Glaukom 2007

G. K. Krieglstein (Hrsg.) Glaukom 2007 Die Papille beim Glaukom

Mit freundlicher Empfehlung von

G. K. Krieglstein (Hrsg.) Glaukom 2007 Die Papille beim Glaukom

G. K. Krieglstein (Hrsg.)

Glaukom 2007 Die Papille beim Glaukom

Mit 167 Abbildungen

123

Prof. Dr. G. K. Krieglstein Univ. Augenklinik Kerpenerstr. 62 50924 Köln

ISBN 978-3-540-74918-9 Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag springer.com © Springer Medizin Verlag Heidelberg 2008 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden.

Einbandgestaltung: deblik, Berlin SPIN 12122288 Satz: TypoStudio Tobias Schaedla, Heidelberg Druck: Stürtz AG, Würzburg Gedruckt auf säurefreiem Papier

18/5135/DK – 5 4 3 2 1 0

V

Vorwort Am 16./17. März 2007 traf sich in Niedernberg eine Gruppe von Augenärztinnen und Augenärzten mit einem besonderen Schwerpunktinteresse am Glaukom. Die Zielsetzung der Tagung war die gemeinsame Diskussion aller klinisch relevanten Aspekte der Papille bei der Pathophysiologie, Diagnostik und Verlaufsbeurteilung des chronischen Glaukoms. Zwölf Referenten/-innen mit besonderer Kompetenz zu diesem Spezialgebiet der Ophthalmologie hatten für den Einstieg mit einer offenen, gemeinsamen Diskussion einen Beitrag vorbereitet. Der vorliegende Symposiumsband gibt diese 12 Beiträge wieder, die entsprechend der Thematik die Illustration in den Vordergrund stellt. Hierdurch soll diese umfassende Darstellung von »Die Papille beim Glaukom« möglichst vielen Augenärzten/-innen zugänglich gemacht werden. Besonderer Dank gilt der Pfizer GmbH, Ophthalmics, Karlsruhe, für die großzügige Unterstützung der Tagung vor Ort und die Drucklegung dieses Symposiumbandes. Köln, Oktober 2007 Günter K. Krieglstein

VII

Inhaltsverzeichnis 1

Biomechanische Aspekte in der Pathophysiologie der glaukomatösen Optikusneuropathie . . . . . . 1

E. Spörl, A.G. Böhm, L.E. Pillunat Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 Ursachen für die Zunahme der mechanischen Festigkeit der Gewebe . . 2 1.3 Trabekelmaschenwerk . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 1.4 Mechanische Spannungen in der Augenhülle (Laplace Gesetz) . . . . . . . . . . . 3 1.5 Sklera und peripapilläre Sklera . . . . . . . . . 4 1.6 Lamina cribrosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 1.6.1 Funktion der Gliazellen in der Lamina cribrosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 1.6.2 Biomechanische Risikofaktoren und Besonderheiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 1.7 Biomechanische Wirkung von Östrogen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 1.1 1.2

2

2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6

Zellbiologische Aspekte der glaukomatösen Optikoneuropathie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 C. Vorwerk Neurodegeneration, Exzitotoxizität und Neuroprotektion . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 Glaukomatöse Optikusneuropathie als neurodegenerative Erkrankung . . . . 17 Läsionsmodelle retinaler Ganglienzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18 Strategien zur Neuroprotektion . . . . . . . 20 Messbarkeit der Neuroprotektion . . . . . 21 Assoziation exzitotoxischer und/ oder traumatischer Schädigung retinaler Ganglienzellen mit dem Krankheitsbild der glaukomatösen Optikusneuropathie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

3.2 3.3 3.4

Scanning-Laser-Polarimetrie . . . . . . . . . . 33 Scanning-Laser-Tomographie . . . . . . . . . 34 Klinische Interpretation der Messwerte bildgebender Verfahren . . . 36

4

Laser-Scanning-Tomographie – Indikationen und kritische Befundinterpretation . . . . . . . . . . . . . 37 O. Schwenn

5

5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 5.7

5.8 5.9

6

6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6

3

Bildgebung: Vergleich der Messprinzipien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

R. Burk 3.1 Optische Kohärenztomographie . . . . . . 30 3.1.1 Auflösung der optischen Kohärenztomographie . . . . . . . . . . . . . . . . 31 3.1.2 Abtastrate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

7

7.1 7.2

Normvarianten und Anomalien der Papille . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 Th. Dietlein Varianten des Gefäßverlaufs an der Papille . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 Makropapille . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Papillenkolobom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Hypoplasie/Mikropapille . . . . . . . . . . . . . . 55 Grubenpapille . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 Myope Papille . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 Perstistierende hyperplastischer primärer Glaskörper (PHPV) und Bergmeister-Papille . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 Papilläre Fibrae medullares . . . . . . . . . . . 58 Drusenpapille . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

Pseudoglaukomatöse Optikoneuropathien . . . . . . . . . . . . . . 61 G.K. Krieglstein Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62 Pseudoglaukome durch Kompressionsoptikoneuropathie . . . . . 62 Vaskuläre Optikoneuropathien . . . . . . . . 68 Pseudoglaukom bei Myopie . . . . . . . . . . 71 Pseudoglaukom bei hereditärer Optikusatrophie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 Pseudoglaukom bei toxischen Optikoneuropathien . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

Glaukomrelevante, intrapapilläre Befunde. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 I. Lanzl Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 Größe der Papille . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

VIII

Inhaltsverzeichnis

7.3 7.4

Papillenform . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 Fläche des neuroretinalen Randsaumes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 Form des neuroretinalen Randsaums . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 Papillenblässe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 Exkavationsfläche im Vergleich zur Papillenfläche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 Form und Tiefe der Exkavation . . . . . . 83 Cup/Disk-Ratio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85 Position des Gefäßstammes . . . . . . . . . 85 Papillen(rand)blutungen . . . . . . . . . . . . 86 Gefäßabknickung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 Zirkumlineare Gefäße . . . . . . . . . . . . . . . 88 Sichtbarwerden der Poren der Lamina cribrosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

7.5 7.6 7.7 7.8 7.9 7.10 7.11 7.12 7.13 7.14

8

8.1 8.2 8.3 8.4

9

Glaukomtypische peripapilläre Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 A. Hommer, H. Resch Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 Peripapilläre Atrophie . . . . . . . . . . . . . . . 94 Papillenrandblutungen. . . . . . . . . . . . . . 96 Gefäßveränderungen . . . . . . . . . . . . . . . 98

Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele . .101 Ch. Woldt

10

10.1 10.2 10.3 10.4 10.4.1 10.4.2 10.4.3 10.4.4 10.4.5 10.5 10.5.1 10.5.2 10.5.3

Verlaufskontrolle des Normaldruckglaukoms . . . . . . . . .123 M. Pache Diagnose und Definition . . . . . . . . . . .124 Differentialdiagnose . . . . . . . . . . . . . . .126 Progression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .127 Systemische Veränderungen beim Normaldruckglaukom . . . . . . . .128 Vaskuläre Dysregulation. . . . . . . . . . . .128 Arterielle Hypotonie . . . . . . . . . . . . . . .128 Kopfschmerz und Migräne . . . . . . . . .128 Schlaf-Apnoe-Syndrom (SAS) . . . . . . .129 Verlängerte Einschlafzeit . . . . . . . . . . .130 Therapeutische Ansätze . . . . . . . . . . . .131 Augendrucksenkung . . . . . . . . . . . . . . .131 Durchblutungsförderung. . . . . . . . . . .132 Neuroprotektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133

11

11.1 11.2 11.3 11.4 11.5 11.6

12

Die Papille als ScreeningParameter auf Glaukom . . . . . . . . .137 G. Michelson, J. Hornegger, B. Lausen Hintergrund . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .138 Absicht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141 Methodik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141 Ergebnisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141 Diskussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .146 Schlussfolgerung . . . . . . . . . . . . . . . . . .148

Stadienabhängige Korrelation von Gesichtsfeld- und Papillenbefunden beim Glaukom . . . . . . .151 »Structure-FunctionsRelationship« . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .151 A.U. Bayer

IX

Autorenverzeichnis Dr. med. A. Bayer

Dr. rer. nat. B. Lausen

Münchener Straße 3 82362 Weilheim

Institut für Biometrie und Epidemmiologie Universität Erlangen-Nürnberg Waldstraße 6 91054 Erlangen

Priv.-Doz. Dr. med. A. Böhm Universitäts-Augenklinik Fetscherstraße 74 01307 Dresden

Prof. Dr. med. R. Burk Augenklinik/Städt. Klinikum An der Rosenhöhe 27 33647 Bielefeld

Prof. Dr. med. Th. Dietlein Universitäts-Augenklinik Kerpener Straße 62 50924 Köln

Prof. Dr. med. G. Michelson Universitäts-Augenklinik Schwabachanlage 6–10 91054 Erlangen

Frau Priv.-Doz. Dr. med. M. Pache Universitäts-Augenklinik Killianstraße 5 79106 Freiburg i.Br.

Prof. Dr. med. L.E. Pillunat

Dr. med. A. Hommer

Universitäts-Augenklinik Fetscherstraße 74 01307 Dresden

Albertgasse 39/10 A-1080 Wien/Österreich

Priv.-Doz. Dr. med. O. Schwenn

Prof. Dr.-Ing. J. Hornegger Lehrstuhl für Mustererkennung Universität Erlangen-Nürnberg Martensstraße 3 91058 Erlangen

Prof. Dr. med. G.K. Krieglstein Universitäts-Augenklinik Kerpener Straße 62 50924 Köln

Frau Prof. Dr. med. I. Lanzl Augenklinik im Klinikum rechts der Isar Ismaninger Straße 22 81675 München

Augenklinik Bürgerhospital Nibelungenallee 37–41 60318 Frankfurt/M

Priv.-Doz. Dr. rer. nat. E. Spörl Universitäts-Augenklinik Fetscherstraße 74 01307 Dresden

Priv.-Doz. Dr. med. C. Vorwerk Universitäts-Augenklinik Leipziger Straße 44 39120 Magdeburg

Frau Dr. med. Ch. Woldt Denekamper Straße 5 48529 Nordhorn

1

Biomechanische Aspekte in der Pathophysiologie der glaukomatösen Optikusneuropathie E. Spörl, A.G. Böhm, L.E. Pillunat

1.1

Einleitung – 2

1.2

Ursachen für die Zunahme der mechanischen Festigkeit der Gewebe – 2

1.3

Trabekelmaschenwerk – 2

1.4

Mechanische Spannungen in der Augenhülle (Laplace Gesetz) – 3

1.5

Sklera und peripapilläre Sklera – 4

1.6

Lamina cribrosa – 5

1.6.1 1.6.2

Funktion der Gliazellen in der Lamina cribrosa – 7 Biomechanische Risikofaktoren und Besonderheiten

1.7

Biomechanische Wirkung von Östrogen – 9

– 8

1

2

Kapitel 1 · Biomechanische Aspekte in der Pathophysiologie

1.1

Einleitung

Zur Erklärung des Pathomechanismus des Glaukoms werden meist zwei getrennte Hypothesen herangezogen: die mechanische und die vaskuläre. Diese beiden Mechanismen wirken aber nicht unabhängig und können sogar synergetisch zur Entwicklung des Glaukoms beitragen. Um den Einfluss der biomechanischen Faktoren im Rahmen der Glaukomerkrankung besser verstehen zu können, müssen auch deren Wechselwirkungen mit den zellulären Reaktionen betrachtet werden.

1.2

Ursachen für die Zunahme der mechanischen Festigkeit der Gewebe

Hauptsächlich zwei Prozesse bewirken eine Zunahme der Festigkeit der Gewebe. Die Entstehung von Sauerstoffradikalen infolge von oxidativem Stress oder der Fehlfunktion der Mitochondrien und die zuckerinduzierten Veränderungen der Biomoleküle durch die Bildung von so genannten Advanced-Glycation-Endprodukten (AGEs) gelten als Ursache. Beide Prozesse führen zur Modifizierung (Vernetzung) der Proteine und als Folge nimmt die Gewebesteifigkeit zu. Diese Faktoren wirken auf die extrazelluläre Matrix (Kollagen, Elastin), wodurch es zur Fibrosierung und auch zu einer Kollagenquervernetzung kommt. Beim Glaukom weisen die Mitochondrien einen höheren Schädigungsgrad auf (Abu-Amero et al. 2006) und auch zahlreiche oxidativ veränderte Proteine wurden nachgewiesen (Tezel et al. 2005). Der Gehalt an AGEs nimmt mit dem Alter und besonders beim Glaukom (Lue 2006; Tezel et al. 2007) zu. Diese Veränderungen könnte man auch als einen beschleunigten Alterungsprozess beim Glaukom interpretieren. Des Weiteren sind die vernetzten (modifizierten) Proteine widerstandsfähiger gegenüber abbauenden Enzymen. Als Folge beobachtet man mit der Zeit eine Akkumulation der Proteine. Dadurch werden auch Diffusionsprozesse für Stoffwechselprodukte gehemmt. Zusätzlich nimmt mit dem Alter und speziell beim Glaukom die antioxidative Kapazität ab, was Untersuchungen zu Glutathion zeigen (Gherghel 2005). AGEs und Sauerstoffradikale wirken aber auch auf zellulärer Ebene (Astrozyten, Laminacribrosa-Zellen) über die Freisetzung von TGF-β (Fuchshofer et al. 2005; Kirwan et al. 2004, 2005; Yu et al. 2007) und Metalloproteinasen (Hernandez 2000) bis hin zur Auslösung von autoimmunologischen Reaktionen (Tezel et al. 2007).

1.3

Trabekelmaschenwerk

Diese molekularen Veränderungen finden nicht nur am Sehnervenkopf statt, sondern spielen sich in allen Geweben am Auge ab (⊡ Abb. 1.1). So kommt es im Trabekelmaschenwerk (TMW) zur Akkumulation von Extrazellularmatrixmaterial. Zum Beispiel führen hohe Glukosespiegel zu einer übermäßigen Anreicherung von Fibronektin im TMW (Sato u. Roy 2002), wodurch sich die Flexibilität und Kontraktilität des Trabekelmaschenwerks verringert. Auch ein erhöhter Gehalt an AGEs wurde nachgewiesen (Pillunat et al. 2007). Dadurch nimmt der Kammerwasserabflusswiderstand zu und der intraokulare Druck steigt.

3 1.4 · Mechanische Spannungen in der Augenhülle (Laplace Gesetz)

1

⊡ Abb. 1.1. Schema der molekularen und biomechanischen Veränderungen im Trabekelmaschenwerk und am Sehnervenkopf

1.4

Mechanische Spannungen in der Augenhülle (Laplace Gesetz)

Ein erhöhter intraokularer Druck oder Druckschwankungen verursachen in der Augenhülle (Sklera, peripapilläre Sklera und Lamina cribrosa) tangentiale Spannungen σ, entsprechend dem Laplace-Gesetz σ = IOP × R/2t, wobei R den Krümmungsradius und t die Dicke darstellen (⊡ Abb. 1.2). Diese Schwankungen des Augeninnendruckes werden teilweise durch die elastische Hülle (Sklera, peripapilläre Sklera und die Lamina cribrosa) des Auges kompensiert. Die Spannung ist also bei gleichem Druck umso höher, je geringer die Dicke und je größer der Krümmungsradius ist. Für die Wirkung im Gewebe ist also nicht der Druck allein entscheidend, sondern die aufgrund der anatomischen Gegebenheiten entstehende mechanische Spannung. Dies könnte auch den individuellen Zieldruck bzw. die unterschiedliche Reaktion von Augen bei ein und demselben Druck erklären (⊡ Abb. 1.3). Diese mechanische Spannung wirkt sowohl auf die Extrazellularmatrix (Kollagen, Elastin) als auch auf die Zellen. Des Weiteren interagiert die extrazelluläre Matrix auch mit den Zellen und umgekehrt. Die Zellen reagieren auf erhöhte Spannungen und versuchen, diesen veränderten Zustand zu kompensieren bzw. wieder rückgängig zu machen.

4

Kapitel 1 · Biomechanische Aspekte in der Pathophysiologie

1

⊡ Abb. 1.2. Spannungsverteilung am Auge nach Cahane u. Bartov (1992)

⊡ Abb. 1.3. Zusammenhang zwischen intraokularem Druck und der mechanischen Spannung bei myopen, emmetropen und hyperopen Augen

1.5

Sklera und peripapilläre Sklera

Aufgrund ihrer großen Oberfläche wirkt die elastische Sklera als Druckpuffer (Sigal et al. 2005). Bei einem chronisch erhöhten Augeninnendruck oder auch bei kurzfristigen Augeninnendruckerhöhungen kommt es zu einer Spannungserhöhung in der extrazellulären Matrix der Sklera (Downs et al. 2005). Zahlreiche Veränderungen führen zu einer Zunahme der Sklerasteifigkeit und damit zu einer Abnahme der Pufferfunktion. Dies geschieht zum Beispiel mit zunehmendem Alter (Pallikares 2005), bei Diabetes mellitus durch Kollagenquervernetzung infolge der AGEs (Friberg u. Lace 1988; Amano et al. 2001), bei Myopie und bei erhöhtem intraokularem Druck (Frasca u. Belmonte 1964). Des Weiteren kommt es zu einer

5 1.6 · Lamina cribrosa

1

Steifigkeitszunahme der Sklera durch freie Radikale, oxidativen Stress und auch beim Glaukom. Kozlov wies nach, dass sich in glaukomatösen Augen die rigide Sklera erst bei einem im Vergleich zu gesunden Augen höheren Augeninnendruck dehnen lässt (Kozlov 1967). Auch die Refraktion scheint einen Einfluss auf die Steifigkeit der Sklera zu haben. So weisen hoch myope Augen eine dünnere Sklera und eine größere Bulbuslänge auf. Hierdurch (s. Laplace-Gesetz) entstehen höhere Spannungen in der Sklera im Vergleich zu normalsichtigen oder hyperopen Augen. Daraus ergibt sich, dass die kompensatorische Pufferkapazität der Sklera in Bezug auf eine Erhöhung des Augeninnendruckes reduziert ist. Dies könnte das höhere Risiko für eine glaukomatöse Schädigung bei myopen Augen erklären. Peripapilläre Sklera. Die Sklera ist nicht überall gleich dick. Insbesondere die peripapilläre Region ist dünner. Nach außen schließt sich ein relativ dicker Skleraring an. Daran grenzt ganz normale Sklera. Der dicke ringförmige Bereich in der peripapillären Sklera kann als sog. Versteifungsring interpretiert werden (Downs 2002). Durch diesen Versteifungsring werden die innere peripapilläre Sklera und die Lamina cribrosa geschützt, da in dem dickeren Bereich von außen auftretende Spannungen weitestgehend kompensiert werden. Demnach kommt es bei Steigerung des Augeninnendruckes zu einem Rückwärtsweichen der Lamina cribrosa und der dehnbareren peripapillären Sklera, so dass die innere peripapilläre Sklera hier als Kompensationsmechanismus dient. Es konnte auch ein höherer Elastingehalt in der peripapillären Sklera im Vergleich zu weiter vom Sehnerven entfernter Sklera nachgewiesen werden (Quigley et al. 1991). Mit steigendem Augeninnendruck wird die peripapilläre Sklera deformiert (Heickell et al. 2001). Die peripapilläre Sklera kompensiert somit Spannung durch Deformation analog der Wirkung eines Biegeschutzes bei einem Elektrostecker (Sigal et al. 2004). Ähnlich wie die Sklera wird auch die peripapilläre Sklera mit zunehmendem Alter, bei Diabetes mellitus und Glaukom durch Kollagenquervernetzung steifer. In einem Affenmodell konnte bei Augen mit frühem Glaukom gezeigt werden, dass die Steifigkeit der peripapillären Sklera beim Glaukom im Vergleich zu gesunden Augen erhöht ist (Downs et al. 2005). In eigenen Studien wurde an Schweineaugen und menschlichen Augen der Einfluss von Kollagenquervernetzung auf die Gewebesteifigkeit untersucht (Spoerl et al. 2005). Streifen von 1 mm Breite wurden direkt durch den Bereich der Lamina cribrosa und direkt oberhalb der Lamina cribrosa geschnitten. Bei der Untersuchung der peripapillären Sklera (1 mm Streifen direkt oberhalb der Lamina cribrosa) konnte bei Spannungs-Dehnungs-Messungen gezeigt werden, dass die Inkubation mit Kollagenquervernetzern wie Methylglyoxal oder Glyceraldehyd (AGEs-Erzeuger) zu einer Steifigkeitszunahme der peripapillären Sklera führte, wohingegen die Inkubation mit Kollagenase eine Reduktion der Steifigkeit im Vergleich zu der Kontrollgruppe bewirkte (⊡ Abb. 1.4).

1.6

Lamina cribrosa

Im Bereich der Lamina cribrosa sind die Axone der retinalen Ganglienzellen besonders gefährdet. Gründe hierfür sind insbesondere die fehlende Myelinisierung und das Zusammentreffen zweier Drucksysteme (Augeninnendruck und Hirndruck). Auch die Versorgung der Ganglienzellen ist durch die langen Axone potentiell gefährdet (retrograder axonaler Transport) und eine Kompression der Axone der retinalen Ganglienzellen kann zu einem Stillstand des axoplasmatischen Flusses führen.

6

Die Struktur der Lamina cribrosa spielt auch eine wichtige Rolle im biomechanischen Modell zur Erklärung des glaukomatösen Sehnervenschadens. Eine Erhöhung des Augeninnendruckes führt zu einer Deformierung der Lamina cribrosa, um die tangentiale Spannung zu reduzieren, die entsprechend dem Laplace-Gesetz entsteht. Dieses elastische Nach-hintenBiegen der Lamina cribrosa ist ein protektiver Mechanismus, um übermäßig hohe Spannungen auf die Zellen zu reduzieren. Auch die Lamina cribrosa wird mit zunehmendem Alter und bei Diabetes steifer. Dies wird wie oben beschrieben durch Kollagenquervernetzung hervorgerufen. Es kommt zu einer Dickenzunahme der Septen (Albon 2000), die Dicke der LC nimmt zu (Kotecha 2006). Des Weiteren konnte eine Dickenabnahme der Lamina cribrosa beim Glaukom nachgewiesen werden (Jonas et al. 2003). Dies bedeutet entsprechend dem Laplace-Gesetz eine Zunahme der Spannung für die Zellen. In eigenen Untersuchungen an menschlichen Kadaveraugen konnte gezeigt werden, dass die Inkubation mit Methylglyoxal und Glyceraldehyd (AGE-Vernetzer) zu einer Verfestigung der Lamina cribrosa im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe führte und eine Behandlung der Lamina cribrosa mit Kollagenase zu einer Reduktion der Festigkeit (⊡ Abb. 1.5). Bei Glaukompatienten wurden aber nicht nur am Auge Veränderungen der Gewebeeigenschaften gefunden. So konnte z. B. gezeigt werden, dass bei Glaukompatienten die arterielle Rigidität signifikant erhöht und auch die Empfindlichkeit des Baroreflexes reduziert ist (Visontai et al. 2005, 2006). 30 peripapilläre Skala Spannung in MPa

25

⊡ Abb. 1.4. Spannungsdehnungskurven von menschlicher peripapillärer Sklera nach Inkubation mit Methylglyoxal und Glyceraldehyd (AGE-Vernetzer)

Methylglyoxal

20

Glyceraldehyd

15 Kontrolle 10 5 0 0

5

10

15

20 25 Dehnung in %

30

35

40

Lamina cribrosa Methylglyoxal Spannung in MPa

1

Kapitel 1 · Biomechanische Aspekte in der Pathophysiologie

⊡ Abb. 1.5. Spannungsdehnungskurven von menschlicher Lamina cribrosa nach Inkubation mit Methylglyoxal und Glyceraldehyd (AGE-Vernetzer)

Glyceraldehyd Kontrolle

0

5

10

15

20 25 Dehnung in %

30

35

40

7 1.6 · Lamina cribrosa

1

1.6.1 Funktion der Gliazellen in der Lamina cribrosa

Im Bereich der Lamina cribrosa spielen insbesondere die Astrozyten eine wichtige Rolle. Die Astrozyten reagieren über drucksensitive Mechanorezeptoren auf mechanische Spannungen. Hierdurch kommt es, initiiert durch Schwankungen des Augeninnendruckes oder Überschreiten eines bestimmten Druckwertes, zur Veränderung ihrer Morphologie und Aktivität (Tetzel et al. 2001). Diese Reaktivierung der Astrozyten und der dadurch ausgelösten Umbauprozesse in der extrazellulären Matrix führen zwar zu einer Reduktion der Spannung zum Beispiel durch Metalloproteinasen (Agopova u. Hernandez 2001); die reaktiven Astrozyten tragen aber auch zu einer Schädigung der Axone der retinalen Ganglienzellen bei, und zwar durch die Freisetzung anderer toxischer Substanzen, wie beispielsweise Stickoxid und TNF-α (Morrison et al. 2005; ⊡ Abb. 1.6). Auch TGF-β wird von den reaktivierten Astrozyten freigesetzt (Kirwan et al. 2004, 2005; Fuchshofer et al. 2005). TGF-β bewirkt eine Hochregulierung von Kollagen 1, Elastin, Decorin, Biglykan, Fibromodulin, Lysyloxidase, Interleukin 11, Interleukin 12A, Thrombospondin 1 und TGF-β sowie eine Herabregulierung von Tenasin. Die Lamina cribrosa ist beim Glaukom dünner. Deshalb führt eine Steigerung des Augeninnendruckes zu einer Abnahme der Dehnbarkeit aufgrund der erhöhten Spannung im Vergleich zum Gesunden (⊡ Abb. 1.7). Es kommt so nur zu einer geringen Verbiegung der Lamina cribrosa nach posterior. Durch die erhöhte Gewebsspannung in der Lamina cribrosa werden aber die Astrozyten aktiviert. Durch Reaktivierung der Astrozyten wird also die extrazelluläre Matrix umgebaut. Das Gewebe verliert an Steifigkeit und es kommt dann zu einem weiteren Rückwärtsweichen der Lamina cribrosa und der peripapillären Sklera nach posterior. Die extrazelluläre Matrix wird weiter irreversibel umgebaut, bis eine maximal nach posterior gewölbte LC im Endstadium vorliegt. Mehrere Studien zeigen, dass eine signifikante Zahl von Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom keinen erhöhten Augendruck aufweist. Der Augeninnendruck ist also nicht der einzige Faktor in der Pathogenese des Glaukoms. Im Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT) wurde nachgewiesen, dass die Reduktion des IOD das Risiko einer Progression beim frühen Glaukom um etwa 50% verringert (Leske et al. 2003). Dieses Ergebnis zeigt aber auch, dass noch weitere Faktoren außer dem IOD für die Progression verantwortlich sind. Solche Faktoren (⊡ Abb. 1.8) können auch auf die Astrozyten des Sehnervenkopfes wirken und zur Entwicklung eines Glaukoms führen (Welge-Lussen et al. 2006; Wang u. Li 2002; Agapova et al. 2006; Prasanna et al. 2005; Sugiyama et al. 2001; Pena et al. 2001; Yu et al. 2007; Fuchshofer et al. 2005, Tezel et al. 2007).

⊡ Abb. 1.6. Reaktivierung der Astrozyten durch erhöhten intraokularen Druck und Freisetzung von zytotoxischen Substanzen. (Mod. nach Neufeld u. Liu 2003)

8

Kapitel 1 · Biomechanische Aspekte in der Pathophysiologie

1

⊡ Abb. 1.7. Zusammenhang zwischen Dehnbarkeit und mechanischer Spannung bzw. intraokularem Druck und Einfluss des Alters sowie der Festigkeitszunahme

⊡ Abb. 1.8. Faktoren zur Reaktivierung der Astrozyten beim Glaukom

1.6.2 Biomechanische Risikofaktoren und Besonderheiten

Risikofaktor Diabetes Ein erhöhter Glukosespiegel führt im Trabekelmaschenwerk zu einer verstärkten Akkumulation von Fibronektin und damit zum Anstieg des Abflusswiderstandes (Sato u. Roy 2002). In den anderen Geweben kommt es aufgrund des erhöhten Gehalts an AGEs ebenfalls zur Verfestigung, die Dehnbarkeit verringert sich und die Gewebespannungen können dadurch nicht abgebaut werden (Lue 2006). Auch die Hornhaut wird bei Diabetikern mit erhöhtem Glukosespiegel fester, wodurch die applanatorische Druckmessung beeinflusst wird. In der Ocular Hypertensive Treatment Study (OHTS) wurde aber entgegen allen biochemischen und biomechanischen Untersuchungen überraschenderweise ein protektiver Effekt von Diabetes auf die Umwandlung einer okulären Hypertension in ein Glaukom gefunden. Dieser protektive Effekt könnte auf der Festigkeitszunahme der Hornhaut bei Diabetikern beruhen und

9 1.7 · Biomechanische Wirkung von Östrogen

1

dem dadurch zu hoch gemessenen IOD mit dem Goldmann-Applanations-Tonometer. Der wahre IOD ist demzufolge bei Diabetikern geringer und damit auch die Wahrscheinlichkeit zur Umwandlung einer okulären Hypertension in ein Glaukom bzw. zur Progression eines Glaukoms (Krueger u. Ramos-Esteban 2007).

Risikofaktor Myopie Myope weisen eine größere axiale Länge und auch eine dünnere Sklera auf. Nach dem Laplace-Gesetz steht die myope Sklera unter einer erhöhten mechanischen Spannung, d. h., die Nachgiebigkeit bzw. die Dehnbarkeit ist reduziert und damit ist die Sklera nicht in der Lage, durch Verformung diese Spannungen abzubauen. Myope haben auch eine dünnere Lamina cribrosa, was wiederum eine erhöhte mechanische Spannung bedingt (Jonas et al. 2004). Damit die Astrozyten nicht durch mechanische Spannung aktiviert werden, sollte der Zieldruck bei Myopen geringer sein. Damit lässt sich auch die erhöhte Prävalenz des Glaukoms bei Myopen mit –6 dpt und größer erklären (Xu et al. 2007).

Charakteristisches Schädigungsmuster beim Glaukom Beim Glaukom ist das Schädigungsmuster nicht diffus, wie es mit zunehmendem Alter auftritt, sondern ganz charakteristisch. Dieses Schädigungsmuster kommt durch unterschiedlich starke biomechanische Spannungen in der LC zustande, die das Muster einer lokalen Anfälligkeit der Nervenfasern in der LC prägen. Im superioren und inferioren Teil der LC sind große Poren vorhanden, und der Bindegewebsanteil in diesem Teil ist daher geringer, d. h., hier liegt eine reduzierte Dicke der LC vor, was eine erhöhte Spannung bedeutet mit all den oben beschriebenen Konsequenzen. Diese Schädigung der Nervenfasern korreliert mit dem Verlust des neuroretinalen Randsaums inferior und superior und mit dem Muster des Gesichtsfeldschadens beim Glaukom (Dichtl et al. 1996). Des Weiteren werden Nervenfasern, die durch die periphere LC verlaufen, eher geschädigt als jene, die durch das Zentrum verlaufen. Peripher kann sich der Krümmungsradius nicht so stark ändern wie im Zentrum, was wiederum eine höhere mechanische Spannung peripher bedeutet.

1.7

Biomechanische Wirkung von Östrogen

Diese biomechanischen Veränderungen beim Glaukom und mit zunehmendem Alter lassen sich durch Östrogene beeinflussen. Östrogen stimuliert bzw. hemmt eine ganze Reihe von Faktoren, die die molekularen Ursachen der biomechanischen Veränderungen und auch der vaskulären Veränderungen betrifft (⊡ Abb. 1.9). Östrogen erhöht z. B. den Gehalt an Glykosaminoglykanen, wodurch die Flexibilität und Dehnbarkeit der Gewebe zunimmt (Sunil et al. 2000). Es schützt die Mitochondrien vor oxidativen Schäden (Wang et al. 2003), verringert die Bildung von AGEs (Walsh et al. 1999) und hemmt die Astrozyten vor Reaktivierung (Tripanichkul et al. 2006). Östrogen aktiviert auch Matrixmetalloproteinasen, die einer Verfestigung der Gewebe entgegenwirken. In einer experimentellen Untersuchung konnte der Einfluss von Östrogen auf die biomechanische Festigkeit bzw. Dehnbarkeit bei der Lamina cribrosa gezeigt werden (Spoerl et al. 2007; ⊡ Abb. 1.10). Bei Glaukompatienten wurde ein geringerer Serumöstrogengehalt nachgewiesen (Terai et al. 2007). Die Barbados Eye Study fand bei Patienten mit einem erhöhten Körpergewicht ein geringeres Risiko für Glaukom (Leske et al. 1995). Die

10

Kapitel 1 · Biomechanische Aspekte in der Pathophysiologie

1

⊡ Abb. 1.9. Einfluss von Östrogen auf die Veränderungen beim Glaukom

Spannung in MPa

5

p=0,01

4

Kontrolle

3 2 Estradiol

1 ⊡ Abb. 1.10. Einfluss von Östrogen auf die biomechanische Festigkeit der Lamina cribrosa

0

0

5

10 Dehnung in %

15

20

Glaukompatienten waren schlanker. Dies wurde auch in einer Studie von Gasser et al. (1999) beschrieben, in der Glaukompatienten einen geringeren Body-Mass-Index aufweisen als in der Kontrollgruppe. Dieser Zusammenhang könnte sich durch den reduzierten Östrogenspiegel bei Glaukompatienten erklären lassen, da eine positive Korrelation zwischen Übergewicht und Östrogengehalt besteht (McTiernan et al. 2006).

