Erythromycin Orte der Ester(E)- und Salz(S)-Bildung Josamycin5 ist wie Erythromycin ein MakrolidAntibiotikum. Der Wirkungsmechanismus gleicht dem von Chloramphenicol. Das von Josamycin erfaßte Erregerspektrum ähnelt dem von Erythromycin. Vorteilhaft ist die Wirksamkeit auf Erythromycin-resistente Staphylokokken. Nebenwirkungen treten bei etwa 6% der Behandelten in Form von Magen-Darm-Störungen wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, epigastrische Beschwerden, Durchfall sowie Entzündungen der Mundschleimhaut und pelzige Zunge auf. Selten kommt es zu allergischen Erscheinungen. Josamycin eignet sich als Alternative zu Erythromycin bei resistenten Erregern oder Überempfindlichkeit gegen dieses Antibiotikum. Die Dosierung von Josamycin beträgt 1-2 g pro Tag. Zwei weitere Makrolid-Antibiotika sind Oleandomycin und Spiramycin6, die ein ähnliches Wirkungsspektrum wie Erythromycin besitzen, aber schwächer wirksam sind. Ihre Anwendung ist überholt. 1 Cyllind, Klacid 2 Rulid 3 z.B. Pharyngocin 4 Erythrocin i.v. 5 Wilprafen 6 Rovamycine, Selectomycin 7 Albiotic 8 Sobelin 9 Fucidine 10 Fosfocin 11 Eismycin-Salbe

Erythromycin wird mit einer Halbwertzeit von 1,52,5 Stunden vorwiegend biliär eliminiert; ein Dosierungsintervall von 6 Stunden ist im allgemeinen ausreichend. Die Einzeldosen liegen bei 250 mg für den Erwachsenen, die minimale Tagesdosis von 1,0 g kann im Bedarfsfall auf 3,0 g erhöht werden. Dagegen werden vom Clarithromyxin nur 2mal täglich 0,25-0, 5 g und vom Roxithromycin 2mal täglich 0,15 g benötigt. Anwendung von Erythromycinen. Infektionen mit grampositiven Keimen wie Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken, wenn Penicilline nicht wirksam oder unverträglich sind, sowie Infektionen mit Legionellen und Mycoplasma pneumoniae. Bei Keuchhusten im Kindesalter als Alternative zu Ampicillin. 511. Seite Lincomycin, Clindamycin Lincomycin7 und sein Chlor-Analogon Clindamycin8 weisen eine chemische Struktur auf, die sonst bei Antibiotika nicht vorkommt (s. Formel). Lincomycin wird ebenfalls aus einer Streptomyces-Art gewonnen, Clindamycin ist ein halbsynthetisches Derivat. Trotz des andersartigen chemischen Aufbaus wirken diese beiden Antibiotika in gleicher Weise wie Erythromycin auf die bakterielle Protein-Synthese ein, besitzen das gleiche Wirkspektrum und sind unter Umständen unwirksam bei Erythromycinresistenten Keimen. Nach oraler Gabe ist die Resorption von Lincomycin unsicher, während Clindamycin enteral gut resorbiert wird. Neben der oralen Zufuhr ist für beide Substanzen eine parenterale Applikation möglich. Die EliminationsHalbwertzeit von Lincomycin beträgt etwa 5 Stunden (sie ist aber stark abhängig von der Nierenfunktion) und die von Clindamycin etwa 2, 5 Stunden. Die Plasmaalbumin-Bindung ist etwa 25% bei Lincomycin und etwa 80% bei Clindamycin. Die Tagesdosen von Lincomycin liegen bei 1,2 bis 1,8 g aufgeteilt auf 2-4 Einzelgaben, diejenigen von Clindamycin bei 0,6-1,2 g in 3-4 Einzelgaben. Das weniger hydrophile Clindamycin besitzt die bessere Gewebegängigkeit, es wirkt besonders günstig bei Osteomyelitiden, wenn als Erreger Staphylokokken

Clindamycin Lincomycin enthält statt des Chlor-Atoms (Pfeil) eine HydroxyGruppe Fusidinsäure Fosfomycin, NaSalz Mupirocin11 ist eine von Pseudomonas fluorescens gebildete Säure (Pseudomoninsäure A), die antibakteriell vorwiegend gegen Staphylokokken und Streptokokken wirkt. Mupirocin hemmt die Proteinsynthese, indem es die Bindung von Isoleucin an t-RNS und somit die Verwertbarkeit der Aminosäure für die ribosomale Proteinsynthese verhindert. Wegen eines raschen Abbaus (Esterspaltung) ist Mupirocin nicht für die systemische Anwendung geeignet, sondern wird nur lokal zur Behandlung von Hautinfektionen mit den genannten Keimen verwendet. Die lokale Verträglichkeit ist offenbar gut.

nachgewiesen sind. Auch gegen Anaerobier ist es wirksam. Die Nebenwirkungen von Lincomycin und Clindamycin entsprechen denen von Erythromycin, jedoch scheint die Möglichkeit, eine pseudomembranöse Colitis auszulösen, größer zu sein. Clindamycin ist aufgrund seiner besseren Resorptionsfähigkeit und seiner stärkeren Wirksamkeit dem Lincomycin vorzuziehen. Fusidinsäure9 Dieses Antibiotikum, gewonnen aus Fusidium coccineum, enthält ein Steroidgerüst und unterscheidet sich damit von allen anderen Antibiotika. Es hemmt die Proteinsynthese und wirkt bakteriostatisch vor allem gegen Staphylokokken; gramnegative Erreger sind völlig resistent. Fusidinsäure kann zur systemischen Therapie von Staphylokokken-Infektionen benutzt werden, wenn Penicilline und die obengenannten AlternativSubstanzen nicht wirksam sind, z.B. bei chronischer Staphylokokken-bedingter Osteomyelitis. Fosfomycin10 Dieses von Streptomyces-Arten produzierte Antibiotikum ist chemisch sehr einfach aufgebaut (s. Strukturformel). Es soll mit dem Einbau von Phosphoenolpyruvat in die NAcetylmuraminsäure interferieren, die zum Aufbau der Bakterienwand notwendig ist (vgl. den Wirkungsmechanismus von Penicillin). Das Wirkspektrum von Fosfomycin ist ähnlich dem von Ampicillin. Die zur Therapie benötigten Tagesdosen werden mit 10,0 bis maximal 20 g zur intravenösen Infusion angegeben. Nebenwirkungen sind selten. Es gibt Darreichungsformen für die lokale, orale und intravenöse Anwendung. Da der Natrium-Gehalt von Fosfomycin besonders hoch ist (14,5 mmol/g), kann die Substanz insbesondere

512. Seite bei Intensivpatienten und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Hypernatriämien auslösen. Es handelt sich um ein "ReserveAntibiotikum". 1.5 Cephalosporine Cephalosporine sind auch beta-Lactam-Antibiotika und besitzen den gleichen Wirkungsmechanismus wie die Penicilline. Verglichen mit Penicillin G ist ihr Wirkspektrum recht breit. Für die Charakterisierung der Cephalosporine sind folgende Eigenschaften wichtig: Cephalosporinase-Empfindlichkeit, Resorbierbarkeit nach oraler Zufuhr, Wirkung gegen spezielle Erreger. 1.5 Cephalosporine Cephalosporine sind auch beta-Lactam-Antibiotika und besitzen den gleichen Wirkungsmechanismus wie die Penicilline. Verglichen mit Penicillin G ist ihr Wirkspektrum recht breit. Für die Charakterisierung der Cephalosporine sind folgende Eigenschaften wichtig: Cephalosporinase-Empfindlichkeit, Resorbierbarkeit nach oraler Zufuhr, Wirkung gegen spezielle Erreger. antibiotischer Wirksamkeit gewonnen werden, die wie die Penicillinezu den ab-Lactam-Antibiotika zu zählen sind, die aber anstelle des Schwefel-haltigen fünfgliedrigen Ringes einen sechsgliedrigen Ring aufweisen. Der eigentliche Wirkungsmechanismus der Cephalosporine gleicht dem der Penicilline. Es handelt sich um eine Beeinträchtigung von Transpeptidase-Aktivitäten beim Aufbau der Bakterien-Wand. In ausreichenden Konzentrationen wirken diese Antibiotika daher bakterizid. Das Grundgerüst ist die 7-Aminocephalosporansäure, die als Ausgangssubstanz für halbsynthetische Cephalosporine dient. Penicilline und Cephalosporine besitzen den beta-Lactam-Ring, der von bakteriellen Enzymen, beta-Lactamasen, gespalten werden kann. Von diesem Enzym gibt es eine Vielzahl von Isoenzymen, von denen zwei in diesem Zusammenhang von Bedeutung sind: die Penicillinase (vorwiegend bei

Cefoperazon Aufgrund ihrer Eigenschaften können die Cephalosporine etwa folgendermaßen charakterisiert werden: 1. Im grampositiven Bereich besitzen sie ein Wirkspektrum, das dem der Penicillinase-festen Penicilline (wie Oxacillin) entspricht, die benötigten Konzentrationen liegen aber wesentlich höher. 2. Im gramnegativen Bereich sind sie dem Ampillicin vergleichbar, bestimmte Cephalosporine erfassen zusätzliche Keime. Je mehr das Spektrum erweitert wird, um so schwächer wird die Wirksamkeit gegenüber grampositiven Keimen. Dies ist eine Entwicklung, wie sie von den Penicillinen her schon bekannt ist. 1 Cepovenin

Staphylokokken) und die Cephalosporinase (vorwiegend bei gramnegativen Keimen). Dies erklärt, warum Cephalosporine bei Penicillinasebildenden grampositiven Keimen durchaus wirksam sein können, wenn Penicilline ihre Wirksamkeit verloren haben. Es muß aber bedacht werden, daß Cephalosporine Induktoren der Penicillinase darstellen. Hierauf beruht die Resistenzbildung grampositiver Keime gegenüber Penicillinen bei Behandlung mit Cephalosporinen. Gramnegative Keime können eine Cephalosporinase bilden, die zum Wirkungsverlust der Cephalosporine führt. Durch geeignete chemische Modifikation ist es aber gelungen, Cephalosporinase-feste Substanzen zu gewinnen. In dem Bestreben, Cephalosporine zu entwickeln, die entweder ein erweitertes Spektrum besitzen oder gegen bestimmte Problemkeime gerichtet sind, ist eine große Zahl von Cephalosporinen hergestellt worden. Bei der Heterogenität der Substanzen und ihrer Wirkungen ist es schwierig, ein durchgehendes und einleuchtendes Einteilungsprinzip zu finden. Eine Einteilung, die nur auf der chronologischen Reihenfolge, mit der die Präparate in den Handel gekommen sind, beruht, ist nicht befriedigend. Aus praktischen Erwägungen heraus erscheint es uns sinnvoll, die Cephalosporine erst einmal in zwei Gruppen zu unterteilen: oral applizierbare und nur parenteral 513. Seite verwendbare Cephalosporine. Zwar sind alle Cephalosporine recht säurestabil, aber nur wenige werden genügend enteral resorbiert. Der praktische Arzt wird vorwiegend die oral applizierbaren Verbindungen einsetzen (Tab. 37). Diese Cephalosporine besitzen recht ähnliche Eigenschaften, sie sind empfindlich gegen die Cephalosporinase und weisen ein vergleichbar breites Wirkungsspektrum wie Ampicillin auf. Eine Ausnahme hinsichtlich der CephalosporinaseEmpfindlichkeit ist Cefuroxim-axetil, das durch die Veresterung mit Acetoxyethanol relativ gut resorbierbar gemacht ist (Resorptionsquote ca. 50%); das nach der Resorption frei werdende Cefuroxim ist

Cefalexin, vgl. Formel Ampicillin Cefuroxim-axetil

Cephalosporinase-resistent. Je nach Eliminationsgeschwindigkeit der verschiedenen Cephalosporine, schwankt die Häufigkeit der Zufuhr zwischen 2 und 4 Dosen pro die. Die parenteral zu applizierenden Cephalosporine werden vorwiegend in der Klinik zum Einsatz kommen. Eine gemeinsame Eigenschaft dieser Verbindungen ist ihre mehr oder minder große Resistenz gegenüber einem Abbau durch beta-Lactamase, eine Ausnahme macht nur das bereits 1962 eingeführte Cefalotin, das daher heute nur selten Verwendung findet. Allen gemeinsam ist auch ein antibakterielles Spektrum, das mindestens dasjenige der oral wirksamen Cephalosporine umfaßt, meistens jedoch breiter ist. Damit können manche Problemkeime erreicht werden, allerdings wird dieser Vorteil erkauft durch einen Wirkungsverlust gegenüber grampositiven Erregern. In der Tab. 38 ist versucht, die parenteral anzuwendenden Cephalosporine nach funktionellen, nicht nach chemischen Gesichtspunk-

514. Seite ten zu gruppieren. Gegenüber der "CefazolinGruppe" besitzen die Verbindungen der "Cefuroxim-Gruppe" eine höhere CephalorinaseStabilität und sind wirksamer gegenüber gramnegativen Stäbchen. Die Mitglieder der "Cefoxitin-Gruppe" sind besonders beta-Lactamasestabil, zeigen ein erweitertes Wirkungsspektrum im Vergleich zur "Cefazolin-Gruppe", aber sind nicht wirksam gegen Pseudomonas, außer Latamoxef. Die Substanzen der "Cefotaxim-Gruppe" zeichnen sich durch ein noch größeres Wirkungsspektrum und eine stärkere antibakterielle Wirksamkeit aus. Ihr AntiPseudomonas-Effekt ist unterschiedlich ausgeprägt, aber besonders stark vorhanden bei Ceftazidin. Die Mitglieder der "Cefotaxim-Gruppe" sind unterschiedlich resistent gegenüber der Cephalosporinase. Als extremes Beispiel für die antibakterielle Spezialisierung sei Cefsulodin genannt, welches gegen Pseudomonas- und Staphylolokken-Infektionen wirksam ist, aber gegen die übliche Cephalosporin-empfindlichen Keime so wenig effektiv ist, daß es als SchmalspektrumCephalosporin bezeichnet wird. Es scheint nicht zweckmäßig zu sein, für jedes Cephalosporin eine Aufzählung der primär empfindlichen Keime zu geben, weil die Resistenzlage örtlich sehr verschieden ist, sich laufend verändert und der Einsatz der Substanzen in der Klinik entsprechend den Empfehlungen des Mikrobiologen erfolgen sollte. Nebenwirkungen. Für alle Cephalosporine gilt, daß sie allergische Reaktionen auslösen können, die sich primär vorwiegend an der Haut abspielen (in 1-4% der Fälle). Gelegentlich werden reversible Leuko- und Thrombozytopenien beobachtet. Selten tritt ein anaphylaktischer Schock auf. Kreuzallergien mit Penicillinen finden sich in 5 bis 10% der Fälle. Die lokale Verträglichkeit der Cephalosporine ist nicht gut. Dies macht sich bei oraler Gabe in Form gastrointestinaler Störungen und nach intramuskulärer Injektion durch Schmerzen und Gewebsschädigung bemerkbar. Bei intravenöser Zufuhr können Thrombophlebitiden auftreten. Bei hoher Dosierung werden Nierenschädigungen

Die benötigten Tagesdosen der Cephalosporine liegen im GrammBereich. Dies entspricht der "MegaDosierung" von Penicillinen, so daß bei beiden Antibiotika-Gruppen etwa gleiche Konzentrationen im Gewebe erreicht werden. Da aber bei grampositiven Keimen die Empfindlichkeit gegenüber Penicillinen 5- bis 10fach höher ist als gegenüber Cephalosporinen, ergibt sich bei diesen Keimen eine größere "bakterizide" Sicherheit bei einer Therapie mit Penicillinen.

beobachtet (Tubulusnekrosen), die besonders nach Gabe von Cefaloridin und Cefalotin auftreten. Die kombinierte Zufuhr von Cephalosporinen mit Aminoglykosid-Antibiotika oder mit stark wirksamen Saluretika sollte wegen einer erhöhten Nephrotoxizität vermieden werden. Bei Patienten mit vorgeschädigter Niere ist Vorsicht bei der Anwendung von Cephalosporinen geboten. Außerdem muß die Dosierung der meisten Cephalosporine reduziert werden, da die Eliminationsgeschwindigkeit vermindert ist (Kumulationsgefahr). Es sei darauf hingewiesen, daß durch Pharmaka mit Säurecharakter wie Probenecid die renale Sekretion mancher Cephalosporine reduziert wird und damit ein erhöhter Blutspiegel resultiert. Cephalosporine interferieren übrigens mit zwei laborchemischen Bestimmungen: Sie ergeben einen falsch positiven Coombs-Test und eine Fehlbestimmung der Glucose im Urin (bei der Benedict-Probe). Hervorgehoben werden soll, daß Cephalosporine mit einer bestimmten chemischen Gruppe durch Auslösung von charakteristischen Nebenwirkungen auffallen. Es handelt sich um den Methyl-thiotetrazol-Substituenten, der in den Molekülen von Cefmenoxim, Cefoperazon (s. Formel S. 512), Cefamandol, Latamoxef und Cefo515. Seite tetan enthalten ist. Bei der Therapie mit diesen Substanzen kann sich eine erhöhte Blutungsneigung entwickeln, die durch prophylaktische Gabe von Vitamin K vermeidbar ist. Außerdem besteht eine Alkoholunverträglichkeit, welche durch eine Hemmung der Aldehyddehydrogenase ausgelöst wird (Disulfiram-Effekt). Die Pharmakokinetik der meisten Cephalosporine ist durch eine schnelle Eliminationsgeschwindigkeit ausgezeichnet. Je nach Struktur werden die einzelnen Substanzen vorwiegend renal oder biliär ausgeschieden. Ein metabolischer Abbau der Cephalosporine findet durch Warmblüterorgane nicht statt. Lediglich bei denjenigen Verbindungen, die eine leicht spaltbare Estergruppe besitzen, wird die Esterbindung gespalten. Beispiele sind Cefotaxim und der "Resorptionsester" Cefuroxim-axetil. Anwendung 1.

Tetracyclin

Cephalosporinase-empfindliche Cephalosporine Bei Versagen von Penicillinase-resistenten Penicillinen im grampositiven Bereich und von "Breitspektrum-Penicillinen" (Ampicillin) im gramnegativen Bereich, ferner bei bestehender Penicillin-Allergie nach Testung. 2. Cephalosporinase-feste Cephalosporine Im gramnegativen Bereich, wenn Keime Ampicillinresistent, aber nach Antibiogramm Cephalosporinempfindlich sind. Hieraus ergeben sich für die neueren Cephalosporine einige Sonderindikationen, wie Infektionen mit Klebsiellen, Providentia, Serratia, Citrobacter, Anaerobier. Cephalosporine sind keine Routine-Antibiotika, sondern bei Versagen von Penicillinen und nach Empfindlichkeitstestung indiziert. 1.6 Tetracycline Tetracycline haben ein breites antibakterielles Wirkspektrum, sind für die orale Zufuhr geeignet und im allgemeinen gut verträglich. Nebenwirkungen: Schleimhautreizung, "Infektionswandel", Photosensibilisierung, Einlagerung in wachsende Knochen und Zähne (hohe Affinität zu Calcium). Der Wirkungsmechanismus besteht in einer Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese. Eine Standardsubstanz dieser Gruppe ist Doxycyclin. Infolge einer breiten Anwendung sind resistente Bakterienstämme nicht selten. 1.6 Tetracycline Tetracycline haben ein breites antibakterielles Wirkspektrum, sind für die orale Zufuhr geeignet und im allgemeinen gut verträglich. Nebenwirkungen: Schleimhautreizung, "Infektionswandel", Photosensibilisierung, Einlagerung in wachsende Knochen und Zähne (hohe Affinität zu Calcium). Der Wirkungsmechanismus besteht in einer Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese. Eine Standardsubstanz dieser Gruppe ist Doxycyclin. Infolge einer breiten Anwendung sind resistente Bakterienstämme nicht selten. Aus StreptomycesArten werden untereinander chemisch nahe verwandte Antibiotika gewonnen, deren Wirkungen im wesentlichen übereinstimmen: Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin,

Doxycyclin (Desoxy-hydroxytetracyclin), Demethylchlortetracyclin (Demeclocyclin), Minocyclin und Rolitetracyclin (Tab. 39). Diese Substanzen sind per os wirksam. Sie sind wenig toxisch. Ein weiterer Vorteil der Tetracycline besteht darin, daß sich während der

516. Seite Therapie eines empfindlichen Keimes kaum eine Resistenz entwickelt. Ihre bakteriostatische Wirksamkeit erstreckt sich auf alle Erreger, die durch Penicillin gehemmt werden; darüber hinaus aber auch auf viele gramnegative Keime. Außerdem sind Tetracycline noch wirksam bei Infektionen mit Mykoplasmen, Chlamydien und Rickettsien. Sogar bei Amöben-Infektionen und zur Malaria-Prophylaxe können sie nützlich sein. Seit Einführung der ersten Tetracycline sind mehr und mehr Keime gegen diese Antibiotika-Gruppe resistent geworden, so z.B. Staphylokokken, Enterokokken und E. coli zu ca. 50%; bei Pseudomonas aeruginosa, Klebsiellen und Aerobacter sind die Verhältnisse noch ungünstiger. Bei Vorliegen eines Antibiogramms, das eine Empfindlichkeit der betreffenden Erreger gegenüber Tetracyclinen nachweist, weitet sich das Anwendungsgebiet aufgrund der guten Verträglichkeit dieser Antibiotika erheblich aus. So ist z.B. bei Entzündungen der ableitenden Gallenwege an die Tetracycline zu denken, da sie in wirksamer Form biliär ausgeschieden werden. Im ambulanten Bereich finden die Tetracycline wegen ihres breiten Spektrums und ihrer guten Verträglichkeit vielfach Verwendung. Der Wirkungsmechanismus der Tetracycline besteht in einer Beeinträchtigung der Protein-Synthese, indem in den Keimen die Bindung der Transfer-RNS an den Messenger-RNS-Ribosomen-Komplex verhindert wird. Die Tetracycline wirken bakteriostatisch. Eine bestehende Resistenz gilt für alle Tetracycline (komplette Parallelresistenz). Die Tetracycline bilden leicht Komplexe mit zweiwertigen Ktionen, diese Komplexe sind antibiotisch unwirksam. Aufgrund dieser komplexierenden Eigenschaften reichern sich Tetracycline in Calcium-reichen Geweben wie den Knochen an; die Komplexbildung mit Calcium- oder Eisen-Ionen im Magen-Darm-Kanal reduziert die Resorption. Pharmakokinetik. Die Tetracycline unterscheiden sich in ihrer enteralen Resorbierbarkeit, ihrer Plasmaeiweiß-Bindung, der Eliminationsgeschwindigkeit, dem Ausscheidungsweg und ihrer Neigung zur

1 Aureomycin 2 Aknin, Duratetracyclin, Macocyn, Oxy-Selz 3 Achromycin, Hostacyclin, Quimocyclin, Steclin Supramycin, Tefilin, Tetrabakat, Tetracitro, 4 Reverin 5 Vibramycin ferner Azudoxat, Clinofug, Doxybasan Doxybiocin, Doxy-Diolan, Doxyhexal, Doxy, Godadox, Jenacyclin, Mespafin, Nymix-Cyclin, Sigadoxin, Supracyclin 6 Akne-Puren, Aknereduct, Aknosan, Durakne, Klinomycin, Lederderm, Minakne, Skid 7 Vibravenös

Komplexbildung. Während Rolitetracyclin ausschließlich für die 517. Seite intravenöse Zufuhr entwickelt wurde, sind jetzt auch von mehreren anderen Tetracyclinen Zubereitungen für die parenterale Applikation erhältlich. - Bei Nieren-insuffizienten Patienten wird die Elimination der Tetracycline verzögert, dies um so mehr, je stärker der renale Ausscheidungsweg im Vordergrund steht. Doxycyclin und Minocyclin sind hydrophobere Moleküle als die ursprünglichen Tetracycline. Daraus ergibt sich ihre bessere enterale Resorption, die höhere Eiweißbindung, die bessere Diffusion in die Gewebe und die längere Wirkungsdauer. Nebenwirkungen. Tetracycline reizen die Schleimhäute des Magen-Darm-Kanals. Außerdem hemmen sie die Wirkung die Enzyme des Darmes und des Pankreas. Hinzu kommt die Beeinträchtigung der Darmflora durch die bakteriostatische Wirkung der Substanzen. Verschiedene gastrointestinale Störungen können die Folge sein. Da auch in Mund und Vagina die normale Flora beeinträchtigt wird, können sich dort ebenso wie im Darm pathogene Bakterien, Pilze und Hefen ansiedeln, die sonst durch die autochthonen Bakterien gehemmt werden ("Infektionswandel"). Dadurch treten gelegentlich seltene Infektionen auf, die bei schlechtem Allgemeinzustand als septische Erkrankungen zum Tode führen können. Nach Tetracyclinen kommen Photosensibilisierungen der Haut (Pigmentierung) und Schädigung der Nägel (Onycholysen) vor, am meisten anscheinend durch Demeclocyclin. Die Patienten sind vor Sonneneinwirkung zu schützen. Eine leberschädigende Wirkung (bis zur fettigen Degeneration und Nekrose) wurde beim Menschen vorwiegend nach intravenösen Injektionen hoher Dosen beobachtet. Allergische Reaktionen kommen vor, sind aber sehr selten. Tetracycline werden im Skelett, vor allem dem fetalen und wachsenden Skelett, abgelagert und führen dort zu Wachstumsstörungen, wahrscheinlich durch Chelatbildung mit Calcium. Ebenfalls werden die wachsenden Zähne geschädigt und durch

Die Verbindungen passieren die Placenta. Im Liquor cerebrospinalis liegen geringere Konzentrationen vor als im Plasma. Bei längerer Zufuhr werden im Liquor ausreichende Konzentrationen erreicht. Die Substanzen werden in Galle, Stuhl und Harn in bakteriostatisch wirksamen Konzentrationen ausgeschieden. Bei zu langer Verweildauer von TetracyclinKapseln (bzw. Tabletten) im Ösophagus können SchleimhautUlzerationen auftreten. Die gewebsreizende Wirkung von Tetracyclinen kann therapeutisch genutzt werden: nach Injektion in den Pleuraspalt entwickelt sich eine Verklebung der Pleurablätter, Pleurodese. So kann einem Pneumothorax vorgebeugt werden.

Einlagerung der Tetracycline gelb bis braun verfärbt. Diese Antibiotika sollen daher nach dem 3. Schwangerschaftsmonat und im Kleinkindesalter (bis zum 8. Lebensjahr) nur aus vitaler Indikation gegeben werden. Wahl des Präparates. Aufgrund der günstigeren pharmakokinetischen Eigenschaften bei gleichwertiger antibiotischer Wirksamkeit sollte im allgemeinen Doxycyclin der Vorzug gegeben werden. Dies gilt vor allem für alte und für nierengeschädigte Patienten. Minocyclin ist zwar dem Doxycyclin gleichwertig, es besitzt aber zusätzliche Nebenwirkungen, die sich als Störungen des vestibulären Apparates äußern (Schwindel, Ataxie, Erbrechen). Kombinationspräparate von Tetracyclinen mit Mucolytica, mit Codein oder mit Enzympräparaten sind sinnlos und sollen nicht verordnet werden. Für die Therapie hochakuter Infektionserkrankungen stehen intravenös applizierbare Präparate zur Verfügung von Rolitetracyclin4 und Doxycylin7. Es sei aber darauf hingewiesen, daß die Häufigkeit von Leberschädigungen bei parenteraler Zufuhr höher ist als nach oraler Gabe, dagegen gastrointestinale Störungen seltener auftreten.

518. Seite Anwendung. Tetracycline sind Mittel der ersten Wahl bei bakteriellen Mischinfektionen sowie bei Infektionen mit Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae (akute Schübe einer Bronchitis, Mykoplasmen-Pneumonien), Chlamydien (Einschlußkörper-Konjunktivitis und Trachom), Lymphogranuloma inguinale, Ornithosen, unspezfischer Urethritis, Brucellosen (wie BangErkankung) und Rickettsiosen (Fleckfieber-Arten) sowie Yersinien (Yersinia-Arthritis) und Borreliosen. 1.7 Chloramphenicol, Thiamphenicol Chloramphenicole haben ein breites Wirkspektrum (Hemmung der Proteinsynthese), verteilen sich gut im Organismus einschließlich des Liquorraumes, sind jedoch durch die Möglichkeit einer Knochenmarkschädigung belastet. 1.7 Chloramphenicol, Thiamphenicol Chloramphenicole haben ein breites Wirkspektrum (Hemmung der Proteinsynthese), verteilen sich gut im Organismus einschließlich des Liquorraumes, sind jedoch durch die Möglichkeit einer Knochenmarkschädigung belastet. Chloramphenicol1 wurde ursprünglich aus Streptomyces venezuelae gewonnen. Chloramphenicol und Thiamphenicol werden jetzt synthetisch hergestellt. Sie hemmen die Protein-Synthese, weil die Übertragung aktivierter Aminosäuren unterdrückt wird Hemmung der Peptidyltransferase), und besitzen mit geringen Ausnahmen dasselbe Wirkungsspektrum wie die Tetracycline. Die Substanzen werden nach oraler Zufuhr schnell resorbiert. Der Blutspiegel hat nach 2 Stunden ein Maximum erreicht. Wegen der schnellen Ausscheidung durch die Niere sind die Amphenicole nach 8 Stunden nicht mehr im Blut vorhanden. Die Substanzen verteilen sich gleichmäßig im Körper, dringen gut in den Liquor- und Pleuraraum ein und passieren die Placenta. Chloramphenicol kann auch parenteral verabreicht werden. Nebenwirkungen. Nach längerer Zufuhr von Chloramphenicol (10 Tage und mehr), mitunter auch schon früher, kann es unter Umständen zu schweren toxischen Schädigungen des

Chloramphenicol 1-p-Nitrophenyl-2dichlor-acetamido-1,3-propandiol Bei Typhus muß die Therapie mit kleinen Dosen begonnen werden. Sonst besteht die Gefahr der Herxheimer-Reaktion; d.h., durch den zu schnellen Zerfall der Bakterien wird der Körper mit freiwerdendem Endotoxin überschwemmt. Es kann ein schwerer, eventuell tödlicher Kreislaufschock entstehen. Eine Reihe leichterer Nebenwirkungen wie Akkommodations- und Geschmacksstörungen, allergische Reaktionen wird bei der Chloramphenicol-Therapie beobachtet; diese müssen aber bei der Schwere der zu behandelnden Grundkrankheiten eventuell in Kauf genommen werden. Chloramphenicol darf nicht mit anderen Medikamenten gleichzeitig gegeben werden, die ebenfalls eine Tendenz zur Hemmung der Blutbildung besitzen, wie Sulfonamide, Phenylbutazon, Phenothiazin-Derivate, Gold-Präparate, Hydantoin-Derivate.

blutbildenden Apparates kommen, Agranulozytose, thrombozytopenische Purpura, die meistens reversibel sind. Davon ist eine zweite seltenere, aber häufig tödlich verlaufende Form der Knochenmarkschädigung mit Aplasie und Panzytopenie zu unterscheiden (S. 60). Sie ist nicht dosisabhängig und tritt oft erst Wochen oder Monate nach der letzten Gabe auf. Auch bei lokaler Anwendung, z.B. in Form von Augentropfen, kann das Risiko einer Knochenmarkschädigung nicht ausgeschlossen werden. Das Vorkommen von Leukämien unmittelbar oder mit einer Latenz von Monaten oder Jahren nach einer ChloramphenicolBehandlung ist beobachtet worden. Die Häufigkeit ernsthafter Knochenmarkschädigungen bei einer Chloramphenicol-Therapie wird auf etwa 1 auf 40000 Fälle geschätzt. Dieses Therapierisiko ist vor dem Hintergrund des Krankheitsrisikos, nämlich einer lebensbedrohlichen Infektion zu sehen. Die Indikationen für Chloramphenicol sollen wegen der unter Umständen schweren, eventuell tödlichen Knochenmarkdepression beschränkt bleiben auf Erkrankungen, die durch andere Mittel nicht 519. Seite erfolgreich behandelt werden können. Das Hauptindikationsgebiet war der Typhus abdominalis, aber auch bei dieser Infektion besteht die Möglichkeit, primär Cotrimoxazol einzusetzen. Im Fall der ungenügenden Wirkungen kann Chloramphenicol benutzt werden. Ein Derivat von Chloramphenicol, das Thiamphenicol2 (die NO2Gruppe ist durch die CH3-SO2-Gruppe ersetzt), ist schwächer wirksam als Chloramphenicol. Es vermindert dosisabhängig, aber reversibel die Bildung roter Blutkörperchen und hemmt die Hämoglobin-Synthese. Irreversible Knochenmarkaplasien sind im Gegensatz zu Chloramphenicol nie beobachtet worden. Die ausgeprägte akute Hämatotoxizität schränkt die Anwendbarkeit von Thiamphenicol ein. Von einer längerdauernden Anwendung als 2 Wochen ist dringend abzuraten.

Chloramphenicol hemmt mikrosomale Leberenzyme. Dies macht es verständlich, daß auch die Biotransformation von Arzneimitteln verzögert werden kann, z.B. von Tolbutamid, Phenytoin und Cumarinen. Bei Frühgeborenen und bei reifen Neugeborenen im 1. Lebensmonat kann bei unvorsichtiger Dosierung das sogenannte "GrauSyndrom" entstehen (aufgetriebener Leib, blasse Zyanose, peripherer Kreislaufkollaps), das manchmal zum Tode führt (S. 57). Auch bei Gabe von Chloramphenicol an eine Schwangere kurz vor der Geburt ist mit einer entsprechenden Schädigung des Neugeborenen zu rechnen. * Die aus Streptomyces-Arten gewonnenen Antibiotika werden mit Ypsilon, die aus Micromonospora-Arten isolierten Verbindungen mit I ge- schrieben: Gentamicin, aber Tobramycin 1

1.8 Aminoglykoside Aminoglykoside sind eine Gruppe ähnlich gebauter Aminozucker mit hoher Hydrophilie. Sie werden enteral nicht resorbiert. Sie schädigen bevorzugt gramnegative Bakterien (Hemmung der Proteinsynthese). Die Gefahr einer Nieren- und Innenohrschädigung begrenzt ihre Anwendung. Standardsubstanz für eine systemische Anwendung ist Gentamicin. Oral gegebenes Neomycin "sterilisiert" den Darm. 1.8 Aminoglykoside Aminoglykoside sind eine Gruppe ähnlich gebauter Aminozucker mit hoher Hydrophilie. Sie werden enteral nicht resorbiert. Sie schädigen bevorzugt gramnegative Bakterien (Hemmung der Proteinsynthese). Die Gefahr einer Nieren- und Innenohrschädigung begrenzt ihre Anwendung. Standardsubstanz für eine systemische Anwendung ist Gentamicin. Oral gegebenes Neomycin "sterilisiert" den Darm. Unter dieser AntibiotikumGruppe werden Substanzen zusammengefaßt, die aus glykosidisch verknüpften Aminozuckern bestehen (meistens Trisaccharide). Lediglich Streptomycin und Neomycin B (Framycetin) enthalten einen "Nicht-Aminozucker". Sie werden aus Kulturfiltraten bestimmter Streptomyces- und MicromonosporaArten gewonnen*. Die Formeln der therapeutisch wichtigsten, systemisch wirksamen AminoglykosidAntibiotika, Gentamicin, Tobramycin, Sisomicin und Amikacin, sind gemeinsam auf S. 520 dargestellt, um die Ähnlichkeit der Substanzen untereinander zu demonstrieren. Die ebenfalls chemisch zu den Aminoglykosiden zu zählenden Substanzen Streptomycin und Kanamycin werden bei den Tuberkulostatika behandelt, da sie praktisch nur bei der Therapie der Tuberkulose benutzt werden. Nur für lokale, einschließlich der gastrointestinalen Applikation finden Neomycine (Mischung aus Neomycin A, C und ca. 90% Framycetin) und Paromomycin Verwendung, da ihre hohe Toxizität eine systemische Anwendung ausschließt. Die antibakterielle Wirksamkeit der Aminoglykoside scheint primär an den zentralen Ring des Desoxystreptamin gebunden zu sein. Alle Substanzen besitzen eine Reihe von Amino-Gruppen, die bei

Paraxin ferner Berlicetin , Chloramsaar 2 Urfamycine

physiologischem pH-Wert größtenteils protonisiert vorliegen. Die Moleküle sind hydrophil, werden enteral schlecht resorbiert, kaum an Plasmaeiweiße gebunden, dringen schlecht in Zellen ein (auf Ausnahmen wird später eingegangen), werden daher auch wenig metabolisch abgebaut und ganz überwiegend durch glomeruläre Filtration ausgeschieden. Aufgrund der positiven Ladungen, die die

520. Seite Aminoglykoside auszeichnen, verdrängen sie Calcium von der Außenseite des Plasmalemms, so z.B. vom Tubulus-Epithel. Dies macht sich in einer Zunahme der Ca-Konzentration im Urin bei i.v. Zufuhr von Aminoglykosid-Antibiotika bemerkbar. Gentamicin und chemisch nahe verwandte Aminoglykoside Das handelsübliche Gentamicin1 ist eine Mischung aus den drei Substanzen Gentamicin C1 (ca. 30%), C1a (ca. 30%) und C2 (ca. 40%), die sich lediglich durch die Anzahl von Methyl-Gruppen unterscheiden, aber wirkungsgleich sind. Die Aufnahme der Aminoglykoside in Bakterien geschieht durch aktiven Transport für basische Oligopeptide. Der antibakterielle Wirkungsmechanismus beruht auf einer Störung der Protein-Synthese (Ablesefehler an der MessengerRNS), was sich bei niedrigen Konzentrationen nur bei proliferierenden Keimen bemerkbar macht. Im höheren Konzentrationsbereich tritt ein bakterizider Effekt auf, der durch die Synthese falscher Eiweiße zustande kommt, die unter anderem in die Zytoplasmamembran eingelagert werden und zu funktionellen Störungen führen. Die Membran wird permeabel, und das Bakterium verliert essentielle Bestandteile. Diese Schädigung ist irreversibel. Das antibakterielle Wirkspektrum ist recht breit mit einem Schwerpunkt im gramnegativen Bereich. Unter optimalen Bedingungen sind für die antibakterielle Wirkung bei empfindlichen Keimen Gentamicin-Konzentrationen von 0,5-5,0 mg/ml notwendig. Die Wirksamkeit hängt aber sehr stark von den Bedingungen ab, so beeinflußt die ProtonenKonzentration die Wirksamkeit erheblich: Das Wirkungsmaximum liegt bei pH 7,7; bei pH 6,6 ist bereits die 8fache Konzentration für dieselbe antibakterielle Wirkung erforderlich. Ebenfalls beeinflussen aktuelle Ionen-Konzentrationen, wie die Calcium-Ionen-Konzentration, die Wirksamkeit sehr stark (Calcium-Ionen-freie Nährmedien ergeben z.B. zu hohe Empfindlichkeiten von Krankheitskeimen!). Pharmakokinetik. Nach oraler Gabe wird

Gentamicin C1a Tobramycin Sisomicin Netilmicin Amikacin, ohne die alphaHydroxy-gammaÄ-aminobutyramidSeitenkette liegt Kanamycin vor Gemeinsamkeiten in den Formel farbig herausgehoben 1 Duragentamicin, Refobacin

Gentamicin nur unwesentlich enteral resorbiert, es muß also parenteral appliziert werden. Die übliche Tagesdosierung beträgt 2-6 mg/kg, entsprechend 140 bis 420 mg pro 70 kg. Die Tagesdosierung wird auf 23 Einzelgaben verteilt. Nach intravenöser Injektion erreicht der maximale Blutspiegel kurzfristig 10fach höhere Werte als nach intramuskulärer Gabe derselben Menge; da kurzfristig überhöhte Blutspiegel-Werte zur Toxizität erheblich beitragen, ist es häufig zweckmäßig, intravenöse Infusionen durchzuführen. Das Verteilungsvolumen von Gentamicin entspricht der Größe des Extrazellulärraumes. Eine Dosis-Anpassung ist daher wünschenswert. - Die Plasma-Konzentrationen von Gentamicin müssen im Bereich von 4-6 mg/l liegen. Die Substanz wird vorwiegend in unveränderter Form nach glomerulärer Filtration renal ausgeschieden, die Eliminationshalbwertzeiten bewegen sich zwischen 2 und 6 Stunden. Bei Patienten mit eingeschränkter glomerulärer Filtrationsrate wird die Ausscheidung verzögert (so verlängert sich die Eliminationshalbwertzeit um das Dreifache bei Verminderung der Kreatinin-Clearance auf die Hälfte). 521. Seite Aufgrund der hydrophilen Eigenschaften kann Gentamicin die Blut-Liquor-Schranke nicht in ausreichendem Maße penetrieren. So wird weniger als ein Zehntel der Plasma-Konzentration im Liquor vorgefunden. Unter pathologischen Bedingungen mit Schädigung der Barriere kann der Durchtritt allerdings erleichtert sein. Unter speziellen Bedingungen ist eine intrathekale Applikation von Gentamicin notwendig. Im Gegensatz zur BlutLiquor-Schranke kann Gentamicin die PlacentaSchranke überwinden. Die Nebenwirkungen von Gentamicin werden durch die Nephro- und Ototoxizität beherrscht. Die Nierenschädigung kommt auf folgendem Wege zustande: Ein Teil des glomerulär filtrierten Gentamicin wird im oberen Abschnitt des proximalen Tubulus von einem Polybasen-Transport-Mechanismus, dessen physiologische Funktion die Rückresorption basischer Oligopeptide ist, in die Zelle und dann in

Die Resistenzentwicklung gegenüber Gentamicin erfolgt nur in einer MehrSchritt-Reaktion, d.h. sie entwickelt sich, wenn überhaupt, langsam und gehört dem "infektiösen Resistenztyp" an. Der ungezielte Einsatz von Gentamicin und ähnlichen Aminoglykosiden beschleunigt die Resistenzentwicklung in Krankenhäusern erheblich. Resistente Keime sind in der Lage, die Aminoglykosid-Antibiotika intrazellulär metabolisch zu inaktivieren (z.B. durch Acetylierung von Amino-Gruppen). Die Resistenzhäufigkeit ist um so größer, je länger die einzelnen Antibiotika im Gebrauch sind. Bei Zufuhr von Aminoglykosiden in Infusionslösungen muß die gleichzeitige Anwesenheit von Penicillinen und Cephalosporinen vermieden werden, da eine chemische

die Lysosomen aufgenommen. Im Gegensatz zu den physiologischen Substanzen werden die Aminoglykosid-Antibiotika nicht abgebaut und reichern sich aufgrund des sauren intralysosomalen Milieus an (völlige Protonisierung der AminoGruppen, Verlust jeglichen Penetrationsvermögens). Dieser Kumulationsprozeß kann so starke Ausmaße annehmen, daß der lysosomale Apparat zerstört wird und die Tubuluszelle abstirbt. Die Nierenschädigung kann durch andere Substanzen, wie einige Cephalosporine und stark wirksame Diuretika, verstärkt werden und macht sich besonders leicht bei schon vorgeschädigter Niere bemerkbar. Auf der anderen Seite können die Tubuluszellen durch die gleichzeitige Zufuhr von Poly-L-asparagin- oder Poly-L-gentaminsäuren geschützt werden. Die Gentamicin-bedingte Nierenschädigung äußert sich in einer Erhöhung des Rest-Stickstoffs im Blut und einer Proteinurie nebst Auftreten von Harnsedimenten. In leichten Fällen ist die Schädigung reversibel, kann aber in schweren Fällen zum Nierenversagen führen. Die Gesamthäufigkeit einer Nierenschädigung wird mit 1-3%, der funktionellen Einschränkung mit 10-15% aller behandelten Fälle angegeben. - Die Ototoxizität spielt sich vorwiegend am Vestibularapparat einoder beidseitig ab. Als besonders gefährlich müssen überhöhte Blut-Konzentrationen von Gentamicin angesehen werden, aber auch die Dauer der Behandlung ist mitentscheidend. Im Vergleich zur systemischen Elimination ist die Elimination aus den Flüssigkeiten des Innenohres erheblich verzögert, so daß mit hohen Konzentrationen an dieser Stelle gerechnet werden muß. Dies führt zur eventuell irreversiblen Schädigung der sensorischen Zellen. Die langsame Elimination aus dem Innenohr erklärt auch, daß die Schädigung noch nach Absetzen der Aminoglykosid-Therapie auftreten kann. Die Häufigkeit wird auf ca. 2% aller Behandelten geschätzt und äußert sich als Schwindel, Ohrensausen, Nystagmus, Meniere-Syndrom. Hörschädigungen treten bei etwa 1% aller Fälle auf, sie machen sich zuerst im hochfrequenten Bereich bemerkbar, in Einzelfällen kommt es zur Ertaubung. Die Innenohrschädigung durch AminoglykosidAntibiotika kann durch andere Pharmaka wie

Interaktion zwischen den Basen und Säuren stattfindet.

Schleifendiuretika und Etacrynsäure verstärkt werden, die selbst die Funktionsfähigkeit stören können. Nach systemischer Applikation treten sehr selten allergische Reaktionen auf, jedoch ist bei lokaler Anwendung mit einer Sensibilisie-

522. Seite rung häufiger zu rechnen. In hohen Konzentrationen (z.B. bei zu schneller i.v. Injektion) können Aminoglykosid-Antibiotika die neuromuskuläre Übertragung beeinträchtigen. Tobramycin1 verhält sich antibakteriell, pharmakokinetisch und toxikologisch wie Gentamicin. Seine Wirksamkeit gegenüber Pseudomonas aeruginosa soll etwas besser sein. Die bakterielle Inaktivierung durch resistente Keime erfolgt nicht wie bei Gentamicin durch eine Acetylierung, sondern durch eine Adenylierung. Dies mag die Wirksamkeit bei einigen bereits gegen Gentamicin resistenten Keimen erklären. Im übrigen scheint die Nephrotoxizität ähnlich der des Gentamicin zu sein. Sisomicin entspricht insgesamt Gentamicin und Tobramycin. Es bietet keine Vorteile. Netilmicin2 und Dibekacin unterscheiden sich qualitativ bezüglich Wirksamkeit und Nebenwirkungen kaum von Gentamicin. Da Netilmicin gegenüber den meisten Aminoglykosidabbauenden Enzymen unempfindlich ist, kann es bei Infektionen mit Gentamicin-resistenten Erregern noch wirksam sein. Amikacin3 entspricht ebenfalls den obengenannten Aminoglykosiden. Da seine antibakterielle Wirksamkeit absolut gesehen schwächer ist, muß Amikacin höher dosiert werden als die Vergleichssubstanzen, nämlich 10-15 mg/kg täglich, entsprechend 750-1000 mg/kg verteilt auf 23 Einzeldosen. Amikacin besitzt aber ein breiteres Spektrum als andere Aminoglykosid-Antibiotika. Es ist sehr unempfindlich gegenüber bakteriellen Enzymen, die andere Aminoglykosid-Antibiotika, z.B. Gentamicin, inaktivieren. Amikacin sollte nur verwendet werden, wenn eine Resistenz gegen Gentamicin oder die anderen AminoglykosidAnitbiotika vorliegt. Anwendung. Infektionen mit Problemkeimen nach Antibiogramm. Empfindlich sind Pseudomonas aeruginosa, Klebsiellen, E. coli und Indol-positive Proteus-Arten, Staphylokokken; daher besonders bei Versagen anderer, weniger toxischer Antibiotika in Fällen von Sepsis, Pyelonephritis, Peritonitis, Endokarditis, Pneumonie, Meningitis, Osteomyelitis, Verbrennungen, kompliziert durch Infektionen mit genannten

1 Gernebcin 2 Certomycin 3 Biklin 4 Stanilo 5 Bykomycin 6 Humatin 7 Nebacitin ist ein Gemisch aus Neomycin und Bacitracin 8 Tyrosur-Puder

Keimen. Spectinomycin Spectinomycin4 ist kein eigentliches Aminoglykosid, wird aber häufig in diese Gruppe mit einbezogen. Es wird aus Streptomyces spectabilis gewonnen. Ähnlich wie die AminoglykosidAntibiotika hemmt es die bakterielle ProteinSynthese, wirkt aber nicht wie diese bakterizid. Bei Gonorrhoe ist eine einmalige Injektion von Spectinomycin in 90 bis 95% der Fälle wirksam. Das Mittel sollte nur bei Penicillin-Resistenz oder Allergie verwendet werden, um eine Resistenzbildung zu vermeiden. Die Dosis ist für die intraglutäale Injektion bei Männern 2 g, bei Frauen 4 g, auf beide Gesäßhälften verteilt. Es sei erwähnt, daß Spectinomycin bei Lues keine Wirkung hat. Bei Einmalgabe ist die Substanz gut verträglich. Anders als bei den 523. Seite Aminoglykosid-Antibiotika sind oto- und nephrotoxische Wirkungen offenbar nicht vorhanden. Aminoglykosid-Antibiotika zur lokalen Applikation Neomycin. Dieses aus Streptomyces fradiae gewonnene Antibiotikum hemmt zahlreiche grampositive und gramnegative Bakterien und ist außerordentlich widerstandsfähig gegen Lagerung, Hitze, Verdauungsfermente. Als Neomycinsulfat5 wird es für die lokale Applikation bei infektiösen Hauterkrankungen, wie pyogenen oder sekundär infizierten Dermatosen, Ulzerationen, sekundär infizierten Brandwunden, ferner auch bei Konjunktivitis und Hordeolum verwendet. Eine fixe Kombination von Neomycin mit anderen Wirkstoffen zur Lokaltherapie sollte vermieden werden. Da Neomycin vom Magen-Darm-Kanal nahezu nicht resorbiert wird, hemmt es bei oraler Zufuhr nur das Bakterien-Wachstum im Darm. Auf diese Weise läßt sich der Darm vor Operationen durch Dosen von insgesamt etwa 9 g per os in 24 Stunden ziemlich weitgehend von Bakterien befreien. Die danach folgenden infektiösen Komplikationen durch andere ungewöhnliche Keime können aber zu

Spectinomycin Kanamycin. Dieses Antibiotikum findet, weil die therapeutische Breite gering ist, nur noch Anwendung als Augensalbe bzw. tropfen. Systemisch kann Kanamycin als Reservemittel bei Tuberkulose eingesetzt werden. Tyrothricin8 wird aus dem sporenbildenden Bodenbakterium Bacillus brevis gewonnen. Es besteht aus den beiden Polypeptiden Gramicidin und Tyocidin. Die Wirksamkeit erstreckt sich auf grampositive Mikroorganismen und auf Pilze. Die Substanz ist nur für lokale Applikationen auf Wunden oder zur Spülung von Körperhöhlen verwendbar, nicht zur oralen oder parenteralen Zufuhr. Die wirksame Konzentration von Tyrothricin für die lokale Applikation ist etwa 0, 25 bis 0,5 mg/ml.

bedenklichen Erkrankungen führen. Andererseits kann durch die Hemmung des Wachstums der Darmbakterien die Ammoniak-Bildung beim Coma hepaticum stark gesenkt werden, so daß die Eiweißtoleranz beträchtlich ansteigt. Aufgrund seiner hohen systemischen Toxizität kommt eine parenterale Therapie mit Neomycin nicht mehr in Frage. Paromomycin6. Dieses aus Streptomyces rimosus gewonnene Antibiotikum hat eine ähnliche Indikation wie Neomycin. Außer seiner Wirkung gegen bakterielle Infektionen des Darmes hat es auch amöbizide und vermizide Eigenschaften. 1.9 Polypeptide Einige Polypeptide bakteriellen Ursprungs zeigen gegen eine Reihe von Keimen gute antibakterielle Wirksamkeit. Da die meisten dieser Antibiotika aber eine zu hohe systemische Toxizität besitzen, können sie nur topisch angewendet werden und sind keine Mittel der ersten Wahl. 1.9 Polypeptide Einige Polypeptide bakteriellen Ursprungs zeigen gegen eine Reihe von Keimen gute antibakterielle Wirksamkeit. Da die meisten dieser Antibiotika aber eine zu hohe systemische Toxizität besitzen, können sie nur topisch angewendet werden und sind keine Mittel der ersten Wahl. Bacitracin ist ein aus Bacillus subtilis gewonnenes bakterizides Polypeptid mit einer Wirkung gegen zahlreiche grampositive Erreger. Es ist unwirksam gegen die meisten aeroben gramnegativen Bakterien. Ähnlich wie Penicillin hemmt Bacitracin den Aufbau der BakterienZellwand. Aufgrund seiner starken Nephrotoxizität ist es nicht für die systemische Anwendung geeignet. Es findet häufig kombiniert mit Neomycin Verwendung zur lokalen Behandlung von Infektionen der Haut und der Schleimhäute7. Äußerlich werden Salben und Lösungen mit etwa 500 I E/g angewendet. Bacitracin wird weder aus dem Magen-Darm-Kanal noch nach lokaler Applikation

524. Seite resorbiert. Wegen des Gehaltes von atypischen Aminosäuren bleibt das Peptid im Magen-DarmTrakt intakt. Vancomycin ist ein Glykopeptid (Mol.Gew. ca. 1500), das aus Streptomyces-Arten gewonnen wird. Es hemmt den Aufbau der BakterienZellwand (Abb. 148, S. 494) und wirkt nur auf grampositive Keime. Nach oraler Gabe wird Vancomycin enteral nicht resorbiert, so daß dieses Antibiotikum zur lokalen Therapie von Darmerkrankungen benutzt werden kann. Es wird mit Erfolg bei einer Infektion mit Clostridium difficile, die sich als pseudomembranöse Enterokolitis äußert, eingesetzt. Eine parenterale Zufuhr von Vancomycin kommt nur für Ausnahmefälle in Frage, wegen seiner raschen Elimination sind bis zu vier Applikationen pro Tag notwendig. 1.10 Furan-Derivate Nitrofurazon (Nitrofural) kann nur äußerlich angewendet werden. Es wirkt bakteriostatisch bzw. bakterizid auf grampositive und -negative Keime; es hat keine fungizide Wirkung. Ein Nachteil in der Behandlung mit Nitrofurazon ist die Neigung der Haut, im Laufe einiger Tage Überempfindlichkeitsreaktionen zu entwickeln. Die Nitrofurazon-Therapie sollte nicht länger als 8 Tage durchgeführt werden sowie auf kleine Flächen beschränkt bleiben. Für die lokale Anwendung wird im allgemeinen eine 0,2%ige Lösung benutzt. Nitrofurantoin2 findet lediglich Anwendung als Reservemittel gegen Harnwegsinfektionen. Es ist wirksam gegen die meisten Erreger, nicht jedoch gegen Pseudomonas und Pilze. Enteral wird es gut resorbiert, erreicht aber keine wirksamen GewebsKonzentrationen. Nur in den ableitenden Harnwegen werden je nach Dosierung bakteriostatische oder bakterizide Konzentrationen erreicht. Nitrofurantoin wird vorwiegend tubulär sezerniert, was die vergleichsweise hohe Konzentration im Harn erklärt. Mit einer Reihe von Nebenwirkungen, u.a. peripherer Neuropathie, muß gerechnet werden, vor allen Dingen dann, wenn die Ausscheidung infolge

Polymyxin B. Aus dem sporenbildenden Erdbazillus Bacillus polymyxa wurden einige bakterizide Polymyxine gewonnen, von denen Polymyxin B am wenigsten giftig ist. Es handelt sich um ein basisches Polypeptid mit einem Mol.-Gew. von ca. 1000. Es erhöht die Permeabilität der bakteriellen Zytoplasmamembran, so daß niedermolekulare Stoffe verlorengehen. Polymyxin ist nur gegen gramnegative Erreger wirksam. Eine Entwicklung von resistenten Keimen scheint nicht vorzukommen. Mit einer Resorption aus dem MagenDarm-Kanal ist nicht zu rechnen. So kann es zur Darmsterilisierung verwendet werden. Außerdem ist Polymyxin B in dermatologischen Zubereitungen enthalten. Polymyxin E (Colistin) ist ein aus dem sporenbildenden Bacillus colistinus gewonnenes, zyklisch gebautes Polypeptid mit bakteriziden Eigenschaften, die weitgehend mit denen von Polymyxin B übereinstimmen. Teicoplanin1 ist ebenso wie Vancomycin ein Glykopeptid, das aus Actinoplanesteichomyceticus-Kulturen gewonnen wird. Die Wirkungsweise und Wirkungsspektrum sind entsprechend. Es scheint weniger nephro- und ototoxisch zu wirken als Vancomycin. Es wird nicht enteral resorbiert, kann intravenös zugeführt werden und wird sehr langsam eliminiert. Teicoplanin braucht daher nur einmal am Tag gegeben zu werden. Die Initialdosis liegt bei 400 mg/die, die Erhaltungsdosis in der Regel bei 200 mg/die. Die Hauptindikation für Teicoplanin sind schwere Infektionen mit grampositiven Keimen, die mit beta-Lactam-Antibiotika nicht beherrschbar sind. Nitrofurantoin N-(5`Nitro-2`-furfuryliden)-1-aminohydantoin 1 Targocid 2 Cystit, Furadantin, Ituran,

Nierenschädigung verzögert ist. Allergische Reaktionen mit Fieber und schweren pulmonalen Erscheinungen kommen vor.

Nifurantin, Uro-Tablinen

1.11 Gyrase-Hemmstoffe Gyrase-Hemmstoffe wirken über eine Hemmung der bakteriellen Topoisomerase, welche für die ordnungsgemäße "Spiralisierung" der DNS notwendig ist. Neuere Vertreter der Gruppe besitzen ein breites Wirkspektrum und sind für die Therapie systemischer Erkrankungen geeignet. Unter den Nebenwirkungen sind zentralnervöse Störungen bemerkenswert. 1.11 Gyrase-Hemmstoffe Gyrase-Hemmstoffe wirken über eine Hemmung der bakteriellen Topoisomerase, welche für die ordnungsgemäße "Spiralisierung" der DNS notwendig ist. Neuere Vertreter der Gruppe besitzen ein breites Wirkspektrum und sind für die Therapie systemischer Erkrankungen geeignet. Unter den Nebenwirkungen sind zentralnervöse Störungen bemerkenswert. Die Chemotherapeutika dieser Gruppe besitzen als gemeinsamen Wirkungsmechanismus eine Hemmwirkung auf die Gyrase der bakteriellen Keime. Die Gyrase, wissenschaftlich als Topoisomerase 525. Seite bezeichnet, hat die Aufgabe, den langen DNS-Faden "wohlgeordnet zu verknäueln", damit er im Bakterium Platz findet. Um dies zu erreichen, sind gezielt induzierte Brüche und Wiederverknüpfungen im DNS-Strang notwendig. Die Gyrase-Hemmstoffe scheinen diese Verknüpfung zu verhindern, was zum schnellen Zelltod führt. Die Gyrase menschlicher Zellen wird von den zu besprechenden Substanzen nicht beeinträchtigt. Die GyraseHemmstoffe leiten sich chemisch von der 4-Chinolon-3-carbonsäure ab, s. Formeln in Tab. 40. Die Ausgangssubstanz

526. Seite dieser Gruppe ist die Nalidixinsäure, welche schon seit längerer Zeit als Therapeutikum bei Harnwegsinfektionen mit gramnegativen Keimen verfügbar ist. Sie wird enteral gut resorbiert, aber renal schnell eliminiert, so daß nur im Harn ausreichend antibakteriell wirksame Konzentrationen auftreten. Nebenwirkungen sind verhältnismäßig häufig und umfassen gastrointestinale Störungen, verschiedene cerebrale Alterationen, insbesondere eine Erhöhung der Krampfbereitschaft, und allergische Reaktionen. Wie aus Tab. 40 ersichtlich ist, hat die Weiterentwicklung der Nalidixinsäure Verbindungen ergeben, die wirksamer sind und ein wesentlich breiteres antibakterielles Spektrum aufweisen. Die Pipemidsäure ist stärker wirksam als Nalidixinsäure, mit Einführung eines Fluor-Atoms in 6-Position wird ein breiteres Wirkspektrum erreicht, z.B. Norfloxazin. Nalidixinsäure-resistente Keime sind auf die neuen Fluor-Chinolon-carbonsäuren wieder empfindlich. Die Anwendung dieser Substanzen ist noch auf Infektionen der ableitenden Harnwege beschränkt. Die folgende Entwicklung, das Ofloxacin, ist noch stärker wirksam, so daß ein systemischer Effekt ausnutzbar ist. Das Prinzip der Gyrase-Hemmstoffe stellt damit eine wichtige Erweiterung der Möglichkeiten zur systemischen antibakteriellen Therapie dar. Die jüngsten Vertreter dieser Substanzgruppe sind Ciprofloxacin und Enoxacin. Ihr antibakterielles Wirkspektrum gleicht dem von Ofloxacin; es enthält grampositive Keime, der Schwerpunkt liegt aber im gramnegativen Bereich, wo auch sog. Problemkeime getroffen werden. Enoxacin besitzt eine geringere absolute Wirksamkeit, die durch Erhöhung der Dosierung nicht ausgeglichen werden kann, da die Nebenwirkungen begrenzend sind. Alle drei Wirkstoffe eignen sich für die orale Zufuhr, die enterale Resorption wird durch die Präsenz mehrwertiger Kationen (Eisenpräparate, Antacida) vermindert. Ciprofloxacin und Ofloxacin stehen darüber hinaus für die parenterale Anwendung zur Verfügung. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich renal, vorwiegend in unveränderter Form. Die

Hingewiesen sei auf die Beobachtung, daß Enoxacin (bzw. ein Metabolit) den hepatischen Abbau von Theophyllin und Coffein hemmt und so deren Wirkungen verstärkt. Auch unter Ciprofloxacin fanden sich erhöhte Theophyllin-Konzentrationen.

Eliminationshalbwertzeit liegt im Bereich von 3-6 Stunden. Unerwünschte Wirkungen umfassen MagenDarm-Störungen, Überempfindlichkeitsreaktionen inklusive nekrotisierender Vaskulitis, Nierenschädigung, besonders Störungen der ZNSFunktion (u.a. Unruhe, Verwirrtheit, Halluzinationen, Krämpfe), periphere Neuropathien; bei Patienten mit vorbestehenden ZNS-Störungen sollten GyraseHemmstoffe vermieden werden. Aus Tierversuchen ist bekannt, daß Gyrase-Hemmstoffe eine Knorpelzellschädigung in Epiphysenfugen und Gelenken junger Tiere mit der Folge einer Wachstumsstörung auslösen können. Aus diesem Grunde ist die Anwendung von Gyrase-Hemmstoffen in der Schwangerschaft und während der Stillzeit sowie bei Kindern vor Abschluß des Längenwachstums kontraindiziert. Anwendung. Die neuen Gyrase-Hemmstoffe sollten zurückhaltend eingesetzt werden und zur Behandlung von Infektionen mit gramnegativen Bakterien dienen, die gegen andere antibakterielle Wirkstoffe unempfindlich sind. Infektionen z.B. mit Pneumokokken, Streptokokken, Enterokokken sind keine Indikationen. 527. Seite Eine Resistenzbildung gegen die neuen Gyrase-Hemmstoffe kann auftreten. 1.12 Nitroimidazole In der normalen Bakterien-Flora des Menschen befinden sich stets auch Anaerobier, von denen einige unter bestimmten Bedingungen Menschen-pathogen werden können. Zu diesen Anaerobiern gehören einige Bacteroides-Arten, Fusobakterien, Eubakterien und Clostridien. Eubakterien verursachen nur sehr selten Infektionen. Fusobakterien und Clostridien sind Penicillin-G-empfindlich. Bei bestimmten Infektionen, z.B. im Magen-Darm-Bereich, im Genitalbereich der Frau, bei Lungen- und Hirnabszessen können Anaerobier eine wichtige Rolle spielen. Wenn die Erreger auf Penicillin G nicht ansprechen, eignet sich die Behandlung mit Nitroimidazolen. In mikrobiologischen und klinischen Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß die gramnegativen Anaerobier der Bacteroides-Familie hochempfindlich sind gegenüber Metronidazol1, einer Substanz, die früher nur gegen Trichomonaden verwandt wurde (S. 546). Metronidazol wird in empfindlichen Keimen angereichert und wirkt im Bakterien-Stoffwechsel als Elektronen-Akzeptor. Dadurch wird die Nitro-Gruppe reduziert zu einer Hydroxyamin-Gruppe, die durch Komplexbildung oder Induktion von Strangbrüchen die DNS schädigt. Die Dosierung bei Anaerobier-Infektionen beträgt 1,0-2,0 g täglich, aufgeteilt auf drei Einzeldosen. Bei schweren Fällen ist eine intravenöse Zufuhr angezeigt, zumal die enterale Resorption durch einen bakteriellen Abbau

von Metronidazol im Darminhalt in manchen Fällen unsicher wird. Die Eliminationshalbwertzeit liegt bei ca. 7 Stunden. Eine prophylaktische Anwendung von Metronidazol ist in Situationen sinnvoll, in denen mit einer Anaerobier-Infektion gerechnet werden muß, z.B. bei großen Bauchoperationen unter Antibiotika-Schutz. Die therapeutische Breite von Metronidazol ist bei kurzfristiger Anwendung verhältnismäßig groß. Gastrointestinale Störungen und Fälle von Stomatitis mit geschmacklichen Mißempfindungen werden berichtet. Einnahme von Metronidazol führt zu Alkoholunverträglichkeit, weil - ähnlich wie nach Disulfiram-Gabe (S. 624) - Acetaldehyd kumuliert. Nach längerer Zufuhr hoher Dosen werden neurologische Symptome beobachtet. Bei der Behandlung mit Metronidazol sind DNS-Einzelbrüche in Lymphozyten beobachtet worden, die nach Beendigung der Therapie "repariert" wurden. Jedoch ist die Möglichkeit krebsauslösender und erbgutschädigender Wirkungen von Metronidazol nicht auszuschließen. Es sollte nur bei besonders strenger Indikationsstellung länger als 10 Tage eingenommen werden. Während der Schwangerschaft und der Stillzeit sollte auf eine Anwendung verzichtet werden. Metronidazol interferiert gelegentlich mit anderen, stark Plasmaeiweiß-gebundenen Substanzen wie den Cumarin-Derivaten. MetronidazolMetabolite können den Urin rötlich-braun verfärben. 1 Arilin, Clont, Flagyl, Fossyol,

528. Seite 1.13 Tuberkulosemittel Durch eine kombinierte Chemotherapie ist die Tuberkulose in den meisten Fällen gut beherrschbar. Kombiniert werden in den in den ersten Monaten der Therapie vielfach Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und eventuell Pyrazinamid. Bei hochakuten Fällen muß in eine Kombinationstherapie die parenterale Gabe von Streptomycin einbezogen werden. Eine ständige Überwachung der Patienten hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen ist bei der notwendig langdauernden Therapie wesentlich. 1.13 Tuberkulosemittel Durch eine kombinierte Chemotherapie ist die Tuberkulose in den meisten Fällen gut beherrschbar. Kombiniert werden in den in den ersten Monaten der Therapie vielfach Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol und eventuell Pyrazinamid. Bei hochakuten Fällen muß in eine Kombinationstherapie die parenterale Gabe von Streptomycin einbezogen werden. Eine ständige Überwachung der Patienten hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen ist bei der notwendig langdauernden Therapie wesentlich. Für die Behandlung der Tuberkulose hat sich eine Kombinationstherapie aus folgenden Gründen bewährt: - Die Population von Mykobakterien enthält stets einige gegen ein Chemotherapeutikum resistente Erreger. Diese vermehren sich zunehmend (Selektion), und das Mittel wird unwirksam. Bei Kombination von "Tuberkulostatika" ist bisher noch keine Resistenzentwicklung bekannt geworden. -Die chemotherapeutischen Wirkungen addieren sich, so daß kleinere Dosen von jedem Pharmakon ausreichen. Allerdings muß von jeder Substanz eine genügende antibakterielle Serumkonzentration erreicht werden. Da die Dosierung der jeweiligen Einzelsubstanz niedriger ist als bei einer Monotherapie, ist mit geringeren Nebenwirkungen zu rechnen; denn die Nebenwirkungen der Komponenten sind unterschiedlich und addieren sich dementsprechend nicht. Unter der großen Zahl der mehr oder weniger gut gegen Tuberkelbakterien

* nicht mehr im Handel ** nur noch als Ophthalmikum zur lokalen Behandlung erhältlich 1 Isozid, Tebesium-S 2 Ektebin, Peteha

wirksamen Substanzen haben sich besonders drei Stoffe als "Mittel der ersten Wahl" bewährt: Isoniazid, Rifampicin und Ethambutol. In schweren Fällen wird vielfach Pyrazinamid in die Kombination mit einbezogen. Auch das früher als tragende Säule der Therapie geltende Streptomycin ist noch wichtig, wenn eines der genannten Mittel nicht in Betracht kommt oder bei hochakuten Fällen (z.B. Meningitis tuberculosa). Reservemittel sind einige Substanzen, die gleichfalls wirksam gegen Tuberkelbakterien sind. Sie wurden früher relativ häufiger oder bei sonst resistenten Erregern eingesetzt. Ihre Bedeutung hat beträchtlich abgenommen. Hier wären als Beispiele zu nennen: p-Aminosalicylsäure*, Kanamycin**, Viomycin*, Capreomycin*, Cycloserin* und Tetracycline. Isoniazid Isoniazid1 ist ein Tuberkulostatikum mit vielseitiger Verwendungsmöglichkeit. Es wirkt in vitro schon in Konzentrationen von ca. 0,05 g/ml hemmend auf Tuberkelbakterien, während die entsprechenden Konzentrationen von Streptomycin etwa 10mal, von p-Aminosalicylsäure noch erheblich höher liegen müssen. In höheren Konzentrationen wirkt Isoniacid auf proliferierende Keime bakterizid. 529. Seite Wirkungsmechanismus. Isoniazid dringt leicht in das Mycobacterium tuberculosis ein und wird dort von den im Zytoplasma vorhandenen Enzymen Katalase und Peroxidase zur Isonicotinsäure oxidiert (Abb. 150), die wegen ihrer negativen Ladung die Zelle sehr schlecht verlassen kann und daher angereichert wird. Die Isonicotinsäure interferiert dann möglicherweise mit der lebensnotwendigen Nicotinsäure im Bakterien-Stoffwechsel, die als Nicotinsäureamid in NAD enthalten ist. Dies mag die Beeinträchtigung mancher Stoffwechselprozesse wie Protein- und Mycolsäure-Synthese erklären. Diese Säure ist ein für Mykobakterien spezifischer Zellwandbestandteil. Pharmakokinetik. Isoniazid wird vom Magen-Darm-Kanal gut und schnell resorbiert. Da Isoniazid aber sowohl mit Antacida als auch mit verschiedenen Nahrungsinhaltsstoffen reagiert, ist für die Einnahme auf nüchternen Magen

Protionamid2. Diese Substanz ist - wie auch das nicht mehr im Handel befindliche Ethionamid - ein Derivat der Isonicotinsäure. Protionamid wirkt in therapeutischen Konzentrationen bakteriostatisch auf das Mycobacterium tuberculosis, dieses wird aber rasch gegen die Substanz resistent. Bedeutung besitzt Protionamid lediglich wegen fehlender Kreuzresistenz mit Isoniazid, so daß es unter den Bedingungen einer Erregerresistenz gegenüber Isoniazid in der Kombinationstherapie der Tuberkulose eingesetzt werden kann. Nachteilig sind häufig auftretende Nebenwirkungen an verschiedenen Organsystemen. Sollte Protionamid dennoch eingesetzt werden, so ist unter ständiger Kontrolle der Leberfunktion

zu sorgen, um eine hohe und gleichmäßige Bioverfügbarkeit zu gewährleisten. Die Substanz verteilt sich gleichmäßig im gesamten Körperwasser. Sie passiert die Placenta und dringt in alle Körperflüssigkeiten einschließlich der Muttermilch und des Liquor cerebrospinalis ein. Dies ist für die Behandlung und Prophylaxe der tuberkulösen Meningitis ausschlaggebend. Nach intramuskulärer Injektion ist der Verlauf der Blutspiegel-Kurve ähnlich wie nach oraler Zufuhr. Während im Harn ca. 10% unverändert ausgeschieden werden, erscheint der größte Teil in bakteriostatisch unwirksamer Form als Acetylierungsprodukt im Harn (über "Schnellund Langsam-Acetylierer" s.S. 36). Einer der gebildeten Metabolite, Monoacetylhydrazin, ist verantwortlich für hepatotoxische Wirkungen. Zusätzlich entsteht auch Isonicotinsäure.

nach einschleichender Dosierung eine Tagesdosis von 0,75 bis 1,0 g per os verteilt auf 3-4 Einzelgaben beim Erwachsenen anzustreben. Abb. 150 Tuberkulosemittel, die mit dem Nicotinsäureamid-Stoffwechsel des Bakterium 8365Thieme / Kuschinsky/Lüllmann/Mohr Pharmakologie, 13. Aufl.ABB 016 Kapitel 16 - Abbildungsleg. do AX9 : 8365ABB016 - (AK/.91)# 3 interferieren können. , Umwandlung, 3 Interferenz

530. Seite Nebenwirkungen. Sie sind bei der stets notwendigen längeren Zufuhr von Isoniazid vorwiegend von seiten des Zentralnervensystems zu beobachten. Dabei kann es zu Schwindel, Kopfschmerzen, Benommenheit, Hyperreflexie, Muskelzuckungen, Parästhesien und sehr selten zu Enzephalopathien kommen, ferner auch zu Trockenheit des Mundes und Störungen von seiten des Magen-Darm-Kanals und der Blase. Häufiger werden Erhöhungen der LeberTransaminasen-Werte im Serum beobachtet, selten sind auch Leberschädigungen und Agranulozytosen beschrieben worden. Den Störungen des Nervensystems läßt sich durch gleichzeitige Gabe von Pyridoxin (15-50 mg/Tag) vorbeugen, ohne bei der üblichen Dosierung den chemotherapeutischen Effekt abzuschwächen. Anwendung. Die Anwendung von Isoniazid erstreckt sich auf die Tuberkulose-Behandlung und -Prophylaxe. Die Dosen liegen bei täglich 5-8 mg/kg per os, also bei etwa 300 mg pro Tag bei Erwachsenen. Die dadurch erzeugten Spitzenkonzentrationen im Plasma betragen 3 bis 5 mg/ml und werden nach 1-2 Stunden erreicht. Nur bei Meningitis tuberculosa und Miliartuberkulose sind die Dosen vorübergehend zu verdoppeln. Die parenterale Zufuhr bringt keine Vorteile. Die Chemoprophylaxe mit Isoniazid bei Tuberkulin-negativen Kindern, die in der Umgebung eines Patienten mit offener Tuberkulose leben, oder auch die präventive Chemotherapie bei Tuberkulinpositiven Kindern nach Masern und Keuchhusten hat sich bewährt. Auch zur Rezidivprophylaxe bei Kindern und Erwachsenen wird Isoniazid verwendet. Interferenzen. Isoniazid steigert die Krampfbereitschaft, wenn es kombiniert mit zentralen Stimulantien gegeben wird. Es interferiert mit dem Metabolismus von Phenytoin und umgekehrt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit pAminosalicylsäure wird die Eliminationsgeschwindigkeit von Isoniazid wesentlich verlangsamt. In Kombination mit Cumarin-Derivaten verlängert Isoniazid die Blutungszeit.

Rifampicin

Pyrazinamid1 Es wirkt bakterizid ausschließlich auf humane Tuberkelbakterien. Kreuzresistenzen mit anderen Tuberkulosemitteln bestehen nicht. Eine Resistenzentwicklung vollzieht sich rasch. Die Substanz wird nach oraler Gabe gut resorbiert und verteilt sich auf alle Gewebe sowie auf den Liquor. Die hohe Lebertoxizität begrenzt den Wert von Pyrazinamid erheblich, eine Überwachung der Leberfunktion ist notwendig. Außerdem vermindert es die renale Harnsäure-Ausscheidung. Die Bedeutung von Pyrazinamid besteht darin, daß es durch Zusatz zur Dreierkombination am Beginn der Behandlung einer schweren Tuberkulose die notwendige Therapiedauer abkürzt und die Rezidivhäufigkeit vermindert. Rifampicin Rifampicin2 ist ein makrozyklisches Antibiotikum aus Streptomyces mediterranei. 531. Seite Wirkungsmechanismus. Rifampicin beeinträchtigt die bakterielle RNS-Synthese durch Hemmung der DNS-abhängigen RNS-Polymerase und wirkt bakterizid auf proliferierende Keime. Die meisten Rifampicin-empfindlichen Keime werden rasch resistent gegenüber der Substanz (EinschrittMutation). Dagegen entwickelt sich die Resistenz von Mycobacterium tuberculosis gegen Rifampicin selbst bei Monotherapie erst im Verlauf mehrerer Wochen. Tuberkelbakterien sind selten primär resistent gegen Rifampicin (unter 1%) und eine Kreuzresistenz mit anderen Tuberkulostatika besteht nicht. Obgleich die Substanz eine Reihe unerwünschter Wirkungen auslösen kann (s.u.), eignet sie sich für die Therapie der Tuberkulose. Es ist nicht ausgeschlossen, daß auch in Warmblüterzellen die RNS-Synthese beeinträchtigt werden kann, denn die Substanz wirkt teratogen bei manchen Tierspezies; beim Menschen scheint das Risiko einer Embryonalschädigung allerdings gering zu sein. Rifampicin sollte aber zur Sicherheit nicht während der ersten 3 Monate der Schwangerschaft gegeben werden. Bei Therapiebeginn muß eine Gravidität ausgeschlossen sein. Die Tagesdosen

Pharmakokinetik. Rifampcin ist per os gut wirksam und verteilt sich gleichmäßig im Körper, einschließlich des Liquor cerebrospinalis. Die höchste Konzentration findet sich in Leber und Galle. Die Eliminationshalbwertzeit liegt bei 2-5 Stunden, bei längerer Therapiedauer induziert die Substanz ihren eigenen Abbau, so daß sich die Halbwertzeit verkürzt. Rifampicin wird zu etwa 80% an Plasmaeiweiße gebunden. In der Leber wird Rifampicin desacetyliert. Der entstehende hydrophilere Metabolit wird biliär ausgeschieden und ist antibakteriell wirksam. Ethambutol, N,N`-Bis-(1-hydroxy-2-butyl)- ethandiamin 1 Pezetamid, Pyrafat 2 Eremfat, Rifa, Rimactan 3 EMB-Fatol, Myambutol

liegen je nach Körpergewicht zwischen 500 und 800 mg einmal täglich in Kombination mit anderen Tuberkulostatika. Nebenwirkungen. Leichte Leberfunktionsstörungen sind relativ häufig, selten treten schwere toxische Leberschäden auf. Vor Beginn einer Therapie mit Rifampicin ist eine einwandfreie Leberfunktion sicherzustellen, da schwere Nebenwirkungen bei vorgeschädigtem Organ häufiger sind. Ferner werden gastrointestinale Beschwerden und Hautreaktionen sowie zentralnervöse Störungen berichtet. Bei intermittierender Therapie besteht die Gefahr, daß immunpathologische Reaktionen mit Fieber, Blutdyskrasien und Schockzustände auftreten. Rifampicin muß daher unbedingt regelmäßig, d.h. täglich, gegeben werden. Während der Therapie können sich Urin, Faeces, Schweiß, Sputum, Tränenflüssigkeit und Serum orangerot verfärben. Rifampicin ist ein starker Induktor der mikrosomalen Leberenzyme; verschiedene andere Stoffe werden daher schneller abgebaut, so Estrogene (Kontrazeptiva), Prednisolon, Trimethoprim, Digitoxin und Cumarine. Anwendung. Die Indikationen für Rifampicin sind vor allem die Tuberkulose und die Lepra im Rahmen der Kombinationstherapie. Ethambutol Ethambutol3 wird enteral gut resorbiert und weitgehend renal ausgeschieden. Ethambutol wirkt bakteriostatisch auf proliferierende Keime. Es eignet sich ausschließlich zur Kombinationstherapie. Ethambutol wird mit Erfolg als Tuberkulosemittel, besonders auch bei Resistenz gegen andere Mittel, verwendet. Nebenwirkungen treten verhältnismäßig selten auf, Leukopenie, allergische Reaktionen, periphere Neuritis, Nierenschädigungen, Harnsäureanstieg mit Gichtanfällen und vorübergehende Leberfunktionsstörungen können vorkommen. Über eine Verschlechterung der Sehschärfe und

532. Seite Verlust des Grünsehens wurde berichtet. Augenärztliche Untersuchungen im Abstand von 4 Wochen sind erforderlich. Bei frühzeitigem Absetzen gehen die Sehstörungen langsam zurück. Wird die Therapie jedoch fortgesetzt, besteht die Gefahr einer retrobulbären Neuritis. Ein Nierenschaden ist eine relative Kontraindikation. Die Dosis beträgt üblicherweise 15 mg/kg einmal täglich, in Sonderfällen bis zu 25 mg/kg, aber immer in Kombination mit anderen Tuberkulostatika, um Resistenzentwicklungen zu vermeiden. Bei reduzierter Kreatinin-Clearance ist das Dosierungsschema entsprechend anzupassen. Streptomycin Streptomycin ist ein Antibiotikum aus Streptomyces griseus. Es handelt sich um eine Aminoglykosid, das bakterizid wirkt. Aufgrund seiner tuberkulostatischen Wirkung besitzt Streptomycin Bedeutung für die Therapie von Sonderformen der Tuberkulose. Das Mycobacterium tuberculosis entwickelt rasch eine Resistenz gegenüber Streptomycin, es wird daher nur in Kombination mit anderen Tuberkulosemitteln angewendet. Pharmakokinetik. Streptomycin1 wird als sehr polares Molekül vom Magen-Darm-Kanal kaum aufgenommen. Streptomycin kann intravenös, intramuskulär, intraperitoneal oder intrathekal appliziert werden. Die Eliminationshalbwertzeit von Streptomycin wird mit 2,5-5 Stunden angegeben. Bei Nierenfunktionsstörungen ist die Ausscheidung verzögert. Nach üblichen intramuskulären Dosen werden Konzentrationen von mehr als 10 mg/ml Plasma gemessen, während eine Hemmwirkung auf Mycobacterium tuberculosis noch bei 0,4 mg/ml beobachtet wird. Bei üblicher Dosierung können also mehrere Halbwertzeiten bis zur Unterschreitung dieser Konzentration vergehen (s. auch S. 47). Streptomycin verläßt kaum den Extrazellulärraum. In den Liquor cerebrospinalis dringt es nur bei einer bestehenden Meningitis ein. Im normalen Liquor ist es nicht nachweisbar. Es vermag gut in die Flüssigkeit des Auges, des Innenohres und des Peritoneum überzugehen. Im Fetus finden sich halb

Streptomycin Streptomycin ist in normaler Dosierung bei Nierenstörungen ebenso toxisch wie eine Überdosierung bei ungestörter Nierenfunktion. Es ist zweckmäßiger, häufiger kleine Dosen zu geben als intermittierend große Dosen. Aber auch bei normaler Dosierung und bei gesunden Nieren kann unter Umständen eine Schädigung der Epithelzellen der proximalen Tubuli nachgewiesen werden. Die Nebenwirkungen von Streptomycin sind denen von Gentamicin (S. 521) ähnlich. Dies betrifft auch die Hemmung der neuromuskulären Übertragung.

so hohe Blut-Konzentrationen wie bei der Graviden. Nebenwirkungen. Streptomycin wirkt lokal reizend. Dies ist bei Injektionen und besonders bei intralumbaler Zufuhr zu berücksichtigen. Allergische Reaktionen nach Streptomycin-Zufuhr in verschiedener Ausprägung (Exantheme, auch anaphylaktische Reaktion) sind relativ häufig. Nach Kontakt der Haut mit Streptomycin sind Allergisierungen, auch beim Pflegepersonal, möglich. Die am meisten gefürchtete Nebenwirkung ist die Schädigung des 8. Hirnnerven, die sich oft zuerst in Störungen von seiten des N. vestibularis und später oder gleichzeitig des N. acusticus zeigt. Nach täglichen Gaben von 1 g Streptomycin ist nach 4monatiger Therapie in 10-20%, nach 2 g täglich in ca. 80% der Fälle mit Vestibularis-Schädigungen zu rechnen. Nach Tagesdosen von ,75 g ist die Häufigkeit von Gleichgewichtsstörungen beträchtlich reduziert. Die Akustikusschädigung kann sich nicht nur durch Taubheit, sondern auch durch störende Ohrgeräusche äußern, die trotz Taubheit noch 533. Seite weiter empfunden werden. Alle Hirnnervenschädigungen sind irreversibel. Sie können sich auch noch einige Zeit nach Absetzen der Medikation verschlimmern. Die VestibularisSchäden lassen sich weitgehend durch Hilfe der Augen und kompensatorische Reflexe ausgleichen. Laufende Hörprüfungen sind während der Streptomycin-Therapie nötig. Eine vorher durchgeführte Prüfung ist zweckmäßig, weil ein vorgeschädigtes Hörorgan empfindlicher ist. Während der Schwangerschaft darf Streptomycin wegen der möglichen Schädigung des fetalen Gehörorgans (Ertaubung!) und der Nieren nur angewendet werden, wenn die Tuberkulose das Leben der Mutter bedroht und die übliche tuberkulostatische Therapie nicht ausreicht. Entgegen der immer wieder aufgestellten Behauptung vermag Pantothensäure die schädigende Wirkung von Streptomycin auf Gleichgewicht und Gehör nicht zu vermindern. Dihydrostreptomycin besitzt keine Vorteile gegenüber Streptomycin, die Ototoxität wird sogar für stärker ausgeprägt angesehen. Anwendung.

