Радиационная онкология: организация, тактика, пути развития

Южно-уральский научный центр РАМН Проблемная научно-исследовательская лаборатория "Радиационная онкология" Челябинский областной онкологический диспансер Кафедра онкологии и радиологии УГМАДО Кафедра лучевой диагностики и лучевой терапии ЧГМА

А.В.Важенин

Радиационная онкология: организация, тактика, пути развития.

Челябинск-2001 год.

1

УДК 616 - 006: 615.849

Рецензенты: Директор Российского научного центра рентгено-радиологии МЗ РФ, Академик. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Владимир Петрович ХАРЧЕНКО

Важенин А.В. Радиационная онкология: организация, тактика, пути развития. - Челябинск; 2001.- 247 с. В монографии представлены клинические и организационные материалы по ряду актуальных вопросов современного лучевого лечения злокачественных новообразований желудка, молочной железы, головного мозга, шейки матки, вульвы, метастатических образований. Продемонстрирован опыт использования и разработки высокотехнологичных методов лучевой терапии в современных условиях: нейтронной терапии, брахитерапии, радиохирургии и др. Представлен опыт в области совместных разработок с предприятиями ВПК. Рассматриваются проблемы подготовки специалистов и организации онко-радиологической службы на современном этапе. Описаны оригинальные направления радиационной онкологии, такие, как онкоангиохирургия. онкоофтальмология. Монография рассчитана на врачей радиологов, химиотерапевтов, хирурговонкологов, специалистов смежных специальностей и студентов медицинских ВУЗов. Библиография: 457 названий.

2

Содержание. Введение____________________________________________________________

4 стр.

Глава 1.

Проблемы подготовки специалистов по радиационной онкологии __

5 стр.

Глава 2.

Организация радиологической службы в современных условиях ___

9 стр.

Глава 3.

Паллиативная помощь онкологическим больным ________________

24 стр.

Глава 4.

Комбинированное лечение рака желудка _______________________

83 стр.

Глава 5.

Лучевые методики в лечении рака молочной железы, качество жизни и осложнения ________________________________________ 108 стр.

Глава 6.

Лучевой компонент в лечении рака поджелудочной железы _______ 133 стр.

Глава 7.

Лучевое лечение рака орофарингеальной зоны и губы ____________ 137 стр.

Глава 8.

Современная лекарственная и лучевая терапия местнораспространённого рака шейки матки__________________________ 148 стр.

Глава 9.

Комбинированное лечение рака вульвы ________________________ 164 стр.

Глава 10.

Тактические принципы комбинированного лечения плоскоклеточного рака кожи_________________________________ 174 стр.

Глава 11.

Нейтронная терапия злокачественных опухолей__________________ 183 стр.

Глава 12.

Онкоангиохирургия.________________________________________

193 стр.

Глава 13.

Постлучевые первично-множественные новообразования_________

200 стр.

Глава 14.

Офтальмоонкология_________________________________________ 222 стр.

Глава 15.

Лучевое лечение метастатических новообразований головного мозга 231 стр.

Заключение __________________________________________________________

236 стр.

Список литературы ___________________________________________________

237 стр.

3

Введение Эта книга написана радиационным онкологом, работающим в течение 20 лет в крупном онкологическом диспансере, имеющим опыт преподавания онкологии и радиологии студентам медицинского ВУЗа, курсантам Академии последипломного образования и предназначена для коллег: онкологоврадиологов, онкологов-хирургов, онкологов-химиотерапевтов, организаторов здравоохранения, студентов старших курсов медицинских ВУЗов, клинических ординаторов и врачей интернов. Представленные в ней материалы, по мнению автора, затрагивают вопросы, представляющие интерес и для специалистов, работающих в близких областях. В книге сделан акцент на проблемы, которые слабо освещались в последние годы в немногочисленной литературе по радиологической тематике. Название книги подчеркивает ее направленность, возвращает нас к дискуссии о названии и месте нашей специальности в медицине, поскольку существующие термины “лучевая терапия” и “клиническая радиология” недостаточно точно отражают существо вопроса, как, впрочем, и термин “радиационная онкология” представляет собой предмет для дискуссии. С точки зрения практического врача за последние десять- пятнадцать лет произошли существенные перемены в месте радиационной онкологии в лечении онкологических больных за счет роста ее возможностей и увеличения спектра патологических состояний, при которых она применяется. Вместе с тем, реализация этих возможностей часто ограничивается финансовыми и организационными проблемами и, в основном, косностью и стереотипностью мышления врачей, в том числе и радиационных онкологов. Мы являемся свидетелями множества нереализованных возможностей в нашей специальности из-за отсутствия должного взаимопонимания и контакта между специалистами медиками и учёными ВПК, хотя именно здесь лежит решение многих проблем радиационной онкологии как в области технологии, так и фундаментальных исследований. В последние годы изменилась структура онкологической заболеваемости в сторону роста запущенности и поздней диагностики процессов, что является следствием известных социально-экономических изменений в нашей стране. Основной задачей автора было привлечь внимание коллег к этим проблемам и поделиться некоторым опытом работы в данной сфере. Автор выражает огромную признательность всем специалистам, которые нашли время и возможность познакомиться с этой книгой, и будет благодарен за любые отзывы на нее.

Глава 1. ПРОБЛЕМА ПОДГОТОВКИ СПЕЦИАЛИСТОВ ПО РАДИАЦИОННОЙ ОНКОЛОГИИ. Вопросы подготовки и переподготовки кадров всегда определяли потенциал и динамику развития той или иной медицинской специальности. В течение последних 10-15 лет в области радиационной онкологии, лучевой терапии,

4

клинической радиологии произошел ряд событий, которые должны были отразиться именно на подготовке и переподготовке кадров: - появилось большое количество новых методик лучевой терапии, - резко расширилась “сфера влияния” лучевой терапии в клинической онкологии, - в значительной части региональных онкологических диспансеров произошла и происходит смена поколений радиационных онкологов, - возрос поток информации о состоянии радиационной онкологии за рубежом, - усилились международные контакты и обмен опытом, - значительно ухудшился обмен информацией и опытом среди специалистов внутри страны, - на фоне общего постарения аппаратного парка в ряде крупных онкологических диспансеров появилась современная аппаратура для дистанционной и контактной лучевой терапии, - наблюдается дефицит монографической литературы по радиационной онкологии, вышедшей за последнее десятилетие, - на фоне появления множества новых изданий сохраняется нерегулярность издания и постоянно снижается доступность специальных журналов. Несмотря на указанные процессы, сохранились старые проблемы ВУЗовского и последипломного образования специалистов. Информацию о радиационной онкологии студент получает на 4-м курсе в течение недельного цикла на кафедрах лучевой диагностики, лучевой терапии, укомплектованными , как правило, специалистами - рентгенологами. На 5-6 курсах студенты знакомятся с вопросами радиационной онкологии на кафедрах онкологии, так же в течение коротких циклов в интерпретации, как правило, хирурговонкологов. Серьезный урон подготовке специалистов был нанесен отменой интернатуры по лучевой диагностике, лучевой терапии, которая, впрочем, так же позволяла дать молодому врачу лишь схематические знания по специальности, в то время как в развитых странах этот процесс последипломного обучения занимает 5-6 лет. До недавнего времени “стимулы” в виде льготной пенсии, укороченного рабочего дня, длительного отпуска создавали условия для притока в ряды радиационных онкологов неудачников из других смежных специальностей. К счастью, в последние годы все больше молодых врачей со студенческой скамьи выбирают работу именно в качестве радиационного онколога. По всей видимости. Это обусловлено повышением роли и престижности специальности, возможностью работать на современной аппаратуре, но эта тенденция наблюдается лишь в некоторых крупных радиологических центрах. Последипломная подготовка радиационных онкологов, к сожалению, сводится к обучению в лучшем случае один раз в пять лет на одной из двух кафедр учреждений последипломного образования Москвы и СанктПетербурга, да и это становится все менее доступным для специалистов Урала, Сибири и Дальнего Востока. В силу социально-экономических причин менее доступной становится и подготовка врачей на рабочих местах в крупных центральных клиниках. Важной является такая форма подготовки специалистов, как работа в научно-практическом обществе (ассоциации), но и здесь ситуация складывается не самым благоприятным образом для радиационных онкологов: в областных ассоциациях онкологов, как правило, за счет численности доминируют онкологи хирургического профиля, в ассоциациях лучевых диагностов и

5

лучевых терапевтов подавляющий численный перевес на стороне радиологовдиагностов. Квинтэссенцию этой ситуации можно наблюдать, анализируя профессиональный состав делегатов последних съездов лучевых диагностов, лучевых терапевтов и онкологов. В настоящей книге мы не рассматриваем и не анализируем структуру и методы подготовки радиационных онкологов в странах Запада. Едва ли сегодня можно всерьез говорить о ее копировании или переносе в наши условия - скорее это информация к размышлению, которую, зная предмет, мы опускаем в этой книге сознательно. Вышеописанные проблемы в подготовке кадров стояли и стоят и перед нашей клиникой и радиологической службой области. Первым шагом в решении проблемы была организация радиологической секции, научно практических обществ (в последующем ассоциаций) лучевых терапевтов, лучевых диагностов и онкологов. Одной из функций секций была рассмотрение и оценка аттестационных работ специалистов. Это явилось мощным рычагом подъема авторитета и значимости секций. В последующем на базе секций была организована неформальная ассоциация радиологов Урала и Сибири, на базе которой в течение последних 5 лет проводятся ежегодные научно-практические конференции с приглашением ведущих специалистов из центральных и региональных клиник и институтов. Материалы конференций публикуются в виде сборников. Участникам выдавались сертификаты с перечнем вопросов, которые рассматривались на конференциях. Важным моментом здесь была регистрация в Управлении Российского министерства печати научнопрактического журнала «Иероглиф», с созданием которого появилась возможность публикации своих исследований, как молодыми, так и опытными специалистами. Впервые на Урале возникла возможность у радиационных онкологов и лучевых диагностов вести дискуссию в печати между собой и с коллегами из других регионов. Следующим этапом была реформа структуры областной ассоциации лучевых диагностов и лучевых терапевтов в соответствии с интересами всех специалистов, входящих в нее. В результате в рамках областной ассоциации лучевых диагностов, лучевых терапевтов были организованы следующие секции, работающие, однако, по своим программам, а именно: - секция рентгенологии, КТ и ЯМР, - секция лучевых терапевтов и радиационных онкологов, - секция ультразвуковых диагностов, - секция радиоизотопных диагностов, - секция медицинских физиков. Таким образом, удалось соблюсти профессиональные интересы, включая вопросы аттестации и переаттестации специалистов, сохранив при этом ассоциацию, как цельную структуру, и обеспечить процесс взаимодействия и взаимного дополнения отдельных специальностей. Ассоциация играет большую, а иногда и решающую, роль во внедрении новых методик лучевой диагностики и лучевой терапии в практику, а так же, что особенно важно, в привлечении к этому процессу специалистов смежных дисциплин: онкологов хирургов, онкологов-химиотерапевтов, урологов, нейрохирургов и др. Важным этапом реформы службы - была реформа кафедры ЛД и ЛТ ЧГМА. Исторически кафедра занималась вопросами рентгенодиагностики и, соответственно, была укомплектована специалистами рентгенологами. Новые условия работы и задачи как практического здравоохранения, так и подготовки

6

специалистов в ВУЗе потребовали новой кадровой политики. На кафедре сегодня работают радиационные онкологи, рентгенодиагносты, специалисты по УСГ, специалисты по радионуклидной диагностике и тепловидению, КТ, каждый из которых ведет соответствующее научное направление. Все сотрудники кафедры имеют ученые степени, являются специалистами высшей и первой категории, и это является непременным условием. Их усилиями был создан набор новых современных учебно-методических материалов, созданы учебные пособия по лучевой диагностике и лучевой терапии, сократившие известный дефицит литературы в этой области. Кафедра располагается на базе Областной клинической больницы и диагностического центра, Областного онкологического диспансера и Госпиталя ветеранов войны. Вышеперечисленные меры, а так же трудности с обучением специалистов на центральных базах послужили основанием для организации циклов по усовершенствованию специалистов по ЛД и ЛТ области и близлежащих регионов на базе кафедры (на основе лицензии на право проведения последипломного образования). В 2000 году в Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования был открыт курс «Онкологии и радиологии», преобразованный в 2001 – в одноименную кафедру, базирующуюся в Челябинском областном онкологическом диспансере. Одним из важных мероприятий явилось совмещение научной и педагогической деятельности преподавателей кафедры с практической работой в качестве организаторов здравоохранения среднего звена (заведующие профильных отделений). Существенным моментом подготовки научных кадров по радиационной онкологии можно считать и изменение планов диссертационных работ. За последние 5 лет нами подготовлено более 20 молодых учёных из числа практических врачей, большую часть которых составляют специалисты в области радиационной онкологии. Значительную перспективу в этом направлении представляет недавно созданная на базе указанных кафедр совместно с кафедрой сердечно-сосудистой хирургии УГМАДО Проблемной научно-исследовательской лаборатории «Радиационная онкология и ангиология» Уральского научного центра Российской Академии Медицинских Наук. Таким образом, на региональном уровне нам удалось решить вопрос о подготовке специалистов на собственной базе. Естественно, что мы ни в коей мере не распространяем эту схему на подготовку специалистов высокого уровня (заведующие отделениями и главные специалисты), которые должны повышать квалификацию именно в центральных клиниках. Этими простыми мерами мы в значительной степени решили вопрос подготовки молодых специалистов и врачей среднего звена собственными силами. Таким образом, изменение социально-экономической ситуации в стране с одной стороны негативно влияет на ситуацию подготовки специалистов в области радиационной онкологии, с другой - создаёт условия для создания и внедрения новых форм и методов в этой сфере. При оценке состояние дел на уровне регионов напрашивается вывод о неоднозначности подходов к решению проблемы. Вероятно. разделение потока специалистов с подготовкой молодых врачей на местных базах, с максимальным использованием их возможностей и ресурсов и обучение клиницистов высшего звена в центральных клиниках и за рубежом позволяет компромиссно сочетать интересы специалистов различного уровня в регионе на основе реальной оценки экономической ситуации. Наш опыт по реализации предлагаемой модели можно оценить как вполне реальный.

7

Глава 2. ОРГАНИЗАЦИЯ ОНКО-РАДИОЛОГИЧЕСКОЙ СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ.

СЛУЖБЫ

В

Вопросы организации онко-радиологической службы в современных условиях должны рассматриваться в комплексе и в контексте онкоэпидемиологической ситуации, на фоне географии заболеваемости раком и географии онко-радиологических учреждений в регионе. Определяющими особенностями сегодняшней ситуации нам представляется можно считать:  Неуклонный рост онкологической заболеваемости на фоне роста запущенности процесса,  Мозаичность оснащения и географии онко-радиологических лечебных учреждений.  Нарастающую методологическую разобщённость онкологических учреждений, на фоне размывания принципов многокомпонентного лечения рака и агрессивного внедрения в процесс лечения онкологических больных непрофессиональных и немедицинских структур.  Постоянный бюджетный дефицит финансирования. Нашему опыту работы в этих условиях и преодолению сложившейся социально-экономической ситуации посвящена настоящая глава. В которой представлены модели, хорошо зарекомендовавшие себя в Челябинской области, ряде смежных регионов и пригодные к тиражированию в широком круге онкорадиологических служб России. 2.а. Онко-эпидемиологическая ситуация и география рака на Южном Урале. Заболеваемость населения Челябинской области злокачественными новообразованиями по многолетним наблюдениям областного онкологического диспансера имеет выраженную тенденцию роста. Ежегодно в области заболевает более 12 тыс. человек и умирает около 8 тыс. человек. Число потерянных лет жизни в активном возрасте в результате заболевания раком составляет в среднем 7,5 года у мужчин и 10 лет у женщин. Челябинская область ежегодно теряет 62.4 человеко-лет жизни в связи со смертью от злокачественных новообразований, в том числе у мужчин 32.5 и у женщин 34.1 человеко-лет жизни. Удельный вес онкологических заболеваний, выявленных в поздних (III и IV) стадиях, за последние годы возрос до 53,8%, а при раке полости рта и глотки до 58,5%, желудка – до 74,5%, ободочной кишки - до 78,4%, прямой кишки - до 72,8%, легкого - до 72,9%, гортани - до 61,8%, молочной железы - до 41,6%, предстательной железы - до 59,9%. Этим обусловлен высокий уровень смертности больных в течение первого года с момента установления диагноза – 37,4%. Показатель этот значительно варьирует в разрезе городов и районов области Показатель заболеваемости в случаях на 100 тыс. населения составил: Годы Заболеваемость

1950 45,1

1960 120,5

1970 196,8

1980 242,7

1990 293,7

2000 359,4

8

В 2000 году было зарегистрировано 13199 случаев заболеваний. На учете у онкологов области на 01.01.2001г. состояло 57523 человека с диагнозом злокачественного новообразования. В это число не вошли лица, состоящие на диспансерном учете в лечебно-профилактических учреждениях не относящихся к системе Главного управления здравоохранения администрации области: закрытые города, система МПС. По показателю заболеваемости Челябинская область занимает первое место в Уральском регионе и 14-ое место в Российской Федерации. Показатель заболеваемости злокачественными новообразованиями по Российской Федерации составил в 1999 году 302,5 случая на 100 тыс. населения. Показатель заболеваемости городского населения области составил 370,4 случая на 100 тыс. городского населения, сельского – 308,9. Показатель заболеваемости мужского населения составил 381,6; женского – 340,3 случая на 100 тыс. населения популяции. По Российской Федерации соответственно – 312,3 и 293,8. В структуре заболеваемости населения области злокачественными новообразованиями на 1-ом месте находится рак легкого – 57,0 случая на 100 тыс. населения; на 2-ом месте рак кожи – 48,9; на 3-ем месте рак желудка – 38,2; далее рак молочной железы – 32,6; рак ободочной кишки – 22,2; рак прямой кишки – 17,6; рак тела матки – 10,4; рак мочевого пузыря – 8,8; рак шейки матки – 7,9; рак предстательной железы – 7,5; рак яичников – 7,4; острые и хронические лейкозы – 7,4; злокачественные лимфомы – 6,4; злокачественные опухоли полости рта и глотки – 5,6; рак гортани – 5,3; меланома кожи - -4,7; рак щитовидной железы – 4,1 и рак губы – 3,5 случая на 100 тыс. населения. Структура заболеваемости мужчин области иная. На первом месте идет рак легкого – 100,6 случая на 100 тыс. мужчин (по РФ – 78,0); далее рак желудка – 47,6 (по РФ – 40,7); рак кожи – 40,7 (26,3 по РФ); рак ободочной кишки – 20,2 (по РФ – 12,6); рак прямой кишки – 18,3 (по РФ – 14,3); рак предстательной железы – 16,0 (по РФ – 15,7); рак мочевого пузыря – 15,6 (по РФ – 13,8); рак гортани – 10,9 (по РФ – 10,6); рак полости рта и глотки – 8,9 (по РФ – 12,1); рак пищевода – 8,0 (по РФ – 8,6); острые и хронические лейкозы – 7,7 (по РФ – 6,4); злокачественные лимфомы – 7,3 (по РФ – 7,5); рак губы – 5,6 (по РФ – 6,0); рак щитовидной железы – 1,1 (по РФ – 1,3). Структура заболеваемости женщин области: первое место занимает рак молочной железы – 61,2 случая на 100 тыс. женщин (по РФ – 57,4); на втором месте рак кожи – 56,2 (по РФ – 36,3); далее рак желудка – 30,0 (по РФ – 27,1); рак ободочной кишки – 23,9 (по РФ – 19,5); рак тела матки – 19,6 (по РФ – 18,7); рак легкого – 18,6 (по РФ –12,5); рак прямой кишки – 17,1 (по РФ – 14,2); рак шейки матки – 14,9 (по РФ – 15,7); рак яичников – 13,9 (по РФ – 14,7); острые и хронические лейкозы – 7,1 (по РФ – 5,5); рак щитовидной железы – 6,7 (по РФ – 7,7); злокачественные лимфомы – 5,6 (по РФ – 6,5). Показатель смертности населения области от злокачественных новообразований в 2000 году составил 214,5 случая на 100 тыс. населения. По Российской Федерации этот показатель в 1999г. составил 202,6. Наша область по этому показателю идет на 22-ом месте (в 1999г. он был 216,3). Уровень заболеваемости населения в городах Озерске, Карабаше, Челябинске и Каслинском районе составил в 2000 году в г. Озерске – 389,7 случая на 100 тыс. населения; в г.Карабаше – 378,9; в г.Челябинске – 378,1; в Каслинском районе – 397,6 при среднем областном показателе 359,4 случая на 100 тыс. населения (по РФ – 302,5). В настоящее время мы не можем в достаточной степени подробно осветить онкологическую ситуацию в

9

Каслинском районе и г.Челябинске, поскольку уровень заболеваемости населения г.Касли – центре района, значительно ниже, чем в г.Вишнёвогорске, и выше чем в с.Тюбук. В г.Челябинске, в котором проживает треть населения области, разброс показателей заболеваемости по административным территориям (районам города) так же очень значителен. По данным Областного статистического управления области численность населения г.Озерска на 01.01.2000 г. была 87,5 тыс. жителей; г.Карабаша – 16,1 тыс.; Каслинского района – 53,8 тыс.; г.Челябинска – 1109,7 тыс. населения. В таблице представлены показатели заболеваемости населения территорий в случаях на 100 тыс. населения по некоторым локализациям злокачественных новообразований. Локализация опухоли

г.Озерск

г.Карабаш

г.Челябинск

378,9

Каслинский район 397,6

по РФ

378,1

Челябинская область 359,4

Все новообразования В т.ч. губы Полости рта и глотки Пищевод Желудок Ободочная кишка Прямая кишка Гортань Легкие Кости и мягкие ткани Меланома кожи Молочная железа Шейка матки Тела матки Яичники Предстат. железа Мочевой пузырь Щитовидн. железа Злокач. лимфомы Лейкозы Кожа

389,7 4,6 4,6

-

2,3 -

4,0 5,1

3,5 5,6

3,7 7,1

3,4 38,9 41,1 24,0 2,3 36,6 4,6

31,0 24,8 12,4 111,8 6,2

4,7 56,5 16,5 21,2 4,7 84,7 11,8

4,2 39,5 23,5 19,1 5,1 52,4 3,0

5,1 38,3 22,2 17,7 5,3 57,1 3,8

5,4 33,4 17,4 14,2 5,2 43,2 3,7

9,1 70,1 8,5 17,0 17,0 19,8 9,1 13,7 5,7 2,3 61,7

6,2 57,5 11,5 57,5 23,0 18,6 18,6

7,1 56,8 8,7 21,8 4,4 30,6 11,8 2,3 4,7 51,8

5,9 68,6 13,1 24,8 14,6 15,6 8,4 5,8 11,4 7,5 59,0

4,7 60,6 14,7 19,4 13,8 16,2 8,8 4,1 7,6 6,3 49,0

4,0 57,4 15,7 18,7 14,7 15,7 8,1 4,8 6,9 5,9 31,6

302,5

По общему показателю заболеваемости перечисленные территории традиционно уступают г.Коркино – 452,7 случая на 100 тыс. населения; г.Копейску – 448,0; г.Южноуральску – 442,0; г.Магнитогорску – 405,1. По ведущим локализациям злокачественных новообразований показатели заболеваемости населения выше, чем на перечисленных территориях:  по раку легкого наибольший показатель в области по г.Карабашу – 111,8; далее в Еткульском районе – 100,6; в г.В.Уфалее – 91,3; в Троицком районе – 79,5; в Октябрьском районе – 76,7 и ряде других территорий;

10



по раку кожи: в г.Южноуральске – 106,2; в г.Копейске – 79,1; в г.Коркино – 77,1; в г.Миассе – 72,7;  по раку желудка: в г.В.Уфалее – 89,0; в г.Кыштыме – 59,5;  по раку молочной железы: в Кусинском районе – 79,8; в Ашинском районе – 74,9; в г.Усть-Катаве – 73,0; в Увельском районе – 72,2; в г.Снежинске – 72,5; в г.Магнитогорске – 72,9; в Катав-Ивановском районе – 70,8;  по раку ободочной кишки наиболее высокий показатель заболеваемости в г.Озерске – 41,1; далее следует Уйский район – 33,6; г.Южноуральск – 32,1; г.Копейск – 32,0; г.Коркино – 30,6;  по раку прямой кишки: г.Копейск – 29,9; Нязепетровский район – 28,9; Троицкий район – 26,8;  по раку тела матки наибольший показатель заболеваемости в области в 2000 г. сложился в г.Карабаше – 57,5 случая на 100 тыс. женщин, далее следуют г.В.Уфалей – 47,8; Варненский район – 28,4; Кизильский район – 29,4; г.Снежинск – 26,7;  по раку мочевого пузыря: Уйский район – 20,1; Октябрьский район – 16,7; г.В.Уфалей – 16,4; Нязепетровский район – 16,5; г.Копейск – 13,5; Аргаяшский район – 1,2;  по раку шейки матки: Кусинский район – 31,9; Нязепетровский район – 30,8; г.В.Уфалей – 26,1; Октябрьский район – 24,8; Карталинский район – 24,2; Еткульский район – 24,1 и другие. По данным, опубликованным в официальном Справочнике МЗ РФ за 2001 год, кумулятивный показатель состояния онкологической помощи населению Челябинской области составляет 0.575, а по РФ в целом – 0.495. Наша области занимает 10 место в РФ по уровню оказания онкологической помощи населению. 2.б. Вопросы организации и географии онко-радиологической службы на Южной Урале. Результатом усилий первых поколений отечественных онкологов явилось создание в стране мощной сети территориальных онкологических учреждений с центральным методическим руководством и оснащением их по централизованному принципу. Подобный подход был оправданным, так как необходимо было подготовить кадры онкологов и обучить их работе на современной технике. Сегодня, когда в стране имеются подготовленные кадры, им под силу во многом самостоятельно решать вопросы практического внедрения методов, разработанных учеными из НИИ. На региональном уровне решается часть вопросов народного хозяйства, в том числе и здравоохранения. Вместе с тем, в целях дальнейшего развития службы нельзя недооценивать проблемы тесной связи между разработчиками нового, то есть научными учреждениями, и механизмами реализации их идей практическим здравоохранением. Поэтому современная проблема организации лечебной помощи онкологическим больным в рамках региона является основной задачей настоящего времени. Тяжесть онкологических заболеваний и высокие затраты, необходимые для реализации современных программ их лечения, в условиях дефицита финансирования подчеркивают актуальность поиска нетрадиционных тактических и организационных решений в рамках реального бюджета. Это предполагает мобилизацию и правильное использование имеющихся резервов

11

без дополнительных затрат и, если необходимо, создание комплексных программ переоснащения лечебных учреждений региона. Все усилия должны быть направлены на обеспечение доступности современной высококвалифицированной лечебной помощи всем нуждающимся, независимо от места жительства и социального статуса, как это требуют права человека. Безусловно, основой всех организационных мероприятий служат современные достижения клинической онкологии, базирующиеся на революционном скачке науки и, особенно, материально-технического обеспечения, включающего уникальную технику для диагностики и лечения (ультразвуковая аппаратура, компьютерные томографы, ядерно-магнитные томографы, компьютеризированные радиотерапевтические установки последнего поколения, различные виды лазерных излучателей, ультразвуковые и плазменные скальпели, микрохирургические и фотодинамические методики, компьютерные системы дозиметрического планирования лучевой терапии). Все перечисленное явилось предпосылкой для осуществления на практике идеи многокомпонентной, многоступенчатой терапии злокачественных опухолей, включающей многообразие вариантов комбинированного и комплексного воздействий, что значительно увеличило продолжительность и повысило качество жизни пациентов. До настоящего времени в России комбинированные и комплексные методы лечения в полной мере на современном уровне применяются лишь в крупных столичных онко-радиологических НИИ, оснащенных соответствующей аппаратурой и располагающих высококвалифицированными кадрами. Эти обстоятельства служат основной причиной разрыва в результатах лечения онкологических больных между столичными и региональными центрами и территориальными онкологическими диспансерами. Кроме того, парадоксально, но факт, что значительный контингент онкологических больных лечится в хирургических стационарах общей лечебной сети, не располагающих возможностью реализации комбинированного лечения и не подготовленных к этому идеологически. До настоящего времени практически не предпринимались научные попытки разработки концепции системного развития онко-радиологических служб крупного региона. Имеющиеся в литературе сообщения носят в основном констатирующий характер, освещая реально сложившуюся ситуацию или реально внедренные по инициативе одного или нескольких специалистов методики. Вышесказанное свидетельствует, по нашему мнению, об актуальности разработки региональной модели организации высококвалифицированной онкологической помощи населению. Первый опыт внутриведомственной онкологической кооперации, который обеспечил внедрение сочетанного лучевого лечения больных раком орофарингеальной области в пределах региона и показал высокую эффективность такого содружества, принадлежит нашей клинике (1991, 1993). Тогда в основу был положен принцип "этапности": сочетанное лучевое лечение было расчленено на этапы, каждый из которых выполнялся в том учреждении, где он мог быть реально осуществим с учетом территориальной близости к месту жительства больного. Этот опыт побудил нас к попытке осуществить на практике не только внутриведомственную, но и межведомственную кооперацию для реализации

12

планов комбинированного лечения у всех нуждающихся, при условии сохранения того же принципа этапности. Как известно, к комбинированному лечению нельзя относить любое сочетание оперативного вмешательства и лучевой терапии. Комбинированное лечение - строго определенное понятие, предполагающее, во-первых, радикальную операцию и, во-вторых, лучевую терапию, адекватную поставленным задачам, по критериям объема облучаемой мишени, уровня суммарных поглощенных доз, методики их дробления, а также соответствующей этим параметрам величины интервала между компонентами комбинированного метода. То же относится и к сочетанному лучевому лечению, но применительно к нему речь идет об этапах наружного и контактного облучения. Главная идея нашей реформы сводилась к тому, что при наличии единого методического центра, каждый из этапов комбинированного и сочетанного лучевого лечения может быть выполнен в разных учреждениях, что значительно расширяет географию квалифицированной онкологической помощи населению региона. Экстраполируя данный принцип на всю страну, мы еще раз хотим подчеркнуть необходимость и тесную связь централизованного и регионального звеньев в общей организации онкологической помощи. Региональная модель создавалась поэтапно в соответствии с перечисленными задачами и внедрена в настоящее время в онкоpадиологических клиниках Челябинской области. Ко времени настоящего исследования модель организации многокомпонентного лечения онкологических больных в Челябинской области апробирована у пациентов, страдавших раком желудка, прямой и толстой кишок, пищевода, молочной железы, языка, слизистой дна полости рта, губы получивших комбинированное и сочетанное лучевое лечение. Все пациенты имели морфологически верифицированный диагноз, прошли полный комплекс клинического и инструментального обследования и сейчас находятся на диспансерном наблюдении в ООД и других онкологических учреждениях области. Возрастно-половой состав пациентов был традиционным и не отличался от данных других авторов. Результаты лечения оценивались по традиционным методикам вариационной статистики. На основе анализа специальной литературы и многолетнего опыта Челябинского ООД в качестве приоритетных были избраны схемы комбинированного и сочетанного лучевого лечения с использованием нетрадиционного фракционирования дозы. Стратифицированная стандартизация служила основой для введения элементов индивидуализации при реализации лучевого компонента лечения. Значительные географические размеры области - 400 км с Запада на Восток и 600 км с севера на юг - объясняют рассредоточенность онко-радиологических клиник на большой площади и значительное удаление их друг от друга. Структура и качество оснащения онко-радиологических лечебных учреждений области демонстрируют и достаточно широкие возможности региональных отделений: 1 дистанционный гамма-аппарат приходится на 318 тыс. населения, 1 аппарат для внутриполостного облучения - на 430 тыс. жителей области. Таким образом, все диспансеры области имеют возможность проводить гамма-терапию, а Магнитогорский диспансер и Миасское радиологическое отделение - и внутриполостную гамма-терапию. Вместе с тем,

13

совершенно понятно, что весь комплекс лучевой терапии возможен лишь в областном онкодиспансере, в то время как в нем расположено лишь 50 % радиологических коек области. Врачебный состав онко-радиологической службы области имеет достаточно высокий уровень подготовки, как в областном онкологическом диспансере, так и в региональных отделениях. Таким образом, при исходном состоянии онкологической службы в соответствии с территориальным распределением больных до предложенной нами реорганизации современная помощь в виде комбинированного и сочетанного лучевого лечения могла быть оказана 15 - 35 % больным из числа нуждающихся в ней, остальные бы ее недополучили. Вместе с тем, соответствие имеющихся мощностей и кадров числу больных, нуждающихся в специальном лечении при условии единого комплексного подхода (условно - все проживают на одной территории, все мощности суммируются), позволяет оказывать адекватную помощь населению области. Как следует из вышесказанного, без дополнительных вложений можно большую часть нуждающихся обеспечить квалифицированной помощью при условии правильной организации, преодоления межведомственных барьеров, разумном управлении потоками больных, едином методическом центре. Изучена география хирургической, онкологической и радиологической служб региона:  сформулирована концепция и предложена модель организации высоко квалифицированной современной онкологической помощи всем нуждающимся в ней в регионе;  осуществлена профессиональная подготовка кадров, следующим этапом явилась практическая реализация модели. Челябинская область представляет собой крупный индустриальный регион с высокой онкологической заболеваемостью, которая соответствует общероссийским тенденциям, характерным для подобных регионов. Как видно из таблиц, значительную долю занимает рак желудка, прямой и толстой кишок, молочной железы, органов полости рта. Отмечается неуклонное увеличение числа онкологических больных: быстрыми темпами растет заболеваемость раком толстой и прямой кишок, молочной железы. Некоторая стабилизация касается только рака желудка. В силу ряда социальных и медицинских факторов значительную часть среди заболевших составляют пациенты с III стадией. Каких - либо особенностей в географическом распределении больных не отмечено. Структура и стадийность заболеваемости отражает общероссийские тенденции. Для расчета потребности в комбинированном и сочетанном лучевом лечении, стационарных койках, аппаратуре и кадрах на уровне региона нами предложено несколько простых и, по нашему мнению, удобных формул, аналогов которым мы в литературе не обнаружили: 1. Формула расчета потребности в каком-либо виде сочетанного лучевого или комбинированного лечения: Б = Z * n * a1 * a2 , где Б - число больных, нуждающихся в данном виде лечения, Z - заболеваемость данной патологией на 100.000 населения, n - население региона в сотнях тысяч человек, a1 - доля (%) больных, по распространенности процесса нуждающихся в данном виде лечения,

14

a2 - доля (%)больных, которым по локализации, распространенности процесса возможно проведение данного вида лечения. Пример 1.Условный расчет количества больных, нуждающихся в сочетанном лучевом лечении рака губы. Z - 4.0 (заболеваемость в 1995 году), n - 35 (население области), а1 - 0.6, а2 - 0.9 Б = 4*35*0.6*0.9 = 75.6 = 76 человек в год 2. Формула расчета коечного фонда, необходимого для реализации программ комбинированного или сочетанного лечения в регионе: К=Б * Д К - необходимый коечный фонд, Б - см. формулу 1, Д - средняя длительность пребывания больного на койке при проведении данной программы лечения, к1 - число дней работы койки в году для данного учреждения. Пример 2.Условный расчёт коечного фонда для лечения пациентов, страдающих раком губы, где Б = 76, Д = 25, к1 - 350, таким образом К = 76 * 25/ 350 = 2 койки в течение года. 3. Формула расчета нагрузки на гамма аппарате и кадровых потребностей для реализации данной программы лечения: Н=Б* ф * п: (35хк2) Н - нагрузка на аппарат (число смен, необходимых для реализации программы лечения, по нормативам Приказа МЗ СССР N1004 от 10.07.1977 г.), Б - см. формулу 1, ф - кол-во ежедневных фракций облучения в день, необходимых для реализации программ, п - кол-во полей облучения при реализации программы лечения, k2- число рабочих дней в году; 35 - кол-во условных единиц укладок согласно Приказа №1004 МЗ СССР на 1 смену работы аппарата и 1 смену работы персонала. Пример 3. Условный расчёт нагрузки на гамма-аппарат и кадровых потребностей при лечении рака губы, где Б = 76, ф = 20, п = 3, к2 = 350 Н = 76 * 20 * 3 /35 * 300 = 0.4 смены в день. Потребность Челябинской области в технических и кадровых ресурсах для реализации программ многокомпонентного лечения опухолей основных локализаций, рассчитывалась на основании предложенных выше формул. Автору представляется, что близкие величины будут получены и для других крупных урбанизированных индустриальных областей России. Для достижения поставленных целей требовались определенные условия, а именно: - наличие подготовленных кадров, - оснащение периферийных отделений дистанционными ротационными гамма-терапевтическими аппаратами, - наличие в области хотя бы одного блока для внутритканевой гамма-терапии, набора штырьковых источников Со-60, современного аппарата для внутриполостной и внутритканевой гамма-терапии,

15

-

приемлемое расстояние между хирургическими и радиологическими клиниками при наличии хороших коммуникаций, - наличие надежной телефонной связи между отделениями. Основой экономического обеспечения многокомпонентного лечения больных с опухолями основных локализаций является включение соответствующих программ лечения в медико-экономические стандарты лечебных учреждений по этапам лечения. Идеологической основой предлагаемой нами реформы послужили несколько моментов: 1. Объединение в единую схему комбинированного и сочетанного лучевого лечения на этапах, которые могут быть выполнены в разных учреждениях. 2. Внутри - и межведомственная кооперация. 3. Создание единого методического центра. 4. Управление потоками больных. 5. Приближение места лечения к месту жительства пациента. На данном этапе учитывались не только оснащенность, но и географическое расположение учреждений онко-радиологического профиля. Во всех случаях предоперационное облучение проводили на фоне предшествующей подготовки на койках хирургического профиля, поэтому сроки предоперационной госпитализации больных не увеличивались. Программа предоперационного облучения во всех случаях (кроме однодневных) начиналась в понедельник, а завершалась в пятницу или субботу. Оперативное вмешательство выполняли в понедельник или вторник. Таким образом, хирургическое лечение осуществляли во многих онкологических и общехирургических стационарах области, в то время как лучевой компонент - только в некоторых центрах. В пределах г. Челябинска реализация лучевого компонента была сконцентрирована в областном диспансере. Во время предоперационного курса ДЛТ больные находились в хирургических стационарах городского онкологического центра, городских больницах. Параллельно с проведением курса ДЛТ больные проходили предоперационную подготовку, на лучевое лечение пациентов доставляли автотранспортом хирургической клиники. В клиниках осуществлялся этап дистанционного облучения комбинированного лечения рака желудка, прямой кишки, молочной железы и пищевода, рака органов ротовой полости. Областной онкологический диспансер являлся центром "куста" по реализации внутритканевой гамма - терапии рака органов ротовой полости, радиохирургического лечения рака молочной железы, сочетанного лучевого лечения рака пищевода. Реализация схем сочетанного лучевого и радиохирургическго лечения потребовала большей централизации больных из-за сложности методик в областном онкологическом диспансере. При этом загрузка радиологических коек ООД сводилась к минимуму при максимальном использовании имеющейся техники. Следует особо отметить, что во всех случаях методическим и идеологическим центром являлся областной онкологический диспансер. Идея предлагаемой реформы - в кооперации сил онкологов, радиологов и хирургов. Самым трудным моментом была идеологическая и профессиональная подготовка хирургов. Надо было их убедить в целесообразности комбинированного лечения больных с резектабельными стадиями рака,

16

показать преимущества такого вида лечения по сравнению с хирургическим. Надо было доказать, что предоперационное облучение не окажет негативного влияния на непосредственные результаты, не увеличит среднюю длительность пребывания больного на койке и т.д. Пропаганде нашей идеологии предшествовала реализация модели. Для нее использовались различные формы: непосредственный обмен мнениями, проведение региональных научно-практических конференций и семинаров с привлечением ведущих ученых страны, создание Урало-Сибирской ассоциации радиологов, заседания общества хирургов, онкологов и радиологов, чтение лекций, подготовка на рабочих местах и т.д. В организационном плане в диспансере для реализации указанных задач были введены не только традиционная кафедра онкологии и лучевой диагностики и лучевой терапии медицинской академии (студенческой), но и ряд кафедр Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования, а именно – создана кафедра онкологии и радиологии УГМАДО, а также кафедры сердечно-сосудистой хирургии, офтальмологии и урологии, которые явились ядром для развертывания новых высокоспециализированных центров: онкоангиохирургического, офтальмоонокологического, центра паллиативной онкологии, урологического отделения и центра нейтронной терапии. Прежде чем перейти к анализу онкологических результатов лечения, целесообразно отметить следующее: - у всех больных, вошедших в программу, лечение было осуществлено в полном объеме, - госпитализация этих пациентов проводилась в первоочередном порядке, а частота послеоперационных осложнений была такой же, как у больных не получавших предоперационного облучения. Необходимо подчеркнуть, что внедрение этапного лечение резко увеличило количество пациентов, получивших комбинированное лечение. Так, до проведения реформы службы лишь небольшое число пациентов получали комбинированное лечение по поводу рака желудка и то, лишь в стенах областного онкодиспансера. Сфинктеросохранное комбинированное лечение при раке прямой кишки не проводилось вовсе, комбинированное лечение при раке толстой кишки носило также эпизодический характер. Рациональность предложенной схемы организации комбинированного лечения подтверждает рост охвата при этом пациентов. Так, в 1990 году (до проведенной реформы) комбинированное лечение по поводу рака желудка получило 44 человека, в 1999-2000 - свыше 200 больных, по поводу рака прямой кишки в 1990 и сейчас комбинированное лечение было реализовано соответственно 50 и 211 больным в год. Этапное сочетанное лучевое лечение больных, страдающих раком органов оро-фарингеальной зоны осуществлялось следующим образом: после определения показаний к сочетанному лучевому лечению в областном диспансере пациент направлялся в одно из региональных радиологических отделений, где ему проводился дистанционный этап лечения после перерыва в 10-14 дней больной прибывал в областной диспансер для проведения радио хирургического вмешательства. Разработка индивидуализированных схем дистанционного облучения позволила учитывать особенности опухолевого роста. Непосредственные, 1- и 3-летние результаты лечения достоверно превышали таковые при

17

традиционных подходах, а также существенно сокращали сроки лечения и пребывание пациентов на больничной койке. Таким образом, по материалам автора на примере Челябинской области показана организационная схема, материально-технические потребности и кадровые ресурсы, необходимые для реализации этапного многокомпонентного лечения опухолей основных локализаций. Определены необходимые качественные компоненты оснащения радиологических отделений, их расположения и других факторов. Расчеты, представленные выше, демонстрируют при минимальном необходимом наборе аппаратуры, незначительном привлечении кадровых и материальных ресурсов возможность организации для населения крупной области многокомпонентного лечения опухолей основных локализаций. Проведенные соображения позволяют определить необходимый качественный спектр и количественный объем дооснащения радиологической службы, а также организационные меры для областей и регионов, поставившие своей целью реализовать предложенную модель развития. Разработанная модель сводит к минимуму затраты на приобретение оборудования и позволяет максимально использовать имеющиеся возможности радиологической службы. Реализация модели, как следует из представленных выше материалов, обеспечивает доступность современных высокоэффективных методик комбинированного и сочетанного лучевого лечения для всего населения крупного региона. Современная онкология претерпевает существенные структурные и методические изменения, которые должны отражаться и в структуре крупных онкологических учреждений. Сегодня сформировалось такое самостоятельное направление, как паллиативная онкология, назрела острая необходимость открытия онкоурологических отделений, рост. Тяжесть и распространённость сердечно-сосудистых заболеваний, частота их сочетания с онкологической патологией требуют создания совместных онко-ангиологических и онкокардиологических структур. Исторически лечение новообразований глазного яблока и придаточного аппарата глаза находилось в компетенции окулистов, что затрудняло, а нередко и исключало внедрение и применение современных комбинированных и многокомпонентных методов лечения. Мы считаем, что необходимо работать над включением этих направлений в структуру онкологических учреждений. Анализ деятельности нашего учреждения и наш клинический опыт позволили подходить дифференцированно к выбору форм развития новых структурных подразделений, так онкоурологическое отделение было открыто как самостоятельное отделение на 40 коек, терапевтическая служба была соединена в отделение онкологической кардиологии без собственного коечного фонда. Специалисты этого подразделения занимаются оценкой и коррекцией терапевтического (в первую очередь кардиологического) статуса онкологических больных при подготовке к оперативному вмешательству, и, особенно в процессе интенсивного химиолучевого лечения. Такие службы, как паллиативная, офтальмоонкологическая (на начальном этапе), онкоангиохирургическая, пластической и реконструктивной хирургии на наш взгляд целесообразно разворачивать без выделения в специализированные отделения, как "плавающие" структуры в виде центров, которые занимаются решением поставленных задач в рамках диспансера в целом и оказывают помощь пациентам вне зависимости от места из госпитализации. Это нам

18

представляется оправданным экономически (исключены затраты на создание инфраструктуры отделений) и методически. Специализированные центры Челябинского областного онкологического диспансера создаются в соответствии с приказом главного врача с целью улучшения качества диагностики, лечения и диспансерного наблюдения отдельных категорий онкологических больных и являются функциональными подразделениями. Организационная структура центра, его профиль и кадровый состав определяются главным врачом из числа сотрудников ООД и базирующихся на его территории кафедр, как правило совмещённых с исполнением своих основных функциональных обязанностей. В отдельных случаях допускается наем специалистов из других областных лечебных учреждений за счёт общей штатной численности и фонда заработной платы ООД или других источников финансирования. Основная задача центра – обеспечение широкого внедрения современных методов диагностики и лечения, разработка новых методов профилактики, диагностики и лечения, проведение научных исследований. Центры в своей работе взаимодействует со службами и отделениями ООД и других областных лечебных учреждений в установленном порядке, пользуется их возможностями и коечным фондом. Центры проводят подготовку специалистов соответствующего профиля. Центр осуществляет подготовку и издание справочных, методических материалов и научных трудов. Так Центр Офтальмоонкологии проводит профилактические, диагностические и лечебные мероприятия, диспансеризацию офтальмоонкологических больных, пациентов группы «риска», используя при этом возможности служб и отделений ЧООД, разрабатывает и внедряет практику новые методы диагностики и лечения больных с опухолевыми заболеваниями органа зрения с помощью современных технологий лазерной хирургии, брахитерапии, органосохранного оперативного вмешательства, составляет и готовит к изданию справочные, методические материалы и научные труды по курируемой проблеме. На Центр Онкоангиохирургии возложены следующие задачи: - проводить профилактические, диагностические и лечебные мероприятия у онкологических больных, имеющих патологию сосудов или высокий риск её возникновения, используя при этом возможности служб и отделений ЧООД и ОКБ и их коечный фонд; - в необходимых случаях оперировать больных с патологией сосудов на базе ЧООД; консультировать онкологических больных с патологией сосудов в лечебных учреждениях г.Челябинска и Челябинской области; - разрабатывать и внедрять в практику новые методы профилактики, диагностики и лечения онкологических больных с помощью технологий ангиохирургии, ангиологии и рентгенэндоваскулярной хирургии; - составлять и готовить к изданию справочные, методические материалы и научные труды по курируемой проблеме. Центр пластической и реконструктивной хирургии (ЦПРХ) является самостоятельным функциональным (без собственного коечного фонда) структурным подразделением Челябинского областного онкологического диспансера. В своей практической и научной деятельности ЦПРХ руководствуется приказами и распоряжениями по ЧООД и подчиняется главному врачу диспансера, а также его заместителю по лечебной части. Целью научно-практической деятельности ЦПРХ является организация и проведение

19

восстановительного хирургического лечения онкологических больных во всех отделениях ЧООД, а также организация и проведение профильных научных исследований. Для реализации указанной цели ЦПРХ решает следующие задачи: выявление больных, нуждающихся в реконструктивных и восстановительных операциях, совместно с врачами отделений поликлиники и стационара, организовывать и проводить восстановительные хирургическое лечения профильным пациентам при непосредственном участии лечащих врачей специализированных отделений ООД. В задачи ЦПРХ входит: - информирование врачей поликлиники и стационара о современных методах реконструктивно-пластических операций в онкологии, - консультативная помощь по вопросам восстановительного хирургического лечения в различных отделениях стационара и поликлиники ООД, - разработка стандартов реконструктивных и пластических операций при лечении онкологических больных, - обучение хирургов стационара основным техническим приемам реконструктивной и пластической хирургии, - разработка новых методов реконструктивно-пластических операций, подготовка, организация и проведение научных конференций, выездных семинаров и других мероприятий по вопросам восстановительного хирургического лечения в онкологии, - разработка методических рекомендаций по, анализ результатов реконструктивно-пластических операций в системе комплексного лечения онкологических больных. Реконструктивно-пластические операции в хирургических отделениях ООД могут проводиться как хирургами-онкологами соответствующих отделений самостоятельно в прикрепленных операционных, так и с привлечением ЦПРХ в специализированной операционной. Вопрос об организации и проведении каждой конкретной восстановительной операции решается руководителем ЦПРХ совместно с заведующим профильного отделения и окончательно утверждается на врачебной конференции. Все участники ЦПРХ по штатному расписанию относятся к различным структурным подразделениям ООД и выполняют возложенные на них дополнительные обязанности по проведению восстановительного хирургического лечения, согласуя их с общим режимом работы ООД. При проведении одномоментных реконструктивных операций онкологический этап выполняется врачебной хирургической бригадой профильного отделения. Лечение больного после одномоментной реконструктивной операции осуществляет хирург онколог профильного отделения и хирург из состава ЦПРХ. Послеоперационного лечение указанного больного осуществляется на койке профильного отделения. Отделение терапевтической онкологии также является одним из функциональных подразделений диспансера (без своего коечного фонда). Отделение организует своевременное и полное функциональнодиагностическое обследование больных на уровне современных достижений науки и техники. Оказывает своевременную диагностику и лечение терапевтических заболеваний в функциональных подразделениях диспансера. Оказывает консультативную помощь врачам отделения, врачам-ординаторам диспансера по вопросам клинической физиологии. Консультирует врачей диспансера по функциональной диагностике. Отделение оказывает консультативную помощь отделению поликлиники ООД и профильным

20

отделениям области и города, проводит совместные конференции и семинары, участие в научной ассоциации терапевтов области, полугодовой и ежегодный анализ результатов работы отделения. Структура и штаты отделения разработаны с учетом задач и функций, предусмотренных «Положением…», в соответствии с рекомендациями МЗ РФ. Численный состав медицинского персонала установлен в соответствии с типовыми штатами, утвержденными приказом МЗ РФ, приказами ГУЗО, и главного врача диспансера в соответствии с Приложением 2 к приказу МЗ РФ от 28.08.91г. № 132. Штатное расписание утверждается приказом главного врача в соответствии с приказом МЗ РФ №16 от 1996г. Основным направлением работы отделения является, как говорилось выше – онкологическая кардиология, купирование и профилактики кардиологических осложнений химиолучевого лечения. Центр паллиативной онкологии создан в ЧООД в 2000 году ввиду необходимости методического руководства паллиативным лечение онкологических больных в ЧООД и в онкологических и не онкологических лечебных учреждениях области. В задачи центра входят: - разработка и внедрение паллиативных методов противоопухолевой терапии (лучевой и химиотерапии); - разработка новых и усовершенствование традиционных методов паллиативной помощи (симптоматическая медикаментозная терапия, оперативное лечение); - методическое руководство и подготовка кадров дня оказания паллиативной помощи в лечебных учреждениях общего профиля; - организация психологической помощи больным и родственникам; анализ статистических данных и результатов лечения. Таким образом, центр определяет тактические аспекты паллиативной помощи, которая в свою очередь оказывается в специализированных отделениях онкологического центра. Подобная система оказания паллиативной помощи представляется наиболее радикальной, т.к. требует выделения дополнительных средств и качества. В 2001 году в ЧООД открыт кабинет противоболевой терапии. Одной из характерных черт деятельности современных клинических и научно-учебных медицинских учреждений является недостаточное внимание, а часто и полное отсутствие контактов с фундаментальной наукой. Результат этого видим мы все – снижение качества и перспективности клинических разработок. Имея достаточный клинический опыт, квалифицированные кадры и определённый опыт в области фундаментальных исследований, ЧООД в 2000 году вошёл на правах проблемной научно-исследовательской лаборатории «Радиационная онкология и ангиология» в состав Южно-Уральского научного центра РАМН. ПНИЛ «Радиационная онкология и ангиология» создана для обеспечения развития приоритетных фундаментальных и прикладных исследований в области изучения факторов влияющих на уровень заболеваемости населения Южно-Уральского региона злокачественными опухолями, поиска способов ранней диагностики и профилактики злокачественных новообразований, разработку новых методов лечения злокачественных новообразований, продление жизни онкологических больных. Предметом деятельности ПНИЛ «Радиационная онкология и ангиология» являются:

21



разработка новых направлений в ранней диагностике онкологических заболеваний на основе использования средств позитронно-эмиссионной томографии;  разработка новых методов и способов лучевого воздействия на опухоль (взаимодействие: быстрые нейтроны - опухоль);  изучение влияния ионизирующего излучения на сердечно-сосудистую систему (клинико-морфологическое исследование влияние ионизирующего излучения в высоких дозах на развитие дегенеративных и репаративных процессов в интиме и адвентиции крупных артериальных и венозных сосудов);  разработка и внедрение новой аппаратуры для лучевого лечения злокачественных новообразований;  разработка и внедрение средств позитронно-эмиссионной томографии в Уральском регионе;  развитие международного сотрудничества по проблеме «Радиационная онкология и ангиология»;  организация и проведение Всероссийских и Международных съездов, симпозиумов и конференций; ПНИЛ «Радиационная онкология и ангиология» осуществляет, в рамках реализации своих целей и задач, следующие направления в организационнометодической, консультативной, образовательной и внедренческой деятельности в сфере своей компетенции: - организацию информационной и издательской деятельности; - проведение научно-технических, внедренческих, консультационных услуг в различных областях народного хозяйства; - оказание различных услуг, в том числе медицинских, населению и организациям; - инновационную деятельность; - работу с зарубежными партнерами. Наработанный в течение 2 лет опыт работы ПНИЛ «Радиационная онкология и агиология» говорит о перспективности работы в данном направлении и о целесообразности сотрудничества подразделений клинической медицины, прикладной и фундаментальной науки. В этой главе мы представили свой опыт и своё видение организационного развития онко-радиологической службы крупного промышленного высокоурбанизированного региона России в современных условиях. Глава 3. ПАЛЛИАТИВНАЯ ПОМОЩЬ ОНКОЛОГИЧЕСКИМ БОЛЬНЫМ Лечение злокачественных опухолей представляет важную межнациональную проблему значения. По данным Всемирной Организации Здравоохранения ежегодно в мире заболевают раком около 7 млн. человек и около 5 млн. заболевших умирают. В развитых странах 67% мужчин и 60% женщин, больных раком умирают от этого заболевания. В развитых странах эти показатели значительно выше. Около 8% всех случаев смерти в мире связаны с онкологическими заболеваниями. В развитых странах доля умерших от рака еще выше - в Европе, например, эта цифра превышает 22%.

22

В России с начала 90-х годов регистрируется свыше 4 млн. случаев онкологических заболеваний в год. Отмечен неуклонный рост абсолютного числа заболевших при снижении численности населения. Ведущими локализациями в структуре онкологической заболеваемости в России в 1997 году являлись злокачественные новообразования трахеи, бронхов легкого (15,3%), желудка (11,9%), кожи (10,4%), молочной железы (9,4%), ободочной и прямой кишки (10,0%), тела матки (3,3%), поджелудочной железы (3,0%), шейки матки (2,8%). Злокачественные новообразования занимают второе место в структуре причин смерти населения России (В. И. Чиссов, С. Л. Дарьялова, 2000). Из восьми наиболее часто встречающихся локализаций рака, по мнению экспертов ВОЗ, эффективное лечение возможно лишь при раке молочной железы, шейки матки и ротоглотки при условии ранней диагностики. В то же время паллиативное лечение необходимо при всех видах рака. По определению ВОЗ «паллиативное лечение - это активная помощь онкологическому больному в той стадии заболевания, когда противоопухолевое лечение оказывается неэффективным» (Доклад комитета экспертов ВОЗ. – Женева, 1992). Цель паллиативного лечения - достичь максимально возможного качества жизни больных и их семей. Многие аспекты паллиативного лечения применяются уже на ранних стадиях заболевания в связи с проводимым противоопухолевым лечением. 3.а. Организация паллиативной помощи в региональном учреждении онкологического профиля. (Раздел написан совместно с к.м.н. Т.М.Шарабурой) Комитет экспертов ВОЗ определил методологические основы паллиативной помощи:  Поддержание у больного стремления к жизни, рассматривая смерть, как естественный процесс;  Не торопить смерть, но и не оттягивать ее наступление;  Обеспечить уменьшение боли и смягчение других, беспокоящих больного симптомов;  Психологическая и духовная поддержка больного;  Поддержание у больного способности как можно более длительно вести активную жизнь вплоть до самой его смерти;  Оказание помощи семье больного во время его болезни, а также после его кончины. Следовательно, паллиативная помощь включает различные аспекты медицинского, духовного, социального, экономического характера, что требует создания специализированной службы. В мире существует несколько организационных форм оказания паллиативной помощи онкологическим больным, как-то: хоспис - стационар, хоспис на дому, отделение паллиативной помощи, лечебно-консультативные центры амбулаторной помощи, кабинеты противоболевой терапии, патронажная служба на дому, клиника боли (В. И. Чисов с соавт., 2000). Большое внимание развитию службы паллиативной помощи онкологическим больным последнее десятилетие уделяется и в России. Создана необходимая законодательная база. Министерством РФ подготовлены и изданы

23

приказы о кабинетах противоболевой терапии (№ 128 от 31.07.1991), хосписах (№19 от 01.02.1991), отделениях паллиативной помощи, (№ 270 от 12.09.1997). Выбор организационной формы в рамках действующего законодательства зависит от финансовых возможностей того или иного региона РФ. Специалистами МНИОИ им. П. А. Герцена разработана модель организационной структуры системы паллиативной помощи, которая не требует больших капиталовложений и времени на их освоение. Предлагаемая модель структуры территориальной службы представлена на рисунке 1. Рис.1. Модель структуры организации помощи инкурабельным онкологическим больным в регионах РФ.

Минздрав субъекта Российской Федерации Комитет здравоохранения области, края

Головное онкологическое учреждение региона

Территориальный организационно - методический центр паллиативной помощи онкологическим больным

Кабинеты противоболевой терапии

Патронажная служба

Отделения паллиативной помощи, хосписы

Основу организуемой системы составляет головное онкологическое учреждение региона. При его методической помощи создаются территориальные организационно-методические центры паллиативной помощи онкологическим больным. В организационную структуру территориального центра входят кабинет противоболевой терапии, отделение паллиативной помощи, хоспис. Этапная реализация данной модели с использованием действующего коечного фонда городских онкологических стационаров на первом этапе позволит в сжатые сроки и без больших финансовых затрат создать сеть отделений паллиативной помощи (В. И. Чиссов, С. Л. Дарьялова, 2000). Несмотря на существующую законодательную базу и разработанные организационные модели большинство онкологических больных в России сегодня не получают паллиативной помощи в необходимом объеме и продолжают испытывать страдания, которые можно было бы избежать. Анализ причин этого обстоятельства представлен ниже на примере одного из регионов РФ - Челябинской области. В Челябинской области, как и во всех регионах России, отмечен неуклонный рост заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований. В 2000 г. в области выявлено 13199 новых случаев злокачественных новообразований. В том числе 2815 (23,3%) больных имели IV стадию заболевания. 34 % онкологических больных прожили менее года с момента установления диагноза. Из 8 тыс. случаев смерти онкологических больных в 90 % причиной смерти послужило онкологическое заболевание. 24

Высокие показатели удельного веса запущенных форм злокачественных новообразований наблюдались в 2000 году при раке желудка (28,9%), раке легких (20,3%), прямой кишки (30,0%). Таким образом, группа больных в терминальной стадии заболевания достаточно обширна и актуальность проблемы оказания им паллиативной помощи в Челябинской области не вызывает сомнения. Трудности в решении этой проблемы связаны, во-первых, с отсутствием государственной программы паллиативной помощи и, следовательно, отсутствием необходимого финансирования. Организация паллиативной помощи на основе существующих законодательных актов основано главным образом на инициативе отдельных руководителей здравоохранения и рассчитано на внебюджетное финансирование. Во-вторых, существует дефицит квалифицированных кадров в области паллиативной помощи онкологическим больным в связи с отсутствием региональной базы для подготовки специалистов данного профиля. Методические пособия и практические рекомендации по паллиативной помощи, разработанные специалистами ведущих онкологических центров страны, недоступны сегодня для тех служб, которые оказывают повседневную помощь основной массе инкурабельных онкологических больных. Речь идет о районных онкологах и участковых терапевтах. Указанные проблемы неспецифичны для Челябинской области, поскольку являются актуальными для многих регионов России. Период с 1999 г. отмечен в области возросшим интересом медицинских и общественных кругов к проблемам помощи инкурабельным онкологических больным. Растет понимание о необходимости улучшения качества жизни этого тяжелого контингента больных. Опираясь на рекомендации специалистов МНИОИ им. П. А. Герцена и опыт других регионов России мы разработали модель структуры организации паллиативной помощи применительно для Челябинской области (рис. 2).

Рис.2. Модель структуры организации паллиативной помощи в Челябинской области Областной онкологический центр Центр паллиативной помощи паллиатив ная помо в щь стациона ОО Ц

кабинет противоболевой терапии поликлинического отделе ния ОО Ц

хоспис отделения в состави городских районных больн иц

хосп ис стацион ар патронаж ная служ ба

Данная организационная модель основана на сложившейся структуре онкологической службы области и использовании коечного фонда действующих учреждений онкологического и общего профиля. Предлагаемый подход к организации службы паллиативной помощи представляется экономически рациональным и тактически верным. Представленные структуры взаимно дополняют друг друга, реализуя преемственность и определенную этапность оказания данного вида помощи.

25

Возглавляет структуру ведущее онкологическое учреждение области Областной онкологический центр и действующий на его базе территориальный центр паллиативной помощи. В деятельности центра паллиативной помощи выделены следующие направления:  разработка и внедрение методов паллиативной противоопухолевой терапии, организационно-методическая деятельность по созданию отделений паллиативной помощи, хосписов, патронажной службы в области;  методическое руководство и подготовка кадров для оказания паллиативной помощи в лечебных учреждениях общего профиля;  взаимодействие с общественными организациями, структурами альтернативной медицинской и социальной помощи для выявления перспективных направлений сотрудничества;  анализ статических данных, результатов деятельности всех структур службы;  организация семинаров и конференций, научная деятельность. Центр паллиативной помощи определяет тактические аспекты лечения онкологических больных с распространенными стадиями заболевания, которое, в свою очередь, осуществляется в специализированных отделениях онкологического центра. Такая организационная структура позволяет неуклонно расширять объем и совершенствовать методы паллиативной помощи, привлекать высококвалифицированных специалистов-онкологов, использовать весь арсенал современной диагностической и лечебной техники, которыми располагает онкологический центр. Лечебная работа - важная составная часть деятельности центра паллиативной помощи. Основной проблемой в лечении больных IV клинической группы является борьба с болью. По данным ВОЗ у 70% онкологических больных с неизлечимым раком именно боль является основным симптомом и страданием. Около 77% инкурабельных онкологических больных Челябинской области имеют болевой синдром. В 1986 г. ВОЗ была принята программа лекарственной терапии, как основного способа контроля боли, осуществляемого по методике «трехступенчатой обезболивающей лестницы». Реализация этой программы на региональном уровне невозможна из-за отсутствия современных обезболивающих препаратов и средств для их возможного приобретения. В связи с этим программа противоболевой терапии, принятая в онкологической центре, включает наряду с обезболивающей лекарственной терапией, лучевую терапию и инвазивные методы обезболивания. Перспективным представляется использование с симптоматической целью лучевой терапии, как наиболее доступного, относительно недорогого и высокоэффективного метода. Предпочтение в этих случаях отдается более интенсивным и менее продолжительным схемам лечения. В частности, при лечении болевого синдрома, обусловленного метастатическим поражением костей, применяются нетрадиционные режимы фракционирования: режим динамического, среднего и крупного фракционирования. Выбор методики облучения определяется локализацией патологического очага, выраженностью болевого синдрома, состоянием больного, что позволяет индивидуализировать план лечения. Мы располагаем

26

результатами лучевого лечения 197 пациентов с костными метастазами опухолей различных локализаций. Обезболивающий эффект получен в 82-85% случаев, в том числе половина больных отказалась от приема анальгетиков. Для лечения болевого синдрома, резистентного к лучевой и обезболивающей лекарственной терапии, с 1988 г. применяется перидуральная химическая денервация. Эффективность метода составила 87%, что позволило избавить большинство больных от неукротимых болей и отсрочить период применения возрастающих доз наркотиков или избежать его. Другим тяжелым проявлением распространенного опухолевого процесса является обструктивный или компрессионный синдром, обусловленный сдавлением или прорастанием растущей опухолью крупных сосудов или органов. Обструктивный синдром, в зависимости от локализации патологического процесса может проявляться:  синдром верхней полой вены (СВПВ);  дыхательной недостаточностью;  кишечной непроходимостью. Лечение этих состоянии требует неотложных мер и возможно лишь в условиях специализированного учреждения. В центре онкоангиохирургии Областного онкологического центра разработана и внедрена методика временного экстракорпорального шунтирования из бассейна ВПВ в систему нижней полой вены. В качестве шунта используется пластиковая трубка. Операция выполняется под местной анестезией, не требует горизонтального положения больного, не продолжительна, нетравматична, технически проста. Положительный эффект наступает в течение нескольких часов после операции, что позволяет начать противоопухолевое лечение и купировать данное состояние. В Областном онкологическом центре разрабатываются методики эндохирургических вмешательств для устранения обструктивного синдрома у больных с распространенными стадиями рака пищевода (лапароскопическая гастростомия) и колоректального рака (лапароскопическая гастростомия). Широкие возможности в устранении обструктивного и компрессионного синдромов связаны с лучевой терапией. Активное развитие в связи с этим получили паллиативные и симптоматические методики облучения. В частности крупнофракционное (2 фракции по 8 Гр с интервалом 48 часов) облучение больных раком пищевода с тяжелой дисфагией III-IV степени обеспечило в 70% случаев быстрый и стойкий эффект и позволило избежать гастростомии. Симптоматическая лучевая терапия средними фракциями (10 фракции по 3,0 Гр. 15 раз в неделю) улучшила состояние 82,9% больных с метастатическим поражением головного мозга при средней продолжительности ремиссии 8,5 месяцев. Разработана и внедрена методика субтотального облучения (СТОТ) больных с генерализованным опухолевым процессом, резистентным к лекарственной терапии. Эффективность СТОТ составила 50%. Вышесказанное свидетельствует о тех широких перспективах в оказании паллиативной помощи онкологическим больным, которые открываются в учреждении, располагающем кадрами высококвалифицированных специалистов и современной лечебной и диагностической техникой. Коечный фонд паллиативной службы Областного онкологического центра располагает на сегодняшний день 10 койками, что, безусловно, не соответствует

27

существующим потребностям. Решение этой проблемы видится в реорганизации амбулаторной службы и расширении связей с другими учреждениями, оказывающими помощь больным прогрессирующим раком. Для оказания амбулаторной лечебно-консультативной помощи на базе поликлинического отделения ООЦ создан кабинет противоболевой терапии. Направления деятельности КПБТ следующие:  оказание амбулаторной лечебно-консультативной помощи онкологическим больным, в том числе коррекция обезболивающей терапии и выявление показаний для инвазивных методов анальгезии;  госпитализация больных для стационарного лечения;  привлечение специалистов различного профиля для оказания всесторонней помощи онкологическим больным IV клинической группы (лучевого терапевта, химиотерапевта, невропатолога, психотерапевта);  ведение медицинской документации и анализ статистических данных. Деятельность кабинета противоболевой терапии позволяет осуществлять преемственность в лечении больных с распространенными стадиями заболевание. Другим видом стационарной паллиативной помощи является организация специализированных отделений-хосписов в составе городских и районных больниц. Хосписы предназначены для проведения неспецифической медикаментозной терапии, оказания психологической, социальной помощи и необходимого ухода за больными в терминальной стадии заболевания. Тесная связь с центром паллиативной помощи расширяет возможности и повышает качество медицинских услуг, предоставляемых онкологическим больным в этих учреждениях. Рассматривается вопрос об открытии хосписа как самостоятельного учреждения, располагающего стационаром и патронажной службой. Одно из приоритетных направлений паллиативной помощи - создание патронажной службы, обеспечивающей всестороннюю помощь инкурабельным онкологическим больным на дому. Существующий опыт свидетельствует о высокой эффективности данного вида специализированной помощи, позволяющей повысить качество жизни больных. Разработана организационная структура системы патронажной помощи, в основу которой положен принцип симбиоза государственных и нетрадиционных (альтернативных) структур медицинской и социальной помощи. Основная роль при этом принадлежит альтернативному варианту медицинской и социальной помощи, оказываемой на добровольной основе, и привлечению дополнительных внебюджетных средств (Г. А. Новиков с соавт., 2000). Важным моментом в складывающейся в области службе паллиативной помощи является тесное сотрудничество и взаимосвязь всех ее структур. Это позволит осуществить этапность и преемственность в лечении онкологических больных с распространенными стадиями заболевания. Организация паллиативной помощи основывается при этом на следующих принципах:  максимальное использование современных методов противоопухолевого воздействия для облегчения состояния онкологических больных IV клинической группы, рациональное применение для этих целей лечебной базы ООЦ

28



медицинская, психологическая и социальная реабилитация инкурабельных онкологических больных, находящихся вне стационара, осуществляемая через КПБТ и посредством патронажной службы  обеспечение квалифицированной помощи и всестороннего ухода за онкологическими больными в терминальном состоянии в условиях хоспис отделения или хоспис - стационара. В организации паллиативной службы области активное участие принимает общественный фонд «Хоспис», как связующее звено между государственными медицинскими учреждениями и альтернативной медицинской и социальной помощью, общественными организациями. Таким образом, успешная реализация организационной модели паллиативной службы и воплощение изданных нормативных актов не возможны без учета экономических и структурных особенностей каждого региона. Своеобразие Челябинской модели паллиативной службы заключается в максимальном использовании лечебной базы учреждений онкологического и общего профиля; преемственности мероприятий, составляющих данную помощь и в активном привлечении сил и средств внебюджетных фондов и общественных организаций. Надеемся, что наш опыт организации паллиативной службы окажется полезным для других регионов России.

3. б. Лечение синдрома верхней полой вены. (Раздел написан совместно д.м.н. профессором А.А.Фокиным и В.В.Фастаковским) Развитие представлений о синдроме верхней полой вены (СВПВ) условно может быть разделено на 4 периода. Первый период охватывает 1740-1930 гг.Bartolinus в 1740 г. упомянул о случае, описанном Riolanus, который наблюдал смерть больного вследствие окклюзии верхней полой вены (ВПВ) «небольшим кусочком мяса с бесформенным жиром в устье ВПВ».W.Hunter в 1757 г. описал синдром, возникший у больного вследствие сдавления ВПВ сифилитической аневризмой аорты. Зарисовки, произведенные при вскрытии, позволяют считать этот случай первым достоверным сообщением о СВПВ. В 19 веке интерес к СВПВ значительно повысился, о чем говорит возросшее число работ, опубликованных по этой теме. C.Ducart (1828), Stannius и Duchan (1854), F.Franc (1869) в своих работах делают первые попытки систематизировать ранее накопленный материал, классифицировать это заболевание по этиологии, патогенезу и клинической картине, впервые описывают вены передней брюшной стенки как пути возможного коллатерального оттока крови. В 1914 году русский ученый К.Э.Вагнер в монографии «К вопросу о сужении ВПВ» дал наиболее полное описание клинической картины окклюзии ВПВ, анализируя вопросы анатомии. Патофизиологии, топической и дифференциальной диагностики на основании 6 собственных наблюдений и литературных данных. В 20 веке производятся первые попытки хирургического лечения этого заболевания. Sauerbruch (1912) произвел декомпрессивную стернотомию, Waterfield (1928) успешно удалил тромб из ВПВ. Однако общий уровень знаний, методов диагностики и оперативной техники не позволяли приступить к широкому хирургическому лечению СВПВ. Этот период характеризуется систематизацией разрозненных

29

данных, изучением этиологии. Патогенеза и клиники СВПВ. Первыми опытами его лечения. Второй период охватывает 1930-1950 гг., и связан с появлением в арсенале диагностических методик флебографии (Conte, Costa 1933, Сastellanos, Pereiras 1947) и экспериментальным изучением патогенеза и методов лечения СВПВ (Carlson 1934, Leo, Rundle 1948, В.М. Романкевич 1949). В 1947 г. Katz, Hussey, Veal подробно описали методику медиастинальной флебографии, позволяющей определить локализацию сужения, его протяженность и выявить возникшие коллатеральные пути. Широкое внедрение этого метода диагностики значительно ускорило развитие хирургического лечения СВПВ, облегчая выбор хирургического доступа и тип операции. Проводившееся в эти годы экспериментальное изучение СВПВ, позволило расширить сведения о патофизиологических механизмах компенсации, разработать методики операций, которые в дальнейшем были перенесены в клинику. Третий период - 1950-1970 гг. - характеризуется широкой экспериментальной разработкой вопросов протезирования и производством операций пластического замещения СВПВ, первыми попытками лучевого лечения СВПВ. Многочисленные разработки по замещению ВПВ синтетическими протезами не оправдали надежд. Трубки из перикарда и брюшины во всех случаях подвергались тромбозу (Collins, De Bakey 1960), использование аутотрансплантатов аорты требовало слишком громоздких вмешательств (Moore 1958), применение аутовенозных трансплантатов из-за несоответствия диаметра сшиваемых сосудов ограничивало их применение (Sampson, Scannel 1951,1954). Оценка качеств синтетических протезов в клинике и эксперименте оказалась весьма противоречивой. Большинство экспериментальных исследований показало, что протезы из дакрона, ивалона, нейлона, орлона - непригодны (Ohara, Sakai 1957, Lasenby, Howard 1958 и др.). Однако встречаются единичные сообщения об успешном применении этих материалов в клинике в настоящее время предложено около 25 типов операций для разгрузки бассейна ВПВ, четких показаний и противопоказаний к хирургическому лечению при данном синдроме нет. Выполнение операций при СВПВ характеризуется высокой летальностью и частыми осложнениями, что не позволяет широко применять хирургический метод для лечения СВПВ. С 70-х годов и до настоящего времени приоритет в лечении СВПВ принадлежит лучевой терапии, что можно объяснить следующими факторами: 1. В большинстве случаев причиной СВПВ являются злокачественные новообразования. По данным Lockich и cоавт.(1975) у 90% больных СВПВ выявили злокачественную опухоль, D.Schraufnagel и соавт. (1981) утверждает, что в госпиталях общего профиля доля «доброкачественных» причин СВПВ составляет от 10 до 25%, а онкологических клиниках - значительно меньше (0-3%). 2. Лучевое лечение является «универсальной» методикой большинство опухолей чувствительны к воздействию ДГТ, при этом отмечается минимальный риск для больного, быстро наступающий эффект. Причиной развития СВПВ являются три основных процесса: сдавление вены извне, прорастание вены злокачественной опухолью и тромбоз ВПВ. В.А.Жмур разделил (1960) все процессы. Ведущие к окклюзии ВПВ на следующие группы: компрессии, стриктуры, обтурации и смешанные.

30

По данным В.С.Савельева и соавт. (1977) наиболее благоприятными в прогностическом отношении является развитие венозной непроходимости в результате компрессии, т.к. при этом у всех больных проходимость сосуда была восстановлена после удаления новообразования. Обтурация и стриктура вены ведет к грубым морфологическим изменениям сосудов, в связи с чем клинические проявления бывают, как правило, более выраженными. В.А.Жмур (1960) предложил классифицировать этиологические факторы, ведущие к развитию СВПВ следующим образом: А. Опухолевые процессы 1) злокачественные a) бронхогенный рак правого легкого b) опухоли зобной железы c) опухоли щитовидной железы d) лимфомы e) опухоли перикарда 2) доброкачественные a) тимомы b) загрудинный зоб c) кисты средостения и пр. Б. Опухолеподобные процессы 1) аневризмы аорты 2) поражение лимфатических узлов В. Воспалительные процессы: 1) первичные тромбозы ВПВ 2) фиброзный медиастинит 3) лимфадениты 4) перикардиты По нашим данным, причиной СВПВ были: рак легкого - 86%, лимфопролиферативные опухоли - 12%, другие опухоли - 2%. Анатомия ВПВ адекватно объясняет клиническую картину, вызванную обструкцией или компрессией этого сосуда. Она дренирует кровоток от головы, шеи, грудой стенки и верхних конечностей, причем нижняя половина сосуда окружена фиброзным слоем перикарда, ограничивающим его подвижность. ВПВ особенно уязвим к обструкциям, так как является тонкостенным сосудом с низким давлением, который заключен в тесное пространство, окруженное лимфатическими узлами, трахеей, бронхами и аортой. Проявления СВПВ обусловлены венозной гипертензией в области дренируемой ВПВ. Причем они находятся в прямой зависимости от степени локализации и быстроты обструкции, также как и от степени развития коллатералей. Компонентами СВПВЮ, кроме повышения венозного давления, является замедление скорости кровотока, развитие венозных коллатералей, симптомы, связанные с заболеванием, вызвавшим нарушения проходимости ВПВ. Все клинические признаки СВПВ разделены Бакулевым А.Н.(1967 г) на 2 группы: 1. Симптомы, являющиеся результатом венозного застоя в поверхностных и глубоких венах лица и шеи (классическая триада СВПВ) a. Отечность лица, верхней половины туловища и верхних конечностей отмечается наиболее часто, в тяжелых случаях отек может распространяться на голосовые связки и приводить к асфиксии.

31

b. Цианоз, обусловленный расширением венозных и сужением артериальных капилляров. Иногда на Фоне цианоза слизистых отмечается землисто - бледная окраска кожи лица, вызванная сопутствующим лимфостазом c. Расширение подкожных вен шеи, верхней половины туловища. Степень этого расширения и его характер являются важным признаком в топической диагностике уровня окклюзии ВПВ и ее отношения к устью непарной вены. Одним из ярких клинических симптомов при расстройстве венозного оттока являются носовые, пищеводные и трахеобронхиальные кровотечения, возникающие в результате разрыва истонченных стенок вен (Friedberg 1948), в отличие от портальной гипертензии при окклюзии ВПВ варикозные вены локализуются в проксимальных отделах пищевода (Sheiner 1969). При физической нагрузке наступает быстрая утомляемость, особенно быстро устают руки, выполнение даже легкой физической работы становится невозможным из-за приливов крови к голове. Сердцебиение, боль в области сердца, чувство сдавления за грудиной обусловлены нарушением кровоснабжения миокарда и отеком клетчатки средостения. 2. Симптомы, являющиеся проявлением венозного застоя в головном мозге: a. Общемозговые симптомы - головная боль, которая носит иногда приступообразный характер, одышка с приступами удушья центрального генеза, возникающая в результате «тканевого стаза мозга» (Altshuler, 1945) и повышением внутричерепного давления. Длительные нарушения могут усугубляться отеком голосовых связок и гортани (Allansmith, 1958) b. Симптомы, связанные с нарушением корковой нейрорегуляции: сонливость, эмоциональная утомляемость, приступы головокружения с потерей сознания - являются признаками хронической гипоксии мозга, развивающейся в результате циркуляторных нарушений. Одним из тяжелых проявлений расстройства корковой нейрорегуляции являются спутанность сознания и слуховые галлюцинации. c. Симптомы, связанные с нарушением функции черепномозговых нервов. Шум в ушах, снижение слуха и диплопия обусловлены расстройством слуховых и глазодвигательных нервов. Слезоточивость, снижение остроты зрения, повышение внутриглазного и внутричерепного давления. На наш взгляд, для более полной характеристики состояния больного, достоверности клинической картины, следует выделить третью группу симптомов - обусловленных основным заболеванием: похудание, кашель, осиплость голоса, кровохарканье и др. В Челябинском областном онкологическом диспансере в течение 1976 2000 года находилось 253 больных с СВПВ. В настоящее время не существует единой, общепринятой классификации СВПВ по тяжести клинических проявлений. Используемые в различных клиниках классификации основаны, как правило, на трех показателях, либо их сочетании - уровне венозного давления, степени сужения ВПВ, выявляемой

32

ангиографически и данных осмотра больного. Между тем, в МНИИОИ им. П.А.Герцена, В.А.Лебедев (1971) убедительно доказал отсутствие строгого параллелизма между степенью окклюзии магистральных вен средостения, показателями венозного давления и другими клиническими симптомами СВПВ. Окклюзия ВПВ может проявляться только одним повышением показателей венозного давления при отсутствии других симптомов СВПВ. В то же время при полной окклюзии ВПВ венозное давление может не превышать 170 мм вод. ст. Автор объясняет это тем, что высота венозного давления, а также степень выраженности других клинических симптомов имеет прямую связь с фактором времени, т.е. сроком и степенью развития коллатералей, способностью последних к функционированию. Известное значение имеет и уровень окклюзии по отношению к устью непарной вены. Наиболее тяжелые нарушения кровообращения возникают при закупорке ВПВ выше или на уровне впадения в нее непарной вены. Следовательно, показатели венозного давления не могут служить достоверными критериями степени окклюзии магистральных вен средостения. Наиболее широкое распространение получили классификации Петровского Б.В.(1962) и Бакулева А.Н (1967). Согласно классификации Петровского Б.В., по степени выраженности венозного давления в верхних конечностях все больные могут быть разделены на 3 группы: 1. с 1 (слабой) степенью - венозное давление до 150-200 мм. вод. ст. 2. с 2 (средней) степенью - от 250 до 300 мм. вод. ст. 3. с 3 (тяжелой) степенью - свыше 300 мм. вод. ст.

1.

2.

3.

Классификация СВПВ (Бакулев А.Н.): Нарушение проходимости верхней полой вены 1 степени. Больных беспокоят периодически головная боль и одышка, иногда по утрам появляется одутловатость лица, которая в течение дня полностью исчезает. Работоспособность полностью сохраняется. Окраска кожных покровов обычная, но при наклоне вперед появляется отек лица. Умеренное расширение поверхностных вен лишь в передневерхнем отделе грудной стенки. Венозное давление в пределах 200-250 мм. вод. ст. ангиографически выявляется сужение просвета безымянных или верхней полой вен на 1\2 - 2\3 диаметра. Нарушение проходимости верхней полой вены 2 степени. Больных беспокоят головная боль, одутловатость лица (сохраняется в течение всего дня), при физической нагрузке отекают руки, при наклоне вперед - резкий прилив крови к голове. Работоспособность резко падает. При осмотре лицо одутловато, шея отечна, не резко выраженный цианоз слизистых и кожи лица. Вены шеи и передней грудой стенки расширены до уровня 3-5 ребра. Венозное давление в пределах 25-350 мм.вод.ст. Ангиографическое исследование выявляет сужение ВПВ с сохранением проходимости. Нарушение проходимости верхней полой вены 3 степени. Жалобы на головную боль приступообразного характера, иногда сонливость, головокружение. Появляется чувство сдавления в загрудинной области и сердцебиение, одышка с приступами удушья, быстрая физическая и умственная утомляемость. Периодически возникает кровохарканье, носовые и пищеводные кровотечения. Вены шеи расширены и напряжены, причем венозная сеть распространяется на боковые поверхности грудной

33

4.

стенки и спину, видны телеангиоэктазии. Цианоз лица и верхней половины туловища резко выражен. венозное давление колеблется от 300 до 400 мм.вод.ст. Ангиографически выявляется полная окклюзия ВПВ. Нарушение проходимости верхней полой вены 4 степени. Цианоз и одышка выражены более резко. Расширенная венозная сеть распространяется на переднюю брюшную стенку. Приступы удушья повторяются по несколько раз в день, кровотечения из носа и кровохарканье также становятся регулярными. Больные отмечают шум в ушах, головокружение, периодически наступают обморочные состояния, сонливость, приступы судорог. У больных выявляется осиплость голоса вследствие отека голосовых связок, дисфагические расстройства, а также асфиктические состояния, требующие экстренной помощи. Венозное давление 400 мм.вод.ст. и выше.

В диагностике СВПВ можно выделить два этапа: Первичная диагностика в учреждениях неспециализированного профиля. Первоначальное обследование и анамнез позволяют поставить предположительный диагноз при первом обращении больного к врачу. Классическая клиническая картина СВПВ (отечность лица, шеи в сочетании с расширенными подкожными венами грудной клетки, усиление симптомов в горизонтальном положении) и данные рентгенографии в прямой и боковой проекциях, часто показывающие дополнительную тень в грудной клетке позволяют правильно поставить диагноз и направить больного в специализированное отделение. 2. Уточняющая диагностика в специализированных учреждениях, направленная на морфологическое подтверждение диагноза. Необходимость морфологической верификации обусловлена выбором оптимальной схемы лечения - проведение лучевой, химиотерапии, их комбинации, либо (при доброкачественной природе СВПВ) хирургического лечения. Вследствие тяжелого состояния больные до начала лечения не всегда могут перенести необходимые диагностические исследования. В процессе лучевой терапии верифицировать диагноз морфологически также бывает трудно из-за быстрой регрессии опухоли и развития лучевого патоморфоза тканей. Показания для дальнейших диагностических манипуляций определяются с учетом рентгенологических данных. Показанием для ФБС считается топографоанатомическая локализация процесса (центральный рак правого легкого, наличие увеличенных лимфоузлов в трахеобронхиальной, паратрахеальной группах). При наличии пораженных периферических лимфоузлов производилась биопсия с последующим гистологическим исследованием. При отсутствии верификации по данным ФБС и биопсии периферических лимфоузлов производилась диагностическая медиастинотомия. Ангиография как метод диагностики СВПВ в настоящее время используется крайне редко. Это исследование позволяет выявить локализацию и степень обструкции ВПВ, и производится в крупных сосудистых центрах, применяющих для лечения СВПВ различные виды пластических операций. В онкологических клиниках ангиография при диагностике СВПВ практического применения не нашла. Эффективность проводимых диагностических манипуляций на втором этапе обследования можно оценивать долей морфологически 1.

34

верифицированных диагнозов. Больные с СВПВ, поступившие в Челябинский областной онкологический диспансер, были разделены на 3 группы по степени тяжести общего состояния (пользовались общеклинической классификацией). Как видно, возможность выполнения диагностических манипуляций и их эффективность находятся в обратной зависимости от степени тяжести состояния больного. В настоящее время лечение СВПВ остается одной из наиболее сложных и противоречивых проблем в онкологии. Учитывая то, что СВПВ в абсолютном большинстве случаев обусловлен злокачественным процессом (90-97% А.Х.Трахтенберг 1988), в лечении его используются все виды специальных методов - хирургический, лучевой, химиотерапия. Рассмотрим преимущества и недостатки каждого из них. Приоритет в выборе метода лечения чаще всего отдают лучевой терапии. Еще с 1963 года основные дискуссии ведутся вокруг двух схем. Одни авторы считают целесообразным проводить лучевое лечение малыми дозами - 1-1,5 Гр в день (Slow low-dose) на протяжении всего курса лучевой терапии (ЛТ) (Simpson J.R.Presan еt C.A. 1985). Другие придерживаются противоположной точки зрения, полагая, что эффективнее начинать ЛТ с дозы 4 Гр с последующим уменьшением дозы до 1,5 - 2 Гр (Rapid High-dose) (Davenprot D., Ferree C.1976). Сторонники первой схемы считают нецелесообразным применять высокие дозы из-за риска возникновения «лучевого отека», который может привести к усилению обструкции. Сторонники второй схемы приводят данные о возможности прогрессирования опухолевого процесса (в том числе СВПВ) при низких дозах облучения, и не типичность «лучевого отека». Нам не удалось найти в литературе данных о рандомизированном исследовании, подтверждающих преимущество одной из этих схем. Таким образом, положительными качествами лучевой терапии в лечении СВПВ считают универсальность применения - ДГТ эффективна при различных гистологических типах опухолей, минимальный риск для больного, быстро наступающий эффект. К отрицательным - можно отнести широкий спектр противопоказаний к ДГТ: общее тяжелое состояние, распад опухоли, кровохарканье, лейкопения и т.д. При возникновении осложнений в ходе лечения (нарастание СВПВ на фоне «лучевого отека», интоксикационный синдром и т.д.) ДГТ прерывается на длительное время либо вообще прекращается. Химиотерапия (ХТ) нашла широкое применение в лечении СВПВ, вызванного мелкоклеточным раком легкого, злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями. По данным Л.И.Моториной (1989), СВПВ встречается у 6-11% больных мелкоклеточным раком легкого. В ходе ХТ удалось добиться полного исчезновения клинических симптомов сдавления ВПВ у 62% больных, частичного - у 38%. Учитывая то, что СВПВ возникает, как правило, в 3-4 стадии заболевания, - можно предположить системность поражения, выход процесса за пределы грудной полости. В этом случае системная терапия является принципиально более оправданной, чем лучевая терапия. A.Maddox и соавт.(1983) Наблюдали отдаленные метастазы у 70% больных. P.Dombernavsky и соавт. Получили ответ на ХТ у 75% больных, а кроме того - значительное улучшение выживаемости по сравнению с ЛТ. Многие авторы отмечают, что ЛТ и ХТ зачастую удачно дополняют друг друга, успешно сочетая положительные стороны каждого из методов. Л.И. Моторина и соавт. (1989) отмечают, что процент полного исчезновения клинических

35

симптомов СВПВ после подключения ЛТ больным, прошедшим ХТ увеличился с 62 до 93. Вопрос о применении хирургического метода в лечении СВПВ вызывает наибольшее количество споров. С 1912 г. предложено около 25 типов операций для разгрузки бассейна ВПВ, но четких показаний и противопоказаний к оперативному лечению при данном синдроме нет. Сторонники хирургического лечения считают абсолютными показаниями быстрое прогрессирование процесса, отсутствие компенсированного коллатерального кровообращения, а противопоказаниями - тяжелую сопутствующую патологию и старческий возраст, называя единственным эффективным методом снижения давления в системе ВПВ - шунтирующую операцию. Противники аргументируют свою точку зрения изначальной нерезектабельностью процесса, возможностью применения консервативных методов лечения (ЛТ и ХТ). Бесспорным является факт, что положительный эффект проявляется уже в первые часы после наложения шунта. Выбор типа операции при СВПВ представляет сложную задачу. По данным Мажорова В.А. (1989) лишь у 17,3% больных возможно выполнить обходное внутриторакальное шунтирование, у 30,6% больных экстраторакальное шунтирование протезами большого диаметра. Следует отметить, что, по данным литературы (Клионер и соавт. 1970) при опухолях легких и средостения наложенный внутригрудной анастомоз быстро вовлекается в процесс и прекращает свою функцию. Отрицательным моментом при выполнении хирургического вмешательства является необходимость длительного горизонтального положения больного и проведения интубационного наркоза, что ведет к усилению симптомов СВПВ и повышает риск интраоперационных осложнений. В некоторых крупных зарубежных клиниках все большее применение находят операции рентгеноэндоваскулярного протезирования верхней полой вены. Эндоваскулярный протез обеспечивает расширение изнутри суженного участка сосуда создает внутренний опорный каркас стенки, предотвращающий развитие рестеноза, удерживающий просвет верхней полой вены от сдавления извне и позволяющий длительно сохранить нормальный кровоток. Особую ценность эта методика имеет при отсутствии эффекта от проводимой ЛТ, ХТ, либо при рецидивировании СВПВ после проведенного лечения. Способ установки шунта достаточно прост в техническом исполнении, однако требует длительного дорогостоящего обследования больного перед операцией. Методика отличается достаточно высокой себестоимостью, что вряд ли позволит найти ей широкое применение в лечении СВПВ. Приводим данные собственного анализа 253 случаев СВПВ (1976-2000 гг.), и выработанную на его основе тактику лечения. Плодотворная разработка этой проблемы оказалась возможной после создания на базе ЧООД по инициативе проф. Важенина А.В. центра онкоангиохирургии (руководитель - проф. Фокин А.А.) Среди больных было 222 (87,7%) мужчин и 31 женщина (12,3%). В возрасте до 40 лет - 20 (7,9%), 40-49 лет - 36 (14,2%), 50-59 лет - 97 (38,4%), 60-69 лет - 85 (33,8%), 70 лет и старше - 15 (5,9%) человек. Наиболее частой причиной СВПВ был рак легкого, установленный у 219 (86.6%) больных, причем 3 стадия диагностирована у 134 (52.7%), 4 стадия - у 83 (33,1%) пациентов. Как видим большинство больных не подлежат радикальному лечению вследствие распространенности опухолевого процесса. Все больные, поступающие в стационар с СВПВ, подвергались лучевой терапии в экстренном порядке по

36

схеме rapid high-dose. Параллельно проводились диагностические мероприятия, направленные на уточнение распространенности процесса и получение морфологической верификации процесса. Для объективной оценки эффективности диагностики и лечения в зависимости от степени тяжести больного при поступлении, пациенты были разделены на 3 группы: состояние легкой, средней и тяжелой степени (использовалась общеклиническая классификация). 1 группа - удовлетворительное состояние - 124 больных; 2 группа - состояние средней тяжести - 114 больных; 3 группа - тяжелое состояние - 14 больных.; Проведенный анализ позволил сделать следующие выводы: 1. Успешность диагностических мероприятий и эффективность лечения зависят от степени тяжести состояния больного (см. таблицы N3 и N4). 2. Существует значительная группа пациентов - 62 человека (24,5%), лечение которых по традиционной схеме расценено как неудовлетворительное из-за отсутствия, либо незначительного положительного эффекта на фоне проводимой ЛТ. Результаты данного анализа заставили нас искать более эффективную схему лечения больных с выраженным СВПВ, дополнить лучевое лечение хирургическим вмешательством. Больные первой группы (удовлетворительное состояние), как правило, хорошо переносят ДГТ, СВПВ успешно купируется. Больные, которым лучевое лечение было перекрашено, в большинстве своем относятся ко второй и третьей группе. Таким образом, созданы объективные предпосылки к применению паллиативной хирургической операции, позволяющей снизить давление в системе СВПВ и продолжить лучевую терапию у больных с выраженным СВПВ. В своих попытках мы стремились найти оперативное пособие, не требующее длительного предоперационного обследования, минимально повреждающее создавшиеся коллатеральные связи, не представляющее высокую степень риска, связанную с длительной интубацией больного, и даже при неудаче (тромбоз шунта) не усугубляющее состояние больного... Первоначально мы остановились на операции наложения наружного анастомоза, связывающего бассейн верхней и нижней полой вены, которая впервые была предложена Schramel et al, в 1961 г. В качестве трансплантата используют большую подкожную вену бедра, для выделения которой выполняют продольный разрез протяженностью от паховой связки до лодыжки. Затем обнажают участок внутренней яремной вены, формируют подкожный тоннель на переднебоковой поверхности грудной клетки и живота. Далее в тоннеле проводят большую подкожную вену бедра и накладывают анастомоз «конец в бок» с яремной веной. Из-за малого диаметра вен возникает необходимость в двустороннем шунтировании. В 1999 г, нами было выполнено 2 таких операции, СВПВ был купирован в течение 24-36 часов, лучевая терапия начата на шестые сутки после операции. Один из больных погиб на 7 день после операции от острого инфаркта миокарда. Эта операция имеет много отрицательных качеств: 1. Большая травма при выделении подкожных вен бедра и голени, 2. Подкожные вены не всегда пригодны; для шунтирования из-за тромбозов, рассыпного типа строения, зачастую оказываются короткими для анастомозирования с яремной веной, что требует применения

37

дополнительной сосудистой вставки. Кроме того, достаточно велика разница в диаметрах сшиваемых сосудов. В 1999 г, произведены 2 операции с использованием в качестве трансплантата внутренней грудной артерии быка, что позволило значительно уменьшить травматичность операции, сократить время пребывания больного под эндотрахеальным наркозом, увеличить диаметр шунта. Средняя продолжительность операции - 80 мин. В раннем послеоперационном периоде погиб 1 больной (причина смерти - острое нарушение мозгового кровообращения). Улучшение состояния отмечено через 2-3 часа после операции, лучевая терапия проводилась начиная с 3 суток после операции. Несмотря на положительные стороны, указанная операция имеет серьезные недостатки: сложность проведения трансплантата под кожей боковой поверхности туловища, необходимость наложения межсосудистых анастомозов, травматичность операции требует проведения эндотрахеального наркоза. Первоначально выполнялась паллиативная операция временного экстракорпорального шунтирования из бассейна ВПВ в систему нижней полой вены по методике, разработанной в центре онкоангиохирургии ЧООД. Показаниями к операции считались: состояние больного средней степени тяжести и тяжелое, наличие неврологической симптоматики, быстрое прогрессирование СВПВ. Суть операции состоит в наложении шунта в виде пластиковой трубки между катетерами, установленными в v. bazilica и v. saphena magna. Операция выполняется под местной анестезией, не требует горизонтального положения больного, средняя продолжительность - 20 мин. Положительные качества предложенной операции: минимальный травматизм, техническая простота, не требует специального инструментария и оборудования, легкая замена шунта при его тромбозе, выполняется под местной анестезией. Положительный эффект проявлялся в течение 30-60 мин после операции. Через 1,0-1,5 часа после операции начинали курс ДГТ: первые три сеанса с разовой очаговой дозой 4 Гр, с последующим снижением до 1,5-2,0 Гр, достигая 30-60 гр. Больные в удовлетворительном состоянии получали ДГТ без предшествующей операции. По данной схеме в 1999-2001 гг. получили лечение 33 пациента. Состояние расценено как удовлетворительное - у 14 (39,4%), средней тяжести - 17 (49,5%), тяжелое - 4 (12,1%), показания к оперативному лечению (экстракорпоральное шунтирование), выставлены 20 пациентам, двое из которых отказались от предложенной операции. Операция выполнена 18 больным. Положительный эффект отмечен у всех больных в течение 2-5 часов после операции. СВПВ полностью купирован у всех больных на 4-7 сутки от начала лечения. Таким образом: 1. Хирургический и лучевой компоненты в предложенной методике являются взаимодополняющими, способ сочетает положительные стороны каждого из них. 2. Предложенная методика позволяет быстро и эффективно купировать СВПВ, в том числе у больных в тяжелом состоянии, не препятствует экстренному началу лучевой терапии. 3. Методика является наименее травматичной и доступной из всех ранее предложенных, операцию проводят под местной анестезией.