Fazit Mit Hilfe der biomechanischen Zusammenhänge lassen sich einige Aspekte in der Pathophysiologie der glaukomatösen Optikusneuropathie erklären. Als wesentlich erscheint, dass nicht der Druck allein ausschlaggebend ist für die Entstehung eines Glaukoms, sondern die im Gewebe herrschende mechanische Spannung, die sich aus den individuellen anatomischen Bedingungen ergibt. Die durch den intraokularen Druck induzierten Gewebespannungen können bei Überschreitung eines Grenzwerts zur Aktivierung der Astrozyten in der Lamina cribrosa führen und einerseits einen Umbau der extrazellulären Matrix auslösen, andererseits durch Freisetzung von toxischen Substanzen auch die Axone schädigen.

11 Literatur

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Kapitel 1 · Biomechanische Aspekte in der Pathophysiologie

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2

Zellbiologische Aspekte der glaukomatösen Optikoneuropathie C. Vorwerk

2.1

Neurodegeneration, Exzitotoxizität und Neuroprotektion – 14

2.2

Glaukomatöse Optikusneuropathie als neurodegenerative Erkrankung – 17

2.3

Läsionsmodelle retinaler Ganglienzellen – 18

2.4

Strategien zur Neuroprotektion – 20

2.5

Messbarkeit der Neuroprotektion – 21

2.6

Assoziation exzitotoxischer und/oder traumatischer Schädigung retinaler Ganglienzellen mit dem Krankheitsbild der glaukomatösen Optikusneuropathie – 22

2

14

Kapitel 2 · Zellbiologische Aspekte der glaukomatösen Optikoneuropathie

2.1

Neurodegeneration, Exzitotoxizität und Neuroprotektion

Die Funktion sowie die Reaktion und Adaptation auf spezifische Reize innerhalb des Nervensystems sind auf einen geregelten Mechanismus angewiesen. Jede Zelle übernimmt definierte Aufgaben und kann mit Hilfe von Regelmechanismen modulierend auf Stimuli antworten. Dazu verfügen Zellen über ein Repertoire von genetisch determinierten Systemen, die abrufbereit zur Verfügung gestellt werden. Unter normalen Bedingungen werden nicht alle verfügbaren Informationen von der Zelle im Laufe des Lebens benötigt bzw. ausgeführt. Unter bestimmten Umgebungsbedingungen kann das zelluläre Regelsystem aber auf diese Programme zur Adaptation zurückgreifen. Die Regelsysteme können sowohl eine hemmende als auch eine verstärkende Wirkung dieser Mikrosysteme veranlassen. Dabei hängt die normale Funktion eines Zellverbands oder Zellsystems von einer Vielzahl von Einflüssen ab. Normalerweise befindet sich eine Zelle in einer sog. Homöostase – einem Gleichgewicht von Zelluntergang induzierenden und das Überleben von Zellen ermöglichenden Einflüssen. Kommt es zur Störung dieses Gleichgewichts, kann der programmierte Suizid einer Zelle – die Apoptose – als genetisches Programm ausgelöst werden. Viele neuronale Krankheitsbilder sind durch eine Dysregulation in diesem Regelmechanismus verursacht. Das kann zum einen durch äußere Einflüsse, beispielsweise durch Ischämie oder Traumata induziert sein, andererseits kann aber auch ein Fehler im Regelsystem eine Störung verursachen. Kommt es zum Ungleichgewicht, ist oftmals ein irreversibler Zelluntergang die Folge. Kleinere Fehler können durch endogene Kompensationsmechanismen ausgeglichen werden. Im Falle einer exogenen Schädigung unterscheidet man zwischen zeitlich voneinander getrennt ablaufenden Schädigungsmechanismen. So kommt es zu einer primären Schädigung direkt an der Stelle des Insults (unabhängig von der Ursache). Dieser zelluläre Schaden verläuft relativ schnell und ist streng lokalisierbar. Im weiteren Verlauf kommt es in der Periumbra und auch entfernt der Stelle der primären Schädigung zu einer sekundären Schädigung von Gewebe. Es ist heute bekannt, dass diese sekundäre Schädigung oftmals durch Mediatoren vermittelt ist und auch trotz Elimination des primär auslösenden Faktors fortschreitet. Die Untersuchung und Identifizierung dieser Mediatoren ist zum Gegenstand intensiver Forschungsarbeiten geworden. Neben primären traumatischen oder ischämischen Ereignissen können auch verschiedene Risikofaktoren zu einem Ungleichgewicht in der zellulären Homöostase bei gleichzeitiger eingeschränkter Regelfähigkeit des Zellsystems führen. Ist es bereits zu einer sekundären Schädigung gekommen, führt auch die Elimination oder Neutralisation der Risikofaktoren nicht zum Stop einer ausgelösten Ereigniskaskade. Neurodegenerative Prozesse des Zentralnervensystems (ZNS) und traumatische Läsionen des ZNS weisen trotz einer unterschiedlichen Ätiologie oft gemeinsame Eigenschaften hinsichtlich des Verlaufs der Erkrankung auf. Dabei kommt es, unabhängig von primären Risikofaktoren und deren möglicher Elimination, zu einem kontinuierlichen Verlust von Neuronen. Die fortschreitende Degeneration trägt zum kumulativen Effekt verschiedener primärer Risikofaktoren negativ bei und schreitet unabhängig von diesen fort. Das neurobiologische Verständnis dieser sekundären Degeneration ist in den letzten Jahren enorm gewachsen und verschiedene Mediatoren sekundärer Schädigungsmechanismen sind bisher identifiziert worden. Auf der Grundlage der Beobachtung, dass unabhängig von der Ursache der Erkrankungen, viele Gemeinsamkeiten hinsichtlich der Progression bestehen, versucht man derzeit mit sog. neuroprotektiven Strategien neuartige Behandlungskonzepte zu entwickeln, die für eine Vielzahl von auch chronischen Erkrankungen erfolgversprechend sein könnten (⊡ Abb. 2.1; Tator 1995; Verma 2000; Dumont, Okonkwo et al. 2001).

15 2.1 · Neurodegeneration, Exzitotoxizität und Neuroprotektion

2

Insult Neuroprotektion

Primäre Schädigung 4 schnell 4 direkt an der Stelle des Insultes

Sekundäre Schädigung 4 langsam 4 entfernt vom Insult 4 vermittelt durch Mediatoren

⊡ Abb. 2.1. Primäre und sekundäre neuronale Schädigung

Das Verständnis von neurodegenerativen Veränderungen ist heute durch verschiedene Merkmale nach Schwartz et al. (1999) bezeichnet: ▬ verschiedene Erkrankungen unterschiedlicher Ursache haben ein ähnliches Progressionsmuster; ▬ progressiver Verlust von Neuronen; ▬ unterschiedliche primäre neuronale Insulte führen zu einem sekundären Degenerationsprozess, der durch gemeinsame Mechanismen und Mediatoren vermittelt sein kann; ▬ sekundäre Ereignisse nach mechanischer Läsion von Nervengewebe sind mit der Freisetzung von neurotoxischen, biochemischen Substanzen verbunden und führen zum weiteren Neuronenverlust; ▬ überwiegend apoptotischer Zellverlust – damit verbunden die Möglichkeit einer spezifischen molekularen Intervention; ▬ eine Vielzahl neurologischer Erkrankungen beziehungsweise traumatische oder ischämische Insulte können unabhängig vom primären Ereignis von einer neuroprotektiven Behandlung profitieren. In den letzten drei Jahrzehnten haben Studien über das zentrale Nervensystem gezeigt, dass sowohl traumatische als auch ischämische neuronale Läsionen (zwei Ätiologien, die auch eine Sehnervenschädigung beim Glaukom erklären könnten) durch exzessive Konzentrationen von Glutamat und anderen exzitatorischen Aminosäuren vermittelt sein können (Choi 1988). Es ist vielfach gezeigt worden, dass glutamatvermittelte Exzitoxizität eine wichtige Rolle bei der sekundären, neuronalen Schädigung wie beispielsweise Schlaganfall, Trauma, Epilepsie, Morbus Huntington, amyotrophischer Lateralsklerose (ALS) sowie dem AIDS-Demenzkomplex spielt (Choi 1988; Meldrum u. Garthwaite 1990; Bradford 1995; Lipton 1996; Doble 1999). Bereits 1957 konnten Lucas und Newhouse zeigen, dass subkutane Injektionen von Glutamat auch zu einer Schädigung der inneren retinalen Schichten führen (Lucas u. Newhouse 1957). Glutamat ist unter physiologischen Bedingungen ein wichtiger Neurotransmitter innerhalb des zentralen Nervensystems. Übermäßig hohe Konzentrationen führen allerdings zu einer zellulären Toxizität, vermittelt durch Subtypen eines glutamatspezifischen Rezeptorkomplexes. Olney prägte Ende der sechziger Jahre dafür den Begriff der Exzitotoxizität (Olney 1969). Damit wird zum einen ausgedrückt, dass es sich um einen erregenden (exzitatorischen) Zustand der Zellen handelt, der zum anderen aber von unverhältnismäßiger Stärke und Dauer (toxisch) ist.

16

2

Kapitel 2 · Zellbiologische Aspekte der glaukomatösen Optikoneuropathie

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass ein übermäßiger Anstieg der Aminosäurekonzentration (vor allem Glutamat) eine wesentliche Rolle bei neuronalen Schädigungen nach Ischämie im Zentralnervensystem spielt (Kochhar et al. 1991; Bittigau u. Ikonomidou 1997; Marini et al. 1997). Über die Herkunft dieses überschüssigen Glutamats können wir derzeit nur unsichere Angaben machen. Folgende Möglichkeiten sind in der Diskussion: Freisetzung von hohen intrazellulären Glutamatkonzentrationen durch primär traumatisierte absterbende Zellen, ischämische Insulte, enzymatische Umwandlung von Glutamin in Glutamat sowie eine Dysfunktion von Gliazellen, die unter physiologischen Bedingungen für die Clearance und die erneute Wiederaufnahme von synaptisch freigesetztem Glutamat in die Präsynapse verantwortlich sind (Obrenovitch 1996; Gorovits et al. 1997; Napper et al. 1999). Die Toxizität des Glutamats wird vor allem durch die übermäßige Erregung eines Subtypen des Glutamatrezeptors, dem N-methyl-D-Aspartat-(NMDA-)Rezeptor vermittelt. Durch die übermäßige Stimulation dieses Rezeptors kommt es zu einem Kalziumeinstrom in die Zelle, der über weitere Signalkaskaden wie mitochondriale Dysfunktion die zelluläre Toxizität vermittelt (Sucher et al. 1997). Für die Aktivierung des NMDA-Rezeptors und der damit verbundenen Öffnung des Ionenkanals sind eine Reihe von Kofaktoren verantwortlich. Pharmakologische Manipulationen an diesen Bindungsstellen des NMDA-Rezeptors sind derzeit Gegenstand zahlreicher Untersuchungen und bilden eine Grundlage einer sog. neuroprotektiven Strategie (Stieg et al. 1999; Schuettauf et al. 2000). Der Prozess der toxischen Glutamatkonzentrationen am NMDA-Rezeptor kann beispielsweise durch die blockierende Wirkung von Antagonisten an diesem Rezeptorkomplex verhindert werden und hat somit die Verminderung weiter »downstream« folgender Signalkaskaden, wie einen überschüssigen Kalziumeinstrom in den Zellkörper, zur Folge. Nach der Erkenntnis, dass sekundäre Degeneration durch Mediatoren vermittelt wird, bemühte man sich, diese Mediatoren zu identifizieren und daraus ableitend, Strategien zur Neutralisation oder Beeinflussung zu entwickeln. Diese Strategien bezeichnet man heute als Neuroprotektion (Faden u. Salzman 1992; Borden 1998; Meythaler et al. 2001). Neuroprotektive Behandlungsansätze sind aber nur für Neurone erfolgversprechend, die eine primäre Schädigung (unabhängig von der Ursache) vorerst überleben, im weiteren Verlauf aber, wenn nicht adäquat behandelt, einer sekundären Degeneration unterliegen (Schwartz et al. 1999). Der Funktionserhalt von Neuronen ist besonders wichtig, da es sich um postmitotische Zellen handelt. Demnach erfolgt keine weitere Zellteilung nach der Geburt und eine Regeneration ist nach irreversibler Schädigung nicht mehr möglich. Neuroprotektion kann auch ein sinnvoller Behandlungsansatz sein, wenn der exakte Pathomechanismus einer Krankheit noch nicht geklärt ist, aber ein definierbares Endresultat – z. B. die geschädigte oder abgestorbene retinale Ganglienzelle – entsteht. Dabei konzentriert sich die therapeutische Intervention auf die beeinträchtigten Zellen, da die Therapie nicht an der initialen, die Krankheit auslösenden Ursache erfolgen kann. Historisch leitet sich die Idee der Neuroprotektion aus der Beobachtung ab, dass bei vielen neurologischen Krankheitsbildern ähnliche Schädigungskaskaden ablaufen. Diese führen im Krankheitsverlauf zur irreversiblen Schädigung von neuronalen Strukturen. Ziel der neuroprotektiven Behandlung ist es, diese Schädigungskaskaden zu durchbrechen. Aufbauend auf dieser Erkenntnis sind zahlreiche klinische Studien – allerdings mit überwiegend unbefriedigenden therapeutischen Erfolgen – durchgeführt worden (Zivin 1997; Bullock et al. 1999; Verma 2000). Im Gegensatz zu vielen positiven tierexperimentellen In-vivo- und In-vitro-

17 2.2 · Glaukomatöse Optikusneuropathie

2

Studien konnten viel versprechende Therapieansätze nicht vorbehaltlos mit klinischem Erfolg belegt werden (Muir u. Lees 1995; Segatore u. Way 1997; Maas 2001). In den nächsten Jahren wird es die Aufgabe sein, die Pathophysiologie retinaler Erkrankungen weiter im Tiermodell zu erforschen und daraus neue Therapiekonzepte für die Ophthalmologie abzuleiten. Klinische Studien mit großen Patientenzahlen werden den therapeutischen Erfolg und damit die Übertragbarkeit der experimentellen Daten dann noch belegen müssen.

2.2

Glaukomatöse Optikusneuropathie als neurodegenerative Erkrankung

Das Glaukom ist weltweit die Hauptursache irreversibler Erblindung (Hiller u. Kahn 1975; Quigley 1993). Verschiedene Ätiologien dieser Krankheit werden diskutiert, wobei hauptsächlich von einem beeinträchtigten Abfluss des Kammerwassers aus der Vorderkammer und einem daraus folgenden erhöhtem intraokularem Druck (IOD) ausgegangen wird (Epstein et al. 1997). Die glaukomatöse Optikusneuropathie wird im Allgemeinen auf den nicht mehr tolerierbaren Anstieg des IOD zurückgeführt. Daraus resultierend, konzentriert sich die Behandlung des Glaukoms auf die Kontrolle des Augendrucks (Epstein et al. 1997). Die Schädigung des Sehnerven wird durch zwei Hypothesen versucht zu erklären: zum einen durch die Komprimierung retinaler Blutgefäße bei intraokularer Druckerhöhung (Ischämiehypothese) und zum anderen durch einen direkten mechanischen Effekt (Traumahypothese). Es wird angenommen, dass es dabei zu einer Schädigung von Axonen an der Lamina cribosa kommt, die zur Degeneration von retinalen Ganglienzellen führt (Hayreh 1974; Quigley u. Addicks 1980; Quigley et al. 1981; Quigley 1985). Für alle Formen des Glaukoms ist die Therapie bisher fast ausschließlich auf die Senkung des IOD gerichtet. Trotz einer exzellenten Druckkontrolle durch pharmakologische oder chirurgische Interventionen kommt es dennoch häufig zu einer weiteren Progression des Visusverlusts (Cockburn 1983; O’Brien et al. 1991). Eine Vielzahl von Risikofaktoren ist bisher für die Entwicklung der glaukomatösen Optikusneuropathie identifiziert worden (⊡ Abb. 2.2). Derzeit ist man auf der Suche nach Wirkstoffen, die den glaukomatösen Ganglienzellverlust verzögern bzw. aufhalten können, ohne notwendigerweise über die Beeinflussung des IOD wirken zu müssen. Gestützt wird dieses Konzept durch die Hypothese der sekundären Schädigung im Rahmen eines neurodegenerativen Krankheitsbildes. Für das ophthalmologische Erkrankungsbild Glaukom ist durch die Europäische Glaukomgesellschaft in den letzten Jahren eine Neudefinition erfolgt (European Glaucoma Association 2000). Der wesentliche Paradigmenwechsel ist hierbei, das per definitionem nicht mehr einzelne primäre Risikofaktoren im Vordergrund stehen (beispielsweise ein erhöhter intraokularer Druck), sondern das Krankheitsbild als eine Neuropathie des Sehnerven mit assoziierten progressiven Gesichtsfeldausfällen und typischen morphologischen Veränderungen am Sehnervenkopf, verursacht durch verschiedene Risikofaktoren definiert wird. Beim Glaukom gilt es als wahrscheinlich, dass neben anderen Mechanismen und Risikofaktoren auch transient oder chronisch erhöhte intravitreale Glutamatkonzentrationen zu einem retinalen Ganglienzellverlust beitragen können (Dreyer et al. 1996; Vorwerk et al. 1999). Aber auch weitere ophthalmopathologische Zustände wie Ischämie der Netzhaut durch Gefäßverschlüsse, Glukosedeprivation, mangelnde Versorgung mit sog. neurotrophen Faktoren oder Freisetzung von reaktiven Sauerstoffradikalen können zum retinalen Ganglienzellverlust führen (Flammer 1994, 1997; Neufeld 1999; Pease et al. 2000). Kommt es zum Zelltod, werden die abgestorbenen Zellen nicht ersetzt und ein Funktionsverlust des visuellen Systems ist die Folge (⊡ Abb. 2.2).

18

Kapitel 2 · Zellbiologische Aspekte der glaukomatösen Optikoneuropathie

Ischämische Dysregulation

Trauma

NeurotrophinDeprivation

Genetische Faktoren

Intraokulare Drucksteigerung

2 Schädigung von neuronalen Strukturen der Retina

primär

Neuronenverlust mit teilweisem Funktionsverlust

sekundär

Neuroprotektion Freisetzung von neurotoxischen Substanzen

Glutamat

reaktive Sauerstoffradikale

Stickoxidbildung

Apoptose -

weitere Faktoren

Neuroprotektion weiterer Zell- und Funktionsverlust ⊡ Abb. 2.2. Schematische Darstellung der möglichen Schädigungskaskaden beim Glaukom

2.3

Läsionsmodelle retinaler Ganglienzellen

Um spezifische Reaktion von Zellen auf Reize zu testen, kann man sich heute unterschiedlicher Schädigungsmodelle bedienen. Die Retina eignet sich durch ihre gute Zugänglichkeit und ihre klare Struktur-Funktions-Beziehung besonders zum Studium einzelner Zellpopulationen. Der Sehnerv, gebildet aus den Axonen der retinalen Ganglienzellen ist im retrobulbären Raum gut zugänglich. Mit Hilfe einer kalibrierten verkreuzten Pinzette ist es möglich, den Sehnerven definiert zu quetschen (Sautter et al. 1991; Sabel u. Aschoff 1993). Der Operationssitus ist in ⊡ Abb. 2.3 dargestellt. Durch diese Läsion kommt es zur axonalen Degeneration von retinalen Ganglienzellen. Mit der systemischen oder lokalen Applikation von Pharmaka kann versucht werden, modulierend in diesen Degenerationsprozess einzugreifen und den retinalen Ganglienzellverlust zu minimieren. Gleichzeitig ermöglicht dieses Modell, die genauen Mechanismen der Zellschädigung im Zeitverlauf zu studieren. Auch für die lokalisierte Applikation von Substanzen an neuronales Gewebe eignet sich die Netzhaut besonders. Der Glaskörperraum, der sich unmittelbar vor der Netzhaut befindet, bildet ein gutes Reservoir für sowohl toxische (im Sinne einer Läsion) als auch potentiell protektive

19 2.3 · Läsionsmodelle retinaler Ganglienzellen

2

⊡ Abb. 2.3. Graduelle Quetschung des Sehnerven der Ratte

⊡ Abb. 2.4. Intraokuläre Injektion bei der Ratte

Substanzen (im Sinne einer Behandlung/Neuroprotektion). Der Glaskörperraum ist mit einer speziellen Glaskapillare gut auch bei Tierexperimenten an Ratten und Mäusen zu erreichen (⊡ Abb. 2.4; Dudus et al. 1999). Dadurch kann man beispielsweise gut die chronische Erhöhung von exzitotoxischen Aminosäuren durch eine Injektion simulieren (Vorwerk et al. 1999).

20

Kapitel 2 · Zellbiologische Aspekte der glaukomatösen Optikoneuropathie

Retrograde Fluoreszenzmarkierung

2

Retinale Ganglienzellschicht

Kontrollretina

nach Quetschung des Sehnerven

⊡ Abb. 2.5. Histologische Veränderungen der Netzhaut nach Sehnerventrauma

Obwohl beide Modelle nicht die genaue Situation der glaukomatösen Optikusatrophie widerspiegeln, sind sie heute wertvoller Bestandteil der experimentellen Glaukomatologie. Das wird vor allem dadurch ersichtlich, dass beide Modelle fast exklusiv retinale Ganglienzellen beeinträchtigen. Schaut man sich histologische Dünnschichtschnitte nach dieser Läsion an, so kann man feststellen, dass bis auf die innerste Zellschicht – die retinale Ganglienzellschicht – alle anderen Zellschichten erhalten bleiben (⊡ Abb. 2.5). Dieses Bild korreliert stark mit einem histologischen Bild von glaukomatösen Augen, bei denen ebenfalls fast ausschließlich die Ganglienzellschicht im histologischen Bild beeinträchtigt ist. Neuere biochemische und molekularbiologische Verfahren zeigen jedoch auch die Reaktion von anderen Zelltypen, beispielsweise von Gliazellen (Kawasaki et al. 2000).

2.4

Strategien zur Neuroprotektion

In der Netzhaut stellen retinale Ganglienzellen das Hauptziel einer neuroprotektiven Behandlungsstrategie dar. Entscheidend für den Erfolg eines solchen Therapiekonzepts bei der glaukomatösen Optikusneuropathie ist die Tatsache, dass es sich um eine chronische Erkrankung handelt. Das bedeutet, dass Risikofaktoren, beispielsweise ein erhöhter Augeninnendruck und/oder Minderperfusion der retinalen Blutgefäße, zu intervallartig auftretenden Störungen der retinalen Homöostase führen (Pillunat et al. 1989; Boehm et al. 1999). Man kann somit davon ausgehen, dass in der bereits geschädigten Retina sich immer Zellen befinden, die sich in einem der folgend aufgeführten Stadien befindet: ▬ Zellen, die noch vollständig normal arbeiten, ▬ Zellen, die teilweise durch Mediatoren geschädigt sind und ihre Funktion nur noch bedingt ausführen können, ▬ Zellen, die bereits abgestorben und in der Phase der Elimination begriffen sind.

21 2.5 · Messbarkeit der Neuroprotektion

10

20

30

40

2

50

Zellverlust beim Schlaganfall in Minuten

Zelltod

Verzögerung des Zelltodes durch neuroprotektive Behandlung

Beginn einer neuroprotektiven Behandlung Primäre Schädigung

Zellverlust beim Glaukom in Jahren 2

4

6

8

10

adaptiert von Osborne et al.: Curr Opin Ophthalmol. 1999 Apr;10(2):82-92.

⊡ Abb. 2.6. Das neuroprotektive Behandlungsfenster

Dadurch besteht die Möglichkeit, bei funktionellen Ausfällen (beispielsweise Gesichtsfeld) oder morphologischen Veränderungen (»cupping« des Sehnervenkopfes mit beginnender Atrophie) eine neuroprotektive Behandlungsstrategie zu versuchen. Ziel ist dabei vor allem, die noch normal arbeitenden Zellen vor einer progressiven Schädigung zu schützen. Durch die in der Regel nur langsam fortschreitende Sehnervenatrophie sind somit die Voraussetzungen für einen Behandlungserfolg durchaus positiv zu bewerten, da sich die Krankheit über viele Jahre hinzieht (Osborne et al. 1999; Osborne et al. 1999; Weinreb 2001). ⊡ Abbildung 2.6 veranschaulicht die durch eine neuroprotektive Strategie erhoffte Abflachung der Kurve der Progression des zellulären Verlustes und damit verbunden den Erhalt der visuellen Funktion.

2.5

Messbarkeit der Neuroprotektion

Wie bereits einleitend erwähnt, sind bisher viele klinische Studien – besonders aus dem Bereich der Neurologie – aber ohne den erhofften Beweis des funktionellen Erhalts von neuronalem Gewebe verlaufen. Vor allem kann das an der Tatsache liegen, dass das Zeitfenster bei einem akuten Schlaganfall natürlicherweise relativ begrenzt ist, um pharmakologisch intervenieren zu können, da bereits nach kurzer Zeit viele Zellen einem apoptotischen Zelltod unterliegen. Für das ophthalmologische Krankheitsbild der glaukomatösen Sehnervenatrophie stellt sich die Situation etwas verändert dar, da es sich um eine chronische Krankheit handelt und neu geschädigte Zellen im Verlauf von Jahren auftreten können (⊡ Abb. 2.6).

22

Kapitel 2 · Zellbiologische Aspekte der glaukomatösen Optikoneuropathie

⊡ Tab. 2.1. Möglichkeiten der Beweisführung von wichtigen Parametern einer neuroprotektiven Behandlungsstrategie in der Klinik und am Tiermodell

2

Messung

Tiermodell

Klinik

Strukturelle Veränderungen

(+)

+

Zellüberleben

+ (post mortem)

–

Nervenfaserschicht

(+)

+

Elektrophysiologie

+

+

Perimetrie

–

+

Mediatoren der sekundären Degeneration

+

(–)

Sehschärfe

–

+

Trotz intensiver grundlagenbiologischer Forschung ist es bis heute noch nicht gelungen, ausschließlich neuroprotektive Substanzen aus dem vorklinischen tierexperimentellen Versuchsstadium in die Praxis und damit zur Palette der heute verfügbaren Antiglaukomatosa hinzuzufügen. Maßgeblich dafür ist die schwierige Beweisführung hinsichtlich des klinischen Erfolges. Messparameter, die an Patienten durchführbar sind – Sehschärfenbestimmung, Messen der retinalen Nervenfaserschicht sowie als ein sehr wichtiger Faktor, die Erhebung des Gesichtsfeldbefundes, stehen im Tierexperiment nicht zur Verfügung. Im umgekehrten Fall stützen sich wesentliche Aussagen der Tierexperimente auf Daten, die nicht bei Patienten zu erheben sind. Dabei handelt es sich vor allem um morphologische Ergebnisse (beispielsweise die Quantifizierung des retinalen Ganglienzellverlustes). Weiterhin ist zu beachten, dass erst ein beträchtlicher Verlust von retinalen Ganglienzellen zu einem funktionellen Ausfall hinsichtlich der Sehschärfe und des Gesichtsfeldes führt. Erst klinische Studien, die Daten über einen Zeitraum von mindestens 5 Jahren erheben, werden somit in der Beweisführung aussagekräftig genug sein, um sichere Empfehlungen für die Überführung in die Anwendung beim Menschen zu geben (⊡ Tabelle 2.1).

2.6

Assoziation exzitotoxischer und/oder traumatischer Schädigung retinaler Ganglienzellen mit dem Krankheitsbild der glaukomatösen Optikusneuropathie

Zur Stützung der Hypothese, ob möglicherweise auch eine Dysregulation der Glutamathomöostase der Retina in die Pathogenese der glaukomatösen Optikusneuropathie eingreifen könnte, ist die Rolle von retinalen Glutamattransportern untersucht worden. Normalerweise verhindern Glutamattransporter eine überschüssige Akkumulation von synaptisch freigesetztem Glutamat zur Neurotransmission. Dabei kommt es zum sog. Reuptake von Glutamat in Gliazellen sowie in die Präsynapse, um eine physiologische extrazelluläre Glutamatkonzentration zu erhalten. Dort kann das Glutamat erneut vesikulär gespeichert und zur synaptischen Transmission freigesetzt werden.

23 2.6 · Assoziation exzitotoxischer und/oder traumatischer Schädigung

2

Sowohl die pharmakologische als auch die spezifische Antisense-Oligonukleotid-Inhibition von Glutamattransportern bzw. die Blockierung des Re-uptakes, wurde in weiteren eigenen Experimenten untersucht. Die pharmakologische Inhibition des spezifischen Transportertyps EAAT-2 (Excitotory Amino Acid Transporter 2) wurde durch intraokulare Injektionen von Dihydrokainat erreicht (Seki et al. 1999, während eher nicht selektiv ltrans-pyrrolidin-2,4-dicarboxylate (PDC) den Glutamattransport inhibiert (Robinson et al. 1993). Zusätzlich wurde mit Hilfe von Antisense-Oligonukleotid-Technik selektiv der Glutamattransporter EAAT-1 inhibiert (Barnett u. Pow 2000). Mit allen drei dargestellten Methoden konnte ein Anstieg der intravitrealen Glutamatkonzentrationen nachgewiesen werden. Im Verlauf der Experimente zeigte sich, dass die Erhöhung der intravitrealen Glutamatkonzentration auch zu einer Abnahme der überlebenden retinalen Ganglienzellen führt. Die Fragestellung einer veränderten Expression retinaler Glutamattransporter und der eventuellen Dysregulation bei der glaukomatösen Neuropathie des Nervus opticus, wurde beim menschlichen Auge mit Glaukom untersucht (Naskar et al. 2000) Es konnte festgestellt werden, dass es zu einer ausgeprägten Reduzierung des Immunsignals bei den Glaukomaugen im Gegensatz zu den normalen Kontrollaugen hinsichtlich des Subtyps EAAT-1 kam. Gleichzeitig wurde ein vermindertes Immunsignal für den NMDAR-1Subtyp des Glutamatrezeptors bei den Glaukomaugen gefunden. Die intraokulare Applikation von »glia derived neurotrophic factor« (GDNF) führte im Tierexperiment zu einer stärkeren Expression des Glutamattransporters EAAT-1 in der Retina. Ferner konnte bei diesen Tieren auch eine verstärkte Immunfärbung für den NMDAR1-Subtyp des Glutamatrezeptors gefunden werden. Eine möglicherweise therapeutisch kompensatorische Funktion von GDNF könnte somit der beobachteten verminderten Expression von EAAT-1 und NMDAR-1 zukommen. Carter-Dawson et al. (2002) konnten in einer kürzlich veröffentlichen Arbeit im Glaskörper keine Erhöhung des exzitotoxischen Neurotransmitters Glutamat in einem Primatenmodell okulärer Hypertension finden. Aus diesem Grund ist es besonders wichtig herauszufinden, woher das freigesetzte Glutamat stammen könnte. Grundsätzlich sind dabei mehrere Möglichkeiten gegeben. Zum einen kann Glutamat aus intrazellulären Speichern bei einem nekrotischen Zelltod freigesetzt werden. In diesen Speichern ist es in ca. 100facher Konzentration vorhanden. Zum anderen wäre aber auch eine Dysfunktion von retinalen Glutamattransportern mit einem unzureichenden Rücktransport nach vesikulär freigesetzter Neurotransmission denkbar. Da immunhistochemische Untersuchungen nur sehr schwierig zu quantifizieren sind, haben wir uns entschlossen, mit Hilfe der quantitativen PCR dieses Problem weiter zu untersuchen. Dazu wurde bei einer Anzahl von Versuchstieren der Sehnerv durch ein axonales Trauma geschädigt. Die Menge der gesamten mRNA des retinalen Glutamattransporters GLT-1 wurde anschließend über einen Zeitraum von 4 Wochen bestimmt und mit einer Kontrollgruppe verglichen. Es zeigte sich eine biphasische Veränderung der Expression Glutamattransporter mRNA, mit einem Anstieg um das etwa 3,9fache am ersten Tag nach Schädigung. Im weiteren Verlauf der folgenden 14 Tage fiel jedoch die mRNA-Expression auf Werte der vergleichbaren Kontrollgruppe ab. Nach 4 Wochen konnte ein erneuter Anstieg detektiert werden, jedoch blieben die Werte weiter nicht signifikant von denen der vergleichbaren Kontrollgruppe. Es wird daraus geschlossen, dass eine axonale Schädigung retinaler Ganglienzellen mit der Imbalance im Glutamathaushalt der Retina einhergeht. Dieses Ereignis ist im Verlauf auch mit der Dysregulation der retinalen Glutamattrans-

24

2

Kapitel 2 · Zellbiologische Aspekte der glaukomatösen Optikoneuropathie

porterfunktion verbunden. Durch die Analogie mit den Ergebnissen der Expression bei Patienten mit der glaukomatösen Sehnervenatrophie postulieren wir die Assoziation einer exzitotoxischen Komponente bei diesem Krankheitsbild. Nach einer initialen Phase kann diese Schädigung in gewisser Weise sich selbst unterhaltend zu einer chronischen Komponente werden (⊡ Abb. 2.7).