Capreomycin Capreomycin ist ein zyklisches Polypeptid mit basischen Gruppen. Seine tuberkulostatische Wirkung ist schwächer ausgeprägt als die von Streptomycin. Die bakteriologische Wirkung beruht auf einer Hemmung der Proteinsynthese. Primäre Resistenzen von Mycobacterium tuberculosis sind selten, allerdings besteht trotz der an sich großen chemischen Unterschiedlichkeit eine partielle Kreuzresistenz mit Kanamycin. Dies mag darauf beruhen, daß dieses polybasische Antibiotikum von den Erregern genauso transportiert wird wie die polybasischen AminoglykosidAntibiotika. Capreomycin spielt in der Therapie keine Rolle mehr, dasselbe gilt für das folgende Cycloserin. Cycloserin Dieses aus StreptomycesStämmen gewonnene Antibiotikum besitzt eine geringere tuberkulostatische Wirkung als die

In besonders gelagerten Fällen von Tuberkulose kann Streptomycin Ethambutol oder Rifampicin in der Dreierkombination ersetzen. Außerdem kann es bei hochakuten Erkrankungen zusätzlich verwendet werden. Die übliche Dosierung beträgt 1,0 g pro die bei Erwachsenen, bei alten Menschen muß die Dosis reduziert werden. Im Regelfall sollte die Streptomycin-Therapie nicht länger als 2 Monate dauern. Akut lebensbedrohliche Erkrankungen wie die tuberkulöse Meningitis und die Miliartuberkulose erfordern eventuell höhere Tagesdosen, die aufgrund der Abwägung des Krankheitsrisikos gegen das Therapierisiko auch gegeben werden können. Chemotherapie der Tuberkulose Wegen der Gefahr einer raschen Resistenzentwicklung gilt die Monotherapie der Tuberkulose als Kunstfehler, eine Kombinationstherapie ist auf jeden Fall angeraten. Für die Behandlung der unkomplizierten Tuberkulose eignet sich die Dreierkombination Isoniazid plus Rifampicin plus Ethambutol. Für die orale Standardtherapie gelten folgende Dosierungsrichtlinien. Isoniazid 5 mg/kg (entsprechend bis 0,4 g beim Erwachsenen) pro Tag. Rifampicin 10 mg/kg (entsprechend etwa 0,6 beim Erwachsenen) pro Tag in einmaliger Gabe. Ethambutol 15 mg/kg (entsprechend etwa 1,2 g beim Erwachsenen) in einmal täglicher Gabe. Die Behandlung mit dieser Dreierkombination ist so lange durchzuführen, bis Sputumkulturen negativ sind, jedoch für mindestens 3 Monate. Durch Zusatz von Pyrazinamid (25-35 mg/kg pro Tag entsprechend 1, 5-2, 5 g pro Tag) zur Dreierkombination während der ersten zwei Behandlungsmonate läßt sich die Therapiedauer verkürzen. Während weiterer 6-9 Monate besteht die Therapie in der Gabe einer Zweierkombination in voll wirksamen Dosen: Isoniazid plus Ethambutol oder Isoniazid plus Rifampicin oder Ethambutol plus Rifampicin. Nur wenn gegenüber einem der empfohlenen Antibiotika

anderen Mitteln. Cycloserin verhindert beim Aufbau der Bakterien-Wand die Verwertung von Aminosäuren, insbesondere des chemisch nahe verwandten Alanin. D-Cycloserin 4Amino-1,2- oxazolidin-3-on D-Alanin Terizidon enthält im Molekül zwei Cycloserin-Anteile. Die Substanz ist wie Cycloserin zu beurteilen und lediglich als Reservemittel aufzufassen. 1 Strepto-Fatol, Streptomycin verschiedener Firmen

534. Seite Unverträglichkeiten auftreten oder sich eine Resistenzentwicklung abzeichnet, kann ein Ersatz durch Protionamid notwendig werden. Als Rezidivprophylaxe empfiehlt sich die Gabe von Isoniazid für weitere Monate bis maximal 2 Jahre. In schweren Fällen von Tuberkulose, wie Miliartuberkulose oder tuberkulöse Meningitis, ist im ersten Monat der Therapie Streptomycin (15 bis 20 mg/kg pro Tag) anzuwenden. Gleichzeitig müssen zwei andere Kombinationspartner in höchstmöglicher Dosierung oral angewendet werden. Umstritten ist die Anwendung von Corticosteroiden (Reduzierung der körpereigenen Abwehr!) zur Hemmung der entzündungsbedingten Exsudation und mesenchymalen Reaktion mit Narbenbildung. Während der Schwangerschaft wird zur Therapie einer aktiven Tuberkulose die Kombination von Isoniazid mit Ethambutol, ab dem dritten Schwangerschaftsmonat auch mit Rifampicin, empfohlen. Ein besonderes Problem stellen die rezidivierende Tuberkulose und die aus Resistenzgründen auf konventionelle Dreierkombinationen nicht ansprechende Tuberkulose dar. Grundsätzlich bleibt man auch in diesen Fällen bei einer Dreierkombination, bei der mindestens zwei der vorher verwendeten Tuberkulostatika durch andere ersetzt werden. Hierfür eignet sich in erster Linie Protionamid. 1.14 Mittel gegen Lepra Ebenso wie bei der Therapie der Tuberkulose hat sich die Behandlung der Lepra mit einer Kombination von Substanzen als überlegen erwiesen. Bevorzugt werden zusammen angewandt: - Dapson (100 mg/Tag), - Rifampicin (600 mg einmal pro Monat), - Clofazimin (300 mg einmal pro Monat sowie 50 mg/Tag). Die Therapiedauer beträgt 2 Jahre und mehr, bis keine Erreger mehr nachweisbar sind. Für Erkrankungen, bei denen nur eine geringe Erregerzahl festzustellen ist, genügt die Kombination von Dapson und Rifampicin für einen Zeitraum von 6 Monaten. Dapson1 ist die antileprotisch wirksamste Verbindung aus der

Dapson, 4,4-Diamino-diphenyl-sulfon Clofazimin

Gruppe der Sulfone. Der Wirkungsmechanismus scheint ähnlich dem der Sulfonamide in einer Hemmung der Synthese von (Dihydro) Folsäure zu bestehen, da der antileprotische Effekt der Substanz durch Gabe von p-Aminobenzoesäure aufgehoben werden kann. Dapson wird nach oraler Gabe sehr langsam resorbiert und verteilt sich sehr gut über alle Gewebe. Aufgrund eines ausgeprägten enterohepatischen Kreislaufs verweilt die Substanz sehr lange im Organismus. Bei den Nebenwirkungen steht die hämolytische Anämie im Vordergrund. Clofazimin ist ein roter Farbstoff. Der Mechanismus seiner antileprotischen Wirkung ist unbekannt. Clofazimin ist sehr hydrophob, wird nach oraler Zufuhr resorbiert, reichert sich in verschiedenen Geweben an und wird nur langsam wieder ausgeschieden (Eliminationshalbwertzeit ca. 70 Tage). Durch Ablagerung in der Haut nimmt 535. Seite diese eine rötlich-braune Färbung an. Auch Sekrete verfärben sich rötlich. 1.15 Therapeutische Aspekte Wahl des Antibiotikum Folgende Gesichtspunkte sind für die Wahl eines Antibiotikum bestimmend: 1. Erreger unbekannt, Erreger aufgrund klinischer Diagnostik wahrscheinlich oder Erreger bakteriologisch bestimmt. 2.Empfindlichkeit des Erregers in vitro. 3.Adäquate Pharmakokinetik des Antibiotikum. 4.Art und Schwere der Infektion und Zustand des Patienten. 5.Therapeutische Breite des Mittels. Häufig wird eine antibakterielle Therapie notwendig sein, ohne daß der Keim bereits bestimmt werden konnte oder bestimmbar ist. In einem derartigen Fall muß ein Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum gewählt werden sowie eine möglichst geringe Resistenz der Erreger gewährleistet sein. Zur Verfügung stehen für diese Fälle vor allem Breitspektrum-Penicilline wie Amoxicillin und Tetracycline wie z.B. Doxycyclin. Bei Erkrankungen, bei denen aufgrund klinischer Erfahrung und Diagnostik mit Wahrscheinlichkeit

1 Dapson-Fatol

auf bestimmte Erreger geschlossen werden kann, sollte bereits eine gezieltere Chemotherapie versucht werden. Wichtige Beispiele von Infektionskrankheiten, den auslösenden Keimen und der wahrscheinlich wirksamen antibakteriellen Therapie sind in der Tab. 41 zusammengestellt. In den Fällen, wo der Erreger und seine Empfindlichkeit bestimmt wurden, wird aufgrund eines "Antibiogramms" eine gezielte Auswahl erfolgen können. Aber auch hier gilt es, wenn eine Auswahl zur Verfügung steht, das Chemotherapeutikum mit der größten therapeutischen Breite sowie der günstigsten Pharmakokinetik auszuwählen. In diesem Zusammenhang sei an infektiöse Prozesse jenseits der Blut-Liquor-Schranke, wie z.B. eine Meningokokken-Meningitis, erinnert, bei der die Überwindung der Blut-Liquor-Schranke ein entscheidendes Kriterium darstellt. Die primär festgestellte Empfindlichkeit der verschiedenen Keime gegenüber den antibakteriell wirksamen Mitteln, wie sie üblicherweise in tabellarischen Übersichten dargestellt wird, besitzt für die praktische Therapie heute nur noch einen begrenzten Aussagewert, weil sich mehr oder minder starke Resistenzen ausgebildet haben, die an verschiedenen geographischen Orten sehr unterschiedlich sein können. Derartige Tabellen geben daher nur Auskunft darüber, welche Keime primär und daher auch im Augenblick unempfindlich sind. Die an bestimmten Orten besonders ausgeprägte Resistenzentwicklung ist Folge zu häufiger Anwendung, mangelnder Konsequenz im Dosierungsschema (zu niedrige Dosierung, zu kurze Behandlungsdauer) und mangelnder Zuverlässigkeit der Patienten bezüglich der Durchführung der ambulanten Antibiotikum-Therapie. Die mikrobiologische Überwachung der Erregersituation in Kliniken

536. Seite und größeren Bezirken ist daher notwendig. Diese Analyse muß mitbestimmend für die Auswahl von Antibiotika sein. Für die Routineanwendung, zumal wenn keine Resistenzbestimmung vorgenommen wird, sollte sich der Therapeut auf wenige, 537. Seite bewährte Antibiotika beschränken und eine konsequente Therapie durchführen, um Resistenzbildungen möglichst hintanzuhalten. Die Neueinführung von antibakteriellen Wirkstoffen ist wegen der Resistenzentwicklung zwar notwendig, die Fülle der Neueinführungen ist aber so groß, daß eine objektive Beurteilung bezüglich des therapeutischen Effektes meistens erst nach Jahren möglich wird. Daher sollte eine Therapie mit bewährten Substanzen vorgenommen werden, solange diese gut wirksam sind. Antibiotika-Prophylaxe Die prophylaktische Anwendung von antibakteriell wirksamen Substanzen ist wegen der möglichen Nachteile kein geeignetes Routineverfahren: durch Wahl des falschen Wirkstoffes, Selektionen und Resistenzbildung, Begünstigung einer Pilzinfektion können in vielen Fällen die Nachteile einer Prophylaxe die Vorteile bei weitem überwiegen. Die prophylaktische Gabe erfordert eine korrekte, klinische Indikationsstellung. Um dem Therapeuten die Entscheidung zu erleichtern, wurden von der Mikrobiologie einige prinzipielle Richtlinien erarbeitet, deren Anwendbarkeit allerdings immer wieder bei der Betrachtung einer individuellen Situation zu überprüfen ist. Aus praktischen Gründen soll im folgenden zwischen den Indikationen zur Antibiotika-Prophylaxe in der Inneren bzw. Allgemein-Medizin und in der Chirurgie unterschieden werden. Prophylaktische Antibiotika-Gabe in der Inneren bzw. AllgemeinMedizin 1. Infektionsprophylaxe Diese dient zur Verhinderung einer Infektion gesunder Menschen, die zwangsweise in engem Kontakt zu Erkrankten leben müssen oder mußten. Nach oder während einer Exposition mit gefährlichen fakultativ oder obligat pathogenen Keimen wie Meningokokken, Rickettsien, Pesterregern, aber auch A-Streptokokken (Scharlach) ist eine kurzdauernde Prophylaxe angezeigt. Für die Prophylaxe einer Meningokokken-Infektion ist darauf zu achten, daß die verwendeten Antibiotika die Blut-Hirn-Schranke - die ja vor dem Beginn entzündlicher Vorgänge noch intakt ist - überwinden können. Daher wird für diese spezielle Indikation die mehrmals tägliche Gabe von Rifampicin für 2-3 Tage empfohlen. Alternativ kommt Minocyclin in Frage. 2. Rezidivprophylaxe Sie ist angezeigt bei akuten oder chronisch rezidivierenden Infektionen, wenn diese ein schweres oder sogar lebensbedrohendes Risiko in sich bergen. a) Verhinderung einer Reinfektion nach rheumatischem Fieber mit Endokarditis Geeignet ist eine langdauernde, aber niedrig dosierte Penicillin-Therapie. Am einfachsten und sichersten erscheint die intramuskuläre Injektion von Benzathin-Penicillin in einer Dosierung von 1,2 Mega E pro Monat.

538. Seite b) Verhinderung einer bakteriellen Endokarditis bei Patienten mit angeborenen oder erworbenen Herzfehlern. Diagnostische und therapeutische Eingriffe, die eine - wenn auch nur kurzdauernde - Bakteriämie erzeugen, sind für die erwähnte Patientengruppe außerordentlich riskant, da am Endothel geschädigter Herzklappen besonders leicht Keime haften bleiben und wegen schlechter Versorgungsverhältnisse günstige Bedingungen für eine Proliferation bestehen. Die Endokarditis kann durch verschiedenste Keime hervorgerufen werden. Jede zweite Endokarditis ist durch Streptokokken der ViridansGruppe bedingt, aber auch Enterokokken oder Staphylokokken können die Entzündung auslösen. Ein besonders hohes Risiko besteht für Patienten mit Klappenprothesen und solchen, die eine bakterielle Endokarditis hinter sich haben. Geringer ist das Risiko bei kongenitalen Vitien, provisorisch operierten Vitien, rheumatisch bedingten Klappenvitien, Mitralklappenprolaps mit Mitralinsuffizienz und bei hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie. Für die erwähnten Erkrankungen gilt, daß vor operativen oder invasiven Manipulationen mit kurzdauernder Bakteriämie (z.B. Zahnextraktionen, Zahnreinigungen mit Gingivablutungen, urologischen oder gynäkologischen Eingriffen) eine kurz vor dem Eingriff beginnende Penicillin-Therapie, die 3 Tage lang fortgeführt werden sollte, unbedingt anzuraten ist. c) Verhinderung einer Reaszension von Keimen bei chronischen Harnwegsinfektionen. Bei entsprechend disponierten Patienten kann eine generell oder nur unter bestimmten Bedingungen (z.B. postkoital) durchzuführende Reaszensionsprophylaxe mittels kleiner Dosen von Antibiotika mit Wirkung auf die Problemkeime (E. coli) durchgeführt werden. Zu bevorzugen sind Cotrimoxazol oder Cefalexin. d) Prophylaxe bei Erkrankungen mit großer Rezidivneigung. Beispiele hierfür sind das rezidivierende Erysipel sowie die chronische Bronchitis. Nach Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses kann eine antibiotische Prophylaxe angezeigt sein. 3. Komplikationsprophylaxe Die klinische Erfahrung hat gezeigt, daß unter einigen Bedingungen Infektionen entstehen können, durch deren Verhinderung für diese Patientengruppen das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko gesenkt wird. Unter folgenden Bedingungen wird aus diesem Grund eine Antibiotika-Prophylaxe empfohlen: a) Aspirationen führen häufig zu Infektionen der Atmungsorgane durch Anaerobier der Bacteroides-Gruppe oder durch Staphylokokken. Zur Prophylaxe dienen dementsprechend Nitroimidazole und Penicilline. b) Corticosteroide unterdrücken die körpereigene Abwehr. Häufig werden unter dieser Therapie Infektionen mit Strepto-, Pneumo- und Meningokokken beobachtet. Ähnliches gilt bei Hypogammaglobulinämie. Für beide Situationen empfiehlt sich die Prophylaxe mit Standarddosen eines oral applizierbaren Penicillin. c) Bei myeloischer Insuffizienz werden Infektionen durch ein breites Spektrum fakultativ pathogener Keime verursacht. Die prophylak539. Seite

tische Therapie nutzt die Kombination von Cephalosporinen und Acylureidopenicillinen (z.B. Cefotaxim und Azlocillin), um das antibakterielle Spektrum möglichst breit zu gestalten. Zusätzlich empfiehlt sich eine Reduktion der Keimzahl im Gastrointestinaltrakt durch nichtresorbierbare Antibiotika mit entsprechenden Wirkungsspektren (und eventuell darüber hinaus nichtresorbierbare Antimykotika). Bei einer derartigen Therapie sollte wegen des ausgeübten Selektionsdrucks die Entwicklung der Keimflora verfolgt werden, um notfalls gezielt Antibiotika ab- oder einzusetzen. d) Mechanisch beatmete Patienten bedürfen in der Regel einer Pneumonie-Prophylaxe. Dies kann wegen des häufigen Befalls mit gramnegativen Stäbchen durch systemische Gabe von Aminoglykosid-Antibiotika erreicht werden. Häufig wird Gentamicin zu diesem Zweck intratracheal instilliert. Nach jedem Absaugen kann z.B. die intratracheale Gabe von 1-2 ml einer verdünnten GentamicinLösung (2 bis 10 mg/ml) sinnvoll sein, um durch gramnegative Keime hervorgerufene Pneumonien zu verhindern. Prophylaktische Antibiotika-Gabe in der Chirurgie Noch ausgeprägter als unter internistischen Bedingungen ist in der Chirurgie die Entscheidung zur Antibiotika-Prophylaxe von der akuellen Einschätzung der Situation durch den Therapeuten abhängig. 1. 1.Bei sauberer (aseptischer) Operation (ca. 75% der Fälle) sollte eine Prophylaxe nur dann durchgeführt werden, wenn intravaskuläre oder intrakardiale Fremdkörper implantiert werden. Ein erhöhtes Risiko für postoperative Infektionen besteht darüber hinaus bei gravierenden chirurgischen Eingriffen, z.B. im Brustraum sowie bei neurochirurgischen Operationen. 2.Auch bei primär aseptischen Operationen kann durch Eröffnung infizierter Körperhöhlen eine sekundäre Kontamination auftreten. Die Durchführung einer perioperativen Prophylaxe mit Antibiotika ist vom Ausmaß der Keimverschleppung und vom Allgemeinzustand des Patienten abhängig. 3.Eine primäre Kontamination ist bei frischen traumatischen Wunden zu erwarten (insbesondere bei offenen Trümmerbrüchen). Hier ist eine antibiotische Prophylaxe generell angezeigt, sie stellt eigentlich eine Frühtherapie dar. Grundsätzlich kann eine Prophylaxe mit Antibiotika in der Chirurgie nur wirksam sein, wenn während oder unmittelbar nach der Operation ausreichende systemische Antibiotika-Konzentrationen gewährleistet sind. Wegen drohender Keimselektion sollte die Prophylaxe nicht länger als 3 Tage durchgeführt werden. Eine Maßnahme, die zu einer deutlichen Verminderung von Sekundärinfektionen führt, ist die präoperative Verminderung der Keimzahl im Darm. Zweckmäßig sind die mechanische Spülung des Darmes mit isotonen Lösungen sowie die Gabe von nicht-resorbierbaren Aminoglykosid-Antibiotika wie Neomycin oder Paromomycin mit ausgeprägter Wirkung gegen gramnegative Keime und von Metronidazol mit Wirkung auf die Bacteroides-Gruppe.

540. Seite 2. Antimykotische Therapie Die Mittel gegen Pilzinfektionen lassen sich in drei Gruppen unterteilen. 1. Polyen-Antibiotika führen zur Porenbildung im Plasmalemm der Pilzzellen. Nystatin dient zur lokalen Behandlung von Candida-Infektionen. Amphotericin B besitzt ein breiteres Wirkspektrum und kann auch per infusionem verwendet werden, allerdings ist seine Verträglichkeit nicht gut (Nephrotoxizität). 2. AzolAntimykotika hemmen die Bildung von Ergosterin, welches ein essentieller Bestandteil des Plasmalemm der Pilzzellen ist. Das antimykotische Wirkspektrum ist sehr breit. Die älteren Imidazol-Derivate, z.B. Clotrimazol, werden vorwiegend lokal angewandt. Das neuere Ketoconazol wird nach oraler Zufuhr resorbiert und wirkt systemisch. Weiterentwicklungen sind die TriazolAntimykotika Itraconazol und Fluconazol. 3. Flucytosin wird spezifisch in Hefezellen zu dem Antimetaboliten 5-Fluoruracil aktiviert. Es ist nach oraler Zufuhr gut resorbierbar. Meistens wird es in Kombination mit Amphotericin B zur Therapie systemischer HefepilzInfektionen eingesetzt. 2. Antimykotische Therapie Die Mittel gegen Pilzinfektionen lassen sich in drei Gruppen unterteilen. 1. Polyen-Antibiotika führen zur Porenbildung im Plasmalemm der Pilzzellen. Nystatin dient zur lokalen Behandlung von Candida-Infektionen. Amphotericin Bspektrum und kann auch per infusionem verwendet werden, allerdings ist seine Verträglichkeit nicht gut (Nephrotoxizität). 2. Azol-Antimykotika hemmen die Bildung von Ergosterin, welches ein essentieller Bestandteil des Plasmalemm der Pilzzellen ist. Das antimykotische Wirkspektrum ist sehr breit. Die älteren Imidazol-Derivate, z.B. Clotrimazol, werden vorwiegend lokal angewandt. Das neuere Ketoconazol wird nach oraler Zufuhr resorbiert und wirkt systemisch. Weiterentwicklungen sind die Triazol-

Für die Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut oder der Schleimhäute ist häufig die lokale Anwendung von Antimykotika ausreichend. Die neueren Mittel machen es aber auch aufgrund der guten Verträglichkeit möglich, die Pilze über den Blutweg zu erreichen, also durch eine systemische Therapie. Bei einer Pilzsepsis und dem Befall innerer Organe muß natürlich eine systemische Behandlung durchgeführt werden.

Antimykotika Itraconazol und Fluconazol. 3. Flucytosin wird spezifisch in Hefezellen zu dem Antimetaboliten 5-Fluoruracil aktiviert. Es ist nach oraler Zufuhr gut resorbierbar. Meistens wird es in Kombination mit Amphotericin B zur Therapie systemischer HefepilzInfektionen eingesetzt. Pilzinfektionen sind unter zwei Gesichtspunkten zu betrachten: 1. lokaler Befall von Haut und Schleimhäuten, im allgemeinen harmlose Erkrankungen, 2.systemische Erkrankungen oder Organbefall im Gefolge einer antibiotischen, zytostatischen oder immunsuppressiven Therapie und bei marastischen Zuständen (u.a. bei der erworbenen Immunschwäche). Die systemischen Pilzinfektionen nehmen an Zahl zu, weil immer häufiger eine Therapie mit "Breitspektrum-Antibiotika" (Infektionswandel) oder Immunsuppressiva durchgeführt wird und die ImmunschwächeKrankheit sich ausbreitet. Bei einer lokalen Anwendung von Antimykotika lassen sich pathogene Pilze recht gut und fast ohne Nebenwirkungen unterdrücken. Im Gegensatz dazu sind die Antimykotika bei systemischer Anwendung mehr oder minder gut verträglich. Die zur Therapie zur Verfügung stehenden Substanzen besitzen unterschiedliche Wirkungsmechanismen, wie dies schematisch in der Abb. 151 dargestellt ist. Ein Angriffspunkt ist die Zytoplasmamembran der Pilzzelle. Hier können durch Einlagerung der Antibiotika Nystatin und Amphotericin B hydrophile Poren entstehen, die zur Leckbildung Anlaß geben. Eine andere Möglichkeit, die Permeabilität der Zellmembran zu beeinträchtigen, besteht darin, die Synthese des für das Plasmalemm essentiellen Ergosterin zu unterdrücken. Dies kann auf einer frühen Ebene (nämlich der Umwandlung des aliphatischen Squalen in das Steroid Lanosterin) durch Naftifin und auf einer späteren Stufe durch die Azole geschehen. Ein Eingriff in den Kernstoffwechsel wird durch die Gabe von Flucytosin (5-Fluor-cytosin) ausgelöst. Flucytosin wird durch eine Cytosin-Deaminase, die nur in Hefepilzen vorkommt, in den Antimetaboliten 5Fluor-uracil gegiftet. Fluor-uracil wiederum

konkurriert mit Uracil um den Einbau in RNS, über eine Interferenz mit dem Thymidin-Einbau wird auch der DNS-Stoffwechsel beeinträchtigt. 541. Seite Polyen-Antibiotika Amphotericin B und Nystatin sind chemisch nahe verwandt und stammen aus Streptomyces-Arten. Sie haben die Fähigkeit, sich zusammen mit Ergosterin in biologische Membranen so einzulagern, daß eine hydrophile Pore entsteht. Damit gewinnen diese Substanzen die Eigenschaft von Ionophoren. Ergosterin ist ein typischer Baustein der Plasmamembran von Pilzen. Die Leckbildung durch Einlagerung der Polyen-Antibiotika erklärt die toxische Wirkung auf ruhende und wachsende Pilze. Nystatin1 stammt aus Streptomyces noursei, dient zur Behandlung von Candida-Infektionen und wird nur lokal angewandt. Es wird nicht resorbiert, daher bleibt nach oraler Zufuhr die Wirkung auf den Darm beschränkt. Auch eine Aerosol-Behandlung bei Erkrankung der Schleimhaut des Respirationstraktes ist möglich. Natamycin2 (Pimaricin), ebenfalls ein Polyen-Antibiotikum aus Streptomyces natalensis, kann in derselben Weise wie Nystatin für die lokale Therapie verwandt werden. Amphotericin B3 ist ein Antibiotikum aus Streptomyces-nodosus-Stämmen mit breitem Wirkungsspektrum. Lokal wird es aber nur zur Behandlung von Candida-Infektionen eingesetzt; intravenös

Abb. 151 Schematische Darstellung der zellulären Wirkorte von Antimykotika 1 Moronal ferner Adiclair, Biofanal, Candida-LokalicidFungireduct, Lederlind, Mykundex 2 Pimafucin 3 Ampho-Moronal

542. Seite zugeführt dient es zur Therapie von Infektionen mit Cryptococcus neoformans (Torula histolytica), Aspergillus-Arten, vor allem bei Candida-Arten. Es kommt in Betracht zur Therapie von Histoplasmosen und Blastomykosen. Amphotericin B muß intravenös mittels einer Dauerinfusion zugeführt werden, da es nach oraler Zufuhr nicht systemisch wirksam ist. Dagegen kann es oral gegeben den Magen-DarmKanal sanieren. Wegen starker lokaler Reizwirkung sind große Verdünnungen bei den intravenösen Infusionen, aber auch bei der eventuellen Injektion in den Liquorraum bei Meningitisherzustellen. Die Therapie ist mindestens 4-8 Wochen durchzuführen.Bei den Nebenwirkungen von intravenös zugeführtem Amphotericin B steht die Nierenschädigung im Vordergrund. Sie ist in erster Linie abhängig von der insgesamt applizierten Dosis: bis zu 2,0 g treten selten Nierenschäden auf; bis 4,0 g rufen bei der Hälfte aller Patienten meist reversible Nierenfunktionsstörungen hervor, höhere Gesamtdosen sind belastet durch die Ausbildung irreversibler Schäden bei der Mehrzahl der Behandelten. Es wird berichtet, daß durch eine Kochsalzbelastung des Körpers die Nephrotoxizität des Amphotericin abgeschwächt werden kann. Ferner werden häufig folgende Nebenwirkungen berichtet: Fieber und Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Nausea, Erbrechen, normozytäre normochrome Anämie, gelegentlich Thrombophlebitiden, Muskel- und Gelenkschmerzen, gastrointestinale Beschwerden, neurologische Ausfallserscheinungen und Elektrolytstörungen. Ein Teil der Nebenwirkungen kann über eine HistaminFreisetzung (therapeutisch kann die Anwendung von Antihistaminika versucht werden) und über die Kationen-komplexierenden Eigenschaften (Calcium-, Magnesium-, Kalium-Ionen) der PolyenAntimykotika erklärt werden. Neben der häufigen Nierenschädigung wird selten auch eine Beeinträchtigung der Leberfunktion beobachtet. Bei Infektionen mit Hefepilzen bewährt sich häufig die Kombination von Amphotericin B mit Flucytosin.

Amphotericin B 1 Canesten ferner Antifungol, Antimyk, Apocanda, < Canifug, Clotrifug, Cutistad, Dignotrimazol, Fungizid, Jenamazol, Kadefungin, Mono-Baycuten, Mykocordes, Ovis, Pedisafe, Stiemazol, 2 Daktar, Epimonistat, Gyno-Monistat 3 Epi-Pevaryl, Gyno-Pevaryl 4 Myfungar, Oceral 5 Travogen 6 Mycospor 7 Fungibacid 8 Lomexin

Azol-Antimykotika Unter diesem Begriff werden Substanzen zusammengefaßt, die entweder den Imidazol-Ring oder einen Triazol-Ring als aktive Gruppe enthalten (farbig hervorgehoben in den Formeln, S. 543f. Die "Azol-Derivate" besitzen ein sehr breites Wirkspektrum. Ihre antimykotische Wirkung beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung der Synthese von Ergosterin, dem CholesterinÄquivalent des Plasmalemms der Pilze. Die AzolAntimykotika verhindern die 543. Seite Umwandlung von Lanosterin in Ergosterin, indem sie sich an das Häm-Eisen von Cytochrom P450 binden, welches für die Funktion der 14-alpha Demethylase notwendig ist, das an der Umwandlung von Lanosterin in Ergosterin mitbeteiligt ist. Die schon länger bekannten Imidazol-Derivate werden hautsächlich lokal angewandt, die neuentwickelten Triazol-Derivate eignen sich auch zur systemischen Therapie; da sie ausreichend enteral resorbiert werden, genügt häufig eine orale Zufuhr. Die Imidazol-Derivate Clotrimazol1, Miconazol2, Econazol3, Oxiconazol4, Isoconazol5, Bifonazol6, Tioconazol7 und Fenticonazol8 haben die früher verwendeten "Pilzmittel" weitgehend verdrängt. Ihre Indikation sind lokale Infektionen mit Dermatophyten wie Trichophyton, Microsporon und Epidermophyton, ebenso sprechen lokale Infektionen mit hefeartigen Erregern wie Candida-(Monilia-) und Cryptococcus-Arten gut auf diese Substanzen an. Zwischen den Substanzen lassen sich gewisse Unterschiede in ihrem Spektrum aufzeigen. So besitzt Miconazol antibakterielle Wirksamkeit auf grampositive Erreger. Auch Aktinomyceten werden miterfaßt. Diese Antimykotika werden bei lokaler Anwendung nicht resorbiert, daher treten auch keine systemischen Nebenwirkungen auf, lediglich lokale Allergisierungen sind beschrieben worden. Die für die Therapie benötigten Konzentrationen liegen um 1,0-2,0% in Salben oder Lösungen. Die Behandlungsdauer beträgt im allgemeinen Wochen bis Monate. Miconazol kann auch zur systemischen

Abb. 152 Hemmung der ErgosterinSynthese durch Antimykotika vom Azol-Typ, hier ein Triazol ClotrimazolMiconazol Ketoconazol

Therapie benutzt werden. Da die enterale Resorption unsicher ist, muß die intravenöse Zufuhr gewählt werden. Die Verträglichkeit von Miconazol ist nicht so gut wie die der neuesten Azol-Derivate. Die systemische Anwendung hat daher erheblich an Bedeutung verloren. Bei Gabe therapeutisch notwendiger Dosen von Miconazol werden Übelkeit, Juckreiz und gelegentlich Fieber beobachtet. Bei zu rascher intravenöser Appli-

544. Seite kation oder bei Gabe zu hoher Dosen kann es zu schweren Nebenwirkungen wie Tachykardien, Stenokardien, Thrombophlebitiden kommen. In seltenen Fällen werden Interaktionen zwischen Antimykotika und Antikoagulantien vom CumarinTyp sowie mit oralen Antidiabetika und Antikonvulsiva beobachtet. Der Abbau dieser Substanzen durch die mischfunktionelle Oxidase wird gehemmt und ihre Wirkung verstärkt. Ein Imidazol-Derivat komplizierter Struktur ist Ketoconazol1, das zur systemischen antimykotischen Therapie nach oraler Gabe geeignet ist. Dies gilt vor allem für die Behandlung von Organmykosen. Auch bei Pilzinfektionen größerer Hautbezirke oder bei komplizierten Onychomykosen, die auf eine lokale Therapie nicht ansprechen, kann unter ständiger Kontrolle der Leberfunktion eine systemische Therapie mit Ketoconazol erwogen werden. Die tägliche Dosierung beträgt beim Erwachsenen je nach Empfindlichkeit der Erreger 200 bis 600 mg pro Tag. Die enterale Resorption ist verhältnismäßig gut, die Substanz liegt im Blut bis zu 99% Plasmaeiweiß gebunden vor und wird mit einer Eliminationshalbwertzeit von ca. 8 Stunden vorwiegend über die Galle als Stoffwechselprodukt ausgeschieden. Da besonders bei längerdauernder Anwendung von Ketoconazol Leberschädigungen auftreten können, sollte bei einer Behandlungsdauer von über 10 Tagen in regelmäßigen Abständen die Leberfunktion kontrolliert werden. Treten während der Behandlung Anzeichen einer Leberschädigung auf (Juckreiz, Ikterus, Stuhl- und Urinfärbung), so muß Ketoconazol abgesetzt werden. Zu Beginn der Behandlung muß mit dem Auftreten gastrointestinaler Störungen und Kopfschmerzen gerechnet werden. Ketoconazol steht jetzt auch für die lokale Anwendung zur Verfügung. TriazolDerivate sind Itraconazol und Fluconazol, die nach oraler Gabe systemisch wirksam sind, ein breites Wirkspektrum aufweisenund in relativ geringer Dosierung bereits ausreichend effektiv sind. Itraconazol2 ist strukturell mit Ketoconazol verwandt. Seine orale Verfügbarkeit ist variabel, es

Ketoconazol vermag die Synthese von Steroidhormonen zu behindern. Die Hemmung der Steroidsynthese ist nach hohen Dosen (um 1,0g/die) so ausgeprägt, daß die TestosteronProduktion zum Erliegen kommen kann. Auch die Synthese der Corticosteroide kann beeinträchtigt werden. Hieraus ergibt sich die Möglichkeit beim Morbus Cushing die Corticosteroid-Synthese zu reduzieren. Fluconazol 1 Nizoral, Terzolin 2 Sempera 3 Diflucan, Fungata 4 Ancotil 5 Fulcin S, Gricin, Likuden M, Polygris

reichert sich stark im Gewebe an und wird langsam (t1/2 t 30 Stunden) ausgeschieden, in Form von in der Leber gebildeten Metaboliten. Es wird relativ gut vertragen, gastrointestinale Störungen können auftreten. Die Nebenwirkungshäufigkeit scheint nach längerdauernder Therapie zuzunehmen. Im Gegensatz zu Ketoconazol wird die Leberfunktion und die Synthese von Steroidhormonen nicht beeinträchtigt. Zur Zeit wird Itraconazol vorwiegend zur Therapie von Lokalmykosen verwendet, die Dosierung beträgt 100-200 mg/die per os. Fluconazol3 enthält in seinem Molekül zwei TriazolRinge, daneben eine Hydroxy-Gruppe, die die Hydrophobie abschwächt und die Substanz vergleichsweise gut wasserlöslich sein läßt. Es kann damit auch intravenös zugeführt werden. Fluconazol hat die für diese Gruppe typische fungistatische Wirksamkeit. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Zufuhr liegt über 90%, es ist kaum Eiweiß-gebunden und verteilt sich gleichmäßig über alle Kompartimente des Körpers, einschließlich des Liquor cerebrospinalis. Die Eliminationshalbwertzeit liegt bei 30 Stunden, die Substanz wird vornehmlich unverändert renal ausgeschieden (Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz notwen545. Seite dig). Die Dosierung beträgt 50-200 mg/die, kann aber bei systemischen Mykosen anfänglich auf 400 mg/die gesteigert werden. Die Therapie sollte über das Abklingen der klinischen Symptome nach 2 Wochen fortgeführt werden, entsprechend den Grundprinzipien der antimykotischen Behandlung. Bei der vaginalen Candidiasis genügt allerdings eine einmalige Gabe von 150 mg in ca. 90% der Fälle. Die Hauptindikation für Fluconazol sind Infektionen mit Candida- und Cryptococcus-Pilzen. Die Verträglichkeit der Substanz ist relativ gut, es können gastrointestinale Symptome auftreten, ferner Exantheme. Da bei AIDS-Patienten Fälle von LyellSyndrom nach Fluconazol beobachtet worden sind, ist beim Auftreten von Hautveränderungen Vorsicht angezeigt. Dasselbe gilt dann, wenn eine Verschlechterung der laborchemischen Werte auftritt, die auf eine Beeinträchtigung der

Griseofulvin5 wird zur Therapie lokaler Pilzerkrankungen, insbesondere von Nagelmykosen, angewandt. Es muß aber vom Blut her an seinen Wirkungsort gelangen, daher die orale Zufuhr von Griseofulvin. Dieses Antibiotikum wird aus Schimmelpilzen gewonnen. Nach längerer Zufuhr wird es in Haut, Haare und Nägel eingelagert, so daß es dort fungistatisch bei verschiedenen DermatophytenErkrankungen, wie Mikrosporie, Trichophytie und Epidermophytie, wirken kann. Griseofulvin hemmt Mitosen, da es ähnlich wie Colchicin an die "Spindel-Proteine" angelagert wird und deren kontraktile Eigenschaften stört. Die Therapie muß wochenlang, bei Beteiligung der Nägel viele Monate lang durchgeführt

Leberfunktion hinweisen. Auf die Synthese von Steroidhormonen scheint Fluconazol keinen Einfluß zu nehmen. Flucytosin Flucytosin4 ist ein Antimykotikum, das durch die Ausnutzung einer biochemischen Besonderheit mancherPilze fungistatisch wirkt. Vornehmlich in Hefepilzen ist ein Enzym (Cytosindeaminase) vorhanden, das Cytosin durch Deaminierung in Uracil umwandelt (Abb. 151), welches in die RNS-Synthese eingeht. Auch 5-Fluorcytosin wird zum 5-Fluor-uracil, einem Antimetaboliten des Nucleinsäure-Stoffwechsels, umgewandelt. Diese Umwandlung findet in der Warmblüterzelle nicht statt. Dies ist Voraussetzung für die Anwendbarkeit von Flucytosin als Antimykotikum, denn 5-Fluor-uracil ist auch beim Warmblüter ein Antimetabolit, der als Zytostatikum benutzt wird (S. 568). Entsprechend dem Wirkungsmechanismus ist die Indikation für Flucytosin eine Infektion mit Candida-Arten und mit Cryptococcus neoformans (Torula histolytica). Flucytosin wird enteral gut resorbiert, die Eliminationshalbwertzeit liegt bei 4 Stunden, ist aber abhängig von der Nierenfunktion. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 100-200 mg/kg aufgeteilt auf vier Einzelgaben, also um 10 g/die. Bei akut lebensbedrohlichen Pilzinfektionen kann auch eine intravenöse Infusion von Flucytosin angezeigt sein. Bei Einhaltung des angegebenen BlutspiegelBereiches sind Nebenwirkungen verhältnismäßig selten. Es können gastrointestinale Beschwerden, Störungen der Leberfunktion und schwerwiegende Veränderungen des Blutbildes (Abnahme aller Blutzellarten) vorkommen. Die Blutbildungsstörungen beruhen wahrscheinlich auf einer Interferenz des 5-Fluorcytosin mit Cytosin, das aber beim Menschen, im Gegensatz zur Hefezelle, kein Ausgangsprodukt der Pyrimidin-Synthese darstellt, sondern bereits ein Endprodukt ist und in die DNS eingebaut wird. Bei schweren Infektionen mit Candida-Arten und Cryptococcus neoformans scheint sich eine Kombination von Amphotericin B mit Flucytosin in niedrigeren Dosierungen zu bewähren. Wahrscheinlich liegt dem überadditiven Effekt (fungizid statt fungistatisch) zugrunde, daß

werden. Dies ist notwendig, weil Griseofulvin nur in neugebildetes Keratin eingebaut wird und es so vor Pilzbefall schützt. Auf die sonst übliche lokale Behandlung soll nicht verzichtet werden. Tagesdosen von 0,51 g, auf 2-4 Einzelgaben verteilt, sind meistens ausreichend; bei schwereren Erkrankungen muß die Tagesdosis eventuell vorübergehend auf 2 g gesteigert werden. Störungen von seiten des Magen-Darm-Kanals kommen vor, außerdem auch verschiedene allergische Reaktionen der Haut und Serumkrankheitsähnliche Syndrome. Die manchmal beobachteten Leukopenien und Schädigungen der Nierenfunktion waren bisher immer reversibel. Mitunter auftretende Kopfschmerzen verschwinden nach einigen Wochen trotz fortgesetzter Behandlung. Nach Tagesdosen von 2 g Griseofulvin sind in einigen Fällen Verwirrtheitszustände beobachtet worden. Dagegen zeigte sich in derselben Dosierung auch nach 3 bis 6 Monaten keine Störung der Spermatogenese, obgleich die Substanz wie Colchicin die Zellteilung in der Metaphase hemmt. Deshalb ist eine Anwendung in der Schwangerschaft kontraindiziert. 30-50% der Patienten zeigen splitterförmige Blutungen unter den Nägeln. Die Substanz hat an therapeutischer Bedeutung verloren.

Flucytosin wegen der Amphotericin-bedingten Permeabilitätserhöhung der Plasmamembran leichter in die Zellen eindringen kann.

546. Seite Verschiedene Ein Antimykotikum mit vergleichbarem Spetrum, wie die Azol-Derivate, aber abweichender chemischer Grundstruktur und wahrscheinlich anderem Wirkungsmechanismus ist das Pyridon-Derivat Ciclopirox1. Seine Penetrationsfähigkeit soll so gut sein, daß es auch bei stark verhornter Haut und bei Nagelmykosen nach äußerer Auftragung die Erreger erreicht. Die systemisch aufgenommene Substanz wird nach Glucuronidierung renal ausgeschieden. Eine andersartige Grundstruktur weist auch Naftifin2 auf. Ebenso wie die Imidazol-Derivate hemmt es die Ergosterin-Synthese und besitzt ein ähnlich breites Wirkungsspektrum. Zusätzlich wirkt es antiphlogistisch. Bei lokaler Anwendung ist nicht mit systemischen Nebenwirkungen zu rechnen. Lokale Unverträglichkeitsreaktionen scheinen vorzukommen. Strukturell verwandt mit Naftifin ist Terbinafin3. Ein älteres Antimykotikum zur lokalen Anwendung mit ebenfalls anderer chemischer Grundstruktur ist Tolnaftat4. Weil es ein engeres Spektrum (keine Wirkung gegen Candida) und geringere Wirksamkeit als die Imidazol-Derivate besitzt, ist es heute überholt. 3. Therapie der Protozoen-Infektionen Die Protozoen werden in Unterstämme unterteilt, deren wichtigste bezüglich der Menschenpathogenität im folgenden genannt seien: 1. Mastigophora oder Flagellaten wie Trichomonas vaginalis, Leishmanien-Arten, Giardia lamblia, TrypanosomenArten; 2.Sarcodina mit der Klasse Rhizopoda, zu denen die Amöben, wie die Entamoeba histolytica, zählen; 3.Sporozoa wie Plasmodien-Arten, Toxoplasma gondii; 4.Pneumocystis carinii, diese Art kann taxonomisch bisher nicht eingeordnet werden. Mittel gegen Trichomonas-vaginalis-Infektionen Nitroimidazol-Derivate sind gut wirksam gegen

Ciclopirox Naftifin Amorolfin Amorolfin5 ist ein Morpholin-Derivat, daß die Ergosterin-Synthese hemmt. Diese Substanz dringt gut in die Nagelplatte ein; sie steht in Form eines Lackes zum Auftragen auf pilzbefallene Nägel zur Verfügung.

urogenitale Infektionen durch Trichomonas vaginalis. Das zuerst eingeführte Mittel dieser Gruppe ist Metronidazol6 (S. 527). Für diese Indikation wird es in Tagesdosen von 0,5-0,75 g bis zu 10 Tagen per os verabreicht. Auch dreimalige Gaben von je 1 g innerhalb 24 Stunden per os sind häufig ausreichend wirksam. Stets ist der Sexualpartner des Erkrankten mitzubehandeln. Chemisch nahe verwandte Verbindungen sind Tinidazol7 und Nimorazol8, die sich vom Metronidazol im wesentlichen nur durch die Eliminationshalbwertzeiten etwas unterscheiden. Während Metronidazol eine solche von ca. 7 Stunden besitzt, liegt die von Nimorazol bei 10 und diejenige von Tinidazol bei ca. 13 Stunden, so daß in der Regel eine einmalige tägliche Zufuhr ausreichend ist. Auch die selten auftretenden Nebenwirkungen entsprechen sich in etwa: gastrointestinale Störungen, metallischer Mundgeschmack, zentralnervöse Störungen wie Ataxie und Verwirrtheit, allergische Reak547. Seite tionen. Die Nitroimidazole hemmen den AlkoholAbbau und führen zu Unverträglichkeitsreaktionen von Ethanol. Mittel gegen Trypanosomen-Infektionen Trypanosoma Bruceii: Im Liquor-negativen Stadium der afrikanischen Schlafkrankheit ist eine Therapie mit Suramin und Pentamidin9 erfolgversprechend, im Liquor-positiven Stadium sind organische ArsenVerbindungen wie Melarsoprol indiziert. Mittel gegen Amöben-Infektionen Die Entamoeba histolytica kann im Organismus in zwei Formen vorliegen, der Magna-Form, die für die akuten Darmund Leber-Erscheinungen verantwortlich ist, und der Minuta-Form. Die Nitroimidazole wie Metronidazol sind Mittel der ersten Wahl bei Dysenterie und Leberabszessen. Bei intestinalen Formen der Amöben-Infektion kann die Therapie durch Gabe von halogenierten Chinolinen, die amöbizid wirken,

Mittel gegen LeishmanienInfektionen Leishmaniosen, die als viszerale Form (Kala-Azar) und als kutane Formen auftreten können, werden am günstigsten mit organischen Antimon-Präparaten wie NatriumStibogluconat und Stibophen behandelt. Bei Antimon-resistenten Fällen kommen Pentamidin9, Amphotericin B und Ketoconazol als Therapeutika in Frage. Mittel gegen Lambliasis (Giardiasis) Mittel der Wahl ist Metronidazol6 in Tagesdosen von 0,75 g eine Woche lang gegeben. In vielen Fällen kann auch eine Einmalgabe von Tinidazol7 in einer Dosis von 2 g oder die Gabe von Metronidazol von je 2 g an zwei aufeinanderfolgenden Tagen erfolgreich sein. Therapieversager können mit Mepacrin (3mal 100 mg für 1 Woche) erfolgreich behandelt werden. 1 Batrafen

unterstützt werden. Da die Entamoeba während ihres Entwicklungszyklus auf die Abwesenheit der bakteriellen Flora angewiesen ist, kann die Reduktion des physiologischen Bakterien-Gehaltes im Darmlumen durch Antibiotika auf indirektem Wege eine Therapie der Amöben-Dysenterie darstellen. Für diesen Zweck werden Tetracycline oder Bacitracin benutzt. Versagt diese Therapie bei Leberabszessen, muß die alte Behandlung mit Emetin (aus Radix Ipecacuanhae) und Chloroquin versucht werden. Mittel gegen Plasmodien-Infektionen (Malaria) An sich gibt es gute Chemotherapeutika gegen Malaria-Erreger, jedoch nimmt mit zunehmender Anwendung die Häufigkeit von Resistenzen zu. Dies gilt besonders für den Erreger (Plasmodium falciparum) der gefährlichsten Form (Malaria tropica). Es ist nicht möglich, durch eine prophylaktische Chemotherapie die Ansteckung mit Malaria-Erregern zu verhindern (Sporozoiten sind unempfindlich). Verhindert werden kann lediglich der Übergang in ein späteres Entwicklungsstadium. Die meisten Wirkstoffe sind Mittel gegen Blutschizonten: Chloroquin, Mefloquin und Halofantrin, die sich alle in den Verdauungsvakuolen der Parasiten anreichern. Auf die Leberschizonten wirkt Primaquin, ebenso Pyrimethamin, ein Hemmstoff der parasitären Dihydrofolsäure-Reduktase. Die Kombination von Pyrimethamin und dem Sulfonamid Sulfadoxin ist ein Therapeutikum gegen Blutschizonten. Mittel gegen Plasmodien-Infektionen (Malaria) An sich gibt es gute Chemotherapeutika gegen Malaria-Erreger, jedoch nimmt mit zunehmender Anwendung die Häufigkeit von Resistenzen zu. Dies gilt besonders für den Erreger (Plasmodium falciparum) der gefährlichsten Form (Malaria tropica). Es ist nicht möglich, durch eine prophylaktische Chemotherapie die Ansteckung mit Malaria-Erregern zu verhindern (Sporozoiten sind unempfindlich). Verhindert werden kann lediglich der Übergang in ein späteres Entwicklungsstadium. Die meisten Wirkstoffe sind Mittel gegen

2 Exoderil 3 Lamisil 4 Chlorisept, Tinatox, Tonolftal 5 Loceryl 6 Arilin, Clont, Flagyl, Fossyol, 7 Simplotan, Sorquetan 8 Esclama 9 Pentacarinat

Blutschizonten: Chloroquin, Mefloquin und Halofantrin, die sich alle in den Verdauungsvakuolen der Parasiten anreichern. Auf die Leberschizonten wirkt Primaquin, ebenso Pyrimethamin, ein Hemmstoff der parasitären Dihydrofolsäure-Reduktase. Die Kombination von Pyrimethamin und dem Sulfonamid Sulfadoxin ist ein Therapeutikum gegen Blutschizonten. Es gibt vier menschenpathogene Arten: Plasmodium vivax - Malaria tertiana, Plasmodium ovale - Malaria tertiana, Plasmoidum malariae Malaria quartana, Plasmodium falciparum - Malaria tropica.

548. Seite Die Malaria quartana verläuft meistens besonders milde, während die schwersten Erkrankungen im allgemeinen bei einer Infektion mit Plasmodium falciparum auftreten, dabei ist kontinuierliches oder irregulär verlaufendes Fieber typisch. Die Plasmodien durchlaufen in der weiblichen AnophelesMücke und im Menschen eine komplizierte Entwicklung (Abb. 153). Bei Stich der infizierten Mücke gelangen die winzigen Sporozoiten (0,3 mm Durchmesser) in das Blut und dringen dann in die Leberzellen ein. Hier verwandeln sie sich zu Schizonten (3,0-7,0 mm) und zu Dauerformen (Hypnozoiten, bei Pl. ovale und Pl. vivax), die auch nach langer Zeit noch wieder aktiv werden können. Die Schizonten zerfallen in 10-20 Merozoiten, die ins Blut überehen und in die roten Blutkörperchen eindringen, wo sie sich wieder zu Schizonten weiterbilden. Aus den Blutschizonten können die geschlechtlichen Formen des Parasiten entstehen, die Gametozyten, die wiederum von der Mücke aufgenommen werden können und sich dort über das Stadium der Ookineten und der Oozyste massenhaft vermehren. Die eigentlichen Krankheitssymptome der Malaria (Schüttelfrost, Fieber, Malaise, Kopfund Muskelschmerzen) sind durch den koordinierten Zerfall der infizierten Erythrozyten bedingt. Bei der Malaria quartana und tertiana ist jeweils nur ein kleiner Teil der Erythrozyten befallen, bei der Malaria tropica können es 5% oder mehr sein. Dann treten auch entsprechend ernste Krankheitssymptome auf wie Ikterus, Anämie, Niereninsuffizienz und, besonders gefährlich, eine Encephalopathie. Diese wird ausgelöst durch die besondere "Klebrigkeit" der infizierten Erythrozyten, die in den Kapillaren des Gehirns hängenbleiben und zu Störungen der Mikrozirkulation Anlaß geben. Folgende Maßnahmen zur Bekämpfung der Malaria-Seuche und der individuellen Infektion sind denkbar: 1. Ausrottung der Anopheles-Mücke bzw. ihrer im Wasser lebenden Larve durch Melioration und Insektizide.

Abb. 153 Entwicklungszyklus der Malaria-Erreger (dicker Pfeil: Vermehrung der Erreger)

549. Seite 2.Verhinderung des Mückenstiches durch Moskitonetze und hautbedeckende Kleidung. Benutzung von Mücken-abschreckenden Stoffen (sogenannte Repellants) wie Diethyl-toluamid. 3.Immunisierung gegen Plasmodien, es ist bisher nicht gelungen, wirksame Antikörper herzustellen. 4.Chemotherapie der Plasmodien-Infektion. Die verschiedenen Entwicklungsstadien der MalariaErreger unterscheiden sich in Hinsicht auf biochemische und metabolische Aktivität sehr stark voneinander. So besitzen die Sporozoiten, Merozoiten und die Hypnozyten kaum einen Stoffwechsel und sind

Hemmstoffe der DihydrofolsäureReduktase Abb. 154 Malaria-Mittel

550. Seite somit auch einer Chemotherapie nicht zugängig. Ähnliches gilt für die Gametozyten. Als Ausnahme muß die Empfindlichkeit der Hypnozoiten gegen Primaquin angesehen werden. Dagegen sind die Schizonten metabolisch hochaktiv - sie verdauen den Zellinhalt der Hepatozyten und Erythrozyten - und können daher am leichtesten chemotherapeutisch geschädigt werden. Daraus ergeben sich zwei therapeutische Möglichkeiten: 1. Kat-amphiphile Verbindungen (Abb. 154), die sich vom Chinin ableiten lassen. Diese Substanzen reichern sich sehr stark in den sauren Verdauungsvakuolen der Schizonten an. Die Schizonten verdauen in den Vakuolen die Eiweiße der Wirtszelle; das ist im Falle des Erythrozyten Hämoglobin. Als unverdauliches Spaltprodukt bleibt Häm übrig, das für den Parasiten ein Gift darstellt. Daher schützt sich das Plasmodium durch eine HämPolymerase vor diesem Einfluß, denn durch dieses Enzym werden die Häm-Moleküle zu einem Makromolekül, dem Malaria-Pigment, polymerisiert und ungiftig gemacht. Chloroquin und Chinin sind Hemmstoffe dieser Polymerase, so daß die giftigen Verdauungsprodukte, die Hämmoleküle, nicht vernichtet werden können. Andere erythrozytäre Schizontenmittel wirken wohl ebenso, sind aber unseres Wissens bisher nicht untersucht worden. Der Befund, daß die klassischen Malariamittel nur auf die Blutschizonten, nicht aber auf die Leberschizonten wirken, findet damit eine einfache Erklärung. In der Leber fällt beim Verdauen der Zelleiweiße kein Häm an! 2. Hemmstoffe der Dihydrofolsäure-Reduktase, womit die Umwandlung der Dihydrofolsäure in die Tetrahydrofolsäure verhindert wird. Diese vierfach hydrierte Folsäure ist als Methyl-Donator für die Proteinsynthese der Parasiten lebensnotwendig. Aus dem Mangel an einem Mittel gegen Sporozoiten folgt, daß es nicht möglich ist, eine Malaria-Infektion durch Mückenstich mit Chemotherapeutika zu verhindern. Es kann lediglich der Ausbruch der Krankheitssymptome unterdrückt werden. Daher ist auch die medikamentöse "MalariaProphylaxe" kein korrekter Ausdruck, es handelt sich lediglich um eine SuppressivTherapie. In der Formelsammlung (Abb. 154) sind die verfügbaren Malaria-Mittel zusammengestellt, es handelt sich um die Schizonten-Mittel und die Hemmstoffe der Dihydrofolsäure-Reduktase. Letztere können noch kombiniert werden mit Sulfonamiden oder Sulfonen, welche ja Hemmstoffe der Folsäure-Synthese auf einer früheren Stufe sind (S. 499). Man spricht bei der Kombination von einem Sequentialeffekt. Eine manifeste Erkrankung durch Plasmodium vivax, ovale oder malariae kann im allgemeinen mit Chloroquin erfolgreich behandelt werden. Handelt es sich um eine Infektion mit Plasmodium vivax oder ovale, sollte eine Primaquin-Kur folgen, um die hepatischen ErregerFormen (Hypnozoiten) abzutöten. Falls eine Infektion mit Plasmodium falciparum vorliegt, muß die Resistenzlage berücksichtigt werden. In vielen Teilen der Welt ist dieser Erreger resistent gegen Chloroquin, so daß diese Therapie 551. Seite

erfolglos bleiben muß. Dann ist Mittel der ersten Wahl Chinin, was in Dosen von 600 mg 3 mal täglich für 7-10 Tage gegeben werden muß. Wenn nötig, kann Chinin auch parenteral zugeführt werden. Falls auch diese Behandlung nicht erfolgreich ist, muß mit weiteren Mitteln wie Mefloquin1, Tetracyclinen, Pyrimethamin2 oder einem Kombinationspräparat3 die chemotherapeutische Aggressivität verstärkt werden. Wichtig bei der Behandlung einer Tropica-Infektion sind natürlich symptomatische Maßnahmen. Für die SuppressivBehandlung von Reisenden in Malaria-verseuchte Gebiete ist die örtliche Resistenzlage entscheidend*. Je nach der augenblicklichen Situation kommen in Frage (beginnend eine Woche vor Antritt der Reise): Chloroquin 300 mg/Woche, Proguanil4 200 mg/Woche, Kombination dieser Substanzen in der angegebenen Dosierung, Mefloquin 250 mg/Woche und schließlich noch Kombinationen von Pyrimethamin mit einem Sulfonamid3. Die einzelnen Malaria-Mittel Chinin Chinin stammt wie sein Diastereomeres Chinidin aus der Chinarinde (von Bäumen der Gattung Cinchona), deren Gebrauch die Spanier bei der Eroberung Mittelund Südamerikas kennenlernten und bereits 1630 gegen fieberhafte Erkrankungen anwandten. Chinin wird heute nur benötigt, wenn die Resistenzlage der Erreger die Verwendung eines neuen Chemotherapeutikums verbietet. Bei der für die erfolgreiche Therapie benötigten hohen Dosen (s.o.) tritt eine Reihe von Nebenwirkungen auf, wie Herzrhythmusstörungen (die Herz-hemmende Wirkung von Chinin ist ähnlich ausgeprägt wie die des Antiarrhythmikum Chinidin), neurotoxische Störungen (u.a. Hör- und Sehstörungen), Überempfindlichkeitsreaktionen (u.a. Blutbildveränderungen). Bei Patienten mit einem Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel ist Chinin absolut kontraindiziert (S. 57). Chloroquin Chloroquin5 ist ein sehr gut wirksames Mittel gegen die Blutschizonten aller Malaria-Formen. Chloroquin bewirkt bei einer Malaria tropica mit der Beseitigung

* Ärzte, die um Beratung gebeten werden, sollten sich bei den HygieneInstituten über die Situationen in den in Frage kommenden Seuchen-Gebieten informieren. 1 Lariam 2 Daraprim 3 Fansidar enthält Pyrimethamin und Sulfadoxin 4 Paludrine 5 Resochin, Weimerquin

der akuten Erkrankung ohne weiteres eine völlige Heilung. Dagegen vermag es bei der Tertiana und Quartana nur die durch Schizonten verursachten akuten Erscheinungen zu beseitigen oder diese bei einer Suppressiv-Behandlung zu verhindern. In allen diesen Fällen ist zur Beseitigung der Gametozyten und extraerythrozytären Formen eine Behandlung mit Primaquin anzuschließen oder auch gleichzeitig durchzuführen. Auch bei der Malaria tropica ist die Beseitigung der meist nur noch kurze Zeit vorhandenen Gametozyten mit Rücksicht auf die Übertragungsmöglichkeit auf Anopheles durch kurze Primaquin-Behandlung zweckmäßig. Chloroquin wird schnell vom Magen-Darm-Kanal resorbiert. Die Leber kann mehr als 500mal höhere Konzentrationen von Chloroquin aufweisen als das Blutplasma. Diese starke Bindung an

552. Seite verschiedene Gewebe ist für die lang anhaltende Wirkung verantwortlich (Eliminationshalbwertzeit 10-14 Tage, am Ende der Ausscheidungsphase bis zu 50 Tage). Sie ist auch von Bedeutung für die Therapie der Leberinfektionen durch Amöben (S. 547). Für die Behandlung eines Anfalles von Malaria genügen meistens orale Gaben von insgesamt 2,5 g Chloroquindiphosphat (entsprechend 1,5 g Base) in 2-3 Tagen. Nur selten sind intramuskuläre Injektionen nötig. Nebenwirkungen. Bei der Suppressiv-Behandlung der Malaria sind nur selten Kopfschmerzen, Hautjucken, Sehstörungen und Magen-DarmBeschwerden zu beobachten. Alle Erscheinungen sind nach Absetzen des Mittels reversibel. Bei der langdauernden Chloroquin-Therapie von Lupus erythematodes und chronischer rheumatischer Arthritis treten zahlreiche weitere Nebenwirkungen auf, die auf S. 343 besprochen werden. Amodiaquin ist strukturell dem Chloroquin nahe verwandt und gleicht diesem ebenfalls in den Haupt- und Nebenwirkungen. Es erhält seinen Wert dadurch, daß es noch bei manchen Chloroquin-resistenten Erkrankungsfällen wirksam ist. Allerdings wird über seltenes Auftreten von Neutropenien berichtet. Mefloquin1 Dieses Pharmakon ist ebenfalls ein gutes Mittel gegen Blutschizonten. Sein Wert liegt darin, daß es noch wirksam ist, wenn die Erreger refraktär gegenüber Chinin und Chloroquin sind. Es ist gleichermaßen geeignet zur Suppressiv-Therapie und zur Behandlung von manifesten Infektionen. Für die Therapie eines akuten Malaria-Anfalls werden einmalig 750-1000 mg verteilt auf zwei Dosen, zugeführt. Dieses wertvolle Antimalaria-Mittel sollte nur mit großer Zurückhaltung angewandt werden, um die Entwicklung resistenter Erreger möglichst hinauszuzögern. Nebenwirkungen. Während der kurativen Therapie ist mit dem Auftreten von gastrointestinalen Störungen in etwa 10%, von Kopfschmerzen in ca. 5% und Hautreaktionen in weniger als 1% zu rechnen, von diesen Nebenwirkungen sind 2,5% als schwer zu bezeichnen. Bei der langdauernden Suppressiv-Therapie geht die Häufigkeit von Nebenwirkungen auf unter 1% zurück, es sind allerdings psychomotorische Störungen berichtet worden. Diese Nebenwirkung schränkt die Anwendung von Mefloquin ein. Mefloquin wird sehr stark vom Gewebe angereichert, denn es hat ein scheinbares Verteilungsvolumen von ca. 20 l/kg, was bei einer Plasmaeiweißbindung von 98-99% eine zelluläre Anreicherung von mindestens dem 1000fachen ergibt. Die Elimination erfolgt mit einer Halbwertzeit von ca. 21 Tagen, ist also extrem langsam. Halofantrin2 Dieses Mittel ist gegen Blutschizonten wirksam, bisher besteht noch keine Resistenz gegen diese neue Substanz. Halofantrin wird nur zur Therapie, nicht zur Suppressiv-Behandlung eingesetzt. Für diesen Zweck genügen einmalig 3mal 500 mg im Abstand von 6 Stunden, diese Gabe sollte nach 1 Woche wiederholt werden. Im Vergleich zu 553. Seite

Mefloquin wird Halofantrin erheblich schneller ausgeschieden, die Halbwertzeit liegt bei 6 Stunden. Halofantrin scheint im Vergleich zu anderen MalariaMitteln sehr viel besser verträglich zu sein; es können auftreten: gastrointestinale Störungen, Kopfschmerzen, Hautreaktionen und Anstieg der Leberenzym-Aktivitäten im Blut. Primaquin Primaquin hat wegen seiner geringeren Nebenwirkungen das nahe verwandte, lange Zeit verwendete Pamaquin völlig ersetzt. Primaquin hat eine gute Wirkung auf die extraerythrozytären Formen der Malaria und gegen alle Gametozyten, während es die (Blut-)Schizonten nicht ausreichend abtötet. Eine Kombination mit Chloroquin ist deshalb vielfach angebracht. Primaquin wird schnell vom Magen-Darm-Kanal resorbiert, im Körper weitgehend abgebaut. Die Reste werden in kurzer Zeit ausgeschieden. Eine Speicherung findet nicht statt. Die Nebenwirkungen des Primaquin sind im allgemeinen gering. Mitunter kommt es zu Appetitlosigkeit, Nausea, Leibschmerzen, ferner auch zu einer leichten Methämoglobin-Bildung, eventuell auch Granulozytopenie. Bemerkenswert ist eine Idiosynkrasie gegen Primaquin aufgrund einer genetisch bedingten biochemischen Abartigkeit: Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel (S. 57). Indikationen. Primaquin ist im Anschluß an die Therapie der akuten Erscheinungen durch Chloroquin zur Beseitigung der exoerythrozytären Formen und der Gametozyten der Malaria geeignet. Es wird 14 Tage lang in Dosen von 15 mg per os verabreicht. Dasselbe Verfahren ist bei Verdacht einer Malaria-Infektion nach Verlassen des Gefährdungsgebietes anzuwenden. Zur Beseitigung von Gametozyten genügt eine Kur von 3 Tagen. Pyrimethamin Pyrimethamin3 ist aus einer Fortentwicklung von Substanzen entstanden, die Antimalaria-Wirkungen haben, wie das BiguanidDerivat Proguanil4, und andererseits von PyrimidinDerivaten mit Antifolsäure-Wirkungen. Pyrimethamin hemmt wie Trimethoprim die Dihydrofolsäure-Reduktase (S. 499). Es wirkt gut auf exoerythrozytäre Formen, während die Wirkung auf Schizonten bei akuten Erscheinungen zu langsam einsetzt. Die Substanz wird langsam, aber vollständig

1 Lariam 2 Halfan 3 Daraprim 4 Chloroguanid, Paludrine

vom Magen-Darm-Kanal resorbiert. Sie hat eine Halbwertzeit von 4 Tagen. Eine wöchentliche Dosis von 25 mg per os ist zur Suppressiv-Behandlung ausreichend. Bei akuten Erscheinungen ist Pyrimethamin mit Chloroquin zu kombinieren. Proguanil-resistente Stämme sind auch gegen Pyrimethamin resistent. Nur nach großen Dosen kann es zu einer Megaloblastenanämie kommen, die sich nach Absetzen zurückbildet; sie ist auf die Antifolsäure-Wirkung von Pyrimethamin zu beziehen, die bisweilen auch zur Behandlung einer Polyzythämie ausgenutzt wird. Der Malaria-Erreger ist auf die Synthese von Folinsäure angewiesen. Daher wirken neben Pyrimethamin auch Trimethoprim, Sulfonamide und Dapson hemmend.

554. Seite In Anlehnung an die Kombination Cotrimoxazol liegt auch ein entsprechendes Kombinationspräparat1 aus Pyrimethamin und Sulfadoxin vor. Es hemmt die Folinsäure-Synthese der Malaria-Parasiten in zwei aufeinanderfolgenden Schritten (Abb. 149, S. 497). Dieses Kombinationspräparat ist belastet durch eine Reihe schwerer Nebenwirkungen vor allem von seiten der Haut: Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson- und Lyell-Syndrom. Außerdem haben sich weltweit resistente MalariaErreger entwickelt. Daher ist die Anwendung der Kombination jetzt stark eingeschränkt, es darf nur noch verwandt werden zur Vorbeugung und Behandlung der Malaria tropica (Erreger Plasmodium falciparum), wenn die Resistenz dieser Erreger gegenüber Chloroquin bekannt ist. Mittel gegen Toxoplasmose (Toxoplasma gondii) Die Chemotherapie ist nur gegen die extrazellulären Formen der Toxoplasmen wirksam. Die günstigsten Ergebnisse werden durch die Kombination1 eines Sulfonamid mit Pyrimethamin erhalten. Auch Clindamycin kann sich als wirksam erweisen. Der Folsäure-Antagonist Pyrimethamin darf nicht während der ersten 5 Monate einer Gravidität gegeben werden, als Alternative für diesen Zeitraum wird Erythromycin empfohlen. 4. Anthelminthische Therapie Unter den hiesigen Verhältnissen reichen für die Behandlung intestinaler Wurm-Infestationen eigentlich zwei Wirkstoffe: Praziquantel gegen Bandwürmer und Mebendazol gegen Rundwürmer. Es sei erwähnt, daß Praziquantel auch die Bilharziose und Egel-Erkrankungen zu heilen vermag. 4. Anthelminthische Therapie Unter den hiesigen Verhältnissen reichen für die Behandlung intestinaler Wurm-Infestationen eigentlich zwei Wirkstoffe: Praziquantel gegen Bandwürmer und Mebendazol

Pentamidin Mittel gegen Pneumocystis-cariniiInfektion Die von diesem Erreger bei immungeschwächten Patienten ausgelöste interstitielle Pneumonie ist schwierig zu behandeln. Eine Möglichkeit besteht in der Gabe hoher Dosen von Cotrimoxazol. Gut wirksam gegen Pneumocystis carnii ist Pentamidin2, das aber parenteral gegeben sehr toxisch ist (vor allem Blutdruckabfall, Pankreatitis und Störung der Blutzuckerregulation, Nierenversagen). Pentamidin kann jedoch durch Inhalation zugeführt werden, wodurch die systemische Toxizität wesentlich reduziert wird, da die enterale Resorption schlecht ist. Neben der Behandlung leichterer bis mittelschwerer Infektionen der Lunge liegt der besondere Wert des Pentamidin-Aerosols in der Prophylaxe dieser Infektion bei AIDS-Patienten. Praziquantel Mebendazol

gegen Rundwürmer. Es sei erwähnt, daß Praziquantel auch die Bilharziose und Egel-Erkrankungen zu heilen vermag. 4.1 Therapie intestinaler Infestationen In unseren Breiten spielen hauptsächlich folgende Darmparasiten eine Rolle: Bandwürmer (Cestoden) - Rinderbandwurm (Taenia saginata) und Schweinebandwurm (Taenia solium), eventuell der Zwergbandwurm (Hymenolepsis nana); Rundwürmer - die Nematoden Ascaris lumbricoides und Enterobius vermicularis (Oxyuren). Unter den modernen Lebensbedingungen ist jedoch auch mit dem Auftreten tropischer Darmparasiten zu rechnen. Mittel gegen Bandwürmer Praziquantel3, ein auch bei Schistosomiasis wirksames Mittel, tötet Bandwürmer nach einmaliger oraler Gabe. Die benötigten Dosen liegen bei 10 mg/kg, nur beim Befall mit dem Zwergbandwurm (Hymenolepsis nana) sollen 15 mg/kg gegeben werden. Die Substanz schädigt das Integument der Würmer nach 10-15 Minuten Einwir555. Seite kungszeit, was zum Absterben der Parasiten führt. Praziquantel wird enteral resorbiert und erreicht die maximale Serum-Konzentration nach 1 bis 3 Stunden, dadurch werden auch Gewebsformen der Parasiten, wie die Neurocysticercosis, erfolgreich behandelbar. Die Substanz wird im Organismus vollständig zu Metaboliten umgewandelt, die renal ausgeschieden werden. Die Nebenwirkungen sind unbedeutend, es können auftreten: Leibschmerzen, Kopfschmerzen, Benommenheit, Hautjucken, Urtikaria, Temperaturanstieg. Mit Niclosamid4 steht ein weiteres gutes Bandwurmmittel zur Verfügung. Es wird nicht resorbiert. Die einzige störende Nebenwirkung scheint eine Schleimhautreizung des Magens zu sein, die Tabletten (4 mal 0, 5 g pro die) sollen daher nach dem Essen gegeben werden. Die Gabe eines Laxans ist nicht notwendig. Niclosamid hemmt die Glucose-Aufnahme in den Parasiten, es fördert die Glykolyse und blockiert den

Pyrantel-Pamoat6. Dieses Anthelminthikum wirkt depolarisierend auf die motorische Endplatte des Wurmes und hemmt seine Cholinesterase, der Erreger zeigt eine spastische Lähmung. Die Substanz wird schlecht resorbiert, so daß systemische Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen und Dösigkeit selten sind. Magen-Darm-Beschwerden können nach Gabe von Pyrantel auftreten. Schwangeren und Kleinkindern soll die Substanz nicht verabreicht werden. Die Dosierung beträgt maximal 1,0 g am 1. und am 14. Tag der Behandlung. Pyrantel ist wirksam gegen Ascariden und Oxyuren. Pyrantel Pyrvinium-Pamoat7. Besser als das obsolete Piperazin ist der Cyanin-Farbstoff PyrviniumPamoat gegen Oxyuriasis wirksam, er blockiert Fermente im Oxidationsstoffwechsel der Parasiten.

Citronensäurezyklus. Dadurch steigt die MilchsäureKonzentration im Bandwurm an. Ferner werden die Schutzstoffe des Wurmes gegen die Proteasen des Darmes unwirksam. Mittel gegen Rundwürmer Mebendazol5. Das wirksamste und am besten verträgliche Anthelminthikum gegen die üblichen NematodenInfestationen (Ascariden, Oxyuren) in unserer Region ist Mebendazol. Die Substanz hemmt die Glucose-Aufnahme durch den Parasiten, was zum Absterben der Würmer führt. Die übliche Dosierung beträgt 2mal täglich 100 mg per os für 3 Tage. Nur ein sehr kleiner Teil der verabreichten Dosis wird enteral resorbiert und dann renal ausgeschieden. Während der Therapie braucht die Nahrungsaufnahme nicht eingeschränkt zu werden, eine Gabe von Laxantien erübrigt sich. Als einzige Nebenwirkung sind bisher gelegentlich Leibschmerzen berichtet worden. Bei inoperabler Echinokokkose kann Mebendazol eine Besserung der klinischen Symptomatik veranlassen, wenn das Anthelminthikum in hoher Dosierung (z.B. 1,5 g/die) viele Monate gegeben wird. Auch bei dieser hochdosierten und langdauernden Gabe treten kaum schwere Nebenwirkungen auf. 4.2 Therapie systemischer Infektionen In unseren Breiten kommt sehr selten eine Infektion mit Trichinella spiralis vor. Die Infektion ist durch Aufnahme von infiziertem Schweinefleisch möglich. Der Erreger gehört zu den Nematoden und siedelt sich vornehmlich in der Skelettmuskulatur an: Trichinosis. Die Behandlung kann mit Tiabendazol oder Mebendazol versucht werden, außerdem ist eine antiphlogistische Therapie mit hohen Dosen von Corticosteroiden angezeigt. Zu den Tropenerkrankungen gehört die Infektion mit Wuchereria bancrofti (Filariasis), die ebenfalls den Nematoden angehört. Dieser Wurm, der vorwiegend in den Lymphgängen lebt, kann mit Diethylcarbamazin8 abgetötet werden.

Nebenwirkungen (Nausea und Erbrechen) sind sehr selten. Die Faeces werden rot gefärbt. Für Kinder und Erwachsene beträgt die Dosis 1mal 5 mg/kg per os. Gegen Hakenwürmer, vor allem Ankylostoma sind Mebendazol und Pyrantel wirksam. Tiabendazol (auch Thiabendazole geschrieben) zeigt im Vergleich mit anderen Anthelminthika ein breiteres Wirkungsspektrum. Neben Ascariden und Oxyuren werden auch Trichuris trichuria und Strongyloides stercoralis beseitigt. Nebenwirkungen von seiten des Magen-Darm-Kanals sind häufig, verschiedene zentralnervöse Störungen, u.a. KreislaufRegulationsstörungen und allergische Reaktionen kommen vor. Tiabendazol sollte nur in den erwähnten Spezialfällen, nicht dagegen bei Ascariden- oder Oxyuren-Infestationen angewandt werden. 1 Fansidar, nicht mehr frei im Handel erhältlich 2 Pentacarinat, Lomidine ist nur über die Internationale Apotheke erhältlich 3 Biltricide, Cesol, Cysticide 4 Yomesan = N-(2-Chlor-4nitrophenyl)-5-chlorsalicylamid 5 Vermox 6 Helmex 7 Molevac, Pyrcon 8 Hetrazan

556. Seite Gleichfalls zu den weitverbreiteten Tropenkrankheiten zu zählen ist die Infektion mit verschiedenen Schistosoma-Formen (Bilharziose). Diese Erreger gehören zu den Trematoden. Befallen sind vorwiegend der Urogenital-Trakt und die Leber. Die früher üblichen Medikamente zur Behandlung der verschiedenen Formen der Schistosomiasis sind abgelöst von einer sehr wirksamen Substanz, nämlich Praziquantel1. Es genügt eine eintägige Zufuhr folgender Dosen: 1 * 4 mg/kg bei Schistosomahaematobium-Erkrankung, 2 * 20 mg/kg bei S.-mansoni- und S.-intercalatum-Befall und 2 * 30 mg/kg bei S.-japonicum-Erkrankung. Dieses Therapeutikum ist ein ganz wesentlicher Fortschritt, zumal viele Millionen Menschen in tropischen Ländern an der Schistosomiasis leiden. Auch bei den früher sehr schwer zu behandelnden EgelErkrankungen durch Clonorchis sinensis und Paragonimus ist eine ein- bis zweitägige Therapie mit 3 * 25 mg Praziquantel/kg erfolgreich. Die modernen Anthelmintika sind an sich gut verträglich. Unverträglichkeitsreaktionen können jedoch durch Produkte aus den zu schnell zerfallenden Parasiten ausgelöst werden. 5. Antivirale Therapie Die große Bedeutung unter den Virustatika besitzen die Antimetabolite, die als "verfremdete" DNSBausteine (Nucleoside) die Vervielfältigung des genetischen Materials der Viren hemmen. Sie müssen zunächst durch entsprechende Kinasen phosphoryliert werden. Das Ausmaß der VirusSpezifität ist je nach Substanz unterschiedlich, auch der körpereigene DNS-Stoffwechsel kann gehemmt sein (z.B. Leukopenie). In diese Stoffgruppe gehören: Aciclovir gegen Herpes-simplex- und Herpes-zosterErkrankungen, hemmt deren DNS-Polymerase, wird lokal oder systemisch angewandt, ist gut verträglich; Zidovudin gegen HIV-Viren (AIDS), hemmt deren reverse Transkriptase, oral oder intravenös zuführbar, bremst das Fortschreiten der Erkrankung, heilt sie aber nicht, ist mäßig verträglich; ähnliches gilt für

Die besondere Lebensweise und Art der Vermehrung der Viren ergibt sich aus ihrem Mangel an intrazellulären Organellen, sie besitzen weder ein endoplasmatisches Retikulum noch irgendwelche anderen synthetisierenden Enzyme. Dadurch sind diese Mikroorganismen gezwungen, zum Zweck ihrer Vermehrung in andere lebende Zellen mit entsprechenden Stoffwechselvoraussetzungen einzudringen und deren Ressourcen auszunutzen. Beim Eindringen von Viren in lebende Zellen spielen sich folgende Vorgänge ab: Zunächst wird das Virus an die Zellmembran adsorbiert. Einige Virus-Typen verfügen über eine Neuraminidase, die bei der Anlagerung den Zugang zur Einheitsmembran eröffnen kann. Dann erfolgt in einem Phagozytose-ähnlichen Prozeß (Rezeptor-vermittelte Endozytose) die Einschleusung des Virus ins Zytoplasma. Lysosomale Enzyme beginnen, nach Bildung des Phagolysosom, die äußeren Hüllen des Virus abzudauen, so daß schließlich die viralen Nucleinsäure-Ketten DNS oder RNS freiliegen. Entsprechend der in diesem DNS- oder RNS-Strängen kodierten Informationen nimmt die infizierte Zelle die Synthese neuer Viren auf. Je nach Virus-Typ kann diese Synthese im Zellkern oder im Zytoplasma stattfinden. Einige VirusArten verlassen die Zelle über das Plasmalemm und nehmen sich bei der Passage ihre Lipoproteinhülle mit, andere akkumulieren in der Zelle, bis diese zerplatzt und die Viren freigibt.