38

В заключение следует отметить, что в настоящее время появилась настоятельная необходимость в рандомизированном исследовании роли и места каждого из методов в лечении СВПВ. 3. в. ВОЗМОЖНОСТИ ПАЛЛИАТИВНОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ (Раздел написан совместно с к.м.н. М.В.Васильченко) В большинстве развитых стран рост онкологической заболеваемости происходит за счет основных локализаций рака. При возросших возможностях современной онкологии особенно актуальной становится проблема улучшения качества жизни пациентов со злокачественными новообразованиями. Понятие «качество жизни» в последнее время получило широкое распространение в системе здравоохранения и паллиативной помощи, т. к. позволяет оценить уровень физического, психологического, эмоционального и социального, состояния пациента, на основании его собственного субъективного восприятия. Применение лучевой терапии в реальных экономических условиях для большинства больных с распространенным опухолевым процессом является единственным, доступным методом лечения, значительно улучшающим качество жизни, а в ряде ситуаций позволяющим добиться излечения или стабилизации опухолевого процесса. Паллиативная лучевая терапия в лечении костных метастазов. Применение лучевой терапии для лечения костных метастазов впервые произошло через несколько месяцев после открытия рентгеновских лучей в 1895 г. Впервые противоболевой эффект лучевой терапии при лечении рака молочной железы в костях таза описан в 1907 г. Leddy. Через несколько лет этот метод занял достойное место для эффективного противоболевого воздействия. В настоящее время лучевая терапия применяется как метод и локорегионарного воздействия, так и системного, при использовании остеоспецифичных радионуклидов. В практике возможно применение обоих методов - сочетанное лучевое лечение. Показания к лучевой терапии при лечении костных метастазов были определены в 1991 Rubens  паллиативная лучевая терапия: · костная боль: компрессия нервных стволов или спинного мозга; · патологические переломы;  профилактическая лучевая терапия: ·компрессия нервных стволов, или компрессия спинного мозга. Клинически костные метастазы проявляются следующими симптомами: боль, патологические переломы, сдавление спинного мозга, гиперкальциемия, подавление функции костного мозга. Боль является частым симптомом метастатического поражения костей и встречается у 70 - 80 % больных. В основе формирования болевого синдрома лежат следующие механизмы активизация медиаторов боли (простагландинов) и воздействие их на болевые рецепторы, компрессия и инфильтрация нервных стволов, рефлекторный мышечный спазм. Чувство безнадежности, обреченности, страх приближающейся смерти усиливают физический дискомфорт, болевой синдром.

39

Однако, по нашему многолетнему опыту, в результате и в процессе проводимого лечения развивается адаптация пациента к создавшимся условиям жизни и собственному состоянию, которая обеспечивается, прежде всего, уменьшением интенсивности болевого синдрома, усилиями близких родственников, медицинского персонала, направленными на создание психологического комфорта, насколько он возможен в каждой конкретной ситуации. Патологические переломы сопровождают метастатический процесс в костях приблизительно у 9% пациентов, четверть из них приходится на переломы длинных трубчатых костей. При поражении кортикального слоя больше чем на половину, вероятность переломов возникает до 75%. В клинической практике применяются понятия трех основных типов костных разрушений (Lodwick, 1964, 1965):  географический тип, при котором определяются большие одиночные литические очаги более 1 см в диаметре с четкими контурами;  деструктивный тип («съеденный молью») - множественные литические очаги, размером 2 - 5 мм, которые могут сливаться и образовывать большие зоны поражения с нечеткими контурами;  проникающий тип, характеризующийся множественными литическими очагами 1мм в кортикальном слое костей, делающие их хрупкими без заметной деструкции на рентгенограмме. Синдром сдавления спинного мозга развивается либо за счет прямой опухолевой инвазии после разрушения позвонков, либо через невральные отверстия, и в 98% случаев сопровождается болевым синдромом. В клинической картине может преобладать мышечная слабость конечностей, потеря чувствительности, нарушение функций тазовых органов, сексуальные нарушения. Клиническая картина гиперкальциемии включает слабость, атаксию, анорексию, тошноту, рвоту, запоры, гипотонию, полиурию, изменения электрокардиограммы. При неадекватном лечении может развиваться почечная недостаточность, приводящая к смерти. В диагностике костных метастазов на современном уровне применяются как традиционные рентгенологические методы, так и новые высокоточные наукоемкие технологии - компьтерная томография, ядерно - магнитно резонанная томография, ультрозвуковая томография, остеосцинтиграфия, позитронно - эмисионная томография, использование опухолеассоциированных антигенов, биохимических маркеров. В настоящее время специалисты, занимающиеся проблемой лечения болевого синдрома, располагают целым рядом современных методов лечения:  фармокотерапия периферическими и центральными анальгетиками, адьювантными лекарственными средствами, использование контролируемой пациентом анальгезии;  регионарные методы (проводниковые блокады нервных стволов и сплетений, эпидуральная, субарахноидальная, сакральная анестезия, хроническая эпидуральная электростимуляция);  инвазивные методы денервации (алкоголизация, химическая денервация периферических и центральных нервных структур, радиочастотный нейролизис);

40



хирургические методы (хордотомия, ризотомия, микрохирургические методы);  лучевая терапия;  электростимуляция, методы иглотерапии. Подходы к проведению лучевой терапии определяются характером костной боли и степенью ее распространения. При локальном характере костной боли в нашей клинике использовались следующие методики:  5 фракций по 5 Гр через 24 часа (СОД 25 Гр, ВДФ 67 ЕД);  5 фракций по 4 Гр через 24 часа до очаговой дозы 20 Гр (ВДФ 48 ЕД)  2 фракции по 6 или 8 Гр ВДФ-48 ЕД и 40 ЕД соответственно через 48 часов.  15-20 фракций в режиме динамического либо традиционного фракционирования до СОД 30-50 Гр (ВДФ-50-88 ЕД). Наш собственный клинический опыт, обзор литературных данных свидетельствует о высокой эффективности локальной лучевой терапии. У 85% больных получен ответ на проведение лучевой терапии, у 35-40 % удается добиться стойкого противоболевого эффекта. По данным многих зарубежных и отечественных источников продолжительные курсы лучевой терапии по эффективности и стойкости этого эффекта имеют преимущества перед короткими курсами, особенно это касается больных с благоприятным прогнозом. Однако, в реальных условиях физического и психологического дискомфорта для больных этого профиля, занятости радиологических коек пациентами, получающими лучевое лечение по радикальным программам, в условиях жестких нагрузок на гамма-терапевтические аппараты, большинство радиационных онкологов отдали предпочтение коротким курсам. Короткие курсы паллиативной лучевой терапии применяются в широкой практике с середины 60-х годов, когда специалистами института Гюстава Русси (Франция) был разработан и обоснован с радиобиологических позиций концентрированный метод паллиативной лучевой терапии. Достоинства концентрированных методик облучения были оценены практически сразу большинством специалистов, занимающихся лечением онкологических больных. Анальгезирующий эффект у большинства больных (72%) при всех режимах облучения и независимо от локализации первичной опухоли проявлялся либо в процессе облучения, либо в первые 2 недели после его окончания. Крайним сроком его проявления можно считать один месяц. Благоприятным прогностическим признаком мы считали раннее наступление эффекта. Оценивая эффективность различных режимов фракционирования, нами была отмечена эффективность облучения в режиме по 5 Гр 5 фракций СОД 25 Гр - до 90%; режима 5 фракций по 4 Гр СОД 20 Гр - до 70%. «Жесткие» режимы облучения 6 Гр 2 фракции до СОД 12 Гр или 8 Гр 2 фракции до СОД 16 Гр дают анальгезирующий эффект у 94% больных, используется при поражении позвоночника ниже уровня L4 и крестца. У 43% больных наблюдался рецидив болевого синдрома через 6-8 месяцев, что требовало дополнительного лучевого воздействия в традиционном режиме. Динамический режим фракционирования был эффективен у 64-85% пациентов применялся у сохранных, зачастую трудоспособных, больных. При лечении патологических переломов локальная лучевая терапия является методом выбора и приводит к уменьшению боли, консолидации перелома. 41

Проведению облучения предшествовала предварительная фиксация конечности, без которой репарация костной тканей весьма проблематична. Попытка лечения распространенной костной боли была предпринята еще в 1907 году, когда впервые Dessauer провел тотальное облучение тела (TBI), описанное, как рентгеновская ванна. Успешные результаты использования TBI для лечения злокачественных лимфом были описаны 1923 году Chaoul and Lang, в 1942 году - Medinger and Craver. С 1976 года на основе радиобиологических исследований и установления факта, что защита от ионизирующего излучения 10% костного мозга может привести к восстановлению кроветворения, была разработана концепция половинного облучения тела (НBI) (Fitzpatrick and Rider, 1976), которая получила успешное развитие в публикациях последующих лет и является основой современной методик субтотального облучения. Облучение половины тела является высокоэффективным методом лечения множественно-костных метастазов, но имеет недостатки, связанные с высокой токсичностью, сложностью лечения таких осложнений, как пневмониты, лейкопении. Основным показанием к НBI мы считаем наличие генерализованного опухолевого процесса с расположением очагов либо ниже диафрагмы, либо выше уровня крыльев подвздошной кости. К противопоказаниям к субтотальному облучению мы относим общее тяжелое состояние пациента, кровохарканье, лейкопению ниже 3,0х109. С большой осторожностью мы подходим к вопросам НBI у пациентов, которым ранее проводилось более 2 курсов полихимиотерапии, курсы лучевой терапии с вовлечением в объем облучения костей таза, у пациентов получавших ранее субтотальное облучение, имевших в процессе лечения какие-либо осложнения, лейкопению. Расчет очаговой дозы производился на середину тела пациента. Облучение производилось с двух противолежащих полей ежедневно. Разовая доза составляла 1,6-1,8 Гр СОД 18-20 Гр; при превышении этого предела отмечалось усиление гематологических реакций при аналогичных результатах лечения. Субтотальное облучение (СТО) в нашей клинике проводится в двух вариантах, верхнего СТО, когда в облучаемый объем включалось туловище выше крыльев подвздошной кости и череп, при этом кости таза являются резервом кроветворения. Нижнее СТО подразумевает облучение туловища пациента ниже диафрагмы с сохранением в качестве резерва кроветворения грудины, ребер, костей черепа и позвоночника. Эффективность субтотального облучения, по нашему клиническому опыту, не зависела от локализации первичного очага и определялась распространенностью процесса и исходным состоянием больного. Критериями оценки эффективности лучевой терапии служили два параметра - объективный (длительность жизни) и субъективный (оценка самочувствия пациента). У 52% пациентов после проведенного лечения отмечалось значительное улучшение состояния, у 8% больных состояние ухудшалось, 6% не отметили перемен в своем состоянии. Оценивая объективный показатель эффективности СТО мы отметили статистически большую (р<0,05) длительность жизни этих больных по сравнению с больными, не получавших специальных методов лечения. В качестве профилактической меры лучевых реакций - рекомендовалось обильное питьё глюкозосодержащих растворов (1,5-2л свыше суточной нормы), при

42

выраженной тошноте, рвоте проводилось внутривенное введение глюкозосолевых растворов, применение церукала. При оценке длительности жизни этого контингента больных выяснилось, что 68% пациентов с солитарными опухолями прожили 6-12 месяцев, среди пациентов, страдающих системными заболеваниями, этот показатель был выше - 72% больных прожило 6-18 месяцев. Таким образом, субтотальное облучение является эффективным методом паллиативного и симптоматического облучения, позволяющим достигать продления жизни пациентов, повышения ее качества у традиционно считающихся инкурабельными больных при химио-гормоно-резистентных опухолях. В ряде случаев СТО является альтернативой полихимиотерапии при невозможности ее проведения по социально-экономическим причинам. Возникшие лучевые реакции не приводят к тяжелым последствиям и для своей коррекции не требуют существенных затрат, специального оборудования. Раннее развитие выраженных лучевых реакций может служить негативным прогностическим фактором. Применение системной лучевой терапии предпочтительнее при множественном метастатическом поражении скелета. Первые сообщения о возможности использования радиоактивного фосфора-32 для лечения костных метаcтазов у больной раком молочной железы появились в 1942г. - Stouna Fridell, с 1950 годов методы радионуклидной терапии начали широко использоваться в клинической практике (А.В. Козлова, В.К. Модестов, А.З. Цфасман, А.А. Атабек и др.). Преимущества радиоизотопной терапии заключается в воздействии равным образом и на манифестирующие, так и на субклинические метастатические очаги, в относительно низкой токсичности по сравнению с методом широкопольной дистанционной лучевой терапии, в простоте использования. Применяемые изотопы относятся к специфическим для особых типов опухолей йод -131, MIBGI 131; костноспецифические: фосфор32 , стронций-89 ; самарий-135, иттрий-90 ; рений-136. В настоящее время получены удовлетворительные результаты при использовании метастрона (хлорид стронция-89), положительный эффект получен у 50% пациентов, оказалось возможным снизить зависимость от наркотических анальгетиков у больных с рефрактерной болью. Преимущества метастрона заключается и в том, что при улучшении качества жизни большинства пациентов, препарат безопасен и может использоваться повторно с таким же эффектом и без значительной миелосупрессии. Паллиативная лучевая терапия как метод выбора в ряде клинических ситуаций. До недавнего времени лечебная тактика при метастатических поражениях печени, головного мозга носила, в основном, созерцательный и констатирующий характер. Наличие метастатического процесса большинством онкологов трактуется как безнадежная для пациента ситуация, больной переводится в IV клиническую группу с последующей симптоматической терапией. В нашей клинике при определении показаний к проведению паллиативной или симптоматической лучевой терапии прежде всего оценивается состояние пациента, наличия метастатического поражения органа. Противопоказаниями к проведению лучевой терапии печени мы считали декомпенсированное состояние, кахексию, выраженную интоксикацию,

43

наличие признаков распада опухоли, лейкопению, выраженную желтуху с явлениями печеночной недостаточности, цирроз печени. Исходя из онкологических принципов и закономерностей гематогенного метастазирования, а также из современных представлений радиочувствительности ткани печени, на первом этапе всегда проводилось облучение всего органа с использованием двух противолежащих полей S 16х2010х14 см при РИП 75 см, разовой дозой 1,6-2,0 Гр до 18-20 Гр. В ряде случаев при достижении клинического эффекта, когда полностью разрушались метастатические очаги, кроме 1-2х наиболее крупных, мы считаем, что целесообразно проводить локальное облучение до СОД 35-45 изоГр. При оценке возможности и целесообразности локального облучения необходимо учитывать, чтобы в зону облучения не входило более 25-30% органа. К настоящему времени мы располагаем опытом лечения более 200 больных по поводу метастатического поражения печени, в основном социальноактивного возраста. Возраст не играл принципиальной роли в качестве противопоказания к облучению, однако, у лиц старше 65 лет, а также с богатым алкогольным анамнезом, и у пациентов, прошедших несколько курсов полихимиотерапии, к вопросам облучения мы относились с большой осторожностью. Эффективность лечения оценивалось нами по степени анальгезии, степени резорбции опухолевых очагов, длительности локальной ремиссии. Болевой синдром, как правило, купировался у 85-90%, причем у большинства пациентов на второй неделе лечения. Из 26 больных, нуждающихся в наркотических средствах, 23 (88%) - от них отказались. Полная резорбция очагов до 10 мм наступила у 87% больных - после подведения дозы 18-20 Гр; очаги больших размеров более, чем на 50% разрушались у 60% больных. При оценке длительности безрецидивного периода 6-18 месяцев у 80% пациентов, нами не было отмечено существенной зависимости эффективности лечения от локализации первичного очага и его морфологического строения. По-видимому, этот феномен обусловлен дедифференцировкой метастазов по отношению к первичной опухоли (Грех И.Ф., 1979). Одним из самых сложных разделов радиационной онкологии является нейроонкология. Метастазы в головной мозг встречаются у 9-35% больных мелкоклеточным и дифференцированными формами рака легкого, молочной железы. Этот контингент больных составляет основную массу пациентов с метастатическим поражением головного мозга, и был поделен нами на 2 группы по прогностическим признакам. В первую группу с неблагоприятным прогнозом выделены пациенты, у которых метастазы в головной мозг выявлены либо одновременно с первичным очагом, или с другими метастазами, либо в сроки до 1-3 лет после излечения первичного очага. Во вторую, более благоприятную по прогнозу, группу были выделены пациенты, у которых метастазы в головной мозг развились после 3-х летней ремиссии. Длительность жизни больных с метастатическими поражениями головного мозга не превышала 4-8 недель. Клиника носит неврологический характер с выпадением функций мозга - деформации полей зрения, парезы, параличи, симптомы повышения внутричерепного давления.

44

Исходя из представлений о процессе гематогенного метастазирования в головной мозг, на первом этапе лечения включался весь объем органа, даже при единственном визуализируемом очаге, т.к. нельзя исключать полностью наличие микродиссеминатов, как в веществе головного мозга, так и в сосудистом русле, в оболочечных структурах. Разовая доза составляет 3 Гр, суммарная 30 Гр. Приведенный режим облучения позволял достаточно быстро достигать лечебного эффекта на уровне СОД 9-15 Гр. Лучевая терапия осуществлялась на фоне дегидратиционной терапии. Лучевые реакции, требующие прерывания лечения, развились у 7%. Вопрос о целесообразности и возможности локальной лучевой терапии решался после перерыва в 10-12 дней, контрольной компьютерной томографии головного мозга. Локальное обучение продолжалось при наличии не более 3-х метастатических очагов, при исчезновении микродиссеминатов в веществе головного мозга, резорбции крупных очагов не менее, чем на 30-50%, при отсутствии генерализации опухолевого процесса. Разовая доза составляла 1,82Гр, до СОД 60-65 Гр (ВДФ 100). В результате проведенного лечения, общемозговая симптоматика была купирована у 58% больных, у 14% - не отмечено эффекта. Длительность безрецидивного периода составляла 11,3±2,6 мес. Таким образом, облучение метастатических опухолей головного мозга является перспективным методом лечения данной категории пациентов и дает выраженный паллиативный эффект, позволяющий существенно продлить жизнь пациентов и улучшить ее качество. Рак пищевода в большинстве случаев прогрессирует достаточно медленно, и все же средняя продолжительность жизни нелеченных больных не превышает 5-8 месяцев с момента появления первых признаков болезни. Использование паллиативной лучевой терапии дает возможность 7-10% больных пережить более года. В нашей клинике для этого контингента применяются методики нетрадиционного фракционирования - 2 фракции по 8,0 Гр с интервалом 48 часов. Преимущество облучения крупными фракциями заключается в возможности получать быстрый симптоматический эффект и сократить продолжительность лечения. В случае выраженного клинического эффекта может быть решен вопрос о продолжении лучевой терапии в традиционном режиме фракционирования до 30-40 Гр. Проведение паллиативной лучевой терапии позволяет у 60-80% больных добиться регресса опухоли и исчезновения дисфагии, болевого синдрома, а в ряде случаев дает возможность продолжения лечения до радикальной дозы. Таким образом, крупнофракционное облучение можно рекомендовать как эффективный метод паллиативной помощи больным раком пищевода IV стадии, и в этой ситуации лучевая терапия является методом выбора и альтернативой гастростомии у больных местнораспространенным раком пищевода с выраженной дисфагией. 3.г. Паллиативное лучевое лечение рака желудка. За последние 50 лет в мире отмечено снижение заболеваемости раком желудка. Тем не менее, в общей структуре онкологической заболеваемости и смертности данная патология продолжает занимать одно из лидирующих мест

45

(Н.Н.Трапезников с соавт., 1996; А.А.Вишнякова, 1998; Denita, Vincent T. et al, 1992). Проблема лечения рака желудка в Российской Федерации далека от своего разрешения, если учесть, что около 50% больных с данной патологией погибает в течение года с момента установления диагноза (В.А.Коссэ, 1990). Определенные успехи достигнуты в лечении ранних стадий рака желудка. Пятилетняя выживаемость после хирургического лечения больных с I-II стадиями заболевания составляет 67,8%-99% (М.З.Сигал с соавт., 1991; Р.А.Мельников, 1993; А.А.Вишнякова, 1998). Из опыта работы лечебных учреждений известно, что большинство больных (80%-95,7%) обращаются за медицинской помощью, имея распространенный процесс, из них у 20%-50% диагностируется IV стадия заболевания (А.А.Климнеков с соавт., 1988; И.С.Базин с соавт., 1995; В.И.Чиссов с соавт., 1999). До недавнего времени эти больные оставались без специальных методов лечения, что неблагоприятно сказывалось на качестве их жизни, психологическом состоянии самих больных и их родственников. Нерезектабельность рака желудка в половине случаев обусловлена местной распространенностью процесса, что оправдывает применение у данной группы больных такого локального метода лечения, каким является лучевая терапия. Отдельные сообщения об отдаленных результатах лучевой терапии неоперабельных больных раком желудка свидетельствуют о том, что возможности этого метода лечения далеко не исчерпаны. В частности, приводятся показатели трехлетней выживаемости больных раком желудка, получивших облучение в качестве самостоятельного метода лечения - от 2,2% до 11% и 12,6±3,5% при химиолучевом лечении, показатели пятилетней выживаемости от 0 до 7%, без учета стадии заболевания (М.Е.Фишерс и соавт., 1991; Wieland C., Нymmen H., 1972). Одним из методов паллиативного лечения распространенного рака желудка является лекарственная цитостатическая терапия. При этом последовательно апробировались все синтезированные химиотерапевтические препараты по мере внедрения их в клиническую практику. Но эффект при химиотерапии распространенного процесса оказался непродолжительным, а выживаемость больных невысокой (И.С.Базин с соавт., 1995; С.А.Берзин с соавт., 1995; P.S.Schein et al, 1982). По литературным данным монохимиотерапия (Doxorubicin, Cisplatin, 5Fluorouracilum, Mitomycin-С) эффективна в 20%-49% при средней выживаемости не более 4-6 месяцев (Н.Н.Блохин с соавт., 1981; С.А.Берзин с соавт., 1995; P.S.Schein et al, 1982). Большая эффективность (76,6%) при меньшей токсичности отмечена при длительной системной инфузии высоких доз 5-Fluorouracili /1000мг/ м2 сутки в течение 5 дней в сочетании с одномоментным введением метотрексата в дозе 25мг/м2. Программы ПХТ с включением 5-Fluorouracili (5FU+BONU, 5FU+ methyl-CCNU, 5FU+MitomycinС, 5FU, Doxorubicin и methyl CCNU; 5FU, Doxorubicin и Cisplatin) позволили получить улучшение у 30%-45% больных с диссеминированным раком желудка (В.А.Федина с соавт., 1986; Benetta G. et al., 1982; Rougier P. еt al., 1987). Средняя продолжительность жизни больных при этом составила 5-7 месяцев, что сравнимо с аналогичными показателями при монохимиотерапии. Весьма перспективным оказалось включение Etoposidi в схему полихимиотерапии у данной категории больных. Непосредственный положительный эффект получен в 78%-85% а средняя продолжительность

46

жизни составила 7,6-10 месяцев (М.Л.Германович с соавт., 1995; Н.В.Ахапкин с соавт., 1997; И.В.Поддубная, 1998). Несколько лучше результаты химиотерапии больных раком желудка IV стадии получены Б.Н. Зыряновым (1996). Медиана продолжительности жизни составила 9,2±1,2 месяцев при монохимиотерапии (5-Fluorouracilum или Phthorafurum) и 17,3±2,0 месяцев при ПХТ (FOP). Необходимо отметить, что прямо пропорционально биологической активности и эффективности лекарственных препаратов возрастает количество и тяжесть побочных эффектов. Токсические реакции различной степени выраженности наблюдались при проведении ПХТ у 57-100% больных (Б.Н.Зырянов с соавт., 1996; А.Г.Агамов с соавт., 1998; С.А.Тузоков с соавт., 1998). Из-за высокой токсичности и большой стоимости применение агрессивной ПХТ с паллиативной целью не всегда возможно и оправдано. Лучевая терапия имеет несомненные преимущества перед химиотерапевтическим методом лечения вследствие меньшей токсичности, большей доступности и относительной дешевизны. В 1896 году Despеignes впервые использовал рентгеновское излучение с лечебной целью у больного раком желудка. Клинический эффект был непродолжительным, но этот первый опыт обратил на себя внимание клиницистов. В литературе стали появляться сообщения о паллиативном эффекте лучевой терапии у отдельных больных. В большинстве же случаев результаты лечения были неудовлетворительными. Высокая радиорезистентность опухолей желудка, быстрая и тяжелая реакция больных на облучение не оставляли надежд на эффективность данного метода лечения рака желудка. Для улучшения дозного распределения и уменьшения лучевой нагрузки на здоровые ткани были предложены различные методики многопольного облучения, методики конвергентного облучения, ротационное облучение. Это позволило улучшить переносимость облучения, но не повлияло существенно на результаты лечения. Новым шагом в радиологии можно считать дробно-протяженное облучение. В отечественной практике эта методика впервые применена в 1940 г. Е.Д. Дубовым и в 1941г. Н.П. Неговским. Положительный эффект отмечен у 45% больных. Отдаленные результаты оказались неблагоприятными, большинство больных умерло в первые 8 месяцев наблюдения. Дальнейшее развитие лучевой терапии связано с использованием источников более высоких энергий: рентгеновских аппаратов с напряжением свыше 1000 кв, гамматерапевтических аппаратов, генерирующих гамма кванты с энергией 1,25 МэВ, а также ускорителей электронов с энергией 15-35 МэВ. Мегавольтная терапия в сравнении с обычной рентгенотерапией (200 кв.) не сопровождалась тяжелыми лучевыми реакциями за счет улучшения дозного распределения в облучаемых тканях. Сведения о результатах лучевой терапии больных раком желудка, довольно разноречивы, что объясняется различием методик и неоднородностью групп больных. В отдельных публикациях сообщается о высокой непосредственной эффективности лучевой терапии, достигающей 66-85% и увеличении средней продолжительности жизни пролеченных больных до 15,5- 16,6 месяцев (П.К.Яшинскас с соавт., 1972; М.Ю.Вальков с соавт., 1999; Henderson I.W.D. et al, 1968). Результаты других исследований оказались менее убедительными (О.М.Кшивец, 1991; М.Д.Джураев с соавт., 1995; А.Р.Калашников с соавт., 1998; Gaub Y. et al, 1982; Kosaka T. et al, 1997). Средняя продолжительность

47

жизни больных, получивших лишь симптоматическое лечение, не превышает по различным данным 4,6-7,6 месяцев (А.А.Клименков с соавт.,1988; М.Е.Фишер с соавт., 1991; Н.Н.Симонов с соавт., 1998). По мнению ряда авторов, лучевая терапия не влияет на выживаемость больных с неудаленными опухолями желудка и менее эффективна в сравнении с химиотерапией (Д.П.Березкин с соавт., 1989; Buduch V.G., 1994; Bleiberg H. et al, 1997). Неудовлетворительные результаты и ограниченные возможности лучевой (ЛТ) и лекарственной терапии послужили основанием для поиска путей повышения их эффективности. В частности, с целью получения аддитивного эффекта была предложена комбинированная химиолучевая терапия (ХЛТ). Целесообразность такого сочетания обусловлена радиобиологическими данными о наличии радио- и химиочувствительных фаз в клеточных циклах. Наиболее часто в таких схемах используется 5-FU как один из наиболее эффективных и менее токсичных препаратов, обладающий, кроме того, синхронизирующим эффектом. Многие авторы отмечают большую эффективность такого комбинированного воздействия. Сhilds D.S. et al (1968) установили, что больные с местно-распрастраненным нерезектабельным раком желудка, получившие облучение в комбинации с 5-FU жили в среднем 11,6 месяцев, а после одной лучевой терапии - 5,7 месяцев. Ficsarolt T. еt al (1961) проводили химиолучевое лечение рака желудка 5дневными курсами с интервалом 4-6 недель с доведением суммарной дозы до 60 Грей (Гр). 5-FU вводился одновременно ежедневно из расчета 115 мг/кг. Пролечено 32 больных, улучшение отмечено в 84%. Из 25 больных, получивших только лучевое лечение, положительный эффект отмечен в 50% случаев. Аналогичный режим лечения, только в виде 12-дневных циклов предложен Falkson G. et al (1976). Обьективный эффект получен у 54,8% больных, средняя продолжительность жизни составила 7,5 месяцев. По данным П.К. Яшинскас и др. (1972) непосредственный положительный эффект при сочетании лучевой терапии с введением 5-FU имел место в 70%, средняя продолжительность жизни составила 12,4 месяцев. При применении только облучения эти показатели равны 41% и 8,1 месяцев при монохимиотерапии 5-FU - 25% и 6,2 месяцев соответственно. М.Е. Фишер и др. (1991) сообщают о результатах различных вариантов химиолучевой терапии, проводимых по расщепленному курсу у 221 больного нерезектабельным раком проксимального отдела желудка. Оптимальным признано сочетанное применение облучения в дозе не менее 60 Грей и 5-FU в курсовой дозе 6000-3000мг/м2. Не выявлено преимуществ последовательного и параллельного применения лучевого и лекарственного компонентов лечения. Вид мегавольтного излучения (гамма излучение Со60 или тормозное излучение линейного ускорителя с энергией 20 МэВ) не оказал существенного влияния на результаты лечения. Средняя продолжительность жизни в сравнении с контрольной группой увеличилась в 3 раза и составила 15,3 месяцев. При этом автор не отрицает факт усиления токсичности при совместном применении 5-FU и облучения. Запланированный курс лечения смогли закончить лишь 60% больных. Г.Е. Резник (1976) сообщает о результатах химиолучевого лечения больных нерезектабельным раком желудка с одновременным и последовательным применением лучевого и лекарственного компонентов. Лучевая терапия

48

проводилась в дозе 40-60 Грей, 5-FU вводился до суммарной дозы 5000-6000 мг. Более эффективным оказалось параллельное применение облучения и 5-FU, однако, эта схема чаще сопровождалась токсическими реакциями. И.И. Корневым и И.С. Шацкой (1972) лучшие результаты получены при последовательном проведении лучевой (суммарная доза 50 Грей) и лекарственной терапии (5-FU). Средняя продолжительность жизни при этом составила 16,2 мес., а при одновременном проведении ЛТ и ХТ - 12,7 месяцев. М.С. Старичков и др. (1970) применили ЛТ у 38 больных и ХЛТ у 63 больных. Объективный эффект при ХЛТ отмечен в 50%, при ЛТ - в 26% случаев. Аналогичные результаты получены А.М. Липатовым (1977). Объективный эффект при лечении 5-FU отмечен в 40%, при ЛТ - в 29% и при ХЛТ - в 60% случаев. Американский опыт рандомизированных исследований свидетельствует о незначительном преимуществе комбинации химиотерапии и лучевой терапии перед каждым из этих методов в отдельности у больных с нерезектабельными опухолями желудка (Moertel C.G. et al, 1984). Кроме того, большинство авторов отмечают заметное усиление токсического эффекта при сочетании ПХТ и лучевой терапии (М.Е.Фишер с соавт., 1991; Seydel H.Y. et al, 1995; Martenson I.A. et al, 1997). Анализируя эти данные можно сказать, что на сегодняшний день не существует достаточно эффективных схем лучевой и химиолучевой терапии неоперабельных больных раком желудка. В целом показатели средней продолжительности жизни больных после химиолучевого лечения (7,6-16,2 месяцев) существенно не отличаются от аналогичных показателей после лучевого лечения (4,0-16,6 месяцев). Сравнение не вполне корректно, если учитывать различие методик и неоднородность групп больных. Не вызывает сомнения, что распространенность опухолевого процесса определяет прогноз заболевания. Поэтому для больных с отдаленными метастазами значимость системного лекарственного воздействия значительно возрастает. По данным М.Е. Фишера с соавт. (1991) химиолучевая терапия больных с нерезектабельным раком желудка IV ст. способствовала увеличению средней продолжительности жизни в 3 раза (с 4,6 до 13,3 месяцев), тогда как у больных с III ст. заболевания -в 2 раза (с 7,7 до 19,4 месяцев). Нельзя не отметить при этом, что продолжительное лечение, проводимое с паллиативной целью, обременительно для больного и требует больших экономических затрат. Решение этой проблемы видится в том числе и в оптимизации лучевого компонента лечения, которое предполагает определение необходимой и достаточной суммарной дозы и режима облучения. Необходимо учитывать, что слизистая желудка обладает высокой чувствительностью к ионизирующему излучению. Минимальной толерантной дозой считается доза 45 Грей, при подведении которой отмечено появление гастрита и образование язв на слизистой оболочке желудка. Доза облучения свыше 45 Грей приводит в ряде случаев к серьезным осложнениям: образованию язв с перфорацией (Lowrence R. еt al, 1995). Доза свыше 60 Грей увеличивает риск лучевых осложнений до 15% (Bleiberg H. еt al, 1997). Сравнительно небольшой риск лучевых осложнений при облучении в дозе до 45 Грей в сочетании с химиотерапией и без нее при местно-распространенном раке желудка подтверждается многочисленными исследованиями (Klaassen D.J. et al, 1985; Candry m. et al, 1987).

49

При лучевой терапии рака желудка в зону облучения неизбежно попадают жизненно-важные органы верхней половины брюшной полости, толерантность которых к ионизирующему излучению не высока. Максимальная лучевая нагрузка, допустимая при облучении верхнего отдела брюшной полости, не должна превышать 40-50 Грей, что намного ниже дозы, необходимой для разрушения железистых форм рака желудка (Okunieff Р. et al, 1995). Определение необходимой очаговой дозы у неоперабельных больных раком желудка представляет, следовательно, значительные трудности. При обширных поражениях желудка, при развитии опухоли на дегенеративно измененных тканях очаговая доза определяется не столько необходимой, сколько возможной при данных местных условиях величиной и общей реактивностью организма, а также целями и задачами данного метода лечения (П.К.Яшинскас с соавт., 1972; Overgaard I. еt al,.1995). Рассматривая вопрос о величине суммарной дозы важно учитывать время, в течение которого она распределялась. Установлено, что преимущественное поражение опухолевой ткани при облучении обусловлено неодинаковой репаративной способностью нормальных и опухолевых клеток и реализуется при условии фракционированного лучевого воздействия (С.Н.Александров, 1972). При этом для большего повреждения опухоли целесообразно подведение суммарной дозы за несколько укрупненных фракций (В.С.Зуй, 1995). Современные радиобиологические данные послужили основанием для разработки схем нетрадиционного фракционирования дозы излучения, которые нашли широкое применение при предоперационном облучении больных раком желудка. Морфологические исследования удаленной после облучения опухоли позволили объективно оценить эффективность лучевого компонента лечения. Наиболее перспективной методикой предоперационного облучения оказалась нетрадиционная схема динамического фракционирования дозы (СДФ), разработанная в МНИОИ им. П.А. Герцена. Предоперационное облучение больных раком желудка в режиме СДФ в дозе 36-38 Грей позволило преодолеть радиорезистентность аденогенных опухолей желудка и получить в 40% случаев III-IV степень лучевого патоморфоза по методике Г.А. Лавниковой (32,123). По сообщению В.С. Зуя (1994) II-III степени лучевого патоморфоза были выявлены в 53,8% случаев после облучения по схеме СДФ в суммарной дозе 30 Грей. В том числе, при аденокарциноме желудка, лучевой патоморфоз III степени зафиксирован в 47% и при перстневидно-клеточном раке - в 46,7% случаев. Облучение в эквивалентной дозе в режиме классического фракционирования дозы обеспечило только I-11 степень лучевого патоморфоза. Что касается других схем нетрадиционного фракционирования дозы облучения, то короткий предоперационный интервал и непродолжительность самого курса облучения (3-5 дней) не позволили использовать данный критерий для сравнительной оценки эффективности предложенных методик. Тем не менее, большинство авторов отметили, что предоперационное облучение с использованием нетрадиционных режимов обеспечивает увеличение выживаемости оперированных больных по сравнению с теми, кто не получил лучевого воздействия или был облучен в классическом режиме (А.В.Бойко с соавт., 1995; О.В.Локтионова с соавт., 1995; М.И.Талаев с соавт., 1995). Разнообразие методик лучевого и химиолучевого лечения больных с распространенным раком желудка базируется преимущественно на различии

50

представлений о необходимых величинах суммарных доз. Представляется более целесообразным применение эффективных и менее продолжительных нетрадиционных режимов облучения, что оправдано радиобиологическими особенностями опухолей желудка и более экономично. Перспективным способом радиомодификации несомненно является совершенствование схем облучения, которое обладает разнонаправленным радиомодифицирующим эффектом. Фракционирование дозы излучения обеспечивает реоксигенацию опухоли, что избирательно повышает радиочувствительность опухолевых клеток по сравнению с нормальными. Одновременно в течение курса облучения происходит перераспределение клеток из резистентных фаз клеточного цикла в более чувствительные фазы. При этом величина разовой очаговой дозы и продолжительность курса облучения определяются радиочувствительностью и пролиферативной активностью опухолевой ткани (А.В.Бойко с соавт., 1995; К.П.Хансон с соавт., 1995). В клинике были апробированы различные схемы нетрадиционного фракционирования дозы лучевой терапии злокачественных опухолей желудка. Ряд авторов получили при этом увеличение средней продолжительности жизни больных с нерезектабельными процессом в сравнении с аналогичной группой больных, не получивших облучение в предоперационном периоде (Е.А.Надвикова, 1996; А.Р.Калашников с соавт., 1998). На сегодняшний день лучевая терапия располагает богатым арсеналом средств, позволяющих повысить эффективность лучевого воздействия на такую радиорезистентную опухоль, какой является аденокарцинома желудка. Сюда относятся различные способы радиомодификации, новые виды излучения, применение которых положительно сказалось на результатах лучевого и комбинированного лечения рака желудка. Однако, широкое внедрение этих методов в клиническую практику зачастую ограничено их технической сложностью и высокой стоимостью. Неоценимым преимуществом в этом плане обладает наиболее простой и доступный метод радиомодификации оптимизация схем лучевой терапии (А.В.Важенин, 1994; С.Л.Дарьялова с соавт., 1997). Использование жестких режимов дозно-временных соотношений позволяет повысить эффективность и сократить продолжительность лечения. Последнее время интенсивное облучение находит все более широкое применение при лечении распространенных опухолевых процессов (В.М.Виноградов, 1995). Вместе с тем, возможности лучевой терапии неоперабельных больных раком желудка с учетом преимуществ нетрадиционного фракционирования изучены недостаточно. В литературе представлены довольно разноречивые мнения авторов о необходимых величинах суммарных и разовых доз. Кроме того, отсутствует четкое представление о целях и задачах лучевой терапии нерезектабельного рака желудка. Решение этих вопросов легло в основу настоящей работы, что позволило приблизиться к оптимальной лечебной тактике и улучшить результаты лечения этой достаточно тяжелой категории больных. В Челябинском областном онкологическом центре за период с 1992 по 1998 годы были обследованы и получили лечение 219 больных распространенным раком желудка. Преобладали возрастные группы от 51 до 60 лет (33,8%) и от 61 до 70 лет (51,0%). Среди исследуемых больных мужчин было 60,3% , женщин – 39,7%.

51

Под термином распространенного рака желудка понималась такая распространенность опухолевого процесса, при которой было невозможно радикальное хирургическое лечение. В исследование включались больные, не получившие радикального хирургического лечения из-за наличия неудалимой первичной опухоли (Т4N12М0) или регионарных метастазов (Т3-4N2М1), наличия отдаленных метастазов в органы брюшной полости (диссеминированный процесс Т3-4N1-2М1). Больные, отказавшиеся от операции, и те из них, кому хирургическое лечение не выполнено из-за тяжести сопутствующей патологии, отнесены к группе больных с местно-ограниченным процессом (Т2-3N0-2М0). Влияние различных факторов на результаты лечения больных с распространенным раком желудка изучались раздельно среди больных после пробной лапаротомии (ПЛТ) и неоперированных больных. В тех случаях, когда оперативное лечение не планировалось из-за распространенности заболевания, тяжести сопутствующей патологии или отказа больного от операции, лучевая терапия проводилась по схеме динамического фракционирования (СДФ) до суммарной дозы 34-56 Грей, что изоэффективно 40-60 Греям классического фракционирования. Облучение в режиме СДФ применено у 34 неоперированных больных. Лечение 40 человек группы сравнения ограничилось симптоматическими мерами. Из 145 оперированных больных 62 был проведен предоперационный курс лучевой терапии в режиме среднего фракционирования с дневным дроблением дозы (СФДДД) до суммарной очаговой дозы 25 Грей (2 фракции в день по 2,5 Грея с интервалом 4 часа 5 раз в неделю), что изоэффективно 42 Греям классического фракционирования. При последующей лапаротомии у этих больных был выявлен нерезектабельный опухолевый процесс. Группу сравнения составили 55 больных после пробной лапаротомии без облучения. Отдельно рассмотрена группа из 28 больных, которым был сформирован обходной гастроэнтероанастомоз (ГЭЛ) без лучевой терапии. Прослежена сопоставимость исследуемых групп больных по основным прогностическим факторам, к которым отнесены распространенность процесса (стадия), морфологическая структура и форма роста опухоли. Установлено, что во всех исследуемых группах преобладала аденокарцинома (тубулярная, муцинозная, папиллярная). Несколько реже встречались опухоли с перстневидно-клеточной и недифференцированной структурами. Все опухоли имели инфильтративную или смешанную форму роста. Особое внимание уделялось анализу распространенности процесса, так как данный фактор объяснял причину отказа от радикального хирургического лечения. Среди оперированных больных наиболее часто встречался диссеминированный процесс (до 64%) с метастатическим поражением печени или брюшины. В остальных случаях нерезектабельность была обусловлена наличием местно-распространенного процесса. У половины из 74 неоперированных больных при обследовании был диагностирован местно-распространенный (21%) или диссеминированный (28%) процессы. У 38 (51%) больных по результатам обследования опухоль представлялась резектабельной (местно-ограниченный процесс). Этим больным операция не выполнена из-за тяжести сопутствующей патологии (54%) или в связи с отказом от операции (46%).

52

Изучение клинической картины у больных с распространенными стадиями рака желудка свидетельствует о том, что длительное время у них превалируют местные симптомы заболевания, что оправдывает применение такого локального метода воздействия, каким является лучевая терапия. По литературным данным болевой синдром встречается у 60%-95% больных, диспепсические нарушения у 60% больных с 1V стадией заболевания. Наиболее тяжелая клиническая картина связана, как правило, с нарушением пассажа пищи при локализации опухоли в кардиальном или антральном отделах желудка. Возникающее в результате облучения уменьшение размеров опухоли и ликвидация сопутствующего опухоли воспаления позволяют уменьшить или ликвидировать указанные выше симптомы, что значительно улучшает состояние больного. Подобные изменения клинической картины реализуются к окончанию лечения или в первые недели после его завершения и характеризуют непосредственные результаты терапии. Непосредственный эффект лучевой терапии оценивался к окончанию курса лечения по степени обратного развития патологических симптомов на основании субъективных данных и проводился по следующей схеме: 0 - эффект не подлежит оценке в связи с отсутствием у больного функциональных нарушений; 1 - полное исчезновение субъективных нарушений; 2 - частичное улучшение; 3 - отсутствие эффекта; 4 – ухудшение. У ряда больных предпринято эндоскопическое и рентгенологическое обследование по окончании лучевой терапии с целью получения объективного эффекта проведенного лечения. При этом не отмечено существенного уменьшения размеров опухолевого поражения, что объясняется преобладанием инфильтративных форм опухолевого роста. Непосредственные результаты лечения изучались в группах больных, получивших облучение в режимах динамического и среднего фракционирования дозы с дневным дроблением дозы. При этом особое значение придавалось улучшению проходимости пищи, уменьшению болей, прекращению тошноты и рвоты.

53

Таблица Непосредственный эффект лучевой терапии в режиме СДФ у больных распространенным раком желудка Симптомы Заболевания

Снижение аппетита Боли в эпигастральной области Тошнота Рвота Дисфагия Общее число больных

Абсолютное Число больных Выраженность число больных с положительным эффекта с данным эффектом симптомом Абс. % Полный Частичный 9 8 88,9 8

Число больных, пролеченных без эффекта Абс. % 1 11,11

25

21

84,0

6

15

4

16,0

5 2 13 34

2 1 13 27

40,0 50,0 100 79,4

2 1 7 -

6 -

3 1 7

60,0 50,0 0 20,6

Улучшение от проведенного лечения получено у 79,4% больных. Наиболее выражен эффект лучевой терапии в устранении дисфагии (100%), в половине случаев пассаж по пищеводу восстановился полностью. Хорошо известны тяжелые проявления заболевания при распространении опухоли желудка на пищевод. Для ликвидации нарастающей дисфагии нередко приходится формировать гастро- или энтеростомы, которые требуют специального ухода и причиняет больным массу неудобств. Устранение дисфагии в результате лучевой терапии позволяет отказаться от такого рода оперативных вмешательств, что, несомненно, имеет большое практическое значение. Улучшение аппетита отметили 88,9% больных. Проявления болевого синдрома уменьшились у 84,0% больных. При этом полный эффект получен в 28% случаев, что позволило отказаться от приема анальгетиков. У 7 больных (20,6%) улучшения от проведенного лечения не получено. В табл. 2 прослежено влияние морфологического варианта опухоли на непосредственные результаты облучения в режиме СДФ.

54

Таблица 2. Влияние морфологического варианта опухоли на непосредственные результаты лучевой терапии в режиме СДФ

Морфологический вариант

Общее число больных

Аденокарцинома

21

Перстневидно-клеточный рак Недифференцированный рак Всего

6 7 34

Число больных с положительным эффектом Абс. % 17 80,5 4 6 27

66,7 85,7 79,4

Число больных, пролеченных без эффекта Абс. % 4 19,5 2 1 7

33,3 14,3 20,6

Не отмечено достоверной зависимости непосредственных результатов лечения от морфологического варианта опухоли (р 0,05), хотя частота положительных ответов была несколько выше при недифференцированном раке (85,7%) и ниже при перстневидно-клеточном раке (66,7%). Таблица Влияние распространенности процесса на непосредственные результаты лучевой терапии в режиме СДФ Распространенность процесса

Местно-ограниченный процесс Местно-распространенный процесс Диссеминированный процесс Всего

Общее число больных 18 11 5 34

Число больных с положительным эффектом Абс. % 14 77,8 9 81,8 4 80,0 27 79,4

Число больных, пролеченных без эффекта Абс. % 4 22,2 2 18,2 1 20,0 7 20,6

Из данных табл. следует, что частота положительных эффектов при диссеминированном процессе (80%) сравнима с таковой при местноограниченном и местно-распространенном процессах (77,8% и 81,8%), различия статистически недостоверны (р0,05). Применение лучевой терапии при наличии отдаленных метастазов было оправдано, так как устранение местных симптомов заболевания способствовало улучшению общего состояния, положительно сказалось на физическом и психологическом статусе пролеченных больных. Исключение составляют больные с обширной диссеминацией процесса, когда в клинической картине преобладают симптомы интоксикации. Аденокарцинома желудка традиционно относится к радиорезистентным опухолям. В связи с этим большинство авторов связывают лучшие результаты лечения с большими значениями суммарных доз. Полученные нами данные опровергают сложившееся мнение в данном вопросе.

55

Таблица Влияние величины суммарной очаговой дозы лучевой терапии в режиме СДФ на непосредственные результаты лечения СОД в Гр (изоэффективная доза классического фракционирования) 34-38(40-44)

Общее число больных 20

Число больных с положительным эффектом Абс. % 16 80,0

Число больных, пролеченных без эффекта Абс. % 4 20,0

46-54(50-60)

14

11

78,6

3

21,4

Всего

34

27

79,4

7

20,6

Количество больных, пролеченных с положительным эффектом, при увеличении суммарной очаговой дозы составило 80,0% и 78,6% соответственно. Данные различия статистически недостоверны (Х2=0,44; р>0,5). Необходимо отметить, что у всех больных, отметивших улучшение, наиболее выраженные изменения регистрировались по достижении суммарной дозы, равной 34-38 Греям, или в первые недели после завершения терапии. Последующее локальное облучение после двухнедельного перерыва у 2 больных так и не привела к положительным сдвигам. В свете полученных данных представляется нецелесообразным дальнейшее увеличение суммарной дозы, так как это не сказывается на непосредственных результатах и необоснованно увеличивает продолжительность лечения. Кроме того, облучение в дозе, изоэффективной 44 Греям не превышает толерантности нормальных тканей, что сводит к минимуму риск лучевых осложнений. У больных, получивших облучение в режиме СФДДД, время проявления непосредственного эффекта совпадало с ранним послеоперационным периодом, что затруднило достоверную оценку последнего. Тем не менее, 70% больных отметили уменьшение или устранение имевшихся до операции симптомов заболевания. Непосредственная эффективность лучевой терапии в режиме СДФ оказалась несколько более выраженной в сравнении с облучением в режиме СФДДД (79,4% и 70% соответственно). Достоверность данных различий установить не удалось из-за неоднородности групп больных. Другим важным показателем эффективности любого метода лечения является динамика продолжительности жизни пролеченных больных. При проведении лечения с паллиативной целью использовать показатели трех- и пятилетней выживаемости не представляется возможным, так как большинство больных не доживает до этого срока. Кроме того, данный показатель не отражает истинный характер паллиативного эффекта. Анализ отдаленных результатов лечения основывался на изучении выживаемости больных. В качестве таковых были рассмотрены показатели средней продолжительности жизни, одно и двухлетней выживаемости и стандартизованная выживаемость. Достоверные сведения получены о судьбе 192 больных (92%), в том числе 125 оперированных и 67 неоперированных больных. Выбыло из-под

56

наблюдения в различные сроки от 4 до 8 месяцев 27 больных, все они учтены при составлении таблиц дожития. Средняя продолжительность жизни всех больных с распространенным раком желудка составила 9,30,4 месяцев. В том числе среди оперированных больных этот показатель составил 8,20,4 месяцев и 11,90,4 месяцев среди неоперированных больных. Очевидно, что на результаты лечения оказывают влияние целый ряд прогностических факторов, значимость которых в литературе оценивается неоднозначно. В работе рассмотрены наиболее существенные с нашей точки зрения характеристики, определяющие прогноз заболевания. К последним отнесены морфологический вариант опухоли, распространенность процесса и локализация опухоли в желудке. Для оценки влияния прогностических факторов на результаты лечения выполнен расчет показателей выживаемости в зависимости от каждого фактора. Согласно выполненным расчетам локализация опухоли в желудке, не зависимо от метода лечения, не повлияла на отдаленные результаты, т.е. различия в выживаемости больных в группах сформированных по этому признаку, оказались статистически недостоверными (Х2=1,3;р>0,05). Установлено, что в группе больных, подвергшихся пробному оперативному вмешательству, проведение предоперационной лучевой терапии в режиме СФДДД способствовало достоверному увеличению средней продолжительности жизни с 6,50,5 до 10,60,5 месяцев (Х2=32,5; р< 0,05). Таблица Средняя продолжительность жизни оперированных больных в зависимости от основных прогностических факторов (в месяцах) Прогностические факторы

Морфологический вариант

Распространенность процесса

Аденокарцинома Перстневидноклеточный рак Недифференцированн ый рак Местнораспространенный процесс Диссеминир ованный процесс

Метод лечения СФДДД ПЛТ ГЭА (гр.срав нения) 10,40,9 6,21,6 7,01,0

Статистический анализ СФДДД / ПЛТ ГЭА / ПЛТ 2 Х р Х2 р 5,9

<0,05*

0,9

>0,05

10,20,9

7,61,3

7,30,7

0,6

>0,05

0,03

>0,05

10,61,2

4,70,5

8,72,2

5,9

<0,05*

0,1

>0,05

10,30,8

7,31,6

5,61,3

2,3

>0,05

0,03

>0,05

10,80,8

6,50,7

6,91,2

3,9

<0,05*

0,6

<0,05*

*- различия статистически достоверны

57

При различных морфологических формах и распространенности процесса получено улучшение выживаемости больных, облученных в режиме СФДДД. Более заметное, статистически достоверное увеличение средней продолжительности жизни под влиянием лучевой терапии в режиме СФДДД отмечено при недифференцированных морфологических формах (с 4,70,5 до 10,61,2 мес.) и диссеминированном опухолевом процессе (с 5,90,7 до 10,80,8 мес.) в сравнении с контрольной группой. Таблица Общая одно- и двухлетняя выживаемость оперированных больных в зависимости от метода лечения, в % Выживаемость СФДДД Однолетняя Двухлетняя

35,78,2 3,20,6

Методы лечения ПЛТ (гр.сравнения) 12,74,5 1,81,8

ГЭА 17,16,8 0

Облучение в режиме СФДДД способствовало увеличению однолетней выживаемости по сравнению с больными, не получившими облучение с 12,74,5% до 35,58,2% и двухлетней – с 1,81,8% до 3,20,6%. Установлено, что облучение в режиме СФДДД обеспечило улучшение показателей стандартизованной выживаемости по отношению к группе 2 сравнения. Различия статистически достоверны (Х =55,9, р<0,01). Средняя продолжительность жизни неоперированных больных, в ы ж 100 и 80 в а 60 е % м 40 о с 20 т ь

0 в

4

8

12

16

20

Срок наблюдения в месяцах

группа СФДДД

контрольная группа (ПЛТ)

группа ГЭА

получивших облучение в режиме СДФ составила 14,71,3 месяцев и 8,41,0 месяцев в группе сравнения, различия статистически достоверны (Х2=13,48 р 58

0,05). Значения средней продолжительности жизни при различных морфологических формах и распространенности процесса прослежены в таблиц. Наиболее заметные и статистически достоверные изменения выживаемости в результате облучения в режиме СДФ отмечены при недифференцированном раке (с 6,40,6 до 16,33,9 мес.) и диссеминированном опухолевом процессе (с 3,90,4 до 11,71,0 мес.). Менее выраженное улучшение показателей средней продолжительности жизни имелось при всех вариантах аденокарциномы, а также при местно-ограниченном и местнораспространенном процессах.

Таблица Средняя продолжительность жизни неоперированных больных в зависимости от основных прогностических факторов, в месяцах Метод лечения Прогностические факторы СДФ

Морфологи Аденокарцинома ческий ПерстневидноВариант клеточный рак Недифференцирован ный рак Распростра Местноненность ограниченный Процесса процесс Местнораспространенный процесс Диссеминированный процесс

15,82,4 9,12,6

Симптоматическое лечение (гр.сравнения) 9,31,0 8,00,6

16,33,9

Статистический анализ 2 Х Р

5,7 1,35

<0,05* >0,05

6,40,6

6,04

<0,05*

15,31,2

14,31,3

0,24

>0,05

21,04,7

11,03,1

0,15

>0,05

11,71,0

3,90,4

14,2

<0,05*

* - различия статистически достоверны

Таблица Общая одно- и двухлетняя выживаемость неоперированных больных в зависимости от метода лечения, в % Выживаемость СДФ Однолетняя Двухлетняя

47,69,5 8,75,8

Метод лечения Симптоматич. терапия (гр.сравнения) 24,78,1 3,63,5

59

Одно- и двухлетняя выживаемость в группе СДФ увеличилась с 24,78,1% до 47,69,5% и с 3,63,5% до 8,73,5% соответственно по сравнению с больными, получившими одно симптоматическое лечение. В литературе остается открытым вопрос об оптимальной величине суммарной дозы лучевой терапии распространенного рака желудка. Важно учитывать при этом величину разовой дозы и ритм облучения. В соответствии с целями и задачами лучевой терапии распространенного рака желудка нами определена достаточная величина суммарной поглощенной дозы, эквивалентная 40-44 Греям, при классическом фракционировании. Данный уровень доз достигается при облучении в режиме СФДДД с суммарной дозой, равной 25 Греям, а в режиме СДФ с суммарной дозой, равной 34-38 Греям. Из 34 больных, получивших облучение в динамическом режиме до суммарной дозы 34-38 Грей, у 14 после двухнедельного перерыва суммарная доза была доведена до величины, изоэффективной 50-60 Греям.

Таблица Средняя продолжительность жизни больных, получивших облучение в режиме СДФ в зависимости от величины суммарной дозы излучения. Суммарная доза в Гр (изоэффективная доза классического фракционирования)

Общее число больных

Средняя продолжительность жизни в месяцах

Статистический анализ

X2 34 – 38 (40 – 44) 46 – 56 (50 – 60)

20 14

14,82,8 14,00,9

0,053

Р >0,1

Проведенный анализ выживаемости больных, получивших облучение в режиме СДФ, в зависимости от величины суммарной дозы, свидетельствует о том, что увеличение суммарной дозы свыше 44 Грей не приводит к улучшению выживаемости больных с распространенным раком желудка. Средняя продолжительность жизни групп больных, получивших облучение в дозах, изоэффективных 40-44 Греям и 50-60 Греям, составила 14,82,8 и 14,00,9 месяцев соответственно. Полученные различия в выживаемости статистически недостоверны (Х2=0,05, р>0,1). Лучевые реакции при проведении лучевой терапии в режимах СФДДД и СДФ имели место у 82,3% и 64,7% больных. Преобладали токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, которые не превышали 1 – 2 степени токсичности и не требовали перерыва в лечении, что свидетельствует о хорошей переносимости указанных режимов облучения. Таким образом, проведенное исследование свидетельствует о положительном влиянии лучевой терапии на продолжительность жизни и ее качество у больных с распространенным раком желудка. Данный эффект реализуется при облучении в режимах СФДДД и СДФ в дозах, эквивалентных 40-44 Греям классического фракционирования. Дальнейшее увеличение суммарной дозы не сопровождается достоверным улучшением непосредственных и отдаленных результатов лечения. Это позволяет

60

рекомендовать указанный диапазон доз в качестве оптимального при проведении лучевой терапии рака желудка с паллиативными целями.

3.д. Фитокорригирующий компонент паллиативной помощи онкологическим больным прогрессирующим раком (Раздел написан совместно с к.м.н. Т.М.Шарабурой и к.м.н. С.Д.Юговым) Оказание помощи больным с распространённым опухолевым процессом представляет серьёзную медико-социальную проблему. Причина этого заключается в том, что прогрессирование онкологического заболевания приводит, к глубоким функциональным нарушениям всего организма и сопровождается развитием ракового токсикоза. Эндогенный токсикоз усугубляется экзогенным за счёт избыточного накопления свободных радикалов на фоне проводимой противоопухолевой терапии (В.И.Чиссов с соавт., 1995) Наличие полиорганной патологии требует, по мнению большинства авторов, разнонаправленной комплексной коррекции, направленной на уменьшение нежелательных последствий противоопухолевого лечения и преодоления имеющихся у больных нарушений. Имеет значение и то обстоятельство, что среди заболевших преобладают лица старших возрастных групп с разнообразной сопутствующей патологией, требующей дополнительной коррекции (П.Ю.Поляков с соавт., 1997). Значительный прогресс в этой области обусловлен разработкой и внедрением в практику новых высокоэффективных лекарственных препаратов. Нельзя не учитывать при этом, что длительный приём синтетических лекарственных средств нередко сопровождается снижением их эффективности или развитием побочных эффектов. В связи с вышесказанным продолжаются исследования в области совершенствования уже известных и разработки новых эффективных и безопасных методов паллиативной помощи. Ряд экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что успешная фармакотерапия нозологических форм со сложным многоступенчатым патогенезом не может быть достигнута при использовании чистых в химическом отношении препаратов (А.М.Уголев,1986). Больший эффект следует ожидать от средств с широким набором биологически активных веществ, к таковым в частности, относятся лекарственные растения (Т.А Асеева., 1989). Лечебные свойства растений предопределены наличием в них различных групп химических соединений: алкалоидов, гликозидов, флавоноидов, фитонцидов, витаминов, микроэлементов (Е.А. Ладынина с соавт., 1991; В.Г Минаева, 1991). Последние годы возрос интерес к применению лекарственных растений в медицине, что обусловлено целым рядом объективных причин. По мнению болгарских ученых «… в нашем веке после периода исключительно эффективных достижений в области синтетической химии, возможности её были неоправданно преувеличены …". Выяснилось, что биогенез, происходящий в растениях …, превосходит по своим возможностям даже сложнейшее химико-синтетическое производство.». Биологически активные вещества растений являются продуктами метаболизма живого организма и, вследствие этого, более естественно

61

включаются в биохимические процессы в организме человека, чем химически чуждые ему синтетические препараты. Поэтому у фитопрепаратов значительно меньше опасностей развития нежелательных эффектов, чем у современной медикаментозной терапии. В 1976 году под эгидой ВОЗ была создана рабочая группа, в задачи которой входило изучение опыта «народной медицины». В одном из докладов группы подчёркивалось, что «...благодаря широкому внедрению лекарственных растений в терапевтическую практику, эффективно можно снизить и стоимость лечения .». Крупные успехи в области химии и фармакологии лекарственных растений, создание более совершенных контрольно - аналитических методов позволили объективизировать лечебную активность растительных препаратов. Благодаря этому фитотерапия из разряда нетрадиционной, «народной медицины» превратилась в научно-обоснованное направление современной фармакотерапии. Заслуживают внимания экспериментальные исследования Т.А. Асеевой с соавт. (1989), свидетельствующие о возможности регуляции функции органов и систем организма с помощью ряда сложных лекарственных композиций из арсенала тибетской медицины и раскрывающие механизмы такого воздействия. Особое значение авторы придают процессам перекисного окисления липидов (ПОЛ), как одному из фундаментальных механизмов цитопатологии, лежащего в основе патогенеза целого ряда заболеваний и играющего важную роль в процессах канцерогенеза. В эксперименте удалось доказать, что многокомпонентные растительные смеси ингибируют процессы ПОЛ, что предотвращает деструкцию клеточных мембран и предопределяет терапевтическую эффективность при различных патологических состояниях. В данном и в целом ряде других исследований установлено, что одним из наиболее эффективных ингибиторов свободнорадикального окисления являются флавоноиды и другие фенольные соединения, широко представленные в растительном мире (Т.А.Асеева с соавт., 1989; В.П. Георгиевский с соавт., 1990; Remesy C. еt al, 1996). Наиболее часто лечебное действие лекарственных растений связано не с каким - либо одним веществом, а с комбинацией веществ, каждое из которых в отдельности может не обладать особой фармакологической активностью. Это обстоятельство объясняет тот факт, что галеновые лекарственные формы нашли широкое применение во всех сферах медицины (Э.Г Базарон с соавт., 1989; Лагерь А.А., 1989; Степанюк Г.Я., 1989). Перспективным представляется применение лекарственных растений в комплексной противоопухолевой терапии онкологических больных. В целом ряде научных центров Америки и Европы проведены исследования возможности применения в онкологии методов традиционной китайской медицины, основным компонентом которой является траволечение. Получены данные, свидетельствующие об антиоксидантном, иммуномодулирующем действии фитокомпозиций, рекомендуемых китайскими специалистами (He W. et al, 1995; Kurashige S. et al, 1998; Shen R.N. еt al, 1996; Weitzman S., 1998) . Cui Н., Li P. (1995) отметили повышение непосредственной эффективности лучевой терапии метастазов рака в надключичные лимфатические узлы в тех случаях, когда облучение сочеталось с приёмом фитопрепаратов. Shen R.N. еt al (1996) продемонстрировали иммуномодулирующие свойства фитопрепарата Naturin при стрессах различной природы, в том числе и у

62

онкологических больных. Применение препарата Naturin уменьшает токсические эффекты в процессе лучевой - и химиотерапии. В экспериментальных и клинических исследованиях Xи L., Liu J.X. (1997) удалось установить ингибирующее влияние фитопрепарата YFKLY на метастазирование рака лёгких при одновременном повышении противоопухолевой резистенции. Han J.Q. et al (1997) представили результаты лучевой терапии первичного гепатоцеллюлярного рака в сочетании с фитотерапией. Больные контрольной группы в процессе облучения вместо фитопрепаратов получали плацебо. Улучшение показателей 1- и 3-летней выживаемости на 20,0 % и 23,4 % авторы объясняют радиосенсибилизирующим влиянием фитопрепаратов на опухолевые клетки и повышением толерантности нормальных гепатоцитов к облучению. Wang N.Z. et al (1997) сообщают об улучшении показателей выживаемости и качества жизни тех онкологических больных с распространёнными стадиями заболевания, которые наряду с химиотерапией принимали фитопрепараты. Аналогичные результаты получены Huang Z. M. et al (1997) при сочетанном применении химио- и фитотерапии у больных с распространённым немелкоклеточным раком лёгких. В работе Tiwari R. K. et al (1999) сообщает о существенном снижении уровня простатспецифического антигена у больных с распространёнными стадиями рака предстательной железы после приема фитопрепарата PS - SPES. В эксперименте удалось подтвердить противоопухолевую активность данного препарата, что позволило авторам рекомендовать его применение в комплексном лечении онкологических больных. В тоже время не получено положительного эффекта при использовании фитотерапии как альтернативы традиционному противоопухолевому лечению у больных с распространённым опухолевым процессом (Huang Z.M., Long H.,1997). Рандомизированные исследования свидетельствуют о том, что применение препаратов растительного происхождения в процессе проведения лучевой и лекарственной терапии способствует снижению частоты токсических реакций и повышает эффективность противоопухолевого воздействия (Cui N., Li P., 1995; Li J. H., 1996; Lin C. еt al,1996; Shen R.N. еt al, 1996). В отечественных публикациях также есть сообщения о том, что применение лекарственных растений у онкологических больных повышает резистентность организма, улучшает показатели гомеостаза, улучшает переносимость оперативных вмешательств и другой противоопухолевой терапии. А.Ф.Лазарев с соавт. (1991) изучили влияние ряда лекарственных растений (золотого корня, марьина корня, красного корня, листьев подорожника, бадана, чистотела, тысячелистника) на отдалённые результаты хирургического лечения рака желудка 3 стадии. При этом получено достоверное улучшение показателей одно- и трёхлетней выживаемости при применении фитопрепаратов с 69,0 ± 6,4 % до 89,4 ± 2,4 % и с 44,4 ± 4,1 % до 58,9 ± 5,5 % соответственно. В.Г.Евдошенко с соавт. (1995) сообщают о результате доклинических испытаний препарата «Изонтон» из местного растительного сырья. Установлено, что данный препарат потенцирует действие цитостатиков, усиливая противоопухолевый эффект на 30 - 60 %, снижает токсическое действие химиопрепаратов, повышает противоопухолевую резистентность. В.М.Иванов с соавт. (2000) описали иммуностимулирующее действие препарата «Алфит», составными компонентами которого являлись родиола

63

розовая, чага, солодка, крапива, пион. Приём фитокомпозиции способствовал уменьшению частоты и выраженности оральных осложнений при проведении лучевой и цитостатической терапии. Е.П.Куликов с соавт. (1999) успешно применяли для профилактики и лечения лучевых осложнений фитоэкдистероиды, содержащиеся в спиртовом настое сбора трав средней полосы России. По мнению авторов фитоэкдистероиды, являясь природными аналогами стероидных гормонов, обладают способностью стимулировать синтез белка при отсутствии специфической гормональной активности. По мнению ряда авторов, рост опухоли происходит на фоне стресса, усугубляющегося в процессе проведения противоопухолевой терапии (Л.Х. Гаркави с соавт., 1995). Такие больные, как правило, нуждаются в длительной вспомогательной терапии, отдельные элементы которой должны проводится на всех этапах лечения, что создает условия для длительного безрецидивного течения заболевания (И.Н. Павлова с соавт., 2000). Преимущества препаратов растительного происхождения представляются при этом особенно ценными. Таким образом, у онкологических больных приходится лечить множество симптомов, связанных между собой и усиливающих друг друга. В связи с этим применение лекарственных растений и особенно фитокомпозиций, обладающих поливалентной активностью может оказаться более эффективным, чем приём чистых в химическом отношении препаратов. В Челябинском областном онкологическом центре проведено исследование, цель которого заключалась в изучении влияния фитопрепаратов на качество жизни больных прогрессирующим раком. Изучение опыта различных фитотерапевтических школ, анализ особенностей терапевтического воздействия отдельных лекарственных растений и их сборов на организм человека привели к созданию оригинальных многокомпонентных фитопрепаратов «Фитомакс», «Фитовит бронхолегочный», «Фитовит желудочно-кишечный». Прописи этих препаратов составлялись в традициях тибетской медицины, отдающей предпочтение сложным фитокомпозициям, обладающим большим лечебным эффектом за счет синергидного и потенцированного взаимодействия химических веществ отдельных компонентов. В качестве основы фитокоррекции использован препарат «Фитомакс», представляющий собой 40% спиртовую настойку из 25 трав, назначаемую всем больным, независимо от локализации опухоли. Состав препарата определил его преимущественное дезинтоксикационное, адаптогенное, антиоксидантное свойства. Препараты «Фитовит бронхо-легочный», «Фитовит желудочно-кишечный» (водные настои из 20 трав) обладают направленным терапевтическим действием. В состав препарата «Фитовит желудочно-кишечный» включены травы, традиционно применяющиеся при лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта. В состав препарата «Фитовит бронхо-легочный» вошли травы, оказывающие преимущественное противовоспалительное, отхаркивающее, муколитическое, бронхолитическое действие. В исследование включено 108 больных с распространенными стадиями злокачественных опухолей наиболее часто встречающихся локализаций: молочная железа, легкие, желудок, прямая кишка. В соответствии с задачами

64

исследования было выделено две группы больных. 53 больным основной группы проводилась фитотерапевтическая коррекция указанными выше фитопрепаратами. Контрольную группу составили 55 больных, не принимавших фитопрепараты. В обеих группах количество мужчин соответствовало количеству женщин. Средний возраст составил 58,9 лет в основной группе и 58,7 лет - в группе контроля. По показаниям в обеих группах проводились паллиативные курсы лучевой терапии (ЛТ), полихимиотерапии (ПХТ) и симптоматической медикаментозной терапии (СТ). Назначению фитотерапии предшествовало клиническое обследование с целью выявления ведущего патологического синдрома. Особое внимание было уделено анализу причин того или иного нарушения. Астенический синдром отмечен у всех больных исследуемых групп. Механизм данного нарушения достаточно сложен и мало изучен. Это обстоятельство не позволило достоверно судить о коррекции астении в рамках настоящего исследования. Болевой синдром встречался у большинства больных исследуемых групп (77,3% и 76,4%) и был обусловлен воздействием опухоли или ее метастазов. Коррекция данного нарушения основывалась на проведении противоопухолевой терапии или применении анальгетиков. Среди других, наиболее часто встречавшихся расстройств, были выделены диспептический синдром и синдром дыхательных нарушений. Диспептический синдром включал симптомы, связанные с нарушением функции желудочно-кишечного тракта: тошноту, рвоту, метеоризм, расстройства стула. Эти нарушения встречались у 25 больных основной и 25 больных контрольной групп, лишь в 28,0 % и 32,0% случаев в исследуемых группах диспепсия была вызвана прямым воздействием опухоли. Наиболее часто дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта был обусловлен противоопухолевым лечением (в 52,0% и 40,0%). Обострение сопутствующей патологии послужило причиной диспепсии в 20,0% и 28,0% случаев соответственно. У половины всех больных генез данного нарушения имел смешанный характер. Больные с диспепсией получали водный настой препарата «Фитовит желудочно-кишечный» с преимущественным местным противовоспалительным, спазмолитическим, нормализующим микрофлору и моторику желудочнокишечного тракта действием. Синдром дыхательных нарушений включал одышку, кашель, кровохарканье, боли в грудной клетке. Эти расстройства преобладали у 28 больных основной группы и у 30 больных контрольной группы. Установлено, что у значительного числа больных, (соответственно в 42,8% и 46,7%), дыхательные нарушения были обусловлены обострением хронических заболеваний органов дыхания. Противоопухолевое лечение (лучевая терапия) послужило причиной этих нарушений в 28,6% и 20,0% случаев. Опухолевое поражение бронхо-легочной системы вызвало дыхательные расстройства в 28,6% и 33,3% случаев. Наличие у больного синдрома дыхательных нарушений являлось показанием для назначения препарата «Фитовит бронхо-легочный», состав которого обеспечил преимущественное воздействие на органы системы дыхания.

65

Таким образом, проведенное исследование свидетельствует о том, что большинство больных с распространенным опухолевым процессом имеет целый ряд нарушений, причины которых могут быть не связаны с прямым воздействием опухоли. Эти данные послужили основанием для применения многокомпонентных растительных сборов, обладающих разнонаправленным неспецифическим лечебным эффектом, оказывающих воздействие на многие функции и системы организма. В качестве основного критерия эффективности лечения использовано понятие качества жизни (КЖ), широко применяемое для оценки результатов лечения в онкологии и других разделах медицины (Т.И. Ионова с соавт., 1998; Kaasa S., 1995; Radosavljevic D., 1997). Качество жизни - это «интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования больного, основанная на его субъективном восприятии» (А.А. Новик, 1999). Национальным Институтом Рака США и Американским Обществом Клинической Онкологии определено, что качество жизни является вторым по значимости критерием оценки результатов лечения после выживаемости и более важным, чем первичный опухолевый ответ. Для оценки КЖ использован опросник ЕORTС QLQ-C30, включающий 30 вопросов. Опросник отвечает критериям надежности, обоснованности и реализуемости, высокочувствителен и применим для оценки качества жизни у больных независимо от типа онкологического заболевания (Т.И. Ионова с соавт., 1998). Опрос больных проводился до начала лечения и ежемесячно в течение трех месяцев, на протяжении которых больные основной группы получали фитопрепараты. Исключительно важной представляется возможность оценить состояние и результат проведенного лечения самим больным, поскольку данная оценка, как показал ряд исследований, имеет большее прогностическое значение, чем заключение лечащего врача (Т.И. Ионова с соавт., 1998; Kaasa S., 1995). Результаты работы представлены в виде интегрально-цифровой характеристики физического функционирования (ФФ), эмоционального функционирования (ЭФ), функционирования в повседневной жизни (ФПЖ), общего качества жизни (ОКЖ), представлена динамика показателей, характеризующих диспептический синдром и синдром дыхательных нарушений. Улучшение ОКЖ отметили 92,4% больных, принимавших фитопрепараты. Традиционное паллиативное лечение способствовало улучшению ОКЖ у 50,9% больных контрольной группы. Различия статистически достоверны (р< 0,001). При этом среднее значение ОКЖ существенно увеличилось в основной группе (с 4,7±0,1 до 6,8±0,3 баллов). В группе контроля этот показатель изменился незначительно (с 5,5±1,4 до 6,0±0,4 баллов). Различия статистически достоверны (р<0,001). Качество жизни - это многогранное понятие, охватывающее различные аспекты жизнедеятельности человека. Отмечено значительное улучшении физического состояния, эмоционального статуса, повышение активности в повседневной жизни больных, получавших фитотерапевтическую коррекцию. В группе контроля аналогичные характеристики за 3 месяца существенно не изменились. Различия между сравниваемыми группами по всем параметрам достоверны. Существенным компонентом паллиативной помощи является специальное противоопухолевое лечение. 38 больных основной группы и 40 больных группы контроля получали паллиативные курсы лучевой и химиотерапии. Наиболее

66

часто противоопухолевое воздействие предпринималось с целью устранения болевого синдрома, связанного с костными метастазами злокачественных опухолей. Симптоматический эффект противоопухолевого лечения позволил также устранить или уменьшить проявления гипертензионного синдрома при метастазах в головной мозг и синдрома дыхательных нарушений при метастатическом поражении легких. Вместе с тем противоопухолевое лечение нередко сопровождается токсическими реакциями, что неблагоприятно сказывается на качестве жизни больных, получающих такое лечение. В связи с вышесказанным были проанализированы показатели ОКЖ и профиль КЖ больных в процессе лучевой, химиотерапии и симптоматической медикаментозной терапии (рис. 3). Полученные результаты свидетельствуют о том, что проведение противоопухолевого лечения на фоне фитокоррекции позволят получить достоверно лучший результат. Показатели ФФ, ЭФ, ФПЖ выросли на 22, 20 и 38% в основной группе и существенно не изменились в группе контроля. Показатели ОКЖ в группе контроля улучшились с 5,4±0,7 до 5,9±0,4 баллов после полихимиотерапии и с 5,8±0,5 до 6,1±0,3 баллов после лучевой терапии. Проведение противоопухолевого лечения на фоне фитотерапевтической коррекции способствовало более существенному улучшению ОКЖ, показатели которого возросли соответственно с 4,9±0,3 до 6,5±0,6 (р> 0,05) и с 4,5±0,6 до 6,7±0,4 (р<0,01) баллов.

1-основная группа (СТ). 2-основная группа (ЛТ илиПХТ) 3-контрольная группа (ЛТ или ПХТ). 4-контрольная группа (СТ). 160

150

148

140

122

120

80

138

120

108

100 100

150

102

100

96

94

60

62 40 20 0 ФФ

ЭФ

ФПЖ

Рис.3. Профиль качества жизни больных исследуемых групп в зависимости от метода лечения (окончательный уровень в % к исходному уровню)

67

Профиль качества жизни больных, получавших только симптоматическое медикаментозное лечение, с течением времени имел тенденцию к ухудшению. Общее качество жизни больных ухудшилось при этом с 5,4±0,3 до 4,3±0,5 баллов. Наиболее выраженная динамика показателей КЖ (ФФ, ЭФ, ФПЖ) была отмечена у больных основной группы, получавших симптоматическую медикаментозную терапию и фитотерапию без противоопухолевого воздействия. Все показатели КЖ выросли при этом в 1,5 раза (рис. 3). Средний показатель ОКЖ увеличился с 4,2±0,5 до 6,8±0,2 баллов (р<0,01). Этот факт можно объяснить развитием токсических реакций в процессе ЛТ и ПХТ, что отрицательно повлияло на качество жизни. Кроме того, очевидны различия в оценке КЖ самим больным и лечащим врачом. Симптоматический эффект противоопухолевой терапии больные не всегда связывают с улучшением своего физического и эмоционального состояния. Причина этого заключается в том, что распространенному опухолевому процессу сопутствует целый комплекс патологических синдромов, имеющих не только опухолевый генез. Основная задача фитотерапии заключалась в коррекции нарушений, в генезе которых присутствовал неопухолевый компонент. В связи с этим в исследуемых группах были выделены подгруппы больных с синдромом дыхательных нарушений и диспепсией. Диспептический синдром встречается у 25 больных основной группы и у 25 больных группы контроля. Проведен анализ частоты и выраженности диспептического синдрома. Через 3 месяца после начала лечения улучшение отметили соответственно 18 (64,3%) и 9 (36,0%) больных с диспептическим синдромом. Фитотерапия не оказала эффекта у 10 (35,7%) больных с данным нарушением. В группе контроля не отметили изменение состояния 12 (48,0%) больных и у 4 (16,0%) больных диспептический синдром нарастал (р< 0,05). Среднее значение показателя, характеризующего диспептический синдром, в группе контроля практически не изменилось и составило 20,0±0,8 баллов до начала исследования и 18,0±1,7 баллов через 3 месяца. У больных основной группы диспептический синдром уменьшился с 19,6±0,6 (100%) до 9,6±0,3; 6,0±0,3; 4,2±0,3 баллов последовательно через 1, 2 и 3 месяца. Проявления диспепсии, таким образом, значительно уменьшилось у больных, принимавших фитопрепараты «Фитомакс» и «Фитовит желудочно-кишечный». В группе контроля среднее значение показателя, характеризующее диспептический синдром, практически не изменилось. Различия в двух подгруппах по данному показателю статистически достоверны (р< 0,001). Синдром дыхательных нарушений преобладал у 28 больных основной и у 30 больных контрольной групп. У больных с синдромом дыхательных нарушений улучшение наступило в 49 (92,5%) случаях в основной и в 9 (49,0%) случаях в контрольной группе. Не отметили изменений соответственно 4 (7,5%) и 14 (25,5%) больных. Усилился синдром дыхательных нарушений у 14 (25,5%) больных группы контроля (р< 0,001). Среднее значение синдрома дыхательных нарушений уменьшилось с 16,0±0,5 до 11,2±0,4; 7,8±0,3; 9,7±0,3 баллов через 1, 2 и 3 месяца, в течение которых больные получали фитопрепараты. В контрольной группе эти показатели составили соответственно 15,9±0,5; 14,7±0,6; 12,6±0,4; 17,3±0,6 баллов. Следовательно, прием препарата «Фитовит бронхо-легочный» способствовал достоверному уменьшению дыхательных расстройств у больных основной группы (р < 0,001).

68

Таким образом, необходимо отметить, что терминальной стадии онкологического заболевания сопутствует целый ряд нарушений, имеющих сложный генез. В связи с этим возникает необходимость комплексной многокомпонентной терапии, включающей наряду с противоопухолевым воздействием неспецифическую медикаментозную коррекцию. Проведенное исследование свидетельствует о возможности уменьшения таких проявлений терминальной стадии заболевания, как диспептический синдром, расстройства со стороны органов дыхания, за счет применения фитопрепаратов. Многокомпонентный состав препаратов «Фитомакс», «Фитовит бронхолегочный», «Фитовит желудочно-кишечный» обеспечивает их неспецифическое противовоспалительное, дезинтоксикационное, адаптогенное и целый ряд других симптоматических эффектов. Какого-либо побочного действия, связанного с приемом этих препаратов не было зафиксировано. Одно из правил фитотерапии говорит о необходимости длительного, не менее месяца, лечения для реализации лечебного эффекта. В настоящем исследовании результат фитотерапии был получен через 1-2 месяца, а наилучший эффект отмечен через 2-3 месяца после начала лечения. В связи с этим фитопрепараты должны назначаться больным, ожидаемая продолжительность жизни которых превышает 2-3 месяца. Полученные результаты позволяют рекомендовать фитотерапию в качестве одного из компонентов паллиативной помощи онкологическим больным прогрессирующим раком.

