Методические рекомендации к проведению производственной практики по контролю качества лекарственных средств (фармацевтическому анализу). Учебно-методическое пособие для вузов

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ К ПРОВЕДЕНИЮ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ ПО КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (фармацевтическому анализу) Учебно-методическое пособие для вузов Составитель А. И. Сливкин

Издательско-полиграфический центр Воронежского государственного университета 2008

Утверждено научно-методическим советом фармацевтического факультета 20 ноября 2007 г., протокол № 9 Рецензенты зав. кафедрой фармацевтической и токсикологической химии с курсом анатомической химии Курского государственного медицинского университета, профессор Л.Е Сипливая, канд. фарм. наук, доцент Т.Г. Афанасьева

Методические рекомендации для студентов фармацевтических факультетов содержат материал по организации, прохождению производственной практики по контролю качества лекарственных веществ и критерии ее оценки. Приведены конкретные рекомендации по проведению практики в аптеке на месте провизора-аналитика, контрольноаналитических лабораториях, центрах контроля качества и сертификации лекарств, на предприятии, в лаборатории ОТК. Имеется перечень практических навыков для их освоения и закрепления в соответствии с должностными требованиями провизора-аналитика. Изложены обязанности руководителя практикой, обязанности студентов в период прохождения производственной практики, основные положения по аттестации практических навыков по контролю качества лекарственных средств; требования к оформлению отчетной документации по практике и сдаче зачета. Отдельными разделами представлены извлечение из Федерального закона РФ «О лекарственных средствах» и «Типовые профессионально-должностные требования к провизору, занятому контролем качества лекарственных средств...». В приложениях приведены контрольные вопросы и задачи для закрепления навыков.

Для студентов 5 курса очной формы обучения и 6 курса очно-заочной формы обучения фармацевтического факультета. Для специальности: 060108 – Фармация

2

ОГЛАВЛЕНИЕ 1. Цели и задачи производственной практики ......................................... 5 1.1. Общее руководство практикой в аптеке или другой базе практики (осуществляется руководителем предприятия)........................................ 5 1.2. Обязанности студента в период прохождения производственной практики....................................................................... 6 3. Перечень практических навыков, закрепляемых во время производственной практики...................................................................... 7 3. Нормативная документация, использующаяся во время производственной практики...................................................................... 8 4. Практика на рабочем месте провизора-аналитика.............................. 10 4.1. Работа в аналитическом кабинете аптеки................................................ 12 4.2. Работа в контрольно-аналитической лаборатории ................................. 13 4.3. Работа на предприятии .............................................................................. 12 5. Ведение дневника........................................................................................ 14 6. Составление отчета .................................................................................... 16 7. Примеры оформления дневника и протоколов выполненных работ ................................................................................... 17 8. Основные вопросы к зачету по производственной практике....................................................................................................... 29 9. Порядок сдачи зачета по практике ......................................................... 29 10. Руководство по валидации производственных процессов...................................................................................................... 30 10.1. Словарь специальных терминов ............................................................. 31 10.2. Общие положения .................................................................................... 32 10.3. Типы валидации процесса ....................................................................... 33 10.4. Предварительные условия для валидации процесса ............................ 37 10.5. Подходы к валидации процесса.............................................................. 37 10.6. Организация .............................................................................................. 40 10.7. Схема программы валидации процесса ................................................. 40 10.8. Протокол валидации и отчет................................................................... 41 3

11. Валидация аналитических методик, используемых при исследовании фармацевтической продукции ................................. 42 11.1. Что такое аналитическая валидация?.................................................... .42 11.2. Представление данных по аналитическим методикам для регистрации препарата или для монографий фармакопеи ....................................... 43 11.3. Характеристики аналитических методик .............................................. 43 11.4. Аналитические характеристики, применимые в отдельных случаях ............................................................................... 46 12. Типовые профессионально-должностные требования к провизору, занятому контролем качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеке............................................................................ 48 13. Рекомендации по выполнению и оформлению курсовой работы по фармацевтической химии...................................................................... 52 13.1. Структура и оформление курсовой работы........................................... 52 13.2. Примерный перечень курсовых работ ................................................... 53 14. Федеральный закон РФ «О лекарственных средствах» № 86-ФЗ от 22.06.1998 (извлечение)..... 58 15. Использованная и рекомендуемая литература................................... 62 16. Приложение ................................................................................................ 65 16.1. Контрольные вопросы и задачи.............................................................. 65 16.1.1. Методы идентификации компонентов лекарственных форм............................................................................... 65 16.1.2. Количественное определение компонентов лекарственных форм............................................................................. 67 16.1.3. Анализ лекарственных форм................................................................ 73

4

1. ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ Практика проводится в течение семи недель. Распределение рабочего времени производственной практики приведено в табл. 1 на с. 17. Цель: закрепление полученных в учебном процессе теоретических знаний, практических навыков и умений для решения конкретных задач практической деятельности провизора-аналитика в условиях аптек, контрольно-аналитических лабораторий, аптечных складов, предприятий и лабораторий НИИ. Задачи: − изучение обязанностей провизора-аналитика на рабочем месте; − ознакомление с организацией и технической оснащенностью рабочего места провизора-аналитика; − проведение контроля качества лекарственных средств под руководством провизора-аналитика. По окончании производственной практики студент представляет на кафедру дневник, заверенный отзыв о прохождении практики, отчет. Оценка по производственной практике складывается на основании: − аттестации практических навыков на месте практики; − защиты материалов, изложенных в дневнике; − устного опроса по программе зачета по практике. 1.1. Общее руководство практикой в аптеке или другой базе практики (осуществляется руководителем предприятия) Обязанности непосредственного руководителя практикой студентов на рабочем месте возлагаются на наиболее высококвалифицированных провизоров-аналитиков. Студент совместно с руководителем аптеки на основе программы практики и методических рекомендаций составляет календарный график прохождения практики. Продолжительность рабочего дня студента на практике устанавливается с учетом правил внутреннего распорядка аптеки, с учетом того, что один час отводится на оформление дневника. Продолжительность практики для дипломников, выполняющих работу по фармацевтической химии, сокращается на 2 недели, которые используются для написания и оформления дипломной работы. Невыполнение студентами полного объема практики, получение неудовлетворительной оценки по ее итогам влечет за собой повторное прохождение производственной практики. Непосредственный куратор от базы практики: − организует качественное прохождение практики закрепленных за ним студентов; 5

− осуществляет инструктаж по технике безопасности и охране труда, правилам внутреннего распорядка; − составляет план работы на каждый день и на весь календарный срок в соответствии с рабочей программой практики; − ежедневно контролирует ведение дневника, оказывает содействие в выполнении курсовых работ; − вовлекает студентов в общественную жизнь базы практики: содействует проведению бесед, чтению лекций, выпуску бюллетеней по специальной тематике; − контролирует соблюдение практикантами производственной дисциплины, в случае необходимости может налагать взыскания на студентов, нарушающих правила внутреннего распорядка и сообщать об этом в деканат академии; − составляет производственную характеристику студента-практиканта, содержащую данные о качестве выполнения программы практики, об отношении студента к работе, об уровне теоретической подготовки, о владении практическими навыками, об участии в общественной жизни, дает оценку по четырехбальной системе. Обязанности студента в период прохождения производственной практики Студент обязан: − своевременно явиться на базу прохождения практики; − полностью выполнить задания, предусмотренные программой практики; − строго выполнять правила внутреннего трудового распорядка аптеки, график работы и все указания своих непосредственных руководителей на рабочих местах; − пройти инструктаж (вводный и на рабочих местах) по охране труда, технике безопасности; − нести ответственность за выполняемую работу и ее результаты наравне со штатными работниками; − ежедневно отражать в дневнике содержание работы, выполняемой лично или при непосредственном участии. Дневник заполняется и хранится в аптеке; − ежедневно заполнять табель (график) работы на первых двух страницах дневника, где фиксируется время начала и конца работы; табель ежедневно заверяется подписью непосредственного руководителя практики, а по окончании практики – печатью и подписью руководителя учреждения; − выполнить курсовую работу по заданию кафедры или руководителя базы практики; − приобрести умения и навыки, предусмотренные программой практики; − активно участвовать в общественной жизни коллектива; 6

− качественно и своевременно оформить и представить документы по производственной практике. 2. ПЕРЕЧЕНЬ ПРАКТИЧЕСКИХ НАВЫКОВ, ЗАКРЕПЛЯЕМЫХ ВО ВРЕМЯ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ Студент должен знать: − законы и законодательные акты о здравоохранении, стандартизации и контроле качества лекарственных средств, порядке их хранения, охране окружающей среды, санитарном режиме и технике безопасности, об административной и уголовной ответственности за их нарушение; − принципы фармацевтической этики и деонтологии; − систему государственного контроля качества лекарственных средств; − контрольно-разрешительную систему обеспечения качества лекарственных средств, организацию контроля качества лекарственных средств в центрах по стандартизации и в контрольно-аналитических лабораториях, на аптечных складах и в аптеках; − общие методы анализа согласно действующему изданию Государственной фармакопеи: физические, химические и физикохимические; − статистическую обработку результатов химического эксперимента и микробиологических испытаний: стандартное отклонение, доверительный интервал, метрологическая характеристика метода анализа, оценка сходимости результатов параллельных определений и расчет необходимого числа определений, обработка результатов определений специфической активности биологическими методами; − контроль качества лекарственных средств мелкосерийного производства, виды внутриаптечного контроля, контроль по внешнему виду, письменный контроль, контроль при отпуске лекарственных средств; − порядок проведения контроля лекарственных средств в аптеках, внутриаптечный химический контроль; − экспресс-метод контроля лекарственных средств в условиях аптеки, преимущества и недостатки метода; − экологический контроль фармацевтических производств (вода, почва, воздух) и фармацевтических препаратов; − развитие исследований по созданию новых и совершенствованию действующих методов оценки качества лекарственных средств, относительность требований и методов оценки качества, их комплексность и взаимосвязь, оценка пригодности (валидация) методов и способов оценки качества. По окончании производственной практики по контролю качества лекарственных средств студент должен владеть следующими практическими навыками: − уметь подготовить рабочее место провизора-аналитика; 7

− уметь пользоваться весоизмерительными приборами (весами аналитическими, техническими, ручными; мерной посудой – пипетками, бюретками, мерными колбами и цилиндрами); − уметь пользоваться приборами для физических и физико-химических методов анализа (рефрактометрии, фотометрии, поляриметрии, хроматографии); − уметь оценивать качество различных лекарственных форм по внешнему виду; − уметь отобрать пробу для качественного и количественного анализа; − уметь выполнять качественный анализ лекарственных веществ; − уметь проводить испытания лекарственных препаратов на чистоту; − уметь проводить количественный анализ различных лекарственных форм или субстанций; − уметь исправлять концентрацию растворов для бюреточной системы; − проводить расчеты количественного содержания компонентов и отклонений их от допустимых норм; − знать условия и сроки хранения лекарственных средств; − делать заключение о качестве лекарственного препарата. 3. НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ, ИСПОЛЬЗУЮЩАЯСЯ ВО ВРЕМЯ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ Во время производственной практики студент должен изучить: 3.1. Федеральный закон «О лекарственных средствах». 3.2. Типовые профессионально-должностные требования к провизору, занятому контролем качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках (Приложение 2 к приказу МЗ РФ № 214 от 16.07.1997 г.). 3.3. Положение о контрольной лаборатории (Центре по контролю качества лекарственных средств). 3.4. Приказ № 214 инструкции МЗ РФ «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках». 3.5. Нормативную документацию по контролю качества и хранению лекарственных средств и санитарному режиму: − по изготовлению в аптеках жидких, стерильных и др. лекарственных форм; − о нормах отклонений, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках; − об организации хранения в аптечных учреждениях различных групп лекарственных средств и изделий медицинского назначения, в том числе обладающих огнеопасными и взрывоопасными свойствами; − по санитарному режиму аптечных учреждений;

8

− о сроках годности, условиях хранения, режимах стерилизации изготовляемых в аптеках лекарственных средств; видах внутриаптечного контроля качества лекарств; − о перечнях, учете и хранении наркотических и психотропных средств; − о правилах выписывания рецептов и оформления к отпуску изготовляемых в аптеках лекарственных средств и др.; − должностные инструкции провизора-аналитика аптеки; − инструкции по технике безопасности и пожарной безопасности; − рекомендации по рациональной организации труда провизорааналитика государственной, муниципальной, частной и других форм собственности аптеки. 3.6 Приказ МЗ РФ № 308 от 21.10.97 г. «Об утверждении инструкций по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм». 3.7 Приказ № 309 от 21.10.97 г. «Об утверждении инструкций по санитарному режиму аптечных организаций». 3.8 Закон РФ о наркотических средствах и психотропных веществах от 24.12.97 г. Приказ МЗ РФ № 330 от 12.11.97 г. «О мерах по улучшению учета хранения, выписывания и использования наркотических лекарственных средств». 3.10. Отраслевой стандарт «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» № 91500.05.001-00 (приложение к приказу МЗ РФ № 82 от 29.02.2000 г. 3.11. Отраслевой стандарт 64-02-001-2002 «Контрольные лаборатории отделов контроля качества предприятий-производителей лекарственных средств. Требования и порядок аккредитации на техническую компетентность». 3.12. Отраслевой стандарт 64-02-003-2002 «Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения». 3.13. Отраслевой стандарт «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» 91500.05.001.00. Приложение к приказу М3 РФ № 338 от 01.11.2001 г. 3.14. ОСТ 91500.05.001.00 Утвержден приказом № 388 МЗ РФ от 01.11.01. г. 3.15. Письмо Минздрава № 2510/2844-02-32 от 27 марта 2002 г. «О порядке регистрации фармацевтических субстанций». 3.16. Положение о Фармакопейном комитете. Утверждено 17.09.1999 г. 3.17. Правила государственной регистрации лекарственных средств от 01.12.98 в редакции Дополнения, утв. Минздравом РФ 23.02.2000 г. 3.18. Приказ № 137 от 04.04.2003 г. «Об утверждении порядка осуществления государственного контроля качества лекарственных средств на территории Российской Федерации». 9

319. Приказ Минздрава РФ № 223 от 28.05.03г. «Об утверждении Положения о порядке проведения государственного контроля эффективности и безопасности лекарственных средств на территории Российской Федерации». 3.20. Приказ Минздрава РФ № 227 от 29.06.2000 г. «О регистрации отечественных лекарственных средств». 3.21. Приказ Минздрава РФ № 248 от 14.08.98 г. «О создании Комитета по биомедицинской этике Минздрава России». 3.22. Приказ Минздрава РФ № 338 от 01.11.2001 г. «О государственных стандартах качества лекарственных средств» с Приложением «Отраслевой стандарт. Стандарт качества лекарственных средств. Основные положения». ОСТ 91500.05.001.00. 3.33. Приказ Минздрава РФ № 352 от 20.11.02 г. «Об утверждении Положения об ускоренной процедуре регистрации лекарственных средств» с приложением. 3.34. Фармацевтический сектор: Общий технический документ для лицензирования лекарственных средств в ЕС. – Киев: Морион, 2002. 3.35. Фармацевтический сектор: Основы современного законодательства в Европейском Союзе / Авт.-сост. : Н.А. Ляпунов [и др.]. – Киев : Морион, 2002. – 96 с. 4. ПРАКТИКА НА РАБОЧЕМ МЕСТЕ ПРОВИЗОРА-АНАЛИТИКА 4.1. Работа в аналитическом кабинете аптеки Во время прохождения практики студент должен: − изучить общее устройство аналитического кабинета (аналитического стола), его расположение, набор реактивов, индикаторов, химической посуды, связь работы аналитического кабинета со всеми отделами аптеки; − освоить приемочный контроль поступающих в аптеку лекарственных средств на соответствие требованиям НД по показателям «Описание», «Упаковка», «Маркировка», а также контроль правильности выписывания и оформления сертификатов, аналитических паспортов и других документов, подтверждающих качество лекарственных средств; − ознакомиться с условиями хранения и соблюдением сроков годности лекарственных средств; − освоить обязанности провизора-аналитика по проверке состояния бюреточной системы и пипеток (правильности сборки, чистоты отстойников и пипеток) и качества мытья посуды; − изучить документацию аналитического кабинета (журналы регистрации анализов, отчеты, протоколы, др.); − освоить все виды внутриаптечного контроля и ведение журналов регистрации результатов контроля, предусмотренных для провизорааналитика в аптеке. 10

