M ONOGRAPHIEN AUS DEM G ESAMTGEBIETE DER P SYCHIATRIE
M ONOGRAPHIEN AUS DEM G ESAMTGEBIETE DER P SYCHIATRIE Herausgegeben von H. Saß, Aachen · H. Sauer, Jena · F. Müller-Spahn, Basel Band 89: Borna Disease Virus Mögliche Ursache neurologischer und psychiatrischer Störungen des Menschen Von K. Bechter (ISBN 3-7985-1140-3)
Band 100: Das dopaminerge Verstärkungssystem Funktion, Interaktion mit anderen Neurotransmittersystemen und psychopathologische Korrelate Von A. Heinz (ISBN 3-7985-1248-5)
Band 90: Psychiatrische Komorbidität bei Alkoholismus und Verlauf der Abhängigkeit Von M. Driessen (ISBN 3-7985-1169-1)
Band 101: Versorgungsbedarf und subjektive Sichtweisen schizophrener Patienten in gemeindepsychiatrischer Betreuung Evaluationsstudie im Jahr nach Klinikentlassung in der Region Dresden Von Th. Kallert (ISBN 3-7985-1263-9)
Band 91: Psychopathologische und SPECT-Befunde bei der produktiven Schizophrenie Von R.D. Erkwoh (ISBN 3-7985-1187-X) Band 92: Soziokulturelle Faktoren und die Psychopathologie der Depression Empirische Untersuchungen zum pathoplastischen Einfluß soziokultureller Lebensformen bei der Melancholie Von D. Ebert (ISBN 3-7985-1185-3) Band 93: Selbstbild und Objektbeziehungen bei Depressionen Untersuchungen mit der Repertory Grid-Technik und dem Gießen-Test an 139 PatientInnen mit depressiven Erkrankungen Von H. Böker (ISBN 3-7985-1202-7) Band 94: Elektrokrampftherapie Untersuchungen zum Monitoring, zur Effektivität und zum pathischen Aspekt Von H.W. Folkerts (ISBN 3-7985-1204-3) Band 95: Der Nerve Growth Factor bei neuropsychiatrischen Erkrankungen Ein pleiotroper Modulator mit peripherer und zentralnervöser Wirkung Von R. Hellweg (ISBN 3-7985-1205-1) Band 96: Aufklärung und Einwilligung in der Psychiatrie Ein Beitrag zur Ethik in der Medizin Von J. Vollmann (ISBN 3-7985-1206-X) Band 97: Tabakabhängigkeit Biologische und psychosoziale Entstehungsbedingungen und Therapiemöglichkeiten Von A. Batra (ISBN 3-7985-1212-4) Band 98: Die psychosozialen Folgen schwerer Unfälle Von U. Schnyder (ISBN 3-7985-1213-2) Band 99: Körperliche Aktivität und psychische Gesundheit Psychische und neurobiologische Effekte von Ausdauertraining bei Patienten mit Panikstörung und Agoraphobie Von A. Brooks (ISBN 3-7985-1240-X)
Band 102: Psychopathologie von Leib und Raum Phänomenologisch-empirische Untersuchungen zu depressiven und paranoiden Erkrankungen Von Th. Fuchs (ISBN 3-7985-1281-7) Band 103: Wahrnehmung der frühen Psychose Untersuchungen zur Eigen- und Fremdanamnese der beginnenden Schizophrenie Von M. Hambrecht (ISBN 3-7985-1292-2) Band 104: Schizophrenien prälingual Gehörloser Eine Untersuchung im lautlosen Kompartiment des „menschengemeinsamen Raums“ Von K. Schonauer (ISBN 3-7985-1348-1) Band 105: Zur Emotions/Kognitions-Kopplung bei Störungen des Affekts Neurophysiologische Untersuchungen unter Verwendung ereigniskorrelierter Potentiale Von D.E. Dietrich (ISBN 3-7985-1347-3) Band 106: Neuronale Korrelate psychopathologischer Symptome Denk- und Sprachprozesse bei Gesunden und Patienten mit Schizophrenie Von T. Kircher (ISBN 3-7985-1377-5) Band 107: Familienbefunde bei zykloiden Psychosen und manisch-depressiver Erkrankung Ein Beitrag zur Nosologie bipolarer phasischer Psychosen Von B. Pfuhlmann (ISBN 3-7985-1420-8) Band 108: Geschlechtsspezifische Unterschiede der schlafendokrinen Regulation und deren Bedeutung für die Pathophysiologie der Major Depression Von I.A. Antonijevic (ISBN 3-7985-1487-9) Band 109: Serotonin und akustisch evozierte Potentiale Auf der Suche nah einem verläßlichen Indikator für das zentrale 5-HT-System Von G. Juckel (ISBN 3-7985-1513-1)
Georg Juckel
Serotonin und akustisch evozierte Potentiale Auf der Suche nach einem verläßlichen Indikator für das zentrale 5-HT-System
PD Dr. med. Georg Juckel Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Charité – Universitätsmedizin Berlin Campus Mitte Schumannstr. 20/21 10117 Berlin e-mail:
[email protected]
ISBN 3-7985-1513-1 Steinkopff Verlag Darmstadt Bibliografische Information der Deutschen Bibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils gültigen Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Steinkopff Verlag Darmstadt ein Unternehmen der Springer Science+Business Media GmbH www.steinkopff.springer.de © Steinkopff Verlag Darmstadt 2005 Printed in Germany Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt wer den dürften. Verlagsredaktion: Dr. Maria Magdalene Nabbe – Herstellung: Renate Münzenmayer Umschlaggestaltung: Erich Kirchner, Heidelberg SPIN 11414575
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Fiir Wula, Konstantin und Alexander
Danksagung Diese Monographie ist die uberarbeitete Fassung meiner Habilitationsschrift, die im Jahr 2003 an der Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen fur die Erteilung der Lehrbefugnis fur das Fach Psychiatrie angenommen wurde. Die hier beschriebenen Untersuchungenwurden in den Jahren 1991-2001 in Berlin (Freie Universitat), Budapest (Akademie der Wissenschaften), Munchen (Ludwig-Maximilians-Universitat) und Princeton (Program in Neuroscience) durchgefuhrt. Einer Vielzahl von Forderen, Kollegen und Freunden verdanke ich dabei eine unschatzbare Hilfe. Herrn Prof. Dr. Ulrich Hegerl (Munchen, vormals Berlin) danke ich fur die langjahrige enge Freundschaft und Zusammenarbeit, die mich und mein wissenschaftliches Arbeiten in hohem Mal3 gepragt haben. Herrn Prof. Dr. Hans-Jurgen Moller (Munchen) danke fur ich seine stets wohlwollende und grofizugige Forderung meiner Forschungsaktivitaten und Herrn Prof. Dr. Hanfried Helmchen (Berlin), der mir fruh und entscheidend Orientierung war, mein psychiatrisches Verstandnis und Herangehen in klinischer und wissenschaftlicher Hinsicht zu finden. Bei vielen weiteren Personen, die mir geholfen haben und zum Gelingen der hier vorgestellten Arbeiten beigetragen haben, die ich hier aber leider nicht alle namentlich nennen kann, mochte ich auf diesem Weg herzlich danken: Allen gegenwartigen und fruheren Mitarbeitern der Abteilung fur Klinische Neurophysiologie der Klinik fur Psychiatrie und Psychotherapie der LMU insbesondere Dres J. Gallinat, P. Mavrogiorgou, 0. Pogarell, D. Rupp, Dr. H. Augustin, S. Bredemeier, A. Schroter, R. Mergl, J. Kunz, C. Mulert und unserem Sekretar Herrn Wolfgang Kotsowilis sowie unseren fleil3igen EEGDamen, vielen Arzten und Oberarzten der Stationen der Klinik insbesondere Dres. S. Stubner, G. Stotz, D. Rujescu, M. Riedel, R. Bottlender, F. Padberg, T. Frodl, F. Muller-Siecheneder sowie Prof. Dr. N. Muller und Prof. Dr. Dr.
VIII H.P. Kapfhammer, allen Schwestern und Pfleger insbesondere der Station C1, Herrn Prof. Dr. Karmos, Herrn Prof. Dr. M. Molnar, Frau Prof. Dr. V. Csepe und allen Mitarbeitern der Abteilung fur Psychopyhsiologie des lnstituts fur Psychologie der Ungarischen Akademie der Wissenschaften in Budapest, Herrn Prof. Dr. B.L. Jacobs (Program in Neuroscience, Princeton University, USA), Herrn PD. Dr. M. Zaudig (Psychosomatische Klinik Windach) und seinen Mitarbeitern insbesondere der Zwangsstation, Frau Dr. M. Carillo-de-la-Pena (Psychologische Fakultat der Universitat Santiago del Compostela, Spanien), Herrn Prof. W.M. Herrmann (+) und den Mitarbeitern des Labors fur Klinische Psychophysiologie (Psychiatrische Klinik der FU Berlin), Herrn Prof. Dr. L. Schmidt, Herrn Prof. Dr. H. Rommelspacher und den Mitarbeitern der Forschergruppe ,,Gemeinsame neurobiologische Mechanismen der Abhangigkeit" sowie meinem Doktorvater Herrn Prof. Dr. B. Muller-Oerlinghausen und vielen Mitarbeitern der Psychiatrischen Klinik
der
FU
Berlin
sowie
den
Drittmittelgebern
(Deutsche
Forschungsgemeinschaft, Bundesministerium fur Bildung und Forschung (Kompetenznetz ,,Depression"), Fa. Upjohn, Fa. Pfizer, Fa. Lilly, Lilly Foundation und Fa. Pharmacia-Upjohn). Meiner Frau, deren Anteil an meinem arztlichen und wissenschaftlichen Werdegang nicht in Worte zu fassen ist, meinen Sohnen, meinen Eltern und meinen Freunden gilt besonderer Dank. Sie wissen warum. Berlin, im Fruhjahr 2005 Georg Juckel
I
ElNLElTUNG
1
1. I Das serotonerge System
2
1.1.I Anatomie des zentralen serotonergen Systems
3
1.I .2
Funktion und Bedeutung des zentralen serotonergen Systems
5
1. I .3
lndikatoren des zentralen serotonergen Systems ?
11
1.2 Akustisch evozierte Potentiale
17
1.2.1
Komponenten der akustisch evozierten Potentiale
18
1.2.2
Generierende Strukturen und Prozesse der akustisch evozierten
1.2.3
Potentiale
20
Dipolquellenanalyse
25
1.3 Lautstarkeabhangigkeitakustisch evozierter Potentiale (LAAEP) 29 1.3.1
Augmenting-Reducing-Konzept der LAAEP
30
1.3.2
Gegenwartige Auffassung der LAAEP
32
1.3.3
Einflungronen auf die LAAEP
35
1.3.4
Neurobiologische Grundlagen der LAAEP
36
1.4 Serotonerges System und akustischer Kortex
39
1.4.1
Serotonerge Modulation der LAAEP
40
1.4.2
Inverse Beziehung der serotonergen Aktivitat zur LAAEP
43
2
ALKOHOL, SEROTONIN UND LAAEP
48
2.1 Einfuhrung
48
2.2 Methoden
50
2.3 Ergebnisse
55
2.3.1 Unterschied zwischen der LAAEP des primaren und sekundaren akustischen Kortex
55
2.3.2 Absetzeffekte von Alkohol auf die LAAEP bei Patienten mit Alkoholabhangigkeit vor und nach Entzug
56
2.3.3 Effekte von Alkohol auf die LAAEP bei gesunden Probanden vor und nach Alkohol-Einnahme
60
2.3.4 Beziehung der LAAEP zu serotonerg beeinflusstem Verhalten bei Patienten mit Alkoholabhangigkeit 2.4 Diskussion 3
ZWANGSSTORUNG, SEROTONIN UND LAAEP
60 64 72
3.1 EinfUhrung
72
3.2 Methoden
74
3.3 Ergebnisse
78
3.3.1 Vergleich der LAAEP zwischen Zwangspatienten und Gesunden
78
3.3.2 Einflufi von Sertralin auf die LAAEP
80
3.4 Diskussion
84
4
87
SCHIZOPHRENIE, SEROTONIN UND LAAEP
4.1 Einfuhrung
87
4.2 Methoden
88
4.3 Ergebnisse
90
4.3.1 Vergleich der LAAEP zwischen schizophrenen Patienten und Gesunden
90
4.3.2 Einflufi von atypischen Neuroleptika auf die LAAEP
91
4.4 Diskussion
94
5 P ~ D I K T I V EBEDEUTUNG DER LAAEP BE1 SEROTONINAGONISTEN 5.1 Einfuhrung
96
5.2 Lithium
99
5.3. Paroxetin
103
5.4. Citalopram
107
5.5. Diskussion
111
6 TIEREXPERIMENTELLE UNTERSUCHUNGEN 6.1. Einfuhrung 6.2. Methoden
6.3 Ergebnisse
126
6.3.1 Vergleich der LAAEP zwischen primarem und sekundaren akustischen Kortex 6.3.2 Effekte von Schlaf auf die LAAEP
126 127
6.3.3 Auswirkungen einer veranderten Feuerrate serotonerger Nervenzellen
im Raphe dorsalis auf die LAAEP des primaren akustischen Kortex 128 6.3.4 Auswirkungen postsynaptischerVeranderungen in der serotonergen Neurotransmission und der Einflul3 nicht-serotonerger Substanzen auf die LAAEP des primaren akustischen Kortex 6.4 Diskussion
131 135
7 ALLGEMEINE DlSKUSSlON 7.1 Neurobiologische Modellvorstellungen zur serotonergen Modulation der LAAEP 7.2 Spezifitat des Zusammenhangs zwischen dem serotonergen System und der LAAEP 7.2.1 Noradrenalin 7.2.2 Dopamin 7.2.3 Acetylcholin 7.2.4 Die spezifische Funktion von Serotonin bei der sensorischen Verarbeitung 7.3 Klinische Bedeutung der LAAEP als lndikator des zentralen serotonergen Systems 8 ZUSAMMENFASSUNG
160
9 ANHANG: Methodik der akustisch evozierten Potentiale beim Menschen
163
Seit seiner Entdeckung vor mehr als 50 Jahren als korpereigene Substanz, die im Darm, im Serum aber auch im Gehirn gebildet werden kann, gewann Serotonin und seine Neurotransmission zunehmend eine herausragende Bedeutung in der neuropsychiatrischen Forschung. lnsbesondere im letzten Jahrzehnt wurde Neurotransmission
immer deutlicher, dass die zentrale serotonerge eine
wichtige
Rolle
in
der
Pathophysiologie
psychiatrischer Erkrankungen wie affektive und schizophrene Storungen-, Zwangs-, Abhangigkeits- und Angsterkrankungen sowie gestorter Impulsund Aggressionskontrolle spielt. Diese Bedeutung fur die Psychiatrie durfte vor allem von dem gronen Einflun des serotonergen Systems auf so basale Funktionen wie Schlaf, Appetit, Aggression oder Stimmung herruhren, die bei psychiatrischen Erkrankungen haufig gestort sind. Hierbei muss eine Storung in der serotonergen Neurotransmission als nicht spezifisch fur irgendeine der traditionellen nosologischen Einheiten angesehen werden, sondern
eine
solche
charakterisiert
moglicherweise
Untergruppen
psychiatrischer Patienten, denen klinische oder pathogenetische Aspekte auf einer mehr syndromalen, wenn nicht Symptom-Ebene gemeinsam sind (Lopez-lbor Jr, 1988; van Praag et al., 1990). Aufgrund dieser Bedeutung des serotonergen Systems konzentrierte sich zunachst die psychopharmakologische Forschung im wachsendem Mane auf die Entwicklung von Substanzen, die moglichst selektiv das serotonerge System beeinflussen (2.B. Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)), und auf die Beobachtung der klinischen Response auf diese Pharmaka bei Untergruppen psychiatrischer Patienten (Montgomery und Fineberg, 1989; Feighner und Boyer, 1991). Zudem gelang es der neurobiologischen Forschung, auf der Suche nach der Klarung der pathogenetischen Rolle des serotonergen Systems bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen wie
Depression oder Zwangsstorung,
wesentliche Bestandteile und Aspekte seiner Neurotransmission zu ergrunden. lnsgesamt jedoch ist das serotonerge System hinsichtlich seiner Funktion und pathogenetischen Bedeutung aufgrund seiner Komplexitat und nicht zuletzt aufgrund der bisher fehlenden validen lndikatoren fur seinen generelien Funktionszustandes nicht vollstandig verstanden worden und lasst noch viele Fragen offen. Gerade aber im Hinblick auf einen solchen Funktions-Markers weisen mittlerweile eine Vielzahl von theoretischen Argumenten und empirischen Befunden darauf hin, dass die Lautstarkeabhangigkeit der akustisch evozierten Potentiale (LAAEP) ein valider lndikator des serotonergen Systems sein konnte. Ziel der vorliegnden Arbeit war es, diesen Zusammenhang mittels Untersuchungen an psychiatrischen Patienten und gesunden Probanden sowie tierexperimentell weiter zu erhellen und zu bestatigen. Auch im Hinblick auf klinische Aspekte wie z.B. fruhzeitige Erkennung und Voraussage der Therapieresponse auf serotonerg wirksame Medikamente ware die praktisch einfache Verfugbarkeit eines validen lndikators des serotonergen Systems in Form der LAAEP von enormer Bedeutung. Um diese Relevanz fur Psychiatrie und Psychopharmakologie besser verstehen zu konnen, werden zunachst im Folgenden das serotonerge System, die evozierten Potentiale und ihr Zusammenhang naher dargestellt.
1.I Das serotonerge System Serotonin wird aus der essentiellen Aminosaure Tryptophan nur in den enterochromafinen Zellen des Darms, in den Pinealozyten der Epiphyse und in den Neuronen der Raphe-Kerne gebildet. Das in den Darmzellen produzierte Serotonin, welches mit uber 90% den groaten Anteil des im Korper vorhandenen Serotonins ausmacht, kann sowohl ins Darmlumen als
auch in das Portalblut sezerniert werden. Im Blut wird freies Serotonin mittels eines aktiven Transportmechanismus (Serotonintransporter) in den Thrombozyten aufgenommen und hier gespeichert. Circa 10% des gesamten im
Korper vorhandenen
Serotonins
zirkuliert
in
dieser
gespeicherten Form in den Thrombozyten. Nur zu einem geringen Teil von ca. 1% findet sich Serotonin im Gehirn und hier v.a. im Bereich der Epiphyse. Fur das zentrale serotonerge System verbleibt letztlich nur 0.1 % des gesamten, irn Korper vorhandenen Serotonins (HMher und Ruther, 2000).
1.I .IAnatomie des zentralen serotonergen Systems Das zentrale serotonerge System, welches zu den phylogenetisch und ontogenetisch altesten Neurotransmitter-Systemen zahlt, besteht aus einer vergleichsweise kleinen Zahl von Neuronen, die in den Raphe-Kernen des Mittelhirns lokalisiert sind (ca. 250.000 im Nucleus raphe dorsalis). Sie weisen jedoch einen extrem hohen Verzweigungsgrad auf und innervieren so gut wie das gesamte Zentralnervensystem (Abb. 1). So stammen die deszendierende
Hauptprojektionen in
das
Ruckenmark
aus
den
pontomedullaren Neurone der Raphe-Kerne (Ncl. raphes magnus, Ncl. centralis superior pars caudalis, Ncl. raphes obscurus und Ncl. raphes pallidus). Die ins Vorderhirn aufsteigenden Projektionen entstarnmen zu ca. 80% den mesopontinen Raphe-Kernen (Ncl. raphe dorsalis und Ncl. raphe medianus). Hierbei innerviert der aus den dorsalen Raphe-Kernen entspringende Axonstrang
den
Bereich
des
lateralen Vorderhirns
(Basalganglien, Amygdala, Ncl. accumbens), wahrend der aus den medialen Raphe-Kernen starnrnende Axonstrang zu Teilen des rnedialen Vorderhirns zieht (cingularer Kortex, Septum, Hippokampus). Weitere vier nicht irn medianen Vorderhirnbundel verlaufende Axonstrange innervieren jeweils die
Substantia nigra und den Nc. supraopticus, den Kortex, das periventrikulare System und die Corpora mammilaria und den Ncl. interpendunculus.
Abb. 1: Das zentrale serotonerge System: die serotonerge Neurone enthaltende
Raphe-Kerne und ihre Projektionsbahnen (Raphe dorsalis fur Vorderhirn, Raphe magnus fur Ruckenmark).
Die Axone der dorsalen Raphe-Kerne sind sehr dunn, rnarklos und weit verzweigt. Viele dieser Axone enden als freie Nervenendigungen; das hier ausgeschuttete
Serotonin
erreicht
sowohl
die
nachgeschalteten
Pyramidenzellen, Projektions- und lnterneurone als auch Ependym- und Gliazellen wie die Astrozyten. Vor allem irn frontalen Kortex und im kaudalen Ruckenmark ist der Anteil solcher serotonerger Neurone mit freien
Axonterminalen besonders hoch. Die Axone der medialen Raphe-Kerne sind hingegen kraftiger, markhaltig, weniger verzweigt und enden eher als typische Prasynapsen (Huther und Ruther, 2000). In den verschiedenen Zielgebieten des zentralen serotonergen Systems Iasst sich neben einer hohen lnnervationsdichte auch ein regional spezifisches lnnervationsmuster erkennen. Im Gegensatz zu den Nagetieren (Lidov et al., 1980) ist die serotonerge Innervation bei hoheren Saugetieren wie Katze, Affe oder Mensch nicht diffus und uniform, sondern weist hier einen hohen Grad von Differenziertheit und Spezifitat auf (Parnavelas und Papadopoulos, 1989; Papadopoulos und Parnavelas, 1991). Neben den serotonergen Neurone finden sich in den Raphe-Kernen auch GABA-erge, cholinerge, noradrenerge, dopaminerge, histaminerge und glutamaterge Zellgruppen, die an der Modulation der neuronalen Aktivitat der serotonergen Neurone der Raphe-Kerne beteiligt sind. Letztere weisen daruber hinaus rekurrente Axonkollateralen. ijber somatodendritische Synapsen stehen sie mit ihren Perikaryen in Verbindung und konnen so autoregulatorisch die serotonerge Feuerungsrate beeinflussen. Sowohl die dorsalen als auch medialen Raphe-Kerne erhalten ihre wichtigsten Afferenzen aus limbischen Vorderhirnzentren (d.h. aus den wesentlichen Zielgebieten ihrer eigenen Efferenzen) und sind somit vermutlich auch funktionell ruckgekoppelt (Huther und Ruther, 2000).
1.I .2 Funktion und Bedeutung des zentralen serotonergen Systems Die serotonergen Neurone insbesondere im Nucleus raphe dorsalis zeigen eine aul3ergewohnliche regelmanige und stabile Entladungsrate (3 Spikesls im Mittel im ruhigen Wachzustand), die als "Pacemaker"-Eigenschaft bezeichnet wird (Aghajanian und VanderMaelen, 1982; Aghajanian et al.,
1987). Offenbar ist dies Folge einer sehr engen Kopplung von Nervenzellen quer durch den Raphe dorsalis (Stezhka und Lovick, 1995). Die gleichmanige
Feuerrate
der
serotonergen
Neurone
unterliegt
moglicherweise genetischer Kontrolle, denn sie bleibt konstant von der Geburt bis zum Tod (Lanfumey und Jacobs, 1982; Adrien und Lanfumey, 1986). Sie zeigt keine diurnale Variationen (Trulson und Jacobs, 1983) und ist auch nicht beeinflu13 durch Veranderungen der Korper- oder der Aunentemperatur (Trulson und Jacobs, 1976; Fornal et al., 1987; Horrigan und
Horrowitz,
1990).
Regulationskreislaufe Prasentation
von
oder
Belastungen der
sensorischen
der
kardiovaskularen
Blutzucker-Kontrolle, oder
schmerzvollen
wiederholte Stimuli,
von
Umweltstressoren wie extrem lauter Larm fuhren nicht zu einer Anderung der Feuerrate der serotonergen Neurone (zum Uberblick siehe Jacobs und Fornal,l991; Jacobs und Azmitia, 1992). Lediglich mit Anderung des Vigilanzstadiums andert sich auch die serotonerge Feuerrate: im Falle einer Verhaltensaktivierung beschleunigt sie sich (4-5 und mehr Spikesls), im Falle von Mudigkeit und Schlafen mit seinen verschiedenen Stadien erniedrigt sie sich fortlaufend (1-2 Spikesls) bis zum volligen Stillstand im REM-Schlaf (McGinty und Harper, 1976; Trulson und Jacobs, 1979). Da das serotonerge System also offenbar eine aul3erst gleichmanige tonische Aktivitat aufweist, die nur entlang der Schlaf-Wach-Dimension variiert, wird ihm eine homoostatische Funktion im ZNS zu gesprochen. Es hat die Aufgabe die neuronale Aktivitat einer bestimmten Hirnregion, z.B. die sensorische Verarbeitung im akustischen Kortex, mit dem jeweiligen Verhaltens- und Vigilanzniveaus des Organismus abzustimmen (Aghajanian und VanderMaelen,
1986; Jacobs et al.,
1990; Baumgarten und
Grozdanovic, 1995). Dies wird durch Untersuchungen auf der zellularen Ebene gestutzt. So konnte gezeigt werden, daa Serotonin auf der zellularen Ebene die Aufgabe hat, Verstarkungsfaktoren (,,gain factors") oder Erregbarkeitsschwellen mit dem Ziel zu setzen, die Aktivitat eines Neurons
auf einem Niveau stabil zu halten (Kayama et al., 1989; Jacobs und Azmitia, 1992). Diese sich auf der Verhaltens- und zellularen Ebene entfaltenen Wirkungen des serotonergen Systems sind von einer Vielzahl von Faktoren abhangig, welche wesentlich den Serotonin-Stoffwechsel bestimmen. Das in den serotonergen Neuronen synthetisierte Serotonin wird mittels eines aktiven Protonenpumpen-gesteuertes Carriersystem
in
die
prasynaptischen
Vesikeln aufgenommen und gespeichert. Die durch Eintreffen eines Impulses bedingte Depolarisation der prasynaptischen Membran fuhrt zu einem verstarktem ca2'-~instrom und Freisetzung der intrasynaptischen ca2'-~peicher.Dadurch kommt es zu Kontraktionen des Cytoskeletts, durch welche die Serotonin-Speichervesikeln an die prasynaptische Membran gelangen. Hier kommt es zu einer Verschmelzung von Vesikel und Membran und damit zur exocytotischen Ausschuttung des darin enthaltenenen Serotonins in den synaptischen Spalt. Das freigesetzte Serotonin bindet nun an membranstandige 5-HT-Rezeptoren benachbarter Neurone bzw. an 5HT-Rezeptoren der postsynaptischen Membran und fuhrt zu deren Aktivierung. Wahrend sich die Wirkung des aus den serotonergen Prasynapsen freigesetzten Serotonins lediglich auf die Aktivierung der postsynaptischen 5-HT-Rezeptoren beschrankt, kann das aus freien serotonergen Axonterminalen ausgeschuttete Serotonin auch mit 5-HTRezeptoren interagieren, die aunerhalb postsynaptischer Strukturen, so z.B. an den Somata von Neuronen, lokalisiert sind. Nach Aktivierung wird das sich im synaptischen Spalt noch befindliche Serotonin durch die in der prasynaptischen (bzw. axonterminalen) Membran vorhandenen spezifischen Serotonin-Transporter aktiv wiederaufgenommen und in die prasynaptische Speichergranula transportiert. Es ist nicht verwunderlich, dass neben der Menge des freigesetzten Serotonins abhangig vom Ausman des durch einen lmpuls ausgelosten ~ a ~ ' - ~ i n s t r o r n s
v.a. die Rezeptor-Ausstattung der Ziel-Neurone fur die zellularen Wirkungen wesentlich zu sein scheint. Mittlerweile sind mehr als 15 verschiedene Serotonin (5-HT)-RezeptorSubtypen identifiziert worden, die sich aufgrund bestimmter struktureller und funktioneller Gemeinsamkeiten in bisher 7 Untergruppen (5-HT1 bis 5-HT7) einteilen lassen (siehe [Jbersicht Tab. 1; Huther und Ruther, 2000). Jedes Jahr werden weitere neue Subtypen kloniert.
Tab. 1: ijbersicht iiber den wesentlichen Teil der bisher identifizierten 5-HTRezeptoren
Nicht fur alle der identifizierten 5-HT-Rezeptor-Subtypen ist ihre Bedeutung und Funktion im Rahmen der serotonergen Neurotransmission vollstandig geklart. Der 5HT,A-Rezeptor-Subtyp wird im ZNS von den serotonergen Neuronen der Raphe-Kerne als somatodendritischer Autorezeptor exprimiert und dient v.a. zur Regulation der Feuerate dieser Neurone (Aghajanian et al., 1990). In den Zielgebieten ist er als postsynaptischer Rezeptor nachgeschalteter Neurone, als prasynaptischer Heterorezeptor an deren Axonterminalen, aber auch in extrasynaptischen Bereichen von Neuronen und Astrozyten
lokalisiert. Vor allem im Hippokampus, im Septum und in der Amygdala ist eine hohe Dichte dieses Rezeptor-Subtyps auszumachen. Er scheint bei der Regulation von unterschiedlichen Funktionen wie Nahrungsaufnahme, Angst, Sexualverhalten, Nozizeption, Korpertemperatur wesentlich beteiligt
zu sein. Die 5-HTl~ und 5-HTID-Rezeptor-Subtypen, die sich funktionell und pharmakologisch sehr ahnlich sind, werden im ZNS von serotonergen Neurone als somatodentritische Autorezeptoren in den serotonergen Kerngebieten sowie als Autorezeptoren an serotonergen Prasynapsen und Axonterminalen in den distalen Projektionsgebieten der Raphe-Kerne exprimiert (Gother, 1992). Durch negatives Feedback sind sie bei der Kontrolle der terminalen Serotonin-Freisetzung beteiligt (Davidson und Stamford, 1995; Pineyro et al., 1995). Besonders haufig sind diese Rezeptor-Subtypen in den Basalganglien, im Striatum und im frontalen Kortex anzutreffen. Die
5-HTIE
und
5-HTIF-Rezepfor-Subtypen, die
sich
in
ihren
pharmakologischen Merkmalen ahnlich sind, konnten hinsichtlich ihrer Lokalisation und Funktion noch nicht vollstandig charakterisiert werden. Der 5-HT2A-Rezeptor-Subtypfindet sich in einer hohen Dichte im Kortex, im Claustrum und in den Basalgangien und wird von Neuronen und Gliazellen in den serotonergen Projektionsgebietenexprimiert. Daruber hinaus findet er sich auch weit verbreitet in peripheren Organen, wo er u.a. an der Thrombozytenaggregation beteiligt ist. lnsgesamt lassen sich durch Stimulation von 5-HT2A-Rezeptoren vielfaltige Effekte auslosen, so z.B. die Aktivierung GABA-erger (Inter)Neurone, Hemmung der Glutamatfreisetzung im Hippokampus und Kortex, Stimulation der Acetylcholinfreisetzung im Striatum und Hemmung derselben im Hippokampus und Kortex, weiterhin die Stimulation der Freisetzung von LH, Prolaktin und CRF sowie die
Verringerung des REM-Schlafes. Neben der Beeinflussung des Schlafs scheint dieser Rezeptor-Typ auch an der Regulation von Appetit und Schmerz beteiligt zu sein. Der 5-HTZB-Rezepforwird sowohl in peripheren Organen wie Leber, Lunge, Herz, Niere und GI als auch im ZNS und hier besonders im Hypothalamus, Septum, Amygdala und Kleinhirn vorgefunden. Allerdings ist die Funktion dieser im ZNS exprimierten Rezeptoren noch nicht geklart. 5-HTZc-Rezeptoren werden v.a. von den
Epithelzellen des Plexus
choroideus exprimiert und scheinen hier bei der
Produktion der
Cerebrospinalflussigkeit mediatorisch beteiligt zu sein. Dieser Rezeptor-Typ, der pharmakologisch dem 5-HT2Aahnlich ist, findet sich in geringerer Zahl auch im Kortex, Hippokampus und Substantia nigra, allerdings ist hier seine genaue neuronale Funktion noch nicht vollstandig aufgeklart (Peroutka et al., 1990; Hartig et al., 1990). Der 5-HT3-Rezeptor-Subtyp ist der einzige Serotonin-Rezeptor, bei dem die Signaltransduktion durch Offnung eines lonenkanals (fur Na', K' und Ca"lone) erfolgt. Er findet sich sowohl in der Peripherie weit verbreitet als auch im ZNS, u.a. im Hirnstamm und im Vorderhirn. Daruber hinaus wird dieser Rezeptor-Subtyp auch von dopaminergen, noradrenergen und cholinergen Axonterminalen als Heterorezeptor sowie als postsynaptischer Rezeptor exprimiet. Durch eine Stimulation von 5-HT3-Rezeptoren kann es zu einer vermehrten Freisetzung von GABA und Dopamin und zu einer verminderten Ausschuttung von Noradrenalin und Acetylcholin kommen. Sein Einflul3 auf viszerale Neurone in Form einer Aktivierung erklart den klinischen Einsatz von 5-HT3-Rezeptorantagonisten zur Behandlung von ljbelkeit und Erbrechen.
In den eher dopaminerg versorgten Hirnregionen wie dem Striatum, den Basalganglien und dem Ncl. accumbens, trim man in hoher Dichte den 5HT4-Rezeptor
an,
dessen
Aktivierung
zu
einer
vermehrten
Dopaminfreisetzung fuhrt. In der Peripherie findet sich dieser RezeptorSubtyp v.a. im GI-Trakt und ist hier bei der Regulation der Darmmotilitat beteilgt. Uber die Rezeptor-Subtypen 5-HT5 (5-HT5* und 5-HT5B)r 5-HT6 und 5-HT, konnen derzeit kaum verlal3liche Aussagen uber ihre Verteilung und ihrer funktionellen Bedeutung im ZNS gemacht werden. Somit bleiben viele Fragen in Hinblick auf die Funktionsweise, aber auch im Hinblick auf die tatsachliche und spezifische Bedeutung des zentralen serotonergen Systems bei den verschiedenen psychiatrischen Storungen offen. Zudem ist ein Fortschritt hinsichtlich pathophysiologischer und psychopharmakologischer Fragestellungen hier auch durch den Umstand behindert, dass beim Menschen keine validen lndikatoren fur den generellen Funktionszustand der zentralen serotonergen Neurotransmission zur Verfugung stehen (van Praag et al., 1987; Nash und Meltzer, 1991; Yatham und Steiner, 1993).
1.I .3 lndikatoren des zentralen serotonergen Systems ? Die lange Zeit als mogliche lndikatoren fur das serotonerge System untersuchten biochemischen peripheren Parameter, die als aussichtsreich galten, da man aufgrund des Strahlenrisikos nicht immer -insbesondere bei wiederholter Notwendigkeit von serotonergen Funktionsbestimmungenradioaktive Liganden fur SPECT- und PET-Untersuchungen injezieren wollte, erwiesen sich als nicht ausreichend valide (Murphy, 1990a). Beispielsweise
die
Konzentration
des
Serotonin-Metaboliten
5-
Hydroxyindolessigsaure (5-HIES) im Liquor oder der Serotonin-Transport in den Thrombozyten spiegeln lediglich Teilaspekte der zentralen serotonergen Neurotransmission wieder. Zudem sind sie wahrscheinlich nur sehr kurzfristige Momentaufnahmen der serotonergen Funktion. Zwar wurden von einigen Autoren signifikante Korrelationen zwischen 5-HIES im lumbalen Liquor und derjenigen im Gehirngewebe beschrieben (Stanley et al., 1985; Mignot et al., 1985; Martin und Artigas, 1992), aber die quantitative und qualitative Beziehung zwischem diesen peripheren Parametern und funktionalen Aspekten des zentralen serotonergen Systems ist nach wie vor unklar (Beckmann et al., 1983; Potter und Manji, 1993). So schatzten z.B. Beckmann et al. (1983) die ljbereinstimmung von 5-HIES im Liquor und Serotonin im Hirngewebe auf ungefahr 10%. Messungen der Liquor-5-HIES-Konzentration sowohl im Lumbalbereich als auch im Bereich der Ventrikel ergaben, dass hinsichtlich dieser Gro13e keine Korrelationen zwischen den beiden punktierten Regionen bestehen (Gjerris, 1988). Desweiteren ist ein Anstieg von 5-HIES im Liquor nicht notwendigerweise verursacht durch Veranderungen der Konzentration dieses Metaboliten im Hirngewebe (Bacopoulos et al., 1979). Sowohl die intrazellulare als auch die extrazellulare 5-HIES-Konzentration an der Synapse ist nicht korreliert zu der Hohe der tatsachlichen Serotonin-Freisetzung, d.h. zum tatsachlich synaptisch aktiven wirksamen Serotonin (Auerbach et al., 1989; Wilkinson et al., 1991; Martin und Artigas, 1992). Eine niedrige 5-HIES-Konzentration im Liquor mu13 daher nicht notwendigerweise auf eine erniedrigte serotonerge Gesamtaktivitat hinweisen. Auf der anderen Seite gibt es einige Hinweise in der Literatur, dass 5-HIES im Liquor mit Verhaltensmerkmalen, deren Regulation dem serotonergen System zugeschrieben wird, in Verbindung seht. Dies gilt vor allem fur suizidales (Asberg et al., 1987; Lester, 1995) und aggressives Verhalten (Tuinier et al., 1995; Moller et al., 1996).
Die Bestimmung von Serotonin selber in peripheren Korpelflussigkeiten wie dem Blut wurde vielfach angewandt, unterliegt aber einer ausgedehnten kritischen Diskussion, da Serotonin im Blut aufgrund der fur Serotonin nicht zu passierenden Blut-Hirn-Schranke vollig getrennt von dem zentralen Serotonin betracht werden mu13. So wurde innerhalb der biologischpsychiatrischen
Forschung
die
Serotonin-Wiederaufnahme in
den
Thrombozyten als vielversprechender Parameter fur serotonerge Aspekte bei Patienten mit affektiven Storungen diskutiert (Lingjaerde, 1984; Healy und Leonard, 1987). Das Rational fur die Untersuchung der SerotoninWiederaufnahme in den Thrombozyten oder aber auch der Bestimmung der Serotonin-Konzentration in Blutkompartimenten ist die Vorstellung, dass der Thrombozyt sich biochemisch wie eine prasynaptische serotonerge Nervenendigung verhalt. Das im Blut anfallende Serotonin stammt, wie schon ausgefuhrt, mehrheitlich aus den enterochromafinen Zellen der Dunndarmwand und ist dort zu ungefahr 95% in den Thrombozyten gespeichert (Sneddon, 1973; Da Prada und Picotti, 1979). Thrombozyten weisen eine Parallelitat zu zentralen serotonergen Neuronen bezuglich biochemischer und pharmakologischer Eigenschaften wie SerotoninAufnahme, -Speicherung und -Freisetzung auf (Sneddon, 1973; Lingjaerde, 1984; Da Prada et al., 1988). Daher wird angenommen, dass Thrombozyten als Modell fur den prasynaptischen Teil serotonerger Neurone dienen konnten (Sneddon,l973; Da Prada et al., 1988), und die SerotoninWiederaufnahme in Thrombozyten und damit auch die SerotoninKonzentration in Blutkompartimenten Aspekte des zentralen serotonergen Stoffwechsels reflektieren konnten (Rao und Fels, 1987; Braunig et al., 1989; Murphy, 1990b). Jedoch mu13 eingeraumt werden, dass mit dem Parameter der Serotonin-Wiederaufnahme in den Thrombozyten viele methodische bestimmten
Schwierigkeiten Abnahme-,
wie
Transport-
z.B. und
Empfindlichkeit
gegenuber
Aufbereitungsbedingungen,
ausgepragte circadiane Rhythmus und Abhangigkeit von der Jahreszeit verbunden sind (Healy et al., 1986; Chiz-Demet et al., 1991; Thies-Flechtner
et al., 1994). Zudem spiegelt die Serotonin-Wiederaufnahme in den Thrombozyten nur einer der vielen Subfunktionen von serotonergen Neuronen wiederspiegeln, namlich die Wiederaufnahme des synaptisch ausgeschutteten Serotonins, was keine Ruckschlusse auf die zentralen Nettoeffekte oder die Hohe der Freisetzung von Serotonin in den synaptischen Spalt erlaubt (Moret und Briley, 1991). Die ahnliche Schlussfolgerung mu13 auch bezuglich aller gegenwartig bei SPECT- und PET-Untersuchungen eingesetzten radioaktiven Liganden wie 13-CIT, ADAM oder DASB getroffen werden, die alle am Serotonintransporter binden und so lediglich eine Aussage uber die metabolische Seite, nicht jedoch uber die synaptische Aktivitat des serotonergen Systems zulassen. Als eine weitere Moglichkeit, Aussagen uber den Funktionszustand des serotonergen Systems zu gewinnen, konnen neuroendokrinologische Tests angesehen werden, bei denen die Ausschuttung von Neurohormone wie Prolaktin und Cortisol im Blut nach Stimulation mit serotonerg wirksamen Substanzen uber den Zeitverlauf gemessen wird. Bisher gebrauchliche Substanzen waren m-Chlorophenylpiperazin (m-CPP) (2.B. Kahn und Wetzler, 1991), Fenfluramin (2.B. Mannel et al., 1997) und Citalopram (2.B. Seifritz et al., 1996). Solche Challenge-Untersuchungen haben jedoch den Nachteil, dass (1) die komplizierten autoregulativen Feedback-Kreislaufe innerhalb des serotonergen Systems und die lnteraktion mit anderen Neurotransmitter-Systemen wie z.B. dem dopaminergen System die Interpretation eines serotonergen "Netto-Effekts" erschweren, (2) gro13e Unterschiede zwischen
akuter
und
chronischer Verabreichung zu
beobachten sind, und (3) Ergebnisse bei gesunden Probanden anders zu werten sind als bei psychiatrischen Patienten, und (4) die benutzten Substanzen keine ausschliefiliche Selektivitat fur das serotonerge System besitzen, bzw. die Freisetzung von Prolaktion und Cortisol auch von anderen Neurotransmitter-Systemen abhangt.
