Tumeurs malignes rares

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Author: Jean-Pierre Droz | Isabelle Ray-Coquard | Jean-Louis Peix

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Tumeurs malignes rares

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Tumeurs malignes rares

Coordinateurs Jean-Pierre Droz Isabelle Ray-Coquard Jean-Louis Peix

Jean-Pierre Droz Département de médecine Centre régional de lutte contre le cancer Léon-Bérard 28, rue Laennec 39008 Lyon

Isabelle Ray-Coquard Département d’oncologie médicale Centre régional de lutte contre le cancer Léon-Bérard 28, rue Laennec 39008 Lyon

Jean-Louis Peix Service de chirurgie viscérale et endocrinienne Centre hospitalier Lyon-Sud 165, chemin du Grand-Revoyet 69310 Pierre-Bénite

ISBN-13 : 978-2-287-72069-7 Springer Paris Berlin Heidelberg New York

© Springer-Verlag France, Paris, 2010 Imprimé en France

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Maquette de couverture : Jean-François Montmarché Mise en page : S-PAO Service, Caroline Trabouyer – Saint-Galmier (42)

Sommaire Liste des auteurs ............................................................................................................................ Préface ...........................................................................................................................................

xi xix

Partie I. Contexte général des tumeurs rares ...................................................

1

1.

Déﬁnition et épidémiologie B. Fervers .................................................................................................................

3

Problématique et structures de prise en charge B. Fervers .................................................................................................................

7

Tumeurs rares et prédisposition génétique C. Lasset, S. Giraud, V. Bonadona ............................................................................

15

Tumeurs rares et pathologies professionnelles B. Charbotel, A. Massardier-Pilonchery, A. Bergeret ................................................

25

Méthodes de diagnostic anatomopathologique et caractérisation moléculaire J.-Y. Scoazec .............................................................................................................

31

Considérations générales sur les tumeurs rares pédiatriques O. Oberlin, O. Hartmann ........................................................................................

37

Partie II. Formes rares de tumeurs ubiquitaires et contextes rares de cancers ..................................................................................................................

41

Lymphomes malins non hodgkiniens................................................

43

2. 3. 4. 5. 6.

7.

7-1. Vue générale C. Thieblemont ......................................................................................................... 7-2. LNH cérébral H. Ghesquières, J.-Y. Blay ......................................................................................... 7-3. Localisation oculaire C. Thieblemont ......................................................................................................... 7-4. Localisation thyroïdienne C. Fermé, M. Schlumberger ...................................................................................... 7-5. localisation uro-génitale J.-L. Lagrange .......................................................................................................... 7-6. Sein L. Wilhems, C. Thieblemont...................................................................................... 7-7. Localisation gastro-intestinale P. Soubeyran, M. Fonck, A. Monnereau .................................................................... 7-8. Lymphome à cellules du manteau S. Le Gouill............................................................................................................... 7-9. Lymphomes de la zone marginale C. Thieblemont ......................................................................................................... 7-10. Lymphomes T périphériques D. Sibon.................................................................................................................... 7-11. Histiocytose à cellules de Langerhans A. Marabelle, R. Rousseau ........................................................................................ 7-12. Formes pédiatriques rares A. Marabelle, T. Philip.............................................................................................. 7-13. LNH et infections F. Suarez ..................................................................................................................

45 47 55 59 61 69 75 81 85 91 99 107 117

vi

Tumeurs malignes rares 8.

9.

Mélanomes............................................................................................................ 8-1. Vue générale C. Robert .................................................................................................................. 8-2. Mélanome uvéal postérieur (choroïde et/ou corps ciliaire) J.-D. Grange, L. Kodjikian, J. Gambrelle .................................................................. 8-3. Leptoméninge C. Mateus, C. Robert ................................................................................................ 8-4. Localisations métastatiques gastro-intestinales D. Dequanter, J.-C. Pector ........................................................................................ 8-5. Localisation thoracique N. Girard, J.-F. Cordier .............................................................................................

121

Sarcomes rares ..................................................................................................... 9-1. Vue générale I. Ray-Coquard, J.-Y. Blay......................................................................................... 9-2. Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) I. Ray-Coquard, P. Cassier, H. El Sayadi, J.-Y. Blay ................................................... 9-3. Tumeurs à petites cellules rondes J. Fayette ................................................................................................................. 9-4. Tumeurs desmoïdes ou ﬁbromatoses agressives J. Fayette, Y. Molin, P. Meeus ................................................................................... 9-5. Méningés et cérébraux NB Bui..................................................................................................................... 9-6. Localisation uro-génitale H. Boyle, C. Chevreau, J.-P. Droz .............................................................................. 9-7. Localisations pulmonaires N. Girard, J.-F. Cordier .............................................................................................

143

10. Tumeurs neuroendocrines ................................................................................ 10-1. Vue générale E. Mitry ................................................................................................................... 10-2. Pancréas C. Lombard-Bohas, P. Cassier ................................................................................... 10-3. Localisation gastro-intestinale E. Baudin, D. Elias, C. Dromain, S. Leboulleux, T. De Baere, M. Ducreux ................. 10-4. Localisation thoracique N. Girard, J.-F. Cordier ............................................................................................. 11. Carcinomes à petites cellules ........................................................................... 11-1. Vue générale N. Girard, J.-F. Cordier ............................................................................................. 11-2. Localisation uro-génitale C. Théodore .............................................................................................................. 11-3. Localisation gastro-intestinale V. Hervieu, J.-A. Chayvialle ...................................................................................... 12. Tumeurs germinales ........................................................................................... 12-1. Vue générale S. Culine ................................................................................................................... 12-2. Formes réfractaires et particulières des tumeurs germinales du testicule H. Boyle, J.-P. Droz, A. Fléchon ................................................................................ 12-3. Système nerveux central M.-P. Sunyach, C. Conter, C. Alapetite, D. Frappaz...................................................

123 127 133 137 141

145 149 155 159 163 169 175 179 181 183 191 205 209 211 213 217 221 223 225 235

Sommaire 12-4. Ovaire I. Ray-Coquard, J.P. Guastalla, I. Treilleux ............................................................... 12-5. Médiastin N. Girard, É. Lemarié, J.-F. Cordier, J.-P. Droz ......................................................... 13. Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques ................................................................................................ 13-1. Neurologiques F. Ducray, J. Honnorat ............................................................................................. 13-2. Rénaux J. Bacchetta, L. Juillard, P. Cochat, J.-P. Droz........................................................... 13-3. Endocriniens J. Orgiazzi................................................................................................................ 13-4. Ostéo-articulaires A. Fontana ............................................................................................................... 13-5. Dermatologiques N. Poulalhon, L. Thomas .......................................................................................... 13-6. Vasculaires P. Sève ......................................................................................................................

243 251 255 257 263 267 273 277 289

14. Hémopathies malignes rares de l’adulte E. Nicolas-Virelizier, M. Jacquet-Lagrèze, F. E. Nicolini ...........................................

295

15. Présentation atypique des hémopathies malignes de l’enfant Y. Bertrand ...............................................................................................................

305

16. Tumeurs solides rares et transplantation d’organes J. Fayette .................................................................................................................

309

17. Cancer et grossesse J. Fayette .................................................................................................................

313

Partie III. Autres tumeurs rares par site .............................................................

317

18. Système nerveux ................................................................................................. 18-1. Chordomes P. Pommier, Y. Hu, M.-P. Sunyach ............................................................................. 18-2. Méningiomes atypiques F. Ducray, J. Honnorat ............................................................................................. 18-3. Tumeurs des plexus choroïdes F. Ducray, J. Honnorat ............................................................................................. 18-4. Rétinoblastome F. Doz, M. Gauthier-Villars, H. Brisse, L. Lumbrosco-Le Rouic ................................. 18-5. Neuroblastome de l’adulte A. Marabelle, R. Rousseau ........................................................................................ 18-6. Tumeurs pédiatriques rares D. Frappaz, C. Conter, L. Claude, A. Szathmaru, A. Vasiljevic ..................................

319

19. Tête et cou ............................................................................................................. 19-1. Tumeurs de l’ethmoïde P. Page, D. Brasnu, F.-X. Roux................................................................................... 19-2. Larynx A. Cosmidis, C. Righini, M. Julieron ......................................................................... 19-3. Tumeurs pédiatriques rares C. Patte ....................................................................................................................

321 335 339 343 351 357 363 365 371 379

vii

viii Tumeurs malignes rares 20. Thoraciques .......................................................................................................... 20-1. Tumeurs thymiques N. Girard, P. Ruﬃé, J. Margery, J.-F. Cordier ........................................................... 20-2. Mésothéliome P.-J. Souquet, L. Gérinière ........................................................................................ 20-3. Tumeurs rares du thorax et du cœur J-F. Cordier, N. Girard .............................................................................................. 20-4. Tumeurs pédiatriques rares O. Oberlin, D. Couanet .............................................................................................

383

21. Sein ......................................................................................................................... 21-1. Tumeurs rares du sein L. Chaigneau, M.-P. Algros, Y. Maisonnette, X. Pivot ............................................... 21-2. Cancer du sein de l’homme S. I. Labidi-Galy ,O. Trédan, ....................................................................................

407

385 391 399 403

409 417

22. Peau ........................................................................................................................ 22-1. Tumeurs rares de la peau L. Thomas, N. Poulalhon .......................................................................................... 22-2. Tumeurs pédiatriques rares C. Robert ..................................................................................................................

421

23. Glandes endocrines............................................................................................. 23-1. Carcinome hypophysaire J. Trouillas, G. Raverot, E. Jouanneau, C. Auger ...................................................... 23-2. Tumeurs des glandes parathyroïdes J.-C. Lifante, C. de la Fouchardière, J.-P. Droz, J.-L. Peix.......................................... 23-3. Tumeurs atypiques de la thyroïde et formes réfractaires C. de la Fouchardière, J.-C. Lifante, J.-L. Peix, J.-P. Droz .......................................... 23-4. Cancer médullaire C. de la Fouchardière, J.-C. Lifante, J.-P. Droz, J.-L. Peix, ........................................ 23-5. Cortico-surrénalomes J.-C. Lifante, C. de la Fouchardière, J.-P. Droz, J.-L. Peix.......................................... 23-6. Phéochromocytomes J.-C. Lifante, C. de la Fouchardière, J.-P. Droz, J.-L. Peix.......................................... 23-7. Tumeurs pédiatriques rares L. Brugières .............................................................................................................. 23-8. Traitements médicaux des tumeurs endocrines rares Z. Francis, M. Schlumberger.....................................................................................

439

24. Gastro-intestinales............................................................................................. 24-1. Œsophage P. Cassier, T. Walter, C. Lombard-Bohas ................................................................... 24-2. Estomac T. Walter, P. Cassier, C. Lombard-Bohas ................................................................... 24-3. Pancréas J.-R. Delpero ............................................................................................................ 24-4. Hépato-biliaires P. Merle, C. Trepo ..................................................................................................... 24-5. Intestin grêle T. Aparicio, V. Veuillez, P. Rougier ............................................................................ 24-6. Côlon, rectum et anus F. Desseigne, M. Rivoire ...........................................................................................

423 433

441 447 451 459 467 471 475 477 481 483 487 493 507 515 525

Sommaire 24-7. Mésothéliome péritonéal O. Glehen, F.-N. Gilly ............................................................................................... 24-8. Tumeurs pédiatriques rares J.-S. Valla ................................................................................................................. 25. Uro-génitales ....................................................................................................... 25-1. Rein S. Négrier ................................................................................................................. 25-2. Tumeur de Wilms (néphroblastome) de l’adulte H. Boyle, C. Bergeron ............................................................................................... 25-3. Adénocarcinomes des voies urinaires P. Beuzeboc ............................................................................................................... 25-4. Tumeur de l’urètre C. Massard, K. Fizazi ............................................................................................... 25-5. Tumeurs transitionnelles de la prostate C. Massard, K. Fizazi .............................................................................................. 25-6. Tumeurs paratesticulaires H. Boyle, J.-P. Droz................................................................................................... 25-7. Tumeurs non germinales du testicule A. Houlgatte, S. Culine ............................................................................................ 25-8. Tumeurs rénales et vésicales pédiatriques rares C. Bergeron, A. Coulomb .......................................................................................... 26. Gynécologiques .................................................................................................... 26-1. Adénocarcinome péritonéal primitif S.I. Labidi-Galy, P. Meeus, I. Treilleux, I. Ray-Coquard ............................................ 26-2. Tumeurs stromales de l’ovaire I. Ray-Coquard. J.-P. Guastalla, I. Treilleux.............................................................. 26-3. Tumeurs borderline de l’ovaire C. Lhommé, P. Morice, P. Duvillard ........................................................................... 26-4. Tumeurs de la trompe de Fallope P. Boudou, P. Morice, P. Duvillard, P. Pautier ............................................................ 26-5. Vulve et vagin C. Uzan, R. Rouzier, D. Castaigne ............................................................................ 26-6. Tumeurs pédiatriques rares C. Conter, D. Frappaz, F. Hameury, S. Collardeau-Frachon, P. Bretones ................... 26-7. Tumeurs trophoblastiques et gestationnelles F. Golﬁer, J.- P. Guastalla .........................................................................................

533 537 547 549 553 559 563 567 571 577 581 585 587 593 601 607 613 617 623

ix

Liste des auteurs Claire Alapetite Département de radiothérapie Institut Curie 26, rue d’Ulm 75005 Paris Marie-Pierre Algros Service d’anatomopathologie CHU Jean-Minjoz 3, boulevard Alexandre-Fleming 25030 Besançon Thomas Aparicio Service de gastroentérologie Hôpital Avicenne 125, rue de Stalingrad 93000 Bobigny Carole Auger Laboratoire d’histologie et embryologie moléculaires INSERM U842 Faculté de médecine Lyon-Est Université Lyon I Rue Guillaume-Paradin 69372 Lyon Cedex 08 Justine Bacchetta Centre de référence des maladies rénales rares Service de néphrologie et rhumatologie pédiatriques Hôpital Femme-Mère-Enfant Boulevard Pinel 69477 Bron Cedex Université Claude-Bernard Lyon I 8, avenue Rockefeller 69373 Lyon Cedex 08 Eric Baudin Comité multidisciplinaire des tumeurs endocrines Institut Gustave-Roussy 39-42 rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Alain Bergeret Service des maladies professionnelles Hospices civils de Lyon Centre Hospitalier Lyon-Sud 69495 Pierre-Bénite Université Claude-Bernard Lyon I Lyon, F-69003 UMRESTTE, Domaine Rockefeller Lyon, F-69373 Christophe Bergeron Département d’oncologie pédiatrique

Institut d’Hémato-Oncologie Pédiatrique Centre Léon-Bérard 1, place Joseph-Renaut 69008 Lyon Yves Bertrand Université Claude-Bernard Lyon I Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatrique 1, place du Professeur-Renaut 69008 Lyon Philippe Beuzeboc Département d’oncologie médicale Institut Curie 26, rue d’Ulm 75005 Paris Jean-Yves Blay Département de cancérologie médicale Équipe Cytokines et Cancer Unité INSERM 590 Conticanet Network of Excellence FP6-018806 Service d’oncologie médicale, pavillon E Hôpital Edouard-Herriot Place d’Arsonval 69437 Lyon Cedex 03 Université Claude-Bernard-Lyon I Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Valérie Bonadona Département de santé publique Centre Léon-Bérard Université Lyon I – UMR CNRS 5558 28, rue Laënnec 69008 Lyon Philippe Boudou Unité de biochimie hormonale Assistance publique – Hôpitaux de Paris Hôpital Saint-Louis 1, rue Claude-Vellefaux 75 010 Paris Helen Boyle Département de médecine Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Daniel Brasnu Service d’ORL Hôpital européen Georges-Pompidou 20, rue Leblanc 75908 Paris Cedex 15

xii

Tumeurs malignes rares

Patricia Bretones Service d’endocrinologie pédiatrique Hôpital Femme-Mère-Enfant 59, Boulevard Pinel 69677 Bron Cedex Hervé Brisse Département d’imagerie Institut Curie 26, rue d’Ulm 75321 Paris Cedex 05 Laurence Brugières Département d’oncologie pédiatrique Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Nguyen Binh Bui Département d’oncologie médicale Institut Bergonié 180, rue Saint-Genès 33000 Bordeaux Philippe Cassier Équipe Cytokines et Cancer Unité INSERM 590 Conticanet Network of Excellence FP6-018806 Service d’oncologie médicale, pavillon E Hôpital Edouard-Herriot Hospices civils de Lyon Place d’Arsonval 69437 Lyon Cedex 03 Damienne Castaigne Service de chirurgie Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille Desmoulins 94800 Villejuif Loïc Chaigneau Service d’oncologie médicale CHU Jean-Minjoz 3, boulevard Alexandre-Fleming 25030 Besançon Barbara Charbotel Service des maladies professionnelles Hospices civils de Lyon Centre hospitalier Lyon-Sud 69495 Pierre-Bénite Université Claude-Bernard Lyon I Lyon, F-69003 UMRESTTE, Domaine Rockefeller Lyon, F-69373 Jean-Alain Chayvialle Université Claude-Bernard-Lyon I Laboratoire d’anatomie et cytologie pathologiques Service d’hépato-gastroentérologie Hospices civils de Lyon Hôpital Edouard-Herriot Place d’Arsonval 69 437 Lyon Cedex 03

Christine Chevreau Département de cancérologie médicale Institut Claudius-Regaud 20-24, rue du Pont-Saint-Pierre 21052 Toulouse Cedex Line Claude Université Claude-Bernard Lyon I Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatrique 1, place du Professeur-Renaut 69008 Lyon Département de radiothérapie Département d’oncologie pédiatrique Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Pierre Cochat Centre de référence des maladies rénales rares Service de néphrologie et rhumatologie pédiatriques Hôpital Femme-Mère-Enfant Boulevard Pinel 69477 Bron Cedex Université Claude-Bernard Lyon I 8, avenue Rockefeller 69373 Lyon Cedex 08 Sophie Collardeau-Frachon Anatomie et cytologie pathologiques Centre de pathologie Est Groupement hospitalier Est 57, boulevard Pinel 69677 Bron Cedex Cécile Conter Institut d’hématologie et oncologie pédiatrique 1, place Joseph-Renaut 69008 Lyon Jean-François Cordier Service de pneumologie Hôpital Louis-Pradel 28, avenue Doyen-Lépine 69677 Lyon (Bron) Cedex Université Claude-Bernard-Lyon-I 8, avenue Rockfeller 69373 Lyon cedex 08 Alain Cosmidis Service de chirurgie ORL Centre hospitalier Lyon-Sud 165, chemin du Grand-Revoyet 69310 Pierre-Bénite Dominique Couanet Département d’oncologie pédiatrique Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Aurore Coulomb Service d’anatomie pathologique Hôpital Trousseau 26, avenue du Docteur-Arnold-Netter 75571 Paris Cedex 12

Liste des auteurs xiii

Stéphane Culine Service d’oncologie médicale CHU Henri-Mondor Avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny 94000 Créteil Thierry De Baere Comité multidisciplinaire des tumeurs endocrines Institut Gustave-Roussy 39-42 rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Jean-Robert Delpero Département de chirurgie viscérale oncologique Institut Paoli-Calmettes 13-15, Boulevard de Sainte-Marguerite 13009 Marseille Didier Dequanter Service de chirurgie Institut Bordet 1, rue Héger-Bordet 1000 Bruxelles Belgique Françoise Desseigne Département d’oncologie médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon François Doz Université Paris-V René-Descartes Département d’oncologie pédiatrique Institut Curie 26, rue d’Ulm 75321 Paris Cedex 05 Clarisse Dromain Service de radiodiagnostic Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Jean-Pierre Droz Département de médecine Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon François Ducray Université Claude-Bernard Lyon I Neurologie B - INSERM U842 Hôpital Neurologique Pierre-Wertheimer 59, boulevard Pinel 69677 Bron Cedex Michel Ducreux Comité multidisciplinaire des tumeurs endocrines Institut Gustave-Roussy 39-42 rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif

Pierre Duvillard Département d’anatomie pathologique Comité de gynécologie Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille Desmoulins 94800 Villejuif Dominique Elias Comité multidisciplinaire des tumeurs endocrines Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Hiba El Sayadi Equipe Cytokines et Cancer Unité INSERM 590 Conticanet Network of Excellence FP6-018806 Oncogenèse et progression tumorale Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69373 Lyon Cedex 08 Jérôme Fayette Université Claude-Bernard-Lyon I Département de cancérologie médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laennec 69008 Lyon Christophe Fermé Département de médecine Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Béatrice Fervers Centre Léon-Bérard EA 4129 Santé, Individu, Société 28, rue Laënnec 69373 Lyon Karim Fizazi Département de médecine oncologique Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Aude Fléchon Département de médecine Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Marianne Fonck Département de médecine Institut Bergonié 229, cours de l’Argonne 33076 Bordeaux Cedex Aurélie Fontana Service de rhumatologie Hôpital Edouard-Herriot Place d’Arsonval 69003 Lyon

xiv

Tumeurs malignes rares

Christelle de la Fouchardière Département de cancérologie médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Zelia Francis Service de médecine nucléaire et d’oncologie endocrinienne Faculté de médecine Paris-Sud Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Didier Frappaz Université Claude-Bernard Lyon I Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatrique 1, place du Professeur-Renaut 69008 Lyon Département de radiothérapie Département d’oncologie pédiatrique Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Joël Gambrelle Service d’ophtalmologie Hôpital Morvan CHU de Brest 29609 Brest Cedex Marion Gauthier-Villars Service de génétique oncologique Institut Curie 26, rue d’Ulm 75321 Paris Cedex 05 Laurence Gérinière Service de pneumologie et cancérologie thoracique Centre hospitalier Lyon-Sud Hospices civils de Lyon 69310 Pierre-Bénite Hervé Ghesquières Service d’hématologie Département d’oncologie-médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69373 Lyon François-Noël Gilly Service de chirurgie viscérale et endocrinienne Centre Hospitalier Lyon-Sud 165, chemin du Grand-Revoyet 69310 Pierre-Bénite Nicolas Girard Service de pneumologie Hôpital Louis-Pradel 28, avenue Doyen-Lépine 69677 Lyon (Bron) Cedex Université Claude-Bernard-Lyon-I 8, avenue Rockfeller 69373 Lyon cedex 08

Sophie Giraud Service de génétique moléculaire et médicale Hôpital Edouard-Herriot 5, place d’Arsonval 69003 Lyon Olivier Glehen Chirurgie oncologique Centre Hospitalier Lyon-Sud 165, chemin du Grand-Revoyet 69495 Pierre-Bénite François Golﬁer Oncologie chirurgicale et gynécologie Centre hospitalier Lyon-Sud 165, chemin du Grand-Revoyet 69495 Pierre-Bénite Jean-Daniel Grange Clinique ophtalmologique universitaire B Hôpital de la Croix-Rousse 103, Grande-Rue-de-la-Croix-Rousse 69004 Lyon Jean Paul Guastalla Département d’oncologie médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Frédéric Hameury Service de chirurgie pédiatrique Hôpital Femme-Mère-Enfant Groupement hospitalier Est 59, boulevard Pinel 69677 Bron Cedex Olivier Hartmann † Département d’oncologie pédiatrique Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Valérie Hervieu Université Claude-Bernard-Lyon I Laboratoire d’anatomie et cytologie pathologiques Service d’hépato-gastroentérologie Hospices civils de Lyon Hôpital Edouard-Herriot Place d’Arsonval 69437 Lyon Cedex 03 Jérome Honnorat Université Claude-Bernard Lyon I Neurologie B - INSERM U842 Hôpital Neurologique Pierre-Wertheimer 59, boulevard Pinel 69677 Bron Cedex Alain Houlgatte Service d’urologie Hôpital du Val-de-Grâce 74, boulevard de Port-Royal 75230 Paris Cedex 5

Liste des auteurs

Yi Hu GCS ETOILE (Espace de traitement oncologique par ions légers) 60, avenue Rockefeller 69003 Lyon Unité de pharmacologie clinique EA 3736 Faculté de médecine RTH Laënnec Rue Guillaume Paradin 69372 Lyon Cedex 08 Matthias Jacquet-Lagrèze Service d’hématologie clinique Hôpital Edouard-Herriot 5, place d’Arsonval 69437 Lyon Cedex 03 Emmanuel Jouanneau Service de neurochirurgie A et C Groupement hospitalier Est 59, Boulevard Pinel 69677 Bron INSERM U842 Faculté de médecine Lyon-Est Université Lyon I Rue Guillaume-Paradin 69372 Lyon Cedex 08 Laurent Juillard Service de néphrologie Hôpital Edouard-Herriot Place d’Arsonval 68003 Lyon Université Claude-Bernard Lyon I 8, avenue Rockefeller 69373 Lyon Cedex 08 Morbize Julieron Département d’ORL et Chirurgie Cervicofaciale Institut Gustave Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Laurent Kodjikian Clinique ophtalmologique universitaire B Hôpital de la Croix-Rousse 103, Grande-Rue-de-la-Croix-Rousse 69004 Lyon Sana Intidhar Labidi-Galy Département d’oncologie medicale INSERM U590 Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Jean-Léon Lagrange Service de radiothérapie Assistance Publique-Hôpitaux de Paris Hôpital Henri-Mondor Université Paris XII 51, avenue du Maréchal-de-Lattre-de-Tassigny 94000 Créteil

Christine Lasset Département de santé publique Centre Léon-Bérard Université Lyon I – UMR CNRS 5558 28, rue Laënnec 69008 Lyon Sophie Leboulleux Service de médecine nucléaire Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Steven Le Gouill Service d’hématologie clinique Université de Nantes Hôtel-Dieu Place Alexis-Ricordeau 44093 Nantes Cedex Étienne Lemarié Service de pneumologie Centre hospitalier régional universitaire Bretonneau 2, boulevard Tonnellé 37044 Tours Cedex Catherine Lhommé Département de médecine Comité de gynécologie Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille Desmoulins 94800 Villejuif Jean-Christophe Lifante Service de chirurgie viscérale et endocrinienne Centre hospitalier Lyon-Sud 165, chemin du Grand-Revoyet 69310 Pierre-Bénite Catherine Lombard-Bohas Unité d’oncologie médicale Hospices civils de Lyon Hôpital Edouard-Herriot Place d’Arsonval 69 437 Lyon Cedex 03 Livia Lumbroso-Le Rouic Service d’ophtalmologie Institut Curie 26, rue d’Ulm 75321 Paris Cedex 05 Yves Maisonnette Service de gynécologie CHU Jean-Minjoz 3, boulevard Alexandre-Fleming 25030 Besançon Aurélien Marabelle Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatrique 1, place du Professeur-Renaut 69008 Lyon

xv

xvi Tumeurs malignes rares

Jacques Margery Département de médecine Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Christophe Massard Département de médecine oncologique Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Amélie Massardier-Pilonchery Service des maladies professionnelles Hospices civils de Lyon Centre hospitalier Lyon-Sud 69495 Pierre-Bénite Université Claude-Bernard Lyon I Lyon, F-69003 UMRESTTE, Domaine Rockefeller Lyon, F-69373 Christine Mateus Service de dermatologie Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Pierre Meeus Université Claude-Bernard-Lyon I Département de chirurgie Centre Léon-Bérard 28, rue Laennec 69008 Lyon Philippe Merle Hôtel-Dieu Hospices Civils de Lyon Service d’hépatologie et de gastroentérologie 69002 Lyon INSERM U871 Université Claude-Bernard-Lyon-I IFR62 Lyon-Est 69008 Lyon Emmanuel Mitry Université Versailles Saint-Quentin UFR de médecine Paris-Ile-de-France-Ouest Service d’hépato-gastro-entérologie et oncologie digestive CHU Ambroise-Paré Assistance Publique-Hôpitaux de Paris 9, avenue Charles-de-Gaulle 92100 Boulogne Yann Molin Université Claude-Bernard-Lyon I Département de cancérologie médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laennec 69008 Lyon

Alain Monnereau Registre des hémopathies malignes de Gironde Institut Bergonié 229, cours de l’Argonne 33076 Bordeaux Cedex Philippe Morice Département de chirurgie Comité de gynécologie Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille Desmoulins 94800 Villejuif Sylvie Négrier Université Claude-Bernard Lyon-I Département de cancérologie médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Emmanuelle Nicolas-Virelizier Service d’hématologie clinique Hôpital Edouard-Herriot 5, place d’Arsonval 69437 Lyon Cedex 03 Franck Emmanuel Nicolini Service d’hématologie clinique Hôpital Edouard-Herriot 5, place d’Arsonval 69437 Lyon Cedex 03 Odile Oberlin Département d’oncologie pédiatrique Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Jacques Orgiazzi Service d’endocrinologie Hospices civils de Lyon – Groupement hospitalier Sud 165, chemin du Grand-Revoyet 69310 Pierre-Bénite Université Claude-Bernard Lyon I 8, avenue Rockefeller 69373 Lyon Cedex 08 Philippe Page Service de neurochirurgie Hôpital Sainte-Anne 1, rue Cabanis 75014 Paris Catherine Patte Département d’oncologie pédiatrique Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Patricia Pautier Service de gynécologie Département de médecine Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif

Liste des auteurs xvii

Jean-Claude Pector Service de chirurgie Institut Bordet 1, rue Héger-Bordet 1000 Bruxelles Belgique Jean-Louis Peix Université Claude-Bernard Lyon-I Service de chirurgie viscérale et endocrinienne Centre hospitalier Lyon-Sud 165, chemin du Grand-Revoyet 69310 Pierre-Bénite Thierry Philip Université Claude-Bernard Lyon-I Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Xavier Pivot Service d’oncologie médicale CHU Jean-Minjoz 3, boulevard Alexandre-Fleming 25030 Besançon Pascal Pommier Département de radiothérapie Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69373 Lyon Cedex 08 GCS ETOILE (Espace de traitement oncologique par ions légers) 60, avenue Rockefeller 69003 Lyon Nicolas Poulalhon Université Claude-Bernard Lyon I Service de dermatologie Hôpitaux de Lyon - Hôtel-Dieu 1, place de l’Hôpital 69288 Lyon Cedex 02 Gérald Raverot Fédération d’endocrinologie du pôle Est Groupement hospitalier Est 59, boulevard Pinel 69677 Bron INSERM U842 Faculté de médecine Lyon-Est Université Lyon I Rue Guillaume-Paradin 69372 Lyon Cedex 08 Isabelle Ray-Coquard Conticanet Network of Excellence FP6-018806 Université Claude-Bernard Lyon-I Département de cancérologie médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon

Christian Righini Unité INSERM UJF/U823, groupe 5 Institut Albert Bonniot Clinique universitaire d’ORL du pôle TCCR du CHU de Grenoble 1 avenue des maquis du Grésivaudan 38043 Grenoble Cedex 09 Michel Rivoire Département d’oncologie médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Caroline Robert Service de dermatologie Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Philippe Rougier Service d’hépato-gastroentérologie et oncologie digestive Hôpital Ambroise-Paré Assistance publique – Hôpitaux de Paris 9, avenue Charles-de-Gaulle 92100 Boulogne-Billancourt Raphaël Rousseau Université Claude Bernard Lyon I Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatrique 1, place du Professeur-Renaut 69008 Lyon François-Xavier Roux Service de neurochirurgie Hôpital Sainte-Anne 1, rue Cabanis 75014 Paris Roman Rouzier Service de gynécologie obstétrique Hôpital Tenon 1, rue de Chine 75019 Paris Pierre Ruﬃé Département de médecine Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif Martin Schlumberger Service de médecine nucléaire et de cancérologie endocrinienne Institut de cancérologie Gustave-Roussy Université Paris-Sud XI 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif

xviii Tumeurs malignes rares

Jean-Yves Scoazec Service central d’anatomie et cytologie pathologiques Hôpital Edouard-Herriot Hospices civils de Lyon 5, place d’Arsonval 69437 Lyon Cedex 03 Unité INSERM U865 IFR62 Lyon-Est Faculté de médecine RTH-Laennec 7-11, rue Guillaume-Paradin 69372 Lyon Cedex 08 Pascal Sève Service de médecine interne Groupement hospitalier Nord Hôtel-Dieu 1, place de l’Hôpital 69288 Lyon Cedex 02 David Sibon Service d’hémato-oncologie adulte Assistance publique – Hôpitaux de Paris Hôpital Saint-Louis 1, rue Claude-Vellefaux 75 010 Paris Pierre Soubeyran Département de médecine Institut Bergonié 229, cours de l’Argonne 33076 Bordeaux Cedex Pierre-Jean Souquet Service de pneumologie et cancérologie thoracique Centre hospitalier Lyon-Sud Hospices civils de Lyon 69310 Pierre-Bénite Felipe Suarez Service d’hémato-oncologie adulte Assistance publique – Hôpitaux de Paris Hôpital Saint-Louis 1, rue Claude-Vellefaux 75 010 Paris Marie-Pierre Sunyach Université Claude-Bernard Lyon I Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatrique 1, place du Professeur-Renaut 69008 Lyon Département de radiothérapie Département d’oncologie pédiatrique Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Alexandra Szathmaru Institut d’hématologie et oncologie pédiatrique 1, place Joseph-Renaut 69008 Lyon

Christine Théodore Service d’oncologie médicale Hôpital Foch 40, Rue Worth 92151 Suresnes Catherine Thieblemont Service d’hémato-oncologie adulte Assistance publique – Hôpitaux de Paris Hôpital Saint-Louis 1, rue Claude-Vellefaux 75010 Paris Luc Thomas Université Claude-Bernard, Lyon I Service de dermatologie Hôpitaux de Lyon - Hôtel-Dieu 1, place de l’Hôpital 69288 Lyon Cedex 02 Olivier Trédan Université Claude-Bernard-Lyon I Département de cancérologie médicale Centre Léon-Bérard 28, rue Laënnec 69008 Lyon Isabelle Treilleux Département d’anatomie pathologique Centre Léon-Bérard 28, rue Laenne 69008 Lyon Christian Trepo Hôtel-Dieu Hospices Civils de Lyon Service d’hépatologie et de gastroentérologie 69002 Lyon INSERM U871 Université Claude-Bernard-Lyon-I IFR62 Lyon-Est 69008 Lyon Jacqueline Trouillas Laboratoire d’histologie et embryologie moléculaires INSERM U842 Faculté de médecine Lyon-Est Université Lyon I Rue Guillaume-Paradin 69372 Lyon Cedex 08 Centre de pathologie Est Groupement hospitalier Est 59, boulevard Pinel 69677 Bron Catherine Uzan Service de chirurgie Institut Gustave-Roussy 39-42, rue Camille-Desmoulins 94800 Villejuif

Liste des auteurs xix

Jean-Stéphane Valla Service de chirurgie pédiatrique Fondation Lenval 57, avenue de la Californie 06200 Nice Véronique Veuillez Service d’hépato-gastroentérologie et oncologie digestive Hôpital Ambroise-Paré Assistance publique – Hôpitaux de Paris 9, avenue Charles-de-Gaulle 92100 Boulogne-Billancourt Alexandre Vasiljevic Institut d’hématologie et oncologie pédiatrique 1, place Joseph-Renaut 69008 Lyon

Thomas Walter Unité d’oncologie médicale Hospices civils de Lyon Hôpital Edouard-Herriot Place d’Arsonval 69 437 Lyon Cedex 03 Lise Wilhems Service d’hémato-oncologie adulte Assistance publique – Hôpitaux de Paris Hôpital Saint-Louis 1, rue Claude-Vellefaux 75 010 Paris

Préface

t is with the greatest pleasure and honor that I write this brief Preface for this masterful exposition on Ilong-time the topic of uncommon malignancies, the ﬁrst such textbook written in French. I am delighted that my friend and colleague, Jean-Pierre Droz, has used the ﬁrst phase of his “retirement” to produce this ﬁne volume. The topic of uncommon malignancies is important - this phenomenon occurs surprisingly often, despite the title, and consumes disproportionate time for the busy clinician in searching the literature and discovering a reasonable approach to management. Unfortunately, the patterns of management are often anecdotal, but at least a collection of such anecdotes provides a useful clinical guide. It is now more than 20 years since Christopher Williams, John Krikorian, Mark Green and I produced the ﬁrst edition of Textbook of Uncommon Cancer, and this concept has given rise to two further editions. The most recent edition of Textbook of Uncommon Cancer was edited by Martin Brecher, David Johnson, Neal Meropol, Paul Moots and Peter Rose, with myself as Coordinating Editor. Our publishers, John Wiley, now Wiley-Liss, similarly to the publishers, Springer, of this volume, have recognized the importance of these issues and have retained their interest in the project. What do our respective eﬀorts have in common? In both cases, the editors have spent considerable time in trying to ﬁnd real experts, clinicians or clinician-scientists with focus and commitment, who have taken the time and expended much eﬀort in providing useful anthologies of what is known about these rare presentations. In doing this, we have all provided an extra margin of safety for the unfortunate patients in many nations who are beset by the problem of uncommon malignancies -- by saving time for their physicians, by making careful judgments about the published literature, and by sharing the experience that we have gained collectively over many years. I have no doubt that the volume produced by Professor Droz and his team will become a major textbook in the French-speaking world, and will be of great use. These books are similar and yet diﬀerent in their focus and detail. Vive la diﬀerence!!

Derek Raghavan MD PhD FACP FRACP M. Frank & Margaret Domiter Rudy Distinguished Chair & Director, Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH, USA.

’est avec le plus grand plaisir que j’ai l’honneur d’écrire une courte préface pour cet ouvrage magistral sur les tumeurs malignes rares, premier ouvrage en français sur ce sujet. Je suis heureux que mon ami Cet collègue de longue date, Jean-Pierre Droz, ait employé la première étape de sa retraite pour éditer cet excellent livre. Le sujet des tumeurs malignes rares est important –cette situation se rencontre étonnamment de façon fréquente – et requiert un temps disproportionné pour le clinicien débordé à la recherche de la bibliographie et d’une approche raisonnable de prise en charge. Malheureusement les exemples de prise en charge sont souvent anecdotiques, mais une collection de tels cas anecdotiques est un guide clinique utile. Cela fait plus de vingt ans que Christopher Williams, John Krikorian, Mark Green et moi-même avons édité la première édition du Textbook of Uncommon Cancer, concept qui a donné lieu à deux nouvelles éditions. La version la plus récente du Textbook of Uncommon Cancer est éditée par Martin Brecher, David Johnson, Neal Meropol, Paul Moots and Peter Rose et moi-même, en tant qu’éditeur coordinateur. Notre éditeur John Wiley, maintenant Wiley-Liss, et les Éditions Springer pour ce volume, ont reconnu l’importance de ces problèmes et ont montré leur intérêt dans ce projet. Quels sont les points communs de nos eﬀorts? Dans les deux cas les éditeurs ont passé un temps considérable à trouver de réels experts, cliniciens ou cliniciens-chercheurs, ayant une compétence et un in-

xxii Tumeurs malignes rares térêt dans le domaine et qui ont pris le temps et fait un eﬀort important pour établir la revue de ce qui est connu sur ces rares situations. Nous avons tous donné un bénéﬁce de sécurité supplémentaire aux patients malchanceux frappés par le problème des tumeurs malignes rares ; en épargnant du temps aux médecins en charge d’eux, en portant un jugement critique sur la littérature et en faisant partager l’expérience obtenue collectivement au cours des années. Je n’ai pas de doute sur le fait que le volume édité par le Professeur Droz et ses collègues deviendra le livre de référence majeur dans le monde francophone et sera d’une grande utilité. Nos livres sont semblables et pourtant diﬀérents dans leurs objectifs et dans le détail. « Vive la diﬀérence !! ».

Derek Raghavan MD PhD FACP FRACP M. Frank & Margaret Domiter Rudy Distinguished Chair & Director, Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH, USA.

Partie I

Contexte général des tumeurs rares 1.

Définition et épidémiologie.............................................................................................. 3

2.

Problématique et structures de prise en charge................................................................ 7

3.

Tumeurs rares et prédisposition génétique ..................................................................... 15

4.

Tumeurs rares et pathologies professionnelles ............................................................... 25

5.

Méthodes de diagnostic anatomopathologique et caractérisation moléculaire ........................................................................................ 31

6.

Considérations générales sur les tumeurs rares pédiatriques.......................................... 37

I

Chapitre

Définition et épidémiologie

1

B. Fervers

E

n France et aussi en Europe, une maladie est considérée comme rare si moins d’une personne sur 2 000 en est atteinte, soit en France moins de 30 000 personnes pour une pathologie donnée, et moins de 230 000 à l’échelle de l’Europe. Cette déﬁnition qui s’appuie sur la prévalence de la maladie est plus diﬃcilement applicable pour caractériser les « cancers rares ». Leur déﬁnition repose généralement sur la notion d’incidence. Selon les auteurs et les institutions, un cancer est considéré comme rare, lorsque son incidence annuelle est inférieure à 3 voire 2 cas pour 100 000 personnes (1), c’est-à-dire, si moins de 1 800 voire 1 200 personnes en sont atteintes par an en France. La notion de « cancer rare » regroupe des cancers très divers : des tumeurs rares (par exemple neuroblastome, mésothéliome), des types histologiques ou des formes rares (par exemple cancer du sein inﬂammatoire, tumeur stromale gastro-intestinale [GIST], des localisations rares de certains cancers plus fréquents (lymphome cérébral) ou encore des cancers d’apparition rare dans certaines tranches d’âges ou certaines populations (par exemple cancer du sein chez l’homme). Ces entités très hétérogènes illustrent que le périmètre couvert par la notion de « cancer rare » reste encore mal déﬁni. En réponse à ce constat, un groupe européen, Rarecare (www.rarecare.eu), travaille actuellement sur une déﬁnition plus opérationnelle dans l’objectif d’établir une liste des cancers considérés comme rares par la communauté pluridisciplinaire internationale. Le groupe vise également à répondre aux questions méthodologiques soulevées par le suivi épidémiologique des cancers rares. Oﬀrir une meilleure déﬁnition des cancers rares est important pour leur suivi épidémiologique et la comparabilité des données. Les études épidémiologiques sont un moyen essentiel pour avoir une meilleure connaissance des cancers. En France, une quarantaine de localisations cancéreuses (déﬁnies selon la classiﬁcation CIMO2 (Classiﬁcation internationale des maladies – Onco-

logie – 2e révision) sont suivies dans vingt registres départementaux. L’analyse des données épidémiologiques est eﬀectuée par le réseau FRANCIM (2) (FRANce-Cancer-Incidence et Mortalité) en collaboration avec l’Institut de Veille Sanitaire (InVS) et les Hospices civils de Lyon (HCL) (http://www. invs.sante.fr/surveillance/cancers/surveillance_cancers.htm). À l’échelle de l’Europe, le projet EUROCARE (www.eurocare.it) (3) est considéré habituellement comme la référence pour le suivi épidémiologique des cancers. EUROCARE tient à jour une base de données de plus de six millions de cas de cancers diagnostiqués depuis 1979 dans vingt-deux pays européens. Malgré ces activités, considérables, d’enregistrement et d’analyse à l’échelle nationale et européenne, le suivi épidémiologique des cancers rares est confronté à plusieurs diﬃcultés. Des divergences de classiﬁcation et de codiﬁcation, par exemple le regroupement des cancers rares avec des formes plus fréquentes ou le classement des cancers selon leur site anatomique, rendent souvent diﬃcile la production de chiﬀres précis pour des cancers rares (1). Des erreurs de codage, dues aux diﬃcultés à établir le diagnostic pour certains cancers rares, peuvent aﬀecter la ﬁabilité des données épidémiologiques produites. Une autre limite tient à l’absence de couverture exhaustive du territoire national par les registres de cancer. Les extrapolations nationales produites pour les cancers rares, à partir des chiﬀres observés dans les 20 registres présentent d’autant plus d’incertitudes que le nombre de cas eﬀectivement observés est faible. En réponse à ce constat, des registres spéciﬁques (de population ou registres hospitaliers) ont été mis en place pour certains cancers rares, par exemple pour les tumeurs malignes rares de l’ovaire, le cancer du sein chez l’homme ou les cancers de l’enfant. Ces registres spéciﬁques ont pour objectif l’enregistrement exhaustif d’une tumeur ou des formes rares de cancer pour une zone géographique donnée (national, régional, européen) aﬁn d’améliorer

4

Tumeurs malignes rares les connaissances épidémiologiques de ces cancers rares. Sous condition que l’enregistrement soit exhaustif par rapport à une zone géographique donnée, ces bases de données permettent également d’étudier des variations spatiales et l’évolution dans le temps des taux d’incidence. Le tableau I présente des exemples de registres spéciﬁques. Le site ORPHANET (www.orpha.net) permet une recherche en ligne des registres de cancers et d’autres maladies rares existant en France et dans d’autres pays européens. Les missions des Centres spécialisés pour la prise en charge des cancers rares (cf. le chapitre « Problématique et structures de prise en charge ») comprennent la création de bases de données spéciﬁques aux cancers rares. Compte tenu des diﬃcultés à réaliser des essais thérapeutiques pour grand nombre de cancers rares, les études épidémiologiques constituent souvent un moyen pour évaluer et comparer la prise en charge et les résultats thérapeutiques pour ces pathologies. Ainsi à partir de la base de données EUROCARE (4), Gatta et al. ont analysé l’incidence et les données de survie de 14 cancers rares (1) : l’angiosarcome hépatique, le mésothéliome, l’adénocarcinome du col utérin, le sarcome utérin, le cancer du canal anal, le cancer du testicule (chez l’homme de plus de 65 ans), le sarcome des membres, le choriocarcinome placentaire, le cancer médullaire de la thyroïde, les cancers rares de la vessie, le corticosurrénalome, les tumeurs endocriniennes digestives, les tumeurs carcinoïdes bronchopulmonaires et les tumeurs germinales de l’ovaire. L’étude repose sur l’analyse des données issues de 39 registres de cancers de l’adulte de 18 pays européens. L’analyse inclut 59 021 patients âgés de 15 à 99 ans, diagnostiqués entre 1983 et 1994 et pour lesquels le statut vital est observé jusqu’en 1999. Les auteurs ont mis en évidence des variations géographiques des taux d’incidence pour plusieurs cancers rares, dont le mésothéliome et les tumeurs endocrines gastro-intestinales. Ces variations peuvent être le témoin de diﬃcultés diagnostiques ou de divergences de classiﬁcation et de codage, mais également la conséquence d’inégalités spatiales face à des expositions environnementales.

L’augmentation de l’incidence des cancers observée depuis une vingtaine d’années (5), concerne aussi des cancers rares, notamment le cancer de la thyroïde, le mésothéliome, le cancer du testicule et les tumeurs cérébrales (6). Les modiﬁcations de l’environnement et des modes de vie pourraient être partiellement responsables de l’augmentation constatée de ces cancers (6). Des disparités géographiques des taux de survie des cancers rares pour lesquels des traitements efﬁcaces existent (par exemple le cancer du testicule ou le cancer du canal anal), témoignent surtout d’une hétérogénéité de la prise en charge et d’accès aux traitements. En revanche, en absence de traitement eﬃcace (par exemple le mésothéliome), les variations spatiales des taux de survie témoignent davantage de disparités d’accès au diagnostic et aux soins des patients. Dans l’étude de Gatta et al. (1), la survie relative à cinq ans des patients atteints de cancers rares diminuait avec l’âge au moment du diagnostic de façon analogue à ce qui est observé pour la plupart des cancers fréquents. Comme pour les cancers fréquents, le pronostic était meilleur chez les femmes. Les cas les plus récents avaient un meilleur pronostic, notamment les patients atteints d’angiosarcome hépatique ou de tumeurs germinales de l’ovaire ainsi que les cas les plus récents de cancers du canal anal, de sarcomes des membres et de tumeurs endocrines gastro-intestinales. Pour la plupart des cancers étudiés, les taux de survie étaient meilleurs dans les pays du Nord de l’Europe (Danemark, Finlande, Islande, Norvège, Suède) et/ou de l’Europe de l’Ouest. Le pronostic des patients atteints de mésothéliome était particulièrement mauvais en Grande-Bretagne. Ces variations épidémiologiques observées soulignent l’importance d’une amélioration des conditions diagnostiques et d’accès aux traitements des patients atteints de cancers rares, thématique discutée dans le chapitre suivant. En résumé, la déﬁnition des cancers « rares » repose sur leur incidence, généralement inférieure à 3 pour 100 000 personnes par an. Bien que l’incidence des cancers rares pris individuellement soit

Tableau I – Registres spécifiques de tumeurs rares (liste non exhaustive). Nom du registre/Type de tumeur couvert

URL1

Registre National des Tumeurs Solides de l’Enfant (RNTSE)

http://www.chu-nancy.fr/rntse/resultats.html

Registre National des Hémopathies Malignes de l’Enfant (RNHE)

http://ifr69.vjf.inserm.fr/~webu170/registre.htm

Observatoire francophone des tumeurs malignes rares de l’ovaire

www.arcagy.com/tmro/

Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)

http://www.gist-france.org/

Registre des tumeurs endocrines

www.fichierGTE.com

1 Sites accédés en novembre 2008.

Définition et épidémiologie faible, en France, plus de 20 000 patients sont atteints d’un « cancer rare » par an, nombre auquel il faut ajouter 2 000 à 3 000 cancers de faible incidence, chez l’enfant et l’adolescent. Le nombre de patients atteints d’un cancer rare est donc ﬁnalement important, puisqu’il est équivalent au nombre de nouveaux cas annuels de cancers du poumon chez l’homme (24 000 en 2005).

Références 1. Gatta G, Ciccolallo L, Kunkler I, et al. (2006) Survival from rare cancer in adults: a population-based study. Lancet Oncol 7: 132-40

2. Bossard N, Velten M, Remontet L, et al. (2006) Survival of cancer patients in France: a population-based study from the Association of the French Cancer Registries (FRANCIM), Eur J Cancer 3. Berrino F., De Angelis R., Sant M., et al. (2007) Survival for eight major cancers and all cancers combined for European adults diagnosed in 1995-99: results of the EUROCARE-4 study, Lancet Oncol 8: 773-83 4. Coleman MP, Gatta G, Verdecchia A, et al. (2003) EUROCARE Working Group. EUROCARE-3 summary: cancer survival in Europe at the end of the 20th century. Ann Oncol 14 Suppl 5: 128-49 5. Belot A, Grosclaude P, Bossard N, et al. (2008) Cancer incidence and mortality in France over the period 19802005. Revue d’Épidémiologie et de Santé Publique 56 : 159-75 6. ANON (2008) Cancers-environnement. Éditions Inserm. Collection Expertise collective. http://ist.inserm.fr/ basisrapports/cancerenvir2008.html

5

Chapitre

Problématique et structures de prise en charge

2

B. Fervers

M

algré les entités très diverses que recouvre la notion de cancer rare, leur prise en charge présente une problématique commune que nous indiquons dans ce chapitre. Nous présentons des mesures et initiatives mises en place en France et en Europe pour répondre aux diﬃcultés constatées et améliorer la prise en charge des patients concernés.

Problématique commune de la prise en charge des cancers rares La rareté de ces cancers est à l’origine d’un certain nombre de diﬃcultés de prise en charge, communes aux cancers rares. Elles concernent le diagnostic, la prise en charge thérapeutique, l’accès à l’information pour les professionnels, les patients et leurs proches ainsi que la recherche clinique. Les disparités géographiques, parfois importantes, des taux de survie pour un certain nombre de cancers rares en Europe (1) témoignent d’un caractère inégal de l’accès au diagnostic et d’une hétérogénéité de la prise en charge des patients concernés.

Recherche clinique La recherche clinique occupe une place importante dans la prise en charge des personnes atteintes de cancer. Cependant, la réalisation d’essais cliniques se heurte pour beaucoup de cancers rares à deux obstacles majeurs. Le faible nombre de patients, atteints de ce type de cancer, rend diﬃcile, voire impossible, la réalisation d’essais cliniques d’une puissance suﬃsante. L’intérêt de l’industrie pharmaceutique, source de plus en plus importante pour le ﬁnancement de la recherche clinique et le développement thérapeutique, est limité par manque de retour sur investissement. Cela a pour conséquence un manque de développement de nouveaux traitements et médicaments, dits « thérapeutiques orphelines », pour ces pathologies et un coût élevé de certains médicaments (14). La prise en charge des cancers pédiatriques par exemple repose largement sur des médicaments anticancéreux n’ayant pas l’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans ces indications et il est peu probable que l’industrie pharmaceutique fasse la démarche nécessaire pour obtenir l’extension de l’AMM.

Diagnostic et prise en charge Les cancers rares sont souvent peu ou insuﬃsamment connus des professionnels non spécialistes. Des taux élevés de révision des diagnostics histologiques, rapportés dans la littérature pour plusieurs cancers rares (2-4), attestent des diﬃcultés à établir le diagnostic qui peuvent retarder la prise en charge thérapeutique des patients ou être à l’origine d’un traitement inapproprié, préjudiciable pour le patient. Il peut quelquefois être diﬃcile de réunir l’expertise nécessaire à la prise en charge appropriée des patients atteints d’un cancer rare. Pour plusieurs cancers rares, un lien entre volume d’activité et résultats pour le patient a été montré (5-13). Il a été également montré que la prise en charge des cancers rares dans des centres spécialisés peut améliorer la qualité des soins (11-13) et la survie des patients (9).

Données actuelles de la science et accès à l’information Tandis que pour les cancers en général, la quantité de données publiées rend diﬃcile, voire impossible pour le clinicien, d’intégrer les résultats pertinents dans sa pratique quotidienne, la situation pour les cancers rares est d’avantage caractérisée par un manque d’études de haut niveau de preuve (essais randomisés notamment). Cette situation rend l’élaboration de méta-analyses et de recommandations pour la pratique clinique plus diﬃcile. Il n’est pas rare que l’élaboration de ces dernières repose seulement sur l’avis d’experts. De leur côté, les professionnels non spécialistes, les patients et leurs proches manquent souvent d’informations appropriées sur la prise en charge. Les inégalités sociales d’accès à l’information peuvent aggraver

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Tumeurs malignes rares les disparités de prise en charge des patients atteints de cancer rare. “If you have a rare cancer, the chances are pretty good that your doctor has never treated even a single case of it, and doesn’t really know very much about it.” Steve Dunn, CancerGuide, Some Advice on Dealing With a Rare Cancer (http//www.cancerguide.org/rare_cancer.html (site accédé en octobre 2008)

Amélioration de la prise en charge et de l’accès à des soins appropriés Les diﬃcultés de prise en charge des cancers rares et les disparités géographiques injustiﬁées des taux de survie qui en témoignent, soulignent l’importance d’améliorer l’accès au diagnostic et à la prise en charge des patients concernés. Cette prise en charge nécessite une approche pluridisciplinaire et spécialisée. L’étude de ces cancers appelle à une coopération internationale.

Prise en charge spécialisée L’amélioration de la prise en charge des 5 000 à 7 000 maladies rares, dont les cancers rares, fait partie des cinq priorités nationales de la loi de santé publique du 9 août 2004. Le Plan national « Maladies Rares » (15), en réponse aux diﬃcultés de prise en charge, comprend les mesures suivantes : – augmentation des connaissances sur l’épidémiologique des maladies rares ; – reconnaissance de la spéciﬁcité des maladies rares ; – amélioration de l’information aux malades, aux professionnels de la santé et au public ; – amélioration de la formation des professionnels de santé ; – organisation du dépistage et accès à des tests diagnostiques ; – amélioration de l’accès aux soins et de la qualité des soins ; – maintien de l’eﬀort de reconnaissance des thérapeutiques orphelines ; – réponse aux besoins spéciﬁques des malades dans les réformes pour les handicapés ; – amélioration du dynamisme de la recherche et de l’innovation ; – amélioration du développement de partenariats nationaux et européens. Dans le cadre de la mise en œuvre du Plan Cancer, et aﬁn d’assurer l’égalité d’accès aux ﬁlières de recours diagnostiques et thérapeutiques, l’Institut

National du Cancer (INCa) a engagé depuis 2006 une démarche de structuration, à partir des pôles régionaux de cancérologie, d’un maillage national relatif à la prise en charge des cancers rares. Une cartographie de la répartition géographique des équipes spécialisées a été établie notamment pour les pathologies suivantes : tumeurs dermatologiques, hématologie, tumeurs endocrines, sarcomes, tumeurs neurologiques, tumeurs ORL, tumeurs gastro-entérologiques, tumeurs gynécologiques, ophtalmologie, cancer et grossesse, tumeurs rénales, tumeurs médiastinales, pulmonaires et cardiaques. Un manque d’équipes spécialisées a été identiﬁé pour deux domaines pathologiques, les tumeurs urologiques et testiculaires et le mésothéliome (16). Tandis que la présente démarche concerne spéciﬁquement les cancers rares de l’adulte, plusieurs mesures du Plan Cancer ont ciblé plus particulièrement l’amélioration de la prise en charge des enfants et des adolescents atteints de cancer, déjà visée par la circulaire du 29 mars 2008 relative à l’organisation des soins en cancérologie pédiatrique avec l’identiﬁcation de centres spécialisés pour leur prise en charge. L’expertise des équipes implique notamment les aspects suivants : – enregistrement des cas observés (recensement et suivi des cas) et création de bases de données spéciﬁques (cliniques et anatomopathologiques) ; – organisation de la pluridisciplinarité ; – élaboration et publications de recommandations ; – adhésion à une société savante et/ou à un réseau national, européen ou international sur le sujet ; – participation à des essais cliniques en qualité de coordonnateur ; – le cas échéant, accès à un plateau technique spéciﬁque diagnostique (imagerie, endoscopie, biologie moléculaire, cytogénétique…) et/ou thérapeutique. L’encadré ci-après résume les missions des centres de référence, telles que déﬁnies par le Plan Maladies Rares (15). Les centres de référence « maladie rare » sont labellisés pour une durée de cinq ans et se voient octroyer des moyens ﬁnanciers supplémentaires pour assumer leurs missions. Aﬁn de s’assurer de l’atteinte des objectifs, une autoévaluation, trois ans après la labellisation, et une évaluation externe à cinq ans, sont prévues dans le dispositif. Le référentiel pour l’évaluation des centres de référence maladies rares, élaboré par la Haute Autorité de Santé (HAS), repose sur une liste de douze critères qui couvrent les domaines suivants : recours, expertise, structuration et animation de la ﬁlière de prise en charge, information et formation, recherche et surveillance

Problématique et structures de prise en charge

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Missions des Centres de référence « maladie rare » (15) Assurer au malade une prise en charge globale et cohérente : – en améliorant l’accès au diagnostic de la ou des maladies rares et en organisant l’accompagnement de son annonce ; – en définissant, en organisant et en réévaluant régulièrement la stratégie de prise en charge et le suivi interdisciplinaire des patients dans le cadre d’une filière de soins organisée et cohérente ; – en veillant à l’information et à la formation des malades et de leur entourage. Améliorer la prise en charge de proximité en lien avec les établissements et les professionnels de santé : – en identifiant des correspondants hospitaliers et des acteurs de proximité qui permettent d’assurer un suivi du malade au plus près de son domicile ; – en organisant une filière de soins ; – en formant et en informant les professionnels de santé non spécialistes. Participer à l’amélioration des connaissances et des pratiques professionnelles : – en participant à la surveillance épidémiologique de la maladie ; – en réalisant des recherches et des essais thérapeutiques ; – en assurant la diffusion (indications et prescriptions) et le suivi des thérapeutiques et des dispositifs orphelins ; – en mettant en place des bonnes pratiques professionnelles concernant les pathologies, en liaison avec les équipes nationales et internationales travaillant dans le même domaine. Développer des outils de coordination entre les différents acteurs et structures prenant en charge la même maladie ou groupe de maladies. Apporter aux autorités administratives les connaissances essentielles pour évaluer et piloter la politique sanitaire dans le domaine des maladies rares, et être l’interlocuteur des associations de malades pour œuvrer à l’amélioration de la prise en charge et de la qualité de vie du malade (et de sa famille).

épidémiologique, évaluation des pratiques (17). L’évaluation des centres de référence contribue également à l’évaluation du Plan National Maladies Rares, notamment sa capacité à améliorer sur le terrain l’accès au diagnostic et la qualité des prises en charge. Des démarches similaires ont été mises en place dans d’autres pays européens et aux États-Unis. L’évaluation des centres de référence est une démarche distincte de la certiﬁcation des établissements de santé et des récents décrets d’autorisation de l’activité de soins en cancérologie (18, 19). En dehors de cette approche ciblée envers les cancers rares, la mise en œuvre des mesures du Plan Cancer pourrait bénéﬁcier particulièrement aux patients concernés : dispositif d’annonce, concertation pluridisciplinaire, recommandations de pratiques cliniques et référentiels, programme personnalisé de soins, accès aux traitements innovants et aux essais cliniques.

Information aux professionnels, aux patients et au public Bien avant la mise en place du Plan National Maladies Rares (PNMR) et du Plan Cancer, l’INSERM a lancé dès 1997 Orphanet1, un serveur d’information sur les maladies rares et les médicaments dits « orphelins ». Dans l’objectif de faciliter la prise en charge des maladies rares, Orphanet propose des informations à destination des malades et de leurs proches, des professionnels de santé et des chercheurs, sur plus de 4 000 maladies rares, dont une trentaine de cancers. Cette liste représente seulement une partie des cancers rares et mérite un eﬀort des spécialistes pour compléter les informations. Disponible aujourd’hui en six langues (français, allemand, anglais, espagnol, italien et portugais), Orphanet est devenu le site de référence pour l’information sur les maladies rares et les médicaments orphelins en Europe. Le site fait partie de la « Plateforme Maladies rares » qui regroupe depuis 2001 les principaux acteurs en France et en Europe dans le domaine des maladies rares : Alliance Maladies Rares, Eurodis, GIS-Institut Maladies Rares et Maladies Rares Info Service. Le tableau I présente à titre d’exemple des sites proposant des informations concernant les maladies et cancers rares.

Recommandations pour la pratique clinique La disparité des chances de survie des patients atteints de cancers rares et les variations de pratiques observées (2, 20) soulignent l’importance de déﬁnir les interventions diagnostiques et thérapeutiques appropriées, y compris les indications des médicaments hors autorisation de mise sur le marché (AMM), souvent indispensables pour les cancers rares. La participation à l’élaboration ou à l’adaptation de ces recommandations fait par ailleurs partie des missions des centres de référence labellisés qui doivent également contribuer à leur mise en œuvre et l’évaluation des pratiques (17). L’élaboration de recommandations pour la prise en charge des tumeurs rares doit s’appuyer sur le concept de l’Evidence-Based Medicine, qui vise à « intégrer les résultats de la recherche avec l’expertise professionnelle et les valeurs des patients » (21). Cette approche est au centre des méthodes d’élaboration des recommandations, employées par les Standard-Options-Recommandations (SOR), l’INCa ou l’HAS (22-24). Le type et la quantité de données disponibles pour déﬁnir la prise en charge appropriée des patients atteints de cancers 1. www. orphanet.fr

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Tumeurs malignes rares Tableau I – Sites d’informations spécifiques aux maladies ou cancers rares (liste non exhaustive). Nom du site ou de l’organisme

URL*

Descriptif

Plateforme Maladie Rares

Regroupe des sites professionnels et associatifs (Orphanet, Alliance www.plateforme-maladiesrares.org/ Maladies Rares, Eurodis, GIS-Institut Maladies Rares et Maladies Rares Info Service)

Alliance Maladies Rares

Collectif français de plus de 120 associations de personnes concernées www.alliance-maladies-rares.org par une maladie rare

Eurodis

Fédération européenne d’associations de malades et d’alliances http://www.eurordis.org/secteur.php3?id_ nationales rubrique=10

Maladies Rares Info Services

Service d’écoute, d’orientation et d’information personnalisée ouvert Mail : aux personnes malades, à leur entourage et aux professionnels de [email protected] santé 0 810 63 19 20

Orphanet

Serveur d’information européen sur les maladies rares et les www.orphanet.fr médicaments orphelins Accès en ligne à des informations relatives à des Centres de référence, essais thérapeutiques et registres

GIS - Institut des maladies rares

Groupement d’Intérêt Scientifique, structure de coordination et www.institutmaladiesrares.net d’impulsion de la recherche sur les maladies rares.

Sites spécialisés en cancérologie SIOP – International Society of Pediatric Oncology

Propose une sélection d’essais cliniques et de protocoles en oncologie http://www.siop.nl/ pédiatrique

Le Club Tumeur Digestive Rare

Issues de la Société Nationale Française de Gastroentérologie http://www.tumeur-digestive-rare.com/ (SNFGE), le club Tumeur Digestive Rare propose des informations sur les principales tumeurs digestives rares et permet aux médecins de demander l’avis d’un expert du club

Rare Cancer Alliance

Propose un large répertoire de ressources pour les cancers rares de http://www.rare-cancer.org/ l’adulte et de l’enfant et des liens vers d’autres sites

Rare Cancers and Related Disorders

Portail Internet vers d’autres sites. Pas très actualisé

http://www.cancerindex.org/

Autres sites CiSMeF

Ce site très rigoureux, d’informations médicales du CHU de Rouen http://www.chu-rouen.fr/ propose une sélection des ressources francophones pour les maladies rares

* Sites accédés en octobre 2008.

rares sont très variables d’une pathologie à l’autre. Les SOR (www.fnclcc.Fr/sor/htm) ont élaboré des recommandations pour plusieurs cancers rares, dont le mésothéliome, les cancers du thymus, les sarcomes des tissus mous et plusieurs cancers pédiatriques (25-37). Pour les cancers de l’enfant, un ouvrage collectif a revu une centaine d’essais randomisés (38). En 2004, un groupe Cochrane, spéciﬁque aux cancers de l’enfant2 a été créé aﬁn d’élaborer et de diﬀuser des revues systématiques pour la prise en charge des enfants atteints de cancers et mettre en place un registre d’études cliniques pour ces pathologies. Toutefois, pour beaucoup de cancers rares, le nombre d’essais comparatifs disponibles est sou2. http://www.cochrane.org/reviews/en/topics/125_new.html

vent faible, voire nul. L’élaboration de recommandations professionnelles doit alors s’appuyer sur d’autres types de données. Pour certaines situations cliniques, il peut être cliniquement et scientiﬁquement pertinent d’extrapoler les résultats d’études portant sur des cancers proches ; il faut néanmoins être conscient des limites de l’utilisation des résultats dérivés d’études concernant des populations de patients diﬀérentes. L’EvidenceBased Medicine et l’élaboration de Recommandations pour la pratique clinique ne se limitent pas aux méta-analyses et essais randomisés. En leur absence, elles peuvent s’appuyer sur des données issues d’études de niveau de preuve plus faible (études prospectives non randomisées ou études rétrospectives). Plusieurs auteurs ont montré la possibilité d’utiliser des études ou des séries de

Problématique et structures de prise en charge

Fig. 1 – Les dimensions du processus de formulation de recommandations.

cas selon le principe de « best available evidence » (39, 40). Les études de cas (décrivant l’histoire médicale d’un patient sous une forme narrative) et les séries de cas sont à forte raison reléguées au niveau de preuve le plus bas, conséquence de leurs faiblesses méthodologiques et risques inhérents de biais. La capacité de ce type d’études à produire des conclusions précises est limitée et il est impossible d’estimer le bénéﬁce réel d’un traitement pour un groupe de patient. Sans remettre en question ces limites évidentes, les études et les séries de cas peuvent fournir des informations précieuses pour la prise en charge de certains cancers rares, notamment lorsque le faible nombre de patients rend diﬃcile, voir impossible la réalisation d’essais randomisés. Le caractère transparent et explicite du processus de formulation des recommandations doit être d’autant plus grand que les données disponibles sont rares ou que leur niveau de preuve est faible. Certains programmes utilisent des méthodes formelles pour l’obtention d’un consensus au sein du groupe d’expert. En pratique, la formulation des recommandations et l’expression des jugements des experts restent le plus souvent un processus implicite de recueil d’opinions. La formulation de recommandations précises et concrètes pour la prise en charge appropriée d’une situation clinique ou d’un groupe de patients implique diﬀérents types de jugements (41, 42) (ﬁg. 1). Ces jugements sont déterminés par l’expérience professionnelle, la spécialité et l’appartenance institutionnelle des experts ainsi que les représentations de la maladie, des interventions et de leurs conséquences (43-45). Plus rarement, ce processus tient compte des expériences et préférences des patients qui peuvent parfois diﬀérer considérablement de celles des experts et être une raison importante de non-suivi des recommandations (46-48). Le PNMR prévoit d’impliquer les patients, par l’intermédiaire des associations, dans l’élaboration des recommandations et des protocoles. Une méthodologie d’implication des patients dans les recommandations en cancérologie a été développée par les SOR. Il est

également prévu que les recommandations et protocoles soient présentés sous forme de documents qui pourront être diﬀusés aux personnes malades. En eﬀet, les recommandations fournissent une base pour l’élaboration d’une information validée à destination des patients et de leurs proches (4951). Le programme SOR SAVOIR PATIENT a déﬁni, avec la participation active des patients, des guides à destination des patients et de leurs proches pour plusieurs cancers rares, notamment pédiatriques3. L’élaboration de recommandations pour la prise en charge des cancers rares pourrait à l’évidence bénéﬁcier d’une coopération multinationale, soit en adaptant des recommandations existantes (41), soit à travers un groupe d’experts et une revue des données au niveau international. Le projet européen CoCanCPG (Coordination of Cancer Clinical Practice Guidelines, projet lancé à l’initiative des SOR et coordonné par l’INCa) vise à mettre en place une approche au niveau européen aﬁn de mutualiser certaines étapes du processus d’élaboration des RPC en cancérologie, en respectant les spéciﬁcités nationales et régionales (42).

Recherche clinique En recherche clinique, les études multinationales sont souvent le seul moyen de réunir un nombre de patients suﬃsant pour réaliser des essais de puissance suﬃsante sur des cancers rares, comme le cancer médullaire de la thyroïde, certains sarcomes et hémopathies malignes ou les cancers de l’enfant (38, 43-47). Pour certains cancers rares (par exemple les cancers de l’enfant, les tumeurs gastrointestinales stromales (GIST) ou le cancer du canal anal), des progrès thérapeutiques importants ont ainsi été obtenus (45, 46, 52). La base de données Orphanet propose en ligne des informations sur des études cliniques relatives aux maladies rares (2). Aﬁn d’inciter l’industrie pharmaceutique à la recherche, au développement et à la mise sur le marché de médicaments dans le domaine du cancer et d’autres pathologies rares, la Commission européenne a mis en place un « Règlement européen sur les médicaments orphelins » (46, 53). Cette démarche vise des médicaments qui, dans les conditions normales du marché, ne seraient probablement pas développés. Deux conditions doivent être réunies pour qu’un médicament soit reconnu « orphelin » et inscrit au registre des médicaments orphelins4,5 : – le médicament concerne une maladie qui touche moins de 5 personnes sur 10 000 dans l’UE 3. www.sor-cancer.fr 4. www.pharmacos.eudra.org/F2/register/index.htm 5. www.ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/orphanmp/index.htm

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Tumeurs malignes rares (« critère de prévalence ») ou il est peu probable que la commercialisation du médicament génère des bénéﬁces suﬃsants (« critère de rentabilité insuﬃsante de l’investissement ») ; – il n’existe pas de traitement alternatif ayant l’autorisation ou il existe une présomption forte d’un bénéﬁce signiﬁcatif pour les patients atteints de la pathologie concernée. Environ un tiers des demandes de désignation concernent des pathologies cancéreuses (1). Plus d’une vingtaine de médicaments ont déjà été reconnus par cette procédure européenne dont certains dans le domaine du cancer et des hémopathies malignes, par exemple, imatinib (Glivec®), mitotrane (Lysodren®), tryoxide d’arsenic (Trisenox®), cladribine (Litak®). Plusieurs pays, notamment la France, l’Allemagne et l’Espagne, ont mis en place des programmes de recherche spéciﬁques aux maladies rares. Leur collaboration, depuis 2006, au sein d’un projet européen, E-RARE6, vise à mettre en commun les connaissances et les ressources pour lancer en commun des projets de recherche au niveau international. En dehors d’essais comparatifs, la prise en charge des patients dans le cadre de protocoles thérapeutiques soumis à la loi Huriet, permet une évaluation clinique prospective. En France, la plupart des enfants atteints de cancer sont pris en charge dans le cadre de ce type de protocoles. La constitution de cohortes pour le suivi prospectif des patients et l’évaluation des pratiques sont à l’évidence des moyens pour améliorer la prise en charge des patients atteints de cancers rares.

Conclusion Même si chacun des cancers dits rares est peu, voire très peu fréquent, le nombre de personnes atteintes de cancer rare en France est important. Malgré la diversité des cancers rares, les diﬃcultés diagnostiques et thérapeutiques ainsi que le déﬁcit d’information et les barrières à la recherche clinique constituent une problématique majeure commune à ces pathologies. Les réponses à ces diﬃcultés reposent d’une part, sur une prise en charge pluridisciplinaire, spécialisée et, d’autre part, sur des collaborations internationales pour la recherche clinique. Les collaborations internationales, européennes en particulier, ont montré leur bénéﬁce dans le domaine de la recherche et du suivi épidémiologique des cancers rares. Elles permettent de mutualiser l’expertise et la déﬁnition des recommandations diagnostiques et thérapeu6. http://www.e-rare.eu/cgi-bin/index.php

tiques pour la prise en charge des patients atteints de cancer rare. Il s’agit d’approches essentielles pour réduire les variations géographiques de survie et l’inégalité de l’accès aux soins des personnes concernées.

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Chapitre

Tumeurs rares et prédisposition génétique

3

C. Lasset, S. Giraud, V. Bonadona

n certain nombre de prédispositions héréditaires au cancer pour lesquelles un diagnostic U moléculaire existe, c’est-à-dire que les gènes responsables sont identiﬁés, sont décrites avec en corollaire la possibilité d’identiﬁer des personnes asymptomatiques à haut risque de cancer auxquelles doit être proposée une prise en charge préventive adaptée. Le tableau I présente les principales prédispositions connues dans ce cadre. Les prédispositions héréditaires pour lesquelles le cancer est au premier plan sont détaillées.

Prédispositions héréditaires aux cancers fréquents et tumeurs rares Deux cancers fréquents — le cancer du sein et le cancer colorectal — sont concernés, dans une faible proportion (10 % au plus) par une prédisposition héréditaire en relation avec la transmission de type autosomique dominant d’une anomalie constitutionnelle d’un gène majeur connu, de type suppresseur de tumeur. Le spectre tumoral de ces prédispositions comporte des cancers peu fréquents : ovaire, sein chez l’homme, intestin grêle, des voies urinaires, etc. Rarement observés, ces cancers quand ils sont associés au cancer fréquent (sein ou côlon-rectum) sont spéciﬁques du risque héréditaire, indiquant la présence probable d’un gène de prédisposition connu muté.

Prédispositions héréditaires au cancer du sein Environ 7 % des cancers du sein sont d’origine héréditaire et deux gènes sont identiﬁés : BRCA1 et BRCA2 (OMIM # 114480, 113705, 600185). Une prédisposition héréditaire est suspectée si dans la même branche parentale au moins deux personnes apparentées au 1er ou 2e degré sont atteintes de cancer du sein dont un diagnostiqué avant 40 ans. Plus

rarement, un cancer de l’ovaire ou un cancer du sein chez l’homme est observé, suggérant fortement la présence d’un gène BRCA muté et/ou orientant vers l’un des deux : 90 % des syndromes « sein-ovaire » sont liés au gène BRCA1 (contre seulement 30 % des syndromes « sein seul ») ; la présence d’un cancer du sein chez l’homme oriente vers BRCA2 (1). Chez la femme, le risque de développer un cancer du sein avant 70 ans est d’environ 60 % pour BRCA1 et 45 % pour BRCA2 (contre 14 % dans la population générale). Les risques annuels de second cancer du sein sont de 5 % et 3 % respectivement (soit une femme sur deux sur dix ans). Le risque de cancer de l’ovaire avant 70 ans est estimé à 40 % pour BRCA1 et 11 % pour BRCA2. Le risque de cancer de la prostate est modérément augmenté après 50 ans. Pour BRCA2, le risque de cancer du sein chez l’homme avant 70 ans est de 5 % et une augmentation de risque de cancer du pancréas est observée (2). Les cancers du sein « héréditaires » surviennent à un âge au diagnostic plus jeune (43 ans contre 60 ans). Liés à BRCA1, ils sont plus souvent de grade SBR élevé, non hormonodépendants et n’exprimant pas HER2 (type basal). Liés à BRCA2, ils n’ont pas de caractéristique particulière (3). Les cancers de l’ovaire « héréditaires » sont plus précoces (55 ans contre 65 ans en moyenne) et de type séreux. Les cancers de l’ovaire de type mucineux ou « borderline » ne font pas partie du spectre tumoral des gènes BRCA. La prise en charge préventive des femmes porteuses d’un gène BRCA muté fait l’objet de recommendations (1). Au niveau mammaire, deux options existent. Associé à un examen clinique 2 à 3 fois par an, le dépistage annuel associe mammographie standard, échographie mammaire et IRM du sein, réalisées par des radiologues expérimentés. L’alternative est la chirurgie à type de mastectomie bilatérale avec reconstruction immédiate. Cette intervention, capable de réduire le risque de cancer du sein d’au moins 90 %, est recommandée sous

16

Tumeurs malignes rares Tableau I – Le tableau présente de façon synthétique les principales prédispositions héréditaires aux cancers connues avec leur mode de transmission (mode), l’estimation de leur fréquence (fréq), les principales localisations tumorales (spectre tumoral), les manifestations cliniques autres que le cancer (qui sont parfois au premier plan pour certains syndromes), les gènes de prédispositions identifiés et leur localisation chromosomique. Pour une description plus détaillée de chaque syndrome, on peut se référer au site internet des maladies rares orphanet (http://www.orpha.net). Manifestations autres

Gènes (localisation)

Syndrome

Mode Fréq

Spectre tumoral

Cancer du sein et de l’ovaire

AD

1/500

Cancers du sein, ovaire, prostate, pancréas

BRCA1 (17q21) BRCA2 (13q12)

Cancer du côlon non polyposique (HNPCC)

AD

1/500

Cancers du côlon, rectum, endomètre. Cancers estomac, intestin grêle, voies biliaires et urinaires, ovaire

MSH2 (2p22) MLH1 (3p21) MSH6 (2p16)

Mélanome

AD

1/10 000

Mélanome, cancer pancréas

P16 (9p21) CDK4 (12q13)

Syndrome de LiFraumeni

AD

1/30 000

Sarcomes (osseux, tissus mous), cancer du sein, tumeurs cérébrales, corticosurrénalome

TP53 (17p13)

Rétinoblastome

AD

1/40 000

Rétinoblastome, sarcomes (osseux, tissus mous), tumeurs cérébrales, mélanome

RB1 (13q14)

Cancer estomac

AD

Cancer estomac diffus. Cancer du côlon, du sein

CDH1 (16q22)

Néoplasie endocrinienne AD multiple de type 1

1/40 000

Tumeurs endocrines du pancréas, du Hyperparathyroïdie, tumeurs thymus et des bronches l’hypophyse, des corticosurrénales

de MEN1 (11q13)

Néoplasie endocrinienne AD multiple de type 2

1/30 000

Cancer médullaire de la thyroïde, Hyperparathyroïdie phéochromocytome

RET (10q11)

Cancer du rein

AD

?

Cancer du rein papillaire de type 1 Cancer du rein papillaire de type 2

Léiomyomes cutanés et utérins

MET (7q31) FH (1q42-43)

Maladie de Von Hippel Lindau

AD

1/36 000

Cancer du rein à cellules claires. Phéochromocytomes

Hémangioblastomes rétiniens, VHL (3p25) spinocérébelleux. Kystes rénaux. Kystes pancréatiques

Maladie de Birt-HoggDubé

AD

?

Cancer du rein chromophobe ou mixte Fibrofolliculomes, pneumothorax, Kystes pulmonaires

Paragangliome héréditaire

AD

1/300 000 Paragangliome, phéochromocytome

BHD (17p11) SDHB (1p36) SDHC (1q21) SDHD (11q23)

Hyperparathyroïdie avec AD tumeurs des mâchoires

?

Cancer parathyroïdien

Tumeurs ostéofibreuses de la mandibule et HRPT2 (1q25-32) du maxillaire ; kystes rénaux

Neurofibromatose de type 1

AD

1/3 000

Gliome des voies optiques Astrocytome. Phéochromocytome

Tâches « café au lait », NF1 (17q11) Neurofibromes. Nodules de Lisch, éphélides, dysplasies osseuses

Neurofibromatose de type 2

AD

1/50 000

Schwannomes des nerfs crâniens, Neurofibromes, hamartomes rétiniens méningiomes, épendymomes

Polypose adénomateuse AD familiale

1/10 000

Cancers côlon, rectum, duodénum, Multiplespolypesadénomateuxcolorectaux, APC (5q21) thyroïde, hépatoblastome, polypose fundique galandulokystique. tumeurs cérébrales Tumeurs desmoïdes, ostéomes, kystes sébacés

Sclérose tubéreuse de Bourneville

AD

1/10 000

Astrocytome

Ataxie-télangiectasie

AR

1/40 000

Lymphome, leucémies Ataxie cérébelleuse. Déficit immunitaire. ATM (11q22) Cancer du sein chez les femmes Télangiectasies cutanéo-muqueuses hétérozygotes

NF2 (22q12)

Angiofibromes faciaux, tumeurs de Koenen, TSC1 (9q34) épilepsie, retard mental TSC2 (16p13)

Tumeurs rares et prédisposition génétique Tumeur de Wilms (WAGR)

AD

1/100 000 Néphroblastome

Aniridie, anomalies génito-urinaires, retard WT1 (11p13) mental

Syndrome de PeutzJeghers

AD

1/100 000 Côlon, rectum, ovaire, testicule, sein

Polypes hamartomateux gastro-intestinaux STK11 (19p13) Lentiginose buccale

Syndrome de Gorlin

AD

1/150 000 Carcinome basocellulaire Médulloblastome

Naevibasocellulaires.Anomaliescongénitales PTCH (9q22) du squelette

Maladie de Cowden

AD

1/200 000 Cancer du sein, thyroïde. Lésions cutanéomuqueuses, PTEN (10q23) Carcinome rénal à cellules claires, Polypes hamartomateux gastro-intestinaux, mélanome goitre multinodulaire

Polypose juvénile

AD

? (rare)

Estomac, côlon, pancréas

Polypes juvéniles gastro-intestinaux

SMAD4 (18q21) BMPR1A (10q22)

Xeroderma pigmentosum

AR

? (rare)

Carcinomes basocellulaires, mélanomes

Hyperpigmentation cutanée

8 gènes : XP A> G + XP variant

Anémie de Fanconi

AR

? (rare)

Leucémies, hépatocarcinomes

Insuffisance médullaire

FANCA,C,D2,E,G

Syndrome de Bloom

AR

? (rare)

Leucémies, lymphomes

Déficit immunitaire

BLM (15q26)

réserve du maintien de la qualité de vie et d’une espérance de vie d’au moins dix ans. Elle relève d’un choix personnel dans un processus de décision partagée. La chimioprévention par anti-aromatases est en cours d’évaluation. Au niveau ovarien, le manque d’eﬃcacité du dépistage par échographie endovaginale annuel (et/ou du dosage du CA125) conduit à conseiller l’annexectomie bilatérale après 40 ans pour les femmes n’ayant plus de projet parental. Elle peut être diﬀérée à 45 ans quand le gène BRCA2 est impliqué (1, 4).

Prédispositions héréditaires au cancer du côlon sans polypose (HNPCC) Environ 5 % des cancers du côlon ou du rectum sont d’origine héréditaire et surviennent en dehors d’un contexte de polypose colique, déﬁnissant ainsi le syndrome HNPCC (pour Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer) (OMIM # 120435). Trois gènes principaux sont identiﬁés : MSH2, MLH1 et MSH6 qui font partie du système de réparation des mésappariements de l’ADN (gènes MMR pour MisMatch Repair). Classiquement, la déﬁnition du syndrome HNPCC repose sur la réunion de trois critères dits d’Amsterdam : (i) au moins 3 individus atteints de cancers appartenant au spectre étroit du syndrome (cancers colorectaux, cancers de l’endomètre, de l’intestin grêle, des voies urinaires) et histologiquement prouvés, (ii) unis deux à deux par un lien de parenté au premier degré sur deux générations, (iii) un des cancers au moins diagnostiqué avant 50 ans. Un gène MMR muté est identiﬁé dans 70 % des familles possédant l’ensemble des critères (35 % MSH2, 25 % MLH1 et 2 % MSH6) mais également dans 30 % à 50 % de celles pour lesquelles les critères sont incomplets (2 individus atteints seule-

ment, lien de parenté de second degré, etc.). En l’absence de ces critères (complets ou incomplets), un syndrome HNPCC doit aussi être évoqué chez un patient atteint d’un cancer du spectre étroit si l’âge au diagnostic est de moins de 40 ans ou s’il a déjà un antécédent personnel d’un cancer de ce spectre. Si l’âge au diagnostic du cancer se situe entre 40 et 60 ans ou s’il existe un antécédent familial au 1er degré de cancer du spectre, il convient de rechercher sur la tumeur une instabilité des microsatellites (test MSI, pour MicroSatellite Instability). Si ce stigmate au niveau tumoral du défaut de fonctionnement des gènes MMR est retrouvé chez le patient, la probabilité d’identiﬁer une mutation germinale d’un gène MMR est élevée. La mise en évidence par immunohistochimie (test IHC) d’un défaut d’expression d’une des protéines MMR peut orienter sur le gène MMR responsable (MSH2 et MSH6 notamment) (5). Par manque de spéciﬁcité, ces tests ne peuvent être utilisés pour le diagnostic d’un syndrome HNPCC chez les patients atteints de cancer colorectal. En eﬀet, l’instabilité des microsatellites est fréquente dans les cancers sporadiques (ceux du côlon droit et/ou diagnostiqués après 60 ans surtout) car elle résulte de l’inactivation somatique des deux allèles d’un gène MMR (MLH1 en particulier). Le test MSI n’est donc pas spéciﬁque du syndrome HNPCC et pour évaluer de façon pertinente la probabilité d’un tel syndrome, il convient toujours de confronter le résultat des tests tumoraux MSI et/ou IHC à l’histoire personnelle et familiale de cancers en s’appuyant sur les critères d’Amsterdam. Une seule situation individuelle reste évocatrice : l’observation d’un cancer du côlon gauche ou du rectum diagnostiqué avant 60 ans avec un test MSI positif et une extinction de la protéine MSH2 ou MSH6 en IHC (5, 6). En présence d’un gène MMR muté, le risque de développer un cancer avant 70 ans est estimé à 60 %

17

18

Tumeurs malignes rares pour le cancer colorectal (70 % chez l’homme et 40 % chez la femme) et à 40 % pour le cancer de l’endomètre. Un sur-risque est identiﬁé pour les cancers de l’ovaire, de l’intestin grêle, de l’urothélium (voies urinaires), des voies biliaires et de l’estomac avec des risques avant 70 ans de moins de 10 % (7). Chez les individus porteurs d’un gène MMR muté, il est conseillé de débuter entre 20 et 25 ans une surveillance par coloscopies utilisant une coloration type indigo carmin (chromo coloscopies), à répéter tous les deux ans en cas de normalité. Chez les femmes, une surveillance de l’endomètre annuelle, uniquement clinique ou associée à une échographie endovaginale est conseillée après 30 ans. La chirurgie prophylactique colorectale n’est pas recommandée (5). Le niveau de risque peu élevé pour les autres cancers du syndrome HNPCC ne justiﬁe d’aucune surveillance particulière en dehors de protocoles de recherche ; d’autant plus qu’il n’existe pas de méthodes de dépistage dont l’eﬃcacité soit démontrée. C’est en particulier le cas pour le cancer de l’ovaire ou des voies urinaires (5). À signaler, la possibilité d’observer dans certaines familles la présence de deux gènes MMR mutés à l’état homozygote ou hétérozygote composite conférant des risques majorés de cancer chez l’enfant, en particulier pour les hémopathies malignes (8).

Prédispositions héréditaires à des cancers rares Mélanomes familiaux Le mélanome cutané (survenant de novo ou sur nævus bénin préexistant) est héréditaire dans 8 à 12 % des cas. Deux gènes de prédisposition à transmission autosomique dominante ont été identiﬁés : CDKN2A (situé en 9p21) et CDK4 (situé en 12q13). Ils interviennent dans le cycle cellulaire. CDKN2A code pour deux protéines (par épissage alternatif) : INK4A (ou p16, voie Rb) et ARF (ou p14, voie P53). CDK4 inhibée par p16 intervient dans l’activation du cycle cellulaire (9, 10). La proportion de patients avec un mélanome ayant au moins un parent de premier degré atteint varie de 4 à 18 % selon les zones géographiques, témoin de taux d’incidence diﬀérents du mélanome. Un risque héréditaire pour le mélanome doit être évoqué quand deux personnes apparentées au premier degré ont eu un mélanome ou quand trois personnes ont eu un mélanome quel que soit leur degré de parenté. La fréquence des mutations du gène CDKN2A dans les familles ayant un contexte familial de mélanomes évocateur est d’environ 20 %, variant de 25

à 50 % selon le nombre de cas (⭓ 6), de patients avec mélanomes primitifs multiples (⭓ 2) et l’âge précoce au diagnostic (< 40 ans). Elle n’est que de 0,2 % dans les mélanomes dits sporadiques (sans contexte familial) et de 5 à 10 % pour les cas de survenue précoce et/ou multiple. Les mutations germinales du gène CDK4 sont très rares, produisant un « oncogène dominant » qui code pour une protéine résistant à l’eﬀet inhibiteur de p16. Le déterminisme génétique reste inconnu dans une famille à mélanomes sur deux (9). Le risque cumulé de mélanome chez les porteurs du gène CDKN2A muté (appelé pénétrance) est estimé à 30 % à 50 ans et 70 % à 80 ans dans les familles avec au moins trois cas. Il existe des variations géographiques (respectivement 13 % et 58 % en Europe contre 50 % et 76 % aux États-Unis et 32 % et 91 % en Australie) qui sont corrélées à la fréquence du mélanome donc au niveau d’exposition au soleil. D’autres facteurs de risque de mélanome tels les caractéristiques cutanées (réactions au soleil) et pigmentaires (nombre de nævi, nævus dysplasiques) augmentent également la pénétrance. Par ailleurs, selon un eﬀet propre, des variants du gène MC1R (impliqué dans le processus de pigmentation) et en particulier ceux associés au phénotype RHC « red hair colour » (cheveux roux, peau claire, tâches de rousseur) modiﬁent la pénétrance du gène CDKN2A (de 50 % à 84 % en Australie ; de 18 % à 35 % ou 55 % en Hollande) et induisent un âge au diagnostic plus jeune : 37 ans en moyenne contre 58 ans (9, 10). Le risque de cancer du pancréas est augmenté chez les personnes porteuses d’un gène CDKN2A muté mais la pénétrance est encore mal estimée et pourrait être liée aux mutations impliquant ARF (11). Quand le mélanome familial est diagnostiqué, les patients atteints ainsi que leurs apparentés au premier degré doivent bénéﬁcier d’un examen de la peau annuel à partir de dix ans. Cette surveillance permet eﬃcacement l’exérèse de lésions à risque ou de mélanomes de stade précoce dont semblent témoigner la moindre fréquence de second mélanome chez les patients déjà atteints et l’impact sur la survie (10). En cas d’identiﬁcation d’un gène de prédisposition muté (CDKN2A ou CDK4), la pratique de tests présymptomatiques dans la famille est possible mais reste controversée en raison d’un bénéﬁce encore incertain (12). En eﬀet, les risques de cancer doivent être précisés. Par ailleurs, l’existence (démontrée ou hautement probable) de facteurs modiﬁcateurs du risque de mélanome – génétiques (tels les variants du gène MC1R ou d’autres encore inconnus) ou cliniques (phénotype RHC) – peut exposer les personnes non porteuses du gène CDKN2A ou CDK4 muté à un sur-risque persistant de mélanome. En conséquence, la surveillance doit être

Tumeurs rares et prédisposition génétique maintenue chez ces personnes. Aussi, la pratique des tests génétiques de prédisposition héréditaire au mélanome doit-elle être eﬀectuée au sein des consultations d’oncologie génétique dédiées et multidisciplinaires avec des protocoles de prise en charge bien établis et évalués.

Cancers du rein familiaux Environ 2 à 3 % des tumeurs rénales entrent dans le cadre d’une prédisposition génétique (13). La nature histologique de la tumeur va orienter sur le ou les gènes de prédisposition analysables. Ainsi le cancer du rein à cellules claires aﬀecte 40 à 60 % des patients atteints de maladie de von Hippel Lindau (VHL, OMIM 193300). C’est une maladie à transmission autosomique dominante, liée aux mutations germinales du gène suppresseur de tumeur VHL (14). L’incidence est estimée à un nouveau cas pour 36 000 naissances. Les manifestations cliniques apparaissent habituellement entre 18 et 30 ans mais peuvent aussi se révéler dès l’enfance. L’âge moyen de diagnostic du cancer du rein est de 39 ans. Il s’agit toujours de cancers du rein à cellules claires, le plus souvent bilatéraux et multifocaux. La maladie de VHL prédispose aussi les sujets qui en sont porteurs aux kystes du rein, aux hémangioblastomes du système nerveux central et de la rétine, aux kystes et tumeurs endocrines du pancréas, aux phéochromocytomes et aux tumeurs du sac endolymphatique. Un dépistage génétique peut être proposé pour permettre la mise en place d’un bilan de surveillance annuel chez les porteurs du gène VHL muté. En dehors d’un examen clinique approfondi, ce bilan doit comporter un fond d’œil, une échographie abdominale et un dosage des dérivés méthoxylés plasmatiques et/ou urinaires à partir de l’âge de 5 ans. À partir de 15 ans, une IRM du système nerveux central tous les 3 à 5 ans est associée à ce bilan. Le cancer rénal papillaire peut être observé dans deux pathologies : – le cancer héréditaire papillaire de type 1 (OMIM 605074) de transmission autosomique dominante est dû à des mutations constitutionnelles activatrices du proto oncogène MET, qui code un récepteur tyrosine kinase (15). Il est caractérisé par le développement de carcinomes papillaires de type 1 bilatéraux et multifocaux qui se développent classiquement dans la 5e décade, mais peuvent être de survenue plus précoce. Une échographie rénale annuelle est recommandée chez les sujets à risque à partir de 30 ans ; – la léiomyomatose héréditaire cutanée et utérine (OMIM 605839) est une aﬀection à transmission autosomique dominante, due aux mutations inactivatrices du gène FH qui code la fumarate

hydratase (16). Cette maladie prédispose aux cancers du rein papillaire de type 2 qui sont des tumeurs de haut grade, de très mauvais pronostic, souvent métastatique au diagnostic. Dans la majorité des cas, la tumeur du rein est solitaire et unilatérale. L’âge moyen au diagnostic est de 44 ans, avec plusieurs cas décrits avant 30 ans. Le risque cumulé de cancers du rein en présence d’une mutation délétère du gène FH varie selon les études, entre 15 % et 24 %. Les léiomyomes cutanés et utérins qui caractérisent la maladie permettent un diagnostic vers 30 ans. Une surveillance annuelle doit être proposée chez les patients porteurs d’une mutation du gène FH avec un examen clinique dermatologique et gynécologique et une échographie abdominale à partir de 20 ans. Le cancer du rein chromophobe isolé ou associé à un autre type tumoral dans une tumeur mixte doit faire évoquer un syndrome de Birt-Hogg-Dubé (OMIM 135150). Ce syndrome rare, à transmission autosomique dominante, est dû aux mutations du gène suppresseur BHD ou FLCN (17) Le syndrome de Birt-Hogg-Dubé est caractérisé par des tumeurs cutanées bénignes du follicule pileux à type de ﬁbrofolliculomes. Les autres manifestations cliniques sont des kystes pulmonaires, des pneumothorax spontanés et des tumeurs rénales de diﬀérents types histologiques (cancers chromophobes le plus souvent, mais aussi oncocytomes et formes hybrides chromophobes-oncocytomes). Les cancers du rein à cellules claires et papillaires sont plus rares. Le risque de cancer du rein est multiplié par 7, l’âge de survenue est variable. Les tumeurs peuvent être uniques ou le plus souvent bilatérales et multifocales. Après un premier scanner thoracique lors du diagnostic, une surveillance pulmonaire clinique et rénale par une échographie abdominale annuelle doit être mise en place chez les patients porteurs d’une mutation du gène BHD à partir de l’âge de 18-20 ans.

Cancers de l’estomac familiaux L’incidence du cancer de l’estomac est en constante diminution, liée principalement à une modiﬁcation du mode de conservation des aliments et probablement à une baisse de la prévalence des infections par Helicobacter pylori. Elle ne concerne que le type dit intestinal, dans la classiﬁcation de Lauren alors que le type diﬀus reste stable (18). Environ 5 à 10 % des cancers de l’estomac peuvent être expliqués par une prédisposition héréditaire. Il existe un risque majoré de cancer de l’estomac, essentiellement de type intestinal, dans plusieurs syndromes héréditaires bien caractérisés : le syndrome de Lynch ou syndrome HNPCC prédisposant aux cancers co-

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Tumeurs malignes rares lorectaux et aux cancers de l’endomètre, la polypose adénomateuse familiale, le syndrome de PeutzJeghers. Une augmentation de risque a été également décrite dans le syndrome de Li-Fraumeni. Il existe également des agrégations familiales de cancer gastrique diﬀus, de survenue souvent précoce (âge moyen : 38 ans), histologiquement peu diﬀérentié et de haut grade, déﬁnissant un syndrome de prédisposition héréditaire de transmission autosomique dominante, le cancer gastrique diffus héréditaire (OMIM # 137215). Ses critères de reconnaissance ont été déﬁnis par un consortium international (International Gastric Cancer Linkage Consortium) et sont : (i) au moins deux cas de cancer gastrique diﬀus chez des apparentés au premier ou au second degré, avec l’un des cas diagnostiqué avant 50 ans, ou (ii) au moins trois cas de cancer gastrique diﬀus chez des apparentés au premier ou au second degré, quel que soit l’âge au diagnostic (19). Une mutation germinale du gène CDH1, localisé en 16q22.1 et codant pour la E-Cadhérine, une glycoprotéine transmembranaire intervenant dans l’adhésion des cellules épithéliales, est retrouvée dans 25 à 40 % des familles vériﬁant les critères. Il est probable que d’autres gènes majeurs de prédisposition restent à découvrir. Une analyse du gène CDH1 doit être proposée à ces familles et conduite initialement chez les sujets atteints de cancer gastrique diﬀus. Si une mutation est identiﬁée, les apparentés qui le souhaitent auront accès à un test pré-symptomatique visant à connaître leur statut génétique. Une gastrectomie totale prophylactique peut se discuter chez les porteurs de la mutation familiale, devant une pénétrance élevée des mutations de CDH1, le risque cumulé de cancer de l’estomac diﬀus est estimé à 70 % (20), et devant la diﬃculté à dépister en endoscopie ce cancer de mauvais pronostic qui se développe en sous-muqueux. Il s’agit néanmoins d’une intervention chirurgicale qui se grève d’une lourde morbidité. L’alternative est un dépistage par gastroscopie avec biopsies à réaliser tous les six mois à partir de l’âge de 20 ans (21). Chez la femme ayant une mutation de CDH1, un risque majoré de cancer du sein et notamment de carcinome lobulaire, dont le risque cumulé à 70 ans est estimé à 30 %, justiﬁe de proposer une surveillance mammaire étroite avec un début du dépistage par mammographies et échographies voire IRM mammaires annuelles à 35 ans.

Sarcomes et syndrome de Li-Fraumeni Le syndrome de Li-Fraumeni (LFS) est une prédisposition héréditaire rare exposant à une grande variété de tumeurs de survenue précoce ; elle est de transmission autosomique dominante (OMIM # 151623).

Les sarcomes osseux ou des tissus mous, les cancers du sein chez la femme jeune, les tumeurs cérébrales et les corticosurrénalomes prédominent (spectre étroit) mais d’autres tumeurs peuvent se rencontrer, comme les leucémies et lymphomes, les tumeurs des gonades, les cancers pulmonaires, les cancers de l’estomac et les cancers colorectaux. Les critères cliniques de reconnaissance de ce syndrome ont été initialement déﬁnis par l’association d’un cas de sarcome chez un sujet de moins de 45 ans, d’un cas de cancer avant 45 ans chez un apparenté au premier degré et d’un cas de cancer avant 45 ans ou un cas de sarcome quel que soit l’âge au diagnostic chez un apparenté au premier ou second degré. Ces critères très restrictifs ont été par la suite élargis et le groupe de travail français sur le LFS (sous l’égide du Groupe Génétique et Cancer de la FNCLCC) a proposé les critères suivants dits « critères de Chompret » : (i) cas index atteint d’une tumeur du spectre étroit avant l’âge de 36 ans et au moins un apparenté au premier ou au second degré atteint d’une tumeur du spectre étroit (sauf cancer du sein si le 1er cas en est un) avant l’âge de 46 ans ou (ii) cas index atteint de tumeurs primitives multiples dont deux appartiennent au spectre étroit et la première développée avant l’âge de 36 ans ou (iii) cas index atteint d’un corticosurrénalome dans l’enfance (22). Ces critères déﬁnissent également les indications de recherche en biologie moléculaire. Une mutation germinale du gène TP53 localisé sur le chromosome 17p13.1 est retrouvée dans environ 70 % des familles évocatrices vériﬁant les critères initiaux et 30 % des familles vériﬁant les critères de Chompret (23). TP53 est un gène suppresseur de tumeur codant pour un facteur de transcription qui, en présence de lésions de l’ADN, va activer la synthèse de protéines impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, l’apoptose et la réparation de l’ADN. Une origine maternelle ou paternelle de la mutation est le plus fréquemment retrouvée mais il existe des néomutations. Les pénétrances, ou risque cumulé sur la vie de développer un cancer, sont élevées, estimées à 70 % chez l’homme, et 100 % chez la femme en raison du risque de cancer du sein (24). Le risque de développer un deuxième cancer, notamment radio-induit est élevé. Une grande variabilité d’expression du syndrome est observée, inter- et intra-familles, plaidant en faveur de facteurs génétiques modiﬁcateurs. L’identiﬁcation d’une mutation de TP53 permet de proposer des tests génétiques présymptomatiques aux apparentés majeurs qui le souhaitent ; ces tests ne devant pas être réalisés chez les enfants indemnes en raison d’un intérêt médical limité et du retentissement psychologique potentiel (25). La prise en charge médicale des sujets porteurs d’une mutation de TP53 est malheureusement limitée car

Tumeurs rares et prédisposition génétique la plupart des tumeurs du spectre ne sont pas détectables précocement par les examens d’imagerie classique, en dehors du cancer du sein chez la femme. Chez l’enfant, une surveillance clinique annuelle par un pédiatre connaissant le syndrome peut être proposée, aﬁn d’éviter tout retard au diagnostic. À l’âge adulte, ce suivi clinique peut être poursuivi, en y associant chez la femme à partir de 20 ans un dépistage par IRM et échographies mammaires. La mammographie ne doit être qu’un examen de 2e intention en raison d’une densité mammaire importante chez les femmes jeunes limitant sa valeur prédictive et d’une radiosensibilité possible conférée par une mutation de P53. La précocité et la gravité de certaines tumeurs du LFS, pour lesquelles il n’existe pas d’examens de dépistage, justiﬁent de proposer un diagnostic prénatal aux sujets porteurs d’une mutation de TP53 ayant un projet parental.

Rétinoblastomes héréditaires Le rétinoblastome est une tumeur embryonnaire maligne rare de la rétine, qui touche environ un enfant sur 20 000 le plus souvent avant l’âge de 5 ans et unilatérale dans 60 % des cas (25). Le développement de cette tumeur est dû à l’inactivation dans un rétinoblaste du gène RB1, premier gène suppresseur de tumeur cloné en 1986 et localisé sur le chromosome 13q14 (OMIM # 180200). C’est un élément régulateur négatif important du cycle cellulaire qui agit en réprimant la transcription des gènes nécessaires à la phase S. Environ 45 % des cas de rétinoblastome sont non héréditaires, liés à l’acquisition de mutations somatiques au niveau des deux allèles du gène RB1 qui est alors inactivé. Ces événements sont très rares et, dans ce cas, la tumeur est unilatérale et unifocale, sporadique (sans contexte familial) et d’âge médian au diagnostic égal à 2 ans (26). Dans près de 55 % des cas, le rétinoblastome s’explique par une prédisposition héréditaire de transmission autosomique dominante liée à une mutation germinale (constitutionnelle) d’un des deux allèles du gène RB1. L’âge au diagnostic est plus précoce, médiane de un an, et l’on observe volontiers des tumeurs bilatérales et/ou multifocales. Cette mutation germinale s’est produite d’une part lors de la formation du zygote : il s’agit alors d’une néomutation (près de 50 % des mutations germinales de RB1 surviennent de novo), qui ne sera pas retrouvée chez les parents de l’enfant, mais ce dernier aura une probabilité de 50 % de la transmettre à sa descendance. D’autre part, cette mutation peut avoir été transmise par l’un des deux parents et l’on observe habituellement un contexte fami-

lial. La pénétrance ou le risque de développer un rétinoblastome si l’on est porteur d’une mutation germinale de RB1 est très élevée, de l’ordre de 90 % et elle est due à l’acquisition d’une altération somatique sur le second allèle dans une ou plusieurs cellules de la rétine. Un conseil génétique doit être proposé devant tout cas de rétinoblastome, quel que soit l’âge de survenue et même en l’absence d’histoire familiale car 10 à 15 % des formes unilatérales, unifocales et non familiales sont d’origine héréditaire. Une exploration complète du gène RB1 vise à rechercher une anomalie délétère aﬁn d’apporter la preuve moléculaire d’une prédisposition et permettre ainsi la réalisation de tests présymptomatiques chez les apparentés (notamment dans la fratrie) et un diagnostic postnatal ou prénatal, voire préimplantatoire, en cas de nouveau projet parental des parents ; et ce, même si la mutation n’est pas détectée chez les deux parents, car de rares cas de mosaïque germinale ont été rapportés entraînant un risque de récurrence dans la fratrie. La surveillance ophtalmologique des sujets porteurs d’une mutation est très contraignante pendant les premières années de vie, elle se fait par fond d’œil (le plus souvent sous AG) en centre spécialisé et vise à augmenter les chances d’un traitement conservateur de l’œil et d’une préservation de la vision. Un examen est fait dès la 1re semaine de vie puis de façon mensuelle pendant 18 mois, puis tous les 3 mois jusqu’à 4 ans, tous les 6 mois jusqu’à 18 ans puis annuellement. Une surveillance clinique au long terme doit être également proposée compte tenu des risques élevés de développer une seconde tumeur comme un ostéosarcome ou un sarcome des tissus mous (risque de 10 % 15 ans après la première tumeur et de 20 % 30 ans après) voire un mélanome, une tumeur cérébrale ou un pinéaloblastome ; les risques sont accrus après une radiothérapie. Une analyse négative du gène RB1, sans mutation identiﬁée chez le cas index ne permet pas d’éliminer une prédisposition héréditaire (sensibilité des techniques d’analyses < 100 % et possibilité de mosaïques somatiques rendant l’analyse sanguine négative). Le risque résiduel est estimé à environ 1 % en cas de rétinoblastome unilatéral et unifocal et justiﬁe de proposer une surveillance ophtalmologique pour les frères et sœurs jusqu’à l’âge de 4 ans (26). Une analyse moléculaire indirecte (étude des marqueurs du gène RB1) permet parfois de lever la surveillance lorsque le frère ou la sœur n’a aucun allèle en commun avec le cas index (probabilité de 25 %). En revanche, le risque est de 100 % devant une tumeur bilatérale, multifocale ou familiale, qui est à considérer comme une forme héréditaire et la surveillance de la fratrie se poursuit à vie.

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Tumeurs malignes rares

Prédispositions héréditaires aux tumeurs endocrines La tumeur endocrine qui doit faire évoquer systématiquement une prédisposition héréditaire est le cancer médullaire de la thyroïde qui se présente dans 30 % des cas sous une forme familiale (27). Il s’intègre alors dans la néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM-2, OMIM 193300) qui prédispose aussi au développement de phéochromocytome et d’adénomes ou d’une hyperplasie des parathyroïdes. La NEM-2 est due à des mutations du proto-oncogène RET. Il existe une forte corrélation génotype-phénotype avec une forme plus précoce et grave de la maladie (NEM-2B) liée à une mutation dans l’exon 16 jusqu’à des formes isolées et plus tardives de cancer médullaire de la thyroïde isolées liées à des mutations des exons 13, 14 et 15. Un dépistage génétique est possible dès le plus jeune âge, en particulier pour les formes sévères : une thyroïdectomie est recommandée avant l’âge de 1 an aux porteurs de mutation de l’exon 16 et entre 2 et 6 ans pour les mutations des exons 10 et 11. Pour les autres mutations peuvent être discutés une thyroïdectomie de principe vers 5 ans, 10 ans ou à l’adolescence ou une surveillance annuelle avec un dosage de calcitonine. Dans tous les cas, un bilan annuel sera fait à la recherche d’un phéochromocytome ou d’une hyperparathyroïdie à partir de l’âge de 15 ans. Le corticosurrénalome malin est rare et peut être associé à diﬀérents syndromes de predisposition (28) : au syndrome de Li-Fraumeni (mutations du gène TP53), au syndrome de Wiedemann-Beckwith (mutations du gène CDKNC1 ou unidisomie de 11p15), à une néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (mutations du gène MEN1) ou à une polypose adénomateuse familiale (mutations du gène APC). En cas d’antécédents personnels ou familiaux évocateurs de l’un de ces syndromes, une analyse génétique doit être eﬀectuée à la recherche de mutations des gènes correspondants. Le phéochromocytome a une origine génétique dans 25 % des cas. Il s’intègre dans certains syndromes de prédisposition : la NEM-2, la maladie de VHL (voir le paragraphe sur les tumeurs rénales) et la neuroﬁbromatose de type 1 (mutations du gène NF1) où il est généralement associé à l’atteinte d’autres organes. Il peut aussi être présent de façon isolée dans le cadre des paragangliomes familiaux dus aux mutations des gènes SDHB, SDHC ou SDHD. Même en l’absence d’histoire familiale ou d’autre lésion, une mutation est retrouvée chez 10 à 15 % des patients et une analyse génétique peut être proposée à tous les patients porteurs de phéochromocytome, quel que soit leur âge (29). Cette analyse sera orientée suivant le phénotype, les tumeurs malignes orientant en particulier vers

le gène SDHB. La surveillance recommandée sera fonction du syndrome familial identiﬁé. Les tumeurs endocrines duodéno-pancréatiques sont l’apanage de la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM-1) où elles sont observées chez 50 % des patients et sont responsables de 50 % des décès (30). Les tumeurs les plus fréquentes sont les tumeurs endocrines non fonctionnelles, les gastrinomes souvent multiples puis les insulinomes. La prévalence de la NEM-1 dans la population générale est estimée à 1/30 000. Quatre-vingt-dix pour-cent des patients ont une hyperparathyroïdie, 40 % un adénome hypophysaire, 20 % une atteinte de la corticosurrénale (plus souvent une hyperplasie ou un adénome) et 5 à 10 % des tumeurs endocrines thymiques et bronchiques souvent malignes. Un dépistage génétique peut être proposé dans les familles où une mutation du gène MEN1 a été identiﬁée à partir de l’âge de 10 ans. Un bilan métabolique et hormonal sera proposé aux sujets à risque adapté à l’âge du patient et aux signes cliniques présentés. Des tumeurs pancréatiques aﬀectent aussi 12 % des patients avec une maladie de VHL. L’hyperparathyroïdie primaire est le plus souvent due à des adénomes ou une hyperplasie des parathyroïdes qui peuvent être liés à une NEM-1 ou 2 ; dans 2 % des cas, elle est due à un carcinome parathyroïdien qui peut être dû aux mutations du gène suppresseur HRPT2 (31) aussi responsable d’ostéoﬁbromes mandibulaires et de kystes du rein (OMIM 145001). Un diagnostic génétique peut être proposé.

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Chapitre

Tumeurs rares et pathologies professionnelles

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B. Charbotel, A. Massardier-Pilonchery, A. Bergeret

Introduction caractère exceptionnel d’un cancer peut parfois l’identiﬁcation de facteurs professionLnels.efaciliter Citons par exemple l’étude d’agrégats de cancers comme l’angiosarcome hépatique, un cancer rare survenant chez des sujets exposés au monochlorure de vinyle ou le caractère spéciﬁque de l’association entre un type de cancer et une profession comme pour le cancer de l’ethmoïde chez les menuisiers. En revanche, lorsque le cancer considéré est une localisation particulière ou un sous-type histologique d’un cancer fréquent, les données publiées ne sont pas toujours suﬃsamment détaillées pour identiﬁer des facteurs professionnels de ce cancer rare. Ainsi, des facteurs professionnels concernant des cancers à cellules rénales sont actuellement discutés mais les publications ne détaillent pas toujours les types histologiques concernés alors que seulement certains d’entre eux sont des tumeurs rares.

Cancers professionnels et indemnisation Il convient de distinguer les connaissances scientiﬁques sur des facteurs professionnels de cancer, des possibilités d’indemnisation. En eﬀet certaines professions peuvent être identiﬁées comme exposant au risque de développer certains cancers sans pouvoir déterminer la nuisance professionnelle en cause ; des facteurs non professionnels peuvent également jouer un rôle s’ils sont plus fréquemment retrouvés chez les sujets exerçant cette profession. Même lorsqu’une exposition professionnelle spéciﬁque est identiﬁée comme augmentant le risque de survenue d’un cancer, l’indemnisation n’est pas toujours possible. En France, l’indemnisation des maladies professionnelles peut se faire par le biais de tableaux de maladies professionnelles (1, 2). Il existe plus de 100 tableaux au régime général de Sécurité sociale des salariés, une vingtaine permet

l’indemnisation de cancers. Pour qu’un patient puisse être indemnisé, il faut que tous les critères déﬁnis dans le tableau correspondant à sa pathologie soient respectés (désignation de la maladie, durée d’exposition et délai de prise en charge, liste des travaux). On parle alors de présomption d’origine et les facteurs extraprofessionnels ne sont pas pris en compte. Si la durée d’exposition, le délai de prise en charge ou la liste des travaux ne sont pas en adéquation avec le tableau, l’avis du Comité Régional de Reconnaissance des Maladies Professionnelles est requis. Ce comité examine également les demandes de reconnaissance en maladie professionnelle de pathologies non inscrites dans un tableau si l’incapacité permanente partielle prévisible liée à la maladie est supérieure à 25 %. Les cancers peuvent correspondre à ces critères. Le comité étudie alors les données scientiﬁques disponibles sur le lien entre le cancer et les expositions professionnelles du patient. Les facteurs extraprofessionnels peuvent également être considérés. La déclaration d’une maladie professionnelle est faite par le patient auprès de son organisme de Sécurité sociale accompagnée du certiﬁcat médical initial qui peut être rédigé par tout médecin. Pour les patients ne relevant pas du régime général, il existe des procédures spéciﬁques.

Facteurs professionnels des cancers rares Méthode de recherche des données présentées Une recherche bibliographique systématique a été faite sur Medline pour tous les cancers rares évoqués dans ce chapitre. Les mots clés utilisés étaient les suivants : intitulé anglo-saxon du site de cancer ou du type histologique, « exposure », « work », « occupation ». Une sélection des articles a été faite en fonction de leur pertinence, en privilégiant les données les plus récentes.

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Tumeurs malignes rares Les cancers suivants ont fait l’objet d’une recherche bibliographique qui n’a pas permis d’identiﬁer de facteur de risque professionnel potentiel : tumeurs neuroendocrines, tumeurs mastocytaires, hépatoblastome, pancréatoblastome, blastome pulmonaire, chordome, tumeurs thymiques, tumeurs phyllodes malignes du sein, maladie de Paget du mamelon, tumeur des glandes parathyroïdes, tumeur des surrénales, tumeurs vulvaires et vaginales, tumeurs de l’uretère, tumeurs de l’urètre, tumeurs du canal anal.

La toxicité hématologique du benzène est connue depuis plus d’un siècle, une relation causale avec le risque de leucémie est établie depuis plusieurs décennies et a conduit à la classiﬁcation du benzène en groupe 1 par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) en 1987. Des revues récentes de la littérature prônent la réalité d’un lien causal avec les LNH (9-11). Cette question sera probablement débattue dans le volume 100 des monographies du CIRC prévu pour 2010. Pour les solvents, le niveau de preuve reste insuﬃsant pour pouvoir établir un lien causal (12).

Mésothéliomes Mélanome malin oculaire La première série de cas de mésothéliomes pleuraux mise en lien avec une exposition à l’amiante a été décrite en 1960 par Wagner et al. (3). Aujourd’hui, qu’elle soit professionnelle ou environnementale, cette exposition est reconnue comme l’étiologie principale du mésothéliome pleural comme des autres localisations, péritonéale et péricardique (4). Une indemnisation est possible au titre du tableau 30 des maladies professionnelles (2). Plusieurs cas de mésothéliomes de la vaginale testiculaire ont également été décrits (5). On considère que la part des mésothéliomes pleuraux attribuable à l’amiante se situe autour de 85 % (6). C’est dans le secteur de la construction que l’amiante a été le plus largement utilisé. En dehors du bâtiment, un large éventail de secteurs d’activités a recouru à l’amiante en raison de son faible coût et de sa grande résistance aux contraintes mécaniques et thermiques. En France, son utilisation a été progressivement interdite au cours des années 1970, jusqu’à l’interdiction complète en 1996. L’exposition à d’autres types de ﬁbres, notamment les ﬁbres céramiques, a été évoquée comme pouvant également augmenter le risque de développer un mésothéliome. Les données scientiﬁques actuellement disponibles ne permettent pas de conclure à l’eﬀet cancérogène de ces ﬁbres chez l’homme (7).

Lymphomes malins non hodgkiniens Deux étiologies professionnelles sont suspectées d’augmenter le risque de lymphome malin non hodgkinien : l’exposition aux pesticides et l’exposition aux solvants organiques, essentiellement le benzène et les solvants chlorés. Beaucoup d’études épidémiologiques se sont intéressées au lien entre les LNH et les expositions aux pesticides qui recouvrent des familles nombreuses et variées de produits. Le manque de cohérence entre les résultats de ces études ne permet pas actuellement d’établir un lien de causalité entre une famille de pesticides et un type histologique de LNH (8).

À côté de l’exposition aux ultraviolets dont les eﬀets sur le risque de survenue d’un mélanome oculaire restent controversés, certains facteurs de risque professionnels sont également évoqués (13). Une étude européenne portant sur 292 cas et 3 156 témoins retrouvait une augmentation faible et non signiﬁcative du risque en lien avec une exposition professionnelle aux rayonnements solaires, odds ratio = 1,2 [0,9-1,7] (14). L’équipe française ayant participé à cette étude multicentrique (50 cas inclus) a identiﬁé une augmentation signiﬁcative du risque chez les soudeurs, OR = 7,3 [2,6-20,1], ainsi qu’une relation dose eﬀet (15).

Sarcomes osseux Le sarcome osseux est reconnu depuis 1950 comme maladie professionnelle chez les salariés exposés à l’action des rayons X ou des substances radioactives naturelles ou artiﬁcielles. Pourtant, si les études épidémiologiques ont permis de démontrer l’eﬀet des radiations sur le risque de survenue d’un sarcome osseux consécutif à un traitement par radiothérapie pour une autre tumeur, les études sur des cohortes de salariés de l’industrie nucléaire ne rapportent pas d’excès de risque de sarcomes osseux (16), cela essentiellement en raison de doses reçues inﬁniment plus faibles. L’indemnisation du sarcome osseux comme maladie professionnelle est possible au titre du tableau n° 6 des maladies professionnelles (2). Une étude européenne multicentrique rapporte un excès de risque de sarcome osseux en rapport avec une exposition à des pesticides (17).

Tumeurs pulmonaires à petites cellules L’association entre les cancers pulmonaires et les expositions professionnelles au bis-(chlorométhyl)esther (BCME) ou au chlorométhyl-méthyl-esther (CMME) a été décrite depuis les années 1960, avec

Tumeurs rares et pathologies professionnelles comme caractéristique le jeune âge des malades exposés et une fréquence élevée de carcinomes pulmonaires à petites cellules (18). Les études publiées montrent un gradient dose-réponse important avec des risques relatifs de 7 à 18 (19). Le BCME et le CMME sont classés cancérogènes pour l’homme par le CIRC (groupe 1). En France, l’indemnisation en maladie professionnelle est possible pour les patients atteints d’un cancer bronchique primitif ayant été exposés au BCME, tableau n° 81 du régime général. De plus, diﬀérents facteurs de risques professionnels du cancer bronchopulmonaire sont connus et susceptibles de permettre l’indemnisation des patients quel que soit le type histologique.

Tumeurs embryonnaires Rétinoblastome L’eﬀet des expositions professionnelles des parents sur le risque de cancer du nouveau-né reste mal connu et nécessiterait d’être mieux investigué (20). Une étude rapporte une augmentation du risque de rétinoblastome chez des enfants dont les pères étaient exposés à des radiations ionisantes en tant que réparateur de télévision (21). Ce résultat anecdotique reste à conﬁrmer.

Neuroblastome Chez l’enfant, diﬀérentes expositions parentales ont été décrites comme étant associées à une augmentation du risque de neuroblastome : certains produits chimiques et les champs électromagnétiques (22, 23). Cependant l’absence d’éléments sur le caractère plausible des mécanismes biologiques et les biais potentiels inhérents aux études cas-témoin ne permettent pas actuellement d’établir un lien de causalité entre les expositions décrites et la pathologie (24, 25).

Néphroblastome Plusieurs études rapportent une augmentation signiﬁcative du risque de tumeur de Wilms chez les enfants dont les pères ont été exposés aux pesticides alors qu’ils travaillaient dans le secteur de l’agriculture, mais les études rapportant cette association semblent être moins nombreuses que les études négatives (26).

Tumeurs du système nerveux Méningiomes atypiques et tumeurs du plexus choroïde La principale exposition professionnelle, qui est également une exposition environnementale, sus-

pectée d’augmenter le risque de méningiome, est l’exposition aux champs électromagnétiques, notamment les radiofréquences (27, 28). En ce qui concerne le rôle de l’usage du téléphone portable, les divergences observées dans les études publiées ne permettent pas de conclure à une augmentation du risque de tumeur du cerveau en général et de neurinome en particulier ; si ce risque existe, il semble être faible (29).

Tumeurs de la tête et du cou Cavité orale et tumeur de l’ethmoïde La principale étiologie professionnelle du cancer de l’ethmoïde est l’exposition aux poussières de bois (30, 31). En 1995, le CIRC avait retenu une relation causale entre l’exposition à la poussière de bois et les cancers naso-sinusiens (32). Un tableau de maladie professionnelle permet l’indemnisation des patients (33). D’autres expositions professionnelles sont également reconnues sous certaines conditions, l’exposition au nickel et au chrome sont également classées cancérogènes pour l’homme par le CIRC (33). L’exposition à d’autres poussières a également été décrite comme associée à un risque accru de cancer nasosinusien et notamment d’adénocarcinome de l’ethmoïde : les poussières de cuir, de ciment, poussières textiles, poussières de céréales (34). La plupart des publications ne dissocient pas les tumeurs du pharynx de celles de la cavité orale. Dans une étude récente sur les cancers dans le secteur de la construction, ce site précis de cancer était étudié sans qu’aucune exposition n’en augmente le risque (35).

Larynx Un risque accru de cancers du larynx a été rapporté en lien avec une exposition à l’amiante (35-36). Une augmentation du risque de cancers du larynx (37), du larynx/hypopharynx OR = 2,53 [1,225,22] (38) ou de la cavité orale et du pharynx, RR = 1,6 [1,0-2,7] (39) a également été décrit chez les bouchers. Dans cette profession, l’eﬀet de certaines expositions professionnelles (virus, nitrosamines, hydrocarbures aromatiques polycycliques) est discuté sans qu’on puisse éliminer d’autres facteurs comme le tabagisme et la consommation d’alcool (39). Plusieurs études rapportent une augmentation du risque en lien avec l’exposition aux poussières de bois (40). Une augmentation faible mais signiﬁcative du risque de cancer du larynx a été mise en évidence chez les hommes exposés aux émissions de diesel (41). L’exposition aux poussières de charbon a également été décrite comme augmentant le risque de cancer du larynx, OR = 1,8 [0,9-3,5]) (42). L’exposition aux hydro-

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Tumeurs malignes rares carbures aromatiques polycycliques semble être une hypothèse sérieuse. Une étude récente met en évidence un odd ratio ajusté sur la consommation de tabac et d’alcool de 5,2 [1,6-17,1], une relation dose-eﬀet et une relation avec la durée d’exposition (43). Des hypothèses semblables ont été émises pour les solvants chlorés et le formaldéhyde (42, 44).

Tumeurs indifférenciées du nasopharynx Les données scientiﬁques publiées au cours des dernières années sur le cancer du nasopharynx et l’exposition au formaldéhyde sont à l’origine de la classiﬁcation de ce produit comme cancérogène certain (groupe 1) par le CIRC (45-46). D’autres expositions professionnelles ont été rapportées comme associées à une augmentation du risque de cancer du pharynx, citons par exemple l’exposition aux poussières de ciment, RR = 1,9 [1,23,1] (35), l’exposition aux fumées de soudage, RR = 2,3 [1,1-4] (47).

Tumeurs du sein chez l’homme On a décrit dans certaines professions un risque accru de cancer du sein chez l’homme. Une étude de mortalité réalisée aux États-Unis sur une cohorte de 27 362 charpentiers décédés entre 1987-1990 a montré une augmentation de ce risque, avec un oddratio standardisé de mortalité de 469 [128-720] sans donner d’hypothèse quant à l’agent causal (48). Une étude plus récente de type cas-témoins (178 cas et 1 041 témoins inclus) met en évidence une augmentation de risque de cancer du sein chez les patients ayant travaillé dans l’industrie des hauts-fourneaux et des aciéries, OR = 3,4 [1,1-10,1] et dans l’industrie automobile, OR = 3,1 [1,2-8,2]. Cependant l’analyse des eﬀets des principales expositions professionnelles suspectées d’être des facteurs de risques de cancer du sein chez l’homme (exposition aux champs électromagnétiques, hydrocarbures aromatiques polycycliques, herbicides et pesticides, solvants organiques) n’a pas mis en évidence d’augmentation du risque (49). Une autre étude s’est focalisée sur l’analyse des expositions aux champs électromagnétiques en raison d’une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes exposées (50). Une augmentation signiﬁcative du risque a été identiﬁée en lien avec des expositions intermittentes mais l’absence de cohérence avec les autres modalités d’exposition ne permet pas d’aﬃrmer le lien entre cancer du sein chez l’homme et exposition aux champs électromagnétiques. En revanche, ces études mettent en évidence une augmentation du risque de cancer du sein chez les hommes ayant un niveau socio-économique élevé.

Tumeurs de la peau Diﬀérentes expositions professionnelles sont reconnues comme augmentant le risque de cancers cutanés : arsenic, hydrocarbures aromatiques polycycliques, ultraviolets, radiations ionisantes (51). Parmi les formes rares de cancers cutanés, la localisation scrotale des épithéliomas est associée à l’exposition aux huiles minérales utilisées dans la métallurgie (52). Les eﬀets cancérogènes de ces huiles sont liés à certains de leurs constituants, notamment aux hydrocarbures aromatiques polycycliques. En France, le tableau 36bis des maladies professionnelles permet l’indemnisation des épithéliomas cutanés primitifs (2). La composition des huiles minérales ayant beaucoup évolué au cours des dernières décennies, le risque de cancer cutané lié aux huiles actuellement utilisées en milieu professionnel est probablement moindre (52).

Tumeurs des glandes endocrines Thyroïde À ce jour, aucune étiologie professionnelle de cancer de la thyroïde n’est établie. Deux études épidémiologiques récentes suggèrent un excès de risque chez des sujets ayant été exposés professionnellement aux radiations ionisantes (53, 54). Une augmentation du risque de cancer de la thyroïde a également été décrite en Suède chez des femmes ayant probablement été exposées aux solvants organiques : après ajustement sur l’exposition aux radiations ionisantes l’OR atteint 1,9 [1,1-3,5] (55).

Hypophyse Quelques études suggèrent une association entre le risque de cancer de la glande pituitaire et une exposition professionnelle aux champs électromagnétiques (5, 57). Des mécanismes hormonaux ont été discutés, cependant le lien de causalité n’est pas établi.

Tumeurs gastro-intestinales Deux étiologies professionnelles de l’angiosarcome hépatique sont identiﬁées depuis plusieurs décennies, l’arsenic et le monochlorure de vinyle (58-60). Ces deux étiologies font l’objet de tableaux de maladies professionnelles (33). Ces cancers étant très rares, les séries publiées ne comprennent le plus souvent que quelques dizaines de cas. Cependant les facteurs professionnels sont classiquement retrouvés (61). Inversement chez les sujets fortement exposés au monochlorure de vinyle, les cas d’angio-

Tumeurs rares et pathologies professionnelles sarcomes hépatiques sont fréquents (61). D’autres localisations d’angiosarcomes ont été ponctuellement décrites chez des patients ayant été exposés au chlorure de vinyle : un cas d’angiosarcome du cœur (62), un cas d’angiosarcome du pénis (63). En revanche, les angiosarcomes de la rate ne semblent pas être liés à cette exposition (64).

Tumeurs génito-urinaires Les quelques études disponibles sur les facteurs professionnels du cancer du testicule n’apportent pas d’informations cohérentes pour aﬃrmer l’existence de professions à risque ou d’exposition professionnelle augmentant le risque de cancer du testicule (65). Un agrégat de cas de cancers du testicule a cependant été rapporté dans les années 1980 chez des opérateurs de maintenance exposés au diméthylformamide (66).

Conclusion La mise en évidence de nouveaux facteurs de risques professionnels de cancers rares par des observations cliniques est devenue peu probable puisque les niveaux d’exposition aux nuisances professionnelles baissent dans de nombreux pays. L’identiﬁcation de ces facteurs par des études épidémiologiques est limitée par la diﬃculté à réunir des cohortes de taille suﬃsante. En revanche, l’amélioration des descriptions des types histologiques de cancers dans les études épidémiologiques pourrait sans doute permettre d’identiﬁer des facteurs professionnels spéciﬁques de sous-types histologiques rares parmi les cancers fréquents.

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Chapitre

Méthodes de diagnostic anatomopathologique et caractérisation moléculaire

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J.-Y. Scoazec

Introduction ême si l’incidence des tumeurs rares est (par déﬁnition) faible, leur diversité et leur localisation M ubiquitaire font que tout pathologiste, quelle que soit sa spécialité, y est confronté de façon régulière au cours de sa vie professionnelle. Certains aspects de la conduite à tenir devant une tumeur dite rare n’oﬀrent pas de particularité spéciﬁque. Comme dans tous les types de tumeurs, c’est au pathologiste qu’il revient de poser le diagnostic de certitude et d’identiﬁer la nature exacte de la lésion. Il doit également évaluer le risque de malignité et, en cas de tumeur maligne, indiquer les facteurs histopronostiques contribuant à la prédiction de l’évolution. Dans certains cas, il contribue à mettre en évidence des facteurs prédictifs de la réponse au traitement. Enﬁn, il peut être amené à contribuer à la surveillance sous traitement et, notamment, à l’évaluation de la réponse au traitement ou à la recherche d’une maladie résiduelle. Si le caractère rare de la tumeur ne modiﬁe donc pas en soi la démarche diagnostique et les objectifs du pathologiste, une « tumeur rare » est généralement la source de diﬃcultés particulières : (i) problèmes de diagnostic, en raison du caractère inhabituel de la lésion qui peut rendre son identiﬁcation délicate ; (ii) problèmes de classiﬁcation, en raison du caractère souvent très évolutif des classiﬁcations et des nomenclatures oﬃcielles, qui reﬂètent la diﬃculté de rassembler de grandes séries représentatives et d’obtenir un consensus sur des lésions peu fréquentes ; (iii) diﬃcultés liées à la prédiction de l’évolution, en raison des caractéristiques souvent mal connues de l’histoire naturelle de ces lésions et du caractère insuﬃsamment validé des facteurs histopronostiques. Dans ce chapitre, nous verrons dans quelles conditions, sur quel matériel d’étude et avec quels outils le pathologiste est amené à identiﬁer et à évaluer les tumeurs rares, quels sont les problèmes spéciﬁques qu’il doit aﬀronter et quelles sont les grandes lignes de conduite qu’il doit respecter.

Circonstances de diagnostic Il faut distinguer deux grands cas de ﬁgure : – celui où le diagnostic de tumeur rare est une surprise de l’examen anatomopathologique, que ne laissait pas prévoir le bilan clinique : c’est une situation fréquente, même si elle pourrait parfois être évitée ; ainsi, beaucoup de tumeurs rares du pancréas (tumeurs endocrines, tumeurs pseudopapillaires et solides, tumeurs à cellules acineuses…) pourraient-elles être suspectées lors du bilan préopératoire, en raison de leur présentation clinique souvent évocatrice et/ou de leur association à des signes biologiques caractéristiques ; – celui où l’hypothèse d’une tumeur rare a été évoquée en raison de la localisation de la lésion (comme dans le cas d’une lésion de siège ganglionnaire, testiculaire ou endocrine), de sa présentation clinique ou des signes biologiques qui lui sont associés. La deuxième situation est évidemment la plus favorable : elle permet de prévoir le conditionnement des prélèvements et de préserver la possibilité de pratiquer des techniques spécialisées à partir d’échantillons conditionnés de manière adaptée. Cependant, même si le diagnostic n’est pas suspecté, le respect de quelques règles simples permet de préserver les chances du malade d’avoir un diagnostic optimal de son cancer (1). Il faut proscrire les fixateurs acides (comme le liquide de Bouin) qui détruisent les acides nucléiques et empêchent toute technique de caractérisation moléculaire ; il est également important de congeler des échantillons représentatifs de la tumeur, chaque fois que cela est possible. La mise en place de réseaux régionaux de collecte et de préservation d’échantillons tumoraux devrait permettre d’améliorer la prise en charge des prélèvements, quel que soit le lieu de traitement du malade (1).

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Tumeurs malignes rares

Matériel d’étude Il n’est pas exceptionnel que le diagnostic de tumeur rare soit posé, ou suspecté, lors de l’examen d’une préparation cellulaire obtenue le plus souvent par ponction à l’aiguille ﬁne et étalement sur lame (même si des techniques nouvelles font leur apparition, comme la pratique des culots d’inclusion). La fréquence avec laquelle cette situation se rencontre dépend de la place donnée à l’examen cytopathologique dans la démarche diagnostique. Celle-ci dépend beaucoup du domaine de la pathologie (l’examen cytopathologique joue traditionnellement un rôle important en onco-hématologie (2)), mais aussi, pour un même domaine, des habitudes et de l’expertise des pathologistes : un bon exemple est celui de la cytopathologie des organes profonds, qui permet, de manière relativement facile, le diagnostic de certaines tumeurs rares (comme les tumeurs endocrines (3)) mais dont l’utilisation varie beaucoup d’un centre à l’autre. Il faut cependant bien insister sur le fait que le diagnostic de tumeur rare doit reposer sur un examen histologique, de première ou de seconde intention. Des problèmes particuliers d’interprétation, notamment sur biopsies et microbiopsies, peuvent être rencontrés, notamment lorsque la lésion présente une, ou plusieurs, des caractéristiques suivantes : morphologie hétérogène, stroma abondant, faible cellularité, aspects morphologiques susceptibles d’évoquer plusieurs diagnostics diﬀérentiels. Il n’est pas exceptionnel qu’un deuxième prélèvement soit nécessaire pour aﬃrmer le diagnostic.

Outils du pathologiste Le pathologiste dispose à l’heure actuelle d’une gamme étendue d’outils et de techniques qui lui permettent de réaliser des investigations morphologiques et moléculaires approfondies (4) ; certaines, comme la microscopie électronique, ne s’utilisent plus que rarement, d’autres, comme la cytogénétique moléculaire in situ, sont en plein développement.

Immunohistochimie Le principe de l’immunohistochimie consiste à mettre en évidence une protéine d’intérêt dans un échantillon tissulaire ou cellulaire grâce à un anticorps spéciﬁque. Les techniques immunohistochimiques jouent aujourd’hui un rôle irremplaçable en pathologie tumorale aussi bien pour poser le diagnostic que pour évaluer le pronostic, voire guider la stratégie thérapeutique.

L’immunohistochimie permet l’identiﬁcation et le typage des cellules tumorales grâce à la mise en évidence de marqueurs de diﬀérenciation spéciﬁques ou à l’identiﬁcation de produits d’anomalies moléculaires ou génétiques caractéristiques. Deux types d’applications sont possibles. En première intention, l’immunohistochimie est utile pour guider le diagnostic dans les formes de présentation morphologique atypique ou peu évocatrice : elle peut ainsi être utilisée pour distinguer un lymphome d’un carcinome peu diﬀérencié, pour identiﬁer la nature carcinomateuse d’une tumeur simulant morphologiquement un sarcome ou pour aﬃrmer le caractère neuroendocrine d’une tumeur peu différenciée. En seconde intention, une fois le type de tumeur identiﬁé, les techniques immunohistochimiques sont souvent nécessaires pour classer la lésion de manière plus précise. Les exemples les mieux connus en sont les lymphomes malins non hodgkiniens, où l’apport des techniques immunohistochimiques est essentiel à la classiﬁcation précise des lésions (5). Il en est de même dans les sarcomes, les tumeurs conjonctives gastro-intestinales et les tumeurs pédiatriques (6). L’apport des techniques immunohistochimiques ne se limite pas au diagnostic positif et diﬀérentiel. Elles permettent aussi de mettre en évidence des facteurs pronostiques, comme l’index de prolifération, désormais utilisé dans les classiﬁcations histopronostiques de plusieurs tumeurs rares, comme les tumeurs endocrines (7). Plus récemment encore, les techniques immunohistochimiques sont devenues indispensables pour la mise en évidence des cibles moléculaires des thérapies ciblées : le paradigme reste la détection de Her2/neu dans le cancer du sein métastatique dans le cadre d’un traitement par trastuzumab. Ce rôle nouveau de l’immunohistochimie, qui suppose notamment l’établissement et le respect de nouvelles approches d’assurance qualité, est amené à prendre de l’importance en raison de l’émergence rapide de nouvelles thérapies ciblées.

Cytogénétique moléculaire in situ : FIS, CISH, SISH… La recherche d’anomalies cytogénétiques est potentiellement utile au diagnostic de nombreux types de tumeurs rares (dont les lymphomes (8), les tumeurs des tissus mous (9), les tumeurs pédiatriques (10) ou certaines formes rares du cancer du rein (11), pour ne citer que quelques exemples). Son utilisation est cependant limitée par le manque de cytogénéticiens et le petit nombre de centres experts capables de prendre en charge des tumeurs solides. Dans ce contexte, le développement récent des techniques de cytogénétique moléculaire in situ ouvre des perspectives particulièrement intéressantes. Ces techniques sont

Méthodes de diagnostic anatomopathologique et caractérisation moléculaire basées sur l’utilisation de sondes moléculaires permettant l’identiﬁcation de segments chromosomiques spéciﬁques (4, 12, 13). Il est ainsi possible de détecter des anomalies de nombre des chromosomes (et notamment, des ampliﬁcations géniques) mais aussi des anomalies qualitatives (comme des délétions ou des translocations spéciﬁques). Historiquement, la première application en routine des techniques de cytogénétique moléculaire s’est faite dans le cadre de la recherche d’ampliﬁcations du gène codant pour HER2/neu dans le cancer du sein. Les applications se sont rapidement diversiﬁées, notamment en oncohématologie (recherche de délétions et de translocations récurrentes caractéristiques de certains types de lymphomes malins (14)), mais aussi dans le cadre des tumeurs pédiatriques (mise en évidence de l’ampliﬁcation de N-MYC dans les neuroblastomes (15)), des sarcomes et des tumeurs pédiatriques (recherche de translocations spéciﬁques dans les tumeurs d’Ewing, recherche d’ampliﬁcations géniques dans les liposarcomes (6, 9, 16)). Parallèlement, les techniques elles-mêmes se sont diversiﬁées. Les techniques se distinguent par le mode de révélation des hybrides : ﬂuorescence (FISH, Fluorescent In Situ Hybridization), chromogènes conventionnels (CISH, pour Chromogenic ISH (17)) ou grains d’argent (SISH, pour Silver ISH). Elles ne peuvent s’appliquer qu’à des échantillons congelés ou ﬁxés, à condition qu’ils l’aient été dans des ﬁxateurs non acides. Grâce à la diversiﬁcation des techniques et au rapide développement de sondes spéciﬁques et sensibles, les méthodes de cytogénétique moléculaire in situ sont appelées à prendre une place de plus en plus importante en pathologie tumorale.

Techniques de caractérisation moléculaire L’analyse des anomalies moléculaires des cellules tumorales est devenue un élément clé du diagnostic de nombreux types de tumeurs, voire de l’évaluation de leur pronostic ou du choix de leur traitement. La recherche de ces anomalies repose sur l’application à des échantillons tissulaires ou cellulaires des techniques classiques de la biologie moléculaire, mises en œuvre dans le cadre d’une collaboration étroite entre pathologistes et biologistes moléculaires.

translocations spéciﬁques. Les applications diagnostiques des techniques de caractérisation moléculaire concernent d’abord le champ de l’oncogénétique, à travers la détection d’anomalies génétiques constitutionnelles prédisposant à l’apparition de tumeurs, dont des tumeurs rares, comme certaines tumeurs endocrines. Dans le cadre des tumeurs sporadiques, les indications des techniques moléculaires sont limitées aux tumeurs suivantes, dont certaines sont des tumeurs rares : hémopathies malignes, lymphomes malins (à la fois pour le diagnostic positif, à travers la mise en évidence de la clonalité de la prolifération lymphoïde et pour le typage précis de la lésion tumorale), sarcomes, cancers du côlon du sujet jeune, GIST (Gastro-Intestinal Stromal Tumor), tumeurs neurologiques, tumeurs pédiatriques, certaines formes d’adénocarcinomes pulmonaires (1). Les anomalies recherchées par les techniques de biologie moléculaire (incluant une étape d’ampliﬁcation par PCR suivie d’une étape de screening, éventuellement suivie d’une conﬁrmation par séquençage direct) sont diverses (délétions, insertions, mutations, translocations…). Les techniques d’analyse moléculaire nécessitent des échantillons tissulaires préservés de façon adaptée, par congélation ou par ﬁxation dans des ﬁxateurs non acides (de préférence, formol tamponné, formol neutre, ou AFA, le liquide de Bouin devant être impérativement évité). La sensibilité des techniques peut être augmentée en utilisant des techniques de microdissection tissulaire pour enrichir les échantillons analysés en cellules tumorales (18).

Techniques à haut débit Les techniques à haut débit développées pour permettre l’analyse globale du contenu en ARN (transcriptomique) ou en protéines (protéomique) des cellules tumorales permettent d’obtenir des signatures moléculaires qui ont manifestement un fort pouvoir discriminant pour aﬃner le diagnostic, évaluer le pronostic ou prédire la réponse au traitement. Des techniques puissantes d’analyse génomique, comme le CGH-array (Comparative Genomic Hybridizationarray), ont également été appliquées à des échantillons tumoraux. Il est cependant trop tôt pour appliquer ces techniques au quotidien, même si des eﬀorts en ce sens ont été entrepris dans certains types de tumeurs, dont des tumeurs rares.

Techniques ciblées Dans le cadre du diagnostic, seules les techniques ciblées destinées à la mise en évidence d’anomalies connues sont de pratique courante. L’objectif est de rechercher des anomalies génomiques, touchant l’ADN des cellules tumorales, ou la présence des transcrits anormaux témoignant de délétions ou de

Approche intégrée Dans beaucoup de tumeurs rares, plusieurs techniques d’investigation morphologique et de caractérisation moléculaire doivent être associées pour parvenir à un diagnostic précis, une classiﬁcation

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34

Tumeurs malignes rares rigoureuse et une évaluation complète du pronostic et des possibilités thérapeutiques. C’est le cas des lymphomes malins, où il faut associer l’analyse histologique conventionnelle, l’immunohistochimie, voire la cytogénétique, la FISH et/ou des techniques de caractérisation moléculaire, pour parvenir à un typage précis de certaines formes diﬃciles (19). C’est le cas également des sarcomes et des tumeurs pédiatriques, dont le diagnostic et la classiﬁcation précise reposent sur la combinaison de l’analyse histologique, immunohistochimique et moléculaire (10). C’est enﬁn le cas des GIST dont le diagnostic repose sur la combinaison de caractères histologiques et immunohistochimiques, tandis que les techniques de biologie moléculaire contribuent à l’évaluation du pronostic et, dans une certaine mesure, à la stratégie thérapeutique (20).

Réseaux experts Compte tenu des diﬃcultés posées par la prise en charge d’une tumeur rare, de la spéciﬁcité et de la technicité des outils aujourd’hui nécessaires à un diagnostic précis, il est diﬃcile à un pathologiste isolé de maîtriser et de résoudre seul tous les problèmes diagnostiques qui peuvent apparaître. C’est dire l’importance de la structuration progressive de réseaux experts, nationaux ou internationaux, qui se sont mis en place au cours des dernières années. Ces réseaux répondent à plusieurs besoins : (i) garantir une expertise diagnostique ; (ii) oﬀrir l’accès aux techniques complémentaires nécessaires au diagnostic ; (iii) assurer la formation et l’information de l’ensemble des pathologistes ; (iv) développer une activité de recherche dans leur domaine d’activité, grâce à la mise en commun des cas et des informations qui leur sont associés. Parmi ces réseaux, citons : le Groupe d’Étude des Lymphomes de l’Adulte (GELA), le Groupe Sarcome Français (GSF), le Groupe d’Étude des Tumeurs Osseuses (GETO), le réseau TNEpath dédié aux tumeurs (neuro)endocrines de l’adulte, le réseau COMETE dédié aux tumeurs de la surrénale… La plupart de ces réseaux sont aujourd’hui soutenus par l’Institut National du Cancer, dans le cadre de sa politique de soutien à la prise en charge des tumeurs rares. Certains d’entre eux s’inscrivent dans une dynamique européenne.

Conclusion Le diagnostic précis et l’évaluation complète d’une tumeur rare nécessitent souvent des techniques d’investigation morphologique et moléculaire spé-

cialisées, relevant de centres de référence ou de centres experts (21, 22). Il est donc fréquent que le diagnostic soit porté en deux temps : (i) dans un premier temps, la suspicion du diagnostic est évoquée par un pathologiste non spécialisé ; (ii) dans un deuxième temps, l’évaluation complète de la lésion est faite dans un centre de référence, doté des moyens et de l’expertise nécessaire pour mettre en œuvre l’ensemble des techniques requises et assurer leur interprétation. La structuration et le développement de tels réseaux diagnostiques, qui existent déjà pour plusieurs types de tumeurs rares, doivent être encouragés.

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Chapitre

Considérations générales sur les tumeurs rares pédiatriques

6

O. Oberlin, O. Hartmann

Introduction i l’on prend comme déﬁnition des « cancers raSsemble res » les tumeurs représentant 1 à 2 % de l’endes cancers, cela recouvre chez l’adulte des familles de cancers comme les sarcomes ou certains sous-types de cancers fréquents comme les cancers médullaires de la thyroïde, les tumeurs carcinoïdes du poumon ou survenant sur des terrains inhabituels comme les cancers du sein de l’homme, les néphroblastomes de l’adulte. L’ensemble des cancers pédiatriques ne représentent que 1 % de l’ensemble des cancers et pourraient tous être considérés comme des cancers rares. Le Registre National des Tumeurs Solides de l’Enfant (RNTSE) enregistre de façon exhaustive tous les nouveaux cas de cancers survenant en France chez les enfants de moins de 15 ans depuis l’année 2000, soit environ 1 600 cas par an. Le tableau I donne l’histologie des tumeurs solides malignes rares, c’est-à-dire moins de 10 cas par an pour la population pédiatrique française. En termes de prise en charge thérapeutique, il est habituel de classiﬁer les tumeurs pédiatriques selon des grandes classes : 1. les tumeurs embryonnaires, dites du blastème ; 2. les sarcomes des parties molles et les sarcomes osseux ; 3. les tumeurs cérébrales ; 4. les carcinomes ; 5. les autres tumeurs inclassables. Chacun de ces sous-types regroupe des tumeurs fréquentes et des tumeurs rares dont nous détailleront ici seulement celles qui ne sont pas traitées dans des chapitres spéciﬁques.

désignées par le suﬃxe « blastome » : par exemple néphroblastome, neuroblastome, médulloblastome… Ces tumeurs sont les plus fréquentes des tumeurs pédiatriques mais certaines de ces tumeurs sont très rares comme l’hépatoblastome, le pancréatoblastome, le pneumoblastome, l’esthésioneuroblastome ou le néphroblastome se développant sans rapport anatomique avec le rein.

Hépatoblastome Il représente deux tiers des tumeurs malignes du foie de l’enfant et de l’adolescent (79 % pour les enfants de moins de 15 ans et 66 % chez les enfants de moins de 20 ans). C’est une tumeur du petit enfant, dont le diagnostic est fait avant l’âge de 20 mois. Le traitement repose essentiellement sur une chimiothérapie basée sur le cisplatine et la doxorubicine. L’atteinte de l’ensemble du foie ou l’existence de plusieurs foyers tumoraux, la présence d’un envahissement vasculaire, l’existence de métastases, un taux d’_-FP normal ou sa lente décroissance sous chimiothérapie sont des facteurs de mauvais pronostic. La survie globale des patients ayant un hépatoblastome est de 70 %. À l’opposé, l’hépatocarcinome apparaît habituellement chez l’enfant plus âgé, avec une fréquence de survenue maximale entre 10 et 14 ans. Il est fréquemment associé à une pathologie préexistante du foie : hépatite B ou C, tyrosinémie, galactosémie, cirrhose biliaire primitive, maladie de Byler ou déﬁcit en alpha-1- antitrypsine. La survie globale des enfants ayant un hépatocarcinome est de 25 %.

Pancréatoblastome

Tumeurs embryonnaires, dites du blastème Elles sont constituées de cellules immatures semblables à celles de l’ébauche embryonnaire d’un organe ou d’un tissu (blastème). Ces tumeurs sont

Il est une tumeur spéciﬁquement pédiatrique mais extrêmement rare : une cinquantaine de cas est actuellement recensée dans le monde. Seules 3 des 50 tumeurs recensées s’intègrent dans un syndrome de Beckwith-Wiedemann. Le diagnostic

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Tumeurs malignes rares Tableau I – Nombre de cas annuels observés en France des tumeurs solides malignes pédiatriques.

Tumeurs embryonnaires

Tumeurs des glandes endocrines

Tumeurs neuro-endocrines

Tumeurs épithéliales Carcinome

Tumeurs cutanées

Sarcomes rares

Tumeurs cérébrales

Intracrâniennes

Tumeurs germinales

Gonadiques

Extra-gonadiques et extra-crâniennes

Autres tumeurs

Pancréatoblastome

<1

Pneumoblastome

<1

Esthésioneuroblastome

<1

Cortico-surrénalomes

2,2

Phéochromocytome

1,6

Paragangliome

<1

Carcinoïde de l’appendice

<1

UCNT (Carcinome indifférencié du naso-pharynx)

4,0

Foie

1,8

Glandes salivaires

3,2

Poumon

<1

Pancréas (papillaire, tumeur de Frantz)

1,2

Gonades (ovaires)

1,0

Autres tumeurs des gonades (tumeur de la granulosa, ttumeur de Sertoli-Leydig)

1,0

Mélanome

8,8

Autre tumeur cutanée

2,8

Chondrosarcome

2,0

Chordome

2,8

Fibrosarcome infantile

3,6

Synoviolosarcome

7,8

Sarcome alvéolaire des parties molles

<1

Tumeur rhabdoïde (ATRT)

9,2

Adénomes hypophysaires

<1

Tumeurs pinéales (pinéaloblastomes)

2,4

Méningiomes

6,4

Germinomes

9,6

Tératomes

4,6

Autres (sac vitellin, choriocarcinome, mixtes)

6,4

Germinomes

4,0

Tératomes

5,2

Carcinome embryonnaire

<1

Tumeurs du sac vitellin

4,4

Choriocarcinome

<1

Tumeurs mixtes

8,0

Gonadoblastome

<1

Germinomes

<1

Tératomes

5,8

Autres (sac vitellin, choriocarcinome, mixtes)

8,4

Tumeur desmoplasique

<1

Tumeur rhabdoïde

3,0

Progonome mélanotique

<1

GIST

<1

Considérations générales sur les tumeurs rares pédiatriques d’un pancréatoblastome peut être évoqué devant une masse abdominale ou un ictère. Il a parfois été retrouvé un syndrome de Cushing ou une sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique. Dans 50 % des cas, l’_-fœtoprotéine est élevée, cependant la tumeur doit être distinguée d’une tumeur germinale. Le diagnostic de certitude repose sur l’histologie. Le traitement est chirurgical et le pronostic lié aux possibilités d’ablation de la tumeur (1).

Pleuro-pneumoblastome Le pleuro-pneumoblastome est une tumeur rare mais sévèrement agressive. Ces tumeurs sont chimiosensibles mais la chirurgie est la clef de la survie. Le rôle de la radiothérapie pour ces tumeurs n’est pas bien établi. Les survies rapportées dans diﬀérentes séries portant sur des petits nombres de patients vont de 50 à 70 % (2).

le « ﬁbrosarcome infantile » souvent congénital ou survenant dans les deux premières années de la vie, habituellement aux extrémités. Une translocation t(12;15) fusionnant les gènes TEL et NTRK3 est quasi constante et aide au diagnostic diﬀérentiel avec un ﬁbrosarcome de type adulte, une myoﬁbromatose infantile immature ou une tumeur desmoïde. Son évolution est le plus souvent favorable malgré d’éventuelles récidives locales. Les métastases sont très rares, aussi son traitement est-il uniquement chirurgical. Si l’exérèse conservatrice est impossible au diagnostic, une chimiothérapie basée sur la vincristine et l’actinomycine, en tenant compte de l’âge de l’enfant, entraîne souvent une diminution de la tumeur, la rendant secondairement opérable. L’eﬃcacité de cette chimiothérapie peut parfois s’observer sur plusieurs mois et aller jusqu’à la disparition complète de la tumeur (3).

Synovialosarcomes Esthésioneuroblastome Parfois appelé à tort neuroblastome des fosses nasales, l’esthésioneuroblastome est une tumeur très rare (< 1 000 tumeurs publiées au cours des vingt dernières années) qui se développe, dans la cavité nasale, aux dépens du nerf olfactif. Les formes pédiatriques représentent le début du premier pic de fréquence pour l’âge situé vers 20 ans. Cette tumeur se développe lentement et surtout localement mais peut métastaser au niveau des ganglions cervicaux, des poumons, des os ou des méninges. La chimiothérapie permet souvent une réduction tumorale avant la chirurgie qui doit être la plus complète possible et être suivie d’une radiothérapie. La survie à cinq ans est actuellement comprise entre 60 et 70 %.

Sarcomes des parties molles Ils représentent 6 à 7 % des tumeurs pédiatriques et sont constitués pour 75 % des cas de rhabdomyosarcomes. D’autres sarcomes peuvent se voir à l’âge pédiatrique.

Ils sont observés à l’âge pédiatrique et ne sont pas histologiquement diﬀérents des synovialosarcomes de l’adulte mais leur évolution est meilleure que chez l’adulte avec en particulier un risque moins important de métastases pulmonaires. Cela est probablement lié à une chimiosensibilité plus grande chez l’enfant. La survie globale est supérieure à 80 % après des traitements qui associent, pour la plupart des cas, une chimiothérapie première associée à une chirurgie secondaire. La radiothérapie n’est proposée qu’aux patients en rémission incomplète après chirurgie et chimiothérapie. La taille de la tumeur et la qualité de la chirurgie inﬂuencent le pronostic.

Sarcomes alvéolaires des parties molles

aﬀectent plus généralement l’adulte jeune que l’enfant mais semblent avoir à cet âge un risque plus local que métastatique contrairement à l’âge l’adulte où ils récidivent souvent sous forme métastatique. La qualité de la chirurgie est l’élément pronostique le plus important. Sarcomes osseux

Fibrosarcomes Ils n’ont pas un comportement diﬀérent de ceux de l’adulte avec cependant une chimiosensibilité plus importante. Il faut diﬀérencier de ce groupe

Ils représentent 5 à 6 % des tumeurs pédiatriques et ne sont donc pas des maladies rares. Ils sont de même type histologique que les sarcomes osseux de l’adulte et leur prise en charge doit être similaire.

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40

Tumeurs malignes rares

Tumeurs cérébrales

Autres tumeurs inclassables

Elles sont les tumeurs pédiatriques les plus fréquentes. Elles sont diﬀérentes de celles de l’adulte. Si leur incidence est beaucoup plus faible, elles présentent des aspects histologiques extrêmement variés dont certains types déﬁent encore toutes les classiﬁcations. Si le médulloblastome est la tumeur la plus fréquente, chaque sous-type histologique représente en réalité une tumeur rare, voire exceptionnelle. Ces tumeurs sont décrites dans le chapitre qui leur est dédié dans cet ouvrage.

Parmi les autres tumeurs rares de l’enfant, la tumeur desmoplastique à petites cellules rondes est diﬃcile à classer du fait de son caractère multiphénotypique, les cellules coexprimant des marqueurs des trois lignées : épithéliale, mésenchymateuse et neurale. Cette entité est conﬁrmée par la présence d’une translocation récurrente t(11;22). Cliniquement, elle se présente le plus souvent comme une tumeur à point de départ pelvien ou abdominal possiblement péritonéal ou mésentérique. Les métastases sont très fréquentes dès le diagnostic, en particulier au niveau hépatique, ganglionnaire ou pulmonaire. Un traitement par chimiothérapie très intensive semble avoir récemment amélioré le pronostic qui reste souvent très grave (5). Les chapitres suivants de cet ouvrage détailleront les autres tumeurs rares pédiatriques.

Carcinomes de type adulte Ils ne représentent que 3 % des cancers pédiatriques. La monographie extensive du NCI sur l’incidence des cancers de l’enfant et de l’adolescent aux États-Unis montre que la majorité de ces carcinomes sont des cancers de la thyroïde (35 %) ou des mélanomes (31 %). Les corticosurrénalomes représentent 3 % de ces cancers, les carcinomes du nasopharynx 4,5 % et les autres cancers cutanés 0,5 %. Presque 75 % de ces épithéliomas surviennent chez des adolescents de 15 à 19 ans (4). Les cancers colorectaux observés chez l’enfant et l’adolescent surviennent parfois sur des terrains génétiques particuliers (polypose familiale, syndrome de Gardner, ou de Peutz Jeghers ou de Turcot). Les carcinomes de la thyroïde et des glandes salivaires diagnostiqués à l’âge pédiatrique sont parfois en rapport avec une irradiation accidentelle comme à Tchernobyl ou en lien avec un premier cancer. La tumeur cystique et papillaire du pancréas de Frantz est très particulière, elle survient préférentiellement chez l’enfant et elle est de bon pronostic après chirurgie seule.

Références 1. Defachelles AS, Martin DL, Boutard P, et al. (2001) Pancreatoblastoma in childhood: clinical course and therapeutic management of seven patients. Med Pediatr Oncol 37: 47-52 2. Priest JR, McDermott MB, Bhatia S, et al. (1997) Pleuropulmonary blastoma: a clinicopathologic study of 50 cases. Cancer 80: 147-61 3. McCahon E, Sorensen PH, Davis JH, et al. (2003) Nonresectable congenital tumors with the ETV6-NTRK3 gene fusion are highly responsive to chemotherapy. Med Pediatr Oncol 40: 288-92 4. Ries L, Smith L, Gurney JG, et al. (1999) Cancer Incidence and survival among children and adolescents: United States SEER program 1975-1995, National Cancer Institute, SEER Program. NIH Pub 5. Kushner BH, LaQuaglia MP, Wollner N, et al. (1996) Desmoplastic small round-cell tumor: prolonged progression-free survival with aggressive multimodality therapy. J Clin Oncol 14: 1526-33

Partie II

Formes rares de tumeurs ubiquitaires et contextes rares de cancers 7.

Lymphomes malins non hodgkiniens ............................................................................. 43

8.

Mélanomes ...................................................................................................................121

9.

Sarcomes rares ..............................................................................................................143

10.

Tumeurs neuroendocrines .............................................................................................179

11.

Carcinomes à petites cellules .........................................................................................209

12.

Tumeurs germinales .....................................................................................................221

13.

Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques ..........................................................................................................255

14.

Hémopathies malignes rares de l’adulte........................................................................295

15.

Présentation atypique des hémopathies malignes de l’enfant.......................................305

16.

Tumeurs solides rares et transplantation d’organes .......................................................309

17.

Cancer et grossesse........................................................................................................313

II

Chapitre

Vue générale

7-1

C. Thieblemont

lymphomes regroupent un ensemble de prolitumorales provenant de lymphocytes B Louesférations T à diﬀérents stades de diﬀérentiation et d’activation. Ils sont responsables du développement de tumeurs au niveau des organes lymphoïdes, notamment ganglionnaires, mais aussi de territoires non lymphoïdes. Ce sont des tumeurs de plus en plus fréquentes se situant au 8e rang des cancers dans l’Union européenne et, sur le plan épidémiologique, il faut souligner une augmentation de l’incidence observée entre 1978 et 2000, dans les deux sexes, avec une augmentation du taux annuel moyen de 3,8 % chez l’homme et de 3,5 % chez la femme, mais une stabilisation depuis 2005. Si les prises en charge sont de mieux en mieux déﬁnies pour les types de lymphomes les plus fréquents, comme les lymphomes diﬀus à grandes cellules B sur le plan histologique, ou les lymphomes ganglionnaires, sites d’atteinte classique, il n’en est pas de même pour les atteintes anatomiques plus rares, extra-ganglionnaires, comme les atteintes du sein, de l’œil, de la thyroïde, du tractus génitourinaire, du tube digestif, du cerveau, ou les atteintes histologiques inhabituelles comme les lympho-

mes T, les lymphomes du manteau, et ceux de la zone marginale. Dans cette partie, nous avons volontairement choisi un découpage peu classique qui peut sembler hétéroclite de par les diﬀérents sujets traités, mais qui veut reﬂéter la vie du praticien, oncologue et hématologue, devant des situations rares. Nous avons aussi donné la parole aux pédiatres pour qu’ils nous donnent une vue de leur pratique des lymphomes, ou de leurs formes histologiques particulières, comme par exemple les histiocytoses à cellules de Langerhans. Nous avons aussi réservé une place toute particulière aux lymphomes liés aux infections dont la connaissance a modiﬁé la prise en charge dans quelques situations qu’il faut savoir reconnaître pour donner aux patients la chance d’être traités par un simple traitement antibiotique ou antiviral. Nous tenons à remercier chaleureusement les jeunes praticiens qui se sont prêtés à l’exercice diﬃcile de rassembler une littérature éparse, basée sur des séries le plus souvent rétrospectives et de cas rapportés, pour réaliser des synthèses objectives et didactiques sur ces tumeurs rares.

Chapitre

LNH cérébral

7-2

H. Ghesquières, J.-Y. Blay

Épidémiologie es lymphomes cérébraux primitifs (LCP) représentent 1-2 % des lymphomes malins non Lhodgkiniens (LNH) et environ 5 % des tumeurs cérébrales. Plusieurs études montrent une augmentation de l’incidence des LCP notamment aux ÉtatsUnis, au Royaume-Uni, aux Pays-Bas, en Norvège tandis qu’elle semble rester stable au Canada, au Danemark, en Écosse, à Hong Kong (1, 2). L’incidence annuelle est estimée entre 2 et 5 par million dans ces diﬀérents pays. Le risque relatif de LCP est multiplié par plus de 3 500 en cas d’immunodépression non contrôlée pour les patients infectés par le VIH et chez les patients ayant bénéﬁcié d’une transplantation d’organe et recevant une immunosuppression (3). On observe également une augmentation progressive de l’incidence des LCP chez les transplantés d’organe qui ne semble pas seulement expliquée par l’augmentation du nombre de greﬀes.

Symptômes L’âge médian des patients atteints d’un LCP est de 60 ans, avec une légère prédominance masculine (sex ratio 1,2 à 1,7). Les circonstances de découverte des LCP sont celles d’une tumeur cérébrale. Les signes « B » (ﬁèvre, amaigrissement, sueurs nocturnes) retrouvés au diagnostic des LNH habituels sont peu fréquents. Les pourcentage des symptômes sont : 70 % un déﬁcit moteur, 43 % des signes neuropsychiatriques, 33 % des signes d’hypertension intracrânienne, 4 % des symptômes oculaires et 14 % des crises d’épilepsie (4). La fréquence des crises d’épilepsie est moins élevée que pour les autres tumeurs cérébrales, en raison d’un envahissement plus fréquent des structures profondes. Au diagnostic, 30 % à 50 % des patients ont un état général altéré, avec un indice de performance (PS) supérieur à 2 (5, 6).

Diagnostic L’IRM cérébrale est l’examen initial de référence. Elle montre des lésions isodenses ou hypodenses en T2 et une prise de contraste intense après injection de gadolinium. En cas de contre-indication de l’IRM, il faut réaliser une TDM cérébrale avec injection de produit de contraste. En cas de corticothérapie, plus rarement de façon spontanée, les lésions peuvent disparaître et correspondent à une « tumeur fantôme » alors évocatrice de LCP, sans en être pathognomonique. Le diagnostic histologique repose sur une biopsie stéréotaxique. L’intervention chirurgicale à visée d’exérèse est inutile. Au diagnostic, environ un tiers des patients présentent des lésions multiples. L’atteinte hémisphérique est la plus fréquente (38 %), devant l’atteinte des noyaux gris centraux (16 %), du corps calleux (14 %), de la région périventriculaire (12 %) et du cervelet (9 %). Des atteintes spinales sont possibles mais rares. De 20 % à 25 % des patients présentent une localisation vitréenne associée, le plus souvent bilatérale : on parle de lymphome oculocérébral. L’atteinte méningée avec envahissement cytologique patient est retrouvée chez 8 à 17 % des patients (5, 7).

Bilan d’extension Il est recommandé de réaliser un bilan d’extension, à la recherche d’un lymphome systémique qui serait révélé par un envahissement du système nerveux central. Une atteinte médullaire n’est pas exceptionnelle. Outre l’examen TDM thoraco-abdominopelvien et la biopsie ostéomédullaire, le groupe international des LCP recommande la réalisation chez les hommes âgés d’une échographie testiculaire (8). L’évaluation initiale doit comprendre une sérologie VIH, un dosage de la LDH (lactico-deshydrogénase) et une éva-

48

Tumeurs malignes rares luation des fonctions cardiaque, hépatique et rénale. L’analyse cytologique du LCR et le dosage de la protéinorachie sont indispensables. Des techniques de cytométrie en ﬂux se développent pour détecter les envahissements méningés occultes. L’examen ophtalmologique spécialisé doit être systématique lors du diagnostic d’un LCP. L’atteinte est généralement bilatérale. La place de la tomographie par émission de positons (TEP) dans l’évaluation des LCP au diagnostic ou après la mise en œuvre du traitement n’est pas encore bien déﬁnie (9).

Facteurs pronostiques Deux études rétrospectives récentes ont permis de déﬁnir des systèmes de facteurs pronostiques spéciﬁques au LCP (5, 6). Celui de l’International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG) s’appuie sur cinq variables (âge, PS, LDH, localisation profonde de la tumeur, protéinorachie) et celui du MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) sur deux (âge et indice de Karnofsky). Selon le système de l’IELSG, la probabilité de survie globale à 2 ans est de 80 %, pour 0-1 facteur de mauvais pronostic, 48 % pour 2-3 facteurs, 15 % pour 4-5 facteurs. Ces scores pronostiques peuvent faciliter la comparaison des séries cliniques, mais, contrairement aux lymphomes agressifs systémiques, ne servent pas à guider la thérapeutique initiale.

Biologie des LCP La majorité des LCP du patient immunocompétent sont des lymphomes diﬀus à grandes cellules B. Contrairement aux LCP associés à l’infection par le VIH, ils n’expriment pas le virus d’Epstein-Barr. Le HHV8 ne semble pas non plus impliqué (10). La proportion de LCP de phénotype T est très faible (11). Leurs caractéristiques et leur pronostic sont similaires de ceux des formes B. Les formes histologiques de bas grade sont rares (12). Le tropisme spéciﬁque de ces lymphomes pour le cerveau, les méninges ou l’œil est très mal compris. Les études biologiques montrent que les LCP sont une entité relativement homogène ayant une origine du centre germinatif (GC) tardive ou post-GC précoce (13). Le micro-environnement semble important dans la physiopathologie du LCP, notamment les processus d’angiogenèse mais aussi un réseau de cytokines, chimiokines spéciﬁques et de molécules d’adhésion qui pourrait en partie expliquer le tropisme cérébral (14, 15).

Traitement La chirurgie à visée d’exérèse complète des lésions n’a aucune place dans la stratégie thérapeutique. Depuis 1974, on peut distinguer quatre périodes dans l’évolution des concepts du traitement des LCP : (i) la radiothérapie exclusive, par analogie aux autres tumeurs cérébrales ; (ii) les traitements combinés faisant précéder la radiothérapie d’une chimiothérapie similaire à celle des lymphomes agressifs systémiques de type CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) ; (iii) l’introduction dans la chimiothérapie du méthotrexate ; (iv) l’utilisation de nouveaux médicaments en rechute ou en première ligne et la prise en compte des séquelles neurocognitives des traitements, principalement celles de la radiothérapie. Les LCP ont fait l’objet de multitudes d’études prospectives de phase II et d’études rétrospectives qui ont pu comporter un nombre important de patients. Plus récemment, une étude de phase II randomisée a évalué l’intérêt d’une monothérapie par méthotrexate par rapport à une bithérapie méthotrexatecytarabine (16). C’est surtout l’analyse conjointe des diﬀérentes études prospectives et rétrospectives qui permet de dessiner les orientations thérapeutiques actuelles. Aucune des grandes séries de patients n’a montré de plateau de la courbe de survie.

Radiothérapie Le LCP est radiosensible. Les taux de réponse à la radiothérapie se situent entre 65 % et 86 %, mais la durée de réponse est brève et les médianes de survie rapportées avec ce traitement sont voisines de 12 à 22 mois (17). La dose et les modalités optimales sont mal connues. La dose la plus communément administrée est de 20 à 50 Gy en étalement classique. La radiothérapie seule n’a pas de rôle curatif et ne peut donc pas être proposée seule en première ligne de traitement, d’autant que sa toxicité neurologique est importante.

Chimiothérapie suivie de radiothérapie Les premières chimiothérapies utilisées étaient de type CHOP, comme dans les lymphomes agressifs systémiques. L’analyse des diﬀérentes séries montre un très faible gain de survie par rapport à la radiothérapie seule, avec une médiane de survie de 10 à 29 mois. L’unique étude de phase III qui a évalué l’intérêt d’une chimiothérapie de type CHOP avant la radiothérapie n’a pas mis en évidence d’amélioration signiﬁcative de la survie et du risque de rechute (18). L’utilisation de méthotrexate à forte dose, franchissant la barrière hémato-encéphalique, a été

Lymphomes malins non hodgkiniens – LNH cérébral proposée dès les années 1980. Plusieurs études rétrospectives comportant un nombre important de patients ont conﬁrmé que le méthotrexate, à la dose d’au moins 1 g/m2, améliorait signiﬁcativement la survie par rapport à celle de contrôles historiques (6, 19). Cette observation n’a cependant jamais été vériﬁée dans un essai randomisé. La posologie habituelle se situe entre 3 et 5 g/m2, en fonction de l’âge et de la fonction rénale. Le protocole de polychimiothérapie utilise des agents qui passent la barrière hémato-encéphalique, comme la cytarabine, les nitroso-urées, certains agents alkylants (ifosfamide) et les sels de platine. L’étude récente de phase II randomisée de l’IELSG comparant une monothérapie par méthotrexate à l’association de méthotrexate et de cytosine arabinoside montre un avantage à utiliser les bithérapies en termes de réponse complète et de survie sans événement (16). Avec des schémas de polychimiothérapie comportant le méthotrexate, le taux de réponse complète est élevé, de 32 % à 63 %. La radiothérapie augmente la proportion de réponses complètes, jusqu’à 35 % à 86 % selon les séries. Les médianes de survie sans progression et de survie globale sont respectivement de 9 à 24 mois et de 15 à 51 mois selon les séries (20-29) (tableau I).

Toxicité L’association d’une chimiothérapie à base de méthotrexate et d’une radiothérapie comporte un risque élevé de toxicité neurologique à plus ou moins long terme, dont l’incidence rapportée varie de 7 % à 32 % (28, 30). La présentation clinique est celle d’une démence sous-corticale rapidement progressive, avec des troubles de la mémoire et des fonctions supérieures, un déﬁcit de l’attention, des troubles de la motricité, des praxies et de la marche, un syndrome extrapyramidal, une incontinence, survenant plusieurs mois ou années après la ﬁn du traitement. L’IRM montre une atteinte de la substance blanche et une atrophie cortico-sous-corticale. Le principal facteur favorisant de la leuco-encéphalopathie est l’âge : après chimiothérapie et radiothérapie, elle touche de 40 % à 80 % des sujets de plus de 60 ans, contre 5 % à 20 % avant cet âge. L’incidence réelle est probablement sous-estimée chez les patients jeunes si l’on se réfère à l’incidence observée avec pratique d’une évaluation neurocognitive approfondie. Une évaluation neurocognitive approfondie est donc indispensable à intervalles réguliers au cours de l’évolution. Le groupe du MSKCC a proposé des tests neurocognitifs standardisés, à réaliser au diagnostic puis, en cas de rémission complète, tous les six mois pendant les deux premières années, puis tous les ans (30). Cependant, les solutions thérapeutiques envisageables restent limitées, et le pronostic

fonctionnel et vital des leucoencéphalopathies reste diﬃcile à établir à l’échelle individuelle.

L’autre choix : chimiothérapie exclusive ? L’importance des séquelles neurologiques induites par le traitement combiné a conduit de nombreuses équipes à renoncer à la radiothérapie en cas de rémission complète après chimiothérapie incluant le méthotrexate à fortes doses. La validité de cette attitude, en termes de survie globale, est étayée entre autres par une étude rétrospective multicentrique (31). L’absence d’irradiation paraît cependant associée à des rechutes plus précoces qu’avec le traitement combiné. Dans les séries de patients traités par chimiothérapie seule en première ligne, le taux de réponse complète varie de 29 % à 81 %, la médiane de survie sans progression de 7 à 18 mois et la médiane de survie globale de 14 à 55 mois (tableau II) (32-43). L’incidence rapportée de toxicité neurologique se situe entre 0 et 14 %. La plupart des équipes ne proposent plus de radiothérapie pour les patients âgés de plus de 60 ans en cas de rémission complète après chimiothérapie. Le débat reste ouvert pour les patients plus jeunes et une étude de phase II randomisée est en cours en France comparant un traitement de consolidation par radiothérapie à un traitement de chimiothérapie intensive avec autogreﬀe de cellule souche périphérique.

Chimiothérapie intrathécale L’utilité de la chimiothérapie intrathécale est controversée, trois études rétrospectives ne montrant pas de bénéﬁce de survie à cette pratique lorsque les patients reçoivent du Méthotrexate à haute dose en intraveineux (44-45). Certaines équipes réservent les injections intrathécales aux patients de moins de 60 ans et à ceux qui présentent une atteinte méningée au diagnostic, soit environ 15 % des cas, en sachant que la cytologie seule sous-estime l’envahissement du LCR.

Chimiothérapie à haute dose avec autogreffe de cellules souches Cette stratégie peut être proposée pour des patients jeunes (< 65 ans) en rechute ou dans les situations de maladie réfractaire. Le conditionnement doit comporter des agents passant la barrière hémato-encéphalique. L’étude de Soussain et al. utilisant le cyclophosphamide, le busulfan et le Thiotépa® après une chimiothérapie de rattrapage associant cytosine arabinoside et VP16 ou etopo-

49

52 57

46

57

102

52

17

41

100

72

Abrey (32) Actu : Gavrilovic (23)

O Brien (25)

Bessel (20)

DeAngelis (21)

Poortmans (27)

Omuro (26)

Ferreri (22)

Blay (19) Ghesquieres (29)

Kiewe (24)

62 (16-87)

63 (20-82)

57 (18-70)

53 (26-71)

51 (21-65)

56,5

59 (21-69)

58 (25-76)

65 (27-89) 65 (22-89)

61 (16-75)

59

83

49

53

27

55,9

59

36

33 115

74

Suivi médian (mois)

MTX, BCNU, PCB, AraC, Ifosfamide

MTX, adria, END, VCR, AraC MTX, END, VP16 > 70 years

MTX, AraC, idarubicine, TTP

MTX, TTP, PCB

MTX, BCNU, VP16

MTX, PCB, VCR + AraC X2 > RT

END, Adria, VCR, Dexa BCNU, Arac, MTX

MTX

MTX, PCB, VCR + AraC > RT

MTX, BCNU, VP16

Chimiothérapie

1,5

3 - 1,5

3,5

1

3

2,5

1,5

1

3,5

3

Dose MTX GM2

-

32

44

41

33

58

63

-

46

45

RC > CT %

RT 14 pts

20 Gy “in toto” Boost 30 Gy

30 Gy à 45 Gy

41 Gy + 5,6 Gy

40 Gy

45 Gy (63 pts) 36 Gy (hyperF (16 pts)

45 Gy (30 pts) 45 GY + 10 Gy (14 pts) 30,6 Gy (16 pts en RC)

45 Gy + 5,4 Gy

45 Gy

40 Gy

Radiothérapie

35

48

56

76,5

86

1

17

10

0

9,6

0

9

72

-

2

0 -

8,5

Décès toxique %

82

87

65

CR > RT %

15

32

-

29,4

-

15

12

13

25 30

6,7

LE %

9

20

13

18

-

24

-

17

129

-

41

33

15

32

46

36,9

40

33

60 51

36

Médiane Médiane de SSP de SG (mois) (mois)

-

-

43

53

69

64

62

62

65

-

2

-

-

-

-

58

52

55

-

-

49

3

-

34

41

-

-

32

36

-

50

36

5

Survie globale %, années

Abréviations : MTX, Méthotrexate ; PCB, procarbazine ; VCR, vincristine ; END, endoxan ; Adria, adriamycine ; RC, réponse complète ; RP, réponse partielle ; SSP, survie sans progression ; SG, survie globale ; RT, radiothérapie ; LE, leucoencéphalopathie.

152

Desablens (38)

Auteurs

Nbre Âge de médian patients années

Tableau I – Principales séries de traitement de première ligne de chimiothérapie avec Méthotrexate® haute dose et de radiothérapie publiées dans la littérature pour le traitement des lymphomes cérébraux primitifs.

50 Tumeurs malignes rares

Ng (37) Hoang-Xuan (35) Pels (39) Herlinger (34) Omuro (38) Gerstner (43)

Frielich (33) Sandor (41) Guha-T (42) Abrey (32) McAlister (36)

Neuwelt (40)

Abréviations : MTX, Méthotrexate® ; PCB, procarbazine ; VCR, vincristine ; END, cyclophosphamide ; TTP, Thiotépa® ; RC, réponse complète ; RP, réponse partielle ; SSP, survie sans progression ; SG, survie globale ; RT, radiothérapie ; LE, leucoencéphalopathie.

43 25 48 69 70 0 6 6 2,7 4 4 60 42 61 29 30 52

0 8 3 0

18 7 21 10 8 12,8

36 143 50 25 35 55,4

35 -

68,8 42 63 30,5 30 33 40,7 16,5 6,69 10 0 14 0 4,5 0 0 0 0 0 5,4 77 79 65 65

0

Médiane de Médiane de Survie globale %, années SSP (mois) SG (mois) 2 3 5 44,5 LE

Décès toxique % 6 RC > CT % 81

Dose MTX Nbre de Âge médian Suivi médian Chimiothérapie GM2 patients années (mois) 17 53,7 4-61 MTX, END, PCB 2,5 qds Chimiothérapie intra-artérielle 13 74 MTX, PCB, ± TTP, VCR, AraC 1-3,5 14 57 40 MTX, TTP, VCR 8,4 31 63 30,6 MTX 8-3,5 22 70 33 MTX, PCB, VCR + AraC X2 > RT (14 pts) 3,5 74 74,4 MTX, END, VP16 ± PCB 2,5 qds Chimiothérapie intra-artérielle 10 72,5 23 MTX 8-3,5 50 72 36 MTX, CCNU, PCB 1 65 62 26 MTX, END, VCR, Ifosfamide, AraC 5 37 60 > 36 MTX 8 23 68 26 MTX, temodal 3 25 59,8 22,8 MTX 8 Auteurs

Tableau II – Principales séries de traitement de première ligne de chimiothérapie exclusive avec Méthotrexate haute dose publiées dans la littérature pour le traitement des Lymphomes Cérébraux Primitifs.

Lymphomes malins non hodgkiniens – LNH cérébral side (CYVE) montre un taux de réponse important (60 %) et une survie globale à 2 ans de 58 % pour les patients ayant eu l’intensiﬁcation (46). Les conditionnements de type BEAM sont décevants. L’intérêt de cette stratégie se porte en première ligne et une étude française de phase II randomisée a été mise en place pour évaluer l’intérêt d’un traitement intensif de consolidation par rapport à une radiothérapie encéphalique chez les patients âgés de moins de 60 ans.

Traitement des rechutes et nouveaux agents En cas de rechute, le pronostic est sombre et le traitement n’est pas codiﬁé. Diﬀérents protocoles, comportant des agents passant la barrière hématoencéphalique (cytosine arabinoside, etoposide, sels de platine, ifosfamide, procarbazine…) sont utilisés, en tenant compte du traitement de première ligne. Chez des sujets sélectionnés, initialement répondeurs au méthotrexate, la reprise de cet agent à fortes doses peut permettre d’obtenir une nouvelle réponse liée probablement à la durée initiale de rémission complète (47). Chez les patients non irradiés antérieurement, la radiothérapie encéphalique permet d’obtenir une médiane de survie de 11 mois (48). L’intensiﬁcation avec autogreﬀe chez les sujets jeunes a déjà été évoquée. De nouveaux agents ont été utilisés en rechute comme le témozolomide qui, seul, ne permet d’obtenir que des rémissions courtes (49). L’association au rituximab augmente le taux de réponse, mais la médiane de survie sans progression reste brève (50). Le topotécan a permis d’obtenir de 20 % à 25 % de réponses complètes, mais leur durée médiane n’excède pas deux mois (51). Des anticorps monoclonaux comme le rituximab sont à l’étude en voie intraveineuse en association à la chimiothérapie ou en injection intrathécale de même que l’on étudie cet anticorps monoclonal lié à un isotope radioactif (90yttrium-ibritumomab) (52-54). Le développement de traitements de rattrapage eﬃcaces est un enjeu majeur dans le LCP, car ils peuvent améliorer la survie globale.

Recherches futures et conclusions La médiane de survie de la série du Centre Léon Bérard est de 22 mois comme dans celle de la Colombie Britannique et elle est de 37 mois dans l’étude du MSKCC (5, 7, 55). Selon des données des registres de LCP survenant chez le sujet immunocompétent, entre 1975 et 1999, la médiane de survie est restée de 9 mois quelle que soit la période du diagnostic, malgré l’évolution de la prise

51

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Tumeurs malignes rares en charge thérapeutique (56). Seule une étude multicentrique japonaise montre une tendance à un allongement de la survie au cours de la période 1995-1999 par rapport à la décennie précédente (médiane 30 mois contre 17 mois) (57). L’amélioration de l’évolution traitée serait due non pas à une plus large utilisation de la chimiothérapie systémique mais au fait que les patients présentent à la prise en charge un meilleur état général. Ce serait le reﬂet probable d’un biais de sélection des patients traités. Ainsi s’explique la diﬀérence de survie entre les données de registres et les études institutionnelles. L’amélioration de l’évolution des LCP passe par une meilleure diﬀusion des pratiques de chimiothérapie par le méthotrexate à forte dose, grâce au développement de réseaux réunissant des neurochirurgiens, des neurologues, des hématologues, des ophtalmologues. L’accès aux essais thérapeutiques multicentriques doit être encouragé. Il facilite la réalisation de prélèvements biologiques à visée de recherche pour améliorer les connaissances fondamentales. L’évaluation neurocognitive doit également être développée, de même que l’accompagnement de la réinsertion professionnelle après traitement.

Liens utiles Les principaux groupes coopératifs français proposant des études thérapeutiques des LCP sont ﬁn 2008 : – Groupe d’Étude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) : étude de phase II évaluant le rituximab IV et le Dépocyte· en intrathécal associé à une chimiothérapie type C5R avant radiothérapie pour les patients porteurs de LCP de 60 ans et moins ; – Inter-groupe GOELAMS – ANOCEF – Autres groupes : étude prospective, multicentrique, randomisée, de phase II, évaluant en parallèle l’intérêt de la radiothérapie encéphalique ou d’une chimiothérapie intensive après chimiothérapie conventionnelle dans le traitement du lymphome primitif du système nerveux central chez le sujet jeune (< 60 ans) ; – Inter-groupe GOELAMS – ANOCEF –Autres groupes : étude multicentrique, randomisée, de phase II évaluant l’association méthotrexate et témozolomide (MT) et l’association méthotrexate, procarbazine, vincristine et cytarabine (MPVA) dans le traitement du lymphome primitif du système nerveux central chez le sujet âgé.

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Lymphomes malins non hodgkiniens – LNH cérébral

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Chapitre

Localisation oculaire

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C. Thieblemont

Introduction problématique des lymphomes de l’œil est dopar les conséquences que peut avoir, sur Lunaminée organe sensoriel aussi important, une inﬁltration néoplasique et une prise en charge thérapeutique qui doit épargner le plus possible la fonction de cet organe. Le deuxième point à souligner est qu’il existe deux entités lymphomateuses au niveau oculaire, que tout sépare : les lymphomes intraoculaires primitifs et les lymphomes des annexes oculaires, avec des sous-types histologiques, un pronostic, une prise en charge, très différents. Enﬁn, il a été récemment proposé pour les lymphomes des annexes oculaires de type MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue) un modèle pathogénique similaire au lymphome gastrique, avec une lymphoprolifération liée à une infection bactérienne, Chlamydophila psittaci, entraînant des conséquences thérapeutiques importantes chez certains de ces patients. Nous exposerons ainsi dans ce chapitre les éléments les plus novateurs en 2008 de la prise en charge de ces lymphomes de l’œil en séparant les deux entités, les lymphomes des annexes oculaires et les lymphomes intraoculaires primitifs.

Rappel anatomique L’œil est un organe complexe comprenant le globe oculaire et les annexes oculaires (ﬁg. 1). Le globe oculaire est délimité par trois enveloppes ou membranes – la sclérotique, la choroïde, la rétine – qui protègent les milieux transparents – l’humeur aqueuse, le cristallin, le corps vitré ou humeur vitrée. Les annexes oculaires sont les organes qui entourent le globe oculaire et qui le protègent. On décrit ainsi les paupières inférieure et supérieure, les cils, la conjonctive à l’intérieur des paupières, les glandes lacrymales et les muscles au

nombre de sept, six d’entre eux déplaçant le globe oculaire dans toutes les directions, tandis que le septième assure les mouvements de la paupière supérieure.

Lymphomes des annexes oculaires Épidémiologie Les lymphomes non hodgkiniens constituent la moitié des atteintes néoplasiques de l’œil (1) et 2 % de l’ensemble des lymphomes (2). Les lymphomes des annexes oculaires sont nettement plus fréquents que les lymphomes intraoculaires primitifs (3). Au niveau des annexes oculaires, les lymphomes type lymphome de la zone marginale extra-ganglionnaire du tissu lymphoïde associé aux muqueuses ou lymphome de MALT sont les plus fréquents représentant 50 à 78 % en Europe et jusqu’à 80 à 90 % au Japon ou en Corée. La médiane d’âge de survenue est de 60 ans et il existe une prédominance chez les femmes, avec un sexratio de 1:2 (2).

Physiopathologie La région orbitaire ne contient pas de tissu lymphoïde ni de drainage lymphatique, et il existe de nombreuses controverses sur la présence ou non de MALT au niveau conjonctival. Le lymphome des annexes oculaires de MALT (LAOM) peut ainsi provenir d’une inﬂammation chronique de causes diﬀérentes. De nombreuses caractéristiques biologiques (immunophénotypage, réarrangement des gènes d’immunoglobuline présentant un biais d’utilisation des gènes des chaînes lourdes des immunoglobulines, analyse des mutations somatiques) amènent à penser que le LAOM

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Tumeurs malignes rares

Fig. 1 – Anatomie du globe oculaire.

représente une expansion clonale d’une cellule B mémoire post-germinative, avec un rôle possible de déclencheur soit exogène (un agent infectieux), soit endogène une maladie auto-immune. Il a été récemment démontré que l’agent infectieux Chlamydophila psittaci pouvait être cet élément déclencheur, avec comme preuve la présence de son ADN dans certaines séries des patients présentant LAOM (représentant parfois jusqu’à 80 % des patients) et surtout une réponse thérapeutique du lymphome après traitement antibiotique par doxycycline eﬃcace sur Chlamydophila psittaci chez certains d’entre eux (4, 5). Mais il existe une variabilité géographique importante (6).

Présentation clinique Les patients se présentent avec une masse orbitaire dans 75 % des cas, associée à une rougeur et/ou un larmoiement, voire une exophtalmie. Un envahissement conjonctival est présent dans 25 % des cas. Une diplopie peut exister selon la localisation du lympho-

me. La maladie est localisée dans 70 % des cas (stade IE). Un envahissement bilatéral est présent dans 10 % à 15 % des cas. Un envahissement médullaire est détecté dans 10 % à 25 % des cas (7).

Bilan d’extension Le bilan d’extension à réaliser est un sujet de controverse. D’un côté, la déﬁnition du stade localisé va être importante car il va permettre un traitement par radiothérapie. Mais de l’autre, si les patients avec un stade localisé ont une meilleure survie sans progression que les stades disséminés, ils ont la même survie globale. C’est pourquoi un bilan classique de LNH avec l’évaluation tumorale par neuroimaging – IRM –, un scanner thoraco-abdominopelvien et une biopsie médullaire semblent appropriés, alors que l’exploration extensive de l’estomac et autres organes paraît peu justiﬁée. Le PET-scan au FDG n’est positif que dans un cas sur deux dans le cadre des lymphomes de MALT avec des SUV faibles (< 5) et n’est actuellement pas recommandé en routine.

Lymphomes malins non hodgkiniens – Localisation oculaire

Évolution et pronostic

Lymphomes intraoculaires primitifs

Les LAOM ont un meilleur pronostic en comparaison avec les autres lymphomes de l’œil (2). Le taux de succès du contrôle local est diﬀérent selon les thérapeutiques utilisées, avec un taux de survie sans rechute de l’ordre de 65 % à 5 ans. Une dissémination systémique survient dans 5-10 % des cas, et est rare pour la forme conjonctivale. Moins de 5 % des patients vont mourir de leur lymphome avec des taux de survie globale par « décès spéciﬁque » de 100 % à 5 ans. Les quelques séries analysant les facteurs pronostiques d’échec ont montré par analyse multivariée que l’envahissement ganglionnaire (< 5 % des cas), le taux élevé de LDH, les sites non conjonctivaux sont des prédicteurs péjoratifs de survie. Une transformation histologique est rapportée dans 1-3 % des cas.

Les lymphomes intraoculaires primitifs (LIOP) sont des lymphomes rares qui font partie des lymphomes primitifs du système nerveux central. Ils se développent à partir de la rétine, du vitré, de l’espace épithélial pigmenté subrétinien ou de la tête du nerf optique.

Épidémiologie Il s’agit d’un lymphome rare, mais il a été rapporté aux États-Unis en 1 an, 100 nouveaux cas pris en charge (9). En raison de cette rareté, un groupe collaboratif appelé International Primary Central Nervous System Lymphoma Collaborative Group (IPCG) a vu le jour en 2002, sous l’égide de l’International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG) (10).

Traitement Il n’existe pas de traitement standard oﬃciel car les séries rapportées sont rétrospectives et portent sur un nombre limité de patients. Après la biopsie chirurgicale, si la résection a été complète, le patient sera suivi sans autre traitement. Si la résection n’a pas été complète, il ne faut pas réaliser de traitement chirurgical complémentaire, source potentielle de complications locales, et un traitement par radiothérapie, par chimiothérapie ou par immunothérapie peut être proposé. De nombreux protocoles de radiothérapie existent, mais les études les plus récentes préconisent un champ d’irradiation avec une marge de 0,5 à 1 cm par rapport au volume tumoral et une dose de 2530 Gy en 10-15 fractions. Le chloraminophène est l’agent alkylant le plus utilisé qui donne des taux de réponses globales de 100 % dont 69 % de réponses complètes. Les autres agents tels que la ﬂudarabine, le cisplatine, la cladribine doivent être utilisés avec plus de précaution. Le rituximab, anticorps anti-CD20, est actif sur les lymphomes de MALT en monothérapie mais la durée de réponse semble être courte. Les injections intralésionnelles d’interféron sont des procédures relativement simples et rapides qui ont été rapportées eﬃcaces. La place d’un traitement antibiotique par doxycyclines a été rapportée comme induisant des réponses lentes chez 64 % des patients, qu’ils présentent ou non une infection avérée à Chlamydophila psittaci mais on a décrit des taux de rechutes de 66 % à deux ans (4, 8). Ce type de traitement peut donc être une alternative chez des patients multitraités. En revanche un traitement antibiotique contre Helicobacter pylori a été rapporté comme n’ayant aucun bénéﬁce chez les patients atteints de LAOM.

Présentation clinique La présentation clinique du LIOP est trompeuse car il se présente comme une simple uvéite, d’autant que le traitement initié dans ce cas, c’est-à-dire les corticoïdes, peut être bénéﬁque dans un premier temps. De ce fait le diagnostic est souvent réalisé lorsqu’il existe une progression cérébrale, avec des conséquences pronostiques lourdes. Les symptômes cliniques sont représentés par un ﬂou visuel, une diminution de l’acuité visuelle, ou des phosphènes. Ils sont présents environ six mois avant que le diagnostic soit porté (10). L’âge médian de survenue est de 63 ans (10) et il existe une probable prédominance féminine (67 %) (10). L’état général est bon avec un index de performance normal. Un envahissement méningé est présent dans 15 % des cas.

Histologie Le diagnostic histologique est porté par vitrectomie ou par biopsie rétinienne ou choroïdale. Il s’agit de lymphome B à grandes cellules dans plus de 80 % des cas. Les autres sont des lymphomes T (sans autre précision).

Évolution et pronostic La survie médiane de ces patients est estimée à presque 5 ans (10). Plus de la moitié des patients (56 %) vont progresser au bout d’un an et demi (10). Le type de traitement proposé ne va pas inﬂuencer cette survie et la cause de décès la plus

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Tumeurs malignes rares fréquente est la progression intracérébrale. La majorité des progressions extra-oculaires (92 %) vont eﬀectivement être intracérébrales ou au niveau de l’œil, alors que 5 % vont être systémiques (8).

pas encore établies mais qui reposent soit sur un traitement local avec un suivi très important du patient ou une thérapeutique plus agressive telle que la chimiothérapie systémique ou une irradiation cérébrale de l’encéphale.

Traitement Références À cause de la rareté de ce lymphome, il n’a pas été proposé de traitement standard et une variété de traitements locaux et systémiques ont été publiés, tels que la radiothérapie localisée ou étendue à l’ensemble du parenchyme cérébral incluant la rétine postérieure, injection intravitréale de méthotrexate, et chimiothérapie intraveineuse associant ou non des injections intrathécales. Les thérapies locales vont minimiser les toxicités, alors que les traitements systémiques ont l’objectif d’éradiquer les cellules néoplasiques à distance, en particulier au niveau cérébral. Idéalement le traitement doit contrôler le lymphome intraoculaire et prévenir les rechutes ou progressions intracérébrales.

Conclusion Sous le terme de lymphome de l’œil, il existe deux entités de lymphomes diﬀérentes : les lymphomes des annexes oculaires essentiellement dominés par les lymphomes de MALT avec leur physiopathologie très particulière liée parfois à un agent infectieux, le Chlamydophila psittaci entraînant des conséquences thérapeutiques importantes, c’està-dire la possibilité d’un traitement antibiotique ; et les lymphomes primitifs intraoculaires, graves et rares, sous-entité des lymphomes primitifs du cerveau, dont les stratégies thérapeutiques ne sont

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Chapitre

Localisation thyroïdienne

7-4

C. Fermé, M. Schlumberger

Prévalence a plupart des lymphomes de la thyroïde sont des lymphomes non hodgkiniens. Ils sont rares, reLprésentant 2,5 % de tous les lymphomes et moins de 5 % des tumeurs malignes de la thyroïde (1). Les lymphomes de bas grade surviennent chez des sujets âgés, le plus souvent dans le contexte d’une thyroïdite d’Hashimoto (2). Le pic d’incidence survient pendant la septième décennie avec un ratio homme/femme de 1:3.

Pathologie Les lymphomes de la thyroïde sont pratiquement toujours des lymphomes B (3, 4), et la majorité sont des lymphomes MALT « Mucosa-Associated Lymphoid Tissue » (5). Ces lymphomes à petites cellules sont caractérisés par un faible degré de malignité, une croissance lente et une tendance à rechuter dans d’autres sites MALT, tels que le tube digestif ou l’appareil respiratoire, le thymus ou les glandes salivaires. Les lymphomes diﬀus à grandes cellules représentent 70-80 % des cas cliniques (3, 6, 7), et proviennent souvent de la transformation d’un lymphome MALT de bas grade en lymphome B de haut grade (4). D’autres types histologiques ont été décrits : lymphome folliculaire, lymphome avec des structures plasmacytoïdes, lymphome lymphocytaire (6). Les cas de maladie de Hodgkin et de plasmocytome avec atteinte initiale de la thyroïde sont rares.

Diagnostic Les lymphomes de la thyroïde se présentent comme des masses cervicales indolores et rapidement évolutives. Un tiers des patients se plaignent de symp-

tômes compressifs. La masse est souvent ﬁxée aux tissus environnants et la moitié des patients ont des adénopathies uni- ou bilatérales. Les localisations cliniques à distance sont peu fréquentes. Environ 20 % des patients ont un goitre connu de longue date, et l’hypothyroïdie qui est présente dans 40 % des cas est liée à la fois à la thyroïdite auto-immune et au remplacement du tissu thyroïdien par le lymphome. En eﬀet, la majorité des lymphomes primitifs de la thyroïde surviennent chez des patients ayant une thyroïdite auto-immune, avec des anticorps sériques anti-peroxydase et anti-thyroglobuline. Chez ces patients, le diagnostic de lymphome à petites cellules peut être diﬃcile et doit être évoqué lorsque le goitre augmente de volume, en cas de gêne cervicale, de douleurs ou de signes de compression. La masse palpée est solide et hypoéchogène à l’échographie, avec souvent un aspect pseudo-kystique asymétrique caractéristique. Ces masses ne concentrent pas l’iode radioactif. Le scanner et l’IRM sont aussi performants pour déterminer l’extension locale et ganglionnaire. Le diagnostic de lymphome peut souvent être établi par cytoponction à l’aiguille ﬁne, en particulier en cas de lymphome B diﬀus à grandes cellules. La biopsie au trocart ou par chirurgie peut être nécessaire pour une étude immunohistochimique qui seule permet le diagnostic de lymphome à petites cellules en montrant la monoclonalité des lymphocytes pour les chaînes légères des immunoglobulines et celui de thyroïdite auto-immune qui est souvent associée. Un bilan précis est nécessaire pour décider de la stratégie thérapeutique. Ce bilan comprend un examen clinique, une numération sanguine, le dosage de la lactate déshydrogénase (LDH), le bilan biologique hépatique, une biopsie ostéomédullaire, un scanner ou une IRM du cou, un scanner du thorax, de l’abdomen et du pelvis, et des biopsies dirigées sur les anomalies suspectes. L’atteinte de l’anneau de Waldeyer et du tube digestif peut

60

Tumeurs malignes rares être associée au lymphome de la thyroïde, et doit être recherchée par imagerie et endoscopies. La classiﬁcation pronostique d’Ann Arbor est la plus utilisée pour les lymphomes de la thyroïde (8). En cas de lymphome B diﬀus à grandes cellules, l’indice pronostique international ajusté sur l’âge est utilisé (9).

Traitement Le traitement dépend du type histologique, de l’étendue de la maladie, et en cas de lymphome B diﬀus à grandes cellules de l’indice pronostique international ajusté sur l’âge. Les petites tumeurs sont souvent traitées initialement comme les cancers de la thyroïde par chirurgie, et une radiothérapie complémentaire peut être nécessaire en cas de lymphome indolent. La réduction de la masse tumorale par chirurgie n’est ni faisable ni nécessaire. En cas de lymphome B diﬀus à grandes cellules, ou de transformation d’un lymphome MALT en lymphome B de haut grade, la chimiothérapie en combinaison avec le rituximab (anticorps monoclonal chimérique homme-souris anti-CD20) est devenue le traitement standard (10). La chimiothérapie est basée sur les anthracyclines, et consiste en général en un protocole CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone). L’association de chimiothérapie et de radiothérapie était utilisée en cas de lymphomes agressifs localisés avant que le rituximab ne soit disponible, et diminuait les rechutes à distance par rapport au traitement par radiothérapie seule (11-14). En cas de lymphome agressif localisé, la radiothérapie ne doit être utilisée seule que chez les patients âgés dont l’état ne permet pas de recevoir un traitement systémique, car après radiothérapie seule une rechute à distance survient chez un tiers des patients et en général pendant la première année de suivi. Pour les lymphomes MALT localisés, la thyroïdectomie totale (avec une probabilité de survie et de survie sans rechute de 100 % à 5 ans) ou l’irradiation seule des régions atteintes, 2 Gy par fraction 5 jours par semaine pour une dose totale de 30-40 Gy (survie à 5 ans de 90 %) peut être suﬃsante si la maladie est localisée après un bilan d’extension complet (15, 16). Pour les lymphomes MALT disséminés, la chimiothérapie avec un seul produit, tel que le Chloraminophène® (17) ou en association avec une irradiation locale peut être eﬀectuée (18).

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Chapitre

Localisation uro-génitale

7-5

J.-L. Lagrange

Lymphomes testiculaires Introduction primitifs du testicule présendes particularités histologiques, évolutiLvesestentetlymphomes pronostiques. Il s’agit le plus souvent de lymphome diﬀus B à grandes cellules. Ils sont associés à une grande fréquence de récidives extraganglionnaires. Le lymphome du testicule atteint principalement l’adulte âgé mais de rares cas sont décrits chez l’enfant. Son traitement comporte le plus souvent un geste chirurgical diagnostique. La stratégie thérapeutique actuelle associe les protocoles modernes de chimiothérapie des lymphomes incluant le rituximab. Toutefois plusieurs questions se posent concernant la place éventuelle de l’irradiation prophylactique du testicule restant, des aires ganglionnaires de drainage et la place de la prophylaxie cérébrale ainsi que de ses modalités.

Incidence Cette entité représente environ 4 % des tumeurs du testicule (1) mais l’incidence varie de 1 à 9 % (2). Elle ne représente que 1 % des lymphomes non Hodgkinien (LNH). Ainsi Hasselblom et al. rapportent 35 cas de lymphome du testicule diagnostiqués de 1985 à 2000, soit 0,6 % de l’ensemble de ceux diagnostiqués pendant la même période (3). La majorité des cas survient chez des sujets de plus de 60 ans (2, 4, 5) toutefois de rares cas ont été décrits chez des sujets de moins de 30 ans, certains faisant un lien avec le développement des infections par le VIH (6). Cette présentation est en complète contradiction avec le développement des tumeurs germinales du testicule qui surviennent chez des sujets généralement jeunes.

Dans l’évolution des lymphomes en revanche l’atteinte secondaire des testicules est beaucoup plus fréquente. Pour certains (2), il s’agit de la tumeur secondaire la plus fréquente atteignant le testicule toutefois il est possible que ce risque soit dépendant du type histologique et la prévalence la plus élevée a été montrée avec les LNH de haut grade (2). Dans les séries autopsiques en revanche l’incidence de l’atteinte secondaire du testicule est élevée, tout particulièrement dans le cas de lymphome de Burkitt.

Présentation clinique Le diagnostic est évoqué le plus souvent devant d’une augmentation d’un testicule, parfois douloureuse. L’atteinte concomitante des deux est possible. (3, 4, 7). Dans 50 % des cas, cette atteinte est isolée, dans 20 % des cas environ elle s’accompagne d’une atteinte ganglionnaire loco-régionale. Toutes les séries rapportent des stades III et IV dans 20 à 30 % des cas. Il s’agit le plus souvent d’une atteinte de la moelle osseuse, du système nerveux central, de la peau, de l’anneau de Waldeyer ou du poumon (2, 4, 7). Plusieurs séries rapportent la présence de symptôme B dans 10 % des cas environ ainsi que l’élévation de la LDH dans 27 % des cas (7). Hasselblom et al. ont pu classer 30 de ses patients selon l’Index Pronostic International (IPI) ; 23 avaient un faible risque (3). Ces résultats conﬁrment ceux de Zucca et al. (7) pour qui 78 % des cas sont, dans la classiﬁcation IPI, de risque faible ou de risque faible/intermédiaire et 19 % sont de risque élevé ou intermédiaire/élevé (tableau I).

Diagnostic et stadification Le diagnostic est apporté généralement par l’orchidectomie première qui est à la fois diagnostique et, dans certains cas, le seul geste thérapeutique. Dans

62

Tumeurs malignes rares Tableau I – Principales caractéristiques cliniques au diagnostic des LNH primitif du testicule en pourcentage. Hasselblom et al. (3) Nombre de patients Âge IPI % Bas et bas/intermédiaire Intermédiaire/haut et haut inconnu Performans status % ECOG 0-1 ECOG 2-4 Inconnu Stade % I II III-IV Inconnu Symptômes B % Absence Inconnu Bulky % non LDH % Normal Élevé Inconnu Atteinte extra-ganglionnaire isolée % non

35 69 (31-86)

Lagrange et al. (4) 84 67(17-85)

65,7 17 14,3

Zucca et al. (7) 373 66 (19-91 78 19 3 86 12 2

51,5 11,4 31,4 5,7

50 22,6 27,4

58 21 21 9 90 1 5 95

17 83 48.6 20 31,4

47 27 26 82 18

Atteinte extra-ganglionnaire au diagnostic % - Moelle os - SNC - Gl Surrénales - Peau - Os - Rein - Tissu mou - Poumon - Gastro-intestinal - Foie - Autre (< 1 % chaque) - ORL - Moelle + foie + rein

les formes évoluées, le diagnostic peut être apporté par la biopsie d’une atteinte lymphomateuse périphérique. Le bilan d’extension est un bilan d’extension conventionnel des lymphomes. Certaines particularités doivent être soulignées (5) : – compte tenu du risque fréquent d’atteinte du système nerveux central, une étude du LCR est requise, en particulier lorsque l’on est en présence de formes de lymphome B à grandes cellules ;

2,4 3,6

2,4 3,6 4,7 1,2 3,6

5 3 2,5 2,5 2 2 1,5 1,5 1,5 1 4,5

– une étude échographique du testicule controlatéral doit être systématique compte tenu du risque d’atteinte bilatérale ; – enﬁn la biopsie médullaire est importante aussi pour vériﬁer l’absence d’atteinte à ce niveau. Toutefois, avec les nouvelles modalités d’exploration des lymphomes, en particulier des hauts grades, le PET-scan devient l’examen de première intention. Il permet d’une part de faire le bilan d’extension et d’autre part, par sa répétition, de suivre la réponse au traitement (8).

Lymphomes malins non hodgkiniens – Localisation uro-génitale Tableau II – Formes histologiques des LNH primitifs du testicule. Histologies

Hasselblom et al. (3)

Lagrange et al. (4)

Zucca et al.** (7)

Fonseca et al.* (9)

DLBLC L à petits lymphocytes L Lymphoplasmocytaire L Centro-folliculaire L de Burkitt L B haut grade, Burkitt like Non classés L. T Périphérique

33

63 (75 %) 1 (1,2 %) 4 (4,8 %) 1 (1,2 %) 1 (1,2 %) 2 (2,4 %) 11 (13 %) 1 (1,2 %)

373

47

2

1

DBLC : Lymphome B diffus à grandes cellules. *48 patients revus sur 62. ** étude ne portant que sur des LNH de types DLBLC.

Anatomie pathologique Sur le plan histologique (tableau II), la forme la plus fréquente est le lymphome diﬀus à grandes cellules B qui représente 75 % des cas (4). Les autres formes des lymphomes de la classiﬁcation REAL concernent les formes lymphoplasmocytaires, les lymphomes à petits lymphocytes, les formes centrofolliculaires, le lymphome de Burkitt ou Burkitt Like et sont moins fréquentes. La forme des lymphomes B à grandes cellules (DLBCL) présente des particularités d’expression des antigènes ainsi que cela a été montré par Hasselblom et al. et Al-Abbabi et al. (3, 1013). En eﬀet, les lymphomes DLBCL sur le plan immuno-histo-pathologique sont divisés en deux groupes : les formes à cellules B de type « centrogerminatif » (GCB) et ceux de type « non centrogerminatif » (non GCB). Les formes de type « centrogerminatif » expriment CD10, BCL6 et Mum1. Dans la série de Hasselblom et al., tous les patients exprimaient CD20+ et CD79 A+ (3). En revanche, 31 % pouvaient être classés comme GCB et 69 % étaient de phénotypes non GCB. Dans l’étude d’Al-Abbabi et al. qui porte exclusivement sur des stades I, 18 patients ont été examinés, 89 % correspondent à un phénotype non GCD, 11 % seulement correspondent à un phénotype GCB. D’autre part, dans cette étude, il est montré que BCL-2 est exprimé dans 89 % des cas soit dans 88 % des formes de phénotype non GCB (10). Enﬁn, l’index de prolifération évalué sur l’expression de Ki67 montre une importante activité de Ki67 évaluée entre 50 et 90 % pour l’ensemble des 18 cas étudiés. Les particularités histopathologiques peuvent expliquer l’évolution de ces lymphomes testiculaires et en particulier une survie courte.

Modes de récidive L’évolution des lymphomes primitifs du testicule est très souvent une récidive précoce extra-ganglionnaire, mais, quel que soit le stade, dans envi-

ron un quart des cas, elle est ganglionnaire (3, 4, 7, 9). En particulier, le système nerveux central est fréquemment atteint (les méninges et le cerveau) posant la question de la prévention de la récidive à ce niveau (tableau III). Les récidives au niveau du testicule controlatéral représentent environ un tiers des récidives. Elles peuvent survenir soit dans un contexte de récidive généralisée, soit de façon isolée. D’autres localisations sont plus rares : peau, anneau de Waldeyer. Il est remarquable que, dans la plupart des cas, ces récidives soient multiples. Ainsi dans l’étude de Zucca et al., 83 patients sur 195 ont récidivé de façon multiple, de siège autre que testiculaire ou du système nerveux central (7). Le pronostic des patients qui ont récidivé est particulièrement sévère puisque, dans la série d’Hasselblom et al., la survie après la récidive est de 9 mois (3).

Traitement Compte tenu du pronostic, le traitement doit être agressif associant la chirurgie, la chimiothérapie et, dans certaines circonstances, la radiothérapie. L’orchidectomie est le geste chirurgical initial qui généralement ne permet pas de guérir les patients. Toutefois, en raison de l’état général ou de l’âge des patients, dans des formes localisées, la chirurgie seule peut être proposée (4). La chimiothérapie actuelle comporte toujours un protocole contenant une anthracycline. L’utilisation de ces protocoles a, dans l’expérience de Zucca et al., un eﬀet signiﬁcatif pour tous les patients sur la survie sans progression et la survie globale à cinq ans (7) qu’il s’agisse de formes étendues ou de formes limitées (stade I et II). En outre, il semble que les patients qui reçoivent plus de six cycles de chimiothérapie ont une meilleure survie à long terme que ceux qui reçoivent un traitement plus court. Parmi les facteurs pronostiques qui sont signiﬁcatifs en analyse univariée, l’IPI sans présence de symptôme B, la chimiothérapie contenant une

63

64

Tumeurs malignes rares Tableau III – Sièges des récidives des lymphomes non hodgkiniens primitifs du testicule. Population initiale (%) I II III-IV Inconnu N récidives/ patients en RC Siège des récidives Ganglions SNC – cerveau – méninges – cerveau et méninge – inconnu Testicule controlatéral* Anneau Waldeyer Peau Inconnu Moelle os Multiple Multiples autres que testicule ou SNC Survie après la récidive

Hasselblom et al. (3)

Lagrange et al. (4)

Zucca et al. (7)

Fonseca et al. (9)

51,5 11,4 31,4 5,7 8 /23

50 22,6 27,4 32/61

58 21 21 7 (dont 4 isolées) 195/373

31 18 13 0 41/51

6 (dont 3 isolées)

4 9

20 13 (dont 8 isolées) – 11 –2

1 isolée**

4 isolées

55 56 (dont 34 isolées) – 30 (dont 19 isolées) – 13 (dont 6 isolées) – 6 (dont 5 isolées) –7 43 (dont 12 isolées) 0

1 1

8 (dont 5 isolées) 6 6

2 12*** 83

9 mois

* en cas d’atteinte testiculaire, sauf précision s’associe des récidives ganglionnaires ou non ganglionnaires. **suivi extension ganglionnaire massive 6 mois plus tard. *** dont un Stade I associant peau et foie ; un Stade II associant peau et testicule controlatéral.

anthracycline, l’irradiation prophylactique du testicule sont signiﬁcatifs en analyse multivariée sur la survie globale, sur la survie spéciﬁque et sur la survie sans progression (7). Toutefois l’essai SWOG 8736 montre un bénéﬁce en survie globale dans les formes localisées (stades I ; IE, II) des LNH, la chimiothérapie (3 CHOP) suivie d’une irradiation localisée comparativement à une chimiothérapie seule (6 CHOP) pourrait inciter à associer une irradiation locorégionale (14). Mais le développement de nouveaux protocoles associant le rituximab au CHOP dont le bénéﬁce a été démontré par le GELA en particulier chez les sujets âgés (15-17) devrait être évalué dans cette situation particulière (18). L’irradiation des ganglions rétropéritonéaux a été abandonnée. Certaines équipes continuent à l’associer à la chimiothérapie dans les stades II des LNH quel que soit leur siège (19). En revanche, la question de l’irradiation prophylactique du testicule controlatéral reste posée. En eﬀet, la récidive controlatérale isolée au niveau du testicule est fréquente. Bien que la chimiothérapie à base d’anthracycline ait réduit ce risque, pour Zucca et al. il reste de 15 % à 3 ans et 42 % à 15 ans pour les patients qui ne reçoivent pas d’irradiation du testicule controlatéral. Elle est associée à une meilleure survie sans progression ainsi qu’à une meilleure survie globale (5, 7). La prophylaxie du système nerveux central reste une question ouverte car il existe une fréquence

importante de récidives neurologiques, et de méningites lymphomateuses. Lorsque la récidive survient au niveau de l’encéphale, dans l’expérience de Zucca et al., l’irradiation de l’ensemble de l’encéphale n’apporte qu’un nombre limité de réponses (4 réponses sur 15 patients traités) (7). En revanche, seuls 20 % des patients ayant reçu une prophylaxie chimique intrathécale ont une récidive dans le système nerveux central. Cette prophylaxie est associée de façon signiﬁcative à une amélioration de la survie sans progression. Le type de prophylaxie encéphalique peut être discuté. À côté des injections intrathécales, la prophylaxie par hautes doses de méthotrexate est eﬃcace dans la prophylaxie cérébrale des lymphomes primitifs ganglionnaires mais elle n’est pas toujours possible selon l’état général ou l’âge des patients (20, 21). De fait, chez Zucca et al., seuls 8 % des patients ont reçu une chimiothérapie par méthotrexate à haute dose comme prophylaxie (7.

Survie La survie globale de ces patients est liée au stade de la maladie. Pour l’ensemble de la population publié par Lagrange et al. comportant 84 patients, la survie de l’ensemble de la population à 5 ans est de 35 % environ (4). En revanche, elle est de 60 % pour les stades I, 40 % pour les stades II et

Lymphomes malins non hodgkiniens – Localisation uro-génitale moins de 10 % pour les stades III et IV. De même, la survie spéciﬁque est signiﬁcativement diﬀérente selon le stade. Pour l’ensemble des patients, elle est à 50 mois de 40 % mais de 60 % pour les stades I, 35 % pour les stades II et moins de 10 % pour les stades III et IV (4).

Conclusion Les lymphomes du testicule sont une entité particulière de pronostic particulièrement défavorable, les lymphomes B à grandes cellules sont les plus fréquemment représentés. La probabilité de récidive à distance est élevée malgré les traitements à base de chimiothérapie contenant une anthracycline. Toutefois, plusieurs questions restent posées : d’une part la place des associations de rituximab avec le CHOP, la modalité de la prophylaxie cérébrale et enﬁn l’utilité d’une irradiation prophylactique du testicule. Si les lymphomes du testicule, jusqu’à présent étaient principalement rencontrés chez les sujets âgés, il est possible que l’épidémiologie se modiﬁe du fait de son développement chez les patients HIV.

Lymphome primitif de la prostate Les cas de lymphomes primitifs de la prostate ont été rarement rapportés. L’atteinte secondaire de la prostate est vue principalement dans les lymphomes de bas grade. Quels que soient les pays, l’incidence est très faible, de l’ordre de 1 % (5) des LNH. Ces atteintes de la prostate doivent être distinguées des cancers de la prostate dont parfois le diagnostic diﬀérentiel est diﬃcile (22). La série la plus importante a été décrite par Bostwick et Mann qui rapportent 62 cas dont 2 maladies de Hodgkin (23). Mais seulement 22 d’entre eux présentaient une atteinte primitive de la prostate qui histologiquement correspondait à une forme de lymphome B de haut grade (lymphome B à grandes cellules). Les critères de Bostwick et Mann permettent de déﬁnir les atteintes primitives de la prostate : présentation avec des symptômes dus à une augmentation de volume de la prostate, atteinte prédominante de la prostate avec ou sans envahissement des tissus adjacents et absence d’atteinte du foie, de la rate ou des ganglions dans le mois précédant ou suivant le diagnostic de l’atteinte prostatique (24). L’âge moyen des patients présentant un lymphome primitif de la prostate est de 66 ans (32 à 89 ans). Une extension à distance est survenue chez 16 d’entre eux avec un délai pouvant atteindre 59 mois. Sur le plan clinique, 10 fois la prostate était augmentée de volume, 4 fois elle

avait un aspect nodulaire et 2 fois elle était dure et augmentée de volume. Cependant, dans 6 cas, la prostate était normale. Le diagnostic peut être fait à la suite d’une prostatectomie radicale, d’une résection transurétrale ou d’une biopsie rectale. Le pronostic est sévère : 9 des patients sont décédés de leur lymphome avec une médiane de survie de 23 mois (2 à 30 mois). En revanche, 7 autres ont survécu plus de 60 mois après le diagnostic. Sur le plan histologique, 12 d’entre eux présentaient un lymphome à grandes cellules B et 4 un aspect de leucémie lymphoïde chronique B. À côté de ces formes d’atteinte massive, dans environ 0,2 % des cas des patients traités par prostatectomie radicale pour cancer de la prostate, une atteinte lymphomateuse peut être mise en évidence. Le plus souvent, il s’agit de lymphomes non hodgkinien de bas grade (25, 26). Sur le plan thérapeutique, la chimiothérapie première à base de doxorubicine semble apporter de meilleurs résultats : 69 % de réponse complète chez les patients recevant au moins une chimiothérapie seule (27). La discussion de la place des nouvelles drogues (rituximab) est la même que pour les LNH testiculaires. Toutefois selon le travail de Ballonoﬀ et al. (19) qui ont étudié le devenir de 13 420 patients porteurs de stades localisés (stade I – II) dans le programme « Surveillance, Epidemiology and End Results », la radiothérapie est un facteur pronostic indépendant, en analyse multivariée pour la survie spéciﬁque sans maladie ainsi que pour la survie globale. Ce bénéﬁce reste vrai, en particulier pour les sujets de plus de 70 ans pour la survie spéciﬁque sans maladie mais le bénéﬁce ne persiste pas pour la survie globale. Il en résulte qu’il est possible que, dans des cas particuliers, l’association d’une chimiothérapie et d’une irradiation puisse être une option à retenir.

Lymphome primitif de la vessie Le lymphome primitif de la vessie est une entité rare : 100 cas ont été décrits dans la littérature. Ils représentent moins de 1 % des cancers de la vessie et entre 0,15 et 0,2 % de tous les lymphomes extra-nodaux et surviennent principalement chez la femme (5, 28, 29). La symptomatologie clinique est le plus souvent urinaire : cystite chronique, diﬃcultés à la miction, hématuries. Le diagnostic est le plus souvent réalisé au cours de la sixième décennie. Le caractère primitif est déﬁni, selon Kempton et al. (29), par les critères suivants : symptomatologie attribuable à une atteinte vésicale, envahissement de la vessie sans atteinte des tissus adjacents, absence d’envahissement du foie, de la rate, des ganglions, du

65

66

Tumeurs malignes rares sang périphérique et de la moelle dans les 6 mois qui suivent le diagnostic initial de l’atteinte vésicale. Sur le plan histologique, lorsqu’il s’agit de lymphomes primitifs de la vessie limités à cette dernière, il s’agit le plus souvent de lymphomes de bas grade B de type MALT. Mais selon Bates et al. (30) des formes histologiques de type LNH diﬀus à grandes cellules B sont aussi rencontrés. En revanche, lorsqu’il s’agit de lymphomes de la vessie associés à d’autres localisations non ganglionnaires (« nonlocalized bladder lymphoma ») et en cas d’atteinte secondaire, les formes histologiques sont principalement des lymphomes B à grandes cellules (29). Le pronostic est diﬃcile à établir. Cependant, d’après l’étude de Kempton et al. portant sur 36 cas dont seulement 6 lymphomes primitifs, il semble que pour ceux-ci le pronostic soit favorable avec 6/6 survivants après 10 ans à 20 ans. En revanche, pour les autres patients, la survie spéciﬁque n’est que de 50 % environ à 10 ans (29). Dans de rares formes limitées, des lymphomes T sont décrits. Il est diﬃcile d’établir des règles pour déﬁnir le bilan de référence chez ces patients. Il semble que le scanner apporte des informations mais qui ne sont pas spéciﬁques. Sur le plan thérapeutique, il n’y a pas dans la littérature d’éléments qui permettent de codiﬁer des règles de traitement puisque, selon les cas, les patients ont bénéﬁcié d’une biopsie, d’une chirurgie plus ou moins étendue associée à un traitement par radiothérapie ou dans quelques cas par chimiothérapie contenant éventuellement une anthracycline (31).

Lymphome primitif du rein Le lymphome primitif du rein est une entité rare dont l’existence même est discutée par certains du fait que le parenchyme rénal ne possède pas de tissu lymphoïde. Cependant, il représente environ 0,7 % des lymphomes extra-nodaux (32) et il peut être bilatéral. Les critères diagnostiques sont : (i) l’inﬁltration rénale lymphomateuse ; (ii) l’augmentation non obstructive uni- ou bilatérale du volume rénal ; (iii) l’absence d’extension extra-rénale au moment du diagnostic (33, 34). L’âge médian de survenue est 60 ans avec une légère prédominance d’homme sur les femmes (2/3). La symptomatologie clinique la plus commune est représentée par des douleurs lombaires, rétropéritonéales. Plus rarement, le diagnostic est évoqué devant la présence d’une masse abdominale, une hématurie ou des syndromes systémiques tels que de la ﬁèvre, une perte de poids, une fatigue. L’insuﬃsance rénale est souvent présente et une anurie est révélatrice des formes bilatérales. Le diagnostic histologique

est obtenu par biopsie rénale mais dans de nombreuses situations rapportées, le diagnostic est fait après néphrectomie. Histologiquement, il s’agit le plus souvent de lymphomes B de haut grade. La forme la plus souvent représentée est celle des lymphomes diﬀus à grandes cellules B (33,34). De rares formes de type MALT ont aussi été décrites (5). Le pronostic des patients atteints de lymphomes primitifs du rein est mauvais bien qu’un diagnostic précoce puisse en améliorer l’évolution en particulier dans les formes bilatérales (33, 34). Les thérapeutiques proposées comportent généralement une chimiothérapie à base d’anthracycline, CHOP généralement, parfois associée à un geste chirurgical (32, 35, 36). En cas d’insuﬃsance rénale aiguë, le rituximab peut être utilisé et permettre la reprise d’une fonction rénale normale (37, 38). Cependant, les données de la littérature ne permettent pas d’indiquer des recommandations formelles quant à la meilleure stratégie thérapeutique à proposer, certains proposent de débuter la chimiothérapie précocement (33).

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67

Chapitre

Sein

7-6

L. Wilhems, C. Thieblemont

Introduction du sein sont des pathologies raIls constituent 0,04 % à 0,5 % de l’ensemLbleesres.deslymphomes tumeurs du sein (1, 2). Il peut s’agir, d’une part, de lymphomes secondaires pour lesquels l’atteinte mammaire fait partie d’un envahissement disséminé. D’autre part, les atteintes primitives, lymphomes primitifs du sein (LPS), sont caractérisées par une atteinte primitive du tissu mammaire avec ou sans atteinte des ganglions du territoire de drainage. Les LPS représentent 1,7 % à 4 % des lymphomes extra-ganglionnaires et moins de 1 % des lymphomes non hodgkiniens (3, 4). Il n’existe qu’une centaine de cas de LPS rapportés dans la littérature, mais leur spéciﬁcité histologique, dominée par deux sous-types, le lymphome extraganglionnaire provenant du tissu lymphoïde associé à la muqueuse mammaire (lymphome de type MALT ou Mucosa Associated Lymphoid Tissue) et le lymphome diﬀus à grandes cellules B, entraîne des évolutions cliniques très diﬀérentes qu’il faut prendre en charge de façon spéciﬁque. Dans ce chapitre, nous focaliserons notre propos sur les LPS, leurs particularités histologiques, leurs présentations cliniques et leurs prises en charge.

Définition En 1972, Wiseman et Liao déﬁnissent les LPS sur la base de trois critères précis : (i) une inﬁltration lymphomateuse détectée par un prélèvement de bonne qualité technique associant de façon intriquée le tissu mammaire et le tissu lymphomateux ; (ii) l’absence d’envahissement systémique au bilan d’extension (en dehors de l’atteinte éventuelle d’un ganglion axillaire homolatéral à la lésion) ; (iii) l’absence d’antécédent de lymphome extra-mammaire. Ces critères sont cependant controversés avec l’inclusion, dans plusieurs étu-

des concernant les LPS, de formes disséminées dont le sein représente la première ou la principale manifestation.

Physiopathologie Peu de données existent sur l’oncogenèse des LPS. Il est classique d’opposer deux formes histologiques de LPS : (i) les LPS indolents, avec principalement le lymphome de la zone marginale de type MALT ; (ii) les lymphomes agressifs, représentés par le lymphome B diﬀus à grandes cellules. Ces deux types de lymphome ont chacun des mécanismes oncogéniques diﬀérents, probablement semblables pour une forme donnée quelle que soit la localisation anatomique (sein versus autre organe). L’existence de mécanismes propres à la localisation mammaire est incertaine. De rares cas de LPS avec expression par les cellules lymphomateuses de récepteurs hormonaux (récepteurs à la progestérone ou aux œstrogènes) ont été rapportés (3, 5). En ce qui concerne les lymphomes du MALT, leur fréquence et la présence, quoiqu’inconstante, de lésions lympho-épithéliales suggèrent des mécanismes inﬂammatoires chroniques dans leur histogenèse, comme cela a été décrit pour d’autres localisations anatomiques en particulier gastrique. Mais aucun agent microbien n’a été mis en évidence dans le lymphome de MALT mammaire. Une seule étude rapporte la présence de maladies autoimmunes (lupus, thyroïdite d’Hashimoto) chez 19 % des patientes avec LPS (6). Dans le groupe des lymphomes B diﬀus à grandes cellules primitifs du sein, certaines anomalies cytogénétiques connues, récurrentes dans ces lymphomes ont été rapportées dans 50 % des cas avec des translocations dérégulant bcl-2 (t(12 ;18), t(14 ;18)), et des anomalies impliquant bcl-6 (t(3 ;14) et der(3)(q27)) (7).

13 % 8% _ _ 19 % 0 _ _

_ _

_ 18 % 5% 9 _ 4

19 % 28 % _ _ 49 % 64 % _ _ _ _ 78 % 100 % 11 % 8% 5% _ 30 % 10 % 27 % 40 % 35 % 90 % 67 % 60 % _ _ 4 cm _ 53 61 64 57

65 % 94 % _ 80 %

_ _ 92 % _

37 50 204 30

52 % _ 50 % 22 % 19 % 12 %

69 % 31 % _ _ 58 96

_ _ _ _ _ 86 %

> 50 % 45 % 80 % 53-68 _ 68

_ 18 % 5% 16 19 % 12 %

LF MALT DLBCL IPI 0 ou 1

Atteinte bilatérale 6% _ 0 3 8% _ Stade IIE

taille Stade IE médiane (cm) 3,1 cm 48 % _ _ _ 50 % _ 78 % 3,3 cm 81 % _ 88 %

LDGCB : lymphomes diffus à grandes cellules B ; LF : lymphome folliculaire ; IPI : Index pronostic international ; MALT : lymphome de type MALT (mucosa associated lymphoid tissue) ; * : étude restreinte aux lymphomes diffus à grandes cellules B.