Во время производственной практики в аптеке студент должен выполнить качественный и количественный анализы: − воды очищенной; − растворов хлорамина или хлорной извести, перекиси водорода, раствора йода спиртового 5 %, раствора аммиака; − раствора нашатырно-анисовых капель; − лекарственных веществ, поступающих из отдела запасов (анализ дефектуры), из следующих групп: сульфаниламиды, аминокислоты, алкалоиды, барбитураты, витамины, синтетические органические основания и их соли и др.; − растворов атропина сульфата, серебра нитрата, изотонического раствора натрия хлорида; − растворов бюреточной системы (концентратов); − внутриаптечных заготовок; − стабилизаторов, применяемых при изготовлении растворов для инъекций; − экстемпоральной рецептуры различных лекарственных форм: микстур, мазей, растворов, порошков, глазных капель, растворов для инъекций; − лекарственных форм с фитопрепаратами: настойками (красавки, валерианы, ландыша, мяты перечной, пустырника, календулы, боярышника); маслами (мяты перечной, эвкалипта); экстрактами (солодки, красавки, ревеня); настоями (корневищ с корнями валерианы, листьев мяты, травы пустырника, алтейного корня, травы термопсиса); отваром листьев сенны. Объекты анализа следует выбирать, руководствуясь следующим примерным списком (при наличии в рецептуре): лекарственные формы, содержащие кофеин-бензоат натрия, анальгин, антипирин, новокаин, хлоралгидрат, аскорбиновую кислоту, алкалоиды, ксероформ; капли Бахона, микстуры Павлова, Кватера, Смоленского; порошки витаминные, «Антигриппин»; спиртовые растворы. Анализ производят по методикам ГФ, ФС, ВФС, контрольно-аналитических лабораторий, по руководствам и пособиям по анализу лекарств. Студент должен использовать различные титриметрические методы: кислотно-основное титрование, аргентометрию, меркуриметрию, броматометрию, нитритометрию, йодометрию и др., метод рефрактометрии (для анализа концентратов и многокомпонентных лекарственных форм). При изучении методик анализа студент должен уметь объяснить выбор реакций подлинности для субстанций, а для многокомпонентных лекарственных средств – выбор реакций, позволяющих обнаружить вещества с учетом влияния сопутствующих ингредиентов. Студент должен уметь обосновать методику количественного определения и проводить следующие расчеты: 11

− титра титранта по определяемому веществу; − теоретического объема титранта; − массы (объема) лекарственного средства для экспресс-анализа при расходе титранта 1–3 мл; − условных титров, используемых при экспресс-анализе растворов кислоты хлористоводородной, кофеина-бензоата натрия, эуфиллина, растворов коллоидных препаратов серебра; − средних титров при суммарном титровании веществ. 4.2.Работа в контрольно-аналитической лаборатории Во время прохождения практики студент должен изучить: − общее устройство лаборатории, назначение помещений и оснащение лаборатории приборами, аппаратурой в соответствии с приказами МЗ РФ, литературой и методическими пособиями; − положение о контрольно-аналитической лаборатории (Центре по контролю качества лекарственных средств); − инструкции о порядке проведения контроля качества и сертификации лекарственных средств; − документацию, которая ведется в контрольно-аналитической лаборатории и поступает от провизоров-аналитиков аптек: журналы, отчеты о работе аналитических кабинетов (столов) аптек, акты фармацевтического обследования, акты изъятия лекарств на анализ, протоколы анализов и др. Во время производственной практики в контрольно-аналитической лаборатории студент должен выполнить: − фармакопейный анализ воды очищенной, химико-фармацевтических препаратов неорганической и органической природы, готовых лекарственных форм (таблетки, растворы для инъекций, глазные капли, мази и др.) по методикам ГФ, ФС, ВФС, другой НД; − экспресс-анализ экстемпоральных лекарственных форм, изъятых из аптек (порошки, микстуры, мази, глазные капли, инъекционные растворы, спиртовые растворы и др.); − анализ лекарственного растительного сырья, экстракционных препаратов (настойки, экстракты и др.). Студент должен овладеть навыками анализа лекарственных средств в соответствии с требованиями общих и частных статей ГФ, используя все необходимые методы химического, физико-химического и физического анализа. В контрольной лаборатории студент должен участвовать в приготовлении реактивов, растворов индикаторов, титрованных растворов (с установлением поправочных коэффициентов). 4.3. Работа на предприятии 12

4.3.1. Ознакомление со структурой отдела технического контроля (ОТК) предприятия ЗАО «Верофарм» Воронежский филиал. 4.3.2. Освоение методики отбора проб готовой продукции в ампульном и пластырном цехах, оформление документации. 4.3.3. Освоение методов тестирования ампулированных инъекционных растворов и пластырной продукции в контрольноаналитических лабораториях ОТК. Ампульный цех: а) упаковка, маркировка; б) наполнение; в) концентрация; г) наличие примесей; д) рН раствора. Препараты: новокаин (0,5 %), папаверина гидрохлорид (2 %), платифиллин (2 %). Пластырный цех: а) упаковка, маркировка; б) масса нанесенного слоя; в) кислотное число лейкомассы; г) концентрация оксида цинка; д) испытание усилий расслоения; е) определение содержания антибиотиков (бактерицидный пластырь); ж) определение концентрации действующего компонента (перцовый пластырь). Виды ГЛС: лейкопластырь медицинский, бактерицидный пластырь, перцовый пластырь. 4.3.4. Практические занятия по тестированию ГЛС в ОТК отделе хроматографических методов исследования: а) высокоэффективная жидкостная хроматография (прибор «Милихром») – ВЭЖХ; б) тонкослойная хроматография; в) характеристика тестов ГЛС по данным ВЭЖХ и ТСХ. 4.3.5. Практические занятия по тестированию ГЛС в отделе оптических методов исследования: а) УФ-спектроскопия; б) ИК-спектроскопия; в) поляриметрия. Особенности методики работы на спектрофотометрах с компьютерными программами. Расшифровка графических данных, качественная и количественная оценка ГЛС. Препараты: инъекционные растворы рибоксина (2 %), компоненты бактерицидного пластыря (содержание фурацилина и синтомицина). 13

4.3.6. Оформление документации по контролю качества ГЛС – регистрация отбора проб, регистрация данных в лабораторных журналах, оформление паспорта на ГЛС. Брак ГЛС, правила оформления. Регенерация лекарственных компонентов (инъекционные растворы). Ликвидация бракованной продукции, экологические проблемы. 4.3.7. Практические занятия по тестированию ГЛС в бактериологическом подразделении ОТК: а) ознакомление со структурой бактериологической лаборатории; б) подготовка животных объектов (мыши, кролики); в) освоение методик тестирования стерильности инъекционных растворов. Фильтрующая система «Милипор»; питательные среды, регистрация развития флоры; г) правила работы в стерильных боксах лаборатории; д) факторы, определяющие отбраковку ГЛС, оформление документации на брак; е) освоение методик тестирования инъекционных растворов на наличие пирогенного эффекта, внутривенное введение препаратов животным, контроль температуры животных, заключение об апирогенности ГЛС; ж) ознакомление с методами тестирования инъекционных растворов по показателю токсичности, парэнтеральное введение ГЛС животным (мыши), наблюдение за состоянием животных, заключение о токсичности препаратов. 4.3.8. Оформление документации по данным бактериологической оценки ГЛС. Составление протоколов для передачи в цех завода. Сертификаты на качественные ГЛС. Правила отбраковки крупных партий ГЛС, документация, исследование причин брака, экономические последствия. 5. ВЕДЕНИЕ ДНЕВНИКА Дневник является документом, фиксирующим выполнение программы производственной практики. Образец оформления титульного листа приведен на с. 28. Первый раздел дневника должен содержать краткие сведения о нормативной документации по организации и проведению контроля качества лекарственных средств (полные названия, даты утверждения, характеристику и краткое содержание основных действующих приказов МЗ РФ и других документов, регламентирующих контроль качества лекарств и работу аналитика). Второй раздел дневника оформляется по форме журналов регистрации, ведущихся провизором-аналитиком (Приложения 2–6 к «Инструкции по контролю качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках», приказ МЗ РФ № 214 от 16.07.97.). В этом 14

разделе в течение всего периода практики студент ежедневно регистрирует свою выполняемую работу. Третий раздел дневника должен содержать аккуратно оформленные подробные отчеты по анализу 20–25 встречающихся в рецептуре различных лекарственных форм (не менее двух ежедневно). Форма ведения записей: − дата, порядковый номер анализа; − объект анализа (состав лекарственного средства на русском и латинском языках); − описание внешнего вида; − структурные формулы, химические названия, описание физических свойств всех входящих в состав препарата лекарственных веществ; − испытания на подлинность (краткая запись методики и наблюдаемых эффектов); уравнения химических реакций; − название метода количественного определения и условия анализа. В титриметрических методах приводят уравнения химических реакций, названия индикаторов, навески лекарственного средства, объемы титрантов, значения факторов эквивалентности определяемых веществ, формулы расчета и значения титров титрантов по определяемым веществам, средних или условных. Для рефрактометрического анализа приводят значение температуры определения, значения показателей преломления раствора и растворителя, факторы показателей преломления или данные рефрактометрических таблиц для расчетов методом интерполяции. При использовании фотометрии приводят концентрацию определяемого раствора, значения оптической плотности, удельных показателей поглощения и т. д.; − формулы расчета количественного содержания компонентов лекарственного средства приводят в общем виде в буквенном выражении и с подстановкой численных значений; − расчет отклонений содержания от прописанного количества в сравнении с нормами допустимых отклонений по НД; − заключение: «Удовлетворяет» или «Не удовлетворяет» объект анализа требованиям НД, ГФ, ФС, приказов МЗ РФ («...лекарственная форма изготовлена удовлетворительно или неудовлетворительно в соответствии с НД, приказом...»); − применение лекарственного средства в медицине с указанием фармакологического действия и основных показаний к назначению; − хранение и сроки годности изготовленного и отпускаемого лекарственного средства. Дневник необходимо ежедневно представлять на проверку и подпись руководителю практики в аптеке провизору-аналитику. По окончании производственной практики дневник должен быть заверен на последнем оформленном анализе подписью руководителя практики, подписью 15

руководителя (заведующего, директора) и печатью учреждения базы практики. В период практики дневник периодически представляется для проверки руководителю практики на кафедре. 6. СОСТАВЛЕНИЕ ОТЧЕТА По окончании производственной практики студент составляет отчет опроделанной работе. Титульный лист отчета оформляется в соответствии с образцом, приведенным на с. 52. В отчете должны быть даны характеристика работы аптеки или контрольно-аналитической лаборатории, работы провизора, занятого контролем качества лекарственных средств, обеспеченности рабочего места необходимым оборудованием, приборами, посудой, реактивами, нормативной и методической литературой в соответствии с НД; сведения об осуществлении провизором-аналитиком других функций. Сведения об объеме выполняемых анализов представляются в отчете в форме «годового отчета аналитика» (Приложение 7 к «Инструкции по контролю качества...» приказа МЗ РФ № 214 от 16.07.97, с. 44) конкретной аптеки за предыдущий год. В отчете должны быть представлены информация об объеме выполненных за время практики анализов (образец годового отчета аналитика) и в свободном изложении сведения о видах проделанных в период практики работ (в соответствии с программой) (объекты и методы анализа и др.). В заключение необходимо дать оценку условий прохождения производственной практики и свои предложения по ее совершенствованию. Отчет должен быть представлен в отдельной общей тетради или в сброшюрованном виде на листах формата А4 (210 × 297 мм) и подписывается на последней странице студентом-практикантом, на первой странице отчет утверждает руководитель практики (см. образец оформления титульного листа).

16

Таблица № l Распределение рабочего времени производственной практики (при пятидневной рабочей неделе) № Наименование работ Количество п/п дней 2 1 Ознакомление с обязанностями и порядком выполнения работ провизора-аналитика, с организацией и технической оснащенностью рабочего места провизорааналитика для выполнения задач контроля качества лекарственных средств 2

Изучение нормативных документов, методической литературы и форм ведения отчетности, ознакомление с существующей системой контроля качества лекарственных средств в аптеках, контрольных лабораториях, лабораториях ОТК предприятия

2

3

Выполнение обязанностей провизорааналитика по контролю качества лекарственных средств в аптеке, центре контроля качества лекарственных средств, лаборатории ОТК предприятия

30

4

Аттестация практических навыков и сдача дифференцированного зачета

5

Защита курсовой работы

последний рабочий день 1

6

Всего рабочих дней

36

*

Распределение времени по анализу лекарственных средств ориентировочно и может меняться в зависимости от базы практики.

приведено

7. ПРИМЕРЫ ОФОРМЛЕНИЯ ДНЕВНИКА И ПРОТОКОЛОВ ВЫПОЛНЕННЫХ РАБОТ Пример 1. Первый день практики (дата, месяц, год). 17

Вводная лекция руководителя практики от учреждения. Устройство, оборудование, функции контрольно-аналитической лаборатории (кабинета, стола), штат. 1. План лаборатории, кабинета, стола с указанием расположенияоборудования. 2. Перечень оборудования. 3. Устройство, функции, работа лаборатории, кабинета, штат с указанием фамилий, имени, отчества специалистов, их специальное образование, стаж. Пример 2. Титрованные растворы и их приготовление (ГФ XI, вып. 2). Титрованные (стандартные) растворы – это растворы реагентов с точно известной концентрацией, применяемые в титриметрическом анализе. Приготовление титрованных растворов проводится в соответствии с указаниями. ГФ XI, вып. 2 , с. 61 в разделе «Титрованные растворы». Пример 3. Приготовление эталонных растворов проводится в соответствии с указаниями ГФ XI, вып. 1, с. 165 в разделе «Испытания на чистоту и допустимые пределы примесей». Пример 4. Анализ субстанции по фармакопейной статье (ФС). Анестезин Anaesthesinum Benzocaine Этиловый эфир 4-аминобензойной кислоты М.м. 165,19 I. Описание (внешний вид): белый кристаллический порошок без запаха. Порядок работы: смотри (см.) ГФ XI, вып. 1, с. 13. Заключение: лекарственное вещество (ЛВ) по разделу «Описание» соответствует (или не соответствует) требованиям ФС. II. Растворимость: легко растворим в спирте 95 %, эфире, хлороформе, умеренно растворим в кислоте хлороводородной разведенной, очень мало растворим в воде. Порядок работы: растворимость выражена в условных терминах. См. ГФ ХI, вып. 1, с. 175–176. Заключение: ЛВ по разделу «Растворимость» соответствует (или не соответствует) требованиям ФС. III. Подлинность: раствор 0,05 г вещества в 2 мл спирта 95 % дает характерную реакцию на первичные ароматические амины с образованием вишнево-красного окрашивания (ГФ XI, вып.1, с. 159). Порядок работы: согласно методике на подлинность. 18

Примечание. Далее необходимо привести уравнение реакции и обоснование. Заключение: ЛВ по разделу «Подлинность» соответствует (или не соответствует) требованиям ФС. IV. Температура плавления: От 89 до 92 °С. Вещество предварительно сушат при температуре от 60 до 65 °С в течение 2 ч. Порядок работы: см. ГФ XI, вып. 1, с. 16. Заключение: ЛВ по разделу «Температура плавления» соответствует (или не соответствует) требованиям ФС. V. Прозрачность раствора: раствор 1 г вещества в 10 мл спирта 95 % должен быть прозрачным или выдерживать сравнение с эталонным раствором 1. Порядок работы : согласно методике на прозрачность готовят раствор ЛВ в спирте 95 %. Для сравнения берут равные объемы эталонного раствора 1 (или растворителя – спирта 95 %) и испытуемого раствора бензокаина (анестезина) (5 или 10 мл). Испытание проводят согласно ГФ XI, вып. 1, с. 198. Заключение: ЛВ по разделу «Прозрачность раствора» соответствует (или не соответствует) требованиям ФС. VI. Цветность раствора: раствор 0,5 г вещества в 5 мл спирта 95 % должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном № 7 б. Порядок работы: согласно методике на цветность готовят раствор ЛВ в спирте 95 %. Если раствор бесцветный, берут равные объемы испытуемого раствора бензокаина (анестезина) и растворителя. В случае окрашенного раствора, берут равные объемы испытуемого раствора бензокаина (анестезина) и эталонного раствора № 7 б. Испытание проводят согласно ГФ XI, вып. 1, с. 194. Заключение: ЛВ по разделу «Цветность раствора» соответствует (или не соответствует) требованиям ФС. VII. Кислотность: раствор 1 г вещества в 10 мл нейтрализованного по фенолфталеину спирта 95 % должен окрашиваться в розовый цвет от прибавления не более 0,1 мл раствора натрия гидроксида (0,05 моль/л). Порядок работы: согласно методике кислотность определяют по изменению окраски индикатора – фенолфталеина. Интервал рН изменения цвета фенолфталеина: 8,2–10,0 ЛВ бесцветный красный). Заключение: ЛВ по разделу «Кислотность» соответствует (или не соответствует) требованиям ФС. VIII. Посторонние примеси: 0,05 г вещества растворяют в 5 мл спирта этилового абсолютного. Порядок работы: согласно методике посторонние примеси определяют методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). 19

Заключение: ЛВ по содержанию посторонних примесей соответствует (или не соответствует) требованиям ФС. IX. Хлориды: раствор 1 г вещества в 10 мл спирта этилового 95 % должен выдерживать испытание на хлориды (не более 0,002 % в ЛВ). Порядок работы: см. ГФ XI, вып. 1, с. 166. Следовательно, содержание хлоридов в веществе менее 0,002 %. Заключение: ЛВ по разделу «Хлориды» соответствует требованиям ФС X. Потеря в массе при высушивании: около 1 г вещества (т.н.) сушат при температуре от 60 до 65 °С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %(ГФ XI, вып. 1, с.176). Если после вторичной сушки и взвешивания разница по сравнению с первым взвешиванием не превышает 0,0005 г, высушивание прекращают. Потерю в массе при высушивании в % (X) рассчитывают по формуле: X =