Als ein neuer Marker fur das serotonerge System wird der sog. TryptophanDepletions-Test seit einigen Jahren diskutiert. Hier wird durch das Trinken eines
tryptophanfreien
Aminosaurengemischs ein
vorubergehendes
Absinken der biochemischen Vorstufe des Serotonins, namlich des Plasmatryptophans, erreicht, und es sol1 damit zu einer vorubergehenden Verringerung des zentralen Serotoningehalts kommen (Salomon et al., 1993; Neumeister et al.,
1997). Dadurch kann indirekt uber die
resultierenden Verhaltenseffekte Ruckschlusse uber den Zustand und Beteiligung des serotonergen Systems gezogen werden. Dieser Test ist jedoch nicht nur belastend fur Patienten (Ubelkeit und Erbrechen), sondern auch recht ungenau und schlecht zu steuern. Die von vielen EinflufigrijrJen abhangige komplexe MefigroBe ,,Verhalten6'in diesem Test durfte fur viele psychiatrische
und
psychopharmakologische
Fragestellungen
zu
unspezifisch sein, da z.B. das Wechselspiel mit anderen Neurotransmittern nicht abzuschatzen ist. Offen ist auch noch die Frage, ob die Wirkung des Tryptophan-Depletions-Testtatsachlich uber das serotonerge Systems, bzw. in welchem AusmarJ vermittelt wird (Moore et al., 2000). Die Interpretation diesbezuglicher tierexperimenteller Daten war bisher z.B. durch die gleichzeitige Wirkung der Gabe von SSRls oder Anasthetika eingeschrankt (Bel und Artigas, 1996; Moore et al. 2000). Zudem ist die Anwendung des Tryptophan-Depletions-Test eingeschrankt, da er vor allem nur bei schon behandelten und klinisch gebesserten Patienten des depressiven Spektrums einen Verhaltenseffekt (,,brief clinical relapse") induziert, nicht jedoch irgendwelche Veranderungen bei z.B. gesunden Probanden (Heninger et al., 1996; Reilly et al., 1997; Moore et al., 2000). Somit ist dieser Test auch als ethisch problematisch anzusehen, da bei solchen Patienten zum Teil mit starker Verschlechterung ihres Krankheitsbildes zu rechnen ist. SchlierJlich durfte
der
Tryptophan-Depletions-Test
auch
fur
depressive
Stimmungsanderung unspezifisch sein, da auch die Einnahme anderer Aminosauren-imbalancierten Gemische, d.h. Gemische, bei denen eine
andere essentielle Aminosaure als Tryptophan weg gegelassen wird, zu
Befindlichkeitsanderungen fuhrt (Leyton et al., 1999; Huther und Ruther,
2000). All diesen Challenge-Verfahren ist gemeinsam, dass sie die Reagibiltat und das dynamische Antwortverhalten des serotonergen Systems auf eine definierte Intervention testen. Dies erlaubt jedoch nur indirekte und unsichere
Ruckschlusse
auf
die
unbekannte
Ausgangslage
der
serotonergen Neurotransmission, da das serotonerge System als Ganzes mit all seinen Rebound- und Feedbackphanomenen und seine nicht genau abzuschatzenden
Wechselwirkung
mit
vielen
anderen
Neurotransrnittersysteme durch die jeweilige Stimulation oder Depletion
angestonen wurde.
Wunschenswert ware
daher
eine
dynamische
MengroBe, die zum einen vom jeweiligen Ausman der serotonergen Neurotransmission insgesamt direkt abhangt, aber die selber und deren Meaverfahren nicht wiederum zu Veranderungen in der serotonergen Neurotranmission selber fuhrt, d.h. dass sie als ZielgroBe der Wirkung der serotonergen Systems aunerhalb von diesem liegt. Eine solche Meagrone stellt die Lautstarkeabhangigkeitakustisch evozierter Potentiale (LAAEP) dar. Sie ist ein dynamischer Parameter und ist Ausdruck der Reagibiltat kortikaler Nervenzellen auf die akustische Stimulation mit Tonen unterschiedlicher Lautstarke. Es wird dabei davon ausgegangen, dan die
LAAEP
als
Zielgrone
der
,,Netto"-Wirkung
der
serotonergen
Neurotransmission im akustischen Kortex, in dem sie generiert wird, invers von dem jeweiligem Ausman der serotonergen Aktivitat abhangt: 1st die serotonerge Aktivitat insgesamt gering, ist die LAAEP stark; ist die serotonerge Aktivitat hoch, ist die LAAEP schwach (Hegerl und Juckel, 1993). Die Mengrone der LAAEP ist selber kein Teil des serotonergen Systems, sondern hangt von der jeweiligen Aktivitat des serotonergen Systems ab, und kommt daher ais ein sehr aussichtsreicher lndikator fur den jeweiligen Gesamtzustand der serotonergen Neurotransmission in Frage.
Zudem hat diese Mefigrofie den Vorteil, dafi sie nicht invasiv ist, uberhaupt keine Belastung darstellt, und preiswert und einfach bestimmbar ist. Bevor aber diese inverse Beziehung der LAAEP des akustischen Kortex zur zentralen serotonergen Neurotransmission ausfuhrlich dargestellt wird, sol1 zunachst ein [Jberblick uber die evozierten Potentiale gegeben werden.
1.2 Akustisch evozierte Potentiale Evozierte Potentiale (EP) sind insofern ein vielversprechender Ansatz, als dass sie
Regelhaftigkeiten der
Massenaktivitat kortikaler Neurone
wiederspiegeln (Freeman, 1975) und sowohl von basalen biochemischen als auch von komplexen Hirnfunktionen beeinflufit werden. Mit Hilfe der EP konnen zentrale Prozesse, die sich im Zeitbereich von Millisekunden abspielen, einem Zeitbereich, in dem auch Bewufitseinsvorgange und kognitive Prozesse angesiedelt sind, abgebildet werden. Sie liegen auf einem hoheren Ordnungsniveau als beispielsweise zellphysiologische Prozesse und bilden mit hoher zeitlicher Auflosung Aspekte der Reagiblitat des ZNS auf definierte Ereignisse ab. Dies kann sowohl zustandsabhangige als auch zeitstabile Charakteristika des ZNS betreffen. EP weisen einen klar umrissenen Zeitverlauf nach standardisierten Reizen auf und bieten so in ihrer Regelhaftigkeit einen Vorteil gegenuber dem spontanen Ruhe-EEG, als dafi sie leichter mit ihren basalen biochemischen und physiologischen Entstehungsmechanismenin Verbindung gebracht werden konnen. Auf der anderen Seite weisen EP eine grofiere Nahe zum Verhaltensbereich als beispielsweise
molekularbiologische
Parameter
auf
(Schlaf-Wach-
Dimension, Kognition, Personlichkeitsmerkmale, Psychopathologie). EP sind somit
gut
geeignet,
eine
Brucke
zwischen
Biochemie und
der
Verhaltensebene, wie sie z.B. in der Psychiatrie eine grofie Rolle spielt, zu schlagen.
Evozierte Potentiale sind letztlich der Ausdruck von hirnelektrischen Prozessen, die mit zeitlicher Koppelung vor oder nach bestimmten Ereignissen auftreten. Es handelt sich hierbei in der Regel um sensorische Ereignisse wie z.B. akustische Stimuli. Ein Problem bestand nun darin, die ereignisgekoppelte elektroenzephalographischeAktivitat von der haufig vie1 groaeren, nicht-ereignisgekoppeltenHintergrundaktivitat zu trennen. Mit der Entwicklung der Computer-Technik wurde es moglich, Mittelungstechniken anzuwenden. Durch Mittelung (Averaging) mehrerer ereigniskorrelierter EEG-Segmente (Sweeps) wird eine Verbesserung des Signal-RauschVerhaltnisses erreicht, da sich nach der gangigen Auffassung die nichtereignisgekoppelte Aktivitat der Sweeps gegenseitig aufhebt. So konnen evozierte Potentiale einfach und reliabel aus der Hintergrundaktivitat des spontanen EEGs herausgemittelt werden. Es werden heute VEP (visuell evozierte Potentiale), AEP (akustisch evozierte Potentiale) und SEP (somatosensibel evozierte Potentiale) unterschieden. Da die Methodik der EP-Untersuchung in grol3en [Jbersichtsarbeiten umfassend dargestellt worden ist (Rockstroh et al., 1989; Stohr et al,. 1989), sollen hier nur einige wenige Aspekte dargestellt werden.
1.2.1 Komponenten der akustisch evozierten Potentiale Evozierte Potentiale nach akustischen Stimuli (Hirnstammpotentiale, PI-, N1-, P2-, N2-, P3- Komponenten) sind in Abb. 2 dargestellt. Die Nomenklatur ist uneinheitlich. Von einigen Autoren werden die Potentiale mit P I , N1, P2 usw. ,entsprechend Abb. 2, bezeichnet, von anderen durch Angabe der Polaritat und der Gipfellatenz (2.B. N100, P200).
Abb. 2: Darstellung der hauptsachlichen Komponenten evozierter Potentiale nach akustischer Stimulation.
Fruhe Potentiale der EP mit Latenzen von weniger als 100 ms nach dem Stimulus unterscheiden sich von spaten Potentialen mit Latenzen von mehr als 100 ms dadurch, dass ihre intraindividuelle Varianz zu einem grol3en Teil durch
physikalische
Stimulus-Parameter
wie
Modalitat,
Intensitat,
lnterstimulusintervall etc. erklarbar ist. Die Varianz spater Potentiale ist dagegen besser durch psychologische Konstrukte wie z.B. Aufmerksamkeit, Motivation oder Wachheit sowie den Stimulus-Kontext erklarbar. Fruhe Potentiale wurden auch als exogene, und spate Potentiale als endogene Potentiale bezeichnet. Die Unterscheidung zwischen fruhen und spaten
Potentialen ist jedoch nicht trennscharf und zur Klassifikation der EP wenig geeignet, da z.B. durch Variation der selektiven Aufmerksamkeit bereits deutliche Effekte im Latenzbereich ab 20 ms feststellbar sind (Hillyard et al., 1973). Zudem hangen spate Potentiale wie z.B. die P300 durchaus auch von rein physikalischen Eigenschaften des Ereignisses wie z.B. der Stimulusintensitat oder der sensorischen Modalitat ab (Johnson, 1989; Sugg und Polich, 1995). Zur Parametrisierung der EP werden im einfachsten Fall die Latenzen und Amplituden der
verschiedenen positiven und
negativen
Potentiale
herangezogen. Die Latenz bezeichnet meist die seit dem Ereignis, z.B. dem Reizbeginn, bis zu dem Gipfelpunkt des jeweiligen Potentials verstrichene Zeit. Der Gipfelpunkt eines Potentials wird meist als die Stelle des positivsten bzw. negativsten Potential-Wertes innerhalb eines Zeitfensters definiert. Neben diesen Parametern werden eine Vielzahl weiterer Parameter gewonnen, die sich aus der Struktur und Dynamik der erhobenen Daten ergeben. Beispiele sind hierfur MarJe fur die Variabilitat der ungemittelten EP auf der Ebene der Einzelsweeps, fur die Habituation der EP,
fur
die
Intensitatsabhangigkeit
(beispielsweise
die
Lautstarkeabhangigkeit der AEP (LAAEP)), fur die Amplituden bestimmter Komponenten, fur die Kovarianz (Koharenz) zwischen unterschiedlichen Ableiteorten oder topographische Mal3e. In dieser Arbeit geht es um die LAAEP einer bestimmten Komponente, narnlich der NllP2-Komponente.
1.2.2 Generierende Strukturen und Prozesse der akustisch evozierten Potentiale Fur die Beziehung der EP zu neurochemischen Aspekten ist es entscheidend zu wissen, welche makro- und mikroanatomische Strukturen
und welche physiologischen Prozesse bei der Generierung der EP involviert sind. DIE Z E L L P H Y ~ ~ ~ L EBENE: ~ G ~ ~Die C Heigentlichen E Generatoren der am Skalp ableitbaren
akustischen, visuellen
und
somatosensiblen evozierten
Potentiale sind die palisadenformig angeordneten Pyramidenzellen der Grol3hirnrinde, die damit ein offenes elektrisches Feld bilden. Die eigentlich zu messende Aktivitat ist die Summation von inhibitorisch und exzitatorisch postsynaptischen Potentialen der Pyramidenzellen (IPSP, EPSP), die, bedingt durch den sensorischen Reiz, in afferenten Kreislaufen immer wieder erregt werden (Goff et al., 1980; Creutzfeld, 1983). Bekannt ist auch, dass an der Generierung insbesondere der spaten evozierten Potentiale die lnteraktion von nicht-pyramidalen, vermutlich GABAerge lnterneuronen wie z.6. Sternzellen und pyramidalen Zellen in den Kortex-Schichten Ill, IV und V entscheidend ist, wobei der spezifisch thalamokortikale Input in Schicht IV eintrifft und dann in die eigentlichen Pyramidenzellschichten Ill und V weiterprojeziert wird (Goff et al., 1980; Mitzdorf, 1985 und1988). Dies sei am Beispiel des allgemeinen Modells von Mitzdorf (1985, 1988; siehe auch Abb. 3) erlautert: Die PllNIlP2-Komplex ist demnach eine Mischung aus Typ B (NI) und Typ A (PI, P2). Typ A ist eine EPSP-Aktivierung oberer Pyramidenzellschichten durch schnell leitende spezifische thalamokortikale Afferenzen (Pl-Komponente) oder durch intrakortikale Verschaltungen (P2-Komponente). Typ B ist die gemeinsame Aktivierung von lnterneuronen wie Sternzellen und apikaler Dendriten
tieferer
Pyramidenzellschichten durch
langsam
leitende
spezifische thalamokortikale Afferenzen und intrakortikale tangentiale Verbindungen (N 1-Komponente).
Type:
surface potential:
A
B
v
c
D
- -
Abb. 3: Schematische Darstellung der Generierung evozierter Potentiale aus Mitzdorf (1985, mit freundlicher Genehmigung). Es werden 4 Haupttypen der kortikalen Aktivierung und ihrer jeweiligen Entsprechung im Oberflachen- bzw. Skalppotential unterschieden. Zelltypen, synaptische Kontakte und der StromfluR irn extrazellularen Raum sind eingezeichnet.
Fur AEP konnte gezeigt werden, dal3 die N1- und P2-Komponenten Aktivitat von Pyramidenzellschicht Ill und etwas schwacher von Schicht V wiederspiegelt, die nach initialer Depolarisation der Schicht IV auftritt. Dabei scheint die Schicht IV der Ausgangspunkt aller grol3en intrakortikalen Erregungskreislaufe zu sein, eingeschlossen derjenigen, die evozierte Potentiale generieren (Barth und Di, 1990; Steinschneider et al., 1992). Welche biochemischen Vorgange bei diesen zellphysiologischen Prozessen von Bedeutung sind, ist weitestgehend unbekannt. Es ist anzunehmen, dass es bei Erregung kortikaler Strukturen durch einen z.B. akustischen Stimulus zu einer phasischen Freisetzung von vor allem Neurotransmittern wie Glutamat und GABA kommt, die EPSP und IPSP an den Generatorzellen der EP, den Pyramidenzellen, auslosen. Es wird dabei davon ausgegangen, dass die primare postsynaptische Depolarisation der Pyramidenzellen durch
Glutamat geschieht, und dass dies durch GABAerge inhibitorische lnterneurone und durch monaminerge Fasern moduliert wird (Javitt et al., 1995). Hierbei besitzt GABA im allgemeinen wahrscheinlich einen eher inhibitorischen Effekt auf die evozierten Antworten des akustischen, visuellen und somatosensorischen Kortex (Knight und Brailowsky, 1990; Simpson und Knight, 1993). Die inhibitorische Wirkung von GABA wurde vor allem in infra- und supragranularen Kortexschichten beobachtet (Schroeder et al., 1995; Javitt et al., 1995). Die Effekte von Glutamat auf die EP sind intrakortikal bislang nur unzureichend untersucht worden fanden. NMDARezeptoren vermitteln Exzitation in den oberen Schichten der primaren sensorischen Kortici (Schroeder et al., 1995). Moglicheweise spielen hier Non-NMDA-Rezeptoren eine noch spezifischere Rolle (Javitt et al., 1995). Der Einflun seitens von Neurotransmitter oder Neuromodulatoren wie z.B. Serotonin, Acetylcholin, Neuropeptiden und anderer auf das synaptische Geschehen an den Pyramidenzellen (siehe McCormick und Williamson, 1989) ist bisher nicht systematisch untersucht worden. Die gegenwartigen Auffassungen lassen sich daher in der Weise zusammenfassen, dass am Skalp abgeleitete evozierte Potentiale aus der [Jberlagerung der simultanen Aktivitat mehrerer kortikaler Schichten bestehen,
dass
hierbei
lnteraktionen
zwischen
nicht-pyramidalen
Interneuronen (2.B. Sternzellen in Schicht IV) und Pyramidenzellen in Schicht Ill und V hinsichtlich der Generierung der EP auaerordentlich wichtig sind, und dass die dort in den synaptischen Kontakten ausgelosten EPSP und IPSP die mikrophysiologischen Korrelate der EP darstellen. Die Depolarisation der Pyramidenzellen geschieht durch Glutamat und wird durch GABAerge lnterneurone und monaminerge Fasern moduliert. DIE MAKROANATOMISCHE EBENE:Bezuglich der akustisch evozierten NllP2-
Komponente sind in den letzten 20 Jahren die Kenntnisse uber die generierenden Strukturen auf der makroanatomischen Ebene wesentlich
vermehrt worden (zum ijberblick siehe Wood et al., 1984; Makela und Hari, 1990). Diese Kenntnisse stutzen sich auf die Skalpverteilung der EP, Untersuchungen mit der Magnetenzephalo-graphie (MEG), intrakranielle Ableitungen, Ableitungen nach zerebralen Lasionen, tierexperimentelle Untersuchungen und auf die Dipolquellenanalyse. Die akustisch evozierte NllP2-Komponente wurde anfanglich als Ausdruck der kortikalen Aktivierung durch diffuse, unspezifische thalamokortikale Bahnen angesehen und wegen des modalitatsunspezifischen Auftretens sowie wegen des Maximum am Vertex mit dem vom EEG her bekannten Vertex-Potential in Verbindung gebracht (Goff et al., 1980). Von Vaughan und Ritter (1970) wurde jedoch bereits fruh eine Polaritatsumkehr der NIlP2-Komponente der AEP in Hohe der Sylvi'schen Furche beobachtet und auf Generatoren dieser Komponente im oberen Temporalbereich geschlossen. Durch MEG- Untersuchungen konnte schliel3lich ein vom Latenzbereich her der N1-Komponente entsprechender Stromdipol ermittelt werden, der eine tangentiale Orientierung aufwies und im Bereich des Horkortex lokalisiert war (Hari et al., 1980; Yamamoto et al., 1988). Die am Skalp registrierbare NllP2-Komponente besteht hauptsachlich aus zwei sich uberlappenden Anteilen in jeder Hemisphare. Der eine Teil wird im Planum temporale superior, also dem primaren akustischen Kortex, der andere in den Gyri temporale laterales generiert, d.h. in den sekundaren akustischen Areale.
Dies
ergaben
ubereinstimmend magnetenzephalographische
(Yoshiura et al., 1996), intrakranielle Ableitungen (Liegeois-Chauvel et al., 1994)
und
Lasions-Studien
Elektroenzephalographische
(O'Donnell
Dipolquellenanalysen
et
al., bestatigten
1993). die
Lokalisation der Generatoren der NllP2-Komponente im primaren und sekundaren akustischen Kortex (Scherg und von Cramon 1985, 1990; Tarkka et al., 1995).
1.2.3 Dipolquellenanalyse Unter
Dipolquellenanalyse versteht
man
die
Untersuchung
von
mathematisch errechneten Stromquellen (d.h. Dipole) der am Skalp gemessenen hirnelektrischen Aktivitat wie z.B. der evozierten Potentiale. Voraussetzung fur die Dipolquellenanalyse (zum ljberblick siehe Scherg, 1991) ist ein Kopfmodell, das die geometrischen Gegebenheiten und die Ausbreitung des durch den Stromdipol generierten elektrischen Feldes hinreichend genau abbildet. Als gute Annaherung hat sich ein spharisches 3-Schalen-Kopfmodell erwiesen,
dass das
Gehirn als
eine
Kugel
reprasentiert, die von 3 konzentrischen Schalen (Liquor und Gehirnhaute, Kalotte, Kopfhaut) mit unterschiedlicher Leitfahigkeit umgeben ist (Meijis, 1988). Wenn die Konfiguration der Stromquellen bekannt ist, dann kann mit Hilfe dieses Kopfmodells die Potentialverteilung an der Kopfoberflache errechnet werden. Durch iterative Verfahren und Optimierungsalgorithmen wird versucht, diejenigen Dipolparameter zu finden, die die Skalppotentiale am besten erklaren, indem die Abweichungsquadrate der gemessenen zu den errechneten Potentialen minimiert werden. Der Gefahr lokaler Minima bei dem Optimierungsverfahren kann durch Nutzung von Vorwissen beim Start
der
Optimierung und durch
Vergleich der
Ergebnisse von
verschiedenen Startpunkten verringert werden (Scherg und Berg, 1991). Zu unterscheiden ist, ob im Rahmen des Modells von wandernden oder stationaren Dipolquellen ausgegangen wird (Fender, 1987; Achim et al., 1991). Im ersten Fall werden fur jeden Zeitpunkt neue Dipole mit neuer Lokalisation
errechnet.
Latenzprobleme
und
Derartige
insbesondere
Dipolbestimmung: Fur jeden
wandernde
Dipole
bedingen
Berechnungsprobleme bei
der
Dipol mussen 6 freie Parameter (3
Lokalisationsparameter, 2 Orientierungsparameter in Winkelgraden und die jeweilige Dipolstarke) aus den Skalppotentialen errechnet werden. Unter idealen Bedingungen waren deshalb, wenn von 4 Dipolen ausgegangen wird
(2 pro Hemisphare), mindestens 4x6=24 Ableitekanale zur Berechnung
notig, in der Praxis jedoch - insbesondere wegen des Rauschanteils der Skalppotentiale - bedeutend mehr. Da der lnformationsgewinn bei Erhohung der Kanalzahl oberhalb von 40 Kanalen stark abnimmt, bedeutet dies, dass bei Annahme wandernder Dipole kaum mehr als 2 Dipole pro Zeitpunkt bestimmt werden konnen. Wird demgegenuber von stationare Dipolen ausgegangen, die uber die Zeit ihre Dipolstarke, nicht jedoch ihre Lokalisation und Orientierung andern, so ist die Situation wesentlich gunstiger, da zur Bestimmung der Dipole nicht nur die Skalppotentiale zu einem Zeitpunkt, sondern die Skalppotential-Verlaufe herangezogen werden konnen. Es werden nicht fur jeden Zeitpunkt der Skalppotentiale Dipole errechnet, sondern die Skalppotential-Verlaufe aller Kanale werden reduziert auf Aktivitatsverlaufe einiger weniger Dipole. Dies stellt eine deutliche und physiologisch sinnvoll erscheinende Datenreduktion dar. Dieser zweite Ansatz wurde insbesondere von Michael Scherg entwickelt (Scherg, 1991). Voraussetzung fur diesen Ansatz ist aber neuroanatomisches Wissen und Vorannahmen,
fur
welche
Strukturen
und
EP-Komponenten
die
Dipolquellenanalyse sinnvollerweise eingesetzt werden kann. So ist jeweils zu uberlegen, ob die zu untersuchenden Generatoren von umschriebenen kortikalen Strukturen generiert werden, die durch Dipole gut abgebildet werden konnen, oder ob gronflachige kortikale Bereiche involviert sind, die durch einige wenige Dipole nur unzureichend zu modellieren sind. Wie weiter
oben
beschrieben, fuhrt
ereigniskorrelierte Aktivitat in den
oberflachlichen und tiefen Kortexschichten zu Stromen, die den am Skalp gemessenen
EP
zugrundeliegen.
Aktivitat
eines
umschriebenen
Kortexareals wird im Rahmen der Dipolquellenanalyse durch einen "aquivalenten Dipol", der senkrecht zur Kortexoberflache orientiert ist, reprasentiert.
Modellrechnungen
haben
ergeben,
dass
aktivierte
Kortexflachen, deren Durchmesser kleiner als ihr Abstand zur Elektrode ist, recht gut durch einen aquivalenten Dipol reprasentiert werden konnen. Der
errechnete
Dipol
entspricht dann
Schwierigkeiten treten
aber
dem
auf, wenn
Schwerpunkt das
aktivierte
der
Flache.
Kortexareal
ausgedehnter oder gekrummt ist. Es ist daher sinnvoll, die Dipolquellenanalyse vor allem fur hirnelektrische Prozesse bekannter umschriebener Lokalisation wie fur die akustische NllP2-Komponente einzusetzen. Mit der Dipolquellenanalyse kann die Aktivitat der beiden Generatoren der akustisch evozierten NllP2Komponente in die des primaren akustischen Kortex und in die sekundarer akustischer Areale aufgetrennt werden. Bei den traditionellen SkalpAbleitungen uberlappten sich dagegen die Aktivitaten dieser beiden Generatoren ununterscheidbar, was bei manchen Versuchspersonen als eine sogenante Doppelgipflichkeitzur Darstellung kommt, ein bei der NllP2Komponente von Skalppotentialen haufig auftretendes und intraindividuell recht stabiles
Phanomen (Naatanen und
Picton, 1987). Mit der
Dipolquellenanalyse (Brain Electric Source Analysis, BESA) konnte also ijberzeugend gezeigt werden, da13 die akustisch evozierte NllP2Komponente im wesentlichen aus der Aktivitat zweier Generatoren im Bereich des Gyrus temporale superior besteht (Scherg und von Cramon, 1985, 1990). Die Skalppotentialverteilung im Zeitbereich der NllP2Komponente kann durch zwei Stromdipole pro Hemisphare mit geringer Restvarianz erklart werden: (1) Der eine Dipol ist im Bereich der Heschl'schen Querwindungen (primarer akustischer Kortex) lokalisiert und ist tangential orientiert, d.h. vertikal zum Planum temporale. (2) Der andere Dipol ist im lateralen Teil des Gyrus temporale superior (sekundare akustische Areale) lokalisiert und radial orientiert, d.h. horizontal zum Planum temporale (Abb. 4). Damit steht mit der Dipolquellenanalyseeine Methode zur Verfugung, die es erlaubt, die beiden Generatoren der NllP2-Komponente auf eine nicht-
invasiv Weise voneinander getrennt und damit die LAAEP des primaren und sekundaren akustischen Kortex unabhangig voneinander zu untersuchen.
Abb. 4: Dipolquellenanalyse mit BESA anhand der AEP-Daten von gesunden
Probanden. Mit 2 Dipolen pro Hemisphere kann mehr als 98% der Varianz der Skalppotentiale im Zeitbereich der NllP2-Komponente erklart werden. Der Hauptteil der Varianz wird durch die tangentialen Dipole (1 und 2) erklart, die im Bereich der Heschl'schen Querwindung (prirnarer akustischer Kortex) lokalisiert sind. Die Dipolquellenpotentiale der radialen Dipole (3 und 4) sind kleiner, und die NllP2Komponente hat eine Iangere Latenz als die der tangentialen Dipole. Die radialen Dipole sind in den lateralen und tiefen Abschnitten des Gyrus temporalis superior lokalisiert (sekundare akustische Kortici).
1.3 Lautstarkeabhangigkeit akustisch evozierter Potentaile (LAAEP) Bei der LAAEP handelt es sich um die physiologische Eigenschaft des akustischen Kortex wie die der anderen sensorischen Kortici, bei ansteigender Stimulusintensitat mit Reizantworten veranderter Starke zu reagieren. Dieses Antwortverhalten stellt sich in der Veranderung der Arnplitudengrol3e
der
evozierten
Potentiale
als
Antwort
auf
die
unterschiedlich starke Stimulusintensitat dar (Abb. 5). So wurden fur die AEP ubereinstimmend gefunden, dass mit ansteigender Lautstarke der Stimuli die Amplituden von Komponenten im mittleren und Iangeren Latenzbereich zunehmen (Picton et al., 1977; Adler und Adler, 1989).
Abb. 5: Mit steigender Stimulusintensitat von 58 bis 88 dB SPL nimmt die GroRe der NIlP2-Amplitude zu.
Jedoch zeigt die Abhangigkeit der sensorisch evozierten Potentiale von der Stimulusintensitat (sog. Intensitatsabhangigkeit, wobei die der akustischen Modalitat die LAAEP ist) eine auffallend hohe individuelle Variablitat (Schechter und Buchsbaum, 1973). Solche individuellen Unterschiede in der Intensitatsabhangigkeit spater sensorisch evozierter Potentiale wurden anfanglich
mit
"augmenting"
(Amplitudenzunahme
mit
ansteigender
Stimulusintensitat) oder als "reducing" (Amplitudenabnahme oder keine Amplitudenanderung mit
ansteigender
Stimulusintensitat) bezeichnet
(Buchsbaum und Pfefferbaum, 1971).
1.3.1 Augmenting-Reducing-Konzept der LAAEP Fur die Theoriebildung dieses Jugmentig-Reducing6'-Konzept war der Gedanke leitend, dass die AugmenterIReducer-Charakteristik Ausdruck eines zentralen Regelmechanismus ist, der
den
Organismus vor
sensorischer Uber- bzw. Unterstimulation schutzt (Buchsbaum, 1976; von Knorring et al., 1978). Eine Reducer-Charakteristik wurde demnach als Ausdruck eines protektiven Regelmechanismus angesehen, der -in Anlehnung an das Pavlov'sche Konzept der "transmarginalen Hemmungndas Nervensystem vor Uberstimulation durch intensive Reize schutzt. Bei lndividuen mit Augmenter-Charakteristik liegt die Schwelle fur das Einsetzen der "transmarginalen Hemmung" hoher, so dass eine Zunahme der Reizintensitat auch im oberen Intensitatsbereich zu einer Zunahme der neuronalen Antwort fuhrt (Davis et al., 1983; Stenberg et al., 1990). Das von Buchsbaum et al. (1983) und von Knorring et al. (1978) im Wesentlichen vertretene AugmentingIReducing-Konzept ist jedoch aus einer Reihe von Grunden kritisiert worden: (1) AugmentingIReducing ist ursprunglich ein von Petrie (1960) entwickeltes Konzept, das verwendet wurde, um Personen nach der Art ihrer
kinasthetischen Nacheffekte zu klassifizieren. Die ijbernahme dieses Konzeptes fur evozierte Potentiale stiftete Verwirrung, da psychosensorisches
AugmentingIReducing
und
elektrophysiologisches
AugmentingIReducing nicht, wie von Buchsbaum angenommen, etwas Gemeinsames, sondern offensichtlich Verschiedenes abbildeten (Davis et al., 1983). (2) Die ursprungliche Annahme, da8 AugmentingIReducing eine fur alle Sinnesmodalitaten in gleicher Weise zutreffende, nicht-spezifische zentrale Charakteristik ist, konnte nicht bestatigt werden (Blenner und Yingling, 1993). Der Grund fur die schlechten "cross-modalityw-Korrelationendurfte darin liegen, dass am Vertex (gegen verbundene Mastoid-Elektroden) bei AEP aufgrund der anatomischen Lage des primaren Horkortex im Temporallappen vor allem Aktivitat des primaren akustischen Kortex abgeleitet wird,
bei VEP aber Aktivitat sekundarer, unspezifischer
zentroparietaler Areale (Scherg et al., 1989). Es ist zu vermuten, dass sich die Intensitatsabhangigkeit primarer und sekundarer sensorischer KortexAreale unterscheidet. (3) Aufgrund der von Buchsbaum und Pfefferbaum (1971) beschriebenen bimodalen Haufigkeitsverteilung der Intensitatsabhangigkeit der VEP wurde ursprunglich AugmentingIReducing als ein dichotomes Merkmal betrachtet. Diese bimodale Haufigkeitsverteilung lie8 sich in anderen Arbeiten jedoch nicht bestatigen (Buchsbaum et al., 1983). (4) Daneben wurde eine Vielzahl methodischer Einwande gegenuber dem
AugmentingIReducing-Konzept erhoben (Connolly und Gruzelier, 1982alb). Aufgrund
mangelnder
Standardisierung wurden
oft
unterschiedliche
Ableiteorte verwendet und somit unterschiedliche Ergebnisse hinsichtlich der AugmenterlReducer-Charakteristik gefunden. So wurde zwischen zentralen Elektroden wie Cz und Elektroden, die direkt uber den jeweiligen
sensorischen
Arealen
(VEP:
Oz;
AEP:
T3/T4),
hinsichtlich
der
Intensitatsabhangigkeit intraindividuell wenig Ubereinstimmung gefunden. Viele Studien unterscheiden sich auch hinsichtlich des benutzten Bereichs der Stimulusintensitaten und anderer Stimulusparameter. Daruberhinaus wurde
auch
die
Parametrisierung
der
Lautstarke-,
bzw.
Intensitatsabhangigkeitkritisiert.
1.3.2 Gegenwartige Auffassung der LAAEP Die Kritik des alten Augmenting-Reducing-Konzept fuhrte zur Entwicklung neuer methodischer Standards und Auswerteverfahren, die eine verbesserte Ableitung und Auswertung der LAAEP bedingen:
(1) Da die LAAEP offenbar kein dichotomes Merkmal darstellt, wird in neueren Studien auf eine Einteilung in Augmenter und Reducer verzichtet. So wird die Lautstarke- und Intensitatsabhangigkeit evozierter Potentiale heutzutage als eine kontinuierliche Variable gehandhabt. So bezeichnet eine starke
Abhangigkeit
der
evozierten
Potentialamplituden von
der
Stimulusintensitat,z.B. von der Tonlautstarke, eine starke Veranderung, d.h. starke Zunahme der Amplituden mit Zunahme der Lautstarke. Eine schwache Lautstarkeabhangigkeit bezeichnet dagegen nur eine schwache Anderung
der
Amplituden,
sprich
nur
eine
geringe
oder
keine
Amplitudenzunahme mit zunehmender Lautstarke. Somit zeigt die jeweilige Starke, mit der die Amplituden von der Stimulusintensitat abhangen, d.h. wie stark oder schwach die Amplituden auf die Anderung der Stimulusintensitat reagieren, das Ausmal3 der einer starken oder schwachen Reagibilitat der die EP generierenden kortikalen Neuronenverbande auf Veranderung der Stimulusintensitat an.
(2) Die von Buchsbaum und Pfefferbaum (1971) propagierte Least-Square-
Technik,
die
als
Ma8 der
LAAEP die
Steigung einer einfache
Regressionsgrade durch die Amplitudenwerte zu den verschiedenen Intensitatsstufen ermittelt (Abb. 6), wurde wegen der Nonlinearitat der Intensitatsfunktion kritisiert (Connolly und Gruzelier, 1982alb). So ist z.B. oft ein leichtes Amplitudenplateau im mittleren Intensitatsbereich zu finden (Abb. 6), dem eine Regressionsgrade nur eingeschrankt Rechnung tragen kann. Um solchen Phanomenen gerecht zu werden und den Einflu8 von Extremwerten zu minimieren, wurde hierzu als eine Alternative der "MedianSlope"
vorgeschlagen,
wobei
der
Median
aller
Steigungen von
Regressionsgraden zwischen den einzelnen Amplitudenwerten zu den verschiedenen Intensitatsstufen bestimmt und als Ma8 fur die LAAEP verwendet wird (Hegerl et al., 1994).
Abb. 6: Zur Bestimmung der LAAEP wurde in der Regel eine Regressionsgrade
durch die zu den einzelnen Intensitatsstufengewonnenen Arnplituden-Werten gelegt (Least-Square-Technik). Lautstarkeabhangigkeit.
Die
Steigung
dieser
Graden
ist
das
MaR
der
(3) AuBerdem bietet die Verwendung lediglich der akustische Modalitat eine Reihe von Vorteilen. AEP sind methodisch einfacher, und im Vergleich mit der visuellen Modalitat ist hier das Problem mit okularen Artefakten weniger gegeben. Zudem sind die wesentlichen generierenden Strukturen der akustisch evozierten NllP2-Komponente inzwischen gut bekannt (siehe 1.2.2), so dass hier die Situation fur die physiologische Interpretation der Befunde gunstiger ist. AuBerdem steht nunmehr mit der Dipolquellenanalyse unter Nutzung der Information aus vielen Elektroden eine vielversprechende Methode zur Verfugung,
die LAAEP der beiden sich am Skalp
uberlappenden Generatoren der NllP2-Komponente der AEP im Bereich des primaren und sekundaren akustischen Kortex getrennt voneinander zu untersuchen. Hiermit wird nicht nur die physiologische lnterpretierbarkeit der Daten verbessert, sondern auch ihre Reliabilitat. So fanden Hegerl et al. (1988) in einer Studie mit 33 gesunden Probanden bei der Analyse herkommlicher Skalppotentiale bei der Untersuchung nach 3 Wochen eine Test-Retest-Reliabilitat fur die LAAEP vom Ableiteort Cz von r=0.74. Mithilfe
der Dipolquellenanlyse wurde dagegen bei 36 gesunden Probanden bei erneuter Untersuchung nach 3 Wochen eine Test-Restest-Reliablilitat von r=0.91 fur die LAAEP des tangentialen Dipols (primarer akustischer Kortex) gefunden (Hegerl et al., 1994). Ein ahnlich gutes Ergebnis mit r=0.88 fur die LAAEP des tangentialen Dipol fand Carrillo de la Pena (2001) bei 21 gesunden Probanden sogar bei einem Retest nach einem Jahr. Diese methodischen Verbesserungen erhohten in der Folge die klinische Bedeutung der LAAEP fur die psychiatrische Forschung hinsichtlich der biologischen
Charakterisierung
von
Gruppen
und
Untergruppen
psychiatrischer Patienten und den Bezug zu neurochemischen Aspekten. Diese Bedeutung ergab sich aus den vielfaltigen Beziehungen der LAAEP und der Intensitatsabhangigkeit der VEP zu Personlichkeitsmerkmalen, diagnostischen
Kategorien,
pradiktiven
Aspekten
medikamentoser
Behandlung, psychophysikalischen und biochemischen Variablen (zum
[Jberblick siehe von Knorring et al., 1978; Hegerl und Herrmann 1990; Carrillo de la Pena, 1992). Die Bedeutung der LAAEP und der Intensitatsabhangigkeit der VEP als ein verlaf3licher biologischer Parameter ergab sich auch daraus, dass diese elektrophysiologischen Phanomene intraindividuell recht stabil stabil sind (Buchsbaum und Pfefferbaum, 1971; von Knorring et al., 1978). So fanden sich auch erste Hinweise auf eine genetische Determiniertheit (Siegel und Driscoll, 1996; Sandor et al., 1999).
1.3.3 EinflussgroRen auf die LAAEP Der EinfluI.3 von Kovariablen auf die LAAEP ist bisher nur unzureichend und mit widerspruchlichen Ergebnissen untersucht worden. Hegerl et al. (1988) fanden bei gesunden Probanden fur die LAAEP keinen Effekt von Alter, Geschlecht oder Tageszeit der Ableitung. Dies wurde unter Nutzung der Dipolquellenanalyse bestatigt, jedoch
wurde
hierbei eine
negative
Korrelation der LAAEP des tangentialen Dipols zum Alter der Probanden mit schwacherer LAAEP mit zunehmendem Alter gefunden (Hegerl et al., 1994). In einigen Studien zur Intensitatsabhangigkeitder VEP wurde eine starkere Intensitatsabhangigkeitfur Frauen als fur Manner beschrieben (Buchsbaum und Pfefferbaum, 1971; Buchsbaum et al., 1974), in einer fruheren Studie wurde jedoch das Gegenteil gefunden (Buchsbaum und Silverman, 1968). Jungere Probanden zeigten eine starkere Intensitatsabhangigkeit als altere Probanden (Buchsbaum et al., 1974). Dies gilt fur das Erwachsenenalter, nicht aber fur Kindheit und Jugend (Dustman et al., 1982; Cohn et al., 1985). Hinsichtlich
der
Alters-
und
Geschlechtseinflusse
auf
die
Intensitatsabhangigkeit wurden jedoch auch negative oder gegenteilige Ergebnisse berichtet (von Knorring et al., 1978; Buchsbaum et al., 1983; Lafont et al., 1989).
Die Handigkeit der Probanden scheint keine Rolle hinsichtlich der Intensitatsabhangigkeit der VEP zu spielen (Buchsbaum und Pfefferbaum, 1971). Hemispharale Asymmetrien der Intensitatsabhangigkeitder VEP und AEP wurden in einer Arbeit beschrieben (Lolas et al., 1987), in einer anderen jedoch nicht (Buchsbaum und Pfefferbaum, 1971). Der Einflua von einigen unspezifischen, vom Zustand der Versuchsperson abhangigen Faktoren auf die Intensitatsabhangigkeit der VEP und der LAAEP ist beschrieben worden. So beeinflusst "Aufmerksamkeit" nachhaltig die Intensitatsabhangigkeitder VEP und die LAAEP (Baribeau et al., 1988; Stenberg et al., 1990). Dabei kann es sich um gerichtete Aufmerksamkeit oder Nachlassen von Aufmerksamkeit handeln. Ein kognitiver Vorgang wie ,,Aufmerksamkeit" ist nur schwer standardisiert erfanbar und wahrend der Ableiteprozedur nicht vollstandig kontrollierbar. Fixation der Augen auf einen Punkt bei einer moglichst kurzen Ableitedauer hat sich erfahrungsgemal3 als gunstig herausgestellt, Vigilanz und ,,Aufmerksamkeit" einigermanen zu stabilisieren. Habituationsphanomene der Imtensitasabhangigkeit der VEP und der LAAEP wurden vor allem bei den ersten Stimulusantworten nach Beginn der Stimulation beobachtet (Buchsbaum und Pfefferbaum, 1971; Lutzenberger et al.,
1980). Langerdauernde Habituationsphanomene
wahrend der Ableitedauer wurden nicht gefunden.