Les examens radiologiques standards (mammographie, échographie, tomodensitométrie) objectivent des lésions non spéciﬁques, ne permettant pas de distinguer un lymphome d’une autre tumeur maligne. La taille moyenne de la lésion est de 3 à 4 cm, elle est habituellement unique, mais peut être multifocale. Les lésions mises en évidence par la mammographie

Giardini 1992 (1) Topalovski 1999 (26) Ribrag 2001 (21) Domchek 2002 (6) Wong 2002 (18) Kuper-Hommel 2003 (27) Aviles 2005* (18) Ganjoo 2007 (28) Talwalkar 2008 (14) Ryan 2008* (15) Niitsu 2008* (7)

Caractéristiques radiologiques

Nombre de Âge médian Masse cas (an) palpable 35 54 100 % 11 73 _ 20 50 _ 32 _ 97 % 26 60 92 % 25 _ _

En 1990, Hugh et al. décrivaient deux types de LPS : (i) l’un, souvent bilatéral et diﬀus, de haut grade de malignité (incluant les lymphomes de Burkitt), survenant chez la femme jeune (moins de 40 ans) préférentiellement en cours de grossesse ou de lactation ; (ii) une autre forme, unilatérale et d’évolution moins agressive, survenant chez la femme plus âgé (3). Cette répartition bimodale ne semble pas se vériﬁer dans des études plus récentes, et les cas associés à la grossesse ou l’allaitement sont rares. En revanche, la présentation est diﬀérente, selon qu’il s’agit d’une forme indolente (le lymphome du MALT) dont l’évolution est progressive et peu symptomatique, avec des rechutes au niveau du sein controlatéral (7), ou qu’il s’agit d’une forme agressive (le LNH diﬀus à grandes cellules B – LDGCB), marquée par des symptômes B fréquents dont une altération de l’état général marquée. Les LPS de type LDGCB sont les plus fréquents et caractérisés par une dissémination clinique plus importante, des rechutes au niveau du système nerveux central et un pronostic réservé. Toutes formes confondues, les LPS surviennent chez la femme dans 99 % des cas, avec un pic d’incidence à la sixième décennie, mais tous les âges ont été rapportés dans la littérature. Dans 60 à 100 % des cas, il existe une masse indolore à la palpation mammaire ; les signes cutanés associés (rétraction en « peau d’orange ») restent rares. Il s’agit principalement de stades localisés, et les atteintes bilatérales représentent 5 à 10 % des cas. L’atteinte d’un ganglion axillaire homolatérale est observée dans près d’un cas sur deux. La découverte fortuite sur une mammographie est un mode de révélation moins fréquent (< 15 %). L’association avec un adénocarcinome mammaire est rare, et est le plus souvent le fait des LPS d’histologie indolente : lymphome de MALT, lymphome lymphocytique. Il peut s’agir d’une association fortuite ou non, auquel cas deux grandes hypothèses physiopathologiques ont été formulées : la présence d’un terrain favorisant les deux pathologies (par exemple, mutation d’ATM) ou une stimulation antigénique chronique par la tumeur solide favorisant la prolifération lymphoïde (9).

Autres types

Présentation clinique (tableau I)

_ 18 % 10 % 6-22 % _ 16

Tumeurs malignes rares

Tableau I – Caractéristiques clinico-pathologiques des lymphomes primitifs du sein.

70

Lymphomes malins non hodgkiniens – Sein s’étendent d’une discrète lésion aux bords lisses ou spiculés, mal déterminés, à une hyperdensité diﬀuse du parenchyme mammaire. Les microcalciﬁcations sont généralement absentes. Une mammographie normale n’élimine pas le diagnostic. En échographie, il s’agit dans près de 90 % des cas de masses hypoéchogènes, ovales, rondes ou irrégulières, avec un renforcement postérieur dans 75 % des cas (10). L’IRM est de plus en plus utilisée dans les tumeurs solides du sein en raison de sa haute sensibilité. Peu de résultats ont été décrits pour les lymphomes, mais il semble qu’une prise de contraste de la lésion soit constante. Seule la cinétique d’élimination du produit de contraste varierait d’un cas à l’autre, sans qu’une cinétique lente puisse éliminer un lymphome (11). Certaines études mentionnent la présence fréquente de foyers hypermétaboliques au TEP-scan. L’intérêt de cet examen est démontré dans les formes agressives (LDGCB) avec une intensité de ﬁxation (SUV) à 9-10 alors que seulement 50 % des MALT présentent des foyers de ﬁxation dont l’intensité est faible (SUV entre 2 et 3), ce qui rend leur interprétation diﬃcile (12).

Diagnostic et histologie (tableau I) Le diagnostic est établi par l’examen anatomopathologique de la lésion, obtenu par biopsie chirurgicale ou par biopsie à l’aiguille ﬁne. Les lymphomes B diﬀus à grandes cellules sont les plus fréquemment observés (45 % à 80 %), surtout dans les formes primitives, alors que les lymphomes folliculaires semblent plus fréquents dans les formes disséminées avec atteinte mammaire secondaire. Tous les types histologiques ont été décrits. Les lymphomes de la zone marginale de type MALT sont fréquents (0 à 44 %) et les lymphomes de Burkitt souvent associé à une atteinte bilatérale (13-15). Dans le cas des lymphomes B diﬀus à grandes cellules, le phénotype « ABC » (Activated B Cell) caractérisé par l’expression de MUM-1/IRF4 et l’absence des marqueurs de type centre germinatif (Bcl6 et CD10) semble le plus fréquent des LPS de type LDGCB (14). Certains l’ont corrélé au pronostic péjoratif de ces tumeurs (16). D’exceptionnels cas de lymphomes anaplasiques ALK négatif localisés au sein ont été décrits chez des patientes portant des implants mammaires (14).

Facteurs pronostiques et survie Les facteurs pronostiques et la survie varient selon le type histologique. La valeur de l’Index Pronostic International (IPI) est controversée car,

dans la majorité des cas, l’index de performance est inférieur à 2 et le stade localisé. L’IPI est donc le plus souvent bas ou intermédiaire-bas et donc peu discriminatif. Cependant dans les LPS de type LDGCB, il est signiﬁcativement corrélé à la survie dans une étude (15), Le stade (I versus II) est corrélé à un meilleur pronostic selon certaines études (17, 18). La survie globale à 5 ans varie de 26 à 66 % (15) avec une diﬀérence nette selon le sous-type histologique puisque la médiane de survie pour les LPS de type LDGCB est estimée à seulement 36 mois ce qui en fait l’un des lymphomes les plus agressifs après les lymphomes avec localisations cérébrales et testiculaires, alors qu’elle est estimée à 118 mois pour les LPS de type MALT (14).

Principes de traitement Il n’existe pas pour les LPS de traitement de référence basé sur des études prospectives contrôlées. Les principales études portant sur les LPS sont des études rétrospectives, avec un faible nombre de sujets inclus, tous stades et types histologiques confondus, avec des modalités thérapeutiques variées – ne permettent pas l’établissement de recommandations de niveau A. Historiquement, les lymphomes du sein ont été traités par chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie, de façon exclusive ou en association. Actuellement, il est bien établi que la chirurgie ne fait pas partie du traitement des lymphomes et peut être délétère en retardant le début de la chimiothérapie. La radiothérapie a longtemps été le traitement de choix des stades localisés quel que soit le sous-type histologique, mais le pronostic réservé et la fréquence de rechutes en zone non irradiée ou au niveau du sein controlatéral ont réduit son indication. Le traitement est donc basé sur une chimiothérapie systémique, notamment dans les LPS de type LDGCB. Une seule étude prospective existe avec des LPS de type LDGCB, antérieure à la période d’utilisation des anticorps monoclonaux. Les résultats de cette étude sont en faveur d’un traitement combinant une chimiothérapie de type CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) et une radiothérapie localisée au sein et aux aires lymphatiques de drainage (axillaire +/– sus-claviculaire) (19). Le taux de réponse dépasse 80 % mais près de 50 % des malades rechutent. Depuis l’utilisation des anticorps anti-CD20, les principes de traitement sont les mêmes que pour les autres lymphomes, avec comme traitement de référence actuel pour les LDGCB une association rituximab et polychimiothérapie avec anthracycline de type CHOP (20). Cependant, il faut souli-

71

72

Tumeurs malignes rares gner deux particularités essentielles pour ces LPS de type LDGCB. La première est que la prophylaxie dirigée sur le système nerveux central est nécessaire en raison d’une propension aux rechutes cérébro-méningées, aux alentours de 5-10 %, jusqu’à 20 % dans certaines études (21), inhabituelle dans les lymphomes extra-nodaux, en dehors des lymphomes testiculaires. La seconde est celle de la place d’une radiothérapie localisée en ﬁn de traitement. Réalisée à la dose de 30 à 40 Gy, elle pourrait diminuer le risque de récidive locale et augmenter la survie, comme cela a été montré dans deux études (15, 22). Mais ces résultats vont à l’encontre d’études randomisées récentes sur de larges cohortes de lymphomes DLBCL localisés non spéciﬁques des LPS (23, 24). Du fait du caractère indolent des lymphomes du MALT, le traitement des LPS de ce type sera différent de celui des LPS de type LDGCB. En cas de forme localisée, la décision de débuter un traitement dépendra des symptômes cliniques et du volume de la lésion. Le traitement, s’il est décidé, sera plutôt un traitement systémique, par anticorps anti CD-20, seul ou associé à une chimiothérapie (agents alkylants comme le chloraminophène ou le cyclophosphamide ; analogues des purines comme la ﬂudarabine), qu’un traitement par radiothérapie, car ce traitement local ne prévient pas les rechutes controlatérales fréquentes dans les lymphomes d’organes bilatéraux (communication personnelle, Gasporodowicz M., octobre 2008). Le taux de rémission est de l’ordre de 80 % et la survie à 5 ans de 75 à 80 %. En cas de stades avancés (stades III et IV), le traitement repose sur une chimiothérapie systémique à dose conventionnelle type R-CHOP (25).

Conclusion Le diagnostic de LPS est à évoquer devant toute tumeur du sein aﬁn d’éviter une chirurgie mammaire lourde et d’entreprendre au plus vite le traitement approprié qui reste encore à déﬁnir. La prise en charge de ces patients dépendra du sous-type histologique, les LPS de type lymphome de MALT, forme indolente, et les LPS de type LDGCB, forme agressive, avec une stratégique thérapeutique très diﬀérente et spéciﬁque.

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73

Chapitre

Localisation gastro-intestinale

7-7

P. Soubeyran, M. Fonck, A. Monnereau

localisations digestives, issues du MALT (MuAssociated Lymphoid Tissue), représentent Lla escosa principale localisation extra-ganglionnaire des lymphomes et rassemblent des maladies diverses, dont l’incidence est faible, mais peu étudiée, et qui ont fait l’objet d’une découverte étiologique parmi les plus importantes des vingt dernières années : celle de l’implication d’Helicobacter pylori (HP) comme agent étiologique. Leur prise en charge est en partie spéciﬁque mais la relative rareté de ces localisations fait que les stratégies thérapeutiques proposées s’inspirent largement de l’expérience acquise à partir des lymphomes ganglionnaires.

Incidence et mortalité, étiologies connues La plupart des lymphomes non hodgkiniens (LNH) se développent au sein des ganglions lymphatiques ou du tissu lymphoïde mais une proportion signiﬁcative d’entre eux envahit les tissus extra-ganglionnaires tels le tractus gastro-intestinal, la peau ou le système nerveux. La localisation digestive est la plus fréquente et représente environ un tiers des LNH extra-ganglionnaires (1). Depuis près de trente ans, l’incidence des LNH augmente dans le monde mais les causes n’en sont pas clairement élucidées. Nous manquons de données sur l’évolution des taux d’incidence par région géographique et par soustype histologique (2, 3). Les modiﬁcations des pratiques diagnostiques ainsi que l’amélioration de l’enregistrement des cas peuvent expliquer une partie seulement de ce phénomène. Néanmoins, cette augmentation concerne plus nettement les lymphomes extra-ganglionnaires de phénotype B que les formes ganglionnaires (4-6). Peu d’études spéciﬁques sur l’épidémiologie descriptive des LNH de localisation digestive ont été publiées. Une d’entre elles, réalisée au Royaume-Uni (7) à partir des données du registre de cancer spécialisé sur les hémopathies malignes, couvrant environ la moitié de l’Angleterre et le pays

de Galles, observait une proportion de 9,4 % de lymphomes d’origine digestive pour une incidence, toutes localisations confondues (standardisée sur la population mondiale), de 0,75/100 000 par an pour les hommes et 0,43/100 000 pour les femmes. Des chiﬀres légèrement plus élevés ont été rapportés par une étude réalisée à partir du registre danois (8). Par ordre décroissant de fréquence, on retrouvait les localisations gastriques (43 %), l’intestin grêle (27 %) et le côlon (11 %). Plus de 15 % des LNH étaient de localisation primitive gastro-intestinale inconnue. L’intestin grêle était la localisation la plus fréquente pour les enfants et les jeunes adultes (< 30 ans). Comme dans la plupart des cancers, l’incidence augmente avec l’âge avec un taux d’incidence qui s’accroît de façon exponentielle à partir de 40 jusqu’à plus de 80 ans, quelles que soient les localisations (7). Dans une étude italienne (9), l’incidence des LNH gastriques était plus élevée (13/100 000 versus 1/100 000 par an pour les autres localisations) suggérant une variation géographique de l’incidence. L’incidence du LNH du MALT (dont le LNH gastrique est le plus fréquent) a continué à progresser de 4 % à 10 % par an en France, plus de cinq ans après son identiﬁcation entre 1996 et 2001 (10) ce qui peut traduire une meilleure reconnaissance de cette entité par les anatomopathologistes mais aussi une augmentation de la prévalence de l’infection à HP, facteur de risque connu du lymphome du MALT (11), bien que celle-ci ait plutôt diminué dans les pays développés (12) et reste à un niveau relativement faible (13). Un antécédent d’ulcère peptique est associé positivement à la survenue de LNH gastrique (OR = 5,6 [3,8-8,0]) alors qu’il est faiblement associé à un LNH non gastrique (OR = 1,3 [1,0-1,6]) (14). Parmi les autres facteurs de risque des lymphomes digestifs, on retiendra surtout un antécédent de maladie cœliaque (causée par une réponse auto-immune au gluten) qui augmente le risque de survenue de LNH à cellules T associé aux entéropathies, des lymphomes B ou plus souvent T primitifs de l’intestin (OR = 3,1

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Tumeurs malignes rares [1,3-7,6]) (15) mais aussi les maladies inﬂammatoires de l’intestin (16).

Présentation clinique et moyens de diagnostic Le diagnostic de lymphome digestif est maintenant fait le plus souvent sur des biopsies endoscopiques (17) même si un diagnostic d’urgence, chirurgical, reste possible dans des situations d’hémorragie digestive, de perforation ou d’occlusion notamment pour les localisations de l’intestin grêle. Les signes cliniques d’appel sont le plus souvent typiquement digestifs (douleurs abdominales, nausées, perte d’appétit, hémorragie, vomissements, constipation), plus rarement d’ordre général (amaigrissement, sueurs, ﬁèvre) (17), ces derniers symptômes traduisant le plus souvent une forte masse tumorale. En cas de localisation gastrique, il est impératif de rechercher la présence d’HP, sur les coupes histologiques, éventuellement en culture, par sérologie ou test respiratoire à l’urée C13. Les lymphomes sont classés selon la classiﬁcation OMS qui a été récemment mise à jour (18). Cette classiﬁcation, basée sur des critères morphologiques, immunohistochimiques et moléculaires, nécessite que les prélèvements soient préservés dans des conditions optimales, si possible ﬁxés en formol. Chaque fois que possible, une partie de la tumeur doit être congelée. Il s’agit d’un diagnostic histologique souvent diﬃcile, nécessitant la conﬁrmation d’un anatomopathologiste expérimenté. Une fois le diagnostic porté, le bilan d’extension doit être réalisé selon les principes standards du bilan des lymphomes avec notamment un bilan biologique complet (notamment hémogramme, LDH), scanner thoraco-abdomino-pelvien, biopsie ostéo-médullaire. Le PET-scan est réservé, dans l’état actuel des connaissances et en dehors des essais cliniques, aux formes de grande malignité (lymphomes diﬀus à grandes cellules B et T périphériques notamment) (19). Un bilan endoscopique est justiﬁé incluant généralement œso-gastroduodénoscopie, iléocoloscopie avec chaque fois que possible des biopsies systématiques. L’exploration du grêle se limite généralement au scanner voire dans quelques cas à la réalisation d’une imagerie par vidéo capsule. L’écho-endoscopie a démontré son intérêt dans les localisations gastriques tant au niveau diagnostique (envahissement de la paroi) que pronostique (20). Dans les formes de grande malignité, ce bilan sera complété par une évaluation de la fonction myocardique que ce soit par échographie ou ventriculographie isotopique, particulièrement chez les sujets âgés. Une évaluation de la faisabilité de la chimiothérapie sera également systématiquement envisagée chez les sujets

âgés, incluant en plus des bilans standards, selon la nécessité, une évaluation gériatrique (21). Au terme de ce bilan, les tumeurs sont classées selon la classiﬁcation de Musshoﬀ (22) (tableau I). Elles sont dans leur majorité localisées. Dans les formes de grande malignité, l’évaluation doit être complétée par le score pronostique IPI (International Prognostic Index) incluant l’âge, le stade d’extension, l’index d’autonomie, le taux de LDH et le nombre de territoires extra-ganglionnaires (23) même si la plupart des tumeurs sont généralement classées dans les groupes de bon pronostic (24). Les localisations de l’estomac sont les plus fréquentes. Le type le plus fréquemment rencontré est le lymphome de MALT. De faible malignité, il est le plus souvent localisé (25), probablement du fait d’une dépendance vis-à-vis des lymphocytes T spéciﬁques de l’infection à HP (26, 27). Il s’y associe fréquemment des anomalies caryotypiques parmi lesquelles les trisomies 3 et 18, les translocations t(11;18) (q21;q21), t(1;14) (p22;q32), t(14;18)(q32;q21) et t(3;14) (q27;q32) (revue complète dans la référence 28). Tableau I – Classification de Musshoff (22). Stade IE

Atteinte d’un ou plusieurs sites du tube digestif sans atteinte ganglionnaire.

Stade IIE

Atteinte d’un ou plusieurs sites du tube digestif et des ganglions régionaux sans atteinte extraabdominale : - stade IIIE= atteinte des seuls ganglions contigus ; - stade II2E= atteinte des ganglions régionaux non contigus.

Stade IIIE

Atteinte localisée du tube digestif associée à une atteinte ganglionnaire de part et d’autre du diaphragme.

Stade IV

Atteinte d’un ou plusieurs organes extraganglionnaires et/ou extra-abdominale avec ou sans atteinte ganglionnaire associée.

Prise en charge thérapeutique Les lymphomes du MALT de l’estomac doivent bénéﬁcier d’un traitement éradicateur de l’infection à HP. Actuellement, ce traitement est habituellement proposé même lorsque le statut HP est considéré comme négatif. Le traitement conseillé, pour une durée de 7 à 14 jours, associe inhibiteurs de pompe à protons, amoxycilline et clarythromycine en première ligne (29). Dans 80 % des formes localisées, une réponse complète est obtenue, généralement en moins de six mois, parfois plus lentement (30). Peu de patients rechutent. La surveillance endos-

Lymphomes malins non hodgkiniens – Localisation gastro-intestinale copique doit être proposée à un mois du début du traitement pour s’assurer de l’éradication de HP et de l’absence de progression tumorale, puis tous les quatre mois la première année, tous les six mois l’année suivante puis annuellement. À côté de facteurs décrits par l’écho-endoscopie, la présence d’une t(11;18) semble être un facteur de résistance au traitement anti-HP (31). Si une fonte tumorale est observée à ces examens successifs, elle peut se poursuivre pendant 18 mois voire deux ans. Une simple surveillance peut alors être proposée. Dans les autres cas, un traitement complémentaire doit être fait, au premier rang desquels la radiothérapie (32-34). La place de la gastrectomie est en net recul dans cette indication (35-37), ce d’autant plus que le risque de morbidité à moyen et long terme peut être élevé (38). Les traitements généraux et notamment la chimiothérapie sont généralement de moins d’intérêt même si le rituximab semble néanmoins amener des résultats intéressants (39). Dans les lymphomes de MALT de haut grade de l’estomac, si l’antibiothérapie éradicatrice anti-HP a démontré son eﬃcacité lorsque la présence d’HP est avérée (40), la stratégie thérapeutique doit être celle des lymphomes agressifs, donc l’utilisation d’une chimiothérapie de type R-CHOP (41, 42). Un complément locorégional par radiothérapie peut être proposé dans les formes localisées mais la place de ce traitement est maintenant débattue (43), ce d’autant plus que l’évaluation PET-scan est négative en ﬁn de traitement (44).

Autres localisations digestives Les autres localisations digestives de lymphomes sont plus rares. Les localisations iléo-caecales de lymphomes diﬀus à grandes cellules B se présentent généralement de façon localisée. Le diagnostic est le plus souvent fait par la colectomie droite diagnostique même si la découverte endoscopique devient plus fréquente. Le traitement est également basé sur la chimiothérapie R-CHOP associée ou non à un traitement locorégional (la chirurgie diagnostique ou la radiothérapie post-chimiothérapique). Les localisations digestives des lymphomes de Burkitt concernent plutôt les enfants et les adultes jeunes. Les chimiothérapies utilisées sont intenses et doivent être réalisées en milieu spécialisé mais les chances de guérison sont généralement élevées. Les localisations digestives des lymphomes du manteau sont fréquentes et le plus souvent asymptomatiques justiﬁant pour certains une exploration colique systématique (45). Leur prise en charge ne diﬀère pas de celle des autres lymphomes du manteau (voir ce chapitre). Les localisations coliques des lymphomes du MALT sont

rares. Lorsqu’elles sont localisées au seul côlon, leur lente évolutivité permet souvent de se limiter pendant longtemps à l’exérèse des lésions sous coloscopie (46). Il n’y a pas de standard de prise en charge lorsque cette attitude est dépassée et on s’appuie alors sur les standards de traitement des lymphomes de la zone marginale disséminés. Les localisations digestives des lymphomes folliculaires sont rares et doivent être traitées selon les standards de leurs homologues ganglionnaires. Les lymphomes T associés à la maladie cœliaque sont rares et de pronostic défavorable (47, 48). Leur traitement suit les standards de traitement des lymphomes T périphériques. Enﬁn, cette revue ne serait pas complète sans la description des lymphomes de l’intestin grêle, autrement connus sous le nom de maladie des chaînes lourdes alpha. Cette aﬀection rare a été récemment associée à une infection à Campylobacter jejuni et vient conforter le modèle des maladies lymphoprolifératives associées à des agents infectieux (49).

Évolution et surveillance La surveillance des lymphomes digestifs obéit aux critères standards de surveillance des lymphomes. Elle doit être rapprochée pendant les trois premières années compte tenu d’un risque de rechute plus élevé. Les examens complémentaires sont peu performants (50) et ne remplacent pas la nécessaire disponibilité de l’équipe médicale en cas de problèmes intercurrents.

Perspectives de recherche Compte tenu de la relative rareté des lymphomes en général, des localisations digestives en particulier, il est justiﬁé d’inclure chaque fois que possible ces patients dans une démarche de recherche clinique. Des essais thérapeutiques ou cohortes prospectives sont en cours sous l’égide du Groupe d’Étude des Lymphomes Digestifs (GELD). Par ailleurs, les lymphomes digestifs sont généralement éligibles pour la plupart des essais en cours dans les lymphomes (site du GELA : http://www.gela.org ; site du GOELAMS : http://infodoc.inserm.fr/goelams).

Liens utiles pour l’information, sites spécialisé et associations de malades On retiendra essentiellement le site de France Lymphome Espoir : http://www.france lmphomeespoir.fr/indes.asp.

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Tumeurs malignes rares

Messages et points essentiels - principale localisation extra-ganglionnaire des lymphomes ; - diagnostic nécessitant conﬁrmation par un anatomo-pathologiste expérimenté ; - lymphomes du MALT de l’estomac associés à une infection à HP et régressant le plus souvent sous antibiothérapie adaptée ; - pour les lymphomes diﬀus à grandes cellules B, traitement selon les standards actuels de ces lymphomes (R-CHOP +/- radiothérapie) qu’ils soient digestifs ou non ; - inclusion des patients dans des essais thérapeutiques autant que possible.

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Chapitre

Lymphome à cellules du manteau

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S. Le Gouill

Incidence et mortalité e lymphome à cellules du manteau (LCM) est une lymphopathie B maligne auparavant dénommée Llymphome centrocytique, classe E de la Working Formulation. Le terme de LCM date du début des années 1990 (1). Le LCM représente entre 5 à 10 % des lymphomes malins non hodgkiniens. La prévalence est estimée de 0,5 à 3 cas pour 100 000 habitants par an. On notera que l’incidence augmente régulièrement plus rapidement que celle des autres lymphomes. La médiane d’âge au diagnostic est comprise entre 60 et 65 ans avec une nette prédominance masculine (sexe/ratio de 4 pour 1).

Moyens diagnostiques et présentation clinique Moyens diagnostiques Le diagnostic repose sur la caractérisation de la cellule tumorale au plan morphologique, immunophénotypique et cytogénétique soit au moyen d’une biopsie ganglionnaire, d’une biopsie osseuse et/ou d’un prélèvement sanguin voire médullaire. Il est admis que la cellule tumorale dérive d’une cellule B naïve qui n’a pas subi de mutations somatiques. Son origine serait donc la zone du manteau qui entoure le centre germinatif. Classiquement, la cellule tumorale exprime fortement les marqueurs B (CD19; CD20; CD79b), une immunoglobuline de surface d’isotype M lambda (plus souvent que kappa), FMC7, le CD5, le CD38, BCL-2 mais pas (ou faiblement) le CD23, le CD10 et BCL-6. Sans être spéciﬁque du LCM, la translocation réciproque entre les chromosomes 11 et 14 (t(11;14) (q13;q32)) est une caractéristique de cette entité. Cette translocation juxtapose le gène CCND1 au gène codant pour la chaîne lourde des immunoglobulines avec, pour conséquence, l’augmentation de

l’expression de la cycline D1 (qui correspond à la positivité de l’expression de BCL-1 en immunohistochimie). L’hyper-expression de cette protéine aboutit à la dérégulation du cycle cellulaire favorisant l’entrée en cycle des cellules. Plus récemment, il a été démontré que le dérèglement de l’expression de la cycline D1 pouvait être absent dans quelques rares cas et remplacé par le dérèglement de l’expression de la cycline D2 ou D3. Pour autant, il est acquis que d’autres évènements génétiques sont nécessaires pour aboutir à l’apparition du LCM (2). Sur le plan histologique, la prolifération tumorale peut être soit nodulaire, témoignant de la prolifération de la zone du manteau, soit diﬀuse. Au plan cytologique, la forme classique (80 %) est constituée de cellules tumorales très hétérogènes, de taille petite à moyenne avec un noyau irrégulier, à chromatine lâche. Plusieurs formes variantes sont individualisées. Il est reconnu deux formes variantes à petites cellules (5 %) : une variante lymphocytoïde, mimant une LLC et une variante monocytoïde, ressemblant aux lymphomes de la zone marginale. Il est reconnu deux variantes blastoïdes (5 %) : une forme blastoïde classique avec des cellules ressemblant aux lymphoblastes et une forme blastoïde pléomorphe avec des cellules de grandes tailles. Au sein de la classiﬁcation OMS, le LCM est donc une entité bien caractérisée tout en lui reconnaissant des variantes reﬂétant une certaine hétérogénéité.

Présentation clinique et biologique Considéré initialement comme un lymphome de bas grade, l’histoire naturelle du LCM diﬀère des lymphopathies indolentes puisque la survie médiane est de cinq ans. Dans plus de 75 % des cas, le bilan d’extension retrouve un stade IV. Il faut noter la fréquence des atteintes extra-ganglionnaires avec une prédominance pour la moelle osseuse, la rate, le tube digestif, la sphère ORL, le foie. L’enva-

82

Tumeurs malignes rares hissement médullaire est retrouvé dans 55 à 80 % des cas. Les présentations leucémiques inaugurales sont fréquentes (10 à 20 % des cas) et des cellules anormales circulantes sont mises en évidence chez plus de 60 % des patients. L’atteinte digestive est à rechercher systématiquement en cas de symptomatologie évocatrice, car elle est présente dans environ 20 % des cas, mais dans le cadre d’une recherche systématique, ce pourcentage atteint 60 %. Le syndrome tumoral comprend une splénomégalie dans la moitié des cas. D’autres localisations sont plus rares (5 % environ) : système nerveux central, peau, sein, poumon. En cas de fortes masses tumorales de plus de 7 cm (un tiers des cas), la moitié des patients ont des symptômes B avec une altération plus ou moins importante de l’état général. Il existe aussi des variantes cliniques avec absence de syndrome tumoral au diagnostic et uniquement une atteinte médullaire et sanguine, le plus souvent associée à une splénomégalie. À l’inverse des formes tumorales, cette dernière présentation aurait une évolution plus indolente. En revanche, la forme blastoïde est clairement plus défavorable. Sur le plan biologique, la présence d’un clone tumoral circulant est rapportée dans 20 à 50 % des cas et on observe une hyperlymphocytose dans 20 % des cas. La LDH et la `2-microglobuline sont augmentées chez plus de la moitié des patients. L’anémie est présente dans 40 % des cas. La thrombopénie reste souvent modérée. Une immunoglobuline monoclonale dans le sérum, une hypogammaglobulinémie ou encore un test de Coombs positif sont présents chez moins de 10 % des patients. Quel index pronostique utiliser dans le LCM ? La moitié des patients ont un score IPI égal ou supérieur à 2 au moment du diagnostic. Quel est cependant l’impact pronostique réel de l’IPI ? Il est diﬃcile de répondre précisément à cette question tant les études sont divergentes. La pertinence de l’IPI, tout comme celui du FLIPI, reste donc sujette à discussion. Le dernier index en date (MIPI) a été proposé par un groupe allemand, qui retient quatre paramètres (l’âge, le score ECOG, le taux de LDH et le taux de leucocytes). L’indice de prolifération semble aussi très prédictif de l’évolution (1).

Prise en charge thérapeutique Le classique protocole CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) et ses adaptations ont été largement utilisés (3). Il semble raisonnable de situer le taux de réponse autour de 70 % avec cette chimiothérapie. La durée médiane de la survie sans progression est d’environ deux ans. Les diﬀérentes approches comprenant des anthracyclines (CHOP, CHOP - variantes ou ﬂudara-

bine-anthracycline) sont globalement décevantes et ne permettent de maintenir en rémission qu’un faible nombre de patients. En ajoutant le rituximab au CHOP, le taux de rémission complète (RC) atteint plus de 30 %. On notera cependant l’absence d’amélioration de la durée médiane de la survie sans progression, ce qui pose la question de la prolongation de la durée de réponse et celle de la qualité de cette réponse même avec du rituximab. En première rechute, un groupe allemand a rapporté une étude comparant FCM (ﬂudarabine, cyclophosphamide et mitoxantrone) versus RFCM. On observe un avantage pour le protocole RFCM avec un taux de RC de 29 % contre 0 % dans le bras sans rituximab. La survie globale est plus longue avec rituximab que sans car la médiane de survie n’est pas atteinte dans le bras R-FCM contre 11 mois dans le bras FCM. L’importance du rituximab dans cette pathologie reste sujette à discussion pour certains auteurs. Une autre approche consiste à favoriser l’utilisation de la cytosine arabinoside. La combinaison R-CHOP/R-DHAP (dexaméthasone, cytosine arabinoside, cisplatine) a été évaluée par le GELA dans une étude prospective. Après 4 cycles de CHOP et 4 cures de DHAP, le taux de RC augmente à 84 %. Ces bons résultats ont été récemment conﬁrmés par le groupe nordique. À dose plus importante, la cytosine arabinoside a été évaluée dans un schéma R-hyperCVAD (cytosine-arabinoside, cyclophosphamide, doxorubicine, méthotrexate, rituximab, dexaméthasone et vincristine) permettant d’obtenir un taux de RC de 87 % en première ligne et une survie globale de 82 % à trois ans. Cependant, la toxicité de ce schéma thérapeutique pose la question de sa faisabilité chez tous les patients. D’autres arguments plaident en faveur de la cytosine arabinoside, comme les études de maladie résiduelle par les techniques de biologie moléculaire (4). Parmi les facteurs permettant d’obtenir une rémission moléculaire, le groupe allemand a démontré l’intérêt de l’utilisation de la cytosine arabinoside lors des séquences thérapeutiques d’induction. À l’inverse, l’utilisation d’anthracyclines n’apparaît pas comme un facteur déterminant. D’autres schémas thérapeutiques peuvent aussi être proposés comme le R-VAD+C qui associe un VAD classique (vincristine, doxorubicine et dexaméthasone) au Chloraminophène® comme proposé par le GOELAMS ou des polychimiothérapies utilisant la ﬂudarabine comme le FCR (ﬂudarabine, cyclophosphamide et rituximab). Le bortézomib est surtout utilisé en rechute et la bendamustine semble associer eﬃcacité et tolérance. La radioimmunothérapie constitue aussi une piste prometteuse. D’autres pistes sont à l’étude : les immunomodulateurs (comme la thalidomide ou le lénalidomide) ou encore les inhibiteurs de mTOR

Lymphomes malins non hodgkiniens – Lymphome à cellules du manteau dont le Temsirolimus qui est le premier médicament à avoir obtenu une AMM dans le LCM. Comme nous l’avons vu, la RC peut être obtenue avec une chimiothérapie classique qui en revanche ne permet pas une rémission prolongée. Pour les patients les plus jeunes, il est donc recommandé de consolider cette réponse par une chimiothérapie à forte dose suivie d’une autogreﬀe de cellules souches autologues (5). Au terme de cette procédure, le taux de RC post-autogreﬀe est supérieur à 80 %. Dans une situation d’autogreﬀe en première ligne et en première rémission, deux études françaises rétrospectives montrent une survie globale de 87 % à 3 ans et de 62 % à 5 ans. L’approche par chimiothérapie avec autogreﬀe a démontré sa supériorité en termes de survie sans progression par comparaison à un traitement de maintenance par interféron-_ : 39 mois versus 17 mois (p = 0,018). Plus récemment, un groupe nordique a conﬁrmé la supériorité de l’autogreﬀe vis-à-vis d’une approche basée uniquement sur la chimiothérapie conventionnelle. Il n’y a pas de standard dans le conditionnement de la greﬀe. Si l’irradiation corporelle totale a longtemps été la référence, le BEAM est le protocole de plus en plus utilisé. Pour ﬁnir sur les approches intensives, un mot sur l’allogreﬀe qui du fait de sa toxicité reste une option réservée aux patients en rechute. Les conditionnements atténués sont en cours d’évaluation. Les patients doivent donc être orientés vers une séquence de chimiothérapie (en favorisant l’utilisation de la cytosine-arabinoside) plus rituximab en induction puis une consolidation, pour les plus jeunes, par une intensiﬁcation avec greﬀe des cellules souches autologues. Un traitement de maintenance n’est pas à conseiller en dehors d’un essai clinique.

Évolution et surveillance L’évaluation de ﬁn de traitement dans les LCM n’est pas diﬀérente de celle des autres lymphomes. La place du PET-scan au 18Fluorodéoxyglucose (18FDG) n’est pas déﬁnie. Selon les dernières recommandations, il n’est pas recommandé de le faire au moment du diagnostic ni en ﬁn de traitement. Comme pour les autres lymphomes, une surveillance post-traitement par PET-scan ne se justiﬁe pas. Au cours du suivi, on gardera en mémoire que le LCM est une pathologie qui rechute souvent tardivement après plusieurs années de rémission. Une surveillance régulière sur plusieurs années s’impose donc. On choisira de faire réguliè-

rement, par exemple tous les six mois, une évaluation iconographique (scanner ou échographique) et biologique.

Perspectives de recherche Plusieurs études françaises et européennes sont actuellement en cours. Citons au niveau européen, une étude de phase III comparant 6 cycles de RCHOP-21 à une alternative R-CHOP/R-DHAP chez des patients de moins de 65 ans. Les patients répondeurs reçoivent ensuite en consolidation une intensiﬁcation avec autogreﬀe. Pour les patients de plus de 65 ans, 6 cycles de R-CHOP-21 sont comparés à 6 cycles de R-FC. En France, le bortézomib est évalué en première ligne. Si les traitements actuels permettent d’obtenir des taux élevés de RC y compris au niveau moléculaire, il n’en demeure pas moins que les rechutes fréquentes témoignent de la persistance du clone tumoral. La question du traitement d’entretien se pose donc clairement. Les groupes allemands ont longtemps favorisé l’utilisation de l’interféron-_ sans grand résultat, d’autres options doivent donc être évaluées et notamment le rituximab dans un essai phase III (LyMa) ouvert depuis septembre 2008. En parallèle se pose la question d’un suivi moléculaire des patients dont on sait que celui-ci peut prédire une rechute. La place de PET-scan nécessite aussi d’être étudiée de manière prospective. À plus ou moins long terme, la meilleure compréhension que nous avons de la physiopathologie du LCM ouvrira de nouvelles perspectives thérapeutiques par l’identiﬁcation de nouvelles cibles thérapeutiques agissant sur le cycle cellulaire, la restauration de l’apoptose ou encore les mécanismes de réparation de l’ADN.

Références 1. Barista I, Romaquera JE, Cabanillas F (2001) Mantle-cell lymphoma. Lancet oncology 2: 141-8 2. Jares P, Colomer D, Campo E (2007) Genetic and molécular pathogenesis of mantle cell lymphoma: perspectives for new targeted therapeutics Nature Review 7: 750-62 3. Witzig TE (2005) Current treatment approaches for Mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 23: 6409-14 4. Pott C, Schrader C, Gesk S, et al. (2006) Quantitative assessment of molecular remission after high-dose therapy with autologous stem cell transplantation predicts long-term remission in mantle cell lymphoma. Blood. 107: 2271-8 5. Dreyling M, Hiddemann W (2008) Dose-intense treatment of mantle cell lymphoma: can durable remission be achieved? Curr Opin Oncol 20: 487-94

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Lymphome à cellules du manteau

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S. Le Gouill

Incidence et mortalité e lymphome à cellules du manteau (LCM) est une lymphopathie B maligne auparavant dénommée Llymphome centrocytique, classe E de la Working Formulation. Le terme de LCM date du début des années 1990 (1). Le LCM représente entre 5 à 10 % des lymphomes malins non hodgkiniens. La prévalence est estimée de 0,5 à 3 cas pour 100 000 habitants par an. On notera que l’incidence augmente régulièrement plus rapidement que celle des autres lymphomes. La médiane d’âge au diagnostic est comprise entre 60 et 65 ans avec une nette prédominance masculine (sexe/ratio de 4 pour 1).

Moyens diagnostiques et présentation clinique Moyens diagnostiques Le diagnostic repose sur la caractérisation de la cellule tumorale au plan morphologique, immunophénotypique et cytogénétique soit au moyen d’une biopsie ganglionnaire, d’une biopsie osseuse et/ou d’un prélèvement sanguin voire médullaire. Il est admis que la cellule tumorale dérive d’une cellule B naïve qui n’a pas subi de mutations somatiques. Son origine serait donc la zone du manteau qui entoure le centre germinatif. Classiquement, la cellule tumorale exprime fortement les marqueurs B (CD19; CD20; CD79b), une immunoglobuline de surface d’isotype M lambda (plus souvent que kappa), FMC7, le CD5, le CD38, BCL-2 mais pas (ou faiblement) le CD23, le CD10 et BCL-6. Sans être spéciﬁque du LCM, la translocation réciproque entre les chromosomes 11 et 14 (t(11;14) (q13;q32)) est une caractéristique de cette entité. Cette translocation juxtapose le gène CCND1 au gène codant pour la chaîne lourde des immunoglobulines avec, pour conséquence, l’augmentation de

l’expression de la cycline D1 (qui correspond à la positivité de l’expression de BCL-1 en immunohistochimie). L’hyper-expression de cette protéine aboutit à la dérégulation du cycle cellulaire favorisant l’entrée en cycle des cellules. Plus récemment, il a été démontré que le dérèglement de l’expression de la cycline D1 pouvait être absent dans quelques rares cas et remplacé par le dérèglement de l’expression de la cycline D2 ou D3. Pour autant, il est acquis que d’autres évènements génétiques sont nécessaires pour aboutir à l’apparition du LCM (2). Sur le plan histologique, la prolifération tumorale peut être soit nodulaire, témoignant de la prolifération de la zone du manteau, soit diﬀuse. Au plan cytologique, la forme classique (80 %) est constituée de cellules tumorales très hétérogènes, de taille petite à moyenne avec un noyau irrégulier, à chromatine lâche. Plusieurs formes variantes sont individualisées. Il est reconnu deux formes variantes à petites cellules (5 %) : une variante lymphocytoïde, mimant une LLC et une variante monocytoïde, ressemblant aux lymphomes de la zone marginale. Il est reconnu deux variantes blastoïdes (5 %) : une forme blastoïde classique avec des cellules ressemblant aux lymphoblastes et une forme blastoïde pléomorphe avec des cellules de grandes tailles. Au sein de la classiﬁcation OMS, le LCM est donc une entité bien caractérisée tout en lui reconnaissant des variantes reﬂétant une certaine hétérogénéité.

Présentation clinique et biologique Considéré initialement comme un lymphome de bas grade, l’histoire naturelle du LCM diﬀère des lymphopathies indolentes puisque la survie médiane est de cinq ans. Dans plus de 75 % des cas, le bilan d’extension retrouve un stade IV. Il faut noter la fréquence des atteintes extra-ganglionnaires avec une prédominance pour la moelle osseuse, la rate, le tube digestif, la sphère ORL, le foie. L’enva-

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Tumeurs malignes rares hissement médullaire est retrouvé dans 55 à 80 % des cas. Les présentations leucémiques inaugurales sont fréquentes (10 à 20 % des cas) et des cellules anormales circulantes sont mises en évidence chez plus de 60 % des patients. L’atteinte digestive est à rechercher systématiquement en cas de symptomatologie évocatrice, car elle est présente dans environ 20 % des cas, mais dans le cadre d’une recherche systématique, ce pourcentage atteint 60 %. Le syndrome tumoral comprend une splénomégalie dans la moitié des cas. D’autres localisations sont plus rares (5 % environ) : système nerveux central, peau, sein, poumon. En cas de fortes masses tumorales de plus de 7 cm (un tiers des cas), la moitié des patients ont des symptômes B avec une altération plus ou moins importante de l’état général. Il existe aussi des variantes cliniques avec absence de syndrome tumoral au diagnostic et uniquement une atteinte médullaire et sanguine, le plus souvent associée à une splénomégalie. À l’inverse des formes tumorales, cette dernière présentation aurait une évolution plus indolente. En revanche, la forme blastoïde est clairement plus défavorable. Sur le plan biologique, la présence d’un clone tumoral circulant est rapportée dans 20 à 50 % des cas et on observe une hyperlymphocytose dans 20 % des cas. La LDH et la `2-microglobuline sont augmentées chez plus de la moitié des patients. L’anémie est présente dans 40 % des cas. La thrombopénie reste souvent modérée. Une immunoglobuline monoclonale dans le sérum, une hypogammaglobulinémie ou encore un test de Coombs positif sont présents chez moins de 10 % des patients. Quel index pronostique utiliser dans le LCM ? La moitié des patients ont un score IPI égal ou supérieur à 2 au moment du diagnostic. Quel est cependant l’impact pronostique réel de l’IPI ? Il est diﬃcile de répondre précisément à cette question tant les études sont divergentes. La pertinence de l’IPI, tout comme celui du FLIPI, reste donc sujette à discussion. Le dernier index en date (MIPI) a été proposé par un groupe allemand, qui retient quatre paramètres (l’âge, le score ECOG, le taux de LDH et le taux de leucocytes). L’indice de prolifération semble aussi très prédictif de l’évolution (1).

Prise en charge thérapeutique Le classique protocole CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) et ses adaptations ont été largement utilisés (3). Il semble raisonnable de situer le taux de réponse autour de 70 % avec cette chimiothérapie. La durée médiane de la survie sans progression est d’environ deux ans. Les diﬀérentes approches comprenant des anthracyclines (CHOP, CHOP - variantes ou ﬂudara-

bine-anthracycline) sont globalement décevantes et ne permettent de maintenir en rémission qu’un faible nombre de patients. En ajoutant le rituximab au CHOP, le taux de rémission complète (RC) atteint plus de 30 %. On notera cependant l’absence d’amélioration de la durée médiane de la survie sans progression, ce qui pose la question de la prolongation de la durée de réponse et celle de la qualité de cette réponse même avec du rituximab. En première rechute, un groupe allemand a rapporté une étude comparant FCM (ﬂudarabine, cyclophosphamide et mitoxantrone) versus RFCM. On observe un avantage pour le protocole RFCM avec un taux de RC de 29 % contre 0 % dans le bras sans rituximab. La survie globale est plus longue avec rituximab que sans car la médiane de survie n’est pas atteinte dans le bras R-FCM contre 11 mois dans le bras FCM. L’importance du rituximab dans cette pathologie reste sujette à discussion pour certains auteurs. Une autre approche consiste à favoriser l’utilisation de la cytosine arabinoside. La combinaison R-CHOP/R-DHAP (dexaméthasone, cytosine arabinoside, cisplatine) a été évaluée par le GELA dans une étude prospective. Après 4 cycles de CHOP et 4 cures de DHAP, le taux de RC augmente à 84 %. Ces bons résultats ont été récemment conﬁrmés par le groupe nordique. À dose plus importante, la cytosine arabinoside a été évaluée dans un schéma R-hyperCVAD (cytosine-arabinoside, cyclophosphamide, doxorubicine, méthotrexate, rituximab, dexaméthasone et vincristine) permettant d’obtenir un taux de RC de 87 % en première ligne et une survie globale de 82 % à trois ans. Cependant, la toxicité de ce schéma thérapeutique pose la question de sa faisabilité chez tous les patients. D’autres arguments plaident en faveur de la cytosine arabinoside, comme les études de maladie résiduelle par les techniques de biologie moléculaire (4). Parmi les facteurs permettant d’obtenir une rémission moléculaire, le groupe allemand a démontré l’intérêt de l’utilisation de la cytosine arabinoside lors des séquences thérapeutiques d’induction. À l’inverse, l’utilisation d’anthracyclines n’apparaît pas comme un facteur déterminant. D’autres schémas thérapeutiques peuvent aussi être proposés comme le R-VAD+C qui associe un VAD classique (vincristine, doxorubicine et dexaméthasone) au Chloraminophène® comme proposé par le GOELAMS ou des polychimiothérapies utilisant la ﬂudarabine comme le FCR (ﬂudarabine, cyclophosphamide et rituximab). Le bortézomib est surtout utilisé en rechute et la bendamustine semble associer eﬃcacité et tolérance. La radioimmunothérapie constitue aussi une piste prometteuse. D’autres pistes sont à l’étude : les immunomodulateurs (comme la thalidomide ou le lénalidomide) ou encore les inhibiteurs de mTOR

Lymphomes malins non hodgkiniens – Lymphome à cellules du manteau dont le Temsirolimus qui est le premier médicament à avoir obtenu une AMM dans le LCM. Comme nous l’avons vu, la RC peut être obtenue avec une chimiothérapie classique qui en revanche ne permet pas une rémission prolongée. Pour les patients les plus jeunes, il est donc recommandé de consolider cette réponse par une chimiothérapie à forte dose suivie d’une autogreﬀe de cellules souches autologues (5). Au terme de cette procédure, le taux de RC post-autogreﬀe est supérieur à 80 %. Dans une situation d’autogreﬀe en première ligne et en première rémission, deux études françaises rétrospectives montrent une survie globale de 87 % à 3 ans et de 62 % à 5 ans. L’approche par chimiothérapie avec autogreﬀe a démontré sa supériorité en termes de survie sans progression par comparaison à un traitement de maintenance par interféron-_ : 39 mois versus 17 mois (p = 0,018). Plus récemment, un groupe nordique a conﬁrmé la supériorité de l’autogreﬀe vis-à-vis d’une approche basée uniquement sur la chimiothérapie conventionnelle. Il n’y a pas de standard dans le conditionnement de la greﬀe. Si l’irradiation corporelle totale a longtemps été la référence, le BEAM est le protocole de plus en plus utilisé. Pour ﬁnir sur les approches intensives, un mot sur l’allogreﬀe qui du fait de sa toxicité reste une option réservée aux patients en rechute. Les conditionnements atténués sont en cours d’évaluation. Les patients doivent donc être orientés vers une séquence de chimiothérapie (en favorisant l’utilisation de la cytosine-arabinoside) plus rituximab en induction puis une consolidation, pour les plus jeunes, par une intensiﬁcation avec greﬀe des cellules souches autologues. Un traitement de maintenance n’est pas à conseiller en dehors d’un essai clinique.

Évolution et surveillance L’évaluation de ﬁn de traitement dans les LCM n’est pas diﬀérente de celle des autres lymphomes. La place du PET-scan au 18Fluorodéoxyglucose (18FDG) n’est pas déﬁnie. Selon les dernières recommandations, il n’est pas recommandé de le faire au moment du diagnostic ni en ﬁn de traitement. Comme pour les autres lymphomes, une surveillance post-traitement par PET-scan ne se justiﬁe pas. Au cours du suivi, on gardera en mémoire que le LCM est une pathologie qui rechute souvent tardivement après plusieurs années de rémission. Une surveillance régulière sur plusieurs années s’impose donc. On choisira de faire réguliè-

rement, par exemple tous les six mois, une évaluation iconographique (scanner ou échographique) et biologique.

Perspectives de recherche Plusieurs études françaises et européennes sont actuellement en cours. Citons au niveau européen, une étude de phase III comparant 6 cycles de RCHOP-21 à une alternative R-CHOP/R-DHAP chez des patients de moins de 65 ans. Les patients répondeurs reçoivent ensuite en consolidation une intensiﬁcation avec autogreﬀe. Pour les patients de plus de 65 ans, 6 cycles de R-CHOP-21 sont comparés à 6 cycles de R-FC. En France, le bortézomib est évalué en première ligne. Si les traitements actuels permettent d’obtenir des taux élevés de RC y compris au niveau moléculaire, il n’en demeure pas moins que les rechutes fréquentes témoignent de la persistance du clone tumoral. La question du traitement d’entretien se pose donc clairement. Les groupes allemands ont longtemps favorisé l’utilisation de l’interféron-_ sans grand résultat, d’autres options doivent donc être évaluées et notamment le rituximab dans un essai phase III (LyMa) ouvert depuis septembre 2008. En parallèle se pose la question d’un suivi moléculaire des patients dont on sait que celui-ci peut prédire une rechute. La place de PET-scan nécessite aussi d’être étudiée de manière prospective. À plus ou moins long terme, la meilleure compréhension que nous avons de la physiopathologie du LCM ouvrira de nouvelles perspectives thérapeutiques par l’identiﬁcation de nouvelles cibles thérapeutiques agissant sur le cycle cellulaire, la restauration de l’apoptose ou encore les mécanismes de réparation de l’ADN.

Références 1. Barista I, Romaquera JE, Cabanillas F (2001) Mantle-cell lymphoma. Lancet oncology 2: 141-8 2. Jares P, Colomer D, Campo E (2007) Genetic and molécular pathogenesis of mantle cell lymphoma: perspectives for new targeted therapeutics Nature Review 7: 750-62 3. Witzig TE (2005) Current treatment approaches for Mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 23: 6409-14 4. Pott C, Schrader C, Gesk S, et al. (2006) Quantitative assessment of molecular remission after high-dose therapy with autologous stem cell transplantation predicts long-term remission in mantle cell lymphoma. Blood. 107: 2271-8 5. Dreyling M, Hiddemann W (2008) Dose-intense treatment of mantle cell lymphoma: can durable remission be achieved? Curr Opin Oncol 20: 487-94

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Chapitre

Lymphomes T périphériques

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D. Sibon

Introduction lymphomes T périphériques, ainsi nommés fait de leur origine post-thymique, représenLtentesduenviron 10 % des lymphomes non hodgkiniens en Europe et en Amérique du Nord. Ils regroupent l’ensemble des proliférations clonales dérivées des diﬀérentes populations lymphocytaires T matures (TCR_` et ab) et NK. La classiﬁcation OMS distingue trois groupes de lymphomes T périphériques : les lymphomes de présentation leucémique (leucémie/lymphome T de l’adulte, leucémie prolymphocytaire T, leucémie à cellules NK, leucémie T granulaire), les lymphomes de localisation extraganglionnaire (lymphome NK/T de type nasal, lymphome T associé aux entéropathies, lymphome T hépatosplénique, lymphome T de type panniculite sous-cutanée, lymphomes T cutanés primitifs), et les lymphomes de localisation ganglionnaire (lymphome T angioimmunoblastique, lymphome anaplasique systémique à grandes cellules, lymphome T périphérique sans autre spéciﬁcité). Ces lymphomes sont déﬁnis sur des arguments cliniques, histologiques et immunophénotypiques, et, à l’exception du lymphome anaplasique à grandes cellules, leurs anomalies chromosomiques et moléculaires sont mal connues. Les lymphomes T périphériques posent de diﬃciles problèmes diagnostiques et thérapeutiques, et, de manière générale, leur pronostic est moins bon que celui des lymphomes B. Ce chapitre a pour objectif de décrire les principaux sous-types de lymphomes T périphériques à l’exception des lymphomes cutanés primitifs (mycosis fungoïdes, syndrome de Sezary, lymphome anaplasique cutané primitif).

Leucémie/lymphome T de l’adulte (Adult T-cell leukemia/lymphoma, ATLL) (1, 2) La leucémie/lymphome T de l’adulte est une hémopathie lymphoïde post-thymique agressive associée

à HTLV-1. Elle correspond à la prolifération maligne d’un clone T CD4+ porteur d’un provirus HTLV-1 intégré. L’ATLL est la première maladie humaine liée à une infection rétrovirale. Elle survient habituellement dans les régions du monde où HTLV-1 est endémique (Japon, Caraïbe, Amérique du Sud, Afrique subsaharienne, Iran et Mélanésie). Bien que ce virus puisse être transmis par voie sanguine ou sexuelle, la transmission verticale via l’allaitement maternel est requise pour son développement. L’ATLL survient chez 2 à 3 % des sujets infectés après une longue période de latence de 30 à 60 ans caractérisée par l’expansion oligo/polyclonale persistante des lymphocytes infectés associée à une importante instabilité génétique. L’oncoprotéine virale Tax joue un rôle central dans l’initiation de la transformation maligne. Quatre sous-types cliniques ont été identiﬁés : la forme aiguë, leucémique (60 %), la forme chronique (15 %), la forme progressive (5 %) et la forme lymphomateuse (20 %). Le syndrome tumoral est particulièrement important dans les formes les plus agressives (aiguë et lymphomateuse) et se caractérise par une hépatosplénomégalie, de volumineuses adénopathies périphériques, des lésions osseuses lytiques et l’envahissement de nombreux organes, notamment la peau et les poumons. Une hypercalcémie associée est fréquente. Les malades sont immunodéprimés et sujets à de nombreuses infections opportunistes. Le diagnostic est évoqué sur un ensemble de données morphologiques, phénotypiques et sérologiques, puis est conﬁrmé par la démonstration d’une intégration monoclonale du provirus dans les cellules malignes. Ainsi, l’ATLL est caractérisée en cytologie par la présence de « ﬂower cells », correspondant à des lymphocytes T malins au noyau lobulé et au cytoplasme basophile. L’immunophénotype des cellules d’ATLL est évocateur : CD2+CD3+CD4+CD5+CD25+ mais CD7– et CD8–. Ce proﬁl permet généralement de distinguer l’ATLL des autres proliférations malignes T périphériques. La sérologie HTLV-1 est presque toujours positive (rares faux négatifs des patients immunodéprimés)

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Tumeurs malignes rares et l’intégration monoclonale peut être mise en évidence par Southern blot, Inverse PCR ou PCR par ligation d’oligonucléotide. Les patients atteints d’une forme aiguë ou lymphomateuse ont un mauvais pronostic, avec des médianes de survie de 6 et 10 mois respectivement. Seuls 5 % des patients sont encore en vie à 4 ans. La diﬀérence entre ces deux types cliniques dépend principalement de l’envahissement sanguin, massif dans la forme aiguë et inférieur à 1 % dans la forme lymphomateuse. Les variantes chroniques (médiane de survie de 24 mois ; 27 % de survie à 4 ans) et progressives (62 % de survie projetée à 4 ans) ont une évolution plus indolente. En raison des résultats insuﬃsants de la chimiothérapie conventionnelle, de nouvelles approches thérapeutiques ont été développées. La bithérapie antirétrovirale AZT-IFN_ a permis d’obtenir un taux de rémission complète nettement meilleur que les traitements conventionnels, sans eﬀet secondaire majeur. Le trioxyde d’arsenic (As2O3) a donné des résultats encourageants dans les modèles d’ATLL, notamment en association avec l’IFN_. Plusieurs travaux ont étudié l’eﬀet de l’acide touttransrétinoïque : ce dernier agit en synergie avec l’As2O3 lorsque les cellules expriment le récepteur de l’acide rétinoïque (RAR_). Diﬀérents anticorps monoclonaux ont été testés dans l’ATLL, in vitro ou in vivo : on peut citer les anticorps anti-CD25, froids ou chauds, l’anti-CD2 et l’anti-CD52. Récemment, un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur membranaire de la transferrine a donné des résultats satisfaisants en induisant l’apoptose de cellules d’ATLL. Quelques études ont testé les eﬀets des inhibiteurs du protéasome ou des inhibiteurs des histones déacétylases, avec des résultats encourageants. Récemment enﬁn, des études japonaises sur l’allogreﬀe des patients atteints d’ATLL ont donné des résultats prometteurs.

Lymphome NK/T de type nasal (NK/T-cell lymphoma, NKTCL) (3, 4) Le lymphome NK/T de type nasal est un lymphome T périphérique extranodal agressif, plus fréquent en Asie et en Amérique latine, associé à l’EBV. Les études épidémiologiques eﬀectuées au Japon, en Corée et en Chine ont montré un risque accru chez les fermiers (OR = 4,1), les agriculteurs (OR = 2,8) et les utilisateurs de pesticides (OR = 4). Le lymphome aﬀecte classiquement la cavité nasale et les structures adjacentes comme les sinus ou le palais et entraîne une destruction locale avec nécrose et ulcération, liée à son caractère angiocentrique et angiodestructeur (anciennement « granulome malin centrofacial »). Ce lymphome peut parfois avoir une localisation extra-nasale, touchant

d’autres sites du tractus aéro-digestif supérieur ou d’autres organes (peau, tube digestif, testicules, moelle osseuse). La maladie peut être localisée ou disséminée au diagnostic. Ce lymphome aﬀecte des adultes d’environ 60 ans avec une prédominance masculine. L’état général est bon dans la majorité des cas. Les symptômes B sont présents dans 60 % des cas. La LDH est élevée chez 60 % des patients. Une anémie est présente dans la majorité des cas. L’albumine est basse dans deux tiers des cas. La moelle osseuse est envahie dans 15 % des cas. Sur le plan histologique, les cellules tumorales sont de morphologie variable, et sont souvent accompagnées par une population de cellules réactionnelles (plasmocytes, histiocytes, éosinophiles). L’immunophénotypage montre des caractéristiques de cellules NK normales (CD2+CD56+, négativité du CD3 membranaire, de CD5, de CD4 et de CD8), mais avec une négativité de CD16 et CD7. Les cellules néoplasiques expriment la chaîne ¡ du CD3 dans leur cytoplasme. Les marqueurs de cytotoxicité sont positifs (perforine, granzyme B, TIA1). Comme dans les cellules NK normales, il n’y a pas de réarrangement des gènes du TCR ou d’immunoglobulines. L’EBV, détecté par FISH (EBER : EBV encoded small RNAs), est constamment présent dans les cellules tumorales sous forme de clone épisomal, en latence de type II. En cytogénétique, de nombreuses anomalies sont retrouvées, la plus fréquente étant la deletion 6q. Sur le plan moléculaire, des mutations de p53, de c-kit et de fas ont été décrites, avec une fréquence très variable en fonction de la zone géographique. Sur le plan thérapeutique, il n’y a pas de consensus. Les formes localisées répondent souvent à l’association chimio-radiothérapie. La chimiothérapie de type CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) s’est montrée décevante, avec une survie globale de 40 % à cinq ans dans les localisations nasales, et de seulement 10 % dans les localisations extra-nasales. Récemment, des études rétrospectives ont montré que la L-asparaginase avait une excellente activité dans les maladies en rechute ou réfractaires, en particulier dans les formes disséminées. Sur cette base, la L-asparaginase est actuellement évaluée dans le cadre d’études prospectives.

Lymphome T associé aux entéropathies (Enteropathy-type T-cell lymphoma, ETCL) (5) Il s’agit d’une forme rare de lymphome, la majorité des lymphomes intestinaux étant de phénotype B. L’âge médian au diagnostic est de 61 ans, sans différence signiﬁcative selon le sexe. Il existe un lien étroit entre ETCL et maladie cœliaque, suggérant que la stimulation chronique des lymphocytes in-

Lymphomes malins non hodgkiniens – Lymphomes T périphériques tra-épithéliaux par le gluten alimentaire pourrait être un facteur important de la lymphomagenèse. La maladie cœliaque et l’ETCL ont les mêmes caractéristiques histologiques (atrophie villositaire, hyperplasie cryptique, augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux) et surviennent chez des patients ayant les mêmes haplotypes HLA (principalement HLA-DQB1). Cliniquement, l’association entre les deux maladies est variable : chez une minorité de patients, l’ETCL survient chez des patients ayant une maladie cœliaque connue et ancienne ; le plus souvent, on retrouve une histoire récente (quelques semaines à quelques mois) de malabsorption, évoquant une maladie cœliaque ; dans un certain nombre de cas, on ne retrouve pas d’histoire de malabsorption, mais des lésions histologiques typiques adjacentes au lymphome ; enﬁn, rarement, on ne retrouve ni signes de malabsorption, ni lésions histologiques de maladie cœliaque. L’ETCL se développe principalement dans le jéjunum proximal. Dans plus de 40 % des cas, la maladie est révélée par une complication chirurgicale (perforation ou occlusion) ; dans les autres cas, les symptômes habituels sont les douleurs abdominales, les vomissements, la diarrhée et la perte de poids. Les symptômes B sont présents chez un tiers des patients et l’état général est modérément altéré dans la majorité des cas. Dans deux tiers des cas, la maladie est localisée à un site unique intestinal et aux ganglions mésentériques de drainage (stade IE ou IIE) ; plus rarement, on observe plusieurs atteintes du grêle, un envahissement du côlon, du foie ou du péritoine. La moelle osseuse est envahie dans 5 % des cas. Une anémie est présente dans deux tiers des cas, une lymphopénie dans 50 % des cas ; la LDH est élevée chez 25 % des patients, une hypoalbuminémie est présente dans 90 % des cas. On retrouve parfois des signes de carence en fer ou en folates en rapport avec la malabsorption. Sur le plan anatomopathologique, le lymphome se présente sous la forme d’un ulcère circonférentiel. Au niveau microscopique, les lésions sont variables : le plus souvent, on observe une importante population réactionnelle de cellules inﬂammatoires inﬁltrant la tumeur. Les cellules tumorales ont une morphologie variable et sont de phénotype CD3 +CD4 – CD8 +/– CD56 – CD45RO +CD103 +TIA1 +. Il existe chez pratiquement tous les patients un réarrangement clonal du TCR_`. Par hybridation génomique comparative, il a été mis en évidence des gains ou délétions chromosomiques récurrents, surtout sur le chromosome 9 (gain 9q dans 65 %, deletion 9p dans 15 %). Les données récentes cytologiques, phénotypiques et génétiques suggèrent que l’ETCL pourrait être divisé en deux groupes : le premier, comprenant 80 % des ETCL, est caractérisé par des cellules tumorales pléomorphes, une fréquence élevée de maladie cœliaque associée, et

un phénotype CD3+CD4-CD5-CD56-TIA1+ avec une positivité de CD8 dans 20 %. Le deuxième groupe représente 20 % des ETCL, avec des cellules tumorales monomorphes, l’absence de maladie cœliaque préalable, des lésions histologiques d’entéropathie plus rares, un phénotype CD3+CD4-CD5CD8+CD56+TIA1+. Le pronostic de ce lymphome agressif est sombre avec une survie globale de 20 % à 5 ans et une survie sans échec de 4 % à 5 ans. Le traitement est diﬃcile chez des patients nécessitant une prise en charge nutritionnelle intensive et une gestion des complications chirurgicales digestives. Les chimiothérapies de type CHOP sont peu eﬃcaces. Des cas de longs survivants ont été parfois rapportés après autogreﬀe ou allogreﬀe.

Lymphome T hépatosplénique (Hepatosplenic T-cell lymphoma, HSTCL) (6, 7) Ce lymphome rare a été individualisé dans la classiﬁcation OMS comme une entité clinico-biologique distincte. Physiologiquement, les cellules T ab représentent 1 à 5 % des lymphocytes circulants. Elles sont cependant plus fréquentes au niveau des épithéliums (muqueuse intestinale, peau, tractus génital et au sein des sinusoïdes de la pulpe rouge de la rate), où elles peuvent constituer jusqu’à 40 % des lymphocytes T. Les cellules T ab jouent un rôle dans la réponse immunitaire innée, constituant une première ligne de défense au niveau de la muqueuse. Les hémopathies malignes dérivées de ces cellules, rares, comprennent certaines leucémies aiguës/lymphomes lymphoblastiques, le lymphome T hépatosplénique, et certains lymphomes cutanés ou des muqueuses. Le lymphome T hépatosplénique touche majoritairement des hommes jeunes (âge médian 34 ans). Un certain nombre de cas ont été rapportés chez des patients transplantés d’organe ayant un traitement immunosuppresseur au long cours. Il n’y a pas d’association avec les virus EBV, HIV, HTLV-1, HBV, HCV ou HHV8. Sur le plan clinique, les symptômes B sont présents chez deux tiers des patients, l’état général est fréquemment conservé. La splénomégalie est constante et l’hépatomégalie est le plus souvent présente. Il n’y a pas d’adénopathie périphérique ou profonde. Deux tiers des patients ont une anémie et la moitié ont une leucopénie. La thrombopénie est quasi constante, modérée, autour de 80.109/L, et évolue parallèlement à la maladie, même chez les patients splénectomisés. Le mécanisme des cytopénies est peu clair (hypersplénisme, sécrétion de cytokines par les cellules tumorales bloquant l’hématopoïèse, envahissement médullaire). L’hyperlymphocytose est rare, mais la présence de quelques lymphocytes atypiques circulants est fréquente, même en cas de

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Tumeurs malignes rares leucopénie. L’envahissement médullaire, souvent discret, est constant. La LDH est élevée chez la moitié des patients. Le bilan hépatique est normal ou discrètement perturbé. Le syndrome d’activation macrophagique est rare. En dehors de la rate, du foie et de la moelle osseuse, les atteintes tumorales sont rares. Sur le plan anatomopathologique, la rate est volumineuse, homogène, avec une inﬁltration diﬀuse de la pulpe rouge par des lymphocytes atypiques de taille petite à moyenne, localisés au niveau des cordons et des sinus. De façon caractéristique, la pulpe blanche est très réduite, voire absente. Le foie est constamment envahi, avec une inﬁltration sinusoïdale par des lymphocytes tumoraux. La moelle osseuse est toujours envahie, souvent de façon discrète ; les cellules néoplasiques sont localisées dans les sinus au début de la maladie, puis avec le temps l’inﬁltration devient interstitielle et les cellules lymphoïdes prennent un aspect blastique ; les lignées myéloïdes sont souvent hyperplasiques. L’immunophénotype des cellules tumorales est typiquement CD2+CD3+CD4–CD5– CD7+/–CD8-CD16+/–CD38+CD56+. Les antigènes CD25 et CD30 sont négatifs. La perforine et le granzyme B sont négatifs, TIA-1 et le granzyme M sont positifs. Bien que presque tous les cas expriment un TCRab, quelques cas exprimant un TCR_` ont été décrits, avec des caractères cliniques, histologiques et cytogénétiques identiques, et sont donc considérés comme une variante de la maladie. Sur le plan cytogénétique, l’anomalie la plus fréquemment retrouvée est la présence d’un isochromosome 7q, tant dans les formes à TCRab qu’à TCR_`. Au niveau moléculaire, un réarrangement clonal des gènes du TCR (a ou b) est presque toujours retrouvé. Sur le plan thérapeutique, les chimiothérapies de type CHOP entraînent des réponses initiales chez deux tiers des patients, malheureusement de courte durée, avec des rechutes quasi constantes et une survie médiane de 16 mois. Des réponses durables ont été occasionnellement rapportées avec divers traitements comme les combinaisons cytosine-arabinoside-cisplatine, l’hyper-CVAD, l’association alemtuzumab-cladribine, le CHOP-bortézomib, la pentostatine, l’interféron-_, ou encore après autogreﬀe ou allogreﬀe.

Lymphome T de type panniculite sous-cutanée (Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma, SPTL) (8) Cette forme rare de lymphome T a été individualisée en tant qu’entité distincte dans la classiﬁcation OMS. Sa déﬁnition, sa classiﬁcation et ses facteurs pronostiques ont été récemment mis à jour par le

groupe des lymphomes cutanés de l’EORTC (European Organisation on Research and Treatment of Cancer). Il a ainsi été mis en évidence que les SPTL à TCR_` étaient diﬀérents des SPTL à TCRab, sur le plan clinique, histologique, immunophénotypique et moléculaire. SPTL à TCR_` : l’âge médian au diagnostic est de 36 ans, 20 % des patients ayant moins de 20 ans. Les patients se présentent avec des nodules cutanés ou des plaques profondément enchâssées, de 1 cm à plus de 20 cm. La majorité d’entre eux ont des lésions cutanées disséminées des membres supérieurs, inférieurs, du tronc ou plus rarement de la tête. Les ulcérations sont rares. Les symptômes B sont présents dans 60 % des cas. Des anomalies biologiques sont retrouvées chez la moitié des individus (cytopénies sanguines et bilan hépatique perturbé). Un patient sur six a un syndrome d’activation macrophagique, fatal dans deux tiers des cas. L’envahissement lymphomateux en dehors du tissu sous-cutané est exceptionnel. De façon intéressante, 20 % des patients ont des manifestations dysimmunitaires associées (lupus systémique, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, diabète de type I, purpura thrombopénique immunologique, sclérose en plaques, phénomène de Raynaud, maladie de Kikuchi). Sur le plan histologique, il existe une inﬁltration lymphoïde atypique du tissu sous-cutané avec adipotropisme, atteignant parfois le derme profond. Le derme superﬁciel, l’épiderme et les vaisseaux sont respectés. L’inﬁltrat néoplasique est composé de lymphocytes T de taille variable (petites et moyennes cellules principalement), souvent associé à un inﬁltrat pléomorphe de cellules réactionnelles, sans formation de granulomes. Le phénotype des cellules lymphomateuses est CD3+CD4–CD8+CD45RO+bêtaF1+TCRb1– avec une forte expression de protéines cytotoxiques (perforine, granzyme B, TIA-1). Les antigènes CD30 et CD56 sont négatifs. Le marquage Ki67 montre une forte prolifération cellulaire. La recherche d’EBV par FISH (EBER) est négative. Sur le plan thérapeutique, il n’y a pas de traitement de référence. Les options sont très diverses, de la chirurgie ou radiothérapie sur les rares lésions localisées, au traitement immunosuppresseur (corticoïdes, ciclosporine, chlorambucil, méthotrexate) ou à la chimiothérapie de type CHOP avec éventuelle autogreﬀe. Le pronostic est bon avec une survie globale à 5 ans de 90 % en l’absence de syndrome d’activation macrophagique, et de 50 % dans le cas contraire. SPTL à TCRab : l’âge médian de survenue est de 59 ans. Sur le plan clinico-biologique, les principales diﬀérences par rapport au SPTL à TCR_` sont la présence d’ulcérations cutanées dans 50 % des cas et celle d’un syndrome d’activation macropha-

Lymphomes malins non hodgkiniens – Lymphomes T périphériques gique dans 50 % des cas, fatal le plus souvent. Sur le plan histologique, l’inﬁltrat est principalement sous-cutané comme dans le SPTL à TCR_`, mais avec une atteinte fréquente du derme superﬁciel et de l’épiderme. Les cellules néoplasiques sont de taille moyenne. L’envahissement et la destruction des vaisseaux sont fréquents. Les cellules lymphomateuses sont typiquement CD3+CD4-CD8-bêtaF1-TCRb1+ avec une forte expression de protéines cytotoxiques (perforine, granzyme B, TIA-1). CD56 est positif dans 60 % des cas et CD30 est rarement exprimé. Ki67 est fortement positif. La recherche d’EBV par FISH (EBER) est négative. Dans cette forme très agressive, l’envahissement viscéral est fréquent dans l’évolution de la maladie. La chimiothérapie est le plus souvent utilisée, avec des résultats décevants puisque la survie globale à 5 ans est de 10 %, indépendamment de la présence d’un syndrome d’activation macrophagique. En conclusion, les récents travaux conﬁrment que le SPTL à TCR_` et le SPTL à TCRab sont deux entités diﬀérentes, et justiﬁent que le terme SPTL soit réservé uniquement au SPTL à TCR_`, le SPTL à TCRab étant classé dans les lymphomes T cutanés ab.

Lymphome T angioimmunoblastique (Angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL) (9) Le lymphome T angioimmunoblastique fait partie des lymphomes T périphériques ganglionnaires. Des données récentes suggèrent que ce lymphome dérive des lymphocytes T auxiliaires des follicules (follicular helper T-cell, TFH). La récente série de 157 patients du Groupe d’Étude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) a permis de mieux décrire cette entité rare. L’âge médian au diagnostic est de 62 ans, sans diﬀérence de sexe. L’état général est altéré dans 50 % des cas, les symptômes B sont présents chez plus de 70 % des patients. Des arthralgies sont notées dans 16 % des cas. Quatrevingt pour cent des sujets ont une maladie disséminée (stades III-IV) et 50 % ont plus de deux sites extra-ganglionnaires envahis (par ordre de fréquence décroissante : rate, moelle osseuse, peau, foie, poumon). Un patient sur quatre présente une masse de plus de 10 cm. Un épanchement (plèvre, ascite) est présent dans 25 % des cas. La moelle osseuse est envahie dans la moitié des cas. Sur le plan biologique, une anémie est présente dans 65 % des cas, le test de Coombs direct est positif dans 33 %, une thrombopénie est retrouvée dans 20 % des cas, une lymphopénie dans 50 % des cas, une hyperéosinophilie dans un tiers des cas, une hypergammaglobulinémie et une hypoalbuminémie sont notées chez 50 % des patients, la LDH est élevée

dans deux tiers des cas. Sur le plan histologique, l’hétérogénéité morphologique est importante, source d’erreur diagnostique pour un pathologiste non expérimenté. L’AITL est caractérisée par une destruction de l’architecture ganglionnaire par un inﬁltrat polymorphe associé typiquement à la prolifération de cellules dendritiques folliculaires et à un important réseau de petites veinules. Les cellules néoplasiques ont peu d’atypies : de taille petite à moyenne, avec un cytoplasme clair, elles s’agrègent en petits groupes. Elles ne représentent qu’une petite partie de l’inﬁltrat, mêlées à une population réactionnelle de petits lymphocytes, d’éosinophiles, de plasmocytes, d’histiocytes et de grandes cellules lymphoïdes parfois sternbergoïdes infectées par l’EBV ; un nombre variable d’immunoblastes T peut être observé. L’immunophénotype des cellules tumorales est typiquement CD2+CD3+CD4+CD5+CD10+Bcl6+CXCL13+ ; l’EBV est retrouvé dans 75 % des cas par FISH (EBER). Un réarrangement clonal des gènes du TCR est le plus souvent retrouvé, parfois associé à la présence d’un clone B. Des anomalies cytogénétiques variées sont retrouvées dans 60 % des cas. La chimiothérapie standard de type CHOP est décevante. L’autogreﬀe n’a pas montré de bénéﬁce évident. L’allogreﬀe pourrait être intéressante, mais est limitée par l’âge des patients. Les facteurs pronostiques péjoratifs sont le sexe masculin, une anémie et des adénopathies médiastinales. La survie globale de ce lymphome agressif est de 30 % à 7 ans, avec observation d’un plateau après 6 ans, suggérant une possible guérison.

Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (Systemic anaplastic large-cell lymphoma, ALCL) (10) Le lymphome anaplasique à grandes cellules est déﬁni par une expression forte et homogène de CD30 par des cellules tumorales de grande taille, cohésives, envahissant les sinus ganglionnaires. Les ALCL sont séparés en deux groupes en fonction de l’expression de la protéine ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase). En eﬀet, la translocation t(2 ;5) (p23 ; q35) juxtapose le gène ALK sur le chromosome 2 au gène de la nucléophosmine sur le chromosome 5, entraînant l’expression d’une protéine chimérique NPM-ALK ayant une activité tyrosinekinase constitutive. D’autres partenaires du gène ALK ont été décrits, aboutissant à une surexpression de la protéine ALK. En utilisant un anticorps anti-ALK, l’expression de cette protéine est retrouvée dans 70 % des ALCL systémiques. Les ALCL ALK+ et les ALCL ALK– ont des caractéristiques cliniques, immunophénotypiques et pronostiques

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Tumeurs malignes rares diﬀérentes. Les patients ayant un ALCL ALK+ sont plus jeunes que ceux ayant un ALCL ALK– (âge médian 34 contre 58 ans), mais avec une prédominance masculine dans les deux cas (ratio H/F = 1,5). Les symptômes B sont présents dans 60 % et l’état général est bon dans deux tiers des cas. La majorité des patients ont une maladie disséminée (ALK+ 65 %, ALK– 58 %) avec une proportion identique de maladie uniquement ganglionnaire (50 %). La moelle osseuse est envahie dans 10 % des cas. Une anémie peut être présente (30 %) de même qu’une thrombopénie (10 %). L’IPI (Index Pronostic International) est dans la zone de faible risque chez une grande proportion de patients. Sur le plan de l’immunophénotype, les ALCL ALK– expriment plus souvent CD2 (59 % contre 23 %) et CD3 (45 % contre 12 %) que les patients ALCL ALK+ ; en revanche, EMA (epithelial membrane antigen) est plus souvent exprimé dans les ALCL ALK+ (83 % contre 43 %). Il n’y a pas de diﬀérence d’expression de CD4 (40 %), CD8 (5 %), CD56 (5 %), CD43 (45 %) ou des protéines cytotoxiques (perforine, granzyme B, TIA1 ; 70 %). Sur le plan pronostique, l’IPI identiﬁe les groupes à risque tant dans les ALCL ALK+ que dans les ALCL ALK–. Sur le plan thérapeutique, les chimiothérapies de type CHOP donnent de bons résultats, avec une survie globale à 5 ans de 70 % pour les ALCL ALK+ et de 50 % pour les ALCL ALK–, cette diﬀérence étant en partie liée à l’âge diﬀérent des patients.

Lymphome T périphérique sans autre spécificité (Peripheral T-cell lymphoma-Unspecified, PTCL-U) (11) Le PTCL-U est le lymphome T périphérique le plus fréquent en Europe et en Amérique du Nord. Dans la classiﬁcation OMS, il regroupe tous les types de lymphome T périphériques non classables dans une catégorie spéciﬁque. Le PTCL-U survient à un âge médian de 60 ans, avec une prédominance masculine (ratio H/F 1,5 à 2). Les symptômes B sont habituels. L’état général est variable. Bien que cette hémopathie soit classée dans les lymphomes ganglionnaires, la majorité des patients ont une atteinte extra-nodale (tractus gastro-intestinal, foie, peau, moelle osseuse). La maladie est disséminée dans 70 % des cas (stades III-IV). La moelle osseuse est envahie chez 20 % des patients. La LDH est communément élevée. Sur le plan histologique, l’inﬁltrat tumoral est constitué de cellules de taille variable et de phénotype CD2+CD3+CD5+/–CD7– CD43+CD56–ZAP70+ ; CD4 est plus souvent exprimé que CD8. Enﬁn CD30 est faiblement exprimé dans 30 % des cas et fortement dans 5 %. Les protéines cytotoxiques (perforine, granzyme B et

TIA1) sont exprimées dans un tiers des cas. L’EBV est détecté par FISH (EBER) dans 5 % des cas. Un réarrangement clonal des gènes du TCR est présent chez 90 % des patients (TCR_`). Des anomalies cytogénétiques sont retrouvées dans 80 % des cas, notamment les délétions 6q, 13q, 9p et 5q, les deux dernières étant plus spéciﬁques des PTCL-U. Diﬀérents scores pronostiques de survie ont été validés dans ce lymphome comme l’IPI, le PIT (âge, PS, LDH et envahissement médullaire) et le score pronostique clinico-pathologique (âge, PS, LDH et Ki67). Avec la chimiothérapie conventionnelle de type CHOP, la survie globale est de 30 % à 5 ans ; les PTCL-U exprimant fortement CD30 ont un pronostic sombre avec une survie globale à 5 ans inférieure à 20 %. Les résultats de l’autogreﬀe sont controversés du fait de l’absence d’étude randomisée spéciﬁque. L’allogreﬀe semble prometteuse chez les patients jeunes (12) et est actuellement en évaluation dans une large étude prospective. L’association alemtuzumab-CHOP pourrait être intéressante chez les sujets non-candidats à l’allogreﬀe et va prochainement être comparée au CHOP dans une étude randomisée.

Conclusion et perspectives Les lymphomes T périphériques (PTCL) constituent un groupe hétérogène de lymphomes, d’évolution généralement agressive. Leur diagnostic, diﬃcile, nécessite des anatomopathologistes expérimentés. Les traitements actuels sont relativement peu eﬃcaces et, à l’exception de l’ALCL ALK+ et du SPTL à TCR_`, les PTCL ont un mauvais pronostic (11). Une connaissance approfondie de la biologie de ces lymphomes (transcriptome, puces tissulaires, CGH array, proﬁl de réarrangement des gènes du TCR, polymorphisme des gènes de l’immunité de l’hôte) devrait permettre d’améliorer le diagnostic, le pronostic et la réponse au traitement. Parmi les nouvelles approches thérapeutiques, on peut citer l’alemtuzumab (anticorps anti-CD52), l’anticorps anti-CD30, l’anticorps anti-récepteur membranaire de la transferrine, la denileukin-diftitox, les analogues des purines (gemcitabine), les inhibiteurs d’histone-déacetylase (depsipeptide). Il faut enﬁn souligner le rôle émergent de l’allogreﬀe, dont l’efﬁcacité a récemment été rapportée.

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97

Chapitre

Histiocytose à cellules de Langerhans

7-11

A. Marabelle, R. Rousseau

Introduction a cellule d’origine de Langerhans étant désormais clairement identiﬁée, les terminologies Lhistoriques (histiocytose X, granulome éosinophile, maladie de Letterer-Siwe, maladie de HandSchüller-Christian, réticulo-endothéliose diﬀuse) doivent désormais faire place au terme d’histiocytose à cellule de Langerhans (LCH) (2). Le meilleur moyen de caractériser l’histiocytose à cellule de Langerhans repose sur son caractère localisé ou diﬀus, le pronostic de l’aﬀection et son traitement étant conditionnés par l’atteinte d’un seul ou de plusieurs sites, d’un seul ou de plusieurs organes. La notion d’organe « à risque » (foie, rate, poumons, moelle osseuse) est un élément important du pronostic alors que l’âge (notamment inférieur à 2 ans) n’est plus considéré comme péjoratif.

Classification et définitions Le terme générique d’histiocyte concerne en fait plusieurs types cellulaires : cellules de Langerhans, monocytes/macrophages et cellules dendritiques intradermiques ou interstitielles (1, 3). L’hypothèse actuelle est celle d’un précurseur CD34+ d’origine médullaire qui, en fonction de l’environnement en cytokines, évoluerait vers deux grandes voies de diﬀérentiation (4) : la voie des cellules CD14+ qui donne naissance aux macrophages tissulaires et aux cellules dendritiques intradermiques ou interstitielles ; la voie des cellules CD14– qui donne naissance aux cellules de Langerhans. La nouvelle classiﬁcation OMS déﬁnit ainsi trois catégories de maladies (1) : (i) l’atteinte des cellules dendritiques qui regroupe l’histiocytose à cellule de Langerhans, les processus dendritiques secondaires, le xanthogranulome juvénile et l’histiocytome solitaire à phénotype dendritique ; (ii) l’atteinte des macrophages qui regroupe les syndromes hémophagocy-

taires primitifs et secondaires, l’histiocytose sinusienne avec lymphadénopathie massive (maladie de Rosai-Dorfman) (5) et l’histiocytome solitaire à phénotype macrophagique ; (ii) l’atteinte maligne des histiocytes qui regroupe les leucémies monocytaires (leucémie aiguë monocytaire, leucémie aiguë myélomonocytaire), les tumeurs monocytaires extramédullaires et les sarcomes histiocytaires à cellules dendritiques ou à macrophages.

Cellule de Langerhans La cellule de Langerhans appartient à la famille des cellules dendritiques d’origine médullaire. Elle agit comme cellule présentatrice d’antigènes. Elle est caractérisée par l’expression du marqueur CD1a+ (6). Cette caractéristique ainsi que ses particularités histologiques permettent son identiﬁcation sur les biopsies. Dans le tissu cérébral, la cellule de Langerhans est CD1a– mais comporte des éléments caractéristiques tels que des inclusions lipidiques et un aspect proche du xanthogranulome. Les granules pentalaminaires de Birbeck observables en microscopie électronique correspondent en fait à des replis intracytoplasmiques de la membrane cellulaire, possiblement sous l’eﬀet des mécanismes de présentation antigénique. La protéine Langerin présente dans ces granules et son gène ont été identiﬁés (7). Le marquage immunohistochimique par l’anticorps anti-CD207 identiﬁe la protéine Langerin et permet ainsi d’aﬃrmer la présence de cellule de Langerhans.

Biologie de l’histiocytose langerhansienne La cellule de Langerhans au cours de la LCH est une cellule dendritique immature donc les capacités de présentation antigénique sont faibles et la prolifé-

100 Tumeurs malignes rares ration modérée (8). Le TGF-` et l’IL-10 sont possiblement responsables de cette maturation ineﬃcace au cours de la LCH. L’étiologie de l’histiocytose langerhansienne est inconnue. L’origine virale notamment par infection par l’herpès humain de type 6 (HHV-6) ou par le virus d’Ebstein-Barr (EBV) reste une hypothèse non démontrée (9-12). Les biopsies de lésions de LCH localisée ou diﬀuse de l’enfant montrent qu’il s’agit d’une prolifération clonale. Aucune anomalie cytogénétique n’a été identiﬁée (13). En revanche, l’origine monoclonale n’a pas été retrouvée dans les lésions de LCH pulmonaire de l’adulte (14). La LCH semble résulter d’une dérégulation du système immunitaire. Un « orage cytokinique » est en eﬀet constaté dans le tissu normal environnant (15). Parmi les cytokines retrouvées à une concentration très élevée dans l’environnement tumoral, on retrouve le GM-CSF, l’IFN-a, l’IL-1, l’IL10. Des concentrations élevées du récepteur soluble de l’IL-2, FLT3-ligand et M-CSF ont été retrouvées chez les patients atteints de LCH et semblent corrélées à la fois avec l’étendue de la maladie et la réponse au traitement (16-17). Il est également possible que l’expression aberrante de récepteurs de chémokines (CCR6 et CCL20/MIP-3alpha) et de cytokines (IL-44 et IFN-a) par les cellules de Langerhans pourrait expliquer la pathogénie de la maladie et prédire le risque de développer une atteinte systémique (18-19). Ces cellules sont prolifératives comme en atteste la surexpression de plusieurs protéines impliquées dans le cycle cellulaire (Bcl-2, Ki67, récepteurs du TGF-`, MDM2, p53, p21, p16, et RB) (20-21).

Histiocytose langheransienne de l’enfant Épidémiologie L’incidence de la LCH est de 3 à 5 cas par million d’enfants. Il ne semble pas y avoir d’association familiale notamment chez les jumeaux.

localisée est fréquemment accompagnée de lésions multisystémiques, parfois jusqu’à 40 % des enfants étudiés (22). En pratique, l’existence de lésions ulcératives rétro-auriculaires, du cuir chevelu, de la région péri-anale ou génitale est particulièrement suspecte et trop souvent considérée par erreur comme une lésion fongique ou bactérienne (23). Les lésions intrabuccales consistent en une hypertrophie gingivale, des ulcérations du palais mou et dur, de la muqueuse, de la langue voire des lèvres. En ce qui concerne l’os, une lésion lytique de la voûte crânienne est l’atteinte la plus fréquente chez l’enfant (24). Parfois asymptomatique, cette lésion s’accompagne souvent de douleurs en regard. L’examen révèle parfois un point douloureux en relief dépressible. Tous les os peuvent être le siège d’une telle lésion, les sites les plus fréquents étant la voûte crânienne, le fémur, une vertèbre ou l’humérus. Les lésions du rachis touchent préférentiellement une vertèbre cervicale et sont souvent associées à d’autres lésions osseuses (25). Le plus souvent, ce type de lésion reste stable et n’entraîne aucune déformation du rachis. L’intervention chirurgicale n’est donc pas recommandée. L’atteinte digitale n’est retrouvée que dans le cas d’atteintes osseuses diﬀuses. L’atteinte des os du crâne et de la face est plus fréquente et peut notamment s’accompagner de lésions de l’axe hypothalamo-hypophysaire (diabète insipide (DI) en particulier) mais également d’œdèmes localisés, d’une perte auditive, d’otites à répétition, d’un ptosis, d’une atteinte des nerfs crâniens voire de convulsions (26). Les patients présentant une atteinte osseuse multiple (mais également les patients présentant une atteinte de plusieurs organes) ont 7 à 12 fois plus de risques de rechuter que les patients porteurs d’une lésion osseuse unique (27). L’atteinte de ganglions cervicaux est très fréquente. L’atteinte des ganglions médiastinaux peut faire suspecter un lymphome ou une infection et peut entraîner des symptômes pulmonaires. Ces présentations imposent donc une biopsie et des cultures bactériologiques.

Atteinte multisystémique Atteinte localisée La LCH de l’enfant n’atteint parfois qu’un seul organe, le plus souvent la peau, l’os, ou un ganglion. En ce qui concerne l’atteinte localisée de la peau et de la muqueuse orale, des papules violacées ou brunes de localisations très diverses peuvent survenir chez le nourrisson. Cette forme dénommée réticulohistiocytose congénitale (maladie de Hashimoto-Protzker) guérit le plus souvent spontanément durant la première année de vie. Néanmoins, plusieurs séries montrent que cette atteinte d’allure

Le foie et la rate sont deux organes considérés « à risque » et leur atteinte est donc préoccupante. L’hépatomégalie peut s’accompagner d’anomalies biologiques voire d’un dysfonctionnement patent pouvant conduire à une hypo-albuminémie avec ascite, une cholestase, une coagulopathie. Une splénomégalie massive peut entraîner une (pan)cytopénie par hypersplénisme et peut aﬀecter le fonctionnement respiratoire. La splénectomie n’est pas usuelle mais peut s’avérer nécessaire lorsqu’une chimiothérapie de sauvetage ne permet pas de contrôler les symptômes. La biopsie hépatique est indiquée devant une

Lymphomes malins non hodgkiniens – Histiocytose à cellules de Langerhans 101 hypo-albuminémie, même en l’absence de cholestase ou de cytolyse hépatique. L’atteinte pulmonaire est également considérée « à risque ». Elle est moins fréquente chez l’enfant que chez l’adulte, chez lequel l’intoxication tabagique est un élément favorisant. La classiﬁcation actuelle de risque pourrait s’avérer inadaptée puisqu’il semble que l’atteinte pulmonaire, lorsqu’elle est associée à l’atteinte d’autres organes considérés comme « bas risque » n’aggrave pas le pronostic (28-29). L’atteinte pulmonaire kystique ou nodulaire est destructrice pour le parenchyme pulmonaire. La LCH peut débuter par un pneumothorax « spontané ». Parfois, la symptomatologie révélatrice se limite à une dyspnée ou une tachypnée isolée. À terme, le risque est celui d’une destruction diﬀuse par ﬁbrose particulièrement délétère. Ce processus peut être enrayé chez l’enfant jeune présentant une atteinte pulmonaire diﬀuse par la mise en route précoce d’une thérapie adaptée permettant une récupération fonctionnelle partielle ou totale (30). Néanmoins, la transplantation cœur-poumons s’avère parfois indispensable chez l’adolescent ou l’adulte. L’atteinte médullaire concerne essentiellement l’enfant jeune atteint d’une maladie multisystémique avec atteinte hépatique, splénique, ganglionnaire et cutanée. L’atteinte médullaire peut être retrouvée en l’absence de retentissement sur la formule sanguine (31). Le diabète insipide (DI) est l’atteinte endocrinienne la plus fréquente au cours de la LCH. La présentation peut être isolée, la LCH n’apparaissant que plusieurs mois après avec la survenue de l’atteinte d’autres organes (32). À l’inverse, le risque de survenue d’une atteinte de la tige pituitaire après découverte d’une LCH est de 24 % à 10 ans, le traitement de la maladie sous-jacente n’aﬀectant pas la survenue de cette complication (33). Le risque s’avère plus élevé chez les enfants présentant une atteinte multisystémique aﬀectant le territoire crânio-facial (bouche, oreille, œil), surtout lorsque la maladie est active ou en récidive. Le risque de survenue d’un DI dans cette population est alors de 20 %, 15 ans après le diagnostic initial. L’atteinte de l’estomac et de l’intestin est plus difﬁcile à objectiver du fait du caractère intermittent de la symptomatologie. Quelques cas de diarrhée ou de malabsorption ont été rapportés (34). Une ﬁbroscopie avec biopsies peut alors s’avérer nécessaire au diagnostic. Environ 1 % des patients présenteront une atteinte plus sévère du système nerveux central telle que masse ou granulome intracérébral. Une hydrocéphalie peut survenir par blocage de l’écoulement du liquide céphalorachidien dû à une atteinte des plexus choroïdes. L’atteinte neurodégénérative, plus grave, est caractérisée par des lésions bilatérales et symétriques du noyau denté du cervelet ou

de la basal ganglia (35). Le retentissement de ces lésions peut s’avérer dramatique avec une ataxie ou une atteinte cognitive irréversibles, survenant parfois plus de dix ans après la découverte de la LCH. Comme déjà évoqué, l’atteinte préférentielle de certaines pièces osseuses s’accompagne d’un risque neurodégénératif plus élevé. Chez ces patients, la lésion principale est dominée par la démyélinisation et la destruction axonale.

Présentation clinique Trois formes de LCH sont le plus souvent retrouvées chez l’enfant : – atteinte limitée, patient de « bas risque ». L’âge est variable, il n’existe généralement pas de symptômes systémiques (apyrexie, pas de perte de poids). L’atteinte touche généralement la peau, l’os, des ganglions ou une association de ces atteintes ; – atteinte multisystémique touchant un ou plusieurs organes « à risque ». Les patients sont le plus souvent jeunes, les organes « à risque » étant le poumon, le foie, la rate et/ou la moelle osseuse ; – sites particuliers. Atteinte osseuse multifocale ou atteinte du sphénoïde, de l’orbite, de l’ethmoïde ou de l’os temporal. L’atteinte osseuse est alors souvent importante avec retentissement dans les tissus mous de voisinage.

Démarche diagnostique L’évaluation de tout patient suspect de LCH doit comporter – que l’atteinte semble localisée ou systémique – une radiographie complète du squelette avec des clichés centrés sur le crâne, une scintigraphie osseuse et une radiographie du thorax. Toute suspicion d’atteinte de l’orbite ou de la mastoïde doit conduire à la réalisation d’une tomodensitométrie cérébrale. Tout symptôme neurologique périphérique doit conduire à la réalisation d’une tomodensitométrie du rachis voire du bassin en fonction des signes cliniques. Une tomodensitométrie pulmonaire est indiquée chez le nouveau-né et chez tout patient présentant un inﬁltrat radiologique pulmonaire suspect, une atteinte kystique ou nodulaire sur la radiographie de thorax. La tomodensitométrie abdominale peut permettre de retrouver les altérations métaboliques de la LCH sous forme de coulées graisseuses le long du tronc porte. De nouvelles méthodes d’imagerie métabolique (scintigraphie par analogue de la somatostatine, 18FDG PET scan) peuvent permettre d’aﬃner ces explorations (36-37). L’atteinte suspectée du système nerveux central doit faire réaliser une

102 Tumeurs malignes rares imagerie par résonance magnétique nucléaire avec injection de gadolinium. La tige pituitaire apparaît épaissie chez 70 % des patients atteints de DI, cet aspect perdurant chez 24 % d’entre-eux cinq ans après le diagnostic de DI (38). Un hypersignal du corps calleux, de la basal ganglia et de la substance blanche du cervelet, ainsi que des masses ou des rehaussements méningés sont fréquemment retrouvés (39). Sont également indiqués : une numération avec formule et compte des plaquettes, un myélogramme et une biopsie ostéomédullaire avec marquage par un anticorps anti-CD1, une vitesse de sédimentation des érythrocytes, un bilan hépatique (avec bilirubinémie, albuminémie, dosage des transaminases et des phosphatases alcalines), ionogrammes sanguins et urinaires, test de restriction hydrique en cas de suspicion de DI. L’examen de conﬁrmation consiste, quand cela est possible, en une biopsie de toute lésion suspecte et un marquage par l’anticorps anti-CD1 et anti-protéine S100 ou anti-langerin. La microscopie électronique permet d’identiﬁer les granules de Birbeck mais s’avère coûteuse. Elle peut s’avérer discriminante en cas de lésion du système nerveux central ou de diagnostic diﬃcile.

Traitement Le traitement des formes pédiatriques de LCH s’appuie sur les résultats d’études protocolaires prospectives. Le traitement repose sur une décision multidisciplinaire. L’étude multicentrique internationale LCH-II a randomisé 143 patients non pré-traités présentant une atteinte systémique. Les deux bras de l’étude consistaient en une dose initiale unique de corticoïdes suivie de 24 semaines de vinblastine (6 mg/m2 IV une fois par semaine) ou d’étoposide (150 mg/m2/j trois jours consécutifs toutes les trois semaines) (40). Les deux bras ont montré les mêmes résultats en termes de réponse à la sixième semaine (49 versus 57 %), de survie globale (76 vs. 80 %), de probabilité de récidive (55 vs. 61 %) et d’incidence de DI (22 vs. 23 %). Tous les enfants âgés de plus de 2 ans au diagnostic sans atteinte d’organe « à risque » ont survécu. L’atteinte d’un organe « à risque » (foie, poumons, système hématopoïétique, rate) et l’absence de réponse durant les six premières semaines de traitement étaient de mauvais pronostic avec une probabilité de mortalité de 66 %. L’étude DAL HX-83 a inclus 106 enfants non pré-traités pouvant recevoir trois traitements diﬀérents suivant le groupe de risque auxquels ils appartenaient (41) : groupe A, atteinte osseuse multifocale (n = 28) ; groupe B, atteinte des tissus mous sans dysfonction d’organe (n = 57) ; groupe C, dysfonction d’organe (n = 21). Les patients de « haut risque » (groupe C) ont reçu

un traitement initial comportant étoposide, prednisone, vinblastine pendant six semaines suivi par un an d’étoposide, vinblastine, prednisone, méthotrexate et 6-mercaptopurine. Une rémission complète a été obtenue chez 14 patients avec un taux de rechute de 42 % et 8 décès. Pour les patients de moindre risque, tous traités selon la même association initiale que celle des patients du groupe C, le traitement d’entretien a consisté en une année de 6-mercaptopurine, vinblastine et prednisone (les patients du groupe B recevant également du VP16), la rémission complète a été obtenue chez 90 % des enfants avec un taux de rechute de 12 % pour les patients du groupe A et de 23 % pour ceux du groupe B. Deux décès sont survenus parmi les enfants du groupe B. Aucune tumeur secondaire n’est survenue malgré l’exposition au VP16 (recul moyen de 6 ans). Ces deux études tendent à démontrer que l’association de vinblastine et de prednisone pendant au moins un an permet de maintenir le taux de rechute en dessous de 20 %. Un traitement limité à 24 semaines entraîne un taux de rechute supérieur à 50 %. Le protocole JLSG-96 consistait quant à lui en une association plus intensive et plus longue (30 semaines) de cytosine-arabinoside, vincristine, prednisolone, Méthotrexate®, doxorubicine et cyclophosphamide (42). Le taux de rechute après obtention d’une rémission complète atteignait 28 % des patients initialement porteurs de lésions localisées à un seul organe alors qu’il atteignait 45 % des patients atteints de lésions systémiques, suggérant qu’un traitement plus intensif ne permettait pas forcément un meilleur taux de guérison. Le bénéﬁce de la cyclosporine n’a pas fait la preuve d’une eﬃcacité suﬃsante pour justiﬁer un emploi systématique (43). L’acide rétinoïque a été utilisé pour le traitement des formes neurodégénératives. Une seule étude rapporte la stabilité de lésions visibles en IRM chez 10 patients traités mais le bénéﬁce clinique était diﬃcile à évaluer (44). Toute chirurgie extensive est actuellement bannie puisque non justiﬁée à l’heure où la chimiothérapie permet d’obtenir des guérisons locales et systémiques. La radiothérapie n’a plus de place dans le traitement des lésions de LCH, sauf pour les patients présentant une lésion menaçante d’une vertèbre ou du col fémoral. Néanmoins, l’instabilité du rachis après traitement systémique requiert une approche orthopédique.

Traitement de rattrapage L’essai LCH-S98 a conﬁrmé l’intérêt d’un analogue des purines, la cladribine (2-CdA) administrée sur une période de 4 à 6 mois en fonction de la réponse initiale (45). De fait, une nouvelle ligne de traite-

Lymphomes malins non hodgkiniens – Histiocytose à cellules de Langerhans 103 ment est indiquée dès lors qu’un patient atteint d’une forme systémique progresse après 6 semaines d’un traitement standard ou en l’absence de réponse partielle avant la 12e semaine du traitement initial. Les études LCH-I et II montrent en eﬀet que ces enfants ont une chance de survie inférieure à 30 % (40). L’apport du 2-CdA pourrait permettre d’améliorer cette survie bien que l’analyse des données de l’essai LCH-S98 montre que les patients à « haut risque » gardent une survie de l’ordre de 30 %. Une dose plus élevée de 2-CdA associée à des doses élevées de cytosine-arabinoside est en cours d’évaluation dans l’étude LCH-S2005 (46). Une alternative repose sur l’administration d’une combinaison de vincristine, cytosine arabinoside et prednisolone (47). Pour les patients réfractaires n’ayant qu’une atteinte cutanée localisée, en particulier les formes ulcératives du cuir chevelu ou de la région inguinale, l’administration d’un topique local à base de moutarde azotée s’est avérée eﬃcace, sans eﬀet secondaire majeur ni séquelle à long terme, notamment l’absence de tumeur cutanée secondaire (48). La thalidomide a également montré son eﬃcacité chez quelques patients présentant une atteinte cutanée et/ou de la moelle osseuse mais n’est pas indiquée chez les patients présentant des lésions de « haut risque » (49). La greﬀe de moelle allogénique n’a d’intérêt qu’en situation de remission (50).

rement (52-53). Des séquelles neurologiques (secondaires ou non à des lésions vertébrales) chez 11 % des enfants, ainsi que des troubles orthopédiques (fémur, tibia, humérus) chez 20 % des cas ont également été observés. L’atteinte pulmonaire diﬀuse peut entraîner une altération irréversible de la fonction respiratoire avec son corollaire d’infections ou de handicap physique. L’atteinte hépatique peut conduire à une cholangite irréversible que seule la transplantation peut traiter (54). Des troubles de la croissance dentaire ont été observés au décours de gestes chirurgicaux agressifs sur la mâchoire. Enﬁn, l’altération du stroma médullaire est rare mais souvent à risque d’hémopathie maligne secondaire.

Séquelles

Histiocytose langheransiennne de l’adulte

Les enfants atteints d’une forme de « bas risque » ne présentent le plus souvent aucun eﬀet retardé du traitement, à l’exception d’un surpoids voire d’une obésité imputable aux corticoïdes. Les patients atteints d’un DI sont à risque de panhypopituiarisme et doivent être suivis pour rechercher un retard de croissance staturo-pondéral. Une étude rétrospective menée chez 141 patients atteints d’un DI retrouve l’apparition d’un déﬁcit en hormone de croissance chez 43 % d’entre eux (51). Ce risque est évalué à 35 % à 5 ans et 54 % à 10 ans. L’administration d’un traitement substitutif par hormone de croissance n’a pas entraîné de récidive de l’histiocytose langerhansienne. Les patients présentant une atteinte multisystémique ont une incidence d’eﬀets secondaires à long terme évaluée à 71 % contre 24 % pour les patients ne présentant qu’une atteinte localisée (52). Notamment, un retard de croissance ou de développement est plus fréquent (20 %) du fait du jeune âge au moment du diagnostic et du fait des traitements par corticoïdes. Un déﬁcit auditif est retrouvé chez 13 % des enfants alors que des déﬁcits d’acquisitions intellectuelles peuvent aussi apparaître secondai-

La LCH de l’adulte est une maladie rare souvent méconnue et dont le traitement reste mal codiﬁé.

Tumeur secondaire Les patients atteints d’histiocytose langerhansienne ont un risque plus élevé de développer un cancer secondaire (55, 56), en particulier leucémie aiguë (plus souvent myéloblastique que lymphoblastique) secondaire au traitement voire précédant la survenue de l’histiocytose chez quelques patients. L’histiocytose langerhansienne est également associée à la survenue possible d’un rétinoblastome ou de tumeurs cérébrales.

Épidémiologie et symptômes L’incidence réelle de la LCH de l’adulte est diﬃcile à préciser, probablement limitée à 1 à 2 cas par million (57). L’âge de révélation est compris entre 21 et 69 ans avec un âge moyen de 32 ans. Le sexe ratio est contradictoire selon les séries, l’étude la plus récente rapportant une prédominance féminine (58). Les symptômes révélateurs sont par ordre de fréquence : rash cutané, dyspnée ou tachypnée, polyurie-polydipsie, douleurs osseuses, adénopathies, perte de poids, ﬁèvre, hypertrophie gingivale, ataxie, troubles de la mémoire. Le diagnostic de la maladie est très souvent tardif par rapport à l’apparition du premier symptôme (parfois jusqu’à 20 ans). Le diabète insipide est un mode de révélation fréquent, parfois apparu durant l’enfance mais pour lequel le diagnostic de LCH n’a pas été posé jusqu’à la survenue de symptômes additionnels.

104 Tumeurs malignes rares

Diabète insipide Une LCH est retrouvée chez 15 % des patients présentant un DI (32). Quatre-vingt pour-cent de ces patients ont développé une autre atteinte pituitaire associée au cours des cinq années suivant le diagnostic de LCH. L’association d’autres atteintes concerne préférentiellement l’os (68 %), la peau (57 %), le poumon (39 %) puis une adénopathie (18 %). Le traitement spéciﬁque de la LCH ne permet généralement pas de corriger le DI mais quelques patients ont pu diminuer leurs doses d’hormone antidiurétique substitutive (59).

Peau et muqueuses Un rash papulaire est souvent présent au diagnostic. Son étendue est variable. Il est parfois associé à des lésions rouge-brun parfois croûteuses, de taille limitée à une tête d’épingle jusqu’au diamètre d’une pièce de monnaie. Les atteintes du cuir chevelu sont souvent séborrhéiques. Les lésions de la sphère anale et génitale sont souvent ulcérées et persistent malgré un traitement antifungique ou antibiotique d’épreuve. Les lésions de la muqueuse buccale consistent en une inﬂammation gingivale avec parfois des ulcérations jugales, du palais ou de la langue.

Atteinte osseuse Sur une série portant sur 47 cas de l’adulte, l’atteinte osseuse primitive concernait la mâchoire (30 %), la voûte crânienne (21 %), les extrémités (17 %), une vertèbre (13 %), le bassin (13 %) et les côtes (6 %) (57). Cette distribution est diﬀérente de celle de l’enfant chez qui l’atteinte de la voûte crânienne prédomine (40 %) alors que l’atteinte de la mâchoire est moins fréquente (8 %). Des douleurs de mâchoire et un déchaussement dentaire peuvent être les signes révélateurs. La chirurgie doit absolument être évitée puisqu’une chimiothérapie systémique permet le plus souvent de guérir la maladie et à l’os de retrouver son état normal. Les lésions de la mâchoire sont les plus problématiques du fait du risque d’édentation et du taux élevé de rechute. L’utilisation de pamidronate permet parfois de contrôler les douleurs osseuses sévères, en particulier chez les patients présentant une atteinte osseuse disséminée (60).

Atteinte pulmonaire La LCH localisée au poumon semble plus fréquente chez l’homme que chez la femme. L’incidence est notoirement augmentée chez le fumeur

(61). Les symptômes révélateurs consistent en une toux, une dyspnée, des douleurs thoraciques. Vingt pour-cent des adultes porteurs de lésions pulmonaires d’histiocytose langerhansienne sont asymptomatiques (62). L’existence de douleurs thoraciques doit faire éliminer un pneumothorax. À la diﬀérence de l’enfant, les lésions pulmonaires de l’adulte sont plus souvent accompagnées de lésions systémiques, notamment osseuses (18 %), cutanées (13 %) ou diabète insipide (5 %). Les explorations fonctionnelles respiratoires montrent des atteintes variées, la plus fréquente étant une réduction de la capacité de diﬀusion du monoxyde de carbone (DLCO) chez 70 à 90 % des patients atteints (63). L’examen complémentaire le plus sensible est actuellement la tomodensitométrie thoracique à haute résolution qui permet d’identiﬁer les nodules et les kystes typiques de l’histiocytose. Néanmoins, une biopsie pulmonaire est le plus souvent demandée pour conﬁrmer le diagnostic (64).

Anomalie de la glycorégulation Des anomalies du métabolisme glucidique (intolérance au glucose, diabète sucré) aux mécanismes encore mal compris sont décrites chez des patients adultes atteints d’une LCH multisystémique, sans relation avec une atteinte de la tige pituitaire ni secondaire au traitement sous-jacent (65).

Traitement Il n’existe aucune étude comparative chez l’adulte. En l’absence de données prospectives, il n’est également pas possible de déﬁnir une attitude consensuelle pour le traitement de la LCH de l’adulte bien que plusieurs modalités thérapeutiques aient été proposées (66). Les résultats obtenus lors des essais cliniques conduits chez l’enfant permettent de penser que l’irradiation ou une monothérapie sont insuﬃsantes chez l’adulte porteur de lésions multisystémiques. Il semble que l’association de vinblastine et de prednisone pendant six mois permette de réduire le risque de rechute chez l’adulte. Également, la cladribine (2-CdA) a montré une eﬃcacité dans la LCH de l’adulte atteint de lésions cutanées, osseuses, ganglionnaires et possiblement pulmonaires ou du système nerveux central (67). Une corticothérapie pourrait ralentir la progression des lésions pulmonaires nodulaires uniquement. La poursuite d’une intoxication tabagique aggrave graduellement les lésions pulmonaires alors que le sevrage semble permettre la régression des lésions (68). Deux patients en progression réfractaire au traitement usuel ont eu une amélioration objective

Lymphomes malins non hodgkiniens – Histiocytose à cellules de Langerhans 105 sous l’eﬀet d’une combinaison de composés antiinﬂammatoires (pioglitazone et rofecoxib) en association au trofosfamide (69).

Conclusion La rareté de la LCH tant chez l’adulte que chez l’enfant rend très diﬃcile la conduite d’essais cliniques prospectifs. La Société Histiocytaire (Histiocytic Society) a promu un certain nombre d’essais pédiatriques qu’elle a secondairement adaptés à l’adulte. Il apparaît que le nombre de patients inclus reste en dessous du nombre de cas attendus et un eﬀort de communication est entrepris aﬁn de tenter d’améliorer le taux de recrutement dans ces études. Seule une approche collaborative, multicentrique internationale permettra de progresser dans la déﬁnition d’un traitement optimal et sur la prise en charge des eﬀets à long terme de la maladie.

Liens et information La Société Histiocytaire : http://www.histio.org

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Chapitre

Formes pédiatriques rares

7-12

A. Marabelle, T. Philip

Introduction es lymphomes représentent la troisième cause de cancer de l’enfant avec 14,6 % des cas dans les Ldernières données épidémiologiques disponibles venant des États-Unis (1) dont 7 % de lymphomes non hodgkiniens (2). Ils surviennent préférentiellement chez le garçon (p < 0,05), avec une incidence de 14,1 cas par million d’habitant pour les garçons, et de 7,4 cas par million d’habitant pour les ﬁlles (1). La période durant laquelle la prévalence est la plus élevée est le moment de l’adolescence (3). Avec moins d’une personne atteinte sur 2 000, les lymphomes pédiatriques sont, de fait, des maladies rares (4). Les lymphomes malins non hodgkiniens « fréquents » en onco-pédiatrie se répartissent en lymphomes de Burkitt (40 %), lymphomes lymphoblastiques (30 %), lymphomas B diﬀus à grandes cellules (15 %), et lymphomes anaplasiques à grandes cellules (10 %). Les protocoles thérapeutiques successifs ont permis au cours des trente dernières années de réaliser d’importants progrès dans la mesure où la survie à cinq ans tous types confondus est supérieure à 85 % (5). Les 5 % restants regroupent des entités encore plus rares et très diverses que nous discuterons par regroupement en lymphomes de types NK/T matures (ou « périphériques »), et lymphomes de type B matures (6-8). Du fait de leur rareté, il est diﬃcile d’établir des données épidémiologiques ﬁables pour ces types de lymphomes chez l’enfant.

Lymphomes T et NK matures (périphériques) La classiﬁcation OMS des pathologies néoplasiques lymphoïdes s’appuie sur des critères multiples : histologie, immunophénotypage, génétique et présentation clinique (9). Ce dernier

critère est prépondérant dans la classiﬁcation des lymphomes NK/T par manque de spéciﬁcité des autres paramètres, ce qui est source de diﬃculté de classiﬁcations pour certaines formes « borderline ». Le lymphome T de type lymphomes anaplasiques à grandes cellules (ALCL) représente selon les séries entre 10 et 30 % des LNH de l’enfant. Il est donc de loin le plus fréquent des lymphomes T matures de l’enfant, et pour cette raison ne sera pas discuté ici. Les lymphomes T matures rares de l’enfant sont généralement constitués de proliférations cellulaires de phénotype NK ou Tab, de lymphocytes cytotoxiques, qui appartiennent au système immunitaire inné. Leur fonction est donc indépendante du complexe majeur d’histocompatibilité (système HLA).

Incidence et mortalité. Âge de prévalence Tous types et âges confondus, les lymphomes T matures et NK représentent 12 % des lymphomes non hodgkiniens (LNH) recensés en Europe, aux États-Unis, en Asie et en Afrique du Sud réunis (10). Parmi ceux-ci, les lymphomes T matures les plus fréquents sont les lymphomes anaplasiques à grandes cellules (ALCL) (2,4 %) et les lymphomes T périphériques « inclassés » (« unspeciﬁed ») (3,7 %). L’incidence de chaque autre type de lymphome à cellules T ou NK est inférieure à 2 % (10). Cependant l’incidence varie selon les zones géographiques, et une prédisposition ethnique est probable. Ainsi les lymphomes NK/T de type nasal intraet extra-ganglionnaires sont bien plus fréquents en Asie. Par exemple, le lymphome NK/T de type nasal est un des LNH les plus fréquents à Hongkong avec 8 % des cas, alors que ce type de lymphome représente moins de 1 % des cas de LNH en Europe et en Amérique du Nord (11).

108 Tumeurs malignes rares

Étiologies connues : cas familiaux et sporadiques, existence d’une prédisposition connue, causes exogènes L’ataxie-télangiectasie est une aﬀection autosomique récessive rare qui aﬀecte selon les pays 1/40 000 à 1/100 000 sujets. Les manifestations cliniques associent une ataxie cérébelleuse progressive, des télangiectasies oculaires et cutanées et un déﬁcit immunitaire. Le gène ATM responsable du syndrome a récemment été cloné en 11q23. Le risque de cancer (essentiellement des leucémies et des lymphomes T) est 100 à 200 fois plus élevé chez les malades homozygotes que dans la population générale. Autre syndrome de fragilité chromosomique en cause, le syndrome de Bloom peut favoriser la survenue de pathologies lymphoïdes. Il associe de façon constante un retard staturo-pondéral équilibré pré- et post-natal et une prédisposition au cancer. D’autres signes cliniques tels qu’une dolichocéphalie, une photosensibilité se manifestant notamment par un érythème « en masque de loup » de la face, la coexistence de lésions hyper- et hypo pigmentées sur la peau, et un déﬁcit immunitaire plus ou moins sévère se traduisant par une sensibilité importante aux infections banales des zones ORL et du tractus gastro-intestinal, sont fréquemment retrouvés. Les lymphomes T digestifs sont volontiers liés au génotype HLA DQA10501, DQB10201, qui est plus fréquent en Europe du Nord, et qui est associé à la maladie cœliaque.

Présentation clinique et moyens du diagnostic À l’inverse des lymphomes B, la classiﬁcation des lymphomes NK/T ne peut reposer sur le seul immunophénotypage. En eﬀet celui-ci n’a pas la même valeur diagnostique. Ainsi le CD30 est un marqueur d’ALCL mais peut être aussi exprimé dans d’autres lymphomes de type T et B, et bien sûr dans le lymphome de Hodgkin. Le CD56, marqueur caractéristique du lymphome nasal de type NK, peut se retrouver dans d’autres lymphomes T ou même des lymphomes plasmocytaires. Par conséquent, il n’existe pas non plus de marqueurs de monoclonalité en immunophénotypage, et c’est par le biais de l’analyse du réarrangement du récepteur des lymphocytes T (TCR) en biologie moléculaire que peut se faire le diagnostic de monoclonalité dans les lymphoproliférations T. Actuellement, à l’exception du transcrit t(2 ;5) des ALCL peu d’anomalies cytogénétiques spéciﬁques ont été décrites dans les lymphomes T. Pour les raisons mentionnées ci-dessus, les caractéristiques cliniques restent un élément important de la classiﬁcation nosologique des lymphomes T et NK, et peuvent se regrouper en 4 types :

– présentation leucémique ou disséminée ; – ganglionnaire ; – extra-ganglionnaire ; – cutanée. Il s’avère, de fait, que cette classiﬁcation par présentation clinique regroupe des lymphomes qui partagent beaucoup de caractéristiques clinico-pathologiques et immunophénotypiques.

Lymphomes T cutanés Les syndromes lymphoprolifératifs T CD30+ avec atteinte cutanée primitive sont un groupe d’hémopathies avec atteinte cutanée primitive proches, allant de la papulose lymphomatoïde à l’ALCL cutané.

Papulose lymphomatoïde La papulose lymphomatoïde est une aﬀection caractérisée par des lésions cutanées papulonécrotiques récidivantes, dues à un inﬁltrat de cellules lymphoïdes CD30+ dans un contexte inﬂammatoire (12, 13). Cette dermopathie est d’évolution récidivante, chronique, mais bénigne. Elle évolue dans de rares cas vers l’ALCL cutané (14, 15). Les atteintes cutanées primitives d’ALCL sont la première cause de lymphome cutané pédiatrique.

Mycose fongoïde La mycose fongoïde est rare chez l’enfant, et peut être associée à la papulose lymphomatoïde, ainsi qu’à d’autres formes de syndromes lymphoprolifératifs T (16). Elle survient préférentiellement chez le garçon, et consiste en des lésions souvent hypopigmentées avec poïkilodermie (17). Elle est de présentation et d’évolution comparable à celles de l’adulte, en revanche elle se présente plus volontiers avec un phénotype cytotoxique (granzyme B+, perforine+).

Lymphome T sous-cutané à type de panniculite (LTSCP) Le lymphome T sous-cutané à type de panniculite (LTSCP) se manifeste habituellement avec de multiples nodules sous-cutanés de taille variable, les plus larges pouvant être nécrotiques, et touchant préférentiellement les extrémités. Les premières lésions font porter à tort un diagnostic de panniculite. Cependant, l’évolution clinique fait généralement poser l’indication d’une biopsie qui révèle alors des cellules lymphomateuses T cytotoxiques CD8+ _`. Ces atteintes ont été décrites chez l’enfant, mais sont rares avant 2 ans (18, 19). Les formes de l’adulte peuvent être associées à un syndrome d’activation macrophagique.

Lymphome T hépatosplénique Les lymphomes T hépatospléniques se présentent habituellement sous la forme d’une volumineuse hépatosplénomégalie sans atteinte ganglionnaire

Lymphomes malins non hodgkiniens – Formes pédiatriques rares 109 associée (20). L’atteinte médullaire est fréquente, mais on ne trouve pas de cellules circulantes décelables en cytologie. En revanche, de nombreuses anomalies de la numération sont souvent associées. Il existe une prédominance masculine, avec un pic d’incidence chez le jeune adulte (21). Bien que les patients répondent initialement à la chimiothérapie, dans la grande majorité des cas survient une rechute, et la médiane de survie est inférieure à trois ans. De rares cas de survie à long terme ont été décrits après allogreﬀe de moelle (20). La grande majorité des cas est de type T ab, bien que de rares cas _` aient été décrits (20). De plus ces cellules lymphomateuses sont volontiers CD4–, CD8–. En revanche, elles sont classiquement CD56+. L’isochromosome 7q est une anomalie cytogénétique caractéristique (22).

Lymphomes T et NK liés à l’EBV Les syndromes lymphoprolifératifs T et/ou NK associés à l’EBV sont un regroupement nosologique hétérogène, désignant un ensemble de pathologies caractérisées par des proliférations lymphoïdes de type T et/ou NK, associé à un état d’activation permanente d’infection à EBV. Leur incidence est plus élevée dans les pays d’Asie, d’Amérique Centrale et du Sud, des pays où la primo-infection à l’EBV survient très tôt au cours de la vie du fait des conditions socio-économiques précaires existant dans ces pays. Nous n’aborderons pas ici, compte tenu du sujet, les leucémies de type NK, qui sont une forme disséminée des lymphomes NK/T mais avec des spéciﬁcités cliniques et cytogénétiques.

Lymphomes NK/T extra-ganglionnaires de type nasal Les lymphomes NK/T extra-ganglionnaires de type nasal forment une entité nosologique à part (6, 8). Bien que rares dans les pays occidentaux, leur incidence est assez élevée dans les pays d’Asie (23). La plupart des cas de lymphomes NK-T se développent au sein de la cavité nasale. Ainsi les lymphomes NK/T ressemblant à ce type de lymphome, mais se développant dans d’autres sites portent la précision « de type nasal ». Cette entité se déﬁnit par des critères morphologiques, génétiques et cliniques bien précis : fréquemment hypervascularisés et nécrotiques, une association claire avec l’EBV, une prédominance masculine, une importante proportion de stade IE et une propension à l’atteinte cutanée. De plus ces lymphomes sont souvent bien plus sensibles à la radiothérapie qu’à la chimiothérapie. Les lymphomes NK/T extra-ganglionnaires de type nasal sont fortement associés à l’EBV. La présentation clinique préférentielle est une tumeur mé-

diane de la face, associée à une destruction nasale, palatine, et éventuellement une atteinte oculaire. Des lymphomes de type NK/T extra-ganglionnaires ont également été décrits en dehors de l’atteinte nasale, incluant la peau, les tissus mous, les testicules, l’appareil respiratoire et gastro-intestinal (24). C’est pour cette raison que la classiﬁcation OMS parle de lymphomes des voies respiratoires supérieures, ainsi que dans des sites extra-ganglionnaires. Il survient généralement chez l’adulte, mais peut survenir chez l’adolescent. Un syndrome d’hémophagocytose peut également être associé. Le diagnostic de lymphome NK/T extra-ganglionnaire est diﬃcile en cytologie du fait de grandes variations dans le mode de présentation. Le diagnostic est fortement aidé par la présence systématique de transcrits associés à l’EBV de type EBER en hybridation in situ (21). En immunomarquage, le phénotype de ces cellules n’a souvent comme marqueur T que le CD2. Le CD3 est généralement absent en surface, mais la chaîne CD3-¡ est souvent retrouvée en intracytoplasmique. Les cellules sont toutes CD56+, mais souvent CD16– et CD57–. En biologie moléculaire, on ne retrouve pas le réarrangement du TCR, mais la clonalité peut être prouvée par d’autres méthodes (chaîne légère des immunoglobulines, analyse des régions terminales du génome EBV…) (25).

Syndromes lymphoprolifératifs T fulminants liés à l’EBV Ce syndrome survient préférentiellement à l’issue d’une primo-infection EBV (rarement dans sa phase chronique) (26). Il a parfois été appelé mononucléose infectieuse d’évolution fatale (27). Il survient préférentiellement chez l’enfant et l’adulte jeune. Pourraient être des facteurs de risque : une charge virale EBV élevée lors de la primo-infection, certaines origines ethniques ou certaines caractéristiques génétiques (26). À l’inverse des leucémies de type NK, les cellules ont un véritable phénotype T, présentent un réarrangement monoclonal du TCR, et expriment les molécules cytotoxiques en immunohistochimie. Ces syndromes sont habituellement associés à un syndrome hémophagocytaire (syndrome d’activation macrophagique), qui est souvent la cause du décès de ces patients.

Syndromes lymphoprolifératifs liés à l’EBV Hydroa-vacciniforme Ce syndrome, proche du précédent, survient préférentiellement chez les enfants et adolescents d’Asie et d’Amérique Centrale et du Sud. Il se présente sous forme d’une photodermatose avec éruption papulovésiculeuse des zones exposées au soleil. Ces patients présentent habituellement une hypersensibilité aux morsures d’insectes. Les lésions cutanées primitives sont œdématiées et érythémateuses, évoluant ensuite en vésicules avec nécrose, ulcération puis croûtes qui laissent une

110 Tumeurs malignes rares cicatrice résiduelle varioliforme déﬁnitive. Les lésions cutanées sont volontiers angiocentrées avec invasion vasculaire et contiennent des inﬁltrats lymphocytaires EBV+ cytotoxiques T ou NK (28, 29). Certains patients développent une atteinte systémique avec un syndrome lymphoprolifératif agressif de type T ou NK, avec hépatosplénomégalie, lymphadénopathies et syndrome hémophagocytaire (29).

Lymphomes B matures (périphériques) Incidence et mortalité. Âge de prévalence À l’inverse des ALCL ALK+ fréquents chez l’enfant et rares chez l’adulte, les lymphomes B matures ALK+ surviennent préférentiellement chez l’adulte et sont rares chez l’enfant. Il existe une prédominance masculine quel que soit l’âge de survenue (30). À l’inverse des ALCL ALK+, ces lymphomes ont un mode de présentation agressif et leur pronostic est sombre.

sion. Plus récemment, plusieurs études ont identiﬁé qu’en réalité, dans ces lymphomes, l’expression d’ALK native était associée à une forme mutée due à une translocation entre ALK et la clathrine (CLTC), une protéine utilisée comme enveloppe des vésicules d’endocytose. Les tumeurs myoﬁbroblastiques de l’enfant sont souvent associées à des translocations impliquant le gène ALK (31). Parfois appelées pseudotumeurs inﬂammatoires, les cellules exprimant ALK ne sont pas d’origine hématopoïétique mais sont souvent associées à un contexte inﬂammatoire marqué. La morphologie et le phénotype de ces lymphomes évoquent en premier lieu un lymphome plasmoblastique (32). Leur phénotype est volontiers CD20 négatif, CD30 négatif, CD4 fortement positif (expression aberrante pour une lignée B), EMA positif, CD138 positif, ainsi que présence intracytoplasmique de chaîne h d’IgA. Le marquage de ALK est intracytoplasmique et d’aspect granuleux (32). Les rares cas pédiatriques de lymphome B ALK+ publiés présentaient pour certains d’entre eux le transcrit t(2 ;5) des ALCL (33). La plupart d’entre eux ont cependant été publiés avec la forme plus caractéristique de l’adulte, celle avec expression de la translocation t(2 ;17) responsable du transcrit CLTC/ALK (21, 31, 34).

Étiologies connues Il n’y a pas d’étiologie connue ou de facteur favorisant identiﬁé pour les lymphomes B matures ALK+. Tous les états d’immunosuppression, qu’ils soient constitutionnels ou acquis (HIV, traitements immunosuppresseurs, allogreﬀes de cellules souches hématopoïétiques), dans la mesure où ils touchent la réponse immunitaire T permettent la lymphoprolifération B induite par le virus EBV. Ce double statut de séropositivité pour l’EBV et d’immunodépression est donc responsable des syndromes lymphoprolifératifs de l’immunodéprimé.

Présentation clinique et moyens du diagnostic Lymphomes B à grandes cellules ALK+ L’expression de la protéine tyrosine kinase ALK a été initialement associée aux ALCL de type T ou indiﬀérencié (non-T non-B), et était ainsi considérée initialement comme marqueur spéciﬁque des ALCL. Cependant, en 1997, l’équipe du Pr Delsol a décrit une forme rare de lymphome B à grandes cellules qui exprimait ALK (anaplastic lymphoma kinase). L’étude moléculaire de ces cas ne retrouvait pas de translocation t(2 ;5), et il en avait été conclu que ce type de lymphome exprimait la protéine dans sa forme native, sans pour autant qu’il y ait l’existence d’une translocation avec transcrit de fu-

Syndromes lymphoprolifératifs de l’immunodéprimé Les syndromes lymphoprolifératifs de l’immunodéprimé sont dans l’immense majorité des cas de type B. Ils représentent un groupe hétérogène de pathologies lymphoïdes allant de l’hyperplasie bénigne avec inﬁltration cellulaire polymorphe (avec des cellules pouvant prendre un aspect proche des cellules de Reed-Sternberg), à des lésions monomorphes et lymphoblastiques. Des proliférations polyclonales, oligoclonales et monoclonales peuvent être observées au sein de diﬀérentes lésions d’un même patient (35). Ils ont été décrits comme une entité nosologique particulière chez des patients après transplantation d’organe, et pour cette raison sont souvent dénommés « post-transplant lymphoproliferative disorder » (PTLD) (36). Les différents modes de présentation sont résumés dans le tableau I. Ces lymphomes sont généralement liés à l’EBV : plus de 90 % des PTLD précoces (< 6 mois après une greﬀe d’organe) sont associés à l’EBV, au moment où l’immunité CTL anti-EBV est la plus faible (37). Quasiment tous les PTLD après allogreﬀe de CSH (cellules souches hématopoïétiques) sont liés à l’EBV (38). Les PTLD surviennent chez 3 à 13 % des patients après transplantation d’organe solide. Bien que les PTLD puissent apparaître histologiquement identiques à d’autres types de LNH ou

Lymphomes malins non hodgkiniens – Formes pédiatriques rares 111 Tableau I – Caractéristiques histopathologiques des trois formes majeures de syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation. Caractéristiques histopathologiques

Clonalité (Ig, TCR, génome EBV)

Mutation d’un oncogène

Précoce (< 3 mois)

Préservation de l’architecture ganglionnaire Détection de l’EBV

Polyclonal

Non

PTLD polymorphiques

Variable

Destruction de l’architecture ganglionnaire Association de lymphocytes B et T Lymphocytes B à tous stades de maturation Détection de l’EBV

Monoclonalité possible (détectable sur le génome EBV)

Non

PTLD monomorphes : lymphomes B à grandes cellules, lymphomes de Burkitt ou « Burkittlike », lymphomes T

Tardif (> 3 mois à Destruction de l’architecture > 10 ans) ganglionnaire Atteintes extra-ganglionnaires EBV + ou –

Monoclonal

Possible : Ras, p53

Catégories de PTLD

Début

PTLD précoces : hyperplasie plasmocytaire, hyperplasies lymphoïdes atypiques, syndromes apparentés aux mononucléoses infectieuses

EBV = Epstein-Barr virus ; Ig = immunoglobulines ; TCR = T-cell receptor. D’après (36) PTLD : post-transplant lymphoproliferative disorder..

même à une maladie de Hodgkin, ils sont cliniquement et génétiquement diﬀérents : – le proﬁl d’expression des gènes de l’EBV dans les PTLD est celui des lignées lymphoblastoïdes obtenues in vitro par infection EBV de lymphocytes circulants, et est distinct de celui retrouvé dans les Burkitt ou les maladies de Hodgkin (35, 39) ; – on ne retrouve généralement pas dans les PTLD les anomalies cytogénétiques caractéristiques des autres LNH (c-myc, p53, bcl-2, etc.) (40-42). Les PTLD sont volontiers de présentation extra-ganglionnaire, avec des tableaux d’hépatite, de pneumopathie interstitielle, de méningo-encéphalite, ou de syndrome clinique de type mononucléosique (43). Ils peuvent également se présenter comme une maladie disséminée rapidement progressive avec un tableau clinique équivalent à un choc septique, et d’évolution très souvent fatale (44).

porte 48 cas de lymphomes de la zone marginale (LZM) qui, d’après la classiﬁcation de l’OMS, sont quasiment toujours des lymphomes de type MALT (9). Ces patients étaient âgés de 2 à 29 ans (dont la moitié de moins de 18 ans). Les deux tiers des cas présentaient une atteinte ganglionnaire exclusive, dont 90 % de stades I avec un excellent pronostic et un faible taux de rechute. Il existait pour ces formes localisées une nette prédominance masculine (sex ratio M/F = 5,4/1). Le dernier tiers des cas avait des atteintes extra-ganglionnaires, mais 73 % étaient localisés (stade I) avec un excellent pronostic et peu de rechutes de la maladie. Dix-neuf pour cent des cas avec atteinte extra-ganglionnaire présentaient une maladie auto-immune associée. Ces proliférations B monoclonales avaient des caractéristiques morphologiques et immunophénotypiques identiques à celles de l’adulte dans 94 % des cas (46).

Lymphomes de la zone marginale de type MALT

Lymphomes folliculaires

Les lymphomes de la zone marginale de type MALT, c’est-à-dire développés aux dépens des tissus lymphoïdes associés aux muqueuses, représentent environ 0,1 % des LNH de l’enfant (4 cas sur les 2 703 recensés dans le protocole NHL-BFM depuis 1986). À l’inverse de l’adulte, ces lymphomes sont très agressifs chez l’enfant (45), et seule une partie d’entre eux semble être associée à Helicobacter pylori. Peu de cas ont été décrits chez l’enfant ; certains sont survenus chez des enfants séropositifs pour le VIH. La série publiée la plus importante de cas pédiatriques de Taddesse-Heath et al. (46) rap-

Une série du St Jude Hospital de Memphis, TN (États-Unis) a fait état des caractéristiques clinicopathologiques de 23 cas de lymphomes folliculaires pédiatriques (47). La moyenne d’âge au diagnostic était de 11 ans, avec un ratio M/F de 2,3 pour 1. Soixante-dix-neuf pour-cent des cas (15 sur 19 évaluables) étaient de stade I, un cas de stade II, et trois de stade III ou IV. Toutes ces tumeurs avaient une architecture folliculaire, exprimaient le CD20 et bcl-6, et 80 % étaient positives pour le CD10. L’expression et le réarrangement de bcl-2 n’étaient retrouvés que dans moins d’un cas sur trois, et semblaient ainsi

112 Tumeurs malignes rares être des éléments pathogéniques moins signiﬁcatifs que chez l’adulte. Cependant, dans cette série, les lymphomes ayant une expression de bcl-2 étaient volontiers disséminés au diagnostic ou étaient plus souvent réfractaires à la chimiothérapie.

Prise en charge thérapeutique Compte tenu de la rareté de ces aﬀections, il n’existe pas de protocoles codiﬁés ni de recommandations thérapeutiques pour les LNH rares de l’enfant. Les lymphomes T périphériques sont ainsi volontiers traités avec le protocole de chimiothérapie exclusive semi-continue des lymphomes lymphoblastiques T (EuroLB-02). Cependant, les lymphomes NK/T de type nasal ont une chimiosensibilité intermédiaire et sont plus volontiers radiosensibles. La radiothérapie devient alors une arme thérapeutique d’importance dans ce type de lymphomes (23). Les lymphomes B matures des enfants en bas âges sont traités avec les protocoles de chimiothérapie des Burkitt et lymphomes B à grandes cellules (LMB01). Chez les adolescents et jeunes adultes peuvent alors se discuter les protocoles adultes de type CHOP avec adjonction de rituximab si le lymphome est CD20+. Le protocole allemand des LNH (NHL-BFM) a été utilisé pour traiter quatre cas de LZM de type MALT. Une stratégie chirurgicale seule pour les trois cas de stade I, et de radio-chimiothérapie pour le stade II (45) a permis l’obtention de rémissions complètes avec un recul allant de 1,5 à 9 ans. La série de 23 lymphomes folliculaires pédiatriques du St Jude Hospital (47) a été traitée par l’association cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, et prednisone : 4 cas de la série ont bénéﬁcié d’une irradiation des zones atteintes. Sur les 13 patients évaluables à long terme, tous sauf deux étaient en rémission avec une médiane de suivi de 9 ans. Dans les PTLD, le traitement de première ligne comprend la diminution du traitement immunosuppresseur (43, 48), attitude qui a permis d’obtenir une rémission dans 58 % des cas dans la série de Hayashi et al., notamment dans les lymphoproliférations polymorphes (49). Cependant, une telle corrélation entre type histologique et réponse à l’arrêt des immunosuppresseurs n’a pas été retrouvée dans toutes les études. Habituellement, les PTLD précoces (< 6 mois post-transplantation) sont polymorphes et de meilleurs pronostics, par rapport aux PTLD tardifs (> 2 ans post-transplantation) volontiers monomorphes et insensibles à la diminution des immunosuppresseurs (50). L’anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab)

peut éventuellement être discuté sur des proliférations lymphomateuses CD20+, bien que les données soient pauvres en pédiatrie. Les rares séries publiées de PTLD chez l’enfant font état de survie sans récidive dans 70 % des cas, et ce avec des traitements conventionnels (49) ou atténués (48). Pour les patients HIV+, les traitements conventionnels pourront être envisagés avec une attention particulière et une prévention importante du risque infectieux (51, 52). Les syndromes lymphoprolifératifs survenant chez l’enfant immunodéprimé sont de moins bon pronostic que les LNH de l’immunocompétent. Non seulement leur mode de présentation est volontiers d’emblée disséminé, mais ces patients présentent, de plus, une tolérance moindre de la chimiothérapie, et donc plus de morbi-mortalité liée au traitement avec plus de toxicité d’organe et d’infections. Dans tous les cas, l’immunothérapie interventionnelle par allogreﬀe de CSH, éventuellement avec l’utilisation de conditionnements réduits, peut se discuter soit en première ligne pour éviter les rechutes de la maladie, soit en seconde ligne si obtention d’une deuxième rémission.

Évolution et surveillance En dehors de la surveillance des complications spéciﬁques dues aux traitements utilisés (complications endocriniennes, risque infectieux, etc.), ces patients nécessitent, en cas d’obtention d’une rémission complète en ﬁn de traitement, une surveillance oncologique rapprochée durant la première année. En eﬀet, l’eﬃcacité thérapeutique reste médiocre pour l’essentiel de ces lymphomes rares de l’enfant, et le risque de rechute est élevé, notamment au cours de la première année, mais parfois bien plus tardivement (21). En ce qui concerne les lymphomes induits par l’EBV : quel que soit le contexte clinique, la surveillance du nombre de copies circulantes du virus EBV chez les patients lymphopéniques au long cours permet d’envisager l’administration préventive de rituximab aﬁn d’empêcher l’émergence de lignées lymphoblastoïdes EBV induites, véritable dysplasie du tissu hématopoïétique, qui permet l’émergence à court, moyen, ou long terme, de clones lymphomateux agressifs (53-56). Les patients atteints de déﬁcit immunitaire primaire peuvent éventuellement atteindre des rémissions complètes et durables, mais au prix d’une toxicité plus importante (57). Les rechutes sont fréquentes dans ce groupe de patients et ne sont pas forcément dues au clone initial de la maladie (58).

Lymphomes malins non hodgkiniens – Formes pédiatriques rares 113

Perspectives de recherche (fondamentale et appliquée, en particulier thérapeutique) Prochainement commercialisé, le rituximab de 3e génération, sous une forme diﬀéremment glycosylée, est censé être plus eﬃcace, et permettra peut-être de générer des réponses plus importantes dans les cas de syndromes lymphoprolifératifs CD20+. Une approche de thérapie cellulaire est en cours de développement et utilise des lignées CTL anti-EBV et permettrait par le biais d’une immunothérapie adoptive de restituer une réponse immunitaire T contre les lymphoproliférations B-EBV-induites (59). Les autres approches innovantes dans le domaine des lymphomes concernent l’immunothérapie interventionnelle, permettant l’immunisation autologue contre le lymphome par l’action conjointe d’immunostimulants intratumoraux (ligands de récepteurs Toll-like) et d’anticorps monoclonaux visant à supprimer les lymphocytes T régulateurs intra-tumoraux (responsables de l’inhibition de l’immunité anti-tumorale) (60).

Conclusion À la diﬀérence de l’adulte, plus de 90 % des LNH pédiatriques sont de haut grade (7, 61). Les taux de survie de l’immense majorité de ces types de lymphomes sont actuellement supérieurs à 85 % à cinq ans avec des protocoles de chimiothérapie exclusive. Ces taux de survie ont considérablement augmenté au cours des trente dernières années, et ce avec les mêmes armes thérapeutiques (mêmes molécules), grâce aux résultats d’essais cliniques prospectifs randomisés successifs. La rareté des lymphomes discutés dans ce chapitre rend impossible la réalisation de tels protocoles. De plus la variabilité de leur agressivité clinique, allant d’une guérison après simple résection chirurgicale des lymphomes de la zone marginale de type MALT, aux modes disséminés des lymphomes liés à l’EBV volontiers associés à un syndrome hémophagocytaire d’évolution fatale, rend impossible l’établissement de recommandations thérapeutiques « génériques » applicables aux LNH rares de l’enfant. Les nouvelles approches immunothérapeutiques actuellement en cours de développement permettront éventuellement d’atteindre cet objectif, dans la mesure où, passant par des modes d’action novateurs, elles ne se heurteront probablement pas aux limites d’eﬃcacité et de toxicité des traitements conventionnels.

Liens utiles pour l’information, sites spécialisés et associations de malades – Site du National Cancer Institute (États-Unis) sur les lymhomes non hodgkiniens de l’enfant : http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/ treatment/child-non-hodgkins/healthprofessional/allpages – Société Française des Cancers de l’Enfant : http://www.sfpediatrie.com/fr/groupes-despecialites/sfcancerenfant.html – Brochure d’Information sur les LNH de l’enfant (Institut Gustave Rousssy) : h t t p : / / w w w. i g r . f r / s e r v i c e . p h p ? p _ m = download&p_file=cancer/pdf/cancer-enfant/ lnhgp.pdf – GELA (Groupe d’Étude des Lymphomes de l’Adulte) : http://www.gela.org – Associations de patients : http://www.albec.asso.fr http://www.leucemie-espoir.org – Fondations : http://www.lymphoma.org

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Chapitre

LNH et infections

7-13

F. Suarez

Introduction interactions entre le système immunitaire les agents pathogènes peuvent conduire à Ldesesetsituations pathologiques très diverses, dont le développement de lymphomes. Plusieurs agents infectieux sont en eﬀet associés à un risque de lymphome (tableau I). Les mécanismes mis en jeu dans la transformation maligne des lymphocytes aux cours des infections chroniques sont multiples et diﬀèrent en fonction des types d’agents infectieux.

Transformation directe des lymphocytes par l’agent pathogène Il s’agit toujours de virus lymphotropes qui établissent une infection chronique dans les lymphocytes. Ces virus expriment de véritables oncogènes contribuant à la transformation de la cellule infectée.

Gamma herpes virus EBV (virus d’Epstein-Barr, agent de la mononuléose infectieuse) et HHV8/KSHV (Kaposi sarcoma associated herpesvirus, agent du sarcome de Kaposi) Ils sont associés à des lymphomes B, particulièrement dans un contexte d’immunosuppression. L’EBV, qui infecte 95 % de la population mondiale, établit une infection latente dans les lymphocytes B, sous la forme d’un épisome. Seules quelques protéines virales (LMP1 et 2, EBNA1, 2, 3A, 3B, 3C et LP) et des transcrits non codants (EBV encoded small RNAs, EBER) sont exprimés pendant cette phase. Certaines de ces protéines sont directement oncogéniques (1). LMP1 (Latent membrane protein 1) possède une homologie avec le CD40 et agit comme un récepteur constitutivement activé,

transduisant des signaux de prolifération et de survie. Les souris transgéniques pour LMP1 développent d’ailleurs des lymphomes B. La protéine EBNA2, exprimée pendant la latence, transactive plusieurs gènes viraux et cellulaires conduisant également à l’activation et à la prolifération cellulaire. Comme LMP1, EBNA2 est indispensable à la transformation cellulaire par l’EBV. LMP2 n’est pas directement transformant mais joue également un rôle important dans la lymphomagenèse. LMP2 permet aux cellules du centre germinatif ayant acquis des mutations somatiques invalidantes (crippling mutations), qui abrogent l’expression du BCR, d’échapper à l’apoptose, en transduisant un signal antiapoptotique (2). À l’exception d’EBNA1 qui sert au maintien de l’épisome viral durant la division cellulaire, les protéines de latence de l’EBV sont immunogènes. Il existe une pression de sélection immunitaire conduisant à l’extinction progressive de leur expression au cours du cycle de l’EBV dans les lymphocytes B. L’EBV infecte les lymphocytes B naïfs et entraîne leur diﬀérentiation en lymphocytes mémoires, au sein desquels il persiste indéﬁniment. Au cours des déﬁcits immunitaires, la levée du contrôle par les lymphocytes T cytotoxiques permet aux lymphocytes B infectés de continuer à proliférer (immunoblastes) sous l’action des protéines virales oncogéniques (LMP1 et EBNA2) (3). Ce phénomène est observé notamment dans les lymphoproliférations B EBV+ du transplanté (post-transplant lymphoproliferative disorder, PTLD), et les lymphomes B diﬀus à grandes cellules au cours du VIH (voir ci-après). Quarante pour cent des lymphomes de Hodgkin sont EBV positifs. Les cellules de Reed-Sternberg contiennent le génome de l’EBV et expriment LMP1 et 2 (latence de type 2). Les lymphomes de Burkitt endémiques et 30 % environ des lymphomes de Burkitt associés au VIH sont EBV positifs. Seul EBNA1 et les transcrits EBERs sont exprimés dans les cellules tumorales. EBNA1 n’est pas directement oncogénique (4). Dans le lymphome de Burkitt, l’EBV

118 Tumeurs malignes rares Tableau I – Liste des agents pathogènes impliqués dans le développement de lymphomes chez l’homme. Agent pathogène

Sous-type histologique de la classiﬁcation OMS des lymphomes

Human T-cell leukemia/lymphoma virus 1 (HTLV-1)

Adult T-cell leukemia/lymphoma

Virus de l’immunodéficience humaine (VIH)

Lymphome de Hodgkin LNH de Burkitt (avec ou sans EBV) LNH B diffus à grandes cellules incluant le LNH primitif des séreuses et le LNH plasmablastique) LNH extra-nodal de la zone marginale de type MALT (rare) LNH T (rare)

Epstein-Barr virus (EBV)

Lymphome de Hodgkin Syndrome lymphoprolifératif post-transplantation polymorphe (PTLD) LNH de Burkitt PTLD monomorphe (LNH diffus à grandes cellules) LNH B primitif des séreuses (avec HHV8)

Human herpesvirus 8/Kaposi sarcoma associated herpesvirus (HHV8/KSHV)

LNH B primitif des séreuses (avec EBV) LNH plasmablastique (LNH B diffus à grandes cellules) PTLD (rare)

Hepatitis C virus (HCV)

LNH splénique à lymphocytes villeux Autres LNH de la zone marginale LNH B diffus à grandes cellules

Helicobacter pylori

LNH gastrique du MALT (LNH extra-nodal de la zone marginale de type MALT)

Campylobacter jejuni

IPSID (LNH extra-nodal de la zone marginale de type MALT)

Borrelia burgdorferi

LNH cutané primitif B (plusieurs sous-types OMS dont LNH extra-nodal de la zone marginale de type MALT)

Chlamydia psittaci

LNH des annexes oculaires (LNH extra-nodal de la zone marginale de type MALT)

joue un rôle de cofacteur antiapoptotique, empêchant la mort cellulaire normalement consécutive à l’hyperexpression de Myc induite par la translocation t(8;14) (plus rarement t(2;8) et t(8;22)) et favorisée par la prolifération cellulaire induite par l’impaludation chronique (forme endémique de Burkitt) ou l’infection par le VIH (formes associées au VIH). Les transcrits EBERs joueraient directement ce rôle antiapoptotique (5). Le virus KSHV, dont la distribution est beaucoup plus restreinte, infecte également de manière latente les lymphocytes B. Comme l’EBV, le génome de KSHV code pour plusieurs protéines ayant des homologies avec des protéines antiapoptotiques (analogue de Bcl-2, vFLIP), des protéines du cycle cellulaire (vCyclineD), ou des récepteurs constitutivement actifs. Plusieurs de ces protéines virales sont exprimées dans les cellules malignes des lymphomes associés à KSHV (lymphomes primitifs des séreuses, lymphomes plasmoblastiques) (6).

Rétrovirus HTLV1 (Human T-cell leukemia/ lymphoma 1) Il infecte et transforme les lymphocytes T CD4+ et, comme tous les rétrovirus, s’intègre dans le génome cellulaire. La protéine virale Tax est exprimée tôt au cours de l’infection et possède une action pléiomorphe sur de multiples voies de signalisation cellulaire, conduisant à l’activation, à la prolifération et à la survie des cellules infectées (7). In vivo, la situation est plus complexe. Son expression n’est pas détectée dans les lymphocytes transformés immédiatement à l’état frais mais elle se réactive rapidement in vitro. La transformation lymphoïde par ces virus transformants (EBV, KSHV, HTLV1) implique nécessairement l’infection directe des lymphocytes et l’expression soutenue de divers oncogènes viraux pour le maintien du phénotype transformé. Dans cer-

Lymphomes malins non hodgkiniens – LNH et infections 119 tains cas, la survenue de mutations oncogéniques secondaires va rendre la prolifération lymphoïde indépendante du virus transformant. Son maintien dans la cellule n’étant plus nécessaire, celui-ci peut être éliminé (notamment par la pression de sélection immunitaire). Cette transformation par un mécanisme de « Hit-and-run » a ainsi pu être établie pour certains lymphomes initialement associés à l’EBV qui perdent le génome viral lors de la rechute.

Transformation indirecte par des pathogènes non lymphotropes établissant une infection chronique et entraînant une prolifération lymphoïde prolongée Un nouveau modèle de lymphomagenèse émerge depuis la description des lymphomes gastriques du MALT (tissus lymphoïde associé aux muqueuses) liés à Helicobacter pylori (8). Plus récemment, des lymphomes ont été associés à Campylobacter jejuni (IPSID ou maladie des chaînes lourdes alpha) (9), à Chlamydia psittaci (lymphomes du MALT des annexes oculaires) (10), et au virus de l’hépatite C (lymphomes de la zone marginale splénique) (11, 12). Dans ces lymphomes, l’agent pathogène n’est pas directement transformant et n’infecte pas directement les lymphocytes. Il entraîne en revanche une stimulation prolongée de lymphocytes B de la zone marginale (participant aux réponses dirigées contre les antigènes T-indépendants). L’éradication de l’infection par un traitement antibiotique ou antiviral peut dans certains cas entraîner une régression complète du lymphome. Ces lymphomes partagent les caractéristiques d’être tous développés aux dépens des lymphocytes de la zone marginale. Ces lymphocytes B ont souvent un répertoire autoréactif, sont dotés de capacités prolifératives importantes et participent généralement aux réponses contre les antigènes T-indépendants (13). L’infection par certains pathogènes capables d’établir une infection chronique entraîne une stimulation lymphocytaire polyclonale soutenue. La stimulation peut être renforcée par un mimétisme antigénique favorisant la stimulation de lymphocytes autoréactifs. Bien que développés aux dépens de lymphocytes ayant des caractéristiques de la zone marginale, les lymphocytes T jouent parfois un rôle comme cela est démontré pour le lymphome du MALT gastrique associé à Helicobacter pylori (costimulation de lymphocytes B spéciﬁques pour des auto-antigènes gastriques par des lymphocytes T, CD4 spéciﬁques de peptides d’Helicobacter pylori) (8). Certains lymphomes de la zone marginale splénique sont associés à une infection

chronique par l’HCV. Dans tous les cas, il semble exister une cryoglobulinémie associée (11, 12). Le modèle proposé stipule que la glycoprotéine virale d’enveloppe E2 stimule les lymphocytes B de la zone marginale splénique. Du fait, en partie d’une homologie de structure entre E2 et les immunoglobulines humaines, les anticorps anti-E2 produits seraient auto-réactifs avec une activité de type facteur rhumatoïde (présente dans les cryoglobulines mixtes). E2, exprimé à la surface des particules virales, interagit également avec CD81, un récepteur exprimé à la surface des lymphocytes B et dont la stimulation abaisse le seuil d’activation. Ceci entraînerait une boucle d’auto-activation qui conduirait à un emballement de la prolifération lymphocytaire dirigée contre le virus (13). Comme pour le cas d’Helicobacter pylori et du lymphome du MALT gastrique, la survenue dans ce contexte d’une prolifération lymphoïde dérégulée et d’événements génétiques secondaires permettrait à un clone cellulaire transformé d’émerger. Ce clone garderait la dépendance à la stimulation antigénique (illustrée par la régression du lymphome après abrogation de la stimulation antigénique par le traitement de l’infection) mais serait doté de capacités de prolifération et de survie accrues du fait d’altérations génétiques ou épigénétiques acquises. Des mutations surajoutées peuvent survenir secondairement et entraîner la transformation en lymphomes indépendants de la stimulation antigénique. L’importance de la stimulation antigénique dans la physiopathologie de ces lymphomes est soulignée par la survenue fréquentes d’altérations génétiques conduisant à l’activation constitutive de la voie NF-gB, normalement activée en aval du BCR (14).

Inflammation/prolifération chronique et transformation : l’exemple du VIH Le risque relatif de lymphomes – et notamment de lymphomes B – est de l’ordre de 100 au cours de l’infection par le VIH (15). Les lymphomes constituent d’ailleurs une cause de classiﬁcation en SIDA de plus en plus fréquente (3 %) et il était estimé qu’environ 10 % des lymphomes étaient associés à l’infection par le VIH au début des années 1990. Le risque de lymphome persiste malgré l’avènement de thérapeutiques antirétrovirales eﬃcaces (même s’il a diminué). Le VIH n’infecte pas directement les lymphocytes B mais entraîne une stimulation lymphocytaire chronique soutenue, du fait d’une part de la stimulation persistante par le virus luimême, et d’autre part par les infections répétées induites par le déﬁcit immunitaire en lui-même. L’hypergammaglobulinémie polyclonale est très fréquemment observée au cours de l’infection par

120 Tumeurs malignes rares le VIH et reﬂète la stimulation chronique du compartiment lymphoïde B. Le virus EBV est souvent associé aux lymphomes survenant au cours de l’infection par le VIH, mais avec une fréquence qui varie selon les types histologiques. Les lymphomes primitifs du système nerveux central associés au VIH sont associés à l’EBV dans 100 % des cas. La moitié environ des lymphomes B diﬀus à grandes cellules et 30 % des lymphomes de Burkitt au cours du VIH sont EBV+.

Conduite pratique Le diagnostic d’un lymphome associé à un agent pathogène peut avoir des conséquences importantes en termes de traitement et de pronostic. Il est par conséquent important de savoir évoquer l’association avec un agent pathogène et de le rechercher, ou, lorsque cette association est avérée, d’en rechercher les causes éventuelles. Le caractère polymorphe d’une prolifération lymphoïde B et la présence de nécrose associée doit faire rechercher l’association avec l’EBV (expression de LMP en immunohistochimie complétée en cas de négativité par une hybridation in situ pour les transcrits EBERs). Un lymphome B associé à l’EBV peut révéler un déﬁcit immunitaire jusqu’alors inconnu (sérologie VIH, recherche de déﬁcit immunitaire primitif, notamment de syndrome de Purtilo chez l’homme jeune). Le diagnostic de lymphome associé au HTLV1 est souvent plus aisé, dans la mesure où ces lymphomes ont un aspect morphologique et un phénotype immunologique tout à fait caractéristique. Ces lymphomes sont de très mauvais pronostic et relèvent d’une prise en charge très spécialisée (place des thérapeutiques antirétrovirales notamment). Outre le désormais classique lymphome du MALT gastrique associé à Helicobacter pylori, le diagnostic d’un lymphome de la zone marginale (incluant les lymphomes du MALT d’autres topographies et les lymphomes spléniques de la zone marginale) doit faire évoquer la possibilité d’une infection chronique bactérienne (lymphomes du MALT), recherchée éventuellement par des techniques moléculaires (PCR16S) ou virale (VHC dans les lymphomes spléniques de la zone

marginale). Un traitement antibiotique d’épreuve peut éventuellement être discuté, ce d’autant qu’il s’agit de lymphomes souvent indolents (16).

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Chapitre

Vue générale

8-1

C. Robert

e nombre de nouveaux cas dans le monde chaque année est estimé à 132 000 (1). En France, on Lcomptait 9,5 nouveaux cas pour 100 000 habitants chez les femmes et 7,6 cas pour 100 000 chez l’homme en 2000, ce qui représentait 7 231 cas et 1 364 décès dont 47 % survenant avant 65 ans. L’incidence maximale est observée chez les Blancs en Australie : 40 nouveaux cas pour 100 000 par an. L’incidence du mélanome augmente rapidement dans tous le pays à population à peau blanche, avec un doublement du taux d’incidence environ tous les dix ans depuis les dernières décades (2). Le risque de développer un mélanome aux États-Unis, qui était de 1/1 500 en 1935 est estimé à 1/50 en 2010. Heureusement, la mortalité (autour de 1,5 pour 100 000 en France et 5/100 000 en Australie augmente moins que l’incidence, ce qui est probablement en partie liée à l’exérèse de lésions plus précoces (1). Cependant, cette augmentation vertigineuse de l’incidence concerne essentiellement la forme superﬁcielle extensive (superﬁcial speading melanoma, SSM) de mélanome qui est de loin la plus fréquente (70 % des mélanomes) et qui est classiquement retrouvée sur les zones exposées au soleil de façon intermittente (tronc et membres) des adultes jeunes (âge médian 44 ans) de phototype clair. Les autres formes de mélanomes sont beaucoup plus rares et des données biologiques récentes nous ont appris que les mécanismes moléculaires impliqués dans ces autres formes anatomo-cliniques étaient distinctes de celles que l’on retrouve dans les mélanomes SSM classiques (3, 4). Même si la biologie moléculaire des diﬀérents types de mélanomes devient de plus en plus accessible et laisse entrevoir des traitements plus ciblés et eﬃcaces dans l’avenir, le pronostic des mélanomes reste étroitement corrélé à l’épaisseur tumorale, mesurée par l’indice de Breslow et à la présence de métastases microscopiques dans les ganglions lymphatiques régionaux, qui peut être évaluée par la procédure du ganglion sentinelle (5,

6). Le mélanome est le cancer qui fait peur car il a probablement le rapport « taille de la tumeur primitive/risque métastatique » le plus défavorable de tous les cancers. Cependant, il ne faut pas oublier qu’on le diagnostique le plus souvent au stade localisé et qu’il est eﬃcacement traité par exérèse chirurgicale dans environ 80 % des cas. Le traitement, quelle que soit la forme anatomoclinique du mélanome, repose essentiellement sur la chirurgie d’exérèse, avec des marges de 1 à 3 cm autour des mélanomes primitifs selon l’indice de Breslow pour les stades I et II, et des évidements ganglionnaires pour les extensions lymphatiques (stades III ganglionnaires). La chirurgie des métastases à distance peut aussi être proposée dans les stades IV chez des patients pauci-métastatiques et bien sélectionnés (7). Le pronostic des stades métastatiques est très péjoratif car aucun traitement systémique n’a encore démontré une eﬃcacité signiﬁcative et reproductible ni en adjuvant pour les formes à haut risque de récidive, ni en curatif pour les formes métastatiques non opérables (8). Les traitements autorisés sont l’interféron-_ en traitement adjuvant pour les formes à haut risque de récidive (stade local avec mélanome supérieur à 1,5 mm de Breslow et stade III) (9) et la dacarbazine ou la fotémustine pour les formes métastatiques non opérables. L’nterleukine-2 qui a une AMM dans le mélanome métastatique aux États-Unis ne donne pas de résultats statistiquement meilleurs que les chimiothérapies conventionnelles mais permet semble-t-il des réponses durables ou même complètes plus fréquentes, au prix cependant d’une très importante toxicité (10). Au total, l’eﬃcacité de ces traitements est médiocre et il est recommandé d’inclure les patients dans des essais cliniques testant de nouveaux traitements quand cela est possible. À côté de la forme la plus fréquente de mélanome qui est le mélanome superﬁciel extensif, on distingue donc plusieurs autres formes de mélanomes beaucoup plus rares, qu’il faut néanmoins connaître.

124 Tumeurs malignes rares

Mélanomes nodulaires d’emblée Ils se développent rapidement, sans phase de croissance radiale initiale et représentent 10 à 20 % des mélanomes. Ils se présentent sous la forme d’une lésion nodulaire cutanée, le plus souvent pigmentée, mais parfois achromique, de couleur rosée ou peau normale, ce qui retarde souvent le diagnostic. Ces mélanomes ne présentent pas ou peu de phase de croissance horizontale et ont d’emblée un potentiel métastatique important. Ce sont le plus souvent des mélanomes de croissance rapide et de mauvais pronostic, d’autant plus qu’ils sont souvent découverts avec un indice de Breslow élevé.

Mélanomes des muqueuses Ils représentent 0,2 % à 8 % des mélanomes. Ils sont plus fréquents sur les muqueuses nasales, sinusiennes ou buccales mais peuvent aussi être retrouvés sur les muqueuses génitales et anorectales. Leur pronostic est souvent très péjoratif, probablement du fait de leur découverte tardive. Le traitement de choix est la chirurgie large quand elle est possible. Dans les formes ORL, on conseille souvent une radiothérapie adjuvante, car elle aurait peut-être, dans ces localisations, un certain bénéﬁce alors qu’elle est rarement réalisée pour les autres types de mélanomes (11). Sur le plan biologique, les mélanomes des muqueuses sont différents des mélanomes de types SSM. Ces derniers ont fréquemment des mutations de N-RAS (15 % des cas) ou de BRAF (60 à 70 % des cas) (12) entraînant une activation constitutive de la voie des MAP kinases considérée comme une voie de signalisation très importante pour l’initiation et la progression de ce type fréquent de mélanome. En revanche, les mélanomes muqueux ne présentent que très rarement des mutations de N-RAS ou de BRAF (3), mais ils ont dans 10 à 20 % des cas des modiﬁcations de c-KIT, ampliﬁcation ou même mutations, du même type que celles que l’on peut trouver dans les tumeurs stromales gastrointestinales (Gastro Instestinal Stromal Tumor, GIST) (13). De ce fait, un traitement par imatinib, inhibiteur de c-kit eﬃcace dans les GIST, a été proposé à certains patients présentant des modiﬁcations de ce récepteur et quelques cas isolés ont rapporté une eﬃcacité de ce traitement ciblé (14). Plusieurs essais sont en cours, pour évaluer l’eﬃcacité des inhibiteurs de c-kit dans ces sous-groupes particuliers de mélanomes.

Mélanomes acrolentigineux Ils se développent sur les zones glabres des extrémités (paumes et plantes le plus souvent). Ils

représentent moins de 10 % des mélanomes sur peau blanche mais 50 % des mélanomes au Japon et la grande majorité des mélanomes en Afrique noire. Ils ont souvent une phase d’extension radiale pendant plusieurs mois ou années se présentant comme une tâche plane pigmentée, s’étendant progressivement avant que n’apparaisse une zone nodulaire tumorale correspondant à une évolution verticale plus agressive. De même que les mélanomes des muqueuses, les mélanomes acrolentigineux semblent avoir des ampliﬁcations ou des mutations somatiques de c-KIT avec une fréquence plus élevée que les mélanomes SSM classiques. Plusieurs essais cliniques proposent aux patients concernés un essai de traitement par imatinib.

Mélanomes de Dubreuilh Ils sont situés sur les zones chroniquement exposées au soleil (surtout sur le visage) des sujets plus âgés, en général au-delà de 60 ans. Ils se présentent sous forme de tâches pigmentées mal limitées s’étendant très progressivement au ﬁl des ans. Ils sont parfois diﬃciles à distinguer des kératoses séborrhéiques ou des lentigos, fréquents également dans cette population de patients. Après plusieurs années d’évolution horizontale où ils s’étendent in situ dans l’épiderme, ils peuvent présenter un contingent cellulaire invasif se traduisant cliniquement par une zone plus foncée ou plus inﬁltrée et peuvent alors se compliquer de métastases à distance. Cette forme clinique de mélanome est également diﬀérente des SSM sur le plan biologique. On trouve rarement des mutations de N-RAS ou de BRAF, mais plus souvent des anomalies des gènes codant pour CDK4 ou la cycline D1 (3, 15).

Mélanomes des parties molles Ils sont aussi appelés sarcomes à cellules claires et cherchent encore leur place parmi les sarcomes ou les mélanomes (15). Ils se présentent le plus souvent chez l’adolescent ou l’adulte jeune sous la forme d’une tumeur solide sous-cutanée située en regard des tendons ou des aponévroses des extrémités des membres. Ils sont souvent initialement pris pour des kystes synoviaux et diagnostiqués tardivement. Ils se rapprochent des sarcomes car ils sont caractérisés par une translocation équilibrée t (12 ;22) créant une protéine de fusion EWS/ ATF1 qui semble avoir un rôle fonctionnel dans la transformation cellulaire. Mais sur le plan anatomopathologique, ils ressemblent à des mélanomes avec bien souvent une synthèse de mélanine intracellulaire. Ils se comportent aussi comme des méla-

Mélanomes – Vue générale 125 nomes avec un potentiel métastatique élevé et des métastases ganglionnaires fréquentes et précoces. Les mélanomes des enfants sont rares, estimés à 475 nouveaux cas en 2002 aux États-Unis pour les moins de 19 ans et 47 cas seulement pour les moins de 10 ans. Une large étude rétrospective analysant les données cliniques et évolutives de plus de 3 000 enfants de 1 à 19 ans entre 1985 et 2003 a montré une prépondérance masculine avant 4 ans puis féminine (55,5 % des cas) entre 5 et 19 ans (16). Les mélanomes étaient d’origine cutanée dans la grande majorité des cas (96,3 %) et oculaires dans 3 % des cas. Dans cette population de patients, la survie n’était pas corrélée à l’épaisseur du mélanome contrairement à ce qui est observé chez l’adulte, suggérant l’existence de paramètres biologiques distincts de ceux gouvernant les mélanomes chez l’adulte. Les mélanomes choroïdiens et leptoméningés sont traités en détail dans des chapitres spéciﬁques de cet ouvrage. En conclusion, on sait aujourd’hui que les formes rares de mélanomes correspondent à des entités cliniques, anatomopathologiques et moléculaires distinctes. Cette grande diversité biologique est peut-être une des raisons pouvant expliquer la faible eﬃcacité des traitements utilisés aujourd’hui car on ne sait pas encore sélectionner les populations de patients pour leur proposer des traitements adaptés. Les progrès biologiques récents et l’existence de nombreuses nouvelles thérapies ciblant les voies de signalisation impliquées dans la genèse et la progression de ces tumeurs nous laissent espérer pouvoir disposer dans le futur de thérapies plus ciblées et plus eﬃcaces.

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Chapitre

Mélanome uvéal postérieur (choroïde et/ou corps ciliaire)

8-2

J.-D. Grange, L. Kodjikian, J. Gambrelle

Introduction e mélanome de la choroïde et/ou du corps ciliaire est la plus fréquente des tumeurs uvéales méLlanocytiques. Le tractus uvéal antérieur comporte l’iris, et le tractus uvéal postérieur le corps ciliaire et la choroïde. L’iris est atteint dans seulement 3 % des cas et présente des mélanomes essentiellement bénins (1). Les mélanomes oculaires (conjonctive et tractus uvéal) sont relativement rares (3 %) par rapport aux mélanomes d’autres localisations (peau, muqueuses, ganglions…).

léculaire (6, 7) (lien statistiquement défavorable entre monosomie du chromosome 3 et localisation ciliaire d’une part, angio architecture tumorale en boucle d’autre part) (ﬁg. 1A) (8). La composition en cellules épithélioïdes ou en cellules fusiformes de la tumeur est un élément pronostique également majeur, dont la connaissance est moins bonne depuis la diminution massive du nombre des énucléations, face à la radiothérapie conservatrice. La présence du type cellulaire épithélioïde (ﬁg. 1B) est en eﬀet pronostique d’un pourcentage de décès élevé par rapport au type fusiforme, mais leur association est fréquente. La stabilité dans le temps de la survie globale des mélanomes

Incidence et âge de prévalence. Mortalité Les études d’incidence de l’aﬀection sont rares et les registres américains et scandinaves font autorité. Ils permettent de montrer une fréquence apparemment plus faible aux États-Unis (2) qu’en Europe, probablement du fait de la pluralité raciale : 4,3 nouveaux cas par million d’habitants et par an sur la période 1973-1997 (Institut national du cancer aux États-Unis), contre 7,8 (3) nouveaux cas par million d’habitants et par an sur la période 1943-1997 (Registre danois du cancer). En France, une seule étude existe, à caractère multicentrique et ponctuel, celle de Vidal (4), qui a porté sur l’année 1995, et montré une incidence de 7 nouveaux cas par million d’habitants et par an. Un point fondamental, démontré aux États-Unis et au Danemark, est la stabilité de l’aﬀection dans les périodes étudiées (2, 5). L’âge moyen au diagnostic se situe entre 60 et 62 ans selon les études tandis qu’une légère prédominance masculine est notée sur le long terme. Le pronostic vital est actuellement mieux connu. S’ajoutent en eﬀet aux critères de malignité accessibles, car évidents (âge avancé) ou macroscopiques (volume tumoral et localisation au corps ciliaire) connus pour être péjoratifs, des critères infracliniques relevant de la génétique mo-

Fig. 1A – Mélanome uvéal postérieur : angio architecture en boucle d’histopronostic défavorable. (Photo : © M. Devouassoux Shisheboran.)

128 Tumeurs malignes rares entre 1960 et 1998). Le site principal de la dissémination métastatique est le parenchyme hépatique (90 %), d’autres localisations étant possibles mais beaucoup plus rares (encéphale, os, peau). Le motif de cette localisation préférentielle au foie est mal connu et aucun moyen biologique actuel n’est opérationnel pour dépister la maladie micrométastatique éventuellement déjà présente avant le diagnostic de la tumeur primitive (jusqu’à 5 ans, par calcul des temps de doublement du volume tumoral), les enzymes hépatiques en particulier étant perturbées seulement à un stade très avancé de la maladie macrométastatique (ﬁg. 2).

Fig. 1B – Mélanome uvéal postérieur : type cellulaire épithélioïde d’histopronostic défavorable. (Photo : © M. Devouassoux Shisheboran.)

Fig. 3 – Mélanome uvéal postérieur : tumeur périphérique entraînant des signes fonctionnels tardifs.

Étiologies connues

Fig. 2 – Mélanome uvéal postérieur : métastases hépatiques (vue peropératoire). (Photo : © M Rivoire.)

©uvéaux postérieurs est notée dans la 3e Étude nationale sur le cancer aux États-Unis (survie relative à 5 ans allant de 77 à 84 % pour 2 493 cas traités entre 1973 et 1997), alors que les traitements par énucléation ont considérablement reculé au proﬁt de la radiothérapie conservatrice du globe oculaire. De même, les observations les plus récentes de la littérature rapportant des séries de patients traités par diﬀérentes techniques radiothérapiques sans énucléation (curiethérapie par iode 125 ou ruthénium 106, irradiation externe par proton thérapie) révèlent la stabilité du taux de survie au ﬁl du temps (70 % à 5 ans pour 2 997 cas suivis en Suède

Aucun facteur statistiquement démontré ne peut être incriminé dans la survenue d’un mélanome uvéal postérieur, excepté le phototype clair. La maladie est en eﬀet plus fréquente en Scandinavie et dans les pays du Nord qu’en Europe latine (en France, environ 60 % de sujets à iris clairs contre 40 % de sujets à iris brun dans la population aﬀectée). Elle est exceptionnelle chez les Africains et chez les sujets pigmentés. Quelques rares observations de cas familiaux ont été décrites (9).

Présentation clinique et moyens du diagnostic Les signes fonctionnels subjectifs dépendent de la localisation et du volume tumoral. De ce fait, la majorité des tumeurs périphériques (ﬁg. 3) se développe davantage en volume, à distance de l’aire maculaire, et fait l’objet d’une découverte plus tardive que la majorité des tumeurs postérieures, qui

Mélanomes – Mélanome uvéal postérieur (choroïde et/ou corps ciliaire) 129

Fig. 4 – Mélanome uvéal postérieur : tumeur juxtamaculaire (appelée postérieure car proche du pôle postérieur de l’œil) à révélation précoce.

Fig. 5 – Mélanome uvéal postérieur : volumineux mélanome avec franchissement de la membrane de Bruch séparant rétine et choroïde (appelé mélanome champignon). Noter la présence du décollement rétinien surplombant la tumeur, pratiquement rétrocristallinien. (Photo : © M. Devouassoux Shisheboran.)

Fig. 6 – Mélanome uvéal postérieur : échographies successives d’un mélanome uvéal postérieur non traité. Noter l’hyporéflectivité interne.

se développe peu en volume du fait d’une atteinte maculaire ou juxtamaculaire précocement parlante. La symptomatologie fonctionnelle objective est donc caractérisée par une diminution d’acuité visuelle plus fréquente en cas de tumeur postérieure, ressentie assez vite, et une atteinte du champ visuel périphérique plus fréquente en cas de tumeur périphérique, mais au contraire souvent ressentie tardivement (ﬁg. 4). La symptomatologie physique se caractérise par la présence au fond d’œil d’une masse fréquemment brunâtre sous-rétinienne, pouvant rarement être achromique, ou à pigmentation hétérogène, associée dans un cas sur deux à un décollement rétinien inférieur inﬂammatoire, ou parfois à une protrusion à travers la membrane de Bruch qui sépare rétine et choroïde (mélanome « champignon ») (ﬁg. 5). L’échographie oculaire est d’une spéciﬁcité notable pour éliminer d’autres tumeurs choroïdiennes (par ordre de fréquence décroissante : nævi, métastases, hémangiomes, ostéomes, etc.). En eﬀet, la sémiologie ultrasonographique du mélanome uvéal est pathognomonique (hyporéﬂectivité interne majeure) (ﬁg. 6). Les mesures du plus grand diamètre, meilleure expression pronostique du volume tumoral, et de l’épaisseur tumorale sont déterminantes également. Enﬁn, l’angiographie en ﬂuorescence ne montre pas de signe pathognomonique. On insistera sur le fait que le mélanome ciliaire et/ou choroïdien est le plus souvent dépisté chez des patients n’ayant pas eu d’examen du fond d’œil depuis longtemps ou parfois jamais (20 % de diagnostics lors d’examen à titre systématique, lors de la biomicroscopie au verre à 3 miroirs). On retiendra également la notion d’extension possible au corps ciliaire des tumeurs choroïdiennes périphériques, ainsi que d’extension possible à la choroïde périphérique de tumeurs ciliaires volumineuses. Enﬁn, la durée de croissance tumorale est encore très mal connue (10).

Prise en charge thérapeutique Le traitement dit conservateur du mélanome uvéal est ainsi appelé car il permet d’éviter une énucléation mutilante, en particulier depuis l’utilisation de la radiothérapie, sous l’impulsion de Stallard après 1950. La radiothérapie ne comporte pas de risque métastatique supplémentaire par rapport à l’énucléation. On a d’abord réalisé des curiethérapies. Le cobalt 60 générait des complications radiques parfois majeures et était diﬃcile à manipuler en termes de radioprotection. Le ruthénium 106 (11) a ensuite été utilisé en 1965 (ﬁg. 7), mais émettant un rayonnement bêta, il ne permettait pas de traiter des tumeurs de plus que 6 mm d’épaisseur. Dans la même période, l’iode 125 (utilisé par la COMS ou Collabo-

130 Tumeurs malignes rares

Fig. 7 – Mélanome uvéal postérieur : applicateur de curiethérapie par ruthénium 106 (rayonnement bêta).

rative Ocular Melanoma Study) (12) permettait de traiter des tumeurs jusqu’à 10 mm d’épaisseur. La curiethérapie apporte une dose inhomogène à la tumeur avec des diﬃcultés d’adaptation du choix des dimensions des plaques à la forme des tumeurs. La proton thérapie mise au point par Gragoudas en 1975, au contraire, délivre une dose homogène à la totalité de la tumeur (apex et base) et, du fait du pic de Bragg (13), autorise des marges de sécurité plus précises et mieux adaptées à la forme des tumeurs du fait d’une reconstitution scannographique préalable très précise. Au-delà de 10 mm d’épaisseur tumorale initiale, une énucléation demeure cependant la proposition standard du fait des risques majeurs de complications radiques sur le nerf optique, et surtout de glaucome néovasculaire pouvant nécessiter une énucléation secondaire dans des conditions pénibles et douloureuses pour le patient en général devenu non voyant de son œil atteint. Aujourd’hui un grand nombre de centres de traitement des mélanomes uvéaux ont accès à la proton thérapie (par ordre chronologique de création Boston, Uppsala, Clatterbridge, Zurich, Nice et Orsay, Berlin, Catane). Il est à noter que la proton thérapie est obligatoirement précédée par la mise en place chirurgicale de clips de Tantale sur la sclère en regard de la tumeur, au bloc opératoire, en service d’ophtalmologie, avec réalisation de mensurations de repérage (ﬁg. 8-10). Enﬁn la chirurgie d’exérèse tumorale transsclérale (14) est pratiquée dans quelques centres, sans risque accru de métastase, à condition d’associer une radiothérapie, souvent de type curiethérapie bêta.

Évolution et surveillance La radiothérapie permet le contrôle tumoral, c’està-dire l’arrêt de la croissance tumorale et le plus souvent la régression partielle de son volume avec le temps. Cependant (12, 15, 16), indépendamment de l’état oculaire, 18 à 43 % des patients

Fig. 8 – Mélanome uvéal postérieur : clips de Tantale positionnés sur la sclérotique pour la réalisation de mensurations avant planification de la radiothérapie par protons.

Fig. 9 – Mélanome uvéal postérieur : fauteuil de proton thérapie. (Photo : © P. Chauvel.)

développeront des métastases. Pour cette raison, tous les patients reçoivent le conseil de faire réaliser une échographie hépatique semestrielle après radiothérapie, quadrimestrielle après énucléation (ﬁg. 11). Dans cette dernière éventualité, le pronostic vital est en eﬀet gravissime (30 % de survie à 5 ans) (17). Les complications radiques maculaires et sur le nerf optique sont les principales à être recherchées, sans qu’il existe de traitement eﬃcace actuellement (œdème maculaire et papillopathie radique). Enﬁn la chirurgie hépatique a démontré un impact mineur mais réel sur la survie

Mélanomes – Mélanome uvéal postérieur (choroïde et/ou corps ciliaire) 131 connaissance de l’existence d’antigènes tumoraux spéciﬁques. La recherche thérapeutique s’oriente donc respectivement dans ces quatre domaines : l’étude des médicaments permettant de contourner la résistance MDR (19), l’étude des inhibiteurs des récepteurs de tyrosine kinase de c-kit (20), la caractérisation cytogénétique systématique des tumeurs, par exemple en utilisant la cytoponction pour obtenir du matériel cellulaire (21), et l’étude d’une immunothérapie spéciﬁque.

Références Fig. 10 – Mélanome uvéal postérieur : masque thermoformé et articulé dentaire pour le maintien de la tête pendant la proton thérapie. (Photo : © P. Chauvel.)

Fig. 11 – Aspect d’énucléation.

des patients atteints de métastases hépatiques en nombre inférieur ou égal à dix (18).

Perspectives de recherche Les thèmes de la recherche fondamentale s’appuient sur quatre notions. La première est l’existence d’une multichimiorésistance constante dans le mélanome uvéal expliquant les échecs de traitement par chimiothérapie du mélanome métastatique (19). La seconde est la présence dans 80 % des mélanomes uvéaux de mutations du récepteur C-KIT (20). La troisième est qu’il existe des tumeurs dites monosomiques sur le chromosome 3, à pronostic vital gravissime, et des tumeurs disomiques au contraire plus bénignes (21). La dernière est la

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Chapitre

Leptoméninge

8-3

C. Mateus, C. Robert

Introduction es mélanomes à localisation leptoméningée sont dans la majorité des cas des localisations seconLdaires de mélanomes primitifs cutanés ou muqueux. Les cellules de mélanome ont un tropisme important pour le système nerveux central qui représente environ 20 à 50 % des sites métastatiques (1, 2). Le mélanome représente la cinquième cause de métastases intracrâniennes. Les mélanomes primitifs du système nerveux central sont des tumeurs rares se développant à partir des mélanocytes répartis sur l’ensemble du névraxe. L’atteinte de l’enfant est également possible, elle survient le plus souvent sur des mélanoses neurocutanées. On compte à l’heure actuelle plus de 200 cas publiés dans la littérature (3-7).

Physiopathologie Les mélanocytes sont des cellules dérivant de la crête neurale. Ils se répartissent de manière homogène et régulière sur la peau, les muqueuses, la choroïde et sur le système nerveux central. Ils se concentrent plus particulièrement sur les leptoméninges, sur les faces ventrales du bulbe, de la base du cerveau, dans la profondeur des sillons corticaux et sur les faces antérolatérales de la moelle épinière. Les mélanocytes des méninges se présentent sous forme de cellules dendritiques contenant des mélanosomes à tous les stades de la mélanisation, et dont l’immunohistochimie est identique aux mélanocytes cutanés avec une positivité de la protéine S100, de HMB45 et de la vimentine. (8). L’inﬁltration tumorale peut se faire : – soit de manière diﬀuse et étendue avec parfois des nodulations plus ou moins apparentes ; – soit sous la forme de tumeurs circonscrites nodulaires le plus souvent raccordées aux leptomé-

ninges mais parfois également intracrâniennes ou intramédullaires.

Clinique La forme primitivement méningée de mélanome survient sans prédominance de sexe, chez l’adulte jeune de 30-40 ans ou l’enfant de moins de 10 ans (9) : – dans 75 % des cas, de manière sporadique ; – dans 25 % des cas, ils surviennent associés à des pathologies congénitales de la pigmentation. La plus fréquente est la mélanose neurocutanée. Il s’agit d’une phacomatose, non héréditaire caractérisée par la présence de nævus cutanés congénitaux soit multiples dans un tiers des cas, soit géants en « caleçon » ou en « cape » dans environ 60 % des cas, soit pour moins de 10 % des cas des nævus congénitaux géants ne concernant pas la ligne médiane postérieure (nævus d’Ota par exemple). Le tableau clinique se complète à un âge variable d’une inﬁltration mélanocytaire bénigne ou maligne des feuillets leptoméningés. La mélanose neurocutanée peut se compliquer : – d’une transformation maligne des nævus congénitaux (10) ; – d’un tableau neurologique. L’atteinte leptoméningée peut en eﬀet rester asymptomatique ou donner un tableau variable en fonction de l’âge de début, de la localisation de l’inﬁltration méningée. Le tableau le plus fréquent est celui d’une hydrocéphalie en raison de l’absence de résorption du LCR au niveau des espaces arachnoïdiens inﬁltrés par les mélanoblastes et d’un retard d’acquisition psychomotrice. Le pronostic de l’atteinte neurologique est très sombre même en l’absence de transformation maligne (3, 4, 10-13). La symptomatologie clinique des mélanomes leptoméningés est peu spéciﬁque et variable dans le temps (11, 14). On décrit des tableaux assez diﬀérents :

134 Tumeurs malignes rares – d’hypertension intracrânienne, avec céphalées intenses matinales accompagnées ou non de vomissements, de photophobie ; – de crises comitiales le plus souvent partielles, rarement généralisées ; – de déﬁcits focaux transitoires, avec atteintes radiculaires, des paires crâniennes ; – de troubles psychologiques voire psychiatriques.

à tort « méningiome mélanotique », mais les caractéristiques ultrastructurales et immunohistochimiques des cellules sont celles d’une origine mélanocytaire et non méningée (15). La chirurgie permet dans la majorité des cas une guérison. Des récidives et des évolutions vers d’authentiques mélanomes sont néanmoins possibles rendant le diagnostic entre ces deux entités parfois diﬃcile (16).

Diagnostic

Traitement

L’examen clinique neurologique est souvent pauvre, sans signe méningé ni signe de focalisation (9, 14). Le fond d’œil montre un œdème papillaire bilatéral. Les examens radiologiques peuvent être initialement normaux ou avec des images focalisées d’interprétation et de diagnostic diﬃcile. Il est important de répéter les examens radiologiques (6, 9, 11, 14). Le scanner montre habituellement un rehaussement du produit de contraste soit localisé, soit diﬀus. L’IRM est plus sensible que le scanner notamment dans les formes tumorales diﬀuses. La mélanine a des propriétés paramagnétiques particulières qui permettent d’évoquer le diagnostic devant des lésions en hypersignal sur les séquences pondérées en T1 et en hyposignal T2 avec rehaussement après injection de gadolinium. L’EEG peut parfois montrer des défects focaux. L’analyse du LCR doit être faite et souvent répétée. Il n’est pas rare en eﬀet que l’analyse soit initialement sans anomalie et que n’apparaissent que secondairement et souvent de manière séquentielle l’hyperprotéinorrachie, hypoglycorachie, la présence de grains libres de mélanine ou de rares cellules tumorales rondes contenant du pigment. L’immunohistochimie permet de conﬁrmer l’origine mélanique des cellules éparses (7).

Le mélanome est un cancer peu chimiosensible et peu radiosensible. Le pronostic du mélanome métastatique ou primitivement leptoméningé reste sombre. Les formes localisées accessibles à un traitement chirurgical, les localisations spinales ou de la fosse postérieure ont parfois des survies prolongées. Le risque de récidive et de progression et de dissémination est important. La survie moyenne est de 5 mois et de moins de 15 % à 2 ans (4, 5, 9, 11, 17). Il n’y a, à l’heure actuelle, aucun consensus de prise en charge. La discussion thérapeutique se fait au cas par cas avec l’association ou non de : chirurgie en cas de formes localisées ou hémorragiques ; de radiothérapie ; de chimiothérapie systémique et/ou intrathécale. Il n’y a pas de protocole de chimiothérapie standardisé. Les molécules les plus utilisées sont la dacarbazine, la fotémustine par voie systémique et le méthotrexate, ou la cytosine-arabinoside par voie intrathécale. La chimiothérapie intrathécale améliorerait la survie (17). On doit aussi mettre en œuvre des mesures symptomatiques avec notamment la pose de dérivation ventriculo-péritonéale permettant de lutter contre les signes d’hypertension intracrânienne. Le risque de dissémination métastatique au niveau péritonéal n’est pas rare.

Diagnostic différentiel Le diagnostic diﬀérentiel le plus fréquent est celui de métastase leptoméningée d’un mélanome cutanéomuqueux. Un bilan clinique cutané, ophtalmologique, ORL et radiologique avec coloscopie et ﬁbroscopie gastroduodénale sont nécessaires pour éliminer des lésions pigmentaires occultes. On doit également éliminer les autres tumeurs pigmentées du système nerveux central : le schwannome mélanotique ; le médulloblastome ; l’épendymome. Le mélanocytome représente le diagnostic diﬀérentiel le plus diﬃcile. C’est une tumeur indolente ou lentement évolutive, unique, bien limitée intra- ou extra-durale du canal rachidien, de la fosse postérieure ou du cavum de Meckel. Il a été dénommé

Conclusion et perspectives Les mélanomes des leptoméninges dans leur forme primitive sporadique sont de diagnostic clinique et radiologique diﬃcile. Il faut penser à évoquer ce diagnostic devant des signes neurologiques même frustres en cas de mélanose cutanée congénitale. Les localisations secondaires leptoméningées de mélanome cutanéomuqueux connu sont évoquées plus rapidement, mais leur conﬁrmation radiologique et histologique est parfois retardée. Quelle que soit la forme de mélanome leptoméningé, le pronostic en l’absence de traitement eﬃcace reste sombre. Des protocoles thérapeutiques sont indispensables notamment dans l’association radiochimiothérapie, avec de nouvelles techniques d’irradiation et de nouvelles thérapeutiques ciblées.

Mélanomes – Leptoméninge 135

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Chapitre

Localisations métastatiques gastro-intestinales

8-4

D. Dequanter, J.-C. Pector

Incidence e mélanome, dont l’incidence est croissante avec un taux de 3-4 % par an (1-3), est la lésion métasLtatique la plus fréquente au niveau du tractus gastro-intestinal (5). Ainsi, les examens anatomopathologiques post mortem des patients ayant présenté un mélanome révèlent un envahissement du tractus digestif dans 50 à 60 % des cas. Cependant, un diagnostic ante mortem d’envahissement secondaire du système digestif n’est fait que dans seulement 0,9 à 8,9 % des cas. En cas d’atteinte gastro-intestinale, l’intestin grêle est le site le plus fréquemment envahi, suivi du côlon et du rectum (6).

Présentation clinique et moyens du diagnostic Les métastases de mélanome au niveau du tractus digestif peuvent suivre le mélanome primitif de plusieurs années. Beaucoup de lésions sont cliniquement occultes et donc rarement diagnostiquées (dans seulement 0,9 à 8,9 % des cas) (5). Dès lors, chez tout patient avec un antécédent de mélanome présentant des symptômes gastro-intestinaux aspéciﬁques et où la présence d’une éventuelle métastase est suspectée, un bilan doit être réalisé. L’examen clinique ne suﬃt pas et doit être complété d’un bilan radiologique. Une imagerie avec utilisation de produit de contraste permet le diagnostic. Une endoscopie peut être concluante. Enﬁn, le scanner abdominal est un examen complémentaire utile. Dans leur série, Schuchter et al. (7) soulignent l’importance de l’apport dans le diagnostic des examens radiologiques avec produit de contraste mais aussi du rôle de l’endoscopie ; le scanner abdominal pouvant aﬃner le diagnostic. Cependant, ce dernier examen n’est pas l’examen idéal dans l’investigation de lésions secondaires suspectées au niveau de l’intestin grêle étant donné une sensibilité de seulement 60 à 70 % dans la

détection de ce type de lésions. Or, la majorité des lésions métastatiques secondaires sont localisées au niveau de l’intestin grêle. Dans leur série, Berger et al. spéciﬁent que les examens radiologiques avec produit de contraste ont permis le diagnostic chez 19 des 50 patients considérés (38 %). L’endoscopie a diagnostiqué la lésion secondaire chez 10 des 50 patients (20 %). Le scanner abdominal a conﬁrmé la lésion dans 15 cas (30 %). Des biopsies guidées sous scanner ont été réalisées dans 2 cas (4 %). Enﬁn, la résonance magnétique nucléaire avec injection de gadolinium a été la procédure conﬁrmant le diagnostic dans un cas. Une anémie est le symptôme le plus souvent présenté chez ces patients présentant une métastase digestive de mélanome (84 % des cas) (7). Les autres symptômes rencontrés ont été par ordre décroissant des nausées et vomissements (37 %), un méléna (20 %), une anorexie (21 %), une masse abdominale palpable (21 %), une modiﬁcation du transit (21 %), une perforation (5 %), une hémorragie rectale (5 %) et une dysphagie (5 %). La majorité des patients présentent plus d’un symptôme. L’anémie a également été le symptôme le plus fréquemment diagnostiqué chez 68 patients traités par Agrawal et al. d’un mélanome métastatique du tractus gastro-intestinal (4). Une douleur abdominale a été diagnostiquée chez 40 des 68 patients (59 %), une hémorragie occulte chez 30 patients (44 %), une masse abdominale chez 8 patients (12 %) et un amaigrissement de plus de 5 kilos chez 6 patients (9 %). En cas d’envahissement métastatique, les sites les plus fréquemment envahis sont par ordre décroissant : l’intestin grêle (50 % des cas), le côlon dans 31 % des cas, le rectum et l’anus dans 25 % des cas (6). Tous les patients ont présenté comme symptomatologie (fréquemment rencontrée (8)) une obstruction de l’intestin grêle, associée à une intussusception dans trois cas. Des métastases de mélanome s’implantent dans la sous-muqueuse et développent des lésions polypoïdes, point de départ pour une in-

138 Tumeurs malignes rares tussusception ou une occlusion de l’intestin grêle. Des lésions secondaires de l’intestin grêle peuvent également se présenter par une hémorragie, des signes d’appendicite, une perte de poids ou encore une malabsorption. Une perforation est plus rarement rencontrée. L’intestin grêle est le site métastatique le plus souvent rencontré probablement, étant donné son réseau vasculaire particulièrement riche. En cas d’envahissement colique, le mélanome peut se présenter comme une lésion solitaire dans le cæcum, comme une intussusception ou comme des lésions polypoïdes, larges et ulcérées. Le mélanome peut être également associé à d’autres lésions synchrones chez les patients avec un adénocarcinome rectal ou un syndrome de Peutz-Jeghers. Laennec a été le premier à décrire un envahissement gastrique en 1810, mais ce site est rare (8 % des cas sur 2 500 mélanomes diagnostiqués dans la série rapportée par Reintgen et al. (9)). De plus, un envahissement gastrique est souvent associé à un envahissement d’autres organes adjacents notamment du côlon transverse. Un diagnostic précoce est excessivement rare parce que la métastase gastrique se présente par des symptômes peu spéciﬁques tels que des nausées, vomissements, douleurs abdominales atypiques ou un amaigrissement d’où la nécessité d’attribuer tout symptôme digestif à une éventuelle métastase chez tout patient ayant présenté un mélanome. Le diagnostic de mélanome reste la lésion métastatique la plus fréquemment diagnostiquée au niveau de la vésicule biliaire (50 à 60 % des cas de métastases diagnostiquées au niveau de la vésicule biliaire).

Traitement Étant donné la rareté, le traitement approprié reste indéterminé. Les patients présentant un envahissement diﬀus de plusieurs organes pourraient être traités par mise en place d’une endoprothèse bilio-duodénale ou d’une cholécysto-jéjunostomie ou d’une cholédoco-jéjunostomie. Des patients sélectionnés pourraient bénéﬁcier d’une résection curative (10). Le traitement chirurgical a ses indications mais la décision thérapeutique doit tenir compte de l’état général du patient, de la symptomatologie présentée par le patient et du bénéﬁce de l’acte chirurgical en termes de qualité de vie et compte tenu de l’éventuel caractère palliatif. Si une technique moins invasive équivalente peut être proposée, notamment endoscopique, elle doit être retenue dans le schéma thérapeutique. Bien entendu, des traitements médicaux discutés dans le chapitre sur la présentation des mélanomes sont envisageables.

Évolution Gutman et al. (3) rapportent qu’approximativement 40 % des patients auront une deuxième localisation abdominale après une durée de 48 mois; un tel intervalle libre étant en fait associé à un taux de survie meilleur chez les patients qui ont bénéﬁcié d’un traitement chirurgical. Dans sa série, Agrawal rapporte un délai médian entre le diagnostic histologique du primitif et le développement du primitif de 47,5 mois avec des extrêmes de 0 à 383 mois, ce temps médian était variable en fonction du stade de la maladie au moment du diagnostic. Berger et al. (5) rapportent un délai médian de 24 mois avec des extrêmes de 2 à 180 mois et un taux de survie moyen de 4,1 mois chez les patients présentant une lésion sans exploration chirurgicale possible. La survie était augmentée (8,9 mois) dans le groupe des patients avec résection partielle. Enﬁn, le groupe de patients ayant bénéﬁcié d’une résection complète avait une survie médiane de 23,5 mois. Retsas et al. (8) rapportent un taux de survie médian identique de 21,5 mois des 12 patients traités par résection complète. Enﬁn Wood et al. (11) rapportent une survie médiane de 27,6 mois dans le groupe de patients traités par résection complète alors qu’elle n’est que de 8,4 mois dans le groupe des patients traités par résection partielle. Mais il n’y a pas de diﬀérence de survie selon que la résection complète a porté sur une ou plusieurs métastases.

Conclusion Tout patient ayant eu un antécédent de mélanome et présentant des symptômes gastro-intestinaux doit bénéﬁcier d’une approche diagnostique aﬁn de permettre la discussion d’un traitement chirurgical palliatif eﬃcace et, dans de rares cas, une survie qui, après résection d’une métastase digestive solitaire, peut être longue.

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Chapitre

Localisation thoracique

8-5

N. Girard, J.-F. Cordier

Introduction e parenchyme pulmonaire est le site de récidive métastatique le plus fréquent au cours des méLlanomes cutanés (1-8), et les mélanomes intrathoraciques correspondent dans la majorité des cas à des métastases. Cependant, des cas de mélanome pulmonaire primitif ont été rapportés dans la littérature, et bien qu’extrêmement rares, constituent une entité spéciﬁque dans la classiﬁcation des tumeurs thoraciques (2). La description des métastases intrathoraciques des mélanomes malins a été traitée dans ce chapitre pour insister sur le diagnostic diﬀérentiel.

Mélanome pulmonaire primitif Incidence et histopathogenèse Les mélanomes pulmonaires primitifs sont extrêmement rares : moins de cinquante cas ont été rapportés dans la littérature (2, 9, 10), représentant ainsi 0,01 % des tumeurs bronchiques primitives (11). L’histopathogenèse de ces tumeurs est discutée : la première hypothèse est celle d’une métaplasie des cellules épithéliales basales pulmonaires en mélanocytes, de façon similaire à ce qui est observé au niveau épidermique, le rôle du tabagisme (retrouvé dans 30 % à 60 % des cas) pouvant alors être discuté (2, 10, 12) ; la seconde hypothèse est celle de résidus embryonnaires mélanoblastiques localisés dans la trachée, de façon similaire à ce qui est observé au niveau œsophagien où des cas de mélanose ont été décrits (10, 13). Cependant, l’existence de nævi bénins au niveau trachéobronchique est contestée, les lésions pigmentées péritumorales retrouvées dans près de 60 % des cas étant aujourd’hui considérées plus comme des métastases locorégionales que comme des lésions

prétumorales (2). La plupart des cas de mélanome pulmonaire primitif rapportés dans la littérature se présentent comme des tumeurs endobronchiques voire endotrachéales (10, 11, 14, 15), la localisation pulmonaire périphérique correspondant plutôt à des lésions secondaires (2). Contrairement aux métastases de mélanome touchant une majorité de femmes, le sex-ratio est de 1. L’âge moyen du diagnostic est de 52 ans (2, 10).

Clinique et diagnostic Cliniquement, les symptômes bronchiques prédominent : toux, hémoptysies, douleurs thoraciques et obstruction bronchique (10, 14-16). La tumeur est asymptomatique dans 25 % des cas (10, 14, 16). Le diagnostic est souvent porté à l’examen endoscopique, montrant une lésion souvent unique, pigmentée, polypoïde (10, 11, 14-16), ou plus rarement planaire (2). L’examen anatomopathologique des biopsies permet le diagnostic : présence de mélanosomes intracytoplasmiques, positifs pour les anticorps anti-S-100 et anti-HMB-45 (2). Les critères histopathologiques permettant de poser le diagnostic de mélanome pulmonaire primitif, établis par Allen et Drash (13) sont : l’existence d’une zone de jonction avec l’épithélium bronchique normal avec un détachement et une intrication des cellules mélaniques ; l’envahissement de l’épithélium bronchique par les cellules tumorales en l’absence d’altération architecturale ou d’ulcération ; la présence d’un mélanome associé à ces modiﬁcations épithéliales et à des lésions pigmentées pseudo-næviques périlésionnelles. Les critères cliniques comportent l’unicité de la lésion pulmonaire, l’absence de tumeur cutanée, muqueuse ou oculaire pigmentée antérieure, synchrone, métachrone ou même autopsique (2, 12). En fait, près de la moitié des cas, même récents, rapportés dans la littérature ne répondent pas à tous ces critères (12, 17, 18).

142 Tumeurs malignes rares

Traitement

Conclusion

La chirurgie est le traitement de choix des mélanomes malins pulmonaires primitifs (10, 14-16) ; elle doit être carcinologique et inclure un curage ganglionnaire médiastinal. Le pronostic est globalement mauvais, du fait de récidives locales et locorégionales dans plus de 50 % des cas, avec une survie de 30 % à 5 ans (2, 10, 14-18). Le seul facteur de mauvais pronostic identiﬁé est l’envahissement ganglionnaire médiastinal (2, 10).

Les mélanomes pulmonaires primitifs sont plus rares que les métastases et correspondent souvent à des lésions proximales endobronchiques. Des critères histologiques et cliniques stricts permettent de retenir le caractère cliniquement primitif. La chirurgie est le traitement de choix.

Métastases pulmonaires de mélanomes extrathoraciques Les métastases pulmonaires apparaissent donc comme les localisations métastatiques de mélanome les plus fréquentes, et surviennent dans 75 % des cas dans un contexte de diﬀusion polyviscérale avec atteinte hépatique, osseuse et/ou cérébrale (1). Les métastases pulmonaires de mélanome se présentent sous la forme de nodules multiples bien limités (60 % à 75 % des cas), de taille variable comprise entre 0,5 et 15 cm (1, 3), et associées dans près de 20 % des cas à un épanchement pleural métastatique ou à des adénopathies hilaires, souvent bilatérales, qui peuvent en être la seule localisation métastatique intrathoracique (1). Plus rarement (moins de 10 % des cas), un aspect de lymphangite ou des lésions endobronchiques peuvent être retrouvés (3, 4). Ces métastases étant métachrones dans plus de 85 % des cas (1), l’antécédent de mélanome cutané oriente vers le diagnostic, qui doit être conﬁrmé par biopsie, notamment en cas de métastase unique potentiellement résécable. La tomographie par émission de positons au F18-déoxyglucose n’a pas été évaluée spéciﬁquement dans ce contexte. Seule la résection chirurgicale des métastases pulmonaires de mélanome permet l’obtention de rémissions durables, notamment en cas de lésion pulmonaire solitaire, sans envahissement ganglionnaire médiastinal (5), et apparaissant avec un intervalle libre prolongé après le traitement de la tumeur primitive (6, 7). Certaines séries de faible eﬀectif rapportent ainsi des survies à 5 ans et 10 ans, respectivement comprises entre 25 % et 31 %, et 10 % et 15 % (5-7). En cas de lésion non résécable, le traitement est identique à celui des mélanomes métastatiques cutanés (8).

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Chapitre

Vue générale

9-1

I. Ray-Coquard, J.-Y. Blay

Principes fondamentaux es sarcomes constituent un ensemble composite de tumeurs malignes rares. Leur classiﬁcation Lhistologique et moléculaire, et donc leur prise en charge, ont été en constante évolution. La chirurgie, le plus souvent associée à la radiothérapie, constitue la base de la prise en charge des formes localisées, la chimiothérapie adjuvante et néo-adjuvante étant non reconnue comme un standard par la plupart des équipes. Pour les formes métastatiques ou localement avancées en revanche, la chimiothérapie est le traitement de première intention, même si la chirurgie et la radiothérapie permettent d’obtenir parfois des rémissions complètes prolongées même en situation avancée. Les taux de réponse aux agents cytotoxiques conventionnels sont médiocres, le plus souvent inférieurs à 25 %, avec des durées de survie sans progression courtes, typiquement voisines de 4 à 6 mois. La survie globale des patients traités par chimiothérapie en situation métastatique est de l’ordre de 12 mois et n’a pas évolué au cours des vingt dernières années à l’exception des GIST (Gastro-intestinal Stromal Tumor) (1-3). En dehors des GIST, environ, 5 à 8 % des patients porteurs de sarcomes en phase avancée sont en vie à cinq ans (4).

Caractérisation des sarcomes Cependant, les progrès les plus notables ont été accomplis dans le domaine de la caractérisation histologique et moléculaire des sarcomes. Ils ont permis de poser les paradigmes et les bases conceptuelles des traitements ciblés des tumeurs malignes, avec des implications allant au-delà des tumeurs conjonctives. Ainsi, les progrès réalisés au cours des vingt dernières années dans la compréhension des mécanismes de la tumorigenèse des sarcomes ont permis d’identiﬁer de nouvelles entités nosologiques, distinguées par des anomalies moléculaires

spéciﬁques, au sein de groupes histologiques jusqu’alors rassemblés sans distinction. Ainsi, au-delà du groupe de plus de 50 sous-types histologiques de sarcomes rassemblés dans la classiﬁcation de l’OMS 2002 (5), on distingue plus de 150 sous-types moléculaires de sarcomas (6). Ils sont diﬀérenciés par leurs anomalies moléculaires « initiales ou causales », par exemple la topographie des mutations de KIT sur ses diﬀérents exons dans les GIST, les points de jonctions des gènes de fusion des diﬀérentes translocations par exemple de sarcome d’Ewing (6, 7), ou par leurs altérations génétiques secondaires, par exemple les régions du génome ampliﬁées dans les liposarcomes dédiﬀérenciés (8). Le tableau I montre un certain nombre d’anomalies cytogénétiques et moléculaires identiﬁées. Ainsi on ne peut plus parler de liposarcome sans distinguer : (i) les liposarcomes bien diﬀérenciés, caractérisés par un amplicon contenant les gènes HDM2 et CDK4 sur le bras court du chromosome 12 ; (ii) les liposarcomes dédiﬀérenciés, avec des amplicons additionnels sur les chromosomes 1 ou 6 notamment (8) ; (iii) les liposarcomes myxoïdes, avec diﬀérents sous-types de translocations (6, 7) ; (iv) les liposarcomes pléomorphes enﬁn, caractérisés par des remaniements génomiques complexes, chacune de ces entités étant associée à des anomalies moléculaires spéciﬁques (5). Cette cartographie moléculaire ne permet pas seulement une nouvelle classiﬁcation nosologique. Elle permet aussi d’identiﬁer de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles, notamment des protéines de fusion oncogéniques, des récepteurs tyrosine kinase mutés activés, l’ampliﬁcation ou la translocation de gènes de cytokines, qui jouent vraisemblablement le rôle d’événement oncogénique initial dans certaines de ces tumeurs (8). De nombreuses molécules ciblant diﬀérentes voies de signalisation font actuellement l’objet d’essais cliniques. On distingue ainsi six sous-types bien identiﬁés de sarcomes présentant des anomalies moléculaires spéciﬁques.

146 Tumeurs malignes rares Tableau I – Translocations observées dans les sarcomas. Sarcome

Translocation

Gene (fusion)

Incidence (%)

Ewing/PNET

t(11;22)(q24;q12) t(21;22)(q22;q12) t(7;22)(p22;q12) t(17;22)(q12;q12) t(2;22)(q33;q12)

EWS-FLI1 EWS-ERG EWS-ETV1 EWS-E1AF EWS-FEV

85 10 Rare Rare Rare

DSRCT

t(11;22)(p13;q12)

EWS-WT1

95

Myxoid liposarcoma

t(12;16)(q13;p11) t(12;22)(q13;q12)

TLS-CHOP EWS-CHOP

95 5

Extraskeletal myxoid chondrosarcoma

t(9;22)(q22;q12)

Malignant melanoma of soft parts (clear cell sarc)

t(12;22)(q13;q12)

EWS-ATF1

NK

Synovial sarcoma

t(X;18)(p11.23;q11) t(X;18)(p11.21;q11)

SYT-SSX1 SYT-SSX2

65 35

Alveolar RMS

t(2;13)(q35;q14) t(1;13)(p36;q14)

PAX3-FKHR PAX7-FKHR

75 10

DFSP

t(17;22)(q22;q13)

1) Les sarcomes avec translocations spéciﬁques ont été les premiers caractérisés. Les translocations aboutissent à la constitution de gènes de fusion codant des protéines qui agissent comme des facteurs de croissance (EWS/FIl dans le sarcome d’Ewing, PDGF-COL1A1 dans le DFSP) (tableau I). Ces protéines exercent des activités biologiques variées mais sont fréquemment des facteurs de transcription (par exemple la protéine de fusion EWS FI1), plus rarement des facteurs de croissance hybrides. L’incidence individuelle des sarcomes à translocation est inférieure à 5/106/an, au vu des données de l’étude d’épidémiologie moléculaire EMS (9). 2) Les sarcomes porteurs de mutations touchant les récepteurs à tyrosine kinases (KIT dans les GIST). Ces derniers font l’objet d’un chapitre spéciﬁque. 3) Les sarcomes porteurs de délétion de gènes suppresseurs de tumeur : on cite dans cette catégorie les sarcomes survenant dans un contexte de maladie de Recklinghausen, et caractérisés par une délétion du gène NF-1 ; on peut citer également les tumeurs rhabdoïdes associées à une délétion ou une perte d’expression du gène INI1. Leur incidence est inférieure à 3/106/an au vu des données de l’étude EMS (9). 4) Les sarcomes porteurs d’altérations génétiques simples. Les liposarcomes bien diﬀérenciés et dédiﬀérenciés porteurs d’une ampliﬁcation de mdm2/cdk4 constituent le principal type moléculaire de cette classe, avec une incidence voisine de 10 à 12 nouveaux cas par million d’habitants et par an dans l’étude EMS (9).

NK

5) Les sarcomes à génétique complexe, porteurs d’altérations génomiques nombreuses et hétérogènes avec de multiples gains et pertes de diﬀérents segments chromosomiques. Les léïomyosarcomes, les ﬁbrohistiocytomes malins, les liposarcomes ou rhabdomyosarcomes pléomorphes sont les principaux représentés dans cette catégorie. Ces sous-types représentent 50 % de l’ensemble des sarcomes des tissus mous (9). 6) Enﬁn on peut également distinguer les ﬁbromatoses agressives – ou tumeurs desmoïdes – tumeurs conjonctives à malignité locale, porteuses de mutations des protéines impliquées dans la signalisation intracellulaire via les molécules d’adhésion (délétion du gène APC ou mutation de la `-caténine dans les ﬁbromatoses agressives).

Impact sur la thérapeutique Avec la généralisation des nouvelles techniques de biologie moléculaire, cette classiﬁcation est actuellement en pleine évolution. L’identiﬁcation de mutations constitutionnelles spéciﬁques a permis le développement d’agents thérapeutiques ciblés eﬃcaces contre certains sous-types histologiques de sarcomes. Le premier exemple a été l’identiﬁcation de mutations activatrices de KIT et de PDGFRA, responsables de la transformation tumorale dans les tumeurs stromales gastro-intestinales, qui a amené le développement de plusieurs molécules ciblées comme l’imatinib, le sunitinib, le nilotinib, ou encore l’inhibiteur des

Sarcomes rares – Vue générale 147 HSP90, IPI-504 (10, 11). L’imatinib est également utilisé dans le traitement des DFSP, caractérisés par une translocation du gène du PDGFA avec le gène du collagène 1A1, aboutissant à la constitution d’une boucle autocrine avec un facteur de croissance muté, boucle qui peut être inhibée, par l’imatinib (12). Un mécanisme similaire est mis en œuvre dans les synovites villonodulaires pigmentées (PVNS), une tumeur des tissus mous localement agressive, et liée à une anomalie du gène codant pour le M-CSF (13). Plusieurs essais cliniques de phase I et II ont permis de mettre en évidence des réponses à l’anticorps anti-IGF-R dans les tumeurs du premier sous-type, les sarcomes d’Ewing, dans lesquelles le produit du gène de fusion régule la protéine IGFBP3. Des inhibiteurs de CDK4 et MDM2 sont en cours d’évaluation clinique dans ce quatrième sous-groupe.

Conclusion La famille des sarcomes rassemble un large groupe de tumeurs hétérogènes sur le plan histologique et moléculaire, mais également sur le plan de la présentation clinique et de la prise en charge thérapeutique, notamment en ce qui concerne les traitements systémiques. Toutes ces tumeurs sont rares. Si l’incidence combinée des sarcomes semble voisine de 50 à 60 nouveaux cas par millions d’habitants et par an, l’incidence individuelle de chacun des sous-types en fait des tumeurs rares ou exceptionnelles, avec moins de 100 nouveaux cas par an dans un pays comme la France (9). La recherche de transfert constitue un outil essentiel non seulement pour la classiﬁcation nosologique de ces maladies, encore largement incomplète, mais aussi pour le développement de nouveaux traitements et l’identiﬁcation des mécanismes de réponse et de résistance mis en place par ces tumeurs.

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Chapitre

Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)

9-2

I. Ray-Coquard, P. Cassier, H. El Sayadi, J.-Y. Blay

Introduction es tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) n’étaient pas reconnues comme des entités cliLniques distinctes en 1998, bien que plusieurs équipes d’anatomopathologistes aient rapporté depuis 1983 leur existence et leurs particularités phénotypiques en les désignant sous diﬀérents noms (GIST, GANT, GIPACT, ICCT…) (1). En 2009, dix ans après, cette tumeur est devenue le paradigme des maladies néoplasiques traitées par des thérapeutiques ciblées et les règles de leur prise en charge, toujours en rapide évolution, semblent pouvoir s’appliquer à des tumeurs plus fréquentes au-delà des sarcomes.

Incidence, pathologie et caractérisation moléculaire Individualisées initialement par Mazur et Clark en 1983 comme des tumeurs non épithéliales gastrointestinales qui ne présentent ni les caractéristiques immunohistochimiques ni ultra structurales des cellules musculaires lisses et des cellules schwanniennes, les GIST sont des tumeurs dérivant des cellules de Cajal ou de leur précurseurs (1, 2). Du point de vue histopathologique, l’aspect morphologique est variable, avec des formes à cellules fusiformes (70 %) et des formes dites épithélioïdes. L’immuno-marquage permet de diﬀérencier ces tumeurs des léïomyosarcomes et des schwannomes : même si une positivité peut être retrouvée pour l’actine musculaire lisse (30-40 %) ou, plus rarement, pour la desmine ou la protéine S100. Le CD 34 est positif dans 60-70 % des cas et, surtout, il existe une positivité quasi constante, focale ou diﬀuse, au CD117. Au niveau du tube digestif, cette expression de c-Kit est par ailleurs une caractéristique des cellules de Cajal ; cette similitude a d’ailleurs conduit à l’hypothèse selon laquelle les

GIST dériveraient des progéniteurs indiﬀérenciés de ces cellules (2). Même si cette expression du CD117 n’est pas absolument spéciﬁque des GIST, le contexte clinique permet d’éliminer aisément les autres tumeurs dans lesquelles une positivité est possible (mélanomes, autres sarcomes, sarcomes d’Ewing, tumeurs germinales, mastocytoses, etc.). Dans les cas très diﬃciles, par exemple avec une morphologie évocatrice mais une positivité douteuse pour CD117, la recherche de mutation de cKit et de PDGF_ peut être décisive. Les GIST sont maintenant reconnues comme les sarcomes les plus fréquents du tube digestif. Elles ne constituent toutefois que 0,2 % des tumeurs malignes digestives pour une incidence estimée à 12-15/1 000 000 par an et une prévalence 8 à 9 fois supérieure (3, 4). Leur incidence paraît d’ailleurs encore supérieure dans des séries autopsiques, où des formes infracentimétriques (micro GIST) sont observées chez près de 30 % des individus (5). L’âge médian au diagnostic est de 60 ans, mais les GIST peuvent être rencontrées à tout âge, y compris chez l’enfant. Le sex-ratio est proche de 1. Ces tumeurs surviennent de manière sporadique, mais des cas familiaux ont été rapportés dès 1998 (2, 6). Ces tumeurs peuvent aussi se rencontrer dans le contexte d’une maladie de Recklinghausen ou d’une triade de Carney (GIST, paragangliome extrasurrénalien, chondrome pulmonaire) (2). Ces contextes peuvent être associés à des caractéristiques anatomocliniques tumorales particulières : par exemple, les GIST pédiatriques sont habituellement gastriques, multifocales ; elles sont par ailleurs sans mutation de c-Kit ni de PDGF_ , comme celles observées dans les maladies de Recklinghausen. La mise en évidence, par Hirota et al., en 1998 (6), de mutations activatrices du proto-oncogène c-Kit qui code pour le récepteur membranaire tyrosine-kinase KIT a permis de donner à ces tumeurs une déﬁnition moléculaire, avec comme traduction phénotypique, habituelle et caractéristique, une positivité de l’immunomarquage de KIT (CD117). Cette déﬁ-

150 Tumeurs malignes rares nition doit être maintenant complétée de manière à inclure les tumeurs stromales sans mutation de KIT mais qui présentent une mutation de PDGF_ (2, 7). Par ailleurs, des tumeurs présentent les caractères morphologiques et immunohistochimiques des GIST sans mutation de c-Kit ni de PDGF_2. Hirota et al. ont montré dès 1998 que l’hyperexpression de KIT dans les tumeurs stromales digestives était liée à la survenue d’une mutation activatrice de c-Kit, qu’il s’agissait d’un événement précoce et probablement causal ; le caractère oncogénique de c-Kit muté a été conﬁrmé par la suite par l’oncogenèse expérimentale animale (6, 8). Les mutations de Kit sont retrouvées dans plus de 85 % des GIST (2). Les plus fréquentes sont situées au niveau de l’exon 11 (66 % des GIST) ; ces tumeurs peuvent alors siéger au niveau de l’estomac ou du grêle. Les mutations de l’exon 9 (9,5 %) ne sont jamais rencontrées au niveau de l’estomac, mais déterminent des tumeurs au niveau du grêle et sont aussi impliquées dans les rares lésions primitives péritonéales et rétropéritonéales. Des mutations plus rares peuvent se trouver au niveau des exons 13 et 17. Dans environ 15 % des cas, aucune mutation de c-Kit n’est retrouvée, avec un immunomarquage CD117 faiblement positif ou négatif. Dans la moitié de ces cas, il existe fréquemment une mutation de PDGF_, située alors le plus souvent au niveau de son exon 18, plus rarement au niveau des exons 12 ou 14. Les tumeurs avec mutation de PDGF_ siègent dans la grande majorité des cas au niveau de l’estomac, exceptionnellement au niveau péritonéal. Les mutations de c-Kit et de PDGF_ sont exclusives les unes des autres. Restent ﬁnalement environ 10 % de GIST sans mutation de c-Kit ni de PDGF dont la pathologie moléculaire est à l’heure actuelle inconnue. Les GIST de l’enfant, ceux de la triade de Carney ou associés à une neuroﬁbromatose ont ce proﬁl moléculaire (2). Très récemment, une ampliﬁcation du gène IGF1-R a été rapportée dans les GIST sans mutations de KIT ni de PDGFRA (9). Il existe donc une corrélation entre le tableau clinique et le type de mutation impliqué dans la survenue des GIST ; la relation entre l’évolution naturelle et le type de mutation reste imprécise ; il apparaît toutefois que les tumeurs avec mutation de PDGF_ ou sans mutation de c-Kit ou PDGF_ pourraient avoir une évolution plus lente et un moindre risque de dissémination. Le type de mutation initiale a aussi un impact sur la réponse au traitement par les antityrosines kinases (ATK) comme on le verra plus loin. Enﬁn, à l’événement mutationnel initial déterminant la survenue de la maladie peuvent se surajouter au ﬁl de l’évolution tumorale d’autres événements génétiques (perte de segments des chromosomes 1, 14, 22, gains de 8p) susceptibles de retentir aussi sur l’agressivité de la tumeur et peutêtre sur sa réponse au traitement (2).

Clinique Sur le plan clinique, les GIST peuvent être de découverte fortuite, lors d’une intervention chirurgicale ou lors d’endoscopies faites pour une autre cause. Dans 60 à 70 % des cas, elles déterminent une symptomatologie comportant douleurs, saignements ou syndrome de masse abdominale. Dans 20 % des cas environ, il existe une dissémination au moment du diagnostic. La localisation tumorale initiale est l’estomac dans 50-60 % des cas, l’intestin grêle dans 25-30 %, le côlon ou l’œsophage dans moins de 5 % des cas, très rarement le mésentère ou l’espace rétropéritonéal (10-12). La mise en évidence d’un syndrome de masse peut être obtenue par des endoscopies ou écho-endoscopies, montrant une lésion sous-muqueuse, l’absence d’eﬀraction muqueuse. La réalisation d’une biopsie est alors discutable en raison du risque de perforation. Pour les tumeurs primitives diagnostiquées par échographie ou scanner, une ponction transpariétale est également à éviter, en raison du risque de rupture tumorale et d’ensemencement péritonéal, surtout lorsqu’une exérèse chirurgicale est possible.

Pronostic La dissémination métastatique de ces tumeurs se situe essentiellement au niveau péritonéal ou hépatique. Les atteintes ganglionnaires sont exceptionnelles, les atteintes extra-abdominales sont rares, mais pourraient se voir davantage aujourd’hui, avec la prolongation importante de l’évolution due aux nouveaux traitements. La survie à 5 ans des GIST telle qu’elle est rapportée dans les séries historiques, c’est-à-dire avant que l’imatinib ne soit disponible, était de 55 à 65 %. La médiane de survie après la constitution de métastases était d’environ 12 mois. Le large éventail évolutif des GIST a souvent conduit à distinguer des tumeurs « bénignes », à très faible risque de rechute et celles à « risqué élevé» avec un taux de récidives dépassant 60 % à 5 ans, tandis que les GIST « malignes » étaient déﬁnies par une dissémination métastatique (12, 13). En fait, des disséminations peuvent survenir dans des délais très variables, pouvant atteindre plusieurs décennies après le traitement de la tumeur primitive : les GIST doivent donc être toutes considérées comme malignes, mais avec un risque de rechute variable en fonction de leurs caractéristiques cliniques et pathologiques. La mise en évidence récente des micro-GIST vient cependant remettre en question cette règle largement admise pour les GIST avec une expression clinique (5). La localisation tumorale est souvent rapportée com-

Sarcomes rares – Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) 151 me pronostique, avec une évolution plus favorable pour les localisations gastriques, une évolution à l’inverse péjorative des localisations rectales ou œsophagiennes par exemple (13). Comme on l’a vu plus haut, les caractéristiques des mutations de c-kit ou de PDGF_ expliquent en grande partie ces diﬀérences évolutives. Âge, sexe, expression de CD34 ne sont pas corrélés au risque évolutif. En pratique, les deux facteurs pronostiques prédominants sont la taille tumorale et l’index mitotique. Ces deux facteurs ont servi à l’élaboration d’une classiﬁcation pronostique consensuelle, largement utilisée aujourd’hui (12), mais qui est en passe d’être supplantée par la classiﬁcation intégrant le site de la tumeur primaire, qui permet de distinguer des groupes de pronostic très diﬀerent, par exemple pour les tumeurs volumineuses. Les tumeurs à faible risque de rechute déterminent un risque de mortalité faible, proche de celui de la population normale non aﬀectée ; à l’inverse, les tumeurs à haut risque ont un pronostic voisin des formes disséminées d’emblée.

Traitement Chirurgie La chirurgie est la base du traitement des GIST non métastatiques (11-13). Son but est l’ablation complète de la tumeur. Celle-ci est habituellement limitée par une pseudo-capsule et, à sa périphérie, elle refoule les structures avoisinantes plutôt qu’elle ne les envahit ; une résection pluriviscérale peut cependant s’avérer nécessaire. Il s’agit par ailleurs de tumeurs friables, et toutes les précautions doivent être prises, surtout pour les tumeurs de grand volume, pour éviter une rupture lésionnelle peropératoire avec dans ce cas l’augmentation du risque de contamination péritonéale et de rechute ultérieure. En revanche, la tumeur peut inﬁltrer la paroi digestive en périphérie et peut éroder la muqueuse ; il n’existe pas de consensus sur la marge de résection intestinale à rechercher ; en cas de résection microscopiquement insuﬃsante (13), la nécessité d’une reprise chirurgicale peut être discutée en fonction du contexte clinique, des risques fonctionnels d’une exérèse plus large et des facteurs de risque évolutifs de la lésion. Il est raisonnable de penser qu’une reprise n’aura que peu d’incidence sur l’évolution d’une tumeur à haut risque de rechute et qu’elle puisse être plus utile pour les tumeurs à risque faible de dissémination. Enﬁn, en raison de la rareté de l’envahissement ganglionnaire, aucun curage ganglionnaire systématique n’est indiqué. Un taux de survie sans rechute à 5 ans de 50-65 %

a été rapporté dans diﬀérentes séries après chirurgie complète. Cette estimation du risque évolutif clinique reste délicate à analyser, les données concernant les tumeurs étant colligées sur de longues périodes de temps avec des méthodes chirurgicales qui ont forcément varié. Elles soulignent néanmoins le caractère essentiel de l’exérèse chirurgicale pour les GIST localisées.

Rôle de l’imatinib en situation métastatique L’imatinib cible spéciﬁquement la protéine mutée en cause dans l’initiation tumorale et constitue ainsi un traitement de choix des patients présentant une GIST métastatique et non opérable, considérant en outre la faible chimiosensibilité de ces tumeurs (13-17). L’imatinib est un inhibiteur compétitif des tyrosine-kinases (TKI) BCR-ABL, KIT, ARG, PDGFRA et PDGFRB qui est actif sur les formes mutées de KIT et PDGFRA rencontrées dans la plupart des GIST. Trois essais randomisés ont comparé les doses d’imatinib de 400 mg/j contre 600 mg/j, ou 800 mg/j rassemblant au total plus de 1 800 patients (15-17). Il n’y a aucun impact de la dose sur le taux de réponse objectif selon les critères RECIST, ni sur la survie (1518). En revanche, la dose de 800 mg/j permet une survie sans progression prolongée dans le protocole EORTC 62005 (16), et dans la méta-analyse récemment rapportée au congrès de l’American Society of Clinical Oncology en 2007 (18). Le bénéﬁce semble cependant essentiellement conﬁné aux tumeurs porteuses de mutation du gène KIT sur l’exon 9 (18-20). Il existe, de fait, des diﬀérences importantes de taux de réponse en fonction de l’altération moléculaire initiale (18-20). En eﬀet, chez les patients présentant une tumeur avec une mutation de l’exon 11 de KIT (la plus fréquente), une mutation de l’exon 9 et pas de mutation ni de KIT ni de PDGFRA, les taux de réponse sont de l’ordre de 80 %, 50 % et 0 % respectivement, avec un impact similaire sur la survie sans progression et la survie globale, conduisant ainsi l’European Society of Medical Oncology à proposer comme recommandation l’utilisation d’une dose de 800 mg/ j d’imatinib lorsque le diagnostic de mutation de l’exon 9 a été porté (12). En 2009, les recommandations de pratique clinique indiquent que l’imatinib doit être débuté dès le diagnostic de rechute métastatique, que la tumeur soit évaluable par imagerie ou non et ne doit pas être interrompu même en cas de rémission complète. L’étude randomisée BFR14, qui a comparé l’arrêt du traitement à un an contre sa poursuite, a en effet démontré la constance de la rechute à l’arrêt du traitement. Si la plupart des patients ont répondu à nouveau à la réintroduction de l’imatinib, l’impact

152 Tumeurs malignes rares sur le risque de résistance secondaire et de décès lié à la maladie ne peut être apprécié du fait du manque de puissance de l’étude (21). Il faut noter que la même observation a été obtenue lors de la randomisation à 3 ans comparant l’arrêt contre la poursuite, avec une courbe de survie sans progression strictement superposable à celle des patients ayant arrêté le traitement à 1 an. Les critères de jugement de l’eﬃcacité de l’imatinib doivent prendre en considération les stabilisations à 6 mois. Plusieurs études indiquent en eﬀet que la survie des patients en réponse objective, partielle ou en maladie stable, est sensiblement identique (17). Des critères précoces de jugement de l’eﬃcacité du traitement, intégrant la stabilisation tumorale et la modiﬁcation de densités (en unités Hounsﬁeld) de la tumeur ont également été rapportés (22). Il est ainsi généralement admis que seule une progression avérée selon les critères RECIST doit conduire à une modiﬁcation du traitement (10-12). On distingue enﬁn les progressions unifocales des progressions multifocales, les premières pouvant être accessibles à des traitements locaux (chirurgie ou radiofréquence) permettant en moyenne d’obtenir une survie sans progression médiane proche de six mois sans modiﬁer le traitement systémique. Les mécanismes de la résistance au traitement par imatinib ont été caractérisés et semblent diﬀérents pour les résistances primaires (< 4 mois) et les résistances secondaires. Plus récemment, des mutations secondaires de KIT, sans doute sélectionnées pendant l’exposition à l’imatinib, ont été décrites, celles-ci se surajoutent aux altérations initiales (mutation ou délétions) et contribuent vraisemblablement au phénomène de résistance secondaire à l’imatinib survenant après une période plus ou moins longue de traitement, et pourraient également inﬂuencer la réponse au traitement par sunitinib (21). L’imatinib doit donc être débuté dès le diagnostic de rechute et ne doit jamais être interrompu, sauf en cas de progression avérée. Cependant, de nombreuses questions demeurent concernant le suivi des patients : la compliance paraît imparfaite dans un sous-groupe de patients : les stratégies pour identiﬁer et prendre en charge ces patients sont à l’étude. De même, l’importance des dosages sanguins d’imatinib, suggérée dans une étude rapportée à l’American Society of Clinical Oncology (gastro-intestinal) 2008, est en cours d’analyse dans plusieurs pays dans le monde.