(a − a1 )100 , a

где а – масса ЛВ до высушивания, г; а1 – масса ЛВ после высушивания, г. Пример. Масса бюкса с навеской ЛВ до высушивания – 8,3748 г, масса бюкса – 7,3846 г, следовательно, масса до высушивания (г) ЛВ – 0,9902 г: 8,3748 г 7 ,3846 г 0,9902 г

−

Масса бюкса с навеской Первое взвешивание Второе взвешивание ЛВ после высушивания (г) 8,3700 г 8,3699 г Масса бюкса (г) 7,3846 г 7,3846 г Масса ЛВ после высушивания (г) 0,9854 г 0,9853 г

X=

(0,9902 − 0,9853) 100 = 0,49 % 0,9002

Заключение: ЛВ по разделу «Потеря в массе при высушивании» соответствует требованиям ФС. XI. Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г вещества (т.н.) не должна превышать 0,1 % (ГФ XI, вып. 2, с. 25) и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в ЛВ; ГФ XI, вып. 1, с. 165). Содержание золы в % (X) рассчитывают по формуле: X=

a1 100 , a

где а1 – масса золы, г; а – масса ЛВ, г. 20

Пример. Масса тигля с навеской ЛВ до прокаливания – 18,0663 г, масса тигля – 17,0551 г, следовательно, масса ЛВ до прокаливания (г): −

18,0663 г 17,0551г 1,0112 г

Первое взвешивание Масса тигля с золой (г) 17,0572 Масса тигля (г) 17,0551 Зола (г) 0,0021 X=

Второе взвешивание 17,0565 17.0551 0,0014

0,001× 100 = 0,099 % 1,0112

Третье взвешивание 17,0561 17.0551 0,001

Заключение: ЛВ по разделу «Сульфатная зола» соответствует требованиямФС. XII. Количественное определение. Около 0,2 г ЛВ (точная навеска) растворяют в 10 мл воды и 10 мл кислоты хлороводородной разведенной и далее поступают, как указано в статье «Нитритометрия» (ГФ XI, вып. 1, с. 190). В случае применения внутренних индикаторов используют нейтральный красный или тропеолин 00 в смеси с метиленовым голубым. 1 мл раствора натрия нитрита (0,1 моль/л) соответствует 0,01652 г C9H 11NO2. Порядок работы: согласно методике. Нитритометрический метод. Привести обоснование и уравнение метода, фактор эквивалентности и расчет титра. Оформление результатов производится следующим образом. Масса стекла навеской Масса стекла

с 1,2209 г

1,2118 г

1,2187 г

1,0196 г

1,0198 г

1,0199 г

Навеска ЛВ а 1 = 0,2013 г Предварительный объем титранта V1 = 12,19 мл V 1 = 12,20 мл V3 = 12,03 мл Объем раствора NaNO2 (0,1 моль/л) с К 1,0000, пошедший на титрование 1,% =

а2 = 0,1920 г

а3 = 0,1988 г

V2 = 11,62 мл V2= 11,60 мл

V3 = 12,03 мл V3 = 12,00 мл

0,01652 × 12,20 × 1,0000 × 100 = 100,12 % 0,2013

21

2,% =

0,01652× 11,60 × 1,0000 × 100 = 99,81 % 0,1920

3, % =

0,01652× 12,00× 1,0000 × 100 = 99,72 % 0,1988

4, % =

100,12 + 99,81 + 99,72 = 99,88 % 3

Согласно ФС содержание анестезина не менее 99,5 %. Заключение: субстанция анестезина соответствует требованиям ФС. Пример 5. Анализ лекарственных препаратов (ЛП) заводского производства. Анализ таблеток проводится согласно ГФ XI, вып. 2, с. 154–160 (общая статья «Таблетки») и указанию в соответствующей НД. При анализе указывается завод-изготовитель и серия препарата, приводится состав, дается оценка внешнего вида на основании осмотра невооруженным глазом 20 таблеток, определяется средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток с точностью до 0,001 г. Привести описание в соответствии с данными выше рекомендациями. Количественное содержание компонента в таблетках рассчитывают в граммах с учетом средней массы таблеток: Г =

Т ×V × K × P , a

где Р – средняя масса таблетки. Пример 6. Анализ лекарственных препаратов аптечного изготовления. Указывают НД, в соответствии с которой проводится анализ ЛП. Описывают вид ЛП (микстура, раствор, порошок и т. д.), состав, внешний вид, растворимость. При анализе жидких ЛП измеряют объем и рассчитывают допустимые отклонения в объеме или массе в соответствии с нормами приказа МЗ РФ № 305 от 16.10.97. Состав: Раствора кислоты хлороводородной 1 % 200 мл Кислоты аскорбиновой 1,0 [Кулешова М.Н., Гусева Л.Н. и др., с. 221–222]. Описание: Бесцветная прозрачная жидкость Подлинность: Кислота хлороводородная (HNO3p) 1. HCl + AgNO3 → AgCl ↓ + HNO3 белый творожистый 22

Реакция основана на образовании малорастворимого осадка хлорида серебра. Осадок AgCl ↓ растворим в растворе аммиака: AgCl ↓ + 2NH4OH → [Ag(NH3)2]Cl+ 2H2O раствор 2. HCl + NaHCO3 → NaCl + CO2 ↑ + H2O. Реакция основана на вытеснении слабой угольной кислоты (которая разлагается) йод действием сильной минеральной кислоты. 1.

Реакция основана на окислении аскорбиновой кислоты до дегидроаскорбиновой кислоты под действием раствора гексациано-(III)феррата калия. 2.

Реакция основана на окислении аскорбиновой кислоты до дегидроаскорбиновой кислоты под действием раствора йода. Эффект реакции – обесцвечивание раствора. Количественное определение Сумма кислоты аскорбиновой и хлороводородной определяется алкалиметрическим методом, который основан на нейтрализации кислоты щелочью с образованием соли. НСl + NaOH → NaCl + Н2О fэкв.(HCl) =1

23

f экв.(аск. к-ты) = 1 Кислота аскорбиновая в той же навеске определяется йодометрическим методом, который основан на окислении аскорбиновой кислоты йодом до дегидроаскорбиновой кислоты.

f экв.(аск. к-ты) = 1/2 Расчеты 1. Содержание кислоты аскорбиновой и кислоты хлороводородной в граммах рассчитывают по формулам: Г аск.к − ты =

Г HCl =

Т аск.к − ты / I 2 × V12 × K × P(200) а(2 мл)

,

Т HCl разв. / NaOH × (VNaOH × K − V12 12× K ) × P(200 мл) а(2 мл)

поскольку при титровании кислоты аскорбиновой раствором йода (0,1 моль/л, УЧ 1⁄2 I2) титрованного раствора требуется в 2 раза больше, чем при титровании кислоты аскорбиновой раствором натрия гидроксида (0,1 моль/л), т. к. разные факторы эквивалентности кислоты аскорбиновой в алкалиметрическом и йодометрическом методе. 2. Расчеты титров: а) При приготовлении и расчете используют кислоту хлороводородную разведенную (8,3 %), принимая ее количество за 100 %. Поэтому рассчитывают титр разведенной HCl в ЛП с учетом коэффициента пересчета: М.м. HCl 36,46 8,3 г HCl ↑ – 100 мл (8,3 %) 0,003646 г HCl ↑ – Х мл

24

Т HCl

разв . NaOH ( 0 ,1 моль / л )

=

0 ,003646 × 100 = 0 ,04393 г / мл 8 ,3

К пер . =

б ) Т аск . к − ты . NaOH ( 0 ,1 моль / л ) =

Т аск .к − ты1 2 ( 0 ,1 моль / л ) =

100 8 ,3

176 ,13 × 0 ,1 = 0 ,01761 г / мл 1000

176,13 × 0,1 = 0,008807 г / мл 2 × 1000

3. Расчеты предварительных объемов титрантов: а) расчет объема NaOH (0,1 моль/л): а = 2 мл; 1 г аск. к-ты – в 200 мл х г аск. к-ты – в 2 мл X =

V NaOH ( 0,1 моль / л ) =

a

1× 2 = 0,01 г (аск. к − ты) 200

=

аск . к − ты

Т аск . к

− ты /

NaOH

0,01 = 0,057 мл(на аск. к − ту) 0,01761

2 г HCl разв.. – в 200 мл (т.к. 1 % – 200 мл) X г HCl разв. в 2 мл X =

V NaOH ( 0,1 моль / л ) =

a

2×2 = 0,02 г ( разв. HCl ) 200

HCl разв .

Т HCl разв. / NaOH

=

0,02 = 0,46 мл (на хлоровод . к − ту) 0,04393

VNaOH (0,1 моль/л) = 0,57 мл + 0,46 мл = 1,03 мл; б) расчет объема I2 (0,1 моль/л, УЧ1⁄2 I2). а = 2 мл; 1 г аск. к-ты – в 200 мл X г аск. к-ты – в 2 мл X =

1× 2 = 0 , 01 г ( аск . к 200

−

ты )

25

V1 = 2

a

аск . к − ты

Т аск . к ты / 1 −

2

=

0,01 = 1,14 мл 0,008807

4. Расчеты интервалов граммового содержания ингредиентов (согласно приказу № 305): а) прописанная масса кислоты хлороводородной 2 г (т. к. 1 % – 200 мл); по приказу ± 5 % отклонение, допустимое в массе навески лекарственного вещества. 2 г – 100 % Интервал граммового содержания Xг– 5% 2 г ± 0,1 г кислоты хлороводородной [1,9 г – 2,1 г] X

=

2 × 5 100

= 0 ,1 г

б) прописанная масса кислоты аскорбиновой 1 г, по приказу отклонение ± 6 %, допустимое в массе навески лекарственного вещества. 1 г – 100 % Интервал граммового содержания Xг– 6% 1 г ± 0,06 г кислоты аскорбиновой: X =

6 = 0,06 г 100

[0,94 г – 1,06 г]

5. Расчеты интервалов предварительных объемов титрантов. Например, рассчитать интервалы предварительного объема I2 (0,1 моль/л, УЧ 1/2 I2). 1 способ: Исходя из интервала граммового содержания кислоты аскорбиновой (см. Расчеты, п. 4б) [0,94 – 1,06]

V=

Г ×а = Т×К×Р

Г1 V1 (12 )

V2 (12 )

Г2 0,94 × 2 = = 1,07 мл 0,008807 × 200 1,06 × 2 = = 1,20 мл 0,008807 × 200

Интервал предварительного объема I2 (0,1 моль/л, УЧ 1/2 I2):

[1,07 мл–1,20 мл] 2 способ. Исходя из интервала граммового содержания аскорбиновой кислоты в навеске (а = 2 мл) В навеске (а = 2 мл) содержится 0,01 г аскорбиновой кислоты (см. Расчеты, п. 3б); по приказу № 305 норма отклонений для кислоты аскорбиновой ± 6 %, следовательно: 0,01 г – 100 % Интервал граммового содержания Хг – 6% 0,01 г ± 0,0006 г кислоты аскорбиновой в навеске X = 0,0006 г (а = 2мл): [0,0094 г – 0,0106 г] a1 а2 26

V

1

=

(1 2 )

a1 Т аск . к

V 2 (1 ) = 2

− ты

0 , 0094 0 , 008807

/ I2

a2 Т аск . к

− ты

Интервал предварительного

= 1, 07 мл

0,0106 = 1, 20 мл 0,008807

/ I2

объема I2 (0,1 моль/л, УЧ 1/2 I2):

[1,07 мл – 1,20 мл] 3 способ. Исходя из расчета предварительного объема I2 (0,1 моль/л, 1 УЧ /2 I2) (см. Расчеты, п. 3б) V1 =1,4мл Норма отклонений для 1,14 мл – 100 % предвар. кислоты аскорбиновой Х мл – 6 % ±6% . Х = 0,0684 мл 1,14 ± 0,0684 мл Интервал предварительного объема I2 (0,1 моль/л, УЧ 1/2 I2): [1,07 мл – 1,21 мл] 6. Заключение о качестве ЛП по содержанию ингредиентов согласно приказу № 305. Допустим, на титрование навески ЛП (а = 2 мл) израсходовалось 1,03 мл раствора натрия гидроксида (0,1 моль/л) с К = 1,0000 и 1,18 мл раствора йода (0,1 моль/л, УЧ 1⁄2 I2) с К= 1,0000. Г аск . к

Г HCl =

− ты

=

Т аск . к

− ты

/12

× V 1 × K × P ( 200 ) 2

а

Т HCl разв . NaOH (V NaOH × K − а

V 12 2

× K )× P

=

=

0 , 008807 × 1,18 × 1, 0000 × 200 = 1, 04 г 2

0 ,04393 × (1,03 × 1,0000 − 2

1,18 × 1,0000 ) × 200 2 = 1,93 г

Согласно п. 4 интервал граммового содержания кислоты аскорбиновой [0,94 г – 1,06 г], интервал граммового содержания НС1 [1,9 г – 2,1 г]. Заключение: лекарственный препарат изготовлен удовлетворительно. При анализе порошков находят массу каждого отдельно взятого порошка, определяют отклонения, допустимые в массе дозированных порошков (приказ МЗ РФ № 305 от 16.10.97) и дают заключение. После проведения указанных операций приступают к качественному и количественному экспресс-анализу. Все выполненные реакции и расчеты оформляют как указано ранее. Делают заключение о качестве лекарственного препарата. Анализ лекарственного растительного сырья Проводится в соответствии с ГФ XI или другой НД. Включает взятие средней пробы, измельчение, просеивание, микроскопическое исследование, определение степени пораженности сырья амбарными вредителями, измельченности, примесей и влаги в растительном сырье. В 27

соответствии с проведенными исследованиями делают заключение о качестве лекарственного сырья. Образец оформления титульного листа документа по производственной практике Федеральное агентство по образованию Воронежский государственный университет

Кафедра фармацевтической химии и фармацевтической технологии

НАЗВАНИЕ (дневник) Место прохождения практики _____________________________ Даты прохождения практики с ____ по ____

Исполнитель студент 5 курса, № группы Ф. И. О.

Руководитель практики от предприятия: Ф. И. О.

Преподаватель: ученая степень и звание Ф. И. О.

28

Воронеж – 200.. г. 8. ОСНОВНЫE ВОПРОСЫ К ЗАЧЕТУ ПО ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКЕ 1) Требования к качеству различных лекарственных форм по ГФ-Х1: аэрозоли, капли глазные, гранулы, инъекционные лекарственные формы, капсулы, мази, настои, отвары, настойки, порошки, сиропы, суппозитории, таблетки, экстракты. 2) Основные приказы МЗ РФ, регламентирующие порядок проведения государственного контроля лекарственных средств. 3) Особенности контроля лекарственных форм, изготовляемых в аптеке. 4) Получение и контроль качества воды очищенной и концентратов. Сроки годности. 5) Обоснование выбора условий хранения лекарственных веществ. 6) Обязанности и права провизора-аналитика. 7) Анализ лекарственных форм по прописям и решение задач (Приложение). 8) Валидация аналитических методов. 9. ПОРЯДОК СДАЧИ ЗАЧЕТА ПО ПРАКТИКЕ К зачету по практике допускаются студенты, представляющие следующие документы: 1) дневник, подписанный студентом, заверенный печатью аптеки или другой базы практики и подписью заведующего аптекой или другой базы практики или его заместителя; 2) отзыв о работе студента в период производственной практики с указанием оценки, подписанный заведующим учреждением (или его заместителем) и заверенный печатью; 3) курсовую работу, акт внедрения курсовой работы и отзыв о ней с указанием оценки, если работа осталась на базе практики, заверенные печатью и подписью заведующим учреждения (базой практики). Оценка за курсовую работу выставляется в зачетную книжку студента и будет вписана в приложение к диплому; 4) отчет студента о прохождении производственной практики. Основное внимание на зачете уделяется усвоению практических умений, знанию конкретных условий работы провизора-аналитика, приказов и другой НД, регламентирующих контроль качества лекарственных средств. При выведении оценок за практику учитываются теоретическая и практическая подготовка студента, а также качество и своевременность оформления документов по производственной практике. 29