1.3.4 Neurobiologische Grundlagen der LAAEP Hinsichtlich der neurobiologischen Grundlagen oder Prozesse, die zu den ausgepragten individuellen Unterschieden bei der LAAEP (Abb. 7) fuhren, ist bislang wenig bekannt. lndividuelle Unterschiede der LAAEP scheinen von Unterschieden in kortikalen Mechanismen, die in der Generierung spater AEP-Komponenten beteiligt sind, herzuruhren, da diese individuellen Auspragungen der LAAEP in keinster Weise mit peripheren, thalamischen
oder anderen subkortikalen Anderungen der dort evozierten Aktivitat mit Anstieg der Stimulusintensitat einhergehen (Lukas, 1987; Siegel et al., 1996).
Abb. 7 : Manche Probanden weisen eine starke Zunahme der AEP- Amplitude mit Zunahme der Tonlautstarke auf (starke LAAEP, unten), bei anderen kommt es dagegen zu fast keiner oder nur geringen Zunahmen dieser Amplituden (schwache LAAEP, oben).
Von verschiedenen Autoren wurde daher angenommen, dass individuelle Unterschiede in der kortikaler Reagibilitat gegenuber eintreffenden Stimuli unterschiedlicher
Intensitat
von
einer
individuell
unterschiedlichen
Aktivierung kortikaler Areale, bzw. Modulation kortikaler Prozesse seitens sogenannter unspezifischer Systeme
aus
dem
subkortikalen
bzw.
Hirnstamm-Bereich verursacht werden (Jutai et al., 1984a; Bruneau et al., 1993). Aussichtsreiche Kandidaten fur diese sogenannte unspezifische Modulation der LAAEP sind die extrathalamischen monaminergen Systeme wie z.B. das serotonerge System, deren Projektionsbahnenvom Hirnstamm zum Kortex ziehen (Foote und Morrison, 1987; Morrison und Hof, 1992). Dies wird noch aus einer anderen ijberlegung verstandlich. Wie schon oben angedeutet, durfte die Grol3e der Amplitude sensorisch evozierter Potentiale von der durch den Stimulus ausgelosten phasischen Freisetzung der Neurotransmitter Glutamat
und GABA abhangen.
Die Starke der
Lautstarkeabhangigkeit dieser Amplitude, die die globale Reagibilitat kortikaler Neurone auf eintreffende Stimuli mit unterschiedlicher Lautstarke wiederspiegelt, wird dagegen eher von der Aktivitat von Neuromodulatoren wie z.B. Serotonin abhangen, die in einer fonischen Weise gleichbleibend und langandauernd diese Reagibilitat beeinflussen und bestimmen. Zusammenfassend lal3t sich also sagen, dass die Lautstarkeabhangigkeit der akustisch evozierten NllP2-Komponente eine gut untersuchte und reliable Variable ist, die eine individuelle Charakteristik sensorischer Verarbeitung
im
akustischen
Kortex
wiederspiegelt.
Mithilfe
der
Dipolquellenanalyse ist es moglich, die LAAEP des primaren und des sekundaren akustischen Kortex (tangentialer und radialer Dipol) getrennt zu untersuchen. Die Auspragung dieser individuellen Charakteristik hangt vermutlich von der jeweiligen Starke der serotonergen Innervation des akustischen Kortex ab.
1.4. Serotonerges System und akustischer Kortex Nervenfasern, die Serotonin enthalten, einem der, wenn nicht der onto- und phylogenetisch alteste Neurotransmitter des Nervensystems (Steinbusch et at., 1990), gehoren zu den monaminergen allgemein aktivierenden Systemen, die Aktivitat in den meisten kortikalen und subkortikalen Regionen direkt ohne Beteiligung thalamischer Kerne modulieren (Foote und Morrison, 1987). Diese allgemein aktivierenden Systeme bilden einen wesentlichen Teil der altbekannten Struktur der Formatio reticularis (Aghajanian und VanderMaelen, 1986). Die hochsten Konzentrationen von Serotonin, seiner Prekursor und Abbauprodukte und seine hochsten Syntheseraten wurden in solchen Kortexregionen gefunden, die die starkste Auspragung von Schichten mit granularen Zellen aufweisen. Dies sind die primaren sensorischen Kortices und im besonderen Mal3e der primare akustische Kortex im oberen Temporallappen (Brown et al., 1979; Takeuchi und Sano, 1983; Azmitia und Gannon, 1986; Mulligan und Tork, 1988; Rouiller et al., 1989). Beim Ubergang vom primaren zum sekundaren akustischen und visuellen Kortex wurde eine deutliche Abnahme der serotonergen Innervation gefunden (Takeuchi und Sano, 1983; Lewis et al., 1986).
Dieses
serotonerge
lnnervationsmuster
der
sensorischen
Kortexareale bleibt uber die Lebenszeit des lndividuums aufierst stabil (Goldman-Rakic und Brown, 1981; Steinbusch et al., 1990). Die serotonerge Hauptinnervation des akustischen Kortex erfolgt in erster Linie durch axonale Endigungen serotonerger Neurone aus dem im Hirnstamm liegenden Nucleus raphe dorsalis (Mulligan und Tork, 1988; Wilson und Molliver, 1991a). lnteressanterweise fanden Azmitia und Segal (1978) eine direkte Projektionsbahn des Raphe dorsalis zum temporalen Kortex. Der Raphe dorsalis ist, wie schon ausgefuhrt, die Hirnstruktur mit den meisten serotonergen Nervenzellen (Jacobs et al.,
1984). Die
Projektionsbahnen zum Kortex sind im Raphe dorsalis topographisch
geordnet (Wilson und Molliver, 1991a). Schicht IV, die den grofiten Anteil des spezifisch sensorischen thalamokortikalen Inputs erhalt (Zilles, 1990; Pandya und Rosene, 1993), ist von allen Kortexschichten am dichtesten serotonerg innerviert (Takeuchi und Sano, 1983; Lewis et al., 1986). Hierbei handelt es vor allem um dunne feinvarikose Axonendigungen aus dem Nucleus raphe dorsalis (Wilson und Molliver 1991alb). Bezuglich der Serotonin-Rezeptoren wurde gefunden, dass Schicht IV des primaren akustischen Kortex die hochsten Konzentrationen von 5-HT2- und 5-HT,, Bindungsstellen aufweist (Pazos et al., 1987alb; Lidow et al., 1989). lnsbesondere 5-HT2-Rezeptoren wurden in Assoziation mit den Fasern aus dem Raphe dorsalis gefunden (Wilson und Molliver, 1991b). Aus der Tatsache, dass die Projektionsbahnen aus dem Nucleus raphe dorsalis eine selektive Ordnung sowohl in ihrem Ursprungkern als auch in ihrer terminalen kortikalen Axonverteilung zeigen, wurde gefolgert, dass sie eine Rolle in der Koordination neuronaler Erregbarkeit von funktional verbundenen kortikalen Strukturen spielt, so z.B. in der Koordination der Aktivitat der lnterneurone von Schicht IV mit der in den Pyramidenzell-Schichten IIIIII und V (Wilson und Molliver, 1991a; Dilts und Boadle-Biber, 1995).
1.4.1 Serotonerge Modulation der LAAEP Aus den bisherigen Ausfuhrungen geht hervor, dass das serotonerge System gut geeignet zu sein scheint, in einer allgemein regulatorischen und tonischen Weise
die
kortikale Verarbeitung des
thalamokortikalen
sensorischen Inputs der Schicht IV insbesondere im primaren akustischen Kortex zu modulieren. Die folgenden Argumente legen die Vorstellung nahe, dass ein individuell unterschiedlicher Auspragungsgrad der serotonergen Neurotransmission durch eine unterschiedliche Beeinflussung der kortikalen Reagibilitat eine unterschiedliche Verarbeitung von akustischen Stimuli verschiedener Lautstarke im primaren akustischen Kortex und damit eine
unterschiedliche Lautstarkeabhangigkeit der akustisch evozierte NllP2Komponente nach sich zieht. Vorallem aufgrund der Befunde, dass der akustische Kortex besonders dicht serotonerg innerviert ist, ist es gut vorstellbar, dass unterschiedliche individuelle
Auspragungen
dieser
serotonergen
lnnervation
zu
Unterschieden in der LAAEP fuhren. So wurde nach der Gabe von einer Serotonin entleerenden Substanz (PCPA) und einem Serotoninagonisten (Buspiron) eine Veranderung spater AEP bei Versuchstieren, insbesondere eine Zunahme der LAAEP gefunden (Ehlers et al., 1991; O'Connor et al., 1992). Zudem wurde gefunden, dass die NllP2-Komponente der AEP eine negative Korrelation zu dem Gehalt an Serotonin im akustischen Kortex bei Ratten aufweist (Manjarrez et al., 2001). Da es beim ljbergang vom primaren zum sekundaren akustischen Kortex zu einer starken Abnahme der Dichte der serotonergen lnnervation kommt, ist es zu erwarten, dass sich serotonerg modulierende Effekte eher in der LAAEP des primaren akustischen Kortex wiederspiegeln, und dass sich die LAAEP der evozierten Antworten vom primaren akustischen Kortex von der des sekundaren akustischen Kortex unterscheidet. Einen ersten Hinweis, dass die Lautstarkeabhangigkeit der evozierten Antworten des primaren akustischen Kortex eher serotonerg modulierende Effekte wiederspiegelt als die des sekundaren, bietet der Befund von Hegerl et al. (1995a), dass nur die LAAEP des primaren akustischen Kortex (tangentialer Dipol) und nicht die des sekundaren akustischen Kortex (radialer Dipol) eine signifikante Beziehung zum Personlichkeitsmerkmal "Sensation Seeking", das durch eine niedrige serotonerge Aktiviat gekennzeichnet ist, aufweist. Zum anderen stutzten weitere Studien die Annahme, dass die LAAEP sich zwischen dem primaren und sekundaren akustischen Kortex unterscheidet (Connolly und Gruzelier, 1982a; Pineda 1991, Carrillo de la Pena, 1999): So wurde eine starkere LAAEP uber den Mittellinien-Elektroden, die vor allem
Aktivitat des primaren akustischen Kortex auffangen, als uber temporalen Elektroden gefunden, die die Aktivitat sekundarer Areale ableiten. Dies weist auf eine unterschiedliche Intensitatsfunktion der beiden Generatoren der akustisch evozierten NllP2-Komponente im primaren und sekundaren akustischen Kortex hin, was Ausdruck der unterschiedlichen serotonergen Innervation dieser beiden Kortexareale sein konnte. Die Schicht IV des primaren akustischen Kortex, in der der grol3te Teil des spezifisch sensorischen Inputs aus dem Thalamus eintrifft, ist im Vergleich zu den anderen Kortex-Schichten extrem dicht durch Serotonin enthaltende Fasern innerviert. Die besondere Rolle von Schicht IV ergibt sich auch daraus,
dass
sie
eine
wichtige
Rolle
in
den
intrakortikalen
Verbindungskreislaufe des akustischen Kortex spielt (Wallace et al., 1991), also nicht nur subkortikalen Input erhalt, sondern auch als eine Art "Nadelohr" zentral in die weitere akustische Verarbeitung eingeschaltet ist. Morrison et al. (1982) kommen zu dem Schlul3, dass sich die serotonergen Projektionsbahnen in dem primaren akustischen Kortex somit in einer Position befanden, die lnformationsverarbeitung in einem recht fruhen Stadium zu modulieren. Als weiteren Hinweis fur die Bedeutung der Schicht IV kann angefuhrt werden, dass McCormick und Williamson (1989) den starksten modulierenden Einflul3 von Serotonin in den mittleren KortexSchichten gefunden haben. Wie schon bereits ausgefuhrt wurde, konnte in Untersuchungen mit Mikroelektroden gezeigt werden, dass die Schicht IV in der Generierung sensorisch evozierter Potentiale eine Schlusselstellung einnimmt. In Schicht IV, eine Schicht mit Zwischen- oder Interneuronen wie z.B. den Sternzellen, die zu den Pyramidenzell-Schichten Ill und V weiterprojiziert, den eigentlichen Generatoren der am Skalp zu messenden Potentiale, liegt der Beginn aller gronen intrakortikalen Ablaufe, wozu auch diejenigen gehoren, die die spaten evozierten Potentiale und die LAAEP generieren (Vaughan und Arezzo, 1988; Mitzdorf, 1988). lnteressanterweise fuhrte die Gabe des hochselektiven 5-HT,-Antagonisten Ketanserin zu einer
Vergronerung der evozierten Amplituden in den mittleren Schichten des primaren visuellen Kortex (Mitzdorf, personliche Mitteilung). Die serotonerge tonisch modulierende Innervation kortikaler Strukturen besitzt offenbar die Funktion, den Grad der neuronalen Exzitabilitat mit den jeweiligen Bedingungen vor allem des Schlaf-Wach-Rhythmus abzustimmen und auf einem Niveau konstant zu halten (Jacobs und Azmitia, 1992). lnsofern kann man sagen, daB Serotonin die kortikale sensorische Verarbeitung vermutlich wie ein ,,sensorischer Filter" reguliert. Auf diesem durch das serotonerge System "voreingestellten" Niveau der neuronalen Reagibilitat findet, hervorgerufen durch den sensorischen Input in den akustischen Kortex, die phasische Freisetzung von Glutamat und GABA statt, die sich in der Grol3e der AEP-Amplituden wiederspiegeln durfte. Die neuronale Voreinstellung oder die Reagibilitat der kortikalen Zellen zu Tonen unterschiedlicher Lautstarke, d.h. in welchem Ausmal3 die Zelle als Antwort darauf zu feuern vermag, kommt dagegen durch die LAAEP zum Ausdruck.
1.4.2 Inverse Beziehung der serotonergen Aktivitat zur LAAEP Aus der Literaturlage lassen sich verschiedene Hinweise ableiten, dass die serotonerge Aktivitat in einer inversen Beziehung zur LAAEP steht, d.h.
Abb. 8: 1st die Feuerrate der serotonergen Neurone in den Raphe-Kerne hoch, so ist die LAAEP im primaren akustischen Kortex schwach, ist die Feuerrate der serotonergen Neurone jedoch niedrig, so ist die LAAEP stark.
dass eine starke LAAEP des primaren akustischen Kortex mit einer niedrigen serotonergen Neurotransmission einhergeht und umgekehrt (Abb. 8). Vor allem pharmakologische Untersuchungen mit serotoninagonistischen
Substanzen, auf die im folgenden naher eingegangen werden soll, legen diese Beziehung zwischen serotonerger Aktivitat und LAAEP nahe: So fuhrte die einmalige Gabe von Dexfenfluramin, das sowohl die SerotoninWiederaufnahme hemmt als auch eine Entleerung von Serotonin aus seinen Speichervesikeln bewirkt, zu einer signifikanten Abnahme der LAAEP bei gesunden Probanden und symptomfreien Patienten mit Migraneattacken, da es vermutlich akut zu einer vermehrten synaptischen Verfugbarkeit von Serotonin kam (Proietti-Cecchini et al., 1997). Gezeigt werden konnte auch, dass
nach
mehrmalige
Gabe
des
SSRls
Zimelidin
die
Intensitatsabhangigkeit der visuell evozierten NllP2-Komponente bei Patienten mit chronischen Schmerzsyndromen als auch bei gesunden Probanden abnimmt (von Knorring et al., 1980; von Knorring, 1982). Triptane wie Zolmifriptan oder Naratriptan sind Agonisten am terminalen 5HTIB-Autorezeptor und fuhren bei einmaliger Gabe folglich zu einer Abnahme der Feuerrate serotonerger Neurone sowie der synaptischen Serotoninfreisetzung. Die einmalige Gabe von Zolmitriptan und von Naratriptan fuhrte zu einer Zunahme der LAAEP bei gesunden Probanden und symptomfreien Patienten mit Migraneattacken (Proietti-Cecchini et al., 1997, Roon et al., 1999). Lithium besitzt eine serotoninagonistische Wirkung besonders auf der prasynaptischen Seite (Muller-Oerlinghausen, 1985; Odagaki et al., 1992). Lithium fuhrt bei einer mindestens zweiwochig wahrenden Gabe zu einer Abnahme der Intensitatsabhangigkeit der VEP und
der
LAAEP
bei
Patienten
mit
affektiven
Storungen
und
Alkoholabhangigkeit (Buchsbaum et al. 1971, Hubbard et al. 1980, Juckel 2001). Pritchard et al. (1986) fanden, dafi Phenytoin, dem eine serotoninagonistische Wirkung zugeschrieben wird, die Intensitatsabhangigkeit der VEP gesunder Probanden signifikant reduziert. Nikotin fuhrt -neben anderen
Effekten- in kurzester Zeit zu einer Zunahme der Serotonin-Freisetzung im Kortex und in anderen Hirnstrukturen (Ribeiro et al., 1993). Dem entspricht, dass die Intensitatsabhangigkeit der VEP nach akutem Genun einer Zigarette abnimmt
(Hall et
Amphetaminderivate Nervenzellen; es
eine fuhrt
al.,
1973). Ecstasy hat wie
neurotoxische zu
einer
Wirkung
auf
Degeneration der
andere
serotonerge serotonergen
Nervenendigungen und Axone und damit zu einer starken Abnahme von Serotonin in den terminalen Hirnregionen (Molliver et al., 1990; Colado et al., 1999). [Jbereinstimmend damit fanden Tuchtenhagen et al. (2000) eine starkere LAAEP des tangentialen Dipols bei chronischen Ecstasy-Benutzern gegenuber gesunden Kontrollenpersonen oder Personen mit langjahrigem Cannabis-Gebrauch. Dieser Befund konnte von Croft et al. (2001) repliziert werden. Hinweise fur die inverse Beziehung von LAAEP und serotonerger Aktivitat lassen sich auch aus Untersuchungen an Patienten mit unterschiedlichen neuropsychiatrischen
Erkrankungen,
bei
denen
eine
serotonerge
Dysfunktion vermutet wird, ableiten: Depression/Somatisierungsstorung: Klassischerweise diskutiert man bis
heute die sog. Serotoninmangel-Hypothese der Depressionsentstehung (Coppen, 1967), die durch eine Vielzahl von Untersuchungen gut belegt ist (z.B. Mann et al., 1996; Bremner et al., 1997). In einer kleineren Stichprobe wurden 22 depressive Patienten mit 12 gesunden Probanden hinsichtlich der LAAEP verglichen, und es fand sich eine statistisch tendenziell starkere LAAEP bei den Depressiven als bei den Gesunden (Juckel2001). Patienten mit einer Somatisierungstorung, die eine hohe Komorbiditat rnit der Depression aufweisen (Kapfhammer, 2000) und ebenfalls durch eine niedrige serotonerge Aktivitat charakterisiert sein durften (Phillips et al., 1998), weisen eine starkere LAAEP als gesunde Kontrollen auf (James et al., 1990). Bei der Borderline-Storung wird eine serotonerge Dysfunktion im
Sinne einer verringerten Aktivitat dieses Systems angenommen (Verkes et al., 1998). Serotoninagonistische Substanzen haben eine gute Wirkung bei Borderline-Patienten (Hollander, 1999). Patienten rnit einer BorderlineStorung weisen eine starkere LAAEP des tangentialen Dipols (primarer akustischer Kortex) als Normalpersonen auf (Norra et al., 2003). Anorexia nervosa: Rothenberger et al. (1991) fanden eine gronere Zahl von anorektischen Patientinnen rnit einer schwachen LAAEP als in einer Kontrollgruppe. Dies konnte moglichweise rnit einer erhohten serotonergen Aktivitat einhergehen, wie sie fur anorektische Patienten beschrieben wurde (Brewerton, 1995). Migrane: Eine erniedrigte Funktion des serotonergen Stoffwechsels bei Migrane wird schon lange diskutiert (Ferrari und Saxena, 1993;).
Patienten rnit
Migrane
ohne
weitere
psychiatrische oder
neurologische Auffalligkeiten wiesen eine signifikant starkere LAAEP als gesunde Kontrollen auf (Wang et al., 1996; Siniatchkin et al., 2000). lndirekte Evidenz fur den Zusammenhang einer starken LAAEP rnit einer niedrigen serotonergen Aktivitat ergeben sich auch aus meheren Studien zu
Personlichkeitsmerkmalen wie "Sensation Seeking", ,,Novelty Seeking" und "lmpulsivitat", die in Verbindung mit einer niedrigen 5-HIES-Konzentration im Liquor
gefunden
(Zuckerman
1993)
und
einer
starken
Intensitatsabhangigkeitder VEP und der LAAEP gefunden wurde (Barratt et al. 1987, Carrillo de la Pena 1992, Hegerl et al. 1995a, Juckel et al. 1995). Auch wurde eine Beziehung zwischen serotonerg kontrolliertem Verhalten wie
Aggression,
Schmerz
und
Schlaf
und
der
LAAEP,
bzw.
Intensitatsabhangigkeit der VEP, verschiedentlich beschrieben (Hall et al. 1970, von Knorring et al. 1974, Buchsbaum et al. 1975). Patienten rnit einer serotonergen ljberfunktion im Rahmen des meist durch Antidepressiva ausgelosten, sog. Serotoninsyndroms waren druch eine schwache LAAEP gekennzeichnet
(Hegerl et
al.
1998). Schlussendlich liegen erste
Studienergebnisse vor, die Assoziationen der LAAEP rnit genetischen
Polymorphismen des serotonergen Systems (Tryptophanhydroxylase, Serotonintransporter)zeigen (Preuss et al. 2000, Gallinat et al. 2003). Trotz oder gerade aufgrund der vielfaltigen Hinweise eines Zusammenhangs zwischen serotonerger Aktivitat und der LAAEP entwickelte sich die Notwendigkeit hierfur eindeutige Belege zu gewinnen. Methodische Fortschritte in Form der Dipolquellenanalyse eroffneten zudem die Moglichkeit, die beiden Generatoren der NllP2-Komponente getrennt und damit die LAAEP des primaren und sekundaren akustischen Kortex unabhangig voneinander zu untersuchen. Im folgenden werden die Ergebnisse
aus
Untersuchungen
dargestellt,
die
mittels
der
Dipolquellenanalysean psychiatrischen Patienten und gesunden Probanden durchgefiihrt
wurden
und den
inversen Zusammenhang
zwischen
serotonerger Neuotransmission und LAAEP des primaren akustischen Kortex (tangentialer Dipol) bestatigen. Diese werden untermauert von den Ergebnissen tierexperimentelle Studien, bei denen zum ersten Mal direkt die Beziehung der LAAEP des primaren akustischen Kortex und die Aktivitat der serotonergen Neurotransmissionuntersucht wurde.
2 ALKOHOL, SEROTONIN UND LAAEP 2.1 Einfuhrung Das
Rational,
die
Wirkungen
von
Alkohol
auf
die
serotonerge
Neurotransmission mittels der LAAEP zu untersuchen, besteht in der Beobachtung, dass Alkohol unmittelbar und akut zu einer Steigerung der serotonergen Aktivitat fuhrt (Ollat et al., 1988; Tollefson, 1989). Auf der anderen Seite findet sich bei Patienten mit Alkoholabhangigkeit eine verringerte serotonerge Aktivitat (erniedrigte Konzentrationen von 5-HIES in
verschiedenen Hirnarealen und im Liquor) nach Absetzten von Alkohol im abstinenten Zustand, d.h. nach Entzug, gegenuber dem intoxikierten Zustand im Sinne eines praexistierenden Serotonindefizits, was durch die serotoninagonistische Substanz Alkohol sonst ausgeglichen wird (Ballenger et al., 1979; Borg et al., 1985; Heinz et al., 2001). Daruber hinaus wurde wiederholt gefunden, dass eine Untergruppe Alkoholkranker durch eine erniedrigte
zentrale
serotonerge
Aktivitat
(verringerte
5-HIES-
Konzentrationen im Liquor) gekennzeichnet ist, die auch durch besonders sich unter Alkohol manifestierendem antisozialen Verhalten (aggressives, gewalttatiges, impulsives und risiskobereites Verhalten) charakterisiert ist (Virkkunen et al., 1994; Badawy, 1998; Heinz et al. 2000). Fur diese Gruppe sol1 auch eine verstarkte Tendenz fur Suizidvesuche und Suizide bestehen (Roy und Linnoila, 1989; Buydens-Branchey et al., 1989alb). Ein offenbar Nosologie-unabhangiger Zusammenhang
zwischen
einer
niedrigen
serotonergen Aktivitat und Suizidalitat ist gut gesichert: In vielen Studien wurden erniedrigte 5-HIES-Spiegel im Liquor im Zusammenhang mit Suizidversuchen vor allem in der unmittelbaren Vorgeschichte gefunden (Asberg et al., 1986; Lester, 1995; Mann et al., 2001). Dies trim auch fur vollzogene Suizide zu (Mann et al., 1989; Stanley und Stanley, 1990). [Jberzeugend konnte daruber hinaus gezeigt werden, dass erniedrigte 5HIES-Spiegel in Verlaufsbeobachtungen Suizidversuche und Suizide zu pradizieren vermogen (Traskrnan et al., 1981; Roy et al., 1989; Nordstrom et al., 1994). Daneben is eine andere Untergruppe von Patienten mit Alkoholabhangigkeit
wahrscheinlich
durch
eine
ausgepragte
Angstsymptornatik gekennzeichnet (Cloninger, 1987; Sellers et al., 1991). Angstzustande werden im allgemeinen mit einer hohen serotonergen Neurotransmission in Verbindung gebracht (Handley et al., 1993; Nutt, 2001). Diese erste
Untersuchung zum Zusammenhang von Alkohol und
serotonerger Aktivitat mittels der LAAEP des primaren und sekundaren
akustischen Kortex, durch die Dipolquellenanalyse bestimmt, wurde an Patienten mit Alkoholabhangigkeit vor und nach Alkoholentzug sowie an gesunde Probanden vor und nach Alkoholgabe durchgefuhrt. Hierbei wurde aufgrund
der
schon
angesprochenen
serotonergen
lnnervationscharakteristik erwartet, dal3 die Wirkungen von Alkohol, bzw. sein Entzug, sich nur in der LAAEP des primaren akustischen Kortex (tangentialer Dipol), nicht aber des sekundaren akustischen Kortex (radialer Dipol) wiederspiegelt. Daruberhinaus wurde in dieser Studie untersucht, ob die LAAEP des tangentialen Dipols einen Zusammenhang mit serotonerg beeinflufitem Verhalten wie antisoziale Tendenzen, Suizidalitat und Angst bei den Patienten mit Alkoholabhangigkeit aufweist.
2.2 Methoden 2.2.1 Versuchspersonen Die Rekrutierung der Patienten mit bestehender Alkoholabhangigkeit erfolgte
durch
die
Psychiatrischen
Ambulanz
Klinik
der
standardisiert
Familien-, erhoben
und
Abhangigkeitserkrankungen
FU-Berlin.
Untersuchungsterminen wurden Medikamenten-
fur dort
An
Angaben
biographischen die
mindestens zur
und
psychiatrische
der zwei
Abhangigkeits-, Sozialanamnese
Eingangsdiagnostik
durchgefuhrt (siehe unten) sowie die Diagnose nach ICD 10 gestellt. Ausschlul3kriterien fiir die Studie waren schwere korperliche Erkrankungen, Psychosen, Abstinenz und akute Suizidalitat. Am stationaren Aufnahmetag (TI) zum Entzug wurden neben in der Klinik ublichen Diagnostik und Aufnahmeuntersuchungen
folgende
Messungen
durchgefuhrt:
Dokumentation der Einnahme von Alkohol und anderer psychotroper Substanzen in
den
letzten Tagen
vor
Aufnahme,
Drogen- und
Medikamentenscreening im Urin, Ableitung der AEP inklusive Routine-EEG,
Abnahme von Blut zur Bestimmung des Alkoholspiegels und des Carbohydrate-deficient-Transferrins (CDT). Eine Woche danach (T2) wurden
erneut die AEP abgeleitet und die Patienten fullten Selbstbeurteilungsskalen zu Angst und Depression aus (siehe unten). Am Ende der dritten Klinikwoche erfolgte i.R. die Entlassung. Der Verlauf des Entzugs sowie der neurologische und internistische Status wurden ausfuhrlich dokumentiert. lnsgesamt konnten 44 Patienten mit bestehender Alkoholabhangigkeit (ICD 10: F 10.25) an T I und T2 untersucht werden. Ausgeschlossen muaten 16 Patienten werden meistens aus methodischen Grunden (technische und okulare Artefakte bei den AEPs, Hhorminderung). Die in der Auswertung verbliebenen 28 Patienten werden in Tab. 2 naher beschrieben. Alle Patienten wiesen eine vollstandigen AEP-Ableitung zu T I und zu T2 auf und hatten innerhalb der letzten 60 Stunden vor Aufnahme noch Alkohol zu sich genommen. Das erhohte CDT zu T I weist auf einen Ianger bestehenden Alkoholabusus hin (Stibler et al., 1980).
Tab. 2: Klinische Beschreibung der 28 Patienten mit Alkoholabhangigkeit
Klinische Charakteristika
Patienten-Daten
Geschlecht
25m,3w
Alter
45.5 (31-66) Jahre
Psychopathologie - BPRS
42.5k7.7
- GAS Blutalkoholgehalt
(n=10)
6l.8+lO.6 zu
T I 1.7k0.9
[Promille] Anamnest. Noch an T I getrunken
15 Patienten
CDT [mgll] - T I
0.84k0.87
- T2
0.38k0.22
Familiare Belastung (Alkoholabh.)
6 Pat. mit krankem Vater
6 Pat. mit kranker Mutter 3 Pat. mit kranken Geschwistern Psychiatrische Komorbiditat
2 Patienten
Benzodiazepine im Urin
3 Patienten
Cannaboide im Urin
2 Patienten
Nikotinabusus
alle
Patienten
(im
Mittel
28
Zigarettenld) Tgl. Alkoholmenge vor Aufnahme
254.4k136.7g
Dauer der Alkoholabhangigkeit
im Mittel ca. 10 Jahre
Erste Toleranzentwicklung vor
l2.3klO.8 Jahren
Erster Kontrollverlust vor
10.5k11.15 Jahren
Erstes starkes Craving vor
9.05k8.85 Jahren
Fruhere Entgiftungsbehandlungen
bei 17 Patienten
In der Audiometrie fand sich keine Horminderung bei den Patienten. Im Routine-EEG wurden nur unspezifische Effekte gefunden, jedoch keine Zeichen gesteigerter hirnelektrischer Erregbarkeit, bzw. kein Herdbefund. Das Schadel-CT ergab bei 25 Patienten Hinweise fur eine globale Hirnatrophie. Wahrend des Entzuges erlitten 2 Patienten zerebrale Krampfanfalle. Bei einem CIWA-Wert uber 12 wurde Clomethiazol verabreicht. Dies war bei 10 Patienten fur 1.25 Tage (0.5-7 Tage) in der Gesamtdosis
von
lO52.4k2ll9.7
mg
notig.
Es
wurde
keine
Zusatzmedikation wie Diazepam oder Haloperidol gegeben. Fur alle 28 Patienten betrug der erreichte Gesamt-CIWA-Wert 40.1k46.5 Punkte. Der Entzug dauerte im Schnitt 2.25 Tage (0-7 Tage). Bei der zweiten Ableitung (T2) wurden weder psychotrope Substanzen im Urin noch ein positiver Blutalkoholspiegel gefunden. Die letzte Einnahme von Clomethiazol lag mindestens 14 Stunden zuruck, so dal3 bei der geringen Halbwertzeit dieser Substanz (3-5 Stunden) kein lnteraktion mit den AEP zu erwarten war.
Die gesunden Probanden wurden mittels bestehender Probandenlisten rekrutiert. Alle Probanden erhielten eine Aufwandsentschadigung
Sie
wurden aufgefordert, in der Woche vor Untersuchungsbeginn auf den Konsum von Alkohol zu verzichten. Am ersten Untersuchungstag (TI) wurden folgende Messungen durchgefuhrt: Standardisierte Erhebung der Alkoholismus-, Familien-, biographischen und Sozialanamnese, Drogen- und Medikamentenscreening im Urin, Ableitung der AEP, Abnahme von Blut zur Bestimmung des Alkoholspiegels und des CDTs. An dem darauf folgenden Tag (T2) wurden die Probanden mit 1 g Ethanol (96 %) pro Kilogramm Korpergewicht belastet. lnnerhalb von 20 Minuten tranken die Probanden die jeweilige Menge Ethanol gemischt mit Orangensaft, dessen Menge frei gewahlt werden konnte. Eine Stunde nach Ethanolaufnahme wurden die AEP abgeleitet. Ungefahr zweieinhalb Stunden nach dem Alkohol-Trinken erfolgte die Abnahme von Blut zur Bestimmung derselben Parameter wie an TI. Bei keinem der untersuchten 17 Probanden, die vom Alter und Geschlecht gut mit den Patienten vergleichbar warfen (42.0 (30-59) Jahre; alles Manner),
konnten
Hinweise fur
eine
bestehende
Alkohol-
oder
Drogenabhangigkeit (CDT zu T I 0.22k0.08 mgll, CDT zu T2 0.25k0.05 mgll) und fur relevante psychiatrische Erkrankungen weder in der biographischen noch in der Familienanamnese gefunden werden. Von 3 dieser 17 Probanden konnten an T2 keine im Sinne des Design verwertbaren Daten erhoben werden. Fur die Fragestellung vorlnach Alkoholeinnahme konnten somit nur die Daten von 14 Probanden herangezogen werden. Der Blutalkoholspiegel betrug bei diesen zu T2 0.84k0.23 Promille.
2.2.2 Akustisch evozierte Potentiale Die Ableitung und Auswertung der akustisch evozierten Potentiale, die Bestimmung der LAAEP und das Vorgehen bei der Dipolquellenanalysewird ausfuhrlich, so wie fur die weiteren Untersuchungen an psychiatrischen Patienten, im Anhang I (Kap. 9) beschrieben
2.2.3 Erfassung klinischer Variablen In der beschriebenen Eingangsdiagnostik kam die Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS, Overall und Gorham, 1962) und die Global Assessment Scale (GAS, Endicott et al., 1976) zur Anwendung. Angaben zur Abhangigkeits-, Medikamenten- Familien-, biographischen und Sozialanamnese wurden mittels dem Trierer Alkoholismus-lnventar (TAI; Funke et al., 1987) und einem an das Composite International Diagnostic Interview (CIDI; Robins et al., 1988) angelehnten, soziodemographischen und Sucht-Fragebogen (Wittchen und Semler, 1990) bei Patienten und Probanden standardisiert erhoben. Die Entzugssymptomatik wurde mithilfe des "Clinical Instrument of Withdrawal Assessment" (CIWA, Shaw et al., 1981; Sullivan et al., 1988) zweimal
taglich
eingeschatzt.
Als
psychopathologische
Selbstbeurteilungsskalen wurden die Selfrating Depression Scale (SDS) und die Selfrating Anxiety Scale (SAS) von Zung (CIPS 1986) verwendet.
2.2.4 Statistik Bei der statistischen Auswertung mithilfe des Statistikpakets SPSS ergab der Kolmogorov-Smirnov-Test die Normalverteilung aller zu testenden Variablen. Fur Gruppenvergleiche wurde T-Teste fur abhangige und unabhangige Stichproben durchgefuhrt. Fur die Beziehung zu Skalen oder
Fragebogen wie SDS oder SAS wurden Spearman-Korrelationskoeffizienten berechnet, sonst Pearson-Korrelationskoeffizienten.Die Datenwerte werden als Mittelwerte k Standardabweichung dargestellt. Das Signifikanzniveau wurde mit pc0.05 festgesetzt. Ein p-Wert von kleiner 0.1 wurde als statistische Tendenz gewertet.
2.3 Ergebnisse 2.3.1 Unterschied zwischen der LAAEP des primaren und sekundaren akustischen Kortex Hierfur wurden nur die Ableitungen ohne Einflul3 der intervenierenden Variable
"Alkohol",
also
die
Ableitungen
der
28
Patienten
mit
Alkoholabhangigkeit nach erfolgtem Entzug (T2) und die Ableitungen der 17 gesunden Kontrollpersonen ohne Alkoholbelastung (TI) herangezogen. Sowohl bei den Patienten als auch bei den Probanden fand sich, dass die LAAEP des tangentialen Dipols (primarer akustischer Kortex) ungefahr dreifach so stark war als die LAAEP des radialen Dipols (sekundarer akustischer Korztex) (Abb. 9).
Abb. 9: Die LAAEP des tangentialen Dipols ist steiler als die des radialen Dipols sowohl bei den Patienten (linker Teil der Abb.: 0.17+0.07 versus 0.06+0.06 pVIlOdB, pc0.001) als auch bei den Probanden (rechter Teil der Abb.: 0.17*0.12 versus 0.05+0.08 pVIlOdB, pc0.001).
2.3.2 Absetzeffekte von Alkohol auf die LAAEP bei Patienten mit Alkoholabhangigkeit vor und nach Entzug Hier wurde die Wirkung des Absetzens der serotoninagonistischen Substanz Alkohol auf die LAAEP bei Patienten mit Alkoholabhangigkeit gepruft. Alle Patienten befanden sich zum Zeitpunkt der ersten Ableitung im intoxikierten Zustand, bzw. in der Phase des Abklingen der Intoxikation. Bei der zweiten
Ableitung nach einer Woche Entzug waren weder Alkohol im Blut noch Entzugssymptome nachweisbar. Die LAAEP des tangentialen Dipols war nach Absetzen von Alkohol und einer Woche Entzug signifikant starker ausgepragt als im intoxikierten Zustand vor Entzug (Tab. 3). Die LAAEP des radialen Dipols zeigte keinen derartigen Unterschied. Weder die Schwere der Entzugssymptomatik noch die Einnahme von Clomethiazol stand mit der LAAEP des tangentialen Dipols zu beiden Zeitpunkten oder ihren ~nderungenin einem statistischen Zusammenhang. Daruberhinaus gab es keine wesentliche Korrelation zu Alter, Artefaktrate oder Depressivitat (SDS).
Tab. 3: Die LAAEP [pVllOdB] der 28 Patienten mit Alkoholabhangigkeit vor und nach einwochigem Entzug.
ILAAEP
I vor Entzug I nach Entzug I T-Test (gepaart) 1 I
I
0.1 7kO.07
p=0.03
radialer Dipol
0.06k0.06
n.s.
0.06k0.05
I I
I
tangentialer Dipol 0.1 3kO.05
Auch bei diejenigen Patienten, die anamnestisch angegeben hatten, am Morgen des Aufnahmetages (TI) noch getrunken zu haben (n = 15), kam es zu einem Anstieg der LAAEP lediglich des tangentialen Dipols nach dem Entzug (0.13k0.05 versus 0.18k0.07 pVIlOdB, p=0.05). Zehn Patienten hatten zum Untersuchungszeitpunkt der LAAEP noch einen positiven Blutalkoholspiegel(l.7+0.9
(0.1-3.2)
Promille).
Dieser
korrelierte
hochsignifikant negativ mit der LAAEP des tangentialen Dipols (r=-0.80, p=0.002; Abb.
lo), aber nicht mit der des radialen Dipols (r=-0.01, n.s.).
thanol level (rn Abb. 13: Negative Korrelation zwischen dern Blutalkoholgehalt und der LAAEP des tangentialen Dipols bei 10 Patienten rnit Alkoholabhangigkeit.
Desweiteren zeigten die Patienten rnit positivern Blutalkoholspiegel zu T I eine Verdopplung der LAAEP des tangentialen, aber nicht des radialen Dipols nach einer Woche Entzug (0.1OkO.04 versus 0.22k0.06 pV/l OdB, p=0.003, Abb. 11).
-
healthy subjects (R = 14)
patients (n 10)
P
before after ethanol withdrawal
Abb.
11:
Die
LAAEP
des
tangentialen
before after ethanol intake
Dipols
bei
10
Patienten mit
Alkoholabhangigkeit und posiitvem Blutalkoholspiegel zu T I vor und nach Entzug sowie bei 14 gesunden Probanden vor und nach Alkohol-Einnahme (Iglkg Korpergewicht). Die LAAEP war in beiden Gruppen starker in der Ableitung ohne Alkohol-Einflul3.
2.3.3 Effekte von Alkohol auf die LAAEP bei gesunden Probanden vor und nach Alkohol-Einnahme Die Probanden wurden zuerst nach einer einwochigen Alkoholkarenz untersucht (TI) und am nachsten Tag unter dem Einflufi von I g Alkohollkg Korpergewicht (T2). Die Ableitung an diesem Tag fand genau eine Stunde nach Trinken des Alkohols, also auf dem Plateau der Alkohol-Wirkung s t a t Verglichen mit der Ableitung vom Vortag kam es unter dieser kontrollierten Alkohol-Belastung zu einer signifikanten Abnahme der LAAEP des tangentialen Dipols (primarer akustischer Kortex) um ca. ein Drittel (Tab. 4, Abb. 11). Auch hier ergab sich wiederum keine bedeutsame Veranderung
der LAAEP des radialen Dipols (sekundarer akustischer Kortex).