Place de l’imatinib en situation adjuvante ou néo-adjuvante La chirurgie lorsqu’elle peut d’emblée être réalisée de façon satisfaisante reste le traitement de référence, et le seul actuellement qui permet d’espérer une guérison (10-12). La place de l’imatinib a été

étudiée dans plusieurs essais et seul à ce jour l’essai ACOSOG Z9001 comparant l’imatinib 400 mg/j pendant un an contre placebo a été rapporté, sous la forme d’une présentation orale (23). Dans ce travail, De Matteo et al. démontre une réduction très signiﬁcative du risque de rechute en cours et après le traitement, avec un risque relatif proche de 0,3, et ce pour toutes les tumeurs de plus de 3 cm. Cependant le recul est court, et les courbes de survie pourraient se rejoindre au delà de 3 ans. Il n’y a en outre aucun impact à ce stade sur la survie globale, et on ne dispose pas d’information sur le risque de résistance secondaire à la réintroduction du traitement lors de la rechute métastatique. Le médicament fait à ce jour l’objet d’une demande d’AMM auprès des autorités de santé (23). L’essai adjuvant de l’European Organisation on Research and Treatment of Cancer (essai EORTC 62024), compare deux ans d’imatinib à une abstention thérapeutique chez les patients avec des GIST de plus de 5 cm et/ou avec un index mitotique élevé (risque intermédiaire ou haut de la classiﬁcation de Fletcher). Cet essai a inclus 900 patients et ses résultats ne sont pas disponibles, ni ceux d’une étude qui compare 1 an contre 3 ans d’imatinib dans des formes à haut risque selon la classiﬁcation de Fletcher. Dans les formes non opérables d’emblée, ou en cas de chirurgie mutilante (GIST rectal, œsophagien), une chirurgie peut être réalisée chez les patients qui ont eu une réduction volumétrique après traitement par l’imatinib. On peut obtenir une résection R0/R1 dans environ 70 à 80 % des cas (10-12). Cette procédure doit cependant être réservée à des centres spécialisés. Par ailleurs, une analyse d’un sous-groupe de patients opérés dans le cadre de l’essai français BFR14 montre que ceux présentant une maladie métastatique conservent un pronostic similaire à celui des patients non opérés malgré une résection complète (R0/R1) suivie d’un traitement par imatinib en situation pseudo-adjuvante (21).

Chirurgie en situation métastatique L’intérêt de la chirurgie de résection des métastases en situation de réponse a été exploré dans plusieurs études rétrospectives (23-26) sans que soit démontré un bénéﬁce évident. Le rôle de la chirurgie fait actuellement l’objet d’une étude randomisée de l’EORTC. En situation de maladie progressive sur un mode multifocal, les études indiquent l’absence de bénéﬁce de ce type de stratégies. En revanche, en situation de progression focale, une médiane de survie sans progression de six mois est rapportée dans la plupart des études. Ce chiﬀre est comparable à celui rapporté avec l’augmentation de dose d’imatinib de 400 mg/j à 800 mg/j (27) ou avec l’utilisation de sunitinib.

Sarcomes rares – Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) 153

Progression sous imatinib 400 mg/j

Autres molécules en développement

Après avoir conﬁrmé la progression, puis vériﬁé l’observance du patient, la stratégie généralement recommandée est de doubler la dose d’imatinib (17, 27). Avec cette stratégie, une survie sans progression médiane d’environ quatre mois est rapportée avec environ 25 % de survie sans progression à 12 mois.

Plusieurs molécules sont actuellement à l’étude chez les patients souﬀrant de GIST métastatiques et résistant à l’imatinib. Il s’agit pour la plupart d’inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant à la fois KIT et PDGFR, tels l’AMG706, le PKC412, le PTK787/ ZK222584, l’AB1010 et surtout l’AMN107 ou nilotinib. Le nilotinib, actuellement commercialisé pour le traitement des leucémies myéloïdes chroniques en échec après imatinib et le dasatinib font l’objet d’études de phase III en troisième ligne contre placebo. Les résultats d’études de phase I ou II paraissent prometteurs et ont été récemment rapportés sous forme d’abstracts (32-35).

Sunitinib Le sunitinib a récemment obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en seconde ligne en cas de progression ou d’intolérance à l’imatinib. Il s’agit d’un inhibiteur de tyrosine kinase avec un large spectre, pouvant inhiber la transduction des récepteurs VEGFR 2, PDGFRA, KIT et FLT3 administré par voie orale (28). Le schéma et la posologie d’administration retenus sont : 50 mg par jour pendant 4 semaines, suivies de 2 semaines de repos avant de recommencer un nouveau cycle de 6 semaines, mais un schéma de 37,5 mg/jour en continu a été rapporté avec un taux de contrôle de la maladie comparable à celui obtenu dans les essais de phase II antérieurs (29, 30). En eﬀet, après échec de l’imatinib (progression ou intolérance), le sunitinib permet d’obtenir une réponse partielle dans 7-14 % des cas, et une stabilisation de la maladie dans environ 60 % des cas, avec chez 18 % des malades une stabilité pendant plus de 6 mois (30). Le rapport de l’essai de phase III fait état d’un temps médian à progression de 27 semaines avec le sunitinib contre 6 semaines pour le bras placebo (30). Les principaux eﬀets secondaires observés sont la fatigue, la diarrhée, des nausées, la survenue d’un syndrome main-pied ou d’une mucite qui sont le plus souvent de grade 1-2. Comme cela a été observé avec l’imatinib, la nature de l’altération moléculaire primitive, mais aussi secondaire (en cas de résistance acquise à l’imatinib), semble inﬂuencer le taux de réponse au sunitinib (31). Ainsi les mutations de l’exon 9 de KIT semblent associées à une plus grande sensibilité au sunitinib en deuxième ligne que les mutations de l’exon 11, à l’inverse de ce qui peut être observé avec l’imatinib en première ligne. Cette analyse, rétrospective, portant sur un faible nombre de patients doit cependant être pondérée et validée par des études ultérieures. De même un bénéﬁce clinique peut être observé chez plus de la moitié des patients dont la tumeur n’a de mutation ni sur KIT ni sur PDGFRA (contre 0 % avec l’imatinib). Enﬁn, le sunitinib paraît être actif in vitro sur les tumeurs présentant une mutation secondaire de KIT au niveau des exons 13 et 14, davantage que sur les tumeurs présentant une mutation secondaire de KIT au niveau des exons 17 et 18 (31).

Conclusion et perspectives De nouvelles cibles thérapeutiques sont régulièrement mises à jour et validées dans des modèles précliniques de sarcomes. Ces avancées dans la compréhension des mécanismes de tumorigenèse permettent actuellement le développement de thérapeutiques moléculaires ciblant de nombreuses voies de signalisation impliquées dans la biologie des sarcomes. Beaucoup de molécules inhibitrices de tyrosine-kinases sont actuellement en développement préclinique et clinique précoce chez des patients souﬀrant de sarcomes en général et de GIST en particulier.

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Chapitre

Tumeurs à petites cellules rondes

9-3

J. Fayette

Introduction es tumeurs à petites cellules rondes sont essentiellement des tumeurs pédiatriques ou de Ll’adulte jeune. Elles comprennent des tumeurs lymphoïdes (exprimant le CD45), le neuroblastome (exprimant les neuroﬁlaments) et des tumeurs sarcomateuses sur lesquelles ce chapitre est focalisé. Dans les sarcomes, deux grandes familles de tumeurs à petites cellules rondes sont distinguées : les tumeurs neuroectodermiques périphériques primitives (PNET), comprenant en particulier les sarcomes d’Ewing, et les tumeurs desmoplastiques à petites cellules rondes. D’autres sous-types histologiques de sarcomes peuvent prendre un aspect de tumeur à cellules rondes, mais il s’agit alors plutôt d’une variante histologique, comme pour ce qui concerne les rhabdomyosarcomes, les liposarcomes et les synovialosarcomes.

Épidémiologie Les tumeurs sarcomateuses à petites cellules rondes sont rares. Les plus fréquentes, les sarcomes d’Ewing, constituent, après les ostéosarcomes, la deuxième tumeur osseuse pédiatrique, 80 % des cas survenant avant 20 ans, avec une incidence aux États-Unis de 250 nouveaux cas par an (1). Les tumeurs desmoplastiques sont encore plus rares (2). On ne connaît aucun facteur étiologique pour ces tumeurs.

Diagnostic clinique Pour les sarcomes d’Ewing, l’attention est attirée le plus souvent par des douleurs osseuses. Les sites les plus fréquemment atteints sont le pelvis (26 %), le fémur (20 %), le tibia ou la ﬁbula (18 %) et la paroi thoracique (16 %, on parle alors de tu-

meur d’Askin). Un certain nombre de sarcomes d’Ewing prennent naissance dans les tissus mous. Les tumeurs évoluées ou métastatiques s’accompagnent souvent d’une altération de l’état général et d’un syndrome inﬂammatoire. Pour les tumeurs desmoplastiques qui naissent du péritoine, les signes d’appel sont souvent une altération de l’état général, une distension abdominale avec ascite et syndrome occlusif. Pour les autres PNET ou bien les formes à cellules rondes des autres sarcomes des tissus mous, la présentation est assez classique et comprend la triade, plus ou moins complète : douleur, syndrome de masse et gêne fonctionnelle. Le bilan d’imagerie comporte une radiographie osseuse simple (indispensable pour les sarcomes osseux) qui montre une lésion osseuse, avec souvent, en cas de sarcome d’Ewing, le triangle de Codman (détachement du périoste par rapport à l’os), complétée par un scanner et/ou une IRM. Ce bilan montre une masse tissulaire qui en cas de sarcome osseux envahit souvent les parties molles. L’aspect hétérogène, la dimension de la masse font évoquer une tumeur maligne et doivent mener à la biopsie.

Histologie et biologie L’aspect histologique de ces lésions est celui de tumeurs à petites cellules rondes basophiles avec ou sans rosettes. Les PNET expriment dans plus de 90 % des cas le CD99, produit du gène MIC2, gène pseudo-autosomal situé sur les bras courts des chromosomes sexuels X et Y (3). Il n’est cependant pas spéciﬁque (positivité dans les lymphomes lymphoblastiques, les synovialosarcomes peu diﬀérenciés à cellules rondes, un petit pourcentage des tumeurs desmoplastiques et les rhabdomyosarcomes alvéolaires). Les tumeurs desmoplastiques peuvent exprimer une large variété de marqueurs (vimentine, desmine, actine muscle lisse, neuron-speciﬁc enolase, cytokératine et autres marqueurs épithé-

156 Tumeurs malignes rares liaux). Ainsi l’immunohistochimie peut parfois être prise en défaut pour aﬃrmer le diagnostic exact. Or, le diagnostic précis est indispensable dans la mesure où le traitement spéciﬁque des sarcomes d’Ewing ou des rhabdomyosarcomes est diﬀérent de celui des autres sarcomes. Les anomalies moléculaires permettent d’aﬃrmer des diagnostics hésitants ou de les conﬁrmer. Les sarcomes d’Ewing possèdent une translocation réciproque entre les chromosomes 11 et 22, détectée en cytogénétique classique ou en biologie moléculaire par RT-PCR. La plus fréquente est la translocation t(11;22)(q24;q12) qui est présente dans 85 % des cas. Elle conduit à une protéine hydride EWS-FLI-1, apposant la portion N-terminale du gène EWS (situé en 22q12), avec la portion Cterminale du gène FLI-1 (4). Le rôle d’EWS est peu clair, il semble jouer un rôle dans le maintien de l’intégrité mitotique (5). FLI-1 est un membre de la famille des facteurs de transcription ETS (séquence de transformation érythroblastique). Il existe également une variabilité du point de fusion au sein de EWS-FLI-1, avec constamment les 7 premiers exons d’EWS et l’exon 9 de FLI-1. Les transcrits les plus fréquents (85 % des cas) sont entre l’exon 7 de EWS et les exons 6 (type 1, qui serait de meilleur pronostic (6)) ou 5 (type 2) de FLI-1. Les tumeurs desmoplastiques possèdent également une translocation spéciﬁque t(11;22) (p13;q12) avec le transcrit EWS-WT1 (7). Les formes à cellules rondes des autres sarcomes peuvent aussi être aﬃrmées par la présence d’anomalies moléculaires spéciﬁques : la translocation t(X;18)(p11.2;q11.2) des synovialosarcomes, la monosomie partielle du bras court du chromosome 11 (inconstante) des rhabdomyosarcomes embryonnaires, ou la translocation t(2;13)(q35;q14) (protéine de fusion PAX3/FKHR) des rhabdomyosarcomes alvéolaires.

Traitement Un bilan d’extension précis est fait par scanner et/ou IRM pour déﬁnir avec précision l’éventuelle résécabilité de la tumeur et son caractère localisé ou métastatique.

Sarcome d’Ewing Pour les sarcomes d’Ewing, il est classique de rechercher par myélogramme un micro-envahissement médullaire, mais cette pratique tend à diminuer car un myélogramme normal n’élimine pas une atteinte minime et l’IRM rachidienne peut être aussi sensible.

Le traitement des sarcomes d’Ewing, chimiosensibles, est bien codiﬁé. Que la maladie soit localisée ou non, le traitement débute par une polychimiothérapie pour éradiquer les micrométastases et diminuer le risque de rechute. Après chirurgie, une radiothérapie est proposée, mais sa place tend à diminuer et certaines équipes ne la réservent qu’en cas de marges envahies ou de chirurgie incomplète. Puis une chimiothérapie adjuvante est proposée (si possible débutée en même temps que la radiothérapie) pour atteindre au total environ 36 semaines de chimiothérapie. La majorité des protocoles comprennent de la doxorubicine, de l’actinomycine, du cyclophosphamide, de la vincristine, de l’ifosfamide et de l’étoposide. Ces protocoles intensifs ont d’abord été utilisés en pédiatrie, mais on peut les proposer à des adultes (8). Le protocole d’induction VIDE (vincristine, ifosfamide, doxorubicine et etoposide) montre par exemple chez 30 patients des taux de réponses objectives de 88 % (21 patients) avec chez les 11 patients opérés 64 % de très bonne réponse histologique (9). Une étude randomisée portant sur 398 patients âgés de moins de 30 ans a montré que l’ifosfamide et l’etoposide en alternance avec un protocole standard associant doxorubicine, vincristine, cyclophosphamide et actinomycine D amélioraient la survie globale par rapport au standard (72 % ± 3,4 % vs 61 % ± 3,6 % p = 0,01) (10). Une étude de l’EORTC teste une chimiothérapie d’induction par 6 cycles de VIDE puis deux types de chimiothérapies selon la réponse histologique. En cas de bonne réponse histologique ou de petite tumeur, 7 cycles de VAC (vincristine, actinomycine, cyclophosphamide) sont administrés. En cas de mauvaise réponse histologique ou de tumeur de grande taille, il est réalisé une intensiﬁcation par busulfan et melphalan. Globalement, la place de l’intensiﬁcation n’est cependant pas encore démontrée (11;12). En cas de maladie métastatique, la survie à 5 ans est d’environ 25 à 30 %. En cas de rechute, la survie à 5 ans est inférieure à 20 %. Des chimiothérapies à base de dérivés de la camptothécine sont proposées : les associations cyclophosphamide/topotecan (13) ou temozolomide/irinotecan (14) donnent environ 40 % de réponses. Les thérapies ciblées sont testées, mais comme dans tout cancer, la présence d’une cible n’est pas suﬃsante. Ainsi, malgré une expression importante de c-Kit, l’imatinib semble ineﬃcace (15). En revanche, l’IGF1-R est largement exprimé dans les sarcomes d’Ewing (16) et son activation est cruciale in vitro pour la transformation maligne induite par la translocation EWS-FLI-1 (17). De nombreux inhibiteurs (anticorps monoclonaux ou inhibiteurs de tyrosine kinase) sont en cours de développement dans les sarcomes d’Ewing. D’autres stratégies sont élaborées avec par exemple un oligonucléotide antisens inhibiteur de l’ARN de fusion EWS-FLI-1 (18).

Sarcomes rares – Tumeurs à petites cellules rondes 157 Le ciblage du CD99 peut également être une voie prometteuse. Des études avec des micro-array sont réalisées aﬁn de déﬁnir de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles (19).

PNET et tumeurs desmoplastiques Les autres PNET ou les tumeurs desmoplastiques sont traitées comme les autres sarcomes des tissus mous avec si possible exérèse chirurgicale large en monobloc puis radiothérapie. La chimiothérapie adjuvante n’a pas fait la preuve de son eﬃcacité. En cas de maladie avancée, la chimiothérapie de référence reste la doxorubicine et les associations avec l’ifosfamide augmentent les taux de réponse mais pas la survie (20-22). En deuxième ligne, des médicaments comme la trabectédine ou l’association gemcitabine et docétaxel peuvent être proposés (23, 24). Comme pour les sarcomes d’Ewing, l’irinotécan peut être eﬃcace dans ces tumeurs à petites cellules rondes et l’association cisplatine/irinotécan est en cours d’évaluation. De même, la voie des thérapies ciblées est explorée. Pour les tumeurs desmoplastiques, la chirurgie est rarement réalisée du fait de l’extension de la maladie. Certaines études ont pu montrer que, contrairement aux autres sarcomes, une chirurgie de réduction tumorale était bénéﬁque (25, 26). Cependant, dans d’autres études, la chirurgie n’apporte aucun bénéﬁce (27, 28). De plus, ces tumeurs desmoplastiques répondent moins bien à la chimiothérapie (29) et la récidive survient en général dans les six mois (27), avec un pronostic global très sombre.

Conclusion Les tumeurs à petites cellules rondes, essentiellement les sarcomes d’Ewing, sont donc rares mais leur diagnostic ne doit pas être méconnu du fait de l’existence d’un traitement spéciﬁque. Ces tumeurs représentent un exemple remarquable pour les tumeurs solides du fait du rôle du diagnostic moléculaire. La connaissance de ces anomalies moléculaires spéciﬁques doit conduire dans l’avenir à la mise au point de thérapies ciblées eﬃcaces pour des tumeurs qui, même si des progrès ont été réalisés, restent globalement de mauvais pronostic en cas de maladie avancée.

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Chapitre

Tumeurs desmoïdes ou fibromatoses agressives

9-4

J. Fayette, Y. Molin, P. Meeus

Introduction es tumeurs desmoïdes ou ﬁbromatoses agressives sont des tumeurs rares, de croissance lente, Lhistologiquement bénignes, mais localement agressives avec invasion des structures de voisinage, qui les classent dans les ﬁbrosarcomes de bas grade (1).

Épidémiologie Les tumeurs desmoïdes représentent 3 % des tumeurs des tissus mous (2) avec une incidence de 2 à 4 cas par million par an (3, 4). Les patients sont jeunes, avec une moyenne d’âge d’environ 40 ans (5) et sont plus souvent des femmes (sex-ratio de 1,2). Les tumeurs desmoïdes naissent dans les tissus musculo-aponévrotiques et ont un potentiel exclusivement local avec un fort taux de récidive après traitement. La mortalité est très faible car la dissémination hématogène ou lymphatique est nulle. Il faut distinguer les tumeurs extra-abdominales, les plus fréquentes, essentiellement des muscles des épaules, de la ceinture pelvienne, de la paroi thoracique ou du cou, les plus agressives (6), et les tumeurs abdominales, surtout superﬁcielles qui se développent dans les muscles de la paroi, ou intra-abdominales dans les tissus conjonctifs du mésentère ou du rétropéritoine. Dans 10 % des cas, il existe plusieurs localisations, le plus souvent dans le même territoire anatomique. Il n’existe pas d’étiologie connue et la survenue est le plus souvent sporadique. Un lien avec les œstrogènes est suspecté car l’incidence chez les femmes est plus élevée pendant la vie génitale, pendant ou après la grossesse, et lors de la prise d’œstrogènes. Au contraire, une régression est possible après la ménopause. Les traumatismes, le plus souvent chirurgicaux, sont aussi incriminés. Il existe des formes familiales en association avec la polypose adénomateuse familiale (APF : mutation du gène APC). Si les tumeurs des-

moïdes associées à l’APF ne représentent que 2 % de l’ensemble des cas, leur incidence est 850 fois plus élevée que dans la population générale.

Présentation clinique et diagnostic Hormis quelques tumeurs symptomatiques, surtout abdominales, la découverte des tumeurs desmoïdes est souvent fortuite sur une masse dure musculaire. Sur le scanner, les tumeurs desmoïdes apparaissent hypodenses et mal limitées, mais l’IRM est l’examen de choix pour apprécier au mieux leur extension. Elles apparaissent souvent hétérogènes en fonction de la distribution du collagène et de leur cellularité. Les lésions peuvent être hypo- ou hyperintenses aussi bien en T1 qu’en T2. Les limites sont souvent diﬃciles à apprécier (7). Elles prennent intensément le gadolinium, ce qui permet de diﬀérencier les progressions et les récidives des phénomènes inﬂammatoires postchirurgicaux (5). Dans la mesure où les lésions multicentriques siègent dans le même territoire, il est important une fois le diagnostic fait, avant toute chirurgie, d’explorer le membre dans son entier. Le diagnostic est histologique par microbiopsie ou biopsie-exérèse. À l’examen macroscopique, les tumeurs, de 5 à 20 cm, sont toujours restreintes aux muscles et aux aponévroses ou fascias adjacents. Elles sont fermes, et apparaissent blanches à la coupe, très ﬁbreuses comme du tissu cicatriciel (6). À l’examen microscopique, elles sont très mal limitées et inﬁltrent les tissus environnants. La prolifération est constituée de cellules fusiformes homogènes, d’allure ﬁbroblastique, sans atypie, au sein d’une abondante matrice collagène, avec peu de contacts intercellulaires. La densité peut varier d’un endroit à l’autre. Le diagnostic diﬀérentiel comporte les ﬁbrosarcomes, les proliférations ﬁbroblastiques réactionnelles aux traumatismes, les ﬁbromes desmoplastiques, les myxomes et les fasciites nodulaires. La

160 Tumeurs malignes rares ressemblance est la plus forte avec les ﬁbrosarcomes et l’analyse de la microbiopsie devra être prudente (6). La transformation sarcomateuse des tumeurs desmoïdes est rare.

Biologie Des modèles d’inactivation du chromosome X ont montré que les tumeurs desmoïdes sont d’origine monoclonale, donc néoplasiques, et non des processus inﬂammatoires (8, 9). La prolifération des ﬁbroblastes est induite par l’activation de la voie de signalisation Wnt. Un contrôle négatif est exercé par le gène APC (muté dans l’APF) et un contrôle positif par le gène de la `-caténine (CTNNB1). Des mutations somatiques sont retrouvées dans environ 85 % des cas sur l’un de ces 2 gènes (10). Pour CTNNB1, les mutations, qui entraînent une stabilisation de la protéine, sont localisées essentiellement dans l’exon 3 (codons 41 et 45). Une étude sur 76 tumeurs desmoïdes a montré la présence de mutations du gène dans 66 cas (87 %), dont 34 cas (45 %) dans le codon 45 (TCT > TTT), 37 cas (35 %) dans le codon 41 (ACC > GCC) et 5 cas (7 %) dans le codon 45 (TCT > CCT). Aucune mutation n’a été retrouvée dans les 47 ﬁbromatoses non desmoïdes qui ont servi de contrôles. En revanche, l’expression nucléaire de la `-caténine en immunohistochimie (IHC) n’est pas un bon marqueur car si toutes les tumeurs desmoïdes sont positives, 72 % des ﬁbromatoses non desmoïdes le sont aussi (11). Les taux de PDGF (platelet derived growth factor) sont élevés dans les tumeurs desmoïdes, ce qui peut rendre intéressant le ciblage par imatinib de cette voie. Cependant, en IHC, il n’est retrouvé aucune expression de KIT ou de PDGFR_. PDGFR` est exprimé aux mêmes taux que les ﬁbroblastes et la protéine n’est pas phosphorylée et est donc peu activée. De même, aucune mutation de KIT, PDGFRA ou PDGFRB n’est observée (10). Le gène suppresseur de tumeur Rb1 peut aussi être sous-exprimé (12).

peuvent rester stables ou même régresser. Il ne faut pas perdre de vue que ces lésions sont rarement létales et que les traitements peuvent être responsables d’une importante morbidité. De plus, l’évolution est imprévisible. Après traitement, le taux de récidive locale est élevé, estimé entre 19 et 75 %, car l’inﬁltration microscopique peut aller jusqu’à 2 ou 3 cm au-delà de la tumeur palpable. La majorité des récidives a lieu dans les 3 ans et en tout cas aucune n’a été décrite au-delà de 6 ans (13, 14). Il est possible que le taux de récidive soit plus élevé chez les jeunes patients. Pour les tumeurs abdominales, le taux de récidive est plus élevé, de l’ordre de 57 à 86 % avec plus de complications voire des décès du fait de la localisation (1). Pour les tumeurs desmoïdes abdominales, une étude a montré qu’en l’absence de traitement 10 % disparaissent spontanément, 30 % alternent progression et régression et 50 % restent stables (15). Une petite étude de 6 patients du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center qui ont refusé une amputation a montré qu’aucun n’a progressé et trois ont vu leur tumeur régresser spontanément (1). Une étude française conﬁrme cette observation avec deux tiers des patients non opérés qui ne progressent pas (16).

Chirurgie Une exérèse chirurgicale large, lorsqu’elle n’est pas mutilante, reste le traitement de choix des tumeurs desmoïdes mais, en raison de leur caractère inﬁltrant, le taux de récidive est élevé. L’objectif à atteindre est celui de marges microscopiques saines mais les séries publiées de plus de 100 patients n’arrivent pas à prouver que l’envahissement des marges peut être lié à la rechute (17-21). En cas de récidive, une nouvelle chirurgie quand elle est possible obtient des taux de guérison qui restent les mêmes que ceux d’une chirurgie première (22). Les chirurgies mutilantes sont à proscrire dans le cadre de cette tumeur d’évolution locale. La surveillance se fait par examen clinique et IRM.

Prise en charge thérapeutique

Radiothérapie

L’approche est multidisciplinaire et peut comporter la chirurgie, la radiothérapie ou des traitements médicaux, voire une simple surveillance.

La radiothérapie externe, à la dose de 50 à 60 Gy en étalement classique, est eﬃcace si la chirurgie est impossible. L’intérêt de la radiothérapie adjuvante en cas de marges envahies est controversé dans les plus grandes séries publiées avec démonstration d’un bénéﬁce (17, 18) ou non (19-21). Chez l’enfant, du fait des complications tardives, la radiothérapie ne sera proposée qu’en dernière extrémité.

Abstention Cette option est raisonnable chez des patients avec de petites tumeurs asymptomatiques qui

Sarcomes rares – Tumeurs desmoïdes ou fibromatoses agressives 161

Traitements systémiques Ils sont proposés pour les lésions inopérables ou récidivantes. Le tamoxifène a montré dans d’anciennes études des taux de réponse allant jusqu’à 50 % (23, 24). Les progestatifs ou les analogues de la LH-RH et les anti-aromatases peuvent aussi être utilisés. Les anti-inﬂammatoires non stéroïdiens ont été utilisés seuls ou en association avec l’hormonothérapie (25). Les résultats sont variables et reposent sur des petites séries ou des cas cliniques isolés. L’interféron alpha n’a pas démontré de réel intérêt. La chimiothérapie est eﬃcace. Une première étude chez 30 patients a montré que le méthotrexate et la vinblastine hebdomadaires induisaient 40 % de réponses et 60 % de stabilisations. Après un suivi médian de 75 mois, la survie sans progression actuarielle à 10 ans est de 67 % (26). Dans une autre étude de phase II, chez 28 patients, cette association a donné 31 % de réponses et 36 % de stabilisations, 64 % des patients ont progressé après un délai médian de 9,1 mois, et 29 % ne progressent pas après un recul médian de 43,4 mois (27). Dans une étude prospective, chez 7 patients atteints d’APF et souﬀrant d’une tumeur desmoïde, l’association de doxorubicine et de dacarbazine suivies d’un anti-COX2 a permis une réponse objective chez tous les patients avec une médiane de survie sans progression de 74 mois (28). L’imatinib semble intéressant mais est encore en cours d’évaluation (10, 29). Chez 19 patients traités à la dose de 800 mg/j, 3 (16 %) ont répondu et 4 (21 %) ont été stabilisés plus d’un an avec un taux de contrôle à un an de 37 %. Il existe une corrélation inverse entre les taux sériques de PDGF-BB et l’eﬃcacité de l’imatinib.

Conclusion Les tumeurs desmoïdes sont donc des tumeurs localement agressives dont le comportement est imprévisible. Elles sont rarement mortelles mais peuvent être responsables de graves troubles fonctionnels. Devant les possibles stabilisations ou régressions spontanées, les traitements agressifs devront être pesés. De plus, ces caractéristiques rendent diﬃcile la recherche clinique pour évaluer de nouveaux traitements chez des tumeurs rares et idéalement l’étude de nouvelles drogues doit se faire avec un bras comparateur. Une association de patients atteints de cette tumeur a été créée (www.sos-desmoide.asso.fr).

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Chapitre

Méningés et cérébraux

9-5

N. Binh Bui

Introduction localisations cérébrales et méningées primitides sarcomes sont très rares. Ces tumeurs ne Lsontesvesrapportées habituellement que sous forme de cas clinique ; les séries sont rares avec peu de malades collectés de manière rétrospective sur plusieurs décennies (1, 2). Ces tumeurs posent des problèmes nosologiques et de diagnostic en raison de leur rareté. Leur prise en charge repose aujourd’hui essentiellement sur le traitement locorégional.

tumeurs intracrâniennes primitives. Elles surviennent au niveau de la dure-mère, sans localisation intracrânienne préférentielle ; des localisations rachidiennes et orbitaires ont aussi été rapportées. Il n’y a pas de distribution particulière selon le sexe, mais une légère prédominance masculine a été rapportée. Le pic de fréquence se situe aux 4e et 5e décades, avec un âge médian à 42-45 ans, mais ces tumeurs peuvent être rencontrées à tout âge, y compris chez l’enfant, pour environ 10 % des cas.

Clinique et diagnostic

Incidence et facteurs de risque L’incidence des sarcomes cérébraux ou méningés est diﬃcile à évaluer dans la littérature. Les sarcomes intracrâniens représentent de 0,06 à 0,7 % des tumeurs intracrâniennes primitives (3) et un taux de 0,1 % est indiqué dans le manuel de classiﬁcation des tumeurs de l’OMS (4). Par ailleurs, à l’Institut Gustave-Roussy, les localisations nerveuses centrales primitives ont représenté 0,4 % des sarcomes des tissus mous recensés dans cette institution (1). Parmi les facteurs de risque, seule l’association à une irradiation préalable a pu être rapportée (5) ; la survenue de sarcomes intracrâniens reste cependant marginale dans ces conditions comparée à la fréquence des méningiomes et des gliomes notamment (6, 7). Des cas de léiomyosarcomes cérébraux primitifs associés au virus EBV sur terrain immunodéprimé ont été décrits (8).

Hémangiopéricytome (HPC) méningé Incidence Les HPC représentent 2 à 2,5 % des tumeurs méningées (9), soit environ 0,4 % de l’ensemble des

La symptomatologie présentée par les patients est dominée par des signes d’hypertension intracrânienne, en particulier des céphalées ; des signes de localisation neurologique sont rapportés dans 25 à 30 % des cas ; l’association avec des hémorragies cérébrales ou sous-durales révélatrices est possible et est à mettre sur le compte de la vascularisation tumorale très développée ; cependant une comitialité révélatrice apparaît rare. Le délai entre les premiers symptômes et le diagnostic a été évalué entre 4 et 7,5 mois et est ainsi sensiblement plus court que pour les méningiomes. Les HPC méningés se présentent sous forme d’une tumeur unique, macroscopiquement bien délimitée ; en cas (rare) de lésions multiples, un essaimage lésionnel précoce se discute plus que des tumeurs primitives multiples (10). Divers critères radiologiques distinguent méningiome et HPC, tels que l’absence d’ossiﬁcation réactionnelle, la possibilité d’une ostéolyse crânienne associée, un aspect plus bourgeonnant avec un raccordement à la méninge moins sessile, une hétérogénéité intralésionnelle, l’absence de calciﬁcations, un œdème péri-lésionnel. Aucune caractéristique morphologique, scannographique ou IRM n’est réellement spéciﬁque. En revanche, le proﬁl spectroscopique des HPC, avec une augmentation de la concentration en myoinositol, en choline et en lipides associés à une diminution de NAA et PCR/CR, pourrait diﬀérencier

164 Tumeurs malignes rares ces tumeurs des tumeurs bénignes, méningiomes ou schwannomes ; cette technique n’est pas employée en pratique clinique courante. Ces données demandent aussi à être conﬁrmées, comme les caractéristiques en imagerie par TEP, avec dans les HPC une faible utilisation du glucose, une augmentation de la perfusion tumorale et une augmentation de la ﬁxation du 11C-méthionine. Au ﬁnal, si l’on peut suspecter un HPC méningé devant un « méningiome » inhabituel, seule l’anatomopathologie permet le diagnostic de certitude.

Anatomie pathologique Ces tumeurs posent sur le plan anatomopathologique des problèmes diagnostiques et nosologiques. Elles ont été initialement décrites comme une variété angioblastique des méningiomes mais les diﬀérences morphologiques, immunohistochimiques et ultrastructurales ont amené à les considérer comme une entité tumorale distincte depuis 1993 dans la classiﬁcation de l’OMS (4). Les HPC restent parfois diﬃciles à distinguer des méningiomes atypiques en raison d’un recouvrement partiel dans leurs caractéristiques morphologiques, mais les HPC ont théoriquement un réseau de réticuline dense et, en immunohistochimie, une positivité du facteur XIII et une négativité de l’EMA. Dans les cas équivoques, la positivité de CD99 et de BCL2 dans les HPC peut être déterminante (11). Sur le plan cytogénétique et moléculaire, divers réarrangements ont été rapportés dont des réarrangements de 12q13 ; cependant une étude en CGH (Comparative Genomic Hybridization) portant sur des HPC périphériques n’a pas retrouvé de perte ou de gains de régions chromosomiques signiﬁcatives (12). Ces anomalies cytogénétiques comme les délétions possibles du gène CDKN2A en 9q contribuent à distinguer les HPC comme une entité distincte des méningiomes. En revanche, la distinction entre HPC et tumeur ﬁbreuse solitaire méningée (13) doit être remise en cause au niveau intracrânien comme dans les autres localisations (14). Les TFS, dont 78 cas ont été recensés dans une revue de la littérature récente (13), sont caractérisés par une morphologie de tumeur à cellules fusiformes et, sur le plan immunohistochimique, par une positivité à la vimentine, au CD34 et au CD117 ainsi que par la négativité à l’EMA, à la pancytokératine et au GFAP (antigène glial). En fait, ces distinctions immunophénotypiques ne paraissent pas décisives et la distinction entre HPC et TFS peut être impossible ; par ailleurs, des cas diagnostiqués initialement comme HPC ont pu présenter un phénotype de TFS à la rechute. Au ﬁnal, les HPC méningés ne représenteraient que des formes cellulaires de TFS, et les aspects histologiques représentent un continuum (14, 15).

Traitement Sur le plan thérapeutique, l’exérèse chirurgicale représente toujours l’élément essentiel de la prise en charge (16, 17). La chirurgie est rendue délicate par le caractère très prononcé de l’hypervascularisation tumorale. La mortalité péri-opératoire, qui a pu atteindre 27 %, est devenue quasi nulle dans les séries récentes, avec les techniques modernes de dissection neurochirurgicale et l’emploi raisonné d’embolisations tumorales préopératoires. Dans les séries rapportées, le taux de résection chirurgicale complète est de 50 à 67 % des cas, mais l’incidence des rechutes locales est très élevée, jusqu’à 85-90% des cas ; le risque de rechute est par ailleurs très prolongé : dans une série publiée (18), le risque de rechute à 5 ans, 10 ans et 15 ans était estimé à 65 %, 76 % et 87 % respectivement. Une résection chirurgicale macroscopiquement complète a une valeur pronostique pour le contrôle local : Soyuer et al. ont rapporté un contrôle local à 5 ans de 84 % en cas de résection complète, contre 38 % en cas de résection incomplète (19) : les médianes de survie sans rechute locale rapportées sont d’environ 5 ans (16, 20). Il a aussi été rapporté au ﬁl des récidives des délais de rechutes de plus en plus réduits et un bénéﬁce clinique fonctionnel de la chirurgie allant décroissant. L’eﬃcacité de la radiothérapie conventionnelle (18, 21) et de la radiochirurgie (22) sur les HPC méningés est limitée lorsque l’on s’adresse à des volumes macroscopiques résiduels après exérèse incomplète ou à des récidives. Cela est à rapprocher des données concernant ce type de traitement dans la prise en charge des sarcomes des tissus mous hors du système nerveux central, avec un bénéﬁce de la radiothérapie inversement corrélé au volume tumoral et une radiocurabilité pour des volumes seulement microscopiques. Compte tenu de la rareté de ces tumeurs, aucune étude contrôlée de l’eﬃcacité de la radiothérapie postopératoire n’a été réalisée. L’apport de la radiothérapie postopératoire n’est établi que par la comparaison rétrospective de groupes de patients irradiés ou non en postopératoire (9, 18) et ces résultats doivent être encore relativisés par les faibles eﬀectifs considérés. Dans une série de 44 malades de la Mayo Clinic (18), une radiothérapie postopératoire suivant la première résection augmentait le temps moyen à la rechute de 34 mois à 75 mois, le risque de récidive locale était réduit de 86 % à 52 % ; dans une autre série, une récidive locale a été constatée dans 12 % des cas chez 8 malades ayant reçu une irradiation postopératoire, contre 88 % chez les 9 patients non irradiés (9). Les HPC méningés sont aussi caractérisés par le risque d’une dissémination dans le névraxe et hors du névraxe. Les localisations les plus fréquentes sont l’os, les poumons, le foie et plus rarement les ganglions lymphatiques,

Sarcomes rares – Méningés et cérébraux 165 la cavité abdominale ou les tissus mous. Le délai jusqu’à la dissémination est souvent grand, avec une médiane de 8 ans. Dans la série de Guthrie et al. (18), la moyenne est de 99 mois et le taux de métastase hors du névraxe à 10 ans et à 15 ans est de 33 % et 64 % respectivement, pour une survie globale à 5, 10 et 15 ans de 67 %, 40 % et 23 % respectivement. Les séries rapportées ont des eﬀectifs trop réduits pour permettre d’établir des facteurs de risque ou la relation éventuelle entre récidive locale et dissémination de la maladie ; il faut noter cependant que dans une étude a été rapportée une corrélation entre la présence d’un index mitotique de 5 pour 10 champs à fort grossissement, la nécrose, le pléomorphisme nucléaire et la cellularité élevée et un pronostic global péjoratif (23).

Autres sarcomes du système nerveux central Ces tumeurs sont extrêmement rares et ont, pour l’essentiel, été rapportées sous forme de cas cliniques. Elles sont plus volontiers supra-tentorielles que sous-tentorielles ou spinales (2). La plupart sont des tumeurs méningées, ce qui peut amener parfois à discuter l’extension d’une tumeur osseuse voire du scalp (24) ; quelques unes sont intracérébrales et peut alors se poser le diagnostic diﬀérentiel avec une dissémination métastatique d’une localisation périphérique plus classique (25, 26). Ces tumeurs sont habituellement isolées au moment du diagnostic ; mais des formes multifocales, voire des sarcomatoses (27), ont été rapportés, qui là encore, font poser la question d’une extension, de contiguïté ou métastatique. La symptomatologie présentée est sans spéciﬁcité mais dominée par une hypertension intracrânienne, avec éventuellement des signes déﬁcitaires qui dépendent de la localisation, mais rarement une épilepsie. Il a été rapporté, pour des types histologiques hypervascularisés, comme les sarcomes d’Ewing, la possibilité d’hématomes intracrâniens révélateurs (28).

Sarcomes d’Ewing Les sarcomes de la famille « Ewing » ou PNET périphériques sont des tumeurs à petites cellules rondes caractérisées en immunohistochimie par une positivité d’une glycoprotéine de surface, le CD 99, codée par le gène MIC2 et sur le plan génétique par une translocation, t(11,22), impliquant le gène EWS, en 22q12, dont la plus fréquente (85 % des cas) est la translocation t(11 :22)(q24 :q12). Cette translocation est détectable en routine clinique par technique de FISH (Fluorescence In Situ Hybridization).

Les gènes résultant de la fusion sont fonctionnels et leurs transcrits détectables par RT-PCR, technique qui permet d’en préciser aussi le type exact. Ces PNET de type périphérique se distinguent ainsi des PNET dits de type central (médulloblastomes, pinéaloblastomes et PNET cérébrales) dont les anomalies génétiques les plus fréquentes sont un iso chromosome 17q et une ampliﬁcation de c-myc. Le proﬁl immunohistochimique est aussi diﬀérent, avec notamment l’expression d’antigènes gliaux tels que GFAP (4, 29-31). Les sarcomes de la famille Ewing intracrâniens se distinguent aussi des PNET centrales par une localisation méningée, le plus souvent extra-axiale. Elle s’en distingue aussi sur le plan évolutif par la possibilité d’un essaimage hors du névraxe dans 25 % des cas publiés. Sur le plan clinique, la distribution d’âge des sarcomes d’Ewing intracrâniens n’apparaît pas diﬀérente de celles des tumeurs périphériques, avec une forte prédominance d’enfants et d’adolescents. La prise en charge repose sur une exérèse chirurgicale complète, une irradiation complémentaire et, comme pour les sarcomes de type Ewing des autres localisations, une chimiothérapie systémique, basée essentiellement sur la doxorubicine, l’actinomycine D, l’ifosfamide, la vincristine et le cyclophosphamide.

Tumeurs rhabdoïdes primitives du système nerveux central Ces tumeurs ont d’abord été individualisées au niveau rénal chez l’enfant, puis au niveau des tissus mous périphériques et, enﬁn, au niveau du système nerveux central, avec une centaine de cas publiés. Elles auraient une fréquence 10 à 11 fois moindre que les médulloblastomes soit environ 0, 05/100 000 enfants de moins de 15 ans. Les tumeurs rhabdoïdes sont caractérisées par un aspect morphologique particulier, une monosomie éventuelle du chromosome 22 et surtout une perte fonctionnelle de hSNFS/INI1, détectable en immunohistochimie (32-34) ou par la mise en évidence directe de la mutation inactivatrice. Les tumeurs rhabdoïdes du système nerveux central aﬀectent des enfants jeunes, avec une fréquence particulière avant 3 ans et une prédominance féminine. Le pronostic de ces tumeurs est très péjoratif, avec une évolution locale et une diﬀusion essentiellement au névraxe, une médiane de survie globale estimée à 15 mois (35, 36), très inférieure à celle des PNET centrales et notamment des médulloblastomes avec lesquels ils ont été longtemps confondus. Le traitement de ces tumeurs est rendu particulièrement délicat en raison du très jeune âge des malades. La radiothérapie est considérée comme contre-indiquée avant l’âge de 3 ans mais lorsqu’elle peut être réalisée, elle paraît induire des survies

166 Tumeurs malignes rares prolongées (37). Des résultats encourageants ont aussi été rapportés récemment, avec un traitement combinant chirurgie, éventuellement une radiochirurgie de type cyberknife et surtout une polychimiothérapie intensive (38) ou intensiﬁée (39).

Chondrosarcomes Il s’agit le plus souvent de chondrosarcomes mésenchymateux, plus rarement de formes diﬀérenciées ou myxoïdes (40, 41). Ces tumeurs doivent se distinguer d’une extension intracrânienne de tumeur du crâne osseux et aussi des chordomes dans les localisations paramédianes et de la base du crâne. La revue de la littérature eﬀectuée par Salviati et al. en 2005 (42) recensait 55 cas de chondrosarcomes intracrâniens primitifs. Les patients avaient un âge moyen de 25 ans sans prédominance de sexe. La plupart des tumeurs avaient leur origine dans la dure-mère mais dans 5 % des cas la localisation était intraparenchymateuse. Les localisations spinales représentent environ 25 % des cas. Le pronostic rapporté a surtout été corrélé avec la qualité de l’exérèse chirurgicale. Les décès ont été essentiellement liés à des rechutes locales ; toutefois des évolutions métastatiques périphériques notamment pulmonaires ont été rapportées pour 10 à 20 % des chondrosarcomes mésenchymateux.

Autres sarcomes Parmi les autres types de sarcomes intracrâniens, les ﬁbrosarcomes, les histiocytoﬁbromes malins et les sarcomes indiﬀérenciés sont les moins rares (43). Ils surviennent dans le parenchyme cérébral ou spinal, ont été rapportés à tout âge mais surtout chez l’adulte (médiane : 35 ans). La symptomatologie est aspéciﬁque et dépend de la localisation et de la taille de la tumeur. Le traitement repose essentiellement sur une exérèse tumorale complète et une radiothérapie complémentaire. Aucun bénéﬁce lié à une chimiothérapie ne se dégage des cas rapportés. La survie rapportée dans la série de la Mayo Clinic est de 52 % à 5 ans. Une évolution en dehors du système nerveux est possible (1). Dans la série de Oliveira et al., se dégage une corrélation nette de l’évolution avec le grade histopronostique, comme dans les sarcomes des tissus mous périphériques (3).

Léiomyosarcomes intracrâniens Les léiomyosarcomes des méninges ou du système nerveux central sont exceptionnels (44) et sont associés ou non à des structures vasculaires. Une variété particulière, qui représente la plupart des

cas décrits depuis 1997 (45), est constituée par les léiomyosarcomes associés au virus Epstein-Barr (EBV), proliférations rapportées sur terrain immunodéprimé congénital ou acquis, après transplantation ou infection HIV (46). Des localisations intracrâniennes ou spinales, méningées (8, 45, 47, 48) ou plus rarement intraparenchymateuses (49) ont été décrites, isolées ou associées à des localisations périphériques. Ces tumeurs peuvent être rencontrées chez l’enfant comme chez l’adulte, pourraient être plus fréquentes chez l’asiatique (50, 51) et présentent une histologie variable avec parfois un aspect franchement malin, et ailleurs une malignité décrite comme plus douteuse (49). Le traitement repose sur une exérèse chirurgicale la plus complète possible et une radiothérapie complémentaire. Dans les léiomyosarcomes EBV+ après transplantation, une réduction de l’immunodépression médicamenteuse peut permettre une stabilisation, parfois prolongée (52). Il a aussi été rapporté sur ce terrain la possibilité de régressions tumorales prolongées sous sirolimus, probablement liées à l’eﬀet inhibiteur de mTOR des dérivés de la rapamycine (51).

Sarcomatose méningée Un cas particulier est constitué par la sarcomatose méningée. Il s’agit d’une condition clinique exceptionnelle dont une quinzaine de cas ont été rapportés et n’ont pu être diagnostiqués ante mortem que dans peu de cas, tant la symptomatologie et les signes radiologiques sont peu spéciﬁques (27). Cette maladie est constamment fatale. Sur le plan histopathologique, il s’agit d’une prolifération à cellules fusiformes indiﬀérenciée non méningothéliale. Cette entité reste discutée, la plupart des cas rapportés pouvant correspondre, sur le plan histologique, à d’autres tumeurs primitives ou secondaires indiﬀérenciées (43).

Conclusion Les tumeurs mésenchymateuses primitives des méninges ou du parenchyme cérébral ou médullaire sont des tumeurs rares qui posent d’abord un problème diagnostic diﬃcile. Une étude anatomopathologique experte doit éliminer les étiologies plus fréquentes, métastatiques ou primitives du névraxe et des méninges et une étude neuroradiologique doit éliminer une extension de contiguïté d’une tumeur primitive osseuse ou des tissus mous adjacents. Un diagnostic moléculaire doit être demandé lorsque la tumeur présente une anomalie génétique caractéristique, comme les sarcomes

Sarcomes rares – Méningés et cérébraux 167 d’Ewing ou les tumeurs rhabdoïdes. Le traitement des sarcomes méningés ou cérébraux repose d’abord sur la possibilité d’une exérèse chirurgicale complète et celle-ci doit être suivie d’une radiothérapie complémentaire. Dans les cas inopérables et quand une exérèse complète n’est pas possible, le traitement repose sur la radiothérapie ; on peut espérer que les nouveaux équipements type cyberknife ou tomothérapie puissent encore améliorer la précision balistique et permettre une augmentation des doses. Le rôle de la chimiothérapie dans les sarcomes cérébraux est certainement marginal, sauf le cas particulier du sarcome d’Ewing. Ces traitements peuvent être utiles dans les formes disséminées et notamment en cas de dissémination périphérique de la maladie.

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168 Tumeurs malignes rares

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Chapitre

Localisation uro-génitale

9-6

H. Boyle, C. Chevreau, J.-P. Droz

Introduction es sarcomes urogénitaux de l’adulte sont des tuLmeurs meurs rares représentant moins de 2 % des tuurogénitales (1). L’équipe du Memorial SloanKettering a publié son expérience sur 131 patients traités pour des sarcomes urogénitaux de 1977 à 2003. Les résultats sont issus d’une base de données construite de manière prospective depuis 1982. Sur 25 ans, 131 patients ont été entrés dans cette base de données. 87 % étaient des hommes. Dans 43 % des cas, il s’agissait de tumeurs paratesticulaires. Il y avait environ 15 % de primitif prostatique et 15 % de primitif vésical, 11 % étaient des sarcomes rénaux. Plus de trois quarts des tumeurs étaient de haut grade, ce qui est plus important que pour les sarcomes d’autres sites (environ 60 %). Il s’agissait le plus souvent de léiomyosarcomes (29 %) ou de liposarcomes (26 %). Les taux de survie spéciﬁque à 5 ans et 10 ans respectivement sont de 56 % et 42 %. En analyse multifactorielle, la grande taille de la tumeur et la présence de métastase sont associées à un mauvais pronostic. Les modalités de traitement ne sont pas détaillées dans cette série.

représentent moins de 1 % des tumeurs vésicales. Le ratio homme/femme est de 2/1. L’exposition au cyclophosphamide est un facteur de risque possible. Les patients se présentent le plus souvent avec une hématurie qui fait découvrir des tumeurs de grandes tailles, tumeurs mesurant plus de 5 cm en général. Le taux de métastases rapporté dans une série de 18 cas est de 60 % (2-4). Ces tumeurs sont constituées de faisceaux enchevêtrés de cellules fusiformes avec des atypies nucléaires plus ou moins marquées. Elles peuvent être de haut grade ou de bas grade selon la diﬀérentiation, la quantité d’atypie et le nombre de mitoses. Les cellules expriment habituellement l’actine et la vimentine et souvent la desmine mais pas les marqueurs épithéliaux (cytokératine AE1/AE3).

Rhabdomyosarcomes

Le mode de révélation le plus fréquent des tumeurs de vessie quel que soit le type histologique est l’hématurie. Les tumeurs vésicales sont habituellement des carcinomes urothéliaux dont le facteur favorisant principal est le tabac. Les sarcomes vésicaux représentent moins de 2 % des tumeurs de vessie et ce diagnostic est fait sur l’examen anatomopathologique de la pièce opératoire ou de la biopsie (2, 3).

Ce sont des tumeurs exceptionnelles chez l’adulte, en revanche c’est le type histologique prédominant chez les enfants. Vingt pour cent des rhabdomyosarcomes de l’enfant naissent de la vessie. L’hématurie est le mode de révélation le plus fréquent mais parfois ils peuvent se révéler par une masse abdominale ou une dysurie. Il existe une légère prédominance masculine. Sur le plan histologique, il s’agit le plus souvent de rhabdomyosarcomes embryonnaires. Les formes botryoïdes, qui ont une croissance polypoïde essentiellement intraluminale, sont de meilleur pronostic que les formes qui ont une croissance invasive. Le traitement repose sur une stratégie thérapeutique associant une chirurgie conservatrice, une chimiothérapie et une radiothérapie, le plus souvent dans le cadre de protocoles (européens ou internationaux) (2, 3, 5).

Léiomyosarcomes

Angiosarcomes

Les léiomyosarcomes sont les tumeurs mésenchymateuses les plus fréquentes dans la vessie mais ils

Il s’agit de tumeurs développées aux dépens des cellules endothéliales de vaisseaux. Il s’agit de tu-

Sarcomes vésicaux

170 Tumeurs malignes rares meurs exceptionnelles (une dizaine de cas a été rapportée dans la littérature). Elles sont révélées par des hématuries. Elles touchent plus souvent les hommes que les femmes et surviennent souvent après une irradiation pelvienne. Les expositions au chlorure de vinyle et à l’arsenic sont aussi des facteurs de risque. Elles sont constituées de structures ressemblant à des vaisseaux anastomosés, remplis de sang et bordées par des cellules endothéliales atypiques. Elles expriment le CD31 et le CD34. Le diagnostic diﬀérentiel est parfois diﬃcile avec les sarcomes de Kaposi des immunodéprimés. Il s’agit d’une tumeur très agressive de mauvais pronostic, souvent découverte à un stade localement avancé ou métastatique (2, 3).

Autres Des cas d’ostéosarcomes, d’histiocytomes ﬁbreux malins, de liposarcomes et de tumeurs neuroectodermiques primitives ont été décrits (2, 3).

Traitement Il n’y a pas de recommandations précises sur la prise en charge de ces sarcomes. Le traitement de base des formes localisées doit être une exérèse chirurgicale monobloc et complète par une équipe expérimentée dans la chirurgie du sarcome. Les traitements complémentaires (radiothérapie et chimiothérapie) seront discutés au cas par cas.

(STUMP) et en sarcome stromal prostatique selon la cellularité du stroma, le nombre de mitoses, la nécrose et la prolifération stromale. Il semble exister un continuum entre ces diﬀérentes lésions (2, 6,7). Elles sont révélées le plus souvent chez des hommes de plus de 50 ans par une rétention aiguë d’urines ou par une anomalie au toucher rectal. Le traitement des STUMP dépend des symptômes. Dans une série de 18 patients, 2 patients ont eu traitement radical. Les autres patients n’ont pas eu un traitement radical et 46 % ont eu une récidive symptomatique. En ce qui concerne les sarcomes du stroma prostatique, l’aspect histologique est variable avec des cellules arrondies ou fusiformes, une architecture variable (en nappe ou en faisceaux). Dans un certain nombre de cas, il y a des éléments glandulaires non néoplasiques dont l’architecture rappelle celle des tumeurs phyllodes mammaires. Trois de quatre patients de la série ont eu une chirurgie d’exérèse radicale. Un seul est vivant sans rechute. Ces sarcomes ont tendance à rechuter localement ou à évoluer sous la forme de métastases, essentiellement pulmonaires et osseuses. Sur le plan immunohistochimique, ces tumeurs expriment le CD34, la vimentine les récepteurs à la progestérone et plus rarement les récepteurs aux œstrogènes. L’actine et la desmine sont souvent positives dans les STUMP mais négatives dans les sarcomes laissant supposer que l’expression des marqueurs musculaires dépend de la diﬀérentiation. La prise en charge de ces lésions, qu’elles soient malignes ou non, n’est pas bien codiﬁée.

Léiomyosarcomes

Sarcomes de la prostate Là aussi les sarcomes sont un type exceptionnel de tumeur de prostate dont l’histologie la plus fréquente est l’adénocarcinome. Dans la série de MSKCC, 16 % des sarcomes urogénitaux étaient des sarcomes de la prostate. L’âge médian au diagnostic était de 36 ans, ce qui est nettement plus jeune que la population atteinte d’adénocarcinome. Plus de deux tiers des patients avaient des métastases au diagnostic (1).

Tumeurs du stroma spécialisé de la prostate Ce sont des tumeurs rares caractérisées par une expansion du stroma prostatique spécialisé associé le plus souvent à une composante glandulaire non néoplasique dont le degré de prolifération est variable. Elles se développent à partir de la partie postérieure de la prostate. On les divise en proliférations stromales prostatiques de potentiel malin incertain

Ils sont classiquement décrits comme les sarcomes les plus fréquents de la prostate. Dans la série du MSKCC, 38 % des sarcomes de la prostate étaient des léiomyosarcomes, 2e en termes de fréquence après les rhabdomyosarcomes (1, 2). Il s’agit de tumeurs plus ou moins bien diﬀérenciées atteignant les hommes entre 40 et 70 ans (7, 8). Les symptômes d’obstruction sont le plus souvent présents au diagnostic. Certains patients ont des douleurs périnéales associées. Les tumeurs sont composées de cellules fusiformes organisées dont la ressemblance aux muscles lisses est plus ou moins marquée en fonction du degré de diﬀérentiation. La nécrose est souvent présente et il existe de nombreuses mitoses. Ces tumeurs expriment les marqueurs des muscles lisses, à savoir actine muscle lisse et la desmine, et les cytokératines. L’extension est surtout locale avec une tendance à la récidive locale. Certains patients développent des métastases essentiellement pulmonaires. Le traitement des formes localisées repose sur l’exérèse monobloc de la tumeur. Des traitements adjuvants peuvent être proposés. Le pronostic est souvent

Sarcomes rares – Localisation uro-génitale 171 mauvais avec une survie médiane autour de 2 ans. Cependant certaines tumeurs ont une évolution plus indolente (8, 9). Une revue récente de la littérature sur 55 cas retrouve une survie médiane de 17 mois avec un taux de survie actuarielle à 5 ans de 26 %. Les facteurs inﬂuençant la survie étaient la présence de métastases et l’existence de marge chirurgicale positive (9).

Rhabdomyosarcomes Dans la série du MSKCC, qui est une série de patients adultes, 43 % des sarcomes de la prostate étaient des rhabdomyosarcomes (1). C’est le sarcome prostatique le plus fréquent chez l’enfant. Il s’agit le plus souvent de la forme embryonnaire. Les tumeurs sont souvent localement avancées, parfois métastatiques. Le traitement repose sur la chimiothérapie et la radiothérapie. Le type de chimiothérapie dépend du sous-type histologique, les formes alvéolaires étant certes plus rares mais de plus mauvais pronostic nécessitent une chimiothérapie plus agressive (2, 5). Des cas isolés d’autres types de sarcomes ont été rapportés, notamment des angiosarcomes, des histiocytomes ﬁbreux malins.

Sarcomes rénaux Présentation générale Ils représentent environ 1 % des tumeurs rénales (10) et présentent comme pour les autres topographies des sarcomes une grande variété anatomopathologique. La forme la plus fréquente est le léiomyosarcome qui représente 50 à 60 % des cas, l’incidence de survenue est identique chez l’homme et chez la femme. La 2e forme la plus fréquente est le liposarcome. Parmi les formes les moins fréquentes, on rencontre l’angiosarcome, les histio-cyto-ﬁbromes malins (une cinquantaine de cas ont été répertoriés). Enﬁn, de façon plus exceptionnelle, on décrit des ostéosarcomes (une vingtaine de cas rapportée dans la littérature) et des synovialosarcomes (2). La base de données du MSKCC rapporte des informations similaires avec un ratio homme-femme de 2/1, un âge médian au diagnostic de 60 ans. Plus de 85 % étaient localisées au diagnostic. Il y avait 23 % de léiomyosarcomes (ce qui est moins que ce qui était rapporté dans les grandes séries de la littérature) et 35 % de liposarcomes (1). Concernant la présentation clinique, les signes révélateurs sont par ordre de fréquence décroissante : la douleur, le syndrome de masse rénal, plus rarement l’hématurie. Enﬁn un certain nombre

de ces tumeurs sont découvertes par un bilan radiologique systématique chez des patients non symptomatiques. La taille moyenne de la tumeur est de 11,5 cm. L’étiologie de ces tumeurs n’est pas connue. Elles surviendraient avec une fréquence plus élevée en champ irradié. De même, les agents alkylants donnés comme une chimiothérapie pour notamment les tumeurs malignes ou comme un immunosuppresseur seraient impliqués comme un des facteurs de risque (11). Sur le plan de l’imagerie, le diagnostic est généralement porté sur une volumineuse masse rénale (exception faite des lésions développées aux dépens de la veine rénale) et ne présente pas de caractéristique scannographique particulière. Il s’agit de lésions de taille volumineuse pouvant inﬁltrer les organes adjacents. Le traitement en l’absence d’extension métastatique, le traitement de référence est la néphrectomie radicale. Celle-ci ne devrait pas contrairement au carcinome rénal être accompagnée d’un curage ganglionnaire. En fait, il n’y a pas de traitement standard adjuvant. Du fait de la rareté des cas, la réﬂexion sur la prise en charge adjuvante se calque sur celle d’autres sites. Ainsi, le principe d’une irradiation adjuvante ne serait retenu qu’en cas d’exérèse R1 et il n’y a pas de place standard pour un traitement chimiothérapique adjuvant. Dans le cadre des maladies métastatiques, le traitement est extrapolé de la prise en charge des sarcomes des tissus mous. Les sarcomes du rein sont des maladies de pronostic péjoratif. Cette donnée est à pondérer au prorata du type anatomopathologique, le léiomyosarcome est une maladie agressive avec une survie à 5 ans estimée entre 29 et 36 %. La majorité des patients décèdent dans la 1re année du diagnostic, de même pour les angiosarcomes le pronostic est très péjoratif avec une médiane de survie de 7 mois. De façon schématique, le pronostic reste lié au grade de la tumeur et à la taille (2).

Quelques spécificités Léiomyosarcomes Il s’agit de tumeurs ayant pour origine la capsule rénale, le parenchyme rénal ou la veine rénale. Les taux de survie à 5 ans rapportés dans la littérature sont compris entre 29 et 36 % (2, 12). Dans une série récente sur trois centres américains, 9 cas ont été rapportés : 7 étaient des femmes. Cinq de ces patients sont décédés de leur maladie, les 4 autres sont encore en vie dont la moitié n’a pas de signe de la maladie. (13) Concernant le type particulier de léiomyosarcome de la veine rénale, il se caractérise par une prédominance signiﬁcative du sexe féminin (23/3), il semblerait qu’une majorité intéresse la veine rénale gauche (14). L’approche radio-

172 Tumeurs malignes rares logique par angiographie peut laisser la possibilité d’évoquer l’origine vasculaire.

Angiosarcomes Il s’agit de tumeurs rares des cellules endothéliales, peu de cas ont été répertoriés, la moyenne d’âge de survenue est de 58 ans. Il existe une forte prédominance masculine (ratio 19/4) ce qui ferait évoquer l’hypothèse d’un facteur androgène causal. Le pronostic de ces tumeurs est mauvais du fait de la survenue de métastases hématogènes avec une médiane de survie des cas rapportés de moins de 8 mois (2, 15).

Synovialosarcome Il s’agit là aussi de tumeurs exceptionnelles composées de cellules fusiformes qui se présentent sous la forme de masses rénales uniques mesurant plus de 10 cm. Dans une série indienne de 7 cas, le transcrit de fusion, caractéristique des synovialosarcomes, SYT-SSX résultant de la translocation t(X ;18) a été retrouvé dans les 4 cas où il a pu être recherché. Le traitement a consisté en une néphrectomie radicale chez tous les patients, deux ont rechuté sous une forme métastatique pulmonaire et sont décédés (16).

Sarcomes anaplasiques rénaux C’est une entité qui a été décrite récemment atteignant essentiellement des enfants mais dans la série britannique rapportée en 2007 (17) l’âge au diagnostic allait jusqu’à 41 ans. Il existe une légère prédominance féminine avec un ratio de 1,5 pour 1. Il s’agit le plus souvent de volumineuses tumeurs avec une taille moyenne de 12 cm, composées de cellules fusiformes avec des modiﬁcations anaplasiques diﬀuses caractérisées par des cellules très atypiques et des mitoses anormales. 80 % des tumeurs ont une diﬀérentiation chondroïde. Dans cette série, les patients avaient été traités comme ayant des tumeurs de Wilms anaplasiques car elles avaient été diagnostiquées initialement comme telles. Sur les 13 patients avec un suivi d’au moins deux ans, 3 sont décédés (17).

Autres Les histiocytoﬁbromes malins sont considérés comme développés à partir de la capsule rénale et ont une extension en majorité pararénale et rétropéritonéale. Il existe d’exceptionnelles formes inﬂammatoires caractérisées cliniquement par de

la ﬁèvre et un syndrome inﬂammatoire biologique avec polynucléose. Les ostéosarcomes rénaux, par opposition à ce que l’on observe dans les ostéosarcomes des os, surviennent chez le sujet plus âgé aux alentours de 40 ans. Le ratio homme-femme est proche de 1. Il s’agit de tumeurs agressives ayant tendance à avoir une extension locorégionale et métastatique.

Conclusion Les sarcomes urogénitaux sont des tumeurs rares et variées dont le diagnostic est fait le plus souvent de manière fortuite sur la pièce opératoire ou la biopsie car la présentation clinique ressemble à celles des tumeurs habituelles de ces organes, à savoir les adénocarcinomes rénaux et prostatiques et les tumeurs urothéliales vésicales. Du fait de la rareté de ces tumeurs, la prise en charge n’est pas bien codiﬁée et se base sur les recommandations valables pour les autres sarcomes des tissus mous où le rôle de la chirurgie d’exérèse de qualité est primordial.

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Chapitre

Localisations pulmonaires

9-7

N. Girard, J.-F. Cordier

Introduction es sarcomes pulmonaires primitifs regroupent les sarcomes parenchymateux et les sarcomes Lvasculaires atteignant l’artère pulmonaire ou les petits vaisseaux intrathoraciques (1). Ces tumeurs représentent près de 40 % des tumeurs malignes rares intrathoraciques (1, 2), mais sont rapportées dans la plupart des cas sous forme de séries de moins de 5 patients (93 % des publications dans notre analyse (2)).

Sarcomes parenchymateux pulmonaires L’âge moyen des patients est compris entre 50 et 70 ans (tableau I) (2-8). Les symptômes, qui dépendent principalement de la taille et de la localisation de la lésion, sont aspéciﬁques : toux, dyspnée et hémoptysie. L’imagerie met en évidence une lésion nodulaire habituellement unique, plutôt volumineuse (diamètre compris entre 4 et 25 cm), bien limitée et hétérogène, du fait de remaniements kystiques, nécrotiques et/ou hémorragiques (tableau I) (3, 5, 7). La tomographie par émission de positons au F18-

déoxyglucose met en évidence une hyperﬁxation (9). La progression tumorale est essentiellement locale, avec un envahissement pariétal ou médiastinal, et les métastases systémiques sont exceptionnelles au diagnostic (moins de 2 % des cas), ce qui permet d’aﬃrmer le caractère primitif de la lésion (4, 7). La conﬁrmation histopathologique peut être obtenue à partir des biopsies bronchiques ou transpariétales, mais la sensibilité exacte de ces techniques est inconnue (4). Le diagnostic déﬁnitif est le plus souvent conﬁrmé par l’examen histopathologique complet de la pièce opératoire. Les sous-types histologiques des sarcomes pulmonaires sont identiques à ceux des sarcomes des tissus mous (tableau I), avec un spectre de malignité allant des tumeurs de bas grade aux tumeurs de haut grade. Le sous-type le plus fréquent est le léiomyosarcome (2). L’examen anatomopathologique doit, en plus d’aﬃrmer le caractère malin (la plupart des tumeurs mésenchymateuses ayant une contrepartie bénigne (1)), permettre le diagnostic diﬀérentiel avec certains sous-types de tumeurs épithéliales bronchopulmonaires présentant une diﬀérentiation sarcomatoïde, comme les carcinomes pléiomorphes, certaines tumeurs myoﬁbroblastiques ou les pneumoblastomes (2).

Tableau I – Caractéristiques cliniques et évolutives des sarcomes parenchymateux pulmonaires primitifs. Sous-type Chondrosarcome Leiomyosarcome Ostéosarcome Sarcome pléiomorphe Rhabdomyosarcome Synovialosarcome

Clinique Prédominance masculine Âge moyen 30-40 ans Prédominance masculine Âge moyen 50-60 ans Prédominance masculine Âge moyen 30-40 ans Prédominance masculine Enfants Kystes pulmonaires congénitaux Prédominance féminine Âge moyen 30-50 ans

Imagerie

Survie à 5 ans

Aspect kystique, calcifications

50-60 %

Masse hétérogène

50-60 %

Masse volumineuse avec plages de calcifications Hyperfixation en scintigraphie au technétium 99m Masse hétérogène Masse volumineuse hétérogène kystique Masse volumineuse hétérogène Fréquent envahissement médiastinal et pariétal

7-10 % 50 % 30 % 45-50 %

176 Tumeurs malignes rares Le traitement des sarcomes pulmonaires repose d’abord sur la chirurgie, qui, compte tenu du caractère généralement limité de ces tumeurs, est associée à des taux de résection complète supérieurs à 80 % (3-8). Comme dans les sarcomes des tissus mous, la radiothérapie adjuvante est discutée en cas de lésion de haut grade et de résection incomplète (5, 6), et les indications de chimiothérapie adjuvante dépendent surtout du grade de la tumeur (3, 8). Cependant, contrairement aux sarcomes des tissus mous, les stratégies néoadjuvantes ne semblent pas augmenter les résultats de la chirurgie (5, 6). En cas de lésion non résécable, le traitement consiste en une chimio-radiothérapie (5, 8). Comme dans les sarcomes des tissus mous, le pronostic dépend principalement de l’obtention d’une résection complète (50 % à 80 % des cas dans les séries chirurgicales publiées), qui, combinée avec un grade tumoral bas, est le meilleur facteur prédictif d’absence de rechute locale et systémique, et de survie. L’inﬂuence de la taille de la tumeur sur le pronostic semble être moins importante que dans les sarcomes des tissus mous, notamment en cas de léiomyosarcome (4-8, 10). La survie à 5 ans est comprise entre 40 % et 50 % (tableau I) (3-8).

Sarcomes vasculaires Sarcomes de l’artère pulmonaire Les sarcomes de l’artère pulmonaire surviennent le plus souvent après 50 ans, avec un sex-ratio de 1 (11-18). Le principal sous-type histologique est le léiomyosarcome (1, 2). Les symptômes consistent en une dyspnée, associée parfois à une douleur thoracique, une toux, voire à des hémoptysies, ce qui fait parfois porter le diagnostic initial d’embolie pulmonaire (13). L’échec des anticoagulants et l’existence de signes généraux (amaigrissement et ﬁèvre), sont des éléments du diagnostic diﬀérentiel clinique (12, 13, 17). L’imagerie met souvent en évidence une augmentation de la taille des vaisseaux du hile (50 % des cas), avec au scanner une lésion endoluminale, hétérogène et polypoïde, qui, contrairement au thrombus ﬁbrino-cruorique de l’embolie pulmonaire, forme une transition progressive avec la paroi vasculaire, s’associe à une distension vasculaire, à des nodules pulmonaires parenchymateux (40 % des cas), et parfois à un envahissement des valves pulmonaires (20 % des cas) (11, 13, 15, 16). L’angiographie, si elle est pratiquée, peut montrer un mouvement d’avant en arrière du pédicule tumoral rythmé par les contractions myocardiques, et un gradient de pression entre le tronc de l’artère pul-

monaire et l’artère elle-même (11, 15, 16). L’imagerie par résonance magnétique met en évidence un hypersignal hétérogène en séquences T1, périphérique en séquences T2, et augmenté après injection de gadolinium (11, 15, 16), et la tomographie par émission de positons au F18-déoxyglucose montre une hyperﬁxation intravasculaire, éléments qui ne sont pas retrouvés en cas de thrombus ﬁbrinocruorique (17). Les aspects en échographie cardiaque et en scintigraphie de ventilation-perfusion sont en revanche similaires à ceux de l’embolie pulmonaire (11, 15, 17). La chirurgie extensive est le seul traitement curatif des sarcomes de l’artère pulmonaire. Elle consiste habituellement en une résection tumorale suivie d’une reconstruction vasculaire, associées à une pneumonectomie en cas de lésions parenchymateuses unilatérales (11-18). Les taux de résection sont compris entre 60 % et 75 % (11-18). Quelques cas de tumeurs inextirpables traités par transplantation cardiopulmonaire ont été rapportés, avec une survie sans récidive similaire à celle observée après résection complète (11, 15, 16). L’utilisation de la chimiothérapie et de la radiothérapie adjuvantes pourrait être associée à un meilleur pronostic. Contrairement aux sarcomes des tissus mous, le pronostic est essentiellement lié à la localisation intravasculaire et non au grade tumoral, le décès étant souvent lié à l’obstruction progressive de l’artère pulmonaire. Les séries chirurgicales récentes ont rapporté une survie médiane faible, comprise entre 6 et 12 mois (12, 16).

Sarcomes des petits vaisseaux Les sarcomes des petits vaisseaux diﬀèrent sur le plan histopathologique des sarcomes de l’artère pulmonaire, et regroupent les hémangioendothéliomes épithélioïdes de grade intermédiaire et les angiosarcomes de haut grade. L’hémangioendothéliome épithélioïde se développe principalement au niveau cutané et hépatique, et exceptionnellement au niveau pulmonaire. Il existe une nette prédominance féminine (80 % des cas) (19-22). La symptomatologie est aspéciﬁque, mais des râles crépitants inspiratoires sont retrouvés dans un tiers des cas (19-21). L’imagerie met en évidence des nodules bilatéraux multiples non calciﬁés, de répartition péri-bronchovasculaire, dont la taille est comprise entre 3 et 50 mm (diamètre moyen de 20 mm) et le nombre entre 10 et 20, associés à des opacités inﬁltrantes en verre dépoli (19-22). Ces nodules sont hyperﬁxants en tomographie par émission de positons au F18déoxyglucose (21). Le traitement repose sur la résection chirurgicale de l’ensemble des lésions nodulaires, lorsqu’elle est possible ; la radiothérapie et la chimiothérapie sont ineﬃcaces (19-22). L’évolution

Sarcomes rares – Localisations pulmonaires 177 est marquée par une croissance tumorale lente, et des récidives longtemps locales pouvant faire l’objet de résections successives. Des régressions spontanées ont été rapportées. La survie médiane est de 5 à 6 ans (22). Les sarcomes vasculaires de haut grade correspondent aux angiosarcomes (1, 23). Les hémoptysies sont souvent révélatrices (1, 2, 23), et l’imagerie met en évidence de multiples nodules pulmonaires bilatéraux entourés d’un halo de verre dépoli, avec un signal en « chou-ﬂeur » sur l’imagerie par résonance magnétique en séquence T2 (23). La stratégie thérapeutique n’est pas établie, l’extension tumorale contre-indiquant habituellement la chirurgie, et la radiothérapie et la chimiothérapie étant peu eﬃcaces (19). La survie globale est inférieure à un an.

Conclusion Les sarcomes parenchymateux pulmonaires primitifs sont des tumeurs à progression essentiellement locale, dont le traitement repose sur la résection complète chirurgicale. Le diagnostic de sarcome de l’artère pulmonaire doit être évoqué en cas de symptomatologie d’embolie pulmonaire atypique résistant au traitement anticoagulant. Un site Internet est spéciﬁquement dédié aux tumeurs rares du thorax (24).

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Chapitre

Vue générale

10-1

E. Mitry

e terme général de « tumeur endocrine » (TE) (1) désigne toute tumeur développée à partir des Lcellules du système endocrinien diﬀus, caractérisée par ses capacités sécrétoires indépendamment de son siège et de son origine embryologique endodermique ou neuro-ectodermique. Le carcinome médullaire thyroïdien est exclu de cette déﬁnition.

docrines peu diﬀérenciés présentent des critères d’agressivité et sont de moins bon pronostic ; – leur caractère fonctionnel ou non : on distingue les tumeurs fonctionnelles (responsables de symptômes liés à une production de peptides ou d’amines) qui nécessitent un traitement symptomatique spéciﬁque et les tumeurs non fonctionnelles (sans symptômes liés à une production de peptides ou d’amines).

Classification Les tumeurs endocrines sont caractérisées par une diﬀérenciation endocrine commune et constituent un groupe de tumeurs hétérogènes dont la présentation clinique, l’évolutivité et le pronostic sont extrêmement diﬀérents. On distingue habituellement les TE du tube digestif, les TE pancréatiques et les TE thoraciques. En plus de leur localisation primitive, les TE peuvent être caractérisées par : – leur origine embryologique : tumeurs développées à partir de l’intestin antérieur (foregut), de l’intestin moyen (midgut) ou de l’intestin postérieur (hindgut) (2) ; – des critères morphologiques : la classiﬁcation histopronostique de l’OMS est actuellement la référence pour les tumeurs digestives (3). Elle distingue quatre groupes tumoraux d’agressivité croissante en fonction de critères histopathologiques tels que la taille, l’extension tumorale, l’architecture, la présence de nécrose, de critères cytologiques et architecturaux, de marqueurs de prolifération tels que l’index mitotique (nombre de mitoses par 10 champs à fort grossissement) et l’expression du ki67 (ou Mib1). Les TE bien différenciées bénignes et les TE bien diﬀérenciées de malignité incertaine sont considérées comme ayant le meilleur pronostic. Les carcinomes endocrines bien diﬀérenciés et les carcinomes en-

Épidémiologie Les TE sont considérées comme des tumeurs rares et peu de données épidémiologiques sont disponibles. On considère que les TE digestives représentent environ 1 % des tumeurs digestives. Le taux d’incidence estimé pour l’Europe est de 0,84 cas pour 100 000 avec des variations importantes selon les pays (de 0,56 cas pour 100 000 en Europe de l’Est à 2,2 cas pour 100 000 en Europe du Nord) (4). Globalement, l’incidence est plus élevée chez les femmes que chez les hommes avec une diﬀérence maximale entre les deux sexes pour la classe d’âge 15-19 ans (sex-ratio = 2,14) (5). Les TE digestives malignes sont rares avant l’âge de 40 ans dans les deux sexes, leur incidence augmentant ensuite plus rapidement chez l’homme que chez la femme (6). Une augmentation de l’incidence des TE au cours des vingt dernières années a été rapportée dans plusieurs pays d’Europe (6-8). Les données épidémiologiques concernant les TE peu diﬀérenciées sont rares et il est diﬃcile d’apprécier avec précision leur incidence qui est probablement de l’ordre de 5 à 10 % des TE. Contrairement aux TE bien diﬀérenciées, il semble exister une prédominance masculine nette et l’âge médian au moment du diagnostic est en général d’une cinquantaine d’années (9, 10).

182 Tumeurs malignes rares

Prise en charge 4.

Plusieurs modalités thérapeutiques, allant de l’abstention thérapeutique à des résections chirurgicales majeures, peuvent être indiquées et la prise en charge des TE est parfois complexe. La stratégie thérapeutique déprendra essentiellement du site tumoral primitif, du stade d’extension, du type histologique, de l’évolutivité tumorale et du caractère fonctionnel ou non.

5. 6. 7. 8.

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Chapitre

10-2

Pancréas

C. Lombard-Bohas, P. Cassier

Anatomie pathologique es tumeurs endocrines (TE) du pancréas représentent moins de 10 % des tumeurs pancréaLtiques. Macroscopiquement, il s’agit de tumeurs bien limitées, non encapsulées. Microscopiquement, l’aspect est diﬀérencié avec des cellules régulières, monomorphes, présentant une faible anisocaryose, et une architecture trabéculaire, insulaire ou acineuse. Le stroma est richement vascularisé, parfois ﬁbrohyalin. Les tumeurs indiﬀérenciées, très proliférantes, sont beaucoup plus rares et proches des carcinomes bronchiques à petites cellules. L’étude immunohistochimique comprend des marqueurs endocrines généraux (chromogranine A, synaptophysine), et des marqueurs spéciﬁques dirigés contre de nombreux peptides hormonaux. Le pronostic est souvent diﬃcile à évaluer et la classiﬁcation histopronostiques OMS 2000 (1) revue en 2004 (2), est à la base de la prise en charge de ces TE. Elle comprend trois groupes : tumeur endocrine bien différenciée, carcinome endocrine bien diﬀérencié et carcinome endocrine peu diﬀérencié (tableau I).

La microdensité vasculaire, d’autant plus élevée que la tumeur est bien diﬀérenciée et de bon pronostic, s’avère être un facteur pronostique spéciﬁque aux TE pancréatiques (3-4).

Syndromes de prédisposition génétique Néoplasie endocrinienne multiple de type 1 Il s’agit de l’atteinte du gène majeur de prédisposition men1 (5), situé sur le chromosome 11 (11q13). L’atteinte est multi-endocrinienne et comprend par ordre de fréquence une hyperparathyroïdie primaire, des TE duodéno-pancréatiques, des tumeurs carcinoïdes gastriques à ECL, des adénomes antéhypophysaires, des tumeurs du cortex surrénalien, des carcinoïdes thymiques. Les TE pancréatiques sont multiples, souvent infracentimétriques. Les gastrinomes représentent la tumeur sécrétante la plus fréquente (6). Un aspect kystique est possible (7).

Tableau I – Classification OMS 2000. Groupe OMS

I : Tumeur endocrine bien diﬀérenciée

Caractéristique

Bénigne

Différenciation histologique Atypies cellulaires Nécrose Taille Invasion locale Angioinvasion Engainements périnerveux Index mitotique (nombre de mitoses/10HPF) Index de prolifération Métastases

Malignité incertaine

II : Carcinome endocrine bien diﬀérencié Bien différencié

III : Carcinome endocrine peu diﬀérencié Peu différencié

Bien différencié

Bien différencié

Absentes

Absentes

Possible, focale

Habituelle, étendue

⭐ 2 cm Intra-pancréatique

> 2 cm Intra-pancréatique

Habituellement > 2 cm Extension extrapancréatique

Habituellement > 2 cm Extension extrapancréatique

Absents

Présents

Possible

Fréquents

2 à 10

Fréquemment > 10

Habituellement > 2 % Possibles

Fréquemment > 15 % Très fréquentes

⭐2 ⭐2% Absentes

Absentes

184 Tumeurs malignes rares

Maladie de von Hippel Lindau Elle est liée à l’altération du gène suppresseur de tumeur VHL, sur le bras court du chromosome 3. Le syndrome associe des hémangioblastomes du système nerveux central et de la rétine, des lésions tumorales pancréatiques et rénales, des phéochromocytomes et des tumeurs du sac endolymphatique. Les TE représentent moins de 15 % des atteintes pancréatiques (cystadénomes séreux ou kystes simples plus fréquents). Elles ont pour particularité d’être multifocales, non sécrétantes, de bon pronostic.

Autres Des tumeurs endocrines du pancréas peuvent être observées dans la sclérose tubéreuse de Bourneville et la neuroﬁbromatose de Von Recklinghausen.

Fig. 2 – Métastases hépatiques révélatrices d’une tumeur endocrine pancréatique.

Présentation clinique et biologique Trois tableaux cliniques amènent au diagnostic de TE du pancréas : – un syndrome de masse tumorale dû soit à la tumeur primitive (ﬁg. 1), soit aux lésions métastatiques hépatiques (ﬁg. 2). Les autres atteintes métastatiques sont beaucoup plus rarement révélatrices de la maladie : métastases osseuses, cutanées… Une des caractéristiques des carcinomes endocrines bien diﬀérenciés est le contraste existant entre une forte masse tumorale et une parfaite conservation de l’état général des patients : – une découverte fortuite (ﬁg. 3) ; – un syndrome clinique d’hypersécrétion hormonale.

Fig. 3 – Découverte fortuite d’une tumeur endocrine kystique du pancréas.

sent des tableaux bruyants à type de coma, convulsions, ou au contraire insidieux (tableaux psychiatriques avec confusion mentale, amnésie, asthénie, épisodes de fringale). Glycémie, insulinémie et peptide C doivent être mesurés simultanément en conditions basales. Le test de jeûne, pratiqué sous contrôle médical strict, permet la conﬁrmation d’une sécrétion non régulée (8).

Gastrinomes

Fig. 1 – Volumineuse masse tumorale pancréatique révélatrice.

Insulinomes Ils sont pancréatiques dans plus de 98 % des cas, de petite taille, neuf fois sur dix bénins, ils indui-

Ils sont duodénaux dans plus de 60 % des cas et intégrés à une NEM 1 une fois sur quatre (9). L’hypergastrinémie responsable du syndrome clinique de Zollinger-Ellison entraîne une augmentation importante du débit acide basal et un pH luminal constamment inférieur à 2. L’hypersécrétion permanente induit des lésions ulcéreuses sévères en aval du pylore. La présence d’ulcérations dans le deuxième duodénum et au-delà est très caractéristique du gastrinome. Parallèlement sont constatées des œsophagites ulcérées souvent sévères, parfois

Tumeurs neuroendocrines – Pancréas 185 circonférentielles. La sécrétion acide excessive entraîne une dénaturation de la lipase pancréatique et une précipitation des sels biliaires ayant pour conséquences une malabsorption des graisses, et une diarrhée avec stéatorrhée massive. Environ 80 % des patients présentent une diarrhée chronique, 15 % un amaigrissement massif. Certains gastrinomes peuvent sécréter des formes moléculaires de gastrine non reconnues par les dosages standards. L’intérêt du test à la sécrétine persiste alors (6, 9).

Vipomes pancréatiques Ils sont malins dans plus de 75 % des cas. L’hypersécrétion de VIP (Vasoactive Intestinal Peptide) est responsable du syndrome de VernerMorrison ou choléra pancréatique : il s’agit d’une diarrhée sécrétoire, persistant malgré le jeûne, de volume supérieur à 700 mL/j, parfois supérieure à 10 litres par jour avec pertes potassiques massives. L’hypokaliémie sévère peut induire des complications cardiaques, rénales ou neurologiques. Une acidose métabolique et un amaigrissement massif sont la règle. Des ﬂushes ou des réactions urticariennes peuvent être associés. Une augmentation du VIP dans le sang périphérique au-delà de 50 pg/mL suﬃt à aﬃrmer un ganglioneuroblastome ou un vipome sous réserve d’une bonne technique de dosage ; il n’y a pas de test de stimulation (10).

Glucagonomes Le signe clinique caractéristique est l’érythème nécrolytique migrateur, c’est une nécrose épidermique prédominant sur la région périnéale, la racine des cuisses, les fesses (ﬁg. 4). L’évolution se fait selon des stades successifs d’érythème, de bulles, d’érosion, et de croûtes, avec des lésions séquellaires polycycliques et pigmentées. Un amaigrissement, des lésions muqueuses à type de stomatite et de glossite, une diarrhée et des douleurs abdominales sont souvent associés. Une phlébite survient dans 30 % des cas, un diabète 8 fois sur 10. Des taux très élevés de glucagon sont observés dans les pathologies tumorales métastatiques (11).

Somatostatinomes Ils sont le plus souvent malins s’ils siègent dans le pancréas (50 %). La présentation clinique associe diabète, lithiase vésiculaire, diarrhée avec stéatorrhée, amaigrissement, hypochlorhydrie (12). Ils sont bénins et associés à une neuroﬁbromatose lorsqu’ils siègent dans le duodénum.

Fig. 4 – Érythème nécrolytique migrateur (glucagonome).

Moyens du diagnostic Le dosage de la chromogranine A, protéine structurelle des granules sécrétoires des cellules endocrines, est actuellement recommandé dans la prise en charge des tumeurs endocrines pancréatiques. Son élévation est relativement spéciﬁque d’une tumeur endocrine et de son extension, sa variation représentative de l’évolution tumorale. (13, 14) L’échographie est souvent prise en défaut pour des tumeurs inférieures à 2 centimètres (15). L’aspect typique est celui de lésions hypoéchogènes par rapport au parenchyme pancréatique. L’écho Doppler et plus récemment l’échographie avec produit de contraste (Sonovue®) permettent de mettre en évidence le caractère hypervasculaire de ces lésions. L’exploration scannographique utilise des techniques hélicoïdales avec des temps d’injection artériels qui seuls peuvent parfois mettre en évidence de petites tumeurs fonctionnelles de par leur caractère hypervasculaire (16). Les TE apparaissent homogènes, de densité tissulaire. Les tumeurs non fonctionnelles, souvent volumineuses, comportent dans 20 % des cas des calciﬁcations (17) avec un aspect hétérogène et des zones de nécrose. Le retentissement canalaire et biliaire est rare et l’envahissement vasculaire l’apanage des tumeurs malignes. Le scanner permet de plus un bilan d’extension locorégional, ganglionnaire et métastatique hépatique. En imagerie par résonance magné-

186 Tumeurs malignes rares tique, les tumeurs endocrines apparaissent hypo intenses en T1 avec saturation de graisse, hyper intenses en T2, avec rehaussement précoce après injection de gadolinium (18). L’utilisation d’autres produits de contraste à base de manganèse permet d’augmenter la sensibilité de la technique (19) qui reste comparable au scanner spiralé (20). L’écho endoscopie permet la détection et le suivi des petites tumeurs en cas de syndrome de prédisposition de type NEM 1 (21), la réalisation de ponctions diagnostiques, la mise en évidence d’un envahissement vasculaire pouvant contre-indiquer un geste chirurgical, la découverte d’adénopathies locorégionales (22). Les TE apparaissent comme des lésions hypoéchogènes et homogènes avec un renforcement postérieur. La scintigraphie aux récepteurs de la somatostatine : indium 111 pentétréotide (Octréoscan®) reconnaît les récepteurs sst2 et de façon moindre sst5 de la somatostatine. L’intensité de la ﬁxation scintigraphique est corrélée à la densité des récepteurs et non à la taille de la tumeur (23). L’Octréoscan® permet de détecter la tumeur primitive, de faire un bilan d’extension corps entier, de sélectionner en cas de forte positivité des candidats potentiels à la radiothérapie métabolique (24). Elle doit faire partie du bilan initial de toute tumeur endocrine, insulinomes exclus, du fait d’une inconstante expression des récepteurs (25-26).

Stratégie thérapeutique La prise en charge des tumeurs endocrines pancréatiques comporte deux étapes : le contrôle du syndrome sécrétoire en cas de tumeurs fonctionnelles et le traitement anti-tumoral.

Contrôle du syndrome hormonal Il est prioritaire. En cas de gastrinome, la prescription d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) est une urgence devant le risque de perforation digestive. Leur dose doit être adaptée cliniquement jusqu’à sédation de la diarrhée et des douleurs épigastriques, et en contrôlant le débit acide basal (BAO) : le but est d’atteindre un BAO inférieur à 10 et si possible à 5 mmol/heure. Des doses élevées d’IPP sont parfois nécessaires. Après résection de la tumeur responsable de l’hypergastrinémie, les IPP doivent être poursuivis pendant plusieurs mois en raison d’une hyperplasie persistante des cellules pariétales. Les vipomes et glucagonomes bénéﬁcient de l’apport des analogues de la somatostatine. La diarrhée cholériforme du vipome est améliorée dans plus de 85 % des cas, les lésions cutanées du glucagonome dans plus

de 2/3 des cas dès les premiers jours d’administration des analogues. Un eﬀet de tachyphylaxie est possible, obligeant parfois à des augmentations de doses ou au changement éventuel d’analogue. L’hypoglycémie induite par un insulinome est le plus souvent le fait d’une petite tumeur pancréatique bénigne : le traitement anti-sécrétoire optimal passera donc par la chirurgie de cette tumeur. Dans les très rares cas d’insulinomes malins métastatiques (moins de 10 %), l’utilisation du diazoxide (Proglicem®) permet de contrôler l’hypoglycémie.

Traitement antitumoral Il sera envisagé après plusieurs étapes de réﬂexion : est-on dans un contexte de NEM 1 ? La tumeur estelle localisée ou métastatique ? En cas de tumeur localement avancée ou métastatique, s’agit-il d’un groupe 2 ou 3 de la classiﬁcation de l’OMS 2000 ?

TE du pancréas dans le cadre d’une NEM 1 La multiplicité des tumeurs, leur évolution spontanément et longtemps indolente, l’eﬃcacité des traitements anti-sécrétoires et le risque d’émergence de nouvelles tumeurs après résection d’une tumeur index (96 % à 5 ans) conduisent à réserver les indications opératoires à des tumeurs de taille supérieure à 2 centimètres, ou rapidement progressives, ou avec un envahissement ganglionnaire. Une simple surveillance est préconisée dans les autres cas (6, 9, 27).

Tumeurs localisées au pancréas en dehors d’un contexte de NEM1 L’exérèse radicale de la tumeur doit être réalisée. Le type de chirurgie dépend de la localisation de la tumeur, de sa taille et de sa bénignité supposée (27). Ainsi de petits insulinomes situés à distance du canal pancréatique peuvent bénéﬁcier d’une énucléation sous cœlioscopie, les tumeurs de l’isthme non accessibles à une énucléation, de pancréatectomie médiane. Les duodénopancréatectomies céphaliques ou splénopancréatectomies gauches permettront l’exérèse complète de lésions plus importantes ou à plus fort potentiel malin. En cas de carcinome, la simple surveillance postopératoire reste la règle en l’absence de preuve d’eﬃcacité d’un traitement adjuvant.

Carcinomes endocrines peu différenciés La prise en charge de ces tumeurs repose sur une chimiothérapie de type cisplatine vépéside avec des taux de réponse supérieurs à 40 % d’une durée médiane de 9 mois pour une médiane de survie constamment inférieure à 18 mois (28).

Tumeurs neuroendocrines – Pancréas 187

Carcinomes endocrines bien différenciés (groupe II de l’OMS) non résécables ou métastatiques Chimiothérapie Des taux de réponse de 35 à 45 % avec une durée de réponse supérieure à 20 mois sont obtenus avec l’association de référence doxorubicine-streptozocine (29-31). Des schémas utilisant la dacarbazine (32) et notamment une polychimiothérapie avec ﬂuorouracile, épiadrimamycine, dacarbazine sont des alternatives possibles (33, 34).

Interféron alpha Les taux de réponse morphologiques sont inférieurs à 10 % mais un contrôle tumoral est obtenu chez plus de 40 % des patients progressifs (35, 36). Son association à une chimiothérapie majore les toxicités sans gain sur l’eﬃcacité (37).

Analogues de la somatostatine Les cas de réponse objective restent ponctuels, mais un contrôle tumoral est observé chez 35 à 60 % des patients (38, 39). L’association à l’interféron ne présente pas d’intérêt (40). De nouveaux analogues ayant une aﬃnité beaucoup plus grande pour les récepteurs sst1, sst3 et sst5 de la somatostatine sont en cours de développement (41).

Chemoembolisations artérielles hépatiques Elles peuvent être proposées en cas de métastases exclusivement hépatiques ou de syndromes sécrétoires réfractaires (42-44).

Radiothérapie métabolique L’Octréoscan® 111 thérapeutique (111In Pentétréotide) induit peu de réponses objectives (< 10 %), mais permet un contrôle clinique des syndromes sécrétoires réfractaires dans plus de 60 % des cas (45). De nouveaux radiométabolites sont en cours de développement avec des résultats beaucoup plus prometteurs en termes de réponse tumorale (90YDota-Tyr3-Octréotide ou DOTATOC, 177Lu-DOTA, Tyr3 Octréotate) (46, 47).

Stratégie thérapeutique L’extension locorégionale de la tumeur primitive peut constituer la principale menace vitale pour le patient : dans ces cas, l’indication première d’une chimiothérapie se justiﬁe. Elle aura pour but de juger de l’évolutivité des lésions intrahépatiques et de rendre potentiellement résécable la tumeur. L’indication de chirurgie pancréatique pourra alors être discutée après 4 à 6 mois de traitement. Dans les autres cas, la surveillance initiale est la règle permettant de déﬁnir une pente évolutive et de n’introduire de traitement antitumoral qu’en cas de progression documentée (ﬁg. 5).

Perspectives de recherche L’apparition des thérapies ciblées dans le domaine des carcinomes endocrines diﬀérenciés est porteuse d’espoir : les inhibiteurs de mTOR (evérolimus), de l’angiogenèse (bevacizumab), de tyrosine kinase multicible (sunitinib) ont démontré une action antitumorale propre (48-50) : des essais cliniques sont actuellement activés en pathologie endocrine digestive.

Fig. 5 – Stratégie thérapeutique dans les carcinomes endocrines bien différenciés du pancréas métastatique.

188 Tumeurs malignes rares

Conclusion Les tumeurs endocrines pancréatiques représentent un ensemble de tumeurs très hétérogène. Leur identiﬁcation au sein d’un sous-groupe de la classiﬁcation histopronostique de l’OMS 2000 est incontournable au moment du diagnostic. Les principaux problèmes de prise en charge sont rencontrés dans les carcinomes endocrines bien diﬀérenciés (groupe II). L’absence de critères individuels de pronostic dans ce sous-groupe, l’existence fréquente de phases de stabilité spontanée de la maladie, la longue survie des patients, la multiplication actuelle des possibilités thérapeutiques doivent conduire le clinicien à un abord forcément pluridisciplinaire spécialisé de la prise en charge du patient. L’enjeu est de supprimer toute perte de chance par des traitements excessifs ou inadaptés générateurs de toxicité dommageable, ou par méconnaissance de l’existence, de l’évolution et de l’accessibilité de modalités thérapeutiques appropriées.

Liens utiles pour l’information – Site FFCD (Fédération Francophone de Cancérologie Digestive) : recommandations pour la prise en charge des TE digestives : www.ﬀcd.fr – Site du GTE (Groupe des Tumeurs Endocrines Digestives) : www.sf-endocrino.net – Site de l’ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society) : www.neuroendocrine.net

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Chapitre

10-3

Localisation gastro-intestinale E. Baudin, D. Elias, C. Dromain, S. Leboulleux, T. De Baere, M. Ducreux

Définition, classification neuro-endocrines (TE) sont déﬁnies l’expression de protéines de structure des graLnulesespartumeurs et vésicules de sécrétion : la chromogranine A et la synaptophysine. Cette déﬁnition commune regroupe un réseau de tumeurs, dont deux tiers sont situés au sein du tractus digestif et classées en trois grands groupes : tumeurs endocrines dérivées de l’intestin antérieur (œsophage, estomac, duodénum et jéjunum haut), tumeurs endocrines dérivées de l’intestin moyen (jéjunum, iléon et côlon droit, appendice) et tumeurs endocrines dérivées de l’intestin postérieur (côlon gauche, rectum). Les sites les plus fréquents sont l’appendice, l’iléon, l’estomac et le rectum (ﬁg. 1). Ce groupe de tumeurs représente moins d’1 % des cancers et des causes de mortalité par cancer. Leur incidence est estimée entre 1 et 5 pour 100 000 habitants par an (1-4).

Plusieurs classiﬁcations doivent être connues en raison de leur impact pronostique (la classiﬁcation OMS, TNM et par grade) ou en raison de leur impact diagnostique (la classiﬁcation anatomique et par siège) (voir tableaux II-IV) : La classiﬁcation OMS distingue quatre sous-groupes de tumeurs endocrines digestives (5-6) (tableau I) : – les tumeurs endocrines bien diﬀérenciées à pronostic bénin ; – les tumeurs endocrines bien diﬀérenciées à pronostic incertain ; – les carcinomes endocrines bien diﬀérenciés ; – les carcinomes endocrines peu diﬀérenciés. Les classiﬁcations TNM, d’introduction récente, reconnaissent quatre stades (7-8) (tableau II) : – stade 1 : tumeur classée T1N0M0 ; – stade 2 a : tumeur classée T2N0M0 ; – stade 2 b : tumeur classée T3N0M0 ;

Tableau I – Classification histologique des TE selon l’OMS (critères majeurs en gras). TE GEP

OMS 2000 Tractus digestif

Diﬀérenciation

Examen histologique Atypie cellulaire Marquage CgA/synaptophysine Taille, cm Mitoses/10HPF Ki 67 % T (invasion en profondeur) Invasion vasculaire et/ou périneurale Nécrose Envahissement local Métastases

Comportement bénin Organoïde Non/légère Forte ⭐ 1 - 2* ⭐ 2 (le plus souvent) ⭐ 2 (le plus souvent) T1** Absence NA Absence Absence

Bien Comportement incertain Organoïde Non/légère Forte > 1 - 2* ⭐ 2 (le plus souvent) ⭐ 2 (le plus souvent) T1** Présence NA Absence Absence

Carcinome Organoïde Non/légère Forte NA > 2 (le plus souvent) > 2 (le plus souvent) T2** NA NA Présence Présence

Peu Carcinome à grandes ou petites cellules Solide, mal défini Fréquente Souvent négatif/positif NA > 10 > 15 % NA NA Fréquente NA NA

Notes : NA : non applicable, * 1 cm pour les TE gastriques, duodénales, jéjunales, iléales, mais 2 cm pour les TE de l’appendice et du côlon-rectum ; ** T2 pour toutes les TE digestives sauf celles de l’appendice, pour lesquelles une invasion du méso-appendice ou au-delà est requise ; T1 : confiné à la muqueuse/sous-muqueuse ; T2: invasion de la musculeuse ou au-delà.

192 Tumeurs malignes rares

Fig. 1 – Localisation des TE GEP, les TE digestives représentent un tiers des TE.

Tableau II – Stade pTNM. La classification T dépend du primitif puis prend en compte la taille, l’envahissement en profondeur et des organes adjacents. Stade 1 2a 2b 3a 3b 4 T* / Siège

T 1 2 3 4 – – Estomac m si

N 0 0 0 0 1 –

M 0 0 0 0 0 1 DuodénumJejunum Sup NA

Illéon-Jejunum inf NA

Appendice

Tis

< 0,5 cm

NA

T1

⭐ 1 cm Lamina propria

⭐ 1 cm Lamina propria

⭐ 1 cm Lamina propria ⭐ 1 cm sous-muqueuse

T2

> 1 cm, ou musculeuse

> 1 cm, ou musculeuse

> 1 cm, ou musculeuse

T3

Séreuse

Pancréas rétropéritoine

Sous-séreuse

T4

Organes adjacents

Organes adjacents, péritoine

Organes adjacents, péritoine

Rectum Colon NA ⭐ 1 cm (a) ⭐ 2 cm (b) Lamina

⭐ 2 cm sous-muqueuse ⭐ 2 cm , ou musculeuse musculeuse Sous-séreuse, graisse • 2 cm séreuse > 3 mm péri-colique/rectale Organes adjacents, Organes adjacents, péritoine péritoine

Tumeurs neuroendocrines – Localisation gastro-intestinale 193 – stade 3 a : tumeur classée T4N0M0 ; – stade 3 b : tumeur classée TxN1M0 ; – stade 4 : tumeur classée M1. La classiﬁcation par grade, également d’introduction récente, classe les tumeurs en fonction de l’index mitotique, analysé en zone de plus forte prolifération, sur au moins dix grands champs pour les mitoses et 2 000 cellules pour le Ki67 (7-8) (voir tableau II) : – grade 1, en cas de mitoses < 2 pour 10 grands champs et/ou Ki67 < 2 %; – grade 2, taux de mitoses entre 2 et 20 pour 10 grands champs et/ou Ki67 entre 3 et 20 % ; – grade 3, taux de mitoses > 20 pour 10 grands champs et Ki67 > 20 %. La classiﬁcation anatomique puis par siège souligne les caractéristiques diagnostiques liées à chaque siège (tableaux III, IV). Plus de 90 % des tumeurs endocrines digestives sont bien diﬀérenciées. Néanmoins, on retiendra le rôle pronostique majeur du diagnostic de carcinome peu diﬀérencié, basé sur les critères de la classiﬁcation OMS et la présence d’un grade 3. Au sein des tumeurs endocrines bien diﬀérenciées, localisées : la taille et l’envahissement en profondeur constituent les paramètres essentiels de la classiﬁcation TNM. Le rôle diagnostique des marqueurs de prolifération est le mieux établi dans le cas des TE de l’estomac et du rectum localisées (1, 2, 5-10) ; il est discuté en cas de primitif iléal ou appendiculaire. Cependant, aucun critère spéciﬁque du diagnostic de malignité d’une tumeur endocrine n’est universellement accepté. Seule la présence de métastases, d’un envahissement local et/ou de la musculeuse signe la malignité. Il faut souligner également que le stade TNM au diagnostic varie considérablement en fonction du primitif, étant le plus souvent de stade 1 ou 2 pour les tumeurs endocrines appendiculaires, de l’estomac, du rectum et à l’inverse de stade 3 ou 4 pour les tumeurs endocrines duodénales de type gastrinomes, coliques et de l’iléon (tableau IV). Le rôle pronostique des stades TNM 1 à 3 est en cours de validation.

venir dans le cas de syndrome de prédisposition : il s’agit de la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM-1) et de la neuroﬁbromatose de type 1 (tableau III). Ce diagnostic est soit clinique (NEM-1 : association d’au moins deux localisations tumorales parmi l’hyperparathyroïdie, les tumeurs endocrines du pancréas, les tumeurs endocrines de l’hypophyse, les tumeurs endocrines du thymus-bronches, les tumeurs de la surrénale, ou une localisation tumorale en cas d’antécédent familial et la neuroﬁbromatose de type 1 [atteinte cutanée constante à l’âge adulte]), soit basé sur le dépistage génétique (NEM-1). Un tel diagnostic conduit au dépistage de tumeurs endocrines multiples au sein d’un organe, au sein d’organes diﬀérents, mais aussi au dépistage familial. Ce dépistage doit être codiﬁé selon les recommandations (12-15). Une NEM de type 1 sera systématiquement évoquée devant un gastrinome, qui dans 25 % des cas s’associe à une NEM de type 1, et est alors localisée dans le duodénum dans la quasi-totalité des cas. Dans ce cadre (gastrinome associé à une NEM-1), on peut observer des tumeurs endocrines gastriques dans 30 % des cas, imposant une ﬁbroscopie gastrique annuelle. On peut également retrouver des somatostatinomes duodénaux (non fonctionnels) associés à une neuroﬁbromatose de type 1 (1, 2). Outre l’association à un syndrome héréditaire de prédisposition, une hérédité multigénique est suggérée par certaines études épidémiologiques : ainsi le risque relatif de tumeur endocrine digestive augmente en cas d’antécédents familiaux de tumeur endocrine (1-4). On rappellera également la possibilité de tumeurs endocrines multiples en cas de tumeurs endocrines de l’estomac secondaires à une hypergastrinémie ou de tumeur endocrine iléale de mécanisme inconnu. De plus, l’association fréquente entre tumeurs endocrines et second cancer doit être connue et constitue un piège diagnostique classique (1-6, 16).

Facteurs de risque – Syndrome de prédisposition

Elles s’observent en moyenne entre 50 et 60 ans et sont découvertes dans la majorité des cas devant une symptomatologie traînante non spéciﬁque ou fortuitement lors d’une chirurgie ou d’un examen radiologique (1, 2, 18-21). La palpation d’une masse tumorale, comme la présence de douleurs, un syndrome occlusif, plus rarement un saignement sont des symptômes classiques de découverte. Dans moins de 10 % des cas, une symptomatologie secondaire à une sécrétion hormonale, un syndrome carcinoïde peut être révélateur. Un tel syndrome est fréquemment retrouvé dans 30 à 80 % des cas, rétrospectivement,

En dehors du rôle de l’hypergastrinémie dans la survenue des tumeurs endocrines gastriques et du rôle du tabac dans les carcinomes endocrines peu diﬀérenciés, les facteurs de risque des tumeurs endocrines restent inconnus (1-6). Nous avons récemment proposé le rôle favorisant de la radiochimiothérapie dans la survenue des carcinomes endocrines peu diﬀérenciés à grandes cellules (11). Les tumeurs endocrines digestives bien diﬀérenciées dérivées de l’intestin antérieur peuvent sur-

Présentation clinique et diagnostique des tumeurs endocrines digestives (tableaux III et V)

194 Tumeurs malignes rares Tableau III – Caractéristiques cliniques principales des tumeurs endocrines du tube digestif antérieur, moyen et postérieur. TE GEP

Tube digestif antérieur

Principaux sites Sécrétions hormonales Marqueurs biologiques courants Principaux syndromes cliniques hormonaux

Syndrome carcinoïde

Prédisposition héréditaire

Tube digestif médian

Œsophage, estomac, duodénum, jéjunum supérieur Multiples, diverses Chromogranine A TE duodénum fonctionnelle (gastrinome, somatostatinome, sd carcinoïde ….) ; TE gastrique : sd pseudo-urticarien et syndrome carcinoïde TE gastriques Sérotonine et/ou histamine dépendant : rouge violacé, tout le corps, prolongé, larmoiement, rhinite ; pseudo-urticaire. Peut exister en l’absence de métastases hépatiques 0-25 % (duodénum, estomac)

Formes peu différenciées de TE GEP < 5 %

Jéjunum inférieur, iléon, appendice, côlon ascendant Petit nombre, reproductible Chromogranine A, 5-HIAA urinaire Syndrome carcinoïde

Tube digestif postérieur Côlon descendant, rectum Exceptionnel Néant

TE iléales Exceptionnel Sérotonine dépendant : rougeurs sur le visage, le cou et le haut du torse, faible intensité, de courte durée Reflète l’existence de métastases hépatiques (95 % des cas) Absence Absence < 1 % (côlon)

<5%

Abréviations : TE GEP : tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques, 5-HIAA : acide 5-hydroxy-indole acétique.

Estomac

90 %/10 % CgA, gastrine

I-II > 90 % III < 30 %

GN, F

Duodénum 85 %/15 % CgA, gastrine 40-60 %

GN, F

Iléon Appendice Côlon Rectum

GN, Pn, F GN, Pn, F GN, F GN, F, O, Po

95 %/5 % 99 %/1 % 95 %/5 % 95 %/5 %

CgA, 5-HIAA CgA CgA CgA

< 40 % > 75 % < 40 % > 70 %

MEN1-gastrinome : 30 % MEN1-gastrinome : 25% NF1-somatostatinome : 18 % néant néant néant néant

Taux de survie à 5 ans

TE multiple*** / second cancer

Syndrome héréditaire

Organe cible des métastases**

Localisée au diagnostic

Forme biologique*

Présentation TNSS ou F vs Fct (%)

Tumeur primitive

Tableau IV – Caractéristiques cliniques et pronostiques principales des TE GEP bien différenciées en fonction de la tumeur primitive.

I = 100 % I-II > 50 %, III < 10 % / < 30 % II > 95 % III < 50 % < 13 % /< 25 %

65-85 %

20-40 %/ < 50 % 5 % (iléon) / < 30 % 2-4 % / < 50 % < 10 % / < 50 %

50-78 % > 90 % 25-42 % 62-89 %

Abréviations : TNSS : symptômes non spécifiques liés à la tumeur ; F: fortuit ; Fct: tumeur fonctionnelle ; CgA : chromogranine A ; SMS : somatostatine ;VIP : peptide vasoactif intestinal ; PP : polypeptide pancréatique ; 5 HIAA : acide 5-hydroxyindole acétique ; GL : ganglions lymphatiques ; Po: poumons ; O : os ; F : foie ; Pn : péritoine ; MEN 1: adénomatose polyendocrinienne de type 1 ; NF1 : neurofibromatose de type 1 ; * : réalisé si tumeur maligne ou en cas de TE GEP digestive de comportement incertain, dépend également de la présentation clinique, qui peut nécessiter le dosage de marqueurs supplémentaires ; dans le cas des TE gastriques, le dosage de gastrine explore le mécanisme physiopathologique sous-jacent ; **: imagerie de première intention ; ***: en l’absence de maladie héréditaire.

à l’interrogatoire. Le syndrome carcinoïde associe ﬂushs et diarrhées motrices puis laryngospasme, bronchospasme, valvulopathies cardiaques voire variations tensionnelles dans les formes sévères, imposant l’échographie cardiaque en présence d’un syndrome carcinoïde. Les ﬂushs sont typiquement rouges durant quelques minutes intéressant le visage et le décolleté en cas de tumeur endocrine iléale ; ils sont provoqués par le stress, l’exercice physique, l’alcool, les repas, et témoignent dans la majorité des cas de la présence de métastases hépatiques. La persis-

tance de cette symptomatologie associée à la présence de diarrhées et/ou de douleurs abdominales doit faire évoquer le diagnostic de syndrome carcinoïde. Dans certaines tumeurs endocrines de l’estomac, le ﬂush peut être de type urticarien. Le gastrinome sera typiquement révélé par la présence d’ulcères sévères (hémorragiques, perforants), récidivants, post-bulbaires et nécessitant de fortes doses d’inhibiteurs de la pompe à protons. Ceux-ci sont responsables de douleurs associées à des diarrhées sensibles aux inhibiteurs de la pompe à protons, un reﬂux gastro-œso-

Tumeurs neuroendocrines – Localisation gastro-intestinale 195 Tableau V –Caractéristiques cliniques et pronostiques principales des carcinomes endocrines bien différenciés comparés aux carcinomes à grandes cellules peu différenciés. Diﬀérenciation des TE GEP

Peu diﬀérenciées (grandes cellules)

Bien diﬀérenciées

Prévalence parmi les TE non à petites cellules Tabagisme Sexe

95 %

5%

Pas tous

Pratiquement tous

femmes = hommes

À prédilection masculine

Carcinome médullaire de la thyroïde, phéochromocytome, mélanome, métastase rénale ou autre de TE GEP, tumeurs mixtes, carcinome endocrine à grandes cellules

Immuno-histochimie positive pour > 1 marqueur de NE (synaptophysine, chromogranine A, NCAM) Carcinome peu différencié, sarcome, thymome, lymphome, tumeurs mixtes, TE bien différenciée, mélanome

long (années)

Court (mois)

Tumeur mixte

rare

Fréquente

État général au diagnostic

bon

Mauvais

Corps entier

Surtout œsophage, estomac, côlon, rectum

Diagnostic positif

Principaux diagnostics différentiels Délai avant le diagnostic

Site primitif Tumeurs fonctionnelles

Microscopie optique, coloration CgA intense

5-10 %

<1%

CgA > NSE

NSE > CgA

Syndrome héréditaire de prédisposition

0-25 %

Absence

Métastases au diagnostic

< 50 %

> 50 %

SRS

PET-FDG

< 10 %

50 %

> 50 %

< 20 %

Marqueurs biologiques généraux

Imagerie par scintigraphie en première intention Réponse objective à une chimiothérapie à base de cisplatine Taux de survie à 5 ans

Abréviations : TE GEP : tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques ; CgA : chromogranine A ; NSE : énolase neuronale ; SRS : scintigraphie des récepteurs de la somatostatine ; TEP-FDG : tomographie par émission de positrons au fluoro-désoxyglucose.

phagien et une perte de poids avec, à la ﬁbroscopie, présence de multiples ulcérations, post-bulbaires, hémorragiques, résistantes au traitement (22). Ces présentations symptomatiques devront faire l’objet d’un traitement spéciﬁque avant toute prise en charge ou exploration invasive. Cette présentation clinique, la plus souvent traînante, s’oppose à la présentation des carcinomes endocrines peu diﬀérenciés survenant le plus souvent chez l’homme de 60-70 ans, de présentation typiquement tumorale, rapidement évolutifs sur quelques mois et s’associant à une dégradation rapide de l’état général (1, 2, 11). Les principales différences entre ces deux formes histologiques sont résumées dans le tableau V. Le diagnostic est fait par l’examen anatomopathologique, dès l’analyse en microscopie optique en cas de tumeur endocrine bien diﬀérenciée et s’aidera de l’immunohistochimie positive pour la chromogranine A, la synaptophysine, et N-CAM surtout en cas de doute diagnostic notamment, en cas de carcinome endocrine peu diﬀérencié (1-6). L’anatomopathologie ne fait pas le diagnostic de malignité des tumeurs endocrines et il n’existe pas, à ce jour, de marqueur spé-

ciﬁque d’un primitif donné. Les principaux diagnostics diﬀérentiels sont rappelés dans le tableau III.

Bilan anatomopathologique, biologique et morphologique Le bilan anatomopathologique participe à la classiﬁcation tumorale pronostique en réalisant la classiﬁcation OMS, pTNM et la détermination du grade (5-8). Dans un futur proche, l’anatomopathologie pourrait contribuer à la recherche de facteurs prédictifs de réponse aux traitements médicaux (23). Le bilan hormonal des tumeurs endocrines digestives dépend de la présentation clinique, du bilan standard biologique, du siège, ainsi que de la diﬀérenciation (1, 2, 11). Le dosage de CgA est réalisé de façon systématique, il s’agit du marqueur biologique le plus sensible des tumeurs endocrines digestives mais de sensibilité limitée puisque, en cas de tumeur endocrine localisée, celle-ci est < 50 % contre 60-100 % au stade métastatique (24, 25). Le dépistage des faux positifs du dosage de CgA sera systématique : recherche d’hyper-

196 Tumeurs malignes rares gastrinémie secondaire à la prise d’IPP, insuﬃsance rénale, notamment. Un dosage franchement élevé de CgA devant une tumeur endocrine localisée amènera à évoquer avant tout le diagnostic de gastrinome (1, 2, 22, 24, 25). Le dosage de CgA est utilisé dans le suivi des TE, cependant cette indication de dosage de CgA n’est pas encore validée et semble surtout intéressante en cas de TE non fonctionnelles (24, 25). Le dosage de neuron-speciﬁc enolase (NSE) est réservé au carcinome endocrine peu diﬀérencié (11). Les autres marqueurs seront dosés en fonction de la présentation clinique : – en cas de suspicion de gastrinome : le dosage de gastrine de base sera couplé à l’étude du débit acide basal et au test à la sécrétine (1, 2, 22) ; – en cas de tumeur iléale et/ou de syndrome carcinoïde : le dosage de l’acide 5-hydroxy-indol acétique (5-HIAA) sera pratiqué. Le dosage de la sérotonine plaquettaire est plus sensible mais ne permet pas le suivi qui est assuré par le dosage des 5-HIAA et de la chromogranine A (1, 2, 26) ; – en cas de tumeur endocrine gastrique : un dosage de métabolites urinaires de l’histamine ou de la sérotonine pourra également être discuté (27). La présence d’une hypercalcémie au bilan biologique standard ou d’une hyperglycémie pourra orienter vers une recherche d’hyperparathyroïdie ou l’association à une tumeur endocrine pancréatique, dans le cas d’une hyperglycémie qui évoqueront alors une NEM de type 1 (1, 2, 12, 14, 22). La calcitonine et les métanéphrines urinaires pourront être dosées en cas de localisation tumorale thyroïdienne et/ou surrénalienne posant un problème de diagnostic diﬀérentiel avec un carcinome médullaire de la thyroïde ou un phéochromocytome (1, 28, 29). Le bilan d’imagerie combine l’imagerie fonctionnelle et conventionnelle à la recherche du primitif et lors du bilan d’extension (1, 2, 30, 31). L’imagerie conventionnelle constitue le standard pour le suivi de ces tumeurs. L’écho-endoscopie occupe une place majeure dans la recherche et le bilan des tumeurs localisées notamment de l’œsophage, du duodénum, de l’estomac et du rectum (32-34). En eﬀet, la précocité de l’envahissement métastatique ganglionnaire des tumeurs endocrines mais aussi la localisation sous-muqueuse au sein du tube digestif rendent les performances de l’imagerie conventionnelle souvent insuﬃsantes. Elle permet l’analyse de l’envahissement en profondeur, la recherche de ganglions mais aussi la ponction diagnostique. Pour la recherche des tumeurs iléales, l’entéroscanner et la vidéocapsule sont pratiqués lorsque la présentation métastatique n’est pas typique (absence d’inﬁltration ganglionnaire mésentérique, de mésentérite rétractile) (35). Pour le bilan d’extension, sont pratiqués un scanner spiralé abdominopelvien, une IRM hépatique, en plus de la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (36). Les examens les plus per-

formants seront répétés lors du suivi. Une TDM thoracique et une IRM du rachis sont pratiquées en cas de métastases hépatiques (37). Les temps artériels précoces seront systématiques pour la recherche de métastases hépatiques. En cas de carcinome endocrine peu diﬀérencié, un scanner corps entier sera pratiqué. La scintigraphie de référence est la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (SRS) en cas de carcinome bien diﬀérencié (30, 31, 38-43) : celle-ci participe à la recherche du primitif mais aussi au bilan d’extension en montrant dans plus de 10 % des cas de nouvelles localisations non dépistées par l’imagerie conventionnelle. Une ﬁxation à la SRS n’est cependant pas spéciﬁque d’une tumeur endocrine (30, 31). Une deuxième génération de traceur intégrant les analogues de la somatostatine dédiés à l’étude TEP donne des résultats prometteurs, ainsi que la scintigraphie à la F-DOPA, dont la comparaison est en attente (43). La mise en évidence récente du rôle de la SRS dans la prédiction de la réponse à la radiothérapie métabolique renforce la place de l’imagerie fonctionnelle dans la prise en charge des TE (42). En cas de carcinome endocrine peu diﬀérencié, la scintigraphie de référence est la Tep-FDG, son intérêt est discuté en cas de forme bien diﬀérenciée avec un index de prolifération élevé (11, 42). Le bilan d’imagerie participe également à la recherche du syndrome de prédisposition, voire au dépistage d’un second cancer qui constitue des pièges diagnostiques classiques avec le diagnostic d’extension métastatique (1, 2).

Facteurs pronostiques Le pronostic des tumeurs endocrines se caractérise par sa diversité, même au stade métastatique (tableaux IV et V). Le marqueur pronostique le plus puissant est la classiﬁcation OMS en carcinome bien ou peu diﬀérencié, puis le stade. En cas de stade 1-2, 3 et 4 le pronostic est respectivement de 80, 51 %, 22 % ou 62 %, 17 %, 0 % en cas de tumeur bien ou peu diﬀérenciée (1-4, 11, 44-49). La 7e édition de la classiﬁcation TNM-UICC valide la classiﬁcation proposée par le groupe européen (7-8) (tableau II) à l’exception de l’appendice. Le troisième facteur pronostique majeur est l’âge au diagnostic. Ainsi l’analyse de la comorbidité est cruciale. Cependant, la survie à cinq ans des carcinomes bien diﬀérenciés métastatiques reste hétérogène, se situant entre 20 et 100 % en fonction du volume tumoral (nombre de métastases hépatiques, métastases extrahépatiques) et de la pente évolutive (1, 2). La valeur pronostique d’autres paramètres comme la présence d’un syndrome carcinoïde, d’un syndrome de prédisposition est discutée au stade métastatique mais semble être moindre notam-

Tumeurs neuroendocrines – Localisation gastro-intestinale 197 ment depuis l’introduction des analogues de la somatostatine. La présence d’un cœur carcinoïde en revanche est un facteur pronostique majeur qui sera recherché par échographie en cas de syndrome carcinoïde (49). Le rôle de l’index de prolifération reste discuté au stade métastatique tout comme l’impact pronostique du primitif car largement intriqué avec le degré de diﬀérenciation OMS et le stade au diagnostic. Néanmoins, plusieurs études suggèrent un rôle pronostique péjoratif à stade et diﬀérenciation égale du primitif pancréatique par rapport aux autres localisations digestives (1). L’index de prolifération a un rôle pronostique mieux établi dans certaines tumeurs localisées (pancréas, estomac, rectum) dont l’impact pronostique associé à la taille et à l’extension en profondeur reste cependant mal connu (1, 2, 9, 10). En cas de TE localisée et de marqueur prolifératif bas (appendice, iléon), la taille et l’envahissement en profondeur constituent les principaux paramètres pronostiques. Le rôle pronostique de l’envahissement ganglionnaire commence à être reconnu.

Formes cliniques (1, 2, 7, 8) Tumeurs endocrines de l’appendice Elles sont retrouvées dans 0,5 % des appendicectomies, toujours bien diﬀérenciées, leur pronostic est excellent surtout pour les tumeurs < 2 cm. L’hémicolectomie droite est essentiellement discutée au-delà de 2 cm, surtout chez les sujets jeunes en cas d’envahissement signiﬁcatif de la séreuse de la base appendiculaire et d’envahissement ganglionnaire. La présence d’une tumeur mixte doit être éliminée. La dernière classiﬁcation UICC 2010 classe les TNE appendiculaires en stade 1 (< 2 cm), 2 (2-4 cm), 3 (> 4 cm ou N1 régional), 4 (métastase à distance).

Tumeurs endocrines iléales Elles sont caractérisées par la précocité des envahissements métastatiques, notamment ganglionnaire mésentérique mais aussi péritonéal : 30 % des tumeurs endocrines iléales sont métastatiques au stade infracentimétrique, même en l’absence d’invasion de la musculeuse. En plus de l’envahissement métastatique, le pronostic des tumeurs endocrines iléales dépend de la ﬁbrose mésentérique couplée à l’envahissement ganglionnaire, qui peut amener à une morbidité voire une mortalité loco-régionale. La présence d’un syndrome carcinoïde amènera à rechercher de façon systématique la présence de cœur carcinoïde par échographie. Cette localisation toujours bien diﬀérenciée a le plus souvent une histoire naturelle reproductible et lentement évolutive.

Tumeurs endocrines de l’estomac Elles sont dans deux tiers des cas secondaires à une hypergastrinémie, par gastrite chronique atrophiante ou gastrinome bien plus rarement. Leur pronostic dépend essentiellement de la taille, de l’index de prolifération, de l’envahissement en profondeur et du contexte physiopathologique. On pensera à la possibilité de carcinome endocrine peu diﬀérencié gastrique et à la possibilité de formes multiples en cas d’hypergastrinémie. Les tumeurs infracentimétriques sont simplement surveillées, quand limitées à la sous-muqueuse et en rapport avec une gastrite chronique atrophiante. Les tumeurs supracentimétriques sont traitées par résection endoscopique, en l’absence d’envahissement de la musculeuse. La gastrectomie est discutée en cas de récidives multiples ou d’envahissement de la musculeuse. La place des analogues de la somastostatine, ainsi que l’antrectomie, doit être discutée dans les formes récidivantes et/ou multiples.

Tumeurs endocrines de l’œsophage Tumeurs endocrines du rectum Leur pronostic dépend essentiellement de la taille (> 2 cm), de l’envahissement en profondeur de la musculeuse, et du nombre de mitoses péjoratif en cas de Grade 2 ou 3. Le diagnostic et le traitement des carcinomes peu diﬀérenciés rectaux constituent une urgence en raison de leur agressivité. L’amputation abdominopérinéale ou une résection antérieure sont discutées en cas de présence d’un des marqueurs péjoratifs (taille de plus de 2 cm, grade 2, envahissement de la musculeuse notamment). En l’absence de paramètres péjoratifs, la résection endoscopique est pratiquée.

Elles sont quasiment toujours peu diﬀérenciées et donc traitées en urgence.

Tumeurs endocrines duodénales Ces tumeurs étant le plus souvent bien diﬀérenciées, cette localisation est celle de la diversité des présentations puisque tour à tour des gastrinomes (> 50 % des formes sporadiques et 100 % des gastrinomes-NEM1), des TE sécrétrices de sérotonine mais aussi des somatostatinomes (le plus souvent non fonctionnels, dépister la NF1) et des tumeurs paraganglionnaires peuvent se rencontrer.

198 Tumeurs malignes rares

Prise en charge thérapeutique Elle est typiquement réglée en réunion de concertation multidisciplinaire régionale intégrée au réseau national Renaten (Groupe français des tumeurs endocrines, gte.com) (1, 2, 50-60). Seule la chirurgie au stade localisé est curatrice (2, 59-60). La prise en charge est basée sur des recommandations d’experts du fait du faible nombre d’études randomisées dans cette indication. La meilleure séquence thérapeutique, le meilleur moment pour initier la prise en charge thérapeutique restent l’objet de discussions. L’arrivée récente de protocoles thérapeutiques soulève de nombreux espoirs tout comme l’individualisation de facteurs prédictifs de réponse.

Traitements des sécrétions hormonales Il est envisagé avant toute exploration invasive. Il fait appel aux fortes doses d’inhibiteurs de la pompe à protons en cas de gastrinome et aux analogues de la somatostatine en cas de syndrome carcinoïde (22, 52-56). Les formes sous-cutanées d’action rapide (octréotide) ou d’action prolongée (sandostatine LP 10, 20, 30 mg ou somatuline LP 60, 90, 120 mg) injectées mensuellement sont utilisées. Des posologies intermédiaires d’octréotide ou de formes retards (50-450 μg d’octréotide par jour ; SDS LP 20 mg ou somatuline LP 90 mg) sont données initialement puis adaptées individuellement. L’octréotide peut être utilisé en traitement initial notamment en cas de syndrome sécrétoire important aﬁn d’évaluer les besoins, ou en cas d’intolérance digestive initiale ou suspectée, ou en doses supplémentaires de confort ou en cas d’urgence (utilisation intraveineuse en cas de crise carcinoïde). L’emploi de l’interféron dans cette indication est proposé par certains auteurs. La grande majorité des tumeurs endocrines fonctionnelles répondent sur le plan symptomatique mais la tachyphylaxie est également constante notamment lorsque le volume tumoral augmente. Les stratégies antitumorales seront donc couplées. En cas de résistance, la qualité des injections des formes retards sera également vériﬁée. La tolérance de ce traitement est excellente. De nouveaux analogues sont en cours de développement basés sur un proﬁl plus large d’action sur les récepteurs de la somatostatine et/ou une double inhibition des récepteurs de la somatostatine et de la dopamine. Des traitements adaptés aux diﬀérents mécanismes des diarrhées observées dans ces tumeurs seront ajoutés (ralentisseur du transit, antibiotique en cas de pullulation, cholestyramine en cas de diarrhées par malabsorption de sels biliaires).

En deuxième ligne, la réduction tumorale par chirurgie ou par embolisation hépatique joue un rôle important dans cette indication et est envisagée au meilleur temps du contrôle symptomatique par analogues de la SMS (57-68).

Prise en charge antitumorale Carcinome endocrine peu différencié Le traitement repose sur la chimiothérapie basée sur l’association etoposide-cisplatine (69-71). En cas de forme localisée, l’association chimiothérapieradiothérapie externe sera discutée. La place de la chirurgie reste incertaine, celle-ci sera mise en place si un traitement adjuvant peut être réalisé dans un délai court postopératoire. Dans le cas contraire, la chimiothérapie première sera favorisée. La chimiothérapie adjuvante par etoposide-cisplatine est la seule indication de traitement adjuvant en cas de carcinome endocrine. Celle-ci est basée sur les données obtenues dans les tumeurs endocrines bronchiques peu diﬀérenciées (71).

Tumeur endocrine bien différenciée Le traitement dépend du stade au moment du diagnostic, de la ﬁxation à la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine, de la pente évolutive et du volume tumoral au stade métastatique. En cas de tumeur endocrine localisée, la chirurgie est envisagée et pratiquée par un couple anesthésistechirurgien entraîné (1, 2, 50-60). Celle-ci s’adapte à la présentation de chaque primitif et est en compétition avec les résections endoscopiques en cas de tumeurs endocrines de pronostic bénin telles que les tumeurs endocrines de l’estomac ou du rectum. En cas de gastrinome localisé survenant dans le cadre d’une NEM de type 1, la place de la chirurgie reste discutée en raison de l’histoire naturelle favorable de ces tumeurs et de la morbi-mortalité des gestes opératoires. Le curage ganglionnaire est systématique en l’absence de tumeur endocrine à pronostic bénin. Le curage ganglionnaire mésentérique dicte l’importance de la résection grêlique en cas de tumeur iléale. En cas de carcinome endocrine bien diﬀérencié de présentation métastatique : la prise en charge chirurgicale est proposée à certains patients sélectionnés sur une histoire naturelle tumorale lente (pente spontanée évolutive voire taux de Ki67 faible) et un volume tumoral résécable associés à une morbi-mortalité attendue faible (1, 2, 59-63, 72). Elle s’associe souvent à la radiofréquence peropératoire voire à une embolisation portale. Des approches chirurgicales en un temps ou deux temps ont été proposées en cas de résection hépatique complexe et ou de chirurgie du primitif associée

Tumeurs neuroendocrines – Localisation gastro-intestinale 199 lourde. L’inspection abdominale complète utilement le bilan d’extension. Le bénéﬁce de ce traitement reste discuté en l’absence d’étude randomisée. La transplantation hépatique doit être discutée chez de rares patients en très bon état général, pris en charge à un stade tardif (volume hépatique > 80 %), dont le primitif et les métastases sont résécables en totalité sans comorbidité majeure. • En cas de carcinome endocrine bien diﬀérencié métastatique, d’histoire naturelle lente et/ ou de facteurs pronostiques favorables, non résécable : c’est la place des thérapeutiques peu agressives, qui peut aller de l’attitude de surveillance simple expliquée au patient, à la prescription d’analogues de la somatostatine ou d’interféron à titre antitumoral, ou de prise en charge locorégionale multiple (radiofréquence ou surtout chimioembolisation hépatique, voire chirurgie palliative) au coup par coup (1, 2, 5258). Deux études prospectives rapportent un taux de réponse objective inférieur ou égal à 5 % et entre 17 et 27 % de stabilisation sous analogues de la somatostatine ou interféron, sans bénéﬁce démontré de l’association de ces traitements. La chimioembolisation ou l’embolisation sont proposées en cas de métastases hépatiques prédominantes. Elle permet une réduction objective des métastases hépatiques dans 50 % des cas durant 12 à 18 mois. La taille des métastases hépatiques, l’importance du volume hépatique envahi, la vascularisation des métastases permettent d’optimiser la sélection des patients. La normalité de la fonction hépatique, rénale, l’absence d’anastomose biliodigestive, de thrombose porte ou de cœur carcinoïde constituent les paramètres classiques vériﬁés avant l’utilisation de cette dernière approche thérapeutique. Récemment, une nouvelle technologie d’embolisation faisant appel à des microsphères couplée à la chimiothérapie et ou à un radionucléide a donné des résultats prometteurs. La radiofréquence est le plus souvent utilisée en combinaison avec la chirurgie. La radiothérapie externe est utilisée en cas de métastases osseuses ou cérébrales essentiellement (68). • En cas de carcinome endocrine bien diﬀérencié métastatique, d’histoire naturelle rapidement progressive (ou Ki67 > 10 % pour certains auteurs) et de fort volume tumoral (envahissement hépatique > 50 % ou présence de métastases extrahépatiques) : dans ce cas, les approches systémiques seront favorisées, parfois couplées aux approches locorégionales, notamment à l’embolisation ou la chimioembolisation hépatique (65 %). Les chimiothérapies systémiques, les plus utilisées sont : le 5-ﬂuoro-uracile en association ou non à la dacarbazine ou à la streptozotocine, ou plus

récemment à l’oxaliplatine (69, 73-79). La dacarbazine est également utilisée en monochimiothérapie. Le taux de réponse est inférieur à 15 % et la durée de réponse est de 3 à 6 mois. L’intérêt des polychimiothérapies reste discuté. L’individualisation de facteurs prédictifs de réponses à la chimiothérapie constitue une voie de recherche stimulante. Les agents type doxorubicine ne sont pas recommandés en raison de la possibilité de cardiopathie carcinoïde, le cisplatine n’est pas recommandé en raison de son ineﬃcacité. Les agents cytotoxiques les plus récents (taxane, inhibiteurs de la topoisomérase, gemcitabine) sont ineﬃcaces (73-75). La radiothérapie métabolique constitue une alternative thérapeutique prometteuse, basée sur l’emploi d’octréotide radiomarqué à l’intrium 90 ou d’octréotate radiomarqué au lutétium 199 (42, 8083). Les premiers résultats dans le cadre d’études académiques font apparaître un taux de réponse objective de l’ordre de 30 % et 50 % de stabilisation. La durée de réponse est supérieure à 24 mois. Le niveau de toxicité reste mal exploré et concerne essentiellement la toxicité ostéomédullaire et rénale. Plusieurs facteurs prédictifs de réponse à la radiothérapie métabolique ont été individualisés comme l’existence d’une forte ﬁxation à la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine ou un volume tumoral faible hépatique, et l’absence de localisations osseuses (42). Cependant, le risque de toxicité hématologique signiﬁcative en cas de métastases osseuses pouvant limiter ultérieurement d’autres approches thérapeutiques incite à une prescription prudente dans ce cas. Cette approche thérapeutique n’est disponible que dans quelques centres européens.

Nouveaux agents thérapeutiques Ils sont proposés en première ligne en cas de tumeur morphologiquement évolutive (84-88). Il s’agit notamment des anti-angiogéniques et des inhibiteurs de la voie mTOR. Les premiers résultats des phases II montrent un taux de réponse objective de 2 % pour le Sutent®, 5 % pour le temsirolimus en monochimiothérapie, avec durée de stabilisation de 10 et 6 mois respectivement. L’association du bevacizumab à l’octréotide permet 18 % de réponses objectives à 3 mois avec une survie sans progression de 15 mois qui passe à 12 mois si l’on prend en compte uniquement les patients progressifs lors de l’initiation du traitement. L’association thalidomide et témozolomide donne 7 % de réponse objective. Enﬁn, l’evérolimus associé à l’octréotide permet 15 % de réponse et une survie sans progression de 15 mois. On notera qu’à ce jour une seule étude a traité 100 % de patients progressifs lors de l’initiation du traitement. Ainsi,

200 Tumeurs malignes rares

Fig. 2 – Les patients de bon pronostic sont définis par l’absence de comorbidité, un nombre de métastases hépatiques inférieures à 10, une pente évolutive nulle (à l’inverse, la présence d’une comorbidité, plus de 10 métastases hépatiques, d’une pente positive mais aussi un primitif pancréatique, un taux de Ki67 > 10 %, la présence de métastases extra-hépatiques classent les patients dans un groupe de mauvais pronostic).

l’interprétation des taux et des durées de stabilisation reste incertaine. La toxicité, signiﬁcative dans ces études, est considérée par la plupart des auteurs comme acceptable. Cependant, celle-ci pourrait limiter l’utilisation à long terme de ces agents et constituera vraisemblablement à terme un paramètre majeur du choix stratégique ﬁnal. Les phases III en cours nous permettront de conﬁrmer la qualité des réponses. De nouvelles études d’association et de nouvelles phases III comparatives sont indispensables. Le faible nombre d’études randomisées rend l’algorithme décisionnel dans cette indication sujet à de nombreuses discussions. Nous présentons dans la ﬁgure 2 l’algorithme thérapeutique que nous suivons à l’Institut GustaveRoussy.

Conclusion Les multiples terminologies synonymes employées dans la déﬁnition des tumeurs endocrines compliquent cette thématique, nous indiquons donc les termes synonymes que sont : tumeurs endocrines bien diﬀérenciées, tumeurs neuroendocrines bien diﬀérenciées, tumeurs carcinoïdes, APUDomes. En cas de présence de syndrome carcinoïde, la déﬁnition de tumeur carcinoïde s’applique également.

Le diagnostic positif et la classiﬁcation OMS constituent les deux objectifs principaux de l’analyse anatomopathologique initiale. Les carcinomes endocrines peu diﬀérenciés doivent être diagnostiqués précocement, ils constituent une urgence thérapeutique. Au sein des groupes des tumeurs bien diﬀérenciées, la caractérisation du primitif a des conséquences majeures sur la caractérisation diagnostique initiale, mais son rôle pronostique reste discuté. Aucun marqueur biologique ne doit être considéré comme spéciﬁque d’un primitif dans le cadre des tumeurs endocrines digestives non pancréatiques. L’imagerie mais aussi le traitement des tumeurs endocrines bénéﬁcient de la mise en évidence de l’expression des récepteurs de la somatostatine et de leur hypervascularisation, vecteur de la qualité de l’imagerie conventionnelle. Le diagnostic de multiples tumeurs chez un patient suivi pour tumeur endocrine doit amener à évoquer diﬀérentes hypothèses parmi lesquelles l’extension métastatique, un syndrome de prédisposition héréditaire ou un second cancer. La recherche de syndrome de prédisposition héréditaire ne s’applique qu’aux tumeurs endocrines bien diﬀérenciées dérivées de l’intestin antérieur (estomac, duodénum dans le cadre des tumeurs endocrines non pancréatiques).

Tumeurs neuroendocrines – Localisation gastro-intestinale 201 L’approche thérapeutique est double : antisécrétoire et antitumorale. Elle s’adapte à la diversité pronostique.

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Chapitre

Localisation thoracique

10-4

N. Girard, J-F. Cordier

Introduction tumeurs neuro-endocrines bronchopulmosont des tumeurs épithéliales exprimant Luneesnaires diﬀérenciation endocrine (1) : architecture endocrinoïde, palissadique, trabéculaire, avec images en rosette. Bien que partageant des caractéristiques histopathologiques similaires, ces tumeurs regroupent plusieurs entités cliniques et évolutives distinctes, dispersées au sein de la classiﬁcation de l’Organisation mondiale de la santé (1), et correspondant à quatre principaux sous-types : les tumeurs carcinoïdes typiques, de bas grade de malignité ; les carcinoïdes atypiques, de grade intermédiaire ; les carcinomes neuro-endocrines à grandes cellules, de haut grade de malignité ; et les carcinomes à petites cellules, de haut grade de malignité (1, 2). Les carcinomes à petites cellules, fréquents (15 à 20 % des cancers bronchiques) ne seront pas abordés dans ce chapitre (1).

Classification histopathologique Si tous les sous-types de tumeurs neuro-endocrines bronchopulmonaires ont en commun des caractéristiques morphologiques endocrines, leur classiﬁcation est basée sur l’activité mitotique et l’importance de la nécrose tumorale (1-3). Ainsi les carcinoïdes typiques correspondent à des tumeurs d’au moins 5 mm de diamètre, avec un index mitotique inférieur à 2 mitoses pour 10 champs (2 mm²), et ne présentant aucune plage de nécrose (2, 3) ; l’existence d’un index mitotique compris entre 2 et 10, ou de plages de nécrose (souvent punctiforme), fait porter le diagnostic de carcinoïde atypique (3). Les carcinoïdes pulmonaires périphériques sont parfois associés à des proliférations de cellules endocrines sous forme de « tumorlets » (5 mm) et/ou d’hyperplasie diﬀuse de cellules endocrines de localisation bronchiolaire

pouvant entraîner un trouble ventilatoire obstructif (4). Les carcinomes neuro-endocrines partagent un index mitotique supérieur à 10, souvent très élevé compris entre 70 et 80, et sont associés à de larges plages de nécrose tumorale (3). La distinction entre carcinome à grandes cellules et à petites cellules est basée sur des caractéristiques morphologiques : rapport nucléocytoplasmique bas, chromatine vésiculeuse, cellules de grande taille pour les carcinomes à grandes cellules (5) ; petites cellules de taille inférieure à trois lymphocytes, rapport nucléocytoplasmique élevé, et chromatine granuleuse sans nucléoles visibles pour les carcinomes à petites cellules (1-3). L’immunohistochimie n’est nécessaire que pour le diagnostic de carcinome endocrine à grandes cellules qui expriment au moins un des marqueurs neuro-endocrines, chromogranine, synaptophysine, ou N-CAM (CD56) dans plus de 50 % des cellules (2).

Carcinomes endocrines à grandes cellules Contrairement aux autres tumeurs endocrines, les carcinomes neuro-endocrines à grandes cellules n’ont été individualisés au sein des carcinomes à grandes cellules que depuis 1999 (1). Seules quelques séries rétrospectives ont été rapportées (3, 6-12) et l’incidence de ces tumeurs, évaluée entre 2 % et 6 % des cancers bronchiques (7), est certainement sous-estimée, le diagnostic étant souvent méconnu au proﬁt de celui de carcinome indiﬀérencié à grandes cellules, notamment en cas de diagnostic cytologique (3, 5). La présentation clinique des carcinomes neuro-endocrines à grandes cellules est similaire à celle des carcinomes non à petites cellules sans autre précision, avec un tabagisme retrouvé dans plus de 90 % des cas, une prédominance masculine (sex-ratio à 2) et une localisation tumorale proximale (1-3, 6-12). Le bilan paraclinique initial et la déﬁnition du stade

206 Tumeurs malignes rares suivent les recommandations émises pour les cancers bronchiques non à petites cellules sans autre précision. Le pronostic des carcinomes endocrines à grandes cellules est mauvais, l’évolution étant marquée par des récidives métastatiques fréquentes (60 % des patients (8, 13)), mais la survie, comprise entre 21 % et 57 % à 5 ans (3, 6-12), est supérieure à celle des carcinomes à petites cellules (8, 11). Le stade tumoral apparaît constamment comme le principal facteur pronostique, avec une survie à 5 ans de 52-88 % dans les stades I-II, de 20-45 % dans les stades III, et de 0-5 % dans les stades IV. Dans la plupart des séries rapportées, principalement chirurgicales, les principes de traitement des carcinomes neuro-endocrines à grandes cellules étaient classiquement similaires à ceux des cancers bronchiques non à petites cellules sans autre précision (6-12). Néanmoins, au vu de l’agressivité et de la chimiosensibilité de ces tumeurs, supérieure à celle des autres carcinomes non à petites cellules – taux de réponse à l’association cisplatine et etoposide supérieurs à 75 % en néoadjuvant (12, 14) –, plusieurs études, dont l’une prospective (15), ont montré le bénéﬁce d’une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine et d’etoposide, et ce dès le stade IB (9, 12-15), permettant une survie à 5 ans supérieure à 70 %. La place de la radiothérapie postopératoire exclusive n’a été évaluée que dans quelques séries, montrant des taux de rechute métastatique élevés, et donc la nécessité d’une association avec la chimiothérapie (16).

Tumeurs carcinoïdes Les tumeurs carcinoïdes sont des tumeurs rares représentant 1-2 % des tumeurs bronchiques primitives, et 80 % à 90 % des tumeurs neuro-endocrines bronchopulmonaires (1, 17). Contrairement aux carcinomes neuro-endocrines, un tabagisme n’est retrouvé que dans 20 % à 40 % des cas et il existe une prédominance féminine (1, 6, 11, 17). L’association à une néoplasie endocrinienne multiple de type I est parfois retrouvée (1, 18). Les tumeurs carcinoïdes se développent préférentiellement dans l’arbre bronchique proximal, et sont responsables d’une toux chronique, d’hémoptysies et d’obstruction bronchique (5, 11, 17). Dans 3040 % des cas, la tumeur est périphérique et asymptomatique (17). Le syndrome carcinoïde est exceptionnel en cas de tumeur intrathoracique (moins de 2 % des cas), du fait du volume tumoral limité et de la rareté des métastases hépatiques (3, 17, 19). Les tumeurs carcinoïdes apparaissent comme des opacités nodulaires centrales ou périphériques bien limitées et lobulées, calciﬁées dans 30 % des

cas (20). En cas de lésion endobronchique proximale, la seule manifestation radiologique est une atélectasie lobaire ou segmentaire (20). Malgré leur hypervascularisation, leur ﬁxation en tomographie par émission de positons au F18-déoxyglucose est classiquement faible – bien que corrélée au potentiel malin (21) –, et l’utilisation de l’octréotide couplé à l’indium111 semble plus sensible, à la fois lors du bilan initial et pour la détection des récidives (22). Le risque hémorragique des biopsies bronchiques, bien que classique, est en fait très faible (moins de 1 % des cas) (17, 23). L’extension tumorale au diagnostic est supérieure en cas de carcinoïde atypique (métastases ganglionnaires médiastinales dans 40 % à 50 % des cas, et dans 10 % à 15 % des carcinoïdes typiques (1, 6, 11, 17, 24)), et conditionne la prise en charge. En cas de tumeur localisée ou localement avancée, la chirurgie est le seul traitement curatif. Elle consiste, pour les carcinoïdes typiques, en une résection pulmonaire conservatrice, au minimum segmentectomie avec curage pédiculaire, qui a montré son équivalence en termes de contrôle local et de survie aux résections étendues (25) et, en cas de carcinoïde atypique, en une lobectomie avec curage médiastinal (17, 24). L’eﬃcacité des traitements locaux endobronchiques, comme la cryothérapie, a également été rapportée comme alternative à la chirurgie en cas de tumeur carcinoïde typique (26). Aucune donnée n’est actuellement disponible pour recommander un traitement adjuvant. En cas de tumeur métastatique, compte tenu du faible nombre de cas rapportés de carcinoïde bronchique métastatique, la prise en charge est similaire à celle des tumeurs carcinoïdes métastatiques d’origine digestive, nécessitant le contrôle du syndrome carcinoïde par les analogues de la somatostatine, et le traitement des métastases (27). La chimiothérapie à base de cisplatine et d’etoposide est constamment inactive (27). La chirurgie des métastases, notamment hépatiques, peut être proposée (27). L’évolutivité des tumeurs carcinoïdes est lente, avec la possibilité de rémissions prolongées, même au stade métastatique (1, 3, 27). La distinction histologique entre carcinoïdes typiques et atypiques se justiﬁe au plan évolutif, la survie à 5 et 10 ans des carcinoïdes typiques étant respectivement de 87-98 % et 82-95 %, et celle des carcinoïdes atypiques étant respectivement de 56-73 % et 3559 % (1, 3, 6, 11, 17). Le stade tumoral et la taille de la tumeur apparaissent comme des facteurs pronostiques secondaires (3, 17, 28).

Conclusion Les tumeurs neuro-endocrines bronchopulmonaires regroupent les tumeurs carcinoïdes typiques, de bas grade de malignité ; les carcinoïdes

Tumeurs neuroendocrines – Localisation thoracique 207 atypiques, de grade intermédiaire ; les carcinomes endocrines à grandes cellules, de haut grade ; et les carcinomes à petites cellules, de haut grade de malignité. Le traitement curatif des tumeurs carcinoïdes est la chirurgie. La stratégie thérapeutique des carcinomes endocrines à grandes cellules est similaire à celle des cancers bronchiques non à petites cellules, avec la nécessité d’y adjoindre, dès le stade IB, une chimiothérapie adjuvante par cisplatine et etoposide. Un site Internet est spéciﬁquement dédié aux tumeurs rares du thorax (29).

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Chapitre

Vue générale

11-1

N. Girard, J.-F. Cordier

localisation la plus fréquente des carcinomes petites cellules est pulmonaire (90 % des cas). LCesaà tumeurs représentent 15 à 20 % des cancers bronchiques et sont caractérisées par un temps de doublement rapide, une dissémination métastatique précoce et une chimiosensibilité importante mais transitoire. Les carcinomes à petites cellules extrapulmonaires sont beaucoup plus rares, quarante fois moins fréquents que les carcinomes à petites cellules bronchopulmonaires (1), et ont des caractéristiques épidémiologiques, cliniques et évolutives diﬀérentes. Les données sur les carcinomes à petites cellules extrapulmonaires sont néanmoins limitées, puisque moins de dix séries de plus de vingt patients ont été rapportées dans la littérature (2-10). Les localisations des carcinomes à petites cellules extrapulmonaires sont multiples : peau (carcinome à cellules de Merkel ; 11 % à 33 % des cas), appareil gastro-intestinal (principalement œsophage et estomac : 10 % à 20 % des cas), glandes salivaires (5 % à 17 % des cas), appareil urogénital (col utérin, endomètre, et prostate : 5 % à 7 % des cas), et thymus (1 % à 4 % des cas) (1, 2-6, 11). Par comparaison avec les carcinomes à petites cellules pulmonaires, l’âge moyen des patients atteints de carcinome à petites cellules extrapulmonaire est identique (compris entre 50 et 65 ans), mais la prédominance masculine est moins importante, puisque le sex-ratio n’est que de 1,5 (contre 8-9 dans les carcinomes à petites cellules pulmonaires) (2-6, 11). De même, le tabagisme, facteur étiologique principal dans les primitifs pulmonaires, est retrouvé moins fréquemment (40 % à 50 % des cas), et surtout en cas de primitif utérin (8, 9, 11). Les métastases systémiques synchrones semblent plus rares que dans les carcinomes à petites cellules bronchopulmonaires (50 % des cas contre 70 % des cas) (1, 2, 11). Si la tomographie par émission au F18-déoxyglucose de positons montre une hyperﬁxation en cas de localisation pulmonaire et permet ainsi le bilan d’extension tumoral, il n’existe à

ce jour aucune donnée sur cette technique en cas de localisation primitive extrapulmonaire (1, 2, 8). De même, si le carcinome à petites cellules bronchopulmonaire est la tumeur la plus fréquemment associée aux syndromes paranéoplasiques, peu de cas de syndromes paranéoplasiques sont rapportés pour les localisations extrathoraciques. L’examen histopathologique met en évidence une prolifération de petites cellules rondes ou fusiformes, à haut rapport nucléocytoplasmique, exprimant les marqueurs endocrines et similaire à celle observée dans les carcinomes à petites cellules pulmonaires (1, 5, 8). Dans toutes les localisations de carcinome à petites cellules, les stratégies thérapeutiques multimodales intégrant chimiothérapie et radiothérapie sont associées aux meilleurs résultats en termes de réponse objective, de contrôle local, et de survie (12). Contrairement au cancer bronchopulmonaire à petites cellules, souvent proximal et volumineux, et considéré comme une maladie systémique d’emblée ne pouvant pas faire l’objet d’une résection carcinologique, la chirurgie est le traitement des carcinomes à petites cellules extrathoraciques limités, et s’associe à un contrôle local satisfaisant (5-9). Ainsi dans la série de cas de carcinome à petites cellules extrapulmonaires de la Mayo Clinic, la survie médiane était de 11 mois après radiothérapie exclusive, de 18 mois après chirurgie exclusive, et de 28 mois après chirurgie et radiothérapie adjuvante (5). Parmi les patients avec une survie prolongée, près de 60 % avaient reçu un traitement adjuvant, chimiothérapie et/ou radiothérapie (1, 2, 11, 12). Les combinaisons de chimiothérapie rapportées dans la littérature sont celles utilisées dans le traitement des carcinomes neuro-endocrines (cisplatine, doxorubicine, etoposide), avec des taux de réponse objective similaires, supérieurs à 65 % (1, 6). Le pronostic des carcinomes à petites cellules extrapulmonaires est identique à celui des carcinomes à petites cellules pulmonaires, avec des taux de récidive élevés supérieurs à 90 %, une sur-

212 Tumeurs malignes rares vie médiane, une survie à 3 et 5 ans de respectivement 16 mois, 38 % et 13 % dans la série de la Mayo Clinic (5). Le rôle pronostique de l’extension tumorale est supérieur à celui des carcinomes à petites cellules bronchopulmonaires, avec une survie médiane de 25 à 34 mois en cas de tumeur limitée et de 2 à 12 mois en cas de maladie métastatique (1, 9, 11). La localisation tumorale est le second facteur pronostique commun à plusieurs séries, avec une survie signiﬁcativement supérieure en cas de carcinome à cellules de Merkel (11) et de localisations gynécologiques (col de l’utérus), par rapport aux localisations gastro-intestinales ou de site primitif inconnu, avec des survies médianes respectivement de 55 mois et 3 mois (8, 10). En conclusion, les carcinomes à petites cellules extrapulmonaires siègent principalement au niveau cutané, digestif, et utérin. Leurs caractéristiques évolutives sont similaires à celles des carcinomes à petites cellules bronchopulmonaires.

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Chapitre

Localisation uro-génitale

11-2

C. Théodore

Introduction tumeurs à petites cellules (ou carcinomes à cellules, ou carcinomes endocrines à peLtitesespetites cellules) sont des tumeurs malignes endocrines peu diﬀérenciées, dont la localisation primitive est surtout pulmonaire. Les primitifs extrapulmonaires sont toutefois connus de longue date (1) et peuvent être de site urologique, en particulier vésical ou prostatique. La majorité des tumeurs urologiques endocrines sont en fait mixtes, avec un contingent tumoral endocrine et un autre épithélial. Il n’y a pas de consensus sur le pourcentage de composante endocrine qui serait nécessaire pour retenir le diagnostic. De même, il peut y avoir une variabilité au cours du temps de la proportion du contingent endocrine, qui devient progressivement prédominant, notamment au cours de l’évolution d’un cancer de la prostate initialement mixte. Les formes de tumeurs à petites cellules d’emblée pures existent mais sont nettement plus rares. Dans ces cas, il peut être nécessaire de vériﬁer que la localisation urologique n’est pas une métastase d’un primitif bronchique (2).

Histogenèse et étiologie À ce jour, diverses théories s’aﬀrontent sur l’origine des tumeurs endocrines : elles pourraient provenir des cellules endocrines non malignes, présentes à l’état normal dans de nombreux organes (3). Une autre théorie est celle de la transformation à partir de cellules carcinomateuses mieux diﬀérenciées, épidermoïdes lorsque la localisation primitive est pulmonaire, paramalpighienne lorsqu’elle est au niveau de l’urothélium, adénocarcinomateuse lorsqu’elle est prostatique, selon le modèle dit de la « différenciation divergente » (4, 5). Enﬁn, une troisième théorie favorise l’origine à partir d’une cellule souche commune aux diﬀérents types cellulaires (6).

Des facteurs favorisants (11, 12) sont décrits. Comme pour leurs équivalents bronchiques, la notion d’intoxication tabagique est retrouvée dans la majorité des cas de tumeurs de la vessie endocrines (7-10). En revanche, l’association n’est pas documentée pour la localisation prostatique (11, 12).

Présentation clinique Les tumeurs à petites cellules extrapulmonaires ont beaucoup de caractéristiques communes avec celles du primitif bronchique. Elles sont agressives, à potentiel métastatique précoce, et, lorsqu’elles sont métastatiques, ne répondent que de façon transitoire à la chimiothérapie. Les métastases sont plus fréquentes au niveau des tissus mous, du foie, des poumons, des ganglions qu’au niveau osseux, et, en cas de métastases osseuses, elles peuvent être lytiques (11, 12). En outre, il existe un tropisme particulier pour le système nerveux central (13). Des syndromes paranéoplasiques ont été rapportés dans environ 10 % des cas (11, 12, 14, 15). C’est toutefois le développement locorégional rapide qui est le plus souvent à l’origine du diagnostic, par hématurie dans le cas de tumeur du tractus urothélial (7) par dysurie ou rétention en cas de tumeur prostatique (11, 12).

Clinique et diagnostic La première orientation diagnostique est clinique, sur un aspect inhabituellement progressif de la maladie, avec réapparition d’une symptomatologie urologique très rapide après résection endoscopique, et, dans le cas d’un primitif prostatique, existence de sites métastatiques inhabituels au niveau des tissus mous même en l’absence de métastases osseuses (7-12). La première condition du diagnostic est donc d’être alerté par la clinique.

214 Tumeurs malignes rares D’une façon générale, la principale caractéristique est le volume important des tumeurs primitives. Dans le cas particulier du cancer du rein à petites cellules, une localisation à la médullaire et l’absence de nécrose ont été décrites comme évocatrices (16). L’histologie montre les principales caractéristiques morphologiques des tumeurs à petites cellules, c’est-à-dire : de petites cellules indiﬀérenciées ; des noyaux hyperchromatiques de contours inégaux ; une distribution en travées ou en plages volontiers étirées ; de larges secteurs de nécrose et un index mitotique élevé (5 à 10 mitoses par champ). En microscopie électronique, il existe des granules neurosécrétoires. L’immunohistochimie positive pour un ou plusieurs des marqueurs endocrines, c’est-àdire le plus souvent la NSE (Neuron Speciﬁc Enolase), ou plus spéciﬁques, la chromogranine A, la synaptophysine ou le CD 56, plus rarement d’autres polypeptides (bombésine, ACTH, ADH, etc.) peut aider au diagnostic (11, 12, 17). Il n’y a toutefois pas de consensus sur le caractère indispensable du marquage (par rapport à la morphologie seule) pour établir le diagnostic. En cas de forme avec localisation urologique et extension métastatique thoracique diﬀuse, l’immunohistochimie pour le TTF1 (Thyroid Transcription Factor 1) peut être utile pour établir la distinction avec un primitif bronchique. La chromogranine A sérique et/ou la NSE peuvent être des marqueurs sériques informatifs permettant de suivre l’évolution de la maladie (18). Toutefois, un dosage normal ne permet pas de récuser le diagnostic ni de tirer une information sur le caractère évolutif de la maladie. Typiquement, dans les cancers de la prostate purement endocrines, le PSA est normal ou peu élevé par rapport à l’extension métastatique (19). Dans les formes mixtes, il peut y avoir plusieurs marqueurs anormaux, dont le PSA. Quel que soit le primitif, d’autres marqueurs peuvent exister, par exemple des substances PTH like, TSH like ou ACTH like mais ne sont recherchés qu’en cas de tableau clinique paranéoplasique évocateur (14, 15).

Prévalence, âge de survenue Du fait de l’absence de critères diagnostiques stricts, l’estimation de la prévalence est très variable d’une institution à une autre : – pour les cancers de la vessie, la prévalence est de l’ordre de 0, 5 % à 1 % de l’ensemble des cancers de la vessie (7-10) ; – pour les primitifs des autres parties de l’urothélium (bassinet, uretère, urètre) et du rein, les cas ont été rapportés de façon anecdotique dans la littérature et leur prévalence ne peut pas être chiﬀrée (20, 21).

– pour les cancers de la prostate, les chiﬀres de prévalence varient selon que l’on retient ou non la simple présence d’éléments endocrines dans la tumeur pour accepter le diagnostic : dans ce cas, la prévalence pourrait être de 50 % de l’ensemble des cancers de la prostate (12). La prévalence n’est toutefois pas plus élevée que pour les primitifs vésicaux si l’on ne retient que les formes à petites cellules pures d’emblée. Pour l’ensemble des localisations primitives urologiques, le registre des cancers d’Ottawa contient 1 555, 858 et 5 066 nouveaux cas de cancers respectivement rénaux, vésicaux et prostatiques entre 1992 à 2002 : 22 seulement étaient d’emblée à petites cellules (10 vésicaux et 12 prostatiques) (22). L’âge médian de survenue était de 66 ans dans la série d’Indianapolis de tumeurs vésicales à petites cellules avec un sex-ratio hommes-femmes de 3,3 (7), de 62 ans avec sex-ratio inverse pour les tumeurs rénales à petites cellules (21). En ce qui concerne les primitifs prostatiques, l’âge de survenue est classiquement moins élevé que pour les adénocarcinomes bien diﬀérenciés mais augmente si l’on tient compte des cancers de la prostate qui étaient initialement des adénocarcinomes et ont présenté des caractéristiques endocrines secondaires (11, 12).

Pronostic Pour les 12 cancers endocrines de la vessie de la série d’Ottawa, 8 avaient été diagnostiqués à un stade localisé et 5 patients étaient des survivants au long cours, avec une médiane de survie de 19,8 mois. Ceci est en contraste avec les 10 tumeurs à petites cellules de la prostate dont 2 seulement étaient localisés au moment du diagnostic, sans aucun survivant au long cours avec une médiane de survie de 9,5 mois (22). La série de 64 cancers de la vessie à petites cellules d’Indianapolis incluait des histologies mixtes mais il n’y avait pas de diﬀérence pronostique entre les tumeurs purement à petites cellules et les tumeurs mixtes : 66 % des patients avaient au moins des métastases ganglionnaires initiales et la survie à cinq ans était de 16 % (7). De même, la série californienne de cancers endocrines de la vessie rapporte une survie à 5 ans de 10 % (8).

Prise en charge thérapeutique En l’absence de traitement, les tumeurs à petites cellules sont rapidement fatales. Toutefois, ces tumeurs présentent une sensibilité particulière à la chimiothérapie à base de sels de platine. Les combinaisons de cisplatine et etoposide ou carbo-

Carcinomes à petites cellules – Localisation uro-génitale 215 platine et etoposide sont les plus employées (2325). Il y a peu de discussion sur l’indication de cette chimiothérapie dans les formes métastatiques de tumeurs à petites cellules. Les questions portent sur l’association de la chimiothérapie aux traitements locaux dans les formes localisées, le moment de sa programmation, son éventuelle association à l’hormonothérapie pour la localisation prostatique et enﬁn sur la nature du traitement locorégional. Pour le cancer à petites cellules de la vessie, il se dessine un consensus sur l’indication systématique de la chimiothérapie : néoadjuvante quand le diagnostic histologique est connu dès la biopsie (26), ou adjuvante lorsque le diagnostic suit la chirurgie radicale (8). Pour le cancer de la prostate, il n’y a pas de série publiée avec chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante à un traitement local, seule ou associée à l’hormonothérapie. Les éventuelles recommandations de chimiothérapie systématique pour les formes à petites cellules même localisées ne peuvent être basées que sur des études rétrospectives de chimiothérapies dans les formes métastatiques (27). Dans tous les cas, la nature du traitement local est discutée : il ne semble pas y avoir d’avantage à la chirurgie par rapport à la radiothérapie pour les primitifs vésicaux mais il n’y a pas eu de comparaison randomisée (7). Pour les primitifs prostatiques, la situation est diﬀérente : il y a peu de formes endocrines pures d’emblée accessibles à la chirurgie (10-12). Dans les formes secondairement endocrines, la question du traitement local ne se pose plus. La question porterait donc sur les formes mixtes dès le départ, adénocarcinomateuses et endocrines. Une étude rétrospective multifactorielle sur pièces de prostatectomie a montré que l’existence d’une composante endocrine était un facteur pronostique défavorable indépendant du stade, ce qui devrait conduire à la prudence pour l’indication de prostatectomie dans ces cas (28).

– la présence de récepteurs à la somatostatine, mise en évidence dans certaines tumeurs à petites cellules, peut être utilisée à titre diagnostique par la réalisation d’un Octréoscan en plus de la scintigraphie osseuse habituelle (12) et, à titre thérapeutique, par l’administration d’analogues de la somatostatine (12, 30) et la réalisation de radiothérapie métabolique spéciﬁque (12, 31, 32) ; – enﬁn, la mise en évidence de l’expression du proto-oncogène c-kit, démontrée sur au moins une lignée cellulaire de tumeur à petites cellules vésicale (33), pourrait donner une base rationnelle pour un essai thérapeutique avec l’anti-angiogénique multicible sunitinib (34).

Conclusion Les tumeurs à petites cellules de site primitif urologique ne sont pas des maladies exceptionnelles si l’on tient compte des formes histologiquement mixtes, en particulier pour les cancers de la prostate. Le diagnostic peut être suspecté devant une présentation ou une modiﬁcation de la symptomatologie urologique en rapport avec un volume tumoral important. La stratégie thérapeutique devra tenir compte de l’implication pronostique défavorable du diagnostic, s’appuyer sur la concertation pluridisciplinaire et intégrer la chimiothérapie rapide, si possible néoadjuvante dans le cas du primitif vésical.

Liens utiles www.igr.fr/brochure_recherche/fr/neuroendocrine-tumours.shtml Associations de patients : aucune association spéciﬁque des tumeurs endocrines.

Références

Perspectives de la recherche Outre la meilleure combinaison des thérapeutiques conventionnelles, et en particulier l’indication précoce de la chimiothérapie dans le traitement des formes localisées des tumeurs à petites cellules de site primitif urologique, on doit envisager le développement de nouvelles techniques diagnostiques et thérapeutiques : – sur la base des études faites pour d’autres sites primitifs de tumeurs à petites cellules, l’utilisation de la tomographie avec émission de positron (PET scan) devrait aider à la déﬁnition du stade initial (29) ;

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Chapitre

Localisation gastro-intestinale

11-3

V. Hervieu, J.-A. Chayvialle

Introduction es carcinomes endocrines à petites cellules (CEPC) représentent moins de 10 % des tuLmeurs endocrines digestives. Ils s’intègrent au groupe des carcinomes endocrines peu diﬀérenciés dans la classiﬁcation OMS (1), avec les carcinomes à grandes cellules de haut grade dont ils partagent les caractéristiques cliniques et évolutives (2). Leur localisation est par ordre décroissant l’œsophage, le côlon et le rectum, l’estomac, la vésicule biliaire (3). Leur prévalence varie de 0,1 à 1 % des tumeurs malignes propres à chaque site. Les CEPC prédominent chez l’homme autour de 60 ans, avec cependant une large distribution des âges de survenue.

Fig. 1 – Carcinome endocrine peu différencié du côlon. Présence de nombreuses mitoses (flèche). (x400)

Anatomie pathologique Histologiquement, les cellules rondes ou fusiformes (ﬁgs. 1 et 2) sont en amas, sans l’organisation endocrinoïde des tumeurs bien diﬀérenciées. Les noyaux sont gros et hyperchromatiques, le cytoplasme peu abondant. Au niveau des biopsies, l’aspect écrasé des cellules est évocateur. Les mitoses sont nombreuses (ﬁg. 1), et l’index de prolifération Ki67 est souvent supérieur à 50 % alors qu’il ne dépasse pas 20 % dans les carcinomes bien diﬀérenciés (ﬁg. 3). La présence de zones de nécrose (ﬁg. 4) et les signes d’invasion vasculaire et lymphatique confortent l’aspect agressif. La densité microvasculaire est très inférieure à celle des carcinomes diﬀérenciés (4, 5). L’expression de la chromogranine A, critère immunohistochimique majeur des tumeurs endocrines, est inconstante. Plus fréquente est celle de la synaptophysine (ﬁg. 5) ou celle de la N-CAM (CD56). La positivité de l’un de ces marqueurs est nécessaire et suﬃsante pour aﬃrmer la nature endocrine, sous peine d’évoquer un carcinome basaloïde dans l’œsophage, ou un adénocarcinome peu diﬀérencié. L’expression de la Neuron Speciﬁc Enolase est

Fig. 2 – Carcinome endocrine peu différencié avec un contingent à cellules fusiformes. (x400)

de valeur diagnostique discutable. L’analyse immunohistochimique est primordiale, d’abord pour éliminer un lymphome, ensuite parce que les CEPC se développent souvent au sein de lésions précancéreuses propres à chaque site, ou à proximité de carcinomes avérés, malpighiens dans l’œsophage, glandulaires dans l’œsophage et les autres secteurs. Sur le plan des anomalies génétiques, les CEPC ne

218 Tumeurs malignes rares

Fig. 3 – Expression nucléaire de Ki67 par plus de 50 % de noyaux tumoraux. Immunoperoxydase. (x200)

Fig. 6 – Carcinome endocrine peu différencié. Expression nucléaire de p53. Immunoperoxydase. (x200)

CEPC extrapulmonaires : ce paramètre ne permet donc pas de distinguer les CEPC digestifs des métastases de cancer pulmonaire à petites cellules (7). Les CEPC digestifs sont rarement responsables de syndromes sécrétoires (3), qui reﬂètent alors l’expression d’adrénocorticotropine, de vasoactive intestinal peptide, d’hormone antidiurétique, ou de parathormone-related peptide.

Diagnostic Fig. 4 – Carcinome endocrine peu différencié avec nécrose (flèche). (x200)

En imagerie, la faible densité vasculaire des CEPC explique le caractère souvent hypodense des masses tumorales, qui peuvent n’être hypervasculaires qu’à leur périphérie (8). Malgré l’expression des récepteurs de la somatostatine, la scintigraphie ciblée sur ces récepteurs (Octréoscan) n’est positive que dans environ 60 % des cas ; à l’inverse, l’activité métabolique intense confère un score proche de 100 % à la 18F-ﬂuorodéoxyglucose-TEP, qui est donc la procédure à privilégier pour évaluer l’extension métastatique (9). Cette dernière concerne non seulement le foie, mais les poumons, le squelette, le système nerveux, la peau.

Principes de prise en charge Fig. 5 – Expression cytoplasmique de la synaptophysine. Immunoperoxydase. (x200)

sont pas rencontrés dans la néoplasie endocrine multiple de type 1. Une mutation de p53 (ﬁg. 6) est observée dans 50 à 80 % des CEPC œsophagiens, gastriques ou biliaires (3, 6), et la perte d’expression de la protéine du rétinoblastome dans plus de 2/3 des cas. L’expression du Thyroid Transcription Factor 1 (TTF1) est observée dans 15 à 40 % des

Les CEPC représentent une urgence thérapeutique, en raison des capacités de prolifération et de dissémination des cellules tumorales. Dans les secteurs accessibles à l’endoscopie, un CEPC peut être détecté et réséqué avant toute biopsie. Une marge de résection adéquate ne dispense pas d’un bilan d’extension comprenant une échoendoscopie, ainsi qu’un scanner corps entier et une scintigraphie 18FDG-TEP. La décision de chimiothérapie et/ou radiothérapie adjuvante doit être prise en réunion

Carcinomes à petites cellules – Localisation gastro-intestinale 219 pluridisciplinaire. Les petits CEPC des autres secteurs ne bénéﬁcient pas de l’approche endoscopique, en dehors de la cytoponction sous échoendoscopie pour le pancréas. Le matériel retiré au cours de cette procédure peut cependant être insuﬃsant pour aﬃrmer le CEPC. Une résection radicale permet la conﬁrmation histologique, conduisant à une chimiothérapie adjuvante. Pour les CEPC pluricentimétriques, la stratégie thérapeutique se décline selon que le carcinome est à un stade locorégional ou métastatique. Au stade locorégional, l’étape initiale est non chirurgicale, plutôt à type de chimiothérapie et/ou radiothérapie. Quel que soit le schéma initial, les moyens actuels ne permettent pas de stériliser la tumeur. L’exérèse chirurgicale reste une composante de la stratégie, si l’évaluation au terme de la phase initiale exclut une progression métastatique. Malgré cette approche intensive, la médiane de survie globale est inférieure à deux ans. Certains cas de rémission complète à cinq ans ont été rapportés, justiﬁant la lourdeur du traitement. Les CEPC avancés, d’emblée métastatiques, sont une indication de chimiothérapie. Le schéma habituel associe l’etoposide et un sel de platine (10). L’irinotécan a été utilisé par certains auteurs (11). Un protocole alternatif associe cyclophosphamide, doxorubicine et vincristine (3). Le taux de réponse est supérieur à 40 %, dont 10 à 30 % de réponses complètes. La progression survient dans un délai de trois à dix mois, et une deuxième ligne induit rarement une stabilisation supérieure à trois mois.

Analyse par site Œsophage Les CEPC œsophagiens représentent moins de 3 % des cancers de ce site (12-14). Ils sont détectés devant une dysphagie et des douleurs thoraciques (15). La chirurgie exclusive est sanctionnée par une progression métastatique. Les traitements adjuvants, associant parfois la brachythérapie, résultent en une médiane de survie inférieure à 18 mois. La tumeur peut coexister avec un carcinome non endocrine (16). Une évolution favorable est observée dans des cas privilégiés, avec une survie supérieure à 5 ans (14).

Estomac et duodénum Les CEPC gastriques, polypoïdes et ulcérés (17) doivent être distingués des carcinoïdes à cellules enterochromaﬃn-like induits par une hypergastrinémie. Sauf impératif d’hémostase, la chimiothérapie est

prioritaire. La survie globale est de l’ordre de huit mois (18, 19). Les CEPC de l’ampoule de Vater et les formes à grandes cellules représentent les carcinomes endocrines de haut grade propres à ce site (20). L’éxérèse radicale doit être suivie d’une chimiothérapie (21). La pièce opératoire présente souvent des foyers associés de dysplasie ou d’adénocarcinome (20).

Côlon et rectum Les CEPC colorectaux touchent tous les segments jusqu’au canal anal (22). L’association à un adénome ou à un adénocarcinome est observée sur près de 50 % des pièces opératoires (23). La médiane de survie est voisine de dix mois.

Pancréas et voies biliaires Les CEPC pancréatiques, hautement évolutifs (24), doivent être distingués du carcinome anaplasique (25). Les formes pluricentimétriques doivent être traitées par chimiothérapie, si la certitude cytologique ou histologique est obtenue. Les CEPC de la vésicule biliaire sont reconnus à un stade avancé, avec extension au foie et au hile hépatique (26, 27). Sauf exception, la survie est inférieure à un an.

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Chapitre

12-1

Vue générale

S. Culine

es tumeurs germinales représentent un groupe hétérogène de tumeurs qui prennent leur origine Lanatomique principale dans les gonades. Elles surviennent plus rarement dans des sites extragonadiques spéciﬁques, dits de la ligne médiane, que sont le sacrum, le rétropéritoine, le médiastin et la glande pinéale. L’explication habituellement avancée pour la survenue de ces tumeurs extragonadiques est une anomalie lors de la migration vers les crêtes génitales des cellules germinales primordiales au cours des premières semaines du développement embryonnaire, depuis la paroi de la vésicule vitelline. Il est possible de distinguer trois groupes de tumeurs germinales, très diﬀérents sur le plan clinique, épidémiologique et biologique (tableau I). Le premier groupe concerne les tumeurs germinales de l’enfant (tératomes et tumeurs vitellines). Le deuxième groupe est constitué par les tumeurs germinales de l’adulte (séminomes et tumeurs non séminomateuses), qui ont la caractéristique d’avoir un précurseur commun, la néoplasie germinale intratubulaire indiﬀérenciée. Parmi elles, les tumeurs testiculaires sont environ dix fois plus fréquentes que les tumeurs ovariennes. Les séminomes spermatocytaires composent le troisième groupe (1). Les tumeurs germinales du testicule de l’adulte ont permis d’écrire une page importante dans l’histoire de l’oncologie médicale. L’introduction du cisplatine dans les protocoles de chimiothérapie a en

eﬀet transformé le pronostic des patients métastatiques, qui sont aujourd’hui guéris dans 90 % des cas (2). Les principes de prise en charge des formes métastatiques ont été progressivement aﬃnés : – les deux marqueurs tumoraux spéciﬁques que sont l’alphafœtoprotéine (AFP) et l’hormone chorionique gonadotrope (hCG) ont un rôle dans le diagnostic, le pronostic, la décision thérapeutique et le suivi des patients ; – les deux principaux facteurs pronostiques de survie sont le niveau d’élévation des marqueurs tumoraux sériques (AFP et hCG) et la présence de métastases viscérales extrapulmonaires ; – une classiﬁcation internationale permet, en fonction de ces facteurs pronostiques, de distinguer trois groupes pronostiques avec des survies respectives de 90 %, 80 % et 50 % à 5 ans pour les patients de bon pronostic, pronostic intermédiaire et mauvais pronostic (3) ; – la chimiothérapie de référence comporte une association de bléomycine, etoposide et cisplatine (BEP), dont les modalités pratiques (doses et rythme d’administration) doivent être scrupuleusement respectées aﬁn de ne pas en compromettre l’eﬃcacité ; – le nombre de cycles est de 3 pour les patients de bon pronostic et de 4 pour les autres patients ; – au même titre que la chimiothérapie, la chirurgie joue un rôle majeur dans l’obtention de la

Tableau I – Les trois grands groupes de tumeurs germinales (d’après [1]). Période de survenue

Anatomo-pathologie

Avant la puberté

Tératomes Tumeurs vitellines

Après la puberté Après la puberté

Incidence (/100 000)

Anomalies cytogénétiques

0,12

– 1p, – 6q

Séminomes Tumeurs non séminomateuses

6

Isochromosome 12p

Séminome spermatocytaire

0,2

+9

NGITI : néoplasie germinale intratubulaire indifférenciée ; TNS : tumeur non séminomateuse.

Ploïdie Tératome : diploïdie Tumeur vitelline : aneuploïdie NGITI : hypertriploïdie Séminome : hypertriploïdie TNS : hypotriploïdie Tétraploïdie/Diploïdie

224 Tumeurs malignes rares guérison et doit systématiquement compléter la chimiothérapie en présence de lésions résiduelles, après la normalisation des marqueurs tumoraux sériques. Ces principes ont servi de modèle pour la prise en charge des localisations plus rares de tumeurs germinales.

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Chapitre

Formes réfractaires et particulières des tumeurs germinales du testicule

12-2

H. Boyle, J.-P. Droz, A. Fléchon

Introduction germinales sont des tumeurs rares. site primitif peut être gonadique (testicuLlaire)esLe tumeurs ou extragonadique (rétropéritonéal, médiastinal ou épiphysaire). Les tumeurs primitives testiculaires représentent plus de 90 % des tumeurs germinales. L’incidence annuelle des tumeurs testiculaires est autour de 6 pour 100 000 hommes dans les pays développés (1). Il existe des variations importantes entre les diﬀérentes régions du monde avec des incidences variant de 0,2 à 11 pour 100 000 hommes. Cependant, c’est une des tumeurs les plus fréquentes de l’homme entre de 20 et 45 ans (2). Elles ont le plus souvent un bon pronostic et répondent bien aux traitements habituels à savoir la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, qui est classiquement une association de bléomycine, etoposide et cisplatine (3-4). Il existe des formes particulières de ces tumeurs de par leur présentation clinique, leurs caractéristiques anatomopathologiques ou leur sensibilité aux traitements habituels.

Présentations cliniques inhabituelles

en quelques jours nécessite une prise en charge dans une structure spécialisée et le plus souvent dans une unité de réanimation. Il n’est pas rare lors de l’induction de la chimiothérapie de voir une aggravation de l’état respiratoire avec nécessité d’une intubation et ventilation assistée (5) Le terme de « choriocarcinoma syndrome » est utilisé pour décrire ces tumeurs rapidement progressives avec des métastases pulmonaires diﬀuses hémorragiques et des taux d’hCG très élevés (6). Le diagnostic peut être posé et le traitement débuté sans preuve histologique devant ce tableau clinico-biologique où le pronostic vital est engagé. Le traitement initial associe du cisplatine et de l’etoposide (EP) en dose fractionnée (2 jours de traitement puis 2-3 jours de repos puis 2 jours de traitement) avant de faire un cycle de traitement complet (EP). La bléomycine n’est pas utilisée, au moins initialement, pour ne pas prendre de risque sur la fonction respiratoire. Le traitement est souvent débuté en réanimation du fait du risque majeur de syndrome de détresse respiratoire aiguë à l’initiation de la chimiothérapie. De rares cas de syndrome de lyse ont été rapportés (7, 8). La mortalité initiale est importante du fait de détresse respiratoire ou d’hémorragie (5). Cependant la guérison est possible dans 20 % des cas.

Présentations métastatiques rares « Choriocarcinoma syndromes » Les choriocarcinoma purs ou en composante majoritaire sont, en raison de l’atteinte métastatique multiple (poumons, adénopathies, foie et souvent du cerveau), des tumeurs de mauvais pronostic. L’atteinte pulmonaire est responsable de symptômes respiratoires importants : dyspnée, hémoptysie, insuﬃsance respiratoire aiguë. Les taux d’hCG sont très élevés, supérieurs à 50 000 UI/L dans la plupart des cas. Il peut y avoir une gynécomastie bilatérale douloureuse. L’évolution rapide

La présence de métastases viscérales est fréquente dans les tumeurs germinales et n’est pas toujours associée à un pronostic péjoratif. En eﬀet, l’atteinte pulmonaire, qui est le site viscéral le plus fréquemment atteint, n’est pas un facteur de mauvais pronostic si l’on se rapporte à la classiﬁcation de l’IGCCCG (9). Cependant la présence de métastases viscérales non pulmonaires classe les patients dans le groupe de mauvais pronostic selon cette même classiﬁcation. En fréquence décroissante, les sites atteints sont le foie, le cerveau, l’os, la peau. Sur le plan thérapeuti-

226 Tumeurs malignes rares que, les métastases cérébrales posent des problèmes spéciﬁques liés à la barrière hématoméningée et à l’anatomie fonctionnelle du cerveau. Les métastases cérébrales sont présentes au diagnostic initial d’environ 10 % des formes de mauvais pronostic. En rechute après une première ligne de traitement, 8 % évolueront avec des métastases cérébrales (10). La prise en charge n’est pas bien codiﬁée mais, pour les patients avec une atteinte cérébrale au diagnostic initial, la chimiothérapie par quatre cycles de chimiothérapie associant du cisplatine, de la bléomycine et de l’etoposide suivie d’une éventuelle résection des masses résiduelles semble la meilleure option thérapeutique. La survie à deux ans des patients avec des lésions cérébrales au diagnostic initial varie de 33 % à 55 % (11-12). En revanche, la survie des patients avec des métastases cérébrales à la rechute n’est que de 15 %. Le traitement est diﬃcile à codiﬁer du fait du faible nombre de patients dans cette situation et dépend de la présence de métastases extracérébrales et de l’opérabilité des métastases cérébrales. L’atteinte osseuse est rare dans les tumeurs germinales. Elle survient le plus souvent par envahissement de contiguïté, notamment à partir de ganglions rétropéritonéaux. (13, 14). Elles posent des problèmes techniques pour l’exérèse des masses résiduelles avec nécessité d’exérèse de vertèbres et de pose de matériel vertébral avec les risques infectieux qui peuvent y être associés.

Formes anatomopathologiques particulières Tumeurs vitellines hépatoïdes Les tumeurs vitellines sont présentes dans environ 40 % des tumeurs germinales non séminomateuses de l’adulte. Il existe diﬀérents sous-types histologiques qui s’associent dans ces tumeurs (microkystiques, macrokystiques, solides, glandulo-alvéolaires, papillaires, myxomateux, polyvésiculaires, de type sinus endodermique, hépatoïdes et entériques) (15). Il est rare que la tumeur ne soit composée que d’un sous-type histologique. La diﬀérentiation hépatoïde se caractérise par des petits îlots de cellules polygonales avec un cytoplasme éosinophile abondant et des nucléoles proéminents. Cette variante est souvent présente de manière éparse dans les tumeurs testiculaires. Cependant la composante hépatoïde peut être pure ou prédominante. On retrouve cet aspect surtout dans les métastases opérées après chimiothérapie et plus particulièrement dans les rechutes tardives. Il est rarement décrit dans les tumeurs primitives testiculaires. Il a également été décrit dans des tumeurs médiastinales primitives (16, 17).

« Growing teratoma » Le « growing teratoma » a été décrit initialement en 1982 par Logothethis, et al. (18). Il s’agit de tumeurs germinales qui augmentent de volume en cours de chimiothérapie par cisplatine alors que les marqueurs se sont normalisés. Ce phénomène peut aussi survenir sur des lésions résiduelles de tératome après traitement. Les problèmes du growing teratoma sont la compression d’organes de voisinage ou de structures nerveuses ou vasculaires avec les complications qui peuvent en résulter : hydronéphrose et insuﬃsance rénale, douleurs, œdèmes, dyspnée… et le risque de cancérisation (voir la section suivante). Le seul traitement possible est l’exérèse complète. La radiothérapie et la chimiothérapie sont ineﬃcaces dans les formes non cancérisées (19-20).

Tumeurs avec transformation maligne non germinale Les tumeurs germinales ont des capacités de différentiation et de maturation particulières liées à leur origine embryonnaire. Parfois on peut observer des éléments malins d’origine non germinale dans des métastases de tumeurs germinales, beaucoup plus rarement dans les tumeurs primitives (21). Elles se développent le plus souvent à partir de tératome immature. Elles ont un isochromosome 12p (i12p) qui permet de rapporter leur origine à une tumeur germinale. Approximativement, 3 % des patients avec du tératome mature auront une transformation maligne. Le plus souvent, il s’agit de sarcomes mais il peut aussi s’agir de PNET (tumeur primitive neuroectodermique) ou de tumeur épithéliale. La moitié de ces sarcomes est indiﬀérenciée, l’autre moitié est surtout d’origine musculaire mais on peut trouver tout type de sarcome. La plupart des tumeurs épithéliales sont des adénocarcinomes (le plus souvent de type entérique). Le délai de survenue des sarcomes est plus court que celui des tumeurs épithéliales. Le traitement principal de ces tumeurs repose sur la résection complète chirurgicale, quand elle est possible. En cas de lésions métastatiques ou inopérables, il faut proposer une chimiothérapie active sur le type tumoral de la transformation. Les possibilités chirurgicales doivent être réévaluées après chimiothérapie. Les chimiothérapies habituelles à base de cisplatine sont peu eﬃcaces pour ces formes et ne sont utilisées que s’il y a une composante germinale associée (22-24).

Tumeurs germinales réfractaires Les tumeurs germinales réfractaires sont déﬁnies comme étant des tumeurs qui ont répondu à une chimiothérapie à base de cisplatine mais qui ont

Tumeurs germinales – Formes réfractaires et particulières des tumeurs germinales du testicule 227 progressé dans les 4 semaines suivant le dernier cycle de cisplatine. Les formes réfractaires absolues sont déﬁnies par une progression pendant le traitement par cisplatine (25, 26). Sur un groupe de patients en 1re ou 2e rechute, globalement 30 % sont au moins réfractaires au cisplatine : environ un tiers de ces patients ont une maladie réfractaire absolue et deux tiers ont une maladie réfractaire (26, 27). Ce sont des formes de très mauvais pronostic. Les formes réfractaires sont plus fréquentes dans les formes de mauvais pronostic selon la classiﬁcation IGCCCG. Des essais ont été réalisés aﬁn de diminuer les taux de résistance et d’augmenter le nombre de réponses et de longs survivants dans ce groupe de population.

Biologie La chimiosensibilité exceptionnelle de la plupart des tumeurs germinales par rapport aux autres tumeurs solides n’est pas complètement élucidée, de même que la chimiorésistance. Quatre phénomènes inﬂuencent la sensibilité d’une tumeur aux traitements altérant l’ADN comme le cisplatine : l’eﬄux et l’inﬂux de la drogue dans la cellule, l’activation et la détoxiﬁcation de la drogue dans la cellule, l’accès de la drogue à sa cible (ADN) et la réponse de la cellule aux altérations de l’ADN induites par la drogue (28-31).

Mécanismes influençant la concentration intracellulaire de cisplatine L’expression de pompe d’eﬄux (de type ATP binding cassette, lung-resistance protein) et de molécules impliquées dans la détoxiﬁcation (glutathion et métallothion) est faible dans les tumeurs germinales. Il n’y a pas de diﬀérence signiﬁcative d’expression entre les tumeurs réfractaires et les tumeurs sensibles au cisplatine (29, 31). Le cisplatine agit en formant des adduits sur l’ADN. Le nombre d’adduits formés par le cisplatine dans des lignées cellulaires de tumeurs germinales ne diﬀère pas de celui formé dans des lignées cellulaires d’autres types tumoraux, moins sensibles au cisplatine. Cette étape ne semble pas être celle qui contribue à la chimiosensibilité des tumeurs germinales. Leur rôle dans la résistance au traitement n’est pas clair.

Réponse cellulaire aux lésions de l’ADN Voie de p53 TP53 est un gène suppresseur de tumeur qui a un rôle fondamental dans la réponse à diverses formes de stress : il fonctionne comme un « frein de secours » capable d’induire l’arrêt du cycle cellu-

laire, d’induire l’apoptose et de favoriser la diﬀérentiation, la sénescence et la réparation de l’ADN. Dans la plupart des tumeurs germinales, TP53 est sauvage mais il est probable que cette caractéristique ne soit pas la seule explication à la chimiosensibilité au cisplatine. Certains ont rapporté des mutations plus fréquentes dans les tumeurs réfractaires (17 %) mais il faut noter qu’il s’agissait de tératomes matures qui ne répondent pas à la chimiothérapie (32). Un autre groupe a étudié le statut de TP53 et l’expression de p53 et de mdm2 dans une série de 18 tumeurs réfractaires et de 17 tumeurs chimiosensibles. Ils ne retrouvent aucune mutation de TP53 dans le groupe réfractaire et une mutation silencieuse dans le groupe sensible (33). Les niveaux d’expression de p53 ne sont pas diminués dans les tumeurs résistantes, il y a même une tendance inverse. Les niveaux de mdm2, qui régule les niveaux de p53 en participant à sa dégradation, ont tendance à être plus élevés dans les carcinomes embryonnaires mais il n’y avait pas de diﬀérence en termes de réponse thérapeutique. Il semble que la perte de la fonction de p53 par mutation du gène ou surexpression de mdm2 ne joue pas un rôle central dans la chimiorésistance de certaines tumeurs germinales.

Induction de l’apoptose Les lésions induites par le cisplatine activent les mécanismes impliqués dans l’apoptose. Certaines études ont montré dans des lignées cellulaires de tumeurs germinales testiculaires résistantes au cisplatine une perte des capacités d’activation de la caspase-9 responsables d’une élévation du seuil apoptotique. En eﬀet, les caspases sont des protéases impliquées dans la cascade apoptotique. Il y a deux voies apoptotiques : la voie passant par des récepteurs de mort cellulaire qui vont activer la caspase-8 et la voie induite par un stress chimique. La caspase-9 est une des protéases initiatrices de cette deuxième cascade. Elle est activée par le cytochrome c libéré par les mitochondries lors de stress chimique. Une fois activée la caspase-9 va activer les caspases eﬀectrices. Dans des modèles cellulaires de tumeurs testiculaires, la voie de la caspase-9 est prédominante sur la voie de la caspase-8. Dans les cellules résistantes, il y a une perte de la capacité à induire la voie de la caspase9. Cependant en traitant les cellules avec des doses plus élevées de cisplatine ou plus longtemps, on peut induire l’apoptose. L’apoptose n’est pas complètement bloquée mais son seuil d’activation est plus élevé (34). L’expression de protéines impliquées dans l’apoptose, Bax (pro-apoptotique) et Bcl-2 (anti-apoptotique), a été étudiée mais aucune corrélation n’a pu être faite avec la réponse au traitement dans des séries de tumeurs germinales.

228 Tumeurs malignes rares

Réparation de l’ADN La survie cellulaire après traitement par cisplatine dépend de ses capacités à réparer les lésions de l’ADN. Il existe diﬀérents systèmes par lesquels les cellules peuvent réparer les dommages subis. Deux ont été plus étudiés dans les tumeurs germinales. Réparation par excision de nucléotides NER (nucleotide excision repair) C’est le mécanisme majeur par lequel les cellules réparent les lésions induites par le cisplatine. Dans les tumeurs germinales, on pense que ce mécanisme est peu fonctionnel du fait d’une faible expression de la protéine XPA (xeroderma pigmentosum complementation group A protein) et de ERCC1. Il est aussi possible que certaines protéines spéciﬁques du testicule appartenant à la famille des « high mobility group » (HMG)-box cachent les adduits et empêchent ainsi l’activation de cette voie de réparation. Les anomalies produites par le cisplatine ne pouvant être réparées, les cellules tumorales vont mourir. Cependant le rôle de cette voie dans la chimiorésistance n’est pas démontré (29, 35). Système de réparation des mésappariements : MMR (mismatch repair) L’instabilité microsatellitaire est un phénomène qui caractérise certains types tumoraux. Elle est liée à des anomalies du système de réparation des mésappariements. Cette voie comprend plusieurs membres dont MLH1, MSH2 et MSH6. Elle est aussi impliquée dans la réparation des lésions induites par le cisplatine. L’instabilité microsatellitaire a été associée à une chimiorésistance de certains types tumoraux (ovaire, côlon). Deux mécanismes pourraient expliquer le rôle de ces phénomènes dans la chimiorésistance : – le système MMR pourrait intervenir dans l’induction de l’apoptose donc une anomalie de ces protéines pourrait rendre les tumeurs résistantes à l’apoptose ; – l’instabilité microsatellitaire favorise la survenue de nouvelles mutations qui pourraient être responsables de la résistance. Une étude sur 100 tumeurs germinales non sélectionnées et de 11 tumeurs réfractaires a montré une instabilité des microsatellites (MSI) signiﬁcativement plus fréquente (45 % vs 6 %, p = 0,001) dans les tumeurs réfractaires que dans les tumeurs sensibles et cette instabilité était multisite (36). Ces mécanismes pourraient expliquer le caractère réfractaire de certaines tumeurs germinales. Autres mécanismes SRPK1 (serine/arginine-rich protein-speciﬁc kinase 1) est une protéine qui est exprimée dans le parenchyme testiculaire normal. Son absence dans certaines lignées cellulaires (ovaire) les rend résistantes au

cisplatine alors que sa surexpression s’accompagne d’une hypersensibilité au cisplatine. L’expression de cette protéine en immunohistochimie est signiﬁcativement plus faible voire absente sur une série de tumeurs réfractaires par rapport à des tumeurs sensibles (37). Ces protéines jouent un rôle important dans la régulation de l’épissage et le transport des ARN messagers modulant ainsi de nombreuses fonctions cellulaires. Elles semblent aussi réguler la condensation chromatinienne. Les mécanismes par lesquels le déﬁcit d’expression de cette protéine altère la réponse cellulaire au stress ne sont pas clairs.

Développement thérapeutique dans les formes réfractaires Avec le développement d’inhibiteurs de tyrosinekinase en oncologie, l’expression de certains récepteurs tyrosine-kinases a été étudiée dans les tumeurs germinales réfractaires. L’expression de c-kit et d’EGFR a été étudiée dans une série de 23 tumeurs réfractaires. C-kit est un membre de la famille des tyrosine-kinases (38). C’est un facteur nécessaire pour la migration et la survie des cellules germinales primordiales. Il est normalement exprimé dans les néoplasies intratubulaires et les séminomes. C’est une cible d’un inhibiteur de tyrosine-kinase : l’imatinib. Dans cette série de tumeurs germinales réfractaires, C-kit est exprimé dans 1 cas sur 2 environ, essentiellement dans les tumeurs avec transformation maligne (sarcome). Cependant il n’y a pas de mutation activatrice de c-KIT, ce qui explique le peu d’eﬃcacité des inhibiteurs des tyrosine-kinases (39, 40). EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) (ou HER1) est aussi un récepteur tyrosine-kinase dont le ligand principal est l’EGF (Epidermal Growth Factor). Il est la cible de plusieurs molécules thérapeutiques (cétuximab, erlotinib, geﬁtinib). Dans cette série, il était exprimé dans 65 % des tumeurs réfractaires surtout dans les tumeurs vitellines en rechute tardive. Une autre équipe a regardé l’expression de c-kit et des membres de la famille Her (Her 1 à 4) dans une série de 22 tumeurs réfractaires et de 12 tumeurs sensibles. Les auteurs ont aussi regardé l’ampliﬁcation de Her 2. Her 2, qui est aussi un récepteur tyrosine kinase, est la cible majeure du trastuzumab (dont l’eﬃcacité dans les tumeurs du sein dépend du niveau d’ampliﬁcation de Her 2). Ils ne retrouvent pas de diﬀérence d’expression entre tumeurs sensibles et réfractaires (40). En résumé, la chimiosensibilité des tumeurs germinales est liée à une association de caractéristiques favorables à savoir une faible expression de molécules impliquées dans l’eﬄux et la détoxiﬁcation du cisplatine, une faible activité des systèmes

Tumeurs germinales – Formes réfractaires et particulières des tumeurs germinales du testicule 229 de réparation de l’ADN et des voies apoptotiques fonctionnelles. Cependant les mécanismes impliqués dans la chimiorésistance de certaines tumeurs germinales ne sont pas clairement expliqués et nécessitent la poursuite des travaux de recherche.

Modalités thérapeutiques conventionnelles Chimiothérapie à dose classique Monothérapie Diﬀérents traitements ont été étudiés pour essayer d’améliorer la survie des patients ayant des tumeurs germinales réfractaires. Les molécules choisies pour être testées sont des molécules sans résistance croisée avec le cisplatine. Plus récemment des thérapies ciblées ont été essayées. Etoposide per os Le premier traitement utilisé en monothérapie est le VP16 oral avec un taux de réponse de 28 % et une toxicité hématologique marquée avec des neutropénies nécessitant de repousser le traitement ou de diminuer les doses (57 % cas), 23 % de neutropénies fébriles et 9 % de décès par pneumocystose (41). Oxaliplatine Bien que l’oxaliplatine soit un sel de platine, il conserve une activité in vitro sur les cellules résistantes au cisplatine. C’est pourquoi il a été étudié en phase II chez des patients ayant une tumeur germinale réfractaire ou en cas de rechute. Le taux de réponse globale est de 13 % avec un proﬁl de toxicité acceptable (16 % de thrombopénie grade 3, 56 % de neuropathie grade 1-2 et 3 % de grade 3) (42). Irinotécan L’irinotécan a été étudié dans les tumeurs germinales réfractaires en monothérapie et en associations. Les résultats des phases II de monothérapie ne montrent pas de réponse objective chez des patients ayant des tumeurs germinales réfractaires

lourdement prétraitées. Cependant la toxicité était tolérable (43). En association au cisplatine, il a une certaine activité, même chez des patients considérés comme réfractaires au cisplatine (44). Paclitaxel Le paclitaxel a été étudié en monothérapie dans plusieurs études de phase II chez des patients ayant des tumeurs germinales métastatiques en rechute, dont la plupart répondaient à la déﬁnition de tumeur réfractaire. La plupart des patients avaient été lourdement prétraités (sauf une série). Les taux de réponse rapportés sont de 11 % à 26 %. La toxicité essentielle est hématologique avec des taux de neutropénies de grade 3/4 autour de 50 % chez les patients sans G-CSF. Il faut noter que, dans deux des études, le nadir des neutrophiles était couvert par des injections de G-CSF. Le tableau I récapitule les études. Gemcitabine Plusieurs études de phase II ont été faites avec la gemcitabine en monothérapie (49, 50). Les taux de réponse étaient de 15-19 % avec une toxicité acceptable malgré de multiples traitements antérieurs. Les toxicités principales étaient hématologiques avec des thrombopénies de grades 3 et 4 chez environ 20 % des patients et des leucopénies de grade 3 et 4 chez 10 % des patients. Autres Le trioxyde d’arsenic a été utilisé en monothérapie (51) sans activité mais avec une toxicité importante dont trois décès toxiques. Le témozolomide a été étudié en phases II sans eﬀet (52). La capacétabine en monothérapie a été utilisée mais n’a pas permis d’obtenir une réponse objective (53). L’ixabepilone, qui est un agent stabilisateur des microtubules, n’a pas montré de bénéﬁce non plus dans cette population (54). La suramine qui bloque l’activité du FGF (Fibroblast Growth Factor) et du PDGF (Platelet Derived Growth Factor) et inhibe l’angiogenèse in vitro n’a pas montré de bénéﬁce clinique dans une étude de phase II (55). Une étude de phase II de thalidomide a permis d’obtenir une stabilisation de la ma-

Tableau I – Tableau récapitulatif des études utilisant le paclitaxel en monothérapie. Taux de réfractaire

Taux de réponse

Motzer (45)*

NA

26 %

Nazario (46)

80 %

13,3 %

Bokemeyer (47)

75 %

25 %

Sandler (48)

NA

11 %

Toxicité G-CSF Neuropathie : 19 % G-CSF Neutropénie grade 3-4 présentes 50 % neutropénie grade 3-4, 16 % de thrombopénie grade 3-4 neuropathie > grade 2 : 29 % 56 % neutropénie grade 3-4, 17 % neutropénie fébrile, 11 % neurotoxicité

NA : non disponible. *Population ayant eu au maximum 1 ligne de chimiothérapie antérieure et 6 cycles de cisplatine.

230 Tumeurs malignes rares ladie chez un patient et une diminution des marqueurs sériques chez cinq patients (56).

Triplets

Polychimiothérapie

Ces études d’association de chimiothérapie rapportent des taux de réponse de 4 % à 54 % dans une population lourdement prétraitée dont certains avec de la chimiothérapie à haute dose et autogreﬀe. La toxicité est surtout hématologique mais reste acceptable. Cependant jusqu’à 66 % des patients ont dû avoir une diminution des doses. Les taux de neurotoxicité 3-4 sont assez faibles mais ils ne correspondent qu’aux nouveaux cas de neurotoxicité ou aux patients qui ont aggravé une neuropathie préexistante.

Les médicaments qui ont été utilisés en monothérapie avec une certain eﬃcacité (paclitaxel, gemcitabine, oxaliplatine) ont été associés pour essayer d’optimiser les taux de réponse. Les tableaux II à VII récapitulent les résultats en termes de réponse et de toxicité des principales associations. Les taux de patients réfractaires varient d’une étude à l’autre, les patients qui ne sont pas réfractaires ont cependant été traités par de multiples lignes antérieures de chimiothérapie. Les taux de patients réfractaires donnés dans les tableaux correspondent aux pourcentages de patients réfractaires et absolument réfractaires.

Gemcitabine-oxaliplatine-paclitaxel : tableau VII.

Chimiothérapie à haute dose avec autogreffe Beaucoup d’études d’intensiﬁcation chez les patients ayant des tumeurs réfractaires ont été publiées. Il faut cependant noter deux choses. La première est que nombre d’études sont rétrospectives. La deuxième c’est qu’elles combinent des patients ayant une maladie réfractaire ou absolument réfractaire avec des patients ayant fait des rechutes

Doublets Gemcitabine + oxaliplatine : tableau II. Gemcitabine + paclitaxel : tableau III. Paclitaxel + oxaliplatine : tableau IV. Irinotécan-oxaliplatine : tableau V. Cisplatine-oxaliplatine : tableau VI.

Tableau II – Tableau récapitulatif des études utilisant une association de gemcitabine-oxaliplatine. Taux de réfractaire

Taux de réponse

Pectasides et al. (57)

100 %

32 % (14 % CR + 18 % PR)

Kollmanberger et al. (58)

63 %

46 %

De Giorgi et al. (59)

100 %

16,7 %

Toxicité grade 3-4 62 % neutropénie 10 % neutropénie fébrile 41 % thrombopénie 10 % neurotoxicité 54 % leucopénie 9 % neutropénie fébrile 48 % thrombopénie 9 % neurotoxicité 39 % neutropénie 22 % thrombopénie 11 % anémie 17 % neurotoxicité

Réduction de dose 10 % des patients

29 % des cycles

28 % des patients

Tableau III – Tableau récapitulatif des études utilisant une association de gemcitabine-paclitaxel. Taux de réfractaire

Taux de réponse 21,4 % (11,9 % CR)

Hinton et al. (60)

36 %

Einhorn et al. (rétrospectif) (61)

NA

3 réponses sur les 10 patients réfractaires 31 % (19 % CR-12 % PR)

Toxicité grade 3-4 55 % neutropénie 3 % neutropénie fébrile 33 % thrombopénie 3% neuropathie Myélosuppression, neurotoxicité

Tableau IV – Tableau récapitulatif des études utilisant une association de paclitaxel-oxaliplatine. Taux de réfractaire Théodore et al. (62)

62 %

Taux de réponse 4%

Toxicité grade 3-4 30 % neutropénie 12 % anémie 1 % neurotoxicité

Tumeurs germinales – Formes réfractaires et particulières des tumeurs germinales du testicule 231 Tableau V – Tableau récapitulatif des études utilisant une association d’irinotécan-oxaliplatine. Taux de réfractaire Pectasides (63)

100 %

Taux de réponse

Toxicité grade 3-4 17 % neutropénie 22 % diarrhées 28 % nausées/vomissements 11 % neurotoxicité

40 %

Réduction dose

17 %

*définition réfractaire plus large.

Tableau VI – Tableau récapitulatif des études utilisant une association de cisplatine-oxaliplatine. Taux de Taux de réponse réfractaire Soulié et al. (64)

62 %

Toxicité grade 3-4 Neutropénie 78 % cycles Thrombopénie 74 % cycles

54 %

Tableau VII – Tableau récapitulatif des études utilisant une association de gemcitabine-oxaliplatine-paclitaxel. Taux de réfractaire

Taux de réponse

Bokemeyer et al. (65)

35 %

51 %

De Giorgi et al. (66)

100 %

11 %

multiples de leur maladie mais qui gardent une certaine sensibilité au cisplatine et il est parfois diﬃcile de distinguer le groupe des patients réfractaires dans l’évaluation des taux de réponse. Beyer et al. ont déﬁni, sur une série de patients traités par chimiothérapie à haute dose avec autogreﬀe, des critères associés, au moment de l’intensiﬁcation, à une mauvaise réponse au traitement intensif (26). Ces critères sont : un primitif médiastinal, un taux d’hCG supérieur à 1 000 UI/L, une maladie progressive avant intensiﬁcation, une maladie réfractaire et une maladie absolument réfractaire (tableau VIII). Ils ont pu ainsi distinguer trois groupes pronostiques (le mode de calcul est montré dans le tableau IX). Einhorn et al. ont rapporté en 2007 leur expérience de chimiothérapie haute dose sur 184 patients ayant une tumeur germinale en rechute (67). Parmi eux 21,7 % avaient des tumeurs Tableau VIII – Critères constituant le score de Beyer (26). Critères Tumeur médiastinale primitive Maladie progressive avant intensification Maladie réfractaire Taux d’hCG > 1 000 UI/L avant intensification Maladie absolument réfractaire

Points 1 1 1 2 2

Tableau IX – Groupes pronostiques de réponse à l’intensification selon le score de Beyer (26). Score Bon pronostic Pronostic intermédiaire Mauvais pronostic

0 1-2 >2

Taux survie sans rechute à 2 ans 51 % 27 % 5%

Toxicité grade 3-4 15 % neutropénie 49 % thrombopénie 2 % neuropathie Hématotoxicité 77 %

Réduction dose 66 %

réfractaires. La chimiothérapie intensiﬁée était une association de carboplatine et d’etoposide à haute dose suivie d’une autogreﬀe. Les patients recevaient deux cycles de ce traitement. Les patients avec une réponse partielle après les deux cycles recevaient de l’etoposide per os en maintenance. Dans cette étude, l’analyse multifactorielle a déﬁni comme facteurs de mauvais pronostic en termes de survie : une maladie réfractaire, l’utilisation de l’intensiﬁcation en 3e ligne ou plus, l’appartenance à un groupe initial de mauvais pronostic selon l’IGCCCG. Cependant, les patients avec une maladie réfractaire avaient une médiane de survie sans progression de 49 mois. Les auteurs recommandent donc l’utilisation de l’intensiﬁcation même chez des patients ayant une tumeur réfractaire. Ces résultats sont nettement meilleurs que ceux rapportés par Beyer et al. (26). En eﬀet, les taux de survie sans progression à deux ans dans les groupes de pronostic intermédiaire et mauvais (groupes où sont classées les tumeurs réfractaires) sont de 27 % et 5 % respectivement contre 51 % dans le groupe de bon pronostic. Si l’on considère les études prospectives sur l’intensiﬁcation des tumeurs germinales en rechute, le taux de tumeurs réfractaires est très variable, compris entre 24 et 50 % (25, 26, 68-72). Les taux de survie sans rechute varient de 10 % (25) à 51 % (69). Il faut cependant noter que la déﬁnition de tumeur résistante dans cette dernière étude est moins précise que dans les autres La mortalité toxique n’est pas négligeable, avec des taux atteignant plus de 20 % sauf dans les études utilisant le protocole TICE (paclitaxel-ifosfamide puis carboplatine-etoposide haute dose) où il n’y a eu aucun décès toxique. Les drogues le plus souvent

232 Tumeurs malignes rares utilisées sont le carboplatine et l’etoposide à haute dose. Certains protocoles y associent de l’ifosfamide, du cyclophosphamide ou du thiotépa ou plusieurs de ces drogues. Les études prospectives les plus récentes (70, 71) rapportent des survies sans progression à long terme de 0 % dans les groupes de mauvais pronostic, selon la classiﬁcation de Beyer, avec en plus un risque accru de mortalité toxique. Une étude récente de paclitaxel – carboplatine – etoposide - cyclophosphamide (72) rapporte une survie globale médiane de six mois pour les patients ayant une tumeur réfractaire contre une médiane non atteinte dans le groupe sensible. Il faut cependant noter qu’avec ce protocole il y a eu deux longs survivants à 48 mois dans le groupe de tumeurs réfractaires. Là aussi le risque de mortalité toxique était accru dans le groupe réfractaire. En somme, il ne semble pas y avoir une place importante pour la chimiothérapie haute-dose dans le traitement des tumeurs germinales réfractaires. Les associations de chimiothérapie à dose standard combinant, en doublet ou en triplet, des drogues de type paclitaxel, gemcitabine et oxaliplatine semblent plus prometteuses avec une toxicité plus acceptable.

Thérapies ciblées Le développement des thérapies ciblées et leurs résultats dans d’autres types de tumeurs ont conduit à les essayer chez des patients avec des tumeurs germinales réfractaires. Cependant il ne s’agit que de rapports de cas décrivant une activité du trastuzumab ou du bevacizumab dans des cas isolés mais il n’y a pas eu d’études plus larges pour l’instant (73-75). Des études prospectives sont en cours, notamment avec des anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) à savoir le bevacizumab (en association avec l’oxaliplatine) et le sunitinib.

Rôle de la chirurgie Elle garde une place importante dans la prise en charge des formes réfractaires. Chez certains patients ayant obtenu une réponse partielle après un traitement de rattrapage pour une tumeur réfractaire, l’exérèse des lésions résiduelles permet de prolonger la survie voire de guérir les patients. Elle a même un rôle après traitement par chimiothérapie hautedose ou en cas d’échec de celle-ci. Dans certains cas, elle peut avoir un rôle symptomatique (76-79).

Conclusion et perspectives Malgré leur rareté dans les tumeurs germinales en général, leur prise en charge est très bien codiﬁée et permet la guérison dans plus de 80 % des cas. Il

existe cependant des variantes plus rares dont le traitement ne fait pas l’objet d’un consensus formel. C’est le cas pour les patients avec des métastases cérébrales. Il existe également des tumeurs qui ne vont pas répondre aux traitements habituels : ce sont les tumeurs réfractaires. Les raisons biologiques de la résistance ne sont pas clairement expliquées. Les traitements actuels associant des nouvelles chimiothérapies de type gemcitabine, paclitaxel et oxaliplatine permettent d’obtenir des réponses objectives mais la survie médiane reste faible. Il est donc important de poursuivre des travaux de recherche pour mieux comprendre les mécanismes de la chimiorésistance pour déterminer les voies potentiellement intéressantes à cibler par nos thérapies. La biologie de ces tumeurs est fascinante car outre leur chimiosensibilité exceptionnelle, elles ont aussi un potentiel de diﬀérentiation ce qui se traduit à l’extrême par l’apparition de composantes malignes non germinales au sein de métastases de tumeurs germinales.

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Chapitre

Système nerveux central

12-3

M.-P. Sunyach, C. Conter, D. Frappaz

Introduction es tumeurs germinales malignes (TGM) intracrâniennes sont rares. Leur histologie est similaire Là celle des TGM extracrâniennes. Elles concernent principalement l’adolescent et leur pronostic est excellent. Le traitement vise à une guérison avec aussi peu de séquelles que possible. Les cellules germinales sont considérées comme des cellules totipotentes capables de se diﬀérencier en n’importe quel type cellulaire (1, 2). Ces cellules primordiales apparaissent au niveau du sac vitellin au cours de la troisième ou quatrième semaine de gestation. Leur destination se situe dans les ovaires ou les testicules. Il arrive parfois que ces cellules migrent vers d’autres localisations aberrantes, toujours medians dont le cerveau (région pinéale et/ou suprachiamatique) (3, 4). De manière pragmatique, on distingue les germinomes purs des autres tumeurs germinales : choriocarcinomes, carcinome embryonnaire, tumeurs vitellines et les tératomes matures ou immatures et tumeurs mixtes.

Incidence et mortalité. Âge de prévalence L’incidence des TGM intracrâniennes varie en fonction des zones géographiques d’origine : moins de 1 % en Occident, mais jusqu’à 11 % de l’ensemble des tumeurs pédiatriques intracrâniennes dans les séries japonaises (5, 6). Le pic de fréquence est situé entre 10 et 12 ans (sauf les tératomes qui concernent plutôt le nourrisson) soit à l’âge où les secrétions endocriniennes s’accroissent : 68 % des patients ont entre 10 et 21 ans lors du diagnostic. L’aﬄux d’hormones peut jouer un rôle dans l’activation de ces tumeurs embryonnaires. Les tumeurs non séminomateuses surviennent en général plus tôt que les séminomateuses (ou germinomateuses). Il existe une prédominance mascu-

line 2/1; sauf dans le cas des tumeurs développées aux dépens de la neurohypophyse qui semblent aussi, voire plus, fréquentes chez les ﬁlles (7).

Présentation clinique Les tumeurs germinales sont localisées le plus souvent au niveau de la région pinéale 51-53 % (4, 7) et de la région suprasellaire de la neurohypophyse : 30 % (7). Dans 5 à 10 % des cas, il existe lors du diagnostic une atteinte bifocale suprasellaire et pinéale, particulièrement en cas de tumeurs germinomateuses (7). Les localisations plus rares, et assez spéciﬁques des séries japonaises, sont le thalamus, les noyaux gris centraux, le quatrième ventricule (7). Une extension métastatique médullaire peut être mise en évidence par analyse cytologique du liquide céphalorachidien et/ou l’imagerie par résonance magnétique (7 à 36 %). Les modes de révélation dépendent de la localisation tumorale. Les localisations pinéales peuvent entraîner une obstruction de l’aqueduc de Sylvius et l’apparition d’une hypertension intracrânienne (HIC), un syndrome de Parinaud ou d’Argyll Robertson (7). Les localisations suprasellaires sont plus torpides : panhypopituitarisme, diabète insipide, élévation de la prolactine (7). Ces déﬁcits sont habituellement déﬁnitifs. Une compression du chiasma optique à l’origine d’une hémianopsie bitemporale et d’une baisse d’acuité visuelle peut être associée. Les exceptionnelles tumeurs sécrétant de l’hCG (hormone chorionique gonadotropine) peuvent entraîner des pubertés précoces et des hémorragies génitales.

Différents types histologiques Au plan histologique, les lésions se répartissent approximativement en trois tiers égaux entre les tu-

236 Tumeurs malignes rares meurs germinales germinomateuses, les tumeurs germinales non germinomateuses (tératomes matures, tératomes immatures, tumeurs vitellines, choriocarcinomes) et les tumeurs germinales mixtes (4, 7). La classiﬁcation internationale de l’OMS déﬁnit cinq types de tumeurs germinales qui peuvent être présentes au niveau du système nerveux central (8, 9). Les germinomes (ou séminomes) sont composés de larges cellules polygonales avec un cytoplasme pale ou légèrement éosinophiles qui réagit positivement avec les phosphatases alcalines placentaires, le CD117 et l’OCT 3/4. Le stroma est inﬁltré par des petits lymphocytes. Certains germinomes peuvent contenir des cellules syncytiotrophoblastiques géantes qui sont marquées par et sécrètent l’hCG. Les tumeurs du sac vitellin sont composées de cellules primitives dont le cytoplasme est PAS (périodique acid-schiﬀ) positif et contient des corps de Schiller-Duval. Elles sont marquées par l’alphafœtoprotéine (AFP). Le choriocarcinome est rare dans sa forme pure. Sur le plan histologique, on retrouve une association de syncitiotrophoblaste et de cytotrophoblaste. Ces tumeurs sont souvent hémorragiques en macroscopie. Elles sont marquées par la `hCG. Le carcinome embryonnaire est une entité à lui seul. Les tératomes sont divisés en trois groupes en fonction de leur degré de diﬀérentiation tumorale : les tératomes matures peuvent contenir des cellules bien diﬀérenciées d’un ou plusieurs des trois feuillets (endodermiques, ectodermiques et mésodermiques) ; les tératomes immatures contiennent du tissu incomplètement différencié ressemblant à du tissu fœtal (en fonction du pourcentage de cellules immatures, trois grades sont décrits) ; enﬁn, les tératomes dédiﬀérenciés. Le tableau I résume les types histologiques.

Marqueurs biologiques La présence de protéines spéciﬁques sécrétées par les tumeurs et détectées dans le sérum et/ou dans le LCR (parfois exclusivement dans l’un de ces deux

Tableau I - Classification « thérapeutique » des différents types histologiques. Bon pronostic Germinome pur Tératome mature Pronostic intermédiaire Germinome avec cellules syncytiotrophoblastiques Tératome en transformation Tumeurs mixtes : germinome et tératome Mauvais pronostic Tératome immature Carcinome embryonnaire Tumeurs vitellines Tumeurs mixtes composées des sous-types ci-dessus

compartiments) est un élément important pour déterminer la stratégie. Dans certains germinomes, les cellules syncytiotrophoblastiques sécrètent de l’hCG à des taux habituellement modeste (moins de 50 mUI/mL). Ainsi, si le taux est < 0,5 mUI/mL, considéré comme normal, on parle de germinome pur, entre 0,50 et 50 mUI/mL on parle de germinomes sécrétant, audelà on parle de tumeurs sécrétantes ce qui suggère la possibilité d’un choriocarcinome sous-jacent. Les germinomes ne produisent pas d’AFP. • Les tumeurs du sac vitellin sécrètent de l’AFP. • Le choriocarcinome secrète des ␤-HCG. • Le carcinome embryonnaire peut sécréter de l’AFP. L’étude de l’expression de c-Kit jouera probablement un rôle signiﬁcatif dans le futur (10). Le tableau II résume l’expression des marqueurs en fonction de l’histologie.

Diagnostic radiologique et bilan d’évaluation Le scanner et l’IRM sont performants pour diagnostiquer les tumeurs de la région suprasellaire ou de la région pinéale mais ne sont sensibles ni pour caractériser le type de tumeur germinale ni pour établir un diagnostic diﬀérentiel avec les autres histologies possibles. Habituellement, ce sont des masses solides, iso-intenses en IRM, prenant le contraste de

Tableau II – Expression des marqueurs en fonction de l’histologie. Germinomes purs Germinomes syncitiotrophoblastiques Tumeurs vitellines ou tumeur du sinus endodermique Choriocarcinomes Carcinomes embryonnaires Tumeurs mixtes Tératomes matures Tératomes immatures

β-hCG – + faible – + – +/– – +/–

AFP – – + – – +/– +/–

PLAP +/– +/– +/– +/– +/– +/– – –

c-KIT + + – – – +/– – +/–

Tumeurs germinales – Système nerveux central 237 manière homogène. Le diagnostic de germinome se pose parfois sur une lésion de très petit volume sous la forme d’une tige épaissie, et d’une disparition du point brillant neurohypophysaire physiologique. Quand ils sont volumineux, les germinomes sont plus homogènes que les autres TGM. La présence de calciﬁcations évoque la présence d’un composant tératomateux. Des composantes kystiques peuvent se rencontrer en particulier dans le carcinome embryonnaire et les tumeurs vitellines. Les tumeurs germinales ont une propension à diﬀuser le long de l’axe craniospinal donc une évaluation complète de l’axe craniospinal est nécessaire par IRM avec injection de gadolinium, ainsi que des dosages d’AFP et d’hCG dans le sérum et dans le LCR. Une évaluation endocrinienne (pituitaire/hypothalamique) est indispensable dans les formes hypothalamiques, d’autant plus que le diabète insipide risque de compliquer notablement la réalisation de la chimiothérapie. Une évaluation du champ visuel est également recommandée dans les localisations hypothalamiques.

nécrosée mais également un tératome mature : la chirurgie est alors le traitement curatif (13).

Germinomes purs La radiosensibilité a conduit pendant de nombreuses années à privilégier l’irradiation craniospinale exclusive. Plus récemment, la chimiothérapie avant radiothérapie a permis de réduire les champs d’irradiation.

Irradiation exclusive Jusqu’au début des années 1990, les doses d’irradiation craniospinale étaient de 30 Gy en 15 fractions, suivis de 20 Gy en dix fractions sur le lit tumoral. Les résultats sur la survie et la survie sans maladie sont excellents. Cette stratégie permet d’obtenir des survies globales à 5 et 10 ans de 90-100 % (14-16).

Rationnel pour diminuer les doses

Prise en charge thérapeutique La prise en charge des TGM repose soit sur une documentation biologique (lorsque les marqueurs sont positifs), soit sur une documentation histologique (quand ces marqueurs ne sont pas contributifs). La chirurgie en condition stéréotaxique permet d’éliminer les diagnostics diﬀérentiels représentés principalement par les tumeurs pinéales parenchymateuses (pinéalocytomes et pinéoblastomes) ou les gliomes de hauts ou bas grades, et de déﬁnir s’il s’agit de germinomes purs ou de tumeurs germinales non germinomateuses.

Chirurgie En cas d’hydrocéphalie obstructive, la prise en charge nécessite la réalisation d’un shunt ventriculopéritonéal ou d’une ventriculocysternostomie par voie endoscopique (11, 12). Les récents progrès réalisés dans les techniques chirurgicales permettent de réaliser des biopsies à ciel ouvert même dans la région pinéale, et plus diﬃcilement dans la région suprasellaire. Cependant, les exérèses complètes ne sont pas recommandées du fait de la morbidité iatrogène, et de leur faible utilité : ces tumeurs sont d’une grande sensibilité au traitement. Dans les tératomes matures, la résection complète est curative. En cas de résidu après chimiothérapie d’une tumeur germinale non germinomateuse, une intervention chirurgicale secondaire est recommandée, même s’il existe une normalisation des marqueurs. Dans ces situations, le résidu peut être soit de la ﬁbrose, soit de la tumeur

La toxicité de cette irradiation est principalement neurocognitive, d’autant plus marquée que le patient est jeune, ce qui a conduit à diminuer progressivement les doses en prophylaxie. Cette stratégie a été évaluée par le groupe coopératif allemand (MAKKEI) dans plusieurs études successives : MAKEI 83-86 et MAKKEI 89. Les doses en prophylaxie craniospinale sont passées de 36 en fraction de 2 Gy à 30 Gy en fractions de 1,5 Gy, puis 24 Gy dans le bras A de la dernière étude de la Société internationale d’oncologie pédiatrique (SIOP) : SIOP GCT 96. La dose optimale au niveau du site initial semble être de 40 à 45 Gy (17). Diﬀérentes séries ont évalué l’impact de la réduction de dose au niveau craniospinal. Les principales sont présentées dans le tableau III. Dans ces différentes etudes, le taux de survie sans récidives à 5 et 10 ans est maintenu au-dessus de 90 %.

Rationnel pour diminuer les volumes Échec de l’irradiation focalisée au niveau du lit tumoral Limiter l’irradiation au seul lit tumoral expose à un risque de rechute important : 45 % à 5 ans dans la série ancienne (patients irradiés entre 1935 et 1993) rétrospective d’Haddock et al. (18). Cependant des séries plus récentes parviennent aux mêmes conclusions : par exemple dans l’étude de Shikama et al., 4/14 (28,7 %) récidives sont observées en cas de germinome localisé traités par radiothérapie focalisée (19). Rogers et al. (20) rapportent également un taux de récidive de 23 % parmi 133 patients traités par radiothérapie focale seule. L’irradiation focalisée exclusive doit être abandonnée.

238 Tumeurs malignes rares Tableau III – V : dose aux ventricules ; T : dose à la tumeur ; CS : dose sur le système nerveux ; REC : récidives ; OS : survie globale ; PFS : survie sans progression Dose CS St JUDE 2000 12 pts (37) Atlanta 27 pts (38)

25,6 Gy 23,4-32 Gy 21 Gy (20-25)Gy 1,5/fr

Makei 89 49 pts (29)

30 Gy 1,5/fr

Dose T

Suivi (mois)

50,8 Gy 45-54 Gy V : 9 Gy (8-19) T : 19.5 Gy (0-28) T : 15 Gy

Irradiation des ventricules Elle se conçoit dans le cadre des patients ayant préalablement reçu une chimiothérapie (voir section suivante). L’irradiation des ventricules en totalité permet si elle est réalisée en IMRT de réduire l’irradiation de l’encéphale et des lobes temporaux de façon signiﬁcative (21). L’évolution naturelle des tumeurs germinales est linéaire le long de la surface sub-épendymaire formant la paroi du troisième et du quatrième ventricule. Cela explique que la dissémination ventriculaire est observée avant la dissémination spinale, et conforte la stratégie d’irradiation ventriculaire totale (22).

Abstention d’irradiation spinale L’analyse rétrospective de la littérature postérieure à 1988 montre que le taux de récidive dans un groupe de 343 patients qui ont reçu une irradiation craniospinale est de 3,8 % dont 1,2 % de localisation spinale. Parmi les 278 patients n’ayant reçu qu’une irradiation encéphalique ou ventriculaire totale, 21 (7,6 %) ont présenté une récidive dont 8 (2,9 %) spinale (20). La place de la radiothérapie spinale est donc discutée chez les sujets traités par radiothérapie exclusive. Le tableau IV rapporte les résultats des principales séries sans irradiation spinale.

Chimiothérapie néoadjuvante : les traitements combinés La chimiosensibilité des tumeurs germinales et la toxicité de l’irradiation cérébrale conduisent à proposer une approche combinée : chimiothérapie puis Tableau IV – Étude des séries sans irradiation spinale. Ventricules ou Patients encéphale (Pts) (Pts) Shikama (19)

100

Haas-Kogan (39)

35

Shirato (26) Ogawa (40) Matsutani (41)

30 64 44

100 Oui : 18 Non : 17 30 64 44

REC

69

OS

PFS

0 0

84 5 1 SNC

56

5A : 100 % 10A : 100 %

5A : 100 10A : 94

5A : 88,8 %

5A : 92 %

radiothérapie focalisée. Fouladi et al. et Sawamura et al. ont évalué l’utilisation de chimiothérapie à base de platine suivie de faibles doses d’irradiation avec des résultats comparables en termes de survie avec les études de radiothérapie étendues (23, 24). L’étude prospective multicentrique française menée par la Société française d’oncologie pédiatrique (SFOP) comporte 57 patients traités par chimiothérapie (quatre cycles carboplatine et etoposide en alternance avec etoposide et ifosfamide) puis une irradiation de 40 Gy du site initial. Après un suivi médian de 42 mois, le taux de survie globale est de 98 % et celui de survie sans récidive de 96 % (25). Cette étude SFOP a été à la base du bras B du protocole GCT96 de la SIOP. Les résultats des principales études de chimiothérapie néoadjuvante sont rapportés dans le tableau V. Dans ces traitements combinés, la déﬁnition du volume cible est encore discutée. Shirato et al. ont rapporté une étude menée chez 27 patients qui recevaient une chimiothérapie puis une irradiation à une dose de 24 Gy en 12 fractions dans le volume cible anatomoclinique (Clinical Target Volume, CTV) déﬁni selon l’extension tumorale initiale : volume tumoral macroscopique plus une marge de 2 cm pour les localisations tumorales uniques, volume ventriculaire pour les germinomes multifocaux, l’ensemble du système nerveux central en cas de dissémination méningée. Le taux de rechute était signiﬁcativement plus élevé en cas d’irradiation limitée au lit tumoral (6/18 patients). Dans 66 % des cas, le siège de la rechute était situé en dehors de la zone irradiée. Le volume cible recommandé par les auteurs correspond

Chimio Oui : 39 Non : 61 Oui : 3 Oui : 6 Non Non Non

Récidives/récidives spinales 3/2 et al. 4/1 4 /1 1 1 4 /2 0

Suivi médian 89 54 114

Tumeurs germinales – Système nerveux central 239 Tableau V – Résultats des principales études de chimiothérapie néoadjuvante. ICE : ifosfamide ; cisplatine ; etoposide. CT : chimiothérapie ; RTE : radiothérapie ; V : ventricule ; CS : encéphale ; M+ : métP : cisplatine ; ETO : etoposide ; IF : ifosfamide + ETO ; REC : rechute ; PFS : survie sans progression ; OS : survie globale. Suivi (mois) Nguyen 1981-2001 9 pts (42) Shirato 1992-1999 27 pts (43) Matsutani 75 pts (41) Bouffet 1999 51 pts loc 6 M+ (25)

CT ?