Fazit Die retinale zelluläre Homöostase ist von entscheidender Bedeutung zur Aufrechterhaltung ihrer Funktion. Dabei trägt eine Vielzahl von Faktoren zum Funktionserhalt bei. Durch eine klare Funktions-Struktur-Beziehung der Netzhaut eignet sich diese besonders gut zum Studium jener zellulären Vorgänge nach Schädigung einzelner Komponenten. Zunächst erscheint es sinnvoll, Aspekte der zellulären Regulationsmechanismen zu untersuchen. Dabei muss besonders auf verschiedenen Mediatoren Wert gelegt werden, die eine sekundäre Schädigung retinaler Ganglienzellen vermitteln. Als einer der wesentlichsten Neurotransmitter im zentralen Nervensystem spielt Glutamat auch in der Netzhaut eine bedeutende Rolle. Es wurde gezeigt, dass durch chronisch erhöhte intravitreale Glutamatkonzentrationen die retinale Toxizität vermittelt sein kann. Dabei spielt vor allem die spezifische Glutamatrezeptorbesetzung von Ganglienzellsubtypen eine bedeutende Rolle. Diese Imbalance in der Glutamathomöostase kann auch durch traumatische Ereignisse am Sehnerven selbst verursacht sein. Durch die vorgestellten Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass verschiedene weitere Mediatoren die retinale Toxizität vermitteln. Durch das Studium dieser Vorgänge ist eine gezielte Intervention zum Erhalt der retinalen Ganglienzellschicht möglich. Diese sog. neuroprotektiven Behandlungsstrategien bilden heute die Grundlage für eine Vielzahl von klinischen Studien in der Ophthalmologie. Dabei wird versucht, die Erkenntnisse aus der grundlagenbiologischen Forschung auf die spezifische Situation am Menschen anzupassen. Leider sind dabei noch eine zahlreiche Schwierigkeiten mit der direkten Umsetzung in den klinischen Alltag verbunden. Das hängt vor allem mit der begrenzten Messbarkeit und dem chronischen Verlauf von relevanten ophthalmologischen Krankheitsbildern zusammen. Speziell für die glaukomatöse Optikusneuropathie sind heute die Untersuchungsmethoden noch nicht ausreichend, um eine Progression in einem relevanten Studienzeitraum sicher nachzuweisen. So führt erst ein ca. 40%er Verlust von retinalen Ganglienzellen zu einem sicher detektierbaren Gesichtsfeldverlust. Erst der genaue Pathomechanismus des retinalen Ganglienzelluntergangs wird uns die Möglichkeit eröffnen, durch noch gezieltere Interventionsstrategien selektiver in einzelne Kaskaden der neuronalen Schädigung einzugreifen und diese zu durchbrechen. Abschließend muss festgehalten werden, dass erst der klinische Erfolg großer multizentrischer Studien die neue Ära der zusätzlichen neuroprotektiven Behandlung der glaukomatösen Optikusneuropathie einleiten kann. Eine Beweisführung mit ausschließlich tierexperimentellen Daten wird nicht ausreichen. Neben den bereits besprochenen grundlagenbiologischen Ansätzen muss gleichzeitig auch die Detektionsschwelle unserer glaukomrelevanten klinischen Parameter verbessert werden. Nur eine Kombination von besserem Verständnis der glaukomatösen Optikusneuropathie und der gleichzeitigen Verbesserung des Monitorings des Krankheitsverlaufs durch funktionelle Parameter, kann somit erfolgversprechend sowie zukunftsweisend sein und innovativ die klinische und experimentelle Glaukomatologie vorantreiben.

25 Literatur

axonales Trauma durch akute oder chronische IOD- Erhöhung und/oder retinale Ischämie

2

Normale Glutamattransporterfunktion Toxische Konzentrationen von Glutamat werden eliminiert

Dysregulation von retinalen Glutamattransportern

zusätzliches subletales axonales Trauma durch akute oder chronische IOD-Erhöhung und/oder retinale Ischämie (möglicherweise durch nächtliche IOD-Spitzen)

Insuffiziente Glutamattransporterfunktion Exzitotoxische Schädigung durch physiologische und chronische »low dose« Glutamat-Konzentrationen durch insuffiziente Glutamattransporterfunktion (chronische Komponente)

Physiologische Konzentrationen von Glutamat werden toxisch

⊡ Abb. 2.7. Möglicher pathophysiologischer Mechanismus der exzitotoxischen Schädigung retinaler Ganglienzellen bei der glaukomatösen Optikusneuropathie

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26

2

Kapitel 2 · Zellbiologische Aspekte der glaukomatösen Optikoneuropathie

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3

Bildgebung: Vergleich der Messprinzipien R. Burk

3.1

Optische Kohärenztomographie – 30

3.1.1 3.1.2

Auflösung der optischen Kohärenztomographie – 31 Abtastrate – 31

3.2

Scanning-Laser-Polarimetrie – 33

3.3

Scanning-Laser-Tomographie – 34

3.4

Klinische Interpretation der Messwerte bildgebender Verfahren – 36

30

3

Kapitel 3 · Bildgebung: Vergleich der Messprinzipien

Die bildgebenden Verfahren optische Kohärenztomographie (OCT), Scanning-Laser-Polarimetrie (GDX-VCC) und Scanning-Laser-Tomographie (HRT) gewinnen in der morphologischen Glaukomfrühdiagnostik und Verlaufskontrolle zunehmend an Bedeutung. Für die Befundinterpretation ist das Verständnis der jeweils zugrunde liegenden Technik hilfreich (⊡ Tabelle 3.1). Die aus Bildgebungsverfahren (⊡ Abb. 3.1) gewonnenen Abbildungen resultierten ausschließlich aus Messwerten, eine fotografische Dokumentation nehmen diese Techniken nicht vor.

3.1

Optische Kohärenztomographie

Bei der optischen Kohärenztomographie (⊡ Abb. 3.2) wird zeitlich inkohärentes Licht mit Hilfe eines Inferometers zur Abstandsmessung reflektierender Strukturen verwendet. Über einen Strahlenteiler wird die Laufzeit eines Signals am Detektor mit einer bekannten optischen Weglänge am Referenzarm in Bezug gesetzt. Aus dem Interferenzmuster beider Signale lässt

⊡ Tab. 3.1. Bildgebende Verfahren in der Glaukomdiagnostik Methode

Prinzip

Optische Kohärenztomographie – OCT

Interferometrie rückgestreuten niedrig-kohärenten Lichts

Scanning-Laser-Polarimetrie – GDX

Retardationsmessung linear polarisierten Lichts

Scanning-Laser-Tomographie – HRT

Intensitätsmessung zirkulär polarisierten Lichts

⊡ Abb. 3.1. Bildgebende Verfahren in der Augenheilkunde. Obere Reihe: Laser-Scanning-Tomographie. Von links nach rechts: Laser Tomographic Scanner LTS, Heidelberg Retina Tomograph HRT, HRT 2/3. Untere Reihe: Laser-Polarimetrie (NFA, GDX Vcc) und optische Kohärenztomographie (OCT). Von links nach rechts: Nerve Fiber Analyzer NFA, GDX Vcc, OCT 2, Stratus OCT

31 3.1 · Optische Kohärenztomographie

3

sich die relative optische Weglänge innerhalb eines A-Scans (einzelnes Signal in Richtung der z-Achse) ablesen. Die transversale Aneinanderreihung mehrerer A-Scans entlang der Horizontalen (x-Achse) oder Vertikalen (y-Achse) ergibt die Darstellung des B-Scans, bei Kombination beider Scan-Richtungen entsteht ein dreidimensionales Tomogramm (C-Scan), das auch als Volumen-Scan bezeichnet wird.

3.1.1 Auflösung der optischen Kohärenztomographie

Die transversale (x-y-Achse) und die longitudinale (z-Achse) Auflösung sind bei der OCT entkoppelt. Begrenzt wird die Auflösung bei der OCT durch die Bandbreite des eingesetzten Lichts. Durch weite Spektren (> 100 nm) wird eine hohe Auflösung erreicht, die einer In-vivoMikroskopie entspricht (⊡ Abb. 3.3 bis 3.5).

3.1.2 Abtastrate

Unterschieden wird ein Signal in der Zeitdomäne (»time domain«, TD) und ein Signal in der Frequenzdomäne (»frequency domain«, FD). Bei der Messung in der Zeitdomäne wird der Referenzarm in der Länge verändert und kontinuierlich die Intensität der Interferenz ge-

»Rohdaten«

Datensatz nach Bearbeitung

⊡ Abb. 3.2. OCT der ersten Generation: Schnitt entlang der diagonalen weißen Linie entlang des temporal oberen Papillenrandes. Dem Rohdatensatz folgt eine Bearbeitung durch logarithmische Transformation und Schwellewertbildung, Rauschreduktion und Bewegungskompensation (Mitte), es resultiert der geglättete Datensatz (rechts)

⊡ Abb. 3.3. Simultanaufnahme eines zweidimensionalen Laser-Scanning-Schnitts mit einem OCT der neuesten Generation (»Spectralis-OCT-HRA«). Der OCT-Schnitt verläuft entlang der grünen Linienmarkierung

32

3

Kapitel 3 · Bildgebung: Vergleich der Messprinzipien

messen, ohne auf das Spektrum Rücksicht zu nehmen. Bei Messung in der Frequenzdomäne wird die Interferenz der einzelnen spektralen Komponenten bestimmt. Im FD-Verfahren wird simultan die vollständige Information über die Tiefe gewonnen, ein beweglicher Referenzarm wird nicht benötigt. Dies erhöht Stabilität und Geschwindigkeit. Die Abtastrate in der Frequenzdomäne ist mit der Messtiefe verbunden. Eine schnellere Abtastrate eines Detektors innerhalb des gleichen Spektralbereiches erhöht den Bereich, in dem mehrere Objekte voneinander differenziert werden können. Die FD-Verfahren besitzen eine mehrfach höhere Empfindlichkeit gegenüber den TDVerfahren in Kombination mit hoher Geschwindigkeit. Die Zukunft dieses Verfahrens ist die hochaufgelöste dreidimensionale In-vivo-Mikroskopie in Echtzeit.

⊡ Abb. 3.4. Visualisierung der OCTSchnittlage aus Abb. 3.3

⊡ Abb. 3.5. »In-vivo-Histologie« mit dem hochauflösenden »Spectralis«-OCT. Die nach unten weisenden Pfeile markieren die Lage von Blutgefäßen. Der horizontale Pfeil entspricht der Position der Choroidea/Choriocapillaris. Die nach oben gerichteten Pfeile weisen auf die Lokalisation intraretinaler Strukturen hin. Von links: Membrana limitans externa, Photorezeptoren Innensegmente, Photorezeptoren, Photorezeptoren Außensegmente, retinales Pigmentepithel, Nervenfaserschicht, Ganglionzellschicht, innere plexiforme Schicht, innere Körnerschicht, äußerer plexiforme Schicht, äußerer Körnerschicht

33 3.2 · Scanning-Laser-Polarimetrie

3.2

3

Scanning-Laser-Polarimetrie

Die Tatsache, dass die Nervenfaserschicht doppelbrechende Eigenschaft besitzt, macht sich das Verfahren der Polarimetrie zu Nutze. Doppelbrechung bedeutet, dass ein Lichtstrahl in zwei Strahlen gespalten wird, die senkrecht zueinander stehen. Die polarisierten Teilbündel unterscheiden sich in ihrer Geschwindigkeit. Diese Retardierung linear polarisierten Lichts ist der Messparameter in der Polarimetrie (⊡ Abb. 3.6). Die Korrelation von Nervenfaserschichtdicke und Retardation wurde histologisch an der Retina von Makaken demonstriert. Für dieses Experiment war die Hornhaut jedoch entfernt worden, da die polarisierende Eigenschaft der Hornhaut weitaus größer ist als die Doppelbrechung infolge der Nervenfaserschicht. In den ersten klinisch verfügbaren Polarimetern, wie Nervfiberanalyzer NFA und GDX, wurde eine konstante Hornhautkorrektur verwendet (⊡ Abb. 3.7). Für den intraindividuellen Verlauf kann die Technik mit fixierter Hornhautkompensation zur Anwendung kommen. Bei der aktuellen Version eines Polarimeters, dem GDX VCC, erfolgt eine individuell variable Hornhautkompensation. Erst hierdurch werden klinisch interindividuell vergleichbare Polarimetrieresultate möglich.

⊡ Abb. 3.6. Schematische Darstellung der Aufspaltung eines linear polarisierten Strahls in zwei senkrecht zueinander stehenden Teilstrahlen

34

Kapitel 3 · Bildgebung: Vergleich der Messprinzipien

3

⊡ Abb. 3.7. Messergebnis der Retardation bei der Polarimetrie mit fixer Hornhautkompensation. Links oben: Normale Nervenfaserbündelzeichnung. Rechts oben: Nervenfaserbündelverlust mit korrespondierendem Gesichtsfelddefekt. Links unten: Inkongruenz zwischen Nervenfaserbündeldarstellung und Gesichtsfeldbefund bei fehlender individueller Korneakompensation. Unten rechts: Darstellung des doppelbrechenden Effektes der Sklera im Bereich einer chorioretinalen Narbe (K. Rohrschneider)

3.3

Scanning-Laser-Tomographie

Der Heidelberg Retina Tomograph HRT entspricht einem In-vivo-Konfokalmikroskop. Ein Laserstrahl rastert punktweise Zeile für Zeile den Augenhintergrund in definierter Fokalebene ab. Die Fokalebene wird sequentiell verschoben (z-Achse), Hierdurch werden zweidimensionale optische Schnittbilder mit geringer Tiefenschärfe in äquidistanter Tiefenschichtung aufgenommen (⊡ Abb. 3.8). Aus einer Serie der Schnittbilder wird der untersuchte Sehnerv dreidimensional rekonstruiert. Messparameter ist das Intensitätsprofil zirkulär polarisierten Lichts. Das Intensitätsmaximum entlang des Tiefenprofils wird als topographische Oberfläche lokalisiert (Topographiebild), die punktuelle Summation der Gesamtreflektivität ergibt das Reflexionsbild (⊡ Abb. 3.9). Die Laser-Scanning-Tomographie ist Referenzstandard der dreidimensionalen Papillenanalyse. Da zirkulär polarisiertes Licht Verwendung findet, sind die Polarisationseigenschaften der Hornhaut für diese Technik ohne Einfluss. Für die exakte quantitative Analyse muss jedoch der mittlere Hornhautradius bei der Größenberechnung berücksichtigt werden. Die bei Patienten mit einem kalibrierten Mikrospatel intraoperativ gemessenen Papillengrößenwerte entsprechen den Daten der Laser-Scanning-Tomographie dieser Patienten. Die Tiefeninformation der Laser-Scanning-Tomographie entspricht der Stereofotogrammetrie simultan aufgenommener Stereofotos. Die Parameterbewertung beim HRT setzt die untersuchergesteuerte Definition einer Papillenbegrenzung, der sog. Konturlinie, voraus. Bei richtiger Konturlinienlage werden Flächen- und Volumenmesswerte wie Papillengröße, Randsaum- und Exkavationsparameter

35 3.3 · Scanning-Laser-Tomographie

3

⊡ Abb. 3.8. Schematische Darstellung der zweidimensionalen optischen Schnittbilder der Laser-Scanning-Tomographie, aus denen die dreidimensionale Rekonstruktion erfolgt. Der Pfeil auf dem linken Bild markiert die für jeden Bildpunkt durchgeführte Messung entlang der z-Achse. Rechts: Intensitätsprofil entlang der z-Achse. In diesem Diagramm ist die Tiefenposition auf der x-Achse, die Intensität des reflektierten Lichts auf der Y-Achse wiedergegeben

⊡ Abb. 3.9. Das Topographiebild repräsentiert die Lage der punktuell ermittelten z-Profil-Maxima. Die Höhenlage ist farbkodiert, prominente Strukturen sind dunkel, tiefgelegene Strukturen hell dargestellt. Das Reflektivitätsbild entspricht der Aufsummierung der gemessenen Intensitäten entlang der einzelnen Bildpunkte

36

3

Kapitel 3 · Bildgebung: Vergleich der Messprinzipien

automatisiert berechnet. Bei inkorrekter Positionierung dieser Konturlinie werden inadäquate Parameterwerte generiert, was zu Fehlinterpretationen des tatsächlichen Befunds führt. Wie die okular hypertensive »treatment study« (OHTS-Studie) gezeigt hat, sind pathologische HRT-Parameter wichtige Indikatoren für die Konversion zum Glaukomschaden. In der neuesten Version der HRT-Software wird auch ohne Festlegung einer Papillengrenze unter Auswertung des gesamten Datensatzes aufgrund der Oberflächenkontur und Exkavationskonfigration die Wahrscheinlichkeit einer glaukomatösen Schädigung errechnet (GPS, glaucoma probability score). Für Verlaufskontrollen kann auch bisher schon auf eine Papillenrandfestlegung verzichtet werden, wenn keine Parameterwerte analysiert werden sollen. In diesem Fall werden lediglich statistisch signifikante Höhenwertsänderungen dargestellt, wobei tiefer gelegene Areale in rot und prominente Areale in grün angezeigt werden.

3.4

Klinische Interpretation der Messwerte bildgebender Verfahren

Sowohl die Interferometrie (OCT) als auch die Polarimetrie (GDX, GDX VCC) bezeichnen das Messergebnis als Nervenfaserschichtdicke. Wird dieselbe Probandengruppe mittels OCT, GDX und GDX-VCC untersucht, ergeben sich die höchsten absoluten Zahlenwerte für die OCT-Untersuchung, gefolgt von GDX und GDX-VCC mit den niedrigsten Werten für die Nervenfaserschicht. Der Messparameter des einen bildgebenden Verfahrens ist somit nicht gleichzusetzen mit dem Parameter eines anderen Verfahrens. Entscheiden ist, mit welcher Technik dieser erhoben wurde. Es ist deshalb von Bedeutung, konsequent mit ein und derselben Methode Verlaufsuntersuchungen vorzunehmen oder alternativ mit dem Gerätewechsel neue Ausgangswerte zu akzeptieren. Für die Berechnung von Änderungen im zeitlichen Verlauf ist die primär datengestützte statistische Analyse zur Progressionsbeurteilung bei bildgebenden Verfahren ein entscheidender Vorteil gegenüber einer rein fotografischen Dokumentation. Von enormer Wichtigkeit ist bei allen bildgebenden Verfahren die Qualität des Datensatzes, die eine gute Transparenz der optischen Medien erfordert. Für die Interpretation der Befunde aller bildgebenden Verfahren und die Differenzierung zwischen statistischer Signifikanz und klinischer Relevanz einer Änderung im Verlauf ist nach wie vor der Augenarzt gefragt.

4

Laser-Scanning-Tomographie – Indikationen und kritische Befundinterpretation O. Schwenn

38

4

Kapitel 4 · Laser-Scanning-Tomographie – Indikationen und kritische Befundinterpretation

Als aktuelle Definition der Glaukomerkrankungen wurde 2004 von der Association of International Glaucoma Societies (AIGS) »progressive structural optic nerve damage« angegeben. Die Definition beinhaltet demnach weder den Augeninnendruck noch funktionelle Veränderungen durch die Erkrankung. Wesentlich für die Definition ist vielmehr einerseits die Progression, andererseits auch strukturelle, also letztlich morphologische Kriterien. Es liegt demnach nahe, dass morphometrischen Verfahren, wie der Laser-Scanning-Tomographie, bei denselben Konsensusgesprächen ein sehr hoher Stellenwert zugemessen wurde. Ausdrücklich wird dabei der Nutzen dieser Untersuchungstechniken nicht nur in der Detektion der Progression durch Änderung der Morphologie, sondern auch in der Differenzierung zwischen glaukomatösen und normalen Papillen gesehen. Auch in der Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS) wurden häufiger die morphologischen Endpunkte, die die Konversion von der okulären Hypertension zum Glaukom definierten, erreicht als die funktionellen (⊡ Abb. 4.1). Zudem erwies sich in einer Unterstudie (The Confocal Scanning Laser Ophthalmoscopy Ancillary Study to the Ocular Hypertension Treatment Study) die Morphometrie des temporal inferioren Sektors mit der entsprechenden Moorfields-Analyse als derjenige Parameter mit dem höchsten prädiktiven Aussagewert in Bezug auf eine spätere Konversion. Durch die Konsensusgespräche der AIGS und die Studienergebnisse der OHTS wird die Bedeutung der Morphometrie demnach unterstrichen und zwar nicht nur zur Detektion der Progression, sondern auch zur Diagnosestellung und zur Risikoanalyse. Für die kritische Befundinterpretation der Scanning-Laser-Tomographie ist die Kenntnis insbesondere der aufnahmetechnischen Bedingungen und Schwierigkeiten unerlässlich. Die Parametervielfalt verlangt aus Praktikabilitätsgründen eine Gewichtung. Zudem sollte man sich bei der Befundinterpretation darüber im Klaren sein, welche Parameter untersucherabhängig und welche untersucherunabhängig aus den Messergebnissen abgeleitet werden.

Disc & Fields Change

Fields Change ⊡ Abb. 4.1. OHTS: primär mehr Veränderungen an der Papille als im Gesichtsfeld. Die OHTS stellt fest, dass 55% der Patienten den Endpunkt auf der Basis einer Papillenveränderung erreichten. Weitere 10% der Patienten hatten gleichzeitig Veränderungen an der Papille und im Gesichtsfeld. Nur in 35% wurde ein Glaukom anhand von Gesichtsfeldveränderungen allein festgestellt. (Nach Kass et al. 2002)

Optic Disc Change

39 Kapitel 4 · Laser-Scanning-Tomographie

4

Wesentliche Basiskenntnisse seien im Folgenden kurz dargestellt. Es wird jeweils ein topographisches und ein Reflexionsbild generiert (⊡ Abb. 4.2). Beide Abbildungen werden in Falschfarbendarstellungen wiedergegeben, wobei im topographischen Bild hellere Farbtöne eine tiefere Lokalisation, im Reflexionsbild hellere Farbtöne eine höhere Reflektivität kodieren. Beim Zeichnen der Konturlinie wird durch den Untersucher die Papillenaußengrenze definiert. Die interaktive Topographieanzeige und die dreidimensionale Ansicht des Sehnervenkopfes helfen bei der Verifizierung der korrekten Positionierung (⊡ Abb. 4.3). Insbesondere bei peripapillären Atrophien ist darauf zu achten, dass die Konturlinie nicht zu weit definiert wird (⊡ Abb. 4.4). Dabei können auch übliche morphologische Kriterien, wie abknickende Blutgefäße, hilfreich sein (⊡ Abb. 4.5). Ist der Papillenrand nicht sicher erkennbar, sollte aufgrund von Symmetrieüberlegungen die Papillenaußengrenze interpolierend definiert werden (⊡ Abb. 4.6).

a

b

⊡ Abb. 4.2. a Topographisches Bild und b Reflektionsbild

a

b

⊡ Abb. 4.3a,b. Erkennen des Papillenrands. a Die interaktive Topographieanzeige hilft bei der Verifizierung der korrekten Positionierung. b Die 3D-Ansicht unterstützt die dreidimensionale Vorstellung des Sehnervenkopfes

40

Kapitel 4 · Laser-Scanning-Tomographie – Indikationen und kritische Befundinterpretation

4

⊡ Abb. 4.4. Erkennen des Skleralrands. Der Skleralring ist erkennbar als ein helles Band auf dem Topographiebild und als eine stark reflektive Zone auf dem Reflektivitätsbild. Die Konturlinie wird auf dem inneren Rand des Skleralrings gezeichnet. Auf dem interaktiven Höhenprofil ist der Skleralring als Vertiefung zu sehen

⊡ Abb. 4.5. Abknickende Blutgefäße

⊡ Abb. 4.6. Symmetrieüberlegungen nutzen. Häufig ist der nasale Bereich der Papille von Blutgefäßen verdeckt. Die Form der Papille gleicht meist eher einem senkrecht stehenden Oval als einem Kreis

41 Kapitel 4 · Laser-Scanning-Tomographie

4

Während die Konturlinie durch den Untersucher festgelegt wird, generiert der Heidelberg-Retina-Tomograph die Referenzebene automatisch. Bezugspunkt ist dabei die Netzhautoberfläche im temporalen Sektor knapp unterhalb der Horizontalen. Im Laufe der fortschreitenden Glaukomerkrankung bleibt diese Bezugshöhe lange Zeit unverändert. Allerdings ist bekanntermaßen bei einem fortgeschrittenen Glaukomstadium auch das papillomakuläre Bündel in den Krankheitsprozess einbezogen, sodass das Niveau der Referenzebene mit Atrophie des papillomakulären Bündels tiefer als bei der Basisuntersuchung lokalisiert werden kann. Durch Definition von Konturlinie und Referenzebene (⊡ Abb. 4.7) ist es möglich, die stereometrische Analyse durchzuführen. Aufgrund der ausgeprägten interindividuellen Variabilität der Parameter und entsprechend hoher Standardabweichungen ist es anhand einzelner Werte meist nicht möglich, zuverlässig einen Normalbefund von einem frühen, einem mittleren oder einem fortgeschrittenen Glaukomstadium zu unterscheiden (⊡ Tabelle 4.1). Als hilfreich für die Differenzierung haben sich insbesondere Parameter des neuroretinalen Randsaums (Randsaumfläche und Randsaumvolumen), der peripapillären Nervenfaserschicht (Höhenvariation der Kontur, retinale Nervenfaserschichtdicke) und die Exkavationsform erwiesen. Die Exkavationsform wird bei normaler Papillenmorphologie mit einem negativen Zahlenwert angegeben (ca. –0,18). Mit Ausbildung einer größeren Exkavation mit höherer Steilheit der Exkavationswand nimmt der Zahlenwert zu (fortgeschrittenes Glaukom: ca. –0,04, ⊡ Abb. 4.8). Die Moorfields-Analyse (MRA) vergleicht das individuelle Verhältnis der Flächen des neuroretinalen Randsaums und der Exkavation mit einem Normkollektiv (⊡ Abb. 4.9). Bei der Software 1.7 des HRT 2 handelte es sich um ein kleines Kollektiv normaler und früh glaukomatöser Augen. Insbesondere beim Vorliegen einer Makropapille war anhand dieses kleinen Kollektivs eine vergleichende Beurteilung der Papillenmorphologie nicht möglich, da die Exkavationsfläche entscheidend von der Papillenfläche abhängig ist. Insbesondere bei Makropapillen ist demnach die Wertigkeit der Randsaumfläche und des Randsaumvolumens höher als der Flächenquotient oder die lineare CD-Ratio. Neben den quantitativen Parametern lässt sich anhand der Reflektivität der peripapillären Nervenfaserschicht bei der HRT-Untersuchung ein qualitativer Eindruck von der Intaktheit der Nervenfasern erzielen (⊡ Abb. 4.10). Aufgrund dieser Vorbemerkungen lassen sich die Probleme der Befundinterpretation ableiten: Zwar ermöglicht die Laser-Scanning-Tomographie eine hochpräzise Morphometrie, Information über Färbungen entsprechen aufgrund der Falschfarbendarstellung allerdings nicht unserer üblichen klinischen Interpretation: Eine partielle oder komplette Optikusatrophie

⊡ Abb. 4.7. Stereometrische Analyse

42

Kapitel 4 · Laser-Scanning-Tomographie – Indikationen und kritische Befundinterpretation

⊡ Tab. 4.1. Normalwerte der stereometrischen Parameter des HRT II (HRT-Untersuchung von 743 Augen) Parameter

Normal

Früh

Mittel

Fortgeschritten

2,257±0,563

2,346±0,569

2,310±0,554

2,261±0,416

Exkavationsfläche [mm

0,768±0,505

0,953±0,594

1,051±0,647

1,445±0,562

Randsaumfläche [mm2]

1,489±0,291

1,393±0,340

1,260±0,415

0,817±0,334

0,240±0,245

0,294±0,270

0,334±0,318

0,543±0,425

Randsaumvolumen [mm ]

0,362±0,124

0,323±0,156

0,262±0,139

0,128±0,096

Flächenquotient (C/D-Ratio)

0,314±0,152

0,380±0,179

0,430±0,203

0,621±0,189

C/D-Ratio horizontal

0,567±0,200

0,623±0,221

0,658±0,226

0,808±0,185

C/D-Ratio vertikal

0,460±0,206

0,538±0,214

0,573±0,226

0,756±0,194

Mittlere Exkavationstiefe [mm]

0,262±0,118

0,279±0,115

0,289±0,130

0,366±0,182

Maximale Exkavationstiefe [mm]

0,679±0,223

0,680±0,210

0,674±0,249

0,720±0,276

Exkavationsform

–0,181±0,092

–0,147±0,098

–0,122±0,095

–0,036±0,096

Höhenvariation der Kontur [mm]

0,384±0,087

0,364±0,100

0,330±0,108

0,256±0,090

RNFS-Dicke [mm]

0,244±0,063

0,217±0,076

0,182±0,086

0,130±0,061

RNFS-Querschnitt [mm]

1,282±0,328

1,155±0,396

0,957±0,440

0,679±0,302

Papillenfläche

[mm2] 2]

4

Exkavationsvolumen [mm3] 3

© Reinhard O.W. Burk, Heidelberg, 2000

-0.180 ⊡ Abb. 4.8. Cup Shape Measure, Exkavationsform

-0.120

-0.060

43 Kapitel 4 · Laser-Scanning-Tomographie

4

⊡ Abb. 4.9. Moorfields-Analyse. Vergleicht relativen Anteil der Randsaum- und Exkavationsfläche mit Befunden eines »Normkollektivs«. Die Datenbank des »Normkollektivs« in der älteren Software 1.7 umfasst 80 normale und 51 früh glaukomatöse Augen kaukasischer Patienten. (Aus: Wolstein et al. 1998)

a

c

b

⊡ Abb. 4.10a–c. Qualitative Analyse: Reflektivität der RNFS. a Gesunde Nervenfasern zeigen gute Reflektivität. b Verminderte Reflektivität bei Verlust von Nervenfasern. c Nervenfaserbündeldefekt temporal unten

44

4

Kapitel 4 · Laser-Scanning-Tomographie – Indikationen und kritische Befundinterpretation

lässt sich an der Papille nicht erkennen, allenfalls qualitativ an der Darstellung der peripapillären Nervenfaserschicht. Auch eine Papillenrandblutung ist nur dann erkennbar, wenn diese die Reflektivität beeinflusst. Dies ist in der Regel nicht der Fall. Bei schrägem Sehnerveneintritt mit tief lokalisiertem temporalen Papillenrand (⊡ Abb. 4.11) wird die Referenzebene in der oben dargestellten Weise 50 µm unterhalb des papillomakulären Bündels generiert, sodass die Referenzebene unterhalb der Papille verlaufen kann (⊡ Abb. 4.12). Das Ausmaß der Exkavation wird dadurch unterschätzt. Bei fortgeschrittenen Glaukomstadien ist das Volumen der Zielstruktur (neuroretinaler Randsaum) stark reduziert. In derartigen Fällen kann z. B. das Volumen der Papillengefäße das Volumen des neuroretinalen Randsaums übertreffen. Entsprechend sind zuverlässige Aussagen zur eigentlichen Zielstruktur der Untersuchung nicht mehr möglich. Messtechnisch bedingte Schwankungen wirken sich bei Abnahme des Volumens der Zielstruktur relativ stärker auf die Untersuchungsergebnisse aus, sodass die Aussage insgesamt weniger verlässlich ist. Auch die Lokalisation der Referenzebene wird bei fortgeschrittenem Glaukomstadium unzuverlässiger. Im Beispiel der ⊡ Abb. 4.13 wird der nasale 90°-Sektor z. B. als unauffällig kodiert, da der nasalisierte Gefäßstamm als neuroretinaler Randsaum fehlinterpretiert wird. Bei einer volumetrischen Verlaufsbeurteilung wegen einer papillären Schwellung, z. B. bei einer Stauungspapille, muss jederzeit gegenwärtig sein, dass die Parameter zwar eine Minderung der gemessenen Volumina anzeigen können, die Interpretation dieses Befundes

⊡ Abb. 4.11. Schräger Sehnerveneintritt. Der Grund der Exkavation liegt oberhalb der Referenzebene, sodass die Größe der Exkavation verkannt wird. Beachten Sie die Höhenvariation der Konturlinie!