Didanosin; Ganciclovir gegen ZytomegalieInfektionen, hemmt virale DNS-Polymerase, wird infundiert, ist nicht gut verträglich. Andere antivirale Prinzipien stellen Amantadin, Foscarnet und die Interferone dar. 5. Antivirale Therapie Die große Bedeutung unter den Virustatika besitzen die Antimetabolite, die als "verfremdete" DNSBausteine (Nucleoside) die Vervielfältigung des genetischen Materials der Viren hemmen. Sie müssen zunächst durch entsprechende Kinasen phosphoryliert werden. Das Ausmaß der VirusSpezifität ist je nach Substanz unterschiedlich, auch der körpereigene DNS-Stoffwechsel kann gehemmt sein (z.B. Leukopenie). In diese Stoffgruppe gehören: Aciclovir gegen Herpes-simplex- und Herpes-zosterErkrankungen, hemmt deren DNS-Polymerase, wird lokal oder systemisch angewandt, ist gut verträglich; Zidovudin gegen HIV-Viren (AIDS), hemmt deren reverse Transkriptase, oral oder intravenös zuführbar, bremst das Fortschreiten der Erkrankung, heilt sie aber nicht, ist mäßig verträglich; ähnliches gilt für Didanosin; Ganciclovir gegen ZytomegalieInfektionen, hemmt virale DNS-Polymerase, wird infundiert, ist nicht gut verträglich. Andere antivirale Prinzipien stellen Amantadin, Foscarnet und die Interferone dar. Die Anforderungen an eine antivirale Therapie sind im Prinzip die gleichen wie bei der antibakteriellen oder bei der Krebstherapie: Das Arzneimittel sollte selektiv das Virus beeinträchtigen, ohne den Stoffwechsel der infizierten oder anderer gesunder Zellen des Wirtsorganismus zu schädigen. Diese Forderungen sind aber bezüglich der viralen Erkrankungen besonders schwer zu erfüllen, da das Virus zu seiner Vermehrung Stoffwechselleistungen der menschli557. Seite

chen Zelle in Anspruch nehmen muß. Die eingedrungenen viralen Nucleinsäuren veranlassen die menschliche Zelle, neue Virus-Nucleinsäuren und -Proteine zu synthetisieren. Prinzipiell bestünden durchaus verschiedene Ansatzpunkte für eine antivirale Therapie, jedoch ist es bisher nur in Ansätzen gelungen, therapeutische Erfolge zu erzielen. In der Vergangenheit schien ausschließlich die Impfung von therapeutischem Wert zur Prophylaxe viraler Infektionen. Dieses Verfahren kann jedoch nur dann erfolgreich sein, wenn Viren wenig oder gar nicht mutieren, denn die induzierte oder erworbene Immunität besteht natürlich nicht gegenüber einer erheblich mutierten Spezies. Typische Vertreter von Viren, die raschen Mutationen und raschen Änderungen ihrer Antigenität unterliegen, sind Influenza-Viren, daher sind Impfungen wenig erfolgversprechend, eine antivirale Chemotherapie wäre wünschenswert. Die spezifische antivirale Therapie umfaßt gegenwärtig drei Prinzipien: 1. Hemmung der Freilegung der Virusnuclainsäure und des Zusammenbaus neu synthetisierte Virusbestandteile zu Viren durch Amantadin, 2.Hemmung des Nucleinsäure- und ProteinStoffwechsels von Viren durch Antimetabolite, 3.indirekte Hemmung der viralen Protein-Synthese durch Interferon. Antimetabolite Für die Vermehrung von Viren ist die Replikation ihrer DNS notwendig. Substanzen, die diese Replikation hindern, können als Virustatika verwendet werden, wenn eine Selektivität hinsichtlich des viralen genetischen Materials vorhanden ist. Die Möglichkeit zur selektiven Beeinflussung besteht in den Fällen, in denen virusspezifische Enzyme mitbeteiligt sind, wie z.B. die reverse Transkriptase, die in HIV-Viren enthalten ist, oder eine DNS-Polymerase, deren Bildung durch Herpes-Viren induziert wird. Falsche Substrate (Antimetabolite), die vorwiegend von den genannten viralen Enzymen verarbeitet werden, können entweder im Zucker-Anteil oder im BasenAnteil abwegig sein. Es handelt sich um Vorstufen, die durch intrazelluläre Phosphorylierung in die eigentliche Wirkform überführt werden müssen. Ist der Zucker-Anteil abnorm (Abb. 155), kann die

Amantadin Amantadin3 hemmt die Vermehrung von Influenza-A-Viren, indem es die Freilegung der Virusnucleinsäure und den Zusammenbau der neu synthetisierten Bestandteile in den befallenen Zellen beeinträchtigt. Beide Effekte scheinen auf der Blockade eines viralen Protonen-Kanalproteins zu beruhen. Die Substanz ist bei systemischer Applikation für die Prophylaxe der Virus-A2-Grippe (Asiatische Grippe) geeignet, hat sich aber nicht bewährt, wenn die Symptome bereits deutlich ausgebildet waren. Für die Prophylaxe sollten Tagesdosen von 200 mg wegen der Nebenwirkungen nicht überschritten werden, über 65jährige Patienten sollten nur 100 mg/die erhalten. Der Grund für diese Empfehlung ergibt sich daraus, daß Amantadin unverändert renal ausgeschieden wird, so daß bei unverminderter Nierenleistung mit höheren Blutspiegeln zu rechnen ist. Die Eliminationshalbwertzeit beträgt um 16 Stunden. Zu den Nebenwirkungen bei systemischer Applikation gehören gastrointestinale Störungen, leichtere zentralnervöse Erscheinungen, aber auch Halluzinationen. Amantadin wird mit unbestimmtem Erfolg auch bei Herpes zoster , findet für die topische Therapie herpetischer Erkrankungen am Auge und an der Haut Verwendung. Amantadin 1 Biltricide 2 Zovirax 3 PK-Merz, Viregyt 4 Viru-Merz

Desoxyribose-phosphorsäure-Kette nicht fortgesetzt werden, es kommt zu einem Abbruch, da der Antimetabolit zwar noch angehängt wird, aber für eine Erweiterung der Kette keine Anknüpfungsstelle besitzt. Zu den Virustatika mit abnormen Zuckeräquivalenten gehören Aciclovir, Ganciclovir, Zidovudin und Vidarabin. Ist dagegen der BasenAnteil abnorm, so wird der Antimetabolit in eine DNS-Kette eingebaut, die dann aber als Matrize nicht funktionsfähig ist. Hierher gehört Idoxuridin. Hinzu kommt bei beiden angesprochenen Mechanismen, daß Enzym-Aktivitäten durch die falschen Substrate reduziert werden. Aciclovir1 ist ein Guanin-Derivat, das statt einer (Desoxy-)Ribose einen abartigen aliphatischen Rest trägt, deshalb auch die Bezeichnung "Acycloguanosin". Die Anknüpfung des ersten Phosphat-

558. Seite Restes kann nur von einer Herpes-Virus-ThymidinKinase vorgenommen werden. Daraus ergibt sich eine Selektivität für Virus-befallene Zellen. In diesen entsteht dann ein acyclo-GTP, das anstelle des physiologischen Substrats GTP tritt, und bevorzugt die virale DNS-Polymerase hemmt, was die Selektivität weiter steigert. Aciclovir1 ist gut wirksam bei schweren Herpes-simplex- und Herpeszoster-Infektionen. Für diesen Zweck wird es parenteral zugeführt (5-10 mg/kg alle 8 Stunden). Es liegen auch oral applizierbare (Resorptionsquote 1030%) und lokal anwendbare Zubereitungen vor. Die Substanz wird zu ca. 90% unverändert renal ausgeschieden, die Eliminationshalbwertzeit beträgt um 2,5 Stunden. Da sich Resistenzen bei den HerpesViren ausbilden können, ist es fraglich, ob diese Substanz bei trivialen Infektionen angewendet werden soll. An Nebenwirkungen werden beobachtet: Einschränkung der Nierenfunktion (durch Auskristallisation der Substanz in den Tubuli), zentralnervöse Störungen, allergische Reaktionen, Gewebsschädigung bei paravenöser Gabe. Aciclovir ist das wirksamste und am besten verträgliche Virostatikum, das es bisher gibt. Ganciclovir2 ist chemisch sehr nahe mit Aciclovir verwandt (s. Formeln). Der erste Schritt der Phosphorylierung ist anders als bei Aciclovir auch durch zelluläre Kinasen möglich. Das Triphosphat hemmt vornehmlich die virale DNS-Polymerase. Das Hauptanwendungsgebiet für diesen Antimetaboliten sind Infektionen mit Cytomegalie-Viren. Die Dosierung liegt bei 5 mg/kg 2mal täglich als Infusion. Die im Vergleich zu Aciclovir geringere Spezifität kommt darin zum Ausdruck, daß bei der angegebenen Dosierung eine 559. Seite

Abb. 155 DNS-Synthese, Kettenverlängerung um 1 Nucleotid. Virustatische Antimetabolite stellen falsche DNS-Bausteine dar Aciclovir Ganciclovir 1 Zovirax 2 Cymeven 3 Retrovir

Depression der Blutbildung häufiger auftritt. Fast die Hälfte der Patienten ist von einer Neutropenie betroffen, die die Therapie begrenzt. Ganciclovir wird weitgehend unverändert renal ausgeschieden, die Eliminationshalbwertzeit beträgt 3-4 Stunden und ist bei Niereninsuffizienz verlängert. Zidovudin6 (Azidothymidin) ist ein Thymidin-Derivat mit einem abnorm substituierten Zucker (Azid-Gruppe). Es wird angewandt zur Behandlung von Patienten mit erworbener Immunschwäche (AIDS). Der Erreger dieser Erkrankung ist ein Retrovirus, dessen genetisches Material als Ribonucleinsäure vorliegt, welche in der Wirtszelle in Desoxyribonucleinsäure umgeschrieben werden muß. Um dies zu ermöglichen, bringt dieses Virus eine reverse Transkriptase mit. Nach Phosphorylierung in der Wirtszelle wird Zidovudin zum Hemmstoff der reversen Transkriptase, die nur im Virus, aber nicht in der Warmblüterzelle vorkommt. Unter diesem Gesichtspunkt ist Zidovudin virusspezifisch. Da aber andere menschliche Enzyme (DNS-Polymerasen) auch durch dieses falsche Substrat beeinträchtigt werden, ist die Anwendung von Zidovudin häufig mit einer Knochenmarkdepression verbunden; fast die Hälfte der Patienten entwickelt eine Leukopenie, ebenso treten Anämien häufig auf. Außerdem ist die Verträglichkeit schlecht: Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Exantheme, Fieber, Muskelschmerzen, Schlaflosigkeit. Aus der Hemmung der viralen reversen Transkriptase folgt, daß die Vermehrung der HIV-Viren behindert wird. Unter der Therapie bilden sich die Krankheitssymptome zurück, und die Lebenserwartung nimmt zu. Jedoch tritt keine Heilung ein, sondern nur ein vorübergehende Unterbrechung des Fortgangs der Erkrankung. Zidovudin macht den Körper nicht virusfrei, sondern unterbindet für eine bestimmte Zeit die Vermehrung. Bei Patienten, die längere Zeit mit Zidovudin behandelt wurden, konnten unempfindliche HIVViren nachgewiesen werden. Zidovudin kann neben der intravenösen Zufuhr auch oral gegeben werden, da ca. 60% der applizierten Dosis systemisch verfügbar werden. Die Dosierung beträgt 2,5 mg/kg alle 4 Stunden per infusionem, oral wurden 500-1200

Zidovudin Didanosin 2,3-Didesoxyinosin

mg je nach Krankheitsstadium gegeben. Da die Eliminationshalbwertzeit nur ca. 1 Stunde beträgt, müssen die kurzen Intervalle von 4 Stunden eingehalten werden. Zidovudin wird überwiegend renal als Glucuronid ausgeschieden. Eine große Reihe anderer Arzneimittel kann die Giftigkeit von Zidovudin erhöhen. Didanosin ist ein neu entwickelter Hemmstoff der reversen Transkriptase; es handelt sich um ein Inosin-Derivat mit einem Zucker, dem im Vergleich zur Ribose zwei Hydoxygruppen fehlen. Didanosin wird langsamer eliminiert als Zidovudin, so daß eine zweimalige Zufuhr pro Tag ausreicht. Hinsichtlich der Nebenwirkungen stehen Pankreatitis und periphere Neuropathie im Vordergrund, sie unterscheiden sich also von den Nebenwirkungen des Zidovudin.

560. Seite Vidarabin1 ist ein Purin-Derivat, das als Antimetabolit wirkt, weil es einen falschen Zucker trägt (Arabinose statt der Ribose). Es ist bedingt wirksam gegen Herpes-Infektionen (Herpes zoster, Herpes-Enzephalitis, Eczema herpeticatum). Es soll die Virus-spezifische DNS-Polymerase hemmen. Es wird nur noch lokal angewandt1. Idoxuridin2, ein iodiertes Thymidin-Derivat, ist als Pyrimidin-Analog ebenfalls ein Hemmstoff der DNS-Synthese. Es findet zur lokalen Therapie von Herpes-Infektionen am Auge und an der Haut Anwendung. Die systemische Verabreichung verbietet sich. Dies ist verständlich, weil das 5-Ioduracil ein Analogon zum 5-Fluor-uracil ist, das als Zytostatikum (s. S. 568) Anwendung findet. Wird das Iod-Atom im Idoxuridin ersetzt durch die -CF3-Gruppe, resultiert Trifluridin3, wird es durch eine Ethyl-Gruppe ersetzt, ergibt sich 5-Ethyl-2'-desoxyuridin (Edoxudin4). Beide Substanzen sind wie Idoxuridin zu beurteilen. Foscarnet5 interferiert mit der VirusReplikation, in dem es eine PyrophosphatBindungsstelle von viralen Polymerasen und der reversen Transkriptase blockiert. Bei der DNSPolymerisierung muß von den triphosphorylierten Nucleosiden ein Pyrophosphat abgespalten werden. Foscarnet ist wirksam gegen Herpes-Viren einschließlich Zytomegalie-Viren und HIV-Viren. Es ist indiziert bei schweren Zytomegalie-Infektionen bei AIDS-Patienten. Foscarnet wird intravenös zugeführt, die Dosierung liegt bei 100 mg/kg 1mal täglich als Erhaltungstherapie, zu Beginn bei 60 mg/kg 3mal täglich (etwa 20 g/die!). Da die Substanz renal ausgeschieden wird, treten häufig Nierenfunktionsstörungen auf. Daneben leiden die Patienten unter einer Reihe weiterer Nebenwirkungen, so daß die Therapie mit dieser Substanz nur ganz schweren Fällen vorbehalten sein sollte. Interferone Die Interferone6 gehören zu den Cytokinen, die interzelluläre Botenstoffe darstellen, sie sind (Glyko-)Proteine. Die Interferone wirken virustatisch, antiproliferativ und greifen in Immunund Entzündungsvorgänge ein. Sie sind artspezifisch,

Vidarabin Adenin-arabinosidÂ-ribosid Idoxuridin 5-lod-uracil-2`desoxyribose Foscarnet-Natrium

beim Menschen kommen drei Interferone vor: Interferon alpha (mit weiteren Untertypen) aus einer Reihe von Zellarten u.a. Leukozyten, Interferon beta ebenfalls aus verschiedenen Zellen, u.a. Fibroblasten, und Interferon gammaÄ aus TLymphozyten. Die Produktion von Interferonen wird durch verschiedene Stimuli angeregt: Virusbefall der Zellen, Bakterientoxine, Mitogene, Antigene sowie bestimmte Cytokine. Durch gentechnische Verfahren lassen sich die Interferone in Mengen herstellen, daß sie zur Therapie zur Verfügung stehen. Bezüglich der antiviralen Wirkung der Interferone kann man feststellen, daß etwa 1 Stunde nachdem das Virus die Zelle "infiziert" hat, die Produktion von Interferon beginnt. Der eigentliche Induktor ist nicht das intakte Virus, sondern die freigelegten Nucleinsäuren. Interferon wird dann im Laufe vieler Stunden abgegeben und an spezifische Rezeptoren der benachbarten Zellen gebunden. In diesen Zellen stimuliert es auf unbekannte Weise die Bildung von Proteinen, welche die Translation von denjenigen mRNS hemmt, welche für die virale Protein-Synthese und damit für die Virus-Reduplikation essentiell sind ("translation inhibitory proteins"). 561. Seite Die systemische Zufuhr von Interferon ist mit starken Nebenwirkungen belastet (Grippe-artige Symptome mit Fieber, Leukopenien, gastrointestinale Störungen, Hauterscheinungen, neurologische Symptome). Daher ist die Gabe von Interferon beschränkt auf schwere, unbeherrschbare VirusErkrankungen (Enzephalitis, generalisierter Herpes zoster, virusbedingte chronisch aggressive Hepatitis). Auch eine lokale Anwendung kann als adjuvante Therapie bei herpetischen Keratitis und bei spitzen Kondylomen durchgeführt werden. Die Anwendung der Interferone als Mittel zur Therapie neoplastischer Erkrankungen wird im folgenden Kapitel besprochen.

1 Vidarrabin Salbe Thilo 2 IDU-Röhm, Synmiol, Virunguent, Zostrum 3 Trifluorthymidin, TFT-Thilo 4 Aedurin 5 Foscavir, Triapten 6 Präparate und angegebene Indikationen Interferon 2a = Roferon (Haarzelleukämie, KaposiSarkom) Interferon 2b = Berofor (Herpes-simplex-Keratitis lokal) Interferon ß = Fiblaferon (HerpesEnzephalitis generalisierter Herpes zoster, Varizellen bei immunsupprimierten Patienten, Nasopharynx-Karzinom viraler Innenohrinfekt) Interferon ß = Fiblaferon-Gel (lokal: spitze Kondylome) Interferon = Polyferon (chronische Polyarthritis)

563. Seite CHEMOTHERAPIE DER TUMOREN Kapitel 17 1. Radioaktive Isotope 2. Alkylierende Substanzen 3. Antimetabolite 4. Zytostatische Naturstoffe 5. Sonstige Zytostatika 6. Hormone 7. Interferone 8. Beurteilung der Pharmakotherapie neoplastischer Erkrankungen 9. Pharmakologische Beeinflussung der Immunabwehr Zytostatika hemmen besonders das Wachstum von Geweben mit hoher Proliferationsgeschwindigkeit. Da neoplastisch entartetes Gewebe sich meistens besonders schnell teilt, ist es bevorzugt betroffen. Aber auch gesundes Gewebe mit hoher Zellteilungshäufigkeit wird in Mitleidenschaft gezogen (Nebenwirkungen wie Knochenmarkdepression, intestinale Schleimhautschädigung, Haarausfall); dies begrenzt die Dosierung. Bei einigen Tumorarten ist eine Heilung möglich (z.B. Leukämien, Lymphome), bei Karzinomen und Sarkomen wird meistens nur das Fortschreiten des malignen Prozesses verzögert. Im Laufe der Therapie kann sich eine Resistenz des Neoplasmas gegenüber den verwendeten Zytostatika entwickeln. Hinsichtlich Struktur und Wirkungsmechanismus lassen sich unterscheiden: 1. - 1.Radioaktive Isotope wirken zellschädigend vorwiegend durch beta-Strahlung (z.B. 131I). 2.Alkylierende Substanzen übertragen Alkylreste auf die DNS und machen diese funktionsuntüchtig (z.B. Cyclophosphamid). 3.Antimetabolite beeinträchtigen die DNS-Synthese entweder indirekt als Hemmstoffe der Tetrahydrofolsäure-Synthese (z.B. Methotrexat) oder direkt als abnorme Basen (z.B. Azathioprin). 4.Zytostatische Naturstoffe seien wie folgt unterteilt: -Alkaloide (z.B. Vinblastin aus Vinca rosea, einer Immergrün-Art) schädigen die Mitosespindel; -Epiphyllotoxine (z.B. Etoposid, ein Podophyllotoxin-Derivat aus der Alraune) fördern eine DNS-Spaltung; -Antibiotika (z.B. Daunorubicin gebildet von Streptomyces-Bakterien) lagern sich in DNS-Stränge ein. 1. Cisplatin und Carboplatin werden nach intrazellulärer Aktivierung an die DNS gebunden.

564. Seite Zytostatika hemmen besonders das Wachstum von Geweben mit hoher Proliferationsgeschwindigkeit. Da neoplastisch entartetes Gewebe sich meistens besonders schnell teilt, ist es bevorzugt betroffen. Aber auch gesundes Gewebe mit hoher Zellteilungshäufigkeit wird in Mitleidenschaft gezogen (Nebenwirkungen wie Knochenmarkdepression, intestinale Schleimhautschädigung, Haarausfall); dies begrenzt die Dosierung. Bei einigen Tumorarten ist eine Heilung möglich (z.B. Leukämien, Lymphome), bei Karzinomen und Sarkomen wird meistens nur das Fortschreiten des malignen Prozesses verzögert. Im Laufe der Therape kann sich eine Resistenz des Neoplasmas gegenüber den verwendeten Zytostatika entwickeln. Hinsichtlich Struktur und Wirkungsmechanismus lassen sich unterscheiden: 1. - 1.Radioaktive Isotope wirken zellschädigend vorwiegend durch beta-Strahlung (z.B. 131I). 2.Alkylierende Substanzen übertragen Alkylreste auf die DNS und machen diese funktionsuntüchtig (z.B. Cyclophosphamid). 3.Antimetabolite beeinträchtigen die DNS-Synthese entweder indirekt als Hemmstoffe der TetrahydrofolsäureSynthese (z.B. Methotrexat) oder direkt als abnorme Basen (z.B. Azathioprin). 4.Zytostatische Naturstoffe seien wie folgt unterteilt: -Alkaloide (z.B. Vinblastin aus Vinca rosea, einer Immergrün-Art) schädigen die Mitosespindel; Epiphyllotoxine (z.B. Etoposid, ein PodophyllotoxinDerivat aus der Alraune) fördern eine DNS-Spaltung; -Antibiotika (z.B. Daunorubicin gebildet von Streptomyces-Bakterien) lagern sich in DNS-Stränge ein. 1. Cisplatin und Carboplatin werden nach intrazellulärer Aktivierung an die DNS gebunden. Zytostatika drosseln die Entwicklung und Vermehrung von schnell wachsenden Zellen. Sie werden deshalb zur Hemmung des Wachstums von Tumoren und bei neoplastischen Erkrankungen des hämopoetischen Systems verwendet. Ihr Effekt ist aber nicht so

Abb. 156 Darstellung der Angriffsorte verschiedener Zytostatika in der Protein-Synthese Viele Tumorleiden sind durch keine Therapieform heilbar. In dieser für den Patienten hoffnungslosen Situation sind die Betroffenen und zum Teil auch die behandelnden Ärzte bereit, nach Ausschöpfen der rationalen Therapie ("Schulmedizin") irrationale Therapieformen (Paramedizin) zu versuchen. Solange der Patient durch derartige Alternativmethoden (Mistelextrakte, Mittel zur Stärkung der Abwehrkraft, Überwärmung, Anthroposophika) keinen zusätzlichen gesundheitlichen Schaden erleidet, mögen diese Maßnahmen hingenommen werden können, der behandelnde Arzt sollte aber wissen, was er tut.

spezifisch, daß nicht auch andere Gewebe mit schneller Zellteilung betroffen würden. So muß bei allen bisher verwendeten Mitteln dieser Gruppe bereits in therapeutischen Dosen gleichzeitig mit der Hemmung des neoplastischen Gewebes auch mit einer Störung der Funktion der "Wechselgewebe" gerechnet werden. Zu den schnell wechselnden Geweben sind das Knochenmark, die Keimdrüsen, die Darmschleimhaut und die Haarwurzeln zu rechnen. Eine Schädigung des Fetus ist bei Behandlung der Graviden mit Zytostatika zu erwarten. Selektivität. Wir sind noch weit von der Selektivität der Wirkung entfernt, wie man sie bei der Chemotherapie der durch Mikroorganismen erzeugten Erkrankungen kennt. Trotzdem läßt sich bei vorsichtiger Auswahl und Handhabung der geeigneten Mittel und ihrer zeitlichen Koordination in manchen Fällen von Entartungen des lymphatischen und des blutbildenden Systems der neoplastische Prozeß in beachtlichem Ausmaß zurückdrängen oder sogar heilen. Die besten Erfolge sind durch eine geeignete Kombination mehrerer Zytostatika zu erzielen (S. 571). Eine Ausnahme bilden im Hinblick auf das Fehlen der Selektivität die Hormone der Nebennierenrinde und der Keimdrüsen, die aber nur für die Therapie einiger Tumorarten Verwendung finden. Da es sich dabei nicht um allgemein zytostatisch wirkende Stofe handelt, ist bei ihnen auch nicht mit den obengenannten Nebenwirkungen zu rechnen. Zytostatika sind nur dann indiziert, wenn eine konventionelle Therapie durch Operation oder Bestrahlung nicht oder nicht mehr möglich ist. Ob die oft geübte "Rezidivprophylaxe" nach operativer Entfernung des Primärtumors wirklich generell das Angehen von Karzinommetastasen verhindern kann, ist sehr fraglich. Jedoch scheint dieses Vorgehen bei einigen Tumorarten wie dem Osteosarkom zu Erfolgen zu führen. Durch die zytostatische Therapie werden allerdings die Vitalität der Körperzellen und die Antikörperbildung ebenfalls reduziert. Wenn aber Immunprozesse auf die Entwicklung von Tumoren hemmend einwirken, so würden gerade die prophylaktischen Gaben von Zytostatika natürliche Abwehrkräfte schädigen. Alle Zytostatika zeigen bei längerer Zufuhr einen Wirkungsverlust. Mit

kanzerogenen Wirkungen muß gerechnet werden. Die therapeutisch gebräuchlichen Zytostatika gehören recht unterschiedlichen chemischen Gruppen an. Die ihnen allen zukommende Hemmung des Zellwachstums beruht auf sehr verschiedenen chemischen Interferenzen mit dem Zellstoffwechsel. 565. Seite 1. Radioaktive Isotope Diese Substanzen wirken im Organismus aufgrund ihrer beta- oder gamma-Strahlung, also durch ihre physikalischen Eigenschaften. Auch hier werden Gewebe mit hoher Zellteilungsgeschwindigkeit am meisten betroffen. Grundsätzlich handelt es sich um dieselben Wirkungen und Nebenwirkungen wie bei der Röntgenbestrahlung. Im Einzelfall lassen sich aber Radioisotope häufig besser für gezielte Bestrahlungen einsetzen. Für diesen Zweck werden zum Beispiel Radiogold, 198Au, und Radiocobalt, 60Co, verwendet. Eine besondere Anreicherung gerade in den Zellen, die beeinflußt werden sollen, ist durch Radiophosphor, 32P, im Knochenmark und Radioiod, 131I, in der Schilddrüse zu erreichen. Toleranzgrenzen in bezug auf kanzerogene Wirkungen sind für die Radioaktivität nicht festzulegen. Indikationen und Anwendungen von 32P. Radiophosphor ist ein beta-Strahler mit einer physikalischen Halbwertzeit von 14,3 Tagen.32P wird als Phosphat intravenös oder per os zugeführt. Nachparenteraler Zufuhr ist die Hälfte der zugeführten Substanz nachca. 8 Tagen aus dem Körper entfernt (= biologische Halbwertzeit von 8 Tagen). 32P wird in alle Körperzellen aufgenommen, in besonders hohem Ausmaß in Zellen, die sich schnell teilen. Hier kann sich also die beta-Strahlung am stärksten auswirken. Am meisten betroffen ist das Knochenmark, so daß die Anwendung von 32P bei Polyzythämie verständlich ist. Dabei werden 3-6 Millicurie intravenös zugeführt; je nach Effekt wird die Dosis nach einigen Monaten wiederholt. Diese Therapie ist durch das spätere Auftreten von Leukämien in einem beachtlichen Teil der Fälle belastet. Die Wirkungen von 32P bei myeloischer und lymphatischer Leukämie und Lymphogranulomatose

In sehr kleinen Dosen wird 131I als Schilddrüsendiagnostikum verwendet, da die harte gamma-Strahlung, die den Organismus verläßt, mittels Szintillationszählung quantitativ meßbar und lokalisierbar ist (Szintigramm).

sind weniger günstig. Indikationen und Anwendung von 131I. Radioiod ist ein beta- und gamma-Strahler mit einer physikalischen Halbwertzeit von 8 Tagen. Das in der Schilddrüse angereicherte 131I wirkt dort vornehmlich aufgrund der weichen beta-Strahlung zerstörend auf das Epithel. Verglichen mit der Röntgentherapie ist die Anwendung von 131I immer dann vorteilhaft, wenn wirklich eine Anreicherung stattfindet, zumal andere Gewebe (z.B. die Haut) geschont werden. Die bei Hyperthyreosen verwendeten Dosen von 131I sind 12 Millicurie monatlich. Bei Überdosierung ist mit der Entstehung von Hypothyreosen zu rechnen. Wie nach anderen Radioisotopen kann eine Keimschädigung auftreten. Da die IodSpeicherungsfähigkeit von Schilddrüsentumorgewebe vermindert ist, wird 131I bei Schilddrüsentumoren und Metastasen nur schlecht oder mit Hilfe von thyreotropem Hormon angereichert (S. 436). Die bei dieser Erkrankung erforderlichen Dosen sind beträchtlich höher als bei Hyperthyreosen, z.B. 0,25 Millicurie pro Gramm geschätztes Tumorgewebe. Nebenwirkungen. Nach Zufuhr von Radioisotopen sind grundsätzlich dieselben Gewebs- und Funktionsschädigungen zu erwarten wie nach Röntgenbestrahlungen. Zuerst und am meisten werden die Keimzellen und die Blutzellen, wie Lymphozyten,Myeloblasten,

566. Seite Erythroblasten, ferner Leukozyten und Thrombozyten geschädigt. Auch die Epithelzellen der Darmschleimhaut leiden durch die Strahlung. Außerdem ist damit zu rechnen, daß, wie in Tierversuchen, Mutationen entstehen, die erst nach Generationen in Erscheinung treten. Nach Zufuhr von strahlenden Stoffen sollten Zeugungen einige Monate lang vermieden werden. In der Schwangerschaft sind diese Substanzen kontraindiziert. Die Leukämie- und Tumorhäufigkeit ist nach Verwendung radioaktiver Substanzen beim Kinde erhöht. Genschädigende Wirkungen von Strahlen und zytostatischen Stoffen addieren sich. Die Abb. 157 zeigt als Beispiel die Veränderung einer genetisch wichtigen Nucleinsäure durch Strahlung. 2. Alkylierende Substanzen Die Verbindungen sind chemisch labil und übertragen Alkyl-Reste auf körpereigene Strukturen. Dabei hat die Alkylierung der DNS für den Zellstoffwechsel die schwerwiegendsten Auswirkungen, so werden die Zellteilungsvorgänge gehemmt (Abb. 158). Das ist der therapeutisch gewünschte Effekt auf Neoplasmen. Aus dieser Veränderung der DNS ergeben sich aber auch die kanzerogenen und teratogenen Wirkungen. Die alkylierenden Molekülteile sind Chlorethyl-Reste (entsprechend den Lost-Verbindungen), labile Methylreste oder unter Spannung stehende AzaridinDreier-Ringe (s. Formeln). Alkylantien sind Chlorambucil1, das nahe verwandte Melphalan2, Cyclophosphamid3 und seine Analoga Ifosfamid4 und Trofosfamid5, -die Harnstoff-LostVerbindungen Lomustin6, Carmustin7 und Nimustin8, -Busulfan9, eine Verbindung mit labilen Methylgruppen und -das Aziridin-Ring-haltige ThioTEPA10. Zum Teil werden diese Stoffe erst im Körper zu den wirksamen Substanzen umgewandelt, so wird zum Beispiel im Falle des Cyclophosphamid die zyklische P-NH-Bindung gesprengt (s. Formel).

Abb. 157 Das Thymin einer Desoxyribonucleinsäure zerfällt unter der Einwirkung der durch Strahlung entstehenden Radikale (r = Radikal, P = Phosphorsäure-Reste, Z = Zucker) Chlorambucil gamma-[p-(Di-betachlor-ethylamino)phenyl-buttersäure] Cyclophosphamid 2-[Di-(beta-chlorethyl)amino]-1-oxa-3-aza-2-phosphcyclohexan-2-oxid

Prednimustin11 ist ein Ester zwischen Chlorambucil und (der 21-OH-Gruppe von) Prednisolon. Der therapeutische Wert ist fraglich, zumal die enterale Resorption unsicher ist. Zu Estramustinphosphat12, einem Ester aus Estradiolphosphat und einer LostVerbindung, s.S. 573. Nebenwirkungen. Appetitlosigkeit, Nausea und Durchfälle treten häufig auf. Ferner wurden Nekrosen im Bereich der Nieren und der Harnwege beobachtet. 1-2 Wochen nach Beginn der Therapie sinken die Lymphozyten- und Granulozyten-Zahlen ab, später auch die Thrombozyten- und Erythrozyten-Zahlen. In etwa 50% der Patienten fallen die Kopfhaare, seltener auch die Körperhaare aus. 567. Seite Dieser Haarausfall bildet sich meist

nach 2-3 Monaten trotz weiterer Behandlung zurück. Auch mit zunächst unerwarteten Nebenwirkungen muß gerechnet werden, z.B. mit schwerer Schädigung der Blasenschleimhaut bei Cyclophosphamid-Therapie und dem Auftreten von fibrosierender Alveolitis bei Busulfan-Therapie. Die Schädigung der Schleimhäute der ableitenden Harnwege nach Gabe von Cyclophosphamid läßt sich abschwächen durch die gleichzeitige Zufuhr der SH-Gruppen-haltigen Verbindung Mesna13 (NaSalz der 2-Mercapto-ethansulfonsäure), weil diese mit den schleimhauttoxischen Metaboliten reagiert. Mesna ist biologisch nicht inert und kann seinerseits zu Überempfindlichkeitsreaktionen Anlaß geben. 3. Antimetabolite Die Antimetabolite hemmen die DNS-Synthese, dies kann auf zweierlei Weise geschehen: 1. durch Hemmung der Synthese von Kombinationstherapie. Hemmstoffe der Tetrahydrofolsäure-Synthese. Für die Bildung von Purin und Thymidin ist die Tetrahydrofolsäure notwendig. Die Tetrahydrofolsäure entsteht aus der Folsäure über die Dihydrofolsäure durch das Enzym Dihydrofolsäure-Reduktase. Dieses Enzym läßt sich durch das Angebot falscher Substrate hemmen. Ein derartiges Substrat, ein Antimetabolit, ist Methotrexat14, das statt einer 4-OH-Gruppe eine 4-NH2-Gruppe trägt und sich an die Dihydrofolsäure-Reduktase anlagert und damit die Proliferation von Zellen hemmt. Methotrexat wird als Zytostatikum bei einer Vielzahl Abb. 158 Beispiele für Alkylierungen von Nucleinsäure-Untereinheiten, die durch die Verknüpfung oder einfache Alkylierung (damit Quaternisierung) funktionell beeinträchtigt werden. Oben Wirkung von Stickstofflost H3CN(CH2CH2CI)2, unten von Dimethylnitrosamin (P = Phosphorsäure-Rest, Z = Zucker). Durch die Alkylierung können zwei natürliche Basenpaare verknüpft werden; aber auch anomale Paarungen entstehen wie nebenan dargestellt Lomustin N-Nitroso-N-2-chlorethyl-N-cyclohexyl-harnstoff Busulfan 1,4-Bis-(methylsulfonyl-oxy)butan Thio-TEPA Tri-(azaridinyl)thiophosphin blau: labile, alkylierende Reste 1 Leukeran

2 Alkeran 3 Cyclostin, Endoxan 4 Holoxan 5 Ixoten 6 Cecenu, Lomeblastin 7 Carmubris 8 ACNU 9 Myleran 10 Thiotepa 11 Sterecyt 12 Estracyt 13 Uromitexan 14 Farmitrexat, Lantarel, Lumexon

568. Seite von Neoplasmen angewandt, ferner wirkt es als Immunsuppressivum und wird entsprechend eingesetzt. Bei der Anti-Tumor-Therapie kann es auch unter Methotrexat zu einer Mitbeteiligung von gesundem, rasch proliferierendem Gewebe kommen. Falls eine bedrohliche Leukopenie auftritt, kann die Gabe von Folinsäure (Formyl-Tetrahydrofolsäure) den Mangel ausgleichen. Folsäure ist dagegen verständlicherweise unwirksam. Methotrexat wird zu einem großen Teil renal unverändert ausgeschieden, dabei spielt eine tubuläre Sekretion eine Rolle. Verschiedene anionische Pharmaka, die ebenfalls sezerniert werden (Säure-Antiphlogistika, Penicilline), interferieren mit der Ausscheidung, so daß ein Rückstau von Methotrexat resultiert, was mit einer verstärkten Wirkung einhergeht. Die Substanzen vom Typ der Purin- und PyrimidinAntimetabolite sind Vorstufen, die erst durch Verknüpfung mit (Desoxy-)-Ribose und Phosphorylierung zu eigentlichen Wirkstoffen aktiviert werden; sie sind damit abartige Nucleotide, die mit der DNS- und RNS-Synthese interferieren. Es sei auf die Gemeinsamkeiten mit den virustatisch wirksamen Antimetaboliten (S. 557) hingewiesen. Die therapeutisch verwendeten Purin-Antimetabolite 6-Mercaptopurin1, Tioguanin2 und Azathioprin3 sind als Formeln dargestellt. Die beiden erstgenannten Substanzen werden vornehmlich bei Leukämien angewandt, Azathioprin ist eine Vorstufe, aus der in der Leber 6-Mercaptopurin entsteht. Es wird vor allem zur Immunsuppression benutzt. Die Giftwirkungen sind ebenso beträchtlich wie nach "Folsäure-Antagonisten". 6-Mercaptopurin und damit auch Azathioprin werden durch die Xanthinoxidase zu Thioharnsäure abgebaut, die nicht mehr zytostatisch wirksam ist. Bei gleichzeitiger Zufuhr des Xanthinoxidase-Hemmstoffes Allopurinol wird die Elimination von Mercaptopurin verzögert. Um Vergiftungen durch 6-Mercaptopurin zu vermeiden, muß dessen Dosierung bis auf ein Viertel reduziert werden. Bei Thioguanin hingegen spielt der Abbau durch die Xanthinoxidase kaum eine Rolle, so daß keine Interferenz mit Allopurinol auftritt. Die

Im Tierversuch und auch bei Menschen bewirken diese Substanzen bei Zufuhr in der Schwangerschaft Absterben und Resorption von Feten, weil das Chorion einen besonders hohen Bedarf an Tetrahydrofolsäure hat. Beim Menschen kam es in Fällen, in denen die Früchte nicht abgestorben waren, zur Geburt von mißgebildeten Kindern. Folsäure, Pteroylglutaminsäure Methotrexat, N10-Methylaminopterin Adenin 6-Aminopurin 6Mercaptopurin Guanin Tioguanin Azathioprin

Pyrimidin-Antimetabolite, die in der Therapie eine gewisse Rolle spielen, sind Cytarabin4 und 5Fluoruracil5. Im Cytarabin ist Cytosin mit einem abartigen Zucker verknüpft, statt mit Ribose mit Arabinose. Diese Substanz wird bei neoplastischen Entartungen des lymph- und blutbildenden Systems gebraucht. Es wirkt ferner immunsuppressiv und virustatisch. Ein Uracil-Antimetabolit ist 5Fluoruracil. Es findet Anwendung bei Neoplasmen aller Art, meistens - wie andere Zytostatika auch - bei der Kombinationstherapie von Tumoren. Fluoruracil kann auch bei bösartigen Neubildungen der Haut lokal appliziert werden. 569. Seite 4. Zytostatische Naturstoffe 4.1 Alkaloide Colchicin ist ein Alkaloid der Herbstzeitlosen, Colchicum autumnale, das seit langem gegen die akuten Anfälle von Gicht mit gutem Erfolg verwendet wird (S. 353). Darüber hinaus beeinflußt Colchicin die Zellteilungsvorgänge. Es arretiert die Mitosen in der Metaphase, so daß besonders in Geweben mit schneller Zellteilung histologisch zahlreiche Spindeln in diesem Stadium sichtbar gemacht werden können. Die Hoffnung, mit diesem Mitosegift ein selektives Antitumormittel in die Hand zu bekommen, hat sich nicht erfüllt. Immerhin ist der zelluläre Wirkungsmechanismus von Colchicin bemerkenswert: es interferiert mit der Funktion kontraktiler Zellproteine. So sind nicht nur der axonale Transport und die Funktion der mitotischen Spindel beeinträchtigt, sondern auch die Beweglichkeit von weißen Blutzellen und deren phagozytotische Aktivität, weil die Eiweiße des Zytoskeletts ihre kontraktilen Fähigkeiten verloren haben. Ähnlich hemmend auf die Metaphase der Mitose wirken Vinca-Alkaloide. Aus Vinca rosea, einer ImmergrünArt, werden zwei untereinander verwandte Alkaloide gewonnen: Vinblastin6 (Vincaleucoblastin) und Vincristin. Ein Desacetylvinblastin ist Vindesin7. Vinblastin wird bei Lymphogranulomatosis und

1 Puri-Nethol 2 Thioguanin 3 Imurek 4 Alexan, Udicil 5 Fluroblastin 6 Velbe 7 Eldisine 8 Vepesid 9 VM26-Bristol

Chorionepitheliom, Vincristin bei akuter Leukämie in Kombination mit anderen Zytostatika angewendet. Die Nebenwirkungen entsprechen denen anderer Zytostatika, darüber hinaus können Störungen der Funktion peripherer Nerven auftreten. 4.2 Podophyllotoxin-Derivate Etoposid8 und Teniposid9 sind mit glykosidisch angeknüpften Substituenten versehenen Derivate von Podophyllotoxin. Dieses stammt aus der Alraune (Podophyllanes peltatum) und ist ein Mitosehemmstoff. Die zytostatische Wirkung der beiden Derivate beruht jedoch nicht auch der Schädigung der Mitose-Spindel, sondern vermutlich auf einer Aktivierung der Topoisomerase II, welche DNS-Stränge spaltet. Die beiden Derivate werden im Rahmen der Kombinationstherapie benutzt. Angemerkt sei, daß Podophyllotoxin lokal aufgebracht gegen Condylomata acuminata wirksam sind. 4.3 Zytostatische Antibiotika Diese Substanzen werden von Streptomyces- oder Actinomyces-Arten gebildet. Der Wirkungsmechanismus der meisten besteht darin, daß das typische 3-4-gliedrige, planare Ringsystem sich in die DNS-Stränge einlagert und dadurch zu Strangbrüchen Anlaß gibt. Möglicherweise spielt dabei auch eine Beeinflussung der Topoisomerase II eine Rolle. Von dieser Gruppe zu trennen sind Bleomycin, das aus einer Mischung von Glycopeptiden besteht, und Mitomycin.

570. Seite Interkalierende Substanzen. In diese Gruppe gehören Actinomycine, die Anthracyclin-Derivate und Plicomycin. Von den Actinomycinen wird Dactinomycin4 (Actinomycin D) therapeutisch verwandt. Zu den Antibiotika mit der AnthracyclinGrundstruktur gehören Daunorubicin5 und Doxorubicin (Adriamycin). Diese erwiesen sich als kardiotoxisch: akut können Rhythmusstörungen auftreten, später dann eine Digitalis-resistente MyokardInsuffizienz. Versuche, zu weniger kardiotoxischen Verbindungen zu gelangen, führten zu Epirubicin, Idarubicin sowie zu Mitoxantron6. Bleomycin, ein Glykopeptid, interagiert mit seinem N-terminalen Ende mit DNS-Strängen und induziert Strangbrüche. Bei diesem Prozeß spielen möglicherweise eine Komplexierung von Fe2+-Ionen und die Induktion von Sauerstoff-Radikalen eine Rolle. Neben den üblichen, bei allen Zytostatika auftretenden Nebenwirkungen löst es eine Lungenfibrose bei ca. 10% aller behandelten Patienten aus. Plicamycin (Mithramycin) besitzt ebenfalls ein planares Ringsystem und interkaliert zwischen DNS-Basen. Es wird vor allem zur Hemmung von Osteoblasten eingesetzt, um eine ausgeprägte Hypercalcämie zu behandeln. Mitomycin7 wird durch eine intrazelluläre Biotransformation in eine alkylierende Substanz umgewandelt, was den zytostatischen Effekt und die entsprechenden Nebenwirkungen nach sich zieht. Als besondere Nebenwirkungen sind Nierenschäden und interstitielle Pneumonien zu nennen. 5. Sonstige Zytostatika Cisplatin8 ist ein planares Molekül, in dem 2wertiges Platin koordinativ zwei Amino-Gruppen und zwei Chlor-Atome gebunden hat. Ähnlich wie die alkylierenden Zytostatika bildet Cisplatin Brücken zwischen oder innerhalb von DNSMolekülen aus, wenn die Chlor-Atome durch Hydrolyse intrazellulär abgespalten werden. Daraus ergibt sich eine Beeinträchtigung des DNS-

Doxorubicin1 = Adriamycin Idarubicin2 = 4-Demethoxydaunorubicin Epirubicin3 = 4`-epiDoxorubicin Hydroxycarbamid10 (Hydroxyharnstoff) ist eine schon lange bekannte zytostatische Verbindung, die die Umwandlung der Ribonucleotide in Desoxyribonucleotide hemmt. Procarbazin11, ein MethylhydrazinDerivat, muß im Organismus erst in die eigentliche Wirksubstanz umgewandelt werden. Procarbazin hat keine chemische Verwandtschaft mit anderen Zytostatika. Sein Wirkungsmechanismus unterscheidet sich von dem anderer Zytostatika, ist aber nicht restlos aufgeklärt. Deshalb ist die Anwendung der Substanz auch bei Resistenz gegen andere Mittel eventuell noch erfolgversprechend. Procarbazin ist besonders geeignet für eine Kombinationstherapie der Lymphogranulomatosen. Procarbazin hemmt die Monoaminoxidase, so daß nach Zufuhr von Sympathomimetika, trizyklischen Antidepressiva und Tyramin-haltigen Nahrungsmitteln Blutdruckkrisen auftreten können. Amsacrin12, ein Anilino-acridinDerivat, lagert sich in DNS-Stränge ein und ruft Strangbrüche hervor. Damit wirkt es ähnlich wie die AnthracyclinAntibiotika.

Stoffwechsels und schließlich ein zytotoxischer Effekt. Cisplatin ist zu ca. 90% an Plasmaeiweiße gebunden. Die Zufuhr als Infusion ist notwendig. Cisplatin wird im Abstand von 3-4 Wochen zugeführt. Es reichert sich in einigen parenchymatösen Organen an, vor allem in der Niere. Cisplatin besitzt dieselben typischen Nebenwirkungen wie alle wirksamen Zytostatika. Im Vordergrund steht aber das zentral ausgelöste Erbrechen, das fast alle Patienten trifft. Das Cisplatininduzierte Erbrechen ist mit den üblichen Antiemetika nur unzureichend zu behandeln. Erst die Einführung des 5-HT3-Antagonisten Ondansetron9 hat eine erhebliche Verbesserung der therapeutischen Möglichkeit mit sich gebracht. Zusätzlich treten schwere Nierenschäden im Bereich des proximalen Tubulus auf, deren Häufigkeit und Schwere durch hohe Flüssigkeits- und Salzzufuhr und eine entsprechende Diurese gemindert werden können. Ebenfalls kann das Hörvermögen beeinträchtigt werden. Die hauptsächliche Indikation für Cisplatin sind Hoden- und Ovarialtumoren. 571. Seite Carboplatin13 stellt eine Fortentwicklung von Cisplatin dar. Sein Wirkungsmechanismus ist derselbe wie von Cisplatin, allerdings scheint die Aktivierung der Moleküle langsamer vonstatten zu gehen. Die Art der Nebenwirkungen unterscheidet sich von denen, die nach Gabe von Cisplatin auftreten. Schwächer ausgeprägt sind der emetogene Effekt, die Nierenschädigung und die Ototoxizität. Therapie-begrenzend ist die Knochenmarkschädigung, insbesondere Thrombozytopenie. Als Dosierung wird für Carboplatin 400 mg/m2 Oberfläche als Kurzinfusion alle 4 Wochen empfohlen. hemmen die Proliferation von Lymphozyten. Diese Hormone sind ein Bestandteil der zytostatischen Kombinationstherapie. Estrogene und Antiestrogene sowie Androgene und Antiandrogene werden zur Therapie bestimmter Hormon-abhängiger Neoplasmen, z.B. Mamma- und Prostata-Karzinome, empfohlen. Die Hormon-Zufuhr ist eine kurative Therapie und enthebt nicht einer

Cisplatin Carboplatin 1 Adriblastin 2 Zavedos 3 Farmorubicin 4 Lyovac-Cosmegen 5 Daunoblastin 6 Novantron 7 Mito-medac 8 Platiblastin, Platinex 9 Zofran 10 Litalir, Syrea 11 Natulan = (N`-Methyl-hydrazinomethyl)-N-isopropyl-benzamid 12 Amsidyl 13 Carboplat 14 Intron, Roferon

chirurgischen, radiologischen und zytostatischen Behandlung. 7. Interferone Wie auf S. 560 ausgeführt wurde, besitzen die Interferone neben ihrer antiviralen Wirkung auch proliferationshemmende und immunmodulierende Effekte. Daraus ergibt sich die Anwendung von Interferonen bei bestimmten neoplastischen Erkrankungen. Besonders beeindruckend ist die günstige Wirkung von Interferon alpha14 bei der Haarzell-Leukämie. Es lassen sich völlige, langdauernde Remissionen wiederholt auslösen. Auch die chronische myeloische Leukämie und die essentielle Thrombozythämie sind zum Teil gut behandelbar. Beim Kaposi-Sarkom sollen Interferon alpha und beim Nasopharynx-Karzinom Interferon beta eines Therapie-Versuches Wert sein. Da die Mehrzahl der Neoplasmen sich jedoch nicht beeinflussen läßt, sind die Hoffnungen, die man ursprünglich an die zytostatische Wirksamkeit der Interferone knüpfte, insgesamt doch enttäuscht worden. 8. Beurteilung der Pharmakotherapie neoplastischer Erkrankungen Wie oben bereits ausgeführt wurde, ist eine Kombination mehrerer Antineoplastika erfolgreicher als eine Monotherapie. Im folgenden sollen nur einige Beispiele für die üblichen Kombinationen gegeben werden. Die Dosierung ist anfangs während der "Induktionstherapie" sehr hoch. Während der dann folgenden "Konsolidations-" bzw. "Erhaltungstherapie" sind die Dosen wesentlich niedriger, oder die

572. Seite Präparate werden gewechselt. Einige Beispiele für häufig verwendete Kombinationen zeigt Tab. 42. Therapeutische Erfolge sind seit Einführung der Kombinationen besser geworden. Dies gilt aber nur für die malignen hämatologischen Erkrankungen (Leukämien, Lymphome), während die soliden Tumoren nur wenig ansprechen, vor allem die Karzinome des Bronchialbaumes, des Magen-DarmKanals, der Niere und der Harnblase, des Endometrium sowie das Melanom. Bei diesen Tumoren kann eventuell eine vorübergehende Verkleinerung der Geschwulst erzielt werden, aber das Leben wird nicht verlängert. Resistenzentwicklung. Im Laufe der Behandlung mit Zytostatika entwickelt sich mit Regelmäßigkeit eine zunehmende Resistenz gegenüber der betreffenden Substanz bzw. Kombination von Substanzen. Damit wird die Therapie immer weniger wirksam oder verliert jeden Wert. Eine Resistenzentwicklung tritt bei Zytostatika mit unterschiedlichem Wirkungsmechanismus auf. Es gibt keinen einheitlichen Grund für die Abnahme der Empfindlichkeit. So gilt z.B. für die Purin-und Pyrimidin-Antimetabolite, die ja in der Zelle erst durch die Phosphoribosyl-Transferase in den eigentlichen Wirkstoff umgewandelt werden müssen, daß Mutanten ohne dieses Enzym übrig bleiben und dann wieder ungehemmt proliferieren. Für Dihydrofolsäure-Reduktase-Hemmstoffe wie das Methotrexat kann die zelluläre Aufnahme herabgesetzt sein, oder die Ausstattung mit der Reduktase nimmt wesentlich zu. Für alkylierende Substanzen gilt, daß die entarteten Zellen es "lernen", den gesetzten Defekt schneller zu reparieren. Bei einer Therapie mit Podophyllotoxin-Derivaten, die über eine Beeinflußung der Topoisomerase II wirksam werden, ändern sich die Eigenschaften dieses Enzyms und damit die Empfindlichkeit für diese Zytostatika. Besonders interessant ist das Phänomen der Resistenzentwicklung gegen gleich mehrere Zytostatika (Mehrfachresistenz, "Multiple drug resistance"). Grundlage dieser unspezifischen Resistenz ist ein vermehrter Auswärtstransport, so

Als Beispiel der differenzierten Therapie eines hormonabhängigen Tumors soll die Behandlung des Prostatakarzinoms eingehender dargestellt werden. Das Wachstum der Tumorzellen wird in der Regel durch Testosteron stimuliert. Daher ist die erste therapeutische Maßnahme die Ausschaltung der TestosteronWirkung, was auf folgenden Wegen möglich ist: 1. Blockade der TestosteronRezeptoren durch ein Antitestosteron, wie Cyproteronacetat1, 2.Hemmung der Testosteron-Bildung durch a) Orchidektomie, b) Hemmung der Gonadotropin-Ausschüttung, entweder durch hohe Blutspiegel von Estrogenen oder durch die Gabe von Gonadorelinartigen "Super-Agonisten" wie Buserelin2N3 (S. 426). Die alleinige Therapie mit Cyproteron ist nicht ausreichend. Jedoch ist die Gabe eines Antitestosteron wichtig in der Einleitungsphase der "SuperAgonisten"-Therapie, weil ja vorübergehend eine vermehrte Gonadotropin- und damit auch Testosteron-Ausschüttung stattfindet (S. 425). Da bei konsequenter Zufuhr eines "Super-Agonisten" der Testosteron-Blutspiegel aber bald auf Kastrationswerte absinkt, erspart diese Arzneimitteltherapie dem Patienten eine Orchidektomie. Die Möglichkeit, den Testosteron-Blutspiegel mittels hoher Dosen von Estrogenen (StilbenDerivaten) auf indirektem Wege zu senken, ist durch erhebliche Nebenwirkungen belastet. Neben den Testosteron-Mangelsymptomen (fehlende Libido, Potenzschwäche), die bei keiner der möglichen Maßnahmen zur Ausschaltung der TestosteronWirkung zu vermeiden sind, zeichnet sich diese Therapie durch ein besonders hohes thromboembolisches Risiko aus.

daß die intrazelluläre Konzentration der Pharmaka unterschwellig bleibt. Verantwortlich für den Transport soll ein 573. Seite intramembranales Glykoprotein sein, das unter dieser Bedingung einer Bedarfssteigerung vermehrt gebildet wird. Schwer verständlich erscheint, daß Substanzen mit völlig verschiedenem chemischem Aufbau von diesem Glykoprotein hinausbefördert werden können. Noch verwunderlicher ist, daß diese Mehrfachresistenz experimentell durch Behandlung der Zellen mit Verapamil aufzuheben ist. Zeitverlauf der Remission: Ansprechen auf die PharmakoTherapie bedeutet in den meisten Fällen nur eine zeitlich begrenzte Remission, die nach Monaten gezählt werden kann. Nur bei wenigen Erkrankungen ist mit Remissionen von Jahren oder mit Dauerheilung zu rechnen. Es ist zu bedenken, daß mit einer Remission die Vitalität des Patienten unter Umständen wesentlich gebessert werden kann, selbst wenn die Lebensdauer nur wenig verlängert wird; denn die Tumorzellen vermögen ja gegen die anfangs wirksamen Mittel resistent zu werden. Eine völlig neue Kombination könnte angewandt werden. Auf der anderen Seite muß bedacht werden, daß die zytostatische Therapie mit schweren Nebenwirkungen einhergehen kann, die eine starke Belastung des Patienten darstellen. Es kann versucht werden, mit geeigneten Pharmaka die Verträglichkeit der zytostatischen Therapie zu erhöhen. Zwei Fortschritte auf diesem Gebiet stellen das stark wirksame Antiemetikum Ondansetron (S. 367) und der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (S. 575) dar. Es muß in jedem individuellen Fall geklärt werden, ob eine zytostatische Therapie dem Wohl des Patienten dient. Vor allem muß vermieden werden, daß eine "Überbehandlung" mit Zytostatika zu Lasten des Patienten durchgeführt wird. 9. Pharmakologische Beeinflussung Das System der Immunabwehr wird hier nur unter dem pharmakologisch-therapeutischen Gesichtspunkt

In dem Maße, wie bei zunehmender Entdifferenzierung der Tumorzellen ihre Testosteron-Abhängigkeit verloren geht, schwindet die Wirksamkeit der genannten Therapie-Möglichkeiten. Dann muß auf eine übliche zytostatische Therapie übergegangen werden. Eine molekulare vor, die im Organismus in die beiden Komponenten gespalten werden soll, so daß zusätzlich zur EstrogenWirkung ein Stickstoff-Lost-artiger Effekt möglich ist. Die Anwendung kann wegen der Nebenwirkungen kaum noch empfohlen werden. Estramustinphosphat 1 Androcur 2 Suprefact 3 Carcinil, Enantone

betrachtet. Immunsuppressiva schwächen die normale und pathologisch veränderte Immunantwort ab. Die gröbste Maßnahme, um das Immunsystem auszuschalten, besteht in der subletalen RöntgenGanzkörper-Bestrahlung. Ähnlich wirken Pharmaka aus der Gruppe der Zytostatika, differenzierter die Glucocorticoide und wesentlich spezifischer Cyclosporin. Ein anderer Mechanismus der Immunsuppression beruht auf einer Zerstörung zirkulierender, langlebiger Lymphozyten durch AntiLymphozyten-Serum bzw. -Globulin. Hierdurch wird die zellvermittelte Immunität vermindert. Indikationen für immunsuppressive Substanzen sind Verhinderung der immunologisch bedingten Abstoßungsreaktionen von Transplantaten, Autoaggressionskrankheiten. Die Erfolge der Transplantationschirurgie sind unter anderem auf die günstige Wirkung von Cyclosporin zurückzuführen. Für die Dauerbehandlung muß allerdings auch hier an die Umstellung auf

574. Seite Glucocorticoide oder das Zytostatikum Azathioprin gedacht werden. Da sich bei den AutoimmunErkrankungen offenbar keine überragenden Erfolge durch Cyclosporin abzeichnen, ist man bei dieser Erkrankungsgruppe weiterhin auf die Gabe von Corticosteroiden und den Zytostatika Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat u.a. angewiesen. Deren Pharmakologie ist an den entsprechenden Stellen abgehandelt. Cyclosporin A1 (Ciclosporin) ist ein zyklisches Peptid, das aus Pilzen gewonnen wird. Es enthält 11 zum Teil ungewöhnliche und zum Teil methylierte Aminosäuren. Cyclosporin und teilweise die hepatisch gebildeten Metabolite wirken immunsuppressiv, unterscheiden sich aber im Wirkungsmechanismus von den Immunsuppressiva vom zytostatischen Typ. Cyclosporin A greift in die Signalübermittlung zwischen den Lymphozyten ein. Die Freisetzung von Interleukin 2 und die Bildung von Interleukin-Rezeptoren werden gehemmt, dadurch wird die Proliferation von T-Lymphozyten, deren Aufgabe es ist, als körperfremd erkannte Zellen zu zerstören (zytotoxische T-Lymphozyten), vermindert. Dies geschieht in Konzentrationen, die keine Wirkung auf andere Zellen bzw. Tumorzellen ausüben. Die Tätigkeit phagozytierender Zellen und die Antikörper-Produktion können reduziert sein. Cyclosporin wird mit gutem Erfolg verwendet, um Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen zu verhindern. So hat sich nach Einführung von Cyclosporin die Erfolgsquote besonders bei Nierentransplantationen, aber auch bei Herz- und Lebertransplantationen deutlich steigern lassen. Versuchsweise wird Cyclosporin auch bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Bei der primären biliären Zirrhose, der Psoriasis, jugendlichem Diabetes mellitus, rheumatischer Arthritis und Uveitis sind Erfolge berichtet worden. Auch beim Morbus Crohn wird eine Therapie mit Cyclosporin A versucht. Bei den Nebenwirkungen steht eine Nierenschädigung im Vordergrund, zu vermeiden ist die gleichzeitige Gabe anderer nephrotoxischer Substanzen (z.B. Aminoglykosid-

Cyclosporin

Antibiotika, Diclofenac). 575. Seite Vor dem Manifestwerden einer Nierenschädigung läßt sich häufig schon eine Minderdurchblutung der Niere feststellen, und auch in anderen Gefäßgebieten ist eine Vasokonstriktion beobachtet worden. Die Vasokonstriktion in der Niere mit einer Abnahme der p-Aminohippursäure- und der Inulin-Clearance soll durch die Gabe eines Dopamin-D1-Agonisten wie Fenoldopam verhindert werden können. Die Leberfunktion sollte überwacht werden. In Einzelfällen wird über zentralnervöse Symptome (Tremor, Lethargie, erhöhte Krampfbereitschaft) berichtet. Magen-Darm-Störungen treten auf. Einzelfälle von Cyclosporin-bedingten Myopathien sind berichtet worden. Bemerkenswerterweise kommt es gar nicht so selten zu einer Gingivahyperplasie (cave gleichzeitige Gabe von Nifedipin, S. 140). Bei Patienten, die nach einer Nierentransplantation lange Zeit mit Cyclosporin behandelt wurden, erhöhte sich die Inzidenz von Malignomen nach 5jähriger Beobachtungszeit um das 3- bis 4fache im Vergleich zur normalen Bevölkerung. Cyclosporin kann oral gegeben werden, weil dank der Zusammensetzung aus abnormen Aminosäuren die körpereigenen Peptidasen das Polypeptid nicht abbauen. Die enterale Resorption ist nicht vollständig und schwankt erheblich. Bei gesunden Versuchspersonen wurde von Resorptionsquoten zwischen 20 und 50% berichtet, bei Transplantationspatienten kann die Unsicherheit noch größer sein. Die orale Initialdosierung liegt bei 10-20 mg/kg * Tag, während für die intravenöse Gabe 2,5-5 mg/kg * Tag ausreichen. Eine Bestimmung des Blutspiegels von Cyclosporin ist zweckmäßig. Die Substanz wird in der Leber abgebaut und vorwiegend biliär ausgeschieden, nur 3% der Dosis werden vornehmlich als Metabolite renal eliminiert. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (GCSF). Dieses Glykoprotein (Mol.-Gew. ca. 20 kDa) stimuliert im Knochenmark spezifisch die Bildung und Ausschüttung von neutrophilen Granulozyten. Mit gentechnischer Methodik wird dieser Faktor

Immunstimulantien sind Substanzen bzw. Impfstoffe, welche die Immunabwehr u.a. auch gegen Tumorzellen vermehren sollen. Es hat sich gezeigt, daß Neoplasmen temporär bei günstiger Abwehrsituation langsam oder gar nicht wachsen. Die Erfolge, die Immunabwehr bei Tumoren zu verbessern, sind allerdings beschränkt. Immerhin haben sich bei manchen Melanomen gewisse Erfolge durch Verwendung des TuberkuloseImpfstoffes BCG gezeigt. Es ist intensiv untersucht worden, ob auch chemisch definierte Substanzen wie z.B. Levamisol oder Tiloron, die möglicherweise die Immunabwehr stimulieren, einen günstigen Einfluß auf neoplastische Erkrankungen aufweisen. Diese Art der Stimulation der Immunabwehr könnte einen neuen Aspekt in der Tumor-Therapie eröffnen. Die bisherigen Ergebnisse sind aber enttäuschend. Außerdem sollte bedacht werden, daß möglicherweise durch eine Immunstimulation Autoimmunprozesse verstärkt oder ausgelöst werden können. 1 Sandimmun 2 Neupogen 3 Proleukin

hergestellt und steht zur Verfügung (Filgastrim2). Er wird genutzt, um einer Schädigung der Granulopoese durch Zytostatika entgegenzuwirken. Filgastrim mildert das Absinken der Zahl neutrophiler Granulozyten im Blut und beschleunigt die Erholung des Blutbildes. Diese Wirkungen sind verbunden mit einer verminderten Infektionsgefahr. Thrombopenie und Anämie werden nicht gebessert. Filgastrim wird subkutan injiziert (5mg/kg 1 mal täglich), bis die Granulozytenzahl den Normwert erreicht hat. Kurz nach der Injektion können Knochen- und Muskelschmerzen auftreten; insgesamt ist die Verträglichkeit recht gut. Die Behandlung mit Filgastrim scheint ein echter Fortschritt bei der Therapie mit Zytostatika zu sein. Interleukin 2 wird von Helfer-T-Lymphozyten abgegeben und gehört zu den Lymphokinen. Es stimuliert T-Lymphozyten, darunter zytotoxische T-Lymphozyten, und andere Zellen der Immunabwehr. Interleukin 2 wird gentechnisch hergestellt3 und dient zur Therapie metastasierender Nierenkarzinome. Seine Verträglichkeit ist nicht gut.

577. Seite LOKALE THERAPIE Kapitel 18 Im folgenden soll nur über Medikamente gesprochen werden, die typisch für die dermatologische Therapie sind, nicht dagegen über Pharmaka, die bereits in einem anderen Rahmen diskutiert wurden und natürlich auch in der Dermatologie lokal oder innerlich verwendet werden. So steht hier nicht die lokale Anwendung eines Antibiotikum, eines Antimykotikum, eines Corticosteroid oder Antihistaminikum zur Debatte, die selbstverständlich ebenfalls in den dermatologischen Therapieplan gehören. In den entsprechenden Kapiteln wird darauf verwiesen, welche Wirkstoffe nur oder vorwiegend für die lokale Therapie in Frage kommen. Hier sollen ganz kurz die Zubereitungsformen für Dermatika (sog. Salbengrundlagen) sowie bestimmte differente Mittel erwähnt werden, deren Anwendung meist auf empirischer Basis beruht. Es sei darauf hingewiesen, daß eine therapeutische Beeinflussung tiefergelegener Gewebe durch Auftragung eines Pharmakon auf die Haut nicht möglich ist. Es sei denn, die resorbierte Menge wäre groß genug, um im Rahmen einer systemischen Wirkung auch das gewünschte Gewebe zu beeinflussen. Es lassen sich im Prinzip 6 Zubereitungsformen für Dermatika unterscheiden: - Lösung (wäßrig, alkoholisch oder ölig), -Creme (Ölin-Wasser-Emulsion), -Salbe (Wasser-in-ÖlEmulsion, "Fettsalbe": ohne Wasser), -Schüttelmixtur (Pulver in Lösung, d.h. Suspension), Paste (Pulver in Salbe), -Puder Die indifferenten Substanzen, aus denen diese Zubereitungsformen hergestellt sind (s. Randspalte), können zwei Aufgaben haben: a) a)Sie können den Hautbezirk, auf dem sie aufgetragen sind, kühlen, fetten, abdecken oder trocknen. b)Sie dienen als Vehikel für differente Medikamente.

Die Zubereitungsformen für Dermatika (sog. Salbengrundlagen) können unter folgendem Gesichtspunkt eingeteilt werden: - Wasserabstoßende Salbengrundlagen. Zur Herstellung eignen sich Paraffine und Vaseline. Sie vermindern die natürliche Wasserabgabe der Haut. Dadurch reichert sich Wasser in der Hornschicht an. Die Hornschicht wird weich, flexibel und besitzt eine höhere Permeabilität für aufgebrachte Substanzen. - Wasserfreie, aber wasseraufnehmende Salbengrundlagen. Sie bestehen aus Adeps lanae anhydricus oder Eucerinum anhydricum. Der Zusatz von Emulgatoren verleiht den an sich wasserabweisenden Grundstoffen die Fähigkeit zur Wasseraufnahme. Wasser-Öl-Emulsionen werden entweder als Wasser-in-Öl-Emulsion oder umgekehrt als Öl-in-WasserEmulsion bezeichnet. Zum ersten Typ gehören Lanolin und Eucerin cum aqua, zum letzteren das Unguentum lanetti. Die Salbengrundlagen vom Emulsionstyp wirken kühlend (durch Wasserverdunstung) und sind (bei Ölin-Wasser-Emulsionen) leicht abwaschbar, die in ihnen enthaltenen Pharmaka werden gut in die Haut aufgenommen. - Wasserlösliche Salbengrundlagen bestehen entweder aus Polyethylenglykolen oder quellenden Kolloiden in Glycerinwasser, die dann eine geleeartige Konsistenz haben. Als fettfreie Salbe spielt dieser Typ auch in der Kosmetik eine Rolle. - Pasten sind Salben, die bis zur Hälfte ihres Gewichtes anorganisches Pulver enthalten, z.B. Zincum oxydatum oder Bolus alba (weiße Tonerde). Sie dienen zur Abdeckung von Hautarealen.

578. Seite Das Ziel, das verfolgt wird, und die individuellen Gegebenheiten (Hauttyp, Art der Erkrankung) bestimmen die Wahl des indifferenten Mittels (das trotz des Terminus nicht "indifferent" zu sein braucht). Differente Arzneistoffe Hyperämisierende Pharmaka werden, insbesondere vom Laienpublikum, gerne angewendet, um tiefer gelegene Krankheitsherde (Arthritis, Neuritis etc.) zu beeinflussen. Wenn dieses Vorgehen auch von zweifelhaftem Wert ist, sind "Einreibmittel" andererseits sicher nicht ohne psychotherapeutischen Erfolg. Drastische Mittel aus der Medizingeschichte, wie Kantharidin (aus dem Käfer Lytta vesicatoria und verwandten Arten), Senföl oder Capsaicin (aus Paprika = Capsicum annuum) sind heute obsolet. Ätherische Öle oder deren Bestandteile, wie zum Beispiel Kampfer und Eucalyptol, können angewendet werden; besser dagegen sind Nicotinsäure-Derivate, wie der Benzylester oder 2Butyl-oxyethylester. Mittel gegen Psoriasis Zwei Prinzipien sind wichtig: das Antipsoriatikum Dithranol (Cignolin) und die Photochemotherapie (PUVA). Dithranol1 ist 1,8,9-Trihydroxyanthracen; es penetriert gut durch die Haut und oxidiert an der Luft unter Lichteinwirkung zum Cignolin-Braun (Braunfärbung der Wäsche). Dithranol wird in Salbenzubereitung ganztätig in steigender Konzentration oder in 1- bis 3%iger Vaseline-Zubereitung zur Kurzzeittherapie (20-40 Minuten) angewendet. Der Wirkungsmechanismus ist nicht bekannt, verschiedene Angriffspunkte werden erörtert.Dithranol löst konzentrationsabhängig eine Reizung der Haut aus, die mit Verzögerung auftritt. Die Photochemotherapie wird durchgeführt mittels oraler Gabe von 8-Methoxypsoralen2 und anschließender Bestrahlung mit langwelligem ultravioletten Licht (UV-A). Durch Licht dieser Wellenlänge wird das Psoralen chemisch aktiviert

Dithranol, Cignolin 1,8,9Trihydroxyanthracen 8Methoxypsoralen Methoxsalen Ammoidin

und bindet sich an DNS-Stränge. Dadurch wird verständlicherweise die Zelle geschädigt, im Sinne eines zytostatischen Effektes. Aufgrund der geringen Eindringtiefe des UV-Lichtes ist der Effekt auf die Haut beschränkt. Diese Therapie kann auch bei anderen Hauterkrankungen angewandt werden, z.B. Lichen ruber, Mycosis fungoides. 8Methoxypsoralen wird als Substanz im allgemeinen gut vertragen, schwierig dagegen ist die Wahl der Lichtdosierung, die das Ausmaß der Giftung der Substanz bestimmt. Bei Überdosierung tritt eine blasige Dermatitis auf. Mit einer Besserung der Psoriasis ist im Laufe einiger Wochen zu rechnen. Lichtschutzmittel Sie dienen - vordergründig betrachtet - dazu, einen "Sonnenbrand" zu vermeiden. Der Sonnenbrand ist Symptom einer Licht-bedingten Schädigung der Haut mit reaktiver Entzündung ("Dermatitis solaris" mit Rötung, Überwärmung, Schwellung, Schmerz). Die Schädigung betrifft auch die DNS der Hautzellen und erhöht so das Risiko einer 579. Seite späteren malignen Entartung (z.B. malignes Melanom). Die eigentliche Aufgabe der Lichtschutzmittel ist also, eine Licht-bedingte Schädigung der Haut, insbesondere der DNS, zu verhüten. Es gibt im Prinzip zwei Möglichkeiten. 1. Zur Absorption von schädigendem ultravioletten Licht dienen verschiedene Gruppen von Lichtschutzmitteln: a) p-Aminobenzoesäure und Derivate absorbieren nur ultraviolettes Licht im Bereich 280-320 nm (UVB). Photoallergische Erkrankungen wie auch Erkrankungen, die durch Licht mit längerer Wellenlänge (UV-A, sichtbares Licht) ausgelöst werden, sind damit nicht zu verhindern. b)Benzophenon-Derivate und ZimtsäureAbkömmlinge (Zinnamate) schützen sowohl vor UVB- wie auch vor UV-A-Einstrahlung. c)Dibenzoylmethan-Derivate absorbieren besonders UV-A-Strahlung. 2. Lichtabdeckende Salben, vor allem Zinkoxid, Titandioxid (Lotio Cordes) bieten hervorragenden Lichtschutz, in dem sie die

Zur Einstufung der Stärke des Lichtschutzes dient der Lichtschutzfaktor, er gibt an, um das Wievielfache eine Lichtdosis erhöht werden muß, um unter Verwendung des Lichtschutzmittels eine minimale Erythemreaktion auszulösen. 1 Plesial, Psoradexan, Psoralon, Stielasan, 2 Melandinine 3 Ichtyol, Ichtholan, Schwarze Salbe, Thiobitum

auftreffende Strahlung reflektieren und streuen. Teerpräparate Vor allem bei chronischen und juckenden Erkrankungen werden vorteilhaft Teerzubereitungen aufgetragen und können auch in verdünnter Form auf die Schleimhäute aufgebracht werden. Neben einer entzündungshemmenden Wirkung besitzen sie einen juckreizstillenden, weniger einen antiinfektiösen Effekt. 1. Pix lithanthracis (Steinkohlenteer): Hergestellt durch trockene Destillation von Steinkohle besteht dieser Teer aus polyaromatischen Kohlenwasserstoffen. 2.Pix liquida (Holzteer): Herstellung durch Trockendestillation von Hölzern, besonders Nadelbäumen. 3.Pix juniperi (Wacholderteer): Herstellung durch Trockendestillation des Baumwacholders. 4.Pix betulina (Birkenteer): Herstellung durch Trockendestillation von Birkenzweigen und -rinden. In allen Teeren finden sich polyaromatische Kohlenwasserstoffe u.a. Kresol, Kreosol, Xylol, Phenol, Benzol etc. Das schwefelhaltige Trockendestillat aus bituminösem Schiefer Ammonium bituminosulfuricum3 hat ähnliche Indikationen wie Teer. Es soll die Demarkierung von Furunkeln beschleunigen und kann auch auf Schleimhäute aufgebracht werden (rektal, vaginal). Weitere Wirkstoffe Zur lokalen Therapie von Juckreiz eignet sich Menthol in alkoholischer Lösung, die ihrerseits noch kühlend wirkt. Salicylsäure wirkt keratolytisch, in 2- bis 10%iger Verdünnung erweicht Acidum salicylicum Hornmaterial und löst Schuppen ab. Spitze Kondylome

580. Seite können durch lokale Auftragung von Podophyllin bzw. von alkoholischen ColchicinLösungen beseitigt werden. Allerdings ist bei Podophyllin mit resorptiv bedingten Neuropathien zu rechnen. Zur Ätzung überschießender Granulationen, von Rhagaden und ähnlichem eignen sich Metallsalze (Argentum nitricum = Höllenstein) und starke Säuren wie Chromsäure, Milchsäure, Trichloressigsäure, konzentrierte Essigsäure. Eine Mischung aus Acidum lacticum (10%) und Acidum salicylicum (10%) in Collodium eignet sich gut zur medikamentösen Lokaltherapie von Clavi. 581. Seite DESINFEKTIONSMITTEL, ANTISEPTIKA Kapitel 19 1. Phenol-Derivate 2. Alkohole, Aldehyde, Säuren 3. Oxidationsmittel 4. Halogene 5. Detergentien 6. Schwermetallsalze 7. Acridin- und Chinolin-Derivate 8. Kombinationen An Substanzen dieser Gruppe werden ganz verschiedene Anforderungen gestellt, je nachdem, ob sie am Menschen selbst oder an unbelebten Objekten (Instrumenten, Abfallgruben, Trinkwasser etc.) angewandt werden sollen. Ein ideales Desinfiziens für die Anwendung am Menschen sollte etwa folgende Eigenschaften besitzen: - starke bakterizide, fungizide und viruzide Wirkung, -gute lokale Verträglichkeit für menschliche Haut, Schleimhaut und Wundgewebe, bei eventueller Resorption geringe bzw. möglichst ganz fehlende Systemtoxizität. -Es sollte gegen alle Arten von Bakterien und deren Sporen wirksam sein, also keine Spezifität besitzen, wie es von Chemotherapeutika und Antibiotika erwartet wird. Die Wirksamkeit soll möglichst nicht durch die Anwesenheit von "Inaktivatoren" (Eiter, Blut, Wasserstoff- oder Hydroxyl-Ionen) vermindert werden. -die physikalischen und chemischen Eigenschaften müssen entsprechend sein

Eine Desinfektion dient zur völligen Beseitigung von Krankheitserregern ("Entkeimung"), die Antisepsis gibt sich mit einer starken Reduktion der Keimzahl zufrieden. Ob das eine oder das andere erreicht wird, hängt von der Substanzeigenschaft, von der angewendeten Konzentration und der Einwirkdauer ab. Bei der üblichen chirurgischen "Händeesinfektion" handelt es sich definitionsgemäß um eine antiseptische Maßnahme. Dieses Beispiel zeigt, daß die begriffliche Trennung im allgemeinen Sprachgebrauch nicht eingehalten wird. In diesem Zusammenhang sei auch hier nochmals darauf hingewiesen, daß nicht das Desinfiziens (Antiseptikum) das beste ist, das die absolut stärkste Wirkung hat, sondern daß es auch hier wieder auf die therapeutische Breite ankommt. Jenes Mittel ist das beste, bei dem die gewünschte Erregerschädigende Konzentration den größten Abstand von der Konzentration aufweist, die toxische Symptome auslöst.

(Haltbarkeit, Löslichkeit, Schnelligkeit der Wirkung etc.). Da einzelne Desinfektionsmittel Lücken im Wirkspektrum aufweisen, wird durch Kombination mehrerer Substanzen dieser Mangel kompensiert. Desinfizientien (der Terminus schließt im folgenden auch Antiseptika ein) gehören sehr verschiedenen chemischen Stoffklassen an. Eine Einteilung, die aber auch nicht völlig zwanglos ist, läßt sich am ehesten nach oben angegebenen Klassen durchführen.

582. Seite 1. Phenol-Derivate Phenol Phenol (Carbolsäure) ist ein schlechtes Desinfiziens und besitzt nur noch historisches Interesse. Um Bakterien abzutöten, sind Konzentrationen im Bereich von 0,2-1% notwendig. Dabei denaturiert es die Bakterien-Eiweiße ohne Koagulation. Das Penetrationsvermögen von Phenol ist sehr groß, daher wird es leicht von Oberflächen her resorbiert. In Konzentrationen von 1% und mehr fällt es Eiweiß und ist damit gewebszerstörend. Da es gleichzeitig lokalanästhetisch wirkt, können Kolliquations-Nekrosen ohne Schmerzen auftreten. Bei der resorptiven Vergiftung hängen die Symptome von der aufgenommenen Menge Phenol ab. Nach Aufnahme großer Dosen steht die Vergiftung des Zentralnervensystems mit Krämpfen, Bewußtlosigkeit und Tod an Atemlähmung im Vordergrund. Wird diese akute Vergiftung überstanden oder war die aufgenommene Giftmenge kleiner, so zeigt die Niere als Ausscheidungsorgan für Phenol und seine Abbauprodukte die schwersten Vergiftungssymptome: Albuminurie, Hämaturie; der Urin ist durch die Oxidationsprodukte des Phenol dunkel gefärbt. Die Therapie der Vergiftung ist symptomatisch. Phenol läßt sich durch Substituierung in Substanzen überführen, die eine stärkere bakterizide Wirkung und größere therapeutische Breite besitzen. So nimmt die Wirkungsstärke mit der Zahl der in das Molekül eingeführten Substituenten zu: - Alkyl-Reste: m-Kresol, Thymol, -Chlor-Atome: 4-Chlor-kresol, 4-Chlor-xylenol, Phenyl-Ring: 2-Biphenylol (2-Phenyl-phenol), 2-Benzyl-4chlorphenol. Thymol und Eugenol Das Isopropylkresol ist etwa 30mal so wirksam wie Phenol bei geringerer absoluter Giftigkeit. Die Wasserlöslichkeit von Thymol ist schlecht; die erzielte Konzentration genügt aber für den bakteriostatischen Effekt (um 3*10-4g/ml). Es wird als Konservierungsmittel im

Kresole Die Methylphenole sind etwa 3mal so wirksam wie Phenol bei gleicher Giftigkeit. Rohkresol besteht aus zumindest 50% m-Kresol; die beiden anderen Isomeren sind nicht wesentlich weniger wirksam. Die gelbbraune ölartige Flüssigkeit, die schlecht wasserlöslich ist, kann zur Raumdesinfektion verwandt werden. Um die Wasserlöslichkeit und Netzfähigkeit zu verbessern, wird Kresol mit Seifen zusammen verarbeitet: Liquor Cresoli saponatus, der 50% Rohkresol enthält. In Konzentrationen, die einer 1%igen Kresol-Lösung entsprechen, eignet sich diese offizinelle Zubereitung zur Hände-, in 5%iger Lösung zur Instrumentendesinfektion. Diese einfachen Kresole sind weitgehend durch besser wirksame Substanzen verdrängt worden. m-Kresol Thymol 2Isopropyl-5-methyl-phenol 4-Chlorxylenol 2-Phenyl-phenol 2-Biphenylol Eugenol Chlorhexidin 1,6-Bis-[(4`chlor-phenyl)diguanido]hexan

klinischen Laboratorium verwendet und kann ferner in 5%iger Lösung in Spiritus dilutus zur Hautdesinfektion benutzt werden. Besonders auffallend ist die starke fungizide Wirkung des Thymol, das auch zur Therapie von Pilzerkrankungen der Haut Verwendung findet. In der Natur kommt Eugenol im Nelkenöl vor, es handelt sich um 2-Methoxy-4-allyl-phenol. Dieses Desinfiziens wird in der Zahnmedizin benutzt. Chlorierte Phenol-Derivate Die Verbindungen 4Chlorkresol und 4-Chlorxylenol sind gute Desinfizientien, die in Fertigarzneimitteln kombiniert vorkommen. In der Konzentration 0,5-5% in Seifenlösung werden sie sowohl für Haut- und Schleimhaut- wie zur Instrumenten- und Gummihandschuh-Desinfektion verwendet. 4Chlorthymol ist ebenfalls stärker wirksam als Thymol; verglichen mit dem Phenol ist es etwa 75mal so 583. Seite stark bakterientötend, seine Giftigkeit ist gering. Eine 5%ige Lösung in Spiritus dilutus ist zur Händedesinfektion geeignet. Chlorhexidin (kein eigentliches Phenolderivat) bewährt sich gleichfalls zur "Desinfektion" der Haut und des Mund-RachenRaumes. Insbesondere werden gute Erfahrungen bei der Behandlung und Prophylaxe von Infektionen der Blase mit sonst resistenten Keimen gemacht. Die nach Katheterisierung auftretenden Infektionen können weitgehend verhindert werden, wenn im Anschluß an diesen Eingriff Chlorhexidin (50 ml 0,02%ig) in die leere Blase instilliert wird. In 0,1%iger Lösung ist diese Substanz zur Desinfektion von Instrumenten und Geräten geeignet. Die systemische Toxizität scheint geringer als die von Hexachlorophen zu sein.

