De geschiedenis van de oncologie

De geschiedenis van de oncologie

De geschiedenis van de oncologie

Prof. dr. D.J. Th. Wagener

bohn stafleu van loghum

© 2010 Bohn Staf leu van Loghum, onderdeel van Springer Uitgeverij, Houten Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet 1912 j° het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17Auteurswet 1912, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3051, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet 1912) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. De uitgever heeft alles in het werk gesteld voor de af beeldingen in deze uitgave bij de rechthebbenden toestemming voor publicatie te verkrijgen. Zoveel mogelijk is de bron vermeld bij de af beeldingen. Zij die desondanks menen aanspraak te kunnen maken op auteursrecht, kunnen zich melden bij de uitgever.

Eerste druk, eerste oplage 2008 Eerste druk, tweede oplage 2008 Tweede herziene druk, eerste oplage 2010

ISBN 978 90 313 8007 7 NUR 870 Ontwerp omslag: Studio Bassa, Culemborg Ontwerp binnenwerk: Bottenheft, Marijenkampen/Arnhem Tekeningen: 3D-Elements, Nieuwkoop

Bohn Staf leu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

Ik draag dit boek op aan prof. dr. Pieter H.M. De Mulder (1949-2007), hoofd van de afdeling Medische Oncologie van het UMC St Radboud te Nijmegen in de jaren 2000-2007. Een bijzonder mens, een fijne collega, een uitstekend docent, een groot leider en een eminent internist-oncoloog.

Prof. dr. P.H.M. De Mulder ( foto: F. Franssen)

[1] Inhoud

Verantwoording

IX

1

Inleiding

1

2

Het voorkomen van kanker in de oudheid en de opvattingen over de aard van de aandoening

3

3

De behandeling van kanker in het verleden

4

Het volwassen worden van de chirurgie bij de behandeling van kanker 69

5

De historische ontwikkeling van de radiotherapie

6

De ontwikkeling van de chemotherapie

7

De geschiedenis van de hormonale behandeling van kanker

8

De achtergronden van de doelwittherapie en de start van een nieuwe benadering 195

9

Immuuntherapie in verleden en heden

213

10

Het ontstaan van de psycho-oncologie

233

Verklarende woordenlijst Literatuur 261 Personenregister 279 Zakenregister 289

247

VII

61

113

141 175

[1] Verantwoording

Toen ik een uitnodiging kreeg een voordracht te houden over de geschiedenis van de oncologie en ik mij in de materie ging verdiepen, bleek dat er geen enkele monografie bestond waarin de historie over dit vakgebied werd verteld. Toch waren er gelukkigerwijs verspreid in de literatuur wel veel gegevens te vinden. Bij het lezen hiervan werd ik getroffen door de soms boeiende verhalen die achter bepaalde ontdekkingen schuil gingen. Dit was voor mij de reden om me zelf aan het schrijven van dit boek te zetten. Het leek mij voor de velen die zich met de behandeling van kanker bezighouden interessant om te zien hoe de huidige behandeling tot stand is gekomen. Het leek mij ook inspirerend te kunnen zijn voor de duizenden die bezig zijn met kankeronderzoek en voor degenen die direct of indirect met kanker te maken hebben. Ook kan het interessant zijn voor de leek die achtergrondgegevens zoekt van een bepaalde behandeling. Voor hen zijn een verklarende woordenlijst en een paar verhelderende schema’s toegevoegd. Bovendien zijn de hoofdstukken op zichzelf staande overzichten die onaf hankelijk van elkaar kunnen worden gelezen. Ik moet mij verontschuldigen voor het feit dat ik geen historicus ben, maar medisch oncoloog en mij toch verstout heb een geschiedkundig werk te schrijven. Ik heb niet, zoals geschiedschrijvers vaak doen, elke bron opnieuw bestudeerd. Ik heb soms volstaan met verwijzingen naar de artikelen of boekwerken waarin naar het oorspronkelijke werk verwezen werd. Deze oorspronkelijke teksten allemaal noemen zou een enorme verzameling titels geven, waarin vrijwel geen enkele lezer geïnteresseerd is. Ik heb wel zo veel mogelijk de gegevens op juistheid gecontroleerd. Bij het verzamelen van de literatuur viel het mij op dat in meerdere overzichten de werkelijkheid geweld wordt aangedaan. Zo wordt bijvoorbeeld de humorale theorie soms toegeschreven aan Galenus en niet aan Hippocrates, de uitvinding van de microscoop staat vaak op naam van Antoni van Leeuwenhoek en niet op die van Zacharias Jansen, de instigatie van het gebruik van stikstofmosterd als cytostaticum wordt vaak toegedicht aan Cornelius Packard Rhoads en niet aan James Ewing of aan Goodman en Gilman van de Yale Universiteit in de Verenigde

IX

verantwoording

Staten en er wordt soms vermeld dat Sidney Farber twee stoffen synthetiseerde om het foliumzuurmetabolisme te blokkeren en niet Yellapragada SubaRow. Ik heb niet alleen gekeken naar het verleden maar ook, om een zo goed mogelijk inzicht te geven in de oncologie als geheel, naar de kankerbehandeling van de toekomst. Dit stuit een echte historicus ongetwijfeld tegen de borst, maar ik dacht er goed aan te doen aandacht te besteden aan recente ontwikkelingen, die op sommige terreinen spectaculair zijn. Om de geschiedenis wat extra kleur te geven, heb ik geprobeerd zo veel mogelijk anekdotes in de tekst op te nemen. Deze komen vaak uit boeken en niet uit artikelen die een proces van ‘peer review’ hebben ondergaan. Veel gegevens heb ik verkregen uit meerdere hoofdstukken in de Illustrierte Geschichte der Medizin en uit Medicine, an illustrated history, uit het artikel ‘Cancer: an historical perspective’ in Anticancer Research van G. Diamandopoulos, uit de IPOS Sutherland memorial lecture in Psycho-Oncology van J.C. Holland en uit de hoofdstukken gewijd aan ‘Historic milestones in oncology’ geschreven door experts op hun gebied, gepubliceerd in een speciale uitgave van de Seminars in Oncology in 1979. Ook het boek A short history of surgery, geschreven door D. De Moulin, was een welkome bron van gegevens, evenals het boek The theory and practice of oncology van R.W. Raven. De verantwoording voor de illustraties heb ik steeds opgenomen in de bijbehorende legenda’s. Voor zover in dit boek opgenomen zijn de tekeningen een schematische impressie van theoretische concepten, bedoeld voor leken. Veel dank ben ik verschuldigd aan degenen die kritisch het manuscript dan wel delen hiervan hebben beoordeeld en mij van advies hebben gediend. Met name wil ik noemen drs. B. Baks, dr. L.V.A.M. Beex, prof. dr. H.P.J. Bloemers, prof. dr. H. Boonstra †, prof. dr. P. van den Broek, prof. dr. C.G. Figdor, prof. dr. A. Geurts van Kessel, prof. dr. L. Lacquet, prof. dr. J.W. Leer, J. Smeets, drs. A. Staps en prof. dr. W. van der Graaf, dr. ir. F.A.D.T.G. Wagener en prof. dr Th. Wobbes. In het bijzonder wil ik vermelden mevrouw E. Peters en de staf van de medische bibliotheek van het UMC St Radboud te Nijmegen, die mij onvermoeibaar terzijde stonden bij het verkrijgen van literatuur, evenals de heer drs. J.P. Gijselhart van de bibliotheek van het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde in Amsterdam en drs. S. Bakker van de bibliotheek van het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis in Amsterdam en het audiovisueel centrum van datzelfde instituut. Malden, april 2008 D.J.Th. Wagener

X

verantwoording

Op grond van de enthousiaste ontvangst van de eerste twee oplages van de eerste druk en de vele suggesties die ik kreeg, in het bijzonder van dr. Ronald H. Bathgate, heb ik het manuscript herzien. Er zijn meer achtergrondgegevens toegevoegd. Ter verduidelijking is de tekst plaatselijk uitgebreid. Bovendien heb ik ondertussen ook van vele in het boek genoemde personen de leefjaren en de namen van de instituten waar zij werkten, kunnen achterhalen. Het boek heeft daardoor veel aan waarde gewonnen. Malden, november 2009 D.J.Th. Wagener

XI

[1] Inleiding

‘Morgen werd gisteren geschreven.’ (Henriëtte Roland Holst) Kanker is een aandoening die al sinds het begin van de mensheid bestaat, maar tegenwoordig toeneemt in belangrijkheid. Was tuberculose in de negentiende eeuw de meest bedreigende ziekte, en waren hart- en vaatziekten dat in de twintigste eeuw, in de huidige eeuw lijkt kanker de belangrijkste doodsoorzaak te worden. Toch is er in de afgelopen tijd veel bereikt. Momenteel geneest ongeveer de helft van de patiënten, terwijl een eeuw geleden genezing een zeldzaamheid was. Objectief gezien lijkt dit prachtig, maar voor de patiënt is het bereikte resultaat vanzelfsprekend volstrekt onvoldoende. Hij wil genezing, geen kans. Het lijkt daarom zinvol om te beschrijven met hoeveel moeilijkheden de reeds bereikte verbetering tot stand is gekomen en welke horden nog genomen moeten worden om enig begrip te krijgen voor het feit dat honderd procent genezing nog ver verwijderd is. Daarnaast geeft een terugblik erkenning aan degenen die aan de vooruitgang van de behandeling hebben bijgedragen. Wij zijn zo snel geneigd deze personen te vergeten. Ook is het voor de huidige onderzoekers op het gebied van kanker goed zich te realiseren, dat nog steeds de honderd jaar oude stelling van George Santayana (1863-1952) geldt, die luidt: ‘degenen die zich het verleden niet herinneren, zijn gedoemd het te herhalen’ (Char, 1996). Een opmerking van Béla Shick (1877-1967) geeft dit nog eens op een andere wijze weer: ‘Na twintig jaar wordt men in de medische literatuur niet meer aangehaald. Elke twintig jaar ziet men een nieuwe publicatie van dezelfde ideeën’ (Petrakis, 1979). Bovendien kan een kijk in het verleden voor de onderzoekers van nu een stimulans betekenen om met hun onderzoek door te gaan en zich niet door tegenslagen te laten ontmoedigen. Het verhaal van de oncologie is namelijk een boeiend verhaal, maar ook een relaas van dwaalwegen, toevalligheden, illusies, vergissingen en veel teleurstellingen en soms van succes. Een groot probleem bij het schrijven van een historisch overzicht is iedereen de waardering te geven die hem toekomt. Want kanker is een dermate complexe

1

hoofdstuk 1

aandoening, dat zeer velen direct of indirect aan de kennis ervan hebben bijgedragen, zoals biologen, virologen, moleculair biologen, chemici, fysici, epidemiologen, statistici en andere fundamentele onderzoekers, maar ook clinici zoals chirurgen, radiotherapeuten, radiologen, pathologen, medisch oncologen en nog vele andere medici met andere disciplines. Soms hebben ze slechts kleine stapjes in het onderzoek gezet, maar deze kleine stapjes waren noodzakelijk om later belangrijke ontdekkingen mogelijk te maken. Deze onderzoekers allemaal noemen is onmogelijk. Churchill zei: ‘De geschiedenis zal vriendelijk voor mij zijn (...) omdat ik deze zelf zal schrijven’, maar bij een overzicht als dit heeft de onderzoeker geen eigen inbreng (Char, 1996). Dus zullen er altijd velen worden vergeten. Bij het optekenen van een geschiedenis doet zich nog een andere moeilijkheid voor. Men zal vooral geschreven bronnen moeten raadplegen. Af hankelijk van het land van herkomst van de auteur zal de bijdrage van dat land extra aandacht krijgen en mogelijk wat onevenwichtig worden. Dit heeft echter wel het voordeel dat op die manier vaak onbekende achtergronden worden onthuld, die daardoor soms meer inzicht geven. Tot nu toe is er nog geen boek uitgegeven dat alle aspecten van het probleem kanker vanuit een geschiedkundig perspectief belicht, vandaar dat ik deze poging ondernomen heb. In deze uitgave wordt eerst aandacht besteed aan het voorkomen van kanker in de oudheid en de opvattingen over de aard van de aandoening in het verleden. Vervolgens wordt de geschiedenis van de behandeling besproken, in het bijzonder op het gebied van de chirurgie, de radiotherapie, de chemotherapie, de hormonale therapie, de doelwittherapie en de immuuntherapie, en als laatste wordt ingegaan op de ontwikkelingen op het gebied van de psycho-oncologie. ‘Historici zijn profeten die met de rug naar de toekomst staan’, zei de Duitse filosoof, schrijver en criticus Friedrich von Schlegel in 1798. Toch heb ik mij bij het schrijven van een aantal hoofdstukken even omgedraaid om naar de nieuwste ontwikkelingen te kijken, omdat deze benaderingen nieuwe kansen op genezing bieden en omdat vooral de recent ontwikkelde doelwittherapie een geheel andere aanpak van het kankerprobleem betekent.

2

[2] Het voorkomen van kanker in de oudheid en de opvattingen over de aard van de aandoening

Kanker vastgesteld in dierlijke en menselijke resten Dankzij de paleopathologie, het onderzoek van afwijkingen in menselijke en dierlijke resten uit lang vervlogen tijden, weten we dat tumoren voorkomen al zo lang er mensen en dieren bestaan. Botten zijn het beste bestand tegen verval. De eerste vormen van kanker werden dan ook aangetroffen in dierlijke botten. Moodie vond in Wyoming in de Verenigde Staten een deel van de staart van een dinosaurus. In een van de staartwervels bevindt zich een uitgroei die aan een vaattumor doet denken. Volgens Walker is het een kankergezwel, volgens Calvin Wells gaat het echter om een exostose (goedaardige botuitwas). Eenzelfde discussie speelde zich af rond een afwijking aan de schacht van het bovenbeen van de Homo erectus (de aapmens), vroeger Pithecanthropus erectus genoemd, dat in de negentiende eeuw op Java door de Nederlandse arts Dubois werd gevonden (figuur 2.1). Het gaat hier om een vondst uit prehistorische tijden (800.000 jaar geleden). Volgens Walker is de afwijking een osteosarcoom, terwijl Wells het een exostose noemt. In de Pyreneeën is in de grot van Joan d’Os een schedel uit het Paleolithicum gevonden waarin zeven gaten zitten. Deze afwijking wordt toegeschreven aan een multipel myeloom, dan wel aan lytische metastasen van een carcinoom. Ook elders zijn prehistorische vondsten gedaan van versteende tumormassa’s en lytische laesies. Zo heeft men in Münsingen in Zwitserland een sterk woekerende kanker ontdekt aan het bovenste deel van de bovenarm van een menselijk skelet stammend uit de laatste ijstijd, dat zeker een osteosarcoom is. Uit dezelfde periode heeft men een osteosarcoom in het femur van een holenbeer aangetroffen. In menselijke mummies stammend uit het oude Egypte werden nasofaryngeale carcinomen en osteosarcomen vastgesteld (Cabanne et al., 1983) en ook in Peru zijn menselijke resten aangetroffen die sporen van kanker vertonen. Dit zouden eveneens osteosarcomen zijn. Koolstofdateringen plaatsen deze pre- Colombiaanse patiënten ongeveer 2400 jaar terug in de tijd.

3

hoofdstuk 2

FIGUUR 2.1 Bovenbeen van de Homo erectus met een afwijking verdacht voor een bottumor (museum Naturalis, Leiden).

4

het voorkomen van k anker in de oudheid

Deze paleopathologische gegevens, hoewel erg interessant en met veel moeite vergaard, geven toch slechts een zeer beperkt inzicht in het probleem kanker. Om te achterhalen wat kanker in de oudheid voor de mensheid heeft betekend, moeten geschreven bronnen worden geraadpleegd.

Kanker beschreven in teksten Gaat men op zoek naar teksten over kanker die in het verleden op schrift zijn gesteld, dan blijkt dat de oudste beschrijvingen worden gevonden in het oude Egypte. Van ongeveer 1950-1550 voor Christus dateren beschrijvingen van medische zaken op Egyptische papyri. De bekendste zijn de Edwin Smith-, de Ebers- en Kahoun-papyri. Edwin Smith was een Amerikaan die een antiekzaak had in Caïro. Hij kocht in 1862 in Luxor een papyrus van Mustafa Agha. Na zijn dood in 1906 schonk zijn dochter de papyrus aan de Historical Society van New York. Die liet hem in 1930 vertalen door James Henry Breasted, directeur van het Oriental Institute van de universiteit van Chicago, een opdracht waaraan hij tien jaar werkte. De papyrus bestaat uit zeventien pagina’s en is 377 regels en vijf meter lang (figuur 2.2). De tekst gaat voornamelijk over wonden en hoe ze moeten worden behandeld, maar er worden ook acht gevallen van tumoren van de borst beschreven (Kardinal & Yarbro, 1979). Aangenomen wordt dat de meeste informatie in de Edwin Smithpapyrus af komstig is van teksten die al rond 2650 voor Christus geschreven zijn. Dat was de tijd van Imhotep, de hogepriester, dokter en architect van de eerste piramide en vizier van koning Djoser. Ook de Ebers-papyrus werd door Edwin Smith in Luxor gekocht. Het is niet bekend van wie hij hem heeft overgenomen. De papyrus zou gevonden zijn tussen de benen van een mummie in het Assassif-district van de necropolis van Thebe. Edwin Smith verkocht hem in 1872 aan de Egyptoloog George Ebers, vandaar de naam. De Ebers-papyrus telt 110 pagina’s en is de langste van alle medische papyri. Hij werd ongeveer vijftig jaar na de Edwin Smith-papyrus geschreven, maar gaat evenals die papyrus in op voorschriften en medicamenten die teruggaan naar 2500-3000 jaar voor Christus. Hij werd in 1937 vertaald door Bendix Ebbell (Ebbell, 1937). In de papyrus worden verschillende tumoren genoemd. Er wordt nog geen onderscheid gemaakt tussen tumoren en ontstekingen. Wel worden verschillende soorten onderscheiden, die ook op verschillende manier behandeld moeten worden (Cabanne et al., 1983). In de Kahoun-papyrus uit 1950 voor Christus, de oudste bekende papyrus, ontdekt door Flinders Petrie in 1889, wordt een uteruscarcinoom beschreven met zijn aparte geur van verbrand vlees en specifieke pijnen (Wells, 1964). Het bekende Indiase heldendicht Ramayana, zich afspelend rond 1200-1000 voor Christus en geschreven rond 400-200 voor Christus, bestaat uit 24.000 ver-

5

hoofdstuk 2

FIGUUR 2.2 Fragment van de Edwin Smith-papyrus. (Bron: Shimkin,

1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS.)

6

het voorkomen van k anker in de oudheid

zen, aanvankelijk geschreven op palmbladeren. Ook hierin wordt al melding gemaakt van kankers en hun behandeling.