10. РУКОВОДСТВО ПО ВАЛИДАЦИИ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ ПРОЦЕССОВ Данное руководство не устанавливает дополнительных требований в области надлежащей производственной практики (GMP). Цель данного приложения – объяснить и поддержать концепцию валидации, а также помочь в определении приоритетов и в выборе подходов при разработке программы валидации. Так как руководство по GMP ВОЗ применимо в основном к производству дозированных форм, данный текст также касается производства таких готовых средств. Однако основные принципы валидации процессов, описанные в общих чертах в данном руководстве, относятся по большей части и к производству активных ингредиентов. Несмотря на то, что основное внимание уделяется производственным процессам, многие рекомендации также действительны для вспомогательных операций, таких как очистка. Аналитическая валидация в данном руководстве не рассматривается*. Дальнейшие рекомендации даны в руководстве «Валидация аналитических методик, используемых при анализе фармацевтической продукции». Руководство по GMP для фармацевтических препаратов требует проведения валидации критических процессов, а также изменений в производственном процессе, которые могут повлиять на качествопродукции. Практический опыт показывает, что большинство производственных процессов содержат стадии, которые являются «критическими» и могут вызывать изменения в качестве готовой продукции. Поэтому благоразумный производитель должен подвергать валидации все производственные процессы и вспомогательные виды деятельности, включая операции по очистке. Термин «критический процесс» в данном контексте означает процесс, операцию или стадию, которые требуют особенно пристального внимания, например стерилизация, когда влияние на качество продукции имеет решающее значение. Следует отметить, что все руководства по GMP не подчеркивают различие между критическими и некритическими процессами с точки зрения валидации. _____________________ * Аналитическая валидация стремится продемонстрировать, что аналитические методы дают результаты, которые позволяют объективно оценить качество фармацевтического продукта в соответствии со спецификацией. Лицо, ответственное за лабораторию по контролю качества, должно гарантировать, что методы испытания валидированы. Аналитические приборы, используемые для таких испытаний, должны быть квалифицированы, а измерительные приборы, используемые для квалификации, должны быть калиброваны. Каждая новая методика испытания должна быть валидирована. 30

10.1. Словарь специальных терминов Приведенные ниже определения применимы к терминам, используемым в данном руководстве. Они могут иметь отличающиеся значения в других контекстах. Калибровка (calibration) Выполнение испытаний и повторных испытаний, чтобы гарантировать, что измерительное оборудование (например, для измерения температуры, веса, рН), используемое в производственном процессе или аналитической методике (в производстве или контроле качества), дает результаты измерений, являющиеся правильными в установленных пределах. Сертификация (certification) Окончательный обзор и официальное одобрение валидации или повторной валидации, за которыми следует утверждение процесса для рутинного использования. Провокационные испытания/наихудший случай (challenge tests/worst case) Условия или ряд условий, которые охватывают высшие и низшие производственные пределы и обстоятельства стандартных рабочих процедур, дающих наибольшую вероятность для срыва процесса или брака продукции по сравнению с оптимальными условиями. Квалификация установки (installation qualification) Выполнение испытаний, гарантирующих, что установки (такие как машины, измерительные приборы, вспомогательные службы, производственные зоны), используемые в производственном процессе, отобраны соответствующим образом и правильно смонтированы, а также работают в соответствии с установленными спецификациями. Производственный процесс* (manufacturing process) Преобразование исходного сырья в готовую продукцию (лекарственные вещества или готовые лекарственные средства) посредством одной операции или последовательных операций, затрагивающих установки, персонал, документацию и окружающую среду. Квалификация операций (operational qualification) Документированное подтверждение того, что система или подсистема дает ожидаемые результаты в заранее определенных операционных пределах. Квалификация оборудования (qualification of equipment) Акт планирования, выполнения и протоколирования результатов испытаний оборудования для подтверждения, что оно будет работать в соответствии со своим назначением. Измерительные приборы и системы должны быть калиброваны. _____________________ * В данном приложении «производственный процесс» используется как синоним «технологического процесса» («production process»).

31

Ревалидация (повторная валидация) (revalidation) Повторная валидация утвержденного процесса (или его части) для гарантирования полного соответствия установленным требованиям. Валидация (validation) Сбор и оценка данных, начинаемые на стадии разработки и продолжаемые в период производства, которые гарантируют, что производственные процессы – включая оборудование, строения, персонал, сырье и материалы – способны постоянно и длительно достигать ожидаемых результатов. Валидация – это документальное свидетельство того, что система работает как и предполагалось. Существуют и другие определения, например, то, которое дано в руководстве по GMP для фармацевтических препаратов. Протокол валидации (или план) (validation protocol or plan) Документ, содержащий описание действий, которые необходимо выполнить в ходе валидации, и включающий критерии приемлемости, необходимые для утверждения производственного процесса или его части к рутинному использованию. Отчет валидации (validation report) Документ, в котором собраны протоколы и результаты, а также дана оценка завершенной программы валидации. Он может также содержать предложения по усовершенствованию процессов и/или оборудования. 10.2. Общие положения Валидация – это неотъемлемая часть обеспечения качества, но использование этого термина в связи с производством часто вызывает затруднения. Как определено выше, валидация связана с систематическим изучением систем, технических средств и процессов с целью определения, выполняют ли они адекватно и постоянно предназначенные для них функции, как это было утверждено. Прошедшая валидацию операция – это такая операция, которая была официально утверждена, потому что она продемонстрировала высокую степень гарантии того, что однородные серии продукции будут производиться так, чтобы соответствовать требуемым спецификациям. В отличие от многих других требований GMP валидация сама по себе не усовершенствует процессы. Она может только подтвердить (или не подтвердить), что процесс был разработан надлежащим образом и контролируем. В идеале любая разработка на заключительных стадиях должна завершаться валидацией*. ____________________ * Можно отметить, что в ряде стран результаты валидации производственных процессов должны представляться в составе регистрационных материалов (в приложении к заявке на регистрацию препарата).

32

Это включает, в частности, производство исследуемых препаратов и масштабирование процессов при их переносе от опытной установки до производственного оборудования. В этом случае GMP, как производственная практика, может быть связана только с повторной валидацией, например, когда процессы переносятся с этапа разработки в серийное производство, после внесения изменений (в исходное сырье, оборудование и т. д.) или когда выполняется периодическая повторная валидация. Однако нельзя быть уверенным в том, что все процессы в фармацевтической промышленности во всем мире были надлежащим образом валидированы на этапе разработки. Следовательно, валидация обсуждается здесь в более широком контексте, как деятельность, начатая на этапе разработки и продолжающаяся до полномасштабного производства. Фактически именно в ходе разработки определяются критические процессы, стадии или операции. Надлежащая практика валидации требует тесного сотрудничества всех отделов, занимающихся разработкой, производством, оборудованием, обеспечением качества и контролем. Это особенно важно, когда процессы переходят в серийное полномасштабное производство, которое следует за этапом разработки лекарства и работами на опытной установке. Для облегчения последующей валидации и ее оценки в ходе аудитов качества или регулярных инспекций рекомендуется, чтобы вся документация, отражающая такие переходы, содержалась вместе в виде отдельного досье («документ переноса технологического»). Адекватная валидация может быть выгодна производителю по многим причинам: − она углубляет понимание процессов, уменьшает риск производственных осложнений и таким образом гарантирует гладкое течение производственных процессов; − уменьшает риск затрат вследствие появления дефектов; − уменьшает риск несоответствия административным положениям; − полностью валидированный процесс допускает менее подробный контроль в процессе производства и меньший объем испытаний готовой продукции. 10.3. Типы валидации процесса Валидация может быть перспективной, сопутствующей, ретроспективной или повторной в зависимости от ее проведения относительно производства Перспективная валидация выполняется на этапе разработки посредством анализа рисков производственного процесса, который разбивается на отдельные стадии; затем они оцениваются на основании приобретенного опыта, чтобы определить, могут ли они привести к критическим ситуациям. 33

Где возможно, определяются критические ситуации, оценивается их риск, исследуются возможные причины, оценивается их вероятность и степень, составляются планы испытаний и определяются приоритеты. Затем проводятся и оцениваются испытания, и делается всеохватывающая оценка. Если в итоге результаты оказались приемлемы, то процесс признается удовлетворительным. Неудовлетворительные процессы должны модифицироваться и улучшаться до тех пор, пока в процессе валидации они не будут признаны удовлетворительными. Этот тип валидации необходим для того, чтобы ограничить риск ошибок, происходящих в масштабе серийного производства, например при приготовлении инъекционных препаратов. Сопутствующая валидация выполняется в процессе обычного производства. Этот метод эффективен только тогда, когда на этапе разработки достигнуто должное понимание основ процесса. Первые три промышленные серии должны быть проконтролированы настолько всесторонне, насколько это возможно*. Характер последующего контроля в процессе производства и спецификации испытаний готовой продукции основываются на оценке результатов такого контроля. Сопутствующая валидация вместе с анализом тенденций, включая испытания на стабильность, должна выполняться в соответствующем объеме на всем протяжении жизненного цикла продукции. Ретроспективная валидация связана с исследованием накопленного опыта производства, основываясь на предположении, что состав, процедуры и оборудование остались неизменными; этот опыт и результаты контроля в процессе производства, а также испытаний готовой продукции затем оцениваются. Зарегистрированные трудности и неудачи при производстве анализируются, чтобы определить пределы параметров процесса. Для определения допустимых пределов параметров процесса может выполняться анализ тенденций. Очевидно, что ретроспективная валидация сама по себе не является мерой обеспечения качества и никогда не должна применяться к новым процессам или препаратам. Она может приниматься во внимание только при определенных обстоятельствах, например, когда требование проводить валидацию впервые вводится на предприятии. Кроме того, ретроспективная валидация может быть полезна в установлении приоритетов для программы валидации. Если результаты ретроспективной валидации положительны, то это означает, что процесс не требует пристального внимания и может подвергаться валидации в соответствии с обычным графиком. ____________________ * Такой тщательный контроль первых трех рассматривается как перспективная валидация.

34

промышленных

серий

иногда

Для таблеток, которые прессуются в индивидуальных чувствительных к давлению ячейках и на квалифицированном оборудовании, ретроспективная валидация является наиболее всеобъемлющим испытанием всего производственного процесса этой лекарственной формы. С другой стороны, ретроспективная валидация не должна применяться при производстве стерильных препаратов. Ревалидация необходима для гарантии того, что изменения в процессе и/или в окружающей среде, намеренные или случайные, не повлияли отрицательно на характеристики процесса и качество продукции. Ревалидация может быть подразделена на две большие категории: − ревалидация после любых изменений, которые могут повлиять на качество продукции; − периодическая ревалидация, выполняемая через установленные интервалы времени по графику. Ревалидация после изменений. Ревалидация должна выполняться при внесении любых изменений, влияющих на производственную и/или стандартную процедуру, которые имеют отношение к установленным эксплуатационным характеристикам препарата. Такие изменения могут включать изменения исходного сырья, упаковочных материалов, производственных процессов, оборудования, контроля в процессе производства, производственных зон или вспомогательных систем (вода, пар и т. д.). Каждое такое изменение должно быть рассмотрено квалифицированной группой по валидации, которая должна решить, является ли это изменение настолько существенным, что требует повторной валидации, и если да, то в каком объеме. Повторная валидация после изменений может основываться на выполнении тех же испытаний и операций, которые использовались во время первичной валидации, включая испытания отдельных этапов процессов и задействованного при этом оборудования. К некоторым типичным изменениям, которые требуют повторной валидации, относятся следующие изменения, касающиеся исходного сырья: − изменения физических свойств, таких как плотность, вязкость, гранулометрический состав, тип кристаллов и их модификации, активных ингредиентов или вспомогательных веществ могут воздействовать на механические свойства сырья; как следствие, они могут отрицательно повлиять на процесс или продукцию; − изменения в упаковочных материалах, например, замена пластмассы стеклом, могут потребовать изменений в процедуре упаковки и, таким образом, повлиять на стабильность препарата; − изменения в процессе, например изменения времени смешивания, температуры сушки или режима охлаждения, могут повлиять на последующие этапы процесса и качество препарата; 35

− изменения в оборудовании, включая измерительные приборы, могут воздействовать как на процесс, так и на продукцию; ремонт и работы по техническому обслуживанию, такие как замена основных частей оборудования, могут повлиять на процесс; − изменения в производственной зоне и вспомогательных системах, например переустройство производственных зон и/или вспомогательных систем, могут привести к изменениям в процессе. Ремонт и техническое обслуживание вспомогательных систем, таких как вентиляция, могут изменить условия окружающей среды и, как следствие, может потребоваться ревалидация/реквалификация; это касается в основном производства стерильной продукции; − случайные изменения и отклонения могут быть выявлены во время самоинспекции или аудита, или в процессе постоянно продолжающегося анализа тенденции параметров процесса. Периодическая ревалидация. Хорошо известно, что изменения процесса могут происходить понемногу и постепенно, даже если опытные операторы работают согласно утвержденной методике. Точно также причиной постепенных изменений может стать износ оборудования. Следовательно, рекомендуется ревалидация через установленные промежутки времени в соответствии с графиком, даже если изменения не вносились преднамеренно. Решение о введении периодической ревалидации должно основываться главным образом на обзоре предыдущих данных, т. е. данных, полученных во время контрольных испытаний в процессе производства и испытаний готовой продукции после последней валидации, целью которой было подтвердить, что процесс является контролируемым. Во время обзора таких данных должна оцениваться любая тенденция в полученных сведениях. В некоторых процессах, таких как стерилизация, требуются дополнительные испытания процесса, чтобы пополнить эти данные. Объем требуемых испытаний будет выяснен после первоначальной валидации. Необходимо дополнительно проверить следующие моменты во время плановой ревалидации: − Произошли ли какие-либо изменения в регламенте и методах производства, серии и т. д.? Если да, то оценивалось ли их влияние на препарат? − Была ли выполнена калибровка в соответствии с утвержденной программой и согласно графику? − Было ли проведено профилактическое техническое обслуживание в соответствии с программой и согласно графику? − Были ли должным образом обновлены стандартные рабочие методики? − Обеспечивалось ли выполнение стандартных рабочих методик? 36

− Осуществлялись ли программы по очистке и гигиене? − Были ли внесены какие-либо изменения в аналитического контроля?

методы

10.4. Предварительные условия для валидации процесса Перед тем как может быть начата валидация процесса, производственное оборудование, контрольные приборы, а также состав (пропись) должны быть квалифицированы. Состав лекарственного средства должен быть подробно изучен и квалифицирован на этапе разработки, т. е. перед подачей заявления на регистрацию. Это включает предварительные исследования, изучение совместимости активных ингредиентов и вспомогательных веществ, а также готового лекарственного средства и упаковочного материала, изучение стабильности и т. д. Должны быть валидированы и другие аспекты производства, включая критические элементы обслуживания (вода, воздух, азот, электроэнергия и т. д.) и вспомогательные операции, такие как очистка оборудования и санитарная обработка помещений). Предварительными условиями для успешной валидации являются надлежащее обучение и мотивировка персонала. 10.5. Подходы к валидации процесса Существуют два основных подхода к самой валидации процесса (в отличие от квалификации оборудования, используемого в производстве, калибровки контрольных и измерительных приборов, оценки факторов окружающей среды и т. д.), а именно: экспериментальный подход и подход, основанный на анализе полученных ранее данных. Экспериментальный подход, который применим как к перспективной, так и к сопутствующей валидации, может включать: − проведение обширных испытаний продукции; − испытания, моделирующие процесс; − провокационные испытания/наихудший случай; − контроль параметров процесса (главным образом, физических). Один из самых практичных видов валидации процесса, в основном для нестерильной продукции, – это испытание готовой продукции в большем объеме, чем это требуется при обычном контроле качества. Это испытание может включать отбор проб в гораздо большем количестве, чем это требуется для обычного контроля качества и проведения испытания по обычным спецификациям, часто для определения только некоторых параметров. Так, например, несколько сотен таблеток из одной серии могут быть взвешены, чтобы определить однородность дозирования. Результаты потом статистически обрабатываются, чтобы подтвердить «нормальность» распределения и определить стандартное отклонение от 37

средней массы. Также оцениваются доверительные пределы для индивидуальных результатов и для однородности всей серии. Если доверительные пределы отклонений находятся внутри официально допустимых, имеется твердая уверенность в том, что любая случайная выборка будет отвечать официальным спецификациям. Подобным образом отбор большего количества проб и более обширные испытания могут выполняться по отношению к любым показателям качества. Дополнительно и промежуточные стадии могут быть валидированы таким же образом; например, множество образцов может быть проанализировано по отдельности, чтобы утвердить стадии смешивания или гранулирования при производстве таблеток с низкой дозировкой лекарственного вещества, используя испытание на однородность дозирования. Продукцию (промежуточную или готовую) можно время от времени испытывать по необычным характеристикам. Так, невидимые частицы в парентеральных препаратах могут быть определены с помощью электронных приборов, или таблетки/капсулы могут быть испытаны на профиль растворимости, хотя такие испытания не проводятся для каждой серии. Испытания, моделирующие процесс, используются главным образом для валидации розлива в асептических условиях парентеральных препаратов, которые не могут быть простерилизованы в первичной упаковке. Это испытание связано с наполнением ампул культуральными средами при обычных условиях с последующей инкубацией и контролем роста микроорганизмов. В прошлом считался приемлемым уровень контаминации менее 0,3 %, однако в настоящее время этот уровень не должен превышать 0,1 %. Провокационные эксперименты проводятся, чтобы определить надежность процесса, т. е. его способность к гладкому течению, когда параметры приближаются к приемлемым пределам. Использование исходного сырья в широких пределах параметров его качества в экспериментальных сериях дает возможность оценить, до каких пределов процесс все еще обеспечивает производство готовой продукции, отвечающей требованиям спецификаций. Физические параметры процесса контролируются в обычных производственных циклах, чтобы получить дополнительную информацию о процессе и его надежности. Дополнительные температурные датчики устанавливаются в автоклав или сухожаровой стерилизатор (в дополнение к обычно используемым датчикам), что позволяет глубже изучить распределение тепла для различных загрузок. Измерение динамики проникновения тепла рекомендуются для инъекционных препаратов с повышенной вязкостью или с объемом более 5 мл. Таблеточный процесс, оборудованный датчиками давления, будет полезен для сбора статистических данных о наполнении матрицы и, следовательно, об однородности массы таблеток. При подходе, основанном на анализе полученных ранее данных в рамках ретроспективной валидации, не выполняются эксперименты, а вместо этого собираются и анализируются все имеющиеся в наличии полученные 38