45 Kapitel 4 · Laser-Scanning-Tomographie

4

⊡ Abb. 4.12. Schräger Sehnerveneintritt. Die dreidimensionale Darstellung veranschaulicht das niedrige Niveau des papillomakulären Bündels am temporalen Papillenrand

⊡ Abb. 4.13. Hochgradiger glaukomatöser Papillenschaden. Der nasalisierte Gefäßstamm wird oberhalb der Referenzebene als neuroretinaler Randsaum fehlinterpretiert

46

4

Kapitel 4 · Laser-Scanning-Tomographie – Indikationen und kritische Befundinterpretation

allerdings abhängig von der klinischen Beurteilung ist: Volumenabnahme kann eine Rückbildung der Stauung bedeuten, genauso wie das Auftreten einer Atrophie. Die Befundinterpretation sollte insbesondere dann kritisch erfolgen, wenn morphologische Besonderheiten existieren und der individuelle Befund mit einem normativen Kollektiv verglichen wird. Die ältere Software des Heidelberg-Retina-Tomographen (1.7) ist jedoch durch wesentliche Ergänzungen erweitert worden. Die neueste Software (Premium Edition) nutzt dabei den selben Messdatensatz und ist daher auch mit dem HRT II nutzbar. Folgende Verbesserungen wurden implementiert: Die Qualitätskontrolle schließt jetzt auch den Aufnahmeprozess ein (⊡ Abb. 4.14). Die normative Datenbank wurde erheblich erweitert (⊡ Abb. 4.15), sodass jetzt auch ein individueller Befund bei großer Papillenfläche in sinnvoller Weise mit dem Normkollektiv verglichen werden kann. Zudem wurden zwei Features eingeführt, die keiner Konturlinie und Referenzebene bedürfen und dadurch untersucherunabhängig sind. Neu ist der Glaucoma Probability Score. Ähnlich wie bei der Exkavationsform wird anhand eines geometrischen Modells die Papille geometrisch klassifiziert (⊡ Abb. 4.16). Eingehende Parameter sind die Steigung der Exkavationswand, die Exkavationstiefe, die Exkavationsgröße und die horizontale und vertikale Krümmung der peripapillären Fläche. Statistisch wurde der Glaucoma Probability Score so ausgelegt, dass er mit hoher Zuverlässigkeit eine glaukomatöse Papille erkennt (hohe Spezifität). Umgekehrt gilt, dass entsprechend auch eine recht große Zahl normaler Papillen als glaukomatös klassifiziert wird (eher niedrige Sensitivität).

⊡ Abb. 4.14. Qualitätskontrolle des Aufnahmeprozesses und des Bildes

47 Kapitel 4 · Laser-Scanning-Tomographie

4

a

b ⊡ Abb. 4.15a,b. Detektion von Glaukomschäden. a Version 1.7, b Premium Edition. (Moorfields-Analyse; aus Wollstein et al. 1998)

48

Kapitel 4 · Laser-Scanning-Tomographie – Indikationen und kritische Befundinterpretation

4

⊡ Abb. 4.16. Klassifikationsparameter des Glaucoma Probability Scores (GPS): Steigung der Exkavationswand, Exkavationstiefe, Exkavationsgröße. Peripapilläre Oberfläche: Horizontale und vertikale Krümmung der peripapillären Fläche

Ebenfalls unabhängig von Konturlinie und Referenzebene arbeitet die Topographic Change Analysis (TCA). Die zugrunde liegenden statistischen Methoden erlauben eine detaillierte Analyse der Papillenmorphologie im Verlauf. Statistisch signifikante Änderungen der Messergebnisse werden verifiziert und in der Significance Map dargestellt. Volumen- und Flächenänderungen in zusammenhängenden Superpixeln können im Rahmen der so genannten Clusteranalyse ausgewertet werden (⊡ Abb. 4.17). Insbesondere fokale Läsionen (Kerbenbildungen) können durch einen Flicker-Test (Vergleich der Baseline-Untersuchung mit einer Folgeuntersuchung) anschaulich dargestellt werden (⊡ Abb. 4.18).

Fazit Die Laser-Scanning-Tomographie bewährt sich zunehmend auch als diagnostisches Instrument. In der Verlaufsbeurteilung sind zuverlässige Aussagen zur Progression früher zu erwarten als bei Funktionstests. Die Untersuchungsintervalle sollten ähnlich wie bei der Perimetrie abhängig gemacht werden von den individuellen Risikofaktoren des Patienten.

49 Kapitel 4 · Laser-Scanning-Tomographie

a

b ⊡ Abb. 4.17a,b. TCA Cluster Analyse: Premium Edition

4

50

Kapitel 4 · Laser-Scanning-Tomographie – Indikationen und kritische Befundinterpretation

4

⊡ Abb. 4.18. TCA Flicker-Test: insbesondere Identifizierung fokaler Veränderungen

Literatur Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ et al. (2002) The Ocular Hypertension Treatment Study. Arch Ophthalmol 120:701-703 Wollstein G, Garway-Heath DF, Hitchings RA (1998) Identification of early glaucoma cases with the scanning laser ophthalmoscope. Ophthalmology 105:1557-1563

5

Normvarianten und Anomalien der Papille Th. Dietlein

5.1

Varianten des Gefäßverlaufs an der Papille – 52

5.2

Makropapille – 53

5.3

Papillenkolobom – 53

5.4

Hypoplasie/Mikropapille – 55

5.5

Grubenpapille – 56

5.6

Myope Papille – 57

5.7

Perstistierende hyperplastischer primärer Glaskörper (PHPV) und Bergmeister-Papille – 57

5.8

Papilläre Fibrae medullares – 58

5.9

Drusenpapille – 59

5

52

Kapitel 5 · Normvarianten und Anomalien der Papille

5.1

Varianten des Gefäßverlaufs an der Papille

Die arterielle Blutversorgung der Papille wird wesentlich durch die hinteren Ziliararterien und ihre Seitengefäße hergestellt. Nur das oberflächliche Kapillarbett der Papille bzw. prälaminare Anteile werden zu eher geringen Anteilen von Armen der Zentralarterie bzw. choroidalen Gefäßen mitversorgt. Die an der Papille austretenden zilioretinalen Gefäße haben ihren Ursprung nicht in der Zentralarterie, sondern aus Ablegern der hinteren Ziliararterien und sind eine recht häufige Normvariante (⊡ Abb. 5.1). Allerdings nur 10% der zilioretinalen Gefäße versorgen auch die perifoveale Region und sind im Falle eines Zentralarterienverschlusses von großer prognostischer Bedeutung. Präpapilläre Gefäßschleifen (»loops«) sind eine harmlose Normvariante (⊡ Abb. 5.2), in der Regel einseitig von der Zentralarterie abgehend und können als eine alternative Erscheinungsform der Entwicklungsstörungen des Cloquet-Kanals angesehen werden.

⊡ Abb. 5.1. Physiologische große Papille mit recht großer Exkavation, aber normal konfigurierte neuroretinalem Randsaum. Bei 8 Uhr ist der Austritt eines zilioretinalen Gefäßes zu erkennen

⊡ Abb. 5.2. Der an der Papille austretenden obere Stamm der Zentralarterie beschreibt eine kleine Schleife in den Glaskörperraum und dreht dann wieder nach posterior ab (»loop«)

53 5.3 · Papillenkolobom

5.2

5

Makropapille

Der »normale«, d. h. eher der durchschnittliche Sehnerv hat eine hochovale Konfiguration und einen vertikalen Durchmesser von etwa 1,5 mm. Dies bedeutet bei etwas geringerem horizontalen Durchmesser eine Papillenfläche von ca. 1,7 mm2. Allerdings variiert die Papillenfläche bei gesunden Augen physiologisch bis zum Faktor 8, wie zahlreiche papillenmorphologische Arbeiten zeigen konnten. Die Anzahl der die Papille durchziehenden Axone wird im Allgemeinen mit 800.000 bis 1,5 Millionen angegeben, wobei sich etwa 600.000 Axone pro mm2 verteilen. Dies hat zur Folge, dass je nach absoluter Größe der Papillenfläche auch die Breite des neuroretinalen Randsaums und die biomikroskopisch erkennbare Exkavation ganz erheblichen Schwankungen unterliegen kann, ohne dass dies Einfluss auf die Funktion hat. Die Makropapille (⊡ Abb. 5.3) weist nicht nur eine extrem große Exkavation auf, sondern zeigt teilweise einen atypischen dünnen neuroretinalen Randsaum, der auch nicht klar der ISN’T-Regel folgt. Hinsichtlich der automatisierter Morphometrie der extremen Makropapille (Papillenfläche >3,5 mm2) besteht das Problem des fehlenden Vergleichskollektivs.

⊡ Abb. 5.3. Makroexkavierte Makropapille mit einer Papillenfläche über 4 mm2

5.3

Papillenkolobom

Beim Embryo erfolgt der Schluss der zunächst physiologischen Spalte des »Papillenbechers« im 2. Schwangerschaftsmonat. Vollzieht sich dieser Schluss nicht oder nur inkomplett, kommt es, ähnlich wie bei der Pupille, meist zu Kolobomen unten (⊡ Abb. 5.4). Eine ganze Reihe von systemischen Erkrankungen bzw. Syndromen können mit okulären Kolobomen vergesellschaftet sein, so z. B. die Trisomie 13 (Patau-Syndrom), das CHARGE-Syndrom oder das Gorlin-Syndrom (Basalzellnävussyndrom). Auch einige Teratogene wie das Thalidomid, Alkohol oder Kokain können ursächlich für ein okuläres Kolobom sein. Bei der periventrikulären Leukomalazie (PVL), einer Entwicklungsstörung der weißen Substanz während der 29.–34. Schwangerschaftswoche wird eine Verdünnung des neuroretinalen Randsaums mit der Konsequenz einer zentralen Exkavation wohl als Folge einer transsynaptischen Degeneration beobachtet.

54

Kapitel 5 · Normvarianten und Anomalien der Papille

5 ⊡ Abb. 5.4. Kombiniertes Netzhaut/Aderhaut/Optikuskolobom mit typischer Lokalisation unten

⊡ Abb. 5.5. Morning-Glory-Papille mit typischen Pigmentierungen am Kraterrand und radiär austretenden Gefäßen, die wohl Abkömmlinge der fehlangelegten Zentralarterie sind

Bei der sog. Morning-glory-Papille (⊡ Abb. 5.5) imponiert zentral im Papillenbecher eine Gliamasse ohne typischen Gefäßstamm, aber mit plötzlichem Austreten von radiären Gefäßen am Rand der Papille, die als Verästelungen der Zentralarterie angesehen werden können. Die sporadisch auftretende Morning-Glory-Papille ist eher einseitig und häufiger bei weiblichen als bei männlichen Patienten. Die Sehschärfe ist in der Regel massiv herabgesetzt. Komplikationen bei Optikuskolobomen und der Morning-Glory-Papille können rhegmatogene Netzhautablösungen und peripapilläre choroidale Neovaskularisationen sein. Das Tilted-disc-Syndrom (⊡ Abb. 5.6) wird als eine Variante der defekten Augenbecherentwicklung im Sinne einer segmentalen Hypoplasie angesehen und betrifft mehr als 1% aller Menschen, meist beidseits. Die Sehnervscheibe ist typischerweise wie der Großbuchstabe D konfiguriert mit entsprechenden Nervenfaserdefekten am geraden Schenkel des »D« (häufig unten). Die Gesichtsfelddefekte bei Tilted-disc-Konfiguration orientieren sich typischerweise nicht am horizontalen oder vertikalen Meridian (⊡ Abb. 5.7).

55 5.4 · Hypoplasie/Mikropapille

5

⊡ Abb. 5.6. Typisches Tilteddisc-Syndrom (D-Konfiguration)

⊡ Abb. 5.7. Gesichtsfeldausfälle als Teil eines Tilted-disc-Syndroms

5.4

Hypoplasie/Mikropapille

Die echte Hypoplasie des Sehnervkopfes kann eigenständig oder aber in Kombination mit einer Tilted-disc-Konfiguration (⊡ Abb. 5.8) beobachtet werden. Die Funktion kann dabei unbeeinträchtigt sein oder aber auch schwere Defizite aufweisen. Die hohe Dichte von Axonen pro Fläche kann zur Erscheinung einer Papillenschwellung (»crowded disc«) führen (⊡ Abb. 5.9). Die ausgeprägte Papillenhypoplasie ist neben frühkindlichem Hirnschaden und Frühgeborenenretinopathie einer der führenden Gründe für eine Erblindung im Kindesalter. Die Papillenhypoplasie ist beschrieben im Rahmen eines fetalen Alkoholsyndroms, bei Typ-

56

5

Kapitel 5 · Normvarianten und Anomalien der Papille

⊡ Abb. 5.8. Papillenhypoplasie mit angedeuteter Tilted-discFormation

⊡ Abb. 5.9. »Crowded disc« bei einem 12-jährigen Jungen mit hoher Hyperopie, kombiniert mit einer Tortuositas

1-Diabetes der Mutter und einer Raucheranamnese der Schwangeren. Als funduskopische Faustregel gilt, dass bei einem Quotienten aus Distanz zwischen Makula und Sehnervzentrum geteilt durch den mittleren Papillendurchmesser (gemittelt aus vertikalem und horizontalem Durchmesser) größer als 4 eine Hypoplasie wahrscheinlich ist, ist der Quotient größer als 3, besteht der Verdacht. Weitere neurologische Befunde wurden in Kombination mit der Papillenhypoplasie beobachtet, so die Porenzaphalie, die intrakraniale Arachnoidalzyste und das Fehlen des Septum pellucidum.

5.5

Grubenpapille

Die Gruben des Sehnervkopfes (⊡ Abb. 5.10) haben eine etwas matt-gräulichere Farbe als die umgebende Papille und liegen häufig unten oder temporal nahe des Papillenrandes. Sie können als eine Subform des Optikuskolobom eingestuft werden und bleiben in vielen Fällen asymptomatisch. Bei einigen häufig jungen Patienten kann visusmindernd eine seröse Abhe-

57 5.7 · Perstistierende hyperplastischer primärer Glaskörper (PHPV)

5

⊡ Abb. 5.10. Papille mit einer peripheren Grube bei 3 Uhr, aber ohne subretinale Exsudation

bung im papillomakulären Bündel auftreten, die zu einem gewissen Prozentsatz (25%) auch spontan wieder resorbiert wird. Bei länger anhaltenden, massiven funktionellen Einbußen sind die vitreoretinale Chirurgie mit Endotamponade sowie eine peripapilläre Laserabriegelung therapeutische Ansätze. Als Quelle für die subretinale Flüssigkeit werden sowohl der Glaskörper als auch Liquor diskutiert. Morphologisch besteht die Grube aus einer Einstülpung von dysplastischer Netzhaut durch die defekte Lamina cribrosa in den subarachnoidalen Raum, z. T. mit einer direkten Kommunikation in den subretinalen Raum.

5.6

Myope Papille

Typisch für die myope Papille sind die peripapilläre Atrophie mit »entblößter« Sklera, die Sichtbarkeit peripapillärer Aderhautgefäße und die z. T. im hinteren Staphylom gestreckt verlaufenden retinalen Gefäße. Die myopen Veränderung bilden sich selten im Kindesalter schon aus, häufiger im jugendlichen Alter mit Progredienz im Erwachsenenalter. Beim sehr seltenen, meist einseitigem angeborenen peripapillären Staphylom ist das Areal um den Sehnervkopf nach hinten »ausgesackt«, die Auswirkung auf die visuelle Funktion ist je nach Ausprägung und Individuum aber recht unterschiedlich.

5.7

Perstistierende hyperplastischer primärer Glaskörper (PHPV) und Bergmeister-Papille

Der PHPV (⊡ Abb. 5.11) ist überwiegend einseitig und häufig mit einer Reihe weiterer okulärer Pathologien vergesellschaftet anzutreffen, z. B. Mikrophthalmus, kongenitale Katarakt, hintere Synechien, Netzhautfalten und Glaukom. Meist ist die visuelle Prognose, auch nach chirurgischer Intervention, doch sehr infaust. Differenzialdiagnostisch abzugrenzen sind sämtliche andere Formen der Leukokorie, inkl. Retinoblastom, und die Frühgeborenenretinopathie. Die Bergmeister-Papille (⊡ Abb. 5.12) besteht aus einem epipapillärem fibrotischen »Bürzel«, der eine Entwicklungsstörung bei der Rückbildung des Cloquet-Kanals widerspiegelt,

58

Kapitel 5 · Normvarianten und Anomalien der Papille

5 ⊡ Abb. 5.11. Persistierender hyperplastischer primärer Glaskörper (PHPV)

⊡ Abb. 5.12. Bergmeister-Papille ohne funktionelle Beeinträchtigungen

aber funktionell meist ohne Bedeutung ist und keine Progression aufweist. Hiervon abzugrenzen sind die progredienten und symptomatisch verlaufenden Glaskörperverdichtungen epipapillär z. B. im Rahmen einer proliferativen Vitreoretinopathie oder proliferativen diabetischen Retinopathie.

5.8

Papilläre Fibrae medullares

Myelinisierte Axone imponieren auf Netzhautniveau bzw. auf Papillenniveau als Fibrae medullares (⊡ Abb. 5.13). Sie haben ein radiär gefiedertes Muster und sind in ihrer Ausprägung recht unterschiedlich. Sie weisen allerdings im Gegensatz zu Ischämien keine Blutungen auf. Nur bei extremer Ausprägung und Dichte haben sie funktionelle Bedeutung und zeigen dann eine topographische Korrespondenz im Gesichtsfeld. Papilläre Fibrae medullares sind abzugrenzen von ischämischen oder entzündlichen Veränderungen der Papillen.

59 5.9 · Drusenpapille

5

⊡ Abb. 5.13. Fibrae medullares am unteren Papillenpol

5.9

Drusenpapille

Drusen in der Papille (⊡ Abb. 5.14) treten häufig in Zusammenhang mit einem sehr kleinen Sehnervkopf oder Gefäßanomalien auf. In drei Viertel der Fälle werden sie beidseits beobachtet. Bei jüngeren Patienten sind sie ophthalmoskopisch weniger demarkiert, sodass differentialdiagnostisch häufig eine Stauungspapille diskutiert wird. Beweisend für die Drusen in der Papille sind deren Autofluoreszenz und das typische Reflexmuster in der Ultraschalluntersuchung (Schlagschatten etc.). In der großen Mehrheit der Fälle ist die Prognose der Drusenpapille gut, in Einzelfällen allerdings kann bei starker Ausprägung ein massiver progredienter Gesichtsfeldausfall beobachtet werden (⊡ Abb. 5.15). In verzweifelten Fällen werden Schlitzungen des Skleraringes und Optikusscheidenfensterungen als Ultima ratio diskutiert.

⊡ Abb. 5.14. Drusen intrapapillär insbesondere nasal gut abgrenzbar

60

Kapitel 5 · Normvarianten und Anomalien der Papille

5

⊡ Abb. 5.15. Junger Mann mit ausgeprägten Drusenpaketen intrapapillär und progredienten Gesichtsfeldausfällen

6

Pseudoglaukomatöse Optikoneuropathien G.K. Krieglstein

6.1

Einleitung – 62

6.2

Pseudoglaukome durch Kompressionsoptikoneuropathie – 62

6.3

Vaskuläre Optikoneuropathien – 68

6.4

Pseudoglaukom bei Myopie – 71

6.5

Pseudoglaukom bei hereditärer Optikusatrophie – 73

6.6

Pseudoglaukom bei toxischen Optikoneuropathien – 73

62

Kapitel 6 · Pseudoglaukomatöse Optikoneuropathien

»Any cause of axonal attrition and death may result in increased optic disc cupping. Increased cupping caused by compression, ischemic infarction, inflammation, or trauma is soften accompanied by pallor of the neuroretinal rim. The myopic optic disc may appear glaucomatous. Myopic discs should always be suspected of being glaucomatous.« (T.C. Spoor, 1992)

6.1

6

Einleitung

Pseudoglaukom ist ein »unglücklicher Oberbegriff« für ätiologisch unterschiedliche Optikoneuropathien, die morphologisch oder funktionell Ähnlichkeit mit der typischen, glaukomatösen Optikoneuropathie aufweisen. Wenn die nichtglaukomatöse Sehnervenschädigung langsam genug verläuft, kann eine erworbene Exkavation der Papille entstehen. Dies kann zutreffen für Kompressionsneuropathien, Durchblutungsstörungen der Papille, das peripapilläre Myopiesyndrom und auch für spezielle, hereditäre Optikusatrophien oder Intoxikationen. Die Differentialdiagnose der glaukomatösen Optikoneuropathie ist vielfach. Normvarianten und angeborene Anomalien der Papille können leicht Anlass zu Verwechslungen geben ( Kap. 5). Diese Befunde zeigen jedoch selten weder funktionell noch morphologisch Progression und geben so ein wichtiges Unterscheidungskriterium zur erworbenen glaukomatösen Papillenschädigung. In den folgenden Abschnitten werden erworbene Optikoneuropathien dargestellt, die progredient sind, mit einer glaukomatösen Papille verwechselt werden können, aber einem eindeutigen, nichtglaukomatösen Pathomechanismus folgen. Gemeinsam ist diesen »Pseuoglaukomen«, dass der Schädigungsmechanismus sehr langsam verläuft und sich damit keine »einfache, blasse Atrophie« des Sehnerven, sondern eine »glaukomähnliche« Exkavation einstellt.

6.2

Pseudoglaukome durch Kompressionsoptikoneuropathie

Alles was den Sehnerv zwischen Lamina cribrosa und Chiasma in eine dauerhafte, chronische, mechanische Bedrängnis bringt, kann eine progrediente Exkavation der Papille verursachen. Nicht selten geschieht dies im Bereich des Karotidensyphons, wo die Arteria carotis interna den Nervus opticus unterkreuzt. Die besonderen Strömungsverhältnisse in der Arterie an dieser Stelle können zu infundibulären oder aneurysmatischen Erweiterungen des Gefäßes führen, die den Sehnerv chronisch imprimieren, wie im Sektionspräparat der ⊡ Abb. 6.1 und im Angiogramm der ⊡ Abb. 6.2 dargestellt. Häufig täuscht eine derartige, chronische Kompressionsoptikoneuropathie ein hartnäckig progre-dientes Normaldruckglaukom vor (⊡ Abb. 6.3). Insbesondere, wenn das typische, kardiovaskuläre Risikoprofil des Normaldruckglaukoms nicht nachweisbar ist, sollte man deshalb eine problemorientierte Bilddiagnostik des anterioren Sehbahnbereichs veranlassen. Auch ein sehr langsam wachsender Tumor kann in diesem Bereich über den gleichen Pathomechanismus eine Glaukomexkavation vortäuschen (⊡ Abb. 6.4 und 6.5). Eine orbitale Kompressionsoptikoneuropathie im Orbitatrichter bei einer endokrinen Orbitopathie führt in der Regel zu einer blanden Optikusatrophie, kann aber auch in seltenen Fällen, bei einer entsprechenden Zeitcharakteristik eine erworbene Exkavation der Papille bedingen (⊡ Abb. 6.6). Auch benigne, ossäre Erkrankungen der Orbita können eine Kompressionsoptikoneuropathie auslösen (⊡ Abb. 6.7). Tiefe Drusen der Papille führen durch die Blockade des axoplasmatischen Flusses in den Axonen des Sehnervs zu progredi-

63 6.2 · Pseudoglaukome durch Kompressionsoptikoneuropathie

6

enten, glaukomähnlichen Gesichtsfeldausfällen, jedoch ohne begleitende, opthalmoskopisch evidente, fokale Läsion des neuroretinalen Randsaumes (⊡ Abb. 6.8). Eine radiäre Optikoneurotomie mit Entlastung des Eschnig’schen Skleralrings der Papille hätte hier eine besondere, therapeutische Logik.

⊡ Abb. 6.1. Infundibuläre, präaneurysmatische Erweiterung der Arteria carotis interna (dicker Pfeil) unterhalb des Nervus opticus (dünner Pfeil). (Mit freundlicher Genehmigung des Anatomischen Instituts der Universität Würzburg)

⊡ Abb. 6.2. Aneurysma der Carotis interna im Bereich des Karotissyphons (Pfeil)

64

Kapitel 6 · Pseudoglaukomatöse Optikoneuropathien

6

a

b

⊡ Abb. 6.3a–c. Pseudoglaukomatöse Exkavation (a), korrespondierende Gesichtsfeldausfälle (b) verursacht durch aneurysmatische Errweiterungen der Carotis interna (c)

c

65 6.2 · Pseudoglaukome durch Kompressionsoptikoneuropathie

6

a

b

⊡ Abb. 6.4a,b. Pseudoglaukomatöse Exkavation (a), verursacht durch ein Kraniopharyngeom (b, Pfeil)

66

6

Kapitel 6 · Pseudoglaukomatöse Optikoneuropathien

⊡ Abb. 6.5. Hypophysentumor (Pfeil) als mögliche Ursache einer pseudoglaukomatösen Exkavation

⊡ Abb. 6.6. Endokrine Orbitopathie mit Verdickung der geraden Augenmuskeln im Orbitatrichter (Pfeile) als mögliche Ursache einer pseudoglaukomatösen Exkavation

⊡ Abb. 6.7. Keilbeindysplasie (Pfeil) als mögliche Ursache einer pseudoglaukomatösen Exkavation

67 6.2 · Pseudoglaukome durch Kompressionsoptikoneuropathie

6

a

b

⊡ Abb. 6.8a,b. Drusenpapille (a) mit Gesichtsfeldausfällen (b) durch Kompressionsneuropathie des Nervus opticus

6

68

Kapitel 6 · Pseudoglaukomatöse Optikoneuropathien

6.3

Vaskuläre Optikoneuropathien

Eine chronische Durchblutungsstörung der Papille wie auch der Netzhaut können sowohl eine pseudoglaukomatöse Exkavation als auch glaukomähnlliche Gesichtsfeldausfälle auslösen. Die akute, arterielle Perfusionsstörung der Papille führt zur Abblassung ohne Exkavation. Die chronische, arterielle Hypoperfusion führt initial zur Abblassung, kann aber langfristig auch zu einer erworbenen Exkavation führen. Die venöse Perfusionsstörung führt vorrangig zu einer progredienten Exkavation. Meist bestehen dabei untrügliche papilläre oder retinale Gefäßzeichen der Perfusionsstörung (⊡ Abb. 6.9 und 6.10). Zuweilen verläuft die sektorielle Zunahme der Exkavation (Randsaumverlust) kongruent mit der sektoriellen, retinalen Perfusionsstörung (⊡ Abb. 6.11). Ein spezifischen Zeichen des ursächlichen Zusammenhangs von pseudoglaukomatöser Exkavation und retinaler Perfusionsstörung ist das gemeinsame Auftreten der progredienten Exkavation und einer epipapillären Gefäßneubildung (⊡ Abb. 6.12). Bei der arteriellen Perfusionsstörung der Papille kann die initiale Abblassung auch sektoriell sein (⊡ Abb. 6.13). Die Verwechslungsmöglichkeit mit einem Glaukom liegt mehr bei den perimetrischen Befunden als in der Papillenmorphologie (⊡ Abb. 6.14).

⊡ Abb. 6.9. Zilioretinale Shuntgefäße bei retinalem Venostasesyndrom

⊡ Abb. 6.10. Pseudoglaukomatöse Exkavation nach retinaler Venostase nach Astvenenverschluss der Netzhaut

69 6.3 · Vaskuläre Optikoneuropathien

6

⊡ Abb. 6.11. Sektorieller Randsaumverlust (Pfeil) nach Astvenenthrombose der Netzhaut

⊡ Abb. 6.12. Pseudoglaukomatöse Exkavation und epipapillärer Neovaskularisation (Pfeil) bei ischämischer Ophthalmopathie

⊡ Abb. 6.13. Fokale, ischämische Optikoneuropathie (Pfeil) bei labiler Hypertonie

70

Kapitel 6 · Pseudoglaukomatöse Optikoneuropathien

6

a

⊡ Abb. 6.14a,b. Fokale, ischämische Optikoneuropathie (a, Pfeil) mit korrespondierendem Bogenskotom im Gesichtsfeld (b)

b

71 6.4 · Pseudoglaukom bei Myopie

6.4

6

Pseudoglaukom bei Myopie

Myope Papillen haben grundsätzlich ein erhöhtes Glaukomrisiko. Auch am nichtmyopen Auge gilt die peripapilläre Choroidalatrophie als ein Glaukomrisikoparameter, da die choroidale Gefäßversorgung für die Durchblutung der prälaminaren Papille relevant ist. Verstärkt wird dieser Risikofaktor, wenn im Rahmen eines Myopiesyndroms eine peripapilläre Staphylombildung auftritt. Die Niveaudifferenz zwischen Papille und intaktem Netzhaut-AderhautVerbund führt zu einer Zugwirkung auf die retinale Nervenfaserschicht, die den axonalen Untergang beschleunigt (⊡ Abb. 6.15). Häufig ist im Gegensatz zur IOD-bedingten Papillenschädigung die zentrale Sehschärfe betroffen, da die dünneren Axone im papillomakulären Bereich auf Zugwirkung sensibel reagieren, ein wichtiger Aspekt bei einem myopen Normaldruckglaukom mit Visusreduktion. Auffällig ist zuweilen eine Verdünnung des neuroretinalen Randsaumes selektiv im Bereich der peripapillären Staphylombildung (⊡ Abb. 6.16). Bei einer zirkulären Staphylombildung kommt es dann zu einer gleichmäßigen Zunahme der Exkavation mit zentralem Gefäßstamm, ohne IOD-bedingte Verdrängungszeichen nach nasal (⊡ Abb. 6.17). Zuweilen lassen sich die Papillengrenzen im Staphylomtrichter nur schwer ausmachen, eine Orientierung gibt die Ultraschall-B-Bild-Untersuchung (⊡ Abb. 6.18).

⊡ Abb. 6.15. Peripapilläre Staphylombildung bei hoher Myopie. Beachte die Niveaudifferenz zwischen Papille und intakter Netzhaut-Aderhaut (Pfeile)

⊡ Abb. 6.16. Verdünnung des neuroretinalen Randsaums der Papille im Bereich einer peripapillären Staphylombildung (Pfeile)

72

6

Kapitel 6 · Pseudoglaukomatöse Optikoneuropathien

⊡ Abb. 6.17. Zirkuläre, peripapilläre Staphylombildung und konsekutive, pseudoglaukomatöse Exkavation bei hoher Myopie

a

⊡ Abb. 6.18a,b. Staphyloma posticum bei hoher Myopie mit einer kleinen Papille im Staphylomtrichter (a ophthalmoskopischer Befund, b ultrosonographischer Befund)

b

73 6.6 · Pseudoglaukom bei toxischen Optikoneuropathien

6.5

6

Pseudoglaukom bei hereditärer Optikusatrophie

Eine seltene Differentialdiagnose des Normaldruckglaukoms ist die hereditäre Optikusatrophie. Eine langsam verlaufende Leber’sche Optikusatrophie kann manchmal eine glaukomatöse Exkavation vortäuschen (⊡ Abb. 6.19).

6.6

Pseudoglaukom bei toxischen Optikoneuropathien

Eine akute Sehnervenintoxikation führt in der Regel zu einer »blanden, blassen Papillenatrophie« (⊡ Abb. 6.20). Verläuft die Intoxikation sehr protrahiert, kann dies mit einer Exkavation einhergehen, besonders, wenn sich weitere, vaskuläre Risikoparameter für eine ischämische Papillenschädigung addieren.

⊡ Abb. 6.19. Hereditäre Optikusatrophie mit pseudoglaukomatöser Exkavation

⊡ Abb. 6.20. Partielle Optikusatrophie (Pfeil) nach ThalliumVergiftung

74

Kapitel 6 · Pseudoglaukomatöse Optikoneuropathien

Literatur Van Buskirk EM (1986) Clinical Atlas of Glaucoma. W.B. Saunders, Philadelphia Harris A, Jonescu-Cuypers CP, Kagemann L, Ciulla TA, Krieglstein GK (2003) Atlas of ocular blood flow – Vascular anatomy, pathophysiology and metabolism. Butterworth-Heinemann, Philadelphia Iester M, Garway-Heath D, Lemij H (Hrsg) (2005) Die Analyse des Sehnervenkopfes und der retinalen Nervenfaserschicht. European Glaucoma Society. Editrice Dogma S.r.I., Savona Kritzinger E, Beaumont HM (1987) A color atlas of optic disc abnormalities. Wolfe Medical Publications, Ipswich Shields MB (1998) Color atlas of glaucoma. Williams & Wilkins, Baltimore Spaeth GL (1977) The pathogenesis of nerve damage in glaucoma: Contributions of Fluorescein angiography. Current ophthalmology monographs. Grune & Stratton, New York Spoor TC (1992) Atlas of optic nerve disorders. Raven Press, New York Varma R, Spaeth GL, Parker KW (Hrsg) (1993) The optic nerve in glaucoma. J.B. Lippincott, Philadelphia

6

7

Glaukomrelevante, intrapapilläre Befunde I. Lanzl

7.1

Einleitung – 76

7.2

Größe der Papille – 76

7.3

Papillenform – 79

7.4

Fläche des neuroretinalen Randsaumes – 79

7.5

Form des neuroretinalen Randsaums – 80

7.6

Papillenblässe – 82

7.7

Exkavationsfläche im Vergleich zur Papillenfläche – 82

7.8

Form und Tiefe der Exkavation – 83

7.9

Cup/Disk-Ratio – 85

7.10

Position des Gefäßstammes – 85

7.11

Papillen(rand)blutungen – 86

7.12

Gefäßabknickung – 87

7.13

Zirkumlineare Gefäße – 88

7.14

Sichtbarwerden der Poren der Lamina cribrosa – 88

76

Kapitel 7 · Glaukomrelevante, intrapapilläre Befunde

7.1

Einleitung

Papillenveränderungen sind pathognomonisch für das Glaukom. Für den beurteilenden Augenarzt ist die Kenntnis der möglichen morphologischen Erscheinungsformen der glaukomatösen Papillenveränderung aus zwei Gründen wichtig. 1. Beim Erstkontakt muss aus dem sich bietenden Bild der Papille in Zusammenhang mit weiteren Befunden (Familien- und Eigenanamnese, Intraokulardruck, Gesichtsfeldprüfung, Eruierung der internistischen, vaskulären Situation) der Verdacht oder die Diagnose Glaukom gestellt oder verworfen werden. 2. Bei der Verlaufsbeobachtung sind Veränderungen der Papillenmorphologie ein massiver Hinweis für ein Fortschreiten der Erkrankung. In den Frühstadien der Erkrankung sind diese sogar meist sensitiver als Gesichtsfeldveränderungen. Aus diesen Veränderungen und damit einem fortschreitenden Schaden muss dann als Konsequenz eine Therapieanpassung erfolgen.