De Hellenistische of Griekse periode Om de opvattingen over kanker in de Griekse periode goed te kunnen begrijpen, is het zinvol ze te plaatsen ten opzichte van het denken en doen in een aantal andere, in die tijd belangrijke landen. In het oude China, India, Perzië, Babylonië en Egypte was alle politieke macht in handen van één man of monarch, gewoonlijk keizer, despoot, koning of farao genoemd. Op dezelfde wijze was alle intellectuele macht, dat wil zeggen alle menselijke kennis met inbegrip van kennis van de geneeskunst, in handen van een kleine groep mannen, de priesters, die claimden dat zij deze kennis hadden ontvangen van de goden. Deze groep stond ver af van het gewone volk dat onwetend, angstig, arm en beroofd werd gehouden. Hen werd aangepraat dat de ‘wil van de goden’ bepaalde wat er gebeurde in de wereld. Natuurrampen en ziekten die de mensen kwelden gingen het menselijke begripsvermogen te boven en waren niet door de gewone mens te controleren. De enige redding lag in handen van de priesters. Ter voorkoming van natuurgeweld stelden zij de wrede en wrekende goden tevreden met offers, aanvankelijk mensen, later dieren. Bij zieke mensen dreven ze de demonen uit. Religieuze dogma’s overheersten het rationele denken, waardoor de vooruitgang van alle menselijke kennis, de medische wetenschap incluis, werd belemmerd (Diamandopoulos, 1996). In tegenstelling tot de opvattingen in de bovengenoemde vijf oude culturen leefde in Griekenland de hellenistische gedachte dat ‘elke vrije man de meester is van zijn eigen bestemming’ en dat de mens zijn lot dus in eigen handen had. In de politieke arena werd dit vertaald in ‘democratie’ ofwel de macht aan het volk, terwijl dit in de intellectuele sfeer filosofie werd genoemd of liefde voor de wijsheid. Deze nieuwe overtuiging betekende uiteindelijk dat elke mens vrij en onaf hankelijk kon denken, zonder beperkingen in zijn zoeken naar objectieve en wetenschappelijke waarheid. Als resultaat van deze nieuwe houding kwam een nieuwe intellectuele benadering naar voren, die meer gericht was op ‘weten’ dan op ‘geloven’. Een van de belangrijke figuren van die tijd was de arts Hippocrates, bekend als de vader van de geneeskunde. Hij was geboren op het Griekse eiland Kos in 460 voor Christus (figuur 2.3) en werd een beroemd arts en opleider in de geneeskunde. Er bestaan veel legendes over zijn leven, maar weinig is met zekerheid bekend. De enige vermelding uit die tijd komt uit Plato’s dialoog Protagoras, waarin hij wordt beschreven als ‘Hippocrates van Kos, de Asclepiaad’. Het is niet met zekerheid bekend wie de Asclepiaden waren. Sommige theorieën houden het erop dat het priesters waren van een ‘Asclepeion’ een tempel ter genezing – toegewijd aan de god van de geneeskunde, Asclepios. Zij zouden ook lid van een gilde van

7

hoofdstuk 2

artsen kunnen zijn, losstaand van de tempels en sterk in verband staande met de Hippocratische traditie, of een groep van mensen die meenden af te stammen van Asclepios. In die tijd werd de geneeskunde voornamelijk praktisch onderwezen en ging de geneeskundige vaardigheid meestal over van vader op zoon. Soranus van Ephese, een Griekse gynaecoloog uit de tweede eeuw, was de eerste biograaf van Hippocrates. Volgens Soranus werd ook Hippocrates door zijn vader en grootvader onderwezen. Hij ontving zijn eerste medische opleiding in het Asclepeion van Kos. Hij reisde veel, onderwees en oefende de geneeskunde uit op Kos en later in Thessalia in Noord-Griekenland. Belangrijk was dat hij de geneeskunde losmaakte van de godsdienst, bijgeloof en toverij en dat hij de basis legde voor een natuurwetenschappelijke benadering, gebaseerd op een systematische en nauwgezette waarneming en op logisch denken. Hippocrates introduceerde een theorie over de oorzaak van ziekten, die gebaseerd was op de ideeën van de Griekse natuurfilosoof Empedocles (ca. 490-430 voor Christus). Volgens hem was het universum opgebouwd uit vier elementen: lucht, water, aarde en vuur (energie). Hippocrates dacht dat het lichaam was opgebouwd uit de vier biologische tegenhangers van deze elementen. Dit waren bloed, gevormd in het hart als tegenpool van lucht, f legma/slijm afkomstig uit de hersenen als tegenpool van water, zwarte gal af komstig uit de milt als tegenpool van aarde, en gele gal uit de lever als tegenpool van vuur. Gezondheid beschouwde hij als een evenwichtige vermenging van deze vloeistoffen. Ziekte daarentegen zag hij als een verkeerde verhouding van deze sappen. Te veel of te weinig bloed, slijm of gal vormde de basis van alle ziekten. Deze theorie over de opbouw van het lichaam en de oorzaak van ziekten werd later de humorale theorie genoemd. Hippocrates veronderstelde dat kanker het gevolg was van een teveel aan zwarte gal. In veel van zijn boeken schreef hij uitgebreid over tumoren. Tumor wordt in het Grieks ‘oncos’ genoemd. Hiervan is de medische term oncologie afgeleid. Hij bedacht de term ‘carcinos’ voor een niet-ulcererende kanker en ‘carcinoma’ om een ulcererende tumor aan te duiden. In het Grieks betekent ‘carcinos’ krab; in die tijd werd relatief vaak kanker van de vrouwelijke borst gezien en dit is een van de weinige kankers die uitwendig zichtbaar is. Men denkt daarom dat hij de term ‘krab’ gebruikte omdat rond een onbehandelde borstkanker dikwijls uitgezette venen zichtbaar zijn die lijken op de vele poten van een krab. Het is niet geheel zeker of deze verklaring voor het gebruik van het woord kanker van Hippocrates af komstig is, of van Paulus van Aegina (Kardinal & Yarbro, 1979). Over laatstgenoemde later meer. Hippocrates gebruikte ook de term ‘scirrhos’ (‘scirrhus’ in het Latijn) – dat ‘hard’ betekent – om tumoren te beschrijven die bij palpatie hard aanvoelen (Cabanne et al., 1983). Hij deelde als eerste de tumoren in in een benigne (goedaardige) en een maligne (kwaadaardige) vorm. Met benigne duidde hij waarschijnlijk zowel de

8

het voorkomen van k anker in de oudheid

figuur 2.3 Sculptuur van Hippocrates (ca. 460-377 v.Chr.) gevonden in de buurt van Ostia. (British museum). De grondlegger van de humorale theorie van het ontstaan van ziektes. Volgens hem ontstond kanker door een ophoping van zwarte gal. (Bron: Shimkin, 1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS.)

9

hoofdstuk 2

figuur 2.4 Galenus, voorvechter van de humorale theorie. Zijn denkbeelden beheersten de medische wetenschap gedurende zestien eeuwen. Deze af beelding is een zestiendeeeuwse fantasie (waarschijnlijk van de etsnaald van Pieter van der Borcht), vervaardigd voor de ‘Icones veterum aliquot ac, recentium medicorum, philosophorumque elogiolis suis editae, opera I. Sambuci. – Antverpiae, Ex officina

Christophori Plantini MDLXXIIII’. (‘De Portretten van eenige geneesheeren en wijsgeeren van de oude en nieuwe tijd, toegelicht met lofdichtjes door Jan Sambucus, Antwerpen. Uit de Plantijnsche drukkerij, 1574’.) Dit boek is opnieuw uitgegeven door ‘De Nederlandsche Boekhandel’ te Antwerpen, 1901.

10

het voorkomen van k anker in de oudheid

zwellingen op basis van ontstekingen aan als de zwellingen optredend bij goedaardige tumoren. Zijn ‘eed’, geschreven in een eenvoudige en heldere stijl en gebaseerd op de principes van een ‘absoluut respect voor het menselijk leven’ en ‘helpen zonder schade te doen’, wordt beschouwd als de beste ethische gids voor de medische praktijk van alle tijden. Hippocrates stierf op hoge leeftijd in Larissa in Thessalia. Het jaar van overlijden is niet precies bekend, maar schattingen gaan uit van 377 jaar voor Christus (Diamandopoulos, 1996). Opmerkelijk is dat kanker in de oudheid een speciale bedreiging vormde voor vrouwen. Hoewel er geen betrouwbare statistische bronnen bestaan die deze opvatting ondersteunen, was het bekend dat de ziekte dikwijls voorkwam in de borst, baarmoeder en andere inwendige organen van de vrouw. Voor vrouwen was de ziekte niet alleen in medische zin dodelijk, maar ook emotioneel verwoestend. Vrouwen met een dergelijke vorm van kanker hielden zich vaak vertwijfeld vast aan hun verschrikkelijke geheim, beschaamd, hinderlijk geplaagd en in hun beleving van hun vrouwelijkheid ontdaan. Op deze wijze versterkten zij door de geschiedenis heen een samenzwering van stilzwijgen rond de ziekte die bijna totaal was (Patterson, 1987).

De Romeinse periode Na de ondergang van het Hellenistisch-Griekse rijk, werd de ontwikkeling van de wetenschappelijke kennis van de geneeskunde overgenomen door Rome. Daar leefde Aurelius Cornelius Celsus (ca. 30 voor Christus tot 38 na Christus), een lid van een adellijke Romeinse familie, die geen arts zou zijn geweest maar een encyclopedist. Hij trachtte de kennis op vele gebieden samen te vatten. Hij schreef over landbouw, de rechtelijke macht, militaire wetenschappen, filosofie, retorica en geneeskunde. Slechts de acht boeken met als titel De Medicina, over de geneeskunde, zijn bewaard gebleven. De werken raakten in vergetelheid tot paus Nicolaas V (1397-1455) ze in de renaissance opnieuw ontdekte (Lyons, 1987a). Celsus maakte uit wetenschappelijke belangstelling een indeling van de verschillende vormen van kanker. Hij beschreef verder oedeem ten gevolge van druk van de tumor op omliggend weefsel en beschouwde de reactie van het lymfesysteem als nevensymptoom van kanker. Hij ontdekte als eerste het fenomeen van de metastasering (Cabanne et al., 1983). De beroemdste arts uit deze periode is Claudius Galenus (figuur 2.4). De naam is afgeleid van het Griekse woord ‘galenios’, wat kalm betekent. Zijn naam kreeg hij van zijn vader, in de ijdele hoop dat wanneer hij zou opgroeien hij niet op zijn moeder zou lijken, die een zeer prikkelbaar, opvliegend karakter had. Galenus werd geboren in 130 na Christus in Pergamon, het perkamentcentrum in het dis-

11

hoofdstuk 2

trict Ionië aan de zuidwestkust van Klein-Azië. Zijn vader was architect, wiskundige en landeigenaar. Als jongeling werd Galenus onderwezen door zijn vader. Vanaf zijn veertiende jaar kreeg hij van filosofen onderwijs in de filosofie, wiskunde en natuurwetenschappen. Zij leerden hem het belang van de anatomie, de empirie en de doctrines van Hippocrates. Galenus vertelt dat hij zich bekwaamd heeft in de geneeskunde op aanraden van zijn vader, die dit advies in een droom had gekregen van Asklepios. Galenus begon zijn medische studiën in de lokale tempel van Aesculapius, een instituut voor geneeskundig onderwijs, zoals die vaker werden gevonden in steden in het oude Griekenland. Na de dood van zijn vader vervolgde hij zijn studie nog in een aantal andere steden en hij rondde zijn opleiding af aan de beroemde universiteit van Alexandrië, waar hij onder invloed kwam van befaamde anatomen. Daar leerde hij ook veel over de heilzame werking van planten en mineralen. Daarna ging hij terug naar Pergamon, waar hij zich vestigde als arts. Hij werd er de officiële arts van de gladiatoren. Door de ernstige verwondingen die deze strijders opliepen werd zijn theoretische kennis over de anatomie met voorbeelden uit de praktijk vergroot. Galenus werd in Klein-Azië beschouwd als een uitstekend arts. Het is niet verwonderlijk dat hij zich aangetrokken voelde tot de uitdagende stad Rome, in die tijd de hoofdstad van de beschaafde wereld. Rome stond echter vijandig tegenover buitenlanders en in het bijzonder tegenover mensen met bekwaamheden als die van Galenus. Daarom verliet hij de stad weer, maar zijn kwaliteiten kwamen keizer Marcus Aurelius ter ore, die hem in circa 157 benoemde tot zijn lijfarts. Galenus vestigde zich toen in Rome, waar hij in 200 stierf op de leeftijd van 70 jaar. In Rome stopte Galenus, waarschijnlijk onder sociale druk, met zijn chirurgische activiteiten. Hij was een erudiete man die schreef over wiskunde, filosofie, grammatica en geneeskunde. Hij introduceerde de experimentele fysiologie. Zijn beschrijvingen van de anatomie ontleende hij vooral aan onderzoek bij dieren, voornamelijk berberapen. Galenus werkte het medische systeem van Hippocrates verder uit. Hij was een voorvechter van de humorale theorie. Als de zwarte gal zich ergens vastzette, bijvoorbeeld in lippen, tong of borst, meende hij dat daar kanker ontstond. Hij gebruikte ook het woord kanker, afgeleid van het Latijnse woord ‘cancer’, dat krab betekent. Hij voerde bovendien het woord sarcoma in (Gr.: sarcos = vlees) voor een op doorsnee vleesachtige tumor. Volgens Galenus berustte het temperament op de manier waarop de vier lichaamssappen waren vermengd. Zo kwam hij op de indeling in een sanguinisch, een f legmatisch, een cholerisch en een melancholisch type. Galenus dacht dat depressiviteit het gevolg was van zwarte (Gr.: melan = zwart) gal (Gr.: chole = gal). Hierin vindt het woord melancholie zijn oorsprong. Hij stelde ook vast dat veel patiënten met kanker depressief waren en omgekeerd, dat veel patiënten die depressief waren kanker kregen. Deze laatste gedachte duikt te-

12

het voorkomen van k anker in de oudheid

genwoordig ook nog wel eens op, maar wetenschappelijk bewijs hiervoor is nooit gevonden. Galenus was minder origineel dan Hippocrates, maar zijn gedachten bleven de medische wetenschap gedurende zestien eeuwen beheersen. Daaraan twijfelen was een vorm van ketterij. Dat men zo lang vasthield aan de opvattingen van Galenus kwam doordat de medische vooruitgang na Galenus tot het eind van de middeleeuwen werd afgeremd omdat christendom, jodendom en de islam obducties zouden hebben verboden en ook de praktijk van de chirurg beperkten (Diamandopoulos, 1996). Volgens deze godsdiensten is er na de dood nog een ander leven. De ziel, die na de dood in het lichaam blijft, wordt weer opgewekt en beloond met het paradijs. Om daar niet mee te interfereren, was het ontleden van het lichaam verboden (Lyons, 1987b). Bij dit verbod op obducties zijn echter de nodige kanttekeningen te maken. Volgens James J. Walsh, hoogleraar in de geschiedenis van de geneeskunde, verbood het christendom geen obducties. Volgens hem schrijven veel historici dit van elkaar over, zonder de originele stukken hierop na te slaan, of ze verwijzen naar de bul De Sepulturis (Betreffende begrafenissen) van paus Bonifatius VIII, uitgekomen in 1300, maar interpreteren de inhoud verkeerd. Walsh, die een kopie van deze moeilijk te verkrijgen bul ter inzage heeft gehad, vermeldt dat er met geen woord wordt gerept over het verbieden van obducties. Wel wordt erin verboden lijken van buitenlanders, die in eigen land begraven willen worden, in stukken te snijden, te koken en de beenderen te vervoeren naar het land van herkomst om ze daar te begraven. Deze manier van werken was ingevoerd om het transport gemakkelijker te maken. De gewoonte was ontstaan tijdens de kruistochten, om de gesneuvelde edellieden thuis ter aarde te kunnen bestellen. Dit was onder andere gebeurd met de overblijfselen van de Duitse keizer Frederik Barbarossa, die tijdens de derde kruistocht in 1190 verdronk in de rivier Saleph in ZuidoostAnatolië, en met de resten van de Franse koning Lodewijk IX en zijn verwanten tijdens de ongelukkig verlopen kruistocht van 1270 (Walsh, 1908). Ook de stelling dat de islam in de middeleeuwen obducties verbood, wordt betwijfeld. Emilie Savage-Smith maakte hiervan een diepgaande studie (SavageSmith, 1995) en kwam tot de conclusie dat er geen formeel verbod rustte op het verrichten van obducties bij moslims. Zij denkt dat artsen door een complex geheel van factoren werden afgeschrikt om lijkschouwingen te doen. Een van de belangrijkste oorzaken was volgens haar de binnen de islam levende gedachte van de verwevenheid van lichaam en ziel en de wens om niets te doen wat de ziel van de gestorvene zou kunnen verstoren. Het geloof in de opstanding is een fundamentele leerstelling van de islam en de meeste moslims gaan ervan uit dat deze verrijzenis niet alleen zuiver spiritueel van aard is. In alle discussies hierover bestaat er bezorgdheid dat mutilatie vóór of na de dood op een of andere manier de opstanding zal beïnvloeden.

13

hoofdstuk 2

Rabbijn dr. Julius Jakobovits gaat dieper in op de vraag of ook het jodendom in de middeleeuwen obducties verbood en concludeert dat het bestaan van een dergelijk verbod niet zeker is (Jakobovits, 1975). Men moet dus vaststellen dat het zeer twijfelachtig is of een religieus verbod op lijkschouwingen er de oorzaak van was dat de medische vooruitgang werd belemmerd. Dat er een grote terughoudendheid bestond rond het verrichten van obducties is echter zeker.

Het Byzantijnse Rijk De verdeling van het Romeinse Rijk in 395 na Christus – slechts bedoeld als een bestuursmaatregel – mondde praktisch uit in de vorming van twee onaf hankelijke staten: het West-Romeinse Keizerrijk en zijn Oost-Romeinse tegenpool, die niet veel later de naam van zijn hoofdstad Byzantium overnam. Na het verval van het Romeinse Keizerrijk in het westen verplaatste het centrum van de medische wetenschap zich naar het Byzantijnse Rijk (395-1453), waar zij f loreerde. Deze periode werd gekarakteriseerd door het verzamelen en becommentariëren, in de vorm van medische encyclopedieën, van oudere medische verhandelingen en in het bijzonder die van Hippocrates en Galenus. Van de vele arts-encyclopedisten waren de bekendste Oribasius uit Pergamon (ca. 325-403), Alexander uit Tralles in Lydia (momenteel Aydin in Turkije; ca. 525-605), Aetius uit Amida in Mesopotamië (502-575) en Paulus van Aegina (625-690). Hoewel geen van deze uitstekende auteurs iets origineels aan de kennis van de geneeskunde en kanker toevoegde, waren ze toch van grote waarde omdat ze ervoor hebben gezorgd dat veel meningen en opvattingen van hun voorgangers behouden zijn gebleven (Diamandopoulos, 1996). Oribasius, die de bijnaam ‘aap van Galenus’ had, benadrukte het pijnlijke karakter van kanker. Hij beschreef het voorkomen van kanker aan gezicht, borst en genitaliën. Aetius wees op de betekenis van vergrote lymfeklieren in de oksel bij borstkanker en adviseerde papaver ter vermindering van de pijn (Cabanne et al., 1983). De chirurg Paulus van Aegina, geboren op het Griekse eiland Aegina en werkzaam in Alexandrië, had over de oorsprong van het woord kanker dezelfde mening als Hippocrates, namelijk dat de uitgezette vaten rond de onbehandelde borstkanker vaak lijken op de poten van een krab. Zoals al vermeld, is niet met zekerheid te zeggen of Paulus van Aegina of Hippocrates deze uitleg als eerste heeft gegeven. Paulus van Aegina achtte het ook mogelijk dat het woord is ingevoerd omdat kanker vastgroeit aan het lichaam, zoals een krab zich vastgrijpt aan zijn prooi (Diamandopoulos, 1996). Een andere opvatting over de etymologie van kanker is dat de patiënt na verwijdering van de tumor weer verder kan leven, net zoals een krab waarvan men een deel heeft afgehakt.