Hexachlorophen (2,2`-Dihydroxy3,5,6,3`,5`, 6`-hexachlor-diphenylmethan) ist eine fast wasserunlösliche Substanz, die durch die intakte Haut langsam aufgenommen wird und auch in das Zentralnervensystem eindringen kann. Im Tierversuch konnte eine vakuolige Enzephalopathie nach Hexachlorophen-Zufuhr nachgewiesen werden. - Die desinfizierende Wirkung übertrifft die von Phenol etwa um den Faktor 100, allerdings muß Hexachlorophen erheblich länger einwirken, um die Keime abzutöten, als einfache Phenol-Derivate. Die Substanz wird in Konzentrationen von 2-3% festen und flüssigen Seifen zugesetzt; bei täglichem Gebrauch wird die Zahl der grampositiven Hautkeime vermindert.

2. Alkohole, Aldehyde, Säuren Alkohole Primäre Alkohole haben eine mit steigendem Molekulargewicht zunehmende bakterizide Wirkung. Für praktisch-medizinische

Glykole Eine Reihe von mehrwertigen Alkoholen kann unter bestimmten Bedingungen zur Luftdesinfektion benutzt werden. In Dampfform sind zum Beispiel Propylenglykol und

Zwecke haben nur Ethanol und Propanol bzw. Isopropanol (2-Propanol) Bedeutung. Bei der chirurgischen Händedesinfektion müssen etwa 80%iges Ethanol und 70%iges Propanol verwendet werden (die früher angegebenen 35% für den Propylalkohol sind nicht ausreichend). BakterienSporen werden von diesen Konzentrationen nicht abgetötet. Zur Instrumentendesinfektion genügt Alkohol allein nicht. Da die Alkohole rasch verdunsten, endet die Wirkung nach sehr kurzer Zeit. Dies gilt besonders für die Haut. Das routinemäßige, kurze Abwischen eines Hautareals mit Alkohol als Vorbereitung für eine Injektion reduziert die Keimzahlen höchstens auf ein Drittel. Aldehyde Von den Aldehyden hat die einfachste Verbindung, der Formaldehyd für die Desinfektion die größte praktische Bedeutung. Wegen seiner starken Reizwirkung ist er nicht zur Desinfektion von lebendem Gewebe geeignet, sondern nur zur Raumdesinfektion und zur Sterilisation von Sputum. In verdünnter Lösung kann er in Kombination mit anderen Mitteln auf der Haut angewandt werden, die Konzentration sollte jedoch wegen einer Allergisierung 0,05% nicht überschreiten. Neben den Bakterien tötet er auch Viren ab. Die abtötende Wirkung, vor allem gegen Sporen, stellt sich erst im Laufe vieler Stunden ein. Bei Ratten und Mäusen, die hohen Konzentrationen von Formaldehyd chronisch ausgesetzt waren, ist das Auftreten von Karzinomen der Nasenschleimhaut beobachtet worden, die sich auf dem Boden einer chronischen Entzündung entwickelten. Die Übertragbarkeit dieser Befunde auf den Menschen erscheint fraglich, weil 1. entsprechende Formaldehyd-Konzentrationen in der Atemluft für den Menschen unerträglich sind und gemieden werden würden;

Triethylenglykol stark bakterizid und fungizid wirksam. Die benötigten Dampf-Konzentrationen liegen bei 0,5 mg Propylenglykol bzw. 0,005 mg Triethylenglykol pro Liter Luft. Dieser starke Effekt ist um so erstaunlicher, als die Glykole in Form von Lösungen für Mikroorganismen praktisch ungiftig sind. Damit die luftdesinfizierende Wirkung zustande kommen kann, müssen folgende Bedingungen vorliegen: Die Luft muß eine gewisse Menge Wasser enthalten; der Wassergehalt muß so groß sein, daß alle Bakterien in Mikrotropfen von Wasser eingebettet sind. Hierin löst sich nun das Glykol begierig und erreicht eine hohe, d.h. bakterizide Konzentration. Da mit weiter ansteigender Luftfeuchtigkeit die Menge an Glykol, die als Dampf in die Atmosphäre gebracht werden kann, wieder abnimmt, gibt es für die Luftdesinfektion eine optimale Luftfeuchtigkeit. Bei den Extremwerten (absolute Trockenheit und wasserdampfgesättigte Luft) sind die Glykole unwirksam. Die Giftigkeit der genannten Glykole für Säugetiere und Menschen ist relativ niedrig (S. 615). 1,2-Propylenglykol 1,2Dihydroxy-propan 1,2-Propandiol Triethylenglykol

584. Seite 2."Nasentumoren" bei Ratten und Mäusen auch spontan auftreten; 3.keine Häufung von Nasenschleimhaut-Karzinomen bei Berufsgruppen (u.a. Pathologen, Anatomen) berichtet wird, die seit Jahrzehnten mit Formaldehyd Umgang haben. Verdünnte Formaldehyd-Lösungen haben eine adstringierende und schweißsekretionshemmende Wirkung. Anstelle von Formaldehyd läßt sich gut Hexamethylentetramin in Pasten oder Lösungen verwenden, aus dem durch den sauren Schweiß Formaldehyd abgespalten wird. Einfache aliphatische Verbindungen mit 2 Aldehyd-Gruppen, wie Ethandial (Glyoxal) und Pentandial (Glutaraldehyd, Glutaral), besitzen gute desinfizierende Eigenschaften und sind nicht flüchtig. Sie sind in einer Reihe von Kombinationspräparaten enthalten. Diesen Substanzen gemeinsam ist die Eigenschaft, Sauerstoff freizusetzen. Nativer (atomarer) Sauerstoff oxidiert aufgrund seiner starken Reaktionsfähigkeit Enzymsysteme im BakterienKörper, die in reduzierter Form für den Mikroorganismus lebensnotwendig sind. Molekularer Sauerstoff (O2) ist selbstverständlich in dieser Hinsicht unwirksam. Eine Substanz, die unter dem Einfluß der in allen Geweben vorhandenen Katalase, die in physiologischem Milieu als Peroxidase wirkt, atomaren Sauerstoff freisetzt, ist Wasserstoffperoxid (H2O2, Hydrogenium peroxydatum). Es wirkt desinfizierend und damit desodorierend. Wasserstoffperoxid ist zum Spülen von Wunden und Schleimhäuten geeignet; außerdem läßt es sich zum mechanischen Säubern von Wunden und locker angeklebten Verbänden benutzen. Die desinfizierende Wirkung ist kurzfristig, die Eindringtiefe sehr gering. Verwendet wird 3%iges Wasserstoffperoxid (Hydrogenium peroxydatum solutum, offizinell), 5- bis 10fach verdünnt. Stärker wirksam, aber in höherer Konzentration anzuwenden, ist die Hydroperoxyessigsäure. Bis jetzt haben sich die "Persäuren" aber nicht durchgesetzt. 4. Halogene

Säuren Anorganische Säuren sind als Desinfizientien unwichtig; so ist zum Beispiel die früher verwandte Borsäure heute obsolet (resorptive eventuell tödliche Vergiftung bei Kindern!). Den organischen Säuren kommt ebenfalls keine große Bedeutung zu. Die Salicylsäure hat bei lokaler Anwendung eine spezifische Indikation (Keratolyse), sie kann aber nicht als Desinfiziens bezeichnet werden. Aufgrund ihrer bakteriostatischen Eigenschaften wird sie jedoch ebenso wie Benzoesäure als Konservierungsmittel benutzt. Die pHydroxybenzoesäureester (z.B. der Methyl- und Propylester, abgekürzt PHB-Ester) haben sich wegen ihrer hemmenden Wirkung auf Bakterien, Schimmelpilze und Hefen als Zusatz zu Arzneizubereitungen, Kosmetika etc. unter manchen Bedingungen bewährt. Allerdings können sie allergische Hautreaktionen auslösen, deren Ursache meistens schwer aufzudecken ist, da dieses Konservierungsmittel nur einen von mehreren Inhaltsstoffen vieler Dermatika darstellt. Kaliumpermanganat ist ein starkes Oxidationsmittel, das in Verdünnungen von 1: 5000 bis 1 : 2000 (2- bis 5*10-4g/ml) zu Spülungen von Wunden und Schleimhäuten verwandt werden kann. Neben der desinfizierenden Wirkung hat die Substanz einen adstringierenden Effekt. Hydroperoxyessigsäure

Iod Elementares Iod ist bakterizid und fungizid wirksam. In entsprechender Konzentration ist es ein sehr gutes Hautdesinfiziens, da es sicher und schnell wirkt und vergleichsweise gut verträglich ist. Der Wirkungsmechanismus, der diesem Effekt zugrunde liegt, ist nicht in allen Details bekannt, er mag ähnlich sein wie beim Chlor und besteht letztlich in einer Denaturierung bakterieller Eiweiße. Am zweckmäßigsten wird Iod als Hautdesinfiziens in alkoholischer Lösung angewendet (Sterilisierung der Operationsfelder etc.). Da zur Desinfektion eine 2%ige Iod-Lösung genügt, kann die offizinelle 585. Seite Tinctura Iodi (Iod 2,5; Kaliumiodid 2,5; Wasser 28,5; Ethanol 90% 66,5 Teile) verwendet werden. Der Zusatz von Kaliumiodid dient zur Stabilisierung der Lösung. Zur "Desinfektion" eines Operationsfeldes ist die alkoholische Iod-Lösung von keinem anderen Desinfektionsmittel zu übertreffen, da die Wirkung sehr gut ist und schnell einsetzt. Bereits 5 Minuten nach dem Auftragen könnte die Iod-Lösung durch Spiritus abgewaschen werden. Nur wenn eine Überempfindlichkeit gegen Iod besteht, sollte ein anderes Desinfektionsmittel für den beschriebenen Zweck verwendet werden. Eine echte Überempfindlichkeit mit schweren Schocksymptomen, Fieber und Hauteruptionen ist außerordentlich selten; häufiger dagegen reagiert die Haut gegenüber Tinctura Iodi: An der Applikationsstelle treten Schuppung und Bläschenbildung auf. Statt in alkoholischer Lösung vorzuliegen, kann elementares Iod auch an indifferente Polymere gebunden werden, die löslich sind. Die aktuelle Konzentration an gelöstem Iod ist dann nur ein Bruchteil der Gesamtkonzentration, das Iod-Polymer stellt aber ein Depot dar, aus dem ständig nachgeliefert wird. Eine derartige Zubereitung ist Povidon-Iod1. Es findet zur Händeund Hautdesinfektion und ähnlichen Zwecken Verwendung. Wie bei der Iod-Tinktur können auch nach dieser Zubereitung Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet werden.

Bei Neugeborenen sollten IodLösungen nur, wenn unbedingt notwendig, angewandt werden, weil durch deren Haut Iod leichter resorbiert wird und Störungen der Schilddrüsenfunktion in diesem Zusammenhang beobachtet wurden. Bei akzidenteller, oraler Vergiftung mit Iod-Tinktur stehen Reizsymptome des Gastrointestinaltraktes im Vordergrund. Die Diagnose wird durch die Braunfärbung der Mund- und Rachenschleimhaut erleichert. Nach Resorption können Kreislaufkollaps und Nierenschädigung auftreten. Als Antidot sind Natriumthiosulfat 10 bis 20 g per os (dadurch Reduktion des elementaren Iod zum Iodid-Ion) und Stärke (Einlagerung von Iod unter Blaufärbung) geeignet. Die resorptive Vergiftung erfordert eine symptomatische Therapie (eventuell auch Natriumthiosulfat intravenös). Tosylchloramid (pToluolsulfonchloramid)2 wird in 0,05bis 0, 25%iger Lösung für die Anwendung auf Schleimhäuten benutzt. Die Konzentration zur Händedesinfektion beträgt 0,25-0,5%, in Salben oder Streupudern 5-10%. 1 Poly-(1-vinyl-2-pyrrolidon)-IodKomplex, Polyvidon-Iod Batticon, Betaisodona, Braunol, Braunovidon, 2 Clorina, Trichlorol

Chlor Chlorgas (Cl2) hat einen sehr starken keimtötenden Effekt (Verdünnung 1:107 ist für eine Reihe von Bakterien in 30 Sekunden tödlich), der zur Wasserdesinfektion ausgenutzt werden kann. Beim Einleiten von Chlorgas in Wasser entsteht unter anderem unterchlorige Säure: Die unterchlorige Säure ist in ihrer undissoziierten Form stark bakterizid; außerdem zerfällt sie langsam unter Abgabe eines Sauerstoff-Atoms (naszierender Sauerstoff im Gegensatz zum Sauerstoff-Molekül O2), das ebenfalls keimtötend wirkt. Die Reaktion, die der desinfizierenden Wirkung des Chlor zugrunde liegt, ist die Umwandlung von Amino-Gruppen der Eiweiße in Chloramin-Gruppen. Zur Wasserentkeimung (Trinkwasser, Badeanstalten) sind Verdünnungen von Chlor von etwa 1:2 000 000 genügend. Die Verwendung von Chlorgas oder unterchloriger Säure ist auf die obengenannte Anwendung beschränkt. Substanzen dagegen, die langsam und ständig unterchlorige Säure und damit auch Chlor freisetzen, haben einen viel weiteren Anwendungsbereich. Solche HOCl-freisetzende Verbindungen sind zum Beispiel Chloramine der allgemeinen Formel:

586. Seite 5. Detergentien Enthält ein Molekül hydrophile und hydrophobe Gruppen in größerem Abstand voneinander, so sammelt es sich an Grenzschichten in geordneter Form an und beeinflußt damit die physikalischen Eigenschaften dieser Grenzflächen. Da Zellmembranen aus einer inneren hydrophoben Schicht und hydrophilen Außenschichten bestehen, ist es verständlich, daß Moleküle mit starken hydrophoben und hydrophilen Gruppen die physikochemischen Strukturverhältnisse von Zellmembranen zu verändern vermögen. Wenn auch der Wirkungsmechanismus im einzelnen nicht bekannt ist, so scheint doch eine Leckbildung, die zum Verlust von Enzymen, Coenzymen und Stoffwechsel-Zwischenprodukten führt, der entscheidende Eingriff zu sein. Die Invertseifen werden im Konzentrationsbereich 1:20 000 bis 1:1000 (bis 1:100) je nach Verwendungszweck benutzt. Viele Keime, vor allem grampositive, werden sicher abgetötet; Sporen, Pilze, Viren und auch Tuberkel-Bakterien werden nicht mit Sicherheit erfaßt. Die Wirksamkeit ist außerdem stark vom Milieu abhängig: alkalisches Milieu begünstigt, Seifen (anionische oberflächenaktive Substanzen) hemmen die Wirkung. In Gegenwart von Serum, Eiter oder Eiweiß verlieren die Invertseifen ebenfalls ihren Effekt. Detergentien werden in größerem Ausmaß an Oberflächen adsorbiert (Gummi, Plastikmaterial, Baumwolle), dadurch wird die aktuelle Wirkstoff-Konzentration erniedrigt. Der große Vorteil dieser Substanzgruppe liegt in der geringen lokalen und systemischen Toxizität! Daher finden die Invertseifen ausgedehnte Verwendung zu Wund- und Vaginalspülungen. Zur Händedesinfektion sind sie nur bedingt brauchbar. Sterile Instrumente können in Invertseifen-Lösungen aufbewahrt werden, falls Sporen und Pilze nicht nachträglich hineingelangen können. Wegen ihres eingeschränkten Wirkungsspektrums werden die Invertseifen häufig kombiniert mit anderen Desinfizientien, was die Wirksamkeit der

Die in der Medizin zur Antisepsis verwandten Detergentien werden auch als Invertseifen bezeichnet. Dieser Terminus kommt folgendermaßen zustande: Bei einer "normalen" Seife liegt die langkettige Fettsäure als Anion vor, in diesen oberflächenaktiven Substanzen ist der langkettige Rest im Kation enthalten (s. Formeln); die Verhältnisse sind also invers! Phenododeciniumbromid, Domiphen Dimethyl-dodecyl-(2phenoxyethyl)ammonium-bromid Dodecyl-triphenyl-phosphoniumbromid Dodicin 1-Dodecyl-1,4,7triazaoctan-8-carbonsäure-HCI

betreffenden Zubereitungen erhöht. Folgende Substanzen haben sich für die genannten Zwecke bewährt: 587. Seite Benzalkonium1 (Alkyl-dimethyl-benzylammoniumchlorid, der Alkyl-Rest ist eine Mischung aus -C8H17 bis -C18H37) und Cetalkonium (Hexadecyltrimethyl-ammonium-bromid). Als Beispiel für Verbindungen, die statt eines quaternisierten Stickstoffs ein entsprechendes Phosphor-Atom im hydrophilen Kern haben, sei das Dodecyl-triphenylphosphonium-bromid genannt, das neben der antibakteriellen auch eine antimykotische Wirkung besitzt und damit bei Dermatomykosen indiziert ist. Die Amphotenside sind ähnlich wirksam wie Invertseifen, z.B. Dodicin2 (Triazahenicosansäure). sind bei relativer Ungiftigkeit gut desinfizierend wirksam. Diese gelben Farbstoffe sind vor allem geeignet zur Behandlung infizierter Wunden mit feuchten Verbänden, da sie besonders stark gegen eitererregende Kokken wirksam sind. Das zur lokalen Therapie benutzte Acridin-Derivat Ethacridin4 ist in Verdünnung 1:5000 bis 1:1000 oder 1bis 5%ig in Salbenform wirksam. Es liegt auch in Tablettenform5 zur Therapie von Darminfektionen vor. Der genaue Wirkungsmechanismus dieser Substanzen ist unbekannt; es spricht einiges dafür, daß sie hemmend in die Atmungskette der Mikroorganismen eingreifen. Das Chinolin-Derivat Oxychinol (8-Chinolinol) kann ebenfalls zur Wunddesinfektion6 verwendet werden. 8. Kombinationen Wie eingangs erwähnt, weisen die einzelnen Desinfektionsmittel Lücken in ihrem Wirkspektrum auf. Daher ist die antibakterielle (antimykotische) Sicherheit erhöht, wenn verschiedene Substanzen kombiniert werden. Es seien deshalb noch einige Präparate genannt, die nach diesem Prinzip aufgebaut sind: Kodan und Primasept enthalten 2-Propanol, 1-

6. Schwermetallsalze Quecksilber-Salze spielten früher als Desinfektionsmittel eine große Rolle. Ihre therapeutische Breite ist aber so gering und die Gefahr einer resorptiven Vergiftung so groß, daß sie völlig verlassen sind ("QuecksilberVergiftung", S. 606). Quecksilber in organischer Bindung hat eine herabgesetzte lokale und systemische Giftigkeit; das Molekül selbst und die langsam freigesetzen Mercuri-Ionen sind antiseptisch wirksam. Der Wirkungsmechanismus der keimschädigenden Wirkung beruht auf der Blockade SH-gruppenhaltiger Fermente, die aber reversibel ist. SHGruppen körpereigener Substanzen wie Cystein und Glutathion können das Quecksilber übernehmen, die Keime gewinnen ihre Vitalität zurück (vgl. Therapie der akuten QuecksilberVergiftung, Abb. 162). Die desinfizierende Wirkung von organischen Mercuri-Verbindungen wird nicht allzu günstig beurteilt. Eine Verbindung dieser Art ist Merbromin3.

Propanol, 2-Biphenylol, Buraton enthält Formaldehyd, Glyoxal, Glutaral, Ethylhexanol Desmanol enthält Chlorhexidin, 1-Propanol, 2Propanol, Braunoderm enthält Polyvidon (mit 10% verfügbaren Jod), 2-Propanol Wofasteril enthält Peressigsäure, Wasserstoffperoxid, Essigsäure Cutasept enthält 2-Propanol, Benzalbonium. Silber hat in Form von Silbernitrat (Argentum nitricum) neben der adstringierenden und ätzenden eine bakterizide Wirkung, die ausgenutzt wird in Verbindung mit dem eiweißfällenden Effekt bei der Behandlung putrider Zystitisformen, ferner bei der Blenorrhoeprophylaxe der Neugeborenen oder der Pinselung entzündeter Rhagaden. Silbernitrat wird auch in sehr verdünnten Lösungen zur Infektionsprophylaxe auf Brandwunden appliziert. Silber kann ohne den eiweißfällenden Effekt des Argentum nitricum als Protein-Silber-Verbindung verwandt werden ("Rollkur" bei Gastritis als veraltete Maßnahme). Das kolloidale Silber hat kaum noch adstringierende Wirkung. WismutVerbindungen wie Bismutum subsalicylicum finden neuerdings zur Therapie von Infektion der Magenschleimhaut mit Helicobacter-Bakterien wieder Interesse, Näheres s.S. 266.

1 Baktonium, Laudamonium, Sagrotan Med, Zephirol 2 Tego-Präparate 3 Mercurochrom 4 Rivanol, Urocridin 5 Metifex 6 Chinosol

589. Seite INSEKTIZIDE Kapitel 20 Die Insektizide bestehen im Wesentlichen aus zwei Gruppen: 1. Chlorierte Kohlenwasserstoffe (Chlorphenotan = DDT, Hexachlorcyclohexan = Lindan, Aldrin), die sich durch eine geringe akute Giftigkeit für den Menschen auszeichnen, aber wegen ihrer chemischen Stabilität in der Umwelt, in tierischen Organismen und im Menschen persistieren; 2. Phosphorsäureester (Organophosphate), die irreversible Hemmstoffe der Cholinesterase sind. Sie sind akut für den Menschen sehr giftig, aber chemisch labil, so daß sie in der Umwelt schnell zerfallen und im Organismus nicht kumulieren. Eine Vergiftung mit Organophosphaten erfordert folgende Gegenmittel: Atropin in hoher Dosis, Esterase-Reaktivatoren wie Obidoxim sowie zusätzliche symptomatische Maßnahmen. Die Insektizide bestehen im Wesentlichen aus zwei Gruppen: 1. Chlorierte Kohlenwasserstoffe (Chlorphenotan = DDT, Hexachlorcyclohexan = Lindan, Aldrin), die sich durch eine geringe akute Giftigkeit für den Menschen auszeichnen, aber wegen ihrer chemischen Stabilität in der Umwelt, in tierischen Organismen und im Menschen persistieren; 2. Phosphorsäureester (Organophosphate), die irreversible Hemmstoffe der Cholinesterase sind. Sie sind akut für den Menschen sehr giftig, aber chemisch labil, so daß sie in der Umwelt schnell zerfallen und im Organismus nicht kumulieren. Eine Vergiftung mit Organophosphaten erfordert folgende Gegenmittel: Atropin in hoher Dosis, Esterase-Reaktivatoren wie Obidoxim sowie zusätzliche symptomatische Maßnahmen. Im folgenden sollen aus der großen Gruppe der Pestizide nur die modernen Kontaktgifte besprochen werden. Sie beanspruchen neben der überragenden

Unter Pestiziden versteht man Wirkstoffe, die gegen tierische und pflanzliche Lebewesen gerichtet sind, welche direkt oder indirekt der menschlichen Existenz abträglich sein können. Die Pestizide umfassen unter anderem folgende Gruppen: Insektizide, Arachnizide, Rodentizide, Moluskizide, Herbizide, Fungizide. Chlorphenothan 2,2-Bis-(4`-chlorphenyl)-1,1,1-trichlorethan (Dichlordiphenyl-trichlorethan = DDT)

Bedeutung, die sie für die Ungezieferbekämpfung besitzen, ein sehr großes toxikologisches Interesse. Es handelt sich um chlorhaltige Verbindungen und um Phosphorsäureester. Gemeinsam ist beiden Gruppen, daß sie von Insekten und Spinnentieren durch deren äußere Bedeckung (Chitinhülle) aufgenommen werden und das Nervensystem vergiften. Chlorphenothan, DDT Chlorphenothan hat eine sehr starke insektizide Wirkung, die tödliche Dosis beträgt etwa 10-9 g/g Fliege, d.h. etwa 10-11 g pro Fliege. Dementsprechend gering ist die Menge Chlorphenothan, die auf Wandflächen aufgesprüht sein muß, sie liegt bei 0,001 mg/cm2. Beim Kontakt der Fliegenfüße mit einer so präparierten Fläche wird genügend Substanz aufgenommen, um das Tier zu töten. Die bei Einführung von Chlorphenothan ursprünglich beobachtete Empfindlichkeit von Insekten ist bei vielen Spezies und abhängig

590. Seite von der geographischen Gegend geringer geworden. Diese Resistenzentwicklung kann in Extremfällen bis zur Unempfindlichkeit gegenüber Chlorphenothan führen. Die Schnelligkeit, mit der der Tod nach einem Erregungsstadium eintritt, hängt von der aufgenommenen Menge ab; auch bei hohen Dosen dauert dies Stunden. Die toxische Wirkung beruht wohl auf einer Störung der Ionenpermeabilitäten während des Erregungsvorganges im Nerven. Wahrscheinlich wird die Inaktivierung des schnellen Natrium-Kanals verzögert. Für Säugetiere und den Menschen ist Chlorphenothan akut relativ ungiftig, da der spezifsiche Effekt auf die Ionenpermeabilitäten am Warmblüter-Nerven wohl nicht vorhanden ist. Hinzu kommt, daß Chlorphenothan von der Haut nicht und vom Darm her nur langsam resorbiert wird. Die enterale Resorption wird durch Fette beschleunigt. Nur wenn es in organischen Lösungsmitteln gelöst ist, kann eine perkutane Resorption größeren Ausmaßes stattfinden. Da Chlorphenothan schlecht wasserlöslich, dagegen gut fettlöslich ist, wird es im Organismus vorwiegend im Fettgewebe gespeichert, es resultiert ein sehr niedriger Blutspiegel. Die Ausscheidung erfolgt im Laufe von Monaten hauptsächlich in Form der Dichlordiphenylessigsäure; Chlorphenothan kumuliert also. Da es unverändert mit der Milch ausgeschieden wird, muß darauf geachtet werden, daß Kühe kein Chlorphenothan-haltiges Futter bekommen. Auch Muttermilch enthält mitunter nicht tolerable Konzentrationen an Chlorphenothan. Die Mengen an Chlorphenothan, die beim Menschen akute Vergiftungssymptome auslösen, liegen bei 1020 g per os (ca. 0,2 bis 0,4 g/kg, vgl. damit die Giftigkeit des Chlorphenothan bei Insekten!). Schon in geringen Dosen ruft Chlorphenothan eine Enzyminduktion in der Leber hervor. Die Substanz ist in der Natur chemisch stabil und wird aufgrund ihrer Lipidlöslichkeit in der Nahrungskette, an deren Ende der Mensch steht, immer stärker angereichert. Die Vergiftungserscheinungen selbst sind recht uncharakteristisch. Aus Tierversuchen geht hervor,

Neben Fliegen und Mücken sind auch die menschlichen Ektoparasiten Läuse, Flöhe und Wanzen empfindlich gegen Chlorphenothan. Es wird zur Bekämpfung der Läuse und Flöhe als 5%iges Pulver oder zum Imprägnieren der Kleidung in 0,2%iger Emulsion verwendet. Zur Wanzenvernichtung muß eine 5%ige Lösung auf Wände, Tapeten, Möbel gesprüht werden. In einigen Ländern, u.a. in der Bundesrepublik Deutschland, ist die Anwendung von Chlorphenothan untersagt, zumal auch Gewässer und Trinkwasserquellen schon hohe Konzentrationen aufweisen. Es gibt jetzt Anhaltspunkte dafür, daß nach Beschränkung der Anwendung der Gehalt an chlorierten Kohlenwasserstoffen im Fettgewebe des Menschen geringer wird. In den Ländern der Dritten Welt ist es aber zur Verhinderung von Massenerkrankungen, die durch Arthropoden übertragen werden, unentbehrlich. Weitere Verbindungen, die anstelle von Chlorphenothan Verwendung finden, sind chlorierte Diene, wie Aldrin und Dieldrin. Aldrin Hexachlor-cyclohexan, Lindan

daß höhere psychische Leistungen und das Verhalten zuerst betroffen werden. Bei Vergiftungen höheren Grades treten folgende Symptome auf: Müdigkeit, Abschwächung der Reflexe, Tremor, auch Krämpfe, schließlich Koma und Tod. Die ChlorphenothanVergiftung wird durch eine Diät verstärkt, die zu einer Verminderung des Fettgewebes führt. Der Vorteil von Chlorphenothan und anderen Chlorhaltigen Insektiziden ist ihre niedrige akute Toxizität für den Menschen, ihr Nachteil die chemische Stabilität und damit ihre Kumulation. Hexachlorcyclohexan Das gamma-Isomere (Lindan1) ist ebenso wie Chlorphenothan ein sehr wirksames Kontaktinsektizid. Die Wirkung beginnt schneller als nach Chlorphenothan, auch sie besteht in einer vorübergehenden Erregung und anschließenden Lähmung des Nervensystems der Insekten und Spinnentiere. Während die insektizide Wirkung des Hexachlorcyclohexan ebenso stark ist wie die von Chlorphenothan, scheint die Giftigkeit für das Säugetier höher zu sein, wohingegen die Stabilität in der Umwelt geringer ist. Über die Indikationen (Raumentwesung und Ektoparasitenbekämpfung) hinaus, die schon 591. Seite beim Chlorphenothan besprochen wurden, ist Hexachlorcyclohexan ein sehr gutes Antiskabiesmittel (0,3%ige Emulsion). Der genaue Wirkungsmechanismus von Hexachlorcyclohexan ist nicht bekannt. Ebensowenig kann erklärt werden, warum Insekten eine Resistenz gegen die Insektizide entwickeln. Obgleich beim Warmblüter die akute Vergiftung mit Konvulsionen einhergeht, ist die Reaktionsfähigkeit auf Krampfgifte für lange Zeit vermindert. Im übrigen ist die Substanz in bezug auf ihre chronische Giftigkeit wie Chlorphenothan zu beurteilen. Phosphorsäureester Die Phosphorsäureester sind aufgrund einer Hemmung der Cholinesterase recht toxisch, sie werden auch perkutan aufgenommen. Wegen ihrer Systemtoxizität spielen sie in der

Fluostigmin Diisopropyl-fluorphosphat (DFP) Nitrostigmin2 Diethyl(4-nitrophenyl)thiophosphat Ecothiopat3 Di-ethoxy-phosphinylthiocholin Organophosphat aus Streptomyces antibioticus 1 Jacutin 2 E605, Parathion 3 Phospholinjodid-Augentropfen

Humantherapie kaum eine Rolle (eventuell lokale Anwendung am Auge als indirekte Parasympathomimetika). Da die "Organophosphate" sehr starke insektizide Wirkungen besitzen und nach Anwendung schnell zerfallen, haben sie weite Verbreitung als Pflanzenschutzmittel gefunden. Hieraus resultiert wiederum das ärztlichtoxikologische Interesse; denn Vergiftungen akzidenteller, suizidaler und krimineller Genese mit den Phosphorsäureestern sind relativ häufig. Der Nachteil der Organophosphate ist ihre hohe akute Toxizität für den Menschen und für höhere Tiere, ihr Vorteil die chemische Labilität, so daß landwirtschaftliche Produkte schon kurze Zeit nach der Aufbringung der Organosphosphate verzehrt werden können und eine Kumulation unmöglich ist. Der Wirkungsmechanismus, der die Vergiftung bedingt, ist verhältnismäßig gut bekannt. Die Phosphorsäureester sind CholinesteraseHemmstoffe. Der Abbau des körpereigenen Acetylcholin wird verhindert, der Organismus vergiftet sich selbst. Wie im Abschnitt vegetatives Nervensystem näher ausgeführt, wird Acetylcholin in dem Augenblick von der Cholinesterase gespalten, in dem es mit den zwei aktiven Zentren der Esterase reagiert (S. 289). In der Formelsammlung sind drei typische Organophosphate abgebildet. Fluostigmin entspricht dem einfachen Grundprinzip, nach Abspaltung des Fluor wird der Phosphor an die OHGruppe des Serin-Moleküls im aktiven Zentrum der Cholinesterase gebunden, durch diese Phosphorylierung ist das Enzym gehemmt. Auch die Pseudo-Cholinesterase und andere Enzyme, die im aktiven Zentrum ein Serin-Molekül besitzen, werden gehemmt. Das Vergiftungsbild wird aber ausschließlich von der Hemmung der AcetylcholinEsterase bestimmt. Im Nitrostigmin wird in vivo der Schwefel durch Sauerstoff ersetzt (Paraoxon), dadurch entsteht erst die hohe Affinität zur Esterase. Ecothiopat weist als Besonderheit die Stickstoffhaltige Seitenkette (Cholin) auf. Dadurch erfolgt eine zusätzliche Anlagerung an das anionische Zentrum der Cholinesterase (vgl. Anlagerung von Acetylcholin). So wird die Affinität zur Esterase und damit die Giftigkeit besonders hoch. Seit kurzem ist bekannt, daß Organophosphate auch in der Natur

vorkommen, s. nebenstehende Formel. Die Phosphorylierung des Zentrums entspricht der Acetylierung, die bei der enzymatischen Hydrolyse von Acetylcholin als Zwischen-

592. Seite reaktion auftritt, und der Carbamoylierung bei Kontakt der Esterase mit Hemmstoffen vom Typ des Physostigmin. Die Dephosphorylierung erfolgt im Gegensatz zur Deacetylierung so langsam (Abb. 109, S. 289), daß eine irreversible Schädigung des Ferments vorgetäuscht wird; denn dieses Zentrum steht nicht mehr für die Acetylcholin-Hydrolyse zur Verfügung. Acetylcholin ist nicht in der Lage, den Phosphorsäure-Rest vom Enzym zu "verdrängen": Die Organophosphate sind also gegenüber Acetylcholin nichtkompetitive Hemmstoffe. Die CholinesteraseAktivität erholt sich erst wieder durch Neusynthese der Enzymmoleküle. So dauert es etwa 50 Tage, bis die Hirn-Cholinesterase vollständig regeneriert ist. Da die kernlosen Erythrozyten nicht zur Eiweißsynthese fähig sind, erholt sich die Enzymaktivität erst durch einen Ersatz der vergifteten Zellen durch neue Erythrozyten in etwa 100 Tagen. Die Vergiftungssymptome verschwinden allerdings schon, wenn nur ein Bruchteil der normalen Fermentaktivität wieder vorhanden ist. Einige als Insektizide verwendete Organophosphate dissoziieren spontan vom esteratischen Zentrum der Esterase, so daß die Vergiftungsdauer kürzer ist als bei irreversiblen Hemmstoffen. Es gelingt mit Substanzen vom Oximtyp, schon vergiftete Acetylcholinesterase wieder zu reaktivieren (Abb. 159), nicht dagegen die unspezifische Cholinesterase des Serums. Allerdings hängt das Ausmaß der Reaktivierung davon ab, wie lange Hemmstoff und Cholinesterase in Kontakt gestanden haben; ferner von den chemischen Eigenschaften des betreffenden Phosphorsäureesters. Nach Bildung des EsteraseHemmstoff-Komplexes werden bei einem Teil der Verbindungen Alkyl-Reste abgespalten ("Alterung"), dieser gealterte Komplex läßt sich dann nicht mehr reaktivieren. Es besteht die Tendenz, als Insektizide Cholinesterase-Hemmstoffe zu verwenden, die nur langsam und mäßig altern, als Kampfstoffe Substanzen zu entwickeln, die besonders rasch altern, so daß bei einer Vergif-

Abb. 159 Reaktivierung der DFPvergifteten Acetylcholinesterase durch Obidoxim. Versuchsanordnung nach Warburg (isovolumetrische Messung der Acetylcholin-Spaltung). Spaltung von Acetylcholin durch echte Cholinestrase (MeerschweinchenErythrozyten) = Kontrolle, Hemmung der Enzymaktivität durch Zusatz von Di-isopropyl-fluorphosphat (DFP 3 * 10-6 mol/l) 30 Minuten vor Versuchsbeginn = DFP-Kurve, Reaktivierung der mit DFP vergifteten Esterase durch Zusatz von Obidoxim (1 * 10-4 M) zum Zeitpunkt 5 Minuten = DFP + Obidoxim-Kurve Pralidoxim 2-Pyridinaldoximmethyliodid (PAM), 1-Methyl-2-hydroximinomethylpyridinium-iodid Obidoxim Bis-(4Hydroximinomethylpyridinomethyl)ether Abb. 160 DosisLetalitäts-Kurven. Diisopropylfluorphosphat (DFP) wurde Mäusen subkutan injiziert. Die Dosis ist in mol/kg im logarithmischen Maßstab auf der Abszisse aufgetragen. Die Ordinate gibt den Prozentsatz der jeweils in einer Tiergruppe gestorbenen Individuen an. Jeder Punkt entspricht einer Gruppe von 10 Mäusen. Die Ordinate ist nach unten und oben hin so gedehnt, daß eine bei linearer Ordinate entstehende S-förmige Kurve (Abb. 10, S. 14) zu einer Geraden transformiert wird. A = DFP-Toxizität (Kontrolle), B = DFP-Toxizität nach Vorbehandlung mit Obidoxim (10 mmol/kg subkutan), C = DFP-Toxizität nach Vorbehandlung mit Atropin (10 mmol/kg subkutan), D = DFP-Toxizität nach Vorbehandlung mit Obidoxim und Atropin (je 10 mmol/kg subkutan). Beachte die Zunahme der DFP-Dosen, bei denen 50% der Tiere sterben (LD50), also die Abnahme der Toxizität

593. Seite tung die Reaktivierung nicht möglich ist. Die Reaktivatoren lagern sich zuerst mit dem positiv geladenen Stickstoff an das anionische Zentrum der Esterase an. Die Aldoxim-Seitenkette gelangt dadurch in unmittelbare Nähe des phosphorylierten esteratischen Zentrums. Jetzt erfolgt eine Umphosphorylierung und Freigabe der Cholinesterase. Als Beispiel für CholinesteraseReaktivatoren seien Pralidoxim (PAM) und Obidoxim1 genannt. Bei Säugetier und Mensch besteht die Vergiftung mit den Phosphorsäureestern in einer Überschwemmung des Organismus mit körpereigenem Acetylcholin. Da der MuscarinRezeptor erheblich empfindlicher gegenüber Acetylcholin ist als der Nicotin-Rezeptor, wird sich die Vergiftung zuerst an den parasympathisch innervierten Organen (Steigerung der Drüsensekretion, Bronchospasmus, Diarrhöen, Harnabgang, Bradykardie, Blutdruckabfall, Miosis) und im Zentralnervensystem (z.B. auch Blutdrucksenkung durch Hemmung der zentralen Sympathikus-Anteile) bemerkbar machen. Wird keine Therapie durchgeführt, stirbt das Tier oder der Mensch an diesem Mechanismus. Nur wenn die Muscarin-Rezeptoren durch ein Cholinolytikum geschützt werden und die AcetylcholinKonzentration weiter ansteigt, werden die NicotinRezeptoren erregt und kontinuierlich depolarisiert. Die Folge davon ist eine Hemmung der ganglionären Übertragung. An den motorischen Endplatten treten aufgrund des Überschusses an Acetylcholin repetierende Entladungen mit Muskelfibrillation auf, die eine geordnete Innervation unmöglich machen. Es besteht die Gefahr der peripheren Atemlähmung. Mikroskopische Untersuchungen derartig vergifteter Muskeln zeigten multiple kleine Nekrose-Herde innerhalb der Muskelfasern; diese werden als Ausdruck der mechanischen Überlastung gedeutet. Die therapeutisch notwendige Blockade der Muscarin-Rezeptoren veranlaßt also einen "Toxizitätswandel". Im Gegensatz zum MuscarinRezeptor darf der Nicotin-Rezeptor nicht durch Antagonisten (ganglionär: Ganglienblocker, neuromusculär: D-Tubocurarin)

Abb. 161 Wirkung von Atropin auf den Blutdruck-Effekt von Di-isopropylfluorphosphat (DFP). Der Blutdruck der Katze wurde blutig mittels Druckaufnehmer auf einem Direktschreiber registriert. DFP und Atropin wurden intravenös injiziert. Nach DFP-Gabe sinkt der Blutdruck ab, die Herzfrequenz fällt (s. Werte an der Kurve), und es treten Krämpfe auf. Nach Injektion von Atropin normalisieren sich Blutdruck und Herzfrequenz Spätfolgen nach Vergiftung mit organischen Phosphorsäure-Verbindungen Nach wiederholter Aufnahme bestimmter, fluorhaltiger Hemmstoffe der echten Cholinesterase vom Typ der Organophosphate (z.B. Diisopropylfluorphosphat; N, N`-Di-isopropyl-diamido-phosphorsäurefluorid2) und nach einmaliger oder wiederholter Aufnahme von Hemmstoffen der Pseudocholinesterase (Triarylphosphate wie Triorthokresylphosphat) treten Neuropathien auf. Je nach Schwere der Vergiftung wurden sensible Störungen (Kribbeln, Schmerzen) beobachtet, die distal in den Extremitäten beginnen, aufsteigen und sich verstärken können. Gleichzeitig entwickeln sich motorische Störungen bis zu einer Lähmung, ebenfalls distal beginnend. Diesen Störungen liegen AxonSchwellungen und Fragmentierungen und schließlich Demyelinisierung peripherer und zentraler Axone zugrunde. Das klinische Bild kann als Polyneuropathie bezeichnet werden. Eine spezifische Arzneimitteltherapie ist nicht bekannt. Die Rückbildung der Erscheinungen dauert Monate oder Jahre, Schäden (Spastizität) können zurückbleiben. Bei chronischer Aufnahme von Organophosphaten können auch muskuläre Störungen beobachtet werden, die auf multiplen lokalisierten Degenerationen einzelner Muskelfasern beruhen. 1 Toxogonin

völlig blockiert werden, da dieses nicht mit dem Leben vereinbar ist. Eine therapeutische Maßnahme steht aber für die meisten Organophosphat-Vergiftungen zusätzlich zur Verfügung, das ist die Reaktivierung der Esterase. Um die Nicotin-Rezeptoren vor den kritischen Acetylcholin-Konzentrationen zu bewahren, genügt eine prozentual geringe Reaktivierung der vergifteten Acetylcholinesterasen. In der Abb. 160 ist ein tierexperimentelles Beispiel dargestellt, aus dem der beschriebene Toxizitätswandel hervorgeht. Der Schutz der Muscarin-Rezeptoren durch Atropin vermindert die Toxizität von DFP nur um etwa das Zweifache, die Tiere sterben jetzt an der überstarken Erregung der Nicotin-Rezeptoren (Blutdrucksenkung und periphere Atemlähmung). Die alleinige Zufuhr des Reaktivators Obidoxim ist noch weniger wirksam als Atropin, die Mäuse sterben an der Erregung der Muscarin-Rezeptoren. Erst wenn beide Maßnahmen gleichzeitig durchgeführt werden, ergibt sich ein wesentlicher und überadditiver Schutzeffekt.

2 Mipafox (Schädlingsbekämpfungsmittel)

594. Seite Die Therapie der Phosphorsäureester-Vergiftung erfordert: - Die Blockade der peripheren (Abb. 161) und zentralen Muscarin-Rezeptoren durch Atropin. Die benötigten Dosen sind sehr hoch (30 bis 100 mg pro Dosis, in Extremfällen bis zu 4000 mg als Infusion pro Tag), weil Atropin die Blut-Hirn-Schranke nur langsam zu penetrieren vermag, -eine Reaktivierung der Cholinesterase (Abb. 159), -zentral ausgelöste Krämpfe durch dämpfende Mittel, wie Diazepam, zu unterbrechen, -künstliche Beatmung, -die Azidose durch Trispuffer und NaHCO3 zu bekämpfen und die starke Bronchialsekretion symptomatisch zu behandeln. Die Reaktivatoren sind nicht gegen alle langsam alternden Organophosphate wirksam. Bei einigen Insektiziden können die Vergiftungssymptome sogar verstärkt werden. Bei Ausbleiben des Erfolges dürfen Reaktivatoren nicht weiter zugeführt werden. Atropin muß in jedem Fall gegeben werden. Es existiert eine große Anzahl von Phosphorsäureestern mit Hemmwirkung auf die Cholinesterase. In der Formelsammlung sind zwei typische Vertreter des langsam alternden Typs, nämlich Fluostigmin und Nitrostigmin, abgebildet. Sie sind "relativ harmlos" (1 bis2 mg/kg letal), verglichen mit den schnell alternden Kampfstoffen (Nervengasen) Soman (Methyl-fluor-phosphorsäurepinakolyl-ester), Sarin (Isopropyl-methyl-phosphorfluoridat) oder Tabun (Ethyl-N-dimethylphosphoramido-cyanidat). Es sei erwähnt, daß auch Cholinesterase-Hemmstoffe anderer chemischer Natur und dementsprechend differentem Wirkungsmechanismus, nämlich Methyl-carbamate, als Insektizide in der Landwirtschaft eingesetzt werden. Nach ihrer Ausbringung sind sie recht labil, so daß kurze Wartezeiten bis zur Verwendung der Frucht und geringere Rückstandsbildung resultieren. Die Methylcarbamate (u.a. Carbaryl) carbamoylieren das esteratische Zentrum der Cholinesterase (vergleichbar den indirekten Parasympathomimetika). Die Therapie einer Vergiftung beschränkt sich auf die Zufuhr von Atropin, die Reaktivatoren sind bei dieser Art von

Arachnizide Die Anwendung dieser Arzneimittelgruppe beschränkt sich bei uns auf die Bekämpfung des Skabieserregers, Acarus scabiei, einer Milbenart. Wie erwähnt, ist Hexachlorcyclohexan ein gutes Mittel. Ebenfalls gut wirksam ist die ölige Flüssigkeit Benzylbenzoat, am besten in Form einer 25%igen Emulsion. Das schwefelhaltige Mesulfen ist obsolet. Das dem Lindan chemisch nahe verwandte Hexachlorbenzol wurde in großem Ausmaß als Saatbeiz-Fungizid verwendet. Bei Genuß von Korn, das mit dieser Verbindung zur Aussaat präpariert war, sind Massenvergiftungen vorgekommen (Porphyrinurie und Photosensiblilisierung).

Vergiftung sinnlos. 595. Seite VERGIFTUNGEN Kapitel 21

1. Allgemeine Richtlinien zur Therapie von akuten Vergiftungen 2. Gase 3. Methämoglobin-bildende Gifte 4. Metalle 5. Säuren und Basen 6. Organische Lösungsmittel 7. Chlorierte Aromaten 8. Bispyridinium-Verbindungen 9. Alkohole

10. Rauschmittel 11. Tabak 12. Tierische Gifte 13. Pilzgifte, Mykotoxine 14. Röntgenkontrastmittel 15. Karzinogene Für die Pharmakotherapie ist die Toxizität der Arzneimittel der wichtigste Aspekt der Lehre von den Vergiftungen. Die Arzneimitteltoxikologie ist im Rahmen der systematischen Darstellung der Arzneimittelwirkungen besprochen. Die möglichen Vergiftungen anderer Genese sind für den Arzt in Klinik und Praxis jedoch auch von Bedeutung. Die Toxikologie wird zweckmäßigerweise in verschiedene Gebiete unterteilt, ohne daß scharfe Abgrenzungen möglich sind: Arzneimitteltoxikologie. Sie beschäftigt sich mit den Nebenwirkungen der Pharmaka. Dieses Gebiet ist für den Arzt, der therapeutisch tätig ist, besonders wichtig. Denn nur, wenn der Therapeut die Qualität und die Quantität der Nebenwirkungen der Arzneimittel kennt, ist er in der Lage, das therapeutische Risiko, also das Verhältnis Gefährdung durch die Krankheit zur Gefährdung durch die Therapie, wirklich abzuschätzen. Wir haben den Nebenwirkungen eine gebührende Aufmerksamkeit jeweils bei der Besprechung der entsprechenden Arzneimittel gewidmet. Im folgenden Abschnitt werden Nebenwirkungen von Pharmaka daher nicht mehr erwähnt. Gewerbetoxikologie. Sie stellt eine eigene Disziplin dar und ragt in die Fächer Hygiene und Arbeitsmedizin hinein. Aus diesem Fachgebiet werden nur diejenigen Themen besprochen, die unmittelbare Bedeutung für die tägliche ärztliche Praxis besitzen. Umwelttoxikologie. Schon in früheren Zeiten kam der Mensch mit Giften in Berührung, vornehmlich durch die Aufnahme pflanzlicher und tierischer Gifte. Die Gefahren, denen der Mensch in der Gegenwart ausgesetzt ist, sind erheblich größer geworden und noch ständig im Wachsen begriffen, weil der technisch-zivilisatorische Fortschritt unaufhaltsam ist und Chemie und Technik das Leben

596. Seite ständig mehr durchdringen. Die zunehmende Verunreinigung der Atmosphäre, der Flüsse und der Weltmeere hat ein Ausmaß erreicht, das bedrohlich für die Gesundheit der Menschen ist. Die Gefährdung betrifft nicht nur Bewohner industrieller Schwerpunkte, sondern bereits Menschen in entlegenen Gebieten. So erfreulich es ist, daß breiten Schichten diese Gefährdung klar geworden ist, so wenig erfreulich ist es, zu beobachten, wie hektisch und häufig ohne Sachverstand diese Fragen erörtert werden. Leider muß immer wieder registriert werden, daß die entscheidenden politischen Stellen nicht den sachlichen Aussagen von Fachleuten folgen, sondern timide auf lautstarke Äußerungen von Funktionären und Journalisten und deren gutmeinendem, aber unwissendem Klientel reagieren. Die "Umweltgifte" (Schadstoffe, Biocide, Xenobiotika) verursachen nur zum geringeren Teil Gesundheitsschäden durch akute Einwirkung. Viel wichtiger und schwerer durchschaubar sind die Langzeitwirkungen. Welche Bedeutung die Umweltgifte für die Entstehung chronischer Erkrankungen und für das Auftreten kanzerogener, mutagener und teratogener Effekte besitzen, ist erst zum Teil bekannt. Ein besonders schwierig zu überschauendes Problem ergibt sich aus der Kombinationswirkung von verschiedenen Schadstoffen. Für die ärztliche Praxis besitzen dagegen besonders die akuten Vergiftungen eine Bedeutung. Sie erfordern oft eine spezifische Therapie mit einem speziellen Antidot. Häufiger dagegen ist der Arzt gezwungen, mit symptomatischer Therapie auszukommen, da der Vergiftung ein unspezifischer Mechanismus zugrunde liegt und ein spezifisches Antidot nicht bekannt ist. Die durch Umweltgifte ausgelösten chronischen Schäden sind dagegen in der ärztlichen Praxis nur schwer zu erfassen. 1. Allgemeine Richtlinien zur Therapie von akuten Vergiftungen Maßnahmen zur Hinderung der Giftresorption 1. Die Entleerung des Magens durch eine Spülung oder Absaugen ist notwendig, dabei muß eine Aspiration oder Magenwandperforation vermieden werden. Bei Bewußtlosen darf eine Magenspülung nur bei liegendem Trachealtubus durchgeführt werden. Da Gifte und Überdosen von Arzneimitteln häufig die Magenentleerung verzögern, sollte eine Magenspülung auch noch viele Stunden nach Einnahme vorgenommen werden. Der Spülflüssigkeit können schon Adsorbentien oder Antidote zugesetzt werden. Ein Emetikum mit zentralem Angriffspunkt, wie das dopaminerge Apomorphin (5-10mg subkutan), ist wegen der Kollapsneigung möglichst zu vermeiden, bei Kleinkindern völlig abzulehnen. 2.Eine Beschleunigung der Darmpassage wird durch Zufuhr großer Dosen stark und schnell wirksamer Laxantien erzielt. Für diesen 597. Seite

Zweck eignen sich Natriumsulfat (20-30 g mit viel Wasser), Mannit (ca. 50 g pro l H2O; davon 2-1 l p.o.) oder Ricinusöl (20-30 ml); letzteres ist bei fettlöslichen Giften nicht indiziert, da Ricinusöl die Gallesekretion und Fettaufnahme steigert. 3.Die Adsorption oral aufgenommener Gifte an Substanzen mit großer aktiver Oberfläche erweist sich häufig als wirksam. Besonders günstig für diesen Zweck ist eine hohe Dosierung von Carbo medicinalis, 50-100 g in 5- bis 10%iger Aufschwemmung (eventuell durch einen Magenschlauch), dann wiederholt 50 g in 4 Stunden Abstand. 4.Die Resorption von fettlöslichen Giften kann durch orale Gabe von nicht resorbierbaren Fettlösungsmitteln vermindert werden. Hierfür eignet sich Paraffinum subliquidum (100-300 ml), in dem sich einfache und halogenierte Kohlenwasserstoffe lösen. 5.Die Zufuhr eines chemischen Antidot kann das Gift im Gastrointestinaltrakt unschädlich machen. Hierzu gehören neutralisierende Maßnahmen, wie die Gabe von Säuren (Essig- oder Citronensäure) bei LaugenVergiftungen oder die Applikation von Alkali (Magnesia usta oder Kalkmilch, nicht Natriumbicarbonat) bei oraler Säure-Vergiftung. 6.Bei parenteraler Giftzufuhr (Schlangenbiß, Insektenstich) kann eventuell durch das Anlegen eines Kompressionsverbandes erreicht werden, daß die Gifte verzögert in den Kreislauf gelangen und den Organismus schädigen. Maßnahmen zur Beschleunigung der Elimination von Giften Ein einfaches Verfahren, um die renale Ausscheidung vieler Gifte zu fördern, besteht darin, eine forcierte Diurese einzuleiten. Geeignet hierfür sind Furosemid oder andere Schleifendiuretika, aber auch die Infusion von Mannit-Lösung1 ist für diesen Zweck brauchbar (S. 246). Je nachdem, ob es sich bei dem Gift um eine Substanz mit Säure- oder Basencharakter handelt, ist durch eine entsprechende Einstellung des pH-Wertes des Urins dafür zu sorgen, daß sie in geladener, also wasserlöslicher Form vorliegt. Dies reduziert die tubuläre Rückresorption und fördert die renale Ausscheidung.

Sehr eindrucksvoll kann die adsorptive Leistung von Medizinalkohle in einem Praktikumsversuch gezeigt werden*. Die Teilnehmer erhalten 40 mg Furosemid per os (Kontrollgruppe), die Versuchsgruppen zusätzlich in steigendem zeitlichen Abstand 8,0 g Carbo medicinalis. Wenn die Kohle in kurzem Abstand nach dem Diuretikum gegeben wird, tritt keine Diurese auf. Weitere Beispiele für die Anwendung eines chemischen Antidot sind die Zufuhr von Sulfat-Ionen (in Form von Magnesium- oder Natriumsulfat) bei der Vergiftung mit wasserlöslichen Barium-Salzen zwecks Bildung des unlöslichen Bariumsulfat oder die Gabe von Natriumthiosulfat bei Vergiftungen mit elementarem Iod (IodTinktur) zur Reduktion des Iod zum Iodid-Ion. * Kivisto, K. T., P. J. Neuvonen: Brit. J. clin. Pharmacol. 30 [1990] 496 1 Osmofundin

Um Basen schneller renal auszuscheiden, müssen sie durch eine hohe Protonen-Konzentration in die geladene Form überführt werden. Der Harn wird angesäuert durch Gabe von Ammoniumchlorid. Für Säuren gilt das Gegenteil, der Harn muß alkalisiert werden, z.B. durch Gabe von Natrium-lactat oder citrat. Eine Austauschtransfusion ist die Methode, die dann am schnellsten und am stärksten wirksam ist, wenn das Gift nicht aufgrund hydrophober Eigenschaften im Gewebe gebunden ist, sondern in relativ hoher Konzentration im Blut vorliegt. Ebenso kann der Gebrauch einer künstlichen Niere, eine Hämoperfusion oder mit geringerem Erfolg die Durchführung einer Peritonealdialyse durch die Entfernung eines Teils des im Blut kreisenden Giftes lebensrettend wirken. Durch diese Maßnahmen sind Menschen gerettet worden, die sonst letale Mengen von Barbituraten, Salicylaten etc. eingenommen hatten. Aber auch diese Methoden sind um so effektiver, je kleiner

598. Seite das Verteilungsvolumen und damit die zelluläre Aufnahme des betreffenden Giftes ist. Entgiftung der in den Organismus aufgenommenen Gifte 1. Es ist möglich, bestimmte Gifte direkt chemisch so zu verändern, daß sie ihren Giftcharakter verlieren. Hierher gehört die Bindung von Schwermetallen an Dimercaprol oder Ethylendiamintetraessigsäure (chemischer Antagonismus), und die Komplexierung von Digoxin durch spezifische Antikörper-Fragmente. 2.Häufiger besteht dagegen die Möglichkeit, eine Giftwirkung durch ein spezifisches oder ein funktionelles Antidot zu vermindern. Zu Konkurrenzreaktionen zweier Substanzen um densel-

Symptomatische Maßnahmen Auf die vielen Möglichkeiten der unterstützenden Therapie soll hier nicht eingegangen werden. Einige Hinweise mögen genügen: Kontrolle des Kreislaufs, der Gefäßpermeabilität, der Atmung, des Wasser- und Elektrolythaushaltes, der Körpertemperatur, der Funktion des Zentralnervensystems und der vegetativen Organe, Therapie des Lungenödems. Je nach dem Vergiftungsbild wird sich dabei eine Reihe symptomatischer Maßnahmen ergeben, deren konsequente Durchführung die Überlebenschance eines Vergifteten ganz wesentlich erhöht. Vorrat an Antidota Es ist zweckmäßig, eine immer komplette Sammlung von Gegengiften zur Verfügung zu haben, da häufig der schnelle Einsatz eines Antidot lebensrettend wirken kann. Dementsprechend ist in den meisten Kliniken eine derartige Sammlung vorhanden. In Tab. 43 ist eine Übersicht gegeben, die als Anregung zur Zusammenstellung eines Vorrats an Antidoten dienen kann. * nicht mehr im Handel ** Es sei daran erinnert, daß es Opioide gibt, deren Wirkung nicht durch den Antagonisten Naloxon aufzuheben ist, z.B. Buprenorphin

599. Seite

ben Rezeptor gehören zum Beispiel bei der MorphinIntoxikation die Gabe von Naloxon, bei der Vergiftung mit Parasympathomimetika die Gabe von Atropin. 2. Gase Sauerstoff (O2) Die Einatmung von reinem Sauerstoff bei atmosphärischem Druck ist durchaus nicht so gleichgültig oder gar so günstig, wie man lange Zeit geglaubt hat. Die Inhalation von 90% Sauerstoff kann beim Menschen nach 24-60 Stunden bereits zu Bronchitis, Atembeschwerden mit Abfall der Vitalkapazität, Tachykardie und heftigem Erbrechen führen, aber auch zu Schwindel, Parästhesien und anderen Störungen des Zentralnervensystems. Nach Inhalation von kürzerer Dauer oder kontinuierlicher Zufuhr von 50% Sauerstoff sind keine Störungen bemerkbar. Die Vergiftungssymptome treten schneller auf und sind stärker ausgeprägt, wenn reiner Sauerstoff unter erhöhtem Druck angeboten wird. Frühgeburten dürfen nicht reinen Sauerstoff, sondern nur 40%ige Gemische einatmen, weil sonst eine retrolentale Fibroplasie entsteht. Ozon (O3) erzeugt Reizerscheinungen in den Atemwegen, Bronchitis, Dyspnoe, aber auch heftige Kopfschmerzen, Schwindel und Fieber. Diese Schädigungen treten auf, wenn die Ozonkonzentration in der Atemluft 0,22 ppm beträgt. Schließlich kann sich ein Lungenödem entwickeln. Starke retrosternale Schmerzen können in Verbindung mit den übrigen Erscheinungen eine Pneumonie oder einen Myokardinfarkt vortäuschen. Kohlenmonoxid Kohlenmonoxid ist ein farb- und geruchloses und bei Einatmung nicht reizendes Gas. Es entsteht bei unvollständiger Verbrennung von organischen Verbindungen (z.B. auch Benzin). Auch Auspuffgase der Explosionsmotoren enthalten 4-10% Kohlenmonoxid. Ebenso können schlechtziehende Kohle-, Öl- oder Gasöfen (z.B. in Camping-Wagen) zu Vergiftungen führen. Bei Sprengungen und Explosionen entstehen größere Mengen von

In der Bundesrepublik Deutschland sind Informationszentren für Vergiftungsfälle eingerichtet worden, die jederzeit - auch telefonisch Auskünfte geben. Die Adressen können der Roten Liste entnommen werden. Bei chronischer respiratorischer Azidose, wie sie bei Emphysem mit chronischer Hypoxämie vorliegt, reagiert das Atemzentrum nicht mehr genügend auf Kohlendioxid. Die Atmung wird in diesen Fällen vorwiegend durch Impulse aus dem Glomus caroticum unterhalten, das durch SauerstoffMangel erregt wird. Wenn diese Erregung infolge der Beseitigung der Hypoxämie durch die SauerstoffZufuhr fortfällt, so wird die Atemtätigkeit beträchtlich vermindert bzw. völlig eingestellt. Es entsteht dann eine Vergiftung mit Kohlendioxid, die zu zahlreichen zentralen Störungen und Bewußtlosigkeit führen kann. Die Symptome verschwinden bei spontaner oder künstlicher Atmung mit normaler Luft. Es sei darauf hingewiesen, daß bei schwangeren Frauen, die eine Kohlenmonoxid-Vergiftung erleiden, mit einer Schädigung des Fetus gerechnet werden muß. In diesem Zusammenhang ist an das Tabakrauchen zu erinnern, welches - in Abhängigkeit von der Menge des Tabakkonsums und der Art des Rauchens - zu meßbaren Konzentrationen von KohlenmonoxidHämoglobin im Blut führt (S. 630).

Kohlenmonoxid. Wirkungsmechanismus. Kohlenmonoxid wirkt dadurch giftig, daß es Hämoglobin der Sauerstoff-Bindung und damit dem Sauerstoff-Transport entzieht. Kohlenmonoxid wird nämlich in derselben molaren Menge an das Eisen des Hämoglobin gebunden wie Sauerstoff: Es entsteht Carboxyhämoglobin; 1 g Hämoglobin binden 1,34 ml Kohlenmonoxid bzw. Sauerstoff. Allerdings ist die Affinität von Kohlenmonoxid zum Hämoglobin ca. 220mal größer als die von Sauerstoff, so daß verhältnismäßig kleine KohlenmonoxidKonzentrationen in der Atemluft bereits HämoglobinMoleküle besetzen und sie der Sauerstoff-Bindung entziehen. Wenn die Kohlenmonoxid-Konzentration in der Atemluft 1/220 der Sauerstoff-Konzentration von 20%, also 20/220 T 0,09% beträgt, sind ohne

600. Seite Berücksichtigung des Zeitfaktors etwa 50% des Hämoglobin mit Kohlenmonoxid belegt. Es handelt sich um eine Konkurrenz zweier Substanzen um ein und dieselbe Bindungsstelle, wobei das Gift die höhere Affinität besitzt. Symptome der Kohlenmonoxid-Vergiftung. Bei einem Gehalt des Blutes von 10-20% Carboxyhämoglobin sind keine Vergiftungserscheinungen zu beobachten, wenn nicht die Sauerstoff-Versorgung der Gewebe aus irgendeinem Grunde schon vorher gefährdet war (Anämie, Arteriosklerose). Bei 30-40% Kohlenmonoxid-Hämoglobin kommt es zu Kopfschmerzen, Ohrensausen, Schwindel, Benommenheit, Bewußtlosigkeit, Pupillenerweiterung, bei 60-65% zu tiefem Koma, Krämpfen und Atemlähmung. Nur durch sehr schnelle Maßnahmen läßt sich in diesem Stadium der Tod verhindern. Es sei darauf hingewiesen, daß eine Kohlenmonoxid-Vergiftung schwerer verläuft, als es dem rechnerischen Anteil an KohlenmonoxidHämoglobin entspricht (im Gegensatz zu der Methämoglobin-Vergiftung). Die Ursache hierfür liegt im Haldane-Effekt: teilweise mit Kohlenmonoxid beladenes Hämoglobin gibt Sauerstoff schlechter als reines SauerstoffHämoglobin ab. Das Eintreten der Vergiftungen wird durch eine Erhöhung des Sauerstoff-Bedarfs infolge von Muskeltätigkeit und durch erhöhte Ventilation beschleunigt. Wegen der nur wenig von der des Oxyhämoglobin unterschiedenen hellroten Farbe des Carboxyhämoglobin zeigen die Vergifteten statt einer Zyanose meistens ein frisches Aussehen. Auch nach dem Tode bleibt diese hellrote Farbe erhalten. Therapie der akuten Kohlenmonoxid-Vergiftung. Wegen der Gefahr der Spätschäden muß möglichst schnell gehandelt werden. Je höher der SauerstoffDruck in der Atemluft (evtl. kurzfristig bis 2 Atmosphären Druck) und je besser der respiratorische Gasaustausch, um so schneller wird das Kohlenmonoxid im Hämoglobin ersetzt. Es ist auf alle Fälle dafür zu sorgen, daß der Vergiftete sehr gut atmet, daher ist meistens die künstliche Beatmung mit Sauerstoff die wichtigste

Bei jeder Kohlenmonoxid-Vergiftung, die eine Bewußtlosigkeit hervorgerufen hat, besteht die Gefahr von Blutungen und der Ausbildung von Erweichungsherden im Zentralnervensystem. Diese besonders im Hirnstamm lokalisierten Schädigungen führen häufig zu der Entwicklung eines Parkinsonismus. In seltenen Fällen bildet sich eine Demyelinisierung des Großhirnmarks in wenigen Tagen oder Wochen aus, die mit einem hirnorganischen Psychosyndrom einhergeht. Eine gewisse Besserung der klinischen Symptome ist möglich. Kohlenmonoxid-Vergiftungen sind verhältnismäßig häufig. So wurden 1988 etwa 1000 Vergiftungen aus England und Wales gemeldet. Ein epidemiologischer Überblick aus den USA für den Zeitraum von 1979 bis 1988 ergibt folgendes: fast 26 000 starben am Suizid mit Kohlenmonoxid, 210 wurden mittels CO ermordet und 15 500 Menschen fielen einer akzidentellen COVergiftung zum Opfer. 1 4-DMAP 2 Im Handel sind Ampullen und Infusionslösungen mit 10%igem Natriumthiosulfat: S-hydril 3 Aquo-Cytobion, Depogamma, Novidroxin

therapeutische Maßnahme. Kohlenmonoxid wird ausschließlich über die Lungen ausgeschieden. Bei (Be-)Atmung mit Luft wird es mit einer Halbwertzeit von ca. 6 Stunden und bei einer Sauerstoff-Atmung mit einer Halbwertzeit von ca. 1,5 Stunden eliminiert. Hyperbare Sauerstoff-Beatmung beschleunigt den Prozeß weiterhin. Der Vergiftete muß absolut ruhiggestellt werden, damit der Sauerstoff-Verbrauch der Gewebe soweit wie möglich gesenkt wird. Bei leichteren Vergiftungsfällen, bei denen das Atemzentrum noch gut reagiert, kann die stimulierende Wirkung von Kohlendioxid (5-7%) kurzfristig ausgenutzt werden. Zentral angreifende Analeptika sind unzweckmäßig, weil sie eine bestehende Krampfbereitschaft erhöhen können. Zur Bekämpfung des Hirnödems ist die Zufuhr von hypertonischen Lösungen wirksam (Osmotherapie s.S. 246). 601. Seite Blausäure Blausäure (Cyanwasserstoff, HCN) ist eine farblose, bei 26C siedende und bei Zimmertemperatur flüchtige Flüssigkeit. Sie kann bei Einatmung schon in einer Dosis von 50-60 mg in kürzester Zeit zum Tode führen. Die orale Zufuhr entsprechender Mengen von Cyaniden, z.B. Kaliumcyanid, hat denselben Effekt. Dabei wird Cyanwasserstoff, besonders durch die Salzssäure des Magens, freigesetzt. Die Vergiftung tritt infolgedessen nicht ganz so schnell ein wie nach Einatmung von Blausäure. Die Giftwirkung beruht auf der Ausschaltung eisenhaltiger Fermente, insbesondere der Cytochromoxidasen. Dadurch wird momentan die Sauerstoff-Verwertung in den Zellen unterbrochen. Infolgedessen zeigt das venöse Blut die hellrote Farbe des Oxyhämoglobin. Blausäure wird durch das Leberenzym Rhodanid-Synthetase unter Einlagerung von Schwefel in das relativ ungiftige Isothiocyanat (Rhodanid, SCN-) umgewandelt. Die Vergiftungssymptome sind durch die Erstickung erzeugt: Kopfschmerzen, Angstgefühl, Herzklopfen, Hyperpnoe, Mydriasis, dann Verminderung des Atemvolumens, Bewußtlosigkeit, Krämpfe, Atemstillstand, bei großen Dosen auch

Blausäure-Vergiftungen können in Galvanisierbetrieben, bei Schädlingsbekämpfung, in Laboratorien und durch Einatmen als Selbstmordgift vorkommen. Die in bitteren Mandeln und Kernen von Steinfrüchten vorkommenden Mengen von Blausäure sind im täglichen Leben unschädlich. Immerhin enthalten etwa 80 bittere Mandeln die tödliche Dosis von ca. 60 mg; für Kleinkinder (die "bitter" zum Teil noch nicht zu schmecken vermögen) können schon 6 bis 10 Mandeln tödlich sein. Bei Zyanose der Patienten ist künstliche Beatmung möglichst mit Sauerstoff indiziert, da Cyanwasserstoff eventuell eine zusätzliche Lähmung des Atemzentrums verursacht; auch eine Herzmassage ist ggf. durchzuführen. Eine Therapie hat Aussicht auf Erfolg, wenn sie sofort durchgeführt werden kann. Nach oraler Aufnahme von Cyanid könnte eine sofortige Magenspülung und Eingabe von 300 ml einer 2promilligen Kaliumpermanganat-Lösung zur Oxidation des Cyanwasserstoffs noch erfolgreich sein. Sehr wirksam scheint

apoplektiformer Verlauf. Die anfängliche Hyperpnoe ist durch eine Erregung der Chemorezeptoren des Glomus caroticum bedingt. Meistens ist nach kurzer Zeit die Entscheidung gefallen, ob der Patient überlebt. Mitunter kann aber, auch wenn die akuten Erscheinungen überstanden sind, der Tod noch nach einigen Tagen eintreten. Dann sind infolge der vorübergehenden Gewebsanoxie Blutungen und Erweichungen im Zentralnervensystem eingetreten. Die Therapie der Vergiftung strebt an, das blockierte dreiwertige Eisen durch das Angebot einer großen Menge von Fe3+-Verbindungen oder anderen leicht mit -CN reagierenden Schwermetallen aus der Blausäure-Bindung zu befreien. Die schnellste und einfachste Methode, um dreiwertiges Eisen im Organismus verfügbar zu machen, besteht darin, einen Teil des Hämoglobin (zweiwertiges Eisen) durch Zufuhr von Natriumnitrit oder besser (wegen fehlender Kreislaufwirkung) von 4-Dimethylaminophenol1 in Methämoglobin (dreiwertiges Eisen) zu überführen. Es entsteht dann Cyan-Methämoglobin bei gleichzeitiger Freigabe der eisenhaltigen Fermente der Atmungskette. Dann kann versucht werden, durch Zufuhr von Natriumthiosulfat2 aus Cyanid das ungiftige Isothiocyanat zu bilden. Reizgase Es ist leicht verständlich, daß eine Reihe von Stoffen mit lokal reizender bzw. ätzender Wirkung wie zum Beispiel Salzsäure (HCl) nicht nur bei Aufbringen auf die Haut, sondern erst recht bei Einatmung der Dämpfe in den Atemwegen heftige Reizungen bzw. Verätzungen auslösen kann. In allen diesen Fällen handelt es sich um chemische Reaktionen mit dem Eiweiß der Zellen, die zu groben Veränderungen führen. Bei niedrigeren DampfKonzentrationen beschränkt sich die Wirkung nur auf die Schleimhäute des Auges, der Nase und der Atemwege. Es kommt zu Konjunktivitis, eventuell

das Angebot von Cobalt-Verbindungen zu sein, besonders dann, wenn sie in einer Form vorliegen, die das Eindringen in die Zellen ermöglicht. Hierfür bietet sich die "physiologische" Cobalt-Verbindung Hydroxocobalamin (Vitamin B12a)3 an, das wohl das beste Antidot darstellt, aber in den benötigten Gramm-Dosen kaum zur Verfügung steht. Cyanocobalamin ist natürlich als Gegengift unwirksam, da das Cobalt bereits mit -CN abgesättigt ist. Auch Co-EDTA und die Kombination von Dimethylaminophenol und Toluidinblau scheinen sich zu bewähren. Schwefelwasserstoff Dieses Gas, das mit Schwermetallen unlösliche Sulfide bildet, führt nach Einatmung zu ähnlichen Symptomen wie die Blausäure; denn seine hohe Affinität zum Eisen bewirkt wie bei Blausäure eine Ausschaltung der Cytochromoxidasen. Kreislauf und Atmung werden darüber hinaus schnell zusätzlich geschädigt. Therapeutisch ist in diesem Fall die Erzeugung von Methämoglobin nicht wirksam, so daß nur symptomatisches Vorgehen übrigbleibt. Bei längerdauernder Exposition mit niedrigen Konzentrationen kann sich das Bild einer Encephalopathie entwickeln, der ein Zelluntergang im ZNS zugrunde liegt.

602. Seite Keratitis, Rhinitis und später Pharyngitis, Laryngitis, Bronchitis und mitunter zu Bronchopneumonie oder zu Lungenödem. Einatmung höherer Konzentrationen hat einen Glottiskrampf oder ein Glottisödem zur Folge. Reflektorisch wird die Atmung zunächst eine Zeitlang unterbrochen, kommt dann aber mit zunehmender Erstickung (eventuell nur vorübergehend) wieder in Gang. Wie Chlorwasserstoff sind auch die folgenden Verbindungen als Reizgase wirksam: Chlor, Fluorwasserstoff, eine Reihe von halogenhaltigen Verbindungen, wie z.B. Bromaceton, Chloraceton, Iodaceton, o-Chlorbenzyliden-malon-nitril, Chloracetophenon, und Arsin-Verbindungen, wie z.B. Diphenylarsinchlorid. Die letztgenannten Substanzen werden auch als Tränengase bezeichnet, weil sie schon in sehr hoher Verdünnung heftige Augenschmerzen und Tränenfluß erzeugen. Ob bleibende Gesundheitsschäden bei den exponierten Personen auftreten, läßt sich schwer feststellen und wird sehr kontrovers diskutiert. Da die Dosierung der Tränengase aufgrund des "Anwendungsmodus" außerordentlich unsicher ist, sollte die "therapeutische Breite" dieser Substanzen besonders groß sein. Im Gegensatz zu den erwähnten Verbindungen haben Nitrosegase nicht nur eine momentane Reizwirkung, sondern sie führen auch nach einer Latenzzeit zu einem Lungenödem. Dieses "Gas" besteht aus einem Gemisch wechselnder Mengen von Stickstoffoxid, Stickstoffdioxid, salpetriger Säure. Es ist in rauchender Salpetersäure vorhanden und entsteht bei Verbrennen von Celluloid, bei Explosionen, beim autogenen Schweißen. Die Gefährdung durch Nitrosegase ist in geschlossenen Räumen besonders groß. Außer zentralen narkotischen Wirkungen, die auf den Gehalt an Stickoxid zu beziehen sind, kommt es zu lokalen Reizwirkungen auf die Atemwege, die denen der obengenannten Reizgase entsprechen. Nach einem symptomlosen Intervall von vielen Stunden entwickelt sich dann häufig ein Lungenödem. Außerdem entsteht infolge des Gehaltes an salpetriger Säure auch hier Methämoglobin, wie nach

Schwefeldioxid entsteht beim Verbrennen fossiler Brennstoffe. Es ist ein Reizstoff für den Respirationstrakt. Dieses Anhydrid der schwefeligen Säure trägt zur Entstehung des sauren Regens und zur Säuerung des Bodens und der Seen bei. Der bei Kindern auftretende Pseudokrupp (stenosierende Laryngotracheitis) wird immer wieder der chronischen Belastung durch "Reizgase", speziell dem Schwefeldioxid-Gehalt der Luft zur Last gelegt. Bisher haben sich eindeutige Zusammenhänge aber nicht verifizieren lassen. Als Notfallmaßnahme nach erfolgter Exposition mit einem Reizgas ist die inhalative Therapie mit einem Glucocorticoid durchzuführen, z.B. mit Dexamethason.

Zufuhr von Nitriten. Phosgen hat, in tödlichen Konzentrationen eingeatmet, primär keine Reizwirkung. Erst nach einer Latenz von einigen Stunden entwickelt sich auch hier ein Lungenödem. Phosgen entsteht in Gegenwart offener Flammen aus Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, der in Feuerlöschapparaten enthalten sein kann. Ammoniakdämpfe. Die lokale Wirkung von Ammoniak beruht auf der Bildung von NH4OH und ist dementsprechend wie eine Laugenverätzung zu bewerten (Kolliquationsnekrose). Diese Art der Gewebsschädigung erleichtert das weitere Eindringen des lipidlöslichen Ammoniaks in tiefere Schichten. 603. Seite 3. Methämoglobin-bildende Gifte Unter der Einwirkung einiger Gifte bzw. Pharmaka wird das zweiwertige Eisen des Hämoglobin in dreiwertiges umgewandelt. Das entstandene Methämoglobin (Hämiglobin, Ferri-Hämoglobin) ist nicht mehr in der Lage, Sauerstoff leicht reversibel zu binden. Infolgedessen kommt es bei Umwandlung eines höheren Anteils des Blutfarbstoffs zu Erstickungserscheinungen. Menschen mit methämoglobinhaltigem Blut sehen zyanotisch aus. Methämoglobin hat in vitro eine braune Farbe. Nach Entfernung des schädigenden Agens wird Methämoglobin unter Einwirkung der Methämoglobin-reduzierenden Enzyme wieder in Hämoglobin zurückverwandelt. Dieser Prozeß nimmt in vivo jedoch einige Stunden oder Tage in Anspruch. Die Anwesenheit kleiner Mengen von Methämoglobin im Blut ist meistens unbedenklich. Neben einer Reihe von Arzneimitteln (Salpetersäureester, Primaquin etc.) kommen praktisch als Methämoglobin-Bildner besonders Nitrite, Anilin-Derivate und Nitrobenzol in Frage. Nitrite werden Fleischwaren als Farbkonservierungsmittel zugesetzt. Anilin und Nitrobenzol werden im Körper zu Nitrosobenzol, dem eigentlichen Methämoglobin-Bildner, "gegiftet". Säuglinge sind wegen Mangels an Methämoglobinreduzierenden Enzymen besonders empfindlich gegen diese Gruppe von Blutgiften. Nitrat-Ionen

Therapie. Nur wenn ein beträchtlicher Anteil des Hämoglobin umgewandelt ist, besteht akute Lebensgefahr. Dann muß eine Austauschtransfusion durchgeführt werden. Sonst läßt sich die Reduktion von Methämoglobin durch Zufuhr von Toluidinblau (Tolonium) beschleunigen. Dosen von 2 bis 4 mg/kg werden, wenn nötig, im Abstand von 30 Minuten mehrmals wiederholt intravenös injiziert. Toluidinblau ist bei toxischer Methämoglobin-Bildung effektiver als die bei idiopathischer MethämoglobinBildung wirksame Ascorbinsäure. Diese wird in Tagesdosen von 1 g und mehr per os oder intravenös als Natriumsalz zugeführt. Bemerkenswert ist die Neigung der Metalle, sich in Gewebs-"Depots" abzulagern, so daß sie auch nach Unterbrechung der Zufuhr von dort noch über Monate abgegeben werden. Viele Metalle, auch solche, die für den Organismus als Spurenelemente notwendig sind, werden an spezielle, niedermolekulare Eiweißkörper, die Metallothioneine, gebunden.

selbst erzeugen kein Methämoglobin, werden aber bei Kleinkindern nach oraler Aufnahme im Magen zum Teil zu Nitrit-Ionen reduziert, die ihrerseits dann Methämoglobin bilden. Bei zu hohem Nitrat-Gehalt im Trinkwasser kann dieser Prozeß eine Rolle spielen. 4. Metalle Während Metalle früher in der Medizin häufig verwendet wurden, hat ihre therapeutische Bedeutung mit einigen Ausnahmen (Eisen) wesentlich nachgelassen. In vielen Fällen spielen sie jedoch eine Rolle als Gifte, die charakteristische Schädigungen des Organismus verursachen. Bedeutsam für die toxische Wirkung ist die Neigung der Metalle zur Komplexbildung mit Eiweißkörpern, bei denen sie besonders mit den Sulfhydryl-Gruppen reagieren. So können Metall-Verbindungen schon in niedrigen Konzentrationen Fermente hemmen, die funktionell wichtige SH-Gruppen enthalten. Die Gifteinwirkung der Schwermetalle sind vor allem an den kleinen Gefäen zu beobachten. Diese Gefäßschäden sind die Ursache für eine Reihe typischer Schwermetall-Vergiftungssymptome wie Encephalopathien, glomeruläre Nephropathien, Störungen der Darmfunktion. Häufig tritt eine Stomatitis auf, die im Falle von Quecksilber, Blei und Wismut eventuell mit einem Saum im Zahnfleischrand verbunden ist, der aus dem entsprechenden Metallsulfid gebildet wird. Auch Leber und Niere können geschädigt werden. Dabei ist die hohe Konzentrierung in diesen Organen ebenso wie auch im Darm von Bedeutung. Quecksilber, Wismut und Uran werden besonders in der Niere, Arsen besonders in der Leber und Blei in den Knochen angereichert.