Tab. 4: Die LAAEP [pVIlOdB] der 14 gesunden Probanden vor und unter Alkohol
LAAEP
vor Alkohol unter Alkohol T-Test (gepaart)
tangentialer Dipol 0.1 5+O.ll
0.1 OkO.06
p=0.02
0.04k0.07
0.03k0.04
n.s.
radialer Dipol
2.3.4 Beziehung der LAAEP zu serotonerg beeinflufitem Verhalten bei Patienten mit Alkoholabhangigkeit Wie bereits oben angesprochen, legen verschiedene Studien nahe, dass nicht die Gesamtgruppe der Alkoholabhangigen durch eine reduzierte serotonerge Neurotransmission charakterisiert ist, sondern vermutlich nur eine
Untergruppe. Die
Patienten dieser
Untergruppe zeigen
ein
gewalttatiges, impulsives, aggressives, antisoziales, risikofreudiges und suizidales Verhalten,
das
mit und ohne Beteiligung von Alkohol
beispielsweise durch Schlagereien, Straftaten, Selbstmord(versuchen) und Verkehrsproblemen zum Ausdruck kommt. Die andere Untergruppe rnit einem hohen serotonergen Stoffwechsel ist durch ein eher angstliches Verhalten und Angstzustande gekennzeichnet. Zur Untersuchung der Beziehung von antisozialen Tendenzen zur LAAEP wurde der an das ClDl angelehnte soziodemographische und SuchtFragebogen benutzt. Hierzu wurden die Items ,,Verurteilung wegen einer Straftat", ,,Trunkenheit am Steuer", ,,Schlagerei unter Alkohol", ,,Benutzung illegaler Drogen" und ,, Auffalliges Sozialverhalten in Kindheit und Jugendzeit (2.B. LugenIStehlen)" herangezogen. Patienten, die in mehr als einem Item Angaben machten, wurden als solche mit starken antisozialen Tendenzen, die anderen rnit schwachen antisozialen Tendenzen eingestuft. Wie aus Tab. 5 hervorgeht, sind die Patienten rnit starken antisozialen Tendenzen in den meisten klinischen Parametern rnit den Patienten mit schwachen antisozialen Tendenzen vergleichbar. Auffalligerweise wiesen die Patienten rnit
schwachen antisozialen Tendenzen
einen
signifikant hoheren
Angstscore (SAS) auf (siehe unten). Bezuglich der LAAEP (zum Zeitpunkt T2) fand sich, dass Patienten rnit starken antisozialen Tendenzen durch eine
signifikant starkere LAAEP des tangentialen, aber nicht des radialen Dipols, also durch eine niedrige serotonerge Aktivitat, charakterisiertwaren (Tab. 5).
Tab. 5: Vergleich der alkoholabhangigen Patienten mit starken antisozalen Tendenzen (n=9) mit denen, die schwache antisoziale Tendenzen aufwiesen (n=17)
starke
antisoziale schwache
Tendenzen
Tendenzen
Alter [Jahre]
42.9k9.2
47.6k9.2
Artefaktrate
54.7k49.8
59.3k51.9
SAS
25.5k4.7
31.7k7.0
SDS
30.0k5.2
31.4k4.9
antisoziale
LAAEP [pVll OdB]
tangentialer Dipol radialer Dipol
Bei der Analyse noch weiterer Patienten mit Alkoholabhangigkeit rnit dann insgesamt 53 Patienten, einschliealich der hier vorgestellten, konnte von unserer Arbeitsgruppe dieses Ergebnis bestatigt werden (Hegerl et al., 1995b). Die 22 Patienten mit starken antisozialen Tendenzen wiesen eine starkere LAAEP des tangentialen Dipols,also des primaren und nicht des sekundaren akustischen Kortex, auf als die 31 Patienten mit schwachen antisozialen Tendenzen (0.23k0.07 versus 0.12k0.08 yVIlOdB, p=0.003, Abb. 12).
5,5
-
5
-
high antisocial tendencies
low antisocial tendencies 4,5
-
4
-
3,5
-
3
I
I
I
I
I
60
70
80
90
100
Stimulus intensity (db SPL) Abb. 12: LAAEP des tangentialen Dipols bei alkoholabhangigen Patienten mit starken und schwachen antisozialen Tendenzen.
Hinsichtlich der Beziehung der LAAEP zu Suizidalitat gaben 10 der 28 Patienten mit
Alkoholabhangigkeit anamnestisch mindestens
einen
Suizidversuch in der nicht-akuten Vorgeschichte an. Diese wiesen gegenuber den Patienten, die keinen Suizidversuch in der Vorgeschichte angegeben hatten, eine signifikant schwachere LAAEP des tangentialen Dipols auf als die ohne einen Suizidversuch (T2: 0.13+0.05 vs. 0.19+0.07, p=0.02). Bei den zu T2 abstinenten Patienten mit Alkoholabhangigkeit konnte aul3erdem die Beziehung der LAAEP zu dem Ausmal3 an Angst (SAS) untersucht werden. Ein hoher Summenscore auf der SAS ging bei
diesen Patienten mit einer schwachen LAAEP des tangentialen Dipols (r=0.52, p<0.05), nicht jedoch mit der des radialen Dipol (r=-0.26, n.s.) einher.
2.4. Diskussion Es wurde eine starkere LAAEP des tangentialen Dipols (primarer akustischer Kortex) als die des radialen Dipols (sekundarer akustischer Kortex) bei den Patienten mit Alkoholabhangigkeit und bei den gesunden Probanden gefunden. Dies korrespondiert einerseits zu einer DipolquellenUntersuchung von einer groaeren Zahl gesunder Probanden (Hegerl et al., 1994) und andererseits zu Studien mit traditioneller Auswertung der SkalpAEP, die eine starke LAAEP uber den Mittellinien-Elektroden und eine schwache LAAEP uber den temporalen Elektroden fanden (Pineda et al., 1991; Connolly, 1993). Dieser Unterschied in der LAAEP des tangentialen und radialen Dipols konnte in der unterschiedlich starken serotonergen Innervation des primaren und sekundaren akustischen Kortex begrundet liegen (Lewis et al., 1986). Zudem wurden die signifikanten Ergebnisse dieser Studie, wie die Wirkung von Alkohol, bzw. sein Entzug oder die Beziehung zu Verhaltensmerkmalen (antisoziale Tendenzen, Suizidalitat, Angst), nur fur die LAAEP des tangentialen, nicht aber fur die des radialen Dipols gefunden. Aufgrund der starkeren serotonergen Modulation des primaren als des sekundaren akustischen Kortex durfte, wie vermutet, nur die LAAEP des primaren akustischen Kortex, also nur die des tangentialen, aber nicht des radialen Dipols, serotonerg relevante Veranderungen und Unterschiede widerspiegeln. Veranderungen der LAAEP des tangentialen, nicht aber des radialen Dipols wurden nach der Gabe oder dem Absetzen von Alkohol gefunden. Dass Alkohol neben vielen anderen Wirkungen die Aktivitat der serotonergen Neurotransmissionanhebt und eine serotoninagonistische Potenz besitzt, ist
mittlerweile gut gesichert. So konnte beispielsweise gezeigt werden, dass Alkohol die Freisetzung von Serotonin in verschiedenen Hirnarealen insbesondere im Nucleus accumbens erhoht (McBride et al., 1990; Yoshimoto et al., 1992; Thielen et al., 2001) und dort den Umsatz von Serotonin erhoht (Tollefson, 1991). Elektrophysiologisch wurde gefunden, dass ( I ) die Feuerrate von durch Serotonin innervierten Zellen nach AlkoholGabe zunimmt (Bloom und Siggins, 1987), (2) die Feuerrate von ca. 50 % der serotonergen Neuronen des Nucleus raphe dorsalis bei systemischer Gabe von Ethanol ansteigt, und (3) bei direkter Perfusion mit Ethanol die Feuerrate der meisten dieser Neurone in dosis-abhangiger Weise sich erhoht (Deitrich et al., 1989; Verbanck et al., 1990). Nach einmaliger oder mehrmaliger Einnahme von Alkohol stieg die Konzentration von 5-HIES im Liquor an und korrelierte mit der Hohe des Blutalkoholspiegels im Humanversuch (Zarcone et al., 1980; Borg et al., 1985). Akute Gabe von Alkohol fuhrte zu einer Abnahme der LAAEP des tangentialen
Dipols,
sprich
einer
Zunahme
der
serotonergen
Neurotranmission, bei den meisten der hier untersuchten gesunden Probanden. Dies ist in ljbereinstimmung mit zwei fruheren Studien, die zeigen konnten, dass akute einmalige Gabe von Alkohol zu einer Abnahme der LAAEP und der Intensitatsabhangigkeit der VEP bei gesunden Probanden fuhrt (Spilker und Callaway, 1969; Pfefferbaum et al., 1979). Buchsbaum und Ludwig (1980) fanden, dass eine einmalige AlkoholEinnahme zu einer signifikanten Abnahme der Intensitatsabhangigkeit der VEP bei fur mindestens 1 Woche abstinenten alkoholabhangigen Patienten fuhrte. Absetzeffekte von Alkohol auf die LAAEP bei alkoholabhangigen Patienten sind bisher noch nicht untersucht worden. Die hier vorliegende Untersuchung konnte zum ersten Mal zeigen, dass bei Wegfall dieses Agens
mit seiner serotoninagonistischen Potenz die
LAAEP des
tangentialen Dipols zunimmt, sprich die serotonerge Neurotranmission abnimmt. Die weiteren Analysen bei den Patienten mit Alkoholabhangigkeit
verdeutlichen die Enge der Beziehung der Alkohol-Wirkung und der Starke der LAAEP. Sie konnen dahingehend zusammengefal3t werden, dass so mehr im ZNS wirksamer Alkohol im Organismus vorhanden ist, so schwacher die LAAEP des tangentialen Dipols ist, und umgekehrt beim Wegfall von Alkhol die serotonerge Aktivitat abnimmt. So nahm beim Absetzen von Alkohol die LAAEP beispielsweise besonders stark bei den Patienten zu, deren erste Ableitung unter nachweisbarem Alkoholblutspiegel stattgefunden hatte. Wie viele Autoren in diesem Gebiet betonen, stellen Patienten mit Alkoholabhangigkeit wahrscheinlich nicht nur klinisch, sondern auch neurobiologisch keine
homogene Gruppe,
sondern
verschiedenene
Untergruppen rnit unterscheidlichem klinischem und neurobiologischen Profil dar, so auch hinsichtlich der zentralen serotonergen Neurotransmission. Nicht die Gesamtgruppe, sondern nur die Untergruppe der Patienten, die eine Haufung von Verhalten rnit Aggressivitat, Suizidalitat und antisozialer Tendenz aufweisen, sol1 durch eine niedrige serotonerge Aktivitat gekennzeichnet sein. Die andere Untergruppe von Patienten, die durch eine eher hohe serotonerge Aktivitat charakterisiert ist, sol1 sich durch eine erhohte ~ngstlichkeit und Angstbereitschaft auszeichnen. Patienten mit Alkoholabhangigkeit, die durch starke antisoziale Tendenzen (Straffalligkeit, Verkehrsprobleme, Schlagereien etc., z.B. in Verbindung rnit Alkohol) gekennzeichnet waren, wiesen eine starkere LAAEP des tangentialen Dipols auf als die Patienten rnit schwachen antisozialen Tendenzen. Dies ist bislang noch nicht beschrieben worden. Bekannt war nur, dass eine starke Intensitatsabhangigkeit der VEP allgemein rnit aggressivem Verhalten sowohl tierexperimentell (Hall et al.; 1970; Lukas und Siegel, 1977; Siegel et al., 1993) als auch bei psychiatrischen Patienten (Perris et al., 1983) in Verbindung steht. Neben dem Zusammenhang von niedriger serotonerger Funktion und aggressivem und antisozialen Verhalten bei einer Untergruppe von Patienten rnit Alkoholabhangigkeit scheint aggressives, gewalttatiges,
impulsives und antisoziales Verhalten insgesamt eng rnit einer erniedrigten serotonergen Neurotransmissionverknupft zu sein, was durch eine Vielzahl von Untersuchungen meist unter Verwendung der 5-HIES-Konzentration im Liquor gestutzt wird (zum ljberblick siehe Tuinier et al., 1995; Moller et al., 1996). So konnte auch gezeigt werden, dass eine niedrige 5-HIESKonzentration im Liquor spateres aggressives und antisoziales Verhalten pradiziert (Virkkunen et al., 1996). Einschrankend mu& aber darauf hingewiesen werden, dass anamnestische Daten zur sozialen Vorgeschichte der Patienten rnit Alkoholabhangigkeit aus methodischen Grunden fast immer und so auch hier retrospektiv erhoben werden mussen, so dass diese rnit einer gewissen Vorsicht zu betrachten sind. Die meisten dieser Daten wurden in den Vorkontakten in der Ambulanz fur Abhangigkeitserkrankungen erfragt. Bei diesen Kontakten standen die meisten Patienten unter Alkohol-EinfluB. Es mu& zum einen rnit erheblichen Erinnerungslucken gerechnet werden und zum anderen durfte die Erzahlfreudigkeit bezuglich antisozialem Verhalten nicht sehr hoch gewesen sein, da fur die Patienten die Aufnahrne in die Klinik und in die Studie bei diesen Gesprachen "auf dem Spiele" stand. Derartige Fragen der Validitat subjektiver Angaben von alkoholabhangigen Patienten vor Klinik-Aufnahme werden in der Literatur schon lange diskutiert (siehe z.B. Toneatto et al., 1992). Die eher geringe lnzidenz von antisozialen Tendenzen in unserer Stichprobe konnte zum einen dadurch, aber auch durch das Studiendesign begrundet sein. Es wurden vornehmlich Patienten rnit gesicherten sozialen Verhaltnissen rekrutiert. Es ist nicht auszuschlie&en, dass eher Patienten mit Angstzustanden oder Depressivitat, aber nicht solche mit antisozialen Tendenzen in unsere Studienpopulation eingeschlossen wurden. Jedoch fand sich sowohl in der kleinen, sich auf 26 Patienten stutzende Stichprobe als auch in der um 27 auf 53 Patienten erweiterte Stichprobe (Hegerl et al., 1995b) konsistent, dass Patienten rnit antisozialen Tendenzen in der Ableitung ohne AlkoholeinfluB (T2) eine starkere LAAEP des tangentialen
Dipols, d.h. eine niedrigere serotonerge Aktivitat, aufwiesen als die Patienten ohne antisoziale Tendenzen. Alkoholabhangige Patienten mit antisozialen Tendenzen und niedrigem Serotonin sind aber auch durch eine verstarkte Tendenz hinsichtlich von Suizidvesuchen und Suiziden gekennzeichnet (Roy und Linnoila, 1989; Buydens-Branchey et al., 1989alb). Wie in der Einfuhrung (Kap. 2.1) bereits kurz angesprochen, ist der bei psychiatrischen Patienten unterschiedlichster Nosologien
gefundene
Zusammenhang
von
niedrigen
5-HIES-
Konzentrationen im Liquor und Suizidversuchen in der Vorgeschichte einer der robustesten Befunde der biologischen Psychiatrie. Vor diesem Hintergrund uberraschend wurde hier in der Guppe der Patienten rnit Alkoholabhangigkeit bei den Patienten mit Suizidversuchen in der Vorgeschichte
eine
schwachere
LAAEP
des
tangentialen
Dipols,
entsprechend einer eher hohen serotonergen Aktivitat, als bei denen ohne anamnestisch
bekannte
Suizidversuche
gefunden.
Dies
ist
in
[Jbereinstimmung mit zwei fruheren eigenen Untersuchungen von einerseits akut depressiven Patienten und von andererseits euthymen Patienten mit affektiven Storungen (Juckel und Hegerl, 1994, Juckel, 2001), bei denen ebenfalls jeweils eine schwachere LAAEP der akustisch evozierten NllP2Komponente bei den Patienten mit Suizidversuch in der Vorgeschichte als bei denen ohne Suizidversuch gefunden wurde. Patienten mit einer schwachen LAAEP hatten nicht nur vermehrt Suizidversuche in der Vorgeschichte, sondern auch gehauft Verwandte ersten Grades, die selber entweder einen Suizidversuch oder einen Suizid durchgefuhrt hatten (Juckel und Hegerl, 1994, Juckel, 2001). Agren et al. (1983) beschrieben ebenfalls eine schwache Intensitatsabhangigkeit der SEP bei depressiven Patienten mit Suizidversuchen in der Vorgeschichte, nicht aber Buchsbaum et al. (1977a), die fur VEP -jedoch nur bei mannlichen Patienten- ein gegenteiliges Ergebnis fanden. Bei diesen auf den ersten Blick mit der gangigen neurobiologischen Literatur uber Suizidalitat nicht korrespondierenden
Befunden bezuglich der LAAEP und der Intensitatsabhangigkeit der SEP spielen moglicherweise die nicht sehr grol3en Fallzahlen der hier erwahnten Studien, bzw. der hier dargestellten Untesuchung der alkoholabhangigen Patienten eine Rolle. Jedoch scheinen diese immer in dieselbe Richtung weisenden Befunde in immerhin vier unterschiedlichen psychiatrischen Patientengruppen recht konsistent zu sein. Auf der anderen Seite konnte die fur Suizidalitat diskutierten serotonergen Dysfunktionen komplizierter sein, als ursprunglich angenommen (Arato et al., 1991; Brunner und Bronisch, 1999). Entscheidend scheint hierbei der unmittelbare zeitliche Zusammenhang von Suizidalitat und Messung der serotonerger Aktivitat zu sein. Die Suizidversuche der hier untersuchten Patienten (und die in den anderen Studien) lagen alle weit zuruck in der Vorgeschichte und standen nicht in zeitlichem Zusammenhang mit der jeweiligen
akuten stationaren Aufnahme.
Der Zusammenhang von
Suizidversuchen und erniedrigter serotonerger Aktivitat wurde jedoch vor allem wahrend der akuten suizidalen Phase gefunden. Niedrige 5-HIESSpiegel wurden bei Patienten unmittelbar nach einem Suizidversuch (van Praag, 1986; Cremniter et al., 1994) oder mit einem kurzlich stattgefundenen Suizidversuch (Asberg et al., 1976) gefunden, was dann jeweils der stationare Aufnahmegrund war. Zudem wurde gefunden, dass das Item 3 der Hamilton-Depressions-Skala,mit dem akute Suizidalitat und Suizidideen erhoben wird, mit niedrigen 5-HIES-Konzentrationen im Liquor einher geht (Banki et al., 1981; Agren und Niklasson, 1986; Cooper und Kelly, 1992). lnteressanterweise wurden in der einen Studie mit den akut depressiven Patienten (Juckel und Heger1,1994; Juckel, 2001) doppelt soviele Patienten, die aktuell Suizidideen aul3erten (erfal3t mit Hamilton-Item 3), in der Patientengruppe mit einer starken LAAEP, entsprechend einer niedrigen serotonergen Aktivitat, als in der Gruppe mit einer schwachen LAAEP gefunden. In diesem Zusammenhang ist es nicht uninteressant, dass eine Forschergruppe
einen
Zusammenhang
von
niedrigen
5-HIES-
Konzentrationen im Liquor zu aktuellen Suizidideen, nicht jedoch zu Suizidversuchen in der Vorgeschichte fand (Ninan et al., 1984; Roy et al., 1985). Eine Beziehung von erniedrigtem Serotonin im Liquor zum akuten suizidalen Syndrom und nicht dagegen zu Suizidversuchen in der Vorgeschichte fanden auch Becker et al. (1996). Diese Autoren fanden ebenfalls, dass Patienten, die nicht akut suizidal waren, aber einen Suizidversuch
in
der
Vorgeschichte
auswiesen,
hohe
5-HIES-
Konzentrationen im Liquor aufwiesen, was gut zu den hier berichteten Befunden einer schwachen LAAEP bei solchen Patienten korrespondiert. Es kann daher vermutet werden, dass die serotonerge Dysregulation bei Suizidalitat einen dynamischen Prozefi darstellt, bei welchem akute Suizidalitat durch einer vorubergehenden Abnahme serotonerger Aktivitat bei Personen mit einer
instabilen serotonergen Neurotransmission
gekennzeichnet ist (Asberg et al., 1986). Eine schwache LAAEP als Ausdruck einer hohen serotonergen Aktivitat charakterisiert Personen mit einem
erhohten Risiko zur
Entwicklung suizidaler Zustande
und
Durchfuhrung von Suizidversuchen (Personen, die z.6. einen solchen bereits in der Vorgeschichte begangen haben). Eine starke LAAEP als Ausdruck einer niedrigen serotonergen Aktivitat ist hingegen kennzeichnend fur akute Suizidalitat mit Suizidideen und Suizidimpulsen. So wurde interessanterweise gefunden, dass Serotonin im Vollblut vor einem Suizidversuch unterhalb der Norm war und dann nach diesem und beim Abklingen der Suizidalitat wieder normale bis erhohte Werte aufwies (Braunig et al., 1988). Extremwerte der LAAEP als lndikator des serotonergen Systems konnten also bei Patienten in der einen Richtung, das generelle Risiko fur Suizide und Suizidversuche uberhaupt und in der anderen Richtung das akute unmittelbare Risiko hierfur anzeigen. Bei der anderen, offenbar zu der Untergruppe mit den starken antisozialen Tendenzen
kontrar
stehenden
Untergruppe
der
Patienten
mit
Alkoholabhangigkeit fand sich eine schwache LAAEP des tangentialen Dipols und ein erhohtes Ausmafi an Angst und angstlichem Verhalten. Diese Gruppe
durfte
gekennzeichnet
vermutlich sein
durch
(Nutt, 2001),
eine was
hohe einer
serotonerge schwachen
Aktivitat LAAEP
entsprechen wurde. Uber Beziehungen zwischen der LAAEP und Angst ist bislang nicht vie1 berichtet worden, jedoch weisen alle Ergebnisse in die vermutete Richtung. Paige et al. (1990) fanden eine negative Korrelation zwischen der LAAEP und dem Gesamtscore der Hamilton-Angst-Skala bei Patienten mit posttraumatischer Belastungsstorung. Patienten mit einer generalisierten Angsstorung
wiesen
eine
schwachere
LDAEP des
tangentialen Dipols als gesunde Kontrollen auf (Senkowski et al. 2003). Eine schwache LAAEP wurde bei Probanden mit einem defensiv-angstlichen Verhaltenstypus (Kline et al., 1993) als auch bei solchen mit hoher Angst vor dem Tod (Sabalesky et al., 1990) gefunden. In diesem Zusammenhang hatte man auch eine inverse Beziehung zur depressiven Stimmung bei Patienten mit Alkoholabhangigkeit erwartet, da bis zu einem Drittel der alkoholabhangigen Patienten neben Angstzustanden auch eine Komorbiditat mit Depression aufweist (Coryell et al., 1992). Diese wurde jedoch nicht gefunden. Obwohl Sellers et al. (1991) aufgrund theoretischer Uberlegungen von einem serotonergen Zusammenhang zwischen Alkoholismus und Depressivitat ausging, fanden Roy et al. (1991) interessanterweise in einer groaen Stichprobe, dass alkoholabhangige Patienten mit einer Major Depression in der Vorgeschichte sich hinsichtlich des dopaminergen Abbauprodukts Homovanilin-Mandelsaure (HVA) im Liquor von Patienten ohne eine solche Vorgeschichte unterschieden, aber nicht hinsichtlich der 5HIES-Konzentration.
Dies
konnte
implizieren,
dass
serotonerge
Mechanismen in der Pathogenese der Depressivitat bei Patienten mit Alkoholabhangigkeit moglicherweise nicht entscheidend involviert sind, so dass daher ein Zusammenhang mit der LAAEP hier nicht zu erwarten ist.
3 ZWANGSSTORUNG, SEROTONIN UND LAAEP
3.1 Einfuhrung Die therapeutische Wirksamkeit serotoninagonistischer Substanzen wie Clomipramin oder die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) bei Patienten mit einer Zwangsstorung haben die Frage einer serotonergen Dysfunktion als wesentlichen pathogenetischen Faktor dieser Erkrankung im Vordergrund des Forschungsinteresses geruckt. Die hierbei bestehende Annahme einer niedrigen serotonergen Neurotransmission als Ursache der Zwangsstorung stutzt sich nicht nur durch die mittlerweile gut belegte uberlegene Wirksamkeit serotonerger Antidepressiva gegenuber mehr noradrenerg wirksamen Substanzen (zum Uberblick siehe Mavrogiorgou und Hegerl, 2002), sondern auch anhand zahlreicher Befunde mittels Stimulationstests wie mit m-CPP und Fenfluramin sowie Untersuchungen peripherer serotonerger Metaboliten wie 5-HIES im Liquor (zum Uberblick siehe Hegerl und Mavrogiorgou, 2002). Das als serotonerge Substanz verwendete m-CPP (meta-chlorophenylPiperazin) bindet mit hoher Affinitat an 5-HT2c, aber auch 5-k!T2~-,5-HTIBund 5- HTID-Rezeptoren. Es wirkt als partieller Serotoninagonist mit Beeinflussung der Serotonin- Wiederaufnahme aber auch als 5-HT2A-und5HT3- Antagonist. Wahrend bei gesunden Probanden m-CPP zu einer Zunahme der Cortisol-und Prolaktin-Freisetzung fuhrt (siehe Kap. 1.I .3), sind die Befunde der Stimulationstests mittels m-CPP bei Patienten mit Zwangsstorung wenig konsistent. So konnte eine verringerte Cortisol- und Prolaktin-Freisetzung nach m-CPP bei Zwangspatienten gegenuber gesunden Probanden nicht von allen Untersuchern bestatigt werden. Etwas konsistenter sind die Untersuchungsergebnisse bei Verwendung von Fenfluramin als serotonerge Stimulationssubstanz. Die Mehrzahl der Stimulationsuntersuchungen konnte als Ausdruck einer serotonergen
Dysfunktion eine Reduktion der Cortisol- und Prolaktin-Freisetzung bei Zwangspatienten nach Gabe von Fenfluramin zeigen (Hegerl und Mavrogiorgou, 2002). Hohere Liquor-Konzentrationen von 5-HIES und hohere Serotonin-Konzentrationen im Vollblut von Zwangspatienten, aber auch
eine
signifikante
Korrelation
zwischen
Besserung
der
Zwangssymptomatik wahrend einer Clomipramin-Behandlung und der Abnahme der 5-HIES im Liquor liefern weitere Hinweise fur eine Beteilung des serotonergen Systems bei der Pathogenese der Zwangsstorung (Insel et al., 1985; Hanna et al., 1991). Allerdings konnen aus diesen Befunden leider keine genauen Ruckschlusse uber die Art der serotonergen Dysfunktion gezogen werden, zumal der Zusammenhang zwischen diesen peripheren serotonergen Markern und der
zentralen
serotonergen
Neurotransmission,wie in Kap. 1.1.3 ausgefuhrt, unklar ist. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde nun der Frage nachgegangen, ob unmedizierte, akut-stationare Patienten mit einer Zwangsstorung vor Behandlungsbeginn aufgrund einer niedrigen serotonergen Aktivitat durch eine starkere LAAEP des primaren, nicht des sekundaren akustischen Kortex als gesunde Kontrollpersonengekennzeichnet sind. Zusatzlich wurde die Wirkung einer 10-wochigen Behandlung mit dem SSRl Sertralin (kombiniert mit standardisierter Verhaltenstherapie) auf die LAAEP des tangentialen Dipols bei Patienten mit einer Zwangsstorung gepruft. Sertralin erhoht bei chronischer Gabe wie die anderen SSRl die serotonerge Neurotransmission durch Desensitivierung der serotonergen Autorezeptoren (Rutter et al., 1995; Sprouse et al., 1996). Ein besonderes Gewicht durfte hier neben der Desensitivierung des somatodendritischen 5-HTIA-Rezeptors die Wirkung der SSRls wie Sertralin am terminalen prasynaptischen 5-HTIBRezeptor sein (Rollema et al., 1996). Es wird aufgrund tierexperimenteller Arbeiten angenommen, dass die SSRls bei Zwangspatienten ihre therapeutische Wirkung und ihre Wirkung auf das serotonerge System im Gegensatz zu ihrer Wirkung als Antidepressiva bei depressiven Patienten
vor allem uber die Desensitivierung des 5-HTqB-Rezeptorim orbitofrontalen Kortex erzielen, einer neuroanatomischen Region, die pathogenetisch bei Zwangspatienten von grol3er Bedeutung ist, und deren Aktivitat bei diesen hochreguliert ist (el Mansari et al., 1995; Bergqvist et al., 1999).
3.2 Methoden 3.2.1 Versuchspersonen Es wurden 73 Patienten (39 Manner, 34 Frauen, 34.0k11.5 Jahre alt) mit einer nach DSM IV diagnostizierten Zwangsstorung untersucht, die auf der Y-BOCS einen Punktwert von mindestens 18 aufwiesen. Sie wurden unmittelbar nach ihrer stationaren Aufnahme in die Psychosomatische Klinik Windach (Bayern) hinsichtlich ihrer Studieneignung gepruft, in die Studie eingeschlossen und in der Abteilung fur Klinische Neurophysiologie der Klinik
fur
Psychiatrie
und
Psychotherapie
der
LMU
Munchen
elektrophysiologisch untersucht. Ausschlul3kriterien waren im Wesentlichen: (1) erhohtes Suizidrisiko; (2) aul3er der Zwangsstorung eine weitere psychiatrische Primarerkrankung einschliel3lich einer organischen Storung, Abhangigkeitserkrankung oder geistigen Behinderung (ICD 10: FO, F95.2, F10.2, F11.2, F20, F22, F25, F30, F31, G40; der Einschlul3 von Patienten mit einer depressiven Storung (F32, F33) war moglich); (3) schwere korperliche Krankheiten wie
Schildrusen-
oder
Lebererkrankungen,
ausgepragte Unvertraglichkeitsreaktionen auf Medikamente oder schwere Allergien; und (4) Horstorung Von den 73 zur Baseline mittels AEP untersuchten Patienten konnten nur 48 Patienten weiter ausgewertet werden. Hauptgrund war neben vereinzelt auftretender technischer Probleme meistens das Auftreten vieler okularer Artefakte wahrend der AEP-Ableitung. Eine Erklarung fur die hohe
elektrophysiologische Dropout-Rate durfte darin liegen, dass die Patienten zu diesem Meazeitpunkt kurz nach stationarer Aufnahme in der Regel deutlich krank (Y-BOCS>25), angespannt und nervos waren, und dadurch vermutlich nur eingeschrankt die 20-minutige Ableitedauer tolerieren konnten. Die klinischen Charakteristika der 48 Patienten, die auswertbare AEP-Ableitungen zur Baseline hatten, werden in Tab. 6 beschrieben. Alle diese Patienten waren zu diesem Ableitezeitpunkt fur mindestens zwei Wochen ganzlich unmediziert gewesen. Von den 48 Patienten hatten 34 Patienten in den 12 Monaten vor Studienbeginn eine Pharmakotherapie erhalten. 27 Patienten besanen Erfahrungen mit einer fruheren, meist lang zuruckliegenden Psychotherapie. Nach der Baseline-Untersuchung wurden die Patienten mit Sertralin fur 10 Wochen (50-100 mgld) zusammen mit einer in der Psychosomatischen Klinik
Windach
standardisiert
durchgefuhrten,
multimodalen
Verhaltenstherapie behandelt (Hauke, 1998). Nach 10 Wochen Behandlung (70.3k1.6 Tage) wurden die bis zu diesem Zeitpunkt in der Studie verbliebenen Patienten erneut elektrophysiologisch untersucht. Von den 48 Patienten, die eine auswertbare Ableitung zur Baseline aufwiesen, hatten 31 Patienten auch eine auswertbare AEP-Ableitung zum zweiten Meazeitpunkt nach 10 Wochen.
76 Tab. 6 Vergleich der 48 unmedizierten Patienten mit einer Zwangsstorung und den nach Alter und Geschlecht gematchten 48 gesunden Probanden
Zwangspatienten
Zesunde 'robanden
34.3k12.3
Alter [Jahre]
20
Geschlecht Ausbildungsjahre Alter
bei
Frauen,
28 ?O Frauen, 28
Manner
vlanner
13.2k2.8
15.2k3.3
Erkrank- 21.5k11.3
ungsbeginn [Jahre] Erkrankungsdauer [Jahre] Y-BOCS HDRS CGI MOCl BDI STAl
Aus einer groneren Zufallsstichprobe des Munchner Einwohnermeldeamtes wurden gesunde mannliche und weibliche Probanden uber 18 Jahre aus der Munchner Bevolkerung quer durch alle Alters- und Bevolkerungsgruppen ausgewahlt und zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Die Teilnahme war freiwillig und erfolgte gegen eine finanzielle Aufwandsentschadigung. 200 Probanden konnten elektrophysiologisch untersucht werden. 137 Probanden hatten auswertbare AEPs, bzw. unterlagen nicht den Ausschlul3kriterien. Diese waren: neurologische, psychiatrische oder schwere somatische Erkrankungen wie z.B. Herzinsuffizienz oder schwer einstellbaren arteriellen Hypertonus, Schilddrusenerkrankungen, Horstorungen (im Audiometer
(Philips) eine Horschwelle uber 30 dB bei 1000 Hz), Einnahme einer psychotropen Substanz in den zuruckliegenden 14 Tagen, pathologisches Ruhe-EEG. Aus dem Pool der 137 Probanden wurden den 48 Patienten mit einer Zwangsstorung 48 Probanden vergleichbar nach Alter, Geschlecht und Schul- und Ausbildungsniveau zugematcht. Diese werden ebenfalls in Tab. 6 naher dargestellt. Da diese Probanden ebenfalls nach ca. 10 Wochen
noch einmal elektrophysiologisch untersucht wuirden, konnte den 31 Zwangspatienten, bei denen eine auswertbare zweite AEP-Ableitung nach 10 Wochen vorlag, 31 gesunde Probanden vergleichbar nach Alter, Geschlecht und Ausbildungsjahren gegenuber gestellt werden. Trotz dieses sorgfaltigen Vorgehens waren die Patienten mit der Zwangsstorung und die gesunden Probanden zwar bzgl. Alter und Geschlecht gut miteinander vergleichbar, jedoch wiesen die gesunden Probanden signifikant ungefahr 2 Ausbildungsjahre mehr auf als die Zwangspatienten. Die Ableitung und Auswertung der akustisch evozierten Potentiale ist im Anhang I (Kap.9) dargestellt.
3.2.2 Erfassung klinischer Variablen Der psychopathologischen Zustand der Patienten wurde zu den zwei Menzeitpunkten mittels Yale-Brown-Obsessive-Compulsive-Skala (Y-BOCS, Goodman et al., 1989a/b), HDRS (17 Items) und CGI von den in der Psychosomatischen Klinik Windach tatigen Projektarzten eingeschatzt, die die Patienten wahrend der gesamten Studiendauer neben den zustandigen Arzten und Therapeuten auf Station mitbetreuten. Die Projektarzte waren blind gegenuber den in Munchen stattgefundenen AEP-Ableitungen. Die AEP wurden erst nach Studienende in Unkenntnis der klinischen Daten ausgewertet. Zudem wurden die Selbstbeurteilungsinstrumente MaudsleyObsessive-Compulsive-Inventory (MOCI, Hodgson und Rachman, 1977),
Beck-Depression-Inventory (BDI, Beck und Steer, 1987) und State-TraitAnxiety-Inventory (STAI, Laux et al., 1981) eingesetzt.
3.2.3 Statistik Es lag Normalverteilung der zu testenden Variablen vor (KolmogorovSmirnov-Test: p>0.05). Gruppenunterschiede wurden mittels zweiseitigem T-Test fur unabhangige Stichproben gepruft. Kovarianzanalysen wurden mithilfe von ANCOVA durchgefuhrt. Effekte uber die Zeit wurden mittels TTest fur abhangige Stichproben untersucht. Fur die Beziehung zwischen der LAAEP und klinischen Merkmalen wurden Spearman- und Pearson'sKorrelationskoeffizienten berechnet. Als Signifikanzniveau galt pc0.05. Ein p-Wert kleiner als 0.10 galt als staistische Tendenz.
3.3 Ergebnisse
3.3.1 Vergleich der LAAEP zwischen Zwangspatienten und Gesunden Die unmedizierten Patienten mit einer Zwangsstorung wiesen eine signifikant starkere LAAEP des tangentialen, nicht aber des radialen Dipols als die gesunden Probanden auf (0.28k0.22 vs. 0.11&0.10 pVIlOdB, p=0.006, Abb. 13; 0.17*0.14 vs. 0.10&0.11 pVIlOdB, ns.). Da in der Kovaribalenanalyse sich fur die LAAEP des tangentialen Dipols eine signifikante Korrelation zum ,,Alter bei Erkrankungsbeginn", so junger bei Erkrankungsbeginn so starker die LAAEP des tangentialen Dipols (r=-0.30, p=0.04), nicht jedoch fur die anderen Kovaribalen gefunden hatte, wurde gepruft, ob dieses Ergebnis auch in einer Kovarianzanalyse mit der
Kovariable ,,Alter bei Krankheitsbeginn" stabil blieb, was der Fall war (F1,94=13.9, p<0.001).
Auch
unter
Berucksichtigung
des
Faktors
Ausbildungsjahre, bei dem die Probanden zwei Jahre uber dem der Patienten lagen (Tab. 6), bestatigten sich ebenfalls der signifikanten Gruppenunterschied zwischen den Zwangspatienten und den Gesunden (Ausbildungsjahre: F,,94=6.3, p=0.01) Patienten mit einem fruhen Krankheitsbeginn ( 4 7 . 5 Jahre, n=23) zeigten hierbei einen grol3eren Unterschied zu den gesunden Probanden hinsichtlicher der LAAEP des tangentialen Dipols (0.31k0.25 versus 0.17k0.14 pV/lOdB, p=0.002) als die Patienten mit einem spaten Krankheitsbeginn (>I 7.5 Jahre, n=25) (0.24k0.19 versus 0.17k0.14 pV/lOdB, p=0.08) (Abb. 14). Der direkte Vergleich der Patienten mit einem fruhen versus spaten Krankheitsbeginn erbrachte bezuglich der LAAEP keinen signifikanten Unterschied zwischen diesen
beiden Gruppen
(0.31k0.25 versus 0.24k0.19 pV/l OdB, n.s.).
I
Patienten mit Zwangsstorung
Gesunde Probanden
Abb. 13: LAAEP des tangentialen Dipols (primarer akustischer Kortex) der 48
Patienten mit einer Kontrollpersonen.
Zwangsstorung und der
48 gematchten gesunden
Zwangspat. mit friihem Krankheitsbeginn
Zwangspat mit spatem Krankheits -beginn
Gesunde Probanden
b
Abb. 14: LAAEP des tangentialen Dipols bei Patienten mit friihem Krankheitsbeginn
( ~ 1 7 . 5Jahre) und spaten Krankheitsbeginn
sowie bei gesunden Probanden
Kontrollpersonen.
3.3.2 EinfluR von Sertralin auf die LAAEP Von 31 Patienten mit einer Zwangsstorung konnten sowohl zur Baseline als auch zum zweiten Untersuchungstermin nach 10 Wochen Behandlung mit Sertralin und standardisierter Verhaltenstherapie (VT) auswertbare AEP abgeleitet werden. Die ebenfalls zweimal in diesem zeitlichen Abstand abgeleiteten 31 gesunden Probanden waren hinsichtlich der klinischen
Eckdaten gut mit den Patienten vergleichbar (Tab. 7). Unter der kombinierten Behandlung rnit Sertralin und VT besserten sich die Patienten klinisch deutlich (Y-BOCS: p<0.001, HDRS: p=0.001, MOCI: p<0.001).
Tab. 7 Vergleich der Patienten rnit einer Zwangsstorung abgeleitet vor und nach einer 10-wochigen Behandlung rnit Sertralin und VT rnit den ebenfalls zweirnal abgeleiteten gesunden Kontrollen
Zwangspatienten
Gesunde
(n=31)
Probanden (n=31)
33.5k10.4 14
Frauen,
Manner Y-BOCS Baseline
25.3k4.3
Y-BOCS Woche 10
13.7k7.0
HDRS Baseiine
12.4k6.0
HDRS Woche 10
8.1k6.5
MOCl Baseline
14.0k4.0
MOCl
37.0k13.0 17 14
Frauen,
17
Manner
Woche 9.0k5.3
10112.5
Die LAAEP des tangentialen Dipols (0.27k0.24 versus 0.22k0.20 pVllOdB, p=0.08), nicht aber des radialen Dipols (O.09kO.10 versus 0.12k0.11 pVIlOdB, n.s.) der akustisch evozierten NllP2-Komponente nahm bei den 31 Patienten rnit einer Zwangsstorung unter der 10-wochigen Behandlung rnit Sertralin und standardisierter VT statistisch als Tendenz ab (LAAEP des rechten tangentialen Dipols alleine: p=0.01). Bei dem Effekt auf die LAAEP des tangentialen Dipols handelt es wahrscheinlich um einen direkten Effekt
von Sertralin und VT, da die Anderungen der Psychopathologie uber die 10 Wochen keine signifikanten Zusammenhange mit den entsprechenden Anderungen der LAAEP aufwiesen (Y-BOCS gesamt: r=-0.02, HDRS: r=0.13, CGI: r=-0.14, MOCI: r=0.26, BDI: r=0.07, STAI: r=0.07). Ein reiner Zeiteffekt konnte durch die zweimalige Untersuchung der gesunden Probanden ausgeschlossen werden. Wie Abb. 15 veranschaulicht, nahm die LAAEP des tangentialen Dipols von der ersten zur zweiten Ableitung bei den Patienten mit einer Zwangsstorung bedeutsam ab, wahrend sich die der gesunden Probanden von der ersten zur zweiten Ableitung nicht anderte (0.18k0.14 versus 0.18k0.14 vVIlOdB, n.s.).
Z
0,2
Patienten mit
n
m
m
B
=
-
m
n. s.
I
r
Ab;. 1
Abl. 2
Abb. 15: LAAEP des tangentialen Dipols der Patienten mit Zwangsstorung vor und
nach einer 10-wochigen Behandlung mit Sertralin und standardisierter VT und der Vergleichsdaten der gesunden Probanden.
lnteressanterweise zeigten die Patienten mit einer Zwangsstorung, die durch einen fruhen Krankheitsbeginn gekennzeichnet waren (n=13), keine
Abnahme der LAAEP (0.33k0.27 versus 0.32k0.22 pVIlOdB, n.s.), wahrend die Patienten mit einem spaten Krankheitsbeginn (n=18) eine signifikante Abnahme der LAAEP des tangentialen Dipols unter Behandlung mit Sertralin und VT aufwiesen (0.23k0.21 versus 0.15k0.16 yVIlOdB, p=0.02) (Abb. 16). Beide Gruppen zeigten jedoch eine vergleichbar starke klinische Besserung (Y-BOCS, fruher Krankheitsbeginn: 24.7k5.2 versus 14.2k6.4, p<0.001, spater
Krankheitsbeginn:
25.6k3.6
versus
13.3k7.5,
p=0.001,
Gruppenunterschied: n.s.).