14

het voorkomen van k anker in de oudheid

De Arabische wereld (850-1050) Artsen in het Arabische rijk, dat zich in die tijd uitstrekte van de Indus tot aan de Pyreneeën, hielden zich voornamelijk bezig met vertalingen van de werken van Griekse en Romeinse auteurs, vooral van Galenus. Hij werd de ‘Prins van de Artsen’ genoemd omdat hij door velen werd beschouwd als de absolute medische autoriteit. Galenus was trouwens niet de enige aan wie deze titel wordt toegeschreven; ook Avicenna (zie hierna) en de Joodse arts en filosoof Mozes Maimonides, geboren in Cordoba in Spanje in 1135 en gestorven in Egypte in 1204, werden zo genoemd. Interessant is dat een relatief minder belangrijke gebeurtenis in de geschiedenis van het Byzantijnse Rijk grote invloed had op de medische kennis. Toen Nestorius, de Grieks-orthodoxe patriarch van Constantinopel, in 431 wegens ketterij was verbannen, emigreerden hij en zijn volgelingen, waaronder veel artsen, naar Syrië en vandaar in verband met religieuze vervolgingen naar Perzië. De ketterij hield in dat Nestorius niet wilde aanvaarden dat Maria de moeder van God was; volgens hem was zij slechts de moeder van de menselijke persoon van Christus (Petrucelli, 1987a). Zijn volgelingen, de zogenoemde nestoriaanse christenen, vertaalden voor onderwijsdoeleinden een groot aantal Griekse en Latijnse medische teksten in het Syrisch, bijvoorbeeld op de beroemde school die gevestigd was in Jundishapur. Toen de Arabieren in de zevende eeuw Perzië binnenvielen, vonden zij deze oude teksten. Omdat de Arabieren groot respect hadden voor de taalkundige capaciteiten van de joden, gaven zij hen de wetenschappelijke opdracht de Griekse en Latijnse klassieken te vertalen in het Arabisch en Hebreeuws. Waarschijnlijk was het meest beroemde centrum voor deze activiteiten het Bait al-Hikma of Huis van Wijsheid, een bibliotheek en vertaalinstituut opgezet in Bagdad door de kalief van de Abbassiden Haroun al-Rashid in de negende eeuw, die zijn invloed bleef houden tot in de dertiende eeuw. De beroemdste arts uit deze periode was Ibn Sina (980-1037) of Avicenna zoals hij in het westen werd genoemd, een Arabier die in Perzië was geboren. Hij schreef het beroemde boek Canon van de Geneeskunde (Canonum medicinae libri V), dat – hoewel het hoofdzakelijk een compendium van oude gezichtspunten was, bijvoorbeeld dat kanker wordt veroorzaakt door een teveel aan zwarte gal – ervoor zorgde dat de geschriften van Hippocrates en Galenus nieuwe aandacht kregen (Diamandopoulos, 1996). Deze niet erg originele medische kennis was mede verantwoordelijk voor de gouden eeuw van de Arabische geneeskunde. De Canon had ook een enorme invloed op de geneeskunde in het westen. Tussen 1473 en 1658 verschenen er ten minste 29 Latijnse edities (De Moulin, 1988). Toen de Arabische geneeskunde na de kruistochten in verval raakte, bereikten de originele Griekse en Latijnse teksten en hun vertalingen Europa, zowel via Noord-Afrika en Spanje als via de Middellandse Zee en Italië. Vandaar uit werden

15

hoofdstuk 2

ze verspreid naar Frankrijk en vervolgens naar Engeland, Duitsland en de rest van Europa, waar ze inspireerden tot een opleving van de wetenschappelijke benadering van de geneeskunde. De medische kennis van de oudheid bleef dus gedurende de donkere middeleeuwen van Europa bewaard door te reizen van het westen naar het oosten en terug naar het westen, verrijkt door de invloed van verschillende culturen en tradities (Cabanne et al., 1983).

China De historie vertelt niet veel over de bijdrage van Chinese artsen aan de oncologie. Er zijn weinig personen die in het verleden hierover iets vermeldenswaardigs te berde hebben gebracht. Wel vindt men tijdens de Tang-dynastie (618-907) een belangrijke arts, Sun Simiao (581-672), die de meeste ziekten beschreef, waaronder ook kanker. De gezwellen deelde hij in in zes soorten: botachtige, vetachtige, steenachtige, etterende en spier- en vaattumoren. Het duurde tot 1528 tot er weer iets werd geschreven over kanker. In dat jaar publiceerde Xue Ji (1488-1558), een arts tijdens de Ming-dynastie, Het Wezenlijke van de Chirurgie (Waike Shuyao), waarin hij een andere indeling van kankers maakte dan Sun Simiao. Hij onderscheidde tumoren van de bloedsomloop, van de ademhalingsorganen, de spieren, de zenuwen en de botten. Hij wordt in de Illustrierte Geschichte der Medizin onder de verhaspelde naam Sie Kie geciteerd, waarbij het jaar van zijn geboorte foutief wordt vermeld als het jaar van de publicatie van het hiervoor genoemde boek (Cabanne et al., 1983). Een belangrijke arts, op wie nog teruggekomen wordt in hoofdstuk 4, is Chen Shigong (1555-1636). Hij was een van de beste chirurgen van zijn tijd. Hij wijdde zich veertig jaar aan de uitwendige behandeling. Zijn Waike Zhengzong (De echte uitwendige Geneeskunde), voor het eerst gepubliceerd in 1617, ging over een aantal chirurgisch behandelbare ziekten en veel effectieve recepten. Hij schreef uitvoerig over kankers van de lip en de borst.

De middeleeuwen (10e-14e eeuw) In de middeleeuwen, vóór de vestiging van onaf hankelijke universiteiten, was in Europa de wetenschap uitsluitend het domein van kloosterorden. Door het onderschrijven van de goddelijke dogma’s van de katholieke kerk onderdrukten leden van de religieuze orden het vrije en onaf hankelijke denken. Als gevolg hiervan namen astrologie, alchemie, toverkunst en exorcisme de plaats in van de rationele benadering van de diagnostiek en behandeling van ziekten, dus ook van kanker. Er werd dan ook geen enkele vooruitgang van betekenis geboekt. De leden van de religieuze orden die zich met de geneeskunde bezighielden, noem-

16

het voorkomen van k anker in de oudheid

den zichzelf dokters, afgeleid van het Latijnse woord ‘docere’, wat onderwijzen betekent. Hun werk bestond uit bidden, handoplegging, duiveluitdrijving en het gebruik van amuletten met af beeldingen van heiligen en van heilige olie, relieken van heiligen en andere elementen van bovennatuurlijke aard en bijgeloof. Chirurgische ingrepen waren verboden. Tijdens het Vierde Concilie van Lateranen in 1215 werd in decreet nummer 18 vastgesteld en geformuleerd dat het geestelijken niet was toegestaan bij bloedvergieten betrokken te zijn, of dat nu gebeurde bij straffen opgelegd door het gerechtshof of bij een duel, dan wel bij enige vorm van chirurgie door middel van cauteriseren of snijden (De Moulin, 1988). Genezing was alleen mogelijk door gebed en goddelijke interventie. Bij ziekten werd de hulp ingeroepen van heiligen, die als tussenpersoon optraden. Vooral de heilige tweeling Cosmos en Damianus, beiden arts en beiden de marteldood gestorven, waren zeer populair, evenals de maagd Maria (Petrucelli, 1987b). De situatie veranderde met de instelling van de medische school in Salerno (tiende eeuw) en die van de universiteiten in Bologna (1088), in Oxford (dertiende eeuw) en Cambridge (1209), in Parijs (1253) en in Montpellier (dertiende eeuw). Opnieuw werd de studie van oude medische teksten ter hand genomen, in het bijzonder die van Galenus. Terwijl het medisch handelen in Italië en Frankrijk opbloeide, bleef in Duitsland – waar de kerk een belangrijke invloed had – en in Engeland – ondanks de vestiging van de universiteiten van Oxford en van Cambridge– de kwaliteit van het medisch handelen nog lange tijd van een laag niveau (Diamandopoulos, 1996). Volgens de kroniekschrijver Salimbene werd in 1286 in Cremona de eerste obductie verricht sinds Ptolemaeus in Alexandrië. Het doel van dit onderzoek was om de aard van een mysterieuze epidemie te onderzoeken (Park, 1995; Jakobovits, 1975). In 1302 werd in Bologna een forensische lijkschouwing verricht. Het was waarschijnlijk geen toeval dat dit in Bologna gebeurde; de universiteit daar ter plaatse had een zeer belangrijke rechtenfaculteit (De Moulin, 1988). Daarna werden steeds vaker obducties verricht, niet alleen om ziekten op te sporen of gerechtelijke uitspraken te ondersteunen, maar ook voor onderwijsdoeleinden. Modino de Liuzzi (1275-1326), werkzaam als arts en anatoom aan de universiteit van Bologna, deed lijkschouwingen ter adstructie van zijn onderricht. Hij publiceerde een tekstboek over het doen van obducties, dat de twee eeuwen daarna als leidraad bleef gelden voor het verrichten van dit onderzoek (Walsh, 1908).

De renaissance (14e-17e eeuw) Zoals gezegd zijn er op het gebied van kanker na Galenus eeuwenlang geen belangrijke zaken te vermelden. Dat wordt anders in de renaissance. In die tijd werden er veel ontdekkingen gedaan op allerlei terreinen van wetenschap en samenleving. Gutenberg vindt in 1454 de boekdrukkunst uit, nadat die trouwens

17

hoofdstuk 2

figuur 2.5 Houtsnede van Johan Stefan van Kalkar met een af beelding van de spieren van een man uit het boek De humani corporis fabrica van Andreas Vesalius (uitgegeven in Basel in 1543). De strop om de nek was een teken dat als lijk een misdadiger gebruikt was, waarvan obducties gedoogd werden.

18

het voorkomen van k anker in de oudheid

al eeuwen in China in gebruik was, en in 1492 ontdekt Columbus het Amerikaanse continent. In 1543 publiceert Copernicus zijn ideeën over de astronomie, waarin hij aangeeft dat de zon het middelpunt van het zonnestelsel vormt en de planeten om de zon heen draaien. Dit was geheel in tegenstelling tot wat men tot dan toe dacht, namelijk dat de aarde en de mens het centrum van het heelal vormden. Het rationalistisch denken op metafysische basis uit de tijd van Galenus kreeg nu meer een empirische inslag, met het experiment als basis. Ook op medisch gebied wordt er grote vooruitgang geboekt. William Harvey (1578-1657) beschrijft in 1628 de bloedcirculatie. Gasparo Aselli (1581-1626) was de eerste auteur die over lymfebanen publiceerde. Hij zag tijdens vivisectie op een hond, die kort tevoren gevoed was, bij het openen van de buik witte strengen die een melkachtige vloeistof afscheidden. Hij deed hierover verslag in zijn in 1627 postuum uitgegeven boek De lactibus albae et lacteae. Olof (Olaus) Rudbeck (16301702), hoogleraar aan de universiteit van Uppsala in Zweden, bestudeerde het lymfevatenstelsel uitvoeriger en beschreef het in 1651. De Vlaming Andries van Wesel, beter bekend onder de naam Andreas Vesalius (1514-1564), geboren te Brussel, was de auteur van het eerste complete boek over de anatomie, met als titel De humani corporis fabrica libri septem (Zeven boeken over de bouw van het menselijk lichaam) met fraaie anatomische tekeningen van de hand van Johan Stefan van Kalkar, eveneens een Vlaming. Hoewel het in die tijd nog steeds officieel verboden was om lichamen van overledenen te gebruiken voor onderzoek, stond men wel toe obducties te verrichten om legale redenen, zoals het vaststellen van de oorzaak van het overlijden onder verdachte omstandigheden, of op medische gronden, bijvoorbeeld om de aard van de ziekte vast te stellen, vooral als men bang was voor een besmettelijke ziekte. Kennelijk om te onderstrepen dat het onderzoek was uitgevoerd aan misdadigers, toonden twee van de prenten in de atlas van Vesalius lichamen met een touw om de hals (figuur 2.5). Obducties voor onderwijsdoeleinden waren ook verboden. Een gids van de universiteit van Padua vertelde dat dit ondanks het verbod toch gebeurde. In de wintermaanden kregen studenten de anatomie gedoceerd aan de hand van lijken, die ’s nachts in het geheim werden opgegraven, naar het theater anatomicum gebracht en op de demonstratietafel werden gelegd. Een amanuensis stond op wacht tijdens de lijkschouwing. Bij onraad werd een sein gegeven aan twee personen die bij de tafel zaten. Zij draaiden dan het blad van de tafel om. Het lijk viel in de eronder stromende rivier en de onderkant van het tafelblad werd zichtbaar. Hierop lag een half opengesneden konijn, wat de inspecteurs de indruk moest geven dat de anatomie werd onderwezen aan de hand van dieren. Het lukte Vesalius niet de zwarte gal te ontdekken. Bloed en lymfe daarentegen zag hij overal. Dit riep natuurlijk vele vraagtekens op en zijn boek oogstte dan ook veel verzet van de kant van aanhangers van Galenus. De recent beschreven lymfe begon in het denken langzamerhand de plaats van de zwarte gal in te nemen. Op basis van deze nieuwe gegevens poneerde de

19

hoofdstuk 2

Franse filosoof-wiskundige René Descartes (1596-1650) als etiologie van kanker de ‘lymfetheorie’. Hij stelde dat wanneer lymfe uit lymfebanen lekt, de vloeistof stolt en een goedaardige tumor veroorzaakt. Wanneer echter de lymfe ter plaatse fermenteert of degenereert, ontstaat een kwaadaardige vorm van tumorgroei. Deze theorie hield anderhalve eeuw stand en werd ondersteund door Stahl en Hoffmann en door John Hunter (1728-1793). Hunter was een Schotse chirurg en wordt beschouwd als een van de meest vooraanstaande wetenschappers en chirurgen van zijn tijd. Zijn wetenschappelijke verzameling vormde de basis van het Hunterian Museum van het Royal College of Surgeons, dat nog steeds bestaat in Lincoln’s Inn Fields in Londen. Hunter claimde ook dat tumorweefsel, net als normaal weefsel, wordt gevoed door de gastheer en zich ontwikkelt volgens dezelfde biologische wetten (Diamandopoulos, 1996). Hij verkondigde ook dat ‘stollende lymfe’, later geïdentificeerd als fibrine, het omnipotente ‘blastema’ was waaruit normale en zieke organismen voortkomen (Rather, 1978). De meest serieuze aanval op de zwartegaltheorie werd gedaan door de Parijse chirurg Henri François le Dran (1685-1770; figuur 2.6). In een verhandeling gepubliceerd in 1757, verwierp hij de humorale doctrine ten gunste van de theorie dat kanker in een vroeg stadium een lokale afwijking is. Le Dran kwam op zijn ideeën op basis van eigen waarnemingen in de obductiezaal. Hij beschreef verder dat verspreiding van borstkanker plaatsvindt via de lymfebanen naar de regionale klieren en dat de ziekte neigt tot recidiveren (Bett, 1954). Was een druppel kankerlymfe de aangrenzende lymfeklieren gepasseerd, dan was volgens hem het gehele systeem besmet en de patiënt ten dode opgeschreven. In de zeventiende-eeuwse medische literatuur vindt men af en toe een vermelding van verharde en vergrote klieren in de nabijgelegen oksel bij borstkanker. Men schreef deze vergrote klieren toe aan dezelfde oorzaak die geleid had tot het ontstaan van kanker in de borst. Obductierapporten uit die tijd met een ondubbelzinnige beschrijving van viscerale metastasering lijken volgens De Moulin te ontbreken. Ook vindt men nergens een expliciete vermelding dat kanker de dood veroorzaakt. Wel bestond er een vaag idee dat de dood het gevolg was van een gif dat door de kanker werd afgescheiden. Destijds ontstond geleidelijk aan steeds meer het besef van het bestaan van een bijzonder kankervergif (De Moulin, 1988). Hierover schreef Willem Leurs in 1793: ‘De oorzaak van kanker moet gezocht worden in een kankergif, hetwelk door het lichaam zelf wordt geproduceerd. De bron van dit kankergif is waarschijnlijk gelegen in de genitalia. Daar mannen in warmere landstreken een sterkere en spoediger zaadlozing hebben dan mannen in koudere landstreken, kwam kanker minder voor bij wilden dan bij beschaafden. Ongehuwden hadden door minder frequente zaadlozing meer kans op het krijgen van kanker’ (Van der Sluis, 1990). De Italiaan Hieronymus Fabricius (1537-1619), hoogleraar in de anatomie, maakte onderscheid tussen ontstekingachtige zwellingen en kanker en waarschuwde

20

het voorkomen van k anker in de oudheid

FIGUUR 2.6 Henri François le Dran, Franse chirurg, die definitief

de theorie van de zwarte gal als oorzaak van kanker naar het rijk der fabelen verwees. (Bron: Shimkin, 1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS.)

21

hoofdstuk 2

tegen incomplete verwijdering van de tumor. De Italiaanse chirurg Marcus Aurelius Severinus (1580-1656) beschreef het myxosarcoom (een wekedelensarcoom). Hij maakte onderscheid tussen kankers en goedaardige zwellingen van de borst. Als hij de borst opereerde, verwijderde hij ook de lymfeklieren (Ewing, 1919). Met de val van de autoriteit van Galenus ontstonden bizarre theorieën over ziekten, ook over kanker. Paracelsus (1493-1541), ofwel Philippus Aurelius Theophrastus Bombast von Hohenheim, wat zijn werkelijke naam was, had er bijvoorbeeld een bijzonder idee over. Hij was arts en chemicus en een van de meest controversiële figuren in de medische geschiedenis. Sommigen beschouwden hem als een vernieuwer van de medische wetenschap vanwege de introductie van zijn op chemie gestoelde denkbeelden, terwijl anderen hem zagen als een fantast of zelfs als een charlatan (De Moulin, 1988). Volgens hem kon een aandoening pas worden genezen als men het wezen van de ziekte kende. De aard van de ziekte zou men kunnen achterhalen door de afwijking te verbranden en deze te analyseren. Op basis van zijn experimenten kwam hij tot de conclusie dat kanker het gevolg was van een teveel aan minerale zouten in het bloed. Kanker ontstond volgens hem op de plaats waar de verschillende zouten zich concentreren en een uitweg zoeken (Kardinal en Yarbro, 1979).

De achttiende en negentiende eeuw Op sociaal gebied deed zich in deze periode in Frankrijk een interessante ontwikkeling voor. Jean Godinot (1661-1739), domheer in Reims, werd op grond van zijn jansenistische instelling buitengesloten van de universiteit en van vergaderingen van de orde waarbij de aartsbisschop aanwezig was. Een geheim koninklijk bevel dwong hem in 1720 zelfs in ballingschap te gaan. Godinot hield zich verborgen op zijn wijngoed in de buurt van Reims en kwam daar, net als Dom Pérignon, tot rijkdom. Aan het einde van zijn leven verdeelde hij zijn bezittingen en vestigde in 1740, op de leeftijd van 69 jaar, na veel moeilijkheden en tegenwerking van zijn tijdgenoten een ziekenhuis voor kankerpatiënten, met het doel hun fysieke en psychische lijden te verlichten. Volgens zijn statuten moest het ziekenhuis ook hulp bieden voor de individuele en sociale problemen van de patiënten. Met de vestiging van deze instelling was het eerste categorale ziekenhuis op het gebied van kanker een feit (Cabanne et al., 1983). Het Jean Godinot Instituut dat hieruit voortkwam, bestaat nog steeds in Reims. In dezelfde periode leefde ook Herman Boerhaave (1688-1738). Hij moet even genoemd worden, niet omdat hij op oncologisch gebied zo veel heeft bijgedragen, maar omdat hij de meest invloedrijke arts en opleider was in de geneeskunde van zijn tijd, iemand wiens opvattingen door velen werden overgenomen. Volgens hem ontstond kanker uit een ontsteking.

22

het voorkomen van k anker in de oudheid

‘Een ontsteking kan verdwijnen, veretteren, gangreen (versterving van weefsels) veroorzaken, dan wel overgaan in een scirrhus. Dit is een verharde pijnloze zwelling die alleen ontstaat in klieren en in ongunstige omstandigheden kan overgaan in kanker. De zwelling wordt veroorzaakt door een blokkade van afvoerwegen. Een voorbeeld is de vrouwelijke borst wanneer tijdens de lactatie de melk stolt in de afvoerwegen. Elke harde zwelling die niet pijnlijk was, werd beschouwd als een scirrhus’ (Shimkin, 1979). Op oncologisch gebied wordt ook enige vooruitgang geboekt. De Fransman Jean Astruc (1684-1766) onderscheidde cysten van echte tumoren. Hij toonde aan dat harde en zachte kankers van dezelfde aard waren en wees erop dat er belangrijke verschillen waren in prognose tussen de verschillende soorten kankers. Hij vergeleek de groei van kanker uit lymfe met de verwarming en zwelling van gips in water (Ewing, 1919). Een andere persoon die van belang is in de geschiedenis van de oncologie is Bernard Peyrilhe (1735-1804). In 1774 kreeg hij op 39-jarige leeftijd de prijs van de Academie voor Letteren en Schone Kunsten van Lyon. Deze academie had in het jaar ervoor een prijsvraag uitgeschreven met als onderwerp ‘Onderzoekingen naar de oorzaken van kanker die tot de vaststelling van de aard, zijn effecten en tot de beste bestrijding ervan leiden’. In zijn verhandeling Dissertatio academica de cancro stelt Peyrilhe als eerste in de literatuur dat een vloeibaar levende smetstof, later geduid als virus, de oorzaak van kanker zou kunnen zijn (Cabanne et al., 1983). Hij probeerde de smetstof aan te tonen door een tumoremulsie onder de huid van een hond te spuiten. Dit lukte echter niet, want ter plaatse ontstond een abces en zijn bediende verdronk de hond. Verder is bekend dat hij succesvol zweren behandelde met het recent ontdekte koolzuur (Ewing, 1919). Hij toonde aan dat kanker als een lokaal proces begint en zich langs de lymfebanen verspreidt. In zijn werk probeerde Peyrilhe bovendien tot een experimenteel model van kanker te komen en tot inzicht in de pathogenese (Cabanne et al., 1983; Bett, 1954). In de verhandelingen uit de achttiende eeuw over de aard van kanker treffen we voor het eerst het bewijs aan dat men inzicht had in het probleem van de metastasering. De Gorter schreef in 1735 over ‘cancereuse stoffe’ die, na te zijn binnengedrongen in de bloedcirculatie, ‘een metastasis van de eene glandule op de andere’ kan maken (De Moulin, 1988). Joseph Récamier (1774-1852) beschreef dat kankercellen bloedvaten konden binnendringen en volgens de literatuur introduceerde hij als eerste de term ‘metastase’ voor een laesie op afstand van de primaire tumor, in dit geval voor een afwijking in de hersenen van een patiënte met borstkanker (Cabanne et al., 1983). Volgens De Moulin was De Gorter echter eerder met zijn waarneming. Récamier dacht trouwens dat kanker een ontstekingsproces was en dat zenuwen de metastasen veroorzaakten en gelijksoortige tumoren uitlokten op verschillende plaatsen (Récamier, 1829). Récamier is verder bekend omdat hij in 1829 beschreef dat naevi (moedervlekken) de neiging hadden in kanker te ontaarden.