ранее данные, касающиеся многих серий препарата. Если производство продолжается гладко в течение всего периода перед валидацией, то собираются и статистически обрабатываются данные контроля в процессе производства и результаты испытаний готовой продукции. Результаты, включая данные изучения возможностей процесса, анализ тенденций и т. д., покажут, находится ли процесс в состоянии контроля или нет. Для ретроспективной валидации могут быть использованы графики контроля качества. Для этих целей рассматриваются вместе данные 10–25 или более серий, предпочтительно произведенных за период не более 12 месяцев. (Серии, отбракованные в процессе обычного контроля качества, не включаются в такой обзор, так как они принадлежат к другой «категории», а исследование причин неудачи проводится отдельно.) Выбираются критические параметры качества готовой продукции, например значение количественного содержания или активность, однородность дозирования, время распадаемости или степень растворения. Аналитические результаты такого параметра для серий, находящихся на рассмотрении, выбираются из предыдущей документации по анализу серий и объединяются, при этом результаты каждой серии рассматриваются как подгруппы. Итоговое среднее значение («среднее значение процесса») и контрольные пределы рассчитываются, и составляется график или таблица в соответствии с инструкциями, которые даны в многочисленных публикациях, касающихся контрольных графиков. Тщательный обзор графиков дает возможность оценить надежность технологического процесса. Процесс считается надежным, если данные графика или таблицы вписываются в контрольные пределы, а вариабельность отдельных результатов постоянна или имеет тенденцию к уменьшению. В противном случае, необходимо исследование и, возможно, усовершенствование*. Дополнительно также анализируется информация по проблемам, касающимся продукции. Надежность процесса подтверждается, если длительное время не было отклонений, жалоб, возвратов, непредвиденных побочных реакций и т. д. Можно считать, что процесс прошел ретроспективную валидацию, если результаты статистического анализа положительные и задокументировано отсутствие серьезных проблем. Однако следует подчеркнуть, что такой подход непригоден для производства стерильных препаратов. ___________________

* Следует отметить, что в то же время контрольные графики, в случае их составления, могут стать мощным средством для перспективного управления качеством. При постоянном применении такого подхода в течение определенного промежутка времени процесс может быть значительно улучшен. На такие графики наносятся данные по новым сериям, после чего делаются попытки найти причины каждого выхода за контрольные пределы и устранить их.

10.6. Организация Существуют несколько возможных методов организации валидации, один из них – организация группы по валидации. С этой целью 39

руководство назначает лицо, ответственное за валидацию, которое затем формирует группу (бригаду, комиссию). Группа возглавляется ее руководителем и в нее входят представители всех отделов: разработки, производства, технического, обеспечения качества и контроля. Состав группы должен время от времени меняться, чтобы дать возможность другим работникам генерировать новые идеи и приобретать опыт. Затем группа по валидации составляет программу, которая определяет область их работы, ее приоритеты, график, необходимые ресурсы и т. д. Программа направляется на рассмотрение и одобрение в отделы и службы, которых она касается. За окончательную проверку и утверждение несет ответственность должностное лицо, руководящее валидацией. 10.7. Схема программы валидации процесса Предложенные приоритеты для программы по валидации перечислены в табл. 2. Для новых процессов рекомендуется, чтобы первые несколько полномасштабных промышленных серий (например, три серии) не снимались с карантина после одобрения отделом контроля качества, пока валидация не будет завершена, результаты не будут представлены и проверены, а процесс не будет утвержден (сертифицирован). Таблица 2 Пример приоритетов для программы валидации процесса Тип процесса Требования валидации Новый

Каждый новый процесс должен быть валидирован перед утверждением для обычного (серийного) производства. Существующие Все процессы, влияющие на стерильность и производственную окружающую среду, должны быть валидированы; самой важной является стадия стерилизации. Процессы для производства Таблетки и капсулы, содержащие стерильной продукции малые дозы сильнодействующих веществ: валидация смешивания и грануляции относительно однородности дозирования. Нестерильное производство Другие таблетки и капсулы: валидация прессования таблетки и наполнения капсулы относительно однородности дозирования по массе. 40

10.8. Протокол валидации и отчет Ниже представлена предлагаемая схема протокола валидации и последующего отчета, касающаяся отдельных процессов. Раздел 1. Цель (валидации) и предварительные условия Раздел 2. Представление всего процесса и его этапов (стадий), схема последовательности процесса, критические стадии/риски Раздел 3. Протокол валидации, утверждение Раздел 4. Квалификация установки, чертежи Раздел 5. Квалификационный протокол/отчет 5.1. Этап 1 5.1.1. Цель 5.1.2. Способы/методики, перечень методов производства, стандартных рабочих методик и письменных методик, в зависимости от того, что необходимо 5.1.3. Методики отбора проб и проведения испытаний, критерии приемлемости (детальное описание или ссылки на установленные методики, описанные в фармакопеях) 5.1.4. Отчет 5.1.4.1. Калибровка оборудования для проведения испытаний в процессе производства 5.1.4.2. Данные испытаний (необработанные данные) 5.1.4.3. Результаты (сводка) 5.1.5. Утвержденная или прошедшая повторную квалификацию процедура 5.2. Этап 2 (аналогично этапу 1) 5.3. Этап 3. Раздел 6. Характеристики продукции, данные испытаний серий, прошедших валидацию Раздел 7. Оценка, включая сравнение с критериями приемлемости, и рекомендации (включая частоту проведения ревалидации/ реквалификации) Раздел 8. Сертификация (утверждение) Раздел 9. Если возможно, сокращенная версия отчета о валидации для внешнего использования, например, для представления в административные уполномоченные органы. Протокол валидации и отчет могут также включать копии отчета о стабильности препарата или их сводку, копии документации по валидации очистки и аналитических методов. 11. ВАЛИДАЦИЯ АНАЛИТИЧЕСКИХ МЕТОДИК, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ПРИ ИССЛЕДОВАНИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ 41

11.1. Что такое аналитическая валидация? Аналитический контроль фармацевтических продуктов или определенных ингредиентов в препарате необходим, чтобы гарантировать их безопасность и эффективность на протяжении всего срока годности, включая хранение, распределение и использование. В идеале такой контроль должен проводиться в соответствии со спецификациями, разработанными и валидированными во время разработки препарата. Это гарантирует, что спецификации качества применимы как к фармацевтической продукции, использованной для установления биологических характеристик действующих веществ, так и для дозированных лекарственных форм, предназначенных для продажи. После завершения биомедицинской экспертизы продукта качество всех последующих серий будет оцениваться только на основании этих спецификаций. Основная цель аналитической валидации – гарантия того, что выбранная аналитическая методика будет давать воспроизводимые и достоверные результаты, соответствующие поставленной цели. Необходимо надлежащим образом определить как условия применения методики, так и цель, для которой она предназначена. Эти принципы применимы ко всем методикам, описанным в фармакопее, и нефармакопейным методикам, которые используются на фирмах-производителях. Настоящие указания применимы к методикам, используемым для контроля химических и физико-химических свойств, однако многие из них в равной мере применимы для микробиологических и биологических методик. 11.2. Представление данных по аналитическим методикам для регистрации препарата или для монографий фармакопеи Любые данные по аналитическим методикам, представляемые для обоснования спецификации, предлагаемой для отдельного ингредиента (лекарственного или вспомогательного вещества) или лекарственной формы, должны предусматривать три основные раздела. 1. Обоснование выбора предлагаемой методики испытания в сравнении с другими возможными подходами. Если предлагается необычная методика, необходимо привести научное обоснование ее применения. Если методика предлагается взамен уже существующей методики, должны быть представлены сравнительные данные. 2. Описание методики, настолько детальное, насколько это необходимо, чтобы должным образом обученный персонал мог ее надежно воспроизвести. Требуемые реактивы должны быть описаны (подробно или в виде ссылок на уже опубликованные тексты), и должна быть приведена подробная информация о доступности всех требуемых стандартных образцов. Когда методика основывается на применении 42

хорошо известных принципов аналитической химии, необязательно приводить формулы для расчета результатов. Однако, когда метод является сложным, необходимо, чтобы была приведена полная формула для вычисления результатов, для которой были бы определены все входящие в нее обозначения. 3. Данные валидации. Каждая аналитическая характеристика, которая применима к определенной методике (см. раздел 4), должна быть обсуждена и подкреплена экспериментальными данными. Если данные, представляемые в целях регистрации, получены с использованием установленных фармакопейных методов, необходимость представления подтверждающих данных валидации может быть значительно меньшей, при условии, что эти фармакопейные методики ранее уже были соответствующим образом провалидированы. Однако может понадобиться подтверждение, что фармакопейная методика применима к испытуемому материалу, особенно в случае лекарственных форм. 11.3. Характеристики аналитических методик Ниже перечислены характеристики, которые должны быть установлены для аналитических методик, а также даны их определения (в целях данного приложения); кроме того, указано, каким образом они могут быть установлены. Не все характеристики применимы к любой методике испытаний или к любому анализируемому материалу. Многое зависит от цели применения методики. Этот аспект валидации рассматривается в разделе 4. Правильность (accuracy). Правильность методики – это близость получаемых с использованием данной методики результатов к истинному значению. Правильность методики может быть определена посредством выполнения анализа образцов материала, приготовленных с количественной точностью. При возможности такие образцы должны содержать все компоненты материала, включая анализируемые. Также должны быть приготовлены образцы, содержащие анализируемое вещество в количестве примерно на 10 % выше и ниже ожидаемого содержания. Правильность может быть также определена путем сравнения результатов с таковыми, полученными при использовании альтернативной методики, которая была провалидирована ранее. Точность (precision). Точность методики – это степень согласованности между отдельными результатами испытаний. Она измеряется отклонением отдельных результатов от среднего значения и обычно выражается как стандартное отклонение или как коэффициент вариации (относительное стандартное отклонение), при условии использования полной методики для повторного анализа отдельных идентичных образцов, отобранных из одной и той же однородной серии материала. 43

Сходимость (repeatability) (внутрилабораторная вариация). Это точность методики при ее выполнении одним и тем же аналитиком при одних и тех же условиях (те же реактивы, оборудование, задание каких-либо параметров и лаборатория) и в течение короткого промежутка времени. Сходимость методики оценивается проведением полных отдельных определений на отдельных идентичных образцах, отобранных из одной и той же однородной серии материала, и таким образом обеспечивает измерение точности методики в нормальных рабочих условиях. Воспроизводимость (reproducibility). Это точность методики, когда она проводится в различных условиях (обычно в разных лабораториях) на отдельных, предположительно идентичных образцах, отобранных из одной и той же однородной серии материала. Сравнение результатов, полученных разными аналитиками, при использовании разного оборудования или при проведении анализа в разное время, также может предоставить ценную информацию. Надежность (robustness или ruggedness). Надежность – это способность методики давать результаты анализа с приемлемой правильностью и точностью при изменении условий. Она является мерой степени влияния изменений условий работы или окружающей среды (которые, тем не менее, совместимы со спецификациями, описывающими методику) на получаемые результаты анализа отдельных, предположительно идентичных образцов из одной и той же однородной серии материала. Линейность и диапазон (linearity и range). Линейность аналитической методики – это ее способность давать результаты, которые прямо пропорциональны концентрации анализируемого вещества в образцах. Диапазон методики выражается как высшая и низшая концентрации, в пределах которых продемонстрировано, что анализируемое вещество определяется с приемлемой точностью, правильностью и линейностью. Эти характеристики определяются посредством применения данной методики для выполнения анализа серии образцов, имеющих концентрации анализируемого вещества, перекрывающие требуемый диапазон. Когда соотношение между результатом и концентрацией нелинейно, стандартизация может быть обеспечена с помощью калибровочной кривой. Избирательность (selectivity). Избирательность или специфичность методики – это ее способность измерять анализируемое вещество так, чтобы быть свободной от влияния других компонентов анализируемого образца (например, примесей, являющихся технологическими примесями или продуктами разложения, или других ингредиентов, отличных от анализируемого вещества, независимо оттого фармакологически активны они или инертны). Избирательность (или ее отсутствие) может быть выражена как отклонение результатов, полученных при применении методики для определения анализируемого вещества в присутствии ожидаемого количе44

ства других компонентов, по сравнению с результатами, полученными для этого же анализируемого вещества без добавления других веществ. Когда другие компоненты известны и доступны, избирательность может быть определена путем сравнения результатов испытания определяемого вещества в образце с добавлением и без добавления потенциально мешающих веществ. Когда такие компоненты неидентифицированы или недоступны, измерение избирательности часто может быть выполнено путем определения извлечения стандартной добавки чистого определяемого вещества в образце, содержащем постоянный уровень других компонентов. Чувствительность (sensitivity). Чувствительность – это способность методики испытания регистрировать небольшие изменения концентрации. Чувствительность есть наклон калибровочной кривой. Следует избегать использования этого термина в более широком смысле, вместо терминов «предел обнаружения» и/или «предел количественного определения». Предел обнаружения (limit of detection). Предел обнаружения – это наименьшее содержание, при котором анализируемое вещество может быть обнаружено, но не обязательно определено количественно при использовании данной методики при требуемых экспериментальных условиях. Такой предел обычно выражается в значениях концентрации анализируемого вещества (например, в мкг/л) в образце. Если окончательное измерение основывается на показаниях приборов, может быть необходимо принять в расчет величину фонового ответа (соотношение «сигнал-шум» для наблюдаемых откликов). Предел количественного определения (limit of quantitation). Предел количественного определения – это наименьшая концентрация анализируемого вещества в образце, которая может быть определена с подходящей правильностью и точностью при применении требуемой методики. Он измеряется путем анализа образцов, содержащих уменьшающиеся количества анализируемого вещества и определением наименьшего уровня содержания, при котором может быть достигнута приемлемая степень правильности и точности. Если окончательная оценка основывается на показаниях приборов, может быть необходимо оценить и принять в расчет величину фонового ответа (соотношение «сигнал-шум»). Во многих случаях предел количественного определения приблизительно в два раза выше предела обнаружения. 11.4. Аналитические характеристики, применяемые в отдельных случаях Не все характеристики, описанные в разделе 11.3, необходимо применять во всех случаях; в каждом конкретном случае должны быть выбраны подходящие характеристики. Однако в качестве руководства могут помочь следующие общие правила. Методы, используемые для контроля фармацевтической продукции, могут быть классифицированы следующим образом. 45

• Класс А. Испытания, предназначенные для установления подлинности как лекарственных субстанций, так и отдельного ингредиента в готовом лекарственном средстве. • Класс В. Методы, предназначенные для обнаружения и количественного определения примесей как в лекарственной субстанции, так и в готовом лекарственном средстве. • Класс С. Методы, используемые для количественного определения концентрации лекарственной субстанции или основного ингредиента в готовом лекарственном средстве. • Класс D. Методы, используемые для оценки характеристик готовых лекарственных средств, таких как профили растворимости и однородность дозирования. Таблица 3 Характеристики, которые должны учитываться для различных типов аналитических методик Характеристики

Правильность Точность Надежность Линейность и диапазон Избирательность Предел обнаружения Предел количественного определения

Класс А

X X X

Класс В Испыта Колиния на чественпределы ные испыта ния X X X X X X

X X

Класс С Класс D

X X X X

X* X X X

X

X

X

В табл. 3 предложены указания по применению характеристик в зависимости от того, к какому из указанных выше классов относится методика. Несмотря на эти общие правила, должно быть понятно, что могут быть случаи, когда характеристики, отмеченные как не требуемые, могут быть необходимы, и наоборот. Кроме того, на выбор характеристики и глубину ее изучения оказывает влияние цель, для которой заявляется методика. Например, хотя классы В, С и D в соответствии с табл. 3 относятся к требующим определения точности, строгость соблюдения 46