Zwangspatienten mit *fruhem Krankheitsbeginn
p = 0.02
I
0
I
vor
%r
Zwangspatienten mit spatem rankheitsbeginn
@
I
b
nach
Behandlung mit Sertralin
Abb. 16: LAAEP des tangentialen Dipols der Patienten mit einem friihen und einem spaten Beginn der Zwangsstorung vor und nach einer 10-wochigen Behandlung mit Sertralin und standardisierter VT
3.4 Diskussion In dieser Untersuchung von Patienten rnit einer Zwangsstorung und gesunden Probanden konnte ein deutlicher Unterschied bezuglich der LAAEP gezeigt werden. Die unmedizierten, stationaren Patienten mit einer Zwangsstorung wiesen eine deutlich starkere LAAEP des tangentialen Dipols (primarer akustischer Kortex), nicht aber des radialen Dipols (sekundarer akustischer Kortex) auf als die gesunden Vergleichspersonen. Dies ist in [Jbereinstimmung rnit dem in der Einleitung vorgestellten Konzept, dass Patienten rnit einer Zwangsstorung durch eine niedrige serotonerge Aktivitat
charakterisiert
Zwangspatienten
und
sind.
Der
gesunden
Gruppenunterschied
Probanden
wurde
zwischen
auch
unter
Berucksichtigung verschiedener relevanter Kovariablen wie z.B. der Ausbildungsjahre
gefunden.
Die
Auspragung
der
individuellen
Psychopathologie, weder der zwangsspezifischen noch der depressiven, stand in einem signifikanten Zusammenhang zu der jeweiligen Starke der LAAEP des tangentialen Dipols. Die 10-wochige Behandlung der Patienten rnit Zwangsstoung rnit Sertralin kombiniert rnit standardisierter multimodaler Verhaltenstherapie fuhrte
einerseits zu
einer
deutlichen klinischen
Besserung und andererseits zu einer Abnahme der
LAAEP des
tangentialen, nicht aber des radialen Dipols. Hierbei gingen die Werte der LAAEP in die Richtung derjenigen der gesunden Probanden im Sinne einer Normalisierung. Jedoch korrelierte die individuelle Starke der klinischen Besserung (gemessen rnit Y-BOCS, HDRS, CGI, MOCI, BDI, STAI) nicht rnit den entsprechenden Anderungen der LAAEP uber die 10 Wochen, so dass von einem direkten Effekt der Behandlung rnit Sertralin und VT auf die LAAEP
unabhangig von
den
Anderungen
in
der
Schwere
der
zwangsspezifischen und depressiven Psychopathologie auszugehen ist. Ein reiner Zeiteffekt konnte durch die zweimalige Untersuchung der gesunden Probanden ausgeschlossen werden.
Angesichts des Untersuchungsdesigns mu13 jedoch die Frage offen bleiben, ob die Abnahme der LAAEP unter Behandlung der Wirkung von Sertralin, der VT oder beidem zuzuschreiben ist. Es ist aber zu mutmanen, dass die Abnahme der LAAEP uber die 10 Wochen uberwiegend eine serotonerge Wirkung der Gesamtbehandlung gewesen sein durfte. Geht man namlich, wie dargelegt, davon aus, dass in der Pathophysiologie der Zwangsstorung eine niedrige serotonerge Funktion eine grone Rolle spielt, dann ist es naheliegend zu vermuten, dass sowohl der SSRl als auch die VT, die beiden anerkanntermanen erfolgreichsten Therapieverfahren fur die Zwangsstorung (Abramowitz, 1997; Goodman, 1999), nach 10 Wochen Behandlung sowohl zur klinischen Besserung als auch zum Anheben und Normalisierung der serotonergen Aktivitat und damit zur Abnahme der LAAEP des tangentialen Dipols gefuhrt hat. Wer, der SSRl Sertralin oder die VT, zu diesem Effekt auf das serotonerge System und die LAAEP am meisten beigetragen hat, kann bei der hier durchgefuhrten Untersuchung und ihrem Design nicht entschieden werden. Daten zum Effekt der VT auf die LAAEP oder auf das serotonerge System liegen nicht vor, jedoch gibt es erste indirekte Hinweise, dass die VT die serotonerge Neurotransmission bei Patienten mit einer Zwangsstorung
normalisiert
(Baer,
1996).
Daten
zur
Wirkung
serotoninagonistischer Medikation auf die LAAEP sind berits weiter oben dargestellt worden. In allen Studien fuhrte eine serotoninagonistische Medikation zu einer Abnahme der LAAEP. Es ist daher davon auszugehen, dass Sertralin wesentlich zu der Abnahme der LAAEP bei den Patienten mit einer Zwangsstorung beigetragen hat. So sind sowohl das gefundene Ergebnis der Wirkung von Sertralin (und der VT) auf die LAAEP als auch der gefundene
Unterschied
zwischen
Zwangspatienten
und
gesunden
Probanden mit einer starkeren LAAEP bei den Patienten angesichts der bisher eher inkonsistenten Literatur- und Datenlage (siehe Einfuhrung, Kap. 3.1) als starke elektrophysiologische Belege fur die Hypothese einer reduzierten serotonergen Funktion bei der Zwangsstorung aufzufassen.
lnteressanterweise gab es einen Unterschied zwischen den Patienten rnit einem fruhen Beginn der Zwangserkrankung versus denjenigen rnit einem spaten Beginn. Wie bereits die gefundene negative Korrelation zwischen dern Alter bei Krankheitsbeginn und der LAAEP andeutete, sind die Patienten rnit einem fruhen Krankheitsbeginn, d.h. einem Krankheitsbeginn in der Kindheit oder Jugendzeit, durch einen groneren LAAEP-Unterschied gegenuber den gesunden Probanden gekennzeichnet als die Patienten mit einem Krankheitsbeginn in den Erwachsenenjahren. Die deutliche starkere LAAEP des tangentialen Dipols bei den Patienten rnit einem fruhen Krankheitsbeginn weist auf ein in dieser Gruppe besonders ausgepragtes Serotonindefizit hin. Es ist aber verwunderlich, dass es bei diesen Patienten unter einer serotoninagonistischen Behandlung zu keiner Abnahme der LAAEP im Sinne eines Anhebens der serotonergen Aktivitat wie bei den Patienten rnit einem spaten Krankheitsbeginn kam, trotz klinischer Besserung beider Gruppen unter einer solchen Behandlung. Es ware zu spekulieren, dass bei der Gruppe der Patienten rnit einem fruhen Krankheitsbeginn das serotonerge System in der fruhen Hirnentwicklung z.B.
aufgrund genetischer
Faktoren (Kim et al.,
2000; Veenstra-
VanderWeele et al., 2001) so ausgepragt und langfristig geschadigt wurde, dass es nicht mehr reagibel genug ist, auf eine serotoninagonistische Behandlung mit deutlichen Veranderungen zu reagieren. Analog zu Untergruppen anderer psychiatrischer Erkrankungen wie z.B. bei der Schizophrenie,
die
durch
Pramordialsymptornatik,
einen fruhen
eine
Krankheitsbeginn, starkere
defizitareren
Krankheitsverlauf
und
ausgepragtere neurobiologische Auffalligkeiten gekennzeichnet sind (Juckel et al., 1994; Hegerl et al., 1995c; Juckel et al., 1996a), konnte bei der Zwangsstorung die Patientengruppe rnit einem fruhen Krankheitsbeginneine ahnliche Untergruppe darstellen. Neuere Studien weisen tatsachlich darauf hin, dass die Zwangspatienten rnit einern fruhen Krankheitsbeginn im Kindes- oder Jugendalter aufgrund der ausgepragteren Symptomatik, des ungihstigeren
Krankheitsverlaufs und
deutlicherer neurobiologischer
Veranderungen
vermutlich
eine
eigenstandige
Untergruppe
der
Zwangsstorung (,,developmental subtype") darstellen (Sobin et al., 2000; Busatto et al., 2001).
4 SCHIZOPHRENIE, SEROTONIN UND LAAEP 4.1 Einfuhrung Eine Dysfunktion des serotonergen Systems in Form einer gesteigerten serotonergen Aktivitat ist fur die Atiologie schizophrener Erkrankungen beschrieben worden (Glenthoj und Hemmingsen, 1999, Roth und Meltzer, 2000). Hierfur gibt es eine ganze Reihe von Hinweisen so mit erhohten Werten von 5-HIES (Van Veelen und Kahn 1999) oder nach Challenge mit m-CPP oder Fenfluramin (Roth und Meltzer 2000), aber auch eine verminderte Dichte von 5-HT2-Rezeptoren postmortem (Dean et al. 1999, Harrison 1999) und in-vivo im PET (Ngan et al. 2000). Hierbei spielt der postsynaptische 5-HT2-Rezeptoreine entscheidende Rolle. Stimulation von diesem
durch
direkte
oder
indirekte
5-HT2-Agonisten wie
den
psychodelischen Halluzinogenen (2.B. LSD, Mescalin) oder den NMDAAntagonisten (2.B. Phencyclidin, Ketamin) fuhrt zu Schizophrenie-ahnlichen Symptomen (Aghajanian und Marek, 2000). Die bei schizophrenen Patienten vermehrte synaptische Ausschuttung von Serotonin durfte ebenso zu einer verstarkten Stimulation des 5-HT2-Rezeptors und damit mit zur klinischen Symptomatik fuhren (Meltzer, 1991). Atypische Neuroleptika wie Clozapin und Olanzapin entfalten bekanntermaaen ihre antipsychotische Wirksamkeit als Antagonisten vor allem am 5-HT2-Rezeptor und reduzieren so uber noch nicht ganz geklarte Feedback-Mechanismen zwischen postund
prasynaptischen 5-HT-Rezeptoren
den
erhohten
serotonergen
Stoffwechsel bei schizophrenen Patienten (Ferre und Artigas, 1995; Carlsson et al., 1999; lchikawa et al., 2001). In dieser Studie wurde untersucht, ob Patienten mit einer schizophrenen Erkrankung eine schwachere LAAEP des tangentialen Dipols im Sinne einer erhohten serotonergen Funktion im Vergleich zu gesunden Probanden aufweisen. Und es wurde auch untersucht, ob die LAAEP nach einer vierwochigen Behandlung mit den 5-HT2-Antagonisten Clozapin oder Olanzapin im Sinne einer Normalisierung des serotonergen Stoffwechsels bei diesen Patienten zunimmt.
4.2 Methoden 4.2.1 Versuchspersonen Es wurden 26 stationare Patienten mit einer schizophrenen Erkrankung nach DSM Ill R in der Abteilung fur klinische Neurophysiologie und auf der Station B2 der Klinik fur Psychiatrie und Psychotherapie der LMU Munchen untersucht, die auf eine Behandlung mit klassischen Neuroleptika (in der Regel Haloperidol) nicht angesprochen hatten und somit fur diese doppelblinde Therapiestudie mit Clozapin versus Olanzapin in Frage kamen. Ausschlufigrunde
waren
schwere
korperliche
Erkrankungen,
eine
psychiatrische Komorbiditat oder neurologische Krankheit einschliefilich Parkinson, Epilepsie oder lntelligenzminderung, eine organisch bedingte psychische Storung, ein Alkohol- oder Substanzmifibrauch in den letzten 12 Monaten oder eine depot-neuroleptische Medikation in den letzten 3 Monaten sowie bedeutsame Auffalligkeiten im EKG, Labor oder EEG oder eine Horminderung im Audiogramm. Die Patienten waren unmediziert. Die letzte Einnahme eines Medikaments lag 5.3k2.1 Tage zuruck. Nach der Baseline-Untersuchung mit Ableitung der AEP und den klinischen Ratings
wurden die Patienten randomisiert doppelblind fur 4 Wochen mit entweder Clozapin oder Olanzapin behandelt und erneut elektrophysiologisch und klinisch untersucht. Aufgrund von AEP-Artefakten und von Dropouts konnten die Daten von 25 Patienten zur Baseline, die in Tab. 8 naher beschrieben werden, und von 19 Patienten im Verlauf analysiert werden. Eine Kontrollgruppe von 25 gesunden Probanden aus einem gr6rJeren Pool eines gebildeten Probanden, gematcht nach Alter und Geschlecht zu den Patienten, wurde ebenfalls untersucht (Tab. 8). Die Probanden hatten weder eine positive Anamnese fur irgendeine korperliche oder psychiatrische Erkrankung einschliel3lich einer Abhangigkeitserkrankung noch enge Verwandte mit einer psychiatrischen Vorgeschichte. Die Ableitung und Auswertung der akustisch evozierten Potentiale ist im Anhang I (Kap.9) dargestellt.
Tab. 8: Klinische Charakteristika der 25 untersuchten schizophrenen Patienten und
25 gesunden Kontrollen
Schizophrene
Gesunde
T-
Patienten
Probanden
Test
Alter [Jahre]
3 4 . W 0.8
34.4k9.6
Geschlecht
II Frauen, 14 Manner
11
Frauen,
Manner BPRS
54.1k12.0
PANSS pos.
22.1k6.8
PANSS neg.
25.9k8.0
CGI
6.1k0.8
Erkrankungsbeginn mit 26.2k8.3 Jahren Zahl der Episoden
2.2k2.0
14
4.2.2 Erfassung klinischer Variablen Die klinischen Ratings wurden auf Grundlage eines ca. 30-40 minutigen, semi-strukturierten klinischen Interviews von
dem
Projektarzt blind
gegenuber den elektrophysiologischen Daten und der Behandlung und ihrem Verlauf durchgefuhrt. Verwendet wurden die 30 ltems umfassende Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) mit den 7 ltems der PANSS-positiven und 7 ltems der PANSS-negativen Scores (Kay et al. 1987) sowie die BPRS und der CGI.
4.2.3 Statistik Es lag Normalverteilung der zu testenden Variablen vor (KolmogorovSmirnov-Test: p>0.05). Gruppenunterschiede wurden mittels zweiseitigem T-Test fur unabhangige Stichproben, bzw. bei kleinen Gruppengrol3en mittels Mann-Whitney-U-Test gepruft. Effekte uber die Zeit wurden mittels TTest fur abhangige Stichproben untersucht.Fur die Beziehung zwischen der LAAEP und klinischen Merkmalen wurden Spearman- und Pearson's-
Korrelationskoeffizienten berechnet. Als Signifikanzniveau galt pc0.05. Ein p-Wert unter pc0.10 galt als statistische Tendenz.
4.3 Ergebnisse 4.3.1 Vergleich
der
LAAEP zwischen schizophrenen
Patienten und Gesunden Wie Abb. 17 zeigt, wiesen die schizophrenen Patienten eine signifikant schwachere LAAEP des tangentialen Dipols (primarer akustischer Kortex)
auf als die gesunden Probanden (0.36k0.19 versus 0.60k0.20 pVIlOdB, p<0.001). Bezuglich Alter und Geschlecht waren die Patienten und Probanden gut miteinander vergleichbar (siehe Tab. 8).
Schizophrene Patienten
Gesunde Probanden
Abb. 17: LAAEP von 25 Patienten mit einer schizophrenen Erkrankung und von 25 hinsichtlich Alter und Geschlecht gut vergleichbaren gesunden Probanden.
4.3.2 EinfluR von atypischen Neuroleptika auf die LAAEP Zum Vergleich der LAAEP vor und nach vierwochiger Monotherapie mit den 5-HT2-Antagonisten Clozapin oder Olanzapin standen die Ableitungen von 19 Patienten (33.6k10.9 Jahre, 8 Frauen, 11 Manner) zur Verfugung. 11 Patienten hatten Clozapin (Dosis Woche 4: 275.2k81.9 mg), 8 Patienten hatten Olanzapin (Dosis Woche 4: 18.4k3.0 mg) erhalten. Unter dieser Behandlung besserten sich diese 19 Patienten klinisch mittelstark (BPRS: von 53.6k11.7 auf 35.8k10.3, PANSS pos.: von 22.8k7.4 auf 13.1k5.6,
PANSS neg.: von 24.8k6.8 auf 17.6k5.3, CGI: von 6.0k0.9 auf 4.5k1.0). Zwischen der mit Clozapin behandelten Gruppe und der mit Olanzapin behandelten Gruppe wurde nicht differenziert, da beide Substanzen gleich starke 5-HT2-Antagonisten sind, und sich beide Gruppen bezuglich aller klinischen und elektrophysiologischen Variablen nicht unterschieden (Tab. 9).
Tab. 9: Vergleich der 11 Patienten, die mit Clozapin behandelt wurden, mit den 8
Patienten, die mit Olanzapin gehandelt wurden.
Clozapin Olanzapin Mann-Whitney Alter [Jahre]
35.5k12.0 31 .Ok9.4
n.s.
Geschlecht
5w,6m
3w,5m
n.s.
BPRS Baseline
52.2kl 0.8 55.2kl2.5
BPRS Woche 4
35.6k9.8
37.0k11.3 n.s.
PANSS pos. Baseline
22.0k5.9
23.9k9.5
n.s.
PANSS pos. Woche 4
13.1k5.1
13.0k6.5
n.s.
PANSS neg. Baseline
23.0k6.2
27.3k7.2
n.s.
PANSS neg. Woche 4
17.4k4.7
17.9k6.3
n.s.
CGI Vaseline
6.0k0.7
6.Okl .I
n.s.
CGI Woche 4
4.6k1 .O
4.4k1 .I
ns.
25.9k7.8
n.s.
1.4k1.O
n.s.
Erkrankungsbeginn [Jahre] 25.3k9.9
n.s.
Zahl der Episoden
2.5k2.5
LAAEP Baseline [pVll Odb]
0.36k0.20 O.42kO. 16 n.s.
LAAEP Woche 4 [pVllOdB] 0.43k0.31 0.52k0.22
n.s.
Nach vierwijchiger Behandlung mit den 5-HT2-Antagonisten Clozapin oder Olanzapin nahm die LAAEP bei den 19 Patienten zu (von 0.38k0.18 auf 0.47k0.27 vVIlOdB, p=0.13), was jedoch nur fur die LAAEP des tangentialen
Dipols der rechten Hemisphare eine statistische Tendenz darstellte (von 0.33k0.18 auf 0.43k0.29 pVIlOdB, p=0.08) (Abb. 18). Die Zunahme der LAAEP unter Clozapin und Olanzapin durfte in erster Linie ein Effekt dieser beiden Substanzen und nicht der Anderungen der Psychopathologie sein, da die Anderungen der LAAEP zwischen Baseline und Woche 4 nicht signifikant mit den entsprechenden Anderungen der Psychopathologie korreliert war (Anderungen von BPRS: r=0.18, PANSS pos.: r=0.20, PANSS neg.: r=0.05, CGI: r=-0.20).
2,o
IC.vor 5-HT ,-Antagonisten nach 5-HT ,-Antagonisten
50
60
70
80
90
[dB SPL]
Abb. 18: Arnplituden des tangentialen Dipols der rechten Hernisphare mit zunehmender Tonlautstarke bei 19 Patienten vor und nach Behandlung mit Clozapin oder Olanzapin
4.4 Diskussion Schizophrene Patienten wiesen eine deutlich schwachere LAAEP des tangentialen Dipols auf als die Kontrollgruppe der gesunden Probanden. Dieses Ergebnis entspricht gut der in der Einfuhrung des Kapitels dargestellten erhohten serotonergen Funktion bei Patienten mit einer schizophrenen Storung. Es ist auch in guter Ubereinstimmung mit den Ergebnissen fruherer EP-Studien, die wiederholt
bei schizophrenen
Patienten eine gegenuber Gesunden schwachere Intensitatsabhangigkeit der VEP und SEP gefunden haben (Buchsbaum und Silverman, 1968; Rappaport et al., 1975; Buchsbaum, 1977; Baribeau et al., 1988). Jedoch wurden auch negative Ergebnisse berichtet (Buchsbaum et al., 1981; Jutai et al.,
1984b), bzw. nur Ergebnisse bezuglich von Untergruppen
schizophrener Patienten mit einer
positiven Familienanamnese fur
Schizophrenie (Asarnow et al., 1978). Diese abweichenden Ergebnisse konnten aber dadurch zustande gekommen sein, dass in all diesen Studien keine AEP und keine Dipolquellenanalyse verwandt wurden, was die Datenqualitat vermutlich
einschrankt,
und
es
hierdurch
eher
zu
inkonsistenten Ergebnissen kommen kann. Unter Verwendung der AEP und der Dipolquellenanalyse wurde in der hier vorgestellten Studie dagegen ein hochsignifikanter Unterschied der LAAEP des tangentialen Dipols zwischen den schizophrenen Patienten und den gesunden Probanden gefunden. Ein Einflul3 von bedeutsamen Kovariablen war nicht nachweisbar, was die Einschatzung der individuellen serotonergen Dysfunktion bei schizophrenen Patienten unabhangig beispielsweise von der individuelle Schwere der psychopathologischen Symptomatik oder von klinischen Verlaufsmerkmalen erleichtern wurde.
Hinzuzufugen ist jedoch,
dass
vermutlich
die
Auffalligkeiten im serotonergen System bei schizophrenen Patienten nur einen Teil der Pathophysiologie dieser Erkrankung neben den Storungen in anderen
Neurotransmittersystemen wie
glutamatergen ausmachen.
dem
dopaminergen
oder
Es zeigte sich nach vierwochiger Behandlung ein insgesamt schwacher, jedoch bedeutsamer Effekt der 5-HT2-Antagonisten Clozapin und Olnazapin auf die LAAEP des tangentialen Dipols mit einer Zunahme dieses Parameters im Sinne einer Normalisierung der anfanglich im unmedizierten Zustand erhohten serotonergen Aktivitat. Dieser Effekt durfte am ehesten auf die pharmakologischeWirkung dieser Substanzen selbst zuruckzufuhren sein, da die individuellen Anderungen der Psychopathologie uber diese 4 Wochen
in
keinem
systematischen
Zusammenhang
zu
den
korrespondierenden Anderungen der LAAEP standen. Warum dieser Effekt insgesamt nur schwach bei den hier untersuchten 19 schizophrenen Patienten ausgepragt war, ist nur schwer zu beantworten. Ein Grund konnte darin liegen, dal3 der Zeitraum mit 4 Wochen bei diesen vorher gegenuber klassischen Neuroleptika therapieresistenten Patienten zu kurz war, um ausgepragtere biochemische, sprich serotonerge Veranderungen zu erwarten. Hinzu kommt, dass die klinische Besserung dieser Patienten unter Clozapin und Olanzapin uber die 4 Wochen im Schnitt auch nicht sehr stark ausgepragt war (CGI: von 6.0k0.9 auf 4.5k1.0 Punkte). Einen eventuellen Bias durch die Untersucher, der den nur schwachen Effekt auf die LAAEP erklaren konnte, kann durch die doppelblinden Bedingungen dieser Studie mit einer Entblindung nach Abschlul3 aller Analysen ausgeschlossen werden. Auf der anderen Seite ist es nicht ganz auszuschliel3en, dal3 Clozapin und Olanzapin in ihrem Wirkprofil doch starker unterschiedlich sind, als ursprunglich angenommen, so dal3 die gemeinsame Untersuchung beider Substanzen ein nur abgeschwachtes Ergebnis erbringen konnte. Obwohl beide Substanzen gleich starke 5-HT2-Antagonisten sind (Nyberg et al., 1997; Grunder et al., 2001), konnte der Effekt von Clozapin und Olanzapin auf die LAAEP starker uber unterschiedliche dopaminerge Mechanismen im Rahmen der bekannten serotonergen-dopaminergen lnteraktion vermittelt worden
sein.
Bezuglich Wirkungen auf
das
dopaminerge System weichen die Substanzen namlich voneinander ab, da Clozapin eine starkere Affinitat zum Dl- und D4-Rezeptor als zum D2-
Rezeptor aufweist, wahrend Olanzapin zu dem letzeren eine starkere Affinitat als Clozapin und nur eine geringe zum Dl-Rezeptor besitzt (Kapur et al., 1998; Bymaster et al., 1999). Jedoch zeigt die getrennte Analyse der Effekte von Clozapin und Olanzapin auf die LAAEP des tangentialen Dipols (siehe Tab. 9), da13 die vierwochige Gabe sowohl von Clozapin als auch von Olanzapin zu einer Zunahme der LAAEP fuhrt, so da13 ein Effekt des unterschiedlichen dopaminergen
Rezeptorprofils
beider
Substanzen
hinsichtlich ihrer Wirkung auf die LAAEP als eher unwahrscheinlich zu betrachten ist. Die Wirkung von Clozapin und Olanzapin auf die LAAEP des tangentialen Dipols (primarer akustischer Kortex) in Form einer Zunahme der LAAEP durfte daher ganzlich durch den serotonergen Antagonismus der beiden Substanzen am 5-HTp-Rezeptor erklarbar sein.
5
P ~ D I K T I V E BEDEUTUNG
DER
LAAEP
BE1
SEROTONINAGONISTEN 5.1 Einfuhrung Wenn tatsachlich eine starke
Lautstarkeabhangigkeit der akustisch
evozierten NllP2-Komponente Patienten mit einer niedrigen serotonergen Aktivitat charakterisiert, dann darf erwartet werden, dal3 solche Patienten besonders gut auf eine Behandlung mit Serotoninagonisten, also Substanzen, die die Aktivitat des serotonergen Systems erhohen, ansprechen (Joyce und Paykel, 1989; Celada et al., 1992; Figueras et al., 1999). Aus der Literatur lassen sich Hinweise ableiten, dass die LAAEP als Pradiktor des Ansprechens auf serotoninagonistische Substanzen recht gut geeignet ist. So konnten mehrere Studien konsistent zeigen, dal3 Patienten mit einer starken LAAEP oder Intensitatsabhangigkeit der VEP besser auf eine akut antidepressive oder antimanische Behandlung mit Lithium
ansprachen als solche rnit einer schwachen Intensitatsabhangigkeit (zum ljberblick siehe Hegerl und Herrmann, 1990). Dies gilt auch fur die langfristige rezidivprophylaktische Behandlung von Patienten rnit affektiven Storungen rnit Lithium. Hegerl et al. (1987) fanden, dass Patienten, die fur 5 Jahre rezidivprophylaktisch rnit Lithium behandelt worden waren und darunter
keinen
Ruckfall
erlitten
hatten,
eine
starkere
Lautstarkeabhangigkeit der NllP2-Komponente (AEP) aufwiesen als diejenigen, die unter dieser Behandlung ruckfallig waren. Dieser Befund konnte in einer anderen retrospektiven Studie repliziert werden. Erneut zeigten Responder einer Lithium-Prophylaxe eine signifikant starkere LAAEP (Hegerl et al., 1992). Bruneau et al. (1989) untersuchten LAAEP und die urinare SerotoninAusscheidung bei 13 Kindern rnit autistischem Verhalten. Anschliel3end wurden diese fur 3 Monate rnit Fenfluramin behandelt. Vor dem Beginn der Behandlung hatten die 6 Kinder, die positiv auf die Therapie rnit Fenfluramin ansprachen, eine starkere LAAEP und niedrigere Serotonin-Konzentrationen im Urin als die Non-Responder. Paige et al. (1994) untersuchten 12 depressive Patienten, die rnit dem SSRl Fluoxetin fur vier Wochen behandelt wurden. Die Responder auf diese Therapie wiesen eine signifikant starkere LAAEP vor Behandlungsbeginn auf. Depressive Patienten, die rnit einer Abnahme der LAAEP auf eine Testdosis mit dem SSRl Fluvoxamin reagierten (das waren vermutlich die Patienten mit einer niedrigen serotonergen Aktivitat), respondierten auf eine spatere vierwochige Behandlung rnit Fluvoxamin besser, als die Patienten, die keine LAAEPAbnahme gezeigt
hatten (Hegerl und Juckel,
1993). In diesem
Zusammenhang ist es erwahnenswert, dal3 depressive Patienten, die gut auf einen therapeutischen Schlafentzug ansprachen, der neben vielen anderen Wirkungen vor allem auch eine serotoninagonistischen Effekt hat (Salomon et al., 1994), durch eine starkere LAAEP gegenuber den NonRespondern gekennzeichnet waren (Kasper et al., 1988).
Bei den bisher zur pradiktiven Bedeutung der LAAEP durchgefuhrten alteren Studien, stand das Verfahren der Dipolquellenanalyse nicht zur Verfugung. In den hier dargestellten Studien wurde der Frage nachgegangen, ob die LAAEP zur Pradiktion hier nun unter Verwendung der Dipolquellenanalyse erfolgreich Responder einer serotoninagonistischen Behandlung mit Lithium, Paroxetin oder Citalopram anhand einer starkeren LAAEP des tangentialen Dipols zu identifizieren vermag. Paroxetin und Citalopram sind SSRI, die bei Iangerer Gabe wahrscheinlich aufgrund der Desensitivierung der serotonergen Autorezeptoren (vor allem des
somatodendritischen
5-HTqA-Rezeptors)
die
serotonerge
Neurotransmission deutlich erhohen und so ihre antidepressive Wirkung entfalten (Blier et al., 1998; Blier und de Montigny, 1999). Bezuglich Lithium wird heutzutage davon ausgegangen, dal3 eine seiner vielfaltigen Wirkungen darin besteht, die serotonerge Neurotransmission im Nettoeffekt zu erhohen, und dal3 es u.a. deswegen seine gute rezidivprophylaktischeWirkung besitzt (Muller-Oerlinghausen, 1985; Odagaki et al., 1992; Shiah und Yatharn, 2000). Wie diese serotoninagonistische Wirkung zustandekommt, konnte jedoch bisher nicht exakt aufgeklart werden. Es wird derzeit davon ausgegangen, dal3 der primare Wirkmechanismus von Lithium auf das serotonerge System in einem prasynaptischen Prozel3 besteht, d.h. in einer prasynaptische
Aktivierung
verschiedenen
unter
serotonerger
Lithium
zu
Neurone,
beobachteten
und
dal3
die
postsynaptischen
Veranderungen sekundar oder kompensatorisch zu diesem prasynaptischen Prozel3 sind (Muller-Oerlinghausen, 1985; Koyama et al., 1991). Eine Iangere, z. B. rezidivprophylaktische Lithium-Behandlung fuhrt zu einer verstarkten Synthese und Umsatz von Serotonin sowie zu einer erhohten Feuerrate serotonerger Neurone (Odagaki et al., 1992). Fur den erhohten Serotonin-Turnover spielt wahrscheinlich die vermehrte Verfugbarkeit von Tryptophan eine Rolle. Fur den Anstieg der Serotonin-Freisetzung in den
synaptischen Spalt werden entweder desensitivierte Autorezeptoren (Wang und Friedman, 1988) oder sensitivierte postsynaptische Rezeptoren mit Feedback-Wirkung diskutiert (Blier et al., 1987). Lithium koppelt jedoch wahrscheinlich
nicht
nachgeschaltete
direkt
an
Rezeptoren,
Second-Messenger-Mechanismen
sondern -wie
beeinflufit z.B.
den
Phosphoinositol-Zyklusdurch Unterbrechung der Kopplung von G-Proteinen mit der Phospholipase C- und dadurch vermittelt Membran- und RezeptorEigenschaften, wodurch es zu den serotonerg potenzierenden Effekte von Lithium kommt (Odagaki et al., 1992; Belmaker et al., 1996).
5.2 Lithium 5.2.1 Methoden An dieser retrospektiven Studie nahmen sowohl ambulante als stationare Patienten der Klinik fur Psychiatrie und Psychotherapie der LMU Munchen teil. Einschlunkriterien waren eine bipolare oder unipolar depressive affektive Storung (F 31, 32 und 33 nach ICD lo), eine Horschwelle unter 30 dB SPL und eine mindestens seit drei Jahren bestehende kontinuierliche Lithiumtherapie. Ausschlul3kriterien stellten eine Erkrankung an einer schizoaffektiven Storung (F 25 nach ICD 10) dar sowie eine weitere phasenprophylaktischeTherapie mit Carbamazepin oder Valproat. Von den rekrutierten 39 Patienten konnten 9 nicht in die Auswertung einbezogen werden. Bei zwei Patienten wurde im nachhinein die Diagnose einer schizoaffektiven Storung gestellt, bei 7 weiteren konnten aufgrund haufiger Blinzel- und Muskelartefakte keine ausreichenden Mittelungszahlen der AEP erreicht werden. Die verbleibenden 30 Patienten sind hinsichtlich ihrer klinischen Merkmale in Tab. 10 dargestellt. Die Response auf die rezidivprophylaktische Lithiumtherapie wurde retrospektiv bestimmt. Als Responder wurden Patienten definiert, die wahrend der letzten drei Jahre
unter kontinuierlicher Lithiumtherapie kein stationares Rezidiv erlebt hatten. Analog dazu wurden als Nonresponder diejenigen Patienten definiert, die unter kontinuierlicher Lithium-Medikation, in den vergangenen drei Jahren ein oder mehrere stationare Rezidive hatten. Rezidive innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der Lithiumtherapie wurden dabei nicht berucksichtigt. An psychopathologischen Ratingskalen wurde die Bech-
Rafaelsen-Melancholie-Skala (BRMES) und die Bech-Rafaelsen-ManieSkala (BRMAS) verwandt (max. Punktwert bei beiden jeweils 44 Punkte, ClPS 1986), die von den klinisch betreuenden Arzten, die gegenuber der Elektrophysiologie blind waren, am Tag der AEP-Ableitung ausgefullt wurden. Am Tag der AEP-Ableitung (zur Methodik siehe Anhang I, Kap. 9) wurde ebenfalls der Lithium-Plasmaspiegel (jeweils 12 Stunden nach der letzten Einnahme) bestimmt. Es lag Normalverteilung der zu testenden Variablen vor (Kolmogorov-Smirnov-Test: p>0.05). Gruppenunterschiede wurden mittels zweiseitigem T-Test fur unabhangige Stichproben, bzw. bei kleinen GruppengrorJen mittels Mann-Whitney-U-Test, Haufigkeitsverteilung mittels X 2 - ~ e s tgepruft.
Kovarianzanalyse wurde
mithilfe MANOVA
durchgefuhrt. Fur die Beziehung zwischen der LAAEP und klinischen Merkmalen wurden Spearman- und Pearson's-Korrelationskoeffizienten berechnet. Als Signifikanzniveau galt pc0.05.
5.2.2 Ergebnisse In der Voruntersuchung der Variablen ergab sich eine tendenziell signifikante Korrelation zwischen der LAAEP des tangentialen Dipols und dem Alter der Patienten: eine starke LAAEP fand sich bei den jungeren Patienten und umgekehrt (r=-0.35, pc0.10). Es fand sich hingegen kein EinflurJ der Faktoren Geschlecht, Hohe des Lithium-Plasmaspiegels, Einnahmedauer von
Lithium oder
Schwere
der
Psychopathologie
(gemessen mit der BRMES und BRMAS) auf die LAAEP. In Tab. 10 sind die
klinischen Merkmale der Responder und der Non-Responder auf eine 3jahrige, kontinuierliche rezidivprophylaktische Lithiummedikation aufgefuhrt. Es fand sich kein Alters- und Geschlechtsunterschied zwischen den beiden Gruppen. Jedoch fanden sich signifikant mehr bipolare Patienten in der Gruppe der Lithium-Responder, was gut zu den klinischen Erfahrungen und denen aus der Literatur pant (Abouh-Saleh, 1993). Die Non-Responder, die signifikant depressiver waren als die Responder, wobei ein Wert von durchschnittlich 10 auf der BRMES als allenfalls leicht depressiv zu bezeichnen ist, erhielten auch mehr Begleitmedikation. Diese bestand in den meisten Fallen aus einer Kombination von Antidepressiva, Benzodiazepinen undloder Neuroleptika.
Tab.
10:
Vergleich
der
Responder
und
Non-Responder
auf
rezidivprophylaktische Lithiummedikation bei Patienten mit affektiven Storungen
Responder
Non-Responder
(n=15)
(n=15)
Alter [Jahre]
48.7k13.0
MannerlFrauen
411 1
UnipolarlBipolar
916
Lithiumspiegel
O.66kO.18
[mmolll] Lithiumeinnahme [Jahre] Begleitmedikation BRMES BRMAS LAAEP [pVll OdB] tangentialer Dipol radialer Dipol
eine
Die LAAEP des tangentialen Dipols war bei den Respondern auf die rezidivprophylaktische Behandlung mit Lithium signifikant starker als bei den Non-Respondern. Dieser Unterschied blieb auch in der Kovarianzanalyse mit einerseits dem Summenscore der BRMES (F1129=4.67,p=0.04) und mit andererseits dem Alter (F1/29=5.24,p=0.03) signifikant. Hinsichtlich der LAAEP des radialen Dipols fand sich kein Unterschied zwischen Respondern und Non-Respondern. Da
es
hinsichtlich
des
uni-
oder
bipolaren
Verlauftyps
Verteilungsunterschiede zwischen Respondern und Non-Respondern gab, wurden in einem weiteren Rechenschritt nur die bipolaren Patienten berucksichtigt. Beim Vergleich dieser 12 Respondern mit den 6 NonRespondern fand sich weiterhin eine signifikant starkere LAAEP bei den Respondern gegenuber den Non-Respondern (0.63k0.35 versus 0.39k0.08 pV/l OdB,
Mann-Whitney-U-Test:
p=0.04).
Auch
hinsichtlich
der
Begleitmedikation hatte sich ein signifikanter Unterschied zwischen den Respondern und Non-Respondern gezeigt. Betrachtet man nun nur die Patienten, die zum Ableitezeitpunkt der LAAEP, bzw. seit mindestens zwei Wochen davor, unter einer Monotherapie mit Lithium standen, so fand sich hinsichtlich der LAAEP des tangentialen Dipols ein doch deutlicherer Unterschied zwischen den Respondern (n=12) und den Non-Respondern (n=7). Responder wiesen eine fast doppelt so starke LAAEP auf als die NonResponder auf die rezidivprophylaktische Lithiumbehandlung (0.63k0.35 versus 0.33k0.06 pVIlOdB, Mann-Whitney-U-Test: p=0.002, Abb. 19)
+Responder
(n=12)
Nonresponder (n=7)
II
I
a
50
u
60
t
70
s
t
80
3
r
k
e [dB]
90
Abb. 19: Amplitude der NllP2-Komponente des tangentialen Dipols zu den 5 lntensitatsstufen fur Responder und Non-Responder unter Lithium-Monotherapie.
5.3 Paroxetin 5.3.1 Methoden In dieser
prospektiven Studie
in der
Klinik fur
Psychiatrie und
Psychotherapie der LMU Miinchen wurden 46 stationare, akut depressive Patienten (DSM Ill R: 296.2, 296.3, 296.5, 300.4), die auf der HamiltonDepression-Rating-Skala (HDRS,
21
Items)
einen
Punktwert von
mindestens 17 und eine Horschwelle unter 30 dB SPL aufweisen muaten, und bei denen aus klinischen Grijnden eine lndikation einer antidepressiven
Behandlung mit einem SSRl gestellt wurde, untersucht. Siebzehn Patienten mufiten fur die Auswertung ausgeschlossen werden: 7 wegen zu geringer Mittlungszahlen der AEP, 6 aufgrund von zu hohen Mengen an Begleitmedikation in dem vierwochigen Untersuchungszeitraum,2 aufgrund des Wechsels des Antidepressivums wegen Nebenwirkungen, 2 Patienten mufiten fruhzeitig entlassen werden. Die verbleibenden 29 Patienten sind bezuglich ihrer klinischen Merkmalen in Tab. 11 dargestellt. Antidepressive Vorbehandlung wurde mindestens 2 Tage vor der AEP-Ableitung (siehe Anhang I, Kap. 9) beendigt. Behandlung mit Schlafentzug war bis zu 3 Tage vor
der AEP-Ableitung
erlaubt. Alle
Patienten waren somit
zum
Ableitezeitpunkt ganzlich unmediziert. Keiner der Patienten litt an einer zentralen neurologischen Erkrankung, war Drogen- oder Alkohol-abhangig oder hatte bereits einmal eine Elektrokrampftherapie erhalten. Ein Tag vor Behandlungsbeginn wurden die AEP abgeleitet und die HDRS von dem auf Station den Patienten jeweils betreuenden Arzt, der blind gegenuber den Ergebnissen der Elektrophysiologiewar, ausgefullt. Anschliefiend wurden 23 Patienten mit Paroxetin, 4 Patienten mit Sertralin und 2 Patienten mit Citalopram fur 4 Wochen behandelt, wobei die Dosiswahl frei und nach klinischen Grunden zu treffen war. Lediglich Bedarfsmedikation in Form von Zopiclon,
Zolpidem,
Chloralhydrat,
Promethazin
u.8.
war
erlaubt.
Benzodiazepine wurden mindestens 3 Tage vor AEP-Ableitung zuletzt gegeben.
Begleitmedikation
mit
anderen
Antidepressiva,
Lithium,
Carbamazepin oder Valproat war nicht gestattet. Nach Abschlufi der 4wochigen Behandlung wurde das Beschwerdebild des Patienten erneut von dem betreuenden Arzt mittels der HDRS eingeschatzt. Response wurde definiert als Besserung um mindestens 50% und mehr auf der HDRS nach 4 Wochen
Behandlung.
Gruppenunterschiede wurden
statistisch non-
parametrisch mittels Mann-Whitney-U-Test, Haufigkeitsverteilung mittels X2Test gepruft. Desweiteren wurde hinsichtlich der Responsepradiktion eine logistische Regressionsanalyse durchgefuhrt. Fur die Beziehung zwischen
der LAAEP und klinischen Merkmalen wurden Spearman- und Pearson'sKorrelationskoeffizientenberechnet.