3. е. Психические расстройства и их коррекция у онкологических больных. (Раздел написан совместно с к.м.н. О.Н. Шаровой и Д.А.Важениной) В публикациях последних десятилетий отмечается возрастание интереса исследователей к изучению соматопсихических и психосоматических аспектов онкологических заболеваний. Это вызвано тем, что во всем мире происходит рост неэпидемических заболеваний, в том числе пограничных психических, психосоматических и соматопсихических заболеваний. На первое место выдвигается проблема их лечения и профилактики. В настоящее время является общепринятым положение о том, что индивидуальные особенности психики являются предрасполагающими к развитию целого ряда соматических заболеваний, в том числе возникновению или предотвращению рака. Психосоматическое направление в медицине как метод, изучающий взаимосвязь соматических психических нарушений, получил широкое распространение за рубежом, начиная с пятидесятых годов нашего столетия. Отечественные ученые также придерживаются системного подхода в понимании этиопатогенеза психосоматических и соматопсихических заболеваний (Ф.Б. Березин, 1976; Ю.М. Губачев, 1978, Е.М. Стабровский, 1981). Указывается на условность выделения соматопсихического и психосоматического подходов ( В.М. Банщиков, 1978 ). Вместе с тем, изучение единства и взаимоотношений психики и сомы традиционно подразумевает рассмотрение двух моментов этих

69

взаимоотношений. С одной стороны, это изучение влияний соматической патологии на психику, или соматопсихические расстройства (В.А. Гиляровский, 1946; И.Е. Авербух, 1961; В.В. Марилов, 1992 ). Другим аспектом психосоматических соотношений является влияние психики на развитие соматической болезни, или изучение психосоматических заболеваний (М. Боухал, 1974; Ю. М. Губачев, 1992). Под данным классом заболеваний подразумеваются болезни, в происхождении которых одно из важнейших мест занимает психологический фактор. Выделяются так называемые "большие" болезни, истинные психосоматозы, к которым относятся ИБС, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, бронхиальная астма и некоторые другие. В настоящее время психосоматические расстройства определяют как группу болезненных состояний, возникающих на основе взаимодействия психических и соматических факторов и проявляющихся соматизацией психических нарушений, а также психическими расстройствами, отражающими реакцию на соматическое заболевание, или развитием соматической патологии под влиянием психогенных факторов. (Тиганов А.С., 1999). Общим признаком для данных расстройств является сочетание нарушений психической и соматической сфер, с которыми связаны особенности медицинского обслуживания больных и необходимость тесного взаимодействия психиатров и врачей соматического профиля. Психичесие расстройства различной степени выраженности при онкологической патологии - частое явление, наблюдаемое как онкологами, хирургами, гинекологами, так и психиатрами и психологами. Онкологический процесс выступает для психической деятельности в двух важных аспектах. С одной стороны (психогенной), диагноз заболевания, традиционно причисляемого к группе неизлечимых, превращает один лишь факт заболевания в серьезную психическую травму, способную сформировать психические нарушения психогенно-реактивного характера. С другой стороны (соматогенной), онкологическая патология может рассматриваться как крайний, один из наиболее тяжелых в соматическом плане фактор, с комплексом психической и физической астении, истощением, существенно облегчающим формирование соматогенных психических расстройств. Если онкологический процесс локализуется в гормонзависимых и гормонпродуцирующих органах, то велик риск развития так называемого психоэндокринного синдрома со специфическими клиническими проявлениями (В. В. Васиянова, 1996). Выделяют 5 фаз реагирования на злокачественные новообразования и рак (Kubler-Ross E., 1994): 1 фаза - анозогнозическая - появляется вслед за первым предположением о наличии у пациента опухоли. Она характеризуется отрицанием онкологической патологии, приуменьшением тяжести своего состояния, убежденностью в том, что диагноз является ошибочным. 2 фаза дисфорическая - наступает после верификации и подтвеждения диагноза и проявляется бурным протестом, гневливо-злобно-мрачным настроением, склонностью совершать какие-либо агрессивные действия по отношению к себе (суицидальные действия) и к окружающим. 3 фаза - аутосуггестивная характеризуется принятием фактов о наличии у пациента и необходимости длительного и интенсивного лечения в сочетании с «ведением торга» «главное, чтобы не было болей». 4 фаза - (депрессивная) - наступает после длительного периода терапии проявляется постепенной утратой надежды на выздоровление, проявлением пессимизма, подавленности, пассивности. 5 фаза -

70

апатическая -выражается «примирением» больного с судьбой, принятием любого исхода и сопровождается безразличием по отношению к внешним и внутренним процессам. Оперативные вмешательства являются в онкологической практике одним из основных этапов лечения и относятся наряду с опухолью к соматогенным факторам, влияющим на симптомо- и синдромообразование. В комплексе оперативного вмешательства существенную роль могут играть как сопутствующие ему анестезиологические манипуляции и возможность непосредственного патогенного воздействия на деятельность мозга, так и психологическая значимость радикальных хирургических операций с удалением органа или формированием определенного косметического дефекта. Совокупность перечисленных патогенных факторов у онкологических больных повышает риск суицидальных тенденций. Количество суицидальных попыток при онкологических заболеваниях значительно превышает подобный показатель при иных соматических заболеваниях (Менделевич В.Д., 1998). Особую группу составляют лица, перенесшие радикальные хирургические операции, относящиеся к так называемым "калечащим операциям". К ним относятся мастэктомия, гистерэктомия, овариэктомия, цистэктомия и другие (Васиянова В. В., 1996; Шарова О. Н., 2000 ). Психологические реакции на подобные операции обусловлены функциональной и нередко символической значимостью удаленных органов. Молочная железа является символом женской красоты, материнства и сексуальности. Органы малого таза символизируют детородную функцию и сексуальную принадлежность. В связи с чем многие женщины, перенесшие мастэктомию, овари- и гистерэктомию, стараются скрывать от близких истинный смысл операции, упреждая негативную реакцию со стороны мужа и его возможный уход из семьи (Менделевич В.Д., 1997). По данным литературы и результатам наших исследований, поиск корреляций между тяжестью онкологического заболевания и тяжестью психологических переживаний беспредметен, поскольку, если оценить тяжесть рака позволяют количественные математические критерии (величина опухоли, стадия онкологического процесса, наличие изменений в лимфатической системе и характер метастазирования), то проанализировать и выразить количественно тяжесть психологического состояния или психопатологических симптомов и синдромов представляется затруднительным. Даже психотическое нарушение позволительно назвать лишь условно тяжелее непсихотического, что связано с вовлеченностью в процесс личности с ее экзистенциальными параметрами, априорно неподдающимся "учету и контролю" (Гнездилов А.В., 1995) . Особый интерес представляет вопрос о влиянии психических расстройств, переживаний и преморбидных характерологических особенностей человека на протекание онкологического процесса. H.J. Eysenck (1989) в работе "Рак, личность и белки" приводит данные о связи личности с возникновением или предотвращением рака. Риск развития рака, по его мнению, связан с такими особенностями личности, как эмоциональная лабильность, экстраверсия, аномальное выражение эмоций (чрезмерное подавление чувств), а также депрессия и безнадежность. Как полагает H. Eysenck, тревога и нейротизм защищают от рака. Острый стресс, снижая эффективность иммунной системы, способствует возникновению рака. Увеличение уровня кортикостероидов, которое имеет место при депрессии,

71

снижает клеточный иммунитет и способствует развитию рака. АКТГ, связанный с тревогой и нейротизмом, наоборот, способствует укреплению защитных сил организма. Особо акцентируется внимание на том, что индивидуальные различия и генетические факторы могут оказывать существенное влияние на проявление соответствующих показателей. Меланхолия и депрессия, по мнению P.Revidi, способствуют возникновению злокачественных опухолей. Существует психологическая "подготовленность почвы" рака. По образному выражению автора, рак молочной железы нередко представляет "пассивное самоубийство" в результате чувства вины и депрессии. Сдержанность проявления эмоций, подавление половых инстинктов могут быть отнесены к этиологическим факторам развития рака молочной железы. Анорексия, бессонница, неуверенность в себе, психические травмы могут привести к развитию рака в сроки от 1 до 15 лет. Рак, подчеркивает P.Revidi, можно рассматривать как болезнь адаптации к стрессу и иммунодепрессии. А. Лоуэн (2000) считает, что рак часто развивается после смерти любимого человека, а также стресса, связанного с потерей родительской любви в раннем детстве. Подавленная злость и подсознательное стремление к смерти в течение всей жизни - это феномены, которые чаще других выявляются у онкологических больных (А. Лоуэн, 2000). I. Yalom (1977) несколько лет проводил групповую психотерапию у больных раком молочной железы. Поразительные и абсолютно неожиданные данные были получены D. Spiegel (1989), когда несколько лет спустя на катамнестическом этапе обнаружилось, что продолжительность жизни у этой группы больных существенно превысила продолжительность жизни контрольной группы пациентов, не получавших психотерапевтической помощи (цит. по И.Ялом, 2000 ). Клинико-психологические особенности и психопатологические особенности при онкологической патологии зависят от этапа основного заболевания. Выделяют, как правило, следующие этапы: поликлинический (диагностический), этап "поступления в клинику", предоперационный (предлечебный), послеоперационный, этап выписки и катамнестический этап (Гнездилов А.В., 1995). Феноменологически клинические параметры на каждом этапе представлены специфическими синдромами, о чем изложено ниже. Таким образом, онкологическую клинику по праву можно назвать психосоматической, необходимость участия врачей-психиатров, психотерапевтов и клинических психологов в реабилитации этого контингента больных очевидна. В структуре психосоматических соотношений выделяют 4 группы состояний: Соматизированные психические (соматоформные) реакции, формирующтеся при невротических или конституциональных расстройствах (неврозы, невропатии). Реакции по типу симптоматической лабильности - психогенно провоцированная манифестация либо экзацербация соматического заболевания (психосоматические заболевания в традиционном их понимании). Симптоматические психозы, манифестирующие вследствие воздействия соматической вредности на психическую сферу.

72

Психогенные (нозогенные) реакции, возникающие в связи с соматическим заболеванием, которое выступает в качестве психотравмирующего события. Частота психосоматических расстройств достаточно высока и колеблется в населении от 15 до 50 %, а среди пациентов первичной практики - от 30 до 57 % (Тиганов А.С., 1999). По результатам наших исследований, психосоматоичесие расстройства у онкологических больных составляют на диагностическом и лечебном этапах 100 %, в отдаленном от терапии рака периоде - 96 % (Шарова О. Н., 2000). Каждая из групп психосоматических расстройств характеризуется достаточным разнообразием клинических проявлений, вместе с тем имеет определенные психопатологческие особенности. Кратко их представим. С о м а т и з и р о в а н н ы е п с и х и ч е с к и е р е а к ц и и. Диагностируются на диагностисческом, лечебном этапах, а также в первые месяцы после выписки из стационара. В клинике внутренних болезней эта группа расстройств известна под названием «вегетативные, висцеровенетативные, системные неврозы, нероциркуляторная, вегетососудистая дистония». В психическом статусе пациентов с данными расстройствами на первом плане выявляются патологические телесные ощущения, имитирующие ограничение чувствительности (кожные анестезии или парестезии, частичная или полная потеря слуха, зрения, обоняния), нарушения координации и моторики (парезы, параличи, атаксия без объективной неврологической симптоматики), психалгии, телесные фантазии. Жалобы больных нередко носят вычурный характер -ощущения «надувающегося шара в животе», «обруча, охватывающего голову», «ком в горле» и т.д. В качестве облигатных признаков выступают демонстративная выразительность поведения, привлечение внимания к себе с оттенком утрированности и нарочитости. Часто наблюдаются и боли различной локализации, варьирующие по интенсивности от субъективно незначимых до выраженных, острых алгопатических феноменов. Продолжительность подобной симптоматики от 2 до 4 месяцев. В том случае, если боли с самого начала неизменны по локализации, интенсивности и не сопровождаются неврологической и венетативной симптоматикой, то говорят о х р о н и ч е с к о м с о м а т о ф о р м н о м б о л е в о м р а с с т р о й с т в е (продолжительность от 6 месяцев и более), которое выявляется в отдаленном от радикального лечения рака периоде. Для этого растройства типичны мучительный, «изнуряющий», «непереносимый» оттенок болей, чувственно описываемый пациентами «суставы грызет», «кости ломит», «что-то сверлит внутри». Характерна также четкая проекция по отношению к отдельным органам и анатомическим образованиям. Р е а к ц и и п о т и п у с и м п т о м а т и ч е с к о й л а б и л ь н о с т и. В этих случаях речь идет о психогенно спровоцированной манифестации или экзацербации проявлений соматического заболевания, то есть рецидивах злокачественной опухоли и\или метастазировании процесса. Обязательным условием отнесения к болезненных состояний к психосоматическими является наличие психотравмирующих эмоционально значимых событий, не только связанных во времени с началом распространения опухоли, но и играющим существенную патогенную роль в возникновении психосоматических расстройств у онкологических больных. Среди таких неблагоприятных

73

воздействий не только острые стрессорные факторы (смерть родственников, развод и другие), но и некоторые затяжные конфликты, травмирующие события, имеющие большую протяженность по времени. С и м п т о м а т и ч е с к и е п с и х о з ы в онкологической клинике чаще всего наблюдаются при опухолях головного мозга в пред- и послеоперационном периоде, реже при другой локализации опухоли. По данным литературы (Скворцов А. М., 1961), острые психотические состояния возможны и в терминальных стадиях онкологической болезни. Такие состояния требуют квалифицированной консультации врача-психиатра и, как правило, противопоказаны для онкологического стационара. Клинически острое психотическое состояние характеризуется психомоторным возбуждением, неадекваным поведением, нелепыми высказываниями, резко сниженным настроением, суицидальными мыслями и суицидальным поведением. П с и х о г е н н ы е р е а к ц и и (нозогении) обусловлены влиянием психотравмирующих событий, связанных с соматическим заболеванием. Структура нозогений детерминируется психологическими, социальными, конституциональными и биологическими (соматическое заболевание) факторами. Среди психологических и социальных влияний первостепенную роль играет отношение пациента к собственному заболеванию, которое в соответствии с концепцией внутренней картины болезни (Лурия А. Р., 1977) может быть сведено к двум полярным позициям: гипернозогнозия (высокая субъективная значимость переживания телесного неблагополучия) и гипонозогнозия (низкая значимость соотвествующих переживаний). Чрезвычайно важную роль в формировании нозогений у онкологических больных играет формулировка диагноза, традиционно воспринимаемого в нашей культуре как смертельно опасного и неизлечимого заболевания, а также возможность влиять на проявления болезни, ограничения в бытовой и профессиональной деятельности. Выделяют 3 основные группы нозогений - невротические, аффективные и патохарактерологические, клинические проявления которых дифференцируются в зависимости от преобладания гипер- и гипонозогнозии. К невротическим синдромам относятся тревожно-фобические (гипернозогнозия) и «невротического отрицания» (гипонозогнозия). В структуре тревожно-фобического синдрома выявляются страхи и тревожные опасения по поводу своего нездоровья и невозможности полной социальной реабилитации в сочетании с обостренным самонаблюдением, гипертрофированной оценкой угрожающих здоровью последствий заболевания. При затяжных реакциях на первый план выступают ипохондрические симптомы в виде тщательной регистрации малейших признаков телесного неблагополучия, установления щадящего, «предохраняющего» от возможных осложнений или метастазирования, режима дня и отдыха, жесткая регламентация физических нагрузок, приема лекарств, отказ от «лишнего» контакта с бытовой техникой как проявление «экологических опасений». Синдром «невротического отрицания», или «прекрасного равнодушия», представлен диссоциацией между проявлениями скрытой соматизированной тревоги (тахикардия, дрожь, потливость) и демонстративнопренебрежительным отношением к лечению, прогнозу и исходу заболевания. В беседе такие пациенты стремятся подчеркнуть идеальное физическое здоровье, «если бы не опухоль, не доставляющая дискомфорта». Однако за фасадом наигранного оптимизма имеется страх нарушения жизненно важных функций

74

организма. Соответственно пациенты охотно соглашаются выполнять лечебные процедуры и соблюдают рекомендации. Аффективные синдромы (реактивные депрессии, гипомании) также имеют два варианта. Гипернозогнозический вариант синдром ипохондрической депрессии. Он определяется подавленным настроением с тревогой и чувством безнадежности в сочетании с астенией, снижением физической активности, алгиями, другими патологическими телесными сенсациями, истерическими симптомами. На первом плане в клинической картине - пессимистическое восприятие болезни, ипохондрические фобии, тесно связанные с актуальным соматическим состоянием. Гипонозогнозический вариант - синдром «эйфорической псевдодеменции» (Смулевич А.Б., 1992), характеризуется повышенным настроением с преобладанием благодушия, неадекватно-оптимистической оценкой как настоящего состояния, так и последствий болезни. В беседе больные обнаруживают стремление к нивелировке негативных аспектов заболевания, не воспринимают себя в роли «серьезного больного». Игнорируя уговоры родственников и медицинского персонала, нарушают режим, «забывают» о необходимости приема лекарств, строят радужные планы на будущее. Данный синдром встречается у онкологических больных чаще на диагностическом этапе и в предоперационном периоде. П а т о х а р а к т е р о л о г и ч е с к и е с и н д р о м ы представлены гипернозогнозическим вариантом в виде сверхценных идей (ипохондрия здоровья) и синдромом «патологического отрицания болезни». В клинической картине при «ипохондрии здоровья» на первый план выступает не тревога и страх, а стремление к преодолению недуга с чувством недоумения и обиды. Больные постоянно задают себе вопрос, как могла произойти поразившая тело катастрофа, и поглощены мыслями «любой ценой» восстановить свой физический и социальный статус. При этом они ощущают в себе потенциальные возможности усилием воли «переломить» ход событий, положительно повлиять на течение и исход соматического страдания, «модернизировать» лечебный процесс приемом специальных диет, физических упражнений, нередко вопреки или минуя медицинские рекомендации - «преодолевающий стиль поведения» (A. Barsky, G. Klerman, 1983). Синдром «патологического отрицания болезни» занимает приоритетное место в структуре психопатологических феноменов у онкологических больных. Полное отрицание заболевания с убежденностью в абсолютной сохранности функций организма отмечается редко. Чаще же наблюдается тенденция к минимизации тяжести проявлений соматической патологии. В этом случае пациенты отрицают не заболевание как таковое, а лишь те его аспекты, которые имеют угрожающий смысл. Так, исключается возможность летального исхода. Пациент знает, что при недуге, которым от страдает, смерть возможна, но убежден, что именно его это не коснется (благодаря «чуду», «волшебному воздействию» нового, неизвестного ранее средства непременно наступит исцеление). Характерно, что вне сферы внимания оказываются наиболее тяжелые нарушения деятельности внутренних органов, в то время как акцент ставится на второстепенных, малозначащих симптомах. Иногда обнаруживается склонность к «перенесению» болезненных ощущений с пораженных на здоровые органы. Пациенты избегают говорить и даже думать о болезни, но вместе с тем охотно «эксплуатируют» тему здоровья.

75

Клинические аспекты отрицания болезни изучены еще недостаточно. В психодинамической психиатрии этот феномен рассматривается как механизм психологической защиты (искаженное восприятие реальности и защита своих внутренних структур от чувств тревоги, гнева, вины и других неприятных феноменов) . Поэтому приведем более подробно результаты наших исследований в области психических расстройств у онкологических больных. На катамнестическом этапе (от 1 года и более с момента перенесенного лечения рака) частота психосоматических расстройств у больных раком молочной железы составляет 96 % (Шарова О.Н., 1999). Они представлены 3 клиническими вариантами психических расстройств: 1. Аффективный вариант объединял тревожный, тревожно-депрессивный и депрессивный синдромы. 2. Ипохондрический вариант включал собственно ипохондрический синдром, дисморфофобический и нозофобический синдромы. 3. Невротическая деперсонализация - вариант был представлен одноименным синдромом. Изучение личностных особенностей женщин, страдающих раком молочной железы, на диагностическом и лечебном этапах выявило достоверно большее (p<0,05) число акцентуированных личностей по психастеническому и шизоидному типам, а также личностей с сочетанием этих двух радикалов, в сравнении с контролем здоровых лиц. По клиническим и экспериментально-психологическим данным обнаружено 4 механизма психологической защиты (МПЗ) у больных после радикального лечения рака молочной железы: “Уход в болезнь”, “Уход из реальности”, “Уход в семью”, “Стремление к реституции”. МПЗ «Уход в болезнь» наблюдался у 30% больных. Круг интересов этой группы больных сводился к предотвращению рецидивов и метастазов рака. Эгоцентрически-инфантильные и демонстративные личности предпочитали данный способ защиты. МПЗ «Уход из реальности» был выявлен у 22% женщин. Эти пациентки стремились к получению удовольствия и\или релаксации путем употребления психоактивных веществ (алкоголь, транквилизаторы) или путем приобщения к религиозным, неформальным общественным организациям, которого не наблюдалось до лечения рака. В этой группе преобладали лица с аутичными чертами характера, предпочитающие получение удовольствий без учета социальных норм и одобрения. МПЗ «Уход в семью» наблюдался у 38% пациенток. Интересы семьи были преобладающими в повседневной жизни этих больных, поэтому происходило ограничение их социальных и производственных контактов. «Без семьи - нет меня», «Я - это моя семья», «Мне хорошо, когда у мужа и детей все хорошо» основные составляющие высказываний этих больных. Личные проблемы и заботы ими вытеснялись и уходили на второй план, в том числе и их болезнь. Данный вариант МПЗ был характерен для женщин с чертами аффективной ригидности и тревожной мнительности. МПЗ «Стремление к реституции» выявлен у 10% женщин. Его предпочитали женщины гипертимные, стеничные, реально принявшие последствия радикального лечения рака молочной железы и совершившие активные действия по восстановлению утраченной молочной железы в рамках возможного - пластика груди с помощью хирургического вмешательства. При аффективном варианте психических расстройств и невротической деперсонализации наиболее распространенным способом психологической

76

защиты был «Уход в семью», при ипохондрическом варианте - чаще наблюдалась модель поведения «Уход в болезнь». Л е ч е н и е и о р г а н и з а ц и я п о м о щ и б о л ь н ы м. Помощь при психосоматических расстройствах включает проведение различных профилактических и лечебных мероприятий, при которых требуется системный подход с участием врачей различных специальностей - онкологов, хирургов, психиатров и клинических психологов. С психиатрической точки зрения важны как лекарственное лечение, так и психотерапия и психокоррекция. Фармакотерапия имеет двоякое назначение: устранение и редукция проявлений патологии внутренних органов (назначение соматотропных препаратов), купирование психических нарушений. Используются психотропные средства разных групп - анксиолитики, антидепрессанты, транквилизаторы, реже нейролептики и ноотропы. Лекарственное лечение психосоматических расстройств проводится строго индивидуально и с учетом сопутствующей соматической патологии и ведущего психопатологического синдрома. При выборе лечения учитываются психосоматические нарушения, соматическое состояние пациентов, а также особенности взаимодействия психотропных препаратов с другими медикаментами. Кроме того, важно учитывать возраст больных, сниженную толерантность к психотропным препаратам из-за сопутствующих заболеваний (поражений) печени, почек, легких. В связи с изложенным может быть выделено несколько практических рекомендаций. При использовании психотропных средств целесообразно ограничиться проведением монотерапии, назначением лекарств в малых (амбулаторных) дозах. Для установления индивидуальной переносимости и предотвращения побочных эффектов повышение суточного количества препаратов проводится постепенно. Психотропные средства показаны в первую очередь при гипернозогнозических состояниях, особенно в тех случаях, когда в клинической картине преобладают тревожно-фобические симптомы. При гипонозогнозических состояниях в первую очередь проводится психотерапия, облегчающая последующий прием лекарств. Транквилизаторы (бензодиазепиновые анксиолитики) показаны при нозогених, нарушениях сна, истероипохондрических явлениях. Антидепрессанты (трициклические, ингибиторы обратного захвата серотонина) показаны при нозогениях, депрессивных реакциях, протекающих с преобладанием тревожных, астенических, вегетативных явлений. Ноотропы (пирацетам, пантогам, пикамилон) показаны пир нозогенных реакциях, протекающих с преобладанием астенических расстройств. Неролептики показаны в первую очередь при лечении нозогенных реакций по типу «эйфорической псевдодеменции», хронического соматоформного болевого расстройства и психозов. Чаще применяются галоперидол, сонапакс, мелерил, реже - аминазин. Самочувствие больных с психосоматической патологией значительно улучшается при купировании расстройств сна. Агрипния чаще всего наблюдается при нозогенных реакциях, сопряженных с нарастающей к вечеру тревогой (страх умереть во сне, страх повторного приступа). Кроме того, возможна симптоматическая бессонница на фоне соматического заболевания.

77

Для улучшения сна в первую очередь целесообразно устранить болезненные проявления, препятствующие засыпанию, отменить вечерний прием соматотропных средств, провоцирующих бессонницу. Лечение бессонницы чаще проводится производными бензодиазепина (сибазон, феназепам). Однако применение этих препаратов должно быть не более 10-14 дней с учетом сопутствующего соматического состояния. Психотерапия психосоматических расстройств проводится с несколькими целями. Во-первых, она может носить симптоматический характер, помогая снизить тревожность, отвлечь внимание от болезненных переживаний. Выбор конкретного метода симптоматической психотерапии основывается прежде всего на «субъективной адекватности», т.е. в соответствии с ожиданиями больного , внутренней картины болезни, с интеллектуальными и образовательными возможностями больного. Во-вторых, психотерапия может использоваться и как собственно патогенетический метод. Он основывается на современной концепции психосоматических расстройств, согласно которой источником ряда заболеваний являются неразрешенные интрапсихические конфликты и недостаточность психологических ресурсов у больного для переработки этих конфликтов. Наиболее эффективны аналитическая психотерапия, методы, связанные с различными способами осознания бессознательных конфликтов (психодрама, групповая психотерапия). Для коррекции явлений алекситимии (невозможность выразить вербально свои эмоции) используются гештальттерапия, телесно-ориентированная психотерапия, нейролинвистическое программирование, методы с использованием биологической обратной связи. Консультант-психиатр, работающий в клинике соматического профиля с онкологическими больными, обязан выявить и диагностировать психическое нарушение, решить дифференциально-диагностические вопросы и определить совместно с лечащим врачом тактику лечения больного, а в дальнейшем при повторных консультациях осуществлять контроль за терапией. При тяжелых психических расстройствах наблюдение и терапию целесообразно осуществлять в специализированных психиатрических отделениях. Пациентам, не нуждающимся в стационарном лечении, специализированную помощь оказывают в условиях психотерапевтического/психиатрического кабинета территориальной поликлиники. Глава 4. КОМБИНИРОВАНОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЖЕЛУДКА. (Глава написана совместно с к.м.н.Т.М.Шарабурой и к.м.н.Надвиковой). Рак желудка остается одним из наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний с высоким уровнем смертности. Низкие показатели выживаемости больных раком желудка после хирургического лечения послужили основанием для поиска адъювантных методов, которые могли бы повысить эффективность лечения, одним из которых является лучевая терапия. Вместе с тем облучение долгое время не находило широкого применения при лечении больных со злокачественными опухолями желудка, что объяснялось радиорезистенностью аденогенных новообразований.

78

Внедрение в практику источников высоких энергий, расширение познаний в радиобиологии и клинической радиологии позволило значительно повысить эффективность лучевого воздействия и снизить его токсичность. Новые возможности в лучевой терапии рака желудка большинство авторов связывают с совершенствованием режимов фракционирование, что является наиболее простым и доступным методом радиомодификации. В литературе появились сообщения об улучшении показателей выживаемости больных раком желудка при комбинированном лечении с предоперационным облучением. Проведение лучевой терапии у больных с нерезектабельными опухолями желудка позволило улучшить качество и, в ряде случаев, продолжительность их жизни. Тем не менее, ряд вопросов, касающихся топометрии, доз облучения и их фракционирования, определяющих эффективность лучевого лечения, остаются нерешенными. Анализ исторического опыта и современных представлений в области радиобиологии позволили разработать оригинальную методику лучевой терапии рака желудка с нетрадиционным фракционированием дозы, результаты клинического применения которой представлены в настоящей главе. 4.а. Исторический аспект комбинированного лечения рака желудка. Рак желудка является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований, поэтому совершенствование методов его лечения на сегодняшний день – важная задача клинической и эксперементальной онкологии. Наиболее распространенным методом лечения рака желудка остается хирургическим. Его история насчитывает почти целое столетие. Еще в 1881 году Теодор Бильрот выполнил первую успешную резекцию желудка по поводу рака. Продолжительный период развития позволил разработать и научно обосновать принцип этого метода. Формирование принципов оперативного лечения основано на следующем: 1. Характеристика опухолевого поражения: локализация патологического очага, биологические свойства опухоли, стадия заболевания. 2. Общесоматическом состоянии больного: наличие сопутствующей патологии, выраженность нарушений жизнедеятельности организма, обусловленных участием опухоли в обменных процессах. 3. Физиологических признаках пациента: возраст, пол. 4. Технических приемах используемых в течении операции, позволяющих улучшить непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения рака желудка. Основными утвердившимися в онкологической практике операциями при раке желудка являются: субтотальная дистальная резекция желудка, субтотальная проксимальная резекция, гастрэктомия. Определение целесообразных пределов резекции связано с учетом локализации опухоли. В Международной классификации (1989) желудок разделен на три анатомических отдела: 1 - верхняя треть (субкардиальный, кардиальный отделы, дно желудка): 2 - средняя треть (тело желудка); 3 - нижняя треть (пилороантральный отдел). Опухоль относят к отделу, в котором располагается основная ее часть. Наиболее часто рак желудка локализуется в нижней трети – 65%, в 20% патологический очаг располагается в средней трети, на долю верхней трети приходится 15% опухолей. При поражении пилороантрального отдела выполняется дистальная субтотальная резекция

79

желудка. Если опухоль находится в теле желудка, единственный способ хирургического лечения - гастрэктомия. При раке верхней трети желудка операцией выбора является субтотальная проксимальная резекция. Адекватное проведение операции по поводу рака желудка требует от хирурга также учета размеров опухоли. Многие онкологи в настоящее время вместо афоризма Н.Н. Петрова (1958): „Маленькая опухоль - большая операция, большая опухоль – никакой операции", придерживаются мнения Е.Л. Березова (1946) " Малая опухоль большая операция, большая опухоль - еще большая операция. " В тех случаях, когда опухоль занимает не более верхней или нижней трети желудка, возможно выполнение субтотальной резекции желудка. При размере опухоли больше одной анатомической зоны трудно соблюсти границы, продиктованные онкологической целесообразностью и чаще всего приходится прибегать к гастрэктомии. Объем хирургического вмешательства определяется также характером роста опухоли. Линия резекции должна проходить за пределами внутристеночного распространения патологического очага. Экзофитные раки (30%) растут в просвет желудка, имеют четкие границы, причем, макроскопическая граница опухоли почти совпадает с микроскопической, распространяясь за видимые границы опухоли в пределах 1-2 см. Эндофитные формы рака (10%) инфильтрируют стенку желудка, вовлекая в процесс все слои, долго не повреждая поверхность слизистой оболочки. От видимой границы опухоли при микроскопическом исследовании раковые клетки определяются на расстоянии 5-7 см. Чаще всего встречаются смешанные формы рака (60%), сочетающие в себе экзофитный и инфильтрирующий рост, четких границ не имеют и распространяются от видимой границы на 5-7 см.. Часть авторов считают, что при инфильтративных и смешанных опухолях, независимо от локализации и размеров первичного очага, требуется гастрэктомия. Литературные данные последних лет опровергают это мнение. В.П. Летягин (1980), проанализировав отдаленные результаты хирургического лечения 1335 больных с инфильтративным раком желудка, доказал, что выполнение гастрэктомии при локализации опухоли в нижней или верхней трети желудка нецелесообразно, поскольку это не приводит к улучшению отдаленных результатов. Исходя из вышеизложенного, линия резекции желудка при операциях по поводу рака должна проходить при экзофитной форме роста опухоли на уровне 5 см от видимого края патологического очага, при инфильтративной – на 8 см.. От гистологического типа опухоли в значительной степени зависит способность ее к метастазированию. По данным В.В. Серова (1970) метастазы в лимфатических узлах при аденокарциноме обнаружены у 35,8°/о больных; при солидном раке - у 42,8%; при недифференцированном мелкоклеточном раке - у 55,4%: при слизистом раке - у 65,7%, таким образом получение морфологической верификации в дооперационном периоде также является важным фактором в выборе объема оперативных вмешательств. Дифференцированные формы рака позволяют выполнять резекции желудка, при низкодифференцированных опухолях большинство авторов склоняются к выполнению гастрэктомии. Эффективность хирургического лечения рака желудка в основном зависит от стадии заболевания. Стадийность опухолевого поражения определяется тремя параметрами: глубиной инвазии опухоли (Т), наличием или отсутствием регионарных метастазов (N), наличием или отсутствием отдаленных метастазов

80

(М). Между ними имеется тесная взаимосвязь, поэтому целесообразно рассмотреть закономерности метастазирования рака желудка. В зависимости от путей распространения выделяют следующие группы метастазов при раке желудка: 1) лимфогенные, наиболее важные в клиническом отношении и занимающие первое место по частоте; 2) гематогенные, обычно поражающие внутренние органы; через воротную вену опухолевые клетки попадают в печень, где они оседают, или, проникая через нижнюю полую вену попадают в общий кровоток и заносятся в различные органы и ткани (легкие, головной мозг, кости, почки): имплантационные, возникающие в результате контакта соседнего органа с опухолью или перемещения клеток опухоли по брюшной полости. Метастазирование при раке желудка по данным У.Т. Такулова (1972) изменяется по мере прогрессирования. Этапность метастазирования соответствует анатомической зональности, на определенной стадии опухолевой прогрессии присоединяется ретроградное распространение опухолевых клеток из-за блока естественных путей оттока лимфы с возникновением лимфатических коллатералей и лимфо-венозных анастомозов. Группы лимфатических узлов участвующих в лимфооттоке из желудка в соответствии с классификацией Японского научно-исследовательского общества по изучению рака желудка. Главные правила изучения рака желудка в хирургии и патологии делятся на 16 групп. Исходя из сказанного, задача хирургического лечения заключается не только в удалении опухоли с учетом ее внутристеночного распространения, но и в обязательном удалении лимфатических узлов как пораженных, так и тех, которые могут быть поражены опухолевым процессом. В 1936 году К.П. Сапожников предложил принципы мобилизации желудка вместе со связочным аппаратом. Это послужило началом нового направления в хирургии рака желудка. Подходы к лимфадендиссекции до настоящего времени неоднозначны. Проблема этого вопроса связана с отношением к двум видам лимфатических узлов: 1. расположенным в связках желудка или непосредственно прилежащих к нему (1-7 группы узлов по указанной выше классификации); 2. внесвязочным, регионарным для желудка париетальным лимфатическим узлам (8-16 группы). Гастрэктомия позволяет удалить в полном объеме связочные лимфатические узлы, при субтотальных резекциях римфаденэктомия остается неполной. Выделяют три степени радикальности лимфаденэктомии при операциях по поводу рака желудка: R-1, R-2, R-3. Вопрос о расширенной лимфаденэктомии решается неоднозначно. Часть авторов считает, что расширенная лимфаденэктомия должна выполняться только как лечебная манипуляция, в тех случаях, когда во время операции уже имеются метастазы. В работах последнего десятилетия отстаивается мнение о целесообразности профилактических лимфаденэктомии K.Daisure, О.Toshiro в 1994 году, проанализировав результаты 1499 операций по поводу рака на основании морфологического исследования установили, что точность клинической интраоперационной оценки состояния регионарных лимфатических узлов составляет всего 56,6°/о случаев. Наряду с этим, Donglass H.O. (1989) отмечает, что при выполнении R–2 профилактических лимфадендиссекции

81

субклинические метастазы при гистологическом исследовании после операции выявляются в 20-23% наблюдений. Изложенные факты свидетельствуют в пользу профилактических расширенных лимфадендиссекций. Часть хирургов включают в объем лимфадендиссекции при операциях по поводу рака верхней трети желудка выполнение спленэктомии. Большинство онкологов сдержанно относятся к такому объему оперативных вмешательств. А.Г. Савиных писал, что "селезенка располагая антибластомными функциями способствует сопротивляемости организма злокачественному росту." Лурье А.С. (1971) считает профилактическую спленэктомию нецелесообразной, поскольку проведенные им исследования выявили, что при сохранении селезенки 5-ти летняя выживаемость составляет 31,1%, без нее - 22,7% . Демин Е.В. (1979) оправдывает выполнение спленэктомии в тех случаях, когда имеются онкологические показания: прорастание опухоли или метастазы в селезенку, инфильтрация опухолью свода желудка, хвоста поджелудочной железы или метастазы в лимфатические узлы по ходу селезеночных сосудов. Решение вопроса о необходимом и достаточном объеме лимфадендиссекции определяющем радикализм оперативных вмешательств, сопряжено с уровнем инвазии опухоли. Отчетливо выражена закономерность: чем глубже прорастает опухоль, тем вероятнее метастазирование. М.А. Зыбина (1968) отмечает, что при прорастании серозной оболочки в 60% случаев уже имеются метастазы в регионарные лимфатические узлы. Таким образом, решение вопроса о выборе оптимального объема оперативного вмешательства при раке желудка, определяет прогноз хирургического лечения. Непосредственные результаты хирургического лечения больных раком желудка наиболее объективно характеризуют послеоперационные осложнения и летальность. На современном этапе развития хирургии желудка уменьшение послеоперационных осложнений и летальности во многом зависит от методики операции. При дистальных субтотальных резекциях эти показатели значительно лучше, чем при гастрэктомии и проксимальной резекции желудка. Это обусловлено рядом причин, основными из которых многие авторы считают отсутствие серозного покрова на пищеводе и разнородность сшиваемых тканей. Для нивелирования этих негативных моментов изобретен ряд методик восстановления непрерывности пищеварительного тракта, позволяющих дополнительно укрыть линию сшивания тканей. Применение муфтообразных и инвагинационных анастомозов уменьшило количество несостоятельностей пищеводно-кишечных швов. Несмотря на это, непосредственные результаты гастрэктомии (ГЭ) оставляют желать лучшего. Отмечаются большие колебания в показателях послеоперационной летальности после выполнения ГЭ от 0 до 28,5% больных. Это лишний раз подтверждает, что непосредственные результаты оперативного лечения во многом зависят от квалификации хирургов, подбора больных и технического оснащения клиник. Проксимальная субтотальная резекция желудка занимает промежуточное положение в показателях послеоперационной летальности, в среднем составляя 15,6°/о больных. В структуре послеоперационных осложнении первое место занимают гнойно-септические, самым опасным из которых является перитонит, так как летальность при его развитии достигает 61,2 - 90% больных (А.А.Клименков, 1984: В.И. Столяров, 1989), основной причиной его

82

возникновения служит несостоятельность швов пищеводно-кишечного и желудочно-кишечного анастомозов. И по этому показателю колебания между различными клиниками чрезвычайно велики: от 0,7 до 22,0% больных. При несостоятельности швов анастомоза летальность составляет 42 – 88%. К менее грозным осложнениям при операциях по поводу рака желудка относятся следующие: пневмония (0,5 - 30% больных), панкреатит (0,6 - 17,2°/о), панкреонекроз (0,6 - 2,9%), нагноение послеоперационной раны (7,4%), поддиафрагмальный абсцесс (0,6 - 5,0%), несостоятельность культи 12-перстной кишки (0,2 - 1,4%), кишечная непроходимость (0,6 - 1,8%), тромбоэмболии различной тяжести (до 55%), кровотечение (0,7%). Как видно из представленного материала, операции по поводу рака желудка влекут за собой большое количество осложнений разнообразного характера. Это утяжеляет течение послеоперационного периода и достаточно часто приводит к летальным исходам. Отдаленные результаты лечения зависят от стадии заболевания. При 1-11 стадии рака желудка выживаемость после хирургического лечения в среднем составляет 66,7 - 84,5% больных. При III стадии этот показатель снижается до 15 -37%. В первые годы после операции больные умирают в результате рецидивов (50-60%) и регионарных метастазов (40-70%), то есть местного прогрессирования процесса. В 20-50% случаев локорегионарные рецидивы болезни сочетаются с отдаленными метастазами. Достоверно изучить закономерности локализации возобновления опухолевого роста можно лишь на основании данных повторных операций и аутопсий. Клинически выявить рецидивы в ложе опухоли и лимфатических узлах достаточно сложно. Наиболее подробно эти вопросы отражены в зарубежной литературе. Данные отечественных авторов согласуются с приведенными в таблице. Д.А. Арапов (1962) на 203 вскрытия больных умерших в первые три года после хирургического лечения рака желудка, в 136 случаях (65%) выявил рецидив в культе желудка. А.М. Суслов (1961) на 153 аутопсиях обнаружил рецидив в ложе опухоли у 60% о погибших. Представленные результаты ставят под сомнение устоявшееся мнение о том, что основной причиной смерти больных после хирургического лечения являются отдаленные метастазы. Это раскрывает резервы возможного повышения эффективности лечения рака желудка путем дополнительного локо-регионарного воздействия на опухолевые клетки. Одним из методов такого воздействия является ионизирующее облучение. Быстрое развитие клинической и экспериментальной онкологии в 60-80гг., радиобиологические исследования раскрывающие механизм регрессии опухоли под влиянием облучения и расширение познаний клинической дозиметрии, на сегодняшний день позволили говорить о презумпции лучевой терапии, то есть о том, что лучевая терапия эффективна в лечении больных с онкологической патологией и всегда должна применяться в терапии злокачественных новообразований, кроме тех случаев, где она противопоказана. Сложности лучевой терапии рака желудка связаны не только с тем, что основной гистологический тип опухоли данной локализации - аденокарцинома, традиционно считается радиорезистентной, но и с топографо-анатомическими особенностями органа. Глубокое расположение желудка, его подвижность, близость органов с низкой толерантностью к лучевому воздействию (печень, поджелудочная железа, тонкий кишечник) усложняет проведение адекватной лучевой терапии.

83

Девитализационный эффект лучевой терапии базируется на теории преимущественного поражения опухолевой ткани по сравнению с нормальной. С одной стороны это обусловлено существующими различиями между нормальными и опухолевыми клетками (биохимические, антигенные), влияющими на их радиочувствительность. С другой стороны, что является наиболее важным, опухолевая ткань имеет меньшую репаративную способность, поскольку скорость размножения нормальных клеток соответствующей ткани больше, чем опухолевой. Вышеизложенное объясняет существование терапевтического интервала, при достаточной широте которого возможна эффективная лучевая терапия злокачественных новообразований. Регрессия опухоли под влиянием лучевой терапии осуществляется вследствие непосредственной гибели наиболее радиочувствительных опухолевых клеток в результате нарушения центральных связей в молекуле ДНК. Такой механизм воздействия возможен для хорошо оксигенированных клеток, располагающихся по периферии опухоли, или только что вновь образовавшихся метастатических очагах. Гибель гипоксических клеток в основном наступает за счет нарушения процессов размножения и реакции со стороны окружающей нормальной ткани (пролиферация соединительной ткани стромы опухоли, сосудов). При изучении пострадиационного восстановления опухоли выявили, что повреждения хромосомных структур клетки имеют характер потенциальных повреждений, которые с течением времени способны восстанавливаться. Сказанное послужило современным ученым А.С. Павлову (1980), Г.В. Голдобенко (1995), С.Л. Дарьяловой (1997), Г.В. Харченко (1993), А.В.Бойко (1995) основанием для вывода о том, что наиболее целесообразным представляется комбинированное лечение, лучевая терапия с последующей операцией. С одной стороны, основная масса опухоли удаляется до реализации пострадиационного восстановления, с другой - механическая травма усиливает выход генетических повреждений оставшихся опухолевых клеток. Это возможно в связи с тем, что они, не находясь под влиянием гомеостатического контроля организма, в связи с меньшими репаративными способностями более подвержены повреждающим воздействиям, чем здоровые ткани. Р.А.Мельников (1983) выделил в биологическом обосновании для предоперационного облучения несколько аспектов: 1. Периферия опухоли интимно связана с кровеносным руслом и лучше снабжается кислородом, поэтому она более чувствительна к облучению, чем аноксическая центральная часть. 2. Ответ опухоли на облучение обратно пропорционален числу клеток. Мелкие скопления опухолевых клеток в лимфатических сосудах и небольшие лимфогенные метастазы могут быть девитализированы меньшими дозами, по сравнению с большими массами опухолей. 3. Облучение перед операцией может уменьшить диссеминацию злокачественных клеток в операционном поле и их распространение в кровеносное русло. И.В. Колядюк (1975), руководствуясь этими положениями, определила цели предоперационного облучения рака желудка: 1. Ликвидация внутристеночных опухолевых диссиминатов. 2. Уничтожение микрометастазов в регионарных лимфатических узлах. 3. Снижение биопотенциала опухоли. 4. Профилактика имплантационных метастазов.

84

Для достижения поставленных целей необходимо решать ряд задач, наиболее важной из которых является расширение границ терапевтического интервала. В лечении рака желудка эта проблема наиболее актуальна. В процессе планирования лучевой терапии уровень поглощенной очаговой дозы определяется не только степенью эрадикации клеток опухоли, но и толерантностью окружающих нормальных тканей. Толерантность тканей располагающихся рядом с желудком органов низкая, поэтому терапевтический интервал узкий. Имеются два альтернативных подхода к расширению терапевтического интервала, основанных на особенностях метаболизма опухолей желудка. С одной стороны, они рассчитаны на преимущественную защиту нормальных тканей, с другой - на избирательное усиление радиочувствительности раковых клеток. Совершенствование схем облучения обладает разнонаправленным радиомодифицирующим эффектом. Поэтому до настоящего времени ведется поиск оптимальных режимов фракционирования, суммарных доз, выбор полей облучения и продолжительности предоперационного интервала, адекватных для предоперационной лучевой терапии в комбинированном лечении больных раком желудка. История развития предоперационного облучения больных раком желудка начинается с 60-х годов. В то время предпринимались попытки добиться успеха, применяя классический способ дробления дозы, но из-за недостатков методики повышения эффективности лечения не произошло. Продолжительность предоперационного облучения и двухнедельный предоперационный интервал увеличивает опасность метастазирования и возобновления опухолевого роста. За это время происходит репарация опухолевых клеток от сублетальных повреждений и начинаются процессы репопуляции опухолевой ткани, из-за чего теряется целесообразность предоперационной лучевой терапии. Положительным моментом применения предоперационного облучения по этой схеме явилось уменьшение опухолевой массы, позволяющее переводить нерезектабельные опухоли в резектабельные. Использование концетрированного облучения при раке желудка, для которого характерна небольшая суммарная очаговая доза, подводимая к патологическому очагу в сжатые сроки укрупненными фракциями, позволило сократить предоперационный интервал до 1 - 2 суток и добиться увеличения радиопоражаемости опухоли в целом. Тем не менее, ряд авторов отмечает, что у 50-б0% больных в процессе лечения выражены лучевые реакции в виде тошноты, рвоты, появления слабости, головокружения. К концу курса снижается абсолютное и относительное количество лимфоцитов, ухудшаются показатели функционального состояния печени. Схема динамического фракционирования дозы в лечении опухолей желудка впервые была применена и изучена в Московском научноисследовательском институте имени П.А.Герцена. Обоснованная радиобиологическими законами, эта методика более эффективная, чем классическое фракционирование, нивелирует недостатки ИКК, однако неоправданно отодвигает основной этап комбинированного лечения хирургический, что является неблагоприятным моментом в связи с указанными выше закономерностями пострадиационного восстановления. В 1995 году появилось сообщение о применении в комбинированном лечении рака желудка крупных фракций 7,5 Грей одномоментно, ежедневно, до СОД 22,5 Грей, но его использование по уже имеющимся результатам 2-х и 3-х

85

годичной выживаемости уступает предыдущим режимам фракционирования. Избирательным радиомодифицирующим методом, направленным на противолучевую защиту нормальных тканей, является гипоксирадиотерапия (ГГС). Она основана на том, что гипоксические клетки опухоли адаптируются к недостатку кислорода, поэтому действие острой гипоксии сказывается на них в меньшей степени, чем на хорошо оксигенированных окружающих тканях. Эффект достигается путем вдыхания газовой смеси, содержащей 8-10% кислорода. При этом появляется возможность повысить дозу облучения на 2025%, но в связи с тем, что применение ГГС усложняет процедуру облучения, широкого применения метод пока не нашел. Аномально высокая потенциальная способность опухолевых клеток к потреблению и метаболизированию глюкозы с образованием лактата, то есть к гликолизу использована для радиомодификации кратковременной гипергликемией. За счет гипоксического эффекта вследствие капилляростаза и увеличения вязкости крови осуществляется защита тканей во время облучения. После воздействия ионизирующего облучения этот же феномен помогает реализации сублетальных повреждений в опухолевых клетках - в летальные. Кроме того, происходит самоподкисление опухоли, что по мнению В.С. Шапота "...ставит опухоль в пессимальные условия, делает ее избирательно ранимой по отношению к любым повреждающим воздействиям." Методика широко изучается в эксперименте, но клинического применения при раке желудка пока не находит. Для избирательного повышения радиочувствительности гипоксических клеток опухоли на сегодняшний день имеются несколько методик, наиболее известны из них две: гипербарическая оксигенация (ГБО) и применение химических электронакцепторных соединений в частности - метранидозола и мезонидозола (МЗ). А.В. Бойко на съезде онкологов России (1995) отмечала, что К ГБО и электронакцепторным соединениям отношение в настоящее время, мягко говоря, прохладное". Объясняется это несколькими причинами. При ГБО технической сложностью метода, невозможностью определить кислородный статус опухоли и его динамику в процессе вдыхания кислорода. МЗ очень токсичен, при небольших дозах сенсибилизирующий эффект мал, а внутриопухолевое введение резко ограничено локализацией желудка. Последние годы особый интерес вызывают исследования по применению гипертермии. Повышение температуры в диапазоне 40-45С0 обладает собственным повреждающим действием на клеточном уровне. Более выраженному повреждению опухолевых клеток способствует низкий кровоток, сниженные значения РН в гипоксических зонах. Подавляя процессы репарации, гипертермия способствует выраженной сенсибилизации опухоли к лучевому воздействию. Терморадиотерапия с успехом используется при лечении меланом, рака прямой кишки, опухолей молочной железы, головы, шеи. Недостатком методики является ограниченность применения в связи с плохой переносимостью больными и необходимостью дополнительных материальных затрат для ее внедрения. Оценивая опыт комбинированного лечения рака желудка с применением ионизирующего излучения, следует признать, что оптимизация схем предоперационного облучения является наиболее простым и общедоступным методом радиомодификации. Исходя из этого, одной из первостепенных задач клиницистов является его совершенствование, другой - внедрение

86

разработанных методик в практику большинства учреждений, занимающихся лечением этой патологии. Последнее часто не удается из-за скептического отношения ряда онкологов к предоперационному облучению рака желудка, считающих, что ионизирующее излучение не может улучшить отдаленные результаты лечения. Кроме того, существует мнение о том, что предоперационное облучение неблагоприятно действует на непосредственные результаты оперативных вмешательств. Поэтому, первым этапом в изучении методик лучевого лечения, применяемых в дооперационном периоде, является анализ послеоперационных осложнений и летальности. Существующая литература по комбинированному лечению рака желудка с использованием предоперационного облучения в основном касается двух режимов облучения: ИКК и СДФ. Большинство авторов отмечают, что ионизирующее излучение не влияет на ход операции и послеоперационную летальность. В.С.Зуй (1993) приводит анализ этих показателей при нескольких вариантах предоперационного лечения, отмечая, что при ИКК осложнения составили 17,8% больных, а летальность 10%. При СДФ получены такие же результаты. После хирургического лечения без применения предоперационного облучения данные несколько хуже: 26% и 13,1% больных соответственно. Автор отмечает, что осложнения после при комбинированном лечении протекают не тяжелее, и поэтому соотношение показателей частоты летальности и осложнений остаются равнозначными при различных методах лечения. При ИКК, однако, в некоторых случаях ткани брюшной полости, особенно у стенки желудка, визуально и пальпаторно представлялись утолщенными, отечными. Иногда в отлогих местах отмечалось небольшое количество серозного экссудата. Хотя это и создавало некоторые трудности при мобилизации и резекции желудка, но не повлекло за собой увеличения послеоперационных у осложнений и летальности. Полученные В.С. Зуем результаты полностью согласуются с данными других авторов, которые представлены в таблице. Анализируя представленные результаты, действительно можно прийти к выводу о том, что лучевая терапия не влияет на развитие осложнений и не увеличивает летальность после хирургических вмешательств, поэтому может применяться в комбинированном лечении рака желудка. Достоверным критерием эффективности применяемого лечения онкологических больных служит их выживаемость. Наиболее часто рассматривается трех- и пятилетняя выживаемость, так как в первые годы этот показатель в основном связан с возникновением рецидивов и локо-регионарных метастазов. Смерть больных в последующие годы чаще свидетельствует о генерализации процесса в связи с возникновением отдаленных метастазов, хотя не редко имеется сочетание этих проявлений, так как они являются результатом развития единого опухолевого процесса. Имеющийся опыт этих работ свидетельствует о положительном эффекте предоперационной гамматерапии. В стратифицированном исследовании В.Ю.Скоропада (1992), трехлетняя выживаемость у больных после комбинированного лечения с поражением слизистого и подслизистого слоев желудка (Т-1) составляла 92,3°/о, с поражением мышечного и субсерозного слоя (Т-2) - 80%, с пенетрацией серозной оболочки (Т-З) - 76,7%, при наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы – 75%, при их отсутствии –84,0%. М.И. Талаев (1995) при сравнительном анализе результатов хирургического лечения и лечения с использованием в дооперационном

87

периоде лучевого компонента в режиме ИКК выявил преимущества второго по показателям пяти и десятилетней выживаемости больных. Пять лет после хирургического лечения прожило 35%, в то время как после комбинированного - 57% больных. Десять лет выжили 27,3% и 43,6% больных соответственно. О.В. Локтионова (1995) отмечает увеличение показателя выживаемости при комбинированном методе анализируя его через три, пять и десять лет. Трехлетняя выживаемость больных в хирургической группе " составила 50,9% больных, в то время как при использовании предоперационного облучения 58,8%. Пятилетний барьер пережили 39% больных после хирургического лечения и 51% после комбинированного. Десять лет прожили 28,8% больных, не подвергавшихся лучевой терапии, а использование ионизирующего облучения в дооперационном периоде увеличило этот показатель до 43,1%. В таблице 5 представлена трех и пятилетняя выживаемость больных раком желудка в зависимости от метода лечения. Изложенные данные показывают неоспоримое преимущество комбинированного лечения больных раком желудка с использованием предоперационного облучения перед хирургическим. Итак, не увеличивая число послеоперационных осложнений и летальность, предоперационная лучевая терапия ведет к неуклонному улучшению отдаленных результатов лечения рака желудка. Наряду с этим, совершенно очевидно, что проблема радиомодификации предоперационного облучения остается по литературным данным недостаточно изученной и, безусловно, актуальной. Решение этой проблемы путем оптимизации схем лучевой терапии является перспективным в плане повышения эффективности метода, и поиск здесь далек от окончания. 4.б. Методологические аспекты комбинированного лечения рака желудка. Неудовлетворительные результаты хирургического лечения рака желудка привели ученых к поиску других методов, которые смогли бы повысить эффективность лечения. Одним из них является лучевая терапия. Исследования последних лет, направленные на развитие и усовершенствование предоперационной лучевой терапии неоспоримо доказали целесообразность и преимущества комбинированного метода лечения, включающего данный компонент. Вместе с тем, до недавнего времени лучевая терапия в лечении рака желудка не имела признания и широкого применения из-за радиорезистентности аденогенных опухолей желудка. Результаты лучевой терапии в ее традиционном варианте при комбинированном и паллиативном лечении больных со злокачественными опухолями желудка оказались неудовлетворительными. Современная радиология располагает богатым арсеналом средств, повышающим эффективность лучевого воздействия, наиболее простым и доступным из которых является совершенствование схем облучения. В частности в МНИОИ им. П.А. Герцена была апробирована схема динамического фракционирования дозы излучения (СДФ). При этом в первые три дня к опухоли подводятся три фракции по 4 Грея с интервалом 24 часа с целью подавления хорошо оксигенированной массы опухоли. Дальнейшее ежедневное облучение в дозе 2 Грея направлено на ингибицию постлучевой репарации сублетальных повреждений в опухоли на фоне реоксигенации в течение растянутого во времени облучения. Предоперационное облучение больных раком желудка в режиме СДФ в дозе 36-38 Грей позволило преодолеть

88

радиорезистентность аденогенных опухолей желудка и получить в 40% случаев III-IV степень лучевого патоморфоза по методике Г.А. Лавниковой. Облучение в эквивалентной дозе в режиме классического фракционирования обеспечило только I-II степень лучевого патоморфоза. Основным недостатком предоперационного облучения по схеме СДФ следует считать ее продолжительность, что неоправданно отодвигает хирургический этап лечения. Использование концентрированного облучения при лечении рака желудка, для которого характерна небольшая суммарная доза, подводимая к патологическому очагу в сжатые сроки укрупненными фракциями, позволило существенно сократить предоперационный интервал и добиться увеличения радиопоражаемости опухоли в целом. Наибольшее распространение получило предоперационное облучение с интенсивным концентрированным курсом (ИКК). Методические аспекты этого режима разработаны в ОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина. Исследования эффективности ИКК показали, что предоперационное облучение в течение пяти дней с суммарной очаговой дозой 20 Грей дает благоприятный эффект, увеличивая трехлетнюю выживаемость больных. Метод является экономически выгодным, поскольку длительность курса облучения и предоперационный интервал вместе составляют неделю. Негативным моментом этой схемы фракционирования является выраженность лучевых реакций общего характера, встречающихся у 50-60% больных. Кроме того, отдаленные результаты комбинированного лечения с ИКК оказались хуже в сравнении с СДФ. На основании детального изучения литературы, посвященной вопросам радиобиологии и результатам имеющихся работ по комбинированному лечению рака желудка с использованием предоперационной лучевой терапии, мы разработали физико-технические обоснования режима среднего фракционирования с дневным дроблением дозы (СФДДД). Лучевая терапия в режиме СФДДД предусматривает облучение 2 раза в день по 2,5 Грея через 4 часа 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 25 Грей с предоперационным интервалом 48 часов. Методические аспекты облучения по схеме СФДДД разработаны в Челябинском областном онкологическом диспансере. Исследования показали, что разовые дозы в 5 Грей обеспечивают гибель части опухолевых клеток и трансформацию сублетальных повреждений - в летальные. Вместе с тем, крупнопольное облучение верхней половины брюшиной полости укрупненными разовыми дозами сопровождается большим числом тяжелых и средних лучевых реакций. Дневное дробление дозы на две фракции по 2,5 Грея с интервалом 4 часа позволило значительно снизить число и выраженность лучевых реакций. Обоснованием этого послужили представления о различиях в репаративных способностях нормальных и опухолевых клеток. Радиопоражаемость при дневном дроблении дозы увеличивается за счет реализации сублетальных повреждений опухолевых клеток при повторном, через 4-6 часов облучении. Кроме того, за этот промежуток времени происходит максимальная реоксигенация опухоли, что усиливает воздействие облучения на опухолевые клетки. В нормальных тканях за это время происходит практически полное восстановление повреждений, вызванных действием ионизирующего излучения, поэтому снижается количество лучевых реакций.

89

При этом эквивалентная классическому режиму доза составила 42 Грея. Нами был выбран оптимальный предоперационный интервал продолжительностью 48-72 часа. Это решение исходило из экспериментальных и клинических наблюдений опубликованных Р.А. Мельниковым в 1983 году. При планировании предоперационного облучения рака желудка мы учитывали задачи данного метода лечения: 1. Ликвидация внутристеночных опухолевых диссеминатов. 2. Уничтожение микрометастазов в регионарных лимфатических узлах. 3. Снижение биопотенциала опухоли. 4. Профилактика имплантационных метастазов. Дистанционная лучевая терапия проводилась на гамма-терапевтических установках “Рокус-М”, “Агат-Р”, и “Луч-С” с двух встречных фигурных полей 10-14 х 12-16 см. На рисунке 2 изображены схемы полей облучения и распределение процентных глубинных доз. В соответствии с поставленными задачами в объем облучения включалась первичная опухоль с окружающими тканями на расстоянии не менее 5,0 см и зоны регионарного метастазирования (малый сальник, ворота селезенки, желудочно-поджелудочная связка и прилежащие отделы парааортальной зоны). Границы полей облучения соответствовали границам зон регионарного метастазирования. Верхняя граница проходила в паракардиальной области, нижняя - на уровне поджелудочной железы, правая в области ворот печени, левая – в области ворот селезенки. При локализации опухоли в кардиальном отделе желудка и переходе на пищевод в зону облучения включались вышележащие отделы пищевода на расстоянии не менее 5-6 см от видимых границ опухоли, паракардиальная зона и бифуркационная зона средостения. В объем облучения, таким образом, входила зона клинического и субклинического опухолевого распространения с целью получения максимального локального эффекта.. При предоперационной лучевой терапии безопасной и эффективной дозой наружного фракционного облучения признана величина дозы эквивалентная 4045 Греям. Эта доза недостаточна для полного разрушения железистых структур опухоли. Дальнейшее наращивание дозы сопряжено с повышенным риском лучевых реакций и осложнений и, в тоже время, не приводит к улучшению результатов лечения. Тем не менее, в ряде публикаций сообщается о положительных результатах лучевой терапии при паллиативном лечении больных с распространенными стадиями рака желудка. Паллиативная лучевая терапия направлена на улучшение качества и увеличения продолжительности жизни больных. Для достижение этих целей необходимо решить ряд задач: 1) уменьшение размеров первичной опухоли. 2) уменьшение размеров регионарных метастазов. 3) уменьшение воспалительных изменений, сопутствующих опухоли. 4) снижение биологического потенциала опухолевых клеток для предупреждения их диссеминации. Лучевая терапия с нетрадиционным фракционированием и суммарной дозой, эквивалентной 42-44 Греям, позволяет на наш взгляд наиболее оптимально реализовать цели предоперационного облучения, а при невозможности выполнения радикального вмешательства, эффективно решить задачи паллиативного лечения.

90

4.в. Эффективность комбинированного лечения рака желудка. Объектом для настоящей части работы стали 297 больных раком желудка, которые получили лечение в Челябинском областном онкологическом диспансере и Челябинском городском онкологическом центре. Это были больные в возрасте до 70 лет, при отсутствии признаков генерализации опухолевого процесса во время предоперационного обследования при наличии морфологического подтверждения диагноза до операции. В программу не включались больные имеющие: 1. Декомпенсированную сопутствующую патологию (сахарный диабет, гипертоническая болезнь, сердечно-сосудистую, легочную, печеночную, почечную). 2. Первично-множественный синхронный и метахронный рак. 3. Осложненное течение опухолевого процесса (декомпенсированный стеноз пилороантрального отдела желудка, микрогастрия с явлениями кахексии, кровотечение из опухоли, распад опухоли с угрозой перфорации). Хирургическое лечение получали 159 больных, комбинированное лечение с использованием предоперационной лучевой терапии 138 больных. Из них у 98 использовался режим СФДДД, у 40 больных - ИКК. Настоящее исследование проводилось путем сравнительного анализа, основным условием которого являлась идентичность клинических групп по прогностически значимым признакам. Во всех исследуемых группах преобладали мужчины. Средний возраст больных составил 58,64,2 года. Процентное соотношение больных по стадиям заболевания представлено в таблице 12, данные которой демонстрируют преобладание II-III стадий. Наиболее часто встречались опухоли со структурой умеренно-дифференцированной аденокарциномы. Таблица Распределение больных раком желудка в зависимости от стадии заболевания Метод лечения Стадия заболевания

Хирургический КОМБИНИРОВАННЫЙ а

P±m(%)

А

ИКК P±m (%)

0

СФДДД a P±m(%) 3

31,7

Iа

5

3,21,4

4

104,7

8

8,22,8

Iб

22

13,82,7

8

206,3

18

18,43,9

II

70

443,9

17

42,57,8

43

43,95

IIIа

37

23,33,4

5

12,55,2

7

7,12,6

IIIб

25

15,72,9

6

155,6

19

19,44

159

100

40

100

98

100

Всего:

91

Таблица Распределение больных раком желудка в зависимости от морфологической структуры опухоли Метод лечения Морфологическая структура Опухоли

Хирургический

КОМБИНИРОВАННЫЙ ИКК

СФДДД

а 8

P±m(%) 51,7

а 2

P±m(%) 5±3,4

a 8

P±m(%) 8,3±2,8

Умеренно-дифферен. Аденокарцинома

69

43,4±3,9

17

42,5±7,8

36

36,74,9

Малодифферен. Аденокарцинома

48

30,2±3,6

14

35±7,5

32

32,6±4,7

Недифференцированн ый рак

34

21,4±3,3

7

17,5±6

22

22,4±4,2

Высокодифферен. Аденокарцинома

Всего: 159 100 40 100 98 100 У пациентов, получивших лечение, оценивалась эффективность каждого метода, и определялся более оптимальный режим фракционирования, а так же изучалось влияние лучевой терапии на непосредственные результаты оперативных вмешательств. При обосновании преимуществ комбинированного метода лечения в первую очередь рассматриваются непосредственные результаты оперативных вмешательств, для того, чтобы выявить, какой ценой достигается повышение эффективности данного метода. Нами изучена частота послеоперационных осложнений и летальности у больных, получивших комбинированное и хирургическое лечение. Летальность при хирургическом лечении составила 2,5%, при использовании предоперационного облучения – 2% больных. Послеоперационные осложнения имели место у 13,2% и 11,2% больных соответственно.

92

Таблица Послеоперационные осложнения и летальность в зависимости от метода лечения. Метод лечения Характер Хирургический Комбинированный осложнений (п=159) ИКК 1 (п=40) СФДДД (п=98)

Несостоятельн. Культи 12-п. Кишки

осложне летальн. Осложнен летальн. Осложнен Летальн. ния ия ия 1 1 1 -

Несостоятельн. жел.-кишечного анастомоза

3

2

-

-

-

-

Нагноение раны

-

-

1

-

-

-

Подпечёночный абсцесс Кишечн. Непроходим.

1

-

1

-

1

-

1

-

-

-

2

1

Внутрибрюшн. Кровотечение

1

-

-

-

-

-

Инфаркт миокарда

1

-

-

-

-

-

Илеофеморальный тромбоз

-

-

-

-

1

-

Шоковое лёгкое

-

-

-

-

1

-

Ателектаз лёгкого

1

-

-

-

-

-

Пневмония

11

-

1

-

3

-

Пневмоторакс Гидроторакс ТЭЛА Всего:

1 21

1 4

1 4

-

1 1 11

1 2

13,22,7

2,51,2

104,7

-

11,23,2

21,4

Рm

Характер осложнений при применении лучевой терапии в дооперационном периоде такой же, как после чисто хирургического лечения. На первом месте по частоте встречаемости были легочно-плевральные осложнения. К их числу отнесены возникшие в послеоперационном периоде пневмонии, пневмоторакс, гидроторакс, ателектазы и случаи возникновения шокового легкого.

93

Гнойно-септические осложнения составили в среднем 25%. Наиболее частой причиной их возникновения послужила несостоятельность желудочнокишечных анастомозов. Она возникла у трех пациентов, получивших только хирургическое лечение. Использование нами муфтообразных укутывающих анастомозов при формировании пищеводно-кишечных соустий привело к тому, что ни в одном случае после гастрэктомии несостоятельности швов мы не встретили. У двух больных (1 - в группе хирургического лечения, 1 - при применении комбинированного лечения с предоперационным облучением по схеме СФДДД) наблюдалась несостоятельность культи 12 - перстной кишки. Подпеченочные абсцессы сформировались в трех случаях после гастрэктомии. В каждой группе зарегистрировано по одному случаю. Мы считаем, что их развитие произошло из-за недостаточного дренирования брюшной полости после хирургических вмешательств. Таблица . Структура послеоперационных осложнений в зависимости от метода лечения. Метод лечения Характер Осложнений

Хирургический

КОМБИНИРОВАННЫЙ

Лёгочно-плевральные

а 13

p±m % 61,99,9

а 2

ИКК p±m % 50±19

Сердечно-сосудистые

2

9,6±6

-

-

1

9,17,7

Гнойно-септические

5

23,8±8,7

2

50±19

2

18,2±10

Спаечная кишечная непроходимость

1

4,7±4,3

-

-

2

18,2 ±10

СФДДД a p±m % 6 54,5±13

Всего: 21 100 4 100 11 100 Нагноение раны наблюдалось однократно после комбинированной субтотальной дистальной резекции с резекцией поперечной ободочной кишки. Этот больной получил в дооперационном периоде облучение в режиме ИКК. Развитие осложнения скорее было связано с травматичностью операции инфицированием краев раны толсто-кишечным содержимым, нежели с действием ионизирующего излучения. Кишечная непроходимость развилась у одного пациента в группе хирургического лечения и у двух - в группе СФДДД. Увязать возникновение данного осложнения с особенностями облучения не представляется возможным, так как у обоих больных в анамнезе имелись хирургические вмешательства на органах брюшной полости. Следует отметить, что проведенная предоперационная лучевая терапия не повлекла за собой увеличения послеоперационных осложнений, обусловленных постлучевыми реакциями.

94

Вышеизложенное свидетельствует о том, что предоперационное облучение в применяемых нами режимах фракционирования не влияет на частоту и структуру послеоперационных осложнений и летальности. Главным критерием оценки эффективности метода лечения является выживаемость пациентов. Нами прослежена судьба 278 больных. При использовании облучения в режиме СФДДД отдаленные результаты нами изучены у 94 больных, в режиме ИКК - 40 больных. После хирургического лечения нам удалось проследить судьбу 144 пациентов. Общая трехлетняя выживаемость составила 75,З%. Нами отмечено улучшение одно, двух и трехлетней выживаемости в группах больных получивших комбинированное лечение, по сравнению с больными получившими только хирургическое лечение. При этом статистически достоверные различия получены при анализе однолетней (р<0,01) и трехлетней (р0,02) выживаемости. Нами проведен детальный анализ сравниваемых групп с учетом влияния основных прогностических факторов: стадии заболевания, глубины инвазии стенки желудка опухолью, регионарного метастазирования, формы роста, морфологической структуры, локализации опухоли, а также пола и возраста пациентов. У большинства авторов, изучающих предоперационное облучение рака желудка, акцентируется внимание на том, что предоперационное облучение влияет на улучшение результатов только при III стадии заболевания. Подтверждений этого мнения в наших исследованиях мы не нашли. Улучшение выживаемости прослеживается при всех стадиях. Мы получили улучшение результатов при II-А стадии: в хирургической группе трехлетняя выживаемость составила 85,7% больных, в группе СФДДД - 90%, ИКК – 83%. При II-В: в хирургической - 79,2% больных, СФДДД - 85%, но при облучении в режиме ИКК результаты несколько хуже, чем при хирургическом методе - 70%. При III стадии преимущества комбинированного лечения наиболее наглядны. При III-А стадии в хирургической группе: трехлетняя выживаемость составила 43,2%; СФДДД -66,7%; ИКК - 85,7%; при III-Б стадии три года прожили 25,9% и 47,6% больных соответственно. Важным прогностическим фактором является глубина прорастания опухолью стенки желудка. Известно, что опухолевая инвазия серозного покрова и выход за его пределы существенно ухудшает результаты лечения. Данные исследования трехлетней выживаемости по этому фактору отражены на рисунке 5. При Т-4, после хирургического лечения три года пережили 36,4% больных, в то время, как при применении до операции облучения в режиме ИКК - 50% и в режиме СФДДД - 42,9%. Известно, что результаты лечения рака желудка в значительной степени определяются наличием метастатического поражения лимфатического аппарата. Нами проведен анализ собственных материалов с учетом состояния регионарных лимфатических коллекторов. Хорошие результаты, статистически достоверно отличающиеся от хирургического лечения получены нами при применении режима СФДДД в случаях наличия регионарных метастазов в лимфатических узлах расположенных вдоль малой и большой кривизны желудка на расстоянии 3 см. (р < 0,05), при облучении в режиме ИКК достоверных различий не получено. Среди других факторов прогноза важная роль отводится гистологической форме и степени дифференцировки опухоли. Известно, что при низкой степени

95

дифференцировки опухоли и недифференцированных формах рака результаты лечения значительно хуже, чем при высокой и умеренной дифференцировке. Анализируя трехлетнюю выживаемость больных раком желудка в зависимости от морфологической структуры мы обнаружили влияние облучения в основном при малодифференцированом и недифференцированном раке. После хирургического лечения трехлетний барьер пережили 55,8% больных с малодифференцированной аденокарциномой и всего 33,3% больных с недифференцированным раком. Применение предоперационного облучения, почти в два раза улучшило эти результаты. При малодифференцированной аденокарциноме трехлетняя выживаемость больных составила 80% (р<0,05), при недифференцированном раке - 62,5% больных (р<0,02). Нам не удалось улучшить результаты лечения при тотальном и субтотальном опухолевом поражении желудка, вероятно при таких обширных поражениях более целесообразно применять другие режимы фракционирования (Рис.8). При поражении одного анатомического отдела были получены существенные различия в трехлетней выживаемости пациентов. При поражении нижней трети после хирургического лечения три года прожили 61,4%, при применении облучения в режиме СФДДД 82,9% больных (р<0,05). При поражении средней трети эти показатели составили 58,5% и 80,8% (р<0,02) соответственно. Полученные данные свидетельствуют не только о преимуществе комбинированного метода лечения перед хирургическим, но и о правильности проведения рентгенотопометрической подготовки. При применении режима ИКК достоверных различий не обнаружено. При инфильтративных формах рака хирургическое лечение недостаточно эффективно. Трехлетняя выживаемость больных после его применения составила 44,2%, при использовании предоперационного облучения в режиме СФДДД этот показатель составил 67,7% (р<0,01) . При использовании режима ИКК достоверных различий по этому параметру не найдено.Пол и возраст по результатам наших исследований не оказывает влияния на трехлетнюю выживаемость больных. Резюмируя вышеизложенное, можно сказать, что предоперационное облучение существенно улучшает отдаленные результаты лечения больных раком желудка. Эффект его применения наиболее выражен при инфильтративной форме роста, малодифферицированном и недифференцированной морфологических типах опухоли и при наличии метастазов в регионарных лимфатических коллекторах. 4.г. Реакции, возникающие при лучевом лечении рака желудка. Облучение органов и тканей закономерно сопровождается развитием лучевых повреждений, выраженность которых определяется при прочих равных условиях величиной суммарных и разовых доз, ритмом и объемом облучения. В клинической практике принято выделять лучевые реакции и лучевые осложнения. Под лучевыми реакциями понимают такие изменения в тканях (местные реакции) и в организме в целом (общие реакции), которые возникают в процессе облучения и проходят самостоятельно без каких-либо последствий. К лучевым осложнениям относятся необратимые функциональные и органические изменения, которые требуют дополнительного лечения. При планировании лучевой терапии необходимо стремиться к тому, чтобы полностью избежать лучевых осложнений и свести к минимуму лучевые реакции. Следовательно, изучение сопровождающих облучение побочных

96

реакций и возможных осложнений имеет большое практическое значение. Облучение верхней половины брюшной полости нередко сопровождается развитием общей лучевой реакции, которая клинически проявляется совокупностью симптомов, связанных с нарушением функции центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, обмена веществ, состава периферической крови. По литературным данным у больных раком желудка, подвергшихся лучевому воздействию в режиме динамического фракционирования, общие лучевые реакции встречаются в 20%56%. При крупно-фракционном воздействии этот показатель может возрастать до 100%. Это обстоятельство послужило в частности основанием для дневного дробления дозы на две более мелкие фракции, обоснование которого представлено выше. При оценке токсичности использованных схем лучевой терапии учитывались наиболее часто встречающиеся и наиболее выраженные изменения в состоянии организма на основании субъективных данных и показателей периферической крови. При этом мы руководствовались рекомендациями ВОЗ (346) и международных организаций EORTС и RTOG. Наиболее выраженные общие лучевые реакции отмечены со стороны желудочно-кишечного тракта, которые проявлялись тошнотой, рвотой, снижением аппетита. В таблице представлена частота и характер лучевых реакций при облучении в режимах СФДДД, СДФ и ИКК Таблица 26 Частота лучевых реакций при различных вариантах фракционирования дозы излучения Токсические Эффекты

Режим облучения СДФ СФДДД % %

ИКК %

35,34,2

48,03,7

33,74,4

1 степень (тошнота, однократная рвота) 2 степень (рвота 2-5 раз в сутки) Гематологи 0 степень ческие

55,93,6

22,52,2

29,65,6

8,81,8

29,53,4

36,74,2

85,34,6

82,35,6

91,83,7

1 степень лейкопении (3*1093,9*109)

14,73,6

171,2

8,23,6

Желудочно -кишечные

0 степень

97

Токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта не превышали 1-2 степень токсичности и имели место у 64,7% больных, пролеченных в режиме СДФ и 52,0% больных, пролеченных в режиме СФДДД и у 66,3% больных, получивших облучение в режиме ИКК. При этом при облучении в режиме СДФ преобладали токсические эффекты 1 степени (55,9%). Облучение в режиме СФДДД чаще сопровождалось токсическими эффектами 2 степени (29,5%). Проявления общей лучевой реакции наблюдались преимущественно после первых сеансов облучения, купировались медикаментозно и не препятствовали проведению лечения. Наиболее тяжело протекало облучение в режиме ИКК. Токсические реакции 2 степени имели место у 36,7% больных. Не отметили каких-либо изменений в самочувствии в процессе облучения в режимах СДФ, СДФФФ и ИКК соответственно 35,3%, 48,0% и 33,7% больных. Гематологические реакции ограничились 1 степенью лейкопении у 14,7%, 17,7% и 8,2% больных. До начала лечения анемия различной степени была выявлена у 25% больных. В процессе облучения существенных изменений со стороны красного ростка кроветворения не отмечено. При проведении соответствующей заместительной терапии данные показатели имели тенденцию к улучшению. Предоперационное облучение в режиме СФДДД и ИКК не повлияло на частоту и структуру послеоперационных осложнений. Таким образом, на основании выше изложенного можно сделать вывод, что проведение лучевой терапии в режимах СФДДД, СДФ и ИКК не сопровождалось тяжелыми лучевыми реакциями. Облучение в дозе, изоэффективной 44 Греям, не превышало толерантности нормальных тканей, что позволило избежать лучевых осложнений. Расстройства, испытываемые больными в процессе облучения, относятся к разряду обратимых, вынужденный характер которых обусловлен самой природой излучения и особенностями анатомического расположения желудка. Необходимо учитывать, что лучевые реакции наслаивались на уже имеющиеся у больных диспептические нарушения, усиливая последние. Отмечено также, что выраженность и частота лучевых реакций, находилась в прямой зависимости от распространенности опухолевого процесса. В частности, общие лучевые реакции встречались у 22,4% операбельных и 82,3% неоперабельных больных, получивших облучение в режиме СФДДД. В связи с этим особое внимание было уделено улучшению качества жизни больных с распространенными стадиями рака желудка как в процессе облучения, так и при последующем паллиативном лечении. Важной составной частью современной паллиативной помощи, наряду с противоопухолевым воздействием, является неспецифическая поддерживающая терапия. Значительное число исследований посвящено поиску эффективных медикаментозных средств симптоматического действия – анальгетиков, антиэметиков, гормонов и т.д. Вместе с тем прогрессирование злокачественного процесса приводит к нарушению функции различных органов и систем, что объясняет разнообразие развивающихся патологических симптомов и требует длительной и разнонаправленной коррекции. В литературе появились сообщения о включении в комплекс паллиативной помощи препаратов растительного происхождения.

98

Сложный химический состав лекарственных растений определяет поливалентность их действия. К преимуществам фитотерапии следует отнести также возможность приема препаратов длительное время при отсутствии опасности передозировки и выраженных побочных эффектов. В Челябинском областном онкологическом диспансере с 1999 года больные с распрастраненными стадиями рака желудка наряду с паллиативными курсами лучевой и лекарственной терапии получают многокомпонентные растительные сборы: «ФИТОМАКС» из 25 лекарственных трав и «ФИТОВИТ желудочно-кишечный», включающий 20 лекарственных трав. Основанием для назначения сложных фитокомплексов послужили сведения о том, что многокомпонентные растительные сборы оказывают более выраженное поливалентное действие вследствие синергидного и потенцированного взаимодействия химических веществ отдельных компонентов. Изучение клинических проявлений распространенного рака желудка свидетельствует о том, что одновременно с местными проявлениями злокачественного процесса у больных постепенно нарастают и выходят на первый план явления раковой интоксикации. Эндогенный токсикоз усугубляется экзогенным за счет избыточного накопления свободных радикалов на фоне предпринимаемого противоопухолевого воздействия. По нашим данным в процессе лучевой терапии нерезектабельного рака желудка общая лучевая реакция имела место в 64,7-82,3% случаев. Следовательно, детоксикационная и антиоксидантная терапия у данной группы больных должна составлять основу корригирующего воздействия. Одними из наиболее эффективных ингибиторов свободнорадикального окисления являются флавоноидны и другие фенольные соединения, широко представленные в растительном мире. Богаты флавоноидами растения семейств Rosaceae (боярышник кровавокрасный, шиповник коричневый), Polygonaceae (горей птичий), Labiatae (пустырник пяти-лопастный, шалфей лекарственный), Compositae (бессмертник песчанный, ромашка аптечная), Hypericaceae (зверобой продырявленный). Эндогенная интоксикация протекает на фоне угнетения антитоксической функции печени и недостаточности выделительной функции почек. Патологические изменения в печени зачастую носят неспецифический характер и являются следствием патологического процесса свободнорадикального окисления. С учетом этого обстоятельства в состав фитосбора были включены травы, улучшающие антитоксическую функцию печени за счет гепатопротективного, желчегонного, спазмолитического действия (мята перечная, чистотел большой, валериана лекарственная, бессмертник песчанный) и травы, обладающие диуретическими свойствами (ромашка лекарственная, горец птичий, хвощ полевой, пижма обыкновенная). Явления гастрита, сопутствующие злокачественному поражению желудка, наряду с интоксикацией, определяют целый ряд патологических симптомов, ухудшающих физическое и психологическое состояние больных. Анорексия, диспепсия, кахексия, астения – наиболее частые проявления генерализованного опухолевого процесса – требуют длительной и многокомпонентной коррекции. В состав фитосборов включены растения, традиционно применяющиеся при желудочно-кишечных заболеваниях для преодоления диспепсических нарушений: корневище аира болотного, надземная часть зверобоя

99

продырявленного и сушеницы топяной, листья подорожника большого и мяты перечной, цветки ромашки аптечной, корни алтея лекарственного и солодки голой. Лекарственные травы способствуют восстановлению микрофлоры кишечника, нормализуют моторику желудочно-кишечного тракта, что существенно облегчает пассаж пищи, препятствует ее застою, развитию процессов брожения и гниения. Все это важнейшие предпосылки для правильного протекания процессов пищеварения. Важным компонентом корригирующей терапии является противовоспалительное воздействие, которое обеспечивается антимикробными свойствами боярышника кроваво-красного, фиалки трехцветной, крапивы двудомной, шалфея лекарственного. Отдельные растения сами по себе оказывают благоприятное влияние на различные функции организма, но объединение нескольких растений в одну фитокомпозицию позволяет с максимальной эффективностью использовать наиболее ценные свойства каждого. Из всего многообразия биологически активных веществ организм имеет более широкие возможности путем саморегуляции отобрать недостающие компоненты и включить их в обменные процессы, нормализуя тем самым функции тех или иных органов. Целесообразно использование в корригирующей терапии растительных адаптогенов, повышающих неспецифическую резистентность организма к неблагоприятным факторам. Есть все основания относить к таковым опухолевую интоксикацию, интеркуррентные инфекции, лучевую и цитостатическую терапию. Известно, что адаптогены, выделенные из лекарственных растений (боярышник кроваво-красный, девясил высокий, лимонник китайский), оказывают регулирующее влияние на различных стадиях онкологического процесса и в сочетании с цитостатиками тормозят метастазирование, ослабляя токсическое действие химиотерапии. Особое внимание привлекают адаптогенные свойства лимонника китайского. Иммуномодулирующий эффект лимонника обусловлен способностью его гликозидов индуцировать выработку -интерферона и повышать активность макрофагов, установленной в эксперименте и подтвержденной клиническими испытаниями. Эффективное воздействие всех перечисленных выше компонентов не возможно в условиях гиповитаминоза, сопутствующего распространенному опухолевому процессу. Лекарственные травы содержат комплекс естественных витаминов, длительный прием которых не дает побочных эффектов и не приводит к передозировке. Включение фитосборов в общую стандартную схему лечения (совместно с основными методами - лучевой и химитерапией) привило к более быстрому улучшению общего состояния, снижению интенсивности болевого синдрома, диспепсических нарушений, уменьшению частоты и выраженности токсических реакций. Благодаря фитотерапии удалось уменьшить количество потребляемых лекарственных препаратов, что имеет важное значение, поскольку любое химическое вещество кроме своего специфического лечебного действия оказывает токсическое воздействие на организм.

100

Полученные результаты фитотерапии инкурабельных больных раком желудка свидетельствует об улучшении основных показателей качества их жизни. Нельзя не отметить при этом, что растительные препараты редко вызывают аллергические реакции, малотоксичны, доступны. Все травы, включенные в фитосборы, произрастают в средней полосе России. Все вышесказанное позволяет рекомендовать фитотерапию в качестве корригирующего воздействия при проведении противоопухолевого лечения и как один из эффективных и перспективных компонентов современной паллиативной помощи больным с распространенными стадиями рака желудка. В заключение мы можем отметить, что более высокая эффективность комбинированного течения рака желудка с использованием предоперационного облучения по сравнению с чисто хирургическим на сегодняшний день не вызывает сомнения. Об этом говорят работы последних лет, проведенные в центральных клиниках России. В настоящей работе приведены результаты комбинированного лечения рака желудка с предоперационным облучением в режиме среднего фракционирования с дневным дроблением дозы, которые свидетельствуют о его высокой эффективности и низкой токсичности. Общая трехлетняя выживаемость увеличилась с 56,9% после хирургического лечения до 72,3% при комбинированном лечении с предоперационным облучением в режиме СФДДД и 70% при облучении в режиме ИКК (р  0,02). Рациональные радиобиологически обоснованные методики предоперационного облучения позволяют проводить лечение с минимальным повреждением окружающих тканей, а оперативное вмешательство, выполненное в оптимальные сроки позволяет избежать технических трудностей, связанных с развитием местных лучевых реакций в тканях. На практике же ситуация складывается не всегда благоприятно для развития этих методов (96). В.И. Чиссов на Всероссийском съезде онкологов говорил о том, что "Широкому внедрению новых методов лучевой терапии препятствует отсутствие помещений, необходимых для размещения современной лучевой аппаратуры, не учитываются также потребности в крупных финансовых централизованных вложениях для ее приобретения и строительства каньонов...", кроме того "... Потребность в коечном фонде в настоящее время в России составляет 58 800 коек ..." онкологического профиля. Поэтому, хирургическое лечение рака желудка традиционно проводится в клиниках общехирургического профиля, часто не имеющих возможности осуществлять лучевой этап лечения, а имеющаяся в городе радиологическая аппаратура используется нерационально. Пути решения этих проблем лежат в плоскости выработки согласованной единой тактики лечения рака желудка и четкой организации взаимодействия заинтересованных клиник. Представляется, что определенный опыт нашей клиники может служить иллюстрацией этого процесса. Все больные раком желудка у нас в городе при наличии показаний, получают комбинированное лечение с предоперационным облучением даже при проведении оперативного лечения вне стен областного онкологического диспансера (единственной клиники города, имеющей радиологическое отделение). Это стало возможным благодаря внедрению принципа этапного лечения, когда каждое лечебное учреждение согласно выработанной тактике лечения осуществляет этап, для реализации которого имеет оптимальные условия. Хирургический этап осуществляется во 11 хирургическом отделении

101

Областного онкологического диспансера, Городском онкологическом центре, городских больницах № 1, № 5, № 6, № 8, располагающихся в разных точках города. Взаимоотношение клиник рассмотрим на примере Городского онкологического центра (ГОЦ) и радиологического отделения Областного онкологического диспансера (ООД), поскольку 100 больных, получивших комбинированное лечение и исследуемых нами, были из ГОЦ. При отсутствии противопоказаний к лучевому лечению больные из ГОЦ направлялись в радиологическое отделение ООД, где им проводилась рентгенотопометрическая подготовка. В случае удовлетворительного общего состояния предоперационное лучевое лечение пациенты получали амбулаторно. Из 100 больных, лечившихся в ГОЦ, 40 облучались в поликлинических условиях. Сразу после окончания лучевой терапии больные госпитализировались в стационар, где проходили повторные исследования, необходимые для проведения анестезиологического пособия и операции. В тех случаях, когда требовалась предоперационная коррекция (гемотрансфузия) восстановление белкового или электролитного баланса,. лечение сопутствующей патологии), или когда во время прохождения лечения появлялись лучевые реакции, требующие медикаментозного вмешательства, пациенты находились в ГОЦ и доставлялись на лечение санитарным транспортом. Все больные успешно завершили предоперационное облучение и были оперированы в ГОЦ. Опыт такого взаимоотношения распространился не только в городе, но и применяется областными учреждениями уже в течение 4 лет. Это позволило сформулировать следующие принципы этапного комбинированного лечения рака желудка: 1.Комбинированный метод с использованием предоперационного облучения в лечении рака желудка является приоритетным. 2. Лечение рака желудка должно проводится в территориальных регионах, имеющих возможность проводить адекватную для заболевания лучевую терапию. Серьезную медико-социальную проблему представляет лечение больных с распространенными стадиями рака желудка, что обусловлено тяжестью клинических проявлений заболевания и отсутствием эффективных и доступных методов консервативной терапии. Длительное время лучевая терапия, как самостоятельный метод лечения, не имела признания и широкого применения в связи с невысокой эффективностью традиционных схем облучения, отсутствием четких представлений о задачах данного метода лечения. Последние годы большое внимание уделяется паллиативной помощи онкологическим больным 1У клинической группы. Дальнейший прогресс в этой области невозможен без привлечения всех тех достижений, которыми располагает современная онкология. В частности, применение нетрадиционных схем фракционирования дозы излучения позволило значительно повысить эффективность лучевой терапии рака желудка. Полученные нами результаты подтверждают мнения отдельных авторов об эффективности лучевой терапии распространенного рака желудка. Сообщается об эффективности 45%-85% и средней продолжительности жизни 4,0-16,6 месяцев в тех случаях, когда величина суммарной дозы не превышала 60 Грей.