23

hoofdstuk 2

Pathologische anatomie In de periode van 1761 tot 1845 werd de wetenschappelijke basis van de geneeskunde versterkt. De belangrijkste vooruitgang werd geboekt op het gebied van de pathologische anatomie. Het begin van deze ‘medische renaissance’ kan worden gedateerd op 1761, omdat in dat jaar Giovanni Battista Morgagni (1682-1771) uit Padua zijn monumentale werk De sedibus et causis morborum per anatomen indagatis libri quinque (Over de plaats en oorzaken van ziekten, opgespoord door de anatomie, in vijf delen) publiceerde, waarin hij de autopsiebevindingen bij zevenhonderd patiënten correleerde met hun klinische gegevens. De boeken brengen systematisch de ziekten van het hoofd, de borstholte, de buik enzovoort in kaart. Daarnaast bevatten ze een schat aan wat wij tegenwoordig ‘case reports’ of casuïstische mededelingen zouden noemen. Een voorbeeld op het gebied van de oncologie is de volgende ziektegeschiedenis. Een man van 54 jaar leed al een maand of vijf, zes aan sterke vermagering over zijn gehele lichaam. Hij braakte geregeld een vloeistof uit die leek op door roet gekleurd water. In de maag in de buurt van de pylorus (uitgang van de maag) lag een geülcereerd kankerachtig gezwel dat bestond uit een opeenhoping van blazen en cysten. Als erop gedrukt werd, kwam er een soort substantie naar buiten die leek op mannelijk zaad. De maag bevatte bovendien drie glazen van een vloeistof die leek op wat de man had uitgebraakt. Tussen de maag en de milt lagen twee kliervormige lichaampjes die de grootte hadden van een boon. Hun kleur en substantie leken op die van de maagtumor. Het lijkt erop dat Morgagni hier een zegelringcelcarcinoom van de maag beschrijft of een colloïdcarcinoom en dat de twee ‘bonen’ aangetaste lymfeklieren zijn geweest. Morgagni, die wel de vader van de pathologische anatomie wordt genoemd, differentieerde in zijn boeken kwaadaardige zwellingen van goedaardige tumoren zoals aneurysma’s en exostosen. Hij beschreef ook kanker van de longen, slokdarm, maag, endeldarm en baarmoeder (Kardinal en Yarbro, 1979). Interessant waren ook de bevindingen van Marie-François Xavier Bichat (17711802). Hij was een onvermoeibare patholoog die zeshonderd obducties had verricht en, nog zonder gebruik te maken van een microscoop, de organische samenhang van de weefsels vaststelde. Hij onderscheidde bij kankers het tumoreuze parenchym en zijn niet-tumoreuze stroma. Hij stelde daarmee dus twee aspecten vast van dezelfde laesie: een kwaadaardige en een goedaardige component. Uit zijn onderzoek werd bovendien opnieuw duidelijk dat kanker niet opgebouwd was uit zwarte gal of lymfe. René Théophile Hyacinthe Laënnec (1781-1826), leerling van Bichat en uitvinder van de stethoscoop, stelde vast dat alle weefsels gezwellen kunnen vormen en dat ze in het algemeen lijken op de structuur van herkomst. Volgens hem was kanker een abnormale groei van normaal weefsel.

24

het voorkomen van k anker in de oudheid

De uitvinding van de samengestelde microscoop door de Nederlander Hans Jansen, een brillenmaker uit Middelburg, en zijn zoon Zacharias (ca. 1580-1638), maakte het mogelijk weefsels op celniveau te onderscheiden. Het gebruik van de microscoop werd vooral bekend door het werk van Marcello Malpighi (1628-1694), de ontdekker van de haarvaten, en door Antoni van Leeuwenhoek (1632-1723). Van Leeuwenhoek, klerenkoopman in Delft, maakte zelf zijn eenvoudige microscopen en ontdekte onder andere bloedlichaampjes, door Malpighi nog als vetbolletjes geduid, spermatozoa en de strepen in dwarsgestreept spierweefsel. Toch werd het belang van het gebruik van de microscoop voor het vaststellen van kanker in die tijd nog onvoldoende onderkend. Aangenomen wordt dat dit kwam door het ontbreken van een techniek waarmee weefsels konden worden onderzocht (Cabanne et al., 1983). Het was François Raspail (1794-1878) die in 1827 de vriescoupetechniek introduceerde, waarbij hij gebruik maakte van een open tank met een ijs-zoutmengsel (Raspail, 1827). Hierdoor werd het mogelijk om van weefsels dunne coupes te snijden, waardoor ze onder een microscoop bestudeerd konden worden. Raspail stelde vast dat weefsels opgebouwd zijn uit blaasjes. De fysioloog Theodor Schwann (1810-1882) poneerde in 1838 samen met Mathias Jacob Schleider dat de cellulaire structuur een universeel principe was voor zowel planten als dieren. Hij ontdekte ook de kern en de nucleolus van de cel (Ewing, 1919). Sir Everard Home (1756-1832) publiceerde in 1830 als eerste een boek waarin gegevens over kanker werden vermeld die waren verkregen met behulp van de microscoop. Het boek was getiteld A short tract on the formation of tumors en bevatte illustraties van microscopische secties van kanker. Zijn onderzoeken brachten echter geen nieuwe inzichten. Die kwamen pas bij een publicatie van de hand van de Duitse patholoog Johannes Müller (1801-1858). In zijn monumentale werk Über den feinern Bau und die Formen der krankhaften Geschwülste, dat verscheen in 1838 (Bett, 1954), gaf hij aan dat er geen wezenlijk verschil bestaat tussen de structuur van kankergezwellen en die van normaal weefsel. Deze fundamentele bewering, die de macroscopische vaststelling van Laënnec ondersteunt, zou de ‘eerste wet van de oncologie’ of de ‘wet van Müller’ genoemd dienen te worden (Cabanne et al., 1983). Müller toonde, zijn tijd ver vooruit, een opmerkelijke kennis van zaken. Hij onderscheidde microscopisch de verschillende typen tumoren en beschreef anaplasie als een vaak voorkomend verschijnsel (Bett, 1954). Müller stelde definitief vast dat kankers zijn opgebouwd uit cellen en niet uit gestolde lymfe. Volgens hem ontstonden de kankercellen echter niet uit normaal weefsel. Hij dacht dat kanker zich ontwikkelde uit amorfe kiemelementen die verspreid lagen tussen normaal weefsel. Deze kiemelementen werden blastemen genoemd. Zijn opvatting dat de cel van belang is voor het ontstaan van kanker, maakte zijn boek tot een zeer stimulerende bijdrage op dit terrein voor latere onderzoekers. Hoewel zijn leerling Rudolf Virchow (1821-1902) de meeste eer ontving, voor de opvatting

25

hoofdstuk 2

dat de cel als de basis van kanker moest worden beschouwd, is het toch Müller die als de vader van de microscopische en cellulaire pathologie moet worden gezien. De blastementheorie als oorzaak van kanker werd door Julius Vogel in 1845 verder uitgewerkt toen hij beschreef dat elk weefsel zijn eigen blastemen had. Vogel veronderstelde dat tumoren zich ontwikkelen uit amorfe blastemen en tot cellen worden omgevormd onder invloed van de histologische en chemische omgeving. Ook Friedrich Führer ondersteunde de blastementheorie. Hij onderscheidde zelfs drie typen blastemen: de albumineuze (troebele, eiwitachtige), de chondromateuze (kraakbeenachtige) en de gelatineuze (geleiachtige). Elk type was verantwoordelijk voor een bepaald type kanker (Kardinal en Yarbro, 1979). Ook Adolph Hannover uit Kopenhagen leverde in 1843 met de publicatie van zijn boek Das Epithelioma een bijdrage aan het onderzoek van de kankercel. Het was hem opgevallen dat kankercellen vaak lijken op epitheelcellen. Hij stelde daarom voor om voor kanker het woord epithelioom te gebruiken. Het woord epitheel was trouwens al omstreeks 1700, tijdens zijn hoogleraarschap in Amsterdam, geïntroduceerd door Frederick Ruys (1658-1731), om de huid te beschrijven die de tepel van de borst bekleedt. Het woord is afgeleid van ‘epi’, dat op betekent, en ‘thele’, dat tepel betekent. Deze benaming heeft zich geleidelijk aan verruimd tot de beschrijving van al het bekledende weefsel, naast endotheel en mesotheel. Het woord epithelioom is langzamerhand vervangen door het woord carcinoom. Het was Virchow die stelde: ‘omnis cellula e cellula’, wat betekent: ‘elke cel stamt af van een andere cel’, maar hij ging er niet van uit dat deze cel uit blastemen ontstond. Hij formuleerde een ander belangrijk dogma door te stellen dat ‘elke tumor afstamt van de cel van het orgaan waarin het zich ontwikkelt’. Dit is de ‘tweede wet van de oncologie’ ofwel de ‘wet van Virchow’. Volgens hem ontstonden kankers alleen uit bindweefselelementen. Robert Remak (1815-1865) viel de zeer populaire bindweefseltheorie aan. Hij was de ontdekker van de drie kiemlagen ectoderm (buitenste kiemlaag), endoderm (binnenste kiemlaag) en mesoderm (middelste kiemlaag) en had de onveranderlijkheid daarvan vastgesteld. Remak bleef volhouden dat epitheliale cellen alleen vanuit epitheel konden ontstaan. Virchow heeft van de dwaling dat kanker uit bindweefselcellen ontstaat echter nooit afstand genomen. Bovendien verhinderde Virchows autoriteit vele jaren de algemene aanvaarding van de ideeën van Remak. Remak kreeg echter ondersteuning van Carl Thiersch (1822-1895). Thiersch, chirurg in Erlangen en Leipzig, bestudeerde huidkankers met behulp van in serie gemaakte coupes. Hij beschreef in het boek Der epithelial Krebs, namentlich der Haut dat epitheliomen, die later carcinomen werden genoemd, een epitheliale oorsprong hadden en dat ook metastasen uit deze cellen waren opgebouwd. Heinrich von Waldeyer (1836-1921) stelde hetzelfde vast voor gastro-enterologische tumoren en publiceerde daarover in 1874. Hij beschreef ook dat het ontstaan van meta-

26

het voorkomen van k anker in de oudheid

stasen het resultaat was van een groei van de tumor door de wand van bloed- en lymfevaten heen en de vorming van embolieën van kankercellen. Hoewel in het begin van de achttiende eeuw de lymfetheorie die van de zwarte gal grotendeels had verdrongen, speelde in het denken over kanker de humorale theorie toch nog steeds een rol. Hoewel Virchow veel nieuwe gezichtspunten aandroeg, verwierp ook hij niet geheel de humorale leerstellingen van zijn voorgangers over de uitzaaiing van kanker. Hij beschouwde metastasering als het resultaat van de circulatie van tumorsappen naar andere weefsels, die daar een massa vormden die leek op het weefsel waarvan het af komstig was. Virchow stelde een algemene theorie op voor het ontstaan van kanker. Er moest in de eerste plaats een constitutionele dan wel een erfelijke predispositie bestaan bij de gastheer. In de tweede plaats moest er sprake zijn van een chronische irritatie die granulatieweefsel induceerde, dat net als embryonaal weefsel ongedifferentieerd is en zich tot een kanker kan ontwikkelen. De specifieke aard van de tumor was af hankelijk van de wijze van irritatie en de vatbaarheid van de gastheer voor dit effect. Zowel Virchow als Müller stelde vast, net als Bichat maar nu op microscopische gronden, dat een kanker was opgebouwd uit twee componenten: het kwaadaardige deel (het parenchym) en het goedaardige deel (het stroma dat bestond uit fibreus bindweefsel en bloedvaten). Zij deelden de kankers in zoals tegenwoordig nog gebruikelijk is: bijvoorbeeld epitheliale cellen wijzend op carcinomen en mesenchymaal weefsel wijzend op sarcomen, enzovoort (Cabanne et al., 1983). Verder onderscheidden ze tumoren, naar hun gedrag in de patiënt, in benigne of goedaardige en maligne of kwaadaardige tumoren. In feite lijkt hun ‘morfologische gedragsclassificatie’ sterk op die van Hippocrates en Galenus. Het enige verschil is dat nu de diagnose wordt gesteld op microscopische bevindingen en niet op grove morfologische kenmerken. Julius Friedrich Cohnheim (1839-1884), een leerling van Virchow, publiceerde in 1877 een ander idee over het ontstaan van kanker. Hij meende dat kankers ontstonden uit een hoeveelheid restcellen die tijdens de embryonale ontwikkeling verkeerd was terechtgekomen. Ook zouden kankers kunnen ontstaan uit cellen die embryonale kenmerken hadden behouden, maar niet noodzakelijk verkeerd waren terechtgekomen. Deze cellen liggen verspreid tussen de inwendige organen en de mucocutane verbindingen. De plotselinge ontwikkeling van kankers uit deze cellen was volgens hem het gevolg van een verandering in de bloedtoevoer en van de bioplastische energie in deze cellen (Kardinal en Yarbro, 1979). Een latere en uitgebreidere classificatie van tumoren houdt ook rekening met deze ‘embryologische’ hypothese. Ze heeft echter maar betrekking op een kleine groep tumoren die vooral voorkomt bij kinderen. Deze tumoren lijken te zijn ontstaan uit embryonale ‘restcellen’. Voorbeelden zijn: het retinoblastoom uitgaande van de retina van het oog, het neuroblastoom uitgaande van de sympathische ganglia, het hepatoblastoom dat ontstaat in de lever en het nefroblastoom (Wilms-tumor) uitgaande van de nier. Bij volwassenen daarentegen ontstaan bij-

27

hoofdstuk 2

na alle tumoren niet uit embryonale maar uit somatische cellen (Diamandopoulos, 1996). In 1886 vatte de Franse internist Louis Bard (1857-1930) de inzichten van de meeste van zijn collega’s betreffende het ontstaan van kanker samen en vernauwde de wet van Virchow toen hij schreef ‘omnis cellula e cellula eiusdem naturae’, wat betekent dat een weefsel ten gevolge van de cellulaire specificiteit slechts een tumor kan vormen waarvan de histologische structuur dezelfde is. Dit is de ‘derde wet van de oncologie’ ofwel de ‘wet van Bard’ (Cabanne et al., 1983). Deze vernieuwende gegevens hebben ertoe geleid dat in het laatste kwart van de negentiende en het eerste kwart van de twintigste eeuw zeer velen zich gingen richten op het pathologisch-anatomisch en klinisch onderzoek van kanker. Maar ondanks dat bleef de oorzaak in nevelen gehuld. Belangrijk voor de verdere ontwikkeling van de pathologische anatomie was de beschrijving door de Duits-Zwitserse patholoog Edwin Klebs (1834-1913) in 1869 van het maken van paraffinecoupes. Dit maakte het microscopisch onderzoek aan weefsels een stuk eenvoudiger. Het gebruik van vriescoupes nam daardoor sterk af, hoewel William Rutherford (1839-1899), hoogleraar pathologie aan de universiteit van Edinburgh, het praktische nut van de bevroren coupes voor de praktijk nog eens duidelijk onderstreepte, omdat het een snelle diagnose mogelijk maakt, hetgeen van belang is bij onderzoek tijdens de operatie (Fisher en Hermann, 1979). Voor die toepassing is deze techniek nog steeds in gebruik.

Cytologie Al in 1844 beschreef Walshe cytologische technieken voor de opsporing van kanker (Walshe, 1844). Omdat kankers cellen afscheiden en ook cellen kunnen worden verkregen door aspiratie, kunnen deze worden uitgesmeerd op een glasplaatje, gekleurd en onder de microscoop worden bekeken. Op deze manier kan men op morfologische gronden vaststellen of de cellen af komstig zijn van kanker. De aanvankelijke populariteit van deze techniek verdween met de uitvinding van de paraffinecoupes voor weefselonderzoek, maar ze werd weer belangrijk door het werk van de Griekse arts Georges P. Papanicolaou (1883-1962). Na zijn geneeskundestudie was Papanicolaou vanuit zijn geboorteland naar Duitsland getrokken, waar hij filosofie studeerde en promoveerde op een zoölogisch onderwerp. Daarna werkte hij als fysioloog bij een mediterrane oceanografische organisatie in Frankrijk, maar hij keerde terug naar zijn vaderland en werkte tijdens de Balkanoorlog (1912-1913) als arts. Daar ontmoette hij Amerikaanse vrijwilligers die hem enthousiast maakten voor de ontplooiingskansen in de Verenigde Staten en daarom vertrok hij in 1913 naar de VS. Na een baantje als tapijtverkoper vond hij werk in het New York Hospital (Giard, 2007). Papanicolaou verfijnde de cytologische techniek en introduceerde die als een screeningsmethode voor het opsporen

28

het voorkomen van k anker in de oudheid

van onder andere het cervixcarcinoom. De test werd bekend als ‘Papuitstrijkje’. De uitslag waarschuwt de arts dat er mogelijk sprake is van een kanker, maar voor een definitieve diagnose moet daarna vrijwel altijd nog een biopsie worden uitgevoerd (Diamandopoulos, 1996).