Dose RTE au site initial

Site REC

30-44 Gy Médiane 30 Gy

V:1 Spinal : 3

18 pts : 0

24 Gy

3 ICE

9 pts 0

24 Gy 24 gy 30 si T large

Local : 6/18 Spinal + local : 2 0 9 7 hors site initial

2 EP + 2 IE +

0 dose ?

P ou ETO ou ICE

42

Dose RTE au V CS V:0

donc au volume ventriculaire (26). De même, dans l’étude de la SFOP en cas de traitement combiné, Alapetite rapporte que l’irradiation focale ne parvient pas à stériliser les sites ventriculaires : 9 récidives sur 62 patients traités par chimiothérapie et irradiation focalisée, toutes ces récidives sont situées au niveau ventriculaire. L’étude similaire de la SIOP GCT96 bras B, en cours de publication, parvient aux mêmes conclusions. La future étude de la SIOP utilisera donc un traitement combiné associant chimiothérapie suivie de radiothérapie focale et ventriculaire dans les germinomes localisés (si le bilan d’extension est complètement disponible et négatif). Un essai de phase III a été débuté sous l’égide du Children’s Oncology Group et compare une radiothérapie exclusive de 24 Gy sur l’encéphale en totalité et de 45 Gy sur le lit tumoral à une chimiothérapie néoadjuvante de deux cycles de carboplatine et etoposide et de deux cycles de cyclophosphamide et cisplatine suivie d’une radiothérapie de 24 Gy du site initialement atteint.

PFS 5 ans 62 %

10 ans 89 %

5 ans 95 %

3 ans 92 % 3 ans

40

OS

3 ans 98 %

V3+pineal V4 VL +pineal cervelet

évidence 49 % de récidives et une survie à deux ans de 84 %, ce qui conﬁrme le caractère incontournable de l’association de la radiothérapie (28).

Cas particulier des patients métastatiques Les patients présentant des métastases spinales, mises en évidence au niveau du LCR ou par l’IRM doivent être traités par une irradiation craniospinale avec des surimpressions au niveau du site initial et des métastases. Les résultats sont alors excellents puisqu’une survie sans maladie de 97 % à 5 ans a été obtenue (29). Maity et al. ont rapporté une série de 39 patients présentant un germinome intracérébral, 13 présentent une dissémination spinale (métastase leptoméningée visible en IRM : 10 pts, LCR présentant des cellules pathologiques : 5 pts). Une irradiation craniospinale a délivré au moins 30,6 Gy en cas de dissémination métastatique, aucun patient n’a présenté de récidive. La survie à dix ans était de 100 %. L’extension spinale au diagnostic est particulièrement élevée dans cette série (36 %).

Échec de la chimiothérapie exclusive Cas particulier des lésions bifocales La chimiothérapie exclusive a rapidement montré ses limites. La chimiothérapie à base de platine permet d’obtenir une rémission complète dans 80 % des cas mais environ 50 % des patients récidivent. Kellie et al. (27) ont rapporté une série de 19 germinomes traités par chimiothérapie intensive avec cisplatine et cyclophosphamide. Tous les patients ont été mis en rémission, mais 11 patients ont présenté une récidive et trois sont décédés de toxicité. La survie sans maladie à 5 ans n’était que de 36 %. L’essai de chimiothérapie exclusive le plus important comportait 45 patients traités par 4 à 6 cycles de carboplatine, bléomycine et etoposide. Cette étude a mis en

Il existe une controverse concernant les tumeurs bifocales. Elles sont considérées comme des lésions métastatiques en Amérique du Nord et comme des tumeurs localisées en Europe. Lafay-Cousin et al. ont publié une petite série de six patients traités entre 1995 et 2004 pour des germinomes bifocaux avec localisation pinéale et suprasellaire. Tous les patients ont été traités par chimiothérapie suivie par une irradiation ventriculaire (24-40 Gy) après réponse complète. Après un suivi médian de 48 mois (9-73,4 mois), tous les patients sont en rémission (22).

240 Tumeurs malignes rares En conclusion, les germinomes localisés doivent être traités soit par une irradiation craniospinale, soit par chimiothérapie première suivie d’une irradiation focale et du système ventriculaire. Les germinomes métastatiques et ceux dont l’extension n’a pas été documentée correctement doivent être traités par une radiothérapie craniospinale. Les germinomes bifocaux peuvent être traités comme des maladies localisées.

Germinomes sécrétants Dans certaines séries, les germinomes sécrétants ont un pronostic plus péjoratif que les germinomes purs (28, 30). Pour l’équipe d’Hokkaido et al., la survie à dix ans est de 90 % en cas de tumeur non sécrétante versus 60 % en cas de germinome sécrétant (31). Dans une publication ultérieure, cette équipe met en évidence de mauvais résultats en cas d’irradiation focale postchimiothérapie pour le sous-groupe des germinomes sécrétants (survie sans progression à 5 ans : 90/44 % p = 0,025) (24). Cependant, cette notion n’est pas validée par d’autres groupes dont celui de la SIOP qui ne reconnaît pas le caractère défavorable de ces faibles sécrétions d’hCG. De meme, les études récentes japonaises ne font plus la distinction entre les germinomes purs et sécrétants. En outre, le raﬃnement des méthodes des dosages biologiques suggère que tout germinome présente une sécrétion d’hHCG, parfois tellement minime qu’elle n’est pas détectable par les tests habituels, ce qui remet en question l’entité du germinome sécrétant. Les germinomes sécrétants se traitent actuellement en Europe comme des germinomes purs.

Autres tumeurs germinales intracérébrales Elles comportent en général un ou plusieurs types tumoraux (tumeur vitelline, choriocarcinome, carcinome embryonnaire, tératome mature et/ou immature, germinomes). Elles sont beaucoup moins sensibles à la radiothérapie. L’expérience japonaise (7) sépare les patients de risque intermédiaire (tératome immature, tératome transformé et tératome mixte) des tumeurs de haut risque (tumeur du sac vitellin, carcinome embryonnaire et tumeurs malignes mixtes). Les premiers étaient traités par une chimiothérapie (etoposide, cisplatine ou carboplatine) puis une irradiation focale à une dose de 30 Gy et enﬁn une chimiothérapie après irradiation : le taux de survie sans récidive à deux ans était de 55 %. Pour le second groupe, malgré une stratégie plus lourde (ICE et radiothérapie craniospinale), le pronostic restait gravissime. Dans l’expérience prospective allemande, tous les patients étaient inclus

dans la même stratégie : chimiothérapie à base de cisplatine associée à l’irradiation craniospinale permettant d’obtenir une survie sans maladie de 59 % à cinq ans (32). En 1999, la SFOP a rapporté son expérience chez 27 patients atteints de TGNS traités par 6-8 cycles de chimiothérapie à base de platine suivis par une irradiation focale. Une réponse complète a été obtenue chez tous les patients. Quatorze patients ont bénéﬁcié d’une chirurgie seconde du fait d’anomalies résiduelles. Le résultat de cette chirurgie a révélé uniquement du tératome mature et immature ou de la ﬁbrose. Après un suivi médian de 53 mois, 74 % des patients sont en vie (33). L’étude SIOP GCT 96 a poursuivi ce type de stratégie avec quatre cycles de chimiothérapie précédant une radiothérapie focale à la dose de 54 Gy, avec des taux de rémission similaires. Le taux initial des AFP ainsi que la présence d’un résidu tumoral semblent dans cette étude des facteurs discriminants pour le pronostic ultérieur. La chirurgie seconde est particulièrement importante dans ces types tumoraux, car les résidus comportent souvent le type tumoral le plus chimiorésistant (carcinome embryonnaire, tératome immature) que seule la chirurgie peut guérir. Comme pour les germinomes, certains auteurs ont préconisé une stratégie de chimiothérapie exclusive, là encore sans succès. Les tératomes matures ont une place à part puisqu’ils surviennent chez les nourrissons et sont le plus souvent guéris (85-92 %) grâce à la chirurgie (34-36).

Conclusion Les tumeurs germinales intracrâniennes sont des pathologies rares, qui doivent être prises en charge de manière pluridisciplinaire dès le diagnostic. Lorsque l’urgence d’une dérivation liquidienne ne prime pas, un bilan complet doit comporter des dosages de marqueurs dans le sérum et le LCR, une IRM craniospinale et une recherche de cellules malignes dans le LCR. La thérapeutique dépendra du caractère localisé ou diﬀus, mais surtout de l’histologie (quand elle est nécessaire). Dans tous les cas, le pronostic est assez favorable et les séquelles modestes. Les progrès viendront d’une meilleure compréhension des facteurs pronostiques. Ceci permettra de diminuer l’agressivité thérapeutique chez les patients du sous-groupe d’excellent pronostic et de l’intensiﬁer chez les rares patients de mauvais pronostic.

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Chapitre

Ovaire

12-4

I. Ray-Coquard, J.-P. Guastalla, I. Treilleux

Introduction es tumeurs germinales malignes représentent 3 % des tumeurs de l’ovaire. Leur incidence anLnuelle en France est de 0,5 pour 100 000 femmes et l’on peut estimer le nombre de nouveaux cas en France à une centaine par an (1). Les tumeurs germinales de l’ovaire, trop rares pour permettre des études randomisées, ont bénéﬁcié des avancées thérapeutiques observées dans les tumeurs germinales du testicule. L’analogie des résultats thérapeutiques obtenus chez l’homme et chez la femme est le reﬂet de l’unicité des tumeurs germinales dans les deux sexes.

Différents types histologiques On distingue deux groupes histologiques : les dysgerminomes (45 %) (équivalents des séminomes testiculaires) et les tumeurs non dysgerminomateuses qui regroupent les tumeurs vitellines ou tumeurs du sac endodermique (20 %), les tératomes (20 %) classés en trois grades selon l’extension du contingent neuroectodermique immature (la tendance actuelle serait de regrouper les grades II et III), les rares carcinomes embryonnaires purs (< 5 %), les choriocarcinomes purs, et de manière assez fréquente les tumeurs composites (10 %) (comportant du tératome mature et immature et/ou une tumeur vitelline, du carcinome embryonnaire associés à une composante majoritairement dysgerminomateuse) (2). La chimiothérapie est classiquement identique pour tous les types histologiques.

Marqueurs tumoraux Le dosage de l’hCG (hormone chorionique gonadotrope), de la LDH (lacticodéshydrogénase) et de

l’_FP (alphafœtoprotéine) est utile au diagnostic, au pronostic et au suivi de l’évolution de la maladie (leur augmentation signiﬁe la rechute tumorale), mais leur valeur pronostique n’est cependant pas clairement établie. En cas de suspicion de tumeur ovarienne germinale, ces marqueurs doivent être dosés systématiquement avant l’intervention et même avant chirurgie de toute masse pelvienne chez la femme jeune. La nature de la sécrétion en fonction du type histologique est indiquée dans le tableau I. Tableau I – Marqueurs et histologie. αFP : alphafœtoprotéine ; hCG : hormone chorionique gonadotrope ; LDH : lacticodéshydrogénase. Type de tumeur Dysgerminome Tumeur sinus endodermique Teratome immature Carcinome embryonnaire Choriocarcinome Tumeur mixte

␣FP –

hCG ±

LDH +

+

–

±

±

–

±

±

+

±

– ±

+ ±

± ±

Facteurs pronostiques Plusieurs études de séries de patientes ont tenté d’identiﬁer les facteurs pronostiques capables d’établir l’évolution. Les principaux facteurs de mauvais pronostic sont : la taille tumorale supérieure à 10 cm, le type histologique (sinus endodermique, choriocarcinome), et le grade histologique élevé (pour les tératomes immatures) (3, 4). Les taux de marqueurs tumoraux élevés et l’âge supérieur à 22 sont aussi décrits comme facteurs pronostiques péjoratifs (5, 6). Le stade élevé et la rupture tumorale seraient en faveur d’une diminution du taux de survie à 5 ans de 30 % (7). Concernant plus spéciﬁquement les dysgerminomes, Asadourian décrit un

244 Tumeurs malignes rares pronostic très péjoratif pour les patientes présentant un dysgerminome anaplasique (8). Le résidu tumoral (< 2 cm) après chirurgie paraît être aussi un facteur pronostique déterminant (9-11). Dans l’étude des facteurs pronostiques de 102 malades traitées par cisplatine à l’Institut Gustave Roussy et au Centre Léon Bérard, deux facteurs restent signiﬁcatifs dans l’analyse multifactorielle : l’index de performance et le résidu tumoral (12).

Prise en charge préthérapeutique Le bilan à eﬀectuer est indiqué dans le tableau II. On doit envisager les aspects suivants : chirurgie initiale, chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie seconde. Tableau II – Bilan préthérapeutique. Histoire de la maladie et examen clinique complet Biologie • Hémogramme et plaquettes • Ionogramme complet avec créatininémie et calcémie • Clairance de la créatinine calculée par la formule de Cockcroft • Tests hépatiques : transaminases, phosphatases, bilirubine, GGT et LDH • Bilan de fertilité • αFP, hCG, βHCG, LDH Imagerie • Scanner abdomino-pelvien • Scanner thoracique • Scanner cérébral si maladie métastatique • Exploration fonctionnelle respiratoire complète avec diffusion de l’oxyde de carbone • Les autres investigations seront réalisées en fonction des circonstances cliniques, notament discussion d’un PetScan pour les tumeurs de stade précoce.

Principes de la chirurgie avant chimiothérapie Le geste chirurgical initial est primordial dans les tumeurs rares ovariennes puisqu’il permet le diagnostic, le bilan d’extension de la maladie et le premier acte thérapeutique. Il n’est pas diﬀérent techniquement de celui des autres tumeurs malignes ovariennes, cependant certaines particularités doivent être soulignées qui modiﬁent l’esprit dans lequel la chirurgie doit être abordée : – les tumeurs germinales malignes de l’ovaire sont des néoplasmes à croissance rapide qui peuvent atteindre des dimensions volumineuses en peu de temps ; – la première intervention est souvent pratiquée par un chirurgien non spécialisé en cancérologie gynécologique. En eﬀet, soit la pathologie a été considérée comme bénigne soit la patiente a été

opérée en situation d’urgence (torsion ou rupture du néoplasme) ; – les tumeurs rares malignes de l’ovaire surviennent le plus souvent chez des femmes jeunes (âge médian : 20 ans) avant même la première grossesse et il est primordial de respecter au maximum l’appareil génital pour préserver la fertilité. [Recommandations de la Conférence de Consensus (National Institute of Health, Washington, 57 avril 1994 (13)]. Si une tumeur maligne est hautement probable, le geste chirurgical doit être réalisé par un « gynécologue cancérologue qualiﬁé » (il n’existe pas de déﬁnition de cette spécialité chirurgicale). Si l’intervention a été réalisée par un chirurgien non spécialisé en cancérologie gynécologique, une réintervention pourra être envisagée dans des cas sélectionnés : – malade dispensée de chimiothérapie si le stade déﬁnitif est Ia ou Ib ; – discussion du curage lombo-aortique bilatéral pour certains cas sélectionnés (notamment les patients présentant un scanner avec doute sur une atteinte ganglionnaire).

Incision de laparotomie L’incision idéale doit permettre un accès aisé au champ opératoire pour pratiquer l’exérèse tumorale, la stadiﬁcation correcte et la reconstruction de la paroi abdominale avec un résultat esthétique satisfaisant à long terme. L’incision médiane, rapide à eﬀectuer, qui entraîne une perte sanguine minimale et permet toutes les étapes visuelles nécessaires à la stadiﬁcation chirurgicale correcte, représente la voie d’abord préférée.

Stadification Des lésions macroscopiques peuvent être cachées par d’autres organes (diaphragme) ou être localisées dans des organes où elles sont indécelables (épiploon) : il est nécessaire d’utiliser une approche méthodique pour identiﬁer le site de la tumeur primitive et l’extension métastatique. Lorsqu’il n’y a pas de métastase macroscopique, l’identiﬁcation des métastases extrapelviennes n’est possible que par la réalisation de biopsies péritonéales à l’aveugle. Une stadiﬁcation chirurgicale correcte comporte les points suivants : cytologie péritonéale, exploration systématique de l’abdomen, exérèse de la tumeur ovarienne. Dans la plupart des cas, quand l’exérèse complète de la tumeur est possible, il est suﬃsant de pratiquer une résection tumorale unilatérale avec reconstruction ovarienne pour certains tératomes matures ou bien une ovariectomie unilatérale ou une salpingo-oophorectomie unilatérale pour les autres lésions. La biopsie de toute lésion suspecte de l’ovaire controlatéral est souhaitable. Si

Tumeurs germinales – Ovaire 245 l’on découvre une petite tumeur, il est possible de la réséquer en préservant l’ovaire (le dysgerminome est la seule tumeur ovarienne germinale à tendance bilatérale). Quand la tumeur pelvienne est étendue, il faut prélever suﬃsamment de matériel pour une histologie correcte. Si l’on souhaite préserver la fertilité, la trompe, l’ovaire controlatéral et l’utérus doivent être conservés. En eﬀet, dans les tumeurs germinales avancées, pratiquer une hystérectomie et une annexectomie controlatérale ne modiﬁe pas le pronostic (14). La conservation de l’utérus sans les ovaires permet théoriquement de préserver la reproduction par transfert d’embryon. Un curage doit être pratiqué pour les ganglions iliaques externes et communs qui sont facilement accessibles, alors que les ganglions para-aortiques doivent être au moins biopsiés. Cependant l’utilité d’un curage radical systématique pelvien et para-aortique reste à déﬁnir tant pour la stadiﬁcation que pour la thérapeutique (15). L’omentectomie dans les stades précoces a un intérêt diagnostique, dans les stades avancés elle réduit la masse tumorale. Les biopsies doivent être réalisées systématiquement au niveau de toute adhérence tumorale, des gouttières pariétocoliques et des diaphragmes. Enﬁn, l’appendicectomie peut être réalisée selon la technique standard aussi bien pour détecter de possibles foyers métastatiques que pour éviter une appendicite ultérieure.

Remarques générales sur la chirurgie Les tumeurs germinales, en général, peuvent bénéﬁcier en cas de stade I d’une chirurgie moins radicale (pour les jeunes femmes en âge de procréer) que les tumeurs des cordons sexuels pour lesquels la chirurgie doit rester calquée sur celle des tumeurs épithéliales (voir le chapitre sur les tumeurs stromales). D’autre part, pour ce qui concerne certaines techniques comme les biopsies péritonéales, l’omentectomie et le curage ganglionnaire lomboaortique ou complet, il ne semble pertinent de les réaliser systématiquement que pour les stades > II. Pour les dysgerminomes de stade I, le curage lombo-aortique bilatéral doit être réservé aux cas où le scanner présente une anomalie scannographique. De la même façon, la biopsie de l’ovaire controlatéral (mettant en jeu le pronostic de fertilité de la patiente) ne sera réalisée qu’en cas d’anomalie morphologique (visuelle ou échographique) (16, 17).

Chimiothérapie Chimiothérapie comportant du cisplatine L’introduction du cisplatine a modiﬁé radicalement la survie des malades. La majorité des études publiées ont porté sur l’association PVB (cisplatine,

vinblastine et bléomycine). Dans la littérature, le taux de rémission complète durable avec les associations à base de platine, tous stades confondus, est de 80 % (518 malades sur 648 traitées). Les résultats diﬀèrent selon le stade, dans les stades II : 93 % de réponses durables (28 patientes sur 30), dans les stades III : 79 % (111 patientes sur 141) et les stades IV : 70 % (30 patientes sur 43) (18, 19). Depuis 1987, la vinblastine a été remplacée par l’etoposide, le protocole BEP ayant été démontré aussi eﬃcace et moins toxique que le PVB dans les tumeurs testiculaires (20). Le nombre optimal de cycles de chimiothérapie ne peut être déduit de la littérature ; il faut noter que Williams et al. ont administré trois cycles de BEP, mais toutes les malades de cette étude étaient indemnes de résidu tumoral après chirurgie. En 1998, la réactualisation des données, a montré l’intérêt de 4 cycles de chimiothérapie par BEP pour les patientes présentant une tumeur incomplètement réséquée (21). D’autre part, du fait de la croissance tumorale rapide de ces tumeurs, la chimiothérapie doit être débutée rapidement après la chirurgie (une semaine à dix jours) (22).

Chimiothérapie des tumeurs de stade I La majorité des patientes présentant une tumeur germinale de l’ovaire sont découvertes à un stade précoce (stade I pour 70 % des patientes). L’étude de la littérature (23) montre que sur 236 malades de stade I traitées par chirurgie exclusive, 72 (31 %) restent indemnes de maladie au cours de l’évolution. La simple surveillance après chirurgie n’est classiquement admise que pour les dysgerminomes purs de stade I ou les tératomes immatures de stade I et de grade I, pour lesquels le risque de rechute est extrêmement faible (24-26). En ce qui concerne les autres cas, notamment les patientes atteintes de carcinomes embryonnaires ou de tumeur vitelline, le risque de rechute élevé fait souvent proposer une chimiothérapie adjuvante après le geste chirurgical. Cependant la stadiﬁcation de la FIGO révisée en 1992 a modiﬁé la déﬁnition des stades précoces (tableau III), en particulier pour le stade Ic où la présence de tumeur à la surface de l’ovaire rend une dissémination cellulaire intrapéritonéale hautement probable et une chimiothérapie adjuvante a priori nécessaire, alors que dans les stades I sans eﬀraction de la capsule ni présence de cellules malignes en surface, la chirurgie seule pourrait être sufﬁsante comme cela est observé dans les tumeurs testiculaires de stade I. La fréquence réelle de ces stades reste à déterminer, d’autant que les principes de la stadiﬁcation chirurgicale ont également été aﬃnés (biopsies péritonéales systématiques, biopsies ganglionnaires).

246 Tumeurs malignes rares Tableau III – Classification par stade FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie Oncologique) et classification TNM. Stade FIGO I IA

Classiﬁcation TNM T1 T1a

IB IC II

IV

T1c T2

IIA

T2a

IIB IIC III

T2b T2c T3 et/ou N1

IIIA IIIB IIIC

T3a T3b T3c et/ou N1 M1

Description Tumeur limitée aux ovaires Tumeur limitée à un seul ovaire ; capsule intacte, pas de tumeur à la surface de l’ovaire, pas de cellule maligne dans l’ascite ou le lavage péritonéal Tumeurs des deux ovaires ; capsules intactes, pas de tumeur à la surface des ovaires, pas de cellule maligne dans l’ascite ou le lavage péritonéal Tumeur d’un ou deux ovaires avec rupture capsulaire ou tumeur à la surface ovarienne ou cellules malignes dans le liquide d’ascite ou de lavage péritonéal Tumeur d’un ou deux ovaires étendue au pelvis Extension et/ou implants sur l’utérus et/ou aux trompes, pas de cellule maligne dans l’ascite ou le lavage péritonéal Extension aux autres tissus pelviens, pas de cellule maligne dans l’ascite ou le lavage péritonéal Extension pelvienne avec cellules malignes dans le liquide d’ascite ou de lavage péritonéal Tumeur d’un ou deux ovaires avec métastase péritonéale confirmée au microscope au-delà du pelvis et/ou adénopathie métastatique régionale Métastase péritonéale microscopique au-delà du pelvis Métastase macroscopique au-delà du pelvis de 2 cm ou moins en plus grande dimension Métastase macroscopique de plus de 2 cm en plus grande dimension et/ou adénopathie métastatique régionale Métastase à distance (autre que métastase péritonéale)

(TNM Classification of Malignant Tumours, Fourth Edition, 2nd revision 1992, UICC, International Union Against Cancer, traduction JP Guastalla.)

Chimiothérapie des tumeurs stades II, III et IV Les patientes présentant un stade II, III ou IV doivent recevoir une chimiothérapie adjuvante tant le risque de rechute est élevé (27, 28). Le traitement standard actuel est une chimiothérapie à base de cisplatine administré toutes les trois semaines. Le protocole BEP peut être considéré comme une option dans cette optique-là (29).

Rôle de la radiothérapie adjuvante La radiothérapie a été utilisée dans le passé. Mais les taux de rechute importants (30-40 %) après irradiation chez des patientes présentant un résidu tumoral et la toxicité associée ont fait considérer la chimiothérapie de facto comme traitement adjuvant recommandé (30). Cependant, pour les dysgerminomes complètement réséqués, certains recommandent encore la radiothérapie adjuvante (31).

Chirurgie seconde après chimiothérapie Les données de la littérature concernant les indications de la chirurgie après chimiothérapie restent sujettes à discussion. Les cas rapportés sont peu nombreux et hétérogènes. La chirurgie dite de « second look » a été largement utilisée dans le passé, permettant à l’heure actuelle d’en mieux poser les indications. Dans l’étude du GOG (Gynecology Oncology Group) (32), 117 malades ont eu un second

look après chimiothérapie : en l’absence de résidu tumoral initial sur 45 malades, on n’a retrouvé que deux fois du tératome immature et on peut conclure qu’il n’y a pas d’indication à faire un second look dans cette situation. Une deuxième chirurgie n’est pas indiquée a priori. Dans les dysgerminomes purs, il persiste souvent des masses rétropéritonéales, mais elles ne contiennent en général pas de cellules tumorales vivaces et peuvent même continuer à régresser spontanément. Dans le cas de persistance sur le scanner de masses rétropéritonéales, la chirurgie peut être remplacée par une surveillance soigneuse (33). Pour les tumeurs du sinus endodermique et les choriocarcinomes, qui sécrètent des marqueurs tumoraux suﬃsamment ﬁables, on peut éviter une exploration chirurgicale seconde en cas de réponse complète clinique et biochimique. On peut s’abstenir de chirurgie seconde chez les patientes présentant un stade peu évolué et dont la chirurgie première a été complète. Une deuxième chirurgie semble nécessaire : (i) lorsque seules des biopsies ont été réalisées lors de la première chirurgie (l’intervention permet l’exérèse de l’ovaire où était située la tumeur primitive) ; (ii) dans les carcinomes embryonnaires ou les tumeurs germinales mixtes non sécrétantes, car ni l’imagerie, ni les marqueurs tumoraux ne sont suﬃsamment ﬁables pour connaître la nature histologique du résidu (34) ; (iii) dans les tératomes, certains composants tumoraux spécialement ceux de nature neuroectodermique peuvent, en perdant tout potentiel de malignité, plutôt que se nécroser et disparaître, évoluer vers la maturation. Ce

Tumeurs germinales – Ovaire 247 tissu mature peut cependant, avec le temps, augmenter de taille et atteindre un volume important (« growing teratoma » des Anglo-Saxons) responsable de complications fonctionnelles (1;35-37), voire même se cancériser.

Surveillance après traitement Cette surveillance s’est calée sur celle des tumeurs germinales testiculaires. Elle a pour but de faire : (i) le diagnostic précoce d’une récidive curable ; (ii) l’étude de la toxicité à long terme. Le schéma de surveillance est montré dans le tableau IV.

Traitement des rechutes Rechute après traitement sans chimiothérapie L’étude de la littérature montre que 48 patientes ont été traitées par un protocole comportant du cisplatine dans une situation de rechute après traitement initial par chirurgie et/ou radiothérapie. On observe que 33 (69 %) patientes sont en rémission complète à long terme (38). Ce résultat reste cependant inférieur à ce que l’on observe dans les cas traités d’emblée par chimiothérapie.

Traitement de rattrapage après échec de chimiothérapie Les données de la littérature concernant les indications de chirurgie à la rechute restent sujettes à discussion. Les cas rapportés sont encore moins nombreux et plus hétérogènes. Une étude a publié les résultats d’une deuxième chirurgie de « debulking » lors de la progression sous chimiothérapie ou à la rechute, pour les patientes présentant des tumeurs germinales ovariennes, aﬁn de permettre une meilleure eﬃcacité de la chimiothérapie après

chirurgie de réduction tumorale. Pour ces vingt patientes, il semble que le bénéﬁce obtenu avec la chirurgie soit d’autant plus intéressant que les patientes présentaient un tératome immature (39). Cette étude ne peut en aucun cas faire poser une indication systématique de chirurgie de rattrapage pour les patientes en échec de traitement par une première ligne de chimiothérapie, mais elle aide à poser les indications de prise en charge en fonction des cas cliniques présentés. Les résultats des chimiothérapies de seconde ligne sont diﬃciles à analyser. Une expérience assez importante de l’effet du cisplatine après échec d’un protocole n’en comportant pas a été publiée : sur 84 malades, 42 (50 %) sont vivantes à long terme. Le résultat d’un traitement de rattrapage après échec d’un protocole comportant du cisplatine a été mentionné dans quelques publications seulement (40-42). Sur 14 malades recensées, 6 sont en réponse durable. Il faut remarquer que 3 patientes sur 3 atteintes de tumeur vitelline et traitées par VAC (vincristine, actinomycine D, cyclophosphamide) sont en rémission durable (31). Ces résultats bien que non satisfaisants font discuter le rôle d’un protocole de rattrapage identique à celui des tumeurs testiculaires, basé sur l’association de vinblastine, ifosfamide et cisplatine (VeIP) (43) suivi éventuellement d’une intensiﬁcation de la chimiothérapie avec support de cellules souches hématopoïétiques (44-46). En cas de traitement des rechutes, la sensibilité au platine apparaît depuis une époque être une donnée importante dont il faut savoir tenir compte. En eﬀet, les patientes rechutant plus de six semaines après la ﬁn du traitement par cisplatine sont déﬁnies comme sensibles au platine. En revanche, les patientes progressant moins de six semaines après la ﬁn de la chimiothérapie sont considérées comme résistantes (43, 47-48). Une étude récente rapporte moins de 5 % de survie à deux ans pour les patientes réfractaires au cisplatine (49). Ainsi, il peut être proposé pour les patientes sensibles au cisplatine un traitement par VeIP plus ou moins un programme d’intensiﬁcation de la chimiothérapie en fonction de la réponse obtenue (43, 50-53). En

Tableau IV – Intervalle de surveillance. Examen / Délais Examen clinique, biologie radiographie thoracique EFR complète et clairance créatinine Scanner* Examens à long terme**

De 1-2 ans /2-3 mois Fin de chimiothérapie et 12 mois /3 mois

* Scanner des zones préalablement envahies ** Toxicité à long terme : - clairance de la créatinine ; - exploration fonctionnelle respiratoire complète avec DLCO ; - périodicité des menstruations ; - dosage de FSH, inhibine B et œstradiol si absence de règles.

De 3 à 5 ans

De 5 à 10 ans

/ 6 mois

/ an

/6 mois

/ an Au cas par cas

248 Tumeurs malignes rares revanche, il faut faire une proposition de changement de chimiothérapie pour les patientes réfractaires au cisplatine, cela uniquement dans le cadre d’essais thérapeutiques.

Liens utiles pour l’information et la prise en charge En 2002, un site internet www.ovaire-rare.org a été créé dans le but d’informer les patientes ou les familles concernées par les tumeurs malignes rares de l’ovaire, d’informer le grand public des données scientifiques sur le sujet et de tenir à jour les données bibliographiques. Pour les professionnels de santé, il s’agit de prendre en charge de manière homogène le traitement des tumeurs rares de l’ovaire de l’adulte (tumeurs germinales et tumeurs des cordons sexuels), aux différents stades de la maladie ; un forum de discussion est disponible « on-line » ainsi qu’un protocole de recherche clinique (essai thérapeutique) avec la possibilité d’inclusion directement sur le site Internet. Les cas enregistrés sont suivis afin de faire une étude des facteurs pronostiques de ces maladies rares. En effet, depuis les années 1980, les plus grandes séries de la littérature sur les tumeurs germinales ovariennes comportaient moins de 100 patientes suivies sur des périodes de plus de dix ans avec dans chacune de ces séries des gestes chirurgicaux non homogènes (même à stade tumoral identique), des chimiothérapies de première ligne et de deuxième ligne hétérogènes et des taux de survie à dix ans souvent prolongés, ce qui rend l’analyse des résultats hasardeuse et difficile à interpréter. En effet, le peu d’événements (rechute, décès) à 10 ans et l’âge jeune des patientes entraînent un taux de perdues de vue important. À la suite de ce constat, il est apparu important de proposer un moyen de prise en charge adapté dans le cadre d’une recherche prospective reproductible et prolongée. Malheureusement, l’extrême rareté de ces tumeurs rend diﬃcile la mise en place d’une recherche centralisée d’autant que les praticiens sont confrontés à une gestion immédiate complexe de cas, a priori de bon pronostic, avec le souci de préserver le capital de fertilité de ces patientes jeunes. Le principe du site Internet, avec mise à disposition d’une information scientiﬁque récente et la possibilité d’inclusion immédiate dans une cohorte de suivi, a paru un moyen particulièrement adapté à cette problématique ; le nombre important d’inclusions après deux ans de fonctionnement conﬁrme les capacités du site à favoriser la recherche clinique (54).

Conclusion Il est diﬃcile de proposer des recommandations thérapeutiques spéciﬁques s’appuyant sur des essais randomisés s’appliquant à tous les malades. Les tumeurs germinales malignes de l’ovaire sont des cancers rares dont l’histoire naturelle est mal connue et dont les facteurs pronostiques ne sont pas très précis. Ce regroupement lésionnel est hétérogène. Le pronostic de chaque tumeur est différent et le traitement spéciﬁque, diﬃcilement protocolaire. Pour ces raisons, toutes les malades doivent être adressées à des centres spécialisés ayant un intérêt spéciﬁque pour ce type de tumeur et disposant d’un département d’anatomopathologie adéquate. Un site Internet dédié à la prise en charge de ces tumeurs rares a été créé et mis à la disposition de tous, pour donner des avis concernant la prise en charge chirurgicale et oncologique en première ligne de traitement, ou ultérieurement, par l’intermédiaire d’un forum de discussion.

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Tumeurs germinales – Ovaire 249

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Chapitre

Médiastin

12-5

N. Girard, É. Lemarié, J.-F. Cordier, J.-P. Droz

Incidence, anatomie pathologique es tumeurs germinales malignes sont localisées dans le médiastin dans 1 % à 3 % des cas. Ces Ltumeurs correspondent à 50 % à 70 % des tumeurs germinales malignes extragonadiques, et à 13 % des tumeurs médiastinales dans leur ensemble (1). Les diﬀérents sous-types de tumeurs germinales malignes peuvent être retrouvés au niveau médiastinal, avec d’une part les tumeurs germinales non séminomateuses (carcinome embryonnaire, tumeur du sac vitellin, choriocarcinome, tumeur composite), et d’autre part les séminomes (1). Leurs aspects anatomopathologies sont similaires à ceux observés au niveau gonadique (1). Les tumeurs germinales non séminomateuses sont deux fois plus fréquentes au niveau médiastinal que les séminomes, alors qu’elles ne représentent que 55 % des tumeurs germinales gonadiques (1). L’histogenèse des tumeurs germinales médiastinales implique des cellules embryonnaires totipotentes restées localisées dans le médiastin, échappant aux processus normaux de l’embryogenèse, et susceptibles de proliférer et de se diﬀérencier en divers sous-types tumoraux (1), bien que partageant des caractéristiques moléculaires identiques avec les tumeurs germinales gonadiques, comme l’isochromosome 12p (2). Les tumeurs germinales malignes médiastinales sont considérées comme primitives, puisque plusieurs études ont démontré d’une part la rareté des métastases médiastinales isolées au cours des tumeurs germinales gonadiques et, réciproquement, l’absence de lésion gonadique au cours des tumeurs germinales du médiastin (3). Les tumeurs germinales du médiastin atteignent dans 95 % des cas des hommes de moins de 40 ans (4-9).

Clinique et bilan d’extension En cas de tumeur germinale non séminomateuse, les symptômes sont rapidement progressifs et

consistent le plus souvent en des douleurs thoraciques, une toux, et une dyspnée, témoins de l’envahissement médiastinal (4-8). Un syndrome cave supérieur est retrouvé dans 10 % des cas (5). L’existence d’une gynécomastie (15 % des cas) oriente vers le diagnostic de tumeur sécrétrice de l’hormone chorionique gonadotrope humaine (hCG), les hémoptysies (10 % des cas) vers le diagnostic de choriocarcinome (4-8). Une altération de l’état général est retrouvée dans un tiers des cas. Les séminomes sont plus rarement et plus tardivement symptomatiques (50 % à 60 % des cas), et donc découverts à un stade plus tardif (9, 10). L’examen testiculaire est normal ; l’examen clinique peut mettre en évidence un syndrome de Klinefelter, qui se complique de tumeur germinale du médiastin dans 15 % à 25 % des cas (11). Les métastases systémiques synchrones (pulmonaires, susclaviculaires, cervicales, osseuses, et hépatiques) sont fréquentes, surtout en cas de tumeur germinale non séminomateuse (40 % des cas contre 15 % des séminomes), et peuvent être révélatrices (4-10). L’imagerie montre constamment une masse médiastinale volumineuse, entre 5 et 25 cm de diamètre, latéralisée, le plus souvent localisée dans l’hémithorax gauche, homogène, non calciﬁée, à contours irréguliers, et refoulant les structures anatomiques normales (5-9). L’existence d’un épanchement pleural ou de remaniements nécrotiques oriente plutôt vers le diagnostic de tumeur germinale non séminomateuse (5). Les marqueurs biologiques des tumeurs germinales malignes sont l’␣-fœtoprotéine (␣-FP) et l’hCG (1, 4-9). Ces marqueurs doivent être dosés en urgence en cas de découverte de tumeur médiastinale, et sont indispensables pour évaluer l’eﬃcacité du traitement et pour le suivi évolutif. Le taux d’␣-FP est représentatif des contingents de tumeur vitelline et de carcinome embryonnaire avec une spéciﬁcité de 98 % en cas de contexte radioclinique évocateur et de taux supérieur à 1 000 kUI/L (5, 13). De même, des taux de l’hCG supérieurs à 5 000 et

252 Tumeurs malignes rares 50 000 UI/L sont caractéristiques d’une tumeur à composante trophoblastique et d’un choriocarcinome respectivement (13). Devant la spéciﬁcité de ces marqueurs, le diagnostic de tumeur germinale non séminomateuse peut être porté sans recourir à une preuve histopathologique si la situation clinique exige un traitement urgent. Au contraire, en cas de taux normaux ou modérément élevés (␣-FP < 1 000 kUI/L et hCG < 5 000 UI/L), une médiastinotomie antérieure est recommandée, aﬁn d’évaluer l’ensemble des composantes tumorales avant le traitement (4-9, 13). La localisation médiastinale primitive est par elle-même un facteur de mauvais pronostic en cas de tumeur germinale maligne, quelles qu’en soient les autres caractéristiques cliniques, biologiques, ou radiologiques (13). L’existence de métastases viscérales s’associe à un pronostic encore plus péjoratif.

Traitement Le traitement des tumeurs germinales malignes diﬀère selon qu’il s’agit d’un séminome ou d’une tumeur non séminomateuse. Les tumeurs germinales non séminomateuses ont un pronostic défavorable d’emblée du fait d’un faible taux de réponse complète, d’un risque élevé de rechutes, et de la survenue tardive d’hémopathies malignes associées (13-15). L’objectif est l’obtention d’une réponse tumorale complète. Le traitement repose sur une chimiothérapie par quatre cycles de cisplatine, etoposide et bléomycine (BEP). Le taux de réponse objective est compris entre 30 % et 50 %, avec une réponse complète dans moins de 5 % des cas (4, 14). La chimiothérapie est alors complétée par une chirurgie d’exérèse de toutes les masses résiduelles. Celles-ci contiennent des reliquats tumoraux dans près de 50 % des cas, même en l’absence d’élévation des marqueurs tumoraux (4-6, 15-21). Une réponse complète est ainsi obtenue dans 45 % à 55 % des cas. En l’absence de normalisation des marqueurs en postopératoire, il n’existe pas de recommandations spéciﬁques pour les tumeurs germinales non séminomateuses médiastinales, et le traitement repose sur une chimiothérapie de seconde ligne, voire sur une chimiothérapie intensive avec support de cellules souches hématopoïétiques, mais le taux de réponses durables est inférieur à 10 % (22). Le traitement des séminomes est basé sur la chimiosensibilité très élevée de ces tumeurs, les protocoles à base de cisplatine permettant une survie à 5 ans de près de 90 % (10). Comme pour les séminomes gonadiques métastatiques, la stratégie thérapeutique est basée sur une chimiothérapie par quatre cycles de l’association de cisplatine et

d’etoposide, suivie d’une chirurgie d’exérèse complète (10, 23) en cas de lésion résiduelle de plus de 3 cm ou ﬁxant le ﬂuorodésoxyglucose sur le TEPscan (12). La radiothérapie se discute exceptionnellement.

Évolution L’évolution des tumeurs germinales non séminomateuses est marquée par des récidives locales et métastatiques dans 20 % à 50 % des cas (4-7, 14, 15), et une survie à cinq ans comprise entre 30 % et 50 % (4-7, 13-15). Deux particularités évolutives de ces tumeurs doivent être citées : d’une part, la possibilité de croissance de la composante de tératome en l’absence d’élévation des marqueurs tumoraux (« growing teratoma syndrome »), plus rare au niveau médiastinal que gonadique (24) ; d’autre part, le développement métachrone d’hémopathies malignes à type de syndromes myélodysplasiques et myéloprolifératifs atypiques ou d’histiocytose maligne (2, 5, 24). Le pronostic des séminomes médiastinaux est meilleur que celui des tumeurs germinales non séminomateuses, avec une survie à cinq ans de 90 % à 95 % (10).

Conclusion Les tumeurs germinales non séminomateuses du médiastin sont rares et graves. Leur prise en charge diagnostique et thérapeutique est bien codiﬁée, et doit être réalisée dans des centres spécialisés. Le pronostic des séminomes est meilleur que celui des tumeurs germinales non séminomateuses.

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Chapitre

Neurologiques

13-1

F. Ducray, J. Honnorat

Introduction es syndromes neurologiques paranéoplasiques (SNP) sont des aﬀections neurologiques qui surLviennent à l’occasion d’un cancer mais qui ne s’expliquent ni par une évolution métastatique, ni par une cause carentielle, métabolique, iatrogène ou infectieuse (1). Il s’agit d’aﬀections qui précèdent souvent de plusieurs mois ou années la découverte du cancer si bien que les patients qui en sont atteints consultent habituellement le neurologue en première intention.

Incidence Il s’agit de maladies très rares dont l’incidence est diﬃcile à préciser. L’âge de survenue dépend du type de syndrome et du cancer associé. Les SNP représenteraient 10 % des complications neurologiques non métastatiques des cancers (2, 3). Une myasthénie paranéoplasique survient chez 10 à 20 % des patients ayant un thymome et environ 1 à 3 % des patients ayant un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) développent un syndrome de Lambert Eaton (LEMS) (4, 5). Seuls 0,01 % des patients atteints d’un CPPC développeraient un syndrome des anticorps anti-Hu (6).

Étiologie Les cancers responsables des SNP sont variables en fonction du type de SNP et du type d’anticorps onconeural présent. Le CPPC est le plus fréquent, il est à l’origine de deux tiers des SNP (tableaux I et II). L’hypothèse physiopathologique actuellement dominante est qu’il s’agit d’une pathologie auto-immune satellite de l’immunité antitumorale (7). Cette auto-immunité serait en rapport avec

l’expression ectopique par la tumeur d’antigènes normalement exprimés par le système nerveux (8). Pour une raison inexpliquée, ces antigènes seraient reconnus par le système immunitaire comme du « non soi » entraînant ainsi une attaque auto-immune contre les régions du système nerveux qui expriment ces antigènes. Cette hypothèse autoimmune a été établie en partie suite à la découverte d’auto-anticorps (anticorps antineuronaux ou onconeuraux) dirigés contre des antigènes communs à la tumeur et au système nerveux. Seule une minorité de ces anticorps a un rôle directement pathogène, comme les anticorps anti-VGCC dans le LEMS par exemple (9). La plupart des anticorps onconeuraux semblent n’être que les marqueurs d’une réaction dysimmune plus large au cours de laquelle c’est l’immunité cellulaire T spéciﬁque qui pourrait être à l’origine de l’atteinte neurologique.

Présentation clinique et moyens du diagnostic Les diﬀérents SNP sont présentés dans le tableau I. Il peut s’agir d’une atteinte du système nerveux central (SNC) ou périphérique, de la jonction neuromusculaire ou du muscle. L’atteinte peut être uni- (dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique) ou multifocale (encéphalomyélonévrite). Les SNP surviennent souvent de façon aiguë ou subaiguë et progressent sur une période de quelques semaines à quelques mois, puis, en général, l’atteinte neurologique se stabilise (7). Dans 80 % des cas, les SNP révèlent l’existence d’un cancer. La tumeur est très souvent de petite taille et peut être initialement indétectable ce qui explique les diﬃcultés diagnostiques. L’existence d’une adénopathie centimétrique est suspecte dans un contexte de SNP (50). L’atteinte neurologique est souvent sévère avec une gêne fonctionnelle importante. Quand le SNC est atteint, il existe volontiers un LCR inﬂammatoire. L’IRM est souvent normale

258 Tumeurs malignes rares Tableau I – Les différents syndromes neurologiques paranéoplasiques

Syndrome neurogolique

Encéphalomyélite (16)

Fréquence de l’origine paranéoplasique (%)

Fréquence des anticorps onconeuraux en cas d’étiologie paranéoplasique (%)

–

–

Anti-Hu, anti-CV2/CRMP5, anti-Amphiphysine, ANNA3

Anticorps onconeuraux associés et fréquence (%) chez les patients avec anticorps

Encéphalite limbique (26)

–

60

Anti-Hu (60 %), anti-Ma2 (33 %), autres antiMa (7 %), autres anti-CV2/CRMP5, anti-VGKC, anti-Amphiphysine, ANNA3, anti-PAC2, anti-Zic4, anti-NMDA

Rhombencéphalite (19)

–

–

Anti-Ma2, anti-Hu, anti-Ri, anti-CV2/CRMP5

Dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique (27) Opsochlonus-myoclonus (adulte) (28)

Anti-Yo (38 %), anti-Hu (32 %), Tr (14 %), anti-Ri (12 %), autres : VGCC, anti-CV2/CRMP5, anti-Ma2, ANNA3, anti-PCA2, anti-Zic4

60-70 % (chez la femme > 50 ans)

20 %

14 %

Névrite optique (29)

–

–

Anti-CV2/CRMP5

Rétinopathie associée au cancer (30)

–

–

Anti-Recoverin

Syndrome de l’homme raide (31)

–

–

Anti-Amphiphysine, anti-Ri, anti-GAD

Myélite nécrosante (32)

–

Pas d’anticorps

Atteinte du motoneurone (33)

<1%

Pas d’anticorps

Neuronopathie sensitive subaiguë (34)

47 %

80 %

5-10 %

–

Anti-Hu, anti-CV2/CRMP5, anti-Amphiphysine

–

–

Anti-Hu, anti-CV2/CRMP5, anti-RAch ganglionnaires

Pandysautonomie aiguë (36)

40 %

83 %

Syndrome de Guilain-Barré (35)

1-2 %

Pas d’anticorps

Myasthénie (4)

15 %

60-70 %

LEMS (4)

40-60 %

100 %

Neuromyotonie (37)

20-30 %

–

Dermatomyosite (7)

15-40 %

Pas d’anticorps

–

Pas d’anticorps

Neuropathies sensitivomotrices subaiguës/chroniques (35) Pseudo-obstruction digestive (15)

Myopathie nécrosante aiguë (7)

Anti-Ri, anti-Hu, anti-Ma2

Anti-Hu (82 %), anti-Amphiphysine, anti-CV2/CRMP5, ANNA3

Anti-Hu (55 %), anti-RAch ganglionnaires (28 %), anti-CV2/CRMP5

Anti-Titin (80 %) Anti-VGCC (100 %), anti-antigène nucléaire glial (43 %) Anti-VGKC

Les syndromes neurologiques en gras correspondent aux SNP classiques. Les syndromes neurologiques soulignés sont ceux dont l’évolution peut être favorable après traitement, notamment quand ils sont associés à un anticorps souligné.

mais peut montrer des hypersignaux en Flair. Certains syndromes neurologiques, comme le LEMS ou la neuronopathie sensitive subaiguë, sont hautement évocateurs d’un SNP, cependant aucun syndrome neurologique n’est spéciﬁquement paranéoplasique (10). Des anticorps onconeuraux sont présents dans seulement la moitié des SNP (10). Quand un patient sans cancer connu présente des signes neurologiques, un SNP doit être suspecté

dès lors qu’il s’agit d’une atteinte neurologique subaiguë, invalidante, et non expliquée par un bilan standard. En fonction du type d’atteinte, le bilan comportera une IRM, une étude du LCR, un EMG et la recherche d’anticorps onconeuraux. Si la recherche d’anticorps onconeuraux est positive, le diagnostic de SNP peut être aﬃrmé mais l’absence d’anticorps ne permet pas de l’éliminer (11). La présence d’un anticorps onconeural oriente la re-

Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques – Neurologiques 259 Tableau II – Les principaux anticorps onconeuros. Les 5 derniers anticorps en italique sont des marqueurs du syndrome neurologique mais non de son étiologie qui peut être dysimmune ou paranéoplasique.

cherche du cancer sous-jacent. Si l’examen clinique et le bilan radiologique sont négatifs, et qu’il existe des anticorps onconeuraux, il y a un intérêt à réaliser un PET-scan au 18FDG (12, 13). Cependant, même le PET-scan peut être initialement négatif (14). En cas de suspicion de cancer du sein, l’IRM mammaire peut révéler l’existence d’un cancer alors

même que l’échographie et la mammographie sont négatives (14). Quand le bilan radiologique initial met en évidence une tumeur non habituellement associée à un SNP il faut se méﬁer de l’existence d’une seconde tumeur (15). Néanmoins, quand il existe des anticorps onconeuraux, la responsabilité d’une tumeur « inhabituelle » peut être incriminée

260 Tumeurs malignes rares si elle exprime l’antigène onconeural contre lequel sont dirigés les anticorps (16). L’absence de tumeur décelable n’élimine pas le diagnostic de SNP (11). Il peut s’agir d’une tumeur encore trop petite pour être détectée ou d’une tumeur qui a régressé (51). La plupart des tumeurs sont diagnostiquées dans les 4 à 6 mois. Chez les patients avec un syndrome des anti-Hu, après quatre ans de suivi, une tumeur est mise en évidence dans 97 % des cas (17). Quand il existe des anticorps anti-Yo et que le bilan initial est négatif, certains auteurs recommandent la réalisation d’une laparotomie exploratrice et d’une hystérectomie totale chez la patiente ménopausée (18). En cas d’encéphalite limbique avec des anticorps anti-Ma2, le SNP peut être en rapport avec un cancer du testicule in situ dont la seule expression radiologique peut se limiter à des anomalies non spéciﬁques de l’échographie testiculaire (19). Des améliorations neurologiques spectaculaires ont été décrites après orchidectomie chez certains de ces patients (3, 19). En l’absence de tumeur décelable, le patient devra être surveillé de façon rapprochée et des bilans devront être répétés à intervalles d’autant plus réguliers qu’il s’agit d’un syndrome classique (3, 7). Quand il existe un syndrome classique, des anticorps anti-Hu et un tabagisme, la probabilité d’un CPPC est très élevée si bien que, même en l’absence de tumeur décelable, certains auteurs recommandent la réalisation d’une chimiothérapie anticancéreuse de manière à traiter le patient au plus vite (16). Quand un patient déjà suivi pour un cancer développe une atteinte neurologique, le bilan diagnostique doit avant tout s’eﬀorcer de rechercher une cause métastatique, notamment une méningite carcinomateuse souvent diﬃcile à diagnostiquer (7). Cependant, s’il s’agit d’un syndrome neurologique classiquement associé à un SNP et à plus forte raison s’il existe des anticorps onconeuraux, il peut s’agir d’un SNP. Dans ces cas-là, l’apparition d’un SNP fera suspecter une rechute ou une progression tumorale.

Prise en charge thérapeutique Les SNP sont des urgences thérapeutiques. Plus l’atteinte neurologique se prolonge, plus le risque de handicap neurologique déﬁnitif augmente. Le traitement le plus eﬃcace consiste à traiter le plus rapidement possible la tumeur associée (20). Ce traitement permet souvent de stopper la progression de la maladie et entraîne parfois une amélioration voire la régression complète des symptômes (3). Dans la mesure où les SNP sont des maladies dysimmunes, des traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs sont souvent eﬀec-

tués en plus du traitement de la tumeur. Il n’y a pas d’argument pour penser qu’un traitement immunosuppresseur aggrave le pronostic de la tumeur chez ces patients (21). Diﬀérents traitements ont été utilisés : corticoïdes, immunoglobulines intraveineuses, plasmaphérèses, tacrolimus et récemment le rituximab (20, 22-24). Dans certains SNP, les traitements immunomodulateurs sont clairement eﬃcaces. Dans d’autres, notamment ceux qui aﬀectent le SNC, l’eﬃcacité est moins évidente. Plus le traitement immunosuppresseur et le traitement de la tumeur sont réalisés tôt, plus les chances de stabilisation ou d’amélioration sont importantes (21).

Évolution Les syndromes dont l’évolution est possiblement favorable après traitement sont indiqués dans le tableau I. Certains patients peuvent avoir des survies prolongées mais le pronostic global reste sombre, notamment du fait de la mortalité liée à l’atteinte neurologique. La survie médiane des patients avec des anticorps anti-Hu est de 12,8 mois et environ deux tiers des patients décèdent des conséquences de l’atteinte neurologique (16). Chez les patientes avec anticorps anti-Yo, la progression tumorale est la cause de 50 % des décès. La survie médiane est meilleure en cas de cancer du sein (100 mois) qu’en cas de cancer de l’ovaire (22 mois).

Perspectives de recherche Les SNP sont des maladies auto-immunes déclenchées par la survenue d’un cancer. Ils constituent l’une des rares manifestations cliniques de l’immunité antitumorale (6). Dans la mesure où chez ces patients la cible antigénique est connue, il s’agit d’une occasion unique d’étudier in vivo la réponse immunitaire antitumorale. Il a été montré que la présentation des antigènes onconeuraux par les cellules dendritiques est rendue possible par la phagocytose des cellules tumorales apoptotiques (25). Ces cellules dendritiques migrent ensuite dans les ganglions où elles induisent une réponse immunitaire T cytotoxique spéciﬁque. Un des mystères de la physiopathologie des SNP réside dans le fait qu’une majorité de tumeurs exprime des antigènes onconeuraux mais que seule une minorité de patients développe un SNP. Par exemple, tous les CPPC expriment l’antigène Hu mais moins de 1 % des patients développent un syndrome des anti-Hu. L’étude des caractéristiques de la réponse immunologique chez ces patients est un enjeu important pour la com-

Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques – Neurologiques 261 préhension de l’immunité antitumorale et de la pathologie auto-immune associée. Malgré des eﬀorts importants, il n’existe pas encore de modèle animal des principaux SNP (Hu, CV2/CRMP5, Yo). Il s’agit assurément d’une étape clé pour mieux appréhender la physiopathologie des SNP.

Conclusion Les SNP sont des urgences diagnostiques et thérapeutiques. La présence d’un anticorps onconeural permet d’aﬃrmer le caractère paranéoplasique de l’atteinte neurologique et guide la recherche de la tumeur sous-jacente. En cas de trouble hautement évocateur de SNP associé à un anticorps onconeural, si le bilan radiologique standard à la recherche de la tumeur est négatif, alors la réalisation d’un pet-scan au 18FDG est indiquée. L’absence d’anticorps onconeural n’élimine pas le diagnostic. Le traitement du cancer sous-jacent doit être le plus précoce possible.

Liens utiles PNS Euronet : http://www.pnseuronet.org Laboratory of Molecular Neuro-Oncology : http:// www.rockefeller.edu/labheads/darnellr/

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Chapitre

Rénaux

13-2

J. Bacchetta, L. Juillard, P. Cochat, J.-P. Droz

Introduction de glomérulopathie paranéoplasique a initialement évoqué par Galloway en 1922, Laveceétéconcept l’association d’une maladie de Hodgkin et d’un syndrome néphrotique (1). Après cette première description, de nombreux cas d’association entre cancer et atteinte rénale sont rapportés. Cependant, l’existence d’un lien de causalité entre cancer et atteinte rénale reste discutée (2, 3). La déﬁnition même du terme « paranéoplasique » implique une relation temporelle forte entre le symptôme (ou son évolution) et la néoplasie (ou son évolution). S’il existe des cas publiés d’amélioration rapide des paramètres rénaux après prise en charge tumorale (4), et a contrario des cas d’aggravation rénale après récidive néoplasique (5), il existe également des évolutions dissociées (6). Dans ce cas, l’origine paranéoplasique doit être remise en question, même s’il n’existe pas à l’évidence d’autre étiologie à la glomérulopathie. Il ne faut pas confondre les atteintes paranéoplasiques avec les nombreuses autres atteintes rénales observées en cancérologie qui ne seront pas traitées dans ce chapitre : complications tumorales mécaniques (compression de l’appareil urinaire, compression ou envahissement vasculaire, ﬁbrose rétropéritonéale, inﬁltration tumorale du parenchyme, ischémie), complications iatrogènes (toxicité des anticancéreux, désordres électrolytiques, insuﬃsance rénale aiguë (IRA), syndrome de lyse, néphrite radique, microangiopathie, lithiase et pathologie thrombotique (thromboses des veines rénales) (2, 7). Curieusement l’apparition de métastases rénales demeure un événement rare, alors que le débit sanguin rénal est le plus élevé de l’organisme (8). Une atteinte rénale peut être glomérulaire, vasculaire et/ou tubulo-interstitielle, aiguë ou chronique.

Atteinte rénale paranéoplasique glomérulaire

Définitions Les atteintes rénales paranéoplasiques rapportées sont essentiellement glomérulaires. Une protéinurie supérieure à 1 g/24 h avec albuminurie prédominante, une hématurie microscopique ou macroscopique, une hypertension artérielle et/ou une altération de la fonction rénale évoquent une atteinte glomérulaire. Un syndrome néphrotique, indépendamment de sa cause, se déﬁnit par une protéinurie supérieure à 3 g/24 h (entraînant une hypoprotidémie) et une hypoalbuminémie inférieure à 25 g/L (entraînant des œdèmes par diminution de la pression oncotique plasmatique, une rétention hydrosodée et une prise de poids). D’autres anomalies sont également associées, sans faire partie de la déﬁnition : hypovolémie relative, hypogammaglobulinémie, thrombocytose, hypercoagulabilité, dyslipémie. Les complications les plus fréquentes du syndrome néphrotique sont les infections, les complications thromboemboliques, l’IRA fonctionnelle et la dénutrition (9). Diﬀérentes formes anatomopathologiques de syndromes glomérulaires sont décrites en cancérologie : elles sont surtout représentées par les lésions glomérulaires minimes (LGM) et la glomérulonéphrite extramembraneuse (GEM) (2). Plus rarement, une néphropathie à dépôts d’IgA (IgA-N) (10, 11), une hyalinose segmentaire et focale (HSF) (12), une glomérulonéphrite membrano-proliférative (GMP) (13), une glomérulonéphrite rapidement progressive pauci-immune (GNRP) (14) et une amylose (15) ont été rapportées.

264 Tumeurs malignes rares

Épidémiologie des glomérulopathies paranéoplasiques Deux associations de glomérulopathie et cancer sont nettement prédominantes : les LGM avec la maladie de Hodgkin (16) et les GEM avec les carcinomes gastro-intestinaux et pulmonaires (7). En dépit de leur fréquence, les carcinomes mammaires, ovariens et prostatiques sont rarement associés à des atteintes glomérulaires (7). Les hommes semblent plus fréquemment atteints (7) et la fréquence des glomérulopathies paranéoplasiques augmente avec l’âge (3). Comme la GEM s’exprime cliniquement le plus souvent par un syndrome néphrotique et qu’une telle protéinurie impose une prise en charge particulière, du fait des conséquences cliniques et biologiques qui lui sont associées, la discussion sera centrée sur le syndrome néphrotique paranéoplasique ; l’insuﬃsance rénale, en tant que telle, ne sera pas abordée. L’épidémiologie des syndromes néphrotiques en association avec les tumeurs solides est diﬃcile à appréhender : les données de la littérature sont pour la plupart anciennes (5, 17, 18). Le registre danois des biopsies rénales retrouve un excès de cancer chez les patients ayant une glomérulopathie prouvée par biopsie par rapport à la population générale (19). Ces données sont conﬁrmées par l’étude récente d’une cohorte de 240 patients atteints de GEM : 24 néoplasies ont été découvertes au moment du diagnostic de GEM ou dans l’année suivant la biopsie rénale. Trois facteurs de risque de cause néoplasique chez des patients atteints de GEM ont été mis en évidence : l’existence d’un tabagisme, l’âge et la présence d’un inﬁltrat inﬂammatoire glomérulaire. Un seuil de huit cellules inﬂammatoires par glomérule permet un diagnostic de GEM paranéoplasique avec une spéciﬁcité de 75 % et une sensibilité de 92 % (3). À l’inverse, la prévalence de l’atteinte glomérulaire chez un patient atteint de néoplasie est plus diﬃcile à estimer : Puolojoki et al. retrouvent 10 % de protéinuries (supérieure à 0,1 g/L) et 7 % d’hématuries chez 600 patients avec cancer pulmonaire (20). Sawyer et al. (21) retrouvent, pour leur part, 58 % de protéinuries chez 504 patients atteints de néoplasie contre 22 % chez 529 patients contrôles (p < 0,001) ; le seuil de détection est bas (0,1 g/L) et peut surestimer l’incidence réelle de l’atteinte glomérulaire. La prévalence de la protéinurie dans la population contrôle paraît également élevée.

Histoire naturelle d’une glomérulopathie paranéoplasique Il n’existe pas de relation entre volume tumoral et glomérulopathie (22). Dans la plupart des cas, les deux événements semblent séparés par une péri-

ode maximale de 12 mois (2) ; la glomérulopathie précède le diagnostic de néoplasie ou survient en même temps chez 80 % des patients (5). Il existe cependant une exception : les glomérulopathies associées aux thymomes surviennent entre 8 et 180 mois après le diagnostic dans 10 cas sur 21 (23). Il est également intéressant de noter que dans ce type tumoral les LGM prédominent (14 cas), devant les GEM (4 cas) et les autres types de glomérulopathies (4 cas).

Physiopathologie des lésions glomérulaires paranéoplasiques Les mécanismes d’une telle atteinte sont encore mal connus. Il n’existe pas de modèle animal de glomérulopathie paranéoplasique, à l’exception du rat Buﬀalo/Mna (thymome, myasthénie et glomérulopathie) (23). Diﬀérents types d’antigènes pourraient être impliqués dans la formation des dépôts (antigènes tumoraux, antigènes viraux, antigènes fœtaux réexprimés, auto-antigènes) et cela de plusieurs manières : formation de complexes immuns (circulants ou in situ) ou formation d’anticorps spéciﬁquement dirigés contre des antigènes glomérulaires (7). Le rôle des cytokines et des lymphocytes semble également important, notamment dans la physiopathologie des LGM (23). Dans les cas de LGM paranéoplasiques associées aux thymomes, des réponses cliniques et biologiques ont été observées avec des corticoïdes et des immunosuppresseurs (ciclosporine, cyclophosphamide), suggérant dans ce contexte que la glomérulopathie pourrait être secondaire à une dysrégulation du système immunitaire (23).

Prise en charge néphrologique d’une glomérulopathie paranéoplasique La réalisation d’une biopsie rénale mérite d’être discutée entre le néphrologue et l’oncologue pour établir un diagnostic diﬀérentiel, un pronostic néphrologique et une éventuelle thérapeutique spéciﬁque. La réalisation de ce geste sera discutée en fonction de la sévérité de l’atteinte rénale, du pronostic de la néoplasie sous-jacente et de certains facteurs associés (thrombopénie, traitement anticoagulant par exemple). Cinq éléments doi-vent être mis en œuvre dans tous les cas : (i) une prise en charge rapide et optimisée de la néoplasie sousjacente ; (ii) le traitement symptomatique du syndrome néphrotique par la restriction hydro-sodée et l’utilisation de diurétiques (furosémide). Il n’existe pas d’études sur l’eﬃcacité des corticoïdes dans ce contexte et une corticothérapie ne peut pas être proposée sans diagnostic étiologique et

Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques – Rénaux 265 pathologique précis ; (iii) un suivi rénal rapproché, basé sur la clinique (poids, pression artérielle), la biologie sanguine (créatininémie et calcul du débit de ﬁltration glomérulaire estimé par la formule de Cockroft ou de MDRD, ionogramme, albuminémie et protidémie) et urinaire (au minimum rapport albumine/créatinine urinaires et si possible protéinurie de 24 heures) ; (iv) la prise en charge des complications du syndrome néphrotique : traitement de l’hypertension (de préférence avec un inhibiteur du système rénine/angiotensine, d’introduction prudente à posologie progressive dans un contexte d’hypovolémie relative, sous contrôle régulier de la kaliémie et de la créatininémie), prise en charge rapide des infections (a fortiori dans un contexte de double immunodépression, iatrogène et néphrotique), lutte contre les facteurs de risque de thromboses (mobilisation du patient, bas de contention, pas de consensus pour l’usage des antiagrégants ou des anticoagulants) et correction de la dyslipémie. En cancérologie, un régime normo-protidique et hyposodé semble licite chez ces patients ; (v) une évaluation systématique du potentiel néphrotoxique de tous les traitements prescrits aux patients dans le même temps et une adaptation des doses des médicaments fortement liés à l’albumine (risque de surdosage).

Pronostic d’une glomérulopathie paranéoplasique Peu de données sont disponibles sur le pronostic des atteintes paranéoplasiques rénales. La présence d’une protéinurie semble être un facteur de mauvais pronostic, avec une survie actuarielle de 4,5 mois quand elle est présente et de 10 mois quand il n’en existe pas (p < 0,001) (21). Une prise en charge globale et adaptée au pronostic vital est donc justiﬁée. Par ailleurs, certaines lésions glomérulaires (comme la hyalinose segmentaire et focale notamment) sont plus susceptibles d’évoluer pour leur propre compte que d’autres, ce qui peut apporter un argument supplémentaire pour la réalisation d’une biopsie rénale à visée pronostique.

Glomérulopathie paranéoplasique en pédiatrie Quelques cas ont été rapportés, notamment de GEM associées à des tumeurs solides (24). Il convient de signaler chez l’enfant l’existence d’associations syndromiques de nature génétique par mutation du gène WT1 : syndrome de Denys Drash (néphroblastome, sclérose mésangiale diffuse, pseudohermaphrodisme) et syndrome de Frasier (gonadoblastome, syndrome néphrotique et pseudohermaphrodisme) (25). Ce ne sont cependant pas des syndromes paranéoplasiques.

Atteinte rénale paranéoplasique vasculaire Les micro-angiopathies thrombotiques (MAT) entraînent des atteintes multisystémiques induites par l’occlusion des artères de petit calibre et associées à une thrombopénie et une anémie hémolytique. De nombreuses étiologies sont connues, notamment certaines chimiothérapies (mitomycine surtout). Des anomalies du complément (déﬁcit en facteur H ou I) et des anomalies d’ADAMTS 13, la métalloprotéase du facteur de Von Willebrand (vWF) ont été mises en évidence. Les formes ultra-larges du vWF sont synthétisées par les cellules endothéliales et sont dégradées par ADAMTS 13. Le mécanisme commun des MAT est la surreprésentation des formes ultra-larges du vWF, entraînant ainsi une hyperagrégabilité plaquettaire (26). Des cas de MAT associées à des tumeurs solides ou à des myélomes ont été décrits dans la littérature. En cancérologie, il n’a pas été décrit de déﬁcit d’ADAMTS 13 mais il est probable que des dysfonctionnements endothelium contemporains des remaniements vasculaires tumoraux systémiques soient responsables d’une augmentation de la concentration des formes ultra-larges du vWF. La plupart des cas de MAT paranéoplasique ont été rapportés avec des adénocarcinomes mucineux, essentiellement gastriques et mammaires (27). Deux situations semblent à risque de MAT : les néoplasies disséminées et les néoplasies avec atteinte isolée de la moelle osseuse. La prise en charge habituelle consiste en des échanges plasmatiques et en un traitement symptomatique général. Néanmoins, il semble que les échanges plasmatiques soient moins eﬃcaces en présence de complications néoplasiques surajoutées et que les MAT s’améliorent quand le contrôle du processus néoplasique sous-jacent est obtenu ; cependant le pronostic est réservé, la plupart des patients décédant dans les semaines qui suivent le diagnostic (27).

Atteinte rénale tubulo-interstitielle et cancer Il n’existe pas d’atteinte paranéoplasique tubulointerstitielle stricto sensu. Cependant, le secteur tubulo-interstistiel est souvent atteint en situation de néoplasie. Les lésions peuvent être aiguës (associant une insuﬃsance rénale aiguë, une leucocyturie et parfois une hématurie) ou chroniques. Dans ce cas, il existe une leucocyturie stérile, une polyurie/nycturie par trouble de concentration urinaire, des degrés divers de dysfonction tubulaire (acidose, perte de sel, protéinurie inférieure à 1 g/24 h sans albuminurie) et l’hypertension artérielle est rare. La prise en charge de ces atteintes rénales est symptomatique, axée sur le traitement de la pathologie maligne sous-jacente.

266 Tumeurs malignes rares Les étiologies d’une telle atteinte peuvent être variées mais il faut toujours évoquer une cause iatrogène (cisplatine, ifosfamide, biphosphonates (28), antibiotiques, néphrite radique). Nous citerons également pour mémoire dans le contexte de la cancérologie le syndrome de lyse tumorale, les lithiases médicamenteuses, les étiologies néoplasiques (tubulopathie myélomateuse, amylose, inﬁltration lymphomateuse du parenchyme) et organiques (infections, hypercalcémie) (29). Le syndrome de Fanconi, correspondant à la forme complète de tubulopathie proximale, associe une acidose tubulaire rénale par fuite de bicarbonates, une hypophosphatémie, une glycosurie orthoglycémique, une hypo-uricémie, une hypokaliénie et une aminoacidurie. Un myélome ou une amylose doivent être évoqués chez tout patient atteint de syndrome de Fanconi, de même qu’une atteinte iatrogène après exposition à l’ifosfamide.

Conclusion Les syndromes paranéoplasiques rénaux demeurent des événements rares. Les causes iatrogènes, qu’il faut rechercher systématiquement, représentent une part très importante des atteintes rénales en cancérologie. Deux approches doivent se compléter pour la prise en charge des syndromes paranéoplasiques rénaux. Le néphrologue devra s’interroger sur le type de bilan étiologique à proposer devant un syndrome néphrotique inexpliqué, pour limiter les risques de méconnaître une pathologie néoplasique sous-jacente. L’oncologue devra assurer une prise en charge globale optimale, adaptée au type de tumeur et à son pronostic. La prise en charge sera donc nécessairement multidisciplinaire (30).

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Chapitre

Endocriniens

13-3

J. Orgiazzi

Introduction concept de syndrome endocrinien par producd’hormone par des tissus cancéreux n’est Lpasetionsimple. 1. Les composés hormonaux sécrétés sont surtout des peptides. En dehors de la sécrétion de l’hCG par des tumeurs non trophoblastiques, qui est exceptionnelle, il n’existe probablement pas de syndrome paranéoplasique par production d’hormones glycoprotéiques. 2. La production hormonale « néoplasique » peut être fonctionnellement défectueuse dans la mesure où les étapes post-transcriptionnelles de conditionnement ou de maturation ont toutes raisons d’être anormales. 3. On peut critiquer le terme « paranéoplasique » dans la mesure où les tissus en cause comportent habituellement des contingents cellulaires qui à l’état physiologique produisent – mais en quantité très limitée – le ou les peptides dont la surproduction est responsable des désordres cliniques et biologiques. C’est le cas des cancers à petites cellules du poumon. De même, la PTHrp est une hormone physiologique. 4. Encore actuellement, les mécanismes de dérégulation des productions hormonales des tissus cancéreux restent inexpliqués en particulier dans le contexte du lien inverse entre activité fonctionnelle diﬀérenciée et le couple dédiﬀérenciation/prolifération. Quelques critères déﬁnissent le syndrome de production ectopique d’hormone (1-3) : (i) association d’un syndrome hyperhormonal et d’une tumeur ; (ii) présence de l’hormone en excès dans le sang/ l’urine ; (iii) défaut de régulation de la production hormonale ; (iv) absence d’autre cause ; (v) si possible, curabilité par action sur la tumeur ; (vii) démonstration directe ou indirecte de l’implication de la tumeur dans le syndrome. Le tableau I énumère l’ensemble des hormones qui peuvent être produites par les tissus cancéreux.

Nous ne discuterons, dans ce chapitre, que les plus fréquents des syndromes paranéoplasiques endocriniens. Les syndromes liés à la sécrétion d’hCG en excès, responsables essentiellement d’hyperthyroïdies et d’hyperœstrogénie, ne seront pas discutés. En eﬀet, il ne s’agit pas à proprement parler de syndrome paranéoplasique mais « néoplasique » dans le cadre de tumeurs trophoblastiques, source normale de l’hCG. Tableau I – Hormones produites par les tissus tumoraux. Facteurs hypercalcémiants PTH-rp TNF 1,25 (OH)2 D3 prostaglandines PTH Calcitonine

ADH (vasopressine) ACTH CRF GH-RH GH IGF-II IGF-I hCG hPL Érythropoïétine Hormones intestinales Prolactine

Hypercalcémies paranéoplasiques

La survenue d’une hypercalcémie s’observe chez 10 à 20 % des patients atteints de cancer. Il s’agit souvent d’hypercalcémies sévères, supérieures à 3,5 mmol/L, dangereuses, potentiellement létales, nécessitant alors une prise en charge urgente et eﬃcace. Les tumeurs en cause sont : cancer du poumon non à petites cellules ; myélome multiple, lymphomes ; tumeurs de la tête et du cou ; rein, œsophage ; ovaire, utérus ; cancer du sein. Trois mécanismes conduisent à l’hypercalcémie, avec dans les trois cas une augmentation variable de la résorption osseuse (4-9) :

268 Tumeurs malignes rares – métastases ostéolytiques avec relargage local de cytokines comme le TNF et l’interleukine-1 qui stimulent la diﬀérentiation des précurseurs en ostéoclastes matures ; – production par la tumeur, mammaire le plus souvent, de PTH-related peptide (PTH-rp) d’effet local paracrine ou systémique lorsque les taux sanguins de PTH-rp sont élevés ; – production excessive de calcitriol. Dans le cas du myélome multiple et de certains lymphomes, l’hypercalcémie est due à la production locale de facteurs activateurs des ostéoclastes par les cellules tumorales. Il s’agit l’interleukine-1 bêta, de la lymphotoxine, du TNF, de l’IL-6, du MCSF (macrophage colony stimulating factor), de la protéine inﬂammatoire des macrophages, du VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1) et du HGF (hepatocyte growth factor). Le HGF est produit par les cellules myélomateuses, stimule la sécrétion par les ostéoblastes de l’Il-1 qui à son tour stimule l’ostéoclastogenèse. Cet eﬀet est potentialisé par le TNF, l’IL-1 et le TGF-bêta 1. Le PTH-rp est une hormone physiologique impliquée dans la régulation de la prolifération du cartilage de conjugaison, le développement de la glande mammaire et des dents ; ses eﬀets s’étendent au système nerveux central et au muscle lisse. Structuralement proche de la PTH dont il partage le récepteur, le PTH-rp n’interfère cependant pas dans le dosage de la PTH. L’eﬀet du PTH-rp sur l’os est moins puissant que celui de la PTH de sorte que l’hypercalcémie paraît surtout provenir de l’augmentation de la réabsorption rénale du calcium. Dans ce cas, en eﬀet, l’hypercalcémie persiste même en présence de bisphosphonate. Le diagnostic d’hypercalcémie paranéoplasique « humorale », à rattacher à la production de PTH-rp, doit être suspecté chez tout patient porteur d’une tumeur solide en l’absence de métastases osseuses, mais aussi en cas d’hypercalcémie sans élévation de la PTH circulante. En général, la survenue d’une hypercalcémie de type humoral est un élément de mauvais pronostic. La conﬁrmation du diagnostic étiologique repose sur le dosage du PTH-rp. L’hyperproduction de PTH-rp s’observe non seulement au cours de l’évolution des tumeurs solides, mais aussi des lymphomes non hodgkiniens et de la leucémie myéloïde chronique. La production excessive de calcitriol est en cause dans la plupart des cas d’hypercalcémie des lymphomes non hodgkiniens et de la maladie de Hodgkin. Ici le mécanisme rejoint celui qui est en cause dans la synthèse accrue de calcitriol au cours des maladies granulomateuses, à savoir, une activation de l’activité de la 1-alpha hydroxylase de la 25-OH vitamine D. Quant à la synthèse ectopique de PTH, elle est exceptionnelle et les quelques cas rapportés con-

cernent une tumeur de l’ovaire, du poumon, une tumeur d’origine neuroectodermique… Le traitement est en général à mettre en œuvre d’urgence. Le seuil de 3,5 mmol/L déﬁnit l’hypercalcémie sévère et dangereuse responsable de troubles confusionnels pouvant annoncer un coma. Nausées, vomissements, diarrhée peuvent contribuer à la déshydratation et aggraver la situation. Les bases du traitement sont simples, réhydratation et bisphosphonates : – perfusion de sérum salé isotonique, 2-4 L/j, en fonction de l’état cardiaque, éventuellement complétée de l’administration de furosémide ; – injection intraveineuse de bisphosphonates (pamidronate 30-90 mg/cure, acide zolédronique 4 mg au maximum par cure). La mise en œuvre de ces traitements nécessite une surveillance étroite et suivie avec contrôles réguliers, cliniques et paracliniques. Dans les cas particuliers, pathologies hématologiques malignes, les glucocorticoïdes sont souvent bénéﬁques. Bien entendu, l’évolution à moyen terme est dépendante de celle de la tumeur.

Syndromes d’hypercortisolisme (syndromes de Cushing) paranéoplasiques

Les syndromes de Cushing par production ectopique de POMC-ACTH représentent environ 12 % des syndromes de Cushing. Les hypercortisolismes par production ectopique de CRH n’en représentent que moins de 1 %. Dans la plupart des cas, il s’agit de tumeurs carcinoïdes bronchiques ou thymiques ou, beaucoup plus rarement, d’autres tumeurs endocrines (islets cells tumors, carcinome médullaire de la thyroïde, phéochromocytome). Les tumeurs sécrétrices de CRH sont exceptionnelles, de type carcinoïde bronchique. Il s’agit de l’un des plus fréquents syndromes endocriniens paranéoplasiques. Le diagnostic d’hypercortisolisme est en général simple tant la sémiologie clinique et biologique est évocatrice. L’hypercortisolisme répond à la production tumorale de POMC-ACTH. La démonstration de l’origine extrahypophysaire de la sécrétion d’ACTH peut être très difﬁcile, surtout dans le cas des tumeurs carcinoïdes qui se présentent sous la forme d’un hypercortisolisme ACTH-dépendant dont le diagnostic diﬀérentiel avec la maladie de Cushing par adénome hypophysaire corticotrope peut même rester incertain et demande une prise en charge endocrinologique hautement spécialisée. La présentation clinique associe les signes et symptômes habituels des hypercortisolismes quell que soit leur origine : faciès rouge arrondi typique, redistribution faciotronculaire de l’adiposité, atrophie des muscles des cuisses ainsi que de la peau, fragile, facilement ecchymotique et marquée de ver-

Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques – Endocriniens 269 getures pourpres larges dans les zones de traction, retentissement métabolique (hyperglycémie ou aggravation d’un diabète préexistant), cardiovasculaire (hypertension artérielle), gynécologique (aménorrhée), psychique (asthénie, tendance dépressive ou troubles psychiques). La constitution du tableau clinique complet implique une certaine chronicité de l’hypercortisolisme, habituelle dans le cas des tumeurs carcinoïdes. En revanche, dans les formes plus rares d’hypercortisolisme massif en relation avec les tumeurs pulmonaires à petites cellules, le tableau est rapidement évolutif, marqué surtout par l’hyperpigmentation du visage en relation avec une sécrétion paranéoplasique intense traduite par des taux beaucoup plus élevés d’ACTH, les autres anomalies s’associant de façon variée. Le diagnostic de l’hypercortisolisme repose sur : (i) le dosage du cortisol sanguin ; (ii) la perte du cycle nycthéméral avec cortisolémie excessive à minuit, dosée de préférence sur un prélèvement réalisé pendant le sommeil (l’on peut aussi se fonder sur le dosage du cortisol salivaire de soirée, de prélèvement plus simple mais dont le dosage est moins répandu) ; (iii) l’augmentation de quatre fois ou plus du cortisol libre urinaire des 24 heures ; (iv) le défaut de freinage de la sécrétion de cortisol par la déxaméthasone (Dexa), soit test court (déxaméthasone 1 mg à minuit, cortisolémie le lendemain matin), soit test « faible » (déxaméthasone 2 mg/j =2). La reconnaissance du caractère ACTH-dépendant de l’hypercortisolisme se fonde aussi sur les taux élevés de façon variable, mais toujours détectables, de l’ACTH sanguin. L’anomalie fondamentale de la sécrétion de l’ACTH est l’absence de freinage par la déxaméthasone. Mais le diagnostic de l’origine ectopique de l’ACTH demande des étapes supplémentaires d’investigation, endocrinologique d’une part et d’imagerie d’autre part : 1. Test de freinage par une dose forte (8 mg/j pendant 2 jours) de dexaméthasone de façon à démontrer la résistance, le plus souvent quasi complète, de la sécrétion ectopique au rétrocontrôle ; toutefois la spéciﬁcité du freinage « fort » a récemment été remise en cause. 2. Démonstration du caractère ectopique de la source d’ACTH par le cathétérisme des sinus pétreux inférieurs, examen hautement spécialisé, à réaliser uniquement dans un centre entraîné, dont le résultat, en cas d’absence de gradient d’ACTH entre le sang veineux eﬀérent de l’antéhypophyse et la périphérie, conﬁrme la présence d’une tumeur extrahypophysaire sécrétrice d’ACTH ; ce test est sensibilisé par l’injection de CRH avant les prélèvements sanguins. 3. Recherche d’une tumeur primitive source potentielle d’ACTH : – imagerie « anatomique » par tomodensitométrie ou IRM, avec examen particulièrement

méticuleux (scanner spiralé ou coupes de 23 mm) du thorax et/ou imagerie abdominale, mais dans ce dernier cas plus souvent pour découvrir une ou des métastases hépatiques que la tumeur primitive ; – l’imagerie par TEP est de peu de secours, ces tumeurs étant souvent d’activité métabolique faible ; – il faut noter que l’absence d’adénome hypophysaire à l’IRM n’a pas une grande valeur prédictive négative dans la mesure où près de 50 % des cas de maladie de Cushing ne s’accompagnent pas d’adénome hypophysaire visible et 10 % des sujets normaux ont une « irrégularité » hypophysaire compatible avec un adénome ; – imagerie « fonctionnelle » par scintigraphie au 111In-octréotide ou l’un de ses analogues (Octréoscan), la tumeur primitive ﬁxant le traceur non pas du fait de sa production d’ACTH mais de sa nature habituellement endocrine. La sensibilité de cette méthode est relativement modeste, son intérêt étant surtout de pouvoir découvrir des tumeurs non visibles à l’imagerie anatomique ; – en cas de négativité, l’imagerie doit être répétée régulièrement ; – dans les cas de tumeurs primitives rapidement évolutives, cependant, la découverte ou la conﬁrmation de la source ectopique d’ACTH est évidente. Les autres marqueurs de tumeurs endocrines (calcitonine, gastrine, glucagon, somatostatine) sont intéressants à rechercher, mais n’ont aucune valeur de localisation. Les tumeurs responsables de syndrome de Cushing paranéoplasique représentent un large éventail de tumeurs endocrines ou non : – cancer du poumon à petites cellules : 45 % ; – carcinoïde thymique : 15 % ; – bronchique : 10 % ; – 4 tumeurs pancréatiques : 10 % ; – carcinoïdes autres : 5 % ; – cancer médullaire de la thyroïde, phéochromocytomes : 7-2 % ; – adénocarcinome ovarien : 1 %. Au total, dans 50 % des cas, il s’agit de tumeurs endocrines. Le pronostic est fonction du type de la tumeur et de la sévérité de l’hypercortisolisme. Le pronostic des tumeurs métastatiques est sévère. À l’inverse, certaines tumeurs carcinoïdes peuvent être d’évolution très longue, sur plusieurs dizaines d’années. Le pronostic des cancers médullaires de la thyroïde et des gastrinomes avec syndrome d’hypercortisolisme paranéoplasique est sombre. Le traitement optimal est l’exérèse de la tumeur, quand cela est possible, ce qui est habituellement le

270 Tumeurs malignes rares cas pour les lésions carcinoïdes et les tumeurs endocrines localisées. La présence de métastases limitées au foie autorise un traitement radical, chirurgical – exérèse ou même transplantation hépatique – ou autre technique de type cryoablation ou radiofréquence. En eﬀet, même dans ces cas, la survie à cinq ans est de l’ordre de 50 %. En cas d’impossibilité d’une exérèse chirurgicale, la chimiothérapie et la radiothérapie sont envisageables. Le traitement doit aussi faire appel aux médicaments « anti-surrénaliens », en préparation opératoire et en cas de contre-indication chirurgicale. Ils sont surtout indiqués en cas d’hypercortisolisme intense responsable de troubles métaboliques ou hydro-électrolytiques graves (hypokaliémie), de risque d’infection ou de thromboembolie. Les antisurrénaliens sont le kétoconazole, la Métopirone®, l’op’DDD (Mitotane®) (Lysodren®). Le traitement par le RU 486 (mifépristone), antagoniste des glucocorticoïdes, a aussi été utilisé avec un certain succès pour réduire non pas l’hypercortisolisme mais ses eﬀets. Les analogues de la somatostatine peuvent avoir une certaine eﬃcacité dans de rares cas. En ultime recours, une surrénalectomie bilatérale sera discutée.

Hypoglycémies paranéoplasiques

Il s’agit d’épisodes d’hypoglycémie sévère survenant à jeun en l’absence de tumeur du pancréas endocrine, chez des sujets porteurs de tumeurs d’origine mésenchymateuse, épithéliale ou hématopoïétique. Ces tumeurs sont habituellement volumineuses, bien diﬀérenciées, d’évolution lente et de croissance faible, de nature maligne ou bénigne. Elles sont localisées dans le thorax dans un tiers des cas et la région rétropéritonéale dans deux tiers des cas. Trois mécanismes peuvent rendre compte de la survenue d’hypoglycémies : – présence en excès d’une forme anormale d’IGFII provenant de la tumeur ; – hypersécrétion d’IGF-I, mais un seul cas de ce type a été rapporté ; – production ectopique d’insuline. La majorité des cas correspond à la production en excès d’IGF-II qui : (i) stimule le captage de glucose par les cellules de la tumeur et autres tissus par un mécanisme autocrine/paracrine ; (ii) inhibe la production hépatique de glucose ; (iii) inhibe la sécrétion d’insuline, de GH, d’IGFBP-3 et de la sous-unité labile acide (ALS) tandis que le taux des IGFBP-2 et -1 sont élevés. L’IGF-II tumorale est de structure anormale (« big ») par défaut de maturation normale par le tissu tumoral ; l’anomalie de la

structure de l’IGF-II perturbe la formation du complexe normal de 150 kDa IGF-I/IGF-II/IGFBP-3/ ALS ce qui conduit à la formation de complexes binaires IGFs/IGFBP-3 de 50-60 kDa qui, contrairement au complexe de 150 kDa, peuvent facilement diﬀuser hors du lit vasculaire vers les tissus. Pour l’instant, le dosage de l’IGF-II n’étant pas couramment réalisable, le test biologique le plus pertinent est la recherche d’IGF-II de haut poids moléculaire (14 kDa au lieu de 6,5 kDa) par électrophorèse en gel et révélation immunologique, technique mise en œuvre dans quelques laboratoires spécialisés. Les épisodes d’hypoglycémie sont de type « organique » survenant à jeun, de sévérité variable allant du simple malaise au coma, réductibles par la prise de sucre ou l’injection intraveineuse de glucose. Ils sont d’évolution chronologique variable, l’état d’hypoglycémie pouvant devenir permanent ce qui requiert une prise en charge lourde. Le diagnostic de la réalité et du mécanisme des hypoglycémies peut nécessiter, comme dans le cas des insulinomes, la réalisation d’une épreuve de jeûne classique. Le diagnostic repose sur le dosage de la glycémie. L’élément biologique important est la détermination du rapport des concentrations sanguines simultanées d’insuline et de glucose. En eﬀet, le rapport insulinémie/glycémie est bas, ce qui permet d’éliminer le diagnostic d’insulinome. Comme dans toutes les situations d’eﬀet insulinique excessif inapproprié, le taux de bêta-hydroxybutyrate est bas et l’injection de glucagon déclencherait une réponse hyperglycémique malgré l’hypoglycémie. Le traitement est, d’une part, celui de la tumeur, d’autre part, celui de l’hypoglycémie. Compte tenu de leur volume, de leur révélation tardive, de leur caractère lentement invasif et de leur topographie, ces tumeurs sont rarement accessibles à une exérèse satisfaisante. Elles sont habituellement résistantes à la chimiothérapie et à la radiothérapie. L’approche thérapeutique peut faire appel aux techniques d’embolisation et de destruction par méthodes physiques. Le plus souvent, cependant, le traitement n’est que palliatif, bien que la progression ne soit que très lente. Le traitement des hypoglycémies est également diﬃcile. Il est avant tout substitutif par apport alimentaire d’hydrates de carbone de façon à limiter le plus possible l’état de jeûne, et, si nécessaire, par perfusion de glucose. Toutefois, dans les formes invalidantes, une double approche médicamenteuse doit être mise en œuvre simultanément: injection sous-cutanée ou intramusculaire d’hormone de croissance (par exemple, Norditropine® : 17,4 μg/ kg/j) et prednisone à la dose de 40 mg/j. Le pronostic est sombre à moyen et long terme.

Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques – Endocriniens 271

Syndromes de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique ou SIADH

Il s’agit du syndrome décrit initialement par Schwartz et Bartter, essentiellement caractérisé par une hyponatrémie chronique. C’est l’un des plus fréquents syndromes paranéoplasiques endocriniens. Il se déﬁnit par l’association des anomalies suivantes : – hyponatrémie (125-135 mEq/L) ; – hypo-osmolalité (< 275 mOsm/kg d’eau) ; – osmolalité urinaire > 100 mosm/kg ; – quatre natriurèse > 40 mmol/L ; – hémodilution (protidémie, uricémie) ; – équilibres acido-basique et potassique normaux ; – absence de déshydratation extracellulaire, d’œdèmes donc d’insuﬃsance cardiaque ou hépatique ; – absence d’hypothyroïdie, d’insuﬃsance surrénale, de traitements « hyponatrémiants » (vincristine, cisplatine, vinblastine, cyclophosphamide intraveineux, chlorpropramide, carbamazépine et dérivés, halopéridol, ﬂuoxétine, sertraline). Une hyponatrémie sévère peut aussi survenir, comme diagnostic diﬀérentiel, dans le cadre d’atteintes vasculaires ou infectieuses du système nerveux central, après chirurgie hypophysaire ou chirurgie abdominale lourde, infections bronchopulmonaires graves ou infection par le VIH. Le SIADH représente une « intoxication par l’eau ». Sur le plan clinique, les patients peuvent être asymptomatiques si l’anomalie est d’installation progressive. Il existe souvent une prise de poids en l’absence d’œdèmes. En cas de chute importante et rapide de la natrémie (< 120 mEq/L), des troubles de conscience et des convulsions peuvent apparaître, pouvant conduire au coma. Une hyponatrémie < 120 est mortelle dans 10-15 % des cas. Il existe aussi un risque de démyélinisation pontique centrale favorisée par la correction trop rapide (> 12 mmol/L en 24 h) de l’hyponatrémie. Le diagnostic de SIADH repose sur les éléments énumérés ci-dessus. Le dosage de l’ADH est de peu de valeur sémiologique dans la mesure où le taux plasmatique augmente dans tous les cas d’hyponatrémie. L’hypernatriurèse relative répond à l’inﬂation du volume liquidien extracellulaire par freinage de l’aldostérone et augmentation de l’ANP (atrial natriuretic factor). En cas de SIADH, la restriction sodée entraîne une perte de poids et une normalisation du volume liquidien extracellulaire ce qui normalise la natriurèse. Quant à la physiopathologie précise du mécanisme de l’eﬀet antidiurétique paranéoplasique avec « hyper-adiurétisme » inapproprié, elle n’est pas univoque. Elle implique soit une dérégulation, complète ou partielle, de la sécrétion d’ADH, soit un abaissement du seuil osmolaire

de déclenchement de la sécrétion de vasopressine ; dans certains cas, il ne semble exister aucune anomalie apparente de la sécrétion d’ADH suggérant l’intervention d’un autre facteur. Le SIADH survient le plus souvent au cours de l’évolution d’un cancer du poumon à petites cellules (5-15 % de ces cas présentent un SIADH). Il s’observe aussi au cours des tumeurs carcinoïdes, des cancers à petites cellules de la prostate ou du col utérin et, plus rarement, de tumeurs de la tête et du cou, du côlon, de lymphomes. Le traitement est une urgence lorsque la natrémie est inférieure à 120 mmol/L. Le but du traitement est d’augmenter la natrémie de 0,5 mmol par heure jusqu’à 120-125 mEq/L en perfusant du NaCl à 3 % (1-2 mL/kg/h, éventuellement en association avec du furosémide), sans dépasser une augmentation de 10 mEq/L en 24 h et 18 mEq/L en 48 h. Dans la forme chronique, la mesure essentielle est la restriction hydrique. La ﬂudrocortisone peut corriger partiellement l’hyponatrémie mais au prix d’un risque d’œdème et d’insuﬃsance cardiaque congestive. L’on peut utiliser des molécules d’eﬀet anti-ADH telle la déméclocycline (150-300 mg = 4/ j) dont l’eﬀet n’est pas immédiat. Le lithium peut inhiber l’action de l’ADH mais de façon imprévisible. Enﬁn, lorsque la chimiothérapie est eﬃcace, elle améliore aussi le SIADH.

Acromégalie paranéoplasique

s’agit d’une hyperproduction de GH hypophystimulée par la sécrétion tumorale de GHIRHlsaire par des tumeurs endocrines habituellement de type carcinoïde. Rare, ce syndrome doit néanmoins être connu. Environ 66 cas ont été publiés entre 1984, date de la première description, et 2006. Le diagnostic d’acromégalie paranéoplasique peut être évoqué, devant une acromégalie cliniquement habituelle, en raison de l’existence éventuelle de signes liés à la tumeur causale mais surtout, sur l’absence d’adénome à l’IRM hypophysaire, l’image étant celle d’une hypertrophie diﬀuse de volume variable de l’antéhypophyse, donnant parfois un aspect de macro-adénome. L’hypersécrétion de GH s’accompagne d’un pic paradoxal sous hyperglycémie provoquée orale et n’est pas stimulée par la GH-RH. La cause de l’acromégalie est démontrée par le dosage de la GH-RH, disponible dans quelques laboratoires spécialisés.

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Chapitre

Ostéo-articulaires

13-4

A. Fontana

de symptômes ostéoarticulaires peuvent être liés à une tumeur cancéreuse soit en Blieneaucoup avec des métastases osseuses soit avec un syndrome paranéoplasique dont le plus connu est l’ostéoarthropathie de Pierre Marie. Mais beaucoup d’autres manifestations articulaires, musculaires et biologiques peuvent se développer parallèlement à une néoplasie.

Ostéoarthropathie de Pierre Marie Ce syndrome est très souvent associé à des aﬀections thoraciques tumorales ou non. Dans la pathologie cancéreuse, on retrouve le plus fréquemment les cancers bronchopulmonaires mais également les lymphomes, thymomes, mésothéliomes, mais aussi des métastases pulmonaires. Le VEGF (vascular endothelial growth factor) pourrait avoir un rôle dans la pathogénie de cette affection ; sa synthèse est induite en situation d’hypoxie et il est sécrété anormalement par certaines tumeurs (1).

Signes cliniques Ce syndrome associe dans sa forme typique un hippocratisme digital, une hypertrophie de la dernière phalange des doigts (doigt en baguette de tambour), un épaississement des mains et des poignets. Au niveau des pieds, il existe aussi un hippocratisme digital avec hypertrophie des orteils et un épaississement des chevilles. Les genoux peuvent être touchés. Ces déformations s’accompagnent de raideurs articulaires, de douleurs osseuses et articulaires. Les arthralgies peuvent être inﬂammatoires ou mécaniques, il peut y avoir de véritables arthrites mais dont la ponction ramène un liquide mécanique.

Signes paracliniques En général, il existe un syndrome inﬂammatoire biologique lié à la pathologie en cause mais non spéciﬁque à l’ostéoarthropathie. Les paramètres phosphocalciques sont normaux. Les radiographies simples mettent en évidence une périostite engainant les phalanges des os du tarse et du carpe et les diaphyses des os longs. La périostite peut apparaître plus tardivement dans l’évolution. La scintigraphie osseuse est utile au diagnostic car les signes apparaissent plus précocement qu’à la radiographie. Elle montre une hyperﬁxation en général symétrique le long des diaphyses. Si le traitement étiologique n’est pas possible et en cas d’ineﬃcacité des anti-inﬂammatoires, la publication d’observations isolées a montré l’eﬃcacité des biphosphonates intraveineux et de l’octréotide (1).

Rhumatismes inflammatoires Ils peuvent prendre plusieurs formes et évoquer une polyarthrite rhumatoïde d’emblée avec la présence d’arthrites bilatérales et symétriques ou une spondylarthropathie avec l’atteinte de quelques articulations. On observe également des arthralgies sans arthrites associées à un syndrome inﬂammatoire.

Polyarthrite rhumatoïde paranéoplasique Une étude rétrospective réalisée en France par le CRI (Club rhumatismes et inﬂammation) a colligé 26 cas d’arthrites paranéoplasiques (polyarthrites ou oligoarthrites) (2). La plupart se présentait avec des arthrites bilatérales et symétriques évoquant un tableau de polyarthrite rhumatoïde mais avec souvent des symptômes extra-articulaires : altération de l’état général, amaigrissement, ﬁèvre, hippocratisme digital. L’absence de destructions

274 Tumeurs malignes rares articulaires et l’absence de facteurs rhumatoïdes étaient communes à toutes ces observations. On notait également une élévation de la CRP souvent plus importante que celle attendue dans la polyarthrite rhumatoïde. Le cancer le plus fréquemment associé était l’adénocarcinome pulmonaire. Classiquement, les polyarthrites paranéoplasiques répondent mal aux traitements de fond. Le clinicien sera donc attentif à toutes ces atypies même si elles restent classiques dans une véritable polyarthrite rhumatoïde.

Maladie de Still

Polyarthrite aiguë œdémateuse du sujet âgé (ou RS3PE)

Ostéomalacie oncogénique

Il s’agit d’une polyarthrite brutale et symétrique touchant les mains et les poignets essentiellement accompagnée d’un œdème important prenant le godet de la face dorsale des mains et parfois des membres inférieurs. Ce syndrome touche des personnes de plus de 70 ans et régresse bien sous anti-inflammatoires stéroïdiens ou non. Quelques cas ont été rapportés associés à un cancer (3) mais, comme dans la polyarthrite rhumatoïde, on retrouve souvent des signes associés comme la fièvre et l’altération de l’état général.

Elle correspond à un trouble de minéralisation osseuse qui entraîne des douleurs liées à des ﬁssures osseuses ou à des fractures. Dans le cas de l’ostéomalacie oncogénique, il existe une fuite urinaire des phosphates. Biologiquement, on observe une hypophosphorémie profonde avec une diminution de la réabsorption tubulaire du phosphore, une élévation des phosphatases alcalines. La calcémie est normale, le taux de 1,25 (OH)2 vitamine D peut être diminué. Ce diabète phosphoré est lié à la sécrétion par des tumeurs mésenchymateuses de substances hypophosphaturiantes, les phosphatonines, dont la plus connue est le FGF23 (ﬁbroblast growth factor) qui peut maintenant être dosé facilement dans le sang. (7). Les tumeurs responsables sont souvent de petite taille, pour la moitié d’entre elles à localisation osseuse et pour le restant toutes les localisations sont possibles au niveau des tissus mous (8). Pour le diagnostic, il est conseillé de faire un scanner ou une IRM de la tête et du cou où ces tumeurs se localisent préférentiellement et une imagerie corps entier par une scintigraphie à l’octréotide ou un PET scan.

Pseudopolyarthrite rhizomélique (PPR) Il s’agit d’un enraidissement douloureux des ceintures scapulaires et pelviennes accompagné d’un syndrome inflammatoire biologique chez des patients de plus de 60 ans. Quelques cas associés à des cancers du rein et à des hémopathies, en particulier les myélodysplasies, ont été décrits. L’attention sera attirée par une anémie persistante malgré la correction du syndrome inflammatoire ou d’autres anomalies de l’hémogramme (4). Le diagnostic de PPR reposant essentiellement sur une description clinicobiologique, certains cancers avec une atteinte métastatique osseuse peuvent évoquer ce diagnostic. Mais très souvent une diffusion un peu plus importante des douleurs, en particulier rachidienne, et la réalisation de radiographies en cas de doute aideront le clinicien.

Lupus érythémateux disséminé Il n’est pas classiquement associé à un syndrome paranéoplasique. Des syndromes « lupus like » associant des épanchements des séreuses et des anticorps antinucléaires positifs ont été décrits dans des cancers du sein ou de l’ovaire (5).

Elle associe une ﬁèvre vespérale à des arthralgies ou arthrites, une éruption cutanée lors des poussées de ﬁèvre, une pharyngite. Biologiquement, il existe une polynucléose, un syndrome inﬂammatoire. La maladie de Still est un diagnostic d’élimination et le bilan doit rechercher une pathologie néoplasique en particulier un lymphome. Plusieurs cas ont été décrits associés à des tumeurs solides (6).

Hypercalcémie Il s’agit d’une hypercalcémie liée à la sécrétion de PTH rp (parathormone related peptide) qui se ﬁxe sur les récepteurs de la parathormone et entraîne une hypercalcémie, une hypophosphorémie avec un hyperremodelage osseux. Ce qui la diﬀérencie du diagnostic de l’hyperparathyroïdie primitive est le taux bas, voire eﬀondré, de la parathormone intacte. Le diagnostic peut être conﬁrmé par le dosage de la PTH rp en cas de doute (9). Divers types de cancers peuvent être responsables y compris des hémopathies. Dans les lymphomes, on observe un autre mécanisme d’hypercalcémie, par augmentation de la synthèse des dérivés 1-hydroxylés de la vitamine D. Ce mécanisme est identique à celui observé dans les granulomatoses

Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques – Ostéo-articulaires 275 (10). Cette hypercalcémie est souvent d’installation brutale et sévère, les bisphosphonates peuvent être utilisés mais avec une eﬃcacité moindre comparativement aux hypercalcémies liées aux métastases osseuses.

Syndromes plus rares, frontière entre plusieurs spécialités Syndrome de l’homme raide Plutôt rencontré par les neurologues (11), il correspond à un enraidissement musculaire lent et progressif touchant préférentiellement les muscles rachidiens. Le rhumatologue peut être consulté pour des lombalgies ou l’apparition d’une hyperlordose marquée. Il existe des formes uniquement localisées aux membres inférieurs. Le diagnostic est fait par l’électromyogramme qui objective des contractions simultanées des muscles agonistes et antagonistes. L’association à des tumeurs mammaires, pulmonaires et thymiques a été décrite avec dans ces formes des anticorps anti-amphiphysine (dirigés contre une protéine de la vésicule synaptique).

Dermatomyosite et polymyosite Il s’agit d’un érythème œdémateux du visage et du dos des mains associé à une impotence fonctionnelle prédominant à la racine des membres puis pouvant s’étendre rapidement aux autres muscles en particulier pharyngolaryngés avec troubles de la déglutition. Le diagnostic est confirmé par l’élévation des enzymes musculaires et l’atteinte myogène à l’électromyogramme. Cette pathologie est souvent associée à un cancer qui peut se révéler dans l’année qui suit le diagnostic (12).

Fasciite palmaire et polyarthrite Elle est plutôt décrite par les dermatologues. Elle se présente sous la forme d’un œdème palmaire puis rapidement d’une induration avec épaississement nodulaire de l’aponévrose palmaire entraînant une rétraction des doigts. Parfois cette fasciite s’étend aux pieds. Elle s’associe à une polyarthrite touchant surtout les doigts, poignets, coudes et genoux. Le cancer de l’ovaire est le cancer le plus fréquemment associé (13).

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Chapitre

13-5

Dermatologiques

N. Poulalhon, L. Thomas

Introduction es dermatoses paranéoplasiques (DPN) surviennent au cours de 7 à 15 % des cancers (1). Elles Lreprésentent un groupe d’aﬀections cutanées ou cutanéomuqueuses caractérisées par leur association à des néoplasies et par une évolution parallèle à celle de la tumeur, mais sans relation directe avec celle-ci. Sont exclues du cadre des DPN les métastases cutanées et les signes en rapport avec des phénomènes compressifs (2). Nous n’aborderons pas non plus les génodermatoses prédisposant à des cancers profonds : les lésions cutanées sont alors un marqueur de la prédisposition des individus atteints au développement de néoplasies profondes (par exemple syndrome de Muir-Torre, syndrome de Cowden…). On exclut en général du cadre des DPN les lésions secondaires à des dépôts dans la peau. C’est le cas de l’ictère d’origine compressive, de la mélanose diﬀuse au cours des mélanomes avancés, des maladies de surcharge associées à des hémopathies (xanthomatoses, mucinoses, amyloses) même si cette dernière situation peut satisfaire en partie aux critères des syndromes paranéoplasiques. Enﬁn, certaines associations dermatose - cancer ne relèvent pas d’un méTableau I – Dermatoses paranéoplasiques obligatoires. Adapté d’après (3, 4). Dermatose Acrokératose paranéoplasique de Bazex Acanthosis nigricans malin Pachydermatoglyphie (« tripe palms ») Papillomatose cutanée floride Ostéoarthropathie hypertrophiante Érythème nécrolytique migrateur Erythema gyratum repens

Néoplasies associées les plus fréquentes Carcinomes des voies aérodigestives supérieures Adénocarcinome gastrique Adénocarcinome gastrique, carcinomes bronchiques Adénocarcinome gastrique Carcinomes bronchiques

Glucagonome Carcinomes bronchiques Leucémie lymphoïde chronique, Pemphigus paranéoplasique lymphomes Hypertrichose lanugineuse acquise Carcinomes divers

canisme paranéoplasique mais de l’existence d’une étiologie commune aux deux conditions (porphyrie cutanée tardive et carcinome hépatocellulaire ; dermatite herpétiforme et lymphome digestif…) (3). Les diﬀérentes tentatives de classiﬁcation des DPN (selon leur physiopathologie ou selon leur présentation anatomoclinique) se heurtent à la grande hétérogénéité de ces aﬀections et à la connaissance limitée de leurs mécanismes. Une démarche plus utile à la pratique clinique consiste à regrouper les DPN selon la spéciﬁcité et la fréquence de leur association avec un cancer (tableaux I, II et III). Le premier groupe (DPN obligatoires) correspond aux entités rentrant strictement dans la déﬁnition Tableau II – Dermatoses paranéoplasiques facultatives. Adapté d’après (3, 4). Dermatose Néoplasies associées Hippocratisme digital acquis Carcinomes bronchiques Carcinomes gastriques, Signe de Leser-Trélat mammaires, autres Maladie de Hodgkin, hémopathies, Ichtyose acquise autres Pityriasis rotunda Carcinomes hépatiques, gastriques Hyperkératose palmaire filiforme Tumeurs solides variées acquise Dermatomyosite Poumon, estomac, côlon, ovaire, sein Syndrome carcinoïde Tumeurs carcinoïdes Thrombophlébites migrantes Carcinomes du pancréas ou superficielles d’autres sites Érythrodermies Lymphomes ; cancers divers Syndrome de Sweet Leucémie aiguë myéloïde Pyoderma gangrenosum Myélome, leucémies aiguës Lymphomes, carcinomes Syndrome des ongles jaunes mammaires Érythermalgie Syndromes myéloprolifératifs Réticulohistiocytose Lymphomes ; divers multicentrique Carcinomes ovariens ; cancers Fasciite palmaire et polyarthralgies divers Maladie de Hodgkin, lymphomes Prurit diffus sine materia autres

278 Tumeurs malignes rares Tableau III – Dermatoses paranéoplasiques exceptionnelles. Adapté d’après (3-5). Dermatose Pemphigoïde bulleuse Pemphigoïde gravidique Pemphigoïde cicatricielle à anticorps anti-épiligrine Épidermolyse bulleuse acquise

Néoplasies associées

phie initiale est évocatrice : atteinte symétrique des extrémités des doigts (ﬁg. 1a) et des orteils (associées à des dystrophies unguéales), de l’arête

Divers Choriocarcinome Adénocarcinomes

Lymphomes ; myélome Maladie de Hodgkin, autres Dermatose à IgA linéaires lymphomes Pustulose sous-cornée Myélome à IgA Syndrome de Raynaud Lymphomes, cancers solides Engelures Hémopathies États sclérodermiformes Lymphomes Lupus érythémateux systémique Lymphomes, cancer du poumon Autres collagénoses Lymphomes Urticaire chronique Carcinome ovarien, lymphomes Angioœdème par déficit acquis en Syndromes myéloprolifératifs, inhibiteur de la C1 estérase tumeurs solides Vitiligo Mélanome Cancers bronchiques, génitaux, Érythème annulaire centrifuge hémopathies Eczéma craquelé Adénocarcinome gastrique

des syndromes paranéoplasiques par le caractère constant ou quasi constant de leur association avec un cancer, et parfois par leur lien spéciﬁque avec un type donné de cancer (par exemple érythème nécrolytique migrateur et glucagonome). On s’acharnera alors à identiﬁer la néoplasie sous-jacente. Le second groupe (DPN facultatives) inclut des syndromes variés dont l’association avec un cancer est inconstante mais suﬃsamment fréquente pour justiﬁer la recherche systématique d’une néoplasie maligne. Le troisième groupe, qui ne sera pas abordé en détail, correspond aux syndromes dont le caractère paranéoplasique est exceptionnel (par exemple « vitiligo » au cours du mélanome…) voire anecdotique ou controversé. Il conviendra toutefois de rester attentif et d’analyser les circonstances de survenue de ces dermatoses (3-5). Le traitement des DPN est étiologique : il repose sur l’éradication de la tumeur sous-jacente.

Fig. 1a – Acrokératose paranéoplasique de Bazex (atteinte des doigts).

Acrokératose paranéoplasique de Bazex Présentation clinique et diagnostic Il s’agit généralement d’hommes de la cinquantaine, alcoolo-tabagiques présentant une éruption psoriasiforme asymptomatique faite de plages érythémateuses et violacées mal limitées, recouvertes de squames adhérentes. La topogra-

Fig. 1b – Acrokératose paranéoplasique de Bazex (atteinte de l’hélix).

Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques – Dermatologiques 279 nasale et des hélix (ﬁg. 1b). En absence de traitement du cancer sous-jacent, les lésions cutanées s’étendent de façon centripète : atteinte du dos des mains et des pieds, kératodermie palmoplantaire en regard des points de pression ; atteinte des joues, des lèvres, des oreilles. Au stade tardif, une évolution vers une quasi-érythrodermie est possible. Il a été décrit des associations avec d’autres manifestations cutanées : lichen plan pigmentaire, leuco mélanodermie, pelade, vitiligo, prurit, ichtyose acquise ; ou avec des syndromes paranéoplasiques extracutanés (hypercalcémie, sécrétion inappropriée d’ADH). Le diagnostic est clinique. Les lésions doivent être distinguées d’un psoriasis, d’un lupus érythémateux, d’une mycose superﬁcielle. Par ailleurs, certaines kératodermies palmoplantaires paranéoplasiques pourraient correspondre à des formes localisées d’acrokératose de Bazex. L’aspect histologique est celui d’une dermoépidermite non spéciﬁque et l’immunoﬂuorescence directe cutanée est le plus souvent négative.

Néoplasies associées L’association avec un cancer est constante. Il s’agit le plus souvent d’un carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures ou du poumon, dont la recherche opiniâtre devra inclure une exploration endoscopique sous anesthésie générale. Des localisations plus exceptionnelles sont possibles (prostate, foie, thymus, utérus, vulve, myélome, lymphomes…) et le primitif reste parfois indéterminé (6). La physiopathologie n’est pas connue mais pourrait faire intervenir la sécrétion par la tumeur de facteurs de croissance agissant sur la kératinisation (par exemple EGF) et/ou un mécanisme auto-immun (7).

gie cutanée montre des lésions épidermiques non spéciﬁques (hyperpigmentation, papillomatose, hyperkératose) qui ne permettent pas d’orienter vers le caractère malin ou non de l’acanthosis nigricans (AN). Celui-ci est en eﬀet le plus souvent bénin : il peut alors être familial, idiopathique, médicamenteux (par exemple acide nicotinique), ou surtout témoigner d’un hyperinsulinisme chronique comme au cours de l’obésité ou du diabète de type II. À l’inverse, l’AN isolé de l’adulte, d’apparition récente, doit faire rechercher une néoplasie maligne. Le développement rapide des lésions, l’existence d’une atteinte muqueuse (buccale, anogénitale) ou palpébrale, sont autant d’arguments pour une étiologie maligne. D’autres dermatoses (voir ci-dessous) peuvent s’associer à l’AN malin : papillomatose cutanée ﬂoride, pachydermatoglyphie, signe de Leser-Trélat.

Néoplasies associées Il s’agit surtout de néoplasies intra-abdominales (90 %), dont la plus habituelle est l’adénocarcinome gastrique (64 %), souvent à un stade avancé (8). La physiopathologie ferait intervenir la sécrétion par la tumeur de facteurs de croissance épidermique. Il a ainsi été déjà rapporté une sécrétion tumorale de TGF␣, associée à une expression du récepteur de l’EGF (dont le TGF␣ est un ligand) au sein des lésions cutanées d’AN (9).

Acanthosis nigricans malin Présentation clinique et diagnostic Les lésions débutent de façon symétrique et asymptomatique par un épaississement grisâtre des plis. Ces zones à limites ﬂoues s’assombrissent progressivement et se recouvrent d’une surface veloutée, rugueuse (ﬁg. 2). Elles intéressent préférentiellement les grands plis (aisselles, nuque, faces latérales du cou, régions génitales, face interne des cuisses) mais aussi les plis des coudes et des genoux, l’ombilic, les aréoles mammaires. Le diagnostic est essentiellement clinique. L’histolo-

Fig. 2 – Acanthosis nigricans malin.

280 Tumeurs malignes rares

Pachydermatoglyphie (« tripe palms »)

dive dans l’histoire naturelle du cancer. Celui-ci est le plus souvent gastrique, parfois pulmonaire, utérin ou ovarien. La physiopathologie impliquerait la sécrétion d’EGF par la tumeur.

Présentation clinique et diagnostic Cette entité correspond à un épaississement rugueux, velouté et jaunâtre des paumes et parfois des plantes, liée à une accentuation des dermatoglyphes. Le diagnostic est surtout clinique. L’examen histologique, rarement réalisé, montre une hyperkératose, une hyperacanthose, parfois une papillomatose, des dépôts de mucine et une augmentation du nombre de mastocytes. La pachydermatoglyphie peut survenir seule ou accompagner un AN malin, dont elle ne serait qu’une des manifestations.

Néoplasies associées Le caractère paranéoplasique est quasi constant. Lorsque la pachydermatoglyphie est associée à l’AN malin (77 % des cas), les tumeurs le plus souvent associées sont l’adénocarcinome gastrique (35 %) puis les carcinomes pulmonaires (11 %). L’ordre est inversé lorsque la pachydermatoglyphie est isolée : carcinomes pulmonaires (53 %) puis gastriques (12 %) (10). La physiopathologie semble être superposable à celle de l’AN malin, faisant intervenir dans une observation la sécrétion de facteurs de croissance épidermiques comme le TGF␣ (11).

Papillomatose cutanée floride Présentation clinique et diagnostic Il s’agit d’un tableau très rare caractérisé par l’eﬄorescence, chez un homme d’âge moyen, de papillomes verruqueux cliniquement indistinguables de verrues vulgaires, pouvant se développer en n’importe quel point du tégument (12). Le diagnostic est surtout clinique. L’histologie cutanée n’est pas spéciﬁque (hyperkératose, acanthose, papillomatose) mais écarte le diagnostic de verrue vulgaire devant l’absence d’eﬀet cytopathogène viral et la négativité de la recherche d’HPV (Human Papilloma Virus). Cette entité est volontiers associée à une papillomatose orale et à l’AN malin.

Néoplasies associées La papillomatose cutanée ﬂoride est constamment d’origine néoplasique et son apparition semble tar-

Ostéoarthropathie hypertrophiante, hippocratisme digital, cutis verticis gyrata Présentation clinique et diagnostic On regroupe sous le terme de pachydermopériostose des tableaux anatomocliniques en rapport avec une hypertrophie des tissus composant la peau (épiderme, collagène) et ses annexes (glandes sudorales et sébacées) et les extrémités osseuses (périostite proliférative avec ossiﬁcation périostée irrégulière). L’hippocratisme digital réalise une hypertrophie avec déformation convexe des tablettes unguéales en « verre de montre », associée à une hypertrophie des phalanges distales en « baguette de tambour », parfois associée à une cyanose distale. Il peut être isolé ou s’intégrer dans la forme complète, l’ostéoarthropathie hypertrophiante, qui associe une déformation acromégaliforme des extrémités des membres et des douleurs ostéoarticulaires d’horaire inﬂammatoire. Le cutis verticis gyrata (ou pachydermie plicaturée du cuir chevelu) correspondrait à la localisation au scalp de la pachydermopériostose. Le diagnostic est surtout clinique. Les signes radiologiques de l’ostéoarthropathie hypertrophiante sont typiques (la corticale épaissie et la réaction périostée sont séparées par une ﬁne ligne radiotransparente). La pachydermopériostose n’est pas nécessairement paranéoplasique. L’hippocratisme digital isolé, comme l’ostéoarthropathie hypertrophiante, peut être hérité sur un mode autosomique dominant. L’hippocratisme digital isolé acquis est décrit au cours de nombreuses maladies bronchopulmonaires chroniques, des cardiopathies cyanogènes et des cirrhoses. Néanmoins, l’apparition tardive d’un hippocratisme digital (souvent chez un homme) impose de rechercher une néoplasie profonde. Quant au cutis verticis gyrata, son caractère paranéoplasique n’est qu’exceptionnel.

Néoplasies associées Il s’agit généralement d’un carcinome bronchique. D’autres associations sont décrites : plèvre, estomac, œsophage, thymus, leucémies (4). La physiopathologie est mal connue, elle serait liée à des anomalies de l’oxygénation tissulaire locale, peut-

Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques – Dermatologiques 281 être liée à une atteinte primitive de la circulation pulmonaire (3).

Érythème nécrolytique migrateur (syndrome du glucagonome) Présentation clinique et diagnostic Les lésions débutent dans les grands plis, les zones péri-oriﬁcielles (visage, périnée), les extrémités des membres, puis s’étendent progressivement par poussées successives. Elles sont constituées de macules et de papules érythémateuses, rouge sombre, qui conﬂuent en plages squameuses à extension centrifuge, dont la bordure est formée d’une collerette desquamative, érosive voire vésiculeuse (ﬁg. 3). On observe une guérison centrale laissant la place à une zone hyperpigmentée. L’atteinte muqueuse est habituelle (stomatite et glossite douloureuses, chéilite, perlèche, vaginite, urétrite) comme celle des phanères (onycholyse, cheveux ﬁns). Le diagnostic repose sur l’aspect clinique évocateur et sur une histologie caractéristique. C’est l’image classique de « tranche napolitaine » : le tiers supérieur de l’épiderme est le siège d’un œdème et d’une nécrose des kératinocytes, alors que les couches inférieures de l’épiderme sont épargnées.

Néoplasies associées Un tel tableau clinicohistologique est quasi pathognomonique du glucagonome. Celui-ci est développé aux dépens des cellules ␣ des îlots de Langerhans du pancréas. Il peut être isolé ou s’intégrer dans le cadre des néoplasies endocriniennes multiples. Lorsque les signes cutanés apparaissent, le patient présente souvent déjà une altération de l’état général, un diabète, une anémie, une diarrhée, une thrombophilie. La glucagonémie est augmentée et l’imagerie abdominale permet de localiser la tumeur, souvent dans la queue du pancréas. La maladie est souvent métastatique au moment du diagnostic (13). À titre exceptionnel, des lésions cutanées similaires ont été décrites au cours d’hépatopathies chroniques, de syndromes de malabsorption et de tumeurs d’autres localisations (14). L’hyperglucagonémie serait responsable des signes cutanés par le biais d’un hypercatabolisme avec hypoprotidémie, comme en témoigne la régression des lésions après perfusion d’acides aminés ou de somatostatine (4).

Traitement L’eﬃcacité de la somatostatine sur les signes cutanés est transitoire, en absence de traitement spéciﬁque du glucagonome par chirurgie et/ou chimiothérapie. Des rémissions prolongées sont parfois obtenues, même au stade métastatique (13).

Erythema gyratum repens Présentation clinique et diagnostic Cette dermatose aussi spectaculaire qu’exceptionnelle, plus fréquente chez l’homme, se traduit par une éruption prurigineuse du tronc et de la partie proximale des membres. Les lésions, formées de bandes érythémateuses de 1 à 3 cm de large, volontiers parallèles, prennent un aspect ondulé, serpigineux, évoquant des arabesques ou des « nervures de bois ». Elles sont bordées par une ﬁne collerette desquamative et sont en perpétuel déplacement (près d’un centimètre par jour). Le diagnostic est uniquement clinique. L’histologie n’est pas spéciﬁque. Une hyperéosinophilie est fréquente.

Néoplasies associées Fig. 3 – Érythème nécrolytique migrateur (syndrome du glucagonome).

L’erythema gyratum repens est paranéoplasique dans 85 % des cas (15). De multiples cancers lui

282 Tumeurs malignes rares sont associés : poumon, voies aérodigestives supérieures, mais aussi sein, tube digestif, ovaire. La physiopathologie est inconnue. L’existence inconstante, en immunoﬂuorescence directe, de dépôts d’immunoglobulines et de complément au niveau de la membrane basale en peau lésée, a fait suspecter un mécanisme immunologique. Il mettrait en jeu une réaction croisée entre des antigènes de la muqueuse bronchique altérée et des antigènes de la membrane basale cutanée (16).

Pemphigus paranéoplasique Présentation clinique et diagnostic Cette entité exceptionnelle, d’individualisation récente (17), est cliniquement trompeuse. Sa sémiologie cutanée emprunte à celle du pemphigus, de la pemphigoïde bulleuse, de l’érythème polymorphe : maculopapules, cocardes, bulles tendues ou ﬂasques avec signe de Nikolsky, lésions lichénoïdes. L’atteinte muqueuse est bruyante, souvent au premier plan : atteinte érosive labiale, buccale, oropharyngée, conjonctivale. Sur le plan histologique, l’association inhabituelle d’une acantholyse et d’une nécrose kératinocytaire basale permet d’évoquer le diagnostic. L’immunoﬂuorescence directe cutanée montre la présence de dépôts d’IgG et de C3 au niveau de la substance intercellulaire mais aussi le long de la membrane basale. L’étude du sérum par immunoﬂuorescence indirecte, complétée par des techniques d’identiﬁcation antigènes-cibles (par exemple immunotransfert), met en évidence des anticorps dirigés contre plusieurs épitopes des desmosomes et des hémidesmosomes, incluant les plakines (3).

Néoplasies associées Le pemphigus paranéoplasique est par déﬁnition associé à un cancer. Habituellement, il s’agit d’une prolifération lymphoïde (maladie de Hodgkin, lymphome non hodgkinien, leucémie lymphoïde chronique…). On décrit cependant des formes associées à des tumeurs bénignes (maladie de Castleman, thymome). La physiopathologie impliquerait une rupture de la tolérance (éventuellement révélée par certains traitements antinéoplasiques) envers des antigènes impliqués dans les systèmes de jonction des kératinocytes et/ou l’existence de réactions croisées entre ces antigènes cutanés et des antigènes tumoraux.

Traitement La corticothérapie générale est indiquée mais son activité est réduite (notamment sur les lésions muqueuses) en l’absence d’un traitement eﬃcace de la néoplasie.

Hypertrichose lanugineuse acquise Présentation clinique et diagnostic Ce syndrome très rare, plus fréquent chez la femme, se traduit par le développement brutal d’un duvet ﬁn et clair (lanugo) recouvrant la peau glabre du visage, du tronc et des extrémités, en absence de modiﬁcation de la pilosité préexistante, d’atteinte palmoplantaire et de tout signe de virilisation. Une atteinte associée de la muqueuse linguale est habituelle. Le diagnostic est clinique. L’étude histologique, si elle est réalisée, montre une régression des follicules pileux existant vers le stade fœtal plutôt que l’apparition de nouveaux poils. Il est généralement aisé d’écarter les diagnostics diﬀérentiels, en particulier les hypertrichoses lanugineuses congénitales, qui sont associées à de multiples anomalies (squelette, dents, oreilles, retard mental) absentes dans la forme acquise.

Néoplasies associées Constamment paranéoplasique, l’hypertrichose lanugineuse acquise s’associe à des cancers biliaires, vésicaux, colorectaux, pulmonaires, gynécologiques, et à des lymphomes. La néoplasie est parfois diagnostiquée longtemps après l’installation des anomalies pilaires. La physiopathologie impliquerait la sécrétion par la tumeur d’une substance proche de celle qui induit le lanugo physiologique de la période fœtale. Le taux d’antigène carcinoembryonnaire est souvent augmenté, sans que sa responsabilité directe soit prouvée (3, 4).

Signe de Leser-Trélat Présentation clinique et diagnostic C’est l’eﬄorescence soudaine de multiples kératoses séborrhéiques (ou l’augmentation en nombre et en taille de lésions préexistantes). Le diagnostic est clinique. Le caractère éruptif est parfois diﬃcile à aﬃrmer par l’interrogatoire. Ce signe, dont le carac-

Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques – Dermatologiques 283 tère paranéoplasique a été discuté par certains sur la base d’une étude cas-témoin (18), peut s’associer à d’autres DPN telles qu’un acanthosis nigricans ou une papillomatose cutanée ﬂoride. L’existence d’un prurit, inconstante, serait un élément d’orientation.

Néoplasies associées Il peut s’agir d’un adénocarcinome gastrique, mammaire ou d’autres néoplasies : carcinomes bronchiques, lymphomes, mycosis fungoïde, syndrome de Sezary. La physiopathologie n’est pas connue mais pourrait se rapprocher de celle de l’acanthosis nigricans.

Ichtyose acquise Présentation clinique et diagnostic Comme dans l’ichtyose vulgaire, la peau est sèche, craquelée, couverte de squames rhomboïdales, qui prédominent sur le tronc et les membres (ﬁg. 4). Par comparaison à l’ichtyose vulgaire, qui apparaît dans la petite enfance, l’ichtyose acquise est une

aﬀection rare qui se distingue par une survenue à l’âge adulte, en absence de contexte familial, le plus souvent chez un homme, avec une extension des lésions aux plis de ﬂexion, un aspect inﬂammatoire, une association fréquente avec une kératodermie palmoplantaire et un caractère souvent prurigineux. L’examen histologique montre comme dans l’ichtyose vulgaire une hyperkératose orthokératosique modérée se prolongeant dans les oriﬁces folliculaires, une granuleuse amincie avec des grains de kératohyaline de petite taille, et un discret inﬁltrat dermique périvasculaire. L’ichtyose acquise n’est pas constamment paranéoplasique. Chez le sujet jeune, elle doit faire d’abord éliminer une infection par le VIH. Chez un homme d’âge mûr, le cancer est la première étiologie à rechercher. D’autres DPN [acrokératose de Bazex (19), acanthosis nigricans] peuvent alors être associées. Les autres causes d’ichtyose acquise sont multiples : médicamenteuses (par exemple hypolipémiants), carentielles (dénutrition), infectieuses (lèpre), inﬂammatoires (sarcoïdose, maladie de Crohn, collagénoses), endocriniennes (hypothyroïdie).

Néoplasies associées La néoplasie la plus fréquemment associée à l’ichtyose acquise est la maladie de Hodgkin, dont elle précède parfois le diagnostic d’un an ou plus (19). Plus rarement, il s’agira de lymphomes non hodgkiniens, de myélome, de leucémies, voire de tumeurs solides (poumon, côlon, sein). La physiopathologie pourrait passer par la sécrétion tumorale de facteurs de croissance comme le TGF␣.

Pityriasis rotunda Présentation clinique et diagnostic Il survient généralement chez un homme d’âge moyen d’origine asiatique ou sud-américaine, et réalise des plaques circulaires géométriques et à limites nettes, ﬁnement squameuses, non inﬂammatoires, pouvant mesurer jusqu’à 30 cm de diamètre. L’aspect clinique est caractéristique. L’histologie n’est pas diﬀérente de celle de l’ichtyose acquise. Les causes non néoplasiques sont nettement majoritaires.

Néoplasies associées Fig. 4 – Ichtyose acquise paranéoplasique.

Le pityriasis rotunda est parfois associé à un adénocarcinome du foie ou de l’estomac (3, 4).

284 Tumeurs malignes rares

Hyperkératose palmaire filiforme acquise Présentation clinique et diagnostic Elle est composée de multiples papules kératosiques de très petite taille, semblables à des épines, localisées à la face palmaire des mains et des doigts. Les creux palmaires et les plantes sont respectés. L’aspect clinique correspond sur la biopsie à une hyperkératose focale ortho- ou parakératosique disposée en colonnes compactes avec une couche granuleuse peu développée. Au sein des formes acquises, l’association à un cancer n’est pas la plus fréquente mais doit être recherchée (20). Plutôt qu’un véritable syndrome paranéoplasique, il pourrait s’agir d’un marqueur cutané de prédisposition génétique à la survenue de cancers.

Fig. 5a – Dermatomyosite paranéoplasique (érythème lilacé des paupières).

Néoplasies associées Elles sont variées : poumon, sein, œsophage, estomac, rectum, rein, mélanome.

Dermatomyosite Présentation clinique et diagnostic Les signes cutanés évocateurs sont une éruption héliotrope du visage (ﬁg. 5a), un érythème en bandes du dos des mains (papules de Gottron (ﬁg. 5b), des genoux et des coudes, des anomalies douloureuses du lit de l’ongle (signe de la manucure). S’y associe le plus souvent un déﬁcit musculaire proximal symétrique. Le diagnostic repose classiquement sur l’association des critères suivants : myopathie proximale, signes cutanés typiques, élévation des enzymes musculaires sériques, syndrome myogène à l’électromyogramme et myopathie inﬂammatoire sur la biopsie musculaire. Le diagnostic est considéré comme certain si au moins quatre critères sont présents (21), mais il existe une variante « amyopathique » de dermatomyosite (22). La dermatomyosite est associée à la survenue d’un cancer dans 20 à 30 % des cas (23). Ce risque concerne uniquement la dermatomyosite de l’adulte (y compris la forme « amyopathique » (22)) et serait plus élevé dans les situations suivantes : homme, âge supérieur à 45 ans, présence de lésions nécrotiques ou ulcérées, d’une nécrose musculaire, d’une ﬁbrose pulmonaire, d’une vasculite leucocytoclasique à l’histologie, d’un syndrome inﬂammatoire majeur ou de taux élevés de créatine phosphokinase sérique (3). Le cancer peut être découvert de façon concomitante mais aussi retardée

Fig. 5b – Dermatomyosite paranéoplasique (papules de Gottron et signe de la manucure).

par rapport à la dermatomyosite, avec un risque plus élevé au cours des trois premières années.

Néoplasies associées Chez l’homme, ce sont par ordre de fréquence les cancers bronchiques et digestifs (estomac, côlon), les organes génitaux ; chez la femme, les cancers gynécologiques (ovaire, sein) prédominent.

Traitement Il repose sur la corticothérapie générale, en association au traitement antitumoral.

Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques – Dermatologiques 285

Syndrome carcinoïde

Néoplasies associées

Présentation clinique et diagnostic

Ce signe d’alarme doit impérativement faire rechercher une néoplasie profonde : cancer du pancréas surtout, mais aussi du poumon, de l’estomac…

Il est déﬁni par la survenue itérative et paroxystique de bouﬀées vasomotrices (« ﬂushes ») du visage et du décolleté avec sensation de brûlure et de malaise général (tachycardie, dyspnée, angoisse). Ces épisodes sont souvent accompagnés d’une diarrhée motrice ou d’un bronchospasme. La répétition des ﬂushes entraîne l’installation progressive d’un érythème télangiectasique des zones concernées. Pour faire le diagnostic, il convient d’abord d’éliminer les autres causes fréquentes de bouﬀées vasomotrices : rosacée, érythème pudique, mastocytose, médicaments. Le diagnostic biologique repose sur le dosage de la sérotonine circulante et de ses métabolites urinaires (acide 5-hydroxy-indol-acétique).

Prurit diffus sine materia Présentation clinique et diagnostic Il se déﬁnit comme un prurit généralisé sans lésions dermatologiques évidentes à l’examen clinique. Ce tableau peut répondre à des causes non tumorales (médicaments, insuﬃsance rénale chronique sévère, dysthyroïdie, rétention biliaire, carence martiale, parasitoses, pemphigoïde bulleuse incipiens…) mais peut aussi être paranéoplasique.

Néoplasies associées Néoplasies associées Ce sont des tumeurs endocrines, dont la localisation peut être l’intestin grêle, le rectum, le poumon, les ovaires, le pancréas. La néoplasie est souvent diagnostiquée tardivement, au stade métastatique hépatique. La physiopathologie repose sur la sécrétion, par des cellules endocrines du système amine precursor uptake (APUD), de médiateurs vasoactifs : sérotonine, prostaglandines, vasointestinal peptide, bradykinines…

Un prurit féroce peut apparaître principalement au cours de la maladie de Hodgkin, dont c’est un signe de mauvais pronostic. Le prurit peut aussi accompagner d’autres hémopathies lymphoïdes

Traitement Les perfusions d’octréotide ont un intérêt symptomatique (3).

Thrombophlébites migrantes superficielles (phlébites de Trousseau) Présentation clinique et diagnostic Une phlébite superﬁcielle se manifeste par un cordon induré et inﬂammatoire intéressant un segment superﬁciel du réseau veineux ou lymphatique. L’attention est alertée par la survenue d’épisodes répétés de thromboses veineuses mais aussi artérielles, dans des territoires inhabituels (membres supérieurs, tronc) (ﬁg. 6).

Fig. 6 – Thrombophlébite superficielle.

286 Tumeurs malignes rares (lymphome angioimmunoblastique, syndrome de Sézary, gammapathies monoclonales) ou non (maladie de Vaquez), ou certaines tumeurs solides : poumon, estomac, côlon.

Syndromes paranéoplasiques cutanés au cours des hémopathies Les entités suivantes sont des DPN facultatives associées plus spéciﬁquement à certaines hémopathies ; la plupart d’entre elles sont cependant aussi décrites au cours de tumeurs solides (3, 4).

Érythrodermie Ce syndrome est déﬁni par une éruption érythémateuse généralisée, conﬂuente, étendue à plus de 90 % de la surface corporelle, le plus souvent desquamative, volontiers accompagnée de ﬁèvre et de frissons. Devant un tel tableau, les étiologies bénignes prédominent (par exemple médicaments, psoriasis, eczéma, gale profuse…) mais une origine néoplasique doit être recherchée. Il s’agit principalement de lymphomes T cutanés primitifs, de lymphomes ganglionnaires, voire de leucémies ou de syndromes myélodysplasiques ; exceptionnellement de tumeurs solides. La prise en charge repose sur le traitement étiologique et sur la prévention et le traitement des complications hydroélectrolytiques et infectieuses parfois menaçantes de l’érythrodermie.

Dermatoses neutrophiliques : syndrome de Sweet, pyoderma gangrenosum Le syndrome de Sweet est caractérisé par des plaques surélevées, érythémateuses, à surface irrégulière, parfois pseudo-bulleuses, se localisant au visage, au cou et aux membres (ﬁg. 7). Les atteintes articulaires et des muqueuses buccale et oculaire sont fréquentes. Les localisations neutrophiliques aseptiques au niveau d’organes profonds sont plus rares. L’hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles, le syndrome inﬂammatoire biologique sont utiles au diagnostic. L’examen histologique montre un œdème sous-épidermique et un inﬁltrat dermique dense de polynucléaires neutrophiles sans vasculite. Le syndrome de Sweet est associé à des maladies inﬂammatoires, des processus infectieux, mais aussi dans 25 % des cas à une néoplasie. Il peut s’agir d’une hémopathie maligne, voire d’une tumeur solide. Ce tableau peut ainsi annoncer l’acutisation d’un syndrome myélodysplasique. Le pyoderma gangrenosum se présente initialement comme une pustule inﬁltrée, qui laisse place à une ul-

cération d’extension centrifuge, rapidement progressive. Celle-ci est bien limitée, peu profonde, à bords réguliers et surélevés, réalisant un bourrelet inﬂammatoire caractéristique dont le versant interne surplombe d’une façon abrupte l’ulcère et se creuse de clapiers purulents. Les lésions sont volontiers multiples, douloureuses et s’accompagnent souvent de signes généraux et d’arthralgies. Elles siègent, chez l’adulte, sur les membres inférieurs et sur le tronc. L’histologie permet d’éliminer les diagnostics diﬀérentiels. Le pyoderma gangrenosum est associé à des maladies inﬂammatoires digestives ou rhumatismales, mais impose aussi la recherche d’une néoplasie telle qu’un myélome ou une leucémie aiguë. La physiopathologie des dermatoses neutrophiliques ferait intervenir la libération de diverses cytokines dont l’IL-8 responsables du recrutement des polynucléaires neutrophiles. Le rôle du granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) est déterminant au cours du syndrome de Sweet (24).

Érythermalgie L’érythermalgie est un acrosyndrome paroxystique rare qui s’oppose au phénomène de Raynaud : les crises (touchant plus souvent les pieds que les mains) sont déclenchées par la chaleur et l’eﬀort et correspondent à un accès de vasodilatation. Les extrémités sont alors rouges, chaudes et douloureuses. Le diagnostic d’érythermalgie est clinique. L’érythermalgie est rarement paranéoplasique mais il convient d’éliminer un syndrome myéloprolifératif. La physiopathologie correspond à un syndrome d’hyperviscosité sanguine par agrégation et activation plaquettaire entraînant une obstruction artériolaire. Les antiagré-

Fig. 7 – Syndrome de Sweet paranéoplasique.

Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques – Dermatologiques 287 gants plaquettaires sont souvent eﬃcaces en association au traitement spéciﬁque.

Autres dermatoses paranéoplasiques facultatives Syndrome des ongles jaunes Ce syndrome rare, acquis, est déﬁni par l’association d’ongles jaunes, bombés, à croissance lente voire nulle, d’un lymphœdème des membres et d’épanchements pleuraux. Son caractère paranéoplasique n’a été que rarement rapporté (carcinomes mammaires, lymphomes) (25).

Fasciite palmaire et arthrite Ce tableau survenant en règle chez une femme de plus de 55 ans associe des arthralgies d’horaire inﬂammatoire, symétriques, des mains, des doigts voire des plantes, à un œdème digital et palmaire qui évolue rapidement vers une rétraction irréductible des doigts. Sa nature paranéoplasique est incertaine, la plupart des cas décrits ont été associés à des carcinomes ovariens (26).

Réticulohistiocytose multicentrique Il s’agit d’une forme d’histiocytose non langerhansienne, survenant chez la femme de plus de 50 ans. Elle associe cliniquement des papules et des nodules rosés translucides, prurigineux, à prédominance acrale juxta-articulaire, en particulier sur le dos des mains, et une polyarthrite symétrique, progressive et destructrice sévère. Une atteinte muqueuse est fréquente. Le traitement symptomatique repose sur les immunosuppresseurs. L’association dans 28 % des cas à des lymphomes ou des tumeurs solides justiﬁe une surveillance étroite de ces patients.

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Chapitre

Vasculaires

13-6

P. Sève

Introduction manifestations vasculaires paranéoplasiques dominées par la pathologie thromboemboLliqueessontveineuse. Plus rarement, des thromboses artérielles ou des petits vaisseaux ont été décrits. Sur le plan physiopathologique, les coagulations intravasculaires disséminées et les microangiopathies thrombotiques associées aux cancers appartiennent à ces manifestations. Plus rarement, la paroi vasculaire peut être altérée par des phénomènes inﬂammatoires et/ou ﬁbrosants responsables de vascularites ou de sclérodermies paranéoplasiques. Dans ce chapitre, une revue de l’ensemble des manifestations vasculaires paranéoplasiques, thrombotiques ou inﬂammatoires (tableau I), détaillant les aspects diagnostiques et thérapeutiques est présentée. Les manifestations vasculaires liées aux gammapathies monoclonales, en relation avec la présence d’une cryoglobuline ou d’un syndrome d’hyperviscosité, ne sont pas abordées.

Thromboses veineuses L’association cancer et maladie veineuse thromboembolique (MVTE) est connue depuis près d’un siècle et demi, avec la première observation de thrombose veineuse révélatrice d’un cancer de l’estomac rapportée par Trousseau (1). Dans l’année précédant le diagnostic de cancer, une MVTE est diagnostiquée chez 0,11 % des patients (2). L’incidence des cancers diagnostiqués après un épisode de MVTE varie de 5,2 à 13 % (3-5). Le risque de cancer est plus important en cas de MVTE idiopathique (7,6-12 %) qu’en cas de thrombose veineuse secondaire (associée à un risque acquis ou à une thrombophilie familiale) (1,9-2,9 %) (3, 6-7). En cas de récurrence de MVTE idiopathique, le risque de cancer est de 17,5 %. Le risque de cancer est identique après une thrombose veineuse profonde et après une embolie pulmonaire (8).

Tableau I – Syndromes paranéoplasiques vasculaires. D’après Hoffman et al. (49). Thromboses Veineuse Thrombose veineuse profonde Embolie pulmonaire Thrombose veineuse superficielle Thrombose veineuse dans le territoire splanchnique, thrombose veineuse cérébrale… Artérielle Accident vasculaire cérébral Ischémie périphérique Endocardite thrombosante non bactérienne Petits vaisseaux Coagulation intravasculaire disséminée Microangiopathie thrombotique Autres Syndrome des antiphospholipides Thromboses Vascularites Sclérodermie

Les cancers sont, pour la plupart, diagnostiqués dans les six premiers mois après le premier épisode de MVTE (3, 5, 8). Le risque relatif de cancer diminue rapidement ensuite et disparaît en un an. White et al. ont montré une augmentation de l’incidence de MVTE idiopathique, seulement dans les quatre premiers mois précédant le diagnostic de cancer (2). Les études de Sorensen et Baron, comportant respectivement 26 653 et 61 998 MVTE ont permis de calculer un risque relatif de cancers de 1,3 (intervalle de conﬁance à 95 % : 1,22-1,33) et de 4,4 (intervalle de conﬁance à 95 % : 4,2-4,6), un an après un premier épisode thromboembolique veineux (8, 9). Les cancers les plus fréquemment diagnostiqués sont les cancers du tractus digestif (estomac et côlon), du foie, du pancréas, du poumon, du tractus urogénital (ovaire, prostate), les hémopathies, les tumeurs cérébrales et les cancers du sein (8-10). Les résultats concernant la représentation des tu-

290 Tumeurs malignes rares meurs primitives, en comparaison de la population générale des cancers, sont très hétérogènes. Norstrom et Baron observent une augmentation relative de l’ensemble des tumeurs hormis les cancers de la tête et du cou ; le risque relatif est supérieur à 5 pour la polyglobulie primitive, les cancers du foie, du poumon, du pancréas, de l’ovaire et du cerveau et pour les lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH) (5, 9). A contrario, Sorensen et al. n’observent pas d’augmentation du risque de cancers de l’estomac, du côlon, du sein, du rectum, de la vessie ni de mélanome malin (10). Quarante-quatre pour cent des cancers sont métastatiques (11). À partir du registre danois des cancers, Sorensen et al. ont établi que les cancers diagnostiqués au moment d’une thrombose veineuse étaient associés à une survie de 12 % à un an, contre 36 % dans la population générale des cancers (11). Chew et al. ont conﬁrmé ces données en montrant que la survenue d’un épisode de MVTE est un facteur indépendant de mortalité, après ajustement avec l’âge, l’origine ethnique et le stade tumoral (12). Plusieurs auteurs ont montré que l’interrogatoire, l’examen clinique (comprenant un examen gynécologique et urologique), des examens biologiques (hémogramme, bilan hépatique, PSA) et d’imageries simples permettaient de diagnostiquer la quasi-totalité des cancers chez les patients présentant une MVTE idiopathique ou secondaire (5-7). Les investigations paracliniques proposées sont : une radiographie pulmonaire chez tous les patients (7) ou chez les fumeurs (13), une mammographie et une échographie pelvienne chez la femme (13). La rentabilité des investigations invasives ou de la tomodensitométrie systématiques est faible, sans preuve d’une modiﬁcation du pronostic (14). Ces investigations paracliniques supplémentaires sont réalisées en cas d’anomalies ou de signes d’orientation détectés lors de ce premier bilan (7). Cette attitude consensuelle (15,16) a été récemment remise en question par l’étude SOMIT (Subsequent diagnosis Of Malignancy in patients presenting with Idiopathic venous Thromboembolism) (17). Dans cette étude comportant 201 patients présentant une MVTE idiopathique (sans signe de néoplasie à l’interrogatoire et à l’examen clinique ni sur la radiographie pulmonaire), les auteurs ont comparé un bilan extensif (tomodensitométrie abdominopelvienne, cytologie des crachats, marqueurs tumoraux, endoscopies digestives…) à un bilan laissé à l’appréciation du médecin. Un cancer a été initialement découvert chez 13 des patients (13,1 %) du groupe bilan extensif. Dans le groupe contrôle, dix cancers (9,8 %) ont été découverts au cours du suivi avec un délai moyen de 11,6 versus 1 mois dans le groupe bilan extensif. Les cancers détectés dans le groupe bilan extensif étaient de stade moins avancé (12 patients avaient un stade I ou II versus

4 patients de stade II dans le groupe contrôle). Cependant, la mortalité n’était pas diﬀérente dans les deux groupes (3,9 % dans le groupe contrôle versus 2 %). L’analyse détaillée de la performance des investigations paracliniques montrait que le scanner abdominopelvien détectait 10 des 13 tumeurs et qu’il était supérieur à l’échographie abdominopelvienne en termes de coût-eﬃcacité (18). Ces résultats plaident pour la réalisation d’un scanner abdominopelvien dans le bilan des MVTE idiopathiques. Les endoscopies digestives systématiques sont à réserver aux thromboses veineuses idiopathiques bilatérales, associées dans 35 % des cas à une néoplasie (19), et aux thromboses récidivantes sous traitement anticoagulant. Certaines localisations doivent être individualisées en raison de leur association préférentielle à certaines tumeurs (20). La survenue de thromboses veineuses superﬁcielles, récidivantes, migratrices, de siège inhabituel (membres supérieurs, paroi thoracique) (syndrome de Trousseau) doit faire rechercher une tumeur digestive, en particulier un cancer du pancréas. Certaines de ces thromboses peuvent régresser spontanément. Les thromboses des veines sus-hépatiques ou portales conduisent à rechercher un syndrome myéloprolifératif par un bilan médullaire, une étude de la pousse spontanée des précurseurs médullaires et par la recherche d’une mutation du gène de la tyrosine kinase JAK2 (21). Le traitement de la MVTE au cours du cancer repose aujourd’hui sur l’utilisation des héparines de bas poids moléculaire (HBPM), associées à un moindre risque de récidives de thromboses que les antivitamines K (22, 23). De plus, le risque hémorragique semble supérieur avec les anticoagulants oraux (23). La durée du traitement est de 3 à 6 mois, selon l’existence ou non, d’un facteur déclenchant (24). L’existence d’un cancer actif justiﬁe la poursuite du traitement par HBPM. Les ﬁltres cave sont réservés aux patients présentant une thrombopénie sévère, un saignement aigu contre-indiquant l’utilisation des anticoagulants, et aux patients développant des épisodes thromboemboliques récidivants sous traitement anticoagulant bien conduit (25).

Thromboses artérielles Les thromboses artérielles paranéoplasiques sont plus rares que les thromboses veineuses (20, 26-27). L’ischémie périphérique ou coronaire peut être en rapport avec un état d’hypercoagubilité locale, à l’origine d’une aggravation d’une athéromatose préexistante. Les thromboses artérielles des gros troncs, notamment des vaisseaux à destinée cérébrale sont souvent dues à une endocardite thrombosante non bactérienne (ETNB ; endocardite marastique) ou,

Manifestations ubiquitaires des tumeurs : les principaux syndromes paranéoplasiques – Vasculaires 291 plus rarement, à une embolie paradoxale en cas de MVTE associée. Les cancers associés aux ETNB sont le plus souvent des adénocarcinomes mucosécrétants, métastasés et non curables (28). Il s’agit de cancers de l’ovaire, biliaires, du pancréas, du poumon et de l’estomac. L’étude anatomique des valves cardiaques montre des végétations verruqueuses, millimétriques ou centimétriques, ﬁbrinoplaquettaires, sans signe histologique d’inﬂammation ou de destruction de l’appareil valvulaire, prédominant sur la surface atriale de la valve mitrale et sur la surface ventriculaire de la valve aortique (29). L’expression clinique des ETNB comporte des manifestations neurologiques (confusion, déﬁcits focaux) et des signes d’ischémie coronaire, mésentérique ou rénale, liés aux emboles. L’auscultation cardiaque est le plus souvent normale et une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) est habituellement présente. Les études autopsiques ont montré que l’échographie cardiaque transœsophagienne, examen de référence pour le diagnostic de l’ETNB, pouvait être prise en défaut (30). Les causes d’ETNB, outre l’endocardite marastique, sont le syndrome hyperéosinophilique primitif, le lupus et le syndrome des antiphospholipides. La recherche d’une néoplasie fait donc partie du bilan d’une thrombose artérielle inexpliquée ou d’une ETNB et comporte outre l’interrogatoire et l’examen clinique, un scanner thoraco-abdominopelvien.

des CIVD associées aux cancers repose essentiellement sur le traitement étiologique car le traitement symptomatique est peu eﬃcace. Les MAT associent sur le plan clinique une anémie hémolytique mécanique, caractérisée par la présence de schizocytes, une thrombopénie, une ﬁèvre, une insuﬃsance rénale et des manifestations neurologiques ﬂuctuantes (32). Les lésions anatomiques sont des microthrombi plaquettaires de la microcirculation (33). Les MAT associées aux cancers se distinguent, sur le plan clinique, du purpura thrombotique thrombocytopénique par l’absence de signes rénaux et par l’association à une CIVD (60 %). Les cancers associés aux MAT sont le plus souvent des adénocarcinomes, mucosécrétants, à un stade avancé. Dans la série de Antman et al. comportant 55 patients, la répartition est la suivante : estomac (30), seins (7), poumons (4), prostate (2), pancréas (2), vésicules séminales (1), côlon (1), ovaire (1), foie (1), voies biliaires (1) et siège inconnu (1) (34). Le traitement symptomatique par échanges plasmatiques, corticoïdes, antiaggrégants est ineﬃcace. Quelques patients ont été améliorés par une hormonothérapie ou une chimiothérapie spéciﬁque (34). Les CIVD et les MAT associés aux cancers doivent être distingués des thrombopénies immunoallergiques à l’héparine, avec, au moindre doute, la recherche des anticorps anti-PF4 par technique ELISA.

Thromboses des petits vaisseaux

Syndrome des antiphospholipides

Les CIVD et les microangiopathies thrombotiques (MAT) appartiennent aux manifestations vasculaires paranéoplasiques touchant préférentiellement les petits vaisseaux. Les CIVD sont caractérisées par un excès de formation de thrombine et de plasmine, à l’origine d’une augmentation de la consommation des plaquettes, des facteurs et des inhibiteurs de la coagulation et d’une hyperﬁbrinolyse, conduisant à des microthromboses diﬀuses et à une tendance hémorragique (31). La traduction clinique comporte des signes ischémiques (confusion, déﬁcit neurologique, insuﬃsance rénale aiguë…) et hémorragiques (purpura, saignement cutané en nappe, hémorragies cérébrales ou digestives…). Les CIVD sont associées à toutes les hémopathies malignes et, en premier lieu, la leucémie promyélocytaire. Une CIVD peut également révéler une tumeur solide (adénocarcinome prostatique, digestif, pulmonaire, mammaire…) et est alors associée à un mauvais pronostic (20). Les CIVD associées aux tumeurs solides sont le plus souvent chroniques et compensées ; seuls les produits de dégradation de la ﬁbrine, les D-dimères et les complexes solubles sont élevés. Un traumatisme, une intervention chirurgicale peuvent être à l’origine d’une décompensation aiguë. Le traitement

Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) est une maladie auto-immune caractérisée par un état d’hypercoagulabilité acquise à l’origine de manifestations thrombotiques veineuses, artérielles et de la microcirculation, et de complications obstétricales. Le SAPL est déﬁni par l’association d’un événement clinique et d’une présence persistante d’un anticoagulant circulant de type lupique (détecté par les tests de coagulation) ou d’anticorps anticardiolipines et anti-␤2 glycoprotéine I (détectés par tests ELISA) (35). Le SAPL aﬀecte le plus souvent des femmes jeunes ; il est isolé dans la moitié des cas (SAPL primaire) ou associé à une connectivite, principalement le lupus (36). Plus rarement, le SAPL peut être associé à des infections, des vascularites ou des cancers. La recherche d’un cancer s’impose en cas de SAPL du sujet âgé de plus de 60 ans, étant donné la rareté du syndrome dans cette tranche d’âge (37). La présence d’anticorps antiphospholipides est plus fréquente au cours des tumeurs solides et des hémopathies que dans la population générale. Elle constitue un marqueur du risque thrombotique et de mauvais pronostic au cours des cancers (38, 39). Plusieurs observations d’anticorps phospholipides en association avec des cancers ont été rapportées

292 Tumeurs malignes rares (40). Dans de rares cas, le SAPL est révélateur de la néoplasie et son évolution, parallèle au cancer, suggère un authentique syndrome paranéoplasique ; il s’agit principalement de LMNH, d’adénocarcinomes pulmonaires ou rénaux (40).

Pathologie vasculaire pariétale Sclérodermie systémique La sclérodermie systémique (SS) est une maladie de système dont l’expression clinique est sous-tendue par la conjonction de processus ﬁbrosants, d’une altération vasculaire et d’un contexte auto-immun. L’expression vasculaire « visible » de la maladie comporte principalement le phénomène de Raynaud et l’ischémie périphérique, parfois à l’origine de troubles trophiques ou de gangrènes. L’association cancer et sclérodermie est connue depuis longtemps. À côté des cancers pulmonaires et mammaires compliquant des SS connues, on individualise, plus rarement, des SS paranéoplasiques. Les tumeurs associées aux SS paranéoplasiques sont principalement les LMNH mais de nombreuses tumeurs solides (estomac, côlon, poumon, voies biliaires…) ont été rapportées (41). La mise en évidence d’une hypertension artérielle pulmonaire, dans ce contexte, doit faire rechercher, plus particulièrement, une origine postembolique. L’apparition brutale et l’aggravation rapide de la SS, la survenue chez un sujet âgé conduisent à évoquer le diagnostic de SS paranéoplasique. On peut rapprocher ces observations des exceptionnels phénomènes de Raynaud paranéoplasiques, principalement associés aux syndromes myéloprolifératifs, et de l’ischémie digitale. Cette dernière aﬀection se manifeste par des signes d’ischémie des doigts, bilatéraux et symétriques, deux fois sur trois, et évoluant la plupart du temps rapidement vers la nécrose digitale (42). L’étiologie néoplasique ne représente qu’1 % des cas de gangrènes digitales. Elle est alors associée à des cancers divers : poumon, côlon, intestin grêle, ovaire, estomac, utérus, sein, rein, vessie et hémopathies. Une ETNB ou un SAPL associés aux cancers doivent être recherchés.

Vascularites Les vascularites paranéoplasiques sont rares et représentent moins de 1 % des vascularites prises en charge dans les centres référents (43). Les vascularites les plus fréquemment rapportées en association avec les cancers sont les vascularites des petits vaisseaux, telles que les vascularites leucocytoclasiques et le purpura rhumatoïde de l’adulte, et la périarté-

rite noueuse qui est une vascularite des vaisseaux de moyen calibre (44,45). Ces vascularites, en particulier les vascularites des petits vaisseaux, aﬀectent exceptionnellement les sujets de plus de 70 ans. D’autres vascularites des petits ou des gros vaisseaux paranéoplasiques ont, plus rarement, été décrites. Même si presque tous les types de cancers ont été décrits, l’association paraît plus fréquente avec les hémopathies, en particulier, avec les syndromes myélodysplasiques et la leucémie à tricholeucocytes (46, 47). L’association avec une tumeur épithéliale est plus rare. Il s’agit essentiellement de périartérites noueuses satellites de cancers du poumon, du côlon et du rein (44). Une étude a montré une relation étroite temporelle entre l’apparition de cancer du rein et de maladies de Wegener (48). Un cancer doit être recherché en cas de vascularites du sujet âgé, d’autant qu’il existe une corticodépendance ou une corticorésistance (46).

Conclusion Les syndromes vasculaires paranéoplasiques sont dominés par la pathologie thrombosante des gros vaisseaux. Certains éléments orientent vers la nature paranéoplasique d’une thrombose (tableau II). Le traitement de ces manifestations repose sur l’utilisation des héparines de bas poids moléculaire. Les thromboses paranéoplasiques des petits vaisseaux comportent les CIVD et les MAT, dont le pronostic est péjoratif. Les maladies systémiques paranéoplasiques à expression vasculaire prédominante sont exceptionnelles et comportent la SS, le SAPL et les vascularites. Leurs survenues chez un sujet âgé, l’aggravation rapide et la résistance aux traitements doivent faire rechercher un cancer occulte. Tableau II – Syndromes paranéoplasiques vasculaires. D’après Hoffman et al. (49). Survenue après 50 ans Absence de facteur déclenchant Atteinte de plusieurs territoires veineux et/ou artériels Atteinte de siège inhabituelle : membres supérieurs, thorax… Thromboses récidivantes Signes biologiques de coagulopathie de consommation Absence d’anomalie procoagulante connue* Récidives lors du passage aux antivitamines K *L’association avec des anticorps antiphospholipides est fréquente.

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Chapitre

Hémopathies malignes rares de l’adulte

14

E. Nicolas-Virelizier, M. Jacquet-Lagrèze, F. E. Nicolini

Introduction e chapitre consacré à la description des hémopathies malignes rares de l’adulte a été un peu Lartiﬁciellement subdivisé en deux catégories (les hémopathies lymphoïdes d’un côté et les hémopathies myéloïdes de l’autre), pour plus de clarté. Comme dans toutes tumeurs rares, les données d’incidence et de survie spontanée ou sous traitement sont très parcellaires et souvent méconnues. Malgré leur caractère orphelin, certaines hémopathies malignes rares ont bénéﬁcié de l’apport récent de nouvelles thérapeutiques qui ont transformé le pronostic et la survie des patients traités.

Hémopathies lymphoïdes rares Leucémie à grands lymphocytes granuleux (LGL)

On distingue deux entités de leucémies à LGL : les formes CD3+ et les formes CD3–.

Leucémie à LGL T CD3+ Elle représente 2 à 5 % des syndromes lymphoprolifératifs en Occident (jusqu’à 9 % en Asie). L’âge moyen est de 60 ans avec un sex ratio de 1. L’expansion clonale T semble secondaire à une stimulation antigénique soit endogène (très fréquente association à des manifestations auto-immunes) soit exogène avec notamment HTLV I et II (Human T-cell Leukemia Virus) puisqu’on retrouve une séroréactivité contre ce virus dans 50 % des cas. Les LGL ainsi activés secrètent des cytokines qui vont bloquer la voie d’apoptose au niveau de Fas (sécrétion de récepteurs solubles de Fas en excès qui se lient au Fas ligand et bloquent ainsi la voie extrinsèque d’apoptose).

Sur le plan clinique, un tiers des patients sont asymptomatiques. La présentation habituelle est liée à l’existence de cytopénies : neutropénies dans 85 % des cas (50 % < 0,5 G/L) avec complications infectieuses, anémies dans 50 % des cas, thrombopénies dans 20 % des cas. Les manifestations auto-immunes concernent 40 % des patients : polyarthrite rhumatoïde (pseudo-syndrome de Felty), Gougerot-Sjögren, cytopénies auto-immunes, etc. Les signes généraux se rencontrent dans 25 % des cas. Enﬁn, on peut rencontrer une organomégalie (splénomégalie 20 à 50 %, hépatomégalie 1020 %). L’hémogramme met en évidence des grands lymphocytes à granulations azurophiles en général > 4 G/L avec cytopénies associées. La cytologie médullaire est hypercellulaire et les granulations cytotoxiques sont marquées par la protéine TIA1. L’immunophénotypage met en évidence : CD3+, TCR␣␤+, CD4–, CD8–, CD57+, CD45RO–, répertoire V␨ restreint. Il existe un variant CD56+ qui rejoint la présentation des formes CD3- (voir ci-après). En biologie moléculaire, on retrouve une clonalité du TCR. Il n’y a pas d’anomalies cytogénétiques particulières. Sur le plan thérapeutique, l’abstention est de règle pour les formes asymptomatiques. Pour les formes symptomatiques, les traitements immunosuppresseurs sont utilisés en première ligne (méthotrexate 5-10 mg/semaine ou ciclosporine A) avec un délai de réponse d’un mois, et une durée moyenne de traitement de deux ans avec rechute possible à l’arrêt. En seconde ligne, un cross-over ou l’utilisation d’analogues des purines (pentostatine) voire anticorps monoclonaux (anti CD52 ou anti CD2) est actuellement à l’étude. Des traitements symptomatiques associés éventuels peuvent être utilisés (G-CSF, corticothérapie, splénectomie). L’évolution est indolente avec une médiane de survie supérieure à dix ans. Les décès sont surtout d’origine infectieuse.

296 Tumeurs malignes rares

Leucémie à LGL NK CD3– Elle représente 15 % des leucémies à LGL. La fréquence est plus élevée en Asie (Japon surtout) et l’âge moyen de survenue est de 39 ans avec un sex ratio de 1, la mortalité est supérieure à 80 %. À nouveau, il existe une stimulation antigénique virale à HTLV ou à l’EBV avec sécrétion de cytokiniques et résistance à l’apoptose. Sur le plan clinique, il existe souvent une importante altération de l’état général et le syndrome tumoral est fréquent. Les manifestations autoimmunes sont rares. À l’hémogramme, les LGL sont souvent > 10 G/L, et des cytopénies associées sont fréquentes (en dehors des neutropénies). Des troubles de la coagulation par coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ou syndrome d’activation macrophagienne (SAM) sont possibles. À l’immunophénotypage, les LGL sont des NK CD3–, CD4–, CD8–, CD16+, CD56+. Au niveau moléculaire, la monoclonalité peut être conﬁrmée par l’expression aberrante majoritaire de certains récepteurs KIR ; sur le plan cytogénétique, plusieurs anomalies ont été décrites, dont la plus fréquente est la del 6q (14.32). Sur le plan thérapeutique, une chimiothérapie lourde de type LAL est nécessaire avec allogreﬀe de cellules souches hématopoïétiques, si une bonne réponse est obtenue. Il n’y a pas de consensus thérapeutique à ce jour. La médiane de survie est inférieure à 2 mois, car la défaillance multiviscérale est fréquente et souvent précoce.

Leucémie prolymphocytaire B (ou B-PLL)

Elle concerne moins de 2 % des syndromes lymphoprolifératifs. L’âge médian des patients au diagnostic est de 70 ans. Il n’y a pas d’étiologie connue. Sur le plan clinique, la B-PLL se présente le plus souvent comme une splénomégalie volumineuse, avec des adénopathies rares ou de taille modérée. Il existe souvent une importante altération de l’état général. Au niveau biologique, il existe une hyperlymphocytose majeure (souvent > 100 G/L) avec dans la moitié des cas une anémie et/ou une thrombopénie associée. Le frottis sanguin met en évidence des prolymphocytes à cytoplasme basophile avec un volumineux nucléole, et l’immunophénotypage retrouve les marqueurs B : CD19+, CD20+, CD22+. Le CD5 est en général négatif de même que le CD23. Les marqueurs CD79b et FMC7 sont en général positifs, ce qui est à l’origine d’un score de Matutes très faible (0 à 2) permettant de faire le diagnostic diﬀérentiel avec la LLC. La biopsie ganglionnaire est inutile. Le diagnostic histologique peut être réalisé sur la pièce de splénectomie. Le caryotype retrouve des anomalies fréquentes avec délétions 13q14 ou 11q23 ou des mutations de TP53 en FISH.

Sur le pan thérapeutique, l’abstention est de règle en cas de maladie asymptomatique. Les traitements actuels reposent sur le CHOP (30 % de réponses) (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) ou les analogues des purines (cladribine : 50 % de réponses). Des essais thérapeutiques sont en cours par ﬂudarabine/cyclophosphamide, +/– rituximab, +/– alemtuzumab. La splénectomie peut avoir un intérêt an cas d’hypersplénisme. L’allogreﬀe de cellules souches hématopoïétiques est préconisée chez les sujets jeunes en bonne réponse compte tenu de l’agressivité de la pathologie. La survie médiane est de trois ans.

Leucémie prolymphocytaire T de Galton (ou T-PLL)

L’âge médian au diagnostic est de 65 ans avec une prépondérance masculine. La pathogénie n’est pas élucidée. Il s’agit en général de formes sporadiques mais, dans certains cas, la T-PLL va se déclarer chez des patients présentant le syndrome d’ataxie-télangiectasie lié à la présence dans cette maladie de mutations de gènes suppresseurs (ATM en 11q2223) ou/et de proto-oncogènes (TCL1 en 14q32, p13 MTCP1 en Xq28) impliqués dans la transformation maligne des prolymphocytes T. Sur le plan clinique, les patients présentent dès le début une atteinte disséminée avec des polyadénopathies et une hépatosplénomégalie. On retrouve des lésions cutanées dans un tiers des cas. Des épanchements de séreuses sont fréquents (surtout au cours de l’évolution de la maladie). L’envahissement neuroméningé est rare. L’hémogramme retrouve une hyperlymphocytose variable (35 à 1 000 G/L) mais d’ascension rapide. Il existe une anémie et/ou thrombopénie associée dans un tiers des cas. L’aspect au frottis des prolymphocytes T peut être variable et c’est l’immunophénotypage qui permet le diagnostic, et retrouve une expression de CD2+, CD3+, CD5+ CD7+, en général CD4+/CD8–, TdT–. Le CD52 est souvent fortement exprimé (intérêt thérapeutique : c’est une cible de l’alemtuzumab). Les anomalies cytogénétiques concernent essentiellement les chromosomes 8, 11 et 14. L’inversion du 14 (q11;q32) est retrouvée dans deux cas sur trois avec juxtaposition du gène TCR␣⭈ et de l’oncogène TCL1. La biopsie n’est pas indispensable. Sur le plan thérapeutique, les agents alkylants sont décevants avec des survies globales de sept mois. La pentostatine obtient de meilleurs résultats avec des taux de réponse globaux de 50 %. L’anticorps monoclonal anti-CD52 (alemtuzumab) augmente le taux de réponse complète soit en induction, soit en consolidation (jusqu’à 75 % de réponses globales) mais les réponses sont très transitoires même en cas d’obtention d’une rémission complète. L’in-

Hémopathies malignes rares de l’adulte 297 tensiﬁcation thérapeutique avec autogreﬀe améliore un peu la survie sans empêcher la rechute. L’allogreﬀe a pour l’instant entraîné des résultats décevants car elle est parfois réalisée dans des conditions périlleuses, responsables d’une mortalité d’origine toxique. Le groupe européen EBMT (European Bone MarrowTtransplantation) va colliger tous les patients atteints de T-PLL et allogreﬀés pour valider les indications d’allogreﬀe aﬁn d’évaluer cette stratégie thérapeutique dans de bonnes conditions et non pas l’utiliser comme un traitement de sauvetage ultime.

Leucémie à tricholeucocytes

Elle représente 2 % des leucémies et son incidence est de 1/500 000 habitants/an. Elle concerne majoritairement des hommes (ratio de 5/1) et particulièrement les patients de plus de 50 ans (âge moyen au diagnostic de 55 ans). Elle est particulièrement répandue dans les populations juives ashkénazes. Certaines expositions chroniques à des toxiques (radiations, chimiques, sciures) semblent être des facteurs de prédisposition. L’étiologie est le plus souvent inconnue à l’heure actuelle. L’absence d’anomalies cytogénétiques récurrentes rend diﬃcile l’identiﬁcation du premier événement oncogénique. Sur le plan clinique, cette maladie associe en général des cytopénies (dans 70 % des cas, il s’agit d’une pancytopénie) et une splénomégalie (retrouvée dans 85 % des cas). Une hépatomégalie modérée peut coexister, en revanche les atteintes ganglionnaires sont rares et doivent faire craindre une transformation en lymphome de haut grade. Le diagnostic est posé sur des données cytologiques (présence de cellules « chevelues » caractéristiques, les tricholeucocytes, sur lame de sang ou sur le myélogramme, une activité TRAP à l’immunomarquage), et sur des données immunophénotypiques (marquage très spéciﬁque CD103+, CD25+, CD11c+ et annexine A1+ associé au marquage de lymphocytes B « mémoire » activés). Parfois le diagnostic est plus diﬃcile avec l’absence de tricholeucocytes circulants et une myéloﬁbrose obligeant à aller jusqu’à la biopsie ostéomédullaire pour faire le diagnostic. Enﬁn il n’y a pas d’anomalies moléculaires ou cytogénétiques identiﬁées à ce jour. Sur le plan thérapeutique, les formes asymptomatiques peuvent bénéﬁcier d’une simple surveillance. Le traitement de première intention repose actuellement sur les analogues nucléosidiques (cladribine, pentostatine) avec un taux de réponse excellent et des durées de réponse en général supérieures à cinq ans, mais induisant une immunosuppression T importante avec risques infectieux (pneumocystose, CMV) nécessitant un suivi rigoureux et une prophy-

laxie. Les rechutes peuvent êtres traitées avec eﬃcacité avec ces mêmes traitements. Les autres outils thérapeutiques, outre le rituximab, sont représentés par l’interféron-␣ et la splénectomie qui restent très eﬃcaces. Son évolution est lente avec une médiane de survie supérieure à dix ans.

Maladie des chaînes lourdes alpha / Maladie immunoproliférante du grêle (IPSID)

Cette pathologie touche les sujets jeunes (1535 ans) avec une légère prépondérance masculine. Le Bassin méditerranéen et le Moyen-Orient sont fortement touchés et, de manière générale, les patients vivent dans des zones défavorisées. Il a existé une recrudescence de cette pathologie pendant les années 1960, avec une décroissance actuelle. Une explication possible est la survenue de la maladie sur un terrain d’immunodéﬁcience qui pourrait être secondaire aux eﬀets immunomodulateurs des toxines du Vibrio cholerae présent à l’état épidémique à cette époque. Il existe probablement des facteurs de prédisposition génétique car certains groupes HLA sont préférentiellement touchés. L’épidémiologie évoque fortement le rôle d’une stimulation antigénique bactérienne avec mise en évidence de manière très fréquente d’une colonisation à Campylobacter jejuni, probable point de départ d’une prolifération inappropriée de plasmocytes sécréteurs d’IgA au niveau du grêle. Au niveau moléculaire, le gène Pax5 codant pour la transcription de protéines activatrices de la lignée lymphoïde B est probablement un élément majeur de la transformation. Sur le plan clinique, le tableau est essentiellement représenté par un syndrome de malabsorption sévère lié à la lymphoprolifération localisée essentiellement au niveau du grêle et aux ganglions mésentériques. Les diarrhées chroniques avec stéatorrhée s’accompagnent de signes généraux constants, parfois de vomissements, d’ascite liée à une hypoprotidémie. Au niveau biologique, on retrouve parfois une anémie carentielle, une élévation de la phosphatase alcaline. Le diagnostic repose sur l’identiﬁcation de la protéine anormale (chaîne lourde ␣ ou ␥ tronquée du premier domaine constant) en immunoélectrophorèse (retrouvée dans le sérum dans environ 50 % des cas, mais surtout dans le liquide jéjunal ou gastrique). Le transit du grêle retrouve des plis épaissis et pseudopolypoïdes avec, au stade avancé, des sténoses liées à des tumeurs intestinales ulcérées. La biopsie du grêle permet d’évaluer le degré d’inﬁltration des tissus par les plasmocytes. La laparotomie reste indispensable pour évaluer l’extension topographique des lésions (déﬁnition du stade de la maladie selon extension et degré d’inﬁltration).

298 Tumeurs malignes rares Sur le plan thérapeutique, les stades localisés peuvent bénéﬁcier d’une prise en charge uniquement anti-infectieuse (antibiothérapie de type cyclines pendant six mois) avec 30 à 70 % de réponses complètes. En cas de non-réponse ou pour les stades plus avancés, l’antibiothérapie sera combinée à une polychimiothérapie de type CHOP (plus de 60 % de réponses complètes). Sans traitement, la maladie est fatale du fait de la malabsorption ou de complications inhérentes à la progression tumorale. Le traitement comprend, d’une part, le rituximab (anti-CD20) bien que ces cellules soient au stade où elles commencent à perdre l’expression du CD20 et, d’autre part, des essais sont réalisés avec les inhibiteurs de protéasome (bortézomib, parallèle avec le myélome) du fait du caractère plasmocytaire de ces pathologies.

Hémopathies myéloïdes rares Splénomégalie myéloïde avec myélofibrose (ou SMM, ou myélofibrose primitive) C’est le plus rare des syndromes myéloprolifératifs avec une incidence de 0,3-0,7 cas pour 100 000 habitants/an qui touche essentiellement le sujet âgé (âge moyen au diagnostic de 65 ans (6)). La survie médiane est de 42 mois (6) mais doit être pondérée en fonction du calcul, au diagnostic, d’un index pronostique simple dit « de Lille », internationalement reconnu (6) (ﬁg. 1). La présence d’anomalies chromosomiques est un facteur de mauvais pronostic en termes de survie, de même que la présence d’une mutation de la tyrosine kinase JAK2V617F, dans des études récentes (7, 8). Sur le plan clinique, le diagnostic est fait sur l’association de symptômes abdominaux en rapport avec une splénomégalie (constante) et d’anoma-

lies de l’hémogramme comme l’érythromyélémie, une anémie normocytaire avec dacryocytes, une hyperleucocytose (inconstante) et des plaquettes variables. Il existe un taux détectable de cellules CD34+ circulantes. Le myélogramme est habituellement impossible du fait de la myéloﬁbrose constituée et la biopsie médullaire est indispensable au diagnostic. Elle met en évidence de manière constante une myéloﬁbrose, une hyperplasie mégacaryocytaire faite de mégacaryocytes dystrophiques et d’une néo-angiogenèse. La présence de la mutation JAK2V617F est retrouvée dans 50 % des cas. Le caryotype sanguin peut retrouver des anomalies chromosomiques dans 35 % des cas, de caractère péjoratif, et élimine la présence d’un chromosome Philadelphie. Les traitements conventionnels sont assez décevants. En cas de prolifération importante (typiquement aux stades initiaux de la maladie), l’hydroxyurée a son utilité avec une eﬃcacité dans 50 % des cas sur la splénomégalie et les douleurs spléniques, l’hyperleucocytose et la thrombocytose. Les androgènes (danazol ou noréthandrolone) peuvent améliorer les cytopénies après un certain temps d’imprégnation (3-6 mois), de même que la corticothérapie, mais dont l’eﬃcacité est souvent transitoire. La splénectomie est indiquée en cas de rate monstrueuse, avec hypersplénisme ou des complications (comme la ﬁssuration), avec souvent un risque postopératoire important. Les érythropoïétines recombinantes peuvent parfois être eﬃcaces sur l’anémie mais doivent être utilisées avec prudence, car parfois elles accroissent les risques de thrombose notamment en cas de présence de la mutation JAK2V617F. L’interféron alpha reste diﬃcile à manipuler dans le contexte de la SMM. Si le patient est atteint d’une SMM avec un score de Lille intermédiaire ou élevé et est âgé de moins de 65 ans et s’il existe un donneur HLAidentique, on peut proposer une allogreﬀe conventionnelle (si < 45 ans) ou à conditionnement atténué (si > 45 ans et ≤ 65 ans) de cellules souches

Fig. 1 – Paramètres, mode de calcul du score de Lille et survie dans les splénomégalies myéloïdes avec myélofibroses.

Hémopathies malignes rares de l’adulte 299 hématopoïétiques. Elle donne des résultats très intéressants dans une maladie constamment mortelle (86 % de survie globale à 31 mois avec une mini-allogreﬀe (9). Enﬁn, l’utilisation de traitements ciblés par des inhibiteurs de JAK2 muté ou non, dans le cadre d’essais thérapeutiques, semble apporter un bénéﬁce important dans les formes à haut risque, avec réduction notable de la splénomégalie et des signes généraux (10). Ce bénéﬁce disparaît rapidement après l’arrêt de ces inhibiteurs, mais le recul est très insuﬃsant pour l’instant.

Leucémie chronique à polynucléaires neutrophiles Il s’agit d’une entité exceptionnelle qui survient préférentiellement chez l’homme âgé (âge médian de diagnostic de 62,5 ans [11]) et qui a été clairement retenue comme une entité nosologique particulière par l’OMS en 1999 (12). Le problème essentiel est d’éliminer : premièrement, une réaction leucémoïde contemporaine d’un syndrome inﬂammatoire chronique ou d’une tumeur solide ; deuxièmement, une leucémie myéloïde chronique atypique BCR-ABL positive (souvent avec un transcrit atypique de type p230 [μ-BCR]). Le patient présente souvent des symptômes généraux associés à une hépato-splénomégalie et une hyperleucocytose (> 50 Giga/L) avec polynucléose neutrophile et parfois – mais rarement – une myélémie. Les plaquettes sont habituellement normales et il n’y a pas d’anémie. L’étude de la moelle osseuse met en évidence une hypercellularité très importante avec hyperplasie granuleuse massive sans accumulation myéloblastique. Le caryotype ne retrouve pas de chromosome Philadelphie, et reste normal dans 63 % des cas (11). Il peut retrouver une trisomie 8, 21 ou une del(20q). La recherche des transcrits BCR-ABL (M-BCR et transcrits rares) est négative de même que la recherche de la mutation JAK2V617F. Les options thérapeutiques sont peu nombreuses, le plus souvent palliatives (hydroxyurée, busulfan, interféron-␣) et la survie reste mauvaise (médiane de 30 mois [11]). Si la maladie est détectée chez le sujet jeune (< 65 ans), l’allogreﬀe de cellules souches est certainement la meilleure option (d’ailleurs curative) à proposer.

Syndromes hyperéosinophiliques (ou HES) Les syndromes hyperéosinophiliques sont un groupe d’hémopathies hétérogènes rares de l’adulte jeune (médiane 48 ans [14]), toutes caractérisées par une hyperéosinophilie persistante (> 1,5 G/L pendant plus de six mois), sans cause retrouvée (comme : parasitose, allergie, maladie

systémique, etc.), aboutissant à des lésions tissulaires chroniques graves responsable du décès. Il s’agit donc d’un diagnostic d’élimination. La survie des HES traités par corticoïdes ou interféron-␣ est assez bonne, avec 80 % de survivants à cinq ans et 42 % à dix et quinze ans (15). Une hyperproduction par des clones T oligoclonaux ou une dérégulation de la sensibilité à l’IL-5, l’IL-3 et/ou au GM-CSF des progéniteurs médullaires est reconnue dans ces entités. De plus, l’identiﬁcation d’une anomalie chromosomique récurrente, la t(5;12)(q31-33 ; p13) et de son équivalent moléculaire, le gène de fusion FIP1L1-PDGFR-␣ (16) ou d’autres variants chromosomiques (del(4q12)) et moléculaires (fusion FIP1L1-PDGFR-␣) (17) dans un certain nombre d’HES a constitué une avancée majeure dans la compréhension de la pathogénie de ces syndromes et a permis des progrès remarquables dans leur traitement avec l’utilisation d’une thérapie ciblée adaptée, l’imatinib (16, 17, 18, 19). Les symptômes présentés par le patient sont aspéciﬁques (fatigue, toux, dyspnée, myalgies, angioœdèmes, rash, ﬁèvre, diarrhée) et varient en fonction de l’agressivité de l’HES allant de l’absence complète de symptômes à l’hépatosplénomégalie et l’insuﬃsance cardiaque terminale par ﬁbrose myocardique. L’hyperéosinophilie est le plus souvent isolée à l’hémogramme mais parfois associée à une anémie et à une thrombopénie, facteurs de mauvais pronostic. Au niveau médullaire, il existe une inﬁltration importante par des éosinophiles matures et leurs précurseurs. Le myélogramme permet aussi de détecter précocement une transformation aiguë en leucémie aiguë myéloïde (LAM) (20 % des cas). Le caryotype et la biologie moléculaire sont capitaux car ils permettent de mettre en évidence les anomalies chromosomiques et moléculaires qui laissent espérer une eﬃcacité de l’imatinib. La recherche d’une clonalité T par étude du réarrangement du TCR est souvent précieuse ainsi que le dosage des IgE et de la tryptase, marqueurs de suivi. Les options thérapeutiques des HES ont permis d’allonger la survie des patients traités. La corticothérapie en induisant une apoptose des polynucléaires éosinophiles et une diminution de la production de cytokines (IL-5) – notamment chez les patients asymptomatiques – est souvent rapidement eﬃcace, mais doit être prolongée. L’interféron-␣ à petites doses (3 millions d’UI = 3/semaine) est un traitement très eﬃcace et représente le standard pour des patients corticorésistants qui n’ont pas d’anomalies moléculaires du PDGFR. L’imatinib, en inhibant spéciﬁquement les récepteurs à tyrosine kinase comme c-Kit et le PDGFR induit des réponses rapides, remarquables et durables. À noter que 40 % des patients avec HES, mais sans anomalies moléculaires du PDGFR, répon-

300 Tumeurs malignes rares dent aussi à ce traitement suggérant l’implication d’autres tyrosines kinases dans ces maladies. Enﬁn l’utilisation d’un anticorps monoclonal humanisé anti-IL-5, le mépolizumab semble eﬃcace chez les patients HES sans marqueurs moléculaires et permet de diminuer de façon importante les doses de corticoïdes (14).

Mastocytoses systémiques Ces pathologies hétérogènes sont caractérisées par une inﬁltration tissulaire (cutanée, digestive, osseuse, pulmonaire, hématopoïétique…) de mastocytes pathologiques, souvent associée à la présence d’une mutation dans le domaine catalytique de c-Kit, le récepteur du Stem Cell Factor. Ces mastocytoses sont rattachées au groupe des syndromes myéloprolifératifs depuis 1980 car les progéniteurs mastocytaires sont localisés au niveau médullaire. L’hétérogénéité de ces pathologies (il existe sept variants reconnus par l’OMS) et leur prise en charge dans diﬀérentes spécialités n’a pas facilité les études épidémiologiques et leur incidence est inconnue. La survie est impossible à apprécier compte tenu des formes très variables de ces pathologies et de leurs atteintes. L’identiﬁcation récente d’une mutation activatrice récurrente en D816V du gène c-Kit chez une majorité de patients atteints a permis d’ajouter un critère diagnostique précis et représenterait un critère de sévérité de ces pathologies. Sur le plan clinique, l’évolution est très lente et les présentations sont très variables en fonction du/des organe(s) inﬁltrés : peau, tube digestif, os, moelle osseuse, poumons. Il peut s’y associer des symptômes généraux d’histamino-libération : bronchospasme, urticaire, ﬂush, diarrhée, ulcère gastroduodénal, céphalées, choc anaphylactique parfois mortel. C’est la présence de groupes de mastocytes dans la biopsie de l’organe lésé, associée à une élévation de la tryptase sérique et de l’histaminémie, la co-expression du CD2 et du CD25 par les mastocytes c-Kit+, et à la présence de la mutation c-KitD816V qui fait le diagnostic. Le tableau I décrit exactement les critères diagnostiques de mastocytose systémique actuellement reconnus (20). Sur le plan thérapeutique, l’utilisation des antihistaminiques H1 et H2, du cromoglycate et des stéroïdes en curatif ou en préventif d’histaminolibération et de l’adrénaline si nécessaire, est habituelle. Les inhibiteurs de la pompe à protons sont précieux en cas d’atteinte digestive haute. Le traitement spéciﬁque de ces pathologies fait appel à l’interféron-␣ à petites doses, associé à la corticothérapie, notamment dans les formes à progression lente ou avec une masse mastocytaire importante responsable de manifestation anaphylactique. C’est surtout l’utilisation de thérapies ci-

Tableau I – Critères diagnostiques des mastocytoses systémiques. Critère majeur Infiltrat mastocytaire dense multifocal (>15 mastocytes) de la moelle osseuse et/ou de tout autre tissu extra-cutané détecté par immunochimie pour la tryptase ou autre sur coupes. Critère mineur • Dans les infiltrats mastocytaires sur coupe (en dehors de biopsies cutanées), > 25 % de mastocytes en épingle, ou présence sur frottis médullaires de mastocytes atypiques > 25 % de la population mastocytaire totale. • Détection de la mutation c-Kit D816V dans la moelle osseuse ou dans le sang ou tout autre tissu extra-cutané. • Co-expression de CD2 et/ou de CD25 pat les mastocytes c-Kit+ de moelle osseuse, du sang ou de tout autre tissu extra-cutané. • Tryptase sérique constamment >20 ng/ml (critère non valide si AHNMD). Diagnostic positif de mastocytose systémique si 1 critère majeur + 2 critères mineurs présents

blées sur c-Kit comme l’imatinib qui donne des réponses intéressantes dans 50 % des cas (21, 22) si la mutation c-KitD816V est absente, ce qui représente une minorité de patients. L’utilisation du dasatinib en cas de présence de la mutation D816V semble être une alternative intéressante. En cas d’atteinte systémique grave (ascite, hépato-splénomégalie) ou de leucémie aiguë mastocytaire, la chimiothérapie systémique est de règle.

Leucémie myélo-monocytaire chronique (ou LMMC) La leucémie myélo-monocytaire chronique fait partie des syndromes classés par l’OMS comme myéloprolifératifs/myélodysplasiques (23). En effet, il s’agit d’une entité clinico-biologique qui emprunte des caractéristiques à ces deux types d’hémopathies, typique du sujet âgé (moyenne d’âge au diagnostic de 70 ans), mais qui reste rare avec une incidence inférieure à 3 cas/100 000 habitants et par an en France, et 2 à 3 fois plus fréquent dans le sexe masculin. Le pronostic reste sévère avec une médiane de survie sous traitement inférieure à deux ans. La voie Ras est impliquée dans l’une des étapes de la leucémogenèse et des mutations de N-Ras et de K-Ras sont retrouvées dans 20-40 % des cas de LMMC (24). Dans quelques cas (environ 5 %) de LMMC, la mutation activatrice JAK 2V617F a été détectée et pourrait représenter une cible thérapeutique pour ces patients. Les anomalies cytogénétiques sont rares et le chromosome Philadelphie, par déﬁnition, toujours absent. Sur le plan clinique, la maladie est insidieuse et le diagnostic est souvent fortuit. Les symptômes, lorsqu’ils existent, sont en rapport avec les cytopénies associées, avec parfois des signes généraux, et rarement des signes tumoraux (splénomégalie,

Hémopathies malignes rares de l’adulte 301 adénopathies, hypertrophie gingivale, hématodermie). La numération met en évidence une monocytose durable, faite de monocytes matures CD14+, associée généralement à une polynucléose neutrophile, une myélémie et parfois une hyperéosinophilie. L’anémie est fréquente, normo- ou macrocytaire et une thrombopénie modérée est retrouvée dans 50 % des cas (23, 25). Le myélogramme met en évidence une moelle riche où le pourcentage de blastes est inférieur à 20 %. L’inﬁltration monocytaire est généralement de 10-15 %, associée à des signes de dysmyélopoïèse. Le caryotype médullaire est normal dans 70 % des cas, dans les autres cas les monosomies 7, trisomie 8 et anomalies 12p sont le plus fréquemment rencontrées. Une anomalie en 5q33, généralement associée à une hyperéosinophilie, fait suspecter une implication du gène du PDGFR-␣ et, dans ce cas, la maladie est alors sensible à l’imatinib. Les outils thérapeutiques restent malheureusement limités ou palliatifs (transfusions), et l’abstention thérapeutique avec surveillance est de règle tant qu’elle est possible. L’âge avancé des patients est un obstacle important aux thérapeutiques curatives. L’hydroxyurée est indiquée dans les formes proliférantes. L’imatinib doit être proposé aux formes avec hyperéosinophilie et anomalies 5q33/chromosome 12, bien rares, et s’avère alors d’une eﬃcacité remarquable. L’introduction des inhibiteurs de la tyrosine kinase JAK2 dans l’arsenal thérapeutique laisse entrevoir des possibilités thérapeutiques intéressantes en cas d’identiﬁcation de la mutation JAK 2V617F. L’utilisation récente des agents déméthylants (5-azacytidine, décitabine) dans le traitement des myélodysplasies a été proposée et donne de nouveaux espoirs avec des taux de réponse précoces de 30 % dans des séries malheureusement hétérogènes et avec un suivi court (26). Chez le sujet jeune, une thérapeutique utilisant une chimiothérapie d’induction de type LAM, suivie d’une intensiﬁcation de type autogreﬀe ou allogreﬀe conventionnelle ou à conditionnement réduit si un donneur est identiﬁé, peut être proposée.

syndrome 5q-, et la restauration de son expression dans des cellules hématopoïétiques de 5q- restaure une érythropoïèse eﬃcace. L’âge médian au diagnostic est de 71 ans. Le pronostic vital de cette pathologie est assez bon avec une survie médiane de 28 à 107 mois en cas de blastose médullaire < 5 % (27). C’est souvent la découverte d’une anémie macrocytaire associée à des plaquettes normales ou augmentées et des leucocytes normaux ou peu diminués qui amène à faire le diagnostic qui est aﬃrmé sur la cytologie médullaire et sur le caryotype médullaire. Sur le plan cytogénétique, la délétion interstitielle est d’étendue variable avec une prédominance des délétions étendues (5q13-5q33). Sur le plan thérapeutique, le traitement a été longtemps limité à des transfusions érythrocytaires palliatives itératives au long cours, responsable du décès par hémochromatose secondaire dans la plupart des cas. Le traitement par érythropoïétine recombinante avec ou sans G-CSF est moins eﬃcace que dans les autres formes de myélodysplasies sans excès de blastes. Le traitement est actuellement révolutionné par l’introduction du lénalidomide. Par ses propriétés anti-angiogénique et anti-TNF-␣, ce traitement permet d’obtenir une réponse érythroïde et une indépendance transfusionnelle dans 83 % des cas (28). Une réponse cytogénétique est également observée, laissant espérer un gain en termes de survie. Ces bons résultats ont été conﬁrmés dans une étude plus vaste chez des patients présentant ou non des anomalies chromosomiques additionnelles. La réponse est rapide à s’instaurer (dans les cinq premières semaines après l’instauration du traitement) et s’avère pour l’instant durable avec une durée médiane de réponse non atteinte à deux ans. Les eﬀets secondaires de ce traitement sont essentiellement une neutropénie et une thrombopénie nécessitant une modulation des doses.

Érythroleucémie et leucémie aiguë mégacaryoblastique Ce sont les deux types de LAM les plus rares (2-5 % des LAM) et qui présentent des caractéristiques cliniques et évolutives particulières.

Syndrome 5qLe syndrome 5q- représente une entité très particulière des myélodysplasies associant une prédominance féminine (contrairement à toutes les autres myélodysplasies), une anémie macrocytaire réfractaire, un chiﬀre de plaquettes normal ou augmenté, la présence de modiﬁcation morphologiques caractéristiques des mégacaryocytes, la présence d’une délétion interstitielle du bras long du chromosome 5 (5q13-q33), et une évolution rare vers une LAM (10 % des cas). L’inactivation partielle du gène RPS14 reproduit in vitro les caractéristiques cytologiques du

Érythroleucémie ou leucémie aiguë myéloïde de type M6 de la classification FAB (French, American, British) Selon les données récentes de la classiﬁcation OMS, on distingue DEUX types d’entités érythroleucémiques : – les LAM M6a où la maladie est déﬁnie au niveau médullaire par un excès de myéloblastes (> 20 %) associés à une hyperplasie érythroblastique dystrophique ; – et les LAM M6b (ou érythroleucémie pure) où 80 % des cellules médullaires sont érythroïdes

302 Tumeurs malignes rares avec < 3 % de réels myéloblastes et < 10 % d’érythroblastes matures (29). Sur le plan clinique, rien ne distingue ces LAM des autres où il existe une pancytopénie éventuellement associée à un syndrome tumoral. Le diagnostic repose sur l’hémogramme qui, outre la pancytopénie, met en évidence des anomalies de la morphologie érythrocytaire (schizocytes, dacryocytes), une érythroblastose circulante (51 % des cas), et des plaquettes géantes dans 55 % des cas. Le diagnostic de certitude repose sur le myélogramme (qui déﬁnit les LAM décrites ci-dessus) et l’immunophénotypage. Il n’y a pas d’anomalies caryotypiques particulières dans ce sous-type de LAM (29). Le traitement reste une chimiothérapie utilisant anthracyclines et cytosine arabinoside, mais l’absence de rémission complète est la règle et le pronostic reste très mauvais : la médiane de survie est de 1,5 mois.

Leucémie aiguë mégacaryoblastique M7 de la classification FAB Cette entité représente 1,2 % des LAM (30) et l’âge médian au diagnostic est de 42,5 ans, avec une prédominance masculine (70 %). Sur le plan clinique, ces LAM sont parfois associées à une trisomie 21 ou peuvent représenter une acutisation myéloïde de leucémie myéloïde chronique. L’hémogramme met en évidence une pancytopénie, mais parfois une thrombocytose majeure (> 1 000 000/mm3). Sur le plan médullaire, la myéloﬁbrose est très fréquente, et l’immunophénotypage met en évidence une positivité d’HLA DR, du CD34 et des marqueurs mégacaryoblastiques (CD41a, CD61). La biopsie médullaire est indispensable au diagnostic et met en évidence une accumulation majeure de mégacaryoblastes dysplasiques. Le caryotype médullaire, quand il est possible, met en évidence des anomalies chromosomiques fréquentes (70 % des cas) prédominant sur le chromosome 3 (30). Le traitement est représenté par une chimiothérapie avec anthracyclines et cytosine arabinoside et le taux de rémission complète est faible (50 %), d’une durée médiane de 10,6 mois. La survie globale est très faible avec une médiane de 10,4 mois, ce qui est très inhabituel pour les LAM. En cas de LAM de type M7 secondaire à une LMC, l’utilisation des inhibiteurs de tyrosine kinase améliore les réponses au traitement et peut maintenir la rémission complète jusqu’à une éventuelle transplantation.

Hémoglobinurie paroxystique nocturne (ou HPN) L’HPN ou maladie de Marchifava-Micheli est une maladie clonale acquise rare (prévalence 7,815,9 cas/million d’habitants) de l’adulte jeune (âge

médian au diagnostic de 33 ans) de la cellule souche hématopoïétique, secondaire à une mutation du gène PIG-A (phosphatidylinositol glycane A) (31). La médiane de survie des patients atteints est de 10-15 ans après le diagnostic. La mutation du gène PIG-A en Xp22, codant pour un système d’ancrage de glyprotéines (CD55, CD59) modiﬁant l’activité du complément, induit une sensibilité accrue des cellules hématopoïétiques au complément activé, avec hémolyse intravasculaire chronique (31). Cette maladie se développe sur un fond d’insuﬃsance médullaire quantitative (20 à 25 % des aplasies médullaires idiopathiques ont un clone HPN) et s’accompagne également de thromboses dont la pathogénie est incertaine. Sur le plan clinique, cette maladie peut se présenter sous plusieurs formes (32) : (i) la forme classique avec une hémolyse intravasculaire, source d’hémoglobinurie et d’anémie chronique ; (ii) la forme aplasique d’emblée, plus rare (13 % des cas) avec pancytopénie. À ce tableau viennent s’ajouter des thromboses profondes parfois inaugurales et de localisation atypique (mésentérique, splénique, cérébrale, portale, rénale, cave inférieure et syndrome de Budd-Chiari), source de douleurs abdominales chroniques et responsables de 50 % de la mortalité due à cette maladie. Dans 5 % des cas, l’évolution peut se faire vers une leucémie aiguë myéloïde. Le diagnostic a été révolutionné par la mise en évidence d’une réduction de l’expression d’au moins deux molécules d’ancrage, le CD55 et le CD59 à la surface des cellules sanguines (érythrocytaires en l’absence de transfusion, ou leucocytaires). L’exploration médullaire permet de vériﬁer s’il existe une myélodysplasie associée. Sur le plan thérapeutique, les transfusions sont d’un intérêt majeur car, outre l’amélioration du syndrome anémique, elles mettent l’érythropoïèse (pathologique) endogène au repos, ce qui limite les manifestations hémolytiques. Les immunosuppresseurs (ciclosporine) sont souvent eﬃcaces dans les formes aplasiques, en association ou non avec les androgènes. L’allogreﬀe de cellules souches hématopoïétiques reste un atout majeur dans le traitement de cette pathologie du sujet jeune, lorsqu’il existe une insuﬃsance médullaire prononcée ou une transformation en myélodysplasie ou en leucémie aiguë myéloïde, ou des accidents thrombotiques majeurs mettant en jeu le pronostic vital. L’apport récent d’un anticorps monoclonal humanisé recombinant (eculizumab) dirigé contre la protéine C5 du complément (et empêchant ainsi la constitution du complexe d’attaque membranaire C5b-C9) est majeur et particulièrement eﬃcace pour les formes hémolytiques de la maladie. Cet anticorps induit une réduction rapide et durable de l’hémolyse, limitant ou abolissant les besoins transfusionnels et entraînant une amélioration

Hémopathies malignes rares de l’adulte 303 considérable de la qualité de vie des patients. Malheureusement, l’administration de cet anticorps doit être permanente et est limitée par le coût de cette thérapeutique, et peut favoriser l’apparition d’infections graves (méningococcémies).

Hémopathie inclassable Leucémie aiguë biphénotypique La leucémie aigüe (LA) biphénotypique est une entité rare (3,4 % des LA de l’adulte [33]) caractérisée par la co-expression de marqueurs de surface ou intracytoplasmiques à la fois myéloïdes et lymphoïdes B ou T. L’âge médian de diagnostic est de 47 ans (34) et il existe une prédominance masculine (75 % des cas). Sur le plan clinique, les symptômes sont en rapport avec la pancytopénie et le syndrome tumoral est rare. Le myélogramme met en évidence dans plus de 50 % des cas (33) une morphologie blastique mixte faite de petits et de grands blastes, parfois granuleux. L’immunophénotypage aﬃrme le diagnostic avec une coexpression de marqueurs myéloïdes et lymphoïdes B (65 % des cas) ou T (26 %) ou T et B (9 % des cas). Les anomalies caryotypiques sont très fréquentes (83 % des cas [33]), ce qui est très inhabituel pour une LA, au premier rang desquels un chromosome Philadelphie (30 % des cas) ou des réarrangements 11q23 ou multiples. Les réarrangements IgH et du TCR sont retrouvés dans 50 % des LA myéloïdes-lymphoïdes-B, et du gène MLL dans 26 % des cas. Sur le plan thérapeutique, des rémissions complètes sont observées dans 78 % des cas en utilisant des schémas de chimiothérapies actives sur les LA de type lymphoïde (34) et dans 57 % en cas d’utilisation de schémas actifs sur les LA de type myéloïde. La survie globale est satisfaisante avec un taux de survie à deux ans de 60 % (34), sans diﬀérence entre les patients traités avec un schéma lymphoïde versus myéloïde.

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Chapitre

Présentation atypique des hémopathies malignes de l’enfant

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Y. Bertrand

Introduction hémopathies malignes de l’enfant les plus frésont les leucémies aiguës et leur mode Lde esquentes révélation habituel associe un syndrome tumoral, plus ou moins important, et un syndrome aplasique. C’est ainsi que les enfants présentent de façon diversement associée des adénopathies touchant tous les territoires, une hépatomégalie, une splénomégalie et par ailleurs une pâleur signe d’anémie, des pétéchies et ecchymoses liées à la thrombopénie, et des infections récidivantes favorisées par la neutropénie. Certaines diﬃcultés initiales résultent de signes non spéciﬁques ou de manifestations inhabituelles qui peuvent retarder le diagnostic et la prise en charge de la maladie. La diﬃculté peut tenir de signes cliniques non évocateurs ou de particularités biologiques.

Localisations extramédullaires de l’hémopathie Un sarcome granulocytaire (SG) est une masse tumorale de cellules myéloïdes immatures dans un site extramédullaire. Les localisations les plus fréquentes sont la peau, notamment chez le nourrisson, puis l’espace sous-périosté de l’orbite (17 % des SG non cutanés) (1). Ces localisations cutanées, orbitaires, cérébrales ou digestives sont souvent source d’erreur diagnostique initiale (30 à 50 %), un sarcome ou un lymphome étant évoqués (2-4). En cas de doute quant au diagnostic, il ne faut pas hésiter à refaire le prélèvement de la lésion tumorale et l’immunohistochimie permet de corriger le diagnostic (marqueurs granulocytaires ou monocytaires), de même que les données de l’analyse cytogénétique (tumeur et moelle osseuse) montrent certaines anomalies récurrentes de leucémies (translocation t(8;21), remaniement du gène MLL). Il est maintenant admis que ces localisations extramédullaires doivent être traitées

comme des leucémies aiguës myéloïdes (LAM) par une polychimiothérapie adaptée, le traitement local n’étant pas justiﬁé. (2) Le pronostic des atteintes extramédullaires ne semble pas diﬀérent de celui des LAM.

Périodes d’aplasies prolongées Dans certains cas, des périodes de bicytopénie ou de pancytopénie, sans cellules tumorales retrouvées par myélogrammes répétés et biopsies de moelle parfois pendant plusieurs semaines à plusieurs mois, précèdent le diagnostic de leucémie aiguë lymphoïde (LAL) (1 à 2 % des cas de LAL) (5). Il s’agit habituellement de leucémies à précurseurs B ; il est essentiel de renouveler les explorations. Un traitement symptomatique par transfusions est à l’origine de rémissions prolongées et il importe de ne pas prescrire de traitement immunosuppresseur (pas de corticoïdes en particulier) pour ne pas masquer le diagnostic. Récemment, il a été postulé et démontré qu’un clone préleucémique pouvait être présent lors de ces phases aplasiques, avec addition de nouvelles lésions génétiques conduisant ensuite au phénotype leucémique (6). Il est donc justiﬁé dans le cas d’aplasie chez l’enfant de rechercher précocement l’existence de ce clone leucémique.

Nécrose médullaire La nécrose médullaire est exceptionnelle avant tout traitement de leucémie aiguë et est associée à des douleurs osseuses et une pancytopénie (7). La moelle osseuse est pauvre, avec disparition des éléments cellulaires habituels, présence d’images fantomatiques ; les cellules ont un noyau pycnotique et un cytoplasme acidophile ; les radiographies osseuses sont normales, mais l’IRM qui semble le meilleur examen visualise la

306 Tumeurs malignes rares nécrose médullaire et permet de guider les ponctions médullaires (8). Diﬀérents mécanismes ont été évoqués : ischémie, libération de corticoïdes endogènes, infections bactériennes ou virales ou enﬁn un mécanisme directement lié à la prolifération leucémique avec libération de facteurs nécrosants dans la moelle osseuse (TNF notamment) ; le pronostic des formes avec nécrose médullaire ne semble pas plus péjoratif avec les traitements les plus récents.

Compression médullaire La révélation d’une LAL par une compression médullaire est rare et grave. Sur une série de 1 412 patients, elle a été constatée dans 0,4 % des cas (9). Dans la majorité des cas, le diagnostic est retardé de quelques semaines, les signes habituels de LAL (pâleur, signes hémorragiques, infections, adénopathies, hépatosplénomégalie) étant absents. La découverte d’une masse paraspinale fait évoquer une tumeur osseuse, un sarcome d’Ewing, un neuroblastome, un lymphome ou une pathologie infectieuse (tuberculose). Les données de l’IRM sont importantes pour évaluer la tumeur et éventuellement réaliser une biopsie. Il est essentiel d’évoquer la possibilité d’une leucémie aiguë et de pratiquer un myélogramme, ce dernier permettant d’éviter un geste chirurgical inutile (10). Le traitement d’une telle complication révélatrice est controversé, mais il s’agit d’une urgence ; il semble néanmoins préférable d’éviter une laminectomie et de débuter rapidement une chimiothérapie appropriée, la corticothérapie à fortes doses diminuant l’œdème et la masse tumorale, préservant ainsi les fonctions neurologiques (10, 11). Le pronostic de ces formes révélées par une compression médullaire semble plus péjoratif (9).

Révélation par des manifestations en rapport avec le syndrome de lyse Nausées, vomissements, altération de l’état général conduisent à un bilan sanguin qui ne trouve pas toujours d’anomalie hématologique, mais des anomalies ioniques avec élévation de la kaliémie, de la créatinine, du phosphore, de l’acide urique et parfois hypocalcémie (12). Ces éléments dus à la lyse tumorale, spontanée ou favorisée par une prise médicamenteuse, notamment la corticothérapie, doivent faire évoquer une hémopathie maligne. Le myélogramme permet souvent de faire le diagnostic, mais ce dernier n’est pas toujours contributif, surtout si une corticothérapie préalable a été prescrite. La lyse cellulaire est parfois massive et l’on retrouve sur les appositions médullaires des

noyaux nus, des cellules nécrotiques, imposant un contrôle à distance. Le diagnostic peut être retardé de plusieurs semaines (13).

Syndrome d’activation macrophagique Les syndromes d’activation macrophagique, volontiers déclenchés par un agent infectieux, sont souvent d’origine génétique (exemple : lymphohistiocytose familiale). Ils se traduisent par une altération de l’état général, une ﬁèvre élevée, une hépatosplénomégalie, parfois des troubles neurologiques et au plan biologique par une hyponatrémie, une hypoﬁbrinogénémie, une hyperferritinémie, une augmentation de la bilirubine, des triglycérides, des transaminases et la constitution progressive d’une pancytopénie. Le syndrome d’activation macrophagique peut être dû à la pathologie tumorale elle-même ou à une infection associée, favorisée par la neutropénie. Le myélogramme montre des signes d’hémophagocytose et peut ne pas déceler la pathologie tumorale lors de l’épisode révélateur, d’où l’importance de traiter en urgence ce syndrome d’activation macrophagique (traitement immunosuppresseur). La surveillance ultérieure (clinique et biologique) de l’enfant permettra le diagnostic de l’hémopathie après réapparition des cellules tumorales (14).

Pâleur isolée chez un jeune enfant Une anémie isolée, normochrome, normocytaire est constatée chez un jeune enfant alors qu’il n’y a pas d’atteinte clinique tumorale, ni d’atteinte des autres lignées sur l’hémogramme : un myélogramme doit être eﬀectué devant toute anémie arégénérative (numération des réticulocytes systématique dans l’exploration de l’anémie) qui permettra d’éliminer un autre diagnostic à cet âge : l’érythroblastopénie transitoire de la petite enfance (15).

Perturbations biologiques Certaines manifestations biologiques peuvent conduire au diagnostic de leucémie aiguë chez l’enfant. Une hypercalcémie, provoquant douleurs osseuses, nausées, vomissements, déshydratation, peut être révélatrice. L’hypercalcémie a parfois été rattachée à une anomalie cytogénétique rare, la translocation t (17 ;19) (16). Des troubles de coagulation sont parfois au premier plan, qu’il s’agisse des formes classiques (mais rares chez l’enfant) de

Présentation atypique des hémopathies malignes de l’enfant 307 leucémie aiguë promyélocytaire (LAM3), avec fréquente CIVD, mais aussi de leucémies lymphoblastiques, notamment avec translocation t (17 ;19), de leucémies monoblastiques ou de leucémies aiguës myéloïdes avec translocation t (8 ; 16), également associées à une érythrophagocytose. (17,18). La prise en charge du syndrome hémorragique est alors une urgence. Enﬁn, il est parfois diﬃcile de classer l’hémopathie aiguë sur des premières analyses médullaires et il importe dans ces cas ou, s’il existe une discordance cytologique immunologique ou cytogénétique, de renouveler les prélèvements avant toute décision thérapeutique.

Autres affections Signalons les particularités de révélation des leucémies myélomonocytaires juvéniles (LMMJ) qui, chez le jeune enfant, peuvent en imposer pour une infection virale, d’ailleurs parfois associée, avec altération de l’état général, splénomégalie, hyperleucocytose, augmentation des gammaglobulines. La monocytose sanguine doit alerter, et le myélogramme apportera des arguments au diagnostic (blastose faible ou absente le plus souvent) de même que l’étude de la voie RAS, plusieurs gènes impliqués dans cette voie ayant été trouvés mutés dans cette aﬀection (RAS, PTPN11…) (19). Enﬁn, la variante à petites cellules des lymphomes anaplasiques peut faire évoquer une LAL T, du fait d’une forte hyperleucocytose avec masse tumorale, et cellules tumorales sanguines et médullaires d’immunophénotype T. Cependant des atypies cellulaires, l’analyse immunohistochimique des ganglions (CD30 positif) et les données cytogénétiques (translocation t (2.5)) permettent le diagnostic de lymphome anaplasique (20).

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Chapitre

Tumeurs solides rares et transplantation d’organes

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J. Fayette

vec l’apparition des immunosuppresseurs, la greﬀe d’organe est devenue un acte médical fréA quent. Avec l’amélioration constante des survies, on commence à observer la survenue des complications à long terme, parmi lesquelles l’apparition de tumeurs. Les tumeurs hématologiques sont traitées dans un autre chapitre et l’attention se focalisera sur les tumeurs solides post-transplantation.

responsable de la majorité des cancers, mais on verra plus loin que les immunosuppresseurs peuvent avoir une responsabilité directe liée à leur mécanisme d’action propre. Une récente méta-analyse a montré que les cancers sont essentiellement viroinduits (7).

Cancers en relation avec un virus

Épidémiologie et rôle du déficit immunitaire En 2005 aux États-Unis, 27 000 transplantations d’organe ont été réalisées. Dans les registres américains, cette année-là, l’incidence de tumeurs solides après transplantation était de 0,4 %. La véritable incidence est sans doute plus élevée car de nombreux transplantés sont perdus de vue dans ces registres (1). Les transplantations rénales étant les plus fréquentes, les données les plus importantes concernent cette population. Le risque de développer un cancer après transplantation rénale est 3 à 5 fois plus important que dans la population normale. Ainsi, des études comparatives ont montré jusqu’à 40 % de patients atteints de cancers induits vingt ans après une transplantation rénale, contre 6 % chez des sujets contrôles (2). Dans cette population, après dix ans, 26 % des décès sont liés aux cancers (3). Les trois types de tumeurs les plus fréquents après transplantation sont les cancers cutanés épithéliaux (jusqu’à 82 % des sujets transplantés), les syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation (1 à 11 %, qui ne seront pas traités dans ce chapitre), et les sarcomes de Kaposi (6 %) (4-6). D’autres cancers, plus rares, ont également été décrits. Trois circonstances de survenue de cancers sont observées chez les transplantés : les cancers de novo après transplantation, la récidive de cancers chez le receveur et les cancers liés au donneur. Le déﬁcit immunitaire induit pas l’immunosuppression liée à la transplantation est

En eﬀet, un certain nombre de cancers sont liés à des eﬀets oncogènes des virus et les cellules transformées sont détruites par le système immunitaire. Ainsi, l’incidence des cancers du col de l’utérus ou du vagin, liés aux papillomavirus (HPV), est 5 à 22 fois plus élevée après transplantation, alors que les cancers épithéliaux communs comme ceux du sein ou de la prostate ont la même incidence. L’incidence des autres cancers viro-induits est également augmentée. L’incidence des angiosarcomes de Kaposi liés au virus de l’herpès 8 est multipliée par 200 et le lien avec l’HHV8 est tellement fort que sa détection dans les cellules endothéliales tumorales signe le diagnostic (8). Le virus EpsteinBarr (EBV) est responsable de 90 % des désordres lymphoprolifératifs, les virus des hépatites B et C sont responsables d’hépatocarcinomes. Pour les sarcomes de Kaposi, une étude chez 400 patients transplantés rénaux a montré que 28 % des patients avec des anticorps anti-HHV8 lors de la transplantation développaient un sarcome de Kaposi, contre aucun chez les patients séronégatifs (9). La physiopathologie des sarcomes de Kaposi fait intervenir un eﬀet inﬂammatoire direct viral, un échappement à l’immunosurveillance, la sécrétion de VEGF et une stimulation de l’expression de ses récepteurs (10-12). On a vu que les cancers les plus fréquents étaient les cancers cutanés épithéliaux pour lesquels le rôle viral est moins clair. Ils sont en majorité spinocellulaires, dans 83 % des cas, alors que dans la population générale les basocellulaires représentent 80 % des cas (13). L’inci-

310 Tumeurs malignes rares dence cumulative des cancers cutanés épithéliaux augmente avec la durée du traitement immunosuppresseur, de 7 % à 1 an, 45 % à 11 ans et 70 % à 20 ans (14). L’exposition solaire joue également un grand rôle.

Transplantation chez un patient ayant eu un cancer Après transplantation, il n’est pas rare d’observer une récidive d’un cancer qui était en rémission. Une étude américaine a montré chez 1 297 patients transplantés rénaux, qui avaient un antécédent de cancer, un taux de récidive global de 21 %, 54 % des rechutes survenant dans les 2 années qui suivaient la transplantation, 33 % entre 2 et 5 ans et 13 % au-delà de 5 ans (15). Cependant, une autre étude australienne ne montre que 5 % de récidive (16). Généralement, une période de 2 à 5 ans après le traitement d’un cancer est recommandée avant d’envisager une transplantation. Le risque de transmettre un cancer via le donneur est possible et une étude récente montre une incidence annuelle de moins de 0,2 % (17). Ainsi, en théorie, un patient porteur d’un cancer ne devrait pas être donneur. Cependant, le risque reste faible et, en raison de la pénurie d’organes, des discussions sont possibles. La transmission d’un cancer occulte au receveur est estimée entre 1 et 1,3 % (18).

Prise en charge et choix de l’immunosuppression Risque de cancer lié à l’immunodépression et prévention Devant le risque de cancer augmenté, une approche de prévention est possible après transplantation d’organe. Les patients doivent être informés des dangers de l’exposition solaire, un examen clinique cutané régulier est recommandé. Les rétinoïdes peuvent prévenir les lésions cutanées. En eﬀet, une étude randomisée chez 44 transplantés rénaux a montré que six mois d’acitrétine permettaient une diminution à un taux de 13,4 % de lésions cutanées kératosiques contre 28,2 % dans le groupe placebo (19). Cependant, une autre étude suggère que si les rétinoïdes ont bien un eﬀet protecteur, un rebond est observé à leur arrêt avec au ﬁnal une augmentation des lésions cancéreuses et kératosiques (20). Aujourd’hui, ils ne peuvent pas être recommandés. Les bénéﬁces d’un dépistage personnalisé des tumeurs non cutanées sont loin d’être évidents. En eﬀet, pour les cancers du sein, par exemple, la ciclosporine étant responsable de l’apparition de tumeurs mammaires bénignes, les cas de faux négatifs à la mammographie sont aug-

mentés (21). Le mode de diagnostic des cancers chez les transplantés n’est donc pas diﬀérent de celui de la population générale. Globalement, la survie des patients transplantés traités pour un cancer est plus faible que dans la population générale, avec une survie à cinq ans (non ajustée) inférieure de 10 % (22). La survie est meilleure pour les syndromes lymphoprolifératifs. Une étude a montré que pour les cancers colorectaux survenant après une transplantation, la survie à cinq ans des stades localisés est de 74 % contre 90 % dans la population générale, et de 20 % contre 65 % pour les stades invasifs (23). De même, pour les cancers du sein de stade III, la survie à cinq ans des femmes transplantées est de 28 % contre 66 % dans la population générale (24).

Arrêt de l’immunosuppression La prise en charge des cancers chez les transplantés est complexe et nécessite un lien étroit entre le cancérologue et le médecin en charge de l’immunosuppression. En eﬀet, la diminution ou la levée de l’immunosuppression qui peut être nécessaire pour restaurer les mécanismes de défense antitumorale peuvent se révéler néfastes pour la fonction et la survie du greﬀon, les patients étant alors à risque de rejet aigu de l’organe. Si cette levée d’immunosuppression n’est pas possible, ou si elle est insuﬃsante, le traitement habituel du cancer sera entrepris, avec une surveillance particulière liée justement au déﬁcit immunitaire dans la mesure où les chimiothérapies sont en règle aplasiantes et compliquées d’infections. Le choix de l’immunosuppresseur est crucial pour concilier succès de la transplantation et prévention des cancers. En eﬀet, le type et la durée de l’immunosuppresseur conditionnent le risque de survenue de cancer, mais actuellement les données sont parcellaires en ce qui concerne la durée et la dose optimale des traitements immunosuppresseurs pour assurer un risque minimal de cancer et de rejet d’organe.

Inhibiteurs de la calcineurine Le risque le plus important de survenue de cancer est observé avec les inhibiteurs de la calcineurine, (CNI) représentés par la ciclosporine. Des études ont montré une augmentation du risque par rapport à d’autres immunosuppresseurs, ainsi qu’une corrélation entre la dose de ciclosporine et le risque de survenue d’un cancer (25-28). Il est à noter toutefois qu’avec de plus faibles doses, le nombre de rejets aigus est augmenté. Le rôle de la ciclosporine est lié à l’inhibition des lymphocytes T, mais des études

Tumeurs solides rares et transplantation d’organes 311 in vitro ont montré un rôle oncogène direct en permettant la transition de cellules non invasives vers un phénotype invasif (29). Le tacrolimus, autre CNI, induit également l’apparition de syndromes lymphoprolifératifs en stimulant la sécrétion de TGF␣. De même, les anticorps antilymphocytaires (OKT3) sont responsables d’une forte augmentation des syndromes lymphoprolifératifs (30).

chez des patients recevant du sirolimus seul après l’arrêt de la ciclosporine, trois mois après la greﬀe par rapport aux patients qui poursuivent l’association (40). En cas de sarcome de Kaposi chez des patients greﬀés rénaux, le remplacement de la ciclosporine par du sirolimus permet une rémission clinique et histologique (41).

Azathioprine

Conclusion

L’azathioprine est un antimétabolite, inhibiteur de la synthèse des purines. Elle est aussi associée à une augmentation de l’incidence des cancers. Il est probable que le potentiel oncogénique soit lié à la perturbation des mécanismes de réparation de l’ADN et à l’instabilité des microsatellites induite par le médicament (31). Son arrêt ou sa diminution en cas de cancer peut donc avoir un eﬀet favorable à la fois immunitaire et sur la biologie tumorale. Anecdotiquement, une réponse partielle d’un carcinome de Merkel a été observée après diminution des doses d’azathioprine (32). Au contraire, d’autres antimétabolites semblent protecteur vis-à-vis des tumeurs : le mycophénolate mofétil (MMF), inhibiteur de la synthèse des guanines, induit un risque relatif de cancer de 0,73 par rapport à l’azathioprine sans compromettre les résultats de la greﬀe (33). Au-delà de ses eﬀets immunosuppresseurs, le MMF a démontré des eﬀets apoptotiques et antiprolifératifs sur des cellules tumorales hématologiques (34) ou de tumeurs pancréatiques et pulmonaires (35). En cas de tumeur, il est donc intéressant de tenter de modiﬁer l’immunosuppression en faveur d’agents ayant démontré des propriétés antitumorales et pas seulement immunosuppressives.

La survenue de cancer après transplantation est une réalité. Le traitement de ces cancers doit se faire en collaboration entre l’équipe qui suit la transplantation pour décider de la diminution maximale possible de l’immunosuppression sans compromettre le greﬀon et l’oncologue pour décider à quel moment une attitude attentiste n’est plus possible et le traitement anticancéreux doit être débuté. Lors du traitement, la fragilité de ces patients nécessitera une surveillance particulière.

Inhibiteurs de mTOR Les potentialités les plus intéressantes sont représentées par les inhibiteurs de la transduction du signal développés comme agents immunosuppresseurs. Parmi ceux-ci, la rapamycine a montré son eﬃcacité en inhibant la prolifération des lymphocytes T par blocage de la voie PI3K/AKT en amont de mTOR (36). Cette voie est également essentielle à la biologie des tumeurs (37), d’où son intérêt en traitement immunosuppresseur pour éviter la survenue de cancers. Des études rétrospectives ont montré un taux de cancer à 2,6 ans de 0,6 %, 0,6 % et 1,81 % pour des patients traités respectivement par inhibiteurs de mTOR seuls, en association avec la ciclosporine, ou avec la ciclosporine seule (38, 39). Une étude de registre montre également une nette baisse de l’incidence des cancers à cinq ans

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Chapitre

Cancer et grossesse

17

J. Fayette

Introduction nviron 1 % des femmes atteintes d’un cancer sont enceintes au moment du diagnostic. Le Ecancer survient chez un nombre important de jeunes ﬁlles ou de femmes en âge de procréer, pour lesquelles la question d’une grossesse se posera un jour. Ce chapitre se focalisera sur le lien entre grossesse et cancer. La grossesse augmente-t-elle le risque de certains cancers ? Inﬂuence-t-elle leur pronostic ? La démarche diagnostique est-elle différente ? En cas de découverte d’un cancer pendant une grossesse, quelle est l’attitude à adopter ? Comment traiter un cancer en préservant la fertilité des ﬁlles et des jeunes femmes ? Quels conseils donner pour des grossesses ultérieures après le traitement d’un cancer ?

Grossesse et risque de cancer Une grossesse sur 1 000 survient chez une femme atteinte d’un cancer. Il s’agit surtout des lymphomes, des mélanomes, des cancers du col utérin et du sein. Ces derniers sont hormonodépendants et pourraient être favorisés par les modiﬁcations hormonales de la grossesse. Entre 0,2 à 3,8 % des cancers du sein sont associés à une grossesse (1), soit 250 à 300 cas par an en France. Ces cancers surviennent pour 60 % pendant la grossesse (avec une répartition homogène au cours des trois trimestres) et 40 % dans les six premiers mois du post-partum. La grossesse ne modiﬁe pas le diagnostic des mélanomes ou des lymphomes. Elle représente une opportunité de diagnostic pour les cancers du col utérin. En revanche, les modiﬁcations physiologiques rendent plus diﬃcile le diagnostic des cancers du sein. Et de ce fait, le risque de faire un diagnostic à un stade avancé est deux fois plus élevé pendant la grossesse (2). Ainsi, l’envahissement ganglionnaire et les métastases sont plus fréquents (3-5).

Les formes inﬂammatoires sont plus fréquentes, mais probablement surestimées par confusion avec les modiﬁcations physiologiques des seins. Au ﬁnal la mortalité semble augmentée pour les cancers du sein associés à la grossesse avec une survie à 10 ans estimée à 44 % contre 69 % (6-7). Mais, cette augmentation de mortalité est discutée et des études de cas-témoins ne semblent pas vériﬁer l’augmentation de mortalité par rapport à celle de femmes de même âge. D’ailleurs, si ces cancers sont histologiquement agressifs, avec 80 % de tumeurs n’exprimant pas les récepteurs hormonaux, un taux de surexpression de HER2 augmenté (8), un grade plus élevé, le type histologique ne varie ﬁnalement pas par rapport aux cancers du sein survenant en dehors de la grossesse chez des femmes du même âge. Ainsi, plus que la grossesse, c’est leur survenue au jeune âge qui les rend plus agressifs et ils n’apparaissent pas déclenchés par la grossesse elle-même. Il faut rappeler le rôle protecteur des grossesses survenant avant 25 à 30 ans sur la survenue des cancers du sein. Cependant, une première grossesse après 35 ans augmente le risque de cancer du sein dans les suites (9). Les lymphomes semblent plus agressifs en cours de grossesse.

Diagnostic des cancers au cours de grossesse La démarche ne varie pas du fait de la grossesse, mais une attention particulière doit être portée sur l’examen des seins. Les biopsies ne sont en principe pas gênées par la grossesse. Il faut cependant en informer le pathologiste car la grossesse entraîne des modiﬁcations mammaires et cervicales qui peuvent mener à des erreurs diagnostiques. En cas de doute, la mammographie, avec protection utérine, est parfaitement réalisable, de même qu’on peut faire l’échographie. Dans la mesure du possible, les examens radiologiques doivent éviter les rayons X ou doivent être faits avec une protec-

314 Tumeurs malignes rares tion utérine. Cependant, l’irradiation fœtale reçue reste modérée et le risque pour la mère à ne pas avoir un examen indiqué est largement supérieur au risque fœtal. Par exemple, l’examen qui expose le plus à l’irradiation, le scanner abdominal, représente 0,02 Gy pour le fœtus, soit 5 fois moins que la dose à partir de laquelle les risques de malformations apparaissent (10).

Attitude thérapeutique en cas de découverte d’un cancer pendant la grossesse La prise en charge est pluridisciplinaire et implique l’oncologue, l’obstétricien et le pédiatre. Il s’agit de répondre à un double objectif : traiter la mère sans retard préjudiciable à son devenir et respecter au maximum le fœtus. La mère doit bien évidemment être impliquée dans les choix. L’idée est de diﬀérer autant que possible la prise en charge du cancer, sans risque pour la mère, jusque vers la 34e semaine d’aménorrhée, lorsque le fœtus sera viable et l’accouchement prématuré possible. L’interruption médicale de grossesse n’est plus systématique actuellement. La chirurgie est tout à fait possible pendant la grossesse. Elle s’accompagne d’une hausse du risque de fausses couches pendant le premier trimestre, mais dans les suites, ce risque n’est pas majoré (11). Le dilemme est important pour les cancers du col utérin. Pour des tumeurs localisées, il a été montré qu’un suivi régulier était possible, permettant de diﬀérer la chirurgie jusqu’à la viabilité de l’enfant, c’est-à-dire après la 34e semaine. Bien sûr s’il n’était pas possible de diﬀérer le traitement, l’interruption de grossesse sera inévitable. La radiothérapie est associée à un très fort risque de malformations et on estime que seules les doses reçues par le fœtus inférieures à 0,1 Gy ne justiﬁent pas d’interrompre la grossesse (12). Les limites de champs doivent être distantes de plus de 30 cm du fœtus pour éviter tout risque. Ainsi les membres, la tête ou le cou peuvent être irradiés sans problème (13). En cas de nécessité d’avoir recours à la chimiothérapie, une interruption de grossesse n’est pas forcément justiﬁée. Du fait de leur faible poids moléculaire, la majorité des médicaments de chimiothérapie traversent le placenta. Parallèlement, les taux sériques diminuent car le volume de distribution, la clairance rénale et l’oxydation hépatiques sont augmentés. De plus, le liquide amniotique crée un troisième secteur (14). Le premier trimestre, et en particulier la période de l’organogenèse (semaines 2 à 8), est particulièrement à risque de malformations. Les risques de tératogenèse sont cependant plus faibles que craints au vu des études animales. Au premier trimestre, le risque

de malformation est estimé entre 10 et 25 % (1516). Au second et troisième trimestre, il n’y a pas d’eﬀet tératogène mais des retards de croissance in utero (17). Il est nécessaire de diﬀérer si possible la chimiothérapie après le premier trimestre. Les alkylants semblent moins tératogènes que les antimétabolites. Dans la mesure où le cerveau poursuit son développement tout le long de la grossesse, des retards psychomoteurs ont été craints, mais le suivi à long terme de ces enfants n’a pas montré de problème particulier (18-19). Le suivi des enfants ne doit pas être diﬀérent de celui de ceux nés sans problème. En revanche, en cas d’atteinte métastatique du placenta, qui doit être minutieusement examiné après la grossesse, un suivi tous les six mois pendant deux ans est recommandé. Ce sont les mélanomes qui présentent le plus fort risque d’atteinte placentaire. Dans ce cas, le risque de métastase fœtale est d’environ 20 % (20).