5.3.2 Ergebnisse Die depressiven Patienten wurden anhand des Medians der LAAEP des tangentialen Dipols (0.37 pVllOdB) vor der vierwochigen Behandlung rnit vor allem Paroxetin in eine Gruppe rnit einer starken LAAEP und eine rnit einer schwachen LAAEP eingeteilt (Tab. 11). Beide Gruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich Alter, Geschlecht, Paroxetin-Plasmaspiegelnach Ende der 4. Behandlungswoche, Schwere der Depressivitat, Dauer der depressiven Erkrankung seit der Ersterkrankung und der Zahl der depressiven Episoden. Die Verteilung der Diagnosen und der Zusatzmedikation war zwischen der Gruppe rnit der starken LAAEP und der rnit der schwachen LAAEP vergleichbar. Tab. 11: Vergleich der depressiven Patienten mit einer starken LAAEP und die mit einer schwachen LAAEP vor Behandlungsbeginnrnit vor allem Paroxetin
Starke
Schwache
Mann-
LAAEP
LAAEP (n=14)
Whitney U
(n=15) Alter [Jahre]
56.8kl3.5
MannerlFrauen
817
Paroxetinplasma-spiegel
54.5k34.6
Woche 4 [nglml] HDRS (Baseline) Erkrankungsdauer [Monate] Depressive Episoden Resp.lNon-Resp.
Unterschiedlich war jedoch die Verteilung der Responder und NonResponder zwischen den beiden Gruppen. In der Gruppe rnit der starken LAAEP vor Behandlungsbeginn fanden sich signifikant mehr Responder auf die vierwochige Therapie mit vor allem Paroxetin als Non-Responder verglichen rnit der Gruppe rnit der schwachen LAAEP (Tab. 11). Wie Abb. 20 zeigt, wies die Gruppe rnit der starken LAAEP bereits nach 2 Wochen
Behandlung statistisch tendenziell einen niedrigeren Wert auf der HDRS als die Gruppe mit der schwachen LAAEP auf; nach 4 Wochen Behandlung ergab sich dann ein signifikanter Unterschied von fast 10 Punkten auf der HDRS
zwischen
den
beiden
Gruppen.
In
einer
logistischen
Regressionsanalyse rnit den unabhangigen Variablen Alter, Geschlecht, Erkrankungsdauer, Episodenzahl, HDRS und LAAEP, um die Faktoren zu bestimmen, die die Therapieresponse zu pradizieren vermogen, zeigte nur die LAAEP einen signifikanten Einflul3 auf die Response (p=0.02). Es fanden sich keine signifikanten Korrelationen zwischen der LAAEP und der Schwere der
depressiven
Symptomatik
(HDRS),
Alter,
Erkrankungsdauer,
Episodenzahl und Zahl der AEP-Artefakte. Es fand sich bezuglich der LAAEP kein Unterschied zwischen Mannern (n=15) und Frauen (n=14) oder zwischen Patienten rnit antidepressiver Medikation noch einige Tage vor der AEP-Ableitung (n=8) und Patienten ohne eine solche (n=21).
2 0 0 V)
ui P1
n
I high LDAEP
51 u Baseline Abb.
20:
I
I
Summenscore
der
week 2
I
week 4
Hamilton-Depressions-Rating-Skala
vor
Behandlungsbeginn, nach 2 und 4 Wochen Behandlung mit vor allem Paroxetin in den Gruppen depressiver Patienten mit einer starken und mit einer schwachen LAAEP.
5.4 Citalopram 5.4.1 Methoden Analog zu dem Studienteil mit Paroxetin wurden in dieser prospektiven PilotStudie konsekutiv stationare Patienten mit einer depressiven Storung (ICD
10: F31.3-5, F 32.0-33.9) ohne psychiatrische Komorbiditat untersucht, die eine Horschwelle unter 30 dB SPL aufweisen muMen, die klinisch als mindestens mittelschwer depressiv eingeschatzt wurden und bei denen aus klinischen Grunden eine lndikation fur eine antidepressiven Behandlung mit einem Monotherapeutikum gestellt wurde. Ausschlul3kritieren waren eine
reaktive,
organische
oder
neurotische
Depression
(Dysthymia),
Abhangigkeitserkrankungen, lntelligenzstorungen mittleren und schweren
Grades, neurologische und schwere somatische Erkrankungen. Desweiteren wurden keine Patienten aufgenommen, die noch innerhalb der letzten 10 Tage vor Studienbeginn Benzodiazepine eingenommen hatten. Neunzehn Patienten wurden nach der AEP-Ableitung fur 4 Wochen mit dem SSRl Citalopram behandelt. Wahrend der vierwochigen Behandlungsphase kam es aus klinischen Grunden zu einem Dropout; AEP waren aufgrund von meist okularen Artefakten bei 3 Patienten nicht auswertbar. Somit verblieben 15 auswertbare Patienten, die in Tab. 12 dargestellt werden. Nach einer mindestens 3-tagigen Washout-Phase wurden morgens im unmedizierten Zustand die AEP (siehe Anhang I, Kap. 9) abgeleitet, das depressive Zustandsbild mittels der HDRS durch den betreuenden Arzt, der gegenuber der elektrophysiologischen Untersuchung blind war, eingeschatzt und anschliel3end mit der Behandlung begonnen. Die Dosierung von Citalopram wurde den betreuenden Arzten zur freien Wahl aufgrund klinischen Grunden anheimgestellt (Maximaldosis: 60 mg). An Zusatzmedikation waren lediglich Zopiclon,
Zolpidem
oder
niederpotente
Neuroleptika
zulassig.
Benzodiazepine wurden nur in Ausnahmefallen gegeben. Die zusatzliche Gabe von anderen Antidepressiva, Neuroleptika, Lihtium oder andere Phasenprophylaktika oder die Durchfuhrung von Schlafentzuge war nicht gestattet gewesen. Nach Abschlul3 der 4-wochigen Behandlung wurde das Beschwerdebild des Patienten erneut von dem betreuenden Arzt mittels HDRS eingeschatzt. Response auf die Behandlung mit Citalopram wurde definiert als Besserung um mindestens 50% und mehr auf der HDRS nach 4 Wochen
Behandlung. Gruppenunterschiede wurden
parametrisch mittels Mann-Whitney-U-Test gepruft.
statistisch non-
5.4.2 Ergebnisse Tab. 12 zeigt den Vergleich der Responder und Non-Responder auf die 4wochige Behandlung mit Citalopram. Es ergaben sich keine bedeutsamen Unterschiede bezuglich Alter, Geschlecht, Diagnosen, Citalopram-Dosis am Ende der Woche 4, der Schwere der Depressivitat zum Ableitezeitpunkt (HDRS Baseline) und der Erkrankungsdauer seit der depressiven Ersterkrankung. Zusatzmedikation wurde
in zu
vernachlassigendem
AusmarJ kurzfristig gegeben ( I x Dipiperon, 2x Promethazin, I x Zolpidem). Die
Responder zeigten
eine
vierfache
so
starke
Abnahme
der
Depressivitatsschwereauf der HDRS als die Non-Responder.
Tab. 12:
Vergleich der Responder und Non-Responder auf eine Cwochige
Behandlung mit Citalopram
Responder
Non-
Mann-
(n=10)
Responder
Whitney
(n=5) Alter [Jahre]
39.8k8.6
MannerlFrauen
1I4
ICD 10: F32lF33
312
Citalopram-Dosis Woche
48.0k17.9
4 [mgldie] HDRS Baseline Abnahme HDRS nach 4 Wochen Erkrankungsdauer [Jahre]
LAAEP [pVll OdB] tangentialer Dipol radialer Dipol
Die LAAEP des tangentialen Dipols, abgeleitet vor Behandlungsbeginn, war fast dreimal so stark in der Gruppe der Responder auf die 4-wochige antidepressive Behandlung mit Citalopram als in der Gruppe der NonReponder (Tab.12, Abb. 21). Die LAAEP des radialen Dipols zeigte keinen derartigen Unterschied zwischen den beiden Gruppen.
Responder
Nonresponder
Abb. 21: LAAEP der Responder und Non-Responder auf eine vierwochige
Behandlung mit Citalopram, abgeleitet vor Therapiebeginn.
5.5 Diskussion Die Ergebnisse aller drei Studienteile zeigen, dal3 Responder auf eine Behandlung mit einer serotoninagonistischen Medikation durch eine starke LAAEP des primaren akustischen Kortex (tangentialer Dipol), nicht des sekundaren akustischen Kortex (radialer Dipol), entsprechend einer niedrigen serotonergen Aktivitat vor Behandlungsbeginn gekennzeichnet sind. Non-Responder auf eine solche Behandlung weisen eine schwache LAAEP entsprechend einer normalen oder hohen serotonergen Aktivitat auf. Dies bestatigen die in der Einfuhrung referierten Studien mit Fenfluramin, Fluvoxamin,
Fluoxetin,
der
antimanischen,
antidepressiven
und
rezidivprophylaktischen Lithiumgabe aus der Literatur, die alle keine Dipolquellenanalyseverwandt hatten. Die LAAEP des primaren akustischen Kortex
vermag
also
erfolgreich
prospektiv
Responder
auf
eine
antidepressive Behandlung mit den SSRl Paroxetin und Citalopram und retrospektiv Responder auf eine rezidivprophylaktische Behandlung mit der serotoninagonistischenSubstanz Lithium zu identifizieren. SSRl und Lithium werden heute in der klinisch-psychiatrischen Praxis oft gegeben. Eine verlaflliche Pradiktion der antidepressiven Response durch die LAAEP ware daher klinisch von grofiter Wichtigkeit, da nicht alle Patienten ein serotonerges Defizit vor Behandlungsbeginn aufweisen und somit gunstig auf eine serotoninagonistische Medikation ansprechen werden. Etwa ein Drittel
der
Patienten
sprechen
nicht
auf
das
erste
gegebene
Antidepressivum an (Moller, 1997). Klinisch mu13 in der Regel mindestens 34 Wochen gewartet werden, um das Ansprechen oder Nicht-Ansprechen
des
individuellen Patienten auf den eingeschlagenen Therapieweg
beurteilen zu konnen, was fur den Patienten eine lange Wartezeit bei erheblichem Leidensdruck und zunehmender Suizidgefahr bedeutet (siehe auch Kap. 7.3). Diese konnte durch eine gezielte Pradiktion abgekurzt werden.
Ein wichtiges Unterfangen ist auch das Finden eines verlafilichen Pradiktors fur die rezidivprophylaktische Lithiumbehandlung, bzw. -fast noch wertvollerder Non-Response, da hier besonders lange -mindestens ein Jahr- rnit hohem Nebenwirkungsrisiko und bei geringer therapeutischen Breite von Lithium gewartet werden mu&, bis ein Ansprechen oder Nicht-Ansprechen beurteilt werden kann (sieh auch Kap. 7.3). Die LAAEP scheint ein aussichtsreicher Pradiktor hierfur zu sein. Die zwei in der Einleitung vorgestellten retrospektiven Studien (Hegerl et al., 1987, 1992) konnten zeigen, daI3 Responder, die in den letzten Jahren kein Rezidiv unter einer rezidivprophylaktischen Lithiummedikation erlitten hatten, zum Zeitpunkt der Ableitung eine starkere LAAEP aufwiesen als die Non-Responder. Die jetzt unter Verwendung der Dipolquellenanalyse durchgefuhrte Studie rnit einer dreijahrigen retrospektiven Beobachtungszeit konnte dieses Ergebnis bestatigen und zeigen, da& nur die LAAEP des tangentialen, nicht aber des radialen Dipols, d.h. die LAAEP des primaren akustischen Kortex eine pradiktive Kraft bezuglich der Lithiumprophylaxe besitzt. Der Einflua moglicher Kovariablen auf die LAAEP des tangentialen Dipols konnte ausgeschlossen werden. Dies ware gunstig fur die klinische Verwendung der LAAEP als Pradiktor der rezidivprophylaktischen Lithiumbehandlung. Zwar war das Alter der Patienten tendenziell rnit der LAAEP korreliert, jedoch zeigten die Responder in der Kovarianzanalyse rnit dem Faktor Alter eine weiterhin signifikant starkere LAAEP des tangentialen Dipols als die Non-Responder. Die Schwere der Depressivitat zum Zeitpunkt der Ableitung (gemessen hier rnit der BRMES) war nicht zur LAAEP korrreliert. Da die Non-Responder gegenuber den Respondern einen signifikant hoheren Summenscore auf der BRMES aufwiesen, wurde eine Kovarianzanalyse rnit der Kovariable BRMES durchgefuhrt. In dieser war der Unterschied zwischen Respondern und Non-Respondern bezuglich der LAAEP weiterhin signifikant. Ein Einflun von Geschlecht, Lithium-Plasmaspiegel oder Einnahmedauervon Lithium zeigte sich nicht.
Der Hauptkritikpunkt an der vorliegenden Studie zur rezidivprophylaktischen Gabe von Lithium (aber auch an den beiden anderen, fruheren retrospektiven Studien) ist die retrospektive Durchfuhrung. Es ware zu erwarten, dal3 unter Lithium-Behandlung im therapeutischen Dosisbereich zwischen den Respondern und den Nonrespondern kein Unterschied bezuglich der LAAEP besteht, da ja Lithium als Serotoninagonist die niedrige serotonerge Aktivitat bei den respondierenden Patienten nach mehrjahriger Therapie ausgeglichen haben durfte, und die Non-Responder immer schon durch eine eher normale oder hohe serotonerge Aktivitat gekennzeichnet sein durften. Es ware daher zu spekulieren, ob die auf die rezidivprophylaktische Lithiumbehandlung respondierenden Patienten trotz der langjahrigen Lithiumgabe durch eine eher niedrige serotonerge Aktivitat, bzw. einen instabilen serotonergen Stoffwechsel charakterisiert sind, und dal3 es das ist, warum sie auf Lithium als Mood- und Transmitter-Stabilizer gunstig uber viele Jahre rezidivprophylaktisch respondieren. Eine andere Denkmoglichkeit ware der mogliche direkte pharmakologische, d.h. serotoninagonistische Effekt von Lithium bei Iangerer Gabe auf die LAAEP (Buchsbaum et at., 1971; Hubbard et al., 1980), der dazu fuhren wurde, dal3 es bei den Respondern und Non-Respondern zu einem relativ zueinander gleichsinnigen Serotoninanstieg und damit zu einer LAAEP-Abnahme kommt. So wurden die individuellen LAAEP-Werte trotz Lithiumeinnahme eine Aussage daruber ermoglichen, ob ein Patient relativ zu einem anderen eine z.B. starkere LAAEP, d.h. niedrigere serotonerge Aktivitat und damit eine hohere Ansprechwahrscheinlichkeit auf eine rezidivprophylaktische Lithiummedikation aufweist als ein anderer Patient. Klarheit wird hier jedoch lediglich eine prospektive Studie erbringen, ahnlich beispielsweise der beiden hier vorgestellten Studien zur antidepressiven Response auf Paroxetin und Citalopram, bei denen die LAAEP-Messung vor der Behandlung
stattfand,
und
dann
nach
einem
vorher
definierten
Beobachtungszeitraum die Response oder Non-Response auf das Antidepressivum festgestellt wurde, da bei einer retrospektiven Studie,
d.h.bei fehlender Ableitung vor Behandlung, nie ausgeschlossen werden kann, dal3 der Unterschied zwischen Respondern und Non-Respondern lediglich nur
Folge der
Behandlung,
d.h.
hier der
mehrjahrigen
Lithiumbehandlung ist. In einer ersten kleinen prospektiven Studie rnit einer Beobachtungszeit bis zu 4 Jahren in der Berliner Lithiumkatamnese fand Hegerl (1992), dal3 Patienten rnit einer LAAEP unterhalb des in der aus den retrospektiven Studien (Hegerl et al., 1987, 1992) gebildeten Cutoff-Wertes von 0.8 pV1lOdB (n=6) wesentlich haufiger und fruher Rezidive erlitten als die Patienten rnit einer LAAEP oberhalb diesen Wertes (n=8). Aufgrund der kleinen Fallzahl ist jedoch diese Studie unzureichend fur jegliche Beurteilung. Eine grol3e prospektive Studie ware hier dringend erforderlich. Bei dem Studienteil rnit den SSRl vor allem rnit Paroxetin fand sich interessanterweise, dal3 die Patienten rnit einer starken LAAEP vor Behandlungsbeginn, also die Patienten rnit einer vermutlich niedrigen serotonergen Aktivitat, nicht nur signifikant besser auf die vierwochige Behandlung mit einem SSRl wie Paroxetin gegenuber den Patienten rnit einer schwachen LAAEP ansprachen, sondern auch recht schnell. Bereits nach 2 Wochen Therapie hatten sich die Patienten rnit einer starken LAAEP um ungefahr 10 Punkte auf der Hamilton-Depressions-Skala gebessert, wahrend sie sich in den letzten 2 Wochen nur noch um ungefahr 3 Punkte besserten. Daher war bereits nach 2 Wochen ein deutlicher Unterschied zu der Gruppe rnit der schwachen LAAEP zu sehen. 9 der 12 Responder fanden sich in der Gruppe rnit der starken LAAEP. lnteressant war auch, dal3 in der logistischen Regressionsanalyse sich nur die LAAEP, und nicht die
anderen
Variablen
wie
Alter,
Geschlecht,
Erkrankungsdauer,
Episodenzahl oder depressive Psychopathologie, als verlal3licher Pradiktor der spateren Therapieresponse heraustellte. Die LAAEP scheint als Pradiktor im klinischen Kontext gut geeignet zu sein, da dieser Parameter, wie in dieser Studie gefunden, von klinischen Kovariablen wie z.B. Alter oder Schwere des depressiven Zustandsbildes nicht beeinfluat wird. Kritisch mu8
hier angemerkt werden, dal3 zu einem kleineren Teil auch Patienten darunter waren, die nicht mit Paroxetin, sondern mit Sertralin und Citalopram behandelt wurden. Dieser Punkt durfte angesichts der grol3en Ahnlichkeit der verwandten Substanzen, die alle drei der Substanzklasse der SSRl angehoren und als die drei neuesten Vertreter dieser Klasse in ahnlichem Ausma13 selektiv die Serotonin-Wiederaufnahme hemmen, keinen Einflul3 auf die Ergebnisse gehabt haben. Beziiglich der Pilotstudie mit Citalopram alleine la13t sich lediglich sagen, dal3 die Fallzahlen hier sehr klein waren, und dal3 daher die gewonnenen Ergebnisse als vorlaufig zu betrachten sind. Desto interessanter war jedoch, da13 trotz der kleinen GruppengroBen der Unterschied zwischen Respondern und Non-Respondern bezuglich der LAAEP des
primaren akustischen Kortex (tangentialer Dipol) vor
Behandlungsbeginn bereits
deutlich
ausgepragt war.
Dies
ist
in
[Jbereinstimmung mit den ersten Ergebnissen der Essener Arbeitsgruppe (Linka et al. 2004)
6 TIEREXPERIMENTELLE UNTERSUCHUNGEN
6.1 Einfuhrung Untersuchungen der Lautstarkeabhangigkeitder akustischen Modalitat beim Menschen verwenden meistens die der AEP-Komponenten mit spaterer Latenz wie die am Skalp abgeleitete N1- undloder P2-Komponente. Diese Komponenten werden, wie bereits schon dargestellt, im wesentlichen im akustischen Kortex generiert (Naatanen und Picton, 1987; Vaughan und Arezzo, 1988). Jedoch sind die genauen Entsprechungen der am Skalp abgeleiteten N1- und P2-Komponente zu den AEP-Komponenten von intrakraniellen Ableitungen des akustischen Kortex unbekannt. Bei chronisch implantierten Affen (Arezzo et al., 1975, 1986) und bei neurochirugischen
Patienten (Celesia und Puletti, 1969, 1971) fand man in intrakraniellen Ableitungen uber dem primaren akustischen Kortex die folgenden AEPKomponenten: P10-15, N15-18, P23-38, N40-70, P80-145. Hinsichtlich von Ableitungen bei Affen wurde argumentiert, dass die negative Komponente zwischen 40 und 70 ms und die positive Komponente zwischen 80 und 145 ms Aquivalente der menschlichen vom Skalp abgeleiteten N1- und P2Komponente sind (Vaughan und Arezzo, 1988). Vergleicht man die genannten Latenzen, Wellenformen und Dauer der AEP-Komponenten bei Affe und Mensch mit den intrakraniell abgeleiteten AEP vom akustischen Kortex von sich frei bewegenden Katzen, wie sie in den vorliegenden tierexperimentellen Untersuchungen verwendet wurden, so scheinen diese miteinander recht vergleichbar zu sein. Daher sollten eigentlich die LAAEP der spaten negativen (N551N50) und der positiven (PI 10lP100) Komponente vom primaren und sekundaren akustischen Kortex der Katze der Lautstarkeabhangigkeit der akustisch evozierten NllP2-Komponente des Menschen entprechen, sieht man von den anatomischen Unterschieden zwischen den beiden Spezies ab. Jedoch aus einer funktionellen Perspektive heraus -und die LAAEP ist zunachst ein funktionelles Ma& der Reagibilitat von Nervenzellen des akustischen Kortex auf eine Stimulation des Organismus mit Tonen unterschiedlicher Lautstarke- mussen einige nicht-parallel gehende Eigenschaften zwischen den spaten Komponenten bei der Katze und denen beim Menschen und ihrer LAAEP konstatiert werden: (1) Die Amplitude der menschlichen N1-Komponente nimmt wahrend des Schlafs (SWS) ab (Naatanen und Picton, 1987), wahrend bei der Katze sich die Amplitude der spaten negativen (N55lN50) und positiven (PllO/P100) Komponente im Schlaf vergronert (Murphy und Starr, 1971; Molnar et al., 1986). (2) Alle spaten Komponenten der Katze verschwinden unter PentobarbitalAnasthesie (Herz et al., 1967), wahrend die spaten Komponenten abgeleitet
vom akustischen Kortex des Menschen unter lokaler und allgemeiner Anasthesie weiterbestehen (Celesia und Puletti, 1971). (3) Beim Menschen und beim Affen finden sich in Skalp-Ableitungen, aber auch unter Verwendung der Dipolquellenanalyseeindeutige Hinweise dafur, dal3 die LAAEP der NllP2-Subkomponente, die im primaren akustischen Kortex generiert wird, starker ist als die der NllP2-Subkomponente, die im sekundaren akustischen Kortex ensteht (Connolly, 1993; Hegerl et al., 1994). Bei den Katzen fand sich jedoch kein Unterschied hinsichtlich der Lautstarkeabhangigkeit der
spaten
negativen
und
positiven AEP-
Komponenten zwischen dem primaren und sekundaren akustischen Kortex (Juckel et al., 1996b). (4) Wahrend des Schlafs fanden Buchsbaum et al. (1975) einen Anstieg der Lautstarkeabhangigkeit der akustisch evozierten NllP2-Komponente im Vergleich zum wachen Zustand. Bei den Katzen nahm dagegen die LAAEP der spaten Komponenten wahrend des Schlafs ab. Diese funktionellen Vergleiche legen also den Schlul3 nahe, dal3 die LAAEP der spaten negativen und positiven Komponenten der Katze keine ausreichend gute Entsprechung der LAAEP der N1- und P2-Komponente des Menschen darstellt. Obwohl Parallelen zwischen evozierten Potentialen des Menschen und von Tieren wegen der anatomischen und anderer Unterschiede mit groner Vorsicht zu betrachten sind, wurde in den hier dargestellten Untersuchungen aufgrund funktioneller Ahnlichkeiten (LAAEP primarer vs. sekundarer Kortex, Verhalten der LAAEP im Schlaf und unter Anasthesie) geschlul3folgert, dal3 die Lautstarkeabhangigkeit der ersten positiven AEP-Komponente (P12lP13) des primaren und sekundaren akustischen Kortex das funktionelle Analogon der Lautstarkeabhangigkeit der akustisch evozierten NllP2-Komponente des Menschen ist (Juckel et al. 1996b). Daher wurde in den folgenden Studienteilen (Juckel et al. 1997, 1999) mit verschiedenen Interventionen in das serotonerge System nur die LAAEP der ersten positiven Komponente der Versuchstiere betrachtet.
Nach der Etablierung eines Tiermodell der Lautstarkeabhangigkeit der akustischen Modalitat an wachen, sich frei verhaltenden Katzen (Juckel et al. 1996b) war es dann moglich, zum ersten Mal direkt die Beziehung zwischen der LAAEP, wie sie epidural vom primaren und sekundaren akustischen Kortex der Katze abgeleitet werden kann, und der Aktivitat des serotonergen Systems zu bestimmen. Da das Verhaltnis zwischen der der LAAEP und der Gesamtaktivitat des serotonergen Systems untersucht werden sollte, reichte es als MaB hierfur nicht aus, z.B. nur die Aktivitat einzelner serotonerger Nervenzellen in den Raphe-Kernen, die durchaus unterschiedlich feuern konnen (Jacobs und Fornal, 1993), abzuleiten. Es wurde daher der Ansatz gewahlt, pharmakologisch gezielt die Aktivitat der serotonergen Neurotransmission insgesamt zu
beeinfluaen und zu
untersuchen, ob sich die LAAEP des akustischen Kortex im Sinne des sich bei den humanexperimentellen Studien herausgebildeten Zusammenhangs verandert. Um die Beziehung der LAAEP zur prasynaptischen Aktivitat serotonerger Neurone zu untersuchen, wurden die somatodendritischen 5HTlA-A~t0rezept0ren serotonerger Nervenzellen durch lokale lnjektion von 8-OH-DPAT und Spiperon in den groaten der Raphe-Kerne, in den Raphe dorsalis, der vor allem den Kortex serotonerg innerviert, beeinfluat. Es ist gut bekannt, daa der 5-HTIA-Agonist 8-OH-DPAT durch die Aktivierung der somatodendritischen 5-HT1A-Autorezeptoren deutlich die Feuerrate der serotonergen Zellen im Raphe dorsalis bis hin zum volligen Sistieren senkt, wahrend der 5-HTIA-Antagonist
Spiperon die Feuerrate durch die
Blockierung der Autorezeptoren erheblich steigert (Fornal et al., 1994). Da die Feuerrate serotonerger Neurone hoch korreliert ist mit dem tatsachlichen terminalen Release von Serotonin (Wilkinson et al. 1988), kann davon ausgegangen werden, daa nach lokaler Gabe von 8-OH-DPAT fast kein Serotonin mehr synaptisch freigesetzt wird, wahrend nach Spiperon die Serotonin-Ausschuttung stark zunimmt. Um die Beziehung der LAAEP des primaren und sekundaren akustischen Kortex zur postsynaptischen Aktivitat
der serotonergen Neurotransmission zu untersuchen, wurden intravenos verschiedene Substanzen appliziert, die die postsynaptischen serotonergen Rezeptoren beeinflussen. Um die Spezifitat der Beziehung der LAAEP zum serotonergen System zu prufen, wurden auch Substanzen gegeben, die Rezeptoren des cholinergen, dopaminergen und noradrenergen System beeinflussen. Dadurch, dal3 die LAAEP getrennt vom primaren und sekundaren akustischen Kortex abgeleitet werden konnte, konnte direkt uberpruft
werden,
ob
aufgrund
der
bekannten
unterschiedlichen
serotonergen Innervation des primaren und sekundaren akustischen Kortex Aktivitatsanderungen des serotonergen Systems nur Veranderungen der LAAEP des primaren akustischen Kortex nach sich ziehen. Da die serotonerge Aktivitat mit der Schlaf-Wach-Dimension variiert (siehe Einleitung), wurde die LAAEP im wachen Zustand mit der im Schlaf verglichen.
6.2 Methoden 6.2.1 Versuchstiere und Operation Untersucht wurden insgesamt 14 erwachsene Katzen (13 mannlich, 1 weiblich) mit einem Korpergewicht zwischen 2.8 und 4.3 kg. Alle Katzen zeigten wiederholt eindeutige Verhaltensreaktionen auf akustische Reize, was eine normale Horfunktion anzeigte. Die Versuchstiere waren in Einzelkafigen untergebracht. lhre tagliche Pflege und der Umgang mit ihnen entsprach dem internationalen Standard. Alle Katzen waren in gutem Allgemein- und Ernahrungszustandwahrend der Untersuchungsperiode. Die Ableite-Elektroden wurden unter Pentobarbital-Anasthesie(35-40 mglkg Korpergewicht intraperitoneal) implantiert. Nachdem die Versuchstiere in einen stereotaktischen Kopfhalter (KOPF) plaziert waren, wurden Elektroden
(rostfreie und mit lsolationsuberzug versehene Stahldrahte mit einem Durchmesser von 0.23 mm) epidural uber dem primaren akustischen Kortex (Al, mittlerer ektosylvischer Gyrus) und dem sekundaren akustischen Kortex (ventrale Region des ektosylvischen Gyrus) angebracht. Die unmittelbare Ableiteoberflache der Elektroden war das 1 mm nichtisolierte Ende der Drahte. Zusatzlich wurden rostfreie, bipolare Elektroden (ebenfalls aus 0.23 mm dicken Stahldrahten mit 1 mm freier Spitze) in den dorsalen Hippokampus implantiert (stereotaktische Koordinaten: AP 4.5, ML 4.5, DV 8.0; Snider und Niemer 1961). Rostfreie Stahlelektroden wurden links und rechts in das peribulbare Fettgewebe und in die tiefe Nackenmuskulatur implantiert, um Augenbewegungen (EOG) und Muskelaktivitat (EMG) aufzuzeichnen. Eine rostfreie Schraube mit einem Durchmesser von 1.5 mm wurde als Referenzelektrode 10 mm anterior zum Bregma in der Mittellinie angebracht. Alle Elektroden wurden mit einem kleinen, 26 Platze umfassenden Winchester-Konnektor verbunden. Dieser und die Elektroden wurden mit Dental-Zement auf der Kalotte fixiert. Ein Einlal3 fur den MiniaturKnochenleiter fur die akustische Stimulation (siehe unten) wurde ebenfalls in dem Zement geformt. Zur
direkten
lnjektion
der
den
serotonergen
5-HTqA-Autorezeptor
beeinflussenden Substanzen in den Raphe dorsalis wurde bei einem Teil der Katzen (n=4) ein dunner Fuhrungstubus (22 gauge) durch das Kleinhirn in einem Winkel von 40-50" implantiert. Durch diesen Fuhrungstubus wurde dann bei den Experimenten die injezierende Spritze (5 p1 Hamilton, 26 gauge) geschoben, deren Ende in den stereotaktischen Koordinaten des Raphe dorsalis, AP -0.5, ML 0.0, DV 0.5 (Jacobs et al., 1984) endete. Zur Applikation
von
verschiedenen,
das
serotonerge
und
andere
Neurotransmittersystemebeeinflussenden Substanzen wurde bei einem Teil der Katzen (n=7) ein Polythenplastik-Katheter (PORTEX, 0.76 innerer Durchmesser) dauerhaft in der Vena jugularis links implantiert. Die Spitze des Katheter lag dabei nahe zum Herz des Tieres. Das andere Ende des
Katheters wurde unter der Haut der Nackenmuskulatur zum Kopfaufbau gefuhrt und dort mit Zement fixiert. Die Katheter wurden taglich mit physiologischer Kochsalz-Losung gespult und mit low-dose Heparin versehen. Am Ende der Experimente wurden den Versuchstieren eine ljberdosis Pentobarbital verabreicht. Die Lokalisation der Elektroden wurde mittels Nissl-Farbung nachgewiesen. Die genaue Stelle der lokalen lnjektion im Raphe dorsalis wurde mittels Darstellung der durch die am Ende der Experimente erfolgte lnjektion von 1 PI Methylblau he~orgerufene Markierung in den Gefrierschnitten des Hirnstamms nachgewiesen (Abb.
Abb. 22: Die Lokalisation der lnjektionsstellen im Raphe dorsalis bei den untersuchten
Tieren
(P1.O-P2.5:
die
stereotaktischen
Hirnschnitte nach Snider und Niemer, 1961).
AP-Koordinaten
der
6.2.2 Versuchsanordnung Nach der Operation hatten die Versuchstiere eine ungefahr zweiwochige Erholungsphse, bis
mit den
Experimenten begonnen wurde.
Die
Experimente wurden in einer Schall-geschutzten Kammer durchgefuhrt, wobei die Tiere sich in einem speziellen Experimentierkafig (0.8 x 0.8 x 0.7 m) befanden. Die akustischen Stimuli wurden durch einen kleinen
Knochenleiter (OTICON 10380) gegeben, der wahrend der Experimente in dem EinlarJ im vorderen Teil des Kopfaufbaus der Versuchstiere angebracht war, um eine moglichst konstante akustische Stimulation zu erreichen (Karmos et al., 1970). Die akustischen Stimuli bestanden aus 4 kHz Tonen (Sinuswellen-Bursts) von 5 ms Dauer (Rampe am Beginn und am Ende von 1 ms Dauer) und vier Intensitatsstufen (50, 60, 70, 80 dB SPL), kalibriert an einem kunstlichen Mastoid. Zweiundvierzig Stimuli von jeder Intensitatsstufe wurden in zufalliger Reihenfolge mit einem ebenfalls randomisierten lnterstimulusintervall (1.8-2.2 s) gegeben. Die ersten 8 Stimuli (2 von jeder Intensitat) wurden
bei
der
Auswertung
verworfen,
um
Kurzzeit-
Habituationseffekte auszuschliessen. Diese Versuchsanordnung wurde wahrend
der
gesamten
Experimente
beibehalten.
Da
Aufmerksamkeitseffekte auf die LAAEP beschrieben worden waren (Baribeau und Laurent, 1987), wurden alle Tiere fur mindestens eine Woche an die Versuchsbedingungen und an die akustische Stimulation gewohnt.
6.2.3 Akustisch evozierte Potentiale Akustische Stimulation und Ableitung wurden durchgefuhrt mittels eines IBM-Computers (486 Prozessors, AID Auflosung 1 kHz, 12 bits). Die hirnelektrische Aktivitat wurde mittels eines leichten Noise-armen Kabels, was den Katzen vollig freie Bewegungen in dem Versuchskafig erlaubte, zu den Vorverstarkern (high-impedance preamplifiers) geleitet. Die Signale
wurden mit einem Bandpassfilter von 1.6 bis 1000 Hz (Roll-off bei 12 dB) verstarkt. Mit einer Sammelrate von 1 kHz wurden die Daten in einem Zeitfenster von 50 ms Prastimulus bis 200 ms Poststimulus aufgezeichnet, wobei die Poststimuluswerte hinsichtlich der Werte der Prastimulus-Baseline korrigiert wurden. Kortikales und hippokampales EEG, EOG und EMG wurden auch mittels Papieraufzeichnung registriert, um das jeweilige Vigilanzstadium des Versuchstieres einzuschatzen. Das Verhalten wurde kontinuierlich mittels einer Videoanlage beobachtet und im Versuchsprotokol festgehalten. Die AEP-Ableitungen fanden Vormittagsstunden
(8-12
h) statt.
in
Bei den
der
Regel
in den
Untersuchungen ohne
Substanzapplikation wurden AEP-Ableitungen im ruhigen Wachzustand der Katzen (,,quiet wake") und im Slow-Wave-Schlaf (SWS) durchgefuhrt. Der ruhige Wachzustand war durch ein niedrig-gespanntes, hoch-frequentes kortikales EEG, Theta-Aktivitat im dorsalen Hippokampus und durch regelmaaige Augenbewegungen im EOG gekennzeichnet. Im ruhigen Wachzustand sal3en die Katzen normalerweise im Versuchskafig ohne ersichtliches Zeichen, dal3 sie ihrer Umgebung Aufmerksamkeit zollen wurden. SWS war charakterisiert durch hochamplitudige, langsame EEGAktivitat ohne jegliche Augenbewegungen. Wahrend des SW-Schlafes lagen die Katzen zusammengerollt im Versuchskafig. Es gab keinen Hinweis im Verhalten oder im EEG dafur, dafi die akustische Stimulation im wachen oder schlafenden Zustand irgendeinen Vigilanz-verandernden Effekt hatte. Wurden Substanzen appliziert, wurde zunachst eine Ausgangsableitung (,,Baseline1')durchgefuhrt und dann die jeweilige Substanz gegeben. Weitere AEP-Ableitungen wurden 2 min, 10 min und 30 min nach lnjektion (,,Postdrug") gestartet. Alle Ableitungen vor und nach intravenoser oder lokaler Gabe der Substanzen wurden in dem oben beschriebenen ruhigen Wachzustand (,,quiet wake") der Katze durchgefuhrt.
6.2.4 Substanzen Bei der lokalen lnjektion direkt in den Raphe dorsalis wurden der 5-HTIAAgonist 8-OH-DPAT (2 pg I1 pl Kochsalz), der 5-HTIA-Antagonist Spiperon (2 pg I I pl Kochsalz) und 1 pI Kochsalz mittels der Hamilton-Spritze gegeben. Die folgenden Substanzen wurden durch den intravenosen Katheter gegeben: der 5-HTIA-Ag0nist 8-Hydroxy-dipropylaminotetralin (8OH-DPAT) (20 pglkg), der 5-HTZc-Agonist m-Chlorophenylpiperazin (mCPP)
(0.5
mglkg),
iodoamphetamin
(DOI)
der (0.1
5-HTZA/5-HTZc-Agonist 2,5-Dimethoxy-4mglkg),
der
5-HT2~/5-HT2c-Antagonist
Ketanserin (1 mglkg), der D1/D2-Agonist Apomorphin (1 mglkg), der Muskarin-Antagonist Atropin (0.5 mglkg), der a2-Agonist Clonidin (5 pglkg) und Kochsalz (NaCI 0.9%). Alle Substanzen wurden jeweils in Kochsalz gelost, alle Losungen wurden taglich frisch hergestellt. Die gelosten Substanzen und auch Kochsalz alleine wurden in der Regel in einem Standardvolumen von 4 ml i.v. injeziert. Die lnjektionen wurden schnell innerhalb von 15 s durchgefuhrt (nur bei Clonidin wurde aufgrund der bekannten kardiovaskularen Effekte langsam uber 2 min injeziert). Alle Substanzen wurden von Research Biochemical Inc. (USA) geliefert, Apomorphin von Woelm (Deutschland) und Atropin von Egis (Ungarn). Jede Substanz
einschliefilich
Kochsalz
wurden
in
einzelnen
Sitzungen
verabreicht, wobei diese mindestens 48 Stunden voneinander getrennt waren. Die lokalen lnjektionen wurden jeweils einmal durchgefuhrt, die intravenosen zweimal bei den meisten Versuchstieren. Die lokalen lnjektionen wurden innerhalb von einer Minute durchgefuhrt, danach wurde die Hamilton-Spritze fur eine weitere Minute am Ort belassen, damit die lnjektionslosung vom lnjektionsort in das Gewebe und nicht in den Stichkanal wegdiffundieren konnte.
6.2.5 Datenauswertung und Statistik Alle AEP-Daten wurden fur Bewegungs-, technische und okulare Artefakte durch visuelle Analyse der Einzelsweeps korrigiert. In der Regel konnten dann 30 bis 40 Antworten zu jeder Intensitatsstufe fur jede Ableitung jedes Tieres analysiert werden. Es wurden die typischen Gipfel der AEP uber Al und All ausgewertet, wie fruher beschrieben (Karmos, 1982; Molnar et al., 1986).
Die
Amplituden
der
einzelnen
Gipfelkomponenten wurden
automatisch durch Computeranalyse als hochste positive oder negative Werte in den folgenden Latenzfenstern ausgemessen: 9-18 ms (P12), 14-25 ms (N19), 20-50 ms (P34), 35-85 ms (N55), 60-150 ms (PI 10) fur die AlAntworten; 10-20 ms (P13), 18-39 ms (P25), 35-90 (N50), 60-150 ms (P100) fur die All-Antworten (Abb. 23). Die LAAEP [yVIlOdB] jeder Komponente wurde als mediane Steigung aller moglichen Verbindungslinien zwischen den
Amplitudenwerten
der
vier
Intensitatsstufen (8
Moglichkeiten)
berechnet. Der Kolmogorov-Smirnov-Test erbrachte den Nachweis der Normalverteilungder Werte der LAAEP (p>0.05). Es wurde daher der T-Test fur gepaarte Stichproben angewandt. Fur Nachweis der Effekte der Stimulusintensitat
auf
die
Amplituden
wurde
MANOVAs
mit
Mefiwiederholung durchgefuhrt. Im Fall zweier Ableitungen mit derselben intravenos gegebenen Substanz wurden die AEP-Daten zusammen analysiert, da dieselben Effekte bei der getrennten Auswertung gesehen wurde. Die Datenwerte werden als Mittelwerte f Standardabweichung dargestellt. Das Signifikanzniveauwurde mit pe0.05 festgesetzt.
Abb. 23: Typische AEP epidural abgeleitet uber dem primaren (Al) und sekundaren akustischen Kortex (All) der sich frei verhaltenden Katze. Ein Anstieg der Stimulusintensitat fuhrt zu einer Zunahme der Amplituden dieser Potentiale. Die Pfeile markieren den Beginn des Stimulus.
6.3 Ergebnisse 6.3.1 Vergleich der LAAEP zwischen primarem und sekundarem akustischen Kortex Es wurde eine deutlich starkere LAAEP der ersten positiven Komponente des primaren akustischen Kortex (Al) gegenuber dem sekundaren akustischen Kortex (All), wahrend bezuglich der LAAEP der anderen Komponenten kein Unterschied gefunden wurde. Abb. 24 zeigt, da13 die LAAEP der ersten positiven Komponente (P12113) signifikant starker in Al als in All war (8.5k9.7 versus 0.7k9.6 vVIlOdB, p < 0.0005), wahrend die der spaten Negativitat (N55150) sich zwischen Al und All nicht unterschied (1.4&11.0 versus 0.5kI 1.6 IJVIIO~B,n.s.).
First positive components
'
Late negative components
0 50
60
70
80
Intensity [dB]
Abb. 24: Vergleich der LAAEP der ersten positiven Komponenten (PI2 versus P13)
und der spaten negativen Komponenten (N55 versus N50) simultan abgeleitet uber dem prirnaren und sekundaren akustischen Kortex bei Katzen. Es fand sich eine deutlich starkere LAAEP nur der ersten positiven Komponente vom primaren akustischen Kortex (Al) verglichen mit der LAAEP des sekundaren akustischen Kortex (All).