Infecties als oorzaak In de literatuur verschenen verschillende theorieën over kanker waarbij infecties als oorzaak werden genoemd. Lusitanus (1511-1568) in Lissabon en Daniel Sennert (1572-1637), hoogleraar interne geneeskunde in Wittenberg claimden als eersten dat kanker besmettelijk was (Ewing, 1919). In Nederland beschreef Nicolaas Tulp (1593-1674), arts en burgemeester van Amsterdam en tevens vriend van Rembrandt, voor wie deze de beroemde anatomische les schilderde, de ziektegeschiedenis van een oudere vrouw met borstkanker, die haar dienstbode hiermee besmet zou hebben (De Moulin, 1988). Sinds die tijd werd gedacht dat kanker besmettelijk was (Cabanne et al., 1983). Deze opvatting werd algemeen aanvaard. Daarom werd kanker in de zeventiende en achttiende eeuw vooral beschouwd als een infectieuze ziekte, even besmettelijk als tuberculose. Het gevolg was dat onder andere het door Jean Godinot in 1740 in Reims gevestigde kankercentrum in 1779 gedwongen moest verhuizen in verband met de angst dat patiënten de burgers van de stad zouden kunnen besmetten. Toen de microbiologie tot ontwikkeling kwam, werden ook tumoren intensief microbiologisch onderzocht. Nagenoeg elk nieuw micro-organisme dat men kon vaststellen werd aangetroffen in tumoreus weefsel en van sommige werd zelfs beweerd dat ze in staat waren na inoculatie de kanker over te brengen. Later bleek echter dat de waargenomen ziektekiemen allemaal afkomstig waren van secundaire besmettingen. Justamond schreef in 1870 kanker toe aan ziektekiemen van insecten die uit de lucht door de lymfebanen werden opgenomen en beschreef deze insecten, met inbegrip van lengte, breedte en kleur. Arnaudet beschreef in 1870 dat er in Normandië een hoge incidentie van kanker werd gevonden, en ook dat kanker voorkwam bij meerdere leden van eenzelfde huishouding. Hij concludeerde dat kanker werd overgebracht door besmet water. Behla meldde in 1892 dat families met kanker grote hoeveelheden thuisgekweekte groenten consumeerden. Daarom dacht hij dat kanker werd overgebracht door besmette aarde. De Londense chirurg Alfred Haviland publiceerde tussen 1875 en 1892 een aantal rapporten waarin hij de verspreiding van verschillende ziekten in Engeland en Wales op basis van overlijdensgegevens in kaart bracht. Hij concludeerde dat het voorkomen van kanker bijzonder hoog was in laaggelegen gebieden die – af hankelijk van het seizoen – werden overstroomd, waardoor de ondergrond altijd nat was. Hij veronderstelde dat dit de oorzaak was. E.N. Nason schreef een brief naar de

29

hoofdstuk 2

British Medical Journal op 1 januari 1898 onder het hoofd ‘Cancer Houses’, waarin hij claimde dat kanker zich ontwikkelde in huizen met een slechte sanitaire inrichting, terwijl E. Lloyd Jones uit Cambridge op 1 april 1899 in hetzelfde tijdschrift stelde dat patiënten die kanker kregen dicht in de buurt van bomen woonden, in het bijzonder grote bomen. De oorzaak van kanker schijnt toentertijd dus een populair onderwerp te zijn geweest in de correspondentierubriek van de British Medical Journal. Ernst von Scheurlen (1863-1897) isoleerde in 1887 een bacil uit borstkanker en claimde dat hij hiermee kanker in honden kon induceren. Thoma en Nils Sjöbring beschreven in 1890 intranucleaire Coccidia in kankerweefsel en beschouwden deze als de echte oorzaak van kanker. Alexis Korotneff publiceerde in 1893 over de protozo Rhopalochephalus carcinomatosus en Eisen beschreef de Cancriamoebe macroglossa. Beide micro-organismen werden verantwoordelijk gehouden voor het ontstaan van kanker. Reginald Harrison nam in 1889 waar dat Egyptenaren die geïnfecteerd waren met Bilharzia, een ziekte bekend onder de naam schistosomiasis en veel voorkomend in Egypte, een verhoogd risico hadden op blaaskanker. Deze laatste waarneming bleek de enige van de genoemde waarnemingen die later werd bevestigd. De belangrijkste theorie over het ontstaan van kanker door een infectieus agens was die waarbij de parasiet als verwekker werd gezien. De beste tijd van de parasitaire theorie brak aan met de bevindingen van Johannes Andreas Fibiger (1867-1928). Hij was hoogleraar in de pathologie aan de universiteit van Kopenhagen. Fibiger vond een worm bij drie wilde ratten die een spontaan maagcarcinoom hadden ontwikkeld. Hij noemde die worm de Spiroptera neoplastica. Na lang en intensief onderzoek in de jaren 1913-1920 wist hij vast te stellen dat de kakkerlak een intermediair was in de levenscyclus van de worm. Aan laboratoriumratten gaf hij geïnfecteerde kakkerlakken te eten. Van 62 ratten die langer dan zestig dagen overleefden, kregen 12 een maagcarcinoom. De Spiroptera en hun eieren waren aanwezig in de maagtumor, maar niet in de metastasen. Voor dit werk, waarvan de eerste publicatie dateert uit 1913, kreeg Fibiger in 1926 de Nobelprijs voor Geneeskunde en Fysiologie. Men slaagde er daarna echter nooit in de resultaten van Fibiger te herhalen (Kardinal en Yarbro, 1979).

Experimenteel onderzoek Op veel verschillende manieren heeft men geprobeerd de oorzaak van kanker vast te stellen. Belangrijk zijn de onderzoeken geweest betreffende transplantaties van kanker. In 1851 plantte Joseph Leidy uit Philadelphia onder de huid van een grote kikker vier stukjes in van een menselijke borstkanker, die vier uur tevoren bij een patiënt was verwijderd. Hij stelde vast dat drie fragmenten succesvol waren getransplanteerd en dat capillairen van de kikker de tumordeeltjes waren

30

het voorkomen van k anker in de oudheid

binnengedrongen. Deze waarneming kreeg echter nauwelijks aandacht. In 1898 beleefde Arthur Nathan Hanau (1858-1900) in Duitsland eenzelfde teleurstelling dat hij niet serieus werd genomen, terwijl hij erin geslaagd was bij twee ratten een peritoneale kanker op te wekken, nadat hij in de schede delen van een carcinoom van een andere rat had geïmplanteerd. Volgens Cabanne leed hij zo onder het uitblijven van succes dat hij twee jaar na zijn onderzoek zelfmoord zou hebben gepleegd (Cabanne et al., 1983). Dit is echter niet juist. Hanau onderging twee operaties voor rectumcarcinoom, terwijl hij bij obductie een grote maagtumor bleek te hebben (Shimkin, 1979). Ook Moreau in Frankrijk werd voor fantast gehouden toen hij in 1891 vertelde dat hij erin geslaagd was een mammacarcinoom over te zetten naar een andere muis en dat hij dit daarna in op elkaar volgende generaties succesvol wist te transplanteren. Hoewel deze pogingen miskend werden, moet men ze toch als het begin van de echte experimentele oncologie beschouwen. Daarna legden veel onderzoekers zich toe op deze lijn van onderzoek en er verschenen talloze artikelen over transplantatie van kankers. Spoedig wist men dat dit overzetten mogelijk is tussen isogene dieren, dus dieren met dezelfde genetische samenstelling, in het bijzonder bij de muis en de rat, en dat men op die manier karakteristieke stammen van getransplanteerde kankers onbeperkte tijd kon aanhouden. De isogene muizen waren ‘dansende muizen’ afkomstig van het hof van de Chinese keizers die daar gehouden werden tot vermaak van de hovelingen en die in Europa als kermisattractie werden vertoond. De muizen dansten vanwege een recessieve neurologische afwijking, die in hun fok al eeuwenlang in stand werd gehouden. Ook ontdekte men dat de heterotransplantatie – bijvoorbeeld de transplantatie van menselijke kanker in het dier of tussen verschillende diersoorten – mislukt, tenzij men met speciale trucs de immunologische reactie van de ontvanger uitschakelt of afremt. Ook leerde men de voorwaarden voor een succesvolle transplantatie kennen en de verhouding tussen het transplantaat en de immunologische reactie. Ondanks deze vooruitgang in kennis wijst de bekende oncoloog Charles Oberling (1895-1960) er terecht op dat ‘het dier waarin men de tumor transplanteert, slechts de voedingsbodem vormt voor de cellen die niet van hemzelf zijn en daarop vanzelf anders zal reageren dan op eigen weefsel’. Dus concludeerde hij dat deze transplantatie-experimenten slechts een beperkte waarde hebben voor de mens (Cabanne et al., 1983). Om vooruitgang te boeken in de zoektocht naar de oorzaak van kanker heeft men zelfs transplantaties van mens op mens uitgevoerd. Zo injecteerde baron Jean-Louis Alibert (1766-1837) in 1808 zichzelf en een aantal tijdgenoten met een extract van een menselijke borstkanker in de arm. Zij zagen daarna geen kanker ontstaan. Eugène Hahn in 1887 in Berlijn en Victor Cornil (1837-1908) in 1891 in Parijs hadden wel succes met het implanteren van stukjes borstkankerweefsel onder de huid van de arm van patiënten van wie de tumor af komstig was. Ook andere onderzoekers voerden soortgelijke experimenten uit. Hierbij werd duidelijk dat autotransplantaties dikwijls lukten.

31

hoofdstuk 2

Ook de homotransplantatie, dat wil zeggen: het overzetten van een menselijke kanker op andere mensen, werd geprobeerd. Nadat men dit eerst op dieren had beproefd en artsen dit daarna op zichzelf hadden uitgeprobeerd, probeerde men dit vervolgens op patiënten. Aan dit experiment in 1954 waren vijftien patiënten met een uitgebreide vorm van ziekte bereid mee te werken. Bij dertien van hen ontwikkelden zich na het overplaatsen van fragmenten van de tumor kwaadaardige gezwellen, wat bewees dat het lichaam van de kankerpatiënten zich niet tegen de transplantatie verzette. In 1956 ging men verder met het experiment, maar nu deden veertien gezonde gevangenen van de centrale gevangenis van Ohio mee, die zich daartoe vrijwillig bereid hadden verklaard. Bij hen ontwikkelden zich geen kwaadaardige tumoren. Vijf maanden later voerde men het experiment opnieuw uit bij dezelfde personen, maar ook toen sloeg de kanker niet aan. De conclusie van Southam, de leider van het onderzoek, is dan ook dat gezonde personen een afweer hebben tegen kanker (Cabanne et al., 1983). Het onderzoek aan getransplanteerde kankers bij de mens overziende, leverde het helaas ook slechts beperkte informatie op en voerde het niet naar de oplossing van het probleem. Men zocht naar andere wegen. Dit probeerde men door zelf kanker op te wekken. Ook hiermee hebben zich veel onderzoekers bezig gehouden. Het voordeel ten opzichte van getransplanteerde kankers is dat de cellen lijken op de cellen van het proefdier waarin de kanker is opgewekt. Bestudering hiervan gaf inzicht in de ontstaanswijze, de groei en de pathogene aspecten van kanker. Het gaf vervolgens de mogelijkheid de carcinogene werking van vele factoren te testen, van bijvoorbeeld chemische stoffen zoals teer, fysische factoren zoals ioniserende en ultraviolette straling, en biologische factoren zoals parasieten en carcinogene virussen. In het begin van de twintigste eeuw zijn weefsel- en celkweken mogelijk geworden. Ze kenden hun glorietijd tussen 1910 en 1926 door mensen als M.T. Burrows in Amerika en Alexis Carrel (1873-1944) die eerst in Frankrijk en later ook in Amerika werkte. Spoedig kreeg men door het gebruik van geschikte voedingsbodems en het ter beschikking komen van antibiotica de mogelijkheid tot onbegrensde teelt en instandhouding van cellen. Hiermee kreeg de onderzoeker een prachtige mogelijkheid in handen om de biologie van kankercellen te bestuderen (Hill, 1979; Cabanne et al., 1983).

Huidige opvattingen over de oorzaak van kanker Momenteel gaat men ervan uit dat veel verschillende oorzaken tot kanker kunnen leiden. Hoewel wij steeds dichter bij de ontknoping van het kankerprobleem komen, zijn wij nog niet zover dat wij exact kunnen aangeven wat de precieze oorzaak is. Wel heeft men het probleem kunnen lokaliseren en preciseren. Kanker is in wezen een ziekte van genen. Aanvankelijk was de opvatting dat kanker

32

het voorkomen van k anker in de oudheid

een ziekte van het gehele lichaam was, daarna van weefsels, vervolgens van de cel, terwijl wij sinds het laatste kwart van de vorige eeuw weten dat de uiteindelijke oorzaak van kanker in het DNA van de celkern ligt, en wel in de voor de celdeling verantwoordelijke genen, die gemuteerd (beschadigd) zijn geraakt. Deze beschadiging kan worden veroorzaakt door chemicaliën, straling en door virale besmetting. Ook hormonen kunnen een rol spelen. Bovendien berusten bepaalde kankers op erfelijke aanleg en op toevallige fouten in de DNA-replicatie. In de volgende paragrafen en in hoofdstuk 7 over de hormonale behandeling zal worden besproken hoe men dichter bij de ontrafeling van de oorzaak is gekomen. Chemische carcinogenese

De kennis van de chemische carcinogenese gaat drie eeuwen terug. In 1761 concludeerde de Londense arts John Hill (1716-1775) dat bij een overmatig gebruik van snuiftabak zich kanker van de neusholte ontwikkelt. Vierendertig jaar later beschreef Samuel Thomas von Soemmering de associatie tussen carcinoom van de lippen en het roken van de stenen pijp (Miller en Miller, 1979). Maar het is Sir Percival Pott (1713-1788), een Londense chirurg, die meestal de eer te beurt valt dat hij als eerste het verband legde tussen het ontstaan van kanker en exogene risicofactoren. In feite moet John Hill hiervoor dus worden geëerd. Pott beschreef wel als eerste een beroepskanker, namelijk bij jonge schoorsteenvegers in Engeland en Wales. In hun jeugd verwijderden zij ijverig het roet uit de vaak gecompliceerde schoorstenen, waar zij makkelijk in konden klimmen door hun geringe lengte (figuur 2.7). Zij stierven vijftien tot twintig jaar later dikwijls aan kanker van het scrotum (balzak). Pott legde een verband tussen het langdurige contact van de huid met de met roet bevuilde kleding en het later optreden van huidkanker. Hij beschreef dit in 1775 in Surgical observations relative to the cataract, the polypus of the nose, the cancer of the scrotum. Dit memorandum werd in die tijd niet begrepen en niet goed beoordeeld. Later zag men in dat de kanker van de schoorsteenvegers het eerste voorbeeld was van een klassieke beroepsziekte (Cabanne et al., 1983). Toen deze boodschap was doorgedrongen, schreven de verschillende ‘Gilden van Schoorsteenvegers’ in Europa voor dat hun leden dagelijks moesten baden. Daarna trad deze kanker niet meer op. Na de beschrijving van door roet veroorzaakte kankers volgden beschrijvingen van huidkankers door teer, steenkool en bruinkool en smeerolieën. Deze kankers waren histologisch plaveiselcelcarcinomen, vaak multipel, en kwamen vooral voor aan handen, armen en scrotum, meestal voorafgegaan door een dermatitis (Petrakis, 1979). H. Bayon benaderde de waarneming dat teer carcinogeen zou zijn experimenteel. Hij wist in 1912 kanker op te wekken door teer in de oren van konijnen te spuiten. In 1915 herhaalden twee Japanse onderzoekers, Katsusaburo Yamagiwa

33

hoofdstuk 2

figuur 2.7 Engelse schoorsteenvegers, 18de eeuw. (Bron: Shimkin, 1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS.) De af beelding toont een meesterschoorsteenveger rechts met zijn jonge assistent, die de taak kreeg de schoorsteen in te klimmen om deze schoon te vegen.

34

het voorkomen van k anker in de oudheid

en Koichi Ichikawa, dit onderzoek door een aantal keren na elkaar koolteer op de huid van de oren van konijnen te penselen. Na een lange latentieperiode ontstond op die plaats kanker. Deze belangrijke ontdekking toonde onomstotelijk aan dat stoffen in teer tot huidkanker kunnen leiden (Diamandopoulos, 1996). Het waren Ernest Kennaway (1881-1958), W.V. Mayneord (1902-1988), I. Hieger, J.W. Cook en C. Hewett die de stoffen in de teer nader analyseerden en die hierin de sterk carcinogene polycyclische koolwaterstoffen benzanthraceen en benzpyreen aantroffen (Bett, 1954). Geleidelijk werden er meer stoffen gevonden die tot beroepskanker konden leiden. In 1895 wees Ludwig Rehn (1849-1930) op de waarschijnlijke relatie tussen aromatische aminen en blaaskanker. Hij vond namelijk drie gevallen van blaaskanker bij werkers in een anilinekleurstoffenfabriek in Duitsland. In 1932 werden tien gevallen van neusholtekanker beschreven bij werkers in een nikkelraffinaderij. Deze bevinding was het eerste voorbeeld van een metaalderivaat met carcinogene werking (Miller en Miller, 1979). In de jaren dertig van de vorige eeuw viel op dat het aantal personen dat overleed aan longkanker in vergelijking met het aantal sterfgevallen in de beginjaren van de eeuw en in de negentiende eeuw sterk was toegenomen. Dit deed denken aan een relatie met roken. Bovendien constateerden de Amerikaanse chirurgen Alton Ochsner (1896-1981) en Michael DeBakey (1908-2008) dat er een tijdelijke toename was van het aantal mensen dat rookte aan het begin van de Eerste Wereldoorlog. Op grond hiervan veronderstelden zij dat er een latentietijd van ongeveer twintig jaar bestond tussen de blootstelling aan tabak en de ontwikkeling van kanker. Angel H. Roffo (1882-1947) uit Argentinië stelde in 1937 vast dat patiënten met longcarcinoom meestal gerookt hadden. Al eerder had hij experimenteel geconstateerd dat tabaksextracten papillomata (goedaardige gezwellen, zoals een wrat) op de huid van ratten en in de oren van konijnen veroorzaakten. In 1939 publiceerde Frans H. Müller een casecontrolonderzoek waarin beschreven werd dat longkanker veel vaker voorkwam bij zware rokers dan bij niet-rokers (Petrakis, 1979). In Nederland wees W.F. Wassink (1888-1963), chirurg en later directeur van het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, er al in 1948 op dat roken mogelijk de oorzaak van kanker was (Wassink, 1948). Een zeer belangrijk casecontrolonderzoek op het gebied van longkanker werd uitgevoerd door Ernest L. Wynder (1922-1999) en Evarts A. Graham (1883-1957). Graham was een chirurg die de hypothese dat roken longkanker zou veroorzaken sterk betwistte, totdat hij de resultaten van zijn eigen onderzoek zag. Het onderzoek werd verricht door Wynder, die in die tijd een medisch student was bij Graham. Bij dit onderzoek, waarin 605 patiënten uit St. Louis en verder uit de gehele Verenigde Staten waren opgenomen, werden gedetailleerde gegevens verzameld van de voorgeschiedenis betreffende roken, alcoholgebruik, beroep en vroegere longziekten. Van alle patiënten werd een histologische bevestiging verkregen.