604. Seite 4.1 Antidote Während bei den meisten Vergiftungen eine chemische Entgiftung allenfalls noch im MagenDarm-Kanal möglich, aber nach der Resorption nur eine symptomatische Therapie durchführbar ist, stehen bei Metall-Vergiftungen spezifisch wirksame Antidote zur Verfügung. Die erste Substanz dieser Art war Dimercaprol (2, 3-Dimercaptopropanol). Dimercaprol ist nicht wasserlöslich und muß daher in öliger Lösung intramuskulär appliziert werden. Es wird langsam aus dem Depot freigesetzt und dringt gut in den Intrazellulärraum ein. Eine orale Verabreichungsform ist Dimercaptopropansulfonsäure-Natrium1. Eine gut wasserlösliche Dimercapto-Verbindung ist die 2, 3Dimercaptobernsteinsäure, die sehr gut entgiftend wirkt. Die Dimercapto-Verbindungen sind bei folgenden Vergiftungen wirksam: Arsen, Quecksilber, Gold, Chrom, Wismut und Antimon. Dimercaptobernsteinsäure ist bisher vor allem als Antidot bei Quecksilber-Vergiftungen untersucht worden. Dimercapto-Verbindungen sind unwirksam oder schädlich bei Vergiftungen mit Thallium, Silber, Selen, Eisen, Cadmium und den üblichen Blei-Vergiftungen. CalciumedetatNatrium und Calciumpentetat-Natrium2 sind Komplex-Bildner für einige Metalle. Dadurch verlieren diese ihre Kationen-Eigenschaften. Da die Stabilität der Chelate mit verschiedenen Kationen wechselt, kann ein Metall ein anderes "verdrängen, wenn es ein stabileres Chelat bilden kann, d.h. eine größere Affinität zum Komplexbildner besitzt. Diese Komplex-Bildner eignen sich gut zur Therapie der Blei-Vergiftung, da Blei eine besonders hohe Affinität zu ihnen aufweist. Nach Beginn der Therapie steigt die renale Ausscheidung von Blei in komplexierter Form erheblich an, was einer Verminderung der aktuellen Blei-Konzentration im Extrazellulärraum entspricht. Daran schließt sich eine Phase der nur leicht gesteigerten Elimination an: Mobilisierung fester gebundener Blei-Depots. Unter Zufuhr von Calciumedetat- bzw. Pentetat-Natrium erhöht sich ebenfalls die

Dimercaprol wird auch BAL = British Anti Lewisit genannt, weil es ursprünglich in Großbritannien während des zweiten Weltkrieges als Antidot gegen den blasenerzeugenden Kampfstoff Lewisit entwickelt wurde, bei dem es sich um eine organische Arsen-Verbindung handelt. Dimercaprol wird im Körper schnell zerstört. Die bei Leberschädigung beobachtete erhöhte Toxizität spricht für einen Abbau in der Leber. Die Nebenwirkungen sind bei therapeutischen Dosen meist gering. Blutdruckanstieg. Schwächegefühl, Parästhesien, Oppressionsgefühl, Nausea und Erbrechen können vorkommen. Bei der Dimercaptobernsteinsäure scheinen die Nebenwirkungen geringer ausgeprägt zu sein. 2,3-Dimercaptobernsteinsäure Dimercaptopropansulfonsäure Die entgiftende Wirkung von Dimercapto-Verbindungen ist der des Cystein oder anderer Monothiole überlegen, weil mit dem Metall eine stabile Ringstruktur gebildet wird. Auf diese Weise ist die Substanz imstande, die giftigen Metall-Verbindungen von ihrer Reaktion mit wichtigen Fermenten fernzuhalten. Außerdem wird das Metall in Form des Dimercaprol-Komplexes vermehrt ausgeschieden. 1 Dimaval 2 Ditripentat 3 Desferal 4 Metalcaptase, Trisorcin, Trolovol

Ausscheidung von Zink, Kupfer, Mangan und Eisen. Die Komplex-Bildner, die enteral unzureichend resorbiert werden, müssen intravenös zugeführt werden. Desferrioxamin3 (Deferoxamin) ist eine aus verschiedenen Aktinomyceten gewonnene schwache Base mit einem Mol.-Gew. von 561, zusammengesetzt aus 1 Mol Essigsäure, 2 Mol Bernsteinsäure und 3 Mol 1-Amino-5-hydroxyaminopentan, deren alternierende Anordnung zu drei Hydroxamsäure-Gruppen führt, die Eisen mit hoher Affinität binden. Diese hohe Affinität gilt für FerriIonen und Eisen, das im Ferritin- und HämosiderinKomplex vorliegt. Um das im Hämoglobin und in den Cytochromen komplex gebundene Eisen konkurriert Desferrioxamin nicht. Desferrioxamin dringt nicht in Zellen ein. Tagesdosen von 500-1000 mg intramuskulär, wenn nötig, monatelang zugeführt, erhöhen die Eisen-Ausscheidung unter normalen Bedingungen und vor allem aber bei der idiopathischen Hämochromatose, weniger bei der sekundären Form. Gleichzeitige orale Gaben vermindern die enterale Eisen-Resorption. Immer 605. Seite dann, wenn keine Anämie vorliegt, sind aber Aderlässe das wirksamste Mittel, um dem Körper Eisen zu entziehen. Desferrioxamin ist zur Therapie einer akuten Eisen-Vergiftung geeignet, dazu werden bis 3 g pro die unterteilt intravenös infundiert und initial bis zu 10,0 g per os zugeführt. In den nächsten Tagen muß die Dosis reduziert werden, weil sonst die Nebenwirkungen (Hypotension, HistaminFreisetzung, Magen-Darm-Reizung, KataraktBildung, Retinaschäden) bedrohlich werden. DPenicillamin4 ist ein Komplexbildner für einige Schwermetalle, unter anderem Kupfer. Es führt bei Dauerzufuhr zu einer erhöhten Ausscheidung von Kupfer bei Morbus Wilson (hepatolentikuläre Degeneration), der mit einem Defekt im KupferStoffwechsel einhergeht. In analoger Weise ist DPenicillamin bei der Blei-Vergiftung wirksam. Es hat eine Reihe von ernsten Nebenwirkungen (u.a. Agranulozytose, Nierenschädigung) von denen manche an einen Vitamin-B6-Mangel erinnern, die

Calciumedetat-Natrium kovalent und koordinativ an drei Hydroxamsäuren gebunden D-Penicillamin, D-beta,betaDimethylcystein, beta-Mercapto-valin Auch in belasteten Gebieten sollte bei keinem Menschen ein Blut-Blei-Wert von 0,35 mg Pb/l überschritten werden, in der Bundesrepublik Deutschland liegt der Durchschnittswert bei 0,1 mg Pb/l. Die delta-AminolävulinsäureDehydratase (ALAD) wird bei dieser Blei-Konzentration bereits deutlich gehemmt. In den Erythrozyten kann bei dieser Blut-Blei-Konzentration ein erhöhter Protoporphyrin-Gehalt gemessen werden. Bei Blut-BleiWerten über 0,5 mg/l muß mit dem Auftreten von akuten und chronischen Encephalopathien, peripheren neurologischen Störungen und klinischen Symptomen gerechnet werden. Der überwiegende Teil des resorbierten Bleis wird über die Nieren ausgeschieden (ca. 75%), der geringere

aber vor allem auf den Verlust essentieller Spurenelemente zu beziehen sind. Chronische Geschmacksstörungen kommen vor, die durch kleine orale Gaben von Kupfer- oder Zinksulfat gebessert werden können. Möglicherweise muß ein Teil der beobachteten Nebenwirkungen auf Verunreinigung der Präparate mit L-Penicillamin zurückgeführt werden. D-Penicillamin findet ferner Anwendung in der Therapie chronisch rheumatischer Erkrankungen (S. 344) und bei der Cystinurie, die zur Bildung von Cystin-Grieß und -Steinen Anlaß gibt. Zufuhr von DPenicillamin ermöglicht die Entstehung des besser wasserlöslichen L-Cystein-D-penicillamin. Blei Es gibt zahlreiche Gelegenheiten, im gewerblichen Leben kleine Mengen von Blei aufzunehmen. Da bereits eine tägliche Zufuhr von 1 mg per os nach einiger Zeit Vergiftungserscheinungen auslösen kann, ist bei exponierten Personen besondere Vorsicht geboten. Das als Antiklopfmittel den Motorentreibstoffen zugesetzte Tetraethylblei wird aufgrund seiner guten Lipidlöslichkeit auch perkutan aufgenommen und erzeugt vorwiegend narkotische und Erregungssymptome; allerdings stehen bei Aufnahme von Blei-Benzin die Schädigungen durch das Benzin selbst im Vordergrund. Das nach der Verbrennung im Bereich der Motoren vorhandene Blei kann bei exponierten Arbeiten zu den für anorganisches Blei typischen Vergiftungssymptomen führen. Die durch Motorabgase laufend zunehmende Anreicherung von anorganischem Blei in den Großstädten und an den Rändern viel befahrener Straßen nimmt bedrohliche Formen an. Durch die zunehmende Verwendung bleifreien Treibstoffes sinkt die Blei-Belastung merklich. Blei wird durch Einatmen von bleihaltigem Staub (Resorptionsquote 40-50%) und durch den Magen-Darm-Kanal (Resorptionsquote ca. 10%) aufgenommen. Blei wird im Körper überall dort abgelagert, wo sich Calcium befindet. So werden über 90% des gesamten im Körper retinierten

Teil geht über die Galle, durch gastrointestinale Sekretion und mit Haaren, Nägeln, Schweiß und Hautabschilferungen verloren. Bei einer Blei-Vergiftung steigt die im Harn gefundene Menge von täglich 0,05-0, 1 mg auf mindestens den 10fachen Wert an.

606. Seite Bleis in den Knochen deponiert. Die Abgabe aus diesen Depots kann sich über Jahre hinziehen, während das im Blut befindliche Blei mit einer Halbwertzeit von etwa 1 Monat ausgeschieden wird. Symptome der Bleivergiftung. Am Anfang der chronischen Vergiftung sind nur wenig charakteristische Symptome, wie Müdigkeit, Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Obstipation, Blässe der Haut vorhanden. Chronische Belastung von Kleinkindern mit Blei-Verbindungen verursacht wie bei Erwachsenen uncharakteristische Störungen des psychischen Verhaltens, die als Retardierung der geistigen Entwicklung imponieren. Auch nach einem Milieuwechsel mit Unterbrechung der BleiExposition können Dauerschäden bestehen bleiben. Es gibt Hinweise dafür, daß eine Blei-Belastung des Fetus zu einer verzögerten geistigen Entwicklung des Kindes führt. Die als "Blei-Kolorit" bezeichnete blasse, graugelbliche Hautfarbe kommt durch das gleichzeitige Auftreten einer subikterischen Verfärbung, einer Anämie, einer Porphyrinämie und eines Spasmus der Hautgefäße zustande. Die Störung der Blutbildung zeigt sich nicht nur an der Anämie, sondern auch in einer Hemmung von Enzymen der Prophyrin-Synthese (z.B. der deltaAminolävulinsäure-Dehydratase). Im Harn von BleiVergifteten finden sich deshalb größere Mengen von Koproporphyrin III und von deltaAminolävulinsäure. In den Erythrozyten ist der Gehalt an freiem Protoporphyrin erhöht. Die basophile Tüpfelung der Erythrozyten ist ein unsicheres Symptom. Spastische Obstipation kommt häufiger vor. Darüber hinaus treten oft plötzlich heftigste, schmerzhafte Spasmen des Dünndarmes auf: Blei-Kolik. Der Anfall dauert eventuell mehrere Stunden und kann von Erbrechen begleitet sein. Dabei ist der Blutdruck durch Gefäßspasmen erhöht, die Pulsfrequenz verlangsamt. Bei chronischer BleiVergiftung kann sich infolge einer Schädigung kleiner Nierengefäße, besonders der GlomerulusKapillaren, eine Schrumpfniere entwickeln. Auch sonst treten vasale Spasmen auf, die vor allem

Die akute Vergiftung mit anorganischen Blei-Verbindungen ist extrem selten. Sie kommt nach massiver Aufnahme von Blei-Salzen zustande. Dabei sind gastrointestinale Symptome, eine schnell eintretende Anämie, toxische Schäden der Leber und Nieren sowie des Zentralnervensystems zu beobachten. Metrorrhagien und Abort kommen bei schweren Vergiftungen vor. Organische Blei-Verbindungen, wie Tetraethylblei und Tetramethylblei können aufgrund ihrer guten Lipidlöslichkeit leicht durch die äußere Haut, die Schleimhäute und über die Lungen in großer Menge aufgenommen werden. In diesen Fällen steht die Vergiftung des Zentralnervensystems im Vordergrund. Auf das Auftreten eines Blei-Saumes ist zu achten. Es handelt sich um eine dunkle Verfärbung des Zahnfleischrandes infolge örtlicher Einlagerung von Bleisulfid. Quecksilber und Wismut können gleichfalls einen Saum erzeugen. Bei der Diagnosik steht neben der klinischen Symptomatik die Bestimmung des Blei-Gehaltes und der Aktivität der delta-AminolävulinsäureDehydratase im Blut im Vordergrund. Die Bestimmung der deltaAminolävulinsäure (ALA) im Harn ist unsicher und erst bei einer Überschreitung von 10 mg ALA/l Harn im Hinblick auf eine Blei-Intoxikation diagnostisch verwertbar. Therapie der Blei-Vergiftung. Ca-edetat und Capentetat komplexieren Blei vornehmlich im Extrazellulärraum. Im Gegensatz dazu bindet D-Penicillamin (und Dimercaprol) Blei auch im Intrazellulärraum. Aus diesem Grunde scheint die kombinierte Gabe die optimale therapeutische Möglichkeit zu sein. Dimercaprol ist für die Therapie der Blei-Vergiftung allein nicht geeignet, weil die Konzentration an biologisch aktivem Blei im Blut so

plötzlich das Gebiet der Gehirngefäße befallen können. Es kommt zu gesteigerter Erregbarkeit, Verwirrtheit, eventuell Halluzinationen, Krämpfen, Koma und mitunter Exitus in 1-2 Tagen. Das Krankheitsbild wird als Blei-Enzephalopathie (Encephalopathia saturnina) bezeichnet. Bei Überstehen des Anfalls oder auch ohne diesen kann sich als Folge des Spasmus der Netzhautarterie eine Optikusatrophie entwickeln. Die bei chronischer BleiVergiftung auftretenden Lähmungen betreffen vorwiegend die Extensoren der am meisten beanspruchten Muskeln, vor allem im Radialis- bzw. Peroneusgebiet. Der Lähmung liegen degenerative Veränderungen in den Vorderhornzellen und eine Neuritis der peripheren Nerven zugrunde. Über Chromosomen-Aberrationen ist berichtet worden.

stark ansteigt, daß der Zustand akut verschlechtert wird. Bei Vergiftungen mit organischen Blei-Verbindungen hat die Anwendung von Komplexbildnern keinen Erfolg, weil das Blei-Atom in dieser Bindung nicht zur Komplexierung zur Verfügung steht. 1 Antidotum Thallii Heyl = Eisen(III)-hexacyanoferrat(II)

Quecksilber Es kommen gewerbliche Vergiftungen mit Quecksilber vor, unter anderem durch Aufnahme von Quecksilber-Dampf. Quecksilber besitzt einen hohen Dampfdruck, das bedeutet u.a., daß eine kleine 607. Seite Menge metallisches Quecksilber in der Lage ist, sich mit der Atmosphäre eines größeren Raumes ins Gleichgewicht zu setzen, wenn der Luftaustausch gering ist. Gefährdet sind alle Menschen, die in Räumen arbeiten, in denen sich metallisches Quecksilber unverschlossen befindet, z.B. in chemischen und physikalischen Laboratorien, bei der Barometer- und Thermometerherstellung. Neben metallischem Quecksilber und anorganischen Salzen spielen für die Gefährdung des Menschen organische Quecksilber-Verbindungen eine zunehmende Rolle, wie manche Saatbeizmittel und Fungizide. Außerdem können Quecksilber-Salze, die in Fabrikabwässern enthalten sind, durch Mikroorganismen im Bodenschlamm von Gewässern in organische Verbindungen überführt werden, die über die Nahrungskette auf den Menschen kommen. Die starke biologische Wirksamkeit von Quecksilber ist ebenso wie bei einigen anderen Schwermetallen sicher zu einem großen Teil durch die hohe Affinität zu SH-Gruppen bedingt. Durch die Formation von Hg-S-Bindungen wird eine kaum übersehbare

Thallium Einige zur Rattenvertilgung gebräuchliche Präparate enthalten Thallium-Verbindungen. Weniger als 1 g Thalliumsulfat per os kann beim Menschen durch kardiale Schädigung schon tödlich sein. Es kommt nach der Aufnahme zunächst zu Übelkeit und Erbrechen. Die später auftretenden Symptome gleichen zum Teil denen bei Blei-Vergiftung, wie z.B. Polyneuritis, Nierenschädigung, hartnäckige Obstipation und basophile Tüpfelung der Erythrozyten. Charakteristisch ist der vollständige Ausfall der Haare. Ferner kommen hormonale und psychische Störungen vor und als Spätschädigung ein eventuell irreparables KorsakowSyndrom. Therapeutisch kann kurze Zeit nach der Aufnahme von Thallium Kohle und Natriumsulfat zugeführt und bei eingetretener Vergiftung eine Therapie mit Berliner Blau1 versucht werden, das oral gegeben und nicht resorbiert wird, aber das enteral

Anzahl von Prozessen gestört, so z.B. der KationenTransport durch das Tubulusepithel der Niere (s. die jetzt überholten Quecksilber-Diuretika). Die hohe Affinität zwischen Quecksilber und SH-Gruppen liegt auch der Therapie der Vergiftung zugrunde. Durch die Zufuhr SH-Gruppen-haltiger, biologisch gut verträglicher Substanzen wird versucht, Quecksilber abzufangen und SH-Gruppen-haltige Enzyme zu entlasten. Bei der subakuten Vergiftung kommen auch Veränderungen in der Mundhöhle vor. Neben einer erhöhten Salivation findet sich eine "Stomatitis mercurialis" mit entzündlichen und ulzerativen Veränderungen der Schleimhaut, besonders am Zahnfleischrand Dort erscheint bei längerem Verlauf ein durch Einlagerung von Mercurisulfid erzeugter dunkler Saum. Auch hier können Schädigungen des Darmes und der Nieren in ähnlicher Weise wie bei der akuten Vergiftung zustande kommen. Bei der chronischen Vergiftung ist zwar gleichfalls eine Stomatitis zu beobachten, aber die wesentlichen Symptome sind auf eine Schädigung des Gehirns zu beziehen, besonders dann, wenn das Quecksilber in Dampfform aufgenommen wird. Der Quecksilber-Dampf wird pulmonal resorbiert und im Blut nur zum Teil zu Hg2+ oxidiert. Das metallische, im Blut vorhandene Quecksilber durchdringt die Blut-Hirn-Schranke und wird im Hirngewebe zu Hg2+-Ionen umgewandelt, die dort gebunden werden, so daß eine Akkumulation im Gehirn auftritt. Die Kranken zeigen nervöse Unruhe, Reizbarkeit (Erethismus mercurialis), Konzentrationsunfähigkeit, Schlaflosigkeit, ferner auch einen Intentionstremor (Tremor mercurialis). Bei weiterem Fortschreiten der Vergiftung werden die Patienten kachektisch. Eine besonders starke Anreicherung im Zentralnervensystem findet sich auch nach oraler Zufuhr der gut lipidlöslichen alkylierten Quecksilber-Verbindungen (wie Ethylund Methylquecksilber). Das recht stabile Alkylquecksilber erzeugt vorwiegend schwere neurologische Erkrankungen (Seh- und Hörschäden, Ataxien), die irreversibel sein können, emotionale Veränderungen und eventuell Psychosen (MinamataKrankheit in Japan). Die Vergiftung geht wegen der sehr geringen Eliminationsgeschwindigkeit der Quecksilber-Verbindungen nur langsam zurück, es

ausgeschiedene Thallium abfängt und die erneute Resorption verhindert. Damit wird die Elimination von Thallium beschleunigt. Quecksilber und seine Verbindungen spielten früher in der Medizin eine große Rolle. Es sei nur an die Behandlung der Lues durch Quecksilber-Schmierkuren oder an die Desinfektion mit Sublimat (Hydrargyrum bichloratum, HgCl2) erinnert. Die akute Vergiftung kommt meistens durch Sublimat zustande. Die Substanz wirkt stark ätzend. Dadurch wird nach oraler Aufnahme ein heftiges Erbrechen ausgelöst. Im Gegensatz zu vielen anderen Schwermetallsalzen, die durch eine Koagulationsnekrose ihre weitere Resorption erschweren, verflüssigen Quecksilber-Salze das Gewebe (Kolliquationsnekrose) und werden daher gut resorbiert. Nach Resorption des Giftes kommt es nach einer vorübergehenden Polyurie zu einer Oligurie bzw. Anurie infolge einer Nierentubuli-Nekrose. Der Tod tritt dann meist in einer Woche ein. Im Harn finden sich reichlich Eiweiß, Erythrozyten und Zylinder. Außerdem entwickelt sich im Laufe von Stunden oder Tagen eine Colitis mucomembranacea mit heftigen blutigen Durchfällen. Diese Schädigung kann gleichfalls, besonders in Fällen mit geringerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion zum Tode führen. Bei Überleben der Anurie folgt zunächst wieder ein Stadium der Polyurie.

besteht ein enterohepatischer Kreislauf.

608. Seite Die akute Vergiftung mit löslichen Hg-Salzen erfordert schnelles Handeln. Dabei muß versucht werden, möglichst viel Gift durch Magenspülung zu entfernen. Bei stärkerer Verätzung ist die Spülung eventuell gefährlich. In jedem Falle sind zur Adsorption des Giftes reichliche Mengen (50-100 g) Carbo medicinalis indiziert. Zur Entgiftung des resorbierten Quecksilbers sind Dimercaprol und die Dimercaptopropan-Sulfonsäure1 (und eventuell DPenicillamin) sehr gut wirksam und bei rechtzeitiger Zufuhr fast immer lebensrettend. Die Dosis ist anfangs 3 mg/kg 4stündlich intraglutäal, später 6bzw. 12-stündlich, ca. 10 Tage lang. Da Dimercaprol als ölige Lösung nur intramuskulär gegeben werden kann und die Wirkung deshalb nicht sofort einsetzt, ist es bei hochakuten Vergiftungen zweckmäßig, die Therapie gleichzeitig mit intravenöser Gabe wasserlöslicher Dimercapto-Verbindungen oder der SH-Gruppen-haltigen Aminosäure Cystein zu beginnen. Wie die Abb. 162 an einem Modellfall demonstriert, kann eine Vergiftung des Herzens durch Mersalyl, einem früher verwendeten Quecksilber-haltigen Diuretikum, sofort gebessert werden. Methicillin, ein halbsynthetisches PenicillinDerivat, scheint ebenfalls als komplexbildendes Antidot geeignet. Eine Behandlung chronischer Vergiftungen mit N-Acetyl-D,L-Penicillamin (nicht Penicillamin!) scheint gut wirksam zu sein. Die notwendige Dosis liegt im Bereich von 1,0 g täglich per os in 10tägigen Perioden. Bei Vergiftungen mit organischen Quecksilber-Verbindungen sind Dimercaprol und D-Penicillamin wenig wirksam. Das beste Antidot scheint in diesem Fall NAcetylhomocystein zu sein. Gold Vergiftungen sind auch bei einer GoldTherapie (S. 342) möglich. Stomatitis, Enteritis, Nierenschädigung, Dermatitis (eventuell exfoliativa), Augenschädigungen, Agranulozytose, Panmyelophthise treten auf. DimercaptoVerbindungen sind imstande, das im Körper vorhandene Gold zu binden und die Ausscheidung zu fördern. Gold kann sonst monate- und jahrelang

Bei nicht belasteten Personen wird in Europa ein Quecksilber-Gehalt im Blut mg/l gefunden, aber auch erheblich höhere Werte sind beobachtet worden, z.B. bei Menschen, die reichlich Fisch essen, bis zu 40 mg/l. Der Schwellenwert für das Auftreten von Vergiftungssymptomen liegt bei 200 mg/l. Auch bei Zahnärzten und ihrem Personal können erhöhte Werte festgestellt werden, wenn achtlos bei der Herstellung der AmalgamMischung vorgegangen wird. Bei einigen Menschen kann schon der kurze Aufenthalt in einem Raum, in dem sich nur kleine Mengen von Quecksilber etwa in Spalten des Fußbodens befinden, zu heftigen Schwellungen der Schleimhäute der Nase und Atemwege führen. Dabei handelt es sich nicht um eine toxische Quecksilber-Wirkung, sondern um eine allergische Reaktion. Bei derartiger Überempfindlichkeit, aber nur bei dieser, können Amalgam-Füllungen in den Zähnen unangenehme Reaktionen auslösen. Auch allergische Hautreaktionen kommen vor. Die Bedeutung von Amalgan-Füllungen für die Gesundheit und das Wohlbefinden wird immer wieder emotional diskutiert. Amalgan enthält metallisches Quecksilber, hat also nicht die lokal aggressive Wirkung von löslichen Quecksilbersalzen. Die Menge, die sich in den Zahnkavitäten befindet, ist naturgemäß klein. Dementsprechend sind die Quantitäten, die im Laufe von Jahren aus einer Amalgan-Plombe abgegeben werden können, verschwindend gering, denn eine derartige Plombe tut ihre Dienste ja für Jahrzehnte. So ist es auch nicht gelungen, einen Beitrag von AmalganFüllungen zum Hg-Spiegel im Blut nachzuweisen. Das Anrühren des Amalgans in der Zahnarzt-Praxis kann höchstens für den Zahnarzt bzw. die Helferin gesundheitsschädigend sein, wenn nachlässig und im Widerspruch

retiniert werden, da es in phagozytierenden Zellen gespeichert ist. Cadmium Bei der Inhalation von Cadmium-Staub, wie es in der metallverarbeitenden Industrie vorkommen kann, werden in Abhängigkeit von der Partikelgröße 10-50% resorbiert. Über die enterale Cadmium-Resorption liegen keine zufriedenstellenden Informationen vor. Bei freiwilligen Versuchspersonen wurde eine Resorption von 6%

zu den Schutzbestimmungen gearbeitet wird. Abb. 162 EKG von einem narkotisierten Meerschweinchen. Intravenöse Infusion einer organischen Quecksilber-Verbindung (Mersalyl, in 7 Minuten 42 mg/kg). Anschließend Injektion von Cystein (53 mg/kg). a = EKG vor Beginn der MersalylInfusion, b = während der Infusion, c = Beginn der Cystein-Injektion, d = unmittelbar nach Beginn der CysteinGabe. Beachte die völlige Aufhebung der Quecksilbervergiftung

609. Seite ermittelt. Cadmium wird vor allem in den Nieren, jedoch auch in der Leber und im Pankreas angereichert. Der Cadmium-Gehalt der Niere steigt bis zum 50. Lebensjahr kontinuierlich an. Raucher haben höhere Cadmium-Konzentrationen in Nieren, Leber und Lunge als Nichtraucher (bei letzteren mittlere Blutkonzentration bis 1 mg/l). Die Ausscheidung des resorbierten Cadmium erfolgt hauptsächlich über die Nieren, zu einem geringen Anteil jedoch auch über Haare, Nägel und Schweiß. Bei der akuten inhalativen Cadmium-Vergiftung treten mit einer typischen Latenz von einigen Stunden Reizerscheinungen in den Atemwegen und in der Lunge auf. Bei erheblicher CadmiumEinwirkung ist noch nach 5-7 Tagen die Ausbildung eines Lungenödems möglich. Eine chronische Exposition mit niedrigen Konzentrationen von Cadmium in der Atemluft scheint das Auftreten eines Lungenemphysems zu begünstigen. Nach der akuten oralen Cadmium-Aufnahme bestimmen gastrointestinale Störungen mit Erbrechen und Durchfall das Vergiftungsbild. Als Schwellendosis für eine akute orale Cadmium-Vergiftung wurde retrospektiv eine Menge von 15 mg Cadmium pro Mensch ermittelt. Bei der chronischen CadmiumVergiftung stehen Nierenfunktionsstörungen mit dem Leitsymptom Proteinurie im Vordergrund. Ferner können Glukosurie, Aminazidurie, vermindertes Konzentrierungsvermögen und eine gestörte Calciumund Phosphat-Ausscheidung beobachtet werden. Die in Japan insbesondere bei mehrgebärenden Frauen beobachteten schmerzhaften Knochendestruktionen

Wismut (Bismutum) Die Symptome der Vergiftung mit Wismut sind denen der Quecksilber-Vergiftung ähnlich. Es kommt zu Stomatitis, Colitis, Nierenschädigung, gelegentlich zu Ikterus, Enzephalopathien und Exanthemen, zu Schwarzfärbung der Schleimhäute und der Faeces. Das beste Antidot ist wiederum eine Dimercapto-Verbindung. Das früher benutzte "Antidiarrhoikum" Bismutum subgallicum sollte nicht mehr verwendet werden, weil doch Spuren resorbiert werden. WismutVerbindungen haben aber eine Wiedergeburt erlebt als Lokaltherapeutika gegen Helicobacter pylori (S. 266). Leberfunktionsstörungen sind bei der chronischen Cadmium-Vergiftung selten. Dies ist im wesentlichen darauf zurückzuführen, daß Cadmium an niedermolekulare, hitzestabile Polypeptide (Thioneine, Mol.-Gew. 6000) mit einem hohen Cystein-Gehalt gebunden und dadurch inaktiviert wird. Als weitere Symptome wären eine leichte hypochrome Anämie, eine Erniedrigung der alpha2- und eine Vermehrung der gamma-GlobulinFraktionen zu nennen. ArsenVerbindungen wie das Arsenik spielten in der mittelalterlichen Medizin eine Rolle. Selbst bis in unsere Zeit hat sich die Anwendung der Arsenik-haltigen Fowler-Lösung als Roborans gehalten, wie ein 1989

mit Osteoporose und Osteomalazie sind zumindest zum Teil auf die Nierenfunktionsstörungen (analog dem Fanconi-Syndrom) zurückzuführen. Tierexperimentell lassen sich durch chronische Cadmium-Gabe (ähnlich wie mit Beryllium, Chrom, Cobalt, Zink, Blei und Eisen) Tumoren auslösen. Eine spezifische Therapie der Cadmium-Vergiftung ist bisher nicht bekannt. Die üblichen Komplexbildner haben sich nicht bewährt, einige andere, wie z.B. 2,3-Dimercapto-bernsteinsäure, erwiesen sich im Tierversuch bei einer CadmiumVergiftung als wirksam. Arsen Die akuten toxischen oder tödlichen Wirkungen von Arsenik nach oraler Aufnahme beruhen auf dem kapillarlähmenden Effekt des Giftes mit folgenden Symptomen: schwere Gastroenteritis mit Erbrechen und reiswasserähnlichen Stühlen ("gastrointestinale Form"), gefolgt von Bluteindickung, Störung des Elektrolythaushaltes und Kreislaufversagen. Die "paralytische Form der akuten Vergiftung ist seltener und nur nach sehr großen Dosen zu beobachten. Dabei kommt es zu allgemeiner Schwäche, Bewußtlosigkeit, Koma und Tod durch Vasomotorenund Atemlähmung. Bei der chronischen Vergiftung finden sich häufig eine Hyperkeratose, mitunter auch eine Hyperpigmentierung der Haut (Melanose) und Veränderungen der Nägel. Entzündungen der Schleimhäute des Auges, der Nase, des Mundes und des Magen-Darm-Kanals und eine Polyneuritis kommen vor. Leber- und Knochenmarkschädigungen sind seltener. Nach einer Latenz von 15-20 Jahren werden Präkanzerosen, Basaliome und Spinozellulome, ferner Zirrhose und Tumo-

veröffentlichter Fall einer schweren Arsen-Vergiftung zeigt (25 g Arsentrioxid in 15 Jahren!). Zu den ersten wirksamen Chemotherapeutika der modernen Medizin gehörten organische Arsen-Verbindungen wie das bekannte Arsphenamin (Salvarsan) gegen die Lues. Heute sind fast alle arsenhaltigen Arzneimittel durch weniger toxische Verbindungen abgelöst, lediglich zur Therapie einiger Tropenkrankheiten müssen noch ArsenVerbindungen verwendet werden. Daher kommt eine Arsen-Vergiftung als medizinale Intoxikation nicht mehr vor, sondern nur noch als Berufserkrankung bei der Verarbeitung arsenhaltiger Erze und Metalle. 1 Dimaval

610. Seite ren der Leber und, falls Arsen durch Inhalation aufgenommen wurde, Bronchialkarzinome beobachtet. Der bei Nickelarbeitern vorkommende "Nickelkrebs" der Nase ist gleichfalls durch Arsen ausgelöst. Kupfer Es gibt eine autosomal rezessiv vererbte Anomalität des Kupfer-Stoffwechsel, bei der die hepatische Elimination gestört ist, so daß es langsam zur Kupfer-Anreicherung im Organismus kommt, die Wilson-Erkrankung (hepatolentikuläre Degeneration). Um die sich ausbildenden Degenerationen von Hirn und Leber zu verhindern, ist bei diesen Kranken eine lebenslange Therapie mit Substanzen vorzunehmen, die die KupferAusscheidung fördern. Am effektivsten wirkt in dieser Hinsicht D-Penicillamin1, die Dosierung liegt im Bereich von 1,0-2,0 g täglich. Diese Therapie wird aber nicht von allen Patienten auf die Dauer vertragen (über Nebenwirkungen s.S. ). Für diese Fälle bietet sich ein Versuch mit der Dimercaptopropansulfonsäure an. Ferner hat sich zeigen lassen, daß konsequente orale Einnahme von Zink-Salzen zu einer Verbesserung der KupferBilanz führt. Die Dosierung von Zinksulfat wird mit 200-300 mg täglich angegeben. Aluminium Das Leichtmetall Aluminium ist in der Umwelt weit verbreitet. Bei normaler Nierenfunktion kann die mit der Nahrung und Getränken aufgenommene Menge ohne Schwierigkeiten wieder ausgeschieden werden. Wenn dagegen Aluminium akkumuliert, entweder aufgrund einer schweren renalen Ausscheidungsstörung oder aufgrund einer übermäßigen Exposition (u.a. Antazida), entwickelt sich die typische Aluminium-Intoxikation: eine Encephalopathie mit Einschränkung der geistigen Leistungsfähigkeit, eine Osteomalazie und eine mikrozytäre Anämie. Eine chronische AluminiumVergiftung ist besondere bei Dialyse-Patienten beobachtet worden und erfordert besonders Aufmerksamkeit bezüglich der Zusammensetzung der Dialyseflüssigkeit, der Materialien für die Geräte

Die Therapie der akuten und chronischen Vergiftung wird in analoger Weise wie die der Quecksilber-Vergiftung mit Dimercapto-Verbindungen durchgeführt. Die bei der akuten Vergiftung auftretenden, zum Teil schweren Störungen des Wasser- und Elektrolythaushaltes und des Kreislaufs müssen zusätzlich symptomatisch behandelt werden. Auch die nach Aufnahme von organischen ArsenVerbindungen vorkommenden Vergiftungserscheinungen lassen sich erfolgreich durch die SHgruppenhaltigen Substanzen bekämpfen. Exogen bedingte KupferVergiftungen kommen nicht vor, Kupfer-Salze wirken in verdünnten Lösungen adstringierend an den Schleimhäuten, höhere Konzentrationen lösen Erbrechen aus. 1 Metalcaptase, Trisorcin, Trolovol 2 Elektrolyt-Konzentrat Tris Amp. mit 36 %iger Lösung

und dem Vermeiden einer medikamentösen Aluminium-Zufuhr zur Phosphat-Bindung. Aluminium ist dreiwertig und wird ebenso wie dreiwertiges Eisen von Desferrioxamin komplexiert. So kann durch parenterale Zufuhr von Deferoxamin eine deutliche Beschleunigung der AluminiumAusscheidung erreicht werden. Aufgrund einer oberflächlichen Ähnlichkeit zwischen der Symptomatik einer Aluminium-bedingten Encephalopathie und der Alzheimer-Erkrankung ist an eine ursächliche Beteiligung des Leichtmetalls an der Alzheimer-Degeneration gedacht worden. Dieser Zusammenhang besteht wohl nicht. 611. Seite 5. Säuren und Basen Nach Aufnahme von nicht genügend verdünnten Säuren per os kommt es zu lokalen Reiz- bzw. Ätzwirkungen in Mund, Rachen, Speiseröhre und Magen. Je nach Schwere können die Verätzungen akut durch Perforation oder später durch Infektionen oder Strikturen zu sekundären Erkrankungen führen. Nach Resorption von Säure aus dem Magen-DarmKanal oder nach endogener Entstehung von Säure im Stoffwechsel, z.B. bei Diabetes mellitus oder respiratorischer Insuffizienz, ist folgendes zu beobachten: Trotz Zufuhr oder Entstehung großer Säuremengen bleibt der pHWert des Blutes lange Zeit unverändert, weil die Pufferung ausgezeichnet ist. Sie ist zum großen Teil dem Hämoglobin und den Plasmaeiweißen zuzuschreiben. Ferner spielen die Phosphat- und Bicarbonatpuffer eine wichtige Rolle. Für die Aufrechterhaltung des pH-Wertes ist das konstante Verhältnis von Kohlendioxid zu Bicarbonat (1:20) im Blut von wesentlicher Bedeutung. Nach Zufuhr von Säure wird Kohlendioxid aus dem Bicarbonat freigesetzt, dadurch kommt es über eine Erregung des Atemzentrums zu einer verstärkten Atmung, infolgedessen zu einem Abatmen des vermehrten Kohlendioxids, bis die Relation von Kohlendioxid zu Bicarbonat von etwa 1:20 wiederhergestellt ist. Dieser Vorgang ist so lange möglich, bis das Standardbicarbonat (Alkalireserve) des Blutes

"Trispuffer" (THAM) Tris-(Hydroxymethyl)amino-methan oder 2-Amino-2hydroxy-methyl-13-propandiol Trometamol Die Therapie der Säurevergiftung ist bei den lokalen Schädigungen symptomatisch. Vor allen Dingen sind Magenspülungen wegen der Gefahr der Perforation zu vermeiden. Zur Neutralisation muß Magnesia usta statt Natriumbicarbonat verwendet werden, weil dieses durch Bildung von Kohlendioxid Magenrupturen verursachen könnte. Die resorptive Vergiftung wird durch intravenöse Infusion von Alkali, z.B. 78% Natrium phosphoricum (Dinatriumphosphat) oder auch 1,7%iges Natrium lacticum behandelt. Phosphate wirken besonders günstig auf die Säureausscheidung der Niere. Auch die Zufuhr von Trispuffer (THAM)2 bietet eine Therapiemöglichkeit. Dieser Puffer hat den Vorteil, daß die in anderen Puffern enthaltenen Natrium-Ionen fehlen. Der intrazelluläre pH-Wert wird mitbeeinflußt, was günstig oder ungünstig sein kann. Der Trispuffer wirkt diuretisch. Der Harn muß laufend auf alkalische Reaktion geprüft werden, um Alkalisierung zu vermeiden. In wäßriger Lösung fungiert Trispuffer als schwache Base und nimmt Protonen auf. THAM eignet sich auch zur Bekämpfung von

erschöpft ist. Dann erst kommt es mit einer Erniedrigung des pH-Wertes zu einer Azidose, während man vorher von einer kompensierten Azidose spricht. Bei Erniedrigung des pH-Wertes ist die Atmung stark verlangsamt und vertieft (Kussmaul-Atmung), der Blutdruck fällt ab, und es entwickelt sich ein komatöser Zustand. Bei einer Säuerung des Organismus ist die Ausscheidung von primärem Natriumphosphat auf Kosten des sekundären Natriumphosphates vermehrt. Der Harn reagiert stark sauer, weil die Sekretion von Wasserstoff-Ionen bzw. deren Austausch gegen Natrium-Ionen im Tubulus erhöht ist. Ferner werden bei einer Azidose im distalen Nephron vermehrt Ammonium-Ionen aus Ammoniak und Protonen gebildet. Spezifische Säurewirkungen. Einige Säuren besitzen, neben ihren unspezifischen Säurewirkungen spezifische Wirkungen, die für manche Intoxikationen ausschlaggebend sind. Im folgenden sollen diese Vergiftungen kurz besprochen werden: Kohlendioxid. Einatmung von Kohlendioxid in höheren Konzentrationen (ab ca. 5%) erzeugt eine Reihe von Erscheinungen, die, wie man annimmt, nicht nur auf den Säurecharakter der Substanz, sondern auch auf spezifische Wirkungen zu beziehen sind. Möglicherweise beruhen diese Unterschiede aber nur darauf, daß Kohlendioxid sehr leicht permeiert. Es kommt mit steigenden Konzentrationen zu Tachypnoe, Kopfschmerzen, Schwitzen, Unruhe, Ohrensausen, Schwindel, Verwirrtheits- und Erregungszuständen. Danach können Krämpfe oder auch Apathie und tiefe Narkose folgen. (in Wasser gelöst: Flußsäure) hat eine direkte ätzende Wirkung auf Gewebe. Nach Einatmung kommt es infolge-

Azidosen anderer Genese, z.B. bei Schock und Verbrennung. Der Trispuffer wird langsam ausgeschieden, Kumulation ist deshalb möglich. Es besteht die Gefahr einer Atemdepression und einer Nierenschädigung. Für die Therapie wird THAM als Zusatz zu Infusionslösungen sehr langsam intravenös bis höchstens 1,5 g in 24 Stunden gegeben. Bei eventuell auftretenden Atemstörungen sind mechanische Ventilation und Sauerstoff-Zufuhr notwendig.

612. Seite dessen zu Schädigungen der Atemorgane wie nach anderen Reizgasen. Fluorwasserstoff und Fluoride hemmen in großen Verdünnungen eine Reihe von wichtigen Fermenten. Außerdem haben die Fluoride einen Einfluß auf den Calcium-Stoffwechsel, da Calciumfluorid schwer löslich ist. Diese Eigenschaft kann bei akuten systemischen Vergiftungen tetanische Symptome auslösen. Bei lokalen Verätzungen kann das Aufbringen von oder Umspritzen mit löslichen Calcium-Salzen (z.B. Cagluconat) dagegen Antidot-Wirkung besitzen. Bei chronischer Vergiftung mit Fluoriden kommt es zu Gewichtsverlust, Brüchigkeit der Knochen, Anämien, allgemeiner Schwäche, Steifheit der Gelenke und fleckiger Verfärbung der Zähne. Da Menschen mit einer hohen Fluorid-Aufnahme in den Körper zwar fleckig verfärbte, aber nur selten kariöse Zähne besitzen, untersuchte man systematisch den Einfluß der Fluorid-Zufuhr auf die Karieshäufigkeit. Es ergab sich, daß regelmäßige Aufnahme von Trinkwasser mit 1 mg Fluor pro Liter den Kariesbefall erheblich vermindert, wenn sie von der Geburt bis zum Ende der Dentition erfolgt. Die Karies kann nicht völlig verhindert, aber ihre Häufigkeit deutlich reduziert werden. Fluor ersetzt eine Hydroxy-Gruppe im Apatit der Zähne. Dieses "Fluor-Apatit" scheint besonders widerstandsfähig gegenüber Säuren zu sein. Wahrscheinlich kommt es auch bei Erwachsenen zu einer Remineralisation des Zahnschmelzes unter Einwirkung von fluoridhaltigem Speichel. Viele Städte sind dazu übergegangen, ihr Trinkwasser mit Fluorid zu versetzen. Ob dies eine völlig indifferente Maßnahme darstellt, muß nach neueren epidemiologischen Untersuchungen in Frage gestellt werden, denn die Knochenbrüchigkeit alter Menschen scheint durch die Fluoridierung des Trinkwassers leicht anzusteigen. Eine zusätzliche Aufnahme von Fluorid ist dann allerdings nicht mehr angebracht; denn 1,5 mg Fluor pro Liter Trinkwasser kann schon zu fleckigen Zähnen führen. Wenn es sich dabei auch nur um einen kosmetischen Fehler handelt, sollte doch bei einer Kariesprophylaxe mit

Oxalsäure kommt in manchen Pflanzen reichlich vor, so z.B. im Rhabarber, und kann auch im Organismus entstehen. Oxalsäure und ihre Salze haben deshalb eine spezifische Wirkung, weil sie mit Calcium unlösliche Verbindungen eingehen. Dies führt zu dem eigenartigen subjektiven Gefühl der "stumpfen Zähne" nach reichlichem Genuß von Rharbarber. Bei Zufuhr oder Entstehung größerer Mengen von Oxalsäure kommt es zu Symptomen des Calcium-Mangels, der bei akuter Vergiftung mit größeren Dosen unter dem Bilde einer Tetanie und einer Herzund Gefäß-Insuffizienz sogar tödlich sein kann. Bei protrahierten, nichtletalen Vergiftungen stehen Symptome der Niereninsuffizienz im Vordergrund, welche wohl vor allem auf eine Verstopfung der Tubuluslumina durch Oxalat-Kristalle zurückzuführen ist. Hier sei an die renalen Nebenwirkungen einer chronischen Überdosierung von Vitamin C erinnert (S. 488). Bei der Therapie der akuten Vergiftung muß versucht werden, durch Magenspülungen mit gesättigter Lösung von Calciumhydroxid die Oxalsäure im Magen-Darm-Kanal zu binden. Dabei wird auch der Säureätzwirkung begegnet. Nach der Resorption von Oxalsäure ist eine parenterale Calcium-Zufuhr angezeigt. Die Niereninsuffizienz muß mit den üblichen Methoden verhindert bzw. bekämpft werden. Die Prognose ist bei entsprechender Therapie meistens gut. Basen. Bei lokaler Einwirkung auf Haut und Schleimhäute wirken starke Basen in ähnlicher Weise eiweißfällend wie starke Säuren. Allerdings ist der Ätzschorf weniger fest, so daß die Base innerhalb der Kolliquationsnekrose weiter in die Tiefe eindringen kann. So sind die Schädigungen meistens schwerer als bei einer vergleichbaren Säureverätzung. Dies gilt auch für die

Fluor-Tabletten1 der Gehalt des Trinkwassers an Fluor berücksichtigt werden. Die Dosierung, empfohlen von der Ernährungskommission der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde, ist der Tab. 44 zu entnehmen. Im übrigen ist die wirksamste Prophylaxe der Karies, den Kindern so wenig wie möglich, am besten gar keine Süßigkeiten zu gestatten und eine konsequente Mundpflege zu betreiben. Dies gilt natürlich auch für den rwachsenen. Die langfristige Zufuhr von Fluor bei Patienten mit Involutions-Osteoporose wird ausführlich auf S. 347 besprochen.

Narbenbildung nach Verätzung durch Basen, die am Ösophagus eine größere Strikturgefahr nach sich ziehen als Säureverätzungen. Stark basisch reagierende Lösungen von Arzneimitteln können bei subkutaner und intraarterieller Injektion zu Gewebsnekrosen (z.B. Barbiturate), bei intralumbaler Zufuhr zu schweren Nervenschädigungen führen (z.B. basisch reagierende SulfonamidLösungen). Die häufigsten Verätzungen kommen durch Aufnahme von Kalium- oder Natriumhydroxid oder durch Ammoniak vor. Bei der letztgenannten Substanz ist die Aufnahme von Dämpfen in die Lunge und die infolge der guten Lipidlöslichkeit besonders starke Tiefenwirkung bemerkenswert. Für die Therapie sind Magenspülungen wegen der Perforationsgefahr kontraindiziert. Reichliche Zufuhr von Wasser, möglichst mit Zusatz von schwachen Säuren (Citronensäure, Essigsäure), ist die angemessene Behandlung.

613. Seite 6. Organische Lösungsmittel Von Jahr zu Jahr werden wachsende Mengen von organischen Lösungsmitteln hergestellt und für verschiedenartige Zwecke benutzt; zum Lösen von Fetten, Farbstoffen, Lacken, Kunststoffen, Kautschuk, Klebstoffen, zur Extraktion bei der Herstellung von Chemikalien, zur chemischen Reinigung. Vergiftungen sind daher immer häufiger möglich. Die technischen Produkte sind meistens nicht so rein, so daß die beobachteten biologischen Wirkungen nicht immer der Substanz allein zukommen, die dem technischen Produkt den Namen gegeben hat. Dabei können auch allergische Reaktionen auftreten, die auf das Haupt- oder ein Nebenprodukt zu beziehen sind. Trotz verschiedener chemischer Konstitution haben alle organischen Lösungsmittel gerade wegen ihrer guten Lösungseigenschaften ähnliche toxische Wirkungen. Obgleich sie meistens durch Inhalation aufgenommen werden, ist auch mit einer Aufnahme durch die Haut zu rechnen (z.B.

Die zentralnervös hemmenden Wirkungen können sich von Schwindel, Kopfschmerzen. Nausea, Erbrechen, Unsicherheit des Ganges und Beklemmungsgefühl in der Brust bis zu tiefem Koma und Atemlähmung erstrecken. Die erregenden Effekte reichen von leichter Unruhe und psychischer Erregung bis zu schweren Krampfanfällen. Bewußtseinsverlust und Erregungssymptome sind häufig gemischt oder wechseln miteinander ab. Die Zahl der tödlichen Zwischenfälle nach absichtlicher Einatmung von Lösungsmitteln nimmt immer noch zu, benutzt wurden vornehmlich Feuerzeug-Benzin, Aerosol-Treibstoffe und KlebstoffLösungsmittel. So stieg die Zahl der Todesfälle in Großbritanien stetig von 82 im Jahr 1983 auf 134 im Jahr 1988. Im Jahre 1971 wurden übrigens nur 2 Fälle registriert. Es wird geschätzt, daß bis zu 10% der Jugendlichen das

Tetrachlorkohlenstoff = Tetrachlormethan). Danach können entweder dieselben resorptiven Vergiftungen entstehen wie durch Einatmung, oder es können sich auch lokal begrenzte Gewebs-, insbesondere Nervenschäden entwickeln. Am Zentralnervensystem sind die Lösungsmittel narkotisch oder erregend wirksam, die Funktion peripherer Nerven kann geschädigt werden. An Leber, Niere und Herz sind häufig degenerative Veränderungen zu beobachten. Einige Stoffe haben noch zusätzliche schädigende Wirkungen auf den blutbildenden Apparat, erhöhen die Blutungsbereitschaft oder beeinflussen die Produktion von Hormonen. Die Inhalation niedriger Konzentrationen einiger Lösungsmittel kann bei manchen Menschen eine Euphorie erzeugen. Es war schon lange bekannt, daß Narkotika (Ether und Chloroform), die im wesentlichen ähnliche Wirkungen wie die organischen Lösungsmittel besitzen, von einigen Menschen zur Erzeugung eines rauschähnlichen Zustandes absichtlich eingeatmet werden. Dabei entstehen Krankheitsbilder, die dem chronischen Alkoholismus ähnlich sind. Auch nach Benzol, Benzin und Trichlorethylen sind euphorisierende Wirkungen beschrieben worden. In entsprechender Weise ist auch die euphorisierende Wirkung des Klebstoffschnüffelns ("glue sniffing") aufzufassen. Dabei atmen Jugendliche Lösungsmitteldämpfe ein, die durch Ausdrücken einer Klebstofftube in ein Taschentuch oder einen Plastikbeutel gewonnen werden. Nicht nur eine euphorische Stimmung, sondern auch Halluzinationen und Wahnideen oder auch eventuell stundenlange Bewußtlosigkeit kommen danach vor. Die Dosis muß bei Wiederholung immer mehr gesteigert werden, es bildet sich eine echte Abhängigkeit aus. Akute Todesfälle nach Einatmung von Toluol, Benzol, Trichlorethan und fluorierten Kohlenwasserstoffen sind nicht mehr selten. Meistens liegt ein akuter Herztod (Kammerflimmern) vor. Bei den Lösungsmitteln, die mißbräuchlich benutzt werden, handelt es sich unter anderem um aliphatische, aromatische und halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. n-Hexan, Benzin, Benzol, Trichlorethylen, Methylenchlorid, Trichlorfluormethan); um Ester wie Ethylacetat und Acrylacetat sowie um Ketone wie Aceton,

"Schnüffeln" ausprobiert haben und bis zu 1% der Schüler den InhalationsAbusus treiben. Eine Untersuchung in Großbritannien über mögliche zerebrale Folgen der LösungsmittelExposition hat ergeben, daß bei den ehedem aktiv gewesenen "Schnüfflern" keine Dauerschäden festzustellen waren. 1 Duraphat, Fluoretten, Zymafluor

Methylethylketon

614. Seite und Methylbutylketon. Möglicherweise werden diese Ketone im Organismus auch in neurotoxische Diketone oder weiter zu Pyrrolen umgebildet. Einfache Kohlenwasserstoffe wie n-Hexan werden im Organismus in Ketone umgewandelt. Neben den oben erwähnten akuten Wirkungen kommt bei chronischer Inhalation, insbesondere bei Abhängigen, eine periphere Neuropathie vor, die distal beginnt. Experimentell ist gezeigt worden, daß eine Verlangsamung des neuronalen Transportes auftritt. Die Neuropathie ist gekennzeichnet durch eine segmentale Demyelinisierung mit sensiblen und motorischen Ausfällen, die sich trotz Abstinenz nur sehr langsam zurückbildet. Auch Encephalopathien sind bei Jugendlichen nach ausgedehntem Klebstoffschnüffeln berichtet worden, die Erholung verlief sehr langsam. Im folgenden sollen die Lösungsmittel-Gruppen jeweils mit einigen Beispielen genannt werden, die im gewerblichen Leben viel gebraucht werden und bei denen noch mit Symptomen gerechnet werden muß, die über die obengenannten Schädigungen hinausgehen. Kohlenwasserstoffe. Bei der chronischen BenzinVergiftung ist die Entstehung einer toxisch bedingten aplastischen Anämie charakteristisch. Schleimhautblutungen kommen vor. Benzol wird überwiegend durch Inhalation aufgenommen. Der retinierte Anteil beträgt 40-50%. Benzol kann jedoch auch über die Haut resorbiert werden. Von dem resorbierten Benzol werden 30 bis 50% unverändert über die Lungen wieder ausgeatmet. Im Harn erscheinen nur unbedeutende Spuren von unverändertem Benzol. Der Rest wird in der Leber durch mischfunktionelle Oxidasen zu Phenol oxidiert und in Form der Phenylmercaptursäure über die Nieren ausgeschieden. In der ersten Oxidationsstufe wird das Benzolepoxid gebildet. Es wird vermutet, daß dieses hochreaktive Epoxid für die toxischen Wirkungen im Knochenmark (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie) und möglicherweise auch für die Induktion einer Leukämie verantwortlich ist. Die toxische Schädigung des blutbildenden Markes läßt sich im Tierversuch nachweisen. Halogenierte

Schwefelkohlenstoff. Die akuten narkotischen Wirkungen von Schwefelkohlenstoff (CS2) sind denen des Chloroform ähnlich. Die Hemmung der mischfunktionellen Oxidase in der Leber wird als empfindlichstes Kriterium für die toxische Wirkung von Schwefelkohlenstoff angesehen. Bei der chronischen gewerblichen Vergiftung kommt es zu vielfältigen psychischen und neurologischen Störungen, die auf degenerativen Prozessen in Gehirn, Rückenmark und peripheren Nerven beruhen. Das Gift wird vor allem durch die Lunge, aber auch durch die Haut aufgenommen. Dann sind lokale Nervenschädigungen möglich. Bei der chronischen Vergiftung können Störungen der Merkfähigkeit oder hysterische Reaktionen, aber auch toxische Psychosen auftreten. Außerdem sind neben Parkinsonimus oder Tabes verschiedene Neuritiden, ferner gastrointestinale Störungen, Beeinträchtigung er Funktion der Nebennieren und der Keimdrüsen zu beobachten. Für alle halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie auch für die halogenierten Inhalationsnarkotika, gilt, daß nicht die Ausgangssubstanz die eigentlich giftige Verbindung zu sein braucht. Vielmehr scheinen kurzlebige, aber reaktive Zwischenprodukte, die beim metabolischen Abbau durchlaufen werden, die toxischen Wirkungen auszulösen. Als Beispiel sei das Trifluorethanol genannt:

Kohlenwasserstoffe. Die "klassischen" Verbindungen dieser Gruppe (wie z.B. Chloroform, Halothan, Tetrachlormethan, 1,1,2, 2Tetrachlorethan, Vinylchlorid) haben neben den Wirkungen auf das Zentralnervensystem und einer sensibilisierenden Wirkung gegenüber den Katecholaminen vor allem leberschädigende Effekte, die zu akuter gelber Leberatrophie oder bei chronischer Exposition zur Leberzirrhose führen können. Die Nieren sind meistens gleichfalls betroffen, so daß die Todesursache mitunter in einem Versagen der Nieren zu suchen ist. Insbesondere Tetrachlormethan (Tetrachlorkohlenstoff) führt häufig zu Vergiftungen. Es findet nicht nur als Lösungsmittel, sondern auch in Feuerlöschern als Löschflüssigkeit Verwendung. Bei Abbau von CCl4 und anderen polyhalogeierten Methanen treten reaktive Metabolite auf, die kovalent an Proteine, Fette und Phospholipide gebunden werden. Damit ist eine Aktivierung der Phospholipase C verbunden, die ihrerseits zelluläre 615. Seite Membranen abzubauen vermag. Gleichzeitig läßt sich eine vermindert Aktivität des Cytochroms P-450 feststellen. Bei der akuten und chronischen Vergiftung mit den oben genannten Substanzen ist eine spezifische Therapie nicht bekannt. Die Anwendung von Katecholaminen ist im akuten Vergiftungsstadium wegen einer Sensibilisierung des Herzens kontraindiziert. Alkohole. Methanol, das sehr viel als Lösungsmittel gebraucht wird, ist viel toxischer als alle anderen Alkohole, weil es sich im Stoffwechsel völlig anders verhält (S. 624). Die höheren Alkohole ("Fuselstoffe") erzeugen im Vergleich zu Ethanol (S. 618) wesentlich mehr unangenehme Erscheinungen von seiten des Zentralnervensystems und des Magen-Darm-Kanals. Glykole. Ethylenglykol (1,2-Ethandiol; 1,2Dihydroxy-ethan), das als Frostschutzmittel weite Verbreitung findet, ist verhältnismäßig ungiftig, so daß erst nach Zufuhr größerer Mengen schwere Vergiftungen infolge von Nierenschädigungen vorgekommen sind. Diese Schädigung findet ihre

* Bei illegalen Weinpantschereien wurde zur Erhöhung der Viskosität ("Süffigkeit") der Ausgangsweinlösung Ethylenglykol zugesetzt. Da gleichzeitig die "richtige Therapie", nämlich Ethanol-Zufuhr, ge- trieben wurde, sind schwere Vergiftungen wohl nicht aufgetreten.

Erklärung dadurch, daß Ethylenglykol durch die Alkohol-Dehydrogenase zum Glykolaldehyd und dann weiter bis zur Glyoxylsäure und schließlich zum Teil zu Oxalsäure (S. 612) abgebaut wird. Therapeutisch kann daher durch die Infusion von Ethanol die Umsetzung zu Oxalsäure verlangsamt werden.* 1,3-Propandiol (1,3-Propylenglykol), das im Körper zu Malonsäure, einem Fermentgift, umgebaut wird, ist 2- bis 3mal giftiger als 1,2Propandiol (1, 2-Propylenglykol, Formel s.S. 583), das zu Milchsäure oxidiert wird. Die Verwendung dieser Glykole zur Luftdesinfektion (S. 583 ist ungefährlich. Diethylenglykol [Bis-(2hydroxyethyl)ether] und andere Ether dieser Gruppe sind wesentlich giftiger. Glycerin hat eine starke wasseranziehende Kraft, die zu lokalen Reizwirkungen und bei intravenöser Injektion zu Hämolyse führen kann. Sonst ist Glycerin ungiftig, zumal es im Stoffwechsel verwertet wird. 7. Chlorierte Aromaten Eine Reihe von chlorierten, aromatischen Verbindungen wird aus der Umwelt ständig von Tier und Mensch aufgenommen. Sie sind stoffwechselstabil und sehr gut lipidlöslich, deshalb können sie schlecht ausgeschieden werden und reichern sich in Fettgewebe und Zentralnervensystem an. Zu diesen Substanzen gehören neben Chlorphenothan (S. 589) polychlorierte Bisphenyle, die als Dielektrikum in Transformatoren und Kondensatoren, als Hydrauliköle, als Weichmacher von Plastikmaterial weit verbreitet sind und beim Verbrennen der Kunststoffe auf Müllplätzen in die Atmosphäre gelangen, und auch die "Dioxine". Chlorierte Dibenzodioxine. Bei der Synthese von Trichlorphenolen und Trichlorphenoxyessigsäuren, die als Herbizide Anwendung finden, können in einer Nebenreaktion chlorierte Dibenzodioxine entstehen. Ebenso kann eine unvollständige Verbrennung von

616. Seite Abfällen, die chlorierte Phenole enthalten, Anlaß zur Bildung von chlorierten Dibenzodioxinen (PCDD) und Dibenzofuranen (PCDF) geben. Je nach Anzahl der gebundenen Chlor-Atome und ihrer Stellung im Molekül sind 75 Möglichkeiten vorhanden. Die Verbindungen unterscheiden sich in ihrem physikochemischen Verhalten kaum voneinander, biologisch sind dagegen nur wenige hochaktiv. Daher ist es analytisch extrem schwierig, die wenigen sehr giftigen Substanzen in der Fülle der möglicherweise vorliegenden Verbindungen nachzuweisen. Nach tierexperimentellen Untersuchungen ist 2,3,7, 8-Tetrachlor-dibenzo-1, 4dioxin (TCDD) die giftigste Verbindung aus der Serie. Die mittlere Letaldosis liegt zwischen 0,002 mg/kg bei Meerschweinchen und 1,1 mg/kg bei Hamstern. Es bestehen also ungewöhnlich große Unterschiede in der akuten Toxizität zwischen den verschiedenen Spezies. Die Empfindlichkeit des Menschen ist nicht mit Sicherheit anzugeben. Die erste Massen-Exposition mit den chlorierten Dibenzodioxinen ereignete sich im Vietnam-Krieg. Das aus der Luft eingesetzte Entlaubungsmittel (Herbizid) enthielt die betreffenden Verbindungen. Militäreinheiten und die Zivilbevölkerung wurden damit den chlorierten Dibenzodioxinen exponiert. Kürzlich wurde eine Nachuntersuchung der Todeshäufigkeit, des Gesundheitszustandes und der aufgetretenen Erkrankungen von über 1000 amerikanischen Veteranen veröffentlicht, die dem Herbizid ausgesetzt waren. Das Resultat ergab, daß weder eine erhöhte Todeshäufigkeit noch eine vermehrte Karzinom- oder Melanom-Inzidenz feststellbar war. Aufgrund einiger industrieller Unglücksfälle, das erste ereignete sich 1949 in den USA, das jüngste 1976 in Seveso (Italien), kann folgendes festgestellt werden: Wahrscheinlich bei direktem Kontakt mit der Haut löst TCDD eine Chlor-Akne aus, die längere Zeit persistiert. Akute Todesfälle oder akute innere Erkrankungen sind bei den akzidentellen Expositionen nicht aufgetreten. Die Beobachtung des Gesundheitszustandes der Betroffenen hat keinen

Polychlorierte Bisphenyle 2,4,5Trichlor-phenoxyessigsäure 2,3,7,8Tetrachlor-dibenzo-1,4-dioxin, TCDD Dibenzodioxin, bis zu 8 Chlor-Atome können gebunden sein Dibenzofuran, bis zu 8 Chlor-Atome können gebunden sein

Anhaltspunkt für eine Häufung von Fehlgeburten oder von Mißbildungen Neugeborener ergeben. Es liegen einige umfassende Untersuchungen über den Gesundheitszustand von Chemie-Arbeitern vor, die während ihrer Tätigkeit Chemikalien hergestellt haben, bei deren Produktion chlorierte Dibenzodioxine als Nebenprodukt entstanden. In einer US-amerikanischen Studie an über 5000 Arbeitern aus 12 verschiedenen Fabriken wird folgendes gefunden: Das hohe Krebs-Risiko, das dem 2,3,7, 8-Tetrachlordibenzodioxin (TCDD) zukommen soll, kann nicht bestätigt werden. Aussagen über das Risiko der Bildung von Sarkomen können aus der Untersuchung nicht gezogen werden, da nur 4 Fälle auftraten und eventuell fehlerhafte Todeszertifikate ausgestellt worden waren. Möglicherweise besteht ein Zusammenhang, wenn alle Neoplasma-Typen zusammengezählt werden, zwischen TCDDExposition und zusätzlicher Neoplasma-Entstehung, jedoch kann ein Beitrag anderer Chemikalien während der Berufstätigkeit und vielleicht Rauchgewohnheiten nicht ausgeschlossen werden. In einer deutschen Untersuchung an ca. 1600 Arbeitern einer Herbizid-herstellenden Fabrik ergab sich ein um den Faktor 1,24-1,39 angestiegenes Risiko, an einem Neoplasma zu erkranken. Auch in diesem Fall konnte ein Beitrag anderer Chemi617. Seite kalien nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. - Von Bedeutung ist noch, daß der mittlere Serumspiegel an TCDD bei 253 Arbeitern aus der amerikanischen Serie bis 233 pg/g Lipide, bei einer besonders exponierten Untergruppe sogar bis 418 pg/g Lipide reichte. Der Vergleichswert der normalen Bevölkerung beträgt 7 pg TCDD/g Lipide. Diese beiden retrospektiven Untersuchungen bringen somit keine eindeutigen Aussagen, ein marginaler Effekt von chlorierten Dibenzodioxinen kann aber nicht ausgeschlossen werden. Da aufgrund von Tierversuchen gefürchtet wurde, daß sich auch beim Menschen nach der Exposition mit chlorierten Dibenzodioxinen eine massive karzinogene Wirkung und Gesundheitsschädigung manifestieren würde, sind die oben ausführlich zitierten Untersuchungen mit Erleichterung aufgenommen worden. Es hat eine Überprüfung in Gang gesetzt, ob das als "giftigste Substanz" apostrophierte 2,3,7,8-Tetrachlor-dibenzodioxin wirklich für den Menschen diese Bedeutung hat. Der ungewöhnlich breite Bereich der letalen Dosen (Faktor 500) bei den verschiedenen Spezies läßt offen, ob der Mensch in seiner TCDD-Empfindlichkeit dem Meerschweinchen gleicht oder die Indifferenz eines Syrischen Hamsters zeigt. Es sieht fast so aus, als würde die Spezies Mensch eher zu den

unempfindlichen Arten gehören. Der eigentliche Wirkungsmechanismus, der der Giftwirkung von TCDD zugrunde liegt, scheint trotz intensiver Bemühungen noch immer nicht völlig geklärt zu sein. Es ist zwischen wenigstens zwei Wirkungen des TCDD zu unterscheiden: 1. der akuten Giftigkeit und 2. der Tumor-Entstehung. Ob beide Effekte auf demselben Mechanismus beruhen, ist unklar. Nachgewiesen ist, daß die chlorierten Dibenzodioxine an den Arylhydrocarbon-Rezeptor (Ah-Rezeptor) gebunden werden. Hierdurch sollen "enhancer"-Einheiten der DNS und die Transkription einer Reihe von Genen aktiviert werden. Dieser Mechanismus scheint dem mancher Hormone ähnlich zu sein, die auf die Protein-Synthese Einfluß nehmen. So wird das Cytochrom P-450 einer Arylkohlenwasserstoff-Hydrolase stark induziert. Man vermutet, daß neben diesem Enzym auch "Tumorpromotoren" vermehrt über lange Zeit gebildet werden, die dann mit Karzinogenen vom Initiärtyp zum Auftreten von Neoplasmen Anlaß geben können. Im akuten Tierversuch lassen sich nach Zufuhr von TCDD ein Gewichtsverlust und verschiedene endokrine Störungen nachweisen. So nimmt die Zahl der Estrogen-Rezeptoren in verschiedenen Organen der Ratte ab, was mit einer Verminderung der spontan auftretenden Zahl an Mamma- und Uterustumoren einhergeht. Unter bestimmten Bedingungen, nämlich Gabe von Schilddrüsen-Hormonen an gravide Mäuse, führte die Behandlung mit TCDD zu vermehrtem Auftreten von Gaumenspalten bei den Nachkommen. Ferner lassen sich Störungen im Stoffwechsel der Leberzellen aufzeigen.

618. Seite 8. Bispyridinium-Verbindungen Neben den chlorierten Herbiziden finden in der Landwirtschaft und im Gartenbau BispyridiniumVerbindungen weite Verbreitung. Paraquat1 und ähnliche Substanzen wie Diquat besitzen eine verhältnismäßig hohe akute Toxizität. Innerhalb von 10 Jahren kam es hauptsächlich durch Unfälle und Suizide insgesamt zu mehreren Hundert Todesfällen. Als letale Dosis wird eine Menge von 60-70 mg/kg KG angenommen. Der Vergiftungsverlauf läßt sich in 3 Phasen gliedern: Gleich nach der oralen Aufnahme kommt es zu spontanem Erbrechen. In der zweiten Phase stehen toxische Wirkungen an Nieren und Leber im Vordergrund. Die Nierenfunktionsstörungen können nach 5-10 Tagen zurückgehen; zu dieser Zeit treten aber bereits erste Zeichen pathologischer Lungenveränderungen (Zellproliferationen) auf. Die Vergifteten sterben innerhalb von 3 Wochen an pulmonalbedingter Hypoxämie. Paraquat interferiert mit dem Elektronentransport in den Stoffwechselketten der Zellatmung und führt zur vermehrten Bildung von Epoxiden, Sauerstoff-Radikalen und zur Fettsäureketten-Peroxidation. Die Therapie einer Paraquat-Intoxikation sollte zunächst in einer raschen Entleerung des Magen-Darm-Traktes bestehen (Magenspülung, Fuller-Erde oder ebensogut Carbo medicinalis, salinische Abführmittel). Eine konsequente Hämoperfusion oder Hämodialyse ist möglicherweise von Nutzen, um einen Teil des Paraquat zu eliminieren. Wie aus Einzelberichten hervorgeht, läßt sich die Ausbildung der Lungenfibrose durch Zytostatika-Gabe (3 g Cyclophosphamid in 6 Tagen) und Bestrahlungstherapie unterdrücken. Auch eine Therapie mit Desferrioxamin kann versucht werden. Dieses Antidot soll die Aufnahme von Paraquat in die Lungen-Epithelzellen aufgrund seiner PolyaminStruktur hemmen und das Eisen, welches zur Bildung freier Radikale in Anwesenheit von Paraquat führt, komplexieren, so daß weniger Radikale entstehen. 9. Alkohole

Paraquat 1,1`-Dimethyl-4,4`-bispyridynium-dichlorid Diquat 1,1`Ethylen-2,2`-bispyridinium-dibromid Das öffentliche Bewußtsein ist zur Zeit sehr stark auf Umweltprobleme und Gifte in der Umwelt gerichtet. In diesem Zusammenhang ist es bemerkenswert, daß dem Ethanol kaum Aufmerksamkeit geschenkt, sondern den Alkoholika eher liebevolle Anteilnahme zuteil wird. Dabei geht von Alkoholika die stärkste Schädigung der Volksgesundheit aus. In Deutschland gibt es schätzungsweise 2,5 Millionen Menschen, die als Alkoholkranke angesehen werden müssen. Außerdem darf nicht übersehen werden, daß hochprozentige Alkoholika die billigsten (und vielleicht angenehmsten) Suizidmittel darstellen, die überall zu haben sind. Als Gedankenspiel stelle man sich einmal vor, eine so lässige Handhabung würde gegenüber anderen Gifte an den Tag gelegt.

9.1 Ethanol (Ethylalkohol) Ethanol ist das am weitesten verbreitete Genußmittel, seine Herstellung ist in allen Ländern und bei allen Völkern gelungen. Aufgrund seiner physikalischchemischen Eigenschaften durchdringt Ethanol leicht Lipidbarrieren und gelangt somit rasch in das Zentralnervensystem. Die Wirkung des Ethylalkohols wird (von den meisten) Menschen geschätzt, weil er, in kleinen Dosen genossen, eine subjektiv angenehme Wirkung auslöst, die als entspannend, entkrampfend, stimmungshebend, kontaktfördernd beschrieben wird. Steigende Dosen von Ethanol rufen dann Störungen des Gehirns hervor bis hin zur Narkose. Der Wirkungsmechanismus von Ethanol ist, wie der von Narkotika, nicht auf eine spezielle Interaktion mit einem bestimmten biochemischen Prozeß zurückzuführen. Vielmehr muß es sich um eine physikalische Wirkung 619. Seite allgemeiner Natur handeln, die sich an zellulären Membranen abspielt und Transportvorgänge betrifft. Reines Ethanol wirkt lokal reizend und hyperämisierend auf Haut und Schleimhäute, daher seine Anwendung als Externum z.B. als Franzbranntwein. Die Resorption des Ethanol erfolgt zu ca. 20% bereits vom Magen aus; der Rest wird vom Dünndarm aufgenommen. Die quantitativen Verhältnisse sind sehr stark von der Magen-DarmFüllung abhängig, so daß ein erheblicher Unterschied zwischen der Resorption aus einem leeren IntestinalTrakt und der nach einer fettreichen Mahlzeit besteht. Nach der Resorption verteilt sich der Ethanol gleichmäßig im gesamten Körperwasser. Die EthanolKonzentration im Blut ist abhängig von: - der Menge des aufgenommenen Ethanol, -der Geschwindigkeit der Resorption. Diese wird mitbestimmt von der Ethanol-Konzentration des Getränkes (Bier 4-5%; Branntwein und andere Destillate 30-45%, Weiß- und Rotwein 7 bis 10%, Südweine 15-20%), -dem Körpergewicht bzw. der Menge des Körperwassers und des Körperfettes und der Geschwindigkeit der Ethanol-Elimination.

Werden alkoholische Getränke in kleinen Schlucken getrunken, ist bereits mit einer Resorption aus der Mundhöhle und dem Ösophagus zu rechnen. In diesen Fällen wird die Leber umgangen. Die Wirkung ist schneller und intensiver. Nach oraler Zufuhr ist Ethanol schon einige Minuten später im Blut nachweisbar. Der Blutspiegel steigt je nach Magenfüllung in 45-90 (bis 120) Minuten auf einen maximalen Wert an. 1 Gramoxon, Weedol

Demnach ist im Einzelfall die Höhe des Blutalkoholspiegels nicht sicher vorauszusagen. 1 l Bier oder eine entsprechende Menge eines anderen alkoholischen Getränkes erzeugt bei einem Menschen von 65 kg ungefähr eine EthanolKonzentration im Blut von 0,5 Promille, 2 l Bier von 1,5 Promille. Die Elimination des Ethanol beginnt sofort nach der Zufuhr. Wie Abb. 163 zeigt, wird Ethanol enzymatisch unter Verbrauch von NAD+ zur Essigsäure oxidiert. Da der zweite Schritt schneller als der erste Schritt verläuft, bleibt die aktuelle Konzentration an Acetaldehyd sehr niedrig (s. jedoch Disulfiram, S. 624). Der Abbau vonEthanol erfolgt nicht konzentrationsproportional, sondern zeitlinear.Das anfallende Acetat wird u.a. zur Fettsäure-Synthese verbraucht und ist Anlaß zur Ausbildung einer alkoholischen Fettleber. Ein kleiner Teil des Ethanol wird in der Leberzelle auch durch das endoplasmatische Cytochrom P-450 oxidiert. Die Ausscheidung von unverändertem Ethanol durch Niere, Atemluft und Haut beträgt nur wenige Prozent, der Rest wird abgebaut. Die pro Zeiteinheit verbrannte Menge Ethanol beträgt für den Mann 0,1 g, für die Frau 0,085 g/kg * Stunde. Von Fall zu Fall schwanken diese Werte um 30%, während sie für die einzelne Person ziemlich konstant bleiben. In entsprechender Weise ist für den einzelnen mit einem gleichmäßigen Absinken der BlutalkoholKonzentration nach Beendigung der Resorption zu rechnen. Die Werte sinken um 0,1-0,2 Promille in der Stunde, meistens etwa 0,15 Promille ab. Bei Alkoholikern ist der Abbau im Vergleich zu Abstinenten wenig oder gar nicht erhöht, die etwas gesteigerte Ausscheidung spielt keine Rolle. Am Zentralnervensystem wirkt Ethanol grundsätzlich nicht anders als ein Narkosemittel, wie z.B. Ether. So lassen sich wie mit Ether alle

620. Seite Stadien der Narkose auslösen. Praktisch sind derartige Narkosen wegen des Fehlens der Steuerbarkeit und der geringen Narkosebreite nicht durchführbar. Kleine oder mäßige Dosen von Ethanol führen bei vielen Menschen, besonders in geeigneter Umgebung, zu einer Belebung der motorischen und psychischen Funktionen. Dabei werden die Konzentrationsfähigkeit, die motorischen Leistungen und die Selbstkritik vermindert, aber das Selbstbewußtsein erhöht. Die Reaktionszeit wird verlangsamt, besonders in unerwarteten Situationen. Im Straßenverkehr kann sich gerade diese Kombination von psychischen Veränderungen als besonders gefährlich erweisen. Bei einer BlutalkoholKonzentration von 0,5 Promille ist bei 20-30% der Menschen bereits klinisch eine deutliche EthanolWirkung feststellbar, bei Werten von 1,0 Promille bei ca. 50%; bei 2-2,5 Promille ist in den meisten Fällen mit zum Teil schwerer Intoxikation zu rechnen. Bei diesen hohen Werten kann bereits eine Narkose vorliegen. Es sind allerdings auch Fälle beschrieben worden, wo bei einem BlutalkoholSpiegel um 3 Promille keine auffälligen Symptome, wie z.B. Sprachstörungen vorlagen. Hierbei handelt es sich wohl immer um Menschen mit chronischem Alkohol-Abusus. Werte von 3,5-5 Promille wurden bei tödlich verlaufenden Vergiftungen gefunden. In Testversuchen wurde bei Autofahrern eine deutliche Beeinträchtigung der Leistung bei einem Blutalkoholspiegel von 0,8 Promille festgestellt. Dieser Wert ist jetzt zur Beurteilung der Fahrtüchtigkeit gesetzlich festgelegt. Die EthanolWirkung wird durch gleichzeitige Gabe von Psychopharmaka, Hypnotika und manchen Antihistaminika beträchtlich verstärkt. In der Roten Liste sind alle Arzneimittel, die die Fahrtüchtigkeit insbesondere bei gleichzeitiger Alkohol-Aufnahme herabsetzen, mit einem dezenten Sternchen versehen. Die Kreislaufwirkungen des Ethanol beruhen gleichfalls auf einer Beeeinflussung des Zentralnervensystems. Die Hautgefäße werden erweitert. Da gleichzeitig das Wärmeregulationszentrum gelähmt ist, tritt ein

Abb. 163 Abbau von Ethanol in der Leberzelle

starker Wärmeverlust auf. So können EthanolVergiftete bei Temperaturen weit über Null Grad infolge Unterkühlung sterben. Die Erweiterung der Hautgefäße führt nicht zu einer Blutdrucksenkung, weil gleichzeitig die Gefäße des Splanchnikusgebietes verengt werden. Herzminutenvolumen und Blutdruck können etwas ansteigen. Bei entsprechend disponierten Menschen kann nach Genuß größerer Mengen von Alkoholika Vorhofflimmern mit absoluter Arrhythmie auftreten. Bei Patienten mit anfallsweise auftretenden Attacken ist immer an eine alkoholische Genese zu denken. Bei schwerer Ethanol-Vergiftung kommt es zu einem zentral bedingten (neurogenen) Schock. Obgleich mitunter subjektive Beschwerden bei Koronarinsuffizienz durch Ethanol gebessert werden, läßt sich objektiv am EKG keine Wirkung zeigen, weil die Koronargefäße nicht erweitert werden. Während des Anstiegs der BlutalkoholKonzentration wird die Adiuretin-Inkretion des Hypophysen-Hinterlappens reduziert. Dadurch wird die Wasserausscheidung gesteigert. Ethanol hemmt besonders bei Mangel an Leberglykogen die Gluconeogenese aus Aminosäuren. Die so entstehende Hypoglykämie 621. Seite kann speziell beim Insulin-behandelten Diabetiker, aber auch bei Kindern bedenkliche Folgen haben, zumal die Ursache der Bewußtlosigkeit und der Krämpfe oft nicht erkannt wird und der Blutalkoholspiegel bereits wieder abgefallen sein kann. Die akute Alkohol-Vergiftung kann nur symptomatisch behandelt werden: künstliche Beatmung, Bronchialtoilette, Beobachtung des Wasserund Salzhaushaltes und der Wärmeregulation. Die Gabe von Physostigminsalicylat1 scheint sich bei schweren Fällen zu bewähren. Folgende Dosen sind notwendig: initial 1-2 mg i.v., dann nach Effekt in 1/2- bis 1stündigem Abstand gleiche Dosen intramuskulär. Ein bei starker Alkohol-Vergiftung möglicherweise auftretendes Hirnödem erfordert eine Osmotherapie. Glucose-Infusionen sind nützlich, besonders bei den oft vorkommenden

Ethanol wird kaum jemals als chemisch reine Substanz genossen, sondern in Form irgendeines alkoholischen Getränkes, das wechselnde Mengen anderer Substanzen enthält. Die Symptomatik, die Ethanol auslöst, kann durch die Begleitsubstanzen abgewandelt werden. Wahrscheinlich spielen in diesem Zusammenhang höhere Alkohole und Aldehyde, die für den Geschmack mancher Alkoholika von Bedeutung sind, eine wichtige Rolle. So wird vermutet, daß die Katersymptome, die am nächsten Morgen nach abendlichem AlkoholExzeß auftreten, eher auf die Fuselöle als auf Ethanol zurückgeführt werden müssen. Diese Verbindungen werden langsamer als Ethanol und konzentrationsproportional eliminiert.