102

Авторы, увеличившие суммарную дозу до 70-80 Грей, получили положительный эффект в 68%-80% при средней продолжительности жизни 8,615,5 месяцев. В большинстве случаев применялся классический режим фракционирования дозы из-за опасности развития лучевых осложнений. Лучевая терапия с нетрадиционным фракционированием дозы (режимы СФДДД и СДФ) позволила получить паллиативный эффект у большинства неоперабельных больных раком желудка при величине суммарной дозы, изоэффективной 40-44 Грей. Непосредственная эффективность облучения в режимах СФДДД и СДФ составила 70% и 79,4%; средняя продолжительность жизни – 10,60,5 и 14,71,3 месяцев соответственно. В процессе облучения не наблюдалось тяжелых лучевых реакций или осложнений. Включение схему стандартного лечения многокомпонентных фитокомплексов позволило улучшить качество жизни больных с распространенными стадиями рака желудка. Подводя итоги работы мы пришли к следующим выводам: - Комбинированное лечение рака желудка с предоперационным облучением улучшает отдаленные результаты лечения больных раком желудка по сравнению с хирургическим. - Применение предоперационного облучения в режимах ИКК и СФДДД не меняет структуры и частоты послеоперационных осложнений и летальности. - Режим среднего фракционирования с дневным дроблением дозы имеет преимущество по сравнению с интенсивным концентрированным курсом облучения проявляющееся в снижении частоты лучевых реакций при идентичных отдаленных результатах лечения. - Облучение по схеме среднего фракционирования с дневным дроблением дозы является методом выбора в комбинированном лечении больных раком желудка с предоперационной лучевой терапией. - Этапный принцип комбинированного лечения рака желудка позволяет проводить комбинированное лечение с использованием предоперационного облучения в широком круге лечебных учреждений независимо от наличия в их структуре радиологической службы. Глава 5. ЛУЧЕВЫЕ МЕТОДИКИ В ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И ОСЛОЖНЕНИЯ. (Настоящая глава написана на основе совместных работ с доктором медицинских наук НЕЧУШКИНЫМ Михаилом Ивановичем, кандидатом медицинских наук ЗБИЦКОЙ кандидатом медицинских наук ВОЛЕГОВОЙ Натальей Юрьевной, кандидатом медицинских наук БРЕЖНЕВОЙ Лией Эммануиловной, и СКРЫННИК Еленой Борисовной) В настоящее время рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре женской онкологической патологии, и частота его встречаемости

103

продолжает расти (Г.В.Голдобенко с соавт., 1994; Летягин В.П. с соавт., 1992; Павлов А.С. с соавт., 1982). К 1994 году стандартизованный мировой показатель заболеваемости РМЖ составил 32.5 на 100 тысяч женского населения. По данным В.В. Двойрина (1994), В.И. Чиссова с соавт. (1995) в среднем по России за последнее десятилетие этот показатель вырос на 27.5% и достиг 45.8, а на территории Челябинской области-48.1. Среди заболевших зарегистрировано 6 тысяч женщин в возрасте 20-40 лет (19,2%), у которых РМЖ является одной из основных причин инвалидизации и смерти, что еще раз подчеркивает социальную значимость этой проблемы. За последние 15 лет применение массового скрининга, включающего диспансеризацию женщин старше 40 лет, использование в диагностических целях маммографии, ультрасонографии, а также обучение населения методам самообследования, повысило индекс выявляемости опухолей молочной железы на 13-35% и снизило смертность на 20-40% (Демидов В.П. с соавт., 1993; Дёмин Д.И. с соавт., 1996; Зуй В.С., 1995; Иров Н.И., 1993; Милевская Т.Г. , 1993). Комплексные методы лечения РМЖ, включающие хирургический, лучевой и лекарственный компоненты, обеспечивают 85-95% больным с I и IIа стадиями продолжительность жизни более 5 лет, поэтому особенно у молодых пациенток возрастают требования к качеству жизни: физической, социальной и психической адаптации (Демидов В.П. с соавт., 1995, 1996; Жуков В.П. с соавт., 1992; Павлов А.С. с соавт., 1989; Летягин В.П. с соавт., 1994; Паньшин Г.А., 1989; Пак Д.Д. с соавт., 1993; Панкстьянов А.И. с соавт., 1995; Пронин В.И. с соавт., 1985; Veronesi U. 1990, 1990, 1991). 5.а. Радиохирургическое органосохранное лечение. Секторальные резекции по поводу РМЖ проводились наряду с мастэктомиями при наличии противопоказаний к последним или в случаях отказов женщин от калечащих операций. Исследование закономерностей опухолевого роста показало, что отдаленные метастазы являются основной причиной смерти женщин, излеченных от рака. В зарубежных клиниках начали изучать эффективность органосохранного лечения сначала при узловых формах опухоли, размером до 4 см, локализованных в верхнем наружном квадранте, затем и при других стадиях заболевания ( Харченко В.П., Паньшин Г.А., 1993; Панкстьянов А.И. с соавт., 1995; Андросов Н.С. с соавт., 1992 ). Полученные результаты 5-летней выживаемости были сопоставимы с результатами применения мастэктомий, что обусловило рекомендацию органосохранного лечения в качестве альтернативы этим операциям. Накопленный в дальнейшем опыт подтвердил, что органо-сохранное лечение обеспечивает излеченным женщинам хороший косметический и функциональный результаты, повышая уровень жизненного комфорта (Харченко В.П. с соавт., 1993, 1993; Поликарпова С.Б. с соавт.,1995; Пронин В.И. с соавт., 1985 ). Представленные данные позволили использовать уже разработанные программы, сначала в центральных клиниках (ОНЦ РАМН, МНИИДИХ, НИИ МЗ РФ им. Н.Н. Петрова), затем в крупных регионах, имеющих соответствующую техническую базу (Харченко В.П. с соавт., 1993; Семиглазов В Ф., 1990, 1994). С 1992 года в клиниках Челябинской области применяются различные варианты комплексных методов органосохранного лечения, включающего органосохранные операции, послеоперационное внутритканевое облучение на

104

аппарате "Microselectron-LDR", дистанционную лучевую терапию, полихимиогормонотерапию (Сущихина М.А., 1995; Андросов Н.С., 1991, 1993; Нечушкин М.И., 1992, 1995). Однако результаты проведенного лечения не всегда соответствовали ожиданиям из-за возникающих осложнений, плохого косметического результата и последующих проблем социальной адаптации. Это потребовало проведения анализа результатов органосохранного лечения и, как следствия, максимальной индивидуализации осуществляемых программ. Клинический материал исследования составили результаты органосохранного лечения РМЖ, проведенного 204 пациенткам. Обследование 177 женщин (86.7%) проводилось в поликлиниках или стационарах, где им были выполнены маммография, ультрасонография, пункция опухоли и лимфатических узлов. Цитологическое подтверждение диагноза получили в 50.1% случаев. У остальных пациенток планировалась секторальная резекция со срочным гистологическим исследованием. Одиннадцати женщинам (5.3%), прооперированным в районных больницах Челябинской области по поводу "фиброаденом", диагноз рака установлен при гистологическом исследовании препарата через 7-10 дней после операции. Гистологическое исследование опухоли, края резекции, удаленных лимфатических узлов проводилось у всех больных. В зависимости от объема и сроков осуществления послеоперационного сочетанно-лучевого и лекарственного лечения пациенток, которым проведено органо-сохранное лечение, разделили на 3 подгруппы. В первую вошли 116 женщин, у которых осуществлен радиохирургический вариант органосохранного лечения с внутритканевой лучевой терапией (ВТК), проводимой через 24-48 часов после операции (непосредственное ВТК). Ко второй отнесены 42 больных, в чьих программах лечения внутритканевой этап был отсрочен более чем на 48 часов (отсроченное лучевое лечение). В третью подгруппу вошли пациентки, у которых расширенные секторальные резекции дополнялись полихимио- и гормонотерапией( 46 человек). Кроме того, мы выделили из 1-ой подгруппы 21 пациентку, у которых после дистанционной гамматерапии (ДГТ) планировались курсы полихимиогормонотерапии (ПХГТ): схема лечения 4 . У остальных 95 женщин в этой подгруппе лекарственного лечения не было: схема лечения 3. У семи пациенток из 2-ой подгруппы между операцией и ВТК планировалась ДГТ: схема лечения 6. У остальных 35 больных внутритканевое облучение осуществлялось через 7-10 дней после операции: схема лечения 5. Две последние схемы органосохранного лечения впервые применены в Челябинском онкологическом диспансере. Причиной послужила территориальная разобщенность хирургических стационаров и централизованного радиологического отделения. В третьей подгруппе из 46 пациенток выделена группа из 10 человек, у которых по возрасту и тяжелой сопутствующей патологии операция и гормонотерапия признаны достаточным объемом: схема лечения 2. Тридцать шесть больных их этой подгруппы лечились по схеме 1: операция с последующими курсами полихимиотерапии. В контрольной группе и всех 3-х подгруппах наиболее часто встречались женщины в возрасте 30-49 лет: соответственно 62.0%, 44.8%, 57.1% 41.3% . В 3ей подгруппе зарегистрировано самое большое число пациенток старше 60 лет (36.9%). Стадирование осуществлялось по Международной классификации злокачественных опухолей 1989 года, издание 4 -ое дополненное и

105

исправленное. В 47.4% случаев у больных в 1-ой подгруппе были опухоли I стадии (T1 N0 M0). В контрольной группе и в 3-ей подгруппе опухоли IIа стадии (T1-2 N0 M0) диагностированы в 49.7% и 41.3%случаев. Во 2-ой подгруппе частота опухолей I и IIа стадий составила соответственно 42.8% и 40.5%. В контрольной и всех исследуемых подгруппах преобладал инфильтрирующий потоковый рак, частота которого составила: 63.3%, 70.6%, 66.7%, 58.7% соответственно. Частота низкодифференцированного рака была наибольшей в 3-ей подгруппе-15.2%. Первым этапом лечения было хирургическое вмешательство в объеме секторальной резекции. Операция заключалась в удалении сектора молочной железы в одном блоке с лимфатическими узлами подключично-подмышечной зоны: отступя не менее 3 см от пальпируемого края опухоли, двумя полуовальными разрезами рассекали кожу над молочной железой в радиальном направлении и отсепаровывали ее в сторону. Из ткани молочной железы выделяли сектор, включающий опухолевый узел и видимо неизмененную ткань на расстоянии 3-5 см от края опухоли в каждую сторону. Иссечение сектора производили во всю толщу молочной железы. Если первичная опухоль локализовалась в верхнем наружном квадранте, то разрез кожи продолжали по наружному краю большой грудной мышцы к подмышечной впадине, обнажали край мышцы, которую крючком Фарабефа отводили кпереди и медиально, затем выделяли подключично-подмышечно-подлопаточный блок с клетчаткой. Выделенную клетчатку удаляли единым блоком с сектором молочной железы. При других локализациях первичной опухоли лимфаденэктомия проводилась через отдельный доступ Осуществлялся гемостаз, послойное ушивание раны, устанавливался вакуум-дренаж, и накладывалась асептическая повязка. Препарат подвергался плановому гистологическому исследованию. У троих пациенток операция ограничилась вмешательством на молочной железе, поскольку после срочного гистологического исследования диагноз рака не подтвердился. Шестерым женщинам подмышечную лимфаденэктомию проводили через 7-10 дней после секторальной резекции, когда был гистологически подтвержден злокачественный характер удаленного новообразования. Пациенткам из 1-ой и 2-ой подгрупп осуществлялось послеоперационное сочетанно-лучевое лечение. Всем больным из 1-ой подгруппы интростаты внедряли в ткани молочной железы в операционной сразу после окончания секторальной резекции. Шестерым из них интростаты были установлены во время операции, но внутритканевое облучение по техническим причинам началось через 48 -56 часов. Методику внутритканевого этапа во всех описанных случаях осуществляли на аппарате "Microselectron-LDR" (источник излучения Cs-137, активностью 3.3 мКи), работающем четырнадцатью каналами . В ложе удаленной опухоли (или в тканях послеоперационного рубца) размещали систему, состоящую из 2 стандартных пластмассовых пластин с отверстиями, расположенными на расстояниях 10 мм или 16 мм в 2-3 ряда. Пластины укреплялись на металлическом станке с передвижным устройством, позволяющим изменять расстояние между ними. Фиксацию системы на органе осуществляли за счет внедренных в ткани металлических интростатов многоразового использования. Выбор пластин, количество и схема расположения интростатов зависели от локализации опухоли, ее размеров и

106

глубины залегания. На кожу в местах выхода интростатов накладывали полуспиртовую прокладку. Систему закрывали асептической повязкой . Для дозиметрического планирования измеряли толщину тканей между пластинами относительно каждого интростата и учитывали геометрическую схему их расположения внутри пластины. Планирование проводилось с использованием библиотеки стандартных программ облучения, индивидуализированных в соответствии с длиной интростата в тканях, определенной в результате реконструкции. Оценка дозного поля и выбор референсной мощности проводился по Парижской системе. Суммарная очаговая доза, подводимая данным методом, обычно составляла 20-35 Гр в среднем за 19.7+9.2 часов при средней референсной мощности 106.7+1.5 сГр/ч. Дистанционный компонент сочетанно-лучевого лечения осуществлялся на гамма терапевтических установках "РОКУС-М", "АГАТ-Р" (активность источников Со-60 1.1-2.4 1012 Бк ; 0.8-1.9 х 1012 Бк). Молочную железу облучали с 2-х тангенциальных полей. Их границы: внутренняя- на 5 см кнаружи от средней линии тела; наружная средняя подмышечная линия; верхняя -верхний край II ребра; нижняя- на 1-2 см ниже маммарной складки. Внутреннее и наружное поля разделялись срединноключичной линией. Расчет очаговой дозы проводили на середину органа. Размеры полей чаще были 6см х 16см - 9см х 17см, углы облучения составляли: 450-500 и 1300-1350 . Для облучения надключичных, подключичных (подмышечных) лимфатических узлов использовались прямые фигурные поля, границами которых являлись: изнутри- линия на 1 см снаружи от средней линии выше тиреокриковидного хряща; снаружи- верхняя часть плеча при отведенной руке; сверху- кривизна плеча и вся надключичная область до середины шеи. Размеры полей облучения были: 10-20 см х 12 см. Расчет очаговой дозы проводился на глубины 3-4-5 см. Парастернальную зону облучали с прямого поля 4 см х 13-15 см с расчетом очаговой дозы на глубину 4 см. Его границы: сверху- нижний край надключично-подключичного поля; изнутри- средняя линия грудины; снаружи линия, проходящая на 4-5 см кнаружи от средней линии. Курсы полихимиотерапии проводились по схеме CMFP: циклофосфан 150 мг/м2, внутривенно с 1-ого по14-ый день; метатрексат 40 мг/м2, внутривенно в 1-ый и 8-ой день; 5-фторурацил 750 мг/м2 в 1-ый и 8-ой день, преднизолон 20 мг/сут per os с 1-ого по 14-ый день. У всех женщин, находящихся в менопаузе, одновременно планировалась неоадъювантная антиэстрогенная гормонотерапия: в 1-ый день 120 мг/сут. per os зитазониума (тамоксифена), со 2-ого дня - по 20 мг/сут. Противопоказаниями к полихимиотерапии были лейкопения (уровень лейкоцитов менее 3 х 109), тромбоцитопения (уровень тромбоцитов менее 180 тыс.), декомпенсация сопутствующей патологии, возраст старше 65 лет. Всего планировалось 4-6 курсов, что зависело от стадии заболевания, гистологического заключения и общего состояния больной. Контроль эффективности органосохранного лечения осуществляли ультрасонографическим методом на аппарате "АЛОКА-500" сразу после внутритканевого этапа лучевого лечения, через 1 месяц после окончания курса сочетанно-лучевого лечения, затем с интервалом в 3 месяца в течении 1 года наблюдения. Оценивали состояние тканей молочной железы, уровень лимфостаза, выраженность фиброзных изменений. Маммографию, как обязательный метод дополнительного обследования, проводили первый раз через 6 месяцев после лечения, затем 1 раз в год в течении 5 лет. В 3-х случаях

107

сложной дифференциальной диагностики постлучевого фиброза и рецидива опухоли проводили пункцию образования, с последующим его иссечением. Данных свидетельствубщих о рецидиве не получено. Для оценки результатов лечения была составлена индивидуальная карта обследования, в которую входили: - данные, характеризующие опухоль и молочную железу: исходные параметры больной, включающая:  -данные о соматическом состоянии пациентки: сопутствующая патология и степень ее компенсации, гинекологический анамнез, менструальный статус;  объём молочных желез: маленькие- объем не превышает 1400 см3; средниеобъем составляет 1400-1700 см3; большие- объем более 1700 см3; размеры опухоли в см, соотношение опухоль/молочная железа; форма роста опухоли; наличие поражения лимфатических узлов, морфологическое строение опухоли;  -данные, характеризующие проведенное лечение: место и дату проведения первичной операции; ее соответствие косметическим требованиям (сохранение объема и формы оперированной железы, особенности формирование рубца); срок и объем лучевого лечения (внутритканевого и дистанционного этапа); срок и объем химиотерапевтического лечения;  -непосредственные и отдаленные результаты лечения: осложнения после хирургического этапа, их причины, характер и последствия; осложнения после внутритканевого этапа сочетанно-лучевого лечения, их причины, характер и последствия; влияние данного лечение на заживление послеоперационного рубца и на возникновение осложнений; осложнения после химиолучевого лечения, их влияние на послеоперационные осложнения и на осложнения после сочетанно-лучевого лечения; продолжительность жизни больных после лечения: причины смерти; частота отдаленного метастазирования; продолжительность безрецидивного периода; причины рецидивов и их связь с проведенным лечением;  -данные характеризующие степень реабилитации женщин. Для оценки особенностей реабилитационного периода составлена специальная анкета, основной задачей которой было выяснение влияния желания пациентки сохранить молочную железу на самооценку косметического результата и качество жизни. Возможные варианты ответов мы оценивали по 5 бальной системе: оценка со знаком “плюс” означала положительное влияние на качество жизни, а со знаком “минус отрицательное влияние. 1. Оценку "ОТЛИЧНО" ставили, если разница в размерах, форме, пальпаторной консистенции молочных желез минимальна или ее нет совсем. Допускается наличие побледневших кожных рубцов, не изменяющих общее впечатление. 2. Оценку "ХОРОШО" ставили в случаях наличия асимметрии, искажающей размеры и форму прооперированной молочной железы, гиперемии, гипер или гипопигментации, а также утолщения кожи за счет рубцевания. 3. "УДОВЛЕТВОРИТЕЛЬНО" ставилось, если пролеченная молочная железа меньше здоровой на 1/4, имелись выраженные изменения цвета кожных покровов и рубцы, стягивающие и деформирующие орган. 4. "ПЛОХО" ставилось в случаях, когда пролеченная молочная железа по сравнению со здоровой была уменьшена более чем на 1/4, и коррекция всех факторов, искажающих внешний вид, возможна только хирургическим путем с пластикой.

108

Трудовую реабилитацию мы оценивали по степени полноты возвращения к трудовой деятельности. Социальную реабилитацию - по степени влияния проведенного лечения на внутрисемейные проблемы, на трудоустройство и т. п. Математическая обработка результатов лечения проводилась по life table в соответствии с руководством ВОЗ для оценки результатов лечения рака 1979г. Вычислялись следующие величины: 1. Среднее арифметическое (М) m M n где n-число вариант 2. Среднее квадратическое отклонение: Данная величина характеризует колеблемость ряда и степень отклонения вариант от их средней величины. Ошибка выборки (х), которая показывает насколько отдельная выборочная средняя величина отличается от средней генеральной совокупности (х ген). Для оценки достоверности выборочных показателей определялся доверительный интервал М+3m (надежность 99,7%). Все расчеты проведены с доверительным коэффициентом t=1.96 (р<0.005) и t=2,6 (р<0.01), где р-уровень значимости. Всего после органосохранного лечения осложнения различного характера зарегистрированы в 16.0%, длительно незаживающие рубцы и длительная лимфорея в 12.3%, лейкопения осложнений преобладали лучевые фиброзы 43.2%случаев. Нагноение ложа опухоли встречалось и интоксикационный синдром в 16.0% случаев. Рассмотрев связь осложнений с объемом послеоперационного лечения, мы отметили, что их частота наименьшая (2.7%). в тех группах больных, где после операции планировались курсы полихимиотерапии, и не было лучевого компонента. Наиболее часто осложнения встречались у пациенток, которым были применены схемы 3 и 4 - с большим числом послеоперационных компонентов. Частота осложнений у этих больных составила 13.7% и 14.3% соответственно. В подтверждение получено уравнение линейной регрессии: y=0.5х-3, с коэффициентом корреляции 0.9. Анализ зависимости частоты осложнений от возраста показал, что их риск повышен у женщин старше 50 лет, составляя 63.6% (уравнение корреляции a=0.06b+5.5, коэффициент корреляции составил 0.5) Сочетание ожирения и сахарного диабета служили фоном для развития осложнений, у 78.9% (уравнение корреляционной зависимости с=0.3d+0.1, коэффициент корреляции равен 0.87). Мы проанализировали влияние осложнений, возникших после органосохранного лечения, на косметические результаты и получили, что основной причиной косметических дефектов у больных I-ой и 2-ой подгрупп являлись асимметрия в сочетании с фиброзом и трофическими изменениями тканей - 63.6%. Для больных 3-ей подгруппы характерна асимметрия, связанная с избыточным удалением тканей и грубым рубцеванием, которые встретились в 44.5% случаев. Рассмотрев причины удовлетворительных и плохих косметических результатов, полученных у 40 больных, мы встретили хирургические и нехирургические осложнения только у 22 женщин. У остальных 18 ни в раннем послеоперационном периоде, ни в процессе лучевого лечения осложнений не

109

наблюдалось. Конституциональной особенностью этих больных были маленькие или средние по размеру молочные железы. Оценка "удовлетворительно" ставилась в следствие асимметрии, связанной с избыточным удалением тканей, грубым рубцеванием и кожными изменениями. Одним из возможных решений этой проблемы стало выполнение миопластики сразу после секторальной резекции по поводу рака молочной железы различных стадий. Объективный косметический результат показал, что данная операция обеспечивала отличные и хорошие оценки в 85.0% случаев. Хотя органосохранное лечение в любом из предложенных видов полностью не исключает осложнений, в общем, мы получили хороший и отличный косметические результаты у 65 из 105 осмотренных пациенток (61.9%). Отличные оценки наиболее характерны для больных 2-ой подгруппы (отсроченный радиохирургический этап), которые поставлены 7 женщинам (31.8%). “Хороший” косметический результат наиболее часто встречался у больных 3-ей подгруппы: 47.2% случаев. Субъективное восприятие отличалось от реальной картины: на “отлично” оценили себя 24 женщины (22.9%), на оценку “хорошо” - 34 (32.4%), на “удовлетворительно”-26 больных (24.8%). Четверо поставили оценку “плохо”, а 17 пациенток (16.1%) отказались давать какую-либо оценку. Двенадцать женщин из всех подгрупп (11.4%) переоценили реальную картину. Они были моложе 48 лет, служащие, жительницы городов, и у всех имелось желание сохранить молочную железу. Объективно косметический результат как "отличный" оценен лишь у 4-х из этих больных, как "хороший” у 5-ти, а у 3-х пациенток как "удовлетворительный". Шесть женщин (5.7%) считали, что пролеченная молочная железа выглядит хуже, чем это было на самом деле. Эти больные не были информированы об объеме планируемого лечения и считали, что излечение от рака превалирует над косметическим эффектом. Оценить особенности реабилитационных мероприятий мы смогли у 137 человек. Независимо от схемы органосохранного лечения 35.0% пациенток в течении 1-ого месяца удалось полностью восстановить дооперационный объем движений в плечевом суставе. К концу 3-его месяца после операции 43 пациентки (68.2%) из 1-ой подгруппы отметили, что безболезненно могут поднимать руку вверх и выполнять любую домашнюю работу. Во 2-ой подгруппе их было 26 (68.4%), в 3-ей -22 (61.2%) человека. Говоря о трудовой реабилитации, отметим, что 85 ранее работающих женщин (62.0%) вернулись к трудовой деятельности, хотя 16 из них (19.0%) пришлось сменить работу на более легкую. Это было связано с характером основной работы, а не с особенностями восстановительного периода. О влиянии проведенного лечения на внутрисемейные отношения согласились рассказать 42 женщины (39.7%). Одиннадцать из них (26.1%) отметили, что после выписки из стационара почувствовали моральную поддержку со стороны родственников и мужа. У 13 больных (30.4%) заболевание обострило имеющиеся ранее проблемы, и у 18 женщин (42.8%) никаких изменений в сфере внутрисемейных отношений не было. Связать изменения в сфере внутрисемейных отношений с фактом проведения органосохранного лечения и сохранения “женственности” смогли только 7 из 42-х человек (16.6%). Свое отношение к органо-сохранному лечению пациентки высказали следующим образом: 86 женщин (62.8%) предпочтут органосохранное лечение

110

мастэктомии, если это будет одобрено лечащим врачём; 26 пациенток (19.0%.) выбрали бы только это лечение, несмотря на рекомендации врача; 16 больных (11.7%) не решились делать самостоятельный выбор объема операции, а предпочли полностью довериться мнению врача; 11 женщин (8.0%), у которых имелись тяжелые осложнения, категорически против предложенного органосохранного лечения. Сравнив эффективность органо-сохранных операций, дополненных химиолучевым лечением, и мастэктомий в зависимости от стадии опухолевого процесса по критериям общей и безрецидивной выживаемости, смертности, частоты генерализации, причин смерти, мы получили следующее: показатели 3х и 5-ти летней выживаемости после любого из предложенных вариантов органосохранного лечения не уступали таковым после мастэктомий и составили в среднем: -в 1-ой подгруппе: 96.6%+3.4% и 93.5%+1.7%; -во 2-ой подгруппе: 97.0%+2.4% и 92.7%+7.7%; -в 3-ей подгруппе: 100.0% - против 99.2%+6.7% и 95.7%+2.2% в контрольной группе. Всего за 60 месяцев наблюдения после мастэктомий умерло 7 больных (3.7%), после органосохранного лечения- 8 человек (3.9%): 5 из 1-ой подгруппы (4.3%) и 3 - из 2-ой (7.1%). Частота генерализации процесса, ставшая причиной всех летальных исходов после органосохранного лечения, составила 8.7%+0.9% против 8.1% в контрольной группе. Показатели 3-х и 5-ти летней продолжительности ремиссии у больных после любого из представленных видов органосохранного лечения не ниже, чем после мастэктомии: -в 1-ой подгруппе 99.6%+0.2% и 94.1%+3.6%; -во 2-ой подгруппе 96.7%+3.4% и 93.9%+5.7%; -в 3-ей подгруппе 99.9%+0.1%, против 98.0%+1.7% и 96.8%+7.2% в контрольной группе. У 5 больных в исследуемых подгруппах зарегистрированы рецидивы в области рубца и тканях передней грудной стенки (частота 2.3%+1.5%), и у 5 пациенток были диагностированы метастазы в надключично-подключичные, подмышечные и парастернальные лимфатические узлы (частота 2.4%+0.3%). В контрольной группе эти показатели составили соответственно 3.7% и 5.6%. Таким образом, оценив эффективность органосохранного лечения, мы показали, что все представленные варианты могут использоваться в качестве альтернативы мастэктомиями. Анализ возникших осложнений, ухудшающих косметический результат и качество жизни больных, позволил наметить пути профилактики, которые заключаются в необходимости учета сопутствующей патологии пациентки, возраста и корреляции предполагаемого объема удаляемых тканей с размерами и формой молочных желез. Кроме всего вышесказанного, достаточно важным фактором является желание пациентки сохранить молочную железу, которое улучшает восприятия внешности и обеспечивает удовлетворенность лечением не зависимо от объективного косметического результата. Иллюстрацией тому служит тот факт: что 109 из опрошенных женщин (79.6%)однозначно предпочли органосохранное лечение мастэктомии. На основании полученных результатов мы считаем, что любые из предложенных вариантов органосохранного лечения при раке молочной железы I и II стадий обеспечивают продолжительность жизни более 5-ти лет в среднем

111

97.8%+1.9% больных против 99.2%+6.7% после мастэктомии, при чем 96.1%+3.1% находятся в ремиссии (против 96.8%+7.2% после мастэктомии). Показатели частоты генерализации и смертности больных после органосохранного лечения составляют соответственно 8.7%+0.9% и 3.9%, что не превышает таковых после мастэктомии, равных 8.1% и 3.7%. В любом из предложенных вариантов органосохранного лечения возможны осложнения, вероятность развития которых выше у женщин старше 55 лет, имеющих в анамнезе сахарный диабет и ожирение - 63.6%. Проведение многокомпонентного химиолучевого лечения увеличивает частоту и тяжесть осложнений с 2.7%-до 14,3%. Представленные нами варианты органосохранного лечения обеспечивают высокие показатели 3-х и 5-ти-летней выживаемости, составляющие соответственно 99.6%+3.4% и 93.5%+3.6% после программ с непосредственным лучевым лечением; 97.0%+2.4% и 92.7%+7.7% после программ с отсроченным лучевым лечением и 100.0% в течении 3-х лет после программ, не включающих лучевой компонент. Частота местных рецидивов находится в пределах 2.3%+1.5% против 3.7% после мастэктомии. В среднем, частота осложнений после органосохранного лечения составила 9.2%+3.3%. Эти осложнения связаны с лучевыми повреждениями у 43.2% больных, у 40.6% пациенток с гнойно-септическим фактором. Схемы с применением непосредственного внутритканевого облучения дают 13.7%14.3% осложнений, поэтому показания к ним должны быть строго индивидуализированы. “Хороший “и “отличный” косметические результаты достигнуты у 61.9% больных, при чем 70.5% из них довольны качеством лечения и жизни. 5.б. Варианты облучения парастернальных лимфатических узлов. Ни одна из описанных в литеpатуpе методик лечения рака молочной железы, а их более 60 000 (Гнатышак А.И., 1978; Дымарский Л.Ю.,1980) не является оптимальной. К этой категоpии относится и вопpос о воздействии на паpастеpнальные лимфатические узлы пpи выборе метода лечения. Наибольшие проблемы возникают при локализации опухоли в медиальных и центральных отделах молочной железы, когда парастернальный лимфатический коллектор становится основным путем оттока лимфы. Если при местнораспространенных процессах дисскуссии идут в направлении выбора метода воздействия на парастернальную зону, то при ограниченных формах опухоли дискутабельным является вопрос не только о методе, но и о самой целесообразности воздействия на данный путь лимфооттока. Ряд авторов считают необходимым поиск путей воздействия на парастернальный лимфоколлектор при раке молочной железы Т1-2N0М0 медиальной и центральной локализации, отмечая при этом достаточно высокую частоту поражения парастернальных лимфатических узлов 23-55% (Андросов Н.С., Нечушкин М.И.,1988;Дымарский Л.Ю., Холдин С.А.,1968,1975; Дымарский Л.Ю.,1980;Цейликман Э.Г., 1974;CaseT.S.,1957; Handley W.S., 1927). Вместе с тем, несмотря на очевидную актуальность и нерешенность данной проблемы, существуют лишь единичные работы, посвященные этому вопросу (Андросов Н.С., Нечушкин М.И., 1988; Веронези У.,1962; Канаев С.В., Миронов Е.Е.,1993; Handley R.S., Thackray A.C., 1949; Handley R.S.,1959,1964; Shiogoma Toshioki,1990 и др.)

112

Эволюция методик воздействия на парастернальные лимфатические узлы берет свое начало от оперативных методов. Среди них необходимо отметить расширенную радикальную мастэктомию, впервые предложенную Urban (1952) и Margotini (1952). Позднее их стали применять С.А. Холдин (1955), Л.Ю. Дымарский (1975) и др..Сверхрадикальные мастэктомии включали в себя удаление не только парастернальных, но и надключичных лимфатических узлов (Dahl - Iversen, 1951) и даже клетчатки переднего средостения (Wangenstein, 1952). При выполнении этих операций не отмечается улучшения результатов лечения, а опасность и тяжесть послеоперационных осложнений резко возрастают. Кроме того, радикальные мастэктомии часто ведут как к физической, так и к психологической инвалидизации женщин (Демидов В.П., Островцев Л.Д., Пак Д.Д.,1993,1995; Петерсон Б.Е.,1976; Пономарев В.А.,1979), в силу чего стали разрабатываться и внедряться в практику экономные, функционально-щадящие, а затем и органосохраняющие операции при раке молочной железы (Баженова А.П.,Островцев Л.Д.,Хаханошвили Г.Н.,1985; Вишнякова В.В., 1984; Демидов В.П., Пак Д.Д., Комиссаров А.Б., 1989,1991;Иров Н.Н.,1989; Семиглазов В.Ф., Канаев С.В., Чагунава О.Л.,1991; Batterman J.J., 1990;Clark R., Wilkinson R., Miceli P.,1987). Сокращение объема оперативного вмешательства потребовало адекватного применения лучевой терапии (Голдобенко Г.В., Летягин В.П., Нечушкин М.И., 1994; Канаев С.В., Миронов Е.Е.,1993; Канаев С.В.,1994; Киселева Е.С., Волкова М.А., Коннова Л.В.,1984; Киселева Е.С., Дарьялова С.Л.,Бойко А.В.,Рахманин Ю.А., 1995; Летягин В.П., Голдобенко Г.В., 1994). Радиобиологические исследования последних лет создали пpедпосылки для pазpаботки нетpадиционных pежимов pакциониpования дозы (Дарьялова С.Л., Чиссов В.И., 1993; Киселева Е. С., Дарьялова С.Л., Квасов В.А., 1989). А появление источников для контактной лучевой теpапии позволило внедpить в лечебную пpактику методики внутpипросветного облучения паpастеpнальных лимфатических узлов у данной категоpии больных (Андросов Н. С.,Нечушкин М.И.,1990,1995;Нечушкин М.И., Шамилов А.К., Сущихина М.А.,1991; Сущихина М.А.,1991,1995; Androsov A.S., Nechushkin M.I.,1990,1992). Вместе с тем, в литеpатуpе ощущается дефицит исследований в области оценки эффективности pазличных методик и pежимов облучения паpастеpнальных лимфатических узлов пpи pаке молочной железы T1-2N0М0 медиальной и центральной локализации. Тpудности оценки состояния и диагностики поpажения паpастеpнального лимфатического коллектоpа обуславливают важность выpаботки максимально эффективных методик воздействия на данную область. В нашей клинике проведен анализ результатов лечения 756 больных раком молочной железы T1-2N0M0 с центральной и медиальной локализацией опухоли. Больные получали комбинированное лечение в Челябинском областном онкологическом диспансере, в Онкологическом Научном Центре РАМН им. Н.Н.Блохина, а также в онко-радиологических клиниках Челябинской области. У всех пациенток диагноз подтвержден морфологически. Исследование проводилось среди больных с высоко- и умеренодифференцированными формами рака. В комплексном обследовании больных кроме клинического, использовалось ультрасонографическое исследование молочных желез и путей лимфооттока, рентгенологическое обследование, магнитно - резонансная или компьютерная томография в диагностически сложных случаях.

113

Хирургический этап лечения больных включал в себя радикальную мастэктомию по Halsted, или экономную операцию по Patey, либо органосохраняющую радикальную секторальную резекцию молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией. Учитывая морфологический характер опухоли (высокои умеренодифференцированные формы), химиотерапевтическое лечение больным не проводилось. Лучевое воздействие на парастернальную зону осуществля лось либо в предоперационном, либо в послеоперационном периоде и выполнялось методами дистанционной лучевой терапии или внутрипросветным облучением. По виду воздействия на парастернальные лимфатические узлы результаты исследования были разделены на следующие группы:  Первую группу составили результаты лечения больных, по лучавших дистанционную лучевую терапию в традиционном режиме фракционирования - 189 человек.  Во вторую группу вошли результаты лечения женщин, облучавшихся в режиме динамического фракционирования - 168 человек.  Третью группу составили результаты лечения больных после радиохирургического лечения с внутрипросветным облучением парастернальной зоны - 223 человека. В силу существовавших обстоятельств, как объективных, так и субъективных, ряд больных не получили лучевого лечения после оперативного вмешательства. Это происходило при наличии противопоказаний к лучевому лечению (интеркуррентные заболевания такие, как сердечно - легочная недостаточность и т.д.), либо при отказе больной от лучевого лечения, а также в силу технической оснащенности клиник области в исследуемый период. Такие больные были объединены в  Четвертую группу, которая была принята за группу контроля - 176 человек. Для изучения клинических параметров и анализа эффективности воздействия облучения на парастернальные лимфатические узлы была разработана специальная анкета. Распределение больных по возрасту было традиционным для этой локализации опухоли, что подтверждает социальную значимость решения вопросов, связанных с лечением рака молочной железы Т1-2N0М0 центральной и медиальной локализации. Наибольшее число женщин во всех группах находились в возрасте 40-49 лет - 29.0%, а так же 50-59 лет - 29.1%, то есть находились в трудоспособном и общественноактивном возрасте. Большая часть пациенток имела первичный очаг, соответствовавший стадии Т2N0 - 79,8%. Во всех исследуемых группах распределение по распрост раненности процесса было аналогичным. Для стадирования процесса мы использовали классификацию TNM Международного Противоракового Союза, четвертого издания (1989). При анализе распределения больных с учетом локализации опухолевого процесса выявлено, что во всех четырех группах больше половины женщин имели очаг в верхне - внутреннем квадранте. Среди общего числа больных эта цифра составила 59.5%. Различий в спектре морфологического строения опухолей у пациенток всех групп не отмечено - он был традиционным. Каких-либо особенностей в структуре интеркуррентной заболеваемости во всех группах так же не было

114

выявлено. По вышеуказанным показателям исследуемые группы больных являются впол не сопоставимы. Дистанционное облучение парастернальных лимфатических узлов у всех пациенток осуществлялось на гамматерапевтических аппаратах "РОКУС-М", "АГАТ-Р", "АГАТ-С" и "ЛУЧ-1". Облучение проводилось с прямых фигурных полей размером 4-6 х 14-16 см. Расчет производился на глубину залегания лимфатического коллектора - 4см от поверхности кожи. Разметка поля облучения выполнялась по традиционной методике. При облучении по первому варианту, т.е. в традиционном режиме фракционирования, ежедневно подводились разовые дозы 2 Гр 5 раз в неделю до суммарной дозы 45 Гр (ВДФ = 75 ед.). При облучении в динамическом режиме фракционирования в первые три дня лечения подводились разовые дозы 4 Гр, далее ежедневно по 2 Гр при облучении 5 раз в неделю до суммарной дозы 36-38 Гр (ВДФ = 75 ед.). Для проведения внутрипросветного облучения, после выполнения хирургического этапа операции приступают к катетеризации внутренней грудной артерии. При отработанной технике выделения и катетеризации внутреннего грудного сосуда длительность операции увеличивается на 10-15 мин и она заканчивается дренированием подмышечной зоны и ушиванием раны. На следующий день после операции перед введением источников излучения проводят рентгеновский контроль за положением катетера с рентгеноконтрастным мандреном во внутренней грудной артерии. Рентгенографию проводят в двух проекциях - передней и боковой. При необходимости корректируют положение катетера. Внутритканевое облучение парастернальной лимфатической цепочки радиоактивными источниками Со-60 проводится в " активной палате " блока закрытых источников, в которую больная поступает из отделения интенсивной терапии. Физико-технические параметры источников: общая длина 65мм, активная60мм, наружный диаметр 1мм. Неравномерность в распределении активности по длине источника не более 5%. Первоначальная активность одного источника 64.6 х 10 Бк (27. 5 мг-экв радия). Облучаемый объем представляет собой цилиндр тканей диаметром 10мм и длиной 100мм, включающий в себя внутренние грудные сосуды, парастернальную лимфатическую цепочку и окружающую их клетчатку. Очаговая доза составляет 80Гр (ВДФ=110 ед.). Из 176 больных, не получавших облучение парастернальной зоны в процессе лечения у 31 (17.6 + 1.4%) развились клинически определяемые метастазы в парастернальные лимфатические узлы в сроки от 6 до 12 и более месяцев . Обращает на себя нимание тот факт, что у основной массы больных - 20 чел., (64.5%) картина метастазирования в парастернальные лимфатические узлы развилась через 18 месяцев и более после лечения первичного очага. А у 11 пациенток (35.5%) клиническая картина метастазирования появилась в более ранние сроки. Такие сроки клинического проявления метастатического поражения парастернального коллектора совпадают с современными представлениями о темпах опухолевого роста нелеченного процесса (Важенин А.В.,1993). По всей вероятности, полученные нами данные иллюстрируют именно этот процесс, который проявляется в переходе от доклинической формы метастатического поражения к клинически выявляемой.

115

Как следует из полученных нами данных, сроки появления метастатического поражения парастернальных лимфатических узлов не зависели от объема первичной опухоли. Это полностью согласуется с вышепредставленными положениями. Анализ объема поражения парастернального лимфатического коллектора при раке молочной железы T1-2N0М0, в зависимости от локализации опухоли в органе, свидетельствует, что у большего числа больных - 26 чел.,( 83.9%) опухоль расположена во внутренних квадрантах, и лишь у 5 человек (16.1%) - в других отделах. У большинства пациенток (77. 4%) отмечались единичные поражения парастернальных лимфатических узлов, а у 12.9% пациенток поражение было массивным. Как следует из вышесказанного, полученные данные подтверждают и иллюстрируют известные закономерности лимфооттока из медиальных отделов молочной железы. Анализируя данные, отражающие зависимость объема поражения парастернальных лимфатических узлов от стадии процесса, можно сделать следующие выводы: с ростом объема первичного очага, а следовательно и опухолевой массы и числа клеток, возрастает частота и объем поражения парастернального лимфатического коллектора. Зависимость локализации метастатического очага в парастернальной зоне от расположения опухоли в молочной железе демонстрирует, что чаще всего метастатический процесс (58.1%) локализовался в средней трети лимфатического коллектора. 3-летняя выживаемость среди больных в группе контроля составила 80.6 + 1.4 %, 5 - летняя - 78.4 + 1.3 % (р<0.05). Таким образом, данные, представленные в настоящем разделе работы, свидетельствуют о том, что при отказе от облучения парастернальной зоны в процессе лечения первичного очага у больных раком молочной железы медиальной и центральной локализации T1-2N0М0, поражение данного коллектора составляет значительную величину - 17.6 + 1,4% и отражает особенности путей лимфооттока в этой зоне и общие закономерности опухолевого роста. Вопрос выбора наиболее рационального способа и метода облучения этой зоны представляется весьма актуальным не только с научных, но в первую очередь с практических позиций. Данная проблема очень слабо освещена как в отечественной, так и в зарубежной литературе (Андросов Н.С., Нечушкин М.И.,1988; Голдобенко Г.В., Летягин В.П., Нечушкин М.И., 1994; Дарьялова С.Л., Чиссов В.И.,1993; Киселева Е.С.,1984; Androsov N.S., Nechushkin M.I., Goldobenko G.V., 1992; и др). Располагая значительным клиническим материалом, мы стремимся в определенной степени восполнить этот дефицит и дать практическую оценку эффективности различных методик облучения парастернальных лимфатических узлов. Максимально частое метастазирование в парастернальные лимфатические узлы развивалось у больных, не получавших облучения этой зоны (17.6 + 1.4%). Достоверно ниже (р <0.05) отмечалась частота развития метастазов у пациентов после облучения парастернальной зоны в традиционном режиме фракционирования (8.5 + 1.2 %). После облучения зоны парастернального коллектора в режиме динамического фракционирования метастазирование развивалось еще реже - у 4.2 + 0.9% (р<0.05) больных, что, по нашему мнению,

116

объясняется более выраженным опухолецидным эффектом данного режима фракционирования. Этот факт согласуется с результатами других авторов, полученных на различных моделях (Дарьялова С.Л., Чиссов В.И., 1993; Демидов В.П., Островцев Л.Д., Пак Д.Д.,1995; ). Наиболее низкой была частота развития метастазов в парастернальной лимфатической цепочке после внутрипросветного облучения источниками Со60 - 2.7 + 0.8%. Минимальная частота развития метастазов после внутри просветного облучения объясняется с одной стороны возможностью подведения по ходу а.mammaria int. высоких доз излучения непосредственно к лимфатической цепочке, с другой стороны выгодным дозным распределением и радиобиологическими преимуществами контактного низкоинтенсивного облучения. Наиболее ранние сроки метастазирования отмечались у больных, не получавших лучевого лечения: у 16.1% больных в первые 12 месяцев, и у 29% - позднее 36 месяцев после лечения. Среди подавляющего числа пациенток, которым проводилось лучевое воздействие на парастернальную зону, метастазирование в эту зону развилось в сроки, превышающие 18 месяцев после лечения. Следует отметить, что эти сроки существенно не зависят от методики облучения. По всей видимости 18 месяцев - это срок, необходимый для восстановления активности метастатических клеток, сохранившихся после облучения дозами 45 изоГрей и выше. Анализ локализации развития очагов метастазирования после различных режимов и методов облучения показывает, что чаще всего метастазы развиваются в средней части парастернального лимфатического коллектора 53.4%, несколько реже в верхнем отделе - 28.3%. Локализация метастазов существенно не зависит от методик облучения, что, по всей видимости, обусловлено анатомическими особенностями лимфооттока. Оценивая объем поражения лимфатической цепочки в зависимости от методик облучения, нельзя не отметить, что массивные поражения встречались у необлученных больных в 90.3% случаев. У пациенток, получавших лучевую терапию, превалировали локальные поражения. Анализ 3- и 5- летней выживаемости больных в зависимости от метода облучения парастернальных лимфатических узлов демонстрирует корреляцию этих величин с эффективностью воздействия на парастернальную зону . Подводя итог вышесказанному, следует отметить, что анализ представленных материалов однозначно свидетельствует о необходимости и целесообразности облучения парастернальных лимфатических узлов при раке молочной железы Т1-2N0М0 медиальной и центральной локализации. Облучение этой зоны снижает частоту развития метастазов, а при наличии метастазирования существенно уменьшает объем поражения и отодвигает этот процесс во времени. Влияние методик облучения на локализацию очагов при последующем метастазировании в парастернальный лимфатический коллектор несущественно. Одинаково эффективными оказались внутрипросветное облучение парастернальной лимфатической цепочки и дистанционное облучение в динамическом режиме фракционирования дозы. Именно эти методики можно рекомендовать для внедрения в радиологических и онкологических клиниках

117

России, исходя из их эффективности, экономических характеристик и возможности тиражирования. В заключение следукт отметить, что метастазы в парастернальные лимфатические узлы диагностированы у 60 из 756 (7.9 + 0.9 %) больных,подвергавшихся лечению в период с 1981 по 1993 г. по поводу рака молочной железы Т1-2N0М0 медиальной и центральной локализации. Это свидетельствует о том, что парастернальный путь от тока может рассматриваться как достаточно постоянно функционирующий, а парастернальный коллектор у больных с центральной и медиальной локализацией опухоли является первым барьером на пути метастазирования. Среди больных, не получавших лучевую терапию на парастернальную зону в процессе лечения, обнаружена максимальная частота поражения парастернальных лимфатических узлов (17.6 + 1.4 %), что подтверждает необходимость их облучения. Облучение парастернальной зоны существенно снижает частоту развития метастазов, уменьшает объем поражения ( от множественных до единичных метастазов),увеличивает продолжительность безрецидивного периода и повышает показатели выживаемости больных раком молочной железы. Дистанционная лучевая терапия парастернальных лимфатических узлов в традиционном режиме фракционирования снижает частоту метастазирования с 17. 6 + 1.4 до 8.5 + 1.2 % (р< 0.05); показатели 3-летней выживаемости повышаются с 80,6 + 1.4 % до 89.4 + 1.1 % (р < 0.05); 5-летней - с 78.4 + 1.3% до 85.7 + 1.2 % (р < 0.05). Дистанционное облучение парастернальной области в режиме динамического фракционирования снижает частоту метастазов до 4.2 + 0.9 %, что достоверно (р < 0.05) ниже, чем в контроле и при использовании традиционного фракционирования дозы. Показатели 3- и 5- летней выжываемости больных при этом составляют, соответственно, 97.0 + 0.8 % и 95.8 + 0.9%. При использовании внутрипросветного облучения парастернальной зоны метастазы в этой области возникают в 2.7 + 0.8 % наблюдений. 3 года прожили 96.8 + 0.7 % , 5 лет 96.4 + 0.7 %. Дистанционное облучение в динамическом режиме фракциони рования, а так же внутрипросветное облучение источниками Со-60 являются методами выбора при лучевой терапии парастернальных лимфатических узлов у больных раком молочной железы медиальной и центральной локализации. 5.в. Лучевые реакции и осложнения многокомпонентного лечения рака молочной железы. В лечении рака молочной железы в последние годы используются интенсивные курсы химио-лучевой терапии с большими очаговыми и интегральными дозами, что делает исследование переносимости их пациентами, влияние лечения на качество жизни весьма перспективной моделью для исследования данных параметров. Среди заболевших зарегистрировано 6 тысяч женщин в возрасте 20-40 лет (19,2%), у которых рак молочной железы является одной из основных причин инвалидизации и смерти, что еще раз подчеркивает социальную значимость этой проблемы. Комплексные методы лечения рака молочной железы, включающие лучевой, хирургический и лекарственный компоненты, обеспечивают 85-95% больным с I и IIа стадиями продолжительность жизни более 5 лет, поэтому,

118

особенно у молодых пациенток возрастают требования к качеству жизни: физической, социальной и психической адаптации. Несмотpя на большой клинический матеpиал накопленный в данной области, существует еще много нерешенных вопросов. В литературе имеется значительное число работ, посвящённых анализу и поиску преодоления осложнений хирургического компонента лечения рака молочной железы, функциональным и косметическим последствиям различных вариантов мастэктомий, где подробно исследуются ятрогенные последствия лечения данного заболевания. В значительной степени меньше внимания уделено этим факторам при оценке эффективности лучевых методов лечения. К категоpии недостаточно исследованных относится и вопpос о качестве жизни пациентов в процессе и после проведения лучевого лечения рака молочной железы. Не изучены последствия косметического и функционального характера лучевого компонента лечения рака молочной железы. Мало внимания уделено исследованию частоты и спектра лучевых реакций и осложнений при лечении данной патологии. Целый ряд реакций и осложнений упоминаются в литературе лишь эпизодически (лейкопении, пульмонит и т.д.), хотя они и существенно влияют на качество жизни пациентов и результаты лечения заболевания. Эволюция методик лучевого воздействия на молочную железу, их интенсификация при неадекватном применении таят в себе существенную опасность и риск развития тяжёлых реакций и осложнений, и кроме того могут вести к физической и психологической инвалидизации женщин. Вместе с тем, проблема тактики лучевого воздействия при данной патологии остается актуальной задачей, и выбор ее должен осуществляется на основе объективных показателей и оценки риска развития возможных негативных ятрогенных последствий. Применение интенсивных методов лучевой терапии позволяет увеличить длительность жизни пациентов, однако клинический опыт отечественных и зарубежных авторов показывает, что при использовании этого способа терапии увеличивается и риск возникновения радиационных осложнений. По различным литературным данным частота их возникновения колеблется от 4% до 10%. В некоторых случаях возникающие тяжелые лучевые повреждения могут приводить к инвалидизации больных, что часто нивелирует успехи противоопухолевого лечения. Сегодня в онкорадиологических клиниках нашей страны применяются различные варианты комплексных методов комбинированного и лучевого лечения, однако результаты проведенного лечения не всегда соответствуют ожиданиям из-за возникающих осложнений, плохого косметического результата и последующих проблем социальной адаптации. Это потребовало проведения анализа результатов лучевого компонента лечения и, как следствия, максимальной индивидуализации осуществляемых программ и послужило основанием для выполнения настоящей работы. Клинический материал составили результаты комбинированного и органо-сохранного радиохирургического лечения рака молочной железы, проведенного в ЧООД 389 пациенткам за период с 1991 по 1999 г.г. В возрасте до 20 лет находилась лишь одна девушка (0.3%), старше 70 лет было также лишь 3 (2.3%) пациентки. Максимальное количество женщин находилось в возрастном интервале 30-59 лет - 306 человек (78,5%), в том числе в возрасте 30-39 лет - 78 ( 20%), 40-49 лет - 117 ( 30% ), 50-59 лет - 111 ( 28,8% ) больных.

119

Представленные данные подтверждают мнение о важности не только онкологических результатов лечения, но и функционально-косметических итога, а также качества жизни в процессе лучевого лечения и после него. В исследование включены женщины, страдающие раком молочной железы 11«А» - 11«Б» - 111«А» - 111«Б» стадий : T1-3N0-2M0. Распределение пациенток по стадиям было традиционным и отражало структуру стадийности рака молочной железы в нашем регионе . Так, по поводу рака молочной железы 11 «А» стадии (T2N0M0) лечение проведено 97 (24.9%) пациенткам. По поводу рака молочной железы Т1N1М0 38 (11.4% Т2N1М0 - 56 ( 14.4% ), по поводу рака молочной железы 11 «Б» стадии в целом - лечение проведено 94 (25.8% ) женщинам. 88 (215) пациенткам лечение проведено по поводу рака молочной железы 111 «А» стадии (Т3N0М0). При опухолях Т3N1М0 лечение проведено 72 (18.5% ) пациенткам, при образованиях , оцениваемых, как Т3N2М0 лечение выполнялось 48 (9.8% ) женщинам, по поводу рака молочной железы 111 «Б» стадии в целом - 120 (28.3% ) больным. Предоперационное облучение в режиме среднего фракционирования проведено 94 (25.8%) пациенткам, в режиме динамического фракционирования - 198 (49.3%) больным, т.е. комбинированное лечение в целом проведено 292 (75.1%) пациенткам. Радиохирургическое органосохранное лечение реализовано 97 (24.9% ) женщинам. Суммарные очаговые дозы в размере 25 Грей ( ВДФ=70 ед. ) подведены в процессе комбинированного лечения 94 ( 25.8% ) больным. Дозы в размере 3638 Грей при ВДФ = 75 ед. подведены как элемент комбинированного лечения 198 (49.3%) пациенткам. Более высокие дозовые нагрузки (СОД = 60 - 70 Грей при ВДФ = 100 115 ед.) сопровождали радиохирургическое органосохранное лечение у 97 (24.9% женщин. Морфологически верифицирован диагноз рака молочной железы 11 «АБ» и 111 «А-Б» стадий (T1-3N0-2M0) был у всех пациенток. Обследование больных проводилось по следующей схеме: общий осмотр, клинические и биохимические анализы, рентгенографическое обследование грудной клетки, костей черепа, ультразвуковое обследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства. Для ультразвукового обследования использовались аппараты «ALOKA-630». При необходимости у части больных, проводилась фиброгастроскопия с биопсией на аппаратах OLYMPUS. Компьютерная томография проводилась на аппарате PHILIPS Tomoskan CX/Q, ядерно-магнитная томография проводилась аппаратом TOSHIBA Diasonic с использованием стандартных методик. Из числа общих лучевых реакций мы сочли целесообразным исследовать такие, как лейкопения, астенизация больных, рвота и тошнота. Понятно, что все они являются проявлением интоксикационного синдрома, а лейкопения является весьма грубым, но интегрированным показателем состояния гомеостаза организма, в том числе и состояния специфического и неспецифического иммунитета. Важность этого показателя подчёркивает и общепризнанный критерий нецелесообразности и опасности проведения лучевой терапии при содержании лейкоцитов в периферической крови ниже 3*106 в 1 мм3 крови.

120

Тошнота, рвота и астенизация пациентов в свою очередь существенно влияют на качество жизни пациентки во время лучевого лечения и во многом определяют переносимость лечебной программы. Среди местных лучевых реакций мы изучили частоту и выраженность таких реакций, как эзофагит, дерматит и лучевой пульмонит. Следует отметить, что исследованию этих реакций посвящены лишь единичные работы, основанные на небольшом числе наблюдений. Общие лучевые реакции встречались у 41,9% наблюдавшихся пациенток. При этом у одной больной нередко развивалось по несколько общих и местных лучевых реакций. Так лейкопения развилась у 82 (21.1%) пациенток, астенизация в виде снижения общего тонуса, снижения артериального давления, подавленного настроения наблюдалась у 104 (26,7%) больных. Рвота сопровождала лучевое лечение у 60 (15,4% ) больных , а тошнота - у 114 (29,3% ) женщин. Таким образом, у наблюдаемых пациенток развилось 163 общие лучевые реакции. Наиболее часто сочеталось развитие тошноты и рвоты, лейкопении и астенизации. Развитием местных лучевых реакций лечение сопровождалось у 79 ( 20.3% ) женщин. Явления эзофагита наблюдались у 66 (16,9%) пациенток, лучевого дерматита - у 47 (12,1%), лучевой пульмонит верхушки лёгкого на стороне пораженной молочной железы наблюдался у 54 (13,8%) женщин. У значительной части пациенток развивалось по несколько местных лучевых реакций. Каких-либо типичных сочетаний не выявлено. Развитие всех видов общих лучевых реакций существенным образом зависит от вида лучевого лечения. Так лейкопения развивалась лишь у 13,8% (13) пациенток в процессе предоперационного курса дистанционной лучевой терапии в режиме среднего фракционирования, в то время, как у больных. получавших более пролонгированные курсы лучевого лечения (предоперационное облучение в режиме динамического фракционирования и радиохирургическое органосохранное лечение) лейкопения развивалась соответственно 21.3% ( 41 ) и 28,8% ( 28 ) пациенток. По всей вероятности этот факт объясняется тем, что в течение короткого (5-дневного) курса лучевого лечения не успевают развиться и проявиться миелодепрессивные эффекты облучения. Частота развития астенизации больных также корелировала в видом лучевого лечения и его длительностью, так в процессе проведения курса предоперационного облучения в режиме среднего фракционирования эти явления наблюдались у 20.2% (19) пациенток. Курс предоперационного облучения в режиме динамического фракционирования, длящийся в течение 33.5 недель и программа радиохирургического органо-сохранного лечения стимулировали развитие астенизации у 28.1% (54 ) и 30.3% ( 31 ) больных соответственно. По всей вероятности , эти тенденции обусловлены теми же причинами . что и при развитии миелодепрессивных синдромов. Тошнота, считающаяся одним из патогномоничных симптомов интоксикации , в частности, лучевого генеза, наблюдалась у 20.2% (19) женщин в процессе предоперационного курса дистанционного гамма-терапии в режиме среднего фракционирования, у 31.8% (61) пациентки при проведении предоперационного курса лучевой терапии в режиме динамического

121

фракционирования, и у 35% (34) больных при радиохирургическом органосохранном лечении. Рвота констатирована у 9.5% (9) пациенток при проведении предоперационного облучении в режиме среднего фракционирования. Курс дистанционной лучевой терапии в режиме динамического фракционирования сопровождался рвотой у 16.7% (32) больных, и у 19.6% (19) при реализации программы радиохирургического органо-сохранного лечения. Таким образом, наблюдается картина, говорящая о более частом развитии общих лучевых реакций при пролонгированных курсах лучевого лечения по сравнению с краткосрочными (Р<0.001), что объясняется вероятно, инерционностью интоксикационных процессов, развивающихся в организме под воздействием ионизирующих излучений. В пользу этого положения говорит и факт развития в большинстве случаев общих лучевых реакций спустя 5-10 дней после начала лучевого лечения. Анализ зависимости частоты развития общих лучевых реакций в зависимости от дозных нагрузок и биологического эквивалента курса облучения ( по фактору ВДФ ) также демонстрирует большее значение для этого процесса характера курса облучения , его длительности и величины суммарной дозы, а не фактора ВДФ. При аналогичных значениях ВДФ при первом и втором режимах предоперационного облучения частота развития тошноты, рвоты, астенизации и, главное, лейкопении была значительно выше при подведении доз в 36-38 Грей за 3-3.5 недели, чем при облучении в режиме среднего Фракционирования в течении 5 дней ( ВДФ= 70-75 ед. в обоих случаях).Превышение срока лечения более чем 3-3.5 недели, как в случае с радиохирургическим органо-сохранном лечении уже существенно не влияло на рост частоты общих лучевых реакций. Изучение частоты и выраженности лейкопении показывает зависимость данного показателя как от величины дозовых нагрузок при реализации курса лучевого лечения, так и от вида лучевого лечения, его длительности и характера . Лейкопения выявлялась у 82 (21%) больной в процессе лучевого лечения. В том числе у 13 (13.8%) при реализации предоперационного курса дистанционной лучевой терапии в режиме среднего фракционирования, у 21.3% (41) - проведении предоперационного курса лучевого лечения в режиме динамического фракционирования и у 18.8% (28) пациенток при органосохранном радиохирургическом лечении. При этом во время реализации предоперационного курса лучевой терапии в режиме среднего фракционирования (СОД=25 Грей, при ВДФ=70 ед.. в течение 5 дней) отмечалось лишь снижение числа лейкоцитов в периферической крови до 3.03.5*106 в 1 мм3 периферической крови, и ни одной пациентки этот показатель не падал ниже критического уровня, и не служил причиной перерыва или прекращения лучевого лечения. Среди больных, получавших предоперационный курс лучевой терапии в режиме динамического фракционирования с дозами 36-38 Грей (ВДФ=75 ед.), снижение количества лейкоцитов в периферической крови отмечено у 10.4% (20) пациенток, перерыв в лечении из-за падения количества лейкоцитов в периферической крови ниже 3*106 отмечен у 7.3% (14) женщин, вообще же лучевое лечение было прекращено из-за выраженной и длительной (более 2 недель) миелодепрессии. При радиохирургическом органо-сохранном лечении при СОД=60-65 Грей , ВДФ=100-115 ед. снижение количества лейкоцитов отмечалось у 15.5% (15) пациенток, вынужденные перерывы в лечения из-за

122

миелодепрессии отмечены у 9.2% (9) женщин, лучевое лечение было прекращено у 4.1% (4) . Таким образом мы видим, что степень выраженности миелодепрессивных эффектов существенным образом зависела от длительности курса лучевой терапии и подводимых при этом доз. Частота их была достоверно выше (Р<0.001) у пациенток, получавших облучение в режиме динамического фракционирования ил лечившихся по программе радиохирургического органосохранного лечения. По мнению автора более частое и глубокое развитие лейкопении при курсах лучевой терапии, сопровождающихся более длительным облучением с большими дозными нагрузками обусловлено процессами восстановления лейкоцитарного ростка костного мозга и длительностью жизни зрелых лейкоцитов в периферической крови (6-9 суток). Нельзя полностью исключать и влияние более низкой интегральной дозы при облучении в режиме среднего фракционирования, где из объёма облучения исключались грудина и надключичная области, т. е. первое и второе рёбра на стороне поражения Анализ выраженности тошноты и рвоты в зависимости от вида лечения и дозовых нагрузок также демонстрирует большую выраженность этих симптомов (Р< 0.001) у пациенток в процессе лучевого лечения в режиме динамического фракционирования или по программе органо-сохранного радиохирургического лечения. Тошнота при облучении в режиме среднего фракционирования была умеренно выражена у 20.2% (19) больных. При облучении в режиме динамического фракционирования этот показатель составлял 26% (50), при радиохирургическом органо-сохранном лечении - 33% (30).Выраженная тошнота, существенно ухудшающая качество жизни пациенток не наблюдалась ни одной больной в процессе облучения в режиме среднего фракционирования. При лечении в режиме динамического фракционирования этот симптом встречался у 5.8% (11) пациенток, и у 4% (4) при органосохранном радиохирургическом лечении и служил причиной вынужденного перерыва в программе лечения. Рвота также существенно чаще и в более выраженных формах встречалась у пациенток при более длительных курсах лучевой терапии. Так умеренно выраженная рвота наблюдалась лишь у 9.5% (9) пациенток при предоперационном курсе лучевой терапии в режиме среднего фракционирования (СОД=25 Грей, ВДФ=70 ед.). При лечении в режиме динамического фракционирования с СОД=36-38 Грей (ВДФ=75 ед..) этот симптом развивался у 13.5% ( 26 ) больных , а при радиохирургическом лечении - у 15.4% (14) пациенток. Выраженная рвота (более 3-5 раз в сутки), существенно снижающая качество жизни не наблюдалась ни у одной пациентки в процессе лечения в режиме среднего фракционирования. При облучении в режиме динамического фракционирования это страдание развивалось у 3.2% (6) пациенток и у 4.2% (5) женщин при радиохирургическом лечении рака молочной железы, что приводило к вынужденным перерывам в лечении. В качестве мер профилактики и лечения общих лучевых реакций мы использовали традиционные подходы к дезинтоксикационной терапии. При слабовыраженных формах тошноты, рвоты, лейкопении, астенизации использовались регуляторы диетического плана: обильное питьё, витаминотерапия. Выраженные формы реакций требовали применения гемостимулирующих препаратов и дезинтоксикационной терапии в парентеральном варианте, приёма специальных препаратов типа церукала по

123

традиционным схемам. Наш опыт показывает целесообразность начала терапии с некоторым упреждением развития негативных симптомов, при этом выраженность и тяжесть синдромов существенно снижалась. Следует отметить, что у всех пациенток, даже в самых тяжёлых случаях, когда лучевое лечение прекращалось, тошнота, рвота, лейкопения и астенизация были купированы. Как говорилось выше, среди местных лучевых реакций основное внимание мы уделили изучению лучевого эзофагита, дерматита и пульмонита . Картина эзофагита развивалась в процессе лучевого лечения у 16.9% (66) больных, дерматита - 12.1% (47) женщин и пульмонита в области верхушек лёгких на поражённой стороне у 20.6% (20)пациенток. Чаще всего картина эзофагита наблюдалась у пациенток в процессе органо-сохранного радиохирургического лечения - у 24.7% (24) больных, несколько реже - при предоперационном облучении в режиме динамического фракционирования - у20.3% (39) женщин. Сравнительно редко эзофагит сопутствовал проведению предоперационного курса лучевой терапии в режиме среднего фракционирования - у 3.2% (3) пациенток. Эта тенденция обусловлена, по мнению автора, как характером дозного распределения при различных вариантах облучения, когда при облучении в режиме среднего фракционирования пищевод находится лишь в зоне полутеней, так и самим уровнем доз, подводимым в процессе лучевого лечения . Развитие дерматита наблюдалось, как правило у тучных женщин и преимущественно в области кожных складок (в подмышечной области, в складке под молочной железой, в области соска). Частота развития этой реакции составляла при лечении в режиме среднего фракционирования 5.3% (5), при проведении предоперационного курса лучевой терапии в режиме динамического фракционирования - 13% (25), при радиохирургическом органосохранном - 17.5% (17).Такой существенный разброс результатов при среднем режиме фракционирования и двух других - более длительных схемах лечения, вероятно, объясняется тем, что во время пятидневного курса облучения картина лучевого дерматита, даже у тучных пациенток , просто не успевает развиться. В подтверждение этого предположения говорит факт, что у пациенток при более длительных программах облучения картина дерматита развивается чаще всего на 5-15 дни лучевой терапии. Если первые две реакции, рассматриваемые здесь, лучевой эзофагит и лучевой дерматит существенно снижают качество жизни пациентки во время реализации лучевого компонента лечения и некоторое время спустя, лучевой пульмонит чаще протекает малосимптомно, или вообще безсимптомно. Лучевой пульмонит проявляется небольшим кашлем в конце или в середине курса лучевой терапии , чаще же он является находкой при предоперационном традиционном рентгенологическом обследовании состояния лёгких. Вместе с тем, эта реакция является наиболее опасной, по скольку может явиться пусковым моментом для развития пневмонии, что разрушит всю программу комбинированного лечения заболевания, в постлучевом периоде пульмонит может реализоваться в постлучевой фиброз верхушки лёгкого. При проведении предоперационного курса лучевой терапии в режиме среднего фракционирования (СОД=25 грей, ВДФ=70 ед.) развитие пульмонита зарегистрировано у 5.3% (5) пациенток. При облучении молочной железы и путей регионарного лимфооттока в режиме динамического фракционирования (СОД=36-38 Грей при ВДФ=75 ед.) пульмонит регистрировался у 15.1% (29) женщин, а при радиохирургическом органо-сохранном лечении рака молочной

124

железы (СОД=60-70 Грей, ВДФ=100-115 ед.) пульмонит развивался у 20.6% (20) пациенток. Невысокий уровень развития пульмонита при облучении в режиме среднего фракционирования, объясняется, по всей вероятности характером дозного распределения при данном режиме облучения. Для купирования профилактики и лечения указанных выше местных лучевых реакций применялись как местные, так и общие методы воздействия. Хороший эффект отмечался от применения «Актовегина» как виде таблетированных лекарственных форм, так и в парентеральном варианте (внутримышечное введение). При лечении кожных реакций «Актовегин» был эффективен в виде геля, мази и крема. При купировании выраженного эзофагита наряду с вышеперечисленными мерами принялась антибиотикотерапия, масляные суспензии. В настоящей работе мы исследовали частоту и условия развития таких повреждений, как лучевые язвы ( после радиохирургического лечения ), фиброзы верхушек лёгких ( на стороне поражённой молочной железы ),фиброз подкожно-жировой клетчатки в зонах облучения, лучевой плексит, постлучевой рак. Лучевые язвы, которые относятся к одному из самых ярких видов лучевых осложнений ( повреждений ) встречались у 7.2% ( 28 ) наших пациенток после неудач при проведении радиохирургического органосохранного лечения. Фиброз лёгких наблюдался у 10.8% ( 42 ) женщин в постлучевом периоде и протекал . как правило безсимптомно и являлся находкой при обследовании спустя 1-6 месяцев после лечения. Фиброз подкожно-жировой клетчатки наблюдался у 11.3% ( 44 ) пациенток и располагался, как правило в надключичной зоне. Плексит развился у 7.5 % ( 29 ) пациенток , как следствие лучевого повреждения плечевого сплетения. Опухоли, развившиеся в зоне облучения, являющиеся первичномножественными ( согласно критериям Н. Н. Петрова ), с интервалом после лучевого лечения в 4-8 лет, факт генеза которых с большой долей достоверности может быть связан с лучевым воздействием, диагностированы у 3 ( 0.8% ) пациенток. Среди этих больных у одной развился рак верхушки лёгкого на стороне поражения, у двух других имели место саркомы мягких тканей в зоне облучения. Анализ сроков развития лучевых повреждений ( осложнений ) говорит, что у подавляющего большинства пациентов осложнения развивались в сроки 6-24 месяцев. Лишь у 6.8% больных повреждения развились в первые 6 месяцев, и у 6.9% - после истечения 2 лет. Лучевые язвы развились у 7.2% (.28 ) пациенток, причём 50% (14 ) во временном интервале 12 - 24 месяца, и у 50% ( 14 ) - после истечения 2 лет с момента лечения. Такая же тенденция просматривалась и при оценке динамики развития постлучевых фиброзов лёгких. Развитие фиброза подкожно-жировой клетчатки наблюдалось в более ранние сроки - у всех пациенток эти явления проявились в первые 24 месяца после лечения. Плексит также развивался у всех пациенток в первые 2 года, но при этом у 38 % (11) больных явления развивались первые 6 месяцев, у 31% ( 9 ) женщин - в сроки от 6 до 12 месяцев и такого же числа больных в период 12 - 24 месяца.

125

Постлучевой рак, выявленный в трёх случаях, ( 0.8% ) развивался спустя несколько лет после лучевого лечения ( в период от 4 до 8 лет ). Лучевые язвы наблюдались лишь при радиохирургическом органосохранном лечении рака молочной железы. Фиброз лёгких после предоперационного облучения в режиме среднего фракционирования ( СОД=25 Грей, ВДФ=70 ед. ) развивался лишь у 4.2% ( 4 ) пациенток, по скольку при данном режиме облучения верхушки и прикорневые зоны лёгких практически не включаются в зону облучения. После предоперационного облучения в режиме динамического фракционирования с СОД=36-38 Грей, при ВДФ=75 ед., фиброз лёгких наблюдался у 12% ( 23 ) пациенток, после радиохирургического органо-сохранного ( СОД=60-70 Грей, ВДФ=100-115 ед. )- у 15.4% ( 15 ) больных. Понятно, что большая частота данного вида осложнений при указанных режимах лечения обусловлена как большими дозовыми нагрузками, так и большими интегральными дозами при них за счёт более обширных объёмов облучения. Явления лучевого плексита наблюдались у 7.5% ( 29 ) пациенток, в том числе лишь у 3.2% (3 ) - после предоперационного облучения в режиме среднего фракционирования ( СОД=25 Грей, ВДФ=70 ед. ), и у 8.8% (17 ) и 9.2% ( 9 ) соответственно после предоперационного облучения в режиме динамического фракционирования (СОД=36-38 Грей, ВДФ=75 ед..) и радиохирургического органо-сохранного лечения (СОД=60-70 Грей, ВДФ=100115 ед..). Эта картина является, по мнению автора также отражением конфигурации полей и их размеров, а также величины доз при реализации указанных программ. Все три случая постлучевого рака мы наблюдали после комбинированного лечения рака молочной железы с предоперационным облучением в режиме динамического фракционирования. Понятие функциональных и косметических последствий лучевого лечения не имеет корректного определения в литературе. Мы относим эти изменения несомненно к категории лучевых повреждений, но носящих именно функционально-косметический характер. К данной категории повреждений мы отнесли такие, как пигментация кожи в зоне облучения, деформации молочной железы и тканей в зоне развития лучевых повреждений, обезображивающее рубцевание на фоне лучевых повреждений. Целесообразность выделения этих повреждений в отдельную группу диктуется тем, что пациентки воспринимают их именно как косметические дефекты, а не осложнения лечения , в отличие от представленных в предыдущей главе. Как говорилось выше, в эту группу мы выделили такие дефекты, как изменение пигментации в зоне облучения, развитие деформаций и рубцов, после органо-сохранного радиохирургического лечения, изменяющих форму органа. Изменения пигментации встречались у 18.8% ( 73 ) пациенток. Рубцовые изменения наблюдались у 15.7% ( 61 ) женщин после комбинированного и органо-сохранного радиохирургического лечения. Деформации молочной железы наблюдались у 10% ( 39 ) при рассчёте на всю группу больных , при оценке же только радиохирургического лечения , при которой эти дефекты развивались эта величина составляла 40.2 %. При субъективной оценке женщинами своего статуса в качестве негатива они в первую очередь выделяют именно эти изменения своего тела после проведенного лечения.

126

Анализ развития дефектов в зависимости от вида лечения и дозовых нагрузок демонстрирует их преимущественное развитие после органосохранного радиохирургического лечения и комбинированного лечения с использованием динамического режима фракционирования. По всей видимости развитие этой группы повреждений следует отнести не столько к недостаткам данного вида лечения, сколько к особенностям программа лечения при данных стадиях процесса, когда не удаленными остаются значительные объёмы тканей, получивших существенные дозы облучения. Так изменения пигментации мы наблюдали лишь у 8.5% (8) пациенток после комбинированного лечения с использованием режиме среднего фракционирования. Эти изменения наблюдались в области подключичной зоны, т.е именно в тех участках тела, где сохранились ткани, облучённые в процессе предоперационной подготовки, и не удалённые в процессе оперативного вмешательства. После комбинированного лечения с использованием режима динамического фракционирования изменения пигментации наблюдались уже у 16.1% (31) пациенток. Радиохирургическое лечение сопровождалось изменениями пигментации облучённого органа у 35% ( 34 ) женщин. Деформирующие рубцы развивались и приводили к косметическим дефектам у 36% ( 35 ) пациенток после органо-сохранного радиохирургического лечения, и у 13.5% ( 26 ) - после комбинированного лечения с использованием облучения в режиме динамического фракционирования. В первом случае дефекты в основном наблюдались в самой молочной железы, во втором - в области облучённых путей лимфооттока. Таким образом, лучевой и лекарственный компоненты комбинированного лечения рака молочной железы и желудка могут служить причиной развития патогномоничных реакций и осложнений (повреждений) общего и местного характера. Общие лучевые реакции в процессе лучевого лечения развиваются у 41.9% больных, в том числе в виде лейкопении (22.1%), тошноты (29.3%), рвоты(15.4%), астенизации (26.7%) Местные лучевые реакции в виде лучевого эзофагита (16.9%), дерматита (12.1%), пульмонита (13..8%) сопутствуют проведению лучевого компонента лечения при раке молочной железы у 20.3% пациенток. Реакции в процессе лекарственной терапии по схеме CAF и CMF развиваются у 41.8% больных, в том числе в виде лейкопении – у 7.3% ,тошноты – у 26.4%.Лучевые повреждения в виде фиброза верхушки легкого на стороне облучаемой молочной железы (10.8%), плексита (7.5%), постлучевого рака (0.8%) встречаются у 13.9% пациенток. Лучевые реакции при проведении лучевой терапии по поводу рака желудка в режимах СФДДД и СДФ имели место у 82,3% и 64,7% больных. Преобладали токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, которые не превышали 1-2 степень токсичности и не требовали перерыва в лечении, что свидетельствует о хорошей переносимости указанных режимов облучения. Качество жизни в умеренной степени снижается у 93,2%-68,1% пациентов в различных ситуациях в процессе химиолучевого лечения тяжелые изменения наблюдаются у 2,1-1,0 0,3% больных. Косметические дефекты у 21.2% больных в виде гиперпигментации и апигментации (18.8%), развития рубцов (15.7%), деформаций (10%) и других являются ятрогенным результатом нехирургического компонента комбинированного лечения рака молочной железы. Лейкопения у 8.7% пациентов является причиной перерыва в программе лечения. Частота и выраженность лучевых реакций и осложнений (повреждений) зависят существенно от величины подводимых доз излучения и ритма облучения,

127

нарастая с увеличением дозы и фактора ВДФ и длительности курса лучевого лечения, а при лекарственной терапии - в основном от состояния пациента и индивидуальной переносимости лечения. Меры профилактики и лечения лучевых и токсических реакций носят неспецифический характер и складываются из необходимости повышения качества: лучевой и лекарственной терапии, с учётом большей её индивидуализации, дезинтоксикационной терапии, терапии, улучшающей микроциркуляцию, терапии, стимулирующей восстановительные и пролиферативные процессы в тканях и костном мозге. В этой главе мы представили своё представление и свой клинический опыт в некоторых разделах многокомпонентного лечения рака молочной железы. Предлагаемые нами подходы успешно апробированы в ЧООД, онкологических учреждениях нашей области и могут быть легко тиражируемы в широком круге аналогичных онкологических клиниках Российской Федерации и СНГ.

Глава 6. ЛУЧЕВОЙ КОМПОНЕНТ В ЛЕЧЕНИИ РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. Рак панкреатодуодеальной зоны характеризуется высоким уровнем заболеваемости ( 2-10 чел. на 100.000 начеления, или 2-7% в структуре онкозаболеваемости ) и смертности, (Петерсон Б.Е., 1980; Кузнецов В.И., Бордуновский В.Н.; Барыков В.Н.,1991 ). Диагностика опухолей панкреатодуодеальной зоны чрезвычайно сложна. В то же время, ранняя диагностика опухолей, до момента развития обтурационной желтухи, а также в первые дни с момента её появления является одним из основных факторов, улучшающих результаты лечения. Фактически до 85-90% случаев опухолей панкреатодуодеальной зоны диагностируется в запущенном состоянии (Шихман М.Е. с соавт.,1991). Правильный выбор того или иного метода лечения, разработка их новых вариантов, применение комбинированных методов лечения позволяют значительно улучшить результаты лечения больных с опухолями панкреатодуодеальной зоны (Шихман М.Е., Важенин А.В. 1991, Ионин В.П., Шихман М.Е. с соавт.,1991, Малышев Ю.И., Борисов Б.Я. с соавт.,1991). Всё более видное место в лечении данной патологии приобретают лучевые методы ( Важенин А.В., Шихман М.Е.,1991). Результаты лучевой терапии по мнению ряда исследователей превосходят результаты наложения билиодигестивных анастомозов ,которые до недавнего времени являлись единственным видом лечения таких больных, и длительность жизни больных без специального лечения. Исходя из особенностей клиники, течения заболевания, диагностических проблем рака поджелудочной железы, лучевая терапия применима лишь в качестве послеоперационного курса. Интраоперационная терапия пучком электронов энергией 6-10 МэВ и контактная лучевая терапия на гамма аппаратах типа «Микроселектрон-НДР», «Гаммомед- НДР 12и» , « Кюритрон-НДР», несмотря на их высокую эффективность, у нас в стране широкого применения не имеют, так как требуют сложного и дорогостоящего оборудования ,

128

На сегодняшний день дистанционное облучение пучками высоких энергий на линейных ускорителях возможно лишь в небольшом круге лечебных учреждений, располагающих такой аппаратурой, В связи с этим конкретный интерес для большинства клиницистов , особенно работающих в практических лечебных учреждениях, представляет лучевая терапия на гамма аппаратах типа РОКУС и АГАТ. Следует заметить, что облучение опухолей поджелудочной железы на рентгенотерапевтических установках, до сих пор имеющихся в ряде клиник, недопустимо. В послеоперационном периоде лучевое лечение целесообразно начинать в возможно более короткие сроки после оперативного вмешательства, что обусловлено объёмом опухоли, её радиобиологическими характеристиками и видом паллиативной операции. Как правило этот интервал колеблется в пределах 2-4 недель. Основным показанием для проведения послеоперационной лучевой терапии является наличие нерезектабильной опухоли поджелудочной железы на фоне ликвидированной обтурации внепечёночных желчных путей. Более конкретными показаниями следует считать: 1. Местно-распространённый рак поджелудочной железы при наличии морфологической верификации опухоли, после наложения билиодигестивного анастомоза. Мы подчёркиваем своё сдержанное отношение к вариантам билиодигестивных анастомозов с двенадцатипёрстной кишкой из-за непродолжительности их функционирования. При планируемой лучевой терапии крайне нежелательны варианты анастомозов с желудком и двенадцатипёрстной кишкой. Это обусловлено с одной стороны - нежелательной близостью области анастомоза к облучаемой мишени, с другой - опасностью кровотечения или развивающихся острых язв при попадании желчи в просвет желудка ( эффект Богораза ). 2. Местно-распространённый рак поджелудочной железы, дистального отдела холедоха после операционного подтверждения диагноза ( при отсутствии гистологического и цитологического заключения ). 3. Рецидивы рака панкреатодуодеальной зоны после радикальных операций. 4. Состояние после панкреатодуодеальной резекции головки поджелудочной железы с интраоперационными признаками мультицентрического роста опухоли ( или после панкреатодуонотомии ). Противопоказаниями к лучевой терапии мы считаем : 1. 1.Выраженную раковую кахексию. 2. Хронические язвы желудка и двенадцатипёрстной кишки , а также эррозивно-язвенный эзофагит, острые эррозии и язвы желудка, осложнённые кровотечением. 3. Неразрешённый обтурационный желчестаз. 4. Прорастание опухоли в просвет двенадцатипёрстной кишки , а также распад опухоли большого дуоденального сосочка или её изъязвление, осложнённое кровотечением. 5. Выявленное во время операции массивное прорастание опухолью магистральных сосудов панкреатодуоденальной зоны (нижняя полая вена , воротная вена , верхняя брыжеечная вена, артерия ). 6. Наличие лейкопения ниже 3000 клеток в 1 мм3 крови.

129

Учитывая особенности роста и локорегионального распространения рака панкреатодуоденальной зоны, в объём облучаемой мишени включаем как саму железу, так и периампулярную область , и региональные лимфатические узлы. Необходимость включения этих зон в мишень облучения диктуется частотой в 25-60% их поражения. Вместе с тем, увеличение размеров поля при этом не носит принципиального характера и существенно не сказывается на переносимости лечения. С целью топометрической подготовки использовали рентгенографию желудка и двенадцатипёрстной кишки. Наложение в процессе хирургического вмешательства рентгеноконтрастных клипс по периферии опухоли является наиболее точным методом центрирования, позволяющим визуализировать границы опухоли. С этой целью мы применяем оригинальную методику фиксации танталовых скрепок аппаратом для сшивания мягких тканей. Оптимальным с топометрических позиций является продольное облучение опухоли и региональных лимфатических путей (по оси поджелудочной железы ), однако такая методика лечения осуществима лишь на линейных ускорителях с энергией 15 -20 МэВ. Облучение на гамма аппаратах возможно с переднезадних полей, что не оптимально с точки зрения вовлечения в объём облучения интактных тканей, но компенсирует недостаточно высокую энергию излучения кобальта-60. При поражении лишь одного отдела поджелудочной железы объём облучения может быть сокращён до 60% объёма органа. Дистанционная гамма-терапия с использование решётчатых диафрагм носит определённо симптоматический характер и не может быть применена для облучения с радикальной или паллиативной целью. Целесообразным является индивидуализированный подход к выбору режима фракционирования. Так, у сохранных больных при радикальной или паллиативной цели облучения рационально проводить лечение в режиме динамического фракционирования ( 3 фракции по 4 Гр, затем по 2 Гр. 5 раз в неделю ). Повышению эффективности лечения и улучшению переносимости способствует проведение СПЛИТ-курсов дистанционной гамма-терапии - 3638 Гр. в режиме динамического фракционирования, перерыв в 10-20 дней и продолжение лечения до радикальной дозы (до 60-70 изоГр). Лечение ослабленных пациентов с выраженной желтухой лучше проводить в режиме мультифракционирования (1-1.2 Гр 2 раза в день с интервалом 4-6 часов). СОД при этом будет зависеть от цели лечения (паллиативная или симптоматическая). При улучшении состояния пациента возможен переход на динамическое фракционирование. Проведение паллиативного курса с «радикальной» дозой требует подведения СОД 60 изоГр - при мелкоклеточном раке и инсуломе, 65 изоГр при аденокарциноме и 67-75 изоГр - при солидных раках. Интраоперационное облучение предусматривает одномоментное подведение во время оперативного вмешательства 20-25 Гр. пучком электронов энергией 6-10 МэВ. При этом достигается исключительная точность облучения, имеется возможность экранирования интактных структур и высокая степень поражения опухолевой ткани. Брахитерапия на аппаратах типа «Микроселектрон-НДР» проводится через 2-3 суток после оперативного вмешательства, когда по нейлоновым катетерам, имплантированным во время операции в опухоль или её ложе , в соответствии с рассчитанной программой подаётся источник ирридий-192

130

высокой активности, осуществляющий высококонгруэнтное и прецизионное облучение мишени. Большие объёмы облучения и высокая рефлексогенность панкреатодуоденальной зоны не редко ( до 65%) вызывают развитие у пациентов общей лучевой реакции, ухудшающей переносимость лечения, и иногда вынуждающей делать незапланированные перерывы в лечении. Эффективным методом профилактики общей лучевой реакции является : Инфузионная терапия в первые 4-6 дней лечения ( 500.0 - 1000.0 мл физиологического раствора или 5%-раствора глюкозы с витаминами группы «В»). В 5-15 -е дни лечения - внутримышечное введение «Актовегина» по 5.0 мл. При выраженной тошноте и рвоте - внутримышечное введение церукала с раствором димедрола или реланиума. При адекватном лечении рака панкреатодуоденальной зоны местных лучевых реакций, как правило, не развивается. В тех редких случаях, когда имеет место лучевой гастрит или энтерит, лечение следует на несколько дней прервать, либо перейти на режим мультифракционирования как более щадящий для тканей. Из лечебных мероприятий, помимо щадящей диеты и мер, аналогичных лечению общей лучевой реакции, рекомендуется приём перед едой анестезина ( 0.5 гр) и 0.25%- раствора новокаина (100-150 мл). Представленная здесь методика лучевого лечения опухолей панкреатодуоденальной зоны отработана совместно с сотрудниками кафедры госпитальной хирургии ЧГМА в 1988-91 г.г. В первое время лечение пациентов было организовано по «этапному принципу», с выполнением хирургического этапа на базе кафедры госпитальной хирургии в Дорожной клинической больнице, затем, по мере отработки методики и подготовке врачей-радиологов Дорожной больницы, лечение пациентов данной категории было перенесено туда. К настоящему времени мы располагаем 126 наблюдениями со сроком от 1 мес. до - 9 лет. Следует отметить, что за это время мы не наблюдали случаев лучевых осложнений. Частота общих лучевых реакций составляла 12-18%, но лишь у 4% пациентов служила причиной прекращения лучевого лечения. Явления механической желтухи полностью купировались у 68% пациентов, частично - у 21%, эффекта не наступало у 11% больных. Рецидивы заболевания (имеются в виду клинические проявления желтуха, боли и т.д.) развивались на 10-12% реже и на 8-12 недель позже, чем у пациентов, получавших только хирургическое лечение. Таким образом, материалы, представленные в настоящей главе демонстрируют возможность и целесообразность радиологической помощи такой тяжёлой категории пациентов, как больным с опухолями панкреатодуоденальной зоны, до недавнего времени находившимся полностью в компетенции хирургов. Глава 7. ЛУЧЕВОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ОРО-ФАРИНГЕАЛЬНОЙ ЗОНЫ И ГУБЫ. 7.а. История лучевого лечения рака оро-фарингеальной зоны.

131

Злокачественные опухоли оро-фарингеальной зоны и губы представляют серьезную проблему для онкологов России и СНГ. Занимая в структуре онкозаболеваемости 3-11 места и 2 место по темпам прироста, они в значительной степени формируют онкоэпидемиологическую ситуацию в стране. Сложность лечения, тяжесть терапии, проблематичность прогноза и высокие затраты, необходимые для реализации программ лечения подчёркивают актуальность разработки новых методов лечения рака орофарингеальной зоны. Удельный вес этой группы заболевания в структуре онкологической патологии весьма велик. Опухоли оро-фарингеальной зоны и губы по частоте возникновения уступают лишь раку желудка, лёгкого, кожи и женской половой сферы, занимая 3-11 места в структуре онкозаболеваемости ( Абдурасулов Д.М.,1969; Пачес А.И.,1971; Мерабишвили В.М. с соавт.,1979,1986; Дарьялова С.Л. с соавт.,1989; Замятин О.А.,1989; Матякин Г.Г.,1989). При склонности к росту заболеваемости раком оро-фарингеальной зоны и неоднозначных в различных регионах страны тенденциях в отношении рака губы, эти заболевания по среднегодовому приросту стоят на 2-м месте среди других новообразований (Напалков Н.Н. с соавт., 1977,1978,1980; Двойрин В.В. с соавт.,1988,1990; Гуслицер Н.Н.,1978,1987; Замятин О.А.,1989). Высокий уровень запущенности и смертности от новообразований оро-фарингеальной зоны свидетельствует о наличии серьёзных проблем в выявлении и лечении этой группы заболеваний ( Кабанов Б.Д. с соавт.,1978; Тихонова Н.Т. с соавт.,1979; Напалков Н.Н. с соавт.,1980, 1981). Несмотря на исторический приоритет хирургических и комбинированных методов лечения рака оро-фарингеальной зоны и губы, на современном этапе всё чаще предпочтение отдают лучевым методам воздействия (Павлов А.С.,1967; Петерсон Б.Е.,1980; Замятин О.А.,1989; Матякин Г.Г.,1989; Поляков П.Ю.с соавт, 1991; Nanson P.W.,1989; Biete A., 1990). Хирургическое и комбинированное лечение, особенно при местнораспространённых формах заболевания, встречающихся у более чем 70% пациентов сопряжены с обширными калечащими вмешательствами, ведущими к возникновению дефектов, часто неприемлимых как с функциональных, так и с косметических позиций ( Пачес А.И.,1971, 197, 1988; Любаев В.Л.,1983,1985; Rink B.,1988). В то же время доказано, что расширение объёма вмешательства не приводит к существенному улучшению результатов лечения (Пачес А.И.,1971,1977,1988; Любаев В.Л., с соавт.,1985,1988,1990; Rodrigus R. Et ot.,1987). Широкое внедрение в практику мегавольтных источников излучения и развитие методов внутритканевой гамма-терапии определили возрастающую роль лучевых методов и повышение их эффективности в лечении рака орофарингеальной зоны и губы (Голдобенко Г.В.,1967; Воробьёв Ю.И. с соавт.,1981, 1985, 1988; Втюрин Б.М. с соавт.,1984,1984,1988; Павлов А.С. с соавт., 1983,1984; Андросов Н.С. с соавт.,1984,1985,19874 Замятин О.А., 1981,1986,1989,1990,1991,1996; Матякин Г.Г.,1986,1989). В области совершенствования методик дистанционной лучевой терапии ведётся активный поиск рациональных радиобиологически обоснованных схем фракционирования и использования радиосенсибилизаторов ( Дарьялова С.Л.,1979,1986,1989,1992,1996; Киселёва Е.С. с соавт.,1982,1083,1986,1989; Воробьёв Ю.И., 1984,1989,1990; Матякин Г.Г., Голдобенко Г.В.,1986; Акимов

132

А.А. с соавт.,1987,1991; Балмуханов С.Б., с соавт,.1989; Дурнов Л.А. с соавт,.1990; Поляков П.Ю., с соавт.,1991). Немало нерешённых проблем связано с вопросами сочетано-лучевого лечения опухолей оро-фарингеальной зоны и губы: идёт поиск рациональных схем компоновки сочетано-лучевого воздействия и путей совершенствования внутритканевой лучевой терапии ( Замятин О.А. с соавт.,1977,1989; Матякин Г.Г.,1989; Chassage D.G.,1973; Burger S.,1991). . Постепенно, особенно в последние годы, возрастает роль и лекарственных методов терапии опухолей оро-фарингеальной зоны, хотя их эффективность несравнимо ниже лучевой терапии, хирургического и комбинированного лечения, которые в основном используются для паллиативного и симптоматического воздействия. В литературе имеются сведения о достаточной эффективности комбинированного лечения в сочетании с полихимиотерапией. Тем не менее, сравнительный анализ результатов лечения рака оро-фарингеальной зоны в различных клиниках по данным разных авторов свидетельствует об отсутствии единого тактически обоснованного подхода в выбору того или иного метода терапии. Лечение чаще всего реализуется в соответствии с принципом “рандомизации обстоятельствами”, т.е. выбор тактически во многом зависит от традиций конкретной клиники, степени квалификации хирургов и радиологов в данной области. Дальнейшее развитие методов лечения рака челюстно-лицевой зоны делает решение этой задачи все более актуальной Вопросы выбора метода лучевой терапии и тактики лечения рака орофарингеальной зоны и губы чаще решают исходя из традиций, степени оснащённости и квалификации кадров конкрентного лечебного учреждения. Объясняется такое положение дел с одной стороны слабой разработкой этих вопросов , а с другой - недостаточной степенью внедрения в клиническую практику лечебных учреждений страны методов сочетано-лучевой терапии (Потапов А.И. с соавт.,1988; Calais Y.,1989; Borges A.M.,1985; Araki L.T., et ol.,1990). Слабо исследованы и социально-экономические, деонтологические и организационные аспекты лучевого лечения рака оро-фарингеальной зоны у нас в стране (Шевченко В.Н.,1989; Гинзбург И.Н., с соавт.,1993; Чиссов В.И. с соавт., 1983,1987,1988; Демидов В.П. с соавт.,1985; Цибульский И.Г.,1986; Странадко Е.Ф.,1989). Всё вышесказанное подтверждает актуальность данного направления для отечественного здравоохранения, так же как и наличие многих открытых вопросов как в области дистанционных методов лучевой терапии при лечении рака оро-фарингеальной зоны, так и в месте, занимаемом внутритканевой гамматерапией при лечении этой патологии, и в особенности - в вопросах тактики и организации первых и вторых методов. 7.б. Организационные и экономические аспекты лучевого лечения рака оро-фарингеальной зоны. Несмотря на большое количество клинических работ, посвященных вопросам лечения рака оро-фарингеальной зоны и губы, ощущается явный дефицит сведений организационного и экономического характера по данному вопросу. Ориентация большинства авторов в основном на решение клинических задач понятна, однако для практического здравоохранения большое значение имеют и вопросы организации сложных видов лучевого лечения в регионах.