35

hoofdstuk 2

Bij dit onderzoek werd een zeer sterke associatie gevonden tussen longkanker en langdurig en zwaar roken, terwijl longkanker bij niet-rokers vrijwel niet bleek voor te komen. Deze gegevens werden in 1950 in de JAMA gerapporteerd. In dezelfde uitgave van de JAMA publiceerden Morton L. Levin (1904-1995), H. Goldstein en P.R. Gerhardt een vrijwel gelijk onderzoek met eenzelfde uitslag, maar met dit verschil dat het interview waarin gevraagd werd naar de rookgewoonten, gehouden werd voordat de diagnose was gesteld. Daarmee werd een interviewbias uitgesloten. Deze beide publicaties waren internationaal een stimulans tot nog meer onderzoek op dit gebied. De conclusie was steeds dat roken longkanker kan veroorzaken. Eén van de belangrijkste onderzoeken was dat van Sir Richard Doll (1912-2005), epidemioloog, en Austin B. Hill (1897-1991), statisticus. Zij beschreven in 1950 en 1952 de resultaten van een casecontrolonderzoek met 1465 patiënten met longkanker. Het was een uitbreiding van het onderzoek van Wynder en Graham en het bevestigde de conclusies. Vervolgonderzoeken toonden een dosisresponsrelatie aan tussen de hoeveelheid gerookte sigaretten en longkanker (Petrakis, 1979). Belangrijk zijn ook de epidemiologische onderzoeken naar de carcinogene werking van asbest geweest. Het opdelven van asbest begon in 1878. Het industriële gebruik ervan breidde zich na 1900 enorm uit. De gezondheidsgevaren werden het eerst duidelijk doordat werkers met asbest longfibrose of asbestose kregen, een aandoening gekarakteriseerd door soms ernstig ademtekort ten gevolge van massieve littekenvorming in de long. Het is tegenwoordig bekend dat longfibrose geen kanker is, maar wel het risico op kanker vergroot. In 1935 beschreven Kenneth Lynch en William Atmar Smith in de Verenigde Staten het voorkomen van longkanker bij een werker in de asbestindustrie. In 1947 stelde Edward Merewether de diagnose longkanker bij 13,2 procent van de obducties van personen die langdurig in de asbestindustrie hadden gewerkt. Bij lijkschouwingen van personen die in de siliconenindustrie hadden gewerkt, werd deze diagnose daarentegen slechts in 1,3 procent van de gevallen gesteld. In 1955 deed Doll een belangrijk retrospectief onderzoek bij 113 mannen die meer dan twintig jaar aan asbeststof waren blootgesteld. Tussen 1922 en 1953 bleken 39 personen te zijn overleden, terwijl er 15,4 sterfgevallen te verwachten waren. Deze toename was geheel aan longkanker toe te schrijven. In 1953 en 1954 werden in verschillende landen enkele gevallen van pleurale en peritoneale mesotheliomen gerapporteerd. Op basis hiervan deed Irving J. Selikoff (1915-1992) een prospectief onderzoek bij 632 leden van de Asbestos Workers’ Union in New York City. Hierbij werd een toename van het aantal doden ten gevolge van blootstelling aan asbest gevonden. Men telde 198 gevallen, terwijl er 51 te verwachten waren. Hiervan waren 89 personen overleden aan longkanker en 35 aan mesothelioom, terwijl mesothelioom slechts zelden in de gewone populatie wordt gezien. Een nog opvallender conclusie was dat het roken van sigaretten door een soort synergisme het risico op longkanker bij asbestwerkers sterk verhoogde, terwijl er

36

het voorkomen van k anker in de oudheid

slechts een geringe toename was bij blootstelling aan alleen asbest (Selikoff et al., 1968). Ook stofwisselingsproducten van levende cellen bleken carcinogene eigenschappen te bezitten. Dit werd als eerste beschreven in 1950 door Cook, Duffy en Schoental. Een van de bekendste stoffen is af latoxine B1. Dit is een product van de Aspergillus f lavus, een schimmel die onder andere voorkomt op pindaplanten en de oorzaak kan zijn van leverkanker. Later werd van een groot aantal verschillende chemische verbindingen, waaronder ook van cytostatica, statistisch, klinisch en experimenteel aangetoond dat zij mutagene eigenschappen hebben en in staat zijn bij de mens en bij laboratoriumdieren kanker te veroorzaken. Het bleek dat deze chemische carcinogenese plaatsvindt via de mutagene effecten van de chemicaliën op het genoom-DNA van somatische cellen (Diamandopoulos, 1996). In verband met het mogelijke risico op kanker wordt tegenwoordig in de Verenigde Staten geëist dat alle nieuwe middelen in de voedingsmiddelenindustrie op carcinogene eigenschappen worden onderzocht. In eerste instantie gebruikt men daarvoor de Ames-test, een test die is gebaseerd op de waarneming dat bijna alle carcinogene stoffen mutageen zijn. Bruce Ames en zijn medewerkers, werkzaam aan de universiteit van Californië in Berkeley, voerden deze test in 1973 in en maakten hiervoor gebruik van de Salmonella typhimurium, een bacteriestam die zeer gevoelig is voor mutaties omdat hun DNA-herstelvermogen slecht functioneert en de celwand gemakkelijk doorlaatbaar is (Miller en Miller, 1979). Gemuteerde bacteriën kunnen door een mutatie in het DNA geen histidine produceren. Ze kunnen daardoor alleen groeien als de voedingsbodem histidine bevat. De onderzoeker zet de gemuteerde bacteriën op een voedingsbodem die geen histidine bevat. De te onderzoeken stof wordt hieraan toegevoegd. Als deze stof gevoeligheid voor het optreden van mutaties (mutageniteit) bevordert, kan het DNA terugmuteren naar de vorm die ervoor zorgt dat de bacteriën wel histidine kunnen aanmaken. Voor deze bacteriën is de voedingsbodem zonder histidine geen probleem meer, terwijl de bacteriën die geen teruggemuteerd DNA dragen, niet kunnen overleven in de voedingsbodem. Dus als de mogelijk carcinogene stof mutageniteit bevordert, zullen er op de voedingsbodem bacteriën te zien zijn. Bevordert de stof daarentegen geen mutageniteit, dan zal de voedingsbodem leeg zijn. Wordt met de Ames-test vastgesteld dat een stof mutageen is, dan wordt de stof niet voor consumptie vrijgegeven. Is de test negatief, dan wordt de stof vervolgens aan proefdieren toegediend om na te gaan of ze daadwerkelijk veilig is. Belangrijk onderzoek voor meer begrip van het ontstaan van kanker, dat in een paragraaf over chemische carcinogenese niet mag ontbreken, is verricht door Isaac Berenblum (1903-1985). In 1940 toonde hij aan dat voor de inductie van huidtumoren de toepassing van twee typen scheikundige verbindingen vereist is. Hij deed dit met experimenten met muizen. Hij behandelde de huid van de muizen met een lage dosis van een kankerverwekkende stof (3-methylcholantreen), on-

37

hoofdstuk 2

voldoende om een tumor op te wekken. Daarna behandelde hij de huid met een irriterend, op zichzelf geen carcinogeen extract uit de bladeren van de crotonplant. Bij de muizen ontstonden toen goedaardige wratachtige gezwellen, zogenaamde papillomen. Als hij doorging met prikkeling met crotonolie werden de gezwellen kwaadaardig. Berenblum veronderstelde dat het carcinogeen veranderingen in de huid teweeg had gebracht, die nog een klein zetje nodig hadden om uit te groeien tot kankercellen. Hij noemde de eerste stof de initiator en de tweede de promotor. Op grond van deze experimenten stelde hij dat er meerdere stappen nodig waren om kanker te krijgen (Berenblum, 1940). Nader onderzoek heeft geleerd hoe het een en ander moleculair precies in zijn werk gaat. Het bleek dat een celpopulatie een aantal mutaties in cruciale groeicontrolerende genen moet ondergaan voordat kwaadaardigheid ontstaat. Men spreekt in dit verband van meertrapscarcinogenese. Door st r aling v eroor z a ak t e carcinogenese

Gedurende de gehele vorige eeuw zijn er veel artikelen gepubliceerd met klinische en experimentele gegevens die aantonen dat stralingsenergie carcinogeen kan zijn voor zowel mens als dier. Zo kan ultraviolette (UV) zonnestraling een vorm van huidkanker induceren. De kwaadaardigheid van deze huidkanker is af hankelijk van de intensiteit van de straling en van de gevoeligheid van de huid. Het blijkt dat een lichtere huid gevoeliger is dan een donkere, omdat de grotere hoeveelheid melanine die in huidmelanocyten van donker gekleurde mensen aanwezig is, de actinische energie (fotochemische werking van de zonnestralen) beter absorbeert. Bepaalde patiënten, zoals patiënten met xeroderma pigmentosum (een langzaam uitdrogende huid), zijn gevoeliger voor de ontwikkeling van huidkanker onder invloed van zonlicht omdat hun epidermale cellen niet in staat zijn de DNA-schade, die wordt veroorzaakt door het zonlicht, te repareren. Bestraling met deeltjes, zoals alfa- en bètadeeltjes, protonen en neutronen, en elektromagnetische bestraling met gammastralen en röntgenstralen zijn bewezen carcinogeen. Ernst Frieben, een Duitse arts, was de eerste die al in 1902 de carcinogene werking van röntgenstraling op mensen beschreef. Vervolgens werd vastgesteld dat na radiotherapie voor uiteenlopende aandoeningen, zoals spondylitis ankylopoëtica (verstijving van de ruggengraat), een verhoogde frequentie van leukemie en andere vormen van kanker werd gevonden. Beroepsblootstelling aan bestraling leidde eveneens tot de ontwikkeling van kanker. Zo kregen vrouwen die de wijzerplaten van horloges beschilderden met radium en die per ongeluk iets van de isotoop inslikten, na vele jaren een osteosarcoom. Dit leidde tot een roemruchte rechtszaak in de Verenigde Staten, die uiteindelijk belangrijke consequenties voor gezondheids- en veiligheidswetgeving had. Er werd vastgesteld dat de veiligheidsvoorschriften in de betreffende fabriek in Orange, New Yersey, uitermate slecht waren. In het verslag werd ver-

38

het voorkomen van k anker in de oudheid

meld dat de jonge vrouwen in kwestie, bekend als de ‘radiummeisjes’, gewoon waren hun nagels, tanden en gezicht te penselen met de in de fabriek geproduceerde dodelijke verf om daarmee hun vrienden te verrassen. Zij mengden lijm, water en radiumpoeder en gebruikten kameelharen kwastjes om de lichtgevende verf aan te brengen op de cijfers van de wijzerplaat. De vergoeding voor het verven van 250 wijzerplaten per dag was ongeveer een halve dollarcent per wijzerplaat. De kwastjes verloren na een paar keer gebruik hun puntvorm, waarop de bazen hun medewerkers aanmoedigden de kwastjes met hun lippen of met hun tong weer aan te scherpen. Vijf ‘radiummeisjes’ kregen door de rechter $ 10.000 smartengeld toegewezen (Kovarik, 2002). Mijnwerkers die erts naar boven haalden waarin radioactieve stoffen zaten en kleine hoeveelheden daarvan inademden, ontwikkelden na een lange latentieperiode longkanker. Meerdere mensen die de atoombom hadden overleefd maar waren blootgesteld aan bestraling met gammastralen en neutronen in Hiroshima en aan gammastraling in Nagasaki, ontwikkelden in de eerste jaren na het bombardement acute myeloïde leukemie en vele jaren later verschillende andere vormen van kankers. Bestralingscarcinogenese verloopt evenals bij chemische carcinogenese via de mutagene effecten op het genoom-DNA van somatische cellen (Diamandopoulos, 1996). Epidemiologie en k ank er

De epidemiologie heeft een belangrijke rol gespeeld bij het leggen van relaties tussen veroorzakende stoffen en kanker. In de paragrafen over de chemische carcinogenese en de door straling veroorzaakte carcinogenese zijn al bijdragen genoemd. Toch zijn er nog enkele, niet-genoemde onderzoeken geweest die hebben geholpen verbanden te leggen. Enkele daarvan worden hier besproken. De eerste belangrijke bijdrage op dit gebied is uit 1922 van T.H.C. Stevenson, werkzaam op het General Register Office in Londen, die voor de situatie in Engeland duidelijke verschillen beschreef tussen kankerincidentie en sociale klasse. Herbert L. Lombard (1889-1979) en C.R. Doering van de Massachusetts Afdeling van Volksgezondheid en de Harvard School van Volksgezondheid verrichtten een reeks onderzoeken bekend als de Massachusetts kankeronderzoeken. In 1929 classificeerden zij kankers aan de hand van de locatie en verdeelden de in het buitenland geboren patiënten aan de hand van hun geboorteland. Zij vonden de volgende interessante gegevens: net als Stevenson stelden zij een correlatie vast tussen sociale klasse en kanker, maar zij vonden bovendien een hoge maagkankerincidentie bij de in het buitenland geboren personen ten opzichte van de personen geboren in de Verenigde Staten. Verder bleken dikkedarm- en borstkanker minder vaak voor te komen bij Italiaanse en Russische vrouwen (Lombard en Doering 1929). In 1961 publiceerde Haenszel (1911-1998), een epidemioloog van het National Cancer Institute (NCI) in Bethesda (MD) in de Verenigde Staten, een belangrijke

39

hoofdstuk 2

bijdrage over kankermortaliteit in de Verenigde Staten van in het buitenland geboren personen. Wat betreft het voorkomen van kanker vertoonden deze personen significante verschillen met personen in hun geboorteland. Deze resultaten hebben een sterke impuls gegeven aan het onderzoek naar omgevingsfactoren. Zo heeft men lange tijd het idee gehad dat voeding een rol zou kunnen spelen bij het ontstaan van kanker. Epidemiologisch onderzoek toonde dit inderdaad aan. W.R. Williams beschreef al in 1908 in The natural history of cancer dat kanker minder vaak voorkwam in onderontwikkelde landen waar men voornamelijk vegetarisch at, in vergelijking met de hoge frequentie bij de vleesetende volkeren. In 1959 en in het begin van de jaren zeventig heeft men de kankerfrequentie onderzocht bij zevendedagsadventisten, Oost-Afrikanen en Japanners, die vooral een vegetarisch dieet gebruiken, en bij West-Europeanen. Vastgesteld werd dat vegetariërs minder vaak kanker krijgen, terwijl vleesetende volken, vooral degenen die veel rundvlees eten, meer kans hebben op het krijgen van dikkedarmkanker en mogelijk ook van kanker op andere plaatsen (Petrakis, 1979). Vir ale carcinogenese

De twee Deense onderzoekers Ellerman en Bang waren de eersten die aantoonden dat kippenleukemie veroorzaakt werd door een filtreerbaar agens: een virus. Dat was in 1908. Omdat het in die tijd niet zeker was of een leukemie wel als kanker kon worden beschouwd, deed Francis Peyton Rous (1879-1970), aan het Rockefeller Instituut, de latere Rockefeller-universiteit in New York, verder onderzoek en stelde in 1910 vast dat een sarcoom in de kip, dat wel een solide kanker is, het gevolg was van een virusinfectie. Hij toonde aan dat deze sarcomateuze tumoren in de Plymouth Rock-hen overgebracht konden worden naar een gezonde hen door de injectie van een celvrij infiltraat van de originele tumor. Zijn superieuren verwierpen echter zijn idee dat virussen kanker zouden kunnen veroorzaken (Wold en Green, 1979). Ook kreeg hij veel brieven van verontruste mensen die bang waren dat zij besmet zouden kunnen worden door hun partner die aan kanker leed. Ook van de kant van de medische professie werd luidkeels kritiek geleverd. Latere onderzoeken in Engeland toonden zijn gelijk aan. Rous kreeg voor zijn werk in 1966 de Nobelprijs. Hij was daarvoor twintig jaar genomineerd voordat hem de prijs werd toegewezen en hij alsnog de eer kreeg als eerste het virus te hebben ontdekt. Ondanks zijn intussen hoge leeftijd vloog hij naar Stockholm om de prijs op te halen (Diamandopoulos, 1996). Het virus staat nog steeds bekend als het Roussarcoomvirus. Langzamerhand werden meer virussen ontdekt die kanker kunnen veroorzaken. In 1931 toonde Richard Shope, een collega van Rous aan het Rockefeller Instituut, aan dat een tumorachtig vormsel, een papilloom (wrat), bij het konijn overdraagbaar was door celvrije filtraten. Rous en Beard stelden vast dat dit papilloom vaak overging in een kwaadaardig gezwel. Het veroorzakende agens was

40

het voorkomen van k anker in de oudheid

het papillomavirus. John J. Bittner van de Medical School van de Universiteit van Minnesota beschreef in 1936 dat een virus in muizenmelk mammacarcinomen in muizen veroorzaakte en Ludwik Gross (1905-1999) van het Veterans Administration Hospital in de Bronx (New York) toonde in 1951 aan dat een virus de oorzaak was van muizenleukemie. Hij beschreef ook het parotistumorvirus, dat een modelvirus werd voor de bestudering van celgroei en maligne transformatie. Sarah Stewart en Bernice Eddy aan het NCI toonden hiervan aan dat het een nieuw soort virus betrof, het polyomavirus, dikwijls het ‘SE-polyomavirus’ genoemd ter ere van zijn ontdekkers. Het wordt tegenwoordig geclassificeerd als papovavirus. De adenovirussen werden in 1953 ontdekt door Wallace Rowe en medewerkers van het National Institue of Health (NIH) in Bethesda. De onderzoeksgroep van Maurice Hilleman en Jacqueline Werner van de Army Medical Services Graduate School in Washington en Grant Taylor van de universiteit van Texas tezamen met de onderzoeksgroep van John J. Trentin en Yoshiro Yabe aan de Baylor universiteit in Waco, Texas stelden vast dat het adenovirustype 12 sterk tumorinducerend was bij pasgeboren hamsters. Deze ontdekking leidde tot grote opwinding in de medische wereld omdat het voor het eerst was dat van een alomtegenwoordig menselijk virus geconstateerd werd dat het oncogene eigenschappen bezat. Tot op heden is echter niet vastgesteld dat adenovirussen leiden tot kanker bij de mens. Ook de herpesvirussen werden in de vorige eeuw ontdekt. Vooral het EBV (Epstein-Barr-virus) trok veel belangstelling. Het virus werd ontdekt in 1964 door Michael Epstein (1921-) en Yvonne Barr (1932-) in weefsel van een lymfoom, een kwaadaardige tumor gelokaliseerd aan de kaak bij jongens, die aan hen was opgestuurd door Denis Burkitt (1911-1993) uit Kampala (Oeganda). Eenzelfde aandoening was al beschreven in 1904 door Albert Ruskin Cook (1870-1931), een missionaris-arts die ook in Oeganda werkte, maar de tumor werd bekend als Burkitt-lymfoom na een nieuwe beschrijving door Burkitt. Het virus is zeer sterk geassocieerd met de ontwikkeling van dit lymfoom. Later bleek dat dit virus ook vaak wordt aangetroffen bij personen met nasofaryngeale carcinomen in het Verre Oosten (Wold en Green, 1979). Maar het virus komt ook dikwijls voor bij mensen zonder dat het consequenties heeft. Er zijn aanwijzingen gevonden dat cervixkanker (baarmoederhalskanker) ook door virussen kan worden veroorzaakt. Een korte beschrijving hoe men tot deze bevinding is gekomen is hier op zijn plaats. In 1931 voerde F.R. Smith een casecontrolonderzoek uit naar het voorkomen van cervixkanker. Hij vond een hogere incidentie bij vrouwen uit de lagere sociale klasse. Zijn onderzoek werd aangevochten omdat de selectie van de controles niet volgens de regels zou zijn gebeurd. Maar in 1947 werd door de Ten Metropolitan Areas Cancer Survey een rapport uitgebracht waarin zijn bevindingen werden bevestigd en waarin verder werd gesteld dat cervixkanker de tweede meest frequente vorm van kanker bij vrouwen was. In zijn onderzoek in de jaren 1948 en 1949 naar de echtelijke status van de patiënten stelde de Britse medisch- statisticus W.P.D. Logan vast dat de

41

hoofdstuk 2

laagste frequentie van cervixkanker werd gezien bij ongetrouwde vrouwen en de hoogste bij vrouwen die kinderen hadden gebaard en bij weduwen. Andere onderzoekers stelden vast dat cervixkanker zelden voorkwam bij Joodse vrouwen, wat suggereert dat culturele verschillen belangrijk zijn. Herbert L. Lombard en Evelyn A. Potter van het Massachusetts Department of Public Health publiceerden verschillende casecontrolonderzoeken; zij vonden bij gescheiden vrouwen significant meer cervixkanker. Bovendien stelden zij vast dat 54 procent van de patiënten vóór hun twintigste jaar getrouwd was, terwijl dat in de controlegroep voor 16 procent gold. Het werd daarom steeds duidelijker dat een seksueel gerelateerde factor een rol speelde. Dit werd nog eens ondersteund door onderzoeken van Ganon en J. Røjel. In het onderzoek van Ganon in 1950, dat werd uitgevoerd onder een zeer groot aantal nonnen in Canadese kloosters, bleek dat er in een periode van twintig jaar geen cervixcarcinoom was voorgekomen. Røjel vond in Kopenhagen in 1953 bij prostituees een groter aantal gevallen van cervixcarcinoom dan in een controlegroep (Petrakis, 1979). Latere onderzoeken in het begin van de tachtiger jaren door de Duitser Harald zur Hausen (1936-), hoogleraar virologie aan de universiteit van Freiburg en vanaf 1983 wetenschappelijk directeur van het Duitse Kanker Researchcentrum in Heidelberg leerden dat deze vorm van kanker wordt veroorzaakt door het humaan papillomavirus type 16 en 18. Voor deze bevindingen ontving Zur Hausen in 2008 de Nobelprijs. Zowel statistische als experimentele waarnemingen hebben geleerd dat nog verschillende andere virussen kunnen aanzetten of als cocarcinogenen provoceren tot de inductie van menselijke kankers, bijvoorbeeld het hepatitis-B-virus tot hepatocellulair carcinoom en in Zuid-Japan een retrovirus (HTLV-1) tot T-celleukemie bij volwassenen. Om orde te scheppen in de vele virussen die men heeft ontdekt, worden virussen (zowel oncogene als niet-oncogene) tegenwoordig ingedeeld op basis van hun nucleïnezuurinhoud. Men onderscheidt virussen die DNA bevatten, zoals papovavirussen, adenovirussen en herpesvirussen, en virussen die RNA bezitten. Een bijzondere klasse van de RNA-virussen zijn de zogenaamde retrovirussen, in 1970 ontdekt door Howard Temin aan de universiteit van Wisconsin, Madison, en David Baltimore van het Massachusetts Institute of Technology (MIT), die na infectie hun RNA overschrijven in DNA met behulp van het enzym reverse-tran— scriptase. Temin en Baltimore deelden in 1975 de Nobelprijs voor geneeskunde met Renato Delbucco voor hun ontdekkingen betreffende “de interactie tussen tumorvirussen en het genetische materiaal van de cel”. Het waren Alex van der Eb, hoogleraar aan de universiteit van Leiden, en de Canadese postdoc Frank Graham die in 1974 in staat waren met gezuiverd adenovirus-DNA cellen te transformeren tot tumorcellen. In samenwerking met Carel Mulder, werkzaam in het Cold Spring Harbor-laboratorium, slaagden zij erin met restrictie-enzymen een klein DNA-fragment te isoleren waarmee cellen getransformeerd konden worden. Hiermee lukte het de transformerende genen van