Hypoglykämien, die auf einer Störung der Gluconeogenese in der Leber beruhen. Da Ethanol sehr gut wasserlöslich ist und rasch penetriert, kann der Blutspiegel durch eine Hämodialyse wirksam gesenkt werden. Falls das Vergiftungsbild durch motorische Unruhe gekennzeichnet ist, bewährt sich zur Ruhigstellung die Anwendung von Benzodiazepinen. Gewöhnung. Bei regelmäßiger Zufuhr von Alkohol zeigt sich eine Abnahme der pharmakologischen Wirkungen. Diese höhere Toleranz läßt sich nicht durch Änderung der Resorption, der Verteilung oder der Elimination erklären. Man nimmt deshalb an, daß das Zentralnervensystem weniger empfindlich wird oder daß der Alkoholiker es lernt, trotz des hohen AlkoholGehaltes seines Blutes bessere Leistungen zu vollbringen, als dies einem Nichtgewöhnten möglich wäre. Mitunter wurde bei Alkoholikern nach gleichen Dosen Alkohol ein geringerer Anstieg der Blutalkoholwerte bobachtet als bei Normalen. Die letale Dosis für Alkohol ist in der Regel beim Alkoholiker nicht höher als beim Normalen. Auch dies spricht dafür, daß in diesen Fällen nicht mit einem schnelleren Abbau des Alkohols zu rechnen ist. Abhängigkeit (Definition s.S. 62) kommt nach chronischem Alkohol-Genuß häufiger vor. In einem Teil dieser Fälle entsteht nach langsamer oder oft plötzlicher Steigerung der täglichen Dosis eine Sucht. Eine Unterbrechung der Alkohol-Aufnahme löst psychische und körperliche Entzugssymptome aus. Diese können lebensbedrohend sein, wie die epileptiformen Krämpfe und das Delirium tremens. Alkohol ist in bezug auf die Häufigkeit der Abhängigkeit und ihre sozialen Folgen das weitaus wichtigste aller Genußgifte. Der Alkohol-Konsum steigt weltweit an. Untersuchungen neueren Datums weisen darauf hin, daß heute mit 2 bis 3% AlkoholKranken in unserer Bevölkerung gerechnet werden muß, in der Bundesrepublik Deutschland also mit 1,5 Millionen oder mehr, darunter 10% junge Menschen und 20% Frauen. Besonders bedenklich ist es, daß sich bereits Kinder von 8-10 Jahren unter den Alkohol-Abhängigen befinden. Chronischer Alkoholismus. Chronische Zufuhr von Alkohol führt neben den genannten psychischen Erscheinungen der Giftabhängig-

Auch für die Auslösung der Leberschädigung durch chronischen Abusus mag die "Qualität" der vorwiegend genossenen alkoholischen Getränke mitbestimmend sein. Ein historisch belegtes Beispiel ist die auf Ethanol bezogene überproportionale Schädigung, die bei chronischem Absinth-Trinken zu beobachten war. Die Neigung der Thrombozyten zur Aggregation wird durch EthanolKonzentrationen, wie sie nach Alkohlgenuß im Blut zustande kommen, vermindert. Gleichzeitig läßt sich nachweisen, daß die Thromboxan A-Synthese reduziert wird. Möglicherweise steht diese Wirkung mit der lokalen Blutungsneigung bei der alkoholbedingten Gastritis in Verbindung. Ob die ThrombozytenAggregationshemmung nach Alkoholgenuß auch positive Aspekte besitzt, mag dahingestellt bleiben. 1 Anticholium

622. Seite keit zu einer Reihe von weiteren körperlichen und psychischen Erkrankungen. Aufgrund der schleimhautreizenden Wirkung höher konzentrierter Alkoholika entwickelt sich häufig eine (hämorrhagische) Gastritis mit morgendlichem Erbrechen. Plattenepithel-Karzinome im Mund, am Kehlkopf, im Pharynx und im Ösophagus sind häufiger bei Alkoholikern als bei KontrollKollektiven. Weiterhin kann es zu Störungen der exokrinen Pankreasfunktion (akute Pankreatitis), der Erythropoese, zur Senkung des Magnesium-Spiegels im Blut und seltener zu einer chronischen Nierenund Herzerkrankung kommen. Chronischer AlkoholAbusus kann die Ursache von Tachyarrhythmien sein. Die alkoholische Myopathie (Rhabdomyolyse), die vorwiegend Männer im mittleren Alter nach einem täglichen Ethanol-Konsum von mehr als 150 g betrifft, ist prognostisch ungünstig, da ein "myoglobinurisches" Nierenversagen auftreten kann. Besonders wichtig ist aber die Möglichkeit, eine Leberzirrhose zu entwickeln. Die Wahrscheinlichkeit, eine Leberzirrhose auszulösen, ist statistisch von der Menge des täglich genossenen Alkohols und möglicherweise von dem Gehalt an Fuselölen und der Dauer des chronischen Abusus abhängig. Dieser alkoholbedingte Schaden ist besonders häufig anzutreffen. Das vollausgebildete Krankheitsbild ist durch portale Hypertension, Aszites, Ösophagus-Varizen, eine Einschränkung der Leberfunktion und ggf. die hepatische Encephalopathie gekennzeichnet. Die Prognose hängt davon ab, ob der Betroffene den weiteren Alkohol-Genuß einstellen kann oder nicht. Nur durch eine völlige Abstinenz ist der Krankheitsprozeß zum Stehen zu bringen. Der alkoholischen Leberzirrhose liegt folgendes Geschehen zugrunde; das ständige Angebot von Alkoholen läßt einzelne Leberzellen (oder Zellgruppen) absterben, es bilden sich kleine Narben, an denen auch Fibromyozyten beteiligt sind, die die Fähigkeit zur Kontraktion und zur Bildung von Extrazellulärmaterial besitzen. Daher schrumpfen die Narben und schädigen naheliegende noch gesunde Hepatozyten durch mechanischen

Für Frauen ist das Risiko der ZirrhoseEntstehung höher als für Männer. Als Schwellendosis für Frauen wird ein täglicher Alkoholkonsum zwischen 40 und 60 g geschätzt. Im allgemeinen gehen der Entwicklung einer Cirrhose eine alkoholische Fettleber und eine toxische Hepatitis voraus, beide Zustände sind bei strenger Karenz meistens reversibel. Die klinisch lange bekannte "Feminisierung" von Alkoholikern beruht wohl auf einer Verschiebung des Verhältnisses zwischen dem TestosteronGewebsspiegel (verminderte Produktion) und dem EstrogenGewebsspiegel (reduzierter Abbau durch den vorliegenden Leberschaden).

Druck. Damit tritt eine weitere Beeinträchtigung der Organfunktion ein; eine Regeneration, zu der die Leber unter anderen Bedingungen sehr wohl in der Lage ist, kann nicht stattfinden. Die Ausbildung der Zirrhose geht mit einer Einengung der portalen Strombahn einher. Es entwickelt sich eine portale Hypertension. Noch Monate nach einer überstandenen infektiösen Hepatitis kann bereits eine mäßige Menge Alkohol ein Rezidiv hervorrufen. Auch nach dieser Erkrankung sollte eine jahrlange Alkohol-Abstinenz eingehalten werden. Die AlkoholPolyneuritis geht mit einem relativen Mangel an Vitamin B1 einher und läßt sich durch Zufuhr von Thiamin bessern. Der Stoffwechsel des Alkoholikers ist in bezug auf dieses Vitamin so einseitig belastet wie bei reiner Kohlenhydrat-Zufuhr, die zu Beri-Beri führt. 1 g Ethanol liefert 29,7 Joule (7,1 Kalorien) und ersetzt damit weitgehend die Kohlenhydrate. Durch laufende Zufuhr von Ethanol lassen sich maximal 70% des Grundumsatzes decken (0,7 Kalorien * kg/h). Da der Ethanol verbrannt werden muß, kommt es bei gleichzeitiger Zufuhr ausreichender Mengen von Kohlenhydraten oder Fett zu einem vermehrten Ansatz dieser Nahrungsstoffe. 623. Seite Die Störungen der Gehirnfunktionen bei chronischem Abusus können beträchtlich sein. In exzessiven Fällen läßt sich ein Verlust an Hirnsubstanz nachweisen. So konnte eine Abnahme der Zahl von Neuronen in der Rinde des Frontalhirns bei Alkohol-Abhängigen aufgezeigt werden. Es kann zum Wernicke-Korsakow-Syndrom (vornehmlich Folge des Vitamin-B12-Mangels) und zur akuten Alkohol-Halluzinose kommen. Die häufigste Form der Hirnfunktionsstörung ist das Delirium tremens, das vorwiegend durch plötzlichen Entzug von alkoholischen Getränken ausgelöst wird (Vorsicht bei Hospitalisierung von Alkoholikern!). Mit absinkendem Blutspiegel bildet sich zuerst ein Prädelir aus (Tremor, vegetative Symptomatik, Unruhe, Angstzustände), das dann im Laufe von 1-2 Tagen in das vollausgebildete Delirium tremens übergeht. Diese schwere somatische und psychische

Das Delirium tremens ist kein für den Ethanol-Abusus allein charakteristischer Zustand, denn es kann auch bei einer Arzneimittelsucht auftreten. 1 Distraneurin 2 z.B. Haldol

Erkrankung führt unbehandelt bei mehr als 70% der Betroffenen zum Tode. Eine Wiederaufnahme der Alkohol-Zufuhr im Stadium des Prädelirs verhindert den weiteren Ablauf nicht. Eine konsequente intensivmedizinische Behandlung und die Dauerzufuhr von Clomethiazol1 hat die Überlebenschance wesentlich verbessert, da es sowohl sedierend wie auch antikonvulsiv wirkt. Richtwerte für die Dosierung von Clomethiazol sind 25-50 mg/min bis zur Sedierung, und dann 0, 4 bis 0,8 mg/min zur Unterhaltung des Effektes als Infusion. Hierbei muß jedoch mit den bekannten Nebenwirkungen (Atemund Kreislaufdepression, bronchiale Hypersekretion) gerechnet werden. Besondere Aufmerksamkeit ist den Elektrolyten zu widmen, während des Delirs sind im allgemeinen die Kalium- und MagnesiumSerumspiegel deutlich abgesunken. Für eine entsprechende Substitution ist Sorge zu tragen. Bei Versagen von Clomethiazol, dem Mittel der ersten Wahl, bewährt sich auch die Anwendung von Haloperidol2 (als Dauerinfusion maximal 50 mg in 24 Stunden). Extrapyramidale Nebenwirkungen und eine Steigerung der Krampfbereitschaft sind möglich. Die zusätzliche Gabe von Benzodiazepinen kann hilfreich sein. Das Versagen von Clomethiazol beruht meistens darauf, daß diese Substanz dem Alkoholiker schon in der Vorgeschichte über längere Zeit als Alkohol-Ersatzmittel gedient hat. Clomethiazol sollte daher Alkoholikern nicht verordnet werden, weil man sich der besten Deliriumtremens-Therapie begibt. Alkoholismus in der Schwangerschaft. Eine Aufnahme bis zu 100 g Ethanol pro Woche durch die Schwangere scheint noch ohne statistisch nachweisbare Wirkung auf den Verlauf der Gravidität und die Gesundheit des Neugeborenen zu sein. Die tägliche Aufnahme von 30 g Ethanol während der Gravidität führt statistisch zu einer eben nachweisbaren Reduktion des Neugeborenen-Gewichtes, Konsum höherer AlkoholMengen verstärkt die Reduktion des NeugeborenenGewichtes. Der Ethanol-Abusus ist für die fetale und postfetale Entwicklung des Kindes besonders schädlich. Es entsteht ein "embryofetales AlkoholSyndrom". Die wichtigsten Symptome sind: verzögertes intrauterines Wachstums und mögliche Mißbildungen des Gesichtes, des Schädels

(Mikrozephalie), des Herzens, des Brustkorbes, der Extremitäten und des Genitale,

624. Seite ferner Anomalitäten des Leber- und Nierenaufbaus. Es können bleibende intellektuelle Störungen auftreten. Die fetale Alkohol-Schädigung gehört zu den häufigsten Ursachen von geistigen Entwicklungsstörungen. Aus Ländern, in denen epidemiologische Erhebungen durchgeführt sind, wird eine Häufigkeit von mehr als einem Fall auf 1000 Geburten berichtet. Zum Vergleich: die Häufigkeit von Kindern mit Down-Syndrom liegt in derselben Größe, nämlich 1,25 Fälle auf 1000 Geburten. Die alkoholischen Schädigungen beruhen nicht auf einer Mangelernährung oder Beeinträchtigung der Leberfunktion der Mutter, sondern sind sehr wahrscheinlich durch eine direkte Wirkung des Ethanol auf die Frucht ausgelöst. Die an Neugeborenen beobachteten Symptome konnten tierexperimentell bestätigt werden. Therapie des Alkoholismus. Die Heilung der AlkoholAbhängigkeit ist schwierig. Rezidive nach Entziehungskuren sind häufig, zumal die Sitten der Gesellschaft die Aufnahme von alkoholischen Getränken anregen und überall begünstigen. Ohne eine wirksame psychotherapeutische Behandlung ist nur selten mit einem Dauererfolg zu rechnen. Für Entziehungskuren lassen sich die Wirkungen von Psychopharmaka der Benzodiazepin-Reihe vorübergehend ausnutzen. Die Anwendungsdauer ist allerdings beschränkt, weil sich sonst bei den Alkoholikern eine Abhängigkeit von den Psychopharmaka ausbildet. Völlige Abstinenz ist erforderlich. Methanol (Methylalkohol, CH3OH) ist sehr viel giftiger als Ethanol. Bereits Mengen von 30-50 g, mitunter sogar weniger, haben zu tödlichen Vergiftungen geführt. Da es in der Technik viel Verwendung findet, wird immer wieder einmal Methanol mit Ethanol verwechselt. Alkoholische Getränke aus dunklen Quellen enthalten manchmal Methanol. Dieser Alkohol erzeugt kaum einen Rauschzustand. Die Vergiftungssymptome sind nicht auf die Substanz selbst zu beziehen, sondern auf die Ameisensäure, die über die Zwischenstufe

In Tierversuchen hat sich zeigen lassen, daß die Nachkommen von männlichen Ratten, die längere Zeit einer Ethanol-Belastung unterworfen waren, und gesunden weiblichen Tieren bei genauer Untersuchung Störungen im endokrinen System aufwiesen. Disulfiram1. Die Substanz wird ausschließlich zur Entziehungstherapie chronischer Alkoholiker benutzt. Disulfiram erzeugt eine Überempfindlichkeit gegenüber Alkohol, die durch eine Hemmung der Oxidation von Acetaldehyd hervorgerufen wird, da Disulfiram die AldehydDehydrogenase aus menschlicher Leber blockiert. Die "therapeutische" Wirkung des Disulfiram beruht also auf einer "Acetaldehyd-Vergiftung". Disulfiram wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, die Überempfindlichkeit gegenüber Alkohol tritt mit einer Latenz von etwa 12 Stunden auf. Aufgrund einer starken Anreicherung im Fettgewebe verweilt die Substanz etwa eine Woche im Organismus. Die Elimination erfolgt durch Oxidation und Konjugation in der Leber. Die Kopplungsprodukte werden renal ausgeschieden. Disulfiram ruft in therapeutischen Dosen selten Hypotonien, schwere Leberschädigungen und neurologische Störungen hervor, ein Anstieg der Aceton-Konzentration im Blut wird häufig beobachtet. Über eine mögliche Schädigung der Frucht bei Einnahme während der Schwangerschaft besteht noch Unklarheit. Wird einige Stunden nach oraler Zufuhr von 1-2 g Disulfiram (0,25-0,5 g während der Erhaltungstherapie) Ethanol eingenommen, so treten je nach Ethanol-Menge Kreislaufkollaps und Zyanose, Nausea, Erbrechen, Hautrötung, Herzklopfen auf. Disulfiram sollte aufgrund der starken und von der eingenommenen EthanolMenge abhängigen Nebenwirkungen

Formaldehyd entsteht. Dieser enzymatisch durch Alkohol-Dehydrogenase begonnene Abbau verläuft langsamer als bei Ethanol, so daß das Maximum der Ameisensäure-Konzentration im Blut erst 2 Tage nach der Zufuhr erreicht ist. Auch die toxischen Symptome entwickeln sich langsam nach einer Latenz von 18-24 Stunden. Die wesentlichen Symptome sind: partielle oder totale, eventuell irreparable Schädigung des peripheren Sehapparates, schwere Azidose, heftige Leibschmerzen (evtl. Pankreatitis), Bewußtseinsstörungen bis hin zu einer Narkose, mitunter Oligurie. Die Sehstörungen sind auf die Formaldehyd-Wirkung zu beziehen. Der Schweregrad der Azidose kann nicht allein durch die Ameisensäure-Konzentration erklärt werden, sondern beruht vornehmlich auf der Entstehung von Protonen im gestörten Zellstoffwechsel. Ameisensäure hemmt nämlich die mitochondriale Cytochromoxidase und ruft so auf zellulärer Ebene phänomenologisch einen Sauerstoff-Mangel hervor.

nur unter kontrollierbaren Bedingungen benutzt werden und nur mit Wissen des Betreffenden. Schon kleinste Mengen von Ethanol (einige Milliliter) können zu lebensbedrohlichen Reaktionen Anlaß geben; Vorsicht ist auch geboten mit der Anwendung von Arzneimitteln in alkoholischer Lösung und mit alkoholischen Externa. Auch manche Arzneimittel, wie z.B. orale Antidiabetika, manche Cephalosporine und das Pilzgift Coprin besitzen als Nebenwirkung einen Disulfiramartigen Effekt und führen damit zur Alkoholunverträglichkeit. 1 Antabus

625. Seite Die Therapie der Methanol-Vergiftung besteht in einer Hämodialyse und in einer konsequenten Behandlung der Azidose durch Zufuhr von Natrium hydrogencarbonat (NaHCO3) oder Natrium hydrogenphosphat (Na2HPO4) in Mengen, die zu einer dauernden alkalischen Reaktion des Harnes führen. Die Therapie muß 5 Tage und länger Tag und Nacht fortgesetzt werden. Da Ethanol und Methanol als Substrat um dasselbe Enzym konkurrieren und Ethanol dem Methanol im günstigen Verhältnis 9:1 vorgezogen wird, läßt sich der Methanol-Abbau durch ständige Zufuhr von Ethylalkohol wirksam verlangsamen. Dabei sind Ethanol-Blutspiegel von 1,5 Promille zweckmäßig. Da Tetrahydrofolsäure im Tierversuch die Elimination von Ameisensäure beträchtlich fördert, wird Folsäure bis zu 10 mg/die intravenös zugeführt. 10. Rauschmittel 10.1 Euphorika

Methanol Formaldehyd Ameisensäure G CO2 Die Ameisensäure wird durch Oxidation mittels der Tetrahydrofolsäure weiter zu Kohlensäure oxidiert. Interessant ist, daß die Leber des Menschen im Vergleich zu den Verhältnissen bei anderen Wirbeltieren nur geringe Mengen der Tetrahydrofolsäure vorrätig hat. Daher staut sich beim Menschen (und Affen) die Ameisensäure bei der MethanolVergiftung im Gegensatz zu anderen Spezies an und führt zu der typischen Vergiftung. Seit ältesten Zeiten haben sich die Menschen Mittel einverleibt, um Wirkungen auf ihre Psyche zu erzielen. Dabei hatten sie verschiedene Absichten: Die Mittel sollten das Denken oder die körperliche Leistungsfähigkeit verbessern, körperliche und seelische Schmerzen lindern, die Stimmungslage erhöhen oder die Phantasie anregen, eventuell sogar Halluzinationen auslösen. Die

Bestimmte Substanzen vermögen die Stimmungslage mancher Menschen zu erhöhen. Dabei kann ein Zustand von Euphorie entstehen, in dem diese Menschen die Welt und ihre eigene Existenz besonders lebhaft genießen und in dem Empfindungen und Gedanken lustbetont sind. Es ist sehr verständlich, daß diese Menschen bestrebt sind, einen solchen seelischen Zustand häufig herbeizuführen, insbesondere, wenn sie mit ihrem Leben unzufrieden sind oder mit ihren Konflikten nicht fertig werden (Neurosen). Die zu diesem Zweck eingenommenen "Euphorika" (auch Rauschgifte genannt) vermögen zwar häufig im Augenblick den Wunsch zu erfüllen, bringen aber die Gefahr der psychischen Abhängigkeit oder gar der Sucht mit sich. Zu dieser Gruppe von Substanzen gehören nicht nur solche, die Unlustgefühl und Schmerzen beseitigen ("Betäubungsmittel"), sondern auch solche, welche die psychische Aktivität über die normale Ausgangslage erhöhen. Auch einige Arzneimittel bzw. -Kombinationen können bei manchen Menschen eine euphorische Wirkkomponente haben, z.B. Barbiturate und Barbiturate plus Coffein. Interessanterweise weisen auch körpereigene Substanzen, wie die Glucocorticoide einen euphorisierenden Effkt auf. und morphinähnlich wirkende Opiate erzeugen bei gesunden Menschen anfangs nicht immer eine Euphorie, häufig sogar Unbehagen. Aber durch wiederholte Zufuhr können auch psychisch gesunde Menschen von diesen Stoffen abhängig werden. Besonders groß ist die Gefahr, eine Abhängigkeit und Sucht zu induzieren, bei Heroin (S. 319). Cocain (S. 310) ist als Euphorikum in Form des reinen Alkaloids in Gebrauch, während die Verwendung der Droge selbst, der Blätter von Erythroxylon coca, in Südamerika weit verbreitet ist. Cocain als Reinsubstanz war in den zwanziger Jahren als Suchtmittel en vogue und ist in den letzten Jahren erneut in Mode gekommen. Da es von der Nasenschleimhaut gut resorbiert wird, kann es durch Schnupfen appliziert werden, schädigt aber bei längerer Anwendung wegen der

Entwicklung einer Abhängigkeit oder Sucht bedeutet für den Betroffenen eine starke Gefährdung. Jede Dauereinnahme eines Suchtmittels schädigt den Organismus und beeinträchtigt das psychische Wohlbefinden. Das "Süchtigsein" ist eine schwere Erkrankung mit geringer Heilungsaussicht. Die Betroffenen haben eine wesentlich verringerte Lebenserwartung. In einer Untersuchung an 20jährigen Süchtigen (vor allem Opiatabhängigen) ergab sich, daß die Sterblichkeit bei weiblichen Suchtkranken 29fach höher, bei männlichen Kranken 12fach höher lag als bei Gesunden eines Vergleichskollektivs. Alkohol wird in der ganzen Welt am häufigsten als Euphorikum benutzt. Die Zahl der Fälle von Gewohnheitsbildung und Sucht nach Alkohol ist wesentlich größer als nach allen anderen Mitteln zusammengenommen.

626. Seite vasokonstriktiven und der lokalanästhetischen Wirkung die Schleimhaut und darunter liegende Gewebsschichten (bis zur Zerstörung der Nasenscheidewand). Die Betroffenen leiden an Reizbarkeit, Kopfschmerzen und nach Abklingen der akuten Wirkung an Schläfrigkeit, depressiver Verstimmung, Gedächtnis- und Konzentrationsschwäche, Verfolgungsideen; insgesamt resultieren Versagen im Beruf, Störung menschlicher Beziehungen, Verarmung und ein Zwang zu kriminellen Handlungen, um an Geld für neues Cocain oder direkt an Cocain heranzukommen. Wenn Schwangere im Beginn der Gravidität einem Cocain-Abusus unterliegen, ist mit einem vermehrten Auftreten von urogenitalen Mißbildungen bei der Leibesfrucht zu rechnen. Haschisch. Es ist ein aus Cannabis indica, dem indischen Hanf, gewonnenes Harz, das durch Rauchen imprägnierten Tabaks oder per os aufgenommen wird. Marihuana sind die getrockneten und zerkleinerten Blätter derselben Pflanze, die ebenfalls geraucht werden. Der wichtigste Wirkstoff ist Delta9Tetrahydrocannabinol. Der Mißbrauch dieser Droge hat in den letzten Jahren in vielen Ländern erheblich zugenommen. Akute Wirkung. Nach Inhalation setzt die Wirkung von Haschisch schnell ein und ist stärker als nach oraler Aufnahme. Nach mäßigen Dosen treten bei nichtgewöhnten Personen folgende somatische Symptome auf: Zunahme der Pulsfrequenz, leichter Blutdruckanstieg, Erweiterung der Bronchien, Rötung der Konjunktiven, Trockenheit des Mundes, Nausea. Die psychischen Symptome hängen sehr stark von dem Charakter des Betreffenden und der Umgebung, ob alleine oder in Gemeinschaft, ab. Im Vordergrund steht eine Änderung der Bewußtseinslage, die Welt wird traumhaft verkannt, Zeit- und Raumempfinden werden verändert, Ideenflucht ist ausgeprägt. Die Grundstimmung ist meistens gehoben (Euphorie), die Mimik und andere Äußerungen erscheinen dem Außenstehenden inadäquat. Die akute Wirkung klingt nach einigen Stunden wieder ab. Es können Erinnerungslücken

Die Weckamine (S. 419) Amphetamin, Methamphetamin, Phenmetrazin wirken in bezug auf Leistungssteigerung, Ermüdungsbeseitigung und Euphorisierung ähnlich wie Cocain. In allen Fällen ist eine Erregung sympathischer Zentren beteiligt. Cop DÄ9-Tetrahydrocannabinol

auftreten. Die Substanz verweilt aber erheblich länger im Körper, vor allem im Gehirn (die Eliminationshalbwertzeit liegt bei 50 Stunden). Eine nachträgliche depressive Verstimmung kann sich bemerkbar machen. Nach höheren Dosen treten psychoseartige Symptome mit paranoid-depressivem Charakter auf, Angstzustände, die zu Depersonalisation, Fehlhandlungen, eventuell mit tödlichem Ausgang, führen. Chronische Wirkung. Die psychische Wirkung ist bei Wiederholung ausgeprägter als nach der ersten Zufuhr. Da der Wirkstoff-Gehalt des zur Verfügung stehenden Materials stark schwankt, ist die Wirkung im Einzelfall, d.h. die Stärke der psychischen Veränderungen, nicht voraussehbar. Bei längerem Gebrauch von Haschisch ist mit zunehmender Indolenz, Unproduktivität und Vernachlässigung der Hygiene zu rechnen, so daß die Übernahme oder Erfüllung sozialer Funktionen unmöglich wird ("Amotivationssyndrom"). Diese Erscheinungen treten bei Jugendlichen bereits innerhalb kurzer Frist ein, während sie sich beim chronischen AlkoholAbusus im allgemeinen erst nach einer Latenz von 1015 Jahren bemerkbar machen. Neben dieser direkten Gefahr, die der Haschisch-Gebrauch mit sich bringt, ergibt sich ein noch stärkeres Risiko dadurch, daß 627. Seite Haschisch erfahrungsgemäß aufgrund der eingetretenen Kritiklosigkeit häufig als Schrittmacher für stärker wirksame Rauschgifte wie LSD, Heroin und andere wirkt. Es kann zu einer Polytoxikomanie kommen, d.h. der Süchtige weitet den Mißbrauch auf mehrere Stoffe aus. Damit wird die Prognose für die Überwindung der "Drogenabhängigkeit" noch wesentlich schlechter, die auch schon bei chronischem, reinem HaschischGebrauch ungünstig genug ist. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, aufklärend und prophylaktisch auf die Jugendlichen einzuwirken. Auch rein somatische Nebenwirkungen sind bei chronischem Abusus berichtet worden: Hemmung der TestosteronInkretion und Leukopenien (erhöhte Infektanfälligkeit). Trotz vieler Untersuchungen ist es bisher nicht gelungen,

Mescalin 1-(3`,4`,5`-Trimethoxyphenyl) 2-amino-ethan (vgl. mit der Struktur von Dopamin) R: CH2CH3 3,4Methylen-dioxy- amphetamin R: CH33, 4-Methylen-dioxy- methamphetamin, auch als "ecstasy" bekannt, MDMA R: CH2CH33, 4-Methylen-dioxyethamphetamin, MDEA (vgl. mit der Struktur von Dopamin und Amphetamin)

den eigentlichen Wirkungsmechanismus des DeltaTetrahydrocannabinol aufzuklären. Immerhin ist es neuerdings gelungen, hochaffine Bindungsstellen, die Protein-G-gekoppelt zu sein scheinen, im Zentralnervensystem nachzuweisen. 10.2 Psychotomimetika Diese Substanzen werden auch als Psychosomimetika, Psychodysleptika, Psychedelika oder Halluzinogene bezeichnet. Von einigen Drogen ist seit langem bekannt, daß sie bei normalen Menschen akut einen psychoseähnlichen Zustand auslösen können. Die dabei auftretenden Erscheinungen haben Ähnlichkeit mit den bei Schizophrenen vorkommenden Symptomen. Dabei spielen Entfremdungserlebnisse und vor allem Halluzinationen eine Rolle, so daß die Stoffe mit Recht Halluzinogene genannt werden. Die Symptome setzen kurze Zeit nach der Einnahme der Substanz ein und klingen meist nach einigen Stunden oder einigen Tagen wieder ab. Die unter dem Einfluß von Psychotomimetika stehenden Personen können sich und andere Menschen gefährden. Häufig zeigt sich eine Gewöhnung (erhöhte Toleranz) bei wiederholter Zufuhr und eine psychische, aber keine physische Abhängigkeit. Mescalin. Diese Substanz stammt aus mexikanischen Kakteen (AnhaloniumArten), deren Zubereitungen bei religiösen Zeremonien Verwendung fanden. Es handelt sich chemisch um eine Dopamin-ähnliche Substanz mit nur geringen Kreislaufwirkungen. Bemerkenswert ist das Auftreten von Halluzinationen und Gespaltensein der Persönlichkeit. Schizophrene haben trotz des sonst ähnlichen Zustandsbildes meist keine Euphorie, sondern eher Angst. Das Mittel ist per os wirksam. Ähnlich wie Mescalin sind die Methylen-dioxyamphetamine einzuschätzen. Sie rufen ebenfalls abnorme psychische Sensationen mit eher euphorischer Verstimmung hervor. Ihre Wirkung wird als eine Mischung derjenigen von Amphetamin und Lysergsäurediethylamid beschrieben. In Tierversuchen läßt sich nachweisen, daß diese Substanzen Störungen im Stoffwechsel biogener Amine des ZNS auslösen; so verarmen bestimmte Hirnabschnitte an Serotonin. Mit diesen AmphetaminDerivaten kann eine Modellpsychose erzeugt werden.

Von illegalem Gebrauch zu "Rauschzwecken" wird gehäuft berichtet. Schwere Vergiftungen mit eventuell tödlichem Ausgang können vorkommen.

628. Seite Psilocybin. Diese Substanz wird aus mexikanischen Pilzen gewonnen. Ihre Wirkungen sind denen des Mescalin ähnlich, obgleich es sich nicht um ein Noradrenalin-, sondern um ein Indol- bzw. Tryptamin-Derivat handelt. Die Substitution in 4Stellung ist für die halluzinogene Wirkung nicht Bedingung; denn die Einführung von zwei MethylGruppen in die Amino-Gruppe des Serotonin führt zum halluzinogenen Bufotenin, das im KrötenSekret und im Samen einer südamerikanischen Pflanze, Piptadenia peregrina, vorkommt. Lysergsäurediethylamid. Lysergsäure ist Bestandteil aller Alkaloide von Secale cornutum (S. 149), es hat aber keine pharmakologischen Wirkungen. Lysergsäurediethylamid (LSD) dagegen erzeugt in Dosen von 0,2-0, 4 mg per os beim Menschen Mescalin-ähnliche Symptome, aber häufig Angst und panische Reaktionen, gleichzeitig kann es zu einer Aktivierung des sympathischen Systems kommen. Es handelt sich wie bei Bufotenin um ein maskiertes Dimethylserotonin. Es ist relativ leicht zugänglich (einfache Synthese), so daß der Mißbrauch verbreitet ist. Obgleich das Absetzen von LSD Entzugssymptome im strengeren Sinn vermissen läßt, kann es bei emotionell Labilen und Psychopathen, auch nach einem freien Intervall, eine eventuell wochenlang anhaltende Veränderung des Bewußtseins herbeiführen ("Echoeffekt"). Es scheinen sogar psychische Dauerschäden vorzukommen. Phencyclidin ist eine synthetische Substanz, die mit den Opioiden eine gewisse Verwandtschaft aufweist. Sie wirkt blockierend auf Ionenkanal-Rezeptoren im Zentralnervensystem, die als NMDA-Rezeptoren bezeichnet werden (S. 378) und ruft Psychose-artige Veränderungen hervor mit Denkstörungen, bizarrem Verhalten, Katatonieartiger Rigidität, Stupor, hinzu treten vegetative Störungen. Sie kann wie Ketamin eine dissoziative Anästhesie auslösen. Das Suchtpotential von Phencylidin ist hoch. 11. Tabak

Serotonin 5-Hydroxy-tryptamin Psilocybin Phosphorsäureester des 4Hydroxy- N`, N`-dimethyl-tryptamin Bufotenin N`-Dimethyl-serotonin Lysergsäurediethylamid, LSD Phencyclidin 1-(1`-Phenylcyclohexyl)piperidin

Das Genußmittel Tabak wird ganz überwiegend durch Rauchen "genossen", Schnupfen oder Kauen des Tabaks spielen quantitativ keine Rolle. Unter dem pharmakologisch-toxikologischen Gesichtspunkt muß unterschieden werden zwischen der Wirkung des im Tabak enthaltenen Alkaloids Nicotin und der Wirkung des Tabakrauches. Das im Tabak enthaltene Alkaloid Nicotin ist ein starkes Gift; die tödlichen Dosen beginnen bei etwa 50 mg; sie führen in kurzer Zeit zu tonisch-klonischen Krämpfen und durch Atemlähmung zum Tod. Kleinere Mengen wirken stimulierend an den vegetativen Ganglien und am Nebennierenmark (Freisetzung von Adrenalin, S. 115). Gewisse zentral erregende Wirkungen sind nachweisbar. Diese Effekte sind ein wichtiger Grund dafür, daß ein Raucher immer wieder raucht. Durch Rauchen kann die akute tödliche Nicotin-Dosis von ca. 50 mg niemals erreicht werden. Diese Dosis könnte nur 629. Seite durch Rauchen von 20-40 Zigaretten aufgenommen werden. Die hierfür notwendige Zeit von 90 bis 180 Minuten reicht aber für die Eliminierung des zuerst aufgenommenen Nicotin völlig aus. Etwa 10% des Nicotin werden durch die Nieren unverändert ausgeschieden, 80% vorwiegend in der Leber abgebaut. Bei häufig wiederholter Zufuhr von Nicotin kommt es zu einer Gewöhnung. Die Toleranz gegen die Substanz kann im Laufe der Zeit um das 2bis 3fache erhöht sein. Diese erhöhte Toleranz kann bei fieberhaften Erkrankungen, bei organischen Gehirnschädigungen oder schwerer Anämie verschwinden. Außer dieser langfristigen Toleranzerhöhung ist eine höchstens 2 Stunden anhaltende Tachyphylaxie zu beobachten. Eine Zigarette, die nach einer längeren Unterbrechung (z.B. morgens nach dem Schlaf) geraucht wird, hat deshalb einen stärkeren Effekt. Das Rauchen führt leicht zur Gewohnheitsbildung, dabei spielt das Zeremoniell des Rauchens eine Rolle. Die Gewohnheitsbildung (psychische Abhängigkeit) kann derartige Ausmaße annehmen, daß selbst schwere Erkrankungen nicht zu einem Verzicht auf das Rauchen führen, wie alltägliche Erfahrung in den

Nur ca. 30% des Nicotin gelangen mit dem Rauch des "Hauptstromes" der Zigarette oder Zigarre in den Mund des Rauchers. Der Hauptanteil des Nicotin geht mit anderen flüchtigen Substanzen in den "Nebenstrom", d.h. direkt in die Luft über, so daß die Menschen in der Umgebung des Rauchers, besonders in kleinen Räumen "mitrauchen" müssen. Messungen ergaben, daß Nichtraucher, die sich in "verräucherten" Räumen aufhalten, pro Tag etwa soviel Nicotin passiv aufnehmen, wie dem Rauchen eines Drittels einer normalen Zigarette entspricht. Bei einer Zigarette mit 1 g Tabak und 1% Nicotin gehen ca. 30%, d.h. ca. 3 mg, in den Mund über. Beim Mundrauchen werden davon wiederum ca. 5%, bei mäßigem Inhalieren 70%, bei starkem Inhalieren mit Anhalten der Luft sogar 95% resorbiert. Beim Rauchen des sauren Tabaks der Zigarette und manchen Pfeifentabaks führt der Rauch Nicotin-Salze mit, die beim Mundrauchen wieder ausgeatmet werden. Diese Raucher müssen deshalb inhalieren, wenn sie genügend Nicotin aufnehmen wollen. Der Rauch des

Krankenhäusern lehrt. Die Beziehung des Rauchens zu Erkrankungen des Herzens und der ist häufig untersucht worden. Während des Rauchens sind akute Veränderungen des EKG, des Tonus der Gefäße und der Bronchien zu beobachten, die durch eine Erregung des cholinergen oder adrenergen Systems erklärt werden können. Schon beim Rauchen einer Zigarette können die Blutspiegel von Noradrenalin um ca. 50% und von Adrenalin um ca. 15% ansteigen. Da die Ursachen für die Entstehung der Arteriosklerose mannigfach sind und die Erkrankung ohnehin häufig ist, läßt sich das Rauchen als Ursache für die Entstehung der Arteriosklerose schwer nachweisen. Immerhin erhöht Rauchen von Zigaretten (nicht von Zigarren und Pfeifen) das Risiko einer tödlichen ischämischen Herzerkrankung auf das 3fache bei mehr als 15 Zigaretten täglich und auf das 5fache nach 40 Stück pro die. Bei starken Rauchern sind die Plasmalipide erhöht. Bei Rauchern, die einen Herzinfarkt überstanden haben, vermindert Zigarettenrauchen die Herzleistung und erhöht das Re-Infarkt-Risiko. Die Wahrscheinlichkeit, einen Schlaganfall zu erleiden, ist bei Zigarettenrauchern dreifach höher als bei Nichtrauchern. Das Risiko wird zwanzigfach höher, wenn gleichzeitig noch ein Hochdruck besteht. Die Thrombangiitis obliterans (Buerger-Erkrankung, das "Raucherbein") tritt praktisch nur bei starken Rauchern auf und kann nur nach Aufgabe des Rauchens zum Stillstand kommen. Nach englischer Version ist die Behandlung der Claudicatio intermittens in 5 Worten ausdrückbar: "stop smoking and keep walking". Schon das Rauchen von wenigen Zigaretten kann die Erkrankung wieder fortschreiten lassen. Möglicherweise spielt dabei auch eine Überempfindlichkeit gegen Tabakbestandteile eine Rolle. Auch andere periphere Angiopathien kommen bei Nichtrauchern vor dem 55. Lebensjahr fast niemals vor. Der mittlere Blutdruck des Hypertonikers scheint durch Rauchen meistens nicht erhöht zu werden. Die Entstehung von Ulzera des Magens und Duodenum wird durch Rauchen wohl nicht gefördert;

alkalischen Zigarrentabaks führt Nicotin-Base mit, die von der Mundhöhle aus gut resorbiert werden kann. Zigarrenraucher brauchen deshalb nicht zu inhalieren, um eine genügend hohe Dosis Nicotin zu erhalten. Beim Rauchen einer Zigarre (in geringem Ausmaß auch einer Zigarette) wird zunächst flüchtiges Nicotin im letzten Drittel der Zigarre niedergeschlagen und von dort aus beim Rauchen des letzten Drittels erneut in den Rauch übergeführt. Bei der Analyse der Nicotin-Aufnahme in der Mundhöhle ergaben sich für das erste, zweite und dritte Drittel beträchtlich steigende Mengen von Nicotin. Es ist also vom Standpunkt der Nicotin-Aufnahme wichtig, wie weit die Zigarren aufgeraucht werden. Dasselbe gilt grundsätzlich auch für Zigaretten. Auch Rhythmus und Geschwindigkeit des Rauchens spielen für die Menge der Nicotin-Aufnahme eine wichtige Rolle. Präventive Maßnahmen. Da beim Beginn des Rauchens vorwiegend soziale Faktoren eine Rolle spielen, sollte versucht werden, schon bei Kindern und Jugendlichen durch geeignete Maßnahmen eine ablehnende Haltung gegenüber dem Rauchen zu erzeugen. Dies aber ist ein fast hoffnungsloses Unterfangen, solange Jugendlichen und Erwachsenen durch vordergründige Reklame Erfolg suggeriert und Statussymbole vorgegaukelt werden, wenn sie die Zigaretten einer bestimmten Marke rauchen. Der jetzt vorgeschriebene Hinweis über die Gefährdung der Gesundheit, der auf jeder Packung vorhanden sein muß, hat den Zigarettenkonsum nicht reduziert. Obwohl es heute zum gesicherten

630. Seite aber die Heilung dieser Geschwüre wird möglicherweise verzögert. Die bei manchen Rauchern auftretende, primär degenerative N.opticus-Schädigung (Tabak-Amblyopie) geht mit einer Erniedrigung des Blutspiegels von Vitamin B12 einher. Raucher ohne Sehstörungen weisen normale B12-Werte auf. Selbst stark rauchende Kranke mit perniziöser Anämie haben meistens keine Sehstörungen. Im Hauptstrom des Tabakrauches wurden neben Nicotin noch mehrere Tausend weitere Stoffe identifiziert, die zum Teil toxikologische Bedeutung haben. Sie lassen sich in drei Gruppen einteilen: 1. Kohlenmonoxid, 2.reizende Gase und Dämpfe, vor allem Aldehyde und Ammoniak, 3.Teer, Benzpyren, Nitrosamine, Arsen und Chrom als Karzinogene (möglicherweise auch das radioaktive Polonium 210Po). 1. Der Gehalt an Kohlenmonoxid im Hauptstrom der Zigarette beträgt 1-3%, der Pfeife ca. 2%, der Zigarre ca. 6%. Da die aufgenommenen Kohlenmonoxid-Mengen klein sind, kommt es nicht zu Vergiftungen. Im Blut finden sich bei einem täglich "20 Zigaretten inhalierenden" Raucher ca. 5% KohlenmonoxidHämoglobin. Bei starken Rauchern kommen Konzentrationen von 10-15%, eventuell sogar mehr vor, die bei starken Anstrengungen, bei Herzkranken oder bei Aufenthalt in größeren Höhen schon bedenkliche Folgen haben können. Infolge der dauernden Beeinträchtigung der HämoglobinFunktion fand sich bei manchen Rauchern eine Polyglobulie. 2. Unter den reizenden Gasen spielen besonders verschiedene Aldehyde und bei alkalischen Tabaken Ammoniak eine wichtige Rolle. Sie sind verantwortlich für die Entstehung des Raucherhustens und der chronischen Bronchiolitis, Bronchitis und des Emphysem. Einige Rauchbestandteile hemmen die Zilienbewegungen. Die Zahl der Erkrankungen der oberen Luftwege ist bei Rauchern beträchtlich höher als bei Nichtrauchern. Sie tragen zur Verminderung der Lebenserwartung von starken Rauchern bei. Die

Wissen gehört, das (Zigaretten)Rauchen gesundheitsschädigend wirkt - es werden ausgesprochen schwere Erkrankungen induziert -, steigt der weltweite Zigaretten-Konsum immer noch an. In den Jahren von 1970-1985 nahm der Zigarettenverbrauch auf der Welt insgesamt um 7,1% zu. Der prozentuale Zuwachs war am höchsten in Afrika (42%), in Latein-Amerika (24%) und in Asien (22%), dagegen fiel der Zigarettenkonsum in den Industriestaaten. Hervorgehoben werden muß auch, daß der ZigarettenVerbrauch bei den Frauen besonders stark angewachsen ist. rzte können sehr viel zur Prophylaxe tun, wenn sie ihre Patienten gelegentlich einer Bronchitis, eines Ulcus duodeni oder einer Gefäßerkrankung auffordern, nicht mehr zu rauchen. Wenn sie selbst Nichtraucher sind, werden sie mehr überzeugen. Falls die Patienten das Rauchen nicht aufgeben können oder wollen, so sind folgende Ratschläge wichtig: Pfeifenrauchen oder noch besser Zigarrenrauchen ist in bezug auf schädigende Wirkungen wesentlich günstiger als Zigarettenrauchen. Nichtinhalieren und ein günstigeres Verhältnis zwischen NicotinAufnahme und -Elimination spielen wohl eine Rolle. KohlenmonoxidBestimmungen haben ergeben, daß ehemalige Zigarettenraucher, im Gegensatz zu primären Pfeifen- und Zigarrenrauchern, weiterhin inhalieren. Die Verminderung des Risikos gilt also nur für primäre Pfeifen- und Zigarrenraucher, die nicht inhalieren. Zigarren und Zigaretten sollten nur bis zu zwei Dritteln ihrer Länge geraucht werden. An sich können gute Filter schädigende Stoffe zurückhalten. So zeigte sich 10 Jahre nach Überwechseln von filterlosen Zigaretten auf Filterzigaretten in einer Untersuchungsserie eine Verringerung des Bronchialkrebsrisikos, in einer anderen aber keine Risikosenkung. Ob

ständige Entzündung der Schleimhaut des Respirationstraktes mag per se ein Krebsrisiko darstellen. 3. Von den gewerbetoxikologisch als Karzinogenen bekannten Stoffen wie Teer, Arsen und Chrom dürften im Fall des Tabakrauches vorwiegend Teer und Teerinhaltsstoffe als Karzinogene in Betracht kommen. Von diesen ist nachgewiesen worden, daß sie bei Arbeitern in Gaswerken nach Einatmung in Dampfform die Sterblichkeit an Bronchialkrebs auf das 10- bis 15fache erhöhten. Die Krankheit zeigt sich nach einer Exposition von 10-15 Jahren. Bei Zigarettenrauchern ist mit ähnlichen Expositionszeiten und ähnlicher Häufung von Bronchialkarzinomen zu rechnen. Nach sehr eingehenden und kritischen englischen Untersuchungen ist beim Rauchen von täglich ca. 40 Zigaretten die Mortalität an Lungenkrebs etwa 30mal höher als bei Nichtrauchern. Aber auch bei täglichem Konsum von 20 Zigaretten ist sie noch 15mal, nach ca. 8 Zigaretten 10mal höher. In den USA gewonnene Zahlen zeigen grundsätzlich dasselbe. Pfeifen-

die Zigaretten mit niedrigen Nicotinund "Kondensat"-Werten im Rauch weniger gesundheitsgefährdend sind als die bisherige Normal-Zigarette, ließ sich für kardiovaskuläre Erkrankungen und obstruktive Lungenkrankheiten nicht nachweisen, ebensowenig für die Fetalschädigung. Beim echten Zigarettenraucher besteht die Tendenz, beim Rauchen nicotinarmer Zigaretten seinen Konsum zahlenmäßig zu erhöhen und sogar Pfeifenrauch zu inhalieren. Rauchen in der Schwangerschaft erhöht die Zahl der Frühgeburten. Das Gewicht der Neugeborenen wird in Abhängigkeit von der Zahl der während der Schwangerschaft gerauchten Zigaretten zum Teil beträchtlich vermindert. Die perinatale Sterblichkeit ist erhöht. Die körperliche und geistige Entwicklung ist in der ersten Lebensdekade verzögert.

631. Seite raucher erkranken "nur" ca. 3- bis 4mal häufiger an Bronchialkarzinom als Nichtraucher. Die Werte für Zigarrenraucher gleichen denen von Nichtrauchern oder sind nur wenig erhöht. Der Einwand, daß es in Anbetracht der langen Latenz von 10 bis 15 und mehr Jahren zwecklos sein würde, jahrelanges Rauchen noch einzustellen, ist nicht stichhaltig; denn schon nach einer Abstinenz von weniger als 10 Jahren sinkt die Häufigkeit der Lungenkrebserkrankungen auf etwa die Hälfte herab, nach 13 Jahren nähern sich die Werte denen von Nichtrauchern. Ein statistischer Zusammenhang zwischen Rauchen und Krebs des Kehlkopfes, des Mundbereiches, des Pankreas und der Blase ist gesichert. Bei starken Rauchern finden sich metaplastische Veränderungen der Bronchialschleimhaut, die auch bei gleichzeitigem Bronchialkarzinom vorhanden sind. Diese Metaplasie ist nach Aufgeben des Rauchens weitgehend reversibel. Das Krebsrisiko ist erhöht bei

Raucht man wegen des Nicotin? Obgleich der Raucher eine bestimmte Menge Nicotin aufnehmen will, ist es doch nicht das Nicotin allein, auf das es ankommt. So ließ sich bei Versuchspersonen durch gleichzeitige Infusion von Nicotin die in 6 Stunden gerauchte Zahl von Zigaretten nur um 2,7 Stück vermindern, obgleich durch die Infusion in derselben Zeit ein Nicotin-Äquivalent von 9 Zigaretten infundiert worden war. Ein derartiger Befund unterstützt die allgemeine Beobachtung, daß das Rauchbedürfnis nicht durch Nicotin allein befriedigt werden kann. Ebensowenig läßt sich bei den meisten Rauchern das Rauchen erfolgreich durch die Zufuhr von Nicotin aus Kaugummi ersetzen. Möglicherweise beruhen diese negativen Untersuchungsergebnisse aber auch darauf, daß eine rhythmische Beibringung von Nicotin anders wirkt

chronischer Bronchitis mit Sputumproduktion. Wahrscheinlich wirken mehrere Stoffe zusammen bei der Entstehung des Bronchialkrebses. Im Tabakteer finden sich neben den karzinogenen (z.B. Benzpyren) auch Kokarzinogene (z.B. Phenole). Kokarzinogene lassen im Experiment eine unterschwellige Dosis eines Karzinogen wirksam werden. Das Risiko des Rauchens. Wenn man nicht allein Lungenkrebs oder Koronarerkrankungen in Betracht zieht, sondern den Einfluß des Rauchens auf die Lebenserwartung überhaupt, so ergeben sich eindrucksvolle Zahlen. Aus einer Statistik, bei der die Rauchgewohnheiten britischer Ärzte in Beziehung zur Lebenserwartung gesetzt wurden, ergab sich folgendes: Die Chance, in den nächsten 10 Jahren zu sterben, ist für den 35jährigen, starken Zigarettenraucher 1:23, beim gleichaltrigen Nichtraucher 1:90. 15% (1 von 6) werden vor Erreichen des 65. Lebensjahres sterben, wenn sie nicht rauchen, 33% (1 von 3), wenn sie stark rauchen. Selbst wenn nicht die gesamte Differenz auf das Rauchen selbst zu beziehen wäre, so sind die Zahlen doch brauchbar, um den wesentlichen Einfluß des Rauchens auf die Lebenserwartung zu zeigen. Alleine die beiden Folgekrankheiten des Rauchens, das Bronchialkarzinom und das Raucherbein mit der häufig notwendigen Amputation sind für die Betroffenen und die Familienangehörigen schwerwiegende Ereignisse, aber darüber hinaus auch für das Gesundheitswesen eine erhebliche (finanzielle) Belastung. Obgleich der kausale Zusammenhang zwischen Zigarettenkonsum und den geschilderten Folgekrankheiten klar ist, führt dies statistisch gesehen nicht zu einer Einschränkung des Rauchens: ein deprimierendes Beispiel für die Uneinsichtigkeit der Menschen. Es ist hier vielleicht der Ort, um klar auszusprechen, daß die Gesundheitsschäden, die sich die Menschen selbst freiwillig zufügen, bei weitem schwerwiegender sind, als alle Giftwirkungen wie Arzneimittelnebenwirkungen und Umweltgifte zusammengenommen. Die häufigsten Schäden sind ausgelöst durch Alkohol, Tabak und fettreiche Überernährung mit zwangsläufigem Übergewicht.

als die kontinuierliche Zufuhr. Die Anwendung von Nicotin-Pflastern scheint eine größere Erfolgschance zu haben. Diese Pflaster1 liegen in 3 Stärken vor, die 7, 14 oder 21 mg/die freisetzen sollen. Die Stärke muß wohl so gewählt werden, daß der betreffende Raucher eben gerade eine leichte Nicotin-Vergiftung spürt. Jede dann gerauchte Zigarette ruft offensichtlich Mißbehagen hervor. 1 Nicotinell, Nikofrenon

632. Seite 12. Tierische Gifte Schlangengifte sind je nach Tierart verschieden zusammengesetzt. Sie enthalten neben beträchtlichen Mengen von Enzymen wechselnde Mengen von Polypeptiden. Die Enzyme sind Lipasen, Esterasen, Proteasen, Oxidasen und Hyaluronidase. Eine Phospholipase A vermag aus Lecithin das hämolysierende Lysolecithin zu bilden. Ein Trypsinähnlich wirkendes Enzym aktiviert wie die Thrombokinase Prothrombin zu Thrombin (vgl. auch Ancrod S. 222). Die Trypsin-ähnliche Wirkung zeigt sich auch bei der Inkubation mit Plasmaglobulinen. Dabei entsteht das Oligopeptid Bradykinin, das darmerregend und blutdrucksenkend wirkt. Die klinischen Erscheinungen nach Schlangenbiß sind auf eine erhöhte Gerinnbarkeit sowie nekrotisierende, hämolysierende und neurotoxische Wirkungen zurückzuführen. Da neben Bradykinin auch Histamin freigesetzt wird, ist mit einem starken Absinken des Blutdrucks zu rechnen. Die Skelettmuskulatur kann durch einen präsynaptischen oder einen postsynaptischen Mechanismus gelähmt werden. Beispiele für präsynaptisch wirkende Schlangengifte sind Taipoxin, Notexin und beta-Bungarotoxin, die nach einer anfänglich gesteigerten AcetylcholinFreisetzung aus dem motorischen Nervenende eine Erschöpfung dieses Mechanismus nach sich ziehen. alpha-Bungarotoxin wirkt dagegen postsynaptisch, es wird fest an den Acetylcholin-Rezeptor gebunden und verhindert die Interaktion zwischen Rezeptor und Acetylcholin. Das Gift der Wespen, Hornissen und Skorpione enthält unter anderem auch Serotonin. Diese Substanz erzeugt zwar Schmerz, ist aber nicht allein dafür verantwortlich. Im Wespengift fand sich Histamin und eine bradykininähnliche Substanz, im Hornissengift viel Acetylcholin und gleichfalls ein Kinin, in Mückengift gleichfalls Histamin (in der Brennessel, Urtica diocia, übrigens Serotonin, Acetylcholin und Histamin), im Bienengift die basischen Peptide Melittin und Apamin. Im Gift von Skorpionen und von bestimmten Seeanemonen sind Polypeptide enthalten, die die Inaktivierung des schnellen

Vipera berus, die Kreuzotter, ist praktisch die einzige in Deutschland vorkommende Giftschlange. Ihr Biß ist selten tödlich. Es entstehen lokal ein Ödem, Lymphangitis, Petechien, Hämatome, Blasen, eventuell tiefgehende Nekrosen. Nach Resorption entwickeln sich in Minuten bis Stunden Benommenheit, Kopfschmerz, Schwindel, Herzklopfen, Übelkeit, Erbrechen, Koliken und Kreislaufkollaps. Hämorrhagien in verschiedenen Gebieten können vorkommen. Therapie des Schlangenbisses. Nach Kompression der Bißstelle müssen möglichst innerhalb der ersten 2 Stunden 10-30 ml Antiserum1 intramuskulär verabreicht werden. Zusätzlich können hohe Dosen von Glucocorticoiden gegeben werden.

Natrium-Kanals hemmen. Aus Tetraodon-Arten, ostasiatischen Fischen, konnte Tetrodotoxin isoliert werden, das großes experimentelles Interesse besitzt. Dieser Giftstoff hemmt nämlich spezifisch den Natrium-Einstrom während der fortgeleiteten Erregung in Nerven und Muskelgeweben. Das ähnlich wirkende Saxitoxin hat nach dem Genuß verschiedener Muschelarten aus dem Pazifik und der Nordsee zu Lähmungen bei Menschen und Seevögeln geführt. Das hitzestabile Gift wird durch Dinoflagellaten erzeugt, die in den Muscheln leben. 633. Seite 13. Pilzgifte, Mykotoxine Die häufigste Pilzvergiftung kommt durch Genuß des Knollenblätterschwamms, Amanita phalloides, zustande, der mit dem Champignon verwechselt werden kann. Bei den Amatoxinen handelt es sich um zyklische Oktapeptide, bei den Phallotoxinen um bizyklische Heptapeptide. Die Hauptwirkung des alpha-Amanitin beruht auf einer spezifischen Hemmung bestimmter RNS-Polymerasen. Die symptomfreie Latenz der Vergiftungen steht mit diesem Wirkungsmechanismus in Übereinstimmung. Histologisch lassen sich jedoch bereits 1-2 Stunden nach der Aufnahme Veränderungen im Bereich der Leberzellkerne nachweisen. Phalloidin wird bei parenteraler Applikation an die Plasmamembran der Leberzelle gebunden. Unter In-vivo-Bedingungen wird Phalloidin offenbar kaum resorbiert. Die kurze Zeit nach der Pilzaufnahme beobachteten gastrointestinalen Vergiftungssymptome beruhen wahrscheinlich auf der lokalen Wirkung des Phalloidin. Nach einer Latenzzeit von 10-20 Stunden treten starke Durchfälle und Koliken auf. Degenerative Veränderungen der Herzmuskelzellen können zu akutem Herzversagen führen. In den folgenden Tagen entstehen ein Ikterus bzw. eine akute gelbe Leberatrophie und eventuell auch ein akutes Nierenversagen. Auch zentrale Erscheinungen, Krämpfe, Lähmungen, Atemlähmung können vorkommen. Bisher ist keine abgesicherte und erprobte spezifische Therapie der Knollenblätterpilzvergiftung bekannt. Eine frühzeitige Hämodialyse und Austauschtransfusionen

Die Vergiftungen mit der Frühjahrslorchel (Gyromitra esculenta) sind im wesentlichen auf das Gyromitrin (N-Formyl-N-methylacetaldehydhydrazon) zurückzuführen. Das Vergiftungsbild entspricht den bei der Knollenblätterpilzvergiftung beobachteten Symptomen. Die Symptome nach Aufnahme von Satanspilz (Boletus satanas), Giftreizker (Lactarius torminosus) und Speiteufel (Russula emetica) entsprechen den oben aufgezählten, die Leber wird jedoch nicht in dem Maße geschädigt wie nach Amanitaphalloides-Genuß. Aus dem Knotentintling (Coprinus atramentarius) konnte eine als Coprin (N-[1-Hydroxy-cyclopropyl])-Lglutamin) bezeichnete Verbindung isoliert werden. Coprin hemmt die Aldehyd-Dehydrogenase. In Verbindung mit Alkohol-Genuß kann diese Verbindung, die für sich allein ungiftig ist, ein "Disulfiram-Syndrom" hervorrufen. Der Fliegenpilz, Amanita muscaria, erzeugt zwar auf Muscarin (S. 76) beruhende cholinerge Reizerscheinungen wie Nausea, Erbrechen, Schwitzen, aber vor allem rauschartige Erregungszustände, die nicht auf Muscarin, sondern auf psychotrop wirkende 3-Hydroxy-1, 2oxazol-Derivate (wie Muscimol und Ibotensäure, die über den Rezeptor für gamma-Aminobuttersäure wirken sollen) zu beziehen sind. Da diese

scheinen möglicherweise den Vergiftungsverlauf günstig zu beeinflussen. Besser scheint sich noch eine Hämoperfusion über Aktiv-Kohle auszuwirken. Ebenfalls trägt eine forcierte Diurese zur Elimination des Giftes bei. Das Gift wird jedoch schnell vom Plasmaeiweiß und von den Zellen gebunden. Außerdem versucht man mit den üblichen Mitteln, wie Glucose-Infusionen und Cholin, die toxische Leberschädigung zu mildern. Auch soll ein Inhaltsstoff aus der Mariendistel (Carduus Mariae), das Silibinin1, einen günstigen Einfluß auf die Vergiftung nehmen. 14. Röntgenkontrastmittel Für die röntgenologische Darstellung des MagenDarm-Kanals wird Barium sulfuricum (Ba-sulfat) verwendet. Vergiftungen kommen mit dieser völlig unlöslichen Verbindung nicht vor. Verwechslungen mit löslichen Barium-Salzen haben schwere Vergiftungen ergeben, da Barium-Ionen zu Spasmen der gesamten glatten Muskulatur und zu Schädigungen der Herzfunktion führen. Für die Kontrastdarstellung aller anderen Hohlräume des Körpers werden organische Verbindungen gebraucht, in denen viele Iod-Atome enthalten sind, um mit möglichst niedrigen Konzentrationen einen optimalen Kontrast zu erzielen. Eine Möglichkeit, den osmotischen Druck bei gegebener Kontrastgebung zu vermindern, besteht darin, statt monomerer Verbindungen dimere Formen zu verwenden (s. Formelbeispiel). Eine andere Möglichkeit besteht in

Symptome eher atropinartig sind, ist Atropin als Antidot gegen die Muscarin-bedingten Symptome in diesem Fall nicht zu gebrauchen. Die Therapie beschränkt sich auf eine zentrale Sedierung. Die Vergiftung mit dem Ziegelroten Rißpilz (Inocybe lateraria) beruht auf dem hohen Muscarin-Gehalt. Auch können Pilze, die als eßbar oder nach dem Abkochen als genießbar gelten, in seltenen Fällen zu Vergiftungen Anlaß geben. So ist ein wahrscheinlich auf immunologischer Basis abgelaufener tödlicher Vergiftungsfall nach Genuß des Kahlen Kremplings (Praxilus involutus) bekanntgeworden. Weitere Mykotoxine sind die Secale-Alkaloide (S. 149) und das karzinogen wirkende Aflatoxin (S. 637). 1 Schlangengift-Serum Behring (antitoxisches Pferdeserum gegen die Gifte sämtlicher europäischer und mediterraner Schlangen) 1 Legalon SIL

634. Seite der Verwendung nicht-ionischer Verbindungen (s. Formel), da bei diesen ein osmotisch wirksames Gegenion nicht vorhanden ist wie es bei den ionischen Kontrastmitteln der Fall ist. Die nichtionischen Verbindungen sind neuere Entwicklungen und sollen besser verträglich sein. Diese Substanzen werden entweder direkt in die Hohlräume (Myelound Ventrikulographie, Bronchographie, Hysterosalpingographie, Darstellung von Fisteln und Nebenhöhlen, Urethrographie, retrograde Pyelographie) oder in Gefäße (Angiographie, Lymphographie) injiziert. Zur Ausscheidungsurographie oder zur Cholezystangiographie bzw. Cholezystographie werden die Kontrastmittel intravenös bzw. oral zugeführt. Die Röntgenkontrastmittel können auch nach ihren physikochemischen Eigenschaften unterteilt werden: in Verbindungen mit hydrophilem Charakter, die lokal anwendbar sind, weil sie am Ort der Applikation längere Zeit liegen bleiben, und in Substanzen mit hydrophoberen Eigenschaften, die sich systemisch verteilen. Erstere dienen zur direkten Darstellung von Körperhöhlen wie bei der Myelographie, Ventrikulographie, Arthrographie, Bronchographie. Ihre Resorption aus den entsprechenden Hohlräumen geht sehr langsam vor sich, so daß systemisch nur vernachlässigbare Konzentrationen auftreten. Folgende Verbindungen gehören z.B. in diese Gruppe: Iodierte Stearinsäureethylester, Dimethylglucamin-Salz der Iocarminsäure, und die beiden nicht-ionalen Substanzen Ioversol und Iopamidol zu Myelographie, Urographie, Angiographie sowie Diiodpyridon bzw. Abkömmlinge zur Bronchographie. Auf der anderen Seite werden bei intravenöser Zufuhr hydrophile iodierte m-Aminobenzoesäure-Derivate, die wenig Plasmaeiweiß-gebunden sind, schnell renal ausgeschieden und eignen sich daher zur Darstellung des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege, wie Natrium-Salz und Megluminat der Amidotrizoesäure. Bei oraler Zufuhr wird dieselbe Substanz schlecht resorbiert und kann zur Darstellung des Ösophagus und des Magen-Darm-

Amidotrizoat 3,5-Bis-(acetylamino)2,4,6-triiod-benzoesäure, Na-Salz Iopodat 3-(3`-Dimethylaminomethylenamino-2`,4`, 6`triiodphenyl)propionsäure, Na-Salz Ioglycaminsäure als Megluminsalz (M)* Iopamidol, nicht ionische Verbindung * Meglumin = Methylglucamin

Traktes verwendet werden. Wird dagegen oral oder intravenös eine hydrophobe Verbindung appliziert, erfolgt ihre Ausscheidung vornehmlich durch die Leber, so daß eine Kontrastdarstellung der ableitenden Gallenwege ermöglicht wird, z.B. durch Na-Iopodat per os oder Ioglycaminsäure intravenös. Nebenwirkungen. Obgleich diese Mittel in den angewendeten Dosen nicht direkt toxisch sind, muß doch nach intravenöser Zufuhr mit allergischen und sogar anaphylaktischen Reaktionen mehr oder minder schweren Grades gerechnet werden. Nach Gabe von Kontrastmittel steigt der Histamin-Gehalt im Plasma für mehrere Minuten an. Auch eine Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems läßt sich nachweisen. Die Häufigkeit von unerwünschten Reaktionen wird folgendermaßen eingeschätzt: Leichte bis mittelschwere Reaktionen kommen in ca. 10% der Fälle vor, schwere Zwischenfälle treten bei 1 von 1000 bis 14 000 Untersuchungen auf, und über Todesfälle wird in einer sehr wechselnden Häufigkeit berichtet (Tab. 45). Diese Werte gelten für ionische Kontrastmittel, die neueren nicht-ionischen Verbindungen schneiden wohl besser ab. Die allergischen Erscheinungen 635. Seite äußern sich als Urtikaria, Lid- und Glottisödem, Übelkeit, Brech-, Nies- und Hustenreiz, Asthma bronchiale, Kreislaufkollaps. Therapeutisch sind dann die auch sonst bei allergischen Reaktionen üblichen Substanzen anzuwenden, z.B. Antihistaminika, vor allem große Dosen von Prednisolon intravenös, bei Asthma bronchiale und anaphylaktischem Schock auch Theophyllin und Adrenalin- bzw. Isoprenalin-Dauerinfusionen. Eine prophylaktische Prüfung durch Testdosen ist nicht zu empfehlen, da auch diese schon einen schweren Schock auslösen können. Absolut notwendig ist die Bereitschaft zu einer Schocktherapie schon vor Beginn der diagnostischen Maßnahmen. Kontraindiziert sind diese Mittel bei allgemeiner Neigung zu allergischen Reaktionen und bei IodÜberempfindlichkeit. Wenn trotzdem bei einem so vorbelasteten Patienten ein Röntgenkontrastmittel

Gadopentetsäure1 dient zur Kontrastgebung bei der kranialen und spinalen Magnet-ResonanzTomographie (MRT). Das paramagnetische Gadolinium liegt in Form eines Chelates vor, das als Dimegluminsalz intravenös zugeführt wird. Neben eher uncharakteristischen Erscheinungen kann als seltene Nebenwirkung auch eine anaphylaktische Reaktion auftreten. Mit den Röntgenkontrastmitteln werden dem Körper größere Mengen Iod zugeführt, was bei disponierten Patienten zur Hyperthyreose führen kann. Im übrigen kann die Schilddrüsendiagnostik noch viele Monate nach Anwendung der iodhaltigen Kontrastmittel gestört sein. In Tierversuchen konnte festgestellt werden, daß verschiedene

gegeben werden muß, bewährt sich folgende Vorbehandlung: Gabe eines Glucocorticoids, z.B. Prednisolon1 3 Tage lang 24 mg/die, und eines Antihistaminikums, dann 2 Stunden vor der Applikation des Kontrastmittels Prednisolon 80 mg intravenös. Neben dem allergischen Geschehen spielt für die Toxizität der Kontrastmittel noch ein anderer Mechanismus eine entscheidende Rolle. Zur Angiographie jeglicher Lokalisation werden hochprozentige, stark hypertone und visköse Kontrastmittel-Lösungen benötigt. Da sie aus technischen Gründen schnell injiziert werden müssen, ist die Durchblutung des betreffenden Organes durch eine zähe Flüssigkeitssäule behindert. Hinzu kommt noch, daß durch den überhöhten osmotischen Druck den Zellen der Gefäßwand Wasser entzogen wird, was der Funktionsfähigkeit sicherlich abträglich ist. Je stärker das Organ, welches der Diagnostik unterliegt, vorgeschädigt ist, um so häufiger und schwerer werden die Folgen des diagnostischen Eingriffs sein. Ernste oder tödliche Zwischenfälle treten vergleichsweise häufig bei Angiographien des Herzens (Infarkte und Kammerflimmern) oder des Gehirns auf (Tab. 45). Bei komplikationslos verlaufender Koronarangiographie mit einem bestimmten Kontrastmittel konnte beobachtet werden, daß die Kontraktionskraft des Herzmuskels durchschnittlich um 30% absank. Nach komplikationsloser Kontrastdarstellung der Nieren kann bei den meisten Patienten eine vorübergehende Proteinurie und ein Ansteigen der Serumkreatinin-Konzentration festgestellt werden. Bei Myelographien ist mit dem Auftreten neurologischer Komplikationen zu rechnen: Kopfschmerzen, Erbrechen, Verwirrtheits- und Erregungszustände, deren Prognose aber günstig ist. Nicht nur Erkrankungen oder eine Vorschädigung des zu untersuchenden Organes, sondern auch systemische Erkrankungen können das Risiko einer Untersuchung mit Röntgenkontrastmitteln erhöhen. So sind Todesfälle nach Routineanwendung von Kontrastmitteln bei einer Paraproteinämie (Morbus Waldenström) und bei einer Polyarteriitis nodosa berichtet worden. Nach intravasaler Anwendung von Kontrastmitteln können folgende schwere

Röntgenkontrastmittel die Produktion des Liquor cerebrospinalis hemmen und damit zu einer Senkung des intrakraniellen Druckes Anlaß geben. 1 Magnevist

Intoxikationssymptome auftreten: von seiten des Herzens Arrhythmien, muskuläre Insuffizienz, Infarkte; von seiten des Kreislaufs eine Gefäßdilatation mit Blutdruckabfall und pulmonaler Hypertension, Gerinnungsstörungen; von seiten des Gehirns apo-

636. Seite plektiforme Zustände, Krämpfe, Koma und schließlich schwere Störungen der Nieren-, Leberund Magen-Darm-Funktion. 15. Karzinogene Die große Bedeutung, die den Karzinogenen beizumessen ist, braucht nicht betont zu werden. Im vorliegenden Rahmen, nämlich einer kurzen Darstellung praktisch-toxikologischer Probleme, kann auf die chemische Krebserzeugung nicht eingegangen werden. Unter dem Begriff Karzinogene werden alle Substanzen zusammengefaßt, die aus normalen Körperzellen entartete neoplastische Zellen erzeugen können. Ein Karzinogen entsteht häufig erst im Organismus aus einem zugeführten "Präkarzinogen" durch metabolische Umwandlung. Neben den karzinogenen Substanzen sind weitere Faktoren als krebserzeugend erkannt worden, so ionisierende Strahlen und Viren. Von den karzinogenen Verbindungen sind die Substanzen abzugrenzen, die mit dem Terminus Kokarzinogene beschrieben werden. Man versteht darunter alle Substanzen, die nur in Verbindung mit anderen zusammen, sei es gleichzeitig oder zeitlich hintereinander, eine neoplastische Entartung auszulösen vermögen. Es ist bisher eine sehr große Zahl karzinogener und kokarzinogener Verbindungen bekanntgeworden. Man findet sie sowohl unter den neugeschaffenen, synthetischen Substanzen wie auch bei den Naturstoffen. Die Erforschung der Karzinogene wird durch die sehr unterschiedliche Empfindlichkeit verschiedener Organe und Spezies gegenüber krebserzeugenden Substanzen außerordentlich erschwert. Die Übertragbarkeit tierexperimenteller Befunde auf den Menschen ist auf diesem Gebiet der experimentellen Medizin schwieriger als in anderen Forschungsrichtungen. Im folgenden sollen nur einige Hauptgruppen mit jeweils einigen Vertretern als Beispiel für Karzinogene genannt werden: - Alkylierende Substanzen. Einige Alkylrestübertragende Verbindungen sind bereits bei den Zytostatika (S. 566) besprochen, da sie aufgrund

Alkylierende Substanzen Parasorbinsäure ist ein Lacton aus Sorbus aucuparia (Eberesche, Vogelbeerbaum) Polyzyklische Kohlenwasserstoffe und aromatische Amine

ihrer Eigenschaften in der Lage sind, in Tumorzellen die Nucleinsäuren chemisch zu verändern. Dieser Vorgang kann auch in normalen Zellen ablaufen. Die alkylierenden Substanzen wirken dann karzinogen, mutagen oder teratogen. Außer den schon genannten Zytostatika können auch Lactone und NitrosaminDerivate aufgrund ihrer alkylierenden Eigenschaften kanzerogene Wirkung besitzen (s. Formeln). Da in Viehfuttermitteln nach Nitrit-Zusatz karzinogen wirksame Mengen von Dimethylnitrosamin entstehen können, muß mit der Möglichkeit gerechnet werden, daß in menschlichen Nahrungsmitteln, denen Nitrite zugesetzt werden, ähnliche Reaktionen stattfinden. Polyzyklische Kohlenwasserstoffe und aromatische Amine. In diese Gruppen gehört eine große Anzahl sehr stark wirksamer Karzinogene. Man nimmt an, daß diese Substanzen in NucleinsäureStränge eingelagert, zu besonders reaktionsfähigen Epoxiden umgewandelt werden und dadurch eine Funktionsstörung auslösen. Zwei 637. Seite Beispiele für diese Substanzgruppen sind in der Formelsammlung enthalten. - Anorganische Substanzen. Zu ihnen gehören Arsen, Chromate, Asbest (= nadelförmige Kristalle aus MagnesiumSilikaten). - Estrogen-wirkende Stilbene können nach langer Latenz Karzinome erzeugen (S. 472). Auch natürlich vorkommende Substanzen können krebsauslösend wirken. Als Beispiel seien genannt die Pyrrolizidin-Alkaloide aus Senecio-Arten*, Gerbstoffe, Safrol (4-Allyl-1,2-methylen-dioxylbenzol), Parasorbinsäure (allerdings in sehr hohen Mengen zugeführt) und Inhaltsstoffe aus Schimmelpilzen wie die Aflatoxine aus Aspergillus flavus. Teratogene. Die meisten der obengenannten Karzinogene, aber auch Zytostatika (z.B. Antimetabolite) können die Embryonalentwicklung schädigen. Die Feten sterben ab oder weisen Mißbildungen auf. Allerdings muß man auch damit rechnen, daß eine im Embryonalleben stattgehabte (eventuell einmalige) Exposition sich erst im späteren Leben dieses Individuums bemerkbar macht. Mit einem besonders hohen Risiko der Organmißbildung durch äußere Faktoren ist beim

* Hierzu gehört unser Gemeines Kreuzkraut (Senecio vulgaris), das Bestandteil naturheilkundlicher Tees sein kann. Auch die Boraginacea Symphytum officinale (Beinwurz, Beinwell) enthält mehrere PyrrolizidinAlkaloide. Neben einer möglichen Krebsauslösung durch diese Alkaloide ist bei längerdauernder Aufnahme mit toxischer Leberschädigung und pulmonaler Hypertension zu rechnen.

Embryo in der Zeit vom 35.-50. Tag nach der letzten Menstruation der Graviden zu rechnen.

639. Seite Schädigungen der Frucht durch Arzneimittel Kapitel 22 Manche Arzneimittel und Fremdstoffe können, wenn sie von einer schwangeren Frau eingenommen werden, zu einer Störung der Entwicklung des Embryo bzw. des Feten führen. Art und Schwere der Schädigung hängen nicht nur vom Charakter der Substanz ab, sondern auch vom Entwicklungsstadium, in dem sich die Leibesfrucht befindet. 1. Teratogene und embryotoxische Schädigung. Ein sicherer Nachweis über den kausalen oder auch nur korrelativen Zusammenhang zwischen Arzneimitteltherapie der Mütter und Mißbildungshäufigkeit der Frucht ist sehr schwer zu erbringen. Nur für wenige Substanzen bzw. Substanzgruppen ist bisher ein sicherer Zusammenhang erwiesen worden, so für Thalidomid1, das eine besondere Art von Mißbildung, eine Dysmelie, hervorruft. Die Störung der Extremitäten-Anlagen durch Thalidomid bzw. einen Metaboliten tritt nur während eines sehr kurzen Zeitraumes auf. In Versuchen mit Kaninchen wurde gefunden, daß nur innerhalb eines 10stündigen Intervalls am 10. Tage der Gravidität diese charakteristische Schädigung auslösbar war. Hier sei ebenfalls auf das embryo-fetale Alkohol-Syndrom hingewiesen. Die Schwierigkeit, einen derartigen Zusammenhang schlüssig nachzuweisen, hat mehrere Gründe. Mißbildungen kommen spontan ohne nachweisbare Belastung der Schwangeren vor. Werden alle Mißbildungen leichtester bis schwerster Arten zusammengezogen, ergeben sich etwa 450 Fälle auf 10000 Neugeborene. Die Häufigkeit einzelner, bestimmter Mißbildungen variiert aber sehr stark, häufig sind z.B. Inguinalhernien mit ca. 5%, seltener Klumpfüße in ca. 1,5%, Kiefer-LippenGaumenspalten in ca. 0,3%; selten Trichterbrust ca. 0,07%, Transposition der großen Gefäße 0,02% und extrem selten ein Situs inversus in ca. 0,006% der Fälle. Besteht der Verdacht, daß ein Arzneimittel die

Da es sich bei diesen Schädigungen um Eingriffe in die "Ausformung" eines neuen Individuums handelt, kommen diese Schädigungen beim Erwachsenen nicht vor und sind in der Regel aus der eigentlichen pharmakologischen Wirkung der Substanzen nicht vorherzusagen: Teratogene und embryotoxische Schäden. Davon abzugrenzen sind Störungen, die als Folge der typischen Arzneimittelwirkungen auch am Ungeborenen auftreten und vorhersehbar sind: Pharmakotherapeutische Schädigungen. 1 Contergan, nicht mehr im Handel

Mißbildungshäufigkeit erhöht, wird die Schwierigkeit des Nachweises davon abhängig, ob es sich um eine Mißbildung handelt, die auch spontan auftritt. Dann muß nämlich die Häufigkeit der Mißbildung, wie sie bei behandelten Graviden auftritt, statistisch abgesichert

640. Seite werden gegen die spontane Häufigkeit. Dies bedeutet die Erfassung eines sehr großen Kollektivs, wenn die Mißbildungsfrequenz nur geringfügig ist, ja selbst wenn sie das Mehrfache der Norm beträgt. Ein derartiger Nachweis scheitert im allgemeinen schon daran, daß während der Schwangerschaft häufig mehr als ein Pharmakon angewendet wird. Löst ein Arzneimittel dagegen ein spezielles Mißbildungssyndrom aus, das spontan nicht oder extrem selten vorkommt, ist der Nachweis leichter zu führen. Ein weiterer Faktor, der die Aufhellung eines Zusammenhanges erschwert, besteht darin, daß die Gravide Arzneimittel erhält, weil sie an einer Krankheit leidet. Diese mag ihrerseits ein Risiko für die embryofetale Entwicklung darstellen. Daher kann für die Beurteilung der Arzneimittel-bedingten Mißbildungshäufigkeit diejenige bei gesunden Graviden als Kontrolle nicht verwendet werden. Kontrollbeobachtungen müßten bei unbehandelten, erkrankten Graviden herangezogen werden, was natürlich nicht durchführbar ist. Schwierigkeiten in der Beurteilung von Pharmaka bezüglich ihrer Fruchtschädigung ergeben sich bei Grundkrankheiten wie Diabetes mellitus, Hyperthyreose, anderen hormonellen Störungen, Hyperemesis gravidarum, Epilepsie. 2. Pharmakotherapeutische Schädigungen, die auf der pharmakologischen Wirkung der verabreichten Substanzen beruhen, sind z.B. Blutungen nach Gabe von Antikoagulantien, Schilddrüsenunterfunktion nach Behandlung der Mutter mit Thyreostatika, Feminisierung männlicher Feten nach Verabreichung von Estrogenen oder Antiandrogenen an die Mutter. In diese Gruppe gehören auch die 641. Seite

Da es häufig vorkommt, daß einer Graviden wegen einer Infektion eine antibakterielle Therapie verordnet werden muß, seien kurz die Substanzgruppen genannt, die ohne Gefahr für das Ungeborene gegeben werden können: Penicilline, Cephalosporine, Erythromycin. Kurz vor der Entbindung sind kontraindiziert: Sulfonamide (Gefahr des Kernikterus), Chloramphenicol (GrauSyndrom); relative Kontraindikationen bestehen für AminoglykosidAntibiotika (fetale Ohr- und Nierenschädigung), Tetracycline (Einlagerung in Zahnkeime und Knochen).

Zytostatika (bis zu 30% der Neugeborenen weisen Mißbildungen auf). Ferner ist daran zu denken, daß kurz vor dem Geburtstermin auch andere Arzneimittel möglichst nicht gegeben werden sollten. Dazu gehören Acetylsalicylsäure und weitere nicht steroidale Antirheumatika (Verzögerung der Geburt, vorzeitiger Verschluß des Ductus Botalli), Opoide (Atemdepression des Neugeborenen), Benzodiazepine (Atemstörungen und Lethargie des Neugeborenen), andere Psychopharmaka (Neureoleptika und Thymoleptika), die alle leicht die Plazenta-Schranke überwinden und entsprechend hemmend auf das ZNS des Neugeborenen wirken. Schließlich muß darauf hingewiesen werden, daß eine Reihe von hydrophoben Arzneimitteln in die Muttermilch gelangt und damit durch das Stillen auf den Säugling übergeht. Beispiele für PharmakaGruppen, die durch die Muttermilch übertragen werden, sind: Barbiturate, Benzodiazepine, Anthrachinon-Laxantien.

Schlußfolgerung: Gerade aus Mangel an sicherem Wissen über den Zusammenhang zwischen Arzneimittelzufuhr in der Schwangerschaft und embryotoxischen und teratogenen Wirkungen sollte die Anwendung von Pharmaka während der Gravidität auf ein Minimum reduziert werden. Besteht jedoch eine Erkrankung, so sollte unter Abwägung des Risikos eine gezielte Arzneimitteltherapie durchgeführt werden. Die funktionellen, Pharmakonbedingten Störungen sind stets zu berücksichtigen. Das gilt auch für die Vitalität Neugeborener, die durch eine pränatale Behandlung der Mutter eingeschränkt werden kann.