133

Актуальность этого объясняется различной, часто весьма значительно, даже в пределах одной области оснащенности радиологических отделений и квалификации персонала. Мало в литературе имеется сведений о деонтологических вопросах лучевого лечения. Данный аспект особенно важен для Урала, где население болезненно воспринимает вопросы, связанные с ядерными технологиями. Радиационные аварии на химкомбинате “МАЯК” 1947-57-68 г.г. создали в общественном мнении понятное напряжение. Эти аспекты явились мотивом для изучения организационных, эпидемиологических и экономических аспектов лучевого лечения рака оро-фарингеальной зоны и губы в Южно-Уральском регионе. Челябинская область представляет собой крупный индустриальный регион с выраженной урбанизацией населения и значительными географическими размерами (490 км с севера на юг и 400 км с запада на восток). Численность населения 01.01.2001 года составляла 3601900 человек, при плотности 37 чел. на 1 кв. км, это в 3 раза выше, чем в стране в среднем. Жителями городов были 2949900 (81,9%) человек, в сельской местности проживало 652000 (18,1%) жителей. Основная часть городского населения сконцентрирована в городах Челябинске (1169600 чел.) и Миассе (184500 чел.). высокая концентрация промышленности, преимущественно тяжелой, создает крайне неблагоприятные экологические условия. В результате катастроф на химкомбинате “МАЯК” в 1947-57-68г.г. в области образовалась значительная зона радиоактивного загрязнения, получившая название Восточно-Уральского радиационного следа. На этой территории проживает 272700 человек. Лиц в возрасте до 20 лет в области проживает 31,4% от 20 до 40 лет – 30,7%, от 40 до 60 – 25,5%, старше 60 – 12,4%. Как и в других регионах РОССИИ отмечается постарение населения. Каких–либо демографических особенностей, характерных для районов Восточно-Уральского радиационного следа не отмечается. Уровень общей онкологической заболеваемости в Челябинской области в 1964 г. был равен 144,7 на 100.000 населения, в 1992 – 359.4 на 100.000. Темп ежегодного прироста составляет 3%, что в 6 раз выше темпов роста населения. По СССР темп роста был равен 1,6% в год. Таким образом видно, что изучаемый регион является одним из самых неблагополучных в РОССИИ и СНГ по онкологической заболеваемости. На первом месте в области стоит заболеваемость раком желудка, на втором – легкого, затем следует рак женской половой сферы, молочной железы, кожи и других локализаций. Доля рака орофарингеальной зоны составляет 1,1-1,4% (10 место), в структуре онкозаболеваемости области, губы – 2,6-3,5% (7 место). Заболеваемость опухолями оро-фарингеальной зоны в 1992г. составила 9,2 на 100.000 при тенденции к неуклонному росту в течение последних 20 лет, с 1,3 на 100.000 в 1970г. Заболеваемость раком губы имеет более статичный характер, составляя в 1970 – 7,0 на 100.000 и 9,0 на 100.000 1992 году. На территориях радиоактивного загрязнения не отмечено достоверных отличий в уровнях заболеваемости и темпах роста раком оро-фарингеальной зоны и губы от других районов области. По всей видимости, это объясняется с одной стороны тем, что рак оро-фарингеальной зоны не относится к классу “радиогенных” опухолей, а с другой тем, что общее канцерогенное и техногенное загрязнение среды перекрывает радиационный фактор в генезе опухолей этой локализации. Исследования показали, что разовые концентрации Б/а/П на крупных перекрестках Челябинска составили 0,72-8,6 мкг/100м3 воздуха, а в пробах снега

134

на расстоянии до 50 м от автомагистрали 0,043-0,266 мкг/м3/сутки. Содержание Б/а/П в среднесуточных пробах атмосферного воздуха на территории автотранспортных предприятий 0,11-2,01 мкг/м3 . Наличие мощных источников загрязнения, особенности метеорологических условий и сложившаяся застройка способствовали повсеместному распространению Б/а/П по внешней среде города. В летний период среднесуточное содержание Б/а/П в воздухе жилых районов составило 0,19-15,33 мкг/м3. Наиболее загрязненными оказались жилые районы в восточной и юго-восточной части города, особенно при ветрах, дующих от промышленной зоны. При благоприятном направлении ветра эти концентрации снижались в два раза. О высокой загрязненности воздушного бассейна Б/а/П свидетельствует его содержание и в снеговом покрове жилых районов и в почве. Количество выпавшего со снеговыми осадками Б/а/П 0,234,6 мкг/м3/сутки, а содержание в почве 10,5-4250 мкг/кг. К особенностям деонтологического плана следует отнести настороженность населения области к ядерным технологиям, особенно после 1986 года, и по мере оглашения материалов об авариях на химкомбинате “МАЯК”. При этом, до 50% пациентов при первой беседе о характере предстоящего лечения выражали опасения относительно возможного “общего” воздействия облучения и отдали бы предпочтение нелучевым методам, с другой – отказы от лечения по радиофобическим причинам носили казуистический, единичный характер. Это, по всей видимости, говорит о неоднозначных и поддающихся аргументированному воздействию тенденциях в общественном мнении по поводу лучевых технологий. Следует отметить, что в течение 20002001 г. настороженность населения по отношению к этому вопросу стихает, настроения становятся более спокойными и объективными. Радиологическая служба Челябинской области формировалась в основном в 60-70 годы, вместе с созданием ряда региональных онкологических диспансеров в городах Магнитогорске, Копейске, Миассе, что достаточно точно отражает и зоны основных скоплений населения в области. Оснащенность и возможности радиологических отделений области носят мозаичный характер, и только областной диспансер имеет возможности для осуществления всего комплекса лечебных мероприятий. Это заставило реформировать радиологическую службу области. Целью этого мероприятия было создание условий для обеспечения всего населения области квалифицированной радиологической помощью в полном объеме вне зависимости от места проживания пациента. В результате в области были приняты единые схемы лучевого лечения онкологических больных, в том числе, и по поводу рака оро-фарингеальной зоны и губы, обязательная для всех радиологических отделений. Так, планирование лечения стало осуществляться в областном диспансере, затем дистанционный этап лучевого лечения, в соответствии с выбранной схемой, осуществляется в одном из отделений, максимально приближенном к месту жительства больного. Для осуществления внутритканевого этапа лечения или хирургического вмешательства на путях регионального метастазирования пациент прибывает в областной диспансер. В результате не только любой больной области получает возможность для современного лечения в полном объеме, но и решается проблема рационального использования сил и средств, как областного диспансера, так и региональных радиологических отделений, в соответствии с их возможностями.

135

Важным фактором, характеризующим лечебный метод, помимо клинической эффективности, является его экономическая характеристика. Особенно важен этот аспект для учреждения практического профиля, что объясняется как проблемами чисто финансового плана, так и дефицитом радиологических коек, который наблюдается в подавляющем большинстве онкологических диспансеров России и СНГ. Длительность дистанционного лучевого лечения рака слизистой дна ротовой полости в режиме динамического фракционирования как на фоне радиомодификации, так и без нее составляла 3916 дней, в режиме мультифракционирования 44,61,9 дней, в традиционном режиме фракционирования (группа сравнения - 481,5 дней). Стоимость лечения в ценах 1989 года была соответственно равна 429,417,6 руб., 48522,4руб. и 539,214,7 руб. Курс дистанционного лучевого лечения рака языка в режиме динамического фракционирования продолжался в среднем 3815 дней, в режиме мультифракционирования – 43,71,9 дней, в группе сравнения длительность лечения была равна 47,61,6 дней. Стоимость указанных курсов лечения в ценах 1989 года соответственно составляла 42017 руб., 480,821 руб. и 531141 руб. Дистанционная лучевая терапия рака ротоглотки в режиме динамического фракционирования требовала 39,61,7 дней лечения, в режиме мультифракционирования – 45,12 дней. Реализация программы лечения в традиционном режиме лечения требовала 49,11,8 дней. Затраты в ценах 1989 года составляли соответственно 434,1руб., 49324,1 руб., 54215,1 руб. Представленные данные демонстрируют преимущества динамического режима фракционирования (Р=0,05) перед традиционной схемой лечения и в экономическом аспекте. Близость длительности лечения и требуемых затрат на реализацию режима мультифракционирования и традиционного объясняется тяжестью пациентов, подвергаемых первому режиму и нивелируются его более высокой клинической эффективностью. Длительность сочетанно-лучевого лечения рака слизистой дна ротовой полости с проведением дистанционного облучения в режиме среднего фракционирования составляет 22,41,8 дней, при дистанционном облучении опухолей в режиме динамического фракционирования – 30,8дней. Лечение больных с распадающимися опухолями длилось 40,9дней (Р=0,05). Стоимость лечения в ценах 1989 года была равна соответственно 28219,4 руб., 33918,5 руб., 441,520,1 руб., и 494,315,3 руб. при лечении по традиционным схемам. Курс лечения рака языка требовал 21,81,9 дней для опухолей Т1, 30,61,7 – для Т2-Т3 и 40,62,0 дней при распадающихся образованиях Т3-Т4. В группе сравнения этот показатель был равен 44,61,7 дням. Стоимость лечения в ценах 1989 года составляла соответственно 28020 руб., 34018,8 руб., 440,119,8 руб. и 49814,8 руб. для больных из группы сравнения. Сочетанно-лучевое лечение рака губы Т1 продолжалось 21,81,8 дней, Т2-Т3 – 30,11,9 дней, Т3-Т 4с распадом – 402,1 дней. При лечении в традиционных режимах этот процесс длился 44,11,5 дней. Стоимость лечения в ценах 1989 года была равна соответственно 27116,2 руб., 32520,1 руб. 420,814,7 руб. и 45215,7 руб. в группе сравнения. Совокупность представленных фактов экономического плана демонстрируют привлекательность подобного подхода к лечению рака оро-

136

фарингеальной зоны для радиологических лечебных учреждения России и СНГ практического профиля. 7.в. Результаты лучевого лечения рака оро-фарингеальной зоны. В этой главе представляем анализ 35-летнего опыта лечения и эволюция методов лечения рака оро-фарингеальной зоны и губы на Южном Урале. Эти взгляды основаны на собственном 15-летнем опыте работы врача-радиолога и анализе результатов лучевого лечения и его тактики в Челябинском областном онкологическом диспансере 20 лет. В соответствии с этими параметрами анализируемые группы пациентов были поделены на 2 когорты: больные лечившиеся в 1983-99 г.г. и лечившиеся в период до 1983 года. В первую когорту вошло 983 пациента, страдающих раком оро-фарингеальной зоны и губы. Рак слизистой дна ротовой полости наблюдался у 351 (35.7%) больных, рак языка - у 301 (30.6%) больных, рак ротоглотки - у 212 (21.6%), рак губы - у 119 (12.2%) больных. Во вторую когорту ( которая составила группу контроля ) вошло 1260 пациентов , в том числе 418 (33.2%) - страдавших раком слизистой дна ротовой полости, 389 (30.9%) - раком языка, 276 (21.9%) - раком ротоглотки и 177 (14%) - раком губы. Таким образом обе группы по своему составу и спектру заболеваний были практически идентичны и сравнимы, тем более онкоэпидемиологическая и демографо-этническая ситуации в области принципиально не менялись за эти годы. Мужчин среди пациентов было 82%, женщин - 18%. 77.6% больных были людьми в зрелом социально-активном возрасте . Курили - 10.% наших пациентов, употребляли крепкие спиртные напитки - 10,7%, и тот и другой факторы отмечены у 36.1% больных ( информация получена только со слов пациентов). У 43% чёткой информации о наличии вредных привычек не получено. 14% больных связывало начало заболевания с хронической травмой от плохо пригнанных зубных протезов. О предшествующих лейкоплакиях и дискератозах информация имелась лишь у 8% больных. Уровень онкологической заболеваемости в Челябинской области в 1964 году был равен 144.7 на 100.000 населения, а в 1992 году - 308.3 на 100.000, составив к 1996 - 314.6 на 100.000 жителей. Темп ежегодного прироста составляет 3%, что в 6 раз превышает темп прироста населения. Доля рака орофарингеальной зоны составляет 1.1-1.4% (10 место) в структуре онкозаболеваемости области, рака губы - 2.6-3.5% ( 7 место). Заболеваемость опухолями оро-фарингеальной зоны составляет в 1996 году 9.8 на 100.000 населения при тенденции к неуклонному росту в течение последних почти 30 лет с 1.3 на 100.000 в 1970. Заболеваемость раком губы имеет более статичный характер, составляя в 1970 году -7.0 на 100.000 и в 1996 году 9.0 на 100.000 . Основная масса пациентов (49.7%) были жителями крупных городов, доля сельского населения колебалась от 27.7% при раке губы до 15.1% при раке слизистой дна ротовой полости. В спектре морфологической структуры опухолей преобладали варианты плоскоклеточного рака (85-95%). Среди больных первой когорты лучевое лечение по сплит-курсу проведено 216 пациентам, страдающим раком слизистой дна ротовой полости и 135 больным с этим заболеванием реализовано сочетано-лучевое лечение. Из 301 больного раком языка дистанционная терапия проведена 189, сочетанолучевая - 112, 212 пациентам проведены курсы дистанционной лучевой терапии по поводу рака ротоглотки и 119 - сочетано-лучевое лечение по поводу рака губы.

137

Среди 418 больных, страдающих раком слизистой дна ротовой полости опухоли развивались примерно с одинаковой частотой в переднем и боковых отделах ( 11.7% и 8.5% ), 2 отдела и более были поражены у 79.8% больных, у 68.7% пациентов опухоль распространялась на соседние органы. В 75.5% случаев новообразования были представлены инфильтративными и инфильтративно-язвенными формами. Образования в 1 стадии наблюдались у 38 (10.8%) больных, 25 из них проведена сочетано-лучевая терапия и 13 - дистанционная. Опухоли 11 стадии встречались у 75 (21.3%) больных, 38 из них реализована программа сочетанолучевого лечения и 37 - дистанционного. Из 184 ( 52.4%) больных с 111 стадией заболевания сочетано-лучевое лечение проведено 57, дистанционное - 127. Из 54 (15.5%) пациентов с 1У стадией заболевания сочетано-лучевое лечение проведено 15, дистанционное - 39. Поражение путей регионального лимфооттока отмечено у 28% больных. Среди 301 пациента, лечившихся по поводу рака языка, наиболее часто поражались средние отделы (58.4%), реже - передняя треть (27.4%) и задняя часть языка (14.2%). Эндофитные формы отмечены у 88.5% больных. Лишь у 37.9% пациентов не отмечено распространения опухолей на соседние структуры. Из 21 (7%) больных с процессом в 1 стадии, сочетано-лучевое лечение проведено 11, дистанционное - 10. При 11 стадии, из 94 (34.2%) больных сочетано-лучевое лечение проведено 34, дистанционная терапия - 60. Из 142 (47.2%) пациентов с 111 стадией процесса сочетанное лечение реализовано 55, дистанционная терапия - 87 пациентам, при 1У стадии, из 44 (14.6%) больных соответственно 12 и 32. Поражение путей лимфооттока отмечено у 21.8% пациентов. Из 212 больных, получивших лечение по поводу рака ротоглотки, 64.4% пациентов были людьми в трудоспособном возрасте. У 21.5% больных в процесс было вовлечено два и более отделов ротоглотки, наиболее часто сопряженно-поражённым органом был язык (23.1%). 75.2% новообразований были представлены инфильтративно-язвенными формами. Агрессивность роста определяла так же, как и при других локализациях, высокую первичную запущенность больных. Так, 1 стадия процесса диагностирована у 21 (9.9%) больных, 11 - у 61 (28.8%), 111 - у 98 (46.2%), и 1У - у 32 (15.1%) пациентов. Пути регионарного лимфоотока были поражены у 59.9% больных. Из 119 больных раком губы, доля лиц в социально-активном возрасте была равна 77.6%. У 94.1% больных опухоли располагались на нижней губе. Боковые отделы были поражены в 46.2% случаев, рецидивные образования развивались чаще в области комиссур (45.4%). Язвенные и инфильтративноязвенные формы опухолей наблюдались у 79.9% больных. Пациентов с 1 стадией было всего 3.8%, со 11 - 30.7%, с 111 - 61.9% больных. Пути регионального лимфооттока не были поражены у 75% пациентов. Основными показателями, характеризующими эффективность лечения злокачественных новообразований являются непосредственные, ближайшие и отдалённые результаты. Поскольку новообразования оро-фарингеальной зоны отличаются местно-распространённым ростом, а метастазирование носит в основном локо-региональный характер, наиболее важным фактором, определяющим судьбу больного является местная излеченность. Этот факт делает особенно важной оценку непосредственного эффекта , 1- и 3-летних результатов. По литературным данным при заболеваниях оро-фарингеальной зоны и губы 5-летние результаты принципиально не отличаются от 3-летних,

138

что и позволило нам в оценке эффективности лечения ограничиться этими показателями. В силу известных социально-экономических причин, организации диспансерного наблюдения, перемены места жительства и других факторов, катамнез был прослежен у 74% больных первой группы и у 40.6% (424) больных второй когорты (группы сравнения). Из 216 пациентов, страдающих раком слизистой дна ротовой полости дистанционная лучевая терапия была проведена по сплит-курсу в режиме динамического фракционирования 165 (76.4%) больным, в режиме мультифракционирования - 51 (23.6%). Из 189 больных раком языка расщеплённый курс дистанционной гамма-терапии реализован в режиме динамического фракционирования 152 (80.4%) , в режиме мультифракционирования - 37 (19.6%) пациентам. При лечении 212 пациентов по поводу рака ротоглотки режим динамического фракционирования был применён 168 (79.2%), мультифракционирования - 44 (20.8%). Лучевые осложнения при этом наблюдались у 37 человек (6%), и во всех случаях были представлены лучевыми язвами. В группе сравнения эта величина была равна 10.3%. Лучевые язвы развивались у 19 (8.8%) пациентов, лечившихся по поводу рака слизистой дна ротовой полости, в том числе у 14 (2.5%) после лечения в режиме динамического фракционирования и у 5 (8%) - после дистанционной лучевой терапии в режиме мультифракционирования. Частота развития лучевых язв после дистанционной гамма-терапии рака языка составила 5.3% (10 чел.) против 9.9% среди пациентов группы сравнения. У 8 (5.3%) больных осложнения развились после лечения в режиме мультифракционирования. Частота осложнений после лечения рака ротоглотки составила 3.8% (8 чел.), в группе сравнения этот показатель составил 5.8%. Так же как и при раке языка и слизистой дна ротовой полости, частота развития лучевых язв при режимах динамического и мультифракционирования была практически одинаковой 3.9% и 3.1% ( соответственно 7 и 1 пациент). Анализ динамики развития радиоэпителиита демонстрирует его меньшую выраженность и меньшую длительность в исследуемой группе больных по сравнению с пациентами, получавшими лечение в традиционных вариантах до 1983 года. Демонстрируется также при этом и эффективность воздействия лазеротерапии на указанные процессы. Полная резорбция опухолей слизистой дна ротовой полости после сплиткурсов дистанционной лучевой терапии в группе сравнения составляла 13.8+3%. В основной группе при лечении в режиме динамического фракционирования на фоне радиосенсибилизации метронидазолом этот показатель составлял 60.6+2.4% ( 73 чел.), при облучении в том же режиме без метронидазола - 51+3.6% (23 чел.). При лечении больных с массивными распадающимися опухолями полная резорбция наблюдалась у 37.2+3.7% ( 19 чел.), разрушение более 50% объёма новообразования - у 31.4+3.7% ( 16 чел. Р<0.05). 1-летняя выживаемость больных, лечившихся в традиционном режиме фракционирования составляла 10.3+2.8%, 3-летняя - 6.4+2.8%. В основной группе эти величины были соответственно равны 42+2.1% и 34.1+2.1% (Р<0.05). Смертность в основной группе составляла 58+2.1% и 65.9+2.1% (через 1 и 3 года соответственно), в группе сравнения - 90.7+2.3% и 63.6+2.8% (Р<0.05)/ При дистанционной гамма-терапии в традиционном режиме фракционирования полная резорбция опухолей при раке языка достигалась у

139

15+4% пациентов. При лечении в режиме динамического фракционирования на фоне радиосенсибилизации метронидазолом эта величина составляла 54.5+2.4% ( 60 чел.). Без радиомодификации эта величина равна 50+2.9% (21 чел.). При лечении в режиме мультифракционирования полная резорбция достигалась у 35.1+3.9 % ( 13 чел.), более 50% объёма опухоли разрушалось у 37.8+3.9% (14 чел.) наиболее тяжёлых больных ( Р<0.05). 1-летняя выживаемость больных раком языка в группе сравнения составляла 10.4+2.6%, 3-летняя - 7.4+2.6%. В основной группе эта величина составляла 40.1+2.6% и 31.6+2.6%, при смертности 59.9+2.6% ( 1-летняя ) и 68.4+2.7% (3-летняя), в группе сравнения - 89.6+2.6% и 92.6+2.6% ( Р<0.005). Полная резорбция в результате дистанционной гамма-терапии рака ротоглотки в режиме динамического фракционирования у больных группы сравнения составляла 17+1.5%. Среди пациентов основной группы, которым лечение проводилось в режиме динамического фракционирования на фоне радиосенсибилизации метронидазолом, эта величина составила 64.2+2.5% (70 чел.). Без радиомодификации эта величина достигала лишь 56.1+2.7% (33 чел.). При лечении наиболее тяжёлой категории пациентов в режиме мультифракционирования полная резорбция достигалась у 34+3.9% (15) больных, значительная - у 38.6+3.9% (17) пациентов ( Р<0.005). Одногодичная выживаемость в основной группе составляла 44.6+2.1% против 13.4+2.4% в группе сравнения ( Р<0.005), 3-летний показатель составлял соответственно 38.2+2.2% и 8.9+2.9% ( Р<0.005). Смертность в течение первого года равнялась 55.4+2.1% в основной группе и 86.6+2.4% в группе сравнения ( Р<0.005), 3летняя смертность составляла соответственно 61.9+2.2% и 91.1+2.1% ( Р<0.005). Основной причиной гибели больных была неизлеченность процесса, и в меньшей степени - прогрессирование регионального метастазирования. Сочетано-лучевое лечение было проведено 306 больным основной группы , в том числе 135 по поводу рака слизистой дна ротовой полости, 112 - по поводу рака языка и 119 - по поводу рака губы. Дистанционное лечение в режиме среднего фракционирования проведено 35 (24.4%) больным раком слизистой дна ротовой полости, 11 (9.8%) пациентам - при раке языка и 14 (11.8%) - губы. Следует заметить, что в последние годы (1994-96) в силу роста запущенности онкологических заболеваний, в том числе и рака орофарингеальной зоны, доля пациентов, которым возможно проведение сочетанолучевого лечения, сокращается. Способствует этому фактору и проблемы материального плана. В режиме динамического фракционирования дистанционный этап проведен соответственно 83 (61.5%) , 85 (75.9%), и 92 (77.3%) пациентам , и режим мультифракционирования использован у 19 (14.1%) , 16 (14.3%) и 13 (10.9%) пациентов. В группу сравнения вошло 216 больных , в том числе 21 раком слизистой дна ротовой полости, 18 - раком языка и 177 - раком губы. Катамнез прослежен у 79% больных основной группы и у 32% пациентов группы сравнения. Из 135 пациентов, страдающих раком слизистой дна ротовой полости, дистанционный этап лечения в режиме среднего фракционирования проведен 33 (24.4%) больным, в режиме динамического фракционирования 83 (24.4%) больным, в режиме мультифракционирования - 19(14.1%). Из 112 больных раком языка дистанционный этап лечения проведен в режиме среднего фракционирования 11 (9.8%) больным, в режиме динамического - 85 (75.9%), в

140

режиме мультифрационирования - 16 (14.3%). При лечении 119 пациентов по поводу рака губы режим динамического фракционирования на дистанционном этапе лечения был применён 92 (77.3%) пациентам , мультифракционирование - 13 (10.9%), среднего фракционирования - 14 (11.8%) больным. Частота лучевых осложнений после лечения рака слизистой дна ротовой полости составляла 15.4% (21 чел.), в том числе 9.6%( 13 ) - лучевых язв , остеомиелитов 5.9% остеомиелитов. В группе сравнения эти величины были равны 33.2%, в том числе лучевых язв - 19%, остеомиелитов - 14.2% ( Р<0.005). При сочетано-лучевом лечении рака языка лучевые осложнения имели место у 9.8% (11 чел.) больных, в том числе у 5.3% (6 чел.) - лучевые язвы и у 4.5% (5 чел.) - остеомиелиты. В группе сравнения соответственно - 27.7%, в том числе язв - 16.6%, остеомиелитов - 11.1% (Р<0.01). При лечении рака губы остеомиелитов не наблюдалось, а лучевые язвы встречались у 7.1% (6 чел.) больных основной группы и у 11.3% больных группы сравнения ( Р<0.01). Следует отметить , что частота осложнений не зависела от режима фракционирования, причиной их была неадекватность внутритканевой гамма-терапии. Анализ динамики развития радиоэпителиита демонстрирует его меньшую выраженность и меньшую длительность в исследуемой группе больных, по сравнению с больными группы сравнения, а также эффективность воздействия лазеротерапии и применения курсов «Актовегина» на эти процессы. Сочетано-лучевое лечение рака слизистой дна ротовой полости приводило к полному эффекту у всех (20) больных при облучении на дистанционном этапе лечения в режиме среднего фракционирования и радиосенсибилизации метронидазолом. Без радиосенсибилизации эффективность лечения составляла 93+4% . Облучение на дистанционном этапе лечения в режиме динамического фракционирования и радиосенсибилизации приводило к полному эффекту у 93+1.7% больных, без радиомодификации у 82+1.6% пациентов. В группе сравнения это показатель был равен 47.6+5.4% . При лечении больных с массивными распадающимися опухолями полная резорбция наблюдалась у 67.2+3.7% (19 чел.), разрушение более 50% объёма новообразования - у 31.4+3.7% (16 чел.). Однолетняя выживаемость больных, лечившихся в традиционном режиме фракционирования (группа сравнения), составляла 60+4.1%, трёхлетняя выживаемость - 40+4.4%. В основной группе эти величины были соответственно равны 84+1.6% и 70.5+.8%. Смертность в основной группе была равна 16+1.6% и 29.5+1.8% ( через 1 и 3 года). В группе сравнения - 40.4+4.1% и 60.4+4.4%. При сочетано-лучевом лечении рака языка и проведении дистанционного этапа лечения в режиме среднего фракционирования полная резорбция достигалась у всех (14) больных. При облучении на 1 этапе лечения в режиме динамического фракционирования с радиосенсибилизацией метронидазолом полная резорбция достигалась у 92.6+3.8% (50 чел.), без радиомодификации - у 84+5.1% (26 чел.). В группе сравнения это показатель составлял 55.6+5.8%. При лечении в режиме мультифракционирования полная резорбция достигалась у 62.5+4.1% (50 чел.), без радиомодификации - у 84+5.1% (26 чел.). В группе сравнения это показатель составлял 55.6+5.8%. При лечении в режиме мультифракционирования полная резорбция достигалась у 62.5+4.1%

141

(10 чел.), более 50% объёма опухоли разрушалось у 37.5+4.1% (6 чел.) наиболее тяжёлых больных. 1-летняя выживаемость больных раком языка в группе сравнения составляла 66.6+7.6%, 3-летняя - 44.4+5%. В основной группе эта величина составляла 86+1.9% и 59+1.9%, при смертности 14+1% ( 1-летняя) и 40.3+1.9% ( 3-летняя), в группе сравнения эти величины составляли 33.4+7.6% и 55.6+5% ( Р<0.005). Полная резорбция опухолей губы при проведении дистанционного этапа лечения в режиме среднего фракционирования (как с радиомодификацией, так и без неё ) достигалась у всех больных (14 чел.). Полная резорбция при реализации дистанционного этапа в режиме динамического фракционирования на фоне радиосенсибилизации метронидазолом достигалась у 96+3.3% больных, без радиомодификации - у 90.3+3.1% ( 37 ) пациентов, в группе сравнения это показатель составлял 85.3+1%. При лечении наиболее тяжёлой категории пациентов в режиме мультифракционирования полная резорбция достигалась у 84+4.7% (11) больных, значительная - у 7.7+4.7% (1) пациентов. Одногодичная выживаемость в основной группе больных составляла 94.8+1.6% против 74.4+6.9% в группе сравнения ( Р <0.05). Трёхлетний показатель составлял соответственно 87.5+1.9% и 66.6+7.7% ( Р <0.05). Смертность в течение 1 года была равна 5.2+1.6% в основной группе и 26+6.9% в группе сравнения ( Р<0.05). Трёхлетняя смертность составляла соответственно 12.5+1.9% и 33.4+7.7% ( Р<0.05). Основной причиной гибели больных была неизлеченность процесса, и в меньшей степени - прогрессирование регионального метастазирования. Важным фактором, характеризующим лечебный метод, помимо клинической эффективности, является его экономическая характеристика ( Лисовская М.Н. с соавт, 1983; Шентаев В.В. с соавт, 1987; Обухов В.В. с соавт.,1990). По нашим данным применение нетрадиционных режимов фракционирования на 25-30% снижало длительность лечения и , соответственно, затраты на лечение при очевидном увеличении его эффективности. Таким образом, в настоящей главе продемонстрированы возможности применения дистанционных и контактных методов лучевого и сочетанолучевого лечения рака оро-фарингеальной зоны. Предложенные методики , обладая высокой эффективностью и экономичностью, доступны для применения в широком круге отечественных радиологических клиник. К сожалению, проблемы экономического плана сегодня не благоприятствуют развитию у нас в стране контактных методов лучевого лечения рака оро-фарингеальной зоны.

Глава 8. СОВРЕМЕННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ И ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ. (Глава написана совместно с к.м.н. Е.Ю.Кандаковой) Несмотря на некоторые позитивные сдвиги с ранней диагностикой рака шейки матки (РШМ) благодаря проведению широкомасштабного скрининга, абсолютное число больных с запущенными формами заболевания (IIIA – IIIB, 142

IV стадии) увеличивается как в России и странах СНГ, так и большинстве государств Западной и Центральной Европы (Л.А.Ашрафян.,1994., В.В.Двойрин., Е.М. Аксель., Н.Н.Трапезников.,1996). Имеющийся на сегодняшний день арсенал методов лечения рака шейки матки не позволяет гарантировать от возникновения рецидивов и метастазов. И, несмотря на весьма далекие от желаемого результата лечения больных с местнораспространенным раком шейки матки, - лучевая терапия на сегодняшний день продолжает оставаться ведущим методом, причем у 75% пациенток и единственным [В.А.Титова., В.В.Горбунова.,1995., Л.А. Марьина., М.И.Нечушкин., О.А.Кравец.,1999).. Этот метод, несмотря на постоянное совершенствование терапевтических программ, не привел, тем не менее, к кардинальному снижению показателей смертности от рака шейки матки (Я.В.Бохман., В.Ф.Семиглазов., А.С. Вишневский.,1994., В.В. Горбунова.,1995]. Кроме того, при раке шейки матки, как и при других опухолях женской репродуктивной системы, сегодня наблюдается существенное «омоложение» контингента заболевших, со сдвигом пика заболеваемости на трудоспособный, социально и физиологически активный возраст, что делает проблему местнораспространенного рака шейки матки (МРШМ) не только медицинской, но и социально значимой (В.В. Горбунова., В.А. Титова..,1994.,Л.В. Демидова., А.И. Бойко., В.И. Борисов.,1997.) Более 25% молодых женщин умирают от прогрессирования заболевания на первом году, что обусловлено неизлеченностью первичной опухоли, а также развитием регионарных и отдаленных метастазов. Рецидив в зоне облучения возникает у 10 – 40% , а отдаленные метастазы у 35% пролеченных (Л.А.Марьина., О.А. Кравец., 1999.,). Подавляющее большинство рецидивов в зоне облучения возникает в течение первых двух лет после окончания лечения. Кроме того, 70 % больных с Ш стадией, 45% со II стадией и 24% с I стадией рискуют попасть в группу диссеминированных больных в течение первых 5 лет после радикального хирургического, комбинированного и лучевого лечения [Я.В. Бохман.,1987.,Ю.С. Сидоренко., Г.А.Неродо., Ю.Я. Васильева.,1999.,]. Все они имеют потенциальные показания для лекарственного лечения. Анализ современного состояния проблемы позволяет признать, что сегодня формируется значительный контингент больных с МРШМ, для которого возможности эффективного специального лечения с обеспечением приемлемого качества жизни в рамках традиционных методов весьма ограничены . Это обуславливает необходимость поиска новых подходов к терапии таких больных с рациональным использованием всех возможных компонентов противоопухолевого воздействия, в том числе – существенным повышением роли системной лекарственной терапии на первом этапе комбинированного и комплексного лечения запущенных форм рака шейки матки (А.М.Гарин.,2000., В.А.Титова.,1997 Л.А. Марьина.,.1999., Buxton E.,Meanwell .,1989., Brader K.R.,1999]. 8.а. Краткая история лекарственного лечения рака шейки матки. Основы лекарственной терапии рака шейки матки были заложены в 1968 году. В зарубежной печати появились первые сообщения об использовании гидроксимочевины в сочетании с лучевой терапией в качестве радиомодификатора при раке шейки матки (M.Hreshchysyshyn.,1968) Позже, в 1974 году были представлены результаты проспективного рандомизированного исследования, в котором показана высокая эффективность применение

143

гидроксимочевины в качестве радиосенсибилизатора у больных IIB и IIIB рака шейки матки (F.Stehman..,1974). На сегодняшний день, по мнению многих авторов, гидроксимочевины по-прежнему остается препаратом выбора в качестве дополнения к лучевой терапии при лечении больных местнораспространенным раком шейки матки (F.Stehman., 1993., P.G.Rose.,1994). Первый опыт использования монохимиотерапии дал противоречивые результаты(J.Goldie., 1979., J.Chauvergne.,1988). Препараты вызывали много побочных реакций, которые оказывали крайне неблагоприятное влияние на общий лечебный эффект. Проводить адъювантную полихимиотерапию считалось нецелесообразно, так как:  вследствие облучения облитерируются сосуды и нарушается кровоснабжение в опухоли, что приводит к существенным нарушениям транспорта в опухолевые клетки цитостатиков.  облучение тазовых костей уменьшает резервы костномозгового кроветворения и невозможно использовать достаточные дозы цитостатиков.  у больных после лучевой терапии рак шейки матки часто обнаруживаются почечные повреждения. Эти побочные эффекты радиации мешали активному проведению химиотерапии, ухудшали ее переносимость. В литературе сообщалось так же о перекрестной резистентности опухолевых клеток к радиации и алкилирующим агентам ( A.A.Coldman., J.Goldie.,1979). Поэтому в 80 – х годах рак шейки матки считался резистентным к лекарственной терапии. Но уже в те годы ряд авторов в своих публикациях считали целесообразным применять комбинированные методы лечения у больных молодого возраста с большим объемом первичной опухоли ( M. Friedlander., R.R. Kuske 1984., K.R. Brader., M.Morris., 1979). Анализ литературных днных показывает, что начиная с 1989 года зарубежные онкологи, а несколько позже и отечественные стали сторонниками комплексного подхода к лечению МРШМ с заранее неблагоприятным исходом (E. Buxton..,1989., S. Boncatto.,.1989.,A.F.Burnet .,1999). В 90 – х годах в потоке публикаций об отрицательных результатах пробиваются лечения появляются отдельные сообщения об ответе этой опухоли на комбинированную терапию. Все эти открытия способствовали развитию системных методов воздействия на злокачественный процесс с целью элиминации отдалённых опухолевых метастазов и, таким образом, достижения максимального радикализма в лечении(R.E.Colman.,1985., G.Zenetta.,1989., R.Symonds.,1983). Эффективность лекарственного лечения при запущенных формах рака шейки матки изучается в последнее десятилетие достаточно широко. В настоящее время применение лекарственной терапии оправдано у 65 % онкологических больных, так как при изучении процессов метастазирования было показано, что отдаленные микрометастазы могут присутствовать у 30 % пациенток с первичным раком шейки матки, даже на его ранних стадиях (Я.В.Бохман .,1987.) Несмотря на то, что химиотерапия является достаточно токсичным методом, позитивное значение, достигаемое с помощью ее лечебного эффекта, значительно превышает негативные последствия. Сочетание индукционной полхимиотерапии и последующей сочетанной лучевой терапии делает этот метод незаменимым особенно для больных с выраженной клинической симптоматикой . Полученные позитивные результаты позволили рекомендовать

144

химиотерапию как дополнительное лечение до лучевой терапии, а также для профилактики развития отдалённых метастазов и местных рецидивов (T.C Chang.,1999., J. Chauvergne.,1988., H.M.Keys.,1999). Первоначально ее применение ограничивалось местнораспространенными неоперабельными формами РШМ, но по мере накопления и анализа клинических данных она стала использоваться и при операбельных формах заболевания .(H.M. Keys., 1999., J.Fiorica., 1999) При проведении индукционной ( вводной) химиотерапии мы имеем возможность оценить ее клиническую эффективность и, соответственно, при отсутствии ответа опухоли на проводимую терапию применить альтернативные программы лечения. Преимуществом индукционной химиотерапии является сочетание местного воздействия на опухоль с системным - на микрометастазы. Данные зарубежной и отечественной литературы свидетельствуют о накоплении положительного опыта по её применению. Анализ исследований, проведенных рядом авторов при сравнении продолжительности жизни всех больных с МРШМ, рандомизированных для лечения оцениваемым методом (индукционная системная полихимиотерапия), с продолжительностью жизни пациентов, получавших стандартную лучевую терапию показал, что полный регресс всех опухолевых очагов – CR, частичный регресс или уменьшение размеров более чем на 50% - PR, стабилизация процесса или уменьшение размеров менее чем на 50% - NC, достоверно больше при «системных» воздействиях . В результате в настоящее время в практической деятельности при этой патологии используется не менее 20 препаратов. Препараты, использующиеся при лечении больных РШМ Цисплатин Ифосфамид Карбоплатин Таксол Ипроплатин Таксотер Блеомицин Вепезид МитомицинС Топотекан 5-Фторурацил Гемцитабин Винбластин Кампто Гидреа УФТ Арсенал противоопухолевых агентов, эффективных при РШМ, пополняется практически ежегодно (G.Zenetta., 1999 A.Oosterom.,1993.,Y. Shimizi 1988., A.M.Murad.,.1998) Из - за неудовлетворительных отдаленных результатов химиотерапии РШМ включен в состав сигнальных опухолей при проведении II фазы изучения новых препаратов. Таким образом, сложность, неоднородность этой патологии, нерешенность проблемы целом и неуклонно нарастающая заболеваемость обуславливает сохраняющийся повышенный интерес к системной лекарственной терапии данной патологии. 8.б.Прогнозирование и основные принципы выбора терапии. Результаты основного показателя эффективности лучевой терапии пятилетней выживаемости больных раком шейки матки свидетельствуют о явном прогрессе в борьбе с этим новообразованием, в особенности, по сравнению с большинством опухолей других локализаций. Тем не менее, несмотря на проведенное лечение, 30 - 45 % больных погибают от прогрессирования основного заболевания на первом году после лучевого лечения (В.В, Горбунова.,1985., О.А. Кравец.,1996., Л.В.Демидова.,1997) . Среди них с каждым годом увеличивается доля больных репродуктивного

145

возраста (В.В.Двойрин.,1996., Lalit Kumar.,1997., A.Marants., 1998) Рядом исследователей были предприняты попытки выявления факторов, коррелирующих с прогнозом заболевания и продолжительностью жизни больных. При этом обоснованный прогноз заболевания позволяет радиологу решить кардинальные вопросы применения нетрадиционных режимов облучения для ускорения сроков достижения непосредственного лечебного эффекта: 1.Молодой возраст пациенток является уже плохим в плане прогноза фактором. У данной категории больных, как правило, опухоль инфильтрирует параметральную клетчатку с двух сторон, связочный аппарат таза и влагалищную трубку на всем протяжении . 2.При эндофитной форме роста опухоли отмечаются менее благоприятные результаты комбинированного и сочетанного лучевого лечения. Частота регионарных метастазов повышается более чем в 2 раза. По мере роста и прогрессии первичной опухоли частота лимфогенного метастазирования также резко возрастает. При локализации опухоли в шеечном канале прогноз на всех стадиях существенно ухудшается . 3. Один из наиболее неблагоприятных прогностических признаков метастазы в регионарных лимфатических узлах. Поражение лимфатических узлов таза при раке шейки матки 1«б» стадии снижает эффективность двухлетнего излечения с 84,6 % до 50%, а пятилетнего с 89,9.% до 54,6%. Комбинированное и сочетанное лучевое лечение рака шейки матки I стадии без поражения лимфатических узлов обеспечивает стабильно высокие результаты как в течение 5, так и 10 - летнего периода. Высокая частота локальных рецидивов при раке шейки матки II стадии является причиной различий в результатах 5 и 10-летнего наблюдения. Это обусловлено морфологическим строением опухоли и, прежде всего снижением дифференцировки плоскоклеточного рака 4.Существенное ухудшение прогноза связывают с величиной опухоли, ее объемом и глубиной прорастания в строму шейки матки. (Я.В. Бохман., В.Ф Семиглазов.-1994., В.В. Горбунова.-1995., Л.А Марьина.- 1999., J.Curtin.- 1998., R.E.Coleman 1985). Прогностическое значение перечисленных параметров представлено в таблице, причем термин «благоприятный прогноз» имеет условное обозначение, предполагая только то, что прогноз для данной группы больных чуть лучше в смысле продолжительности жизни по сравнению с другой.

Благоприятный прогноз Ранняя стадия опухоли Высокая дифференцировка первичной опухоли Небольшие по объему, экзофитные опухоли Длительный (более 12 мес) безрецидивный интервал после завершения первичного лечения.

Таблица № Неблагоприятный прогноз

Молодой возраст Низкая дифференцировка опухоли Местно – распространеные опухоли «Бочкообразная» опухоль шейки матки « метастатические формы» 146

Большой объем опухоли и глубина инвазии в строму Короткий безрецидивный интервал после завершения первичного лечения Роды, аборты в анамнезе менее 6 мес, до выявления первичной опухоли Сочетания МРШМ и венерического заболевания на момент лечения (острая форма) Повсеместно признан приоритет сочетанного лучевого лечения рака шейки матки. Тем не менее, у нас создалось впечатление, что в ряде клинических ситуаций (местно-распространенный рак шейки матки у больных репродуктивного возраста с факторами неблагоприятного прогноза) именно индукционная полихимиотерапия с последующей лучевой терапией в ряде случаев может быть альтернативой методикой. Значительные объемы первичной опухоли, массивное внеорганное ее распространение, увеличение доли больных с «метастатическим» вариантом распространения опухоли побудило нас к проведению на первом этапе фармакологического лечения с целью системного и локального воздействия на опухоль. Планируя исследование, мы считали основной его целью расширение границ курабельности данного весьма тяжелого контингента больных. К сожалению, в литературе мы не встретили высокоэффективных тестов и критериев по отбору больных для химиотерапии при раке шейки матки. На основании нашего клинического опыта мы пришли к мнению, что кандидатами для химиотерапии являются компенсированные больные репродуктивного возраста, с нормальной или активированной лимфопоэтической функцией, имеющие выраженные симптомы заболевания, способные перенести химиотерапевтическое и лучевое воздействие в максимальных дозах, при отсутствии угрозы кровотечения. Особую актуальность приобретает вопрос о схемах полихимиотерапии, количеству проводимых курсов, интервалах между курсами, и времени начала последующей сочетанной лучевой терапии. С 1998 года в Челябинском областном онкологическом центре проводится работа по применению системных методов воздействия в комплексном и комбинированном лечении МРШМ, имеющая важное практическое медицинское и социальное значение. На сегодняшний день в исследование включен 107 больных в возрасте от 20 до 49 лет (средний возраст 35,5 лет) с впервые выявленным местнораспространенным раком шейки матки с клиническими стадиями III A - III B, IV стадии. Рассматривая клинические аспекты распространённости опухоли шейки матки среди молодых женщин Челябинской области, впервые обратившихся для лечения в онкологический диспансер, приходится констатировать, что в нашем регионе существует опасная тенденция роста частоты инвазивного рака шейки матки, так как локализованные опухоли шейки матки I - й клинической стадии (Международная классификация по системе TNM пятого пересмотра) не были

147

диагностированы ни в одном случае. Распространённые опухоли III стадии среди пациенток молодого возраста диагностировали у 88%. По морфологическому строению преобладающим был плоскоклеточный рак шейки матки - 95,4 % больных. Характеристические особенности первичной опухоли: форма роста, тип распространения на своды и стенки влагалища, вовлечение в процесс мочевыделительной системы, параректальной и паракольпальной клетчатки - существенно осложняют условия проведения ведущего компонента лучевого лечения - внутриполостной гамма - терапии, а так же подтверждают целесообразность изучения влияния индукционной полихимиотерапии у данного контингента больных, на первом этапе специального лечения. Первичная опухоль у больных МРШМ имела экзофитную форму роста у 18,9 % больных. При этом размеры опухоли более 6 - 7 см были идентифицированы у 64 % леченных. Эндофитные формы роста первичной опухоли были диагностированы у 31,3 % больных и характеризовались невозможностью зондирования полости матки из - за обтурации цервикального канала даже после подведенных к очагу поглощённых доз от дистанционной гамма - терапии в диапазоне 18 - 20 Гр., что в сочетании с симптомами профузного кровотечения потребовало принятия нетрадиционных решений планирования и проведения лучевой терапии, а так же привлечению полихимиотерапии на первом этапе. Смешанные формы роста первичной опухоли, с образованием кратерообразных язв, коническим сужением верхней трети влагалищной трубки за счет циркулярной инфильтрации сводов, диагностированы у 49,8% больных. Такая форма распространения первичной опухоли у пациенток молодого возраста в значительной мере определяла дальнейшую программу сочетания лекарственной и лучевой терапии в рамках общего плана комбинированного лечения, как наиболее полно обеспечивающего излечение пациенток с большим объёмом локального поражения. Совместно с главным химиотерапевтом области был осуществлен: 1. Подбор фармпрепаратов, соответственно спектру их противоопухолевого действия. 2. Сформулированы факторы, требующие коррекции доз и режимов во избежание тяжелых осложнений. На первом этапе комбинированного и комплексного исследования выполнялась индукционная полихимиотерапия в трех терапевтических режимах. Количество курсов варьировало от 1- 3. При плоскоклеточном раке шейки матки: I схема: 1. Ломустин 120 мг в 1 - ый день перорально. 2. 5 - фторурацил по 500 мг со 2 - го по 6 - й день внутривенно. 3. Цисплатин по 100 мг внутривенно капельно на 7 – й день, после предварительной премедикации и водной нагрузки схема LFP ломустин 120 мг в 1 день per os

7день

148

5 FU по 500 мг со 2-6 день в /в Цисплатин 100 мг в/в 7 день

2

3

4

5

6

7

II схема 1. 5 - фторурацил по 500 мг с 1 - 5-й день внутривенно. 2. Доксорубицин 60 мг на 6-й день внутривенно струйно на физиологическом растворе. 3. Цисплатин 100 мг на 7-е сутки внутривенно капельно с предварительной премедикацией и водной нагрузкой

1день

7 день

5 FU с 1 по 5 день в/в по500мг Доксорубицин 60 мг в/в 6 день Цисплатин 100 мг в/в 7 день

1

2

3

4

5

6 7

III схема проводилась при аденогенном раке шейки матки: 1. Доксорубицин 60 мг внутривенно струйно на физиологическом растворе в 1- й день. 2. Цисплатин 100 мг внутривенно капельно с предварительной водной нагрузкой и премедикацией на 2 - е сутки 3. Циклофосфан 200 мг внутримышечно с 3 по 7 -й день.

1день Доксорубицин 1 60 мг в/в 6 день Цисплатин 100 мг в/в 7 день Циклофосфан 200 мг в/м с 3-7 день

7 день

2

3

4

5

6

7

149

Эти схемы демонстрировали достаточно высокие темпы регрессии опухоли. Необходимо отметить, что 70% больных получили на первом этапе индукционную полихимиотерапию с ломустином. Несмотря на токсичность первого терапевтического режима, число больных с полной регрессией при этой схеме мы встречали достоверно чаще. Побочные реакции в процессе проводимой противоопухолевой лекарственной терапии. Включение лекарственного компонента в противоопухолевого воздействия у больных с местно-распространенным и диссеминированным раком шейки матки не привело, по нашим данным, к развитию осложнений тяжелого характера, способных усугубить тягостные проявления болезни и служить причиной отказа от дальнейшего проведения лечения. Наиболее часто проведении индукционной полихимиотерапии сопровождалось следующими токсическими реакциями: (мы пользовались шкалой токсичности ( критерии СТС – NCIC). Лейкопения II степени 62 % Анемия I степени 23,9% Тромбоцитопения I-II степени 8,9% Диарея умеренная 6,4 % Анорексия слабая 8,3 % Алопеция 26,9% Все вышеописанные реакции не имели продолжительного характера, и не требовали прекращения лечения. При клиническом наблюдении за больными у которых были осложнения выяснилось, что побочные явления отодвинули сроки проведения следующих этапов сочетанного - лучевого и комбинированного лечения у 6 (5,6%) больных. У остальных пациенток диспепсические явления, анемия, и лейкопения были купированы назначением медикаментозных средств, не требующих прекращения лечения. Состояние первичной опухоли в процессе полихимиотерапии Оценку лечебного на первичную опухоль эффекта осуществляли после проведения каждого курса индукционной полихимиотерапии по данным клинического исследования и диагностической сонографии. Необходимой минимальной продолжительностью лечебного эффекта считали 4 недели. Продолжительность регрессии (ремиссии) отсчитывали от даты, когда она впервые зарегистрирована, до даты, когда отмечено прогрессирование процесса. При оценке объективного эффекта учитывали так же динамику биохимических и других лабораторных показателей. Объективная оценка противоопухолевого действия позволяла своевременно изменить или прекратить химиотерапию при ее неэффективности. Субъективный эффект оценивали по изменению статуса, уменьшению или исчезновению болей и изменению массы тела. Статус больного оценивали до начала лечения, в процессе и после его окончания по 5 - степенной системе ВОЗ (ECGO -WHO). После проведения первого курса индукционной полихимиотерапии полная регрессия была достигнута 8 % больных, частичная регрессия - у 71%, стабилизация 21 %, прогрессирование - 0. После проведения второго курса индукционной полихимиотерапии констатированы более высокие показатели резорбции опухоли:

150

полная регрессия 21,5%, частичная регрессия у больных 68,9%, стабилизация у 69,8%, прогрессирование - 0. Однако, после проведения последующих курсов ПХТ не было зарегистрировано увеличения количества больных с полной регрессией опухоли. Таким образом в целом, после 2- х курсов полихимиотерапии полная регрессия зарегистрирована у 23 больных (21,5%). Так как дальнейшее увеличение курсов по объективным критериям не привели к нарастанию клинического эффекта, это позволило нам прийти к заключению о целесообразности ограничить этап индукционной полихимиотерапии 2-мя курсами. Пациенткам, у которых после первого курса ПХТ резорбция составила менее 30% - целесообразно начинать сочетанное лучевое лечение после двухнедельного перерыва. Мы проанализировали так же зависимость клинического эффекта от размера первичной опухоли и констатировали, что полная и частичная регрессия первичной опухоли не зависят от размеров первичной опухоли, так как из 23 больных с полной регрессией опухоли у 62 % больных размер опухоли составлял 6 - 7 см; у 21% - 5 см; 17% - 3 см.. Для нас было важно выяснить, как влияет морфологческая характеристика первичной опухоли на непосредственную эффективность лекарственной терапии. Мы отметили, что частота полных регрессий при низкодифференцированных формах превышает другие в 2 раза. Таким образом, накопленный нами клинический опыт указывает на возможность и целесообразность использования индукционной полихимиотерапии в комбинированном и комплексном лечении низкодифференцированных форм МРШМ независимо от размеров первичной опухоли. 8.в.Оценка эффективности сочетанной лучевой терапии в условиях индукционной полихимиотерапии. Настоящее исследование предусматривало так же изучение возможности использования индукционной полихимиотерапии и сочетанной лучевой терапии в едином курсе у больных с МРШМ в группе с неблагоприятным течением опухолевого процесса. По данным ряда исследователей для МРШМ стратегически новым подходом является разработка режимов укрупненных РОД на основе принципов поэтапного облучения рациональных объёмов, составляющих всю протяжённую мишень облучения, сокращая при этом сроки лучевого воздействия и используя плановые интервалы для применения других видов фармакологического, лучевого, или хирургического воздействия. В процессе научного поиска мы убедились, что динамика регрессии опухоли под влиянием нетрадиционных режимов облучения и применения на первом этапе неоадъювантной полихимиотерапии существенно отличается. В наше исследование включено 107 больных молодого возраста с МРШМ с факторами неблагоприятного прогноза соответствующих следующим критериям: 1. гистологически доказанный рак шейки матки; 2. возраст18 - 49 лет; 3. ранее пациентки не получали химио и/или лучевого лечения по поводу данного заболевания; 4. отсутствие угрозы кровотечения

151

5. объективный статус по шкале Карновского более 70% и по системе ECOG - I и II степени, 6. отсутствие сопутствующих заболеваний, препятствующих проведению полихимиотерапии; 7. нормальная функция костного мозга, печени, почек; Все больные включенные в программу химиолучевого лечения имели сохранный соматический статус (0 - 40 больных, 1 - 27 больных по системе ECOG) , что позволило реализовать у них впоследствии радикальные программы облучения с дозами в диапазоне 65- 85 Гр на первичную опухоль и 55-65 Гр на зоны регионарного метастазирования с минимальным числом тяжелых осложнений. 22 больным ( 20,6 %) с регрессией опухоли 70% - 90% после проведения 2 – 3 курсов полихимиотерапии и первого этапа лучевой терапии была выполнена операция Вертгейма на 14 сутки после окончания лучевой терапии (СОД 30Гр). На следующем этапе им была проведена послеоперационная дистанционная гамма- терапия в традиционном режиме до результирующих доз 50 Гр. На точку В. 85 больных с неоперабельными формами продолжали лучевую терапию по традиционному плану. У всех больных удалось достигнуть благоприятного терапевтического эффекта. Клиническая оценка терапевтической эффективности проводилась по следующим признакам:  анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения больных;  изучение характера и частоты лучевых реакций и осложнений. К лучевым реакциям относили изменения, развившиеся в процессе лучевой терапии или в первые три месяца после ее воздействия. Основным результатом терапии стали продолжительность и качество жизни больных. Физическое и психическое состояние пациентов остается высоким, когда они видят, что болезнь не прогрессирует. При оценке эффективности не следует проводить только сравнение размеров очагов поражения, необходимо иметь ввиду субъективный терапевтический эффект. В целом он коррелирует с объективным эффектом. По возрасту, клиническим данным, параметрам локального статуса и морфологической характеристике больные, составившие эту группу были репрезентативны больным контрольной группы (традиционная лучевая терапия). Количество курсов ПХТ и методики ее проведения описаны выше. Ниже мы приводим схему методики нашего лечения Гамма – терапия обладает локорегионарным действием, снижая частоту рецидивов и метастазов, кроме того, в предоперационном периоде способствует уменьшению опухоли и эллиминации регионарных метастазов, что позволяет выполнять операцию в более благоприятных с точки зрения абластики условиях .В своей клинической деятельности лучевую терапию в группе больных, которые на первом этапе получили индукционную полихимиотерапию, мы проводили в режиме классического фракционирования, мульти- и гиперфрационирования. Средние и крупные фракции динамический режим у больных в этой группе мы не использовали. Для МРШМ с учетом закономерностей радиобиологического планирования, мы избрали следующие индивидуальные подходы: - режим дистанционного мультифракционного воздействия средними (2,5Гр) значениями РОД при опухолях большой протяженности; - расщепленный курс лучевой терапии.

152

Эти режимы продемонстрировали хорошую непосредственную переносимость и отсутствие роста частоты лучевых осложнений раннего периода. Анемия и лейкопения во время лечения, как правило, не носили фатального характера, что позволяет считать эти методики весьма щадящими. Нами проанализированы клинически значимые лучевые реакции и осложнения, наблюдавшиеся в процессе и после проведения лечения. Клинически значимыми так же являлись гематологические изменения по данным периферической крови.

ДИАГНОЗ. БОЛЬНЫЕ С ПОТВЕРЖДЁННЫМ МЕСТНОРАСПРАСТРАНЁННЫМ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ ИНДУКЦИОННАЯ ПОЛИХИМИОТЕРАПИЯ 2 КУРСА. ДИСТАНЦИОННАЯ ГАММА ТЕРАПИЯ.СОД тВ 30 Гр.

ОПЕРАЦИЯ ВЕРТГЕЙМА

СОЧЕТАННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ

.

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ДИСТ. ГАММА – ТЕРАПИЯ ( 50Изо Гр)

153

Известно, что химиопрепараты не действуют избирательно на опухоль, а поражают многие органы и системы. Снижение токсических реакций при проведении химиотерапии не только облегчает переносимость этого вида лечения, но и является средством повышения противоопухолевого эффекта Для уменьшения токсического влияния химиопрепартов нами использовалась трансфузионная программа, которая включает применение реологических активных сред, дезагрегантов, антиоксидантов.. Лекарственная терапия и последующая лучевая терапия (облучение плоских костей таза) относятся к факторам риска выраженной миелосупресси. Мы ориентировались на то, чтобы до начала лечения количество лейкоцитов в периферической крови у наших больных было не менее 4000 в 1 мкл и тромбоцитов не менее 120х103/мкл. Поскольку основную защитную роль в отношении инфекций осуществляют нейтрофилы мы ориентировались чтобы их количество превышало 1500 – 2000 в 1 мкл. Исследования гематологических показателей (эритроциты, лейкоциты, гемоглобин, скорость оседания эритроцитов, тромбоциты, лимфоциты, моноциты, эозинофилы, нейтрофилы палочкоядерные, нейтрофилы сегментоядерные) проводилось до начала лечения и каждые 7 дней в процессе лечения. Уменьшение уровня гемоглобина наблюдалось у 23,8% (16 больных) в процессе лучевой терапии. Лейкопения I и II имела место у 67,1% (50 больных), причем как за счет нейтропении, так и за счет лимфопении. Лейкопения III cтепени встречалась в 7,5% (5 больных). Учитывая то, что ломустин оказывает отсроченный токсический эффект, миелодепрессию мы чаще всего наблюдали на этапе лучевого лечения. Тромбоцитопения I степени в процессе лучевого лечения наблюдалась 12% (8 больных). В 10,4% случаев (7 больных) в процессе проведения лучевого лечения потребовалась интенсивная дезинтоксикационная терапия. Для сравнения была взята контрольная группа в количестве 150 человек, которые получали только лучевую терапию. Из представленной таблицы следует, что иммунодепрессивные реакции имеются не только у пациентов получавших лечение, но и у части пациентов до начала лечения (от 3 до 14 %). Это еще раз свидетельствует напряженности иммунитета у больных с запущенными процессами, о том, что раковый процесс протекает на фоне снижения резистентности организма, иммунодепрессии, синдрома эндогенной интоксикации, расстройствами в системе микроциркуляции и нарушениями реологических свойств крови. После курсов химиотерапии и начала лучевой терапии отмечено достоверное снижение числа эритроцитов и лейкоцитов в основной группе, однако только в одном случае оно достигло критических цифр. Количество больных с анемией, лейкопенией, и тромбоцитопенией в обеих группах к началу лечения были примерно одинаковы. В процессе проводимой лучевой терапии нами наблюдались следующие изменения в картине крови: - число больных с лейкопенией II степени в основной группе увеличилось на 65,6% ( контроль- на 42%); - число больных с анемией в основной группе увеличилось на 8,% ( контроль – на 4%);

154

- число больных с тромбоцитопенией I степени в основной группе увеличилось на 9% ( контроль – на 6,6%). Таблица Гематологические реакции в процессе лучевой терапии в двух группах больных. Группа Число больных с Число больных с Число больных с наблюдений миелодепрессией анемией тромбоцитопенией До В До В До В лечения процесс лечения процессе лечения процессе е лечения лечения лечения I группа 6 50 10 16 2 8 107 больных ( 9%) (74,6%) (14,9%) (23,8%) (3%) (12,%) II группа 13 76 18 24 4 14 150 больных (8,6 %) (50,6%) (12%) (16 %) (2,7%) (9.3 %) (контрольная) Ни у одной больной в процессе лучевой терапии не отмечено тошноты и рвоты. У 10,4% (7 больных) наблюдалась диарея на первом этапе лучевого лечения. Исходя из полученных данных можно сделать вывод, что несомненно, лучевая терапия в условиях индукционной полихимиотерапия повышает число гематологических нарушений: лейкопении, анемии и тромбоцитопении. Но молодой возраст, отсутствие тяжелой сопутствующей патологии и вовремя начатое протекторное, защитное лечение позволяет быстро справиться с вышеописанными осложнениями и закончить химиолучевое лечение по радикальной программе. Изучение проявления различных лучевых реакций, имевших место у больных двух изучаемых групп показало, что при проведении лучевой терапии в условиях индукционной полихимиотерапии увеличивается число лучевых реакций со стороны кишечника (25,3% против 16% в группе контроля), что несомненно обусловлено токсическим действием на первом этапе полихимиотерапии. Практически в равных соотношениях встречаются циститы (9% и 8%) и эпителииты (83,5% и 84%) Таблица Характер лучевых осложнений в процессе лучевой терапии. Группа больных

Число больных 107

Характер лучевых осложнений Цистит Ректит Энтероколит Абс. % Абс % Абс. % 6 9 8 11,9 9 13.4

Эпителиит Абс. % 56 83,5

Основная Контрольная

150

12

126

8

12

8

12

8

84

Местные лучевые повреждения наблюдались в 83,5% случаев. Они носили локальный характер и подвергались консервативному лечению.

155

Ведущим показателем клинической эффективности сочетанной лучевой терапии больных раком шейки матки являются ближайшие и отдаленные результаты лечения. Хотя в задачи нашего исследования не входила оценка отдаленных результатов применения химиолучевого лечения у больных с местнораспространенным раком шейки матки, для чего необходимы рандомизированные исследования в данном направлении, вместе с тем предварительный анализ материалов текущего исследования продемонстрировал отчетливое увеличение продолжительности жизни больных с МРШМ, прослеженной в ближайшие 24 месяца после химолучевого лечения. Так, в группе больных с МРШМ, получавших сочетанную лучевую терапию в условиях индукционной полихимиотерапии в рамках нашего исследования к концу первого года безрецидивная выживаемость в составила 89,5% против 59,4% в группе контроля; 2 –х летняя безрецидивная выживаемость первичных больных достигла 88% против 52 % в группе контроля. Эта так же оказалась весьма перспективна в целях снижения процента местных рецидивов – с 9,3% до 3%. Отсюда следует улучшение качества и, возможно, увеличение продолжительности жизни. Таким образом, эффективность сочетанного лучевого лечения в условиях индукционной полихимиотерапии по основным рассматриваемым критериям оказалась значительно выше, чем при сочетанной лучевой терапии в традиционном варианте. Таблица Продолжительность жизни больных МРШМ репродуктивного возраста в зависимости от метода лечения. Группы больных Основная

Лечение

Неизле ченность

ПХТ+СЛТ 6,7+ 1,93%

Контроль ная

СЛТ

20+ 2,48%

Выживае мость Общая Безреци дивная Общая Безреци дивная

1- летняя

2-летняя

91.1+ 3.36 %

89,5+2.2%

8.5+2.2% 64.7+ 0.7

88%+1.3% 56 +1.4%

59,4+1,9%

52+2.2%

За период наблюдений 1 (1,5%) больная умерла в процессе лечения от прогрессирования процесса. 6 больных ( 9%) от прогрессирования основного заболевания в срок от 3 до 12 месяцев после окончания лечения: в сроке 6 мес. выявлены метастазы в парааортальные лимфатические узлы у 2–х больных, через 5 мес. метастазы в повздошные лимфатические узлы, через 1 год – метастазы в печень у 2-х больных. Надо отметить, что до начала лечения прогноз у данных больных был крайне неблагоприятный, так как у 4–х из этих молодых женщин в срок от 2 – 6 мес до верификации диагноза проведены медицинские аборты. У 2–х проведены криодеструкции за 2 мес до выявления рака шейки матки. Двум больным из этой группы химиолучевое лечение проводилось на фоне лечения первичного свежего сифилиса. 1(1.5%) больная

156

умерла в течение второго года после лечения (через 14 мес) – метастазы в легкие. Одной из актуальных проблем современной онкогинекологии являются осложнения после проведения лучевой терапии. Средние сроки возникновения всех лучевых осложнений определяемых с момента окончания курса лечения до даты начала их проявления у больных двух групп отличаются незначительно: в основной группе в среднем через 14,5 мес, во второй группе через18 мес. В основной группе пролеченных больных поздние лучевые осложнения со стороны мочевого пузыря имели место у 22,4% (15 больных). В группе контроля 24,5% (37больных). Анализируя приведенные данные, можно сделать вывод, что лучевая терапия в условиях индукционной полихимиотерапии не увеличивает число поздних лучевых осложнений со стороны мочевого пузыря, но увеличивает долю больных с язвенными циститами - 6% против 3,9% в группе контроля. Эти данные свидетельствуют о необходимости проведения профилактических мероприятий по предотвращению развития лучевых реакций и осложнений со стороны мочевого пузыря в процессе и после проводимого лечения. Таблица

язвенный

Катаральный

геморрагический

Язвенный

Энтеро колит

9 13,4% 23 15,2%

2 3% 8 5,4%

4 6% 6 3,9%

7 10,4% 9 11,5%

3 4,5% 3 3,9%

1 1,5% 1 1,2%

3 4,5% 3 3,9%

Свищи

Геморрагический

Основная группа Контрольная группа

катаральный

Лучевые осложнения при сочетанной лучевой терапии в двух группах Группа Цистит Ректит Больных

2 2,4%

Выявлены так же различия в оценке лучевых осложнений со стороны кишечника. Сочетанная лучевая терапия в условиях индукционной полихимиотерапии несколько увеличивает по сравнению с группой контроля долю больных с геморрагическими и язвенными ректитами - 6% против 5,1% в группе контроля и энтероколитами - 4,5% против 3,9% в контрольной группе. Подводя итог изложенному, а так же учитывая клинический опыт, очевидно, что индукционная полихимиотерапия на первом этапе комбинированного лечения способна не только улучшить непосредственные результаты, но и увеличить продолжительность ремиссии и жизни больных репродуктивного возраста с местно-распрастрненным раком шейки матки, не увеличивая при этом число поздних лучевых осложнений. Представленные результаты нашего исследования свидетельствуют о высокой эффективности данного метода при лечении запущенных форм рака шейки матки у компенсированных больных молодого возраста с нормальной

157

лимфопоэтической функцией. Достижение позитивных результатов стало возможным только с использованием комплексных программ лечения с включением химиотерапии, и обязательного компонента - лучевой терапии. Резюмируя выше изложенное мы можем сказать, что индукционная полихимиотерапия может способствовать уменьшению размеров первичной опухоли, размеров и количества пораженных лимфатических узлов, что дает нам возможность в последствии выполнить радикальное хирургическое лечение и сочетанное лучевое лечение. Она обеспечивает так же контроль за заболеванием, при этом величина безрецидивной и общей выживаемости значительно выше по сравнению с группой контроля. Непосредственное клиническое излечение достигнутое у 89,5% больных, против 74,7% в группе контроля, мы считаем хорошим показателем для данного контингента Это значит, что больные МРШМ, госпитализированные с выраженными симптомами, крайне ухудшающими показатели качества жизни, которые в силу объективных причин имели определенные ограничения для реализации стандартной лучевой терапии, после проведения индукционной полихимиотерпии с последующей лучевой терапией вновь могли вернуться к нормальному ритму жизни. Глава 9. Комбинированное лечение рака вульвы. (Глава написана совместно с к.м.н. А.В.Жаровым) Рак вульвы в структуре онкогинекологической заболеваемости занимает четвертое место после рака тела матки, шейки матки и яичников, а его частота среди злокачественных опухолей гениталий за последние годы увеличилась с 5 до 8% (De Frenza N., Falgo G., 1996). Заболеваемость в последнее десятилетие составила 2,2 на 100 тыс. женщин (Garcia Iglesias A. et al., 1994). Большинство больных с инвазивным раком вульвы – это люди пожилого и старческого возраста (Balat O. et al., 2000). Однако удельный вес пациентов среднего и молодого возраста неуклонно увеличивается. Больные до 40 лет в настоящее время составляют 15% наблюдений (Enriquez A. et al., 1993; Garcia Iglesias A. et al., 1994). Увеличение заболеваемости связано, прежде всего, с постарением населения. Так частота заболевания быстро нарастает с 65 летнего возраста, достигая пика 19,9 человек на 100000 женского населения после 75 лет (Hunter D.J.S., 1975). Второй причиной увеличения заболеваемости является всё более широкое распространение вируса папилломы человека (Zarcone R. et al., 1997), который может передаться половым путём и по наследству подчиняясь законам Менделя. Рак вульвы является визуальной локализацией опухолевого процесса, но каждый второй пациент поступает в специализированное лечебное учреждение с распространёнными и генерализованными стадиями заболевания (Файзуллина А.З. и др., 1999; Puertas A. et al., 1994). Анализ литературы последних 15 лет показал, что общая кумулятивная пятилетняя выживаемость колеблется в широких пределах от 31,7% (Kaya S. et al., 1991) до 62% (Monaghan J.M., 1989). Для терапии рака вульвы применяют все три специальных метода лечения и их комбинации. Предложенных вариантов лечения для рака вульвы заметно меньше, чем при других локализациях злокачественных опухолей женских

158

половых органов. Меньшее количество вариантов лечения, на первый взгляд, должно приводить к более или менее однородным отдалённым результатам, однако, ни при одной онкогинекологической локализации злокачественной опухоли нет таких существенных различий в результатах лечения, как при раке вульвы. Это, прежде всего, связано со следующими причинами: 1). До сих пор остаётся низким процент комбинированной и комплексной терапии рака вульвы, не разработаны чёткие показания к их применению в зависимости от основных прогностических факторов заболевания. Предпочтение отдаётся либо только лучевой терапии, либо хирургическому методу. У значительной части пациентов получавших комбинированное лечение лучевая терапия применялась как метод “спасения и надежды” после заведомо нерадикально выполненного оперативного вмешательства, что вело к дискредитации метода. Так исследованиями Japaze Hugo et al (1982) приводятся данные корректированной пятилетней выживаемости, которые при хирургическом лечении составили – 94%, а при комбинированной терапии – 42%. 2). Отсутствуют чёткие показания к различным объёмам хирургического вмешательства, как на первичном очаге, так и на путях регионарного лимфооттока. Нередко при распространённых формах опухолевого процесса применяются методики оперативного вмешательства, как и при локализованных формах, что неминуемо ведёт к быстрому рецидиву заболевания. Не применяются комбинированные и реконструктивно-пластические операции, позволяющие существенно повысить эффективность комбинированной и комплексной терапии рака вульвы. 9.а. Планирование и обоснование комбинированной и комплексной терапии рака вульвы. Около 50% пациентов поступают в специализированное лечебное учреждение с распространёнными формами заболевания, когда опухоль расположена в непосредственной близости от рядом расположенных анатомических структур или переходит на них, и имеются метастазы в регионарных лимфатических узлах. В этой ситуации добить стабильно высоких результатов лечения при использовании лишь одного метода специального лечения без применения комбинированной и комплексной терапии практически невозможно. Прежде всего, прогноз заболевания зависит от состояния регионарного лимфатического коллектора и эффективности лечебных мероприятий, направленных на него (Homesley H.D., 1994; Paladini D. et al., 1994). Для рака вульвы характерно ранее лимфогенное метастазирование даже при незначительном размере первичного очага и редкое гематогенное метастазирование, включая и распространённые формы заболевания. Нашими исследованиями установлено, что при опухоли до 2 см в диаметре метастазы в регионарных лимфатических узлах были выявлены в 19,8% случаев; от 2 до 3 см – 41,2%; от 3 до 4 см – 57,9%; от 4 до 5 см 71,4%; от 5 до 6 см – 73,9%; свыше 6 см у 92% больных. Отсутствие увеличенных, плотных лимфатических узлов ещё не означает отсутствия в них метастазов. Сопоставление клинических данных до операции с морфологическими находками после исследования удалённых лимфатических узлов показало, что у пациентов с установленными метастазами при опухоли менее 2 см в диаметре явно метастатические узлы до операции определялись в 13,6%, не было клинических

159

данных за поражение у 86,4% больных. При опухоли от 2 до 3 см не было клинически определяемых метастатических узлов в 60% случаев. При первичном очаге от 3 до 4 см и от 4 до 5 см метастазы клинически не определялись в 47,8% и 21,7% случаев соответственно. Сама по себе паховобедренная и тем более пахово-подвздошная лимфаденэктомия является калечащей операций и сопровождается большим числом ранних и отсроченных послеоперационных осложнений. В связи с этим было предпринято немало попыток замены лимфаденэктомии облучением пахово-бедренных областей. Результаты рандомизированного исследования представленные гинекологической онкологической группой (GOG), показали, что лучевая терапия на паховые области при клинически не определяемых метастазах вела к худшим результатам лечения. Рецидивы в паховой области возникали в 19% случаев, получавших лучевое лечение, и отсутствовали у пациенток, которым была выполнена пахово-бедренная лимфаденэктомия (Stehman F.B. et. al., 1992). Нашими исследованиями установлено, что отказ от пахово-бедренной лимфаденэктомии при раке вульвы Т1 и отсутствии пальпируемых лимфатических узлов вёл к возникновению метастазов в них в 10,6% случаев. Замена лимфаденэктомии лучевой терапией на пахово-бедренные области вела к возникновению метастазов в 8,3% наблюдений. У больных, которым была выполнена пахово-бедренная лимфаденэктомией, рецидивов заболевания в паховых областях не наблюдали. При изучении результатов лечения больных с опухолью Т2 и отсутствии пальпируемых лимфатических узлов эти цифры соответственно составили 50,8%, 40% и 7,7% случаев. Таким образом, когда имеется высокий риск возникновения метастазов в регионарных лимфатических узлах, но узлы при этом не пальпируются, вопрос должен решаться в пользу лимфаденэктомии. Следующим важным аспектом является обоснование показаний к облучению паховых областей после пахово-бедренной лимфаденэктомии при наличии в удалённых лимфатических узлах метастазов. Можно отказаться от облучения зон регионарного метастазирования при наличии односторонних метастазов числом не более двух и без признаков перинодулярного роста. При таком поражении нами ни разу не отмечено прогрессирования опухолевого процесса в зонах регионарного метастазирования без дополнительного лучевого лечения. Одновременно нами установлены наиболее неблагоприятные факторы прогноза, когда имеется высокий риск рецидива в зоне паховобедренной лимфаденэктомии и/или прогрессирования процесса в тазовых лимфатических узлах. К ним относятся: 1). Двусторонние метастазы в пахово-бедренных лимфатических узлах, 2). Поражение трёх и более пахово-бедренных лимфатических узлов с одной стороны, 3). Наличие перинодулярного опухолевого роста хотя бы в одном поражённом лимфатическом узле. Все эти неблагоприятные прогностические факторы должны служить поводом для расширения объёма оперативного вмешательства до тазовой лимфаденэктомии с последующей лучевой терапией пахово-подвздошных областей. Такая тактика повышает эффективность лечения с 54 до 68% (Pecorini F. et al., 1990). Однако нередко тазовая лимфаденэктомия сопровождается большими техническими трудностями и существенно повышает риск оперативного вмешательства. В данной ситуации целесообразно отказаться от подвздошного этапа операции, заменив его

160

лучевой терапией на тазовую область (Homesley H.D. et al., 1993). При этом отдалённые результаты лучевого лечения примерно сопоставимы с тазовой лимфаденэктомией. В настоящее время мы придерживаемся тактики одновременного удаления пахово-бедренных и тазовых лимфатических узлов с последующей лучевой терапией на данные области, что позволяет добиться наилучших результатов лечения. Однако у ряда пациентов возникает ситуация, когда удаление регионарных лимфатических узлов нецелесообразно в виду их большого размера, ограниченной смещаемости, отёка окружающих тканей. Лучевая терапия в данной ситуации у большинства пациентов противопоказана в виду распада метастатических узлов. Для разрешения этой проблемы в последние годы нами стала применяться неоадьвантная полихимиотерапия, эффективность которой приближается к 80% случаев. После 1-2 курсов предоперационной полихимиотерапии выполняем оперативное вмешательство в радикальном объёме с послеоперационной лучевой терапией. В настоящее время прослежена судьба у 9 таких пациентов получивших комплексное лечение. В течение года живы все больные. У одной пациентки к концу первого года наблюдения возник солитарный метастаз в крестцовой кости, после проведения дополнительной лучевой терапии живёт второй год. Наблюдаются в течение 3 лет и живы без признаков рецидива заболевания 5 больных. Следующей важной особенностью рака вульвы является частое развитие местных рецидивов заболевания (Чернова Л.Ф., 2000). Это объясняется двумя основными причинами. Во-первых, опухолевый узел нередко располагается в непосредственной близости от рядом расположенных анатомических структур. Так при I стадии рака вульвы до 15% всех случаев опухоль располагалась менее чем в 2 см от уретры, влагалища и/или ануса. При второй стадии эта цифра увеличивалась до 30%. В данной ситуации выполнение типовых операций, не предусматривающих резекцию рядом расположенных органов, ведёт к тому, что граница иссечения проходит рядом с опухолью. Следствием этого является развитие ранних рецидивов заболевания. Во-вторых, раку вульвы более чем в 50% случаев предшествуют фоновые процессы, такие как крауроз и лейкоплакия вульвы, папилломы, кондиломы, вульвиты (Жаров А.В., Нагуло С.А., 1998; Петухова О.Б., 2001). На их фоне часто развиваются множественные очаги опухолевого роста (Жаров А.В., 1995; Helmerhorst Th.J.М. et al., 1990;). Неадекватное иссечение изменённых кожных покровов способствует развитию как ранних, так и поздних рецидивов заболевания. Нами изучена роль пред- и послеоперационной лучевой терапии в сочетании с типовыми и комбинированными оперативными вмешательствами для предотвращения местных рецидивов заболевания. Для объективной оценки результатов пятилетней выживаемости и частоты местных рецидивов мы исключили из исследования пациентов умерших от гематогенных, отдалённых лимфогенных метастазов и локо-регионарных рецидивов лимфогенного происхождения вследствие неадекватного лечебного воздействия на пути регионарного лимфооттока. Большинство авторов считает пред- и послеоперационное лучевое лечение при раке вульвы I стадии не целесообразным (De Frenza N., Falgo G., 1996; Bokhaman J.V. et al., 1997). Нами же использовалась лучевая терапия при размере первичного очага Т1. Предоперационная лучевая терапия чаще всего применялась при расположении первичного очага рядом с уретрой, влагалищем или прямой кишкой. Послеоперационная лучевая терапия при выполнении

161

органосохраняющих операций. Проведённые нами исследования показали, что у больных получавших хирургическое лечение без лучевой терапии и размере первичного очага Т1, результаты пятилетней выживаемости составили 93,83,0%, а ранние рецидивы заболевания до 3 лет – 15,54,3% случаев. Практически все ранние рецидивы возникали у пациентов с близким расположением опухоли к рядом расположенным анатомическим структурам, когда край резекции от опухоли был 1,5 см и менее. При проведении пред- и послеоперационной лучевой терапии пятилетняя выживаемость составила 100%, рецидивов заболевания до 3 лет не наблюдали. Следовательно при размере первичного очага Т1, результаты пятилетней выживаемости при использовании типовых операций с применением лучевой терапии в среднем на 6% выше, чем только при хирургическом вмешательстве, а частота ранних рецидивов меньше на 15%. Повышение показателёй выживаемости происходит за счёт уменьшения ранних рецидивов у пациентов с близким расположением опухоли к рядом расположенным анатомическим структурам. Выполнение комбинированных операций без использования лучевой терапии при расположении первичного очага в непосредственной близости от рядом расположенных анатомических структур так же позволило добиться стопроцентной пятилетней выживаемости при отсутствии ранних рецидивов заболевания. Комбинированное лечение с использованием послеоперационной лучевой терапии признаётся целесообразным рядом авторов (Бохман Я.В., 1989; Vassilakos P. et al., 1993). Проведённый нами статистический анализ показал, что наилучшие результаты получены при сочетании комбинированных операций с лучевой терапией. Результаты пятилетней выживаемости составили 100%. Местных рецидивов до трёх лет не наблюдали. Такие же высокие результаты отмечены и при комбинированных операциях без лучевой терапии. Несколько худшие результаты получены при выполнении типовых операций с послеоперационной лучевой терапией. Пятилетние результаты составили так же 100%, но отмечено незначительное число ранних рецидивов заболевания до 3 лет, до года рецидивов не выявлено ни в одном случае. Наиболее низкие результаты лечения отмечены при типовых операциях без дополнительного лучевого лечения и при типовых операциях с предоперационной лучевой терапией. Результаты пятилетней выживаемости не превышали 90%. Отмечено значительное число местных рецидивов заболевания до 3 лет. Так рецидивы до года при типовых операциях без дополнительной лучевой терапии составили 13,54,4%, а при типовых операциях с предоперационной лучевой терапией 18,76,9% случаев. Рецидивы заболевания до 3 лет соответственно составили 16,14,9% и 31,28,2% наблюдений. Возникает закономерный вопрос, почему же при использовании предоперационной лучевой терапии при опухоли размером Т1 ранних местных рецидивов не отмечено, а при Т2 их количество столь значительно? Морфологическое изучение послеоперационного препарата показало, что при Т1 опухоли не найдено ни в одном случае, на её месте определялся некроз, гнойное воспаление, грануляционная ткань. При Т2 опухоль найдена в 52,68,8% случаев и у ряда пациентов имелись опухолевые эмболы в лимфатических щелях и кровеносных капиллярах. Кроме того ткани вульвы обладают низкой толерантностью к лучевой терапии, особенно при развитии рака на нейродистрофическом фоне. Предоперационная лучевая терапия способствует развитию влажного эпидермита вульвы и отёку всего органа. Выделения из влагалища, акт мочеиспускания и дефекации

162

способствуют присоединению вторичной инфекции, что усугубляет воспаление и удлиняет сроки его ликвидации. Таким образом, опухолевые клетки после проведённой предоперационной лучевой терапии сохраняются у половины пациентов, а массивное воспаление способствует распространению их по всему органу. Местные рецидивы заболевания имели наиболее неблагоприятные клинические формы и проявлялись либо массивными инфильтратами в области послеоперационных рубцов, либо множественными узловыми образованьями в проекции вульвы. Это требует значительно более широкого иссечения наружных половых органов, на что указывал ещё Thomsen К. в 1974 году. Следовательно, наиболее эффективным методом лечения рака вульвы с размером первичного очага Т2 является комбинированный, когда оперативное лечение дополняется послеоперационным облучением. Такая тактика позволяет улучшить результаты пятилетней выживаемости в среднем на 10% и существенно снизить частоту ранних рецидивов заболевания. Наиболее сложная ситуация возникает при планировании лечения распространённых форм рака вульвы, когда опухоль распространяется на близлежащие анатомические структуры. Самым простым решением является отказаться от оперативного лечения и перенести весь груз ответственности за судьбу пациента на врача радиолога, что и происходит в большинстве клинических случаев. Однако даже в лучших специализированных центрах мира результаты лучевой терапии распространённых форм рака вульвы остаются невысокими. Так трёхлетняя выживаемость не превышает 35% (Нечушкин М.И. и др., 1998), а пятилетняя 17% наблюдений (Redmann M. et al., 1986). Для уменьшения размера первичного очага у 2 пациентов с опухолью Т3 нами проводилась предоперационная лучевая терапия. После лучевой терапии наблюдали хорошую резорбцию опухоли, что позволило выполнить оперативное вмешательство в стандартном объёме. Но уже на первом году у обеих пациенток возник местный рецидив заболевания и ни одна из них не пережила трёхлетний срок. Другим двум пациенткам после предоперационной лучевой терапии были выполнены комбинированные оперативные вмешательства. Большой тканевой дефект сопровождался массивным нагноением и некрозами в области послеоперационных ран, заживление продолжалось более 5 месяцев с образованием грубых послеоперационных рубцов. Однако обе пациентки живы более 5 лет без признаков рецидива заболевания. Во избежание выраженных лучевых реакций от предоперационной лучевой терапии и сложностей, связанных с ней в послеоперационном периоде, мы начали выполнять комбинированные операции до лучевого лечения. Хотя частота и длительность послеоперационных осложнений значительно уменьшилась, но все же каждому второму пациенту не могли провести послеоперационную лучевую терапию в виду длительного заживления послеоперационных ран. Пятилетняя выживаемость после комбинированных оперативных вмешательств без дополнительного лучевого лечения составила 71,4%, а частота ранних местных рецидивов 30%. Для уменьшения частоты послеоперационных осложнений нами предложена пластика раневого дефекта в области вульвы перемещёнными кожно-фасциальными лоскутами на ножке с задних поверхностей бёдер, что позволило сократить частоту осложнений до 5%. Это в свою очередь существенно повысило процент пациентов получивших послеоперационную

163

лучевую терапию. Пятилетняя выживаемость с использованием послеоперационной лучевой терапии повысилась до 100%, а частота ранних местных рецидивов снизилась до 6,2%. Из представленных данных видно, что отдалённые результаты комбинированного лечения местно-распространённых форм рака вульвы вполне сопоставимы с локализованными формами. Основным условием успеха лечения являлось адекватный край резекции от опухоли (2 см и более). Это условие иногда трудно соблюсти при опухоли Т3, в данной ситуации неоценимую помощь оказывает послеоперационное облучение. Необходимо отметить, что при размере первичного очага Т3, когда использовались комбинированные операции в 13,6% случаев мы впоследствии наблюдали отдалённые метастазы при отсутствии местного и локорегионарного рецидива. Все отдалённые метастазы возникали в первый год после лечения и послужили причиной смерти больных. В последние годы взамен предоперационной лучевой терапии нами всё чаще стала использоваться неоадьювантная полихимиотерапия. Это позволило добиться существенной резорбции опухоли, при отсутствии негативных моментов связанных с лучевой терапией в послеоперационном периоде. Основными показаниями к адьювантной полихимиотерапии являются распространённые формы заболевания с глубокой опухолевой инвазией подлежащих тканей, сопровождаемые отёком окружающих тканей. Противопоказанием являлся возраст старше 70 лет. Использовались следующие схемы полихимиотерапии: 1. - ломустин 80 мг/м2 внутрь в первый день - фторурацил 350 мг/м2 внутривенно 2-6 дни - цисплатин 100 мг/м2 внутривенно на 7 день 2. - адриамицин 40 мг/м2 внутривенно в первый день - фторурацил 350 мг/м2 внутривенно 2-6 дни - цисплатин 100 мг/м2 внутривенно на 7 день Всего проводится не более 2 курсов полихимиотерапии с интервалом 3-4 недели. При недостаточном эффекте (резорбция опухоли 10%) или его отсутствии решается вопрос о лучевой терапии или в редких случаях о хирургическом лечении. Противопоказанием к оперативному лечению в данной ситуации является наличие крупных, двусторонних, ограниченно смещаемых метастазов в пахово-бедренных лимфатических узлах. Игнорирование этого условия приводит к неминуемому прогрессированию опухолевого процесса в области малого таза или появлению отдалённых лимфогенных и гематогенных метастазов.

9.б. Показания и варианты комбинированной терапии рака вульвы с учётом объёма оперативного вмешательства Показания к комбинированной терапии рака вульвы I стадии (T1N0M0) и варианты лечения 1). Расположение опухоли менее чем в 2 см от близлежащих анатомических структур.

164

Вариант лечения А. Предоперационная лучевая терапия на первичный очаг СОД 40-50 Гр. с последующей вульвэктомией с пластикой. Вариант лечения В. Вульвэктомия с пластикой с последующей послеоперационной лучевой терапией на область вульвэктомии СОД 40-50 Гр. Вариант лечения С. Вульвэктомия с резекцией влагалища и/или уретры с пластикой и послеоперационной лучевой терапией на область вульвэктомии СОД 30 Гр. Примечание 1. Вариант А применяется при расположении опухоли в 1 см и менее от рядом расположенных анатомических структур. Вариант В при расположении опухоли в 2 см от рядом расположенных анатомических структур, но не менее 1 см от них. Вариант С может быть применён в любой ситуации при расположении опухоли менее чем в 2 см от рядом расположенных анатомических структур. Примечание 2. Облучение пахово-бедренных лимфатических узлов не применяется. Отказаться от лимфаденэктомии возможно при объёме опухоли до 700 мм3 и глубине инвазии ограниченной сосочковым слоем дермы. Исключение составляют опухоли, локализующиеся в области головки клитора. При латерально расположенной опухоли более 700 мм3 с инфильтрацией распространяющейся за пределы сосочкового слоя дермы показана односторонняя лимфаденэктомия. Примечание 3. При отказе от лимфаденэктомии или сокращение объёма оперативного вмешательства до односторонней лимфаденэктомии, динамическое наблюдение проводится по следующей схеме: 1-й год – ежемесячно; 2-й год – один раз в два месяца; 3-й год – один раз в три месяца; 4й и последующие годы – один раз в шесть месяцев. При выявлении метастазов показано срочное выполнение лимфаденэктомии. Показания к комбинированной терапии рака вульвы II стадии (T2N0M0) и варианты лечения 1). Экзофитная или смешанная опухоль более 3 см диаметре. 2). Инфильтративная опухоль, включая и опухоли менее 3 см в диаметре. Вариант лечения А. Данный вариант применяется при вышеуказанных показаниях и расположении опухоли от близлежащих анатомических структур далее 2 см. Вульвэктомия с пластикой и послеоперационной лучевой терапией на область вульвэктомии СОД 40-50 Гр. 3). Любой размер опухоли и форма анатомического роста при её расположении менее чем в 2 см от близлежащих анатомических структур. Вариант лечения В. Комбинированная вульвэктомия с пластикой и послеоперационной лучевой терапией на область вульвэктомии СОД 40-50 Гр. Примечание 1 (приемлемо для всех трёх пунктов). Облучение паховобедренных лимфатических узлов не проводится. Можно ограничиться односторонней лимфаденэктомией при опухоли расположенной на большой половой губе не более 3 см в диаметре. Во всех других случаях выполняется двусторонняя пахово-бедренная лимфаденэктомия. Примечание 2. При сокращении объёма оперативного вмешательства до односторонней лимфаденэктомии, динамическое наблюдение проводится по следующей схеме: 1-й год – ежемесячно; 2-й год – один раз в два месяца; 3-й год – один раз в три месяца; 4-й и последующие годы – один раз в шесть месяцев. При выявлении метастазов показано срочное выполнение лимфаденэктомии с противоположной стороны.

165

Показания к комбинированной терапии рака вульвы III стадии без наличия метастатических лимфатических узлов (T3N0M0) и варианты лечения 1). Опухоль до 3 см в диаметре, инвазия ограничена сосочковым слоем дермы, исключая опухоли в проекции клитора. Вариант лечения А. Комбинированная вульвэктомия с пластикой и послеоперационной лучевой терапией на область вульвэктомии СОД 40-50 Гр. Примечание. Лимфаденэктомия и облучение пахово-бедренных лимфатических узлов не проводится. Динамическое наблюдение проводится по следующей схеме: 1-й год – ежемесячно; 2-й год – один раз в два месяца; 3-й год – один раз в три месяца; 4-й и последующие годы – один раз в шесть месяцев. При выявлении метастазов показано срочное выполнение лимфаденэктомии. 2). Опухоль более 3 см в диаметре с инвазией распространяющейся за пределы сосочкового слоя. Вариант лечения В. Комбинированная вульвэктомия с пластикой и послеоперационной лучевой терапией на область вульвэктомии СОД 40-50 Гр. Двусторонняя пахово-бедренная лимфаденэктомия. При инфильтрации кавернозных тел клитора дополняется тазовой лимфаденэктомией. Показания к комбинированной терапии рака вульвы III стадии с наличием метастатических лимфатических узлов (T1N1M0; T2N1M0; T3N1M0) и варианты лечения Лучевая терапия проводится как на первичный очаг, так и на зоны регионарного метастазирования. 1). Отказаться от лучевой терапии на зоны регионарного метастазирования можно при односторонних, одиночных (не более 2) метастатических лимфатических узлах. При этом лимфатические узлы не должны быть полностью замещены опухолевой тканью и иметь перинодулярный опухолевый рост. Показания к хирургическому лечению и послеоперационному облучению первичного очага соответствуют I, II, и IIIа стадиям рака вульвы. 2). Наличие 3 и более метастазов в пахово-бедренных лимфатических узлах с одной стороны, перинодулярный рост опухоли даже в единственном метастатическом лимфатическом узле должно служить показанием к расширению объёма оперативного вмешательства до тазовой лимфаденэктомии с этой же стороны и послеоперационной лучевой терапии на паховоподвздошные области СОД 40-50 лет. При высоком риске тазовой лимфаденэктомии, от неё можно отказаться, но послеоперационное облучение проводится обязательно в тех же дозах. Показания к хирургическому лечению и послеоперационному облучению первичного очага соответствуют I, II, и IIIа стадиям заболевания. Примечание. При наличии больших распадающихся опухолей вульвы и/или крупных ограниченно смещаемых метастазов в пахово-бедренных лимфатических узлах целесообразно проведение 1-2 курсов неоадьювантной полихимиотерапии. Показания к комбинированной терапии рака вульвы IV стадии без наличия гематогенных метастазов (T1N2M0; T2N2M0; T3N2M0; T4NлюбаяM0; любое

166

значение T и N при наличии метастазов в тазовых лимфатических узлах ) и варианты лечения При лечении IV стадии заболевания объём оперативного вмешательства на зонах регионарного лимфооттока должен быть максимальным и соответствовать пахово-подвздошной лимфаденэктомии. Объём оперативного пособия на первичном очаге существенно варьирует в зависимости от местного распространения опухоли. В послеоперационном периоде проводится лучевая терапия на область вульвэктомии и пахово-подвздошные области СОД 40-50 Гр. Примечание 1. При наличии больших распадающихся опухолей вульвы и/или крупных ограниченно смещаемых метастазов в пахово-бедренных лимфатических узлах целесообразно проведение 1-2 курсов неоадьювантной полихимиотерапии. Примечание 2. Необходимо помнить, что прогноз заболевания зависит, прежде всего, от состояния регионарных лимфатических узлов и выполнение сверхрадикальных операций при двусторонних ограниченно смещаемых пахово-бедренных метастазах и/или множественных метастазах в тазовых лимфатических узлах в большинстве случаев не оправдано. Гибель пациентов наблюдается в ближайшие месяцы после оперативного или комбинированного лечения от отдалённых лимфогенных или гематогенных метастазов. Итак, подводя итог всему вышесказанному можно сделать следующие выводы: 1). Наиболее эффективным методом лечения рака вульвы в настоящее время является комбинированный. 2). Наилучшие результаты комбинированного лечения получены при сочетании радикальной операции с послеоперационной лучевой терапией. 3). Радикализм оперативного вмешательства, особенно при локализованных формах заболевания, определяется не столько объёмом иссекаемых тканей, сколько величиной отступа от ближайшего края опухоли. 3). Результаты комбинированной терапии, когда выполнена заведомо нерадикальная операция ниже, чем при радикальном хирургическом лечении без лучевой терапии. 4). Комбинированные операции в сочетании с послеоперационной лучевой терапией позволяют добиться высоких результатов лечения при распространённых формах рака вульвы и локализованных формах заболевания с близким расположением опухоли от рядом расположенных анатомических структур. 5). Реконструктивно-пластические операции позволяют сократить частоту послеоперационных осложнений и в более ранние сроки начать послеоперационное облучение. 6). Неоадьювантная полихимиотерапия позволяет достигнуть существенной резорбции опухоли и избежать многих негативных моментов связанных с предоперационной лучевой терапией. 7). Замена пахово-бедренной лимфаденэктомии лучевой терапией признано не целесообразным в виду значительного числа прогрессирования опухолевого процесса в облучённых лимфатических узлах. 8). Подвздошная лимфаденэктомия при высоком риске её выполнения может быть заменена облучением тазовых лимфатических узлов, без существенного снижения отдалённых результатов лечения.