Préservation de la fertilité La chimiothérapie et la radiothérapie sont toxiques pour les gonades. Un cancer entraînera donc des problèmes de fertilité ultérieurement et les jeunes patients seront peut-être confrontés à des diﬃcultés en cas de souhait de grossesse. Chez le garçon, le problème a été résolu plus facilement avec la cryoconservation de sperme. Chez la femme en âge de procréer, la chimiothérapie peut être responsable d’une ménopause précoce. Chez la ﬁllette, il existe aussi une déplétion précoce des ovocytes en lien avec la chimiothérapie et l’apparition d’une ménopause précoce, même si elle sera diﬀérée en raison du stock ovocytaire plus important. L’atteinte gonadique varie en fonction des molécules, de la dose et de l’âge. Les follicules peuvent diminuer voire disparaître du fait d’une ﬁbrose ovarienne (21, 22). La maturation folliculaire est altérée, transitoirement avec aménorrhée passagère, ou déﬁnitivement. Toutes les molécules sont toxiques, mais en particulier les agents alkylants. En cas de souhait de grossesse, la fertilité s’évalue par dosage de la FSH et de la LH, test de provocation au citrate de clominofène et évaluation échographique (volume ovarien et numération des follicules antraux). Comment préserver au maximum la fertilité chez une femme jeune ou une ﬁllette qui reçoit de la chimiothérapie ? Des études ont montré que le blocage de la gamétogenèse par les agonistes de la GnRH serait intéressant. En eﬀet, une étude a montré une défaillance ovarienne chez 61 % de patientes traitées par chimiothérapie seule contre 6 % en cas de protection par GnRH (23). Mais ces résultats sont controversés. Une contraception

Cancer et grossesse 315 seule n’a aucune eﬃcacité. La perte des ovocytes se fait par apoptose. Des résultats précliniques encourageants ont été observés avec l’utilisation du sphingosine-1 phosphate qui inhibe l’apoptose des cellules somatiques (24). Des techniques de cryobiologie sont également proposées. La méthode la plus eﬃcace est la congélation d’embryon après prélèvement d’ovocyte et fécondation in vitro si la femme dispose d’un conjoint et d’assez de temps dans la gestion de son cancer pour subir une stimulation ovarienne. Une autre technique expérimentale est la conservation d’ovocytes matures. Elle nécessite une stimulation ovarienne mais le nombre de cellules obtenues est faible. De plus la mortalité des ovocytes est élevée à la décongélation, même si les techniques récentes d’injection intra-ovocytaire de spermatozoïdes augmentent le succès de la démarche. Cependant le nombre de grossesses rapportées dans ces conditions est faible (25). Quand le traitement ne peut être retardé ou quand la stimulation œstrogénique est impossible car le cancer est hormonosensible, il est possible de pratiquer la congélation d’ovocytes immatures. Après maturation in vitro, l’ovocyte sera fécondé ou conservé à l’état mature (26). La conservation de tissu gonadique prélevé par cœlioscopie est également proposée. Il pourra ensuite être réimplanté chez la patiente (à l’emplacement de l’ovaire ou dans l’avant-bras) pour pouvoir permettre ensuite de récupérer des ovocytes et permettre une fécondation in vitro. L’irradiation pelvienne est également très toxique et la tolérance diminue avec l’âge, passant de 20 Gy à la naissance à 14 Gy à 30 ans. De plus l’irradiation pelvienne dans l’enfance entraîne des troubles de croissance utérine et toute grossesse ultérieure sera considérée comme à risque.

Conseils pour des grossesses ultérieures après traitement d’un cancer Hormis le cas des cancers du sein, hormonodépendants, il n’y a pas a priori de contre-indication à mener une grossesse après traitement d’un cancer. La recommandation d’un délai de deux ans est plus liée au risque de rechute du cancer dont le traitement serait rendu diﬃcile par une grossesse. Pour le cas particulier des femmes traitées pour cancer du sein, il est important de rassurer les patientes car les études menées ne montrent pas d’augmentation de mortalité en cas de grossesse ultérieure (27, 28). Les femmes sous tamoxifène ne doivent pas être enceintes pendant les cinq ans du traitement. Pendant cette période, l’arrêt du médicament pour débuter une grossesse est donc une situation à risque. On l’a vu, les enfants nés après cancer, ont

un développement normal et ne présentent pas de risque démontré de malformations.

Conclusion La grossesse est une question qui se pose souvent au moment du diagnostic de cancer, soit que la femme soit enceinte, soit qu’elle souhaite le devenir plus tard. Aujourd’hui, l’indication d’interruption de grossesse a diminué, de même que les réticences à autoriser une grossesse après guérison du cancer. Les enjeux actuels sont surtout ceux de la conservation de la fertilité. Si le problème a été assez bien résolu chez l’homme, les techniques chez la femme sont encore imparfaites mais les progrès sont constants et, à terme, grossesse et cancer pourraient ne plus s’opposer.

Lien utile Centre de référence : www.cancer-et-grossesse.creation-website.com

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Partie III

Autres tumeurs rares par site 18.

Système nerveux ......................................................................................................... 319

19.

Tête et cou ................................................................................................................... 363

20.

Thoraciques ..................................................................................................................383

21.

Sein ..............................................................................................................................407

22.

Peau .............................................................................................................................421

23.

Glandes endocrines ......................................................................................................439

24.

Gastro-intestinales .......................................................................................................481

25.

Uro-génitales ................................................................................................................547

26.

Gynécologiques ............................................................................................................585

III

Chapitre

Chordomes

18-1

P. Pommier, Y. Hu, M.-P. Sunyach

Anatomie pathologique es chordomes se développent à partir de résidus de la notocorde qui apparaissent dans la partie Lcentrale de l’embryon et migrent aux extrémités craniales et caudales. Les chordomes peuvent donc se développer partout où ces reliquats existent c’est-à-dire dans les noyaux des disques intervertébraux et dans la moelle osseuse du clivus. La différentiation se fait sous le mode mixte épithélial et mésenchymateux (1). Sur le plan macroscopique, le chordome est une tumeur lobulée, gélatineuse, de consistance molle et friable par endroit. Au contact des tissus mous, les chordomes apparaissent entourés d’une pseudo-capsule ﬁbreuse, mais cette démarcation entre tissus sains et pathologiques n’est pas aussi nette au niveau de l’os. La forme histologique typique est caractérisée par des cordons constitués de cellules physaliphores, présentant un cytoplasme éosinophile et vacuolaire (1). Les articles étudiant le comportement clinique des chordomes décrivent deux types de modes évolutifs. Certains chordomes ont une évolution peu agressive, évoluant lentement sur un mode locorégional, parfois même ne présentant aucun signe d’évolutivité pendant plusieurs années (2). D’autres chordomes récidivent rapidement le long de l’axe spinal avec parfois des métastases (3). Ces diﬀérences de comportement clinique peuvent être expliquées par des variantes histologiques. Trois variantes de chordomes sont décrites bien que cette notion ne soit pas admise par tous : les chordomes classiques, les formes chondroïdes (1, 4, 5) et les chordomes dédiﬀérenciés (6). Les chordomes chondroïdes comportent un stroma cartilagineux hyalin et sont d’évolution plus indolente. Le principal diagnostic diﬀérentiel est représenté par le chondrosarcome dont l’origine est plus probablement soit les cellules mésenchymateuses soit les résidus embryonnaires de matrice cartilagi-

neuse (7). Les chondrosarcomes sont constitués de cellules de plus petite taille, arrondies, parfois binucléées, mises bout à bout dans un fond myxoïde. Les zones myxoïdes sont associées à des territoires de matrice hyaline cartilagineuse (7). Sur le plan histologique la diﬀérence entre chordome (notamment pour les formes chondroïdes) et chondrosarcome n’est pas aisée. Les données fournies par la microscopie électronique et l’immunohistochimie sont souvent indispensables pour faire le diagnostic diﬀérentiel. Les chondrosarcomes ayant bien meilleur pronostic, il est donc important de vériﬁer dans les séries cliniques les modalités du diagnostique histologique (8). La microscopie électronique peut aider en mettant en évidence pour les chordomes chondroïdes des tonoﬁlaments et des desmosomes, absents dans les chondrosarcomes. Sur le plan immunohistochimique, les chordomes (d’origine épithéliale) présentent des immunomarquages positifs pour les marqueurs épithéliaux : cytokératine (CK) ; le marqueur épithélial de membrane (EMA), l’antigène carcino-embryonnaire (ACE), et la 5’Nucléotidase ; ils sont également positifs pour la protéine S100 (PS100) et la vimentine. En revanche, les chondrosarcomes présentent des immunomarquages positifs pour la protéine PS100, la vimentine mais sont CK, EMA, 5’Nucléotidase négatif. Les deux contingents des chordomes chondroïdes expriment aussi le même immunophénotype que les chordomes typiques c’est-à-dire CK, EMA, PS100, 5’Nucléotidase, ACE et vimentine. Ces données conﬁrment la parenté de ce variant avec le chordome classique. Sur le plan cytogénétique, de nombreuses aberrations ont été décrites. La plupart de ces aberrations ont été décrites sur des tumeurs récidivantes, il n’est pas clair que ce soit lié à la tumeur ou aux traitement par radiothérapie (9-11). Diﬀérents gênes (CASP9 ; EPH2A DVL1) semblent jouer un rôle suppresseur dans l’apparition et le développement des chordomes (12).

322 Tumeurs malignes rares

Épidémiologie, histoire naturelle Les chordomes ont été décrits pour la première fois par Luskha en 1856. Le chordome est une tumeur osseuse très rare intéressant avant tout la région sacro-coccygienne et le clivus. Il représente 1 à 4 % de toutes les tumeurs osseuses et moins de 0,1 nouveau cas pour 100 000 par an aux États-Unis, ce qui correspond à 300 personnes atteintes par an aux États-Unis (13). Le SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) a publié des résultats provenant de 9 registres du cancer nord-américains de 1973 à 1995. Au total, cette série porte sur 400 cas. Dans cette série qui est la plus importante publiée, les chordomes sont plus fréquents chez l’homme que chez la femme avec une incidence respective de 0,1et 0,06 cas pour 100 000 habitants. Cette différence n’est cependant pas retrouvée par tous les auteurs. Dans la série du SEER, les chordomes sont rares chez les Noirs américains. L’age médian lors de la présentation est de 60 ans mais des cas pédiatriques ont été décrits en particulier au niveau de la base du crâne ou le diagnostic est souvent porté plus précocement (13). Les chordomes sont généralement d’évolution uniquement locale et lente. Des évolutions métastatiques ont cependant été décrites, avec alors un pronostic vital médiocre (4). Dans la série du SEER, la survie globale à 5 et 10 ans est de 67,6 et 39,9 %. Les progrès de la chirurgie et surtout de la radiothérapie ont permis d’améliorer les taux de contrôle sur des séries récentes (13) (cf. infra).

Présentation clinique et moyens du diagnostic Les symptômes sont souvent tardifs et d’évolution lente. Ils sont variables en fonction de la localisation (i.e. névralgies faciales ; déﬁcit des paires crâniennes en particulier oculomotrice pour les atteintes de la base du crâne, troubles sphinctériens pour les localisations sacrées). Sur le plan radiologique, le scanner montre une tumeur à point de départ médian, (contrairement aux chondrosarcomes qui sont plus latéralisés) ostéolytique de façon extensive, comportant parfois des calciﬁcations provenant de la destruction osseuse. Ces tumeurs s’accompagnant la plupart du temps d’une invasion des tissus mous sous forme de masses hyperdenses se rehaussant après injection de produits de contraste. L’IRM est l’examen de choix pour étudier les extensions tumorales. Sur les images pondérées en T1, il s’agit de lésions apparaissant en signal hypointense ou intermédiaire. Sur les séquences T2, la plupart des chordomes sont hyperintenses. L’aspect multilobulé en séquences T2 (lobules hyperintenses séparés par des septa hypo-intenses) est

un élément en faveur du diagnostic de chordome. Après injection de gadolinium, la plupart des chordomes se rehaussent de façon modérée, souvent hétérogène. L’artériographie peut être intéressante dans le cas d’une atteinte de l’artère carotide interne ou vertébrale dans le cadre du bilan préthérapeutique. Pendant l’artériographie, il conviendra d’évaluer l’existence d’un réseau collatéral si un sacriﬁce de l’artère carotide interne est nécessaire pour permettre une exérèse chirurgicale.

Prise en charge thérapeutique Introduction Le traitement des chordomes repose sur la chirurgie et la radiothérapie. Les thérapeutiques médicales (chimiothérapie et thérapie ciblées) n’ont pas fait la preuve de leur eﬃcacité et sont en cours d’évaluation. La stratégie thérapeutique optimale des chordomes reste toujours discutée compte tenu d’une part du caractère habituellement très lentement évolutif de ce cancer et d’autre part du risque souvent majeur d’eﬀets secondaires sévères induits par la chirurgie et/ou la radiothérapie. Par ailleurs, du fait notamment de leur faible incidence, la plupart des données thérapeutiques des chordomes sont issues d’analyses rétrospectives. Le principal enseignement issu des séries chirurgicales est d’insister sur l’importance de la qualité de l’exérèse pour le contrôle local et la survie, en cas de chirurgie exclusive. Cependant, quelle que soit la localisation, une exérèse complète reste souvent impossible (14). L’intérêt d’une radiothérapie adjuvante est généralement admis en cas de résection insuﬃsante (marginale ou intralésionnelle) du fait d’un taux très élevé de récidive locale et pour certaines localisations de la fréquente association de celle-ci à la survenue de métastases. Le rôle de la radiothérapie n’a pas été exploré en cas de résection considérée comme macroscopiquement et microscopiquement complète. Le principal enseignement issu des séries de radiothérapie est le caractère radiorésistant des chordomes. Les séries de radiothérapie par photons, y compris de radiothérapie conformationnelle (15) délivrant des doses inférieures à 60 Gy, rapportent des taux de contrôle local et de survie très inférieurs aux données des séries d’irradiation à dose élevée par protons. La dose « optimale » n’est cependant pas établie. Une diﬃculté majeure pour la réalisation de fortes doses d’irradiation est la proximité des organes à

Système nerveux – Chordomes 323 risques plus radiosensibles que la tumeur, amenant dans de nombreuses situations à limiter la dose prescrite, où à dégrader « volontairement » l’homogénéité de la dose délivrée à la tumeur. Du fait des propriétés physiques leur conférant une précision balistique nettement supérieure à celle des photons, la protonthérapie est devenue la technique d’irradiation de référence des chordomes, quelle que soit leur localisation (ﬁg. 1). Lorsqu’une irradiation de qualité n’est pas possible du fait de « marges » insuﬃsantes entre la tumeur et un organe à risque radiosensible majeur (par exemple le chiasma, le tronc cérébral, la moelle épinière…), une chirurgie de « réduction tumorale » doit être indiquée lorsqu’elle est possible (16). Des particules de « haut TEL » (transfert d’énergie linéique) ont été utilisées pour tenter de vaincre la radiorésistance de ces tumeurs. Historiquement, les neutrons ont été les premiers à être utilisés pour les chordomes du sacrum, mais leurs mauvaises propriétés balistiques (proches de celles des photons) ont limité leur utilisation. Plus récemment a été développée dans cette indication la radiothérapie par ions carbone, caractérisés par des propriétés balistiques similaires à celles des protons, et des propriétés biologiques similaires à celles des neutrons, permettant ainsi de traiter les localisations profondes des chordomes (fig. 1). Les résultats des thérapeutiques sont analysés plus en détails ci-après selon la localisation du chordome.

Chordomes sacrococcygiens Les circonstances amenant au diagnostic sont le plus souvent le développement d’une tuméfaction douloureuse, plus rarement l’apparition de douleurs radiculaires ou de troubles sphinctériens. La durée moyenne des symptômes avant le diagnostic est d’environ deux ans, et il s’agit le plus souvent de cancers localement avancés (taille moyenne de près de 10 cm et volume moyen supérieur à 200 cc) (17, 18).

Séries chirurgicales Le tableau I présente les principales séries rétrospectives « chirurgicales » des chordomes sacrés. Le taux de résection considérée comme « large » (R0) est variable selon les séries (38 % à 59 %, voire 91 % dans une petite série), reﬂétant probablement les critères d’opérabilité retenus par les auteurs. Les complications sévères sont fréquentes, et fonction de la localisation du chordome sacré et du caractère uniou bilatéral de la résection (19-21). Quelques décès toxiques ont été rapportés. La résection des deux racines voire d’une seule racine sacrée en S2 entraîne constamment une incontinence urinaire et fécale. Les résections radiculaires de S1 et S2 entraînent des troubles moteurs de sévérité variable. En cas de section bilatérale de S3 à S5, les fonctions intestinales et vésicales se normalisent respectivement dans 40 % et 25 % des cas (22). La conservation d’une racine S3 permet de garder un contrôle sphinctérien satisfai-

Fig. 1 – Comparaison des propriétés physiques et bilogiques des photons (X), protons et ions carbone. (Courbe de rendement en profondeur).

324 Tumeurs malignes rares sant dans 67 % et 60 %, respectivement pour l’intestin et la vessie. La conservation des deux racines S3 permet de récupérer une fonction anale et vésicale dans 100 % et 69 % des cas (23). Des complications hémorragiques ainsi que des complications infectieuses ou œdémateuses sont également fréquentes et peuvent entraîner secondairement des atteintes neurologiques (24). Des cas de fractures possiblement favorisées par une radiothérapie associée ont également été rapportés. Les sites de récidives sont essentiellement les organes de voisinage et plus particulièrement le rectum et la région péri-anale. Le principal facteur pronostique de récidive locale en cas de chirurgie exclusive est bien sûr la qualité de la résection, avec cependant dans ce cas des taux de récidive qui restent élevés dans certaines séries (17 et 54 % respectivement dans la série de Bergh et al. et de Baratti et al. (17, 25). La radiothérapie adjuvante en cas de marge positive permet d’obtenir dans la série de Baratti et al. des résultats similaires à ceux d’une résection complète avec, dans ce sous-groupe de patient, un temps médian sans progression prolongée. Le taux de survenue de métastases est élevé, autours de 30 %, avec essentiellement une évolution métastatique pulmonaire (17, 18, 25). La présence de nécrose tumorale (17) et l’âge (26) pourraient être des facteurs pronostiques de survie sans récidive et de survie globale.

Séries de radiothérapie La localisation sacrée des chordomes a fait l’objet de traitements par neutrons, protons et ions carbone avec, comme pour les séries chirurgicales, des eﬀectifs limités (tableau II). Un faible taux de toxicité tardive est rapporté pour la série de neutrons avec un taux de contrôle local levé pour les patients traités à dose « curative » (27). Avec un recul de 80 mois, un taux de contrôle local et de survie global à 5 ans de respectivement 89 et 86 % a été rapporté dans la série de radiothérapie par ions carbone du NIRS (23). Un rapport récent (NIRS – MD Anderson symposium on clinical issues for particle therapy, 2008) a rapporté un taux de contrôle local et de survie globale de respectivement de 89 et 62 % à 7 ans pour une série de 103 patients porteurs de chordome du rachis et du sacrum traités par ions carbone entre 1996 et 2007. L’expérience d’une chirurgie non mutilante associée à une radiothérapie à forte dose est illustrée par l’expérience de Parck et al. (24). Quatorze patients pris en charge pour une tumeur non récidivante ont été traités par chirurgie suivie par une irradiation en proton. Les doses d’irradiation étaient de 71 Gy. Avec une médiane de suivi de 104 mois (30-204), la survie sans récidive à 5 et 10 ans est de 93 %. Dans cette série, la situation de récidive tumorale lors de la prise en charge était un facteur de mauvais pronostic.

Colonne mobile Les possibilités d’exérèse complètes restent limitées du fait de cette localisation, avec un risque de complications sévères. Comme pour les autres localisations, le caractère « total » de l’exérèse est un facteur pronostique majeur de contrôle local, en cas de chirurgie seule ou associée à une radiothérapie à dose conventionnelle. Pour des patients inopérables ou en résection incomplète, la radiothérapie à dose conventionnelle est ineﬃcace. Les séries de protonthérapie rapportent des taux élevés de contrôle local. Les données restent cependant trop limitées pour préciser la place respective de la radiothérapie et de la chirurgie extensive.

Chirurgie

Au niveau des vertèbres dorsales et cervicales, des techniques chirurgicales extensives permettant une résection en bloc apparaissent dans l’expérience de chirurgie de chordomes cervicaux comme un facteur de pronostic majeur de contrôle local (20, 28). Dans l’étude de Carpentier et al. la survie sans récidive est de 70 % à 5 ans (mais seulement 35 % à 10 ans) pour les 22 patients ayant bénéﬁcié de ces techniques. De même, dans l’étude de Boriani et al., 12 des 18 patients ayant bénéﬁcié d’une chirurgie en bloc sans radiothérapie sont vivants non évolutifs à 8 ans. Les 6 patients restants ont récidivé, tous avaient des marges contaminées (29). À noter également un risque de toxicité sévère (4 décès postopératoires dans cette expérience).

Radiothérapie

La proximité de la moelle épinière rend diﬃcile la réalisation de doses élevées dans cette localisation. Dans la série de Boriani et al., tous les patients traités par radiothérapie conventionnelle (avec des doses de 40 à 44 Gy), exclusive ou après exérèse macroscopiquement incomplète, ont récidivé dans les deux ans. Des données similaires ont été rapportées par d’autres équipes (28, 30). Les propriétés balistiques des protons paraissent particulièrement intéressantes dans cette situation. Après la réalisation d’une phase I mettant en évidence un eﬀet dose sur le taux de contrôle local, l’équipe du Massachusetts General Hospital (Boston, USA) a publié les résultats d’une phase II incluant des patients porteurs d’une tumeur paraspinale et spinale (50 patients dont 29 chordomes), avec des résultats préliminaires très intéressants (78 % de contrôle local à 5 ans) (31). Des résultats équivalents par protons ont été obtenus par l’équipe du PSI (Suisse) pour une série de 26 patients (32). Des toxicités sévères (grade 3) ont été rapportées dans 3 à 28 % des cas.

Osaka, 2006

39 pts sacrum : 30 rachis : 9 (cervical = 5 ; lombaire : 3)

Bergh, 2000

1983-2003 « chordomes de bas grade »

12 pts sacrum

1963-1998 - réc > RTE: 2 (1)

28 pts sacrum 1977 – 2000 1re intention : 23 récidive : 5 pts

Baratti, 2003

Pts

Brèche méningée : 1 Tox. cutanée sévère (chir) : 5 Abcès profonds : 2 Fracture S1 : 2 (1 avec RTE) Neuro : 1 pt Décès : 2

5,7 ans [ND]

Marges : - saine : 11 - R2 :1

Chordome cervical : 3/5 = parésie pharyngée 1 DC ; SNG (6 mois) ; paralysis CV + sd Horner (1) Chordome lombaire : paraparésie (1 pt) ; paraplégie (1 pt) Chordome sacré : - fracture: 6 pts (3 avec RT adj.) - fonction rectale : colostomie : 11 ; Déficit majeur : 10 - fonction urinaire : SAD : 12 - déficit moteur: monoparésie: 1

8 ans [0,1– 23]

39 pts (sacrum : 30) - R0 : 23 (21) - R1 : 6 (4) - R2 : 10 (5) Résection rectale : 9 pts

Adjuvante (résection R2) : 5 pts (ch. sacré : 4 pts)

1 pt (R2) : 70 Gy

- Rétention urinaire : aiguë : 10 pts ; tardif : 4 pts (résection bilat de S1 ou S2 : 3 pts) - Incontinence fécale : 17 pts - Colostomie définitive: 3 pts - Toxicité cutanée : 15 pts (sévère : 13 pts) - Décès = 1 pt

Toxicités

5,9 ans [1,2-16]

Suivi médian

28 pts Marges : - Saines : 11 - Marginales : 13 - Intr-tumorales : 4 pts

Chirurgie

Adjuvante: 10 pts (si chirurgie R1 ou R2) 50 à 60 Gy

RTE

Tableau I – Chordomes du sacrum et du rachis: principales séries chirurgicales.

(10 pts évaluables) Survie sans récidive - 5 ans : 100 % - 10 ans : 66,7 % Survie globale - 5 ans : 83 % - 10 ans : 56 %

Récidives : Chordome sacré : 18/30 Chordome rachis : 5/9 locale Chordome sacré : 12/30 (40 %) Chordome rachis : 5/9 (55 %) Intervalle médian : 6 ans métastatses Chordome sacré : 9/30 (30 %) Chordome rachis : 2/9 (22 %) Intervalle médian : 6 ans Survie globale à 10 ans : 64 %

Récidive locale : 17/28 pts Intervalle médian : 35 mois [3 – 168] Métastases : 7 pts Survie sans récidive : 5ans: 61 % ; 10 ans : 24 % Survie globale 5 ans : 88 % ; 10 ans : 49 % Survie médiane : 71 mois (pts en récidive locale : 27 mois)

Contrôle local ; Survie

Système nerveux – Chordomes 325

RTE : radiothérapie externe ; Pts : patients ; GyE : dose exprimée en Gy « équivalent photons » ; X : photons (rayons X).

ND

Chirurgie seule : 18 pts

RTE « seule »: 10 pts RTE adjuvante : - Chir limitée, R2 : 16 pts - Chir extensive R1-R2 : 8 pts Dose: 40 – 44 Gy

52 pts rachis Rétrospective : 1954 -1991 (15 pts) Prospective : 1991-2002 (37 pts) (Récidive : 13 pts)

4 décès postopératoire sphincter ; neuro : ND

Trachéostomie transitoire : 4 pts Défivit du XII : 8 pts Déficit du XI : 1 pt

4 ans [1 - 11]

Chirurgie : - extensive : 22 pts (A) - limitée : 14 pts (B)

RT adjuvante : 32 pts (Protons : 10 pts)

36 pts rachis cervical 19989 - 2000 Grpe A : 1re intention : 22 pts Grpe B : récidive : 14 pts

Toxicité sphinctérienne : 15/16 Tox neuro : 13/16

5,5 ans [1,2 - 14]

Carpentier 2002

R0 : 13 (marginal : 7 pts) R1 : 3 pts

RT adjuvante : 7 pts dose moy ; 59 Gy

16 pts sacrum S1-S2 1985-2001

Cutané (chir) : 17 pts Fracture : 3 pts (RT : 2 pts) Colostomie : 3 pts Fuite LCR : 1

7.8 ans [2,1 ;23]

Hulen 2006

Marges : - saine : 21 - marginales ou intratumorales : 30

RT adjuvante : 7 pts (R1-2) 47 Gy (15 – 60)

Toxicités

Suivi médian

51 pts sacrum 1980-2001

Chirurgie

RTE

Fusch 2005

Pts

Récidive locale : 32/48 - RTE seule : 100 % - chir R2 : 100 % Métastases : 5 pts Survie globale : ND

Survie sans récidive : Grpe A : 5 ans : 70 % ; 10 ans : 35 % Grpe B : 0 % à 3 ans Métastases : 8 pts (sous-cutanées : 7) Survie globale : Grpe A : 5 ans : 80 % ; 10 ans : 65 % Grpe B : 5A : 50 % ; 10A : 0 %

Récidive locale : 12/16 (délai moy : 29 mois) Métas : 6 pts (délai moy : 55 mois) 5 décès (médiane 31 mois)

Rec locale : 23 pts (44 %) R0 : 1/21; R1-2 : 22/31 Survie sans récidive 5 ans : 59 %; 10 ans : 46 % Métastases : 16 pts (poumon) Survie sans métastases : 5 ans: 63 %; 10 ans : 46 % Survie globale 5 ans : 74 % ; 10 ans : 52 % (40 % vs 73 % avec et sans réc. locale)

Contrôle local ; Survie

326 Tumeurs malignes rares

Survie sans récidive locale

5 ans : 80 % ; 10 ans : 33 %

Survie globale

[1-172]

Chordome 5 ans : 69 % ; 10 ans : 48 %

dose totale 66-83 CGE

Myélopathie : 3,9 %

5 ans : 93 vs 67 % ; 10 ans : 93 vs 44 %

Statut chir : ND

rachis cervical

MGH

36 mois

5 ans : 83 % ; 10 ans : 63 %

– 77 GyE)

X (20 %)+ Protons (80 %):

Survie globale

- RTE seule : 6 pts X (60 ; 62 Gy) ou X+P (73

« 1re intention » vs « récidive »

« 1re intention » vs « récidive » : CL 5 ans : 91 vs 57 %

R1 : 16 ; R0 : 5)

5 ans : 61 % ; 10 ans : 49 %

Survie sans récidive :

5 ans : 72 % ; 10 ans : 58 %,

Contrôle local :

Survie globale à 5 ans : 86 %

Contrôle local à 5 ans : 89 %

Survie globale à 4 ans : 54 %

(8 pts à doses curative : contrôle local : 7/8)

Contrôle local à 4 ans : 61 %

Contrôle local

1975-1998

102 pts (85 chordome)

Neuro: 3 pts (chir + RT)

(14: 1re intention ; 7 : récidive

Munzenrider 1999

vessie : 5 pts (chir + RT)

X ou P : > 59 GyE

(1982 – 2002)

Troubles sphinctériens

sacrum

rectum : 10 pts (9: chir + RT)

- Chirurgie + RTE : 21 pts

27 pts ND

Déficit neurologique : 6 pts.

Toxicité digestive : 1 pt

(MGH)

X + Protons

(9-87)

ions carbone : 52,8 à 73,6 GyE

Toxicité cutanée Grade 4 : 2 pts

Diarrhée : 3 pts

Toxicité cutanée : 2 pts

Pas de complications de Grade 3-4

Toxicité

Park, 2006

1re intention : 30 ; récidive : 8 pts

Phase I/II + Phase II

inopérables

(1996-2003)

sacrum

NIRS

80 mois

ND

Suivi médian

RTE seule :

X : 40 Gy + N : 15-25 GyE

- « palliatif »: 5 ; « curatif »: 8

38 pts

- T > 10 cm : X + N

- inopérables. (situation de récidive : 92 %)

Imai 2009

- T < 10 cm (42 %): Ne 17,6 Gy (10 Gy : 2 pts)

sacrum

Neutrons

13 pts

Radiothérapie

CH Orléans

Patients

Breteau 1998

Auteur année

Tableau II – Chordome sacré et rachidiens: série de radiothérapie par protons, neutrons et ions carbone.

Système nerveux – Chordomes 327

35 mois

Sphincter : 0

subcutanée)

Sacro-coccygien : 7 pts

RTE : radiothérapie externe Pts : patients GyE : dose exprimée en Gy « équivalent photons » X : photons (rayons X)

R0-R1: 18 pts ; R2 : 8 pts

(ostéonécrose, nécrose

Neurologique : 1 Grade 3 : 2 pts

(13-73)

Rachis thorax-lombaire: 10 pts

Dose : 72 GyE [59,4 ; 74,4]

Cervical : 9 pts

1999-2003

(PSI)

RTE adjuvante : 12 pts : Protonthérapie

Survie globale à 3 ans : 84 %

Survie sans récidive à 3 ans : 77 %

Contrôle local à 3 ans : 86 %

(NB : tous avec implants de titane)

Survie globale à 5 ans : 87 % Récidive locale : 5 pts

R0 : 0/8 ; R1-R2 : 8/29

50 %

26 pts

Selon qualité résection :

Rutz 2007

« récidive » : 3/6 réc.

Chir R0 : 16 % ; R1 : 34 % ; R2 ou biopsie :

« 1re intention » : 0 récidive

–-10 Gy)

Sacrum : 26 pts

1re intention : 36 pts ; réc.: 14 pts

Chordomes :

5 ans : 78 %

Contrôle local :

Contrôle local

- curiethérapie peropératoire (3 pts) (7,5

dysérection ; rectorragie ; fracture)

Grade 3 : 28 % (neuropathie ;

Toxicité

Rachis thorax-lombaire: 24 pts

R0 ou R1: 70,2 GyE

48 mois

Suivi médian

9 récidives locales (3 chordomes)

1997 – 2005

(MGH)

- X + Protons

Radiothérapie

R2: 77,4 Gy

50 pts (chordomes : 29 pts)

Patients

DeLanney, 2008

Auteur année

328 Tumeurs malignes rares

Système nerveux – Chordomes 329

Chordomes de la base du crâne La localisation la plus fréquente des chordomes au niveau de la base du crâne est le clivus. L’extension se fait alors en direction des sinus caverneux et de la selle turcique et en arrière vers l’angle ponto-cérébelleux et le tronc cérébral. Cette localisation et ces extensions expliquent les limites thérapeutiques. Une résection chirurgicale totale (absence de résidu évident sur une IRM postopératoire) est diﬃcile à obtenir y compris par les meilleures équipes chirurgicales (tableau III-1). Une part importante des échecs de la radiothérapie est liée à l’impossibilité de délivrer des doses élevées de façon homogène sur l’ensemble du volume tumoral, lié à la proximité de certains organes à risques (en particulier le tronc cérébral et les voies optiques). La stratégie thérapeutique actuellement proposée reste basée sur une approche chirurgicale première, en tenant compte de la possibilité ou non d’une résection macroscopiquement complète de la tumeur et du risque de toxicité sévère. En cas de résection complète, une surveillance est habituellement proposée. Cependant, même dans cette situation, le risque de récidive locale reste élevé (16 à 60 %) (5, 9) posant la question de l’intérêt d’une radiothérapie adjuvante pour les patients ayant une résection considérée comme R0 ou R1, d’autant que la situation de récidive semble diminuer les chances de succès thérapeutiques, et/ou augmenter les risques de toxicité sévère, en particulier pour la chirurgie (5, 33). Du fait de la proximité d’organes à risque très radiosensibles, et de la nécessité d’utiliser des doses élevées d’irradiation, la radiothérapie par protons et plus récemment la radiothérapie par ions carbone ont toute leur place dans cette indication. Même en cas de résection incomplète ou en l’absence de résection chirurgicale, des taux de contrôle local élevé ont alors été rapportés. Outre le niveau de dose (34), le facteur pronostique principal de contrôle local reste conditionné par la possibilité de réaliser des fortes doses sur l’ensemble de la tumeur. Une chirurgie partielle de réduction tumorale peut donc être indiquée si elle permet d’obtenir une marge minimale de 3 mm (pour les protons et ions carbone) entre la tumeur et les organes à risques majeurs (tronc cérébral ; chiasma…).

Séries chirurgicales

Le traitement chirurgical des chordomes de la base du crâne reste un déﬁ pour les neurochirurgiens, même avec le développement de la microchirurgie. Une exérèse macroscopiquement complète est obtenue dans 45 à 72 % (5, 9, 33°. Cependant, même dans ce cas, le taux de rechute local reste élevé (16 à 49 % dans des séries chirurgicales sélectionnées). Un facteur pronostique d’échec local postopératoire est la réalisation d’une chirurgie antérieure (5, 33).

Les complications chirurgicales sont fréquentes et sévères : décès (1 à 5 cas selon les séries) ; brèches méningées avec fuites de LCR (8 à 30 %) et une atteinte des paires crâniennes plus ou moins sévères et réversibles (4 à 80 %) (5, 9, 33). Ces risques sont majorés par un antécédent de chirurgie ou de radiothérapie externe.

Séries de radiothérapie

On ne dispose pas dans la littérature d’étude randomisée comparant les diﬀérentes modalités de radiothérapie, notamment la radiothérapie par photons et par protons. Dans la série de Colli et al., la survie sans récidive à quatre ans était de 91 % avec les protons contre seulement 19 % avec une technique conventionnelle en photons (9). Les données les plus importantes de la protonthérapie proviennent de la série du Massachusetts General Hospital (MGH) (Boston) (290 pts); du Centre de protonthérapie d’Orsay (Paris) (100 pts); du Loma Linda University Medical Center (Californie, USA) (58 pts), et plus récemment de l’expérience de Tsukuba (Japon) et du Paul Sherrer Institut (Villigen, Suisse) (16, 35-37). Des doses allant de 67 à 74 Gy ont été réalisées avec une irradiation exclusivement protons ou comportant une part variable (20 à 67 %) de photons. Seule la série du MGH rapporte des résultats de contrôle local à dix ans (54 %) (37). Les résultats de contrôle local à 4-5 ans sont assez hétérogènes, allant de 46 à 72 %, reﬂétant probablement des situations tumorales diﬀérentes (16, 35-37). Le facteur pronostique majeur de contrôle local est la possibilité d’irradier l’ensemble du volume tumoral macroscopique à dose élevée. Dans l’étude de Noël et al. (16), les deux seuls facteurs prédictifs de contrôle local en analyse multivariée étaient (1) la possibilité de délivrer une dose minimale de 56 GyE à l’ensemble de la tumeur macroscopique (GTV) et (2) de délivrer au moins 95 % de la dose prescrite à au moins 95 % du GTV. La survie sans récidive à quatre ans était alors de 68 % avec 0 ou un facteur de mauvais pronostic versus 34 % avec ces deux facteurs pronostiques. La proximité du tronc cérébral était le facteur pronostique majeur dans l’étude de Hug et al. (Survie sans récidive locale de 53 % versus 94 % respectivement avec et sans atteinte du tronc cérébral par la tumeur) (35). Au sein d’un sous-groupe de 26 récidives pour lesquelles l’analyse comparative des données de la dosimétrie et du site de récidive était disponible, Munzenrider et al. rapporte que 15 des récidives étaient liées à un déﬁcit de dose lié aux contraintes induites par les organes à risque (37). Cependant, le site de récidive reste souvent localisé dans le volume traité à forte dose (> 67 Gy) (c’est-à-dire 4 des 8 récidives dans l’expérience de Loma Linda ; 6/26 récidives

63 pts 1990 - 2000 - chordomes : 53 pts (atcd : chirurgie : 19 pts ; RTE : 5 pts) - chondrosarcomes : 10

64 pts 1993 – 2000 Chordomes : 42 pts Chondrosarcomes : 22 pts Tt antérieur : chir : 31 pts ; RTE : 15 pts

Colli 2001

Sekhar 2001

RTE adjuvante : si résection incomplète

Chordomes RTE adjuvante : 36 pts protons (60-77 Gy) : 25 pts ; Photons (45 – 55 Gy) : 10 pts)

60 pts RTE ajuvante si R2 : 20 % - Chordomes : 46 pts (atcd de RTE : 10 pts) Protons (50-75 Gy) : 6 pts ; X (59- chondrosarcome : 14 pts 60 Gy): 5 pts ; RTS (20Gy) : 1 - 30/60 pts : antérieurement traités)

Gay 1995

Chirurgie

Résection : chordomes - totale: 59 % - subtotale : 36 % - partielle : 14 %

chordomes Décès post-op: 5 pts Brèche méningée: 11 pts Nerfs crâniens : 14 pts Fact de risque : atcd de chirurgie et de RTE

Post-op (63 pts) Tox immédiate : Décès : 1 pt Brèche méningée : 5 pts Nerfs crâniens : 22 pts Hydrocéphalie : 3 pts Tox. Neuro tardive : 28,6% Tox radiothérapie : Nécrose cérébrale : 3 pts

Chordomes : Chordomes : Résection : 46 mois [1 – 150] - totale : 45 % - subtotale (> 90 %) : 28 % - partielle (< 90 %) : 26 %

Complications post-op : Décès : 2 pts Paralysie N. crânien : 3 pts Autres (thrombose ; infection ;…) : 7

Toxicité

Décès post-op : 3 pts Brèche méningée : 18 pts Nerfs crâniens : 48 pts

96 mois (1-198)

Suivi médian

3,9 ans Résection : [1-11 ans] - Totale : 67 % - subtotale (> 90 %) : 23 % - partielle (< 90 %) : 10 %

- RTE ajuvante (P ou X ou RTS) si R0-R1 : 72 % (53 pts) R2. (Nbre : ?) R2 : 28 % (21 pts) - RTE rattrapage (+/– chir) : 25 des 26 pts en réc. locale

Radiothérapie

74 pts 1988-2004 1re intention : 47 pts; récidive: 27 pts (atcd de chirurgie ou de RTE)

Patients

Tzortzidis 2006

Auteur année

Tableau III-1 – Séries chirurgicales

Tableau III – Chordome de la base du crâne. Séries chirurgicales.

Récidive locale pts R0-R1 : 26/ 53 ; (pts R2 : 18/21) Survie sans récidive à 5 ans : 41 % (1re int. : 47 % vs réc. : 39 %) à 10 ans : 31 % (1re int. : 42 % ; réc. : 26 %) Décès 13/74 (1re intention : 4/47 ; réc : 9/27) Récidive locale : 6/42 chordoma (14 %) Survie sans récidive (chordoma) 65 % à 5 ans (Si récidive 26 % à 3 ans ; 0 % à 5 ans) facteurs prn (60 pts) : sexe (femme) ; atcd de RTE et/ou de chirurgie ; qualité de la résection (SSR 5 ans : 84 (totale) vs 64 %) Décès par cancer : 5 pts Chordomes : Survie sans récidive à 5 ans : chordomes typiques : 52 % chondroïde : 50 % - selon qualité de la résection : totale 60 %; subtotale 66 % ; partielle 23 % - Selon modalité de RTE : SSR à 4 ans Protons : 91 % ; Photons : 19 % Pas de RT adj : 38 % ; atcd de RTE : 0 % NB : caryotype = fact prn Survie globale à 5 ans : chordomes typiques : 86 % chondroïde : 88 % ND

Contrôle local ; Survie sans récidive ; Survie Globale

330 Tumeurs malignes rares

29 pts Chordomes : 18 pts 1998- 2003 1re intention : 13 pts ; réc.: 16 (pas d’atcd de RTE)

13 pts 1989-2000 inopérables

Weber 2005 (PSI)

Igaki 2004 (Tsukuba)

Proton (+photon) : Median dose totale 72.0 Gy (63.0-95.0)

69.3 mois (15123)

29 mois (6–68)

33 mois (7-75)

71.9 GyE [66,6-79,2] P seul : 30 pts ; P+X: 3 pts

58 pts chordomes : 33 pts 1992-1998 1re intention : 21 pts ; réc. : 12 pts R2 ou non opérés : 32 pts

Hug 1999 LLUMC

- Chirurgie : R2 : 12 (chordome : 9/18 pts) Totale : 1 pt - Protons (spot scanning) 74 GyE

31 mois (0-87)

Photons (X)+Protons (P) 67 Gy (60 – 71 Gy) X : 45 Gy ; P : 22 GyE

100 pts 1993- 2002 1re intention : 70 pts ; réc. : 30 pts R0: 16 pts R1-2 : 75 pts Biopsie : 9 pts

Suivi médian 41 mois (1-254)

Noël 2005 (ICPO)

Traitement

Statut chir : ND dose totale 66-83 GyE X (20 %) + P (80 %)

Patients

290 pts 1975-1998

Auteur année Munzenrider 1999 MGH

Tableau III-2 – Séries de radiothérapie

Nécrose cérébrale Grade 4 : 1 pt (décès) Ulcération muqueuse: 1 pt

Ensemble (29 pts) : Insuffisance pituitaire: 4 pts

Hypo-acousie : 2 pts Cécité : 1pt Hypopituitarisme : 4 pts Épilepsie : 1 pt Rx nécrose temporale asymptomatique : 1 pt

Complication tronc cérébral : - 5 ans : 92 % ; 10 ans : 87 % - 3 décès Radionécrose lobe temporal : 13 % à 5 ans Neuropathie optique : 4,4 % - visuelle : 8 pts (sévère : 2 pts ; cécité : 1 pt, diabétique) - neuro-psychique : 11 pts (dépression : 3 ; trouble de mémoire : 3 ; somnolence : 1) - hypoacousie : 21 pts ; - hypopituitarisme : 16 pts (traitement : 9 pts)

Toxicité tardive

Contrôle local Récidive locale : 6/13 pts (marginales : 4 pts ; regional N : 1 pt ; dans GTV : 1 pt) Contrôle local à 3 ans : 67,1 % Contrôle local à 5 ans : 46,0 % Survie globale 3 ans : 85 % ; 5 ans : 67 %

Survie sans récidive locale à 5 ans : 73 % à 10 ans : 54 % (H : 65 % ; F : 42 %) Survie globale à 5 ans: 80 % ; à 10 ans : 54 % Contrôle local Réc. locale : 28 pts CL à 4 ans : 53,8 % 2 Fact prn (analyse MV) : < 95 % dose prescrite dans > 95 % du GTV) ; dose min. < 56 GyE) CL 4 ans : 68 % (<1 fact) ; 34 % (2 fact) Survie globale à 5 ans : 80,5 % Récidive locale : 8 pts (dans vol. traité à haute dose : 4 pts) Survie sans récidive locale à 3ans : 67 % ; à 5 ans : 59 % fact prn : (58 pts) envahissement du tronc cérébral : 53 vs 94 % Survie globale Décès : 4 pts (chordome : 3) SG à 3 ans : 87 % ; à 5 ans : 79 % Chordomes : - 2 réc. Locale (zones sous-dosées) - Contrôle local à 3 ans : 87,5 % Survie globale : ND

Contrôle local

Système nerveux – Chordomes 331

Neuropathie optique grade 3 : 4 pts (3 : unilat – envahissement tumoral ; 1 cécité bilat) Rxnécrose temporale : 7 pts asymptomatique : 5 pts ; corticoïdes : 2 pts Nécrose tissu mou : 1 pt

Récidive locale : 15 pts (11 pts dans vol. traité) Survie sans récidive locale 3 ans : 81 % ; 5 ans : 70 % Fact prn : Dose > 60 GyE vs 60 Gy : SSR loc à 5 ans : 100 % vs 63 % Récidive trajet chir : 3 pts Métastases : 2 pts Survie globale à 5 ans : 88,5 % (6 décès dont 3 par chordome)

dans l’expérience de Boston), conduisant d’une part à la réalisation d’un essai randomisé d’escalade de dose (résultats en attente), et à l’utilisation des ions carbone. Les résultats de la radiothérapie par ions carbone proviennent d’un centre de recherche, le GSI (Gesellschaft für Schwerionenforschung, Darmstatdt, Allemagne) disposant d’une ligne médicale. Pour des doses relativement faibles (60 GyE) délivrées en seulement sept fractions, un taux de contrôle local élevé a été obtenu (70 % à 5 ans) avec un faible taux de morbidité sévère. Un probable eﬀet dose a été rapporté, à conﬁrmer avec un suivi plus important (34). Un site de récidive également fréquemment rapporté est lié à l’essaimage de la tumeur par le geste chirurgical précédent la radiothérapie (16, 34, 37, 38). Les données de la radiothérapie stéréotaxique (RTS) par photons restent encore limitées. Debus et al. rapportent une survie sans récidive locale à 5 et 8 ans de 40 et 50 % pour une RTS postopératoire (66,6 Gy, fractionnement classique) chez 37 patients porteurs d’un chordome de la base du crâne dont 23 avec une résection « totale » ou « subtotale » (39). Ces résultats semblent inférieurs à ceux obtenus par la même équipe et pour les mêmes critères de sélection avec la radiothérapie par ions carbone (34). Les données de RTS hypofractionnée sont encore très limitées. Dans une série de 25 chordomes de la base du crâne, Krishnan et al. rapportent une survie sans récidive locale à cinq ans de seulement 32 % (41). La radiothérapie par protons reste donc actuellement la modalité de référence pour ces localisations.

Ions carbone seuls 31 mois [3-91] 60 GyE [60 – 70], (7 fractions ; 7 jours) ; 60 GyE : 84 pts ; > 60 Gy : 12 pts

Traitements médicaux Les taux de réponse à la chimiothérapie sont inférieurs à 5 %. Quelques « case reports » font états de réponses avec des agents alkylants ou des alcaloïdes (40-42). La seule étude de phase II publiée par l’Université du Michigan, incluant 15 patients traités avec une topo isomérase I a rapporté un taux de réponse de 7 % et une survie sans progression à 1 an de 33 % (43). Fleming et al. ont publié en 1993 deux cas de réponses complètes chez des patients présentant des chordomes dédiﬀérenciés et traités par polychimiothérapie (44). RTE : radiothérapie externe Pts : patients GyE : dose exprimée en Gy « équivalent photons » X : photons (rayons X) Tox. : toxicité ; Réc : récidive R2 : résection macroscopiquement incomplète

Schulz-Ertner 96 pts 2007 1998 – 2005 GSI 1re intention : 59 pts ; réc. : 37 pts Exérèse chirurgie R2 (96 pts)

Auteur année

Patients

Traitement

Suivi médian

Toxicité tardive

Contrôle local

332 Tumeurs malignes rares

Perspectives de recherche (fondamentale et appliquée, en particulier thérapeutique) Sur le plan thérapeutique, les techniques de microchirurgie et de neuro-navigation devraient permettre de limiter le risque de séquelles de la chirurgie, en particulier au niveau de la base du crâne.

Système nerveux – Chordomes 333 La radiothérapie par protons et ions carbone va bénéﬁcier des nouvelles technologies, avec notamment des salles de traitement équipées d’un « bras isocentrique » (ou « gantry ») (disponible à Loma Linda et Boston) permettant un meilleur confort du patient et une meilleure conformation, et des techniques de délivrance « actives » du faisceau permettant également une meilleure protection des organes à risque (utilisé en routine au PSI et au GSI). Par ailleurs, le développement d’outils prédictifs individuels ﬁables de contrôle tumoral (TCP) et de complications sur les tissus normaux (NTCP) permettra de mieux déﬁnir la place et les modalités de la radiothérapie dans la stratégie thérapeutique. Enﬁn, les propriétés biologiques des ions carbone, combinées à une excellente balistique pourraient permettre de vaincre la radiorésistance de certaines tumeurs. Les chordomes présentent une dysrégulation de l’expression et de l’activation de PDGFRB et PDGFRA et de C-KIT. Cependant, contrairement aux tumeurs gastro-intestinales, le rôle de C- KIT n’est pas majeur et cela explique que l’imatinib ait une activité antitumorale dans les chordomes mais que cette activité soit moins importante que dans les GIST (45, 46). Une meilleure activité pourrait être obtenue après blocage des anti-tyrosines kinases. Casali et al. ont publié une série de six chordomes traités par imatinib à la dose de 800 mg par jour. Il n’a pas été observé de réponse objective mais une modiﬁcation de densité des tumeurs et une amélioration des symptômes (47). Une série de phase II comportant 55 patients, traités par imatinib 800 mg par jour pour des chordomes localement avancés ou métastatiques a été conduite en Italie et en Suisse. Cette série a été présentée mais n’a pas été publiée. Quarante-quatre patients sont évaluables, on observe 84 % de stabilisation et 73 % de stabilisation sur une période de plus de six mois. La réponse tumorale évaluée selon les critères RECIST indique 16 % de réponse objective.

Liens utiles pour l’information, sites spécialisés et associations de malades Centres de proton thérapie et d’ions carbone : - Institut Curie – Centre de proton thérapie d’Orsay : www.protontherapie-orsay.fr - Paul Scherrer Institut, Villigen, Suisse : www. radmed.web.psi.ch/ - GCS ETOILE (Lyon) : www.centre-etoile.org/

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334 Tumeurs malignes rares

25. 26. 27. 28.

29. 30. 31. 32.

33. 34.

35.

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Chapitre

Méningiomes atypiques

18-2

F. Ducray, J. Honnorat

Introduction méningiomes atypiques correspondent aux de grade II dans la classiﬁcation Lde esméningiomes l’OMS (1). Ils se distinguent des méningiomes de grade I, qui représentent la très grande majorité des méningiomes, par un taux plus élevé de récidive et une évolution potentiellement plus agressive (2). Cependant leur pronostic est meilleur que celui des méningiomes malins (grade III). Comme tous les méningiomes, il s’agit de tumeurs développées aux dépens des cellules méningothéliales de l’arachnoïde. Les méningiomes atypiques peuvent survenir de novo ou résulter de la progression d’un méningiome de grade I. À la récidive, 30 % des méningiomes de grade I correspondent à des méningiomes atypiques (grade II). Les méningiomes atypiques peuvent eux-mêmes se transformer en méningiome malin (2).

Incidence Les méningiomes représentent environ 25 % de l’ensemble des tumeurs intracrâniennes avec une incidence de l’ordre de 13 pour 100 000 habitants. La fréquence des méningiomes atypiques est difﬁcile à déterminer précisément car les critères diagnostiques actuels n’ont été adoptés par l’OMS qu’en 2000. Ils représentaient classiquement 5 % de l’ensemble des méningiomes et les méningiomes malins 1 % (2). Cependant, en utilisant les critères diagnostiques de l’OMS 2000, leur fréquence serait plutôt de 15 à 30 % dans les séries les plus récentes (3). Contrairement aux méningiomes bénins, les méningiomes atypiques et les méningiomes malins sont plus fréquents chez les hommes.

Étiologie La radiothérapie cérébrale est le facteur de risque de méningiome le mieux connu. Les méningiomes surviennent avec un délai de 20 à 30 ans après l’irradiation. Les méningiomes radio-induits ont été décrits essentiellement après irradiation pour des teignes du cuir chevelu et après irradiation de tumeurs cérébrales de l’enfant ou de l’adolescent. Ces méningiomes correspondent à des méningiomes atypiques ou malins dans 40 % des cas (4). L’inactivation du gène suppresseur de tumeur NF2 (situé en 22q12) par mutation et/ou perte du chromosome 22 constitue l’altération génétique la plus fréquente dans les méningiomes. Une mutation de NF2 est retrouvée dans 70 % des méningiomes atypiques. Les anomalies cytogénétiques les plus fréquentes dans les méningiomes sont les pertes des chromosomes 1q, 6, 10, 14, 18, 19 et 22q. Les méningiomes atypiques se caractérisent fréquemment par des pertes chromosomiques supplémentaires en 1p, 6q, 9q, 10q, 14q, 17p et 18q, ce qui suggère que des gènes associés à la progression tumorale sont situés sur ces chromosomes. Cependant ces gènes restent à identiﬁer. NDRG2 est un gène fréquemment inactivé par méthylation de son promoteur dans les méningiomes de grade III et dans un sous-groupe plus agressif de méningiomes de grade II (5).

Présentation clinique et moyens du diagnostic La présentation clinique des méningiomes atypiques associe des crises d’épilepsie et/ou une hypertension intracrânienne et/ou un déﬁcit. Elle n’est pas spéciﬁque et dépend du siège de la tumeur.

336 Tumeurs malignes rares L’imagerie met en évidence une tumeur extraaxiale, le plus souvent spontanément hypodense et qui prend le contraste de façon homogène en hypersignal T2 ou Flair. L’imagerie ne permet pas à l’heure actuelle de distinguer les méningiomes bénins des méningiomes atypiques, ni des méningiomes malins. En cas de surveillance radiologique, une augmentation rapide du volume tumoral fera néanmoins suspecter la possibilité d’un méningiome atypique. Le diagnostic de méningiome atypique est histologique. Les critères actuellement utilisés pour le diagnostic de méningiome atypique ont été établis par Perry et al. en 1997 et ont été repris dans la classiﬁcation OMS 2000 et conservés dans la dernière classiﬁcation de l’OMS (1, 6). Ainsi, avant cette date, il n’y avait pas de déﬁnition consensuelle des méningiomes atypiques. Les méningiomes atypiques sont actuellement déﬁnis par une activité mitotique augmentée ou trois ou plus des caractéristiques suivantes : – une hypercellularité ; – un rapport nucléocytoplasmatique élevé ; – un nucléole proéminent ; – la perte de l’architecture ; – des foyers de nécrose. Cependant ces tumeurs ne présentent pas les caractères francs de malignité des méningiomes malins. L’activité mitotique élevée est déﬁnie par 4 mitoses ou plus pour 10 champs. Les critères ci-dessus sont associés à un risque de récidive 8 fois plus élevé que celui des méningiomes de grade I (6). Les méningiomes chordoïdes et les méningiomes à cellules claires ont également un comportement plus agressif que les méningiomes de grade I et sont classés en grade II, comme les méningiomes atypiques. De même, l’existence d’une invasion du cerveau normal par le méningiome est également un facteur d’agressivité et doit faire désormais classer les méningiomes en grade II selon la dernière classiﬁcation de l’OMS.

Prise en charge thérapeutique Comme pour tous les méningiomes, la chirurgie est la base du traitement des méningiomes atypiques. Elle doit être aussi complète que possible et notamment comporter la résection de la duremère envahie mais également de l’os envahi quand cela est possible (exérèse grade I dans la classiﬁcation de Simpson). Le taux de récidive est inférieur en cas de résection complète qu’en cas de résection partielle, soit 17 % contre 87 % des cas respectivement (2). Il n’existe pas d’étude prospective, à ce jour, permettant de déterminer quelle est la meilleure stratégie de traitement complémentaire. En cas d’exérèse partielle, étant donné le taux de ré-

cidive très élevé, il existe un consensus assez large pour proposer une radiothérapie complémentaire. En fonction de la taille du résidu tumoral postopératoire, il pourra s’agir soit d’une radiothérapie fractionnée soit d’une radiochirurgie. En revanche, en cas d’exérèse complète, le rôle de la radiothérapie dans les méningiomes atypiques est débattu. Certains préconisent une radiothérapie systématique, d’autres une surveillance radiologique rapprochée (tous les trois mois pendant un an, puis tous les six mois pendant un an, puis annuelle). D’autres encore préconisent une radiothérapie complémentaire si le nombre de mitoses est élevé (proche de 20 par champ), si l’indice de prolifération est élevé (MIB1 est > 4 %) ou s’il existe un envahissement du cerveau normal car le risque de récidive à 5 ans est alors supérieur à 50 % (2, 3). Au moment de la récidive, le traitement est chirurgical. En l’absence de radiothérapie antérieure, celle-ci est recommandée. En cas de radiothérapie antérieure, une ré-irradiation doit être rediscutée en fonction de la taille et du siège de la récidive par rapport aux champs d’irradiation. Il n’existe pas actuellement de protocole de chimiothérapie ayant démontré une eﬃcacité dans les méningiomes atypiques ni dans les méningiomes malins.

Évolution Le taux de récidive des méningiomes atypiques est de l’ordre de 30 à 50 % (1). Il s’agit dans la très grande majorité des cas de récidives locales. Les métastases systémiques sont possibles mais très rares, il s’agit alors le plus souvent de métastases pulmonaires. En cas d’invasion du parenchyme cérébral, la mortalité à 5 ans est de 25 % (6). Dans une étude rétrospective de méningiomes atypiques traités par radiothérapie complémentaire, la survie médiane était de 10 ans avec une survie à 5 ans et 10 ans, de 65 % et 50 % respectivement (7). L’âge (> 60 ans) et un index mitotique élevé (> 4 mitoses/10 champs) étaient les deux seuls facteurs indépendants associés à un pronostic péjoratif (7).

Perspectives de recherche La plupart des gènes impliqués dans la progression tumorale des méningiomes restent à identiﬁer. Par ailleurs, étant donné l’évolution hétérogène des méningiomes atypiques, il est très vraisemblable que cette entité histologique regroupe en réalité des sous-groupes moléculaires au pronostic évolutif diﬀérent. Ces sous-groupes restent à identiﬁer.

Système nerveux – Méningiomes atypiques 337 Au plan thérapeutique, la place de la radiothérapie dans la prise en charge initiale de ces tumeurs nécessite d’être mieux déﬁnie. C’est l’objectif d’une étude de phase II de l’EORTC (22042-26042) qui a débuté en 2008. Dans cette étude, les patients qui ont eu une exérèse large (Simpson I à III) recevront une radiothérapie complémentaire fractionnée et ceux qui ont eu une exérèse partielle (Simpson IV et V) recevront une radiothérapie complémentaire associée à une surimpression sur la tumeur. Enﬁn, les méningiomes atypiques en récidive et les méningiomes malins font actuellement l’objet d’études de phase I-II avec de nombreuses thérapeutiques ciblées notamment les anti-angiogéniques.

Conclusion Les méningiomes atypiques correspondent à des méningiomes avec un risque élevé de rechute (3050 %). La chirurgie est le traitement de référence. La place exacte de la radiothérapie reste à déﬁnir. Actuellement, une radiothérapie complémentaire est

recommandée en cas d’exérèse partielle mais doit être également discutée en cas d’exérèse large.

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Chapitre

Tumeurs des plexus choroïdes

18-3

F. Ducray, J. Honnorat

Introduction tumeurs des plexus choroïdes sont des tupapillaires intraventriculaires dévelopLpéesesmeurs aux dépens des plexus choroïdes (1). Elles comprennent les papillomes, les papillomes atypiques et les carcinomes des plexus choroïdes classés respectivement en grade I, grade II et grade III dans la classiﬁcation de l’OMS (1). Ces tumeurs siègent dans les régions où se trouvent habituellement les plexus choroïdes c’est-à-dire les ventricules latéraux (50 %), le 3e ventricule (5 %) et le 4e ventricule (40 %) (2). Plus rarement, elles se développent au niveau de l’angle pontocérébelleux. D’autres localisations (intraparenchymateuses, spinales, suprasellaires) ont été exceptionnellement décrites. Les tumeurs des plexus choroïdes sont multiples dans 5 % des cas.

Incidence Les tumeurs des plexus choroïdes représentent environ 0,3 à 0,6 % des tumeurs cérébrales. Leur incidence moyenne est de l’ordre de 0,003 pour 100 000 habitants par an. Elles sont plus fréquentes chez l’enfant où elles représentent 2 à 4 % des tumeurs cérébrales des enfants âgés de moins de 15 ans et 10 à 20 % des tumeurs cérébrales des enfants âgés de moins de 1 an. Les papillomes sont cinq fois plus fréquents que les carcinomes mais 80 % des carcinomes surviennent chez l’enfant où ils représentent 20 à 40 % des tumeurs des plexus choroïdes (2). Environ 80 % des tumeurs des ventricules latéraux surviennent avant l’âge de 20 ans, tandis que les tumeurs du 4e ventricule se voient à tout âge. L’âge médian de survenue est de 1,5 an pour les tumeurs des ventricules latéraux et du 3e ventricule, de 22,5 ans pour les tumeurs du 4e ventricule et de 35,5 ans pour les tumeurs de l’angle pontocérébelleux. Le sexe ratio homme/femme est de 1,2/1 (2).

Étiologie Environ 15 % des patients atteints du syndrome de Li-Fraumeni (mutation germinale de P53) développent des carcinomes des plexus choroïdes. Cependant les mutations de P53 sont rares (< 10 %) dans les cas sporadiques de carcinomes et virtuellement absentes des papillomes (3, 4). Les papillomes sont une des caractéristiques du syndrome d’Aicardi qui est une aﬀection génétique mais sporadique liée à l’X qui associe spasmes infantiles, agénésie du corps calleux et lacunes choriorétiniennes. Dans une étude en CGH sur 49 tumeurs, les anomalies génomiques les plus fréquentes dans les papillomes étaient des gains des chromosomes 5p, 5q, 7p et 9p et une perte du chromosome 10q, tandis que dans les carcinomes les anomalies les plus fréquentes étaient les gains des chromosomes 1, 4, 12, 20 et la perte du chromosome 22q suggérant des voies d’oncogenèse diﬀérentes entre ces deux types de tumeurs (5). La surexpression et l’ampliﬁcation du récepteur au PDGF sont fréquentes dans les carcinomes (6). La voie de signalisation de Notch3 semble également impliquée dans le développement des tumeurs des plexus choroïdes (7).

Présentation clinique et moyens du diagnostic Les tumeurs des plexus choroïdes entraînent un blocage de l’écoulement du LCR et se manifestent donc par des tableaux d’hypertension intracrânienne, d’hydrocéphalie ou d’augmentation du périmètre crânien chez le jeune enfant (2). Au plan radiologique, les papillomes apparaissent comme des masses intraventriculaires le plus souvent bien délimitées iso- ou hyperdenses sur le scanner et isointenses en T1, hyperintenses en T2, prenant le contraste de façon homogène. Les carcinomes qui sont volontiers plus volumineux, plus hétérogènes que les papillomes, entraînent souvent un œdème du parenchyme

340 Tumeurs malignes rares cérébral adjacent et peuvent se présenter d’emblée avec des métastases intraventriculaires ou leptoméningées (8). La spectroscopie IRM pourrait permettre de diﬀérencier ces tumeurs en montrant un pic de myoinositol dans les papillomes et une élévation de la choline dans les carcinomes (9). Le diagnostic de certitude est histologique. Les papillomes se présentent comme des tumeurs papillaires avec une activité mitotique très basse dont les cellules ressemblent à celles des plexus choroïdes normaux (1). En immunohistochimie, les papillomes expriment pratiquement tous la vimentine, la podoplanine, des cytokératines (CK7+/CK20– dans 74 % des cas), la protéine S100 dans 55-90 % des cas, la transthyrétine dans 70 % des cas et la GFAP (antigène glial) de façon focale dans 20 à 50 % des cas. Les papillomes sont généralement négatifs pour l’antigène épithélial de membrane (EMA). Les papillomes atypiques correspondent à des papillomes avec une activité mitotique plus importante sans pour autant posséder toutes les caractéristiques des carcinomes. Les papillomes atypiques ont été individualisés dans la dernière classiﬁcation de l’OMS (1). Comme les papillomes, ils peuvent être guéris par la chirurgie mais le risque de rechute est plus important (10, 11). Les carcinomes sont des tumeurs franchement malignes avec une activité mitotique et une densité cellulaire importantes, des atypies cytonucléaires, une moins bonne diﬀérenciation et des zones de nécrose. La positivité pour la protéine S100 et la transthyrétine sont moins fréquentes que dans les papillomes (1). Chez l’enfant, le diagnostic diﬀérentiel inclut les épendymomes, les gliomes du tronc exophytiques, les kystes dermoïdes et les tumeurs tératoïdes/rhabdoïdes atypiques. Chez l’adulte, le diagnostic diﬀérentiel se fait avec les épendymomes et les métastases des carcinomes (notamment des cancers du rein) dans les plexus choroïdes (12).

Prise en charge thérapeutique et évolution Le traitement des papillomes est chirurgical. L’exérèse peut être le plus souvent complète et permettre la guérison. Dans les séries de papillomes, la survie à 5 ans avoisine les 100 % (13). En cas de papillomes atypiques, le risque de récidive 5 ans après une exérèse macroscopiquement complète est 5 fois plus élevé qu’en cas de papillomes typiques (11). Les carcinomes sont des tumeurs malignes, la survie à 5 ans est de l’ordre de 25 à 40 % (8, 14). Dans deux tiers des cas, il existe une dissémination leptoméningée. Les facteurs pronostiques principaux sont la qualité de l’exérèse et l’absence de métastase. La chirurgie est le traitement de référence, elle permet, si elle est macroscopiquement complète, d’espérer une guérison, mais une

exérèse large n’est possible que chez 40 à 50 % des patients (8). En cas de résection incomplète, le pronostic est mauvais. Il n’existe pas de standard concernant le traitement adjuvant. Chez l’adulte, une radiothérapie postopératoire adjuvante est recommandée quel que soit le type de résection (2). Chez les jeunes enfants, la radiothérapie n’est pas possible. Chez ces patients, quand la résection est incomplète, une approche possible est la réalisation d’une chimiothérapie néoadjuvante visant à faciliter ensuite une réintervention chirurgicale car ces tumeurs peuvent être parfois chimiosensibles. La réalisation d’une 2e résection chirurgicale est associée à un meilleur pronostic (15). Le rôle de la chimiothérapie adjuvante est débattu (8).

Conclusion Les tumeurs des plexus choroïdes sont des tumeurs intraventriculaires rares révélées le plus souvent par une hydrocéphalie, plus fréquentes chez le jeune enfant. Les papillomes des plexus choroïdes sont des tumeurs bénignes qui sont le plus souvent guéries par la chirurgie. Les papillomes atypiques correspondent à une nouvelle entité associée à un risque de récidive plus important. Les carcinomes des plexus choroïdes sont des tumeurs malignes de très mauvais pronostic en cas de résection incomplète ou de métastases.

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Chapitre

Rétinoblastome

18-4

F. Doz, M. Gauthier-Villars, H. Brisse, L. Lumbroso-Le Rouic

Incidence et mortalité. Âge de prévalence e rétinoblastome est un cancer rare de la rétine survenant chez de jeunes enfants (1) ; son inciLdence est stable, autour de 1/15 000 naissances. Le rétinoblastome est unilatéral chez 60 % des patients, avec un âge médian au diagnostic d’environ deux ans. Il est bilatéral chez 40 % des patients : l’âge médian au diagnostic est alors d’environ un an et a tendance à diminuer dans les pays industrialisés grâce au dépistage chez les enfants à risque, dès la période néonatale. Dans les pays industrialisés, son pronostic est bon puisque plus de 95 % des enfants sont guéris ; toutefois, les patients atteints de forme héréditaire de rétinoblastome sont à risque de développer des cancers secondaires et d’avoir de ce fait une espérance de vie diminuée. Dans les pays pauvres, du fait d’un diagnostic souvent trop tardif et de moyens thérapeutiques parfois non disponibles, le rétinoblastome reste fréquemment mortel.

Le gène du rétinoblastome (RB1) est situé en région 13q14 : c’est un gène suppresseur de tumeur qui exerce une fonction physiologique majeure de contrôle du cycle cellulaire. Dans les formes héréditaires de rétinoblastome, il existe une anomalie constitutionnelle du gène RB1 et les patients ont très souvent des tumeurs bilatérales et multiples dans chaque œil. La transmission du risque de développer un rétinoblastome se fait selon le mode autosomique dominant avec une pénétrance élevée : 90 % des patients porteurs d’une anomalie constitutionnelle du gène RB1 développent un rétinoblastome.

Facteurs exogènes

Étiologies connues

Des facteurs de risque infectieux ou environnementaux favorisant la survenue du rétinoblastome ont été rapportés mais ne peuvent être aujourd’hui considérés comme établis (3). La survenue plus fréquente de rétinoblastomes chez les enfants nés de grossesses par procréation médicalement assistée a été signalée mais est encore non conﬁrmée (4).

Rétinoblastome et hérédité

Présentation clinique et modalités du diagnostic

On appelle rétinoblastome « héréditaire » toute forme de rétinoblastome transmissible : tous les rétinoblastomes bilatéraux sont héréditaires mais 10 à 15 % des rétinoblastomes unilatéraux le sont également (2). Parmi les formes héréditaires de rétinoblastome, on déﬁnit les formes « familiales » par l’existence d’au moins deux patients atteints dans une même famille, le plus souvent un parent et un enfant. Le bon pronostic actuel de cette maladie se traduit par une augmentation de la proportion des formes familiales. Les formes héréditaires s’intègrent dans l’un des syndromes de prédisposition au cancer (rétinoblastome lui-même mais aussi sarcomes secondaires et autres types de cancer).

Les deux symptômes révélateurs majeurs et encore trop souvent méconnus sont la leucocorie et le strabisme. La leucocorie (reﬂet blanc pupillaire, en

Fig. 1 – Leucocorie

344 Tumeurs malignes rares « œil de chat ») correspond à la visualisation directe de la tumeur à travers l’aire pupillaire. Il suﬃt que les parents signalent un tel symptôme, même s’il n’est pas observé à l’examen clinique, pour devoir adresser l’enfant sans délai à un ophtalmologiste aﬁn de procéder à un examen du fond d’œil après dilatation pupillaire. Le strabisme, qu’il soit signalé par les parents ou observé par le médecin, ne doit pas non plus être négligé. Un strabisme, même intermittent, impose une consultation urgente en ophtalmologie avec examen du fond d’œil ; il traduit l’existence d’une atteinte maculaire. Trop souvent encore, ces symptômes sont signalés par les parents mais ne sont pas pris en considération par les médecins ; ils sont retrouvés rétrospectivement, lorsque le diagnostic de rétinoblastome est ﬁnalement posé quelques mois plus tard. Pourtant une prise en compte précoce de ces symptômes peut permettre un diagnostic au moment où le volume tumoral intraoculaire est moindre et où la morbidité des traitements peut être diminuée. Une autre circonstance de diagnostic, le dépistage chez les sujets à risque, est aujourd’hui de plus en plus fréquente, grâce à une meilleure information des patients devenus adultes et traités dans l’enfance pour rétinoblastome. Les performances accrues des techniques de détection des anomalies constitutionnelles du gène RB1 (5, 6) permettent souvent d’orienter les indications du dépistage en fonction du risque. Les autres circonstances de diagnostic sont rares (hypopion, hétérochromie irienne, glaucome, perte visuelle) et ne sont jamais méconnues car elles mènent rapidement à une consultation ophtalmologique avec examen du fond d’œil permettant souvent d’emblée le diagnostic de rétinoblastome.

Fig. 2 – Fond d’œil au diagnostic d’un rétinoblastome plurifocal (photographie prise par caméra RETCAM® lors d’un examen par ophtalmoscopie indirecte). Trois tumeurs blanches sont visibles : la tumeur principale, hypervascularisée, masquant en partie la papille, et deux petites localisations tumorales susjacentes. En guise d’échelle : le diamètre de la papille est de 1,5 mm.

En eﬀet, le diagnostic de rétinoblastome reste clinique, basé sur l’examen du fond d’œil sous anesthésie générale grâce à la visualisation de la lésion tumorale qui apparaît en relief, blanche et souvent hypervascularisée lors de l’examen en ophtalmoscopie indirecte. Cet examen, avec mémorisation des images du fond d’œil grâce à la caméra spéciﬁque grand angle RETCAM®, permet le bilan précis des lésions intraoculaires et d’en déterminer le groupe pour chaque œil (classiﬁcation « ABC », tableau I) (7). Dans le même temps d’anesthésie, on réalise en milieu spécialisé une échographie oculaire qui permet de mesurer les dimensions tumorales et de conﬁrmer le diagnostic de rétinoblastome par la présence fréquente de calciﬁcations intratumorales. En dehors des formes dépistées en période néonatale qui n’ont pas de lésion tumorale aﬄeurant la papille, on réalise toujours au moment du diagnostic un bilan par imagerie orbitaire et cérébrale. Tableau I – Classification ABC, classification internationale du rétinoblastome intraoculaire (Linn, 2005 6/id). A. Petites tumeurs rétiniennes à distance de la fovéa et du disque optique Tumeur < 3 m de diamètre et Situées à plus de 3 mm de la fovéa et plus de 1,5 mm du disque optique Sans envahissement vitréen Sans décollement de rétine associé B. Toutes les autres tumeurs limitées à la rétine ; décollement séreux rétinien minime Tumeurs rétiniennes limitées à la rétine mais non incluables dans le groupe A et/ou Décollement séreux rétinien de moins de 3 mm autour de la base tumorale, sans fragment visible sous-rétinien C. Décollement séreux rétinien localisé modéré ; fragments sous-rétiniens ou intravitréens localisés Décollement séreux isolé (sans fragment sous-rétinien) entre 3 et 6 mm autour de la base tumorale Fragments tumoraux intravitréens ou sous-rétiniens à moins de 3 mm de la tumeur D. Décollement séreux rétinien étendu ou essaimage sous-rétinien ou intravitréen diﬀus Décollement séreux isolé à plus de 6 mm de la base tumorale Fragments tumoraux intravitréens ou sous-rétiniens à plus de 3 mm de la base tumorale E. Présence de l’un au moins de ces facteurs pronostics péjoratifs pour la conservation oculaire Masses tumorales prenant plus des 2/3 du globe Atteinte du segment antérieur Atteinte du corps ciliaire Néovascularisation irienne Glaucome néovasculaire Hémorragie intravitréenne Nécrose tumorale avec cellulite orbitaire aseptique Phtise du globe

Système nerveux – Rétinoblastome 345

Fig. 5 – IRM (séquence axiale T1 FS après injection de gadolinium). Rétinoblastome bilatéral (flèches). Forme étendue à gauche avec baphtalmie et extension au nerf optique (tête de flèche).

Prise en charge thérapeutique Fig. 3 – Échographie oculaire. Masse tissulaire (flèches) calcifiée (têtes de flèches), à développement endophytique venant jusqu’au contact du cristallin (astérisque).

En cas de diﬃculté diagnostique, la tomodensitométrie (TDM) peut être utile si elle met en évidence de ﬁnes calciﬁcations intralésionnelles. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est préférée pour le bilan d’extension car elle permet de mieux visualiser les nerfs optiques intra-orbitaires, elle contribue au diagnostic diﬀérentiel dans les formes inﬁltrantes diﬀuses dont le tableau clinique est proche de celui des uvéites et évite toute irradiation chez les sujets porteurs d’une prédisposition génétique au risque de sarcome (8).

Fig. 4 – IRM (séquence sagittale T2 en antenne de surface). Masse tumorale intraoculaire (flèche noire) contenant des microcalcifications (tête de flèche) à l’origine d’un décollement de rétine (flèche blanche).

Rétinoblastome unilatéral étendu C’est la forme le plus fréquente du rétinoblastome : 80 % des patients atteints de rétinoblastome unilatéral doivent encore être traités par énucléation première car l’extension intraoculaire ne permet pas de traitement conservateur. L’énucléation doit être réalisée sans eﬀraction oculaire (qui exposerait à un risque d’envahissement tumoral orbitaire), avec une section du nerf optique suﬃsamment postérieure (pour augmenter les chances de passer en zone saine), et la mise en place d’un implant intra-orbitaire, le plus souvent de type hydroxyapatite (aﬁn d’améliorer les résultats esthétiques postopératoires). L’examen histopathologique doit être standardisé, examinant l’ensemble du globe oculaire et le trajet du nerf optique (9). Il est indispensable de réaliser des prélèvements tumoraux (dans des conditions standardisées, aﬁn de ne pas gêner l’interprétation des facteurs histologiques de risque) car ils permettent des études moléculaires qui peuvent contribuer précieusement à l’information génétique des patients et de leur famille. En l’absence d’envahissement du nerf optique ou des enveloppes oculaires, aucun traitement adjuvant n’est indiqué : c’est le cas aujourd’hui de la majorité des patients dans les pays industrialisés. Lorsque l’exérèse est microscopiquement incomplète (envahissement trans-scléral ou envahissement de la tranche de section du nerf optique), une chimiothérapie postopératoire et une irradiation orbitaire doivent être réalisées : ces cas sont devenus rares dans les pays industrialisés et le développement de la curiethérapie orbitaire permet aujourd’hui de diminuer les séquelles de

346 Tumeurs malignes rares l’irradiation (10). Dans le cas particulier et rare d’un rétinoblastome étendu avec atteinte du nerf optique intra-orbitaire détectable sur l’imagerie initiale, on réalise actuellement une chimiothérapie première suivie d’une énucléation à double équipe neurochirurgicale et ophtalmologique permettant la section du nerf optique en zone saine, l’énucléation avec préservation des muscles oculomoteurs et la mise en place d’un implant orbitaire ; le traitement se poursuit par une chimiothérapie postopératoire (11). Les indications thérapeutiques sont plus débattues en cas d’envahissement microscopique du nerf optique n’atteignant pas la tranche de section, en cas d’envahissement choroïdien ou intrascléral ne franchissant pas la sclère, ou en cas d’envahissement du segment antérieur de l’œil (12). Une chimiothérapie sans irradiation orbitaire est néanmoins souvent recommandée dans ces circonstances (13). Aucun facteur de risque biologique n’est à ce jour identiﬁé en complément des facteurs histologiques de risque pour aider à la décision thérapeutique postopératoire (14).

Traitements conservateurs Dans les pays industrialisés, ces traitements sont presque toujours choisis, au moins pour un côté, dans les formes bilatérales. Ils sont également tentés de plus en plus souvent dans les formes unilatérales en cas de petite tumeur épargnant la macula (laissant donc espérer une préservation visuelle), ou survenant chez un très jeune enfant, notamment dans le cadre d’un dépistage, et donc dans un contexte de risque de développer un rétinoblastome bilatéral métachrone, c’est-àdire décalé dans le temps. Les principes de base des traitements conservateurs sont de diminuer le plus possible le recours à l’irradiation externe en raison de ses risques (retentissement sur la croissance orbito-faciale, cataracte – même si elle est operable –, rétinopathie radique, et surtout majoration du risque de deuxième cancer dans le territoire irradié) et de préserver le plus possible la vision. L’indication des traitements conservateurs doit impérativement être posée en milieu oncoophtalmologique spécialisé, en raison de leur complexité. Actuellement, seul un tiers des patients atteints de rétinoblastome bilatéral peut bénéﬁcier d’un traitement conservateur des deux yeux (15). Une phase initiale de chimiothérapie néoadjuvante peut être utile lorsque le volume tumoral initial ne permet pas l’accessibilité directe aux diﬀérentes techniques de traitements locaux conservateurs ou en cas de décollement rétinien pour favoriser une réapplication rétinienne et une meilleure vision (16-18). Les indications des diﬀérentes techniques des traitements conservateurs sont posées

en fonction du groupe ABC des lésions intraoculaires (tableau I). En avant de l’équateur de l’œil, les tumeurs peuvent être traitées par cryothérapie ou curiethérapie interstitielle (par disque d’iode ou de ruthénium radioactifs) – cette technique étant indiquée en cas de tumeur plus volumineuse ou avec envahissement vitréen localise (19, 20). En arrière de l’équateur de l’œil, une technique de traitement par laser seul ou en combinaison avec de la chimiothérapie par carboplatine (« thermo chimiothérapie ») a permis un changement radical dans la prise en charge du rétinoblastome, en rendant possible la préservation oculaire sans irradiation externe dans les cas, très fréquents, de tumeur du pôle postérieur (21). Lorsqu’il existe une atteinte très étendue de la rétine ou du vitré, le seul traitement conservateur possible est l’irradiation externe (20) mais les progrès dans la réalisation de cette technique (technique conformationnelle, utilisation de faisceaux de protons) permettent également d’espérer en diminuer les eﬀets secondaires en minimisant l’irradiation des tissus orbitaires ainsi que le risque de deuxième cancer en territoire irradié. Un traitement conservateur par l’administration sélective de Melphalan dans l’artère ophtalmique a récemment été rapporté avec des résultats encourageants et mérite une évaluation prospective multicentrique (22).

Évolution et surveillance Dans les mois et les premières années qui suivent la ﬁn du traitement, la surveillance ophtalmologique se poursuit sous anesthésie générale au rythme mensuel puis elle est progressivement espacée mais maintenue au moins au rythme trimestriel. Le but de ce suivi est de dépister le plus précocement possible les récidives intraoculaires ou les nouvelles tumeurs, aﬁn d’augmenter les chances de préservation oculaire et visuelle. Le risque de récidive diminue avec le temps mais des récidives ou des nouvelles tumeurs peuvent survenir même tardivement ; la collaboration de l’enfant s’améliorant, la surveillance ophtalmologique se poursuit en consultation mais ne s’espace pas audelà du rythme trimestriel. Cette surveillance a également pour objectifs de repérer les lésions oculaires induites par le traitement et d’évaluer précisément la vision (15). Enﬁn, l’évaluation du retentissement fonctionnel et l’orientation vers les structures spécialisées du handicap visuel, lorsque cela est nécessaire, est une partie également essentielle du suivi, dès la petite enfance et même lorsque le handicap est relativement modéré : une prise en charge précoce et adaptée est le garant de l’optimisation des résultats à long terme. Le suivi

Système nerveux – Rétinoblastome 347 multidisciplinaire impliquant les oncologues pédiatres se poursuit également au-delà de la prise en charge initiale. Le risque oncologique de récidive extra-oculaire du rétinoblastome est devenu rarissime dans les pays industrialisés. Une nouvelle classiﬁcation, récemment publiée, permet de stratiﬁer la gravité des diﬀérentes atteintes extra-oculaires (23) (tableau II). Le pronostic des formes avec atteintes extra-oculaires orbitaires et ganglionnaires prétragiennes ou cervicales est nettement amélioré par le recours à la chimiothérapie conventionnelle et la radiothérapie (24). Les atteintes métastatiques, essentiellement de l’os

Tableau II – Nouveau système international de classification par stades du retinoblastoma (Chantana, Fantino et al. 2005 29/id). Stade 0. Œil accessible à un traitement conservateur Stade I. Œil énucléé avec résection microscopiquement complète Stade II. Œil énucléé avec résection microscopiquement incomplète Stade III. Extension régionale a. Atteinte orbitaire b. Atteinte ganglionnaire prétragienne ou cervicale Stade IV. Extension métastatique a. Métastases hématogènes (sans envahissement du système nerveux central) b. Atteinte du système nerveux central (En cas d’atteinte bilatérale, le stade le plus élevé est retenu)

Fig. 6 – Modalités de surveillance ophtalmologique en fonction du risque. Il s’agit de recommandations de surveillance avant toute étude génétique.

348 Tumeurs malignes rares et la moelle osseuse, mais épargnant le système nerveux central, sont devenues plus souvent accessibles aux traitements grâce à l’utilisation de chimiothérapies intensives avec support de cellules souches hématopoïétiques (25). En revanche, les atteintes métastatiques atteignant le système nerveux central restent de mauvais pronostic, malgré des résultats préliminaires encourageants de certaines combinaisons de chimiothérapie (26). Le risque de deuxième cancer existe malheureusement toujours chez les patients atteints de forme héréditaire de retinoblastoma (27). Le plus précoce d’entre eux est le rétinoblastome dit « trilatéral » qui est une tumeur neuroectodermique primitive centrale, de la région pinéale (pinéaloblastome) ou suprasellaire : il s’agit d’une cause rare de deuxième cancer après rétinoblastome, survenant le plus souvent vers l’âge de 4-5 ans, mais parfois plus précoce, voire concomitant au diagnostic de rétinoblastome ; son pronostic est sombre (28). Les plus fréquents des cancers secondaires sont des sarcomes dont la majorité se développe dans le champ d’irradiation du rétinoblastome. Mais des sarcomes de type ostéogène peuvent également survenir, souvent sur des os longs, en dehors de toute irradiation (29).

De nombreux autres cancers secondaires sont possibles chez ces patients, survenant souvent à l’âge adulte (tumeurs gliales, mélanomes, carcinomes). Il est important d’informer les familles et les patients eux-mêmes sur l’attention à apporter aux symptômes possibles de ces deuxièmes tumeurs et de leur suggérer d’éviter les conduites majorant le risque, telles que le tabagisme ou l’exposition solaire excessive. La surveillance comprend également le suivi du handicap visuel et de sa prise en charge ainsi que la détection d’un exceptionnel retentissement auditif de la chimiothérapie par carboplatine (30). L’objectif essentiel de ces consultations de suivi est l’information graduée de ces patients sur le risque de transmission de la maladie et le risque de deuxième cancer, les conduisant à une consultation d’information génétique à l’adolescence ou l’âge adulte jeune.

Conclusion et perspectives de recherche Il est indispensable d’améliorer la précocité du diagnostic de rétinoblastome par : (i) la prise en compte des symptômes signalés par les parents

Fig. 7 – Modalités des études génétiques chez les patients atteints de rétinoblastome et leurs apparentés. L’identification d’une mutation chez l’enfant atteint permet de faire des tests chez les apparentés et de lever la surveillance en cas d’absence de mutation chez ces derniers ou au contraire de la renforcer en cas de présence de mutation.

Système nerveux – Rétinoblastome 349 (leucocorie, strabisme) ; (ii) une consultation d’information génétique spécialisée pour tous les patients traités dans l’enfance pour rétinoblastome, même unilatéral. Les patients doivent bénéﬁcier d’une prise en charge onco-ophtalmologique spécialisée surtout en cas d’indication de traitement conservateur. Les objectifs des traitements sont avant tout de préserver la vie, puis dans toute la mesure du possible de préserver les yeux et de préserver la vue, tout en minimisant le risque de deuxième cancer. D’autres traitements sont en cours de développement, comme la photothérapie dynamique où les médicaments utilisés en association au laser sont non mutagènes (31). De nouveaux modèles expérimentaux permettent d’envisager des validations in vivo pertinentes avant les essais thérapeutiques précoces prévus dans les formes réfractaires (32).

Liens utiles pour l’information, sites spécialisés et associations de malades Un livret d’information sur le rétinoblastome est disponible sur les sites de l’association RETINOSTOP (www.retinostop.org), de l’Institut Curie (www.curie.fr), de la Société Française de Pédiatrie (www. sfpediatrie.com) et Orphanet (www.orphanet.fr). Sites étrangers : UK : www.daisyseycancerfund.org Canada : www.sickkids.ca/

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Chapitre

Neuroblastome de l’adulte

18-5

A. Marabelle, R. Rousseau

Introduction tumeurs neuroectodermiques ou tumeurs cellules de la crête neurale dérivent du sysLtèmeesdesnerveux sympathique. Le neuroblastome, en particulier, est la tumeur solide extra-crânienne la plus fréquente de l’enfant, représentant 8 à 10 % de tous les cancers de l’enfant et près de 50 % des cancers survenant chez le nouveau-né. Le neuroblastome est donc typiquement une tumeur de la petite enfance, 36 % des cas étant diagnostiqués avant l’âge d’un an, 75 % avant cinq ans, et plus de 97 % avant l’âge de dix ans. Cette tumeur est marquée par une grande hétérogénéité biologique et pronostique (1). Des groupes de risque sont déﬁnis en fonction du stade anatomique, de l’âge au diagnostic, de la classiﬁcation histopathologique et du statut ampliﬁé ou non de l’oncogène N-MYC, l’ensemble déﬁnissant les critères de l’International Neuroblastoma Staging System (INSS qui sera très prochainement remplacé par la classiﬁcation INRG, International Neuroblastoma Research Group) (2, 3). Ainsi, les enfants porteurs d’un neuroblastome de stade INSS 1-2 ont une probabilité de survie supérieure à 90 % après une chirurgie d’exérèse. La survie des stades INSS 3 est également excellente après chimiothérapie et chirurgie, au-dessus de 70 % voire proche de 95 % pour les patients dont la tumeur est hyperdiploïde ou sans ampliﬁcation de N-MYC. Le pronostic des stades INSS 4 (métastatique) est largement dépendant de l’âge au diagnostic, excellent avant l’âge de 18 mois (avec régression le plus souvent spontanée pour les stades INSS 4 S ou spécial) alors qu’il reste sombre pour les enfants âgés de plus de 18 mois, stagnant aux alentours de 30-40 % malgré l’introduction d’une chimiothérapie intensive avec soutien par réinjection de cellules souches hématopoïétiques. Les formes de l’adulte sont en revanche exceptionnelles. Les quelques publications à ce sujet semblent montrer des diﬀérences importantes par rapport aux formes pédiatriques, notamment le caractère

très indolent des formes de l’adulte et leur pronostic le plus souvent fatal (4-8). La caractérisation biologique et notamment moléculaire des neuroblastomes de l’adulte est parcellaire et il est très diﬃcile de rattacher le stade, l’ampliﬁcation de N-MYC ou l’histopathologie au pronostic de l’aﬀection.

Épidémiologie L’incidence réelle du neuroblastome de l’adulte est diﬃcile à préciser du fait de la rareté des cas rapportés. Le registre SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) du National Cancer Institute nord-américain ne rapporte aucun cas de neuroblastome de l’adulte. Le registre de l’INRG retrouve 200 cas de patients âgés de plus de 18 ans soit 5 % des eﬀectifs de la base de données. Sachant que plus de 95 % des cas de neuroblastome surviennent chez l’enfant âgé de moins de 10 ans, les séries rapportant des cas dits « adultes » comprennent en fait les cas de neuroblastome survenant après l’âge de 12 ans. Ces séries retrouvent donc un âge médian autour de 19-23 ans avec une borne supérieure d’environ 40 ans dans l’étude du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (5).

Étiologie À ce jour, il n’a pas été retrouvé de facteurs environnementaux ni d’exposition parentale susceptibles d’expliquer la survenue de la maladie. Le neuroblastome est le plus souvent sporadique avec seulement 1 à 2 % d’antécédents familiaux remarquables (9, 10). Les syndromes d’hypoventilation centrale, la maladie de Hirschprung et la neuroﬁbromatose de type 1 ont été associés avec des cas de neuroblastome, suggérant l’existence d’une altération globale des cellules dérivées de la crête

352 Tumeurs malignes rares neurale (neurocristopathie) (11-13). Des cas de mutations germinales du gène NF-1 ont été rapportés dans le neuroblastome (14-15). Cependant, les données épidémiologiques disponibles à ce jour ne permettent pas encore d’attribuer un rôle prépondérant de l’une ou l’autre de ces anomalies dans la plupart des formes sporadiques voire même familiales (16). En eﬀet, la plupart, si ce n’est tous ces cas, montrent une transmission autosomique dominante avec pénétrance incomplète et présentent surtout un spectre très large de présentations cliniques (17). Récemment, une hyperméthylation du promoteur du gène PHOX2B (un gène associé aux neurocristopathies) a été identiﬁée dans plusieurs lignées cellulaires dérivées de neuroblastomes familiaux et/ou syndromiques et pourrait représenter le chaînon manquant dans ces formes aﬀectant la lignée germinale (18). Les cas familiaux apparaissent à un âge plus jeune que les cas sporadiques (âge moyen : 9 mois versus 17 mois) et sont plus souvent multifocaux ou localisés aux deux surrénales. Certaines études rapportent une prédisposition familiale portée par des anomalies en 16p12-13 (19, 20). En tout état de cause, aucune des séries rapportant des cas de patients âgés de plus de 18 ans ne cite d’association familiale ni d’altération génétique sous-jacente.

Présentation clinique Tout comme chez l’enfant (21), les signes cliniques du neuroblastome sont fonction de la localisation et de la dissémination de la tumeur. Ainsi, le mode de révélation de la maladie ne semble pas diﬀérer foncièrement chez l’adulte par rapport à celui des formes pédiatriques. La série du Memorial Sloan Kettering Cancer Center rapporte 30 patients âgés de plus de 12 ans et retrouve 24 cas métastatiques à la moelle osseuse (5). La tumeur primitive est retrouvée, comme cela est classique chez l’enfant, sur la ligne médiane en situation rétropéritonéale dans 12 cas ou au niveau de la glande surrénale dans 8 cas, thoraco-abdominale dans 5 cas, thoraciques dans 2 cas et pelvienne dans un seul cas. Dans 2 cas, la tumeur primitive n’a pu être localisée. Les catécholamines urinaires sont élevées dans 18 des 20 cas dans lesquels elles ont été dosées. L’oncogène N-MYC n’est pas retrouvé ampliﬁé dans 22 des 22 cas testés. Le grade histopathologique selon la classiﬁcation dite de Shimada est défavorable chez 23 des 23 cas évalués. Autre élément classique du pronostic initial, la ferritinémie est retrouvée élevée au diagnostic chez 11 des 15 cas évalués alors que la LDH n’est augmentée que chez 1 des 17 patients évalués. L’ensemble de ces données est en faveur d’une tumeur peu agressive et lentement

évolutive, à la diﬀérence des formes métastatiques survenant entre l’âge de 18 mois et de 5 ans. Les neuroblastomes paraspinaux peuvent se compliquer d’une diﬀusion vers le canal médullaire au travers des trous de conjugaison et entraîner un syndrome compressif symptomatique nécessitant une prise en charge thérapeutique en urgence. Lorsque la masse est cervicale ou thoracique apicale, la présentation clinique peut alors comporter un signe de Claude Bernard-Horner voire une compression trachéale menaçant le pronostic vital. Les manifestations paranéoplasiques peuvent révéler le neuroblastome sous la forme d’un syndrome opsomyoclonique et ataxique, voire d’une diarrhée profuse par sécrétion inappropriée de peptides intestinaux vasoactifs (vipome). Là encore, aucune des séries publiées ne rapporte une prépondérance de ces présentations chez l’adolescent ou l’adulte.

Bilan diagnostique La classiﬁcation INSS impose une biopsie tumorale ou la présence d’un envahissement médullaire associé à l’élévation des catécholamines urinaires pour l’établissement du diagnostic positif. Le bilan initial doit comporter des biopsies médullaires et myélogrammes iliaques bilatéraux, une imagerie en coupe (tomodensitométrie) cervico-thoracoabdomino-pelvienne et une scintigraphie à la méta iodobenzylguanidine (MIBG) (2). Dans les rares cas (< 5 %) de négativité de la scintigraphie au MIBG, une scintigraphie osseuse est alors indiquée.

Facteurs pronostiques Âge et stade Le stade reste le facteur pronostique le plus important (13), de nombreuses études rétrospectives conﬁrmant l’intérêt de la classiﬁcation INSS dans la pratique clinique (22). L’âge au diagnostic est le deuxième et seul autre facteur clinique pronostique indépendant. Les nourrissons de moins d’un an ont – à stade égal – un pronostic signiﬁcativement meilleur que les enfants plus âgés (23). Il semble que les enfants entre 1 et 2 ans porteurs d’un neuroblastome disséminé gardent un meilleur pronostic que ceux âgés de plus de 2 ans (24, 25). L’âge étant une variable continue, plusieurs investigateurs proposent de repousser l’âge « charnière » de 12 à 18 mois pour les formes du nourrisson dites de bon pronostic (26). Toutes les séries montrent un pronostic nettement défavorable après l’âge de 5 ans.

Système nerveux – Neuroblastome de l’adulte 353

Histologie La classiﬁcation de Shimada comporte deux catégories histopronostiques, favorable ou défavorable selon le degré de diﬀérenciation des neuroblastes, le contenu en stroma schwannien, l’index mitotique et caryorrhexique (MKI, mitosis-karyorrhexis index) et l’âge au diagnostic. La classiﬁcation INPC (International Neuroblastoma Pathology Index) dérivée de la classiﬁcation de Shimada est désormais validée (27). Même si les causes sous-jacentes à un histopronostic défavorable sont encore largement méconnues, l’ampliﬁcation de l’oncogène NMYC est fortement impliquée (28, 29). En tout état de cause, les formes de l’adolescent et de l’adulte semblent plus souvent matures que les formes pédiatriques.

Oncogène N-MYC L’ampliﬁcation de N-MYC est retrouvée au diagnostic chez 20 % des patients âgés de moins de 10 ans. Elle semble exceptionnelle chez l’adolescent voire inexistante chez l’adulte sur la foi des quelques séries rapportées. Elle est fortement corrélée au caractère métastatique du neuroblastome et à un mauvais pronostic (30, 31). Le niveau d’expression de N-MYC est directement lié au potentiel prolifératif des neuroblastes in vitro et in vivo (32, 33). De fait, le pronostic très péjoratif des formes de l’adolescent et de l’adulte apparaît indépendant de l’ampliﬁcation de N-MYC et d’autres paramètres biologiques moléculaires sont à l’étude pour tenter d’expliquer cette discordance par rapport aux cas pédiatriques.

Ploïdie Le contenu cellulaire en ADN est corrélé au devenir des patients, plus particulièrement les nourrissons âgés de moins d’un an au diagnostic (25, 34). En revanche, la diploïdie est, dans cette tranche d’âge, fréquemment associée à un échec thérapeutique précoce (29, 34). Aucune donnée véritablement concluante n’est rapportée quant à la ploïdie des tumeurs de l’adolescent et de l’adulte.

Anomalies chromosomiques Pertes et gains chromosomiques sont souvent retrouvés dans des lignées de neuroblastes. L’anomalie cytogénétique retrouvée le plus fréquemment est le gain de 17q. Cette anomalie est fortement corrélée aux formes de haut grade et de mauvais

pronostic (35, 36). La perte allélique du 1p est associée à un mauvais pronostic et aux facteurs classiquement retrouvés dans les neuroblastomes de haut grade, en particulier chez les patients plus âgés, ou ceux porteurs d’un neuroblastome métastatique ou avec ampliﬁcation de N-MYC (37-39). Les anomalies chromosomiques retrouvées chez les patients âgés de plus de 10 ans sont essentiellement des délétions du chromosome 1p et des aberrations du chromosome 11 (données non publiées du registre INRG).

Autres marqueurs D’autres paramètres ont montré leur intérêt pronostique potentiel : neurotrophines et leurs récepteurs (40), CD44 (41). La taille de la cohorte des patients âgés de plus de 10 ans ne permet pas de conclure quant à la valeur pronostique de ces paramètres dans cette tranche d’âge.

Traitement Le traitement du neuroblastome de l’adolescent et de l’adulte n’est pas codiﬁé. Un consortium européen, israélien et américain discute actuellement d’une approche commune (AYA, Adolescent and Young Adult with Neuroblastoma). Le traitement des formes localisées repose sur la chirurgie. Les formes inopérables et/ou métastatiques nécessitent une polychimiothérapie intensive mais courte aﬁn de limiter la survenue d’une chimiorésistance, une chirurgie d’exérèse la plus large possible, une intensiﬁcation thérapeutique (comprenant éventuellement une irradiation corporelle totale) suivie de la réinjection de cellules souches hématopoïétiques autologues. Une irradiation localisée est le plus souvent indiquée sur le volume de la tumeur primitive (42, 43). Le traitement d’entretien consiste en un traitement dédiﬀérenciant par de fortes doses d’acide rétinoïque (44). Plusieurs études de phase 3 sont en cours et ont inclus des cas d’adolescents et de jeunes adultes mais les données ne permettent pas de véritablement conclure quant à la pertinence de ces combinaisons. Diverses approches expérimentales sont venues compléter ces traitements : immunothérapie par cytokines ou anticorps monoclonaux dirigés contre les gangliosides GD2 exprimés à la surface des neuroblastes, parfois conjugués à un radio-isotope, radiothérapie métabolique par MIBG à fortes doses, allogreﬀe de moelle osseuse. Toutes ces approches doivent encore faire la preuve de leur éventuel bénéﬁce, tant chez l’enfant que chez l’adulte.

354 Tumeurs malignes rares

Évolution Le devenir des patients atteints d’un neuroblastome est variable, largement dépendant de l’âge au diagnostic et du stade de la maladie. Les séries rapportant les cas de neuroblastome survenant chez l’adolescent et l’adulte conﬁrment toutes que le pronostic à long terme est beaucoup plus sombre dans cette tranche d’âge quel que soit le site de la tumeur primitive, bien que dans la plupart des cas la maladie évolue beaucoup plus lentement que chez l’enfant plus jeune. De fait, dans les formes localisées, la survie sans événement des enfants approche 85 % alors que celle des adolescents est autour de 58 %, avec un plateau respectivement à 30 et 48 mois (6). La survie globale est de 92 % dans les deux groupes, ce qui suggère que les adolescents rechutent plus fréquemment mais plus tard que les enfants plus jeunes. De fait, le taux de rechute est de 36 % chez l’adolescent et de 11 % chez l’enfant après une période médiane de 22 mois (8-48 mois) et 7 mois (2-27 mois) respectivement. Cependant, il apparaît que seules les formes inopérables (stade INSS 3) présentent un moins bon pronostic chez l’adolescent puisque l’intervention chirurgicale des stades 1 et 2 permet d’obtenir un pronostic similaire à celui de l’enfant. Dès lors que la maladie devient métastatique (INSS 4), le pronostic des adolescents est clairement beaucoup plus sombre avec un taux de rechute beaucoup plus élevé que chez l’enfant (survie sans progression, 18 % versus 35 %, p < 0,0164). La rechute est le plus souvent fatale. Globalement, les rares séries publiées montrent toutes que le devenir des adolescents semble marqué par une maladie plus indolente, rechutant plus fréquemment mais plus tard que chez l’enfant, permettant des survies plus prolongées que dans les formes de l’enfant, mais constamment fatales. Il apparaît néanmoins que la survie des adolescents a été améliorée ces vingt dernières années comme en témoigne l’augmentation de la survie dans les diﬀérentes séries publiées, augmentation probablement liée à une prise en charge plus agressive notamment des formes localisées, accessibles au traitement chirurgical (4-8).

Conclusion et perspectives Le neuroblastome de l’adolescent et de l’adulte demeure une entité exceptionnelle, au pronostic lentement évolutif mais presque toujours fatal. De fait, l’échec des thérapeutiques conventionnelles du neuroblastome dans cette tranche d’âge semble lié à l’impossibilité d’obtenir non seulement la destruction des cellules tumorales (du fait de leur faible taux de prolifération et de leur résistance

aux cytotoxiques) mais aussi à la diﬀérentiation des cellules tumorales en cellules plus matures. Les perspectives thérapeutiques reposent donc sur une meilleure caractérisation du proﬁl moléculaire de ces tumeurs plutôt que sur leur classiﬁcation basée sur une tranche d’âge. Cette caractérisation repose sur les progrès de la génomique fonctionnelle (1). Également, la caractérisation du proﬁl de maturation de ces cellules tumorales pourrait permettre de mieux choisir les classes thérapeutiques susceptibles d’entraîner, sinon leur destruction, au moins leur maturation. En tout état de cause, la rareté de cette maladie impose une démarche coopérative internationale pour permettre les progrès dans la prise en charge du neuroblastome de l’adulte et de l’adolescent.

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Chapitre

Tumeurs pédiatriques rares

18-6

D. Frappaz, C. Conter, L. Claude, A. Szathmaru, A. Vasiljevic

Introduction des tumeurs cérébrales pédiatriques est de 27,6 cas/10 enfants avant l’âge de 19 ans, Lsans’incidence ﬂuctuation actuelle (1). Les lésions sous-ten6

torielles sont majoritaires. Les diﬀérents types histopathologiques se répartissent comme suit : médulloblastomes (10-20 %), astrocytomes cérébelleux (principalement pilocytique) (10-20 %), astrocytomes de bas grade sus-tentoriels (15-25 %), astrocytomes de haut grade sus-tentoriels (10-15 % ), gliomes du tronc cérébral (10-20 %), épendymomes (5-10 %), craniopharyngiomes (6-9 %), tumeurs pinéales (0,5-2 % ), tumeurs variées (12-14 %). N’évoquer que certaines tumeurs rares au sein d’une entité orpheline est forcément arbitraire.

Tumeurs embryonnaires Nous ne parlerons pas des plus fréquentes (médulloblastomes, et tumeurs primitives neuroectodermiques PNET sus-tentorielles (2, 3) mais nous en individualiserons deux types : les médulloépithéliomes et les tumeurs tératoïdes et rhabdoïdes atypiques.

Médulloépithéliomes

Ils surviennent habituellement dans la petite enfance (avant 5 ans, surtout avant 2 ans). La localisation est le plus souvent hémisphérique, périventriculaire, surtout temporo-pariétale, plus rarement sous-tentorielle. Histologiquement, ils contiennent des travées et tubes neuro-épithéliaux ressemblant au tube neural embryonnaire. Des différenciations divergentes dans le sens glial (expression de la protéine ﬁbrillaire acide gliale ou GFAP) ou neuronal (expression de la synaptophysine) sont fréquentes. En IRM, ces tumeurs sont habituellement iso-intenses en T1, hyper-intenses

en T2, avec une prise de contraste homogène. Le pronostic vital est redoutable malgré les tentatives de prise en charge par chimio-radiothérapie. La médiane de survie est de 8 mois.

Tumeurs tératoïdes et rhabdoïdes atypiques (ATRT)

Initialement incluses dans les séries de médulloblastomes, de PNET ou de carcinomes des plexus choroïdes, elles sont de plus en plus fréquemment identiﬁées. Elles constituent moins de 5 % des tumeurs cérébrales pédiatriques, mais jusqu’à 20 % des tumeurs intracrâniennes malignes diagnostiquées avant l’âge de trois ans. La moitié est située dans la fosse cérébrale postérieure, 20 % des tumeurs sont disséminées. L’histoire clinique est souvent courte. Le diagnostic anatomopathologique est conﬁrmé par l’absence d’expression de l’INI1 en immunohistochimie, et par la détection d’une mutation du gène hSNF5/INI1 au niveau tumoral. Une recherche de mutation germinale doit être entreprise surtout chez le jeune enfant, pour pouvoir proposer un conseil génétique. L’utilisation de chimiothérapie, en particulier d’agents alkylants et peut-être de méthotrexate à haute dose a été préconisée. Cependant, les taux de survie après chimiothérapie standard et à haute dose sont décevants. La radiothérapie reste un élément important du traitement. Malheureusement, en raison de l’âge et de la localisation, elle n’est pas toujours réalisable.

Gliomes de haut grade Nous nous focaliserons sur les formes du nouveauné et du nourrisson. Chez le nouveau-né (6), l’incidence est de 1,1 à 3,6/105 nouveau-nés. Les glioblastomes n’ont été rapportés que 44 fois. Il est possible que la biologie soit spéciﬁque à cette tranche d’âge (accumulation

358 Tumeurs malignes rares de p53 qui pourrait conférer un pronostic favorable). La grande majorité (94 %) se situe en sus-tentoriel. Le pronostic est très mauvais, puisque 60 % des patients sont décédés à l’âge de 2 mois. Chez le nourrisson (7), la localisation sous-tentorielle est inhabituellement fréquente (20 %). Il est possible que dans les cascades de signalisation de Ras et Akt, on décrive dans le futur deux entités de signiﬁcation étiopathogénique et pronostique différentes (8). Paradoxalement, à cet âge, le pronostic est meilleur, avec survie sans progression à 5 ans de 28 % mais une survie globale de 66 %. Cela suggère que la chimiothérapie pourrait avoir un rôle pour retarder la rechute et que la radiothérapie de sauvetage soit eﬃcace, mais celle-ci entraîne des séquelles neuropsychologiques. Le pronostic serait meilleur chez le petit enfant (avant 1 an au diagnostic), porteur d’une tumeur hémisphérique et après exérèse large.

Tumeurs neuronales et mixtes glioneuronales Les tumeurs neuronales et glioneuronales mixtes constituent une entité rare et bien déﬁnie. Les moins rares sont les gangliogliomes que nous n’aborderons pas, nous envisagerons les autres formes.

Gangliogliomes desmoplasiques infantiles

Ce sont des tumeurs de la petite enfance qui atteignent un ou plusieurs lobes (surtout frontal et/ou pariétal). Elles sont souvent mixtes, solides (iso-intenses en T1, rehaussées par le gadolinium) et kystiques (souvent volumineuses). Histologiquement, le stroma est desmoplasique, c’est-à-dire riche en collagène, associé à trois composantes cellulaires diﬀérentes : astrocytaire, neuronale et neuroépithéliale indiﬀérenciée. Il est à noter que l’absence du contingent neuronal aboutit au diagnostic d’astrocytome desmoplasique infantile. La présence d’un index de prolifération (MIB1 ou anti-Ki67) élevé, d’une nécrose, de mitoses, ou d’une prolifération vasculaire ne rend pas le pronostic péjoratif. Une exérèse chirurgicale est le traitement de choix, elle est parfois diﬃcile en raison du grand volume et des attaches durales de la tumeur. Des cas de régression d’un résidu postopératoire ont été décrits. Aussi l’inclusion dans une stratégie de chimiothérapie et/ou de radiothérapie doit être discutée de manière pluridisciplinaire et surtout décidée devant une tumeur progressive.

Maladie de Lhermitte-Duclos C’est un gangliocytome dysplasique du cortex cérébelleux, de grade OMS I. Il survient chez

l’enfant de tout âge (10). En général précédé d’une histoire neurologique longue, il se manifeste en imagerie par une mégalencéphalie et un élargissement des sillons cérébelleux ; sur l’IRM en T2, la lésion est hyperintense et bien limitée, parcourue de bandes iso-intenses. Il n’y a pas ou peu de prise de contraste. En PET Scan, il existe un hypermétabolisme du 18 Fluoro-Désoxy-Glucose, enﬁn on observe une élévation des lactates, et une diminution de la choline et du myoinositol en spectroscopie. Cette lésion peut rentrer dans le cadre d’une maladie de Cowden, syndrome autosomique dominant responsable d’hamartomes et de néoplasies diverses, secondaires à une mutation germinale de PTEN. Ce gène suppresseur de tumeur est activé lors de l’embryogenèse cérébrale, et son implication dans la maladie de Lhermitte-Duclos suggère qu’on a plus aﬀaire à un hamartome qu’à une tumeur cérébrale. La thérapeutique consiste habituellement en une surveillance, une fois le diagnostic posé histologiquement ou en imagerie.

Tumeurs dysembryoplasiques neuro-épithéliales (DNET) Elles font partie des tumeurs glioneuronales épileptogènes. Leur incidence (probablement sousestimée) est de 0,55/106 enfants/an (11). L’âge de la symptomatologie épileptique révélatrice est variable, un cas néonatal a même été rapporté. La localisation habituelle est unique, temporale médiane et/ou latérale. Ces nodules intracorticaux, sans eﬀet de masse, peuvent provoquer des déformations de la voûte crânienne adjacente. Ils sont hypo-intenses en T1, hyperintenses en T2, bien délimités, souvent fusiformes. La prise de contraste (20 %), les calciﬁcations (30 %) et la présence d’un kyste (40 %) sont possibles. La spectroscopie aide à faire la différence avec un gliome de bas grade dont la perte de N-Acétyl-Aspartate et l’augmentation du pic de choline sont plus prononcées. Le PET scan à la méthionine et au 18FDG montre une faible activité. Histologiquement, cette tumeur se caractérise dans sa forme simple par un « élément glioneuronal spéciﬁque » constitué de colonnes de cellules oligoïdes séparées par une matrice myxoïde dans laquelle baignent quelques neurones. Dans sa forme complexe, cet élément est associé à des nodules gliaux pouvant être confondus avec divers gliomes de bas grade dont l’oligodendrogliome. Une dysplasie corticale est associée à la tumeur dans 80 % des cas. Après concertation multidisciplinaire spécialisée, l’ablation de la DNET et de la zone dysplasique associée est habituellement proposée. La disparation des symptômes n’est ni systématique (85 %) ni toujours durable (60 %) surtout si l’épilepsie s’est installée depuis plus de 2 ans, chez un enfant de plus de 10 ans, et s’il y a un résidu postopératoire (12).

Système nerveux – Tumeurs pédiatriques rares 359

Tumeurs papillaires glioneuronales Elles sont rares. L’histoire est parfois longue (2 ans). Les lésions sont mixtes, avec souvent un nodule mural qui prend le contraste, situé au sein d’un kyste. La masse est plus souvent temporale ou pariétale sans œdème périlésionnel. Histologiquement, la lésion est constituée de pseudo-papilles centrées par un vaisseau hyalinisé. Ces dernières sont revêtues de cellules cuboïdes exprimant la GFAP, et séparées par des zones comportant des cellules de morphologie neurocytaire, ganglioïde ou ganglionnaire. Contrairement à l’imagerie, cette tumeur ne présente pas de limite nette avec le parenchyme sain. Habituellement, l’index de prolifération est bas et l’évolution est constamment favorable après chirurgie exclusive.

Neurocytome central Tumeur rare chez l’enfant (73 cas rapportés), elle se manifeste par une tumeur ventriculaire localisée le plus souvent à proximité des trous de Monroe. En IRM, cette lésion est partiellement kystique, iso-intense ou légèrement hyperintense avec la matière grise. Histologiquement, le neurocytome est typique ou atypique (index de prolifération > 2 à 3 % parfois associé à une prolifération vasculaire). Une exérèse chirurgicale complète est le traitement optimal. En cas d’exérèse incomplète ou de récidive, une décision multidisciplinaire doit trancher entre une reprise chirurgicale et/ou une radiothérapie voire une chimiothérapie (13).

Gliome angiocentrique ou tumeur neuroépithéliale angiocentrique (ANET) C’est une entité nouvelle, qui fait partie des tumeurs épileptogènes bénignes (OMS grade I) pédiatriques. Ces tumeurs sont pathognomoniques histologiquement par leur polarité angiocentrique, la présence de cellules fusiformes et de signes de diﬀérenciation épendymaire et, en imagerie, par une atteinte de la substance grise corticale et de la substance blanche, hyperintense en T1, avec une extension en queued’aronde en direction du ventricule. La guérison semble être obtenue par l’exérèse chirurgicale.

Tumeurs du parenchyme pinéal Les tumeurs du parenchyme pinéal (TPP) sont les tumeurs de la région pinéale les plus fréquentes après les tumeurs germinales (voir le chapitre spéciﬁque). Les TPP comprennent des tumeurs bénignes

de grade OMS I, les pinéalocytomes, des tumeurs malignes de grade OMS IV, les pinéaloblastomes, ainsi que des tumeurs d’agressivité intermédiaire (14). Chez l’enfant, la TPP la plus fréquente est le pinéaloblastome. Ce dernier appartient à la famille des PNET et présente dans environ 57 % des cas une dissémination le long de l’axe craniospinal par l’intermédiaire du liquide céphalorachidien (LCR) (15). La survie à cinq ans des patients atteints de PB n’est que de 10 %. Le traitement associe en général chirurgie, radiothérapie et polychimiothérapie (16). Si la qualité de l’exérèse chirurgicale n’a pas montré clairement son utilité, l’irradiation craniospinale semble augmenter signiﬁcativement la survie. L’utilisation de la chimiothérapie seule donne des résultats décevants mais la chimiothérapie haute dose avec greﬀe de cellules souches autologues pourrait constituer un outil intéressant pour retarder une radiothérapie délétère sur le plan neurocognitif chez les très jeunes enfants (17, 18).

Tumeurs des plexus choroïdes Elles représentent moins de 10 % des lésions intracrâniennes de l’enfant, 80 % étant des lésions bénignes (19, 20). En eﬀet, la classiﬁcation OMS reconnaît le papillome (relativement bénin, grade I) et le carcinome (malin, grade III). Une forme histologique d’agressivité intermédiaire est aussi reconnue (papillome atypique, grade OMS II) et notamment caractérisée par une augmentation de l’activité mitotique (* 2 mitoses pour 10 champs à fort grossissement). Des passages d’une forme bénigne à une forme maligne sont possibles. Les localisations sont celles des plexus, le site ventriculaire latéral étant plus fréquent avant l’âge de 10 ans. Radiologiquement, le papillome est une masse hypervascularisée souvent calciﬁée ; le carcinome est plus souvent hétérogène, avec des aires nécrotiques. En dehors d’une chirurgie d’exérèse complète, le traitement optimal reste débattu : une méta-analyse suggère que l’irradiation et la chimiothérapie ont une place dans le traitement des formes agressives. S’il est assez clair qu’il ne faut pas traiter un papillome après exérèse complète, et qu’il faut compléter le traitement d’un carcinome après exérèse incomplète, les autres cas de ﬁgures sont moins bien déﬁnis, et une étude internationale essaye de clariﬁer ces indications.

Lymphomes

Les lymphomes intracrâniens primitifs de l’enfant sont rares (estimation : 14 cas annuels aux ÉtatsUnis) et surviennent parfois dans un contexte

360 Tumeurs malignes rares d’immunodépression congénitale ou acquise. Habituellement il s’agit de lymphomas B à grandes cellules diﬀus. Le traitement par chimiothérapie doit inclure du méthotrexate et de la cytosine arabinoside à haute dose, sans radiothérapie crânienne. Une survie de plus de 75 % peut être obtenue.

Métastases

Elles sont rares en pédiatrie. L’augmentation de leur incidence est secondaire à la prolongation de la survie, et/ou à la mauvaise pénétration des cytotoxiques (barrière hémato-méningée). Leur incidence varie cependant selon la déﬁnition choisie, puisque trois mécanismes sont possibles : (i) envahissement par contiguïté (rhabdomyosarcome, ostéosarcome) ; (ii) dissémination par voie hématogène ; (iii) envahissement méningé isolé ou associé à une lésion intracrânienne. Les pathologies primitives le plus souvent en cause sont les leucémies aiguës lymphoïdes ou myéloïdes, les lymphomes malins non-hodgkiniens, les sarcomes (d’Ewing, des tissus mous en particulier les rhabdomyosarcomes, les ostéosarcomes), les neuroblastomes, les tumeurs de Wilms et autres tumeurs rénales, les mélanomes, hépatoblastomes, rétinoblastomes et les tumeurs germinales malignes. Des myxoﬁbrosarcomes cardiaques, des carcinomes nasopharyngés, des pleuropneumoblastomes ont été rapportés de manière anecdotique comme tumeurs primitives. Les métastases apparaissent souvent à l’occasion de récidive polymétastatique (23, 24). Les patients ayant une métastase cérébrale solitaire isolée peuvent bénéﬁcier à long terme d’une chirurgie, complétée par une radiothérapie et/ou une chimiothérapie.

peuvent poser un problème de diagnostic diﬀérentiel. Ce diagnostic est important, car ces derniers sont des formes très agressives.

Prédispositions génétiques Globalement, moins de 10 % des enfants ayant une tumeur cérébrale présentent une aﬀection génétique sous-jacente. Certaines doivent faire rechercher une prédisposition génétique : – Un contexte tumoral familial évocateur de syndrome de Li-Fraumeni ou de Turcot fera pratiquer une recherche de mutation respectivement de TP53 et des gènes APC et/ou hMLH1, hPMS2. – Devant un gliome des voies optiques, la découverte de taches café au lait, de nodules de Lisch, d’une histoire familiale, fera évoquer une neuroﬁbromatose de type 1. – L’association de schwannomes (appelés aussi neurinomes) et, notamment leur localisation bilatérale, des nerfs acoustiques, de méningiomes et d’épendymomes fera évoquer une neuroﬁbromatose de type 2. – Le gangliocytome dysplasique cérébelleux (maladie de Lhermitte-Duclos) doit faire rechercher un syndrome de Cowden (altération de PTEN). – Certains médulloblastomes peuvent être liés au syndrome de Gorlin (naevoid basal cell carcinoma syndrom), qui fera rechercher une mutation de PTCH, ou au syndrome de Rubinstein-Taybi, qui fera rechercher une mutation du CBP (CREB Binding Protein). – Un astrocytome à cellules géantes sous-épendymaire fera rechercher une sclérose tubéreuse de Bourneville. – Les pinéaloblastomes peuvent être secondaires à une prédisposition héréditaire au rétinoblastome (voir le chapitre spéciﬁque).

Méningiomes

Les méningiomes de l’enfant constituent moins de 2 % de tous les méningiomes, moins de 5 % des tumeurs cérébrales pédiatriques. Ils surviennent entre 3 et 16 ans, peuvent être primitifs ou secondaires à une irradiation crânienne antérieure ou à une neuroﬁbromatose de type 2. Il n’y a pas de prédominance féminine. La localisation est le plus souvent sus-tentorielle, extra-ventriculaire, mais fréquemment chez l’enfant, elle peut être sous-tentorielle, intra-orbitaire ou intraventriculaire. Le traitement est chirurgical. Les récidives peuvent être tardives (au-delà de 5 ans) et certains recommandent un suivi prolongé. Exceptionnellement, des ﬁbrosarcomes cérébraux primitifs (26)

Conclusion Les tumeurs cérébrales rares de l’enfant constituent une collection hétérogène d’entités parfois trompeuses. Il est indispensable que les enfants soient opérés par des neurochirurgiens pédiatriques ayant une forte expérience, que les tumeurs soient prises en charge par des équipes spécialisées dans le diagnostic histopathologique et moléculaire, et que l’ensemble du dossier soit discuté dans des réunions pluridisciplinaires en présence de spécialistes pédiatriques de radiologie, de radiothérapie, de neurooncologie, et d’endocrinologie.

Système nerveux – Tumeurs pédiatriques rares 361

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Chapitre

Tumeurs de l’ethmoïde

19-1

P. Page, D. Brasnu, F.-X. Roux

Introduction tumeurs malignes des sinus de la face reprémoins de 1 % de l’ensemble des carcinoLmes.essentent L’ethmoïde représente 10 % des localisations anatomiques de ces carcinomes et peut donc être indiscutablement classé dans les tumeurs rares. La prise en charge de ces tumeurs reste débattue tant en ce qui concerne la voie d’abord chirurgicale et les modalités opératoires que les traitements préet postopératoires, et même les indications chirurgicales. L’adénocarcinome est de loin le type histologique le plus fréquent de ces tumeurs représentant environ 70 % des cas, suivi des esthésioneuroblastomes, des autres carcinomes, des mélanomes et des sarcomes.

Adénocarcinome de l’ethmoïde Incidence et pronostic L’incidence de ce type de pathologies est loin d’être connue (1), bien qu’il s’agisse, comme nous allons le voir plus loin, d’une maladie professionnelle depuis 1981 en France. Ceci ne permet pas de savoir si les mesures de protection professionnelle sont eﬃcaces, si toutefois elles sont respectées. Cependant deux articles publiés par des équipes françaises spécialisées dans la prise de cette pathologie font état de 7,5 (2) et 2,8 (3) nouveaux patients par an et par service avec des bassins sanitaires différents. Il existe une prédominance masculine très importante, de plus de 95 % dans toutes les séries, ceci étant expliqué par l’étiologie de cette pathologie. L’âge moyen des patients de ces deux séries est équivalent, aux environs de 60 ans (59 et 62 ans). Le pronostic varie considérablement en fonction de l’étendue de la lésion en préopératoire. Globale-

ment (2), la survie actuarielle est de 55 % à 3 ans, 51,5 % à 5 ans et 23 % à 10 ans. Un article plus récent (3) retrouve des chiﬀres de 68,3 % à 2 ans et 46,3 % à 5 ans. Cette survie est clairement corrélée à l’étendue du carcinome au moment du diagnostic. Cela renforce la nécessité d’une prise en charge précoce d’autant plus qu’il existe une population professionnelle très à risque de développer ce type de carcinome ; la prévention et un suivi strict au sein de celle-ci devraient permettre un diagnostic plus précoce.

Étiologie L’existence de facteurs de risques professionnels dans la genèse de certains cancers tels ceux de la vessie, du poumon ou de la peau est une notion déjà ancienne. En matière de cancers ethmoïdaux, un certain nombre de facteurs ont également été incriminés : en particulier l’exposition au bois, au cuir ou au formaldéhyde. Ainsi le rôle des poussières de bois dans la genèse des adénocarcinomes des sinus de la face et de l’ethmoïde a été évoqué dès 1923 (4). Les chiﬀres récents de patients ayant été exposés au bois, parmi les adénocarcinomes de l’ethmoïde, font état de 96 % (1) et 74 % (3) de patients exposés. Le tanin semble être incriminé dans la carcinogenèse ethmoïdale. Une étude (3) détaille ainsi plus précisément les professions des patients : 75 % de menuisiers, 15 % d’ébénistes, 1,6 % de ponceurs sur bois et de charpentiers. Des mesures d’ordre médico-légal ont donc été prises pour le suivi de ces professionnels et une indemnisation de leur pathologie. En France, depuis 1981, le cancer primitif de l’ethmoïde et des sinus de la face chez le travailleur du bois est reconnu comme maladie professionnelle (5), inscrite au tableau du régime général des maladies professionnelles sous le numéro 47-B (décret n° 81-507 du 4 mai 1981). Ce décret concerne l’ensemble des cancers des sinus aériques de la face et pas uniquement les adé-

366 Tumeurs malignes rares nocarcinomes. Bien qu’il s’agisse d’une maladie à déclaration obligatoire, l’incidence en France reste inconnue de façon précise (6). (Voir également le chapitre sur les cancers professionnels.)

Signes cliniques et diagnostic Les signes cliniques sont très peu spéciﬁques chez ces patients présentant très souvent une rhinite chronique. C’est pour cette raison que le diagnostic est le plus souvent tardif. Le patient se plaint en général depuis plusieurs mois de sensation d’obstruction nasale, de rhinorhée purulente ou d’épistaxis évoquant donc une sinusite chronique banale (7). Cependant devant le caractère le plus souvent unilatéral des symptômes, la durée de ceux-ci et surtout si le patient est exposé au bois, le diagnostic d’adénocarcinome de l’ethmoïde doit être évoqué. À un stade plus avancé, le patient peut présenter des signes ophtalmologiques avec une diplopie, un larmoiement, une baisse d’acuité visuelle, une exophtalmie, un épiphora ou une douleur orbitaire. Ces signes témoignent d’une compression ou d’un envahissement du globe oculaire. Cette distinction est fondamentale pour la prise en charge chirurgicale et sera précisée par les examens complémentaires. Enﬁn, au stade ultime, des signes neurologiques peuvent apparaître, témoignant d’une atteinte intradurale. Il peut s’agir d’un syndrome frontal, de signes d’hypertension intracrânienne franche ou des crises convulsives. Les céphalées simples peuvent être en rapport avec une obstruction sinusienne et ne constituent donc pas un signe neurologique. De tels symptômes doivent conduire à un examen des fosses nasales par un spécialiste. Un examen par rhinoscopie avec un ﬁbroscope souple permet de faire une biopsie qui aﬃrme le diagnostic de cancer et précise son type histologique. À ce stade, deux examens radiologiques sont alors demandés : – scanner du massif facial avec coupes axiales et coronales ; – IRM du massif facial et cérébral avec des coupes axiales, sagittales et coronales en séquence T2 et T1 sans et avec injection. Ces examens ont pour but de déﬁnir l’étendue de la lésion et plus particulièrement son rapport avec la lame criblée, l’existence d’une compression ou d’un envahissement du globe oculaire, et l’existence d’une atteinte de la dure-mère ou d’un envahissement intradural. Après ces examens radiologiques, une classiﬁcation du carcinome peut être eﬀectuée. Deux classiﬁcations existent actuellement : celle de Roux en 1997 (tableau I) et UICC en 2002 (tableau II). Il est frappant de comparer la répartition entre ces deux classiﬁcations de la série française récente de Liétin et al. (3)

Tableau I – Classification selon Roux (2). T1 : Tumeur développée dans une seule région ethmoïdale sans lyse osseuse T2 : Tumeur concernant plus d’une région ethmoïdale sans lyse ethmoïdale T3 : Tumeur lysant une paroi osseuse sans lyse de la lame criblée T4a : Tumeur lysant la lame criblée sans extension dure mérienne T4b : Extension tumorale à la dure-mère ou intradurale Tableau II – Classification UICC. T1 : Tumeur limitée à un site de la fosse nasale avec ou sans atteinte osseuse T2 : Tumeur limitée à deux sites dans un seul siège ou envahissant un site voisin du complexe naso-ethmoïdal avec ou sans atteinte osseuse T3 : Tumeur envahissant la paroi, interne ou le plancher de l’orbite, le sinus maxillaire, le palais ou la lame criblée T4a : Tumeur s’étendant à une des structures suivantes : orbite antérieure, peau du nez ou de la joue, extension minime à l’étage antérieur de la base du crâne, apophyses ptérygoïdes, sinus sphénoïdal ou frontal T4b : Tumeur envahissant l’une des structures suivantes : toit de l’orbite, dure mère, cerveau, nerfs crâniens autre que le V2, nasopharynx, clivus

publiée en 2006. Ainsi on retrouve des pourcentages presque identiques de T1, T2, T3 T4a et T4b quelle que soit la classiﬁcation utilisée. On note un grand pourcentage de T3 et T4, plus de 70 %, conﬁrmant un stade tardif du diagnostic, comme déjà dit. Le pronostic est clairement corrélé à l’étendue de l’adénocarcinome au moment du diagnostic. Ainsi en utilisant la classiﬁcation TNM, Liétin et al. (3) sur 60 patients retrouvent une survie moyenne de 84 mois pour les T1, 114 mois pour les T2, 52,3 mois pour les T3, 68,6 mois pour les T4a et 37,7 pour les T4b. Il existe une diﬀérence statistiquement signiﬁcative de survie entre d’une part les T1-T2 par rapport aux T3-T4 et d’autre part entre les T4a et les T4b. De même, l’étude de Roux et al. (2) publiée en 1997, utilisant sa classiﬁcation, retrouve des résultats identiques : 80 % de survivants à 5 ans pour les T3, contre 50 % pour les T4a et 0 % pour les T4b.

Prise en charge thérapeutique L’essentiel de la prise en charge repose sur la chirurgie. Cependant ses modalités précises ne sont pas clairement établies : voie d’abord et nécessité ou non d’une exentération orbitaire en cas d’envahissement de l’orbite sont encore débattues. La radiothérapie postopératoire semble être admise par tout le monde en cas de stade avancé. La chimiothérapie préopératoire fait encore débat.

Chimiothérapie préopératoire Elle repose le plus souvent sur l’association de 5-ﬂuorouracyl et de cisplatine à raison de trois

Tête et cou – Tumeurs de l’ethmoïde 367 cycles à trois semaines d’intervalle. Les anthracyclines (doxorubicine) ont également été utilisées. La chirurgie est pratiquée environ un mois après le troisième cycle. La principale contre-indication à ce traitement néoadjuvant est cardiaque. Dans ce cas, le patient est opéré sans chimiothérapie. Cependant, la pratique de celle-ci reste débattue. En eﬀet certains considèrent qu’elle améliore la survie (8), mais il n’y a pas d’étude contrôlée. Son utilisation dans les adénocarcinomes de l’ethmoïde est extrapolée à partir des résultats obtenus dans les autres carcinomes sinusiens (9, 10). Elle peut avoir pour rôle de faire diminuer le volume tumoral en préopératoire et ainsi de modiﬁer éventuellement la prise en charge chirurgicale. Les patients décrivent très souvent une amélioration clinique avec une diminution de la sensation d’obstruction nasale. La réponse à la chimiothérapie est également un facteur pronostic (9, 11). Ainsi une disparition complète de la tumeur après ces trois cycles de chimiothérapie pourrait signiﬁer un taux de guérison élevé. Mais ces patients sont rares : entre 0 % (3) et 2,5 % (2, 12). En revanche, une réponse partielle ne semble pas inﬂuencer la survie (2). Enﬁn un traitement par chimiothérapie locale a été rapporté par une seule équipe (13) avec utilisation de 5-FU.

Chirurgie Elle est la principale arme thérapeutique. Seuls les patients chez qui elle est récusée sont alors pris en charge dans le cadre d’un traitement palliatif associant alors chimiothérapie et radiothérapie. La contre-indication chirurgicale peut être en rapport avec un mauvais état général du patient ou à une lésion trop étendue. Ainsi, en cas d’extension intradurale (9) ou d’extension au clivus, ou au sinus caverneux (3), la chirurgie d’exérèse complète n’est pas possible et un traitement palliatif semble donc plus raisonnable. L’envahissement du sphénoïde dans sa partie antérieure n’est pas une contre-indication, un abord par voie mixte permettant l’exérèse de la partie antérieure du sphénoïde et de la muqueuse sphénoïdale. Deux voies d’abord chirurgicales sont possibles : la voie transfaciale et la voie combinée ORL et neurochirurgicale. En tout état de cause, l’ethmoïde osseux et muqueux doit être retiré en totalité (14). Seule la voie combinée permet de retirer la lame criblée de l’ethmoïde. Certaines récidives tumorales ont leur origine à ce niveau, ce qui a fait choisir cette voie par de nombreuses équipes (15,16). Cette voie a été initialement décrite par Raveh et al. en 1993 (17, 18). Elle permet un contrôle anatomique de l’ensemble de la région ethmoïdo-sphénoïdale et ainsi l’exérèse de la totalité de l’ethmoïde y compris de la lame criblée, de la partie antérieure

du sphénoïde et des muqueuses de ces deux sinus. Cette voie permet également un accès aux sinus maxillaires, aux cornets, aux parois latérales d’orbite sans nécessité d’associer une voie para-latéronasale. Elle permet enﬁn une exérèse monobloc très recommandée en chirurgie carcinologique. Cette voie sous-fronto-orbito-nasale (SFON) ne nécessite aucune traction sur les lobes frontaux, contrairement au volet bifrontal qui, de plus, oblige à une voie paralatéronasale associée. Ainsi ce volet SFON permet d’opérer des patients plus âgés et ne provoque pas de syndrome frontal en postopératoire et donc pas de syndrome confusionnel. La reconstruction de l’étage antérieur, après fermeture étanche de la dure-mère, s’eﬀectue avec le lambeau de galéa pratiqué lors de la voie d’abord. Comme cela a été prouvé par diﬀérents auteurs (19-22), il n’est pas nécessaire d’eﬀectuer une reconstruction osseuse de la base. Cela diminue considérablement l’incidence des complications infectieuses locales postopératoires. Les complications de cette voie SFON comportent inévitablement l’anosmie puisque la lame criblée est retirée au cours du geste chirurgical. D’autres complications peuvent survenir : d’une part une rhinorhée qui est présente dans 2,3 % dans la série de Roux et al. (2), mais peut aller jusqu’à 20 % pour Georges et al. (12) où même 40 % (23) sur une série de 25 patients publiée en 1997. Le traitement est assez simple, ne nécessitant quasiment jamais de reprise chirurgicale. Les complications infectieuses sont également possibles avec des méningites dont la fréquence est très variable, de 4,6 % (2) à 12 % (12). Le traitement consiste en une antibiothérapie adaptée au germe mis en évidence dans la ponction lombaire. Enﬁn des complications oculomotrices transitoires peuvent survenir sous forme d’une diplopie. La voie basse ORL pure peut consister en une voie paralatéronasale, une voie sous-labiale et transnasale (24) ou une voie endonasale endoscopique. Les complications peuvent être infectieuses locales ; une nécrose cutanée de l’aile du nez a été rapportée (3). Quelle que soit la voie d’abord, les patients vont présenter une rhinite croûteuse déﬁnitive en postopératoire nécessitant des lavages pluriquotidiens des fosses nasales au sérum physiologique. La recommandation sur le choix de la voie d’abord est sans doute de préconiser une voie basse pour les lésions n’atteignant pas la lame criblée (T1 et T2 de Roux) et une voie mixte pour les tumeurs s’étendant à cette structure de la base du crâne. L’exentération orbitaire reste également débattue en cas d’invasion du contenu de la cavité orbitaire. Il s’agit d’un geste clairement délabrant sur un plan physique et que les patients ont du mal à accepter sur un plan psychologique. Certaines équipes s’y refusent, compte tenu du caractère jugé trop déla-

368 Tumeurs malignes rares brant (2). Son indication néanmoins se fonde sur la possibilité d’exérèse de la péri-orbite en peropératoire et sur des données de la littérature (25) qui montrent des résultats intéressants. Pour Stoll et al. (11), ce geste ne se justiﬁe pas. En eﬀet l’invasion orbitaire, pour cet auteur, ne modiﬁe pas la survie et l’atteinte du cône postérieur rend tout geste carcinologique radical illusoire. D’autres auteurs jugent cette exentération indispensable en cas d’invasion orbitaire (26), la survie étant multipliée par deux à cinq ans. Dulgerov et al. (27) considèrent également que ce geste améliore la survie sur une série publiée en 2001 et portant sur 220 patients. Ce geste lourd doit ﬁnalement tenir compte de l’avis du patient, de la réponse à la chimiothérapie préopératoire, et des constatations peropératoires.

Radiothérapie Elle est préconisée par la quasi-totalité des auteurs en postopératoire en cas d’atteinte de la base du crâne (2, 7, 28). Dans les autres cas, elle est proposée en cas de rechute (3). Ses complications actuelles restent essentiellement le risque de radionécrose du volet osseux en cas d’abord mixte. Les complications décrites par Ellingwood et al. (29), insistant sur le risque de cécité et d’otite, remontent à 1979, date à laquelle la radiothérapie était une cobaltothérapie. Karim et al. (30) rapportent en 1990 encore 16 % de complications visuelles globales (kératites, larmoiement, cécité) mais indiquent que les techniques modernes de radiothérapie limitent ces complications. La radiothérapie seule permet d’obtenir un contrôle local, mais avec des résultats en survie bien inférieurs à ceux de la chirurgie, quel que soit le stade. Le taux de survie à cinq ans varie ainsi de 28 % (8) à 52 % (31). Ainsi la radiothérapie seule ne peut être considérée comme une alternative thérapeutique raisonnable.

Évolution et surveillance Le taux actuariel de contrôle local est de 54,5 % à trois ans et de 43,6 % à cinq ans (2). Le délai moyen de récidive locale est de 11 mois (3) à 33 mois (32). Moreau et al. (23) ne retrouvent aucune récidive postérieure à 42 mois. Les récidives locales surviennent le plus souvent au niveau du sphénoïde et sont d’autant plus fréquentes qu’il existe un envahissement sphénoïdal en préopératoire, raison pour laquelle Lietin et al. (3) proposent d’intégrer cet élément dans la classiﬁcation pronostique préopératoire. La préservation systématique du contenu orbitaire en cas d’extension intraorbitaire n’a pas augmenté le risque de récidive locale (2). Le traitement de cette récidive dépend du traitement initial et peut donc comporter une nouvelle inter-

vention (par voie basse ou par voie combinée), de la radiothérapie et/ou de la chimiothérapie. La survie après récidive est de 18 mois (23) à 22 mois (2). On observe une survie de 84 % après récidive à un an et 44 % à cinq ans (13). Les métastases sont rares dans cette pathologie, qu’il s’agisse d’atteinte ganglionnaire ou viscérale, raison pour laquelle un curage ganglionnaire n’est pas nécessaire lors du geste chirurgical initial. La diﬀusion à distance est très variable d’une série à l’autre allant de 4 à 8 % (2) (3). Elles surviennent entre 13 (23) et 19 mois (12) après le diagnostic. Une métastase ganglionnaire est toujours accompagnée d’une récidive locale (2, 33). Le décès survient en moyenne trois mois après constatation des métastases (2). La surveillance n’est pas codiﬁée. On peut cependant proposer un contrôle par IRM trois mois après l’intervention, cet examen servant de référence pour le suivi ultérieur. Par la suite, on doit envisager une IRM tous les six mois pendant deux ans puis tous les ans jusqu’à cinq ans puis de façon plus espacée. À chaque consultation de contrôle, un examen endoscopique endonasal doit être eﬀectué et tout bourgeon suspect doit être biopsié.

Conclusion La prise en charge des adénocarcinomes de l’ethmoïde doit être le plus précoce possible, la survie étant clairement corrélée à l’extension préopératoire de la tumeur et en particulier au contact de la tumeur avec les structures osseuses de l’étage antérieur de la base du crâne. Le moindre signe clinique chez un patient travaillant en contact avec le bois nécessite un examen spécialisé endoscopique endonasal avec éventuellement une biopsie et un scanner. Sur un plan thérapeutique, on peut proposer pour les tumeurs ne venant d’aucune façon en contact avec la lame criblée ou le sphénoïde une chirurgie par voie basse et une surveillance. Pour les tumeurs plus étendues, on proposera une chirurgie mixte ORL et neurochirurgicale, plutôt par voie sous-fronto-orbito-nasale, suivie de radiothérapie. La chimiothérapie préopératoire permet de diminuer le volume tumoral.

Autres tumeurs de l’ethmoïde Esthésioneuroblastome Ce type de tumeur de l’ethmoïde peut également être appelé « neuroblastome olfactif ». Il s’agit d’une tumeur beaucoup plus rare que la précé-

Tête et cou – Tumeurs de l’ethmoïde 369 dente, puisqu’elle représente 9 % des tumeurs de l’ethmoïde (1). Elle dérive de l’épithélium des cellules de la placode olfactive (34) et est donc en rapport très étroit et constant avec la lame criblée. L’âge moyen au diagnostic est de 45 ans (35, 36) mais une série sur 21 patients retrouve un âge moyen de 27 ans (37). Il ne semble pas exister de sexe ratio franc. Le moyen de diagnostic est une biopsie réalisée après constatation de signes rhinologiques n’ayant rien de spéciﬁques. Ce prélèvement doit être suﬃsamment important pour permettre un diagnostic histologique de certitude, celui-ci n’étant pas facile. L’ensemble des études privilégie un traitement combiné associant une chirurgie combinée craniofaciale et une radiothérapie postopératoire ; ce schéma thérapeutique est identique à celui des adénocarcinomes ayant une extension vers la lame criblée. La question d’une invasion du contenu orbitaire ne semble pas se poser. En eﬀet la survie est clairement améliorée par ce protocole thérapeutique. La survie globale à 5 ans est estimée à 41 % dans une méta-analyse d’études datant de 1990 à 2000 (34). Certains résultats plus favorables ont été publiés (38, 39). La survie à 10 ans est estimée à 45,6 % et 53 % dans certaines études (36, 38). Cette survie est corrélée à l’étendue de la tumeur sur l’examen préopératoire selon la classiﬁcation de Kadish et à l’âge du patient. L’existence d’un envahissement ganglionnaire dans 5 % des cas au diagnostic transforme également le pronostic : 29 % de survie à 5 ans en cas d’atteinte ganglionnaire contre 64 % en l’absence (34). Le traitement réalisé paraît moduler la survie à 5 ans : 65 % pour l’association chirurgieradiothérapie, 51 % pour l’association radiothérapie-chimiothérapie, 48 % pour la chirurgie seule et 37 % pour la radiothérapie seule (40). Toutefois il ne s’agit pas d’un essai randomisé mais d’un suivi de cohortes. La question de la chimiothérapie préopératoire se pose en cas d’extension majeure (35). Les récidives surviennent le plus souvent localement (71 % des cas) avec un intervalle moyen de 6 ans et un délai maximal de 10 ans (39). Les métastases ganglionnaires doivent être systématiquement recherchées tout au long de l’évolution.

Sarcomes Ce type de pathologie est encore plus rare et les diﬀérents articles ne sont le plus souvent que des cas cliniques. On peut citer une revue de 2003 regroupant 13 patients (41). La tumeur n’atteint l’ethmoïde que dans 7 cas sur les 13. Le traitement recommandé est la chirurgie d’exérèse la plus complète possible, éventuellement complétée par une radiothérapie postopératoire. La survie moyenne rapportée est de 12 ans.

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34. 35.

36.

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Chapitre

Larynx

19-2

A. Cosmidis, C. Righini, M. Julieron

Introduction

Cancers neuroendocrines

es tumeurs malignes épithéliales représentent 95 % des tumeurs malignes du larynx. Leurs Lfacteurs de risque sont dominés par l’intoxication

Incidence et pronostic

tabagique. Au sein de ce groupe, des formes rares telles que le carcinome verruqueux ou le carcinome à stroma sarcomatoïde méritent d’être individualisées car ils posent des problèmes diagnostiques et thérapeutiques spéciﬁques. Les tumeurs non épithéliales du larynx sont essentiellement représentées par les tumeurs neuroendocrines et les sarcomes. L’ensemble de ces tumeurs partage la même symptomatologie associant dysphonie dans les atteintes glottiques, gêne pharyngée avec parfois douleur à la déglutition et odynophagie dans les atteintes sus-glottiques. Les tumeurs volumineuses ou à point de départ sousglottique peuvent être rapidement obstructives entraînant une dyspnée laryngée. Le scanner du larynx constitue l’imagerie de référence pour ces tumeurs, l’IRM étant souvent moins performante compte tenu des mouvements respiratoires. Le diagnostic repose sur la biopsie en règle réalisée par voie endoscopique sous anesthésie générale. Le traitement est généralement basé sur la chirurgie. L’extension tumorale et les impératifs carcinologiques dictent le type de chirurgie qu’il est possible de réaliser : soit chirurgie partielle permettant la conservation de la voix, soit laryngectomie totale avec trachéostome déﬁnitif nécessitant une rééducation vocale ou la mise en place d’une prothèse phonatoire. Les indications respectives de la radiothérapie et de la chimiothérapie sont discutées en fonction du stade et de l’histologie.

C’est le cancer laryngé non épidermoïde le plus fréquent, environ 500 étaient décrits dans la littérature en 2007 (1). Il représente 0,6 % des cancers du larynx. La classiﬁcation OMS de 2005 reconnaît cinq groupes de carcinomes neuroendocrines (CN) : (i) la tumeur carcinoïde typique ou carcinome neuroendocrine bien diﬀérencié (CNBD), le plus rare (3 %) ; (ii) la tumeur carcinoïde atypique ou carcinome neuroendocrine moyennement diﬀérencié (CNMD), le plus fréquent (54 %) et aussi appelé carcinome neuroendocrine à grandes cellules ; (iii) le carcinome neuroendocrine à petites cellules (CNPC) (34 %); (iv) le carcinome composite qui comprend un contingent à petites cellules associé à un contingent épidermoïde ou un adénocarcinome (14 cas étaient décrits en 2004) ; (v) enﬁn, le paragangliome représente 9 % des carcinomes neuroendocrines, 77 cas étaient retrouvés dans la littérature en 2007 (2). Le type anatomo-pathologique est le facteur pronostique le plus important. Il est diﬃcile de préciser la survie moyenne des diﬀérents types, étant donné la faiblesse des eﬀectifs des séries publiées. Cependant, le pronostic des CNBD est bon, avec une survie moyenne de l’ordre de sept ans. La survie des CNMD est de 48 % à 5 ans, et de 30 % à 10 ans. Le pronostic des CNPC et celui des formes composites sont les pires, avec une survie de 16 % à deux ans et de 5 % à 5 ans (3). Moins de 2 % des paragangliomes laryngés sont malins et le pronostic est excellent. À l’exception

372 Tumeurs malignes rares des paragangliomes, les CN s’observent de la cinquième à la huitième décade et dans deux tiers des cas chez l’homme. Seul le CNBD n’est pas dû au tabac. Les paragangliomes s’observent de la troisième à la sixième décade et ont un sex-ratio de 3 femmes pour un homme. Les formes familiales représentent 8 à 20 % des cas et s’observent à un âge inférieur de 15 ans contrairement aux formes sporadiques. La forme laryngée est le plus souvent isolée, mais peut être multiple dans 10 à 20 % des formes sporadiques et dans 35 % des formes familiales.

tiques au moment du diagnostic et leur bilan doit être plus complet : scanner thoracique, abdominal, cérébral, TEP-scan, biopsie de moelle osseuse, scintigraphie osseuse, scintigraphie à la somatostatine et à la méta-iodobenzylguanidine (MIBG). Les paragangliomes doivent faire l’objet d’une enquête familiale et d’une consultation de génétique pour réaliser éventuellement l’étude des mutations de la succinate déshydrogénase, aﬁn d’estimer leur potentiel de malignité (4). Le bilan doit rechercher des localisations multiples par scanner ou IRM cervical et abdominal et par scintigraphie à la somatostatine pour les localisations cervicales et à la MIBG pour les localisations abdominales.

Signes cliniques Les signes cliniques n’ont rien de spéciﬁque en dehors parfois d’hémoptysie dans les paragangliomes. Dans le CNMD, des douleurs de type névralgies du glosso-pharyngien sont parfois observées plusieurs années avant le diagnostic. Des adénopathies cervicales sont présentes chez plus de 50 % des patients porteurs de CNMD ou de CNPC. La sécrétion d’hormones par la tumeur ou ses métastases est extrêmement rare, seuls 20 cas ont été décrits, ainsi que 5 authentiques syndromes paranéoplasiques dans le cadre de CNPC (3).

Diagnostic Le diagnostic repose sur la laryngoscopie directe et la biopsie. Les CNBD et les CNMD sont dans 80 % des cas des lésions polypoïdes sus-glottiques et sous-muqueuses, parfois bleuâtres. Les CNPC sont sus-glottiques ou glotto-sus-glottiques dans 70 % des cas. Les paragangliomes sont sus-glottiques dans 80 % des cas. L’aspect typique est celui d’une masse rougeâtre sous-muqueuse dans le repli aryépiglottique. La biopsie peut parfois provoquer une hémorragie importante. Le diagnostic anatomopathologique est diﬃcile et doit être évoqué devant toute lésion sus-glottique dont la biopsie est en faveur d’un carcinome épidermoïde peu différencié. Il est établi par la mise en évidence par des techniques immunohistochimiques et la microscopie électronique de granules cytoplasmiques neurosécrétoires et par l’identiﬁcation immunohistochimique de diﬀérents peptides immunoactifs. Il n’existe pas de critère cytologique de malignité pour les paragangliomes et leur malignité ne peut être aﬃrmée que lors de l’apparition de métastases ganglionnaires ou à distance, comme le poumon, l’os, le foie, la peau. Le bilan locorégional est le même que pour les carcinomes épidermoïdes et comprend une panendoscopie des voies aérodigestives supérieures et un scanner cervicothoracique. Les CNPC doivent être considérés comme métasta-

Traitement Les CN bien et moyennement diﬀérenciés ne sont ni radio- ni chimiosensibles et leur traitement est chirurgical. Une résection endoscopique, une laryngectomie partielle ou totale est indiquée selon les mêmes critères que pour les carcinomes épidermoïdes. Le carcinome à petites cellules représente une contreindication chirurgicale étant donné la gravité de son pronostic et son potentiel métastatique. Le traitement radio-chimiothérapique de référence comprend l’association d’étoposide et de cisplatine, comme dans le traitement du cancer bronchique à petites cellules. L’irradiation cérébrale prophylactique ne semble pas nécessaire, les métastases cérébrales étant plus rares que dans la localisation bronchique et n’apparaîtraient qu’en phase terminale (3). Le traitement de choix des paragangliomes est la chirurgie. Les meilleurs résultats avec le plus faible taux de récidive sont obtenus par la chirurgie par voie externe. Certaines petites lésions peuvent faire l’objet d’une chirurgie endoscopique au laser. La nécessité d’un curage ganglionnaire n’est pas établie.

Évolution et surveillance Les CN bien et moyennement diﬀérenciés doivent bénéﬁcier de la même surveillance que les carcinomes épidermoïdes. L’apparition de métastases est rare pour le premier et se voit chez 50 % des CNMD. Le pronostic des CNPC est catastrophique et les trois quarts des patients meurent rapidement de métastases multiples au foie, poumon, os, cerveau. Les paragangliomes laryngés nécessitent une surveillance prolongée car l’apparition de métastases est parfois tardive (5). Dans les formes familiales, les diﬀérents membres de la famille doivent bénéﬁcier d’une surveillance régulière par radiographie thoracique et échographie abdominale tous les un à deux ans (6).

Tête et cou – Larynx 373

Perspectives de recherche Deux voies de recherche devraient être développées : des études de biologie moléculaire pour préciser les facteurs prédictifs de malignité des paragangliomes et une étude clinique d’évaluation des thérapies ciblées dans le CNPC du larynx.

Conclusion Les CNMD ont un pronostic comparable à celui du carcinome épidermoïde, les modalités de traitement et de surveillance sont les mêmes. Le CNPC a un pronostic catastrophique et représente de ce fait une contre-indication à la chirurgie mutilante. Les paragangliomes laryngés sont exceptionnels et seuls 2 % d’entre eux sont malins. Ils nécessitent une enquête familiale et une surveillance prolongée.

Carcinomes malpighiens rares Carcinome verruqueux Incidence, anatomie pathologique et pronostic Selon la classiﬁcation internationale de l’OMS 2005 (7), les carcinomes malpighiens (CM) comportent sept variantes : 1) le carcinome verruqueux, 2) le carcinome cuniculatum, 3) le carcinome basaloïde squameux, 4) le carcinome papillaire, 5) le carcinome à cellules fusiformes, 6) le carcinome acantholytique, 7) le carcinome adéno-squameux. Pour toutes ces variantes, il a été décrit des cas de localisation laryngée. Néanmoins, il apparaît que le carcinome verruqueux (CV) soit le plus fréquent et le mieux documenté. Pour ces deux raisons, nous ne traiterons que de ce sous-type histologique, les autres variantes étant très rares avec une littérature les concernant généralement pauvre. Sur le plan histologique (7), le CV se caractérise essentiellement par des modiﬁcations de l’architecture de l’épithélium malpighien qui est très épaissi avec ortho- et parakératose importante, et une activité mitotique très pauvre, conﬁnée aux couches basale et supra-basale. Il peut être associé à un contingent de CM dit « classique » ; on parle alors de formes mixte ou hybride qui représentent 8 à 10 % des CV (8) ; ces formes sont souvent associées à des formes localement avancées et à la présence d’adénopathies cervicales et/ou de métastases à distance. Dans une étude multicentrique menée aux États-Unis, portant sur plus de 400 000 tumeurs malignes des voi-

es aéro-digestives supérieures (VADS), 0,6 % étaient des carcinomes verruqueux (8), dont 35 % de localisation laryngée. La prédominance masculine est moins forte que dans les CM classiques, et l’âge moyen (69 ans) est plus élevé (8, 9). Les CV purs sont de très bon pronostic (80 à 85 % de survie à 5 ans) (8), car ils ont une évolution purement locale, ce qui explique que dans 75 % des cas le diagnostic soit fait à un stade précoce (I-II). Quant aux formes mixtes, le diagnostic est fait le plus souvent à un stade avancé (III-IV) et le pronostic est identique à celui des CM classiques. Le tabac est le principal carcinogène du CV ; la présence d’HPV16 et 18 est retrouvée au sein de la tumeur dans 40 % des cas (10).

Signes cliniques et diagnostic Le principal motif de consultation est la dysphonie. La présence d’une ou plusieurs adénopathies n’est pas rare mais il s’agit la plupart du temps d’adénopathies hyperplasiques, réactionnelles, sauf dans les formes mixtes. La laryngoscopie (directe ou indirecte) révèle une tumeur blanchâtre, micronodulaire ou exophytique. Le diagnostic repose sur des biopsies profondes voire, si possible, une exérèse complète de la lésion aﬁn de faire la distinction avec les CM exophytiques et les hyperplasies épithéliales bénignes (11). Il est donc nécessaire de faire une laryngoscopie sous anesthésie générale, les prélèvements pouvant être faits à l’aide d’un laser, et d’y associer une pan-endoscopie à la recherche d’une localisation synchrone. Ce bilan devra être complété par une TDM injectée cervico-thoracique. On peut discuter la place d’une TEP-FDG si l’analyse histologique de la totalité de la lésion n’est pas possible pour distinguer les adénopathies réactionnelles d’authentiques métastases.

Traitement Le traitement des formes pures est avant tout chirurgical et repose sur une exérèse complète (8). Le traitement des aires ganglionnaires n’est pas nécessaire. Il n’y a pas de données dans la littérature permettant de juger de l’intérêt d’une radiothérapie adjuvante en cas d’exérèse incomplète. La radiothérapie seule semble moins eﬃcace, et représente une alternative (9) pour les patients non opérables et/ou ceux dont la tumeur est inextirpable ou extirpable au prix d’une mutilation importante (laryngectomie). Dans ce cas, l’association à la radiothérapie d’une chimiothérapie de façon concomitante (12) donne de meilleurs résultats qu’avec la radiothérapie seule. Les formes mixtes nécessitent une chirurgie des aires ganglionnaires cervicales ; on peut donc discuter de ce traitement soit après un TEP-FDG, soit après l’exérèse et analyse complète de la lésion s’il existe un contingent

374 Tumeurs malignes rares invasif. La place de la chimiothérapie d’induction reste à déﬁnir, même si la chimiothérapie intraartérielle avec du méthotrexate semble prometteuse pour le traitement de CV situés dans la cavité buccale (13). Pour les formes pures, la surveillance doit se concentrer sur la recherche de récidives locales grâce à l’examen clinique (laryngoscopie) aidé ou non d’une imagerie (TDM cervicale injectée) (8). En cas de forme mixte, la surveillance est identique à celle des CM classiques (14).

Perspectives de recherche Trois axes de recherches méritent d’être développés : l’incidence et le rôle carcinogène d’une co-infection à HPV ; la place de la TEP-FDG dans l’évaluation de l’envahissement ganglionnaire lors du diagnostic ; la place de la chimiothérapie, soit d’induction, soit en association avec la radiothérapie en adjuvant après la chirurgie ou en cas de tumeur localement avancée.

Conclusion Le CV représente 0,6 % des carcinomes malpighiens des VADS ; trente-cinq pour cent sont localisés dans le larynx. Il en existe deux formes : pure et mixte. La forme mixte représente moins de 10 % des CV et s’apparente pour le traitement, le suivi, et le pronostic aux CM classiques. La forme pure a une évolution lente, locale et est de bon pronostic ; son traitement repose sur la chirurgie.

Carcinome à stroma sarcomatoïde (pseudosarcome, carcinosarcome, carcinome à cellules fusiformes) (15) Il s’agit d’un authentique carcinome dont la surface présente des cellules épithéliales malignes tandis qu’en profondeur la prolifération est composée de cellules fusiformes qui résulteraient d’une métaplasie mésenchymateuse de ce carcinome. Dans les localisations de la tête et du cou, l’atteinte laryngée est prédominante même si cette forme histologique particulière représente moins de 2 % des carcinomes du larynx. L’épidémiologie est similaire à celle du carcinome épidermoïde classique avec une nette prédominance masculine, une intoxication tabagique quasi constante, un âge moyen de survenue de 60 ans. Environ 10 % des cas décrits surviennent en territoire précédemment irradié, posant le problème du diagnostic diﬀérentiel avec un sarcome radio induit. L’aspect macroscopique est univoque : tumeur quasiment toujours bourgeonnante, exophytique, polypoïde parfois pédiculée sans inﬁltration profonde des structures laryngées. Le risque d’envahissement

ganglionnaire est similaire à celui des carcinomes épidermoïdes classiques, sachant que le point de départ étant le plus souvent glottique il n’y a pas, anatomiquement, de drainage ganglionnaire de ce site. Lorsque le site d’implantation est sus glottique, le caractère peu inﬁltrant diminue le risque d’envahissement ganglionnaire. Sur le plan anatomopathologique, la mise en évidence des cellules carcinomateuses est parfois diﬃcile, notamment lorsque la surface tumorale est ulcérée. On les retrouve parfois au niveau de la base d’implantation ou dans les replis du bourgeonnement. L’existence d’éléments dysplasiques ou de carcinome in situ au niveau de la muqueuse laryngée à distance est également faveur du diagnostic. Le traitement repose sur la chirurgie, éventuellement suivie de radiothérapie. Le pronostic est fonction du stade et similaire à celui des carcinomes épidermoïdes « classiques » du larynx.

Sarcomes et autres tumeurs conjonctives et cartilagineuses du larynx La localisation laryngée représente moins de 10 % de l’ensemble des sarcomes de la tête et du cou (16), ces derniers étant eux-mêmes très rares puisqu’ils représentent moins de 10 % de l’ensemble des sarcomes.

Sarcomes des tissus mous (STM) En ce qui concerne l’épidémiologie, la localisation laryngée ne présente aucune spéciﬁcité par rapport aux sarcomes d’autres localisations. Les sarcomes radio induits au niveau du larynx sont encore plus rares que dans les autres sites anatomiques de la tête et du cou, ceci étant probablement dû au fait que les tumeurs du larynx sont préférentiellement traitées par chirurgie. Toutes les catégories histologiques de sarcomes des tissus mous peuvent être retrouvées au niveau du larynx (7). Les histologies les moins rares étant les ﬁbrosarcomes, MFH, rhabdomyosarcomes qui atteignent préférentiellement le plan glottique ; les léiomyosarcomes, liposarcomes, angiosarcomes, sarcomes de Kaposi, tumeurs nerveuses des gaines périphériques et synovialosarcomes qui atteignent plutôt l’étage sus-glottique du larynx. L’âge de prévalence est similaire aux autres localisations de ces sarcomes. Seul le rhabdomyosarcome, notamment les formes alvéolaires et pléomorphes, serait plus fréquent chez l’adulte que dans ses autres localisations. La symptomatologie des STM du larynx n’est pas spéciﬁque. Comme pour tous les sarcomes, l’atteinte ganglionnaire est rare sauf dans certaines histologies (notamment les rhab-

Tête et cou – Larynx 375 domyosarcomes). L’examen ORL au miroir et la ﬁbroscopie visualisent en règle le processus tumoral dont l’aspect peut être en faveur d’une étiologie non épidermoïde : voussure sous-muqueuse saine, lésion pédiculée. Cependant aucun aspect n’est caractéristique. Les aspects visualisés au scanner sont également non spéciﬁques et le diagnostic repose donc sur la biopsie : celle-ci est réalisée sous anesthésie générale à l’aide d’optiques grossissantes et si possible avec une ventilation évitant la mise en place d’une sonde qui gêne la vision, notamment des régions glotto-sousglottiques. Le traitement ne diﬀère pas de celui des autres sarcomes. Le traitement chirurgical doit être large ce qui rend souvent diﬃcile la réalisation d’une chirurgie partielle du larynx conservant la voix. Une laryngectomie totale est donc souvent réalisée. La radiothérapie postopératoire est discutée au cas par cas, dans un cadre multidisciplinaire, sachant que, pour les tumeurs conﬁnées au larynx, la laryngectomie totale aboutit logiquement à une résection de type R0. La surveillance locale est essentiellement clinique après laryngectomie totale. Le TDM du larynx est utilisé pour la surveillance après chirurgie partielle en complément de l’examen clinique. La détection de métastases dans les hauts grades repose sur l’imagerie, notamment le scanner thoracique. Le rythme de cette surveillance est fonction de l’histologie et du grade et ne diﬀère pas des autres localisations sarcomateuses.

Chondrosarcome des cartilages laryngés

Il représente environ 1 % de l’ensemble des tumeurs malignes laryngées mais également trois quarts des tumeurs malignes non épithéliales du larynx. Dans cette localisation, les chondrosarcomes sont le plus souvent de bas grade ou de grade intermédiaire (90 %). Les grades III, les chondrosarcomes myxoïdes ou indiﬀérenciés sont plus rares mais plus agressifs. L’âge moyen des patients est de 65 ans avec une prédominance masculine. L’atteinte la plus fréquente est celle du cricoïde (70 % des cas). Le thyroïde (20 % des cas) et les autres cartilages (os hyoïde, épiglotte, aryténoïde) sont plus rarement concernés. La symptomatologie associe dysphonie, dysphagie, wheezing, fausses routes et dyspnée laryngée de degré variable. Dans les atteintes du cartilage thyroïde (plus superﬁciel), une tuméfaction dure peut être palpable à l’examen clinique. En cas d’atteinte cricoïdienne, l’examen au ﬁbroscope retrouve une voussure sous-muqueuse de la région sous-glottique, le plus souvent associée à une immobilité d’un hémilarynx (par atteinte cricoaryténoïdienne directe ou en rapport avec une paralysie récurrentielle). Le scanner est l’examen de choix et montre un aspect évocateur associant un épaississement hypodense

et relativement circonscrit du cricoïde, le plus souvent à la partie postérieure de l’anneau cricoïdien. Des calciﬁcations intratumorales en mottes sont fréquentes et caractéristiques. Le diagnostic repose sur la biopsie qui n’est pas toujours facile par voie endoscopique et qui risque d’être faussement négative si les prélèvements sont superﬁciels car la muqueuse de recouvrement est saine. Les optiques à vision latérale, les instruments de microchirurgie et le laser peuvent être utilisés pour obtenir des prélèvements profonds. Une cervicotomie est parfois nécessaire quand les biopsies sous-glottiques ne sont pas contributives ou en cas d’atteinte thyroïdienne. Cette cervicotomie peut constituer le premier temps du traitement chirurgical si les aspects radiologiques sont caractéristiques. Les prélèvements doivent être représentatifs et de bonne qualité car, si le diagnostic de tumeur cartilagineuse est en règle facile, la diﬀérenciation entre chondrome et chondrosarcome de bas grade peut être diﬃcile (18). Au-delà d’une taille de 2 cm, un chondrome doit être suspecté d’être un chondrosarcome même si l’examen anatomopathologique n’est pas aﬃrmatif. Le traitement des chondrosarcomes de bas grade ou de grade intermédiaire du larynx repose exclusivement sur la chirurgie. Les possibilités de chirurgie partielle doivent être discutées. Si la localisation thyroïdienne est en règle accessible à une chirurgie préservant la voix et la ﬁlière aérienne, il n’en est pas de même pour la localisation cricoïdienne notamment au niveau du chaton où s’insèrent les aryténoïdes. En eﬀet une résection étendue du cricoïde compromet la ﬁlière aérienne et la mobilité des aryténoïdes ce qui rend souvent nécessaire une laryngectomie totale. Des procédés divers de reconstruction ont été proposés et peuvent être utilisés en fonction de la localisation et de la taille tumorale mais la résection est rarement très large dans ce type de chirurgie. Les chondrosarcomes de grade I et II ont une évolution spontanément lente. Après une résection chirurgicale de type R1 voire R2, les récidives locales surviennent souvent après plusieurs années, restent lentement évolutives et accessibles à une chirurgie de rattrapage. Compte tenu de l’âge souvent avancé des patients et de l’histoire naturelle des formes de bas grade, une chirurgie initialement conservatrice paraît donc justiﬁée. Dans les formes évoluées avec dyspnée chez le sujet âgé, des désobstructions au laser ou chirurgicales peuvent également se justiﬁer, ce d’autant que le patient n’accepte pas toujours la laryngectomie totale. La surveillance de ces chondrosarcomes de bas grade est essentiellement locale, basée sur l’examen clinique et le scanner. L’évolution est souvent lente, le risque métastatique quasi nul. De ce fait, compte tenu de l’âge des patients, la mortalité liée à la tumeur est faible.

376 Tumeurs malignes rares Les chondrosarcomes de grade III, les chondrosarcomes myxoïdes et dédiﬀérenciés exposent à un risque important de récidives locales mais également à un risque métastatique essentiellement pulmonaire. Dans ces formes agressives, la chirurgie consiste le plus souvent en une laryngectomie totale. Le risque de récidive locale doit faire discuter une radiothérapie postopératoire. Le risque métastatique impose une surveillance par un scanner thoracique biannuel.

Ostéosarcomes

Les ostéosarcomes du larynx sont exceptionnels et toujours de haut grade. À l’instar des ostéosarcomes de la tête et du cou, ils aﬀectent une population de patients plus âgés que celle des ostéosarcomes des extrémités (à partir de la 5e décennie). Ils intéressent plutôt les tissus mous endolaryngés, notamment l’étage glottique. Ils peuvent poser des problèmes de diagnostic diﬀérentiel avec le carcinome à stroma sarcomatoïde dont ils se diﬀérencient par la présence d’une zone sous-muqueuse indemne (« grenz zone »), l’absence d’anomalie muqueuse (dysplasie, carcinome in situ), l’absence de diﬀérenciation épithéliale des cellules fusiformes. Le pronostic est sévère en rapport avec les récidives locales et l’extension métastatique pulmonaire.

Tumeur inflammatoire myofibroblastique (pseudotumeur inflammatoire)

Il s’agit d’une tumeur dont le cadre nosologique reste encore imprécis. S’y associent un contingent de cellules myoﬁbroblastiques (probablement monoclonal) et un contingent variable de cellules inﬂammatoires lymphoplasmocytaires au sein d’une matrice collagène. Contrairement aux autres localisations des tumeurs myoﬁbroblastiques extrapulmonaires, la localisation au niveau de la tête et du cou se voit surtout chez l’adulte. La localisation laryngée intéresse préférentiellement l’étage glottique. La symptomatologie systémique est en règle absente. Macroscopiquement la tumeur est polypoïde, lisse, de consistance ferme, recouverte de muqueuse saine. Le traitement chirurgical permet d’obtenir la guérison lorsque la résection est complète. Dans les formes non opérables, l’évolution est en règle lente. Les anti-inﬂammatoires non stéroïdiens et les corticoïdes à forte dose ont été utilisés et ont entraîné dans certains cas des stabilisations prolongées voire des regressions (21).

Perspectives de recherche Elles s’intègrent dans les perspectives de recherche concernant l’ensemble des sarcomes de la tête et du cou : place de la chimiothérapie dans les hauts

grades, place de la radiothérapie (préopératoire ou postopératoire) et de la chimiothérapie dans les formes localement avancées.

Conclusion Le scanner est l’examen de référence. Les chondrosarcomes du larynx sont les tumeurs malignes non épithéliales les plus fréquentes du larynx. Souvent de bas grade, ils ont une évolution beaucoup moins agressive que les chondrosarcomes d’autres localisations. Le traitement repose sur la chirurgie.

Liens utiles Recommandation du REFCOR. Recommandation de la société française d’ORL (SFORL) pour le suivi des cancers des VADS : http://orl-france

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Chapitre

Tumeurs pédiatriques rares

19-3

C. Patte

Introduction ans ce chapitre sur les tumeurs cervico-faciales (« tête et cou »), on parlera des tumeurs se D développant dans les tissus mous et les structures osseuses de la face et du cou, et les voies aérodiges-

tives supérieures. On ne parlera pas des tumeurs primitivement ganglionnaires lymphatiques, ni des tumeurs de la thyroïde, ni des tumeurs de l’œil (rétinoblastomes), ni des tumeurs de la peau. Le tableau I indique les diﬀérents types de tumeurs rencontrées selon les localisations.

Tableau I – Différents types de tumeurs de la région cervico-faciale pouvant être diagnostiqués chez les enfants. Tumeurs bénignes

Tumeurs malignes

Orbite

Angiomes Hamartomes à composantes vasculaires et lymphatiques Gliomes du nerf optique

RMS LNH (Burkitt) Granulome éosinophile de la paroi orbitaire

Nasopharynx

Fibrome nasopharyngien

RMS LNH UCNT

Oropharynx et cavité buccale

Fibromatoses

RMS LNH Carcinome Sarcomes fibroblastiques

Tumeurs des fosses nasales et des cavités sinusiennes

Mucocèle Ostéodysplasie fibreuse

RMS Esthésineuroblastomes

Oreille moyenne et externe

RMS Histiocytose langheransienne

Tissus mous du cou et de la face

Angiomes Kystes congénitaux Névromes plexiformes Fibromatoses

RMS et autres MMT Neuroblastomes TGM

Région parotidienne

Angiomes Adénomes pléiomorphes

RMS LNH Carcinome muco-épidermoïde

Larynx Maxillaires

RMS et autres MMT Améloblastome

LNH (Burkitt) Tumeur d’Ewing Ostéosarcome

Rhabdomyosarcome (RMS), autres tumeurs mésenchymateuses malignes (MMT), lymphomes malins non-hodgkiniens (LNH), carcinome indifférencié du nasopharynx (UCNT).

380 Tumeurs malignes rares

Incidence Il n’y a pas de données épidémiologiques sur les tumeurs cervico-faciales, car, hormis les carcinomes indiﬀérenciés du nasopharynx (UCNT = undiﬀerentiated carcinoma of nasopharynx tumour), la plupart des tumeurs observées ne sont pas spéciﬁquement cervico-faciales et sont donc répertoriées selon l’histologie indépendamment du site [rhabdomyosarcome embryonnaire (RMSE), autres tumeurs mésenchymateuses malignes (MMT), lymphomes malins non-hodgkiniens (LNH)]. Quant aux carcinomes autres que les UNCT, ils sont tellement rares qu’ils ﬁgurent dans la case « autres ». La revue de 299 cas de tumeurs malignes cervico-faciales chez des enfants vus à l’Institut Gustave-Roussy (IGR) entre 1959 et 1977 donne une idée de la fréquence de ces tumeurs, en sachant que celle des UCNT a beaucoup diminué depuis que les enfants du Maghreb ne viennent plus en France pour leur traitement : RMSE = 50 % des cas, LNH = 21 %, UCNT = 14 %, MMT 6 %, neuroblastomes primitifs du cou = 4 %, autres tumeurs = 5 % (1).

Rhabdomyosarcome embryonnaire Le RMSE est la tumeur la plus fréquente et survient chez des enfants d’âge médian de 5 ans. Les localisations cervico-faciales représentent 38 % (231/603) des cas non métastatiques de la série MMT89 de la SIOP (Société internationale d’oncologie pédiatrique) (2). Les tumeurs de l’orbite, sans extension extra-orbitaire, ce qui est habituel, sont de bon pronostic et représentent 21 % des cas. Les tumeurs dites paraméningées (nasopharynx, cavités nasales, sinus de la face, oreille moyenne, fosse ptérygoïde, orbite avec destruction osseuse ou extension endocrinienne) sont les plus fréquentes (58 % des cas) et de moins bon pronostic : leur localisation profonde, proche de la base du crâne, explique leur diagnostic tardif et la fréquence de l’envahissement de la base du crâne, voire d’une extension intracrânienne ou méningée, ce qui ne permet pas un traitement chirurgical radical. Les tumeurs dites non paraméningées (cou, joue, aile du nez, palais, masséter) représentent 21 % des cas et ont un pronostic intermédiaire. Le traitement des RMSE en général, dans le cadre des protocoles de la SIOP, repose sur une chimiothérapie néoadjuvante et un traitement local « conservateur » (chirurgie non mutilante, absence de radiothérapie externe, mais éventuellement curiethérapie). La radiothérapie est évitée

au maximum chez ces enfants jeunes en raison des séquelles majeures (défaut de croissance osseuse et des parties molles ou de second cancer) et, si possible, n’est utilisée qu’à la rechute. Néanmoins, pour les sites paraméningés, la radiothérapie est nécessaire pour le contrôle local et elle est systématiquement faite après l’âge de 3 ans. La survie dans le protocole MMT 89 était de 85 % pour les tumeurs de l’orbite (les trois quarts des enfants n’ayant pas reçu de radiothérapie), de 64 % pour les tumeurs non paraméningées (plus de la moitié n’ayant pas reçu de radiothérapie) et de 64 % pour les formes paraméningées (tous ayant reçu de la radiothérapie étendue à la base du crâne).

Autres sarcomes Les autres tumeurs mésenchymateuses sont beaucoup plus rares, essentiellement des ﬁbrosarcomes et des synovialosarcomes, habituellement traités par chimiothérapie néoadjuvante, chirurgie si possible, et radiothérapie si exérèse incomplète. Des ﬁbromatoses, tumeurs bénignes, peuvent aussi se voir et poser des problèmes thérapeutiques diﬃciles en raison de leur caractère inﬁltrant et de leur mauvaise limitation.

Lymphomes malins non hodgkiniens Les lymphomes non-hodgkiniens cervico-faciaux sont le plus souvent de type Burkitt, et représentent environ 20 % de l’ensemble des cas (3). Ils surviennent soit au niveau de l’anneau de Waldeyer, soit au niveau des mandibules/maxillaires où l’atteinte peut être plurifocale. L’extension neuroméningée, qui est un facteur de moins bon pronostic, est fréquente (environ 25 % des cas), soit sous forme de méningite tumorale, soit sous forme d’atteinte des paires crâniennes. Le traitement est le même que l’ensemble des LNH de même type histologique, à savoir une polychimiothérapie intensive, basée sur le cyclophosphamide, la cytosine arabinoside et le méthotrexate à haute dose (MTX HD), avec une prophylaxie neuroméningée par injections intrathécales et les HD de MTX +/– cytosine arabinoside, adaptée au stade de la maladie et à la réponse précoce à la chimiothérapie. Le traitement est intensif, mais court, permettant de prévoir l’absence de séquelles dans la majorité des cas. Le taux de guérison dans l’étude LMB89 était de 91 % pour l’ensemble des LNH et de 95 % pour les LNH ORL (4).

Tête et cou – Tumeurs pédiatriques rares 381

Carcinome indifférencié du nasopharynx Les UCNT des adolescents n’ont pas de particularité par rapport à ceux de l’adulte jeune. C’est une tumeur très rare en France (quatre cas par an en France chez les enfants < 15 ans, selon les données du registre français des cancers de l’enfant 20002004, données personnelles, Brigitte Lacour) alors qu’elle est beaucoup plus fréquente dans le Maghreb et en Chine. Les pédiatres ont néanmoins développé des stratégies de chimiothérapie néoadjuvante pour essayer de diminuer les doses de radiothérapie à moins de 60 grays chez les malades répondant bien à cette chimiothérapie.

Autres tumeurs Les autres carcinomes sont essentiellement des carcinomes des glandes salivaires, 3 cas par an selon les données du registre susnommé. La plupart des tumeurs sont opérées complètement d’emblée. Dans les autres situations, tout à fait exceptionnelles, on a recours à la radiothérapie et/ou à la chimiothérapie. L’attitude est de suivre les recommandations faites pour les adultes. Les esthésioneuroblastomes sont encore plus rares (0,4 cas par an selon le même registre). Ces cas sont traités par chimiothérapie néoadjuvante, selon des schémas semblables à ceux appliqués aux neuroblastomes, pour permettre une chirurgie d’exérèse qui sera de toute façon suivie d’une radiothérapie (5). Les tumeurs primitives osseuses, tumeurs d’Ewing et ostéosarcomes, peuvent se voir au niveau des os de la face. Sur une série d’enfants traités en France entre 1993 et 1999 selon le protocole EW93, neuf (soit 2,3 % des cas) avaient une localisation maxillaire ou mandibulaire. La stratégie thérapeutique est la même que pour les tumeurs d’autres localisations, à savoir une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d’un traitement local (chirurgical si possible, ce qui fut le cas pour les tumeurs mandibulaires, et/ ou radiothérapie à des doses adaptées à la réponse à la chimiothérapie et à la qualité de la résection chirurgicale), suivi d’une chimiothérapie adjuvante. Le pronostic est le même que celui des autres lo-

calisations. Les ostéosarcomes sont tout aussi rares (9 cas rapportés à l’IGR en 18 ans) (6). Le pronostic dépend de la possibilité de faire une chirurgie carcinologique après chimiothérapie néoadjuvante.

Conclusion La plupart des tumeurs vues au niveau cervicofacial chez les enfants et adolescents sont des tumeurs rencontrées dans d’autres localisations, dont elles partagent le traitement et le pronostic. Les plus rares sont les tumeurs fréquemment vues chez les adultes. Le problème thérapeutique chez l’enfant est dominé par la nécessité d’éviter au maximum l’usage de la radiothérapie, ou d’en limiter les doses et les volumes, tout en assurant la meilleure survie possible en termes de pourcentage et de qualité de vie.

Références 1. Cachin Y, Schwaab G (1978) Les tumeurs malignes cervico-faciales de l’enfant : Répartition histologique et topographique. Étude de 266 cas traités à l’Institut GustaveRoussy (1959-1977). In: Leroux-Robert J and Bourguet J (eds) Les tumeurs cervico-faciales de l’enfant. Masson, Paris, pp 29-36 2. Stevens MC, Rey A, Bouvet N, et al. (2005) Treatment of nonmetastatic rhabdomyosarcoma in childhood and adolescence: third study of the International Society of Paediatric Oncology--SIOP Malignant Mesenchymal Tumor 89. J Clin Oncol 23: 2618-28 3. Bergeron C, Patte C, Caillaud B, et al. (1989) [Clinical, anatomo-pathologic aspects and therapeutic results in 63 malignant ORL non-Hodgkin’s lymphomas in children]. Arch Fr Pediatr 46: 583-7 4. Patte C, Auperin A, Michon J, et al. (2001) The Societé Française d’Oncologie Pédiatrique LMB89 protocol: highly eﬀective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial response in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia. Blood 97: 3370-9 5. Eich HT, Muller RP, Micke O, et al. (2005) Esthesioneuroblastoma in childhood and adolescence. Better prognosis with multimodal treatment? Strahlenther Onkol 181: 378-84 6. Minard-Colin V, Kalifa C, Guinebretiere JM, et al. (2004) Outcome of ﬂat bone sarcomas (other than Ewing’s) in children and adolescents: a study of 25 cases. Br J Cancer 90: 613-9

Chapitre

20-1

Tumeurs thymiques

N. Girard, P. Ruffié, J. Margery, J.-F. Cordier

Incidence tumeurs thymiques sont des tumeurs épimalignes rares qui représentent moins Lde esthéliales 0,5 % de l’ensemble des tumeurs malignes primitives (1, 2). Leur incidence globale est de 0,15/100 000 (2). Elles représentent près de 20 % des tumeurs du médiastin, et plus de la moitié des tumeurs du médiastin antérieur.

Classification histopathologique et stadification La classiﬁcation histopathologique actuelle des tumeurs thymiques, développée par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) repose sur l’aspect morphologique des cellules tumorales, sur la proportion relative du contingent lymphoïde associé, et sur la ressemblance du tissu tumoral avec les diﬀérentes zones anatomiques du thymus normal (tableau I) (3). Les tumeurs endocrines du thymus individualisées en 2004, exceptionnelles, ne sont pas abordées dans ce chapitre, leur prise en charge étant similaire à celle des autres tumeurs endocrines.

Les deux systèmes de stadiﬁcation utilisés en Europe sont la classiﬁcation de Masaoka et celle du Groupe d’Étude des Tumeurs Thymiques (GETT) (tableau II) (4, 5). Ces deux systèmes sont basés sur le degré d’invasion tumorale, qui est le facteur pronostique le plus signiﬁcatif (4-7). Contrairement à la classiﬁcation de Masaoka, la classiﬁcation du GETT prend en compte le résultat de la chirurgie initiale. La corrélation entre ces deux systèmes est supérieure à 85 %. Le degré d’invasion est parfois diﬃcile à établir : selon les études, l’invasion capsulaire se réfère soit à l’invasion de la capsule elle-même (5), soit à l’invasion au-delà de la capsule, au sein de la graisse péri-thymique ; l’invasion capsulaire microscopique n’est en outre pas corrélée à l’invasion macroscopique (1). Au total, les thymomes « invasifs », correspondant aux tumeurs de stade II à IV, représentent 35 % à 45 % des tumeurs thymiques. Dans la majorité des cas, la tumeur envahit les organes de voisinage – poumon, plèvre ou péricarde –, essentiellement par extension de contiguïté. Les carcinomes thymiques primitifs sont exceptionnels, représentant moins de 1 % des tumeurs thymiques (9, 10) ; leurs spéciﬁcités seront présentées à la ﬁn de ce chapitre.

Tableau I – Classification histopathologique des thymomes et carcinomes thymiques (3). Type

Caractéristiques histopathologiques

Invasivité

Survie sans récidive (10 ans)

A

Thymome à cellules fusiformes ou thymome médullaire

10-40 %

97 %

AB

Thymome mixte

30-40 %

95 %

B1

Thymome lympho-cortical

45-50 %

B2 B3

Du type B1 au type B3 - augmentation du rapport cellules épithéliales/lymphocytes - augmentation du degré d’atypie cellulaire

Carcinome thymique : cellules carcinomateuse anaplasiques, absence de capsule - de bas grade: basaloïde, épidermoïde, muco-épidermoïde - de haut grade: adénocarcinome, sarcomatoïde, lympho-épithélial

65-70 %

90 % 78 %

85-90 %

63 %

90-95 %

15 %

386 Tumeurs malignes rares

Présentation clinique Les tumeurs thymiques surviennent plus fréquemment entre 40 et 50 ans, avec une légère prédominance masculine (11, 12). Elles sont asymptomatiques dans 30 % à 50 % des cas. Des symptômes loco-régionaux, liés à la compression tumorale, sont retrouvés chez 20 % des patients (13). Les signes généraux sont plus rares (moins de 10 % des patients), et plus fréquents en cas de carcinome thymique (9). Un syndrome paranéoplasique est révélateur dans plus de 20 % des cas (13). Ces syndromes « parathymiques » sont à la fois liés à une dérégulation de la diﬀérentiation des lymphocytes T par les thymocytes tumoraux, et à l’expression aberrante d’antigènes par la tumeur (14). Le syndrome « parathymique » le plus fréquent est la myasthénie, maladie auto-immune liée au développement d’auto-anticorps dirigés contre les récepteurs postsynaptiques à l’acétylcholine. Une myasthénie est retrouvée dans près d’un tiers des cas de thymome, mais seuls 10-15 % des patients porteurs d’une myasthénie ont un thymome, dont le diagnostic diﬀérentiel avec une simple hyperplasie thymique, fréquente dans ce contexte, requiert parfois une biopsie chirurgicale (15). Plus de 25 autres syndromes parathymiques ont été décrits, les plus fréquents étant l’érythroblastopénie (10 % des cas) et l’hypogammaglobulinémie (5-10 % des cas).

Bilan d’extension Le diagnostic de tumeur thymique est posé aisément en cas de masse médiastinale antérieure à la radiographie ou à la tomodensitométrie thoracique, associée à un syndrome parathymique. Les thymomes s’étendent habituellement de façon asymétrique dans le médiastin, se développant à partir d’un seul lobe thymique. Leur taille est habituellement comprise entre 5 et 10 cm (16). Les thymomes sont des tumeurs homogènes, entourées d’une capsule ﬁbreuse, nette à l’imagerie. Des calciﬁcations et des remaniements nécrotico-hémorragiques sont observés dans 20 % des cas, et pourraient être plus fréquents en cas de tumeur invasive (17). La tomodensitométrie est suﬃsante pour montrer l’invasion éventuelle de la graisse péri-thymique ou des structures péri-tumorales (16). La présence d’une paralysie phrénique doit être recherchée. En cas d’envahissement pleural circonférentiel, le diagnostic diﬀérentiel avec un mésothéliome est parfois diﬃcile, mais les tumeurs thymiques ne s’associent qu’exceptionnellement à un épanchement pleural (18). La recherche de greﬀes pleurales (« droplets ») doit être méticuleuse (19). Chez les sujets jeunes

porteurs de myasthénie, l’absence de masse focale est en faveur d’une simple hyperplasie thymique. Le rôle de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) a considérablement diminué avec l’optimisation de la tomodensitométrie. La principale difﬁculté est l’absence de caractéristiques spéciﬁques en IRM : les tumeurs thymiques ont un signal identique à celui du muscle en séquences T1, et proche de celui de la graisse en séquence T2 (16), ce qui peut conduire à une surestimation de la taille tumorale. Le seul avantage de l’IRM est la possibilité d’obtenir des reconstructions sagittales et coronales en préopératoire. La tomographie par émission de positons pourrait être utile dans la stratégie diagnostique des tumeurs thymiques, la Standard Uptake Value maximale étant signiﬁcativement corrélée au sous-type histopathologique, avec des valeurs croissantes du type A au type C (20). Le diagnostic histopathologique et la stadiﬁcation des tumeurs thymiques sont obtenus lors de l’exploration chirurgicale initiale. Les ponctions cytologiques ou les microbiopsies ne doivent être réalisées qu’en cas de tumeur manifestement inopérable ou métastatique, ou lorsque le diagnostic diﬀérentiel avec un lymphome ou une tumeur germinale (avec aussi recherche de marqueurs spéciﬁques), pour lesquels la chirurgie n’est pas le traitement initial, se discute.

Modalités thérapeutiques Chirurgie La prise en charge chirurgicale des tumeurs thymiques nécessite une sternotomie médiane, permettant une exploration complète du médiastin et des cavités pleurales, l’évaluation de l’importance de l’envahissement de la capsule, de la graisse péri-thymique, et des structures médiastinales adjacentes, et la recherche d’implants tumoraux pleuro-péricardiques, notamment au niveau des culs-de-sac costo-diaphragmatiques (8, 21). Ces constatations peropératoires, associées à l’examen histopathologique des pièces de résection, constituent la base des classiﬁcations de Masaoka et du GETT (tableau II) (4, 5). L’importance de la résection dépend directement de l’importance du niveau d’invasion tumorale. Si les tumeurs de stade I-II ne requièrent qu’une thymectomie totale emportant la graisse péri-thymique, les tumeurs de stade III et IV nécessitent une résection en bloc de la tumeur et des structures adjacentes envahies (plèvre, péricarde, gros vaisseaux). La préservation des nerfs phréniques

Thoraciques – Tumeurs thymiques 387 Tableau II – Stadification des thymomes (4, 5). Classiﬁcation de Masaoka Stade

Description

Classiﬁcation du GETT Stade

Description

Survie globale à 5 ans à 10 ans

I

Tumeur encapsulée sans envahissement de la capsule

IA

Tumeur encapsulée complètement réséquée

90-100 % 85-95 %

IIA

Envahissement macroscopique de la graisse et/ou de la plèvre médiastinale

IB

Tumeur encapsulée complètement réséquée, suspicion per-opératoire d’adhérences médiastinales ou d’un envahissement capsulaire

75-90 %

70-85 %

IIB

Envahissement capsulaire

II

Atteinte des organes du voisinage (péricarde, gros vaisseaux, poumon)

IIIA Tumeur invasive, resection incomplète

III

50-70 %

25-60 %

IVA

Dissémination pleurale et/ou péricardique

IVA Adénopathie sus-claviculaire et/ou greffes pleurales

Dissémination lymphatique et/ou hématogène (métastases)

30-40 %

0-15 %

IVB

IVB Métastases systémiques

IIIB

est particulièrement cruciale chez les patients atteints de myasthénie, et le positionnement de clips chirurgicaux permet le ciblage d’une surdose de radiothérapie adjuvante (21). En cas d’atteinte parenchymateuse pulmonaire (10 % des cas), les résections atypiques sont préférées aux lobectomies ou pneumonectomies (22). L’examen extemporané des marges de résection doit être méticuleux. Dans les séries récentes, la mortalité opératoire ne dépasse pas 3 % (2, 10, 23). La résection complète dépend du stade de la maladie, et est d’environ 100 % pour les stades I et II, 85 % pour les stades III et 42 % pour les stades IV (24), et représente, après le stade tumoral, le facteur pronostique le plus signiﬁcatif sur la survie globale et sans récidive (7, 8, 20, 25). En cas de tumeur de stade III-IV, la chirurgie de réduction tumorale améliore d’environ 30 % la survie à cinq ans, même lorsqu’elle est associée à une prise en charge multimodale. Les taux de récidive dépendent du stade : 1 % pour les stades I, 4 % pour les stades II, 30 % pour les stades III, et 35 % pour les stades IV (10). En cas de greﬀe pleurale, certains ont proposé l’association d’une pleuro-pneumonectomie et d’une radiothérapie postopératoire, chez des patients sélectionnés (26).

Radiothérapie Les principes de la radiothérapie des tumeurs thymiques comportent l’utilisation des techniques tridimensionnelles de planiﬁcation et de délivrance de dose, la prise en compte dans le volume cible de la totalité de la loge thymique, incluant la tumeur et ses extensions médiastinales, et une dose totale comprise entre 40 et 60 Gy en fractionnement standard (20, 27, 28). La dose médiane après chirurgie complète est typiquement de 50 Gy, alors

Tumeur invasive, résection complète

Tumeur invasive, biopsie

qu’en cas de résection incomplète, la dose recommandée est d’au moins 60 Gy, avec un surdosage sur les lésions résiduelles (20). L’intérêt de l’irradiation prophylactique des aires sus-claviculaires ou de l’hémithorax reste discuté (28). La radiothérapie adjuvante est actuellement remise en cause dans les thymomes de stade II (29, 30). Les facteurs pouvant être pris en compte pour la recommander pourraient inclure l’évaluation per- et postopératoire des adhérences et de l’invasion tumorale, l’importance des marges de résection (recoupe complètement saine ou inférieure à 1 mm), l’envahissement des gros vaisseaux, et peut-être le sous-type histologique (A versus B3) (31). Enﬁn il ne faut pas méconnaître les complications à long terme de la radiothérapie postopératoire.

Chimiothérapie Seules quelques études ont évalué prospectivement les résultats de la chimiothérapie dans le traitement des tumeurs thymiques (tableau III) (20, 32-37). Les protocoles de mono-chimiothérapie (cisplatine (32) ou ifosfamide (33)) n’ont en fait jamais été comparés directement aux protocoles de polychimiothérapie : cisplatine et étoposide (PE) (34) ; cisplatine, doxorubicine et cyclophosphamide (CAP) (35) ; cisplatine, doxorubicine, cyclophosphamide, vincristine (ADOC) (36) ; étoposide, ifosfamide, cisplatine (VIP) (37). Les taux de réponse, compris entre 32 % et 92 %, sont supérieurs en cas d’indication néoadjuvante qu’en cas de traitement d’une tumeur métastatique (38-40). Les deux protocoles les plus utilisés sont le CAP et le VIP (38). La place des corticoïdes, qui agissent essentiellement sur la composante non tumorale lymphoïde, est discutée en cas de pathologie autoimmune associée.

388 Tumeurs malignes rares Tableau III – Protocoles de chimiothérapie pour les thymomes, évalués dans des études prospectives. Protocole

Agents cytotoxiques

Doses

Taux de réponse

Référence

Mono-chimiothérapie Cisplatine

50 mg/m2/3 semaines

10-62 %

(32)

Ifosfamide

1,5 g/m2 = 5 jours / 3 semaines

46-54 %

(33)

56-60 %

(34)

51 %

(35)

85-92 %

(36)

32 %

(37)

Polychimiothérapie PE

CAP

ADOC

VIP

Cisplatine

60 mg/m2 / 3 semaines

Étoposide

120 mg/m2 = 3 / 3 semaines

Cisplatine

50 mg/m2 / 3 semaines

Adriamycine

50 mg/m2 / 3 semaines

Cyclophosphamide

500 mg/m2 / 3 semaines

Adriamycine

40 mg/m2 / 3 semaines

Cisplatine

50 mg/m2 / 3 semaines

Vincristine

700 mg/m2 / 3 semaines

Cyclophosphamide

0,6 g/m2 / 3 semaines

Étoposide

75 mg/m2 = 4 jours / 3 semaines

Ifosfamide

1,2 g/m2 = 4 jours / 3 semaines

Cisplatine

20 mg/m2 = 4 jours / 3 semaines

Indications thérapeutiques La chirurgie exclusive est le traitement de référence des thymomes de stade I (10, 21). En l’absence d’invasion capsulaire (stade IA du GETT), le risque de récidive à 5 ans est inférieur à 1 %, et aucun traitement adjuvant n’est donc recommandé (10, 41). Les récidives peuvent cependant être tardives (jusqu’à 15 ans après la chirurgie initiale), ce qui justiﬁe une surveillance prolongée. Pour les thymomes de stade II-III résécables, l’indication de radiothérapie adjuvante se discute en fonction du résultat chirurgical initial : en cas de résection complète (stades IB et II du GETT), la radiothérapie n’est plus systématique ; en cas de résection incomplète (stades IIIA du GETT), l’irradiation adjuvante à la dose totale de 60-65 Gy est systématique, permettant l’obtention d’un contrôle local dans 80 % des cas, sans eﬀet cependant sur la survie (6, 42). En cas de tumeur non résécable (stade IIIB-IVA du GETT), la séquence thérapeutique recommandée comprend une chimiothérapie d’induction (VIP ou CAP), suivie, en fonction de la réponse tumorale obtenue après 3 à 4 cycles, soit d’une chirurgie puis d’une radiothérapie adjuvante, soit d’une irradiation séquentielle à la dose de 65 Gy (43-46). Les

résultats de la chimio-radiothérapie séquentielle à base de CAP se comparent favorablement à ceux de la résection incomplète : taux de réponse de 70 %, survie à 5 ans de 55 % (47). En cas de tumeur de stade IVB, la chimiothérapie exclusive est le traitement de choix ; la chirurgie des masses résiduelles peut être envisagée en cas réponse tumorale majeure (45, 47). Le traitement des tumeurs thymiques peut entraîner, de manière inconstante (à la diﬀérence des syndromes paranéoplasiques) une amélioration des syndromes parathymiques ; ainsi, en cas de myasthénie, une amélioration de la symptomatologie neurologique n’est observée que dans 5060 % des cas, avec une rémission complète dans 8 % à 30 % des cas (15, 23).

Pronostic Le facteur pronostique le plus signiﬁcatif est le stade tumoral, reﬂet du degré d’invasion et de la taille de la tumeur (4, 5). La classiﬁcation histopathologique de l’OMS a également une valeur pronostique, de par sa corrélation au stade (1, 48) : 80 % à 90 % des thymomes de type A et B1 sont

Thoraciques – Tumeurs thymiques 389 de stade I-II, alors que 50 % à 60 % des thymomes de type B2 et 60 % à 80 % des thymomes B3 sont de stade III-IV. Ainsi, la survie à dix ans est de près de 100 % pour les thymomes de type A et AB, de 90 % pour les thymomes de type B1, de 78 % pour les thymomes de type B2, et de 63 % pour les thymomes de type B3 (49). L’existence d’une myasthénie associée est un facteur pronostique favorable, permettant un diagnostic précoce de la tumeur (15, 23). L’évolution des thymomes est locorégionale, avec essentiellement des rechutes à type de masses pleurales ; les métastases à distance sont exceptionnelles [2, 6, 8, 22]. Le pronostic est parfois plus lié à la maladie auto-immune qu’à la progression tumorale, ces deux facteurs pouvant être par ailleurs indépendants.

Conclusion Les tumeurs thymiques sont des tumeurs épithéliales rares. La chirurgie est la pierre angulaire de la prise en charge initiale, assurant à la fois le diagnostic histopathologique, la stadiﬁcation initiale et la première étape du traitement. Le facteur pronostique le plus signiﬁcatif est le stade tumoral initial. La radiothérapie postopératoire se discute dans les tumeurs complètement réséquées. Au total, en raison de la rareté de cette tumeur et de sa complexité, une prise en charge multidisciplinaire s’impose dans des centres experts avec une collaboration nationale et internationale.

Références

Spécificités des carcinomes thymiques Les carcinomes thymiques correspondent à des tumeurs purement épithéliales, composées de cellules épithéliales invasives (3). La classiﬁcation de l’OMS distingue carcinomes de haut grade (adénocarcinome, sarcomatoïde, lympho-épithélial) et carcinomes de bas grade (basaloïde, épidermoïde, muco-épidermoïde), en fonction du pronostic, sur des données cependant anciennes et issues de cohortes de très faible eﬀectif (3, 9). En outre, ces tumeurs doivent être distinguées des métastases thymiques de tumeurs primitives extra-thymiques, en premier lieu pulmonaires, qui représentent la cause la plus fréquente de carcinome du médiastin antérieur (3). Contrairement aux thymomes, les carcinomes thymiques sont dans la majorité des cas d’emblée invasifs, avec une extension aux structures médiastinales adjacentes dans 80 % des cas au diagnostic (9). Compte tenu de la nature purement épithéliale de ces tumeurs, les syndromes parathymiques sont exceptionnels. À l’imagerie, la tumeur est hétérogène, avec des remaniements nécroticohémorragiques dans plus de 70 % des cas (16, 17). Les carcinomes thymiques sont souvent classés en stades à l’aide de la classiﬁcation de Masaoka, bien que celle-ci ne reﬂète qu’incomplètement le potentiel métastatique élevé de ces tumeurs (3, 9). Le traitement optimal des carcinomes thymiques n’est pas déﬁni, mais compte tenu de l’agressivité de ces tumeurs, la plupart des séries rapportent une prise en charge multimodale qui inclut chimiothérapie néoadjuvante, chirurgie (possible dans moins d’un tiers des cas), et chimio-radiothérapie adjuvante (50). Pour les carcinomes de haut grade, les taux de réponse avec le protocole VIP sont cependant de près de 25 % (9, 10, 37). Les récidives locales et systémiques sont constantes, avec une survie globale inférieure à 10 % à 5 ans.

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Chapitre

Mésothéliome

20-2

P.-J. Souquet, L. Gérinière

Introduction e mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur maligne relativement rare, mais dont Ll’incidence augmente du fait de l’utilisation importante de l’amiante dans le monde occidental depuis les dernières décennies. L’intérêt de cette maladie est dû à son augmentation qui devrait se poursuivre encore dans les vingt prochaines années, la compensation au titre des maladies professionnelles, son impact médiatique et à l’amélioration indéniable des possibilités thérapeutiques.

Incidence et prévalence L’épidémie du mésothéliome s’est développée depuis la dernière guerre, suite à l’emploi massif de l’amiante dans diverses industries. Il existe un temps de latence important, de plus de 30 à 40 ans généralement, entre l’exposition et la déclaration de la maladie, même si des temps plus courts ont été rapportés. On estime que l’incidence du mésothéliome pleural dans une population non exposée est de moins de 1 cas par million mais elle est de 100 cas par million pour les hommes exposés. Son incidence est croissante (900 à 1 000 cas par an en France) avec un pic de fréquence prévu autour de 2020. On admet que 20 à 25 % de la population des personnes âgées de plus de 65 ans ont eu au moins un emploi qui les a exposées à l’amiante. L’âge moyen au moment du diagnostic est de 60 ans avec un sex-ratio de 4/1.

Étiologie L’amiante est un facteur de risque majeur. Cette association a été mise en évidence en 1960 chez les mineurs d’amiante d’Afrique du Sud (1). Le

classement de l’amiante comme cancérogène certain, date de 1976 (2). Le risque cancérogène de l’amiante semble dépendre des caractéristiques physiques des ﬁbres. Les amphiboles (crocidolite et trémolite), plus longues et ﬁnes seraient plus dangereuses que les chrysolites. Trois groupes de sujets exposés à l’amiante peuvent être déﬁnis : ceux exposés directement à l’amiante de façon massive (dans les mines par exemple), ceux travaillant dans des usines où l’utilisation de l’amiante était régulière (fabrication de ﬁbrociment par exemple) et ceux manipulant de l’amiante dans divers corps de métier (plombier, soudeur, chaudronnier, chauﬀagiste, mécanicien, agent d’entretien…). Il est possible de se référer au site http://www. sante-securite.travail.gouv.fr/mediatheque/pdf/ medecin%20travail.pdf pour évaluer l’importance de l’exposition professionnelle des diﬀérents corps de métier. Il existe manifestement une relation dose-eﬀet en tenant compte de la durée, de la fréquence et de l’importance de l’exposition, mais il n’existe probablement pas de seuil d’innocuité. On admet que les deux tiers des mésothéliomes observés en France correspondent à des niveaux d’exposition supérieurs à 0,6 ﬁbre/mL = années. De tels niveaux sont observés dans 15 à 17 % de la population masculine active. D’autres étiologies ont été rapportées, notamment l’érionite (ﬁbre naturelle de la famille des zéolites), responsable certain d’exposition environnementale en Turquie (3), les radiations ionisantes, thorotrast et radiothérapie thoracique (4), sont suspectées mais sans preuve formelle. Quant au virus simien SV 40, ayant contaminé accidentellement des vaccins antipoliomyélite dans les années 1960, des études contradictoires ne permettent pas de retenir sa responsabilité dans la survenue du mésothéliome. Des facteurs de susceptibilité génétique sont probables, du fait de la description de plusieurs cas familiaux. Des interactions gènes-facteurs environnementaux ont été suspectées par Huncharek et al. (5). Une transmission suivant un mode au-

392 Tumeurs malignes rares tosomique dominant est suggérée. Des mutations du gène NF2 (neuroﬁbromatose de type 2) sont fréquemment retrouvées dans les mésothéliomes, mais cette pathologie n’est pas associée à la neuroﬁbromatose de type 2. Dans certains cas de mésothéliomes, notamment chez les femmes, aucune exposition à l’amiante n’est retrouvée : s’agit-il d’autres causes encore méconnues ? d’exposition passive dans les loisirs ? d’exposition pendant l’enfance ? d’exposition dans le logement ?

Présentation clinique et diagnostic Le mésothéliome se présente le plus fréquemment sous forme d’une pleurésie non spéciﬁque, mais souvent associée à une douleur thoracique. L’état général est longtemps conservé, et ce n’est qu’à un stade tardif qu’apparaissent une dyspnée (par engainement pleural massif), une ascite, des métastases et une baisse de l’état général. Il faut souligner la fréquence des évolutions douloureuses et, de ce fait, la prise en charge précoce de la douleur est une nécessité. Radiologiquement, il s’agit d’une pleurésie de la grande cavité, unilatérale et rarement bilatérale (moins de 5 % des cas). Il peut aussi s’agir d’une masse ou d’un épaississement pleural. Moins de 20 % des patients ont des signes radiologiques d’asbestose (ﬁbrose pulmonaire des bases ou plaques pleurales calciﬁées). À un stade tardif, l’épaississement pleural est majeur avec un aspect de petit poumon, engainé par l’anneau pleural, il existe aussi souvent des lyses osseuses et une extension médiastinale (douleur, dysphagie, paralysie récurrentielle). La tomodensitométrie thoracique (TDM) permet un bilan locorégional de meilleure qualité, idéalement après l’évacuation de la pleurésie (visualisation de festons pleuraux). La TDM recherchera une extension pariétale, pulmonaire et médiastinale. L’IRM n’est utile que pour préciser une atteinte pariétale ou diaphragmatique, en cas de discussion d’un traitement local chirurgical, mais elle est rarement utilisée. La Tomographie par Émission de Positons (TEP) a un intérêt certain, du fait de la ﬁxation signiﬁcativement augmentée, du marqueur par la plèvre en cas de mésothéliome. Cet examen, non systématique, peut aider à localiser les lésions malignes en vue d’un prélèvement biopsique mais ne peut en aucun cas faire porter le diagnostic de mésothéliome. Les ponctions pleurales ramènent un liquide inﬂammatoire, à prédominance lymphocytaire, avec un taux de LDH et d’acide hyaluronique élevé (non spéciﬁques), avec présence de cellules malignes ne permettant pas d’aﬃrmer le diagnostic de mésothéliome. La pleuroscopie, ou thoracoscopie, est un examen simple réalisable sous anesthésie locale ou générale ; c’est le meilleur moyen

pour obtenir le diagnostic. Après évacuation du liquide, l’exploration de la plèvre retrouve des nodules ou des masses voire des épaississements pleuraux ou des ﬁnes granulations avec un aspect inﬂammatoire de type lymphangitique. Des biopsies sous contrôle de la vue permettent des prélèvements de taille et de qualité suﬃsante pour faire le diagnostic. Le recours à la chirurgie est parfois nécessaire quand il existe des brides et symphyses pleurales ne permettant pas d’explorer la cavité pleurale. Des biopsies sous TDM sont parfois utiles chez les patients fragiles, âgés ou dont l’état ne permet pas la réalisation d’une thoracoscopie. Le diagnostic histopathologique du mésothéliome est diﬃcile (6) et doit faire appel à des pathologistes expérimentés. Les formes épithéliales représentent 60 % des mésothéliomes, 20 % sont des formes sarcomatoïdes et le restant des formes biphasiques (tableau I). Il est parfois diﬃcile de diﬀérencier une hyperplasie mésothéliale atypique d’un mésothéliome malin épithélial ou une pachypleurite d’un mésothéliome desmoplastique. Il convient aussi de diﬀérencier le mésothéliome d’une autre prolifération tumorale pleurale notamment l’adénocarcinome secondaire. L’immunohistochimie est nécessaire (tableau II). Habituellement, les MPM sont EMA (+), calrétinine (+), cytokératines 5 et 6 (+), mais ACE et TTF1 (–). Les échantillons biopsiques doivent être adressés au panel d’anatomopathologistes spécialisés (groupe anatomopathologique d’aide au diagnostic du mésothéliome, « MESOPATH »). Des marqueurs sériques ont été étudiés dans les mésothéliomes. Le « soluble mesTableau I – Classification des tumeurs pleurales (6). Tumeurs primitives pleurales d’origine mésothéliale Mésothéliome malin diffus Mésothéliome malin épithélioïde Mésothéliome malin sarcomatoïde Mésothéliome malin desmoplastique Mésothéliome malin biphasique Mésothéliome malin localisé Tumeurs primitives pleurales autres d’origine mésothéliale Tumeur adénomatoïde Mésothéliome papillaire superficiel bien différencié Tumeurs primitives pleurales d’origine mésenchymateuse Hémangioendothéliome épithélioïde Angiosarcome Sarcome synovial Monophasique Biphasique Tumeur fibreuse solitaire Pseudo tumeur calcifiante Tumeur desmoplastique à petites cellules rondes/sarcome d’Ewing Syndromes lymphoprolifératifs Lymphome associé aux séreuses Lymphome associé aux pyo-pneumothorax

Thoraciques – Mésothéliome 393 Tableau II – Immunohistochimie des tumeurs pleurales primitives et secondaires. Marquage nucléaire et cytoplasmique. Seul le marquage nucléaire est spécifique du mésothéliome. Deux marqueurs pour le mésothéliome positif et deux marqueurs pour l’adénocarcinome négatif sont requis pour le diagnostic. Critères Histochimie

Mésothéliome

Adénocarcinome

Absence de vacuoles cytoplasmiques de mucus

Vacuoles de mucus cytoplasmiques (PAS + diastase)

+

+

EMA

Souvent+

Souvent +

ACE

–

Souvent +

CD15

– (rarement +)

+

– (20 % +)

Souvent + (60 %)

Calrétinine

+

–

Cytokératine 5/6

+

–

TTF1

–

+

Immunohistochimie Cytokératine KL1

Ber EP 4

othelin-related-peptide » (SRMP) est élevé chez plus de 80 % des patients avec MPM mais chez moins de 5 % de patients ayant un autre type de cancer bronchique ou pleural. Il ne peut permettre un diagnostic mais pourrait être utile dans le suivi (7). D’autres marqueurs sont en cours d’étude (ostéospontine).

exemple. Elle distingue quatre stades, dont seuls les deux premiers peuvent être chirurgicaux.

Facteurs pronostiques et classification

Chirurgie

Dans la majorité des cas, le pronostic est mauvais avec, sans traitement, une médiane de survie de 4 à 12 mois et uniquement 5 % de survivants à 5 ans (8). L’extension locorégionale inﬂuence naturellement le pronostic (T et N). Sur 337 patients, dans le travail rétrospectif du CALGB (9), les facteurs de mauvais pronostic (outre un T et N élevé) étaient un index de performance (PS) élevé, l’existence de douleurs thoraciques, un amaigrissement, un épanchement pleural, une augmentation de la LDH, une hyperleucocytose, une anémie, un âge supérieur à 75 ans et un sous-type histologique non épidermoïde. Pour l’EORTC, sur une série rétrospective de 204 patients, en analyse multivariée (10), les facteurs de mauvais pronostic étaient un PS supérieur à 1, une leucocytose supérieure à 8 300 éléments/mm3, un taux d’hémoglobine abaissé, un sous-type histologique sarcomatoïde. La classiﬁcation habituellement utilisée est celle de l’IMIG (International Mesothelioma Interest Group), montrée dans le tableau III (11). Cette classiﬁcation est peu pratique pour la prise en charge strictement médicale, car elle est avant tout chirurgicale (nécessité d’une thoracoscopie voire d’une thoracotomie) pour diﬀérencier les T 1b des T2 par

La chirurgie du MPM peut avoir plusieurs objectifs : diagnostic, thérapeutique curative (pleurectomie – décortication) et palliatif pour contrôler la reproduction de la pleurésie (symphyse pleurale, pleurectomie partielle). En curatif, il s’agit d’une pleurectomie subtotale préservant le diaphragme et le poumon. Celle-ci est relativement facile au niveau pariétal, mais difﬁcile au niveau pulmonaire et diaphragmatique. Elle n’apparaît réalisable que dans les stades IA et IB avec un envahissement très limité de la plèvre. Si elle apparaît non carcinologiquement complète et si sa morbi-mortalité est faible, cette chirurgie ne doit être considérée que comme uniquement palliative ou s’inscrit dans le cadre d’une stratégie multimodale où la chirurgie n’est alors qu’un geste de réduction tumorale. Des thérapeutiques locales par chimiothérapie, hyperthermie sont toujours des voies de recherche (12). La pleuro-pneumonectomie extrapleurale (PPE) est une intervention lourde consistant en l’exérèse de toute la plèvre pariétale, de l’hémidiaphragme, du péricarde homolatéral associée à une pneumonectomie totale. Les séries rapportées le plus récemment (13) font état d’une mortalité allant de 4 à 15 % et une morbidité de l’ordre de 50 %. La survie médiane de ces patients sélectionnés est

Prise en charge thérapeutique

394 Tumeurs malignes rares Tableau III – Classification de l’IMIG (11). T : extension de la tumeur primitive T1a : tumeur limitée à la plèvre pariétale homolatérale +/- médiastinale +/- diaphragmatique T1b : invasion focale de la plèvre viscérale homolatérale T2 : tumeur de la plèvre pariétale, médiastinale, diaphragmatique, et viscérale homolatérale, avec l’un au moins des caractères suivants : invasion confluente de la plèvre viscérale, incluant les scissures, atteinte du muscle diaphragmatique, atteinte du parenchyme pulmonaire T3 : tumeur localement avancée mais potentiellement résécable : tumeur de la plèvre pariétale, médiastinale, diaphragmatique et viscérale homolatérale, avec l’un au moins des caractères suivants : atteinte du fascia endothoracique, extension à la graisse médiastinale, extension nodulaire isolée, résécable à la paroi thoracique, atteinte péricardique non trans murale T4 : tumeur localement avancée non résécable : tumeur de la plèvre pariétale, médiastinale, diaphragmatique, et viscérale homolatérale, avec l’un au moins des caractères suivants : atteinte diffuse ou multi focale de la paroi thoracique avec ou sans destruction costale, atteinte trans-diaphragmatique du péritoine, extension trans-diaphragmatique du péritoine, extension directe à la plèvre controlatérale, extension directe aux organes médiastinaux, au rachis, à la face interne du péricarde, au myocarde N : atteinte ganglionnaire N0 : absence d’atteinte ganglionnaire N1 : atteinte homolatérale des ganglions broncho-pulmonaires ou hilaires N2 : atteinte des ganglions sous carénaires, médiastinaux homolatéraux y compris les ganglions mammaires internes homolatéraux N3 : atteinte controlatérale des ganglions médiastinaux ou mammaires internes, des ganglions sus claviculaires homo- ou controlatéraux M : métastases M0 : absence de métastase M1 : présence de métastase Stades Stade IA : T1a N0 M0 Stade IB : T1B N0 M0 Stade II : T2 N0 M0 Stade III : T3 N0, N1 M0, N2 M0 Stade IV : T4 N3 ou M1

de 12 à 18 mois avec 10 à 15 % de survivants à cinq ans. L’analyse des facteurs pronostiques (14) montre l’inﬂuence favorable du stade précoce, de l’histologie épithéliale, du sexe féminin et des traitements adjuvants par radiothérapie et chimiothérapie. Ce geste lourd ne doit être réservé qu’à des patients sélectionnés, avec des tumeurs de petite taille T1 ou T2 sans atteinte ganglionnaire ou pariétale ou diaphragmatique et avec un état cardiovasculaire et pulmonaire parfait. Le bilan préthérapeutique devra être complet avec en plus de la TDM, une RMN, une TEP, une médiastinoscopie et une thoracoscopie préalable. Ce geste ne doit par ailleurs être réalisé que par des équipes entraînées et dans le cadre d’études ou d’enregistrement prospectifs.

Radiothérapie La radiothérapie radicale ne se conçoit qu’après PPE, ce qui fait irradier l’ensemble de l’hémithorax atteint. Elle est systématique après cette chirurgie, permettant de réduire le risque de rechute locale (15). Néanmoins, la déﬁnition des champs, la protection des organes critiques, et les doses sont autant de questions non résolues. L’arrivée des techniques de radiothérapie en modulation d’intensité permettant des irradiations arciformes étendues devrait être un progrès notable. La radiothérapie préventive de l’envahissement pariétal à partir des trajets de ponction, de chirurgie ou de

drainage semble réduire notablement la fréquence des envahissements de la paroi thoracique (en général 3 fractions de 7 Gy) (16). La radiothérapie peut aussi être palliative dans une optique antalgique sur une zone d’envahissement pariétal douloureuse.

Chimiothérapie Aucune étude n’a comparé une chimiothérapie aux soins palliatifs seuls. Une étude britannique est néanmoins en cours (17). En première ligne, deux études d’association cisplatine - pemetrexed et cisplatine - raltitrexed contre cisplatine ont été publiées. La première rapportée par Vogelzang et al. (18) étudiait l’association de cisplatine 75 mg/m2 et pemetrexed 500 mg/m2 tous les 21 jours contre cisplatine seul, chez 456 patients. Cette association montre un avantage signiﬁcatif en termes de réponses objectives (40 % contre 17 %), de survie sans progression (5,7 mois contre 3,9 mois), de survie globale (12,1 mois contre 9,3 mois) et de qualité de vie par rapport au cisplatine seul respectivement. La toxicité de cette association est relativement faible si les patients reçoivent une supplémentation en acide folique et vitamine B12. La seconde étude sur le même modèle comparait l’association cisplatine - raltitrexed contre le cisplatine seul chez 250 patients (19). Le bénéﬁce constaté était de plus faible amplitude (réponses objectives : 23 % contre

Thoraciques – Mésothéliome 395 13 %, survie médiane 11,4 mois contre 8,8 mois) par rapport au cisplatine seul respectivement. La chimiothérapie semble devoir être réalisée dès le diagnostic et non lors des premiers symptômes non contrôlés (20). On ne connaît pas la durée optimale de la chimiothérapie qui était de 6 cycles dans les deux études randomisées. En cas de contre-indication au cisplatine, une association de carboplatine (AUC 5, formule de Calvert) et pemetrexed peut être recommandée (21). Peu d’études traitent spéciﬁquement de la chimiothérapie de seconde ligne. Si le patient n’a pas été traité avec du pemetrexed en première ligne, il pourrait en bénéﬁcier en seconde ligne. L’association oxaliplatine (130 mg/m2) - raltitrexed (3 mg/m2) toutes les trois semaines a permis d’obtenir 20 % de réponses objectives chez 15 patients traités en seconde ligne (22).

Traitements intrapleuraux La chimiothérapie intrapleurale oﬀre l’avantage théorique de permettre des concentrations élevées locales de médicaments, avec des eﬀets systémiques réduits. Ce traitement ne peut se concevoir qu’après réduction tumorale. Il peut être associé à une hyperthermie ; les études réalisées sont trop peu nombreuses pour évaluer la technique. La photochimiothérapie est basée sur l’administration préalable d’un photosensibilisant avec illumination peropératoire de la plèvre par un laser colorant aﬁn de détruire les cellules tumorales ayant capté ce sensibilisant. Aucune étude n’a pu montrer l’eﬃcacité de cette technique. L’immunothérapie a été étudiée avec l’instillation intrapleurale d’interféron gamma (23) et d’interleukine 2 (24). Dans les deux publications, des réponses objectives sur des lésions de petite taille ont été rapportées mais leur impact sur la survie des patients n’est pas déterminé.

Thérapeutiques ciblées Les anti angiogéniques (bevacizumab) sont en cours d’essai et seraient une voie intéressante au vu des données expérimentales. Les inhibiteurs des tyrosines kinases (geﬁtinib, imatinib) n’ont montré pour l’instant aucune preuve d’eﬃcacité lors d’essais de phase II.

Traitements multimodaux Ces traitements lourds et longs ne se conçoivent qu’en cas de facteurs pronostiques favorables (type histologique favorable, absence d’envahissement ganglionnaire, stade I et II, possibilité de traite-

ment adjuvant). Ces traitements associent, pour les tumeurs de petit stade, un acte chirurgical, une radiothérapie et une chimiothérapie soit adjuvante soit préopératoire. Néanmoins cette stratégie nécessite d’être évaluée en termes de survie et de probabilité de guérison.

Traitements de support La symphyse pleurale par thoracoscopie et instillation de talc est le traitement de choix et doit être réalisée en première intention chez tous les patients. Cette technique est la plupart du temps efﬁcace (plus de 80 % des cas), évitant la dyspnée et la répétition des ponctions pleurales dont les risques sont, outre le pneumothorax, l’ensemencent du trajet transcutané. Chez les personnes fragiles, un simple drainage avec instillation de talc liquide peut être réalisé. Le mésothéliome entraîne par ailleurs systématiquement des douleurs thoraciques par envahissement de la paroi, du rachis, du médiastin. Une prise en charge précoce, prolongée et constamment réévaluée de la douleur est indispensable.

Aspects médico-sociaux Si le nombre de cas de mésothéliomes augmente régulièrement en France, le nombre annuel moins important de cas déclarés démontre une sousdéclaration. La reconnaissance en maladie professionnelle est obtenue dès qu’une exposition à l’amiante d’origine professionnelle est repérée à l’interrogatoire, chez un salarié ou un travailleur indépendant (uniquement si ce dernier a souscrit une assurance volontaire spéciﬁque des maladies professionnelles). Le médecin remplira le formulaire CERFA n° 11138*01. Dans le régime general, c’est le tableau n° 30 qui permet la prise en charge du mésothéliome malin (mais aussi des autres tumeurs malignes primitives de la plèvre), avec un délai de prise en charge de 40 ans, sans durée minimale requise d’exposition et sans liste limitative d’emploi. Pour le régime agricole, le tableau est le n° 47. En cas de dépassement du délai, le Comité régional de reconnaissance des maladies professionnelles sera saisi et reconnaîtra l’origine professionnelle dès lors que l’exposition est avérée. Le mésothéliome pleural fait partie des aﬀections valant attestation d’exposition à l’amiante pour le législateur. Il a été créé le FIVA (Fonds d’Indemnisation des Victimes de l’Amiante, adresse : Tour Galliéni II, 36 avenue Général de Gaulle, 93175 Bagnolet Cédex, www. ﬁva.fr), en 2000, qui indemnise les patients atteints de mésothéliome, même s’ils ne peuvent bénéﬁcier de la déclaration au titre du tableau 30

396 Tumeurs malignes rares (artisans, pas d’exposition à l’amiante retrouvée à l’interrogatoire, etc.) à condition que l’exposition à l’amiante ait eu lieu au moins partiellement sur le territoire français. Cette démarche médico-sociale est importante pour le patient qui bénéﬁciera de meilleures indemnités (si le patient est encore en activité), un droit à cesser son activité dès l’âge de 50 ans, et il percevra une rente qu’il cumulera à son salaire ou sa retraite et qui peut faire l’objet d’une réversion au conjoint en cas de décès. Les prestations du FIVA viennent compléter, avec un montant d’indemnisation de 100 000 euros (montant actuel) environ pour un malade, une rente annuelle d’environ 16 000 euros. En dehors de ces « avantages individuels », la déclaration a un intérêt collectif pour une prise de conscience collective, comme marqueur de risque au sein d’un groupe ou d’une entreprise et ainsi permettre un renforcement de la prévention et de la surveillance des travailleurs exposés à l’amiante.

Conclusion Les mésothéliomes pleuraux sont des tumeurs rares, mais très médiatisées, dont l’origine est avant tout liée à une exposition professionnelle à l’amiante et dont la fréquence est en augmentation régulière avec un pic attendu vers l’année 2020. Malgré une restriction tardive d’utilisation de l’amiante, l’incidence du mésothéliome en France est inférieure à celle des autres pays européens. Le traitement a fait des progrès réels mais encore in-

suﬃsants grâce à l’association de la chirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie qui a été rendue possible grâce a un diagnostic précoce de la tumeur (thoracoscopie rapide de tous les épanchements pleuraux). Néanmoins les soins de support sont un point essentiel dans la prise en charge de cette maladie. Une conférence d’experts a été récemment publiée (25). Le tableau IV regroupe les principales recommandations de cette conférence.

Liens utiles Conférence d’experts, recommandations de la Société de pneumologie de langue française sur le mésothéliome pleural (2006) Rev Mal Respir ; 23 ; cahier 3, N° 4 :11S3-11S104. Institut national de recherche et sécurité (INVRS) : www.inrs.fr Expertise Collective INSERM – amiante : www.inserm.fr Programme national de surveillance du mésothéliome : www.invs.santé.fr/publication

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Tableau IV – Recommandations de la Société de pneumologie de langue française sur le mésothéliome pleural (25). - Le rôle de l’amiante comme principal agent étiologique du MPM est acquis. - L’anamnèse professionnelle et environnementale doit être systématiquement réalisée en cas de MPM (recours à des structures spécialisées en pathologies professionnelles). - Il est recommandé de réaliser, après évacuation de l’épanchement pleural éventuel une TDM thoraco-abdominale ; l’IRM et le TEP scan ne sont pas recommandés en systématique. - Il est recommandé de réaliser une thoracoscopie pour le diagnostic de mésothéliome (sauf contre-indications techniques ou liées à l’état du patient). - Il est recommandé de toujours fonder le diagnostic sur une analyse anatomopathologique et immunohistochimique et une relecture par un panel d’experts. - Il est recommandé de réaliser un bilan minimal comprenant un examen clinique, une radiographie thoracique, une TDM thoraco-abdominale, une thoracoscopie. - Il est recommandé de ne pas réaliser de pleurectomie dans les stades autres qu’IA. La technique de PPE est la seule chirurgie carcinologiquement valable pour des patients sélectionnés dans le cas d’essais cliniques. Quelle que soit la stratégie thérapeutique envisagée, le traitement chirurgical du MPM ne peut se concevoir qu’au travers d’une prise en charge pluridisciplinaire. - Le talcage pleural par thoracoscopie est la méthode de choix en première intention pour prendre en charge une pleurésie récidivante chez un patient atteint de MPM. - Il est recommandé de prévenir la survenue de nodules de perméation le long des trajets de ponction par une irradiation de 3 x 7 Gy dans les 4 semaines faisant suite au drainage ou a la thoracoscopie. - L’indication d’une chimiothérapie doit être discutée au cas par cas en réunion de concertations pluridisciplinaires. - L’association de cisplatine et du pemetrexed est recommandée en première ligne. - En cas d’exposition professionnelle à l’amiante probable ou certaine, un certificat doit être établi et remis au patient. Une demande d’indemnisation au FIVA doit être proposée à tous les patients.

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Chapitre

Tumeurs rares du thorax et du cœur

20-3

J.-F. Cordier, N. Girard

Définition

L

es tumeurs rares intrathoraciques primitives sont avant tout déﬁnies comme des tumeurs d’histopathologie inhabituelle dans le thorax (1, 2). Elles correspondent à des entités histologiques, cliniques, radiologiques, évolutives multiples et hétérogènes (3-8). Les tumeurs rares pulmonaires représentent moins de 1 % des tumeurs bronchiques, alors que les carcinomes bronchiques non à petites cellules et à petites cellules en représentant 99 % des cas (1, 2). Elles se développent à partir de tissus orthotopiques ou hétérotopiques, ou de tissus hématopoïétiques (1, 2). Les sous-types histologiques les plus fréquents de tumeurs rares pulmonaires sont les tumeurs carcinoïdes, les hémangiomes sclérosants, les tumeurs myoﬁbroblastiques, les pneumoblastomes, et les lymphomes du MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue) (3). Les tumeurs malignes médiastinales primitives, tumeurs thymiques, lymphomes et tumeurs germinales, sont toutes des tumeurs rares. Les tumeurs malignes cardiaques sont extrêmement rares. Conséquence de leur rareté, ces tumeurs n’ont fait l’objet, pour la plupart d’entre elles, que de publications sous forme de cas cliniques ou de très courtes séries (moins de 5 cas dans 88 % des cas (3)). De ce fait, cette oncologie « orpheline » thoracique ne bénéﬁcie pas d’une connaissance, de recherche, de recommandations de prise en charge, égales à celles des tumeurs les plus fréquentes.

gèrent le diagnostic : alvéolo-bronchogramme dans les lymphomes du MALT ; féminisation dans les choriocarcinomes ; signe du ménisque aérien dans les hémangiomes sclérosants. L’absence de tabagisme, particulièrement chez l’homme, peut aussi évoquer la possibilité d’une tumeur rare pulmonaire.