7

Der Sehnerv besteht aus den Axonen der retinalen Ganglienzellen. Jeder Schaden am Sehnerv führt zu Veränderungen in der Ganglienzellschicht und Nervenfaserschicht der Retina, der intrapapillären Region des Sehnerven und des Sehnerven selber. Im Gegensatz zu Optikopathien anderer Genese (z. B. Neuritis) entstehen beim Glaukom charakteristische Veränderungen der Nervenfaserschicht und der intrapapillären Befunde, aber auch atrophische Veränderungen der tiefen retinalen Schichten einschließlich des retinalen Pigmentepithels in der parapapillären Region. Warum es diese Unterschiede in der Morphologie der glaukomatösen Papille im Vergleich zu anderen Optikopathien gibt, ist bis heute nicht letztendlich aufgeklärt. Um jedoch eine normale Papille von einer glaukomatös veränderten unterscheiden zu können, ist es notwendig, die einzelnen Charakteristika der Morphologie einzeln zu analysieren. Prof. J. Jonas hat sich in außerordentlichem Maße um die Quantifizierung der Morphologie der gesunden und glaukomatösen Papille verdient gemacht. Die nun folgende Einteilung der Charakteristika beruht auf seinen Arbeiten.

7.2

Größe der Papille

Die Fläche der Papille lässt sich mit unterschiedlichen Methoden objektiv bestimmen (z. B. Planimetrie, Scanning-Laser-Tomographie). In einer normalverteilten weißen Bevölkerung weist dieser Parameter eine interindividuelle Variabilität von 0,8 mm bis zu 6 mm auf (Verhältnis von 1:7; Bengtsson 1976; Jonas et al. 1988). Zur Diagnose der glaukomatösen Ophtikopathie ist die Kenntnis der Papillenfläche ausgesprochen wichtig, da die Papillenfläche mit der Größe der Exkavation und mit der Fläche des neuroretinalen Randsaums korreliert. Je größer die Papillenfläche, umso größer ist die Exkavationsfläche. Insbesondere bei sehr großen Papillen (Überschätzen einer großen Exkavation) und sehr kleinen Papillen (Unterschätzen einer kleinen Exkavation) kann es relativ leicht zu Fehleinschätzungen der Situation kommen. Heute wird sehr häufig die Scanning-Laser-Technik (Heidelberg Retina Tomograph, HRT) zur Dokumentation und Beurteilung der Papille benutzt. Man sollte keinesfalls vergessen, die Papillenfläche mit diesem Instrument zu bestimmen, insbesondere da die automatische Beurteilung, ob es sich um glaukomatöse Veränderungen handelt, sich auf »Normalgrößen« der Papille bezieht (⊡ Abb. 7.1 und 7.2).

77 7.2 · Größe der Papille

7

Steht kein HRT zur Verfügung, so kann an der Spaltlampe eine Abschätzung vorgenommen werden durch Einstellen der Spaltlänge auf den horizontalen und vertikalen Papillendurchmesser. Diese Spaltlänge wird anschließend auf der Okularskala abgelesen.

⊡ Abb. 7.1. Kleine, normal große und große nicht glaukomatös exkavierte Papillen

78

Kapitel 7 · Glaukomrelevante, intrapapilläre Befunde

7

⊡ Abb. 7.2. Ausdruck einer HRT-Untersuchung mit Vermessung der Papillengröße und Angabe der Normwerte des HRT, Moorfields-Klassifikation

79 7.4 · Fläche des neuroretinalen Randsaumes

7.3

7

Papillenform

Auch bei der Papillenform besteht eine starke interindividuelle Variabilität. Typischerweise ist die Papille etwas vertikal hochoval geformt (⊡ Abb. 7.3). Dabei ist der vertikale Durchmesser etwa 10% größer als der horizontale (Jonas et al. 1988). Die Form des Sehnerven scheint jedoch keine wichtigen Hinweise zur Diagnose des Glaukoms beizutragen. Abnormale Papillenformen sind häufig mit höherer Myopie und/oder kornealem Astigmatismus vergesellschaftet. Wichtig ist jedoch, sich darüber im Klaren zu sein, dass Augen mit einem schrägen Sehnerveneintritt durchaus Skotome im Gesichtsfeld aufweisen können, ohne dass es sich dabei um glaukomatöse Defekte handelt.

⊡ Abb. 7.3. Normale, leicht hochovale Papillenform

7.4

Fläche des neuroretinalen Randsaumes

Beim neuroretinalen Randsaum handelt es sich um die intrapapilläre vitale Struktur, die der retinalen Nervenfaserschicht entspricht. Daher ist der neuroretinale Randsaum für die morphologische quantitative Diagnose des Glaukoms von hohem Interesse. Die Fläche des neuroretinalen Randsaums ist mit der Papillenfläche korreliert. Je größer die Papille, umso größer die Fläche des neuroretinalen Randsaums. Aufgrund der großen Überschneidung zwischen Normalbefunden und glaukomatösen Veränderungen ist dieser Parameter aber leider nicht allein aussagekräftig. Daher wird häufig der Sehnerv in Sektoren aufgeteilt, die einen höheren prädiktiven Wert als die Gesamtfläche des neuroretinalen Randsaums aufweisen. Der Grund dafür ist eine Prädilektion des Verlusts von Sehnervenfasern im inferioren und superioren Papillenanteil bereits in frühen glaukomatösen Stadien (⊡ Abb. 7.4). Diese Sektoreinteilug wird u. a. bei der Moorfields-Klassifikation im HRT benutzt (⊡ Abb. 7.2).

80

Kapitel 7 · Glaukomrelevante, intrapapilläre Befunde

7

⊡ Abb. 7.4. Veränderung des neuroretinalen Randsaums, 10-jähriger Verlauf. Stärkerer Verlust des Randsaumes im inferioren Bereich

7.5

Form des neuroretinalen Randsaums

Bei Normalpapillen weist der neuroretinale Randsaum eine charakteristische Form auf. Diese ist bedingt durch die vertikal hochovale Form des Sehnerven und der horizontal querovalen Form der Exkavation. Daraus resultiert die ISNT-Regel, dass der normale neuroretinale Randsaum gewöhnlich am breitesten im inferioren Anteil sowie darauffolgend im superioren Anteil ist. Der nasale Anteil steht an dritter Stelle in der Breite und an letzter Stelle folgt die temporale Region. Diese physiologische Verteilung entspricht der Verteilung der retinalen Nervenfaserschicht und der Verteilung der Poren in der Lamina cribrosa mit einem Vorhandensein der größten Poren und des wenigsten interstitiellen Gewebes in der inferioren sowie daran anschließend der superioren Papillenregion. Bei der Glaukomerkrankung nimmt der neuroretinale Randsaum in zum Teil charakteristischer Weise ab. Bei beginnenden Glaukomstadien sollten insbesondere die temporal inferioren und superioren Randsaumkonfigurationen überprüft werden. Bei mittleren Defekten tritt häufig im temporal horizontalen Anteil ein Gewebeverlust auf (⊡ Abb. 7.5). Bei

81 7.5 · Form des neuroretinalen Randsaums

7

⊡ Abb. 7.5. Fast randständige, kerbenförmige Exkavation temporal inferior

⊡ Abb. 7.6. Blasse, aber physiologisch exkavierte Papille nach vorderer ischämischer Optikopathie

weit fortgeschrittenen Glaukomstadien ist häufig nur noch ein nasaler Rest des neuroretinalen Randsaums vorhanden. Diese statistisch häufige Veränderung der physiologischen Form des neuroretinalen Randsaums darf aber nicht darüber hinwegtäuschen, dass mit dem glaukomatösen Schaden immer auch ein schwer quantifizierbarer diffuser Nervenfaserverlust einhergeht, der alle Sektoren des neuroretinalen Randsaums betrifft. Weiterhin besteht natürlich auch eine hohe interindividuelle Variabilität. Verschiedene Glaukomformen (z. B. senil sklerotisch, Normaldruck oder hochdruckabhängige Formen wie Pigmentdispersion oder Pseudoexfoliation) sind in Verbindung mit charakteristischen Veränderungen der Form des neuroretinalen Randsaums gebracht worden. Eine spezielle Variante der Veränderung der Form des neuroretinalen Randsaums ist die Bildung einer Kerbe, die sich häufig im Bereich einer stattgefundenen Papillenrandblutung entwickelt. Die Veränderung der Form des neuroretinalen Randsaums ist typisch für die glaukomatöse Optikopathie und unterscheidet diese von anderen Optikopathien, bei denen es üblicherweise nicht zu einem Verlust des neuroretinalen Randsaums und einer Veränderung seiner Form kommt (⊡ Abb. 7.6).

82

Kapitel 7 · Glaukomrelevante, intrapapilläre Befunde

7.6

Papillenblässe

Bei fortschreitender Optikopathie bei Glaukom kommt es, wie oben erwähnt, zu einer Verringerung des neuroretinalen Randsaums und damit konsequenterweise zu einer Vergrößerung der Exkavation. Die Exkavation erscheint primär blass. Bei einer Vergrößerung der Exkavation wird auch der blasse Anteil der Papille zunehmen. Jedoch ist bei beginnender glaukomatöser Exkavationsvergrößerung oft eine Diskrepanz zwischen Abblassung und Exkavationsgröße zu beobachten, d. h., das Exkavationsareal ist größer als die zentrale Blässe (⊡ Abb. 7.7). Für das Glaukom untypisch ist eine Abblassung des neuroretinalen Randsaums, wie dies bei Augen mit nichtglaukomatöser Optikusatrophie die Regel ist.

7

⊡ Abb. 7.7. Links entspricht die Blässe der Exkavation, rechts ist die Exkavation größer als die Blässezone. Die Exkavation ist im zweidimensionalen Bild anhand der Gefäßabknickung erkenntlich

7.7

Exkavationsfläche im Vergleich zur Papillenfläche

Genau wie die neuroretinale Randsaumfläche einer großen interindividuellen Variabilität bei Normalpersonen unterworfen ist, ist dies für die zum neuroretinalen Randsaum inverse Fläche der Exkavation der Fall. Im Allgemeinen gilt für Normalpersonen, dass bei größerer Papille die Exkavation ebenfalls eine größere Fläche einnimmt. Deswegen kann es leicht zu falsch-positiven Verdachtsfällen von glaukomatös veränderten Papillen bei großer Exkavation kommen. Dasselbe gilt sinngemäß für das Unterschätzen einer glaukomatösen, eher kleinen Exkavation bei kleinen Papillen. Typisch für die glaukomatöse Papillenveränderung ist eine Zunahme der Exkavation im Verlauf der Erkrankung (⊡ Abb. 7.8). Da dieser Parameter pathognomonisch ist, wurden viele Anstrengungen unternommen, die Veränderung der Exkavationsfläche zu quantifizieren. Sehr häufig wird dazu derzeit in Deutschland das HRT eingesetzt, das besonders bei beginnendem und mäßig fortgeschrittener Glaukomerkrankung die Veränderung der Papillenfläche sehr sensitiv misst.

83 7.8 · Form und Tiefe der Exkavation

7

⊡ Abb. 7.8. Veränderung der Exkavationsfläche, 10-jähriger Verlauf. Vergrößerung der Exkavation insbesondere temporal superior und inferior

7.8

Form und Tiefe der Exkavation

Wie bereits beim neuroretinalen Randsaum beschrieben, weist die Normalpapille eine horizontal ovaläre Exkavation auf. Dabei ist der horizontale Durchmesser ca. 8% größer als der vertikale. Die Form der dreidimensionalen Exkavation wird weiterhin durch ihre Tiefe bestimmt. Wiederum haben bei Normalpersonen Individuen mit größeren Papillen gewöhnlich tiefere Exkavationen. Beim Glaukom nimmt die Exkavationstiefe in Abhängigkeit von der Art des Glaukoms und des Intraokulardrucks zu. Die tiefsten Exkavationen wurden in semiquantitativen Studien bei Glaukomformen mit hohem Intraokulardruckniveau, wie z. B. beim juvenilen Offenwinkelglaukom, gefunden. Am flachsten war die Exkavation bei Glaukom bei hoher Myopie und bei der senilen atrophischen Form des Offenwinkelglaukoms. Der Parameter Papillentiefe und Steilheit des Exkavationsrandes ist für den Untersucher relativ schwer zu quantifizieren. Automatische Messverfahren, wie z. B. das HRT, können dies dagegen in gewissen Grenzen problemlos quantifizieren (⊡ Abb. 7.9). Bei sehr stark exkavierten Papillen besteht allerdings wahrscheinlich die Tendenz, die Unterminierung des Papillenrands zu unterschätzen. Bei der stereoskopischen Biomikroskopie entsteht oft der Eindruck einer »höhlenartigen« Exkavation (⊡ Abb. 7.10). Mittels OCT lässt sich eine solche auch darstellen (⊡ Abb. 7.11)

84

Kapitel 7 · Glaukomrelevante, intrapapilläre Befunde

7

⊡ Abb. 7.9. Veränderung der Exkavation, erfasst mittels Clusteranalyse des HRT

⊡ Abb. 7.10. Endständig exkavierte Papille, bajonettartige Gefäßabknickung. Biomikroskopisch entsteht der Eindruck einer Unterhöhlung der Ränder

85 7.10 · Position des Gefäßstammes

7

⊡ Abb. 7.11. OCT-Aufnahme der Papille. Unterminierung des Papillenrands ist sichtbar. Das automatische Erkennungssystem erkennt diesen Verlauf noch nicht

7.9

Cup/Disk-Ratio

Da, wie oben ausgeführt, die Papille an sich normalerweise vertikal hochoval geformt ist und die Exkavation horizontal queroval, ist auch die Cup/Disk-Ratio (C/D-Ratio) in horizontaler Ebene größer als in vertikaler. Dies ist ein wichtiges Indiz für die Beurteilung eines frühglaukomatösen Schadens. Da sich dabei zuerst der temporal untere und der obere neuroretinale Randsaum verringern, wird sich die C/D-Ratio in beiden Richtungen annähern. Ein Vorteil bei der Beurteilung der C/D-Ratio besteht darin, dass es sich um einen relativen Wert handelt, der unabhängig von der Vergrößerung durch den optischen Apparat des Auges und der Beobachtungseinrichtung ist. Es ist jedoch unbedingt notwendig, die horizontale und vertikale C/D-Ratio zu beschreiben und sich nicht auf einen Wert zu beschränken.

7.10

Position des Gefäßstammes

Die Entfernung zum Austrittspunkt des retinalen Gefäßstammes scheint für die Empfindlichkeit des neuralen Gewebes für glaukomatöse Schädigung wichtig zu sein. Je weiter entfernt vom Gefäßstamm, umso ausgeprägter ist der Verlust an neuroretinalem Randsaum und damit der Gesichtsfeldverlust im korrespondierenden Quadranten. Glaukompapillen mit temporaler zilioretinaler Arterie hatten weniger häufig Schäden im zentralen Gesichtsfeld als Glaukompapillen ohne zilioretiales Gefäß (Lee u. Schwartz 1992).

86

Kapitel 7 · Glaukomrelevante, intrapapilläre Befunde

⊡ Abb. 7.12. Nasale Gefäßstammverdrängung bei fortgeschrittener Exkavation

7 Im Verlauf eines zunehmenden Papillenschadens kommt es weiterhin zu einer nasalen Verdrängung des Gefäßstammes, der dem Verlust des nasalen neuroretinalen Randsaums entspricht. Diese Verdrängung ist auf Papillenfotos im Verlauf nachvollziehbar (⊡ Abb. 7.12). Automatische Verfahren, wie z. B. das HRT können diese Gefäßstammverdrängung nicht quantifizieren.

7.11

Papillen(rand)blutungen

Papillenrandblutungen sind ein wichtiges Zeichen für die Progression eines Glaukomschadens. Sie kommen fast nie bei Normalpapillen vor. Die Inzidenz ist durch Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern erhöht. Bei knapp 10% aller Glaukompapillen sind Blutungen festgestellt worden (Healey et al. 1998). Bei frühen Glaukomen findet man sie häufig temporal inferior und superior (⊡ Abb. 7.13). Sie treten häufiger bei mäßig fortgeschrittenen Glaukomen auf. Bei sehr fortgeschrittenen Glaukompapillen mit bereits deutlich reduziertem neuroretinalem Randsaum werden sie wieder seltener. Sie treten besonders häufig bei Normaldruckglaukom auf. Etwa 2 Monate nach Auftreten einer Papillenblutung kommt es oft zu einer Ausbildung

⊡ Abb. 7.13. Papillenrandblutung temporal inferior

87 7.12 · Gefäßabknickung

7

eines lokalen Nervenfaserschichtdefekts oder der Verbreiterung eines solchen vorbestehenden Defekts und weiterhin zu einer Kerbenbildung im neuroretinalen Randsaum. Da es sich dabei um ein vergängliches Phänomen handelt, ist es wichtig, bei jeder Untersuchung eines Glaukompatienten danach zu suchen. Eine Aufnahme mit dem HRT »übersieht« dieses sehr wichtige Zeichen.

7.12

Gefäßabknickung

Die dem Gefäßstamm der Zentralarterie und Zentralvenen zugeordneten Gefäße liegen dem glialen Gewebe der Papille oberflächlich auf. Sie können somit als Marker für die Oberflächenbegrenzung der Papillenoberfläche dienen. Eine bajonettförmige Abknickung ist nur in den seltensten Fällen von großen, tief exkavierten Makropapillen physiologisch. Insbesondere, wenn in der Verlaufsbeobachtung eine Verlagerung der Gefäße und ihrer Knickstellen und Knickwinkel beobachtet wird, ist von einer Progression des neuronalen Verlusts durch Glaukom auszugehen (⊡ Abb. 7.14). Eine Form der Beurteilung der Progredienz ist die Flickermethode. Dabei werden zu verschiedenen Zeitpunkten aufgenommene Papillenbilder abwechselnd beobachtet. Eine Gefäßveränderung stellt sich dabei als scheinbare Bewegung dar.

⊡ Abb. 7.14. Gefäßabknickung zeigt nasal die Größe der Exkavation. Die Fläche der Papillenblässe ist kleiner als die Exkavationsfläche. Verlaufsbeobachtung über 5 Jahre

88

Kapitel 7 · Glaukomrelevante, intrapapilläre Befunde

7.13

Zirkumlineare Gefäße

Bei zunehmender neuronaler Atrophie kann unter Umständen ein Astgefäß des zentralen Gefäßstammes als »in der Luft hängend« imponieren. Das gliöse Stützgewebe ist dabei durch glaukomatöse Veränderungen reduziert. Diese sog. zirkumlinearen Gefäße treten zumeist erst in Spätstadien der Erkrankung auf und sind ein Hinweis auf zugrunde gegangene Papillenanteile (⊡ Abb. 7.15).

7

⊡ Abb. 7.15. Zirkumlineare, freiliegende Gefäße weisen auf vorangegangenen Gewebsverlust hin

7.14

Sichtbarwerden der Poren der Lamina cribrosa

Mit zunehmendem Alter, aber auch bei der Glaukomerkrankung finden konstante Umbaumaßnahmen im papillären Stützgewebe statt. Es erfolgt eine Veränderung der Kollagenanteile des Stützgewebes mit einer Vergröberung der Strukturen der Lamina cribrosa (⊡ Abb. 7.16). Ein Sichtbarsein der Poren der Lamina cribrosa kann ein Anzeichen für einen auch durch die Vergröberung der Lamina bedingten axonalen Verlust sein. Diese kann jedoch gerade bei großen, tief exkavierten Papillen durchaus physiologisch vorkommen. Eine zukünftige Möglichkeit der Untersuchung der Umbauvorgänge der Papille könnte mit der Spektroskopie gegeben sein. Durch diese Methoden können unterschiedliche Typen von Kollagen spezifiziert und quantifiziert werden (⊡ Abb. 7.17). Der Verlust der Stützgewebes der Lamina kann darüber hinaus mit einer Rarefizierung der vaskulären Versorgung der Papille bei axonalem Verlust kombiniert sein (⊡ Abb. 7.18).

89 7.14 · Sichtbarwerden der Poren der Lamina cribrosa

7

⊡ Abb. 7.16. Vergröberung der Struktur der Lamina cribrosa. (Aus Thale et al. 1996)

⊡ Abb. 7.17. Fluoreszenz-lifetime-Messung Tau 1 bei normaler (links) und glaukomatöser (rechts) Papille. (Bilder: D. Schweitzer)

⊡ Abb. 7.18. Veränderungen im Stützgewebe mit axonalem Verlust können von vaskulärer Rarefizierung begleitet sein. (Bilder: O. Arendt)

90

Kapitel 7 · Glaukomrelevante, intrapapilläre Befunde

Fazit

7

Die charakteristische Form des neuroretinalen Randsaums bei Normalpapillen erleichtert uns sehr häufig die Differenzierung zwischen normal oder glaukomatös. Wird die ISNT-Regel nicht verletzt und besteht damit ein breiter Randsaum temporal inferior und superior, so ist die Chance für einen Normalbefund hoch. Für die differentialdiagnostischen Überlegungen ist eine Abschätzung der absoluten Papillengröße hilfreich. Als Verlaufsparameter sind eine Veränderung der Exkavationsform insbesondere einer Vergrößerung in vertikaler Richtung und eine Kerbenbildung richtungsweisend. Das Auftreten einer Papillenrandblutung ist als Indiz für eine Glaukomprogression sehr wertvoll. Das Abknicken von Papillengefäßen und zirkumlineare Gefäße sind weniger gut beschreibbar und erfassbar. Meist treten sie auch erst in späteren Stadien auf, sodass diese Parameter als sekundäre Verlaufsparameter angesehen werden sollten. Eine Seitendifferenz zwischen rechtem und linkem Auge bedarf einer Erklärung und ist ebenfalls ein wichtiger Hinweis für das Vorhandensein eines Defekts bei etwa gleich großen Papillen. Eine Vermessung der Papille kann mittels Fotografie erfolgen. Heutzutage werden jedoch die Laser-Scanning-Methode (HRT) und die okuläre Kohärenztomographie eingesetzt, die außer verlässlich reproduzierbaren Messungen den Vorteil des Vergleichs mit einem Normalkollektiv bilden.

Literatur Bengtsson B (1976) The variation and covariation of cup and disc diameters. Acta Ophthalmol (Copenh) 54:804– 818 Jonas JB, Gusek GC, Naumann GO (1988) Optic disc, cup and neuroretinal rim size, configuration and correlations in normal eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci 29:1151–1158 Lee SS, Schwartz B (1992) Role of the temporal cilioretinal artery in retaining central visual field in open-angle glaucoma. Ophthalmology 99:696–699 Healey PR, Mitchell P, Smith W, Wang JJ (1998) Optic disc hemorrhages in a population with and without signs of glaucoma. Ophthalmology 105:216–223 Thale AB, Gordes RS, Rochels R, Tillmann B.Ophthalmologe. Changes in extracellular matrix in the lamina cribosa of patients with secondary glaucoma1996;93:586-91

8

Glaukomtypische peripapilläre Veränderungen A. Hommer, H. Resch

8.1

Einleitung – 92

8.2

Peripapilläre Atrophie – 94

8.3

Papillenrandblutungen – 96

8.4

Gefäßveränderungen – 98

92

Kapitel 8 · Glaukomtypische peripapilläre Veränderungen

8.1

Einleitung

Neben der Beurteilung des Sehnervenkopfes ist die Begutachtung der peripapillären Region zur frühzeitigen Erkennung struktureller Veränderungen durch das Glaukom von größter Bedeutung. Die subjektiven Symptome sind beim Offenwinkelglaukom oft erst im Spätstadium fassbar und leider auch nicht gut und objektiv quantifizierbar. Daher hat die Dokumentation morphologischer Änderungen in den letzten Jahren stark an Bedeutung gewonnen. Warum brauchen wir die Nervenfaseranalyse? 40% der Nervenfasern an der Papille können vor dem ersten Gesichtsfelddefekt geschädigt sein (Standard-Computerperimetrie). Vor allem die Papillenrandblutungen und die retinalen Nervenfaserdefekte können als peripapilläre Veränderungen ein deutlicher Glaukomhinweis sein und sollten daher besondere Beachtung finden. Die peripapilläre Aderhautatrophie sowie die papillennahen Gefäßveränderungen werden ebenfalls als Glaukomhinweis gewertet.

8

Mit welchen Techniken können wir diese Veränderungen am besten festhalten? Zeichnungen und Beschreibungen sind aufgrund des subjektiven Charakters und der schlechten Reproduzierbarkeit nicht dafür geeignet. Wenn man eine fotografische Darstellung wählt, sollte man bedenken, dass die retinalen Nervenfasern am besten mit kurzwelligem Licht erkennbar sind. Es sollte daher mit einer 60°-Weitwinkel-Funduskamera und mit einem gering empfindlich, aber hoch auflösendem Schwarz-weiß-Film die Fotodokumentation der retinalen Nervenfaserbündel in maximaler Mydriase aufgenommen werden. Als computerunterstütztes Verfahren zur quantitativen Nervenfaseranalyse ist außerdem das GDx VCC kommerziell verfügbar. Die morphometrische Diagnostik und Verlaufskontrolle erfolgt dabei mit einem Scanning-Laser-Polarimeter, das sich die doppelbrechende Charakteristik der retinalen Nervenfasern zu Nutze macht (⊡ Abb. 8.1). Damit sind auch frühzeitige Veränderungen wie z. B. beim »präperimetrischem Glaukom« erkennbar. Leider noch ohne große Glaukomdatenbank steht derzeit die Vermessung der retinalen Nervenfaserschicht mittels OCT (optische Kohärenztomographie) da (⊡ Abb. 8.2). Es ist aber nur eine Frage der Zeit, bis uns auch hier für eine aussagekräftige Verlaufskontrolle ausreichend Daten zur Verfügung stehen. Die hochauflösende Querschnittdarstellung der Netzhaut ermöglicht eine Differenzierung retinaler Schichten auf fast histologischem Niveau. Die Auflösung von 2–3 µm rechtfertigt es, von einer »optischen Biopsietechnik« (Drexler 2001) zu sprechen. Die Nervenfaserdefekte können einerseits diffus und andererseits aber auch lokal umschrieben auftreten. Die Korrelation der begrenzten Läsionen ist dann mit den Kerben im neuroretinalem Randsaum, einer verstärkten parapapillären choroidalen Atrophie und engeren retinalen Gefäßen gegeben. Beim Glaukom treten die häufigsten lokalisierten Defekte im temporal oberen und temporal unteren Sektor auf. Im Stadium der okulären Hypertension sind ebenso wie im Glaukomendstadium praktisch keine lokalisierten Defekte feststellbar. Am Beginn ist dies durch die Definition der okulären Hypertension zu erklären (keine morphologischen Veränderungen), im Spätstadium sind dann mangels verbliebener Nervenfaserbündel auch keine umschriebenen Ausfälle mehr möglich. Die lokalisierten Defekte sind durch ihr keilförmiges Aussehen als dunkelgrauer Bezirk charakterisiert, wobei die Spitze zur Papille zeigt. Wie beim Gesichtsfeld wird natürlich die horizontale Raphe als Grenze eingehalten. Ihre Häufigkeit wird von Jonas (1989) mit 15% in Glaukomaugen beschrieben. Bei einer Normalpapille ist eine solche Veränderung nicht zu finden. Aufgrund der hohen Spezifität ergibt

93 8.1 · Einleitung

8

⊡ Abb. 8.1. Scanning-Laser-Polarimetrie

⊡ Abb. 8.2. Papillenanalyse mit OCT

sich daher auch die Notwendigkeit, im betroffenen Areal intensiv nach korrespondierenden Gesichtsfelddefekten zu suchen. Es ist ungeklärt, welcher Pathomechanismus diesen Veränderungen exakt zugrunde liegt, ebenso ist unklar, ob es zwei verschiedene Mechanismen bei diffusem und lokalisiertem Defekt gibt. Es kommt dabei zu einer Verminderung der Nervenfaseranzahl. Nicht geklärt ist, ob es auch zu einer Abnahme der Dicke der einzelnen Fasern kommt. Die Gefäße sind in weiterer Folge besser erkennbar und weisen schärfere Konturen auf. Bei generalisiertem Nervenfaserverlust am jugendlichen Auge und intakter Membrana limitans interna ist bei der Untersuchung mit dem rotfreien Licht ein glatt glänzendes Bild zu erkennen. Das unregelmäßige Schillern der Nervenfasern fehlt (Jonas 1989). Eine genera-

94

8

Kapitel 8 · Glaukomtypische peripapilläre Veränderungen

lisierte Verdünnung der retinalen Nervenfaserschicht ist insgesamt eher bei jüngeren Glaukompatienten zu finden. Bei älteren Patienten mit Optikusatrophie reflektiert die Membrana limitans interna nicht mehr so stark, das Bild erscheint matter. Der typische topographische Aufbau der retinalen Nervenfasern erklärt die charakteristischen funktionellen Ausfälle. In der Fundusperipherie verlaufen dickere Nervenfasern, die größere rezeptive Felder versorgen. Diese sog. Alpha- oder Y-Zellen weisen keine Farbempfindung auf und haben eine schnellere Übertragung. Sie sind auch empfindlicher auf eine glaukombedingte Schädigung. Die papillennahen, dünneren Ganglienzellen sind hingegen farbempfindlicher und haben einen langsameren Informationsfluss. Sie werden auch Beta- oder X-Zellen genannt. Diffuse Nervenfaserausfälle sind bei den verschiedensten Optikusatrophien zu erwarten; die umschriebenen Schäden können in scharf begrenzter Form auch bei der Drusenpapille oder bei lokalisierten Netzhautprozessen auftreten. Vor allem die Drusenpapille stellt eine große Herausforderung bei gleichzeitigem Vorliegen eines Glaucoma simplex und progredienten bündelförmigen Gesichtsfelddefekten dar. Die retinale Nervenfaserschichtdicke am Sehnervenkopf schwankt in der Normalbevölkerung zwischen 800.000 und 1.600.000 Fasern. Durch die Variabilität der Größe, der Form und des Erscheinungsbildes ist die Klassifikation des normalen Sehnervenkopfes anhand nur eines Parameters zu einem einzigen Zeitpunkt erschwert, wenn nicht unmöglich.

8.2

Peripapilläre Atrophie

Die papillennahen Veränderungen der retinalen Nervenfaserschicht können in unterschiedlicher Ausprägung sowohl beim gesunden als auch beim Glaukompatienten auftreten. Der sog. Elschnig’sche Skleralring ist an der Grenze zwischen Papille und retinaler Nervenfaserschicht zu finden. Er ist für die Glaukomdiagnostik nicht hilfreich. Die peripapilläre Atrophie ist in zwei Stadien bzw. Zonen einzuteilen: Zone Alpha und Zone Beta. Zone Alpha ist als beginnende choriopigmentepithelioretinale Atrophie zu bezeichnen. Es bestehen unregelmäßige Hypo- und Hyperpigmentierung. Isoliert erscheint die Zone Alpha als bogenförmige Begrenzung nach außen zur Retina. Die Zone Beta als (sub)totale parapapilläre choriopigmentepithelioretinale Atrophie ist durch einen Verlust von Gefäßen der Choriokapillaris gekennzeichnet (⊡ Abb. 8.3). ▬ Pigmentverlust von retinalem Pigmentepithel, gräuliche Felderung der tiefen Choroidea/ Sklera bleibt, ▬ sichtbare große choroidale Gefäße, sichtbare Sklera, ▬ Lage zwischen Alpha- und Elschnig’schem Skleralring, ▬ in 16,3% Gesunder, ▬ im Vollstadium breitet sich die Zone Beta auf Kosten der Zone Alpha aus. Bei einseitigem Glaukom ist die peripapilläre Atrophie (Zone Beta) meist im erkrankten Auge größer (⊡ Abb. 8.4). Der Halo glaucomatosus ist als Vollbild der Zone Beta zu betrachten. Er liegt immer dem Elschnig’schen Skleralring an und ist nie durch die Zone Beta von ihm getrennt. Seine weißlich gräuliche Verfärbung mit ausgeprägter Profilabflachung umfasst die gesamte Papillenzirkumferenz.