167

9). Облучение пахово-подвздошных областей после лимфаденэктомии и выявлении в них метастазов позволяет улучшить результаты пятилетней выживаемости более чем на 10%.

Глава 10. ТАКТИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА КОЖИ. (Глава написана совместно с к.м.н., доцентом И.С.Анищенко) Злокачественные опухоли кожи занимают последнее место в структуре смертности от злокачественных новообразований. Подобная ситуация создает иллюзию относительной доброкачественности злокачественных опухолей кожи. Злокачественные опухоли кожи включают в себя по данным МКБ-10 и МКБ-9 базальноклеточный рак кожи (С44, М-8090/3), плоскоклеточный рак кожи (С44, М-8090/3), рак придатков кожи (С44, М-8390/3) и меланому кожи (С44, М8720/3). Базальноклеточный рак, который составляет подавляющее большинство среди всех злокачественных опухолей кожи, ввиду своего местнодеструирующего роста может быть причиной смерти исключительно редко. Смертность от злокачественных опухолей кожи определяется очень агрессивными плоскоклеточным раком кожи и меланомой кожи, рак придатков кожи не учитывается из-за своей чрезвычайной редкости. Меланома кожи в последние годы нашла свою нишу в отечественных и международных разработках, а плоскоклеточный рак кожи остался за бортом этих исследований. Несмотря на колоссальную разницу в клиническом течении, базальноклеточный рак кожи и плоскоклеточный рак кожи рассматриваются совместно в статистических исследованиях как другие злокачественные новообразования кожи (МКБ-IX173) или как немеланомные опухоли кожи. Также в большинстве отечественных и зарубежных литературных источниках, содержащих клинические, диагностические, лечебные аспекты, нет дифференцированного анализа этих, различных опухолей кожи. О злокачественности плоскоклеточного рака кожи трудно получить полное представление по отдельным работам, где одни авторы указывают на запущенность в 2,0%, а другие — в 80,0% случаев. В литературе содержится мало исследований с акцентом на особенности лимфогенного метастазирования плоскоклеточного рака кожи в зависимости от локализации первичной опухоли. В имеющихся работах не указывается на своеобразие клиникоморфологической диагностики плоскоклеточного рака кожи в зависимости от фоновых заболеваний. Довольно обширная литература по лечению рака кожи часто страдает одним недостатком — нет разделения между базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи. По этой причине имеется значительный разброс мнений относительно ближайших и отдаленных результатов лечения. Так, если некоторые авторы считают, что основным критерием оценки эффективности применяемых методов лечения рака кожи является частота возникновения

168

рецидивов, то другие отмечают пятилетнюю выживаемость всего в пределах 19,8%. В опубликованных работах не всегда просматривается четкость показаний к использованию лучевого, лазерного, криохирургического, хирургического и комбинированного лечения в зависимости от стадии, локализации, фоновых состояний, нет сформировавшегося мнения о необходимости и показаниях к профилактической лимфаденэктомии, не определено в тактике лечения рака кожи место хурургического, лучевого и комбинированного методов. Как правило, лечение проводится по методу «рандомизации обстоятельствами», в зависимости от приверженности конкретной клиники тем или иным клиническим подходам. В обзорах, посвященных лечению рака кожи, сообщается о довольно обширном арсенале воздействия на опухоль: хирургический метод, лучевая терапия, комбинированный метод, местная и регионарная химиотерапия, криовоздействие, лазерное лечение, комплексный метод лечения. При опухолях кожи головы, особенно лица, наиболее широко используется короткодистанционная рентгенотерапия. Чаще всего соблюдается ритм облучения в виде пяти фракций в неделю при разовой очаговой дозе 3,5—3,8 Гр; суммарная доза не должна превышать 60 Гр из-за опасения возгникновения лучевых повреждений кожи. Короткодистанционная рентгенотерапия эффективна только при опухолях кожи I—II стадий. При распространенном раке кожи головы с определенным успехом применяется дистанционная гамматерапия, протонная радиотерапия, электронное излучение ускорителей и беттатронов с суммарной очаговой дозой до 60 Гр. Для лечения рака кожи головы также используется контактная лучевая терапия: всё большее значение приобретает брахитеапия иридиевыми нитями и на аппаратах класса «Селектрон», «Микроселектрон», «Гаммамед» и др. При начальных формах рака кожи головы, шеи довольно широкое применение нашла криохирургия. По мнению автора для лечения рака кожи I—II стадий импульсивное лазерное излучение является эффективным, простым средством. При ранних формах рака кожи с определенным успехом используется старый метод — электрохирургия. Перспективным является метод лазеродеструкции, с появлением отечественного комплекса «ПУЛЬСАР-1000М» и фотодинамической терапии. Почти исключительное применение хирургического метода лечения при плоскоклеточном раке кожи туловища, особенно конечностей, обусловлено поступлением в клинику больных с этими локализациями рака в подавляющем большинстве случаев (81,6%—85,4%) с III стадией опухолевого процесса. Из-за большой запущенности рака кожи число ампутаций конечностей колеблется от 30,0% до 78,0% к числу оперируемых больных. Для профилактики рецидива рака кожи туловища, конечностей используется адъювантная послеоперационная лучевая терапия. Хирургический метод широко используется также и при раке кожи головы рубцового происхождения и при рецидиве рака кожи. При раке кожи головы, лица, наряду с часто используемой пластикой свободным кожным лоскутом, используются и другие методы кожной пластики: перемещенный кожный лоскут на ножке, кожный лоскут на артериальной ножке, сложные лоскуты из ушной раковины, кожи лба, дельтопекторальный. В последние годы особенно большое внимание придаётся разработке методов хирургического лечения рака кожи головы с применением микрохирургических методик и пересадки ТРАМ-

169

лоскутов, главным образом при распространённых процессах с поражением опухолью костных и других смежных структур. В сборнике «Официальных указаний по организации онкологической помощи» (1985) иссечение рака кожи рекомендуется выполнять в пределах здоровых тканей на расстоянии 2—3 см от краев опухоли с включением в блок удаляемых тканей подкожной клетчатки и фасции. Предлагается при больших раковых опухолях, возникающих на фоне язв, остеомиэлитических свищей иссечение производить в пределах 4—5 см от краев опухоли. Рекомендуется при плоскоклеточном раке кожи иссечение производить на расстоянии не менее 1/2 максимального размера опухоли. За рубежом при раке кожи лица, особенно в области век, носа, где объем иссекаемых тканей ограничен широко используется метод по имени автора — Mohs’ микрографическая хирургия, при котором по ходу операции используется срочный гистологический контроль удаляемых тканей. В последние годы при этой операции отказались от срочного гистологического исследования и перешли к гистологическому исследованию методом батарейной проводки как более информативному. Основным недостатком многих перечисленных работ является то, что в них сообщается о лечении рака кожи без деления на базалиому и плоскоклеточный рак. Есть авторы призывающие к дифференцированному анализу этой проблему. Учитывая большую частоту лимфогенных метастазов при раке кожи конечностей,рекомендуют профилактическую лимфодентитомию. Информация о результатах лечения рака кожи отличается значительной вариативностью. Турецкие авторы сообщают о 18,0% локорегиональных метастазов при лечении плоскоклеточного рака кожи различных стадий. Сообщается об 10,0% и 8,0% рецидивах при лечении рака кожи, без выделения плоскоклеточного и базальноклеточного типов. При комбинированном лечении плоскоклеточного рака кожи выздоровление получают у 63,0% больных. Оценивая данные литературы, пятилетние результаты лечения больных плоктоклеточным раком кожи нельзя считать удовлетворительными: 32,4%, 19,88%, 43,0. Именно это побудило нас к изучению данной проблемы. Нами работа по проблеме плоскоклечтоного рака кожи проводилась в двух направлениях: статистическое исследование по заболеваемости и смертности населения Челябинской и Курганской областей за 30 лет (1969—2000 гг.) и клинических наблюдений за 25 лет. Необходимость выполнения статистических исследований была продиктована тем, что плоскоклеточный рак кожи ни в международных, ни в отечественных работах не выделяется как самостоятельная злокачественная опухоль. Плоскоклеточный рак кожи и базльноклеточный рак кожи объединены в группу других злокачественных новообразований кожи (МКБ-IX-173). Но плоскоклеточный рак кожи и базальноклеточный рак совершенно различные опухоли не только по гистологическому строению, но и по клиническому течению. Базальноклеточный рак — это местнодеструирующая опухоль, никогда не дающая метастазов. Плоскоклеточный рак кожи — это злокачественная с местным агрессивным ростом и выраженной потенцией к мемфогенному метастазированию. Челябинскуюи Курганскую области можно отнести к числу регионов РФ с довольно высокой заболеваемостью злокачественными опухолями кожи — в 2000 г. достигла 49,0 на 100000 населения; в структуре заболеваемости

170

злокачественными новообразованиями опухоли кожи занимаются 2 место — 13,9%. Заболеваемость злокачественным опухолями кожи выросла за 30 лет в 2 раза. Особого рода заболеваемости плоскоклеточным раком кожи нами не отмечено: в 1969 г.— 2,3 и в 2000 г.— 3,5 на 100000 населения. В структуре заболеваемости злокачественными опухолями кожи плоскоклеточный рак кожи занимает 3 место (7,1%), 2 место — меланома кожи (8,1%) и 1 место базальноклеточный рак кожи (84,8%). Нами изучена смертность от злокачественных опухолей кожи за 15 лет. В структуре смертности от всех злокачественных новообразований злокачественные опухоли кожи занимают последнее место — 1,2%. По этой причине иногда складывается мнение об относительной доброкачественности злокачественных опухолей кожи, забывая о том, что в местнодеструирующий базальнокисточный рак кожи преобладает среди опухолей кожи. Смертность от злокачественных опухолей кожи обусловлена меланомой кожи плоскоклеточным раком кожи, занимая в структуре смертности от злокачественных новообразований соответственно 0,8% и 0,4%. Смертность на 1998 г. от плоскоклеточного рака кожи составляет 0,7%, а от меланомы кожи — 1,5 на 100000 населения. Последнее место плоскоклеточного рака кожи совместно с меланомой объясняется их редкостью и в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями, где каждая из этих опухолей составляет 1,0%. Чтобы доказать определенную степень злокачественности плоскоклеточного рака кожи мы провели следующее исследование. Определено процентное соотношение между заболевшими и умершими за несколько лет, причем за 100,0% берется число умерших — индекс летальности. За последние 15 лет индекс летальности плоскоклеточного рака кожи равен 25,0%, а меланомы кожи — 43,2%. Аналогичные исследования проведены для сравнения с раком губы и раком щитовидной железы. Проведенные исследования позволили поставить плоскоклеточный рак кожи по удельному весу в структуре заболеваемости, структуре смертности от злокачественных новообразований и прогностическим параметрам в один ряд с раком губы и раком щитовидной железы. Клинический раздел работы посвящен изучению клиники, диагностика и лечение 663 больных плоскоклеточным раком кожи за 25 лет. Все они были подвергнуты различным видам лечения. Для исследований больные были разделены на 3 группы, по различным анатомическим областям: 1) голова, шея; 2) конечности; 3) туловище. Этот прием диктовался различием в клинике, диагностике, выборе методов лечения больных плоскоклеточным раком кожи различных локализаций. Больных плоскоклеточным раком кожи головы, шеи было 412 (62,1%), конечностей — 212 (31,9%) и туловища — 39 (6,0%). Обращает на себя внимание колоссальная разница в наличии 1 стадии опухолевого процесса у больных плоскоклеточным раком кожи различных локализаций. Больные плоскоклеточным раком кожи головы, шеи выявляются в 1 стадии в 70,6%, при раке кожи конечностей — в 22,6%, при раке кожи туловища — в 10,3%. Более позднюю диагностику рака кожи конечностей и туловища можно объяснить особенностями этиологии этих опухолей. Плоскоклеточный рак кожи конечностей и туловища часто возникает на фоне трофических язв самого различного происхождения, чаще из рубцов после переломов костей, остеомиелита, ожогов, обморожений, заболеваний кожи.

171

Раку кожи из рубцов предшествуют и в дальнейшем сопутствуют в течение многих лет тяжкие морфологические изменения эпителия и соединительной ткани. Макроскопически эти изменения проявляются в виде диффузных экзематозных поражений кожи, папилломатозных разрастаний, язв. Эти сложные патологические процессы кожи и подлежащих тканей осложняют клиническую и морфологическую диагностику опухолевого процесса. Частота возникновения плоскоклеточного рака различных локализаций из рубцов: 1) голова, шея — 2,4%; 2) конечности — 42,0%; 3) туловище — 35,9%. Почти у всех больных плоскоклеточныым раком кожи конечностей возникшем на фоне трофических язв, диагноз был установлен в III стадии опухолевого процесса. У подавляющего большинства (71,5%) больных раком кожи головы, шеи правильный диагноз устанавливается в пределах 1 месяца. Сроки установления правильного диагноза у больных плоскоклеточным раком, возникшем на фоне различных трофических нарушений, растягиваются на многие месяцы. У всех больных диагноз плоскоклеточного рака кожи был подтвержден морфологическим исследованием. При цитологическом исследовании плоскоклеточного рака кожи головы, шеи положительный ответ получен в 76,0%, при раке кожи нижних конечностей — только в 30,0%. Поэтому гистологическое исследование, иногда неоднократное, должно быть обязательным при отрицательных ответах цитологического исследования. Выбор методов лечения должен быть ориентирован на стадию опухолевого процесса и анатомические особенности локализаций рака кожи. Из 412 больных раком кожи головы, шеи 236 больным (57,3%) была проведена короткофокусная рентгенотерапия, 158 больным (38,3%) и 18 больным (4,4%) в запущенной стадии дистанционная гамматерапия с паллиативной целью. Короткофокусная рентгенотерапия у больных с начальными стадиями рака кожи: 1) Т1NОМО — у 197 больных (83,5%), 2) Т2NОМО — у 39 больных (16,5%). Максимальные размеры опухолей кожи, отнесенных к Т2 не превышали 2,5 см. рецидивы рака кожи после короткофокусной рентгенотерапии отмечены у 8 (3,3%) больных, 6 из них проведено оперативное лечение. Двое больных обратились с рецидивом в неоперабельном состоянии. Хирургический метод лечения плоскоклеточного рака кожи головы, шеи был использован у 158 больных: у 122 (77,2%) больных иссечение опухоли кожи выполнено без кожной пластики, у 36 (22,8%) — с кожной пластикой. Границы иссечения 2—3 см от краев опухоли. Иссечение без кожной пластики было возможным, так как у 60,0% больных опухоль не превышала 2 см, а у 20,0% — 2,5 см в диаметре. Кроме того, надо учитывать анатомические особенности локализаций опухолей. Кожа щеки у пожилого человека дряблая, морщинистая. У 31 из 36 больных этой локализации радикальной операцией было иссечение. При раке кожи ушной раковины, несмотря на стадию, возможно было только иссечение: частичное у 30 и полное — у 14 больных. Чаще всего кожная пластика использовалась при раке кожи волосистой части головы: у 14 из 19 больных. Кожа этой области плотными фиброзными перемычками связана с мышечно-апоневротическим слоем. Поэтому кожа этой области мало смещаема и пластика местными тканями чаще невозможна.

172

Клиническое течение плоскоклеточного рака кожи головы, шеи у 25 больных (6,1%) осложнилось лимфогенными метастазами. Риск появления лимфогенных метастазов увеличивается по мере прогрессирования первичной опухоли. У 70 больных с местной распространенностью Т2 лимфогенные метастазы выявлены у 8 (11,4%). Из числа 51 больного с опухолью Т3-4 лимфогенные метастазы отмечены у 17 (33,3%), т. е. у каждого третьего, при Т1 — ни одного больного. Чаще всего, у 19 больных, метастазами поражались задние ушные лимфатические узлы. К сожалению, увеличение шейных лимфоузлов у больных раком кожи головы, шеи часто сопровождается воспалительным процессом, по поводу которого проводится физиотерапевтическое лечение, разрезы. Поэтому только 10 больным из 25 возможно было комбинированное лечение — предоперационная гамматерапия, лимфаденэктомия. У одного больного была выполнена операция Ванаха (верхняя шейная лимфаденэктомия), у 9 — операция Крайля, причем у 3 больных в сочетании с картодиэктомией из-за наличия метастазов в околоушные лимфоузлы. Только 3 больных после лимфаденэктомии прожили 5-летний срок. Рецидивы после иссечения первичных опухолей кожи голвы, шеи возникли у 8 больных (5,1%), 3 больных были повторно оперированы с хорошим исходом. Пятилетняя выживаемость больных плоскоклеточным раком кожи головы, шеи зависит от распространенности опухолевого процесса: при Т1NОМО — 100,0%; Т2NОМО — 82,9%; Т3-4N0-1МО — 45,1%. Хирургическому лечению было подвергнуто 212 больных плоскоклеточным раком кожи конечностей: у 88 больных (41,4%) рак кожи верхних конечностей, у 124 больных (58,5%) — рак кожи нижних конечностей. Обращает на себя внимание, что при раке кожи нижних конечностей ампутации конечностей выполняются значительно чаще, чем при раке кожи верхних конечностей 37,15 и 5,8%. Этот факт объясняется тем, что при раке кожи нижних конечностей запущенные формы опухоли (III ст.) почти в 3 раза выше, чем при раке кожи верхних конечностей — 45,2% и 15,8%. Плоскоклеточный рак кожи на фоне трофических язв возник у 72 (58,1%) больных, раком кожи нижних конечностей и у 17 (19,3%) больных раком кожи верхних конечностей: соотношение 3:1. Этим фактом можно объяснить большую запущенность рака кожи нижних конечностей. Иссечение опухоли кожи без кожной пластики чаще выполняется при раке кожи верхних конечностей, чем при раке кожи нижних конечностей: 40,9% и 25,0%. Объяснение этому факту простое: I стадия при раке кожи верхних конечностей встречается у 37,5% больных, а при раке кожи нижних конечностей — только у 12,1% больных раком кожи нижних конечностей. Равные процентные соотношения выполненных иссечений с кожной пластикой 32,9% и 33,9% при раке кожи верхних и нижних конечностей соответствуют почти равным процентным соотношениям II стадии опухолевого процесса при вышеупомянутых локализациях рака кожи: 46,7% и 42,7%. Но даже при большом опухолевом поражении кожи конечностей надо стремиться к выполнению органосохранных операций, учитывая анатомические особенности отдельных областей и характер сопутствующих патологических изменений. Обычно хирурга смущает поражение раковой опухолью значительной площади кожи голени. Рак кожи голени чаще всего возникает на ее передне-внутренней

173

поверхности, где большеберцовая кость не покрыта мышцами, но даже при этой локализации опухоли кожи истинное прорастание раком кожи костной ткани наблюдается очень редко. Рак кожи голени очень часто возникает на фоне трофических расстройств самого различного происхождения. Возникающее при этих состояниях нарушение венозного оттока вызывает индурацию тканей, что приводит к образованию фиброзной муфты вокруг костей голени на значительном расстоянии. Кроме того, все эти процессы сопровождаются реактивным периоститом в силу вышеуказанных обстоятельств. Поэтому при иссечении больших раковых опухолей, поражающих иногда до 30% поверхности кожи голени, надкостница довольно легко отслаивается в одном блоке с удаляемыми тканями. Исходы пластики свободным кожным лоскутом раны с обнаженной большеберцовой костью у 14 больных были вполне удовлетворительные. Хирургическое лечение рака кожи конечностей с ориентацией на органосохраняющие операции позволило сократить число ампутаций нижних конечностей почти вдвое, с 47,0% в первом десятилетии наших наблюдений до 25,0% в последующие сроки при стабильном числе больных с III стадией опухолевого процесса. Рецидивы рака отмечены у 15 (8,0%) больных раком кожи конечностей. У 10 больных рецидивные опухоли были радикально удалены. У 7 больных рецидивы рака явились показанием к ампутации конечности. У 49 больных (23,1%) возникли лимфогенные метастазы, у 15 больных до операции и 34 — после операции. Ни одного из больных с I стадией опухолевого процесса метастазы не отмечены. Очень опасной локализацией в плане лимфогенного метастазирования является рак кожи пальцев. У 10 из 18 больных раком кожи пальцев II—III стадий отмечены лимфогенные метастазы в регионарные, подмышечные лимфоузлы. Причем, у 8 больных раком кожи верхних конечностей появились метастазы в локетвые лимфоузлы. У 5 больных одновременно были поражены и подмышечные лимфатические узлы. Источником лимфогенных метастазов в паховые лимфатические узлы в равной степени были рак кожи бедра, голени, стопы. Помимо паховых лимфоузлов у 5 больных метастазами были поражены подколенные лимфоузлы. Диагностика метастазов в локетвые и подколенные лимфатические узлы иногда является трудной. Упомянутые лимфатические узлы интимно связаны с суставной сумкой, при инфицировании их возникает флегмоны, по поводу которых производят инцизии, в начальной стадии физиотерапевтические процедуры. У 10 больных из 13 с метастазами в локетвые и подколенные лимфатические узлы были вынуждены прибегнуть к ампутации конечности. Радикальные операции по поводу метастазов в паховые лимфатические узлы должны выполняться в объеме подвздошнопаховой лимфаденэктомии, а при метастазах в подмышечные лимфатические узлы — в объеме подмышечной лимфаденэктомии. К профилактической лимфаденэктомии должно быть сдержанное отношение, учитывая важную роль интактных лимфатических узлов в иммунологической защите организма. У 20 больных, которым до операции был установлен клинический диагноз метастатического поражения лимфатических узлов, гистологическое исследование установило лишь гиперплазию лимфоузлов.

174

Как правило, этот факт отмечен у больных, у которых рак кожи возник на фоне трофических язв. В последующем лимфаденэктомии мы выполняли лишь при цитологическом подтверждении метастазов в лимфатические узлы. Как правило, увеличение лимфатические лимфоузлы без цитологически доказанных метастазов, после удаления первичной опухоли исчезают. Ориентация на накопленный опыт позволила исключить за последние 15 лет удаление гиперплазированных лимфатических узлов. Из 49 больных раком кожи конечностей, оперированных по поводу лимфогенных метастазов лишь 6 больных прожили 5 и более лет, остальные погибли в пределе 1—2 лет после операции. Начальный рак (Т1NОМО) не был причиной смерит ни одного больного — пятилетняя выживаемость — 100,0%. У больных плоскоклеточным раком кожи конечностей при II и III стадиях пятилетняя выживаемость равна 67,8% и 47,7%. В группе 39 больных раком кожи туловища наиболее частой локализацией опухоли была грудная клетка — 22, промежность — 7, брюшная стенка — 5, поясничная область — 5. Нередко раковые опухоли поражали большие площади кожи. Эти опухоли возникали на фоне хронических язв после ожогов. У одной больной опухоль поражала кожу грудной клетки и поясничную область 2

на площади 525 см (25 см х 21 см), у другой — переднюю брюшную стенку на 2

площади 750 см (30 см х 25 см). Все больные были оперированы, за исключением одного больного раком кожи промежности, которому была проведена дистанционная гамматерапия. Рецидив рака возник у 4 больных раком кожи туловища. Метастазы рака кожи появились в паховых лимфатических узлах у 4 больных и одного больного в подмышечные лимфатически узлы. Всем им была выполнена лимфаденэктамия соответствующего объема. Пятилетняя выживаемость больных раком кожи туловища — 69,2%. Из числа больных плоскоклеточным раком кожи выделены 2 группы с редкими клиническими формами рака кожи: 19 больных первично-множественным кожным раком и 5 больных псориазом, у которых в процессе лечения возник рак кожи. Всех этих больных отличает тяжелый прогноз. В результате проведенного исследования и анализа литературы можно сделать вывод, что плоскоклеточный рак кожи должен иметь свое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований. Плоскоклеточный рак кожи поражает кожные покровы всех отделов тела человека, от теменной области до подошвенной области стопы. Плоскоклеточный рак кожи каждой анатомической области имеет свои особенности в клинике, выборе методов диагностики и лечении. Таким образом, плоскоклеточный рак кожи занимает место в структуре заболеваемости и смертности населения Южного Урала области на уровне рака губы и щитовидной железы. Плоскоклеточный рак кожи каждой анатомической области кожного покрова тела имеет свои особенности в клиническом течении. Клинико-морфологическая диагностика плоскоклеточного рака кожи должна строиться на учете клинических особенностей опухоли кожи различных анатомических областей и предшествующих патологических состояний кожи. Разработаны методологические концепции в лечении плоскоклеточного рака

175

кожи, ориентирующиеся на стадию опухолевого процесса и анатомические особенности различных областей кожного покрова. Отдаленные результаты лечения плоскоклеточного рака кожи зависят, как при любой злокачественной опухоли, от стадии опухолевого процесса. Пятилетняя выживаемость равняется 100,0 % при 1 стадии и 45,0 % при 3 стадии распространенности процесса.

Глава 11. НЕЙТРОННАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ. (Глава написана совместно с сотрудниками Челябинского областного онкологического диспансера и Федерального ядерного центра – ВНИИТФ: д.фм.н профессором Г.Н.Рыковановым, к.ф-м.н Э.П.Магдой, Г.В.Мокичевым, к.м.н. М.В.Васильченко, А.С.Доможировой, З.З.Мунасиповым, Л.Е.Васильченко). 11.а. История и физические предпосылки нейтронной терапии. В результате многолетних клинических исследований ведущих специалистов радиационной онкологии и медицинской физики установлено, что существует ряд резистентных к фотонному облучению злокачественных новообразований, таких как опухоли слюнных желез, саркомы мягких тканей, рецидивные и метастатические опухоли, некоторые формы опухолей головного мозга, предстательной железы. Контингент больных с тяжелыми радиорезистентными формами злокачественных опухолей достигает 30%, что по Российской Федерации составляет 40-50 тыс. человек в год (Цыб А.Ф., 2000). Для повышения эффективности лечения этой группы больных требуется применение плотноионизирующего излучения, прежде всего, нейтронов. Использование фотонно-нейтронной терапии улучшает отдаленные результаты лечения больных с радиорезистентными новообразованиями на 25-32%, а в ряде клинических ситуаций, после исчерпанных возможностей конвенциальной лучевой терапии, дает надежду на положительный эффект. Накопленный на сегодняшний день клинический опыт (более шестидесяти лет) по применению нейтронов убедительно демонстрирует преимущества их использования в клинической практике. Радиобиологическими предпосылками использования нейтронов различных энергий являются:  малая зависимость действия от фазы клеточного цикла и насыщения клеток тканей кислородом;  низкая вероятность репарации сублетальных повреждений;  небольшой интервал радиочувствительности различных клеточных штаммов;  возможность щажения нормальной костной ткани в зоне облучения. В целом, для нейтронов характерна высокая относительная биологическая эффективность (ОБЭ) - максимальная ОБЭ отмечена у нейтронов с энергией 0,3-0.4 МэВ. Ингибирование репаративных процессов в тканях после нейтронного облучения приводят к тому, что с уменьшением дозы нейтронов за фракцию ОБЭ возрастает. Ряд исследователей считают необходимым определение ОБЭ для конкретных фракций нейтронов, чтобы

176

не допустить превышения толерантности нормальных тканей. Дополнительные преимущества нейтронной терапии заключаются в том, что репаративные процессы в опухоли при фракционированном нейтронном воздействии имеют меньшую выраженность, чем в коже. В настоящее время ведется поиск компромиссного варианта между высокой терапевтической эффективностью и приемлемым для каждой конкретной локализации опухоли распределением дозы нейтронов. История развития нейтронной терапии злокачественных новообразований берет начало через несколько месяцев после открытия Вильгельмом Конрадом Рентгеном Х-лучей (1895 г.), когда началось их использование для лечения опухолей. В ближайшие после открытия годы усилия учёных были направлены на попытки использования ускорителей заряженных частиц для увеличения проникающей способности излучения, велись разработки различных сканеров для более точного определения локализации и диагностики опухолей. Открытие Марии Складовской-Кюри и Пьера Кюри в 1898 г. нескольких природных радиоактивных элементов, главными из которых явились полоний и радий, а затем в 1934 году открытие искусственной радиоактивности Ирен и Фредериком Жолио-Кюри дали качественный скачок к применению ионизирующего излучения в терапии рака. За короткий срок из отдельных экспериментальных работ отдельных энтузиастов рентгентерапия перешла в арсенал практической медицины. Первое применение нейтронов для лечения злокачественных опухолей связано с именем Эрнеста Лоуренса (Беркли, США), который после открытия искусственной радиоактивности по-новому осознал возможность использования неустойчивых ядер в качестве источников излучения в медицине или в качестве меченых атомов в биологии. В 1938 году Э. Лоуренс с помощью брата Джона, врача по профессии, впервые начал применение нейтронов для лечения матери, страдающей онкологическим заболеванием. Первый опыт использования нейтронов, генерируемых полученным на циклотроне пучком протонов, прошел успешно. В это же время Энрико Ферми (Италия) занимался вопросами изучения потенциальных возможностей пучка ускоренных частиц для лечения злокачественных опухолей. Первый циклотрон, предназначенный для клинического использования был введен в эксплуатацию в 1966 году в Хаммерсмитском госпитале в Лондоне. В настоящее время этот центр занимает одно из ведущих мест нейтронной терапии злокачественных опухолей отдельных локализаций. В Хаммерсмитском госпитале получены убедительные результаты преимущества нейтронной терапии по сравнению с фотонным облучением опухолей головы и шеи, глиобластом, опухолей слюнных желез, сарком мягких тканей. Позднее центры нейтронной терапии появились в Западном Госпитале общего типа в Эдинбурге (Великобритания), университетской клинике в Эссене, Гамбурге и Гейдельберге (ФРГ), а также в университетской клинике Католического университета в Лувене (Бельгия). В настоящее время использование нейтронной терапии в Европе координируется Европейской организацией по исследованиям терапии рака (EORTC). Результаты клинического использования в различных центрах тщательно анализируются и сравниваются Европейской группой клинической дозиметрии нейтронов. Дозиметрия осуществляется по единому Европейскому протоколу.

177

Полученные клинические результаты использования нейтронов значительно варьировали в зависимости от программы лучевой терапии - от 90%-100% после радикального облучения до 25% после паллиативного. Преимущества облучения нейтронами опухолей головного мозга в Европейских центрах оказались весьма спорными. Не дало хороших результатов и применение нейтронов при карциноме бронхов в университетской клинике в Гейдельберге. Вместе с тем выяснилось несомненное преимущество при облучении опухолей слюнных желез (полная регрессия опухолей до 93-94%), сарком мягких тканей. Одним из основных направлений дальнейших исследований является изучение относительной биологической эффективности (ОБЭ) при различных схемах фракционирования, влияние нейтронного воздействия на ткани с различной способностью к регенерации. Разрабатываются методы повышения эффективности нейтронной терапии в области радиомодификации с использованием гипертермии, различных радиосенсибилизаторов, изучаются вопросы механизмов репарации гетерогенных клеточных популяций in vitro и in vivo. В лаборатории Патерсона и Хольтрадиевом институте в Манчестере изучаются цитогенетические изменения после нейтронного облучения тканей щитовидной железы, мочевого пузыря. Основные направления работ Лаборатории Грея Центра Радиобиологического Профиля в Великобритании касаются изучения ОБЭ для ранних и поздних повреждений легких, толстой кишки, кожи в зависимости от режима облучения (однократное, фракционированное), а также влияние последовательного облучения рентгеновским излучением и быстрыми нейтронами на клетки in vitro. Результаты отдаленного воздействия после однократного и фракционированного нейтронного облучения, поздние изменения в центральной нервной системе, вопросы изучения связи радиационных эффектов с процессами регенерации в головном и спинном мозге проанализированы в радиологическом институте в Рейсвейке (Нидерланды). Большое внимание уделяется вопросам радиобиологии в Лувене (Бельгия), где изучаются проблемы относительной биологической эффективности и коэффициента кислородного усиления (ККУ) в зависимости от воздействия пучков различной энергии. В США со времени начала использования нейтронной терапии (1972 г.) имеется опыт лечения более чем 3 тыс. онкологических больных. Рандомизированные клинические испытания осуществлялись под эгидой группы лучевой терапии рака, сравнивались результаты облучения фотонами и нейтронами в различных центрах США: при опухолях головы и шеи, глиобластоме, опухоли мочевого пузыря. Эффективность нейтронной терапии оценивалась как по критериям непосредственной резорбции опухоли, так и по выживаемости, частоте осложнений и не имела преимуществ перед фотонным облучением. На современном этапе в национальных лабораториях США в Брукхвейне, Ок-Ридже, Аргоне особое внимание уделяется действию нейтронов на биологические объекты, отдаленным последствиям нейтронного облучения, влиянию низких доз на опухолевую клеточную трансформацию, вопросам канцерогенеза после локального облучения при разных режимах фракционирования.

178

Клинические исследования американских ученых направлены и на изучение воздействия нейтронного облучения на гемопоэтические ткани, анализ влияния трансплантации костного мозга на восстановление гемопоэза при воздействии нейтронов деления (Радиологический исследовательский институт вооруженных сил США Бетезда, Мериленд). Радиобиологические исследования проводятся и в Онкологическом институте и Госпитале М.Д. Андерсона на тему сравнения отдаленных последствий нейтронного облучения энергией 50 МэВ и фотонного Со-60 крупных животных (свиней, обезьян) для ранних и поздних реакций различных тканей (кожа, слизистые оболочки полости рта, почек, спинного мозга). Вопросы клинической дозиметрии нейтронов, обобщение клинического опыта проводятся в Национальной Лаборатории Ускорителей (Фермилаб, Батавия, Иллинойс), изучаются различные аспекты радиомодификации, в частности с использованием радиопротектора WR-2721 (Медицинская школа университета Сиэтла, Вашингтон). Большой интерес вызывает изучение вопроса более высокой ОБЭ для отдаленных последствий нейтронного облучения по сравнению с ранними эффектами, различной регенерацией тканей в зависимости от фракционирования дозы (Калифорнийский университет ЛосАнжелеса). Целый ряд крупных университетов занимаются изучением воздействия нейтронов при их клиническом использовании (университет Дьюка, Дурхам, Северная Каролина; Пенсильванский университет, Филадельфия; Колумбийский университет, Нью-Йорк). В отличие от результатов, полученных в центрах нейтронной терапии Европы и США, данные японских исследований демонстрируют неоспоримые преимущества нейтронной терапии при лечении опухолей отдельных локализаций. Клиническое использование нейтронов в Японии проводится с 1975 года в Национальном институте радиобиологии (Чиба), институте медицинских наук (Токио), обобщен опыт лечения более 1,5 тыс. пациентов, показаны преимущества комбинированного лечения (в сочетании с хирургическим вмешательством). Получены обнадеживающие результаты при лечении опухолей головы и шеи, прямой кишки, легких, шейки матки, при остеосаркомах. В исследовании японских клиницистов убедительно показано преимущество использования нейтронов по сравнению с фотонами при лечении опухолей предстательной железы, сарком мягких тканей. При лечении же опухолей слюнных желез нейтронная терапия является методом выбора. Что касается опухолей мозга, поджелудочной железы, мочевого пузыря, в японских центрах нейтронной терапии получены отрицательные результаты. На сегодняшний день использование нейтронной терапии получило поддержку в 25 специализированных центрах мира, из них три находятся в России ( г.Обнинск, г.Томск, г. Снежинск). Таким образом, Уральский центр нейтронной терапии представляет собой реально работающее клиническое объединение, соответствующий современным требованиям к центрам такого рода, оснащённый уникальным оборудованием и действующим на конверсионной основе. Особенно необходимо отметить, что это первый в России центр нейтронной терапии открытый в практическом лечебном учреждении. 11.б. История создания и методические аспекты нейтронной терапии в Уральском Центре нейтронной терапии.

179

В сентябре 1998 были закончены работы по созданию уникального первого в России - регионального Центра нейтронной терапии в плане реализации конверсионной программы. Теоретическое обоснование проекта было начато в 1992 году по инициативе начальника отдела НИО-5 ВНИИТФ-РФЯЦ к.ф.м.н. Магды Э.П. и врача-радиолога ЧООД к.м.н. А.В.Важенина. Благодаря поддержке начальника ГУЗО В.Б.Макарова, вице-губернаторов Л.Стоббе и В.Ячменева, а так же директора ВНИИТФ – РФЯЦ В.З.Нечая, директора МНИРРИ МЗ РФ д.м.н., професора В.П.Харченко в 1993 году начались работы по созданию оборудования для лечения злокачественных новообразований методом нейтронной терапии на базе генератора 14 Мэв нейтронов НГ-12И. В 1995 году завершены пусконаладочные работы, и в течение 1996-97 гг проведены исследования нейтронных полей и радиобиологические эксперименты. Последние проводились сотрудниками Уральского научнопрактического центра радиационной медицины г. Челябинска. По результатам этих работ в 1997 г. получено разрешение Секции № 21 Учёного совета при МЗ РФ (лучевая терапия) на клинические испытания. В ходе подготовки к созданию этого уникального центра проведены значительные общестроительные работы по реконструкции и расширению производственных площадей, смонтирован единственный в стране нейтронный генератор НГ-12, выделены помещения для медицинских нужд, выведен нейтронный пучок для медицинских целей, смонтированы лечебный стол и кресла для производства лечебных укладок онкологическим больным. Подготовлен для работы инженерный персонал, отработана система режимного пропуска больных и медицинских работников. При создании Центра нейтронной терапии преследовались две основные цели:  обеспечение эффективного метода лечения онкологических больных, пораженных опухолями, нечувствительными к лучевому лечению обычными радиотерапевтическими аппаратами и установками, в том числе линейными ускорителями.  создание дополнительных рабочих мест для РФ ЯЦ – ВНИИТФ в плане реальной конверсии. В 1996 году. строительные и монтажные работы, а также радиобиологические исследования, дозиметрический контроль на комплексе нейтронного генератора НГ-12И в НИО-5 ВНИИТВ-ФЯЦ РФ были полностью завершены. Затраты составили: на капстроительство – 586 млн. неденоминированных рублей и на оборудование – 522 млн. неденоминированных рублей. Тогда же были решены вопросы с соответствующими службами о порядке въезда на территорию Снежинска и ВНИИТф-ФЯЦ РФ пациентов –жителей Челябинской области, других областей России и СНГ. В состав Уральского центра нейтронной терапии входят Челябинский областной онкологический диспансер (г. Челябинск) и Федеральный ядерный центр-ВНИИТФ им. Академика Забабахина (г. Снежинск-Челябинск-70), находящиеся на расстоянии 95 км друг от друга. В нашей клинике фотонно-нейтронная терапия применяется с сентября 1999 г., к настоящему моменту пролечено более 189 пациентов. Нами были разработаны показания и противопоказания к фотонно - нейтронной терапии, порядок оформления документации и разрешения на въезд в г. Снежинск (город

180

является закрытым территориальным образованием Минатома РФ), а также экспериментально определена величина ОБЭ для используемых нейтронов. Показаниями к сочетанной фотонной нейтронной терапии являются местнораспространенные опухоли головы и шеи, слюнной железы, предстательной железы, фибро - липосаркомы конечностей и туловища, глиомы головного мозга. Противопоказаниями являются генерализация опухолевого процесса, декомпенсация сопутствующих заболеваний, соматически тяжелое состояние больного. Курс сочетанной фотонно - нейтронной терапии начинается с этапа фотонного облучения в Челябинском областном онкологическом центре с использованием гамматерапевтических аппаратов «Рокус-М», «Агат-Р», медицинских линейных ускорителей электронов Рhilips SL-15 и SL-20. Нейтронная терапия присоединяется либо в конце I этапа расщепленного курса, либо после 10 -14 дневного перерыва. В день госпитализации пациенты в сопровождении медицинского персонала санитарной машиной доставляются в санаторий «Березки» г. Снежинска, где они и находятся в течение периода лечения (5 дней). Непосредственно для сеанса нейтронной терапии больные доставляются на территорию Федерального ядерного центра. Этап нейтронного облучения проводится в Центре нейтронной терапии на базе Федерального Ядерного центра (г. Снежинск) в режиме мультифракционирования с РОД-0,3 Гр 2 раза в день до СОД-2,4 Гр (по относительной биологической эффективности соответствует 14,4 Гр гамма-излучения). Вклад нейтронного облучения в суммарную дозу фотонно-нейтронной терапии составил, таким образом, от 18 % до 25 %. После окончания курса нейтронного облучения продолжается фотонная терапия в Челябинском областном онкологическом центре. Источником нейтронов Е 10-12 МэВ является генератор НГ-12. Поток нейтронов, который равен 1,5х1012 нейтр/сек получали при бомбардировке тритиевой мишени, формируя составным коллиматором (45 см железа + 15 см борированного полиэтилена + 5 см железа). Расстояние от источника до облучаемой поверхности составляет 105 см. В качестве опорного метода нейтронных измерений использовался метод нейтроноактивационных детекторов, а также дозиметры смешанного нейтронного и гамма-излучений ДКС – 05 М на основе малогабаритных ионизационных камер из полиэтилена и графита, методика твердотельных делительных конверторов и термолюминисцентные дозиметры (для гаммаизлучения). Численные расчеты дозиметрических характеристик поля нейтронов генератора проводились методом Монте-Карло. Средняя энергия нейтронов в свободном пространстве равна 10,5 Мэв, доля гамма - излучения составляет 4-8%. Разработаны 2 лечебных места - в позиции пациента сидя и лежа. 11.в. Клинические результаты применения нейтронной терапии в Уральском Центре нейтронной терапии. Использование плотноионизирующих излучений, в частности, быстрых нейтронов, является одним из перспективных путей повышения эффективности лечения распространенных злокачественных новообразований, а зачастую, единственным шансом для тяжелого контингента больных с радиорезистентными опухолями

181

С сентября 1999 года в связи с окончанием пусконаладочных работ в Центре нейтронной терапии Челябинского областного онкологического центра на базе Федерального ядерного центра началось проведение нейтронной терапии онкологическим больным. К настоящему моменту пролечено 189 человек с опухолями головы и шеи (рак слизистой дна полости рта, языка, ротоглотки, гортани, гортаноглотки, носоглотки, носа, нижней челюсти, верхнечелюстной пазухи), опухолями головного мозга, метастазами рака в лимфоузлы шеи. Лучевое лечение проведено в режиме мультифракционирования 0,3 Гр*2 раза в день до 2,4 Гр (по изоэффекту соответствует 14,4 Гр гамма-излучения) По окончании этапа нейтронной терапии продолжалось фотонное облучение до радикальной дозы. Из 189 человек, пролеченных в центре нейтронной терапии, 166 чел.(87,8%) составили мужчины, 23 чел.(12,2%) - женщины. Основная часть больных (39,2%) в возрасте до 60 лет, до 40 лет - 2 больных, старше 70 лет - 2 больных. Жителей города Челябинска - 126, жителей области – 63 человека. По локализации опухолевого процесса больные распределились следующим образом:  рак гортани 99 человек (52,4%);  рак ротоглотки 17 человек (9%);  рак дна полости рта 28 человек (14,8%);  рак языка и др. 22 человека (11,6%);  опухоли головного мозга 23 человека (12,2%). По распространенности злокачественного процесса больные распределились следующим образом: 1 стадия- 24 человека (12,7%); 2 стадия- 25 человек (13,3%); 3 стадия- 118 человек (62,4%); 4 стадия- 22 человека (11,6%). В результате проведенного лечения получены следующие результаты: полная резорбция опухоли достигнута у 80,4% больных; более 50% резорбция - у 11,8% больных; менее 50% - у 7,8%. 124 пациента (65,6%) получили курс нейтронной терапии на фоне лазеротерапии для купирования радиоэпителиита. При оценке непосредственных результатов выяснилось, что у 143 (75,7%) больных достигнута полная ремиссия, у 4 (2,1%) - ранний рецидив, у 15 (7,9%) больных - неизлеченность процесса, у 27 (14,3%) больных оценить эффект от проведенного лечения не представляется возможным ввиду неявки пациентов на контрольный осмотр. При оценке результатов проведенной фотонно-нейтроной терапии выяснилось, что результаты лечения аналогичных пациентов по традиционным методикам оказались в 3,5 раза хуже. .Современные достижения в области клинической радиобиологии, радиационной онкологии, качественный скачок в развитии медицинской техники привели к значительному повышению качества и эффективности лучевой терапии, но не решают до конца всех проблем, связанных с лечением резистентных к фотонному облучению злокачественных опухолей. Использование нейтронной терапии в этом плане представляется весьма перспективным и требует дальнейшего изучения.

182

11.г. Сочетаная нейтронно-фотонная тераприя опухолей головного мозга. Из года в год отмечается рост заболеваемости злокачественными новообразованиями во всем мире. Вместе с тем, в последние десятилетия были достигнуты значительные результаты в лечении больных злокачественными новообразованиями. Заболеваемость злокачественными опухолями нервной системы в структуре онкопатологии составляет 6-8.6%. На долю первичных опухолей головного мозга приходится 76,3% случаев, 23,7% - на метастатические. Рак легкого метастазирует в головной мозг до 50% случаев, рак молочной железы - 15%, меланома в 10,5% случаев. По Челябинской области заболеваемость опухолями головного мозга и других неуточненных отделов нервной системы с 1990 по 2000 г.г. выросла в 2 раза: в 1990 году впервые выявленных 2,54, а в 2000 году - 5,06 на 100 тыс. населения. У 27% пациентов с данной патологией в среднем по России проводилось комбинированное или комплексное лечение, по Челябинской области этот показатель составил 25,1%. Обращает на себя внимание тот факт, что за последнее десятилетие увеличился удельный вес пациентов, получивших комбинированное лечение как за счет возрастающей эффективности используемых комбинированных методов лечения и расширения показаний к их применению, так и за счет более тяжелого по распространенности процесса контингента этих больных. Роль каждого из компонентов комбинированного лечения (оперативного, лучевого, химиотерапевтического, лазерного и др.) неоднозначна, и, в идеале, определяется видом новообразования, его локализацией и распространенностью. Наметилась явно возрастающая тенденция к более широкому применению ионизирующих излучений в лечении онкологических заболеваний. Достигнуты обнадеживающие результаты при лечении злокачественных образований отдельных локализаций. Но остро стоит проблема, связанная с лечением резистентных к фотонному облучению опухолей. Существование опухоли головного мозга до недавнего времени воспринималось специалистами пессимистично, поскольку поступающие больные часто нуждаются уже не в радикальном лечении, а в декомпрессии головного мозга. Ряду больных на момент госпитализации показано только симптоматическое лечение, поскольку возможности полихимиотерапии или лучевой терапии зачастую оказываются исчерпанными. Ситуация усугубляется тем, что до 75-80% больных с опухолями головного мозга находятся в трудоспособном возрасте. В социальном плане это приводит к высокой инвалидизации пациентов в активном периоде жизни, социальной дезадаптации при выраженной неврологической симптоматике и, в конечном итоге, к высокой летальности. Эти причины заставляют искать новые подходы и методы лечения опухолей головного мозга. Использование фотонно-нейтронной терапии по данным ряда авторов улучшает отдаленные результаты лечения больных с радиорезистентными новообразованиями слюнных желёз, саркомы мягких тканей, рецидивными и метастатическими опухолями, опухолями головного мозга, предстательной железы на 25-32%. Это побудило нас искать возможный путь повышения эффективности лечения больных с первичными и рецидивирующими опухолями головного мозга в применении сочетанного нейтронно-фотонного облучения. Фотонный этап лучевой терапии пациенты проходили в Челябинском областном онкологическом центре с использованием медицинских линейных ускорителей электронов Philips SL-15 и Philips SL-20, гамма-терапевтических аппаратов «РОКУСМ», «АГАТ-Р», с разовой очаговой дозой 2 и 3 Гр, до суммарной очаговой дозы 48-60 изоГр. Этап нейтронного облучения проводился в Центре нейтронной терапии в

183

режиме мультифракционирования с РОД=0,3 Гр 2 раза в день с интервалом между фракциями не менее 3 часов до СОД=2,4 Гр (по относительной биологической эффективности соответствует 14,4 Гр гамма-излучения). Вклад нейтронного облучения в суммарную дозу фотонно-нейтронной терапии составил, таким образом, от 18% до 25%. С сентября 1998 г. накоплен опыт сочетанного фотонно-нейтронного лучевого лечения 23 пациентов с опухолями головного мозга. Из 23 чел., направленных на нейтронное облучение, 15 чел. (65,2%) имели продолженный рост опухоли как после хирургического лечения (2 чел. - 8,7%), так и после комбинированного лечения (операция + лучевая терапия - 5 чел. - 21,7%; операция + лучевая терапия + химиотерапия - 7 чел. - 30,4%; лучевая терапия + химиотерапия - 1 чел. - 4,3%); 8 чел. с впервые выявленным образованием головного мозга: после комбинированного лечения (операция + лучевая терапия - 2 чел. - 8,7%; операция + лучевая терапия + химиотерапия - 3 чел. - 13,0%) и еще троим было отказано в оперативном лечении (двое получили курс дистанционной фотонной терапиии - 8,7%; 1 чел. - лучевая терапия + химиотерапия - 4,3%). Роль химиотерапии в виде монохимиотерапии ломустином 120 мг от 1 до 6 курсов в лечении пациентов оценить трудно, но эта схема была использована у 8 чел. (53,3%) с последующим продолженным ростом опухоли. Больные молодого возраста (23-38 лет) из числа впервые выявленных после комбинированного лечения также были направлены на нейтронно-фотонную лучевую терапию. У больных с продолженным ростом опухоли период до установления подобного диагноза составил от 2 мес. (при анапластической астроцитоме) до 62 мес. (5 лет 2 мес.) при глиобластоме. Из 23 пациентов, получивших сочетанное фотонно-нейтронное облучение, 47,8% составили мужчины (11чел.), 12 чел. (52,2%) - женщины. Большая часть больных была (18 чел. - 78,2%) в возрасте 20-39 лет. По морфологической структуре больные распределились следующим образом: астроцитома у 7 чел. (30,4%), ангиоретикулосаркома и глиобластома по 3 чел. (13,0%), олигодендроглиома - 2 чел. (8,7%), остальные гистологические варианты представлены по 1 чел. 5 пациентов (21,7%) не имели морфологической верификации опухоли, поскольку имел место отказ в оперативном лечении учитывая степень распространенности процесса. У 4 чел. (17,4%) опухоль головного мозга локализовалась в левой височной доле, в 13% ( 3 чел.) в левой лобной доле и еще у 3 чел. в правой височной доле. Остальные локализации представлены в табл.1. В качестве ведущего симптома на 1 месте выступала головная боль у 15 чел. (65,2%), на 2 месте - парезы конечностей различной степени выраженности у 8 чел. (34,8%), атаксия у 7 чел. (30,4%), моторная афазия у 5 чел. (21,7%). Остальные наблюдавшиеся симптомы представлены в табл.2. У 16 чел. (69,6%) использовалось лекарственное сопровождение в качестве дегидратационной терапии. Сроки наблюдения за больными после нейтронно-фотонной лучевой терапии составили от 2 до 12 мес. Нами оценивались непосредственные результаты сочетанного нейтроннофотонного лучевого лечения через 1 нед. по клиническим данным: жалобы на головную боль уменьшились на 30,4% и составили у 8 чел. 34,8%, парезы наблюдались после лечения у 7 чел. (30,4%), что меньше значения до лечения на 4,4%; атаксия (4 чел. - 17,4%) уменьшилась на 13%; афазия (4 чел.) снизилась на 4,3%. В

184

общем отмечено улучшение состояния у 13 чел. (56,5%), стабилизация у 9 чел. (39,2%) и ухудшение состояния наблюдалось у 1 больного (4,8%) за счет нарастания отека головного мозга. Через 1 мес после нейтронно-фотонного облучения всем больным была произведена контрольная компьтерная томография головного мозга: у 17 чел (73,9%) состояние очага осталось без существенных изменений, у 6 чел (26,1%) отмечена положительная динамика (регресс опухоли до 10%). Прогрессирования процесса отмечено не было. Контроль за состоянием больных осуществлялся каждый месяц после сочетанного лучевого лечения в течении первых 6 мес., затем через 3 мес. в этот период через 3 мес после указанного лучевого лечения у 1 пациента (4,3%) с глиобластомой отмечено ухудшение общего состояния, на серии компьютерных томограмм без прогрессирования процесса. Еще у одного пациента с ангиоретикулосаркомой через 4 мес клинически и рентгенологически подтвержден диагноз рецидива опухоли головного мозга. В течении 1 года наблюдения все больные оставались живы. Результаты лечения аналогичных пациентов по традиционным методикам (с использованием только фотонного компонента лучевой терапии) оказались в 1,5-2 раза ниже. В настоящее время лучевая терапия злокачественных опухолей достигла значительных успехов, как в качестве самостоятельного вида лечения, так и в рамках комбинированных программ. Вместе с тем, проблема лечения радиорезистентных к традиционному редкоионизирующему излучению опухолей остается актуальной. Использование плотноионизирующих излучений, в частности, быстрых нейтронов является одним из перспективных путей дальнейшего повышения эффективности лечения злокачественных новообразований. Полученные результаты позволяют сделать выводы, что при лечении радиорезистентных, рецидивных опухолей головного мозга, а также опухолей после комбинированного лечения у молодых пациентов и у больных, которым по распространенности процесса было отказано в оперативном лечении, более оправдано использование сочетанной фотоннонейтронной лучевой терапии и свидетельствуют о целесообразности продолжения работы в этом направлении. Кроме того, следует отметить положительный момент в организации сочетанной работы практического лечебного учреждения и прогрессивных технологических программ атомной промышленности в плане повышения эффективности лечения онкологических пациентов. Глава 12. Онкоангиохирургия. (Глава написана совместно с д.м.н., профессором Ал. Ан. Фокиным). Связь онкологии и ангиохирургии обусловлена тем, что часто встречающиеся распространенные формы рака могут сопровождаться инвазией крупных сосудов, велико отягощение атеросклеротической артериальной патологии. Из-за этого до 10,3 % больных по данным онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина не могут получить радикальное лечение. Проблему представляет отдаленная лучевая патология артерий и вен. Высока вероятность венозного тромбоэмболизма. Для решения этих проблем в Челябинском областном онкологическом диспансере согласно, приказа Главного управления

185

здравоохранения № 2 от 11 января 1999г., функционирует центр онкоангиохирургии. Задачами центра являются диагностика и современное квалифицированное лечение патологии сосудов у онкологических больных. Госпитализация больных осуществляется планово во все отделения областного онкологического диспансера по направлению руководителя центра через консультативную поликлинику. Направлению на консультацию подлежат онкологические больные со следующей патологией: 1. Синдром сдавления верхней полой вены при опухолях грудной клетки и средостения. 2. Опухоли любой локализации при вовлечении в процесс магистральных сосудов. 3. Варикозное расширение вен, хроническая венозная недостаточность и посттромбофлебитический синдром. 4. Хроническая артериальная недостаточность конечностей (перемежающаяся хромота, боли в покое), головного мозга (дисциркуляторная энцефалопатия, переходящие нарушения мозгового кровообращения, перенесенный инсульт легкой и средней степени тяжести), внутренних органов (хроническая абдоминальная ишемия, вазоренальная гипертензия). 5. Аневризмы аорты. 6. Лучевые стенозы артерий (признаки артериальной недостаточности в зоне облучения с суммарной очаговой дозой более 40 Грей). 7. Каротидные хемодектомы. 8. Лица, перенесшие операции на сосудах. При направлении в ООД пациенты должны иметь данные предварительного обследования: Руководителем является ректор Уральской государственной медицинской Академии дополнительного образования член правления российского общества сосудистых хирургов и ангиологов заведующий кафедрой неотложной медицины и сердечно-сосудистой хирургии профессор Фокин А.А.. Центр является функциональным подразделением ЧООД (без собственного коечного фонда) и в свой состав включает группу ангиохирургов, работающих в постоянном контакте со всеми диагностическими и лечебными онкологическими службами. Больные, имеющие «сосудистые» проблемы, находятся в профильных онкологических отделениях. В качестве базового избрано отделение торакальной хирургии, переименованное в 2001 году в отделение торакальной и сосудистой хирургии. С 1998 г. сотрудниками Центра онкоангиохирургии консультировано около 3 тысяч пациентов, выполнены более 300 операций. Установление опухолевой инвазии крупных сосудов может стать решающим в определении операбельности и способа лечения онкологического больного. Обычно, принято говорить о «прорастании» опухоли в артерию или вену либо о «тесной связи» с ними. Если опухоль злокачественная, то между этими понятиями на практике нет принципиальной разницы и окончательный ответ о степени контакта дает только гистологическое исследование удаленного материала. Гистологический верифицированный диагноз злокачественного новообразования исходно повышает вероятность резекции и пластики сосудов. Компетентное заключение о соотношении опухоли и сосудов достигается

186

большей частью на основании неинвазивных методов. Для шеи и конечностей обычно достаточно дуплексного сканирования. В неясных случаях, а также при опухолях грудной клетки и средостения, забрюшинного пространства показаны компьютерная томография и магнитно-резонансная томография. Рентгеноконтрастная ангиография не показана большинству онкологических больных. Отделение опухоли от сосудов (скелетизация, артериолиз, венолиз) может выполняться в качестве паллиативной операции при злокачественных опухолях или радикальной при доброкачественных новообразованиях. Противопоказания для резекции и пластики крупных сосудов при распространенном раке относятся – невозможность радикального удаления опухоли, наличия отдаленных метастазов, тяжелое общее состояние больного, невозможность технически обеспечит операцию. Для сосудистой пластики следует использовать аутовены (большая подкожная, поверхностная бедренная, внутренняя яремная вены) или синтетические материалы из политетрафлюороэтилена (ПТФЭ) или импрегнированного альбумином, желатином вязанного дакрона. Категорически нельзя лигировать из-за высокой вероятности тяжелых осложнений внутреннюю и общую сонную артерии, дистальную часть подключичной артерии, почечную и верхнюю брызжеечную артерии, чревный ствол, общую бедренную и подколенную артерии, полые, плечеголовные и общую подвздошную вены. Смертность и инвалидизация населения во всём мире обеспечивается прежде всего сердечно-сосудистыми болезнями и раком. Вероятность одновременного наличия во второй половине жизни рака и атеросклеротическоартериальной патологии значительна. В 1967 году Szilagyi et al сообщил об одномоментном оперативном лечении рака толстой кишки, почки и атеросклеротической аневризмы брюшного отдела аорты. Dalton et al (1978) опубликовали сообщение об одновременном аортокоронарном шунтировании и лобэктомии по поводу рака легкого. Мы располагаем опытом лечения 88 таких пациентов. Операции на аорте и артериях не показаны в условиях раковой генерализации. В целом, проблемность комбинированного лечения опухоли в этих условиях преувеличено. Должны применяться щадящие режимы облучения при декомпенсации циркуляторных расстройств. Наличие мультифокального атеросклероза нельзя рассматривать как абсолютное или относительное противопоказание комбинированному лечению опухоли. Это только сдерживающий фактор при выборе наиболее агрессивных схем лечения. Основными средствами идентификации состояния сосудов служат доплеровские методики и ангиография. Этапное стабильное лечение проще технически и легче переносится больными. Мы выполняем одномоментное вмешательство при наличии осложнений рака (кровотечения, кишечная непроходимость) и сосудистой патологии (тяжелая прогрессирующая ишемия головного мозга или конечностей, угроза разрыва аневризмы). Еще одно основание для симультанной операции - возможность ликвидации всех патологических изменений из одного хирургического доступа (каротидная эндартерэктомия и шейная лимфаденэктомия, нефрэктомия и резекция аневризмы брюшной аорты, лобэктомия легкого и протезирование внутригрудного отдела левоподключичной артерии). Вследствие тяжести состояния больных и ограничений для ренифузии крови материалы для пластики артерий и вен должны быть конгруентны с окружающими тканями и

187

не требовать замачивания кровью («Preclotting») – ПТФЭ, герметизированный дакрон. В период комбинированного лечения злокачественных опухолей больные с сопутствующим поражением сосудистой системы должны получать комплексное лечение в онкоангиохирургическом центре. Больные, завершившие комбинированное лечение и не менее 1 года состоящие на учете у онколога в 3 клинической группе могут получать лечение атеросклеротической патологии в отделениях сердечно-сосудистой хирургии при обязательном участии онколога в обследовании и составления плана лечения. Первые данные о повреждающем действии радиации на сосуды опубликованы достаточно давно. В 1899 году Gassman описал лучевой дерматит, гистологическая картина которого включала утолщение системы мелких артерий и появления вакуолей в tunica media. В 1959 году Thomas и Forbas сообщили о случае радиационного поражения магистрального сосуда (аорты) после лучевого лечения рака легкого. Одновременно с развитием сосудистой хирургии, онкологии и радиологии в западной литературе стало появляться все больше сообщений о патофизиологии лучевого повреждения магистральных сосудов, особенностях проявлений и принципах лечения, в том числе хирургического. Обычно наблюдается прямая связь между дозой, не менее (40 Гр), временем после облучения и выраженностью сосудистых изменений. Сроки возникновения симптомов сосудистых нарушений варьированы сроки от 12 до 242 месяцев. Под наблюдением находятся 56 человек. Сведения о локализации лучевых изменений артерий приведены в таблице. Таблица Локализация лучевых изменений артерий. Аорта и артерии Опухоль Сонные артерии - опухоль головы и шеи; - рак щитовидной железы; - высокодифференцированная лимфома Подмышечные и подключичные - рак молочной железы; артерии - высокодифференцированная лимфома; - мягкотканная саркома Восходящий отдел и дуга аорты, - рак молочной железы; плечеголовной ствол, - рак легкого; интраторакальные отделы левых - рак щитовидной железы; общей сонной и подключичной - тимома; артерий - высокодифференцированная лимфома Нисходящая аорта, брюшной отдел - рак желудка; аорты и её ветви - рак поджелудочной железы; - рак внепеченочных желчных протоков; - высокодифференцированная лимфома; - рак толстой кишки Подвздошные артерии - рак предстательной железы; - рак мочевого пузыря; - рак шейки и тела матки; - полоректальный рак; - мягкотканные саркомы Бедренные, подколенные и берцовые - мягкотканные саркомы; артерии - остеогенная саркома

188

Патологию артерий идентифицировали с помощью доплеровских методов и ангиографии. Большинство пациентов получали консервативную терапии. Вследствие критических нарушений кровообращения оперированы 20 человек. Произведены следующие операции: реконструкция сонных артерий – 8, артериолиз сонных артерий – 1, ангиопластика подключичной артерии – 1 и 10 шунтирующих операций на артериях нижних конечностей. У 1 больной после ревизии сделана ампутация на уровне бедра. Еще 1 пациентке конечность ампутирована из-за исходной гангрены. Гистологичексое исследование выявило фиброз адвентиции с исчезновением vasa vasorum и интимы с минимальным количеством содержащих липиды макрофагов. Во время операции № артерия регидная, в фиброзном футляре, стенозирующий субстрат белесый, монолитный. Полагаем, что основанием для установления диагноза лучевого стеноза служат также локальность изменений артерий соответственно полям облучения, внешний вид тканей во время операции, результаты гистологических исследований, нормальный уровень липидов крови. Если нарушения носят критический характер, то целесообразна реконструктивная операция. Злокачественные новообразования считаются одним из главных факторов риска возникновения венозных тромбоэмболических осложнений. До сих пор тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) является частой причиной смерти онкологического больного или усугубления его состояния из-за развития постэмболической легочной гипертензии и хронической венозной недостаточности нижних конечностей. Опухолевый процесс в организме является фактором развития острого тромбоза магистральных вен и ТЭЛА при наличии других отягчающих моментов. Эффективная тромбопрофилактика предпочтительнее сомнительных успехов лечения ТЭЛА.Причины венозного тромбоэмболизма по Sapian-Raszkowska et al. (1997): Сдавливание и инвазия стенки вены, иммобилизация, дегидратация, гиперкоагуляция крови. В настоящее время не вызывает сомнений, что ТЭЛА чаще всего встречается при злокачественных новообразованиях легкого, желудка, простаты, поджелудочной железы, почки, мочевого пузыря. У 5-15% онкологических больных развивается тромбоз магистральных вен и ТЭЛА. Рак является причиной 27-32% случаев венозного тромбоэмболизма. Коагулопатия регистрируется у 90-95% онкологических больных в виде дефицита антитромбина III, протеинов С и S, плазминогена. (Andersson et al.,1991; Perkins et al., 1983; Schafer et al., 1985). Специфика профилактики тромбоэмболических осложнений у онкологических больных заключается в следующем: 1. большое количество пациентов с высоким риском возникновения тромбоэмболических осложнений. 2. Потребность в длительных профилактических мероприятиях (в идеальном варианте – пока сохраняются факторы риска, на практике – как минимум 7 дней). 3. Необходимость профилактики тромбоэмболических осложнений в ходе комбинированного лечения рака (хирургическое вмешательство, лучевая терапия, лекарственное лечение) и паллиативной помощи. Ошибочным является мнение, что тромбоэмболическое осложнения возникают в основном у прооперированных больных.

189

4. Использование комбинированной профилактики (физические, медикаментозные и хирургические методы), базирующейся на применении низкомолекулярных гепаринов. Мы разработали схему первичной и вторичной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений на основе известных согласительных документов, включив в нее ряд оригинальных положений.

Первичная профилактика тромбоэмболии

легочной

Таблица артерии в

онкологии (до развития венозного тромбоза). Риск ТЭЛА

Факторы риска

Высокий

1. Операции в брюшной полости, в малом тазу, забрюшинном пространстве. 2. Возраст старше 60 лет. 3. Постельный режим более 5-6 дней. 4. Варикозное расширение вен, тромбоз вен и ТЭЛА в анамнезе. 5. Дегидратация. 6. Химиотерапия тромбоопасными препаратами. 7. Лучевая терапия в СОД более 50 ГР. 8. Ожирение 9. Тромбоцитоз. 10. Наличие катетера в центральной вене.

Умеренный

1. Операции в брюшной полости, малом тазу и забрюшинном пространстве. 2. Варикозное расширение вен, тромбоз вен и ТЭЛА в анамнезе. 3. Терапия эстрогенами. 4. Возраст 40-60 лет. 5. Ожирение. 6. Дегидратация. 7. Тромбоцитоз. Возраст менее 40 лет при отсутствии 1. Ранняя активизация. других факторов риска. 2. Адекватная гидратация. 3. Эластическая компрессия ног.

Низкий

Профилактические мероприятия 1. Ранняя активизация. 2. Эластическая компрессия ног или перемежающаяся пневматическая компрессия. 3. Адекватная и своевременная гидратация. 4. Гепарин по 5000ЕД 2-3 раза в сутки под кожу живота. 5. Фракционирован-ный гепарин: - Фрагмин 0,2 (2500 МЕ) 1-2 раза в сутки; - Фраксипарин 0,3 1-2 раза в сутки. 6. Аспирин 0,1 в сутки. 7. Реополиглюкин 10 мл на 1 кг веса с начала операции, а затем через 12 часов. Те же

190

При необходимости введение гепарина начинается за 2-4 часа до операции или в крайнем случае в течении 2-4 часов после нее. При высоком и умеренном риске ТЭЛА у больных с выраженным варикозом подкожных вен нижних конечностей перед большими операциями целесообразно выполнение перевязки и резекции большой подкожной вены в месте ее впадения в бедренную вену на уровне паха (кроссэктомия или операция ТрояноваТренделенбурга) либо малой подкожной вены в месте впадения в подколенную вену на уровне подколенной ямки. Степень риска возникновения ТЭЛА определяется одновременным наличием 2-3 факторов. Нами разработана методика вторичной профилактики ТЭЛА, которая успешно применяется в ЧООД и заключается в следующем: 1. В остром периоде лечение стационарное (не менее 2-х недель) с ограниченной подвижностью; 2. Гепарин не менее 20 000 ед. 6-7 суток или фракционированные гепарины (фрагмин 5000 МЕ – 0,2 1-2 раза, фраксипарин 0,6 1-2 раза в сутки) до 2-х недель; 3. Аспирин 300-500 мг в сутки; 4. Венотонические препараты (троксевазин, троксерутин, анавенол, детралекс); 5. Антигистаминные препараты; 6. Компрессы по ходу сосудов – димексид 20% - 100,0 с добавлением гепарина, димедрола и стероидных гормонов; 7. Хирургическая профилактика ТЭЛА (выполняется ангиохирургом или по согласованию с ним); 8. Назначение непрямых антикоагулянтов после завершения острого периода. Использовать тромболитические медикаменты (активатор тканевого плазминогена, целиаза, стрептаза, кабикиназа и прочие) для отделения ТГВ и ТЭЛА в учреждениях на специализированных для лечения сердечно-сосудистой патологии не рекомендуется. Таблица Виды вторичной хирургической профилактики ТЭЛА Вид операции 1. Кроссэктомия на уровне сафенофеморального соустья. 2. Кроссэктомия на уровне сафеноподколенного соустья. 3. Лигирование поверхностной бедренной вены. 4. Имплантация кава-фильтра 5. Кавапликация

Показания - тромбофлебит на уровне бедра острый тромбофлебит малой подкожной вены - острый тромбоз глубоких вен голени и ТЭЛА эмбологенный илиокавальный тромбоз эмбологенный илиокавальный тромбоз у лиц, подвергающихся операции по поводу злокачественных опухолей органов брюшной полости и забрюшинного пространства

Планируя лечение онкологического больного следует помнить, что при наличии злокачественного новообразования всегда сохраняется риск венозных

191

тромбоэмболических осложнений. Прогрессирования болезни повышает этот риск. Используемые методы терапии рака также имеют значение. Следует реально оценивать опасность возникновения легочного эмболизма и своевременно использовать меры профилактики. Современная медицина интегративна. Наибольший прогресс диагностики и лечения достигается там, где удаётся совмещать методики, разработанные для различных клинических разделов. Внедрение технологий сердечнососудистой хирургии в клиническую онкологию способствует улучшению результатов лечения злокачественных новообразований. Глава 13. ПОСТЛУЧЕВЫЕ ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ. (Глава написана при участии д.м.н., профессора Е.И.Бехтеревой и к.м.н. С.А.Бехтеревой) Чрезвычайно интересен и важен вопрос о том, только ли случайное совпадение лежит в основе первичной множественности злокачественных опухолей? Попытки разрешения этого вопроса и вскрытия причин и факторов, способствующих развитию множественных опухолей, на наш взгляд, может расширить представление об этиологии рака в целом и о процессах, протекающих в организме больного злокачественной опухолью. Abbes M.e.a. (1968) писали:”Множественный рак у одного субъекта является скорее всего свидетельством объективно благоприятной почвы для развития раковой болезни, чем следствием плохой судьбы”. Вольская В.М. (1964), Schicke B.e.a. (1981), Jablonski K.P.e.a. (1981) считают, что первично-множественные опухоли встречаются чаще, чем это могло быть в результате простого совпадения. Warren S.e.a. (1944) считают, что первично-множественные опухоли встречаются в 12 раз чаще, Moore R. (1951), Malmio K. (1959) - в 6 раз чаще, Leis H.P. (1976) - в 5 раз чаще, Riesz T.e.a. (1978) - в 10 раз чаще, чем это должно быть по теории вероятностей. По мнению Bauer K. (1926), больных с множественными опухолями должно быть больше, так как далеко не все доживают до второй опухоли. Выявлению факторов, располагающих к развитию первичномножественных опухолей и их этиологии посвящена многочисленная отечественная и зарубежная литература, однако единого мнения по этому вопросу не существует. Часть авторов (Петров Н.Н., 1947; Цель Е.А., 1949; Светлаков М.И., 1962) считают, что в основе первичной множественности злокачественных опухолей лежит длительное воздействие канцерогена на один или несколько органов. Трапезников Н.Н. (1974) полагает, что причина первичной множественности опухолей не ясна, возможно, это эффективное лечение первых опухолей. По мнению Ратнера Л.М., Воротилкина А.И. (1939), Гумилевской Е.М. (1966), Брусиловского Е.А. (1969), Kroslak M. (1979), ведущую роль играет общая предрасположенность к злокачественным опухолям, наряду с влиянием местных факторов. Бехтерева Е.И. и Кокорюкин А.В. (1978) указывают, что первично-множественный рак, в частности толстой кишки, чаще возникает на фоне предраковых поражений. Makkie R.M. (1982) предполагает, что в основе возникновения множественных меланом лежит активация и расширение меланоцитарной системы.

192

Интересна теория процессов, сопутствующих развитию первичномножественных опухолей, предложенная Абдурасуловым Д.М.(1981). Автор считает, что появление первой опухоли вызывает стресс и последующую депрессию, возникновение второй опухоли вызывает новый стресс, который протекает тем доброкачественнее, чем больше был интервал между развитием опухолей. Указывая на канцерогенное воздействие, как на ведущую причину возникновения первично-множественных опухолей, многие авторы называют в качестве одного из основных условий длительность воздействия канцерогена (Петров Н.Н., 1961; Lipsker B.e.a. 1976; Rovinescu I.e.a. 1976; Shibuya H.e.a. 1982). Шабад Л.М. (1979) важным фактором считает силу канцерогенного воздействия. Аналогичные или близкие по смыслу заключения можно сделать из работ Вольской В.М. (1964), которая указывает на роль полипоза, как предшественника первично-множественного рака толстой кишки; Анисимовой Н.А., Быстровой В.А. (1961), считающих, что фоном для развития первичномножественных опухолей может быть воспаление. Среди больных первичномножественными опухолями органов дыхания, которых наблюдал Shanker P. (1981), все были курильщиками. Barz H.e.a. (1977) считают, что общность этиологического воздействия доказывается более высокой частотой поражения одного органа или органов одной системы. Светлаков М.И. (1962), говоря о канцерогенном воздействии на организм, обращает внимание на предраки как на возможный фон для развития первично-множественных опухолей, в развитии которых имеет определенное значение их локализация. При мультицентрическом поражении малигнизация быстрее наступает в язвах, расположенных ближе к кардии. Заслуживает внимания мнение ряда специалистов о роли продолжительности жизни после лечения первой опухоли в увеличении количества первично-множественных опухолей. Более ранняя диагностика злокачественных опухолей, улучшение результатов лечения способствуют увеличению продолжительности жизни и больные доживают до второй, третьей и более опухоли. Определенная роль отводится и диспансеризации, длительному наблюдению после лечения первой опухоли, при котором выявляются последующие. За последние годы наряду с увеличением онкологической заболеваемости произошло перераспределение в ее структуре, в том числе и среди злокачественных опухолей женских половых органов. Уменьшилась заболеваемость раком шейки матки, увеличилась - раком эндометрия, яичников. В 4,5 - 5 раз увеличилось и количество первично-множественных опухолей этих органов. Я. В. Бохман и соавторы (1993) установили, что женщины болеют множественными опухолями в 4 раза чаще по сравнению с мужчинами. Увеличению частоты первично-множественных опухолей способствовали: увеличение в общей популяции гормонозависимых опухолей, разработка и широкое внедрение современных эффективных методов лучевого и химиотерапевтического лечения первой опухоли, увеличивающих продолжительность жизни больных Лучевой терапии принадлежит одно из ведущих мест среди всех методов лечения онкологических больных. Для лечения 40-80% больных используется лучевая терапия как в самостоятельном варианте, так и в комбинации с другими методами лечения.

193

Различные виды лечения с применением ионизирующего излучения давно прочно вошли в арсенал эффективных средств терапии онкологических больных. Благодаря успешному развитию ядерной физики, аппаратостроения, радиобиологии, экспериментальной и клинической онкологии сформировалась система лучевых лечебных мероприятий, что способствовало улучшению результатов лечения и увеличению продолжительности жизни больных. Установлено, что ионизирующие излучения обладают мощным беспороговым канцерогенным действием и могут способствовать развитию постлучевых злокачественных опухолей, вызывающих особый интерес. Лучевой бластомогенез основывается на сложном комплексе общих и местных нарушений. Придается значение и иммунодепрессии при облучении больших объемов костного мозга. Не исключается роль индивидуальной чувствительности различных органов и тканей к воздействию ионизирующего излучения. За последние годы 40-80% больных получают лучевое лечение как в самостоятельном варианте, так и в комбинации с другими методами лечения. Показана выраженная бластомогенная эффективность всех видов ионизирующего излучения. Излучение, не вызывающее в ранние сроки видимых функциональных и морфологических изменений, в отдаленные сроки может привести к развитию злокачественной опухоли (Краевский Н.А., Литвинов Н.Н. 1959, Александров С.Н. 1972, Бохман Я.В. 1989, Tarahara Atruso et all, 1994). Реализация канцерогенного эффекта по данным различных авторов поступает через длительный промежуток времени - 5-17 лет (Бохман Я.В. 1989, O’Connor T.W. et all, 1975, Hammels J et all, 1981, Sellami M. et all, 1993). Число случаев заболевания второй опухолью растет с увеличением продолжительности жизни после лучевого лечения первой опухоли (Васыгова Н.Ф. с соавт. 1987, Иваницкая В.И. с соавт. 1988, Бохман Я.В. 1989). Опухоли в зоне облучения развиваются в связи с непосредственным повреждающим воздействием ионизирующего излучения на органы и ткани, расположенные в зоне облучения (Зисман И.Ф., Кириченко Г.Д. 1978, Бохман Я.В. 1989). Облучение больших объемов костного мозга (более 10%) приводит к стойкой иммунодепрессии и способствует развитию опухолей вне зоны облучения (Зисман И.Ф., Кириченко Г.Д. 1978, Москалев Ю.И. с соавт. 1983, Бохман Я.В. 1989). Слинчак С.М. (1968) считает, что при наличии предрасположенности воздействие какого-либо раздражения создает благоприятные условия для развития двух или более злокачественных опухолей. Риск развития злокачественных опухолей среди онкологических больных выше, чем среди здоровой популяции. По данным Burms F.T. (1980) у лиц излеченных от рака вторые опухоли развиваются в 6 раз чаще, чем это можно было бы ожидать. Анализ литературы последних лет показывает, что в ряде случаев лучевую терапию, предпринимаемую при лечении первой опухоли можно рассматривать в качестве причины возникновения второй самостоятельной опухоли в зоне или вне зоны облучения с учетом облучаемого объема костного мозга. В отдельных литературных источниках прослеживается параллелизм между развитием постлучевых осложнений и опухолей. Вышеизложенное позволяет считать проблему первично множественных опухолей, в том числе развившихся после лучевой терапии по поводу рака женских половых органов, актуальной. Освещение этой проблемы с более современных позиций целесообразно и имеет как теоретическую, так и

194

практическую значимость. Тем более, что за последние годы почти не опубликовано работ, основанных на значительном клиническом материале по проблеме первично-множественных опухолей при развитии второй опухоли после лучевого лечения рака женских половых органов. Многое в этой сложной проблеме недостаточно изучено, является спорным, требующим исследования и практического решения. В литературе имеется достаточно противоречивых суждений по поводу причин возникновения первично-множественных опухолей. Одни авторы связывают их появление с гормональными нарушениями, другие объясняют влиянием лучевого фактора, изменением иммунобиологических реакций, влиянием канцерогенов. Только тщательное всестороннее исследование больных первично-множественными опухолями с анализом большого числа наблюдений помогут раскрыть причины и патогенез этой особенности опухолевого роста. Одной из причин роста частоты множественных опухолей женских половых органов за последние годы считается увеличение числа гормонозависимых опухолей - рака эндометрия и яичников, имеющих общие патогенетические особенности и факторы риска развития. Рост частоты гормонозависимых опухолей объясняется прогрессирующим увеличением болезней цивилизации, влияющих на патогенез, в котором основная роль отводится нарушению гормональной корреляции звена гипофиз - яичники, гипофиз - надпочечники, что приводит к диффузным пролиферативным изменениям в органах-мишенях - молочных железах, эндометрии, яичниках, указывая на единые патогенетические механизмы развития опухолей в этих органах. При лечении первой злокачественной опухоли, имеющей гормональную зависимость, факторы, способствующие ее развитию не устраняются, и следующими органами-мишенями становятся другие гормонозависимые органы. В отношении патогенеза гормонозависимых опухолей единого мнения не существует. Большинство исследователей отдает предпочтение нарушению энергетического и репродуктивного гомеостазов. За 30 лет в Челябинском областном онкологическом диспансере лечилось 11318 больных раком женских половых органов. Гормонозависимые опухоли выявлены у 4814 (40,8%) больных, из них у 2421 больной-рак эндометрия и у 2393 - рак яичников. Первично - множественные гормонозависимые опухоли развились у 230 (4,8%), что и первичномножественным опухолям (584) составляет 39,2%. У 125 (5,2%) первая опухоль локализовалась в эндометрии, у 105 (4,4%) - в яичниках. Нами изучены факторы репродуктивного и энергетического гомеостазов. К нарушениям репродуктивного гомеостаза относят: - раннее (до 12 лет) начало менструальной функции, позднее (после 50 лет) наступление менопаузы, большое (более 4) число абортов, наличие предшествующих и сопутствующих заболеваний женских половых органов ( воспалительные и гиперпластические процессы ), отсутствие беременностей в анамнезе. К признакам нарушения энергетического гомеостаза относят: ожирение, гипертоническую болезнь, сахарный диабет. Нарушение репродуктивного гомеостаза наблюдалось у 172 (74,8%) больных, энергетического - у 179 (77,8%). Полученные нами результаты соответствуют данным НИИ онкологии имени Н.Н.Петрова, где были выявлены значительные нарушения как репродуктивного, так и энергетического гомеостазов как факторов риска развития гормонозависимых первично - множественных опухолей. Наиболее частым нарушением

195

энергетического гомеостаза было ожирение - у 103 (44,8%) больных. Среднее превышение веса на 19,8 кг выявлено у 24 больных, на 15,5 кг - у 45, на 12,2 кг - у 24, на 6,3 кг - у 10 больных. При ретроспективном анализе историй болезни и амбулаторных карт больных раком женских половых органов за 30 лет нами выявлено 148 случаев “ семейного “ рака. Из них первично-множественные опухоли выявлены у 16 (10,8%). У 9 больных первая опухоль локализовалась в яичниках, у 6 - в эндометрии и у 1 - во влагалище. Считаем целесообразным привести следующие цифровые данные: среди всей популяции онкологических больных, лечившихся в диспансере на протяжении 30 лет первично-множественные опухоли составляют 3,7%, среди злокачественных опухолей женских половых органов 5,2%, а в “ мультиплекс “ - семьях - 10,8%. Увеличение частоты семейного рака также способствует росту числа первично-множественных опухолей. В увеличении частоты множественных опухолей имеет значение увеличение продолжительности жизни онкологических больных после лечения первой опухоли. Благодаря современным достижениям диагностики и лечения больных раком женских половых органов значительно улучшились показатели выживаемости и увеличилась продолжительность жизни больных после лечения первой опухоли, что способствовало доживанию их до второй, третьей и т.д. опухоли. По материалам Челябинского областного онкологического диспансера четко прослеживается увеличение пятилетней выживаемости. Если в 1974 году при раке шейки матки она составляла 52,5%, то в 1993 году - 78,2%. Интервал между первой и второй опухолью колебался от 1 года до 32 лет при среднем интервале 7,8=1,2 года. При раке эндометрия пятилетняя выживаемость в 1983 году составила 47,4%, а в 1993 году - 53,3%. Интервал колебался от 1 года до 26 лет при среднем интервале 5,3+1,4 года. Увеличение пятилетней выживаемости, длительный интервал между первой и второй опухолью указывают на увеличение продолжительности жизни онкогинекологических больных после лечения первой опухоли, что способствует нарастанию частоты первично-множественных опухолей. Заболевание опухолью в более молодом возрасте по сравнению с солитарными опухолями способствует увеличению продолжительности жизни этой группы больных. При метахронных опухолях у 61,7% первая опухоль диагностирована в возрасте до 50 лет, а у 15,3% - 20 - 39 лет. При анализе факторов, способствующих развитию первичномножественных опухолей, особенно интересно изучение влияния на организм гамма и химиотерапии. Общеизвестно, что при лечении злокачественных опухолей эти методы применяются все шире и все с большим эффектом как самостоятельно, так и в комбинации друг с другом и другими методами лечения. Каждый из этих методов подвергает организм больного мощному канцерогенному воздействию, что может, а в ряде случаев и приводит, к развитию новой злокачественной опухоли или лейкоза. На канцерогенное воздействие лучевого лечения в генезе первично-множественных опухолей указывают Legros K.e.a. (1976). Первая отечественная публикация, посвященная постлучевым первично-множественным опухолям, датируется 1962 годом. Грикуров Г.Г. опубликовал наблюдение 13 больных со злокачественными опухолями, развившимися после проводившейся гамма-терапии. Лучевую терапию, предпринимаемую при лечении первой опухоли рассматривают в качестве фактоpа, способствующего возникновению второй, самостоятельной опухоли как в зоне, так и вне зоны облучения. За последние

196

годы 40-80% больных получает лучевое лечение как в самостоятельном ваpианте, так и в комбинации с дpугими методами лечения. В первые годы после открытия X-лучей Рентгеном установлено их бластомогенное действие. Через 20 лет в мировой литературе было описано 114 случаев рентгеновского рака кожи. Благодаря экспериментальному изучению лучевого канцерогенеза и клиническому опыту, накопленному исследователями разных стран к 60 годам нашего столетия сложились определенные представления о закономерностях развития опухолей, индуцированных облучением. Установлено, что ионизирующее излучение обладает универсальным канцерогенным действием, оказывает как общее, так и местное воздействие. Как в нашей стране, так и в других странах ведутся интенсивные экспериментальные и клинические исследования лучевого канцерогенеза. Показана выраженная бластомогенная эффективность всех видов ионизирующего излучения. Излучение, не вызывающее в ранние сроки видимых функциональных и морфологических изменений, в отдаленные сроки могут привести к развитию злокачественной опухоли. Хотя механизм радиационного канцерогенеза во многом неясен, предполагается, что при облучении происходит изменение наследственной структуры соматических клеток. По - видимому, повреждения ДНК, ведущие к мутации и трансформации, изменяют генетическую структуру клеток, способствуют увеличению пролиферативного пула. Не исключена также активация онкогенного фактора под влиянием радиации у лиц, получивших лучевое лечение по поводу рака. Латентный период (величина его обратно пропорциональна дозе облучения) при лучевом лечении составляет 5 - 50 лет . По мнению Александpова С.Н. (1972) лучевой бластомогенез основывается на двух пpоявлениях биологического действия ионизиpующего излучения: на ее мутагенности и на втоpичном пpолифеpативном влиянии. Каждый из этих фактоpов игpает исключительную pоль, но в большинстве случаев они дополняют дpуг дpуга. Лучевой бластомогенез основывается на сложном комплексе местных и общих нарушений, развивающихся при взаимодействии тканей организма с излучением. Иммунодепрессия, развивающаяся во время лучевого лечения злокачественных опухолей, может явиться одной из основных причин развития метахронных первично - множественных опухолей. Выраженность иммунодепрессии, по всей видимости, существенно зависит от степени и объема поражения костного мозга. Реализация канцерогенного эффекта по данным различных авторов наступает через достаточно длительный промежуток времени 5 - 17 лет. Целесообразно отметить, что число случаев заболевания второй опухолью растет с увеличением продолжительности жизни после лучевой терапии в связи с эффективностью последней. Первично-множественные опухоли, развившиеся после лучевой терапии первой опухоли условно можно разделить на опухоли, развившиеся в зоне облучения и развившиеся вне зоны облучения. Опухоли в зоне облучения развиваются в связи с непосредственным повреждающим воздействием ионизирующего излучения на органы и ткани, расположенные в зоне облучения. Облучение больших объемов костного мозга (более 10 %) и мягких тканей приводит к стойкой иммунодепрессии и

197

способствует развитию опухолей вне зоны облучения. Некоторое значение имеет, по всей видимости, и рассеянное излучение. По данным Зисмана И.Ф. и Киpиченко Г.Д. (1978) частота первично множественных опухолей, развившихся после лучевой терапии составляет 5 26%. По мнению Баpдычева М.С. и Цыба А.Ф. (1985) большинство опухолей развивается на фоне постлучевых изменений. Основным принципом лучевой терапии больных злокачественными новообразованиями женских половых органов является подведение высоких тумороцидных доз к очагам поражения для полного уничтожения всех опухолевых клеток и облучение зон субклинического метастазирования. При таком лечении интенсивному воздействию неизбежно подвергаются большие объемы нормальных тканей. К сожалению повреждающее действие ионизирующего излучения часто не ограничивается воздействием на опухоль, а влияет и на здоровые ткани и органы, находящиеся в зоне облучения, пpиводят к лучевым pеакциям и поздним осложнениям. Лучевые pеакции и осложнения чаще наблюдаются пpи сочетанном лучевом лечении pака шейки матки и эндометpия. В основном, они пpоявляются изменениями со стоpоны кишечника, мочевыделительной системы, кожи и подкожной клетчатки При гамма - терапии неизбежно облучается часть костного мозга, что ведет к развитию иммунодепрессии. Различными авторами предложены классификации органов и тканей по их относительной чувствительности к индуцированию злокачественных опухолей облучением. Фактор ВДФ позволяет определить толерантность тканей к лучевому воздействию и прогнозировать развитие лучевых осложнений. Пpоблема постлучевых злокачественных опухолей, развивающихся после лечения первой опухоли, является особенно интеpесной и мало освещенной в литеpатуpе. Еще в 1962 году Гpикуpов Г.Г. вопpос о частоте pака в зоне бывшего облучения считал откpытым, так как опубликованных наблюдений было немного. Автоpами пpиводились описания единичных случаев pазвития втоpой опухоли после лучевого лечения pака pепpодуктивной системы у женщин. Slaungher D.P., Southwich H.W. (1957) впеpвые сообщили о девяти больных аденокаpциномой пpямой кишки, pазвившейся после сочетанной лучевой теpапии pака шейки матки. В последующем Hatfield P.M., Schultz M.D. (1970) описали пять больных, у котоpых после лучевого лечения pака молочной железы pазвились саpкомы в зоне облучения. О 12 наблюдениях аденокаpциномы эндометpия после лучевой теpапии больных pаком шейки матки пpи сpеднем интеpвале 10,8 года сообщают Fehr Peter E., Prem Konald A. (1974). Единичные случаи pазвития саpком в зоне облучения пpедставлены в pаботах Бехтеpевой Е.И., Важенина А.В. (1986), Коваленко В.Л.(1972). Belpomme D., Blondel P., Mathe G. (1972) приводят обзор 149 литературных источников, в котоpом сообщается, что лучевое лечение pака эндометpия и молочной железы индуциpует остеогенные саpкомы и дpугие злокачественные опухоли. Бохман Я.В., Рыбин Е.П. (1989) наблюдали 26 больных, у котоpых после сочетанной лучевой теpапии по поводу pака шейки матки pазвился pак пpямой кишки в зоне максимальной лучевой нагpузки на пpямую кишку пpи внутpиполостной гамма-теpапии. Большой матеpиал по этому вопpосу пpедставлен в моногpафии Зисмана И.Ф. и Киpиченко Г.Д. (1978). Автоpы наблюдали 44 больных, у котоpых после лучевого лечения pака

198

молочной железы и гениталий pазвились втоpые злокачественные опухоли: у 21 больной в зоне облучения и у 23 - вне зоны. В последние годы накоплен большой клинический опыт, расширились исследования в области клинической радиобиологии, произошел скачок в техническом оснащении онкологических учреждений и создались предпосылки для рационального использования скрытых резервов лучевой терапии. Необходимо указать на пpогpессиpующий pост онкопатологии, в том числе и первично-множественных опухолей женских половых оpганов. В их развитии, наряду с другими факторами, особая роль отводится лучевой теpапии, пpименяемой пpи лечении пеpвой опухоли как фактоpа, способствующего возникновению второй, самостоятельной oпухоли как в зоне, так и вне зоны облучения. Механизм радиационного канцерогенеза во многом неясен. Показана выраженная бластомогенная эффективность всех видов ионизирующего излучения. Частота первично-множественных опухолей, pазвившихся после лучевой теpапии составляет 5 - 26%. Основной пpичиной pазвития лучевых осложнений и втоpых злокачественных опухолей считается пpевышение толеpантных доз, особенно пpи повтоpных куpсах лучевой теpапии. Опpеделенное значение имеет и индивидуальная pадиочувствительность отдельных тканей и всего оpганизма. Пpоблема пеpвично - множественных опухолей является одной из интеpеснейших в онкологии, особенно и множественных опухолей, pазвившихся после лучевой теpапии pака женских половых оpганов. Несмотpя на пpоводимые клинические и экспеpиментальные исследования многое в этой пpоблеме изучено недостаточно или является споpным. Нет четкого пpедставления о частоте вторых злокачественных опухолей после лучевого лечения pака женских половых оpганов, недостаточно изучены фактоpы, способствующие их pазвитию как в зоне, так и вне зоны облучения. Разноpечивы пpедставления о гистологическом стpоении опухолей, pазвившихся в зоне облучения. Нами проведен ретроспективный анализ историй болезни, амбулаторных карт больных первично-множественными злокачественными опухолями женских половых органов, лечившихся в Челябинском областном онкологическом диспансере на протяжении 30 лет ( с 1969 по 1998 годы ). Проводился анализ возрастных показателей, частоты, последовательности и интервалов развития множественных опухолей, их сочетаний, клинических особенностей, факторов, способствующих их развитию, а также многосторонний анализ злокачественных опухолей, развившихся в постлучевом периоде и факторов, способствующих их развитию: методов лучевой терапии, суммарных поглощенных доз и объемов облучения, постлучевых pеакций и осложнений, гистологических форм опухолей, развившихся в зоне облучения. Анализировались личный, семейный и гинекологический анамнезы, сопутствующие заболевания. Все больные имеют морфологическое подтверждение диагноза. Для установления первичной множественности использовались критерии Петрова Н.Н. (1947, 1961). При обработке материала применялась классификация Абдурасулова Д.М. и Никишина К.Е. (1968) по последовательности возникновения опухолей: метахронные, синхронные, метахронно - синхронные и синхронно - метахронные. Частота постлучевых первично-множественных злокачественных опухолей составляет 0,34-0,52% всех онкологических больных (Fehr P.E.e.a.