Stratégie diagnostique Elle est spéciﬁque dans le recours à l’imagerie (tomodensitométrie pulmonaire et médiastinale ; échographie et imagerie par résonance magnétique cardiaque), et l’obtention du diagnostic histopathologique : techniques endoscopiques (ﬁbroscopie bronchique ; thoracoscopie vidéochirurgicale), endovasculaires (biopsies endomyocardiques), et chirurgicales (chirurgie pulmonaire, médiastinale, cardiaque). Le choix et l’utilisation des moyens diagnostiques pertinents nécessitent une concertation préopératoire si l’on suspecte une tumeur rare, notamment pour décider de l’alternative biopsie et/ou chirurgie d’exérèse : par exemple devant une tumeur cardiaque présumée maligne, la biopsie est préférable dans le cas d’un lymphome, et l’exérèse chirurgicale complète dans le cas d’un sarcome.

Diagnostic histopathologique

Problématique spécifique dans la prise en charge des tumeurs rares intrathoraciques Symptômes Le diagnostic est évoqué sur la reconnaissance de signes radio-cliniques, qui, bien que rares, sug-

Il nécessite dans la plupart des cas le recours aux techniques d’immuno-histochimie, voire de biologie moléculaire ou de cytogénétique, permettant également l’évaluation du grade de malignité (notamment au cours des sarcomes). Le diagnostic de certaines tumeurs rares composites peut être méconnu en cas de fragments tumoraux trop petits.

400 Tumeurs malignes rares

Établissement du caractère primitif

Tumeurs cardiaques primitives malignes

Il est diﬃcile, car les métastases synchrones de tumeurs occultes extrathoraciques constituent la majorité des cas de tumeurs intrathoraciques d’histologie inhabituelle (3). L’histoire clinique (antécédent de tumeur extrathoracique), le caractère multiple des lésions (plus fréquent en cas de métastases) sont des éléments de ce diagnostic différentiel qui requiert également des investigations centrées sur le(s) site(s) habituel(s) des tumeurs primitives d’histologie similaire. L’interprétation de la tomographie par émission de positons au 18Fdéoxyglucose dans ce contexte doit tenir compte de la rareté des données concernant le métabolisme de certaines tumeurs rares intrathoraciques (2, 3-9).

Les tumeurs cardiaques primitives malignes ne représentent que 25 % des tumeurs cardiaques primitives, elles-mêmes 20 à 40 fois moins fréquentes que les tumeurs cardiaques secondaires (ces dernières n’étant souvent reconnues qu’à l’autopsie) (1, 10-12). Ces tumeurs d’évolution souvent rapide sont devenues accessibles au diagnostic grâce aux progrès de l’imagerie et de la chirurgie cardiothoracique, permettant de réaliser des thérapeutiques à visée curative (12). Les deux sous-types histologiques presque exclusifs des tumeurs cardiaques primitives malignes sont les sarcomes (95 % des cas) et les lymphomes malins non hodgkiniens (5 % des cas) (1).

Symptomatologie Stratégie thérapeutique Elle dépend du type, de la localisation et de l’extension de la tumeur. Les tumeurs rares intrathoraciques étant souvent limitées lors du diagnostic (4-7), la plupart des séries publiées rapportent une prise en charge initiale chirurgicale assurant à la fois le diagnostic de la tumeur (souvent présumée carcinome bronchique) et la première étape du traitement (3-7). La valeur pronostique d’une résection complète étant retrouvée pour la plupart des tumeurs rares intrathoraciques, notamment pour les sarcomes pulmonaires et cardiaques, les modalités de la chirurgie doivent être préalablement décidées, avec notamment la nécessité d’examen extemporané. Le rationnel de l’utilisation des traitements adjuvants se fonde soit sur leurs indications dans les carcinomes bronchiques sans autre spéciﬁcité (comme l’utilisation de la radiothérapie adjuvante en cas de résection incomplète), soit sur les stratégies de traitement des tumeurs de même type histologique mais localisées en d’autres sites (comme c’est le cas pour la chimiothérapie des sarcomes et des lymphomes). Le pronostic des tumeurs rares pulmonaires dépend de leur agressivité et de leur curabilité (2, 3), mais il est globalement meilleur que celui des carcinomes bronchiques, car les tumeurs rares sont souvent de grade intermédiaire et donc limitées au thorax, sans envahissement médiastinal, et pouvant donc être contrôlées eﬃcacement par une résection complète (3, 5-7). Dans la série de la Mayo Clinic, la survie à 5 ans des tumeurs rares pulmonaires était de 39 %, supérieure à celle des cancers bronchiques non à petites cellules (20 %) (2).

L’âge moyen du diagnostic est compris entre 60 et 70 ans, avec un sex-ratio entre 2 et 3 (10, 13). Les tumeurs cardiaques primitives malignes sont de découverte souvent tardive car elles ne deviennent symptomatiques que lorsque la tumeur est suﬃsamment volumineuse pour interférer avec la fonction cardiaque normale, avec un début brutal dans 80 % des cas. Les symptômes cardiaques, retrouvés dans 75 % des cas (12-14) sont de trois types : – obstructifs, avec une insuﬃsance cardiaque fonction de l’obstruction des cavités et de l’envahissement valvulaire (10-12, 14) ; – emboliques, avec des emboles ﬁbrino-cruoriques ou tumoraux (notamment en cas de tumeur friable comme les ostéo- et chondrosarcomes), pulmonaires ou systémiques (cérébraux, coronaires), en cas de tumeur du cœur gauche ou de réouverture du foramen ovale en cas de tumeur des cavités droites (20 % des cas) (15, 16) ; – invasifs, avec des troubles du rythme ou de la conduction auriculo-ventriculaire (14). En cas d’épanchement péricardique (60 % des cas) ou de tamponnade (20 % des cas), les douleurs thoraciques peuvent être au premier plan. Des signes généraux sont retrouvés dans près de 50 % des cas : amaigrissement souvent masqué par l’insuﬃsance cardiaque, syndromes paranéoplasiques, notamment anémie inﬂammatoire ou par hémolyse intracavitaire (13, 14). Contrairement aux autres localisations tumorales lymphomateuses, les lymphomes cardiaques primitifs sont associés dans moins de 10 % des cas à des signes B (14). Le risque de mort subite est lié autant aux troubles électriques qu’à la défaillance hémodynamique et au risque embolique (14).

Thoraciques – Tumeurs rares du thorax et du cœur 401

Imagerie La radiographie thoracique montre dans près de 80 % des cas une cardiomégalie et/ou un épanchement péricardique, un œdème pulmonaire ou des métastases pulmonaires (10, 11). L’échocardiographie par voie trans-thoracique ou trans-œsophagienne, dont la sensibilité est supérieure à 90 %, permet le diagnostic de tumeur cardiaque et l’évaluation du retentissement valvulaire et fonctionnel (11, 12). Les tumeurs cardiaques primitives malignes se présentent comme des lésions tissulaires endocavitaires, volumineuses (taille moyenne de 5 cm), avec une base d’implantation sessile inﬁltrant le myocarde (10-12). Contrairement aux myxomes, exclusivement localisés dans l’oreillette gauche, ces tumeurs ne sont pas calciﬁées et ne sont pas mobiles et déformables au cours du cycle cardiaque ; elles peuvent envahir les valves cardiaques (15 % des cas) et s’associent souvent à un épanchement péricardique (10, 11, 14). L’échographie permet en général d’éliminer un thrombus ﬁbrino-cruorique, survenant pratiquement toujours associé à une cardiopathie sous-jacente (arythmie, rétrécissement mitral, séquelle hypokinétique d’infarctus) ou un trouble de la coagulation (12, 15). La tomodensitométrie et l’imagerie par résonance magnétique précisent la localisation et l’extension locorégionale de la tumeur (17), et permettent également une première caractérisation tissulaire à partir des résultats de la prise de contraste, souvent élevée et hétérogène dans les tumeurs cardiaques malignes (10, 17). L’imagerie par résonance magnétique analyse de façon optimale la paroi myocardique grâce à la possibilité de coupes multiplanaires, et, couplée à un système d’asservissement au rythme cardiaque, peut évaluer le retentissement hémodynamique (17).

Diagnostic histopathologique En dehors des cas (peut-être plus fréquents) où le diagnostic histopathologique est porté dans un contexte de cardiotomie de désobstruction réalisée en urgence chez un patient en défaillance hémodynamique, la conﬁrmation histopathologique peut être obtenue, si le diagnostic a été suspecté, par biopsie endomyocardique sous contrôle échocardiographique, avec une sensibilité supérieure à 85 % (10-12). En cas de sarcome des cavités gauches, associé dans 66 % à 89 % des cas à des métastases systémiques, le diagnostic peut également être obtenu par biopsie d’un site tumoral métastatique plus accessible (18). De même, en cas de lymphome avec épanchement péricardique, la cytologie du liquide péricardique est positive dans 70 % des cas (11). Les lymphomes cardiaques primitifs sont plus souvent localisés dans les cavités droites et les

sarcomes cardiaques primitifs dans les cavités gauches (10-13). Le sous-type de sarcome le plus fréquent est l’angiosarcome (37 % des cas) (1, 1823). Pour les lymphomes, le sous-type B diﬀus à grandes cellules est majoritaire (80 % des cas) (1, 24, 25) ; les critères déﬁnissant le caractère primitif d’un lymphome cardiaque sont plus ou moins stricts : primitif stricto sensu si la masse tumorale est exclusivement ou principalement située au sein de l’enceinte péricardique sans autre localisation décelable après investigations extensives ; ou cliniquement primitif avec symptomatologie et tumeur cardiaque volumineuse mais avec envahissement locorégional modéré ou localisation extracardiaque unique de volume limité et généralement asymptomatique (1, 24, 25). Réciproquement, le risque de dissémination intracardiaque des lymphomes malins non hodgkiniens ganglionnaires est estimée entre 18 % et 26 % (1).

Stratégie thérapeutique L’évolution des sarcomes cardiaques est fatale dans pratiquement tous les cas, du fait de l’envahissement local et de l’extension systémique, avec une survie médiane de 3 à 9 mois et une survie à 1 an inférieure à 10 % (18-23, 26). Ces données issues d’études anciennes méritent d’être réévaluées, les progrès chirurgicaux permettant au prix d’une mortalité opératoire plus faible (inférieure à 10 % (20)) l’obtention plus fréquente d’une résection complète (35 % des cas), qui est le facteur pronostique le plus signiﬁcatif (21-23). De même, l’intérêt de la radiothérapie et de la chimiothérapie adjuvantes doivent être évalués spéciﬁquement, notamment après résection complète (27, 28). Certaines études ont rapporté la réalisation de transplantations cardiaques, en cas de tumeur non résécable, en rechute, ou répondant à une chimiothérapie d’induction (29, 30), avec des résultats variables et un bénéﬁce inférieur à celui obtenu pour des tumeurs bénignes (31, 32). L’intérêt d’une intensiﬁcation thérapeutique postopératoire est discuté. Le traitement des lymphomes cardiaques est une urgence du fait de leur croissance rapide et des taux élevés de réponse à la chimiothérapie (25), dont les modalités dépendent du soustype histopathologique (33) et dont la tolérance, même en cas d’utilisation d’anthracyclines et d’intensiﬁcation thérapeutique, est bonne (25, 33). La survie médiane est alors comprise entre 17 et 38 mois (25, 33). La chirurgie de réduction tumorale, bien que parfois réalisée, n’apporte pas de bénéﬁce en termes de survie. L’intérêt de la radiothérapie doit être réévalué en utilisant des techniques modernes d’irradiation.

402 Tumeurs malignes rares

Lien utile Unité pilote pour la prise en charge des tumeurs rares intrathoraciques : www.orphonco-thorax.org

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Chapitre

Tumeurs pédiatriques rares

20-4

O. Oberlin, D. Couanet

Introduction es tumeurs thoraciques de l’enfant sont dominées par les tumeurs médiastinales liées à des Ladénopathies d’une maladie de Hodgkin ou d’un lymphome non-hodgkinien lymphoblastique et les sarcomes pariétaux développés à partir des côtes ou des espaces intercostaux. Cependant, à côté de ces diagnostics les plus fréquents, il est important d’évoquer d’autres pathologies possibles avant une biopsie ou une éventuelle exérèse. Le tableau I résume les diagnostics possibles en fonction du siège de la tumeur. Parmi les pathologies bénignes, les goitres plongeants peuvent être la partie endothoracique d’un goitre cervicothoracique ou peuvent être endothoraciques purs ayant perdu toute connexion avec la thyroïde cervicale.

Kystes embryonnaires Les « kystes » sont des malformations d’origine embryonnaire le plus souvent de découverte systématique même si leur mise sous tension peut déclencher des symptômes à titre de toux ou de dyspnée. Les kystes bronchogéniques ont pour origine une malformation naissant d’un diverticule de l’intestin céphalique qui se développe en connexion étroite avec l’arbre respiratoire. Ils siègent préférentiellement dans les régions paratrachéales, hilaires ou sous-carénaires. Le kyste pleuropéricardique correspond à un défaut de cloisonnement du sac péricardique qui se traduit par une opacité de l’angle cardiophrénique droit sur une radio standard.

Hémangioendothéliomes Les hémangioendothéliomes sont des tumeurs vasculaires congénitales pariétales, par hyperplasie des

cellules endothéliales. Ils peuvent être associés à un syndrome de Kasabach-Merritt (thrombopénie et baisse du ﬁbrinogène par consommation intravasculaire localisée (1). Les lymphangiomes kystiques reproduisent la structure des vaisseaux lymphatiques ; ils se rencontrent le plus souvent dans la partie antérieure du médiastin mais peuvent être à cheval sur 2 ou 3 secteurs : paroi, médiastin, cou. Ils peuvent se surinfecter, présenter des poussées inﬂammatoires ou hémorragies intrakystiques, source de compression médiastinale.

Thymomes Les thymomes sont exceptionnels chez l’enfant et peuvent être associés à une myasthénie. Ces tumeurs sont à diﬀérencier d’une hyperplasie thymique qui, quand elle est massive peut présenter un aspect pseudo-tumoral ; ces hyperplasies peuvent se rencontrer en association avec un syndrome de Beckwith-Wiedemann ou une sarcoïdose. Il est important de connaître le « rebond thymique » secondaire à une fonte transitoire du tissu thymique due à une situation de stress (prématurité, chirurgie cardiaque, chimiothérapie). Une fois que les circonstances de stress disparaissent, le thymus retrouve un volume habituel (rebond) qui ne doit pas être interprété comme une récidive tumorale.

Lymphomes et tumeurs germinales Les adénopathies malignes du médiastin sont le plus souvent des lymphomes non-hodgkiniens et un peu moins fréquemment des maladies de Hodgkin. Il s’agit de pathologies relativement fréquentes qui ne seront pas détaillées ici. Les tumeurs germinales du médiastin sont rares. Il s’agit de tumeurs non séminomateuses, les sémi-

404 Tumeurs malignes rares Tableau I – Principales tumeurs rares thoraciques de l’enfant. 1. Tumeurs du médiastin Antérieur Étage supérieur

Lymphome Goitre plongeant Kyste bronchogénique T. germinales (1) Thymome (3)

Étage moyen

Moyen

Postérieur

Adénopathie (2)

Adénopathie Kyste bronchogénique

Étage inférieur

T. cardiaque (4) Kyste pleuro-péricardique

Adénopathie

Aux 3 étages

Lymphangiome (5)

Kyste bronchogénique

Neuroblastome Neurofibrome Neurosarcome

(1) Les tumeurs germinales regroupent les kystes dermoïdes, les tératomes bénins ou malins, les séminomes et les choriocarcinomes. (2) Les lymphomes peuvent se voir dans tous les territoires. (3) Les thymomes exceptionnels chez l’enfant sont fréquemment associés à des maladies dysimmunitaires, auto-immunes et à la myasthénie. (4) Rhabdomyosarcome ou angiosarcome; (5) Les lymphangiomes kystiques peuvent se voir à cheval sur 2 ou 3 secteurs (médiastin, paroi, cou).

2. Tumeurs pulmonaires / pleurales Pneumoblastomes Rhabdomyosarcome Synovialosarcomes Tumeur myofibroblastique inflammatoire 3. Tumeurs pariétales Sarcomes osseux (Ewing, ostéosarcome) Sarcome des parties molles (rhabdomyosarcome, synovialosarcome) Dermatofibrosarcome Hémangioendothéliome

nomes étant exceptionnels dans cette localisation. Elles peuvent être associées à un syndrome de Klinefelter (2). Ces tumeurs ne sont jamais chirurgicales d’emblée et doivent être traitées comme les tumeurs germinales extrathoraciques par chimiothérapie première. Le type de chimiothérapie dépend du niveau de l’alpha-fœto-protéine pour les tumeurs sécrétantes mais est basé sur le VP16, le cisplatine, la bléomycine ou éventuellement l’ifosfamide. Au terme de la chimiothérapie (trois cycles ou plus en fonction de la cinétique de normalisation des marqueurs éventuels), une réévaluation cherche d’éventuelles lésions résiduelles qui feront alors l’objet d’une excision chirurgicale. Leur pronostic est bon.

Pneumoblastomes Le pleuro-pneumoblastome est une tumeur diagnostiquée à l’âge pédiatrique mais elle est excep-

tionnelle (15 cas colligés dans l’expérience pédiatrique française sur 25 ans). Cette tumeur associe trois composantes : un contingent blastémateux (d’où son nom), un contingent épithélial et un contingent mésenchymateux. Ce dernier peut prendre plusieurs formes en fonction des diﬀérentes voies de diﬀérenciation : rhabdomyosarcomateux, chondrosarcomateux ou liposarcomateux. Cela rend son diagnostic parfois délicat. Trois types histologiques ont été identiﬁés selon la structure kystique, solide ou mixte de la tumeur et avec un impact sur le pronostic, les tumeurs kystiques ayant une survie supérieure à celles des autres tumeurs. La tumeur initiale se localise en périphérie des poumons et peut atteindre la plèvre, le diaphragme ou le médiastin. Il est nécessaire de différentier ces tumeurs de métastases de tumeurs primitives telles qu’un néphroblastome, par exemple. Cette tumeur a une forte tendance à récidiver localement et à métastaser. Elle répond assez souvent aux médicaments utilisés dans le traitement

Thoraciques – Tumeurs pédiatriques rares 405 des rhabdomyosarcomes (ifosfamide, vincristine, doxorubicine, actinomycine D) mais la chirurgie est la clef de la survie. Le rôle de la radiothérapie pour ces tumeurs n’est pas bien établi. Les survies rapportées dans diﬀérentes séries portant sur des petits nombres de patients vont de 50 à 70 % (3).

Tumeurs neurogènes Les autres tumeurs thoraciques diagnostiquées à un âge pédiatrique sont des localisations au thorax de tumeurs qui se rencontrent dans d’autres sites avec diﬀérents tissus d’origine. Les neuroblastomes peuvent se développer à partir d’une quelconque partie du système nerveux sympathique et les formes thoraciques représentent 10 à 20 % de ces tumeurs. Dans cette localisation, il est important de rechercher par IRM un prolongement intrarachidien, même en l’absence de signes neurologiques. Le pronostic, et donc le traitement de ces tumeurs, dépend de l’existence de métastases au diagnostic, de l’opérabilité de la tumeur et de facteurs biologiques tels que l’ampliﬁcation de l’oncogène N-myc. La survie varie de 95 % pour les tumeurs localisées à 30 % en cas de tumeur métastatique. Les tumeurs neurogènes ont une localisation similaire, dans la gouttière paravertébrale, au contact de l’articulation costo-vertébrale. Elles dérivent essentiellement de deux origines : les gaines des nerfs (schwannome avec leur variante maligne) et les cellules chromaﬃnes (paragangliome bénin ou malin). Les neuroﬁbromes sont souvent multiples dans le cadre de la neuroﬁbromatose de Recklinghausen. Le traitement de ces tumeurs est chirurgical.

Sarcomes osseux Les localisations costales des sarcomes d’Ewing représentent 15 % de ces tumeurs osseuses et les techniques de biologie moléculaire ont permis d’en rapprocher des tumeurs de la paroi thoracique sans atteinte osseuse qui font partie de cette même famille (4). Ces tumeurs se voient chez l’enfant et l’adulte jeune et sont actuellement traitées dans un même protocole, indépendamment de l’âge. Les ostéosarcomes des côtes sont exceptionnels. Devant un sarcome de la paroi thoracique, il faut aussi évoquer la possibilité d’un synovialosarcome.

Tumeurs à malignité intermédiaire Il est aussi important de connaître les tumeurs de malignité intermédiaire que représentent les tumeurs myoﬁbroblastiques inﬂammatoires encore appelées pseudotumeurs inﬂammatoires et qui peuvent se développer dans le poumon. Ces tumeurs sont d’évolution incertaine, récidivent souvent après une exérèse incomplète. Des traitements par chimiothérapie ont été proposés dans des formes inopérables ou métastatiques avec des résultats inconstants.

Conclusion Les tumeurs thoraciques de l’enfant représentent un ensemble de diagnostics très diﬀérents qui conditionnent la prise en charge. Leur rareté nécessite l’expertise de pathologistes habitués à ce type de pathologies.

Rhabdomyosarcomes Références Les rhabdomyosarcomes se développent à partir des muscles striés et peuvent se développer au niveau de la paroi thoracique à partir des muscles intercostaux ou du diaphragme. Cependant des rhabdomyosarcomes peuvent aussi se développer dans le médiastin. Comme chez l’adulte, les tumeurs cardiaques sont complètement exceptionnelles et sont soit des rhabdomyosarcomes soit des angiosarcomes. Leur traitement est identique à celui des rhabdomyosarcomes d’autres localisations mais les fréquentes diﬃcultés des exérèses chirurgicales et d’une irradiation chez ces enfants jeunes rendent leur pronostic moins bon que dans d’autres localisations.

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Chapitre

Tumeurs rares du sein

21-1

L. Chaigneau, M.-P. Algros, Y. Maisonnette, X. Pivot

Tumeurs épithéliales es sous-groupes suivants sont développés : l’adénocarcinome tubuleux, l’adénocarcinome Lcribriforme, l’adénocarcinome micro-papillaire inﬁltrant, l’adénocarcinome papillaire inﬁltrant, le carcinome médullaire, les carcinomes muco-sécrétants, le carcinome endocrine, le carcinome apocrine, les carcinomes métaphasiques et le carcinome adénoïde kystique. Les formes histologiques rares ne sont pas individualisées comme étant un facteur pronostique avec un devenir spéciﬁque. Les stratégies thérapeutiques proposées pour ces formes histologiques sont donc basées dans la majorité des cas sur les critères clinico-histo-pronostiques classiques (1) : âge, grade, taille tumorale, envahissement axillaire, statut des récepteurs hormonaux et statut HER2.

Adénocarcinome tubuleux • Incidence : la forme pure est retrouvée dans environ 2 % des cancers invasifs du sein. • Étiologies connues : les altérations génétiques sont peu fréquentes. Les altérations les plus souvent rencontrées intéressent le chromosome 16q, 1q, 8p, 3p et 11q. • Présentation clinique et moyens diagnostiques : comparé au carcinome canalaire inﬁltrant (CCI), les patientes sont plus âgées, la taille tumorale moindre et l’envahissement ganglionnaire axillaire moins fréquent (2). Microscopiquement, « la tumeur est constituée d’un grand nombre (plus de 90 %) de glandes tubuleuses ouvertes et anguleuses, constituées d’une seule couche de cellules peu atypiques, qui se disposent dans un stroma desmoplastique ﬁbrohyalin » (3). Les récepteurs aux œstrogènes (RE) et à la progestérone (RP) sont presque toujours exprimés, à l’inverse des récepteurs HER1 et HER2. Un

contingent de carcinome canalaire in situ (CCIS) est associé dans la majorité des cas. • Prise en charge thérapeutique : la stratégie thérapeutique proposée doit être basée sur les facteurs histopronostiques classiques : en sachant que le statut des récepteurs hormonaux est en général positif et le grade histologique est de type 1 pour ces tumeurs. Évolution et surveillance : les formes tubuleuses pures ont un excellent pronostic.

Adénocarcinome cribriforme • Incidence : 0,8 à 3,5 % des cancers du sein. L’âge de prévalence est 53-58 ans. • Présentation clinique et les moyens diagnostiques : elle peut être multifocale dans 20 % des cas et/ou envahir les ganglions axillaires dans 14,3 % des cas (4). Sa déﬁnition est histologique. L’architecture cribriforme « doit intéresser plus de 90 % de la tumeur, et constituée par une population cellulaire de bas grade » (3). L’immunomarquage retrouve une expression des RE de façon constante et des RP dans plus des 2/3 des cas. • La stratégie thérapeutique est basée sur les facteurs histopronostiques classiques pour une tumeur classée en grade 1 avec des récepteurs hormonaux positifs dans la majorité des cas.

Adénocarcinome micro-papillaire infiltrant • Incidence : elle est évaluée à moins de 2 % des cancers invasifs du sein. L’âge de prévalence est superposable à celui du CCI. • Présentation clinique et les moyens diagnostiques : souvent la masse est palpable et des adénopathies axillaires sont retrouvées dans 7277 % (5). L’examen microscopique montre « des amas micropapillaires, qui semblent ﬂotter dans des cavités vides ressemblant à des espaces vas-

410 Tumeurs malignes rares culaires » (3). Un envahissement vasculaire péritumoral peut se voir dans plus de 60 % des cas. • Évolution, stratégie thérapeutique et surveillance : ces tumeurs sont agressives et doivent être traitées selon les critères classiques en sachant quelles sont de grade 2 ou de grade 3, les récepteurs hormonaux sont souvent négatifs et l’envahissement ganglionnaire axillaire fréquent (5, 6).

hémorragiques. Enﬁn, l’existence d’une adénite réactionnelle est commune (7). • Évolution et surveillance : le traitement des carcinomes médullaires repose sur les critères classiques mais la discussion sur la valeur pronostique de ce sous-type histologique a longtemps alimenté les débats d’experts. C’est peut-être le seul sous-type histologique qui pourrait être un facteur pronostique indépendant des autres facteurs classiques.

Adénocarcinome papillaire infiltrant • Incidence : elle est comprise entre 1 et 2 %. L’âge de prévalence est celui de la ménopause. • Présentation clinique et les moyens diagnostiques : les adénopathies axillaires sont relativement fréquentes. En fait, l’examen histologique conclue souvent à des adénites réactionnelles (7). L’adénocarcinome papillaire inﬁltrant se présente comme « une tumeur bien circonscrite, friable avec des remaniements nécrotico-hémorragiques » (3). Il se caractérise par des papilles ﬁnes ou franches, avec focalement des zones solides, notamment dans le front de progression tumorale, au sein d’un stroma peu abondant. Des microcalciﬁcations sont souvent présentes. Un contingent de CCIS est retrouvé dans plus de 75 % des cas et est habituellement de type papillaire. L’expression des RE et RP semble être la règle. • Évolution et surveillance : les résultats sont contradictoires. Il semblerait, malgré tout, que le pronostic soit relativement favorable.

Carcinome médullaire • Incidence : Le diagnostic est délicat et dans la littérature la proportion de cancer médullaire est variable entre 1 à 7 % des cas (8). L’âge de prévalence est situé entre 45 et 52 ans. • Étiologies connues : il est plus souvent observé chez des patientes BRCA1 muté par rapport à la population non mutée (11 % versus 2 %) (9). De plus, les mutations - non spéciﬁques - de p53 sont retrouvées de façon fréquente, entre 39 et 100 % (10). • Présentation clinique et les moyens diagnostiques : généralement, la masse paraît souple et bien délimitée. La mammographie montre une lésion bien délimitée qui peut être prise pour une tumeur bénigne. Microscopiquement, elle est bien limitée, « faite de cellules de grande taille de grade nucléaire 2 ou 3, d’architecture syncitiale au sein d’un stroma peu abondant avec présence d’éléments lymphoplasmocytaires, sans composante in situ associée » (3). Il peut y avoir des remaniements nécrotiques et

Carcinomes muco-sécrétant : carcinome mucineux ou colloïde • Incidence : environ 2 % de l’ensemble des cancers du sein. L’âge de prévalence : se situe souvent après 60 ans. • Présentation clinique et les moyens diagnostiques : la tumeur est habituellement palpable. (11). La mammographie met en évidence une lésion bien délimitée. Elle se révèle bosselée, translucide et de consistance souple à l’examen macroscopique. En microscopie, elle est constituée « d’amas cellulaires tumoraux au sein de ﬂasques de mucus, intéressant plus de 90 % de celle-ci » (3). Le carcinome mucineux exprime classiquement les RE, alors que moins de 70 % d’entre eux expriment les RP. L’importance de la cellularité est un facteur de mauvais pronostic. • Prise en charge thérapeutique : le traitement est basé sur les critères histopronostiques classiques en sachant que ces tumeurs sont classées en grade 1 pour les formes pures et que le statut des récepteurs hormonaux est en général positif (11). Le cystadénocarcinome mucineux et le carcinome mucineux à cellules cylindriques sont des entités à part.

Carcinome endocrine, classiquement dénommé neuroendocrine

• Incidence : 2 à 5 % des cancers du sein. L’âge de prévalence est de 60 à 80 ans, il peut se voir aussi chez l’homme. • Étiologies connues : aucune mutation génétique n’a été retrouvée. • Présentation clinique et les moyens diagnostiques : les examens cliniques et radiologiques ne sont pas spéciﬁques, d’autant que ces tumeurs ne s’accompagnent pas de syndrome carcinoïde. Microscopiquement, le carcinome neuroendocrine du sein ne se distingue pas des autres sites tumoraux. La principale diﬃculté concerne la précision sur le caractère « primitif » ou « secondaire » de la tumeur. Seule l’immunohistochimie peut se révéler discriminante (CK7+, CK20–,

Sein – Tumeurs rares du sein 411 positivité des RE/RP) ainsi que la présence d’un contingent de CIS avec des aspects cytologiques semblables. Enﬁn, plusieurs aspects histopathologiques sont possibles selon le degré de diﬀérenciation : rares carcinomes à petites cellules (= indiﬀérenciés), 45 % de carcinomes bien différenciés, 40 % de moyennement diﬀérenciés et 15 % de peu diﬀérenciés. • Prise en charge thérapeutique : la stratégie thérapeutique dépendra du point de départ du carcinome, qui peut être un primitif mammaire ou une localisation secondaire dans le sein. En cas de carcinome neuroendocrine primitif mammaire, la stratégie thérapeutique est variable d’une équipe à l’autre. Une chirurgie mammaire et une radiothérapie s’imposent pour la majorité de cas. En général une chimiothérapie adjuvante est proposée mais la modalité de cette chimiothérapie est très variable : chimiothérapie adjuvante type « carcinome mammaire classique » contenant des anthracyclines et des taxanes ou chimiothérapie type neuroendocrine associant des sels de platine et de l’étoposide. Le standard est discutable mais beaucoup d’équipes optent pour une stratégie type cancer du sein classique. La recherche de l’expression des récepteurs hormonaux est requise, et en cas de statut positif, une hormonothérapie adjuvante est licite.

tiocytes. Les caractéristiques cytologiques et immunohistochimiques des cellules apocrines sont GCDFP-15 +, BCL2-, RE- et RP-. • La stratégie thérapeutique est basée sur les critères histopronostiques classiques.

Carcinomes métaplasiques

• Incidence : moins de 1 % des cancers invasifs du sein. L’âge de prévalence est 55 ans. • Présentation clinique et moyens diagnostiques : le carcinome métaplasique regroupe les CCI ayant le phénotype des lésions mésenchymateuses. En fonction de la proportion de chaque entité et du degré de diﬀérenciation, plusieurs sous-types sont identiﬁés et sont indiqués dans le tableau I. • Prise en charge thérapeutique : les stratégies thérapeutiques reposent sur les critères pronostiques classiques, en sachant que ces tumeurs, dans leurs formes indiﬀérenciées, sont de haut grade avec en général un statut RE et RP négatif, souvent également HER2 négatif. Ces tumeurs correspondent en partie aux formes de tumeurs appelées communément triple négatives, de pronostic particulièrement défavorable.

Carcinome adénoïde kystique (anciennement appelé cylindrome) Carcinome apocrine • Incidence : tumeur rare dans sa forme pure (0,3 à 4 %). • Présentation clinique et moyens diagnostiques : il n’y a pas de diﬀérence clinique et mammographique avec les carcinomes non apocrines (15). Le diagnostic histologique est principalement morphologique. La tumeur se compose de cellules au cytoplasme éosinophile abondant, ﬁnement granuleux ou vacuolisé, qui peuvent éventuellement être confondues avec des his-

• Incidence : 0,1 % des cancers du sein. L’âge de prévalence est similaire à la population traitée pour un CCI. • Présentation clinique et moyens diagnostiques : la taille moyenne avoisine les 3 cm et les ganglions axillaires sont souvent indemnes. L’examen histologique montre un aspect superposable au carcinome adénoïde kystique des glandes salivaires. Trois types architecturaux sont possibles, retrouvés en proportion variable : trabéculo-tubuleux, cribriforme et solide (23).

Tableau I – Classification des carcinomes métaplasiques. Épidermoïde À grandes cellules kératinisantes À cellules fusiformes acantholytiques Épithéliale

Le type acantholytique peut être confondu avec un angiosarcome

Adénocarcinome (ADK) avec une différenciation cellulaire fusiforme ADK, incluant les muco-épidermoïdes

Tumeurs mixtes épithéliales et mésenchymateuses * IHC : immunohistochimie

Biphasique : carcinosarcome, carcinome métaplasique.

Contingent glandulaire et/ou épidermoïde + contingent d’aspect sarcomateux indifférencié à cellules fusiformes ou à tissus hétérologues (os, cartilage, muscle strié)

Monophasique

Un seul contingent d’aspect sarcomateux à cellules fusiformes, la nature épithéliale étant authentifiée par IHC*

412 Tumeurs malignes rares • Prise en charge thérapeutique : en général, la mastectomie est la règle. • Évolution et surveillance : le carcinome adénoïde cystique du sein est réputé peu agressif. Le risque principal reste la récidive locale après une exérèse insuﬃsante. Il est à noter qu’il existe 10 % d’évolutions métastatiques à distance, souvent pulmonaire (24, 25).

Maladie de Paget du mamelon

• Incidence : un cancer du sein est associé dans 1 à 4 % avec une maladie de Paget. Inversement une maladie de Paget est généralement associée à une pathologie mammaire sous-jacente : carcinome in situ ou carcinome inﬁltrant. Dans tous las cas, la mise en évidence d’une maladie de Paget impose la recherche d’une néoplasie mammaire sous-jacente. • Étiologies connues : plusieurs mécanismes physiopatholologiques sont évoqués, en particulier une migration des cellules malignes intracanalaires au sein de l’épithélium mamelonnaire ou un envahissement par contiguïté du mamelon par ces mêmes cellules. La dernière hypothèse suggère une transformation de la membrane basale du mamelon (27, 28). • Présentation clinique et moyens diagnostiques : l’examen clinique diﬀère selon le degré d’évolution. Le mamelon peut avoir un aspect tout à fait normal, ou présenter un érythème voire un aspect eczémateux, s’étendant sur l’aréole et la peau adjacente. Parfois, l’examen retrouve une ulcération ou une rétraction du mamelon. Le diagnostic est en général clinique et il impose une exérèse du mamelon. Microscopiquement, le revêtement malpighien est inﬁltré par des cellules glandulaires atypiques, et liées à un carcinome in situ de haut grade ou inﬁltrant sous-jacent. Le mélanome est le principal diagnostic diﬀérentiel. • Évolution et surveillance : le pronostic dépend du carcinome mammaire sous-jacent. L’exérèse par mammectomie permet de régler le problème de cette maladie de Paget.

• Évolution et surveillance : le peu de documents disponibles sur les récidives ou les évolutions métastatiques incitent à proposer des marges larges d’exérèse chirurgicale.

Tumeurs malignes mésenchymateuses du sein Il existe plusieurs types histologiques : liposarcome, angiosarcome, léiomyosarcome, ﬁbrosarcome, rhabdomyosarcome et ostéosarcome (30). • Incidence : 44,8 pour 10 millions d’habitants. L’âge de prévalence des sarcomes est une population plus jeune que les cancers épithéliaux du sein (moyenne d’âge : 48 ans). • Présentation clinique et moyens diagnostiques : la masse est souvent de grande taille avec une médiane qui oscille entre 4,5 et 6,5 cm selon les études. L’envahissement axillaire de continuité est rare (7 % cas). • Traitement : il n’y a pas de consensus actuellement. La chirurgie reste le traitement de choix. Il faut garantir des marges chirurgicales saines, c’est pourquoi beaucoup proposent une mastectomie d’emblée, sans curage axillaire. En cas d’extension postérieure au niveau du muscle ou de la paroi thoracique, des chirurgies plus délabrantes doivent être envisagées. Un traitement complémentaire par radiothérapie peut être discuté en cas de tumeur étendue au muscle pectoral ou à la peau. La chimiothérapie adjuvante ne semble pas avoir d’indication. • Évolution et surveillance : le risque de récidive est particulièrement prononcé les deux premières années. Le taux de survie globale à cinq ans diﬀère beaucoup d’une étude à l’autre, variant de 14 % à 90 % ! La survie globale semble directement liée à la chirurgie (résection complète ou non) et au type histologique (angiosarcome versus autre sarcome). A contrario, elle ne dépend pas des traitements complémentaires comme la chimiothérapie ou la radiothérapie (31).

Angiosarcome Tumeur myoépithéliale ou myoépithéliale maligne

• Présentation clinique et moyens diagnostiques : sa taille peut varier de 1 à 21 cm ! Elle se déﬁnit comme « une tumeur mal limitée, faite d’une prolifération de cellules fusiformes d’origine myoépithéliale avec une activité mitotique pouvant être faible. Elle peut être le siège de zones de nécrose ou hémorragique, voire même de zones de hyalinisation. (3).

Il se subdivise en angiosarcome de novo primitif, en angiosarcome de la peau et des tissus mous après une mastectomie radicale – le syndrome de Stewart et Treves (S-T) – et en angiosarcome de la peau et de la paroi thoracique secondaire à une radiothérapie. Il constitue 0,05 % des tumeurs malignes du sein. L’angiosarcome de novo a une incidence constante dans le temps, alors que les syndromes de S-T ont fortement décliné ces dernières années (32).

Sein – Tumeurs rares du sein 413

Angiosarcome de novo • Âge de prévalence : de 17 à 70 ans avec une moyenne de 38 ans. • Présentation clinique et moyens diagnostiques : généralement, il est situé en profondeur et sa taille varie de 1 à 20 cm avec une moyenne de 5 cm. Il existe rarement un envahissement axillaire lors de la découverte de la tumeur. L’imagerie peut montrer des lésions diﬀuses, avec une extension multifocale envahissant souvent les tissus adjacents. Histologiquement, les lésions ont un aspect spongieux avec des zones plus ou moins diﬀérenciées. Diﬀérents grades sont distingués selon la classiﬁcation proposée par Donnell et al.(30), et l’immunomarquage varie selon le grade. Les marqueurs endothéliaux CD34, CD31 et le facteur VIII sont systématiquement présents dans les grades I, mais peuvent faire défauts dans les grades III. • Traitement : en raison de l’extension tumorale, la chirurgie d’exérèse est souvent diﬃcile. L’intérêt de la radiothérapie et de la chimiothérapie (le paclitaxel hebdomadaire, en plus des molécules habituelles utilisées dans les sarcomes) reste discuté (33). • Évolution et surveillance : le pronostic dépend du grade. Il est particulièrement sombre pour les grades III, la majorité des patients développant rapidement des métastases à distance. Pour les angiosarcomes de grade I, les taux de survie globale à 5 et 10 ans sont respectivement de 91 % et 81 %. Pour les angiosarcomes de grade II, les taux de survie globale sont de 68 % à 5 et 10 ans, alors qu’ils ne sont plus que de 14 % pour les grades III.

Syndrome de Stewart et Treves large • Âge de prévalence : patients de 37 à 60 ans avec une moyenne de 64 ans. • Présentation clinique et moyens diagnostiques : le syndrome de S-T concerne des patientes traitées par une mastectomie avec curage axillaire compliqué d’un lymphœdème du bras, puis une irradiation. L’intervalle d’apparition de la tumeur varie entre 1 et 49 ans après la mastectomie. Le diagnostic repose sur les examens morphologiques et immunohistochimiques de la lésion. • Pronostic : les métastases se situent fréquemment au niveau pulmonaire. La médiane de survie globale est de 19 mois.

Angiosarcome post-radiothérapie Après la radiothérapie, ce type d’angiosarcome se développe soit dans la paroi thoracique après une mastectomie, soit dans le sein après un traitement

conservateur. La grande majorité de ces tumeurs sont multifocales et de grade élevé ; la radiothérapie et la chimiothérapie sont peu eﬃcaces dans ces cas.

Liposarcome • Âge de prévalence : moyenne de 47 ans. • Étiologies connues : des liposarcomes radio-induits ont été décrits. • Présentation clinique et moyens diagnostiques : la masse augmente lentement de taille, généralement sans envahir le plan cutané. Histologiquement, la lésion est souvent bien limitée ou encapsulée, avec une taille moyenne de 8 cm. Des zones de nécrose et d’hémorragie peuvent se rencontrer à la surface des volumineuses tumeurs. La présence de lipoblastes établit le diagnostic. • Prise en charge thérapeutique : exérèse complète avec des berges saines. • Évolution et surveillance : les liposarcomes myxoïdes et pléiomorphes peuvent récidiver et métastaser.

Rhabdomyosarcome • Incidence : un rhabdomyosarcome primitif du sein est très rare ; le plus souvent, il s’agit d’une métastase. • Âge de prévalence : il apparaît chez l’enfant ou les jeunes adultes. • Présentation clinique et moyens diagnostiques : il est souvent de type alvéolaire. Plus fréquemment, une diﬀérentiation « rhabdomyosarcomateuse » peut s’observer chez les femmes âgées, comme composante d’une tumeur phyllode ou d’un carcinome métaplasique.

Ostéosarcome mammaire • Incidence : environ 12 % des sarcomes mammaires sont des ostéosarcomes. • Âge de prévalence : il survient plutôt chez la femme âgée. • Étiologies connues : des antécédents d’irradiation et de traumatisme ont été rapportés chez certaines patientes. • Présentation clinique et moyens diagnostiques : la masse est douloureuse dans 20 % des cas. Une modiﬁcation du mamelon se voit dans 12 % des cas. L’imagerie doit éliminer un point de départ osseux pour aﬃrmer le primitif mammaire. La mammographie montre une masse assez bien circonscrite calciﬁée. Les caractéristiques his-

414 Tumeurs malignes rares tologiques sont celles d’un ostéosarcome extraosseux. Il est composé de cellules fusiformes ovales avec une quantité variable de tissu osseux et de cartilage, mais sans autre tissu diﬀérencié. En immunohistochimie, les cellules ostéoclastiques sont révélées par le marqueur CD 68. • Évolution et surveillance : les ostéosarcomes mammaires ont un pronostic sévère avec une survie globale à 5 ans de 38 %. Des récidives surviennent chez plus des deux tiers des patients. Les métastases touchent essentiellement les poumons.

Léiomyosarcome • Incidence : cette tumeur maligne des muscles lisses du sein est peu fréquente. L’âge de prévalence est de 40 à 70 ans et chez des adolescents. • Présentation clinique et moyens diagnostiques : l’examen clinique permet de palper une masse mobile, de croissance lente, pouvant être douloureuse. La majorité des léiomyosarcomes sont originaires de l’aréole. En histologie, les lésions apparaissent bien circonscrites. Les cellules fusiformes sont organisées en faisceaux. Les cellules ont des cytoplasmes éosinophiles, avec des atypies nucléaires et de nombreuses mitoses. Le diagnostic diﬀérentiel se fait avec d’autres tumeurs comportant une diﬀérentiation bénigne ou maligne des muscles lisses tels un ﬁbroadénome, un hamartome musculaire, un carcinome sarcomatoïde, une forme myoépithéliale. • Traitement : excision complète, large avec marges saines. • Évolution et surveillance : les récidives locales et à distance sont possibles.

Tumeurs fibro-épithéliales Elles forment un groupe hétérogène de tumeurs avec un contingent épithélial et un contingent mésenchymateux. Les tumeurs ﬁbro-épithéliales comprennent les ﬁbroadénomes, les hamartomes et les tumeurs phyllodes. Seules ces dernières sont malignes.

Tumeurs phyllodes • Incidence : ces tumeurs constituent 0,3 à 1 % des tumeurs du sein, et 2,5 % des tumeurs ﬁbro-épithéliales. L’âge de prévalence est de 40 à 50 ans dans les pays occidentaux et chez des femmes plus jeunes dans les pays du Maghreb et asiatiques. L’étiologie est inconnue. • Présentation clinique et moyens diagnostiques : le délai entre le premier symptôme et

la première consultation peut varier de deux jours à plusieurs années. La masse est de taille très variable (entre 0,5 et 27 cm), indolore le plus souvent, ferme, mobile (non liée à la peau sauf si la lésion est de grande taille). Des ulcérations cutanées sont possibles. C’est souvent le cas des tumeurs de grande taille, plus du fait d’une nécrose que d’une inﬁltration cutanée. La mammographie montre une opacité ronde habituellement bien déﬁnie, mais à contours plus irréguliers dans les tumeurs de haut grade. Des microcalciﬁcations sont rarement retrouvées. Cependant, la mammographie et l’échographie ne permettent pas de distinguer les tumeurs phyllodes des autres tumeurs du sein. L’examen histologique fait le diagnostic. La tumeur se compose de deux contingents, stromal et épithélial, en disposition intra-canaliculaire. Elle présente un aspect caractéristique foliacé. Les caractéristiques de la tumeur permettent de distinguer trois grades : bénin, « borderline » et malin. Les tumeurs de hauts grades ont ainsi un contour irrégulier, des atypies cellulaires sévères, des nodules purement mésenchymateux, plus de 3 (ou 10 selon la classiﬁcation utilisée) mitoses par grand champ. Il est à noter que des carcinomes plus ou moins complexes peuvent se développer dans les tumeurs phyllodes : des carcinomes canalaires ou lobulaires in situ, des carcinomes micro-invasifs ou inﬁltrants. • Prise en charge thérapeutique : la mastectomie – généralement radicale – avec des marges saines est la règle. Il n’est pas nécessaire de réaliser systématiquement un curage axillaire sauf dans le cas d’adénopathie cliniquement suspecte ou de carcinome associé. • Évolution et surveillance : la survie globale et la survie sans récidive à 5 ans, tous grades confondus, sont respectivement de 86 % et de 78 %. Pour les formes dites malignes, le taux des récidives locales varie entre 24 et 60 %. Elles surviennent généralement dans les 2 ans après le traitement initial. • Quels en sont les facteurs de risque ? La taille de la tumeur (> 10 cm) et la qualité des marges d’exérèse (saines ou non) sont des facteurs indépendants. Certains discutent le rôle pronostique du type de chirurgie : la survie sans récidive à 5 ans (tumeur « borderline » et maligne) est de 30 % après une chirurgie conservatrice et de 87 % après une chirurgie radicale. Bien évidemment, le traitement des récidives locales varie selon la chirurgie initiale. Quant aux métastases, elles surviennent dans 6 à 70 % des cas. Elles se situent essentiellement au niveau pulmonaire et osseux. Les facteurs de risque d’une évolution métastatique sont : la taille de la tumeur, le grade histologique, la présence de

Sein – Tumeurs rares du sein 415 nécrose ou d’hémorragie, la qualité de la résection tumorale. À ce stade, le pronostic est sombre et les traitements de chimiothérapie contenant des anthracyclines et de l’ifosfamide sont la norme.

Liens utiles Ce chapitre est inspiré de « Pathology and Genetics. Tumours of the breast and female genital organs » par Tavassoli FA et Devilee P pour la World Health Organization Classiﬁcation of Tumours.

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Chapitre

Cancer du sein de l’homme

21-2

S. I. Labidi-Galy , O. Trédan

Introduction e cancer du sein chez l’homme est une tumeur rare : il représente moins de 1 % de tous les Lcancers du sein (1-5) et moins de 1 % de tous les cancers chez l’homme (1-5). Une des plus grandes études observationnelles sur le cancer du sein chez l’homme, utilisant les données de la base SEER américaine (Surveillance, Epidemiology, and End Results) a analysé près de 1 500 cancers du sein chez l’homme en comparaison à plus de 216 000 cancers du sein chez la femme. Les résultats font clairement apparaître des diﬀérences cliniques et histopronostiques par rapport à l’âge de survenue, la taille tumorale, l’envahissement ganglionnaire et la proportion de tumeurs exprimant des récepteurs aux œstrogènes (RE+) entre les malades hommes et femmes (6). Pourtant, la prise en charge quotidienne des cancers du sein chez l’homme s’appuie essentiellement sur les données scientiﬁques des études réalisées chez les femmes. Les études cliniques chez les hommes sont rares et regroupent une population hétérogène. Elles sont presque toujours rétrospectives (étant donné la faible incidence, les études contrôlées prospectives semblent impossibles) (2, 4), monocentriques, avec un petit nombre de patients (7, 8, 11-25). Toutefois, elles permettent d’appréhender cette entité particulière de cancer du sein.

Épidémiologie et étiopathogénie Le cancer du sein chez l’homme est le plus souvent un cancer œstrogéno-dépendant. La production d’œstrogènes chez l’homme est faible (100 fois moins que celle de testostérone). Son origine est principalement liée à l’aromatisation périphérique des androgènes d’origine testiculaire ou surrénalienne. Cependant, il existe également une sécrétion directe d’œstrogènes par les cellules de Leydig et

Sertoli particulièrement sensibles aux gonadotrophines, ce qui explique les gynécomasties secondaires à un excès de LH ou d’hCG. Les facteurs de risque du cancer du sein chez l’homme sont donc potentiellement en rapport avec une perturbation de la balance androgènes/œstrogènes. Ainsi, les atteintes testiculaires entraînant un déﬁcit relatif en androgènes (orchite ourlienne après 20 ans, ectopie testiculaire) constituent un facteur de risque. De même, le syndrome de Klinefelter (caryotype XXY) multiplie le risque relatif de cancer du sein par 20 à 50 (1-7). Récemment, une étude a montré une augmentation du risque chez les patients qui ont des antécédents de fracture osseuse après l’âge de 45 ans (8). Ces fractures seraient en rapport avec une réduction des taux de testostérone et une insuﬃsance gonadique responsables d’altérations du ratio œstrogène/testostérone biodisponibles. Une augmentation de l’index de masse corporelle est également associée à une augmentation du risque de cancer du sein chez les hommes (8), comme pour les femmes ménopausées (9). Par ailleurs, des prédispositions familiales sont fréquemment retrouvées chez les hommes porteurs de cancer du sein (3). Dans une large étude épidémiologique ayant inclus 10 000 personnes, il est apparu que 28 % des hommes ayant un cancer du sein présentaient une mutation génétique et un tiers étaient porteurs de mutation BRCA2 (10). Les mutations BRCA (notamment BRCA 2) sont impliquées dans 4 à 40 % des cancers du sein chez l’homme (3). Par ailleurs, de multiples anomalies cytogénétiques telles qu’un gain du chromosome X, un gain du chromosome 5, une perte du chromosome Y, une perte du chromosome 17 et une délétion q21 (18) ont été décrites chez les hommes ayant un cancer du sein. Le rôle pathogénique de ces anomalies est méconnu (11). L’intoxication éthylique, les expositions professionnelles (expositions aux hautes températures et aux gaz de combustion) et les antécédents d’irradiation de la paroi thoracique (avant l’âge

418 Tumeurs malignes rares de 20 ans) semblent également augmenter le risque relatif de cancer du sein chez l’homme. L’âge médian au diagnostic est de plus de 65 ans (6771 ans), c’est-à-dire un âge médian environ 10 ans supérieur à la femme (3, 6). La durée médiane des symptômes avant le diagnostic varie entre 1 à 8 mois dans les pays industrialisés et 12 à 15 mois dans les pays africains et asiatiques (5). Ce retard diagnostique est probablement en rapport avec une méconnaissance de la pathologie par le grand public et peut être lié à des facteurs psychologiques. La fréquence du cancer du sein en Afrique du Nord et Équatoriale et dans les populations juives est relativement plus importante que dans les autres populations.

Diagnostic Le mode de découverte le plus fréquent (75 % à 95 % des cas) de cette pathologie est la masse rétroaréolaire plus ou moins douloureuse (3). Il peut également s’agir d’une rétraction, d’une ulcération (avec un aspect de maladie de Paget dans 5 % des cas), ou d’un écoulement mamelonnaire (ce dernier est révélateur d’un carcinome dans 75 % des cas (5)). Environ un tiers des patients se présente avec des lesions T4 (extension à la peau, à la paroi ou cancers inﬂammatoires). Les douleurs mammaires sont rares (5 % des cas). La présence d’adénopathie(s) axillaire(s) est fréquente au moment du diagnostic (près de la moitié des cas) (4, 5, 7) et peut parfois révéler la maladie (5 à 10 % des cas) (7). Ces anomalies cliniques doivent faire pratiquer une mammographie bilatérale, une cytologie et/ ou une biopsie (3, 7). La mammographie montre habituellement une opacité arrondie ou stellaire (7), associée à une distorsion architecturale et/ou des microcalciﬁcations. Comme pour les femmes, la mammographie peut être complétée par une échographie, qui peut montrer des lacunes hypoéchogènes associées à un cône d’ombre. L’IRM mammaire chez l’homme n’a pas été évaluée pour l’instant. L’examen anatomopathologique pose le diagnostic d’adénocarcinome canalaire inﬁltrant dans 85 à 90 % des lésions, le plus souvent peu différencié (3-5, 7). Les cancers lobulaires inﬁltrants, médullaires, tubulaires, ou neuroendocrines sont très rares. Il faut tout de même noter que les hommes atteints de syndrome de Klinefelter ou ayant été exposés aux œstrogènes semblent avoir plus de carcinome lobulaire inﬁltrant. Les cancers canalaires in situ représentent moins de 10 % des cas (5, 7). L’envahissement ganglionnaire axillaire est corrélé à la taille tumorale. Ainsi, dans une étude portant sur 335 cas, le taux d’atteinte ganglionnaire était de 37 %, 53 % et 71 % pour les T1, T2,

et T3, respectivement (12). Il n’y a aucune donnée spéciﬁque sur la fréquence de l’envahissement de la chaîne mammaire interne. Les récepteurs hormonaux sont positifs dans plus de 90 % des cas pour les œstrogènes (RE+) et dans 80 à 96 % des cas pour la progestérone (3-5, 7). La surexpression de la protéine HER2 semble peu fréquente (moins de 15 % des cas) (2, 5).

Facteurs pronostiques Dans les études rétrospectives de survie à éliminer, les taux de survie globale et de survie sans progression étaient comparables entre les deux sexes (6, 13, 14). Il faut cependant souligner le fort taux de décès non spéciﬁques dans la population masculine (12 à 40 % ; ce sont des hommes âgés présentant des comorbidités) et la prévalence plus importante de facteurs de mauvais pronostic dans cette population [dans la base SEER, le taux de tumeurs de plus de 2 cm était de 43 % chez les hommes, contre 35 % chez les femmes et le taux d’envahissement ganglionnaire était de 39 % chez les hommes, contre 34 % chez les femmes (6)]. En revanche, la proportion de tumeurs RE+ était de 90 % dans la population masculine (contre 69 % chez les femmes), ce qui représente un avantage pronostique certain. Chez l’homme, le pronostic dépend surtout de la taille tumorale, du grade histologique et de l’envahissement ganglionnaire (2-5, 7). Dans l’étude de Meguerditchian et al., la survie globale à 5 ans était de 85 % et 57 % en cas d’absence ou de présence d’envahissement ganglionnaire respectivement (7). Dans l’étude de Ribeiro et al. (125 cas analysés sur 420 patients), les taux de survie globale étaient de 76 %, 66 % et 43 % pour les grades 1, 2 et 3 respectivement (p = 0,03) (15).

Traitement locorégional Chirurgie La mastectomie radicale (simple ou modiﬁée) reste le traitement de référence du cancer du sein chez l’homme (2-5, 7). Pour tous les cancers invasifs, la mastectomie doit être associée à un curage axillaire, à la fois pour le contrôle local (ce qui nécessite une exérèse de 10 ganglions au minimum) et pour une stadiﬁcation optimale. La morbidité du curage reste importante (hypoesthésie, douleurs, lymphœdème du membre supérieur dans 25 à 30 % des cas). La technique du ganglion sentinelle a été

Sein – Cancer du sein de l’homme 419 testée chez l’homme (16, 17). L’incidence des ganglions sentinelles positifs tend à être plus élevée chez les hommes comparés aux femmes, avec des taux respectifs de 37 % contre 22,3 % (p = 0,1) (17). En extrapolant les bons résultats de la technique du ganglion sentinelle chez la femme, la plupart des auteurs propose l’exérèse des ganglions sentinelles chez l’homme en cas de petite lésion (< 20 mm) et en l’absence d’atteinte ganglionnaire clinique (18, 19). Toutefois, les séries publiées restent de très faible eﬀectif (16, 18).

mâles), l’administration chronique d’IA est associée à une augmentation signiﬁcative de l’hormone de stimulation folliculaire (FSH) et de la testostérone, sans modiﬁcation des taux d’œstradiol (27). Une explication possible de ces observations est que l’augmentation des taux de FSH et testostérone entraîne une augmentation du substrat d’aromatisation via la boucle de rétrocontrôle hypophysaire. On peut spéculer sur une éventuelle eﬃcacité des IA si elles sont associées à une castration chimique ou chirurgicale (28).

Radiothérapie

Chimiothérapie

Le radiothérapeute calque également ses indications sur les données qui existent chez la femme. Étant donné la fréquence des lésions T4 (30 %) et de l’envahissement ganglionnaire axillaire, les indications d’irradiation locorégionale sont théoriquement nombreuses. Pourtant, dans la littérature, l’utilisation de la radiothérapie est très variable (14, 15, 20-22) avec des taux de 3 à 78 % des patients opérés et sans détail concernant les volumes traités et les doses utilisées (22). Il apparaît tout de même que l’absence de radiothérapie postopératoire augmente le risque de rechute locale (23).

Les données d’eﬃcacité de la chimiothérapie chez l’homme sont très peu nombreuses. Une étude prospective ayant recruté 24 patients dans les années 1970, présentant tous un envahissement axillaire et n’ayant pas reçu de radiothérapie adjuvante, rapporte une survie à 5 ans de 80 % (IC 95 % : 74100). Tous ces patients avaient été traités par une association de cyclophosphamide, méthotrexate et 5-ﬂuorouracyl (CMF) (29). Dans une autre étude, rétrospective, les 32 patients traités par chimiothérapie, dans les années 1980 (81 % de chimiothérapie à base d’anthracyclines et 9 % à base de taxanes) avaient moins de risque de rechute que les patients sans chimiothérapie (cette différence n’était pas statistiquement signiﬁcative : HR = 0,88 ; IC 95 % : 0,44-1, 73) (26). Deux autres études rétrospectives ont suggéré un bénéﬁce de la chimiothérapie adjuvante (30, 31), mais on ne peut pas, à partir de ces études, tirer de conclusion quant aux indications de la chimiothérapie chez l’homme. À noter enﬁn que l’utilisation du trastuzumab chez l’homme ne pourra probablement jamais être validée scientiﬁquement (faible taux de surexpression de HER2 chez l’homme) ; mais les résultats spectaculaires des études testant le trastuzumab en phase adjuvante chez la femme incitent à utiliser cette molécule chez l’homme.

Traitements adjuvants Hormonothérapie Étant donné la fréquence de la positivité des récepteurs hormonaux, l’hormonothérapie est le traitement adjuvant pour 90 % des hommes ayant un cancer du sein. Certes, aucun essai prospectif, randomisé n’a pu démontrer un avantage, en survie globale, de l’utilisation du tamoxifène en phase adjuvante chez l’homme. Cependant, plusieurs petites études rétrospectives ont démontré une amélioration de la survie en cas d’hormonothérapie adjuvante (augmentation de la survie sans rechute à 5 ans de 28 à 56 %, et augmentation de la survie globale à 5 ans de 44 à 61 %) (3-5, 24-26). Le tamoxifène est responsable de maladies thromboemboliques dont la prise en charge clinique reste délicate. La durée du traitement par tamoxifène est également un sujet inexploré ; en eﬀet, la plupart des études rétrospectives décrivent de courtes durées de traitement (1 à 2 ans) (24-26). À l’heure actuelle, aucune étude clinique ne permet de justiﬁer l’utilisation des inhibiteurs d’aromatase (IA) chez l’homme. Des études précliniques suggèrent que les IA sont moins eﬃcaces chez les hommes. Sur des modèles animaux (rats

Traitement en phase métastatique Les sites des métastases chez l’homme sont semblables à ceux de la femme (prédominance pour les os et les poumons). La prise en charge thérapeutique de ces formes métastatiques repose essentiellement sur les diﬀérents traitements anti-hormonaux (pulpectomies, acétate de cyprotérone, médroxyprogestérone, aminoglutéthimide, analogue de la LH-RH et tamoxifène). Le tamoxifène est, là aussi, le traitement de référence, permettant entre 25 et 80 % de réponse (32, 33). Les IA ont été peu testés chez l’homme. Il semblerait néanmoins

420 Tumeurs malignes rares que leur eﬃcacité soit augmentée en association avec les analogues de GnRH (28). Une étude de phase II (S0511) du Southwest Oncology Group (SWOG) est en cours et teste l’association anastrozole et gosérélin chez les hommes présentant un cancer du sein métastatique et RE+ (34). En cas de négativité des récepteurs hormonaux ou d’échappement à l’hormonothérapie, la chimiothérapie peut être utilisée. Il existe très peu de données publiées (35) et il n’y a pas de protocole de chimiothérapie optimale. Cependant, il semblerait que les taux de réponse chez les hommes soient similaires à ceux des femmes ayant une maladie avancée (36). À noter enﬁn l’intérêt du trastuzumab chez les patients qui surexpriment HER-2. Bien que les cas publiés soient anecdotiques, les résultats obtenus semblent encourageants (37, 38). Les caractéristiques biologiques du cancer du sein chez l’homme et la femme sont diﬀérentes, l’association RE+/ surexpression d’HER2 est plus fréquemment observée chez les hommes. Pour ce groupe de patients, l’association hormonothérapie et trastuzumab pourrait être bénéﬁque (39).

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Chapitre

Tumeurs rares de la peau

22-1

L. Thomas, N. Poulalhon

Introduction es cancers de la peau sont de loin les plus fréquents dans l’espèce humaine. Il existe une très Lgrande variété de formes histologiques et, à côté des cancers fréquents que sont le carcinome basocellulaire, le carcinome épidermoïde, parfois encore appelé carcinome spinocellulaire, et le mélanome, dans leurs formes habituelles, d’assez nombreuses tumeurs malignes plus rares peuvent être observées sur le tégument. Virtuellement, tous les composants cellulaires cutanés peuvent donner naissance à des cancers, qu’il s’agisse des structures propres de l’épiderme, des annexes de l’épiderme comme les poils, les glandes sudorales ou les glandes sébacées, des structures conjonctives comme les muscles arrecto-pilaires ou ceux des parois vasculaires, les structures ﬁbreuses et nerveuses du derme les tissus hypodermiques. Enﬁn, le système lymphoïde associé à la peau, encore appelé SALT (Skin Associated Lymphoid Tissue), peut être responsable de lymphomes malins primitivement cutanés. Les métastases cutanées de divers cancers existent également mais elles sortent du cadre de ce chapitre. Nous verrons d’abord les tumeurs d’origine épithéliale, puis les tumeurs conjonctives, puis enﬁn les lymphomes cutanés.

Tumeurs épithéliales primitives cutanées rares Elles dérivent le plus souvent de structures annexielles, elles sont le plus souvent reconnues en raison de la persistance au sein du tissu tumoral de structures histologiques rappelant la structure normale dont elles sont dérivées. Il existe des formes cliniques rares des carcinomes basocellulaires comme la forme compliquant un hamartome verruqueux sébacé de Jadassohn ou les formes associées aux maladies génétiques que sont le syndrome de Gorlin (ou syndrome des hamartomes basocellulaires) ou le syn-

drome de Bazex-Dupré-Christol (ou atrophodermie périfolliculaire). On décrit aussi des formes rares des carcinomes épidermoïdes comme les tumeurs associées aux xeroderma pigmentosum ou autres anomalies de l’excision réparation de l’ADN.

Adénocarcinome apocrine Il s’agit d’une tumeur très rare siégeant dans les zones apocrines de la peau (aisselles, région anogénitale) ou qui surviennent parfois à partir d’une malformation apocrine préalable (syringocystadénome papillifère ou hamartome sébacé) (1). Ces tumeurs n’ont aucune caractéristique clinique spéciﬁque en dehors de leur topographie ou de leur association pathologique. Leur identiﬁcation ne repose donc que sur l’histologie. On reconnaîtra les structures tubulaires et surtout une diﬀérenciation glandulaire sécrétant avec le proﬁl apocrine c’est-à-dire par « décapitation » de la partie superﬁcielle des cellules. Le traitement de ces tumeurs est chirurgical, il doit être histologiquement complet. On rapproche de ces tumeurs le carcinome des cellules cérumineuses des conduits auditifs externes et les carcinomes issus des glandes de Moll de l’appareil palpébral.

Porocarcinome ou carcinome sudoral eccrine C’est la tumeur sudorale la plus fréquente (2). Sa localisation sur la peau est ubiquitaire et elle présente parfois des caractéristiques cliniques intermédiaires, entre celles d’un carcinome épidermoïde et celles d’une kératose séborrhéique, ce qui permet parfois d’en évoquer cliniquement le diagnostic (ﬁg. 1). Malgré tout, dans la plupart des cas, c’est l’examen histologique qui permettra d’en faire le diagnostic sur la présence de cellules à diﬀérenciation porale (petites cellules rondes monotones groupées en amas) et de structures ductales ex-

424 Tumeurs malignes rares de 50 % (3). Histologiquement, on reconnaît une structure adénocarcinomateuse avec un mode de sécrétion eccrine sans décapitation cellulaire. Il faut souligner que cette image histologique est, bien entendu, impossible à distinguer de celle d’un adénocarcinome métastatique secondaire à une tumeur profonde. Le traitement des formes cutanées primitives repose sur la chirurgie. Il est parfois proposé dans les formes étendues d’y adjoindre une radiothérapie du site tumoral. Toutefois, cette thérapeutique n’a jamais prouvé son eﬃcacité dans des études prospectives.

Carcinome annexiel microkystique

Fig. 1 – Porocarcinome eccrine. Noter le caractère kératosique graisseux de la surface et les reflets bruns de la lésion.

créto-sudorales. Il est habituel de distinguer deux formes histologiques distinctes, d’une part une forme à gros nodules dont le potentiel métastatique est limité et dont la malignité est essentiellement locale. Le pronostic est alors habituellement bon et le traitement est chirurgical. La forme épidermotrope ou encore à petits massifs inﬁltrants se caractérise par une agressivité beaucoup plus importante. Le potentiel métastatique est important et la mortalité n’est pas rare et mérite donc d’être signalée pour une tumeur exceptionnelle. Le traitement repose sur la chirurgie mais également assez souvent sur la radiothérapie du site initial tumoral. L’intérêt d’un geste chirurgical ganglionnaire ou d’une thérapeutique adjuvante n’a jamais fait l’objet d’études cliniques contrôlées. Au stade métastatique, les protocoles de chimiothérapie ou de biothérapie proposés dans les carcinomes épidermoïdes peuvent être eﬃcaces temporairement, mais les résultats sont habituellement décevants.

Cette tumeur siège habituellement sur le visage (4). Elle présente des caractéristiques cliniques très proches de celles du carcinome basocellulaire sclérodermiforme, c’est-à-dire un aspect pseudocicatriciel inﬁltrant, accompagné de zones nodulaires (ﬁg. 2). Les limites cliniques de la lésion sont le plus souvent extrêmement ﬂoues, et il n’existe pas de correspondance anatomoclinique entre ce qui est observé cliniquement et les limites histopathologiques réelles de la tumeur. La fréquence des récidives locales est très importante, le plus souvent liée à des exérèses incomplètes. Le traitement chirurgical repose idéalement sur des techniques de chirurgie micrographique, soit selon la chirurgie micrographique classique de Mohs, soit par la technique du « Muﬃn » avec prélèvement systématique de 100 % des marges, examen systématique histologique de la totalité des marges avec immunomarquage si nécessaire. La reconstruction plastique est diﬀérée, après s’être assuré du caractère complet de l’exérèse. La radiothérapie donne des résultats décevants car on observe des récidives fréquentes qui restent souvent longtemps infracliniques et qui rendent nécessaires

Adénocarcinome sudoral eccrine C’est une tumeur exceptionnelle. Elle se caractérise en revanche par une agressivité extrême puisque l’on considère que le taux de mortalité est proche

Fig. 2 – Carcinome annexiel micokystique, la lésion a une présentation clinique associant tumeurs et atrophie proche de celle d’un carcinome basocellulaire sclérodermiforme. Elle a des limites cliniques très floues qui rendent son traitement chirurgical difficile.

Peau – Tumeurs rares de la peau 425 des interventions ultérieures extrêmement larges et délabrantes. Le traitement chirurgical large et contrôlé est donc la seule solution à proposer visà-vis de cette tumeur. Ce type de prise en charge chirurgicale est d’autant plus aisé à proposer que le diagnostic aura été fait en préopératoire, par une biopsie partielle de la lésion. D’une manière générale, cette attitude de biopsie des lésions sclérodermiformes du visage paraît indispensable pour mieux guider le traitement, qu’il soit dirigé contre le rare carcinome annexiel microkystique ou le plus fréquent carcinome basocellulaire sclérodermiforme. Les métastases du carcinome annexiel microkystique sont exceptionnelles et doivent avant tout faire évoquer un autre diagnostic. En revanche les récidives locales sont extrêmement fréquentes et elles peuvent conduire à des mutilations très sévères.

Carcinomes pilaires On admet aujourd’hui que la plupart des carcinomes basocellulaires sont d’origine pilaire (5, 6). On a vu qu’ils sortaient du cadre de ce chapitre. Certains carcinomes annexiels microkystiques seraient également aussi d’origine pilaire. On peut rapprocher d’ailleurs de cette entité certains trichoépithéliomes, notamment les trichoépithéliomes desmoplastiques, qui, du fait de leur grande agressivité locale et du risque important de récidive en cas de marges cliniques insuﬃsantes, ont ﬁnalement une malignité locale qui pourrait les faire classer parmi les cancers cutanés, bien que ce ne soit pas habituel. Si l’on écarte ces tumeurs, le carcinome trichilemmal est habituellement la tumeur pilaire rare. Cette tumeur siège souvent sur le cuir chevelu. Elle est rapprochée du kyste trichilemmal proliférant, encore appelé tumeur de Wilson Jones. Cette tumeur maligne se caractérise histologiquement par une kératinisation de type trichilemmal, c’est-à-dire sans couche granuleuse mais avec une kératinisation abrupte. C’est la taille des lésions, l’agressivité locale, la destruction des structures adjacentes, l’index mitotique élevé qui vont faire pencher pour une forme maligne de tumeur trichilemmale. On peut évoquer ce diagnostic devant une tumeur du cuir chevelu d’allure kystique et polycyclique à évolution rapide, mais c’est habituellement seulement l’examen histologique qui permettra de faire le diagnostic. Malgré un comportement malin, ces tumeurs ont principalement une agressivité locale. Le risque métastatique est très faible, le risque de récidive est limité dès lors que l’on réalisera des gestes chirurgicaux larges. Le pilomatricome malin (ou épithélioma momiﬁé de Malherbe et Chenantais malin) est une entité discutée et discutable, puisque ﬁnalement le

seul critère histologique admis est la grande taille de la lésion (supérieure à 3 cm). Cette tumeur se caractérise par une malignité plutôt locale et doit être traitée chirurgicalement.

Adénocarcinome sébacé À côté de la forme classique palpébrale dont le diagnostic est posé devant un phénomène de chalazion récidivant, on observe des adénocarcinomes sébacés, soit isolés soit multiples. La forme palpébrale, le plus souvent retrouvée sur la paupière supérieure, est responsable de 5 à 10 % des tumeurs malignes de l’appareil palpébral (7). Elle se développe aux dépens des glandes de Meibomius. Son diagnostic est histologique. Son traitement est chirurgical et peut être extrêmement diﬃcile techniquement. L’évolution métastatique n’est pas exceptionnelle, puisqu’elle se produit dans 25 à 30 % des cas. La forme isolée de l’adénocarcinome sébacé extrapalpébral est de diagnostic clinique extrêmement diﬃcile. On observe alors une tumeur nodulaire irrégulière et asymétrique d’évolution rapide. Le diagnostic est plus facile dans les formes multiples qui peuvent alors s’intégrer dans le cadre d’un syndrome de Muir et Torre (autosomique dominant, lié aux mutations des gènes hMSH2 et hMLH1). Cliniquement, ces tumeurs sont dans ce cas associées à des adénomes sébacés vrais, parfois reconnaissables à leur teinte jaunâtre, leur caractère modérément kératinisant. Bien entendu, dans cette situation de prédisposition génétique, la recherche systématique d’un adénocarcinome intestinal ou urogénital devra être faite. Une enquête génétique familiale pourra être proposée dans un centre multidisciplinaire agréé d’oncogénétique prédictive. Le traitement des adénocarcinomes sébacés est chirurgical, toutefois dans les formes multiples associées au syndrome de Muir et Torre, seule la destruction chirurgicale des lésions à croissance rapide ou gênante pourra être proposée pour ne pas, par une attitude chirurgicale systématique mutilante, produire des séquelles plus importantes que la pathologie elle-même.

Formes inhabituelles du mélanome cutané À côté de ses formes classiques, le mélanome cutané peut revêtir des formes cliniques très inhabituelles et rares. On soulignera : • le mélanome desmoplastique (8). Il s’agit d’une tumeur inﬁltrant profondément le derme et provoquant donc un syndrome tumoral souscutané parfois associé avec des modiﬁcations de surface en rapport avec un mélanome habituel, le plus souvent de type LMM (mélanome

426 Tumeurs malignes rares de Dubreuilh). Le phénomène desmoplastique est souvent interprété comme une forme de récidive intradermique profonde d’un mélanome habituel traumatisé ou incomplètement traité. Il s’agit en particulier d’une forme fréquente de récidive des mélanomes de Dubreuilh imprudemment traités par des méthodes non chirurgicales, avec destruction incomplète de la partie la plus profonde de la tumeur. Il s’agit d’un authentique piège diagnostique, car, assez souvent, la lésion n’est pas pigmentée (ﬁg. 3). Elle se présente sous la forme d’un nodule sous-cutané inﬁltré et ferme. Le diagnostic est histologique. Les critères histopronostiques habituels du mélanome ne peuvent être appliqués à cette tumeur dont l’index micrométrique est souvent assez élevé. Le pronostic est habituellement considéré comme meilleur que ne l’indique son épaisseur micrométrique, mais des formes métastatiques ne sont pas rares ;

Fig. 3 – Mélanome desmoplastique. La tumeur est achromique et cliniquement totalement aspécifique. Elle se présente sous la forme d’un nodule dermique infiltré et induré.

• le nævus bleu malin, forme rare de mélanome siégeant volontiers sur le cuir chevelu et les oreilles. Cliniquement, il s’agit d’une tumeur diﬃcile à identiﬁer puisque ressemblant en tout point à un nævus bleu. Son agressivité et son évolution métastatique sont importantes car cette tumeur est souvent diagnostiquée tardivement. Il est donc habituellement proposé l’exérèse systématique de toute lésion bleue du cuir chevelu et de la face postérieure des oreilles, pour ne pas méconnaître cette pathologie, surtout si ces lésions sont d’apparition récente ; • le mélanome « de type animal », ainsi dénommé du fait de sa ressemblance histologique avec le mélanome observé chez les chevaux de race grise (9). Il s’agit d’une forme également profonde de mélanome, très fortement pigmenté, dont le pronostic serait vraisemblablement meilleur que ne l’indique l’index micrométrique de Breslow. Là encore, le traitement est chirurgical. Des évolutions métastatiques ne sont pas rares. La

présentation clinique n’est ﬁnalement pas si inhabituelle puisqu’il s’agit le plus souvent de lésions pigmentées et asymétriques.

Carcinome neuroendocrine Le carcinome neuroendocrine, encore appelé tumeur à cellules de Merkel (mais certainement pas, comme c’est souvent le cas, « tumeur de Merkel »), est une tumeur épithéliale rare de la peau dont l’incidence annuelle est estimée à environ 1 à 2 cas par million d’habitants (10). Il semble dérivé des cellules de Merkel de l’épiderme qui sont des cellules à fonction neurosensorielle. Récemment, on a découvert une intégration de séquences génomiques de poliovirus dans ces tumeurs faisant ainsi suspecter une éventuelle origine virale. Ces tumeurs siègent de manière ubiquitaire sur la peau mais ont tout de même une prédilection pour la face. Il semble que l’incidence du carcinome neuroendocrine cutané ait augmenté au cours des dernières années. Il est impossible de savoir si cette augmentation est liée, comme pour d’autres cancers cutanés, à l’exposition solaire. Il n’est pas exclu également que l’augmentation d’incidence soit liée également à un meilleur diagnostic histopathologique de ces lésions. On peut penser qu’en particulier un certain nombre de carcinomes basocellulaires dits « métastatiques », publiés il y a quelques années, pouvaient correspondre, du fait d’images histologiques parfois assez proches, à des carcinomes neuroendocrines cutanés. Ils peuvent se présenter, soit sous la forme d’une tumeur sous-cutanée surélevant le tégument, soit comme une tumeur à la fois sous-cutanée et superﬁcielle avec un aspect violacé parcouru de télangiectasies (ﬁg. 4). Ces tumeurs sont à croissance rapide, parfois même spectaculaire, avec, dans certains cas, un aspect local inﬂammatoire et des douleurs, soit spontanées, soit à la palpation. La lésion est habituellement inﬁltrée et indurée, le diagnostic est diﬃcile à évoquer cliniquement, car cette présentation clinique n’est pas spéciﬁque. C’est habituellement la biopsie partielle de la lésion qui permettra de mettre en évidence la structure trabéculaire habituelle de la tumeur, avec une cytologie comparable à celle du cancer pulmonaire à petites cellules. Les immunomarquages sont particulièrement utiles pour l’identiﬁer puisqu’on observera habituellement un grain de kératine juxtanucléaire et la positivité des marqueurs neuroépithéliaux et neurosécrétoires. Le traitement du carcinome neuroendocrine cutané primitif est chirurgical. Il doit être large. Sur une étude rétrospective, il a été montré un probable bénéﬁce à réaliser une irradiation systématique de la zone cutanée de lit tumoral. Certains auteurs proposent également une irradiation systématique de l’aire gan-

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Dermatofibrosarcome protubérant (DFSP) ou tumeur de Darier-Ferrand

Fig. 4 – Carcinome neuroendocrine cutané primitif dans une forme relativement superficielle et limitée.

glionnaire de drainage, mais cette attitude ne repose actuellement sur aucune étude clinique. Dans certains centres, il est pratiqué un évidement chirurgical systématique de l’aire ganglionnaire de drainage, voire une biopsie du ganglion sentinelle, puis un évidement ganglionnaire en cas de positivité. Aucune de ces attitudes vis-à-vis de l’éventuelle extension ganglionnaire n’a fait l’objet d’une validation. Le potentiel métastatique du carcinome neuroendocrine cutané est extrêmement élevé avec un risque métastatique notamment lymphatique, cutané, pulmonaire et hépatique. Au stade ganglionnaire, un traitement chirurgical peut être proposé. Au stade métastatique, le traitement est peu eﬃcace. Il est toutefois habituel de recourir aux protocoles de chimiothérapie habituellement utilisés dans le cancer pulmonaire à petites cellules (par exemple l’association d’étoposide et de cisplatine), avec parfois des rémissions prolongées.

Le DFSP est le sarcome cutané le plus fréquent. Il s’agit d’une tumeur ﬁbreuse d’origine conjonctive dermique ﬁbroblastique dont l’incidence est supérieure dans la population à peau noire. Il s’agit d’une tumeur à malignité essentiellement locale, toutefois des évolutions locales extrêmement délabrantes et des formes métastatiques ont été décrites. Au stade de début, la lésion présente un caractère induré, intradermique à surface irrégulière dont la coloration est proche de celle de la peau normale. À un stade plus évolué, apparaissent des lésions nodulaires de taille variable disposées asymétriquement, parcourues de télangiectasies et dont la coloration peut varier de la couleur de la peau normale à celle d’un rouge violacé net (ﬁg. 5). Des modiﬁcations de surface, comme des ulcérations ou une atrophie cutanée, peuvent être observées. La lésion est habituellement indolore. Elle grossit très lentement et progressivement. Dans certaines formes pédiatriques, notamment sur peau noire, un traumatisme préexistant a pu être incriminé. Le diagnostic est histologique. On observe alors une prolifération tumorale intradermique, ﬁbroblastique avec des structures tourbillonnantes, dont la limite histologique est très diﬃcile à préciser. Les immunomarquages sont précieux pour distinguer le DFSP de certaines tumeurs ﬁbreuses bénignes. C’est en particulier l’expression du CD 34 qui est recherchée. Ces immunomarquages sont également précieux pour mieux préciser les limites histologiques de la tumeur sur les pièces opératoires, aﬁn de s’assurer du caractère complet de l’exérèse. Le traitement du DFSP est chirurgical, il doit être large car la lésion a habituellement une extension bien plus importante que ne pourrait le faire penser sa présentation clinique. Des marges chirurgicales de 2 à 3 cm dans les tumeurs de petite taille, voir de 4 à 5 cm dans les tumeurs plus larges, sont habituellement proposées. En profondeur, l’exérè-

Sarcomes cutanés Les sarcomes cutanés primitifs sont des tumeurs rares. Il est habituel désormais de ne plus décrire la maladie de Kaposi comme en faisant partie. Toutefois, du fait du comportement tumoral des lésions et du fait de leur traitement faisant souvent recourir aux techniques habituelles en cancérologie, et ce malgré son origine infectieuse virale démontrée, nous en dirons quelques mots dans ce chapitre.

Fig. 5 – Dermatofibrosarcome protubérant de Darier-Ferrand. La tumeur est volontiers plurinodulaire avec des nodules parfois violacés et parcourus de télangiectasies.

428 Tumeurs malignes rares se doit s’étendre jusqu’à prélever une tranche de la première structure saine sous-jacente rencontrée (le plus souvent une tranche musculaire sous-cutanée). À côté de cette exérèse large classique, des techniques de chirurgie micrographique ont été proposées pour permettre un traitement moins mutilant (11). La technique classique de chirurgie micrographique de Mohs avec examen histologique extemporané sur coupes à congélation n’est pas réalisable, car des immunomarquages anti-CD34 systématiques doivent être réalisés pour mieux délimiter la tumeur. Il est donc habituel de proposer une chirurgie en au moins deux étapes, avec examen histologique de 100 % des marges, soit par la réalisation de la technique du Muﬃn, soit par la réalisation de quartiers de marges selon le schéma classique de Mohs mais avec inclusion en parafﬁne d’un prélèvement ﬁxé. Ce n’est qu’après une exérèse chirurgicale considérée comme complète, conﬁrmée par les immunomarquages, qu’une reconstruction pourra être proposée, le plus souvent dans un deuxième ou un troisième temps. Des essais cliniques actuellement en cours avec l’imatinib donnent des résultats encourageants dans le traitement néoadjuvant des tumeurs de grande taille, voire dans le traitement des formes inopérables ou même métastatiques. Ces résultats devront être conﬁrmés (12).

Histiocytome fibreux malin C’est en fait un ﬁbrosarcome cutané primitif (13). Il s’agit d’une tumeur rare. Son diagnostic histopathologique est diﬃcile et le diagnostic diﬀérentiel avec les formes sarcomatoïdes des carcinomes épidermoïdes ou avec le ﬁbroxanthome atypique est souvent diﬃcile, et doit faire recourir à des avis d’experts anatomopathologiques et à des immunomarquages complexes. Si la forme proche du ﬁbroxanthome atypique est considérée comme étant de malignité réduite, la forme ﬁbrosarcomateuse vraie cutanée primitive est douée d’un potentiel métastatique important et d’une agressivité locale également majeure. Il s’agit d’une tumeur ubiquitaire sur la peau, sans caractéristique clinique propre autre que sa croissance extrêmement rapide et son caractère cliniquement mal limité. Le traitement sera guidé par la taille de la lésion et par le grade histopronostique dans le système de la classiﬁcation du FLNCC (Fédération nationale des Centres de lutte contre le cancer). Dans les formes de petite taille et de bas grade, il est habituel de proposer un traitement chirurgical large avec marges de sécurité de 2 cm, emportant la première structure saine sous-jacente (aponévrose ou première tranche musculaire dans la plupart des cas). Dans les formes plus évoluées (supérieures à 2 cm ou de

grade histologique élevé), ce traitement chirurgical sera le plus souvent associé à une radiothérapie du lit tumoral. Une surveillance par imagerie notamment thoracique est systématiquement proposée.

Neurofibrosarcomes Les neuroﬁbrosarcomes cutanés primitifs sont exceptionnels. On ne les observe pratiquement que dans le cadre de la neuroﬁbromatose. Il s’agit de tumeurs ubiquitaires sur la peau à évolution rapide, sans caractéristique histologique propre. Le traitement est le plus souvent chirurgical. Une thérapeutique adjuvante par radiothérapie est parfois proposée en fonction de la qualité des marges d’exérèse.

Liposarcomes Le liposarcome cutané primitif est une tumeur exceptionnelle. Le plus souvent, il s’agit d’une découverte histologique lors de l’exérèse, parfois techniquement diﬃcile, d’une lésion pour lequel le diagnostic préopératoire était celui de lipome. Assez souvent, pendant l’intervention, on constate un clivage diﬃcile avec les tissus adjacents et un caractère inhabituellement hémorragique de la lésion. Pour ne pas méconnaître ce diagnostic, il est donc très important de soit demander systématiquement un examen histopathologique de tout lipome cutané, soit éventuellement de le faire systématiquement en cas de présentation clinique ou peropératoire inhabituelle, ou de récidive sur une lésion préalablement opérée. Le traitement des liposarcomes est habituellement chirurgical. Une radiothérapie complémentaire est parfois proposée.

Léiomyosarcomes cutanés Ce sont des tumeurs exceptionnelles. Elles dérivent soit des muscles arrecto-pilaires, soit de la musculeuse des parois vasculaires intracutanées. Elles siègent le plus souvent sur les membres inférieurs, mais il n’y a pas de topographie vraiment élective. Leurs caractéristiques cliniques sont banales, et les lésions se présentent le plus souvent sous la forme d’une tumeur sous-cutanée sans caractère particulier, le plus souvent insensible. C’est donc très fréquemment une découverte histologique lors de l’exérèse d’une tumeur sous-cutanée. L’attitude thérapeutique la plus habituelle est une chirurgie large emportant une marge de sécurité d’au moins 2 cm, en profondeur jusqu’à la première structure saine sous-jacente. Une radiothérapie complémentaire est parfois proposée en cas de taille supérieure à 2 cm ou en cas de grade histologique élevé.

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Angiosarcomes Maladie de Kaposi Elle est aujourd’hui considérée comme une maladie virale due à une infection par le virus HHV8. La prolifération ﬁbrovasculaire caractéristique a toutefois une évolution de nature parfois pseudo-tumorale (14). D’ailleurs, il est encore parfois utilisé le terme impropre de « sarcome de Kaposi ». On a l’habitude de distinguer plusieurs formes cliniques diﬀérentes qui sont toutefois toutes liées à l’infection par le virus HHV8. La forme classique méditerranéenne a longtemps été la forme principale. Elle se caractérise par des lésions violacées, planes puis nodulaires, souvent douloureuses, accompagnées d’un œdème, et localisées sur les membres inférieurs (ﬁg. 6). L’évolution se fait vers une invasion progressive du tégument sur les membres inférieurs, et parfois également sur les membres supérieurs. Une atteinte viscérale n’est qu’exceptionnellement observée. Le traitement peut recourir soit à la chirurgie, soit à la radiothérapie, soit à l’utilisation d’agents de chimiothérapie comme la bléomycine, la vinblastine, l’étoposide, la vincristine ou de thérapeutiques ciblées comme l’imatinib. Des traitements locaux permettent parfois de contrôler l’évolution de certaines lésions : en particulier la cryothérapie ou le laser.

rition des lésions. Il existe toutefois des situations diﬃciles pour lesquelles le recours à des thérapeutiques antinéoplasiques est proposé.

Angiosarcome céphalique sénile C’est la forme la moins rare des sarcomes vasculaires cutanés. Il s’agit toutefois d’une maladie exceptionnelle qui siège le plus souvent sur le cuir chevelu, parfois sur le visage de patients âgés. Il se présente sous la forme d’une tumeur d’emblée très évoluée, multinodulaire, souvent multicentrique, composée de nodules violacés à croissance et à extension rapide. L’évolution se fait le plus souvent vers une extension inéluctable à toute l’extrémité céphalique, provoquant des syndromes tumoraux spectaculaires et eﬀroyables, pour lesquels les traitements sont souvent peu eﬃcaces. Il est parfois possible de recourir à une thérapeutique chirurgicale lorsque l’on intervient précocement mais les récidives sont fréquentes. La radiothérapie permet parfois de stabiliser pendant un certain temps l’évolution de la maladie. Des thérapeutiques systémiques sont proposées avec un but le plus souvent palliatif. Des rémissions ont toutefois pu être observées. L’évolution métastatique est en règle tardive. Des complications nécrotiques infectieuses et la cachexie sont souvent responsables du décès du patient, avant même que la maladie métastatique n’apparaisse.

Hémolymphangiosarcome de Stewart et Treves C’est un sarcome rare survenant sur terrain de lymphœdème chronique. Ces lymphœdèmes ont été très souvent provoqués par le traitement antérieur d’un cancer du sein. Cliniquement, il s’agit, sur un terrain de lymphœdème chronique, de l’apparition brutale de lésions sous-cutanées inﬁltrées violacées, volontiers hémorragiques, avec une teinte purpurique et à progression extrêmement rapide (ﬁg. 7). Le diagnostic est histologique. L’imagerie Fig. 6 – Maladie de Kaposi méditerranéenne, les lésions planes brunâtres coexistent avec des nodules angiomatoïdes violacés saillants.

La forme associée au VIH, la forme africaine ainsi que les exceptionnelles maladies de Kaposi survenant au cours des immunosuppressions thérapeutiques sont habituellement plus agressives. Les lésions sont volontiers plus disséminées sous la forme de petites lésions nodulaires violacées. L’atteinte muqueuse est très fréquente. Une atteinte viscérale peut être observée. Notons toutefois que depuis l’avènement des thérapeutiques antirétrovirales hautement actives, les formes très agressives de maladies de Kaposi du VIH ont quasiment disparu. Le plus souvent d’ailleurs, l’attitude thérapeutique utilisée en cas de maladie de Kaposi liée au VIH est de mettre en place une HAART, ce qui aboutit le plus souvent à la dispa-

Fig. 7 – Hémolymphangiosarcome de Stewart et Treves sur terrain de lymphœdème chronique après traitement d’un cancer du sein, les modifications sont surtout palpables mais elles s’accompagnent de zones cutanées infiltrées purpuriques. L’IRM (en cartouche) objective un syndrome tumoral polycavitaire profond.

430 Tumeurs malignes rares montre assez habituellement une extension très importante dans la région sous-cutanée. Le traitement peut être chirurgical (amputation du membre dans les lésions diagnostiquées précocement), mais l’évolution métastatique est habituellement très rapide. Quelques résultats ont été obtenus par chimiothérapie. Il n’y a toutefois pas de protocole déﬁni de prise en charge de ces tumeurs.

Lymphomes cutanés Les lymphomes cutanés sont des maladies rares puisqu’on estime leur incidence annuelle à 4 voire 5 cas par million d’habitants. Comme pour tous les lymphomes non hodgkiniens, ils sont habituellement séparés en lymphome B et lymphome T. La classiﬁcation des lymphomes cutanés a fait l’objet au cours des années récentes de nombreux remaniements et actuellement de nombreuses sousentités distinctes ont pu être décrites (tableau I). Nous nous limiterons dans ce chapitre à la description des formes les plus fréquentes de lymphomes cutanés.

Lymphomes cutanés T

Ce sont des lymphomes primitifs du tégument. Le plus fréquent d’entre eux est le mycosis fongoïde parfois encore dénommé « lymphome cutané T épidermotrope », même si ce terme est aujourd’hui considéré comme impropre.

Mycosis fongoïde Le mycosis fongoïde représente plus de 50 % des lymphomes cutanés, le traitement en est complexe (16). Il en existe deux formes cliniques distinctes principales.

Forme progressive La forme progressive, dite d’Allibert et Bazin, qui se caractérise par une évolution extrêmement lente débutant par des zones érythémateuses et squameuses volontiers arciformes, réparties principalement sur le tronc et accompagnées de prurit (ﬁg. 8). Ces lésions vont secondairement devenir inﬁltrées. Avec le temps, certaines lésions pourront avoir une évolution tumorale. On admet souvent que cette évolution tumorale s’accompagne histologiquement d’une transformation en une forme plus agressive. Elle signe souvent une phase d’accélération de la maladie. Les tumeurs deviennent volontiers volumineuses, ulcérées, cachectisantes. Au cours de l’évolution du mycosis fongoïde, dans sa forme classique progressive, l’atteinte viscérale

reste limitée. Il existe tardivement un envahissement ganglionnaire. Quant à l’envahissement médullaire, celui-ci est également extrêmement tardif. Si le pronostic des formes en plaques et tâches est relativement favorable, l’évolution au stade des lésions inﬁltrées nodulaires ou tumorales peut être extrêmement défavorable en quelques mois. Le diagnostic du mycosis fongoïde repose sur l’examen histologique qui met en évidence une inﬁltration initialement localisée à la jonction entre le derme et l’épiderme, avec envahissement de l’épiderme. Cet inﬁltrat est principalement composé de lymphocytes T de phenotype CD4. L’étude de clonalité (réarrangement du gêne du récepteur T) met en évidence une population monoclonale qui peut d’ailleurs être retrouvée dans le sang circulant et dans les ganglions du patient. Le bilan d’extension comprendra un examen ganglionnaire, mais sans biopsie systématique, car une adénopathie n’est pas rare au cours de l’évolution de cette maladie, sans qu’elle ait une signiﬁcation pathologique obligatoire. Le traitement est diﬃcile, car bien peu de thérapeutiques ont montré une eﬃcacité en termes de survie. Il est vrai également qu’aux stades initiaux de la maladie, la survie est longue, ce qui rend diﬃcile l’évaluation de l’impact des thérapeutiques. Le traitement repose sur des applications locales de dermocorticoïdes, sur la photothérapie, sur l’usage de l’acide rétinoïque, l’interféron alpha peut être proposé de même que des thérapeutiques cytostatiques le plus souvent locales (caryolysine, BCNU), voire des chimiothérapies systémiques. Des techniques complexes de photochimiothérapie extracorporelle, d’irradiation cutanée totale, d’irradiation localisée, voire de biothérapie, peuvent être proposées dans certains cas.

Forme érythrodermique La forme érythrodermique (de Hallopeau) du mycosis fongoïde est beaucoup plus agressive, puisqu’elle se caractérise, souvent d’emblée, par un syndrome érythrodermique sec desquamatif

Fig. 8 – Mycosis fongoïde (lymphome cutané T primitif) dans une forme progressive avec des éléments érythémateux et squameux légèrement infiltrés et prurigineux du tronc.

Peau – Tumeurs rares de la peau 431 et prurigineux. La peau est globalement inﬁltrée, parcourue de grands plis, recouverte de squames ﬁnes, prenant une teinte érythémateuse voire parfois violacée. Il s’y associe rapidement des adénopathies, une chute des poils et des cheveux et un ectropion, ainsi qu’une onychopathie. L’examen histologique au stade initial est parfois d’interprétation diﬃcile, car il existe une grande discordance entre l’importance des signes cliniques et la discrétion de l’inﬁltrat lymphocytaire. Malgré tout, les immunomarquages, l’étude de clonalité, réalisés à la fois sur la peau, sur le sang circulant et parfois sur les ganglions permettent de retenir le diagnostic. Le pronostic est beaucoup plus réservé que celui du mycosis fongoïde progressif avec une médiane de survie oscillant entre 16 et 30 mois. Le traitement est complexe et associe des thérapeutiques immunosuppressives (corticothérapie locale, UV thérapie, photochimiothérapie extracorporelle), cytorégulatrices (acide rétinoïque) et cytostatiques.

Syndrome de Sezary C’est la forme leucémique du lymphome cutané T. C’est également la forme la plus agressive. Elle se traduit cliniquement également par une érythrodermie avec adénopathies, hypotrichose, ectropion et onychopathie, mais également par la présence dans le sang circulant du clone tumoral repéré par l’existence de cellules de Sezary (cellules à noyau circonvoluté caractéristique de cette pathologie). Encore plus agressive que le mycosis fongoïde érythrodermique, la maladie de Sezary se caractérise par une immunosuppression progressive par remplacement des lymphocytes CD4 par le clone tumoral. La maladie est donc très rapidement cachectisante, immunosuppressive et létale. Le traitement est là encore extrêmement complexe (16).

Autres lymphomes cutanés T primitifs Un grand nombre d’autres lymphomes cutanés T primitifs cutanés existent, au sein desquels on compte notablement le lymphome pagetoïde et la chalazodermie granulomateuse.

Lymphomes cutanés B primitifs Ils posent avant tout le problème du diagnostic diﬀérentiel avec des localisations cutanées secondaires de lymphome B systémique. Il existe toutefois un contingent rare de lymphomes cutanés B primitifs. Leur classiﬁcation est histopathologique et parfois anatomique (distinction entre les lymphomes cutanés diﬀus à grandes cellules de localisation au membre inférieur et ceux d’autres

localisations) (17). Leur grande variété est montrée dans le tableau I. Notons qu’en général leur pronostic est, à quelques exceptions près, plutôt meilleur que celui des formes systémiques équivalentes et que dans bien des cas un traitement localisé (chirurgie, radiothérapie, injection intralésionelle d’agents biothérapeutiques) est préféré à des thérapeutiques systémiques. On se référera aussi aux chapitres concernant les lymphomes rares. Tableau I – Classification OMS-EORTC des lymphomes cutanés (2005). Lymphomes cutanés B Lymphome cutané des centres folliculaires Lymphome cutané de la zone marginale ou lymphome de MALT Lymphome cutané diffus à grandes cellules Lymphome B diffus intravasculaire à grandes cellules Lymphomes cutanés T et NK Mycosis fongoïde Lymphomes apparentés au mycosis fongoïde Mycosis fongoïde pilotrope Lymphome pagétoïde Chalazodermie granulomateuse Maladie de Sézary Leucémie-lymphome à cellules T de l’adulte Lymphoproliférations CD30+ Papulose lymphomatoïde Lymphome T anaplasique CD30+ à grandes cellules Lymphome T/NK extranodal de type nasal Lymphome T sous-cutané (panniculite) alpha/bêta Lymphomes T périphériques Lymphome T gamma/delta Lymphome épidermotrope agressif CD8+ Lymphome pléomorphe à petites et moyennes cellules CD4+ Leucémie-lymphome à cellules dendritiques plasmacytoïdes CD56+

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Chapitre

Tumeurs pédiatriques rares

22-2

C. Robert

Introduction carcinomes cutanés sont les cancers les plus fréchez l’adulte, mais ils sont rares chez l’enLfant,esquents sauf dans le contexte de désordres génétiques rares, comme l’albinisme, le xeroderma pigmentosum ou la nævomatose basocellulaire, où ils sont associés à des tableaux cliniques bien particuliers. Nous aborderons donc ces diﬀérents cancers sous l’angle des maladies génétiques qui y prédisposent. Nous ne traiterons pas du mélanome de l’enfant ni de l’histiocytose à cellules de Langerhans auxquels d’autres chapitres de cet ouvrage sont dédiés, mais nous aborderons une autre tumeur rare, le sarcome à cellules claires.

Xeroderma pigmentosum Le xeroderma pigmentosum (XP) désigne un ensemble hétérogène d’aﬀections génétiques rares caractérisées biologiquement par un défaut des systèmes enzymatiques de réparation de l’ADN après l’action des ultraviolets solaires (1). L’incidence globale est de 1/250 000 mais elle est dix fois plus élevée au Japon et en Afrique du Nord où 30 % des parents sont consanguins qu’en Europe ou aux États-Unis. L’espérance de vie est signiﬁcativement réduite, de 30 ans en moyenne par rapport à une population témoin. Le XP classique traduit le défaut génétique d’un des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN par excision et synthèse de novo : XP A à G (2). Une autre forme de XP, dite XP variant, correspond à un autre défaut biologique concernant la réparation post-réplicative et ne se manifeste souvent pas avant l’âge adulte (3).

Tableau clinique Il est représenté pas une photosensibilité intense et précoce dès les premiers mois de la vie, avec l’appa-

rition de brûlures cutanées sur les zones photo-exposées à la suite d’expositions solaires peu intenses et une photophobie (4). Rapidement, apparaissent des lésions hyper- et hypopigmentées, des kératoses actiniques, une xérose et un aspect poïkilodermique des zones cutanées exposées. Vers l’âge de 4 à 5 ans, en moyenne, surviennent les premières tumeurs cutanées : carcinomes spino- et basocellulaires, puis plus rarement et plus tardivement, des mélanomes (4). Le diagnostic des tumeurs est parfois rendu difﬁcile du fait des troubles de pigmentation et des fréquentes kératoses. Les carcinomes doivent être suspectés devant des papules, nodules ou ulcérations cutanées persistantes et/ou rapidement évolutives, ou encore devant des lésions pigmentées paraissant diﬀérentes des nombreuses lentigines. Les carcinomes spinocellulaires sont plus fréquents que les carcinomes basocellulaires, à l’inverse de ce que l’on retrouve dans les formes sporadiques de ces mêmes tumeurs chez l’adulte. Les patients présentent également des lésions oculaires : blépharites, kératite, cataracte ainsi que des carcinomes des paupières et de la conjonctive (5). Dans 20 à 30 % des cas, il existe des lésions neurologiques : microcéphalie, retard psychomoteur. Le diagnostic clinique de XP est souvent évident à partir de l’âge de 2 ou 3 ans devant les lésions poïkilodermiques des zones photo-exposées et la notion de photosensibilité et de cas familiaux. La mise en évidence biologique du défaut de réparation de l’ADN peut être faite sur des ﬁbroblastes du patient après biopsie cutanée ou sur des lymphocytes circulants (6, 7). Le diagnostic prénatal est possible sur cellules prélevées par biopsie de trophoblaste (8). Le diagnostic des tumeurs nécessite l’analyse histologique des lésions suspectes après biopsie exérèse. Les carcinomes spinocellulaires et les mélanomes sont susceptibles d’avoir une évolution métastatique, régionale ou à distance, alors que les carcinomes basocellulaires ont une évolutivité strictement locale.

434 Tumeurs malignes rares

Traitement

Perspectives de recherche

La prise en charge thérapeutique repose tout d’abord sur des mesures préventives de photoprotection efﬁcace. L’éviction solaire la plus complète possible doit être prescrite, en insistant sur la protection vestimentaire : manches longues, casquettes, lunettes de soleil et gants. Des tenues complètes développées par la NASA peuvent être utilisées. Les crèmes solaires à fort indice de protection (au moins 50) doivent être appliquées toutes les 2 heures sur les zones cutanées non couvertes, même si le soleil paraît voilé, car les rayonnements UV ne sont jamais complètement arrêtés par les nuages. Il faut également se méﬁer des lampes halogènes et de quelques autres sources lumineuses artiﬁcielles qui peuvent comporter des ultraviolets. Les patients ou leurs parents peuvent se procurer des dosimètres indiquant à tout moment la dose d’UV. Un contact doit être établi avec l’établissement scolaire de l’enfant aﬁn d’équiper les fenêtres de la salle de classe de ﬁltres solaires adaptés et d’essayer d’éviter les récréations en plein air. Les rétinoïdes à fortes doses (isotrétinoïne à 2 mg/kg) sont eﬃcaces pour prévenir les cancers cutanés chez ces patients, mais le traitement est souvent mal toléré à ces doses (9). Idéalement, la prise en charge thérapeutique de ces enfants doit être multidisciplinaire comprenant un médecin dermatologue et/ou oncologue, un chirurgien, un ophtalmologiste et un psychologue. Des liens de conﬁance doivent être établis entre l’enfant et ses parents et l’équipe médicochirurgicale pour une prise en charge prolongée qui visera à dépister et à traiter le plus tôt possible les cancers cutanés et à minimiser le retentissement psychologique de cette maladie chronique et souvent délabrante.

Les diﬀérents gènes de XP sont clonés et on sait aujourd’hui « réparer » les cellules en culture, c’està-dire les complémenter pour leur incapacité à réparer l’ADN après irradiation UV en leur apportant le gène manquant. De nombreuses équipes de chercheurs ont pour objectif de pouvoir corriger ce déﬁcit de réparation de l’ADN, soit en greﬀant des kératinocytes autologues complémentés ex vivo (11), soit en étant capables de complémenter les kératinocytes directement in vivo sur la peau des patients (12). Il existe plusieurs associations de patients très actives et utiles à connaître pour les nouveaux patients. Des sorties et des camps de vacances sont organisés accueillant les enfants et leurs parents, dans un objectif social et éducatif. Les sorties et les activités ont lieu le soir, après le coucher du soleil, d’où le nom : « les enfants de la Lune ». (Associations de patients : Les enfants de la Lune : http:// www.orpha.net/nestasso/AXP/ ; Xeroderma pigmentosum Society Inc : http://www.xps.org/)

Surveillance Les patients sont examinés cliniquement tous les deux mois et les photographies séquentielles sont utiles pour repérer les lésions suspectes. Ces dernières sont biopsiées. S’il s’agit de kératoses actiniques non transformées, elles peuvent être traitées par cryothérapie ou applications de 5-ﬂuoro-uracile (Efudix®). L’imiquimod (Aldara®) peut aussi être utilisé sur les carcinomes basocellulaires superﬁciels (10). Les autres formes cliniques de carcinomes basocellulaires, les carcinomes spinocellulaires et les mélanomes sont traitées par chirurgie en première intention. La chirurgie de Mohs est particulièrement intéressante chez ces patients souvent multi-opérés. En cas de tumeurs métastatiques ou inopérables, la radiothérapie, l’électrochimiothérapie ou la chimiothérapie sont parfois utilisées dans un but palliatif.

Albinisme oculo-cutané Mécanisme L’albinisme oculo-cutané (AOC) regroupe un ensemble d’aﬀections héréditaires de transmission le plus souvent autosomique récessive, caractérisées par un défaut de pigmentation de la peau et des yeux dont l’incidence est estimée à 1/70 000. Les mélanocytes sont normalement présents mais la mélanogenèse est partiellement ou complètement inhibée. L’atteinte ophtalmologique est constante et est due à l’absence de pigment mélanique dans l’iris et la rétine.

Diagnostic Le diagnostic est essentiellement clinique et se pose en général devant une leucodermie plus ou moins généralisée et des troubles oculaires (13). Dans les formes sévères, le diagnostic est évident à la naissance car aucune pigmentation n’est détectable. La peau et les cheveux sont blancs. Les cheveux peuvent devenir un peu jaunes avec l’âge. Une photosensibilité sévère est présente, et des brûlures cutanées importantes surviennent après des expositions solaires minimes. Il n’y a pas de lésion pigmentée, les nævi mélanocytaires sont achromiques. Les iris sont bleutés, translucides. La photophobie est majeure, s’accompagnant d’un

Peau – Tumeurs pédiatriques rares 435 nystagmus, d’un strabisme et d’une importante baisse de l’acuité visuelle. Dans les formes moins sévères, la peau et les cheveux peuvent se pigmenter légèrement et quelques lentigines et éphélides apparaissent. La fonction oculaire est moins altérée, et peut parfois s’améliorer avec l’âge (13). Les carcinomes cutanés apparaissent plus ou moins tôt dans l’enfance selon l’intensité du déﬁcit et bien sûr l’exposition solaire. Les premiers carcinomes baso- et spinocellulaires surviennent le plus souvent avant l’âge de 20 ans sur les zones photo-exposées. Les mélanomes sont rares (13). L’anomalie biologique précise varie selon le type génétique du déﬁcit et l’on distingue les AOC liés à des mutations abolissant totalement ou partiellement la fonction de la tyrosinase des AOC « tyrosinase positifs », associés à des mutations d’autres gènes de la mélanogenèse. La plupart des AOC se transmettent sur le mode autosomique récessif et le diagnostic anténatal est possible dans les centres spécialisés. Cependant, cette maladie étant le plus souvent compatible avec la vie et ne s’accompagnant d’aucun autre problème de développement physique ou mental, ce dépistage pose des questions éthiques importantes. Il faut mentionner quelques cas particuliers d’AOC s’accompagnant d’autres anomalies : le syndrome de Hermansky-Pudlak associant à l’AOC des troubles de la coagulation, une ﬁbrose pulmonaire et une colite granulomateuse, une insuﬃsance rénale et une cardiomyopathie, les syndromes de Chediak-Higashi et de Griscelli-Prunieras qui s’accompagnent d’une hypersensibilité aux infections à pyogènes et d’un syndrome d’activation macrophagique et lymphocytaire potentiellement mortel en l’absence de greﬀe de moelle osseuse (14).

d’exérèse complète. Les traitements topiques : 5 ﬂuoro-uracile (Efudix®) et imiquimod (Aldara®) peuvent être prescrits si les lésions sont nombreuses et superﬁcielles. La prise en charge ophtalmologique est nécessaire : prescription de verres correcteurs et teintés, informations des responsables de l’école aﬁn que l’enfant soit placé près du tableau, mise à disposition d’agrandisseurs et éventuellement d’une aide supplémentaire.

Information Il existe une association française contre l’AOC : l’association Genespoir : www.genespoir.org

Nævomatose basocellulaire ou syndrome des hamartomes basocellulaires (syndrome de Gorlin) Incidence La nævomatose basocellulaire (NBC) est une aﬀection génétique transmise sur le mode autosomique dominant à forte pénétrance. Son incidence est estimée de 1/256 000 à 1/164 000. Elle est caractérisée par des troubles du développement et une prédisposition aux cancers, et en particulier aux carcinomes basocellulaires. Cette aﬀection est liée à une mutation du gène PTCH1, localisé en 9q22-23 et codant pour un récepteur membranaire impliqué dans le développement et dans la cancérogenèse.

Traitement Le traitement de l’AOC repose avant tout sur la prévention des carcinomes cutanés par des mesures de photoprotection adaptées qui sont superposables à celles exposées plus haut concernant les patients atteints de xeroderma pigmentosum : photoprotection vestimentaire, et crèmes solaires d’indice de protection élevée et éviction des sorties en milieu de journée dans la mesure du possible.

Surveillance La surveillance cutanée et oculaire doit être rapprochée, avec des examens cliniques tous les deux à trois mois et des biopsies des lésions suspectes au moindre doute. Les photographies séquentielles aident à la surveillance cutanée. Les carcinomes doivent être traités en priorité par une chirurgie

Signes dermatologiques variés et précoces

Les hamartomes basocellulaires multiples sont caractéristiques. Ils apparaissent en général à la puberté, mais parfois plus tôt dans l’enfance. Ils se manifestent par de petites lésions cutanées papuleuses ou nodulaires, fermes, translucides, recouvertes de télangiectasies, ressemblant à des carcinomes basocellulaires. Parfois, ils sont pigmentés ou ombiliqués évoquant des molluscum contagiosum. Ces lésions se multiplient rapidement et évoluent le plus souvent vers d’authentiques carcinomes basocellulaires, à partir de 20 ans en moyenne. Ils siègent surtout sur le visage mais aussi sur le thorax et plus rarement sur l’abdomen et les membres. L’exposition solaire semble être un facteur favorisant. Les carcinomes ont une évolution locale mais souvent inﬁltrante. Les autres signes cutanés sont des puits palmoplantaires

436 Tumeurs malignes rares retrouvés dans 85 % des cas. Il s’agit de petits trous punctiformes de 1 à 2 mm de diamètre et 1 mm de profondeur, à fond rosé, parfois mieux visibles après immersion des mains dans l’eau pendant 15 minutes (16). Des grains de milium et des kystes épidermiques sont souvent retrouvés, surtout sur les paupières. Les signes extra-cutanés de la NBC sont des malformations du visage à type d’hypertélorisme (42 %) et de macrocéphalie (40 à 80 %). Des kystes maxillaires sont retrouvés dans 60 à 90 % des cas, et peuvent être recherchés par des radiographies des maxillaires à partir de 20 ans. D’autres anomalies peuvent être retrouvées par les examens radiologiques : calciﬁcation de la faux du cerveau (66 %), anomalies costales (synostose, biﬁdité, agénésie), vertébrales ou métacarpophalangiennes (plus de 60 % des cas). Dans 3 à 5 % des cas, les patients atteints de NBC développent un médulloblastome, le plus souvent dans la petite enfance, autour de 2 à 3 ans et, inversement, on estime que 10 % des patients présentant un médulloblastome ont une NBC sous-jacente. Les méningiomes sont également plus fréquents ainsi que les ﬁbromes ovariens. Ces derniers sont retrouvés dans environ 17 % des cas mais plus tardivement, vers l’âge de 30 ans en moyenne.

Prise en charge thérapeutique La prise en charge repose sur le diagnostic précoce des carcinomes cutanés. En termes de prévention, on recommande là aussi une photoprotection car l’irradiation UV a un rôle aggravant, même si les lésions peuvent aussi survenir en zone cutanée non exposée. Les rétinoïdes à forte dose ont un rôle préventif, mais sont souvent mal tolérés et sont peu prescrits en pratique. L’exérèse chirurgicale des carcinomes est toujours préférable, mais la multiplicité des lésions aboutit parfois à des mutilations faciales et d’autres mesures thérapeutiques sont également utilisées : cryothérapie, photothérapie dynamique, électrochimiothérapie. On évite la radiothérapie chez ces malades qui ont une radiosensibilité accrue. L’imiquimod (Aldara®) peut être utilisé sur les carcinomes superﬁciels. Étant donné la transmission autosomique dominante, un sujet atteint a un risque de 50 % de transmettre cette affection et un conseil génétique doit être proposé.

Sarcome à cellule claire (SCC) ou mélanome des parties molles Cette tumeur rare atteignant essentiellement les adolescents et les adultes jeunes se développe aux dépens des tendons et des aponévroses et a été décrite pour la première fois en 1965 par Enzinger

(17). Le SCC représente environ 1 % des sarcomes des tissus mous et moins de 500 cas ont été rapportés dans la littérature. Cette tumeur fut rebaptisée « mélanome des tissus mous » devant la constatation d’une diﬀérentiation mélanocytaire dans la majorité des cas avec expression de tyrosinase, mélanine-A, protéine S100 et HMB45 et visualisation de mélanosomes en microscopie électronique suggérant une origine dans la crête neurale (18). Dans plus de 90 % des cas, on retrouve une anomalie génétique somatique : translocation équilibrée t(12 ;22) (q13 ;q12) codant pour la protéine de fusion : EWS-ATF1, qui semble avoir un rôle actif dans la transformation cancéreuse (19). Il n’y a pas de cas familial rapporté.

Clinique Cliniquement, le SCC se présente sous la forme d’une tumeur ferme sous-cutanée, siégeant le plus souvent sur les extrémités des membres supérieurs et inférieurs (20). Le diagnostic est porté par l’examen histologique, qui est souvent retardé car des diagnostics bénins sont souvent initialement suspectés : kystes synoviaux, exostose, lipome. L’étude histologique montre une prolifération tumorale faites de cellules fusiformes, à cytoplasme clair et l’étude immunohistochimique retrouve, dans plus de 70 % des cas, une expression de HMB45 et de PS100. Le diagnostic différentiel se pose souvent avec une métastase de mélanome, et en pratique la recherche de la translocation t(9;22) par étude cytogénétique ou par RT-PCR est souvent une aide précieuse au diagnostic (21). Le SCC est caractérisé par une évolution métastatique par voie lymphatique et hématogène, qui évoque plus le comportement des mélanomes que celui des sarcomes. La survie à cinq ans est rarement supérieure à 50 % dans les séries publiées La rareté de cette aﬀection est un obstacle majeur à l’évaluation des mesures thérapeutiques (20).

Traitement Au stade de tumeur localisée, le traitement repose sur l’exérèse large de la tumeur après avoir vériﬁé l’absence de métastases régionales ou à distance par scanner thoraco-abdomino-pelvien. L’échographie des aires ganglionnaires de drainage et la tomographie par émission de positron (TEP) permettent parfois de diagnostiquer des métastases infracliniques. L’analyse du ganglion sentinelle après repérage scintigraphique peut être proposée mais on ignore si cette procédure a un impact thérapeutique positif. La taille de la tumeur est un élément pronostique majeur avec des seuils de 4 ou 5 cm de diamètre (20). Au stade de ganglions

Peau – Tumeurs pédiatriques rares 437 métastatiques régionaux, des lymphadénectomies larges doivent être eﬀectuées. La chimiothérapie néoadjuvante n’a pas démontré d’eﬃcacité évidente sur les petites séries publiées. Le pronostic est sombre au stade métastatique car aucun régime de chimiothérapie, qu’il soit orienté vers le mélanome ou le sarcome, n’a fait preuve d’eﬃcacité. Un article récent suggère que le cisplatine serait plus eﬃcace, éventuellement associé à la caféine (20).

Perspectives de recherche Les progrès eﬀectués dans la biologie moléculaire du SCC permettent de mieux comprendre la physiopathologie de ce cancer. La protéine de fusion EWF-ATF1 semble avoir un rôle critique en régulant l’expression de nombreux gènes cibles intervenant dans la transformation tumorale, y compris P53 (22). Par ailleurs, EWS-ATF1 active le facteur de transcription MITF (microphtalmia-associated transcription factor) (23), ce qui explique probablement la mélanogenèse associée au SCC car MITF est un inducteur connu de l’expression des gènes de la pigmentation. MITF pourrait également jouer un rôle dans l’oncogenèse de cette tumeur, car il est maintenant considéré comme un oncogène impliqué dans le développement du mélanome (24). On peut donc espérer des eﬀets thérapeutiques en inhibant de façon ciblée les eﬀets biologiques de EWF-ATF1 et /ou de MITF.

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Chapitre

Carcinome hypophysaire

23-1

J. Trouillas, G. Raverot, E. Jouanneau, C. Auger

Introduction adénomes hypophysaires développés aux dédes cellules antéhypophysaires sont l’une Ldesespenstumeurs intracrâniennes les plus fréquentes chez l’adulte. Leur incidence serait de 15,5/million/ an, avec une prévalence estimée à 0,02 voire 0,1 % selon certains auteurs (1, 2). Ces tumeurs sont classées d’après le type cellulaire d’origine en adénomes somatotropes, à prolactine, corticotrope, thyréotrope, gonadotrope ou non immunoréactif ; ce dernier type est encore appelé non sécrétant ou non fonctionnel. Les tumeurs hypophysaires, en majorité non invasives, avec un développement limité à la selle turcique, sont considérées comme bénignes. Toutefois, 45 à 55 % de ces tumeurs, selon les critères utilisés, sont invasives et peuvent inﬁltrer le sinus sphénoïdal, les sinus caverneux, la dure-mère, l’os et/ou les tissus avoisinants (3). Certaines de ces tumeurs (10-20 % environ) ont une vitesse de croissance rapide et des signes histologiques particuliers, les faisant considérer comme des « adénomes bénins atypiques » ou « agressifs ». D’après la déﬁnition de la Word Health Organization (WHO) classiﬁcation 2004 (4), le terme de tumeur maligne de l’hypophyse ou carcinome hypophysaire est limité aux tumeurs développées à partir des cellules antéhypophysaires avec une ou des métastases cérébrospinales ou systémiques.

lyonnaise). Cette fréquence est certainement sousestimée, car un très grand nombre de tumeurs hypophysaires métastatiques ne sont découvertes qu’à l’autopsie (6, 8). Grâce à l’amélioration des modalités diagnostiques et de l’imagerie, le nombre de cas publiés ces dernières années a augmenté, laissant supposer une fréquence plus élevée. Le pronostic des tumeurs hypophysaires métastatiques est mauvais. Bien que les chiﬀres précis ne soient pas connus, la moyenne de survie des patients est de moins de 4 ans (7). Toutefois, il existe de très grandes variations selon le sous-type fonctionnel de ces tumeurs, le carcinome corticotrope donnant la plus courte survie (11). L’incidence globale du carcinome hypophysaire est identique dans les deux sexes, mais le carcinome à prolactine semble plus fréquent chez l’homme (12). L’âge de survenue est en moyenne de 44 ans et la période de latence des métastases par rapport au diagnostic de la tumeur initiale est variable : 5 ans pour le carcinome à prolactine (PRL) et 10 ans pour le carcinome corticotrope (5, 8). Il n’existe pas de prédisposition génétique ; en effet il n’a pas été décrit de carcinome hypophysaire dans le contexte de néoplasies endocriniennes multiples de type 1 (NEM1), syndrome dû à une mutation du gène de la ménine, associant un adénome hypophysaire, une hyperparathyroïdie et des tumeurs diverses, en particulier pancréatiques, ni de transformation maligne par un carcinogène ou une irradiation de la région sellaire.

Épidémiologie Les tumeurs malignes de l’hypophyse sont très rares dans l’absolu et du fait de cette déﬁnition de la malignité uniquement basée sur la présence de métastases. D’après les principales revues de la littérature sur ce sujet (5-10), l’incidence est de 0,2 % des adénomes hypophysaires (140 cas publiés dans la littérature en 2005 ; 6 cas sur 2 500 tumeurs étudiées de 1975 à 2008 dans la série pathologique

Présentation clinique La présentation initiale clinique d’un carcinome est la même que celle de tout adénome hypophysaire. Il existe le plus souvent des signes d’hypersécrétion : hyperprolactinémie des tumeurs à PRL, hypercorticisme et maladie de Cushing des tumeurs corticotropes ou plus rarement hypersécrétion de

442 Tumeurs malignes rares GH et acromégalie des tumeurs somatotropes ou de TSH avec hyperthyroïdie des exceptionnelles tumeurs thyréotropes. Les signes cliniques sont en relation avec la taille de la tumeur (troubles visuels, céphalées) dans les tumeurs gonadotropes ou non fonctionnelles. Le niveau d’hypersécrétion ne permet pas de prédire une éventuelle évolution métastatique. En revanche, la réapparition de signes d’hypersécrétion ou l’échappement au traitement médical, en l’absence de reliquat intersellaire, doit conduire à rechercher une métastase. Des symptômes inhabituels dans la pathologie hypophysaire tels que la surdité, l’ataxie ou des troubles moteurs ont été décrits. La présence de diabète insipide associé doit plutôt faire évoquer une métastase d’une tumeur primitive extra-hypophysaire (13). À l’IRM hypophysaire, le carcinome se présente comme un adénome hypophysaire invasif avec occasionnellement une invasion des structures cérébrales avoisinantes. Aucun aspect radiologique ne permet de prédire son potentiel métastatique. Les métastases siègent principalement au niveau du système nerveux central (cortex, cervelet, angle cérébro-pontique) ; des métastases à distance ont été observées dans diverses localisations, par

ordre de fréquence décroissante : le foie, les ganglions lymphatiques cervicaux, le poumon et l’os, en particulier les vertèbres (6). Pour la plupart, ces métastases ne sont pas responsables de signes cliniques et doivent être recherchées par une imagerie complète (ﬁg. 1). La dissémination métastatique se fait par le liquide céphalorachidien des espaces sous-arachnoïdiens, probablement favorisée par les interventions souvent itératives ou par voie sanguine par le sinus pétreux supérieur à partir des sinus caverneux, souvent envahis par la tumeur initiale.

Histopathologie Le diagnostic de carcinome hypophysaire est basé sur la présence d’une métastase, car jusqu’à aujourd’hui, aucun signe histologique n’est caractéristique de la malignité d’une tumeur hypophysaire et ne permet de diﬀérencier un adénome bénin qui sera guéri par la chirurgie ou maîtrisé par le traitement médical, d’une tumeur qui va métastaser.

Fig. 1 – Tumeur de l’hypophyse. IRM d’un carcinome corticotrope. Volumineuse tumeur hypophysaire (pointe de flèche) avec une métastase méningée en avant du tronc cérébral (flèche), chez un patient présentant une maladie de Cushing.

Glandes endocrines – Carcinome hypophysaire 443 En raison du petit nombre de cas publiés, l’histoire naturelle du carcinome hypophysaire n’est pas connue. Le plus souvent, l’évolution est celle d’un adénome hypophysaire invasif avec cependant de nombreuses récidives. Des patients dont la survie est relativement prolongée présenteraient une tumeur bénigne qui, par acquisition d’anomalies génétiques, évolueraient secondairement vers le carcinome. D’autres patients, plus rares, présentent d’emblée une tumeur très agressive avec des récidives précoces et des métastases. Ces tumeurs, évoquant cliniquement d’emblée un carcinome, ont le plus mauvais pronostic. Il est important de trouver des marqueurs histologiques de malignité pour qu’un traitement agressif soit appliqué dès la première intervention pour tenter d’inhiber le potentiel métastatique de la tumeur ou d’en minimiser les symptômes. De nombreux marqueurs ont été proposés : des protéines nucléaires régulant le cycle cellulaire telles que le Ki-67 (14, 15), le PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) (16), les cyclines, en particulier D1 (17), le PTTG (Pituitary Tumor Transforming Gene) (18) et une protéine apoptotique, la p53 (19), des métalloprotéases qui détruisent la matrice extracellulaire telles que MMP9 (20) et des facteurs de croissance tels que FGF4 (21) et VEGF (22). À ce jour, aucun de ces marqueurs n’est pathognomonique, mais la malignité est suspectée sur l’association de certains d’entre eux.

Fig. 2 – Histologie d’un carcinome à prolactine. a. Immunoperoxydase de la tumeur primaire avec l’anticorps anti-mib1 ; mise en évidence de nombreuses mitoses (1 flèche) dont certaines anormales (2 flèches) et d’un index de marquage du Ki-67 élevé (10 %). b. Immunoperoxydase avec un anticorps antiprolactine ; toutes les cellules tumorales sont positives avec l’anticorps et des cellules à prolactine tumorales ont été observées dans des capillaires (flèche).

Diagnostic histologique Comme pour toute tumeur hypophysaire, l’étude immunocytochimique complète permet de faire le diagnostic cytofonctionnel sur la positivité de la réaction immunocytochimique avec un anticorps antihormone, avec par ordre de fréquence décroissante le carcinome à prolactine immunoréactif pour la prolactine, le carcinome corticotrope, parfois silencieux, positif pour l’ACTH et le carcinome somatotrope pour la GH. Le carcinome gonadotrope immunoréactif pour FSH-LH est plus rare et le carcinome thyréotrope immunoréactif pour la TSH exceptionnel. Sur les six carcinomes de notre série, tous survenus chez des hommes, trois étaient des tumeurs à prolactine, deux des carcinomes corticotropes avec maladie de Cushing un et était un carcinome gonadotrope. Actuellement, il faut évaluer systématiquement sur la tumeur initiale, les récidives opérées et, si possible, sur les métastases, ces trois éléments du cycle cellulaire : l’index mitotique, l’index de prolifération par le Ki-67 (ﬁg. 2a) et la présence de la p53. L’association d’un index mitotique élevé (> 6 mitoses pour 10 champs au grossissement 40), d’un index de Ki-67 (également élevé > 3 % et surtout > 10 %) et la détection, sans seuil, de la p53 mutée

ou non doit faire évoquer une probable malignité. La détection du PTTG est intéressante, mais encore en cours d’évaluation. Des atypies cellulaires, des mitoses anormales et une néo-angiogenèse peuvent également être observées. Dans deux carcinomes à prolactine, nous avons observé des emboles vasculaires dans la tumeur initiale pour un cas (ﬁg. 2b) et dans une des récidives pour l’autre. Tous ces signes peuvent manquer (23). Au total, si la distinction entre un adénome bénin non invasif et un carcinome est actuellement possible, la diﬀérence entre un « adénome atypique » ou agressif-invasif et un carcinome est très diﬃcile (tableau I). Nos études d’un modèle animal et nos résultats combinant données radiologiques, histologiques et de biologie moléculaire (24) nous conduisent à penser que certains « adénomes atypiques » sont en fait des carcinomes non métastatiques.

Diagnostic différentiel Il faut exclure une métastase intrahypophysaire d’un cancer métastatique du sein, du rein ou de la

444 Tumeurs malignes rares Tableau I – Critères radiologiques et histologiques différenciant le carcinome hypophysaire de l’adénome hypophysaire sans métastase. Caractères Taille (IRM)

Adénome hypophysaire

« Adénome atypique »

Carcinome hypophysaire

Diamètre < ou > 10 mm

Diamètre > 10 mm

Diamètre > 10 mm

Invasion (IRM/histo)

Variable

Constante

Constante

Atypies cellulaires

Variables

Variables

Variables

Mitoses (n/10champs au 40)

0-1

2-10

6-15

Index du Ki-67 (%)

<1

>3

> 10

Détection de la p53

0

Variable

Constante

Néo-angiogenèse

Absente

Fréquente

Variable

prostate (13, 25) par la négativité en immunohistochimie des hormones hypophysaires et l’aspect et/ou la positivité des marqueurs caractéristiques d’une tumeur d’origine. Le diagnostic est très diﬃcile lorsque cette métastase se développe dans un adénome hypophysaire préexistant (26).

Traitement Le traitement du carcinome hypophysaire est le même que celui des volumineux adénomes hypophysaires récidivants. Il associe la chirurgie par voie trans-sphénoïdale ou rarement transcrânienne, la radiothérapie, le traitement médical et la chimiothérapie. Ce traitement n’est que palliatif, mais des données rétrospectives montrent que les patients qui ont reçu un traitement agressif ont un meilleur taux de survie (7), d’où l’importance du diagnostic précoce. La radiothérapie de la tumeur primaire et des métastases contrôle temporairement la croissance tumorale et peut, sur les métastases cérébrales et vertébrales, induire une régression. La plupart des carcinomes à prolactine sont résistants aux agonistes de la dopamine et présentent une croissance tumorale sous traitement (27, 28). Les agonistes de la somatostatine se sont révélés ineﬃcaces dans les rares carcinomes à GH et dans les carcinomes corticotropes (27, 29). La chimiothérapie par cisplatine et étoposide donne des résultats très variables (30), mais palliatifs. Un traitement par témozolomide (31) a été récemment testé dans de rares cas avec, là encore, des résultats très variables.

Marqueurs génétiques et moléculaires et perspectives En raison de la rareté des carcinomes hypophysaires et de la nouveauté des outils génétiques et moléculaires, on a peu de données sur cet aspect du sujet. Il a été décrit une mutation du proto-on-

cogène Ras dans un carcinome à prolactine (32), mais cette anomalie est exceptionnelle (33). Une surexpression de l’oncogène c-myc a été trouvée dans des tumeurs agressives (34). Par CGH (Comparative Genomic Hybridization), il a été montré des déséquilibres chromosomiques, avec des gains fréquents au niveau des chromosomes 5, 7p, et 14q (35). Une perte d’hétérozygotie (LOH) est souvent trouvée au locus 11q13, locus du gène AIP (Aryl Hydrocaron Receptor Interacting Protein) muté dans certains adénomes hypophysaires familiaux (36) et du gène de la ménine, muté chez les patients porteurs d’une NEM1 (37). Par une étude du transcriptome par microarrays et Q-RTPCR d’adénomes à prolactine humains et d’un modèle de tumeurs transplantées chez le rat avec des tumeurs bénignes et malignes, nous avons montré qu’un set de gènes (ADAMTS6, CRMP1, PTTG, ASK, CCNB1, AURKB, CENPE, PTX1) était exprimé diﬀérentiellement dans des tumeurs humaines agressive-invasives ou atypiques, incluant deux carcinomes et dans les tumeurs malignes du rat (24).

Conclusion Une approche pluridisciplinaire et une étude histologique, génétique et moléculaire de ces tumeurs rares permettront de redéﬁnir la malignité des tumeurs hypophysaires et dans un avenir proche de faire le diagnostic de carcinome avant l’apparition des métastases. Ainsi, une mise en route précoce d’un traitement agressif pourra améliorer le pronostic, comme dans les autres tumeurs endocrines à malignité modérée.

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Chapitre

Tumeurs des glandes parathyroïdes

23-2

J.-C. Lifante, C. de la Fouchardière, J.-P. Droz, J.-L. Peix,

Introduction es cancers des glandes parathyroïdes sont rares et se développent principalement dans un Lcontexte d’hyperparathyroïdie primaire (HPI). Toutefois il s’agit, même dans ce contexte, d’un événement exceptionnel qui n’entre pas en compte en pratique dans la prise en charge d’une hyperparathyroïdie primaire. La diﬃculté d’aﬃrmer la malignité sur des critères histopathologiques explique les variations d’incidence dans la littérature. Le seul traitement curatif de ces cancers est l’exérèse chirurgicale complète, les thérapeutiques médicales n’ayant qu’un rôle de contrôle de l’hypercalcémie et de ses conséquences cliniques.

Incidence Le carcinome parathyroïdien représente environ 1 à 5 % des tumeurs de la glande parathyroïde. Son incidence au cours de l’hyperparathyroïdie est estimée à moins de 1 % (de 0,1 à 5 %) selon les critères utilisés pour le diagnostic et avec une incidence plus élevée dans les séries japonaises (1, 2). Si l’hyperparathyroïdie primaire est une pathologie atteignant de façon préférentielle la femme (sex ratio 3/1), âgée de plus de 50 ans, le carcinome parathyroïdien lui, se développe environ dix ans plus tard (entre 50 et 60 ans), et indépendamment du sexe (3). Dans notre expérience de trois carcinomes sur un total de 1 250 HPI opérées, l’âge au moment du diagnostic était 27, 39 et 42 ans.

Étiologie

isolée (FIPH), les néoplasies endocriniennes multiples (MEN) de type I (85 % des cas, gène Menin, 11q13) ou de type IIA (25 à 50 % des cas, gène RET, 10q21) ; syndrome d’hyperparathyroïdie primaire avec tumeur maxillaire (gène HRPT2, 1q21-31) ; l’hyperparathyroïdie primaire néonatale (gène CaSR, 3q21) ; l’hyperparathyroïdie primaire familiale (chromosomes 11q et 1q21-13) (4). L’HPT-JT est une maladie à transmission autosomique dominante caractérisée par la présence constante d’une hyperparathyroïdie, de multiples adénomes parathyroïdiens et par le développement dans 30 % des cas de tumeurs ﬁbro-osseuses de la mâchoire. Le gène responsable de l’HPT-JT est appelé HRPT2 (hyperparathyroidism 2) ; il s’agit d’un gène suppresseur de tumeur situé sur le chromosome 1 (1q25-q31) ; il code pour une protéine appelée paraﬁbromine. L’hyperparathyroïdie familiale isolée qui est la deuxième cause de carcinome parathyroïdien pourrait correspondre à une variante incomplète du syndrome HPT-JT (5, 6). D’autres gènes ont été impliqués dans la carcinogenèse parathyroïdienne (7). Le premier incriminé dans la survenue de ces cancers a été le gène PRAD1 (11q13), codant pour la cycline D1, protéine régulatrice du cycle cellulaire (7). Dans une étude portant sur 10 CPT, 46 HPI bénignes (adénomes et hyperplasies) et 32 glandes parathyroïdes normales, une surexpression de la cycline D1 était retrouvée dans 20 à 40 % des adénomes parathyroïdiens contre 91 % des CPT (8). Un autre gène incriminé est le gène suppresseur de tumeur RB situé sur le chromosome 13 (13q14) (3). Le gène suppresseur de tumeur BRCA2 (13q12), gène de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire familiaux, a été également impliqué dans les cancers des parathyroïdes (7, 9).

Formes familiales Formes sporadiques Un carcinome parathyroïdien peut se développer au cours de maladies génétiques prédisposant à une hyperparathyroïdie : l’hyperparathyroïdie familiale

Il n’existe pas de facteur prédisposant d’origine ethnique ou raciale (10). Des antécédents d’irradiation

448 Tumeurs malignes rares cervicale ont été rapportés (11). Un carcinome parathyroïdien peut se développer dans un contexte d’hyperparathyroïdie secondaire (HP II) ou tertiaire, développée soit au niveau du cou, soit sur des îlots de tissu parathyroïdien réimplanté dans les muscles après parathyroïdectomie totale (12, 13). Il faudra faire attention de bien diﬀérencier, dans un contexte d’hyperparathyroïdie postopératoire, la survenue d’un carcinome parathyroïdien d’une parathyromatose. Cette dernière correspondant au développement de cellules parathyroïdiennes disséminées dans la région opératoire lors de la parathyroïdectomie (eﬀraction capsulaire lors de la dissection) (14, 15). La mise en évidence d’une mutation HRPT 2 a été retrouvée dans 67 à 100 % des carcinomes considérés comme sporadiques alors qu’elle n’est retrouvée que dans moins de 4 % des adénomes (16, 17). Il est possible que les carcinomes parathyroïdiens sporadiques correspondent à une forme occulte HPTJT ou une variante phénotypique de HPT-JT avec une pénétrance altérée de la mutation (4, 18).

Présentations cliniques et moyens du diagnostic Les patients porteurs d’un carcinome parathyroïdien présentent divers modes de révélation clinique. Le plus fréquent est le développement d’une hyperparathyroïdie. Les symptômes sont en rapport avec l’hypercalcémie dont les manifestations varient en fonction de l’ancienneté (atteinte rénale et osseuse) et de l’intensité (asthénie, déshydratation, polyurie, polydipsie) de son installation. Il peut s’agir également de la récidive d’une hyperparathyroïdie chez un patient anciennement opéré d’un adénome. À l’inverse, des formes non fonctionnelles, sans élévation du taux sanguin de calcium et de parathormone, sont retrouvées dans 5 % des cas. L’examen clinique cervical révèle une tumeur palpable dans 50 % des cas (3). Les données de la littérature rapportent le plus souvent des cas isolés présentant des manifestations cliniques variées (19-21). Deux séries récentes comparant les caractéristiques cliniques et biologiques d’adénomes, d’hyperplasies et de carcinomes parathyroïdiens ne retrouvent pas de diﬀérence entre les diﬀérentes lésions, à l’exception d’un poids tumoral plus élevé pour les carcinomes (22). La seconde étude rapporte d’authentiques carcinomes qui ne présentent pas de critères cliniques de malignité, tandis que 11 % des lésions bénignes présentent des caractéristiques suspectes (tumeurs palpables) (23). La démarche diagnostique comporte deux étapes : (i) aﬃrmer l’HPI dans les formes fonctionnelles devant l’association d’une hypercalcémie et d’une

élévation du taux de PTH ; (ii) préciser le caractère malin de la lésion. Cela est rarement possible en préopératoire sauf en présence de métastases. L’imagerie préopératoire repose sur la scintigraphie au sestamibi marqué au technetium 99m (MIBI) et sur l’échographie cervicale, à la recherche d’une masse hypoéchogène solide, rétrothyroïdienne, paratrachéale. Une IRM cervicale peut parfois être nécessaire pour compléter le bilan de résécabilité. Le scanner cervico-thoraco-abdominal sera réalisé en seconde intention pour conﬁrmer la découverte d’un foyer d’hyperﬁxation médiastinale sur la scintigraphie ou en cas de doute sur une atteinte métastatique. Le diagnostic, parfois évoqué en peropératoire (signes d’invasion locorégionaux), sera porté par l’examen anatomopathologique. Le diagnostic est diﬃcile et repose traditionnellement sur les critères de Schantz et Castelman (24). À l’examen macroscopique, on retrouve un nodule de couleur blanchâtre, de consistance dure, de taille souvent supérieure à 3 cm. L’examen microscopique montrera une architecture trabéculaire en cordons épais, et recherchera les critères de malignité tels que la ﬁbrose, les atypies nucléaires, et un nombre de mitoses plus marqué que pour les adénomes (25). Cependant, en l’absence d’invasion vasculaire ou nerveuse marquée, de métastase ganglionnaire ou viscérale, la malignité peut être diﬃcile à préciser par rapport à un adénome très atypique et remanié. Ces diﬃcultés expliquent la variation de l’incidence des cancers selon les séries et le risque de surestimer le cancer. La biologie moléculaire pourra permettre la recherche de la mutation HRP T2 dans les cas d’hyperparathyroïdies familiales après screening biologique et échographique (26, 27). Il n’existe pas de classiﬁcation TNM des carcinomes parathyroïdiens.

Prise en charge thérapeutique Chirurgie La chirurgie d’exérèse tumorale représente la seule possibilité de guérison des carcinomes parathyroïdiens. Si le diagnostic est évoqué en préopératoire et/ou lors de l’exploration chirurgicale (tumeur volumineuse, dure, de couleur grise, localement invasive), la chirurgie doit être réalisée dans l’hypothèse d’un carcinome c’est-à-dire par une résection en bloc de la tumeur, du lobe thyroïdien homolatéral ainsi que des tissus mous de voisinage et par la réalisation d’un hémi-curage central du côté de la lésion (28). Les patients présentant une guérison biologique postopératoire doivent être

Glandes endocrines – Tumeurs des glandes parathyroïdes 449 ensuite régulièrement surveillés compte tenu des risques de récidive tardive. Devant une récidive locorégionale ou ganglionnaire paraissant résécable sur l’imagerie, la reprise chirurgicale est indiquée par voie cervicale ou cervico-transternale selon la topographie lésionnelle. La chirurgie pourra être complétée d’une irradiation cervicomédiastinale notamment en cas de résection marginale. Elle pourrait en eﬀet réduire le risque de rechute à court ou moyen terme (29, 30).

Traitements médicaux L’intérêt de la chimiothérapie dans le traitement des CPT n’est pas clairement établi du fait de la rareté de la maladie, même en cas de récidive métastatique disséminée (3). Le traitement de l’hypercalcémie, en préopératoire ou lors d’une récidive sera un enjeu important de la prise en charge thérapeutique. En eﬀet, le pronostic vital peut être dominé par les diﬃcultés ou l’impossibilité de contrôler à long terme les conséquences de l’hypercalcémie y compris dans les formes métastatiques. L’hyperhydratation avec du sérum salé et l’utilisation de diurétiques sont les premières prescriptions à mettre en œuvre. L’utilisation de biphosphonates par voie IV et/ou de corticoïdes est également possible mais d’eﬀet retardé. La calcitonine avec son eﬀet sur la résorption ostéoclastique et l’élimination urinaire du calcium pourra également trouver sa place dans l’arsenal thérapeutique. De façon exceptionnelle, une hémodialyse sera requise. En cas d’hypercalcémie persistante, les calcimimétiques (cinacalcet) qui diminuent la sensibilité du récepteur calcique (CaSR) à l’activité du calcium pourraient être utilisés (3, 31). Ces traitements constituent une avancée majeure pour le contrôle à long terme de ces formes, jadis exposées aux complications des hypercalcémies aiguës.

Évolution, pronostic Le pronostic est diﬃcile à établir du fait de la rareté de la maladie. La récidive locale et les métastases (pulmonaires surtout) sont les risques évolutifs de cette maladie. Le délai entre la chirurgie initiale et la récidive est d’environ 2 à 3 ans mais a pu atteindre 20 ans dans certains cas de la littérature (32). Un suivi prolongé semble donc nécessaire. Dans une série de 19 patients publiée en 2004, Iacobone et al. rapportent 15 décès (78 %) par évolution tumorale entre 20 et 146 mois du diagnostic (médiane de survie de 29 mois) et seulement 4 patients vivants mais tous en rechute (médiane de survie 39 mois) (2).

Perspectives L’application de la génétique au diagnostic et au dépistage de ces carcinomes représente une avancée considérable (28, 33, 34). Si l’identiﬁcation de la mutation HRPT2 ne permet pas d’aﬃrmer que le sujet développera un carcinome, elle permet de sélectionner les patients à risque qui seront surveillés à la fois par la biologie et l’échographie cervicale. Cette attitude permet de réséquer le carcinome à un stade précoce (27). Ces progrès reposent sur une meilleure connaissance des formes familiales et le rapprochement entre les formes familiales et les formes apparemment sporadiques grâce à la recherche de la mutation HRPT2. Les relations entre FIPH et PHTJT demeurent encore imprécises (35, 36). Sur le plan thérapeutique, l’immunothérapie constitue un espoir pour les formes métastatiques (37).

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Chapitre

Tumeurs atypiques de la thyroïde et formes réfractaires

23-3

C. de la Fouchardière, J.-C. Lifante, J.-L. Peix, J.-P. Droz

Introduction es cancers issus des cellules folliculaires, papillaires et folliculaires, sont les plus fréquents des Lcancers thyroïdiens. Nous discuterons ici des formes atypiques ou variantes de ces cancers d’origine folliculaire ainsi que des formes généralement rares, qui ont pris naissance à partir d’autres types cellulaires présents dans la thyroïde ou provenant de résidus embryonnaires et de tissus ectopiques. La classiﬁcation OMS des tumeurs thyroïdiennes est indiquée dans le tableau I. Leur prise en charge thérapeutique est globalement semblable à celles des cancers diﬀérenciés de la thyroïde (exception faite de l’administration d’iode 131) mais leur pronostic est généralement plus sombre quelle que soit la variante envisagée.

Formes atypiques de cancers différenciés Carcinomes peu différenciés (insulaires) Les cancers insulaires de la thyroïde ont été décrits pour la première fois par Langhans en 1907 puis nommés insulaires il y a plus de vingt ans par Carcangiu et al. en raison de leur ressemblance avec les îlots pancréatiques (1). Dans la classiﬁcation OMS, les carcinomes insulaires sont des variants des carcinomes folliculaires mais ils s’en distinguent cliniquement par leur évolutivité plus rapide et agressive (2). Il n’y a que peu de séries publiées depuis leur description initiale. Leur incidence est comprise entre 3 à 7 % des cancers thyroïdiens mais l’identiﬁcation de cette forme atypique est parfois diﬃcile et peut donc être sous-estimée (3). Dans la série publiée par Ruﬁni et al., 33 patients sur 764 (4,3 %) étaient porteurs d’un carcinome insulaire (2). La présentation clinique initiale diﬀère classiquement de celle d’un carcinome thyroïdien bien

Tableau I – Classification OMS des tumeurs thyroïdiennes. (Pathology and genetics, Tumours of endocrine organs, Edited by RA DeLellis, RV Llyod, PU Heitz, C Eng) Carcinomes thyroïdiens Carcinomes papillaires Carcinomes folliculaires Carcinomes peu différenciés Carcinomes indifférenciés (anaplasiques) Carcinomes épidermoïdes Carcinomes muco-épidermoïdes Carcinomes muco-épidermoïdes sclérosants avec éosinophilie Carcinomes mucineux Carcinomes mixtes, médullaires et folliculaires Tumeurs à cellules fusiformes avec différenciation thymus-like (SETTLE) Carcinomes avec différenciation thymus-like (CASTLE) Autres tumeurs thyroïdiennes TTératomes Lymphome primitif et plasmocytome Thymome ectopique Angiosarcome Tumeurs musculaires lisses (léiomyome, leiomyosarcomes) Tumeurs nerveuses périphériques (schwannome, tumeur maligne des nerfs périphériques) Paragangliome Tumeur fibreuse solitaire Tumeur à cellules folliculaires dendritiques Histiocytose langerhansienne Tumeurs secondaires

diﬀérencié de type folliculaire par la plus grande taille de la tumeur thyroïdienne (4 à 6 cm) et par l’âge généralement plus avancé du patient. Les métastases ganglionnaires sont présentes dans 50 à 85 % des cas lors du diagnostic et à distance dans 30 à 85 % des cas. Les sites métastatiques les plus observés sont les poumons (14 à 54 %) et l’os (18 à 33 %). Le comportement de ces tumeurs se situe entre celui des carcinomes thyroïdiens diﬀérenciés (folliculaires et papillaires) et celui des carcinomes indiﬀérenciés. Pourtant il s’agit bien de tumeurs d’origine folliculaire, produisant de la thyroglobuline. Les carcinomes insulaires sont rarement purs mais se présentent le plus souvent comme

452 Tumeurs malignes rares une composante plus ou moins abondante (jusqu’à 90 %) des carcinomes folliculaires ou papillaires. Ils peuvent d’ailleurs en constituer un stade intermédiaire dans le processus tumoral de dédiﬀérenciation. La présence d’un contingent insulaire au sein d’un cancer thyroïdien bien diﬀérencié constitue un facteur indépendant de mauvais pronostic selon une étude multivariée de 2002 (4). En macroscopie, il s’agit d’une tumeur charnue, de coloration blanc-grisâtre, parsemée de plages de nécrose, mesurant généralement plus de 5 cm, avec des signes évidents d’invasion capsulaire ou extrathyroïdienne. Histologiquement, ces carcinomes présentent une organisation solide en îlots ou en nids de cellules rondes ou ovales entourés d’un stroma hyalin richement vascularisé. Ces îlots tumoraux sont séparés par des fentes claires qui correspondent à des images de décollements artéfactuels. Les cellules sont caractéristiques, rondes, de petite taille avec des dépôts intracytoplasmiques de thyroglobuline (5). Le noyau de ces cellules est petit, ovalaire et basophile avec de la chromatine en motte et un nucléole généralement discret. D’autres caractéristiques sont généralement visibles : index mitotique élevé, zones de nécrose et angio-invasion (6). Des mutations du gène K-ras (transposition CAAËAAA sur le codon 61) peuvent être retrouvées dans le carcinome insulaire de façon similaire aux carcinomes folliculaires, suggérant une ﬁliation entre ces deux pathologies (7). D’autres anomalies (mutations de N-ras, mutations du gène BRAF) ont été décrites plus récemment (8). Le traitement initial ne diﬀère pas de celui des autres carcinomes thyroïdiens. Il comportera une thyroïdectomie suivie de l’administration d’iode131 et d’une freination hormonale. La plupart des auteurs recommandent de pratiquer une thyroïdectomie totale ou quasi totale. Le curage ganglionnaire n’est associé à la thyroïdectomie qu’en cas d’adénopathies envahies, prouvées par l’examen extemporané (9). Pour d’autres, un traitement chirurgical agressif d’emblée est justiﬁé, incluant une thyroïdectomie totale associée à un curage ganglionnaire systématique du compartiment central du cou (4). L’administration d’iode radioactif est systématique, pour la plupart des auteurs, en postopératoire et dans les cas de métastases ﬁxantes (5, 10), bien qu’il soit diﬃcile d’évaluer dans les séries de la littérature la proportion de tumeurs ﬁxantes et l’efﬁcacité de ce traitement (11). L’évolution clinique est le plus souvent péjorative avec un taux important de récidives locales et de métastases à distance (3, 12). Le taux de survie est d’environ 50 % à 5 ans dans la plupart des séries. L’intérêt de la chimiothérapie dans les formes réfractaires à l’iode est peu évalué (13). La doxorubicine et le paclitaxel

sont deux drogues pour lesquelles sont disponibles des données de la littérature (13, 14). Un cas d’utilisation d’oxaliplatine et irinotécan a été rapporté par Briasoulis et al. en 2005 dans un carcinome insulaire métastatique, réfractaire à l’iode, en échec de doxorubicine liposomale et paclitaxel. Le résultat obtenu avec cette association a été une réponse partielle ayant duré cinq mois (15).

Carcinomes oncocytaires ou à cellules oxyphiles ou à cellules de Hürthle Il s’agit d’une variante rare (3 %) des carcinomes thyroïdiens, prenant naissance à partir de la cellule folliculaire (16). Cependant ces lésions présentent des caractéristiques morphologiques, biologiques et thérapeutiques qui les en diﬀérencient. Les circonstances de diagnostic sont les mêmes que pour les cancers thyroïdiens bien diﬀérenciés avec un âge de survenue médian compris entre 40 et 50 ans et une prédominance féminine. Les données de la littérature concernant l’envahissement ganglionnaire et les sites métastatiques présents au diagnostic sont extrêmement variables. Ainsi une atteinte ganglionnaire est décrite dans 2,7 % jusqu’à 56 % des cas (17, 18). Les métastases à distance sont présentes dans 5 à 15 % des cas au moment du diagnostic (19, 20). Les carcinomes oncocytaires se présentent macroscopiquement comme des tumeurs charnues, expansives et bien limitées de couleur brunâtre. Le variant vésiculaire oncocytaire est plus fréquent que le variant papillaire oncocytaire. Histologiquement, les cellules de Hürthle, de grande taille, sont caractérisées par un abondant cytoplasme granuleux qui prend intensément la coloration rouge avec l’HES (hématoxyline et éosine). Le noyau est habituellement régulier et le nucléole « proéminent ». Le ratio nucléocytoplasmique est élevé. Il sera important de rechercher, comme dans leurs homologues conventionnels, des signes d’invasion capsulaire et/ou vasculaire. Pour le carcinome papillaire, deux variants oncocytaires ont été décrits : la forme dite « Whartin-like », associée à une inﬁltration lymphocytaire importante et dans laquelle les cellules tumorales d’aspect « métaplasique » sont ornées de noyaux caractéristiques (18). La deuxième forme est très rare, et de diagnostic plus diﬃcile. On notera que les anomalies moléculaires typiques des carcinomes papillaires comme la mutation BRAF V599E sont présentes dans leur contrepartie oncocytaire. Le traitement initial comportera une thyroïdectomie totale en raison du caractère réputé multifocal et localement invasif de ces tumeurs (21). Si la ﬁxation tissulaire de l’iode radioactif est plus faible que dans les carcinomes thyroïdiens diﬀérenciés

Glandes endocrines – Tumeurs atypiques de la thyroïde et formes réfractaires 453 (22), il reste recommandé de proposer une totalisation isotopique après la thyroïdectomie totale (23). Cependant les carcinomes oncocytaires ne font pas l’objet de recommandations particulières dans le consensus européen élaboré récemment. Le PET scan au 18FDG a un intérêt dans le bilan des carcinomes oncocytaires, notamment dans en cas d’absence de ﬁxation de l’iode radioactif (24). Le pronostic de ces tumeurs est réputé défavorable mais pour certains auteurs il n’existe pas de diﬀérence pronostique si l’on prend en compte leur stade et leur degré de réponse à l’iode radioactif (19, 25). Les taux de survie à 5 et 10 ans sont compris respectivement entre 45-96 % et 45-80 % (16).

Carcinomes à cellules hautes (tall-cell variant) Cette variante représenterait selon les séries 4 à 12 % de l’ensemble des carcinomes thyroïdiens papillaires. L’âge médian de survenue serait plus élevé au diagnostic : 57 ans contre 36 ans en moyenne dans les cancers bien diﬀérenciés. Macroscopiquement, il s’agit de tumeurs de grande taille, avec des signes fréquents d’envahissement des structures adjacentes (paquets vasculonerveux, voies respiratoires). Histologiquement, ce sous-type est déﬁni par la taille des cellules trois fois plus hautes que larges (26). Cet aspect cellulaire doit représenter au moins 30 % de la surface tumorale. L’architecture est de type papillaire avec des noyaux en position basale présentant les caractéristiques habituelles des noyaux de carcinome papillaire avec cytoplasme éosinophile ou granuleux. Une incidence plus importante des mutations de p53 a été rapportée dans ces variants de carcinome papillaire. De ce fait et aussi suite à l’identiﬁcation d’une composante « à cellules hautes » au sein de carcinomes anaplasiques, on discute même de la possibilité que ce variant soit une transition entre le carcinome papillaire et anaplasique. Leur pronostic est plus sévère que celui des carcinomes papillaires classiques avec des récidives locales ou métastatiques fréquentes et une mortalité d’environ 25 % à 10 ans. Au niveau thérapeutique, on propose une thyroïdectomie totale, l’administration d’iode 131 car ces tumeurs gardent généralement une aﬃnité pour l’iode et une suppression hormonale par Lthyroxine.

Carcinome papillaire de type sclérosant diffus La variante sclérosante diﬀuse est rare et est présente surtout chez les enfants et les adultes jeunes. Elle représente environ 3 % de l’ensemble des carcinomes papillaires mais 9 % des cancers

pédiatriques de la thyroïde après l’accident de Tchernobyl. Le tableau clinique initial peut évoquer une thyroïdite avec augmentation de taille diﬀuse de la thyroïde, adénopathies douloureuses et présence d’anticorps antithyroïdiens. Macroscopiquement, il existe une augmentation diﬀuse de la taille des deux lobes, avec parfois un nodule un peu plus volumineux (0,3 à 1 cm). Le diagnostic de carcinome papillaire de type sclérosant diﬀus est évoqué devant une ﬁbrose étendue, des calcosphérites multiples et un inﬁltrat lymphocytaire important. Des dépôts mucineux peuvent être présents. L’atteinte thyroïdienne est généralement diﬀuse, à l’ensemble d’un lobe ou de la glande. L’envahissement ganglionnaire est souvent massif, cervical et médiastinal, plus fréquent que dans les formes diﬀérenciées classiques (80 % vs 43 % dans la série de Lam) (27). Les métastases à distance sont généralement pulmonaires (15 % des cas environ dans la série de Chow) (28). Le pronostic de cette forme sclérosante diﬀuse de cancer papillaire semble globalement le même que celui des formes diﬀérenciées (taux de survie à 10 ans ≥ 90 %). Dans la revue de Sywak, publiée en 2004, reprenant 65 cas de carcinome papillaire de type sclérosant diﬀus, la mortalité paraissait peu diﬀérente de celle des cancers bien diﬀérenciés de la thyroïde (29).

Formes rares Carcinomes anaplasiques (indifférenciés) Les cancers anaplasiques de la thyroïde sont rares. Ils représentent moins de 3 % de tous les cancers thyroïdiens (30). Toutefois ils représentent presque la moitié des 1 500 décès annuels par cancer thyroïdien aux États-Unis (31). Les carcinomes anaplasiques touchent trois fois plus les femmes que les hommes, surtout entre 60 et 70 ans. Leur pathogénie est mal connue mais il semble exister un lien entre les carcinomes anaplasiques et les cancers bien diﬀérenciés. D’une part, les cancers anaplasiques peuvent être découverts de façon incidentelle au sein d’un cancer bien différencié. D’autre part, certains auteurs ont montré que l’évolution des carcinomes diﬀérenciés de la thyroïde pouvait comporter une dédiﬀérenciation en carcinome anaplasique avec l’acquisition de certaines mutations (32). Les anomalies moléculaires connues dans les carcinomes anaplasiques sont des mutations retrouvées dans les cancers bien diﬀérenciés comme la mutation de BRAF, mais aussi l’acquisition de mutations de p53 et l’activation de la voie PI3K (33-35).

454 Tumeurs malignes rares La présentation clinique initiale est celle d‘une tumeur cervicale augmentant rapidement de volume avec eﬀet de masse sur les structures avoisinantes (douleur, dysphagie, dyspnée, dysphonie, toux). La moitié des patients ont des métastases au diagnostic touchant principalement les poumons et le médiastin (42 %), l’os (32 %) et le cerveau (9 %). Histologiquement, les cancers anaplasiques sont des tumeurs hautement invasives. Dans la série de la Mayo Clinic ayant colligé 134 cas sur 50 ans, 38 % des cancers anaplasiques sont constitués de grandes cellules, 40 % de cellules fusiformes et pour 22 % ce sont des formes mixtes avec cellules fusiformes et grandes cellules (36). En immunohistochimie, les cytokératines sont les marqueurs les plus fréquemment exprimés (40-100 %) : AE1/AE3 dans 80 % des cas, EMA et ACE moins souvent (30-50 %, < 10 %). Le marquage avec l’anticorps anti-thyroglobuline est négatif. TTF1 est rarement exprimé. Il est possible de retrouver un contingent bien ou faiblement diﬀérencié dans un nombre limité de cas (19 % des cas de la série de la Mayo Clinic). Tous les cancers anaplasiques sont considérés comme des tumeurs T4 dans la classiﬁcation OMS. Ils sont à distinguer des carcinomes peu diﬀérenciés de la thyroïde, qui représentent simplement un grade de diﬀérenciation des carcinomes papillaires et folliculaires de la thyroïde (cf. la classiﬁcation OMS). Les approches thérapeutiques actuelles sont basées sur les résultats de quelques études non randomisées de petite taille. Elles associent fréquemment chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie dans une intention curative. La résection chirurgicale est essentielle et conditionne l’eﬃcacité des traitements adjuvants lorsqu’elle peut être complète ou ne laisser en place qu’un minime résidu tumoral. La plupart des auteurs préconisent une attitude chirurgicale agressive sur la thyroïde (thyroïdectomie totale éventuellement associée à la résection en monobloc des muscles sous-hyoïdiens, d’une veine jugulaire interne envahie ) et les ganglions (curage central et latéral) sans sacriﬁce mutilant du larynx ou de l’œsophage. En l’absence d’atteinte métastatique, la chirurgie est complétée par une chimiothérapie associant doxorubicine et cisplatine et par une irradiation cervicomédiastinale bifractionnée en cas de résection R1 ou R2 (37). Du fait de l’impossibilité habituelle d’un geste chirurgical initial satisfaisant, la médiane de survie des carcinomes anaplasiques après traitement reste médiocre (entre 3 et 10 mois). Toutefois, en l’absence de métastases et avec une séquence thérapeutique associant chirurgie agressive, chimiothérapie et radiothérapie bifractionnée, la survie médiane peut être supérieure à 2 ans avec 10 à 15 % de patients survivants à 5 ans (38-40). En 2007, les résultats de deux études de phase II utilisant des thérapies ciblées ont été publiés. Malgré le

rationnel scientiﬁque intéressant, les résultats sont décevants en ce qui concerne les carcinomes anaplasiques de la thyroïde. Dans l’étude testant le Sorafénib® (Nexavar, Bayer Health Care), inhibiteur de tyrosine kinase multicible (BRAF, VEGFRs, PDGF et RET), seuls deux patients porteurs d’un carcinome anaplasique ont été inclus et aucun n’a eu de bénéﬁce du produit (41). La deuxième étude avec Axitinib® (anti-TK anti-VEGFRs, PDGF et c-kit) a montré 1 réponse partielle sur 2 patients traités (42).

Carcinomes épidermoïdes primitifs de la thyroïde Il s’agit d’une forme très rare, comptant pour moins de 1 % des carcinomes thyroïdiens (43). L’origine de ces tumeurs n’est pas très claire. Les hypothèses sont la persistance d’un résidu embryonnaire d’un canal ultimobranchial ou du tractus thyréoglosse, la survenue d’une métaplasie épidermoïde secondaire à une inﬂammation, comme dans la thyroïdite d’Hashimoto par exemple. Histologiquement, l’aspect ne diﬀère pas de celui d’un carcinome épidermoïde d’une autre origine avec des ponts intercellulaires et/ou formations de kératine. Il faudra donc exclure une autre origine, en particulier ORL ou pulmonaire. L’inﬁltration des tissus périthyroïdiens, les emboles vasculaires et les engainements périnerveux sont fréquents. Les immunomarquages montrent une positivité des cytokératines (CK19) ; le marquage de la thyroglobuline est négatif dans la plupart des cas (Lam WHO classiﬁcation); il est parfois positif, appuyant le diagnostic de l’origine thyroïdienne (44). MIB-1 est souvent élevé, traduisant un turnover cellulaire rapide. Les carcinomes épidermoïdes de la thyroïde affectent des patients entre 60 et 70 ans le plus souvent, avec un sex ratio peu diﬀérent de 1 (légère prédominance féminine retrouvée dans une étude). La présentation clinique la plus fréquente est celle d’une masse cervicale augmentant rapidement de taille, ressemblant à celle d’un carcinome anaplasique. La compression des voies aériennes et de l’œsophage ainsi que la présence de métastases ganglionnaires cervicales est fréquente. Il a été également rapporté des hyperleucocytoses et des hypercalcémies paranéoplasiques (45). La description d’une évolution métastatique est rare, probablement du fait d’une évolution cervicale rapide entraînant le décès par asphyxie. Le traitement comporte une chirurgie d’exérèse radicale avec curage ganglionnaire. Il n’y a pas d’indication à une administration d’iode radioactif ni à une hormono-freination. Peu d’expériences de chimio- ou radiothérapie sont rapportées dans la littérature mais une radio-chimiothérapie postopératoire est parfois préconisée (46). Une expérience de radiothérapie potentialisée par du cisplatine

Glandes endocrines – Tumeurs atypiques de la thyroïde et formes réfractaires 455 a été rapportée (47). Le pronostic est habituellement très sombre avec une survie médiane d’environ 6 mois (4-19 mois).

Carcinomes muco-épidermoïdes Il s’agit d’un type tumoral présent habituellement au niveau des glandes salivaires et très rarement au niveau de la thyroïde (0,5 %). Histologiquement, ces tumeurs sont circonscrites mais ne possèdent pas de capsule et peuvent avoir des zones d’inﬁltration du parenchyme thyroïdien adjacent. Elles sont constituées à la fois de cellules épidermoïdes et de cellules sécrétant du mucus. Le stroma adjacent est habituellement ﬁbreux avec des calciﬁcations psammomateuses (48). Les mitoses sont rares. En immunohistochimie, on observe un marquage positif avec les cytokératines, avec l’ACE et localement avec les anticorps anti-thyroglobuline et le TTF1. Pas d’immunomarquage avec l’anticorps anti-calcitonine. Un contingent de carcinomes muco-épidermoïdes peut coexister avec un carcinome papillaire ou anaplasique. Ils aﬀectent la femme âgée et se présentent comme une masse cervicale non douloureuse. L’atteinte ganglionnaire de voisinage est fréquente, les métastases le sont moins. Il s’agit de tumeurs souvent indolentes, lentement évolutives. Le traitement peut comporter une exérèse chirurgicale conservative sauf en cas d’atteinte ganglionnaire où la thyroïdectomie totale plus curage semble la meilleure option. La radiothérapie postopératoire est recommandée en cas de résidu local. Lorsque la maladie est métastatique, l’utilisation de radiothérapie ou de chimiothérapie palliative est possible quoique son utilisation ne soit pas basée sur des preuves. Elle est réservée aux patients symptomatiques, en bon état général. Les protocoles de chimiothérapie utilisent les cytotoxiques les plus utilisés dans les carcinomes des glandes salivaires : le 5FU, le cisplatine, les taxanes ou la doxorubicine (49).

Tératomes Ils sont rares, vus surtout chez l’enfant et l’adulte jeune. Le sex ratio est de un. Chez les enfants, ils peuvent se manifester dès la période anténatale et sont souvent bénins. Chez les adultes, ils sont le plus souvent malins. La série la plus récemment rapportée comportait 12 patients adultes âgés de 12 à 56 ans (âge médian 30,2 ans), présentant une masse thyroïdienne (50). Sur ces douze patients, neuf avaient un tératome malin et trois sont décédés d’une évolution locale ou métastatique de

leur maladie. Les métastases, notamment pulmonaires, sont en eﬀet fréquentes et font la gravité de la maladie. Le traitement comporte une résection chirurgicale complète, suivie par la réalisation d’une chimiothérapie par cisplatine, étoposide et bléomycine (protocole BEP) comme dans les tumeurs germinales du testicule (51).

Hémangioendothéliomes Ils représenteraient environ 1 % de toutes les tumeurs thyroïdiennes. Leur principal facteur favorisant est le goitre endémique par carence en iode. La présentation clinique est agressive et ressemble à celle d’un carcinome anaplasique de la thyroïde. Les métastases sont très fréquentes, notamment pleuro-pulmonaires et ganglionnaires, plus rarement surrénaliennes ou gastro-intestinales. Histologiquement, il s’agit de tumeurs hémorragiques et nécrotiques. Les cellules sont éosinophiles et pléomorphes. Les noyaux sont de taille régulière. Les cellules sont de type épithélioïdes arrangées en cordons, en travées ou en massifs. C’est l’immunohistochimie qui permet de distinguer les hémangioendothéliomes des carcinomes anaplasiques de la thyroïde. En eﬀet, les cellules tumorales marquent le facteur VIII, le CD31 et le CD34 et sont négatives pour les cytokératines et la thyroglobuline. Le KI-67 est le plus souvent élevé. Le traitement associe généralement chirurgie et radiothérapie (52). L’impact de la chimiothérapie est mal connu, en raison de la rareté de cette maladie mais les protocoles de chimiothérapie utilisés sont ceux des sarcomes utilisant notamment cisplatine et adriamycine. L’évolution locale est généralement rapidement péjorative, entraînant le décès. Dans les séries publiées, la survie médiane était de deux à trois mois (53).

Sarcomes Les sarcomes primitifs de la thyroïde sont très rares. Dans la littérature, on trouve des cas d’ostéosarcomes, de léiomyosarcomes, synovialosarcomes, ﬁbrosarcomes, liposarcomes, chondrosarcomes et angiosarcomes (54). Ils surviennent plutôt chez des patients âgés. On recherchera l’antécédent d’irradiation cervicale comme facteur favorisant. L’envahissement local est souvent important de même que l’atteinte ganglionnaire. Les métastases sont principalement pulmonaires. Le traitement comporte une chirurgie d’exérèse radicale complétée par une irradiation cervico-médiastinale. La chimiothérapie des formes métastatiques paraît calquée sur celle des sarcomes d’autres localisations (55).

456 Tumeurs malignes rares

Métastases d’autres cancers Bien que la thyroïde soit un organe richement vascularisé, son atteinte métastatique est rare. Les métastases représenteraient moins de 2 % des cancers de la thyroïde. La tumeur primitive est le plus souvent un cancer du rein, du côlon, du sein, du poumon, ou un mélanome (56). Le plus souvent, le diagnostic de la tumeur primitive a déjà été fait, leur statut métastatique est connu et l’apparition d’une tumeur de la thyroïde n’est qu’un épiphénomène (57). Toutefois, en cas de découverte première de la tumeur thyroïdienne, il peut exister un problème diagnostique, nécessitant à la fois des immunomarquages sur le prélèvement thyroïdien disponible et des examens morphologiques à la recherche du primitif. Cette situation est particulière pour les métastases à cellules claires du rein pouvant se présenter comme un nodule thyroïdien isolé. En cas de métastases de cancers bronchiques ou mammaires, l’atteinte thyroïdienne est associée à une atteinte ganglionnaire locale réalisant une véritable lymphangite. La survie des patients dépendra évidemment de la nature de la tumeur primitive et de son extension. Une thyroïdectomie partielle peut être envisagée soit à titre palliatif, en cas de symptômes locaux, soit en cas de résécabilité de l’ensemble des autres sites connus, notamment en cas d’un primitif colique ou rénal. Dans les autres cas, on s’orientera vers un traitement médical (chimiothérapie, inhibiteurs de tyrosine kinase).

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Chapitre

Cancer médullaire

23-4

C. de la Fouchardière, J.-C. Lifante, J.-P. Droz, J.-L. Peix

Introduction cancer médullaire de la thyroïde (CMT) est un neuroendocrine développé à partir Ldesecarcinome cellules C de la thyroïde. Longtemps considéré comme un variant peu agressif de carcinome anaplasique de la thyroïde, il a été ﬁnalement identiﬁé comme une entité propre par Hazard et al., en 1959 (1). C’est Sipple qui en 1961 rapporta le premier l’association chez un patient de 33 ans d’un cancer médullaire de la thyroïde, d’un phéochromocytome bilatéral et d’un adénome de la parathyroïde. En 1968, Steiner introduisit le concept de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (2). Enﬁn la découverte de la sécrétion de calcitonine et la mise en évidence en 1993 des mutations activatrices du proto-oncogène RET ont permis d’améliorer la connaissance de cette pathologie (3, 4).

Épidémiologie Le CMT représente 5 à 10 % des cancers de la thyroïde. Son incidence est de 1 cas pour 1 000 000 habitants par an. Le sex ratio est de 1. Deux pics d’incidence sont observés : dans l’enfance pour les formes dépistées en raison d’une prédisposition génétique connue et à l’âge adulte (40-50 ans) dans les autres cas.

Étiologie Dans 60 à 70 % des cas, le carcinome médullaire de la thyroïde est sporadique. Dans 30 à 40 % des cas, il se présente chez un sujet ayant un contexte familial évocateur de prédisposition génétique ou dans une forme familiale déjà identiﬁée. Les formes familiales de CMT appartiennent à la néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2), maladie

héréditaire à transmission autosomale dominante, dont la prévalence est estimée à 0,2 ‰. Le CMT est présent de façon constante dans les trois formes de NEM2. La NEM2A (ou syndrome de Sipple) associe au CMT un phéochromocytome dans 50 % des cas et une hyperparathyroïdie primaire dans 15 à 30 % des cas. La NEM2B (ou syndrome de Gorlin) est rare et se caractérise par un CMT d’évolution agressive, par un aspect morphologique marfanoïde avec des névromes de la langue et des lèvres et par l’absence d’hyperparathyroïdie primaire. Le CMTF (CMT familial) est une forme de NEM2, comportant uniquement un CMT sans phéochromocytome ni hyperparathyroïdie. L’anomalie génétique causale du CMT dans les formes familiales est une mutation germinale activatrice du proto-oncogène RET (rearranged during transfection) (10q11.2), retrouvée dans 98 % des NEM2A, 99 % des NEM2B et 95 % des FMTC.

Présentation clinique et moyens diagnostiques Il s’agit généralement de la découverte d’un nodule thyroïdien mobile, d’emblée très suspect de malignité en euthyroïdie. Il peut parfois s’agir d’un goitre multinodulaire. Des ganglions cervicaux sont mis en évidence initialement dans 50 % des cas à l’examen clinique ou en échographie (5). L’envahissement ganglionnaire est conﬁrmé dans 66 % des cas après contrôle anatomopathologique (6). Le diagnostic positif repose sur deux éléments essentiels mais de valeur diﬀérente : l’examen cytologique après ponction du nodule thyroïdien et le dosage biologique de la calcitonine (CT) sanguine (7). Mais si la cytologie permet souvent d’évoquer le CMT, elle peut être insuﬃsante pour aﬃrmer la nature précise du cancer notamment en l’absence d’étude immunohistochimique (IHC anti CT). L’élément capital du diagnostic est le dosage de la calcitonine, à l’état basal et après stimulation à la

460 Tumeurs malignes rares pentagastrine (normale < 10 pg/mL et < 30 pg/mL respectivement). Si l’élévation modérée du taux de calcitonine basale n’est pas pathognomonique de CMT, des taux élevés et surtout une franche élévation après stimulation à la pentagastrine sont caractéristiques. Ce dosage est recommandé devant toute pathologie thyroïdienne en particulier nodulaire et avant réalisation d’une thyroïdectomie (8, 9). S’il n’existe pas de limite franche entre les taux correspondant à une hyperplasie des cellules C (HCC) ou un micro cancer, une calcitonine basale > 30 pg/mL associée à un taux après stimulation > 200 pg/mL présente une valeur prédictive positive de carcinome de 100 % alors qu’elle est de 92 % si seulement l’un des éléments est présent (9). Le taux de calcitonine dépend de la masse tumorale. Des taux de calcitonine supérieurs à 5 000 pg/mL évoquent la présence de métastases. Le dosage d’ACE sera également réalisé, de façon conjointe à celui de la calcitonine, son élévation pouvant indiquer une dédiﬀérenciation du CMT et donc une agressivité tumorale élevée. Dix à vingt pour cent des patients sont métastatiques au diagnostic. Les métastases touchent principalement le foie, les poumons et l’os. Elles sont souvent multiples, de petite taille (milliaires) et présentes sur plusieurs sites. Elles sont la cause principale des décès dans cette pathologie. Toutefois la survie après découverte de métastases peut être longue, y compris sans traitement systémique. Le bilan d’extension morphologique comportera un scanner cervicoTAP et une IRM hépatique. Le scanner devra comporter pour l’examen du foie des séquences sans puis avec injection (avec 1 temps artériel et veineux). L’IRM hépatique pourra révéler des métastases de petite taille, non visibles sur le scanner et parfois une milliaire hépatique (10). Une scintigraphie osseuse sera réalisée en cas de suspicion de métastases osseuses. Le Pet-scan au 18FDG sera également proposé notamment en cas d’élévation de la calcitonine sans anomalie retrouvée sur les examens d’imagerie conventionnelle. Il est toutefois souvent limité par la petite taille des lésions métastatiques. D’autres traceurs de médecine nucléaire sont en cours d’évaluation comme la 118F-DOPA qui pourrait être plus sensible que le 18FDG-PET pour la détection des lésions de MTC et la 18F-FDA (11).

Anatomopathologie Les cancers médullaires de la thyroïde prennent naissance à partir des cellules C ou cellules parafolliculaires. Ces cellules C sont d’origine neuroectodermique et produisent de la calcitonine, une hor-

mone polypeptidique de 32 acides aminés. Elles produisent également d’autres substances comme la somatostatine, la calcitonine ou la sérotonine. L’examen macroscopique d’une pièce de thyroïdectomie retrouve à la coupe une tumeur de teinte blanchâtre à beige, de consistance ferme. La masse est bien limitée mais non encapsulée, développée à partir de la jonction 1/3 moyen-1/3 supérieur du lobe thyroïdien. La tumeur peut être uni- ou multifocale, uni- ou bilatérale, de taille extrêmement variable allant de moins d’un centimètre (microcarcinome) à plusieurs centimètres. Les carcinomes sporadiques sont volontiers unilatéraux à la diﬀérence des CMT familiaux classiquement bilatéraux, multifocaux et associés à une hyperplasie des cellules C (12). En effet, dans ces formes génétiquement déterminées, la survenue d’un cancer est l’aboutissement d’un continuum anatomoclinique : cellules C, hyperplasie, micro cancer puis cancer invasif (13). À l’examen microscopique, on retrouve une architecture tumorale en travées, en nids ou en feuillets. Les cellules tumorales, rondes ou parfois fusiformes ont un vaste cytoplasme granuleux avec un noyau rond ou ovale, régulier, à la chromatine claire, poussiéreuse. Les mitoses sont généralement rares. Le stroma est très peu abondant, ﬁbreux, richement vascularisé et contient généralement des dépôts d’amylose, faits d’accumulation de fragments de précurseurs de la calcitonine. En immunohistochimie, c’est l’expression intense et diﬀuse de la calcitonine et de l’ACE qui conﬁrme le diagnostic de CMT. Les immunomarquages dirigés contre les pankératines et la cytokératine 7 (CK7) sont généralement positifs. La chromogranine A, synaptophysine et CD56 positifs conﬁrment le diagnostic de tumeur neuroendocrine. Le TTF 1 (thyroid transcription factor) est en général positif, puisque coexprimé par les cellules vésiculaires et les cellules C. La recherche d’une hyperplasie des cellules C (HCC) est systématique sur les colorations standards et par immunohistochimie (chromogranine A ou calcitonine). Elle prédomine souvent en périphérie de la tumeur et dans la zone de jonction du 1/3 supérieur et du 1/3 moyen.

Analyse génétique RET est un oncogène de 60KB, constitué de 21 exons, impliqué dans la tumorigenèse des cancers médullaires de la thyroïde. Il code pour un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase. Comme tous les oncogènes, une seule mutation activatrice d’un seul allèle est nécessaire et suﬃsante pour provoquer une transformation oncogénique. La recherche de mutations germinales de RET pour dépister une NEM2 est eﬀectuée par un séquençage direct de l’ADN du patient après am-

Glandes endocrines – Cancer médullaire 461 pliﬁcation par PCR (polymerase chain reaction) des exons d’intérêt. Cette recherche est faite à partir d’une prise de sang. Un nombre limité de mutations du gène RET a été identiﬁé, touchant 7 exons particuliers : 10, 11, 13, 14, 15, 16 et 8. Seuls ces 7 exons sont donc testés en routine. Si aucune mutation n’est dépistée sur ceux-ci, mais qu’il existe des antécédents familiaux, des foyers carcinomateux bilatéraux dans la thyroïde ou une hyperplasie des cellules C, les 14 exons restants peuvent être testés. Les mutations germinales du codon 634 (exon 11), notamment C634R, sont les plus fréquemment retrouvées dans la NEM2A (85 % des cas). Les autres mutations aﬀectent généralement les codons 618, 611 et 609 au niveau de l’exon 10 (14). Dans la NEM2B, la plupart des patients sont porteurs d’une mutation du codon 918 sur l’exon 16 (M918T). Dans le FMTC, les mutations sont réparties dans le domaine extracellulaire riche en cystéines de RET (50 % des cas) tandis que les autres atteignent le domaine tyrosine kinase (codons 768, 804, 806) (15). Dans la NEM2, la connaissance du codon muté est importante pour le pronostic car il existe une corrélation génotype-phénotype assez précise, utile pour le suivi des patients et de leur descendance. L’analyse moléculaire à la recherche de mutations de RET est proposée chez tout patient se présentant avec un CMT apparemment sporadique (16, 17). La probabilité de trouver une mutation de RET dans ce cas-là est alors de 1 à 7 % mais permet d’identiﬁer un cas index de NEM2 et a donc un retentissement important pour la descendance de ce patient (17). Devant un CMT apparemment sporadique, on sera particulièrement attentif aux exons 13, 14 et 15, parce que les mutations à ce niveau n’entraînent pas de phéochromocytome, qui aurait pu faire porter le diagnostic de maladie endocrinienne multiple. La deuxième indication de test génétique est le dépistage chez les apparentés de CMT héréditaires. Le test génétique conﬁrme la NEM2 et permet le screening des phéochromocytomes et de l’hyperparathyroïdie, en fonction du génotype. Enﬁn, la troisième indication est le test de personnes asymptomatiques, dans une famille NEM2. Le test doit être réalisé le plus tôt possible puisque tous les porteurs d’une mutation germinale de RET développeront un CMT et doivent donc avoir une thyroïdectomie prophylactique, à un âge variable en fonction du codon muté. Des mutations somatiques de RET sont acquises au cours de la tumorigenèse des carcinomes médullaires sporadiques (dans 50 % des cas environ), principalement au niveau du domaine tyrosine kinase du gène RET (codons 804, 918 et 768). La recherche de ces mutations somatiques de RET dans les tissus tumoraux des patients porteurs d’un CMT sporadique n’est pas recommandée.

Prise en charge thérapeutique Chirurgie L’exérèse chirurgicale complète est le seul traitement curatif des cancers médullaires de la thyroïde. L’intervention doit comporter non seulement la réalisation d’une thyroïdectomie totale mais également la réalisation d’un curage bilatéral du compartiment central et latéral du cou (18-21). Le curage bilatéral des compartiments latéraux est recommandé par la plupart des équipes chirurgicales. L’attitude chirurgicale étant diﬀérente de celle des cancers diﬀérenciés de la thyroïde où les curages ganglionnaires associés à la thyroïdectomie totale font encore débat, il est important d’avoir, en préopératoire, évoqué le diagnostic de carcinome médullaire de la thyroïde aﬁn d’obtenir un dosage de calcitonine. Ce dosage de calcitonine est recommandé devant toute pathologie thyroïdienne, en particulier nodulaire et avant thyroïdectomie totale. En pratique, les micro cancers médullaires sporadiques de la thyroïde sont découverts soit sur des pièces d’anatomopathologie soit du fait de taux de calcitonine élevés dans le bilan de macronodules thyroïdiens le plus souvent bénins. En cas de micro cancer médullaire (≤ 10 mm), dépisté avant la thyroïdectomie, le curage ganglionnaire cervical, en plus de la thyroïdectomie totale, est recommandé en raison du risque métastatique. Dans une étude prospective récente, Scheuba et al. ont montré qu’il existait un envahissement ganglionnaire chez 2,7 % des patients porteurs d’un micro-CMT avec taux de calcitonine basale > 10 pg/mL et ≤ 64 pg/mL et chez 18,5 % des patients porteurs d’un micro-CMT avec des taux de calcitonine basale > 64 pg/mL (ou bCT > 10 pg/mL et sCT ≥ 560 pg/ mL). Ces auteurs recommandent donc de traiter les micro-CMT avec taux de CT élevés (bCT > 64 pg/mL ou bCT > 10 pg/mL et sCT ≥ 560 pg/mL) avec le même traitement chirurgical que les macro cancers médullaires. Ils proposent pour ceux dont le taux de CT basal est modérément élevé (bCT > 10 pg/mL et ≤ 64 pg/mL) de ne réaliser qu’un curage bilatéral du compartiment central ; le curage des compartiments latéro-jugulo-carotidiens pouvant être réalisé secondairement en cas de calcitonine postopératoire non eﬀondrée et d’adénopathies détectables (22). Les complications postopératoires sont les mêmes que celles de toute chirurgie pour cancer thyroïdien, essentiellement hypoparathyroïdie et paralysie récurrentielle. Elles sont majorées par la réalisation d’un curage ganglionnaire central (23). Le résultat thérapeutique est évalué par le dosage de la calcitonine en postopératoire. Les SOR (Standards Options Recommandations) des cancers thyroïdiens recommandent qu’un dosage de calcitonine basale

462 Tumeurs malignes rares soit eﬀectué 5 jours et 6 semaines après la chirurgie avec, pour ce second prélèvement, un dosage d’ACE associé. En l’absence de maladie résiduelle, le taux de calcitonine doit en eﬀet baisser très rapidement et se normaliser après la thyroïdectomie totale et le curage ganglionnaire cervical, sa demi-vie étant très courte (5 à 15 minutes). Toutefois la normalisation du taux postopératoire peut prendre plus de temps en raison de l’existence de précurseurs de la calcitonine (24). C’est pour cette raison que la guérison est jugée, en pratique, sur les taux de calcitonine dosés 6 semaines après l’opération. La normalisation postopératoire de la calcitonine est obtenue dans 95 % des cas en l’absence d’atteinte ganglionnaire et seulement dans environ 30 % des cas s’il existe un envahissement ganglionnaire. En cas d’envahissement ganglionnaire, la normalisation de la calcitonine est signiﬁcativement liée au côté atteint (risque de persistance d’un taux anormal de la calcitonine plus important en cas d’atteinte ganglionnaire controlatérale) et au nombre de ganglions atteints. Ainsi dans l’étude de Scollo et al., seuls 4 % des patients avec plus de 10 ganglions envahis ont normalisé leur calcitonine en postopératoire contre 57 % avec 10 ou moins métastases ganglionnaires (21). Une hypercalcitoninémie résiduelle peut être la conséquence d’un traitement chirurgical incomplet ou d’une évolution métastatique (25, 26). Par ailleurs, il sera important de prendre en compte non seulement le taux lui-même mais aussi la pente évolutive de ce marqueur. En cas d’hypercalcitoninémie persistante après un premier geste chirurgical, la qualité du geste chirurgical initial doit être évaluée. Si celui-ci n’a pas été complet, il est alors nécessaire de compléter le geste d’exérèse chirurgicale pour parvenir à une thyroïdectomie totale avec curage bilatéral du compartiment central et des compartiments latéraux du cou. Si la cervicotomie initiale a été adéquate, c’est-à-dire a compris une thyroïdectomie totale et un curage bilatéral du compartiment central et latéral du cou, il faudra suspecter dans ce cas-là une atteinte ganglionnaire médiastinale ou une atteinte métastatique à distance. Un bilan morphologique complet sera indispensable comportant des examens d’imagerie conventionnelle (échographie cervicale, tomodensitométrie cervicale et thoraco-abdomino-pelvienne, imagerie par résonance magnétique hépatique) et d’imagerie métabolique (Pet-scan) notamment si le taux de calcitonine dépasse 100 pg/mL (26). Il peut être toutefois diﬃcile de localiser la maladie résiduelle car une faible masse tumorale peut entraîner une hypercalcitoninémie persistante. S’il persiste des taux de calcitonine entre 50 et 1 000 associés à une cible sur le bilan morphologique en l’absence de maladie métastatique, une réintervention orientée est possible pour cervicotomie exploratrice et curage du compartiment médiastinal. Si le taux de

calcitonine est supérieur à 1 000 pg/mL, une réintervention ne paraît pas utile du fait d’une forte probabilité de maladie métastatique. La persistance d’une hypercalcitoninémie en postopératoire est compatible avec une survie prolongée. Au total, la chirurgie initiale est d’importance capitale et doit donc être adéquate. Une réintervention chirurgicale est eﬃcace surtout si le premier geste n’a pas été complet. Dans les autres cas, il existe une forte probabilité de maladie systémique et il y a donc peu d’indications de réinterventions multiples.

Particularités du traitement chirurgical des formes familiales Dans les formes révélées par un dépistage génétique, un geste chirurgical prophylactique, de plus en plus précoce est admis (14, 15, 27). Il existe trois groupes de patients déﬁnis en fonction des mutations et des risques d’apparition rapide du cancer. Le groupe à très haut risque (niveau 3) est celui des NEM2b. La thyroïdectomie totale associée à un curage ganglionnaire s’impose dès les premiers mois de vie. Le second groupe, à haut risque (niveau 2), inclut essentiellement les patients porteurs d’une mutation du codon 634 pour lesquels la thyroïdectomie totale a été proposée à l’âge de cinq ans mais tend à être réalisée de plus en plus tôt vers l’âge de 2 ans pour être réellement prophylactique. On trouve aussi dans ce groupe certaines mutations de l’exon 10, notamment celles des codons 611, 618 et 620. Enﬁn, le groupe à risque moyen (niveau 1) (mutations des codons 609, 768, 790, 791, 804 et 891), où le CMT est en théorie moins agressif et apparaît plus tardivement dans la vie (en moyenne 30 ans). Certaines équipes recommandent une thyroïdectomie totale à partir de l’âge de 5 ans, d’autres vers 10 ans. D’autres recommandent la réalisation annuelle d’un test à la pentagastrine. La thyroïdectomie totale n’est réalisée qu’en cas de test anormal. Le screening et la surveillance des phéochromocytomes et de l’hyperparathyroïdie seront systématiques avant même la prise en charge du cancer thyroïdien pour les NEM2a (16).

Radiothérapie Il existe peu de données publiées concernant l’intérêt d’une irradiation cervicale dans les cancers médullaires de la thyroïde. Les résultats, issus de séries anciennes, monocentriques, non randomisées et de faible taille, sont souvent décevants. Néanmoins, certaines équipes avaient déjà publié, il y a une dizaine d’années, des résultats qui semblaient intéressants, notamment en termes de contrôle local (28, 29). Plus récemment, l’équipe

Glandes endocrines – Cancer médullaire 463 du M.D. Anderson Cancer Center a rapporté son expérience d’irradiation externe chez 34 patients porteurs d’un CMT opéré avec facteurs de mauvais pronostic, déﬁnis par la présence d’une maladie locale résiduelle (résection R1 ou R2), une extension aux tissus mous adjacents, des ganglions envahis (+/– rupture capsulaire) ou une atteinte médiastinale. Tous avaient eu une chirurgie optimale avec thyroïdectomie totale, curage ganglionnaire du compartiment central et des compartiments latéraux ; 18 avaient eu en plus un abord médiastinal. Ces patients traités de 1995 à 2004 ont reçu en moyenne 60 Gy, en 30 fractions de 2 Gy. Sept patients ont été traités par IMRT (intensity-modulated radiotherapy). Dix patients étaient porteurs d’une récidive cervicale, 16 avaient un envahissement médiastinal et 10 avaient une maladie métastatique. Les résultats montrent à 5 ans une survie sans rechute locale de 87 % et une survie globale de 56 %. La tolérance du traitement a été bonne à court et moyen terme (30). Au total, l’irradiation cervico-médiastinale a donc une place dans l’arsenal thérapeutique des cancers médullaires, après une chirurgie de bonne qualité, pour diminuer le risque de rechute locale et une énième réintervention. Elle doit être discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire, notamment en cas de maladie résiduelle ou d’atteinte ganglionnaire massive et étendue (médiastinale), et mise en balance avec une reprise chirurgicale. Elle peut trouver son indication, y compris chez des patients métastatiques, pour permettre un contrôle local le plus long possible.

Thérapeutiques médicales Chimiothérapie De même que pour la radiothérapie, les publications rapportant l’utilisation de chimiothérapie dans les CMT sont rares et décourageantes. En eﬀet, non seulement les résultats sont diﬃciles à analyser, en raison de la non-utilisation de critères de réponse standardisés (RECIST), du faible nombre de patients traités et de la non-connaissance du statut évolutif de la maladie. Par ailleurs, les résultats sont décevants avec 15 à 20 % de réponses et 50 % de stabilisations quelles que soient les drogues utilisées. Le nombre le plus important de patients traités l’a été avec des associations type « tumeurs neuroendocrines » à base de 5FU, DTIC +/– streptozotocine (31-36). L’utilisation de doxorubicine avec ou sans cisplatine ne semble pas augmenter la réponse mais semble plus toxique (37-39). Il n’y a pas d’expérience rapportée avec des cytotoxiques plus récents de type taxanes, gemcitabine, oxaliplatine ou irinotécan. Un cas clinique récent

a rapporté l’intérêt potentiel du capécitabine chez un patient porteur d’un CMT métastatique (40). Les indications de chimiothérapie deviennent par ailleurs de moins en moins fréquentes depuis l’émergence des thérapeutiques ciblées (cf. infra) mais en l’absence d’essais thérapeutiques ouverts et chez des patients rapidement progressifs, il peut être discuté en réunion de concertation pluridisciplinaire de proposer au patient une chimiothérapie à base de 5FU-DTIC ou doxorubicine.

Thérapeutiques ciblées Des thérapeutiques dites ciblées en raison de leur action spéciﬁque sur une cible cellulaire ont été développées depuis quelques années dans les cancers thyroïdiens. Dans les CMT, RET semble une cible intéressante puisque muté dans 100 % des CMT familiaux et dans 30-50 % des cas sporadiques. Quelques inhibiteurs de tyrosine kinase multicibles ont été développés. Nous disposons ﬁn 2008 de deux essais publiés ayant inclus des patients porteurs de CMT (41, 42). Dans le premier, Cohen et al. ont traité 60 patients dont 1 CMT avec un inhibiteur de VEGFR 1, 2, 3 et 4, appelé axitinib (AG-013736). Le taux de réponse global a été de 30 %, sans lien avec l’histologie. Deux patients porteurs de CMT ont eu une réponse partielle et trois ont une maladie stable (la progression de la maladie n’était pas un critère d’inclusion avant entrée dans l’essai). Les eﬀets secondaires principaux (de grade 3-4) étaient l’asthénie (50 %), la diarrhée (48 %), les nausées (33 %), l’anorexie (30 %), l’hypertension (28 %), les mucites (25 %), la perte de poids (25 %) et les céphalées (22 %). Dans la seconde publication, Gupta-Abramson et al. ont testé l’utilisation du sorafénib dans les cancers thyroïdiens, toutes histologies confondues. Ces résultats ne sont pas analysables car le seul patient avec CMT a stoppé son traitement au bout de 14 semaines en raison d’une toxicité hépatique de grade 4 (il était a priori en maladie stable). D’autres études n’ont pas été encore publiées mais leurs résultats préliminaires paraissent intéressants. Dans une étude de phase II présentée au congrès de l’American Society of Clinical Oncology 2007, ne concernant que des patients atteints de CMT, il a été montré que 2 patients sur 5 traités par sorafénib avaient eu une réponse (1RC + 1RP) (43). Les résultats de l’essai de phase II avec utilisation du motesanib (AMG706) ont montré chez 91 patients porteurs d’un CMT familial ou sporadique, 2 réponses partielles et 44 maladies stables de plus de 6 mois. Le vandetanib est un inhibiteur de RET, VEGFR (VEGFR2 et VEGFR3) et de EGFR (44). Les résultats montrent toutefois un intérêt fort de ce produit dans les CMT avec 20 % des patients (6/30) montrant une réponse

464 Tumeurs malignes rares partielle (durée de 59 à 260 jours) et encore 30 % des patients (9/30) ayant une maladie stable d’au moins 24 semaines, aboutissant à un contrôle de la maladie de 50 % (15/30). Le sunitinib a été lui aussi testé dans une étude de phase II. Les résultats préliminaires sur 8 patients porteurs d’un CMT progressif retrouvent 1 réponse partielle et 7 maladies stables (dont 2 de plus de 3 mois) (45). Au total, il existe des résultats très encourageants avec ces thérapeutiques ciblées dans le traitement des carcinomes médullaires de la thyroïde avancés. Les études biologiques restent indispensables pour essayer de corréler l’activité clinique de ces médicaments avec les modiﬁcations cellulaires entraînées. La sélection des patients répondeurs est également un enjeu important de ces thérapeutiques.

Radio-immunothérapie Des essais de radio-immunothérapie avec anticorps anti-ACE marqués ont montré récemment qu’ils permettaient une stabilisation des lésions, une amélioration symptomatique et une meilleure survie chez les patients répondeurs (46).

comme un facteur de mauvais pronostic, de même que l’extension de la maladie. À stade égal, il n’y a pas de diﬀérence de pronostic entre forme familiale et sporadique. Le temps de doublement de l’ACE et de la calcitonine sont des éléments importants à prendre en compte également, un temps de doublement de plus de deux ans étant de bon pronostic alors qu’un temps de doublement de moins de six mois révèle une maladie agressive, fortement évolutive (49).

Conclusion Les cancers médullaires de la thyroïde sont des tumeurs rares et complexes, puisque pouvant être développées dans un contexte de maladie héréditaire (NEM2). Leur prise en charge diﬀère de celle des cancers thyroïdiens diﬀérenciés. Leur pronostic est fortement dépendant de la chirurgie initiale et du dépistage génétique dans les formes familiales puisqu’il est possible alors de réaliser des thyroïdectomies prophylactiques. Pour les patients ayant une évolution métastatique, de nouveaux traitement ont fait leur apparition et semblent prometteurs.

Thérapeutiques médicales symptomatiques Elles sont essentielles pour la prise en charge des patients métastatiques mais ne diﬀèrent pas des traitements classiques en cancérologie. Devant des métastases osseuses douloureuses ou instables, il peut être discuté une chirurgie, une irradiation à visée antalgique, une cimentation notamment au niveau vertébral ou une radiofréquence. L’utilisation des biphosphonates et des traitements antalgiques est adaptée en fonction du niveau de douleur présenté par le patient. Dans les CMT avec atteinte hépatique prédominante, il peut être intéressant de proposer une chimiothérapie par voie intra-artérielle hépatique qui semble avoir un eﬀet antitumoral et symptomatique (47). Le lopéramide et la codéine ont un eﬀet symptomatique positif sur la diarrhée parfois importante.

Évolution et pronostic Le taux de survie, tous stades confondus, est de 97 % à 5 ans, 84 % à 10 ans et 80 % à 20 ans. Il dépend de l’étendue de la maladie au diagnostic et de l’atteinte ganglionnaire (48). En cas d’atteinte limitée à la thyroïde, la survie à 10 ans est de 95 %, mais de 55 % en cas d’atteinte ganglionnaire et de 28 % en cas de métastases au diagnostic (27). L’âge avancé au diagnostic a été aussi souvent décrit

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Chapitre

Cortico-surrénalomes

23-5

J.-C. Lifante, C. de la Fouchardière, J.-P. Droz, J.-L. Peix

Introduction e corticosurrénalome (CS) est une tumeur primitive de la surrénale. Il s’agit d’une tumeur rare, Lrévélée cliniquement par une sécrétion hormonale anormale ou un syndrome de masse. Il est toujours évoqué lors de la découverte d’un incidentalome surrénalien en dépit de sa très faible incidence.

Incidence et mortalité L’incidence du CS est de 1 à 2/million par an (1). La mortalité représente 0,04 à 0,2 % de l’ensemble de la mortalité pour cancer (2). La survie après résection varie de 22 à 35 % à 5 ans et la médiane de survie de 20 à 25 mois. Le CS survient à tout âge avec deux pics de fréquence : au cours de la 5e décade et chez les enfants de moins de 10 ans (2). Il existe une prépondérance féminine peu marquée (sex ratio de 1,5/1). On retrouve une fréquence anormalement élevée du CS chez les enfants vivant dans le Sud-Ouest brésilien (3).

Étiologie Le CS survient le plus souvent de façon isolée et sporadique. Il peut exceptionnellement être d’origine génétique : – le syndrome de Li Fraumeni associe au CS des sarcomes des tissus mous, des cancers du sein et des tumeurs cérébrales. Il est consécutif, dans la plupart des familles, à une mutation inactivatrice du gène suppresseur de tumeur, TP53 (17p13) (5) ; – le syndrome de Beckwith-Wiedemann associe macroglossie, omphalocèle, et hémihypertrophie avec des tumeurs malignes (tumeurs de Wilms et hépatoblastome) dont le CS. Il est lié à une alté-

ration sur le chromosome 11p15 d’un locus incluant les gènes IGF-II, H19 et CDKN1C (4) ; – le CS peut parfois être associé au syndrome de Gardner en rapport à une mutation du gène APC (5q12-22) ; – dans les NEM I (Menin, 11q13), des tumeurs surrénaliennes bénignes et non sécrétantes se développent dans 20 à 40 % des cas mais la possibilité de survenue d’un CS sécrétant a été récemment démontrée (5). Les études génétiques de CS sporadiques ont révélées que la perte de l’allèle 17p (contenant le gène TP53) et le réaménagement de l’allèle 11p15 (contenant le gène IGF-II/CDKN1C) entraînant une surexpression d’IGF-II sont fortement associés au phénotype malin. Ces données permettent de caractériser la malignité des tumeurs et de prédire l’évolution clinique (6). D’exceptionnelles transformations d’un adénome en CS ont pu être mises en évidence (7) mais ne sont pas retrouvées après surveillance au long cours des tumeurs bénignes (1).

Présentation clinique et examens diagnostiques Le CS entraîne dans 60 % des cas une hypersécrétion stéroïdienne à l’origine d’un syndrome de Cushing sévère et rapidement évolutif. Des signes d’hirsutisme, de virilisation sont associés. Exceptionnellement, les signes de virilisation ou à l’inverse de féminisation peuvent être isolés selon la nature sécrétoire de la tumeur. La sécrétion isolée ou associée d’aldostérone a été rapportée. Dans 40 % des cas, la tumeur est non sécrétante ou sécrète des précurseurs hormonaux inactifs. Elle se révèle par un syndrome de masse avec douleurs abdominales ou lombaires, syndrome inﬂammatoire voire fébrile lié au remaniement nécrotique de la tumeur. Chez l’enfant, 90 % des CS sécrètent des androgènes isolément ou en association avec du cortisol. Un syndrome de Cushing isolé

468 Tumeurs malignes rares n’est retrouvé que dans moins de 5 % des cas. Dans tous les cas, le panachage sécrétoire ou la sécrétion isolée d’hormones sexuelles sont très évocateurs de malignité (1, 2). Lors du diagnostic, la taille moyenne de la tumeur est de 10 cm et les métastases retrouvées dans 30 % des cas. Si le volume tumoral représente un critère de malignité, d’exceptionnels CS de petite taille ont été rapportés (7) et 75 % des lésions supérieures à 5 cm se révèlent bénignes après exérèse (2). La probabilité de malignité augmente avec la taille et avoisine 50 % pour les tumeurs dépassant 8 cm (8). Les études biologiques conﬁrment la sécrétion en excès de cortisol, non freinable. L’ACTH est freinée souvent indosable. La malignité est évoquée devant la sécrétion anormale d’œstradiol chez l’homme et des taux élevés de DHEAS, d’androgènes, de précurseurs stéroïdiens qui peuvent être retrouvés isolément dans les formes cliniquement non sécrétantes. Parfois révélés comme un incidentalome par une échographie, le CS est le plus souvent diagnostiqué par le CT Scan qui en constitue l’examen de première intention. La tumeur est volumineuse, solide, d’aspect irrégulier, remaniée par des zones de nécrose, d’hémorragie, des calciﬁcations. Une invasion locale extracapsulaire, des adénopathies, une atteinte veineuse rénale ou cave, des métastases hépatiques ou pulmonaires peuvent être retrouvées dès ce premier examen. La densité radiologique mesurée en unité Hounsﬁeld permet d’opposer les lésions bénignes et malignes. Classiquement, les lésons sont bénignes pour une densité ⭐ 10 UH mais il n’existe pas de limite stricte permettant d’aﬃrmer bénignité et malignité, d’authentiques adénomes pauvres en graisse pouvant présenter une densité supérieure à 10 UH (9). L’étude complémentaire du wash-out du produit de contraste est alors utile. Un wash-out de moins de 50 % est suspect de malignité (1). En IRM, une tumeur surrénalienne est suspecte de CS lorsqu’elle présente un signal iso-intense en T1 et qui augmente d’intensité en T2. Le rehaussement après injection de gadolinium est également évocateur. L’IRM est surtout utile pour apprécier l’envahissement vasculaire et le développement d’un thrombus cave. Non systématiquement indiquée en complément d’un CT Scan de qualité, elle peut être utile pour préciser l’extension préopératoire. Le Pet-scan au 18F-FDG peut participer au bilan diagnostique en montrant une hyperﬁxation surrénalienne et également au bilan d’extension en retrouvant des localisations métastatiques. Plus récemment, des résultats intéressants ont été obtenus avec un nouveau radiopharmaceutique, le 11C-Métomidate qui se lie électivement à la 11 bêta-hydroxylase et permettrait d’aﬃrmer l’origine cortico-surrénalienne de la tumeur (1, 10).

Anatomopathologie En dehors du cas des tumeurs jugées inextirpables pour lesquelles une micro-biopsie serait indiquée, ce geste n’est pas proposé en pré-opératoire et le diagnostic de cortico-surrénalome est obtenu après surrénalectomie. Aucun des neuf critères du score de Weiss (11) n’a en lui-même de valeur pathognomonique mais leur association est très caractéristique et toute tumeur présentant plus de trois critères est considérée comme maligne même si la valeur prédictive de chacun des critères n’est pas identique (tableau I). L’étude immunohistochimique retrouve une négativité de l’expression des cytokératines (notamment CK7 et CK20), une positivité d’expression pour la vimentine, Melan-A et l’␣-inhibine. L’index de prolifération cellulaire, évalué par le KI-67 ou MIB1 est généralement élevé. Tableau I – Critères de Weiss et différence entre tumeur bénigne et maligne. Malin (24)

Bénin (25)

Grade nucléaire III et IV de Fürhman

24/24

16/25

Index mitotique > 5/50 HPF

23/24

0/25

Mitoses anormales

21/24

0/25

Cellules claires ⭐ 25 %

24/24

11/25

Architecture diffuse > 1/3

6/24

0/25

Nécrose

23/24

2/25

Invasion veineuse

18/24

0/25

Invasion sinusoïdale

4/24

0/25

Invasion capsulaire

14/24

0/25

6,5

1,16

Score de Weiss

Prise en charge thérapeutique Exérèse chirurgicale Elle représente le seul traitement à visée curative. La dissection au contact de la tumeur expose au risque d’eﬀraction capsulaire, source de récidive locorégionale pouvant atteindre 30 % des patients opérés. Cela justiﬁe pour les tumeurs très volumineuses ou agressives localement [(stade II et III de Mac Farlane (12)] une exérèse régionale réalisant une néphro-surrénalectomie éventuellement élargie aux organes de voisinage (13, 14). L’utilisation de la laparoscopie est formellement contre-indiquée pour l’exérèse des volumineux CS. La chirurgie laparoscopique des incidentalomes de diagnos-

Glandes endocrines – Cortico-surrénalomes 469 tic incertain nécessite une technique rigoureuse ne fragmentant pas la glande et réalisant une exérèse complète de la surrénale à l’intérieur de sa gangue graisseuse, en raison du risque de CS de petite taille (15). L’extension intravasculaire d’une tumeur n’en contre-indique pas l’exérèse. Elle nécessite en cas de thrombus remontant dans l’oreillette droite la réalisation d’une circulation extracorporelle. Le pronostic à long terme est médiocre du fait de l’évolution métastatique fréquente mais des survies prolongées sont possibles (13, 16). En cas de récidive locorégionale, une ré-intervention est licite à visée curatrice ou pour réduire la masse tumorale sécrétante (13, 16).

Traitement médical Il repose sur l’administration de mitotane (OP’DDD) qui présente un eﬀet cytotoxique sur les cellules corticales de la glande surrénale. Administré per os (Lysodren®), son eﬃcacité est optimale pour des concentrations plasmatiques comprises entre 14 et 20 mg/L mais peut requérir la prise de 6 à 9 comprimés/jours (3 à 4,5 g/j) (17, 18). Les eﬀets secondaires sont principalement digestifs et neurologiques (17). Ils imposent le suivi strict et régulier des concentrations plasmatiques et parfois la réduction de la posologie, son arrêt. En outre, son eﬃcacité entraîne un tarissement de la sécrétion cortisolique et impose donc un traitement substitutif. Le mitotane peut être administré en préopératoire pour contrôler un syndrome de Cushing sévère avant la chirurgie. En postopératoire, il est recommandé comme traitement adjuvant à la chirurgie pour réduire les risques de récidives qui sont importants (estimés à 85 %) (1). Les études disponibles jusqu’en 2007 montraient un bénéﬁce modeste, et ont été critiquées en raison d’une puissance limitée et de l’absence de bras contrôle (placebo). Toutefois, la publication récente d’une analyse rétrospective par Terzolo et al. a conﬁrmé l’intérêt d’un traitement adjuvant par mitotane en comparant deux cohortes de patients opérés d’un CS (stade I à IV, sans atteinte métastatique) (19). Il s’agissait d’une part de 47 patients traités par mitotane en Italie et en Allemagne et d’autre part de 130 patients (55 Italiens et 75 Allemands) n’ayant reçu aucun traitement postopératoire. La survie sans rechute a été signiﬁcativement prolongée dans la cohorte des patients traités (42 mois versus 10 mois et 25 mois pour les patients italiens et allemands respectivement). La survie médiane a été de 110 mois dans le bras traité contre 52 mois dans le bras contrôle italien (p = 0,01) et 67 mois dans le groupe contrôle allemand (p = 0,10). Plusieurs questions restent en suspens concernant ce traitement adjuvant : faut-il

traiter tous les patients y compris de stade I et II, combien de temps faut-il poursuivre le traitement (1 an, 2 ans, 5 ans) ? Le traitement symptomatique de l’hypercortisolisme peut être obtenu de façon transitoire par l’administration orale de kétoconazole ou intraveineuse d’étomidate. Dans les formes inopérables ou métastatiques d’emblée, le mitotane peut entraîner une régression tumorale dans environ 25 % des cas et avoir un eﬀet positif sur le contrôle des sécrétions hormonales. D’exceptionnelles réponses complètes ont été rapportées dans ces formes avancées avec de rares survies prolongées (20). L’utilisation de chimiothérapie est basée sur des essais cliniques de petite taille, non randomisés (1). La combinaison la plus fréquemment utilisée associe du cisplatine, de la doxorubicine et de l’étoposide. Le mitotane lui est généralement associé, du fait de son action sur la « multi-drug résistance » médiée par la P-glycoprotéine, entraînant donc en théorie une meilleure eﬃcacité de la doxorubicine et de l’étoposide (21, 22). Un protocole d’essai thérapeutique, international, nommé « FIRM-ACT » randomise actuellement deux protocoles de chimiothérapie associés au mitotane, l’un comportant cisplatine, doxorubicine et étoposide (EDP) et l’autre streptozotocine. L’utilisation de thérapeutiques ciblant l’angiogenèse ou la voie de l’IGF1R (insulin-growth factor 1 receptor) ont par ailleurs été proposées et font l’objet d’essais thérapeutiques (2, 23).

Évolution et surveillance Le risque de récidive locale et ou métastatique même tardif impose une surveillance régulière et prolongée. Elle repose sur l’association des dosages hormonaux dans les formes sécrétantes combinées à une imagerie conventionnelle (CT Scan) explorant la région opératoire et les sites métastatiques possibles (foie, poumon). Après révélation d’une récidive, le Pet-scan complète le bilan par une cartographie corps entier pouvant révéler d’autres atteintes méconnues et modiﬁer la prise en charge thérapeutique. La survie moyenne à 5 ans, tous stades confondus, est inférieure à 40 % (15, 24) mais varie selon le stade lors de la prise en charge initiale : si la survie des stades I et II est comparable, de 30 à 40 % à 5 ans, elle n’excède pas 10 % pour les stades III et est nulle pour les stades IV (12). Outre la notion d’exérèse complète et de prise en charge à un stade limité, des éléments de pronostic favorables ont été individualisés (sécrétion de précurseurs) alors que l’hypersécrétion cortisolique constituerait un élément péjoratif (20). L’étude récente du Registre allemand des cancers corticosurrénaliens a permis d’aﬃner la notion de pronostic

470 Tumeurs malignes rares lié au stade : le stade considéré de façon isolé ne représenterait pas un élément pronostique déterminant (pas de diﬀérence signiﬁcative de survie en fonction des seuls stades II ou III, rôle déterminant des métastases à distance pour les stades IV et inﬂuence péjorative sur la survie des stades III en cas d’extension tumorale locale extrasurrénalienne, de thrombus veineux ou d’atteinte ganglionnaire). Cela amène à redéﬁnir les stades III et IV correspondant respectivement à une extension locorégionale ou métastatique à distance (25).

10. 11.

12.

13.

14.

Conclusion 15.

Le CS reste une tumeur de pronostic sévère diagnostiquée à un stade souvent tardif. La résection chirurgicale éventuellement associée au mitotane en adjuvant en constitue le seul traitement curatif. De façon paradoxale, la multiplication des découvertes d’incidentalome surrénalien n’a pas entraîné d’amélioration dans la prise en charge initiale et les résultats (24).

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Chapitre

Phéochromocytomes

23-6

J.-C. Lifante, C. de la Fouchardière, J.-P. Droz, J.-L. Peix

Introduction phéochromocytomes (PH) sont des tumeurs la médullosurrénale, développées à partir du Ltissuesde chromaﬃne synthétisant les catécholamines (dopamine, noradrénaline et adrénaline). Lorsque la tumeur se développe dans un site extrasurrénalien, elle est appelée paragangliome (PG). Classiquement, on distingue les paragangliomes associés au système parasympathique (tissu non chromafﬁne), développés au niveau de la tête et du cou, en règle non sécrétants des paragangliomes associés au système sympathique, potentiellement fonctionnels. Ce sont généralement des tumeurs bénignes. La malignité de ces tumeurs est déﬁnie par l’existence de métastases et peut se révéler tardivement après l’exérèse initiale.

Incidence Les PH et PG sont rares avec une incidence estimée entre 0,1 et 2 cas par million d’habitants par an. Il existe une légère prédominance féminine et le pic d’incidence survient au cours des 3e et 4e décades de la vie. Les PH ou PG peuvent se développer chez l’enfant dans 10 % des cas. Il peut s’agir de formes sporadiques mais une origine génétique est retrouvée dans 1 cas sur 3 et la malignité dans 1 cas sur 2 (1).

Étiologie On estime à 30 % le nombre de PH survenant dans un contexte familial (2). Ils se caractérisent par un âge de survenue plus précoce, un caractère volontiers multifocal et récidivant et une fréquence plus importante des formes malignes. La néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM 2), la maladie de von Hippel Lindau (VHL) et la neuroﬁ-

bromatose de type 1 (NF 1) sont les principales maladies génétiques (à transmission autosomique dominante) dans lesquelles sont rencontrés des phéochromocytomes. Leur fréquence peut y être estimée respectivement à 50 %, 15 % et 5 %. Un phéochromocytome peut également survenir dans le cadre de formes familiales isolées (PGL) associées à des mutations des gènes SDHB, SDHC et SDHD. Dans la NEM II, les PH se développent sur les deux glandes surrénales présentant une hyperplasie de la médullaire. Un cancer médullaire de la thyroïde est constamment associé alors que la survenue d’un PH ne concerne que 50 % des cas, variant selon les familles. Une hyperparathyroïdie est associée dans 10 à 30 % des cas. Ces PH sont en règle bénins et doivent être systématiquement recherchés après mise en évidence de la mutation du gène RET sur les exons 10 – 11 – 13 – 14 – 15 et 16 sur le chromosome 10q11.2. La maladie de VHL est due à des mutations germinales du gène suppresseur de tumeur VHL, localisé en 3p25-26. Les sujets atteints sont prédisposés à développer des tumeurs multiples en association au PH : hémangiomes rétiniens et du système nerveux central, carcinomes à cellules claires. Des tumeurs lymphatiques, kystes de l’épididyme, tumeurs des îlots pancréatiques et kystes pancréatiques peuvent être également retrouvés. Le phénotype VHL 1 ne comporte pas de PH alors qu’ils sont retrouvés dans 20 % des cas des VHL de type 2 en association avec des rétinoblastomes. Les types 2A et 2B dépendent du risque de développer un cancer à cellules claires du rein, tandis que les types 2C n’entraînent que le développement isolé de PH. La survenue d’un PH dans le cadre de la maladie de von Hippel Lindau (VHL) concerne entre 15 et 20 % des patients à l’âge de 30 ans. Ces PH volontiers bilatéraux sont en règle bénins. Dans la neuroﬁbromatose de type 1 (NF1), liée à une mutation sur le chromosome 17q11.2, les PH surviennent chez environ 5 % des patients. Le syndrome paragangliome/phéochromocytome héréditaire est provoqué par la mutation d’un gène

472 Tumeurs malignes rares SDHB, SDHC ou SDHD (Favier). Ces gènes codent pour des sous-unités de la succinate-déshydrogénase mitochondriale (3). La transmission de cette maladie est autosomique dominante. La mutation SDHB provoque le développement de PG de la tête et du cou, parfois associés à des PH. La multifocalité est fréquente mais le risque de malignité faible. La mutation SDHB entraîne un risque de PH malin de l’ordre de 10 à 15 % des cas mais un risque élevé de PG récidivant et malin. La malignité est retrouvée dans 35 à 70 % des cas selon les familles (2) et 50 % de l’ensemble des PH et PG malins sont porteurs de cette mutation (4). La mutation SDHC est plus exceptionnelle. Elle entraîne le développement exclusif de PG de la tête et du cou sans PH associé. Le risque de malignité est faible, de l’ordre de 1 sur 10. Quelle qu’en soit l’origine sporadique ou génétique, le développement des PH en situation extrasurrénalienne multiplie par quatre le risque de malignité (5).

Présentation clinique et diagnostic Les circonstances de découverte sont extrêmement variables : hypertension artérielle, triade classique du phéochromocytome (céphalées, tachycardie et sueurs), bouﬀées de chaleur, troubles du rythme cardiaque, amaigrissement. Les phéochromocytomes constituent entre 1 % et 1 ‰ des causes d’hypertension chirurgicalement curables. Ils sont parfois totalement asymptomatiques (PH ou PG non sécrétants) et peuvent être découverts à l’examen clinique (PG de la tête et du cou). Ils peuvent être également découverts de façon fortuite sur un examen d’imagerie (incidentalomes). Les formes malignes s’observent dans 2 à 10 % des cas, initialement ou à l’occasion d’une récidive. Elles sont déﬁnies par l’apparition de métastases au niveau ganglionnaire, osseux, pulmonaire et hépatique, le plus souvent avec un délai moyen d’apparition de 2 à 6 ans après le diagnostic de la tumeur primitive (5b). Ces formes sont souvent issues de PH ou PG de localisation abdominale et sont sécrétantes dans 60 % des cas. Elles se présentent dans un contexte sporadique ou familial. Dans les formes familiales, le génotype SDHB est associé à une fréquence plus grande de malignité. La taille tumorale de la lésion primitive apparaît comme un facteur favorisant de malignité. Un diamètre supérieur à 7 cm entraîne un risque accru mais non déterminant de malignité (5, 6). La cosécrétion ou la sécrétion exclusive de dopamine serait également un facteur prédictif de malignité (7). Biologiquement, le diagnostic repose sur l’élévation des dérivés méthoxylés urinaires ou plasmatiques. Le proﬁl sécrétoire habituel révèle une hypersécrétion mixte d’adrénaline et de no-

radrénaline prédominante. La chromogranine A peut être élevée. Elle constitue un marqueur non spéciﬁque de tumeur neuro-endocrine mais peut être utile en cas de tumeur « non sécrétante ». Les taux de dérivés méthoxylés et de chromogranine A ne sont pas liés au caractère bénin ou malin des PH (8). L’imagerie des PH et PG nécessite une exploration complète des régions surrénaliennes et de l’ensemble des sites de migration des crêtes neurales depuis la base du cou jusqu’au pelvis, au voisinage de l’axe aortique (tableau I). La tomodensitométrie reste l’examen essentiel pour l’évaluation surrénalienne. Le PH est une tumeur solide, isodense par rapport au foie et hypervasculaire après injection. Il peut être remanié par des phénomènes hémorragiques ou nécrotiques donnant un aspect faussement kystique mais l’hypervascularisation de la coque tissulaire est retrouvée. En dehors des signes d’extension extrasurrénalienne, il n’y a pas de critère morphologique en faveur de la malignité d’un PH. Le scanner doit explorer toute la région rétropéritonéale à l’étage abdominal et pelvien, le médiastin et la région cervicocéphalique à la recherche de PG associé. En eﬀet, la mise en évidence d’un PH surrénalien n’élimine pas la possibilité d’un PG associé. En cas de PH surrénalien unique, l’exploration cervicale débutera par une exploration échographique complétée par le scanner ou une angio-IRM selon le résultat. La scintigraphie à la méta-iodobenzyl-guanidine (MIBG) permet de retrouver des lésions ﬁxantes qui auraient pu échapper à l’imagerie conventionnelle. Elle est demandée de principe devant tout PH ou PG sécrétant, mais aussi en cas de suspicion de malignité et à la recherche de localisations multiples ou de métastases (9). L’association de la MIBG et de l’IRM apporterait Tableau I – Localisations des paragangliomes. Paragangliomes

Localisation

Paragangliome de la tête et du cou

Glomus carotidien Nerf vague Bulbe jugulaire Jugulo-tympanique

Paragangliome thoracique

Aortico-pulmonaire Médiastinal Pulmonaire Cardiaque-péricardique

Paragangliome abdominal extra-surrénalien

Aortique Péri-cave Organe de Zuckerkandl Périrénal Périsurrénalien Rétropéritonéal Vésical

Phéochromocytome

Surrénales

Glandes endocrines – Phéochromocytomes 473 100 % de sensibilité et de valeur prédictive positive (10). La scintigraphie au pentétréotide radiomarqué à l’indium 111 (Octréoscan) n’apporte pas d’avantages par rapport à la scintigraphie à la MIBG dans le cas de tumeurs sécrétantes (11). Elle est indiquée pour les tumeurs non fonctionnelles. Le Pet-scan paraît intéressant mais sa place reste à préciser (12, 13). Il présente une sensibilité proche de 100 % pour l’identiﬁcation des lésions métastatiques et peut permettre de détecter 90 % des lésions non visualisées sur le MIBG et le PET-18Fﬂuorodopamine (14).

Anatomopathologie Macroscopiquement, il s’agit le plus souvent d’une tumeur ronde, limitée par une capsule, de taille comprise entre 2 et 5 cm. À la coupe, elle est charnue, rose, parfois hémorragique ou kystique. La tumeur est constituée de cellules chromaﬃnes d’aspect polymorphe, de taille variable, groupées en cordons le long de riches réseaux vasculaires. Les noyaux sont très souvent d’aspect variable d’une région tumorale à l’autre. Il peut exister des remaniements hémorragiques et des foyers de nécrose. Les mitoses sont rares. Lorsqu’elle est pratiquée, l’immunohistochimie montre une positivité de la chromogranine A, de la synaptophysine, de la NSE, du CD56 et de la PGP9.5. Il n’existe pas de critère formel de malignité sur l’analyse histologique d’une pièce opératoire (15b).

Prise en charge thérapeutique Seule la résection chirurgicale complète de la tumeur quel qu’en soit le siège permet d’obtenir la guérison. En cas de tumeur fonctionnelle, la chirurgie doit être encadrée par une préparation médicale (alpha-bloquants) et une surveillance anesthésique spécialisée. La normalisation des dérivés méthoxylés sera obtenue dans les semaines qui suivent l’exérèse tumorale. Elle sera contrôlée annuellement au long cours compte tenu du risque de récidive tardif. Une surveillance indéﬁnie est indispensable dans les formes suspectes de malignité (localisation extrasurrénalienne, contexte familial, mutation SDHB). En cas de récidive ou de persistance d’anomalie biologique, la réintervention doit être proposée lorsqu’il s’agit d’une tumeur résécable (PG, métastase ganglionnaire). La radiothérapie externe peut être proposée en cas de paragangliome de la tête ou du cou non résécable ou en cas de risque opératoire trop important. La chirurgie stéréotaxique ou gamma-knife est également une alternative.

La radiothérapie externe sera proposée à titre palliatif en cas de métastases douloureuses (15). La radiothérapie métabolique (131I-MIBG) peut être utilisée en cas de métastases multiples, non résécables, ﬁxant sur la scintigraphie à la MIBG, et notamment en cas de tumeurs fonctionnelles. Elle permet d’obtenir dans près de 40 % des cas un contrôle sécrétoire et une réponse tumorale dans 24-45 % des cas avec une durée moyenne de deux ans. La survie peut être prolongée par rapport à des sujets non répondeurs (4,7 ans versus 2,6 ans) (16). La MIBG thérapeutique apparaît d’autant plus eﬃcace qu’elle est proposée sur des lésions résiduelles de petite taille, après une chirurgie initiale de réduction tumorale (15, 16). L’administration de fortes doses d’iode 131 (800 mCi) n’a pas pu permettre d’obtenir de rémissions complètes avec un recul moyen de 45 mois (17). Une chimiothérapie peut être proposée aux patients métastatiques évolutifs et/ou symptomatiques (15). L’équipe de Bethesda qui a mis au point le protocole AVD (association de cyclophosphamide, vincristine et dacarbazine) a récemment publié une actualisation des résultats de leurs 18 patients traités. Un contrôle tumoral est obtenu chez un patient sur deux avec un taux de réponse de l’ordre de 55 % (11 % RC + 44 % RP) et la médiane de survie est de 3,8 ans pour les patients répondeurs versus 1,8 an pour les non répondeurs (18).

Évolution La survie globale à 5 ans des PG malins est de 73 %, corrélée au stade M+ lors du diagnostic (6). Cependant, même pour les formes métastatiques, des survies prolongées peuvent être rencontrées, la survie moyenne à 5 ans étant de 40 % (5b). La survenue de métastases révélant la malignité d’un PH considéré jusqu’alors comme bénin peut être très tardive jusqu’à 40 ans après l’exérèse initiale (15b). Cela justiﬁe donc une surveillance annuelle par le dosage des dérivés méthoxylés pour les formes sécrétantes. L’apparition d’anomalies biologiques entraînera la réalisation d’une exploration complète par l’imagerie conventionnelle (scanner) et métabolique (scintigraphie MIBG). Dans les formes non sécrétantes, la surveillance sera réalisée par imagerie (scanner).

Conclusion Les PH ou PG sont rares. Les découvertes génétiques récentes et en particulier l’identiﬁcation des mutations SDH ont fait progresser la compréhension et la prise en charge de ces pathologies et notamment

474 Tumeurs malignes rares leur évolution péjorative. En eﬀet, un sujet présentant un PH ou PG associé à une mutation SDHB devra être considéré et pris en charge comme porteur d’une lésion potentiellement maligne. Les formes malignes de PH ou PG doivent être opérées car il s’agit de la seule option à visée curatrice. Les traitements comme la chimiothérapie ou la MIBG thérapeutique ont uniquement une action palliative.

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Chapitre

Tumeurs pédiatriques rares

23-7

L. Brugières

Introduction es tumeurs des glandes endocrines de l’enfant sont des maladies rares qui nécessitent une Lcollaboration multidisciplinaire (chirurgiens, endocrinologues, oncologues, médecins nucléaires, généticiens). Leur prise en charge ne diﬀère pas de celles des adultes atteints de ces mêmes maladies.

Cancers de la thyroïde Les cancers de la thyroïde de l’enfant sont le plus souvent des carcinomes bien diﬀérenciés de type papillaire. Ils sont souvent plus étendus au diagnostic que les cancers de l’adulte avec une grande fréquence des formes multifocales ou bilatérales, des atteintes ganglionnaires qui sont présentes dans 60 à 80 % des cas et des métastases pulmonaires (10 à 20 % des cas). Le facteur étiologique le plus fréquent est l’irradiation de la thyroïde. Par ailleurs, 5 % des enfants ont des antécédents familiaux de cancers de la thyroïde. Sur le plan biologique, la présence de réarrangement de RET/ PTC est plus fréquente chez l’enfant que chez l’adulte. La prise en charge thérapeutique est mal codiﬁée chez l’enfant (1). Elle doit être eﬀectuée par une équipe spécialisée dans la prise en charge de ce type de tumeur. Les cancers médullaires de la thyroïde sont exceptionnels chez l’enfant et surviennent le plus souvent dans le cadre d’une maladie familiale liée à une mutation du gène RET (NEM2A, NEM2B ou CMT familial isolé).

Corticosurrénalomes Les corticosurrénalomes sont rares chez l’enfant et surviennent le plus souvent dans le cadre de

syndromes de prédisposition génétique au cancer (syndrome de Li-Fraumeni, syndrome de Beckwith-Wiedmann, MEN-1, triade de Carney). Les signes révélateurs associent le plus souvent un syndrome tumoral et des signes endocriniens liés à la sécrétion de stéroïdes par la tumeur. Dans la plupart des cas, il s’agit d’une virilisation parfois associée à un syndrome de Cushing. La distinction entre tumeur bénigne (adénome) et tumeur maligne (carcinome) sur les données pathologiques peut être diﬃcile à faire en l’absence de métastases (2). Les meilleurs éléments du pronostic sont la taille, le poids de la tumeur et la qualité de l’exérèse chirurgicale. Sur le plan thérapeutique, l’exérèse chirurgicale de la tumeur est la base du traitement. Les formes métastatiques et/ou inopérables ont un pronostic très défavorable. Les traitements médicaux (OP’DDD, dérivés du platine, anthracyclines) n’ont souvent qu’une eﬃcacité transitoire.