95 8.2 · Peripapilläre Atrophie

8

⊡ Abb. 8.3. Peripapilläre Atrophie. Alpha: weiße Pfeilspitze, Beta: weiße Pfeile, freiliegendes Gefäß: schwarze Spitze

⊡ Abb. 8.4. Einseitiges Glaukom

Funktionell wirkt sich die Alpha-Zone im Gesichtsfeld unter Umständen mit relativen Skotomen aus, die Zone Beta kann zu absoluten Gesichtsfelddefekten in diesem Bereich führen. Peripapilläre Atrophie und Glaukomart: ▬ kleine Atrophie: juvenil; POWG, ▬ mittlere Atrophie: PDGl, Pex Gl, POWG, fokales NDG, ▬ große Atrophie: sklerotisches POWG, ▬ sehr große Atrophie: myopes POWG. Die Pathogenese der peripapillären Atrophie ist nicht restlos geklärt. Zwei Mechanismen werden verantwortlich gemacht. Anderson sieht eine chronische Gefäßinsuffizienz im Sinne

96

Kapitel 8 · Glaukomtypische peripapilläre Veränderungen

a

b

⊡ Abb. 8.5a,b. Differentialdiagnose. a Conus pigmentosus (RPE-Hypertrophie); b parapapillärer Aderhautnävus

8 einer Diffusionsstörung der peripapillären Choroidea als Ursache. Ein lokaler Vasospasmus führt zu sekundär ischämisch induzierten Gewebsuntergang. Quigley (1987) hingegen sieht eher eine mechanische »Quetschung« auf die parapapilläre Choroidea sowie die Gewebsversteifung und in weiterer Folge die sekundäre Atrophie. Beide Überlegungen sind derzeit wissenschaftlich nicht restlos gesichert. Eine Tatsache ist hingegen, dass diese peripapillären Veränderungen zwar beim chronischen Offenwinkelglaukom auftreten, beim akuten Zentralarterienverschluss sind diese Veränderungen hingegen nicht zu sehen. Eine Chronizität der Schadensursache ist daher anscheinend notwendig. Differentialdiagnostisch sind vor allem der Conus pigmentosus (als RPE-Hypertrophie), der parapapilläre Aderhautnävus sowie parapapilläre RPE-Proliferationen zu berücksichtigen (⊡ Abb. 8.5).

8.3

Papillenrandblutungen

Streifenförmige Papillenrandblutungen sind ein Progredienzkennzeichen der glaukomatösen Optikusatrophie (⊡ Abb. 8.6). Sie treten je nach Glaukomstadium in unterschiedlicher Häufigkeit auf. Am Beginn und im Endstadium sind sie praktisch nie zu finden, im Glaukomstadium III nach Jonas in 6,9% der Fälle. Die Spezifität zur Unterscheidung von normalen Papillen beträgt 100%, die Sensitivität für den Anteil der Kranken, die als solche diagnostiziert werden, beträgt 3,7%. Papillenrandblutungen bei Glaukomen erscheinen gewöhnlich als splitterförmige oder flammenförmige Blutungen in der oberflächlichen Nervenfaserschicht der Papillenoberfläche. Sie werden in ca. 3–6% aller Glaukomaugen gefunden. Sie kommen am häufigsten in Augen mit Normaldruckglaukom vor, gefolgt von Augen mit primärem Offenwinkelglaukom und am seltensten in Augen mit sekundärem Offenwinkelglaukom, die in der Regel höhere Augeninnendruckwerte als Augen mit primärem Offenwinkelglaukom aufweisen. Weiter korreliert die Papillenrandblutung positiv mit der Fläche Beta der parapapillären chorioretinalen

97 8.3 · Papillenrandblutungen

8

⊡ Abb. 8.6. Papillenrandblutung

Atrophie, lokalisierten Gesichtsfeldausfällen und umschriebenen Defekten der retinalen Nervenfaserschicht. Ihr Vorkommen ist unabhängig von Geschlecht, Seite, Refraktionsfehler und Exkavationstiefe. Papillenrandblutungen können ein Frühzeichen für einen zunehmenden Glaukomschaden darstellen. Die Hämorrhagien sind oft mit Kerben in der neuroretinalen Randzone assoziiert. Es gibt Hinweise, dass Papillenrandblutungen anderen Glaukomanzeichen (z. B. Verlust von neuroretinalem Nervengewebe, Nervenfaserverlust oder Gesichtsfelddefekte) vorausgehen können. Am häufigsten werden Papillenrandblutungen temporal unten in der Papille oder am Rand gefunden, gefolgt vom temporal oberen und dem temporal horizontalen Papillengebiet. Am seltensten sind sie im nasalen Papillengebiet. In 78% der Fälle treten wiederholte Hämorrhagien im selben Quadranten auf (AJO 2000, Ishida 2000) und sind Zeichen eines progressiven retinalen Nervenfaserschadens mit nachfolgender Verschlechterung des Gesichtsfeldes. Die Papillenrandblutung ist meist einige Wochen sichtbar. Daher sollte bei Risikopatienten auch in regelmäßigen Abständen danach gezielt untersucht werden. Durch die bevorzugte Lokalisation der Papillenrandblutungen bei Glaucoma chronicum simplex im temporal unteren Papillenquadranten liegen sie damit auch in jenem Papillenbereich, in dem histologisch weniger Bindegewebe der Lamina cribrosa vorliegt als in den anderen Papillenquadranten. Papillenrandblutungen könnten damit als Zeichen eines sekundären (bindegewebsinduzierten) vaskulären Schadens interpretiert werden. Häufig grenzen sie direkt an lokale Defekte der retinalen Nervenfaserschicht. Diese Beziehung zwischen Papillenrandblutungen und lokalen Nervenfaserschichtdefekten, umschriebenen Skotomen und relativ niedrigem Augeninnendruck sowie die unterschiedliche Häufigkeit der Papillenblutungen in den verschiedenen Glaukomen deuten auf unterschiedliche Aspekte in der Pathogenese des glaukomatösen Sehnervenschadens hin. Papillenrandblutungen sind meist mit Glaukom assoziiert, es können aber auch andere Pathologien für eine Blutung vorliegen.

98

Kapitel 8 · Glaukomtypische peripapilläre Veränderungen

Weitere Ursachen können sein: ▬ Drusen, ▬ Apoplexia papillae, ▬ Stauungspapille, ▬ retinale Gefäßverschlüsse, ▬ proliferative Retinopathie, ▬ Koagulopathie, ▬ Glaskörperabhebung, ▬ Glaukom.

8

Das Auftreten einer Papillenrandblutung bei Glaukom sollte, da es sich um ein Progredienzzeichen handelt und in einem Stadium auftritt, bei dem noch weiterer Verlust von retinalen Nervenfasern auftreten kann, diagnostische und therapeutische Konsequenzen mit sich ziehen. Die Einbeziehung des Hausarztes oder Internisten sollte eine Evaluierung des kardiovaskulären Risikoprofils ermöglichen. Der behandelnde Augenarzt wird opthalmologischerseits engere Computerperimetriekontrollen durchführen. Es ist bekannt, dass innerhalb von einigen Monaten nach der Blutung ein korrespondierender Gesichtsfelddefekt zu erwarten ist. Der Zieldruck sollte, wenn möglich, niedriger angesetzt werden. Im Zuge der weiteren Kontrollen sollte regelmäßig eine Papillenbegutachtung in Hinblick auf rezidivierende Blutungen erfolgen.

8.4

Gefäßveränderungen

Die vaskuläre Komponente beim Glaukom ist unbestritten. Es gibt Glaukomformen, bei denen die Durchblutungsproblematik im Vordergrund steht (z. B. Normaldruckglaukom), und Formen, bei denen die Gefäßsituation keine Rolle spielt (z. B. Winkelblockglaukom, Pigmentdispersionsglaukom). Der Durchmesser der retinalen Gefäße nimmt mit dem Fortschreiten des Glaukomschadens an der Papille ab. Damit ergibt sich aber trotzdem kein glaukomspezifischer Anhangspunkt, da diese Veränderung bei jeder Art der Optikusatrophie auftritt. Fokale arterielle Vasokonstriktionen werden aber als Ausdruck endothelialer Dysfunktion gewertet (⊡ Abb. 8.7).

⊡ Abb. 8.7. Gefäßveränderungen

99 8.4 · Gefäßveränderungen

8

Gefäßveränderungen nahe der Papille sind ein Zeichen endothelialer Dysfunktion, es fehlen aber die daraus resultierenden überzeugenden Therapiekonzepte. Bei plausiblem Verdacht sollten daher folgende diagnostische Konsequenzen überlegt werden: Abklärung des angiospastischen Risikoprofils (GK) – Raynaud-Syndrom? Blutdruck? Angiopathie? Durchführung einer 24-Stunden-Blutdruckmessung zum Erfassen evtl. Dips. Die therapeutischen Möglichkeiten sind leider nicht so überzeugend wie die Drucksenkung beim Offenwinkelglaukom. Die Therapie mit Kalziumkanalbblockern, Magnesium und Gingko biloba wird manchmal empfohlen.

Fazit Defekte der retinalen Nervenfaserschicht sind ein sehr starkes Glaukomzeichen. Eine diffuse Verdünnung ist im Frühstadium schwer zu erkennen, fokale Defekte sind hingegen leichter zu identifizieren. Die Fundusuntersuchung im rotfreien Licht erleichtert das Erkennen dieser meist glaukomtypischen Veränderungen. Peripapilläre Atrophien können als sogenannte Alpha- oder Betazone, im Spätstadium als Halo glaucomatosus auftreten. Abgesehen vom Spätstadium sind die Atrophiezonen als schwaches Glaukomzeichen zu werten und stellen für sich allein gestellt keinen Grund für therapeutische Konsequenzen dar. Progrediente Befunde können hingegen doch wertvolle Zusatzinformationen bei der Abklärung einer Konversion von okulärer Hypertension zu Glaukom oder der Glaukomprogredienz sein. Papillenrandblutungen sind ein starkes Glaukomzeichen und haben, da sie eindeutig auch als Progredienzindikator zu werten sind, oft auch diagnostische und/oder therapeutische Konsequenzen.

Literatur Ishida K, Yamamoto T, Sugiyama K, Kitazawa Y. Disk hemorrhage is a significantly negative prognostic factor in normal-tension glaucoma. Am J Ophthalmol. 2000 Jun;129(6):707–14. Jonas JB, Nguyen NX, Naumann GO. The retinal nerve fiber layer in normal and glaucomatous eyes. II. Correlations, Klin Monatsbl Augenheilkd. 1989 Nov;195(5):308–14. Quigley HA, Sanchez RM, Dunkelberger GR, L‘Hernault NL, Baginski TA. Chronic glaucoma selectively damages large optic nerve fibers. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1987 Jun;28(6):913–20. Drexler W, Morgner U, Ghanta RK, Kärtner FX, Schuman JS, Fujimoto JG. Ultrahigh-resolution ophthalmic optical coherence tomography. Nat Med. 2001 Apr;7(4):502–7. Rader J, Feuer WJ, Anderson DR. Peripapillary vasoconstriction in the glaucomas and the anterior ischemic optic neuropathies. Am J Ophthalmol. 1994 Jan 15;117(1):72–80.

9

Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele Ch. Woldt

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Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

Normalbefund (Patient 1) Anamnese/Befund ▬ Pat. A.V., M, geb. 1943 ▬ Tensio bds. 13–15 mmHg ▬ Gesichtsfeld unauffällig Diskussion/Befunde im HRT. Im Bild sieht man eine kleine, querovale Exkavation bei normal großer Papille (⊡ Abb. 9.1). Der neuroretinale Randsaum ist breit und erfüllt im Wesentlichen die Kriterien der sog. ISNT-Regel (Randsaumbreite unten am größten, dann oben, dann nasal, dann temporal). Das Konturlinienprofil zeigt zwei einigermaßen symmetrisch ausgeprägte Gipfel, die das mittlere Netzhautniveau (Nulllinie in der Grafik) erreichen. Die grünen Häkchen um die Papille herum symbolisieren die Einstufung der einzelnen Papillensektoren in der Moorfields-Regressionsanalyse; auch diese ist hier komplett unauffällig.

9

⊡ Abb. 9.1. Normalbefund

103 Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

9

Mäßiges Glaukom (Patient 2) Anamnese/Befund ▬ Pat. F.H., M, geb. 1948 ▬ Tensio RA 30 mmHg, LA 27 mmHg als Zufallsbefund bei Erstvorstellung ▬ leicht erniedrigte Hornhautdicke ▬ bds. auffällige Papillenexkavation ▬ bds. beginnende Gesichtsfeldausfälle ▬ Einleitung einer Latanoprost-Therapie, darunter jetzt Tensio um 18–20 mmHg Diskussion/Befunde im HRT. Das Konturlinienprofil zeigt bei diesem Patienten abgeflachte Gipfel, die das mittlere Netzhautniveau nicht mehr erreichen. Die Exkavation ist vergrößert, es ist aber noch zirkulär Nervenfaserrandsaum vorhanden (⊡ Abb. 9.2a). Die Moorfields-Regressionsanalyse, die das Verhältnis von Randsaum- zu Papillenfläche auswertet, stuft die Papille als insgesamt pathologisch ein, wenn auch einzelne Sektoren noch als grenzwertig oder sogar unauffällig beurteilt werden (⊡ Abb. 9.2b). Mit einer Fläche von 1,66 mm2 handelt sich um eine eher kleine Papille. In diesem Zusammenhang fällt die vergleichsweise hohe lineare CDR (Cup-Disc-Ratio) von 0,66 auf. Bei einer größeren Papillenfläche wäre dieser Wert möglicherweise akzeptabel, bei einer kleinen Papille ist aber eine deutlich kleinere Exkavation und somit auch lineare CDR zu erwarten. Die wichtigsten stereometrischen Parameter sind ansonsten unauffällig oder allenfalls grenzwertig. Lediglich die Mikelberg-Diskriminante (FSM) liegt bereits im pathologischen Bereich (⊡ Abb. 9.2c). Der Glaucoma Probability Score (GPS) stuft die Papille als pathologisch ein. Dies ist bei einer eher kleinen Papille als ein schwerwiegender Hinweis auf das Vorliegen eines glaukomatösen Optikusschadens aufzufassen, da gerade bei kleinen Papillen der GPS eine besonders hohe Spezifität zeigt (⊡ Abb. 9.2d).

104

Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

9 a

b ⊡ Abb. 9.2a,b. Mäßiges Glaukom

105 Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

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d ⊡ Abb. 9.2c,d. Mäßiges Glaukom

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Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

Weit fortgeschrittenes Glaukom (Patient 3) Anamnese/Befund ▬ Patient M.L., M, geb. 1942 ▬ Vor zwei Jahren erstmals in augenärztlicher Behandlung, Diagnose Glaukom ▬ Behandlung abgebrochen ▬ Vorstellung aufgrund massiver Gesichtsfeldausfälle ▬ Tensio RA 43 mmHg, LA 23 mmHg (bisher ohne Medikation) ▬ RA Pseudoexfoliatio lentis ▬ Pachymetrie: RA 500 μ, LA 503 μ

9

Diskussion/Befunde im HRT. Die Papille weist eine riesige Exkavation auf, ein neuroretinaler Randsaum ist kaum noch zu erkennen. Umgeben wird die Papille von einer breiten peripapillären Atrophiezone. Auffällig ist auch die niedrige Netzhautreflektivität, durch die das Bild insgesamt trotz an sich guter Ausleuchtung matt und dunkel wirkt (⊡ Abb. 9.3a). Das Konturlinienprofil ist abgeflacht und asymmetrisch, die Gipfel erreichen bei weitem nicht das mittlere Netzhautniveau. Die Moorfields-Analyse stuft die Papille als pathologisch ein, und auch die hier nicht abgebildeten multivariaten Analysen, GPS und die stereometrischen Parameter liegen alle weit im pathologischen Bereich. Bei derart fortgeschrittenen Optikusatrophien (⊡ Abb. 9.3b) kann man in der 3D-Darstellung meist auch sehr gut die weit aus dem Netzhautniveau herausragenden retinalen Gefäße erkennen (unteres Bild). Bei einer normal dicken Nervenfaserschicht sind die Gefäße dagegen mehr in die Netzhaut eingebettet (oberes Bild). Dies kann insbesondere bei aufgrund ihrer außergewöhnlichen Größe oder eines schrägen Nerveneintritts schwer zu beurteilenden Papillen zur Befundinterpretation hilfreich sein.

107 Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

a

b ⊡ Abb. 9.3a,b. Weit fortgeschrittenes Glaukom

9

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Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

Normaldruckglaukom mit Nervenfaserbündeldefekt (Patient 4) Anamnese/Befund ▬ Pat. A.S., F, geb. 1940 ▬ auffällige Papillenexkavation links mehr als rechts ▬ Augeninnendruck 16–18 mmHg (ohne Therapie) ▬ normale Hornhautdicke ▬ Gesichtsfeld: RA minimal nach oben vergrößerter blinder Fleck, LA mit Bogenskotomen unter Einbeziehung des blinden Flecks ▬ abgesehen von fokalen zerebralen mikroangiopathischen Demyelinisierungen internistisch, neurologisch und radiologisch o.B.

9

Diskussion/Befunde im HRT. Es handelt sich um eine normal große Papille mit etwas hochoval geformter Exkavation bei noch zirkulär vorhandenem Randsaum. Auffällig ist ein Nervenfaserbündeldefekt temporal unten. Im Konturlinienprofil sieht man entsprechend ein schnelles Abfallen des Gipfels im temporal unteren Bereich (⊡ Abb. 9.4a). Nervenfaserbündeldefekte lassen sich besonders gut in der Schwarz-Weiß-Darstellung abgrenzen (⊡ Abb. 9.4b). Die stereometrischen Parameter sind bei dieser Papille unauffällig, wobei allerdings der leicht schräge Nerveneintritt zahlreiche stereometrische Parameter verfälschen und somit »zu gute« Messwerte vortäuschen kann (⊡ Abb. 9.4c).

a ⊡ Abb. 9.4a–c. Normaldruckglaukom mit Nervenfaserbündeldefekt

109 Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

b

c ⊡ Abb. 9.4a–c. Fortsetzung

9

110

Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

Makropapille (Patient 5) Anamnese/Befund ▬ Pat. D. Z., M, geb. 1997 ▬ Mutter und Großmutter mit Makropapillen ▬ Großmutter außerdem bekanntes Glaukom ▬ Pat. bisher mit normalen Tensio-Werten

9

Diskussion/Befunde im HRT. Der Patient fällt ophthalmoskopisch ebenso wie im HRT durch seine großflächige Papillenexkavation auf (⊡ Abb. 9.5a). Zirkulär ist jedoch ein breiter Randsaum vorhanden, sodass in Anbetracht der riesigen Papille die Exkavation bereits als höchstwahrscheinlich physiologisch eingeordnet werden kann. Eher ungewöhnlich für eine Makropapille ist das hier trotz der enormen Papillengröße völlig normale Konturlinienprofil. Viele Makropapillen zeigen im Konturlinienprofil keine deutlichen Gipfel mehr, sondern eher Plateaus, und häufig findet man auch gänzlich asymmetrische und schwer einzuordnende Konturlinienprofile bei Makropapillen. Die stereometrischen Parameter sind bei dieser Papille in Anbetracht der Papillengröße fast erstaunlich unauffällig (⊡ Abb. 9.5b). Makropapillen zeigen immer eine hohe Exkavationsfläche bzw. ein hohes Exkavationsvolumen. Häufig liegt bei Makropapillen auch das Cup Shape Measure (CSM) im pathologischen Bereich, und auch die Mikelberg-Diskriminante (FSM) ergibt oft falsch pathologische Befunde, sodass man diese Ergebnisse bei Makropapillen nur mit größter Vorsicht verwenden sollte. Ähnlich verhält es sich mit der Moorfields-Regressionsanalyse, die bei sehr großen Papillen insbesondere in den nasalen Sektoren häufig pathologische Ergebnisse liefert (⊡ Abb. 9.5c). Auch der Glaucoma Probability Score (GPS) hat für große Papillen nur eine sehr geringe Spezifität und stuft große Papillen häufig »zu schlecht« ein (⊡ Abb. 9.5d). Grundsätzlich sollte man bei Patienten, die lediglich ophthalmoskopisch durch ihre große Exkavation aufgefallen sind, bei denen sich aber ansonsten keinerlei Hinweise auf ein Glaukom finden, mit der Beurteilung der HRT-Befunde sehr zurückhaltend sein. Der Autor empfiehlt bei solchen an sich unauffälligen Patienten, wenn sie bei einer Papillenfläche von mehr als 2,6 mm2 gleichzeitig noch eine Randsaumfläche von über 1,5 mm2 aufweisen, zunächst weitere Verlaufskontrollen durchzuführen und keinesfalls nur aufgrund etwaiger scheinbar pathologischer HRT-Befunde eine Therapieentscheidung vorzunehmen.

111 Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

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b ⊡ Abb. 9.5a,b. Makropapille

9

112

Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

9 c

d ⊡ Abb. 9.5c,d. Makropapille

113 Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

9

Verlaufskontrolle – Progressionsverdacht (Patient 6) Anamnese/Befund ▬ Pat. M.B., M, geb. 1948 ▬ Glaukom seit ca. 2 Jahren bekannt, andernorts vorbehandelt ▬ unter Travoprost-Medikation Tensio 20–23 mmHg ▬ etwas erniedrigte Hornhautdicke ▬ rechts mehr als links fortgeschrittene Optikusatrophie mit ausgedehnten Gesichtsfeldausfällen ▬ aufgrund der primär unzureichenden Druckregulation Neueinstellung auf Latanoprost + Timolol, darunter Tensio 16–18 mmHg Diskussion/Befunde im HRT. Trotz an sich befriedigender Druckeinstellung zeigt die Analyse der topographischen Änderungen (TCA) am rechten Auge Höhenverluste im Bereich des neuroretinalen Randsaums temporal oben, also an einer Lokalisation, die für glaukomatöse Prozesse durchaus typisch ist (⊡ Abb. 9.6a). Das zweite kleine Verlustareal unten liegt auf einem Blutgefäß. Hier handelt es sich um einen Artefakt, der durch unterschiedliche Füllung der Blutgefäße verursacht wird und völlig bedeutungslos ist. Auch am linken Auge findet sich ein kleines Verlustareal temporal oben (⊡ Abb. 9.6b). Der Trend der normierten stereometrischen Parameter zeigt keine ganz eindeutigen Hinweise auf eine Progression (⊡ Abb. 9.6c). Wenn überhaupt, ergeben sich am linken Auge Verdachtsmomente auf eine Progression aufgrund des zweimal hintereinander abfallenden Mittelwerts der normierten stereometrischen Parameter, von einem klaren Beweis für eine Progression kann hier aber ganz sicher an beiden Augen nicht die Rede sein. Der Autor hat bei diesem Patienten dennoch aufgrund der glaukomtypischen Verlustareale in der TCA vor dem Hintergrund der sowieso bereits fortgeschrittenen Optikusatrophie und der Gesichtsfeldausfälle die antiglaukomatöse Therapie intensiviert und strebt einen Zieldruck von 12–15 mmHg an.

a ⊡ Abb. 9.6a. Verlaufskontrolle – Progressionsverdacht

114

9

Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

b

c ⊡ Abb. 9.6b,c. Verlaufskontrolle – Progressionsverdacht

115 Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

9

Verlaufskontrolle – Progression (Patient 7) Anamnese/Befund ▬ Pat. W.K., M, geb. 1941 ▬ Glaukom seit ca. 10 Jahren bekannt ▬ unter Timolol + Dorzolamid Tensio ca. 16–18 mmHg ▬ keine Hornhautdicken-bedingte Korrektur erforderlich Diskussion/Befunde im HRT. Hier zeigt die Trendanalyse ein deutliches Absinken des Mittelwerts der normierten stereometrischen Parameter in mehreren aufeinander folgenden Verlaufskontrollen (⊡ Abb. 9.7a). Dies gilt als wissenschaftliches Kriterium für eine gesicherte Progression. Die Analyse der topographischen Änderungen (TCA) ergibt einen sehr kleinen Verlustbereich unten im Bereich des neuroretinalen Randsaums (⊡ Abb. 9.7b). Es handelt sich hier nicht um eine glaukomtypische Lokalisation, der Befund ist aber in zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen nachzuvollziehen und nicht durch Artefakte zu erklären, sodass man hier von einem tatsächlichen Höhenverlust ausgehen muss. Da zu diesem Zeitpunkt auch nicht mehr die ursprünglich gute Druckregulation vorhanden war, sondern der Patient immer wieder Druckwerte zwischen 20 und 22 mmHg aufwies, ist hier insgesamt eine Progression wahrscheinlich und eine Intensivierung der antiglaukomatösen Therapie anzuraten.

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b ⊡ Abb. 9.7a,b. Verlaufskontrolle – Progression

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Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

Verlaufskontrolle – auffällige Seitendifferenz (Patient 8) Anamnese/Befund ▬ Patient R.S., F, geb. 1948 ▬ Vorstellung bei früher geäußertem Glaukomverdacht ▬ Tensio RA 16 mmHg, LA 16 mmHg ▬ extrem dünne Hornhaut (nach Stodtmeister Korrekturfaktor +5 bds.) ▬ unter antiglaukomatöser Therapie seither Tensio-Werte um 12 mmHg ▬ Gesichtsfeld: stabil ohne Ausfälle

9

Diskussion/Befunde im HRT. Bei dieser Patientin fallen in der Analyse der topographischen Änderungen (TCA) am rechten Auge Verlustareale insbesondere temporal im Bereich des neuroretinalen Randsaums auf (⊡ Abb. 9.8a). Die scheinbaren Verlustareale oben liegen dagegen auf Gefäßen und sind als Artefakte durch unterschiedliche Gefäßfüllung einzuordnen. Am linken Auge finden sich dagegen keine signifikanten Höhenänderungen (⊡ Abb. 9.8b). Betrachtet man die Entwicklung von Fläche und Volumen der temporalen Verlustareale am rechten Auge, so sieht man insbesondere bezüglich des Volumens einen deutlichen Anstieg (⊡ Abb. 9.8c). Bei seitengleichem Ausgangsdruckniveau und seitengleichem Druck unter der antiglaukomatösen Therapie ist dieser seitendifferente Verlauf auffällig. Eine daher veranlasste Doppler-Sonographie der Karotiden ergab bei der Patientin eine hämodynamisch relevante Karotisstenose rechts, die wahrscheinlich als Ursache der Progression anzusehen ist.

117 Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

a

b

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⊡ Abb. 9.8a–c. Verlaufskontrolle – auffällige Seitendifferenz

9

118

Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

Verlaufskontrolle – Unterschiede zwischen HRT II und HRT 3 (Patient 9) Anamnese/Befund ▬ Patient U.W., F, geb. 1943 ▬ Vorstellung bei positiver Glaukom-Familienanamnese ▬ Tensio ohne Medikation RA 36 mmHg, LA 35 mmHg ▬ nach Lasertrabekuloplastik sowie unter antiglaukomatöser Kombinationstherapie mit Latanoprost, Dorzolamid, Timolol und Brimonidin stabile Tensio-Werte um 15–17 mmHg

9

Diskussion/Befunde im HRT. Bei dieser Patientin zeigt sich in der Verlaufskontrolle bei Auswertung im HRT II ein Verlustareal temporal oben im Bereich des neuroretinalen Randsaums sowie ein weiteres Verlustareal nasal unten, das aus der Papille auf die peripapilläre Netzhaut übergreift (⊡ Abb. 9.9a). Weitere scheinbare Verlustbereiche sind als Artefakte aufgrund unterschiedlicher Gefäßfüllung aufzufassen. Die Trendanalyse der normierten stereometrischen Parameter sinkt im Verlauf zweimal ab, dazwischen stabilisieren sich die Werte etwas. Somit ist das wissenschaftliche Kriterium einer gesicherten Progression nicht erfüllt (⊡ Abb. 9.9b). Bei Analyse der topographischen Änderungen im HRT 3 findet sich nur der nasal unten lokalisierte Verlustbereich aus dem HRT II wieder. Das Verlustareal temporal oben ist dagegen verschwunden, was wahrscheinlich auf die im HRT 3 im Vergleich zum HRT II verbesserte Bildalignierung zurückzuführen ist (⊡ Abb. 9.9c). Der verbliebene Bereich nasal unten könnte nun möglicherweise Anlass zu einer Therapieintensivierung sein, was aber bei Patientin aufgrund bereits weitestgehend ausgeschöpfter konservativer Therapiemöglichkeiten eine operative Intervention bedeuten würde. Hier kann die grafische Darstellung der Entwicklung von Fläche und Volumen des betreffenden Bereichs, die in diesem Fall keinerlei Zunahmetendenz zeigt, eine Entscheidungshilfe bieten, sodass es hier gerechtfertigt erscheint, auf eine Intensivierung der Therapie zu verzichten und den weiteren Verlauf abzuwarten (⊡ Abb. 9.9d).

a ⊡ Abb. 9.9a. Verlaufskontrolle – Unterschiede zwischen HRT II und HRT 3

119 Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

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⊡ Abb. 9.9c–d. Verlaufskontrolle – Unterschiede zwischen HRT II und HRT 3

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120

Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

Verlaufskontrolle bei fortgeschrittener Optikusatrophie (Patient 10) Anamnese/Befund ▬ Pat. S.M., F, geb. 1938 ▬ Glaukom seit über 20 Jahren, lange unzureichend behandelt ▬ massive Gesichtsfeldausfälle bei weit fortgeschrittener Optikusatrophie

9

Diskussion/Befunde im HRT. Bei der Patientin zeigt sich in der HRT-Basisuntersuchung eine subtotale Optikusatrophie mit flachem, unregelmäßigem Konturlinienprofil und fast randständiger Papillenexkavation (⊡ Abb. 9.10a). In der ersten Verlaufskontrolle scheint die Exkavation abgenommen zu haben (⊡ Abb. 9.10b). Auffällig ist die unterschiedliche Lage der Referenzebene in den beiden Untersuchungen: Während bei der Basisuntersuchung die Referenzebene noch bei ca. 200 µm lag, ist sie in der Verlaufskontrolle auf ca. 290 µm nach hinten gerückt. Da alles Gewebe, welches oberhalb der Referenzebene liegt, vom HRT als Randsaum interpretiert wird, kommt es somit zu einer scheinbaren Zunahme des Randsaums (⊡ Abb. 9.10c). Bei der Verschiebung der Referenzebene mögen zwar auch Alignierungsartefakte eine gewisse Rolle spielen, dennoch handelt es sich hier um ein häufiges Phänomen in der Verlaufskontrolle fortgeschrittener Optikusatrophien. Das pathophysiologische Korrelat dieser Verschiebung der Referenzebene ist darin zu sehen, dass bei weit fortgeschrittenen Optikusatrophien schließlich auch im Bereich des papillomakulären Bündels, aus dessen Höhenlage die Referenzebene berechnet wird, die Nervenfaserschichtdicke abnimmt. Die dann resultierende Verschiebung der Referenzebene nach hinten kann zu einer Unterschätzung der Progression oder scheinbarer Befundverbesserung im HRT führen.

a ⊡ Abb. 9.10. Verlaufskontrolle bei fortgeschrittener Optikusatrophie

121 Kapitel 9 · Papillenmorphometrie mit dem HRT-Gerät – Fallbeispiele

b

c ⊡ Abb. 9.10. Fortsetzung

9

10

Verlaufskontrolle des Normaldruckglaukoms M. Pache

10.1

Diagnose und Definition – 124

10.2

Differentialdiagnose – 126

10.3

Progression – 127

10.4

Systemische Veränderungen beim Normaldruckglaukom – 128

10.4.1 10.4.2 10.4.3 10.4.4 10.4.5

Vaskuläre Dysregulation – 128 Arterielle Hypotonie – 128 Kopfschmerz und Migräne – 128 Schlaf-Apnoe-Syndrom (SAS) – 129 Verlängerte Einschlafzeit – 130

10.5

Therapeutische Ansätze – 131

10.5.1 Augendrucksenkung – 131 10.5.2 Durchblutungsförderung – 132 10.5.3 Neuroprotektion – 133

10

124

Kapitel 10 · Verlaufskontrolle des Normaldruckglaukoms

10.1

Diagnose und Definition

Das Normaldruckglaukom wird heute von den meisten Autoren als eine Untergruppe des primären Offenwinkelsglaukoms (POWG) angesehen, bei der der maximale Intraokulardruck (IOD) den Wert von 21 mmHg nicht überschreitet. Patienten mit einem Normaldruckglaukom sind meist älter und häufiger weiblich als männlich (Verhältnis ca. 2:1). Die glaukomatöse Optikusatrophie beim Normaldruckglaukom ähnelt der des POWG, es sind allerdings häufiger Papillenrandblutungen (Ishida et al. 2000; Abb. 10.1 und 10.2), »acquired pits of the optic nerve« (APON; Javitt et al. 1990; Ugurlu et al. 1998) und eine insgesamt größere Papillenfläche (Burk et al. 1992; Tuulonen u. Airaksinen 1992) beschrieben. Des Weiteren können beim Normaldruckglaukom verschiedene Papillenphänotypen (myop, senil-sklerotisch, fokal) unterschieden werden (Geijssen et al. 1987, 1990). Einige Studien belegen auch eine stärkere peripapilläre Atrophie beim Normaldruckglaukom als beim POWG mit erhöhten Druckwerten (Tezel et al. 1996; ⊡ Abb. 10.3), andere Arbeiten konnten dies jedoch nicht bestätigen (Jonas u. Xu 1993). Die Gesichtsfeldausfälle des Normaldruckglaukoms ähneln denen des POWG, sind jedoch häufig tiefer und näher am Fixationszentrum gelegen (Caprioli u. Spaeth 1984; Hitchings u. Anderton 1983). Einige Arbeiten deuten auch darauf hin, dass Patienten mit Normaldruckglaukom eine erniedrigte zentrale Hornhautdicke aufweisen (Copt et al. 1999; Ehlers u. Hansen 1974; Shah et al. 1999; Stodtmeister 1998; Tomlinson u. Leighton 1972) und der applanatorisch gemessene IOD dadurch bei einem Teil dieser Patienten tendenziell unterschätzt wird. In diesem Kontext wird auch ein Zusammenhang zwischen dünner Hornhaut und Veränderungen im Bereich der Lamina cribrosa diskutiert. Die Pathophysiologie des Normaldruckglaukoms ist bis heute nicht vollständig entschlüsselt. Lange Zeit war nicht klar, ob der IOD bei diesem Patientenkollektiv überhaupt von Bedeutung ist. Nicht zuletzt durch die Ergebnisse der Collaborative Normal Tension Glaucoma Study (CNTGS) wissen wir aber inzwischen, dass der IOD auch beim Normaldruckglaukom eine Rolle spielt und dass eine Drucksenkung auch bei diesen Patienten die Schadensprogression reduzieren kann (Drance et al. 2001; s. Übersicht).