этого требования может быть разной. Для количественного определения примесей может быть не нужна такая точность, как для количественного определения нерасфасованной лекарственной субстанции. Другими словами, степень отклонения может быть приемлемой при определении правильности для методики однородности дозирования (класс D), но быть при этом неприемлемой для количественной оценки концентрации ингредиента в готовом лекарственном средстве (класс С). Аналогично для испытания на подлинность нового лекарственного средства, для которого не имеется предшествующих данных, может оказаться необходимым представить значительно более широкие данные по сравнению с испытаниями, предназначенными подтверждать подлинность для известных и давно созданных лекарственных веществ, описанных в фармакопее. Различные подходы могут требоваться для фармакопеи по сравнению с целями регистрации. Например, надежность – это критическая характеристика для методологии фармакопеи, однако она может быть менее важна для спецификации производителя. 12. ТИПОВЫЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНО-ДОЛЖНОСТНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ПРОВИЗОРУ, ЗАНЯТОМУ КОНТРОЛЕМ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ИЗГОТОВЛЯЕМЫХ В АПТЕКЕ 12.1. Провизор, занятый контролем качества лекарственных средств, изготовляемых в условиях аптек, (провизор-аналитик) должен быть аккредитован и иметь сертификат специалиста, подтверждающий степень соответствия его профессионального уровня установленным требованиям. 12.2. Провизор-аналитик должен знать: − основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан и соответствующие директивные документы; теоретические основы фармацевтического анализа; общие статьи Государственной фармакопеи, приказы и инструкции Минздрава России, инструктивно-методические материалы по изготовлению и контролю качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках, условия и правила хранения, в том числе содержащих ядовитые и наркотические лекарственные вещества; − систему организации службы контроля качества лекарственных средств; порядок проведения организационно-методической работы провизорааналитика в аптеке; − правила прописывания и оформления рецептов (требований), в том числе на содержащие сильнодействующие, ядовитые и наркотические вещества, их высшие и разовые дозы;

47

− технологию различных видов лекарственных форм, в том числе особенности изготовления стерильных лекарственных форм, концентратов, полуфабрикатов, внутриаптечной заготовки, настоев, отваров, суппозиториев и др.; − правила и нормы санитарно-гигиенического и противоэпидемического режима, правила асептики изготовления лекарственных средств, фармацевтический порядок в соответствии с действующими нормативными документами, приказами и инструкциями; − правила получения, сбора и хранения воды очищенной и воды для инъекций; − правила хранения лекарственных средств в аптеке; условия хранения и сроки годности лекарственных форм, внутриаптечной заготовки, полуфабрикатов и концентратов, изготовляемых в аптеке; − все виды внутриаптечного контроля качества лекарственных средств в соответствии с требованиями действующей Инструкции по контролю качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках (приемочный, письменный, опросный, органолептический, физический, химический и контроль при отпуске); − экспрессные методы качественного анализа лекарственных средств в условиях аптеки; краткую теорию методов идентификации лекарственных веществ; принцип работы приборов (микроскопа, ультрафиолетового облучателя, рефрактометра); − количественный анализ лекарственных средств с использованием различных титриметрических, рефрактометрического, колориметрического, нефелометрического и фотоэлектроколориметрического методов; применение перечисленных методов, их возможности и точность; − определение величины рН растворов с использованием индикаторных бумаг, индикаторов и потенциометрического метода; принцип работы рН метра, иономера, правила работы с ними; − методы определения концентрации этилового спирта в водноспиртовых растворах; − инструкцию по оценке качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеке, нормы допустимых отклонений при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках; характер и причины ошибок при изготовлении и отпуске лекарственных средств; порядок учета внутриаптечных ошибок; − лекарственные растения, произрастающие в области (крае), календарные сроки сбора, общие правила и техника сбора, способы сушки; − требования Государственной фармакопеи к качеству лекарственного растительного сырья; показатели брака растительного сырья; предварительный контроль лекарственного растительного сырья; − организацию рабочего места провизора-аналитика, оборудование контрольно-аналитического кабинета (стола), номенклатуру титрованных рас48

творов, реактивов, индикаторов, правила при их приготовлении; составление заявок на реактивы и титрованные растворы; − затруднительные, нерациональные и несовместимые лекарственные прописи; классификацию несовместимостей; порядок отпуска лекарственных средств при наличии несовместимостей, технологических затруднений; − учет работы провизора-аналитика аптеки; ведение журналов регистрации результатов контроля; − нормы и правила охраны труда, техники безопасности и противопожарной безопасности. 12.3. Провизор-аналитик должен уметь (практические умения): − пользоваться справочной литературой, нормативными документами, приказами и инструкциями по организации и проведению контроля качества лекарственных средств в аптеке; − составлять план мероприятий организационно-методической работы, план занятий фармацевтического кружка; − руководить работой молодых специалистов и специалистов со средним фармацевтическим образованием, оказывать необходимую консультацию по изготовлению, контролю, оформлению к отпуску и хранению лекарственных средств; − оказать помощь в освоении практических навыков студентам фармацевтических колледжей, техникумов и вузов; − провести проверку аптечного учреждения по всем вопросам, касающимся санитарного режима, технологии лекарственных средств, контроля их качества, условий хранения и сроков годности. В случае выявления нарушений довести до сведения руководства и сотрудников аптеки; − провести анализ выявленных ошибок, допущенных при изготовлении лекарственных средств; установить причины, вызвавшие ошибки, поставить в известность руководство аптеки и внести предложения для их предупреждения и устранения в дальнейшем; − организовать контроль за качеством лекарственных средств, использовать в работе эффективные методы труда, проявлять доброжелательность и такт в отношении к сотрудникам; − выявлять физические, химические и фармакологические несовместимости при изготовлении лекарственных форм, рассчитать высшие разовые и суточные дозы лекарственных веществ, входящих в состав различных лекарственных форм, в зависимости от массы или возраста больного; − осуществить на практике все виды внутриаптечного контроля; − определить подлинность лекарственных веществ с использованием цветных, флюоресцентных и микрокристаллических реакций (обнаружение катионов и функциональных групп); − выполнить анализ очищенной воды и воды для инъекций в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи; провести качественный анализ концентратов, полуфабрикатов, внутриаптечной фасовки; качест49

венный анализ лекарственных веществ в лекарственных формах для инъекций и для новорожденных детей, в растворах для лечебных клизм, в глазных каплях и мазях, содержащих лекарственные вещества списка «А», в лекарственных формах сложного состава; провести определение некоторых стабилизирующих и изотонирующих веществ в лекарственных формах для инъекций и глазных каплях; − провести количественное определение вещества в растворе рефрактометрическим методом с использованием рефрактометрических таблиц и формул расчета; − выполнить количественное определение веществ в лекарственных формах с использованием фотоэлектроколориметрического визуального колориметрического и нефелометрического методов; пользоваться формулами расчета при указанных методах анализа; − рассчитать массу навески лекарственного вещества, которая требуется для проведения анализа титриметрическим методом; рассчитать объем титрованного раствора, который потребуется для титрования заданной массы навески. Вычислить отклонение в процентах от прописанной массы и оценить качество изготовления проанализированной лекарственной формы; − пользоваться формулами расчета при титриметрических методах определения лекарственных веществ (в граммах, в процентах) в лекарственных формах (жидкие лекарственные формы, порошки, мази, суппозитории); − определить величину рН растворов с использованием индикаторных бумаг и потенциометрического метода; − определить концентрацию этилового спирта по плотности: спиртомером, денсиметром или ареометром; провести расчеты при получении водно-спиртовых растворов различной концентрации (алкоголеметрические таблицы): − провести регистрацию результатов анализа; в случае выявления неудовлетворительного изготовления лекарственной формы установить причину ее возникновения и принять меры по устранению ошибок; − изготовить титрованные растворы, реактивы, индикаторы; определить коэффициент поправки титрованного раствора; − провести анализ лекарственного растительного сырья по показателю «Внешние признаки»; − осуществить контроль за соблюдением условий хранения, сроков годности и правильности оформления воды очищенной, воды для инъекций, внутриаптечной заготовки, полуфабрикатов, концентратов, фасовки, лекарственных средств индивидуального изготовления; − пользоваться аппаратами и приборами при проведении физикохимических методов анализа; содержать в исправности приборы, аппараты и весовое хозяйство; 50

− составлять отчет по установленной форме о работе контрольноаналитического кабинета (стола) аптеки. Начальник Управления обеспечения лекарственными средствами и медицинской техникой (Утверждено приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 214 от 16.07.1997 г.) ОТЧЕТ о производственной практике по фармацевтическому анализу студента(ки) V курса_______группы Воронежского госуниверситета Фамилия, имя, отчество_____________ Место прохождения практики________________ Наименование базы практики, адрес Время прохождения практики: а) согласно путевке с___________по _______г. б) действительный срок практики: с________по_____г. Всего ____ рабочих дней Фамилия, имя, отчество руководителя практики от кафедры 13. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЫПОЛНЕНИЮ И ОФОРМЛЕНИЮ КУРСОВОЙ РАБОТЫ ПО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ Выполнение курсовой работы является активной формой закрепления теоретических знаний и практических умений, навыков, углубления и обобщения знаний, полученных в вузе. При выполнении курсовой работы студент реферирует, изучает и анализирует литературу по теме работы, при необходимости сам подбирает дополнительные литературные источники. По согласованию с аптекой или другой базой практики курсовая работа может быть выполнена в виде картотеки, альбома. В этом случае на кафедру должен быть представлен акт внедрения результатов курсовой работы с оценкой, подписанный заведующим аптекой или другого учреждения и заверенный печатью. 13.1. Структура и оформление курсовой работы Курсовая работа излагается на 20–30 страницах машинописного текста (формат бумаги А4 20 × 30 см). Работа должна быть написана аккуратно, разборчиво или напечатана на одной стороне листа (поля с левой стороны), сброшюрована в стандартной папке. 51

Оформленная курсовая работа должна иметь следующую структуру. 1. Титульный лист. Образец оформления титульного листа. Курсовая работа на тему:______________________________ Исполнитель: студент__________________ (фамилия, имя, отчество) _________группы курса Руководитель_________________________ (фамилия, имя, отчество) 2. План работы. 3. Введение. 4. Обзор литературных данных по изучаемому вопросу. 5. Состояние вопроса и пути совершенствования изучаемого вопроса. 6. Выводы, предложения. 7. Список литературы. После списка литературы ставится дата и подпись студента. На разработанную или апробированную методику студент должен оформить карточку (в двух экземплярах на плотной бумаге в виде двойного листа, формата 14 × 20 см). На первой странице приводятся все данные титульного листа курсовой работы; на развернутом листе – наименование методики и объем исследования, затем подробная методика, разработанная или апробированная для анализа данного объекта; уравнение реакции, фактор эквивалентности, расчет титра и формула расчета. Краткая характеристика методики и предложение о возможности использования ее в программе внутриаптечного контроля. Карточки должны быть аккуратно оформлены и вместе с курсовой работой сданы куратору практики от кафедры. Один экземпляр карточки остается в картотеке аптеки или лаборатории (для использования разработанной или апробированной методики в практике). Для получения достоверных результатов при определении ингредиентов в лекарственном препарате необходимо провести не менее 5–7 параллельных опытов. Результаты эксперимента должны быть сведены в таблицу и обработаны методом математической статистики (ГФ XI, с. 199, т. 1). На основании экспериментальных данных студент делает выводы. Выводы должны отражать суть и ценность проведенных исследований; должны быть даны конкретные предложения и рекомендации для практики. 52

В качестве курсовых работ могут быть представлены работы, выполненные студентами в кружках СНО как по анализу, так и по синтезу биологически активных соединений. Наряду с экспериментальными, могут выполняться работы и реферативного характера, а также в форме наглядных пособий по анализу лекарственных средств (настольные таблицы, картотеки, альбомы и др.). Защита курсовой работы проводится (накануне зачета по практике) в аптеке или лаборатории в присутствии провизора-аналитика – куратора практики, заведующего или заместителя аптеки или лаборатории. Заключение об оценке курсовой работы выносят присутствующие специалисты. Оценивается работа по четырехбалльной системе. Курсовые работы, представляющие теоретический и практический интерес, выдвигаются на конкурс СНО, некоторые из работ могут быть внедрены в практику внутриаптечного контроля, на эти работы оформляются акты внедрения. Студент, не выполнивший курсовую работу, считается имеющим академическую задолженность. 13.2. Примерный перечень курсовых работ 1. Влияние условий хранения на качество лекарственных средств. 2. Реакции комплексообразования и их применение в качественном анализе лекарственных средств. 3. Реакции комплексообразования и их применение в количественном анализе лекарственных средств. 4. Гидроксамовая реакция и ее применение в анализе лекарственных средств. 5. Реакция ацилирования и ее применение в анализе лекарственных средств. 6. Анализ глазных лекарственных форм аптечного изготовления. 7. Анализ концентратов и полуфабрикатов в условиях аптеки. 8. Иодометрия в анализе лекарственных средств. 9. Цериметрия как метод анализа лекарственных средств. 10. Нитритометрия в анализе лекарственных средств. 11. Составить настольные таблицы. Тематика настольных таблиц: 11.1. Качественные реакции, используемые для анализа лекарственных препаратов, изготовляемых в условиях аптеки. 11.2. Средние титры для различных лекарственных форм с проведением апробации. 11.3. Титры для веществ двойного состава или непостоянного состава: кофеин-бензоата натрия, аминофиллина (эуфиллина), протаргола, колларгола, висмута нитрата основного, нашатырно-анисовых капель, хлороводородной кислоты (в лекарственных препаратах). 53

12. Апробация методик анализа, опубликованных в литературе или разработанных на кафедрах академии. 13. Составить картотеки: а) микрокристаллоскопические реакции; б) флуоресцентные реакции (в анализе многокомпонентных лекарственных препаратов с экспериментом); в) анализ инъекционных растворов, изготовляемых в условиях аптеки; г) анализ внутриаптечной заготовки, концентратов и полуфабрикатов и другие по заданию базы практики. 14. Составить градуировочные графики для спектрофотометрии в видимой и УФ-области спектра определения компонентов в лекарственных препаратах (по заданию базы практики). 15. Ионо-обменная хроматография в фармацевтическом анализе. 16. Хроматография в тонком слое (ТСХ) в фармацевтическом анализе. 17. Хроматография на бумаге и ее применение в фармацевтическом анализе. 18. Высокоэффективная жидкостная хроматография и ее применение в фармацевтическом анализе. 19. УФ-спектрофотометрия и направления практического использования ее в фармацевтическом анализе. 20. Использование метода визуальной поляриметрии в фармацевтическом анализе. 21. ИК-спектроскопия, направления ее практического применения в фармацевтическом анализе. 22. Фотометрия (видимая область спектра) в фармацевтическом анализе. 23. Поляриметрия как метод фармацевтического анализа. 24. Рефрактометрия и направления ее практического применения в фармацевтическом анализе. 25. Контроль качества лекарственных средств промышленного производства. 26. Контроль качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках. 27. Стандартизация лекарственных средств в РФ и проблема фальсификации лекарственных средств и пути ее решения. 28. Контрольно-разрешительная система РФ. 29. Внутриаптечный контроль качества. Виды внутриаптечного контроля. Химический экспресс-анализ, его достоинства и недостатки. 30. Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих неорганические соли натрия и калия. 31. Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих неорганические соли серебра, ртути и меди. 54

32. Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих неорганические соли кальция. 33. Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих фенолы и их производные: – одно- и двухатомные фенолы (фенол, резорцин, тимол); – фенокислоты и их соли (бензойная и салициловая кислоты, натрия бензоат и салицилат); – сложные эфиры и амиды фенокислот (метилсалицилат, фенилсалицилат, кислота ацетилсалициловая, салициламид). 34. Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих сложные эфиры п-аминобензойной кислоты (анестезин, новокаин, дикаин и др.). 35. Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих п-аминобензосульфамид и его производные (сульфаниламидные препараты). 36. Контроль качества радиофармацевтических препаратов. 37. Контроль качества лекарственных средств, содержащих стероидные гормоны. 38. Методы анализа, используемые в контроле качества максимально очищенных фитопрепаратов. 39. Контроль качества препаратов из группы сердечных гликозидов. 40. Контроль качества препаратов на основе N-гликозидов, в том числе антибиотиков-аминогликозидов. 41. Контроль качества препаратов на основе сапонинов (полисапонин, глицерам, сапарал, аралофол, санифор и др.). 42. Контроль качества препаратов на основе флавоноидов (рутин, кверцетин, дигидрокверцетин, троксевазин). 43. Особенности контроля качества лекарственных средств на основе антрахинонов (антрасенин, сенаде, сенадексин, глаксена, кафиол). 44. Контроль качества препаратов группы индола. 45. Анализ лекарственных препаратов, содержащих гуанидиновую группу (амилорид, октадин, гуанфацин, гуанабенз, сульгин, фамотидин). 46. Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих витамины (кислота аскорбиновая, кислота никотиновая, тиамина бромид, пиридоксина гидрохлорид, кислота фолиевая, рибофлавин и др.). 47. Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих гормоны мозгового слоя надпочечников (адреналина и норадреналина гидротартрат), коркового слоя надпочечников (дезоксикортикостерона и кортизона ацетат), половые гормоны (метилтестостерон, тестостерона пропионат, этилэстрадиол). 48. Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих антибиотики (пенициллины, тетрациклины, стрептомицины). 55

49. Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих производные пиразола (антипирин, амидопирин, анальгин) и пиразолидиндиона (бутадион). 50. Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих производные изоникотиновой кислоты (изониазид, фтивазид, салюзид и др.), комбинированных лекарственных форм для лечения туберкулеза. 51. Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих барбитураты, производные урацила, гексамедин и др. 52. Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих алкалоиды, производные тропана и их синтетические аналоги (атропина сульфат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид, тропацин и др.)). 53. Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих алкалоиды, производные изохинолина (папаверина гидрохлорид, катарнина хлорид и их синтетических заместителей (но-шпа, дибазол и др.). 54. Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих синтетические аналоги папаверина (дибазол и др.). Комплексные препараты спазмолитического действия. 55. Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих алкалоиды, производные фенантренизохинолина (морфина гидрохлорид, кодеин, кодеина фосфат, этилморфина гидрохлорид). 56. Анализ лекарственных препаратов и лекарственных форм, содержащих алкалоиды, производные пурина (кофеин, кофеин бензоат натрия, теофиллин, теобромин, эуфиллин, дипрофиллин и др.). 57. Особенности контроля качества гомеопатических препаратов. 58. Особенности контроля качества БАДов. 59. Определение чистоты лекарственных препаратов из различных групп соединений (сульфаниламиды, барбитураты и др.), растворителей и реактивов, используемых для анализа по следующим показателям: а) исследование на допустимые и недопустимые примеси 3–4 лекарственных препаратов нескольких серий (не менее 5) изучаемой группы соединений (сульфаниламиды, витамины, производные 5нитрофурана и другие ЛС общего списка), растворителей и реактивов, используемых для анализа; б) определение температуры плавления 3–4 лекарственных препаратов нескольких серий (не менее 5) изучаемой группы соединений общего списка; в) определение температуры кипения и плотности растворителей (спирт этиловый, хлороформ) нескольких серий (не менее 5) для их качественной характеристики;

56

г) определение сухого остатка и золы (сульфатной, нерастворимой в хлороводородной кислоте) 3 лекарственных препаратов 5 серий изучаемой группы соединений (фенолы, алкалоиды, производные пиразола и др.). 60. Определение доброкачественности лекарственного растительного сырья и лекарственных форм на его основе (не менее 5 образцов) по следующим показателям: а) макро- и микроскопическое исследование изучаемых объектов; б) определение степени измельченности лекарственного растительного сырья; в) определение измельченности, примесей и влаги в изучаемых объектах; г) методы качественного и количественного анализа на примере сырья, содержащего флавоноиды, гликозиды, алкалоиды. 61. Применение поляриметрического метода в фармацевтическом анализе (идентификация, определение чистоты лекарственных препаратов и количественного содержания вещества в них). 62. Потенциометрический метод в количественной характеристике лекарственных препаратов и лекарственных форм. 63. Применение спектрофотометрии и фотоколориметрии в фармацевтическом анализе (гетероциклических соединений, гормонов, антибиотиков и т. д.). 64. Применение различных видов хроматографии в фармацевтическом анализе. 65. Спектрофотометрия в анализе бигуанидов. 66. Современные проблемы стандартизации фитопрепаратов. 67. Международные стандарты, обеспечивающие качество лекарственных средств (GGP, GLP, GMP, GPP). 68. Стандартизация стерильных жидких лекарственных форм (инъекционных, инфузионных). 69. Стандартизация жидких лекарственных форм, относящихся к скоропортящимся и нестойким препаратам. 70. Стандартизация жидких лекарственных форм типа концентратов, микстур, настоек, отваров, экстрактов. 71. Особенности стандартизации лекарственных средств неорганической природы на примере препаратов кальция, магния, лития. 72. Стандартизация лекарственных средств, содержащих ионы платины, золота, серебра, палладия, гадолиния. 73. Стандартизация лекарственных средств типа аэрозолей. 74. Сроки годности и стабилизации жидких лекарственных форм. 75. Эквивалентность фармации, виды эквивалентности. Роль эквивалентности в стандартизации лекарственных средств. 76. Методы стандартизации жидких лекарственных форм (контроль качества (анализ) мазей, свечей, кремов). 57

77. Стандартизация аппликационных лекарственных форм. 78. Биодоступность как показатель фармацевтического качества. 79. Стандартизация вспомогательных веществ в лекарственных формах. 80. Нормирование и определение остаточных органических растворителей в лекарственных средствах. 81. Метрология в фармацевтическом анализе. Валидация. 82. Стандартизация сердечных гликозидов. 83. Современные методы стандартизации аминогликозидных антибиотиков. 84. Особенности стандартизации гомеопатических препаратов. 14. ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЗАКОН РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ «О ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ» № 86-ФЗ от 22 июня 1998 г. (извлечение) Принят Государственной Думой 5 июня 1998 г. Одобрен Советом Федерации 10 июня 1998 г. Глава III. Государственная система контроля эффективности, безопасности лекарственных средств

качества,

СТАТЬЯ 8. Государственная система контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств 1. Государственному контролю подлежат все лекарственные средства, произведенные на территории Российской Федерации и вводимые на территорию Российской Федерации. 2. Порядок осуществления государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств устанавливается настоящим Федеральным законом, нормативными правовыми актами Российской Федерации, в том числе нормативными правовыми актами федерального органа исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и полномочия которого определены в статьях 9–10 настоящего Федерального закона. 3. Государственная система контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств включает: 1) федеральный орган исполнительной власти и органы исполнительной власти субъектов Российской Федерации, в компетенцию которых входят осуществление государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств, надзор за фармацевтической деятельностью и иные действия в сфере обращения лекарственных средств; 58

2) научно-исследовательские учреждения, институты, лаборатории для разработки, исследований и осуществления государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств; 3) экспертные советы по обращению лекарственных средств при Правительстве Российской Федерации, действующие в соответствии с Положением об экспертных советах по обращению лекарственных средств, утверждаемых Правительством Российской Федерации; 4) этические советы, действующие при учреждениях здравоохранения в соответствии с Положением об этических советах, утверждаемым федеральным органом исполнительной власти в сфере здравоохранения; 5) информационную систему, обеспечивающую субъекты обращения лекарственных средств необходимой информацией. 6) СТАТЬЯ 9. Федеральный орган исполнительной власти и органы исполнительной власти субъектов Российской Федерации, в компетенции которых входит осуществление контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств 1. Федеральный орган, уполномоченный Правительством Российской Федерации на осуществление контроля качества эффективности, безопасности лекарственных средств (далее – федеральный орган контроля качества лекарственных средств), является единственным федеральным органом исполнительной власти, ответственным за осуществление государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств в Российской Федерации, самостоятельным по всем вопросам, относящимся к его компетенции. 2. Финансирование деятельности федерального органа контроля качества лекарственных средств предусматривается отдельной строкой в соответствии с ведомственной структурой расходов федерального бюджета на соответствующий год. 3. Полномочия по осуществлению государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств не могут быть возложены на федеральный орган исполнительной власти, осуществляющий государственное управление промышленным производством лекарственных средств и медицинских изделий. 4. В целях обеспечения государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств федеральный орган контроля качества лекарственных средств может создавать территориальные органы контроля качества, эффективности и, безопасности лекарственных средств (далее – территориальный орган контроля качества лекарственных средств) либо по соглашению с органами исполнительной власти субъектов 59

Российской Федерации передавать им свои полномочия по осуществлению контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств. СТАТЬЯ 10. Полномочия качества лекарственных средств

федерального

органа

контроля

Федеральный орган контроля качества лекарственных средств осуществляет: 1) экспертизу качества, эффективности, безопасности лекарственных средств, производимых в Российской Федерации и ввозимых на территорию Российской Федерации; 2) государственную регистрацию лекарственных средств, включая регистрацию гомеопатических лекарственных средств; 3) составление государственного реестра лекарственных средств; 4) формирование комитета по этике при федеральном органе контроля качества лекарственных средств и обеспечение его деятельности; 5) утверждение текстов фармакопейных статей; 6) составление и издание государственной фармакопеи; 7) составление перечней лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача; 8) сбор и обобщение данных о применении, побочных действиях и об особенностях взаимодействия лекарственных средств; 9) разработку и утверждение государственного стандарта качества лекарственных средств и государственного информационного стандарта; 10) разработку и утверждение правил организации производства и контроля качества лекарственных средств, правил изготовления лекарственных средств, правил оптовой торговли лекарственными средствами; 11) экспертизы экологической и санитарно-эпидемиологической безопасности производства лекарственных средств; 12) разработку и утверждение правил лабораторной практики; 13) выдачу заключений о соответствии организации производства лекарственных средств требованиям настоящего Федерального закона при лицензировании производства лекарственных средств; 14) контроль за выполнением предприятиями-производителями лекарственных средств правил организации производства и контроля качества лекарственных средств; 15) взаимодействие с федеральными органами исполнительной власти, в компетенцию которых входит лицензирование производства лекарственных средств, клинических исследований лекарственных средств и внешнеторговой деятельности; 16) выдачу разрешений на ввоз конкретной партии лекарственных средств на территорию Российской Федерации в соответствии с пунктом 6 60

статьи 20, подпунктом 3 пункта 1 статьи 21 настоящего Федерального закона; 17) надзор за фармацевтической деятельностью; 18) аттестацию и сертификацию специалистов, занятых в сфере обращения лекарственных средств; 19) иные полномочия, возложенные на него Правительством Российской Федерации в соответствии с законодательством Российской Федерации. СТАТЬЯ 11. Порядок обжалования решений федерального органа контроля качества лекарственных средств 1. В случае возникновения разногласий между субъектом обращения лекарственных средств и Федеральным органом контроля качества лекарственных средств указанный федеральный орган использует согласительные процедуры с участием экспертов субъекта обращения лекарственных средств. 2. Субъект обращения лекарственных средств имеет право ознакомиться с результатами, выработанными в ходе согласительной процедуры. 3. Рассмотрение апелляций и жалоб субъектов обращения лекарственных средств поручается экспертным советам по обращению лекарственных средств при Правительстве Российской Федерации. СТАТЬЯ 14. Государственный лекарственных средств

контроль

производства

1. Государственный контроль производства лекарственных средств на территории Российской Федерации осуществляется федеральным органом контроля качества лекарственных средств и территориальными органами контроля качества лекарственных средств. 2. Федеральный орган контроля качества лекарственных средств разрабатывает и утверждает правила организации производства и контроля качества лекарственных средств. 3. Федеральный орган контроля качества лекарственных средств проводит проверку предприятий-производителей лекарственных средств и составляет заключения о соответствии организации производства и контроля качества лекарственных средств правилам организации производства и контроля качества лекарственных средств. 4. Территориальные органы контроля качества лекарственных средств по поручению федерального органа контроля качества лекарственных средств периодически проводят проверку предприятий61

производителей лекарственных средств, находящихся на территориях соответствующих субъектов Российской Федерации. 5. Федеральный орган контроля качества лекарственных средств и территориальные органы контроля качества лекарственных средств имеют право: 5.1. беспрепятственно получать доступ на любое предприятиепроизводитель лекарственных средств, изымать образцы производимых лекарственных средств; 5.2. снимать копии с документов, необходимых для проведения контроля производства и качества лекарственных средств; 5.3. запрещать производство лекарственных средств и продажу уже произведенных лекарственных средств в случаях, исчерпывающий перечень которых содержится в правилах организации производства и контроля качества лекарственных средств… 15. ИСПОЛЬЗОВАННАЯ И РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА 1. Государственная фармакопея РФ / Э.А. Бабаян [ и др. ]. – 11-е изд. – М. : Медицина, 1989. – Вып. I. – 336 с. 2. Государственная фармакопея РФ / Э.А. Бабаян [ и др. ]. – 11-е изд. – М. : Медицина, 1989. – Вып. II. – 400 с. 3. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия : учеб. пособие / под ред. А.П. Арзамасцева. – М. : ГЭОТАР-МЕД, 2004. – 640 с. 4. Арзамасцев А.П. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии / под ред. А.П. Арзамасцева. – 3-е изд. – М. : Медицина, 2001. – 384 с. 5. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия / В.Г. Беликов. – М. : Медицина, 2007. – 720 с. 6. Арзамасцев А.П. Анализ лекарственных смесей / А.П. Арзамасцев, В.М. Печенников, Г.М. Родионова. – М. : Медицина, 2000. – 275 с. 7. Витенберг И.Г. Контроль качества лекарственных средств : метод. рекомендации / И.Г. Витенберг, Т.Ю. Ильин, Н.И. Кoтoв. – СПб. : СПХФА, 1999. – 32 с. 8. Сливкин А.И. Физико-химические и биологические методы оценки качества лекарственных средств : учеб. пособие / А.И. Сливкин, В.Ф. Селеменев, Е.А. Суховерхова. – Воронеж : Изд-во Воронеж. гос. ун-та, 1999. – 368 с. 9. Сливкин А.И. Контроль качества экстемпоральных лекарственных форм : учеб. пособие / А.И. Сливкин, Н.П. Садчикова. – Воронеж : Издво Воронеж. гос. ун-та, 2003. – 264 с. 10. Сливкин А.И. Функциональный анализ органических лекарственных средств : учеб. пособие / А.И. Сливкин, Н.П. Садчикова. – Воронеж : Воронеж. гос. ун-т, 2007. – 426 с. 62

11. Журнал «Фармация». 2002–2007 гг. 12. «Химико-фармацевтический журнал». 2002–2007 гг. 13. Журнал «Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии». 2002–2007 гг. 14. Программа по фармацевтической химии. – М. : ГОУ ВУНМЦ, МЗ РФ, 2002. – 33 с. 15. Аналитическая хроматография / К.И. Сакодинский [и др.]. – М. : Химия, 1993. – 464 с. 16. Высокоэффективная тонкослойная хроматография / под ред. А Златкис, Р. Кайзер. – М. : Мир, 1979. – 245 с. 17. Книжник А.З. Хроматография в тонких слоях сорбента в фармацевтическом анализе : учеб. пособие. для студ. фарм. ин-тов / А.З. Книжник, В.Н. Лебеденко. – М., 1974. – 81 с. 18. Стыскин Е.Л. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография / Е.Л. Стыскин, Л.Б. Ициксон, Е.В. Брауде. – М. : Химия, 1986. – 288 с. 19. Шеллард Э. Количественная хроматография на бумаге и в тонком слое / Э. Шеллард ; пер. с англ. М.П. Волынец, Г.М. Варшал. – М. : Мир, 1971. – 192 с. 20. British Pharmacopoeia, 2001 [Электрон. ресурс]. – Version 5.0. – [Great Britain] :[ Б.и.], 2001. 21. European Pharmacopoeia : Supplement, 2001. — 3rd ed. – Strasbourg : Council of Europe, 2000. – V. XIV. – 1705 p.