199

1974; Czesnin K.e.a. 1978). Развиваются постлучевые опухоли в среднем через 10-15 лет после лучевого воздействия (Орлова А.Л., 1974; Гусева Л.И. с соавторами, 1981; Castra E.B.e.a. 1973; Rushforth G.F. 1974; O’Connor T.W. 1979). Как видно из вышесказанного, для реализации канцерогенного воздействия необходим довольно длительный промежуток времени (Орлова А.Л., 1974; Гусева Л.И. с соавторами, 1981; Takahashi T.e.a. 1975). Одним из факторов, говорящих о повышенной чувствительности больного к ионизирующему излучению и о риске развития постлучевой злокачественной опухоли, может быть ранняя или неадекватная лучевая реакция в процессе гамма-терапии. Castra E.B.e.a. (1973) у 58% больных с постлучевым раком прямой кишки наблюдали явления лучевого ректита во время лечения шейки и тела матки. Ihaka T.e.a. (1983) считают, что у больных ретинобластомой и пигментной ксеродермой имеется генетическая предрасположенность к лучевому раку. Suemasu K.e.a. (1976) наблюдали 6 женщин с множественными злокачественными опухолями половых органов, которые в момент ядерного взрыва в Хиросиме находились на расстоянии 0,8-2 километра от его эпицентра, в результате чего одномоментно получили дозы от 0,25 до 4,15 Грей. В постлучевом периоде часто встречаются саркомы, лейкоз, рак прямой кишки и мочевого пузыря (Даниель-Бек К.В. с соавторами, 1970; Зисман И.Ф., Кириченко Г.Д., 1978; Шишкин И.П., 1984; Castra E.B.e.a. 1973; Kataki G.e.a. 1982; Kapp D.S.e.a. 1983). Покровская Н.Н. с соавторами (1983) считают, что иммунодепрессия, развивающаяся во время лечения первой опухоли, является одной из причин развития метахронных постлучевых первично-множественных опухолей. Мы полностью разделяем это мнение. В онкологической практике широко используются цитостатические препараты, которые в подавляющем большинстве являются мощными канцерогенами. Эффективность лекарственного лечения злокачественных опухолей возрастает, увеличивается длительность жизни больных, что позволяет проявиться канцерогенному действию цитостатических препаратов. Reimer R. (1982) считает, что развитие второй опухоли у больных, получавших цитостатическую терапию, одно из осложнений химиотерапии. По данным Greene M.e.a.(1982) первично-множественные опухоли развились у 0,11% больных после химиотерапии. Максимальным канцерогенным действием обладают, по мнению авторов, мелфалан и хлорамбуцил. Zaalberg J.e.a. (1982), Klein F.A.e.a. (1983) наблюдали фибросаркомы, развившиеся после интенсивной химиотерапии. Вторые злокачественные опухоли, развивишиеся после успешного лечения лейкоза наблюдали Mosijczuk A.D.e.a. (1981), Wündisch G.F.e.a. (1982), Lampert (1982). Лейкоз, индуцированный цитоститической терапией мелкоклеточного рака легких диагностировали Vogelzang N.e.a. (1982), Mukherji B.e.a. (1983), Iacqnillat M.e.a. (1983) считают, что злокачественные опухоли, развившиеся на фоне полихимиотерапии, обладают большей злокачественностью, чем другие. В последние годы в литературе появились публикации о первичномножественных опухолях, развившихся на фоне комбинированного лечения (Еремина Л.А. с соавторами, 1983). В результате двойного канцерогенного и иммунодепрессивного воздействия при комбинированном химиолучевом лечении риск развития индуцированных опухолей выше, чем при каждом из этих методов лечения отдельно (Reimer R. 1982). Часто индуцированные опухоли наблюдаются после химиолучевого лечения лимфогранулематоза, что обусловлено с одной стороны длительным и интенсивным лечением с

200

применением цитостатиков и гамма-терапии с облучением большого объема тканей и костного мозга в течении длительного периода с подведением значительных доз, с другой - относительно благоприятным прогнозом (Покровская Н.Н. с соавторами, (1983); Шишкин И.П., (1984); Pekic B.e.a. (1981). Часто второй неоплазмой является лейкоз (Белугина З.Т. с соавторами, (1975). По данным Lederlin P.e.a. (1982), вторичные лейкозы после комбинированного лечения протекают очень злокачественно (пролечено 15 больных). Среди первично-множественных злокачественных опухолей особый интерес вызывают опухоли, развившиеся после лучевой терапии на фоне воздействия ионизирующего излучения, особенно опухоли, развившиеся в зоне облучения после лучевого лечения рака женских половых органов. В последние годы наблюдается ярко выраженная тенденция к росту удельного веса лучевой терапии в лечении злокачественных новообразований и увеличению ее интенсивности. Установлено, что канцерогенный эффект облучения начинается с перестройки на внутриклеточном уровне непосредственно после радиационного воздействия, а проявляется в отдаленном постлучевом периоде, способствуя развитию злокачественных опухолей в зоне и вне зоны облучения. К настоящему времени в отечественной и мировой литературе накопилось достаточное количество наблюдений развития метахронных опухолей после проводимой ранее лучевой терапии, но они, как правило, носят единичный характер или основаны на анализе малочисленных групп больных. Зисман И.Ф. и Кириченко Г.Д.(1978) сообщают о 21 больной, у которых после лучевого лечения рака шейки матки, эндометрия и молочной железы развились злокачественные опухоли в зоне облучения с интервалом 12,1 ± 1,4 года. Большой клинический материал по этому вопросу представлен в монографии Бохмана Я.В.(1989). Автор отмечает, что у многих больных возникновению второй опухоли при метахронном развитии предшествовали длительно существующие хронические ректиты. Во всех наблюдениях автором отмечено превышение оптимальных суммарных доз в точках А и R. Дистанционное облучение не увеличивает опасности возникновения метахронного рака с локализацией второй опухоли в прямой кишке. Основную роль играет превышение оптимальных нагрузок от внутриполостного облучения и развитие в последующем постлучевых ректитов. По данным Бохмана Я.В. в постлучевом периоде после лечения рака шейки матки у 36 больных развился рак влагалища при превышении оптимальных доз. У 22 больных имели место индуцированные облучением опухоли эндометрия при среднем интервале 10,4 года. Нами проведен ретроспективный анализ 298 историй болезни больных с метахронными и метахронно синхронными опухолями шейки матки, эндометрия и влагалища. Им проводилась лучевая терапия, как самостоятельно, так и в комбинации с хирургическим лечением. У 41 больной развились опухоли в зоне облучения, что составляет 13,8%. К общей популяции больных раком женских половых органов, лечившихся в Челябинском областном онкологическом диспансере за период с 1969 по 1998 годы (11318 больных) эта величина

201

составила 0,3%. К популяции больных, получавших лучевую терапию ( 8466 больных ) этот показатель равен 0,5%. Развитие второй злокачественной опухоли в зоне облучения в какой-то мере можно связать с облучением по поводу первой опухоли. По нашим данным сроки появления второй опухоли колебались в значительных пределах - от 6 до 32 лет при среднем интервале 10,9 ± 1,2 года. t = 2. По данным литературы интервал составляет 9 - 17 лет. Ретроспективно нами исследовались факторы, способствующие развитию злокачественных опухолей в зоне облучения после лучевого лечения первой опухоли. С этой целью изучались: локализация первой опухоли, методы лучевой терапии, суммарные и очаговые поглощенные дозы, активность источников излучения, объем облучаемых тканей, индивидуальная чувствительность органов и тканей к облучению. Изучались ранние лучевые реакции и поздние осложнения, сопутствующие заболевания. Лучевое лечение рака женских половых органов проводилось путем дистанционной, внутриполостной и сочетанной лучевой гамма - терапии. Дистанционная гамма - терапия проводилась на аппаратах "Рокус - М" и "Луч 1" в режиме статики и секторного качания. Внутриполостная гамма - терапия проводилась с использованием источников Со-60 низкой активности - ручноe введение и на шланговых аппаратах «Селектрон-ЛДР» и "Агат - В" по принципу remote afterloading с источниками высокой удельной активности. При планировании лучевой терапии мы пользовались системой ВДФ, позволяющей оценить толерантность тканей к лучевому воздействию и прогнозировать возникновение лучевых осложнений. 204 больным метахронным и метахронно-синхронным раком с локализацией первой опухоли на шейке матки проведена лучевая терапия. У 161 (78,9%), из них, она применялась как самостоятельный метод лечения и у 43 (21,1%) - как часть комбинированного лечения. У 142 (69,6%) больных применялась сочетанная лучевая гамма-терапия с использованием аппарата " Агат-В ". Злокачественные опухоли в зоне облучения развились у 17 (12,0 %) больных. 45 (22,1%) больным применялось ручное введение источников низкой удельной активности. Злокачественные опухоли в зоне облучения развились у 8 (17,8%) больных. 17 (8,3%) больным проводилась дистанционная рентгенотерапия и внутриполостная гамма-терапия источниками низкой удельной активности. Злокачественные опухоли в зоне облучения развились у 3 (17,6%) больных. Таким образом, при лучевом лечении рака шейки матки злокачественные опухоли развивались при всех видах лучевой терапии, несколько чаще - при сочетанной лучевой гамма-терапии с использованием источников Со-60 низкой удельной активности. При глубокой рентгенотерапии у 17,6% больных развились опухоли в зоне облучения, что можно объяснить повторными курсами лучевой терапии. Опухоли, развившиеся в зоне облучения, локализовались в эндометрии (4), прямой кишке (19), влагалище (1), вульве (1), имели место мягкотканные (2) и костные (1) саркомы. Из 204 больных первично - множественным раком с локализацией первой опухоли на шейке матки злокачественные опухоли в зоне облучения в постлучевом периоде развились у 28 (13,7%), что составляет 0,5% от популяции больных раком шейки матки (6015 больных). Лучевая терапия при раке эндометрия проведена 86 больным. 35 (40,7%), из них, - сочетанная лучевая гамма-терапия и 51 (59,3%) - в комбинации с

202

хирургическим лечением. 53 (61,6%) больным проводилась сочетанная лучевая гамма-терапия с использованием внутриполостного облучения на аппарате "Агат - В". Злокачественные опухоли в зоне облучения развились у 6 (11,3%) больных. 26 (30,2%) больным проведена сочетанная лучевая гамма - терапия с внутриполостным компонентом по принципу ручного введения источников низкой удельной активности. У 4 (15,4%) больных в зоне облучения образовались опухоли. Дистанционная гамма-терапия проведена 4 (4,7%) больным. У 1 (25,0%) больной развилась злокачественная опухоль в зоне облучения в связи с трехкратным облучением по поводу рецидива заболевания. 3 (3,5%) больным проведена глубокая рентгенотерапия и внутриполостная гамма-терапия источниками низкой удельной активности. Опухоли в зоне облучения не развились. Злокачественные опухоли в зоне облучения при лучевом лечении рака эндометрия развились у 11 (12,8%) больных и локализовались в шейке матки (6), в прямой кишке (3), развились мягкотканные (1) и костные саркомы (1), что от общей популяции больных раком эндометрия ( 2421 больная ) составляет 0,4%. При раке влагалища сочетанную лучевую гамма-терапию с использованием внутриполостного компонента на аппарате "Агат - В" получили 5 (62,5%) больных. Опухоли в зоне облучения развились у 1 (20,0%) больной. Сочетанная лучевая гамма-терапия с использованием внутриполостного компонента ручным введением источников низкой активности проведена 3 (37,5%) больным. Опухоли в зоне облучения развились у 1 (33,3%) больной. Опухоли в зоне облучения развились у 2 (25,0%) больных и локализовались в шейке матки (1) и во влагалище (1). Высокий процент злокачественных опухолей в зоне облучения при раке влагалища (25,0%) можно объяснить малым числом наблюдений и высокими дозами, подводимыми к очагу при лучевой терапии. Злокачественные опухоли в зоне облучения развивались после лучевого лечения рака шейки матки (13,7%), эндометрия (12,8%) и влагалища (25,0%) Таким образом, злокачественные опухоли в зоне облучения при сочетанной лучевой гамма-терапии с использованием внутриполостного компонента на аппарате " Агат - В " развилось у 24 (12,0%) больных пpи сpеднем интеpвале 11,9±1,4 года. При использовании внутриполостного компонента ручным введением источников - у 13(17,6%) больных пpи сpеднем интеpвале 10,9±1,2 года. При дистанционной гамма-терапии - у 1 (25,0%) больной пpи сpеднем интеpвале 10,1±1,2 года. При глубокой рентгенотерапии у 3 (15,0%) больных пpи сpеднем интеpвале 9,8±1,1 года. Наибольший интервал (11,5±1,4 года) был при сочетанной лучевой гамма-терапии с внутриполостным компонентом по принципу remote afterloading. Таким образом, опухоли в зоне облучения развивались при всех методах лучевой терапии. Ряд авторов считает, что основное повреждающее действие ионизирующей радиации проявляется при внутриполостном компоненте облучения. Наши данные, в основном, соответствуют литературным. Злокачественные опухоли в зоне облучения развиваются как при высокой, так и при низкой активности источников излучения. В основном очаговые дозы и величина фактора ВДФ не превышали толерантные. 10 (24,4%) больным проводились повторные (двукратные и даже трехкратные) курсы лучевой терапии в связи с рецидивом злокачественной опухоли. У всех 10 больных было превышение суммарных толерантных доз.

203

Необходимо отметить, что несмотря на применение толерантных доз при лечении рака шейки матки и эндометрия использовались высокие суммарные дозы, оказывающие повреждающее действие на клетки опухоли и окружающих здоровых тканей, способствующие развитию реакций и осложнений, а в дальнейшем развитию злокачественных опухолей в зоне облучения. Внутриполостное облучение считают основным фактором, способствующим развитию злокачественных опухолей в зоне облучения. Нельзя не принимать во внимание и данные некоторых авторов, что при облучении в режиме секторного качания и при лечении на шланговом аппарате " Агат-В " вполне возможно расхождение между расчетными и реальными величинами лучевых нагрузок на прямую кишку. Проблема лучевого канцерогенеза чрезвычайно сложна и многогранна. Установлена выраженная бластомогенная эффективность всех видов ионизирующего излучения. Ионизирующее излучение не вызывая в ранние сроки видимых функциональных и морфологических нарушений в организме, в отдаленные сроки может повышать частоту злокачественных опухолей. Опухоли могут возникать во всех органах и тканях. Их локализация определяется местом поглощения лучевой энергии, дозой и радиочувствительностью тканей. Не существует специфических новообразований, характерных для радиационного канцерогенеза. При локальном гамма облучении могут развиваться опухоли молочных желез, легких, кишечника, кожи, костей, мягких тканей. Они возникают в пределах облученных тканей. При лучевом лечении злокачественных опухолей ионизирующее излучение наряду с воздействием на опухоль, воздействует и на окружающие здоровые ткани, вызывая в них функциональные и анатомические изменения, приводя к развитию ранних реакций и поздних осложнений. Бардычев М.С., Цыб А.Ф. (1985) к лучевым реакциям относят изменения, развившиеся в процессе лучевой терапии или в первые три месяца после ее воздействия. При ретроспективном анализе трудно дать точную оценку ранним реакциям и тем более применить какую-либо классификацию, однако нами пpедпpинята попытка оценить и этот фактоp. Реакции оценивались по историям болезни больных при лучевой терапии первой опухоли, а также из анамнеза истории болезни больных со второй опухолью, развившейся в зоне облучения. Среди 41 больной с опухолями, развившимися в зоне облучения у 32 (78,0%) наблюдались лучевые реакции. Среди них - лучевой эпителиит влагалища и шейки матки выявлен у 16 (39,0%) больных, у 4 (9,8%) - дерматит. У 9 (21,9%) больных лечение осложнилось лучевым ректитом, у 3 (7,3%) - циститом. В литературе есть указания, что у больных с лучевыми реакциями риск развития поздних осложнений в 2,5 раза выше, чем при их отсутствии. Ряд авторов указывают, что частота ранних лучевых реакций не зависит от суммарной дозы облучения. Поэтому можно предположить, что ранние лучевые реакции могут в определенной степени служить показателем индивидуальной радиочувствительности нормальных тканей. ВДФ определяет риск возникновения лучевых осложнений, но не указывает на вероятность их развития у каждого больного.(Габелов А.А., Жаринов Г.М.,1982, Жаринов Г.М.,1986, Kaganla, 1979). Таким образом, возможно, ранние лучевые реакции указывают на повышенную индивидуальную чувствительность органов и тканей к

204

ионизирующему излучению. При повышенной радиочувствительности лучевые реакции развиваются при низких показателях ВДФ. Высокий процент ранних лучевых реакций (78,0%) у наших больных указывает на повышенную индивидуальную чувствительность тканей. К факторам, снижающим толерантность здоровых тканей к лучевому воздействию на 20 - 30 % относят молодой или старческий возраст, повышенную радиочувствительность организма при сахарном диабете, ожирении, истощении, аллергии. (Иваницкая В.И. с соавторами, 1988). Среди 41 больной 19 (46,3%) больных имели сопутствующую патологию. 8-гипертоническую болезнь, 7-ожирение, 4-сахаpный диабет. Принимая во внимание данные перечисленных выше авторов, вполне вероятно, у этих больных была понижена толерантность тканей к лучевому воздействию. Частым поздним осложнением в постлучевом периоде были ректиты (60,9%), фиброзы клетчатки (34,1%), циститы (21,9%), дерматиты (14,6%). В качестве контрольной группы взято 257 больных раком шейки матки и эндометрия, получавших лучевую терапию. Можно сказать, что поздние лучевые осложнения чаще развиваются у больных, у которых в последующем развиваются опухоли в зоне облучения. Количество постлучевых осложнений после лечения первой опухоли и при последующем развитии злокачественной опухоли в зоне облучения значительно превышает количество осложнений в контрольной группе. Постлучевые ректиты, фиброзы параметральной клетчатки и циститы являются наиболее частым осложнением лучевого лечения рака шейки матки и эндометрия, так как эти органы входят в зону облучения. Поздние лучевые осложнения после лучевой терапии первой опухоли и при развитии второй опухоли в зоне облучения развивались после лечения рака шейки матки (21,6%), эндометрия (19,8%) и влагалища (25,0%). Анализируя факторы, способствующие развитию злокачественных опухолей в зоне облучения можно заключить, что опухоли развиваются после всех методов лучевой терапии по поводу рака женских половых органов как при высокой, так и при низкой активности источников излучения. Только у 24,4% больных, возможно, было превышение толерантных доз в связи с повторными курсами облучения при рецидивах заболевания. 46,3% больных имели сопутствующую патологию, понижающую толерантность тканей к лучевому воздействию. У 78,0% больных наблюдались ранние лучевые реакции, которые по мнению ряда авторов указывают на повышенную чувствительность тканей к облучению. Мы не исключаем и роли поздних осложнений: постлучевых ректитов, язв, свищей в развитии опухолей в зоне облучения. Наиболее грозным осложнением является развитие лучевого рака или саркомы. В зоне облучения возникают более злокачественные опухоли по сравнению с общей популяцией рака женских половых органов. Из 41 больной у 3 (7,3%) в зоне облучения развились мягкотканные саркомы, у 2 (4,9%) саркомы костей, у 5 (12,2%) - недифференцированные раки, у 11 (26,8%) низкодифференцированные аденокарциномы, у 2 (4,9%) - слизистый рак низкой степени дифференцировки. В зоне облучения развиваются менее дифференцированные опухоли. Подобные данные о гистологическом стpоении опухолей, pазвившихся в зоне облучения в постлучевом пеpиоде пpиводят Зисман И.Ф. и Киpиченко Г.Е.(1978), Дмитрук И.М.(1980).

205

Приводим примеры развития злокачественных опухолей в зоне облучения: Больная У., 46 лет, история болезни № 1223, в 1977 году по поводу рака шейки матки Т2NХM0, эндофитной формы, влагалищно - параметрального варианта ( гистологическое заключение № 1245: плоскоклеточный ороговевающий рак ) получила сочетанное лучевое лечение с суммарными дозами в точке А 89,54 Гр., в точке В 52,32 Гр. Дистанционная гамма терапия проводилась на аппарате " Луч - 1 " с двух фигурных встречных полей размеpом 16 на 17 см. РОД в т. В 2 Гр. Облучение проводилось до дозы 10 Гр., затем с 4 наклонных разведенных полей 6 на 17 см с РОД в т. В 2 Гр. до дозы 38 Гр. в т. В и 21,2 Гр. в т. А. Суммарная доза на глубине 0,5 см с передних полей равна 42,92 Гр., с задних - 48,52 Гр. Внутриполостная гамма - терапия проводилась аппликационным методом с дозой в т. А 68,34 Гр., в т. В 14,35 Гр. Лучевое лечение осложнилось метроэндометритом. В раннем после лучевом периоде в верхней трети влагалища появилась лучевая язва, которая эпителизировалась через 1,5 года в результате местного лечения. В 1982 году в области заднего поля облучения ( на левой ягодице ) появилось быстрорастущее образование размером 1,5 на 1 см. Через 4 месяца оно достигло размеров 15 на 11 см. Больная обратилась в поликлинику Челябинского областного онкологического диспансера и была госпитализирована с подозрением на метастаз рака шейки матки в кости таза. При обследовании со стороны оpганов малого таза данных за pецидивы и метастазы не выявлено. В верхних квадрантах левой ягодицы на фоне лучевых изменений тканей определяется плотное, неподвижное, умеренно болезненное образование размером 15 на 11 см с участком размягчения в центре. При рентгенографии костей таза очагов деструкции не выявлено. Образование неоднократно пунктировалось, но в исследуемом материале была только кровь. Учитывая характер роста, локализацию опухоли, отсутствие признаков рецидива и отдаленных метастазов, поставлен диагноз метахронной первично - множественной злокачественной опухоли. 20.12.82 под интубационным наркозом произведено удаление опухоли. Опухоль серого цвета, 14 на 9 см, очень плотная, на разрезе с очагами некроза размером 8 на 7 см. Гистологическое исследование № 4356: полиморфная рабдомиосаркома с инфильтративным ростом в подкожную жировую клетчатку и окружающую мышечную ткань. Послеоперационный период осложнился нагноением раны, заживлением вторичным натяжением. Анализ данного наблюдения показал, что вторая опухоль (саркома) развилась через 7 лет после сочетанного лучевого лечения рака шейки матки с подведением общепринятых доз на очаг на месте лучевого фиброза подкожно - жировой клетчатки. На глубине 0,5 см дозы не превышали толерантной (60 Гр). Этот пример можно считать случаем развития злокачественной опухоли на месте лучевого фиброза. Больная И., 60 лет, история болезни № 5674, в 1976 году в онкологическом отделении городской больницы № 1 г. Миасса по поводу рака шейки матки Т3N0M0, смешанной формы, влагалищно-параметрального варианта ( гистологическое заключение № 2341: плоскоклеточный рак) получила курс глубокой рентгенотерапии в суммарной дозе 150 Гр., в точке В - 20 Гр. Позднее ( через 1 месяц ) был проведен курс внутриполостной гамматерапии аппликационным методом с дозами в т. А 83,24 Гр., в т. В 20,38 Гр. Лучевое лечение осложнилось ректитом, фиброзом клетчатки передней

206

брюшной стенки. Проводилось противовоспалительное лечение, рассасывающая терапия. В 1981 году появились жалобы на тенезмы, жидкий стул с примесью крови. В 1982 году обратилась в поликлиннику Челябинского областного онкологического диспансера. При ректороманоскопии диагностирован рак среднеампулярного отдела прямой кишки. Гистологическое заключение № 7866: аденокарцинома тубулярного строения средней степени зрелости. Произведена паллиативная операция: наложение противоестественного заднего прохода в связи с прорастанием опухоли в шейку матки, наличием метастазов опухоли на серозе сигмовидной кишки. Диагноз: первично- множественный метахронный рак. Рак шейки матки Т3N0M0 после сочетанного лучевого лечения в 1977 году. Рак среднеампуллярного отдела прямой кишки Т4N0M1. Выписана на симптоматическое лечение по месту жительства. Анализ наблюдения позволяет заключить, что у больной злокачественная опухоль прямой кишки развилась в зоне облучения на фоне лучевого ректита. В процессе лечения толерантные дозы не превышались. Повидимому, имела значение индивидуальная чувствительность больной. Ряд авторов среди факторов, способствующих развитию первичномножественных опухолей большое значение придают лучевой терапии, проводимой по поводу первой опухоли. В заключении необходимо отметить, что для характеристики опухолей, развившихся после лучевой терапии первой опухоли, нами проведен ретроспективный анализ 298 историй болезни больных метахронными и метахронно - синхронными опухолями женских половых органов, которым проводилась лучевая терапия как самостоятельно, так и в комбинации с оперативным лечением. У 41 (13,8%) развились опухоли в зоне облучения, что составляет 0,5% к общей популяции больных, получавших лучевую теpапию. По сравнению с общей популяцией первая опухоль у этих больных развивается в более молодом возрасте и диагностируется на более ранних стадиях. Средний интервал возникновения втоpой опухоли составляет 10,9 ± 1,2 года. Пpоводилась сочетанная лучевая теpапия с внутpиполостным облучением на аппаpате " Агат - В " по пpинципу remote afterloading и ручного введения источников низкой удельной активности, дистанционная гамматеpапия и глубокая pентгенотеpапия с внутриполостной гамма-терапией источниками низкой удельной активности. Опухоли pазвивались пpи всех видах лучевой теpапии. Суммаpные очаговые поглощенные дозы, в основном, не пpевышались. Только у 10 (24,4%) больных имело место пpевышение толеpантных доз в связи с двукpатным и тpехкpатным облучением по поводу pецидива. При лучевом лечении злокачественных опухолей ионизирующее излучение наряду с воздействием на опухоль, воздействует и на окружающие здоровые ткани, приводя к постлучевым реакциям и осложнениям. Ранние лучевые осложнения или реакции развивались в первые дни лучевого лечения и чаще проявлялись ректитом, циститом, дерматитом, эпителиитом влагалища. Считается, что при наличии ранних реакций поздние осложнения проявляются в 2,5 раза чаще. Ранние реакции указывают на повышенную индивидуальную чувствительность органов и тканей к лучевому воздействию.

207

Поздние лучевые осложнения развивались после лучевого лечения рака шейки и тела матки и проявлялись ректитами, циститами, фиброзами клетчатки, реже - постлучевыми язвами и свищами. Ретроспективный анализ не исключает роли поздних лучевых осложнений (ректитов, лучевых язв, свищей) в развитии злокачественных опухолей в зоне облучения. 19 (46,3%) наших больных имели сопутствующую патологию (сахаpный диабет, ожиpение, гипеpтоническую болезнь). Ряд авторов указывают на влияние сопутствующей паталогии на развитие постлучевых осложнений в связи со снижением толерантности тканей к облучению. Данные литературы и наши наблюдения позволяют считать причинами развития вторых злокачественных опухолей в зоне облучения при лучевой терапии рака женских половых органов использование высоких доз ионизирующего излучения, превышающих толерантность здоровых тканей, особенно при повторных курсах лучевой терапии при рецидивах заболевания ( у 10 - 24,4% больных ). При использовании толерантных по ВДФ доз при лечении больных раком шейки матки и эндометрия применялись высокие суммарные очаговые дозы, вызывающие повреждение здоровых тканей в области их максимального воздействия и способствующие развитию осложнений, а в последующем развитию опухолей в зоне облучения. Наиболее грозным осложнением считают развитие лучевого рака или саркомы. Злокачественные опухолей в зоне облучения развивались как при высокой, так и низкой активности источников излучения. Имеет значение время, прошедшее с момента облучения и индивидуальная чувствительность оpганов и тканей. Многообразие факторов, способствующих развитию злокачественных опухолей, в том числе и первично-множественных, затрудняет выбор основного из них. Не представляется возможным исключить ионизирующее излучение, как фактор, способствующий развитию второй, а иногда и третьей опухоли, особенно после лучевого лечения рака шейки матки и эндометрия, когда применяются высокие суммарные поглощенные дозы с облучением больших объемов костного мозга и мягких тканей. По мнению Зисмана И.Ф. и Кириченко Г.Д. ( 1978 ), в ряде случаев лучевая терапия, предпринимаемая для лечения первой опухоли является основной причиной возникновения второй самостоятельной опухоли как в зоне облучения, так и вне ее. По данным ряда авторов, вторая опухоль встречается почти одинаково часто в зоне облучения и в отдаленных органах. Ретроспективным анализом 298 историй болезни больных метахронным и метахронно-синхронным раком женских половых органов, получивших лучевую терапию по поводу первой опухоли у 30 (10,1%) установлено развитие злокачественных опухолей вне зоны облучения в отдаленных органах. По отношению к популяции больных, получивших лучевое лечение в Челябинском областном онкологическом диспансере за период 1969 - 1998 г ( 8466 человек ) злокачественные опухоли вне зоны облучения составляют 0,3%. Лечение проводилось по описанным выше методикам. Суммарные поглощенные дозы по ВДФ при лечении первой опухоли не превышали толерантные. Только у 3 больных с повторными курсами лучевой терапии при пересчете по ВДФ с учетом коэффициента перерыва наблюдалось превышение толерантных доз. У 11 больных вне зоны облучения развились третьи опухоли. Они локализовались - у 3 - в желудке, у 3 - в легком, у 3 - в ободочной кишке, у 2 - в молочной железе. Вторые опухоли развились при среднем интервале 3,6±1,1

208

года после лечения первой опухоли и локализовались в молочной железе (8), эндометрии (1), шейке матки (1), коже (1). Всем больным со второй опухолью проведено радикальное лечение, включая лучевую терапию. Из 200 больных после сочетанной лучевой гамма-терапии с использованием внутриполостного компонента на аппарате "Агат-В 2" опухоли вне зоны облучения развились у 17(8,5%) больных пpи сpеднем интеpвале 9,8±1,3 года. При сочетанной гамма-терапии с внутриполостным компонентом по пpинципу ручного введения источников Со-60 низкой удельной активности (74 больных) злокачественные опухоли вне зоны облучения развились у 7 (9,4%) при среднем интеpвале 9,2±1,3 года. При дистанционной гамма-терапии (4 больных) опухоли развились у 1 (25,0%) больной с интервалом 8,9±1,2 года. При глубокой рентгенотерапии и внутриполостной гамма - терапии (20 больных ) опухоли вне зоны облучения развились у 5 (25,0%) больных пpи сpеднем интеpвале 8,2±1,2 года. Высокий процент опухолей вне зоны облучения при глубокой рентгенотерапии можно объяснить особенностями этого метода лечения. Максимальный интервал ( 9,8±1,3 года ) наблюдался при сочетанной лучевой гамма-терапии с внутриполостным компонентом источниками высокой удельной активности, минимальный - при глубокой рентгено-терапии ( 8,8±1,2 года ). Результаты достоверны. t = 1,99. При раке шейки матки лучевая терапия проведена 204 больным. У 22 (10,8%) из них, развились опухоли вне зоны облучения, что составляет 0,4% к популяции больных раком шейки матки (6015 больных). Опухоли вне зоны облучения локализовались в молочных железах (3), желудке (8), легких (7), толстой кишке (4) при среднем интервале 8,8±1,3 года. Из 86 больных раком эндометрия, которым проводилась лучевая терапия, злокачественные опухоли вне зоны облучения развились у 8 (9,3%) при среднем интервале 8,4±1,4 года, что составляет 0,3% по отношению к популяции больных раком эндометрия (2421 больная). Опухоли локализовались в желудке (2), толстой кишке (5), легких (1). Дистанционный компонент облучения преследует целью одновременное лучевое воздействие на всю зону роста опухоли, включая первичный очаг, параметральную клетчатку и лимфатические узлы таза. При таком облучении, наряду с мягкими тканями облучается значительное количество костного мозга, в том числе, лонные, подвздошные кости, верхняя треть бедер, часть крестцовопоясничного отдела позвоночника. Дистанционное облучение вызывает в организме иммунодепрессию и может способствовать развитию опухолей вне зоны облучения. В литературе указывается на возможность развития опухолей вне зоны облучения после дистанционной гамма-терапии. Увеличение продолжительности жизни больных после лучевого лечения первой опухоли способствует реализации канцерогенного эффекта облучения в постлучевом периоде и, возможно, предопределяет развитие злокачественной опухоли. В развитии опухолей вне зоны облучения наряду с ионизирующим излучением не исключается роль и других факторов. Развитие рака толстой кишки у 5 больных после лучевого лечения рака эндометрия можно объяснить влиянием гормонального фактора. Бохман Я.В. (1989) отмечает частое метахронное сочетание рака эндометрия и молочной железы, как двух гормонозависимых опухолей. Бохман Я.В. (1989), Annegers J.F., Malkasian G.D.

209

( 1981 ) указывают на нередкое метахронное сочетание рака эндометрия и толстой кишки, не исключая гормонозависимость последней. Не исключается роль наследственного фактора. По нашим данным первично-множественные опухоли в общей популяции онкогинекологических больных составляют 5,2%, а при семейном раке - 10,8%. В развитии множественных опухолей не исключается роль и внешних факторов. Ионизирующее излучение, применяемое для лечения первой опухоли, вероятно, является одним из факторов, способствующих развитию злокачественных опухолей вне зоны облучения. Несмотря на то, что у 27 больных применяемые дозы не превышали толерантные, использовались высокие интегральные дозы облучения, оказывающие повреждающее действие на различные органы и ткани, весь организм в целом, способствующие иммунодепрессии при облучении значительных объемов костного мозга. Имеет значение рассеянное излучение (Рудеpман А.И. с соавторами-1961) и индивидуальная радиочувствительность организма и отдельных органов. В развитии второй и третьей опухоли на наш взгляд имели значение и сопутствующие заболевания, снижающие толерантность тканей к лучевому воздействию, которые диагностированы у 16 больных. У 9 -ожирение, у 3 сахарный диабет, у 4 - гипертоническая болезнь. Ряд авторов считают, что эти заболевания снижают толерантность тканей к лучевому воздействию. Вызывает интерес вопрос о локализации опухоли вне зоны облучения в отдаленных органах. Из 30 больных у 10 (33,3%) вторая опухоль локализовалась в желудке, у 8 (26,7%) - в легком, у 9 ( 30,0%) - в толстой кишке. Локализация злокачественных опухолей в этих органах не совсем типична для солитарных опухолей у женщин. Зисман И.Ф. и Кириченко Г.Д.(1978) указывают на высокий процент опухолей вне зоны облучения с локализацией в желудке, прямой и ободочной кишке. Приводим пример наших наблюдений: Больная Д., 68 лет, история болезни N 3201, поступила в Челябинский областной онкологический диспансер 20.10.83 с жалобами на боли в эпигастральной области, чувство переполнения в желудке. В 1974 году получила комбинированное лечение по поводу рака шейки матки TINXMO. Морфологическое заключение N 476-78 - плоскоклеточный неороговевающий рак. В 1977 году - комбинированное лечение по поводу рака правой молочной железы T2N0M0. В процессе лечения толерантные дозы не превышались. При осмотре в эпигастральной области пальпируется плотное, неподвижное образование. Периферические лимфоузлы не увеличены. Рентгенологически: желудок деформирован за счет сужения в нижней и средней трети; малая кривизна ригидна, укорочена. Стенки желудка в нижней и средней трети зазубрены. Перистальтика отсутствует. Заключение: инфильтративный рак средней и нижней трети желудка. В связи с появлением асцита у больной проведен лапароцентез. Цитологическое заключение асцитической жидкости N 7160: клетки недифференцированного рака. В связи с генерализацией опухолевого процесса выписана на симптоматическое лечение по месту жительства. В настоящем наблюдении у больной можно предполагать развитие опухоли вне зоны облучения после массивного облучения мягких тканей и костного мозга. Двукратные куpсы лучевой теpапии по поводу рака шейки матки и молочной железы с интервалом в 4 года способствовали развитию опухоли вне зоны облучения - рака желудка, что, вероятно, обусловлено

210

подведением высоких доз ионизирующего излучения по поводу первых двух опухолей с вовлечением больших объемов костного мозга. Кроме лучевого фактора, возможно, имел место и гормональный, в развитии рака молочной железы. Возможно, имела место и иммунодепрессия после массивного лучевого воздействия. В заключении необходимо отметить, что из 298 больных раком женских половых органов, получавших лучевую терапию злокачественные опухоли вне зоны облучения в отдаленных органах в постлучевом периоде развились у 30 (10,1%) больных, что составляет 0,3% к общей популяции больных получавших лучевую терапию (8466 человек). Средний интервал между первой и второй опухолью составил 3,6±1,1 года, между первой и третьей - 9,8±1,3 года. Дистанционная и сочетанная лучевая гамма-терапия подводились в толерантных дозах. У всех 30 больных не исключается превышение толерантных доз по ВДФ. 1) У 3 больных было превышение толерантных доз с пересчетом по системе ВДФ. Злокачественные опухоли вне зоны облучения развились при всех видах лучевой терапии. 2) В развитии третьей опухоли (11 больных) имели значение лучевое лечение первой и второй опухоли. 3) У 16 больных развитию второй опухоли способствовали сопутствующие заболевания, снижающие толерантность тканей к лучевому воздействию (ожирение, сахарный диабет, гипертоническая болезнь). Обращает на себя внимание локализация второй опухоли в отдаленных органах. У 33,3% злокачественные опухоли вне зоны облучения локализовались в желудке, у 26,7% - в легком, у 30,0 - в толстой кишке. Такие локализации нетипичны для солитарных опухолей у женщин. Многообразие факторов, способствующих развитию первичномножественных опухолей значительно затрудняет выбор основного из них. По нашим данным и основываясь на данных литературы фактор ионизирующего излучения играет определенную роль. Несмотря на толерантные дозы лучевой терапии у большинства больных, интегральные дозы оставались высокими и оказывали повреждающее действие на различные органы и ткани и на весь организм в целом, способствуя развитию иммунодепрессии при облучении значительных объемов костного мозга. Рассеянное излучение и индивидуальная радиочувствительность различных органов и тканей также способствовали развитию злокачественных опухолей вне зоны облучения. Таким образом, из 298 больных метахронными опухолями у 30 (10,1%) развитие второй или третьей злокачественной опухоли в какой-то мере можно связать с лучевой терапией по поводу первой и второй опухоли. При наблюдении за онкологическими больными в постлучевом периоде следует учитывать, что вторые и третьи опухоли могут возникать не только в зоне облучения, но, возможно, и в отдаленных от нее органах.

Глава 14. Офтальмоонкология: организация службы и пути ее совершенствования (Глава написана совместно с д.м.н., профессором Пановой И.Е.).

211

Традиционно, офтальмоонкологическая помощь оказывается больным в общей лечебной глазной сети, либо офтальмоонкологических центрах, расположенных на базе глазных научно-исследовательских институтов и клиник. Рост онкологической заболеваемости, в том числе и со стороны органа зрения, увеличение частоты распространенных форм онкологической патологии требуют комплексного подхода к диагностике и лечению данной категории пациентов. Выполнение необходимого объема диагностического исследования, оказание многокомпонентного лечения с использованием современных технологий, диспансеризация больных с новообразованиями органа зрения в условиях общей глазной сети представляет определенные сложности. Трудное социально-экономическое положение населения, нередко, не позволяет выехать за пределы своего региона. Все это послужило основанием для организации в Челябинской области офтальмоонкологической службы на базе областного онкологического учреждения. Офтальмоонкологический центр областного онкологического диспансера организован приказом Главного управления здравоохранения администрации Челябинской области в январе 1999 г., идея его создания принадлежит заведующей кафедрой офтальмологии Уральской государственной медицинской академии дополнительного образования профессору Л.Н.Тарасовой. В своем развитии центр постепенно совершенствовался и на сегодняшний день он представлен глазным консультативным кабинетом, 20-ти коечным специализированным отделением; в нем работают 3 врача офтальмоонколога, онколог-отоларинголог, радиолог, химиотерапевт, пластический хирург. Центр органично вплетается в структуру всего диспансера и имеет все возможности для использования различных современных методов диагностики (ультразвукового исследования, допплерографии, компьтерной томографии, морфологического исследования) и лечения (лучевая терапия на аппаратах РОКУС-М, Агат -, линейные ускорители ф.Филлипс SL-20, SL-15, нейтронная терапия, брахитерапия). Процент злокачественных опухолей глаза по отношению ко всему числу злокачественных опухолей составляет по данным различных авторов от 3 до 4,3%. По данным Челябинского областного онкологического диспансера больные со злокачественными опухолями органа зрения составляют 3% и 5% соответственно от общего числа больных со злокачественными и доброкачественными новообразованиями других локализаций. Структура офтальмоонкологической патологии г.Челябинска и области по обращаемости представлена превалированием опухолей придаточного аппарата глаза и конъюнктивы- 67%, среди которых наиболее часто диагностированы базально-клеточный и плоскоклеточный рак (32%), доброкачественные эпителиальные новообразования век (37%), невусы (11%), реже - меланомы (1,5 %), гемангиомы (0,5%), прочие . Актуальность проблемы базально-клеточного рака кожи определяется увеличением заболеваемости, трудностью диагностики и выбора тактики лечения [Анищенко И.С., Важенин А.В., 2000]. Заболеваемость базальноклеточным раком кожи по обращаемости в г. Челябинске составляет 47,7, в области - 30 больных на 100 000 населения. Наиболее часто опухоль локализуется на голове и шее (81%). Согласно нашим данным, заболеваемость базально-клеточным раком вспомогательного аппарата (веки, параорбитальная область) составляет 4,5 на 100 000 населения (12,5% всех базалиом, локализующихся на голове и шее).

212

Большой клинический материал позволил нам изучить особенности клинического течения базально-клеточного рака вспомогательного аппарата глаза. Наиболее часто заболевание выявляется у женщин (69%), в возрасте старше 50 лет (89%), реже - в 40-49 лет (8,8%). Впервые процесс верифицирован у 184 (91%) больных, рецидивы заболевания имели место у 18 (9%) пациентов, возникали в различные сроки (от 8 месяцев - до 23 лет) после близкофокусной рентгенотерапии, хирургического лечения, криодеструкции, либо сочетания этих методов. Базально-клеточный рак окулярной локализации локализовался преимущественно в области нижнего века (57,5%), внутреннего угла глазной щели (22,1%), реже - на верхнем веке (12%) и у наружного угла глазной щели (4,2%). У 4,2% пациентов опухоль распространялась на верхнее, нижнее веко и параорбитальные структуры. Наиболее часто встречались узелковая (46,5%), разъедающе-язвенная (39,5%), реже - плоскостная (9,5%), разрушающая (2,5%), пигментная (1,5%) и склеродермоподобная (0,5%) клинические формы. Узелковая форма имела вид безболезненного узелка диаметром от 5 до 25 мм бело-розового цвета на широком основании. Образование (в 71% случаев) локализовалось на нижнем веке и отличалось хорошо развитой сосудистой сетью. Биомикроскопически выявлялся феномен стеаринового просвечивания и жемчужные узелки. В редких случаях опухоль распространялась на конъюнктиву век в виде проминирующего узла . Разъедающе-язвенная форма базально-клеточного рака клинически представлена язвой размерами от 7 до 53 мм с четко очерченным, приподнятым краем в виде вала и дном, покрытым геморрагическими корочками. Наиболее часто она располагалась на нижнем веке (51%) и у внутреннего угла глазной щели (34,2%). Плоскостная форма базалиомы биомикроскопически выглядела в виде пятна округлой или овальной формы размерами от 3 до 10 мм с тонким краем, состоящим из мелких узелков. Образование у 86% локализовалось на интермаргиналльном крае. Разрушающая форма опухоли отличалась распространением ulcus terebrans вглубь с поражением мягких тканей, костных структур орбиты и параорбитальной области, размеры ее составляли от 7 до 90 мм. Пигментная форма диагностирована у 1,5% больных в виде узелка буроватокоричневого цвета размерами от 8 до 13 мм и локализовалась во внутреннем и наружном углах глазной щели. Склеродермоподобная форма окулярной локализации выявлена только у одного пациента, располагалась в области наружного угла глазной щели и имела вид плотной белесоватой бляшки размерами 14х15 мм с приподнятыми валикообразными краями и западением в центре. Диагностика базально-клеточного рака придаточного аппарата глаза проводилась на основании результатов клиники и данных цитологического исследования. Расхождение заключений цитологического и гистоморфологического исследования операционного материала имело место в 7% случаев и наблюдалось при узловой форме базалиомы. Гистологические типы базально-клеточного рака придаточного аппарата глаза, согласно классификации Апатенко А.К. (1973) изучены нами у 85 пациентов. Установлено, что наиболее часто встречались недифференцированные формы опухоли (69%). Исследуя параллели между клиническими и гистологическими вариантами данной опухоли, мы

213

установили, что солидный тип преобладал при узелковой (67%) и разъедающеязвенной (72%), а солидно-аденоидный – при разрушающей (50%) форме. Анализируя особые гистологические типы (склеродермоподобный, фиброэпителиальный), следует отметить, что у 67% пациентов этой группы имела место глубокая степень инвазии (Т4N0M0) подлежащих тканей. В лечении базально-клеточного рака кожи применяются различные методы: лучевые, хирургические, криовоздействие, системная и локальная химиотерапия [Ежова М.Н., 1998]. Сложность анатомического строения век и параорбитальной области, особенности клинического течения и разнообразие морфологической картины определяют трудности выбора метода лечения, возможности неизлеченности процесса и возникновения рецидивов. Нами обоснован и применяется дифференцированный подход к лечению базальноклеточного рака вспомогательного аппарата глаза. Традиционным методом лечения базально-клеточного рака кожи является близкофокусная рентгенотерапия [Анищенко И.С., Важенин А.В., 2000, Ежова М.Н., 1998]. До организации работы офтальмоонкологического центра ежегодно 220-300 пациентов с базалиомами век и параорбитальной области получали лучевое лечение в различных отделения лучевой терапии города и области. Отсутствие консолидации работы офтальмологов и радиологов, нередко, приводило к необоснованности назначения лечения, неадекватным дозам и методам лучевого воздействия, возникновению постлучевых осложнений и рецидивов. Анализ рецидивов базалиом век после лучевой терапии показал, что они наблюдались у 13,7% больных (преимущественно женщин), локализовались на труднодоступных зонах - интермаргинальном пространстве (47%), во внутреннем углу глазной щели (36,8%), реже - в области наружного угла глазной щели (10,5%) и на коже нижнего века (5,3%). Клинически у данной группы больных преобладала разъедающе-язвенная форма базально-клеточного рака (63%), статистически достоверно чаще верифицированы солидноаденоидный (26,3%) и солидно-пилоидный (15,7%) гистологические варианты опухоли. Это позволило нам обосновать следующие противопоказания к проведению близкофокусной ренгенотерапии: разъедающе-язвенная форма, локализация на интермаргинальном крае, во внутреннем углу глаза и смешанный гистологический вариант. Осложнения лучевой терапии в виде постлучевой окклюзии слезно-носовых путей, рубцовых деформаций век, синдрома «сухого глаза», и даже субатрофии глазного яблока имели место у 17% больных, получивших лечение в предыдущие годы и потребовали дополнительной медикаментозной и хирургической коррекции. За период с 1998 - 2000 гг. в ООД г. Челябинска близкофокусная рентгенотерапия проведена 82 пациентам с базально-клеточным раком кожи век. Методика облучения была традиционной - аппарат РТА02 при условиях РИК-10, фильтр АСМА-0,5, мощность дозы в воздухе 440, 1 - 40; разовая дозы 2 Гр, СОД до 50-55 Гр. Обязательным условием проведения близкофокусной рентгенотерапии при локализации опухоли в проекции слезно-носовых путей является дренирование мононитью слезно-носовых канальцев на весь период облучения до стихания выраженной лучевой реакции. Хирургические вмешательства выполнены нами у 82% больных с базальноклеточным и плоскоклеточным раком вспомогательного аппарата глаза. Выполнение радикального хирургического вмешательства у офтальмоонкологических больных, нередко, приводит к возникновению

214

значительных по размеру дефектов тканей и требует реконструктивнопластического этапа. Трудность выбора восстановительной операции определяется сложностью анатомо-топографического строения органа зрения, стремлением сохранить функции и достигнуть удовлетворительного косметического эффекта [Харлап С.И., 1999]. Наличие в офтальмоонкологическом центре пластического хирурга позволяет обеспечить радикальность операции, выполнить реконструктивно-восстановительное пособие любой категории сложности и получить максимальный эстетический результат. Оперативное вмешательство у больных с базально-клеточным и плоскоклеточным раком придаточного аппарата глаза выполнялось под местной анестезией, реже - общим обезболиванием, его радикальность обеспечивалась удалением опухоли в пределах здоровой ткани. При узловых формах базалиом размерами до 2-3 см, локализующихся в пределах кожи выполнялось иссечение опухоли с одномоментной кожной пластикой (свободным полнослойным лоскутом с противоположного века или транспозиционным лоскутом на питающей ножке). Наиболее сложной задачей является лечение пациентов с распространенными формами базально-клеточного и плоскоклеточного рака. Обширность поражения с вовлечением в процесс смежных областей, отсутствие отдаленных метастазов послужили основанием выполнения расширенных оперативных вмешательств - экзентерации орбиты, удаления век, костных стенок орбиты. Одномоментно выполнялась пластика дефектов различными модификациями лоскутов: тарзоконъюнктивальным (с противоположного века ипсилатерального глаза), кожным (лепестковым, ротационным), мышечным (височной мышцей на питающей ножке), в ряде случаев - реваскуляризируемым ТКАМ-лоскутом. Следует отметить, что у 1/3 пациентов с базально-клеточным и плоскоклеточным раком получили комбинированное лечение проведением предоперационной лучевой терапии (35-40 Гр) и химиотерапии. Внутриглазные новообразования выявлены нами у 20% больных с опухолями органа зрения, среди них наиболее часто встречается меланома сосудистой оболочки глаза (83%) , реже – гемангиома сосудистой оболочки и радужки (2%), меланома (1%) и миома (2%) радужной оболочки. Невусы хориоидеи диагностированы нами у 12% пациентов с патологией заднего отдела глаза Актуальность проблемы внутриглазной меланомы определяется особой агрессивностью и злокачественностью данной опухоли, что представляет угрозу не только для зрения, но и для жизни больного [Бровкина А.Ф., 1993., Бровкина А.Ф., 1997, Колен А.А., 1952, Shields J.A. 1983.]. Сложности лечения обусловлены необходимостью многокомпонентного воздействия, что возможно лишь в условиях онкологической службы. Частота заболеваемости внутриглазной меланомой варьирует от 0,6 до 1,2 на 100 000 населения и имеет тенденцию к росту [Бровкина А.Ф. , 1997, Бровкина А.Ф., 1998]. По нашим предварительным данным, в Челябинской области частота заболеваемости внутриглазной меланомой по обращаемости составляет 1,1 на 100000 населения. За период с 1998-2001 г. под нашим наблюдением находилось 63 пациента с меланомой сосудистой оболочки, заболевание преимущественно диагностировано у женщин (59%), средний возраст составил 58,95,2 лет. Впервые выявленный процесс имел место у 68% больных, рецидивы – у 4,5%,

215

продолженный рост опухоли у 7% больных. Давность заболевания составляла от нескольких месяцев до 18 лет. Частота распределения больных по стадиям следующая: Т1N0M0 - 5%, T2-3N0M0 - 52%, T3-4N0M0 - 31%, T3-4N1M1 - .11%. В зависимости от стадии опухолевого процесса в лечении внутриглазных меланом используются 2 подхода: выполнение радикальных вмешательств энуклеация глазного яблока, экзентерация орбиты и органосохранные методы брахитерапия, наружное облучение, блокэксцизии, гипертермия, лазеркоагуляция [Бровкина А.Ф., 1997, Shields J.A., 1983] Локальное транссклеральное облучение опухоли (брахитерапия) является одним из высокотехнологичных методов в лечении меланом сосудистой оболочки. Приобретение комплекта офтальмоаппликаторов с изотопом Ru/Rh106, а так же наличие в онкологическом диспансере мощной радиологической службы и физико-технического отдела позволило нам внедрить и успешно использовать данный метод лечения. В течение 8 месяцев брахитерапия была выполнена у 18 больных с внутриглазной меланомой, в ряде случаев она сочеталась с лазеркоагуляцией (отграничивающей и разрушающей), выполненной на аргоновом и диодном офтальмокоагуляторах фирмы К.Caizz. Показаниями к проведению органосохранного лечения являлись размеры новообразования элевацией не более 7 мм и протяженность до 15 мм. Лазерная деструкция, как самостоятельный метод лечения опухоли проводилась лишь у 3 больных при проминенции опухоли до 3 мм. Показания к проведению брахитерапии, определение дозы облучения и расчет времени экспозиции осуществлялся совместно с радиологом и физиком онкологического учреждения. Доза на верхушке опухоли, как правило, составляла 100-120 Гр. Доставка офтальмоаппликатора из хранилища, его подшивание выполнялись с учетом всех правил радиационной безопасности. Операция (подшивание β -аппликатора) производилась под эндотрахеальным наркозом с использованием микрохирургической техники, диафаноскопии. В послеоперационном периоде больной переводился в радиологическое отделение, где его ежедневно осматривал офтальмолог. При необходимости на месте проводился ультразвуковой контроль соответствия аппликатора основанию опухоли. Удаление аппликатора осуществлялось в операционной под местной анестезией, в ряде случаев дополнительно с седатацией. Лучевая реакция различной степени выраженности имела место у всех пациентов и была купирована назначением симптоматических средств. В послеоперационном периоде нами проводился ультрасонографический контроль и оценка показателей скорости кровотока. Положительный эффект брахитерапии в виде снижения скорости кровотока до его полного отсутствия, резорбции опухоли наблюдался у 95% больных. Энуклеация глазного яблока выполнялась при размерах образования, превышающих допустимые для органосохранного лечения, а так же клинических признаках распада опухоли. Обязательными условиями для проведения хирургического вмешательства являлись: эндотрахеальный наркоз, использование микрохирургической техники. Стандартное глазное протезирование осуществлялось на 3-5 день после операции. Согласно нашим данным, у 11% больных с внутриглазной меланомой наблюдаются распространенные формы образования с прорастанием опухоли за пределы глазного яблока. Следует отметить, что у 2 больных этой группы в анамнезе имели место брахитерапия и блокэксцизия, выполненные соответственно 8 и 15 лет назад. И только проводимое в процессе

216

диспансерного наблюдения в офтальмоонкологическом центре обследование (офтальмоскопия с линзой Гольдмана, ультрасонографический мониторинг, компьютерная томография) позволили своевременно диагностировать рецидив опухоли и определить тактику лечения. Обширность поражения с вовлечением в процесс смежных областей, отсутствие отдаленных метастазов и удовлетворительное соматическое состояние послужили основанием выполнения у 8 пациентов с распространенными формами внутриглазной меланомы расширенных оперативных вмешательств - поднадкостничной экзентерации орбиты с сохранением век (3), без сохранения век (1), частичной экзентреации орбиты (4) с одномоментным реконструктивно-восстановительным этапом. Реконструктивная пластика дефектов выполнялась слизистой со щеки (4 больным), височной мышцей на питающей ножке (6 пациентам) и различными модификациями кожных лоскутов. Сроки наблюдения составили от 3-х месяцев до 3-х лет. Продолженного роста опухоли не выявлено, все пациенты живы. Иммунокоррекция реофероном назначена трем больным в связи с выявлением единичных метастазов в печень через 3-8 месяцев после операции. Паллиативное лечение – ДГТ проводилось 2 больным с увеальной меланомой T4N0M1 с целью снижения перифокальной воспалительной реакции и болевого синдрома. Частота опухолей орбиты среди всей офтальмоонкологической патологии составляет до 30%, доброкачественные и злокачественные новообразования встречаются в 31,3% и 25,3% случаев соответственно [Бровкина А.Ф., 1993; Beyer-Machule C.K., 1983]. По нашим данным опухоли орбиты диагностированы у 7,5% офтальмоонкологических больных, при этом наиболее часто встречаются опухоли слезной железы (плеоморфная аденома, аденокарцинома), гемангиома, реже – нейрогенные опухоли (глиома, менингиома, невринома зрительного нерва), врожденные кистовидные образования орбиты, лимфомы, злокачественная фиброзная гистиоцитома. У 1% пациентов имели место опухоли риносинуальной области с распространением в орбиту. В диагностике орбитальных опухолей широко применяются неинвазивные методы – ультразвуковые, компьютерная томография, термография, а так же тонкоигольная аспирационная биопсия и трепанобиопсия [Катькова Е.А. 1999, Пачес А.И., Бровкина А.Ф., Зиангирова Г.Г., 1980; Beyer-Machule C.K., 1983; Shields J.A., 1983; Shields J.A., Shields C.L., 1983]. Мы проанализировали информативность компьютерной томографии в диагностике различных опухолей органа зрения. За период 2000 г. в офтальмоонкологическом центре компьютерная томография проведена 55 больным с подозрением на офтальмоонкологическую патологию. Исследования выполнялись на аппарате Tomoscan-5000 (ф. Филлипс) с контрастным усилением (урографин, омнипак), шагом томографа 1-3 мм. Данный метод диагностики применен при заболевании орбиты (41 больной), подозрении на внутриглазное новообразование (14 пациентов). Совпадение клинического диагноза и заключений компьютерной томографии имело место у 79% пациентов с внутриглазной патологией. Наиболее сложными для интерпретации результатов компьютерной томографии явились гемангиома сосудистой оболочки и постконтузионное субретинальное кровоизлияние. Следует отметить, что гистоморфологический диагноз

217

энуклеированных глаз у преимущественного большинства пациентов подтверждал первоначальный клинический диагноз и коррелировал с данными инструментального исследования. При подозрении на опухоль орбиты клинический диагноз подтвержден данными компьютерной томографии у 88% пациентов и, лишь у 5 больных (12%) с различной патологией (менингиома, остеома, плеоморфная аденома, эндокринная офтальмопатия, миозит) имело место их несовпадение. Соответствие гистоморофлогического, клинического диагноза и заключений компьютерной томографии отмечено у 13 из 20 (65%) оперированных больных. Вместе с тем, следует отметить, что компьютерная томография применяется в условиях онкоцентра не только для диагностики и определения тактики хирургического лечения, но и для разметки, что является немаловажным в лучевой терапии. Основным методом лечения при опухолях орбиты является хирургический, комбинированное лечение получили 23% больных этой группы. Широкие возможности онкологического диспансера позволяют обеспечить оказание квалифицированной радиологической помощи данной категории пациентов – телегамматерапия, лучевая терапия на линейном ускорителе, в нейтронном центре. В последние десятилетие наблюдается увеличение больных с метастатическим поражением органа зрения, что обусловлено ростом онкологической заболеваемости и увеличением продолжительности жизни пациентов, получивших комбинированное лечение по поводу основного заболевания [Гришина Е.Е. 2000; Shields J.A., 1983]. По нашим данным, внутриглазные метастазы диагностированы у 1,5% офтальмонкологических больных, а скрининговые офтальмологические исследования у пациентов с раком молочной железы позволили выявить метастазы в сосудистую оболочку у 6,6% исследуемых. Внутриглазные метастазы в сосудистую оболочку и иридоцилиарную зону выявлены нами у больных с раком молочной железы (87%), легких и урогенитального тракта; средний возраст пациентов составил 49,56,2 лет. При первичном обращении к офтальмологу имели место жалобы на снижение зрения, диплопию, появление «завесы», искажение предметов и наличие пятна на одном или обоих глазах. Острота зрения варьировала от 0,1 до 0,8; исследование полей зрения выявило центральную, парацентральную скотому, сужение его границ. Внутриглазные метастазы при раке молочной железы наблюдались у пациентов, преимущественно в Т3-4N1Mх, реже – во Т2N1Mх стадии основного заболевания. При офтальмоскопическом осмотре в центральных, реже экваториальных отделах сетчатки выявлялись слегка проминирующие очаги крупных размеров (4-8 диаметров диска зрительного нерва), с нечеткими границами, желтовато-белого цвета, умеренным количеством отдельных пятнистых скоплений коричневого пигмента по типу «следов рыси», у половины пациентов выявлена вторичная отслойка сетчатки. При ультрасонографическом исследовании, проводимом на офтальмологическом аппарате А-В Scan-835 фирмы Champhry, в задних отделах глаза визуализировалась плюс- ткань неоднородной эхоструктуры, с проминенцией от 2 до 5,5 мм, протяженностью 7-16 мм, отслойка сетчатки определялась как 218

пленчатое образование, фиксированное у диска зрительного нерва, неподвижное, отстоящее от хориоидеи на 9-12 мм, распространенное до экваториальных отделов. Поражение органа зрения при первичном опухолевом процессе урогенитального тракта наблюдалось при раке почки Т1N0Mх и раке мочевого пузыря Т2N0Мх. Давность заболевания составляла от пяти месяцев до 3-х лет, возраст пациентов (мужчин) - 54 и 69 лет. Особенностями клинической картины метастатического поражения глаз при данной локализации первичной опухоли были: монолатеральное поражение, экваториальная локализация очагов с поражением нижне-наружных сегментов, большие размеры (около 8 диаметров диска зрительного нерва), серый цвет, выраженная проминенция и экссудативная реакция (вторичная пузыреобразная отслойка сетчатки). При ультрасонографическом исследовании визуализировалась плюс-ткань неоднородной эхоструктуры, с шириной основания 16,3-17,4 мм, проминенцией 8,1-9,8 мм, диффузным типом роста, наличием пленчатого неподвижного образования задних отделов глаза V-образной формы (отслойка сетчатки). Внутриглазные метастазы при первичном поражении легких диагностированы лишь у одной пациентки возрасте 63 лет, оперированной 8 лет назад по поводу первично-множественного рака легких с метастазами в лимфоузлы, средостения и хориодею обоих глаз: Т3N2Мх и получившей 5 курсов химиотерапии. Клиническими особенностями ВГМ были: билатеральное, обширное поражение 1-2 сегментов глазного дна, распространенность процесса от ДЗН до зоны экватора, наличие плоских очагов желтоватого цвета, диффузного и очагового скопления коричневого пигмента, отсутствие экссудативных проявлений. При ультрасонографическом исследовании визуализировалось плюс-ткань протяженностью до 20 мм высотой до 2,5-3 мм, диффузного типа в заднем полюсе глаза, распространяющаяся от ДЗН до экваториальных отделов. Наш небольшой клинический опыт свидетельствует о необходимости тщательного офтальмологического осмотра у онкологических больных, квалифицированного ультрасонографического исследования при подозрении на внутриглазные метастазы. Одной из актуальных проблем в офтальмоонкологии является оказание специализированной высокотехнологичной помощи детям с опухолями органа зрения. По предварительным данным, в г.Челябинске и области ежегодно выявляется 3-5 случаев ретинобластомы, единичные случаи злокачественных опухолей орбиты. Возможности онкологического диспансера, тесное взаимодействие в работе с детским гематологическим центром позволят нам осуществлять квалифицированную помощь детям с офтальмоонкологической патологией. Таким образом, создание офтальмоонкологического центра на базе областного онкологического диспансера позволяет осуществлять раннюю диагностику первичных и вторичных опухолей органа зрения, проводить многокомпонентное лечение, диспансеризацию данной группы больных, а так же оказывать квалифицированную офтальмологическую помощь пациентам с экстраокулярной онкологической патологией.

219

Глава 15. Лучевое лечение новообразований головного мозга. (Глава написана при участии А.С.Доможировой) Нейроонкология является одним из самых сложных разделов нашей специальности. Бытует мнение о малой перспективности лечения больных с опухолями головного мозга. Этим пациентам характерна глобальная медикобиологическая дезадаптация, быстрое и глубокое нарушение социального статуса Исторически пациенты с опухолями головного мозга лечились и наблюдались вне стен онкологических лечебных учреждений - в отделениях и институтах нейрохирургии. Пациенты же с вторичными метастатическими новообразованиями среди онкологов считались бесперспективными. Лишь в последние годы, благодаря многим факторам, не последним из которых является широкое внедрение компьютерной томографии, обеспечивающей качественно новый уровень диагностики этой патологии, возрос интерес к лечению нейроонкологических больных, при этом основной прогресс наблюдается именно в области радиационной онкологии (О.И.Щербенко, 1989). Это понятно, поскольку с одной стороны, наличие гематоэнцефалического барьера резко ограничивает перспективы и возможности полихимиотерапии, с другой особенности роста и анатомии головного мозга практически исключают возможность радикальных операций в онкологическом плане. Успехи комбинированных программ в значительной степени обусловлены разработкой, совершенствованием методов мультидисциплинарной терапии с использованием хирургического, лучевого, лекарственного лечения. Роль каждого из видов комбинированного лечения неоднозначна, определяется как видом новообразования, так и его локализацией, распространенностью. Так, за последнее время все чаще стали использоваться комбинированные программы лечения больных с опухолями головного мозга. В социальном плане наличие опухоли головного мозга приводит к высокой инвалидизации пациентов в активном трудовом возрасте, социальной дезадаптации при выраженной неврологической симптоматике и, в конечном итоге, к высокой летальности. Наша клиника занимается лечением нейроонкологических больных с 1988 г. в содружестве с нейрохирургическим отделением городской клинической больницы скорой медицинской помощи г. Челябинска, впоследствии - НИИ лазерной хирургии (директор – Член-корреспондент РАМН, д.м.н., профессор Арнольд Израилевич Козель), и с нейрохирургическим отделением областной клинической больницы № 1 (заведующий - к. м.н. Сергей Михайлович Бурнин ). По Челябинской области заболеваемость опухолями головного мозга и других неуточненных отделов нервной системы с 1990 по 2000 г.г. выросла в 2 раза: в 1990 году впервые выявленных 2,54, а в 2000 году – 5,06 на 100 тыс. населения. Количественная оценка частоты вновь регистрируемых новообразований головного мозга, весьма вариабельна, трудно судить о тенденциях роста, их

220

динамике. Недостаточно разработаны вопросы эпидемиологии данной патологии. Нет четких доказательств влияния травм, инфекций на возникновение опухолей головного мозга. Роль генетических предпосылок в их происхождении рассматривают лишь в отдельных публикациях (А.Г.Земская, Б.И.Лещтнский, 1985). На различных этапах изучения метастазирования в головной мозг специалисты в различные исторические периоды по-разному оценивали различные предрасполагающие факторы. Высказывались мнения о возможности связи с травмой, воспалительной патологией ЛОР-органов, оценивалась роль антииммунных процессов при многих воспалительных процессах в легких, бронхах. Важными факторами признавались наследственность, экология, иммунодефицитные состояния, беременность. Ряд известных заболеваний имеет риск необластического перерождения. В 1994 году в России на учете стояло 1.8 млн онкологических больных. Первичная запущенность за 90-е годы возросла с 21,9 до 24,3%. Летальность за 1 год достигла 36,6%. Онкологические заболевания центральной нервной системы составляют 68.6% в структуре онкологической заболеваемости. В структуре нейроонкологии первичные опухоли нервной системы составляют 76,3%, 23,7% метастатические. Метастазируют в головной мозг: рак легкого – в 50% случаев, рак молочной железы – в 15% ситуаций, меланома – в 10,5%, рак органов брюшной полости и малого таза - у 9,5% пациентов. Сведения об обнаружении метастазов в головной мозг разноречивы. По данным ряда онкологов Европы, Америки, Российских клиник: метастазы в головной мозг составляют 3-4% от всех новобразований головного мозга. Каждый год заболевает 5-6 чел на 100 тыс. населения, причем глиомы составляют 49-56% от всех церебральных новообразований. У мужчин 60-69 лет заболеваемость опухолями головного мозга составляет 14,3+/-5,9 о /оо, у женщин – 12,2+/-3,8 о /оо, у детей 3-4 случая на 100 тыс., где тоже преобладают глиомы 42-86 %. Наблюдается и большое географическое разнообразие заболеваемости новообразованиями головного мозга: Африка - 0,42-0,49 о /оо Китай - 1,99 о /оо Япония - 2,41 о /оо США - 2,93 о /оо Дания и Швеция - 3,1-3,37 о /оо Дальний Восток, Япония - 2,13 о /оо ). У детей опухоли головного мозга составляют 15-16% от всех онкологических заболеваний, а у взрослых 8,6%. У городских жителей они развиваются чаще, чем у сельских жителей, что может быть связано с геохимическими факторами и влияниями общей канцерогенной обстановки (Улитин Г.К., 1996). Половые различия не отчетливы: достаточно чётко наблюдается преобладание глиом у мужчин в 1,5-2,5 раза. Но K.J.Zulch (1986) считает, что опухолями головного мозга чаще болеют женщины. По данным ряда авторов удельный вес метастазов в головной мозг среди всех интракраниальных образований составляет 33%, Ромаданов Н.С. (1973) говорит о 23,2%. По другим данным 21.1% от всех опухолей задней черепной ямки составляют метастатические образования. Причины таких разноречивых

221

данных кроются по всей вероятности либо в статистике, либо в дефектах диагностики (Claesen Ph., et al.,1990). 13-21% метастазов выявляется по клиниеским данным, 40-64% - на аутопсии (Войнаревич О.А., 1989). В литературе имеются сведения, что среди больных прооперированных по поводу рака легкого каждый третий умирает от метастазов в головной мозг (16,4% аденокарцинома, 33,3% - мелкоклеточный рак, 11,6% -плоскоклеточный, 32.4% низкодифференцированная аденокарцинома). Часто рак легкого манифистирует метастазом в головной мозг. Из всех умерших больных от рака легкого на аутопсии у 44% выявляются метастазы в головной мозг, у трети не распознанные при жизни (Войнаревич О.А., 1989). При наличии метастазов в головной мозг: у мужчин в 80% это метастазы рака легкого, у женщин – 80% метастазы рака молочной железы (Липатцев И.И., 1989). Относительно частоты метастазирования рака молочной железы в головной мозг ряд авторов указывают на величину порядка 20% (Куренная С.С.,1986). Невысок процент метастазирования в головной мозг рака кишечника. При раке печени, поджелудочной железы, желчного пузыря об этом есть лишь единичные сообщения (Григорьев Б.А., 1989, Шангай В.А., 1984). Многие авторы считают, что как правило преобладают множественные метастазы –57,2%. Другие полагают, что в 57-62% случаев встречаются одиночные метастазы, причем у 7.7-25% они единственные (Абрамов В.Ф., 1985, Куренная С.С.1986 Eapen L.,1988). Абрамов А.Т. (1996) считает, что при 1 стадии заболевания (T1N1M0, T2N0M0) метастазы в головной мозг выявляются у 21,5% больных с раком легкого, при T2N1M1 (2 стадия) – у 20%, при III стадии (TлюбаяN2Mлюбая)- у 22,2% пациентов. Войнаревич Г.П. (1988) считает, что по клиническим данным внутримозговые метастазы диагностируют у 13-21% больных, на аутопсии 40-64%. Другие авторы говорят о возможности прижизненной диагностики 54,7% метастазов. В 80-85% случаев метастазы в головной мозг выявляются параллельно с первичной опухолью, в 7-14% случаев клиника развивается в различное время после лечения первичного очага, 5-10% - это первый симптом онкопатологии (Komaki R.,1987, Schenile G.E., 1987). Исторически ведущим методом лечения новообразований головного мозга является хирургический, однако к 80-м годам стало ясно, что этот метод практически исчерпал тенденции к своему развитию. Этот фактор явился стимулом к развитию комбинированных схем лечения. В начале ХХ века Оппенгейм считал не целесообразным оперировать головной мозг. В 70-80-е годы Ф.М.Лясс оказывает огромное влияние на внедрение в нейроонкологию лучевых методов лечения. С.К.Савенко в 1977году следующим образом классифицировал метастазы рака центральной нервной системы и путей его распространения: 1. фокусные метастазы (рак легкого, бронхов), с преимущественно гематогенным путём распространения. 2. карциноматоз мягкой и паутинной оболочек (чаще всего рак ЖКТ), наиболее частое распространение по лимфатическим и периневральным путям; 3. карциноматоз твердой мозговой оболочки (РМЖ, простата, ЖКТ, ЩЖ) – в основном лимфогенный путь; 4. карциноматоз в эпидуральном пространстве (любой рак), с кровеносным и лимфогенным путем метастазирования.

222

Метастазирование чаще идет гематогенным путем, но может быть и окольно: из малого таза (минуя малый круг кровообращения) и вены грудной клетки – позвоночные вены – в спинной мозг и головной мозг. Удаление двух и более метастазов считали нецелесообразным (Ромаданов Н.С., 1973). Нередко удаляли метастазы при неясном первичном очаге, принимая его за первичную опухоль. Проблема симультанных операций (при условии предварительной диагностики всех существующих очагов онкопатологии) не изучена, единичные публикации, не выработаны лечебно-диагностические рекомендации (Щиголев Ю.С.1996). До появления мегавольтных установок были лишь единичные сообщения на тему лучевого лечения метастатических новообразований. Работа J.H.Chao (1954) одной из первых продемонстрировала повышение средней продолжительности жизни больных с метастазами в головной мозг до 8,2 мес. В 1983 году З.П.Михина опубликовала данные о положительном результате лучевой терапии у 6000 больных. Особо хорошие результаты были достигнуты при радиочувствительных опухолях, таких как мелкоклеточный рак легкого (Глеков И.В., 1987, Михина З.П.1983). Отмечен даже некоторый положительный эффект при метатстазах меланомы в головной мозг, так было достигнуто снижение неврологических нарушений у 30-76% больных, после лучевой терапии подвергшихся предварительному удалению очага. Некоторые авторы рекомендуют проведение ургентной лучевой терапии при метастазах в головной мозг с невыявленным первичным очагом. Многие авторы используют химио-лучевое лечение при метастазах в головной мозг. R.A.Patchell в 1990 году провел исследование 2 групп больных: 1 группа - 48 чел: оперировались с последующей лучевой терапией, 2 группа – 23 чел без операции, но получили лучевое лечение. Рецидивы в 1 группе наблюдались в 20% случаев, во второй группе – у 52% пациентов (при условии одиночного метастаза). Длительность жизни в первой группе: составила 40 недель, во второй – 15 недель. Считается, что операция успешна, если состояние больного после нее не ухудшилось, и он прожил не менее 6 мес. Идрисова М.И. (1979) сформулировала противопоказания к операции: 1. множественные метастазы; 2. метастазы в стволе, глубинных отделах левого полушария, подкорковых узлах; 3. обширность очага с распространением на соседние доли головного мозга и подкорковые узлы; 4. некурабельный рак легкого; 5. тяжелая сопутствующая патология. Активная тактика (удаление метастаза или декомпрессия при солитарных метастазах) повышает качество жизни, сочетание с лучевой терапией приводит к улучшению отдаленных результатов. Наша клиника имеет собственный опыт проведения лучевого лечение 266 пациентов с метастатическими опухолями головного мозга. Метастазы в головной мозг встречаются у 9 - 35% больных мелкоклеточным и дифференцированными формами рака легкого, молочной железы (И.А.Переслегин, 1985). Эти пациенты составляли основную массу больных с данной патологией в нашей клинике. 223

Длительность жизни больных при отсутствии лечения не превышает 4 - 8-х недель при клинически проявляющихся метастатических образованиях головного мозга. Клиника носит в основном неврологический характер и выражатся в выпадении функции мозга: деформации полей зрения, парезах, параличах. Примерно у каждого 4-го пациента имелись симптомы повышения внутричерепного давления. На этапе диагностики и планирования лечения обязательна компьютерная или ЯМР томография головного мозга для оценки объема и локализации поражения. Это очень важно для определения тактики лечения. По прогностическим признакам мы выделяли 2 группы больных с метастатическими поражениями головного мозга а) пациенты, у которых метастазы в головной мозг выявлены либо одновременно с первичным очагом или другими метастазами, либо в сроки до 1 - 3 лет после излечения первичного очага. Прогноз у этих пациентов неблагоприятен, поскольку чаще всего метастазы в головной мозг являются компонентом более обширной генерализации. б) пациенты, у которых метастазы в головной мозг развились после 3- х летней ремиссии. В этой группе прогноз был более благоприятным и позволял рассчитывать на длительное оптимистическое развитие событий. Мы считаем принципиальным вопрос о лечебной тактике при метастатических поражениях головного мозга. Исходя из представлений о процессе гематогенного метастазирования в головной мозг, мы считаем обязательным на первом этапе лечения весь объем органа, даже при наличии единственного визуализируемого очага, поскольку при этом не исключается наличие микродиссеменатов как в веществе головного мозга, так и в сосудистом русле, в оболочечных структурах. Облучение при этом мы проводили с 2 х боковых противолежащих полей размером 8 - 22 х 10 - 12 см. на аппаратах РОКУС - М , АГАТ - Р . Разовые дозы составляли 3 Гр, суммарная - 30 Гр ( 10 ежедневных фракций в течении двух рабочих недель ) Разовая доза в 3 Гр позволяла достаточно быстро достигать лечебного эффекта на уровне СОД = 9-15 Гр .Опасение относительно риска развития отека головного мозга, которое высказывают некоторые авторы не оправдались. Мы не наблюдали у наших пациентов реакций, приводивших к прекращению лучевого лечения. Лучевое лечение проводилось на фоне умеренной дегидратационной терапии. Лучевые реакции в виде тошноты мы наблюдали у 28% больных, рвоты - у 11% , лейкопении у 7% .В большинстве клинических ситуаций эти реакции наблюдались у одних и тех же пациентов. У 4 % больных они послужили причиной для прерывания лечения У 5% пациентов облучение головного мозга прекращалось из-за ухудшения состояния за счет развития других проявлений генерализации, либо осложнений со стороны первичного очага. После перерыва в 10 - 12 дней выполнялась контрольная КТ головного мозга. Вопрос о локальном облучении оставшихся очагов решался положительно при: -их количестве не более 3, -при отсутствии или исчезновении микродиссеменатов в веществе головного мозга. -при резорбции крупных очагов не менее, чем на 30-50%. - при отсутствии других проявлений генерализации или первичного опухолевого очага, которые бы угрожали непосредственно жизни пациента.

224

Облучение проводилось многовариантно, исходя из локализации метастатических очагов и их размера в режиме РИО. РОД составляла 1.8-2.0 Грея, до СОД=60-65 Грей ( ВДФ=100-110 ед.). В основе оценки эффективности лечения мы использовали два критерия: а) регрессия мозговой симптоматики, б) длительность безрецидивного периода (имеется в виду рецидивирование со стороны процесса в веществе головного мозга). Полностью общемозговая симптоматика была купирована у 58% больных, частично - у 29%, не отмечено эффекта - у 14% пациентов. Длительность безрецидивного периода ( относительно очага в головном мозгу ) составляла 11.3+2.6 месяца. Относительно пациентов, у которых метастазы в головной мозг выявлялись спустя 3 года после излечения первичного очага, тактика лечения имела свои особенности .При наличии нескольких очагов или при выявлении метастазов после лечения низкодифференцированных форм рака лёгкого, лечение было таким же как и в первой группе. Лишь при наличии одиночного очага мы считали возможным проводить локальное облучение при РОД= 1.8-2.0 Грей до СОД= 60-70 Грей (ВДФ = 100-110 ед.). Общемозговая симптоматика при этом полностью исчезала у 67% больных, частично - у 27%, эффекта не отмечалось - у 6%. По всей вероятности последняя величина отражает истинную частоту радиорезистентных метастазов в головной мозг. Длительность безрецидивного периода у больных данной группы составляла 14.4+3.6 мес. При этом пациенты получившие СОД=65-70 Грей, находились в верхней части таблицы выживаемости, получившие СОД=60-65 Грей - в нижней. С апреля 1998 г. накоплен опыт лечения 109 пациентов с первичными опухолями головного мозга, в том числе 71 пациент пролечен по комбинированным и комплексным программам. В схемы лечения входило сочетание лучевой терапии, оперативного лечения и/или химиотерапии. Оперативное лечение в сочетании с лучевой терапией использовалось у 52 чел. (73,2%), лучевая терапия с химиотерапией у 3 чел. (4,2%), комбинация трех методов у 16 чел. (22,5%). Фотонная лучевая терапия проводилась в послеоперационном периоде после костно-пластической трепанации черепа с субтотальным или тотальным удалением опухоли. РОД=2 и 3 Гр до СОД=48-60 изоГр. Химиотерапии была представлена монохимиотерапией Ломустином 120 мг от 3 до 6 курсов. 46,5% больных составили мужчины (33 чел.), 38 чел. (53,5%) – женщины. Большая часть больных (46 чел. – 64,8%) была в возрасте до 39 лет. Морфологическое подтверждение астроцитомы получено в 19 случ. (26,8%), глиобластомы в 16 случ. (22,5%), остальные гистологические варианты представлены в меньшем проценте. Наиболее често опухоль локализовалсь в полушариях мозжечка – 8 случ. (11,2%); правой лобной доле, гипофизе, третьем желудочке – по 7 случ. (9,9%). Учитывались первые симптомы заболевания. В качестве раннего симптома головная боль выступала в 33 случ. (46,5%), на 2 месте – парезы конечностей различной степени выраженности в 16 случ. (22,5%), атаксия в 14 случ. (19,7%), эписиндром в 9 случ. (12,7%). У 56 чел. (78,9%) использовалось лекарственное сопровождение в качестве дегидратационной терапии. Сроки наблюдения за больными после комбинированного лечения составили от 3 лет до 12 мес. Оценивались непосредственные результаты лечения.

225

Через 1 нед. клинически: жалобы на головную боль уменьшились на 35,4%, атаксия уменьшилась на 9%; парезы уменьшились на 3,4%. В общем отмечено улучшение состояния в 48 случ. (67,6%), стабилизация в 21 случ. (29,6%) и ухудшение состояния наблюдалось у 2 больных (2,8%). Через 1 мес по данным контрольной компьтерной томографии головного мозга: у 53 чел. (75,0%) состояние очага осталось без изменений, у 9 чел. (12,5%) положительная динамика (регресс опухоли до 50%), прогрессирование процесса выявлено в 9 случ. ( 12,5%). У 12 чел. (16,9%) за время наблюдения клинически и рентгенологически подтвержден диагноз продолженного роста опухоли головного мозга. Во всех этих случаях подтвержден гистологический ответ “глиобластома”. В течении всего времени наблюдения все больные оставались живы. Использование комбинированных программ лечения является одним из перспективных путей дальнейшего повышения эффективности лечения злокачественных новообразований. Полученные результаты позволяют сделать выводы, что при лечении опухолей головного мозга оправдано использование сочетания лучевой терапии, оперативного и/или химиотерапевтического лечения, и свидетельствуют о целесообразности продолжения работы в этом направлении. Таким образом мы видим, что облучение опухолей головного мозга является перспективным методом лечения данной категории пациентов и даёт выраженный эффект, позволяющий существенно продлить жизнь пациентов и ощутимо повысить её качество. Наш опыт работы с данной категорией пациентов говорит о том, что организация помощи таким больным не требует ни серьёзных затрат, ни дорогостоящей подготовки специалистов-радиологов, Залогом же успеха является организация системы: нейрохирургическое отделениедиагностический центр- радиологическое отделение, работающие по единым тактическим подходам и стандартам.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Уважаемые коллеги, книга, с которой Вы познакомились, представляет определённый итог работы автора в области радиационной онкологии за 20 лет, эволюцию его взглядов и направлений деятельности. Автор попытался обобщить опыт руководимой им клиники в области традиционных проблем радиационной онкологии: комбинированного лечения рака желудка, молочной железы, паллиативного лечения злокачественных новообразований и некоторых других вопросов. В этой книге предпринята попытка осветить проблемы, нечасто поднимаемые в онко-радиологической литературе последних лет: вопросы нейтронной терапии, онкоофтальмологии, онкоангиохирургии, лучевого лечения рака поджелудочной железы, головного мозга, развития постлучевых полинеоплазий. Отдельного рассмотрения заслуживает развитие и организация именно центров онкофотальмоонкологии и онкоангиологии в структуре практического онкологического центра областного уровня, появление

226

в онкологическом диспансере службы психотерапии, аналогов чему мы в России не нашли. Особое внимание уделено вопросам современной организации онкорадиологической службы, подготовки специалистов, интеграции фундаментальной науки в прикладные исследования и практическую медицину. Безусловный приоритет наших интересов лежит в области активного сотрудничества клинической медицины и научно-исследовательских институтов ВПК, особенно МинАтомпрома, где мы достигли определённых совместных успехов в области развития нового направления нейтронной терапии и создании крупного реально работающего в структуре клинической медицины Челябинской области центра нейтронной терапии и реальной высокотехнологичной конверсии. В заключение автор считает необходимым отметить, что эта книга базируется на опыте не одного поколения специалистов Челябинского областного онкологического диспансера, врачей смежных специальностей. Автор приносит свою глубокую признательность коллегам, учителям и ученикам, в особенности врачам старшего поколения, которые своим трудом создали фундамент для современного развития нашей специальности и для написания настоящей книги. Автор будет считать свою задачу выполненной, если какие-то элементы нашего опыта будут применены в других онко-радиологических клиниках России и СНГ с пользой для пациентов, ради помощи которым мы, собственно, и работаем...

Список литературы. 1. Абдулхакова Д.А., Билич И.Д. Степень риска повреждений толстой кишки при сочетанно-лучевой терапии рака шейки матки по данным ренгеноэндоскопических исследований /В книге. Развитие идей академика В.Х. Василенко в современной гастроэнтерологии. - Москва. - Московская медицинская академия. - 1993. - Т. 1. - С. 13 - 14 2. Абдурасулов Д.М. Вопросы этиматологии, эпидемиологии и клиники множественных опухолей поражения. - Ташкент. Медицина, 1977, 355 с. 3. Абдурасулов Д.М. Диагностика множественных опухолевых поражений органов пищеварительной и мочеполовой систем. - Ташкент: Медицина, 1980.- 325с. 4. Абдурасулов Д.М. Диагностика множественных опухолевых поражений органов дыхания, половой сферы и молочной железы. - Ташкент: Медицина, 1981.- 312с. 5. Абдурасулов Д.М. Основные вопросы реабилитации больных первичномножественными опухолями. – В кн.: Актуальные вопросы онкологии и рентгенорадиологии.- Ташкент: Медицина, 1981.- с.68-75. 6. Абдурасулов Д.М. Основные принципы лечения, прогнозирования и реабилитации больных с первично-множественными злокачественными опухолями.- Ташкент: Медицина, 1982.- 336с. 7. Абдурасулов Д.М., Никишин К.Е. Множественные опухолевые поражения. Первично-множественные опухоли. Т.1.- Ташкент: Медицина, 1968.- 652с. 8. Абдурасулов Д.М., Никишин К.Е. Первично - множественные опухоли. – Ташкент: Медицина, 1968. - 655с.

227

9. Аболмасов Е.И. Особенности диагностики и хирургической тактики при первично-множественном раке толстой кишки. - Вестн. хирургии им.Гренова, 1993, Т.149, №7/8/9/10/11/12, с.99-101. 10. Абросимов В. Н. Предраковое состояние и рак кожи у инвалидов Великой Отечественной войны, как позднее осложнение боевых травм // Автореферат кандидатской диссертации. М., 1982. 47 с. 11. Авруцкий Г. Я., Недува А.А. Лечение психически больных: Рук-во для врачей. - –-е изд., перераб и доп. – М.: Медицина, 1988. – 528 с. 12. Агамов А.Г., Чепоров С.В., Луппов В.И. Возможности паллиативного лечения рака желудка //Паллиат. мед. и реабил. - 1998. - № 2-3. - С.87. 13. Аксель Е.М., Двойрин В.В., Трапезников Н.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ с 1995г. - М., 1996. – 286 с. 14. Алиев Д. А. Пластические операции при раке кожи // Вопросы онкологии. 1986. Т. 22. № 8. С. 71—76. 15. Андросов Н.С., Андросова Р.А., Толстых П.И. Комбинированное и комплексное лечение рака желудка // II-ой Всесоюзный съезд онкологов. Москва.-1972.- с.98. 16. Андросов Н.С., Бырихин В.И.. Комбинированное лечение неоперабельных больных раком желудка // Вопр.онкол. - 1977.-Т.23 N 11.- с.109-113. 17. Андросов Н.С.,Нечушкин М.И. Внутритканевая лучевая терапия в комплексном лечении злокачественных опухолей.// Вопр. Онколог.-1995.-т. 41.- № 2.- с.92. 18. Андросов Н.С.,Нечушкин М.И. Способ комбинированного лечения рака молочной железы центральной и внутренней локализаций: А.с. 1106049 СССР. 19. Андросова Р.А. Дистанционная гамматерапия при раке желудка. Автореф . канд. диссертации Москва ., 1974.- 12 с. 20. Анищенко И.С., Кондратьева Л.Н., Важенин А.В. О первичномножественном раке кожи. - Клиническая медицина, 1991, Т.69, №6, с.89-92. 21. Анищенко И.С., Важенин А.В. Плоскоклеточный рак кожи: клиника, диагностика, лечение. – Челябинск, 2000 22. Апатенко А.К. Эпителиальные опухоли и пороки развития кожи. – М., 1973 23. Аруин Л.И. Рак желудка. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопронтологии, 1999, Т.9, №1, с.72-78. 24. Асеева Т.А., Дашиев Д.Б.,Кудрин А.Н. и др. Лекарствоведение в тибетской медицине. – Новосибирск: Наука, 1989. – 190 с. 25. Ахапкин Н.В., Агамов А.Г., Чепоров С.В. Реабилитационное и паллиативное лечение больных раком желудка //Паллиат. мед. и реабил.1997 -№4 –С.9-10. 26. Баженова А.П., Островцев Л.Д., Хаханошвили Г.Н. Рак молочной железы. М.: Медицина, 1985.- 177с. 27. Базин И.С., Гарин А.М., Хлебнов А.В., Жарков С.А. Опыт применения трех новых схем полихимиотерапии в лечении больных диссеминированным раком желудка //Пробл. соврем. онкол. : Тез. Докл. IV Всерос. Съезда онкол.-Ростов - н/Д., 1995. - С.276-278. 28. Байсоголов Г.Д. Некоторые перспективы развития медицинской радиологии // Мед. радиол. - 1979. - Т. 25. - N 6. -С. 3-10.