⊡ Abb. 10.1. Papillenbefund einer 61-jährigen Patientin mit Normaldruckglaukom. Auffallend sind neben der glaukomatösen Exkavation die (insgesamt vier) Papillenrandblutungen

125 10.1 · Diagnose und Definition

10

⊡ Abb. 10.2. Das Oktopus-Gesichtsfeld der Patientin aus Abb. 10.1 zeigt einen fortgeschrittenen, glaukomtypischen Schaden

⊡ Abb. 10.3. Parapapilläre Atrophie: Befund eines 73-jährigen Patienten mit fortgeschrittenem Normaldruckglaukom

126

Kapitel 10 · Verlaufskontrolle des Normaldruckglaukoms

CNTGS – Kompakt ▬ Prospektive, randomisierte Studie bei Patienten mit Normaldruckglaukom ▬ Eingeschlossene Patienten: 140 (weiblich:männlich = 93:47) ▬ IOD bei Studienbeginn: behandelte Gruppe 16,9 mmHg, unbehandelte Gruppe 16,1 mmHg ▬ Drucksenkung in der behandelten Gruppe: 30% ▬ Häufigkeit der Glaukomprogression (nach Ausschluss der Katarakte): unbehandelte Gruppe: 23 von 69, behandelte Gruppe: 8 von 66 Patienten

▬ Nachbeobachtungszeitraum: 5 Jahre

10.2

10

Differentialdiagnose

Die Differentialdiagnose des Normaldruckglaukoms umfasst v. a. andere Glaukomformen (POWG, chronisches Engwinkelglaukom, Steroidglaukom), die sich häufig durch die Anamnese (intermittierender Winkelblock? frühere Steroideinnahme?), Gonioskopie und LangzeitIOD-Profil vom Normaldruckglaukom abgrenzen lassen. Des Weiteren gilt es, entwicklungsbedingte Anomalien des Sehnerven wie z. B. Makropapille, Morning-glory-Papille, schräger Sehnerveintritt (Refraktionsskotom?) und die Grubenpapille (»optic pit«) auszuschließen. Es ist zu berücksichtigen, dass beim Normaldruckglaukom ein gehäuftes Auftreten von APONs beschrieben ist (Javitt et al. 1990; Ugurlu et al. 1998). Die Abgrenzung zur entwicklungsbedingten Grubenpapille wird dadurch erleichtert, dass die Grube bei kongenitaler »optic pit« üblicherweise temporal liegt (⊡ Abb. 10.4), beim Normaldruckglaukom mit APON hingegen superior oder inferior. Weitere Differentialdiagnosen umfassen neben netzhautbedingten Läsionen insbesondere Kompressionsläsionen und die AION. Eine routinemäßige neuroradiologische Bildgebung bei allen Patienten mit Normaldruckglaukom, wie in der Vergangenheit postuliert, wird heute von den meisten Experten nicht mehr als erforderlich angesehen. Insbesondere bei jüngeren Patienten mit asymmetrischem Papillenbefund und/oder sehr rascher Progression ist sie jedoch angezeigt.

⊡ Abb. 10.4. Befund einer 63-jährigen Patienten mit Grubenpapille links. Die temporale Lokalisation ist typisch für die entwicklungsbedingte »optic pit«

127 10.3 · Progression

10.3

10

Progression

Die CNTGS und auch die Daten der Hitchings-Gruppe (2004) belegen, dass die Progression beim Normaldruckglaukom in den meisten Fällen langsam voranschreitet, sodass bei Erstdiagnose zunächst eine Verlaufskontrolle zur Progressionsabschätzung durchaus gerechtfertigt erscheint. Etwa 10% der Patienten mit einem Normaldruckglaukom zeigen jedoch eine relativ rasche Progression. Als Risikofaktoren hierfür konnten insbesondere Migräne, Papillenrandblutungen und weibliches Geschlecht identifiziert werden. Gerade diese Patienten sollten also besonders engmaschig überwacht werden. Bei Progressionsverdacht ist eine mindestens 30%ige Drucksenkung anzustreben. Wenngleich die CNTGS gezeigt hat, dass Ausgangsdruck, Alter und drohender Fixationsverlust beim Normaldruckglaukom keine Vorhersagekraft für die Schadensprogression besitzen, ist bei drohendem Fixationsverlust aus verständlichen Gründen eine umgehende Drucksenkung angezeigt. Weiterhin konnten wir aus der CNTGS lernen, dass eine Drucksenkung sich bei ca. 60% der Patienten positiv auf den weiteren Krankheitsverlauf auswirkt. Eine Übersicht über Faktoren, die mit einer Schadensprogression beim Normaldruckglaukom assoziiert sind, bietet ⊡ Tabelle 10.1.

⊡ Tab. 10.1. Risikofaktoren für die Schadensprogression beim Normaldruckglaukom Risikofaktoren

Studien

IOD

Collaborative Normal-Tension Glaucoma Study Group 1998 Araie et al. 1994 Ishida et al. 1998 Kiuchi et al. 2006 Nakagami et al. 2006 Kim u. Park 2006 Bhandari et al. 1997 Abedin et al. 1982

Papillenrandblutungen

Drance et al. 2001 Kono et al. 2003 Ishida et al. 1998, 2000 Daugeliene et al. 1999

Peripapilläre Atrophie

Araie et al. 1994 Park et al. 1996 Daugeliene et al. 1999

Vaskuläre Risikofaktoren

Choi et al. 2007 Zeyen 2005 Tokunaga et al. 2004 Okuno et al. 2004 Hayreh et al. 1999 Graham u. Drance 1999 Collignon et al. 1998 Ishida et al. 1998 Yamazaki u. Drance 1997 Riccadonna et al. 2003

Weibliches Geschlecht

Drance et al. 2001

Migräne

Drance et al. 2001

128

Kapitel 10 · Verlaufskontrolle des Normaldruckglaukoms

10.4

Systemische Veränderungen beim Normaldruckglaukom

Neben dem behandelbaren Risikofaktor »Augeninnendruck« gibt es zahlreiche Hinweise auf die Beteiligung von systemischen, und zwar insbesondere von vaskulären und immunologischen Faktoren, an der Entstehung des Schadens beim Normaldruckglaukom. So lässt sich häufig eine Neigung zu vaskulärer Dysregulation und zu niedrigem Blutdruck bzw. starken Blutdruckabfällen in der Nacht (»Over-dipping«) nachweisen.

10.4.1 Vaskuläre Dysregulation

10

Die vaskuläre Dysregulation, auch als primäres vasospastisches Syndrom bezeichnet, hat sich in den letzten Jahren als Risikofaktor für das Normaldruckglaukom etablieren können (Broadway u. Drance 1998; Flammer 1994; Flammer et al. 2001, 2002; O’Brien 1998). Sie wird aber zunehmend auch beim POWG diskutiert, was unterstreicht, dass die Übergänge zwischen Normaldruckglaukom und POWG durchaus fließend sein können. Eine vaskuläre Dysregulation wird als übersteigerte Konstriktion oder insuffiziente Vasodilatation auf Stimuli wie z. B. Kälte oder auch emotionalen Stress definiert (Flammer et al. 2001). Es wird davon ausgegangen, dass Patienten mit vaskulärer Dysregulation aufgrund einer gestörten Autoregulation nicht flexibel genug auf IOD- und Blutdruckschwankungen reagieren können und es so zu einer Ischämie mit konsekutiver Schädigung des Sehnerven kommt (Flammer et al. 2001). Die Neigung zu Vasospasmen lässt sich durch die typische Anamnese diagnostizieren. Die Patienten klagen häufig über kalte Hände und Füße, oftmals auch über Kopfschmerzen, Migräne, Tinnitus, verlängerte Schlaflatenz oder vermindertes Durstempfinden (Teuchner et al. 2004). Letzteres erklärt sich vermutlich durch die antidipsogene Wirkung des bei diesen Patienten leicht erhöhten Endothelin-1 (ET-1; Sugiyama et al. 1995). ET-1 ist ein potenter Vasokonstriktor, der hauptsächlich vom Gefäßendothel freigesetzt wird. Möglicherweise führt ein Ungleichgewicht im ET-1/NO-System zu den Vasospasmen (Flammer u. Orgul 1998; Henry et al. 1999).

10.4.2 Arterielle Hypotonie

Zahlreiche Studien belegen bei Patienten mit Normaldruckglaukom einen Zusammenhang zwischen niedrigem Blutdruck und Progression (Bechetoille u. Bresson-Dumont 1994; Bonomi et al. 2000; Demailly et al. 1984; Drance 1972; Gramer u. Leydhecker 1985; Gramer u. Tausch 1995; Kaiser u. Flammer 1991; Kaiser et al. 1993; Leske et al. 1995, 2001, 2002; Sachsenweger 1963). Dabei scheinen insbesondere nächtliche Blutdruckabfälle von >20% gegenüber dem Tagesmittelwert (»Over-dipping«) von Bedeutung zu sein. Die zugrunde liegende Hypothese ist, dass ein erniedrigter arterieller Blutdruck und insbesondere nächtliche Blutdruckabfälle über eine Verminderung der Optikusdurchblutung den Glaukomschaden verstärken.

10.4.3 Kopfschmerz und Migräne

Migräne und einige Kopfschmerzformen werden mit funktionellen Vasospasmen der zerebralen Gefäße in Verbindung gebracht. Da bei Patienten mit Normaldruckglaukom funktionelle

129 10.4 · Systemische Veränderungen beim Normaldruckglaukom

10

Vasospasmen vorkommen können, ist es naheliegend, dass sich mehrere Studien mit der Frage nach einer potentiellen Assoziation von Glaukom und Kopfschmerz bzw. Migräne befasst haben. In einer Studie aus dem Jahre 1985 konnte bei Patienten mit Normaldruckglaukom eine höhere Prävalenz von Kopfschmerz und Migräne nachgewiesen werden als bei Patienten mit Hochdruckglaukom, okulärer Hypertension und einer Kontrollgruppe (Phelps u. Corbett 1985). Auch in der Blue Mountains Eye Study ließ sich eine Assoziation von Migräne und Glaukom nachweisen (Wang et al. 1997). Cursiefen et al. (2000) untersuchen prospektiv 154 Glaukompatienten (darunter 56 mit Normaldruckglaukom) und 75 Kontrollen und fanden ein signifikant häufigeres Vorkommen von Migräne beim Normaldruckglaukom (28%; Patienten mit Hochdruckglaukom: 10%, Kontrollen: 12%). In der CNTGS wurde darüber hinaus Migräne als unabhängiger Risikofaktor für eine rasche Schadensprogression identifiziert (Drance et al. 2001).

10.4.4 Schlaf-Apnoe-Syndrom (SAS)

Mehrere Studien deuten auf ein gehäuftes gemeinsames Vorkommen von Normaldruckglaukom und SAS hin (⊡ Tabelle 10.2). Interessant ist, dass die meisten kleineren Studien ein gehäuftes gemeinsames Vorkommen beider Krankheitsbilder zeigen, die größte Fallserie von Geyer et al. jedoch zu einem negativen Ergebnis kommt (Geyer et al. 2003). Aus pathophysiologischen Überlegungen heraus würde die Assoziation von Normaldruckglaukom und SAS Sinn machen. Wie beim rezidivierenden Vasospasmus könnten auch nächtliche Apnoen über eine Minderung der Sauerstoffversorgung des N. opticus zur Schadensprogression beitragen. Aus der bisherigen Datenlage lässt sich aber keine generelle SAS-Screeningempfehlung ableiten. Beim momentanen Wissensstand ist daher am ehesten ein pragmatisches Vorgehen zu empfehlen: Bei schlanken, weiblichen Glaukompatienten mit vaskulärer Dysregulation ist das Vorliegen eines SAS eher unwahrscheinlich, wogegen es sich insbesondere bei den (meist männlichen) Patienten mit erhöhtem Body-Mass-Index lohnt, nach typischen Symptomen des SAS zu fragen.

⊡ Tab. 10.2. Übersicht über die Studien, die das gemeinsame Vorkommen von POWG und Schlaf-ApnoeSyndrom geprüft haben Schlaf-ApnoeSyndrom (SAS)

Zusammenhang (n)

SAS bei POWG

Walsh u. Montplaisir 1982 (5) Mojon et al. 2000 (30) Onen et al. 2000 (212) Marcus et al. 2001 (23 NTG, 14 NTG Verdacht)

POAG bei SAS

Walsh u. Montplaisir 1982 (5) Robert et al. 1997 (69) Mojon et al. 1999 (69) Sergi et al. 2007 (51)

Kein Zusammenhang (n)

Geyer et al. 2003 (228)

130

Kapitel 10 · Verlaufskontrolle des Normaldruckglaukoms

10.4.5 Verlängerte Einschlafzeit

Es wurde schon seit langem vermutet, dass der Einschlafvorgang durch thermoregulatorische Prozesse gesteuert wird. Erst vor wenigen Jahren konnte aber nachgewiesen werden, dass der Grad der abendlichen peripheren Vasodilatation ein guter Prädiktor für die Schlaflatenz ist (Krauchi et al. 1999). Daraus ableitend wurde postuliert, dass einige Schlafstörungen auf der mangelnden Fähigkeit zu peripherer Gefäßerweiterung beruhen (Krauchi et al. 1999; ⊡ Abb. 10.5). Eine inadäquate Vasodilatation findet sich, wie oben erwähnt, auch bei Patienten mit Normaldruckglaukom. Tatsächlich konnte gezeigt werden, dass Patienten mit Normaldruckglaukom und vaskulärer Dysregulation eine verlängerte Schlaflatenz, und dies sowohl in der Einschlafphase als auch nach nächtlicher Schlafunterbrechung, aufweisen (Pache et al. 2001; ⊡ Abb. 10.6). Die Ursachenforschung hierfür ergab, dass diese Patienten signifikant häufiger über »kalte Füße« als Ursache für Einschlafstörungen klagten als gesunde Kontrollen. Aus der Kenntnis dieses Zusammenhangs lässt sich auch direkt eine Therapie ableiten: Hilfen wie ein warmes (Fuß)Bad, eine kohlenhydratreiche Mahlzeit vor dem Schlafengehen, Bettsocken oder eine Wärmflasche können bei diesen Patienten die periphere Vasodilatation fördern und die Schlaflatenz verkürzen.

10

⊡ Abb. 10.5. Der Einschlafvorgang wird durch thermoregulatorische Prozesse gesteuert: Abends steigt der Melatoninspiegel und eine periphere Vasodilatation führt zu Wärmeabgabe an den Extremitäten, die mit einem Abfall der Kerntemperatur verbunden ist (Krauchi et al. 2000)

131 10.5 · Therapeutische Ansätze

10

⊡ Abb. 10.6. Schlaflatenz: Die Einschlafzeit von Patienten mit Vasospasmus (VP) ist im Vergleich zur Kontrollgruppe (C) aufgrund einer geringeren bzw. verzögerten peripherer Vasodilatation signifikant verlängert

10.5

Therapeutische Ansätze

Aus der Collaborative Normal Tension Glaucoma Study (CNTGS) haben wir gelernt, dass auch beim Normaldruckglaukom gilt: »Drucksenkung hilft!«. Dennoch bleiben viele Patienten auch ohne Therapie über fünf Jahre stabil, d. h. eine Progressionsabschätzung kann über einen gewissen Zeitraum gerechtfertigt sein (Drance et al. 2001). Neben dem Ansatz der IOD-Senkung gibt es auch Bemühungen, die bei Normaldruckglaukom häufig beschriebene vaskuläre Dysregulation zu behandeln. Ein weitere Behandlungsstrategie wird in Zukunft die Neuroprotektion sein.

10.5.1 Augendrucksenkung

Wir haben konservative und operative Optionen. Im konservativen Bereich ist wissenswert, dass bisher für keinen lokalen Drucksenker ein klinisch relevanter Effekt auf die okuläre Durchblutung überzeugend nachgewiesen wurde (Costa et al. 2003). Es gibt weiterhin bisher auch keinen schlüssigen Beweis dafür, dass Durchblutungsverbesserung am hinteren Pol den Krankheitsverlauf verbessert (Sycha et al. 2003), wenngleich zahlreiche kleinere Studien darauf hindeuten. Hier werden dringend prospektive Studien mit aussagekräftigen Fallzahlen benötigt. Bei den Möglichkeiten zur operativen Drucksenkung ist die Trabekulektomie mit Mitomycin C beim Normaldruckglaukom die Therapie der Wahl, da in der Regel nur so ein niedriger Zieldruck erreicht werden kann. Eine Metaanalyse, die 11 randomisierte Studien mit Mitomycin C verglich, fand tatsächlich, dass bei Verwendung dieses Antimetaboliten eine signifikant geringere Versagerquote, eine bessere Drucksenkung, allerdings auch eine häufigere Kataraktentwicklung bestand. Einschränkend merkten die Autoren an, dass keine der Studien groß oder lang genug war, um eine Aussage über das Blebitis/Endophthalmitisrisiko zu treffen (Wilkins et al. 2005).

132

Kapitel 10 · Verlaufskontrolle des Normaldruckglaukoms

10.5.2 Durchblutungsförderung

Die Möglichkeiten zur Behandlung der vaskulären Dysregulation sind derzeit noch unbefriedigend. Zwar wurden aus theoretischen Überlegungen heraus neue Therapieansätze entwickelt, deren Kurzzeiteffekte auch partiell belegt sind. Teilweise ist die Datenlage jedoch auch widersprüchlich. Studien, die beweisen können, dass eine durchblutungsfördernde Therapie sich langfristig günstig auf die Glaukomprogression auswirkt, stehen bisher noch aus.

Magnesium Magnesium führt als natürlicher Kalziumantagonist zu einer Verbesserung der Durchblutung. Es gibt in der Literatur Hinweise auf einen kurzfristigen positiven Effekt von Magnesium auf Durchblutung und Gesichtsfeld (Gaspar et al. 1995), Langzeitdaten liegen jedoch noch nicht vor.

Kalziumantagonisten

10

Es gibt auch einige Arbeiten, die sich mit der Wirkung von systemischen Kalziumantagonisten beim Glaukom beschäftigen. Die Datenlage für den Kalziumantagonisten Nifedipin ist durchaus widersprüchlich (Geyer et al. 1996; Harris et al. 1997; Rainer et al. 2001). Nilvadipin zeigt sowohl im Tierexperiment als auch in mehreren Studien an Glaukompatienten einen günstigen Kurzzeiteffekt auf die okuläre Durchblutung (Niwa et al. 2000; Tomita et al. 1999; Yamamoto et al. 1998). Nimodipin wiederum scheint sowohl günstige Kurzzeiteffekte auf das Gesichtsfeld (Yu et al. 1999) als auch auf den retinalen kapillären Blutfluss von Normaldruckglaukompatienten zu haben (Michalk et al. 2004). Eine Metaanalyse, die sich der Frage gewidmet hat, ob die Gabe von Kalziumantagonisten beim Normaldruckglaukom hilfreich ist, fand für den Kalziumantagonisten Bovincamine zwei aussagefähige Studien, die einen positiven Effekt auf das Gesichtsfeld nachweisen konnten. Allerdings merkten die Autoren an, dass die Nebenwirkungen des Präparates nicht gut beschrieben seien und fordern größere randomisierte Studien (Sycha et al. 2003).

Ginkgo biloba Erste Studien weisen auch auf einen günstigen Effekt von Ginkgo-Präparaten auf das Überleben retinaler Ganglienzellen hin (Hirooka et al. 2004) und zeigen einen positiven Einfluss auf Gesichtsfelddefekte bei Patienten mit Normaldruckglaukom (Quaranta et al. 2003). Dennoch bleibt die Frage, ob es bei den Patienten tatsächlich zu einer Verbesserung der Netzhautfunktion gekommen ist oder ob die Gesichtsfeldverbesserung eher auf eine Ginkgo-vermittelte gesteigerte Vigilanz zurückzuführen ist.

Blutdrucknormalisierung Zur Behandlung nächtlicher Blutdruckabfälle existieren ebenfalls therapeutische Ansätze. Liegt, nach Ausschluss einer überbehandelten Hypertonie, eine essentielle Hypotonie vor, wird in der Regel die vermehrte Zufuhr von Salz und Flüssigkeit zur Anhebung des Intravasalvolumens empfohlen, in schwereren Fällen auch niedrig dosierte Mineralokorticoide. Für letztere Therapieform gibt es Hinweise auf eine Kurzzeitwirkung, jedoch noch keinen Nachweis

133 Literatur

10

eines positiven Langzeiteffekts (Gugleta et al. 1999). Insbesondere müsste geprüft werden, wie häufig eine Blutdrucknormalisierung bei Patienten mit Normaldruckglaukom wirklich möglich ist und inwieweit dies zu einer Verbesserung der Prognose beitragen kann.

10.5.3 Neuroprotektion

Die Neuroprotektion ist ein weiterer therapeutischer Ansatz, der darauf beruht, die Erholung bereits geschädigter Nervenzellen zu fördern sowie Sekundärschäden an Nachbarzellen zu minimieren. Wirkmechanismus/Hauptvertreter dieser Richtung sind in der folgenden Übersicht wiedergegeben. Eine Vision in diesem Zusammenhang ist ein direkter Eingriff in die Apoptose-Prozesse, z. B. Hochregulation des Anti-Apoptose-Proteins BCLX und/oder eine Hemmung von BAX und Kaspasen. Die meisten Daten zum Thema Neuroprotektion entstammen bislang noch Tierexperimenten, d. h., es gibt zurzeit noch keine klinischen Studien am Menschen, die die Wirksamkeit der Neuroprotektiva belegen. Die Ergebnisse der Memantine-Studie sind voraussichtlich Ende 2007 zu erwarten.

Neuroprotektion: Aktuelle Wirkmechanismen und -substanzen 1. Hemmung der Glutamatrezeptoraktivierung (z. B. Memantine, Riluzol, Dextrometorphan, MK801) 2. Hemmung des Natrium- und Kalziumeinstroms (z. B. mit Brimonidin, Betaxolol, Flunarizin, Lomerizin) 3. NO-Synthasehemmung (z. B. Aminoguanidin) 4. Antioxidanzien (z. B. Ginkgo biloba, Melatonin, Superoxiddismutase) 5. Nervenwachstumsfaktoren [z. B. BDNF (»brain-derived neurotrophic factor«), TGFβ1 (»transforming growth factor beta 1«), IGF1 (»insulin-like growth factor 1«)]

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Kapitel 10 · Verlaufskontrolle des Normaldruckglaukoms

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10

Kapitel 10 · Verlaufskontrolle des Normaldruckglaukoms

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11

Die Papille als Screening-Parameter auf Glaukom G. Michelson, J. Hornegger, B. Lausen

11.1

Hintergrund – 138

11.2

Absicht – 141

11.3

Methodik – 141

11.4

Ergebnisse – 141

11.5

Diskussion – 146

11.6

Schlussfolgerung – 148

11

138

Kapitel 11 · Die Papille als Screening-Parameter auf Glaukom

11.1

Hintergrund

Epidemiologie. Die Glaukomerkrankung ist eine progressiv verlaufende Erkrankung des N. opticus, die unentdeckt bzw. unbehandelt zu einer eingeschränkten Sehleistung bis hin zur Erblindung führen kann. Das Offenwinkelglaukom ist eine Erkrankung des Alters. Die Prävalenz verdoppelt sich mit jeder Lebensdekade ab dem 60. Lebensjahr. Glaukomerkrankte leiden im Durchschnitt 12,8 Jahre ihres Lebens am Glaukom (Personenjahre mit Glaukom). 25% der Glaukomerkrankten entwickeln das Glaukom bis zu einem Alter von 64 Jahren, 50% bis zu einem Alter vom 72 Jahren und 75% bis zu einem Alter von 81 Jahren. ⊡ Abbildung 11.1 zeigt die Prävalenz der Glaukome als Funktion des Alters. In Deutschland steigt der Prozentsatz der Einwohner mit einem Alter von 60 Jahren und älter von 22,4% im Jahr 2001 auf 28,5% im Jahr 2020 und auf 35,8% im Jahr 2050 an. Legt man als mittlere Glaukomprävalenz für den Altersbereich über 60 Jahre 4,2% zugrunde und berücksichtigt man dabei die Minderung der Einwohnerzahl in Deutschland bis zum Jahr 2050, steigt die Anzahl der Glaukompatienten von 0,8 Mio. Patienten auf 1,1 Mio. Patienten im Jahr 2030, um dann wieder leicht auf 10,5 Mio. abzufallen. ⊡ Abbildung 11.2 zeigt die Zahl der Glaukompatienten in Deutschland für die nächsten Jahrzehnte. Es wird geschätzt, dass bei rund 900.000 Personen in Deutschland ein primäres Offenwinkelglaukom vorliegt. Weniger als 50% der Glaukompatienten wissen nicht, dass sie am Glaukom erkrankt sind. Glaukome stellen die dritthäufigste Erblindungsursache in Industrienationen dar; in Deutschland sind ca. 16.500 Menschen beidseitig infolge eines Glaukoms erblindet und beziehen deshalb Blindengeld, andere Quellen berichten von bis zu 50.000 aufgrund eines Glaukoms erblindeten Personen. Der Berufsverband der Augenärzte Deutschlands e. V. (BVA) und die Deutsche Ophthalmologische Gesellschaft (DOG) empfehlen ein Glaukom-Screening gemäß ihrer Leitlinie Nr. 15c allen Personen zwischen 40 und 64 Jahren im Intervall von drei Jahren sowie für Personen über 65 Jahren in Abständen von ein bis zwei Jahren. Der gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat mit Beschluss vom 21. Dezember 2004 eine Einführung eines Glaukom-Screenings zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) aufgrund der unzureichenden Datenlage zu den Testverfahren, Altersgrenzen und Screening-Intervallen sowie den unzureichenden Informationen der Auswirkung einer frühzeitigen Behandlung von Glaukompatienten auf das Zielkriterium Erblindung, abgelehnt. Die Kosten für eine Glaukomfrüherkennungsuntersuchung werden nicht generell, sondern nur bei konkreten Verdachtsmomenten für das Bestehen eines Glaukoms bzw. Vorliegen bestimmter Risikofaktoren für das Auftreten eines Glaukoms von den gesetzlichen Krankenversicherungen übernommen. Die Glaukomfrüherkennungsuntersuchung (Sehnervcheck: Anamnese, allgemeine augenärztliche Untersuchung, Tonometrie) kann von Patienten als individuelle Gesundheitsleistung (IGeL) in Anspruch genommen werden, der Patient hat die Kosten für die Untersuchung selbst zu tragen. Im Gegensatz zum gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) fanden das Global AIGS Committee on Screening for Open Angle Glaucoma wie das United States Preventive Services Task Force (UPSTF) gute Evidenz, dass eine Frühbehandlung von mittels Screening gefundenen Glaukompatienten mit erhöhten Augendruckwerten die Gesichtsfelddefekte bzw. die Glaukomprogression senkt (Fleming et al. 2005). Jedoch wurde von beiden Einrichtungen keine Evidenz gefunden, in welchem Ausmaß das Sehen bzw. die Lebensqualität durch Glaukom-Screening verbessert wird. Durch die Unkenntnis über das Ausmaß der Verbesserung einer Frühtherapie einerseits und möglicher Behandlungsschäden (Irritation der Bindehaut durch AT, erhöhte Kataraktgefahr) andererseits konnten beide Einrichtungen keine Empfehlung pro oder contra routinemäßigem Glaukom-Screening abgeben.

139 11.1 · Hintergrund

11

Die Kosteneffizienz von Glaukom-Screening kann also nur auf der Basis von allgemeinen Überlegungen diskutiert werden. Definition Glaukome. Unter dem Begriff »Glaukom« werden Augenerkrankungen zusammengefasst, die durch spezifische Schädigungen des Sehnervkopfs, der Nervenfasern und der Astrozyten des N. opticus und der Ganglienzellen der Netzhaut gekennzeichnet sind. Die häufigste Glaukomart ist das primär chronische Offenwinkelglaukom (POWG). Ein erhöhter Augeninnendruck (intraokulärer Druck = IOD) gilt heute nur als einer von mehreren Risikofaktoren. Er kann auch isoliert vorkommen, ohne dass morphologische oder funktionelle

Prävalenz Primäres Offenwinkeklglaukom als Funktion des Alters

10 9

Prävalenz POWG in %

8 7 6 5 4 3 2 1 0 40

50

60

70

80

90

100

Alter in [Jahren]

⊡ Abb. 11.1. Prävalenz der Glaukome als Funktion des Alters. Grundlage der Berechnungen der Inzidenz und Prävalenz der Offenwinkelglaukome ist das Glaukommodell nach Quigley u. Vitale (1997). In diesem Modell wurden Daten von 14 verschiedenen populationsbasierten Studien verwendet. Die Modellberechnungen beziehen sich auf weiße Personen

Glaukompatienten in Mio Deutschland

Glaukompatienten in Mio

1,2

Einw. >= 60 J, Prävalenz 4.2%,

1,1 1,0 ,9 ,8 ,7 1990

2000

2010

2020

2030

JAHR

2040

2050

2060

⊡ Abb. 11.2. Glaukompatienten in Deutschland unter der Annahme von 4,2% Glaukomprävalenz bei Einwohnern im Alter von 60 Jahren oder älter

140

Kapitel 11 · Die Papille als Screening-Parameter auf Glaukom

Anzeichen für ein Glaukom zu finden sind. Dies bezeichnet man als okuläre Hypertension (OHT). Man nimmt an, dass bei ca. 40–50% der Personen mit glaukomatöser Atrophie des N. opticus kein erhöhter IOD besteht (Normaldruckglaukom). Glaukominduzierte Änderungen der Morphologie des Sehnerven. Die Diagnostik des Glaukoms beruht in erster Linie auf der Beurteilung der Papille (Sehnervenkopf), der Nervenfasern der Netzhaut (Axone, 3. Ganglion) und auf Funktionsdefekten (u. a. Gesichtsfeldausfälle). Bei Papillen- und Nervenfasernuntersuchungen werden strukturelle Schäden analysiert, während die Untersuchung des Gesichtsfelds funktionelle Defekte beschreibt (⊡ Abb. 11.3). Zu den wichtigsten Papillen- und Nervenfasernuntersuchungen zählen die ophthalmoskopische Untersuchung, wobei eine fotografische Dokumentation mittels Papillenfotografie bzw. Nervenfasernfotografie möglich ist, die konfokale Scanning-Laser-Tomographie (Heidelberger Retinatomograph, HRT), die Scanning-Laser-Polarimetrie (GDx-Gerät), die Untersuchung mit dem »Retinal Thickness Analyzer« (RTA) und die optische Kohärenztomographie (OCT). Visuelle Funktionsstörungen. Untersuchungen zur Erfassung von visuellen Funktionsstörungen werden als perimetrische Methoden bezeichnet. Neben der Standardperimetrie gibt es auch Methoden, die glaukomatöse Gesichtsfeldausfälle früher erkennen, wie den Frequenzverdopplungstest (FDT) und die Blau-Gelb-Perimetrie.

11

a

d

b

c

e

⊡ Abb. 11.3a–e. Papillen mit unterschiedlichen Phasen der Glaukomerkrankung. a Gesund mit regelrechtem Randsaum, b diskreter fokaler Nervenfaserdefekt bei 12 h, c schmale, bereits gut sichtbare Nervenfaserdefekte bei 2 h und 7 h, d breiter Nervenfaserdefekt von 6–8 h, e vollständiger Verlust aller Sehnervenfasern mit tiefer Exkavation der Papille

141 11.4 · Ergebnisse

11

Augeninnendruck. Die Messung des wichtigsten therapierbaren Risikofaktors, des IOD, erfolgt mittels Tonometrie. Die Messung des Augeninnendrucks mittels der Goldmann-Applanations-Tonometrie ist der derzeitige Goldstandard. Dabei wird die Hornhaut nach Tropfanästhesie mit einem kleinen Kölbchen applaniert. Der dafür notwendige Druck ist proportional dem Augeninnendruck. Bei verdickten und verdünnten Hornhautdicken ist diese Methode in ihrer Aussagekraft eingeschränkt. Darüber hinaus gibt es berührungsfreie Messmethoden. Die am häufigsten verwendete berührungsfreie Methode ist die Non-contact-Tonometrie mittels eines Luftstrahls. Bei dieser Methode wird kurz ein Lutftpuls auf die Hornhaut geschossen und dabei die Verformung der Hornhautkurvatur gemessen. Daraus lässt sich auf den Augeninnendruck schließen. Bedeutung der frühen Diagnosestellung. Da die Erkrankung vom Patienten erst spät mit Auftreten funktioneller Schädigungen bemerkt wird, bestehende Schäden aber nicht mehr rückgängig gemacht werden können, kommt der Früherkennung des Glaukoms aus medizinischer Sicht eine wesentliche Bedeutung zu.