643. Seite CHEMISCHE GRUNDSTRUKTUREN Kapitel 23 Wiederholt wurde von uns betont, daß die Strukturformeln von Arzneimitteln für den Arzt einen großen Informationsgehalt besitzen können. Diese Strukturformeln sind jedoch kaum auf den Verpackungen von Arzneimitteln, den Beipackzetteln oder in Prospekten zu finden, dagegen werden im allgemeinen chemische Deklarationen angegeben. Nun ist es jedoch für einen Mediziner meistens recht mühsam, die chemische Deklaration in eine Strukturformel umzusetzen. Um diese Umsetzung zu erleichtern, sind im folgenden chemische Grundstrukturen zusammengestellt, die in Pharmaka vorkommen. Dabei haben wir aus verständlichen Gründen keine Vollständigkeit angestrebt. Alkyl-Reste Methyl- EthylIsopropyl- Butyl- tert. Butyl Allyl- Aryl-, Heteroaryl-Reste Phenyl- Benzyl- NaphthylPyridyl- Säure-Reste Acetyl- Butyryl- Carbaminoyl- Phosphoryl- Benzoyl- Ringsysteme Benzol Phenol Brenzkatechin (engl. catechol) Anilin Naphthalin Anthracen Phenanthren Pyridin Dihydropyridin Pyrazin Pyrimidin Piperidin Piperazin Morpholin Chinolin Isochinolin Acridin Pyrazol Imidazol 1,3-Oxazol 1,3-Thiazol Thiadiazol Indol Purin Pteridin Phenothiazin Thioxanthen 10,11-Dihydro- dibenzo[a; e]- cycloheptatrien 10,11-Dihydrodibenzo[b; f]azepin ("Iminodibenzyl") Benzo-[e]-1,4- diazepin 1,2,4-Benzothiadiazin Morphinan Steran Cyclopentanoperhydro- phenanthren Barbitursäure (Malonylharnstoff) Hydantoin beta-D-Glucose D-Glucuronsäure

645. Seite ZEITTAFEL Kapitel 24 16.Jahrhundert: THEOPHRASTUS BOMBASTUS von Hohenheim (PARACELSUS) entdeckt das "süße Vitriol" von neuem. 1630Bericht über die Anwendung der Chinarinde bei Malaria. ca. 1650 L. RIVIERE führt Kalomel als Diuretikum in die Thera-pie ein. 1747J. LIND führt kontrollierte Versuche mit Zitronensaft gegen Skorbut bei Schiffsbesatzungen durch. 1772I. PRIESTLY, Pfarrer und Chemiker, entdeckt Stickoxydul. 1785W. WITHERING beschreibt die Wirkung von Digitalis auf das kranke Herz. 1800/1810 S. HAHNEMANN begründet die Homöopathie. 1800H. DAVY empfiehlt zur Aufhebung des Schmerzes Stickoxydul bei Operationen. 1804F. W. A. SERTÜRNER gelingt die Reindarstellung von Morphin. 1811B. COURTOIS entdeckt das Jod in der Asche von Meeresalgen. 1819F. F. RUNGE entdeckt Chinin. 1820J. PELLETIER und B. CAVENTOU gelingt die Reindarstellung von Chinin. 1820J. F. COINDET führt das Jod in die Strumabehandlung ein und beschreibt 1821 die Jodthyreotoxikose. 1821F. MAGENDIE empfiehlt für kontrollierte klinische Untersuchungen Scheinmedikamente. 1830Der Apotheker P. F. TOUERY demonstriert im Selbstversuch die entgiftende Wirkung von Holzkohlepulver nach Einnahme einer etwa 10fach tödlichen Dosis von Strychnin. 1831E. SOUBEIRAN, J. LIEBIG u. S. GUTHRY entdecken unabhängig voneinander Chloroform. 1842C. W. LONG unternimmt die erste Operation in Äthernarkose. 1844H. WELLS extrahiert den ersten Zahn schmerzlos während einer Stickoxydulinhalation. 1846J. C. WARREN operiert in Äthernarkose auf Empfehlung von C. T. JACKSON. 1846W. T. G. MORTON behandelt Zähne in Äthernarkose. 1846R. LISTON amputiert in Äthernarkose. 1847M. J. P. FLOURENSP bemerkt die betäubende Wirkung des Chloroform in Tierversuchen. 1847J. Y. SIMPSON führt die Chloroformnarkose für Geburten und Operationen ein. 1847R. BUCHHEIM gründet das erste Institut für experimentelle Pharmakologie in Dorpat. 1851L. TRAUBE begründet mit seinen Tierexperimenten die moderne Digitalistherapie des Herzens. 1856CLAUDE BERNARD und A. R. KÖLLIKER entdecken die Wirkung von Curare auf die motorische Endplatte. 1857T. L. BRUNTON behandelt Angina pectoris mit Amylnitrit. 1860A. NIEMANN gelingt die Reindarstellung von Cocain. 1867J. LISTER führt Phenol in die antiseptische Wundbehandlung ein. 1869B. NAUNYN untersucht tierexperimentell Chinin. 1869O. LIEBREICH führt Chloralhydrat als Schlafmittel ein. 1873E. KLEBS, B. NAUNYN und O. SCHMIEDEBERG gründen die erste pharmakologische Fachzeitschrift, das Archiv für experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 1879W. M8URREL behandelt Angina pectoris mit Nitroglycerin. 1883L. KNORR entdeckt Phenazon (Antipyrin). 1884E. BAUMANN entdeckt Sulfonal. 1884A. KAST führt Sulfonal als Schlafmittel ein. 1884G. KOLLER entdeckt die lokalanästhetische Wirkung von Cocain. 1885L. PASTEUR führt die aktive Schutzimpfung in die Tollwutbehandlung ein. 1887O. HINSBERG synthetisiert Phenacetin. 1887/1888 F. LOEFFLER, E. ROUX und A. I. E. YERSIN entdecken das Diphtherietoxin. 1889/1890 J. V. MERING und O. MINKOWSKI beobachteten, daß Entfernung des Pankreas beim Hund Diabetes-mellitus-ähnliche Symptome auslöst. 1889J. N. LANGLEY und W. L.

DICKINSON zeigen, daß Nicotin Ganglienzellen zuerst erregt, dann lähmt.

646. Seite 1890E. BEHRING und SH. KITASATO begründen die Serumstherapie. 1890E. BEHRING entdeckt das spezifische Diphtherie- und Tetanusantitoxin. 1890E. RITSERT stellt Ethoform (Benzocain, Anästhesin) her. 1892E. KRAEPELIN begründet die Pharmako-Psychologie. 1895G. OLIVER und E. A. SCHÄFER entdecken die blutdrucksteigernde Wirkung von Extrakten aus Nebennieren und Hypophysen. 1896C. EIJKMANN entdeckt in Experimenten an Vögeln als Ursache der Beri-Beri eine Avitaminose. 1896F. STOLZ stellt Aminophenazon (Pyramidon) dar, woraufhin es in die Praxis eingeführt wird. 1898F. HOFMANN und E. A. EICHENGRÜN synthetisieren Acetylsalicylsäure und führen sie in die Therapie ein. 1901P. SUDECK führt den Ätherrausch ein. 1901T. B. ALDRICH und I. TiAKAMINE gelingt die Isolierung von kristallinem Adrenalin. 1902/1903 CH. RICHET, M. ARTHUS und P. PORTIER entdeckendie Anaphylaxie. 1903E. FISCHER und J. V. MERING veranlassen die Einführung von Barbital (Veronal) in die Therapie. 1904F. STOLZ synthetisiert Adrenalin. 1904P. EHRLICH und K. SHIGA begründen mit ihren Arbeiten die Chemotherapie. 1905A. EINHORN synthetisiert Procain (Novocain). 1906A. FRAENKEL führt die intravenöse Strophanthinbehandlung ein. 1906H. H. DALE prägt den Begriff von der Adrenalinumkehr. 1906H. H. DALE beobachtet die starke Uteruswirksamkeit von Hypophysenhinterlappenextrakten. 1908A. WINDAUS und W. VOGT gelingt die Synthese des Histamin. 1907-1910 A. HOLST und TH. FRÖHLICH gelingt der tierexperi-mentelle Nachweis, daß Skorbut eine Avitaminose ist. 1909W. BLAIRBELL verwendet Hypophysenhinterlappenextrakt bei postpartalen Blutungen. 1910P. EHRLICH und S. HATA führen Arsphenamin (Salvarsan) in die Syphilisbehandlung ein. 1911M. DOHRN stellt Cinchophen (Atophan) dar, woraufhin es in die Praxis eingeführt wird. 1913P. EHRLICH führt Acriflavin (Trypaflavin) als trypanozides Mittel in die Therapie ein. 1913C. FUNK prägt den Begriff "Vitamine". 1914H. H. DALE erkennt die Bedeutung des Acetylcholin und unterscheidet dessen Muscarin- und Nicotin-artige Wirkung. 1914K. F. WENCKEBACH weist auf die therapeutische Wirkung des Chinin bei Arrhythmia perpetua hin. 1914C. FUNK isoliert das Vitamin B. 1914E. C. KENDALL isoliert Thyroxin aus der Schilddrüse. 1915I. POHL stellt N-Allylnorcodein her, das die atmungslähmende Wirkung des Morphin aufhebt. 1916W. HOWELL entdeckt Heparin. 1916F. C. MCLEAN gewinnt aus Leber und Herz Heparin. 1916H. HÖRLEIN entdeckt Phenobarbital (Luminal) für die Therapie. 1917O. DRESSEL, R. KOTHE und W. ROEHL entdecken die trypanozide Wirkung von Suramin (Germanin). 1918W. FREY führt Chinidin in die Therapie der Arrhythmia perpetua ein. 1920Gründung der Deutschen Pharmakologischen Gesellschaft. 1920P. SAXL und R. HELIG führen Merbaphen (Novasurol) als erstes synthetisches Quecksilberdiuretikum ein. 1921O. LOEWI weist die chemische Übertragung des Nervenreizes auf das Erfolgsorgan nach. 1921H. M. EVANS und J. A. LONG stellen erhöhtes Wachstum und Luteinisierung der Ovarien nach Injektion von Vorderlappenextrakten fest. 1921F. G. BANTING, C. H. BEST und I. B. COLLIP gelingt die Herstellung von Insulin. 1924K. K. CHENP und C. F. SCHMIDT beschreiben die adrenalinartige Wirkung von Extrakten aus Ephedra vulgaris. 1924W. SCHULEMANN, F. SCHÖNHÖFER und A. WINGLER stellen Pamaquin (Plasmochin) her. 1925/1926 K. F. SCHMIDT, F. HILDEBRANDT und O. EICHLERveranlassen die Einführung von Pentetrazol (Cardiazol) in die Therapie. 1926O. LOEWI und E. NAVRATIL finden

Acetylcholin nach Vagusreiz im Herzen. 1926P. MÜHLENS u. Mitarb. finden als erstes synthetisches Mittel mit Wirkung gegen die Malaria des Menschen Pamaquin (Plasmochin). 1926B. C. JANSEN und W. F. DONATH isolieren Aneurin. 1926G. R. MINOT und W. P. MURPHY führen die Lebertherapie bei perniziöser Anämie ein. 1927A. WINDAUS und A. F. HESS finden durch UV-Bestrahlung von Ergosterin das Vitamin D. 1927F. EICHHOLTZ führt die rektale Narkose mit Tribromethanol (Avertin) ein. 1927I. I. ABEL u. Mitarb. gelingt die Reindarstellung des Insulin in kristallisierter Form. 1927P. E. SMITH findet im Hypophysenvorderlappen mehrere Hormone, darunter eines mit stimulierender Wirkung auf die Nebennierenrinde. 1928A. FLEMING entdeckt Penicillin. 1928A. SZENT GYÖRGYI isoliert die Ascorbinsäure. 1929-1934 A. BUTENANDT, E. A. DOISY, E. LAQUEUR undT. REICHSTEIN isolieren zahlreiche Steroidhormone. 1929W. ROEHL veranlaßt die Einführung Pamaquin (Plasmochin) in die Malariatherapie. 1931G. SEN und K. C. BOSE weisen die blutdruckmindernde und beruhigende Wirkung der pulverisierten Rauwolfiawurzel nach. 1931P. KARRER u. Mitarb. klären die chemische Konstitution des Vitamin A auf. 1932F. MIETZSCH und H. MAUSS synthetisieren Mepacrin (Atebrin). 1932W. KIKUTH, F. SIOLI und F. M. PETER führen Mepacrin (Atebrin) in die Malariatherapie ein. 1932F. MIETZSCH und I. KLARER stellen als erstes Sulfonamid Sulfamidochrysoidin (Prontosil) her. 1933H. H. DALE unterteilt das autonome Nervensystem in einen cholinergen und einen adrenergen Anteil. 1933H. WEESE führt die Narkose mit Hexobarbital (Evipan) ein. 1934A. BUTENANDT stellt aus einem in der Sojabohne vorkommenden Sterin Progesteron her. 1935G. DOMAGK führt die Sulfonamide in die Therapie ein. 647. Seite 1935U. S. VON EULER isoliert aus menschlicher Samenflüssigkeit eine von ihm Prostaglandin genannte, sehr stark wirksame Substanz. 1935P. S. HENCH und E. C. KENDALL isolieren Cortison aus der Nebennierenrinde. 1936J. JORPES stellt das 1916 von W. H. HOWELL entdeckte Heparin rein dar. 1937R. KUHN und I. O. MORRIS synthetisieren das Vita-min A. 1937M. STEIGER und T. REICHSTEIN synthetisieren Desoxycorticosteron. 1938H. H. MERRITT und T. I. PUTNAM führen Phenytoin als Antiepileptikum in die Therapie ein. 1938O. EISLEB und O. SCHAUMANN führen Pethidin (Dolantin) als erstes vollsynthetisches Opiat ein. 1939P. MÜLLER entdeckt die insektizide Wirkung von Chlorphenothan (DDT). 1941A. FLEMING, E. P. ABRAHAM, E. CHAIN, C. M. FLETSCHER und H. W. FLOREY ermöglichen durch ihre Arbeiten die Einführung von Penicillin in die Therapie. 1941E. R. HART stellt N-Allylnormorphin (Nalorphin) her, das die atmungslähmende Wirkung des Morphin aufhebt. 1941C. HUGGINS u. Mitarb. sowie W. P. HERBST demonstrieren die hormonale Kontrolle des Prostatakarzinoms und die Wirksamkeit von Kastration und Estrogentherapie. 1941H. A. CAMPBELL und K. P. LINK identifizieren das bei Vieh nach Fütterung von verdorbenem Kleeheu zur Hemmung der Blutgerinnung führende Agens als Cumarin-Derivat. 1942B. W. HALPERN und unabhängig davon P. STERN beschreiben die ersten Antihistaminika. 1942S. A. WAKSMAN prägt den Begriff Antibiotika. 1942H. R. GRIFFITH und G. E. JOHNSON berichten über die erstmalige Anwendung von Curare in der Anästhesie. 1943C. H. LI, G. SAYERS u. Mitarb. isolieren Corticotropin (ACTH). 1943H. WEESE und G. HECHT entwickeln das erste Plasmaersatzmittel. 1943K. UNNA untersucht Nalorphin

pharmakologisch. 1944A. LOUBATIERES beschreibt den blutzuckersenkenden Effekt der Sulfonamide. 1944S. A. WAKSMAN und A. SCHATZ entdecken Streptomycin. 1945B. A. JOHNSON u. Mitarb. entdecken Bacitracin. 1945C. H. LIP, H. M. EVANS und M. E. SIMPSON isolieren das Wachstumshormon. 1946V. DUVIGNEAUD synthetisiert Penicillin. 1946F. M. BERGER findet das Antikonvulsivum Mephenesin. 1946D. BOVET u. Mitarb. entwickeln das erste synthetische Muskelrelaxans vom Curare-Typ. 1946I. LEHMANN führt auf Grund der Beobachtungen von F. BERNHEIM die pAminosalicylsäure in die Tuberkulosetherapie ein. 1947I. EHRLICH, A. R. BARTZ, P. R. BURKHOLDER, D. GOTTLIEB u. Mitarb. entdecken und isolieren Chloramphenicol. 1947A. HOFMANN entdeckt und W. A. S8TOLL erforscht die psychotomimetische Wirkung von Lysergsäurediethylamid (LSD). 1948R. P. AHLQUIST beschreibt die alphaund beta-Rezeptoren des adrenergen Systems. 1948B. M. DUGGAR stellt Chlortetracyclin (Aureomycin) dar. 1948P. S. HENCH und E. C. KENDALL beschreiben die antirheumatische Wirkung von Cortison. 1948K. FOLKERS u. Mitarb. sowie L. SMITH und L. F. PARKER stellen Vitamin B12 rein dar. 1948/49 R. B. BARLOW und H. R. ING bzw. W. D. M. PATON undE. J. ZAIMIS entwickeln Muskelrelaxantien vom depolarisierenden Typ und ganglienblockierende Substanzen. 1949S. A. WAKSMAN und H. A. LECHEVALIER finden Neomycin. 1949J. F. J. CADE führt aufgrund tierexperimenteller Beobachtungen Lithium in die Therapie der Manie ein. 1950A. C. FINLAY entdeckt Oxytetracyclin (Terramycin). 1951H. LABORIT und P. HUGUENARD führen Chlorpromazin zur Erzeugung einer Hypothermie bei Operationen ein. 1951R. W. BERLINER u. Mitarb. demonstrieren die Carboanhydrasewirkung von Acetazolamid (Diamox) an der Niere. 1952J. M. MCGUIRE u. Mitarb. stellen Erythromycin her. 1952I. C. MÜLLER, E. SCHLITTLER und H. I. BEIN isolieren Reserpin und ermitteln die chemische Konstitution. 1952R. W. WILKINS führt Reserpin in die Therapie der Hypertonie ein. 1952J. DELAY und P. DENIKER beschreiben die Wirkung von Chlorpromazin als Psychosedativum. 1953V. DUPVIGNEAUD u. Mitarb. ermitteln die chemische Konstitution von Oxytocin und Vasopressin und synthetisieren Oxytocin. 1953F. SANGER u. Mitarb. ermitteln die chemische Konstitution Insulin. 1953F. H. DOST prägt den Begriff der Pharmakokinetik. 1954E. WEBER und N. S. KLINE führen Reserpin in die Behandlung der Psychosen ein. 1954F. M. BERGER u. Mitarb. beschreiben die Wirkungen von Meprobamat. 1954S. A. SIMPSON, J. F. TAIT, A. WETTSTEIN, T. REICHSTEIN u. Mitarb. klären die Konstitution des Aldosteron auf. 1954M. SCHOU u. Mitarb. untersuchen systematisch mittels der Doppelblindtechnik die Wirksamkeit von Lithium bei der Manie (s. 1949). 1955C. H. LI u. Mitarb. sowie BELL u. Mitarb. ermitteln die Konstitution von Corticotropin. 1955/1956 J. D. ACHELIS und K. HARDEBECK sowie A. BÄNDERund J. SCHOLZ berichten über die Einführung der Sulfonylharnstoff-Derivate in die Therapie zur Blutzuckersenkung. 1956W. KUNZ, H. KELLER und H. MÜCKTER führen Thalidomid (Contergan) als Sedativum und Hypnotikum ein. Die durch diese Substanz erzeugten Polyneuritiden und vor allem die teratogene Wirkung führen zu einer weltweiten Überprüfung des Problems der Arzneimittelnebenwirkungen und der Neueinführung von Präparaten. 1956G. PINCUS u. Mitarb. legen die Grundlagen für die Anwendung hormonaler Kontrazeptiva. 1957C. M. KAGAWA u. Mitarb. entdecken Aldosteronantagonisten. 1957Aufgrund der von R. CHARONNAT, P. LECHAT u. J. CHARETON entdeckten antikonvulsiven und hypnotischen

648. Seite Wirkungen führen H. LABORIT und R. COIRAULT Chlormethiazol in die Klinik ein. 1957R. KUHN entdeckt die thymoleptische Wirkung von Imipramin. 1957F. C. NOVELLO und J. M. SPRAGUE führen als erstes Saluretikum der Benzothiadiazin-Gruppe Chlorothiazid ein. 1959P. A. J. JANSSEN u. Mitarb. entwickeln mit Haloperidol das erste Neuroleptikum vom Butyrophenon-Typ. 1960E. W. SUTHERLAND u. Mitarb. zeigen die Bedeutung von zyklischem 3`, 5`-AMP als "second messenger". 1960R. A. MAXWELL, A. J. PLUMMER, F. SCHNEIDER, H. PiOVALSKI und A. I. DANIEL beschreiben die blutdrucksenkende Wirkung von Guanethidin (Ismelin). 1960J. A. OATES, L. GILLESPIE, S. UDENFRIEND und A. SJOERDSMA berichten über die blutdrucksenkende Wirkung von alpha-Methyl-Dopa. 1960/1962 O. HORNYKIEWICZ, H. EHRINGER und W. BIRKMAYERweisen beim PARKINSON-Syndrom einen Dopamin-Mangel im Zentralnervensystem nach und beschreiben die Wirkung von L-Dopa. 1963S. BERGSTRÖM u. Mitarb. eröffnen durch die Aufklärung der chemischen Struktur von 2 Prostaglandinen die Möglichkeiten für die praktische Verwendung dieser Substanzgruppe. 1963R. W. R8UNDLES u. Mitarb. führen Allopurinol in die Behandlung der Gicht ein. 1963/64 G. V. FOSTER u. Mitarb. sowie P. F. HIRSCH u. Mitarb.erkennen als Ursprungsort des zuerst von D. H. COPP 1962 beschriebenen Calcitonin die Schilddrüse. 1964E. J. ARIENS u. Mitarb. veröffentlichen eine umfassende Darstellung einer quantitativen Rezeptortheorie. 1964Erste Anwendung von beta-Blockern zur HypertonieBehandlung durch PRICHARD u. Mitarb. 1967G. C. COTZIAS u. Mitarb. führen L-Dopa in die Therapie des Parkinsonismus ein. 1968/1970 M. BYGDEMAN u. Mitarb., J. M. BEAZLY u. Mitarb.,S. M. M. KARIM u. Mitarb. zeigen die klinische Brauchbarkeit von Prostaglandinen zur Anregung von Wehen. 1969M. PLEMPEL, K. BARTMANN, K. H. B8ÜCHEL und E. REGEL berichten über Clotrimazol, das erste Imidazol-Antimykotikum. 1968/71 A. FLECKENSTEIN u. Mitarb. beschreiben die Wirkungder CalciumAntagonisten. 1971J. R. VANE u. Mitarb. zeigen die Bedeutung von Prostaglandinen bei der Schmerzauslösung und die Hemmung der Prostaglandin-Synthese als Ursache für die analgetische Wirkung von Acetylsalicylsäure. 1972W. VATER u. Mitarb. beschreiben Nifedipin als ersten Vertreter der Ca-Antagonisten von Dihydropyridin-Typ. 1972Das erste H2-Antihistaminikum wird von J. BLACK beschrieben und in die Therapie eingeführt. 1975/76 H. W. KOSTERLITZ u. Mitarb. sowie S. H. SNYDER u.Mitarb. weisen Morphinartig wirkende, körpereigene Substanzen nach: Enkephaline, Endorphine. 1976/78 Praziquantel, ein sehr wirksames Anthelminthikumwird gemeinsam von den Firmen Bayer, Leverkusen, und Merck, Darmstadt, entwickelt. 1977D. W. CUSHMAN, H. S. CHEUNG, E. F. SABO und M. A. ONDETTI entwickeln mit Captopril den ersten therapeutisch verwendbaren ACE-Hemmstoff 1979Omeprazol, ein Hemmstoff der Protonenpumpe der Belegzellen, wird von U. JUNGGREN, S. E. SJÖSTRAND, P. BERNTSSON, A. BRÄNDSTRÖM und L. OLBE in der Firma Astra Hässle (Göteborg) entwickelt. 1980/83 R. F. FURCHGOTT u. Mitarb. erkennen die Bedeutungdes Endothels für die Tonusregulierung der Gefäßmuskulatur. 1987S. MONCADA und Mitarbeiter weisen nach, daß die vom Endothel abgegebene vasodilatorische Substanz Stickoxid (NO) ist. Liste der Forscher, die für die Entwicklung neuer Wirkstoffe mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurden 1910 E. VON BEHRING führt

die Therapie mit Antiseren gegen Diphtherie und Tetanus ein. 1923E. G. BANTING und J. J. R. MACLEOD isolieren Insulin und behandeln damit Insulin-Mangelzustände. 1934G. H. WHIPPLE, G. R. MINOT und W. P. MURPHY gelingt die Behandlung der perniziösen Anämie. 1939G. DOMAGK erkennt die chemotherapeutische Bedeutung der Sulfonamide. 1945A. FLEMING, E. B. CHAIN und H. W. FLOREY entdecken mit dem Penicillin das antibiotische Prinzip. 1957D. BOVET beschreibt das erste H1-Antihistaminikum. 1982J. R. VANE, S. BERGSTRÖM und B. SAMUELSSON erkennen die Bedeutung der Eicosanoide für die Entzündung und die Schmerzauslösung. 1988G. ELION, G. HITCHINGS und J. BLACK wurden für die Entwicklung von Antimetaboliten, Urikostatika, beta-Blockern und H2-Antihistaminika ausgezeichnet. 649. Seite LITERATUR Kapitel 25 Zur Vertiefung der Kenntnisse möchten wir auf das Handbuch der experimentellen Pharmakologie und das große Lehrbuch der Pharmakologie von L. S. Goodman and A. Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics (8. Aufl., 1990) verweisen. Besonders wichtig scheint uns der Hinweis auf Werke zu sein, die praktische und klinische Aspekte behandeln: American Medical Association, AMA Drug Evaluations, 6. Aufl., 1986; M. N. G. Dukes: Meyler's Side Effects of Drugs, Excerpta medica, Amsterdam und die jährlich erscheinenden, ergänzenden "Side effects of drugs"; K. H. Rahn: Erkrankungen durch Arzneimittel, 3. Aufl., Thieme, Stuttgart 1984; Stockley, J. H.: Drug Interactions. Blackwell 1991; Davies, D. M.: Textbook of Adverse Drug Reactions. Oxford University Press 1991. Um sich über die neuesten Fortschritte zu orientieren, eignen sich die Periodika, die jährlich erscheinen und unser Fachgebiet berühren: Annual Review of Pharmacology, Annual Review of Physiology, Annual Review of Biochemistry, Antibiotics Annual und Advances in Pharmacology and Chemotherapy. Ausführliche Übersichten über den klinisch-therapeutischen Wert von Arzneimitteln stellen den Inhalt von "Drugs" dar. Kritische Kurzinformationen können aus dem "Arzneimittelbrief" bezogen werden. Eine sehr gute Zusammenstellung aller Freinamen, Markennamen, Synonyma und der chemischen Formeln wird vom Schweizerischen Apotheker-Verein (Index Nominum, Zürich 1992/93) herausgegeben. Praktische Ratschläge zur Anwendung von Arzneimitteln bieten die "Arzneiverordnungen", herausgegeben von der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, Köln 1992. Zur Anwendung von Arzneimittel während der Schwangerschaft und zur Beurteilung eines möglichen Risikos lassen sich Informationen aus folgenden Werken entnehmen: Briggs, G. G., T. W. Bodendorfer, R. K. Freeman, J. Yaffe: Drugs in Pregnancy and Lactation, Baltimore 1983; Gleicher, N.: Principles of Medical Therapy in Pregnancy, New York

1985; Kleinebrecht, J.: Arzneimittel in der Schwangerschaft und Stillzeit, Wiss. Verlags-Ges., Stuttgart 1990; Spielmann, H., R. Steinhoff, C. Schaefer und R. Bunjes: Taschenbuch der Arzneiverordnungen in Schwangerschaft und Stillperiode, Fischer Verlag, Stuttgart 1992, 4. Auflage; Rubin, P. C.: Prescribing in Pregnancy, Brit. med. J. Verlag, London 1987. Im folgenden haben wir Literatur zusammengestellt, die leicht zugänglich ist. Dabei sind keine Originalarbeiten, sondern nur Übersichtsreferate berücksichtigt worden. Auf diese Weise kann der Leser sich schnell über ein Gebiet eingehender orientieren, um dann gegebenenfalls noch auf die dort zitierten Originalarbeiten zurückzugreifen. Außerdem haben wir uns darauf beschränkt, Übersichtsarbeiten vornehmlich aus dem letzten Jahrzehnt anzugeben, ältere Originalliteratur ist jeweils in diesen Publikationen zitiert.

650. Seite Generelle Prinzipien D'Arcy, P. F., J. C. McElnay: Drug interactions involving the displacement of drugs from plasma protein and tissue binding sites. Pharmacol. and Ther. 17 (1982) 211-220 Assael, B. M.: Pharmacokinetics and drugs distribution during postnatal development. Pharmac. Ther. 18 (1982) 159-197 Atkinson, H. C., E. J. Begg: Prediction of drug distribution into human milk from physiochemical characteristis. Clin. Pharmacokinet. 18 (1990) 151-167 Balls, M., R. J. Riddell, A. N. Worden: Animals and alternatives in toxicity testing. Academic Press, London 1983 Barry, M., J. Feely: Enzyme induction and inhibition. Pharmacol. and Ther. 48 (1990) 71-94 Beers, M. H., J. G. Ouslander: Risk factors in geriatric drug prescribing. A practical guide to avoiding problems. Drugs 37 (1989) 105-112 Bode, J. Ch.: Arzneimittelschäden der Leber. Dtsch. med. Wschr. 110 (1985) 1543-1548 Bodor, N., M. E. Brewster: Problems of delivery of drugs to the brain. Pharmacol. and Ther. 19 (1983) 337-386 Bolard, J.: How do the polyene macrolide antibiotic affect the cellular membrane properties? Biochim. Biophys. Acta 864 (1986) 257-304 Boynton, A. L., N. M. Dean, T. D. Hill: Inositol 1,3,4, 5-Tetracisphosphate and regulation of intracellular calcium. Biochem. Pharmacol. 40 (1990) 1933-1939 Bradburg, M. W. B.: The blood-brain barrier: Transport across the cerebral endothelium. Circ. Res. 57 (1985) 213-222 Bradburg, M. W. B. (ed.): Physiology and pharmacology of the blood-brain barrier. Handbook of Experimental Pharmacology Bd. 103, Springer Verlag, Heidelberg, 1992 Clark, W. G., J. M. Lipton: Drug-related heatstroke. Pharmacol. and Ther. 26 (1984) 345-388 Clayton, D. G.: Ethically optimised designs. Brit. J. clin. Pharmacol. 13 (1982) 469-480 Dawling, S., P. Crome: Clinical pharmacokinetic considerations in the elderly. An update. Clin. Pharmacokinet. 17 (1989) 236-263 Estler, C.-J.: Geroprophylaxe und Gerotherapie. Tägl. Prax. 32 (1991) 385-394 Fahrländer, H., P. Truog: Plazebowirkung und Alternativmedizin. Intern. Prax. 4 (1990) 763-772 Gibaldi, M.: Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics, 3. ed., Lea Febiger, Philadelphia 1984 Gibaldi, M., D. Perrier: Pharmacokinetics, 2 nd ed. Marcel Dekker, New York 1982 Goldstein, D. B.: The effects of drugs on membrane fluidity. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 24 (1984) 43-64 Hansten, P. D., J. L. Horn: Drug interactions, Lea Febiger, Philadelphia 1990 Heintz, R.: Erkrankungen durch Arzneimittel, 3. Aufl. Thieme, Stuttgart 1984 van Hoogdalem, E. J., A. G. De Boer, D. D. Breimer: Intestinal drug absorption enhancement: An overview. Pharmacol. and Ther. 44 (1989) 407-443 Howden, C. W., G. G. Birnie, M. J. Brodie: Drug metabolism in liver disease. Pharmacol. and Ther. 40 (1989) 439-474 Ingelfinger, J. A., F. Mosteller, L. A. Thibodeau, J. H. Ware: Biostatistics in Clinical Medicine. Macmillan, New York 1983 Jasper, J. R., P. A. Insel: Evolving concepts of partial agonism. The

beta-adrenergic receptor as a paradigm. Biochem. Pharmacol. 43 (1992) 119-130 Jackson, T.: Structure and function of G protein coupled receptors. Pharmacol. and Ther. 50 (1991) 425-442 Kalow, W.: Ethnic differences in drug metabolism. Clin. Pharmacokinet. 7 (1982) 373-400 Kaufmann, W.: Prinzipien und Perspektiven der klinischen Pharmakologie. Klin. Wschr. 69, Suppl. 26 (1991) 8-12 Kenakin, T.P.: Drugs and receptors. An overview of the current state of knowledge. Drugs 40 (1990) 666-687 Kenakin, T. P., R. A. Bond, I. J. Bonner: Definition of pharmacological receptor. Pharmacol. Rev. 44 (1992) 351-362 Kleinzeller, A., B. R. Marting: Membrane receptors. Current Topics in Membranes and Transport, Vol. 18. Academic Press, New York, 1983 Kodavanti, U. P., H. M. Mehendale: Cationic amphiphilic drugs and phospholipid storage disorder. Pharmacol. Rev. 42 (1990) 327-354 Kreek, M. J.: Health consequences associated with the use of methadone: State of the Art. In: Research on the Treatment of Narcotic Addiction: (Cooper, J. R., F. Altman, B. S. Brown, D. Czechowicz, eds.) National Institute on Drug Abuse Treatment Research Monograph Series, Department of Health and Human Services, Publication No. (ADM) 83-1281, U. S. Government Printing Office, Washington C. C., 1983, (pp. 456-482) Kuemmerle, H. P., N. Goossens: Klinik und Therapie der Nebenwirkungen, 3. Aufl. Thieme, Stuttgart 1984 Kupfermann, I.: Functional studies of cotransmission, Physiol. Rev. 71 (1991) 683-732 Levitzki, A., A. Bar-Sinai: The regulation of adenyl cyclase by receptor-operated G proteins. Pharmacol. and Ther. 50 (1991) 271-283 Lüscher, T., H. Vetter, P. Greminger, R. Steiner, W. Siegenthaler, W. Vetter: Patienten-Compliance. Klin. Wschr. 60 (1982) 161-170 Mangini, R. J.: Drug Interaction. Facts and Comparisons, Lippincott, St. Louis 1985 Mawer, G. E.: Dosage adjustment in renal insufficiency. Brit. J. clin. Pharmacol. 13 (1982) 145-153 Mihaly, G. W., D. J. Morgan: Placental drug transfer: effects of gestational age and species. Pharmacol. and Ther. 23 (1984) 253-266 Miners, J. O., P. J. Mackenzie: Drug glucuronidation in humans. Pharmacol. and Ther. 51 (1991) 241-298 Mörike, K.: Pharmakokinetische Parameter. Welche sind für die Klinik wichtig? Arzneimitteltherapie 8 (1990) 382-394 Moeschlin, S.: Klinik und Therapie der Vergiftungen, 7. Aufl. Thieme, Stuttgart 1986 Okey, A. B.: Enzyme induction in the cytochrome P-450 system. Pharmacol. and Ther. 45 (1990) 241-298 Olate, J., J. E. Allende: Structure and function of G proteins. Pharmacol. and Ther. 51 (1991) 403-419 Pardridge, W. M.: Brain metabolism: a perspective from the blood-brain barrier. Physiol. Rev. 63 (1983) 1481-1535 Petersen, O. H.: Stimulus-secretion coupling: cytoplasmic calcium signals and the control of ion channels in exocrine acinar cells. J. Physiol. 448 (1992) 1-51 Piechowiak, H.: Die namenlose Pille. Tägl. Prax. 23 (1982) 759-772 Piechowiak, H.: Über Wirkungen und Nebenwirkungen im therapeutischen

Umgang mit Plazebopräparaten. Intern. Prax. 22 (1982) 597-772 Pletscher, A.: Alternativmedizin. Glaube oder Wissenschaft? Intern. Prax. 31 (1991) 149-161 Reinberg, A., M. H. Smolensky: Circadian changes of drug disposition in man. Clin. Pharmacokinet. 7 (1982) 401-420 Schölmerich, P.: Therapie mit Plazebo? Arzneimitteltherapie 7 (1989) 271-272 Schoenwald, R. D.: Ocular drug delivery: Pharmacokinetic considerations. Clin. Pharmacokinet. 18 (1990) 255-269 Schou, J. S.: Drug interactions of (pharmacodynamically active) receptor sites. Pharmacol. and Ther. 17 (1982) 199-210 Segel, I. H.: Enzyme Kinetics, 2nd. ed. Wiley Sons, New York 1984 Segre, G.: Pharmacokinetics - compartmental representation. Pharmacol. and Ther. 17 (1982) 111-127 Seydel, J. K., K.-J. Schaper: Quantitative structurepharmacokinetic relationship and drug design. Pharmacol. and Ther. 15 (1982) 131-182 Seydel, J. K.: QSAR and Strategies in the Design of Bioactive Compounds. VCH Verlagsgesellschaft, Weinheim 1984 Simionescu, N.: Cellular aspects of transcapillary exchange. Physiol. Rev. 63 (1983) 1536-1579 Sitar, D. S.: Human drug metabolism in vivo. Pharmacol. and Ther. 43 (1989) 363-375 651. Seite Smith, D. F.: The stereoselectivity of drug action. Pharmacol. and Toxicol. 65 (1989) 321-331 Sonntag, O.: Arzneimittel-Interferenzen. Thieme, Stuttgart 1985 Tallarida, R. J.: Pharmacologic methods of identification of receptors. Life Sci. 43 (1988) 2169-2176 Timbrell, J. A.: Drug Hepatotoxicity. Brit. J. clin. Pharmacol. 15 (1983) 3-14 Tucker, G. T.: Presystemic drug elimination. Lancet 1982/II, 363 Tucker, G. T., M. S. Lennard: Enantiomer specific pharmacokinetics. Pharmacol. and Ther. 45 (1990) 309-329 Weck, A. L. D., H. Bundgaard: Allergic reactions of drugs. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 63, Springer, Berlin 1983 White, T. D.: Role of adenine compounds in autonomic neurotransmission. Pharmacol. and Ther. 38 (1988) 129-168 Wilson, J. T.: Drugs in breast milk. TIPS 3 (1982) 176 Vegetatives Nervensystem Alberts, P.: Subtype classification of presynaptic alpha2-adrenoceptors. Gen. Pharmac. 24 (1993) 1-8 Appenzeller, O.: The Autonomic Nervous System. Elsevier, Amsterdam 1982 Balfour, D. J. K.: The pharmacology of nicotine dependence: A working hypothesis. Pharmacol. and Ther. 15 (1982) 239-250 Bell, C.: Problems and ambiguities in the identification of autonomic neurotransmitters. J. Autonom. Nerv. Syst. 8 (1983) 79-87 Bell, C.: Peripheral dopaminergic nerves. Pharmacol. and Ther. 44 (1989) 157-179 de Belleroche, J.: "Presynaptic Receptors" - Mechanisms and Functions. Horwood, Chichester 1982 Benfey, B. G.: Function of myocardial alpha-adrenoceptors. Life

Sci. 46 (1990) 743-757 Brogden, R. N., D. Faulds: Salmeterol xinafoate. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in reversible obstructive airways disease. Drugs 42 (1991) 895-912 Buck, S. H., T. F. Burks: The neuropharmacology of capsaicin: Review of some recent observations. Pharmacol. Rev. 38 (1986) 180-226 Bülbring, E., T. Tomita: Catecholamine action on smooth muscle. Pharmacol. Rev. 39 (1987) 50-96 Caritis, S. N.: Treatment of preterm labour: a review of the therapeutic options. Drugs 26 (1983) 243-261 Chemnitius, J.-M., G. C. Chemnitius, K.-H. Haselmeyer, H. Kreuzer, R. Zech: Cholinesterases of heart muscle. Characterization of multiple enzymes using kinetics of irreversible organophosphorus inhibition. Biochem. Pharmacol. 43 (1992) 823-829 Civelli, O., J. R. Bunzow, D. K. Grandy, Q.-Y. Zhou, H. H. M. van Tol: Molecular biology of the dopamine receptors. Europ. J. Pharmacol. - Mol. Pharmacol. Section 207 (1991) 277-286 Cooper, J. R., F. E. Bloom, R. H. Roth: The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 4th ed. Oxford University Press, New York 1982 Cruickshank, J. M.: Measurement and cardiovascular relevance of partial agonist activity (PAA) involving beta1- and beta2-adrenoceptors. Pharmacol. and Ther. 46 (1990) 199-242 Denney, R., C. B. Denney: An update on the identity crisis of monoamine oxidase: New and old evidence for the independence of MAO A and B. Pharmacol. and Ther. 30 (1985) 227-259 Docherty, J. R.: The pharmacology of alpha1- and alpha2-adrenoceptors: Evidence for and against a further subdivision. Pharmacol. and Ther. 44 (1989) 241-284 Dorow, P., H. Schmutzler: BetaBlockade und Atemwegsfunktion. de Gruyter, Berlin 1985 Friedel, H. A., R. N. Brogden: Bitolterol. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in reversible obstructive airways disease. Drugs 35 (1988) 22-41 Goa, K. L., P. Benfield, E. M. Sorkin: Labetalol. A reappraisal of its pharmacology, pharmacokinetics and therapeutic use in hypertension and ischaemic heart disease. Drugs 37 (1989) 583-627 Goldberg, M. R., D. Robertson: Yohimbine: A pharmacological probe for study of the alpha2-adrenoreceptor. Pharmacol. Rev. 35 (1983) 143-180 Harron, D. W. G., K. L. Goa, H. D. Langtry: Bopindolol. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs 41 (1991) 130-149 Homcy, Ch. J., R. M. Graham: Molecular characterization of adrenergic receptors. Circulat. Res. 56 (1985) 635-650 Hoss, W., W. Messer: Multiple muscarinic receptors in the CNS. Significance and prospects for future research. Biochem. Pharmacol. 35 (1986) 3895-3901 Iversen, L. L., S. D. Iversen, S. H. Snyder (eds.): Neuropeptides. Handbook of Psychopharmacology, Vol. 16. Plenum Press, New York 1983 Jack, D.: A way of looking at agonism and antagonism: Lessons from salbutamol, salmeterol and other beta-adrenoceptor agonists. Brit. J. clin. Pharmacol. 31 (1991) 501-514 Jackson, R. L., St. J. Busch, A. D. Cardin: Glycosaminoglycans: molecular properties, protein. Interactions, and role in physiological processes. Physiol. Rev. 71 (1991)

481-539 Jarrott, B., E. L. Conway, C. Maccarone, S. J. Lewis: Clonidine: Understanding its disposition, sites and mechanism of action. Clin. exp. Pharmacol. Physiol. 14 (1987) 471-479 Johanson, C.-E., M. W. Fischman: The pharmacology of cocaine related to its abuse. Pharmol. Rev. 41 (1989) 3-52 Kalix, P.: The pharmacology of Khat. Gen. Pharmacol. 15 (1984) 179-187 Kalix, P.: Pharmacological properties of the stimulant khat. Pharmacol. and Ther. 48 (1990) 397-416 Kendall, M. J., L. Beeley: Beta-adrenoceptor blocking drugs: Adverse reactions and drug interactions. Pharmacol. and Ther. 21 (1983) 351-369 Kerkut, G. A.: Acetylcholinesterase (AChE) (EC 23.1.1.7.). Gen. Pharmacol. 15 (1984) 375-378 Kopin, I. J.: Catecholamine metabolism: Basic aspects and clinical significance. Pharmacol. Rev. 37 (1986) 333-358 Kumar, V., M. Calache: Treatment of Alzheimer's disease with cholinergic drugs. Internat. J. clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. 29 (1991) 23-37 Lee, N. H., E. E. ElFakahany: Allosteric antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor. Biochem. Pharmacol. 42 (1991) 199-205 Levine, R. R., N. J. M. Birdsall, R. A. North, M. Holman, A. Watanabe, L. L. Iversen: Subtypes of muscarinic receptors III. In: Proceedings of the Third International Symposium on subtypes of muscarinic receptors. Supplement to Trends in Pharmacological Sciences, 1-92, 1988 Livett, B. G.: Adrenal medullary chromaffin cells in vitro. Physiol. Rev. 64 (1984) 1103-1161 Löffelholz, K., A. J. Pappano: The parasympathetic neuroeffector junction of the heart. Pharmacol. Rev. 37 (1985) 1-24 Martinotti, E.: alpha-Adrenergic receptor subtypes on vascular smooth musculature. Pharmacol. Res. 24 (1991) 297 McAinsh, J., J. M. Cruickshank: Beta-blockers and central nervous system side effects. Pharmacol. and Ther. 46 (1990) 163-197 Milne, R. J., M. M.-T. Buckley: Celiprolol. An updated review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in cardiovascular disease. Drugs 41 (1991) 941-969 Minneman, K. P.: alpha1-adrenergic receptor subtypes, inositol phosphates, and sources of cell Ca2+. Pharmacol. Rev. 40 (1988) 87-119 Mitchelson, F.: Muscarinic receptor differentiation. Pharmacol. and Ther. 37 (1988) 357-423 Prichard, B. N. C.: Risk-benefits of antihypertensive drugs Beta-blockers. Clin. exp. Pharmacol. Physiol. 15 (1988) 203-213 Pringle, T. H., J. G. Riddell: The cardioselectivity of beta adrenoceptor antagonists. Pharmacol. and Ther. 45 (1990) 39-68 Richards, M. H.: Pharmacology and second messenger interactions of cloned muscarinic receptors. Biochem. Pharmacol. 42 (1991) 1645-1653

652. Seite Riddell, J. G., D. W. G. Harron, R. G. Shanks: Clinical pharmacokinetics of beta-adrenoceptor antagonists. Clin. Pharmacokin. 12 (1987) 305-320 Rona, G.: Catecholamine cardiotoxicity. J. molec. cell. Cardiol. 17 (1985) 291-306 Rossi, R.: Cocain and Cocain-Intoxikation. Pharmakologie, Symptomatik und Behandlung. Dtsch. med. Wschr. 115 (1990) 868-873 Ruffolo, R. R., A. J. Nichols, J. M. Stadel, J. P. Hieble: Structure and function of alpha-adrenoceptors. Pharmacol. Rev. 43 (1991) 475-505 Silinsky, E. M.: The biophysical pharmacology of calcium-dependent acetylcholine secretion. Pharmacol. Rev. 37 (1985) 81-132 Stiles, G. L., M. G. Caron, R. J. Lefkowitz: beta-Adrenergic receptors. Biochemical mechanisms of physiological regulation. Physiol. Rev. 64 (1984) 661743 Sussman, J. L., M. Harel, F. Frolow, C. Oefner, A. Goldman, L. Toker, I. Silman: Atomic structure of acetylcholinesterase from Torpedo californica: A prototypic acetylcholine-binding protein. Science 253 (1991) 872-879 Täschner, K.-L., W. Richtenberg: Koka und Kokain. Konsum und Wirkung. Deutscher Ärzte Verlag, Köln 1988 Tauc, L.: Nonvesicular release of neurotransmitter. Physiol. Rev. 62 (1982) 857-893 Trendelenburg, U., N. Weiner: Catecholamines Vol. I a. II. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 90, Springer, Berlin 1988 Tyrer, P.: Current status of betablocking drugs in the treatment of anxiety disorders. Drugs 36 (1988) 773-783 Vedin, J. A., C. E. Wilhelmsson: Beta-receptor blocking agents in the secondary prevention of coronary heart disease. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 23 (1983) 2944 Watanabe, A. M., L. R. Jones, A. S. Manalan, H. R. Besch: Cardiac autonomic receptors. Recent concepts from radiolabeled ligand-bindung studies. Circ. Res. 50 (1982) 161-174 Wadworth, A. N., D. Murdoch, R. N. Brogden: Atenolol. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in cardiovascular disorders. Drugs 42 (1991) 468-510 Weyler, W., Y.-P. Hsu, X. O. Breakefield: Biochemistry and genetics of monoamine oxidase. Pharmacol. and Ther. 47 (1990) 391-417 Youdim, M. B. H., J. P. M. Finberg: New directions in monoamine oxidase A and B selective inhibitors and substrates. Biochem. Pharmacol. 41 (1991) 155-162 Van Zwieten, P. A., P. B. M. W. M. Timmermans: Cardiovascular alpha2-receptors. J. molec. cell. Cardiol. 15 (1983) 717-733 Van Zwieten, P. A., E. Schönbaum: Modern developments in cholinergic (muscarinic) receptors and drugs. Progr. Pharmacol. and Clin. Pharmacol. 7 (1989) Andere Überträger- und Mediatorstoffe Aapro, M. S.: 5-HT3 receptor antagonists. An overview of their present status and future potential in cancer therapy-induced emesis. Drugs 42 (1991) 551-568 Andersen, M., J. S. Schou: Adverse reactions to H2-receptor antagonists in denmark before and after transfer of cimetidine and ranitidine to over-the counter status.

Pharmacol. and Toxicol. 69 (1991) 253-258 Costall, B., R. J. Naylor: The psychopharmacology of 5-HT3 receptors. Pharmacol. Toxicol. 71 (1992) 401-415 Furchgott, R. F.: Studies on endothelium-dependent vasodilation and the endothelium-derived relaxing factor. Acta physiol. scand. 139 (1990) 257-270 Göthert, M.: 5Hydroxytryptamine receptors. Arzneimittel-Forschg. 42 (1992) 238-246 Grant, M., H. D. Langtry, R. N. Brogden: Ranitidine. An updated review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in peptic ulcer disease and other allied diseases. Drugs 37 (1989) 801-870 Hill, S. J.: Distribution, properties, and functional characteristics of three classes of histamine receptor. Pharmacol. Rev. 42 (1990) 45-83 Lagunoff, D., T. W. Martin, G. Read: Agents that release histamine from mast cells. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 23 (1983) 331-351 Langtry, H. D., S. M. Grant, K. L. Goa: Famotidine. An updated review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in peptic ulcer disease and other allied diseases. Drugs 38 (1989) 551-590 Marin, J., C. F. Sanchez-Ferrer: Role of endothelium-formed nitric oxide on vascular responses. Gen. Pharmacol. 21 (1990) 575-587 McTavish, D., K. L. Goa, M. Ferrill: Terfenadine. An updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs 39 (1990) 552-574 McTavish, D., E. M. Sorkin: Azelastine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential. Drugs 38 (1989) 778-800 Murdoch, D., D. McTavish: Roxatidine acetate. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic potential in peptic ulcer disease and related disorders. Drugs 42 (1991) 240-260 Peroutka, S. J., S. H. Snyder: Multiple serotonin receptors and their physiological significance. Fed. Proc. 42 (1983) 213-217 Pounder, R. E.: Histamine H2receptor antagonists and gastric acid secretion. Pharmacol. and Ther. 26 (1984) 221-234 Price, A. H., R. N. Brogden: Nizatidine. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its therapeutic use in peptic ulcer disease. Drugs 36 (1988) 521-539 Schwartz, J.-C., J.-M. Arrang, M. Garbarg, H. Pollard, M. Ruat: Histaminergic transmission in the mammalian brain. Physiol. Rev. 71 (1990) 1-51 Sedman, A. J.: Cimetidine - drug interactions. Amer. J. Med. 76 (1984) 109-114 Somogyi, A., M. Muirhead: Pharmacokinetic interactions of cimetidine 1987. Clin. Pharmacokin. 12 (1987) 321-366 Uvnäs, B.: Histamine and Histamine Antagonists. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 97, Springer, Berlin 1991 Zeldis, J. B., L. S. Friedman, K. J. Isselbacher: Ranitidine - a new H2-receptor antagonist. New Engl. J. Med. 309 (1983) 1368-1373 Zifa, E., G. Fillion: 5Hydroxytryptamine receptors. Pharmacol. Rev. 44 (1992) 402-458 Glatte Muskulatur Ahmad, R. A. S., R. D. S. Watson: Treatment of postural hypotension. Drugs 39 (1990) 74-85 Andersson, K.-E.: Clinical pharmacology of potassium channel openers.

Pharmacol. and Toxicol. 70 (1992) 244-254 Angus, J. A., T. M. Cocks: Endotheliumderived relaxing factor. Pharmacol. and Ther. 41 (1989) 303-352 Antonaccio, M. J.: Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 22 (1982) 57-87 Altura, B. M., B. T. Altura: Actions of vasopressin, oxytocin, and synthetic analogs on vascular smooth muscle. Fed. Proc. 43 (1984) 80-86 Barnes, P. J., K. Fan Chung, C. P. Page: Inflammatory mediators and asthma. Pharmacol. Rev. 40 (1988) 49-84 Beers, M. H., L. J. Passman: Antihypertensive medications and depression. Drugs 40 (1990) 792-799 Behr, J.: Asthma bronchiale. Intern. Prax. 30 (1990) 25-33 Berglindh, T.: The mammalian gastric parietal cell in vitro. Ann. Rev. Physiol. 46 (1984) 377-392 Beyer, K. H., J. D. Peuler: Hypertension: perspectives. Pharmacol. Rev. 34 (1982) 287-313 Breckenridge, A.: Angiotensin converting enzyme inhibitors. Brit. med. J. 296 (1988) 618-620 Breimer, D. D., J. H. M. Schellens, P. A. Soons: Nifedipine: Variability in its kinetics and metabolism in man. Pharmacol. and Ther. 44 (1989) 445-454 Brogden, R. N., P. A. Todd, E. M. Sorkin: Captopril. An update of its pharmacodynamic and pharmacokinetik properties, and therapeutic use in hypertension and congestive heart failure. Drugs 36 (1988) 540-600 653. Seite Buckley, M. M.-T., S. M. Grant, K. L. Goa, D. McTavish, E. M. Sorkin: Diltiazem. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use. Drugs 39 (1990) 757-806 Calne, D. B., R. J. McDonald, R. Horowski, W. Wuttke: Lisuride and other dopamine agonists. Raven Press, New York 1983 Churchill, W. G.: Angiotensin II: Hemodynamic regulator or growth factor? J. molec. cell. Cardiol. 22 (1990) 739-747 Collier, J., P. Vallance: Physiological importance of nitric oxide. An endogenous nitrovasodilator. Brit. med. J. 302 (1991) 1289-1290 Conway, J.: Hemodynamic aspects of essential hypertension in humans. Physiol. Rev. 64 (1984) 617-660 Cressman, M. D., R. W. Gifford: Controversies in hypertension: mild hypertension, isolated systolic hypertension, and the choise of a step one drug. Clin. Cardiol. 6 (1983) 1-10 Dascal, N.: Analysis and functional characteristics of dihydropyridine-sensitive and -insensitive calcium channel proteins. Biochem. Pharmacol. 40 (1990) 1171-1178 Dechant, K. L., S. P. Clissold: Sumatriptan. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in the acute treatment of migraine and cluster headache. Drugs 43 (1992) 776-798 Doyle, A. E., A. G. Bearn: Hypertension and the Angiotensin System: Therapeutic Approaches. Raven Press, New York 1984 Edwards, G., A. H. Weston: Potassium channel openers and vascular smooth muscle relaxation. Pharmacol. and Ther. 48 (1990) 237-258 Emeriau, J.-P.: Guidelines for treating hypertension in the elderly.

Drugs 38 (1989) 612-620 Fitton, A., P. Benfield: Isradipine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in cardiovascular disease. Drugs 40 (1990) 31-74 Fozard, J. R.: Basic mechanisms of antimigraine drugs. Advanc. Neurol. 33 (1982) 295-307 Fozard, J. R.: 5-HT: The enigma variations. TIPS 8 (1987) 501-506 Freedman, D. D., D. D. Waters: Second generation dihydropyridine calcium antagonists. Greater vascular selectivity and some unique applications. Drugs 34 (1987) 578598 Freston, J. W.: Cimetidine, I. Developments, pharmacology and efficacy. II. Adverse reactions and patterns of use. Ann. Intern. Med. 97 (1982) 573-580, 728-734 Frohlich, E. D., R. A. Cooper, E. J. Lewis: Review of the overall experience of captopril in hypertension. Arch. intern. Med. 144 (1984) 1441-1444 Furchgott, R. F.: The role of endothelium in the responses of vascular smooth muscle to drugs. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 24 (1984) 175-197. Furchgott, R. F.: Role of endothelium in responses of vascular smooth muscle. Circ. Res. 53 (1983) 557-573 Gabella, G.: Structural apparatus for force transmission in smooth muscles. Physiol. Rev. 64 (1984) 455-477 Ganten, D., P. J. Mulrow: Pharmacology of Antihypertensive Therapeutics. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 93, Springer, Berlin 1990 Ganong, W. F.: The brain renin-angiotensin system. Ann. Rev. Physiol. 46 (1984) 17-31 Garcia, J. Y., D. G. Vidt: Current management of hypertensive emergencies. Drugs 34 (1987) 263-278 Gibbons, G. H., V. J. Dzau, E. R. Farhi, A. C. Barger: Interaction of signals influencing renin release. Ann. Rev. Physiol. 46 (1984) 291-308 Gisvold, S. E., P. A. Steen: Drug therapy in brain ischaemia. Brit. J. Anaesthesia 37 (1985) 96-109 Godfraind, T., R. Miller, M. Wibo: Calcium antagonism and calcium entry blockade. Pharmacol. Rev. 38 (1986) 321-416 van Golde, L. M. G., J. J. Batenburg, B. Robertson: The pulmonary surfactant system: Biochemical aspects and functional significance. Physiol. Rev. 68 (1988) 374-455 Grant, S. M., K. L. Goa, A. Fitton, E. M. Sorkin: Ketotifen. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in asthma and allergic disorders. Drugs 40 (1990) 412-448 Hallam, T. J., T. J. Rink: Receptor-mediated Ca2+ entry: diversity of function and mechanism. TIPS 10 (1989) 8-10 Hamilton, T. C., A. H. Weston: Cromakalim, nicorandil and pinacidil: novel drugs which open potassium channels in smooth muscle. Gen. Pharmacol. 20 (1989) 19 Hendeles, L., R. P. Iafrate, M. Weinberger: A clinical and pharmacokinetic basis for the selection and use of slow release theophylline products. Clin. Pharmacokin. 9 (1984) 95-135 Hendeles, L., M. Weinberger: Improved efficacy and safety of theophylline in the control of airway hyperreactivity. Pharmacol. and Ther. 18 (1982) 91-105 Hodsman, G. P., J. I. S. Robertson: Captopril: five years on. Brit. Med. J. 287 (1983) 851-852 Ignarro, L. J.: Signal transduction mechanisms involving nitric oxide. Biochem. Pharmacol. 41 (1991) 485-490 Johnston, C. I., L. Arnolda, M. Hiwatari:

Angiotensin-converting enzyme inhibitors in the treatment of hypertension. Drugs 27 (1984) 271-277 Kanzow, G., H. Magnussen: Therapie des Asthma bronchiale. Intern. Prax. 31 (1991) 425-432 Karlsson, J.-A., C. G. A. Persson: Novel peripheral neurotransmitters and control of the airways. Pharmacol. and Ther. 43 (1989) 397-423 Kaplan, N. M.: New choices for the initial drug therapy of hypertension. Am. J. Cardiol. 51 (1983) 1786-1788 Kelleher, C. C.: ACE inhibitors in the prevention and therapy of diabetic nephropathy. What is their role? Drugs 39 (1990) 639-645 Kelly, J. G., K. O'Malley: Clinical pharmacokinetics of the newer ACE inhibitors. Clin. Pharmacokinet. 19 (1990) 177-196 Kirch, W., C. H. Kleinbloesem, G. G. Belz: Drug interactions with calcium antagonists. Pharmacol. and Ther. 45 (1990) 109-136 Kuriyama, H., Y. Ito, H. Suzuki, K. Kitamura, T. Itoh: Factors modifying contraction-relaxation cycle in vascular smooth musles. Amer. J. Physiol. 243 (1982) H 641H 662 Langley, M. S, E. M. Sorkin: Nimodipine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in cerebrovascular disease. Drugs 37 (1989) 669-699 Lavie, C. J., H. O. Ventura, F. H. Messerli: Regression of increased left ventricular mass by antihypertensives. Drugs 42 (1991) 945-961 Lindpaintner, K., D. Ganten: The cardiac renin-antiotensin system. An appraisal of present experimental and clinical evidence. Circulat. Res. 68 (1991) 904-921 Lins, R. L., A. Daelemans, W. Hoff: Efficacy and tolerability of 2 combination diuretics in the treatment of essential hypertension. Drug Invest. 2 (1990) 214218 Lipe, S., R. F. W. Moulds: Calcium, drug action and hypertension. Pharmacol. and Ther. 22 (1983) 299-330 Marceau, F., A. Lussier, D. Regoli, J. P. Giroud: Pharmacology of kinins: Their relevance to tissue injury and inflammation. Gen. Pharmacol. 14 (1983) 209-229 Marin, M. G.: Pharmacology of airway secretion. Pharmacol. Rev. 38 (1987) 273-289 Masamitsu, I.: Calcium release mechanisms in smooth muscle. Japan. J. Pharmacol. 54 (1990) 345-354 McTavish, D., E. M. Sorkin: Verapamil. An updated review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in hypertension. Drugs 38 (1989) 19-76 McPherson, G. A.: Current trends in the study of potassium channel openers. Gen. Pharmac. 24 (1993) 275-281 Meyer, F. P.: ACE-Hemmer: Klinische Pharmakologie und differentialtherapeutische Möglichkeiten. Intern. Prax. 32 (1992) 717-727 Mione, M. C., V. Ralevic, G. Burnstock: Peptides and vasomotor mechanisms. Pharmacol. and Ther. 46 (1990) 429-468 Moncada, S., M. W. Radomski, R. M. J. Palmer: Endothelium-derived relaxing factor. Identification as nitric oxide and role in the control of vascular tone and platelet function. Biochem. Pharmacol. 37 (1988) 2495-2501 Morley, J.: Beta-adrenoceptors in Asthma. Academic Press, 1984

654. Seite Murdoch, D., R. C. Heel: Amlodipine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in cardiovascular disease. Drugs 41 (1991) 478-505 Murray, K. J.: Cyclic AMP and mechanisms of vasodilation. Pharmacol. and Ther. 47 (1990) 329-345 Ong, H. H., J. C. Lewis: Hypertension: Physiological Basis and Treatment. Academic Press, New York 1984 Opie, L. H.: Calcium ions, drug action and the heart - with special reference to calcium antagonist drugs. Pharmacol. and Ther. 25 (1984) 271-295 Peatfield, R.: Migraine. Current concepts of pathogenesis and treatment. Drugs 26 (1983) 364-371 Pernow, B.: Substance P. Pharmacol. Rev. 35 (1983) 85-141 Petrillo, E. W., M. A. Ondetti: Angiotensin-converting enzyme inhibitors: medicinal chemistry and biological actions. Med. Res. Rev. 2 (1982) 1-41 Putney, J. W.: Receptor-regulated calcium entry. Pharmacol. and Ther. 48 (1990) 427-434 Rand, M. R.: Nitrergic transmission: nitric oxide as a mediator of non-adrenergic, non-cholinergic neuro-effector transmission. Clin. exp. Pharmacol. Physiol. 19 (1992) 147-169 Reid, J. L., P. C. Rubin: Peptides and central neural regulation of the circulation. Physiol. Rev. 67 (1987) 725-749 Romankiewicz, J. A., R. N. Brogden, R. C. Heel, T. M. Speight, G. S. Avery: Captopril: an update review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in congestive heart failure. Drugs 25 (1983) 6-40 Schlueter, W. A., D. C. Batlle: Renal effects of antihypertensive drugs. Drugs 37 (1989) 900-925 Setaro, J. F., H. R. Black: Refractory hypertension. New Engl. J. Med. 327 (1992) 543-547 Share, L.: Role of vasopressin in cardiovascular regulation. Physiol. Rev. 68 (1988) 1248-1284 Soyka, D., H.-C. Diener, W. D. Gerber, V. Pfaffenrath, A. Ziegler: Behandlung des Spannungskopfschmerzes. Arzneimitteltherapie 8 (1990) 330-334 Spivack, C., S. Ocken, W. H. Frishman: Calcium antagonists: clinical use in the treatment of systematic hypertension. Drugs 25 (1983) 154-177 Stamler, J., R. Stamler: Intervention for the prevention and control of hypertension and atherosclerotic diseases. United States and international experience. Amer. J. Med. 77, Suppl. 2 (1984) 13-36 Stump, D. L., T. C. Hardin: The use of vasopressin in the treatment of upper gastrointestinal haemorrhage. Drugs 39 (1990) 38-53 Tattersfield, A. E.: Bronchodilator drugs. Pharmacol. and Ther. 17 (1982) Todd, P. A., P. Benfield: Flunarizine. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use in neurological disorders. Drugs 38 (1989) 481-499 Todd, P. A., P. Benfield: Ramipril. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in cardiovascular disorders. Drugs 39 (1990) 110-135 Todd, P. A., D. Faulds: Felodipine. A review of the pharmacology and therapeutic use of the extended release formulation in cardiovascular disorders. Drugs 44 (1992) 251-277 Todd, P. A., K. L. Goa: Enalapril. An update of its pharmacological properties and therapeutic use in congestive heart failure. Drugs 37 (1989) 141-161 Triggle,

D. J., D. Rampe: 1,4-dihydropyridine activators and antagonists: structural and functional distinctions. TIPS 10 (1989) 507-511 Trost, B. N.: Hypertension in the diabetic patient. Selection and optimum use of antihypertensive drugs. Drugs 38 (1989) 621-633 Van Bever, H. P., W. J. Stevens: Pharmacotherapy of childhood asthma. Drugs 44 (1992) 36-46 Yanagisawa, M., T. Masaki: Endothelin, a novel endotheliumderived peptide. Pharmacological activities, regulation and possible roles in cardiovascular control. Biochem. Pharmacol. 38 (1989) 1877-1883 Ziegler, A.: Medikamentöse Therapie. In: Gerber, W. D., G. Haag: Migräne, Springer, Berlin 1982 Herz Abshagen, U.: Clinical pharmacology of antianginal drugs. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 76, Springer, Berlin 1985 Ahlner, J., R. G. G. Andersson, K. Torfgard, K. Axelsson: Organic nitrate esters: clinical use and mechanisms of actions. Pharmacol. Rev. 43 (1991) 351-423 Akera, T., Y. C. Ng: Digitalis sensitivity of Na+, K+-ATPase, myocytes and the heart, Life Sci. 48 (1991) 97-106 Becker, R. C., J. M. Gore: Cardiovascular therapy in the 1990s. Drugs 41 (1991) 345-357 Brown, H. F.: Electrophysiology of the sinoatrial node. Physiol. Rev. 62 (1982) 505-530 Brutsaert, D. L., S. U. Sys: Relaxation and diastole of the heart. Physiol. Rev. 69 (1989) 1228-1315 Bryson, H. M.: Propafenone. Drugs 45 (1993) 85 Bussmann, W.-D.: Nitratpflaster: Wirkungsdauer - Wirkungsverlust. Überlegungen zum Wirkungsmechanismus von Nitraten. Dtsch. med. Wschr. 114 (1989) 2023-2026 Collins, P., K. M. Fox: Pathophysiology of angina. Lancet 335 (1990) 94-96 Cowan, J. C.: Avoiding nitrate tolerance. Brit. J. clin. Pharmacol. 34 (1992) 96-101 Daniels, J. M., J. F. Brien, T. E. Massey: Pulmonary fibrosis induced in the hamster by amiodarone and desethylamiodarone. Toxicol. appl. Pharmacol. 100 (1989) 350-359 DiBianco, R., R. Shabetai, W. Kostuk, J. Moran, R. C. Schlant, R. Wright: A comparison of oral milrinone, digoxin, and their combination in the treatment of patients with chronic heart failure. New Engl. J. Med. 320 (1989) 677-683 Dickstein, K., T. W. Smith: Current therapy of congestive heart failure. J. Cardiovasc. Pharmacol. 14 (1989) 48-56 Dirksen, M., N. Pijls, P. Duijst, J. Boerema: Enalapril and captopril in severe chronic heart failure. Drug Invest. 3 (1991) 25-33 Drake-Holland, A., M. Noble: Cardiac Metabolism. Wiley Sons, England 1983 Erdmann, E., W. Mair, M. Knedel, W. Schaumann: Digitalis intoxication and treatment with digoxin antibody fragments in renal failure. Klin. Wschr. 67 (1989) 16-19 Flaherty, J. T.: Nitrate Tolerance. A review of the evidence. Drugs 37 (1989) 523-550 Furlanello, F., G. Inama, P. Dal Forno, R. Padrini, D. Piovan, A. C. Pessina: Amiodarone in the antiarrhythmic therapy. Pharm. Res. Communicat. 15 (1983) 881 Glynn, J. M.: All hands to the sodium jump. J. Physiol. 462 (1993) 1 Goto, A., K. Yamada, N. Yagi, M. Yoshioka, T. Sugimoto: Physiology and pharmacology of endogenous digitalis-like factors. Pharmacol. Rev. 44 (1992) 377-399 Gulba, D. C., M. Westhoff-Bleck, G.-H. Reil: Thrombolysetherapie des akuten Herzinfarktes - Ergebnisse und neue Entwicklungen. Dtsch. med. Wschr. 115 (1990)

187-195 Gyatt, G. H.: The treatment of heart failure. A methodological review of the literature. Drugs 32 (1986) 538-568 Haustein, K.-O.: Digitalis. Pharmacol. and Ther. 18 (1983) 1-89 Heller, M.: Cardiac glycosides. New/old ideas about old drugs. Biochem. Pharmacol. 40 (1990) 919-925 Hohnloser, S. H., P. J. Podrid: Proarrhythmische Effekte von Antiarrhythmika. Dtsch. med. Wschr. 115 (1990) 626-628 Hostetler, K. Y., J. V. Berg, K. A. Aldern, G. T. Brophy: Effect of amiodarone on the phospholipid and lamellar body content of lymphocytes in vivo. Biochem. Pharmacol. 41 (1991) 1007-1013 Irisawa, H., H. F. Brown, W. Giles: Cardiac pacemaking in the sinoatrial node. Physiol. Rev. 73 (1993) 197-227 Jackson, R., R. Scragg, R. Beaglehole: Alcohol consumption and risk of coronary heart disease. Brit. med. J. 303 (1991) 211-216 January, C. T., H. A. Fozzard: Delayed afterdepolarizations in heart muscle: mechanisms and relevance. Pharmacol. Rev. 40 (1988) 219-227 655. Seite Jrgensen, P. L.: Mechanism of the Na+, K+ pump. Protein structure and conformations of the pure (Na+ + K+)-ATPase. Biochem. Biophys. Acta 694 (1982) 27-68 Katz, A. M.: Cardiac ion channels. New Engl. J. Med. 328 (1993) 1244-1251 Kramer, H. J.: Atrial natriuretic hormones. Gen. Pharmacol. 19 (1988) 747-753 Kulick, D. L., S. H. Rahimtoola: Current role of digitalis therapy in patients with congestive heart failure. J. Amer. med. Ass. 265 (1991) 2995-2997 Lewis, R. V.: Atrial fibrillation. The therapeutic options. Drugs 40 (1990) 841-853 Von der Leyen, H., W. Meyer: Phosphodiesterase-III-Hemmstoffe in der Therapie der Herzinsuffizienz. Arzneimitteltherapie 9 (1991) 42-55 Meijler, F. L., M. J. Janse: Morphology and electrophysiology of the mammalian atrioventricular node. Physiol. Rev. 68 (1988) 608-647 Moncada, S., R. M. J. Palmer, E. A. Higgs: Biosynthesis of nitric oxide from L-arginine. A pathway for the regulation of cell function and communication. Biochem. Pharmacol. 38 (1989) 1709-1715 Moncada, S., R. M. J. Palmer, E. A. Higgs: Nitric oxide: Physiology, Pathophysiology, and Pharmacology. Pharmacol. Rev. 43 (1991) 109-142 Monk, J. P., R. N. Brogden: Mexiletine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in the treatment of arrhythmias. Drugs 40 (1990) 374-411 Nattel, S.: Antiarrhythmic drug classifications. A critical appraisal of their history, present status, and clinical relevance. Drugs 41 (1991) 672-701 Nestico, P. F., J. Morganroth, L. N. Horowith: New antiarrhythmic drugs. Drugs 35 (1988) 286-319 Nidorf, S. M., R. W. Parsons, P. L. Thompson, K. D. Jamrozik, M. S. T. Hobbs: Reduced risk of death at 28 days in patients taking a beta-blocker before admission to hospital with myocardiac infaction. Brit. med. J. 300 (1990) 71-74 Olsson, R. A., J. D. Pearson: Cardiovascular purinoceptors. Physiol. Rev. 70 (1990) 761-845 Opie, L. H.: Calcium antagonists and cardiovascular disease, Vol. 6: Perspectives in Cardiovascular Research. Raven Press, New York 1984 Ornish, D., S. Brown, L. W. Scherwitz, J. H. Billings, W. T. Amstrong, T. A. Ports, S. M. McLanahan, R.

L. Kirkeeide, R. J. Brand, K. L. Gould: Can lifestyle changes reverse coronary heart disease? Lancet 336 (1990) 129-133 Page, E.: Minisymposium on gap junctions. Amer. J. Physiol. 17 (1985) H 751 Reicher-Reiss, H., E. Barasch: Calcium antagonists in patients with heart failure. Drugs 42 (1991) 343-364 Reiter, M.: Calcium mobilization and cardiac inotropic mechanisms. Pharmacol. Rev. 40 (1988) 189-217 Rimm, E. B., E. L. Giovannucci, W. C. Willett, G. A. Colditz, A. Ascherio, B. Rosner, M. J. Stampfer: Prospective study of alcohol consumption and risk of coronary disease in men. Lancet 338 (1991) 464-468 The Risk Group: Risk of myocardial infarction and death during treatment with low dose aspirin and intravenous heparin in men with unstable coronary artery disease. Lancet 336 (1990) 827-830 Roden, D. M., R. L. Woosley: Class I antiarrhythmic agents: Quinidine, procainamide and N-acetylprocainamide, diisopyramide, Pharmacol. and Ther. 23 (1984) 179-191 Salt Collaborative Group: Swedish aspirin low-dose trial (salt) of 75 mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular ischaemic events. Lancet 338 (1991) 1345-1349 Schüren, K. P.: Differentialtherapie der chronischen Herzinsuffizienz. Dtsch. med. Wschr. 115 (1990) 1319-1324 Siegl, P. K. S.: Overview of cardiac inotropic mechanisms. J. cardiovasc. Pharmacol. 8 (1986) S1-S10 Stäubli, M.: Amiodaron-Nebenwirkungen. Dtsch. med. Wschr. 115 (1990) 102-105 Todd, P. A., K. L. Goa, H. D. Langtry: Transdermal nitroglycerin (glyceryl trinitrate). A review of its pharmacology and therapeutic use. Drugs 40 (1990) 880902 Vaughan Williams, E. M., T. J. Campbell: Antiarrhythmic drugs. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 89, Springer, Berlin 1989 Voigt, W., R. Mannhold: Characterization, localization and pharmacological profile of a high-affinity 3H lidocaine binding site. Europ. J. Pharmacol. 169 (1989) 103-114 Wallmark, B., G. Sachs, S. Karlish, J. H. Kaplan: Ion pumps - Structure and mechanism. Acta physiol. scand. 146, Suppl. 607, 1992 Weidmann, S.: Cardiac cellular electrophysiology: past and present. Experientia 43 (1987) 133-146 White, R. E., H. C. Hartzell: Magnesium ions in cardiac function. Regulator of ion channels and second messengers. Biochem. Pharmacol. 38 (1989) 859-867 Winegrad, S.: Regulation of cardiac contractile proteins. Circ. Res. 55 (1984) 565-574 Wink, K.: Klinische Bedeutung von Phosphodiesterase-III-Hemmer in der Behandlung der Herzinsuffizienz. Intern. Prax. 32 (1992) 253-263 Woosley, R. L.: Antiarrhythmic drugs. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 31 (1991) 427-455 Blut Arthur, C. K., J. P. Isbister: Iron deficiency, misunderstood, misdiagnosed and mistreated. Drugs 33 (1987) 171-182 Assmann, G.: Metabolism and Atherosclerosis. Schattauer, Stuttgart 1982 Back, T., R. von Kummer: Blutverdünnung bei zerebraler Ischämie. Abschied von einem verbreiteten Behandlungskonzept. Dtsch. med. Wschr. 114 (1989) 350-356 Bajoria, R., S. F. Contractor: Transfer of heparin across the human perfused placental lobule. J. Pharm. Pharmacol. 44 (1992) 952-959 Bruhn, H. D.: Niedrig dosiertes Heparin, 7. Aufl. Schattauer, Stuttgart 1993 Collen, D., H. R. Lijnen, P. A. Todd, K. L. Goa: Tissue-type plasminogen

activator. A review of its pharmacology and therapeutic use as a thrombolytic agent. Drugs 38 (1989) 346-388) Collen, D., H. R. Lijnen: Molecular mechanisms of thrombolysis: implications for therapy. Biochem. Pharmacol. 40 (1990) 177-186 Collen, D., H. R. Lijnen, P. A. Todd, K. L. Goa: Tissue-type plasminogen activator. A review of its pharmacology and therapeutic use as a thrombolytic agent. Drugs 38 (1989) 346-388 Collis, M. G.: The vasodilator role of adenosine. Pharmacol. and Ther. 41 (1989) 143-162 Dettelbach, H. R., D. M. Aviado: Clinical pharmacology of pentoxifylline with special reference to its hemorrheologic effect for the treatment of intermittent claudication. J. Clin. Pharmacol. 25 (1985) 8-26 Fears, R.: Biochemical pharmacology and therapeutic aspects of thrombolytic agents. Pharmacol. Rev. 42 (1990) 201-222 Fischer, J. W.: Biochemical pharmacology of blood and blood forming organs. Handbook for Experimental Pharmacology, Vol. 101, Springer, Berlin 1992 Goa, K. L., G. M. Henwood, J. F. Stolz, M. S. Langley, S. P. Clissold: Intravenous streptokinase. A reappraisal of its therapeutic use in acute myocardial infarction. Drugs 39 (1990) 693-719 Goldstein, J. L., T. Kita, M. S. Brown: Defective lipoprotein receptors and atherosclerosis: lessons from an animal counterpart of familial hypercholesterolemia. New Engl. J. Med. 309 (1983) 288-295 Huebers, H. A., C. A. Finch: The physiology of transferrin and transferrin receptors. Physiol. Rev. 67 (1987) 520-582 Jaenecke, J.: Antikoagulantien- und Fibrinolysetherapie, 4. Aufl. Thieme, Stuttgart 1991 Jelkmann, W., H. Pagel:Erythropoietin. Dtsch. med. Wschr. 114 (1989) 959-963

656. Seite Jelkmann, W.: Erythropoietin: structure, control of production, and function. Physiol. Rev. 72 (1992) 449-489 Kaltwasser, J. P., W. Schwarz-van de Sand: Orale Eisentherapie. Bioverfügbarkeit und therapeutische Wirksamkeit von Ferro-Eisen als Brausetabletten bei posthämorrhagischer Eisenmangelanämie. Dtsch. med. Wschr. 114 (1989) 1188-1195 Laffel, G. L., E. Braunwald: Thrombolytic therapy: a new strategy for the treatment of acute myocardial infarction. New Engl. J. Med. 311 (1984) 710-717, 770-776 Macdougall, I. C., D. E. Roberts, G. A. Coles, J. D. Williams: Clinical pharmacokinetics of epoetin (recombinant human erythropoietin). Clin. Pharmacokinet. 20 (1991) 99-113 Masini, G.: Intravenous urokinase in acute myocardial infarction. A critical review of an Italian Multicentre Experience. Drugs Invest. 3 (1991) 368-373 McTavish, D., E. M. Sorkin: Pravastatin. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in hypercholesterolaemia. Drugs 42 (1991) 65-89 McTavish, D., D. Faulds, K. L. Goa: Ticlopidine. An uptaded review of its pharmacology and therapeutic use in platelet-dependent disorders. Drugs 40 (1990) 238-259 Mulvany, M. J., C. Aalkjaer: Structure and function of small arteries. Physiol. Rev. 70 (1990) 921-961 O'Connor, P., J. Feely, J. Shepherd: Lipid lowering drugs. Brit. med. J. 300 (1990) 667-672 Reddy, J. K., N. D. Lalwai: Carcinogenesis by hepatic peroxisome proliferators: Evaluation of the risk of hypolipidemic drugs and industrial plasticizers to humans. Crit. Rev. Toxicol. 12 (1983) 1-58 Roath, S.: Management of Raynauds's Phenomenon. Focus on newer treatments. Drugs 37 (1989) 700-712 Ross, R.: The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 362 (1993) 801-809 Schini, V. B., P. M. Vanhoutte: Entothelin-1: A potent vasoactive peptide. Pharmacol. Toxicol. 69 (1991) 303-309 Siess, W.: Molecular mechanisms of platelet activation. Physiol. Rev. 69 (1989) 58-178 Steinberg, D.: Lipoproteins and artherosclerosis - a look back and a look ahead. Arteriosclerosis 3 (1983) 283-301 Todd, P. A., K. L. Goa: Simvastatin. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in hypercholesterolaemia. Drugs 40 (1990) 583-607 Verstraete, M.: Use of thrombolytic drugs in non-coronary disorders. Drugs 38 (1989) 801-821 Witt, J.: Heparin, New biochemical and medical aspects. de Gruyter, Berlin 1983 Niere und Elektrolyte Baker, P. F., J. C. Metcalfe: Calcium, drugs and hormones. Brit. med. Bull. 42 (1986) 341-446 Baker, P. F.: Calcium in drug action. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 83. Springer, Berlin 1988 Bilezikian, J. P.: Management of acute hypercalcaemia. New Engl. J. Med. 326 (1992) 1196-1203 Brater, D. C.: Pharmacodynamic considerations in the use of diuretics. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 23 (1983) 45-62 Brownstein, M. J.: Biosynthesis of

vasopressin and oxytocin. Ann. Rev. Physiol. 45 (1983) 129-135 Carafoli, E.: Calcium pump of the plasma membrane. Physiol. Rev. 71 (1991) 129-153 Clausen, T., C. van Hardeveld, M. E. Everts: Significance of cation transport in control of energy metabolism and thermogenesis. Physiol. Rev. 71 (1991) 733774 Cragoe, E. J.: Diuretics: Chemistry, Pharmacology, and Medicine. Wiley Sons, New York 1983 Evans, R. A.: Hypercalcaemia. What does it signify? Drugs 31 (1986) 64-74 Friedel, H. A., M. M.-T. Buckley: Torasemide. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential. Drugs 41 (1991) 81-103 Garel, J.-M.: Hormonal control of calcium metabolism during the reproductive cycle in mammals. Physiol. Rev. 67 (1987) 1-66 Hays, R. M.: Alteration of luminal membrane structure by antidiuretic hormone. Amer. J. Physiol. 245 (1983) C 289 Hendry, B. M., J. C. Ellory: Molecular sites for diuretics. TIPS 9 (1988) 416-421 Lang, F., W. Rehwald: Potassium channels in renal epithelial transport regulation. Physiol. Rev. 72 (1992) 1-32 Lant, A.: Diuretics. Clinical pharmacology and therapeutic use (part I). Drugs 29 (1985) 57-87 Mizgala, C. L., G. A. Quamme: Renal handling of phosphate. Physiol. Rev. 65 (1985) 431-466 Prescott, L. F.: Assessment of nephrotoxicity. Brit. J. clin. Pharmacol. 13 (1982) 303-311 Price, R. G.: Urinary enzymes, nephrotoxicity and renal disease. Toxicology 23 (1982) 99-134 Reyes, A. J.: Diuretics: Clinical Pharmacology and uses in cardiovascular medicine, nephrology and hepatology. Progr. Pharmacol. clin. Pharmacol. 9 (1992) 1-665 Riggs, B. L., J. J. Melton: The prevention and treatment of osteoporosis. New Engl. J. Medicine 327 (1992) 620 Ringe, J. D.: Osteoporose - Prävention und Therapie. Arzneimitteltherapie 9 (1991) 145-146 Rubin, R. P.: Calcium and cellular secretion. Plenum Press, New York 1982 Simpson, F. O.: Sodium intake, body sodium, and sodium excretion. Lancet II (1988) 25-28 Sklar, A. H., R. W. Schrier: Central nervous system mediators of vasopressin release. Physiol. Rev. 63 (1983) 1243-1280 Spector, T. D., E. C. Huskisson: A rational approach to the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. Drugs 37 (1989) 205-211 Stevenson, J. C.: Current management of malignant hypercalcaemia. Drugs 36 (1988) 229-238 Verdauungskanal Bass, N. M., R. L. Williams: Guide to drug dosage in hepatic disease. Clin. Pharmacokin. 15 (1988) 396-420 Bateson, M. C.: Progress in gall stone disease. Brit. med. J. 289 (1984) 1163-1164 Bell, G. D.: Cholelitholytic agents. Pharmacol. and Ther. 23 (1983) 79-108 Bertaccini, G.: Mediators and drugs in gastrointestinal motility, Vol. 59. Handbook of Experimental Pharmacology. Springer, Berlin 1982 Blum, H. E.: Therapie der chronischen Hepatitis. Dtsch. med. Wschr. 115 (1990) 1438-1441 Carlson, G. L., J. R. Malagelada: Chemistry of the antacids: its relevance to antacid therapy. In Halter, F: Antacids in the Eighties.