42

het voorkomen van k anker in de oudheid

het virus, die nu bekend staan als de E1-genen, zuiver in handen te krijgen (Graham et al., 1974). Zij toonden dus als eersten aan dat bepaalde sequenties van het genoom van sommige adenovirussen oncogeen zijn. Hoe virussen uiteindelijk in staat zijn kanker te veroorzaken, is een ingewikkeld proces dat voor een bepaalde klasse van die virussen door een viertal onderzoekers (Stehelin, Varmus, Bishop en Vogt) in 1976 is ontrafeld (Wold en Green, 1979). Op basis van de bevindingen van Peyton Rous dat sommige virussen bij pluimvee tumoren teweegbrengen, leverden J. Michael Bishop, viroloog aan de universiteit van Californië, San Francisco, en zijn postdoc Harold Varmus een kleine driekwart eeuw later een belangrijke bijdrage aan het doorgronden van de geheimen van abnormale celgroei. Het bijzondere van hun onderzoek was dat zij voor hun experiment acuut transformerende tumorvirussen gebruikten, waarvan het genoom klein is, waardoor het aantal kandidaatgenen dat verantwoordelijk kon zijn voor de kankerverwekkende eigenschappen, beperkt werd. In samenwerking met Dominique Stehelin, een gastonderzoeker van het National Scientific Research Center (CNRS) in Parijs en Peter Vogt, toentertijd verbonden aan de universiteit van Southern Californië gingen Bishop en Varmus na welke van dergelijke DNA-fragmenten in het virus de celgroei ontregelen en zo tumoren veroorzaken. Ze bestudeerden de zogenoemde retrovirussen, virussen die genen van geïnfecteerde cellen kunnen toevoegen aan hun eigen genoom. Nieuw geïnfecteerde cellen kunnen hierdoor veranderen (acuut transformeren) in kankercellen. Zij ontdekten op deze manier het tweede kankergen, het src-gen. Vervolgens vonden de onderzoekers dat het kankerverwekkende virusgen bijna identiek is aan een gen dat niet alleen in normale kippencellen, maar ook in de normale cellen van andere organismen voorkomt, inclusief de mens. Dit gen speelt een rol bij de regulatie van de normale celdeling. Dit gen leidt tot productie van een eiwit dat een belangrijke rol speelt bij het doorgeven van groeisignalen in een cel. Zodra zogenoemde groeifactoren aan de buitenkant van de cel vasthechten, start dit eiwit de celdeling. Deze genen, verantwoordelijk voor de celdeling, noemden zij protooncogenen. Het zijn de startmotoren van de celdeling. In (humane) kankercellen bevat het proto-oncogen fouten (mutaties) waardoor het eiwit zodanig veranderd is dat het ook zonder groeifactoren de cellen tot deling aanzet. Het foute protooncogen, dus het gen dat kanker veroorzaakt, noemden zij het oncogen. Voor dit onderzoek kregen zij in 1989 de Nobelprijs. Dominique Stehelin, die als postdoc in hun laboratorium werkte, voelde zich hierdoor tekortgedaan. Hij stelde dat hij het idee had geopperd voor het onderzoek waarvoor de prijs was toegekend, en dat hij bovendien de proeven had uitgevoerd (Kolata, 1989). Het Nobelcomité is echter niet op zijn beslissing teruggekomen. Sinds de ontdekking van het eerste proto-oncogen werd een reeks van protooncogenen ontdekt, zoals het myc-, myb-, ras- en erb-gen. Wanneer deze genen muteren, kunnen ze kanker veroorzaken. Ze komen niet alleen bij de mens voor, maar ook in het dierenrijk en hebben honderden miljoenen jaren bestaan. Ze

43

hoofdstuk 2

overleefden omdat ze cruciale regulerende functies in de cel uitoefenen zodat de evolutie ze niet afgedankt heeft. Ze kunnen echter ook de cellen tot ongebreidelde groei aanzetten, zoals hierboven beschreven. In recent onderzoek is aangetoond dat ze ook aanknopingspunten vormen voor de tantaliserende mogelijkheid kanker te genezen (Bazell, 1998). Het philadelphi achromosoom

De eerste die onomwonden het verband legde tussen chromosoomafwijkingen en kanker was de Duitse bioloog Theodor Boveri (1862-1915), hoogleraar biologie in Würzburg. Tijdens een verblijf in Napels bestudeerde hij de ontwikkeling van zee-egeleieren en zag dat een ongelijke verdeling van chromosomen tijdens de celdeling tot misvormingen leidt. Op grond daarvan stelde hij al in 1914 het moderne paradigma voor dat mutaties in somatische cellen de ongecontroleerde proliferatie van cellen, dus kanker veroorzaken (Boveri, 1914). De klinische genetica begon met een publicatie in 1956 van Joe Hin-Tjio en Albert Levan, die aantoonden dat menselijke cellen 46 chromosomen bevatten. Technische verbeteringen sindsdien maakten de klinische cytogenetica steeds belangrijker. Binnen enkele jaren slaagden onderzoekers erin bij kanker specifieke chromosomale afwijkingen vast te stellen. Als eerste belangrijke cytogenetische afwijking werd door Peter Nowell, een patholoog uit Philadelphia, en door David Hungerford in 1960 het philadelphiachromosoom bij patiënten met chronische myeloïde leukemie beschreven. Dit is een abnormaal klein chromosoom dat bij 95 procent van de patiënten in bloed- en beenmergcellen wordt gevonden. Deze ontdekking was van groot belang omdat het de eerste keer was dat bij de mens een relatie werd gelegd tussen een chromosomale afwijking en kanker. Aan het vaststellen van de definitieve relatie hebben vervolgens nog veel wetenschappers een bijdrage geleverd. Door de ontwikkeling van technieken om verschillende banden in het chromosoom aan te tonen, was het mogelijk vast te stellen dat hier sprake was van een translocatie (uitwisseling van chromosoomdelen) tussen chromosoom 9 en 22 (figuur 2.8). Dit gebeurde in 1973 door Janet Rowley uit Chicago (Rowley, 1973). In 1982 ontdekten twee studenten uit Groningen, Nora Heisterkamp en John Groffen, toen zij bij John Stephenson in het laboratorium van Viral Carcinogenesis van het National Cancer Institute in Frederick, Maryland werkten, dat het menselijke equivalent van c-abl op chromosoom 9 gelokaliseerd is (Heisterkamp et al., 1982). Nadat zij dit hadden vastgesteld, zochten zij samenwerking met Gerard Grosveld en Dick Bootsma van de Erasmus Universiteit te Rotterdam en konden zij met hun medewerkers aantonen dat een klein deeltje van chromosoom 9 waarop het abl-proto-oncogen gelokaliseerd is, verhuisd was naar chromosoom 22 (De Klein et al., 1982). Vervolgens ontdekten Nora Heisterkamp en collega’s dat de c-abl-translocatie op chromosoom 22 gelokaliseerd is in de bcr-regio en dat door de uitwisseling van de stuk-

44

het voorkomen van k anker in de oudheid

figuur 2.8 Philadelphia chromosoom. Dit was het eerste belangrijke cytogenetische defect dat ontdekt werd. Het werd beschreven door Peter Nowell, een patholoog uit Philadelphia en David Hungerford in 1960. Translocaties tussen de chromosomen 9 en 22 (m.a.w. een stukje van chromosoom 9 wordt uitgewisseld met een stukje van 22) waarbij het Ph-chromosoom met het bcr-abl-gen ontstaat.

Philadelphiachromosoom (or-22q-)

45

hoofdstuk 2

jes chromosoom een nieuw fusiegen ontstaat: bcr-abl (Heisterkamp et al., 1983; figuur 2.8). Dit fusiegen produceert een abnormaal eiwit, het bcr-abl-eiwit. Het definitieve bewijs voor de oorzaak van chronische myeloïde leukemie werd in 1990 geleverd door G.Q. Daley, R.A. van Etten en D. Baltimore van het MIT, toen zij beschreven dat zij met het bcr-abl-gen de chronische leukemie konden induceren in de muis. In combinatie met het werk van Owen Witte en medewerkers uit Los Angeles werd zo het oorzakelijke verband gelegd tussen het philadelphiachromosoom en chronische myeloïde leukemie (Daley et al., 1990; Lugo et al., 1990). De cirkel werd vervolgens gesloten door Druker en medewerkers, van de Oregon Health & Science University in Portland die aantoonden dat met een specifieke remmer van het geactiveerde bcr-abl-eiwit de celdeling kon worden afgeremd en de patiënt snel en eenvoudig in remissie kon worden gebracht (daarover meer in hoofdstuk 8). Daarna is de cytogenetische diagnostiek ook voor andere vormen van kanker in een stroomversnelling geraakt (Qumsiyem & Li, 2001). Er felijk heid en k ank er

De eerste die het bestaan van erfelijkheid wetenschappelijk aantoonde, was de Oostenrijkse monnik Gregor Mendel (1822-1884). Het zag er trouwens niet naar uit dat de naam Mendel ooit vereeuwigd zou worden. Als zoon van een arme boer in Silezië koos hij, om een goede opleiding te krijgen, voor het klooster van de Augustijner Orde van Sint Thomas. Dit was een onderwijzende orde die Mendel naar Wenen stuurde om zijn onderwijzersdiploma te halen. Zijn examinator schreef echter dat hij inzicht miste, evenals de bekwaamheid helder te denken en te formuleren. Met als slechtste vak biologie zakte hij voor het diploma. Hij besloot toen zijn leven te wijden aan praktische experimenten in de biologie. Met zijn agrarische achtergrond was dat niet zo’n vreemde keuze. De experimenten werden uitgevoerd in een klooster in Brünn, nu Brno geheten, in de Tsjechische republiek. Mendel maakte gebruik van twee erwtenrassen die van elkaar verschilden in kleur. De ene had paarse en de andere had witte bloemen. Hij kruiste beide rassen en zag dat het nageslacht alleen paarse bloemen had. Daarna kruiste hij het nageslacht met elkaar en zag dat de tweede generatie erwten zowel paarse als witte bloemen had, in een verhouding van 3:1. Hij verklaarde dit doordat de kleuren geregeld werden door een factor van de ene en een factor van de andere plant. De paarse factor was dominant en zorgde ervoor dat alle planten in het eerste nageslacht paarse bloemen hadden. Slechts een kwart van de planten van de tweede generatie erfde twee witte factoren. Zijn onderzoek publiceerde hij in 1865 in The Brno Natural History Society, maar er werd niet de minste aandacht aan besteed. Ruim dertig jaar later haalden de botanicus Hugo de Vries (1848-1935), de Duitse plantkundige Carl Correns (1864-1933) en de Oostenrijkse landhuishoudkundige Erich von Tschermach (1871-1962) zijn prachtige werk uit de vergetelheid en op deze wijze kreeg hij alsnog postuum de eer die hem toekwam. Wij weten

46

het voorkomen van k anker in de oudheid

nu dat de door Mendel genoemde factoren in feite genen zijn, onderdelen van het chromosoom. Het woord gen is bedacht door de Deense botanicus Wilhelm Johannsen (1857-1927) om de fundamentele fysische en functionele eenheden van erfelijkheid aan te duiden. De bouwstenen van het chromosoom, het desoxyribonucleïnezuur ofwel DNA, werden in 1869 ontdekt door Johann Friedrich Miescher (1844-1895), een Zwitsers biochemicus. Hij isoleerde in het laboratorium van Felix Hoppe-Seyler (1825-1895) aan de universiteit van Tübingen verschillende fosfaatrijke chemicaliën uit de kernen van leukocyten, later ook uit die van andere cellen. Omdat hij een dergelijke stof alleen vond in de kernen van de cel noemde hij dit ‘Nukleïn’ (nucleïne). Het belang van de ontdekking werd pas duidelijk na de eerste publicatie erover in 1871. De publicatie was opgehouden door Hoppe-Seyler, die eerst zelf de resultaten wilde bevestigen. Wat de precieze rol was van de nucleïne was niet bekend. De naam werd in 1889 door een leerling van Miescher, Richard Altmann (1852-1900), gewijzigd in nucleïnezuur. Een belangrijke maar voornamelijk negatieve rol in het onderzoek naar de erfelijkheid speelde de Russische Amerikaan Phoebus Levene (1869-1940). Hij postuleerde in 1910 dat DNA was opgebouwd uit blokken van de vier basen, adenine, cytosine, guanine en thymine, in een repeterende volgorde. Deze hypothese is bekend als de tetranucleotidetheorie. Deze onjuiste theorie heeft het denken een aantal decennia beïnvloed. Levene beweerde verder dat genen bestonden uit eiwitten en dat nucleïnezuren slechts een structurele functie hadden, die van belang was om het chromosoom bijeen te houden. Ook Frederick Griffith (1879-1941) heeft indirect een bijdrage geleverd aan de kennis van het DNA. Hij was een Britse legerarts en op zoek naar vaccins tegen pneumonie. Hij onderscheidde twee typen pneumokokken op basis van de vorm van de kolonies die zij op een voedingsbodem vormden, een S-type (S van smooth) die mooie gladde kolonies maakt, en een R-type (R van rough) die meer gekartelde kolonies vormt. In het kader van het onderzoeksprogramma naar de bereiding van vaccins spoot hij verschillende stammen in bij muizen. In 1928 deed hij een onverwachte waarneming. Hij had muizen ingespoten met een mengsel van dode bacteriën van het S-type en levende bacteriën van de R-stam. Verschillende muizen kregen een pneumonie en overleden. Uit hun longen werden levende S-bacteriën gekweekt. Hij concludeerde dat in de muis een stof uit de dode S-bacteriën was overgebracht in de levende R-bacteriën, die daarbij getransformeerd waren tot S-bacteriën. De nieuwe S-bacteriën bleven bij het doorkweken van het S-type. De overgebrachte eigenschap was dus erfelijk (Bloemers, 2007). Hoe dit in zijn werk ging, was echter nog niet duidelijk. Oswald Avery (1877-1955) en medewerkers, werkzaam aan het RockefellerInstituut in New York, borduurden voort op het werk van Griffith. Zij slaagden er in 1944 in DNA van de ene bacterie in de andere over te brengen. Zij ontdekten dat de ontvangende bacterie daarmee ook de erfelijke eigenschappen van de

47

hoofdstuk 2

donorbacterie overnam. Dit was een belangrijke aanwijzing dat DNA dus op de een of andere manier betrokken was bij het opslaan en doorgeven van erfelijke eigenschappen. Erwin Chargaff (1905-2002), Oostenrijker van geboorte, biochemicus en werkzaam aan de dichtbij gelegen Columbia-universiteit, stelde vast dat de vier basen – adenine, thymine, guanine en cytosine – in het DNA-molecuul in gepaarde verhouding aanwezig waren, dus dat het molecuul evenveel adenine als thymine en evenveel guanine als cytosine bevatte. Hoe de exacte structuur van het DNA eruitzag, bleef echter nog onbekend. De beroemde Linus Pauling van CAL Tech in Pasadena (Califonië) dacht dat het DNA een driedubbele helixstructuur had. De puzzel werd ten slotte opgelost in 1953 door Maurice Wilkins (1916-2004) en Rosalind Franklin (1920-1958) van het King’s College in Londen, die gebruik maakten van de röntgenkristallografie of röntgendiffractiemethode en James Dewey Watson (1928-) tezamen met Francis Compton Crick (1916-2004), werkzaam aan de universiteit van Cambridge, die voornamelijk werkten met moleculaire modellen. Er moet opgemerkt worden dat voor het ophelderen van de structuur van een complex biologisch molecuul rechtstreeks vanuit röntgenkristallografiegegevens jaren van ingewikkelde berekeningen nodig kunnen zijn. Indien er echter een plausibele structuur wordt voorgesteld op andere gronden, is het relatief gemakkelijk om na te gaan of de waargenomen röntgendiffractiebeelden hiermee overeenstemmen. Dat is wat er in dit geval gebeurde. Watsons controversiële verslag van de gebeurtenissen, die leidden tot de ontdekking van The Double Helix, is een klassieker in de populairwetenschappelijke literatuur (Watson, 1968). Het wordt wel een van de tien beste non-fictieboeken ooit genoemd. Lawrence Bragg (1890-1971) en zijn vader William (1862-1942) legden de basis voor de röntgenkristallografie, waarvoor zij in 1915 de Nobelprijs kregen. Dat vader en zoon deze prijs kregen was een unicum, bovendien was Lawrence met zijn 25 jaar de jongste Nobelprijswinnaar aller tijden. Na de tweede wereldoorlog werd hij directeur van het Cavendish natuurkundig laboratorium in Cambridge. In 1934 beschreef J.D. Bernal in Cambridge al dat met röntgenstralen en bepaalde berekeningen de moleculaire structuur van eiwitten te bepalen was. In de groep van Maurice Wilkins (1916-2004) van het King’s College in Londen werd hard gewerkt aan de opheldering van de structuur van het DNA. Wilkins werkte zelf aan de röntgendiffractie van DNA, maar had daarbij niet veel succes, in tegenstelling tot Rosalind Franklin (1920-1958), die in 1951 in deze groep ging werken. Zij was zeer vakkundig geschoold in de röntgenkristallografie en was in staat zeer goede röntgenfoto’s te maken. Zij ontdekte dat er twee vormen van het DNA-molecuul bestonden, de A- en de B-vorm, die verschillen in het watergehalte van het kristal. Franklin werkte aanvankelijk voornamelijk aan de A-vorm, die relatief weinig water bevat en geen duidelijke tekenen vertoont van een helixfiguur. Het was pas op het moment dat zij startte met het werk aan de B-vorm, met een veel groter watergehalte, dat zij foto’s begon te maken die duide-

48

het voorkomen van k anker in de oudheid

lijke aanwijzingen toonden voor een helixfiguur. Dit werd later uitgelegd als het gevolg van het feit dat in de B-vorm, het DNA-molecuul dreef in water en daardoor gemakkelijker zijn helixvorm kon aannemen. Helaas werd de verhouding tussen Franklin en Wilkins al snel zo slecht dat zij niet meer met elkaar spraken. Toen Watson en Crick in 1950 en 1951 de eerste slechte door Wilkins gemaakte röntgenopnamen van DNA te zien kregen, meenden zij een gelijkenis te herkennen met de röntgenfoto’s van eiwitten met alfa-helices. Dat bracht hen op het idee dat DNA ook een helixfiguur zou kunnen hebben. In tegenstelling tot Wilkins maakte Franklin in 1952 wel goede opnamen van DNA-kristallen. Op slinkse wijze kregen Watson en Crick via Perutz, in het begin van 1953 supervisor van Watson en Crick en Wilkins, deze röntgenkristallografieën van DNA, die door Franklin waren gemaakt, zonder haar medeweten te zien. Op basis hiervan hebben Watson en Crick het raadsel van het DNA-molecuul ontcijferd (figuur 2.9). De Brit Francis Compton Crick (1916-2004) was in 1950 een probleempromovendus. Hij was al 34 jaar en had nog niet zijn Ph.D. gehaald. Vóór de oorlog had hij natuurkunde gestudeerd, vervolgens werkte hij, zoals hij het zelf noemde, aan het meest saaie onderwerp dat je kunt bedenken: de viscositeit van water bij hoge temperatuur. Dit onderzoek werd afgebroken door het uitbreken van de oorlog. Tijdens de oorlog werkte hij bij de marine en was betrokken bij de uitvinding van akoestische en magnetische mijnen. Na de oorlog studeerde hij biologie en werd in 1950 opgenomen als medewerker van het Cavendish laboratorium in Cambridge in de groep van Max Perutz (1914-2002) en John Kendrew (1917-1997). De Amerikaan James Dewey Watson (1928-) begon op 15-jarige leeftijd zijn studie in de biologie in Chicago. Hij promoveerde in 1950 en vertrok als postdoc naar Europa, eerst naar Kopenhagen, maar toen hij hoorde dat er in Engeland interessant onderzoek aan DNA plaatsvond, ging hij naar Cambridge. Perutz beschreef hoe plotseling een vreemde jongeman met kort geknipt haar zijn kamer binnenkwam, zich niet voorstelde, geen goedendag zei en vroeg: ‘Can I come and work here?’ En dat kon. Hij werd bij Crick op de kamer gezet, zodat de anderen in het laboratorium minder last van de luidruchtige Crick zouden hebben (Bloemers, 2007). Watson en Crick stelden vast dat de genetische code lag opgeslagen in een dubbele helix, een spiraalvormige ladder met basenparen als sporten. Niet alleen lieten zij hiermee zien dat het DNA in staat is op een relatief simpele wijze immense hoeveelheden genetische informatie op te slaan, maar ook dat de typische dubbele helixstructuur het mogelijk maakt schijnbaar eindeloze kopieën van zichzelf te kunnen maken. Zij legden hun ontdekking in 1953 vast in een artikel van slechts 900 woorden, dat gepubliceerd werd in Nature. Voor deze ontdekking ontvingen zij in 1962 samen met Wilkins de Nobelprijs. Droevig genoeg was Rosalind Franklin al enkele jaren tevoren in 1958 vroegtijdig gestorven aan ovariumkanker op de leeftijd van 37 jaar. Watson en Crick deden in publicaties na hun ontdekking voorkomen dat zij met Linus Pauling in competitie waren geweest bij de ontdekking van de struc-

49

hoofdstuk 2

figuur 2.9 Foto van James Watson (links) en Francis Crick in 1953 in het Cavendish Laboratory, Cambridge University, bij het eerste model van de dubbele helix. (Bron: Shimkin, 1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS.)