11.2

Absicht

Welche medizinische Erkennungsgüte weisen Screening-Untersuchungen zur Entdeckung eines POWG bzw. sekundärem Offenwinkelglaukomen (Pigmentglaukom und Pseudoexfoliationsglaukom, PEX) auf? Wie stellt sich die Kosteneffektivität von Screening-Untersuchungen zur Entdeckung eines POWG dar?

11.3

Methodik

Vorliegender Artikel beruht auf eigenen wissenschaftlichen Untersuchungen und einer Literaturrecherche.

11.4

Ergebnisse

Wenige Arbeiten bewerten die Untersuchungsmethoden unter Screening-Bedingungen. Die große Mehrzahl an Arbeiten untersucht – oft an universitären Einrichtungen – ein klinisches Patientenkollektiv. Acht Studien bewerten perimetrische Untersuchungsmethoden, 9 die Scanning-Laser-Tomographie und 8 die Scanning-Laser-Polarimetrie. Bei 13 Studien wird zumindest eine der angeführten Methoden in Kombination mit anderen Methoden verwendet und 11 Arbeiten untersuchen diverse andere Untersuchungstechniken. Untersuchung visueller Funktionsstörungen. In einer Studie, in der die Personen anhand eines öffentlichen Screenings rekrutiert wurden, liegt die Sensitivität der Untersuchung der örtlich-zeitlichen Kontrastsensitivität (FDT) bei 92% und die Spezifität bei 93%. Eine weitere unter Screening-Bedingungen durchgeführte Studie verwendet neben der FDT eine nichtmydriatische Funduskamera. Bezogen auf die Befunde der Funduskamera erreicht die Untersuchung der örtlich-zeitlichen Kontrastsensitivität (FDT) nur eine Sensitivität von 58,6%

142

Kapitel 11 · Die Papille als Screening-Parameter auf Glaukom

und eine Spezifität von 64,3%. Die qualitativ beste Screening-Studie findet für die FDT je nach verwendetem Grenzwert eine Sensitivität zwischen 78,9% und 84,2% und eine Spezifität zwischen 55,0% und 65,7%. Untersuchung glaukominduzierter Änderungen der Morphologie. Papillenveränderungen wie generalisierter oder fokaler Randsaumverlust, fokale Nervenfaserdefekte oder parapapilläre Blutungen sind pathognonomisch für das Glaukom, d. h., Screening ohne Beurteilung des Sehnerven ist nicht sinnvoll. Die Beurteilung des Sehnerven ist nach klinischen Gesichtspunkten spezifisch und sensitiv für die Diagnose »glaukomatöse Optikusatrophie«. Sie erlaubt zusätzlich die Detektion von präperimetrischen Glaukomen. Die Gewinnung von bewertungsfähigen Papillenbildern ist durch nonmydriatische Funduskameras bzw. LaserScanning-Kameras (HRT, GDx, OCT) möglich. Die Abbildung des Sehnerven kann demnach erfolgen anhand 1. des Farbpapillenbildes bzw. des rotfreien Nervenfaserbildes, 2. des HRT-Bildes, 3. des Gdx-Bildes 4. des OCT-Bildes oder 5. einer Kombination aus Methode 1–4.

11

Die medizinische Bewertung des Sehnervenbildes muss aus juristischen Gründen durch einen Augenarzt erfolgen. Die augenärztliche Bewertung kann jedoch computerunterstützt vorbereitet werden, um den Zeitaufwand pro Bildbewertung zu reduzieren. 1. Farbpapillenbild: Die Messung des C/D-Ratio bei gleichzeitiger Kenntnis der Papillengröße ist ein wichtiges Kriterium zur Beurteilung von Papillenbilder mit Verdacht auf Glaukom. Lamoureux et al. (2006) untersuchten die Übereinstimmung zwischen dem HRT und einer digitalen nonmydriatischen Retinakamera bei der Bestimmung des C/D-Ratios. Es zeigte sich, dass die Bilder von digitalen nonmydriatischen Retinakameras bei der Bestimmung des C/D-Ratios a) eine sehr hohe Reliabilität aufwiesen (Interobserver 0,84) und b) eine sehr hohe Übereinstimmung mit den mit den HRT-gefundenen C/D-Ratio zeigten (gewichtetes Kappa 0,83). Die Autoren schlussfolgerten, dass sich digitale nonmydriatische Retinakameras sehr gut für Glaukom-Screening-Untersuchungen eignen. 2. Lasergestützte Bildaufnahmegeräte (HRT/OCT/GdX VCC): Die Sensitivität von ScreeningUntersuchungen mit HRT/OCT/GdX VCC hängt vom Stadium der Glaukomerkrankung und der Papillengröße ab. Je weiter das Glaukom fortgeschritten ist, desto sicherer kann es diagnostiziert werden. Je größer die Papille ist, desto schwieriger ist die Abgrenzung zu Makropapillen mit physiologischer Makroexkavation ohne Glaukom. Je kleiner die Papille ist, desto leichter wird eine kleine Exkavation als normal bewertet, obwohl die Exkavation bereits auf einem glaukomatösen Nervenfaserverlust beruht. Medeiros et al. (2006) untersuchten bei fixierter Spezifität auf 83% die Sensitivität dieser Messinstrumente hinsichtlich der Glaukomdetektion in Abhängigkeit vom Glaukomstadium und der Papillengröße. Es zeigte sich, dass bei Glaukompapillen ohne Gesichtsfelddefekt (AGIS = 0) bei größer werdenden Papillen die Sensitivität bei HRT II (Moorfields-Regressionsanalyse) besser wurde (von 47% auf 68%) und bei Stratus-OCT (Nervenfaserdicke) von 88% auf 50% sowie bei GDx VCC (The Number) von 86% auf 74% abnahm. Bei allen drei Instrumenten stieg die Sensitivität mit zunehmenden Glaukomstadium. ⊡ Tabelle 11.1 zeigt zusammenfassend die Sensitivitäten in Abhängigkeit vom Glaukomstadium und der Papillengröße.

11

143 11.4 · Ergebnisse

⊡ Tab. 11.1. Sensitivitäten HRT/OCT/GdX VCC bei fixierter Spezifität auf 83%. (Nach Medeiros et al. 2006) Parameter

Papillengröße [mm]

AGIS-Score 0

3

6

9

HRT-II-MoorfieldsKlassifikation

1,0

47

62

74

84

2,0

58

71

82

89

Status OCTNervenfaserdicke

3,0

68

79

87

93

1,0

88

93

96

98

2,0

73

83

90

94

3,0

50

63

76

85

1,0

86

92

95

97

2,0

81

88

93

96

3,0

74

84

90

94

GDx VCC NFI

Diese gefundenen Werte wurden von anderen Arbeitsgruppen bestätigt. In einer Hochrisikopopulation für Glaukome wurde von Harasymowycz et al. (2005) eine Spezifität von 87–97% und eine Sensitivität von 25–100% für Screening mit HRT gefunden. Limitationen. Keine einzige Arbeit untersuchte die Scanning-Laser-Tomographie isoliert unter Screening-Bedingungen. Bei klinischen Kollektiven wurden mit dem HRT Sensitivitätswerte 26,5% bei präperimetrischen und 97% bei perimetrischen Glaukomen gefunden. Die Spezifität lag zwischen 65% und 95%. Eine Screening-Studie zeigte beim HRT je nach verwendetem Grenzwert eine Sensitivität zwischen 89,5% und 94,7% und eine Spezifität zwischen 80,6% und 90,5%. Zwei Arbeiten testeten die Scanning-Laser-Polarimetrie unter Screening-Bedingungen. Bei einer Studie mit mittlerer Qualität mit dem GdX-VCC betrug die optimale Sensitivität 86% und die Spezifität 90%. Die zweite Studie mit niedriger Qualität gab nur eine Sensitivität von 82% an. Bei klinischen Kollektiven lag die Sensitivität im Schnitt zwischen 62% und 100% und die Spezifität zwischen 73% und 100%. Bei keiner einzigen Methodik waren die Daten ausreichend gut, um sie isoliert zum Glaukom-Screening verwenden zu können. Die Ergebnisse der Arbeiten, die mehrere Methoden untersuchten, zeigten einheitlich, dass Sensitivität, Spezifität und »Receiver Operating Characteristic Curves« durch Kombination von Untersuchungsmethoden und Verwendung entsprechender Algorithmen verbessert werden. Dies gilt auch für andere als die bisher beschriebenen Untersuchungsmethoden. Sequentielle Diagnostik. Der Vorteil einer sequentiellen Diagnostik wurde in einer australischen Screening-Untersuchung bestätigt, bei der durch die Anwendung einfacher Untersuchungsmethoden (Sehschärfenbestimmung, Familienanamnese für Glaukom und FDT) in einem ersten Schritt die Teilnehmeranzahl um 59,3% reduziert wird. Der zweite Untersuchungsschritt (Scanning-Laser-Tomographie) wurde erst bei Vorliegen auffälliger Befunde der ersten Untersuchungsstufe durchgeführt. Die bezüglich der Grenzwerte optimierte Kombination von Sehschärfenbestimmung, Familienanamnese, FDT und HRT erbrachte insgesamt gute Ergebnisse mit einer Sensitivität von 96,8% und einer Spezifität von 89,7%.

144

Kapitel 11 · Die Papille als Screening-Parameter auf Glaukom

Zusammengefasst sind derzeit in systematischen Übersichtsarbeiten keine evidenzbasierten Empfehlungen für bestimmte Untersuchungsmethoden zum Glaukom-Screening zu finden. Ein älterer kanadischer und ein aktueller US-amerikanischer Bericht stuften die Evidenzlage als unzureichend ein, um ein allgemeines Screening auf OHT und POWG zu befürworten oder abzulehnen.

11

Computerunterstützte sequentielle Diagnostik. Um die Verdachtsdiagnose »Glaukom« mit hinreichend hoher Spezifität stellen zu können, ist demnach die gleichzeitige Beurteilung mehrerer, unabhängiger glaukomspezifischer Erkrankungszeichen nötig. Im Sonderforschungsbereich SFB 539 (A4) der Universität Erlangen-Nürnberg werden computerunterstützte Diagnosesysteme zum Glaukom-Screening untersucht. Der eigentliche Screening-Vorgang unterteilt sich dabei in eine automatische Vorklassifikation und eine ärztliche Klassifikation der Untergruppe »nicht normal« klassifiziert. Das Glaukom-Screening ist demnach eine sequentielle Kombination aus automatischer Klassifikation aller Patienten und einer zusätzlichen augenärztlichen Befundung von Patienten, die bei der automatischen Klassifikation als »nicht normal« klassifiziert wurden. Die technische Durchführung des Glaukom-Screenings erfolgt in drei Phasen: In der ersten Phase erfolgt die Daten- und Bildaufnahme. Dabei werden durch medizinisches Assistenzpersonal mittels einer mobilen Screening-Einheit die interessierten Bürger vor Ort (z. B. im Betrieb) berührungslos und ohne Tropfen mit Hilfe einer Gerätekombination untersucht. Die miteinander vernetzte Gerätekombination untersucht die örtlich-zeitliche Kontrastsensitivität (Frequency Doubling Technique, FDT), den Augeninnendruck (Non Contact Tonometer, NC-IOP), den Sehnervenkopf (Heidelberg Retina Tomograph 2, HRT2) und die Nervenfasern (KOWA, nichtmydriatische Funduskamera). ⊡ Abbildung 11.4 zeigt die Gerätekombination. Die Bilder und Daten werden anschließend telemedizinisch zu einem Gesundheitsserver geschickt. In einer zweiten Phase werden die Bilder und Daten computerunterstützt vorverarbeitet und mit mehreren Klassifikationsverfahren automatisch bewertet. Die dabei als nicht normal klassifizierten Personen werden anschließend von einem spezialisierten Augenarzt telemedizinisch überprüft. Die telemedizinische Auswertung durch den spezialisierten Augenarzt erfolgt zeitlich asynchron und örtlich getrennt von der Daten- und Bildaufnahme. In einer dritten Phase kann der Untersuchte den Befundbericht inklusive Bilder elektronisch auf dem Gesundheitsserver nach Eingabe von TAN und PIN einsehen und herunterladen. Dieser dient als Ausgangspunkt für eine eventuell notwendige, weitere Diagnostik und Therapie. In einer prospektiven Evaluierungsstudie zeigte sich bei einer Zwischenauswertung von n = 122 Kontrollen und n = 91 Glaukompatienten, dass die ausschließlich automatische, computerunterstützte Glaukomfrühdiagnostik eine Fehlerrate von 17,7% aufwies. Die Gründe für die Fehlerrate der computerbasierten Klassifikation lagen darin, dass andere Papillenveränderungen (z. B. einfache Optikusatrophie) nicht erkannt wurden, die Güte der automatischen Papillenbeurteilung stark von der Bildqualität abhing und eine Auffindung von lokalisierten Nervenfaserdefekten nicht gelang (⊡ Abb. 11.5). Kosteneffektivität. Eine britische Modellrechnung von 1997 ermittelte die Kosten je richtigpositiver Diagnose verschiedener Screening-Pfade (Kombinationen von Ophthalmoskopie, Tonometrie und Perimetrie unter Annahme unterschiedlicher Schwellenwerte als Überweisungskriterien) auf Ebene der primären Gesundheitsversorgung. Die Studie bezog sich auf einen Screening-Zyklus bei einer Prävalenz von 0,6% unentdeckten Glaukomen in der Bevölkerung über 40 Jahren. Der Screening-Pfad Ophthalmoskopie und Tonometrie sowie Perimetrie für

11

145 11.4 · Ergebnisse

HRT2

FDT

NC-IOP KOWA

⊡ Abb. 11.4. Die miteinander vernetzte Gerätekombination untersucht die örtlich-zeitliche Kontrastsensitivität (Frequency Doubling Technique), den Augeninnendruck (Non-Contact Tonometer), den Sehnervenkopf (Heidelberg Retina Tomograph 2) und die Nervenfasern (KOWA, nichtmydriatische Funduskamera)

⊡ Abb. 11.5. Vergleich ärztliches vs. automatisches Finden der Papillenkonturlinie: manuelle Einzeichnung (gestrichelte Linie), automatisches Verfahren II (kontinuierliche Linie), automatisches Verfahren I (Strichpunktlinie). Die automatisch gefundene Kontur entspricht der ärztlich gefundenen Konturlinie

alle Personen (bzw. Personen mit hohem Glaukomrisiko) als Erstuntersuchung unter Berücksichtigung definierter Überweisungskriterien wies bei einer Sensitivität von 87% (80%) ein Kosteneffektivitätsverhältnis von 2057 USD (1745 USD) je richtig-positiver Diagnose unter Berücksichtigung aller direkten medizinischen Kosten auf. Beide Untersuchungsmodi wiesen eine Spezifität von ≥97% auf. Ein Screening stellte sich in der Modellrechnung am wirtschaftlichsten dar, wenn es im Rahmen von anders motivierten Augenuntersuchungen durchgeführt wird und damit die Kosten der Ophthalmoskopie sowie die »Overhead«-Kosten minimiert werden und nichtärztliches Personal eingebunden wird (Non-Kontakttonometrie, moderne Perimeter). Ein kanadischer Bericht von 1995 stellte die Kosten der Untersuchungen verschiedener Screening-Pfade und der nachfolgenden Behandlung dem Ergebnisparameter vermiedene Jahre Blindheit gegenüber. In 14 Szenarien wurden unterschiedliche Kombinationen von Untersuchungen (im Wesentlichen als Erstuntersuchung Fundusuntersuchung und Tonometrie,

146

Kapitel 11 · Die Papille als Screening-Parameter auf Glaukom

Perimetrie erst im zweiten Untersuchungsgang), Variationen der Screening-Intervalle, der Altersgruppe und der Annahmen über Partizipation am Screening, Compliance bei der Behandlung und Effektivität der Behandlung betrachtet. Aus Perspektive der öffentlichen Verwaltung könnten mit einem Screening der 40- bis 79-Jährigen im Intervall von drei (fünf) Jahren bei je 75% Partizipation und Compliance sowie 50% Effektivität der Therapie, 354 Jahre in Blindheit vermieden werden, was einem Kosteneffektivitätsverhältnis von 100.000 CAD (78.000 CAD) pro vermiedenes Jahr Blindheit entspricht. Im Ergebnisparameter wurde der gesundheitsbezogene Nutzen aus Jahren vermiedener Sehbehinderung nicht berücksichtigt. Die Autoren des kanadischen Berichts sprachen sich aufgrund der unsicheren Datenlage und der hohen Kosten gegen die Durchführung eines Glaukom-Screenings aus. Modellrechnungen zu neueren Untersuchungsmethoden wie in der medizinischen Bewertung beschrieben liegen derzeit nach Kenntnis der Autoren nicht vor.

11.5

11

Diskussion

Die Datenlage zeigt hinreichend Evidenz, dass bei Glaukom-Screeninguntersuchungen mindestens der Sehnervenkopf und die visuelle Funktion untersucht werden sollten. Finden sich Anzeichen einer glaukomatös veränderten Papille, sollte in einem zweiten Schritt bei einem Augenarzt der Vorderabschnitt, der Hinterabschnitt, der Augeninnendruck, die Hornhautdicke und das statische Gesichtsfeld zur Diagnosespezifikation und Prognosebestimmung untersucht werden. Glaukom-Screening muss immer ein Teil einer Prozesskette der Glaukombehandlung sein. Die Prozessschritte für eine Glaukombehandlung setzen sich demnach zusammen aus 1. Information der Öffentlichkeit über die Erkrankung Glaukom, 2. sequentiellem Screening, 3. augenärztlicher Behandlung von Patienten mit V. a. glaukomatöser Optikusatrophie. Nur die Beurteilung von Sehnerv und Gesichtsfeld im Kontext der Anamnese und der Vorbefunde erlaubt prinzipiell die Stellung oder das Verwerfen der Diagnose »glaukomatöse Optikusatrophie«. Zu einer genauen Klassifikation des Glaukoms (z. B. sekundäres Offenwinkelglaukom bei Pigmentdispersion) ist die Untersuchung des Augenvorder- und Augenhinterabschnittes, des Augeninnendrucks und der Hornhautdicke im Kontext mit anamnestischen Daten nötig. Für ein Screening von primären und sekundären Offenwinkelglaukomen kommen prinzipiell mehrere Untersuchungsmethoden in Frage. Derzeit ist keine einzelne Untersuchungsmethodik, aber auch keine Kombination von Methoden für ein effektives Glaukom-Screening in der Praxis etabliert. Es liegen noch zu wenige qualitativ hoch stehende Screening-Untersuchungen vor, die mit genügend hoher Evidenz den effektiven Einsatz bestimmter Untersuchungsmethoden oder einer Kombination von Untersuchungsmethoden zur Entdeckung dieser Glaukomarten belegen. Publizierte Arbeiten, die sich mit Frühdiagnostik und Screening beschäftigen, untersuchen von den perimetrischen Methoden am häufigsten die FDT und unter den morphologischen Methoden am häufigsten die Scanning-Laser-Polarimetrie und die Scanning-Laser-Tomographie. Die Etablierung morphologischer Methoden als Untersuchungsmethode für das Screening ist etwas aufwendiger, weil morphologische glaukomatöse Veränderungen bereits zu einem Zeitpunkt auftreten können, zu dem bei einem wesentlichen Teil der Standarddiagnose (der Standardperimetrie) noch keine Auffälligkeiten auftreten müssen. Die Eignung zum Screening in der Praxis kann daher nur anhand von Longitudinal-

147 11.5 · Diskussion

11

studien belegt werden, bei denen pathologische morphologische Veränderungen mit zeitlicher Verzögerung auch von entsprechenden Gesichtsfelddefekten begleitet sind. Eine der wenigen populationsbasierten Screening-Studien mit zufriedenstellender Qualität zeigt gute Ergebnisse bezüglich Sensitivität und Spezifität unter Verwendung einfacher Methoden wie Sehschärfenbestimmung und Erhebung der Familienanamnese. Diese werden im Rahmen der bewerteten Studien kaum untersucht, kommen aber für Screening-Programme ebenfalls in Frage, wie auch eine augenfachärztliche Untersuchung und die Tonometrie. Wesentliches Element dieser Screening-Studie ist das sequentielle Vorgehen, wobei zunächst einfache und erst in einem zweiten Schritt aufwendigere Methoden eingesetzt werden. Aus ökonomischer Sicht kann derzeit keine eindeutige Empfehlung für ein einzelnes Verfahren oder eine Kombination von Screening-Untersuchungen gegeben werden. Für die neueren Untersuchungsverfahren wie die FDT oder die Scanning-Laser-Polarimetrie liegen noch keine ökonomischen Bewertungen vor. Die bewerteten Studien untersuchen herkömmliche Verfahren bzw. Kombinationen dieser und wurden im Kontext des britischen bzw. kanadischen Gesundheitssystems erstellt. Eine Übertragung der Ergebnisse ist unter Berücksichtigung des deutschen Entscheidungskontexts kritisch zu prüfen. Ein Screening-Pfad, wie von der BVA und DOG in ihrer Leitlinie 15c empfohlen, weist in der britischen Modellrechnung eine geringere Sensitivität bei unwesentlich höheren Kosten je richtig-positiver Diagnose auf, als ein Screening-Pfad, bei dem zusätzlich eine Perimetrie für Risikopatienten durchgeführt wird. Die eingeschränkte medizinische Evidenz zu ScreeningUntersuchungen relativiert jedoch dieses Ergebnis. Die kanadische Modellrechnung gibt die Kosten je vermiedenes Jahr Erblindung an; die Autoren lehnen die Einführung eines Glaukom-Screenings aufgrund der schlechten Datenlage (Unsicherheit) und der hohen Kosten, die mit diesem Programm verbunden wären, ab. Für den Vergleich von Screening-Untersuchungen ist der intermediäre Parameter Kosten pro richtig-positiver Glaukomdiagnose praktikabel. Eine Evaluation eines Glaukom-Screenings, die unter Einbeziehung einer Therapiebewertung auf morbiditätsbezogene Ergebnisparameter zielt, sollte nicht nur das Kriterium der Erblindung, sondern auch Sehbehinderungen berücksichtigen. Aus aktuell laufenden Bewertungen der (medizinischen und) ökonomischen Effektivität eines Glaukom-Screenings (z. B. des britischen »National Coordinating Centre for Health Technology Assessment«, NCCHTA) sind in naher Zukunft Bewertungen auch neuerer Untersuchungsmethoden zu erwarten. Aus ethischer und juristischer Sicht ist zum gegebenen Zeitpunkt anzumerken, dass in Bezug auf die Erstattung von für die Glaukomerkennung relevanten Untersuchungen (Tonometrie, HRT, GdX und OCT) ein gewisser Graubereich besteht, was speziell für ärmere Bevölkerungsschichten problematisch sein kann. Relevant ist hierbei die Argumentation des Arztes und des Patienten gegenüber der Krankenkasse, wobei für Ärzte ein finanzieller Anreiz besteht, diese Leistungen privat als IGeL durchzuführen. Zusammengefasst könnte aus rein klinischer Sicht ohne absichernde Daten aus populationsbasierten Studien ein hinreichend sensitives, spezifisches und kosteneffizientes GlaukomScreening aus folgenden Komponenten bestehen: ▬ Festlegen der Risikogruppe auf Personen über 50 Jahre oder Personen über 40 Jahre mit positiver Familienanamnese; ▬ Glaukom-Screening in 2 Schritten mit zuerst computerunterstützer Vorklassifikation und anschließender augenärztlicher telemedizinischer Nachbefundung von als »nicht normal«-klassifizierten Patienten. Folgende Untersuchungen könnten als Grundlage dienen:

148

Kapitel 11 · Die Papille als Screening-Parameter auf Glaukom

– Papillenphotographie mittels digitaler nichtmydiatischer Netzhautkamera, – Gesichtsfelduntersuchung mittels Frequency Doubling Technique (FDT), – automatische Klassifikation der Bilder und Daten in 2 Gruppen mit »wahrscheinlich Normalbefund« und in »wahrscheinlich nicht Normalbefund«, – telemedizinische augenärztliche Befundung der Papillenbilder und der FDT-Bilder von Patienten mit »wahrscheinlich nicht Normalbefund«, – Befundmitteilung per SMS oder postalisch; ▬ erweiterte augenärztliche Diagnostik und Therapie von Patienten mit definitivem Glaukom.

11.6

11

Schlussfolgerung

Gegenwärtig kann weder eine einzelne, noch eine Kombination von Untersuchungsmethoden zur Erfassung von Glaukomen mit ausreichender Evidenz empfohlen werden. Die Erkennungsgüte einzelner Methoden ist zu gering, um sie allein einsetzen zu können. Als sinnvolle Kombination von Methoden kann eine funktionelle Untersuchung (am ehesten die FDT-Perimeterie) mit einer morphometrischen Methode (wie beispielsweise nichtmydriatische Papillenfarbfotografie, Scanning-Laser-Tomographie oder die Scanning-LaserPolarimetrie) und eine nichtinvasiv durchgeführte Augendruckmessung gelten. Die früher zum Screening vorgeschlagene singuläre Tonometrie ist aufgrund der geringen Sensitivität nicht allein einsetzbar, jedoch kann sie aufgrund der hohen Spezifität ebenfalls sinnvolles Element in einem Screening-Algorithmus sein. Es gibt auch Hinweise für den sinnvollen Einsatz einfacher Untersuchungen, wie Sehschärfenbestimmung und Erhebung der Familienanamnese. Es muss die Aufgabe zukünftiger Studien sein, die sinnvollste Auswahl der Methoden bezüglich Kombination und Reihenfolge zu ermitteln. Hohe Sensitivität und Spezifität der Methoden sind nicht die einzigen relevanten Parameter bei der Etablierung von ScreeningProgrammen. Wesentlich sind auch Verbesserungen beim Management der Patienten. Dazu ist es prinzipiell notwendig, bei den mittels Screening erfassten Glaukompatienten in randomisierten, kontrollierten Interventionsstudien einen Therapieerfolg auf Endpunktparameter (beispielsweise Sehbeeinträchtigungen) zu beweisen. Die Frage nach der Kosteneffektivität von Screening-Untersuchungen zur Entdeckung eines Glaukoms kann auf Basis publizierter Literatur oder Übertragung von Studienergebnissen auf Deutschland derzeit nicht beantwortet werden. Eine ökonomische Evaluation eines medizinisch effektiven Screening-Programms sollte berücksichtigen, dass im Rahmen des Screenings andere Augenerkrankungen (z. B. AMD) erfasst werden können, deren frühzeitige Erkennung medizinisch und ökonomisch von Vorteil sein könnte, des Weiteren sollten bei Berücksichtigung morbiditätsbezogener Ergebnisparameter nicht nur die Erblindung, sondern auch Sehbehinderungen berücksichtigt werden.

Literatur Bengtsson B (1989) Incidence of manifest glaucoma. Br J Ophthalmol 73:483–487 Feiner L, Piltz-Seymour JR (2003) Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study: a summary of results to date. Curr Opin Ophthalmol 14:106–111 Fleming C, Whitlock E, Beil T, Smit B, Harris R (2005) Screening for primary open-angle glaucoma in the primary care setting: an update for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Fam Med 3:167–170

149 Literatur

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Stadienabhängige Korrelation von Gesichtsfeld- und Papillenbefunden beim Glaukom »Structure-Functions-Relationship«

A.U. Bayer

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Kapitel 12 · Stadienabhängige Korrelation von Gesichtsfeld- und Papillenbefunden beim Glaukom

Glaukom ist eine fortschreitende Sehnervenerkrankung, bei der der Verlust retinaler Ganglienzellen und Veränderungen des Gewebes am Sehnervenkopf zu einer sichtbaren Verdünnung des neuroretinalen Randsaums, einem Verlust der retinalen Nervenfaserschicht und zur Aushöhlung des Sehnervenkopfes führt. Diese morphologischen Veränderungen (»structure«) gehen einher mit funktionellen Schäden im Gesichtsfeld (»function«). In den letzten Jahren hat eine Reihe hervorragender Studien gezeigt, dass die verschiedenen funktionellen und morphologischen Veränderungen beim Glaukom nicht immer miteinander korrelieren und dass die unterschiedlichsten Methoden zur Diagnose und Therapieentscheidung herangezogen werden sollten. Das Glaucoma continuum beschreibt den Verlauf vom Gesunden bis hin zur Erblindung. Die diagnostischen Methoden, die durchgeführt werden, um die richtigen therapeutischen Entscheidungen zu treffen, sind in ⊡ Abb. 12.1 dargestellt. Bei der okulären Hypertension (OHT) ist es notwendig, das individuelle Risiko einer Glaukomentstehung zu ermitteln. Dies geschieht aufgrund der Ergebnisse der Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS) durch die Berechnung mit dem S.T.A.R.-Rechner (Pfizer) mittels der Messungen von ▬ intraokularem Druck, ▬ zentraler Hornhautdicke (Pachymetrie), ▬ Pattern-Standard-Deviation im Gesichtsfeld (Humphrey Field Analyzer), ▬ vertikaler C/D-Ratio und/oder der Erfassung des Ergebnisses der Moorfields-Regression im HRT von Heidelberg Engineering.

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Im Frühstadium der Glaukomerkrankung (präperimetrisches Glaukom) ist die Frequenzverdoppelungsperimetrie mit dem MATRIX (Zeiss-Meditec) die Methode der Wahl, frühe Gesichtsfeldausfälle zu erkennen. Die Nervenfaserschichtanalyse mit dem OCT 3 und/oder dem GDx VCC (beide Zeiss-Meditec) ergänzen diese Ergebnisse und unterstützen die notwendige Therapieentscheidung. Bei der Verlaufskontrolle des Glaukoms mit und ohne bestehende Gesichtsfelddefekte ist das HRT die Methode der Wahl. Hier hat das HRT – gerade auch das neueste Upgrade (HRT 3) – den führenden Platz in der Diagnostik. Die standardisierte automatisierte Perimetrie muss dennoch weiter angewendet werden, da bei den glaukomatösen Veränderungen über die Zeit, die funktionellen und morphologischen Veränderungen nicht immer miteinander korrelieren. Bestehen noch keine Ausfälle in der standardisierten automatisierten Perimetrie, sollte die funktionelle Verlaufskontrolle mit dem MATRIX (Zeiss-Meditec) durchgeführt werden. Im Endstadium der Glaukomerkrankung (fortgeschrittenes Glaukom) mit randständiger Exkavation und fast vollständigem Verlust der retinalen Nervenfaserschicht ist die standardisierte automatisierte durch keine Methode zu ersetzen. Im Folgenden sollen anhand von Patientenbeispielen die Zusammenhänge der verschiedenen morphologischen und funktionellen Untersuchungsmethoden dargestellt werden (⊡ Abb. 12.2 bis 12.6).

153 Kapitel 12 · Stadienabhängige Korrelation

⊡ Abb. 12.1. Glaucoma continuum

⊡ Abb. 12.2. Patientenbeispiel 1 – okuläre Hypertension (OHT)

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Kapitel 12 · Stadienabhängige Korrelation von Gesichtsfeld- und Papillenbefunden beim Glaukom

⊡ Abb. 12.3. Patientenbeispiel 2 – Normalbefund und Glaukom mit Gesichtsfeldschäden

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⊡ Abb. 12.4. Patientenbeispiel 3 – präperimetrisches Glaukom und Glaukom (MATRIX)

155 Kapitel 12 · Stadienabhängige Korrelation

⊡ Abb. 12.5. Patientenbeispiel 4 – Fortschreiten der Glaukomerkrankung (HRT)

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Kapitel 12 · Stadienabhängige Korrelation von Gesichtsfeld- und Papillenbefunden beim Glaukom

⊡ Abb. 12.6. Patientenbeispiel 5 – Fortschreiten der Glaukomerkrankung (GDx VCC)

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Fazit Zusammenfassend ist die korrekte Diagnostik des Glaukoms durch die modernen Untersuchungsmethoden eher anspruchsvoller geworden und nur die ausgiebigen Kenntnisse zu den einzelnen Methoden ermöglichen dem Augenarzt, die Ergebnisse in das klinische Bild des Glaukompatienten zu integrieren. Die Therapieentscheidung ist daher durch die modernen Untersuchungsmethoden in vielen Fällen verbessert, aber auf keinen Fall vereinfacht worden. Daher gehört diese Diagnostik nur in die Hand des Augenarztes. Gerade die häufig fehlende strenge Korrelation zwischen funktionellen und morphologischen Veränderungen – die Papillenrandblutung und die parapapillären Veränderungen müssen hier wenigstens erwähnt sein – benötigt bei jedem einzelnen Patienten die Betrachtung mit dem Ophthalmoskop und/oder der Stereophotographie der Papille. Durch die Stereophatographie der Papille mit den hoch auflösenden Digitalkameras werden auch die wichtigen Papillenrandblutungen, das Kennzeichen eines Glaukomfortschreitens, häufig besser erkannt als durch die Biomikroskopie an der Spaltlampe.