228

29. Байсоголов Г.Д., Скоропад Ю.Д., Елашов Ю.Г. Совещание по определению перспективных направлений лучевой терапии злокачественных новообразований // Мед. радиол. - 1981. - Т. 25. - N 6. - С.85-88. 30. Балицкий К.П. Патогенетические аспекты метастазирования //Эксперим. онкол. - 1985. – №6 - С.16-20. 31. Бардычев М.С., Краснов А.С. Злокачественные опухоли после лучевых повреждений кожи и их лечение. Медицинская радиология, 1980, Т.25, №11, с.24-28. 32. Бардычев М.С., Кузнецова Р.А. Экономический эффект новых методов лечения поздних лучевых повреждений // Мед.радиол. - 1987. - N 7. - С.4649. 33. Бардычев М.С.,Цыб А.Ф. Местные лучевые повреждения М.:Медицина,1985.- 239 с 34. Барканов А.И. Результаты лучевой терапии рака дистального отдела желудка //Мед. радиол. - 1973. - №3. - С.37-41. 35. Барканов А.И., Голдобенко Г.В., Аралбаев Р.Т., Ляхова Л.А. Гипоксирадиотерапия злокачественных опухолей: Опыт и перспективы развития //Вопр. онкол. - 1997. - Т.43, №.5. - С.492-496. 36. Барканов А.И., Патютко Ю.И., Роттенберг В.И., Щебетенко Ю.Е. и др. Лучевой патоморфоз при интенсивной предоперационной гипсоксирадиотерапии рака желудка. // Мед.радиол.-1991. - N 9.с.28-31. 37. Барканов А.И., Патютко Ю.И., Роттенберг В.И. и др. Лучевой патоморфоз при интенсивной предоперационной гипоксирадиотерапии рака желудка //Вопр.онкол. - 1991.- Т.36, №.9. - С.28-31. 38. Бахидзе Е.В., Максимов С.Я., Бараш Н.Ю., Берштейн Л.М. Первичномножественный рак эндометрия и адъювантная гормонотерапия у больных раком молочной железы // Вопросы онкологии. - 1998. - Т.44 . - N 2. - С. 170174. 39. Бебякин В.Г., Ганцев Ш.Г. Результаты органосохраняющих операций при лечении рака молочной железы // Актуал. пробл. профилактики и лечения рака молочной железы: Тез. докл. Всерос. науч. конф., 6-10 июня 1993 г. Орел, 1993.-С.11 40. Белоус Т.П.,Фреин Г.П.,Репина А.Г., Дарьялова С.Л. Патоморфоз рака желудка после предоперационной лучевой терапии по схеме динамического фракционирования.// Мед. радиология 1992.-№ 2.-с. 41-44. 41. Бердов Б.А., Мардынский Ю.С., Скоропад В.Ю. Интраоперационная лучевая терапия на отечественном ускорительном комплесе “Микротрон М”: Оригинальные технические разработки //Акт. вопр. мед. радиол.: Матер. межрегион. конф. - Челябинск, 1997. - С.12-13. 42. Бердов Б.А., Мардынский Ю.С., Скоропад В.Ю., Локтионова О.В. Возможности интенсивно-концентированного курса предоперационного облучения в комбинированном лечении операбельного рака желудка //Актуальные вопр. медиц. радиол.: Матер. межрегион. конф.. - Челябинск, 1997. - С.13-14. 43. Бердов Б.А., Мардынский Ю.С., Скоропад В.Ю., Титова Л.Н. Возможности ИОЛТ в улучшении результатов хирургического лечения опухолей желудочно-кишечного тракта //Ворп. онкол. - 1995. - Т.41, №.2. - С.94-96. 44. Бердов Б.А.,Коноплянников А.Г.,Мардынский Ю.С.,Курлешов О.К. Перспективы интраоперационной лучевой терапии в улучшении результатов хирургического лечения опухолей желудочно-кишечного

229

тракта.// Пробл. Современной онкологии: Тез. Докл. 4 Всеросс. Съезда онкологов Ростов-на-Дону.- 1995.-с.91 45. Бердов Б.А.,Мозулинский Ю.С.,Иванов В.К.,Мизун Э.П. Комбинированное лечение больных раком желудка с предоперационной лучевой терапией в режиме динамического фракционирования .// 4 Всесоюзный съезд онкологов: Тез.докл.- Л.,1986.-с. 217-218. 46. Берштейн Л.М. Гинекологический рак в середине 90 - х годов: взгляд эндокринолога / В книге. Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака. Материалы межгосударственного симпозиума с международным участием. - Санкт - Петербург. - 1994. -С.5 7. 47. Бехтерева Е.И., Анищенко И.С., Важенин А.В., Санникова Р.Г., Важенина Л.Н. Саркомы в зоне облучения после лучевой терапии рака шейки матки // Советская медицина.- 1986 г. - T.I. - С. 104 - 106. 48. Бехтерева Е.И., Анищенко И.С., Важенин А.В., Санникова Р.Г., Клепиков В.Г., Важенина Л.Н. Саркомы в зоне облучения после лучевой терапии рака шейки матки // Советская медицина .-1986.-N 1.-с.104-106. 49. Бехтерева Е.И., Бехтерева С.А., Важенин А.В., Васильева Т.А., Васильченко М.В. Клинические аспекты первично - множественных опухолей тела матки / В книге. Опухоли висцеральных локализаций. Ранняя диагностика, профилактика, лечение. - Томск. - 1995. - С. 20 - 21. 50. Бехтерева Е.И., Бехтерева С.А., Важенин А.В., Васильева Т.А., Васильченко М.В. Ошибки в диагностике первично - множественного рака шейки матки / В книге. Новые организационные формы противораковой борьбы. Материалы межгосударственного симпозиума. - Санкт - Петербург. - 1994. С. 37. 51. Битюцкий П.Г., Трофимов Е.И. Диагностика и лечение рака гортани. Мед. консультация, 1997, №3, с.38-46. 52. Блинов Н.Н., Комяков И.П., Лазо В.В. и др. Пути повышения качества жизни онкологических больных. – Пособие для врачей, онкологов и науч. работников – С. Пб., 1996. – 18 с. 53. Блохин Н.Н. Деонтология и онкология. - М.:Медицина. - 1977г. 54. Блохина Н.Г., Летягин В.П., Синицын В.А. Комбинированное лечение рака желудка М.: Медицина,1986. - 118с. 55. Бровкина А.Ф. Болезни орбиты.-М. «Медицина», 1993.- 239 с. 56. Бровкина А.Ф. Сочетанная лучевая терапия увеальных меланом/ Вестник офтальмологии, 1997, №2.-С.10-12 57. Бровкина А.Ф. Метастатическое поражение печени у больных с меланомой/ Вестник офтальмологии, 1998, №1.-С.5-7 58. Бойко А.В., Голдобенко Г.Г., Канаев С.В. и др. Современная лучевая терапия: достижения и перспективы // Вопр. онкол. - 1995. - Т.41, №2. С.83-90. 59. Бойко А.В.,Голдобенко Г.В.,Канаев С.В. Современная лучевая терапия: достижения и перспективы.// Пробл. Совр. Онкологии: Тез. Докл. 4 Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону.-1995.-с.28-34. 60. Бохман Я.В. Злокачественные опухоли вульвы // Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. – Л.: Медицина, 1989. – Гл. 11. – С. 119-163. 61. Важенин А.В. Внутриопухолевая радиосенсибилизация метронидазолом в лучевом и сочетанно-лучевом лечении опухолей ротовой полости // Казанский мед. журн. - 1990. - N 2. - С. 88-89.

230

62. Важенин А.В. Очерки радиационной онкологии. - Челябинск, 1998. - 76 с. 63. Важенин А. В. Паллиативная онкология, как социальный заказ в настоящее время.// Тез. докл. пленума прав. Всеросс. науч. медиц. общества онкологов. – Р – н – Д.,1999. – С. 294 – 296. 64. Важенин А.В. Методические аспекты лучевого лечения рака орофарингеальной зоны и губы. Диссертация докт. - Москва 1993.- 273 с. 65. Важенин А.В. Нетрадиционные тактические и организационные подходы к лучевому лечению рака органов ротовой полости // Нетрадиционные методы в онкологии: Тезисы докладов Всероссийской научнопрактической конференции онкологов. - Ростов-на-Дону, 1991. - С.9-11. 66. Важенин А.В. Новые методы лучевого лечения опухолей в практике Челябинского област. онкол. диспансера // Новые организационные формы противораковой борьбы - С. - Пб., 1994-С.51. 67. Важенин А.В. Первично-множественные злокачественные новообразования. //"Мед. сестра".-1988.-N 8.-с.37-39. 68. Важенин А.В. Постлучевые новообразования, как одно из отдаленных последствий лучевой терапии злокачественных опухолей./ В кн.: Радиационные поражения и перспективы развития средств индивидуальной защиты от ионизирующих излучений. Материалы Всесоюзной конференции. 20-21.11.91г. Москва-1991. 69. Важенин А.В. Сочетанное лучевое лечение рака органов ротовой полости и губы // Мед. радиол. - 1990. - N 9. - С.26. 70. Важенин А.В. Сочетанное лучевое лечение рака органов ротовой полости и нижней губы.// XII Всесоюзный съезд рентгенологов и радиологов. III лучевая терапия / тезисы докладов/. "Мед. Радиология".-1990.- N 9.-с.26. 71. Важенин А.В., Купряшкина А.Е., Абдуллина Н.А. и др. Радиологическая служба Челябинской области // Мед. радиол. - 1988. - N 12. - С.61-64. 72. Важенин А.В., Абдуллина Н.А., Румянцев А.П. и др. Социальноэкономические аспекты амбулаторного лучевого лечения // Вопр. онкол..1990.- N4.- С.479-482. 73. Важенин А.В., Д.Н. Мельников Лечение синхронно-метахронного рака трех висцеральных локализаций.// "Вопросы онкологии".-1991.-N 5.с.609-612. 74. Важенин А.В., Бехтерева Е.И., Раск Р.Э., Котляров Е.В. Семейный перевично-множественный рак органов дыхания.// Хирургия.-1986.- N 9.c.124. 75. Важенин А.В., Клюшина О.Н. Вторые опухоли у больных, перенесших лучевую терапию по поводу рака /В кн.: "Хроническое радиационное воздействие: риск отдаленных эффектов" Материалы 1 международного симпозиума, январь 9-13, 1995г., Челябинск, с.38-39. 76. Важенин А.В., Васильченко М.В., Бехтерева С.А. Первично-множественный метахронный рак тройной локализации //"Вопросы онкологии" .-1995.-N 1. 77. Важенин А.В., Меньшикова Л.М., Волегова Н.Ю., Брежнева Л.Э. и др. Органосохранное лечение рака молочной железы // Вести медицины. 1995.- N5.- С.21-22. 78. Важенин А.В., Абдуллина Н.А., Вейц В.Е. Первично-множественый синхронно-метасинхронный бозально-клеточный рак кожи лица.// Вестник дерматологии и венерологии.-1986. -N 12.-с.49-50. 79. Важенин А.В., Карпова О.А. Лучевое лечение рака органов ротовой полости в челябинском областном онкологическом диспансере за 20 лет./ В

231

кн.: Результаты внедрения научных исследований в области онкологии и медицинской радиологии в практику.- Свердловск.- 1990.-с.42-43. 80. Важенин А.В., Карпова О.А. Особенности общей патологии у онкологических больных.// "Медицинская сестра"-1990.-N 1.-с.25-27. 81. Важенин А.В., Клюшина О.Н. Постлучевые новообразования как одно из отдаленных последствий лучевой терапии злокачественных новообразований./ В кн.: Радиационные поражения и перспективы развития средств индивидуальной защиты от ионизирующих излучений. -Москва.1992г.-с.65-67. 82. Важенин А.В.,. Клюшина О.Н, Васильева Т.А., Зайцева М.В., Захарова Н.А. Деонтологические вопросы клинической радиологии.// "Мед. Радиология".1990.- N 2.-с.53-54. 83. Вайнсон А.А., Остапенко В.В. Радиозащитное действие общей газовой гипоксии для опухолей и нормальных тканей // Пробл. современ. онкологии: Тез. докл. IV Всерос. съезда онкол. - Ростов- н-Д.., 1995 - С.105. 84. Вальков М.Ю., Золотков А.Г., Асахин С.М., Калашников А.Р. Возможности лучевой терапии при неоперабельном раке желудка // Паллиат. мед. и реабил.- 1999. – №2.- С.41. 85. Васильченко М.В., Важенин А.В., Жаринов Г.М., Васильева Т.А., Важенина Л.Н., Бехтерева С.А. Совместное влияние дозы и ее мощности на эффективность лучевой терапии больных раком шейки матки / В книге. Высокие технологии лучевой терапии злокачественных новообразований. Сборник научных трудов конференции. - Челябинск. - 1995. - С. 8 - 9. 86. Васильченко М.В., Васильева Т.А., Важенин А.В., Бурнина Г.И., Бехтерева С.А. Клинические особенности и проблемы при внутриэпителиальном раке шейки матки / В книге. Новые организационные формы противораковой борьбы. Материалы межгосударственного симпозиума. - Санкт - Петербург. - 1994. - С. 43. 87. Васильченко М.В., Важенин А.В., Бехтерева С.А. Возможности повторного облучения у больных первично - множественными опухолями // Вопросы онкологии. - 1995. - N 1. - С. 94. 88. Васильченко М.В., Важенин А.В., Бехтерева С.А. Особенности поздних лучевых повреждений у больных раком шейки матки при различной мощности дозы / В книге. Опухоли висцеральных локализаций. Ранняя диагностика, профилактика, лечение. - Томск. - 1995. - С. 31. 89. Васильченко М.В., Важенин А.В., Васильева Т.А., Бехтерева С.А. Паллиативная дистанционная гамматерапия как метод выбора у больных с местнораспространенным раком шейки матки / В книге. Организация паллиативной помощи и методы лечения больных с распространенными формами злокачественных новообразований. - Москва. - 1995. - С. 42. 90. Васиянова В.В. Особенности психических нарушений у онкологических больных после гинекологических, урологических и проктологических операций: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – Челябинск, 1996. – 15 с. 91. Вашакмадзе Л.А. Рак проксимального отдела желудка// Принципы уточняющей диагностики и выбор метода лечения. Дис. докт.мед.наук.М.,1991. 92. Вашакмадзе Л.А., Бабаян Л.А., Колядюк И.В. и др. Отдаленные результаты комбинированного лечения рака кардиального отдела желудка // В кн.: Тезисы докладов III-го Всероссийского съезда онкологов.-1986,- с.423-425.

232

93. Виноградов В.М. Новые подходы в онкологии - интенсивная лучевая терапия // Пробл. современ. онкол.: Тез. Докл. IV Всерос. съезда онкол. Ростов- н Д.., 1995. - С. 109-110. 94. Вишняков А.А. Современные аспекты клиники, диагностики и лечения рака желудка // Русский медиц. журнал. - 1998. - Т.6, № 10. - С. 651 - 657. 95. Владанов И.П. Первично-множественный синхронно-метахронный рак толстой кишки. Клинич. хирургия, 1991, №5, с.67-69. 96. Власов А.В. Сравнительная оценка ближайших и отдаленных результатов лечения рака дистального отдела желудка // Вопр. онкол. - 1990. - Т.36, №1. С.76 - 80. 97. Волегова Н.Ю., Важенин А.В., Брежнева Л.Э. Радиохирургическое органосохранное лечение рака молочной железы. / В сб. Проблемы современной онкологии. Тез. докл. 4- го Всероссийского съезда онкологов Ростов-на-Дону.- 1995.-Т2. - С. 113. 98. Волегова Н.Ю., Важенин А.В., Брежнева Л.Э. Организация радиохирургического лечения в областном диспансере территориальнокрупного региона / В сб. Онкология - 95.Тез. докл 1995.- С.23-24. 99. Волков О.Н., Столяров В.И., Канаев С.В. Осложнения при комбинированном лечении рака проксимального отдела желудка // Хирургия. -1988.- N 11.- с.104-106. 100. Волков С.В.,Савельев О.П.,Малинин А.П. К вопросу о разработке новых методов лечения проксимального отдела желудка.// Новые организационные формы противораковой борьбы С.-Пб.,-1994. 101. Вольская В.М. Первичная множественность злокачественных синхронных эпителиальных опухолей желудка: Дис. докт. мед. наук.- М., 1969.- 315с. 102. Воробьёв Ю.И. Опухоли органов полости рта и челюстно-лицевой области // Клиническая рентгенорадиология Т. 5. -М.: Медицина, 1985. С.185-247. 103. Воротилкин А.И. Первично-множественные опухоли у истинного гермофрадита-гигантоморфа. – В кн.: Проблемы онкологии. Свердловск, 1939.- с.145. 104. Ганцев Ш.Х., Галлеев М.Г., Ханов М.Х. Неоадъювантная химиотерапия в лечении рака молочной железы // IV Всерос. съезд онкологии: Тез. докл. Ростов-на-Дону, 1995.- Т.2.- С.304-305. 105. Ганчев Г., Ганчева А., Гетов Х. Первично - множественные опухоли женских гениталий // Онкология. - 1991. - Т. 28. - N 6. - С. 53 - 56. 106. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С., Светицкий П.В. Применение активационной терапии в комплексном лечении больных местно–распространённым раком полости рта и гортани // Проблемы современ. онкологии : Тез. докл. 4 Всерос. съезда онкологов.  Р-н-Д., 1995. – С. 169 – 170. 107. Гершанович М.Л., Борисов В.И., Сидоренко Ю.С. и др. Современные возможности и перспективы лекарственной терапии в онкологии //Органо щадящие операции при местно-распространенном раке молочной IV Всерос. съезд онкологов.: Тез. докл. -Ростов-на-Дону, 1995.-Т.2.-С. 306-308. 108. Гришина Е.Е. метастатические опухоли и неходжкинские лимфомы органа зрения Автореферат дисс. докт. мед. наук, Москва, 2000.- 36с. 109. Голдобенко Г.В., Канаев С.В. Современные проблемы радиационной онкологии // Вопр. онкол. - 1997. - Т.43, №5. - С.481-487.

233

110. Голдобенко Г.В., Летягин В.П., Нечушкин М.И. Проблемы лучевой терапии больных раком молочной железы М.: Медицина, 1994.- С.4-22. 111. Голдобенко Г.В., Ткачев С.И., Барканов А.И. Перспективы повышения эффективности лучевой терапии онкологических больных. // Пробл. современ. онкол.: Тез. Докл. IV Всерос. Съезда онкол. - Ростов-н/Д., 1995. С.125. 112. Голдобенко Г.В.,Ткачёв С.И.,Барканов А.И. Перспективы повышения эффективности лучевой терапии онкологических больных.// Пробл. Совр. Онкологии.-Ростов-н/Д,1995.-с.125. 113. Голикова Т.А., Левина Т.А., Хилова Л.Н., Трубников Г.А.. Проблемы паллиативной помощи в службе хоспис.// Паллиат. медиц. и реабил. – 2000.  № 1-2. – С. 10. 114. Грикуров Г.Г. Рак как последствие лучевой терапии. - Медицинская радиология, 1962, Т.7, №2, с.14-30. 115. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Дикова С.В. Комбинированное лечение рака желудка с использованием послеоперационной лучевой терапии // Новые технологии в радиационной онкологии : Тез. докл. - Обнинск, 1997. С.57. 116. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черниченко А.В. Принципиальные подходы и новые технологии лучевой терапии в комбинированном лечении больных злокачественными опухолями // Вопр. онкол. - 1997. - Т.43, №5. - С.496-499. 117. Дарьялова С.Л., Чиссов В.И. Диагностика и лечение злокачественных опухолей. - М.: Медицина, 1993. - 253 с. 118. Двойрин В. В., Церковный Г. Ф., Гулая В. И., Максимова В. П. Заболеваемость населения СССР злокачественными новообразованиями (1981—1985 гг.) // Вопросы онкологии. 1988. № 11. С. 1301—1334. 119. Двойрин В.В., Церковный Г.Ф., Аксель Е.М. Заболеваемость населения СССР злокачественными новообразованиями в 1985-1989 г.г. // Вопр.онкол.-1991.- N 4. с.401-436. 120. Дедков И.П., Чеботарева Т.И., Черниченко В.А. Предоперационная гамматерапия рака кардиального отдела желудка // Мед.радиол.-1969.Т.14.- N 7.- с.8-13. 121. Демидов В.П., Островцев Л.Д., Пак Д.Д. Онкологические и социальные аспекты функциональнощадящего лечения рака молочной железы IIб и IIIб стадии // Актуал. пробл. профилактики и лечения молочной железы: Тез. докл. Всерос. науч. конф., 6-10 июня 1993 г.- ОРёл 1993.-С. 32-33. 122. Демидов В.П., Пак Д.Д. Первичные реконструктивно-пластические операции при раке молочной железы // Актуал. вопр. онкологии : Тез. докл. Межгос симпоз., 14-16 мая 1996 г.-СПб., 1996.- С.164-166. 123. Демидов В.П.,Осоровцев Л.Д.,Джубалиева С.К.,Пак Д.Д. Хирургическая реабилитация больных раком молочной железы ./ В кн. Реабилитация онкологических больных при функционально-шадящем лечении. Под ред. В.И.Чиссова.- Москва.-1995.-с.84. 124. Демин Д.И., Плаксин И.Т., Базанов В.Т. К вопросу об органосохранных операциях при ранних стадиях рака молочной железы // Актуал. вопр. онкологии : Тез. Межгос симпоз., 14-16 мая 1996 г.-СПб., 1996.- С.168-169 125. Денисов Л.Е., Кудрина М.И., Виноградова Н.Н. Первичномножественный рак и злокачественные опухоли кожи. -Клинич. медицина, 1995, №5, с.65.

234

126. Джураев М.Д., Досов А.М. Непосредственные и отдаленные результаты лучевой терапии рака желудка IV стадии // Пробл. современ. онкол.: Тез.докл.IV Всерос. съезда онкол.- Ростов - н/Д., 1995. - С.130. 127. Дурнов Л.А., Косарев С.А., Хлебникова Н.В. Динамическое суперфракционирование дозы при облучении резистентных опухолей области головы и шеи // Мед. радиол. - 1990. - N 9. - С.28. 128. Евдошенко В.Г., Фаизова А.А. Поиск и доклинические испытания нового противоопухолевого средства (препарата «Изонтон») из местного растительного сырья // Проблемы соврем. онкол. : Тез. докл. 4 Всерос. съезда онкологов. – Р-н-Д., 1995. – С. 174 – 176. 129. Ежова М.Н. Современные методы терапии различных форм базальноклеточного рака кожи/Российский журнал кожных и венерических болезней, 1998, №2.-С.8-10. 130. Жаров А.В. Особенности клинического течения и хирургическое лечение больных раком вульвы: Автореф. дис…. канд. мед. наук. – Челябинск, 1995. – 24 с. 131. Жаров А.В., Нагуло С.А. Фоновые процессы и их роль в развитии и течении рака вульвы // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии: Прогр. и матер. межрегион. практ. конф. молодых учёных. – М., 1998. – С. 13-14. 132. Зисман И.Ф., Кириченко Г.Д. Клинические аспекты первичной множественности злокачественных новообразований. Кишинев: Штиинца, 1978.- 148с. 133. Злокачественные новообразования в Российской Федерации: Сборник статист. материалов под ред. Чиссова В.И., Старинского В.А., Ременник Л.В. - М., 1995. - С.13-14. 134. Зуй В.С. Комбинированное лечение рака желудка с использованием различных вариантов предоперационной лучевой терапии. // Автор.канд.диссерт.- Москва.-1993.- с.24. 135. Зуй В.С. Радиосенсибилизация при предоперационном облучении рака желудка// Мед. радиол. и радиац. безопасность. - 1995. - Т.40, №1. - С.30-33. 136. Зуй В.С. Сравнительная эффективность различных вариантов предоперационной лучевой терапии при комбинированном лечении рака желудка.// Пробл. Совр. Онкологии: Тез. Докл. 4 Всеросс. Съезда онкологов Ростов-н/Д.-1995-с.177. 137. Зуй В.С. Сравнительная эффективность различных методик предоперационного облучения при комбинированном лечении рака желудка // Мед. радиол. и радиац. безопасность. - 1994. – №2. - С.40-44. 138. Зырянов Б.М., Афанасьев С.Г., Тузиков С.А., Антипов С.А. Интраоперационное облучение при операбельном раке желудка // Пробл. современ. онкол.: Тез. докл. IV Всерос. съезда онкол. - Ростов - н/Д., 1995. Т.2. - С.144. 139. Зырянов Б.Н., Афанасьев С.Г., Тузинов С.А.,Антипов С.А. Интраоперационное облучение при операбильном раке желудка.//Пробл. Совр. Онкологии:Тез.докл. 4 Всеросс. Съезда онкологов .- Ростов-н/Д,1995.с.144. 140. Зырянов Б.Н., Мусабаева Л.И., Летов В.Н., Лисин В.А. Дистанционная нейтронная терапия. - Томск: Издательство Томск-ого университета, - 1991. - 300.

235

141. Зырянов Б.Н., Тихонов В.И., Сиянов В.С., Назаренко В.П. Раннее выявление рака желудка и легкого при диспансеризации населения// Вопр. онкол. - 1995. - Т.36, №.6. - С.717-721. 142. Зырянов Б.Н., Тузиков С.А., Мурованная Ю.В., Афанасьев С.Г. Паллиативное комбинированное лечение рака желудка IV стадии // Организация паллиат. помощи и методы лечения больных с распрост. формами злокач. новообраз. : Тез. докл. Всерос. конф. - М., 1995. - С.78-79. 143. Зырянов Б.Н.,Афанасьев С.Г.,Тузинов С.А.,Антипов С.А. Первый опыт применения радиосенсибилизатора в сочетании с интраоперационной лучевой терапией.// Опухоли висцер. Локализаций:Тез. Докл.Всеросс. конференц.-Томск,1995.- с.96. 144. Иванов В.М., Шабаева М.М., Иванова О.В. Прогнозирование оральных осложнений у больных, подвергнутых лучевому воздействию и получающих цитостатики после операции на орофарингеальной области // Паллиат. медиц. и реабил.  2000.  № 1-2.  С. 74. 145. Избранные лекции по клинической онкологии под ред. В. И. Чиссова, С. Л. Дарьяловой. – М., 2000. – 736 с. 146. Иконописов Р.Л., Райчев Р. Първични множествени злокачествени меланоми.- Прол. онкологии, 1973, N 1, c.95-101. 147. Ильин В.И. Режим фракционирования в лучевой терапии // Новые технологии в радиац. онкол. - Обнинск, 1997. - С.44-45. 148. Ионова Т.И., Новик А.А., Сухонос Ю.А. Качество жизни онкологических больных // Вопр. онкол. – 1998. – Т. 44, № 6. – С. 45. 149. Истомин Ю.В., Бамиджагян А.Г., Белых Д.В. Отдаленные результаты паллиативных операций при раке желудка, прямой и ободочной кишок // Паллиат. мед. и реабил. - 1998. - №2-3. - С.29. 150. Калашников А.Р., Харитонов Ю.Н., Золотков А.Г., Пушкарева И.К. Комбинированное лечение рака желудка с использованием предоперационного курса лучевой терапии крупными фракциями. // В кн.: Актуальные проблемы лечения рака пищевода и желудка. -Казань.-1991.с.148-150. 151. Калашников А.Р., Золотов А.Г., Чирухин Ю.С. Результаты паллиативной лучевой терапии // Онкология 98 - Сб. науч. трудов. - Челябинск, 1998. С.152. 152. Калашников А.Р., Подъяков С.Ю., Чирухин Ю.С., Харитонов Ю.Н. Результаты комбинированного лечения рака желудка и толстой кишки с нетрадиционным предоперационным облучением // Вопр. онкол. - 1992. Т.37, №.3-4. - С.19. 153. Калашников А.Р., Харитонов Ю.Н., Пушкарева И.К. и др. Предоперационная лучевая терапия крупными фракциями в комбинированном лечении больных раком желудка // Вест. рентгенол. и радиол. - 1996.- №.4. - С.153. 154. Канаев С.В. Роль и место лучевой терапии на современном этапе противораковой борьбы // Новые организац. формы противораковой борьбы. - С.- Пб., 1994. - С.12. 155. Карасева В.В, Миронова Е.Б., Чернова М.В., Ли А.А. Непосредственные результаты двух программ химиотерапии неоперабельного рака желудка // Организация паллиат. помощи и методы лечения больных с распростр. формами злокачес. новообраз.: Тез. докл. Всерос. Конф.-М., 1995. - С.109110.

236

156. Катькова Е.А. Тактические аспекты комплексного ультразвукового исследования при объемных образованиях глазного яблока/ автореф. дисс. канд. мед. наук. москва. 1999.-23 с. 157. Кириченко Г.Д. Клинические аспекты первично-множественных злокачественных новообразований.- Дис. канд. мед. наук. Кишинев, 1977.148с. 158. Киселева Е.С., Дарьялова С.Л., Квасов В.Н. и др. Современные направления совершенствования лучевой терапии // Мед. радиол. - 1991. – №6. - С.4-7 . 159. Киселева Е.С., Дарьялова С.Л. Лучевая терапия в комбинированном лечении больных злокачественными опухолями. Методические аспекты // Мед.радиол.-1988.- N 2.- с.10-15. 160. Киселева Е.С., Дарьялова С.Л. Электрокоакцепторные соединения как радиосенсибилизаторы гипоксических клеток опухолей человека // Мед.радиол.-1984.-Т.29. N 9- с.74-82. 161. Киселева Е.С., Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Рахманин Ю.А. Основные принципы лучевой терапии на этапах комбинированного и комплексного лечения больных со злокачественными опухолями // Сб. науч. трудов под ред. Старинского В.В., Борисова В.И. - М., 1995. - С.39-46. 162. Киселёва Е.С., Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Рахманин Ю.А. Основные принципы лучевой терапии на этапах комбинированного и комплексного лечения больных злокачественными опухолями./ В кн. Новое в онкологии. Москва.-1995.-с.39-64. 163. Киселёва Е.С.,Чиссов В.И.,Дарьялова С.Л. Сравнительное изучение результатов комбинированного лечения рака желудка с использованием различных схем предоперационной лучевой терапии.// Вестник АМН СССР.-1988.-№ 6.-с.22. 164. Клиническая рентгенорадиология. Руководство в 5 томах. Под редакцией Зедгенидзе Г.А..-М..- Медицина .-1985. - Т.5.-С.5-81. Колен А.А. Злокачественные опухоли глаза Глава Y1 в кн. Злокачественные опухоли. Медгиз, 1952.- С.235-265. 165. Коccэ В.А., Паталан В.П., Соловей П.Ф., Гришко А.С. Новые подходы к комбинированному лечению рака желудка // VIII съезд онкологов УССР: Тез.докл. - Донецк, 1990. - С.189-190. 166. Ковалев А.И., Соколов А.А. Паллиативные операции в хирургии рака желудка // Паллиат. мед. и реабил.- 1999.- №2. - С.24. 167. Кондратьева А.П. Лучевая терапия злокачественных опухолей // Русский медиц. журнал.- 1998.- Т.6, №10. - С.628-633. 168. Корман Д.Б., Исаев Н.М., Кургузов О.П. и др. Выживаемость больных иноперабельным раком желудка //Вопр. онкол.- 1980.- Т.26, №2.- С.22-25. 169. Корнев И.И. Применение тормозного излучения бетатрона с энергией 25 МэВ при лучевом и комбинированном лечении рака верхнего отдела желудка.- Дисс.. докт.мед.наук.-М., 1969. 170. Корнев И.И., Шацкая И.С. Комплексное (лучевое и лекарственное) лечение больных запущенным раком верхнего отдела желудка // Матер. III Всерос. съезда рентгенологов и радиологов.- Кемерово, 1972. - С.204-205. 171. Корыткин-Новиков Л.Е. К казуистике первично-множественного рака.Мед. журн. Казахстана, 1934, N 5-6, с.47-50.

237

172. Кочегаров А.А, Кочегарова Г.И., Григорьянц А.А Эндоскопическая электротермокоагуляция опухоли при неоперабельном раке пищевода и проксимального отдела желудка // Вопр. онкол. - 1990. - Т.36, №1. - С.72-75. 173. Краевский Н.А., Литвинов Н.Н. Бластомогенное действие ионизирующей радиации // Архив патологии. - 1959. - Вып. 8. - С. 3 - 6. 174. Кшивец О.М. Хирургическое и комбинированное лечение при раке желудка // Вопр.онкол.-1991.- N 7-8.- с.788-793. 175. Лавникова Г.А. Некоторые закономерности лучевого патоморфоза опухолей человека и их практическое использование // Вест. АМНСССР 1976. – №6 .- С. 13-18. 176. Лагунова И.Г., Корнев И.И., Цыбульский Б.А. Предоперационное облучение больных раком дистального отдела желудка на бетатроне с энергией 25 МэВ // Материалы юбил.науч.сессии центр. н.-и. рентгенорадиол. ин-та.,1986.- с. 287-288. 177. Ладнюк Б.П., Плешков В.Г. Анализ хирургического лечения рака желудка // Тезисы докладов: Смоленская областная науно-практическая конференция онкологов.- Смоленск, 1987.-с.8. 178. Ладынина Е.А., Борисов В.И., Богданова Н.В. Траволечение при онкологических заболеваниях //Нетрадицион. Методы в онкологии: Тез. докл. Всерос.науч.-практ.конф.онкологов. – Р. – н – Д., 1991. – С.35-36. 179. Ладынина Е.А., Борисов В.И., Богданова Н.В. Траволечение при онкологических заболеваниях // Нетрадицион. методы в онкологии : Тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф. онкологов.  Р-н-Д., 1991.  С. 35 – 36. 180. Лазарев А.Ф., Петров В.Д. Неспецифическая противоопухолевая терапия при раке желудка // Акт. пробл. современной онкол..- Вып.9.- Томск, 1991.С. 67-70. 181. Лазарев А.Ф., Петрова В.Д. Неспецифическая противоопухолевая терапия при раке желудка // Актуальные проблемы современ. онкологии.  Томск, 1991.  С. 67 – 70. 182. Лазарев А.Ф.Поддерживающее лечение больных раком желудка, перенёсших радикальное хирургическое вмешательство.// Пробл. Совр. Онкологии. Тез. Докл. 4 Всеросс. Съезда онкологов Ростов-н/Д.1995-т.2.с.30. 183. Летягин В.П., Голдобенко Г.В. Эффективность комбинированного и комплексного методов лечения первичного рака молочной железы // Мед. радиол. и радиац. безопасность. 1994.-N6.- С.31. 184. Ли Л.А., Мартынюк В.В., Беляева Л.В. и др. Путь улучшения ультразвуковой диагностики рака молочной железы // Актуальные вопросы онкологии: Тез. докл. Межгос. симпоз. 14-17 мая 1996г.- СПб., 1996.-118-с. 185. Линденбратен П.Д. Превентивная радиология // Мед. радиол. и радиац. безопасность.- 1998.- №2.- С.5-8. 186. Локтионова О.В., Бердов Б.А. Отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения рака желудка: Тез.докл. IV Всерос.съезда онкол.- Ростов-н/Д., 1995. - С.32. 187. Лоуэн А. Психология тела: биоэнергетический анализ тела / Пер. с англ. С. Коледа – М.: Институт Общегуманитарных Исследований, 2000. – 208 с. 188. Мардынский Ю.С., Бердов Б.А., Коноплянников А.Г. и др. Радиобиологическое обоснование и клинические результаты термолучевой терапии злокачественных опухолей // Вопр. онкол. - 1995. - Т.41, №2. - С.6164.

238

189. Матякин Г.Г. Радиохирургическое лечение рака языка и дна полости рта: Автореф. дис. ... докт.мед. наук.-1989.-26с. 190. Мельников Р.А. Проблема рака желудка остается ведущей в современной клинической онкологии // Вопр. онкол. - 1993. - Т.39, №4-6. - С.215-219. 191. Менделевич В.Д. Клиническая и медицинская психология: Практич. рукво. – М.: МЕДпресс, 1999. – 587 с. 192. Менделевич В.Д. Психиатрическая пропедевтика: Практич. рук-во для врачей и студентов. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: ТОО Техлит, Медицина, 1997. – 484 с. 193. Мерабишвили В.М. Заболеваемость населения СССР раком молочной железы и ее прогноз до 2000 года// Ленинград, Всесоюзный симпозиум,1991. -С.57. 194. Михина З.П., Глеков И.В., Селищева Е.В., Фонин Е.В .Лучевая терапия метастазов в головной мозг.//Материалы научно-практической конференции Уфа.-1995.-с.216-218. 195. Морозов А. И., Меленчук И. П., Баранов А. И., Рогулина В. С. Результаты лучевого лечения злокачественных опухолей кожи // Советская медицина. 1978. № 8. С. 82—85. 196. Москалик К. Г., Козлов А. П. Современные методы лечения рака кожи // Вопросы онкологии. 1987. № 4. С. 10—19. 197. Музин Э.П. Комбинированное лечение больных раком желудка с предоперационным облучением методикой среднего фракционирования и динамического суперфракционирования // Сборник научных работ: Результаты и перспективы предоперационного облучения опухолей.Обнинск,1986.- с.48-50. 198. Мусабаева Л.И., Зырянов Б.И., Тихонов В.И. Применение количественных критериев в оценке эффективности комбинированного метода лечения рака лёгких и кардиального отдела желудка.//Актуальные пробл. Совр. Онкологии / Сиб. Филиал Всесоюзного онкологического научного центра АМН СССР.-1983.-№ 2.-с.69-73. 199. Надвикова Е.А., Важенин А.В., Жевлаков Б.А. Лучевой компонент в комбинированном лечении рака желудка .// Вопросы онкологической помощи на этапе реформирования здравоохранения. -Екатеринбург, 1996. c.40-42. 200. Нелюбина Л.А. Последствия проведенного в детстве противоопухолевого лечения. Медицина и здравоохранение серия онкологии. Злокачественные опухоли у детей. - М., 1985, с.1-3. 201. Непряхин Г.Г. К вопросу о множественных злокачественных опухолях и их сочетаниях // Казанский мед. журнал, 1926, т.22, N 5, с.516-523. 202. Нечушкин М.И., Марьина Л.А., Уйманов В.А., Рябцева А.М. Внутритканевая гамма-терапия по методике автоматизированного дистанционного последовательного введения источников излучения в лечении злокачественных новообразований влагалища и вульвы // Вопр. онкологии. – 1998. – Т. 44, № 5. – С. 599-603. 203. Новик А.А., Ионова Т.И., Кайнд П. Концепция исследования качества жизни в медицине.  С.–Пб. : Элби, 1999. – 139 с. 204. Новиков Г. А., Осипова Н. А., Блинов Н. Н. и др. Паллиативная помощь онкологическим больным. // Пособие для врачей. – М., 2000. – 51 с. 205. Новиков Г.А., Прохоров Б.М., Нестеренко В.М. Пути повышения качества жизни инкурабельных онкологических больных //проблемы

239

современ. онкол.: Тез. докл. 4 Всерос. Съезда онкологов. – Р.-н-Д., 1995. – С. 78-79. 206. Новиков Г.А., Прохоров Б.М., Нестеренко В.М. Пути повышения качества жизни инкурабельных онкологических больных // Проблемы современ. онкол.  Тез. докл. 4 Всерос. съезда онкологов.  Р-н-Д., 1995. – С. 78 – 79. 207. Нуртаева С.М. Некоторые пути улучшения химиолучевого лечения неоперабельных форм рака желудка : Автореф. дис. ... канд. мед. Наук.Алма-Ата, 1993.- 22 с. 208. Обезболивание при раке и паллиативное лечение.// Доклад комитета экспертов ВОЗ. – Женева, 1992. – 76 с. 209. Огнерубов Н.А., Летягин В.П., Полевая Е.Б. и др. Сравнительная эффективность различных оперативных вмешательств при местнораспространенном раке молочной железы // Актуал. вопр. онкологии: Тез. докл. науч. практ. конф., посвящ. 50-лет. БРОД.-Уфа, 1995.-С.137-138. 210. Окулов Л.В. Комбинированное лечение больных кардиоэзофагеальным раком с использованием предоперационного облучения по интенсивноконцентрированному методу.- Дисс.. канд.мед.наук.- Киев,1971. 211. Оппель В.А. Демонстрация больного, леченного ренгеновскими лучами по поводу рака желудка // Вест.хирургии пограничных областей.-1926.- N 6. - с.141. 212. Организация радиологической службы. / Под. ред. Л.П. Симбирцевой. Л.: Медицина, 1987.- 224с. 213. Павлов А.С. Внутритканевая гамма-беттатерапия злокачественных опухолей М.: Медицина.-1967.-с.235. 214. Павлов А.С., Даценко В.С. Роль лучевой терапии при хирургическом лечении больных раком молочной железы.// Вопр. Онколог.-1987.- № 3.с.40-45 215. Павлов А.С., Даценко В.С. Эволюция лучевой терапии рака молочной железы.// Мед. радиолог.-1989.- №8.- с.27-31. 216. Павлов А.С., Костромина К.Н. Достижения и перспективы лучевой терапии злокачественных опухолей./ В кн. Радиация в медицине Москва 1988.-с.14-21. 217. Пак Д.Д., Демидов В.П. Органосохраняющие методы лечения рака молочной железы // Актуал. пробл. профилактики и лечения рака молочной железы: Тез. докл. Всерос. науч. конф., 6-10 июня 1993 г .-Орел, 1993.-С. 87. 218. Пандовский В.А., Шытко С.Н., Анисимовец В.Н. Первичномножественный синхронный периферический рак обоих легких. Хирургия 1998, № III, с.54. 219. Панкстьянов А.И., Карев И.Ю., Долотов Б.К. Органоcохраняющая комбинированная терапия рака молочной железы в I стадии заболевания // IV Всерос. онкологов.: Тез. докл. -Ростов-на-Дону, 1995.-Т.2.-С.453. 220. Паньшин Г.А., Харченко В.П. Крупнофракционное облучение рака молочной железы с последующей экономной резекцией.// Мед. радиолог.1989.- №4.-с.19-23. 221. Паньшин Г.А., Харченко В.П., Хмелевский Е.Б. Косметический эффект комбинированного органосохраняющего лечения больных раком молочной железы./ В кн. Организация паллиативной помощи и методы лечения больных с распространёнными формами злокачественных образований. Тезисы докл.-М.-1995.- с.92.

240

222.

Пачес А.И., Бровкина А.Ф., Зиангирова Г.Г. Клиническая онкология органа зрения.-М., 1980.-325 с. 223. Петерсон Б.В. Онкология. - М.: Медицина, 1980. 224. Петерсон Б.В. Хирургическое лечение злокачественных опухолей.-М.: Медицина,1976. 225. Петерсон Б.Е., Чиссов В.И., Пачес А.И. Атлас онкологических операций.- М.: Медицина,1987.- с.293-347. 226. Петров Н.Н. Первичная одиночность и первичная множественность злокачественных опухолей. - Злокачественные опухоли Медгиз, 1947, с 260263. 227. Петухова О.Б. Клинико-морфологическая характеристика рака женских наружных половых органов: Автореф. дис…. канд. мед. наук. – Челябинск, 2001. – 19 с. 228. Поддубная И.В. Лекарственная терапия злокачественных опухолей (современное состояние и перспективы) // Русский мед. журнал.- 1998. - Т.6, №10.- С.621-627. 229. Позмогов А.И., Баран Л.А., Ганул В.Л. и др. Вспомогательная терапия онкологических больных. - Киев : Здоровье, 1988.  151 с. 230. Поляков П.Ю., Коршунов А.И., Ларионова Н.А. и др. Нетрадиционные подходы к лучевому лечению онкологических больных // Вопр. онкол. 1997. - Т.43, №5. - С.487-492. 231. Потекаев Н.С., Курдина М.И., Башилов В.П. Хронический рентгеновский дерматит с трансформацией в первично-множественный рак кожи. - Вестник дерматологии и венерологии, 1991, № 9, с. 36-39. 232. Пресняков В.Н., Гуденко С.М., Крупенчук А.И.и др. К вопросу о выборе объема операции при раке молочной железы // IV Всерос. съезд онкологов: Тез. докл.- Ростов-на-Дону, 1995.-Т.2.-С. 59-60. 233. Проценко А.В., Сорокин В.М., Сыромятников А.С. Хирургическое лечение рака пищевода при первично-множественных опухолях. - Хирургия 1998, XII, с.10. 234. Ратнер Л.М., Воротилкин А.И. О первично-множественных опухолях.- В кн.: Проблемы онкологии. Свердловск, 1939, т.4, вып.2, с.125-143. 235. Руководство по психиатрии. В 2-х т. / Под ред. Тиганова А.С. – М.: Медицина, 1999. – 2 т. – 783 с. 236. Рыбин Е.П., Филатова Е.И. Синдром радиоиндуцированных полинеоплазий у онкогинекологических больных / В книге. Скрининг и новые подходы к лечению начального гинекологического рака. Материалы Российского симпозиума с международным участием. - С.- П. - 1994. - С. 17 -18. 237. Сабиров А.Х., Старцев С.А. Опыт использования методов традиционной гомеопатии в паллиативной терапии онкологических больных // Паллиат. медиц. и реабил. -1998. – № 2 – 3. – С. 73. 238. Семенченя В.А., Шалимов С.В., Громов М.С., Сметанин В.Н. Результаты хирургического лечения распространенных форм рака желудка // Паллиат. медиц. и реабил..- 1998.- №2-3. - С.83. 239. Семиглазов В.Ф. Изменяющаяся стратегия и тактика лечения рака молочной железы./ В кн. Новые организационные формы противораковой борьбы. Материалы межгосударственного симпозиума.-С-Пб.-1994.-с.64-65.

241

240. Семиглазов В.Ф., Чуганава О.Л. Сберегательные и органосохранные операции при раке молочной железы.// Вопр. Онкологии.-1990.- № 5.- с.535539. 241. Серов О.В., Муфазалов Ф.Ф., Телешев С.Н., Дмитриев И.В. Возможности компьютерной томографии в комплексной диагностике рака желудка // Акт. вопросы мед.радиол.: Матер. межрегион. конф.- Челябинск, 1997. - С.186-187. 242. Силантьев Н.К., Бердов Б.А., Шавладзе З.Н., Доничкина Е.А. Роль компьютерной томографии в дооперационном стадировании рака желудка // Акт. вопросы мед. радиол.: Матер. межрегион. конф. - Челябинск, 1997. С.225-229. 243. Симонов Н.Н., Гуляев А.В., Правосудов И.В. и др. Приоритетные направления и перспективы в лечении рака желудка // Вопр. онкол. - 1998. Т.44, №2. - С.246-247. 244. Скоропад В.Ю. Интраоперационная терапия рака желудка: непосредственные результаты рандомизированного исследования // Опухоли висцеральных локализаций: Тез. докл. Всерос. конф. Томск, 1995. - С.203. 245. Скоропад В.Ю., Бердов Б.А., Мардынский Ю.С. Предоперационное облучение в режиме динамического фракционирования дозы в комбинированном лечении рака желудка.// Мед.радиол.- 1992.- N 7-8.- c.3336. 246. Слинчак С.М. Множественные злокачественные опухоли.- Киев: Здоровье, 1968.- 192с. 247. Современная фитотерапия. - Сб. науч. трудов под ред. Петкова В. – София : Медицина и физкультура, 1988. – 504 с. 248. Соколов С.Я. Перспективы фармакологической разработки растительных лекарственных средств с учётом требования фармакотерапии // Тез. докл. Всесоюз. конф. «Результаты и перспективы полученных исследований в области создания лекарственных средств из растительного сырья.»  М., 1985. – С. 98 – 101. 249. Столяров В.И., Волков О.Н., Канаев С.В. Сравнительная оценка хирургического и комбинированного лечения проксимального отдела желудка // Вопр. онкол.- 1984.- N 12.-с. 46-49. 250. Стрекаловский В.П., Ханкин С.Л., Кузнецов А.М. О развитии метахронных раковых опухолей толстой кишки. - Клиническая медицина, 1990, Т.68, №1, с.95-100. 251. Сухачев В.Я. К вопросу о разработке государственной противораковой программы // Вопр. онкол. - 1995. - Т.41, №2. - С.35-36. 252. Сухолинский В.Н. Перспективы применения антиоксидантов в комбинированном лечении злокачественных опухолей // Вопр. онкол. – 1990.  Т. 36, № 2. – С. 138 – 144. 253. Сыркин А.М., Тихонов В.И., Корольчук В.П., Мурованная Ю.В. Химиотерапия и комбинированное лечение больных распространенными формами рака желудка // III Всесоюзн. съезд онкологов: Тез. Докл.- Ростов н/Д., 1986.- С.454-455. 254. Талаев М.И, Сидорова Е.А., Попова А.А. Результаты комбинированного лечения рака желудка с использованием предоперационной телегамматерапии./ В кн.: Актуальные вопросы лечения рака пищевода и желудка.- Казань.- 1991.- c.140-142.

242

255. Талаев М.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н. и др. Результаты комбинированного лечения рака антрального отдела и тела желудка // Вопр.онкол.- 1990.- N 12.- c.1485-1487. 256. Талаев М.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н. и др. Результаты комбинированного лечения рака антрального отдела и тела желудка // Вопр. онкол. - 1990. - Т.36, №12. - С.1485-1487. 257. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России в 1996 г.// Русский мед. журнал - 1998.- Т.6, №6.- С.616-620. 258. Трахтенберг А.Х., Пирогов А.И., Гольдберт З.В., Франк Г.А., Ким И.К., Захарченков А.В., Меналадзе З.О., Аникин В.А. Первично-множественный рак обоих легких.- Вопр. онкологии, 1984, т.30, N 1, с.23-33. 259. Тузиков С.А., Афанасьев С.Г. Паллиативное лечение больных распространенным раком желудка // Паллиат. медиц. и реабил.- 1998. – №23.- С.94. 260. Файзуллина А.З., Минакова Г.А., Пушкарёв В.А. и др. Рак вульвы: лечение, отдалённые результаты // Уральское мед. обозрение. – 1999. - Т. 24, № 1. – С. 35-36. 261. Филатова Е.И. Первично - множественные опухоли влагалища после лучевой терапии рака шейки матки // Вопросы онкологии. - 1990. - Т. 36. - N 6. - C. 726 - 729. 262. Фокин Ал.Ан. Современные аспекты диагностики и хирургического лечения окклюзионно-стенотических поражений ветвей дуги аорты. Диссертация на соискание уч. степени доктора медицинских наук. - Москва. 1996, 320 с. 263. Фомин С.Д., Гунько Р.И. Лучевые остеогенные саркомы человека. - Арх. патологии, 1991, Т.53, вып.9, с.53-58. 264. Хансон К.П., Дарьялова С.Л., Коноплянников А.Г. и др. Радиобиология и прогресс радиационной онкологии // Вопр. онкол. - 1995. - Т.41, №2. - С.5461. 265. Харлап С.И. Сосудистая архитектоника глаза и орбитального пространства в цветовом отображении энергии допплеровского спектра./Вестник офтальмологии, 1999, №4.-С. 30-33 266. Харченко В.П., Паньшин Г.А. Варианты органосохраняющего лечения рака молочной железы 1 стадии./ В кн. Актуальные проблемы профилактики и лечения рака молочной железы. Тезисы докл.-С-Пб.-1993.- с.115. 267. Харченко В.П., Паньшин Г.А., Хмелевский Е.В. Современная лучевая терапия в комбинированном органосохранном лечении злокачественных опухолей./ В кн. Современные достижения медицинской радиологии С-Пб.1993.-с.164-167. 268. Харченко В.П., Паньшин Г.А., Хмелевский Е.В. Современная лучевая терапия в комбинированном органосберегающем лечении злокачественных опухолей.// Современные достижения медицинской радиологии С.Пб.,1993.-с.169 269. Харченко В.П., Чхиквадзе В.Д., Галия-Оглы Г.А. и др. Первичная множественность злокачественных опухолей и выживаемость больных раком легкого I стадии. - Вопросы онкологии, 1995, Т.41, № 1, с.75-78. 270. Хворостенко М.И. Отдаленные результаты комбинированного лечения рака желудка с использованием предоперационной гипоксирадиотерапии // Мед. радиол. и радиац. безопасность. - 1995. - Т.40, №4. - С.48-51.

243

271.

Цель Е.А. Пеpвично-множественные опухоли / Автоpефеpат диссеpтации кандидата медицинских наук. - Ленингpад. - 1947. 272. Цель Е.А. Первично-множественные злокачественные опухоли.- Вестн. хирургии, 1949, т.69, N 4, 77с. 273. Цель Е.А. Первично-множественный рак желудка.- В кн.: Вопр. Онкологии. Тр. АМН СССР. М.: Медгиз, 1954, N 7, с.231-237. 274. Цель Е.А. Первично-множественный рак толстой кишки.- Вопр. онкологии, 1955, N 1, 96с. 275. Цель Е.А. Протокол 249 заседания об-ва онкологов Ленинграда и Ленинградской обл. 20.12.79г.- Вопр. онкологии, 1980, т.26, N 6, 114с. 276. Цукерман И.М. Первично-множественные злокачественные опухоли.Клин. хирургия, 1975, N 10, с.80-81. 277. Цыпкин Б.Н., Запорожец А.А. Возникновение сарком в костях после рентгено и радио облучения. В книге: Клиника и диагностика и лечение костных опухолей. - Минск, 1961, с.62-77. 278. Черенков В.Г., Ершов А.Е., Кузин А.К. К оценке переносимости побочных действий химиолучевой терапии // Тез. докл. пленума прав. Всерос. науч. медиц. общества онкологов. – Р-н-Д., 1999. – С. 250 – 251. 279. Чернаусов А.Ф., Шестаков А.Д. Одновременное вмешательство по поводу первично-множественного рака пищевода и желудка. - Хирургия, 1994, №9, с.51-52. 280. Черниченко А.В., Чиссов В.И., Осипова Н.А. и др. Интраоперационная гипоксирадиотерапия (ИОГРТ) –первый опыт в мировой практике // Вопр. онкол. - 1995. - Т.41, №2. - С.68. 281. Черниченко В.А. Предоперационная и послеоперационная лучевая терапия у больных немелкоклеточным раком легкого.- Дисс.. канд.мед.наук. 1990. 282. Чернова Л.Ф. Рецидивы заболевания при хирургическом и комбинированном лечении рака вульвы: Автореф. дис…. канд. мед. наук. – Челябинск, 2000. – 23 с. 283. Чисов В. И., Новиков Г. А., Прохоров Б. М. Паллиативная помощь – одно из приоритетных направлений отечественной онкологии.// Паллиат. медиц. и реабил. – 2000. - № 1–2. – С. 6. 284. Чиссов В.И., Киселев, Вашакмадзе Л.А. Сравнительное изучение результатов комбинированного лечения рака желудка с использованием различных схем предоперационной лучевой терапии // Вестник АМН СССР.-1986.- N 6.- с.22-28. 285. Чиссов В.И. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными новообразованиями М.: Медицина, 1989.- 588с. 286. Чиссов В.И., Демидов В.П., Вишневский А.А. Одномоментные реконструктивно-пластические операции при раке молочной железы./ В кн. Проблемы современной онкологии.- с. 8-10. 287. Чиссов В.И., Киселев., Вашакмадзе Л.А. Сравнительное изучение результатов комбинированного лечения рака желудка с использованием различных схем предоперационной лучевой терапии // Вестник АМН СССР.-1986.- N 6.- с.22-28. 288. Чиссов В.И., Новиков Г.А., Прохоров Б.М. Перспективы развития паллиативной помощи онкологическим больным в России // Паллиат. мед. и реабил. - 1999. – №2. С.6.

244

289. Чиссов В.И., Осипова Н.А., Старинский В.В и др. Состояние паллиативной помощи онкологическим больным Российской Федерации на рубеже столетий // Паллиат. медиц. и реабил. – 2001.  № 23.  С. 68. 290. Чиссов В.И., Сергеева Н.С., Дарьялова С.С. Пролиферативная активность рака желудка и оценка индивидуальной радиочуствительности.// Мед. радиология 1991.- №6.- с. 8-10. 291. Чиссов В.И., Сидоренко Ю.С., Старинская В.В. и др. Проблемы организации онкологической помощи на современном этапе // Вопр. онкол. - 1995. - Т.41, №2. - С.11-18. 292. Чиссов В.И., Черниченко А.В., Бойко А.В. и др. Проблемы интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) на современном этапе развития онкологии // Акт. Вопр. мед. радиол.:-Матер. межрегион. конф. Челябинск, 1997. - С.133-134. 293. Шарафутдинов М. Г., Новиков Г. А., Модников О. П. и др. Организация паллиативной помоши онкологическим больным в условиях малых территорий России.// Паллиат. медиц. и реабил. – 2000. - № 3. – С. 21-26. 294. Шарова О. Н. Особенности психических расстройств у женщин после радикального лечения рака молочной железы и формирование при них механизмов психологической защиты. Дисс. ……канд. мед. наук. 14. 00. 18 – Психиатрия. – Челябинск, 2000. – 140 с. 295. Шихман М.Е., Борисов Б.,Я., Талипов Р.Т., Лохоткина Т.Ф., Климов О.Ф., Ионин В.П., Важенин А.В. Комбинированное лечение опухолей панкреатодуоденальной зоны,осложнённых механической желтухой (Пособие для хирургов).-Челябинск.-1991.-87 с. 296. Щербенко О.И., Холодова И.Б., Ильин В.И. Динамика неврологических симптомов в ближайшие и отдалённые периоды после лучевой терапии больных с метастазами злокачественных опухолей в головной мозг// Невропатология и психиатрия.-1989.-№ 12.-с. 36-38. 297. Якубовская Р.И., Немцова Е.Р., Сергеева Т.В. и др. Поддерживающая терапия в лечении больных с распространёнными злокачественными опухолями // Паллиат. медиц. и реабил.  1998.  № 23. – С. 78. 298. Якубская Р.И., Немцова Е.Р., Сергеева Т.В. и др. Поддерживающая терапия в лечении больных с распространенными злокачественными опухолями //Паллиат. Медиц. И реабил. – 1998. - № 2-3. – С. 78. 299. Ялом И. Теория и практика групповой психотерапии – СПб.: Издательство «Питер», 2000. – 640 с. 300. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А. Биологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей // В кн. Лучевая терапия злокач. опухолей под ред. Е.С. Киселевой.- М.: Медицина, 1996. - С.58-79. 301. Ярмоненко С.П., Вайнсон А.А., Календо Г.С. и др. Биологические основы лучевой терапии опухолей.- М.: Медицина,1976. 302. Ярмоненко С.П., Коноплянников А.Г., Вайнсон А.А. Клиническая радиология.- М.: Медицина, 1992.- 316 с. 303. Яхонтов Н.Е., Панкстьянов А.И., Пугачев В.Ф. Сохранные операции в сочетании с внутритканевой радиотерапией при комбинированном лечении больных раком молочной железы ранних стадий // Вопр. онкологии.- 1985, Т. 31, №5.- С. 66-68. 304. Abe M., Takahashi. Clinical experiences With intraoperative radiotherapy of locally cancer. // Cancer. -1980.-N 40.- p.45.

245

305. Abe M., Nishumura Y., Shibamoto Y. Intraoperative radiation therapy for gastric cancer // World - J - Surg.- 1995.- Vol.19, №4.- P.544. 306. Abe M., Takanashi M., Ono K., et al Japan gastric trials in intraoperaive radiation therapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1988.- №15. - P.1431-1433. 307. Amos E..H. Conservative surgery and radiation therapy in early breast cancer. Ten year experience at West Florida // Cancer Inst. South. Med. J.- 1993.- №5.-C. 513-517. 308. Balat O., Edwards C., Delclos L. Complications following combined surgery (radical vulvectomy versus wide local excision) and radiotherapy for the treatment of carcinoma of the vulva: report of 73 patients // Eur. J. Gynaecol. Oncol. – 2000. – Vol. 21, № 5. – P. 501-503. 309. Baldursson B., Sigurgeisson B., Lindelof B. Venous leg ulcers and squamous cell carcinoma: a large-scale epidemiological study. Br-J-Dermatol. 1995 Oct: 133 (4) 571—574. 310. Beyer-Machule C.K. Plastic and reconstructive surgery of eyelids.-ThiemeStratton Inc.Rew York, 1983- 135 p. 311. Belcaro G, Nikolaides A.N., Veller M. Venous Disorders. Saunders, London, 1995. 312. Bernstein S. C., Lim K. K., Brodland D. G., Heidelberg K. A. The many faces of squamous cell carcinoma. Dermatol-Surg. 1996 Mar; 22(3): 243—254. 313. Bleiberg H., Jeziorsky K., Hedlisz A., Gerard B. Role of radiotherapy in cancer of the stomach // Bull. Cancer. - 1997. - Vol.84, №9.- P.913-919. 314. Bokhaman J.V., Maximov S.J., Ebert A.D. Zur effektivitat der radikalen Therapie des Vulvakarzinoms. Eine analyse von 148 Fallen // Zbl. Gynakol. – 1997. – Bd. 119, № 4. – S. 166-172. 315. Boncatto S., Ferreyra L., Passaro M. Mitomycin, Bleomycin and Cicplatin ( MBC) Neoadyuvant Chemotherapy in Patients with Locally Advanced Cervical Carcinoma.// Abstracts on Cancer Chemotherapy.-1999 .-№1.p.-29. 316. Brader K.R., Morris M. Chemotherapy for cervical carcinoma: factors determing response and implications for clinical trial design. J Clin Oncol. 1998; 16: 1879 –84.. 317. Buxton E, Meanwell C, Hilton C, Mould J, Spooner D, Chetiyawar-dana A, LateifT, Paterson M, Redman C, Luesley D, Blackledge G (1989) Combination bleomycin, ifosfamide and cisplatin chemotherapy in cervix cancer. J Nati Cancer Inst 81:359-361 318. Buxton E, Meanwell C, Mould J, Latief T, Chetiyawardana A, Spooner D, Tobias J, Sokal M, Alcock C, Hilton C, Paterson M, Luesley D, Lawton F, Redman C, Blackledge G (1989) Phase II studies of bleomycin, ifosfamide and cisplatinum in cervix cancer. Acta0ncol27:545-549 319. Buxton E.A., Meanwell C.A., Hilton, C., et al. Combination Bleomycin, Ifostamide, and Cisplatin Chemotherapy in Cervical Cancer // J. Nat. Cancer Inst. - 1989. -81, № 5. -p. 359-361 320. Burnett A.F., Brader K.R., Garcia A.A,et al. A phase II stady of gemcitiabine and cisplatin in advanced, recurrent,or persistent sguamous cell cervical cancer.Prog. ASCO.1999; ab. 1433. 321. Budach V.G. The role of radiation therapy in the management of gastric cancer // Ann. Oncol.- 1994.- Vol.5, №3.- P.37-48. 322. Catalano P. J., Sen C., Biller H. F. Cranial neuropathy secondary to perineural spread of cutaneous malignancies. Am-J-Otol. 1995 Nov; 16 (6) 772—777. 323. Chao C. K., Gerber R. M., Perez C. A. Reirradiation of recurrent skin cancer

246

of the face. A successful salvage modality. Cancer 1995 May 1; 75 (9) 2351— 2355. 324. Chambers S.K., Flynn S.D., Del Prete, S. et al. Bleomycin, Vincristine, Mitomycin C, and Cisplatinum in Gynecologic Squamous Cell Carcinomas: A High Incidence of Pulmonary Toxicity // Gynecol. Oncol. - 1989. -32, №3.-p. 303-309. 325. Chang T.C., Lai C.H., Hong J.H. Randomized Trial of Cisplatin, Vincristine, Bleomycin and Radical Histerectomy Versus Radiation Therapy for Bulky IB and IIA Cervical Cancer.// Abstracts on Cancer Chemotherapy.1999. №1.-p .27. 326. Chauvergne J, Rohart J, Heron J, Fargeot P, Berlie J, David P, George M (1988) Randomised phase III trial ofneoadjuvant chemotherapy plus radiotherapy versus radiotherapy in stage II b. III carcinoma of the cervix: a cooperative study of the French oncology centers. Proc Am Soc Clin Oncol 7: 136, abstr. 524 327. Coleman R.E., et al.: 3 rd European Conference on Clinical Oncology and Cncer Nuring, Stockholm, June 16 –20, 1985, abstr. 460 328. Chatterjee N. D., Kundu S., Ballav A., Bhattacharjee A., Ray D., Mudi A. Squamous cell carcinoma arising on the sinus of chronic osteomielitis of tibia. JIndian-Med-Assoc. 1997 Feb; 95 (2): 57—58. 329. Chuang T. Y., Reizner G. T., Elpern D. J., Stone J. L., Farmer E. R. Nonmelanoma skin cancer in Japanese ethnic Hawaiians in Kauai. Hawaii: an incidence report. J-Am-Acad-Dermatol. 1995 Sep; 33(3): 422—426. 330. Chung K.L., Chang W.S., Jung G.R. et al. Clinical experience using 8 MHZ Radiofrequency capacitive hyperthermia in combination with radiotherapy: results of a phase I/II study // Int.J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1995.- Vol.32, №3.P.733-746. 331. Ckute Charles C., Rarack Muhammed S., Saco Kumao. Skin cancer of the nose: options for reconstruction. J. Hury. Oncol. 1988, 39 №1, 1—7. 332. Clark R.H., McCulloch P.B., Levine M.N. Randomised clinical trail to assess the effectivness of breast irradi ation following lumpectomy and axillary dissection for node negative breast cancer //J. Natl. Cancer Inst.-1992.-N.84. P.683-689. 333. Coguard R., Ayzac L., Gilly F.N. et al. IORT in gastric carcinoma: the Lyon experience. A retrospective series of 63 patients // Front. Radiat. Ther. Oncol. 1997. - Vol.31. - P.161-165. 334. Corona R. Epidemiology of nonmelanoma skin cancer: a review. Ann-IstSuper-Sanita 1996; 32 (1) : 37—42. 335. Craid W.Z. Health promoting properties of common herbs // Am. Z. Clin. Nutr – 1999.  Vol. 70, № 3. – P. 491 – 499. 336. De Frenza N., Falgo G. Carcinoma della vulva: Chirurgia conservativa o radicale // G. ital. oncol. – 1996. – Vol. 16, № 2. – P. 69-71. 337. De Paula B., Fernadz P., Jyala A., Irigaray I.M.Tratamiento del cancer de labio mediante implante de Iridio-192 // Oncologia. - 1990. V.13. - N.31 338. Delclos L. Afterloading Interstitial IrradiationTechniques // The University of Texas MD Anderson CancerCenter. Council Report.- 1993.- P.25. 339. Batterman J.J. Breast conserving Therapy: changing ofindication and techniqes.// Activity.- 1990.- v.4.-N 4.-p.46-48. 340. Dyall-Smith D., Ross J. B. Cutaneous malignancies in renal transplant recipients from Nova Scotia, Canada. Australas-J-Dermatol. 1995 May; 36 (2): 79—82.

247

341. Enriquez A., Amores J., Perez G. et al. Carcinoma invasivo de celular escamosas vulvar en mujer joven. A proposito de un caso // Clin. e invest. ginecol. y obstet. –1993. – Vol. 20, № 6. – P. 247-248. 342. Euvrard S., Kanitakis J., Pouteil-Noble C., Dureau G., Touraine J.L. Faure M., Claudy A., Thivolet J. Comparative epidemiologic study of premalignant and malignant epithelial cutaneous lesions developing after kidney and heart transplantation. J-Am-Acad-Dermatol. 1995 Aug; 33 (2 Pt 1); 222—229. 343. Evans G. R., Wiliams J. Z., Ainslie N. B. Cutaneous nasal malignancies: is primary reconstruction safe? Head-Neck. 1997 May; 19 (3) 182—187. 344. Fairchild R. Recent advances in neutron capture therapy (NCT) // In. Exploration of the possibility of high LET radiation for non-conventional radiotherapy in cancer.IAEA.- Vienna - 1988. - p.83-95. 345. Ferreria D.O., Ferreria M., Hugo B., et. al. Recidivas locales del tratamiento conservador del cancer de mama Nuestra experiencia // Prensamed. Argent.1992.-Vol. 79.- P. 413. Fiorica J., Grendis E., Holloway R., et al. Phase II trial of topotecan combined with cisplatin in sgumous nd non- sgamous cervical caner: preliminary resalts. Prog. ASCO 1999; ab. 1441. 346. Friedlander M, Kaye S, Sullivan A, Green D, Houghton R, Solomon H, Russell P, Tattersall M (1983) Cervical carcinoma: a drug-responsive tumourexperience with combined cisplatin, vinblastine and bleomycin therapy. Gynecol Oncol 16: 275-281 347. Fisher B. The evolution of paradigms for the management of breast cancer. A personal perspective // Cancer.- 1992.-Vol. 52, № 9.- Р. 2371-2383. 348. Fowble B.L., Solin L.J., Schultz D.J., et. al. The 10-year results of conservative surgery and irradiation for stage I and II breast cancer // Int. J. Radiation. Oncol. Biol. Phys.- 1991.-Vol. 21, № 2.- Р. 269-277. 349. Frommhold H., Nilles A. Intraoperative radiotherapy in gastrointestinal tumors // Schweiz. Rundsch. Med.Prax. - 1996- Vol. 85, №10. - P.295-303. 350. Garcia Iglesias A., Tejerizo Lopez L.C., Luna Ordonez S. et al. Epidemiologia del cancer de vulva // Toko-ginecol. pract. – 1994. – Vol. 53, № 587. – P. 45-52. 351. Gerard J.P., Romestaing P., Coquard R. Conservative treatment of early breast cancer. Which patients need a boost? A matter of end points or points of view // 8th International brachytherapy conference. Nice, Novemer 25-28: 1995.- P. 9-12. 352. Gherardini G., Bhatia N., Stal S. Congenital syndromes associated with nonmelanoma skin cancer. Clin-Plast-Surg. 1997 Oct; 24 (4): 649—661. 353. Gilly F.N., Gerard J.P., Romestaing P. et al. Intraoperative radiotherapy in gastric adenocarcinomas // Ann. Chir.- 1993. - Vol.47, №3.-P.234-243. 354. Gray D. T., Suman V. J., Su W. P., Clay R. P., Harmsen W. S., Roenigk R. K. Trends in the population-based incidence of squamous cell carcinoma of the skin first diagnosed between 1984 and 1992. Arch-Dermatol 1997 Jun; 133 (6): 735— 740. 355. Gray J.R., Mc Cormick B. Primary breast irradiation in larg218. Jacobs H. Interstinal HDR Brachyterapy in Breast Conserving Therapy. / Brachyterapy in Germany.- Cologne. 1992.-P.156-159. 356. Griep C., Davelaar J., Scholten A. N., Chin A., Leer J. W. Electron beam therapy is not inferior to superficial x-ray therapy in the treatment of skin carcinoma (see comments). Int-J-Radiat-Oncol-Biol-Phys. 1995 Jul; 30; 32 (5): 1347—1350.

248

357. Haffty B.G. Superareolar breast cancer: long term results with conservative surgery and radiation therapy.//Int. J.Radiat.Oncol.Biol. Physic.- 1995.-V.33.-N1.p.53. 358. Harris J.R. Breast-conserving therapy as a model for creating new knoledge in clinical oncology // Int. J. Radiat.Oncol. Phys.-1995.-V.32.(Suppl.1).- P.137 359. Henderson I.C. Adjuvant endocrine and chemotherapy for early breast cancer //Int.J.Radiat.Oncol.Phys.-1995. V.32.(Suppl.1). -P.128. 360. Helmerhorst Th.J.М., van der Vaart С.H., Dijkhuizen G.H. et al. CO2-laser therapy in patients with vulvar intraepithelial neoplasia // Europ. J. Obstet. Gynecol. - 1990. - Vol. 34, № 1-2. - P. 149-155. 361. Homesley H.D., Bundy B.N., Sedlis A. et al. Prognostic factors for groin node metastasis in squamous cell carcinoma of the vulva (a Gynecologic Oncology Group study) // Gynecol. Oncol. - 1993. – Vol. 49, № 3. – P. 279-283. 362. Homesley H.D. Lymph node findings and outcome in squamous cell carcinoma of the vulva // Cancer. – 1994. – Vol. 74, № 9. – P. 2399-2402. 363. Hunter D.J.S. Carcinoma of the vulva: a review of 361 patients // Gynecol. Oncol. – 1975. – Vol. 3, № 2. – P. 117-123. 364. Howard W. Bruckner, Tatsuhei Kondo, Ken Kondo. Neoplasms of the stomach // Cancer medicine - 4th ed.- 1997.- №11.- P.1879-1915. 365. Japaze Hugo, van Dinh Tung, Woodruff J. Donald. Verrucous Carcinoma of the vulva: study of 24 cases // Obstet. and Gynecol. – 1982. – Vol. 60, № 4. – P. 462-466. 366. Kamimura S.,Mikurya S. Preoperative radiotherapy of carcinoma of the stomach and breast/// Gan To Ragarn Ryoho.-1987.- vol.14.-p.1538. 367. Kaya S., Grillo M., Gent H.J. Ergebnisse unterschiedlicher Therapieformen bei Vulva-Neoplasien // Zbl. Gynakol. – 1991. – Bd. 113, № 3. – S. 141-147. 368. Kempf R. A. Systemic therapy of skin carcinoma. Cancer-Treat-Res. 1995; 78: 137—162. 369. Kirsner R. S., Spenser J., Falanga V., Garland L. E., Kerdel F. A. Squamous cell carcinoma arising in osteomielitis and chronic wounds. Treatment with Mohs micrographic surgery vs amputation. Dermatol-Surg. 1996 Dec; 22 (12): 1015— 1018. 370. Keys HM, Bandi Bn, Stehman Fb et al. Cisplatin, radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma. N Engl J Med 1999; 340: 1154-1161. 371. Kirsten F, Atkinson K, Coppleson J, Elliott P, Green D, Houghton R, Murray J, Russell P, Solomon H, Friedlander M, Swanson C, Tattersall M (1987) Combination chemotherapy followed by surgery or radiotherapy in patients with locally advanced cervical cancer. Br J Obstet Gynaecol 94: 583-588 372. Klaassen D.J., Macentyre J.M., Catton Y.E. et al. Treatment of locally unresectable cancer of the stomach and pancreas.: An Eastern Cooperative Oncology Group study // J. Clin. Oncol. - 1985. - №3.- P.373. 373. Korovessis P., Repanti M., Sidiropolous P. Refracture of a haeled tibial shaft fracture after irradiation for post-traumatic squamous-cell carcinoma.Injury. 1995 Oct; 26 (8): 559—561. 374. Kraus D. H., Carew J. F., Harrison L. B. Regional lymph node metastasis from cutaneous squamous cell carcinoma. Arch-Otolaryngol-Head-Neck-Surg. 1998 May; 124 (5): 582—587. 375. Kuflik E. G. Cryosurgery for cutaneous malignancy. An update. DermatolSurg. 1997 Nov; 23 (11): 1081—1087.

249

376.

Kumar B., Roden D., Vincuillo C., Elliott T. A review of 24 cases of Mohs surgery and ophthalmic plastic reconstruction. Aust-N-Z-J-Ophthalmol. 1997 Nov; 25 (4): 289—293. 377. Kuske R.R. Breast cancer:postoperative irradiation and managment of locally advanced disease//Int.J. Radiat.Oncol. Phys.-1995.- V.32.(Suppl. 1).P.119. 378. Kuske, R.R., Perez, C.A., Grigsby, P.W., et al. Phase I/II Study of Definitive Radiotherapy and Chemotherapy (Cisplatin and 5-Fluorouracil) for Advanced or Recurrent Gynecologic Malignancies // Arner. J. Clin. Oncol. - 1989. - 12, №6. -p. 467-473. 379. Lalit Kumar., Pokharel Y.H., Grover R. Neoadyuvant chemotherapy followed by radiotherapy in locally advanced sqvamous cervical cancer// Abstracts on Cancer Chemotherapy.-1997.-№2.- p 13. 380. Launois B., Meunier B., Camus C., Bardaxoglou E., Lakehal M., CauletMaugendre S., Andre P., Ramee M.P., Chaperon J., Le-Pogamp P., Messner M. «De novo» cancer after organ transplantation. Bull-Acad-Natl-Med. 1996 Nov; 180 (8) : 1869—1886; discussion 1886—1889. 381. Leborge F, Leborge J.H., Ortega B. Breast conser vation treatment of early stage breast cancer: patterns of failure//Int.J.Radiat. Oncol. Phys.-1995.V.33.N.1.-P.765. 382. Lee D.I., Pajak T.F., Marciel V.A. et al. Results of an RTOG phase III trial comparing radiotherapy alone for locally advanced head and neck carcinomas // Int.J.Radiat.Oncol. Biol.Phys.-1995.-Vol.32.- P.567-576. 383. Levi F., La-Vecchia C., Randimbison L., Te V.C., Erler G. Incidence of invasive cancers following cutaneous malignant melanoma. Int-J-Cancer 1997 Sep 4: 72 (5): 776—779. 384. Levi F., Randimbison L., La-Vecchia C., Erler G., Te V.C. Incidencr of invasive cancers following squamous cell skin cancer.Am-J-Epidemiol. 1997 Nov 1; 146 (9): 734—739. 385. Lingos T.J., Recht A., Vicini T. Radiation pneumonitis in breast cancer patients treated with conservative surgery and radiation therapy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1991.- Vol. 21, № 12.- Р. 355-360. 386. Lippman M.E. The role of angiogenesis in the progression of human breast cancer //Int.J.Radiat.Oncol.Phys.1995.-V.32. (Suppl.1). - P.138. 387. Lowrence R. Coia, Robert G. Myerson, Ioel E. Tepper. Late effect of radiation therapy on the gastroinfestinal tract // Int.J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995. - Vol.31, №5.- P.1213-1236. 388. Marantz A., Etcheverry M., Litovska S. Phase II stady Cisplatin, Ifosfamide and 5- Fluorouracil as neoadyuvant chemotherapy in patient with locally advanced cervical cancer // Abstracts on Cancer Cytmotherapy.-1998.-№1. p. 29-30. 389. Marie E.T., Carlos A., et. al. Factors influencing cosmetic results after conservation therapy for breast cancer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1995.№ 31.-Р. 753-763. 390. Martin Brown I. Hypoxic cell radiosensitizens: the end of an era ? // Int.J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1995. - Vol.32, №3.- P.883-885. 391. Minsky B.D. The role of radiation therapy in gastric cancer // Semin.Oncol. 1996. - Vol.23, №3.- P.390-396. 392. Moffat F.L., Senofsky G.M., Davis K. Axillary node dissection for early breast cancer: some is good, but all is better // J. Surg. Oncol.-1992.- Vol 51, № 1.- Р. 8-13.

250

393.

Mohs Frederic E. Micrographic surgery for the microscopically controlled excision of eyelid cancers. «Arch. Ophtalmol» 1986, 104 №6 901—909. 394. Monaghan J.M. Vulvar cancer: therapy // Patol. ben. e mal. vulva: 2 Incountri int. oncol. ginecol., Copanello, 9-10 sett., 1988. – Roma, 1989. – P. 171-180. 395. Morrissey W. M. Jr, Murthy R. X. Jr., Scarlato M. Nonmelanomatous skin cancer following exposure to atomic radiation in the Unated States. PlastReconstr-Surg. 1998 Feb; 101 (2): 431—433. 396. Mukaiyama T. Cancer palliative medicine turning point in palliative oncology // Gan. To. Kagaku. Ryoho. – 1997. - Vol. 24, № 7. – P. 776 – 784. 397. Murad A.M., Triginelli A.S., Tamillini W. Phase II multicentric trial of neoadyuvant Bleomicin, Ifosfamide and carboplatin in locally advanced cancer.// Absracts on Cancer Chemotherapy. 1998.- №1.-p30. 398. Ogata T., Asaki K., Matsuura K. et al. A 10-year experience of intraoperative radiotherapy for gastric carcinoma and a new surgical method of creating a wider irradiation field for cases of total gastrectomy patients // Int.J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1995. - Vol.32, №2. - P.341-348. 399. Olivotto I.A., Kimsing C., Doll C L., et.al. Breast сonservation. Рossible role for shorted fractionation // Clin. and Invest. мed. -1992.-. № 7.- Р. 135. 400. Paladini D., Cross P., Lopes A., Monaghan J.M. Prognostic significance of lymph node variables in squamous cell carcinoma of the vulva // Cancer. – 1994. – Vol. 74, № 9. – P. 2491-2496. 401. Pecorini F., Veraldi A., Passarello A. et al. Considerazioni sulla linfoadenectomia pelvica nel trattamento del ca invasivo nella vulva // G. ital. ostet. e ginecol. – 1990. – Vol. 12, № 10. – P. 707-708. 402. Puertas A., Carmona M., Khouri J. et al. Epidemiologia clinica y diagnostica del cancer de vulva en el Hospital “Virgen de las Nieves” de Granada // Tokoginecol. pract. – 1994. – Vol. 53, № 587. – P. 53-56. 403. Pelton I.I., Lanciano R.M., Hoffman I.P. The influence of surgical margins on advanced cancer treatment with intraoperative radiation therapy and surgical resection // J. Surg. Oncol. - 1993. - Vol.53, №1. - P.30-35. 404. Penu Israel. Ultraviolet light and skin cancer. «Immunol. Today», 1985,6,№7, 206—208. 405. Phillips T. J., Salman S. M., Bhawan J., Rogers G. S. Burn scar carcinoma. Diagnosis and management. Dermatol-Surg. 1998 May; 24 (5): 561—565. 406. Prevention of venous thromboembolism. International Consensus Statement. International Angiology // 1997. – Vol. 16, № 1. – P. 3-38. 407. Ping B. The effects of Chinese drugs for supporting healthy energy and removing blood stasis on postoperative metastasis of gastric carcinoma //J. Tradit/ Chin. Med. – 1998. – Vol.18, № 1. – P. 3-6. 408. Raasch B., Maclennan R., Wronski I., Robertson I. Body site specific incidence of basal and squamous cell carcinoma in an exposed population, Townsville, Australia. Mutat. Res; 422 (1):101—106 1998 UI: 99117161. 409. Redmann M., Alheit H.D., Winkler C., Herrmann T. Behandlungsergebnisse der Strahlentherapie beim Vulvacarcinom // Radiobiol. Radiother. – 1986. – Bd. 37, № 2. – S. 189-195. 410. Regine W.F., Mohiuddin M. Impact of adjuant therapy of locally anvanced adenocarcinoma of the stomach // Int.J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1992. Vol.24, №5.- P.921-927. 411. Rose PG, Bandy BN, Watkins EB et al. Concurrent cisplatin-based radioterapy and chemoterapy for localli alvanced cervical cancer. N Engl J Med

251

1999; 340: 1144-1153. 412. Rose PG., Localli advanced cervical carcinova: the role of chemoradiation, semin Oncol 1994, v 21(1): 47-53. 413. Rosenblatt L., Marks R. Deaths due to squamous cell carcinoma in Australia: is there a case for a public health intervention? Australas-J-Dermatol. 1996 Feb; 37 (1) : 26—29. 414. Rosa N., Gennamo G. Et. al. Power Doppler ultrasonography in ocular and orbital diseases/ Opthalmologica, 1998, 212.-P.99-100 415. Rosso S., Zanetti R., Martinez C., Torino M.J., Schraub S., Sancho-Garnier H., Franceschi S., Perea E., Navarro C., Laurent R., Schrameck C., Talamini R., Tumino R., Wechsler J. The multicentre south European study «Helios» . II. Different sun exposure patterns in the aetiology of basal cell and squamous cell carcinomas of the skin. Br-J-Cancer 1996 Jun; 73 (11): 1447—1454. 416. Roth J. J., Granick M. S. Squamous cell and adnexal carcinomas of the skin. Clin-Plast-Surg. 1997 Oct; 24 (4): 687—703. 417. Rutherford R.B. Vascular Surqery. Saunders, Philadelphia, 2000. 418. Ruskiewisz J. Skin cancer and actinic keratoses. J-Am-Optom-Assoc. 1998 Apr; 69 (4): 229—235. 419. Safran H., King T.P., Chay H. et al. Paclitaxel and concurrent radiation for locally advanced pancreatic and gastric cancer // J. Clin. Oncol. - 1997. - Vol.15, №3.- P.901-908. 420. Schoeman B. J. Squamous cell carcinoma in neuropathic plantar ulcers in leprosy; another example of Marjolin’s ulcer. S-Afr-Med-J. 1996 Aug; 86 (8) : 966969. 421. Scholten A. N., Griep C., Davelaar J., Chin A., Leer J. W. Electron beam irradiation is effective in the treatment of skin carcinomas; a comparison with superficial roentgen therapy. Ned-Tijdschr-Geneeskd. 1996 Feb 24; 140 (8): 428431. 422. Schroeder T. L., MacFarlane D. F., Goldberg L. H. Pain as an atypical presentation of squamous cell carcinoma. Dermatol-Surg. 1998 Feb; 24 (2): 263— 266. 423. Shchepotin I.B., Evans S.R., Chorny V. et al. Intensive preoperative radiotherapy with local hyperthermia of the treatment of gastric carcinoma // Surg. Oncol. - 1995. – Vol.13, №1.- P.37-44. 424. Shields J.A. Diagnosis and management of orbital tumors. W.B.Saenders company, 1983.-388 p. 425. Shields J.A., Shields C.L. Intraocular tumors . W.B.Saenders company, 1983.-541 p. 426. Shimizu Y. Umezawa S. Hasumi K. Phase II stady of ombination of low-dose Cisplatin with Bleomycin, Vincristine, and Mitomycin c for recurrent cervical. Abstracts on Cancer Chemotherapy. 1998.-1.-S.-26. 427. Souhami L, Gil R, Allan S (1988) Randomized trial ofneoadjuvant chemotherapy followed by pelvic radiotherapy versus radiotherapy alone in stage IIIb carcinoma of the cervix. Proc Am Soc Clin Oncol 7: 139.abstr.538 428. Stehman F. Et al. Hydroxyureaversus misonidazole with radiation in cervical carcinoma: long-term follow-up of GOG trial. J Clin Oncol 11 (8) 1523—8,1993. 429. Suggs (III), Lee, J.C., Lewis, G.C. et al. Advanced Cervical Cancer Therapy: Concurrent Radiation Therapy and Cisplatin Chemotherapy for Advanced Cervical Cancer - A Toxicity Report // Amer. J. Clin. Oncol. - 1989. -12, №6.-p. 461-466.

252

430. Silverberg E., Boring C.C. Cancer statistics, 1990./ CA.- 1990.- N 40 (1).p.9. 431. Sindelar W.F. Intraoperative radiotherapy in carcinoma of the stomach and pancreas // Cancer.- 1988. - Vol.110. - P.226. 432. Stephen R. Smalley, Leonard. L. Gunderson. Stomach // Principles and practice of radiation oncology. - Philadelphia: Lippincott compony, 1992.- №1.P.970-981. 433. Suzuki T., Inoue Y., Kiyohara Y., Ikeda S. TNM classification of malignant melanoma and non-melanoma skin cancer. Gan-To-Kagaku-Ryoho. 1997 Nov; 24 (14): 2163-2169. 434. Symonds R, Watson E, Habeshaw T, Kaye S (1987) Chemotherapy prior to radical radiotherapy for stage III and IV carcinoma of the cervix. Clin Radiol. 38: 273-274. 435. Stehman F.B., Bundy B.N., Thomas G. et al. Groin dissection versus groin radiation in carcinoma of the vulva: a Gynecologic Oncology Group study // Int. J. Radiat. Oncol., Biol., Phys. - 1992. – Vol. 24, № 2. – P. 389-396. 436. Thomsen К. Operative Moglichkeiten bei strahlenbehandelten Rezidiven des Vulvakarzinoms // Therapiewoche. – 1974. – Bd. 24, № 19. – S. 2134. 437. Tavin E., Persky M. Metastatic cutaneous squamous cell carcinoma of the head and neck region. Laryngoscope. 1996 Feb; 106 (2 Pt 1): 156—158. 438. Thomas W. O., Harper L. L., Wong S. G., Harris C. N., Parker J. A., Abernethy J., Murthy B., Harrington R. Surgical management of giant nonmelanoma skin neoplasia. South-Med-J. 1998 Feb; 91 (2): 190—195. 439. Tiwari R.K., Qeliebter J., Qarikapaty V.P. et al Anti – tumor effects of PС SPES, an herbal formulation in prostate cancer // Int. J. Oncol. – 1999. – Vol. 14, № 4. – P. 713 – 719. 440. Trimas S. J., Ellis D. A., Metz R. D. The carbon dioxide laser. An alternative for the treatment of actiinically damaged skin. Dermatol-Surg. 1997 Oct; 23 (10): 885—889. 441. Umebayashi Y., Uyeno K., Tsujii H., Otsuka F. Proton radiotherapy of skin carcinomas. Br-J-Dermatol. 1994 Jan. 130 (1) : 88—91. 442. Vassilakos P., Spinosa G., Albe X., Krauer F. Recidive du cancer de la vulve: valeur pronostique de la marge chirrurgicale: [Vortr.] Jahresversamml. Schweiz. Ges. Pathol., Basel, 5-6 Nov., 1993 // Schweiz. med. Wochenschr. – 1993. – Vol. 123, № 40. – P. 1912. 443. Vascular Brachytherapy (ed. By R. Waksman, S.B. King, J.R. Crocer, R.F. Mould). Nucletron, Veenendaal, 1996. 444. Vazhenin A., Volegova N., Breghneva L. Brachytherapy for radical and palliative treatment of breast cancer // 8-th. Int. Brachytherapy Conference Meeting, Nice, 25-28 November, 1995.- Р. 351. 445. Vermorken J, Mangioni C, Oosterom A van, Pecorelli C, Burg M van den, Ten Bokkel Huinink W, Dalesio О, Rotmenmsz N (1983) Vincristine, bleomycin, mitomycin C and cisplatin (VBMP) in squamous cell carcinoma of the uterine cervix (SCCUC). Proceedings, 2nd European Conference on Clinical Oncology, Amsterdam, p50. 446. Veronesi U. An overview of the managment of early cancer.// Actyvity.1991.-V.5.-N 2.-p.47-53. 447. Villalbi J. R., Diogene E. Mortalidad por Tumoures maliguos de la piel en Espana. «Astas dermosifiliogr» 1984, 75 № 7-8, 259—264.

253

448. Waksman R. Endovascular radiation therapy for restenosis./International Brachytherapy. 8 Th. International Brachytherapy Conference.-Nice, France.-2528 November.-1995.-p.117-121.Abs. 29. 449. Waksman R., Robinson C.A., Crocer I.R.,Gravanis M.B., Cipolla G.D., King S.B.111. Endovascular low dose irradiation inhibits neointima formation after coronary artery balloon injury in swine: a possible role for radiation therapy in restenosis. prevention.// Circulation.1995 . -1995.-91.-p.1539-1553. 450. Waksman R.,King S.,Crocer I.,Mould R. Vascular Brachyterapy.-1996.-381 p. 451. Weitzman S. Alternative nutritional cancer therapies // Int. J. Cancer Suppl., 1998. – Vol. 11.  P. 69 – 72. 452. Wiedermann J.G.,Marboe C. Intracjronary irradiation reduses restenosis after baloon angioplasty in a porcine model.// J. Amer. College. Cardiology.- 1994.23.- 1491-1498. 453. Wong J. H., Terada K., Ko P., Coel M. N. Lack of effect of particle size on the identification on the sentinel node in cutaneous malignancies. Ann-Surg-Oncol. 1998 Jan-Feb; 5(1); 77—80. 454. Wong S. S., Tan K. C., Goh C. L. Cutaneous manifestations of chronic arsenicism: review of seventen cases. J-Am-Acad-Dermatol. 1998 Feb; 38 (2 Pt 1): 179—185. 455. Yao J.T., Pearce W.H. Arterial Surgery. Management of Challenging Problems. Appleton and Lange, Stamford, 1996. 456. Zarcone R., Mainini G., Carfora E., Cardone A. Current etiopathogenetic views in vulvar cancer // Panminerva med. – 1997. – Vol. 39, № 1. – P. 30-34. 457. Zenetta G., Fei F., Parma G., et al. Paclitaxel, ifosfamid, and cisplatin chemotherapy for recurrent or advanced sguamous cell cervical cancer. Proc. ECCO 10, 1999; ab.919.

254

по вопросам приобретения книги просьба обращаться к автору ВАЖЕНИНУ Андрею Владимировичу,Заслуженному врачу РФ, доктору мед. наук, профессору, Академику РАМТН, Главному врачу Челябинского областного онкологического диспасера, заведующему кафедрой онкологии и радиологии УГМАДО, заведующему кафедрой лучевой диагностики и лучевой терапии ЧГМА, Главному онкологу Челябинской области по адресу: 454087 Челябинск-87, облонкодиспансер, тел. (3512) – 345о14, факс (3512) 344992 , E-mail : Andrei @ rariol. urc. ac. ru Электронный вариант монографии находится в сети INTERNET по адресу: www.vita.chel.su post master - @ vita.chel.su

255

256