63

16. ПРИЛОЖЕНИЕ 16.1. Контрольные вопросы и задачи 16.1.1. Методы идентификации компонентов лекарственных форм 1. Укажите возможные способы обнаружения катионов калия. Дайте обоснование выбору реакции идентификации ионов калия в присутствии ионов кальция. Напишите уравнения химических реакций. 2. Предложите способы определения катионов Na+ и Са2+, а также анионов С1- и S02- в жидкости Полосухина состава: Натрия хлорида 25 Натрия тиосульфата 0,5 Дайте обоснование методикам и напишите схемы реакций. 3. Объясните возможность обнаружения хлорид- и бромид-ионов при их совместном присутствии в лекарственных формах с помощью раствора серебра нитрата. Напишите уравнения реакций. 4. Исходя из окислительно-восстановительных свойств калия йодида и калия бромида, дайте обоснование способу их обнаружения при совместном присутствии в лекарственной форме. Напишите схемы химических реакций. 5. Дайте обоснование выбору наиболее целесообразной реакции идентификации бромид-иона в микстуре, содержащей натрия салицилат и кофеин-бензоат натрия. Напишите схему предложенной реакции и укажите ее результат. 6. Предложите и обоснуйте определение бензоат- и салицилат-ионов при совместном присутствии в лекарственных формах. 7. Каким одним реагентом можно идентифицировать одновременно натрий салицилат и гексаметилентетрамин, входящие в микстуры? Объясните и напишите схему химической реакции. 8. Объясните, почему при действии кислоты серной на порошок, содержащий стрептоцид и гексаметилентетрамин, и последующем нагревании возникает желтое окрашивание. Напишите схему реакции. 9. Предложите реагент, позволяющий обнаружить одновременно оба компонента в лекарственной прописи состава: Кодеина фосфата 0,015 Натрия гидрокарбоната 0,3 Укажите результат реакции и объясните ее химический смысл. 10. При действии на порошок, содержащий дибазол, анальгин и анестезин, раствора натрия нитрита в кислой среде наблюдается быстро исчезающее окрашивание. Затем при добавлении к полученному раствору щелочного раствора β-нафтола появляется красное окрашивание. Какие ингредиенты смеси были при этом обнаружены? Объясните химические превращения. 64

11. Предложите способ одновременного обнаружения новокаина и резорцина в лекарственной форме с помощью одной химической реакции. Напишите схему реакции. 12. Укажите реагент, позволяющий идентифицировать одновременно анальгин и кодеина фосфат при их совместном присутствии в лекарственной прописи (порошок). Дайте обоснование методике, объяснив ее химический смысл. 13. Можно ли обнаружить кислоту аскорбиновую и калия йодид, входящих в состав глазных капель, с помощью одного реагента? В случае такой возможности напишите схемы реакций и укажите их результат. 14. Каким способом можно идентифицировать одновременно натрия гидрокарбонат и гексаметилентетрамин при их совместном присутствии в лекарственной форме? Укажите схемы химических реакций и условие их проведения. 15. Предложите реагент, с помощью которого можно последовательно идентифицировать кодеин и ацетилсалициловую кислоту, входящих в состав лекарственной смеси. Дайте обоснование реакциям, укажите их результат и условия проведения. 16. Объясните сущность реакции, позволяющей обнаружить одновременно эуфиллин и эфедрина гидрохлорид при их совместном присутствии в лекарственных формах. Укажите результат и химические структуры продуктов реакций. 17. Каким одним реагентом можно обнаружить амидопирин и кофеин-бензоат натрия при их совместном присутствии в лекарственных формах? Напишите схемы реакций и укажите их результат. 18. Предложите способ обнаружения резорцина и кислоты салициловой при совместном присутствии. Дайте обоснование выбору реакций и укажите результат. 19. Укажите реакции идентификации анальгина в присутствии амидопирина без разделения и с разделением компонентов. Обоснуйте способ разделения смеси и сущность предложенных реакций. 20. Предложите методику идентификации лекарственной смеси, содержащей эуфиллин, анальгин и амидопирин. Дайте обоснование выбору реакций и условиям их проведения с учетом растворимости и разведения компонентов. 21. Какие затруднения возникают при обнаружении дибазола в присутствии новокаина или папаверина гидрохлорида? Предложите способ его идентификации в подобных лекарственных формах. 22. В чем особенность обнаружения дибазола в присутствии кислоты аскорбиновой? Укажите условия проведения реакции и ее результат. 23. Дайте обоснование определению подлинности кислоты аскорбиновой и глюкозы при совместном присутствии в смеси на основе их 65

окислительно-восстановительных свойств. Напишите схемы реакций и укажите условия их проведения. 24. Предложите реакцию идентификации глюкозы, проведению которой не мешает присутствие кислоты аскорбиновой. Объясните ее химический смысл. 25. Предложите реакцию идентификации лекарственных веществ производных пурина в лекарственных формах. Как учитываются условия ее проведения в зависимости от присутствия в смеси других компонентов? Напишите схему предложенной реакции. 26. Почему необходимо разделение компонентов смеси, содержащей эуфиллин и кофеин-бензоат натрия при обнаружении последнего? Предложите способ разделения и реакции идентификации лекарственных веществ. 27. Какие затруднения возникают при обнаружении амидопирина в присутствии анальгина? Предложите способ его извлечения, реакции идентификации и дайте им обоснование. 28. Дайте обоснование способу разделения и количественному определению лекарственных веществ в следующей прописи: Амидопирина 0,25 Кофеина 0,05 Напишите схемы реакций и формулы расчета содержания ингредиентов. 29. Исходя из физических (растворимость) и химических свойств теобромина и фенобарбитала, предложите способ их разделения и количественного анализа при совместном присутствии. Напишите схемы реакций. 30. Какие из приведенных лекарственных веществ можно обнаружить по реакции образования ауринового красителя: а) новокаин; б) гексаметилентетрамин; в) кислота салициловая; г) фенобарбитал; д) натрия гидрокарбонат; е) натрия бензоат? 16.1.2. Количественное определение компонентов лекарственных форм 1. Объясните понятие «средний ориентировочный титр», необходимость его применения и способы расчета. 2. Предложите метод количественного определения натрия и калия хлорида, входящих в состав кровезаменяющих жидкостей. Приведите схемы реакций и необходимые способы расчета. 3. Объясните особенность количественного определения натрия хлорида в присутствии натрия бромида. Укажите способы их количественной оценки. Напишите схемы химических реакций и формулы расчета содержания веществ. 66

4. Дайте обоснование возможности применения комплексонометрии в сочетании с различными способами аргентометрии для количественного определения кальция хлорида и калия йодида при совместном присутствии. Напишите схемы химических реакций. 5. Объясните, каким образом можно определить калия йодид и кальция хлорид в одной навеске и с помощью метода меркуриметрии. Напишите схемы химических реакций и необходимые формулы расчета содержания компонентов. 6. Объясните возможность применения йодкрахмального метода Кольтгофа для количественного определения калия йодида в присутствии кальция хлорида. Предложите способ количественной оценки последнего. Напишите схемы химических реакций приведенных методов. 7. Приведите примеры окислительно-восстановительных методов, которые можно применить для количественного определения йодидов в присутствии кальция хлорида. Напишите схемы химических реакций. 8. Дайте обоснование способу количественного определения калия йодида в присутствии калия бромида и кальция хлорида на основе различий окислительно-восстановительных свойств этих веществ. Укажите также методы количественной оценки двух последних компонентов смеси. Напишите схемы химических реакций. 9. Объясните возможность количественного определения натрия гидрокарбоната и натрия тетрабората в одной навеске. Напишите схемы химических реакций; укажите особенности расчета содержания веществ. 10. Укажите методы количественного определения цинка сульфата и кислоты борной при совместном присутствии. Объясните необходимость применения калия гексацианоферрата (II) при титровании кислоты борной. Напишите схемы химических реакций. 11. Предложите методику количественного определения глазных капель состава: Пилокарпина гидрохлорида 0,2 Натрия хлорида 0,046 Воды 10 мл Напишите схемы реакций, формулы расчета содержания ингредиентов смеси. 12. Каким образом можно провести количественное определение лекарственных веществ в глазных каплях состава: Пилокарпина гидрохлорида 0,2 Раствора кислоты борной 2 % 10 мл Дайте обоснование предложенным методам, напишите схемы реакций и формулы расчета содержания веществ. 67

13. Предложите методику количественного анализа лекарственной прописи состава: Фурацилина 0,001 Раствора стрептоцида растворимого 0,8 % 10 мл Напишите и объясните химические реакции, лежащие в основе методов количественного определения. 14. Объясните сущность йодометрического титрования кислоты аскорбиновой и глюкозы. Напишите схемы реакций. Дайте обоснование возможности применения данного метода для количественного анализа этих веществ при совместном присутствии в одной навеске. 15. Объясните смысл количественной оценки кислоты аскорбиновой и глюкозы при совместном присутствии путем сочетания рефрактометрии с химическим методом. Напишите расчетные формулы. Есть ли преимущество данного способа по сравнению с титриметрическим определением? 16. Исходя из химических свойств кислоты аскорбиновой и кислоты глутаминовой, дайте обоснование способу их количественного определения при совместном присутствии в одной навеске. Напишите схемы реакций, рассчитайте титр каждого определяемого вещества, дайте обоснование необходимости приведения к одному эквиваленту. Укажите расчетные формулы. 17. Исходя из физических (растворимость) и химических свойств теобромина и фенобарбитала, предложите способы их количественного определения при совместном присутствии. Напишите схемы химических реакций. 18. Объясните возможность количественного определения кислоты ацетилсалициловой и кофеин-бензоата натрия в одной навеске без разделения ингредиентов смеси. Напишите схемы реакций и формулы расчета содержания веществ. 19. Предложите и дайте обоснование различным способам количественного анализа лекарственной формы состава: Кислоты ацетилсалициловой 0,3 Фенобарбитала 0,02 Напишите схемы химических реакций. Можно ли определить эти вещества в одной навеске, используя общий метод? 20. Назовите общий метод количественного анализа, который можно применить для определения лекарственных веществ в прописи: Левомицетина 2,0 Новокаина 1,0 Спирта этилового 70 % до 100 мл Укажите особенности его проведения, этапы выполнения и способ расчета содержания веществ. Напишите схемы реакций. 68

21. Предложите способы количественного определения амидопирина и бутадиона при совместном присутствии: а) в одной навеске; б) в разных навесках. Дайте обоснование выбору условий титрования. Напишите схемы реакций и формулы расчета содержания веществ. 22. Возможно ли количественное определение амидопирина и кодеина в одной навеске без разделения компонентов смеси? Предложите и обоснуйте способ анализа данной прописи. Напишите схемы химических реакций. 23. Укажите способ извлечения и количественного определения барбитала- натрия из микстур. Напишите схемы химических реакций. 24. На основе физических (растворимость) и химических свойств компонентов смеси, содержащей кислоту ацетилсалициловую и кофеин, предложите способ их разделения и количественного анализа. Напишите схемы химических реакций. 25. Предложите способ разделения лекарственных веществ в прописи, содержащей раствор амидопирина, кофеин-бензоата натрия, гексаметилентетрамина, а также методы их количественного определения на основе кислотно-основных свойств. Напишите схемы химических реакций, укажите способы расчета содержания веществ. 26. На основе сравнительной характеристики растворимости фенобарбитала и папаверина гидрохлорида предложите способ разделения этих веществ при совместном присутствии в смесях. Укажите методы их количественной оценки. Напишите схемы реакций. 27. Предложите способ разделения смеси, содержащей фенилсалицилат и гексаметилентетрамин на основе различной растворимости компонентов, а также методы их количественного определения. Напишите схемы химических реакций и рассчитайте величины титров анализируемых веществ. 28. Предложите методы количественного определения лекарственных веществ в следующей прописи: Эуфиллина 0,1 Анальгина Амидопирина по 0,2 Дайте обоснование выбранным способам титрования и необходимости разделения компонентов. Напишите схемы реакций. 29. Дайте обоснование способам разделения и количественного определения лекарственных веществ в смеси, содержащей амидопирин и кофеин. Напишите схемы реакций и формулы расчета содержания веществ. 69

30. Объясните необходимость разделения компонентов смеси состава: Фенобарбитала 0,03 Кофеин-бензоата натрия 0,1 Сахара 0,2 Укажите способы и условия титрования этих веществ. Напишите схемы реакций. 31. На анализ получен раствор кальция хлорида 10 % в ампулах по 10 мл. Найдите концентрацию данного раствора при условии, что его показатель преломления n20 равен 1,3448. Решите задачу двумя способами (с использованием и без использования F). Сделайте вывод. 32. На анализ получен раствор глюкозы 10 % во флаконах по 100 мл для внутреннего употребления. Найдите содержание глюкозы в г/мл и в граммах в одном флаконе при условии, что показатель преломления nd исследуемого раствора, измеренный при 23 °С, равен 1,3466, а показатель преломления nd воды очищенной, измеренный при той же температуре, равен 1,3327. Решите задачу несколькими способами. Сделайте вывод. 33. На анализ получен раствор глюкозы 5 % в стеклянных бутылках (для крови) по 400 мл (для инъекций). Рассчитайте предполагаемый показатель преломления и данного раствора при 17 °С, 20 °С и 22 °С. Решите задачу двумя способами (с использованием и без использования F). 34. На анализ получен раствор следующего состава: Глюкозы 60,0 Натрия бромида 3,0 Раствора кальция хлорида 5 % 200 мл Титриметрически было определено, что содержание натрия бромида в препарате – 3,08 г, а содержание кальция хлорида – 9,86 г. Найдите содержание глюкозы в г/мл и в граммах в одном флаконе (200 мл) при условии, что показатель преломления nd исследуемого раствора равен 1,3792. Сделайте вывод. Какую ошибку, по Вашему мнению, совершил провизор-технолог при изготовлении данного раствора? 35. На анализ получен раствор следующего состава: Анальгина 3,0 Натрия бромида 4,0 Воды очищенной 200 мл Рассчитайте предполагаемый показатель преломления nd данного раствора. 36. На анализ получен порошок состава: Кислоты аскорбиновой 0,1 Глюкозы 0,4 Титриметрически было определено, что содержание кислоты аскорбиновой в порошке 0,11 г. Навеску порошка 0,2 г растворили в воде очищенной и довели объем раствора до 4 мл. Показатель 70

преломления nd полученного раствора равен 1,3398. Найдите содержание глюкозы (в граммах) в одном порошке. Сделайте вывод. 37. На анализ получен порошок состава: Кислоты аскорбиновой 0,1 Глюкозы 0,4 Навеску порошка 0,4 г растворили в воде очищенной и довели объем раствора до 2,0 мл. Показатель преломления nd полученного раствора равен 1,3602. Найдите содержание глюкозы и кислоты аскорбиновой (в граммах) в одном порошке. Сделайте вывод. 38. На анализ получен порошок состава: Бромкамфоры 0,3 Глюкозы 0,5 В пенициллиновую склянку внесли 0,4 г порошка, добавили 3,0 мл 95 % этанола, закрыли ее пробкой и взболтали в течение 1 мин. Показатель преломления nd полученного раствора равен 1,3385. Затем к 0,2 г порошка прибавили 2 мл воды очищенной, взболтали в течение 1 мин, довели объем раствора до 4,0 мл и профильтровали. Показатель преломления nd фильтрата равен 1,3371. Найдите содержание бромкамфоры и глюкозы (в граммах) в одном порошке. Сделайте вывод. 39. На анализ получен раствор состава: Кислоты салициловой 2,0 Ментола 2,0 Спирта этилового 95 % 50 мл А. Титриметрически было определено, что в 1 мл данного раствора содержится 0,0363 г кислоты салициловой. Рассчитайте содержание кислоты салициловой (в граммах) в общем объеме препарата. Сделайте вывод. Б. Показатель преломления nd данного раствора равен 1,3436. Определите содержание ментола (в граммах) в препарате. Сделайте вывод. 40. На анализ получен раствор состава: Кислоты салициловой 2,0 Ментола 2,0 Спирта этилового 95 % до 50 мл А. Титриметрически было определено, что в 1 мл данного раствора содержится 0,0390 г кислоты салициловой. Рассчитайте содержание кислоты салициловой (в граммах) в общем объеме препарата. Сделайте вывод. Б. Показатель преломления nd данного раствора равен 1,3444. Определите содержание ментола (в граммах) в препарате. Сделайте вывод. 41. На анализ получен раствор спирта этилового 40 % (об.). Показатель преломления nd данного раствора, измеренный при 18 °С, равен 1,3553. Найдите концентрацию спирта. 42. На анализ получен раствор спирта этилового 95 % (об.). После разведения 1:3 показатель преломления nd данного раствора, измеренный при 22 °С, равен 1,3460. Найдите концентрацию спирта. 71

43. На анализ получен раствор состава: Кислоты борной 0,75 Спирта этилового 70 % до 25 мл А. Титриметрически было определено, что в 1 мл данного раствора содержится 0,0292 г кислоты борной. Рассчитайте содержание кислоты борной (в граммах) в общем объеме препарата. Сделайте вывод. Б. После разведения 1:2 показатель преломления nd данного раствора, измеренный при 17 °С, равен 1,3469. Найдите концентрацию спирта. 16.1.3. Анализ лекарственных форм 44. Какие из перечисленных ниже методов можно применить для количественного определения эфедрина гидрохлорида в лекарственной форме состава: Эуфиллина 0,1 Эфедрина гидрохлорида 0,02 Сахара 0,2 а) метод Мора; б) метод Фольгарда; в) метод Фаянса; г) меркуриметрическое титрование. 45. Какие лекарственные вещества могут мешать определению резорцина бромид-броматным методом: а) кислота ацетилсалициловая; б) кислота бензойная; в) кислота борная; г) спирт этиловый; д) пилокарпина гидрохлорид; е) новокаин. 46. Рассчитайте величину молярной массы эквивалента калия йодида при определении его меркуриметрическим методом без индикатора (до образования первого нерастворимого желто-оранжевого осадка) и с индикатором дифенил-карбазоном. 47. Мешает ли теобромин аргентометрическому определению натрия бромида по методу Мора (индикатор – калия хромат)? 48. Сделайте предварительный расчет объема 0,1 н. раствора натрия гидроксида, который должен израсходоваться при количественном определении кислоты борной в глазных каплях состава: Раствора цинка сульфата 0,25 % – 10,0 мл Кислоты борной 0,2 (методика – см. пропись 20). 49. Дайте оценку качества лекарственной смеси состава: Кальция хлорида 5 Калия йодида Калия бромида по 2 Воды очищенной до 100 мл, если при комплексонометрическом определении кальция хлорида на аликвотную долю микстуры ( объем – 2 мл) израсходовано 5,85 мл 0,05 М раствора трилона Б (к = 0,9925; методика – см. пропись 14).

72

Учебное издание

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ К ПРОВЕДЕНИЮПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ ПО КОНТРОЛЮ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (фармацевтическому анализу) Учебно-методическое пособие Составитель: Сливкин Алексей Иванович

Редактор О.А. Исаева

Подписано в печать Формат 60×84/16. Усл. печ. л. 4,3 Тираж 250 экз. Заказ 546. Издательско-полиграфический центр Воронежского государственного университета. 394000, г. Воронеж, пл. им. Ленина, 10. Тел. 208-298, 598-026 (факс) http://www.ppc.vsu.ru; e-mail: pp_center@ррс.vsu.ru Отпечатано в типографии Издательско-полиграфического центра Воронежского государственного университета. 394000, г. Воронеж, ул. Пушкинская, 3. Тел. 204-133.

73

74