Phéochromocytome et paragangliomes Les phéochromocytomes de l’enfant représentent environ 10 à 20 % de l’ensemble des phéochromocytomes. Ils sont le plus souvent révélés par une hypertension artérielle sévère. Les enfants les plus jeunes ont le plus souvent une tumeur surrénalienne bilatérale ou une tumeur extrasurrénalienne (paragangliome). Sur le plan génétique, ces tumeurs sont le plus souvent associées à un syndrome de prédisposition (syndrome de von Hippel Lindau, NEM2A ou 2B, déﬁcit en succinate déshydrogénase SDHB ou SDHD, NF1). Le traitement est chirurgical. Les tumeurs malignes sont rares et représentent moins de 15 % des phéochromocytomes à cet âge. Les éléments en faveur de la malignité sont une taille de la tumeur supérieure à 6 cm et le caractère sporadique ou associé à une mutation SDHB (3).

476 Tumeurs malignes rares

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Chapitre

23-8

Traitements médicaux des tumeurs endocrines rares Z. Francis, M. Schlumberger

Introduction formes réfractaires de cancer de la thyroïde peu fréquentes (1). La maladie métastatique Lestessont souvent lentement évolutive et, jusqu’à une date récente, les traitements disponibles étaient peu eﬃcaces et toxiques. Pour ces raisons, les patients étaient souvent soumis à une simple surveillance et peu d’essais thérapeutiques ont été pratiqués (2-5). Depuis trois ans, de nouvelles molécules sont utilisées dans le cancer de la thyroïde et leur utilisation repose sur la biologie de ces cancers.

Génétique moléculaire des cancers de la thyroïde Au cours des deux dernières décennies, les anomalies génétiques associées au développement du cancer de la thyroïde ont été identiﬁées (6-8) (tableau I). Dans les cancers papillaires, les réarrangements des récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase RET et TRK, ainsi que les mutations ponctuelles de BRAF (et plus rarement RAS) sont les anomalies les plus fréquentes. Ces anomalies

activent la voie des MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinases), fait qui est considéré comme l’événement clé du développement et de la progression des cancers papillaires. Les anomalies génétiques mises en évidence dans les cancers folliculaires comprennent les translocations de PAX8-PPAR␥ et les mutations de RAS. Les cancers indiﬀérenciés se caractérisent par les mutations de p53, et par une activation des voies des MAPK et de la Phosphatydil-Inositol-3 Kinase (PI3K). Les mutations germinales activatrices de RET sont responsables de la survenue des formes héréditaires du CMT et les mutations somatiques de cet oncogène sont retrouvées dans les CMT sporadiques. Ces anomalies sont responsables du développement et de la progression de ces tumeurs, et en accord avec l’hypothèse de l’addiction oncogénique, leur inhibition est susceptible de provoquer la stabilisation ou la régression de ces cancers. Plusieurs facteurs sont impliqués dans le développement de la vascularisation de la tumeur primitive et des métastases, dont le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) est le chef de ﬁle (9-12). L’activité angiogénique du VEGF s’exerce au niveau des cellules endothéliales des vaisseaux après li-

Tableau I – Anomalies génétiques des cancers de la thyroïde. Médullaires Papillaires

Folliculaires

Anaplasiques Héréditaire

Mutation BRAF Réarrangement RET/PTC RET (mutation germinale) RET (mutation somatique) Réarrangement TRK Mutation RAS Réarrangement PAX8-PPAR␥ p53

Sporadique

40 %

0%

15 %

–

–

5-40 % – –

0% – –

0% – –

– 100 % –

– – 40 %

10 %

–

–

–

–

< 10 %

40-50 %

15-60 %

–

–

0%

25-60 %

0%

–

–

<5%

<5%

25-60 %

–

–

478 Tumeurs malignes rares aison à deux récepteurs membranaires à activité tyrosine kinase, VEGFR-1 (Flt-1) et VEGFR-2 (Flk-1/KDR), qui activent la voie des MAP kinases. L’angiogenèse tumorale est particulièrement développée dans les cancers de la thyroïde (13, 14).

Nouvelles modalités thérapeutiques des cancers de la thyroïde Les agents utilisés jusqu’à présent dans les cancers de la thyroïde sont des petites molécules qui inhibent les tyrosines kinases des VEGFR et ont ainsi un eﬀet anti-angiogénique. De plus, certaines d’entre elles inhibent d’autres kinases de la voie MAP kinase (tableau II, ﬁg. 1) (15, 24). Elles sont administrées par voie orale et ont des eﬀets secondaires en général tolérables. Les mêmes agents ont été utilisés dans les formes réfractaires de cancer de souche folliculaire et dans le cancer médullaire. Les résultats obtenus avec quatre molécules sont actuellement disponibles pour les cancers papillaires et folliculaires localement avancés ou métastatiques et réfractaires, et ces essais cliniques ont démontré l’eﬃcacité des antiangiogéniques dans ces cancers (tableau II). Chez les patients atteints de cancer médullaire de la thyroïde réfractaire, plusieurs essais ont montré

que ces inhibiteurs de kinases ont une activité anti-tumorale. Dans le cancer anaplasique de la thyroïde, l’intérêt de la combrestatine A4 phosphate (CA4P), agent empêchant la vascularisation tumorale, a été évalué chez 18 patients et aucune réponse objective n’a été rapportée (25). Il faut noter que d’autres inhibiteurs de TK (geﬁtinib, inhibiteur tyrosine kinase de l’EGFR) et imatinib (anti-KIT et PDGFR) ont une eﬃcacité faible ou nulle dans ces cancers.

Toxicité Les eﬀets secondaires les plus fréquents observés lors de l’utilisation de ces molécules ont été l’asthénie, la diarrhée, les nausées, l’anorexie et l’hypertension artérielle, et ont pu conduire à la diminution des doses ou l’arrêt du traitement chez un nombre notable de patients. L’utilisation du vandetanib provoque de plus des toxicités cutanées (folliculite, photosensibilisation) liées à son eﬀet anti-EGFR, et un allongement du QTc. Enﬁn, les besoins en thyroxine augmentent lors de la plupart de ces traitements, ce qui doit conduire à surveiller attentivement le taux sérique de la TSH (26).

Tableau II – Phases II évaluant l’efficacité de nouvelles thérapeutiques dans les cancers de la thyroïde. Molécules

Cibles d’intérêt

Étude

Sous-types histologiques (n)

Réponse partielle (%)

Stabilisation tumorale > 6 mois (%)

Vandetanib

VEGFR2,3, RET, EGFR

Wells

CMT (30)

17

50

Sorafénib

VEGFR2,3, RET, BRAF, c-KIT

Gupta Kloos Kober

CDT (27) CDT (58) CMT (5)

26 5 40

59 NR –

Motesanib diphosphate VEGFR1,2,3, RET, PDGFR, c-KIT

Sherman Schlumberger

CDT (93) CMT (83)

14 2

33 43

Axitinib

VEGFR1,2,3, c-KIT

Cohen

CDT (45) CMT (11)

31 18

38

Sunitinib

VEGFR1,2,3, RET

Cohen

CDT (31)

13

68

XL184

VEGFR2, RET, c-MET

Gefitinib

EGFR

Pennell

CDT (17), CTA (5), CMT (4), autre (1)

0

24

Imatinib

c-KIT, BCR-ABL PDGF-R

De Groot Frank-Raue

CMT (15) CMT(9)

0 0

27 56

CDT : cancer différencié de la thyroïde ; CMT : cancer médullaire de la thyroïde ; CTA : cancer anaplasique de la thyroïde ; VEGFR : VEGF récepteur ; PDGFR : Platelet-Derived Growth Factor Récepteur.

Glandes endocrines – Traitements médicaux des tumeurs endocrines rares 479 la toxicité et la qualité de vie des patients à court et à long terme avec ces traitements.

Références

Fig. 1 –Voies de transduction du signal. La voie des MAPkinases est activée dans les cellules tumorales du cancer papillaire, car un réarrangement de RET ou de TRK, une mutation RAS ou BRAF sont retrouvés dans plus de 80% des cas ; ces mutations sont exclusives. Dans le cancer médullaire, une mutation germinale activatrice de RET est présente dans la quasi-totalité des cas héréditaires, et une mutation somatique dans un grand nombre de cas sporadiques. L’activation de cette voie constitue l’événement génétique responsable de la survenue du cancer et de sa progression (addiction oncogénique). L’inhibition de cette voie va provoquer un arrêt de la progression ou une régression de la tumeur. De plus, d’autres tyrosine kinases sont inhibées, notamment celles des récepteurs au VEGF au niveau des cellules endothéliales vasculaires. Ceci est responsable de l’action anti-angiogénique de l’inhibiteur. L’effet observé est le résultat de la combinaison de ces effets.

Perspectives Les options thérapeutiques des patients ayant des cancers de la thyroïde réfractaires sont élargies avec l’avènement des thérapies ciblées. En cas de nécessité de traitement systémique, ces nouvelles molécules doivent être proposées en première ligne. Cependant, plusieurs points méritent d’être soulignés : ces traitements procurent un bénéﬁce clinique, somme des réponses complètes, des réponses partielles et des stabilisations tumorales, ainsi que par l’amélioration de la survie sans progression. Dans tous les cas, il est important de prendre en compte les critères de progression avant l’inclusion pour interpréter la stabilité sous traitement. Il faut noter que les réponses tumorales ont été partielles, et souvent transitoires, ce qui incite à poursuivre les essais avec de nouvelles molécules utilisées soit seules, soit en association. La cible biologique impliquée dans la réponse à chaque traitement reste mal déterminée, de même que les mécanismes de résistance primaire ou secondaire. À l’avenir, ceci permettra de déﬁnir pour chaque patient le traitement le mieux adapté. De nouvelles possibilités thérapeutiques sont ouvertes par les données expérimentales, par exemple l’inhibition de MEK en cas de mutation BRAF (27). L’utilisation des marqueurs pour documenter la réponse n’a pas été considérée comme critère de jugement dans la majorité des études. Enﬁn, il est nécessaire d’évaluer

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Chapitre

Œsophage

24-1

P. Cassier, T. Walter, C. Lombard-Bohas

Introduction es carcinomes épidermoïdes et les adénocarcinomes représentent plus de 90 % des tumeurs Lmalignes de l’œsophage (1). Nous nous intéresserons dans ce chapitre aux tumeurs endocrines, aux tumeurs mésenchymateuses et aux autres tumeurs exceptionnellement décrites dans l’œsophage.

Tumeurs endocrines Les tumeurs endocrines de l’œsophage représentent moins de 1 % de l’ensemble des tumeurs endocrines digestives. Le mode de découverte peut être fortuit (lors d’une gastroscopie), plus souvent à l’occasion d’une dysphagie, parfois lors du bilan d’une maladie métastatique à la recherche du primitif. Deux sous-types histologiques sont décrits : – Les carcinomes endocrines peu diﬀérenciés qui représentent la quasi-totalité des tumeurs endocrines de l’œsophage. Ces carcinomes sont classés en groupe 3 de la classiﬁcation histopronostique OMS 2000 (2). L’aspect histologique est alors celui d’un carcinome à petites cellules, similaire aux cancers bronchiques. En histologie, la prolifération tumorale est constituée de cellules argyrophiles contenant des granules sécrétoires en microscopie électronique et exprimant en immunohistochimie la chromogranine A et/ou la synaptophysine. L’index mitotique est élevé (> 20 pour 10 champs au grossissement 40) de même que le Ki67 (> 20 % et souvent > 50 %). Un syndrome sécrétoire (ACTH ou VIP) est exceptionnellement associé. Le pronostic est sombre avec une survie médiane de six mois. Le traitement peut être calqué sur celui des carcinomes bronchopulmonaires à petites cellules (2) : les patients dont la maladie est considérée comme limitée (œsophage et adénopathies médiastinales) sont traités par chimiothérapie d’induction sui-

vie d’une radiothérapie [ou exceptionnellement d’une résection chirurgicale (3)]. Les patients métastatiques relèvent d’une chimiothérapie exclusive de type cisplatine et étoposide. – Les carcinomes endocrines bien diﬀérenciés [groupe 2 de l’OMS (2)] qui restent anecdotiques en termes d’incidence. Ils comportent un stroma abondant, un index de prolifération faible (Ki < 20 %). Le traitement consiste en cas de maladie localisée, en une exérèse endoscopique ou chirurgicale selon la taille et l’inﬁltration pariétale de la tumeur. L’intérêt d’un traitement adjuvant n’est pas validé. Le pronostic rejoint alors celui des tumeurs endocrines appartenant à ce groupe OMS.

Tumeurs mésenchymateuses Les tumeurs mésenchymateuses de l’œsophage sont dominées par les léiomyomes bénins. Les tumeurs malignes, plus rares, peuvent être divisées en deux sous-groupes : les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) d’une part, qui représentent la majorité des cas et les sarcomes (non-GIST) qui sont extrêmement rares. Les GIST de l’œsophage représentent moins de 1 % des GIST (4). Leurs caractéristiques moléculaires et les règles de leur traitement ne semblent pas signiﬁcativement diﬀérentes de celles des GIST de l’estomac (voir ce chapitre). Le pronostic de ces tumeurs est diﬃcile à établir du fait de leur rareté. Les GIST de l’œsophage posent souvent le problème d’une tumeur d’emblée localement avancée non extirpable ; en eﬀet, le développement sousmuqueux de la tumeur rend tardive l’apparition de la dysphagie, expliquant la fréquence de tumeurs d’emblée volumineuses au diagnostic, par ailleurs la localisation anatomique particulière, enchâssée dans le médiastin, à proximité des gros vaisseaux, en limite les possibilités de résection chirurgicale.

484 Tumeurs malignes rares Les sarcomes de l’œsophage sont dominés par les léiomyosarcomes, mais des cas de synovialosarcomes, rhabdomyosarcomes, liposarcomes, ﬁbrosarcomes, et sarcomes d’Ewing ont été rapportés dans la littérature. Une ancienne série chirurgicale rapporte que les léiomyosarcomes constituent 0,5 % des tumeurs malignes de l’œsophage (5) et il n’existe pas de données épidémiologiques plus récentes sur ces tumeurs rares. On peut cependant faire l’hypothèse qu’un nombre important de ces « léiomyosarcomes » était en fait des GIST. Une autre série de la Mayo Clinic reprenant les léiomyosarcomes traités chirurgicalement entre 1920 et 1996 en retrouve 19 cas sur 6 359 tumeurs de l’œsophage (0,3 %) (6). Dans cette série, seuls 10 patients (53 %) ont pu subir une intervention à visée curative (9 œsophagectomies et une polypectomie), 3 patients ont bénéﬁcié d’une énucléation, 4 d’une chirurgie exploratrice et 2 d’une simple biopsie per-endoscopique. La survie à cinq ans est de 47 % pour les 17 patients opérés et 3 des 10 patients opérés à visée curative ont rechuté. Tout comme les autres sarcomes du tronc, les sarcomes de l’œsophage sont en général de moins bon pronostic que les sarcomes des membres en raison notamment d’un diagnostic plus tardif et des obstacles techniques à une résection chirurgicale R0 (microscopiquement complète), facteur qui reste un critère majeur de succès du traitement. Les sarcomes d’Ewing et les autres variants de sarcomes à petites cellules rondes de l’œsophage doivent être traités comme les autres localisations de sarcomes d’Ewing, par chimiothérapie première puis chirurgie et/ou radiothérapie et chimiothérapie adjuvante, de préférence dans le cadre d’un essai thérapeutique (7). Les sarcomes de Kaposi ont rarement été décrits au niveau de l’œsophage et sont devenus moins fréquents grâce à l’eﬃcacité des traitements antirétroviraux.

Mélanomes Le mélanome de l’œsophage peut être primitif ou secondaire, l’un comme l’autre restent cependant rares : des métastases œsophagiennes sont retrouvées à l’autopsie chez 4 % des patients décédés des suites d’un mélanome (8) et les mélanomes primitifs de l’œsophage ne représentent que 0,1 à 0,5 % des tumeurs malignes de l’œsophage (9). Les mélanomes primitifs se présentent sous forme d’une tumeur exophytique souvent volumineuse, brune noirâtre, parfois centrée par une ulcération. Le diagnostic histologique repose sur la présence de mélanoblastes contenant un pigment mélanique, la mise en évidence possible de nævus de jonction

et de mélanophores à distance de la tumeur. En immunohistochimie, ces tumeurs expriment souvent le PS100, la vimentine, et HMB45. Le diagnostic est souvent fait à un stade avancé et pronostic sombre, y compris par rapport aux autres tumeurs malignes de l’œsophage (10).

Lymphomes Les localisations œsophagiennes primitives de lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens sont rares (seule une vingtaine de cas a été rapportée dans la littérature) et parfois de diagnostic diﬃcile sur des biopsies endoscopiques. Le traitement repose sur la radiothérapie et/ou la chimiothérapie et dépend du type histologique et du stade au diagnostic.

Tumeurs à cellules granuleuses (tumeurs d’Abrikossoff) Il s’agit le plus souvent de tumeurs bénignes, touchant préférentiellement les femmes, au niveau de la sphère otorhinolaryngologique. Ces tumeurs à cellules granuleuses se présentent dans la plupart des cas sous la forme d’une lésion sous-muqueuse de petite taille. Des cas de formes avancées ont cependant été décrits (11) : environ 2 % des tumeurs à cellules granuleuses seraient malignes. Le traitement repose avant tout sur l’exérèse chirurgicale ou endoscopique, lorsqu’elle est techniquement réalisable, de la tumeur.

Métastases Les tumeurs secondaires de l’œsophage peuvent correspondre à des métastases de cancers du sein, des bronches, des voies aérodigestives supérieures, de l’estomac, du rein, du foie, de la prostate, des os, de mélanomes. Certaines de ces métastases de nature épidermoïde (voies aérodigestives supérieures) sont impossibles à distinguer des cancers primitifs.

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Chapitre

Estomac

24-2

T. Walter, P. Cassier, C. Lombard-Bohas

Introduction es adénocarcinomes représentent 90 % des tumeurs malignes gastriques. Les adénomes, la Lmaladie de Ménétrier, les moignons gastriques 15 ans après intervention et les gastrites atrophiques chroniques (GAC) auto-immunes (maladie de Biermer) ou liées à Helicobacter pylori peuvent être considérés comme des lésions précancéreuses, puisqu’à risque de dysplasie sévère qui précède l’adénocarcinome. Ces lésions nécessitent une surveillance endoscopique régulière avec des biopsies multiples. Loin derrière les adénocarcinomes, deux entités doivent être connues : les tumeurs stromales (GIST) et les tumeurs endocrines (TE) gastriques. Les lymphomes de MALT, qui représentent 3 % des tumeurs malignes de l’estomac, ne seront pas détaillés dans ce chapitre. Ils se développent à partir du tissu lymphoïde associé à la muqueuse digestive (MALT), dont l’estomac est la localisation la plus fréquente. De même, nous ne parlerons pas de l’ensemble des tumeurs bénignes de l’estomac (polype hyperplasique, polype ﬁbro-inﬂammatoire, polype juvénile ou de Peutz-Jeghers, polypes glandulo-kystiques…).

Adénomes Les polypes adénomateux représentent 7 à 10 % de l’ensemble des polypes gastriques (1). Souvent de découverte fortuite, ils sont de localisation antrale ou fundique, solitaires dans 82 % des cas et de taille inférieure à 2 cm dans 80 % des cas. Comme dans le côlon, il s’agit de lésions prénéoplasiques dont la dysplasie évolue parallèlement à la taille (2-4). La fréquence de dégénérescence se situe autour de 10 % (2, 5, 6). Des foyers de cancer invasif sont observés dans 33-55 % des adénomes de plus de 2 cm contre 1-5 % des lésions de moins de 2 cm (2). Les biopsies sont insuﬃsantes pour établir le

degré de malignité du polype et tout polype adénomateux doit donc être réséqué pour permettre une lecture histologique complète et minutieuse. Après l’exérèse complète d’un adénome, une surveillance endoscopique est recommandée à 1 an, puis tous les 3 ans (5). Les adénomes surviennent habituellement au sein d’une muqueuse pathologique (atrophie fundique de nature auto-immune ou associée à Helicobacter pylori). L’éradication d’Helicobacter pylori pourrait avoir un eﬀet bénéﬁque sur les adénomes en réduisant leur potentiel de dégénérescence (7), ainsi que sur le risque de récidive après exérèse endoscopique (8). Les adénomes se rencontrent aussi au cours de la polypose adénomateuse familiale.

Tumeurs stromales et autres tumeurs mésenchymateuses Tumeurs stromales gastro-intestinales Les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) sont des tumeurs mésenchymateuses malignes pouvant se développer tout le long du tube digestif. Les cellules de ces tumeurs sont phénotypiquement proches des cellules interstitielles de Cajal ou cellules pacemaker du tube digestif. Les GIST gastriques sont les plus fréquentes (2/3 des GIST), mais ne représentent que 1 à 3 % des tumeurs malignes gastriques (9). Sur le plan anatomopathologique, les GIST sont composées d’une prolifération de cellules fusiformes (50-70 %), épithélioïdes (20-40 %), ou mixtes (15-20 %), caractérisées sur le plan immunohistochimique par la positivité du CD117 ou KIT dans 95 % des cas environ, associé dans 60-70 % des cas à un marquage par le CD34 (10). À la ﬁn des années 1990, des mutations de l’exon 11 de KIT ont été mises en

488 Tumeurs malignes rares évidence dans plusieurs spécimens de GIST (11). Puis il a été montré que les cellules de GIST portaient dans la grande majorité des cas une mutation de KIT et que ces mutations pouvaient aﬀecter d’autres exons du gène KIT (12). Dans environ 15 % des cas, aucune mutation de KIT n’est mise en évidence, la moitié environ de ces GIST ont alors une mutation de PDGFRA (13, 14). Les gènes KIT et PDGFRA codent tous les deux pour des récepteurs transmembranaires à tyrosine kinase de type III : Kit et PDGFR␣ qui sont les récepteurs du stem cell factor (SCF) et du platelet derived growth factor (PDGF) respectivement. Ces deux récepteurs activent les mêmes voies de signalisations intracellulaires, à savoir les voies PI3 kinase/Akt, Ras/ MEK/MAP Kinase et JAK/STAT. L’âge médian au diagnostic est de 60 ans et le sex ratio est proche de 1 (à l’exception des très rares formes « pédiatriques » de GIST concernant préférentiellement la femme jeune, caractérisées sur le plan clinique par une histoire souvent plus indolente, l’absence de mutation de KIT ou de PDGFRA et une atteinte ganglionnaire plus fréquente). Les signes cliniques sont le plus souvent aspéciﬁques : douleurs abdominales, inappétence, occlusion, hémorragie digestive ou fatigue. Quarante pour cent des cas sont diagnostiqués au cours d’une procédure d’urgence (endoscopie ou chirurgie) pour une hémorragie digestive, un syndrome occlusif ou une perforation (15). Sur le plan pronostique, les GIST localisées sont classées en fonction de leur taille, de l’index mitotique et de leur localisation (tableau I). Les tumeurs gastriques sont de meilleur pronostic, notamment par rapport aux tumeurs de l’intestin grêle. Sur le plan moléculaire, les mutations de PDGFRA sont plus fréquentes dans les GIST gastriques que dans les autres localisations, avec une fréquence allant jusqu’à 20 % dans certaines séries (16). Inversement, les mutations de l’exon 9 de KIT sont très rares dans les GIST gastriques. Les tumeurs gastriques avec mutation de PDGFRA ont une évolution plus indolente que les autres et sont souvent associées à un index mitotique faible (17, 18). Le traitement de référence des GIST gastriques est la chirurgie qui a un rôle diagnostique et curatif. L’objectif carcinologique est l’exérèse complète de la tumeur sans rupture. Le geste consiste en une gastrectomie atypique emportant la tumeur en monobloc avec une collerette d’estomac sain ; la gastrectomie totale ou sub-totale n’est a priori pas indiquée. Il n’y a pas d’indication à réaliser un curage ganglionnaire systématique (sauf présence de ganglions manifestement tumoraux) compte tenu du caractère exceptionnel de l’envahissement ganglionnaire (moins de 5 %), même en cas de tumeurs volumineuses. L’imatinib bénéﬁcie depuis 2009 d’une extension d’AMM pour le traitement post-opératoire des GIST considérée comme à risque « signiﬁcatif » de rechute, ce qui cor-

respond, pour les tumeurs gastriques, aux tumeurs de plus de 10 cm avec moins de 5 mitoses pour 50 champs au fort grossissement et aux tumeurs de plus de 2 cm avec plus de 5 mitoses pour 50 champs au fort grossissement (tableau I). Il n’y a pas d’accord d’expert sur la nécessité d’obtenir une preuve anatomopathologie (biopsie) préopératoire si la tumeur peut être facilement réséquée. La démarche diagnostique dépend des constatations de l’imagerie. Une biopsie est en revanche obligatoire en cas de tumeur localement avancée dont l’exérèse impose une résection multiviscérale ou une chirurgie mutilante, l’indication d’un traitement préopératoire par imatinib devant alors se discuter. Les récidives peuvent être locales ou métastatiques, avec deux sites préférentiels : le foie et le péritoine. La découverte de lésions extra-abdominales (pulmonaires ou osseuses) nécessite une conﬁrmation histologique aﬁn de ne pas ignorer une autre pathologie tumorale ou non indépendante synchrone ou métachrone. Le traitement des formes avancées ou métastatiques repose sur l’imatinib, inhibiteur de tyrosine kinase spéciﬁque notamment des kinases Abl, Kit et PDGFR␣. Les patients dont la maladie progresse sous imatinib ou qui ne tolèrent pas cette drogue peuvent bénéﬁcier d’un traitement de seconde ligne par sunitinib. Tableau I – Risque de récidive des GIST gastriques en fonction de la taille et de l’index mitotique. Taille Index mitotique

⭐ 2 cm 2-5 cm 5-10 cm > 10 cm

< 5 mitoses/50 champs au fort grossissement

0

1,9 %

3,6 %

10 %

> 5 mitoses/50 champs au fort grossissement

–

16 %

55 %

86 %

Autres tumeurs mésenchymateuses gastriques Léiomyosarcomes digestifs Les léiomyosarcomes digestifs, classiquement considérés comme le diagnostic diﬀérentiel des GIST, sont exceptionnels au niveau de l’estomac et doivent faire rechercher un éventuel primitif des membres ou du rétropéritoine. Des sarcomes de Kaposi sont décrits au niveau de l’estomac et sont le plus souvent disséminés au moment du diagnostic. Des cas ponctuels d’autres types histologiques de sarcomes primitifs gastriques (rhabdomyosarcome, synovialosarcome, sarcome d’Ewing…) ont été publiés mais restent anecdotiques et leur découverte doit inciter à rechercher une tumeur primitive plus commune.

Gastro-intestinales – Estomac 489

Schwannomes

développent dans la paroi gastrique à partir des cellules entérochromaﬃnes like (ECL). Elles sont associées soit à une hypergastrinémie antrale (gastrite fundique atrophique) ou tumorale (syndrome de Zollinger et Ellison, ou SZE) et constitueraient alors la conséquence ultime de l’hyperplasie des cellules ECL fundiques, soit elles sont sporadiques sans hyperplasie des cellules ECL ni hypergastrinémie (19). On distingue ainsi trois types de TE gastriques (tableau II) : – type I : les TE associées à une GAC auto-immune ou non sont les plus fréquentes (70-80 % des cas). La prévalence des TE fundiques dans la maladie de Biermer est selon les études comprise entre 1 et 8 %. Elles sont multiples dans 50 % des cas, de taille inférieure ou égale à 1 cm dans 80 % des cas, sous forme de petites saillies de couleur framboisée. Elles sont très rarement responsables de métastases ganglionnaires ou hépatiques (2-5 %) (19). Elles sont d’évolution très lente et n’induisent pas de syndrome carcinoïde. Les métastases ganglionnaires ou hépatiques sont extrêmement rares (2 %) et la survie à long terme est proche de 100 % (20) ; – type II : les TE associées à une hypergastrinémie secondaire à un gastrinome responsable du SZE surviennent quasi exclusivement dans le cadre d’une néoplasie endocrine multiple de type I, et

Les schwannomes sont des tumeurs bénignes constituant au niveau du tube digestif un diagnostic diﬀérentiel classique des GIST. Les tumeurs glomiques sont des tumeurs bénignes habituellement localisées dans le derme ou le tissu sous-cutané, cependant des cas de tumeurs primitives gastriques ont été rapportés. De façon générale, les signes cliniques sont aspéciﬁques et c’est le plus souvent l’analyse anatomopathologique qui permet de faire le diagnostic. Aucune donnée dans la littérature ne permet de recommander un traitement postopératoire (radiothérapie ou chimiothérapie) en cas d’exérèse macroscopiquement complète de la tumeur. Compte tenu de la rareté de ces tumours, un avis consultatif auprès d’une réunion régionale de concertation pluridisciplinaire spécialisée dans la prise en charge des sarcomes doit être demandé.

Tumeurs endocrines (TE) Les TE gastriques représentent environ 5-8 % des TE digestives et moins de 1 % des tumeurs malignes gastriques. L’augmentation de leur incidence est probablement en rapport avec une détection plus fréquente par endoscopie. Elles se

Tableau II – Caractéristiques générales des tumeurs endocrines (TE) gastriques. TE bien diﬀérenciée TE peu diﬀérenciée Type I Pourcentage des TE gastriques

Type II

Type III

70-80 %

5-6 %

14-20 %

5%

Maladie de Biermer, Helicobacter pylori

Gastrinome/NEM1

Sporadique

Sporadique

K

K

normale

normale

Petite taille, unique/ multiple, polypoïde ou intramuqueuse

Petite taille, souvent multiple, polypoïde

Grande taille (> 2 cm), unique, polypoïde ulcérée

Grande taille (> 2 cm), unique, polypoïde ulcérée

0%

0%

6-10 %

0%

Bien différenciée, I > II

Bien différenciée, I > II

Bien différenciée, mixte endo/exocrine, II > I

Peu différenciée (petites/ grandes cellules), III

Atrophique

Non atrophique

Non atrophique

Non atrophique

Hyperplasie des cellules ECL fundiques

Oui

Oui

Non

Non

pH gastrique

KL

L

Normal

Normal

2-5 %

10-30 %

38-55 %

90-100 %

0%

< 10 %

25-30 %

75-90 %

Chirurgie carcinologique

Chimiothérapie première

Affection associée Gastrinémie Caractéristiques tumorales

Syndrome carcinoïde Histologie/classification OMS Muqueuse fundique

Risque de métastases Décès dû à la TE Principe du traitement

Résection endoscopique

490 Tumeurs malignes rares représentent 5-6 % des TE gastriques. Elles sont habituellement multiples et petites (< 1-2 cm), voire microscopiques. La quasi-totalité de ces tumeurs est bénigne et les métastases ganglionnaires ou hépatiques sont rares ; – type III : à l’opposé, les TE sporadiques surviennent sur une muqueuse fundique normale, en dehors de tout contexte d’hypergastrinémie et représentent 14-20 % des TE gastriques. Elles sont de siège fundique ou antral, sont rarement multiples (5-14 %), de grande taille, et ont un fort potentiel invasif. Elles peuvent parfois sécréter de la sérotonine (présence d’un syndrome carcinoïde dans 6-10 % des cas). Le risque de métastases hépatiques est important (38 à 55 % des cas), et le taux de survie est de 50 % à 5 ans. Le diagnostic des TE gastriques repose sur l’endoscopie, avec la réalisation de biopsies multiples aussi bien sur la lésion, que sur la muqueuse fundique (6-8 biopsies) pour rechercher une GAC associée, et sur le dosage de la gastrinémie. Le diagnostic de TE est histologique et immunohistochimique avec un marquage positif par les anticorps anti-chromogranine A et anti-synaptophysine. De plus, il est important d’apprécier l’agressivité tumorale en calculant l’index mitotique et l’index de prolifération cellulaire à l’aide de l’anticorps Ki-67 (Mib-1) (21, 22). Ce dernier est primordial dans les TE gastriques sporadiques qui ont un potentiel malin très important. Le diagnostic doit être complété par un bilan d’extension en profondeur (écho-endoscopie) et métastatique ganglionnaire, hépatique et à distance (écho-endoscopie, scanner abdomino-pelvien, Octréoscan) (23). La prise en charge thérapeutique dépend surtout du type de TE gastrique (23, 24). En cas de TE gastriques associées à une GAC fundique ou à un SZE, le traitement doit prendre en compte la « bénignité » de l’aﬀection et est essentiellement conservateur. Plusieurs options ont été proposées en fonction de l’état général du patient, de l’extension de la tumeur et du nombre de tumeurs : traitement endoscopique pour les tumeurs de taille inférieure ou égale à 1 cm et peu nombreuses ; pour les tumeurs de plus d’1 cm ou étendues à la musculaire muqueuse en écho-endoscopie, discussion entre résection endoscopique ou chirurgicale ou antrectomie (pour contrôler l’hypergastrinémie) avec excision des tumeurs fundiques. En revanche, pour les TE sporadiques (type III), le traitement local est similaire à celui des adénocarcinomes de l’estomac : en l’absence de métastases hépatiques, le traitement est chirurgical (gastrectomie totale avec curage ganglionnaire), l’intérêt d’une thérapie adjuvante n’est pas démontré ; en présence de métastases, le traitement anti-tumoral est superposable à la prise en charge des carcinomes endocrines diﬀérenciés de groupe 2 de l’OMS.

Les TE peu diﬀérenciées peuvent se voir au niveau de l’estomac (5 % des TE gastriques). Elles sont classées dans le groupe 3 de l’OMS, elles sont formées de petites ou de grandes cellules, avec un haut grade de malignité (21). Il n’y a pas de syndrome sécrétoire associé. Le diagnostic se fait le plus souvent devant une extension métastatique et la prise en charge relève alors d’une chimiothérapie en urgence de type cisplatine et étoposide (23). Le pronostic est catastrophique avec des médianes de survie qui restent autour de six mois (20).

Métastases L’estomac est avec l’intestin grêle la localisation la plus fréquente des métastases localisées du tube digestif. Les principaux pourvoyeurs sont l’adénocarcinome mammaire, le mélanome malin, le carcinome épidermoïde bronchique, et le cancer du rein. En pratique clinique, on rencontre deux situations diﬀérentes : – la métastase est révélatrice du cancer, lors de douleurs abdominales, d’une hémorragie digestive, ou de vomissements ; – le cancer primitif est connu et une métastase gastrique est recherchée devant des symptômes évocateurs. Le traitement dépend du stade de la maladie néoplasique, du siège et du type de cancer primitif, et de la symptomatologie révélatrice.

Autres tumeurs épithéliales malignes Les autres tumeurs épithéliales malignes de l’estomac (carcinomes adénosquameux, épidermoïdes, indiﬀérenciés, carcinosarcome, tumeurs comportant un contingent de choriocarcinomes ou de carcinome embryonnaire associé) sont très rares.

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Chapitre

Pancréas

24-3

J.-R. Delpero

Introduction es tumeurs rares du pancréas sont mieux connues depuis une décennie. Les progrès de Ll’imagerie ont contribué à leur reconnaissance. Le diagnostic est un enjeu important pour la stratégie thérapeutique, en particulier pour certaines lésions kystiques bénignes qui, lorsqu’elles sont reconnues avec certitude, peuvent être surveillées (1, 2). Nous avons retenu pour cette étude, le pancréatoblastome, tumeur la plus fréquente de l’enfant, dont le diagnostic diﬀérentiel principal chez l’enfant et l’adolescente est la tumeur pseudo-papillaire et solide (TPS). Seules les tumeurs kystiques épithéliales et non épithéliales seront envisagées ; les kystes vrais ne seront pas envisagés (kystes épithéliaux non tumoraux comme le lymphangiome kystique ou le kyste para-ampullaire de la paroi duodénale plus connu sous le nom de dystrophie kystique du pancréas) de même que les kystes observés dans le cadre des polykystoses hépatorénales (il s’agit de pseudo-tumeurs). Enﬁn, nous envisagerons le carcinome à cellules acinaires et les variantes histologiques de l’adénocarcinome ductulaire « classique », puis les schwannomes, quelques tumeurs exceptionnelles et les métastases pancréatiques.

Pancréatoblastome Incidence Le pancréatoblastome, décrit pour la première fois par Frantz en 1959, représente moins de 1 % des tumeurs pancréatiques et péri-ampullaires ; moins de 200 cas ont été publiés (3, 4), mais il s’agit de la tumeur pancréatique la plus fréquente chez l’enfant ; dans le registre anglais des tumeurs de l’enfant, 41 tumeurs pancréatiques ont été colligées de 1971 à 2000, dont 11 étaient des pancréatoblastomes

(www.orpha.net/data/patho/GB/uk-pancrea.pdf). Le pancréatoblastome s’observe habituellement chez les enfants de moins de 10 ans (âge médian : 5 ans) et avec une discrète prévalence masculine (ratio : 1,4 :1) ; cependant, des cas de pancréatoblastomes observés in utero et chez l’adulte ont été rapportés ; une revue de la littérature publiée en 2006 a colligé 15 cas de pancréatoblastomes chez l’adulte (3). Le pancréatoblastome est une tumeur maligne, mais d’évolution lente chez l’enfant ; les formes métastatiques représentent moins de 20 % des cas (4). Lorsque la tumeur est résécable et que la résection est complète (R0), les survies rapportées dépassent 80 % à 5 ans. Chez l’adulte, le pronostic est beaucoup plus péjoratif (3).

Présentation clinique et diagnostic La présentation clinique n’est pas spéciﬁque. Le plus souvent, le diagnostic est fait par la palpation d’une masse épigastrique, plus rarement devant une perte pondérale, des douleurs, de la diarrhée, ou selon la localisation dans le pancréas, qui est d’ailleurs ubiquitaire (4), un ictère en cas de lésion céphalique ou une hémorragie digestive liée à l’hypertension portale segmentaire en cas de lésion caudale. Dans les formes métastatiques, une ascite ou un gros foie peuvent être les premières manifestations de la maladie. Enﬁn, chez le nouveau-né, de sexe masculin dans 90 % des cas, le pancréatoblastome peut être associé à un syndrome de croissance excessive qui associe plusieurs malformations dont une macrosomie, une macroglossie, une viscéromégalie et des anomalies de développement dont un omphalocèle (syndrome de Beckwith-Wiedemann ; 1 pour 15 000 naissances). Le taux sérique d’alphafœtoprotéine est élevé près de 7 fois sur 10 ; dans ces cas, la normalisation est un témoin de l’eﬃcacité du traitement. Des taux élevés de lactate déshydrogénase sérique ont été retrouvés dans une minorité de cas. Les données

494 Tumeurs malignes rares de l’imagerie, qu’il s’agisse de la tomodensitométrie ou de l’imagerie par résonnance magnétique nucléaire (IRM), montrent le caractère bien limité de cette tumeur, expansive plus qu’inﬁltrante ; les formations tissulaires d’origine diverse et de densité diﬀérente qui composent la tumeur expliquent le caractère multiloculaire et hétérogène des images observées ; la lésion est souvent hypodense au centre et hyperdense en périphérie. L’IRM montre le plus souvent une tumeur hypodense en T1 et hyperdense en T2 (5). La tumeur est parfois calciﬁée ; elle peut présenter des foyers de kystisation centrale, en particulier dans les formes néonatales associées au syndrome de Beckwith-Wiedemann. Le diagnostic histologique peut être obtenu par une biopsie guidée par la tomodensitométrie ou l’échoendoscopie (6).

démontré que la chimiothérapie adjuvante diminue le taux des rechutes après résection histologiquement incomplète (R1) Dans les formes métastatiques, la chimiothérapie de première ligne associe les sels de platine et la doxorubicine. La réponse à cette première ligne est en soi un facteur pronostique ; en seconde ligne, les drogues utilisées sont l’ifosfamide, le carboplatine et l’étoposide (ICE) si la fonction rénale est conservée ; d’autres drogues ont été utilisées en cas d’échec des précédentes : la vincristine, l’actinomycine D, et le cyclophosphamide. Il n’y a pas de recommandations concernant les indications de l’irradiation mais elle a été utilisée en présence de résidus microscopiques ou macroscopiques et en cas de rechute après résection.

Pronostic Anatomie pathologique Sur le plan macroscopique, le pancréatoblastome est une tumeur solide, le plus souvent volumineuse, encapsulée (ce qui est un facteur de bon pronostic), composée de lobules séparés par des travées ﬁbreuses, et il présente souvent des foyers hémorragiques et nécrotiques. Très exceptionnellement, la tumeur peut être kystique. Sur le plan histologique, le pancréatoblastome est une tumeur épithéliale, composée de formations acineuses bien diﬀérenciées et de corpuscules « squamoïdes », séparés par un stroma ﬁbreux. La diﬀérentiation acineuse prédomine, mais elle est souvent associée à des degrés moindres de diﬀérentiation endocrine ou ductulaire (7), voire de type tératome (os, cartilage, etc.) ce qui explique les calciﬁcations radiologiques. Le diagnostic diﬀérentiel histologique le plus diﬃcile est celui de « carcinome acinaire » ; il repose sur la mise en évidence des corpuscules « squamoïdes » typiques du pancréatoblastome (7). La microscopie électronique montre au niveau des cellules épithéliales des granules neurosécrétoires de zymogène ou de petites granulations neuroendocrines. L’immunohistochimie peut montrer une positivité pour l’alpha-1 antitrypsine, la glucose-6 phosphatase, la chromogranine, la synaptophysine et l’énolase neurone spéciﬁque ; l’alphafœtoprotéine peut être mise en évidence dans le contingent épithélial solide alors que le taux sérique est normal (8).

Traitement La résection chirurgicale complète, lorsqu’elle est réalisable, est le traitement de référence. Le taux de résécabilité est de l’ordre de 75 %. La résection peut être envisagée secondairement après une réponse à la chimiothérapie ; en revanche, il n’est pas

Le pronostic est meilleur que celui des adénocarcinomes ductulaires. Le pronostic est excellent chez l’enfant en cas de résection histologiquement complète : la survie dépasse alors 80 % à 5 ans ; le pronostic est plus sombre chez l’adulte, mais des survies prolongées ont été rapportées, y compris après résection complète de métastases hépatiques (9). Les localisations corporéo-caudales paraissent plus péjoratives, en raison d’un taux de résécabilité plus faible lié au diagnostic tardif. Dhebri et al. ont colligé 153 cas publiés jusqu’en 2004 (4) ; pour l’ensemble des malades, la survie médiane était de 48 mois et la survie actuarielle à 5 ans était de 50 % (IC 95 % : 37-62 %). L’analyse univariée montrait que les métastases synchrones ou métachrones, le caractère non résécable de la tumeur primaire et un âge supérieur à 16 ans étaient des mauvais facteurs pronostiques ; l’analyse multivariée montrait que la résection et la survenue de métastases métachrones inﬂuençaient la survie, mais pas la survenue d’une rechute locale. Le suivi à long terme est essentiel pour dépister et traiter une rechute locale ou une (ou des) lésions métastatiques métachrones.

Histogenèse, biologie moléculaire, cytogénétique, relations avec l’hépatoblastome L’histogenèse reste incertaine ; la tumeur pourrait se développer à partir des cellules ductales du pancréas ventral primitif ; elle pourrait dériver de « cellules souches multipotentes », ce que suggèrent : a) l’observation des diﬀérents types de diﬀérenciation histologique au sein de la même tumeur : acinaire, endocrine, ductulaire ; b) la présence des granules de zymogène dans les cellules épithéliales ; c) la sécrétion d’alphafœtoprotéine.

Gastro-intestinales – Pancréas 495 Plusieurs travaux ont montré des anomalies du chromosome 1 et des pertes alléliques sur les bras chromosomiques 11p, associées à des anomalies de la protéine bêta-caténine (10). Ces anomalies suggèrent un lien avec le syndrome de BeckwithWiedemann et l’hépatoblastome qui peut s’observer, comme le pancréatoblastome, au cours de ce syndrome. La voie de signalisation Wnt, initialement impliquée dans le développement embryonnaire, peut contribuer à la progression tumorale lorsqu’elle est activée de façon constitutive. La bêta-caténine est une protéine qui joue un rôle important dans cette voie de transduction. L’activation de la voie Wnt/bêta-caténine joue un rôle prépondérant dans le développement de l’hépatoblastome. Une étude cytogénétique très complète, publiée récemment (11), a montré de très nombreuses altérations du caryotype dans un hépatoblastome métastatique et rapidement fatal ; il reste cependant diﬃcile de conclure que le proﬁl évolutif est directement lié au grand nombre des anomalies chromosomiques observées. Les voies de la carcinogenèse sont certainement diﬀérentes de celles qui ont été mises en évidence pour les adénocarcinomes pancréatiques ductulaires. La mutation du gène k-ras, la surexpression de p53 (10) et la perte d’expression de Dpc4 (12) ne sont pas retrouvées dans les cellules de pancréatoblastome. Dans un travail récent (12), les anomalies de la protéine bêta-caténine étaient constantes dans le pancréatoblastome (très fréquentes dans les tumeurs pseudo-papillaires et solides : 89 %) et exceptionnelles dans les adénocarcinomes ductulaires (< 5 %).

Tumeurs pseudo-papillaires et solides (TPS) Incidence Les tumeurs pseudo-papillaires et solides du pancréas sont connues depuis la description de Frantz (1959) (synonymes : tumeur papillaire et kystique, cysticopapillaire, papillaire épithéliale, solide et papillaire, solide et kystique, solide et kystique à cellules acineuses). Il s’agit de tumeurs kystiques épithéliales. Elles représentent 6 % des tumeurs kystiques du pancréas, et l’origine ductulaire, acineuse ou mixte reste discutée (13). Elles surviennent chez des femmes jeunes dans plus de 90 % des cas ; cependant, il y avait 18 % d’hommes dans le rapport de l’Association française de chirurgie (14) ; la moyenne d’âge est de 26 ans. Deux tiers des cas ont été rapportés au cours des dix dernières années (15), et deux revues de la littérature

publiées en 1999 (16) et 2005 (17), rapportent respectivement 452 cas et 718 cas, ce qui montre que ces tumeurs sont mieux reconnues. Elles s’expriment par des symptômes peu spéciﬁques ; elles ont une croissance lente et une faible malignité. Quinze pour cent des TPS sont localement avancées au moment du diagnostic ou présentent des métastases synchrones. Le pronostic est excellent après résection complète mais des survies très prolongées ont aussi été rapportées pour des tumeurs non réséquées ou métastatiques.

Présentation clinique et diagnostic La présentation clinique n’est pas spéciﬁque et la tumeur est le plus souvent volumineuse au moment du diagnostic ; trois fois sur quatre, la tumeur mesure plus de 5 cm de diamètre (18). Le diagnostic peut être fait à l’occasion de douleurs épigastriques sans spéciﬁcité, par la découverte d’une masse palpable, ou de façon fortuite à l’occasion d’une échographie réalisée pour un autre motif. La biologie est normale ; les marqueurs tumoraux sont normaux. L’imagerie (18-20), qu’il s’agisse de la tomodensitométrie (TDM) ou de l’imagerie par résonnance magnétique nucléaire (IRM), montre le caractère bien limité de cette tumeur et les formations tissulaires et liquidiennes qui résultent de la nécrose et de l’hémorragie intra-tumorale. Des calciﬁcations périphériques se voient dans le tiers des cas. Le diagnostic est plus diﬃcile lorsque la tumeur est purement liquidienne ou solide (18). La TDM montre une capsule épaisse hypodense, qui se rehausse après injection (ﬁg. 1A) ; les hémorragies intra-kystiques sont de densité intermédiaire entre le liquide et le parenchyme pancréatique. L’IRM est l’examen le plus performant dans cette tumeur ; la capsule est hypo-intense en T1 ; les zones tissulaires sont iso-intenses au parenchyme pancréatique et discrètement hyperintenses en T2, mais surtout, l’IRM montre mieux que la TDM les plages hémorragiques hyperintenses en T1 et hypo-intenses en T2 (18-20). L’imagerie permet en outre le bilan locorégional, en particulier vasculaire (15), et le bilan d’extension à la recherche de métastases. L’échoendoscopie peut avoir un intérêt pour préciser l’origine pancréatique de la tumeur et éliminer une tumeur stromale gastrique (18) ; en revanche, les formes purement kystiques ne peuvent pas être diﬀérenciées des cystadénomes mucineux. Enﬁn, en cas de doute diagnostique, le diagnostic histologique peut être obtenu par une biopsie guidée par l’échoendoscopie (17), mais la ponction n’est pas recommandée dans cette indication en raison du risque de dissémination péritonéale ; d’ailleurs, la responsabilité d’un traumatisme externe ou iatro-

496 Tumeurs malignes rares

Fig. 1A – Tumeur pseudo-papillaire et solide chez une jeune fille de 18 ans. a) Aspect tomodensitométrique : noter le rehaussement de la capsule tumorale au cours de l’injection (flèches) ; en cartouche, zones de nécrose et d’hémorragie intratumorale (flèches) (VB : vésicule biliaire ; VCI : veine cave inférieure ; VP : veine porte ; VS : veine splénique). b) Vue opératoire après décollement duodéno-pancréatique et « décroisement » de la première anse jéjunale (AJ) : la lésion « souffle » la face postérieure de la tête du pancréas (flèches) ; (VB : vésicule biliaire ; D2 : deuxième duodenum ; PH : pédicule hépatique ; VCI : veine cave inférieure).

Gastro-intestinales – Pancréas 497 gène, responsable d’une rupture capsulaire et donc d’une dissémination tumorale, est retrouvée pour une majorité de TPS d’emblée métastatiques (21). En résumé, malgré les progrès de l’imagerie, le diagnostic préopératoire de TPS n’est fait que dans moins de la moitié des cas (14, 22) ; dans une série française récente, le diagnostic n’a été fait qu’une fois sur cinq avant l’intervention (23).

Anatomie pathologique Sur le plan macroscopique, les TPS sont des tumeurs solides, bien limitées, avec parfois une composante kystique (ﬁg. 1B). Les remaniements hémorragiques et nécrotiques sont fréquents. Sur le plan histologique, il s’agit de tumeurs épithéliales au sein desquelles coexistent des zones solides et des zones papillaires caractéristiques (24) (ﬁg. 1B). L’activité mitotique est habituellement faible. Il n’existe pas de critère formel de malignité, cependant, un index mitotique élevé, l’existence d’engainements tumoraux périnerveux, d’emboles tumoraux endovasculaires, d’atypies nucléaires marquées et de remaniements nécrotiques étendus seraient corrélés à un pronostic plus défavorable (24). La microscopie électronique montre au niveau des cellules épithéliales de nombreuses mitochondries et des granules neurosécrétoires, parfois de zymogène (24). L’étude immunohistochimique montre que les cellules tumorales n’expriment pas la chromogranine A, mais expriment fortement la bêta-caténine, ce qui est un argument diagnostique majeur (25, 26) (ﬁg. 1B) ; de nombreux autres marqueurs, comme la vimentine, la pancytokératine et le neurone spéciﬁque énolase, ont été mis en évidence (27). Les récepteurs à la progestérone peuvent être présents dans les cellules tumorales (ﬁg. 1B), mais la dépendance hormonale des TPS reste discutée.

Traitement L’exérèse est le traitement de référence et le taux de résécabilité des TPS est supérieur à 90 % (15-17, 28, 29). Selon la topographie de la lesion, il peut s’agir d’une duodénopancréatectomie céphalique, ou d’une pancréatectomie gauche avec conservation splénique ; dans quelques cas, les tumeurs isthmo-corporéales peuvent être réséquées par une pancréatectomie médiane (28). Les auteurs japonais ont rapporté 35 % d’énucléations pour les TPS céphaliques (30) ; comme le souligne J. Le Borgne, il semble plus logique de proposer une pancréatectomie réglée, car la capsule périphérique des TPS est une zone d’activité tumorale dont un reliquat peut exposer à une récidive locale (28). L’élargisse-

ment de nécessité à l’axe veineux mésentérico-portal est rarement nécessaire, mais il est recommandé (15, 17, 28). Il est exceptionnel qu’un engainement artériel mésentérique supérieur contre-indique la résection (15, 28). Si la résection est techniquement réalisable, les métastases hépatiques (une vingtaine de résections rapportées dans la littérature) et la carcinose péritonéale (qui est exceptionnelle) doivent être réséquées (15-17, 28, 29). Très peu de malades ont reçu une chimiothérapie et très peu de réponses objectives ont été rapportées dans la littérature (28, 31, 32) ; de façon anecdotique, des tumeurs ont pu être réséquées après une chimiothérapie néoadjuvante (33, 34). L’eﬃcacité des analogues de la LH-RH et des anti-œstrogènes reste discutée (16, 28), comme l’irradiation des formes non résécables ; d’ailleurs, un seul cas de contrôle local prolongé a été publié après irradiation d’une tumeur non résécable (35).

Pronostic Le taux de mortalité directement imputable à la maladie est très faible : environ 10 % des malades qui ont eu une exérèse complète présenteront une récidive ou une évolution métastatique et il n’existe pas aujourd’hui de facteur prédictif de cette évolution (15, 31). Le diamètre tumoral, une résection histologiquement incomplète (R1), ou l’extension aux organes de voisinage ne sont pas des facteurs prédictifs de mauvais pronostic (15). Des survies très prolongées, au-delà de cinq ans voire dix ans, ont été rapportées en cas de tumeur non résécable ou de métastases (15, 36-38). L’évolution très lente des TPS permet de comprendre que certains auteurs aient évoqué le fait que l’âge au diagnostic pouvait être inhabituellement tardif, pour des tumeurs probablement présentes depuis l’enfance ou l’adolescence (18). Deux décès précoces (moins d’un an), observés dans la série du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, sont survenus chez des malades dont la tumeur présentait une structure d’une agressivité histologique inhabituelle ; l’une des tumeurs présentait un envahissement ganglionnaire et l’autre une composante sarcomateuse (15, 39). Enﬁn, peu de malades ont bénéﬁcié de résections itératives, mais l’évolution très lente de la maladie suggère qu’un suivi prolongé est justiﬁé (28).

Histogenèse, biologie moléculaire L’histogenèse des TPS reste discutée (13). Un travail recent, publié par le groupe belge de la clinique universitaire de Saint-Luc, a montré que la galectine-3, une lectine sécrétée par les macrophages, est un

498 Tumeurs malignes rares

Fig. 1B – Tumeur pseudo-papillaire et solide. a) aspect macroscopique : pièce de duodénopancréatectomie céphalique (P : tête du pancréas ; D : duodenum) ; noter l’épaisseur de la capsule tumorale (flèches) et la composante kystique et les zones hémorragiques qui apparaissent en « vide » (*) sur la grande coupe histologique (b) ; c et d) zones papillaire (c) et solide (d) caractéristiques ; immunohistochie : forte expression de la bêta-caténine (e) ; 2) immunomarquage avec la vimentine (f) ; mise en évidence de récepteurs à la progestérone (g). (images histologiques : © Dr G. Monges).

marqueur exprimé par les TPS dont l’intérêt serait triple : d’une part, elle est peu exprimée en cas de TPS métastatique et serait donc utile pour déterminer le proﬁl évolutif de la maladie ; d’autre part, la galectine-3 est présente dans les cellules des canaux pancréatiques ce qui serait en faveur de l’origine ductulaire des TPS ; enﬁn, la galactine-3 est un marqueur utile pour distinguer les TPS des tumeurs neuroendocrines (40). Ce même travail a montré l’expression du récepteur bêta des œstrogènes alors que le récepteur alpha n’est pas exprimé (40) ; cette constatation alimente la controverse sur les récepteurs hormonaux exprimés par les TPS (41).

Enﬁn, il faut retenir la mutation constante du gène de la bêta-caténine, dont l’expression nucléaire est un argument diagnostique majeur (25, 26).

TPS à cellules claires Un travail récent (42) rapporte trois cas de tumeurs à cellules claires (> 90 %), chez deux jeunes femmes et un homme, dont l’aspect macroscopique était celui des TPS mais dont l’examen histologique ne montrait pas la juxtaposition classique des

Gastro-intestinales – Pancréas 499 zones solides et pseudo-papillaires ; en revanche, le proﬁl immunohistochimique était compatible avec celui des TPS : en eﬀet, les cellules tumorales exprimaient la vimentine, le CD10, le CD56, la synaptophysine, et surtout elles présentaient une accumulation nucléaire de beta-caténine. Les trois patients étaient vivants sans récidive après pancréatectomie distale. Cette publication souligne l’intérêt de l’immunohistochimie pour diﬀérencier ces tumeurs des autres tumeurs à cellules claires (endocrines, adénocarcinome à cellules claires, métastases de cancer du rein…).

Autres tumeurs kystiques épithéliales On envisage ici les cystadénomes et cystadénocarcinomes à cellules acinaires et la transformation kystique des acini pancréatiques. Le cystadénome est exceptionnel ; il a été décrit récemment, comme une forme bénigne du cystadénocarcinome de même nom ; il survient plus souvent chez la femme, il est uni- ou multiloculaire, non communiquant, et peut s’étendre à tout le pancréas (24, 43, 44). Il n’y a aucune atypie cellulaire, l’index de prolifération Ki67 est < 1 %, et l’immunohistochimie montre que les cellules expriment les enzymes pancréatiques. La transformation kystique des acini pancréatiques est une lésion mal limitée, multikystique, qui pourrait appartenir au même spectre lésionnel que le cystadénome à cellules acinaires (24, 43, 45) (ﬁg. 2). Les kystes mesurent de quelques millimètres à plusieurs centimètres. Des épisodes de pancréatite aiguë peuvent être révélateurs ; en cas de découverte fortuite, il est logique de proposer une simple surveillance si le diagnostic est certain (45). La pathogénie de ces lésions est inconnue ; la transformation kystique des acini pancréatiques pourrait être spontanée ou liée à une hyperpression liée à un obstacle canalaire (24). Le cystadénocarcinome à cellules acinaires est lui aussi exceptionnel. Il s’agit toujours d’une volumineuse tumeur (souvent plus de 20 cm de diamètre !) ; les atypies nucléaires et l’index mitotique sont peu marqués (24).

Tératome mature et kyste dermoïde C’est une lésion solide et kystique bénigne. Elle s’observe essentiellement chez l’enfant et l’adulte jeune (46). Il s’agit d’une lésion malformative qui résulterait de la migration intrapancréatique de cellules souches multipotentes ; les composantes tissulaires du tératome seraient endo-, ecto-, ou mésodermiques alors que le kyste dermoïde est

Fig. 2 – Transformation kystique des acini (© J.-Y. Scoazec).

une variante qui contient exclusivement des tissus d’origine ectodermique ; il peut contenir des poils, des cheveux ou des dents (24). Une revue de la littérature récente a colligé 18 observations (47). Il s’agit de lésions volumineuses au moment du diagnostic, révélées par des douleurs, des signes de compression des organes de voisinage, et parfois à l’occasion de l’infection du kyste (48). L’aspect en imagerie dépend des composantes tissulaires ; la lésion est habituellement bien limitée, hétérogène avec des zones solides et liquides, ce que montre bien la TDM ; en IRM, l’association de graisse et de calciﬁcations est évocatrice du diagnostic ; la séquence de suppression des graisses permet de diﬀérencier la composante graisseuse de foyers hémorragiques (49). Sur le plan histologique, la lésion est bordée par un épithélium cilié de type « respiratoire », ou malpighien kératinisant (24). Il n’a jamais été décrit de composante tissulaire immature.

Tumeur kystique non épithéliale rare : le lymphangiome kystique Il s’agit d’une tumeur bénigne, kystique, unique, polylobée. Elle survient chez l’adulte jeune, et le diagnostic est fait habituellement devant un syndrome de masse épigastrique ou de l’hypochondre gauche. L’imagerie montre une tumeur bien limi-

500 Tumeurs malignes rares tée, multicloisonnée, dont les septa se rehaussent après injection, et souvent des calciﬁcations. Sur le plan macroscopique, son contenu est séreux ou chyleux (18, 50).

Adénocarcinome pancréatique rare : le carcinome à cellules acineuses Le carcinome à cellules acineuses représente 1 à 2 % des cancers exocrines du pancréas chez l’adulte (51) ; 39 observations colligées en vingt ans ont été rapportées par le groupe du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (52). Cette tumeur survient classiquement chez l’homme de 60 ans (sex ratio 2 : 1), elle est exceptionnelle avant 40 ans, et quelques cas ont été rapportés chez des enfants. L’origine de cette tumeur est inconnue.

Présentation clinique et diagnostic Les symptômes du carcinome à cellules acineuses sont comparables à ceux observés dans l’adénocarcinome ductulaire classique, mais l’ictère est plus rare en raison du caractère expansif plus qu’inﬁltrant de cette tumeur. Dix à quinze pour cent des malades présentent un syndrome d’hypersécrétion de lipase (syndrome de Weber-Christian), en particulier dans les formes métastatiques : il associe des nodules sous-cutanés de nécrose graisseuse (panniculite nodulaire) et des polyarthralgies ; la biologie montre une hyperamylasémie et parfois une hyperéosinophilie (53, 54). L’imagerie (TDM et/ou IRM) montre le plus souvent une tumeur volumineuse, bien limitée, hypodense ou isodense au parenchyme pancréatique (55, 56), mais la tumeur peut être hétérogène en raison de zones de nécrose ou de foyers de kystisation (57). La biopsie guidée par l’échoendoscopie est souvent d’interprétation diﬃcile et les aspects cytologiques peuvent en imposer pour une tumeur endocrine voire un plasmocytome (58).

Fig. 3 – Carcinome à cellules acineuses (histologie : © Dr G. Monges). Immunohistochimie : expression de la trypsine (© J.-Y. Scoazec).

et des foyers de kystisation (51). Des formes multikystiques ont été décrites sous le terme de cystadénocarcinome à cellules acineuses (voir plus haut). L’immunohistochimie permet habituellement d’aﬃrmer le diagnostic devant l’absence ou la faible positivité des marqueurs endocrines et surtout la positivité des anticorps anti-enzymes pancréatiques, en particulier l’anticorps anti-lipase (51, 59) ; cependant, une composante endocrine peut être mise en évidence dans 40 % des tumeurs (tumeur mixte acineuse et endocrine) (51).

Traitement Anatomie pathologique Sur le plan macroscopique, la tumeur acineuse du pancréas se présente comme une volumineuse lésion multinodulaire de couleur jaune-marron. Sur le plan microscopique, Klimstra et al. (51) en ont donné une description très détaillée. Le carcinome à cellules acineuses diﬀère de l’adénocarcinome exocrine par l’absence de stroma desmoplastique ; des bandes ﬁbreuses pauci-cellulaires séparent les larges nodules tumoraux (ﬁg. 3) ; il existe souvent des zones de nécrose, des foyers hémorragiques

Le traitement des formes localisées repose sur l’exérèse chirurgicale. En revanche, le traitement des formes localement avancées ou métastatiques est mal codiﬁé. Dans la série du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, deux des dix-huit patients traités par chimiothérapie et trois des huit patients traités par une irradiation ont présenté une réponse majeure (52). Le carcinome à cellules acineuses est une tumeur qui paraît aussi peu chimiosensible que l’adénocarcinome pancréatique « classique » ; cependant, la chimiothérapie peut permettre, chez les malades en bon état général,

Gastro-intestinales – Pancréas 501 de contrôler initialement la progression tumorale et l’hypersécrétion de lipase. Les médicaments utilisés sont analogues à ceux qui sont prescrits au cours la prise en charge des adénocarcinomes du pancréas (60). Des observations isolées de traitements par chimiothérapie intra-artérielle (61), intrapéritonéale en situation de rechute (62), ou par radiochimiothérapie concomitante (63, 64), ont été publiées. Enﬁn, le taux élevé de rechutes après résection doit faire envisager, comme pour les adénocarcinomes ductulaires « classiques », une chimiothérapie adjuvante (52).

Pronostic Le pronostic du carcinome à cellules acineuses est sombre, mais il est un peu plus favorable que celui de l’adénocarcinome ductulaire « classique », en raison d’une évolution plus lente : la survie médiane des malades est de 18 mois (51, 52) ; la survie à trois ans est de l’ordre de 25 %, et la survie à cinq ans n’excède pas 10 % tous stades confondus. Les facteurs de mauvais pronostic sont : un âge supérieur à 60 ans, la présence d’une hyperlipasémie, une taille tumorale de plus de 10 cm (51, 52), mais le facteur prédictif le plus important reste le stade tumoral. Dans la série du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, les patients porteurs de tumeurs « localisées » avaient une médiane de survie de 38 mois, et les patients métastatiques avaient une survie médiane de 14 mois (52).

Histogenèse, biologie moléculaire et cytogénétique Les mutations de K-ras ou de la p53 sont exceptionnelles dans le carcinome à cellules acineuses, et il n’y a pas de perte de l’expression de DPC4, contrairement à ce qui est observé dans l’adénocarcinome ductulaire « classique » ; par ailleurs, des altérations génétiques analogues à celles observées dans le pancréatoblastome ont été rapportées : il s’agit de pertes alléliques sur les bras chromosomiques 11p (50 %), associées à des anomalies de la protéine bêta-caténine (près de 25 %) (65). Les « micro-RNA », une classe abondante de petits gènes découverts très récemment, sont impliqués dans l’oncogenèse et la progression tumorale. Ils semblent impliqués dans l’oncogenèse pancréatique et ont permis dans un travail récent de diﬀérencier le tissu pancréatique endocrine normal et tumoral, mais aussi de diﬀérencier les tumeurs endocrines des carcinomes à cellules acineuses ; par ailleurs, la surexpression de miR-21 est hautement corrélée au taux de l’index de prolifération Ki67 et à la présence de métastases hépatiques (66).

Variantes histologiques rares des adénocarcinomes ductulaires Dans la classiﬁcation de l’OMS, des formes histologiques rares d’adénocarcinomes ductulaires ont été décrites par Kloppel et al. (67). Il s’agit d’adénocarcinomes : – à composante épidermoïde (3-4 %) dans lesquels la composante malpighienne représente 30 % à 40 % des cellules tumorales (synonymes : adénocarcinomes adénosquameux, muco-épidermoïdes, ou adéno-acanthomes) ; ils sont plus fréquents chez l’homme de 60 à 70 ans et sont de très mauvais pronostic ; ils peuvent être kystiques avec des foyers tumoraux périphériques disposés en projection papillaire (50) ; ils sont parfois calciﬁés (24) ; – indiﬀérenciés (2-7 %) ; les cellules tumorales sont pléomorphiques très atypiques, parfois géantes ; ils peuvent exprimer la cytokératine et la vimentine ; (synonymes : anaplasiques ou sarcomatoïdes) ; – indiﬀérenciés à cellules géantes de type ostéoclastique (1 %) ; – mixte exocrine et endocrine (moins de 1 %) dans lesquels la composante endocrine doit être supérieure à 30 % pour retenir le diagnostic ; – mucineux non kystique (1-3 %) dont plus de 50 % des cellules tumorales sécrètent des mucines ; – l’adénocarcinome à cellules indépendantes en bague à chaton (1 %), dont le pronostic est particulièrement mauvais ; D’autres types de carcinomes, tout à fait exceptionnels, ont été rapportés à l’occasion de faits cliniques (58) : le carcinome oncocytique, le carcinome à cellules claires qui peut être associé à une TIPMP, le carcinome à cellules ciliées, le carcinome médullaire, et l’adénocarcinome microglandulaire. Enﬁn, un adénocarcinome mucineux kystique (ou colloïde, ou encore gélatineux), décrit par Kloppel et al. en 2000 (67), a disparu de la classiﬁcation révisée en 2004 par Kohsmal et al. (68) ; il doit être considéré comme une forme de dégénérescence de TIPMP (3) : en eﬀet, un travail récent a montré, dans une série de 39 adénocarcinomes colloïdes (27 tumeurs pancréatiques, 7 duodénales et 5 ampullaires), la coexistence d’une TIPMP ou d’un adénome tubuleux ou tubulo-villeux chez 38 des 39 malades (69) ; ces patients présentaient soit un adénocarcinome colloïde (« free-ﬂoating mucinous epithelial cells » dans ≥ 50 % de la masse tumorale ; n = 31) soit un adénocarcinome avec une « diﬀérenciation focale de type colloïde » (< 50 % de la masse tumorale » ; n = 8).

502 Tumeurs malignes rares

Schwannomes pancréatiques

Choriocarcinome pancréatique

La moitié des tumeurs se présentent comme des tumeurs kystiques. Une revue de la littérature a rapporté en 2004, 39 observations, dont 5 tumeurs malignes (70) : l’âge moyen était de 58 ans et le sex ratio proche de 1. La tumeur siège dans la tête du pancréas dans près de la moitié des cas. Les symptômes les plus fréquemment observés sont la douleur, l’amaigrissement, l’ictère et l’hémorragie digestive. La TDM montre une tumeur hypodense encapsulée, kystique quatre fois sur dix ; l’IRM, montre une capsule hypodense en T1, mais elle est hyperintense en T2 ; elle peut réaliser un envahissement vasculaire qui témoigne de la malignité. Le diagnostic cytologique peut être diﬃcile. L’exérèse peut être une énucléation en cas de certitude diagnostique, si la taille de la lésion le permet, et en l’absence de signes de malignité (71), au besoin en s’aidant d’un examen histologique extemporané conﬁrmant le diagnostic et la bénignité (70). Le pronostic de ces tumeurs après résection est excellent ; il n’y a pas de décès ou de rechutes rapportés dans la revue de la littérature (70).

Il s’agit d’une tumeur agressive avec des taux élevés de gonadotrophines (hCG). Cette lésion est composée de cellules cytotrophoblastiques et syncytiotrophoblastiques. Le choriocarcinome peut être pur ou associé à un cystadénocarcinome. Il peut être une localisation métastatique d’un choriocarcinome placentaire ou testiculaire (77, 78).

Quelques autres tumeurs exceptionnelles

Tumeurs « sucre » (tumeur à cellules claires ; tumeurs à cellules épithélioïdes périvasculaires : peri vascular epithelioid cell/PEComas)

Tumeurs mésenchymateuses Les sarcomes pancréatiques quel que soit le type (histiocytome ﬁbreux malin, léiomyosarcomes…) (58) et les tumeurs stromales (72) sont tout à fait exceptionnels. Le diagnostic est habituellement porté sur la pièce opératoire lorsque la résection est réalisée.

Tumeurs neuro-ectodermiques primitives Des tumeurs neuro-ectodermiques primitives (PNET) pancréatiques ont été rapportées chez de jeunes enfants (73-75). Le pancréas est un site exceptionnel. Dans les observations rapportées, il s’agissait de volumineuses tumeurs, métastatique d’emblée pour l’une d’entre elles, et deux tumeurs étaient révélées par une hémorragie digestive ou intra-abdominale ; le diagnostic a été fait par l’immunohistochimie réalisée sur la pièce opératoire (74, 75), qui révèle l’expression de la protéine MIC2 (CD99) ou des rosettes.

Tumeurs vasculaires Elles sont exceptionnelles. Une revue des observations d’anomalies et tumeurs vasculaires colligées sur une décennie chez 5 051 patients, a retrouvé 6 lésions pancréatiques, dont 3 tumeurs (2 anomalies lymphatiques et une vasculaire) (79). Il s’agissait de petits enfants (< 3 ans). Le traitement était médical (anti-angiogéniques) et chirurgical en cas de complication : en eﬀet le volume tumoral est fréquemment responsable d’un ictère qui impose une dérivation ; une observation de régression spontanée a été publiée (80).

Ces tumeurs rares sont habituellement pulmonaires ; elles surviennent chez des femmes jeunes. Elles sont généralement bénignes. Des localisations extrapulmonaires exceptionnelles ont été rapportées (81). C’est à l’occasion d’une observation de tumeur pancréatique, que Zamboni et al. ont donné le nom de « pécomes » à ces tumeurs dont l’histogenèse demeure énigmatique (82). En eﬀet, l’expression immunohistochimique de HMB45 et l’identiﬁcation de mélanosomes a suggéré une relation avec l’angiomyolipome rénal ou hépatique et le lymphangiomyome du foie ; la cellule d’origine serait la cellule épithélioïde périvasculaire (PEC) d’où le nom de « pécome ». Nous avons rapporté récemment une observation de tumeur sucre pancréatique, chez une jeune femme opérée avec le diagnostic de tumeur endocrine. La tumeur exprimait HMB45. L’analyse rétrospective de la biopsie préopératoire a montré les mêmes constatations (83) (ﬁg. 4).

Métastases pancréatiques Tumeurs desmoplastiques à petites cellules rondes Les tumeurs intra-abdominales desmoplastiques à petites cellules rondes surviennent chez des sujets jeunes. Le pancréas est un site exceptionnel. L’étude cytogénétique est indispensable au diagnostic (76).

Les métastases pancréatiques (MP) ne représentent que 2 à 3 % des tumeurs solides du pancréas, mais d’une part elles représentent de 6 à 12 % des masses pancréatiques qui sont biopsiées (58), et d’autre part le diagnostic de certitude est fonda-

Gastro-intestinales – Pancréas 503

Fig. 4 – Tumeur « sucre » du pancréas (tumeur à cellules claires ; tumeur à cellules épithélioïdes périvasculaires (perivascular epithelioid cells ou « PECome »). a et b : à la coupe, la lésion est bien limitée (flèches) ; c : cellules claires (flèches), cytoplasme granuleux abondant ; d : expression d’HMB45 (flèche). (images histologiques : © Dr G. Monges).

mental en raison de la stratégie thérapeutique qui peut en découler (58, 84). De très nombreuses tumeurs primitives peuvent être à l’origine : les tumeurs rénales, mammaires et pulmonaires sont les principaux sites primitifs (85). Les métastases pancréatiques peuvent exceptionnellement se présenter comme des tumeurs kystiques, en particulier lorsque la tumeur primitive est un cancer de l’ovaire (24) ; les métastases pancréatiques des mélanomes (ﬁg. 5A), des cancers bronchopulmonaires ou des sarcomes peuvent aussi présenter des foyers de kystisation (18). Celles des cancers du rein sont particulières en raison de leur survenue tardive, de l’absence habituelle d’autre localisation métastatique, et surtout de leur pronostic plus favorable que celui des métastases pancréatiques d’autre origine (58, 84, 86). Les images tomodensitométriques sont comparables à celles de la tumeur rénale primitive, en particulier l’hypervascularisation périphérique (86) (ﬁg. 5B).

Le siège de prédilection des métastases pancréatiques est la tête du pancréas, mais l’obstruction biliaire est rare (84) ; les localisations pancréatiques peuvent être bifocales ou multiples (86). La rentabilité de la ponction sous échoendoscopie est élevée pour le diagnostic (58, 84) ; dans le travail de Fritscher–Ravens et al., la stratégie thérapeutique a été modiﬁée par la biopsie huit fois sur douze (84). Le pronostic est sombre ; les survies rapportées sont exceptionnellement supérieures à 1 an, en dehors des métastases des cancers du rein pour lesquelles la résection apporte un réel bénéﬁce : dans la série des 23 malades colligés à la Mayo Clinic, les métastases pancréatiques survenaient en moyenne 116 mois après la tumeur rénale, et 11 patients avaient une résection ; 8 étaient vivants avec un recul moyen de 4 ans, dont 6 sans récidive ; la survie était liée au grade : elle était de 41 mois en cas de grade 1 et de 10 mois en cas de grade 2 ou 3 (86).

504 Tumeurs malignes rares

Fig. 5 – a) Métastase pancréatique « isolée » d’un mélanome malin cutané. b) Métastases pancréatiques d’un cancer du rein gauche opéré 10 ans auparavant. Les lésions siègent dans la queue du pancréas qui a basculé dans la loge de néphrectomie.

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Chapitre

Hépato-biliaires

24-4

P. Merle, C. Trepo

Introduction es tumeurs hépatiques malignes primitives en dehors du carcinome hépatocellulaire et du choLlangiocarcinome sont rares et représentent 2 à 3 % de l’ensemble des tumeurs hépatobiliaires et du tractus gastro-intestinal. Ces tumeurs sont variées et se développent le plus souvent sur un foie non cirrhotique, contrairement au carcinome hépatocellulaire. Elles proviennent des diﬀérentes cellules du foie comme l’hépatocyte, la cellule de l’épithélium biliaire, les cellules mésenchymateuses et les cellules immunitaires. Ce chapitre sur les tumeurs malignes primitives hépatiques rares ne peut pas être exhaustif, mais va s’attacher à décrire les pathologies qui ont semblé les plus signiﬁcatives en dehors du carcinome hépatocellulaire et des cholangiocarcinomes qui sont des problèmes réels de santé publique.

Tumeurs malignes primitives épithéliales rares Carcinome fibrolamellaire

Le carcinome ﬁbrolamellaire du foie est une entité histopathologique considérée comme un sous-type de carcinome hépatocellulaire, et représente 1 % de l’ensemble des tumeurs malignes primitives du foie. La tumeur est composée de cordons de cellules hépatocytaires néoplasiques séparées par des travées ﬁbreuses. Ces travées ﬁbreuses fusionnent parfois pour former une cicatrice centrale. Le carcinome ﬁbrolamellaire survient essentiellement chez l’enfant et l’adulte jeune de moins de 35 ans. Les facteurs étiologiques restent méconnus. Contrairement au carcinome hépatocellulaire classique, il ne se développe pas sur cirrhose, et ne partage pas les facteurs d’exposition que sont les hépatopathies chroniques, surtout cirrhotiques, d’origine virale B

ou C, alcoolique, hémochromatosiques ou autres. La symptomatologie est aspéciﬁque avec douleurs de l’hypochondre droit, asthénie, hépatomégalie et absence d’augmentation de l’_-FP (alphafœtoprotéine). Au moment du diagnostic, ces tumeurs sont volontiers bien délimitées et leur taille peut atteindre 10-20 cm, avec parfois quelques zones de nécrose ou d’hémorragie. Très rarement, des lésions satellites, des métastases ganglionnaires ou pulmonaires sont retrouvées lors du bilan initial. L’échographie retrouve une masse de grande taille, relativement homogène et qui dans 60 % des cas est hyperéchogène. Très souvent des calciﬁcations sont détectées. La cicatrice centrale est rarement visible et, lorsqu’elle l’est, elle se présente plutôt comme une zone hyperéchogène. Le scanner montre, sur les coupes sans injection, une masse bien délimitée, hypodense, avec fréquemment une cicatrice centrale associée parfois à des calciﬁcations. Après injection de produit de contraste, la tumeur se rehausse de façon hétérogène à la phase artérielle. À la phase portale, la tumeur a plutôt tendance à devenir isodense. L’IRM objective, sur les coupes pondérées en T1, une masse bien délimitée, lobulée en iso- ou hyposignal. En T2, la tumeur apparaît plus hétérogène et est en iso- ou léger hypersignal. Les cicatrices ﬁbreuses sont en hyposignal en T1 et T2. Après injection intraveineuse de gadolinium, il y a une prise de contraste hétérogène de la tumeur en phase artérielle. L’évolution de cette tumeur est plus lente que celle du carcinome hépatocellulaire classique, et son pronostic est meilleur. Au niveau thérapeutique, le traitement de première intention est la résection chirurgicale. La chimiothérapie néoadjuvante peut permettre de rendre la tumeur résécable. Néanmoins, lorsque l’exérèse par hépatectomie partielle n’est pas possible du point de vue carcinologique, c’est une bonne indication de la transplantation hépatique même en cas de maladie avancée. Le risque de récidive n’est pas nul, pouvant être expliqué par le fait que ne sont transplantés que les patients ayant une grosse tumeur. La sur-

508 Tumeurs malignes rares vie globale est d’environ 70 % à cinq ans. Les récidives sont fréquentes et nécessitent un traitement agressif : curage ganglionnaire, exérèse de récidives locales, métastasectomie. Cette approche permet d’augmenter la survie et d’être parfois curatif.

Hépatoblastome

L’hépatoblastome dérive probablement de la transformation cancéreuse de cellules souches présentes dans le foie postnatal. L’incidence est de 0,5 à 1,5 nouveau cas par an et par million d’habitants. Celle-ci est hétérogène, variant de 0,2 dans les pays occidentaux à 2,1 en Asie du Sud-Est. C’est une tumeur du petit enfant avec un âge moyen de survenue de 16 mois. Elle représente deux tiers des tumeurs malignes du foie de l’enfant et de l’adolescent. Bien que l’étiologie et les facteurs extrinsèques prédisposants ne soient pas connus, l’hépatoblastome peut survenir dans le cadre de syndromes prédisposants comme le syndrome de Wiedemann-Beckwith (syndrome rare, parfois familial, associant dès la naissance macroglossie, omphalocèle, poids et taille excessifs, augmentation du volume des viscères, associé parfois à une hypoglycémie) ou la polypose colique familiale. De plus, de rares cas familiaux d’hépatoblastomes ont été décrits. La symptomatologie clinique au moment du diagnostic est souvent une augmentation du volume abdominal, parfois associée à des douleurs et à des troubles digestifs. L’état général est le plus souvent conservé. Plus rarement, on peut noter une puberté précoce secondaire à une hypersécrétion d’hCG par la tumeur. Au niveau biologique, on observe fréquemment une thrombocytose, probablement liée à la production de thrombopoïétine par la tumeur, associée à une anémie. L’_-FP est augmentée dans plus de 90 % des cas. Elle est souvent corrélée à l’activité tumorale, et ainsi apparaît comme un bon marqueur de réponse au traitement. L’absence d’élévation de l’_-FP est de mauvais pronostic et se voit essentiellement dans les formes métastatiques résistantes aux traitements habituels. Pour l’imagerie, l’échographie montre le plus souvent une masse intrahépatique unique et volumineuse, ou plus rarement multicentrique ou diﬀuse à l’ensemble du foie. Cette masse est solide et de structure hyperéchogène, avec possibilité de zones hypoéchogènes de nécrose. Au scanner, la lésion reste hypodense par rapport au foie sain, et ce, même après injection de produit de contraste. Le scanner et l’IRM permettent de bien localiser la tumeur, d’étudier l’envahissement veineux sushépatique et/ou portal potentiel, et de rechercher des adénopathies du pédicule hépatique. La radiographie et le scanner sont utiles à la recherche de métastases pulmonaires. La survie globale est de

75 %-80 % et celle-ci dépend essentiellement de la résécabilité chirurgicale de la lésion. Les chances de guérison des enfants pouvant être réséqués d’emblée sont très fortes. Les rechutes sont rares (rechutes locales ou métastases pulmonaires) et surviennent le plus souvent dans les trois ans qui suivent la chirurgie. Malheureusement, près de 40 % des patients ont une tumeur jugée comme non résécable au moment du diagnostic. Pour ces patients, des traitements combinés comportant une chimiothérapie et une transplantation hépatique ont permis d’augmenter les chances de guérison. Il a été clairement rapporté par plusieurs groupes que la chimiothérapie augmente signiﬁcativement la survie. Les protocoles sont variables, utilisant des médicaments tels que la vincristine, la doxorubicine, le cyclophosphamide, le 5-ﬂuorouracile et le cisplatine. Le cisplatine est le produit le plus eﬃcace et il est utilisé dans la majorité des cas. La chimiothérapie a pour but de contrôler les foyers tumoraux microscopiques résiduels en postchirurgie, mais elle est aussi utilisée dans des schémas néoadjuvants avant la chirurgie aﬁn de réduire la masse tumorale et de permettre sa résection. Cet objectif est atteint dans près de 60 % des cas. Lorsque la chimiothérapie néoadjuvante ne permet pas de rendre la tumeur résécable, principalement en raison d’une invasion macrovasculaire, la transplantation hépatique peut être envisagée, celle-ci permettant d’obtenir des survies prolongées dans environ 50 % des cas, ces taux de survie étant améliorés (63-93 %) par l’ajout de chimiothérapie adjuvante. La surveillance consiste en un dosage du taux d’_-FP, la réalisation d’une échographie abdominale et d’une radiographie pulmonaire de façon régulière pendant au moins cinq ans.

Cystadénocarcinome

Le cystadénocarcinome biliaire primitif est une tumeur exceptionnelle, représentant moins de 0,5 % des tumeurs malignes primitives hépatiques. Elle survient dans 80 % des cas chez la femme d’âge moyen (50-60 ans). Elle se développe sur foie sain, mais peut être secondaire à la dégénérescence maligne focale ou diﬀuse d’un cystadénome bénin. La plupart ont un développement intrahépatique. Cependant, certaines tumeurs peuvent naître des voies biliaires extrahépatiques ou de la vésicule biliaire. Aucun facteur de risque n’a été identiﬁé à ce jour, bien que la prédominance de survenue chez la femme laisse présager des facteurs hormono-dépendants. La symptomatologie clinique associe fréquemment un tableau algique et une masse palpable de l’hypochondre droit. L’ictère est rare, il peut être soit d’origine compressive par la tumeur, soit obstructive par la mucine en cas de

Gastro-intestinales – Hépato-biliaires 509 communication avec les voies biliaires. Cependant, la symptomatologie clinique et la biologie sont aspéciﬁques. Il n’existe pas de marqueur tumoral. Sa présentation échographique est l’existence d’une ou plusieurs masses kystiques, uni- ou multiloculaires de 4 à 25 cm de diamètre, avec des cloisons intrakystiques ﬁnes. La paroi, composée de cellules malignes sécrétantes, est parfois calciﬁée. Le diagnostic diﬀérentiel se pose avec les autres kystes, comme le kyste hydatique, le kyste biliaire ou le cystadénome bénin. Certains signes d’imagerie peuvent orienter le diagnostic, comme un épaississement irrégulier des parois et des cloisons internes, des végétations intrakystiques papillaires qui prennent le contraste au scanner. En IRM, un hypersignal T1 signe la présence de mucine ou d’une hémorragie intrakystique. Les métastases ont le même aspect que la tumeur primitive, et il est important d’éliminer une tumeur primitive au niveau des ovaires. La ponction percutanée écho guidée à l’aiguille ﬁne du contenu du kyste peut être indiquée lorsque le problème du diagnostic n’est pas résolu par l’imagerie. Elle va permettre de mettre en évidence un liquide muqueux, et procède à l’étude cytologique du sédiment et au dosage de l’antigène carcino-embryonnaire pour le diagnostic de cystadénocarcinome. La microbiopsie à l’aiguille ﬁne des nodules muraux et des aspects papillaires pourrait être plus contributive au diagnostic. Certaines tumeurs primitives (hépatocarcinome kystique) ou secondaires, notamment métastases de sarcomes ou de cancers du rein, peuvent être partiellement kystiques (souvent par nécrose tumorale) avec composante charnue et parois épaisses et irrégulières et peuvent simuler un cystadénocarcinome. Les tumeurs kystiques hépatobiliaires justiﬁent un traitement chirurgical radical, qui permet l’examen anatomopathologique complet de la lésion, indispensable pour évaluer son potentiel évolutif, et offre la possibilité d’obtenir des survies prolongées, même dans des cas de tumeurs localement avancées, sachant que le potentiel malin est faible. Les métastases locales ou à distance sont rares.

Tumeurs malignes primitives mésenchymateuses Angiosarcome

L’angiosarcome hépatique est une tumeur rare (2 % des tumeurs malignes primitives du foie) survenant dans 80 % des cas chez les hommes de 50-60 ans (sex ratio 4:1). Il s’agit d’une tumeur mésenchymateuse composée de fuseaux ou de cellules pléiomorphes, formant des vaisseaux peu organisés. Bien que rare, l’angiosarcome hépatique

est le sarcome le plus fréquent au niveau du foie. Un facteur étiologique est retrouvé dans près de la moitié des cas, et il s’agit d’une exposition à des toxiques chimiques comme le Thorotrast (produit de contraste radiologique) ou le chlorure de vinyl (industrie plastique), l’arsenic (contenu dans certains insecticides), ou médicamenteux comme les androgènes anabolisants, le diéthylstilbestrol et les contraceptifs oraux. Cependant, l’exposition à ces facteurs chimiques est rare à l’heure actuelle, et cette tumeur se développe le plus souvent en dehors de tout facteur d’exposition particulier. Bien que la cirrhose ne prédispose pas à l’angiosarcome, il n’est pas rare d’observer ce type de tumeur associé à des stigmates d’hépatopathies chroniques et plus particulièrement de ﬁbrose portale. Le diagnostic est typiquement posé devant un syndrome de masse, de type hépatomégalie douloureuse associée à un ictère, une ascite (70 % des cas) et une altération de l’état général. La maladie est souvent métastatique au moment du diagnostic, principalement au niveau pulmonaire et splénique. Elle peut parfois se présenter sous la forme d’une hépatite fulminante en raison d’une inﬁltration sarcomateuse diﬀuse du foie. La biologie met en évidence une anémie, une thrombopénie, et parfois une coagulation intravasculaire disséminée. L’échographie montre une masse hétérogène en raison de nombreuses zones de nécrose ou hémorragiques. L’angiosarcome peut être classé selon quatre types selon son mode de croissance : nodules multiples, masse unique volumineuse, une masse volumineuse associée à des nodules, et plus rarement une inﬁltration micronodulaire du foie. Le diagnostic diﬀérentiel est le carcinome hépatocellulaire, l’hémangiome ou des métastases. Le scanner et l’IRM retrouvent des images atypiques ressemblant aux hémangiomes caverneux. Au scanner, il s’agit d’images hypodenses par comparaison au foie sain adjacent, parfois avec des zones hyperdenses dues aux processus hémorragiques, ou des zones faiblement hypodenses en relation avec des processus hémorragiques anciens. En IRM, l’aspect peut simuler un hémangiome, mais parfois une architecture interne hétérogène, comme ce que l’on retrouve dans les carcinomes hépatocellulaires, peut être observée. La biopsie de la tumeur est contre-indiquée. Le pronostic est sombre (médiane de survie de cinq mois), l’évolution se faisant vers la rupture tumorale et l’insuﬃsance hépatique, l’extension métastatique ganglionnaire et viscérale (rate, os). La résection chirurgicale est très rarement réalisable, en raison d’une fréquente dissémination intrahépatique. Même en cas de maladie limitée, les résultats de la résection chirurgicale sont décevants, hormis quelques cas anecdotiques publiés de survies prolongées. La transplantation hépatique est contre-indiquée, et les quelques pa-

510 Tumeurs malignes rares tients qui ont subi une transplantation hépatique alors que le diagnostic d’angiosarcome était méconnu, n’en ont tiré aucun bénéﬁce, la médiane de survie après transplantation étant de sept mois. La chimiothérapie et la radiothérapie sont ineﬃcaces. En l’absence de possibilité chirurgicale, la majorité des patients décède avant six mois.

Hémangioendothéliome épithélioïde

L’hémangioendothéliome épithélioïde (HEE) est une tumeur d’origine vasculaire impliquant les cellules endothéliales. L’HEE malin primitif du foie est une tumeur rare avec une incidence < 0,1/100 000 habitants, touchant un peu plus volontiers la femme (sex ratio 2:3) d’âge moyen (moyenne, 40 ans ; extrêmes, 3-86 ans). Cliniquement, l’HEE peut être diagnostiqué dans un contexte clinique très hétérogène, allant d’un état asymptomatique à une douleur de l’hypochondre droit, une hépatomégalie, une altération de l’état général, un ictère, un tableau d’hypertension portale ou de défaillance hépatique. La tumeur est le plus souvent multifocale et touche les deux lobes du foie. Au moment du diagnostic, l’atteinte extrahépatique est présente dans près de 40 % des cas, touchant essentiellement les ganglions, les poumons, le péritoine, les os, la rate et le diaphragme. Les facteurs étiologiques ne sont pas connus, bien que plusieurs agents chimiques aient été suspectés : contraceptifs oraux, chlorure de vinyl, amiante ou Thorotrast . L’implication des hépatites virales ou alcooliques et de la cirrhose biliaire primitive a été évoquée, mais jamais clairement documentée. Pour le diagnostic, les anomalies biologiques hépatiques sont inconstantes et aspéciﬁques. Les marqueurs tumoraux comme l’_-FP, l’ACE ou le CA 19-9 restent normaux. L’imagerie hépatique évoque avant tout la présence de métastases de carcinome. Elle montre soit une forme nodulaire (phase précoce) soit une atteinte diﬀuse (phase tardive avec coalescence des nodules) souvent associée à une invasion vasculaire. En échographie, les lésions sont le plus souvent hypoéchogènes avec parfois des calciﬁcations et des rétractions capsulaires, une splénomégalie. Au scanner, les lésions sont le plus souvent hypodenses et très évocatrices d’HEE si les critères suivants sont remplis : (i) tumeur volumineuse, de croissance lente, plutôt périphérique sans bombement capsulaire en raison de la sclérose rétractile ; (ii) prise de contraste périphérique après injection, et présence de nombreuses lésions centrales coalescentes hypervascularisées, calciﬁcations localisées ; (iii) hypertrophie prononcée des segments hépatiques non tumoraux avec hypertension portale et splénomégalie. À l’IRM, les lésions sont typiquement en hyposignal T1 et hypersignal T2. L’injection de gadolinium montre le plus souvent une prise

de contraste périphérique et une zone centrale de ﬁbrose ou d’hémorragie. Cependant, l’imagerie ne permet pas de poser un diagnostic déﬁnitif et peut simuler des métastases. La biopsie est nécessaire pour poser un diagnostic histologique déﬁnitif, montrant la prolifération de cellules endothéliales ayant une morphologie épithélioïde ou histiocytoïde. La positivité en immunohistochimie pour le facteur VIII permet d’aider à faire le diagnostic différentiel avec des métastases de carcinome ou une tumeur épithéliale hépatique primitive, de même qu’une positivité pour le CD34 et le CD31. Histologiquement, le diagnostic diﬀérentiel peut être diﬃcile avec un hémangiome scléreux ou un cholangiocarcinome, mais pas avec l’angiosarcome. Les principales options thérapeutiques potentiellement curatives des HEE sont la transplantation hépatique ou la résection chirurgicale. Il n’existe pas d’algorithme thérapeutique précis en raison de la rareté de la pathologie. Il est à noter que des survies prolongées sont observées en l’absence de tout traitement. Dans la littérature, près de 10 % des HEE ont été traités par résection chirurgicale, ce qui est théoriquement le traitement de première ligne. Cependant, ce traitement est souvent impossible en raison du caractère multifocal de la lésion. Les simples chirurgies pour réduction tumorale sont à prohiber car ces tumeurs tendent à acquérir un potentiel plus agressif après la chirurgie, probablement en rapport avec une susceptibilité des cellules tumorales à la sécrétion de facteurs de croissance en postchirurgical. À l’opposé, l’existence d’une extension extrahépatique au moment du diagnostic n’est pas corrélée à la survie et ne contre-indique pas la chirurgie. La transplantation est la modalité thérapeutique la plus communément appliquée pour les HEE (45 % des cas), au même titre que les carcinomes ﬁbrolamellaires, les hépatoblastomes, les adénomes multiples, les petits carcinomes hépatocellulaires et les métastases de tumeurs endocrines. En raison des taux de survie intéressants, les extensions extrahépatiques limitées d’HEE ne devraient pas être une contreindication absolue à la transplantation (50 %-71 % de survie à cinq ans dans ces cas de ﬁgure précis). Les traitements complémentaires après transplantation, et ciblant les extensions extrahépatiques, sont la chimiothérapie systémique (doxorubicine, vincristine, 5-ﬂuoro-uracile). Paradoxalement, des survies prolongées sans récidive ont été observées après transplantation chez des patients porteurs d’HEE disséminé au moment du diagnostic, alors que d’autres patients ayant des HEE restreints au foie ont parfois développé très précocement des atteintes métastatiques disséminées après celle-ci. La chimio-embolisation intra-artérielle hépatique peut être une stratégie d’attente avant la transplantation. La place de la radiothérapie externe, tout comme celle de la chimiothérapie, n’est pas clairement vali-

Gastro-intestinales – Hépato-biliaires 511 dée. Le pronostic des HEE est diﬃcile à apprécier en raison de leur rareté, d’une grande hétérogénéité des formes cliniques et des thérapeutiques appliquées. Globalement, la survie à cinq ans est d’environ 50 % pour les patients qui peuvent être traités par résection chirurgicale ou transplantation.

Autres sarcomes

En dehors des sarcomes vasculaires, les sarcomes primitifs du foie sont exceptionnels. Les sarcomes de l’adulte sont souvent des sarcomes indéterminés ou des léiomyosarcomes, développés probablement à partir de la paroi des vaisseaux ou des canaux biliaires. On retrouve encore plus rarement des ﬁbrosarcomes, liposarcomes, histiocytosarcomes et schwannomes malins. Chez l’enfant, le plus souvent avant l’âge de six ans, on retrouve essentiellement des rhabdomyosarcomes et des mésenchymomes malins. Le traitement de référence est la chirurgie, et le pronostic est sombre.

Lymphomes primitifs hépatiques

Les lymphomes primitifs hépatiques (LPH) sont des lymphomes conﬁnés au foie sans atteinte splénique, ganglionnaire, médullaire ou des autres structures lymphoïdes. À l’opposé du fait que le foie est un site fréquent de dissémination des lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH), les LPH représentent une entité rare. Par conséquent, cette pathologie est mal comprise tant en ce qui concerne son histoire naturelle que sa pathogenèse, sa prise en charge thérapeutique et son pronostic. Les PHL constituent 0,016 % de l’ensemble des LMNH, survenant typiquement aux alentours de 55 ans, et touchant plus souvent l’homme (sex ratio 2,3:1). Les facteurs étiologiques des LPH ne sont pas clairement déﬁnis, bien que certains soient suspectés. En eﬀet, l’infection chronique par le virus de l’hépatite C est beaucoup plus fréquente chez les patients atteints de LPH (environ 20 %) que dans la population générale (1 %). D’une part le VHC a un tropisme lymphocytaire et les protéines virales peuvent déréguler l’homéostasie cellulaire, et d’autre part le VHC engendre une stimulation lymphocytaire B chronique, ce qui pourrait conduire à des modiﬁcations génétiques et épigénétiques à l’origine de l’expansion clonale de lymphocytes transformés. Parmi ces altérations, le VHC prédispose à l’apparition de la translocation (14; 18) à l’origine de la surexpression du facteur antiapoptotique bcl-2 et l’apparition de réarrangements monoclonaux des IgH. De façon très intéressante, le traitement de l’infection à VHC par l’association d’interféron-

alpha et de ribavirine entraîne la disparition de ces anomalies. Les hypothèses étiopathogéniques sont beaucoup plus ambiguës concernant l’infection chronique par le virus de l’hépatite B. Aussi, d’autres virus comme le virus d’Epstein Barr (EBV) et le virus de l’immunodéﬁcience humaine (VIH) ont été suspectés comme impliqués dans la pathogenèse des LPH. L’immunosuppression lymphocytaire T induite par l’infection par le VIH favorise la prolifération anarchique des lymphocytes B immortalisés par l’infection à EBV. Dans le contexte d’immunosuppression, il a été observé le développement de LPH chez des patients sous traitement immunosuppresseur pour transplantation d’organe ou lupus érythémateux. Des expositions à des toxiques chimiques comme le chrome, le propane, le pétrole et les fumées d’hydrocarbures n’ont été notées que dans de très petites séries de LPH, ne permettant pas de les retenir comme facteur étiologique. Les manifestations cliniques au moment du diagnostic sont variables, allant d’une simple hépatomégalie à un syndrome tumoral (douleur abdominale) ou plus rarement un tableau d’insuﬃsance hépatocellulaire aiguë. Le tableau le plus dramatique est celui de la défaillance hépatique aiguë, plus particulièrement observé avec les LMNH à petites cellules clivées, cellules non clivées ou à grandes cellules, dans lesquels le parenchyme hépatique est largement inﬁltré par les cellules lymphomateuses. Lorsque le LMNH primitif hépatique est diagnostiqué devant un tableau d’hépatomégalie, il est fréquemment associé à une splénomégalie sans adénopathies périphériques. En cas de syndrome tumoral hépatique, il existe fréquemment une altération de l’état général parfois compliquée d’hypertension portale. Près de 10 % des LPH ont des antécédents d’hépatopathie chronique virale B/C ou non virale. L’imagerie abdominale peut montrer diﬀérents types de lésions : une lésion unique (le plus fréquent), des lésions multiples, ou une inﬁltration diﬀuse du foie (le plus rare). L’échographie retrouve des images hypoéchogènes. Au scanner, ces images apparaissent hypodenses avec parfois une zone centrale de nécrose. Après injection de produit de contraste, 50 % des lésions ne sont pas rehaussées, 33 % ont un rehaussement inhomogène et 16 % une prise de contraste annulaire. En IRM, les lésions sont en hypo- ou iso-signal en T1, et hypersignal en T2. Le PET-scan objective un hypermétabolisme tumoral. Le diagnostic histologique, avec prélèvement réalisé de façon percutanée, par laparotomie ou par laparoscopie, est parfois diﬃcile et les immunomarquages, la cytométrie de ﬂux, la mise en évidence de réarrangements géniques et les altérations caryotypiques peuvent être d’une aide importante. Ceux-ci montrent que les cellules tumorales sont d’origine lymphocytaire B, bien que des cas de LPH d’origine

512 Tumeurs malignes rares lymphocytaire T aient été rapportés. Quelques cas de lymphomes de type MALT ont également été observés. Le diagnostic diﬀérentiel avec d’autres pathologies comme les carcinomes peu diﬀérenciés primitifs ou secondaires du foie est parfois diﬃcile, tout comme les sarcomes embryonnaires. Concernant le pronostic, celui-ci est le plus souvent mauvais, parfois dans un contexte de co-morbidités importantes (cirrhose, âge avancé, hépatite virale, infection par le VIH, immunosuppression) et de facteurs de mauvais pronostic (maladie très symptomatique avec défaillance hépatique, syndrome tumoral important, tumeur très inﬁltrante, type histologique agressif, élévation des LDH). La médiane de survie est d’environ 15 mois, avec des extrêmes allant de 3 à 124 mois. Le traitement associe la résection chirurgicale, la chimiothérapie et la radiothérapie. Dans les formes localisées de petit volume, la chirurgie seule peut donner des résultats intéressants (médiane de survie de 22 mois, extrêmes de 5 à 120 mois). Les récidives peuvent être contrôlées par la chimiothérapie. Dans les formes agressives et extensives, la chimiothérapie est le standard, parfois précédée d’une chirurgie de réduction tumorale. Les rechutes peuvent être locales ou extrahépatiques. La radiothérapie, au même titre que la chimiothérapie ou les deux approches combinées, peuvent être utilisées à visée adjuvante post-chirurgie et donner des survies prolongées. Les protocoles de chimiothérapies systémiques varient d’un CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone) à des triples combinaisons utilisées de façon séquentielle de type doxorubicine/méthyle-prednisolone/cytosine arabinoside/cisplatine, alternant avec méthotrexate/bléomycine/cyclophosphamide/doxorubicine/ vincristine/méthyle-prednisolone, alternant avec ifosfamide/mitoxantrone/étoposide. Ces chimiothérapies ont donné des taux de réponse complète et de survie sans récidive à cinq ans de plus de 80 % dans des petites séries. Néanmoins, d’autres séries avec un petit nombre de patients ont rapporté des résultats moins encourageants avec des médianes de survie allant de 6 à 14 mois (extrêmes 0,2-88 mois). Cependant, la mise en œuvre précoce d’une chimiothérapie comprenant une anthracycline semble donner les meilleurs résultats.

Conclusion En dehors du carcinome hépatocellulaire dont l’incidence est en pleine expansion en raison de l’endémie virale C et des cholangiocarcinomes, les autres tumeurs malignes primitives hépatiques sont beaucoup plus rares et ne représentent pas un problème de santé publique. Pour cette raison, les séries de la

littérature sont peu nombreuses et de petite taille dans la plupart des cas. Cela a pour conséquence une méconnaissance partielle de la pathologie et l’absence, dans la plupart des cas, en dehors de l’hépatoblastome chez l’enfant, d’algorithmes thérapeutiques précis et validés. Les données publiées dont on dispose sont parcellaires et les attitudes thérapeutiques empiriques. La présentation clinique et l’imagerie orientent parfois la nature de la tumeur mais c’est l’examen anatomopathologique du fragment biopsique ou de la pièce chirurgicale qui reste la clé du diagnostic déﬁnitif. Les pronostics sont très variables, très sombres pour les sarcomes et plutôt bons pour les tumeurs épithéliales. La prise en charge de ces tumeurs dans quelques centres très spécialisés devrait permettre de mieux colliger les données et de former des cohortes de malades conséquentes, permettant de mettre en place des études prospectives et de mieux cerner la compréhension et la prise en charge de ces tumeurs à travers une politique de recherche clinique et fondamentale active.

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Chapitre

Intestin grêle

24-5

T. Aparicio, V. Veuillez, P. Rougier

Introduction es tumeurs de l’intestin grêle et de l’appendice sont rares et regroupent des pathologies béLnignes et malignes très diverses. Les séries consacrées aux tumeurs de l’intestin grêle sont rares, hétérogènes et s’étendent sur un grand nombre d’années. Les manifestations des tumeurs de l’intestin grêle sont peu spéciﬁques et leur exploration reste diﬃcile bien que d’important progrès aient été fait récemment en matière d’examens radiologiques et en matière d’endoscopie. Leur principal traitement initial reste l’exérèse chirurgicale. Les quatre types histologiques des tumeurs malignes les plus fréquentes sont : les adénocarcinomes, les tumeurs endocrines (carcinoïdes), les lymphomes, et les sarcomes/tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST), qui représentent 95 % des tumeurs malignes de l’intestin grêle. Après avoir exposé les données d’incidence et les données générales concernant la présentation clinique et les moyens diagnostiques de ces tumours, ce chapitre se focalisera sur la prise en charge des adénocarcinomes, les trois autres types tumoraux étant traités dans d’autres chapitres de ce livre.

Épidémiologie et anatomie pathologique Tumeurs les plus fréquentes Bien que l’intestin grêle représente 75 % de la longueur de l’intestin et 90 % de sa surface muqueuse, les cancers de l’intestin grêle (CIG) sont rares, en conséquence les données épidémiologiques sont peu sûres. L’incidence des tumeurs bénignes de l’intestin grêle est encore plus diﬃcile à évaluer car ces tumeurs sont souvent silencieuses et leur nombre sous-estimé. En 2004, on estimait le nombre des CIG à 5 200 nouveaux cas aux États-Unis,

représentant 0,3 % de tous les cancers. Ils représentent environ 1,5 % des cancers digestifs et sont environ 30 à 50 fois moins fréquents que les cancers colorectaux. L’incidence des CIG est estimée entre 5,9 et 9,9 cas par million d’habitants aux États-Unis et 5,1 par million au Royaume-Uni. Elle est plus élevée chez les hommes que chez les femmes. Elle varie selon l’histologie et était estimée en 1982 a 3,9 par million d’habitants pour les adénocarcinomes, 2,9 par million d’habitants pour les carcinoïdes, 1,6 par million d’habitants pour les lymphomes et 1,2 par million d’habitants pour les sarcomes (et GIST) (1). Les autres types histologiques sont exceptionnels. En France, à partir des données du registre bourguignon des tumeurs digestives et sur 26 ans d’enregistrement, il a été établi une incidence de 1,2/100 000 habitants pour les hommes et de 0,8/100 000 habitants pour les femmes. On observe une augmentation d’incidence moyenne, sur l’ensemble de la période d’étude, de + 46,7 % pour les hommes et de + 53,2 % pour les femmes (2). En ce qui concerne les adénocarcinomes de l’intestin grêle (AIG), l’incidence est de 2,2 à 5,7/millions d’habitants/an dans les pays développés (3). Dans l’étude du registre de la Côte d’Or, l’incidence des AIG est de 0,18/100 000 chez l’homme et 0,1/100 000 chez la femme pendant la période 1996-2001 (2). L’incidence peut donc être estimée pour la France entre 100 et 300 nouveaux cas par an. Cependant, comme celle du cancer du côlon, l’incidence de l’AIG est en augmentation (4). Il semble que cette augmentation soit surtout le fait des tumeurs du duodénum (5). Parmi les adénocarcinomes de l’intestin grêle, les tumeurs du duodénum représentent, en eﬀet, environ 50 % des tumeurs, les tumeurs du jéjunum 30 % et les tumeurs de l’iléon, 20 % (4). La fréquence des quatre principaux types de cancers de l’intestin grêle est variable selon l’histologie. Celleci est comprise entre 24 % et 44 % pour les adénocarcinomes (40,4 % dans le registre de Bourgogne), entre 20 % et 42 % pour les carcinoïdes (30,5 % en Bourgogne), entre 7 % et 9 % pour les GIST et les

516 Tumeurs malignes rares rares sarcomes du grêle (9 % en Bourgogne) et entre 12 % et 27 % pour les lymphomes (20,1 % en Bourgogne) (2, 4-6).

Autres tumeurs de l’intestin grêle La majorité des tumeurs mésenchymateuses sont des GIST. Les autres types tumoraux très rares sont les polypes ﬁbro-inﬂammatoires, les tumeurs desmoïdes, les schwannomes et les léiomyomes. Les polypes ﬁbro-inﬂammatoires sont rares dans l’intestin grêle et plus fréquemment rencontrés dans l’estomac. Il s’agit d’une tumeur sous-muqueuse constituée d’un stroma inﬂammatoire comportant parfois des polynucléaires éosinophiles. Ces tumeurs peuvent exprimer CD34 et présenter des mutations activatrices du PDGFR, il peut également y avoir une positivité du CD117 au niveau d’un inﬁltrat mastocytaire (7). Ces tumeurs peuvent être responsables d’une invagination intestinale aiguë (8). Les tumeurs desmoïdes sont des tumeurs constituées par une prolifération ﬁbroblastique monoclonale bien diﬀérenciée, associée à des amas de tissu collagène. Elles se développent à partir des fascias et sont dépourvues de potentiel métastatique. Ces tumeurs peuvent être confondues avec des GIST car elles peuvent exprimer CD117. Cependant, elles ont une activité mitotique faible, une forte composante collagène et un inﬁltrat constitué de macrophage, de cellules géantes multinuclées et de lymphocytes. Elles peuvent survenir dans le contexte d’une polypose adénomateuse familiale réalisant le syndrome de Gardner. Le traitement repose avant tout sur l’exérèse chirurgicale (9). Les schwannomes sont plus souvent mis en évidence dans l’estomac, le côlon ou l’œsophage que dans l’intestin grêle. Ces tumeurs sont caractérisées par une forte expression de S100 et l’absence d’expression de CD117 (10). Il s’agit toujours de tumeurs bénignes. Les tumeurs inﬂammatoires myoﬁbroblastiques sont caractérisées par des cellules fusiformes associées à des lymphocytes, elles n’expriment pas CD117. Ces tumeurs peuvent avoir un potentiel malin (11). Enﬁn, les léiomyomes de l’intestin grêle sont devenus une entité exceptionnelle, la plupart de ces tumeurs ainsi que les léiomyosarcomes de l’intestin grêle correspondent en fait à des GIST.

accompagnés de bruits hydro-aériques et de nausées ou de vomissements sont assez fréquents et doivent faire évoquer un syndrome de Koenig en rapport une obstruction incomplète de l’intestin grêle. Il faut noter que les tumeurs bénignes de l’intestin grêle sont moins symptomatiques que les tumeurs malignes (12). Dans une série du MD Anderson, les patients présentaient, au moment du diagnostic, le plus souvent des douleurs abdominales (66 %) mais le diagnostic était fréquemment fait dans un contexte d’urgence : occlusion (40 %) ou hémorragie (24 %) (13). Dans cette série, les explorations ayant conduit au diagnostic étaient l’endoscopie haute (28 %), la chirurgie (26 %), l’opaciﬁcation radiologique (22 %), le TDM (18 %), et d’autres circonstances (6 %). L’absence de spéciﬁcité des symptômes, l’absence de consultation lors de l’apparition des premiers symptômes et l’inadéquation des examens initiaux expliquent que les délais de diagnostic après les premiers symptômes, qui ont été rapportés dans la littérature, soient longs et souvent compris entre 1 et 3 ans (14). Ainsi devant toute hémorragie digestive ou anémie d’origine probable digestive, non expliquée par les examens endoscopiques classiques (ﬁbroscopie œsogastroduodénales et coloscopie totale), une exploration de l’intestin grêle doit être réalisée. Jusqu’à present, les examens demandés étaient la tomodensitométrie abdominopelvienne (15, 16) et le transit du grêle (tableau I). La sensibilité du transit du grêle n’est cependant que de l’ordre de 50 %. De nouvelles méthodes diagnostiques comme l’entéroscanner, l’exploration par vidéo capsule ou l’entéroscopie permettent actuellement une meilleure exploration de l’intestin grêle, ce qui devrait se traduire par des diagnostics plus précoces notamment dans le cas de bilan d’une anémie par carence martiale inexpliquée.

Entéroscanner Cet examen combine les avantages de la TDM spiralée et ceux du double contraste au niveau du grêle qui est rempli d’eau et dont la paroi est rehaussée par l’injection de produit de contraste vasculaire. Il a une sensibilité de l’ordre de 85 à 95 % pour le diagnostic de tumeur de l’intestin grêle et une spéciﬁcité de 90 à 96 % (17, 18).

Vidéo-capsule endoscopique

Présentation clinique et moyens diagnostiques Les symptômes sont peu spéciﬁques et souvent mal déﬁnissables à leur début. Des épisodes de douleurs abdominales aiguës, pouvant céder spontanément,

La video-capsule endoscopique (VCE) permet une exploration non invasive et en ambulatoire de l’intestin grêle sans anesthésie. Elle est contreindiquée en cas de syndrome obstructif incomplet en raison du risque d’occlusion. L’indication principale de cet examen est l’exploration d’un saigne-

Gastro-intestinales – Intestin grêle 517 Tableau I – Critères du diagnostic radiologique des tumeurs du grêle. Tumeur

Transit du grêle

Scanner abdominal

Adénocarcinome

Sténose annulaire en trognon de pomme, segment court d’irrégularité muqueuse

Rétrécissement annulaire à pente abrupte avec épaississement pariétal circonférentiel rehaussé après injection de produit de contraste

Carcinoïde

Localisation iléale préférentielle, surélévation de la muqueuse et déplacement des anses intestinales adjacentes par effet de masse ou rétraction mésentérique

Tumeur de petit volume, homogène, hypervascularisée au sein d’une mésentérite rétractile aux contours spiculés formant un tractus fibreux rejoignant les bords mésentériques des anses avoisinantes fixées associées à des adénopathies mésentériques. Des lésions multiples doivent être recherchées

GIST

Image de soustraction à l’emporte-pièce

Tumeur hypodense hétérogène à développement exoluminal, bien circonscrite, vasculaire dont le centre peut être nécrotique en cas de volumineuse tumeur. Parfois invagination intestinale

Lymphome

Dilatation pseudo-anévrysmale focale associée à des ulcérations muqueuses

Forme pseudo-anévrysmale : volumineuse masse associée à un élargissement de la lumière digestive se présentant comme une cavité anfractueuse Forme infiltrante : épaississement de l’intestin grêle associé à de multiples formations nodulaires saillant dans la lumière digestive Dans les deux cas, présence d’adénopathies locorégionales volumineuses

ment digestif inexpliqué après gastroscopie et iléocoloscopie. Une étude multicentrique européenne analysant les résultats de l’exploration par VCE, quelle que soit l’indication, a montré qu’un cancer de l’intestin grêle était diagnostiqué chez 2,4 % des patients explorés (19). Dans cette série, la VCE a été bloquée chez 9,8 % des patients présentant une tumeur de l’intestin grêle. La rentabilité diagnostique de la VCE est supérieure à celle de l’entéroscopie et du transit du grêle (20). Enﬁn, deux études ont évalué sa sensibilité à 88,9 % et 95 % et sa spéciﬁcité à 95 % et 75 % pour le diagnostic de tumeur du grêle dans le cadre de l’exploration d’un saignement intestinal inexpliqué (21, 22).

est bonne et les complications peu fréquentes, néanmoins il est moins sensible et moins bien accepté que la VCE et devrait donc être réservé pour d’éventuelles manœuvres endoscopiques (biopsie, polypectomie, tatouage préopératoire, coagulation d’angiodysplasie…) (25).

Entéroscopie

La diﬀérence importante de fréquence entre les adénocarcinomes de l’intestin grêle et les adénocarcinomes colorectaux suggère des variations dans les processus de carcinogenèse. Les hypothèses non exclusives pour expliquer cette diﬀérence sont : (i) un temps de contact plus court entre les cellules intestinales et les xénobiotiques ou les aliments cancérogènes en raison de leur transit rapide au niveau du grêle ; (ii) un équipement cellulaire enzymatique diﬀérent ; (iii) l’absence de bactéries dans le grêle, diminuant potentiellement la production de composés cancérigènes ; (iv) un taux de folates, qui ont un rôle protecteur, plus élevé. Aucune étude n’a pu établir de lien entre le mode d’alimentation et la survenue d’adénocarcinomes du grêle. Enﬁn, d’autres études de registre ont retrouvé des associations entre la survenue d’un AIG et certains facteurs professionnels ou comportementaux comme le travail dans le textile ou l’agriculture ainsi que la consommation de tabac, de bière et d’alcool fort (26, 27).

Cet examen permet l’exploration de la partie supérieure du grêle (jéjunum) et plus rarement de l’iléon qui peut être partiellement exploré par iléoscopie rétrograde à travers le côlon ; il reste cependant incomplet dans la majorité des cas et, dans ce cas ne peut éliminer une tumeur. Le développement récent de l’entéroscopie à double ballon a considérablement amélioré les performances de cet examen qui peut explorer la totalité du grêle dans presque 100 % des cas où une lésion n’empêche pas la progression. L’entéroscopie à double ballon permet de découvrir des tumeurs en cas de saignements inexpliqués et des lymphomes en particulier dans les maladies cœliaques réfractaires (23). En cas de bilan d’un saignement inexpliqué, l’entéroscopie permet de mettre en évidence une cause de saignement dans 75 % des cas dont 39 % de tumeur de l’intestin grêle dans une étude chinoise (24). La tolérance de cet examen

Facteurs étiologiques et prise en charge des adénocarcinomes de l’intestin grêle Facteurs environnementaux

518 Tumeurs malignes rares

Altérations génétiques Les principales altérations génétiques ont été décrites dans les cancers colorectaux par Vogelstein et son équipe (28) sans que l’on sache si ces altérations sont retrouvées avec la même fréquence dans les adénocarcinomes du grêle. Les adénocarcinomes du grêle partagent avec leurs homologues du côlon beaucoup d’aspects, en particulier ils compliquent souvent des adénomes, ils sont favorisés par les mutations du gène APC ou des gènes de réparation des altérations de l’ADN responsables du phénotype RER, avec instabilité microsatellite, enﬁn ils peuvent compliquer après 15 à 20 ans d’évolution les maladies inﬂammatoires du grêle et en particulier la maladie de Crohn. Ces similitudes plaident pour une parenté génétique entre les deux types d’adénocarcinomes. Les altérations génétiques des adénocarcinomes du grêle sont résumées dans le tableau II. Parmi les gènes les plus souvent mutés dans les tumeurs du jéjunum ont été rapportés : le gène APC (3/17), l’instabilité microsatellite (2/17) et perte du gène 18q21 (80 %), qui à travers le q22 est un gène régulant le gène SMAD4, souvent délété dans les cancers colorectaux (29). Parmi les autres gènes fréquemment mutés (> 30 % des cas) ont été rapportés : la ␤-caténine, l’E-cadhérine, et P53 (30). Il est intéressant de noter que les mutations de K-ras et APC semblent plus rares dans les cancers du grêle que dans ceux du côlon, suggérant qu’il puisse exister une carcinogenèse ne suivant pas la séquence polype-adénocarcinome retrouvée dans la majorité des cancers du côlon (31). Enﬁn dans la série de Planck et al. (32) qui porte sur 89 adénocarcinomes du grêle, une instabilité microsatellite a été retrouvée dans 17 % des cas, comme dans les cancers du côlon, mais pas par mutation du gène hMLH-1 qui est le plus fréquemment muté dans les cancers du côlon.

Prédispositions génétiques Il existe plusieurs prédispositions génétiques : la polypose familiale adénomateuse (PAF), le syn-

drome HNPCC (cancers du côlon héréditaire sans polypose) et le syndrome de Peutz-Jeghers.

Polypose familiale adénomateuse (PAF) Elle est liée à une mutation au niveau du gène APC et elle est caractérisée par la survenue de centaines de polypes adénomateux puis d’adénocarcinomes au niveau du côlon-rectum. Dans une série regroupant plusieurs registres, 4,5 % des patients atteints de PAF développaient un adénocarcinome du tractus digestif haut. Parmi ceux-ci, il y avait 50 % d’adénocarcinomes du duodénum, 18 % d’ampullomes et 12 % d’adénocarcinomes gastriques (33). S’il est comparé à la population générale, le risque relatif d’avoir un adénocarcinome duodénal est de 330 [IC 95 % 132 -681; p < 0,001] et celui d’avoir un ampullome de 123 [IC 95 % 33316 ; p < 0,001] (34). Environ 90 % des patients atteints d’une PAF développeront des polypes duodénaux qui sont à risque de dégénérescence ; 4 % des patients ayant une PAF auront un adénocarcinome du duodénum avant l’âge de 70 ans, ces derniers représentant la cause principale de décès chez les patients ayant eu une coloproctectomie pour PAF (35, 36). Ce risque impose une surveillance régulière de l’intestin grêle des patients qui ont été traités initialement par coloproctectomie pour une PAF. Cependant la dégénérescence des polypes de l’intestin grêle est un phénomène relativement lent. Environ un tiers d’entre eux augmenteront en nombre en 4 ans et 10 à 15 % en grade histologique, ce taux de progression étant de 73 % à 11 ans pour les adénomes ampullaires (37, 38). La classiﬁcation de Spigelman (39) des polypes duodénaux permet de déﬁnir la stratégie de surveillance (tableau III). Elle repose sur le nombre, la taille, le type histologique, et le degré de dysplasie des polypes. On distingue les polyposes mineures (stade I/II) ou majeures (stade III/IV), ces dernières ayant quatre fois plus de risques de dégénérer (40, 41). La surveillance de ces patients repose sur cette classiﬁcation avec une endoscopie tous les 3 ou 4 ans pour les stades I ou II et une endoscopie annuelle avec biopsies pour les stades III ou IV. Les

Tableau II – Principales anomalies génétiques rapportées dans les adénocarcinomes du grêle. Nombre Mutations Mutations Études de patients de p53 de K-ras Blaker et al. (29) 17 – – Arai et al. (31) 15 27 % – Wheeler et al. (30) 21 24 % – Planck et al. (32) 89 – – Nishyama et al. (69) 35 40 % 6% 12 67 % 42 % Scarpa et al. (70) Taux de mutation attendu dans les – 40-80 % 40-80 % cancers du côlon * Instabilité des micro satellites.

Mutations d’APC 18 % 20 % 0% – – 60 % 40-60 %

MSI* (phénotype RER) 12 % – 5% 18 % – 25 % 15-20 %

Gastro-intestinales – Intestin grêle 519 Tableau III – Classification de Spigelman de la polypose duodénale (32). Critères

Score 1 point

2 points

3 points

Polypes (n)

1-4

5 - 20

> 20

Taille des polypes (mm)

1-4

5 - 10

> 10

Histologie

Tubuleux

Tubulo-villeux

Villeux

Dysplasie

Bas grade

Bas grade

Haut grade

1-4 points : stade I ; 4-6 points : stade II ; 7-8 points : stade III ; 9-12 points : stade IV.

polypes découverts en endoscopie de dépistage doivent tous être traités par exérèse locale endoscopique en cas de polypes bénins ou chirurgicale en cas de dégénérescence maligne. Les ampullectomies endoscopiques sont réservées à des équipes expérimentées et à des lésions superﬁcielles. Les risques de récidives sont importants (36, 38, 42) et justiﬁent, pour certains, en cas de polypose sévère, une duodénopancréatectomie avec ou sans conservation du pylore pour prévenir le développement de cancers duodénaux (43-45).

Syndrome HNPCC (cancers du côlon héréditaire sans polypose) Il est lié à l’existence d’une mutation au niveau d’un des gènes de réparation de l’ADN, responsable d’une instabilité microsatellite (hMSH2, hMLH1, hMSH6…). Chez les patients atteints du syndrome HNPCC, le risque relatif de développer un AIG par rapport à la population générale est variable selon les études. Dans la publication de Watson et Lynch, le risque s’élevait à 25 (46). Cependant, selon l’étude du registre néerlandais, le risque relatif de développer un AIG s’élevait à 291 [IC 95 % 71-681] en cas de mutation hMLH1 et à 103 [IC 95 % 14729] en cas de mutation hMSH2 (47). Le risque cumulatif au cours de la vie reste néanmoins faible, de l’ordre de 1 % (48). Il n’est pas recommandé d’eﬀectuer un dépistage systématique des AIG chez les patients atteints de syndrome HNPCC.

Syndrome de Peutz-Jeghers Il est de transmission autosomique dominante,

caractérisé par la présence d’une hyperpigmentation cutanéomuqueuse seule ou associée à des hamartomes (polypes) intestinaux. Sa prévalence est de 1/200 000. Des mutations du gène suppresseur de tumeur LKB1 (alias STK11) sont impliquées dans le syndrome de Peutz-Jeghers (49). Celles-ci sont détectées dans 50 à 90 % des cas selon les études. Les polypes sont préférentiellement localisés dans l’intestin grêle. Ils peuvent être mis en évidence dans le côlon, le rectum et l’estomac plus rarement. Ils apparaissent à l’adolescence. Ceux-ci

peuvent entraîner obstruction, invagination intestinale ou hémorragie digestive. Une étude regroupant 6 publications a estimé le risque relatif d’avoir un AIG à 520 [IC 95 % 220-1 306] comparé au risque de la population générale (50). Enﬁn il faut noter qu’au cours de certains autres cancers, comme ceux du côlon-rectum, de la prostate, du poumon et du sein, une étude de registre canadienne a rapporté un risque augmenté d’adénocarcinome du grêle (51). Réciproquement, le risque d’être atteint de ces types de cancers est augmenté chez les patients ayant eu un cancer de l’intestin grêle.

Maladies prédisposantes Maladie de Crohn Après une évolution d’une durée supérieure à 10 et surtout 20 ans, elle entraîne un risque augmenté d’AIG (52). Le risque relatif est de l’ordre de 20 (53, 54). Chez ces patients, la localisation préférentielle est l’iléon, l’âge de survenue est plus jeune (4e décade) que pour les patients atteints d’AIG sans pathologie prédisposante, mais le pronostic est équivalent. L’AIG survient le plus souvent dans une zone atteinte par la maladie de Crohn, après une évolution d’une quinzaine d’années. Le risque cumulé est de 0,2 % à 10 ans et de 2,2 % après 25 ans d’évolution (55).

Maladie cœliaque Elle entraîne une augmentation de risque de tumeur du grêle, en particulier en cas de mauvaise observance du régime sans gluten. Dans une enquête portant sur 395 cas de cancer de l’intestin grêle (107 lymphomes, 175 adénocarcinomes, et 79 carcinoïdes), une maladie cœliaque préexistait dans 13 % des cas d’adénocarcinomes et 39 % des cas de lymphomes. Le siège des adénocarcinomes était surtout jéjunal (56). Les lymphomes compliquant une maladie cœliaque sont essentiellement des lymphomas T associés à une entéropathie (enteropathy-associated T-cell lymphoma : EATL) ; leur risque de survenir est diminué par un régime sans gluten (57). Chez les patients atteints de maladie cœliaque, le risque relatif de développer un AIG comparé à celui de la population générale a été évalué à 10 (8 cas sur 11 000 patients) dans une étude de registre suédoise (58).

Pronostic L’AIG est un cancer de mauvais pronostic, avec une survie à 5 ans, tous stades confondus, inférieure à 30 % et une survie médiane de 19 mois (59). Le

520 Tumeurs malignes rares traitement chirurgical reste le seul traitement potentiellement curatif bien que 40 % des patients récidivent (60). Les principaux facteurs pronostiques sont l’envahissement ganglionnaire et la localisation, les tumeurs de siège duodénales ayant un plus mauvais pronostic (13, 61). La classiﬁcation des tumeurs dépend de l’extension en profondeur dans la paroi intestinale et de l’envahissement ganglionnaire ou à distance (tableau IV). Le stade au diagnostic est le plus souvent avancé. Dans la série de Talamonti et al., 38 % des patients ont des métastases synchrones et 38 % présentent un envahissement ganglionnaire (60). Dans la série du MD Anderson, la même répartition par stade était retrouvée (35 % de patients métastatiques et 39 % de patients avec envahissement ganglionnaire) (13). En cas d’envahissement ganglionnaire, la survie à 5 ans est mauvaise (32 % dans l’étude de Dabaja et al. et 28 % dans l’étude de Talamonti) ce qui rend nécessaire la recherche d’un traitement adjuvant eﬃcace (13, 60). Dans l’étude du registre américain, le pronostic était plus mauvais pour les tumeurs du duodénum (28 % de survie à 5 ans) que Tableau IV – Classification TNM (UICC 2002) qui ne s’applique qu’aux adénocarcinomes. Stade T Tx : renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive T0 : pas de signe de tumeur primitive Tis : carcinome in situ T1 : invasion de la lamina propria ou de la sous-muqueuse T2 : invasion de la musculeuse T3 : invasion de la sous-séreuse ou extension au tissu périmusculaire extrapéritonéale < 2 cm (mésentère dans le cas du jéjunum ou de l’iléon ou rétropéritoine dans le cas du duodénum) T4 : perforation du péritoine viscérale ou atteinte d’un organe de voisinage (autre anse intestinale, mésentère, rétropéritoine > 2 cm ou la paroi abdominale au travers de la séreuse et pour le duodénum invasion du pancréas) Stade N Nx : ganglions non évalués N0 : pas de métastase ganglionnaire N1 : atteinte des ganglions lymphatiques régionaux L’examen de 6 ganglions régionaux est nécessaire pour une évaluation du statut ganglionnaire. Cependant, en l’absence d’envahissement ganglionnaire, même si le nombre de ganglions habituellement examinés n’est pas atteint, la tumeur sera classée pN0. Stade M Mx : renseignements insuffisants pour classer les métastases à distance M0 : pas de métastases à distance M1 : métastases à distance (dont ganglions sus-claviculaires) Classification par stades Stade 0 : pTisN0M0 Stade I : pT1-T2N0M0 Stade II : pT3-T4N0M0 Stade III : tous T N1M0 Stade IV : tous T tous N M1

pour les tumeurs du jéjunum et de l’iléon (38 % de survie à 5 ans). L’âge et le caractère peu diﬀérencié de la tumeur apparaissait également comme des facteurs de mauvais pronostic (59). Une série française a rapporté une fréquence élevée (16 %) de deuxièmes cancers, ce qui justiﬁe la nécessité de surveiller les patients traités pour un AIG de manière prolongée (62).

Traitement des adénocarcinomes de l’intestin grêle Cancer localisé Le traitement repose sur l’exérèse complète de la tumeur avec marges de résection saines. Pour les tumeurs du duodénum, une duodénopancréatectomie céphalique est indiquée en cas de tumeurs de la deuxième portion du duodénum de même que pour les tumeurs inﬁltrantes proximales et distales. Un curage ganglionnaire régional doit être eﬀectué, emportant les relais péri-duodénaux et péri-pancréatiques antérieurs et postérieurs, hépatiques, ceux du bord droit du tronc cœliaque et de l’artère mésentérique supérieure. Le curage ganglionnaire étendu n’est pas recommandé. Une résection duodénale segmentaire est possible en cas de tumeur proximale (première portion du duodénum) ou distale (troisième portion du duodénum, à gauche de l’artère mésentérique supérieure), non inﬁltrante, ou en cas de tumeur de l’angle duodénojéjunal (63). Cependant, une résection segmentaire duodénale est associée à un plus mauvais pronostic (64). L’envahissement des marges de résection est un facteur pronostique péjoratif important (65). Pour les tumeurs du jéjunum et de l’iléon, la règle est la résection segmentaire avec curage ganglionnaire et anastomose jéjuno-jéjunale ou iléo-iléale. En cas de tumeur de la dernière anse iléale ou de la valvule iléo-cæcale, il est recommandé de réaliser une résection iléo-cæcale ou une hémicolectomie droite avec résection de l’anse iléale atteinte et ligature de l’artère iléo-colique à son origine, permettant le curage ganglionnaire. La place des traitements adjuvants dans les adénocarcinomes du grêle est mal déﬁnie. La radiothérapie avec ou sans chimiothérapie est parfois administrée en cas de tumeur du duodénum incomplètement réséquée ou localement évoluée (59). Une chimiothérapie est de même fréquemment prescrite en cas de cancer avec métastases ganglionnaires, par analogie avec les cancers du côlon. Il serait souhaitable de tester le traitement adjuvant de référence des cancers du côlon (FOL-

Gastro-intestinales – Intestin grêle 521 Tableau V – Principales études de chimiothérapie dans le traitement de l’adénocarcinome de l’intestin grêle métastatique. Référence

Protocole

Eﬀectif

Réponse objective (%)

Survie globale (mois)

Crawley C et al. (71)

5FU perf. continue

8

37 %

13

Locher C et al. (72)

5FU + cisplatine

20

21 %

14

Gibson MK et al. (73)

5FU + adriamycine+MMC

38

18 %

8

Aparicio T et al. (68)

FOLFOX LV5FU2 LV5FU2 cisplatine FOLFIRI

12 11 6 6

Résultats globaux

Résultats globaux

33 %

14

Overman MJ et al. (66)

5FU + cisplatine 5FU sans platine

32 41

44 % 17 %

17 12,7 *

Overman MJ et al. (74)

Capécitabine + oxaliplatine

30

52 %

20

* p = 0,011

FOX 4) dans le traitement adjuvant des AIG de stade III.

AIG métastatiques et dans les AIG réséqués avec envahissement ganglionnaire.

Cancer métastatique

Références

En cas de metastases, les données concernant la chimiothérapie restent parcellaires (tableau V). La plupart des études sont rétrospectives en raison de la rareté de la pathologie. Les protocoles les plus utilisés ont été le 5-ﬂuoro-uracile (5-FU) seul ou les associations avec le cisplatine, l’oxaliplatine, la mitomycine C et le méthotrexate. Les taux de réponses objectives sont de l’ordre de 20 à 50 % et le bénéﬁce en termes de survie est probable mais non démontré. Une étude rétrospective monocentrique du MD Anderson suggère que la chimiothérapie avec association 5FU et cisplatine est plus eﬃcace que la chimiothérapie avec le 5FU seul (66). Une autre étude rétrospective canadienne, portant sur 44 patients, suggère que les chimiothérapies à base de gemcitabine et d’irinotécan sont plus efﬁcaces qu’une monothérapie par 5FU (67). Enﬁn, une étude rétrospective française rapporte une durée de contrôle tumoral de 7 mois [2-20 mois] de l’association FOLFOX, ce qui est prometteur si l’on compare aux résultats de l’association 5FU et cisplatine (5 mois [1-11]) (68). Néanmoins l’association de type FOLFOX n’a jamais été évaluée de manière prospective. Cette chimiothérapie qui a démontré son activité dans les cancers du côlon pourrait devenir la référence de traitement des AIG. Globalement, les AIG métastatiques ont un pronostic plus grave que les adénocarcinomes coliques métastatiques. Une étude de cohorte nationale devrait prochainement débuter pour analyser prospectivement le pronostic et les résultats de la chimiothérapie, notamment de type FOLFOX, dans les

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Chapitre

Côlon, rectum et anus

24-6

F. Desseigne, M. Rivoire

Introduction majorité des tumeurs colorectales et anales sont des adénocarcinomes et des canLcersarespectivement épidermoïdes. D’autres types histologiques très rares peuvent s’observer. Ils sont souvent à l’origine de diﬃcultés diagnostiques. Il s’agit des mélanomes, des tumeurs carcinoïdes, des tumeurs neuroendocrines indiﬀérenciées, des cancers épidermoïdes du côlon et du rectum, des sarcomes et des lymphomes. Il faut ajouter des tumeurs spéciﬁques de l’anus, tels que la maladie de Paget, le carcinome à cellules basales et la maladie de Bowen. Cette liste n’est toutefois pas exhaustive. Dans ce chapitre, nous décrivons les tumeurs rares du côlon, du rectum et de l’anus en renvoyant le lecteur, pour certaines d’entre elles, aux chapitres spéciﬁques de cet ouvrage (lymphome, mélanome…). Pour les tumeurs non précédemment analysées, nous décrivons leur diagnostic, l’évaluation de leur stade de développement et leur prise en charge. Du fait de la rareté, cette prise en charge reste toutefois souvent controversée. Les études sur les tumeurs rares du côlon, du rectum et de l’anus sont limitées à des publications mono-institutionnelles de cas cliniques. Il existe deux études de population analysant les tumeurs colorectales rares. Il n’y a pas d’étude de population pour les tumeurs rares de l’anus.

sont connues pour avoir un pronostic très défavorable quelle que soit leur localisation digestive alors que les tumeurs carcinoïdes, les lymphomes malins peuvent avoir une présentation clinique et un pronostic diﬀérent selon la localisation d’origine sur le tube digestif. L’étude de la base de données SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) apporte les données épidémiologiques les plus complètes sur les tumeurs rares colorectales (1).

Incidence Les tumeurs rares représentent 2,6 % des cancers colorectaux. Ces chiﬀres sont stables dans les deux études de population disponibles, avec cependant des variations importantes selon les diﬀérents types histologiques. Cette diﬀérence est probablement due à la petite taille du premier registre (2) (Utah Cancer Registry 1973-1990). L’incidence des tumeurs carcinoïdes colorectales augmente probablement du fait d’une amélioration des moyens de diagnostic. Les lymphomes primitifs extraganglionnaires du tube digestif représentent 30 à 45 % des cas ; bien que leur incidence augmente, les lymphomes primitifs du côlon et du rectum sont très rares lorsqu’on les compare à ceux de l’estomac et de l’intestin grêle.

Tumeurs rares du côlon et du rectum

Pronostic

La grande majorité des cancers colorectaux sont des adénocarcinomes. Leur incidence et leur mortalité diminuent progressivement depuis l’adoption des mesures de dépistage systématique des polypes dans les années 1980. Les tumeurs rares représentent entre 2 et 5 % des cancers colorectaux. Leur évolution est habituellement la même que celle des tumeurs survenant au niveau du reste du tube digestif. Il existe toutefois des exceptions. Ainsi, les tumeurs neuroendocrines indiﬀérenciées

La plupart des études montrent que le pronostic des tumeurs carcinoïdes est bon quel que soit le site primitif. À l’opposé, les tumeurs neuroendocrines indiﬀérenciées sont souvent de pronostic très sévère, du fait de la présence de métastases dès le stade initial. Cela reste vrai pour les tumeurs de localisation colorectale où les tumeurs carcinoïdes et les tumeurs neuroendocrines indiﬀérenciées ont respectivement la meilleure et la pire survie à 5 ans.

526 Tumeurs malignes rares

Stade tumoral au moment du diagnostic L’étude SEER montre que les lymphomes malins et les carcinomes épidermoïdes colorectaux ont une survie à 5 ans, tous stades confondus, moins bonne que celle des adénocarcinomes. Toutefois, les lymphomes malins de stade évolué ont un pronostic meilleur que celui des adénocarcinomes au même stade évolutif, et les carcinomes épidermoïdes évolués ont un pronostic identique à celui des adénocarcinomes au même stade. Les maladies découvertes au stade initial (localisées ou régionales) représentent 70,6 % des cas pour les lymphomes malins, 82,1 % pour les carcinomes épidermoïdes, et 80,6 % pour les adénocarcinomes.

Analyse de la base de données SEER Limites de l’analyse L’analyse de l’évolution et du pronostic des tumeurs rares colorectales à partir des données de la base SEER présente des limites. Cette base de données n’apporte aucune information sur les antécédents des patients, leur histoire familiale et leur prise en charge thérapeutique précise. Un autre facteur limitant peut être lié aux imprécisions concernant les données fournies bien qu’un contrôle de qualité très strict soit réalisé. Malgré ses limites, la base de données SEER est la première à analyser 169 073 patients porteurs d’une tumeur colorectale sur une période de plus de 10 ans. L’échantillon ainsi étudié représente près de 14 % de la population des ÉtatsUnis ce qui permet d’extrapoler les résultats à l’ensemble de la population nord-américaine.

Données démographiques La base de données SEER compte 2 565 (1,5 %) tumeurs carcinoïdes, 955 (0,6 %) lymphomes malins, 455 (0,3 %) tumeurs neuroendocrines indiﬀérenciées, 437 (0,3 %) cancers épidermoïdes, 23 (< 0,1 %) sarcomes, et 164 638 (97,4 %) adénocarcinomes. Les patients atteints de tumeurs rares étaient plus jeunes (58,8 ± 13,8 ans pour les tumeurs carcinoïdes, 61,6 ± 19,5 ans pour les lymphomes malins, 67,9 ± 14,4 ans pour les tumeurs neuroendocrines indiﬀérenciées, 63,0 ± 15,3 ans pour les carcinomes épidermoïdes) que ceux atteints d’adénocarcinomes (70,3 ± 12,8). Il y avait plus d’hommes (65,1 %) que de femmes (34,9 %) dans le groupe des lymphomes malins. Il n’y avait aucune diﬀérence de sexe pour les autres tumeurs. Les tumeurs carcinoïdes, les tumeurs neuroendocrines indiﬀérenciées, les carcinomes épidermoïdes et les adénocarcinomes concernaient des hommes dans respectivement 50,6 %, 48,8 %,

42,6 % et 50,5 % des cas. Les tumeurs colorectales concernaient principalement des sujets caucasiens (73,7 % pour les lymphomes malins, 77,1 % pour les tumeurs neuroendocrines indiﬀérenciées, 74,6 % pour les carcinomes épidermoïdes et 76,8 % pour les adénocarcinomes), sauf pour les tumeurs carcinoïdes (54,8 %).

Incidence Pour l’année 2000, le taux d’incidence par million était de 10,6 pour les tumeurs carcinoïdes, 3,5 pour les lymphomes malins, 2,0 pour les tumeurs neuroendocrines indiﬀérenciées, 1,9 pour les cancers épidermoïdes et 496,3 pour les adénocarcinomes. L’incidence des adénocarcinomes a diminué de manière signiﬁcative entre 1992 et 2000 (– 0,8 % par an), alors que l’incidence annuelle des tumeurs rares a signiﬁcativement augmenté pour les carcinoïdes malins (+ 5,9 %), pour les lymphomes malins (+ 3,1 %), et pour les tumeurs neuroendocrines indiﬀérenciées (+ 9,4 %). L’augmentation absolue reste faible, en particulier pour les lymphomes malins et les carcinomes neuroendocrines, ce qui relativise la signiﬁcation clinique de tels chiﬀres. Il existe par ailleurs de grandes variations d’incidence en fonction de l’origine ethnique. Ainsi, les tumeurs carcinoïdes ont une incidence de 8,8 chez les sujets caucasiens et de 19,5 chez les sujets afroaméricains.

Caractéristiques tumorales La localisation colorectale est variable selon le type histologique. Les tumeurs carcinoïdes (73,7 %) et les carcinomes épidermoïdes (93,4 %) sont plus fréquents au niveau du rectum. À l’opposé, les autres types histologiques rares et les adénocarcinomes sont plus fréquents dans le côlon : 79,0 % pour les lymphomes malins, 70,8 % pour les tumeurs neuroendocrines indiﬀérenciées, et 70,1 % pour les adénocarcinomes. Les tumeurs carcinoïdes se présentent plus souvent au stade initial localisé ou locorégional (90,5 %) que les adénocarcinomes (80,6 %). Les lymphomes malins (70,6 %) et les tumeurs neuroendocrines indiﬀérenciées (37,8 %) sont moins fréquemment au stade initial local. Les tumeurs épidermoïdes (82,1 %) sont découvertes comme les adénocarcinomes à un stade local.

Survie Les tumeurs carcinoïdes ont la meilleure survie à 5 ans (91,3 %). La survie à 5 ans est de 53 %, pour les lymphomes malins, 21,4 % pour les tumeurs neuroendocrines, 48,9 % pour les carcinomes épidermoïdes et 62,1 % pour les adénocarcinomes. La diﬀérence de survie entre les tumeurs neuroendo-

Gastro-intestinales – Côlon, rectum et anus 527 crines et les adénocarcinomes est signiﬁcative. La survie à 5 ans des lymphomes malins, des carcinomes épidermoïdes et des tumeurs neuroendocrines indiﬀérenciées est signiﬁcativement moins bonne que celle des adénocarcinomes.

Étude analytique des types histologiques Lymphomes primitifs (voir le chapitre spécifique) Les lymphomes primitifs du côlon, du rectum et de l’anus doivent être distingués des lymphomes secondaires où l’envahissement digestif est causé par une atteinte ganglionnaire. Le pronostic et le traitement de ces deux entités sont diﬀérents. Les lymphomes primitifs gastro-intestinaux représentent 5 % de tous les lymphomes, 10 à 20 % siègent sur l’intestin terminal dont environ la moitié au niveau du rectum (3). Les lymphomes coliques ou anorectaux représentent environ 1 % des cancers du côlon et des cancers du rectum (4). Il s’agit le plus souvent de lymphomes non hodgkiniens quoiqu’il soit possible de voir des lymphomes hodgkiniens au niveau anorectal, en particulier chez les patients atteints d’une infection par le virus HIV. Dans cette population, l’atteinte anorectale par un lymphome peut représenter jusqu’à 26 % des cas.

Mélanome anorectal Il est possible d’avoir un mélanome rectal bien qu’il n’y ait pas de mélanocytes à ce niveau, ceux-ci sont toutefois présents au niveau de la région anale. Du fait des diﬃcultés à déterminer le point d’origine exact de la tumeur, il est d’usage d’appeler mélanome anorectal tous les mélanomes qui se développent au niveau du côlon, du rectum et de l’anus. Cette localisation représente moins de 1 % de tous les mélanomes (5, 6). Il s’agit toutefois de la troisième localisation la plus courante des mélanomes après la peau et la choroïde. Le mélanome représente 4 % des tumeurs du canal anal.

Sarcomes Les sarcomes représentent moins de 0,1 % des tumeurs anales et colorectales (7). Tous les types de sarcomes peuvent être décrits, mais les léiomyosarcomes représentent plus de 95 % des sarcomes colorectaux (8). Ils surviennent habituellement chez des patients âgés de 40 à 50 ans, mais on peut également les voir chez des enfants. Les sarcomes colorectaux sont plus fréquents chez l’homme, les sarcomes anaux sont plus fréquents chez la femme. Ils sont plus fréquents chez les patients africains (ratio 45,5:1). Le problème principal est de distinguer un léiomyosarcome d’un léiomyome.

Les critères morphologiques peuvent être pris en défaut. Une tumeur d’allure bénigne peut donner des métastases. La plupart des auteurs considèrent qu’une tumeur de moins d’un centimètre, localisée dans la musculaire muqueuse et ayant peu de mitoses, peut être considérée comme bénigne. À l’opposé, un index mitotique élevé fait suspecter une tumeur maligne (9). Les symptômes habituels sont ceux d’une tumeur rectale, avec des douleurs, de la constipation et des rectorragies. La tumeur peut demeurer longtemps asymptomatique lorsqu’elle se situe au niveau du côlon ou du rectum. Le diagnostic se fait beaucoup plus tôt quand la tumeur est localisée au niveau du canal anal. Le pronostic des léiomyosarcomes du rectum est moins bon que celui des adénocarcinomes. Les deux options thérapeutiques sont l’exérèse locale large ou la chirurgie radicale avec amputation abdomino-périnéale en cas de proximité par rapport à l’anus. La chirurgie radicale est privilégiée quand le patient est en bonne condition et sans extension métastatique. En eﬀet, les taux de récidive locorégionale après excision large se situent entre 67 et 86 % contre 20 % après amputation abdomino-périnéale. Les résultats décrits dans les diﬀérentes séries publiées sont diﬃcilement interprétables car les eﬀectifs sont faibles et les tumeurs sont très diﬀérentes les unes des autres par leur taille et leur grade histopronostique. En l’absence d’études spéciﬁques, l’utilisation des traitements adjuvants par chimiothérapie et par radiothérapie doit se calquer sur celle des léiomyosarcomes d’autres localisations. La médiane de survie, après chirurgie à visée curative, se situe autour de 174 mois. Un patient sur quatre évolue sous forme métastatique principalement au niveau du foie et de la cavité péritonéale (8).

Sarcomes de Kaposi Le sarcome de Kaposi survient chez les patients ayant une infection par le virus HIV (10, 11). Il est localisé au niveau de la peau et des ganglions lymphatiques mais peut atteindre le tube digestif, et en particulier l’anus et le rectum (12). Quarante pour cent des patients atteints de sida et ayant un sarcome de Kaposi cutané ont une atteinte du tube digestif. L’âge moyen se situe autour de 34 ans. Les symptômes sont ceux d’une tumeur rectale ou anale. La majorité des patients (62 %) se présente avec des lésions diﬀuses du tube digestif, des viscères, de la peau et des ganglions lymphatiques. Le traitement repose sur la radiothérapie ou la chimiothérapie. La cause la plus fréquente de décès des patients atteints de sarcome de Kaposi est la survenue d’une infection opportuniste. Le décès est rarement directement en rapport avec la maladie cancéreuse.

528 Tumeurs malignes rares

Cancers épidermoïdes du côlon et du rectum L’incidence des cancers épidermoïdes colorectaux se situe entre 0,02 % et 0,2 % des tumeurs de cette localisation. Le rectum et le côlon droit sont les sites le plus souvent atteints (13). Le diagnostic ne peut être fait qu’après avoir éliminé une métastase d’un autre cancer épidermoïde, une extension d’un cancer épidermoïde du canal anal, ou la cancérisation d’un trajet ﬁstuleux à point de départ colique ou rectal. La cause des cancers épidermoïdes du côlon et du rectum est inconnue (14). Il n’y a pas de cellules squameuses dans ces organes. De nombreuses théories ont été développées (15) : émergence de cellules épidermoïdes à partir de cellules indiﬀérenciées de la paroi colique sous l’eﬀet d’agressions locales répétées, reliquat embryonnaire ectopique de cellules squameuses, métaplasie squameuse colique ou rectale en rapport avec une inﬂammation chronique. Cette dernière théorie est possible car il existe des métaplasies squameuses chez les patients atteints de rectocolite ulcéro-hémorragique et chez les patients ayant eu une irradiation. Par ailleurs, 0,4 % des polypes adénomateux du côlon présentent une diﬀérenciation squameuse. Les cancers épidermoïdes du rectum surviennent aux alentours de 50 ans. Les symptômes sont ceux d’une tumeur rectale. La tumeur est le plus souvent accessible au toucher rectal. Quinze pour cent des patients présentent des métastases au moment du diagnostic, principalement au niveau du foie, des poumons, du péritoine et des surrénales. Le bilan d’extension doit donc comprendre au minimum un scanner thoraco-abdomino-pelvien. Le cancer épidermoïde colorectal survient le plus souvent chez des patients atteints de schistosomiase digestive, d’amibiase, de rectocolite ulcéro-hémorragique, ou chez des patients qui ont une duplication colique. Il peut être associé à un adénocarcinome synchrone. La survie à cinq ans des cancers épidermoïdes colorectaux se situe autour de 30 %. Le pronostic est moins bon en cas d’extension ganglionnaire ou de localisation colique droite. Le traitement est chirurgical lorsque la tumeur siège au niveau du côlon droit, du côlon sigmoïde, ou du haut rectum. Pour les tumeurs bas situées, la radio-chimiothérapie exclusive suivie d’une surveillance étroite peut être discutée chez les patients en réponse complète (16, 17). Les médicaments le plus souvent utilisés sont le 5-ﬂuoro-uracile, le cisplatine et la mitomycine. Les patients métastatiques ou non opérables d’emblée sont traités par chimiothérapie, éventuellement associée à une radiothérapie.

Tumeurs endocrines (voir les chapitres spécifiques) L’incidence des tumeurs carcinoïdes augmente du duodénum vers l’iléon. Le rectum est la troisième localisation la plus courante. Il représente 12,6 % de toutes les tumeurs carcinoïdes, alors que les

tumeurs carcinoïdes du côlon représentent 7,8 %. Dans 55 % des cas, il peut exister une seconde tumeur carcinoïde primitive sur le tube digestif. Il peut exister également, de manière synchrone, un autre cancer d’histologie diﬀérente au niveau colorectal, gastrique, œsophagien mais aussi au niveau du poumon et de la prostate (18). Les tumeurs neuroendocrines peu diﬀérenciées du côlon et de la région anorectale sont rares et de très mauvais pronostic (survie à 5 ans < 20 %). Leurs caractéristiques histologiques et immunohistochimiques sont proches de celles des cancers à petites cellules bronchiques. Elles sont le plus souvent métastatiques au moment du diagnostic. La chimiothérapie de référence est l’association étoposide et cisplatine avec une bonne eﬃcacité initiale, mais de brève durée (19).

Tumeurs rares spécifiques de l’anus Il existe trois tumeurs rares spéciﬁques de l’anus ; les adénocarcinomes de type rectal, se développant à partir de la partie supérieure du canal anal, identiques aux adénocarcinomes rectaux, ils sont impossibles à distinguer ; les adénocarcinomes ﬁstulo-végétants, très rares, de diagnostic diﬃcile, ils se développent généralement dans une ﬁstule anorectale préexistante et sont de type mucineux ; et la maladie de Paget de l’anus correspondant à un adénocarcinome intraépidermique associé à la présence de grandes cellules à noyaux volumineux appelées cellules de Paget (3). Ces cellules ont des caractéristiques immunohistochimiques à la fois épithéliales et glandulaires.

Maladie de Paget péri-anale Elle est rare, par opposition à la maladie de Paget du mamelon, qui est toujours associée à un adénocarcinome sous-jacent. Cette association est plus rare au niveau de l’anus (20). En revanche, des adénocarcinomes à distance (côlon, rectum, estomac) ne sont pas exceptionnels et doivent être recherchés par un bilan approprié, en particulier en cas d’expression du CK20. La maladie de Paget péri-anale survient chez des patients âgés de 60 ans ou plus. Elle peut être asymptomatique ou se présenter sous forme d’un eczéma péri-anal. Le diagnostic diﬀérentiel inclut la maladie de Bowen, le carcinome à cellules basales, le cancer épidermoïde, l’hidrosadénite et la leucoplasie. Sur le plan histologique, les cellules de la maladie de Paget se présentent sous forme de grandes cellules vacuolées, positives en immunohistochimie pour CK7, EMA et ACM, ce qui peut aider à les distinguer des

Gastro-intestinales – Côlon, rectum et anus 529 cellules d’une maladie de Bowen. Le traitement de la maladie de Paget est chirurgical. Il repose sur l’excision locale large (marges de 2 cm) en l’absence d’adénocarcinome sous-jacent. Le caractère in sano des marges doit être contrôlé par la réalisation d’examens extemporanés systématiques. On peut parfois s’aider de l’utilisation d’une substance photosensibilisante (utilisée dans la photothérapie dynamique) aﬁn de mieux préciser l’étendue des lésions. En fonction de l’étendue de la résection, la perte de substance peut être couverte par une greﬀe de peau mince ou par un lambeau cutané local. La récidive locale de la maladie de Paget est fréquente du fait des diﬃcultés à obtenir une marge de résection saine. La surveillance des patients doit donc être prolongée. La survie sans récidive à 5 ans est de l’ordre de 74 % (21). Le pronostic en l’absence d’adénocarcinome sous-jacent est bon, le décès étant lié aux adénocarcinomes à distance.

Maladie de Bowen C’est un cancer épidermoïde intraépithélial. Elle est souvent associée à une infection à papillomavirus. La maladie de Bowen peut évoluer vers un carcinome spinocellulaire, invasif dans 2 à 5 % des cas (22). Elle peut s’associer à un carcinome vulvaire, cervicovaginal ou anal imposant la réalisation d’un examen gynécologique et proctologique complémentaire. Son caractère paranéoplasique comme marqueur d’un cancer viscéral à distance est actuellement réfuté. La symptomatologie habituelle est représentée par des démangeaisons et des brûlures péri-anales. Il peut toutefois exister des douleurs plus importantes et des saignements. La maladie de Bowen peut être totalement asymptomatique et découverte à l’examen anatomopathologique, à proximité d’un tissu péri-anal réséqué pour une autre lésion. Le traitement de la maladie de Bowen est l’exérèse locale large (marge d’au moins 5 mm) avec un contrôle extemporané de la négativité des marges. Celle-ci est plus ou moins facile à obtenir en fonction de la taille des lésions (23). La maladie de Bowen peut également être traitée par photothérapie dynamique (24) et par topique à base de 5-ﬂuoro-uracile (25) ou imiquimod 5 %.

ron 30 %. Dans ce cas, une exérèse locale itérative est souvent possible. Le recours à une amputation abdominopérinéale est rare (26).

Autres tumeurs D’autres tumeurs colorectales et anales rares, non référencées dans les registres précités, méritent d’être décrites. Elles sont rapportées le plus souvent sous forme de cas isolés.

Carcinomes primitifs colorectaux en bague à chaton Contrairement aux localisations gastriques, il s’agit de tumeurs très rares dans le côlon et le rectum (0,01 à 2,4 % des cancers colorectaux). Le diagnostic diﬀérentiel doit se faire avec une localisation métastatique d’une tumeur gastrique. Les plus grandes séries rapportées dans la littérature sont d’origine japonaise (27, 28). L’âge moyen au diagnostic est de 54 ans avec un sex ratio équilibré. La localisation préférentielle est le rectum (33 %), puis le sigmoïde (20 %), le cæcum (11 %) et le côlon droit (10 %). L’atteinte ganglionnaire métastatique est très fréquente (77 %) ainsi que la dissémination péritonéale (39 %). En revanche, les métastases hépatiques sont rares (3 %). Les carcinomes primitifs colorectaux en bague à chaton sont diagnostiqués à un stade tardif (stades III et IV) dans 78 % des cas. La survie médiane est de 13 mois, avec une survie à 5 ans de 9 %. Les cas de diagnostic plus précoce (T2) ont un meilleur pronostic, avec une survie à 5 ans d’environ 75 %. Biologiquement, la présence d’une mutation K-ras est plus rare que dans l’adénocarcinome colique. En revanche, l’instabilité microsatellitaire semble beaucoup plus fréquente (30 à 50 %). Les gènes assurant la réparation de l’ADN pourraient, au moins en partie, être incriminés dans la carcinogenèse de ces tumeurs. La prise en charge thérapeutique en dehors de la chirurgie, pour les formes de diagnostic précoce, est mal codiﬁée.

Carcinome sarcomatoïde ou carcinosarcome colorectal Carcinome à cellules basales Il représente moins de 1 % des cancers de la région anorectale. Il se présente sous forme de lésions arrondies, atteignant 1 à 2 cm de diamètre. Ces lésions peuvent être hémorragiques, douloureuses et à l’origine d’un écoulement et d’un prurit. Le traitement est habituellement représenté par l’exérèse locale. Le risque de récidive est d’envi-

Les principales localisations digestives des carcinosarcomes sont essentiellement l’œsophage et l’estomac, les localisations colorectales sont exceptionnelles. Histologiquement, la tumeur est constituée par une double population carcinomateuse et sarcomateuse, en proportion variée. La composante carcinomateuse peut être de nature malpighienne, glandulaire ou mixte. Plus rarement, il peut s’agir d’un carcinome papillaire, d’un

530 Tumeurs malignes rares carcinome à petites cellules ou d’un carcinome à cellules en bague à chaton. La composante sarcomatoïde est le plus souvent indiﬀérenciée, constituée de cellules fusiformes. L’immunohistochimie est une étape indispensable au diagnostic, permettant d’éliminer une tumeur stromale ou un léiomyosarcome. Le diagnostic de carcinosarcome est le plus souvent tardif devant une tumeur localement avancée et/ou métastatique. Les symptômes les plus fréquents sont des douleurs abdominales, des troubles du transit, un saignement (mélénas ou rectorragies), une baisse de l’état général avec cliniquement une masse abdominale palpable ou une hépatomégalie. Le pronostic est très sombre, essentiellement en raison du diagnostic tardif. La rareté de ces tumeurs ne permet pas de déﬁnir d’option thérapeutique standardisée. La chirurgie, si elle est possible, est le traitement de première intention. Une radiothérapie préopératoire peut être proposée en cas de localisation rectale. Les chimiothérapies utilisées comportent généralement de la doxorubicine (29).

Tumeurs mixtes endocrines Ce sont des tumeurs associant au moins deux contingents tumoraux distincts dont l’un endocrine. Elles posent des problèmes de prise en charge en raison de leur rareté et de leur caractère inhabituel. On en distingue trois grandes catégories : les tumeurs de « collision » constituées par deux contingents tumoraux indépendants, les tumeurs « composites » constituées par deux contingents dérivant d’un précurseur commun, les tumeurs amphicrines formées par des cellules tumorales présentant une double diﬀérenciation, endocrine et exocrine. Les caractéristiques du contingent endocrine sont très importantes à préciser (bien diﬀérencié, peu diﬀérencié ou de type carcinome à petites cellules de très mauvais pronostic). Elles conditionnent la prise en charge et le traitement. Le diagnostic ne doit toutefois pas être porté en excès, car le terme de tumeur mixte doit être réservé aux lésions comportant un contingent endocrine important et manifestement tumoral. Plusieurs types d’associations sont décrits : association d’un adénome à un foyer de tumeur endocrine, le plus souvent bien diﬀérencié ; association d’un adénocarcinome à un contingent endocrine de degré de diﬀérenciation variable ; association très rare d’un contingent épidermoïde et d’un contingent endocrine. Les localisations coliques ou rectales ne sont pas exceptionnelles. La localisation au niveau du canal anal est en revanche exceptionnelle. La prise en charge thérapeutique doit tenir compte des caractéristiques anatomopathologiques. Si le contingent endocrine est associé à un contingent bénin (adénome), la lésion doit être

traitée comme une tumeur endocrine. Si le contingent endocrine est bien diﬀérencié et associé à un adénocarcinome bien diﬀérencié, ce qui représente le cas le plus fréquent, le traitement doit être celui de l’adénocarcinome. Si le contingent endocrine est peu diﬀérencié, de type petites cellules, il doit alors conditionner la prise en charge. En cas de métastases, la biopsie peut être utile aﬁn de déterminer le contingent le plus agressif et d’orienter le traitement (30).

Conclusion Les tumeurs rares du côlon, du rectum et de l’anus ont souvent une manifestation clinique tardive, identique à celle des adénocarcinomes du rectum ou des carcinomes épidermoïdes du canal anal. Du fait des diﬃcultés diagnostiques, le délai de prise en charge est souvent important. Les modalités thérapeutiques ne sont pas standardisées, et le plus souvent, le traitement sera adapté au proﬁl particulier du patient. Il impose une discussion multidisciplinaire entre le chirurgien, le radiothérapeute, l’oncologue médical et l’anatomopathologiste.

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Chapitre

Mésothéliome péritonéal

24-7

O. Glehen, F.-N. Gilly

Épidémiologie e mésothéliome péritonéal est une pathologie rare qui se caractérise par l’envahissement Ldiﬀus des surfaces péritonéales. L’incidence des mésothéliomes pleuraux et péritonéaux a universellement augmenté depuis 1970. Dans les pays industrialisés, l’incidence du mésothéliome péritonéal est estimée aujourd’hui à 0,5 à 3 cas par million d’habitants chez l’homme et à 0,2 à 2 cas par million chez la femme (1). Il représente 1/5 à 1/4 de toutes les formes cliniques de mésothéliome (2). L’âge moyen de survenue est de 50 ans et cette pathologie touche avec la même fréquence les deux sexes (3). Son pronostic est très réservé en l’absence de prise en charge thérapeutique adaptée ou de simple traitement médical, avec une médiane de survie estimée à 1 an (4). En revanche, le pronostic apparaît meilleur chez la femme du fait de formes histologiques moins invasives (5).

Étiologie Contrairement au cas du mésothéliome pleural, il existe encore un doute sur la relation entre l’exposition à l’amiante et le développement d’un mésothéliome péritonéal même si plusieurs études récentes paraissent l’établir, en particulier chez l’homme (1, 6). De nombreux agents carcinogènes ont été identiﬁés depuis le premier cas rapporté de mésothéliome pleural en relation avec une asbestose (7). Le virus-40 simien a été incriminé et peut être un cocarcinogène (8). D’autres étiologies possibles comme la radiothérapie abdominale (9), les péritonites chroniques (10), l’exposition au mica (11), l’administration de dioxyde de thorium (12), ont été évoquées. Roushdy-Hammady et al. (13) ont également rapporté récemment une susceptibilité génétique possible, à transmission autosomique dominante, dans une région de Turquie

(Cappadoce) après exposition à l’érionite, autre agent carcinogène incriminé (1).

Présentation clinique et moyens de diagnostic Les circonstances et les symptômes de découverte de cette pathologie sont principalement l’augmentation de volume de l’abdomen (secondaire à la présence d’une ascite ou à des formations tumorales) et les douleurs abdominales aspéciﬁques. L’altération de l’état général est rare et ne se retrouve qu’en cas de forme histologique agressive (3). L’apparition d’une hernie symptomatique est également rapportée dans 10 % des cas. Ce mode de révélation est plus fréquent chez l’homme. La découverte fortuite au cours d’une laparoscopie est plus fréquente chez la femme. L’examen morphologique de référence pour le diagnostic, le bilan d’extension et la surveillance du mésothéliome péritonéal restent aujourd’hui comme pour toutes les carcinoses péritonéales le scanner thoraco-abdomino-pelvien. Mais il ne permet de montrer que les lésions de plus de 5 mm et il sous-estime largement l’extension intrapéritonéale de la maladie (14). Le diagnostic positif de mésothéliome péritonéal est diﬃcile et retardé, conduisant très souvent à un retard de prise en charge thérapeutique. Tout d’abord, la ponction d’ascite et l’analyse cytologique permettent très rarement d’établir un diagnostic. Lorsque des cellules sont retrouvées, elles ont souvent l’aspect d’une banale « hyperplasie mésothéliale » et ne présentent pas des atypies suﬃsantes pour poser un diagnostic de certitude. La distinction entre mésothéliome péritonéal et carcinose péritonéale d’origine adénocarcinomateuse est souvent diﬃcile (15). Ainsi, une fois le diagnostic de carcinose péritonéale établi, vont se succéder endoscopies, scanners et autres examens morphologiques jusqu’à la réalisation de laparoscopie pour la vaine recherche d’un adénocarcinome primitif.

534 Tumeurs malignes rares Le diagnostic de mésothéliome péritonéal doit être suspecté devant la découverte de toute carcinose péritonéale sans tumeur primitive évidente et établi sur des colorations immunohistochimiques adaptées réalisées sur les biopsies chirurgicales et/ ou radiologiques. L’immunohistochimie permet de diﬀérencier le mésothéliome péritonéal d’une carcinose adénocarcinomateuse dans la majorité des cas comme cela est montré dans l’expérience unique du Washington Cancer Institute (3) (tableau I). En général, une coloration positive à la calrétinine et négative au B72.3 sont fortement évocatrices de mésothéliome péritonéal malin. Les techniques radiologiques et cœlioscopiques dans le diagnostic invasif doivent être prudentes. Cette tumeur a en eﬀet une importante capacité de dissémination au niveau des trajets de ponction, des oriﬁces de trocart de cœlioscopie ou au niveau des incisions abdominales. Quelle que soit la méthode invasive utilisée, elle doit passer par la ligne médiane. La mise en place de trocarts latéraux pour la cœlioscopie doit être évitée car elle conduit souvent à la diﬀusion pariétale de la maladie.

Fig. 1 – Aspect macroscopique d’un mésothéliome kystique : fragment de grand épiploon.

Tableau I – Colorations immunohistochimiques permettant la distinction entre mésothéliome péritonéal et adénocarcinome. Vimentine ACE AME PAN-Cytokératine B72.3 BER-EP4 CD15 (LEU-MI) PLAP Calrétinine S-100 CA-125 P53

Adénocarcinomes 0/+ +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++ 0/+ + +++ ++

Mésothéliomes ++ 0 +++ +++ 0/+ 0/+ 0/+ 0 +++ 0/+ ++/+++ ++

Les anatomopathologistes du Washington Cancer Institute ont identiﬁé sept types histologiques diﬀérents de mésothéliome péritonéal chez 68 patients (3) : le mésothéliome multicystique (ﬁg. 1), le mésothéliome de bas grade, le mésothéliome papillaire bien diﬀérencié, le mésothéliome épithélial (ﬁg. 2), le mésothéliome biphasique, le mésothéliome sarcomateux et le mésothéliome déciduoïde (3, 16).

Prise en charge thérapeutique Le traitement de cette pathologie a longtemps été palliatif en associant une chirurgie palliative symptomatique. Plusieurs agents de chimiothérapie ont été utilisés (cisplatine, gemcitabine, vinorel-

Fig. 2 – Vue peropératoire d’un mésothéliome malin de forme épithéliale.

bine, raltitrexed, pemetrexed). Malgré des taux de réponse pouvant atteindre 45 % dans certains essais, aucune chimiothérapie n’a réellement modiﬁé le pronostic (17) et les médianes de survie rapportées n’ont jamais excédé 15 mois (tableau II). Depuis approximativement deux décennies, une prise en charge thérapeutique plus agressive des mésothéliomes péritonéaux a émergé et a considérablement modiﬁé le pronostic de la pathologie. Elle associe une chirurgie de cytoréduction (et des gestes de péritonectomies) pour le traitement de la maladie macroscopique à une chimiothérapie intrapéritonéale péri-opératoire (chimiothérapie postopératoire immédiate et/ou chimiohyperthermie intrapéritonéale) pour le traitement de la maladie microscopique. Le principe est de réséquer ou de coaguler tous les implants tumoraux supramillimétriques. Cela peut aboutir à des résections du péritoine pariétal ou des gestes de péritonectomies bien décrits par Sugarbaker et al. (18) (péritonectomies pariétales, résection de la capsule hépatique, douglassectomie…) et à des résections viscérales étendues d’organes pleins (épiploon, rate) ou du

Gastro-intestinales – Mésothéliome péritonéal 535 tube digestif (intestin grêle, côlon, rectum). La principale limite de cette approche est le risque de retentissement sur la qualité de vie postopératoire du fait de résections étendues (grêle court, etc.) et le risque de mortalité et de morbidité postopératoires, intimement liés à l’agressivité du geste chirurgical (14). Les protocoles de chimiothérapie intrapéritonéale péri-opératoire ne sont pas standardisés. La technique la plus largement utilisée est la chimiohyperthermie intrapéritonéale utilisant soit en mono- soit en polychimiothérapie la mitomycine C, le cisplatine, la doxorubicine. Elle peut être associée à une chimiothérapie postopératoire immédiate ou au long cours utilisant le paclitaxel ou le docétaxel (19). Cette nouvelle stratégie thérapeutique permet d’obtenir des médianes de survie de plus de 30 mois depuis 2001 (tableau II). Tableau II – Principales études de mésothéliomes péritonéaux de la littérature. Nombre de Médiane de Auteurs Année patients survie (mois) Chailleux et al. (25) 1988 11/167 10 Antman et al. (26)

1988

37/180

15

Sridhar et al. (27)

1992

13/50

9.5

Markman et al. (28)

1992

19

9

Yates et al. (29)

1997

14/272

14

Eltabbakh et al. (30)

1999

15

12,5

Park et al. (31)

1999

18

26

Loggie et al. (32)

2001

12

34

Kerrigan et al. (33)

2002

25

30

Feldman et al. (34)

2003

49

92

Deraco et al. (22)

2006

49

49

Yan et al. (35)

2006

100

48

Brigand et al. (21)

2006

14

35

Évolution et surveillance Plusieurs facteurs pronostiques ont été identiﬁés. Les principaux sont représentés par la radicalité de la chirurgie de cytoréduction (autrement dit par le volume et la distribution de la maladie tumorale résiduelle après chirurgie), l’extension initiale [appréciée par la classiﬁcation de Gilly ou par le Peritoneal Cancer Index de Sugarbaker (14)] le sexe (meilleur pronostic chez la femme), le type histologique (types épithélial et papillaire de meilleur pronostic que le types sarcomateux, déciduoïde et biphasique) et l’envahissement ganglionnaire (2022). D’autres facteurs pronostiques biologiques ont été plus récemment identiﬁés comme la taille du noyau des cellules tumorales ou le nombre de mitoses (23).

Pour la surveillance, un consensus a été obtenu au cours de l’International Workshop on Peritoneal Surface Malignancies en 2006 à Milan : elle doit se faire par scanner thoraco-abdominopelvien tous les trois à quatre mois les deux premières années puis tous les six mois. La réalisation d’un dosage de CA125 a également été proposée lorsqu’il était élevé en préopératoire (24).

Perspectives de recherche Une amélioration des techniques d’imagerie devrait permettre de mieux apprécier la distribution et l’extension de la maladie pour une meilleure appréciation de sa résécabilité (principal facteur pronostique). Le TEP-scan est en cours d’évaluation dans cette pathologie et pour le bilan d’autres carcinoses péritonéales. Les techniques de biologie moléculaire doivent être développées pour cette pathologie rare, aﬁn de permettre de mieux individualiser les réponses tumorales à certaines molécules et de les corréler aux résultats cliniques. Du fait de l’activité limitée des agents traditionnels de chimiothérapie, de nouvelles molécules ciblées doivent être testées, et en particulier les antiangiogéniques (bevacizumab, thalidomide).

Conclusion Le diagnostic diﬀérentiel entre mésothéliome péritonéal et carcinose adénocarcinomateuse est diﬃcile. Il repose sur un examen anatomopathologique réalisé avec des marquages immunohistochimiques adaptés (calrétinine, ACE, Ag B72.3). Les cœlioscopies diagnostiques doivent utiliser des trocarts placés sur la ligne médiane aﬁn d’éviter les diﬀusions tumorales pariétales. Le traitement de référence associe une chirurgie de cytoréduction optimale et une chimiothérapie intrapéritonéale périopératoire. La prise en charge de ces pathologies rares doit se faire au sein de centres spécialisés, d’une part du fait de la spéciﬁcité et de la complexité du traitement et d’autre part pour accélérer et faciliter la recherche clinique et fondamentale sur cette pathologie rare.

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22.

23.

24.

25. 26.

27. 28.

29. 30.

31.

32. 33.

34.

35.

and intraperitoneal hyperthermic chemotherapy: results of a prospective study. Ann Surg Oncol 13: 405-12 Deraco M, De Simone M, Rossi CR, et al. (2003) An Italian Multicentric Phase II study on peritonectomy and intra peritoneal hyperthermic perfusion (IPHP) to treat patients with peritoneal mesothelioma. J Exp Clin Cancer Res 22: 41-5 Deraco M, Nonaka D, Baratti D, et al. (2006) Prognostic analysis of clinicopathologic factors in 49 patients with diﬀuse malignant peritoneal mesothelioma treated with cytoreductive surgery and intraperitoneal hyperthermic perfusion. Ann Surg Oncol 13: 229-37 Baratti D, Kusamura S, Martinetti A, et al. (2007) Circulating CA125 in Patients with Peritoneal Mesothelioma Treated with Cytoreductive Surgery and Intraperitoneal Hyperthermic Perfusion. Ann Surg Oncol 14: 500-8 Chailleux E, Dabouis G, Pioche D, et al. (1988) Prognostic factors in diﬀuse malignant pleural mesothelioma. A study of 167 patients. Chest 93: 159-62 Antman K, Shemin R, Ryan L, et al. (1988) Malignant mesothelioma: prognostic variables in a registry of 180 patients, the Dana-Farber Cancer Institute and Brigham and Women’s Hospital experience over two decades, 19651985. J Clin Oncol 6: 147-53 Sridhar KS, Doria R, Raub WA, Jr, et al. (1992) New strategies are needed in diﬀuse malignant mesothelioma. Cancer 70: 2969-79 Markman M, Kelsen D (1992) Eﬃcacy of cisplatin-based intraperitoneal chemotherapy as treatment of malignant peritoneal mesothelioma. J Cancer Res Clin Oncol 118: 547-50 Yates DH, Corrin B, Stidolph PN, et al. (1997) Malignant mesothelioma in south east England: clinicopathological experience of 272 cases. Thorax 52: 507-12 Eltabbakh GH, Piver MS, Hempling RE, et al. (1999) Clinical picture, response to therapy, and survival of women with diﬀuse malignant peritoneal mesothelioma. J Surg Oncol 70: 6-12 Park BJ, Alexander HR, Libutti SK, et al. (1999) Treatment of primary peritoneal mesothelioma by continuous hyperthermic peritoneal perfusion (CHPP). Ann Surg Oncol 6: 582-90 Loggie BW, Fleming RA, McQuellon RP, et al. (2001) Prospective trial for the treatment of malignant peritoneal mesothelioma. Am Surg 67: 999-1003 Kerrigan SA, Turnnir RT, Clement PB, et al. (2002) Diﬀuse malignant epithelial mesotheliomas of the peritoneum in women: a clinicopathologic study of 25 patients. Cancer 94: 378-85 Feldman AL, Libutti SK, Pingpank JF, et al. (2003) Analysis of factors associated with outcome in patients with malignant peritoneal mesothelioma undergoing surgical debulking and intraperitoneal chemotherapy. J Clin Oncol 21: 4560-7 Yan TD, Yoo D, Sugarbaker PH (2006) Signiﬁcance of lyomph node metastasis in patients with diﬀuse malignant peritoneal mesothelioma. Eur J Surg Oncol 32: 948-53

Chapitre

Tumeurs pédiatriques rares

24-8

J.-S. Valla

Épidémiologie es tumeurs abdominales malignes de l’enfant sont très variées mais rares (1-3) : on en déLnombre 400 à 500 nouveaux cas par an en France (1). Les tumeurs malignes gastro-intestinales ne représentent qu’un tiers de cet ensemble soit environ 150 cas par an, ce qui représente moins de 5 % de l’ensemble des cancers de l’enfant, 1,2 % dans l’étude de Bethel (2). Elles sont très largement dominées en fréquence par les lymphomes malins non hodgkiniens. Les autres types de tumeurs malignes du tube digestif de l’enfant sont exceptionnels. Nous ne traiterons pas dans ce chapitre, non seulement les tumeurs rétropéritonéales (néphroblastome, neuroblastome, rhabdomyosarcome urogénital et tératome sacrococcygien à développement endopelvien) mais aussi les tumeurs intrapéritonéales non directement reliées au tube digestif (tumeurs hépatiques, pancréatiques, ovariennes) qui sont étudiées par ailleurs dans ce livre en fonction du site. En revanche, nous envisagerons brièvement le groupe des tumeurs à malignité réduite du tube digestif (tumeurs carcinoïdes) et des tumeurs bénignes à risque de dégénérescence (polypes).

Particularités cliniques et diagnostiques Plusieurs points doivent être soulignés d’emblée : – sur le plan clinique, la rareté de ces tumeurs, associée à l’absence de signe spéciﬁque, explique le retard quasi inéluctable du diagnostic : en eﬀet un généraliste ou un pédiatre ne pense pas au cancer digestif chaque fois qu’un enfant vomit ou se plaint de mal au ventre ; – sur le plan diagnostique, malgré les progrès considérables de l’imagerie, la certitude sur la nature bénigne ou maligne de la lésion ne viendra souvent que de l’histologie ; en eﬀet, il

n’existe en général pas de marqueur spéciﬁque biologique pour les tumeurs gastro-intestinales ; il faudra discuter de la place de l’endoscopie et surtout de la laparoscopie pour réaliser un prélèvement de manière à éliminer les exceptionnelles tumeurs pseudo-inﬂammatoires ; – sur le plan psychologique – en dehors d’une équipe pluridisciplinaire souvent confrontée au problème du cancer chez l’enfant – la découverte inopinée, souvent en urgence, d’une lésion maligne est un événement choquant, déstabilisant tant pour la famille qui reçoit la nouvelle que pour le praticien qui doit l’annoncer. Il faut une certitude diagnostique avant de choisir ce moment de l’annonce qui est essentiel ; – sur le plan thérapeutique, il s’agit d’une « quasiurgence ». Les trois armes thérapeutiques classiques – chimiothérapie, chirurgie, radiothérapie – doivent être associées selon un protocole précis, d’où la nécessité d’une équipe pluridisciplinaire. Le pronostic vital dépend en grande partie de la qualité de cette prise en charge initiale ; il est généralement favorable.

Lymphome de Burkitt Le lymphome est la plus fréquente des tumeurs du tube digestif chez l’enfant (3). Il siège en n’importe quel point de l’estomac jusqu’au rectum, mais le plus souvent au niveau de l’iléon terminal et de la jonction iléocæcale. Le rôle d’Helicobacter pylori dans la survenue des lymphomes gastriques a été évoqué. La prédominance masculine est nette, l’âge moyen de survenue est de 7 ans. La présentation clinique est variable : le plus souvent, il s’agit de la palpation d’une masse abdominale devant une symptomatologie banale ; parfois c’est la notion de progression tumorale rapide ; parfois il s’agit d’un tableau d’urgence chirurgicale : occlusion, perforation, invagination intestinale aiguë.

538 Tumeurs malignes rares Il faut retenir l’adage classique « Toute invagination chez un garçon de plus de 5 ans est secondaire à un lymphome de Burkitt jusqu’à preuve du contraire ». L’hospitalisation doit être immédiate. L’échographie montre, outre une fréquente lame d’ascite, des images tissulaires hypoéchogènes centrées par des lumières digestives (aspect en cocarde) ; la présence d’adénopathies mésentériques ainsi que d’une hépatosplénomégalie hétérogène associée est très évocatrice. L’échographie suﬃt en urgence ; elle permet de guider la cytoponction percutanée qui montre les lymphocytes anormaux. Le bilan d’extension déﬁnit le stade par échographie abdominale, radiographie pulmonaire, examen ORL, myélogramme, ponction lombaire. D’autres examens ne pourraient que retarder le traitement qui est urgent. Le chirurgien peut être confronté à une situation d’urgence ; la laparoscopie exploratrice a dans cette situation une bonne indication, elle permet une exploration complète de la cavité abdominale avant toute décision : devant une tumeur localisée iléocæcale, la résection initiale est indiquée, en prélevant aussi les relais ganglionnaires et toute zone suspecte. Devant un lymphome étendu, il faut se contenter de réaliser de bons prélèvements pour l’étude histologique et génétique et ne pas tenter une chirurgie parfois dangereuse et surtout inutile par une large laparotomie dont les délais de cicatrisation retarderaient la mise en route du traitement médical (4). La chimiothérapie exclusive guérit 80 % des cas ; si après chimiothérapie il persiste un résidu visible en imagerie, l’exérèse – si possible par laparoscopie – est justiﬁée ; la présence de cellules viables dictera ou non la poursuite de la chimiothérapie. Le taux de guérison des lymphomes de Burkitt est de 90 %, tous stades confondus. Tout lymphome n’ayant pas récidivé dans les douze mois suivant le diagnostic est considéré comme guéri. Les séquelles les plus sérieuses concernent la fonction de reproduction.

Tumeurs gastriques Une grande variété de tumeurs gastriques a été décrite chez l’enfant, ce qui montre que l’estomac représente une des localisations préférentielles des tumeurs malignes gastro-intestinales (5). Nous limiterons notre description aux formes les moins rares.

Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) Récemment individualisées par la classiﬁcation de l’OMS, ces tumeurs stromales ont été longtemps confondues avec des tumeurs de la musculature

lisse (léiomyoblastome, léiomyosarcome épithélioïde) ou d’origine neuroectodermique (6). Elles sont d’origine mésenchymateuse ; elles peuvent se développer en n’importe quel point du tube digestif mais touchent préférentiellement l’estomac (17 localisations gastriques sur les 21 cas retrouvés dans la littérature) (7). Leurs caractéristiques cliniques, anatomopathologiques et génétiques ne sont pas complètement connues. La predominance féminine est très nette. Le symptôme révélateur est le plus souvent une anémie chronique parfois associée à la palpation d’une masse abdominale. La ﬁbroscopie est impérative ; elle permet la biopsie car ces tumeurs n’ont aucune spéciﬁcité clinique ; l’interprétation histologique est diﬃcile et il n’est pas démontré que les critères de malignité déﬁnis chez l’adulte (taille, nombre de mitoses, nécrose, multifocalité…) sont applicables à l’enfant. L’étude immunohistochimique montre un proﬁl typique : CD117 + , CD34 +, C Kit +. Le scanner et éventuellement l’IRM, voire la laparoscopie, permettent de déﬁnir l’extension tumorale ; la présence de métastases au diagnostic est souvent rapportée. Les tumeurs doivent faire rechercher les éléments de la triade de Carney qui associe : GIST, chondrome pulmonaire et paragangliome extrasurrénalien fonctionnel. Du fait de la rareté de ces tumeurs chez l’enfant, il n’existe pas de protocole thérapeutique standardisé : la résection totale est le traitement de choix ; en cas de résection incomplète ou de récidive, les traitements employés chez l’adulte (voir le chapitre spéciﬁque) doivent être utilisés. Le pronostic est diﬃcilement prévisible mais l’évolution est souvent lente même en présence de métastase [1 décès sur 16 cas dans la revue de la littérature faite par Ladd (3), 6 décès sur 44 cas dans la publication de Miettinen (7)].

Tératome gastrique Les tératomes sont des tumeurs germinales habituellement localisées dans les gonades, la région sacrococcygienne, le médiastin mais moins de 1 % des tératomes ont une localisation gastrique. Plus d’une centaine de cas ont été publiés, en majorité chez des garçons, surtout des nouveau-nés ou au cours de la première enfance ; la présentation clinique habituelle est celle d’une volumineuse tumeur refoulant les organes de voisinage. L’aspect radiologique est celui d’une lésion multiloculaire, hétérogène, volumineuse mais bien limitée. Le dosage de l’alphafœtoprotéine doit être interprété en fonction de l’âge (s’il est inférieur à 1 an). Le traitement consiste en une résection tumorale complète avec conservation de l’estomac sain. L’histologie conﬁrme le tératome mature ou im-

Gastro-intestinales – Tumeurs pédiatriques rares 539 mature mais sans élément malin ; le pronostic est bon. Le taux de l’alphafœtoprotéine ainsi que les examens radiologiques et endoscopiques guideront la surveillance mais les récidives sont exceptionnelles, le pronostic étant excellent.

Adénocarcinome gastrique Contrairement au tératome qui survient chez le garçon très jeune, l’adénocarcinome (une trentaine de cas dans la littérature) se révèle vers la puberté. Parmi les facteurs étiologiques, on peut retrouver un déﬁcit en vitamine B12, la présence d’Helicobacter pylori, des antécédents de chimiothérapie et de radiothérapie pour lymphome. La symptomatologie n’est pas spéciﬁque. Le traitement se calque sur celui employé chez l’adulte (association de chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie), mais malgré un traitement agressif, le pronostic est mauvais (survie moyenne 6 mois, 1 seul survivant à 3 ans dans la littérature).

Carcinome colorectal C’est le cancer digestif le plus fréquent de l’adulte, mais seulement 1 % des cas surviennent avant 30 ans ; en dessous de 16 ans, il est rarissime, avec une incidence estimée de 1 à 8 cas par millions d’enfants (8). Le ratio garçon/ﬁlle est environ 2/1. Les symptômes les plus fréquents sont les douleurs abdominales et les vomissements ; nombre de ces enfants ont eu une appendicectomie avant la découverte du cancer. Les autres symptômes, classiques chez l’adulte mais plus rares chez l’enfant, sont les troubles du transit, les épisodes subocclusifs, la présence d’une masse palpable avec amaigrissement. En fait, l’absence de signe spéciﬁque rend le retard au diagnostic quasi inéluctable, d’autant que 90 % des cas surviennent « spontanément » en dehors d’un contexte familial évocateur (9), comme une polypose familiale, une colite ulcéreuse, un syndrome de Gardner, de Peutz-Jeghers ou de Turcot (association de polype colique dégénéré, neuroﬁbromatose et tumeur maligne du système nerveux central). Le diagnostic repose sur le lavement baryté et la coloscopie avec biopsie. La localisation est ubiquitaire avec une prépondérance pour le sigmoïde et le transverse ; l’échographie et le scanner ont surtout un rôle dans le bilan d’extension. En eﬀet, du fait du retard diagnostic, le stade est souvent avancé au moment de la découverte (60 % de forme métastatique – 80 % de grade Dukes C ou D) (9). L’histologie révèle une majorité d’adénocarcinomes mucineux avec une grande agressivité tumorale.

Le traitement ne diﬀère guère du cancer colorectal de l’adulte : c’est la colectomie carcinologique avec résection des relais ganglionnaires ; la coloproctectomie totale est nécessaire en cas de polypose ou de colite ulcéreuse. Malheureusement, les relais ganglionnaires sont envahis dans la plupart des cas, ce qui rend souvent illusoire l’application des traitements complémentaires (chimiothérapie, radiothérapie). Le pronostic est très mauvais : la survie à cinq ans ne dépasse pas 10 %. Une avancée pourrait résider dans la coloscopie virtuelle avec l’exploration systématique de toute la cavité péritonéale lors d’une appendicectomie laparoscopique constatant un appendice sain, et surtout dans les études génétiques : même en dehors d’un contexte familial, certains facteurs génétiques peuvent être incriminés du fait de leur fréquence (11).

Tumeurs carcinoïdes Leur incidence véritable n’est pas connue. L’âge moyen de révélation se situe entre 7 et 10 ans. La prédominance féminine est nette (3/1). Si les tumeurs rares se développent parfois dans l’intestin grêle, le côlon ou le rectum, leur siège usuel est l’appendice, peut-être parce que cet organe est fréquemment le fait d’une étude histologique chez l’enfant (12-14). Le tableau est celui d’une appendicite aiguë, la tumeur pouvant être la cause de l’obstruction de la lumière appendiculaire ; elle n’est souvent découverte qu’à l’examen anatomopathologique. Donc, dans la majorité des cas, la tumeur est petite, non fonctionnelle, non métastatique ; la simple appendicectomie règle le problème, et le pronostic est excellent ; ce n’est qu’en cas de tumeur de plus de 2 cm de diamètre, localisée à la base de l’appendice ou de ganglions du mésoappendice envahis, que l’on proposera une hémicolectomie droite. Exceptionnellement, la tumeur est cliniquement parlante avec anémie, douleurs, voire syndrome carcinoïde avec ﬂush.

Polyposes En dehors du polype juvénile, fréquent, isolé, bénin sans ambiguïté, on parle de polypose chez l’enfant en présence de polypes nombreux, augmentant en nombre à des examens successifs et/ ou récidivants. Les signes révélateurs d’une polypose sont l’anémie, les hémorragies, l’invagination intestinale, le prolapsus du polype ou le contexte familial. Schématiquement, on distingue deux entités (15).

540 Tumeurs malignes rares Tableau I – Caractéristiques de la série de l’Hôpital Lenval (Nice). Période 1986-2006. Lymphome de Burkitt Carcinoïde de l’appendice Tératome gastrique GIST gastrique Léiomyome du grêle Total

Nombre 9 5 2 1 1 18

Décès 1 0 0 1 0 2

Observations cliniques Observation n° 1 Garçon de 5 ans présentant une invagination iléoiléale irréductible ; à l’intervention : découverte d’une invagination sur une petite tumeur palpable à travers la paroi ; résection du grêle. Aspect de la pièce opératoire (ﬁg. 1). L’examen anatomopathologique conﬁrme le lymphome limité sans envahissement ganglionnaire. Guérison.

Polypose adénomateuse familiale C’est une aﬀection fréquente (1/10 000), autosomique dominante, dont le gène est localisé en 5q21 ; elle se caractérise par la présence de polypes innombrables sur le rectum et le côlon ; elle survient le plus souvent dans un contexte connu ; dans ce cas, un dépistage présymptomatique est possible par typage génétique, endoscopie, examen du fond d’œil (présence d’une hypertrophie bilatérale de l’épithélium segmentaire de la rétine). La cancérisation de ces polypes adénomateux est inéluctable ; aussi le traitement logique est-il la coloproctectomie, intervention lourde, diﬃcile à faire accepter avant la ﬁn de la puberté. Fig. 1 – Observation 1, invagination iléo-cæcale sur lymphome.

Polypose hamartomateuse de Peutz-Jeghers

Observation n° 2

Elle est aussi une maladie familiale, à transmission dominante, dont la mutation génétique spéciﬁque est identiﬁée. Elle s’associe à des lésions cutanées typiques : la lentiginose péri-oriﬁcielle. Contrairement aux polypes adénomateux, les polypes hamartomateux sont en principe toujours bénins ; aussi le traitement doit-il se limiter à la polypectomie voire à des résections partielles. Quelle que soit la polypose, la surveillance régulière à vie est impérative.

Garçon de 7 ans présentant depuis quelques semaines des douleurs abdominales avec dysurie, constipation. À l’examen, palpation d’une volumineuse tumeur enclavée dans le pelvis, antérieur au TR. Échographie abdominale (ﬁg. 2) : masse hétérogène, intervésicorectale 74 = 60 mm avec dilatation urétéro-pyélocalicielle droite. Les marqueurs tumoraux sont normaux ; le premier di-

Conclusion Chez l’enfant, les lésions tumorales du tube digestif sont très rares et très diverses. – Les tumeurs carcinoïdes et les tératomes gastriques sont d’excellent pronostic après un traitement exclusivement chirurgical. – Les lymphomes sont de bon pronostic et guérissent le plus souvent grâce au seul traitement médical. – Les autres tumeurs nécessitent l’association chimiothérapie et chirurgie : les tumeurs stromales ont un pronostic diﬃcile à prévoir et sont d’évolution lente. L’adénocarcinome gastrique ou colorectal a un pronostic très sombre.

Fig. 2 – Observation 2, échographie initiale.

Gastro-intestinales – Tumeurs pédiatriques rares 541 agnostic évoqué est celui du rhabdomyosarcome vésico-prostatique. IRM sagittale T2 (ﬁg. 3). IRM axial T1 avec injection de gadolinium (ﬁg. 4) = masse hétérogène avec images aériques évoquant la présence d’anses intestinales au sein de la tumeur donc images en faveur d’un lymphome. Exploration laparoscopique et biopsie (ﬁg. 5 et 6) conﬁrment le diagnostic de lymphome du grêle enclavé dans le petit bassin. Enfant en cours de traitement (lésion très chimiosensible).

Fig. 5 – Observation 2, exploration en laparoscopie.

Fig. 3 – Observation 2, IRM coupe sagittale en T2.

Fig. 6 – Observation 2, exploration en laparoscopie.

La ponction sous échographie ramène du liquide sanglant sans cellule maligne. Les examens radiologiques : scanner en coupe axiale (ﬁg. 7), IRM en coupe coronale (ﬁg. 8), IRM en coupe sagittale (ﬁg. 9) conﬁrment la tumeur rétrogastrique et prépancréatique hétérogène avec com-

Fig. 4 – Observation 2, IRM coupe axiale en T1 avec injection de gadolinium.

Observation n° 3 Fille de 14 ans présentant depuis quelques semaines des douleurs épigastriques, une fatigue, une pâleur, un amaigrissement. Échographie sagittale : tumeur hétérogène (partie solide 70 = 60, partie liquide 11 = 7 mm) localisée au niveau de l’isthme du pancréas avec épanchement péritonéal sanglant. Les marqueurs tumoraux sont négatifs.

Fig. 7 – Observation 3, coupe axiale de scanner.

542 Tumeurs malignes rares

Fig. 10 – Observation 3, tumeur de la face postérieure de l’estomac.

Fig. 8 – Observation 3, coupe coronale en IRM.

Fig. 11 – Observation 3, tumeur de la face postérieure de l’estomac.

Fig. 9 – Observation 3, coupe sagittale en IRM.

posante kystique. Les hypothèses diagnostiques sont variées : tératome, cystadénome papillaire du pancreas, etc. Exploration laparoscopique, après ouverture de l’arrière-cavité des épiploons : tumeur développée aux dépens de la face postérieure de l’estomac (ﬁg. 10 et 11). Hémopéritoine associé (ﬁg. 12). Laparotomie : exérèse de la tumeur emportant une partie de la paroi gastrique. Histologie : tumeur stromale épithélioïde avec marquage de l’anti-CD117 (C-kit). Malgré le traitement complémentaire par imatinib, récidive locale avec épisode hémorragique (vue endoscopique : ﬁg. 13). Décès après 4 ans d’évolution.

Fig. 12 – Observation 3, tumeur de la face postérieure de l’estomac avec un hémopéritoine. L’histologie est celle d’une tumeur stromale.

Gastro-intestinales – Tumeurs pédiatriques rares 543

Fig. 16 – Observation 5, polype intracæcal. Fig. 13 – Observation 3, tumeur de la face postérieure de l’estomac. L’histologie est celle d’une tumeur stromale, traitée par imatinib. Aspect d’une récidive locale en endoscopie.

Observation n° 4 Fille de 7 ans. Tableau appendiculaire. Découverte sur la pièce opératoire d’une petite tumeur carcinoïde d’aspect sténosant (ﬁg. 14 et 15).

Observation n° 5 Garçon de 3 ans présentant une invagination intestinale multirécidivante ; à l’intervention, palpation d’une tumeur intracæcale (ﬁg. 16) qui ressemble à un polype. Exérèse. Histologie : polype juvénile. Il s’agit d’une localisation très atypique de cette tumeur bénigne.

Observation n° 6

Fig. 14 – Observation 4, pièce opératoire d’une tumeur carcinoïde.

Fille de 2 ans présentant un syndrome douloureux abdominal chronique. L’échographie (ﬁg. 17 et 18) montre une masse hétérogène à composante solide (46 = 35 mm) et liquide (65 = 40 mm) médiane refoulant foie, pancreas, etc. Les marqueurs tumoraux sont normaux. L’IRM de face (ﬁg. 19), de proﬁl (ﬁg. 20) et le scanner en coupe transversale (ﬁg. 21) conﬁrment la masse a priori développée aux dépens du pancréas. La laparoscopie exploratrice (ﬁg. 22 et 23) et thérapeutique (ﬁg. 24 et 25) permet l’exérèse d’un tératome de la grande courbure adhérent à la face antérieure du pancréas. L’histologie retrouve au niveau de la tumeur du tissu pulmonaire et pancréatique mature. Guérison.

Fig. 15 – Observation 4, pièce opératoire d’une tumeur carcinoïde.

Fig. 17 – Observation 6, douleur abdominale, masse hétérogène sur l’échographie.

544 Tumeurs malignes rares

Fig. 21 – Observation 6, scanner en coupe transversale.

Fig. 18 – Observation 6, douleur abdominale, masse hétérogène sur l’échographie.

Fig. 19 – Observation 6, IRM de face.

Fig. 22 – Observation 6, exploration sous laparoscopie.

Fig. 20 – Observation 6, IRM de profil. Fig. 23 – Observation 6, exploration sous laparoscopie.

Gastro-intestinales – Tumeurs pédiatriques rares 545

Fig. 24 – Observation 6, exérèse sous laparoscopie.

Fig. 25 – Observation 6, exérèse sous laparoscopie.

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Chapitre

25-1

Rein

S. Négrier

Introduction epuis une vingtaine d’années, les progrès faits par les anatomopathologistes et l’apport de la D biologie moléculaire ont permis d’identiﬁer diﬀérents sous-types histologiques qui, dans leur ensemble, correspondent à environ 30 % des cancers du rein, en dehors de la forme commune : le carcinome à cellules rénales ou anciennement à cellules claires. Le cancer du rein dans son ensemble est une tumeur peu fréquente, puisqu’il représente 3 % des tumeurs de l’adulte. Les diﬀérents soustypes histologiques constituent donc des tumeurs rares qui sont de mieux en mieux connues. Il existe trois grands types histologiques identiﬁés en dehors des classiques carcinomes à cellules rénales ; les carcinomes papillaires, les carcinomes chromophobes et les carcinomes des tubes collecteurs que l’on dénomme aussi carcinomes de Bellini (1-5). En plus de ces groupes histologiques bien identiﬁés, on peut retrouver également des descriptions concernant des tumeurs indiﬀérenciées, qui existent dans tous les types de cancers ; il s’agit la plupart du temps de tumeurs très agressives. Certaines tumeurs indiﬀérenciées peuvent prendre un aspect sarcomatoïde et il n’est pas toujours possible de reconnaître la forme diﬀérenciée d’origine. En eﬀet, il est admis aujourd’hui que la forme sarcomatoïde puisse se développer à partir de tous les soustypes histologiques dont elle ne constitue qu’une

variante. Les principaux sous-types histologiques sont présentés dans le tableau I avec les principales anomalies cytogénétiques associées. Enﬁn, on doit également signaler la description de cancers dits médullaires qui ne se rencontrent que chez les patients porteurs de drépanocytose ; aujourd’hui la plupart des auteurs considèrent qu’ils s’apparentent aux carcinomes de Bellini (1-4).

Tumeurs papillaires Les tumeurs papillaires du rein représentent le deuxième type par la fréquence dans la plupart des séries, soit 10 à 15 % de l’ensemble des tumeurs analysées. Les tumeurs papillaires sont localisées essentiellement au niveau du cortex rénal et sont habituellement bien circonscrites avec une pseudocapsule périphérique. Parmi les cancers rénaux, les cancers papillaires sont les formes qui sont le plus souvent multifocales ou bilatérales et très souvent associées à des adénomes papillaires. Sur le plan épidémiologique, on retrouve une moyenne d’âge comparable à celle de la population générale atteinte par le cancer du rein, mais il existe une grande proportion de ces tumeurs chez l’enfant, l’adolescent et l’adulte jeune ainsi que chez les patients qui ont une involution des reins due à l’hémodialyse (6). Contrairement à la forme la plus courante, les tu-

Tableau I – Tumeurs malignes du rein et anomalies cytogénétiques. Type

Fréquence relative

Principales anomalies génétiques

Carcinome à cellules claires

75 %

VHL, 3p

Papillaire de type 1

5%

Met

Papillaire de type 2

10 %

Perte du Y, trisomies 3, 7, 16, 17, 20, mutation du gène FH (fumarate hydratase)

Chromophobe

5%

Altérations du gène BHD (Birt-Hogg-Dubé)

Indifférencié

<5%

–

550 Tumeurs malignes rares meurs papillaires se présentent sous forme d’une masse parfois nécrotique ou kystique, mais aussi d’une masse hypo- voire a-vasculaire sur le plan de la sémiologie radiologique. On distingue deux types histologiques de tumeurs rénales papillaires appelées type I et type II. La diﬀérence s’établit à partir de critères morphologiques et d’anomalies génétiques. Les tumeurs papillaires de type I sont formées de cellules de petite taille en monocouches, et la plupart du temps l’anticorps anti-cytokératine 7 est ﬁxé par ces cellules. Les anomalies génétiques suivantes sont le plus fréquemment identiﬁées : gains sur les chromosomes 7 et 17, perte du chromosome Y et gains partiels sur les chromosomes 3q, 8p, 12q, 16q et 20q. Les tumeurs papillaires de type II sont plutôt constituées de cellules assez volumineuses, pseudo-stratiﬁées ; les anomalies génétiques semblent plus hétérogènes que celles des tumeurs de type I. Les formes héréditaires de tumeur papillaire du rein sont, dans la plupart des cas, des tumeurs de type I, associées à des mutations de l’oncogène Met. Cette anomalie génique se retrouve également dans certaines formes sporadiques. Le pronostic des tumeurs papillaires de type I semble beaucoup plus favorable que celui des tumeurs de type II. Si le pronostic des tumeurs papillaires isolées semble plutôt plus favorable que celui des autres types histologiques, ce n’est pas le cas lorsqu’il s’agit d’une maladie métastatique. En eﬀet, les bases de données historiques de groupes collaboratifs ou de grands centres montrent que dans ces cas les patients ont une survie courte (5,5 mois dans la série du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, par exemple) (7). Peu d’études thérapeutiques spéciﬁques ont été réalisées sur les tumeurs papillaires. En revanche, il est apparu au ﬁl du temps que les tumeurs papillaires métastatiques étaient très peu sensibles aux traitements par cytokines qui ont été, pendant des années, le standard de traitement des cancers du rein avancés (7-9). De même, une étude de phase II associant 5-ﬂuoro-uracyl et gemcitabine n’a pas montré d’eﬃcacité dans cette forme particulière (10). Les nouveaux médicaments récemment disponibles pour le traitement du cancer du rein n’ont pas fait l’objet d’études spéciﬁques pour ces formes histologiques. Néanmoins, une étude rétrospective semble indiquer que le sorafénib ou le sunitinib ont une eﬃcacité limitée dans les formes papillaires (11) alors que les inhibiteurs de mTor semblent avoir plus d’eﬀet que dans les formes classiques à cellules claires (12).

Carcinomes chromophobes Les carcinomes chromophobes constituent classiquement 5 % environ des cancers du rein. Les

caractéristiques histologiques et ultrastructurales de ces tumeurs font qu’on les diﬀérencie la plupart du temps assez facilement des autres sous-types histologiques. Les anatomopathologistes reconnaissent deux variantes de cancer chromophobe : la forme classique et le variant à cellules éosinophiles. Le plus souvent, il s’agit de tumeurs homogènes de bas grade. Un certain nombre d’anomalies génétiques ont été identiﬁées ; il s’agit la plupart du temps d’une perte de diﬀérents chromosomes, et les plus fréquemment concernés sont les chromosomes 1, 2, 6, 10, 13, 17 et 21 (13). Ces tumeurs de bas grade ont un pronostic plutôt favorable : peu de récidives à distance chez les patients opérés à un stade localisé (14). Même au stade métastatique, les patients atteints de cancer chromophobe semblent avoir une évolution beaucoup plus longue que les autres puisque, dans une des plus grandes séries, celle rapportée par l’équipe du Memorial Sloan Kettering Center, la survie médiane est de 29 mois (15). Nous avons très peu d’éléments concernant la sensibilité thérapeutique des cancers chromophobes ; ils ne semblent pas chimiosensibles (10, 16). Récemment, des résultats encourageants ont été rapportés dans une étude rétrospective avec l’utilisation des inhibiteurs de tyrosine kinase (11).

Carcinomes des tubes collecteurs (carcinomes de Bellini) Il s’agit d’une entité rare représentant environ 1 % de tous les cancers du rein. Cette tumeur a des caractéristiques microscopiques bien particulières qui comportent trois éléments : un arrangement des cellules en une architecture tubulo-papillaire, la présence d’une réaction desmoplastique dans le stroma sous-jacent et des dysplasies dans les tubes collecteurs adjacents. Du fait de la proximité, lors du développement embryonnaire, des tubes collecteurs avec les voies urinaires excrétrices, une certaine similitude morphologique peut se rencontrer et le carcinome des tubes collecteurs ne peut être aﬃrmé qu’après avoir éliminé l’existence d’une tumeur urothéliale de haut grade au niveau des voies urinaires primaires (calices et bassinet). Enﬁn, fréquemment, il existe des formations de mucine au sein des coupes de carcinomes de Bellini. Il s’agit d’une tumeur qui se développe essentiellement aux dépens de la médullaire rénale, donc plutôt près des voies urinaires (17). L’âge moyen de survenue est de 43 ans, soit beaucoup plus tôt que pour la plupart des autres types histologiques (18, 19). Il s’agit d’une tumeur agressive et la plupart des séries font état d’un très haut taux de mortalité (2/3 des patients à deux ans). Bien qu’aucune grande série d’étude du traitement n’ait pu être rapportée

Uro-génitales – Rein 551 pour ces tumeurs très rares, l’étude de la littérature permet de retrouver plusieurs rapports attestant d’une certaine eﬃcacité de la chimiothérapie. Du fait de la proximité, à la fois par le développement embryonnaire et du fait de certaines caractéristiques morphologiques voisines, entre les tumeurs de Bellini et les carcinomes urothéliaux invasifs, les chimiothérapies utilisées pour le traitement des tumeurs urothéliales avancées ont été proposées. On retrouve donc, dans la littérature, des études avec des sels de platine, notamment le cisplatine, mais aussi avec la gemcitabine ou les taxanes (20, 21). L’immunothérapie semble peu adaptée à cette tumeur agressive, et nous n’avons pas pour l’instant d’éléments concernant les nouvelles thérapeutiques du cancer du rein pour ce sous-type rare.

Carcinomes sarcomatoïdes Cette forme ne correspond pas réellement à un sous-type spéciﬁque mais il s’agit d’une évolution de certains composants cellulaires issus des diﬀérents types de carcinome rénal. Les cellules évoluent en prenant un aspect morphologique peu diﬀérencié évoquant l’allure de cellules mésenchymateuses. Cette évolution peut se voir à partir de n’importe quel sous-type histologique, les cancers à cellules rénales, papillaires, chromophobes et des tubes collecteurs. Une proportion plus ou moins importante de cellules sarcomatoïdes peut être identiﬁée au sein d’une tumeur plus diﬀérenciée, mais il peut arriver que seul le contingent sarcomatoïde soit identiﬁable. Ce sont ces cas rares, pour lesquels on ne peut plus identiﬁer le type histologique d’origine, que l’on considère appartenir à la catégorie de carcinomes sarcomatoïdes. Le pronostic de ces tumeurs paraît beaucoup moins favorable que celui des formes plus diﬀérenciées, avec une survie globale inférieure à 10 % à 2 ans (18). En ce qui concerne les traitements, il existe peu de grandes séries disponibles, seulement plusieurs rapports de quelques cas de patients ayant été sensibles à une chimiothérapie (cisplatine, gemcitabine, anthracyclines, ifosfamide). En revanche, la seule étude de phase II spéciﬁque à cette tumeur, testant l’intérêt d’une association doxorubicine-ifosfamide sur 33 patients, n’a pas montré de réponse objective avec cette chimiothérapie (22). De même, plusieurs études associant interleukine-2, interféron, voire immunothérapie et chimiothérapie, ont rapporté quelques cas de régression tumorale. L’expérience la plus importante a été rapportée par l’équipe de l’UCLA sur 31 patients pour lesquels le taux de réponse globale à l’IL2 ou/et l’interféron était de 21 %, 2 patients ayant même pu atteindre une réponse complète (23). Il y a donc une activité

possible, mais probablement limitée, de l’immunothérapie comme de certains types de chimiothérapies dans ces formes sarcomatoïdes. Aucune expérience des nouvelles molécules n’a été rapportée à ce jour. En eﬀet, la plupart des essais des nouveaux médicaments ont exclu les patients porteurs d’un composant sarcomatoïde important, tout comme les autres types histologiques rares.

Formes avec translocation Xp11.2 Ces formes se rencontrent habituellement chez l’enfant et l’adolescent, mais quelques cas peuvent survenir chez l’adulte jeune. Deux translocations, t(X;17) (p11.2;q25) et t(X;1) (p11.2;q21.2), sont possibles et aboutissent dans les deux cas à une hyperexpression d’un facteur de transcription de la protéine E3 ou TFE3. Ces formes ont classiquement, histologiquement, un cytoplasme clair et volumineux et souvent une architecture papillaire partielle. Ces formes histologiques semblent évoluer pendant assez longtemps comme des tumeurs indolentes ou lentement évolutives (24).

Conclusion Les formes histologiques rares des cancers rénaux sont de mieux en mieux connues et identiﬁées, permettant de déﬁnir à l’avenir des arbres décisionnels plus adaptés. À noter que les nouveaux outils de la biologie moléculaire, en particulier les analyses génomiques, semblent conforter les classiﬁcations histologiques antérieurement réalisées par les anatomopathologistes (25).

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Chapitre

Tumeurs de Wilms (néphroblastome) de l’adulte

25-2

H. Boyle, C. Bergeron

Épidémiologie tumeurs de Wilms ou néphroblastomes sont tumeurs malignes rénales les plus fréquentes Lde eslesl’enfant. Leur incidence annuelle est de 10 pour 1 000 000 enfants en Europe. L’âge médian de survenue est de 36,5 mois pour les garçons et de 42,4 mois pour les ﬁlles. Plus de 98 % surviennent avant l’âge de 10 ans (1). Chez l’adulte, l’incidence est estimée à 0,2 pour 1 000 000/an en Europe et aux États-Unis (2) : 143 cas ont été enregistrés entre 1983 et 1994 en Europe (EUROCARE). L’âge médian de cette population est de 34 ans alors que pour l’adénocarcinome le pic d’incidence survient dans la 6e décennie (3). Chez les enfants, le diagnostic est dans un premier temps probabiliste, posé principalement sur l’imagerie (tumeur rénale) et le traitement débute par un mois de chimiothérapie avant la chirurgie. La prise en charge se fait dans des centres spécialisés en cancérologie pédiatrique. Chez les adultes, le diagnostic est souvent fait sur la pièce opératoire car la présentation clinique est la même que celle des autres tumeurs rénales de l’adulte (notamment les adénocarcinomes à cellules claires) dont la fréquence est nettement supérieure. L’étude EUROCARE rapporte des taux de survie globale de 69,9 % (IC 95 % : 61,8-78 %) à 1 an et de 47,3 % (IC 95 % : 38,2-56,4 %) à 5 ans avec une survie signiﬁcativement meilleure chez les femmes. Il y avait une tendance à une meilleure survie chez les patients plus jeunes et ceux ayant un stade moins avancé (2).

Anatomie pathologique Les tumeurs de Wilms sont des tumeurs malignes embryonnaires développées à partir des trois lignées cellulaires composant le rein fœtal : les cellules épithéliales qui formeront les tubules, les cellules

blastémateuses à l’origine des podocytes et les cellules stromales du tissu de soutien (1). Ces tumeurs reproduisent l’histologie du rein en développement mais présentent aussi des traits de diﬀérentiation. La plupart des tumeurs sont mixtes (blastème, stromal et épithélial) mais d’autres sont plutôt stromales ou plutôt épithéliales ou plutôt blastémateuses. Les cellules blastémateuses sont petites avec un cytoplasme peu abondant, des noyaux qui se superposent et peu de nucléoles. Elles sont riches en mitose. Elles sont très proches les unes des autres. Ces cellules peuvent s’organiser sous diﬀérentes formes : une forme diﬀuse et agressive, caractérisée par des cellules peu cohésives ayant un potentiel d’invasion des tissus adjacents, une forme nodulaire, une forme serpentine. Dans ces deux derniers cas, les cellules s’organisent en cordons ou en nids dans un stroma ﬁbromyxoïde lâche. La composante épithéliale est présente dans la plupart des néphroblastomes. La composante stromale peut avoir une diﬀérentiation musculaire lisse ou squelettique ou une diﬀérentiation ﬁbroblastique. La présence d’anaplasie nucléaire est un critère de mauvais pronostic. Ce diagnostic requiert la présence de ﬁgures mitotiques polyploïdes multipolaires et de noyaux hyperchromatiques nettement augmentés de taille. L’anaplasie est un facteur prédictif de mauvaise réponse au traitement.

Traitement La prise en charge des tumeurs de Willms de l’enfant est codiﬁée en fonction du stade et de l’histologie. Cependant la prise en charge des néphroblastomes chez l’adulte est moins claire. Contrairement aux enfants, le diagnostic de tumeurs de Wilms n’est pas le premier diagnostic suspecté chez un adulte ayant une tumeur rénale, de ce fait le diagnostic est souvent fait sur la pièce opératoire de néphrectomie. Du fait de la rareté de ces tumeurs, il n’y a pas

554 Tumeurs malignes rares Tableau I – Stade définis par la SIOP chez l’adulte (après néphrectomie). Stade

Critères

Stade I

– Tumeur limitée au rein, complètement réséquée. – Pas d’atteinte de la capsule ou des vaisseaux du sinus rénal. – Au moins un ganglion analysé et négatif.

Stade II

– Tumeur s’étendant au-delà du rein, complètement réséquée (marges et ganglions non envahis). – Survenue d’au moins un de ces événements : • pénétration de la capsule rénale • atteinte des vaisseaux du sinus rénal • biopsie chirurgicale de la tumeur

Stade III

Résidu tumoral macro ou microscopique : • tumeur inopérable • marges chirurgicales positives • rupture tumorale • métastases ganglionnaires loco-régionales • thrombus tumoral segmenté • biopsie chirurgicale de la tumeur

Stade IV

Métastases hématogènes ou atteinte ganglionnaire en dehors de l’abdomen

Stade V

Tumeurs de Wilms bilatérales

d’études prospectives et à plus forte raison randomisées pour étayer leur prise en charge. Cependant plusieurs équipes ont rapporté leur expérience. La revue de ces expériences a conduit la Société internationale d’oncologie pédiatrique (SIOP) à élaborer des recommandations pour la prise en charge des tumeurs de Wilms de l’adulte, mais ces recommandations restent encore à valider. Le tableau I décrit les stades de la maladie traitée par néphrectomie première, selon la SIOP.

Données de la littérature sur le traitement des formes de l’adulte Le tableau II résume les principales publications de résultats des traitements rapportés dans la littérature. Tableau II – Revue de la littérature sur les résultats des traitements. Taux de survie

Décès toxique

NWTSG (4)

82 %

13 %

SIOP/GPOH (5)

83 %

0

Terenziani (6)

62 %

ND

IGR (7)

55 %

ND

Izawa (8)

68 %

ND

ND : non disponible.

Les investigateurs américains du National Wilms Tumor Study Group (NWTSG) ont rapporté leur expérience en 1990 et ont montré que l’introduction d’un traitement multi-modalité dans la prise en charge des adultes améliore la survie (9). Plus récemment, ils ont publié une mise à jour de leur expérience sur 45 patients traités entre 1979 et 2001 pour une tumeur de Wilms avec une histologie favorable après relecture centrale anatomopathologique (4). Cette étude rassemble deux séries de patients : 23 patients inclus dans les protocoles NWTS 4-5 entre 1988 et 2001 et 22 patients traités entre 1979 et 1987. Tous les patients sauf un ont eu une néphrectomie première. Un traitement complémentaire par chimiothérapie (vincristine, actinomycine +/– doxorubicine en fonction du stade) avec ou sans radiothérapie selon le stade était pratiqué. Le taux de survie globale dans cette étude est de 82 % à 10 ans. Le taux de survie globale pour les stades I (n = 11) est de 100 %, de 92 % pour les stades II (n = 13), de 70 % pour les stades III (n = 10) et de 73 % pour les stades IV (n = 11). Sur les 23 patients traités selon le protocole NWTS 4-5, trois (13 %) sont décédés de maladie veino-occlusive hépatique, due au traitement par actinomycine D. Les auteurs recommandent une néphrectomie avec curage pour tous les stades. Ils recommandent un traitement multi-modalité adapté au stade après relecture anatomopathologique centralisée. Pour les stades I et II, ils recommandent une association de deux médicaments (vincristine et actinomycine D) sans radiothérapie. Pour les stades III, ils recommandent une association de trois médicaments de chimiothérapie (vincristine, actinomycine D et doxorubicine) suivis d’une radiothérapie de la fosse lombaire à la dose de 20 Gy. Pour les stades IV, ils recommandent la même chimiothérapie et une radiothérapie locale (20 Gy) et des sites métastatiques (12 Gy sur le poumon et 20 Gy sur le foie). Reinhard et al. ont rapporté en 2004 leur expérience sur 30 patients adultes traités dans le cadre du protocole du SIOP 93-01/GPOH. (5) Plus de 75 % des patients ont eu une néphrectomie première. Ils ont tous eu une relecture centralisée anatomopathologique, deux présentaient des critères défavorables. Le tableau III résume les indications thérapeutiques dans cette étude. Avec une médiane de suivi de quatre ans, le taux de survie globale est de 83 % avec une survie sans maladie de 57 %. La survie est nettement meilleure pour les patients sans métastases (100 %) que pour les patients avec métastases (50 %). Il n’y a pas eu de décès toxiques. Les toxicités les plus fréquentes étaient des neuropathies et des toxicités hématologiques. Un seul cas de maladie veino-occlusive est survenu dans ce groupe de patients. Les auteurs recommandent donc une prise en charge multi-modalité adaptée au stade pour des

Uro-génitales – Tumeurs de Wilms (néphroblastome) de l’adulte 555 Tableau III – Indications thérapeutiques dans le protocole du SIOP 93-01/GPOH. Risqué intermédiaire Stade

Chimiothérapie

Haut risque Radiothérapie

Chimiothérapie

Radiothérapie

I

VA 18 sem

Non

VA 18 sem

Non

II N–

AVA 27 sem

Non

ECIA 34 sem

30-Gy + 5-Gy boost

II N+

AVA 27 sem

15-Gy + 15-Gy boost

ECIA 34 sem

30-Gy + 5-Gy boost

III

AVA 27 sem

15-Gy + 15-Gy boost

ECIA 34 sem

30-Gy + 5-Gy boost

IV CR après 9 sem

AVA 27 sem

15-Gy + 15-Gy boost

ECIA 34 sem

30-Gy + 5-Gy boost

IV pas de CR après 9 sem.

ECIA 34 sem

15-Gy + 15-Gy boost

ECIA 34 sem

30-Gy + 5-Gy boost

VA : vincristine - actinomycine-D ; AVA : vincristine - actinomycine D-adriamycine, ECIA : étoposide-carboplatine-ifosfamide-adriamycine.

adultes avec une tumeur de Wilms après relecture anatomopathologique centralisée. L’équipe de l’IGR a rapporté en 1994 son expérience sur 22 adultes traités pour une tumeur de Wilms entre 1973 et 1992 (7). Les auteurs rapportent, avec un suivi médian de 100 mois, des taux de survie de 67 % chez les patients ayant un stade I/II et de 40 % pour les stades III/IV. Ils recommandent une prise en charge multi-modalité agressive : association de chimiothérapie avec 3 drogues (vincristine-actinomycine D-anthracycline) pour une durée de 6 mois pour les stades I et de 12 mois pour les autres stades. Ils recommandent une radiothérapie du lit tumoral à partir du stade II. Pour les stades III et IV, ils recommandent d’y associer une irradiation de l’abdomen et des sites métastatiques. Les résultats de l’équipe de Terenziani et al. sont similaires à ceux rapportés ci-dessus : le taux de survie globale à 10 ans est de 62,4 % avec un suivi médian de 131 mois pour les survivants (6). Les

patients étaient traités selon les protocoles pédiatriques en vigueur. Ils recommandent eux aussi une prise en charge multi-modalité calquée sur la prise en charge pédiatrique. Le tableau IV résume les modalités thérapeutiques utilisées. Izawa et al. ont rapporté récemment un taux de survie globale à 68 % avec un suivi médian de 54 mois pour une série de 128 patients traités au Canada entre 1973 et 2006 selon les protocoles basés sur les recommandations du NWTSG (8). L’analyse multifactorielle retrouve deux facteurs de mauvais pronostic, à savoir un stade avancé et une histologie défavorable.

Recommandations de la SIOP pour la prise en charge des adultes atteints de tumeur de Wilms Le comité européen des oncologues pédiatres de la SIOP a réﬂéchi et proposé des recommandations pour le traitement des tumeurs de Wilms chez

Tableau IV – Résultats de l’étude de Terenziani et al. (6). Traitement 1980-1987 Stade

Chimiothérapie

Traitement 1992-2000 Radiothérapie

Chimiothérapie

Radiothérapie

I, histologie favorable

Vincristine-Actinomycine D

Non

Vincristine-Actinomycine D

Non

I, histologie défavorable

Vincristine-Actinomycine D Doxorubicine

oui

Vincristine-Actinomycine D Doxorubicine

oui

II histologie favorable

Vincristine-Actinomycine D

oui

Vincristine-Actinomycine D

oui

II histologie défavorable III

Vincristine-Actinomycine D Doxorubicine

oui

Vincristine-Actinomycine D Doxorubicine

oui

IV

Vincristine-Actinomycine D préop puis chirurgie puis Vincristine-Actinomycine D Doxorubicine

oui

Vincristine-Actinomycine D préop puis chirurgie puis Vincristine-Actinomycine D Doxorubicine

oui

Cas particuliers de chimiothérapie préopératoire

Vincristine-Actinomycine D

Vincristine-Actinomycine D

556 Tumeurs malignes rares l’adulte. Dans la majorité des cas, le diagnostic est fait après la chirurgie première et parfois avec un délai de la réponse anatomopathologique du fait de la rareté de cette pathologie chez l’adulte. Ces propositions sont en cours de validation.

Bilan préthérapeutique Le diagnostic est le plus souvent fait après la néphrectomie. Le bilan ne doit pas retarder la chimiothérapie. Il doit comprendre un examen clinique complet avec recherche d’antécédents familiaux de cancer précoce et d’antécédents personnels de malformations congénitales. Il doit également comprendre un bilan biologique (numération formule plaquettes, bilan de coagulation, ionogramme sanguin avec un dosage sérique de calcium, de magnésium, de créatininine, d’urée, de phosphate, de bicarbonates, un bilan hépatique et une bandelette urinaire à la recherche d’une protéinurie). La recherche de métastases repose sur un scanner thoraco-abdomino-pelvien.

Chirurgie Si le diagnostic est posé sur une biopsie, le geste chirurgical doit être une néphrectomie avec un curage ganglionnaire hilaire (sans curage lomboaortique).

Classifications On utilise la même déﬁnition que chez les enfants. Les tumeurs de Wilms doivent faire l’objet d’une relecture centralisée. Les tumeurs diagnostiquées après néphrectomie sont divisées en deux groupes : les tumeurs non anaplasiques (favorables) et les tumeurs avec une composante anaplasique, qu’elle soit focale ou diﬀuse (défavorable). Pour les patients ayant eu une chimiothérapie première, on décrit trois groupes : bas risque, tumeurs complètement nécrotiques ; risque intermédiaire, tumeurs triphasiques non blastémateuses et non anaplasiques ; risque élevé, tumeurs anaplasiques diﬀuses ou focales, tumeurs blastémateuses.

Traitement Tumeurs opérées initialement Stades I non anaplasiques. Si toutes les conditions suivantes sont remplies : revue centralisée de la tumeur et de la pièce opératoire comprenant au moins un ganglion et scanner excluant la présence de métastase pulmonaire et délai chirurgie-chimiothérapie inférieur ou égal à 30 jours, il est recommandé une chimiothérapie seule, associant de la vincristine et actinomycine D pendant 22 semaines.

Stades II/III non anaplasiques. Le traitement recommandé est une chimiothérapie intensiﬁée et une radiothérapie de la fosse lombaire. La chimiothérapie associe de la vincristine, de l’actinomycine D et de la doxorubicine pendant 23 semaines. Certaines doses d’actinomycine D et de doxorubicine peuvent être omises en fonction des dates de la radiothérapie. En cas de rupture tumorale diﬀuse, il faut irradier aussi tout l’abdomen. L’irradiation ne doit pas commencer moins de 48 heures après l’injection d’actinomycine D ou de doxorubicine. Il faut également respecter un certain délai entre la dernière séance de radiothérapie et la reprise de la chimiothérapie : l’injection d’actinomycine D doit avoir lieu 14 jours après la ﬁn de la radiothérapie, celle de doxorubicine plus de 7 jours après la ﬁn de la radiothérapie. Stades IV non anaplasiques. Le traitement repose sur une chimiothérapie intensiﬁée comme dans les stades III et une radiothérapie de la fosse lombaire et aussi du poumon in toto en cas de métastases pulmonaires. En cas de disparition des métastases lors de l’évaluation à la semaine 7, il faut poursuivre le même protocole sinon il faut passer à une chimiothérapie plus intensive (protocole des « hauts risques »). Tumeurs anaplasiques et tumeurs de stade IV non anaplasiques répondant lentement. Le traitement doit être une chimiothérapie associant du carboplatine, du cyclophosphamide, de l’étoposide et de la doxorubicine (selon le protocole SIOP WT 2001) pendant 34 semaines. Il faut y associer une radiothérapie : fosse lombaire et poumon in toto en cas de métastases pulmonaires.

Tumeurs non opérées d’emblée En général, ce sont des patients atteints de multiples métastases pulmonaires ou ayant une tumeur localement avancée pour laquelle le geste chirurgical est risqué. Dans ce cas, on peut proposer une chimiothérapie intensiﬁée avec évaluation à la semaine 6 pour juger de la réponse des métastases et de l’opérabilité du primitif. La chirurgie doit alors être faite et la chimiothérapie postopératoire dépendra du résultat histologique. En cas d’anaplasie sur la biopsie initiale, on peut proposer d’emblée une chimiothérapie de « haut risque ». Les six premières semaines du traitement seront soit 2 cycles de cyclophosphamide et doxorubicine soit 2 cycles de carboplatine et étoposide. Il faut essayer de réaliser la néphrectomie aux semaines 7 ou 8. La radiothérapie inclura la fosse lombaire et le poumon in toto. Le tableau V résume les propositions thérapeutiques.

Surveillance La surveillance en cours de traitement doit analyser la survenue d’eﬀets secondaires, notamment une maladie veino-occlusive. La surveillance après

Uro-génitales – Tumeurs de Wilms (néphroblastome) de l’adulte 557 Tableau V – Propositions thérapeutiques de la SIOG pour l’adulte. Stade

Chimiothérapie

Radiothérapie

Stades I non anaplasique

Vincristine-Actinomycine D

Non

Stades II/III non anaplasiques

Vincristine-Actinomycine D-Doxorubicine

Fosse lombaire Abdomen in toto si rupture tumorale diffuse

Stade IV non anaplasiques

Vincristine-Actinomycine D Doxorubicine

Fosse lombaire Poumon in toto si métastases pulmonaires

Tumeurs anaplasiques, stade IV répondeur lent

Carboplatine-Etoposide CyclophosphamideDoxorubicine

Fosse lombaire Poumon in toto si métastases pulmonaires

le traitement doit servir à rechercher une rechute métastatique pulmonaire en particulier ou une rechute locale mais aussi des eﬀets secondaires tardifs (évaluation de la fonction rénale résiduelle, fonction cardiaque).