6.3.2 Effekte von Schlaf auf die LAAEP Funf Katzen wurden im ruhigen Wachzustand und in derselben Sitzung im Schlaf (Slow-Wave-Schlaf (SWS)) abgeleitet. Bei allen untersuchten Tieren fand sich eine starkere LAAEP der ersten positiven Komponente von Al und All (P12lP13) im Schlaf als im wachen Zustand, wahrend die LAAEP aller anderen Komponenten abgeleitet von diesem beiden Regionen im Schlaf abnahm. Wahrend die LAAEP der ersten positiven Komponente vor allem des primaren akustischen Kortex im Schlaf ansteigt, verglichen mit dem Wachzustand (Al: p = 0.002, All: p = 0.027), nimmt sie bei allen spateren
128
Komponenten ab (Al: N19, p = 0.09; P34, p = 0.63; N55, p = 0.01, P I 10, p = 0.16; All: P25, p = 0.16; N50, p= 0.75; P100, p = 0.04) (Abb. 25).
Abb. 25: Typische Veranderungen der LAAEP [yVIlOdB] vom ruhigen Wachstadium
zum Slow-Wave-Schlaf bei den Antworten vom primaren akustischen Kortex (Al) und vom sekundaren akustischen Kortex (All) innerhalb einer Ableitung. Die LAAEP der ersten positiven Komponente insbesondere von Al nimmt im Gegensatz zu der LAAEP der spateren Komponenten wahrend des Schlafes zu.
6.3.3
Auswirkungen
einer
veranderten
Feuerrate
serotonerger Nervenzellen im Raphe dorsalis auf die
LAAEP des primaren akustischen Kortex Durch lokale lnjektion von 8-OH-DPAT und Spiperon direkt in den Raphe dorsalis wurde via der 5-HTIA-Autorezeptoren die Feuerrate serotonerger Neurone dort erniedrigt, bzw. erhoht, und damit in analoger Weise die
synaptische Ausschuttung von Serotonin terminal beeinflufit. Nach lnjektion von 8-OH-DPAT, Spiperon oder Kochsalz blieben alle Versuchstiere im ruhigen Wachzustand.
Es
kam durch
die
lnjektionen zu
keinen
Verhaltensanderungen. Die LAAEP der ersten positiven Komponente des primaren akustischen Kortex (Al) der sich frei bewegenden Katzen stieg signifikant zwei Minuten nach lnjektion von 8-OH-DPAT in den Raphe dorsalis an (5.48k4.42 versus 7.15k4.65 pVIlOdB, p=0.04; Abb. 26), wahrend sie zwei Minuten nach lnjektion von Spiperon in den Raphe dorsalis abnahm (8.88k6.07 versus 7.33k6.52 pVIlOdB, p=0.01). Hierbei zeigte die LAAEP von jeder der hier untersuchten Katzen dieselbe Veranderung nach lnjektion von 8-OH-DPAT und Spiperon. In den spateren Ableitungen, die 10 und 30 Minuten nach lnjektion von 8-OH-DPAT und Spiperon
begannen,
zeigte
die
LAAEP
die
Tendenz,
zu
den
Ausgangswerten zuruckzukehren. lnjektion von Kochsalz als Kontrolle hatte keinen signifikanten Effekt auf die LAAEP der ersten positiven Komponente von Al.
.(ya~sBue6snvwnz u a ~ p l 6 ~ aSO^ n > d +) uazpy
P uon s!lesJop aydey uap u! z ~ e s y ~ opun y uo~ad!dg' l v d a - ~ 0 - 8 uon uo!tyalul Jaleyol y3eu ualnu!yy 0s pun oc 'Z a!mos (au!lasea)
JOA
xayoy uay3s!~snyeu a ~ e w ! ~ d
won layala6qe ~e~np!da aluauodwoy-dgv ua~!ysodu a p a Jap d
3 :gz ~- q q ~
OEI
Abb. 27: LAAEP der ersten positiven Komponente epidural abgeleitet vom sekundaren akustischen Kortex (All) vor (Baseline) sowie 2, 10 und 30 Minuten nach lokaler lnjektion von 8-OH-DPAT, Spiperon und Kochsalz in den Raphe dorsalis von 4 Katzen.
6.3.4 Auswirkungen postsynaptischer Veranderungen in der serotonergen Neurotransmission und der EinfluR nichtserotonerger Substanzen auf die LAAEP des primaren akustischen Kortex Die LAAEP der ersten positiven Komponente vom primaren akustischen Kortex (Al) nahm unmittelbar nach systemischer Applikation (i.p.) des 5HTqA-Agonisten 8-OH-DPAT
ab.
Dieser
Effekt wurde
in
allen 4
Versuchstieren in gleicher Weise gefunden: die LAAEP der Ableitung, die zwei Minuten nach intravenoser lnjektion von 8-OH-DPAT begann, war
signifikant gegenuber den Ausgangswerten reduziert (4.9k7.6 versus 2.6k6.3 vVIlOdB; p < 0.001), wahrend die LAAEP der 10- und 30-MinutenAbleitung wieder in Richtung der Ausgangswerte ging (Abb. 28). Die intravenose Applikation des 5-HT2A12c-Antagonisten Ketanserin verursachte eine langandauernde Zunahme der LAAEP von Al. Die LAAEP aller Ableitungen nach Ketanserin-lnjektion war signifikant starker als in der Ausgangsableitung bei den 4 Versuchstieren (2.8k7.7 versus 4.4k8.4 versus 4.6k8.1 versus 4.6k8.1 pV/l OdB; p < 0.05).
Abb. 28: LAAEP der ersten positiven Komponente (P12) abgeleitet vom primaren akustischen Kortex (Al) zwei, zehn und dreiRig Minuten nach intravenoser Gabe von 8-OH-DPAT, Ketanserin und Kochsalz bei 4 Katzen, verglichen zum Ausgangswert.
Bezuglich der AEP-Antworten vom sekundaren akustischen Kortex (All) fanden sich keine Anderungen der LAAEP der ersten positiven Komponente
nach lnjektion von 8-OH-DPAT und Ketanserin (Abb. 29). Es fanden sich keine signifikanten Effekte dieser beiden Substanzen auf die LAAEP der P I 3 weder intra- noch interindividuell in allen 6 hier untersuchten Katzen.
Abb. 29: LAAEP der ersten positiven Komponente (P13) abgeleitet iiber dem sekundaren akustischen Kortex (All) zwei, zehn und dreinig Minuten nach intravenoser Gabe von 8-OH-DPAT, Ketanserin und Kochsalz bei 6 Katzen, verglichen zum Ausgangswert.
Die Applikation von Kochsalz zur Kontrolle zeigte keine signifikanten Effekte auf die LAAEP der ersten positiven Komponente des primaren und sekundaren akustischen Kortex (Abb. 28 und 29). Diese Kontrollableitungen unter Kochsalz schliel3en den Einflul3 von Habituationseffekten oder anderen intervenierenden Variablen des experimentellen Designs wie z.B. ,,Handlingmder Versuchstiere zu einem bestimmten Grad aus.
Weder der 5-HT2c-Agonist m-CPP noch der 5-HT2N2C-Ag~ni~t DO1 bewirkte eine Anderung der LAAEP des primaren oder des sekundaren akustischen Kortex. Dagegen anderte sich die LAAEP ersten positiven Komponente (P12) des primaren akustischen Kortex (Al) nach Gabe des D11D2-Agonisten Apomorphin und des Muskarin-Antagonisten Atropin, jedoch nicht nach der des a2-Agonisten Clonidin. Der maximale Effekt von Apomorphin und Atropin auf die LAAEP wurde jedoch erst 30 min nach Verabreichung gefunden (Abb. 30). Die LAAEP von Al stieg deutlich unter Atropin an, verglichen zu den Ausgangswerten (2.2k7.1 versus 6.6k15.7 pV1lOdB; p < 0.001). Unter Apomorphin kam es zu einer signifikanten Abnahme der LAAEP, verglichen zu den Ausgangswerten (4.3k5.0 versus 0.8k6.5 pV1lOdB; p < 0.001). Betrachtet man die AEP-Antworten vom sekundaren akustischen Kortex (All), so anderte sich die LAAEP der ersten positiven Komponente hier nach lnjektion von Apomorphin, Atropin und Clonidin nicht.
Abb. 30: Amplituden-Werte der P12-Komponente des primaren akustischen Kortex zu den 4 lntensitatsstufen vor und unter Apomorphin, bzw. Atropin. In der Ableitung 30
min
nach
Applikation
war
der
Amplituden-Anstieg
mit
ansteigender
Stimulusintensitat unter Apomorphin gegenijber dem Wert der Ausgangableitung vermindert, wahrend er unter Atropin erhoht war.
6.4 Diskussion Wie in der Einfuhrung schon erwahnt, zeigt die LAAEP der spaten negativen und
positiven
Komponenten
der
Katze
keine
zufriedenstellende
Entsprechung der LAAEP der N1-und P2-Komponente des Menschen. Starke funktionelle Ahnlichkeiten zu der LAAEP der akustisch evozierten NllP2-Komponente des Menschen weist dagegen die LAAEP der ersten positiven AEP-Komponente (P12lP13) vom primaren und sekundaren akustischen Kortex der Katze auf: (1) Die Lautstarkeabhangigkeit der ersten positiven AEP-Komponente der Katze war signifikant starker im primaren als im sekundaren akustischen Kortex, wie es humanexperimentell (siehe Kap. 1 und 2) wiederholt fur die LAAEP spater Komponenten gefunden wurde. (2) Die LAAEP der ersten positiven Komponenten von A1 und All zeigte einen deutlichen Anstieg wahrend des Schlafs, wie es Buchsbaum et al. (1975) fur die LAAEP der NllP2-Komponente des Menschen gezeigt hatte. (3) Die LAAEP der P12- und P13-Komponente nahm unter PentobarbitalAnasthesie ab (Juckel et al. 1996b), was zu den Ergebnissen beim Menschen korrespondiert, wo eine Abnahme der Intensitatsabhangigkeit spater Komponente der VEP nach intravenoser lnjektion von 1.5 mglkg Pentobarbital gefunden wurde (Spilker und Callaway, 1969). Zudem wurden fur die visuelle Modalitat funktionelle Parallelen zwischen der Intensitatsabhangigkeit der P15lN25-Komponente vom primaren visuellen Kortex der Katze mit der der spaten VEP-Komponenten des Menschen gefunden (Lukas und Siegel, 1977; Saxton et al., 1987alb). Ausgehend von den genannten Ergebnissen der Untersuchungen zur Etablierung des LAAEP-Tiermodells (Juckel et al.
199613) wurde in den weiteren
Studienteilen die LAAEP der ersten positiven Komponente vom primaren und sekundaren akustischen Kortex (P12lP13) als ein funktionelles
Analogon und Modell fur die LAAEP beim Menschen betrachtet, weil diese die hochste Ahnlichkeit zu der Lautstarkeabhangigkeit der akustisch evozierten NllP2-Komponente des Menschen aufwies. Jedoch konnten auch schon aus dem ersten methodischen Studienteil bereits zwei Hinweise auf die inverse Beziehung der LAAEP zum serotonergen System entnommen werden.
Passend zur selektiven
serotonergen Innervation des primaren gegenuber dem sekundaren akustischen Kortex fand sich eine deutlich starkere Lautstarkeabhangigkeit der ersten postitiven AEP-Komponente des primaren akustischen Kortex als die vom sekundaren akustischen Kortex. Weiterhin kijnnte die Zunahme der LAAEP der ersten positiven Komponente bei den Versuchstieren wahrend des Schlafs Folge davon sein, darJ die tonische serotonerge Aktivitat wahrend des Schlafs abnimmt (Jacobs und Azmitia, 1992). Unter Verwendung der Technik der Mikroinjektion von Substanzen direkt lokal in den Raphe dorsalis konnte zum ersten Mal gezeigt werden, darJ die LAAEP der ersten positiven Komponente, epidural abgeleitet uber dem primaren akustischen Kortex, aber nicht die LAAEP vom sekundaren akustischen Kortex eine inverse Beziehung zur zentralen serotonergen Aktivitat bei sich frei verhaltenden Katzen aufweist. Die Abnahme der Aktivitat der serotonergen Nervenzellen im Raphe dorsalis nach lokaler Applikation des 5-MIA-Agonisten 8-OH-DPAT dort fuhrte zu einer Zunahme der LAAEP des primaren akustische Kortex. Umgekehrt, die Zunahme der Aktivitat der serotonergen Nervenzellen im Raphe dorsalis nach lokaler Applikation des 5-HTIA-Antagonisten Spiperon ging mit einer Abnahme der LAAEP des primaren akustischen Kortex einher. Beide Substanzen beeinflussen
die
5-HTIA-Aut0reZept0ren
an
den
Zellkorpern
der
serotonergen Nervenzellen, was zu einer Abnahme oder Zunahme der Feuerrate dieser Zellen (Fornal et al., 1994) und damit der synaptischen Ausschiittung von Serotonin in den terminalen Hirnarealen z.B. im Bereich
des primaren akustischen Kortex fuhrt. Die erste positive AEP-Komponente des primaren akustischen Kortex durfte Ausdruck der initialen Aktivierung der mittleren Schichten dieses Kortexareals durch akustische Stimulation sein (Molnar et al., 1986; Steinschneider et al., 1992). Die serotonerge lnnervation von Schicht IV des primaren akustischen Kortex, die besonders reichlich ist, besteht mehrheitlich aus serotonergen Fasern aus dem Raphe dorsalis (Wilson und Molliver, 1991alb). Dieser Raphe-Kern, der ohnehin die Hauptquelle der serotonergen lnnervation des Vorderhirns darstellt, ist somit in einer ausgezeichneten Position, die neuronale Aktivitat in einem initialen Stadium der sensorischen Verarbeitung im primaren akustischen Kortex zu modulieren. Die Modulation der sensorischen Funktionen durch serotonerge Projektionsbahnen scheint vor allem inhibitorischer Natur zu sein. Elektrische Stimulation der Nuclei raphe oder mikroiontophoretische Applikation von Serotonin in den Kortex fiihrte zu einer Abnahme der Amplituden sensorisch evozierter Potentiale sowie der evozierten Antworten kortikaler Neurone (Samanin et al., 1972; Waterhouse et al., 1990). Diese inhibitorische Funktion des serotonergen Systems wird durch die hier vorgestellten Befunde unterstutzt, da die LAAEP als ein Ma13 fur die Reagibilitat des primaren akustischen Kortex auf Tone unterschiedlicher Lautstarke mit Erhohung des serotonergen Tonus abnahm. Vor diesem Hintergrund ware zu spekulieren, ob eine Aufgabe des serotonergen Systems u.a. darin besteht, den Kortex wie eine Art Filter vor sensorischer ljberstimulation zu schutzen.
Ein methodischer Aspekt ist hinsichtlich dieses Studienteils mit den lokalen lnjektionen kurz zu diskutieren. lnjektionen aunerhalb des Raphe dorsalis sowie Gewebsverletzungen des Raphe dorsalis durch die lnjektionen konnten die Ergebnisse beeinflufit haben. Es wurden jedoch zum einen gefunden, da13 die lnjektionstellen in allen untersuchten Tieren innerhalb des Raphe dorsalis gelegen haben. Auch wurden in der histologischen Untersuchung
der
Hirnschnitte
keine
Hinweise
fur
irgendeine
Gewebsverletzung gefunden, was
ein
normales Funktionieren der
serotonergen Neurone wahrend der Experimente impliziert. Vergegenwartigt man sich die Grofie des Raphe dorsalis von ca. 3-4 mm (rostral-caudal) in der Katze, ist es sehr wahrscheinlich, dal3 der Grofiteil der gelosten Substanzen seinen Einflufi innerhalb des Raphe dorsalis entfaltet hat und nicht allzu stark nach aufien wegdiffundiert ist. Dafi die Effekte auf die LAAEP des primaren akustischen Kortex durch die Modifikation der somatodendritischen 5-HTIA-Autorezeptoren bewirkt sein durften, ist auch deswegen sehr wahrscheinlich, da 5-HTIA-Rezeptoren in dieser Region des Hirnstamms nur an den Zellmembranen der serotonergen Nervenzellen im Raphe dorsalis vorkommen (Sotelo et al., 1990). Das Hauptergebnis des Untersuchungsteils mit der intravenosen Applikation von verschiedenen serotonergen und nicht-serotonergen Substanzen war, dafi die Lautstarkeabhangigkeit der ersten positiven AEP-Komponente vom primaren akustischen Kortex (P12) sich frei verhaltender Katzen signifikant durch Substanzen, die postsynaptisch die serotonerge Neurotransmission beeinflussen, verandert wurde. Der Serotoninagonist 8-OH-DPAT fuhrte zu einer Abnahme der LAAEP dieser Komponente, der Serotoninantagonist Ketanserin dagegen zu einer Zunahme der LAAEP. Wie auch bei dem Studienteil mit den lokalen lnjektionen in den Raphe dorsalis, wurde nur die LAAEP des primaren, nicht aber die des sekundaren akustischen Kortex durch die lnterventionen im serotonergen System beeinflufit. Da die generierenden Prozesse der ersten positiven Komponente im primaren (P12) und im sekundaren akustischen Kortex (P13) durch parallel laufende unabhangige thalamokortikale Aktivierung unabhangig voneinander sind (Di und Barth, 1992; Barth et al., 1993), kann die LAAEP beider Komponenten unabhangig voneinander vom serotonergen System moduliert werden. Die Lautstarkeabhangigkeit der ersten positiven AEP-Komponente vom primaren akustischen Kortex erniedrigte sich nach Gabe des selektiven 5-
HTqA-Agonisten8-OH-DPAT. Da 5-HTqA-Rezept0rensowohl am Soma der serotonergen Nervenzellen in den Nuclei raphe als Autorezeptoren als auch postsynaptisch in den terminalen Regionen lokalisiert sein konnen, ist sowohl denkbar, daI3 der Effekt von 8-OH-DPAT auf die LAAEP entweder prasynaptisch durch Veranderung der
Feuerrate der serotonergen
Nervenzellen mittels der Autorezeptoren und damit der terminalen Freisetzung von Serotonin vermittelt wurde, als auch, daI3 er postsynaptisch durch Beeinflufiung der Aktivitat der Pyramidenzellen im primaren akustischen Kortex, an denen 5-FITlA-Rezeptoren lokalisiert sind, zustande kam. Da 8-OH-DPAT prasynaptisch, d.h. durch lokale lnjektion direkt in den Raphe dorsalis gegeben, zu einer Zunahme der LAAEP im primaren akustischen Kortex fuhrte, durfte die Abnahme der LAAEP nach intravenoser Verabreichung von 8-OH-DPAT ein postsynaptischer Effekt dieser Substanz sein. Der Serotoninantagonist Ketanserin, dessen Affinitat zum 5-HTZA-Rezeptorausgepragter ist als die zum 5-HTZc-Rezeptor(Pierce et al., 1992), fuhrte zu einer signifikanten Zunahme der LAAEP des primaren akustischen Kortex, wahrend der 5-HT2N2C-Ag~ni~t DO1 keinerlei Anderung der LAAEP bedingte. Der Grund hierfur konnte der unterschiedliche Dosisbereich sein, bei dem DO1 mehr an 5-HTZA-ReZept0renoder mehr an 5-HTZc-Rezeptorenwirkt. Verhaltensstudien in Ratten legen nahe, dafi DO1 vor allem als 5-HTZc-Agonistin niedriger Dosierung (< 0.3 mglkg) und als 5HTZA-Ag0nistin hoherer Dosierung (> 0.3 mglkg) wirkt (Hicks et al., 1993). Mit der hier benutzten Dosis von 0.1 mglkg wurden also vor allem 5-HTZcEffekte von DO1 auf die LAAEP getestet. Das negative Ergebnis von DO1 bezuglich der LAAEP korrespondiert zu dem mit m-CPP, das mit die hochsten 5-HTZc-agonistischenEigenschaften besitzt (Kahn und Wetzler, 1991; Pierce et al., 1992). Obwohl der 5-HTZc-Rezeptor pharmakologisch dem 5-HTZA-ReZept0rsehr ahnlich ist (Peroutka et al., 1990), scheint der 5HTZc-Rezeptor bei der Modulation der LAAEP des primaren akustischen Kortex nicht beteiligt zu sein. Diese Schlufifolgerung ist in ljbereinstimmung mit Studien, die die Beteiligung von 5-HTZA-Rezept0ren,aber nicht von 5-
HTZc-Rezeptoren bei
der
hderung
von
kortikaler
Aktivitat
auf
Schmerzstimulation gefunden haben (Neuman and Zebrowska, 1992). Auf die Frage der Spezifitat der LAAEP fur das serotonerge System wird gerade im Hinblick auf die Befunde mit Atropin und Apomorphin weiter unten (Kap. 7.2.) naher eingegangen.
7 ALLGEMEINE DlSKUSSlON Der Zusammenhang zwischen LAAEP und serotonergem System, dass eine starke LAAEP des primaren akustischen Kortex mit einer niedrigen serotonergen Aktivitat in Beziehung steht und umgekehrt, lien sich durch die bereits in den einzelnen Kapiteln diskutierten Untersuchungsergebnissegut erharten. Im folgenden sol1 nun noch auf einige allgemeine Aspekte eingegangen werden.
7.1
Neurobiologische
Modellvorstellungen
zur
serotonergen Modulation der LAAEP Das serotonerge System scheint gut geeignet, initial die sensorische Verarbeitung des thalamokortikalen Inputs in Schicht IV im primaren akustischen Kortex zu modulieren, indem es einen stabilen tonischen Aktivierungslevel in diesem Kortexareal, das hauptsachlich die LAAEP der epidural und am Skalp abgeleiteten AEP generiert, herstellt. Wenn aber die serotonerge Innervation verantwortlich sein sol1 fur die tonische Aktivierung der Neurone in Schicht IV des primaren akustischen Kortex, auf die dann der sensorische Input trim, dann mu13 erklart werden, warum eine niedrige Auspragung dieser Aktivierung zu einer starken LAAEP des primaren akustischen Kortex (tangentialer Dip01 der NllP2-Komponente) fuhrt und
umgekehrt. Offenbar hat hier das serotonerge System eine inhibitorische Funktion: bei einer geringen Hemmung (niedrige serotonerge Aktivitat) kommt es zu einer starken kortikalen Aktivierung, d.h. einer starken LAAEP nach akustischer Reizung, und bei einer starken Hemmung (hohe serotonerge Aktivitat) kommt es zu einer schwachen kortikalen Aktivierung, d.h. einer schwachen LAAEP. Untersuchungen an Katzen zeigten, dal3 elektrische Stimulation des mesenzephalen allgemein aktivierenden Systems, d.i.
die Formatio
reticularis, zu der auch das serotonerge System gehort (siehe oben), das kortikale Antwortverhalten im Bereich der Sehrinde mit aufsteigenden Intensitaten nach Reizung der Sehstrahlung beeinflufit (Lukas und Siegel, 1977): Katzen mit einer ursprunglich starken Intensitatsabhangigkeit der VEP zeigten eine kontinuierliche Abnahme der Amplituden und damit der Intensitatsabhangigkeit bei zunehmender elektrischer Stimulation der Formatio reticularis (Erhohung der kortikalen Aktivierung). Katzen mit einer ursprunglich schwachen Intensitatsabhangigkeit dagegen zeigten bei nur schwacher
Stimulation der
Formatio
reticularis
(niedrige kortikale
Aktivierung) zunachst eine Zunahme der Amplituden der VEP und damit der Intensitatsabhangigkeit, bei starkerer Stimulation dann wie bei den anderen
Katzen eine Abnahme der Intensitatsabhangigkeit (starke Aktivierung). Dies entspricht den Ergebnissen verschiedener anderer tierexperimenteller Untersuchungen, die bei zunehmender elektrischer Stimulation der RapheKerne eine Abnahme der Feuerrate kortikaler Neurone fanden (Mantz et al., 1990; Contreras et al., 1993). Auch reduziert Serotonin die Grol3e synaptischer Potentiale in mittleren Kortexschichten (Read et al., 1994). In diesem Zusammenhang sind zellphysiologische Arbeiten interessant, die nahelegen, da13 das serotonerge System moglichenveise die Funktion eines basalen ,,sensorischen Filters" hat, der zur Aufgabe hat, ein ,,Zuviel" an Reizen herauszufiltern, d.h. das lndividuum vor ijberstimulation zu schutzen: Serotonin reduziert im Gegensatz zu Noradrenalin, das eher als
,,Alarmglocke" die Wahrnehmung fur Signale scharft, das SignalIRauschVerhaltnis kortikaler Neurone durch Anheben der Hintergrundaktivitat (Servan-Schreiber et al., 1990; Storozhuk et al., 1995). Dies konnte zu einer geringeren neuronalen Ansprechbarkeit bei ansteigender Stimulusintensitat akustischer Stimulation fuhren, also bei einer hohen serotonergen Aktivitat zu einer schwachen LAAEP. Dazu paat der Befund von Cransac et at. (1998), dal3 der Anstieg des Serotoningehalts im primaren akustischen Kortex im Gegensatz zu dem von Noradrenalin abhangig von der Stimulusintensitat ist, und eine zunehmende serotonerge Aktivierung erst ab 70 dB SPL zu finden ist. lndividuen mit einer insgesamt niedrigen
serotonergen Aktivitat
konnen demnach
bei
lauteren Tonen
nur
unzureichend mit einer terminalen Erhohung von Serotonin gegenregulieren, so dal3 sie eine starke Reagibilitat der Pyramidenzellen des primaren akustischen Kortex und daher eine starke LAAEP haben, wahrend bei lndividuen mit einer hohen serotonergen Aktivitat es zu einer starken Aktivierung und Ausschuttung von Serotonin bei Tonen hoher Lautstarke und damit zu einer schwachen Reagibilitat und LAAEP kommt. Molekulares Substrat der inhibitorischen Funktion von Serotonin im primaren akustischen Kortex durften primar die GABAerge lnterneurone der Schicht IV sein, in der sowohl die serotonergen als auch die thalamokortikalen Fasern eintreffen. Je nach dem Aktivierungsgrad dieser GABAergen Interneurone, sprich je nach Hohe der synaptischen Ausschuttung des inhibitorischen Transmitters GABA, uben sie eine unterschiedliche starke inhibitorische Wirkung auf die nachgeschalteten Pyramidenzellen der Kortexschichten Ill und V aus, die ja die eigentlichen Generatoren der AEP und der LAAEP sind. Die Hohe des Aktivierungsgrad dieser GABAergen lnterneurone hangt, wie weiter
unten gezeigt werden
soll,
ganz
entscheidend von der Starke ihrer serotonergen Innervation ab. Durch zusatzliche
direkte
serotonerge
Beeinflussung kann
Aktivitat
der
Pyramidenzellen auch direkt via 5-HTTA-Rezeptoreninhibiert werden. Die
Aktivierung von 5-FITqA-Rezeptorender neokortikalen Pyramidenzellen fuhrt zu deren Hyperpolarisation (Hypoexzitabilitat), wahrend als Gegengewicht hierzu im Sinne der postulierten homoostatischen Eigenschaften des serotonergen Systems 5-HT2-Rezeptorenanzusehen sind, deren Aktivierung zu einer Depolarisation (Hyperexzitabilitat) der Pyramidenzellenfuhrt (Pierce und Peroutka 1990; Araneda und Andrade, 1991). Beide Rezeptorentypen sind reichlich in den mittleren Kortexschichten des Temporallappens (Pazos et al., 1987alb; Lidow et al., 1989) vor allem an den Pyramidenzellen der Schichten Ill und V zu finden (Burnet et al., 1995; Azmitia et al., 1996). Die unterschiedliche Wirkung der Aktivierung von 5-HTqA-und 5-HT2-Rezeptoren durfte
in
den
unterschiedlichen
(Phosphoinositolzyklus,
bzw.
CAMP)
Second-Messenger-Mechanismen und
daher
unterschiedlichen
elektrophysiologischen Eigenschaften dieser beiden Rezeptorentypen begrundet sein (Goldfarb, 1990). Wie bereits erwahnt, durfte die von der Starke des Einflunes sicherlich entscheidenere Wirkung des serotonergen Systems auf die Pyramidenzellen als den Generatoren der LAAEP durch seinen Einflun auf die GABAergen lnterneurone
im
primaren
akustischen
Kortex
zustandekommen.
Serotonerge Fasern innervieren vor allem die Schicht IV des primaren akustischen Kortex. In der Schicht IV befinden sich im Gegensatz zu Schicht
Ill und V keine Pyramidenzellen, sondern mehrheitlich inhibitorisch wirkende GABAerge lnterneurone wie z.B. Sternzellen, Korbzellen und Golgi-ll-Zellen, die synaptische Kontakte zu den Dendriten der Pyramidenzellen der Schichten Ill und V ausbilden (Creutzfeldt, 1983). Solche inhibitorischen GABAergen lnterneurone wurden in grol3er Zahl in der Schicht IV des primaren akustischen Kortex gefunden (Morino-Wannier et al., 1992; Smelser
und McMullen,
1993). Es wurde
nun interessanterweise
insbesondere im akustischen Kortex verschiedener Spezies beobachtet, dan serotonerge Fasern perizellulare, korbartige Geflechte (Arrays) um GABAerge lnterneurone mit vielen synaptischen Kontakten bilden (Mulligan
und Tork 1987; DeFelipe et al., 1991; Hornung und Celio, 1992). An diesen GABAergen lnterneuronen der Schicht IV sind in erster Linie 5-HT2Rezeptoren lokalisiert (Burnet et al.,
1995). Das hier synaptisch
aussgeschuttete Serotonin stammt mehrheitlich aus den Axonen der serotonergen Zellen des Raphe dorsalis (Blue et al., 1988). Sheldon und Aghajanian (1990, 1991) konnten konsistent zeigen, dal3 die Applikation von Serotonin in den mittleren Schichten des piriformen Kortex der Ratte durch die Aktivierung von 5-HT2-Rezeptoren zu einer deutlichen Zunahme der Erregung der GABAerge lnterneurone fuhrt, die ihrerseits die Aktivitat der nachgeschalteten Pyramidenzellen hemmen. 5-HT2-Antagonisten fuhren dagegen zu einer Abnahme der Erregung der GABAergen lnterneurone und damit zu einer Zunahme der Aktivitat der Pyramidenzellen (Gellman und Aghajanian, 1994). Die besondere Bedeutung der serotonergen Aktivierung inhibitorischer GABAerger lnterneurone fur die serotonerge Modulation der LAAEP ergibt sich auch aus den folgenden Gesichtspunkten: (1) Durch die enge Verknupfung der serotonergen Innervation des akustischen Kortex mit den GABAergen lnterneuronen und durch den hohen Verschaltungsgrad dieser Neurone ist das serotonerge System in der Lage, die Erregungskreislaufe weiter kortikaler Areale zu modulieren. So schlul3folgern Vu und Tork (1992, p. 173): "Thus the serotonergic innervation could play a role in the control of cortical activity by influencing the activity of GABAergic interneurons of the cortex. An attractive hypothesis is that a relatively small number of pericellular arrays of serotonergic axons on cortical interneurons such as short axon cells, axo-axonic cells, bitufted or bipolar cells would give the serotonergic terminals a widespread control on cortical circuits because these cells affect a large number of cortical cells". Dies wiirde genau der Rolle des serotonergen Systems als basaler
,,sensorischer Filter", der die kortikale Aktivierung und damit die LAAEP reguliert, entsprechen.
(2) Fur den prafrontalen Kortex des Affen konnte gezeigt werden, dal3 der ,,Hauptrezipient" der serotonergen Innervation im Kortex lnterneurone sind, wahrend nur 8% der synaptischen Kontakte von serotonergen Fasern im Kortex solche mit Dendriten der Pyramidenzellen waren (Smiley und Goldman-Rakic, 1996). (3) Es wurden in der letzten Jahren vermehrt Hinweise dafur gefunden, dal3 die Verarbeitung von Stimuli unterschiedlicher Lautstarke im primaren akustischen Kortex wahrscheinlich durch inhibitorische, vor allem GABAerge Mechanismen reguliert wird (Schreiner und Mendelson, 1990; Metherate und Ashe, 1995). So wurde auch gefunden, dal3 GABAerge Substanzen die Intensitatsfunktion einzelner Neurone im akustischen Kortex beeinflussen (Sawaki et al., 1991; Metherate und Ashe, 1995), was dann auch fur die epidural und am Skalp abgeleitete LAAEP gelten durfte (siehe Wolpaw, 1979). Vor diesem Hintergrund wird auch der hier erhobene tierexperimentelle Befund verstandlich, dal3 der 5-HT2-Antagonist Ketanserin zu einer Zunahme der LAAEP des primaren akustischen Kortex fuhrt. Wurde er alleine nur die 5-HT2-Rezeptorender Pyramidenzellen blockieren, hatte man wegen deren exzitatorischen Natur bei einem Antagonisten eher die Abnahme der LAAEP erwarten mussen. Da aber der serotonerge Einflul3 uber die GABAergen lnterneurone auf die LAAEP-Generatoren der Pyramidenzellen offenbar starker und ausschlaggebender ist, ist der Ketanserin-Befund dahingehend zu verstehen, dal3 es durch die von Ketanserin herbeigefuhrte Blockade der 5-HT2-Rezeptoren an den GABAergen
Interneuronen
zu
einer
verringerten
Aktivitat
dieser
Interneurone, d.h. zu einem reduzierten inhibitorischen Einflun von ihnen auf die Pyramidenzellen und damit zu einer verstarkten Aktivitat und Reagibilitat
der Pyramidenzellen kommt, was sich in einer Zunahme der LAAEP ausdruckt. Abb. 31 fal3t die neurobiologischen Vorstellungen zur serotonergen
Modulation der LAAEP im primaren akustischen Kortex noch einmal zusammen: Die aus dem Raphe dorsalis stammende serotonerge Innervation der GABAergen lnterneurone der Schicht IV des primaren akustischen Kortex reguliert via 5-HT2-Rezeptoren das Erregungsniveau dieser
lnterneurone
Pyramidenzellen der
und
damit
Schichten
das Ill
der und
durch V.
sie
Eine
modulierten
schlul3endliche
Feineinstellung des Erregungsniveaus der Pyramidenzellen durch das serotonerge System ist unabhangig davon durch die gegenlaufig wirkenden 5-HT,,-
und 5-HT2-Rezeptorengegeben. Auf diesem durch die serotonerge
Neurotransmission sozusagen ,,voreingestellten" Erregungsniveau der lnterneurone und Pyramidenzellen wird dann der ebenfalls in Schicht IV eintreffende
spezifisch
thalamokortikale
Input
der
akustischen
Reizinformation verarbeitet. 1st die serotonerge Aktivitat hoch, d.h. sind die Pyramidenzellen als die AEP-Generatoren mittels der inhibitorischen lnterneurone stark gehemmt und ist damit ihre Reagibilat niedrig, findet sich eine schwache LAAEP. 1st dagegen die serotonerge Aktivitat niedrig, d.h. sind die Pyramidenzellen mittels der inhibitorischen lnterneurone nur wenig gehemmt und ist damit ihre Reagibilitat hoch, findet sich eine starke LAAEP.
Schicht ill
Abb. 31: Neurobiologisches Modell zur serotonergen Modulation der LAAEP des
primaren akustischen Kortex.
7.2
Spezifitat
des
Zusammenhangs
zwischen
dem
serotonergen System und der LAAEP Es ist sicherlich richtig, dal3 es angesichts der komplexen Vernetzung des ZNS
verfehlt
ware,
einen
vollkommene
Spezifitat
nur
eines
Neurotransmitters fur die Modulation einer dynamischen Grol3e wie der LAAEP zu erwarten. So weist eine grol3e Zahl von Studien darauf hin, dal3 viele Transmitter und Modulatoren auf unterschiedlichen kortikalen und subkortikalen Ebenen miteinander interagieren mussen, um so komplexe Hirnfunktionen wie die sensorische Verarbeitung moglich zu machen (McCormick und Williamson, 1989). Trotzdem ist es auf der anderen Seite auch richtig zu vermuten, dal3 das serotonerge System bezuglich der LAAEP eine spezifische Funktion ausubt, genauso wie z.B. eine Geige in einem Orchester neben der Tatsache, dal3 sie zum Gesamtklang beitragt, auch eine spezielle Aufgabe hat, d.h. dem Ganzen einen spezifische Farbung gibt. Um diese spezifische Funktion des serotonergen Systems fur die LAAEP des primaren akustischen Kortex noch starker herauszuarbeiten, sol1 im Folgenden kurz auf die Funktion der neben Serotonin auch noch fur die sensorische Verarbeitung relevanten Neurotransmitter Noradrenalin, Dopamin und Acetylcholin eingegangen werden.
7.2.1 Noradrenalin Das noradrenerge System wird als funktional komplementar zum serotonergen aufgefal3t (Foote und Morrison, 1987; Papadopoulos und Parnavelas, 1991). In Kontrast zu den serotonergen Fasern weisen die noradrenerge
Nervenfasern
Charakteristika auf:
aus
dem
Locus
coeruleus
folgende
(1) Sie innervieren recht dicht den motorischen und den primaren somatosensorischen Kortex, mittelstark den primaren visuellen Kortex, aber nur sehr schwach alle temporalen Kortex-Regionen (Foote und Morrison, 1987; Bloom, 1988). (2) Sie innervieren wesentlich starker die sekundaren als die primaren sensorischen Kortices (Kososfsky et al., 1984; Lewis et al., 1986). Und auch entgegengesetzt
zu
den
serotonergen
Projektionsbahnen,
sind
noradrenerge Fasern in den primaren sensorischen Kortices in den Pyramidenzell-Schichten Ill und V, nicht aber in Schicht IV zu finden. (3) Sie scheinen eine andere physiologische Funktion eher im Sinne einer "Alarmglocke" zu haben. Die noradrenerge Aktivitat ist im Gegensatz zu dem tonisch gleichmal3ig aktivierenden serotonergen System am grol3ten in phasischen Strel3situationen (Foote et
al.,
1983; Jacobs,
1990).
Noradrenerge Neurone des Locus Coeruleus sprechen in hohem Mal3e auf unterschiedlichsten Stressoren und externen Stimuli an (Grant et al., 1988). Es wird vermutet, dal3 das noradrenerge System die Aufmerksamkeit des lndividuums fur akut bedrohliche Stimuli und Stressoren wecken sol1 (Selden et al., 1990). (4)
Sie
erhohen
das
kortikale
SignalIRausch-Verhaltnis,
wahrend
serotonerge Fasern dieses erniedrigen (Waterhouse et al.,
1988;
McCormick, 1989). Diese Befunde legen den Schlul3 nahe, dal3 Noradrenalin eher in hoher geordneten Regulationsvorgangen wie der lntergration von sensorischen und motorischen Prozessen in Bezug auf akute Verhaltenssituationen beteiligt ist (Morrison et al., 1982; Lewis et al., 1986). Sie erklaren auch, warum der in den hier vorgestellten tierexperimentellen Untersuchungen gegebene alpha2-Agonist Clonidin keine Wirkung auf die LAAEP des primaren
akustischen
Kortex
hatte.
Da
alpha2-Rezeptoren
im
Temporallappen reichlich nachgewiesen worden sind (Jones et al., 1990), ware eine Wirkung auf die LAAEP eigentlich zu erwarten gewesen. Jedoch
durfte das Verteilungsmuster dieser Rezeptoren der oben geschilderten starkeren noradrenergen lnnervation der sekundaren als der primaren sensorischen Kortices entsprechen, was gut zu einer Funktion von Noradrenalin bei eher hoheren als bei basalen Vorgangen der sensorischen Verarbeitung passen wurde. Das negative tierexperimentelle Ergebnis korrespondiert gut zu humanexperimentellen Studien, die keine Beziehung der LAAEP zu Metaboliten von Noradrenalin in der Korperperipherie finden konnten (Buchsbaum et al., 197713; von Knorring und Perrris, 1981).
7.2.2 Dopamin Die aus mesolimbischen Arealen stammende dopaminerge lnnervation kortikaler Strukturen ist am hochsten in Regionen mit nicht-granularen Zellpopulationen, d.h. sie ist am hochsten in den motorischen Kortices und am
niedrigsten
in
den
sensorischen
Kortices, wo
dopaminerge
Faserendigungen lediglich in den Schichten I und V N l zu finden sind (Berger et al., 1991; Al-Tikriti et al., 1992). Dieses lnnervationsmuster deutet darauf hin, dal.3 dem dopaminergen System hinsichtlich der sensorischen Verarbeitung eher eine hoher geordnete integrative Funktion zukommt wie die Kontrolle der kortikofugalen sensorischen Weiterprojektionen z.B. zu motorischen Arealen und die Koordination mit Verhaltensreaktionen (Phillipson et al., 1987; LeMoal und Simon, 1991). Es wurde jedoch gefunden, dal.3 eine starke Intensitatsabhangigkeitder VEP und LAAEP, aber nicht der SEP, mit niedrigen Konzentrationen des Dopamin-Metaboliten HVA im Liquor und Urin einhergeht (Gottfries et al., 1976; von Knorring und Perris, 1981; Bruneau et al., 1986). Aus den oben genannten Grunden erscheint eine direkte dopaminerge Modulation der Intensitatsabhangigkeit
der
VEP
oder
der
LAAEP
aber
eher
unwahrscheinlich zu sein. Zudem weist eine Vielzahl an Literatur darauf hin,
dal3 das dopaminerge System unter der Kontrolle oder Steuerung des serotonergen Systems zu stehen scheint (Spoont 1992, Palfreyman et al., 1993; LeMarquand et al., 1994). Da sich beide Systeme deswegen gleichsinnig verhalten durften, waren die Befunde zum Zusammenhang der Intenstitatsabhangigkeit und der LAAEP mit dem dopaminergen System hieruber erklarbar. Dan der in den tierexpeimentellen Untersuchungen gegebene D1/D2-Agonist Apomorphin zu einer Abnahme der LAAEP des primaren akustischen Kortex der Katze gefuhrt hat, konnte einerseits durch den beobachteten Verhaltenseffekt der Substanz (Juckel et al. 1997), andererseits durch die Wirkung von Apomorphin auf die Feuerrate der serotonergen Neurone im Raphe dorsalis mittels Einflul3 auf die somatodendritische Serotoninfreisetzung durch Stimulation dopaminerger Projektionsbahnenzu diesem Kerngebiet vermittelt gewesen sein (Ferre und Artigas, 1993; Martin-Ruiz et al., 2001). Ein starker Hinweis fur einen solchen Mediationseffekt ist auch die Tatsache, dal3 der Effekt von Apomorphin auf die LAAEP erst in der letzten Ableitung nach 30 Minuten maximal ausgepragt war.