Urban Schwarzenberg, München 1982 (pp. 7-16) Clissold, S. P., D. M. Campoli-Richards: Omeprazole. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in peptic ulcer disease and Zollinger-Ellison syndrome. Drugs 32 (1986) 15-47 Collen, M., S. B. Benjamin: Pharmacology of Peptic Ulcer Disease, Vol. 99. Springer, Berlin 1991 Dobbins, W. O.: Gut immunophysiology: a gastroenterologist's view with emphasis on pathophysiology. Amer. J. Physiol. 242 (1982) G1-G8 Finkelstein, R. A., F. Dorner: Cholera enterotoxin (choleragen). Pharmacol. and Ther. 27 (1985) 37-47 Frimmer, M., K. Ziegler: The transport of bile acids in liver cells. Biochim. Biophys. Acta 947 (1988) 75-99 Garnett, W. R.: Sucralfate - alternative therapy for peptic-ulcer disease. Clin. Pharm. 1 (1982) 307-314 657. Seite Gonella, J., M. Bouvier, F. Blanquet: Extrinsic nervous control of motility of small and large intestines and related sphincters. Physiol. Rev. 67 (1987) 902-961 Grube, D.: Die endokrinen Zellen des Verdauungsapparats. Klin. Wschr. 60 (1982) 213-227 Halter, F.: Antacids in the eighties. Urban Schwarzenberg, München 1982 (S. 1-152) Harris, A. G.: Octreotide in the treatment of disorders of the gastrointestinal system. Drug Invest. 4, Suppl. 3 (1992) 1-54 Holtermüller, K. H., P. Herzog: Antacids: pharmacology and clinical efficacy - a critical evaluation. In Pfeiffer, C. J.: Drugs and Peptic Ulcer, Vol. 1. CRC Press, Boca Raton 1982 (p. 105-122) Howden, C. W.: Clinical pharmacology of omeprazole. Clin. Pharmacokinet. 20 (1991) 38-49 Keusch, G. T., A. Donohue-Rolfe, M. Jacewicz: Shigella toxin: Description and role in diarrhea and dysentery. Pharmacol. and Ther. 15 (1982) 403-438 Klaasen, C. D., J. B. Watkins: Mechanisms of bile formation, hepatic uptake, and biliary excretion. Pharmacol. Rev. 36 (1984) 1-67 Kromer, W.: Endogenous and exogenous opioids in the control of gastrointestinal motility and secretion. Pharmacol. Rev. 40 (1988) 121-162 Lankisch, P. G.: Acute and chronic pancreatitis. An update of management. Drugs 28 (1984) 554-564 Lauritsen, K., L. S. Laursen, J. Rask-Madsen: Clinical pharmacokinetics of drugs used in the treatment of gastrointestinal diseases (Part I). Clin. Pharmacokinet. 19 (1990) 11-31 Lewis, J. H.: Treatment of gastric ulcer. What is old and what is new. Arch. intern. Med. 143 (1983) 264-274 McCallum, R. W., C. Prakash, D. M. CampoliRichards, K. G. Goa: Cisapride. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use as a prokinetic agent in gastrointestinal motility disorders. Drugs 36 (1988) 652-681 McTavish, D., M. M.-T. Buckley, R. C. Heel: Omeprazole. An updated review of its pharmacology and therapeutic use in acid-related disorders. Drugs 42 (1991) 138-170 Petersen, O. H., I. Findlay: Electrophysiology of the pancreas. Physiol.

Rev. 67 (1987) 1054-1116 Powell, D. W.: Enterotoxigenic diarrhea: Mechanisms and prospects for therapy. Pharmacol. and Ther. 23 (1984) 407-416 Raedsch, R.: Wismut-Therapie in der Gastroenterologie. Dtsch. med. Wschr. 116 (1991) 821-824 Sack, D. A.: Use of oral rehydration therapy in acute watery diarrhoea. Drugs 41 (1991) 66-573 Spiro, H. M.: Pharmacology, clinical efficacy, and adverse effects of sucralfate, an nonsystemic agent for peptic ulcer. Pharmacotherapy 2 (1982) 67-71 Strange, R. C.: Hepatic bile flow. Physiol. Rev. 64 (1984) 1055-1102 Taylor, G. S., R. A. R. Bywater: Novel autonomic neurotransmitters and intestinal function. Pharmac. Ther. 40 (1989) 401-438 Walt, R. P., M. J. S. Langman: Antacids and ulcer healing. A review of the evidence. Drugs 42 (1991) 205-212 Wilson, C., C. W. Imrie: Current concepts in the management of pancreatitis. Drugs 41 (1991) 358-366 Motorisches System Bennett, M. R.: Development of neuromuscular synapses. Physiol. Rev. 63 (1983) 915-1048 Blanck, T. J. J., R. P. Gruener: Malignant hyperthermia. Biochem. Pharmacol. 32 (1983) 2287-2289 Clausen, T.: Regulation of active Na+-K+ transport in skeletal muscle. Physiol. Rev. 66 (1986) 542-580 Endo T., N. Tamiya: Current view on the structure-function relationship of postsynaptic neurotoxins from snake venoms. Pharmacol. and Ther. 34 (1987) 403-451 Golbe, L. I., J. W. Langston, I. Shoulson: Selegiline and parkinson's disease. Protective and symptomatic considerations. Drugs 39 (1990) 646-651 Havard, C. W. H., G. K. Scadding: Myasthenia gravis. Pathogenesis and current concepts in management. Drugs 26 (1983) 174-184 Havard, C. W. H., V. Fonseca: New treatment approaches to myasthenia gravis. Drugs 39 (1990) 66-73 Kharkevich, D. A.: New neuromuscular blocking agents. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 79. Springer, Berlin 1986 Keynes, R. D.: Voltage-gated ion channels in the nerve membrane. Proc. roy. Soc. Lond. B 220 (1983) 1-30 Kodama, T.: Thermodynamic analysis of muscle ATPase mechanisms. Physiol. Rev. 65 (1985) 467-551 Langtry, H. D., S. P. Clissold: Pergolide. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in parkinson's disease. Drugs 39 (1990) 491-506 Mirakhur, R. K.: Newer neuromuscular blocking drugs. An overview of their clinical pharmacology and therapeutic use. Drugs 44 (1992) Peper, K., R. J. Bradley, F. Dreyer: The acetylcholine receptor at the neuromuscular junction. Physiol. Rev. 62 (1982) 1271-1340 Popot, J. L., J.-P. Changeux: Nicotinic receptor of acetylcholine: structure of an oligomeric integral membrane protein. Physiol. Rev. 64 (1984) 1162-1239 Quinn, N. P.: Anti-parkinsonian drugs today. Drugs 28 (1984) 236-262 Reilly, C. S., W. S. Nimmo: New intravenous anaesthetics and neuromuscular blocking drugs. A review of their properties and clinical use. Drugs 34 (1987) 98-135 Ward, A., M. O. Chaffman, E. M. Sorkin: Dantrolene. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in malignant

hyperthermia, the neuroleptic malignant syndrome and an update of its use in muscle spasticity. Drugs 32 (1986) 130-168 Whittaker, V. P.: The cholinergic synapse. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 86, Springer, Berlin 1988 Nozizeptives System Agnew, W. S.: Voltageregulated sodium channel molecules, Ann. Rev. Physiol. 46 (1984) 517-530 Akil, H., S. J. Watson, E. Young, M. E. Lewis, H. Khachaturian, J. M. Walker: Endogenous opioids, biology and function. Ann. Rev. Neurosci. 7 (1984) 223-255 Amit, Z., Z. H. Galina: Stress-induced analgesia: adaptive pain suppression. Physiol. Rev. 66 (1986) 1091-1120 Basbaum, A. I., H. L. Fields: Endogenous pain control systems: brainstem spinal pathways and endorphin circuitry. Ann. Rev. Neurosci. 7 (1984) 309-338 Besson, J.M., A. Chaouch: Peripheral and spinal mechanisms of nociception. Physiol. Rev. 67 (1987) 67-186 Bloom, F. E.: The endorphins: a growing family of pharmacologically pertinent peptides. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 23 (1983) 344-351 Catterall, W. A.: The molecular basis of neuronal excitability. Science 223 (1984) 653-661 Duggan, A. W., R. A. North: Electrophysiology of opioids. Pharmacol. Rev. 35 (1983) 219-281 Fishburne, J. I.: Systemic analgesia during labor. Clin. Perinatol. 9 (1982) 29-53 Holaday, J. W.; Cardiovascular effects of endogenous opiate systems. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 23 (1983) 541-594 Hoskin, P. J., G. W. Hanks: Opioid agonistantagonist drugs in acute and chronic pain states. Drugs 41 (1991) 326-344 Johnston, B. B.: Treatment perspectives in drug misuse: The opiate paradigm. Pharmacol. and Ther. 35 (1987) 359-374 Kitchen, I.: Endogenous opioid nomenclature: light at the end of the tunnel. Gen. Pharmacol. 16 (1985) 79-84 Leslie, F. M.: Methods used for the study of opioid receptors. Pharmacol. Rev. 39 (1987) 197-249 Martin, W. R.: Pharmacology of opioids. Pharmacol. Rev. 35 (1984) 283-323

658. Seite Pfersmann, D., E. Wagner, E. Reisinger: Methadonsubstitution. Intern. Prax. 32 (1992) 601-606 Ramsey, N. F., J. M. Van Ree: Reward and abuse of opiates. Pharmacol. Toxicol. 71 (1992) 81-94 Rapaka, R. S.: Research topics in the medicinal chemistry and molecular pharmacology of opioid peptides - present and future. Life Sci. 39 (1987) 1825-1843 Redmond, D. E., J. H. Krystal: Multiple mechanisms of withdrawal from opioid drugs. Ann. Rev. Neurosci. 7 (1984) 443-478 Strichartz, G. R.: Local anesthetics. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 81. Springer, Berlin 1987 Schug, S. A., A. F. Merry, R. H. Acland: Treatment principles for the use of opioids in pain of nonmalignant origin. Drugs 42 (1991) 228-239 Täschner, K.-L., G. A. Wiesbeck: Heroinsucht. Teil I: Verbreitung, pharmakologische Grundlagen und Wirkungen des Heroins. Dtsch. med. Wschr. 116 (1991) 1603-1609 Täschner, K.-L., G. A. Wiesbeck: Heroinsucht. Teil II: Therapie und Prävention. Dtsch. med. Wschr. 116 (1991) 1640-1645 Taylor, J. W., E. T. Kaiser: The structural characterization of beta-endorphin and related peptide hormones and neurotransmitters. Pharmacol. Rev. 38 (1987) 291-319 Thompson, J. W.: Opioid peptides. Brit. med. J. 288 (1984) 259-261 Watkins, L. R., D. J. Mayer: Organization of endogenous opiate and nonopiate pain control systems. Science 216 (1982) 1185-1192 DeWied, D., J. Jolles: Neuropeptides derived from pro-opiocortin: behavioral, physiological, and neurochemical effects. Physiol. Rev. 62 (1982) 976-1059 Eicosanoid-System Billingham, M. E. J.: Models of arthritis and the search for anti-arthritic drugs. Pharmacol. and Ther. 21 (1983) 389-428 Brain, S. D., T. J. Williams: Leukotrienes and inflammation. Pharmacol. and Ther. 46 (1990) 57-66 Capell, H. A., T. J. Daymond, W. C. Dick: Rheumatic Desease. Springer, Berlin 1983 Chaffman, M., R. N. Brogden, R. C. Heel, T. M. Speight, G. S. Avery: Auranofin: a preliminary view of its pharmacological properties and therapeutic use in rheumatoid arthritis. Drugs 27 (1984) 378-424 Chan, W. Y.: Prostaglandins and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in dysmenorrhea. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 23 (1983) 131-149 Charkin, L. W., D. M. Bailey: The Leukotrienes. Chemistry and Biology. Academic Press, London 1984 Clive, D. M., J. S. Stoff: Renal syndromes associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. New Engl. J. Med. 310 (1984) 563-572 Consensus Conference: Analgesic-associated kidney disease. J. Amer. med. Ass. 251 (1984) 3123-3125 Crooke, S. T., R. M. Snyder, T. R. Butt, D. J. Ecker, H. S. Allaudeen, B. Monia, C. K. Mirabelli: Cellular and molecular pharmacology of auranofin and related gold complexes. Biochem. Pharmacol. 35 (1986) 3423-3431 Davies, R. O.: Review of the animal and clinical pharmacology of diflunisal. Pharmacotherapy 3 (1983) 9S-22S Day, R. O., G. G. Graham, K. M. Williams, G.

D. Champion, J. De Jager: Clinical pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Pharmacol. and Ther. 33 (1987) 383-433 Dunn, M. J. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and renal function. Ann. Rev. Med. 35 (1984) 411-428 Furst, D. E.: Rational use of disease-modifying antirheumatic drugs. Drugs 39 (1990) 19-37 Goerig, M., A. J. R. Habenicht, G. Schettler: Eicosanoide and Phospholipasen. Klin. Wschr. 63 (1985) 293-311 Grant, S. M., K. L. Goa: Iloprost. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in peripheral vascular disease, myocardial ischaemia and extracorporeal circulation procedures. Drugs 43 (1992) 889-924 Hart, F. D., E. C. Huskinsson: Non-steroidal anti-inflammatory drugs. Current status and rational therapeutic use. Drugs 27 (1984) 232-255 Hopf, G.: Die Risiken von Ibuprofen. Intern. Prax. 29 (1989) 391-396 Jamali, F., D. R. Brocks: Clinical pharmacokinetics of ketoprofen and its enantiomers. Clin. Pharmacokinet. 19 (1990) 197-217 Kaye, R. L.: The current clinical status of gold therapy in rheumatic diseases. J. Rheumatol. 9, Suppl. 8 (1982) 124-131 Kluger, M. J.: Fever: Role of pyrogens and cryogens. Physiol. Rev. 71 (1991) 93-127 Larsen, G. L., P. M. Henson: Mediators of inflammation. Ann. Rev. Immunol. 1 (1983) 335-359 Miller, T. A.: Protective effects of prostaglandins against gastric mucosal damage: current knowledge and proposed mechanisms. Amer. J. Physiol. 245 (1983) G 601-G 623 Milton, A. S.: Pyretics and antipyretics. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 60. Springer, Berlin 1982 Miners, J. O.: Drug interactions involving aspirin (acetylsalicylic acid) and salicylic acid. Clin. Pharmacokinet. 17 (1989) 327-344 Moncada, S.: Prostacyclin, thromboxane and leukotrienes. Brit. med. Bull. 39 (1983) 209-298 Nies, A. S.: Prostaglandins and the control of the circulation. Clin. Pharmacol. Ther. 39 (1986) 481-488 Oberle, G. P., R. A. K. Stahl: Akute Nebenwirkungen nicht-steroidaler Antiphlogistika auf die Nieren. Dtsch. med. Wschr. 115 (1990) 309-314 Piper, P. J.: Pharmacology of leukotrienes. Brit. Med. Bull. 39 (1983) 255-259 Piper, P. J.: Formation and actions of leukotrienes. Physiol. Rev. 64 (1984) 744-761 Prescott, L. F.: Paracetamol overdosage. Pharmacological considerations and clinical management. Drugs 25 (1983) 290-314 Prescott, L. F., J. A. J. H. Critchley: The treatment of acetaminophen poisoning. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 23 (1983) 87-101 Samuelsson, B.: Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation. Science 220 (1983) 568-575 Samuelsson, B., S.-E. Dahlen, J. . Lindgren, C. A. Rouzer, C. N. Serhan: Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and biological effects. Science 237 (1987) 1171-1176 Schnabel, A., E. Reinhold-Keller, W. L. Gross: Risikoprofil von niedrigdosiertem Methotrexat in der Therapie der chronischen Polyarthritis. Dtsch. med. Wschr. 117 (1992) 1116-1121 Sullivan, J. M.: Prostaglandins and regulation of blood pressure:

clinical implications. Pharmacol. and Ther. 15 (1982) 447-465 Szczeklik, A., R. J. Gryglewski: Asthma and antiinflammatory drugs. Mechanisms and clinical patterns. Drugs 25 (1983) 533-543 Todd, P. A., S. P. Clissold: Naproxen. A reappraisal of its pharmacology, and therapeutic use in rheumatic diseases and pain states. Drugs 40 (1990) 91-137 Todd, P. A., S. P. Clissold: Tenoxicam. An update of its pharmacology and therapeutic efficacy in rheumatic diseases. Drugs 41 (1991) 625-646 Vane, J. R.: Prostacyclin: a hormone with a therapeutic potential. J. Endocrinol. 95 (1982) 3 P-43 P Wolfe, L. S.: Eicosanoids: prostaglandins, thromboxanes, leukotrienes, and other derivatives of carbon-20 unsaturated fatty acids. J. Neurochem. 38 (1982) 1-14 Gehirn Hypnotika, Antiemetika, Narkotika, Antiepileptika Albibi, R., R. W. McCallum: Metoclopramide: pharmacology and clinical application. Ann. intern. Med. 98 (1983) 86-95 Baeder, C., M. Albrecht: Embryotoxic/teratogenic potential of halothane. Int. Arch. occup. environ. Hlth 62 (1990) 263-271 659. Seite Biggio, G., A. Concas, M. G. Corda, O. Giorgi, E. Sanna, M. Serra: Gabaergic and dopaminergic transmission in the rat cerebral cortex: effect of stress, anxiolytic and anxiogenic drugs. Pharmacol. and Ther. 48 (1990) 121-142 Bowery, N.: GABAB receptors and their significance in mammalian pharmacology. TIPS 10 (1989) 401-407 Champion, M. C.: Domperidone. Gen. Pharmacol. 19 (1988) 499-505 Chapman, A., P. E. Keane, B. S. Meldrum, J. Simiand, J. C. Vernieres: Mechanism of anticonvulsant action of valproate. Progr. Neurobiol. 19 (1982) 315-359 Cowen, P. J.: A role for 5-HT in the action of antidepressant drugs. Pharmacol. and Ther. 46 (1990) 43-51 Dingemanse, J., M. Danhof, D. D. Breimer: Pharmacokinetik-pharmacodynamic modeling of CNS drug effects: an overview. Pharmacol. and Ther. 38 (1988) 1-52 Ebadi, M., R. F. Pfeiffer, L. C. Murrin: Pathogenesis and treatment of neuroleptic malignant syndrome. Gen. Pharmacol. 21 (1990) 367-386 Eger, E. I.: Isoflurane: A review. Anesthesiology 55 (1981) 559-576 Faust, V.: Schlafstörungen, Häufigkeit - Ursachen - Schlafmittel nicht-medikamentöse Schlafhilfen. Hippokrates, Stuttgart 1985 File, S. E.: Interactions of anxiolytic and antidepressant drugs with hormones of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Pharmacol. and Ther. 46 (1990) 357375 Fitton, A., R. C. Heel: Clozapine. A review of its pharmacological properties, and therapeutic use in schizophrenia. Drugs 40 (1990) 722-747 Kanto, J., E. Gepts: Pharmacokinetic implications for the clinical use of propofol. Clin. Pharmacokinet. 17 (1989) 308-326 Kitahata, L. M., J. G. Collins: Narcotic Analgesics in Anesthesiology. Williams Wilkins, Baltimore 1982 Langtry, H. D., P. Benfield: Zolpidem. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 40 (1990) 291-313 van

Leeuwen, F. X. R.: The toxicology of bromide ion. Crit. Rev. Toxicol. 18 (1987) 189-213 Levine, M., T. Chang: Therapeutic drug monitoring of phenytoin, rationale and current status. Clin. Pharmacokinet. 19 (1990) 341-358 Marin, J., M. C. Ibanez, S. Arribas: Therapeutic management of nausea and vomiting. Gen. Pharmacol. 21 (1990) 1-10 McTavish, D., P. Benfield: Clomipramine. An overview of its pharmacological properties and a review of its therapeutic use in obsessive compulsive disorder and panic disorder. Drugs 39 (1990) 136-153 Milne, R. J., R. C. Heel: Ondansetron. Therapeutic use as an antiemetic. Drugs 41 (1991) 574-595 Mitchelson, F.: Pharmacological agents affecting emesis. A review (Part I). Drugs 43 (1992) 295-315 Nau, H., W. Kuhnz, H.-J. Egger, D. Rating, H. Helge: Anticonvulsants during pregnancy and lactation, transplacental, maternal and neonatal pharmacokinetics. Clin. Pharmacokinet. 7 (1982) 508-543 Nutt, D. J., P. Glue: Clinical pharmacology of anxiolytics and antidepressants: A psychopharmacological perspective. Pharmacol. and Ther. 44 (1989) 309-334 Polak, J. M., S. R. Bloom: Multi-author review. Regulatory peptides. Experientia 43 (1987) 723-850 Riess, H., K. Ludat: Prophylaxe und Therapie des Zytostatikainduzierten Erbrechens. Dtsch. med. Wschr. 116 (1991) 705-712 Rogawski, M. A., R. J. Porter: Antiepileptic drugs: Pharmacological mechanisms and clinical efficacy with consideration of promising developmental stage compounds. Pharmacol. Rev. 42 (1990) 224-286 Rosenberg, P. H., M. M. Airaksinen: Toxicity of the metabolites of inhalation anesthetics. Progr. Pharmacol. 4 (1982) 1-62 Rudorfer, M. V., W. Z. Potter: Antidepressants. A comparative review of the clinical pharmacology and therapeutic use of the newer versus the older drugs. Drugs 37 (1989) 713-738 Sabers, A., L. Gram: Pharmacology of vigabatrin. Pharmacol. Toxicol. 70 (1992) 237-243 Schmidt, D.: Behandlung der Epilepsien, 2. Aufl. Thieme, Stuttgart 1984 Smith, M. C., B. J. Riskin: The clinical use of barbiturates in neurological disorders. Drugs 42 (1991) 365-378 Wadworth, A. N., R. C. Heel: Remoxipride. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in schizophrenia. Drugs 40 (1990) 863-879 Psychopharmaka Baldessarini, R. J.: Chemotherapy in Psychiatry, 2nd ed. Harvard University Press, Cambridge Mass. 1985 Bertilsson, L., T. A. Baillie, J. Reviriego: Factors influencing the metabolism of diazepam. Pharmacol. and Ther. 45 (1990) 85-91 Benkert, O., H. Hippius: Psychiatrische Pharmakotherapie, 4. Aufl. Springer, Berlin 1986 Brogden, R. N., K. L. Goa: Flumazenil. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as a benzodiazepine antagonist. Drugs 42 (1991) 1061-1089 File, S. E., S. Pellow: Behavioral pharmacology of minor tranquilizers. Pharmacol. and Ther. 35 (1987) 265-290 Garattini, S.: Caffeine, coffee, and health. Raven Press, New York, 1993

Harrington, R. A., C. W. Hamilton, R. N. Brogden, J. A. Linkewich, J. A. Romankiewicz, R. C. Heel: Metoclopramide. An updated review of its pharmacological properties and clinical use. Drugs 25 (1983) 451-494 Heinrich, K.: Psychopharmaka in Klinik und Praxis. Thieme, Stuttgart 1983 Iversen, L. L.: Nonopioid neuropeptides in mammalian CNS. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 23 (1983) 1-27 Jefferson, J. W., J. H. Greist, D. L. Ackerman: Lithium Encyclopedia for Clinical Practice. Lithium Information Center, Department of Psychiatry, University of Wisconsin, Madison 1983 Jeste, D. V., R. J. Wyatt: Understanding and Treating Tardive Dyskinesia. Guilford Press, New York 1982 Jones, E. A., A. S. Basile, K. D. Mullen, S. H. Gammal: Flumazenil: Potential implications for hepatic encephalopathy. Pharmacol. and Ther. 45 (1990) 331-343 Kapfhammer, H.-P., E. Rüther: Depot-Neuroleptika. Springer, Berlin 1987 Krieger, D. T., M. J. Brownstein, J. B. Martin: Brain Peptides. Wiley Sons, New York 1983 Möller, H. J., W. Kissling, K.-D. Stoff, G. Wendt: Psychopharmakotherapie. Ein Leitfaden für Klinik und Praxis. Kohlhammer, Stuttgart 1989 (S. 5-278) Olsen, R. W.: Drug interactions at the GABA receptor ionophore complex. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 22 (1982) 245-277 Owen, R. T., P. Tyrer: Benzodiazepine dependence. Drugs 25 (1983) 385-398 Padridge, W. M.: Neuropeptides and the blood-brain barrier. Ann. Rev. Physiol. 45 (1983) 73-82 Rivera-Calimlin, L., L. Hershey: Neuroleptic concentrations and clinical response. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 24 (1984) 361-386 Schütz, H.: Benzodiazepines A Handbook. Basic Data, Pharmacokinetics and Comprehensive Literature. Springer, Berlin 1982 Tiller, J. W. G., I. Schweitzer: Benzodiazepines. Depressants or antidepressants? Drugs 44 (1992) 165-169 Tyrer, P.: Dependence as a limiting factor in the clinical use of minor tranquillizers. Pharmacology 36 (1988) 173-188 Wildmann, J.: Heterocycles as physiological ligands for the benzodiazepine receptor and for other binding sites. Pharmacol. Res. 21(1989) 673 Willner, P.: Animal models of depression: An overview. Pharmacol. and Ther. 45 (1990) 425-455 Woods, J. H., J. L. Köatz, G. Winger: Abuse liability of benzodiazepines. Pharmacol. Rev. 39 (1987) 251-413

660. Seite Analeptika, Psychoanaleptika Blundell, J. E., P. L. Thurlby: Experimental manipulations of eating: advances in animal models for studying anoretic agents. Pharmacol. and Ther. 34 (1987) 349401 Curatolo, P. W., D. Robertson: The health consequences of caffeine. Ann. intern. Med. 98 (1983) 641-653 Douglas, J. G., J. F. Munro: Drug treatment and obesity. Pharmacol. and Ther. 18 (1982) 351-373 Kalix, P.: The pharmacology of khat. Gen. Pharmacol. 15 (1984) 179-187 Pitts, D. K., J. Marwah: Cocaine and central monoaminergic neurotransmission: A review of electrophysiological studies and comparison to amphetamine and antidepressants. Life Sci. 42 (1988) 949-968 Saller, R., D. Hellenbrecht: Bewertung von Atemanaleptika. Intern. Prax. 27 (1987) 753-757 Silverstone, T.: Psychopharmacology of hunger and food intake in humans. Pharmacol. and Ther. 19 (1983) 417-434 Silverstone, T.: Appetite suppressants.Drugs 43 (1992) 820-836 Strubelt, O.: Die Toxizität von Kaffee und Coffein. Dtsch. med. Wschr. 112 (1987) 852-858 Sugrue, M. F.: Neuropharmacology of drugs affecting food intake. Pharmacol. and Ther. 32 (1987) 145-182 Wille, H., P. S. Schönhöfer: Fenfluramin (Ponderax). Eine kritische Bewertung. Tägl. Prax. 33 (1992) 161-165 Endokrine Drüsen Agarwal, M. K.: "Hormone Antagonists". de Gruyter, Berlin 1982 Battershill, P. E., S. P. Clissold: Octreotide. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in conditions associated with excessive peptide secretion. Drugs 38 (1989) 658-702 Bloom, S. R., J. M. Polak: Somatostatin, Brit. med. J. 295 (1987) 288-289 Brogden, R. N., M. M.-T. Bucklex, A. Ward: Buserelin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and clinical profile. Drugs 39 (1990) 399437 Buijs, R. M.: Vasopressin and oxytocin - their role in neurotransmission. Pharmacol. and Ther. 22 (1983) 127-141 Chrisp, P., K. L. Goa: Goserelin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and clinical use in sex hormone-related conditions. Drugs 41 (1991) 254-288 Chrousos, G. P., T. H. Schuermeyer, J. Doppman, E. H. Oldfield, H. M. Schulte, P. W. Gold, D. L. Loriaux: Clinical applications of corticotropin-releasing factor. Ann. intern. Med. 102 (1985) 344-358 Cutler, G. B., A. R. Hoffman, R. S. Swerdloff, R. J. Santen, D. R. Meldrum, M. D. Comite: Therapeutic applications of luteinizing-hormone-releasing hormone and its analogs. Ann. intern. Med. 102 (1985) 643657 Frasier, S. D.: Human pituitary growth hormone (hGH) therapy in growth hormone deficiency. Endocr. Rev. 4 (1983) 155-170 Jackson, I.: Thyrotropin-releasing hormone. New Engl. J. Med. 306 (1982) 145-155 Leyendecker, G., L. Wildt: Pulsatile Therapie der hypothalamischen Amenorrhoe mit Gonadotropin-Releasing-Hormon. Dtsch. med. Wschr. 109 (1984) 462-465

Niall, H. D.: The evolution of peptide hormones. Ann. Rev. Physiol. 44 (1982) 615-624 Owens, M. J., C. B. Nemeroff: Physiology and pharmacology of corticotropin-releasing factor. Pharmacol. Rev. 43 (1991) 425-473 Ozawa, S., O. Sand: Electrophysiology of excitable endocrine cells. Physiol. Rev. 66 (1986) 887-952 Pickering, B. T., R. W. Swann, C. B. Gonzales: Biosynthesis and processing of neurohypophysial hormones. Pharmacol. and Ther. 22 (1983) 143-161 Reichlin, S.: Somatostatin. New Engl. J. Med. 309 (1983) 1495-1501 Sklar, A. H., R. W. Schrier: Central nervous system mediators of vasopressin release. Physiol. Rev. 63 (1983) 1243-1280 Tausk, M.: Pharmacology of Hormones. Thieme, Stuttgart 1986 Tuomisto, J., P. Männistö: Neurotransmitter regulation of anterior pituiary hormones. Pharmacol. Rev. 37 (1985) 249-352 Wheeler, M. D., D. M. Styne: Drug treatment in precocious puberty. Drugs 41 (1991) 717-728 Wynick, D., J. M. Polak, S. R. Bloom: Somatostatin and its analogues in the therapy of gastrointestinal disease. Pharmacol. and Ther. 41 (1989) 353-370 Schilddrüse Cooper, D. S.: Antithyroid drugs. New Engl. J. Med. 311 (1984) 1353-1362 Feely, J., N. Peden: Use of beta-adrenoceptor blocking drugs in hyperthyroidism. Drugs 27 (1984) 425-446 Fleisch, H.: Bisphosphonates. Pharmacology and use in the treatment of tumour-induced hypercalcaemic and metastatic bone disease. Drugs 42 (1991) 919-944 Fregly, M. J.: Activity of the hypothalamic-pituitary-thyroid axis during exposure to cold. Pharmacol. and Ther. 41 (1989) 85-142 Habener, J. F., M. Rosenblatt, J. T. Potts: Parathyroid hormone: Biochemical aspects of biosynthesis, secretion, action and metabolism. Physiol. Rev. 64 (1984) 985-1053 Hosking, D. J.: Paget's disease of bone. An update on management. Drugs 30 (1985) 156-173 Meyer-Geßner, M., G. Benker, Th. Olbricht, R. Windeck, K. Cissewski, C. Reiners, D. Reinwein: Nebenwirkungen der antihyreoidalen Therapie der Hyperthyreose. Eine Untersuchung an 1256 fortlaufend betreuten Patienten. Dtsch. med. Wschr. 114 (1989) 166-171 Nijweide, P. J., E. H. Burger, J. H. M. Feyen: Cells of bone: proliferation, differentiation, and hormonal regulation. Physiol. Rev. 66 (1986) 855-886 Ramsden, D. B., R. Hoffenberg: The actions of thyroid hormones mediated via the cell nucleus and their clinical significance. Clin. Endocrinol. Metab. 12 (1983) 101115 Inselzellen des Pankreas Brodgen, R. N., R. C. Heel: Human Insulin. A review of its biological activity, pharmacokinetics and therapeutic use. Drugs 34 (1987) 350-371 Cuatrecasas, P., S. Jakobs: Insulin. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 93. Springer, Berlin 1990 Farah, A. E.: Glucagon and the circulation. Pharmacol. Rev. 35 (1983) 181-127 Farias, R. N.: Insulin-membrane interactions and membrane fluidity changes. Biochim. Biophys. Acta 906 (1987) 459-468 Ferner, R. E., S. Chaplin: The relationship between the pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of oral hypoglycaemic drugs. Clin. Pharmacokinet. 12 (1987) 379-401 Gammeltoft, S.: Insulin receptors: Binding kinetics and structure-function relationship of insulin. Physiol. Rev. 64 (1984) 1322-1378 Home, P. D., K. G. M. M. Alberti: The new insulins. Their characteristics

and clinical implications. Drugs 24 (1982) 401-413 Itoh, M.: Immunological aspects of diabetes mellitus: Prospects for pharmacological modification. Pharmacol. and Ther. 44 (1989) 351-406 Lefebre, P. J.: Glucagon I. Vol. 66/I, Handbook of Experimental Pharmacology. Springer, Berlin 1983 Leslie, R. D. G.: Diabetes. Brit. med. Bull. 45 (1989) 1316 Moore, R. D.: Effects of insulin upon ion transport. Biochim. Biophys. Acta 737 (1983) 1-49 Pherson, J. N. M., J. Feely: Insulin. Brit. med. J. 300 (1990) 731-736 Prentki, M., F. M. Matschinsky: Ca2+, cAMP, and phospholipid-derived messengers in coupling mechanisms of insulin secretion. Physiol. Rev. 67 (1987) 1185-1248 Robertson, R. P.: Arachidonic acid metabolism, the endocrine pancreas, and diabetes mellitus. Pharmacol. and Ther. 24 (1984) 91-106 661. Seite Sonne, O.: Receptor-mediated endocytosis and degradation of insulin. Physiol. Rev. 68 (1988) 1130-1196 Ward, G. M.: The insulin receptor concept and its relation to the treatment of diabetes. Drugs 33 (1987) 156-170 Nebennierenrinde Giannotti, B., N. Pimpinelli: Topical corticosteroids. Which drug and when? Drugs 44 (1992) 65-71 Krieger, D. T.: Cushing's Syndrome. Springer, Berlin 1982 McEwen, B. S., E. R. de Kloet, W. Rostene: Adrenal steroid receptors and actions in the nervous system. Physiol. Rev. 66 (1986) 1121-1188 Gonaden Brogden, R. N., S. P. Clissold: Flutamide. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy in advanced prostatic cancer. Drugs 38 (1989) 185-203 Brogden, R. N., K. L. Goa, D. Faulds: Mifepristone. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential. Drugs 45 (1993) 384-409 Buckley, M. M.-T., K. L. Goa: Tamoxifen. A reappraisal of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use. Drugs 37 (1989) 451-490 Clark, J. H., B. M. Markaverich: The agonistic-antagonistic properties of clomiphene: A review. Pharmacol. and Ther. 15 (1982) 467-519 Döring, G. K.: Empfängnisverhütung, 12. Aufl. Thieme, Stuttgart 1990 Jordan, V. C.: Biochemical pharmacology of antiestrogen action. Pharmacol. Rev. 36 (1984) 245-276 Riedel, M., W. Rafflenbeul, P. Lichtlen: Ovarian sex steroids and atherosclerosis. Clin. Invest. 71 (1993) 406-412 Speroff, L.: The formulation of oral contraceptives: does the amount of estrogen make any clinical difference? Johns Hopk. med. J. 150 (1982) 170-176 Tindall, D. J., C. H. Chang, T. J. Lobl, G. R. Cunningham: Androgen antagonists in androgen target tissues. Pharmacol. and Ther. 24 (1984) 367-400 Vitamine Bieri, J. G., L. Corash, V. S. Hubbard: Medical uses of vitamin E. New Engl. J. Med. 308 (1983) 1063-1071 Biesalski, H. K.: Comparative assessment of the toxicology of vitamin A and retinoids in man. Toxicology 57 (1989) 117-161 Blomhoff, R., M. H. Green, J. B. Green, T. Berg, K. R. Norum: Vitamin A

metabolism: New perspectives on absorption, transport, and storage. Amer. Physiol. Soc. 71 (1991) 952-982 Council of Scientific Affairs: Vitamin preparations as dietary supplements and as therapeutic agents. J. Amer. med. Ass. 257 (1987) 1929-1936 Keck, E.: Vitamin D. Schattauer, Stuttgart 1983 Kumar, R.: Metabolism of 1,25-Dihydroxyvitamin D3. Physiol. Rev. 64 (1984) 478-504 Ovesen, L.: Vitamin therapy in the absence of obvious deficiency. What is the evidence? Drugs 27 (1984) 148-170 Sporn, M. B., A. B. Roberts, De W. S. Goodman: The Retinoids. Vols. I and II. Academic Press, New York 1984 Antiinfektiöse Therapie Andrews, P.: Praziquantel: mechanisms of anti-schistosomal activity. Pharmacol. and Ther. 29 (1985) 129-156 Andrews, P., H. Thomas, R. Pohlke, J. Seubert: Praziquantel. Med. Res. Rev. 3 (1983) 147-200 Bank, N. U., R. B. Kammer: Hematologic complications associated with beta-lactam antibiotics. Rev. Infect. Dis. 5, Suppl. 2 (1983) 380-398 Baron, S., S. K. Tyring, W. R. Fleischmann, D. H. Coppenhaver, D. W. Niesel, G. R. Klimpel, J. Stanton, T. K. Hughes: The interferons. Mechanisms of action and clinical applications. J. Amer. med. Ass. 266 (1991) 1375-1383 Bartmann, K.: Antituberculosis drugs. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 84, Springer, Berlin 1988 Bennett, W. M.: Mechanisms of aminoglycoside nephrotoxicity: Clin. exp. Pharmacol. Physiol. 16 (1989) 1-6 van den Bossche, H.: R. Rochette, C. Horig: Mebendazole and related anthelmintics. Advance Pharmacol. Chemother. 19 (1982) 67-128 van den Bossche, H., D. Thienpon, P. G. Janssen: Chemotherapy of gastrointestinal helminths. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 77, Springer, Berlin 1985 Brogden, R. N., E. M. Sorkin: Mesalazine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in chronic inflammatory bowel disease. Drugs 38 (1989) 500-523 Brogden, R. N., A. A. Carmine, R. C. Heel, T. M. Speight, G. S. Avery: Trimethoprim: A review of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic use in urinary tract infections. Drugs 23 (1982) 405-430 Bryan, L. E.: Mechanisms of action of aminoglycoside antibiotics. In Root, R. K., M. A. Sande: Contemporary Issues in Infectious Diseases. Vol. 1, New Dimensions in Antimicrobial Therapy, Churchill Livingstone, New York 1984 (pp. 1-8) Bryson, H. M., K. L. Goa: Halofantrine. A review of its antimalarial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 43 (1992) 236-285 Came, P. E., L. A. Caliguiri: Chemotherapy of viral infections. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 61, Springer, Berlin 1982 Campoli-Richards, D. M., S. Chaplin, R. H. Sayce, K. L. Goa: Netilmicin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 38 (1989) 703-756 Cullmann, W., R. L. Then: Cefetamet: Its in vitro activity and interaction with beta-lactamases and penicillin-binding proteins. Drug Invest. 3 (1991) 299307 Damon, L. E., E. C. Cadman: The metabolic basis for combination chemotherapy. Pharmacol. and Ther. 38 (1988) 73-127 Daneshmend, T. K., D. W. Warnock:

Clinical pharmacokinetics of systemic antifungal drugs. Clin. Pharmacokinet. 8 (1983) 17-42 Daschner, F.: Antibiotika in der Chirurgie: sinnvolle und weniger sinnvolle Anwendungen. Intern. Prax. 27 (1987) 559-564 Demain, A. L., N. A. Solomon: Antibiotics containing the beta-lactam structure I. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 67/I, Springer, Berlin 1983 Drlica, K., S. Coughlin: Inhibitors of DNA gyrase. Pharmacol. and Ther. 44 (1989) 107-121 Edwards, G., A. M. Breckenridge: Clinical pharmacokinetics of anthelmintic drugs. Clin. Pharmacokinet. 15 (1988) 67-93 Finter, N. B., S. Chapman, P. Dowd, J. M. Johnston, V. Manna, N. Sarantis, N. Sheron, G. Scott, S. Phua, P. B. Tatum: The use of interferon in virus infections. Drugs 42 (1991) 749-765 Fitch, C. D.: Mode of action of antimalarial drugs. In Malaria and the Red Cell. Ciba Foundation Symposium 94. Pitman, London 1983 (pp. 222-232) Ginsburg, H., T. G. Geary: Current concepts and new ideas on the mechanism of action of quinoline-containing antimalarials. Biochem. Pharmacol. 36 (1987) 1567-1576 Ginsburg, H., M. Krugliak: Quinoline-containing antimalarials: mode of action, drug resistance and its reversal. An update with unresolved puzzles. Biochem. Pharmacol. 43 (1992) 63-70 Grant, S. M., S. P. Clissold: Itraconazole. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in superficial and systemic mycoses. Drugs. 37 (1989) 310-344 Hayden, F. G., R. G. Douglas: Antiviral agents. In Mandell, G. L., R. G. Douglas, J. E. Bennett: Principles and Practice of Infectious Diseases, 2nd ed. Wiley Sons, New York 1985 (pp. 270-286)

662. Seite Heel, R. C., R. N. Brogden, A. Carmine, P. A. Morley, T. M. Speight, G. S. Avery: Ketoconazole: a review of its efficacy in superficial and fungal infections. Drugs 23 (1982) 1-36 Hitchings, G. H.: Inhibition of folate metabolism in chemotherapy. The origins and uses of co-trimoxazole. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 64. Springer, Berlin 1983 Järnerot, G.: Newer 5-aminosalicyclic acid based drugs in chronic inflammatory bowel disease. Drugs 37 (1989) 73-86 James, D. M., H. M. Gilles: Human Antiparasitic Drugs: Pharmacology and Usage. Wiley, New York 1985 Kamali, F.: Clinical pharmacology of zidovudine and other 2`, 3`-dieoxynucleoside analogs. Clin. Invest. 71 (1993) 392-405 Katz, M.: Anthelmintics. Current concepts in the treatment of helminthic infections. Drugs 32 (1986) 358-371 Keystone, J. S.: Prevention of malaria. Drugs 39 (1990) 337-354 Kreuzer, K. N.: DNA topoisomerases as potential targets of antiviral action. Pharmacol. and Ther. 43 (1989) 377-395 Lang, S., A. Morris: Infective endocarditis. Current recommendations for prophylaxis. Drugs 34 (1987) 279-288 Langtry, H. D., D. M. Campoli-Richards: Zidovudine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy. Drugs 37 (1989) 408-450 Linzenmeier, G.: Aminoglykoside in der Behandlung schwerer Infektionen. Perimed, Erlangen 1982 (S. 1-172) Lyman, C. A., T. J. Walsh: Systemically administered antifungal agents. A review of their clinical pharmacology and therapeutic application. Drugs 44 (1992) 9-35 Mandell, G. L.: Cephalosporins. In Mandell, G. L., R. G. Douglas Jr., J. E. Bennett: Principles and Practice of Infectious Disease, 2nd ed. Wiley Sons, New York 1985 (pp. 180-187) Medoff, G., J. Brajtburg, G. Koragrashi, J. Bolard: Antifungal agents useful in the therapy of systemic fungal infection. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 23 (1983) 303-330 Neal, R. A.: Experimental amoebiasis and the development of anti-amoebic compounds. Parasitology 86 (1983) 175-191 Neu, H. C.: Clinical utility of DNA gyrase inhibitors. Pharmacol. and Ther. 41 (1989) 207-221 Noone, P.: Sisomicin, Netilmicin and Dibekacin. Drugs 27 (1984) 548-578 Paap, C. M., M. C. Nahata: Clinical pharmacokinetics of antibacterial drugs in neonates. Clin. Pharmacokinet. 19 (1990) 280-318 Palmer, K. J., S. M. Holliday, R. N. Brogden: Mefloquine. A review of its antimalarial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs 45 (1993) 430-475 Panisko, D. M. J. S. Keystone: Treatment of Malaria - 1990. Drugs 39 (1990) 160-189 Pearson, R. D., R. L. Guerrant: Praziquantel: a major advance in anthelminthic therapy. Am. Intern. Med. 99 (1983) 195-198 Peters, W.: The prevention of antimalarial drug resistance. Pharmacol. and Ther. 47 (1990) 499-508 Peters, D. H., S. P. Clissold: Clarithromycin. A review of its

antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic potential. Drugs 44 (1992) 117-164 Radl, S.: Structure-activity relationships in DNA gyrase inhibitors. Pharmacol. and Ther. 48 (1990) 1-17 Reimann, I. W., H. Kemmler, O. Boulat, B.-U. Voigt: Chloroquin. Teil I: Pharmakokinetik und Wirkungsmechanismen. Arzneimitteltherapie 9 (1991) 206-214 Reimann, I. W., H. Kemmler, O. Boulat: Chloroquin. Teil II: Klinische Anwendung und Maßnahmen bei Überdosierung. Arzneimitteltherapie 9 (1991) 237-249 Rezabek, G. H., A. D. Friedman: Superficial fungal infections of the skin. Diagnosis and current treatment recommendations.Drugs 43 (1992) 674-682 Richards, D. M., A. A. Carmine, R. N. Brogden, R. C. Heel, R. M. Speight, G. S. Avery: Acyclovir. A review of its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy. Drugs 26 (1983) 378-438 Root, R. K., M. A. Sande: New Dimensions in Antimicrobial Therapy. Churchill Livingstone, New York, 1984 Ryley, J. F.: Chemotherapy of fungal diseases. Handbook of Experimental Pharmacology, Bd. 96, Springer-Verlag, Heidelberg 1990 Saivin, S., G. Houin: Clinical pharmacokinetics of doxycycline and minocycline. Clin. Pharmacokinet. 15 (1988) 355-366 Sanford, J. P.: Guide to Antimicrobial Therapy 1983. Sanford, Bethesda 1983 Shannon, K., I. Phillips: Mechanisms of resistance to aminoglycosides in clinical isolates. J. antimicrob. Chemother. 9 (1982) 91-102 Simon, C., W. Stille: AntibiotikaTherapie in Klinik und Praxis. Schattauer, Stuttgart 1989 Steigbigel, N. H.: Erythromycin, lincomycin and clindamycin. In Mandell, G. L., R. G. Douglas Jr., J. E. Bennett: Principles and Practice of Infectious Diseases, 2nd ed. Wiley Sons, New York 1985 (pp. 224-232) Stoeckel, K.: Pharmacokinetics of intravenous cefetamet and oral cefetamet pivoxil in human subjects. Drug Invest. 3 (1991) 291-298 Stürchler, D.: Chemotherapy of human intestinal helminthiasis: a review with particular reference to community treatment. Advanc. Pharmacol. Chemother. 19 (1982) 129-154 Stürchler, D.: Malaria prophylaxis in travellers: the current position. Experientia 40 (1984) 1357-1362 Sykes, R. B., D. P. Bonner, E. A. Swabb: Modern betalactam antibotics. Pharmacol. and Ther. 29 (1985) 321-352 Tipper, D. J.: Mode of action of betalactam antibiotics. Pharmacol. and Ther. 27 (1985) 1-35 Todd, P. A., D. Faulds: Ofloxacin. A reappraisal of its antimicrobial activity, pharmacology and therapeutic use. Drugs 42 (1991) 825-876 Todd, P. A., P. Benfield: Amoxicillin/clavulanic acid. An update of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs 39 (1990) 264307 Umezawa, H., I. R. Hooper: Aminoglycoside antibiotics. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 62. Springer, Berlin 1982 Van Voorhis, W. C.: Therapy and prophylaxis of systemic protozoan infections. Drugs 40 (1990) 176-202 Wadworth, A. N., A. Fitton: Olsalazine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in inflammatory bowel disease.

Drugs 41 (1991) 647-664 Weinke, Th., G. Weber, U. Schultes, W. Hopfenmüller, K. Janitschke: Malaria prophylaxis in travellers to tropical africa. Klin. Wschr. 68 (1990) 277-280 White, N. J.: Drug treatment and prevention of malaria. Europ. J. clin. Pharmacol. 34 (1988) 1-14 Willems, T. E.: How chloroquine works. Nature 355 (1992) 108109 Williams, J. D., D. M. Campoli-Richards, T. M. Speight: The cephalosporin antibiotics. Drugs 34, Suppl. 2 (1987) 1-258 Wormser, G. P., G. T. Keusch, C. H. Rennie: Cotrimoxazole (trimethoprimsulfamethoxazole): an updated review of its antibacterial activity and clinical efficacy. Drugs 24 (1982) 459-518 Young, R. A., J. P. Gonzales, E. M. Sorkin: Roxithromycin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drugs 37 (1989) 841 Chemotherapie der Tumoren Balis, F. M., J. S. Holcenberg, W. Archie Bleyer: Clinical pharmacokinetics of commonly used anticancer drugs. Clin. Pharmacokinet. 8 (1983) 202232 Bell, B. A., V. M. Whitehead: Chemotherapy of childhood acute lymphoblastic leukemia. Develop. Pharmacol. Ther. 9 (1986) 145-170 Borel, J. F. (ed.): Ciclosporin, Karger, Basel 1986 Bray, M. A., J. Morley: The pharmacology of lymphocytes. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 85. Springer, Berlin 1988 Bruhn, H. D., K. H. Zurborn: Hämato-onkologische Therapie. Schattauer, Stuttgart 1992 Calabresi, P., P. S. Schein, S. A. Rosenberg: Medical Oncology, Macmillan, New York 1985 663. Seite Crom, W. R., A. M. Glynn-Barnhart, J. H. Rodman, M. E. Teresi, R. E. Kavanagh, M. L. Christensen, M. V. Relling, W. E. Evans: Pharmacokinetics of anticancer drug in children. Clin. Pharmacokinet. 12 (1987) 168-213 Dechant, K. L., R. N. Brogden, T. Pilkington, D. Faulds: Ifosfamide/mesna. A review of its antineoplastic activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in cancer. Drugs 42 (1991) 428-467 Farmer, P. B.: Metabolism and reactions of alkylating agents. Pharmacol. and Ther. 35 (1987) 301-358 Ford, J. M., W. N. Hait: Pharmacology of drugs that alter multidrug resistance in cancer. Pharmacol. Rev. 42 (1990) 155-199 Fraiser, L. H., S. Kanekat, J. P. Kehrer: Cyclophosphamide toxicity. Characterising and avoiding the problem. Drugs 42 (1991) 781-795 Grant, S. M., R. C. Heel: Recombinant granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (rGM-CSF). A review of its pharmacological properties and prospective role in the management of myelosuppression. Drugs 43 (1992) 516-560 Hanson, J. M., V. M. Rumjanek, J. Morley: Mediators of cellular immune reactions. Pharmacol. and Ther. 17 (1982) 165-198 Hawthorne, A. B., C. J. Hawkey: Immunosuppressive drugs in inflammatory bowel disease. A review of their mechanisms of efficacy and place in therapy. Drugs 38 (1989) 267-288 Hellmann, K., S. K. Carter: Fundamentals of cancer chemotherapy.

McGraw-Hill, New York 1987 Hess, A. D., P. J. Tutschka, G. W. Santos: Effect off cyclosporine on the induction of cytotoxic lymphocytes: role of interleukin-1 and interleukin-2. Transplant. Proc. 15 (1983) 2248-2258 Himes, R. H.: Interactions of the catharanthus (vinca) alkaloids with tubulin and microtubules. Pharmacol. and Ther. 51 (1991) 257-267 Holland, J. F., E. Frei: Cancer Medicine, 2nd ed. Lea Febiger, Philadelphia 1982 Hollingshead, L. M., K. L. Goa: Recombinant granulocyte colony-stimulating factor (rG-CSF). A review of its pharmacological properties and prospective role in neutropenic conditions. Drugs 42 (1991) 300-330 Kiemle-Kallee, J., F. Porzsolt: Retinoide in der Onkologie. Dtsch. med. Wschr. 118 (1993) 390-394 Kirchner, H.: Das Interferonsystem unter besonderer Berücksichtigung des Gamma-Interferons. Dtsch. med. Wschr. 111 (1986) 64-70 Lieschke, G. J., A. W. Burgess: Granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte macrophage colony-stimulating factor (part I + part II). New Engl. J. Med. 327 (1992) 28-35; 99-106 Litterst, C. L.: Chemical reactions occurring between metal-containing antineoplastic drugs and biological molecules. Pharmacol. and Ther. 38 (1988) 215-251 Munro, C. S., E. M. Higgins, B. Ramsay, J. McLelland, J. M. Marks, P. S. Friedmann, P. M. Farr, R. Dover, J. Rees, S. Young, C. M. Lawrence, F. Humphreys, S. Shuster: The mode of action of cyclosporin. Drug Invest. 2 (1990) 1-9 O'Brian, M. E. R., K. Tonge, P. Blake, E. Moskovic, E. Wiltshaw: Blindness associated with high-dose carboplatin. Lancet 339 (1992) 558 Pallavicini, M. G.: Cytosine arabinoside: molecular pharmacokinetic and cytokinetic considerations. Pharmacol. and Ther. 25 (1984) 207-235 Parker, W. B., Y. C. Cheng: Metabolism and mechanism of action of 5-fluorouracil. Pharmacol. and Ther. 48 (1990) 381-395 Possinger, K., S. Classen, M. Beykirch, B. Flatz, W. Wilmanns: Hormontherapie beim metastasierten Mammakarzinom der Frau. Dtsch. med. Wschr. 116 (1991) 1921-1929 Roberts, J.: Cisplatin. In Chabner, B. A., H. M. Pinedo: The cancer pharmacology. Annual. Excerpta Medica, Amsterdam 1983 (pp. 95-117) Rowinsky, E. K., R. C. Donehower: The clinical pharmacology and use of antimicrotubule agents in cancer chemotherapeutics. Pharmacol. and Ther. 52 (1991) 35-84 Schönhöfer, P. S., H. Schulte-Sasse: Sind pflanzliche Immunstimulantien wirksam und unbedenklich? Dtsch. med. Wschr. 114 (1989) 1804-1806 Teichmann, J. V., W.-D. Ludwig, E. Thiel: Therapie der malignen Lymphome. Dtsch. med. Wschr. 115 (1990) 743-748 Thomsen, A. W.: Cyclosporin. Mode of action and clinical application. Kluwer Academic Publishers, Boston 1989 Valeriote, F., G. Santelli: 5-Fluorouracil (FUra). Pharmacol. and Ther. 24 (1984) 107-132 Wiemann, M. C., P. Calabresi: Pharmacology of antineoplastic agents. In Calabresi, P., P. S. Schein, S. A. Rosenberg: Medical Oncology, Macmillan, New York 1985 (pp. 292-362) Lokale Therapie Greaves, M. W., S. Shuster: Pharmacology of the skin. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 87. Springer, Berlin 1989 Parrish, J. A.: Photobiologic principles of phototherapy and

photochemotherapy of psoriasis. Pharmacol. and Ther. 15 (1982) 439-446 Parrish, J. A.: Ultraviolet phototherapy of psoriasis. Pharmacol. and Ther. 15 (1982) 313-320 Desinfektionsmittel, Antiseptika, Insektizide Block, S. S.: Desinfection, Sterilization, and Preservation, 3rd ed. Lea Febiger, Philadelphia 1983 Carrington, C. D.: Prophylaxis and the mechanism for the initiation of organophosphorous compound-induced delayed neurotoxicity. Arch. Toxicol. 63 (1989) 165172 Ellin, R. I.: Anomalies in theories and therapy of intoxication by potent organophosphorus anticholinesterase compounds. Gen. Pharmacol. 13 (1982) 457-466 Orient, J. M.: Chemical and biological warfare. Should defenses be researched and deployed? J. Amer. med. Ass. 262 (1989) 644-648 Vergiftungen Agarwal, D. P., H. W. Goedde: Medicobiological and genetic studies on alcoholism. Role of metabolic variation and ethnicity on drinking habits, alcohol abuse and alcohol-related mortality. Clin. Invest. 70 (1992) 465-477 Agarwal, D. P., H. W. Goedde: Pharmacogenetics of alcohol dehydrogenase (ADH). Pharmacol. and Ther. 45 (1990) 69-83 Agurell, S., W. L. Dewey, R. E. Willette: The Cannabioids: Chemical, pharmacologic, and therapeutic aspects. Academic Press, New York 1984 Ahlborg, U. G., A. Brouwer, M. A. Fingerhut, J. L. Jacobson, S. W. Jacobson, S. W. Kennedy, A. A. F. Kettrup, J. H. Koeman, H. Poiger, C. Rappe, S. H. Safe, R. F. Seegal, J. Tuomisto, M. van den Berg: Impact of polychlorinated dibenzo-p-dioxins, dibenzofurans and biphenyls on human and environmental health, with special emphasis on application of the toxic equivalency factor concept. Europ. J. Pharm. 228 (1992) 179 Aniline, O., F. N. Pitts: Phencyclidine (PCP): A review and perspectives. Crit. Rev. Toxiol. 10 (1982) 145-156 Beritic, T.: Lead neuropathy. CRC Rev. Toxicol. 12 (1984) 149-213 Bond, J. A.: Review of the toxicology of styrene. CRC 19 (1989) 227-249 Chernoff, N., J. M. Rogers, R. J. Kavlock: An overview of maternal toxicity and prenatal development: considerations for developmental toxicity hazard assessments. Toxicology 59 (1989) 111-125 Coogan, T. P., D. D. M. Latta, E. T. Snow, M. Costa: Toxicity and carcinogenicity of nickel compounds. Crit. Rev. Pharmacol. 19 (1989) 341-348 Cooper, C. S., P. L. Grover: Chemical carcinogenesis and mutagenesis I u. II. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 94. Springer, Berlin 1990 Deitrich, R. A., T. V. Dunwiddie, R. A. Harris, V. G. Erwin: Mechanism of action of ethanol: initial central nervous system actions. Pharmacol. Rev. 41 (1990) 489-537

664. Seite Edwards, J. A., D. M. Warburton: Smoking, nicotine and electrocortical activity. Pharmacol. and Ther. 19 (1983) 147-164 Ellin, R. I.: Anomalies in theories and therapy of intoxication by potent organophosphorus anticholinesterase compounds. Gen. Pharmacol. 13 (1982) 457-466 Feuerlein, W.: Alkoholismus - Mißbrauch und Abhängigkeit. Thieme, Stuttgart 1984 Foulkes, E. C.: Cadmium. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 80. Springer, Berlin 1986 Geschwinde, Th.: Rauschdrogen. Springer, Berlin 1985 Goldfrank, L. R.: Toxicologic Emergencies. Appleton-Century-Crofts, New York 1982 Gosselin, R. E., R. P. Smith, H. C. Hodge: Clinical Toxicology of Commercial Products, 5th ed. Williams Wilkins, Baltimore 1984 Haddad, L. M., J. F. Winchester: Clinical management of poisoning and drug overdose. Saunders, Philadelphia 1983 Hallenbeck, W. H.: Human health effects of exposure to cadmium. Experientia 40 (1984) 136-142 Hanson, M., J. Pleva: The dental amalgam issue. A review. Experientia 47 (1991) 9 Hartmann, A., D. Sommerfeldt, M. Kaltenbach, G. Kober: 20 Jahre selektive Koronarangiographie (1968-1987) Hincks, J. R., H.-Y. Kim, H. J. Segall, R. J. Molyneux, F. R. Stermitz, R. A. Coulombe: DNA Cross-linking in mammalian cells by pyrrolizidine alkaloids: structure-activity relationships. Toxicol. appl. Pharmacol. 111 (1991) 90-98 Hoffmeister, F., G. Stille: Psychotropic agents. Part III: Alcohol and psychotomimetics, psychotropic effects of central acting drugs. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 55/III. Springer, Berlin 1983 Holsapple, M. P., N. K. Snyder, S. C. Wood, D. L. Morris: A review of 2, 3, 7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-induced changes in immunocompetence: 1991 update. Toxicology 69 (1991) 219-255 Hoyseth, K. S., P. J. H. Jones: Ethanol induced teratogenesis: characterization, mechanisms and diagnostic approaches. Life Sci. 44 (1989) 643-649 Johnson, E. M., D. M. Kochhar: Teratogenesis and reproductive toxicology. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 65. Springer, Berlin 1983 Jones, R. T.: Cannabis and health. Ann. Rev. Med. 34 (1983) 247-258 Kalant, H., A. D. Le: Effects of ethanol on thermoregulation. Pharmacol. and Ther. 23 (1984) 313-364 Lieber, C. S.: Mechanism of ethanol induced hepatic injury. Pharmacol. and Ther. 46 (1990) 1-41 Matsumura, F.: Biochemical aspects of action mechanisms of 2,3,7, 8-tetrachlordibenzo-p-dioxin (TCDD) and related chemicals in animals. Pharmacol. and Ther. 19 (1983) 195-29 Mattocks, A. R.: Chemistry and toxicology of pyrrolizidine alkaloids. Academic Press, London 1986 Mebs, D., C. L. Ownby: Myotoxic components of snake venoms: their biochemical and biological activities. Pharmacol. and Ther. 48 (1990) 223-236 Moeschlin, S.: Klinik und Therapie der Vergiftungen, 7. Aufl. Thieme, Stuttgart 1986 Neubert, D.: The use of culture techniques in studies on prenatal

toxicity. Pharmacol. and Ther. 18 (1982) 397-434 Penney, D. G.: Acute carbon monoxide poisoning: animal models: A review. Toxicology 62 (1990) 123-160 Reisner, S. H., N. H. Eisenberg, B. Stahl, G. J. Hauser: Maternal medications and breast-feeding. Dev. Pharmacol. Ther. 6 (1983) 285-304 Ridker, P. M., W. V. McDermott: Comfrey herb tea and hepatic veno-occlusive disease. Lancet 1989/I, 657-658 Röe, O.: Species differences in methanol poisoning. Crit. Rev. Toxicol. 10 (1982) 275-286 Sakaguchi, G.: Clostridium botulinum toxins. Pharmacol. and Ther. 19 (1983) 165-194 Saracci, R., M. Kogevinas, M. P.-A. Bertazzi, B. H. Bueno de Mesquita, D. Coggon, L. M. Green, T. Kauppinen, K. A. L' Abbe, M. Littorin, E. Lynge, J. D. Mathews, M. Neuberger, J. Osman, N. Pearce, R. Winkelmann: Cancer mortality in workers exposed to chlorophenoxy herbicides and chlorophenols. Lancet 338 (1991) 1027-1032 Schievelbein, H.: Nicotine, resorption and fate. Pharmacol. and Ther. 18 (1982) 233-248 Schimmer, O.: Substanzen mit gentoxischer, kanzerogener und teratogener Potenz in Pflanzen und pflanzlichen Arzneimitteln. Intern. Prax. 32 (1992) 609-619 Silberhorn, E. M., H. P. Glauert, L. W. Robertson: Carcinogenicity of polyhalogenated biphenyls: PCBs and PBBs. Crit. Rev. Toxicol. 20 (1990) 440-496 Tuchmann-Duplessis, H.: Drugs and other xenobiotics as teratogens. Pharmacol. and Ther. 26 (1984) 273-344 Tephly, T. R.: The toxicity of methanol. Life Sci. 48 (1991) 1031-1041 Tucker, R. E., A. L. Young, A. P. Gray: Human and environmental risks of chlorinated dioxins and related compounds. Plenum Press, New York 1983 Ueno, Y.: The toxicology of mycotoxins. CRC Crit. Rev. Toxicol. 14 (1985) 99-132 Van Thiel, D. H., J. S. Gavaler, E. Rosenblum, R. E. Tarter: Ethanol, its metabolism and hepatotoxicity as well as its gonadal effects: effects of sex. Pharmacol. and Ther. 41 (1989) 27-48 Webb, M., K. Cain: Functions of metallothionein. Biochem. Pharmacol. 31 (1982) 137-142 Wilhelm, M., D. E. Jäger, F. K. Ohnesorge: Aluminium toxicokinetics. Pharmacol. Toxicol. 66 (1990) 4-9 Witschi, H. P., J. D. Brain: Toxicology of inhaled materials. Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 75, Springer, Berlin 1985 Zeittafel Fulton, J. F., L. G. Wilson: Selected readings in the History of Physiology, 2. Ed. Thomas, Springfield 1966 Holmstedt, B., G. Liljestrand: Reading in Pharmacology. Pergamon Press, Oxford 1963 Holmstedt, B.: In: Ethnopharmacologic search for psychoactive drugs, ed. by D. H. Efron. Public Health Serv. Publ. No. 1645, S. 3. U. S. Dept. Health, Education and Welfare, Washington et al. D. C. 1967 Jssekutz, B.: Die Geschichte der Arzneimittelforschung. Akademiai Kiado, Budapest 1971 Kuschinsky, G.: The influence of Dorpat on the emergence of pharmacology as a distinct discipline. J. Hist. Med. allied Sci. 23 (1968) 258 Lembeck, F., W. Giere: Otto Loewi, Ein Lebensbild in Dokumenten. Springer, Berlin 1968 Weinshilboum, R. M.: The therapeutic revolution. Clin. Pharmacol. and Ther. 42 (1987) 481-484 The Excitement and Fascination of Science. A collection of autobiographical and philosophical essays. Annual Rev. Inc., Palo Alto 1965

665. Seite Anhang Das Rezeptieren Das Rezept ist die schriftliche Mitteilung eines Arztes, Zahnarztes oder eines Tierarztes an einen Apotheker, ein bestimmtes Medikament in einer bestimmten Menge an einen bestimmten Patienten abzugeben. Da die Dosierung der meisten Arzneimittel, also Wirkstoffgehalt (z.B. einer Tablette) und angegebenes Einnahme-Schema, kritische Größen darstellen (Über- oder Unterdosierung!), muß das vom Arzt ausgestellte Rezept eindeutig sein. Aus diesem Grund müssen bestimmte Regeln eingehalten werden, denn nur dann kann der Apotheker die Überwachungspflicht erfüllen, die ihm zum Schutz des Patienten und auch des verordnenden Arztes obliegt. 1. Fertigarzneimittel Von den in der Roten Liste verzeichneten Arzneimittelpräparaten sind weniger als die Hälfte rezeptpflichtig (bezeichnet mit Rp); Heilmittel mit relativer Ungefährlichkeit dürfen auch ohne ärztliches Rezept abgegeben werden (Handverkaufsmittel). Pharmaka, die der Betäubungsmittel-Verschreibungs-Verordnung unterliegen, müssen auf besonderen RezeptFormularen verordnet werden, diese Arzneimittel sind in der Roten Liste mit BtM markiert. Ein Rezept besteht aus (Abb. 164): 1. Name und Adresse des Arztes, Datum 2.Name, Alter, Adresse des Patienten 3.Wirkstoff bzw. Präparate-Namen 4.Mitteilung an den Apotheker über die Arzneimittelform, Anzahl der Dosen etc. 5.In der Signatur (S.) Gebrauchsanweisung für den Patienten über Häufigkeit und Art der Beibringung etc. Die Signatur wird von dem Apotheker auf einen Aufkleber übertragen und auf dem Arzneimittelbehältnis angebracht 6.Unterschrift des Arztes Die Nr. 1, 2 und 6 verstehen sich eigentlich von selbst, im folgenden soll anhand einiger Beispiele gezeigt werden, welche Punkte aber beim eindeutigen Rezeptieren bedacht werden müssen. Ein Patient soll eine Therapie mit beta-Acetyldigoxin in

Seit einiger Zeit sind "Empfehlungen für therapiegerechte Packungsgrößen" wirksam, die folgendes sagen: N 1 Kleinpackung zur Behandlung von Krankheiten mit kurzer Dauer N 2 Mittelgroße Packung zur Behandlung von Krankheiten mit längerer, aber begrenzter Dauer N 3 Großpackung zur Behandlung chronischer Erkrankungen Diese Kürzel N1, N2 und N3 können in Rezepten statt einer Mengenangabe verwendet werden xx1: Rp. NovodigalTropfen 30 ml S. Einmal täglich 10 Tropfen nach dem Frühstück

der Tagesdosierung von 0,1 mg enthalten. betaAcetyldigoxin ist unter verschiedenen Handelsnamen und in Form von Tabletten und einer Lösung im Handel. Soll die Lösung verordnet werden, ist folgendes Rezept zu schreiben xx1.

666. Seite Wieder ein Patient, der eine Therapie mit betaAcetyldigoxin erhalten soll, diesmal aber in der Tagesdosis 0,2 mg und in Tablettenform. Der Arzt hat die Wahl zwischen einer größeren Zahl von Fertigarzneimitteln, die Tabletten mit einer Wirkstoffmenge von 0,1; 0,15 oder 0,2 mg enthalten, im Rezept muß daher die Dosis pro Tablette angegeben werden. Wählt der Arzt ein bestimmtes Fertigarzneimittel, so könnte das Rezept lauten xx2. Der Arzt kann aber ebensogut, wenn er alle Fertigarzneimittel für gleichwertig hält, den Freinamen benutzen. Dann ist der Apotheker gehalten, dem Patienten ein preisgünstiges Fertigarzneimittel auszuhändigen xx3. Will der Arzt ein Kombinationspräparat, also ein Fertigarzneimittel mit mehreren wirksamen Inhaltsstoffen verschreiben, so ist eine

Das Rezept wird eingeleitet durch das Kürzel Rp., dessen Bedeutung nicht sicher ist. Entweder ist es eine Abkürzung für Recipe!, es ist der Imperativ von recipere, zieht den Genetiv nach sich und dokumentiert nicht gerade einen freundlichen Umgangston zwischen Arzt und Apotheker. Oder es handelt sich um ein stilisiertes Zeichen für Jupiter, den höchsten Gott der Alten, der auf dem Rezept angerufen wird, damit die verschriebene Arznei wirklich nütze. Wir halten die zweite Version für die wahrscheinliche Erklärung und empfehlen daher den weiteren Gebrauch von Rp. Abb. 164 Aufbau eines Rezeptes, der farbige Anteil ist medizinisch relevant und muß eindeutig formuliert werden xx2: Rp. Tabl. Digotab 0,0002 Nr. L S. Einmal täglich 1 Tablette nach dem Frühstück xx3: Rp. Tabl. betaAcetyldigoxin 0,0002 Nr. L S. Einmal täglich 1 Tablette nach dem Frühstück

667. Seite Dosisangabe im Rezept meistens nicht nötig, da es nur eine fixe Kombination gibt. Dies sei an einem Beispiel für die Hypertonie-Behandlung demonstriert. Die Wirkstoffe sollen sein: ein betaBlocker und zwei Saluretika, eines davon ein Thiazid, der andere ein K-sparendes Diuretikum. Moducrin enthält Timolol, Hydrochlorothiazid und Amilorid. Es könnte verordnet werden xx4. Arzneimittel in Ampullen oder Injektionsflaschen werden genauso verschrieben, wie es für Tablettenzubereitungen gezeigt wurde. Dies sei an einem Beispiel demonstriert, das eine Insulin-Verordnung betrifft. Da über 20 verschiedene Insulin-Präparate mit unterschiedlichen Eigenschaften im Handel sind, ist im Rezept eine Spezifierung notwendig; es genügt nicht, nur Insulin-Ampullen zu schreiben. Ein Rezept

xx4: Rp. Tabl. Moducrin Nr. XXX S. täglich 1 Tablette xx5: Rp. Inj. Flaschen Komb.-Insulin 10 ml =400 IE Nr. V S. Zweimal täglich 15 E unter die Haut spritzen entsprechend der ärztlichen Instruktion. Der deutsche Begriff Droge wird zunehmend falsch benutzt. Er entspricht nicht dem englischen "drug", sondern bezeichnet (getrocknete) Pflanzenteile oder Tierorgane, die Wirkstoffe enthalten oder enthalten sollen und daher direkt oder nach einer weiteren Aufarbeitung therapeutische Verwendung finden. Die Drogen pflanzliche Herkunft sind sehr zahlreich, sie können aus Blättern, Rinde, Wurzeln, Blüten oder getrocknetem Saft bestehen und werden als Tees, Extrakte, Pulver etc.

für eine intermediär-lang wirksame Zubereitung könnte lauten xx5. Andere Arzneimittelzubereitungen, wie Lösungen, Salben, Zäpfchen usw. werden ebenso einfach verordnet, wenn sie als Fertigarzneimittel vorliegen. Das Prinzip muß sein, daß die Anweisung an den Apotheker unzweideutig ist und daß dem Patienten in der Signatur mitgeteilt wird, wie er das Arzneimittel handhaben soll. 2. Rezepturen Neben dem Verkauf von Fertigarzneimitteln kann der Apotheker in seiner Offizin Arzneimittelzubereitungen nach Angaben des Arztes herstellen, sog. Rezepturen. Zu diesem Zwecke stehen dem Apotheker alle Substanzen zur Verfügung, die offizinelle sind, d.h. in das Deutsche Arzneibuch bzw. in die Europäische Pharmakopöe aufgenommen sind. Die einzelnen Apotheken besitzen immer einen Vorrat von offizinellen Substanzen und können nicht vorhandene Pharmaka in kürzester Zeit vom Großhandel besorgen. Der Preis für die Herstellung einer Verordnung ist von einer Apotheken-Taxe genau geregelt. Häufig liegt der Preis einer Rezeptur unter dem eines entsprechenden Fertigarzneimittels. Eine moderne Apotheke kann folgende Arzneimittelformen herstellen: Lösungen einschließlich steriler Augentropfen, Lotiones (Schüttelmixturen), Pulver, Salben (auf Wunsch in Tuben), Suppositorien und VaginalGlobuli, Pillen (eine veraltete Darreichungsform, die nicht mehr verordnet werden sollte) und vor allem Gelatine-Kapseln. Was eine Apotheke nicht leistet, ist die Herstellung von Tabletten (und die Herstellung von Lösungen in Ampullen). Die Arzneimittelform der Gelatine-Kapseln ist unter dem Gesichtspunkt der galenischen Verfügbarkeit besonders hoch zu schätzen. Für den Arzt kann eine Rezeptur folgende Vorteile haben: individuelle Dosierung eines Pharmakon für einen bestimmten Patienten unabhängig von vorhandenen Fertigarzneimitteln, Verordnung von Substanzen, die als Fertigarzneimittel nicht erhältlich sind (s. Beispiel), psychologischer Effekt bei geeigneten Patienten (kein "Allerweltspräparat", sondern

angewendet. Drogen tierischer Abstammung sind in der europäischen Heilkunde selten anzutreffen, als Beispiele seien genannt: getrocknete Schilddrüse (Glandula thyreoidea siccata) und getrocknete Rindergalle (Fel tauris siccata). - Die homöopathische Medizin benutzt in der Arzneimitteltherapie wohl ausschließlich Drogen. Auch der Begriff "Drogen-Abhängigkeit" wird dementsprechend im allgemeinen falsch benutzt. Die Abhängigkeit von Haschisch wäre ein Drogenmißbrauch, die Abhängigkeit von Morphin oder Cocain, obgleich beide Substanzen aus Drogen gewonnen werden, keine Drogensucht, noch viel weniger die Methadon-Abhängigkeit, denn bei diesem Pharmakon handelt es sich um ein reines Synthetikum.

besondere Herstellung ad personam). Im folgenden sollen einige Beispiele für sinnvolle Rezepturen gegeben werden: Das sehr gute Einschlafmittel Hexobarbital war

668. Seite lange als Evipan-Tabletten im Handel, wurde jedoch vor Jahren zurückgezogen (mangelhafter Umsatz aufgrund der Benzodiazepin-Verordnungen). Hexobarbital ist aber eine offizinelle Substanz und kann dementsprechend weiterhin verordnet werden, z.B. in Gelatine-Kapseln xx6. Eine einfache und billige Zubereitung zur Kalium-Substitutionstherapie ist die Verordnung von Kaliumchlorid in Lösung. Wenn die Dosierung zweimal täglich 0,25 g KCI sein soll, ergibt sich z.B. folgende Möglichkeit für 20 Tagesdosen xx7. Eine Lösung zum äußeren Gebrauch, die kühlend und juckreizstillend wirkt, z.B. bei Mückenstichen, ist diese Zubereitung xx8. Ein Hämorrhoidal-Zäpfchen könnte z.B. folgende Zusammensetzung aufweisen und so formvollendet rezeptiert werden xx9. Von allen medizinischen Disziplinen wird am häufigsten in der Dermatologie Gebrauch von Rezepturen gemacht. Eine unübersehbare Zahl von Salben, Pasten und Lotiones (Schüttelmixturen) ist in der Apotheke herstellbar. Auch dafür seien zwei Beispiele aufgeführt. Eine 0,5%-Birkenteer-Vaseline würde wie nebenstehend verordnet werden können xxqP. Eine Lotio besteht aus einer Suspension fester feiner Teilchen in einer Flüssigkeit als Grundlage, der differente Mittel zugesetzt werden. Um die Viskosität des Wassers etwas zu erhöhen, kann Glycerin zugesetzt werden. Detailliert würde ein Rezept für eine 5%Schwefellotio folgendermaßen aussehen können xxqQ. In diesem Fall wählt der Apotheker die Zusammensetzung der Grundlage, der verordnende Arzt hat keinen Einfluß darauf. 3. Verschreibung von Arzneimitteln,

die der BetäubungsmittelVerschreibungs-Verordnung* unterstellt sind. Wie oben gesagt, müssen Pharmaka, die unter das BtMGesetz fallen, auf besonderen Rezeptformularen verordnet werden. Diese dreiteiligen Formulare können vom Bundesgesundheitsamt angefordert werden. Der verordnende Arzt muß einen Durchschlag (Teil III des Formblattes) für 3 Jahre aufheben. Die Höchstmengen, die von den jeweiligen "Betäubungsmitteln" verordnet werden dürfen, ergeben sich aus dem BtM-Gesetz, das häufig ergänzt oder novelliert wird (letzte Veränderung vom 16. XII. 1992, B.G.Bl. I, S. 2058). Jeder Arzt muß sich daher auf diesem Grund auf dem laufenden halten. Kurzinformationen können jeweils der "Roten Liste" entnommen werden, die jährlich neu erscheint. Die Angaben auf einem "Betäubungsmittel"-Rezept müssen vom ausstellenden Arzt eigenhändig gemacht werden (s. Beispiel in Abb. 165). Zahlenangaben sind in arabischen Ziffern zu geben und müssen bei Angabe der Stückzahl in Worten wiederholt werden. 7 Tage nach der Ausstellung verlieren die Rezepte ihre Gültigkeit. Natürlich kann ein Arzt auch für seinen Praxisbedarf "Betäubungsmittel", d.h. stark wirksame xx6: Rp. Hexobarbital0,1 3 Nr. XX in Gelatine-Kapseln S. 1 Kapsel 30 min vor dem Schlafengehen mit einem Schluck Wasser einnehmen xx7: Rp. Kaliumchlorid 10,0 3 Wasser einnehmen xx8: Rp. Menthol 2,0 3 Spirit. dil. ad 100,0 3 S. Äußerlich, mehrmals auf juckende Stellen auftragen xx9: Rp. Dexamethason 0,00013 Lidocain. hydrochlor. 0,05 3 Acid. tannic. 0,2 3 Mass. supp. quantum satis Da tales doses Nr. XII S. Täglich 1-2 mal ein Zäpfchen einführen Vaselini flavi ad 50,0 3 S. Äußerlich, einmal

täglich auf erkrankte Hautstelle auftragen, aber einfach auch: Rp.,0,5% Birkenteer-Vaseline 50,0 3 S. Äußerlich, einmal täglich auf erkrankte Hautstelle auftragen würde es tun und eindeutig sein. 100,0 3 S. Äußerlich, vor Gebrauch schütteln, zweimal täglich auf erkrankte Hautstelle auftragen Vereinfacht kann auch verschrieben werden: Rp. XX9:5% Schwefellotio 100,0 3 S. Äußerlich, vor Gebrauch schütteln, zweimal täglich a 1 Teelöffel entspricht 5,0 ml, 1 Eßlöffel 15,0 ml b Pix, picis, der Teer c Sulfur praecipitatum ist elementarer Schwefel in feiner Korngröße, im Gegensatz zu Sulfur depuratum, der grobkörniger ist d Talcum ist ein MagnesiumsilikatMineral e Bolus alba ist weiße Tonerde, ein Aluminiumsilikat

669. Seite Schmerzmittel vom Opiat-Typ, verordnen. Es ist bei schweren Schmerzzuständen auch möglich, die festgesetzte Höchstmenge zu überschreiten. In diesem Fall muß das Rezept mit dem Buchstaben "A" gekennzeichnet werden und eine Meldung an die zuständige Landesbehörde erfolgen. Es muß an dieser Stelle vermerkt werden, daß nach der Einführung dieser Sonderrezepte für die Verordnung von Opiaten der Verbrauch an Morphin und verwandten Substanzen drastisch zurückgegangen ist. Diese leichte psychologische Hürde (Ausstellung eines Sonderrezeptes) veränderte die Verordnungsgewohnheit der deutschen Ärzteschaft, nicht aber bessere medizinisch-therapeutische Einsichten. Im Augenblick hat man den Eindruck, daß die stark wirksamen Schmerzmittel eher zu wenig verordnet werden, während sie früher wohl zu großzügig verschrieben worden sind.

Abb. 165 Kopie eines Betäubungsmittel-Rezept-Formblattes. Die den Patienten betreffenden Daten sind (aus Gründen des Datenschutzes) weggelassen worden, diese Spalten können mit der Schreibmaschine ausgefüllt werden. Das Datum und das eigentliche Rezept müssen vom Arzt handschriftlich eingetragen werden * Deutscher Apotheker-Verlag, Stuttgart, Ausgabe vom 15.11.1993 Tel.: 0999 99999 Tel.: 0999 - 99999