Conclusion Les tumeurs de Wilms de l’adulte sont des tumeurs rares pour lesquelles les taux de survie ont été nettement améliorés depuis que leur prise en charge est calquée sur celles des enfants. La découverte d’un néphroblastome chez l’adulte est le plus souvent une surprise histologique qui doit conduire à suivre des recommandations qui comprennent de la chimiothérapie, car cette tumeur est chimiosensible, plus ou moins de la radiothérapie en fonction du stade. L’actinomycine D est moins bien supporté chez l’adulte que chez l’enfant et son administration doit être bien surveillée car il y a toujours un risque de maladie veino-occlusive ; les doses sont éventuellement adaptées.

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Chapitre

Adénocarcinomes des voies urinaires

25-3

P. Beuzeboc

Introduction adénocarcinomes des voies urinaires sont presque exclusivement dans la vessie, Lleseslocalisés adénocarcinomes du haut appareil étant exceptionnels. Ils sont rares et de plus mauvais pronostic que les tumeurs urothéliales. Il faut distinguer les tumeurs de l’ouraque des autres adénocarcinomes. Le traitement est essentiellement chirurgical. Les chimiothérapies utilisées de façon conventionnelle dans les cancers urothéliaux de la vessie au stade métastatique sont peu ou pas eﬃcaces, incitant à chercher des protocoles plus adaptés à ces formes proches histologiquement des adénocarcinomes muco-sécrétants du tube digestif.

Épidémiologie Les adénocarcinomes du haut appareil sont exceptionnels et n’ont fait l’objet que de publications de cas anecdotiques (1-4). Les adénocarcinomes de vessie sont rares (5-9). La fréquence est estimée entre 0,5 et 2 % des tumeurs épithéliales de vessie. La plupart de ces tumeurs sont invasives, solitaires, muco-sécrétantes. Leurs types histologiques sont variés. Sur la base de données histopathologiques, Anderstom et al. (10) ont proposé de classer ces tumeurs en cinq catégories : adénocarcinome de type entéroïde, colloïde, papillaire, à cellules en bague à chaton, à cellules claires. On distingue les tumeurs de l’ouraque, des adénocarcinomes primitifs et des adénocarcinomes sur extrophie vésicale. Les tumeurs de l’ouraque diffèrent par l’âge de survenue, l’origine à partir de vestiges embryonnaires reliquats du sinus urogénital s’étendant de la vessie à l’ombilic et la localisation anatomique au niveau du dôme vésical. Pour porter le diagnostic, Il faut exclure les tumeurs urothéliales présentant des éléments glandulaires diﬀérenciés, l’extension d’un adénocarcinome

de voisinage (rectum, prostate, ovaire, utérus) et en particulier quand la tumeur est localisée au niveau du bec vésical ou du trigone, il faut éliminer l’extension d’un cancer de prostate. Mais on doit aussi éliminer l’hypothèse d’une métastase vésicale d’un adénocarcinome notamment digestif, voire mammaire en cas de carcinome de type lobulaire. La fréquence des tumeurs de l’ouraque est estimée entre 0,1 et 1 % des tumeurs de vessie, représentant environ 10 % des adénocarcinomes de vessie. Les séries les plus anciennes ont été rapportées en 1931 par Begg (11) et en 1955 par Mostoﬁ (12). Dans la série de 17 000 cancers de vessie diagnostiqués entre 1956 et 1991 à la Mayo Clinic (13), les adénocarcinomes de l’ouraque représentaient 0,22 % des cas. Ils se rencontrent plus souvent chez les hommes que chez les femmes (2 à 3 hommes pour une femme). Le pic de survenue se situe au cours des cinq et sixième décades mais ils peuvent survenir à tout âge, de l’enfance (des cas ont été rapportés à 4 mois et 6 ans) à un âge très avancé (jusqu’à 85 ans). Les données épidémiologiques publiées par JL. Wright (14) à partir de 17 registres participant au programme SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results Program), couvrant la période 1973-2002 et environ 26 % de la population des États-Unis, ont relevé un total de 1 525 patients atteints d’adénocarcinome de vessie dont 9,9 % (n = 151) avaient une tumeur de l’ouraque. Par ailleurs, 55 % des cas de tumeur de l’ouraque sont survenus chez des hommes, contre 64 % pour les autres types d’adénocarcinomes de vessie (p = 0,02). Les âges médians au diagnostic étaient respectivement de 56 et 69 ans (38% des patients atteints d’une tumeur de l’ouraque avaient moins de 50 ans). En comparaison avec d’autres types d’adénocarcinomes primitifs, beaucoup de tumeurs de l’ouraque étaient d’emblée métastatiques (30 % versus 15 %, p < 0,001), mais les lésions de haut grade étaient moins fréquentes (35 % versus 66 %, p < 0,001), 48 % des tumeurs étaient classées de type mucineux contre 17 % (p < 0,001). Le type en

560 Tumeurs malignes rares bague à chaton était rencontré dans 7 % des deux groupes. La survie à 5 ans s’est avérée meilleure pour les tumeurs de l’ouraque (48 %, IC 95 % : 39-57 % versus 35 %, IC 95 % : 32-37 %), avec des médianes de survie respectivement de 58 mois et 29 mois. En cas de maladie métastatique, la médiane de survie était de 21 mois et 8 mois. Les adénocarcinomes primitifs se rencontrent plus fréquemment dans les zones d’endémie de schistosomiase, 9,9 % dans la série égyptienne d’El-Mekkresh et al. (15) au lieu de 2 % habituellement.

Étiologies Il existe peu de données pathogéniques. Les adénocarcinomes de l’ouraque pourraient provenir de la dégénérescence de l’épithélium cylindrique bordant le canal de l’ouraque après transformation métaplasique. A priori le rôle de carcinogènes intravésicaux peut être écarté. D’autres auteurs ont émis l’hypothèse d’une cancérisation d’inclusions embryonnaires d’épithélium intestinal. En ce qui concerne les adénocarcinomes primitifs, de nombreux éléments plaident en faveur de leur origine métaplasique, dont les facteurs prédisposants sont les irritations vésicales chroniques et les infections. Cela explique au moins en partie l’incidence plus élevée chez des patients atteints de bilharziose vésicale.

Présentation clinique et moyens du diagnostic. Stades Au plan clinique, les hématuries restent le symptôme révélateur le plus fréquent, les signes d’irritation urinaires sont moins souvent rapportés qu’avec les tumeurs urothéliales. Parfois on trouve la présence de mucus dans les urines. La présentation clinique et les moyens diagnostiques des adénocarcinomes primitifs ne se distinguent habituellement pas des autres carcinomes vésicaux. La situation est particulière en Égypte où la bilharziose est endémique. La présence d’œufs de bilharzie est notée dans 82 % des cas et 25 % des tumeurs sont de bas grade dans la série d’El-Mekresh et al. (15). Les tumeurs de l’ouraque se présentent comme des tumeurs du dôme révélées par des hématuries, des douleurs hypogastriques, une masse sus-pubienne. Elles sont diagnostiquées souvent à un stade évolué, non curable par chirurgie seule. Dans l’expérience sur cinquante ans de la Mayo Clinic (16), 66 cas de tumeur de l’ouraque ont été enregistrés. Le sex ratio était de 2,3 (20 femmes et 46 hommes), l’âge moyen de 60,7 ans. Au mo-

ment du diagnostic initial, les patients présentaient des hématuries dans 82 % des cas, une émission urinaire de mucus seulement dans 9 % des cas. La taille tumorale moyenne était de 4 cm. Le diagnostic a été porté par cystoscopie dans 100 % des cas. Au plan radiologique, une masse médiane, supravésicale, calciﬁée est hautement évocatrice d’une tumeur de l’ouraque (17). Dans l’analyse tomodensitométrique d’une série de 25 cas, ThaliSchwab et al. (18) notaient une taille moyenne de 6 cm, avec des tumeurs mixtes, à la fois solides et kystiques, dans 84 % des cas, des lésions totalement solides dans 16 % des cas, la présence de calciﬁcations dans 72 % des cas, une invasion de la paroi vésicale dans 92 % des cas. La masse était supravésicale dans 88 % des cas et des métastases présentes dans 48 % des cas. Dans la série de la Mayo Clinic (16), 50 % des masses étaient solides, 25 % avaient une composante kystique et 33 % des macrocalciﬁcations. Les tumeurs de l’ouraque peuvent être classées en stades selon deux classiﬁcations (tableau I). Tableau I – Classifications des tumeurs de l’ouraque. Stades selon Sheldon (19) - stade I limité à la muqueuse de l’ouraque - stade II : invasion confinée à l’ouraque - stade III : extension locale à la vessie, la paroi abdominale, le péritoine ou les viscères locaux - stade IV : atteinte ganglionnaire régionale ou métastatique à distance Classification de la Mayo Clinic (16) - stade I : tumeurs confinées à l’ouraque ou à la vessie - stade II : tumeurs étendues au-delà de la couche musculaire de l’ouraque et/ou de la vessie - stade III : tumeurs avec atteinte ganglionnaire régionale - stade IV : tumeurs avec atteinte ganglionnaire extrarégionale ou métastatique

Prise en charge thérapeutique Le traitement au stade localisé repose sur la chirurgie. La cystectomie radicale reste le standard pour les adénocarcinomes primitifs. La cystectomie partielle emportant le dôme avec exérèse monobloc de l’ouraque et de l’ombilic pour les tumeurs de l’ouraque représente la référence quand cela est possible (13, 20, 21). Un curage ganglionnaire est habituellement réalisé. La place de la radiothérapie est limitée au traitement palliatif de métastases symptomatiques. Il existe peu de données concernant la chimiothérapie. L’eﬃcacité des protocoles classiquement utilisés dans les tumeurs urothéliales de vessie (MVAC : méthotrexate, vinblastine, doxorubicine, cisplatine) semble diﬀérente dans les adénocarcinomes (22-25). Dans l’expérience du MD. Ander-

Uro-génitales – Adénocarcinomes des voies urinaires 561 son, le nombre de réponses à la chimiothérapie a été limité (4 réponses sur 20 patients traités). Logothetis et al. (26) n’ont retrouvé aucune régression avec le protocole CISCA (cisplatine, cyclophosphamide, doxorubicine) en première ou deuxième ligne de traitement chez huit patients atteints d’un adénocarcinome vésical mais en revanche ils ont observé des réponses avec une association de doxorubicine, mitomycine C et 5-ﬂuoro-uracyl (DMF) autrefois utilisé dans les adénocarcinomes digestifs. Henly et al. (13) ont noté aucune réponse objective avec un traitement à base de 5-ﬂuorouracyl chez 7 patients. Les autres données sont anecdotiques : Kume H et al. (27) ont rapporté, en 2006, une réponse objective sur des métastases pulmonaires d’une tumeur de l’ouraque avec un traitement par irinotécan ; Y. Kojima a décrit une rémission complète sur des métastases ganglionnaires iliaques et pulmonaires avec une association de S-1/cisplatine chez un homme de 34 ans (28).

Évolution et surveillance Le pronostic des adénocarcinomes de vessie est mauvais, avec des taux de survie à 5 ans se situant entre 27 % à 61 % pour les tumeurs de l’ouraque et 11 % à 55 % pour les autres types histologiques. Les adénocarcinomes survenant sur bilharziose pourraient être moins graves, les équipes égyptiennes ayant rapporté les meilleurs taux de survie des séries publiées importantes (55 % de survie à 5 ans). En ce qui concerne les adénocarcinomes primitifs, parmi les diﬀérents sous-types, les adénocarcinomes en bagues à chaton semblent être les plus agressifs. Le stade et le grade sont les autres facteurs pronostiques les plus classiquement rapportés. Pour les tumeurs de l’ouraque, la gravité est liée à la latence de la maladie qui reste longtemps asymptomatique, découverte le plus souvent à un stade avancé. Les tumeurs de l’ouraque présentent des évolutions métastatiques qui peuvent être ganglionnaires, péritonéales, hépatiques, pulmonaires ou osseuses. Il a même été rapporté des métastases cérébrales (29). Dans l’expérience du MD Anderson (30), sur une population de 42 patients ayant présenté une tumeur de l’ouraque, entre 1985 et 2001, 7 (17 %) avaient des métastases au diagnostic, aucun n’avait de tumeur strictement localisée à l’ouraque. La médiane de survie était de 46 mois, avec 40 % de survivants à 5 ans. Les marges négatives et l’absence d’atteinte ganglionnaire étaient des facteurs signiﬁcatifs associés avec une survie à long terme, justiﬁant une résection monobloc. La médiane de survie en cas de métastases était de 24 mois. Le taux d’ACE a été retrouvé élevé chez 13

des 22 patients testés et celui du CA 19,9 chez 6 des 10 étudiés, laissant supposer que ces marqueurs sont potentiellement utiles pour suivre l’évolution. Le suivi des tumeurs de l’ouraque doit être prolongé, les patients pouvant bénéﬁcier d’une reprise chirurgicale en cas de récidive limitée. Relevons aussi parmi les manifestations exceptionnelles un cas publié de dermatomyosite associée (31).

Perspectives de recherche Elles concernent essentiellement la recherche de chimiothérapies mieux adaptées au type histologique par rapport aux chimiothérapies classiques utilisées dans les autres tumeurs de vessie. Notamment se pose le problème de la place éventuelle de traitements qui sont devenus des références dans les adénocarcinomes mucosécrétants coliques, de type FOLFOX ou FOLFIRI et leurs associations éventuelles à des traitements ciblés comme le cétuximab ou le bevacizumab. Compte tenu de la rareté de la tumeur, les essais cliniques ne peuvent se concevoir que dans le cadre d’essais multicentriques internationaux.

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Chapitre

Tumeur de l’urètre

25-4

C. Massard, K. Fizazi

Introduction es tumeurs de l’urètre sont des tumeurs rares. L’anatomie et l’histologie de l’urètre diﬀèrent Lbeaucoup entre l’homme et la femme, ce qui explique la diﬀérence de présentation (1). Par convention, le tiers distal de l’urètre est l’urètre antérieur et les deux tiers proximaux correspondent à l’urètre postérieur. Le tiers proximal de l’urètre a un épithélium de type transitionnel alors que les deux tiers distaux ont un épithélium squameux. Chez la femme, l’urètre est un long conduit de 4 cm qui est oblique, du méat urétral interne au méat urétral externe. De multiples glandes annexes de Skene (analogue embryologique de la prostate chez l’homme, dérivé du sinus urogénital) sécrètent un mucus qui permet la lubriﬁcation de l’urètre durant l’acte sexuel. Chez l’homme, l’urètre se divise en urètre prostatique, membraneux et pénien.

Épidémiologie Les tumeurs de l’urètre sont des tumeurs exceptionnellement rares et représentent moins de 0,1 % des cancers urologiques. Moins de 2 000 cas de patients ont été rapportés (1 200 cas rapportés chez la femme et 600 chez l’homme) depuis les années 1980, et la stratégie thérapeutique est basée sur des études rétrospectives et des analogies de prise en charge avec les autres tumeurs urologiques plus fréquentes (2, 3). Le cancer de l’urètre est plus fréquent chez la femme que chez l’homme avec un ratio de 4:1 (4). Les tumeurs de l’urètre peuvent survenir à tout âge, mais sont plus fréquentes après 60 ans (4). D’autres types anatomopathologiques plus rares sont possibles : lymphomes non hodgkiniens, plasmocytome extramédullaire, carcinoïde, mélanome, maladie de Paget.

Étiologies Compte tenu de la rareté de la pathologie, il y a peu d’études concernant un éventuel agent causal. L’inﬂammation chronique, en rapport avec des infections ou des irritations, semble jouer un rôle dans le développement des cancers épidermoïdes. L’infection HPV 16-18, qui est impliquée dans de nombreux cancers urogénitaux, pourrait jouer un rôle dans les cancers épidermoïdes de l’urètre (5). L’exposition à des métaux lourds (arsenic par exemple) et la présence de diverticules urétraux semblent être des facteurs de prédisposition importants d’adénocarcinome de l’urètre bulbomembraneux chez l’homme. Le tabac, qui est un facteur de risque de cancer de vessie, est aussi un agent étiologique des tumeurs à cellules transitionnelles de l’urètre.

Présentation clinique et moyens du diagnostic L’anatomie de l’urètre explique les diﬀérents types histologiques, la progression tumorale et l’évolution des cancers de l’urètre chez l’homme et chez la femme (tableau I) (6). Chez la femme, la plupart des tumeurs de l’urètre sont des cancers épidermoïdes (55 %), plus rarement des adénocarcinomes (18 %), des cancers à cellules transitionnelles (TCC) (16 %), ou d’autres sous-types anatomopathologiques (11 %). Chez l’homme, 80 % des tumeurs sont des cancers épidermoïdes, 15 % des TCC et le reste correspondent à des adénocarcinomes. Les cancers de l’urètre se localisent au niveau du segment bulbomembraneux (60 %), pénien (30 %) et prostatique (10 %) (7). L’aspect macroscopique est celui d’un polype, d’une induration ou d’une ulcération de la muqueuse. Les tumeurs sont souvent diagnostiquées à un stade avancé à cause de l’envahissement local précoce. Dans l’évolution de la maladie, une induration circulaire et obstructive peut apparaître.

564 Tumeurs malignes rares Tableau I –Segments anatomiques de l’urètre et types épithéliaux. Segments de l’urètre

Épithélium

Territoire de drainage lymphatique

Urètre antérieur et postérieur

Chez l’homme Urètre du méat, des fosses naviculaires

Épidermoïde stratifié

Urètre du pénis

Pseudo-stratifié

Urètre du bulbe

Pseudo-stratifié

Urètre membraneux et prostatique

Transitionnel

Urètre antérieur

Ganglions inguinaux

Urètre postérieur

Ganglions pelviens

Chez la femme Tiers distal

Épidermoïde stratifié

Urètre antérieur

Ganglions inguinaux

Tiers moyen

Épidermoïde stratifié

Urètre postérieur

Ganglions pelviens

Tiers proximal

Cellules transitionnelles

Une exploration complète de l’arbre urinaire est indispensable pour éliminer un cancer de la vessie ou du haut appareil et rechercher un cancer synchrone. Les adénocarcinomes de l’urètre nécessitent tout d’abord d’éliminer une métastase urétrale d’un adénocarcinome, en particulier digestif. Les adénocarcinomes de l’urètre chez la femme comptent pour 10 % de tous les cancers de l’urètre, dérivent des glandes de Skene (qui produisent du PSA) ou de métaplasie intestinale secondaire à une inﬂammation de l’urètre (sécrétant de la mucine mais pas de PSA). Chez la femme, les symptômes les plus fréquents sont les hématuries, les dyspareunies et les masses pelviennes. La plupart des tumeurs sont situées au niveau de la partie antérieure de l’urètre. Chez l’homme, les symptômes sont une gêne urinaire ou des hémorragies urétrales, ou une masse au niveau du pénis. Environ 20 % des patients présentent au diagnostic des métastases ganglionnaires inguinales. Le développement de métastases viscérales est rare. Le diagnostic est posé au cours d’une cysto-urétroscopie qui permet d’eﬀectuer des biopsies (6). Les classiﬁcations de l’American Joint Commission on Cancer (AJCC) et de l’Union Internationale Contre le Cancer (UICC) permettent de classer la maladie (tableau II). L’urètre est localisé dans le triangle urogénital et traverse les espaces superﬁciels et profonds du plancher pelvien. Le cancer de l’urètre antérieur se draine préférentiellement dans les ganglions inguinaux superﬁciels, alors que l’urètre postérieur (urètre prostatique, membraneux et le segment du bulbe chez l’homme ; les deux tiers proximaux de l’urètre chez la femme) se draine dans les ganglions pelviens. L’examen radiologique de référence pour les lésions urétrales est l’urétrographie rétrograde. Le scanner du pelvis permet

Tableau II –Classification TNM des tumeurs de l’urètre. Tumeur primitive Tx

Pas de données

T0

Absence de tumeur primitive

Ta

Tumeur non invasive

Tis

Cancer in situ

T1

Invasion sous-muqueuse

T2

Tumeur envahissant : corps spongieux, prostate, muscle périurétral

T3

Tumeur envahissant : corps caverneux, au-delà de la capsule prostatique, paroi antérieure du vagin, col vésical

T4

Tumeur envahissant les organes adjacents Adénopathies régionales

Nx

Pas de données

N0

Absence de métastases ganglionnaires

N1

Métastases ganglionnaires < 2 cm

N2

Métastases ganglionnaires entre 2-5 cm

N3

Métastases ganglionnaires > 5 cm Métastases

Mx

Pas de données

M0

Absence de métastases

M1

Présence de métastases

de mettre en évidence des métastases ganglionnaires pelviennes ou rétropéritonéales. L’IRM pelvienne permet de voir des anomalies au niveau de l’urètre et des tissus péri-urétraux chez la femme.

Uro-génitales – Tumeur de l’urètre 565

Prise en charge thérapeutique

Radiothérapie Chez la femme

Chirurgie Chez la femme La présentation anatomique guide la prise en charge chirurgicale (8). Pour les tumeurs de l’urètre antérieur (1/3 distal), le but du traitement est curatif avec plus de 75 % des patientes vivantes à cinq ans. Un traitement par urétrectomie partielle est possible pour les stades Tis, T1 et T2 de l’urètre antérieur. Une urétrectomie totale est indiquée pour les lésions T2/ T3 avec conservation de la vessie. Des traitements par résection peuvent être proposés pour des lésions sous-muqueuses (Tis ou T1) (9). Pour les tumeurs de l’urètre postérieur, la survie globale à cinq ans est de 10-17 %. Le traitement chirurgical nécessite une pelvectomie antérieure avec dérivation urinaire et curage ganglionnaire inguinal et iliaque (10). Dans le cas des tumeurs péri-urétrales (tumeur des glandes de Skene), avec un PSA préopératoire élevé, un suivi du PSA postopératoire est recommandé.

Chez l’homme Comme pour la femme, la situation anatomique de la tumeur détermine le traitement chirurgical (tableau III). La survie globale à cinq ans est de 22 % pour les tumeurs de l’urètre pénien et de 10 % pour les tumeurs de la région bulbomembraneuse. La chirurgie des tumeurs de l’urètre du pénis nécessite des résections locales, partielles ou totales du pénis (11). Une exérèse locale peut être proposée pour les tumeurs distales, associée à une radiothérapie complémentaire. Le traitement plus classique pour ces tumeurs est la pénectomie partielle. S’il existe un envahissement des corps spongieux, une pénectomie radicale est recommandée. S’il existe un envahissement du bulbe, un traitement par résection en bloc avec cystoprostatectomie est recommandé (12). Les tumeurs de l’urètre bulbomembraneux nécessite une chirurgie large avec exérèse totale du pénis, un curage ganglionnaire ilio-inguinal, une cystoprostatectomie et une dérivation urinaire. Tableau III –Traitement des tumeurs de l’urètre chez l’homme. Stade Ta, Tis T1

Traitement Résection transurétrale/laser Résection transurétrale/pénectomie partielle

T2-T3

Pénectomie partielle ou totale

Autres

Radiochimiothérapie

Des lésions précoces peuvent être traitées par une curiethérapie avec d’excellents résultats, en utilisant la chirurgie en cas de rechute (13). Pour les patientes avec des tumeurs importantes, une radiothérapie adjuvante incluant les champs des aires ganglionnaires inguinales et iliaques internes et externes est proposée à la dose de 45-50 Grays en cinq à six semaines ou de 6065 Grays si les ganglions sont envahis. Les taux de survie à cinq ans des patientes traitées avec radiothérapie et chirurgie sont de 64,5 %, avec une survie à cinq ans de 71,4 % pour les tumeurs de l’urètre antérieure et de 50 % pour les tumeurs de l’urètre postérieur. Pour les patientes non opérables, des traitements combinés de radiothérapie externe et de curiethérapie à haute dose ont été proposés.

Chez l’homme La radiothérapie permet de préserver les organes. Les lésions les plus précoces peuvent être traitées par curiethérapie. Pour les tumeurs plus avancées, une radiothérapie externe exclusive ou combinée à la chimiothérapie peut être proposée (14-16). La radiothérapie externe peut aussi être un traitement eﬃcace des plasmocytomes et des lymphomes non hodgkiniens.

Chimiothérapie La chimiothérapie cytotoxique a été proposée d’abord à des patients atteints d’une maladie métastatique ou avec un envahissement ganglionnaire (taux de survie à cinq ans de 10 à 30 %). Diﬀérents anticancéreux ont montré une eﬃcacité : cisplatine, méthotrexate, bléomycine. Compte tenu de la rareté de la maladie, il n’existe pas d’essai randomisé démontrant l’eﬃcacité de la chimiothérapie. Cependant, les études de séries rétrospectives et les analogies avec d’autres tumeurs du pelvis permettent de proposer certaines options thérapeutiques. Les tumeurs épidermoïdes de l’urètre sont traitées comme les cancers épidermoïdes du col utérin avec du cisplatine et du 5-FU, seul ou en association avec la radiothérapie. Les tumeurs urothéliales sont traitées avec des protocoles de type MVAC seul, ou une radiochimiothérapie à base de cisplatine pour les tumeurs avancées comme dans les cancers de vessie. Pour les adénocarcinomes, un traitement par des chimiothérapies utilisées dans les cancers du rectum ou du côlon peut être proposé.

566 Tumeurs malignes rares

Traitement adjuvant des formes localisées

autres tumeurs pelviennes (cancer du col, de la vessie, du rectum).

Des chimiothérapies associant cisplatine, 5-FU ou mitomycine peuvent être proposées en association avec la radiothérapie pour les tumeurs de l’urètre avancées non opérables. L’université de Californie du Sud a montré des résultats intéressants.

Liens utiles pour l’information, sites spécialisés et associations de malades

Métastatique Les deux médicaments les plus utilisés sont le cisplatine et le 5-FU. D’autres thérapeutiques pourraient être intéressantes : anticancéreux de troisième génération (gemcitabine, taxanes) ou thérapies moléculaires ciblées.

Évolution et surveillance La survie à cinq ans après le diagnostic de cancer de l’urètre est de l’ordre de 32 à 51 %. Les diﬀérents facteurs pronostiques sont la localisation anatomique, l’invasion locale, le stade clinique TNM, la présence de métastases ganglionnaires. De plus, l’invasion de la partie bulbomembraneuse ou de tout l’urètre est plus péjorative qu’une invasion limitée du segment distal. Les adénocarcinomes ont un moins bon pronostic que les TCC et les carcinomes épidermoïdes. Ils évoluent avec un envahissement des ganglions inguinaux puis para-aortiques et, plus tardivement, des métastases viscérales (poumon, os, foie…). Les adénocarcinomes ont tendance à entraîner des métastases de manière précoce au niveau du péritoine, même en l’absence de métastases ganglionnaires. Le patient peut ensuite développer des métastases pulmonaires, pleurales, hépatiques et osseuses.

Conclusion Les tumeurs de l’urètre sont des tumeurs très rares avec diﬀérentes formes anatomocliniques. Les séries rétrospectives de patients sont très limitées, réduisant la possibilité de recommandations. Il n’existe pas de traitement formel standard. Le traitement, basé sur la localisation anatomique de la tumeur, est multimodal (chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie) avec un but de préservation d’organe. La chimiothérapie est adaptée au type histologique et aux standards de traitement des

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Chapitre

Tumeurs transitionnelles de la prostate

25-5

C. Massard, K. Fizazi

Introduction tumeurs à cellules urothéliales transitionnelles sont le plus fréquemment diagnostiquées Lau es(TCC) niveau de l’épithélium de la vessie et représentent le sous-type anatomopathologique le plus fréquent des cancers de la vessie. Cependant, ces tumeurs peuvent aussi prendre leur origine au niveau de tout l’urothélium : haut appareil urinaire, urètre postérieur ou canaux excréteurs prostatiques. Les TCC prostatiques primitives sont beaucoup plus rares que les cancers de la vessie. La plupart du temps, les lésions de TCC de la prostate sont synchrones ou métachrones d’une tumeur de la vessie. Les TCC de la prostate sont donc déﬁnies comme des tumeurs primitives de la prostate à cellules transitionnelles sans envahissement de la vessie.

Incidence et mortalité L’incidence de cette entité rare est diﬃcile à déterminer. Comme noté plus haut, il est souvent difﬁcile de diﬀérencier les vraies TCC de la prostate primitives des TCC de la prostate secondaires à un cancer de la vessie. Les TCC de la prostate représentent 1 % à 4 % des cancers de la prostate (1). Dans une série de 2 724 cas de cancers de la prostate, 122 cas (4,5 %) de TCC de la prostate étaient rapportés (2). Parmi ces 122 cas, 46 (1,7 %) tumeurs étaient des TCC de la prostate isolées sans tumeur de la vessie associée. D’autres séries rapportent une incidence de TCC de la prostate concordante de l’ordre de 1 à 5 % de l’ensemble des cancers de la prostate (3). Des auteurs ont examiné le pourcentage d’envahissement de la prostate chez des patients opérés de cancer de la vessie : une incidence de 12 % à 47 % a été rapportée (4-5). Une étude rétrospective de la Mayo Clinic rapporte que 20 % des TCC de la prostate sont des tumeurs primitives sans autres tumeurs dans l’arbre urinaire. Le dia-

gnostic de TCC de la prostate a été porté chez des hommes âgés de 7 ans à plus de 80 ans avec un âge médian de l’ordre de 80 ans.

Étiologie Les facteurs de risque des TCC de la prostate sont les mêmes que ceux qui prédisposent aux tumeurs urothéliales du reste de l’arbre urinaire. Les agents carcinogènes sont le tabac, les amines aromatiques (bêta-naphthylamine, benzidine), des analgésiques (phénacétines), le cyclophosphamide, les radiations ionisantes, l’inﬂammation et les infections chroniques. Pour expliquer la pathogenèse des TCC de la prostate, Jonhson et al. ont identiﬁé trois mécanismes (6) : – une extension directe à partir d’une tumeur urothéliale extraprostatique ; – une implantation au niveau de l’urètre prostatique à partir d’une autre tumeur urothéliale située à distance sur l’arbre urinaire ; – le développement de novo à partir de l’urètre prostatique. D’autres mécanismes ont été proposés (propagation par dissémination métastatique ou intraépithéliale).

Présentation clinique et moyens du diagnostic La plupart des cancers de la prostate sont des adénocarcinomes, avec diﬀérentes variantes (ductale, mucineuse, sarcomatoïde, endométrioïde, neuroendocrine, single ring). Les TCC peuvent envahir l’urètre prostatique, les canaux, les acini et sont généralement très facilement distinguées des adénocarcinomes classiques de la prostate. Ces tumeurs ressemblent aux tumeurs urothéliales de la vessie. Les TCC sont plus ou moins bien diﬀéren-

568 Tumeurs malignes rares ciées, avec souvent une inﬂammation chronique. Compte tenu de la grande fréquence des adénocarcinomes de la prostate dans la population générale, l’association d’un adénocarcinome de la prostate est notée dans 20 % à 50 % des séries de TCC (6-7). Dans certaines TCC très indiﬀérenciées, il est diﬃcile de faire la diﬀérence entre un adénocarcinome de la prostate indiﬀérencié (grade de Gleason 5) et une TCC prostatique indiﬀérenciée. L’étude immunohistochimique peut apporter des éléments avec l’utilisation d’anticorps spéciﬁques des adénocarcinomes de la prostate (PSA) et ceux plus spéciﬁques des carcinomes urothéliaux (cytokératines 7 et 20) (2). La plupart des patients présentent des signes d’irritation avec une hématurie, une dysurie ou des symptômes obstructifs. Dans cette population, la présence d’une hypertrophie bénigne de la prostate ou d’une tumeur de vessie concomitante rend diﬃcile l’analyse de la sémiologie clinique (6). Le diagnostic peut parfois être fait dans le bilan d’une maladie métastatique. L’envahissement de la prostate par la tumeur TCC peut rendre la prostate nodulaire et dure au toucher rectal. Avant le dosage du PSA, ces tumeurs pouvaient se présenter comme des tumeurs de la prostate réfractaires à la castration. Ces tumeurs peuvent aussi parfois être diagnostiquées lors d’une RTUP ou d’une cystoscopie. Cependant, les études rétrospectives montrent le faible rendement diagnostic de ces procédures pour le diagnostic de TCC de la prostate.

Prise en charge thérapeutique Pendant plusieurs années, les patients avec des TCC de la prostate ont été traités comme les adénocarcinomes de la prostate par un traitement hormonal (castration). Plusieurs études ont démontré l’ineﬃcacité de cette thérapeutique (8-9). Le traitement par chimiothérapie ou immunothérapie intravésicale est très débattu dans la prise en charge des TCC de la prostate. Le point majeur du départ porte sur la pénétration de ces anticancéreux dans la prostate. Les traitements intravésicaux des tumeurs superﬁcielles de vessie sont eﬃcaces pour traiter les tumeurs situées dans la vessie mais peu eﬃcaces pour les lésions prostatiques (acini, canaux prostatiques). Pour éliminer une éventuelle localisation prostatique, il est recommandé d’eﬀectuer des biopsies de la prostate et de l’urètre prostatique. Si des lésions de TCC prostatique sont mises en évidence, un traitement chirurgical radical de type cystoprostatectomie est recommandé (10). Une résection transurétrale des lésions de TCC superﬁcielles de la prostate peut se discuter pour des lésions de faible grade, avec une surveillance étroite. Un traitement chirurgical radical peut être pro-

posé pour les lésions de plus haut grade ou les tumeurs qui envahissent le parenchyme prostatique (11). Pour les patients avec une tumeur localisée, la chirurgie radicale permet d’obtenir des survies sans progression de longue durée (12). La radiothérapie a été proposée et une étude de Schellhammer et al. montre que la survie à cinq ans des patients atteints de tumeurs T3 ainsi traités est de 34 % (12).

Évolution et surveillance Les études pronostiques des TCC de la prostate ont souvent confondu les TCC primitives de la prostate et les TCC secondaires. Le pronostic d’un envahissement de la prostate par une tumeur de vessie est très péjoratif et souvent associé à une maladie métastatique (13). Une série récente a étudié des TCC de la prostate sans cancer de la vessie traitées par cystoprostatectomie et montre un taux de survie à cinq ans de 40 % (13). Cette étude diﬀérencie quatre groupes pronostiques : CIS seul (OS5 = 62 %), invasion du stroma prostatique (35 %), extension extraprostatique (0 %), métastases ganglionnaire (30 %). L’évolution des TCC prostatiques se fait de l’extension de lésion de l’urètre prostatique par du CIS jusqu’aux canaux prostatiques et acini. Dans les cas de TCC de la prostate primitive, il existe le plus souvent une invasion du stroma. De plus, il peut exister un contingent de cellules de type adénocarcinome. Ces tumeurs ont tendance à envahir le col vésical et les tissus périprostatiques et la plupart des patients sont diagnostiqués avec des tumeurs avancées de stade T3 ou T4. Vingt pour cent des patients présentent au diagnostic des métastases osseuses, pulmonaires et hépatiques (7). À la diﬀérence des adénocarcinomes de la prostate, les métastases osseuses sont le plus souvent ostéolytiques.

Perspectives de recherche Des études récentes ont proposé une prise en charge similaire aux cancers de la vessie en intégrant la chimiothérapie dans des stratégies néoadjuvantes.

Conclusion Les tumeurs TCC primitives de la prostate sont déﬁnies par des carcinomes de l’épithélium à cellules transitionnelles de la prostate sans autres cancers urothéliaux de la vessie. Il est diﬃcile d’analyser la littérature qui a tendance à mélanger les TCC

Uro-génitales – Tumeurs transitionnelles de la prostate 569 prostatiques primitives et secondaires à un cancer de vessie. Avant d’établir le diagnostic de TCC de la prostate, un examen de tout l’arbre urinaire et de la vessie est indispensable. Le diagnostic est le plus souvent réalisé grâce à la RTUP. S’il existe un cancer de la vessie associé, le traitement est celui du cancer de la vessie. S’il n’y a pas de cancer de la vessie associé, le traitement repose sur la RTUP, la cystoprostatectomie ou la radiothérapie. L’hormonothérapie n’est pas eﬃcace, les traitements de chimiothérapie utilisés sont les mêmes que ceux des cancers de la vessie et ont été peu évalués.

Liens utiles pour l’information, sites spécialisés et association de malades Association Française d’Urologie : http://www. urofrance.org (tumeurs rares) Institut national du Cancer : http://www.cancer. gov/

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Chapitre

Tumeurs paratesticulaires

25-6

H. Boyle, J.-P. Droz

Introduction

Tumeurs des tubes collecteurs et du rete testis

es tumeurs paratesticulaires sont des tumeurs rares. Elles se développent à partir de diﬀéLrentes structures à savoir le rete testis, l’épidi-

Tumeurs bénignes : adénome

dyme, la vaginale, l’épithélium vestigial et les tissus mous paratesticulaires. Ces structures sont composées de types cellulaires diﬀérents. Les tumeurs paratesticulaires forment donc un groupe hétérogène de tumeurs, dont 70 % sont considérés comme bénignes et 30 % comme malignes. Ces tumeurs se présentent le plus souvent comme une masse scrotale et il est parfois diﬃcile de les distinguer de tumeurs testiculaires. Mis à part les cystadénomes de l’épididyme, les tumeurs paratesticulaires les plus fréquentes sont d’origine mésenchymateuse (1, 2). Le tableau I résume la classiﬁcation OMS 2004 des tumeurs paratesticulaires (1).

Tableau I – Classification histologique des tumeurs paratesticulaires. Tumeurs de tubes collecteurs et du rete testis – Adénome – Carcinome Tumeurs des structures paratesticulaires – Tumeur adénomatoïde – Mésothéliome malin – Mésothéliome bénin • Mésothéliome papillaire bien différencié • Mésothéliome cystique – Adénocarcinome de l’épididyme – Cystadénome papillaire de l’épididyme – Tumeur neuroectodermique mélanique – Tumeur desmoplastique à petites cellules Tumeurs mésenchymateuses du cordon spermatique et des annexes testiculaires

Il s’agit d’une tumeur rare, survenant chez l’adulte. Il existe diﬀérentes variantes selon l’architecture : l’adénome est caractérisé par une structure dense faite de tubules empaquetés, le cystadénome a une composante kystique, le cystadénome papillaire a une structure papillaire et l’adénoﬁbrome a un stroma ﬁbreux. Le cystadénome sertoliforme est composé de tubules arrangés selon une architecture solide et il ressemble aux tumeurs de cellules de Sertoli (1, 3).

Adénocarcinome du rete testis Il s’agit d’une tumeur rare d’étiologie inconnue survenant le plus souvent après 60 ans. Elle se présente comme une masse scrotale sensible ou un œdème. Elle est souvent associée à une hydrocèle. Elle peut envahir la peau du scrotum ou du périnée. Il s’agit le plus souvent d’une tumeur encapsulée, ferme, pâle, composée de grands nodules tumoraux avec des petits amas cellulaires dispersés. L’architecture est glandulaire et peut prendre diﬀérents aspects : l’aspect le plus typique est tubulo-glandulaire. Les cellules sont cubiques avec un cytoplasme éosinophile, une stratiﬁcation nucléaire et de nombreuses mitoses. Le stroma peut être inﬂammatoire ou desmoplastique. Pour retenir ce diagnostic, il faut que les critères suivants soient remplis : tumeur centrée sur le hile du testicule, absence de tumeur extrascrotale ayant la même histologie et pouvant être le primitif, absence d’autre tumeur testiculaire (germinale ou non), visualisation de la transition entre le rete testis sain et la prolifération tumorale solide (1, 3). Le pronostic de ce type de tumeur est lié au risque d’atteinte métastatique à distance.

572 Tumeurs malignes rares

Tumeurs développées à partir des cellules mésothéliales Tumeurs adénomatoïdes Ce sont des tumeurs bénignes développées à partir de cellules mésothéliales, caractérisées par de nombreux espaces pseudo-glandulaires, cordons ou tubules. Ce sont les tumeurs annexielles les plus fréquentes. Elles surviennent le plus souvent chez des hommes dans leur cinquième décennie. Elles se présentent sous la forme de petites masses solides intrascrotales, non évolutives, le plus souvent asymptomatiques. Sur le plan échographique, il s’agit de tumeur extratesticulaire le plus souvent hyperéchogène et homogène, développée à partir de l’épididyme. Elles peuvent parfois se développer à partir du cordon spermatique ou de l’albuginée et, dans ce cas-là, elles forment des masses intratesticulaires ce qui rend le diagnostic diﬀérentiel avec une tumeur germinale diﬃcile (1).

Mésothéliome malin Il s’agit d’une tumeur maligne développée à partir de la vaginale ou de l’albuginée. C’est une tumeur rare survenant le plus souvent chez des hommes à partir de 55 ans mais 10 % des cas rapportés surviennent chez des jeunes de moins de 25 ans (1). Plas et al. ont compilé les données sur 73 patients rapportés dans la littérature (4). Le seul facteur de risque connu est l’exposition à l’amiante. Classiquement, les patients se présentent avec une grosse bourse ou une hydrocèle évoluant sur plusieurs mois. L’échographie scrotale peut aider au diagnostic : elle peut montrer une masse multinodulaire à contours irréguliers au sein d’une hydrocèle hétérogène. Quinze pour cent des patients ont une maladie disséminée au diagnostic : le plus souvent il s’agit d’une atteinte ganglionnaire (rétropéritonéale, inguinale ou iliaque), plus rarement de métastases à distance (vertèbres, poumon et omentum). Le bilan d’extension doit donc comprendre un scanner thoraco-abdomino-pelvien. Macroscopiquement, la vaginale est épaissie avec de multiples nodules friables ou des excroissances. Le liquide constituant l’hydrocèle est souvent sanglant. Trois quarts des tumeurs sont de type purement épithélial, les autres sont biphasiques. Elles sont exceptionnellement purement sarcomateuses. Les cellules sont organisées en nappe solide, elles ont un cytoplasme éosinophile, les nucléoles sont proéminents. Les cellules sont marquées avec l’anticorps anti-cytokératines AE1/AE3. Les marquages avec les anticorps anti-EMA (epithelial

membrane antigen) et anti-vimentine sont souvent positifs. En revanche, les marquages avec l’antigène carcino-embryonnaire et l’anti-LeuM1 sont le plus souvent négatifs. Les cellules mésothéliales ont des caractéristiques ultrastructurales particulières avec d’abondantes microvillosités. Il n’y a pas d’études randomisées étudiant spéciﬁquement le traitement des mésothéliomes paratesticulaires. Le traitement repose sur une exérèse chirurgicale qui doit être une orchidectomie inguinale. En cas d’eﬀraction scrotale préalable, le traitement devra être une hémiscrotomie. Dans la série de Plas et al., un traitement complémentaire était souvent proposé dans les formes disséminées. Il s’agissait d’une radiothérapie ou d’une chimiothérapie ou une combinaison des deux. Les modalités de chimiothérapie et les doses de radiothérapie étaient variables. Vingt pour cent des patients traités par chimiothérapie ont eu une réponse partielle, 60 % n’ont eu aucun bénéﬁce du traitement, 80 % des patients sont morts de progression de la maladie. Bien que la moitié des patients traités par radiothérapie pour une maladie disséminée ait eu une réponse complète, 40 % des patients sont morts de leur maladie. Il faut cependant noter que le nombre de malades traités était faible. En pratique, il n’y a pas de recommandations bien précises pour le traitement des formes disséminées. On peut réaliser une radiothérapie postopératoire en cas de mésothéliome localement avancé. On peut également l’utiliser en cas de rechute locale. Actuellement la chimiothérapie la plus active pour les mésothéliomes pleuraux est une chimiothérapie contenant du pemetrexed, il semble raisonnable de l’utiliser également dans les mésothéliomes paratesticulaires en cas d’atteinte disséminée (5). Plas et al. ont rapporté des taux de rechute de 52,5 % avec 23,7 % de rechute locale. Plus de 60 % des rechutes sont survenues dans les deux ans après la chirurgie. L’analyse unifactorielle a mis en évidence deux facteurs de mauvais pronostic, en termes de survie globale, à savoir un âge supérieur à 60 ans et la présence de métastase au diagnostic initial.

Tumeurs de l’épididyme Cystadénome papillaire de l’épididyme Il s’agit d’une tumeur papillaire bénigne de l’épididyme. Elle survient chez les hommes à partir de la puberté. Cliniquement elle se présente comme des nodules asymptomatiques de la tête de l’épididyme peu évolutifs. Ces tumeurs sont plus fréquentes en cas de syndrome de von Hippel-Lindau. Dans ce cas-là, elles sont souvent bilatérales. Sur le

Uro-génitales – Tumeurs paratesticulaires 573 plan histologique, elles sont caractérisées par une ectasie des tubes eﬀérents et des formations papillaires. Des mutations du gène VHL sont présentes même dans les formes sporadiques (1).

Adénocarcinome épididymaire Il s’agit d’une tumeur développée aux dépens des cellules épithéliales épididymaires, survenant le plus souvent chez des hommes âgés. Les cellules tumorales sont cuboïdes. Leur cytoplasme clair contient souvent du glycogène. Cliniquement, elles se présentent comme une masse scrotale, parfois douloureuse souvent associée à une hydrocèle. L’évolution est marquée par la survenue de métastases ganglionnaires et pulmonaires. Le traitement initial est une orchidectomie inguinale (1, 6).

Tumeurs mésenchymateuses Les tumeurs bénignes les plus fréquentes sont les hémangiomes, les léiomyomes, les lipomes et les lymphangiomes (1). Les sarcomes sont les tumeurs malignes paratesticulaires les plus fréquentes mais elles restent des tumeurs rares. Le MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) a publié en 2006 son expérience sur 131 adultes traités pour un sarcome urogénital entre 1977 et 2003 : 44 % étaient des sarcomes paratesticulaires. Sur ces 57 tumeurs, 44 % étaient des liposarcomes, 19 % des rhabdomyosarcomes et 19 % des léiomyosarcomes (7).

Liposarcomes Les anatomopathologistes du Royal Marsden et de John Hopkins ont rapporté récemment une description anatomoclinique sur 30 patients traités pour un liposarcome (8). La présentation classique était une masse scrotale indolore, plutôt volumineuse (la taille médiane au diagnostic est de 10 cm). L’âge médian au diagnostic était de 64 ans. Les trois quarts des tumeurs étaient développés aux dépens du cordon spermatique, 20 % aux dépens des tuniques testiculaires et 4 % de l’épididyme. Dans un tiers des cas, il s’agissait de liposarcomes « lipoma-like ». Le traitement principal est la chirurgie : orchidectomie radicale. Soixante pour cent des patients avec une tumeur bien diﬀérentiée ont rechuté mais le délai médian était de huit ans. Les diagnostics diﬀérentiels sont les lipomes du cordon spermatique et une extension d’un sarcome rétropéritonéal.

Léiomyosarcomes Les mêmes auteurs ont rapporté leur expérience sur 24 cas de léiomyosarcomes paratesticulaires (9). La présentation clinique est similaire à celle des liposarcomes : masse scrotale indolore chez des hommes de 34 à 86 ans (âge médian : 64 ans). Les tumeurs étaient globalement plus petites : taille médiane de 4 cm. Onze cas étaient développés à partir des tuniques testiculaires et 10 cas à partir du cordon spermatique. Les lésions étaient bien circonscrites et constituées de faisceaux de cellules fusiformes orientées perpendiculairement avec un cytoplasme ﬁbrillaire et des noyaux en « bout de cigare ». Dans neuf cas il y avait de la nécrose. Les tumeurs étaient peu inﬂammatoires. Elles exprimaient des marqueurs musculaires lisses (actine musculaire, actine muscle lisse, desmine). Tous les patients ont été opérés. Trente pour cent ont rechuté. Avec un suivi médian de 46,5 mois, 71 % des patients sont vivants sans signe de maladie. Tous les patients avec une tumeur de grade 3 sont décédés de la maladie alors que tous les patients avec une tumeur de grade 1 sont en vie sans rechute.

Rhabdomyosarcomes Les rhabdomyosarcomes paratesticulaires sont les rhabdomyosarcomes les plus fréquents chez l’enfant avec une incidence estimée à 7 pour un million d’enfants. Ils se développent à partir des structures mésenchymateuses du cordon spermatique, de l’épididyme ou des enveloppes testiculaires. Ils se présentent comme une masse scrotale indolore. Quelques séries de patients ont été rapportées dans la littérature, notamment en 2002, l’expérience italienne et allemande (10). Deux cent seize patients âgés de moins de 21 ans ont été inclus dans des essais cliniques successifs de traitement des rhabdomyosarcomes paratesticulaires. L’âge médian au diagnostic était de 7 ans (1 mois à 21 ans). La majorité des tumeurs étaient de type embryonnaire (181, soit 84 %), 18 (8 %) étaient de type alvéolaire et 10 de type fusocellulaire (5 %). Plus de 90 % des patients (198) avaient une tumeur localisée au diagnostic. Seuls 8 % avaient des métastases à distance. La survie globale à cinq ans dans cette série est de 88,5 % et la survie sans récidive à cinq ans de 85 %. Parmi les patients avec une maladie dite localisée, 10 % avaient une atteinte ganglionnaire rétropéritonéale. La plupart des patients avaient des petites tumeurs (de moins de 5 cm). Tous les patients ont été traités par chirurgie : orchidectomie par voie inguinale. Seuls 10 % des patients ont eu une radiothérapie complémentaire : l’indication était le caractère incomplet de l’exérèse chirurgicale. L’ir-

574 Tumeurs malignes rares radiation rétropéritonéale prévue dans le protocole pour les patients avec atteinte ganglionnaire prouvée n’a été faite que dans un cas sur trois. Tous les patients ont reçu une chimiothérapie : les protocoles étaient variables selon les périodes mais tous contenaient de la vincristine et de l’actinomycine D. La survie globale de ces patients avec une maladie localisée est de 94,6 % avec une survie sans rechute de 90,7 % après un suivi médian de 110 mois. En analyse unifactorielle, la taille de la tumeur, l’invasion locale (reﬂétée par le T de la classiﬁcation TNM), le groupe pronostique IRS, l’âge sont des facteurs pronostiques. (Le tableau II indique les groupes IRS). Les patients avec des métastases avaient des tumeurs locales plus avancées avec atteinte ganglionnaire et étaient plus âgés. Les sites métastatiques les plus fréquents étaient le poumon et l’os. Leur pronostic était nettement moins bon avec des taux de survie à 5 ans de 22 %. Classiquement un rhabdomyosarcome embryonnaire se caractérise d’un point de vue histologique par la présence de nombreuses cellules primitives rondes ou ovales et de rhadomyoblastes en voie de diﬀérentiation avec un cytoplasme éosinophile. Les cellules expriment la desmine, la myogénine et l’actine musculaire (1). Bien que les rhabdomyosarcomes paratesticulaires représentent environ 10 % des rhabdomyosarcomes de l’adulte, ils n’en restent pas moins exceptionnels dans cette population (11). Ils se présentent comme une masse scrotale, le plus souvent indolore. Chez l’adulte, ils ont tendance à se présenter à des stades plus avancés que les enfants et à avoir un moins bon pronostic. Kattan et al. ont rapporté en 1993 l’expérience de l’Institut Gustave Roussy sur 13 patients : 5 étaient des stades IV au diagnostic initial et le taux de survie dans cette série était moins bon que dans les séries pédiatriques (avec un suivi médian de 90 mois, 8 des 13 patients sont décédés de leur maladie) (12). Il n’existe pas d’études randomisées sur la prise en charge des formes de l’adulte. Le traitement comporte habituellement une orchidectomie par voie

inguinale suivie d’une chimiothérapie complémentaire. Cette chimiothérapie est une association de 2 ou 3 drogues, calquée sur ce qui est fait chez l’enfant. Les associations comprennent souvent de la vincristine, de l’actinomycine D et du cyclophosphamide. Le rôle du curage rétropéritonéal reste controversé (13).

Autres tumeurs paratesticulaires De nombreux autres types tumoraux ont été décrits dans la région paratesticulaire. Parmi eux, on note les tumeurs neuroectodermiques mélaniques, les tumeurs desmoplastiques à petites cellules rondes, des lymphomes (1, 2).

Tumeurs neuroectodermiques mélaniques Elles sont composées d’une double population de cellules : des cellules épithélioïdes contenant de la mélanine et des cellules ressemblant à des neuroblastes. Elles se développent à partir de l’épididyme et se présentent comme des masses fermes indolores chez des nourrissons. Elles ont tendance à récidiver localement.

Tumeurs desmoplastiques à cellules rondes Ce sont des tumeurs qui se développent dans les séreuses. Elles atteignent surtout les cavités abdominales et pelviennes et la région paratesticulaire (vaginale). Elles se rencontrent chez des enfants et des adultes jeunes et sont révélées par une hydrocèle ou une masse scrotale. Elles sont caractérisées par la présence d’une translocation t(11 ;22) (p13 : q12) qui résulte en la fusion du gène EWS (Ewing sarcoma gene) et du gène WT1 (Wilm’s tumour gene). Ces tumeurs sont de mauvais pronostic.

Tableau II – Stadification selon l’IRS (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study). Stade

Déﬁnition

I

Tumeur localisée, complètement réséquée, marges négatives Pas d’atteinte ganglionnaire régionale

II

Exérèse macroscopiquement complète mais extension régionale

A

Exérèse macroscopiquement complète mais résidu microscopique

B

Atteinte ganglionnaire complètement réséquée, pas de résidu microscopique

C

Atteinte ganglionnaire : exérèse macroscopiquement complète mais résidu microscopique ou atteinte histologiquement prouvée des ganglions les plus distaux du curage

III

Exérèse incomplète ou biopsie avec résidu macroscopique

IV

Métastases à distance au diagnostic

Uro-génitales – Tumeurs paratesticulaires 575

Lymphomes paratesticulaires primitifs Ils sont exceptionnels : les atteintes de l’épididyme et du cordon spermatique par un lymphome testiculaire sont plus fréquentes. Il s’agit le plus souvent de lymphomes B. Le traitement initial est une orchidectomie qui peut être suivie d’une chimiothérapie avec prophylaxie méningée et éventuellement d’une radiothérapie. Le dernier groupe de tumeurs paratesticulaires qu’il convient d’évoquer est celui des cancers secondaires. Les tumeurs primitives donnant le plus souvent des métastases paratesticulaires sont les tumeurs de l’estomac, de la prostate et du rein.

2. 3.

4. 5.

6. 7.

Conclusion Les tumeurs paratesticulaires sont rares et regroupent un ensemble hétérogène de tumeurs. Le traitement initial repose sur une exérèse complète par orchidectomie inguinale. Les traitements complémentaires sont variables et pas clairement codiﬁés mais sont souvent calqués sur ceux proposés pour les tumeurs de même histologie survenant en d’autres sites.

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Chapitre

Tumeurs non germinales du testicule

25-7

A. Houlgatte, S. Culine

Tumeurs des cordons sexuels et du stroma gonadique

C

e type de tumeurs testiculaires non germinales représente moins de 5 % (soit moins de 100 nouveaux cas par an en France) des tumeurs testiculaires de l’adulte et regroupe diﬀérentes entités comme les tumeurs à cellules de Leydig, les tumeurs de Sertoli, les tumeurs de Sertoli-Leydig, les tumeurs de la granulosa, les ﬁbromes, les tumeurs de Brenner et les tumeurs mixtes et non classiﬁées.

Bilan paraclinique Sur le plan biologique, ces tumeurs sont classiquement à l’origine d’une sécrétion anormale de testostérone. Une élévation de l’œstradiol est parfois constatée, sa mise en évidence nécessitant dans certains cas de recourir au test de stimulation par les gonadotrophines chorioniques. L’aspect échographique de ces tumeurs correspond en général à la présence d’une zone hypoéchogène homogène, faiblement voire non vascularisée. Néanmoins, elle ne peut pas être considérée comme spéciﬁque de ce type de tumeur.

Tumeurs à cellules de Leydig Anatomie pathologique Les plus fréquentes des tumeurs stromales représentent 1 à 3 % des tumeurs testiculaires. Les formes bilatérales sont rares. Présentes à tout âge, toujours bénignes chez l’enfant, les formes malignes sont décrites chez l’adulte dans 10 % des cas.

Circonstances de découverte Chez l’enfant, le diagnostic est en général réalisé dans le cadre du bilan d’une pseudo-puberté précoce. Chez l’adulte, les données classiques associent une induration testiculaire et une gynécomastie uni- ou bilatérale dont l’existence varie de 13 à 40 % des cas selon les séries, en fonction du mode de recrutement. Les tumeurs à cellules de Leydig peuvent accompagner un syndrome de Klinefelter. L’utilisation large de l’échographie dans le bilan d’une infertilité, celleci constituant pour certains un facteur prédisposant de ces tumeurs, est à l’origine d’une découverte plus fréquente de tumeurs à cellules de Leydig de petite taille (1, 2). Ces tumeurs seraient à l’origine d’une oligo-asthéno-tératospermie. L’hyperplasie congénitale des surrénales est le diagnostic diﬀérentiel principal, en particulier chez l’enfant en présence de tumeurs bilatérales ou d’un syndrome androgénital, le traitement médical peut alors permettre d’éviter l’orchidectomie.

Macroscopiquement ces tumeurs sont bien limitées, d’aspect homogène avec une surface jaune orangée. Elles se caractérisent histologiquement par la présence de cellules éosinophiles en amas, de taille comparable aux cellules de Leydig normales, à noyaux arrondis et nucléoles saillants. En cas de diﬃcultés diagnostiques en présence de cellules fusiformes, l’immunohistochimie peut être utile, ces tumeurs exprimant fortement l’inhibine dans 90 % des cas, et n’exprimant pas la phosphatase alcaline placentaire. Des cristaux de Reinke sont présents dans un tiers des cas. Cheville et al. différencient les cellules malignes par l’importance de l’index mitotique, de l’aneuploïdie et de l’activité MIB-1 (3). Il apparaît important de diﬀérencier ces tumeurs des hyperplasies à cellules de Leydig que l’on retrouve plus souvent chez les patients cryptorchides et qui sont volontiers multifocales. Ces îlots de cellules de Leydig, situés entre les tubes séminifères, peuvent en imposer pour un adénome à cellules de Leydig en constituant un véritable nodule tumoral. De même, la présence de vestiges surrénaliens testiculaires accompagnant l’hyperplasie congénitale des surrénales s’avère parfois diﬃcile à distinguer histologiquement des cellules tumorales leydigiennes. Ils sont

578 Tumeurs malignes rares classiquement bilatéraux et multifocaux, constitués macroscopiquement de masses brunâtres lobulées, qui sécrètent des corticostéroïdes et sont toujours bénins. Ils sont évoqués chez les patients présentant un syndrome adrénogénital avec 17-OH progestérone et ACTH élevés, et cortisol bas. Fenichel et al. préconisent, en cas de diﬃcultés diagnostiques, le recours aux marqueurs moléculaires (4). L’origine génétique de ces tumeurs est mal connue, L’étude de Verdofer et al. en cytogénétique moléculaire, sur une série de 25 tumeurs à cellules de Leydig, retrouvent dans 84 % des cas une surexpression du chromosome X, 19 ou 19p et une perte sur les chromosomes 8 et 16 (7).

Traitement Si l’attitude classique consiste en général à la réalisation d’une orchidectomie, la découverte fortuite de lésions de petite taille conduit actuellement à proposer plus souvent une chirurgie partielle permettant de conserver une fonction endocrine satisfaisante chez ces patients. La série de Carmignani et al. (5) porte sur 22 patients traités par chirurgie partielle et présentant une tumeur de 1 cm de diamètre moyen (0,5 à 3,1 cm). Un examen extemporané est réalisé dans tous les cas et conﬁrme la tumeur à cellules de Leydig dans 91 % des cas (20 sur 22). Aucune rechute n’a été constatée dans cette série après un suivi moyen de 47 mois (3 à 230 mois). Cette chirurgie, chez des patients présentant initialement une infertilité, en permettrait, selon Huyghes et al., le plus souvent la récupération (6).

tions multiples ; ou dans le cadre d’un syndrome de Peutz-Jeghers, se déﬁnissant par l’association d’une polypose gastro-intestinale et d’une pigmentation cutanéomuqueuse. Macroscopiquement, les tumeurs de Sertoli sont bien limitées, parfois lobulées formant un nodule jaune ou blanchâtre. Histologiquement, elles se caractérisent par une organisation spéciﬁque des cellules en tubes, au sein de nappes ou de nodules tumoraux. Les cellules, de taille variable, au cytoplasme éosinophile, ont un noyau rond ou ovalaire. La variante, correspondant aux tumeurs à cellules de Leydig riches en lipides, se caractérise par des cellules au cytoplasme clair. Celle décrite sous le terme de tumeur sclérosante à cellules de Sertoli présente un stroma très scléreux étouﬀant les travées cellulaires. Celle à grandes cellules calciﬁantes correspond à la présence de grandes cellules acidophiles au sein d’un stroma ﬁbrohyalin. Ces tumeurs de Sertoli expriment, dans la moitié des cas, en immunohistochimie, l’inhibine, marqueur le plus spéciﬁque. Elles expriment également la vimentine et le CD99. La prise en charge de ces tumeurs relève le plus souvent d’une orchidectomie, même si une chirurgie partielle est envisageable dans les formes bilatérales.

Tumeurs à cellules de Sertoli-Leydig Il s’agit d’une tumeur exceptionnelle décrite par Ulbright et al. (9) qui se caractérise par la présence d’une composante stromale avec au moins un foyer de cellules de Leydig. Les cas rapportés s’observent de l’âge de 3,5 mois à 66 ans.

Tumeurs à cellules de Sertoli Tumeurs à cellules de la granulosa Cette entité, qui représente moins de 1 % de l’ensemble des tumeurs testiculaires, regroupe les tumeurs classiques à cellules de Sertoli ou NOS (not otherwise speciﬁed : non spéciﬁées autrement), et les tumeurs de Sertoli à larges cellules calciﬁantes. Les NOS sont en général diagnostiquées chez l’adulte vers l’âge de 45 ans. Elles se révèlent par la présence d’une masse d’évolution lente, qui se fait parfois sur plusieurs années. La présence d’une gynécomastie et d’une impuissance est rare dans ce type de tumeur stromale. Ces tumeurs apparaissent volontiers hypoéchogènes en échographie, pouvant contenir des calciﬁcations. Les tumeurs à larges cellules calciﬁantes se rencontrent essentiellement chez l’enfant. Particulièrement rares, le plus souvent bilatérales et multifocales, elles peuvent se révéler dans le cadre d’un complexe de Carney (8) : syndrome familial à transmission autosomique dominante associant des lésions cutanées et des néoplasies de localisa-

Exceptionnelles chez l’adulte comme le soulignent Jimenez-Quintero et al. (10) sur une série de sept cas, elles se rencontrent en général chez l’enfant dans les premiers mois de la vie, réalisant la forme juvénile. Cette tumeur, la plus fréquente des tumeurs testiculaires dans la première année de la vie, survient sur des testicules cryptorchides et peut être associée à une anomalie chromosomique portant sur le chromosome Y avec ambiguïté sexuelle. Shukla et al. (11) soulignent également sa rareté au sein des tumeurs de l’enfant ne décrivant que trois cas (3,9 %) des 77 tumeurs testiculaires rapportées sur une période de 18 ans. L’aspect échographique correspond à celui d’une masse multicloisonnée, hypoéchogène. Elle est souvent de grande taille, pouvant envahir la totalité de la glande, apparaissant macroscopiquement bien circonscrite, souvent lobulée, de coloration blanchâtre ou jaunâtre, parfois kystique. Les kystes sont bor-

Uro-génitales – Tumeurs non germinales du testicule 579 dés histologiquement de cellules à noyau régulier, rond avec peu de cytoplasme, correspondant aux cellules de type granulosa, et de cellules allongées de type thécal. Le diagnostic diﬀérentiel est parfois diﬃcile avec les tumeurs vitellines, nécessitant un immunomarquage par l’alphafœtoprotéine qui est uniquement présente dans les tumeurs vitellines. Si l’orchidectomie est la règle face à ce type de tumeur en raison de la taille au moment du diagnostic, Shukla et al. (11) décrivent une énucléation pour les tumeurs de petite taille. Dans la forme de l’adulte, l’orchidectomie est préconisée.

Tumeurs de Brenner Quelques rares cas ont été décrits. Elles ont pour point de départ l’albuginée, quatre cas, dont une forme maligne, ayant été décrits en situation intratesticulaire.

sur une série de 13 tumeurs. L’absence de néoplasie germinale intratubulaire associée, la présence de noyaux plus petits, à faible index mitotique, est plus en faveur d’une tumeur maligne de Sertoli. L’âge des patients dans cette série allait de quinze à 80 ans. Les tumeurs calciﬁantes de Sertoli à larges cellules sont exceptionnellement malignes. Game et al. (14) en rapportent 8 cas dans une revue de la littérature. Elles intéressent des patients plus âgés, sont unilatérales et se caractérisent par leur gravité, les patients étant tous décédés. Il n’a jamais été rapporté de formes malignes des tumeurs juvéniles de la granulosa contrairement à celles de l’adulte, dont Jimenez-Quintero et al. (10) rapportent deux cas d’évolution rapidement défavorable avec un décès survenant dans l’année. Il faut souligner l’évolution globalement péjorative des formes malignes de ces tumeurs.

Autres tumeurs Fibromes Ils ont, comme les tumeurs adénomatoïdes, un point de départ au niveau de l’albuginée mais peuvent plus rarement se situer dans le parenchyme testiculaire. Ces tumeurs bénignes ressemblent typiquement aux ﬁbromes ovariens. Les cas décrits ont été diagnostiqués de 5 à 52 ans pour les extrêmes. Ces tumeurs bien limitées apparaissent macroscopiquement blanchâtres voire jaunâtres.

Tumeurs stromales mixtes et non classifiées L’analyse de ces tumeurs apparaît souvent diﬃcile, elles ne peuvent être classées en raison d’une perte de diﬀérentiation plus ou moins complète. Elles sont en général proches des tumeurs à cellules de Sertoli ou de la granulosa mais n’en possèdent pas tous les éléments histologiques de diﬀérenciation. Elles sont rarement malignes chez l’enfant, contrairement à l’adulte chez lequel on rapporte 25 % de formes malignes.

Tumeurs stromales malignes Elles sont rares et ne représentent globalement que 10 % des tumeurs stromales. La place du curage ganglionnaire rétropéritonéal, qu’il soit réalisé dans un but de stadiﬁcation ou à visée thérapeutique, reste diﬃcile à déterminer compte tenu du peu de cas rapportés (12). Les tumeurs de Sertoli malignes sont fréquemment confondues avec des séminomes comme le rapportent Henley et al. (13)

Les tumeurs mésenchymateuses et hématopoïétiques sont traitées dans d’autres chapitres. Les métastases testiculaires de tumeurs solides sont rares. La température intrascrotale relativement basse est une des raisons avancées pour expliquer une fréquence inférieure à celle des métastases ovariennes. Dans une série autopsique, des métastases testiculaires ont été mises en évidence chez seulement 5 (0,16 %) patients parmi 738 patients décédés de tumeur solide (15). L’âge moyen de ces patients était de 60 ans. Les tumeurs primitives étaient un cancer des bronches dans trois cas, un mélanome dans un cas, et un carcinome neuroendocrine peu diﬀérencié du pancréas chez le cinquième patient. Une masse tumorale était macroscopiquement perceptible chez trois patients, et était associée sur le plan histologique à une destruction des tubes séminifères. Dans les deux autres cas, l’inﬁltration métastatique n’était que microscopique et correspondait à une inﬁltration interstitielle simple. L’atteinte métastatique était bilatérale chez le patient présentant la tumeur neuroendocrine du pancréas. Dans une série rétrospective de 26 cas de métastases testiculaires ayant donné lieu à des manifestations cliniques, les sites primitifs concernés (mélanomes exclus) ont été par ordre de fréquence décroissante : la prostate (11 patients), le rein (4 patients dont 3 carcinomes à cellules claires), le côlon (4 patients), les voies urinaires (3 patients), les bronches (2 patients), l’œsophage (1 patient) et un carcinoïde de l’intestin (16). Cette série très récente conﬁrme les principales caractéristiques soulignées dans les publications antérieures : faible expression clinique globale, souvent unilatérale, et

580 Tumeurs malignes rares prépondérance de l’origine prostatique. La prise en charge thérapeutique repose sur l’orchidectomie et bien sûr le traitement de la tumeur d’origine. Les carcinoïdes testiculaires primitifs existent-ils ? Dans une revue de la littérature récente, 56 cas publiés ont été identiﬁés, dont 12 associés à des lésions de tératome mature (17). La réponse à cette question a été apportée par la démonstration de la présence d’anomalies cytogénétiques (isochromosome 12p) caractéristiques des tumeurs germinales dans les 4 cas de tumeurs carcinoïdes étudiées par hybridation in situ (18). Le traitement est chirurgical.

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Chapitre

Tumeurs rénales et vésicales pédiatriques rares

25-8

C. Bergeron, A. Coulomb

Introduction tumeur de Wilms ou néphroblastome repré6 à 7 % des proliférations rénales malignes Lde asente l’enfant, correspondant en France à une centaine de nouveaux cas par an et représentant 93 % des cancers atteignant le rein de l’enfant. Le pronostic de cette tumeur est bon avec une survie globale à dix ans supérieure à 85 % tous stades confondus. Les autres tumeurs rénales représentent 7 % des cancers du rein de l’enfant correspondant à sept nouveaux cas par an en France. Ces tumeurs sont hétérogènes, et n’ont pas le même pronostic que la tumeur de Wilms. Certaines restent très pédiatriques comme les tumeurs rhabdoïdes ou les sarcomes à cellules claires, d’autres se rapprochent de la forme adulte comme les adénocarcinomes. Bien connaître les caractéristiques de ces tumeurs est important car le succès actuel du traitement des tumeurs de Wilms de l’enfant passe par une chimiothérapie première (permettant de diminuer le nombre de ruptures peropératoires et de sélectionner des tumeurs de Wilms de haut risque), chimiothérapie qui n’a pas obligatoirement un intérêt dans les autres cancers rares du rein de l’enfant. Nous aborderons les sarcomes à cellules claires, les tumeurs rhabdoïdes et les carcinomes. Nous n’aborderons pas d’autres tumeurs qui peuvent exceptionnellement se développer au niveau du rein, comme les lymphomes, les tumeurs neuroectodermiques (sarcome d’Ewing), les synovialosarcomes les tumeurs desmoplastiques, les rhabdomyosarcomes qui sont des localisations particulières et rarissimes de pathologies malignes pédiatriques connues. Nous n’aborderons pas non plus les tumeurs bénignes du rein comme le néphrome mésoblastique congénital et les tumeurs métanéphriques. Les tumeurs du tractus urinaire en pédiatrie se résument aux tumeurs vésicales dont la plus fréquente chez l’enfant est le rhabdomyosarcome qui peut toucher le dôme comme le col et que l’on regroupe dans « localisation vésico-prostatique ».

L’excellente chimiosensibilité du rhabdomyosarcome permet de guérir 75 % des enfants avec un bon taux de conservation vésicale (75 %). C’est la première cause qu’il faut évoquer devant une tumeur de la vessie chez l’enfant d’autant plus qu’il a moins de dix ans. Les tumeurs rares de la vessie chez l’enfant sont représentées par les carcinomes décrits comme cas cliniques épars dans la littérature et dont le traitement suit les recommandations de ce qui est fait chez l’adulte.

Tumeurs rares du parenchyme rénal Sarcome à cellules claires du rein (SCCR) Reconnu comme une entité anatomoclinique particulière pour la première fois en 1970 par Kidd, le sarcome à cellules claires du rein (ou clear cell sarcoma of kidney, CCSK) a été décrit par la suite comme une entité non épithéliale et d’origine sarcomateuse. Cette tumeur rénale est rare avec dixsept cas enregistrés en France entre 2002 et 2006 (3 cas/an). Le pic d’incidence correspond à l’âge de survenue du néphroblastome (entre 2 et 3 ans) et avec une petite prédominance masculine (ratio 2/1) (1). C’est habituellement la découverte d’une masse abdominale qui conduit au diagnostic. La particularité de cette tumeur est la localisation osseuse des métastases (entre 4 et 6 % des enfants métastatiques d’emblée), contrairement à la tumeur de Wilms où les métastases se développent plus volontiers au niveau des poumons. Dans 30 % des cas, il est trouvé une atteinte ganglionnaire. D’autres sites métastatiques ont été décrits et il faut citer les tissus mous et le cerveau. Ces particularités doivent être intégrées pour le choix du bilan d’extension. L’échographie, le scanner et la scintigraphie osseuse voire l’IRM cérébrale permettent au mieux de faire un bilan local et d’extension.

582 Tumeurs malignes rares L’imagerie n’a pas de particularité permettant de les diﬀérencier d’une tumeur de Wilms. Ces tumeurs sont volontiers volumineuses et seules des métastases osseuses peuvent faire fortement suspecter le diagnostic. Sur le plan macroscopique, la tumeur est volontiers volumineuse envahissant tout le rein aux limites nettes et d’aspect grisâtre à la coupe. La nécrose est un élément de mauvais pronostic. La prolifération est constituée de cellules volumineuses, uniformes, disposées en nids, en larges cordons séparés avec des septa ﬁbrovasculaires régulièrement dispersés. Les noyaux sont constitués d’une chromatine ﬁne, sans nucléole, donnant un aspect clair déﬁnissant ce sarcome. Il existe bien sûr beaucoup de variantes sur le plan morphologique (myxoïde, sclérosant, cellulaire, épithélioïde, palissadique, à cellules fusiformes, storiformes anaplasiques). L’immunohistochimie montre que les cellules tumorales expriment la vimentine et n’expriment pas la cytokératine (ﬁg. 1). Il n’y a pas d’anomalie cytogénétique ni de marqueurs moléculaires connus. La rareté de cette tumeur, l’âge de découverte (2-4 ans) expliquent la diﬃculté diagnostique histologique car elle est souvent prise pour une forme de Wilms de type épithélial. Une large série américaine a rapporté 25 % de stades I (tumeur cantonnée au rein en intracapsulaire avec une exérèse microscopiquement complète), 37 % de stades II (dépassement de la capsule et exérèse microscopiquement complète), 34 % de stades III (atteinte ganglionnaire ou exérèse microscopiquement incomplète) et 4 % de stades IV (métastatique). Par ailleurs, sur le plan biologique, Little et al. ont rapporté chez 12/12 cas de CCSK une hyperexpression du récepteur de l’EGFR (2).

actinomycine D, suivie d’une chirurgie comportant une néphrectomie élargie et un picking ganglionnaire. La stratégie postopératoire associe, en fonction du stade, diﬀérentes associations comprenant toujours de la doxorubicine, médicament qui a permis d’augmenter la survie de 30 à 70 % en particulier dans les stades II et les stades III (3). De la même manière, des études ont montré que l’augmentation de la durée du traitement avait un intérêt en termes de survie sans récidive mais pas en termes de survie globale. Les stades I sont d’excellent pronostic avec des survies proches de 100 %, les stades II et les stades III ont des survies globales de 75 %. Le pronostic des stades IV reste réservé.

Tumeurs rhabdoïdes malignes du rein Cette tumeur décrite en 1981 est très rare, mais très agressive. Elle représente 1 % des tumeurs pédiatriques rénales (10 cas en France sur 6 ans) et apparaît chez des enfants très petits (60 % avant l’âge d’1 an et 80 % avant l’âge de 2 ans). Cette tumeur peut se développer aussi au niveau cérébral ou dans les tissus mous. Elle a la particularité de métastaser rapidement (80 % des patients au diagnostic), au niveau du poumon et du foie, de prolifération rapide elle est très agressive. En imagerie, il est diﬃcile de faire la diﬀérence entre tumeur de Wilms et tumeur rhabdoïde (ﬁg. 2) car, de prolifération rapide toutes les deux, elles sont le plus souvent volumineuses. Le jeune âge de l’enfant, l’hématurie et l’hypercalcémie peuvent être des symptômes révélateurs de la maladie et la présence de métastases pulmonaires doit faire évoquer ce diagnostic chez l’enfant petit.

Fig. 2 – Tumeur rhabdoïde. Fig. 1 – Sarcome à cellules claires : histologie.

La thérapeutique associe chimiothérapie, chirurgie et radiothérapie. En accord avec les recommandations européennes, les enfants bénéﬁcient d’une chimiothérapie préopératoire associant vincristine,

Sur le plan pathologique, cette tumeur a la caractéristique d’être bien limitée et d’être dépourvue de capsule, contrairement à la tumeur de Wilms. Il existe souvent des nodules satellites. La tumeur

Uro-génitales – Tumeurs rénales et vésicales pédiatriques rares 583 est constituée de plages de cellules tumorales monotones non cohésives, au cytoplasme abondant et à limites cytoplasmiques nettes. Il existe un nucléole unique volumineux central et des inclusions acidophiles intracytoplasmiques. Il existe des variantes (sclérosant, à cellules fusiformes, épithélioïde, lymphomatoïde, vasculaire). Sur le plan immunologique, cette tumeur exprime la vimentine, la cytokératine sous forme d’une boule intracytoplasmique, l’EMA et la desmine. Il y a une perte d’expression de l’antigène INI1/BAF47 qui peut être mis en évidence par l’immunohistochimie. Cette perte d’expression témoigne d’une anomalie moléculaire sur le gène SMARCB1/hSNF5/INI1/BAF47 sur le chromosome 22q11.2. Il s’agit d’une délétion ou d’une mutation à l’état homozygote de ce gène suppresseur de tumeur qui est aussi observé dans les tumeurs rhabdoïdes extrarénales. Le diagnostic posé, il faut toujours faire une imagerie cérébrale aﬁn de s’assurer de l’absence d’une deuxième localisation. Soit la symptomatologie de départ est évocatrice (tumeur rénale volumineuse avec métastases pulmonaires chez un enfant petit, hypercalcémie) : une biopsie rénale par voie postérieure doit être pratiquée permettant de porter le diagnostic de tumeur rhabdoïde et il faut proposer une chirurgie de première intention. Dans le cas contraire, on propose l’association vincristine-actinomycine D préopératoire classique des tumeurs du rein de l’enfant (1 mois) suivie de chirurgie. La tumeur rhabdoïde est une histologie dite à haut risque ou défavorable et les enfants seront traités selon les recommandations internationales avec une alternance d’associations comportant soit la cyclophosphamide, la doxorubicine et la vincristine, soit cyclophosphamide, carboplatine et étoposide. La radiothérapie locale est systématiquement proposée dans les stades II et III. Le pronostic de ces tumeurs est réservé et la survie globale est de 20 à 40 %, en sachant la gravité chez les enfants de moins de six mois (4).

fréquentes. La bilatéralité de la tumeur doit faire évoquer une maladie prédisposante type syndrome de von Hippel Lindau. Dans 70 % des cas, il n’y a pas d’adénopathie. Le carcinome métastase volontiers au niveau pulmonaire chez 20 % des enfants. Du fait de l’âge plus tardif des adénocarcinomes de l’enfant, une biopsie par voie postérieure sera volontiers proposée d’autant plus que le volume tumoral radiologique moins important évoquera aussi ce diagnostic. Les carcinomes rénaux de l’enfant sont histologiquement et biologiquement diﬀérents de ceux que l’on rencontre chez l’adulte. Histologiquement, ils peuvent actuellement se classer en trois catégories.

Carcinome rénal papillaire Il est le plus fréquent et est morphologiquement et génétiquement identique à celui de l’adulte avec une trisomie des chromosomes 7 et 17.

Carcinome rénal de type juvénile

Il a un proﬁl génétique particulier avec une translocation impliquant la région Xp11. Sur le plan morphologique, il est caractérisé par une prolifération de cellules claires et une architecture papillaire ou en nids. Les cellules tumorales expriment le CD10 et, dans 50 % des cas, la cytokératine et l’EMA. L’expression nucléaire de TFE3 est constante. La translocation intéressant Xp11 entraîne une fusion du gène du facteur de transcription TFE3. Cinq gènes de fusion ont été isolés. Un de ces transcrits de fusion, ASPL-TF3, est identique à celui identiﬁé dans les sarcomes alvéolaires des parties molles.

Carcinome rénal Le carcinome rénal chez l’enfant représente 1 % des tumeurs pédiatriques rénales (10 cas en France sur 6 ans). L’âge moyen des enfants avec un carcinome rénal est de 10 ans [extrêmes : 1,2-15,9], ce qui est très diﬀérent de la moyenne d’âge des néphroblastomes (3-4 ans). Comme pour l’adulte, cette tumeur se révélera plus facilement par une douleur abdominale ou une hématurie qui ne représentent que 10 % des symptômes de découverte dans le néphroblastome (5). L’imagerie montre une tumeur volontiers moins volumineuse que dans le cas des tumeurs de Wilms, mais avec des calciﬁcations plus

Fig. 3 – Carcinome rénal de type juvénile.

Carcinome rénal avec une translocation (6-11) (p21q12) Il a été caractérisé en 1996, semble moins agressif que le carcinome relié aux anomalies Xp11 et nécessite bien sûr beaucoup plus de recherche pour individualiser plus précisément cette anomalie. Sur

584 Tumeurs malignes rares le plan morphologique, il existe une production de matrice extracellulaire de type membrane basale par les cellules tumorales et une expression de HMB45, de Melan A, et une expression nucléaire constante de TFEB. Sur le plan thérapeutique, la chirurgie est le traitement standard avec une néphrectomie radicale. L’absence de métastase et l’exérèse complète permettent un taux de survie compris entre 60 et 80 %. La présence d’adénopathies reste un facteur pronostic défavorable (6). Les thérapeutiques adjuvantes, comme la chimiothérapie, la radiothérapie ou même l’immunothérapie n’ont pas encore fait la preuve de leur eﬃcacité.

Tumeurs rares du tractus urinaire Les carcinomes de la vessie sont rapportés sous la forme de cas cliniques épars dans la littérature souvent secondaires à des alkylants (ifosfamide, cyclophosphamide) (7). La symptomatologie est dominée comme chez l’adulte par l’hématurie. Il s’agit de tumeurs extrêmement rares, le registre FRANCIM relève ainsi 10 cas chez des patients âgés de moins de 20 ans, avec aucun décès declaré (8). Cela s’explique par le fait qu’il s’agit en fait de tumeurs d’origine urothéliale, superﬁcielle et de bas grades. La découverte se fait, comme chez l’adulte à l’occasion d’une hématurie et le traitement en est conservateur, par la résection endoscopique (9). Le traitement chirurgical est le plus souvent con-

servateur par voie transurétrale sans la nécessité d’un traitement adjuvant.

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Chapitre

Adénocarcinome péritonéal primitif

26-1

S. I. Labidi-Galy, P. Meeus, I. Treilleux, I. Ray-Coquard

Introduction e carcinome primitif du péritoine (EOPPC) est une entité rare dont l’incidence a augmenté ces Ldernières années et qui est mieux reconnue en raison d’une meilleure stadiﬁcation chirurgicale des cancers épithéliaux de l’ovaire (EOC). Sa fréquence par rapport au cancer de l’ovaire est estimée à 1:10. Le diagnostic d’EOPPC est diﬃcile et repose sur les critères établis par le Gynecologic Oncology Group (GOG). Il s’applique à toute tumeur péritonéale maligne caractérisée par l’absence d’atteinte des ovaires, ou seulement une atteinte minime qui reste conﬁnée à la surface de l’épithélium ovarien (1). Il doit être évoqué devant toute ascite sans masse pelvienne survenant chez une femme. Sa prise en charge thérapeutique obéit aux mêmes principes que celle de l’EOC.

Épidémiologie Les premières études publiées se sont focalisées sur les diﬀérences épidémiologiques entre mésothéliome malin (MM) du péritoine et EOPPC. Les MM sont très rares chez la femme. Ils surviennent dans deux tiers des cas chez des hommes d’âge moyen, et on retrouve des antécédents d’exposition à l’amiante dans près de 80 % des cas. Par ailleurs, les MM sont peu sensibles à la chimiothérapie et leur médiane de survie ne dépasse guère un an (2). La série d’EOPPC la plus importante a été publiée il y a une vingtaine d’années et a inclus 74 patientes (3). L’EOPPC semble présenter les mêmes caractéristiques épidémiologiques que le cancer de l’ovaire. Il survient presque exclusivement chez les femmes. L’âge de survenue de l’EOPPC est plus tardif par rapport à l’âge de survenue du cancer de l’ovaire. Halperin et al. ont observé que les femmes ayant un EOPPC avaient une puberté précoce, un nombre élevé de naissances et une plus faible fré-

quence d’antécédents familiaux de cancers gynécologiques par rapport aux femmes atteintes d’un EOC (4). Mais on ne sait pas si les grossesses ou une contraception orale réduisent le risque de cancer du péritoine, comme c’est le cas pour le cancer de l’ovaire (5).

Syndromes de prédisposition héréditaire liés à BRCA1 et BRCA2 Les gènes BRCA1/BRCA2 codent pour des protéines impliquées physiologiquement dans la réparation des lésions de l’ADN. Les mutations de BRCA1/ BRCA2 sont retrouvées dans respectivement 80 % et 15 % des formes familiales de cancers du sein et de l’ovaire (6). Récemment, plusieurs études publiées ont montré une augmentation du risque de survenue de l’EOPPC chez les femmes porteuses de mutations délétères de BRCA1/BRCA2, notamment chez les femmes juives ashkénazes originaires d’Europe de l’Est (7). Ce risque est estimé à 1,3 % (7), ce qui reste en deçà de celui des cancers de l’ovaire (estimé à 39 % pour BRCA1 et 11 % pour BRCA2), mais il est largement supérieur à celui de la population générale. Ces observations ont des implications cliniques, notamment par rapport à la surveillance et à l’indication de l’annexectomie bilatérale prophylactique proposée dès 35 ans si le projet parental a été accompli (8). Après résection des trompes et des ovaires, le péritoine reste à risque de développer une tumeur maligne, reﬂétant son origine embryologique commune avec l’épithélium ovarien. Les femmes atteintes d’un cancer primitif du péritoine dans un contexte de mutation des gènes BRCA sont généralement plus jeunes, en moyenne d’une dizaine d’années par rapport à celles qui n’ont pas de mutation germinale (9). À l’histologie, il s’agit d’adénocarcinome séreux dans plus de 90 % des cas (10). Ces patientes semblent avoir un

588 Tumeurs malignes rares meilleur pronostic, et ce facteur est indépendant du stade de la maladie (7). Toutes ces observations sont similaires à celles rapportées dans le cancer de l’ovaire (9).

Pathogénie L’épithélium de surface des ovaires est en continuité avec celui de la cavité péritonéale. Ces deux épithéliums ont la même origine embryonnaire, l’épithélium cœlomique, et ont la capacité de se transformer en lésions malignes d’histologie similaire. L’histogenèse de l’EOPPC n’est pas bien connue mais l’hypothèse embryologique est que l’épithélium cœlomique s’invagine pour former les canaux mullériens et donner naissance à une couche de cellules mésothéliales qui recouvrent la cavité péritonéale et la surface corticale des ovaires. L’EOPPC se développerait alors à partir de cellules mésothéliales multipotentes qui bordent la cavité péritonéale. Pendant le développement fœtal, avant la sécrétion du facteur inhibiteur mullérien (MIF) par les testicules fœtaux, les canaux mullériens se développent chez les fœtus mâles. Par la suite, le MIF inhibe leur développement et ils dégénèrent, disparaissant complètement vers 9-12 semaines. Cette inﬂuence mullérienne explique la survenue exceptionnelle de lésions qui ressemblent à l’EOPPC chez l’homme, notamment à partir de la tunique vaginale du testicule et de l’épididyme (11, 12).

Histologie L’adénocarcinome séreux est de loin le type histologique le plus fréquent dans le cancer primitif du péritoine. Le GOG a déﬁni un ensemble de critères histologiques pour aﬃrmer le diagnostic d’EOPCC (1) : – les deux ovaires sont absents ou de taille normale (< 4 cm de plus grand diamètre) ; – l’atteinte des sites extraovariens est plus importante que celle de la surface des ovaires ; – à l’examen histologique, les ovaires ne sont pas atteints par la tumeur ou présentent des implants corticaux, qui ne dépassent pas 5 mm en profondeur ; – la majeure partie de la tumeur est de type séreux. D’autres types histologiques d’EOPCC ont été décrits, notamment les tumeurs endométrioïdes (13), mucineuses, à cellules claires (14), de Brenner et les tumeurs mixtes mullériennes malignes (15). Deux variétés histologiques d’EOPCC sont de meilleur pronostic. La première correspond aux

tumeurs borderline séreuses du péritoine (PSBTs) qui ont la même évolution que leurs équivalents ovariens et un très bon pronostic. L’âge moyen des patientes est inférieur à 35 ans et le diagnostic est souvent fait dans un contexte d’infertilité. On observe une endosalpingiose associée dans 41 à 99 % des cas, suggérant une même origine à partir d’un tissu métaplasique (16). Le deuxième type histologique d’évolution favorable est le psammocarcinome séreux du péritoine. Il représente une forme bien diﬀérenciée d’adénocarcinome séreux. Il est volontiers papillaire, riche en calcosphérites et fait de petites cellules régulières. Une chirurgie conservatrice préservant la fertilité doit être envisagée dans ce contexte. Le degré d’expression des récepteurs des œstrogènes (RE) et la progestérone (RP) dans le cancer primitif du péritoine varient selon les études. En utilisant une technique d’immunohistochimie, Eltabbakh et al. (17) ont rapporté des taux d’expression des RE et RP de respectivement 50 % et 6,3 %. La survie médiane des patientes dont les tumeurs exprimaient les RP était le double de celle des patientes qui ne l’exprimaient pas (40 vs 21 mois), mais cette diﬀérence n’était pas signiﬁcative.

Présentation clinique et moyens de diagnostic L’âge moyen de survenue de l’EOPPC est de 61 ans. Vingt-huit pour cent des patientes ont un stade IV au moment du diagnostic. Les signes cliniques les plus fréquents sont une douleur abdominale, une augmentation du volume de l’abdomen par l’ascite ou la tumeur, des troubles digestifs à type de constipation, nausées et vomissements, une perte d’appétit. Des troubles urinaires, une dyspareunie ou des œdèmes des membres inférieurs peuvent également révéler la maladie. Les sites les plus fréquemment atteints sont l’épiploon, le péritoine abdominal et pelvien, les ovaires et la séreuse du tube digestif. Comme pour le cancer de l’ovaire, le dosage du CA-125 a un intérêt diagnostique et thérapeutique. En préopératoire, le taux de CA-125 est élevé chez 94 % des patientes (17), et son évolution permet d’évaluer la réponse au traitement. Aujourd’hui, c’est le scanner et surtout le scanner multibarrettes qui est l’examen clé pour le diagnostic et le bilan d’extension du carcinome péritonéal primitif. Il est réalisé dans le cadre du bilan préopératoire d’une tumeur intrapéritonéale pour détecter l’extension locale ou des nodules de carcinose péritonéale et rechercher des métastases extra-abdominales. L’échographie est insuﬃsante pour la détection des petites lésions de carcinose. L’IRM est, quant à elle, plus performante que le scanner pour évaluer l’extension tu-

Gynécologiques – Adénocarcinome péritonéal primitif 589 morale pelvienne à l’utérus, la vessie, au rectum ou à la paroi pelvienne et pour déterminer si la lésion peut a priori faire l’objet d’une chirurgie d’exérèse (« debulking »). Mais en raison d’artefacts techniques comme les mouvements intestinaux, l’IRM peut être moins sensible que le scanner pour la détection d’autres implants péritonéaux ou mésentériques. Le PET-scan peut permettre de détecter avec une haute spéciﬁcité les récidives péritonéales des EOPPC. Cependant le risque de faux négatifs pour des lésions de moins de 10 mm est élevé. En pratique, il est diﬃcile d’aﬃrmer un diagnostic d’EOPPC avant la chirurgie. Pour les patientes qui présentent une ascite isolée, une cœlioscopie à visée diagnostique avec biopsie des lésions péritonéales s’impose.

Traitement Il n’y a pas de classiﬁcation de l’extension des carcinomes primitifs du péritoine. La plupart des auteurs utilisent la classiﬁcation de la Fédération Internationale de Gynécologie et Obstétrique (FIGO) des cancers de l’ovaire (18). La majorité des cas décrits dans la littérature sont des stades III ou IV. Les EOPPC doivent être traités de la même manière que les EOC de même stade. Leur évolution, y compris leur sensibilité à la chimiothérapie, est comparable à ce qu’on observe dans les cancers de l’ovaire présentant la même extension de la maladie. La chirurgie des carcinomes primitifs du péritoine est une chirurgie régionale qui touche les trois étages de l’abdomen : l’étage sus-mésocolique avec les coupoles diaphragmatiques, l’étage sous-mésocolique et le pelvis. Cette chirurgie d’exérèse se caractérise par son agressivité et sa complexité technique qui nécessitent un chirurgien motivé et compétent pour la réaliser. Le volume de la maladie résiduelle après chirurgie initiale est un facteur pronostique primordial. La chirurgie de « debulking » initiale va s’eﬀorcer d’enlever toute la maladie tumorale macroscopique. L’évaluation de l’ampleur de la chirurgie à réaliser est fondamentale. Trois territoires doivent être étudiés car ils sont à eux seuls des éléments justiﬁant une chimiothérapie de première intention : – une atteinte diﬀuse des tuniques de l’intestin grêle ; – une carcinose inﬁltrant le pédicule hépatique, surtout lorsque le bloc tumoral fait masse vers le tronc cœliaque ; – une carcinose inﬁltrante et rétractile qui atteint le conﬂuent veine cave – veine sus-hépatique. Toutes les autres localisations sont théoriquement accessibles d’emblée à une résection carcinologiquement complète et non mutilante. Chez

les patientes inopérables d’emblée, la réduction tumorale diﬀérée après chimiothérapie néoadjuvante, également appelée chirurgie d’intervalle, est réalisée après quelques cycles (en général trois) de chimiothérapie. La chimiothérapie est indispensable à la prise en charge initiale et a permis une amélioration signiﬁcative de la survie. La première avancée dans les années 1970 a été la découverte des sels de platine dont la molécule de référence est le cisplatine (19). Plusieurs équipes ont rapporté un taux de réponse d’environ 60 % après une chimiothérapie à base de sels de platine et après cytoréduction (1). Le GOG a mené une étude de phase II chez 36 patientes traitées par cisplatine et cyclophosphamide pour un cancer primitif du péritoine, et les a comparées à une cohorte de 130 patientes traitées par le même protocole pour un cancer de l’ovaire avancé. Ils ont obtenu des taux de réponse comparables, 65 % contre 59 % respectivement (20). Le taux de rémission complète histologique était identique dans les deux groupes (20 %). À partir de ces résultats, toutes les patientes ayant un EOPPC ont été incluses dans les essais cliniques des cancers de l’ovaire mis en place par le GOG. Le cisplatine a cédé déﬁnitivement la place au carboplatine, également eﬃcace dans les cancers de l’ovaire et mieux toléré. Les taxanes représentent le dernier progrès réalisé. Aujourd’hui le traitement standard des cancers de l’ovaire associe le carboplatine et le paclitaxel, association qui a signiﬁcativement amélioré la survie des patientes, avec une tolérance convenable. Peu d’études ont été publiées sur l’intérêt de cette association dans les cancers primitifs du péritoine. Kennedy et al. ont publié une série de 38 patientes traitées par paclitaxel et cisplatine ou carboplatine (21). Ils ont estimé la médiane de survie sans progression à 15 mois, et la médiane de survie globale à 40 mois. La survie était signiﬁcativement meilleure chez les patientes qui ont bénéﬁcié d’un debulking optimal. En rechute, comme dans les cancers de l’ovaire, la réintroduction de l’association paclitaxel et carboplatine chez les patientes sensibles aux sels de platine (délai de rechute supérieur à un an) est indiquée.

Évolution et surveillance Le pronostic de l’EOPPC paraît comparable à celui du cancer de l’ovaire, cela constitue un sujet de controverse. Plusieurs études cas-témoins ont montré que ces tumeurs avaient une évolution similaire (1, 3, 22), alors que d’autres suggèrent une évolution plus péjorative du carcinome primitif du péritoine (23, 24). Les facteurs pronostiques

590 Tumeurs malignes rares des cancers de l’ovaire sont mieux déﬁnis que ceux des cancers du péritoine, du fait notamment de leur grande fréquence. Eltabbbakh et al. ont montré que l’âge, le stade, l’index de performance et le degré de cytoréduction chirurgicale sont des facteurs pronostiques dans les EOPPC, et que l’index de performance et la chirurgie de debulking initiale sont des facteurs indépendants (17). Cependant des controverses existent sur les possibilités de la résection chirurgicale optimale qui est déﬁnie par un résidu tumoral inférieur à 2 cm. Selon les séries, 33 à 69 % des patientes peuvent bénéﬁcier de ce type de chirurgie (3, 23, 25). Le bilan de ﬁn de traitement repose sur l’examen clinique, le dosage des marqueurs sériques, en particulier le CA-125, et le scanner abdominopelvien. Un taux de CA-125 normal après six cures de chimiothérapie n’est pas la preuve d’une réponse histologique complète, alors qu’un taux élevé à l’issue des six cures signe l’absence de réponse histologique complète. Comme pour le cancer de l’ovaire, il n’existe pas d’algorithme standard pour la surveillance d’un cancer primitif du péritoine après un traitement. En l’absence de signes d’appel, la surveillance repose sur l’examen clinique standard et le dosage du CA-125. Il n’y a pas de données permettant de déﬁnir le rythme de surveillance. En cas de réascension du CA-125 après sa normalisation, il est recommandé de réaliser un second dosage après deux ou trois semaines aﬁn de conﬁrmer l’augmentation et calculer le temps de doublement ou la pente de progression. En cas de suspicion de récidive sur la présence de signes cliniques et/ou d’une élévation conﬁrmée des marqueurs tumoraux sériques, le premier examen à demander est le scanner abdominopelvien. Le PET-scan n’est indiqué que si le scanner est négatif.

Perspectives de recherche Du fait de la rareté des cancers primitifs du péritoine, peu d’essais sont proposés spéciﬁquement aux patientes. Les perspectives thérapeutiques sont celles actuellement en cours d’évaluation dans les cancers de l’ovaire, représentées principalement par les thérapeutiques ciblées et la chimiothérapie hyperthermie intrapéritonéale (CHIP). Le bevacizumab, un anticorps monoclonal qui cible le vascular endothlial growth factor (VEGF), a montré une certaine eﬃcacité antitumorale seul ou en association avec une chimiothérapie dans le cancer de l’ovaire (26, 27), mais les risques importants de perforation intestinale dans un contexte de carcinose limitent son utilisation hors essais cliniques. Apt est un gène qui code pour une protéine kinase impliquée dans les signaux de survie des cellules

tumorales. L’ampliﬁcation d’Akt et son activation sont fréquemment retrouvées aussi bien dans les lignées cellulaires de cancers de l’ovaire que dans les tumeurs primaires (28, 29). Akt semble également impliqué dans les mécanismes de résistance primaire du cancer de l’ovaire au paclitaxel (30). Des études précliniques ont montré un eﬀet antitumoral des inhibiteurs d’Akt, et ces molécules sont actuellement testées dans le cadre d’essais cliniques de phase I/II. Src est une protéine kinase qui joue un rôle clé dans la régulation de plusieurs fonctions cellulaires. Elle est fréquemment suractivée de façon aberrante aussi bien dans les cancers de l’ovaire à un stade avancé (31) que dans les lignées cellulaires de cancer de l’ovaire (32). Des inhibiteurs de Src ont montré leur capacité à réduire l’angiogenèse et la masse tumorale dans des modèles animaux (33), et sont actuellement testés chez l’homme. Enﬁn, les inhibiteurs de Polo-Like kinase, une nouvelle entité qui arrête les cellules tumorales en phase G2/M, ont montré une certaine eﬃcacité dans quelques cas de cancers de l’ovaire testés en phase I (34), mais ces résultats sont à conﬁrmer. Concernant la CHIP, cette technique a l’avantage de mettre les tissus tumoraux intrapéritonéaux en contact avec des concentrations élevées d’agents cytotoxiques en limitant les concentrations systémiques et donc le risque de toxicité. L’hyperthermie à 42-43 °C augmente l’eﬀet des cytotoxiques. Le développement de cette nouvelle thérapeutique se fait essentiellement dans le traitement des carcinoses péritonéales, et utilise principalement des sels de platine. Une étude de phase III dans les récidives tardives des cancers de l’ovaire comparant une chimiothérapie de deuxième ligne à la même chimiothérapie associée à la CHIP est en cours.

Conclusion Le cancer primitif du péritoine doit être évoqué devant toute ascite sans masse pelvienne survenant chez une femme. Le diagnostic diﬀérentiel inclut à la fois des lésions tumorales (mésothéliome péritonéal malin, pseudomyxome péritonéal) et non tumorales (tuberculose péritonéale). Sa prise en charge thérapeutique obéit aux mêmes principes que ceux qui règlent le traitement du cancer de l’ovaire, et il est important que les patientes soient opérées dans un centre de référence des cancers gynécologiques.

Liens utiles Registre des essais cliniques français en cancérologie : http://www.e-cancer.fr/v1/index.php?option= com_etudecliniquev2&Itemid=738

Gynécologiques – Adénocarcinome péritonéal primitif 591

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Chapitre

Tumeurs stromales de l’ovaire

26-2

I. Ray-Coquard. J.-P. Guastalla, I. Treilleux

Introduction pproximativement 8 % des tumeurs ovariennes dérivent du stroma et/ou des cordons A sexuels. Ces tumeurs sont généralement fonctionnelles puisque la plupart peuvent synthétiser des hormones (œstrogènes, androgènes, corticoïdes). Leur pronostic est diﬃcile à établir, certaines étant de comportement presque toujours bénin (tumeurs à cellules de Sertoli, tumeurs à cellules de Leydig), d’autres de comportement malin mais avec des récidives locorégionales plus ou moins tardives. Les critères histologiques d’agressivité sont mal connus de telle sorte qu’il est diﬃcile de proposer une classiﬁcation anatomopathologique dichotomique bénin/malin et s’il n’y a pas de critères cliniques de « malignité », ces tumeurs sont classées comme étant de pronostic incertain. Dans ce groupe de tumeurs, celles qui auraient plutôt un comportement « malin » sont les suivantes : les tumeurs de la granulosa, les androblastomes (ou tumeurs de Sertoli-Leydig), les tumeurs des cordons sexuels avec tubules annelés, les tumeurs à cellules stéroïdiennes sans autre précision et les ﬁbrosarcomes (1).

Principes de la chirurgie avant chimiothérapie Le geste chirurgical initial est primordial dans les tumeurs rares ovariennes puisqu’il permet le diagnostic, le bilan d’extension de la maladie et le premier acte thérapeutique. Il n’est pas diﬀérent techniquement de celui des autres tumeurs malignes ovariennes, cependant certaines particularités doivent être soulignées qui modiﬁent l’esprit dans lequel la chirurgie doit être abordée. La première intervention est souvent pratiquée par un chirurgien non spécialisé en cancérologie gynécologique. En eﬀet, soit la pathologie a été considérée comme

bénigne, soit la patiente a été opérée en situation d’urgence (torsion ou rupture du néoplasme). Les tumeurs rares malignes de l’ovaire surviennent le plus souvent chez des femmes jeunes (âge médian : 20 ans) avant même la première grossesse et il est primordial de respecter au maximum l’appareil génital pour préserver la fertilité. Les détails de cette chirurgie ont été envisagés dans le chapitre portant sur les tumeurs germinales ovariennes.

Tumeurs de la granulosa Les tumeurs de la granulosa représentent environ 2 à 3 % des tumeurs de l’ovaire. Ce sont les tumeurs malignes les plus fréquentes dans le groupe des tumeurs des cordons sexuels et du stroma. Elles sont souvent lentement évolutives et peuvent rechuter tardivement (6 ans en moyenne), des récidives après 20 ou 30 ans sont souvent rapportées (5 %). Cependant certaines formes agressives rechutent et évoluent plus rapidement (2, 3). Dans ces conditions, il est diﬃcile d’apprécier un éventuel impact sur la survie des diﬀérents traitements utilisés. Les publications portent le plus souvent sur des cas cliniques ou des études rétrospectives réalisées sur de nombreuses années où les malades ont reçu des traitements multiples et variés.

Histologie On distingue deux formes histologiques, une forme juvénile et une forme adulte, qui est la plus fréquente (95 % des tumeurs de la granulosa). Les données de la littérature concernant ces deux entités anatomocliniques sont contradictoires. Des études anciennes rapportent un meilleur pronostic des formes juvéniles, qui n’a pas été retrouvé dans une série plus récente (4).

594 Tumeurs malignes rares

Facteurs pronostiques Ils sont connus par des études rétrospectives anciennes, unifactorielles, où souvent la stadiﬁcation n’était pas aussi précise que celle recommandée actuellement. Le stade FIGO, la rupture tumorale intrapéritonéale et la bilatéralité des tumeurs sont les facteurs dont la valeur pronostique est souvent rapportée ; l’âge des malades et la taille de la tumeur (> 5 cm) ont une valeur pronostique moins certaine (4). Parmi les facteurs cytologiques, le nombre de mitoses a une grande valeur pronostique péjorative (au-delà de 5 ou 10 mitoses pour 10HPF selon les auteurs) alors que la valeur pronostique des atypies cellulaires et de la mauvaise diﬀérenciation (rareté des corps de Call-Exner) est moindre (5). Les marqueurs de prolifération cellulaire (ploïdie, contenu en ADN, cytométrie de ﬂux) ainsi que l’expression de p53, c-myc ou C-erb-2 se sont révélés sans valeur pronostique évidente (6-9). Deux marqueurs sériques semblent utiles dans la surveillance du traitement : l’œstradiol en cas de tumeur sécrétante (10) et l’inhibine, hormone peptidique stimulée par la FSH (11). Le mode de progression intrapéritonéale des tumeurs de la granulosa est probablement diﬀérent de celui des tumeurs épithéliales et la stadiﬁcation FIGO n’a peut-être pas le même intérêt que dans les tumeurs épithéliales (12). Elle reste cependant la référence.

Traitement Chirurgie Dans la mesure où 70 % des patientes présentent initialement un stade I, donc localisé à un ovaire (survie globale à 5 ans de 85 %), la chirurgie représente l’arme thérapeutique la plus importante (4). Son rôle est essentiel mais aucune recommandation précise ne peut être donnée quant à ses modalités : l’exérèse de toutes les lésions présentes reste la base du traitement. Dans les stades précoces, une chirurgie conservatrice est souvent réalisée pour préserver une possibilité de grossesse. Sinon, il est raisonnable de pratiquer une hystérectomie totale avec annexectomie bilatérale (13). Pour les femmes jeunes pour lesquelles une chirurgie conservatrice peut être proposée, compte tenu de l’association fréquente avec une hyperplasie endométriale (55 %) voire un adénocarcinome endométrial (4-20 %), un curetage utérin doit être réalisé avant la chirurgie (14, 15). Enﬁn, l’histoire naturelle lentement évolutive de la maladie plaide pour une chirurgie itérative en cas de récidive (16).

Radiothérapie Les études publiées n’apportent aucun élément décisif en faveur d’un traitement par radiothérapie, le volume à irradier n’est pas déﬁni (il n’est pas évident qu’une radiothérapie abdominale totale soit utile), dans les publications, de même que les doses utilisées, lorsqu’elles sont rapportées, sont très variables. La radiosensibilité des tumeurs de la granulosa est attestée par les nombreuses réponses observées en situation palliative, mais les durées de réponse, lorsqu’elles sont rapportées, sont brèves. Il n’y a pas de données en faveur d’un bénéﬁce éventuel de la radiothérapie adjuvante (17, 18).

Chimiothérapie La chimiosensibilité est attestée par les nombreuses réponses observées en situation palliative : réponse de brève durée aux alkylants, réponse fréquente aux associations doxorubicine - bléomycine, actinomycine -5-ﬂuoro-uracile - cyclophosphamide et à base de cisplatine ; le taux de réponse le plus élevé est de 80 % avec l’association cisplatine vinblastine bléomycine (PVB), protocole identique à celui utilisé dans les tumeurs germinales testiculaires (19). Certaines réponses complètes sont très prolongées, comme cela a été rapporté oralement par N. Colombo (20). D’autre part, les résultats rapportés oralement qui concernent 75 patientes atteintes de stade FIGI II à IV, traitées par BEP (bléomycine, étoposide, cisplatine) sont très encourageants (survie globale à 5 ans de 69 %). Ces arguments plaident pour le choix de ce traitement chez les patientes atteintes de tumeurs de la granulosa de l’adulte [GOG, communication orale 1998] mais aussi de type juvénile (21).

Surveillance Le bon pronostic de certaines patientes et la possibilité d’un deuxième geste chirurgical curatif (22) rendent la surveillance utile pour ces patientes. En plus d’un suivi clinique, les marqueurs biologiques peuvent jouer un rôle important dans le cadre du suivi. L’œstradiol a été proposé comme marqueur de la rechute, sachant que 30 % des tumeurs de la granulosa ne sécrètent pas cette hormone (23). L’inhibine, protéine sécrétée par les cellules de la granulosa, paraît aussi intéressante en tant que marqueur de rechute (24). Enﬁn, le risque de cancer du sein chez ces patientes paraît augmenté (notamment pour la forme juvénile), ce qui peut faire proposer un suivi clinique et mammographie réguliers (25).

Gynécologiques – Tumeurs stromales de l’ovaire 595

Conclusion sur le traitement des tumeurs de la granulosa Aucune recommandation thérapeutique spéciﬁque s’appuyant sur des essais randomisés ne peut être préconisée. La stadiﬁcation FIGO doit être utilisée même si un doute persiste sur l’analogie évolutive entre tumeurs de la granulosa et tumeurs épithéliales. L’exérèse des lésions tumorales reste la base du traitement et de la stadiﬁcation. La chirurgie peut être conservatrice en cas de désir de grossesse, dans le cas contraire il est préférable de réaliser une hystérectomie totale avec annexectomie bilatérale. L’épiploectomie, le curage ganglionnaire et des biopsies péritonéales à l’aveugle n’ont un intérêt que dans le cadre d’une étude. Les tumeurs de la granulosa sont radiosensibles mais le rôle de la radiothérapie n’est pas déﬁni : le volume à irradier n’est pas déterminé, les doses d’irradiation ne sont pas précisées, aucune donnée sur la survie après radiothérapie n’est disponible. Les tumeurs de la granulosa sont chimiosensibles, les taux de réponse les plus élevés ont été obtenus avec les associations appliquées aux tumeurs germinales (PVB et BEP). Quelques cas de longue survie indemne sont rapportés en phase métastatique, mais l’impact global sur la survie de la chimiothérapie ne peut être aﬃrmé en raison de la lente évolutivité naturelle de la maladie, de la rareté et de l’hétérogénéité de ces tumeurs.

Tumeurs à cellules de Sertoli-Leydig Une majorité de tumeurs à cellules de Sertoli-Leydig sont bénignes mais environ 20 % récidivent ou donnent des métastases qui peuvent à terme avoir une évolution fatale. Des formes familiales sont souvent décrites et doivent être recherchées (26). Les récidives sont précoces dans les tumeurs de Sertoli-Leydig malignes (2 à 3 ans), contrairement au cas des tumeurs de la granulosa. Enﬁn, cliniquement, 50 % des patientes présentent des signes de virilisation (4). Ces tumeurs comportent en proportion variable des éléments sertoliens et leydigiens. Les tumeurs ne comportant que le contingent sertolien (tumeurs à cellules de Sertoli) sont rattachées à ce groupe et sont bénignes. Les tumeurs à deux contingents sont classées en trois groupes en fonction du caractère plus ou moins diﬀérencié des deux constituants : formes bénignes diﬀérenciées (androgéniques, sécrétantes dans 60 % des cas) ; formes à diﬀérenciation intermédiaire (cellules de Sertoli immatures) ; formes peu diﬀérenciées (sarcomatoïdes ou rétiformes), mais on peut observer aussi des éléments hétérologues associés dans les formes peu ou moyennement diﬀérenciées (épithéliaux surtout ou mésenchymateux). L’expérience thérapeutique dans ces tumeurs très rarement malignes est encore moindre que dans les

tumeurs de la granulosa. Les facteurs pronostiques ont été rapportés dans une seule série de 207 cas (27). Il s’agit du stade, du grade histologique (diﬀérenciation), de la rupture tumorale, et de la présence d’éléments hétérologues mésenchymateux. Le nombre de mitoses est un facteur pronostic pour certain (28, 29) mais semble être corrélé à la différenciation. La survie à cinq ans pour les stades I est de 84 % voire 100 % pour les stades IA1 (30). La survie des patients atteints de tumeur bien différenciée est de 100 %, mais elle est de 89 % pour les formes de diﬀérenciation intermédiaire et de 81 % pour les formes comportant des éléments hétérologues. Dans le groupe des tumeurs peu différenciées, le taux de survie est seulement de 52 % (31). Les tumeurs avec éléments hétérologues mésenchymateux (os et cartilage) auraient un pronostic extrêmement péjoratif, 8 patientes sur 10 étant décédées de leur maladie dans les sept mois suivant la chirurgie (32).

Chirurgie et radiothérapie Les caractéristiques de la chirurgie sont les mêmes que celles qui concernent la chirurgie des tumeurs de la granulosa. Aucune donnée ne permet de connaître l’eﬀet de la radiothérapie sur les tumeurs à cellules de Sertoli-Leydig. Cependant certaines publications rapportent une certaine radiosensibilité de ces tumeurs au prix d’une toxicité bien supérieure à celle de la chimiothérapie (33, 34).

Chimiothérapie Un certain nombre de protocoles de chimiothérapie ont été utilisés dans les tumeurs de Sertoli-Leydig : agents alkylants, doxorubicine, cyclophosphamide – doxorubicine –cisplatine (CAP), bléomycine et vincristine – actinomycine – cyclophosphamide (VAC), PVB enﬁn. Dans la majorité des cas, l’eﬀet n’est pas évaluable. Actuellement, ces tumeurs sont traitées par le même programme que les tumeurs de la granulosa.

Surveillance Elle est identique à celle des tumeurs de la granulosa. Les patientes présentant des signes de virilisation, c’est-à-dire ayant une tumeur sécrétante peuvent bénéﬁcier d’un suivi biologique (DHEAS, œstrogène, 17-OH progestérone, cortisol) au moment du diagnostic aﬁn d’éliminer une anomalie surrénalienne, ensuite pour suivre la bonne eﬃcacité du traitement, et enﬁn dans le cadre de la surveillance post-thérapeutique.

596 Tumeurs malignes rares

Autres tumeurs rares Gynandroblastomes Présentation Tumeurs extrêmement rares (< 1 % des tumeurs de l’ovaire) dont l’origine cellulaire est controversée, probablement issues du mésenchyme indiﬀérencié, expliquant le potentiel biologique bisexuel de ces tumeurs (35). Les signes de virilisation sont généralement prédominants sur les eﬀets œstrogéniques et sont dus à la stimulation androgénique. Dans la majorité des cas, ces tumeurs sont bénignes et seul un traitement chirurgical adapté est recommandé. Cependant certaines tumeurs malignes sont décrites dans la littérature et il s’agit généralement de grosses tumeurs de 7-10 cm de diamètre touchant la femme de 30 à 50 ans. Une hyperplasie endométriale est souvent associée et doit être recherchée (36).

Thérapeutique Elle rejoint les principes du traitement des tumeurs de la granulosa notamment concernant les indications de chirurgie (40). Les indications de chimiothérapie sont proposées pour les tumeurs de pronostics péjoratifs et en rechute bien qu’aucune donnée scientiﬁque ne soit publiée (41).

Conclusion sur les autres tumeurs rares de l’ovaire La conclusion est la même que pour les tumeurs de la granulosa et à cellules de Sertoli-Leydig, le protocole de chimiothérapie BEP est proposé dans les formes malignes agressives. Les indications thérapeutiques doivent être posées au cas par cas après discussion pluridisciplinaire ou dans le cadre du forum de discussion, que ce soit en situation métastatique, récidivante ou adjuvante, après révision des lames histologiques.

Traitement des rechutes

Facteurs pronostiques Non décrits.

Rechute après traitement sans chimiothérapie

Thérapeutique

L’étude de la littérature est extrêmement succincte. Dans les séries les plus anciennes, le pronostic, en cas de rechute, paraît extrêmement mauvais puisque 70 % des patientes sont décédées malgré un traitement par chimiothérapie ou radiothérapie voire les deux. Du fait d’une histoire naturelle relativement lente dans ces types de tumeurs, il est donc fondamental de discuter un geste chirurgical à chaque étape de la prise en charge et notamment au moment de la rechute (42). La chimiothérapie actuelle semble donner des taux de réponses satisfaisant notamment les chimiothérapies à base de cisplatine (43) : chez ces patientes non antérieurement traitées, 40 % ont une réponse complète et 24 % une réponse partielle (44-47).

Ses principes rejoignent ceux du traitement des tumeurs de la granulosa, notamment en ce qui concerne les indications de la chirurgie (37). Les indications de chimiothérapie sont proposées pour les tumeurs en rechute.

Tumeurs à cellules stéroïdiennes sans autre précision Présentation Sont regroupés au sein des tumeurs à cellules stéroïdiennes, le lutéome stromal, les tumeurs à cellules de Leydig et les tumeurs à cellules stéroïdiennes sans autre précision. Seules ces dernières qui ont un potentiel malin donc métastatique seront évoquées dans ce chapitre (38). Cliniquement, elles peuvent s’accompagner de signe de virilisation ou de manifestation d’hyperœstrogénie.

Facteurs pronostiques Seul le stade, l’âge, la taille tumorale, la présence de nécrose, d’atypies nucléaires et le nombre de mitoses sont rapportés comme ayant un impact sur la survie des patientes (39).

Traitement de rattrapage après échec de chimiothérapie Les données de la littérature concernant les indications de chirurgie après chimiothérapie restent sujettes à discussion. Les cas rapportés sont encore moins nombreux et plus hétérogènes qu’en cas de rechute non encore traitée. L’étude de la littérature ne permet en aucun cas de poser une indication systématique de chirurgie de rattrapage pour les patientes en échec de traitement par une première ligne de chimiothérapie.

Gynécologiques – Tumeurs stromales de l’ovaire 597 Les résultats des chimiothérapies de seconde ligne ne sont pas publiés. Pour les tumeurs de la granulosa, le traitement hormonal par analogues de la LH-RH ou progestatifs a été rapporté chez 7 patientes avec quelques réponses partielles (48, 49). En cas de traitement des rechutes, après chimiothérapie par BEP, la sensibilité initiale au cisplatine apparaît depuis récemment être une donnée importante dont il faut savoir tenir compte (50, 51). En revanche, il faut faire une proposition de changement de chimiothérapie pour les patientes réfractaires au platine. Une discussion d’un programme de chimiothérapie intensive comme elle est éventuellement proposée pour les tumeurs germinales pourra être envisagée (52). Il est donc fondamental de discuter un geste chirurgical à chaque étape de la prise en charge dans le cadre d’une concertation pluridisciplinaire ou du forum de discussion.

Conclusion Au travers de cette revue générale, il paraît diﬃcile de proposer des recommandations thérapeutiques spéciﬁques s’appuyant sur des essais randomisés s’appliquant à tous les malades. Les tumeurs non

Fig. 1 – Écran de présentation du site Internet.

épithéliales malignes de l’ovaire sont des cancers rares dont l’histoire naturelle est mal connue et dont les facteurs pronostiques ne sont pas précisés ; pour ces raisons, tous les malades devraient être adressés à des centres spécialisés ayant un intérêt spéciﬁque pour ce type de tumeur et disposant d’un département d’anatomopathologie expert. Du fait de l’extrême rareté de ces tumeurs, un site Internet dédié à la prise en charge de ces tumeurs rares a été élaboré en France, puis installé pour mettre à disposition de tous des avis concernant la prise en charge chirurgicale, oncologique en première, deuxième lignes de traitement par l’intermédiaire d’un forum de discussion accessible par Internet.

Observatoire national des tumeurs rares de l’ovaire : www.ovaire-rare.org Programme de recherche clinique L’écran de présentation du site internet est montré sur la ﬁgure 1. Depuis mars 2002, 90 patientes ont été incluses dans le programme de recherche clinique. Le rythme d’inclusion semble s’améliorer au ﬁl du temps. Pour ces 90 patientes incluses actuellement, les données de caractéristiques des patientes sont disponibles pour 40 (53). L’âge médian des patientes

598 Tumeurs malignes rares est de 36 ans (16-69 ans), La répartition des stades selon la FIGO est : stade I 60 %, stade II 10 %, stade III 20 % et stade IV 10 % des patientes (sites métastatiques : foie 2, poumon 2). La taille médiane des tumeurs est de 11 cm (3-24 cm). Le type histologique le plus fréquent pour l’instant est : tumeur des cordons sexuels dont 40 % de tumeurs de la granulosa (forme adulte) (16/40) et 20 % de dysgerminomes purs (8/40). De façon intéressante, la relecture systématique des lames des 24 premières patientes a modiﬁé le diagnostic initial pour 38 % des patientes La modiﬁcation de diagnostic concernait le sous-type histologique pour 7/24 (29 %) et certaines composantes seulement pour 2/24 (8 %).

Forum de discussion Depuis mars 2002, 68 cas cliniques diﬃciles ont été discutés sur le forum Internet. Trente-cinq avis concernaient des tumeurs de la granulosa (juvénile 4, adulte 31), 9 des tumeurs à cellules de Sertoli Leydig, 6 des dysgerminomes purs, 3 des tumeurs du sinus endodermique, 4 des tératomes immatures, une tumeur à cellules stéroïdiennes, et enﬁn, 10 tumeurs non incluables dans le programme de recherche : 4 tumeurs mullériennes, 4 divers et 2 tumeurs de Brenner. Les questions posées portent la sur conﬁrmation de diagnostic (3 %) ; la nécessité d’une reprise chirurgicale (32 %) ; la nécessité d’un traitement adjuvant (32 %) ; le type de chimiothérapie adjuvante (24 %) ; la prise en charge des problèmes de fertilité (5 %) et enﬁn deux questions pour des patientes en rechute (5 %). Pour chaque question, il y a eu en moyenne deux réponses adressées par deux praticiens diﬀérents, le nombre maximal de réponses venant de médecins diﬀérents est quatre. Le délai de réponse n’a jamais dépassé 7 jours.

Conclusion générale Au travers de la littérature scientiﬁque publiée depuis les années 1980 qui concerne les tumeurs des cordons sexuels, on constate que les plus grandes séries comportent moins de 300 patientes traitées sur des périodes de plus de dix ans. Dans ces séries, les patientes n’ont pas reçu la même chirurgie (même à stade tumoral identique), souvent le programme de chimiothérapie en première ligne et a fortiori en deuxième ligne est diﬀérent pour chaque patiente et enﬁn l’excellent taux de survie à dix ans rend les analyses hasardeuses et diﬃciles à interpréter. En eﬀet, le peu d’événements (rechute, décès) à dix ans et l’âge jeune des patientes entraînent (ce qui est peu fréquent en cancérologie) un taux de perdues de vue important. En raison de toutes ces constatations, il paraissait important

de proposer un moyen de prise en charge adapté, permettant la réalisation de véritables travaux de recherche, reproductibles et suivis dans le temps. Malheureusement, ces tumeurs ovariennes sont extrêmement rares et de découverte souvent fortuite rendant diﬃcile la mise en place de travaux coordonnés de recherche. D’autre part les praticiens sont confrontés, au-delà de la nécessité de réaliser des études cliniques pour en savoir plus, au problème de la gestion immédiate de ces patientes qui demandent une prise en charge d’autant plus complexe que le traitement doit tenir compte a priori de l’excellent pronostic de ces tumeurs mais aussi du capital de fertilité de ces jeunes patientes. Le principe du site Internet, avec mise à disposition immédiate de l’information scientiﬁque actuellement disponible, a paru un moyen particulièrement adapté à cette problématique. Eﬀectivement le nombre d’inclusions après deux ans de fonctionnement semble conﬁrmer les capacités du site à aider à la recherche clinique. Nous pouvons voir au travers de cette expérience la possibilité pour les praticiens et les patientes d’avoir rapidement les informations nécessaires sur ses pathologies rares et dans le même temps essayer d’optimiser la recherche clinique au travers d’essais thérapeutiques bien faits et ainsi de renforcer la prise en charge la plus adaptée possible pour les patientes.

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Chapitre

Tumeurs borderline de l’ovaire

26-3

C. Lhommé, P. Morice, P. Duvillard

Incidence et mortalité. Âge de prévalence tumeurs borderline de l’ovaire (TBO) ont décrites pour la première fois en 1929 LparesétéTaylor. Elles représentent 10 à 20 % des tumeurs malignes de l’ovaire. Leur incidence est évaluée à 5/10 000/an (1). Elles diffèrent sur de nombreux points des adénocarcinomes : patientes plus jeunes (en moyenne de dix ans) ; stades plus précoces (80 à 92 % diagnostiquées au stade I (classification de la FIGO), traitement presque exclusivement chirurgical, pronostic excellent. Globalement, les taux de survie à 5 ans et à 20 ans sont respectivement de 95 % et de 80 % (2). Cependant, les taux de survie à 5 ans sont fonction du stade : supérieurs à 95 % pour les stades I, 40-75 % pour les stades II et 56-65 % pour les stades III. Certaines études plus récentes rapportent des taux de survie plus élevés : survie sans maladie de 89 % pour les stades III (suivi médian de 70 mois) (3). Par ailleurs, les taux de survie décroissent régulièrement après 5 ans : Leake rapporte des taux de survie à 5, 10, 15 et 20 ans respectivement de 97 %, 95 %, 92 % et 89 % (tous stades confondus) (4). Le risque global de transformation maligne est très faible [0,7 % (5) ; 2 % (3)], mais le pronostic devient alors défavorable, identique à celui des adénocarcinomes ovariens. L’incidence de cette progression sous forme de carcinome invasif augmente avec le stade FIGO d’extension, et lorsqu’il existe des implants péritonéaux invasifs. Pour les stades II et III, à 5 ans, les taux de dégénérescence maligne sont de 31 % en cas d’implants invasifs et de 2 % (p < 0,002) chez les patientes ayant des implants non invasifs (6). Une minorité de patientes décèdent donc de leur maladie.

Définition histologique Définition et identification anatomopathologiques des TBO L’aspect macroscopique de la tumeur n’est pas spéciﬁque, certaines tumeurs volumineuses et comportant de nombreuses végétations de surface pouvant macroscopiquement être similaires en tout point à un adénocarcinome. Ce diagnostic histologique, surtout lorsqu’il existe une dissémination extra-ovarienne, est diﬃcile et nécessite des anatomopathologistes entraînés. Il est indispensable de disposer d’un matériel histologique suﬃsamment important et complet, ce qui demande au chirurgien un échantillonnage exhaustif de toute lésion macroscopique. Les TBO sont déﬁnies histologiquement par la nature de la tumeur ovarienne primitive et non par la nature d’éventuels implants à distance. Les caractéristiques communes aux TBO sont les suivantes : – présence d’atypies nucléaires (ce qui les distingue des tumeurs bénignes) ; – pluristratiﬁcation et bourgeonnement épithélial ; – augmentation de l’activité mitotique ; – absence d’invasion stromale (ce qui les diﬀérencie des adénocarcinomes). Ce dernier point est de loin le plus important.

Classement des TBO selon leur type cellulaire

Tumeurs séreuses Les tumeurs séreuses (55 % des TBO) sont bilatérales dans 28 à 50 % des cas, et peuvent disséminer sous forme d’implants péritonéaux (16 à 46 % des

602 Tumeurs malignes rares cas). Le diagnostic et l’identiﬁcation de ces implants péritonéaux sont fondamentaux. Ils entrent en compte dans la classiﬁcation FIGO (stades II ou III) et éventuellement, selon leur nature, lors de la décision thérapeutique. Ils doivent donc être recherchés attentivement par le chirurgien, prélevés et analysés systématiquement. Ils sont divisés en implants non invasifs (3/4 des cas) et implants invasifs caractérisés par une inﬁltration tumorale agressive, anarchique et destructrice, identique à celle des extensions des adénocarcinomes papillaires séreux. Récemment, un sous-groupe histologique de TBO séreuses (8) a été déﬁni sous le terme de carcinome séreux micropapillaire. Il a un risque d’évolution intermédiaire entre celui des TBO et des cystadénocarcinomes (9). Enﬁn, d’authentiques TBO séreuses peuvent comporter une micro-invasion stromale qui est déﬁnie par la présence, au sein des axes papillaires, de micro-foyers cellulaires de moins de trois millimètres de diamètre ou moins de 10 mm2 (10). La présence d’une microinvasion n’aggrave pas le pronostic des TBO.

Tumeurs mucineuses Les tumeurs mucineuses (40 % des TBO) se présentent sous la forme de volumineuses tumeurs multiloculaires kystiques. Il en existe deux types : les tumeurs mucineuses intestinales (les plus fréquentes) dont l’extension extra-ovarienne est constituée par des lésions de pseudo-myxome péritonéal (PMP) et les tumeurs mucineuses mullériennes dont les implants péritonéaux sont similaires à ceux des tumeurs séreuses (20 % des cas). Le PMP est déﬁni par la présence d’ascite gélatineuse et d’implants sur la surface péritonéale et l’épiploon. La fréquence du PMP est évaluée à 10 % à 15 % (1) des TBO mucineuses. Dans ce cas, la tumeur primitive est souvent bilatérale et associée à des lésions de pseudo-myxome ovarien et/ou à une mucocèle appendiculaire. Une appendicectomie systématique doit être réalisée en cas de TBO mucineuse de type intestinal. Néanmoins, en cas de PMP, il est alors diﬃcile d’afﬁrmer l’origine ovarienne ou appendiculaire de la maladie. La tumeur ovarienne n’est le plus souvent que la « partie émergée » de l’iceberg. Cette entité particulière (PMP) pose des problèmes thérapeutiques spéciﬁques et ne devrait plus être « classée » dans les TBO car il s’agit plus d’une tumeur d’origine péritonéale primitive ou du tractus digestif.

Autres types histologiques D’autres types histologiques peuvent être observés mais ils sont plus rares (5 % des TBO). On regroupe dans cette classe les TBO à cellules claires, endométrioïdes, les tumeurs de Brenner et les tumeurs mixtes épithéliales.

Présentation clinique et moyens du diagnostic Il n’existe pas de signe clinique spéciﬁque de TBO. Il s’agit soit de la découverte fortuite d’une tumeur ovarienne lors d’un examen gynécologique ou d’une échographie, soit de signes cliniques non spéciﬁques le plus souvent en rapport avec le volume de la tumeur ou la dissémination péritonéale (torsion d’annexe, douleurs pelviennes, découverte de la masse par la patiente, augmentation du volume de l’abdomen, troubles des règles). L’échographie pelvienne reste l’examen diagnostique de référence. Elle met en évidence une tumeur solide ou à la fois solide et liquide éventuellement associée à de l’ascite. Elle permet aussi de rechercher une tumeur controlatérale, élément fondamental pour les modalités de la prise en charge chirurgicale de ces tumeurs survenant chez des femmes souvent jeunes. L’IRM pelvienne peut permettre de mieux évaluer le parenchyme ovarien non atteint, élément important si un traitement conservateur est proposé. Le taux de CA125 peut être augmenté, mais il ne s’agit pas d’un examen permettant de diﬀérencier TBO et adénocarcinome y compris en cas de taux très élevés. En cas de tumeur mucineuse, ce sont les taux de CA199 et d’ACE qui doivent être également dosés. Le diagnostic de TBO est uniquement histologique. Il n’y a pas de notion de prédisposition familiale connue actuellement pour ces tumeurs et aucun facteur de risque n’a été à ce jour formellement mis en évidence.

Prise en charge thérapeutique Chirurgie Le traitement des TBO repose de façon quasi exclusive sur la chirurgie.

Chirurgie standard L’intervention débute par une exploration détaillée de la cavité pelvienne avec cytologie et biopsies péritonéales systématiques. Si l’ovaire apparaît suspect, la pièce doit idéalement être adressée en examen anatomopathologique extemporané. Cependant, la ﬁabilité de l’examen extemporané est moins bonne que pour les tumeurs malignes ou bénignes. Elle dépend de la taille de la tumeur, du sous-type histologique (le type mucineux étant plus délicat à analyser) et de l’expérience de l’anatomopathologiste. Le traitement radical standard consiste en une annexectomie bilatérale. L’hystérectomie systématique (pour dépister les cancers endométriaux associés ou les implants sur la séreuse utérine) n’a

Gynécologiques – Tumeurs borderline de l’ovaire 603 jamais démontré son intérêt dans les TBO. La stadiﬁcation (cytologie, omentectomie infracolique ou large biopsie épiploïque, biopsies péritonéales, appendicectomie en cas de tumeur mucineuse) est importante dans cette prise en charge. Les aires ganglionnaires doivent être palpées (lymphadénectomie ou adénectomie en cas de lésions palpables) (11). Cette stadiﬁcation est réalisée lors de la chirurgie initiale ou lors d’un second look si le diagnostic n’est découvert qu’à l’analyse déﬁnitive. La chirurgie de restadiﬁcation ne semble pas avoir d’impact sur la survie (12). Seule la présence d’implants invasifs macroscopiquement occultes peut faire modiﬁer les modalités thérapeutiques. Cette situation est rare et concerne essentiellement les lésions de type séreux micropapillaire. Sous couvert d’une exploration péritonéale soigneuse (à vériﬁer sur le compte rendu opératoire), la chirurgie de restadiﬁcation peut être évitée dans les TBO séreuses non micropapillaires ou mucineuses, si le péritoine est décrit comme normal sur le compte rendu initial et si la patiente accepte un suivi régulier. En cas de doute diagnostique ou d’impossibilité d’examen extemporané, l’intervention doit être conservatrice avec exploration minutieuse du péritoine et biopsie de tout élément anormal et reprise chirurgicale urgente s’il s’agit d’un adénocarcinome lors de l’examen histologique déﬁnitif.

Chirurgie conservatrice La chirurgie conservatrice se déﬁnit comme la préservation de l’utérus et d’au moins une portion des deux ovaires. Le taux de rechute est plus élevé en cas de chirurgie conservatrice (taux moyen de 15 % contre 5 % en cas de chirurgie radicale) (3, 13), particulièrement après kystectomie (12 à 58 %). Toutefois certaines de ces récidives peuvent être très tardives (jusqu’à 20 ans). La kystectomie peut être proposée en cas de tumeur bilatérale si une annexectomie doit être réalisée d’un côté ou en cas d’ovaire unique. Les traitements conservateurs en cas de récidive sont possibles. Il n’y a pas d’indication à une biopsie ovarienne controlatérale systématique (celle-ci ne protège pas de la récidive controlatérale et peut avoir un impact sur la fertilité du fait d’adhérences). La survie n’est pas modiﬁée en cas de traitement conservateur, les récidives, même si elles sont plus nombreuses, sont presque toujours de type borderline (99,3 % pour les stades I (3). La surveillance rapprochée permet un dépistage précoce des récidives (CA125, échographie). Seule une dizaine de cas de récidives invasives après une TBO de stade I initial a été rapportée dans la littérature sur un total de plus de 1 000 cas de traitements conservateurs publiés.

Limites du traitement conservateur Il existe des limites de faisabilité (lésions bilatérales massives) et des limites d’indications (stade, histologie). Peu de données existent en cas d’implants péritonéaux. Il semble que le traitement conservateur soit possible en cas d’implants non invasifs complètement réséqués (3, 13, 14). En cas d’implants péritonéaux invasifs, un traitement conservateur n’est pas recommandé, surtout pour les lésions mucineuses. La question n’est pas résolue pour les lésions mucineuses de stade précoce ou les lésions micropapillaires.

Un traitement adjuvant est-il réellement nécessaire ? Aucune étude n’a démontré un impact positif ou négatif des traitements adjuvants en cas de TBO. Les indications de ces traitements reposent donc sur un faisceau d’arguments.

Arguments contre les traitements adjuvants Les arguments contre : pronostic global excellent après chirurgie seule ; évolution peu fréquente vers un carcinome invasif ; récidives survenant dans 10 % à 30 % des cas et qui sont fonction des modalités de la chirurgie initiale et du stade d’extension de la maladie, dans la majorité des cas sous forme borderline et pouvant survenir très tardivement ; données contradictoires concernant l’impact de la nature des implants péritonéaux (invasifs ou non) sur la fréquence des récidives ; risques de complications iatrogéniques immédiates et tardives (sarcomes radio-induits, grêles radiques, leucémies). Plusieurs publications rapportent plus de décès secondaires aux traitements adjuvants que secondaires à la progression de la maladie (5, 6).

Arguments pour les traitements adjuvants Les arguments pour : pronostic défavorable identique à celui des adénocarcinomes en cas de transformation maligne ; augmentation de l’incidence de transformation maligne avec le stade d’extension (FIGO), et en cas d’implants péritonéaux invasifs.

Impact sur la survie Les traitements adjuvants ont un impact diﬃcile à évaluer : pas d’étude randomisée réalisée (tumeurs rares) ; très long recul nécessaire pour évaluer l’impact réel des traitements sur la survie ; quelques régressions spontanées d’implants péritonéaux après ablation des tumeurs ovariennes (15).

604 Tumeurs malignes rares

Facteurs de mauvais pronostic Certaines TBO ont un comportement biologique agressif et peut-être n’existe-il qu’une petite population de malades pouvant bénéﬁcier d’une chimiothérapie. Cependant, la détermination des patientes à haut risque nécessitant un traitement adjuvant reste problématique. Ont un impact sur la survie : le stade d’extension FIGO (facteur pronostique le plus important) (16, 17), le volume tumoral résiduel après chirurgie (1, 17), et l’existence d’un pseudo-myxome péritonéal en cas de tumeur mucineuse. Il n’y a pas d’impact indépendant sur la survie de l’envahissement ganglionnaire (18), des modalités de la chirurgie (conservatrice ou non), de la rupture capsulaire, de l’existence de végétations exophytiques à la surface de l’ovaire, d’une micro-invasion stromale, de l’hyperexpression de la p53 (19) ou de celle de Her-2/neu (20) ni de mutations de K-ras. Les données sont contradictoires concernant la signiﬁcation pronostique : de l’âge des patientes, du type histologique de la TBO et de la ploïdie (21). Il n’existe pas de preuve que l’aneuploïdie soit un facteur de risque indépendant. L’impact des caractéristiques des implants péritonéaux (invasifs ou non) a également été discuté, mais actuellement la majorité des équipes s’accorde pour leur attribuer un impact péjoratif. Les TBO séreuses avec composante micropapillaire sont fréquemment associées à des extensions extra-ovariennes, souvent à type d’implants péritonéaux invasifs. Le pronostic de ces tumeurs est identique, à extension tumorale identique, à celui des TBO séreuses sans composante micropapillaire (22). Leurs traitements sont similaires. Au total, peu de facteurs sont reconnus pour avoir un impact sur le pronostic. De toutes ces données découlent les indications actuelles de la chimiothérapie.

– en cas d’implants péritonéaux invasifs, beaucoup d’auteurs préconisent un traitement adjuvant compte tenu du taux plus élevé de maladies évolutives, de leur agressivité (similaire à celle des adénocarcinomes ovariens) et des faibles taux de survie reportés dans certaines séries (24). Pour d’autres, un traitement adjuvant n’est proposé que si les implants invasifs sont aneuploïdes. Cependant, il n’y a pas de preuve que les traitements adjuvants aient un impact sur la survie de ces patientes (2). La majorité des équipes utilise la chimiothérapie, et non la radiothérapie. Les protocoles sont similaires à ceux utilisés pour les adénocarcinomes ovariens (25) ; – en cas de volumineux résidu tumoral non résécable, il est encore plus diﬃcile de décider si un traitement postopératoire est nécessaire ou non. Si quelques réponses ont été publiées chez des malades ayant de volumineuses maladies résiduelles, le rôle de la chimiothérapie en cas de maladie résiduelle non invasive et non résécable n’est pas élucidé. Certaines patientes ayant une maladie résiduelle demeurent asymptomatiques dix ans plus tard, sans aucun traitement adjuvant. Une des solutions est peut-être de ne proposer de chimiothérapie qu’en cas de maladie non résécable, évolutive et/ou symptomatique ; – les pseudo-myxomes péritonéaux sont à part. Leur pronostic est particulièrement défavorable avec des taux de décès en rapport avec la maladie dans 50 % des cas en moyenne. La chimiothérapie systémique n’est pas eﬃcace et quelques équipes proposent une chimiothérapie - hyperthermie intrapéritonéale peropératoire à la ﬁn d’une chirurgie de réduction tumorale (26).

Évolution et surveillance

Indications des traitements adjuvants Stades I

Fertilité spontanée après traitement conservateur

Aucun traitement adjuvant n’est indiqué pour les TBO de stade I.

Le taux de grossesses spontanées après TBO varie de 32 à 65 % dans la littérature. Il varie en fonction de l’âge des patientes (27). Le gain du traitement conservateur paraît limité passé 40 ans au vu des résultats sur la fertilité.

Stades II ou III Aucun traitement adjuvant n’est indiqué en cas tumeurs de stade II ou III avec implants péritonéaux non invasifs et réséqués en totalité (23). Un traitement adjuvant n’est pas non plus nécessaire en cas d’atteinte ganglionnaire (il dépend de la topographie des implants dans les ganglions par rapport aux sinus ganglionnaires), ni s’il existe une rupture tumorale (6). Il n’existe pas de consensus concernant les traitements adjuvants en cas d’implants péritonéaux invasifs et/ou de tumeur résiduelle macroscopique :

Prise en charge de l’infertilité chez les patientes traitées pour une TBO Selon les séries, 10 à 35 % des patientes traitées pour tumeur ovarienne ont un antécédent d’infertilité (27). En cas d’infertilité après prise en charge d’une TBO, le recours à une stimulation ou aux techniques de fécondation in vitro doit être discuté

Gynécologiques – Tumeurs borderline de l’ovaire 605 avec la patiente, en sachant que l’association entre stimulation et risque de tumeurs ovariennes reste ﬂoue. Au vu d’études in vitro sur l’eﬀet de l’œstradiol, de la FSH et de l’hCG sur la prolifération cellulaire (28) et des quelques cas publiés de patientes ayant eu une stimulation ou une fécondation in vitro après TBO, il semblerait que l’induction ovarienne puisse être utilisée en cas d’antécédent de TBO (29). Toutefois, il semble raisonnable de limiter le nombre de cycles car l’expérience dans ce domaine demeure limitée. Pour les stades avancés, ou en cas de TBO micropapillaire, aucune recommandation ne peut être faite et une discussion multidisciplinaire au cas par cas doit être réalisée. Une cryopréservation ovarienne peut être proposée tout en prévenant les patientes que les cas de grossesses sont encore rares.

Suivi des patientes Après traitements conservateurs Le but ici est essentiellement de dépister le plus précocement possible une rechute sur l’ovaire controlatéral, aﬁn de pouvoir proposer éventuellement un second traitement conservateur chez les femmes jeunes. Le suivi se fait par examen clinique, gynécologique et échographie tous les 3 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois. Le dosage du CA125 est réalisé tous les 6 mois pour les tumeurs séreuses (CA19-9 pour les tumeurs mucineuses). Ce suivi doit être poursuivi au-delà de 5 ans car les rechutes peuvent être tardives (30). Un éventuel complément de chirurgie après l’obtention d’une grossesse demeure discuté et dépend de diﬀérents facteurs (type histologique, stade, type de chirurgie conservatrice, désir de la patiente). Cette chirurgie peut ne pas être réalisée mais au prix d’une surveillance rapprochée que certaines patientes peuvent avoir du mal à accepter. S’il n’y a pas de désir de grossesse immédiat, il est préférable de bloquer la fonction ovarienne, surtout initialement, pour éviter la formation de kystes hémorragiques et/ou fonctionnels qui risquent d’endommager le parenchyme ovarien restant et peuvent faire augmenter le taux de CA125. Tout cela est source d’angoisse pour les patientes et conduit parfois à la réalisation d’actes inutiles (échographies à répétition, cœlioscopie). Il n’y a pas de contre-indication, du fait de la TBO, à prescrire une contraception orale.

Après traitements non conservateurs Le but est ici de dépister une rechute dont le traitement est avant tout chirurgical. Outre sa valeur thérapeutique, l’analyse histologique de toutes les lésions réséquées permettra de connaître la nature

de la récidive (invasive ou non ?) et d’adapter la prise en charge thérapeutique ultérieure. Le suivi de ces patientes repose sur les mêmes examens mais à un moindre rythme : tous les 6 mois pendant 2 ans, puis tous les ans, pendant plus de 10 ans (30). Un antécédent de TBO n’est pas une contre-indication à un traitement hormonal substitutif.

Perspectives de recherche Traitements adjuvants Actuellement, nous savons à quelles patientes il ne faut pas proposer de traitement adjuvant. Des réponses à la chimiothérapie ont été rapportées chez quelques malades ayant des implants péritonéaux invasifs et/ou une maladie résiduelle macroscopique, mais le bénéﬁce global pour ces patientes n’est pas clair (survie, qualité de vie, toxicité des traitements). Seules quelques malades ayant des facteurs de mauvais pronostic peuvent bénéﬁcier de la chimiothérapie, mais ces facteurs à ce jour ne sont pas clairement déﬁnis, qu’ils soient cliniques, histologiques ou biologiques. La question reste ouverte : à quelles patientes un traitement adjuvant peut-il être vraiment bénéﬁque ? La mise en évidence de marqueurs biologiques de pronostic reste donc actuellement une priorité aﬁn de mieux déterminer les malades qui pourraient bénéﬁcier d’un traitement adjuvant (31).

D’autres axes de recherche sont actuellement développés Ces axes sont les études des diﬀérences biologiques entre tumeurs bénignes, TBO et adénocarcinomes (aide au diagnostic en cas de diﬃcultés histologiques), modalités de ﬁliation entre TBO et implants péritonéaux et/ou ganglionnaires.

Conclusion Le diagnostic de TBO est uniquement histologique et repose sur l’analyse de la tumeur ovarienne (et non des implants péritonéaux). Il nécessite l’expertise d’anatomopathologistes entraînés. La ﬁabilité de l’examen extemporané est moins bonne que pour les tumeurs malignes ou bénignes. En cas de doute ou d’impossibilité d’examen extemporané, la chirurgie première chez les patientes jeunes doit être conservatrice, la suite de la prise en charge thérapeutique étant adaptée à l’examen histologique déﬁnitif.

606 Tumeurs malignes rares Le traitement est presque exclusivement chirurgical, si possible conservateur chez les femmes jeunes. L’exploration du péritoine doit être soigneuse et complète à la recherche d’implants. Les indications de traitement adjuvant sont maintenant exceptionnelles (principalement implants péritonéaux invasifs ; tumeur résiduelle ?). Les pseudomyxomes péritonéaux restent de mauvais pronostic mais ne sont actuellement plus considérés comme des TBO, la tumeur ovarienne n’étant que l’épiphénomène d’un processus plus global qui se passe dans la cavité péritonéale. Même si le pronostic global des TBO est très favorable, elles nécessitent la mise en place d’une surveillance régulière et prolongée, rapprochée en cas de chirurgie conservatrice.

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Chapitre

Tumeurs de la trompe de Fallope

26-4

P. Boudou, P. Morice, P. Duvillard, P. Pautier

Introduction cancers primitifs de la trompe sont des turares, représentant entre 0,3 et 1,1 % Ldesesmeurs tumeurs gynécologiques (1). L’incidence annuelle ajustée à l’âge entre 1998 et 2003 aux États-Unis était de 4,1 par million de femmes (2). Une étude finlandaise suggère que son incidence ajustée à l’âge augmente : 5,4 par million de femmes entre 1993 et 1997 contre 1,2 entre 1953 et 1957 (3). Ces données d’incidence peuvent avoir été faussées par les critères de définition qui attribuent à l’ovaire les formes avancées prenant « en masse la trompe et l’ovaire ». Il est cependant 10 à 20 fois moins fréquent que le cancer de l’ovaire. Il s’agit dans la grande majorité des cas d’adénocarcinomes. Les autres types histologiques sont exceptionnels (tumeurs mixtes mullériennes, choriocarcinomes, sar-

comes). Quatre-vingt pour cent des adénocarcinomes tubaires sont de forme papillaire séreuse (4). L’épithélium tubaire a une même origine embryologique que l’épithélium endométrial et cervical et est proche de l’épithélium cœlomique de la crête gonadique qui recouvre l’ovaire. La présentation microscopique des adénocarcinomes séreux tubaires ressemble à celle des adénocarcinomes papillaires séreux de l’ovaire. Il n’existe pas de marqueur immunohistochimique de différenciation tubaire permettant de les distinguer. L’âge moyen de survenue est de 55 ans, le plus souvent entre la 4e et la 6e décade de la vie. Sa rareté, associée au fait qu’un système uniforme de classification n’a été introduit qu’en 1991 (tableau I), a retardé notre connaissance de cette maladie et de son traitement optimal (5). Le pronostic est globalement mauvais, le plus souvent lié au stade avancé de la maladie.

Tableau I – Classification FIGO (1992). Stade 0 Stade I Stade IA Stade IB Stade IC Stade II Stade IIA Stade IIB Stade IIC Stade III Stade IIIA Stade IIIB Stade IIIC Stade IV

Carcinome in situ limité à la muqueuse tubaire Tumeur limitée aux trompes de Fallope Tumeur limitée à une trompe avec extension à la sous-muqueuse et/ou à la muscularis sans franchissement de la surface séreuse. Pas d’ascite Tumeur limitée aux trompes avec extension à la sous-muqueuse et/ou à la muscularis mais sans franchissement de la surface séreuse. Pas d’ascite Tumeur soit IA ou IB mais avec extension à la séreuse tubaire ou avec une ascite contenant des cellules malignes ou avec des lavages péritonéaux positifs Envahissement d’une ou deux trompes avec extension pelvienne Extension et/ou métastases à l’utérus et/ou aux ovaires Extension à d’autres organes du pelvis Stade IIA ou IIB avec une ascite contenant des cellules malignes ou avec des lavages péritonéaux positifs Envahissement d’une ou deux trompes avec métastases péritonéales hors du pelvis et/ou ganglions rétropéritonéaux ou inguinaux métastatiques Métastases péritonéales microscopiques hors du pelvis Métastases péritonéales hors du pelvis ≤ 2 cm de plus grand axe Métastases péritonéales > 2 cm de plus grand axe et/ou ganglions régionaux positifs Métastases à distance : parenchyme hépatique, plèvre, ganglions périphériques, poumons, peau…

608 Tumeurs malignes rares

Facteurs de risque L’étiologie de ce cancer est inconnue. Comme dans le cancer de l’ovaire, des facteurs hormonaux, liés à la reproduction et des facteurs génétiques peuvent entrer en jeu. La multiparité, un âge élevé au moment de la première grossesse, la prise d’une contraception orale, l’allaitement, sont des facteurs protecteurs (3, 6, 7). Plusieurs études ont montré que la stérilisation (par ligature des trompes) et l’hystérectomie diminuaient le risque de cancer de l’ovaire (8-10), mais aucune n’a retrouvé cet eﬀet dans le cancer primitif de la trompe jusqu’à ce jour. Des maladies inﬂammatoires chroniques du pelvis, comme la salpingite chronique liée à la tuberculose, augmentent le risque de cancer primitif de la trompe (11). L’incidence du cancer de la trompe est plus élevée chez les femmes caucasiennes que chez les femmes noires américaines (2). Les mutations germinales de BRCA1 et BRCA2 augmentent le risque de cancer de la trompe comme celui de cancer de l’ovaire (12). Dans l’étude de Laki et al., une salpingo-annexectomie prophylactique réalisée chez 89 femmes porteuses d’une mutation BRCA1/2 a permis de retrouver 4,5 % de cancers occultes de l’ovaire ou de la trompe (13). Ces constatations rendent indispensable la salpingectomie lors de l’ovariectomie prophylactique (annexectomie bilatérale) chez les femmes à risque (14). Le cancer de la trompe est également associé à une surexpression de p53, HER-2/neu et c-myc (15).

Diagnostic Dans le cancer de la trompe, la survenue d’une symptomatologie est plus rapide que dans le cancer de l’ovaire, expliquant la proportion plus grande de stade I. Les symptômes ne sont cependant pas spéciﬁques : saignements vaginaux ou spotting (50-60 % des cas), douleurs abdominales ou coliques (30-49 %), masse abdominale ou pelvienne (60 %), ascite (15 %), saignements postménopausiques. La triade pathognomonique de Latzko ou « Hydrops tubae proﬂuens » associant des pertes vaginales intermittentes abondantes et sérosanglantes, des coliques pelviennes et une masse abdominale ou pelvienne, n’est décrite que dans 15 % des cas (16). Un frottis anormal lors d’une colposcopie mais un curetage endométrial normal font parfois suspecter le diagnostic. La proportion de diagnostics préopératoires est de 5 % environ (1). Le frottis cervico-vaginal est positif dans seulement 10 à 36 % des cas dans un cancer de la trompe (16). L’imagerie peut être trompeuse en simulant une tumeur ovarienne, un abcès tubo-ovarien ou une

grossesse extra-utérine. L’échographie transvaginale montre une masse en forme de saucisse, solide ou kystique ou une masse multilobulée avec un aspect crénelé dans la région annexielle (17). En Doppler couleur, on détecte des zones de néovascularisation à l’intérieur de la trompe. Un index de résistance vasculaire situé entre 0,29 et 0,40 oriente vers le diagnostic. Le Doppler 3D peut discerner des irrégularités dans la paroi de la trompe comme les protrusions papillaires, les pseudosepta et les anomalies vasculaires (18). Au scanner, la tumeur a une densité égale à celle des autres tissus mous, mais prend moins le contraste que le myomètre. Sur les séquences pondérées en T1 à l’IRM, la lésion est habituellement hypo-intense. En T2, elle est globalement hyperintense. En IRM, les composantes solides et kystiques avec projections papillaires sont fortement rehaussées après injection de gadolinium. L’IRM détecte mieux que le scanner ou l’échographie l’inﬁltration tumorale de la vessie, du vagin, des parois pelviennes, de la graisse pelvienne et du rectum (19). Le CA125 est un marqueur utile pour l’évaluation de la réponse au traitement et lors de la rechute. La valeur du CA125 en préopératoire est un facteur pronostique indépendant de survie sans récidive et survie globale (20).

Anatomie pathologique Sur le plan anatomopathologique, le type histologique le plus fréquent est l’adénocarcinome séreux papillaire puis endométrioïde, indiﬀérencié, à cellules transitionnelles, et enﬁn mixtes, plus rarement un sarcome pur, un lymphome ou un choriocarcinome. Les carcinomes séreux sont gradés en fonction de leur diﬀérenciation et de leur proportion de composante solide (grade de Silverberg) : beaucoup de tumeurs sont peu diﬀérenciées (21). Des tumeurs à la limite de la malignité (borderline) ont également été décrites (22). Le diagnostic de cancer de la trompe est porté chez les patientes qui présentent au moins un de ces critères (critères de Hu modiﬁés par Sedlis) (23) (tableau II) : la majorité de la tumeur siège dans la trompe et provient de l’endosalpinx ; histologiquement, la lésion reproduit l’épithélium de la muqueuse avec une composante papillaire le plus souvent ; si la paroi est atteinte, la limite entre épithélium sain et épithélium malin doit être visible ; les ovaires et l’endomètre sont normaux ou contiennent moins de tumeur que la trompe. L’extension du carcinome tubaire se fait par exfoliation de cellules tumorales dans la lumière, qui vont migrer vers l’utérus, le pelvis ou la cavité abdominale. Chez 80 % des patientes ayant un stade

Gynécologiques – Tumeurs de la trompe de Fallope 609 Tableau II – Critères de diagnostic pathologiques du cancer primitif de la trompe : critères de Hu modifiés par Sedlis (23). 1. La majorité de la tumeur siège dans la trompe et provient de l’endosalpinx 2. Histologiquement la lésion reproduit l’épithélium de la muqueuse avec une composante papillaire le plus souvent 3. Si la paroi est atteinte, la transition entre épithélium tubaire sain et malin doit être visible 4. Les ovaires et l’endomètre sont normaux ou contiennent moins de tumeur que la trompe

avancé, les métastases sont extrapelviennes, conﬁnées à la cavité péritonéale. Dans l’étude de Defﬁeux et al., 47 % des patientes présentaient un envahissement ganglionnaire, dont 42 % au niveau lombo-aortique et 21 % au niveau pelvien (24, 25). Plus rarement, on observe un envahissement ganglionnaire inguinal. Un envahissement bilatéral des trompes est décrit en moyenne dans 20 % des cas (5 à 39 % des cas) (26).

Pronostic La survie globale à cinq ans des carcinomes de la trompe est d’environ 30-50 % (40 % environ dans les carcinomes de l’ovaire) (27). Les facteurs classiques de mauvais pronostic sont : le stade avancé (62-73 % de survie à 5 ans pour les stades I contre 36-37 % pour stades II, 17-29 % pour stades III et 0-12 % pour les stades IV) (4, 25), l’existence d’un résidu macroscopique postopératoire > 2 cm (28), un âge élevé, un taux de CA125 important en préopératoire, une rechute dans les six premiers mois après le traitement initial. La valeur pronostique du grade tumoral est controversée. Certaines séries le considèrent comme un facteur pronostique important, alors que d’autres ne trouvent pas d’association entre grade et survie (4, 21, 29, 30). Dans l’étude d’Alvarado-Cabrero et al., un âge élevé au moment du diagnostic avait un impact pronostique péjoratif chez les femmes ayant une tumeur de stade II ou moins, mais cet eﬀet péjoratif de l’âge n’existait plus pour les stades avancés (21). Dans cette même étude, la survie était similaire dans les types histologiques séreux et transitionnel, mais était meilleure dans les tumeurs de type endométrioïde. Dans les stades I, la profondeur de l’inﬁltration dans la paroi de la trompe et une rupture tumorale préopératoire sont des facteurs pronostiques indépendants (4). La présence ou l’absence d’une invasion de la paroi tubaire et la localisation de la tumeur dans la trompe (au niveau du pavillon ou non) semblent être signiﬁcativement pronostiques dans les stades précoces (21).

Prise en charge thérapeutique Étant donné la rareté de ce type de tumeur, sa présentation microscopique, son proﬁl immunohistochimique et génétique, son proﬁl évolutif locorégional, sa réponse au traitement, les cliniciens prennent en charge cette tumeur de la même façon que les tumeurs de l’ovaire, l’incluant même très souvent dans des essais thérapeutiques communs. Il n’existe pas d’essai prospectif spéciﬁque des carcinomes tubaires.

Chirurgie La chirurgie est le traitement de choix des tumeurs de la trompe. Si elle ne peut pas être d’emblée complète, elle sera réalisée après 3 ou 4 cures de chimiothérapie néoadjuvante. L’intervention de référence consiste en une hystérectomie élargie aux annexes, omentectomie infragastrique, réduction tumorale maximale avec résection digestive si nécessaire, appendicectomie et cytologie péritonéale. Compte tenu de la lymphophilie de cette tumeur, un curage pelvien et lombo-aortique doit être systématique, même dans les stades I et II (24). L’atteinte lombo-aortique est fréquente, indépendante de l’atteinte pelvienne et le curage doit remonter jusqu’à la veine rénale gauche (24). La chirurgie conservatrice ne peut être envisagée que chez de jeunes patientes qui expriment un souhait de grossesse ultérieure et qui présentent un carcinome in situ ou un carcinome de stade I grade 1. Il n’y a pas d’intérêt à la chirurgie de second look, sauf dans le cadre d’essais cliniques.

Radiothérapie Actuellement, la radiothérapie postopératoire n’est plus recommandée en raison de la fréquence des rechutes extrapelviennes (plus de la moitié des patientes traitées par radiothérapie abdominale totale) et de l’importance des eﬀets secondaires (31). La radiothérapie a cependant gardé des indications palliatives symptomatiques (32).

Chimiothérapie Les taux de réponses complètes observés avec une chimiothérapie à base de sels de platine varient entre 64 et 75 % chez les patientes ayant un stade avancé ou une rechute d’un carcinome de la trompe (29, 33). Baekelandt et al. ont administré une chimiothérapie associant paclitaxel (175 mg/m2) et carboplatine (AUC 6) à 8 patientes avec un cancer de la trompe, dont 4 naïves de toute chimiothérapie et 4

610 Tumeurs malignes rares ayant rechuté après un intervalle d’au moins 6 mois sans sels de platine. Le taux de réponse globale était de 87 % (4). Actuellement, il n’y a pas de données concernant la chimiothérapie intrapéritonéale dans le carcinome de la trompe (34).

Chimiothérapie adjuvante Il existe peu de données dans la littérature sur la chimiothérapie adjuvante dans ce type de cancer. Par analogie avec les carcinomes ovariens, on propose un traitement adjuvant pour toutes les patientes qui ont une tumeur de stade au moins Ic et/ ou une tumeur de grade 3 ou à cellules claires, quel que soit le grade. Une chimiothérapie à base de platine est recommandée. Le protocole de référence associe un sel de platine à un taxane. En cas de rechute, les patientes dont la maladie est sensible au platine (intervalle libre supérieur à 6 mois) sont retraitées avec un sel de platine plus ou moins du paclitaxel, alors que pour les maladies réfractaires (qui progressent sous platine) ou résistantes au platine (rechute dans les 6 mois après la ﬁn du traitement par platine), une chimiothérapie de seconde ligne identique à celle proposée dans les cancers ovariens (doxorubicine liposomale, topotécan) sera utilisée.

une patiente présentant un cancer de la trompe métastatique réfractaire, avec un traitement par bevacizumab (36). Des études de phase II ont testé le bevacizumab dans le cancer de l’ovaire en rechute avec des taux de contrôle de la maladie intéressants (37, 38). L’intérêt de l’association des antiangiogéniques à la chimiothérapie en première ligne est en cours d’évaluation dans de grands essais prospectifs de phase III américain (GOG 218) et européen (ICON7) qui incluent les cancers primitifs ovariens, tubaires et péritonéaux. Une étude de phase I a testé un anticorps murin anti-idiotypique contre l’antigène CA125 (abagovomab) chez des patientes suivies pour un carcinome ovarien, péritonéal ou tubaire à n’importe quel stade (39). Ce produit provoque une réaction immune humorale et cellulaire de bonne qualité et non toxique. Un essai de phase I/II a étudié l’administration d’un adénovirus recombinant de phénotype sauvage de p53, en intrapéritonéal, chez des patientes présentant un carcinome récurrent ovarien, péritonéal ou tubaire ayant une mutation de p53. Ce traitement est faisable, bien toléré, et combiné à la chimiothérapie à base de platine, il peut diminuer signiﬁcativement le taux de CA125 (40).

Conclusion Hormonothérapie Il n’existe aucun essai randomisé ayant testé l’hormonothérapie seule dans cette pathologie.

Surveillance Le schéma de surveillance est le même que celui des cancers de l’ovaire et du péritoine : il repose sur l’association d’un examen clinique gynécologique et général, du dosage des marqueurs sériques s’ils étaient élevés initialement, notamment le CA125 et d’examens radiologiques.

Perspectives de recherche L’angiogenèse tumorale a été étudiée comme facteur pronostique dans le cancer primitif de la trompe : le stade et le nombre de microvaisseaux étaient statistiquement signiﬁcatifs pour la survie sans progression en analyse univariée, mais pas en analyse multivariée (35). Il y a peu d’études sur les thérapies ciblées dans le cancer de la trompe. Un cas report a montré une réponse complète chez

Le cancer primitif de la trompe représente 0,3 à 1,1 % des tumeurs gynécologiques. Bien que peu nombreuses, les études suggèrent que son incidence augmente. Il est d’étiologie inconnue, probablement sous-estimé et parfois confondu avec une pathologie ovarienne ou utérine. Le diagnostic est rarement fait en préopératoire et le plus souvent apprécié au moment de la chirurgie ou par l’examen anatomopathologique. Il existe des similarités avec le carcinome ovarien : les deux cancers sont de type séreux papillaire le plus souvent, apparaissent autour de la 5e décade, sont plus fréquents chez les femmes nullipares et partagent un pronostic sombre en cas de stade avancé ou de résidu tumoral important après chirurgie. Le cancer de la trompe se distingue par un diagnostic souvent à un stade plus précoce, par son extension péritonéale, ganglionnaire et à distance plus fréquente. La chirurgie du cancer de la trompe consiste en une hystérectomie élargie aux annexes, omentectomie, réduction tumorale maximale, la nécessité d’une lymphadénectomie systématique est bien établie, même dans les stades précoces. Le protocole de chimiothérapie adjuvante de référence associe un taxane à un sel de platine. En cas de rechute, le traitement sera basé sur l’intervalle libre sans platine. L’intérêt de l’association des antiangiogé-

Gynécologiques – Tumeurs de la trompe de Fallope 611 niques à la chimiothérapie en première ligne est en cours d’évaluation dans de grands essais prospectifs de phase III, américains et européens.

Liens utiles pour l’information, sites spécialisés et associations de malades Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer : http://www.fnclcc.fr Référentiel concernant les tumeurs de la trompe de Fallope : http://www.oncolor.org Association de malades : gynecologic cancer foundation : http://www.thegcf.org Association de malades : rare cancer alliance : http://www.rarecancer.org

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Chapitre

26-5

Vulve et vagin

C. Uzan, R. Rouzier, D. Castaigne

Tumeurs de la vulve Épidémiologie cancer de la vulve représente seulement 4 à 5 % Lenedesaugmentation cancers gynécologiques mais son incidence est du fait du tabagisme, des infections VIH et du vieillissement de la population. Les carcinomes in situ sont aussi en forte augmentation (1). Le cancer de la vulve survient majoritairement après 65 ans mais il peut survenir chez des femmes jeunes souﬀrant d’une immunodépression. Il se développe le plus souvent sur deux types de lésions vulvaires préexistantes : le lichen scléreux vulvaire (LSV) dans deux tiers des cas et la néoplasie intraépithéliale vulvaire indiﬀérenciée ou classique (VIN) dans un tiers des cas (2). Le lichen scléreux vulvaire est une dystrophie vulvaire, source de prurit et de dyspareunie, à l’examen on retrouve une peau pâle, mince avec une fusion des petites lèvres, un rétrécissement de l’introït et un encapuchonnement du clitoris. Les lésions de VIN classiques sont dues au papillomavirus humain (HPV) et se partagent en trois groupes dont les risques de dégénérescence sont diﬀérents : – la papulose bowénoïde qui survient chez la femme jeune et qui dégénère rarement ;

– la VIN extensive qui survient chez la femme jeune immunodéprimée et qui dégénère souvent ; – la maladie de Bowen survenant chez la femme âgée et qui dégénère dans 20 % des cas. Le cancer de la vulve est le plus souvent un carcinome épidermoïde. Le pronostic des patientes ayant une tumeur localement avancée ou avec un envahissement ganglionnaire est sombre.

Diagnostic Cette tumeur se présente souvent sous la forme d’une lésion érythémateuse ou leucoplasique associée à une induration. En cas de cancer in situ, on observe une lésion érythémateuse plane. Le diagnostic est histologique. Toute lésion suspecte de la vulve doit faire l’objet d’une biopsie, a fortiori s’il s’agit d’une patiente suivie pour LSV ou VIN. Trop souvent, ces lésions sont prises pour des dermatoses banales du fait du prurit. Sur le compte rendu histologique, outre le diagostic de malignité, doivent être précisés le caractère invasif des lésions et la profondeur d’invasion. En eﬀet, la stratégie thérapeutique dépend de cette dernière. La classiﬁcation FIGO est indiquée dans le tableau I.

Tableau I – Classification FIGO des tumeurs de la vulve. Stade 0

Carcinome in situ

Stade I

Tumeur limitée à la vulve ou au périnée : < 2 cm dans son plus grand diamètre, sans extension ganglionnaire

Stade IA

Invasion stromale < 1 mm

Stade IB

Invasion stromale > 1 mm

Stade II

Tumeur limitée à la vulve ou au périnée : > 2 cm dans son plus grand diamètre, sans extension ganglionnaire

Stade III

Tumeur de toute taille avec extension à l’urètre et/ou au vagin, et/ou l’anus et/ou avec une extension ganglionnaire régionale unilatérale

Stade IVA

Tumeur envahissant l’urètre supérieur, la vessie, la muqueuse rectale et/ou tumeur fixée au squelette et/ou extension ganglionnaire régionale bilatérale

Stade IVB

Extension métastatique incluant les ganglions pelviens

614 Tumeurs malignes rares

Traitement La chirurgie est le traitement de choix des carcinomes épidermoïdes vulvaires. Jusqu’au début des années 1980, le traitement classique consistait en une vulvectomie totale radicale avec lymphadénectomie inguino-fémorale bilatérale. Cette intervention est mutilante et entraîne une morbidité physique et un retentissement psychologique considérables. Des traitements moins délabrants ont été envisagés depuis que les tumeurs sont reconnues à un stade moins avancé et que l’âge moyen des patientes a diminué. Les vulvectomies partielles au tracé plus conservateur permettent de réduire la morbidité et améliorent ainsi la qualité de vie des patientes. Il a été démontré que l’exérèse locale large des carcinomes de moins de deux centimètres de diamètre est aussi eﬃcace que la vulvectomie totale radicale (3). On distingue trois tracés de vulvectomie partielle qui peuvent être associés en fonction du siège de la lésion vulvaire. La vulvectomie antérieure emporte le massif clitoridien et la graisse du pubis, la vulvectomie latérale correspond à l’exérèse de la petite et de la grande lèvre adjacente et la vulvectomie postérieure est centrée sur la fourchette. Des procédés de reconstruction par lambeau permettent la fermeture cutanée lorsque l’exérèse est trop importante et que la suture simple expose à un risque majeur de désunion. Pour limiter le risque de récidive locale, une marge de tissu sain de 2 cm est recommandée et comme les carcinomes épidermoïdes de la vulve surviennent sur une VIN préexistante, il est préférable d’inclure la VIN jouxtant la lésion dans le tracé de vulvectomie avec des marges d’exérèse de 5 mm. L’exérèse en profondeur est primordiale et si l’on peut raisonnablement limiter l’extension en surface de la vulvectomie, celle-ci doit rester radicale c’est-à-dire profonde, jusqu’à l’aponévrose périnéale moyenne. Le curage ganglionnaire inguino-fémoral est recommandé lorsque l’invasion est strictement supérieure à 1 mm (les carcinomes épidermoïdes vulvaires dont l’épaisseur est inférieure ou égale à 1 mm ont un risque de métastase ganglionnaire quasiment nul) (4). Plusieurs études ont montré qu’en cas de carcinome épidermoïde vulvaire latéralisé, les métastases ganglionnaires étaient en général homolatérales. Ainsi les patientes ayant une tumeur située nettement à distance de la ligne médiane peuvent bénéﬁcier d’un curage homolatéral à la condition qu’il n’y ait pas d’envahissement lymphatique ou capillaire sur la pièce d’exérèse et que les ganglions homolatéraux ne soient pas métastatiques. Un examen extemporané doit alors être demandé ou une réintervention envisagée en cas de faux négatif à l’extemporané. Si la lésion est médiane (fourchette, clitoris), le curage

doit être bilatéral. Le curage inguino-fémoral classique est source d’une lourde morbidité (lymphorrhées, infections, œdèmes majeurs des membres inférieurs), une technique conservant le fascia cribriforme et la veine saphène permet la réalisation d’un curage moins morbide mais tout aussi radical. Avec cette nouvelle technique, le nombre de ganglions prélevés et le taux de récidives inguinales semblent comparables à ceux de la technique classique de curage (5). Une irradiation complémentaire, inguinale et pelvienne est réalisée chez toutes les patientes ayant plus d’un ganglion inguino-fémoral métastatique. En cas de métastase inguino-fémorale unique, seules les patientes ayant une métastase de plus d’un centimètre de diamètre ou une eﬀraction capsulaire recevront cette irradiation complémentaire. La technique du ganglion sentinelle semble prometteuse pour limiter la morbidité du curage et son utilisation a été validée pour les tumeurs de moins de 4 cm (6). La pratique du ganglion sentinelle doit être réalisée par des équipes entraînées car la récidive ganglionnaire est le plus souvent fatale.

Tumeur du vagin Épidémiologie Le cancer du vagin représente 2 % des cancers gynécologiques. Il survient chez des patientes de plus de 60 ans dans 70 à 80 % des cas (7). Le principal type histologique est le carcinome épidermoïde. Le papillomavirus provoque des lésions de dysplasie ou de néoplasie intraépithéliale vaginale (VAIN) qui peuvent évoluer vers un carcinome épidermoïde. Les patientes souﬀrant d’un prolapsus extériorisé, soumis à des traumatismes locaux répétés, sont plus exposées. L’adénocarcinome à cellules claires survient essentiellement chez les patientes exposées in utero au distilbène (DES). Le DES a déﬁnitivement cessé d’être utilisé en 1976, on peut donc voir ce type de cancer pendant plusieurs années encore. Chez ces patientes, le risque de cancer est de 1/1 000, celuici se développe sur des lésions d’adénose. Le sarcome botryoïde (rhabdomyosarcome embryonnaire) survient essentiellement chez la ﬁllette de 2-3 ans. Les carcinomes à petites cellules sont des tumeurs neuroendocrines de haut degré de malignité, la localisation vulvaire est rarissime. Les métastases vaginales de cancer sont 2 à 3 fois plus fréquentes que les lésions primitives. L’extension du cancer du vagin est d’abord locale, par contiguïté puis lymphatique.

Gynécologiques – Vulve et vagin 615

Diagnostic Ce cancer est souvent révélé par la survenue de saignements vaginaux. On peut observer une lésion ulcérée ou bourgeonnante saignant au contact, parfois surinfectée. La patiente peut aussi consulter pour dyspareunie ou pour une symptomatologie de ﬁstule vésico-vaginale ou recto-vaginale, révélant une lésion évoluée. La lésion peut aussi être mise en évidence sur un frottis cervico-vaginal réalisé de manière systématique alors que le col est normal. C’est la biopsie qui permettra d’aﬃrmer le diagnostic avec certitude. L’adénocarcinome se manifeste par des métrorragies et l’existence d’une masse rouge polypoïde friable. Une vingtaine de cas ont été décrits en France. La classiﬁcation FIGO est indiquée dans le tableau II. Tableau II – Classification FIGO des tumeurs du vagin. Stade 0

Carcinome in situ

Stade I

Tumeur limitée à la paroi vaginale

Stade II

Tumeur intéressant le tissu paravaginal vers le paramètre sans s’étendre à la paroi pelvienne

Stade IIA

Infiltration du tissu paravaginal sans extension paramétriale

Stade IIB

Paramètre envahi sans atteinte de la paroi pelvienne

Stade III

Tumeur étendue à la paroi pelvienne

Stade IVA

Extension à la muqueuse de la vessie ou du rectum

Stade IVB

Métastases à distance

dose de 15 à 20 Gy. En l’absence d’envahissement ganglionnaire, une curiethérapie vaginale seule postopératoire est eﬀectuée à la dose de 50 Gy, en cas de colpectomie partielle. En cas de colpoplastie, il ne doit pas y avoir de radiothérapie complémentaire car le risque de complication post-thérapeutique devient trop élevé. En cas de stade I sans désir de conservation ovarienne ou de stade IIA inférieur à 4 cm, on propose une irradiation externe pelvienne première de 45 Gy en cinq semaines (et inguinocrurale si le tiers inférieur du vagin est envahi), suivie d’une curiethérapie vaginale de 20 à 25 Gy. En cas de lésion plus avancée, on peut envisager une association radiochimiothérapie concomitante. En cas de ﬁstule invalidante ou de lésion étendue récidivant en zone irradiée, on peut envisager une exentération pelvienne mais la morbidité de cette intervention est importante. Les adénocarcinomes à cellules claires, touchant des patientes plus jeunes, conduisent à proposer une transposition ovarienne et une colpoplastie. En cas de stade peu avancé, on peut réaliser un traitement chirurgical. Pour les stades IIB et audelà, on envisage une irradiation exclusive, radiothérapie externe suivie de curiethérapie. Pour les carcinomes à petites cellules, la chirurgie est ineﬃcace, une chimiothérapie première suivie d’une radiothérapie est recommandée. Le taux de survie dépend de l’âge de la patiente, de l’étendue de la lésion et du stade FIGO. La survie à 5 ans est de 60-90 % dans les stades I, elle devient inférieure à 5 % dans les stades IVB.

Traitement Le traitement dépend du stade de la lésion, de l’âge de la patiente (désir de conservation de la fonction ovarienne et d’avoir des rapports sexuels) et du type histologique (8). En cas de carcinome épidermoïde de stade I avec désir de conservation ovarienne, on réalise une hystérectomie totale conservatrice avec transposition ovarienne et curage ganglionnaire iliaque bilateral, associée à une colpectomie partielle ou totale. Si le tiers inférieur du vagin est atteint, il faut associer une vulvectomie avec curage ganglionnaire inguino-fémoral bilatéral. Une colpoplastie n’est envisagée qu’en l’absence d’envahissement ganglionnaire pelvien histologique. L’irradiation externe pelvienne postopératoire de 45 Gy en 5 semaines est réalisée en cas d’envahissement ganglionnaire pelvien et est suivie d’une curiethérapie vaginale à bas débit de

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Chapitre

Tumeurs pédiatriques rares

26-6

C. Conter, D. Frappaz, F. Hameury, S. Collardeau-Frachon, P. Bretones

Introduction cancers gynécologiques comprennent l’endes tumeurs malignes de l’appareil géniLtalessemble féminin (vulve, vagin, col utérin, corps utérin, ovaires) ainsi que les cancers mammaires. Très fréquents chez l’adulte où leur incidence augmente avec l’âge, ils sont rares chez l’enfant. À titre d’exemple, l’incidence aux États-Unis en 2005 des cancers génitaux féminins (hors cancer du sein) était de 0,78 pour 100 000 ﬁlles âgées de moins de 20 ans contre 443 dans la population de plus de 20 ans. Sur le plan anatomopathologique, les cancers gynécologiques pédiatriques sont essentiellement représentés par les tumeurs germinales malignes (TGM) et les rhabdomyosarcomes (RMS). Les carcinomes sont très rares chez l’enfant, alors que c’est l’histologie la plus fréquente des cancers gynécologiques de l’adulte. Les tumeurs gynécologiques non malignes ne seront pas abordées ici.

que soit la tranche d’âge en pédiatrie, les TGM sont les plus fréquentes, viennent ensuite les TCS avant 4 ans et les CEO après 14 ans (1). Le stade des cancers de l’ovaire est un facteur pronostique essentiel quelle que soit leur histologie. Il existe plusieurs classiﬁcations pour établir ce stade, la classiﬁcation FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique) est la plus utilisée, elle est résumée dans le tableau II. Une classiﬁcation correcte nécessite que l’intervention chirurgicale ait été pratiquée et que l’exploration chirurgicale ainsi que les prélèvements systématiques aient été réalisés. Il existe une classiﬁcation spéciﬁque également utilisable pour les TGM détaillée dans le tableau III. Les survies rapportées dans ce texte ont été établies à partir du stade FIGO. Lymphome, leucémie ou métastases d’autres cancers peuvent également être observés au niveau des ovaires, la prise en charge est alors celle de la pathologie initiale et ne sera pas abordée ici. Enﬁn, les cancers Tableau I – Classification des cancers ovariens (10).

Cancer ovarien

Tissu d’origine

Type de tumeur Adénocarcinome séreux Adénocarcinome mucineux

Épidémiologie Les cancers de l’ovaire représentent 1 % des cancers de l’enfant. Bien qu’étant la localisation la plus fréquente (60 à 70 %) des cancers gynécologiques pédiatriques, leur incidence est très inférieure à celle de la population adulte (1,3 % des cancers de l’ovaire sont diagnostiqués avant l’âge de 20 ans, soit une incidence de 0,62 pour 100 000 femmes de moins de 20 ans. La classiﬁcation des cancers ovariens est identique chez l’enfant et l’adulte, et décrit trois grands types histologiques : les cancers épithéliaux ovariens (CEO), les tumeurs des cordons sexuels (TCS) et les tumeurs germinales malignes (TGM) dont les sous-types sont donnés de manière non exhaustive dans le tableau I. Quelle

Épithélium ovarien

Adénocarcinome endometrioïde Adénocarcinome cellule claire Adénocarcinome cellule transitionnelle Tumeur à cellules de la granulosa

Cordons sexuels et stroma ovarien

Tumeur à cellules de Sertoli-Leydig Tumeurs de cordons sexuels avec tubules annulaires Fibrome/thécomes Dysgerminome Tumeur du sac vitellin

Cellules germinales primordiales

Carcinome embryonnaire Choriocarcinome Tératome immature grade 1 à 3

618 Tumeurs malignes rares ovariens ne représentent que 30 % de l’ensemble des tumeurs ovariennes observées chez l’enfant et l’adolescent, la première cause de tumeur ovarienne étant le kyste dermoïde (ou tératome mature) dont le traitement est purement chirurgical et qui ne sera pas abordé dans ce chapitre (2).

TGM ovariennes Les TGM ovariennes se développent à partir des cellules germinales primordiales de l’ovaire et représentent environ trois quart des cancers ovariens chez l’enfant et l’adolescent (3). Pour des raisons mal élucidées, les TGM ovariennes sont plus fréquentes dans la population asiatique et noire que dans la population caucasienne. Sur le plan histologique, on distingue les tératomes immatures, les dysgerminomes (qui sont le pendant ovarien des séminomes testiculaires), les tumeurs du sac vitellin (tumeur du sinus endodermique, ou « Yolk sac tumor » des Anglo-Saxons), les choriocarcinomes et les carcinomes embryonnaires (cf. tableau I). Les dysgerminomes et les tumeurs du sac vitellin sont les sous-types de TGM pures les plus rencontrés, cependant 30 % des TGM sont mixtes, c’est-à-dire contiennent un mélange en proportion variable des diﬀérents sous-types de TGM. Le tableau clinique associe ballonnement et douleur abdominale dans 85 % des cas, des signes de puberté précoce ou mimant une grossesse peuvent être observés si la tumeur sécrète de l’hormone gonadotrophine chorionique (hCG). Dans 10 % des cas, le tableau est celui d’une appendicite aiguë par rupture, hémorragie ou torsion de la tumeur. D’autres signes sont plus rares : distension abdominale (35 %), ﬁèvre (10 %) ou saignements vaginaux (10 %) (4). La croissance tumorale est souvent rapide. Les marqueurs tumoraux : alphafœtoprotéine (AFP), lactate déshydrogénase (LDH) et hCG peuvent être élevés selon le sous-type histologique. Le choriocarcinome sécrète de l’hCG. Les tumeurs du sac vitellin secrètent de l’AFP. Le carcinome embryonnaire peut sécréter de l’hCG et/ou de l’AFP. Les dysgerminomes peuvent sécréter du `HCG. Sur le plan moléculaire, on retrouve fréquemment en leur sein un chromosome iso12p, tel qu’il a pu être identiﬁé dans les TGM testiculaires. Le staging des TGM est basé sur l’expérience adulte des CEO et est établi sur les constatations et les prélèvements peropératoires selon la classiﬁcation FIGO (cf. tableau III). Cependant une étude du Children’s Oncology Group a pu montrer qu’un staging incomplet n’aﬀecte pas la survie des patients (5), et il a donc été proposé un nouveau staging moins contraignant pour les TGM (cf. tableau II). Ce staging doit comporter un prélèvement d’ascite ou une cytologie péritonéale, un examen approfondi de la surface péritonéale avec biopsie de toute zone suspecte, un examen avec palpation des

Tableau II – Classification FIGO des cancers ovariens. Stade

Description

Stade I Stade Ia Stade Ib Stade Ic

Tumeur limitée aux ovaires Un ovaire, capsule intacte, pas d’ascite Deux ovaires, capsules intactes, pas d’ascite Limitée aux ovaires, ascite positive

Stade II Stade IIa Stade IIb Stade IIc

Tumeur limitée au pelvis Extension sur utérus ou trompes Extension aux autres tissus pelviens Idem + Ascite positive

Stade St III Stade IIIa Stade IIIb Stade IIIc-p Stade et IIIc-g

Tumeur limitée à l’abdomen Extension péritonéale microscopique Masses péritonéales < 2 cm Masses péritonéales > 2 cm ou Ganglions sous-péritonéaux ou inguinaux

Stade IV

Métastase à distance Cytologie positive exigée pour un épanchement pleural

aires ganglionnaires rétropéritonéales et le prélèvement de tout ganglion suspect, une inspection du grand omentum avec résection en cas d’adhérence ou d’anomalie clinique, ainsi qu’un examen de l’ovaire controlatéral. La laparoscopie n’est pas à l’heure actuelle recommandée comme voie d’abord (exploration incomplète de la cavité abdominale et risque de rupture tumorale lors de la mobilisation). Une chirurgie première est pratiquée lorsqu’elle est possible sans sacriﬁce d’organe autre que l’ovaire tumoral au diagnostic. La majorité des TGM étant diagnostiquée à des stades peu avancés, elle est le plus souvent indiquée. L’intérêt d’une chirurgie initiale de « debulking » et/ou délabrante dans les stades avancés est bien moins établi que dans les cancers épithéliaux ovariens. En eﬀet, la chimiosensibilité et le jeune âge des patients poussent au traitement le plus conservateur possible. Par ailleurs, il n’y a Tableau III – Staging pour les TGM ovariennes (5). Stade

Extension de la tumeur

I

Limitée à l’ovaire Liquide péritonéal négatif Décroissance des marqueurs tumoraux selon la demi-vie appropriée

II

Résidu microscopique ou ganglion envahi de moins de 2 cm de diamètre Liquide péritonéal négatif

III

Résidu macroscopique ou simple biopsie tumorale et/ou ganglion envahis de plus de 2 cm et/ou envahissement aux organes de voisinage (omentum, intestin, vessie) et/ou liquide péritonéal positif

IV

Métastases à distance (incluant le foie)

Gynécologiques – Tumeurs pédiatriques rares 619 pas d’intérêt à une annexectomie bilatérale et à une hystérectomie si l’utérus et l’ovaire controlatéral ne sont pas envahis. La nécessité de conserver ou non la trompe homolatérale si elle n’est pas envahie est plus discutée (4). En raison d’un risque de réci-dive important, un traitement adjuvant par chimiothérapie sera dans certains cas indiqué même en cas de résection complète en dehors des tératomes immatures de grade I et des dysgerminomes de stade Ia. Les TGM sont en eﬀet chimiosensibles et les sels de platine ont radicalement amélioré le pronostic de ses tumeurs. La chimiothérapie de référence est le BEP (bléomycine, étoposide et cisplatine). Le nombre de cures dépendra de la nature histologique et du stade. Même à un stade avancé, la plupart des TGM peuvent être guéries. En cas de masse résiduelle après chimiothérapie, une seconde chirurgie sera envisagée. Le traitement des rechutes ou des maladies réfractaires et notamment l’indication d’une intensiﬁcation thérapeutique sont beaucoup plus discutés.

Dysgerminome Il représente environ un tiers de tous les cancers ovariens de l’enfant et de l’adolescent (6), et peut survenir sur un gonadoblastome préexistant (tumeur ovarienne bénigne développée sur une gonade dysgénésique). Il est bilatéral dans 10 % à 20 % des cas, ce qui le distingue des autres TGM, presque toujours unilatérales. L’âge moyen d’apparition est de 16 ans. Le dysgerminome s’accompagne d’une élévation non spéciﬁque des LDH et parfois d’une sécrétion modérée (< 100 UI/L) d’hCG. Deux tiers des patients se présentent avec un stade Ia de FIGO au diagnostic. L’extension peut se faire par le système lymphatique vers le rétropéritoine et le médiastin et également par voie hématogène vers le foie ou le poumon. La chirurgie est le seul traitement dans les stades Ia réséqués. Dans les autres stades I, le traitement adjuvant est actuellement discuté (COG essai AGCT0132). Les stades plus avancés recevront quatre cycles de chimiothérapie adjuvante de type BEP. La radiothérapie est eﬃcace mais, en raison des séquelles à long terme qu’elle engendre, elle a été supplantée par la chimiothérapie en particulier dans cette population jeune. Avec un traitement adéquat, l’EFS est de 95 % à 100 % dans les stades Ia et de 90 % tous stades confondus avec une fonction ovarienne préservée dans la grande majorité des cas (4). La surveillance après traitement doit être plus prolongée que pour les autres TGM en raison d’un risque plus important de rechute tardive.

TGM non séminomateuses Elles sont essentiellement représentées par le tératome immature et la tumeur du sac vitellin. Le carcinome embryonnaire et le choricarcinome sont rares et le plus souvent des contingents au sein de

TGM mixtes (3). La symptomatologie clinique est celle décrite plus haut. L’âge moyen de survenue est de 14 ans pour les tératomes immatures et de 17 pour les tumeurs du sac vitellin ou les TGM mixtes (2). Le tératome immature est la seule TGM pour laquelle un grade histologique a été établi (grade 1 bien diﬀérencié au grade 3 peu diﬀérencié selon la proportion de tissu contenant des éléments neuraux immatures). La chirurgie seule puis la surveillance constituent le traitement des tératomes immatures réséqués quel que soit le grade (7). Dans les autres cas, une chimiothérapie adjuvante de type BEP est indiquée. Ces tumeurs sont par ailleurs radiorésistantes. Le nombre de cures varie de 3 à 6 selon le stade. La survie sans récidive à 6 ans est d’environ 95 % pour les stades I, 87 % pour les stades II (8), et 56 % à 80 % pour les stades avancés (9). Les récidives surviennent le plus souvent dans les deux ans. Une surveillance d’environ cinq ans après le traitement est indiquée, comportant un contrôle régulier des marqueurs tumoraux.

Tumeur des cordons sexuels Les TCS sont un ensemble de tumeurs rares issues de cellules d’origine mésenchymateuse et mésonéphronique (cellules de la granulosa, cellules thécales, cellules de Sertoli et de Leydig, ﬁbroblastes). Elles représentent 10 % des tumeurs ovariennes avant 19 ans (1). Certaines ont une apparence ﬁbreuse, ce sont les thécomes et les ﬁbromes, bénins, rares avant 30 ans et de traitement chirurgical. D’autres sont dérivées des cellules de la granulosa ou des cellules de Sertoli-Leydig (10) et peuvent se voir chez l’enfant et l’adolescent. La symptomatologie d’appel est le plus souvent une douleur abdominale avec ou sans distension abdominale. Lorsque la tumeur est hormonalement active, peuvent s’y associer des signes endocriniens (puberté précoce ou virilisation) (11). En eﬀet, ces tumeurs peuvent secréter des œstrogènes, des androgènes ou encore de l’inhibine, cette dernière hormone pouvant servir de marqueur tumoral. Les TCS sont généralement volumineuses et multikystiques avec des composants solides. À la diﬀérence des TGM, il n’y a pas de calciﬁcation ou de graisse visible en leur sein et, à la diﬀérence des CEO, pas de projections papillaires (12). Les TCS sont le plus souvent unilatérales et conﬁnées à l’ovaire au diagnostic. Le stade tumoral, établi selon la classiﬁcation FIGO, est le facteur pronostique essentiel. La chirurgie est le traitement curatif dans la plupart des cas et doit s’accompagner d’un staging peropératoire du type des CEO. Le taux de survie sans récidive à 5 ans est de 100 % dans les stades Ia, 76 % dans les stades Ic et 67 % dans les stades II et III. Les rechutes sont rares et surviennent le plus souvent dans les 2 ans qui suivent le

620 Tumeurs malignes rares diagnostic. Dans les formes avancées (stade Ic par rupture préopératoire ou ascite maligne, et stades II et III), un traitement par chimiothérapie à base de sel de platine (de type BEP) semble eﬃcace, mais la durée de cette chimiothérapie reste à discuter (13). La radiothérapie est également eﬃcace sur ce type de tumeur.

Tumeurs de la granulosa Elles se voient surtout chez la femme ménopausée. Chez l’enfant et l’adolescent, il existe une forme dite juvénile de tumeur de la granulosa, qui représente 5 % de l’ensemble des tumeurs de la granulosa. La moitié d’entre elles surviennent avant la puberté et, en raison de la sécrétion d’œstrogène produite par la tumeur, peuvent se présenter sous la forme d’un tableau de puberté précoce. Elles peuvent s’intégrer dans le cadre d’une maladie d’Ollier (exostoses multiples de transmission autosomique dominante).

Tumeurs à cellules de Sertoli-Leydig Elles sont plus rares et sont responsables d’un tableau de virilisation dans environ un tiers des cas par sécrétion d’androgènes (10). L’analyse histologique rapporte cinq sous-types : bien diﬀérencié, de différentiation intermédiaire, indiﬀérencié, rétiforme et mixte qui ont une inﬂuence sur le pronostic.

TCS avec tubules annulaires Elles sont associées dans un tiers des cas avec un syndrome de Peutz-Jeghers, de transmission autosomale dominante, qui associe de multiples polypes hamartomateux gastro-intestinaux avec une pigmentation muqueuse particulière. Dans ce cadre, la tumeur est le plus souvent bénigne contrairement aux formes non associées à ce syndrome qui sont métastatiques dans 20 % des cas au diagnostic (6). Elles peuvent être hormonalement actives (inhibine et œstrogène).

Cancers épithéliaux ovariens (CEO) Les cancers épithéliaux de l’ovaire (CEO) représentent 90 % des cancers ovariens de la femme adulte, mais sont rares chez l’enfant et l’adolescent. Les cas de CEO rapportés avant la puberté sont exceptionnels. Il existe diﬀérents sous-types de carcinomes ovariens (cf. tableau I). Les sous-types séreux et mucineux sont quasiment les seuls rapportés chez l’enfant (6). Pour chaque sous-type, la tumeur peut être qualiﬁée de bénigne, borderline ou maligne selon l’importance de la prolifération cellulaire et l’invasion du stroma. Les tumeurs borderline sont indolentes et non invasives et la plupart se comportent comme des tumeurs bénignes avec lesquelles elles partagent le bon pronostic. Certaines, cependant, peuvent récidiver voir disséminer

dans la cavité péritonéale. Deprest et al. rapportent une incidence de 19,3 % de tumeurs d’origine épithéliale, dont 15,9 % CEO sur une série de 2 225 tumeurs ovariennes survenues avant 20 ans (1). La moyenne d’âge est de 19 ans. Les signes cliniques sont essentiellement représentés par une dysménorrhée ou une aménorrhée quasi constante et une douleur abdominale dans deux tiers des cas. Sur le plan clinique, il existe une plus grande proportion de stade I (78 %) dans la population pédiatrique que dans la population adulte (20 %) (14). Sur le plan histologique, il existe une plus grande proportion de tumeurs de bas grade (53 %) et de sous-type mucineux (40 %) que dans la population adulte (20 % et 12 % respectivement). Cela explique, au moins en partie, les meilleurs chiﬀres de survie rapportés dans la population pédiatrique par rapport à la population adulte. Dans une étude rapportant 9 patients de moins de 21 ans porteurs d’un CEO, la survie était de 100 % dans les stades I et de 50 % dans les stades III (1, 14). Le traitement des CEO est essentiellement chirurgical, mais s’attachera à épargner la fertilité dans cette population jeune, à chaque fois que cela est possible. La réalisation du staging peropératoire est capitale. Le stade dans la classiﬁcation étant un élément pronostique déterminant (cf. tableau III). Ce staging peropératoire est le suivant : prélèvement du liquide d’ascite ou lavage péritonéal, exploration complète de la cavité abdominale (inspection, palpation et biopsie multiples de la surface péritonéale, incluant les culs de sac postérieurs, les parois pelviennes et vésicale, les gouttières coliques, le diaphragme), omentectomie et lymphadénectomie rétropéritonéale pelvienne et para-aortique. Il n’y a pas de recommandation claire sur l’indication de la chimiothérapie adjuvante chez l’enfant, étant donné la rareté de la pathologie. Elle ne semble pas indiquée dans les stades Ia et Ib réséqués compte tenu du faible taux de récurrences.

Tumeur vulvaire, vaginale et utérine Les tumeurs vulvaires, vaginales et utérines sont rares dans la population pédiatrique (11). Le rhabdomyosarcome (RMS) est le type de cancer le plus fréquent dans ces sites, bien que des adénocarcinomes puissent se voir avec une incidence croissante avec l’âge. Des cas de sarcome d’Ewing du vagin ont été rapportés de manière exceptionnelle (15).

RMS vulvaire, vaginal et utérin Les RMS de la vulve, du vagin ou de l’utérus représentent environ 10 % de tous les RMS de la ﬁlle. L’âge moyen est de 2 ans environ pour les lo-

Gynécologiques – Tumeurs pédiatriques rares 621 calisations vulvo-vaginales et 15 ans pour les localisations utérines. Ils se présentent le plus souvent sous la forme d’une tumeur extériorisée par la vulve, prenant l’aspect d’une grappe de raisin. Le sous-type histologique le plus fréquent est botryoïde. Il s’agit classiquement d’un site de bon pronostic, à tel point que le geste local (chirurgie ou radiothérapie) peut être évité en cas de rémission complète après chimiothérapie d’induction. Dans le sous-groupe des RMS du tractus génital traités selon les protocoles MMT84 et MMT89, la survie globale à 5 ans était de 91 % et la survie sans événement de 78 %. Lorsqu’elle est nécessaire, la chirurgie s’attachera à être la moins mutilante possible. On pourra dans certains cas discuter une brachythérapie comme alternative à la chirurgie radicale ou à l’irradiation externe. La chimiothérapie est toujours indiquée. Les molécules classiquement actives sont l’actinomycine, la vincristine et l’ifosfamide.

Carcinome vaginal et utérin L’incidence des adénocarcinomes cervicaux ou vaginaux a augmenté entre 1973 et 1996, principalement en raison de l’augmentation de son incidence parmi les jeunes ﬁlles exposées au DES in utero, dont le rôle cancérigène a été établi en 1971. Dans une série reprenant 37 patientes porteuses d’un carcinome cervical ou vaginal avant l’âge de 18 ans, deux tiers d’entre elles avaient été exposées au DES in utero. La moyenne d’âge était de 15 ans, seulement 1/3 étaient prépubères. Les symptômes étaient essentiellement (89 %) des saignements vaginaux. La maladie était localisée (stade I/II de la classiﬁcation FIGO) dans 80 % des cas. La survie était de 71 % à 3 ans corrélée avec l’extension au diagnostic, et la possibilité ou non de réaliser une chirurgie d’exérèse tumorale (16). La radiothérapie est le traitement adjuvant habituel. La place de la chimiothérapie est débattue mais l’eﬃcacité d’une potentialisation de la radiothérapie par cisplatine a pu être démontrée dans les stades avancés chez l’adulte (17).

Tumeurs phyllodes Les tumeurs phyllodes également connues sous le terme de cystosarcomes phyllodes sont le plus souvent bénignes, mais la présence d’atypies cellulaires, d’une activité mitotique importante, ou d’une prolifération stromale doivent faire poser le diagnostic de tumeur borderline ou maligne. Elles sont moins fréquentes, et surviennent généralement plus tard que les ﬁbroadénomes (40 ans en moyenne), mais elles ont pu être rapportées chez l’enfant (19). Leur croissance est généralement rapide. L’imagerie ne permet généralement pas de les distinguer des ﬁbroadénomes. Leur traitement est chirurgical. Dans les formes malignes, une mastectomie peut être nécessaire, ainsi qu’une radiothérapie adjuvante (20).

Cancer primitif du sein Le cancer primitif du sein est rare chez l’enfant et l’adolescent. Il aﬀecte de manière égale les deux sexes. Le carcinome juvénile secrétant est le plus fréquent (80 % des cas), suivi par le carcinome intracanalaire. RMS et lymphome peuvent également se présenter sous la forme de tumeur primitive du sein. Les facteurs de risques du cancer du sein sont représentés par une histoire familiale de cancer du sein (associée ou non à une mutation de BCRA1 de BCRA2 ou de p53), l’irradiation thoracique antérieure. Les signes cliniques en faveur d’une tumeur maligne à l’examen clinique sont les mêmes que chez l’adulte : masse dure, irrégulière, ﬁxée aux plans profonds, modiﬁcations cutanées en regard (peau d’orange, rétraction), rétraction ou écoulement mamelonnaire sanglant, présence d’adénopathies axillaires indolores, et/ou dures et/ou volumineuses (11). Il n’y a pas de recommandations précises pour le traitement du cancer du sein de l’enfant ou de l’adolescent, étant donné la rareté de la pathologie. Le pronostic est plus sombre chez l’adolescente que chez la femme âgée, notamment en raison d’un risque de récurrence locale plus élevé. Pour ces raisons, une chirurgie radicale est recommandée, ainsi qu’un traitement adjuvant par doxorubicine et docétaxel, quel que soit le statut d’envahissement ganglionnaire (21).

Tumeur mammaire

Métastases mammaires

Les tumeurs du sein de l’enfant et de l’adolescent sont généralement bénignes, essentiellement représentées par le ﬁbroadénome. L’échographie est l’examen de référence pour l’exploration d’une tumeur mammaire, la densité de tissu ﬁbroglandulaire rendant l’interprétation des mammographies diﬃciles chez la ﬁllette et la jeune femme (18). Il n’a pas été rapporté de cancer du sein survenu sur un ﬁbroadénome préexistant.

Lymphome hodgkinien ou non, neuroblastome, rhabdomyosarcome ou carcinome hépatocellulaire peuvent métastaser au sein.

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Chapitre

Tumeurs trophoblastiques et gestationnelles

26-7

F. Golfier, J.- P. Guastalla

Introduction maladies trophoblastiques gestationnelles un large spectre de pathologies L(1)escomprennent allant des lésions précancéreuses bénignes, môle hydatiforme partielle et complète, aux lésions malignes, le choriocarcinome étant le plus grave, regroupées sous le terme de tumeur trophoblastique gestationnelle (TTG). La survenue habituelle des TTG après une môle hydatiforme est à l’origine d’une confusion fréquente entre ces deux pathologies. Le diagnostic par excès de TTG chez une patiente présentant une simple môle aboutirait à la réalisation d’un bilan d’extension inutile, à une chimiothérapie potentiellement toxique et à la genèse d’une angoisse infondée. Pour éviter cet écueil, la FIGO a validé et publié en 2002 les critères de déﬁnition d’une tumeur trophoblastique gestationnelle survenant après une môle hydatiforme (2). De plus, certaines tumeurs trophoblastiques ne surviennent pas après une môle mais après un accouchement.

Incidence et mortalité. Âge de prévalence Les môles hydatiformes surviennent environ 1 fois toutes les 1 000 à 1 500 grossesses dans les pays occidentaux (donc il y aurait moins de 1 000 môles hydatiformes par an en France). Cette fréquence semble bien plus élevée dans les pays du MoyenOrient, d’Amérique latine et d’Asie. Le facteur de risque de môle hydatiforme le plus fort reste l’âge maternel avec une incidence plus élevée chez les adolescentes et chez les femmes de plus de 45 ans (3). Le risque de refaire une môle à la grossesse suivante est de près de 1,5 % après une première môle et de près de 23 % après une deuxième môle. En ce qui concerne les TTG et plus particulièrement les choriocarcinomes, l’Europe, l’Amérique du Nord, l’Australie et certaines régions d’Amérique latine

ont des taux d’incidence relativement bas allant de 2 à 7 pour 100 000 grossesses (3). On peut estimer que le nombre de choriocarcinomes gestationnels en France est inférieur à 100 chaque année. La mortalité des TTG est faible, de l’ordre de 10 % et dépend de la qualité de la prise en charge initiale et en particulier de la précocité du diagnostic.

Cas familiaux et formes récurrentes Les formes familiales et les formes récurrentes chez une même femme sont exceptionnelles. Plusieurs mutations d’un gène situé sur le chromosome 19q13.4 (NLRP7) ont été récemment identiﬁées comme étant à l’origine de môles biparentales récurrentes (4). Ce gène code pour une protéine NLRP7 qui fait partie de la famille des protéines Caterpillar impliquées dans l’inﬂammation et l’apoptose sans que son rôle exact soit connu.

Présentation clinique et diagnostic des TTG Si la majorité des TTG survient dans les suites d’une môle hydatiforme, ces tumeurs peuvent également être secondaires à tout type de grossesse, avortement, grossesse extra-utérine et accouchement normal.

Critères diagnostiques FIGO des TTG C’est l’évolution anormale du taux de l’hCG dans les mois qui suivent une môle qui fait le plus souvent le diagnostic de TTG (2). Chez une patiente ayant présenté une môle hydatiforme, le délai moyen de survenue d’une TTG est de 2 à 4 mois. La plupart du temps, le diagnostic de TTG est fait alors que le taux de l’hCG n’est pas encore revenu à

624 Tumeurs malignes rares la normale. Le diagnostic repose alors sur l’anomalie de la décroissance de l’hCG qui, normalement, doit être linéaire sur une échelle semi-logarithmique. Certaines tumeurs trophoblastiques postmôlaires peuvent cependant se développer plus tardivement après que l’hCG soit devenue normale. Le diagnostic de TTG est alors porté sur la réascension de l’hCG. Il faut bien sûr dans ce cas avoir éliminé une nouvelle grossesse débutante. Le diagnostic de tumeur trophoblastique va déclencher le bilan d’extension qui permettra de déﬁnir le type de chimiothérapie devant être proposée : il s’agit d’une situation unique en cancérologie où l’excellente spéciﬁcité du marqueur hCG permet d’initier une chimiothérapie sans preuve histologique. Trois critères d’évolution anormale de l’hCG ont été retenus en 2002 par le comité de la FIGO pour faire le diagnostic de TTG post-môlaire (2) : – ascension de l’hCG sur au moins 3 dosages hebdomadaires consécutifs pendant au moins deux semaines; – stagnation de l’hCG sur au moins 4 dosages hebdomadaires consécutifs pendant au moins trois semaines. Une stagnation est déﬁnie comme une variation inférieure à 10 % du taux d’hCG. La majorité des cas de TTG se présente sous l’un ou l’autre de ces deux tableaux. Cependant la pratique montre que des stagnations ou des réascensions transitoires de l’hCG sont fréquentes et banales dans le suivi d’une môle hydatiforme. En cas de non-respect des critères diagnostiques, on risque de porter à tort le diagnostic de TTG et de traiter par excès un certain nombre de patientes dont l’hCG se serait normalisée spontanément. Un certain attentisme est de règle quand, dans la surveillance d’une môle, un dosage augmente ou stagne et que cela ne fait courir aucun risque à la patiente ; – persistance d’un taux anormalement élevé de l’hCG plus de 6 mois après l’évacuation de la môle. Ce cas est rarement rencontré. Enﬁn un mode de diagnostic plus rare est la présence de lésions de choriocarcinome sur un prélèvement histologique, que ce soit dans les suites d’une môle ou de toute autre grossesse comme un accouchement normal. Exceptionnellement, le diagnostic est porté dans le postpartum devant des signes d’hyperthyroïdie, devant une détresse respiratoire en rapport avec des métastases pulmonaires inexpliquées, ou encore devant une hémorragie d’un site métastatique. Devant de tels tableaux, il faut savoir, après un accouchement récent, et de façon plus générale chez toute femme jeune, évoquer le diagnostic de tumeur trophoblastique et doser l’hCG qui est généralement très élevée, au-delà de 100 000 ou 1 000 000 UI/L.

Rôle de l’anatomopathologie dans le diagnostic de TTG Rappelons que le diagnostic anatomopathologique de tumeur trophoblastique gestationnelle n’est pas nécessaire pour initier le traitement. Deux formes anatomopathologiques regroupent près de 95 % des TTG (1). Il s’agit de certaines môles invasives et des choriocarcinomes gestationnels. La distinction entre ces deux types de TTG ne change pas les modalités du traitement et n’est donc pas indispensable. – La présentation histologique de la môle invasive est la même que celle de la môle simple sauf que les villosités pénètrent le myomètre et que des emboles à distance peuvent être observés. – Le choriocarcinome gestationnel est une tumeur épithéliale agressive avec présence de cytotrophoblaste et de syncitiotrophoblaste sans chorion villositaire. Les choriocarcinomes donnent fréquemment des métastases, dont environ 65 % sont pulmonaires, 20 % vaginales 15 % hépatiques ou cérébrales. Ces deux dernières localisations font toute la gravité des choriocarcinomes et peuvent entraîner le décès soit par hémorragie soit pendant le traitement par résistance à la chimiothérapie. Deux autres types de TTG très rares sont les tumeurs trophoblastiques du site d’implantation (4) et la tumeur trophoblastique épithélioïde (5). La tumeur du site d’implantation survient dans la majorité des cas après grossesse normale. Elle se caractérise par un envahissement vasculaire local de l’utérus, un caractère peu métastatique et un taux d’hCG relativement bas, voisin de 100 UI/L. La tumeur trophoblastique épithélioïde est encore plus exceptionnelle. Ces deux types de tumeurs sont peu chimiosensibles et relèvent avant tout d’une hystérectomie même chez une femme jeune.

Quel bilan d’extension organiser quand le diagnostic de TTG est affirmé ? Lorsque le diagnostic de TGG a été posé, et seulement à ce moment-là, comme pour toute pathologie maligne, un bilan permettra d’évaluer l’extension locorégionale et à distance de la tumeur. C’est à l’aide de ce bilan d’extension que sera calculé le score FIGO qui détermine les modalités du traitement (2). Le choix se fera habituellement entre monochimiothérapie et polychimiothérapie selon que la patiente est classée dans le groupe à bas risque ou à haut risque.

L’échographie endovaginale avec Doppler couleur et l’IRM pelvienne précisent l’extension locorégionale L’échographie endovaginale (6) avec Doppler couleur évalue la taille de la localisation utérine et

Gynécologiques – Tumeurs trophoblastiques et gestationnelles 625 l’extension dans l’épaisseur du myomètre. Une inﬁltration jusqu’à la séreuse peut être à l’origine d’un hémopéritoine cataclysmique mettant en jeu le pronostic vital. L’hospitalisation de la patiente est alors préférable. L’IRM pelvienne (7) est la technique d’imagerie optimale pour identiﬁer la tumeur et évaluer son extension locorégionale. Chez certaines patientes, il n’est pas possible de visualiser la localisation utérine par les examens d’imagerie, ce qui n’est pas en contradiction avec le diagnostic de TTG (7).

Le scanner thoracique est indiqué pour la recherche de métastases pulmonaires

Cependant, par convention, dans la classiﬁcation FIGO, c’est sur la radiographie thoracique que l’on se base pour faire le dénombrement et la mesure des métastases pulmonaires qui permettent d’établir le score (2). Ainsi, une patiente qui aurait au scanner trois images pulmonaires non visibles à la radio de thorax sera classée dans le groupe des tumeurs non métastatiques.

Le scanner abdominal permet la recherche de métastases hépatiques Sa sensibilité est supérieure à celle de l’échographie et il permet la recherche de métastases hépatiques et plus généralement abdominales. L’IRM pourrait être aussi utilisée (8). La présence de métastases hépatiques signe un pronostic péjoratif si bien que, même s’il n’y a pas de métastases pulmonaires, l’imagerie abdominale est nécessaire pour ne pas sous-traiter de patientes.

L’IRM cérébrale permet la recherche de métastases cérébrales À défaut, le scanner peut être utilisé. Ces examens ont remplacé avantageusement la ponction lombaire et le calcul du rapport hCG sérique sur hCG du liquide céphalorachidien (9).

Calcul du score FIGO : TTG à bas risque ou à haut risque ? Le bilan d’extension permet le calcul du score FIGO (2) qui est détaillé dans le tableau I. Ce score permet de distinguer les tumeurs à bas risque, quand le score est inférieur ou égal à 6, qui relèvent d’une monochimiothérapie par méthotrexate, et les tumeurs à haut risque, quand le score est supérieur ou égal à 7, qui relèvent d’une polychimiothérapie (10). Le score FIGO n’est pas applicable pour les tumeurs du site d’implantation et les tumeurs trophoblastiques épithélioïdes.

Prise en charge thérapeutique Les TTG sont remarquablement chimiosensibles : la survie, de 19 % lorsque le traitement était purement et uniquement chirurgical, est passée à plus de 90 % grâce à la chimiothérapie, des protocoles lourds étant parfois nécessaires. Le traitement est adapté à la gravité de la maladie déterminée par le score FIGO, le but étant de guérir toutes les patientes en conservant intacte leur possibilité ultérieure de maternité. Les nombreux protocoles et résultats de la littérature donnent une impression de confusion et té-

Tableau I – Score FIGO 2000. Score a, b

0

1

2

4

< 40

⭓ 40

Môle hydatiforme

Avortement

Grossesse à terme

Intervallec en mois depuis la grossesse précédente

<4

4–6

7 – 12

⭓ 13

hCG plasmatique (UI/mL)

< 103

103 – < 104

104 – < 105

⭓ 105

3 – < 5 cm

⭓ 5 cm

Poumon

Rate, rein

Tube digestif

Cerveau, foie

0

1–4

5–8

>8

Monochimiothérapie

Polychimiothérapie

Âge Grossesse précédente

Taille tumorale la plus grande (dont utérine) Site des métastases Nombre de métastases identifiées d Échec première chimiothérapie ⭐ 6 : Bas risque ; ⭓ 7 :Haut risque

a Les tumeurs du site d’implantation sont exclues de ce score. b Le score total est obtenu en additionnant les scores individuels de chaque variable pronostique. c L’intervalle est le temps (en mois) séparant la date de l’avortement (môlaire ou non) ou de l’accouchement (normal ou non) précédent et la date de début de la chimiothérapie. d Compter toutes les métastases et non les sites. Le dénombrement des métastases pulmonaires se fait sur la radiographie pulmonaire et non sur la TDM.

626 Tumeurs malignes rares Tableau II – Protocole de méthotrexate en monochimiothérapie. Méthotrexate

1 mg/kg intramusculaire

Acide folinique

0,1 mg/kg IM ou 10 mg per os

J1

J3 J2

J5 J4

J7 J6

J8

!"#$%#&'()(

moignent d’un développement empirique rapporté dans la littérature dans des séries de cas comportant souvent peu de malades ; il n’y a pas d’études randomisées de polychimiothérapie. Aujourd’hui, même si les schémas thérapeutiques ne sont pas standardisés, la création de centres de référence pour le traitement des maladies trophoblastiques gestationnelles sur le modèle de celui du Charing Cross Hospital de Londres permet des recommandations optimisées et cohérentes : en France, le centre des maladies trophoblastiques de Lyon a établi un référentiel pour les diﬀérents stades de la maladie que l’on peut consulter sur le site http://www.mole-chorio.com. L’avis d’un oncologue familiarisé avec la chimiothérapie est nécessaire.

Chimiothérapie des tumeurs trophoblastiques gestationnelles Plusieurs molécules sont eﬃcaces en monothérapie : le méthotrexate qui est le traitement standard, l’actinomycine D, l’étoposide. En cas de maladie réfractaire, diverses associations ont été développées à base de méthotrexate, actinomycine D, étoposide, cisplatine, cyclophosphamide, vincristine et bléomycine. Le type de chimiothérapie est adapté au degré d’extension de la maladie mesuré par le score de la FIGO.

TTG de faible risque (score FIGO inférieur ou égal à 6) Pour les tumeurs non métastatiques ou métastatiques à faible risque, le traitement est le méthotrexate en monochimiothérapie (10). Les polychimiothérapies sont réservées aux échecs du

méthotrexate. L’administration d’acide folinique 24 heures après le méthotrexate permet de réduire la toxicité sans altérer l’eﬃcacité. Le schéma retenu (méthotrexate 1 mg/kg IM/j un jour sur deux pendant 4 jours en alternance avec acide folinique, les cycles étant répétés tous les 14 jours) est rapporté dans le tableau II. Le traitement est poursuivi jusqu’à normalisation de l’hCG et deux cycles supplémentaires sont administrés après normalisation de l’hCG. La tolérance du méthotrexate est généralement bonne : il n’y a pas d’alopécie, peu d’hématotoxicité, les mucites éventuelles sont améliorées en doublant la dose d’acide folinique, une altération des fonctions hépatiques et rénale est possible et nécessite une surveillance biologique, exceptionnellement le méthotrexate peut provoquer une pneumopathie interstitielle sévère ou une hépatite toxique. En cas d’intolérance au méthotrexate, l’actinomycine D peut être utilisée en monothérapie à la dose de 0,5 mg IV chaque jour pendant 5 jours (11). Un schéma d’administration tous les 14 jours en intraveineux à la dose de 1,25 mg/m2 semble moins eﬃcace que le schéma précédent (12). L’actinomycine D reste au second plan pour le traitement des tumeurs trophoblastiques : elle est moins bien tolérée que le méthotrexate avec acide folinique (plus de toxicité hématologique, de rashs cutanés, de stomatite et d’alopécie) (13), même si elle est mieux tolérée que le méthotrexate sans acide folinique (14, 15). L’actinomycine D en monothérapie permet dans certains cas d’obtenir une rémission complète après échec du méthotrexate (16, 17) évitant le recours aux polychimiothérapies beaucoup plus toxiques. L’étoposide seul n’est pas recomman-

Tableau III – Association EMA-CO.

EMA

CO

J1

Actinomycine D Étoposide Méthotrexate Méthotrexate

0,5 mg dose totale IV bolus 100 mg/m2 en perfusion de 30 minutes 100 mg/m2 IV suivi de 200 mg/m2 en perfusion de 12 heures

J2

Actinomycine D Étoposide Acide folinique

0,5 mg dose totale IV bolus 100 mg/m2 en perfusion de 30 minutes 15 mg PO ou IM 2 fois/j pendant 2 jours débuté 24 heures après le début du methotrexate

J8

Vincristine Cyclophosphamide

1 mg/m2 IV bolus (maximum 2 mg) 600 mg/m2 en perfusion de 30 minutes

Cycles alternés tous les 14 jours (J1 = J14) (administration de chimiothérapie chaque semaine). Administrer deux cycles supplémentaires après normalisation del’hCG.

Gynécologiques – Tumeurs trophoblastiques et gestationnelles 627 Tableau IV – Association EP-EMA. EP

J1

Étoposide Cisplatine

150 mg/m2 en perfusion de 30 minutes 75 mg/m2 en perfusion de 12 heures

EMA

J8

Étoposide Méthotrexate Actinomycine D

100 mg/m2 en perfusion de 30 minutes 300 mg/m2 en perfusion de 12 heures 0,5 mg dose totale IV bolus

J9

Acide folinique

15 mg PO ou IM 2 fois/jour pendant 2 jours, débuté 24 heures après le début du méthotrexate

Cycles alternés tous les 14 jours (J1 = J14). Administrer deux cycles supplémentaires après normalisation de l’hCG..

dé dans les formes à bas risque en raison du risque à long terme d’hémopathie maligne secondaire, il est réservé aux associations de chimiothérapie. En cas de résistance à la monochimiothérapie, on utilise en général les protocoles de traitement des formes de mauvais pronostic.

TTG de risque élevé (score FIGO supérieur ou égal à 7) Pour les TTG de risque élevé, il est nécessaire d’utiliser une polychimiothérapie. L’association EMA-CO (tableau III) qui a entraîné une rémission complète chez 78 % des 272 patientes de mauvais pronostic traitées au Charing Cross Hospital, fait aujourd’hui référence ; dans cette série seulement 20 patientes ont rechuté après un intervalle médian de 4 mois (18). En cas de toxicité sur les polynucléaires neutrophiles, il est possible d’utiliser des facteurs de croissance des neutrophiles (G-CSF) de J3 à J6 et de J9 à J12 pour respecter les délais d’administration des cycles (19). En dehors de la toxicité hématologique, on observe une alopécie, des mucites et parfois une neuropathie périphérique liée à la vincristine ; l’aménorrhée n’est déﬁnitive que chez les femmes relativement âgées. Les tumeurs résistantes à l’EMA-CO sont traitées par chimiothérapie à base de cisplatine, généralement par le schéma EP-EMA (tableau IV), éventuellement associée à une chirurgie, avec un taux de réponse de près de 70 % et une survie cumulée à 5 ans de 86 %. La toxicité hématologique sévère grade 3-4 est importante avec cette association : 21 % d’anémie, 68 % de leucopénie, 40 % de thrombopénie (20). D’autres protocoles à base de cisplatine ont été utilisés dans des séries plus limitées : association EP (étoposide et cisplatine) à l’Institut Gustave-Roussy (21), association PVB (cisplatine, vinblastine, bléomycine)

comme dans les tumeurs germinales (22), à laquelle il faut préférer l’association BEP (tableau V). Pour les tumeurs résistantes à une chimiothérapie à base de cisplatine, une chimiothérapie intensive avec greﬀe autologue de cellules souches a permis d’obtenir dans quelques cas isolés une guérison, même en présence de métastases cérébrales (23-26). La place de la chirurgie pour lésions résiduelles reste empirique. Comme dans les tumeurs germinales de type choriocarcinome, en cas d’images parenchymateuses persistantes une résection pulmonaire n’est pas nécessaire quand l’hCG est normalisée (27, 28), mais une chirurgie peut cependant être salvatrice dans certains cas de tumeur chiomiorésistante (29).

Cas particuliers Métastases cérébrales Environ 10 % des patientes traitées pour TTG à haut risque présentent des métastases cérébrales, dont la moitié des cas surviennent d’emblée. L’apparition de métastases cérébrales en cours de traitement est de pronostic réservé. En cas de métastase cérébrale isolée, une exérèse chirurgicale doit être discutée, mais la priorité reste la chimiothérapie. Classiquement le traitement comporte à la fois une chimiothérapie et une radiothérapie cérébrale, parfois concomitantes (30, 31). Cependant sur une série de 18 choriocarcinomes avec métastases cérébrales, une réponse complète durable a pu être obtenue dans 72 % des cas avec un protocole EMA-CO utilisant de fortes doses de méthotrexate associé à du méthotrexate intrathécal (tableau VI) sans irradiation cérébrale (32, 33). Ces résultats invitent à réserver l’irradiation cérébrale (ou la chirurgie) aux cas où un résidu tumoral chimiorésistant persiste et à ne pas la réali-

Tableau V – Association BEP. Bléomycine

30 mg intraveineuse directe

J1

Étoposide

100 mg/m2 perfusion de 2h

J1

J2

J3

J4

J5

Cisplatine

20 mg/m2 perfusion de 1 h

J1

J2

J3

J4

J5

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J8

J15

628 Tumeurs malignes rares Tableau VI – Association EMA-CO avec forte dose de méthotrexate. J1

Étoposide Actinomycine D Méthotrexate

100 mg/m2 IV en 30 min 0,5 mg dose totale IV bolus 1000 mg/m2 IV perfusion de 24 h

J2

Étoposide Actinomycine D Acide Folinique

100 mg/m2 IV en 30 min 0,5 mg dose totale IV bolus 15 mg IM ou PO toutes les 8 heures *

J8

Vincristine Cyclophosphamide Méthotrexate intrathécal Acide folinique

1 mg/m2 IVD 600 mg/m2 IV perfusion 12,5 mg/m2 15 mg heure 24 et heure 36

+ %,%-."/%-%$-.0

ser systématiquement d’emblée. Par ailleurs, l’administration préventive de méthotrexate intrathécal n’est plus recommandée (34).

Tumeur du site d’implantation Ces tumeurs sont le plus souvent localisées à l’utérus et sont rarement métastatiques. Elles sécrètent peu d’hCG et sont relativement chimiorésistantes. Le traitement de référence est l’hystérectomie ; une chimiothérapie adjuvante est à considérer si l’index mitotique est élevé (> 5 mitoses par champ). En cas de métastases, la chimiothérapie doit comporter du cisplatine : l’association EPEMA est alors recommandée (20, 26, 35, 36) ; la radiothérapie et la chirurgie des métastases sont à discuter au cas par cas.

Effets indésirables à long terme des traitements Seconds cancers Le risque de second cancer en rapport avec la chimiothérapie est reconnu. Sur 1 377 patientes traitées au Charing Cross Hospital de 1958 à 1990 avec une durée moyenne de suivi de 11 ans, aucun second cancer n’a été observé après monochimiothérapie par méthotrexate ou actinomycine D. En revanche, toutes les patientes qui ont développé un second cancer avaient reçu de l’étoposide associé à du méthotrexate ou de l’actinomycine D, ce qui peut faire attribuer à l’étoposide l’augmentation de ce risque. Un second cancer a été observé chez 39 patientes (RR : 1,51), le risque est signiﬁcativement augmenté pour les leucémies myéloïdes entre 1 et 4 ans après traitement (RR : 64,81 ; p < 0,0001), pour les cancers coliques entre 5 et 9 ans (RR : 9,5 ; p = 0,019), pour les mélanomes entre 10 et 14 ans (RR : 11,24 ; p = 0,003) et pour les cancers du sein après 25 ans (RR : 5,79 ; p = 0,016) (37).

Fertilité et grossesse La fertilité est le plus souvent conservée après chimiothérapie chez ces femmes jeunes. Par prudence, une grossesse ne sera autorisée qu’un an après la ﬁn du traitement mais, si elle survient précocement, son interruption n’est pas souhaitable, elle sera simplement surveillée plus étroitement (38, 39). Après grossesse môlaire, le risque de récidive de môle lors d’une grossesse ultérieure est augmenté, il est de 1 %.

Évolution et surveillance Le taux d’hCG, marqueur très ﬁable dans cette pathologie, doit être surveillé chaque semaine pendant la chimiothérapie et pendant les deux mois suivant la rémission, puis tous les 15 jours les deux mois suivants, et enﬁn tous les mois jusqu’à 12 mois en cas de TTG de bon pronostic et 18 mois en cas de TTG de mauvais pronostic. L’évolution au niveau utérin sera surveillée par échographie endovaginale et examen gynécologique. Les sites métastatiques répertoriés avant le début de la chimiothérapie seront contrôlés par la même imagerie qu’initialement (scanner et/ou IRM). La place du PET-Scan n’est pas établie.

Perspectives L’identiﬁcation des anomalies des gènes à l’origine de TTG récurrentes et l’identiﬁcation de la mutation homozygote du gène NLRP7 (40) ont dynamisé la recherche à travers le monde. De même, la validation des critères diagnostiques de TTG permet d’envisager aujourd’hui des essais thérapeutiques à échelle internationale qui seuls permettront de progresser dans le traitement de la maladie.

Gynécologiques – Tumeurs trophoblastiques et gestationnelles 629

Conclusion Le diagnostic de tumeur trophoblastique gestationnelle est habituellement porté dans les suites d’une môle hydatiforme. Le diagnostic est établi par une évolution anormale de l’hCG, il est rarement histologique (choriocarcinome gestationnel). Un bilan d’extension permet de préciser le risque par le score FIGO. Les patientes à bas risque (score ≤ 6) sont traitées par monochimiothérapie (méthotrexate), les patientes à haut risque (score ≥ 7) par polychimiothérapie (EMA-CO). La chimiothérapie a transformé le pronostic des TTG et permet d’obtenir une guérison dans la majorité des cas, avec une tolérance acceptable et habituellement la conservation de la fertilité. Cependant, les rares tumeurs multirésistantes mettent en jeu le pronostic vital et posent des problèmes thérapeutiques diﬃciles où la chirurgie des sites métastatiques peut être parfois nécessaire. Enﬁn une augmentation du risque de second cancer en rapport avec l’utilisation d’étoposide est à signaler.

Liens utiles pour l’information, sites spécialisés et association de malades Le centre français de référence des maladies trophoblastiques a été créé ﬁn 1999 à l’Hôtel-Dieu de Lyon. Il a récemment été ﬁnancé en tant qu’Unité Pilote de Coordination Nationale de Tumeur Rare » par l’Institut National du Cancer (INCa) et fédère ainsi le fonctionnement de trois autres centres situés à l’hôpital Tenon à Paris, à l’hôpital Bretonneau à Tours ainsi qu’à l’hôpital Nord et à l’hôpital de la Conception à Marseille. Il a été labellisé « Centre de tumeurs rares » par l’INCa en 2009 avec pour mission d’ouvrir un centre de compétence par région française. Un réseau de pathologistes référents a été créé sur le territoire national avec comme objectif de relire les diagnostics anatomopathologiques. Il propose, après enregistrement de la patiente atteinte d’une maladie trophoblastique et ayant signé un consentement, au médecin de celle-ci une conduite à tenir individualisée pour le traitement. Cette aide sert à optimiser la prise en charge de cette pathologie rare, tant sur le plan individuel (conﬁrmation anatomopathologique du diagnostic par des pathologistes référents, établissement des courbes semi-logarithmiques de l’hCG, type de chimiothérapie, etc.) que sur le plan de la santé publique. Cette optimisation passe par une harmonisation des pratiques au sein du territoire national. L’enregistrement des cas par le centre permet de réunir des informations épidémiologiques (41) non disponibles auparavant en France. Un site Internet est accessible aux patientes et aux médecins [http://www.mole-chorio.com]. Le site comporte un forum pour les patientes, des infor-

mations générales sur les môles et les tumeurs trophoblastiques, un bilan d’activité du centre qui a enregistré environ 1 500 patientes à la ﬁn 2008. D’autres informations peuvent être obtenues directement par téléphone ou par mail auprès du centre. Des recommandations de pratique clinique ont été élaborées sous l’égide de la Haute autorité de Santé (HAS) et de l’INCa et sont en cours de validation par ces deux organismes. Le centre est en relation avec l’International Society for the Study of Trophoblastic Disease (ISSTD) à Londres, qui fédère à l’échelon international les centres de référence de maladies trophoblastiques (42) et les équipes impliquées dans la prise en charge de ces pathologies [http://www.isstd. org/home.html].

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