7.2.3 Acetylcholin Ahnlich wie die serotonergen Bahnen innervieren auch die cholinerge Fasern, die vornehmlich aus dem Nucleus basalis Meynert und dem Nucleus septalis stammen, sehr dicht primare sensorische Kortices, insbesondere den akustischen Kortex, aber nur schwach die sekundaren sensorischen Areale; dabei leigen ihre Endigungen vor allem in Schicht IV und V in enger Verbindung zu Pyramidenzellen und lnterneuronen (Metherate et al., 1992, Mesulam, 1995). In kortikalen Prozessen durften vor allem muskarinische Rezeptoren eine
Rolle spielen, die an den
Pyramidenzellen und lnterneuronen in einem Verhaltnis von 4:l lokalisiert gefunden wurden (Cortes et al., 1986; Zilles et al., 1989). So wurde
gefunden, dal3 die neuronale Aktivitat im akustischen Kortex der Katze durch muskarinische Substanzen verandert war (McKenna et al., 1988). Es kann daher vermutet werden, dal3 die Zunahme der LAAEP des primaren akustischen Kortex bei den hier untersuchten Tieren nach Gabe von Atropin durch
Blockade der
muskarinischen Rezeptoren in den
mittleren
Kortexschichten bedingt war, in denen, wie schon dargestellt, die erste positive AEP-Komponente
generiert wird.
DarJ die
LAAEP dieser
Komponente unter Atropin zunimmt, ist vor dem Hintergrund der Befunde, dal3 Acetylcholin die Exzitabilitat der Nervenzellen in den mittleren kortikalen Schichten erniedrigt (Donoghue und Caroll, 1987), erklarbar. Dies ist in Ubereinstimmung mit der Studie von Sitaram et al. (1977), die beim Menschen eine Abnahme der Intensitatsabhangigkeit der SEP nach Erhohung von Acetylcholin durch Applikation von Physostigmin fanden. Eine synergistische Modulation der LAAEP durch das serotonerge und cholinerge System ware also prinzipiell denkbar. Jedoch ist das tierexperimentelle Ergebnis der LAAEP mit Atropin ahnlich wie das mit Apomorphin mit Vorsicht zu interpretieren. Auch unter Atropin kam es zu einem starken Verhaltenseffekt und die Wirkung von Atropin auf die LAAEP war auch erst nach 30 min. maximal ausgebildet, was ebenfalls einen Mediationseffekt durch das serotonerge System nahelegt. So konnten Haddjeri et al. (2000) zeigen, darJ Atropin uber cholinerge Fasern zu den Raphe-Kernen (undloder mittels cholinerger Heterorezeptoren an den Dendriten der serotonergen Nervenzellen) uber die Beeinfluhng der 5HTIA-Rezeptoren dort die serotonerge Feuerrate verandert. Zudem wurde von den verschiedenen, oben zitierten Autoren wegen der starken Verflechtung des cholinergen Systems mit limbischen Strukturen angenommen, dal3 cholinerge Neurone eher an der Regulation sensorischer Verarbeitung in Hinblick auf Motivation, Gedachtnis oder Aufmerksamkeit
beteiligt sind, d.h. ebenfalls wie Noradrenalin und Dopamin eher in der hoher geordneten als an der basalen sensorischen Verarbeitung involviert sind.
7.2.4 Die spezifische Funktion von Serotonin bei der sensorischen Verarbeitung Morrison
und
Hof (1992; p.61)
haben vor
allem aufgrund von
neuroanatomischen Daten die spezifische Funktion der hier diskutierten Neurotransmitter Dopamin, Noradrenalin, Acetylcholin und Serotonin im ,,Orchester"
der
extra-thalamischen
Modulation
kortikaler
Aktivitat
folgendermafien beschrieben: D0~aminreguliert in erster Linie motorische und hoher geordnete lnformationsverarbeitung, Noradrenalin hat seine spezifische Rolle in der
Integration sensorischer und motorischer
Leistungen, Acetvlcholin ist in der Modulation von sensorischen und motorischen Funktionen und von limbischen Arealen in Verbindung mit motivationalen Zustanden involviert und die Hauptaufgabe von Serotonin besteht in der Modulation des thalamischen Inputs, d.h. also in der basalen Verarbeitung sensorischer Informationen. Nach dieser Auffassung sind also serotonerge, und nicht noradrenerge, cholinerge oder dopaminerge Projektionsbahnen fur die grundlegende Einstellung der Nervenzellen im primaren akustischen Kortex hinsichtlich der Verarbeitung von Tonen unterschiedlicher Lautstarke verantwortlich, was von der LAAEP abgebildet wird. Das serotonerge System moduliert in einer tonischen Weise initial die Verarbeitung sensorischer Reize im primaren akustischen Kortex (Jacobs und Azmitia, 1992). Diese Funktion scheint fur das serotonerge System spezifisch zu sein, und entspricht dem hohen onto- und phylogenetischen Alter von Serotonin. Sie entspricht auch der offenbar allgemeinen Aufgabe des serotonergen Systems, stets eine Homoostase zwischen verschiedenen Hirnfunktionen wie
beispielsweise Sensorik,
Motorik
und
Vigilanz
herzustellen (,,set the tone", Jacobs et al., 1990; Petty et al., 1996). Das
noradrenerge, dopaminerge und cholinerge Neurotransmittersystem durften eher fur ubergeordnete oder weiterfuhrende Prozesse der sensorischen Verarbeitung verantwortlich sein.
7.3 Klinische Bedeutung der LAAEP als lndikator des zentralen serotonergen Systems Obwohl beim Menschen eine direkte Messung der ,,Netto"-Aktivitat der serotonergen Neurotransmission in Form der Hohe des synpatisch ausgeschutteten Serotonins im primaren akustischen Kortex derzeit in vivo noch nicht moglich ist und eine vollstandige ijbertragbarkeit
der
tierexperimentellen Ergebnisse auf den Menschen nur eingeschrankt moglich ist, zeigen die hier vorgestellten Untersuchungen und die Egebnisse aus der Literatur sehr eindeutig, dass die LAAEP des primaren akustischen Kortex von der serotonergen Neurotransmission modulert wird und somit als ein valider lndikator fur die serotonerge Gesamtaktivitat, insbesondere fur die Hohe des synaptisch ausgeschutteten Serotonin, angesehen werden kann. Die bisherigen Ergebnisse zur LAAEP zeigen, wie dargestellt, einen weitaus engeren Bezug dieser Variable zur zentralen serotonergen Funktion als etwa serotonerge Parameter im peripheren Blut, 5-HIAA im Liquor oder neuroendokrinologische Tests. Jungstes Beispiel ist hier die enge Korrelation der LAAEP des primaren akustischen Kortex mit der Aktivitat der zentralnervosen Serotonintransporter (Pogarell et al. 2004). Verbesserung der Ableite- und Auswertemethodik der LAAEP sowie die noch bessere Kontrolle von Einflunfaktoren wie Kalottendicke, Aufmerksamkeit und Vigilanz durfte die Aussagemoglichkeiten zum serotonergen System noch weiter steigern. Ein erster Schritt in diese Richtung stellt sicherlich die Dipolquellenanalyse dar, die in dieser Arbeit schon erfolgreich angewandt werden konnte. Ein nachster, moglicherweise die Aussagekraft der LAAEP weiter verbesserende Schritt durfte die Verwendung der Low Resolution
Electromagnetic Tomography (LORETA) sein. LORETA erlaubt als ein elektrophysiologisch bildgebendes Verfahren tatsachlich nur die LAAEP der anatomisch mithilfe eines Wahrscheinlichkeitsmaps und des TailarachRaums gegenuber sekundaren Arealen abgegrenzten elektrischen Aktivitat des primaren akustischen Kortex zu bestimmen (Mulert et al., 2002). Neben
dem
direkten
neurowissenschatlichen
Nachweis
des
Zusammenhangs zwischen LAAEP und serotonerger Neurotranmsission ist die klinische Nutzlichkeit der LAAEP des primaren akustischen Kortex und ihr Erfolg als lndikator des serotonergen Systems in der psychiatrischen Praxis entscheidend, dal3 sie hilft als ein brauchbares Instrument die Diagnostik und Therapie psychiatrischer Patienten zu verbessern. Wie schon in Kap. 5 dargestellt, zeigen mittlerweile eine ganze Reihe von klinischen Studien beispielsweise, dal3 eine starke LAAEP erfolgreich Untergruppen von Patienten mit einer serotonergen Minderfunktion, die besser auf eine selektive Behandlung mit serotoninagonistische Substanzen ansprechen als Patienten mit einer normalen oder erhohten serotonergen Funktion, identifizieren und den Behandlungserfolg in dieser Gruppe von Patienten zu pradizieren vermag. Patienten mit einer schwachen LAAEP, d.h. die mit einer normalen oder hohen serotonergen Aktivitat, durften wahrscheinlich eher von einer sofort eingeleiteten Behandlung mit einer nicht-serotonergen, sprich z.B. noradrenergen Medikation profitieren. Dal3 eine differentielle Pradiktion des antidepressiven Behandlungserfolges mittels der LAAEP des primaren akustischen Kortex moglich ist, zeigen erste Ergebnisse einer kombinierten prospektiven randomisierten Studie mit Citalopram und dem selektiven Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Reboxetin (Juckel et al. 2005a): Wahrend die Responder auf die vierwochige
Citalopram-Behandlung durch eine
starke
LAAEP vor
Behandlungsbeginn gekennzeichnet sind, weisen die Responder auf die Reboxetin-Behandlung eine schwache LAAEP auf (Abb. 32). Der pradiktive Wert der LAAEP besteht darin, dal3 Patienten mit einer starken LAAEP
sofort mit einer serotoninagonistischen Medikation behandelt werden wurden, da ihre serotonerge Neurotransmission erniedrigt ist, wahrend Patienten mit einer schwachen LAAEP gleich mit einer nicht-serotonergen Medikation, z.B. mit einer den Noradrenalin-Stoffwechsel anhebenden Substanz, behandelt werden wurden, da sie ein normale oder gar erhohte serotonerge Aktivitat aufweisen. Die Verwendung der LAAEP als lndikator des serotonergen Systems konnte also in der klinischen Praxis z.B. akut depressiven Patienten, die oftmals schwer krank und suizidal sind, und auch ihren Angehorigen viele Wochen, wenn nicht Monate der Suche nach dem richtigen Medikament ersparen. So konnte das Suizidrisiko gesenkt werden und das unnotige Aushalten von Nebenwirkungen einer ohnehin nicht wirksamen Medikation vermieden werden. Zudem konnten direkte und indirekte Behandlungskosten durch Verkurzung der Liegezeiten und Fehlzeiten am Arbeitsplatz eingespart werden. Schliefllich konnte man hierdurch Therapieresistenz und Chronifizierung bei diesen Patienten verhindern (siehe Moller, 1997).
Citalopram
Reboxetin
Responder Nonresponder
Abb. 32:. LAAEP des primaren akustischen Kortex der Responder und Non-
Responder auf eine vierwochige Citalopram- (n=13/7) oder Reboxetin-Behandlung (n=619) vor Behandlungsbeginn. Alle 4 Gruppen waren psychopathologisch hinsichtlich der Hamilton-Depression-Rating-Skala (HDRS) zum Zeitpunkt der Ableitung der LDAEP gut miteinander vergleichbar (Juckel et al. 2005a).
Die klinische Nutzlichkeit der LAAEP als valider lndikator fur das serotonerge
System sol1 abschliefiend noch einmal
rezidivprophylaktischen
Lithium-Behandlung
anhand der
unterstrichen
werden.
Langfristige Behandlung mit Lithium hat bei Patienten mit affektiven
Storungen zwei Probleme: (1) Lithium kann schwere UAW verursachen, es kann
beispielweise
neurotoxisch auch
schon
im
therapeutischen
Plasmaspiegelbereich wirken (Mavrogiorgou und Hegerl, 1997); (2) das Ansprechen auf eine prophylaktische Lithium-Behandlung kann erst nach ca. 1-2 Jahren abgeschatzt und kann nur bei 70-80% der Patienten erwartet werden. Ware ein reliables Verfahren zur Einschatzung der individuellen Response auf die prophylaktische Lithium-Medikation verfugbar, konnten Non-Responder
zuverlassig
identifiziert
werden,
eine
nutzlosen
Psychopharmaka-Behandlung von 1-2 Jahren einschliefilich dem Risisko
ernster UAW bei dieser Patientengruppe vermieden werden, und diese sofort auf eine andere Medikation wie z.B. Carbamazepin; Valproat oder Lamotrigin eingestellt werden. Die drei bisher vorliegnden retrospektiven Studien mit der LAAEP hatten gezeigt, dafi Non-Responder auf eine prophylaktische Behandlung mit dem Serotoninagonisten Lithium durch eine schwache LAAEP, also durch eine wahrscheinlich eher normale oder hohe serotonerge Aktivitat gekennzeichnet waren. Dieser Befund musste nun in einer grol3 angelegten, prospektiven, wahrscheinlich multizentrischen Studie erhartet werden. Eine kleinere prospektive Studie erbrachte bereits ja ein positives Ergebnis. Verstarkt mu13 kunftig in weiteren Studien zur klinischen Nutzlichkeit der LAAEP des primaren akustischen Kortex fur die Beurteilung des individuellen klinischen Verlaufs der Frage nachgegangen werden, ob dieser Parameter erfolgreich Patienten mit einer niedrigen serotonergen Aktivitat von solchen mit einer normalen oder hohen serotonergen Aktivitat bei unterschiedlichen
psychiatrischen
und
psychopharmakologischen
Fragestellungen zu diskriminieren vermag. Dies konnte fur den Kliniker im Einzelfall
neben
den
klinischen
Erkenntnissen
eine
wertvolle
Zusatzinformation und Entscheidungshilfe bedeuten. Allein die Information, dafi ein Patient eine hohere Ansprechwahrscheinlichkeit auf ein Medikament einer bestimmten Substanzklasse hat als auf das einer anderen Klasse,
ware fur den Psychiater in der Praxis oder in der Klinik eine wichtige Orientierungshilfe fur die individuelle Therapieplanung. Kann konsistent auch an grol3en Fallzahlen gezeigt werden, dal3 die LAAEP auf einer individuellen Basis beispielsweise Patienten mit einem hohen Suizidrisiko, bzw. akuter Suizidalitat oder Patienten mit einem drohenden ausgepragteren Serotoninsyndrom zu identifizieren vermag, und dal3 die schnellere und treffsichere Einleitung einer differentiellen medikamentosen Behandlung beim einzelnen Patienten mithilfe der LAAEP prospektiv zu einem signifikant grol3eren therapeutischen Erfolg als bislang fuhrt, ware mit der LAAEP ein valider und klinisch nutzlicher lndikator fur das zentrale serotonerge System mit grul3ter Relevanz fur die klinische Versorgung und Behandlung psychiatrischer Patienten gewonnen. Voraussetzung der Einfuhrung der LAAEP in die klinische Praxis zum Wohl der uns anvertrauten psychiatrischen Patienten waren dann ein moglichst breiter Zugang zur Ableitung und Bestimmung der LAAEP einschliel3lich moglichst einfacher AEP-Technik
sowie
grol3e
Normdatenbanken,
anhand
derer
die
lndividualwerte bezuglich einer eher starken oder schwachen LAAEP des primaren akustischen Kortex abgeglichen werden konnten.
8 ZUSAMMENFASSUNG Die serotonerge Neurotransmission nimmt in der gegenwartigen Psychiatrie und
Psychopharrnakologie
einen
zentralen
Platz
ein.
Ein
Erkenntnisfortschritt hier ist jedoch behindert, da fur das serotonerge System beim Menschen bislang kein valider lndikator zur Verfugung steht. Es gibt aber nun verschiedene Hinweise, da13 die Lautstarkeabhangigkeit der akustisch evozierten NlIP2-Komponente (LAAEP) serotonerg moduliert wird und daher als ein solcher lndikator in Frage kommt: eine starke LAAEP zeigt eine niedrige serotonerge Aktivitat an, eine schwache LAAEP zeigt eine hohe serotonerge Aktivitat an. Ziel dieser Arbeit war es, diese Hypothese, die bislang noch nicht systematisch untersucht worden war, weiter zu untermauern
durch
Untersuchungen
im
Tierrnodell
sowie
von
psychiatrischer Patienten und gesunder Probanden. Die hier verwandte Dipolquellenanalyse der am Skalp abgeleiteten AEP-Daten erlaubt, was bislang nicht moglich war, die getrennte Untersuchung der LAAEP des primaren akustischen Kortex (tangentialer Dipol) und des sekundaren akustischen Kortex (radialer Dipol), den beiden die NIlP2-Komponente generierenden Strukturen. Denn aufgrund der wesentlich starkeren serotonergen Innervation des primaren als des sekundaren akustischen Kortex wird nur die LAAEP dieses Kortexareals verlafilich serotonerge Aspekte abbilden. Es wurden die folgenden Ergebnisse gefunden: 1. Alle Effekte sowohl der lokalen als auch der systemischen lnjektion serotonerger Substanzen im Tiermodell wurden nur fur die LAAEP des prirnaren, aber nicht des sekundaren akustischen Kortex gefunden. Analog fanden sich bei Verwendung der Dipolquellenanalyse bei psychiatrischen Patienten und gesunden Probanden serotonerge Effekte nur auf die LAAEP des tangentialen Dipols, nicht auf die des radialen Dipols.
2. Erniedrigung der Feuerrate serotonerger Nervenzellen im Raphe dorsalis fuhrte im Tiermodell zur Zunahme der LAAEP, Anheben der Feuerrate zur Abnahme der LAAEP. 3. Nach systemischer Gabe des Serotoninagonisten8-OH-DPAT kam es zur Abnahme der LAAEP im Tiermodell, nach der des Serotoninantagonisten Ketanserin zur Zunahme der LAAEP. Die serotoninagonistische Substanz Alkohol fuhrte bei Patienten mit Alkoholabhangigkeit im Vergleich vor und nach Entzug sowie bei gesunden Probanden im Vergleich vor und nach Alkoholbelastung zu einer Erniedrigung der LAAEP. Der SSRl Sertralin fuhrte bei Patienten mit einer Zwangsstorung zu einer Abnahme der LAAEP nach
10 Wochen
Behandlung.
Dagegen
nahm
die
LAAEP
bei
schizophrenen Patienten unter einer vierwochige Behandlung mit den 5-HT2Antagonisten Clozapin und Olanzapin zu. 4. Patienten mit affektiven Storungen, die gut auf eine die serotonerge
Neurotransmission anhebende Behandlung mit Lithium, Paroxetin oder Citalopram ansprachen, waren durch eine starkere LAAEP gekennzeichnet als die Patienten, die auf diese nicht respondierten. 5. Die LAAEP stand in Beziehung zu serotonerg beeinfluatem Verhalten wie antisoziale Tendenzen, Suizidalitat, Schlaf und Angst. 6. Bei Patienten mit einer Zwangsstorung, die wahrscheinlich durch eine niedrige serotonerge Aktivitat gekennzeichnet sind, fand sich eine starkere LAAEP als bei
gesunden Vergleichspersonen. Die LAAEP war bei
schizophrenen Patienten, die eine erhohte serotonerge Aktivitat aufweisen sollen, schwacher als bei gesunden Probanden. Diese Befunde einer engen Beziehung von LAAEP und serotonergem System stutzen konsistent die Hypothese, daa die LAAEP des primaren akustischen Kortex (tangentialer Dipol) ein valider lndikator des zentralen serotonergen Systems ist. Diese Hypothese kann beim Menschen gegenwartig nicht ganz direkt uberpruft werden, da eine direkte Messung der Hohe des synaptisch ausgeschutteten Serotonins im primaren
akustischen Kortex beim Menschen bisher nicht moglich ist. Die in der vorliegenden Arbeit dargelegten human- und tierexperimentellen Befunde sowie
neurobiologischen
Argumente
unterstreichen
jedoch
den
Zusammenhang von LAAEP und serotonergem System und seine Spezifitat. Entscheidend ist dabei die Nutzlichkeit der LAAEP als lndikator des serotonergen
Systems
Fragestellungen wie
bei
wichtigen
klinisch-psychiatrischen
beispielsweise der Pradiktion der individuellen
Ansprechwahrscheinlichkeit auf Antidepressiva oder Rezidivprophylaktika. Eine Reihe von erfolgreichen Studien hierzu, wie in der vorliegenden Arbeit dargestellt, wurden bald eine Einfuhrung der LAAEP in die klinische Praxis zum Wohl der psychiatrischen Patienten rechtfertigen .
9 ANHANG: Methodik der akustisch evozierte Potentiale
beim Menschen Die Methodik der akustisch evozierten Potentiale, wie sie in den hier dargestellten Untersuchungen von psychiatrischen Patienten und gesunden Kontrollpersonen zur Anwendung
kam, wird exemplarisch an der
Untersuchung der Patienten mit Alkoholabhangigkeit dargestellt. Die folgenden Ausfuhrungen gelten jedoch ebenso fur die Untersuchungen der anderen Kapitel. Kleinere methodische Veranderungen konnen in den entsprechenden Originalveroffentlichungen zu den Kapiteln nachgelesen werden (Kap. 3 Zwang: Juckel et al. 2005b, Kap.4 Schizophrenie: Juckel et al. 2003, Kap. 5 Pradiktion: Juckel et al. 2004 (Lithium), Gallinat et al. 2000 (Paroxetin), Juckel et al. 2005a (Citalopram)).
Ableitung und Mittelung Die Ableitungen wurden
in
einem
schallisolierten und
elektrisch
abgeschirmten Raum durchgefuhrt. Die Versuchspersonen sarJen wahrend der Ableitung in einem bequemen, leicht zuruckgelehnten Sessel mit Armlehnen und Nackenrolle. Sie wurden gebeten, moglichst entspannt zu sitzen, nicht auf die akustischen Stimuli zu achten, ihre Augen offen zu halten und diese moglichst wenig zu bewegen. Es wurde seitens des Untersuchers vorgeschlagen, irgendeinen Punkt auf der 3m entfernten Wand anzuschauen, ohne dass eine strikte Fixierung verlangt wurde. Der Untersucher selbst befand sich im Nebenraum, in dem das EEG-Gerat und der Stimulator (ESMED, Berlin, bzw. BEST, Osterreich, oder Neuroscan, USA) samt Steuer-PC und Speichermedien untergebracht war. Abgeleitet wurde mithilfe einer 26 Elektroden umfassenden Elektrodenhaube (Electro-Cap, ECI Inc.) in drei unterschiedlichen GrorJen je nach KopfgrorJe,
bestuckt nach dem um 9 Elektroden erweiterten 10-20 System. Eine koronare Line von 4 Elektroden wurde zusatzlich zwischen den frontalen und zentralen Elektroden plaziert (27-30 in Abb. 33), 2 weitere Elektroden wurde zusatzlich zwischen den zentralen und parietalen Elektroden (31, 32), zwei links und rechts cerebellar (21, 23) und eine zusatzliche Elektrode uber dem lnion plaziert. Die Kopfhaut unter jeder Elektrode wurde mittels einer stumpfen Kanule (Precision Glide) aufgerauht und jede Elektrode mit Elektrolyt-Elektrodengel (Electro-Gel) gefullt. Zusatzlich wurden 7 einzelne Elektroden (Zinn) angebracht: 2 cerebellare (Cbl, Cb2), jeweils eine auf dem linken und rechten Mastoid (Al, A2) und 3 periokulare Elektroden. Unter diesen Elektroden wurde die Haut mit einer Aufrauhpaste (Skin Pure) vorbereitet und dann mit Gel gefullt. Die drei periokularen Elektroden bestanden aus einer Elektrode auf dem Nasion und jeweils eine rechts und links ungefahr auf dem Processus zygomaticus (d.h. 1 cm diagonal vom auaeren Lidschlul3; Lol, Lo2). Cz wurde als Referenz und eine 2 cm vor Fz befindliche Elektrode (Fpz) als Erde benutzt. Die Positionen der 33 Elektroden (entspricht bei bipolarem Abgriff 32 Kanale) sind in Abb. 33 dargestellt. Vor Beginn der Ableitung wurden die Hautwiderstande aller 32 Kanale uberpruft. Diese lagen in der Regel unter 5 kOhm. Anschlieaend wurde das kontinuierlich registrierte EEG visuell betrachtet, um ein Eindruck von
der
Qualitat
der
Kanale
ZU
erlangen.
Abb. 33: AEP an den 33 hier benutzten Elektrodenpositionen. Die NllP2Kornponente kommt deutlich zur Darstellung.
Binaurale Tone (1000 Hz; 30 ms Dauer mit einer Rise- und Fall-time von 10 ms; randomisiertes IS1 von 1800 bis 2200 rns) in 5 Intensitats- oder Lautstarkestufen (60, 70, 80, 90, 100 dB SPL, kalibriert mit einem SoundLevel-Meter und einem kunstlichen Ohr (MES, Munchen) wurden in pseudorandomisierter Folge durch einen Kopfhorer angeboten. 81 Reizantworten fur jede Intensitat wurden aufgezeichnet. Die Digitalisierungsrate betrug 500 Hz fur den Aufzeichnungszeitraum von 200 ms prastimulus und 500 ms poststimulus. Es wurden fur die Aufzeichnung folgende Filter benutzt: ein analoger Lowpass-Filter von 150 Hz (sechspoliger Butterworth-Filter, 48 dBIOktave Roll-off) und zwei digitale Bandpass-Filter von 0.5 und 30 Hz (ein sechspoliger Butterworth-Highpass-Filter, 24 dB/Oktave Roll-off und ein sechspoliger IIR-Lowpass-Filter, 48 dB1Oktave Roll-off).
Vor der Mittelung (Averaging) wurden die ersten 5 Reizantworten (je eine von jeder Intensitat) zum AusschluR von kurzzeitigen Habituationseffekten verworfen. Um Artefakte wie
vor
allem Muskelkontraktionen oder
Augenbewegungen auszuschlieRen, wurde mit einem Artefaktkriterium gearbeitet: die Reizantworten aller Kanale zu einem Ton wurden automatisch verworfen, wenn die Spannung in irgendeinem Kanal zu irgendeinem Zeitpunkt des entsprechenden Aufzeichnungszeitraums den Wert von +50 pV erreichte. Die Artefaktrate unterschied sich nicht fur die einzelnen Intensitaten in beiden Gruppen. Die meisten Artefakte wurden auf den
okularen
Kanalen
registriert,
also
wahrscheinlich
durch
Augenbewegungen hervorgerufen. Ableitungen, bei denen mehr als 60 Reizantworten pro Intensitat mit Artefakten belastet waren, wurden von der weiteren Auswertung ausgeschlossen. Die verbleibenden Reizantworten jeder Ableitung (mindestens 40 pro Intensitat) wurden getrennt fur die 5 Intensitatsstufen gemittelt.
Dipolquellenanalyse Der temporo-spatiale Ansatz der Dipolquellenanalyse (siehe oben 1.2.3) ist in Form des Computerprogramms Brain Electrical Source Analysis (BESA) verfijgbar (Scherg, 1991; Scherg und Picton, 1991). Das Grundprinzip von BESA IaRt sich wie folgt beschreiben: Dipole reprasentieren die Aktivitat umschriebener kortikaler Strukturen. Zu jedem Zeitpunkt hirnelektrischer Aktivitat sind nicht unterschiedliche Stromquellen, d.h. Generatoren aktiv, sondern dieselben Generatoren sind im Zeitverlauf unterschiedlich aktiv, aber stabil in Lokalisation und Orientierung. Wie von Scherg (1991) ausfuhrlich einschlieRlich der mathematischen Grundlagen dargelegt, geht BESA von z.B. durch 32 Skalpelektroden abgeleiteten Potentialen im Zeitbereich der NllP2-Komponente und der Information uber die genauen Elektrodenpositionen aus und berechnet in Bezug auf ein 3-Schalen-
Kopfmodell in einem iterativen ProzerJ (Simplex-Algorithmus) die optimale Lokalisation und Orientierung der angenommenen Dipole. Eine optimale Losung bedeutet, dass die Restvarianz, d.h. die Varianz der am Skalp gemessenen Daten, die durch das Modell nicht erklart wird, auf ein nicht mehr zu senkendes Minimum reduziert wird. Der Aktivitatsverlauf der in Lokalisation und Orientierung bestimmten Dipole uber die Zeit in Form von Dipolquellenpotentialen wird durch eine direkte lineare Transformation aus den Skalpwellenformen berechnet (Scherg und Picton 1991). Die gemittelten Potentiale aller Versuchspersonen wurden wie folgt in BESA eingelesen. Die Datenpunkte wurden von 350 auf 90 pro Kanal reduziert. Dabei wurden die Daten hinsichtlich einer Baseline, die aus den Prastimulusdaten (-200 bis 0 ms) gebildet wurde, korrigiert, digital gefiltert (Lowpass: 20 Hz, Highpass: 1 Hz, beide 24 dBIOktave Roll-off) und bezuglich Average-Reference transformiert. Der letztere Schritt wurde durchgefuhrt, um jeder Elektrodenposition ein gleiches Gewicht fur die Dipolquellenanalyse zu geben. Da die Aktivitat der periokularen und frontopolaren Kanale (Lol, Lo2, Nasion, Fpl, Fp2) wesentlich aus okularer und nicht-neuronaler Aktivitat bestand, wurden diese anschlienend aus der weiteren Analyse ausgeschlossen. In der Vorstellung, ein von der Lokalisation und Orientierung der Dipole moglichst stabiles Dipolmodel zu finden, wurde nicht von einzelnen Ableitungen, sondern von den Ableitungen der Gesamtgruppe ausgegangen und Daraus ein Dipolmodell gebildet, bzw. mit einem an einem grofien Kollektiv gesunder Probanden gebildetes Dipolmodell gearbeitet und auf die gewonnenen AEP-Daten angewandt. Diese sog. Dipol-Urmodelle wurden folgendermanen gebildet: Es wurde zunachst eine Grandaverage-Kurve aus allen 5 Intensitaten und allen Versuchspersonen der Gruppe gebildet. Das Berechnungsintervall fur die Dipolquellenanalyse dieser Grandaverage-Kurven und aller weiteren Auswerteschritte wurde in die Periode von 63.5 bis 207 ms gelegt, da in
diesem Latenzfenster die grol3te Aktivitat der NllP2-Komponente zu erwarten war, d.h. in diesem Zeitabschnitt wurde durch die BESA-Methode versucht, die Varianz der Skalppotentiale moglichst optimal durch die Aktivitat
von
Dipolen,
sprich
durch
den
Aktivitatsverlauf
der
Dipolquellenpotentiale zu erklaren. Die Bestimmung der Dipole wurde stets unter der Bedingung durchgefuhrt, dal3 sich die Dipole hinsichtlich Orientierung
und
Lokalisation
interhemispheral
spiegelsymmetrisch
verhalten. Der Grund fur die Benutzung dieser "Constraints" im Raum liegt zum einen darin, die Zahl der zu bestimmenden Parameter und damit die Freiheitsgrade moglichst klein zu halten, was der Gute der Losung zugute kommt (bei vielen unabhangigen Parametern pro Dipol sind 32 Kanale zur exakten Bestimmung der Dipolquellen nicht mehr ausreichend). Zum anderen ist die Amplitude der Dipolquellenpotentiale abhangig von der raumlichen Lokalisation (Exzentrizitat) der Dipole: ein tiefer lokalisierter Dipol weist eine grol3ere Amplitude seines Potentials auf als ein mehr oberflachlich lokalisierter, um dieselben Skalppotentiale zu erklaren. Der Abschirm-Faktor des Kopfmodells wurde hierdurch also nochmals verstarkt werden.
Es
ist
offensichtlich,
dal3
hinsichtlich
der
Lokalisation
interhemispheral unabhangig voneinander berechnete Dipole eine hohe Variabilitat in den Amplituden der Dipolquellenpotentiale hereinbringen wurden,
wobei
ein
Teil
dieser
Variablitat
eben
dann
durch
Lokalisationseffekte und nicht durch Intensitatseffekte der Stimulation erklart werden mul3te. Da bezuglich der LAAEP primar lnteresse an den iinderungen der Dipol-Amplituden mit anwachsender Stimulusintensitat und nicht an der
Lokalisation der
Dipole oder an interhemispheralen
Unterschieden in der Dipol-Lokalisation bestand, wurden durchgangig raumliche
"Constraints" bei
der
Dipolquellenanalyse benutzt,
um
Lokalisations-Effekte auf die Dipol-Amplituden auszuschliel3en. Bei der Gewinnung des jeweiligen Urmodells wurde in folgenden Schritten vorgegangen:
1. Der interative Berechnungsvorgang wurde gema13 Scherg und Picton (1991) mit dem Modell "Regionale Dipolquellen" (BESA: RS2.PAR; zwei tangentiale und ein radial orientierter Dipol in jeder Hemisphare mit derselben Lokalisation fur alle 3 Dipole) gestartet. Die Lokalisation dieser regionalen
Dipolquellen wurde
unter
Benutzung interhemispheraler
Spiegelsymmetrie iterativ bestimmt. 2.
Die nach frontal orientierten tangentialen Dipole wurden dann
ausgeschaltet und der tangentiale Dipol vom radialen hinsichtlich der "Constraints" in jeder Hemisphare gelost. Sowohl fur den tangentialen Dipol als auch fur den radialen wurde jeweils eine Spiegelsymmetrie in Orientierung und Lokalisation zu dem jeweiligen anderen in der anderen Hemisphare eingestellt (Scherg und Picton 1991). Dann wurde zunachst sowohl fur die beiden tangentialen Dipole als auch fur die beiden radialen in einem gemeinsamen Schritt die Orientierung iterativ bestimmt. 3. In dem letzten Schritt wurde sowohl fur die beiden tangentialen Dipole als auch fur die beiden radialen wiederum gemeinsam die Lokalisation iterativ bestimmt. Dieses
fur
die
tangentialen
und
radialen
Dipole
gemeinsame
Rechenverfahren wurde gewahlt, damit keine durch das Rechenverfahren bedingte Varianzverschiebungen zwischen diesen beiden Dipole zu Ungunsten des einen zum Tragen kamen. Die Urmodelle erklarten in der Regel ca. 98% der Varianz der Skalppotentiale in dem Zeitbereich der NllP2-Komponente bei verschiedenen Datensatzen. Die gefundenen Losungen erwiesen sich als recht stabil anzusehen. Weitere Rechenschritte fuhrten zu keiner Anderung der Losung. Es ist davon auszugehen, da13 die durch die Dipolmodelle nicht erklarte Varianz mehrheitlich auf den NoiseAnteil der Daten zuruckzufuhren ist.
Die tangentialen Dipole der NllP2-Komponente tragen bei den gefundenen Losungen am meisten zu der erklarten Varianz bei und weisen eine hohe Stabilitat
hinsichtlich
Lokalisation,
Orientierung
und
PotentialprofilIWellenform auf, wahrend die radialen Dipole geringer zu der
erklarten Varianz beitragen und hinsichtlich dieser drei Parameter eher eine hohe Variabilitat aufweisen. Aus Abb. 4 (Kap. 1.2.3) kann man entnehmen, dal3 die tangentialen Dipole die Aktivitat des primaren akustischen Kortex und die radialen die Aktivitat von sekundaren, mehr lateral und kaudal gelegenen akustischen Strukturen reprasentieren. Dies spiegelt sich auch in den Potentialprofilen wieder: Ungefahr 30-40 ms nach der NllP2Komponente der tangentialen Dipole ist die NllP2-Komponente der radialen Dipole zu sehen, wobei diese in ihrer Wellenform weniger scharf profiliert sind. Ausgehend von den gebildeten Urmodellen wurden anschliel3end die individuellen Dipolmodelle fur jede Versuchperson und fur alle Intensitaten bestimmt. Dies wurde in zwei Schritten durchgefuhrt: 1. Zunachst wurde fur alle Versuchspersonen aus den Antworten zu den 5 Tonlautstarken jeweils eine individuelle Gesamtaverage-Kurve gebildet. Auf diese individuellen Gesamtaverage-Kurven wurde jeweils das Urmodell der jeweiligen Gruppe angewandt und die Orientierung sowie Lokalisation der tangentialen Dipole iterativ fur jede dieser Personen bestimmt. Die radialen Dipole blieben in diesem Rechenschritt unberucksichtigt, weil ihre Orientierung und Lokalisation, wie oben schon geschildert, eine hohe Variabilitat aufwiesen. Erneut zeigte es sich, dal3 die tangentialen Dipole am meisten zu der erklarten Varianz beitrugen, eine hohe Stabilitat hinsichtlich Lokalisation, Orientierung und Potentialprofil aufwiesen und die Aktivitat des primaren akustischen Kortex wiederspiegelten.
2. Das individuelle Dipolmodell jeder Versuchsperson aus dem Schritt 1, das aus der individuellen Gesamtaverage-Kurve (alle 5 Intensitaten) gewonnen worden war, wurde jetzt auf die Kurven der einzelnen 5 Intensitaten der jeweiligen Ableitung angewandt und anschlienend die Parametrisierung durchgefuhrt. Die Dipole wurden hinsichtlich Orientierung und Lokalisation so belassen, da Veranderungen dieser Parameter sich mit den durch die unterschiedlichen Stimulusintensitaten hervorgerufenen Anderungen der Dipol-Amplituden uberlappen konnten, so da13 eine exakte Bestimmung dieser nicht mehr moglich gewesen ware.
Parametrisierung Bei der Durchfuhrung der Dipolquellenanalyse konnte fur jede Intensitatsoder Tonlautstarkestufe (von der jeweiligen Ableitung jeder Versuchsperson) Dipolquellenpotentiale fur einen tangentialen und einen radialen Dipol pro Hemisphare gewonnen werden. Diese Dipolquellenpotentialewiesen wie die Skalppotentiale ebenfalls NllP2-Komponenten in dem hierfur typischen Latenzbereich auf. Die Amplituden dieser NllP2-Komponenten des tangentialen und radialen Dipols wurden als Dipolmoment [pV] getrennt fur jede Hemisphare bestimmt. Das Dipolmoment ist definiert als mittlere Quadratwurzel aus den effektiven Amplitudenwerten in dem fur die Dipolberechnung vorgebenen Latenzbereich der NllP2-Komponente (63.5
-
207 ms), d.h. hierbei wurde die Starke der Dipolaktivitat uber das Zeitintervall dieser Komponente summiert und durch die Zeit geteilt (siehe Scherg 1991). Zusatzlich wurde bei manchen Studien die NllP2-Amplitude des tangentialen Dipols als Peak-To-Peak-Amplitude [pV] bestimmt. Dieses Ma13 ist das Produkt aus der Dipolstarke ma1 der Distanz zwischen der Stromquelle und der Stromsenke des Dipols. Es ist der an der Kopfhaut abgeleiteten Spannung direkt proportional, d.h. die Amplituden der Dipolaktivitat wurden als Gipfel-Amplituden bezogen auf die Prastimulus-
korrigierte Nullinie bestimmt (zur Definition siehe Scherg 1991). Die Amplitude der N1-Komponente der Dipolquellenpotentiale wurde auf diese Weise als der negativste Gipfel zwischen 60 und 125 ms gemessen, die der P2-Komponente als der positivste Gipfel zwischen 110 und 210 ms. Anschlienend wurden die resultierenden Amplitudenwerte jeweils addiert. Die Ergebnisse bezuglich der LAAEP der NllP2-Komponente des tangentialen Dipols, gemessen mit dem Dipolmomen oder mit der Peak-toPeak-Amplitude, waren in hohem Ma13 deckungsgleich, so da13 in der vorliegenden Arbeit in der Regel nur die Ergebnisse mit dem Dipolmoment [vV] fur den tangentialen und radialen Dipol dargestellt werden. Die LAAEP der Dipolquellenpotentiale des tangentialen und des radialen Dipols [vVllOdB] wurde wie folgt bestimmt: Aus den Steigungen aller moglichen Verbindungen zwischen den 5 Amplitudenwerten zu den 5 Intensitaten wurde der Steigungsmedian bestimmt und als Ma13 fur die LAAEP angesehen. Von der in der Literatur oft verwendeten "Least-SquarewMethode zur Bestimmung der LAAEP (Regressionsgrade durch die jeweiligen Amplitudenwerte der unterschiedlichen Intensitatsstufen) wurde hier abgeruckt, weil dieses Verfahren aufgrund der Nonlinearitat der Intensitatsfunktion kritisiert wurde (siehe Connolly und Gruzelier 1982a/b, Pineda et al. 1991, Carrillo de la Pena 1992 und 1.4.). Da sich die LAAEP des primaren akustischen Kortex (tangentialer Dipol) und des sekundaren akustischen Kortex (radialer Dipol) sich bezuglich der linken und rechten Hemisphare, nicht zuletzt aufgrund der raumlichen ,,Constraintsuwahrend der Dipolquellenanalyse mit BESA (siehe oben), in allen Studien nicht signifikant unterschieden, wurde der Mittelwert jeweils aus der rechten und linken Seite fur die LAAEP des tangentialen und radialen Dipols bestimmt und fur die statistische Analysen verwandt. Die LAAEP der rechten und linken Hemisphare der jeweiligen mitbetrachtet.
Dipole wurde jedoch explorativ
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