50

het voorkomen van k anker in de oudheid

tuur, maar waarschijnlijk hebben zij dit gezegd om het belang van het onderzoek van Rosalind Franklin en medewerkers aan het King’s College te minimaliseren (Aldersey-Williams, 2005). Voor het begrip van het ontstaan van kanker werd in de jaren zestig van de vorige eeuw een belangrijke ontdekking gedaan door Henry Harris, geboren in 1925 in Australië maar werkzaam aan de universiteit van Oxford en George Klein, geboren in hetzelfde jaar in Boedapest en werkend aan het Karolinska-instituut in Stockholm. Zij fuseerden tumorcellen met normale cellen en kregen een verrassend resultaat. De hybride cellen waren niet meer tumorinductief. Deze hybride cellen waren echter wel vitaal en konden zich vermenigvuldigen in celkweken. Bij het vermenigvuldigen genereerden zij weer tumorinductieve varianten, maar deze cellen vertoonden wel verlies van chromosomen. Deze chromosomen waren de dragers van tumorsuppressorgenen. Hun functie is de celdeling te remmen. Indien een celdeling in gang is gezet, wordt ze gestopt door deze genen. Zijn deze genen uitgeschakeld, dan blijft de cel zich delen en kan kanker ontstaan. Aanvankelijk kregen deze fraaie experimenten niet de aandacht die ze verdienden omdat ze niet in overeenstemming waren met de bevindingen met retrovirussen en oncogenen, waaruit bleek dat tumorgeniciteit en niet-normale groei-eigenschappen van de cel dominant zijn (Vogt, 1992). Toch bleek dit wel het geval te zijn. Het prototype van een kanker veroorzaakt door een mutatie in een tumorsuppressorgen is het retinoblastoom. Dit is een kwaadaardige tumor van de pigmentlaag van het oog, die wordt gezien bij kinderen. De tumor komt in 40 procent van de gevallen familiair voor. Het is de eerst bekende menselijke kwaadaardige tumor met een autosomaal dominant overervingpatroon. Op grond van onderzoek bij deze patiëntengroep stelde in 1971 de epidemioloog Alfred Knudson de dubbele-‘hit’-hypothese op. Hij kwam op deze hypothese omdat er twee verschillende vormen van het retinoblastoom bestaan: een vorm die voorkomt bij kinderen uit erfelijk belaste families en een sporadische vorm. Bij kinderen uit belaste families ontstaat de tumor op jongere leeftijd en vaak in beide ogen, dit in tegenstelling tot de sporadische vorm. Volgens Knudson erven de kinderen uit de belaste familie van één van de ouders een kiemcelmutatie, met als gevolg dat zich in elke cel van de retina een mutatie van een suppressorgen bevindt. Een tumor ontstaat nu wanneer er zich na het uitschakelen van de ‘rem’ (tumorsuppressorgen) nog een mutatie, een tweede ‘hit’ voordoet. De kans hierop is zo groot dat dit zelfs in meerdere cellen onaf hankelijk van elkaar kan optreden, waardoor dubbelzijdige tumoren en zelfs meerdere tumoren in hetzelfde oog kunnen ontstaan. Bij de niet-erfelijke vorm moeten beide suppressorgenen door mutatie geïnactiveerd worden. De kans daarop is veel kleiner, waardoor deze vorm later ontstaat en ook maar in één oog tot kanker leidt. Het dubbele-hitmodel van Knudson komt er dus op neer dat er verlies van een genfunctie optreedt en wel in twee genen, wat vervolgens leidt tot de tumorvorming (Schubert et al., 1994). Later bleek

51

hoofdstuk 2

dat bij de familiaire vorm van het retinoblastoom dit verlies van functie optreedt door deletie, mutatie of inactivatie in de lange arm van chromosoom 13. Het gen dat hierbij een rol speelt, wordt het retinoblastoomgen genoemd, dat door Jeremy Squire en medewerkers van de universiteit van Toronto in 1986 werd geïsoleerd (Squire et al., 1986). Dit verlies van functie ziet men ook bij andere vormen van kanker, waarbij men eveneens veranderingen in het retinoblastoomgen waarneemt. Dit gen wordt daarom beschouwd als een universele rem op de celdeling. Mutaties in tumorsuppressorgenen zijn ook aangetroffen bij frequent voorkomende vormen van kanker, zoals het coloncarcinoom. Al in het oude Rome werd door artsen het familiair voorkomen van borstkanker beschreven. De eerste moderne documentatie van familiaire borstkanker stamt uit 1866, van de hand van de Franse chirurg en anatoom Pierre Paul Broca (1824-1880), die het voorkomen van tien gevallen van borstkanker in vier generaties van de familie van zijn vrouw beschreef. Vier andere vrouwen in deze familie stierven aan levertumoren, maar waarschijnlijk waren deze tumoren metastasen van borstkanker. Zijn suggestie van een verhoogd familiair risico werd later door verschillende andere onderzoekers bevestigd. Wick Williams en David Anderson voerden in 1984 statistisch bewijs aan dat er een gen bestond dat dit verhoogde risico op borstkanker zou veroorzaken (Couch en Weber, 2002). Deze zienswijze werd bevestigd door Mary-Claire King, een Amerikaanse geneticus van de universiteit van Washington. Mary-Claire King heeft een belangrijke bijdrage geleverd aan het onderzoek naar chromosomale afwijkingen. In 1990 beschreef zij het voorkomen van het BRCA1-gen op chromosoom 17q21 bij familiaire borstkanker (Hall et al., 1990). Toen zij met het onderzoek startte, zei de hele wereld tegen haar: ‘Onzin, waar begin je aan. Borstkanker is multifactorieel en niet aan één gen te wijten.’ Het lukte haar na zestien jaar het gen te vinden. Komt dit gen in mutante vorm voor, dan is de kans op het krijgen van borstkanker 60-80 procent. Professor Michael Stratton en Dr. Richard Wooster beschreven in 1994 een tweede gen, het BRCA2gen, dat ook een rol speelt bij familiaire borstkanker. Het Wellcome Trust Sanger Institute werkte samen met Stratton en Wooster bij het isoleren van het gen. Ter ere van deze ontdekking heeft de Wellcome Trust bijgedragen aan de aanleg van een fietspad tussen het ziekenhuis van Addenbrooke in Cambridge en het dichtbij gelegen dorp Great Shelford. Het is versierd met meer dan tienduizend strepen van vier kleuren voorstellende de nucleotidevolgorde van BRCA2. Het kan gezien worden door treinpassagiers rijdend van Cambridge naar Londen Liverpool Street (figuur 2.10). De aanwezigheid van dit (mutante) BRCA2-gen maakt de kans op het krijgen van borstkanker in eveneens 60-80 procent van de gevallen waarschijnlijk. Mutaties in één of beide genen predisponeren ook voor het krijgen van een ovariumcarcinoom; bij BRCA1 in 30-60 procent en bij BRCA2 in 5-20 procent. Epidemiologisch onderzoek suggereerde dat ten minste 15 procent van de colorectale carcinomen een dominant overervingpatroon heeft. De twee best ge-

52

het voorkomen van k anker in de oudheid

figuur 2.10 Fietspad tussen Cambridge en het dorp Great Shelford, versierd over een lengte van 1600 meter met een aantal stroken in vier verschillende kleuren, die de basenparen voorstellen van het BRCA 2-gen (vriendelijk ter beschikking gesteld door het Wellcome Trust Sanger Institute).

53

hoofdstuk 2

definieerde familiaire vormen zijn familiaire adenomateuze polyposis (FAP) en het hereditair non-polyposis coloncarcinoom (HNPCC). FAP is een autosomaal dominante ziekte die voorkomt bij 1 op de 7000 personen. Kenmerkend voor patiënten met FAP is dat zij vóór hun twintigste levensjaar in het colon honderden tot duizenden poliepen ontwikkelen. In deze poliepen ontstaan na enige tijd één of meer carcinomen. De aandoening werd voor het eerst waargenomen in de achttiende eeuw en zijn erfelijke karakter werd herkend in de negentiende eeuw. In 1986 werd door Pedro L. Herrera en medewerkers van de universiteit van Genève een bijzondere patiënt beschreven die niet alleen aan polyposis leed maar ook ernstig mentaal geretardeerd was. Bij onderzoek van de chromosomen bleek dat een klein deel van chromosoom 5 ontbrak. Verder moleculair onderzoek door Joanna Groden en medewerkers van de universiteit van Utah en Isamu Nishisho en collega’s van de Osaka University Medical School toonde vijf jaar later aan dat zich op deze plek het adenomateuze polyposis coli-gen, het APC-gen, bevond. Mutaties in dit gen zijn verantwoordelijk voor het ontstaan van FAP (Kinzler & Vogelstein, 1996). Er werd nog een andere groep genen ontdekt, die – indien ze gemuteerd zijn – tot kanker kunnen leiden, namelijk de DNA-herstelgenen. Een voorbeeld daarvan is HNPCC, ook bekend als het lynchsyndroom. Ook dit is een autosomaal dominante aandoening, die wordt gekarakteriseerd door het voorkomen binnen één familie van meerdere gevallen van colorectaal carcinoom met afwezigheid van poliepen. Kenmerkend is dat het carcinoom op relatief jonge leeftijd voorkomt, ongeveer rond het vijfenveertigste levensjaar en dat de kanker is gelokaliseerd in het proximale deel van het colon. Aldred S. Warthin (1866-1931) beschreef deze families als eerste. Warthin was hoogleraar pathologie aan de universiteit van Michigan in Ann Arbor. Hij bestudeerde nog eens de verslagen van het pathologisch laboratorium uit de jaren 18951913. Hij was gestimuleerd om dit onderzoek te doen door een opmerking van zijn naaister, die bang was dood te gaan aan kanker omdat andere leden van haar familie hieraan overleden waren. Verrassenderwijs ontdekte Warthin een groot aantal patiënten waarbij in de familie kanker was voorgekomen. Eén van deze families, de familie van zijn naaister, werd het prototype van kankerfamilies en werd de afgelopen jaren regelmatig opnieuw onderzocht en door Henry T. Lynch (1928-) vervolgens kankerfamilie ‘G’ genoemd. Uit Warthins eerste waarnemingen bleek dat in de familie ‘G’ ook een hoger dan te verwachten aantal baarmoeder- en maagkankers voorkwam. Het duurde meer dan een halve eeuw voordat Lynch en medewerkers de taak op zich namen deze kankergevoelige families nauwkeurig te beschrijven. Omdat hierbij geen bijzondere extra kenmerken werden gevonden, zoals veel poliepen, werd dit syndroom hereditair non-polyposis coloncarcinoom genoemd. In 1984 werd de term lynchsyndroom voorgesteld.

54

het voorkomen van k anker in de oudheid

De biologische basis voor dit syndroom werd in het voorjaar van 1993 opgehelderd. Zowel de onderzoeksgroepen van Joeri Ionov van het Roswell Park Cancer Institute in Buffalo, New York en Lauri A. Aaltonen van de universiteit van Helsinki, als die van S.N. Thibodeau van de Mayo-kliniek in Rochester (Minnesota) toonden replicatiefouten aan in microsatellieten in het hele genoom. Microsatellieten zijn DNA-fragmenten met een reeks repeterende nucleotiden. Deze bevinding suggereerde dat het gen betrokken is bij het herstellen van fouten die ontstaan bij de replicatie van het DNA, met andere woorden: dat er fouten zijn in de mismatch-herstelgenen. Het klopt inderdaad dat dragers van mutaties in deze genen 30-85 procent kans hebben een colorectaal carcinoom te ontwikkelen (Marra & Boland, 1995). Een zeer belangrijke ontwikkeling voor de klinische genetica is de ontrafeling van het menselijk genoom geweest. De directe kosten van dit project bedroegen 800.000.000 dollar en het werd uitgevoerd door het Menselijk Genoom Project, een internationaal academisch samenwerkingsverband. De groep werd aanvankelijk voorgezeten door James Watson, de ontdekker van de dubbele helix en inmiddels werkzaam bij het NIH in de Verenigde Staten. Vrijwel tegelijkertijd ontrafelde Celera Genomics, een particuliere biotechnologische onderneming, het humaan genoom. Beide projecten konden in 2001 hun resultaten bekendmaken. Er werd vastgesteld dat zich in het menselijke DNA ongeveer 23.000 genen bevinden, die uit ongeveer drie miljard nucleotiden bestaan die in exacte volgorden zijn gerangschikt. De opheldering van deze volgorde markeerde een nieuw tijdperk in het onderzoek naar genetische achtergronden van ziekten. Van de helft van de genen is de functie min of meer bekend. Kennis van deze functies zal ons veel inzicht kunnen geven in vele aandoeningen. Voor het vaststellen van deze functies heeft zich in de afgelopen jaren nog een spectaculaire technologische ontwikkeling voorgedaan. Stephen Fodor van het bedrijf Affymetrix in Santa Clara in Californië, en P. Brown van de Stanford-universiteit hebben, respectievelijk in 1996 en 1999 het idee van ‘parallelle genomics’ geïntroduceerd, waardoor het mogelijk is in korte tijd simultaan de activiteit van tienduizenden genen te analyseren. Hiermee werd de uitvinding van de DNAmicroarray, ook wel DNA-chip genoemd, een feit. Het onderzoek naar genexpressie- en DNA-kopieprofielen zal ons in belangrijke mate inzicht verschaffen in de onderliggende biologie van ziekten, waaronder ook kanker (Van der Pouw Kraan et al., 2005). Een belangrijke klinische toepassing werd al geïntroduceerd door Laura van ’t Veer en medewerkers van het Nederlandse Kanker Instituut in Amsterdam. Zij stelden met deze techniek een genexpressieprofiel bij borstkankerpatiënten vast, dat sterk gerelateerd is aan de prognose. Hiermee lijkt men beter te kunnen bepalen wie adjuvante therapie (zie hoofdstuk 6) moet krijgen (Van ’t Veer et al., 2002). Nader onderzoek is echter nog gewenst.

55

hoofdstuk 2

Apoptose

Toen men het oncogen had ontdekt, ontstond er euforie. Het kankerprobleem is nu opgelost dacht men. Toch klopte het verhaal niet. Voor het ontstaan van een kankercel bleken er vijf tot zeven mutaties nodig te zijn. Een risicoanalyse gaf duidelijk aan dat het zeer onwaarschijnlijk is dat al die mutaties optreden in één cel, zonder dat de voorafgaande mutaties een groeivoordeel geven. Apoptose maakte het verhaal compleet. Voordat een cel deelt, wordt gecontroleerd of het DNA intact is. Zo ja, dan volgt celdeling. Zo nee, dan volgt herstel. Faalt ook dat door te grote DNA-schade, dan volgt apoptose. Bij deze hele procedure zijn tientallen genen betrokken. Als door mutatie een van deze genen uitvalt, schiet de apoptose tekort, de cel wordt genetisch instabiel, stapelt de ene mutatie op de andere en dan kunnen er wel cellen ontstaan met vijf of zeven gemuteerde genen. Door dit inzicht vallen ineens alle stukjes van de puzzel op hun plaats. Ook de heterogeniteit van tumormateriaal met bijvoorbeeld hormoonaf hankelijke en onaf hankelijke cellen (zie hoofdstuk 7) is op deze wijze te verklaren. Het lijkt daarom in het kader van de context van dit boek zinvol ook aandacht te besteden aan de geschiedenis van de apoptose. Het woord apoptose is afgeleid van het Griekse voorvoegsel ‘apo’, dat scheiding betekent, en het achtervoegsel ‘ptosis’, dat vallen betekent. Meestal wordt de term uitgelegd als zou het het vallen van boombladeren betekenen, dan wel het afvallen van bloemblaadjes als een bloem uitgebloeid is. Nu is het de naam geworden voor de geprogrammeerde celdood. Dit begrip werd ingevoerd in 1965 door Richard Lockshin (1937-), bioloog en Caroll Williams (1916-1991), fysioloog en bioloog aan de Harvard universiteit in Cambridge (Massachusetts) om de celdood te beschrijven die gezien wordt bij de metamorfose van insecten, een fysiologisch proces dat onnodige cellen opruimt (Duque-Parra, 2005). Celdood is lange tijd gedefinieerd op morfologische gronden. Het eerste concept van celdood, onder de naam necrose, gaat terug naar Areteo van Cappadocië in de eerste eeuw na Christus en naar Galenus in de tweede eeuw (Formigli et al., 2004). Robert Hooke (1635-1703) bestudeerde in de zeventiende eeuw dunne schijfjes van de schors van de kurkeik. Hij zag daarin honingraatachtige structuren, opgebouwd uit hokjes, die hem deden denken aan de cellen in een klooster. Hij noemde deze hokjes daarom cellen en introduceerde op deze wijze als eerste het woord cel. Volgens Hooke waren deze cellen een fysiologische dood gestorven (figuur 2.11). In 1842 beschreef de Duitse bioloog Carl Vogt (1817-1895) de natuurlijke dood van cellen in het zenuwstelsel van embryo’s van padden (Duque-Parra, 2005). Deze waarneming was zeer opmerkelijk wanneer men bedenkt dat Schleiden en Schwann pas drie jaar eerder in 1839 de celtheorie hadden gepostuleerd, toen zij stelden dat alle levende wezens opgebouwd waren uit individuele eenheden of cellen (Curtin en Cotter, 2003).

56

het voorkomen van k anker in de oudheid

figuur 2.11 Microscoop die door Hooke werd gebruikt, met links het verlichtingsmechanisme (a). Hooke introduceerde de term ‘cel’ na microscopisch onderzoek van kurk , de graatachtige structuren, opgebouwd uit hokjes, deden hem denken aan de cellen in het klooster (b). (Bron: M. Espinasse, Robert Hooke, Londen: William Heinemann, 1956.)

a

b

57

hoofdstuk 2

Een halve eeuw later schonk Rudolf Virchow opnieuw aandacht aan celdood. Op basis van macroscopisch onderzoek onderscheidde hij twee vormen. Hij gebruikte de term necrose voor celdegeneratie, die gekarakteriseerd wordt door af braak van weefsel met behoud van de vorm. Daarnaast nam hij van Schultz de term necrobiosis over om celdegeneratie te beschrijven waarbij de oorspronkelijke vorm onmogelijk kan worden herkend (Formigli et al., 2004). Op grond van de microscopische waarnemingen van Carl Weigert (1845-1904), die veel fibrineophopingen had gezien in het tracheobronchiale epitheel bij difteriepatiënten, formuleerde Julius Cohnheim (1839-1884), een leerling van Virchow, celdood opnieuw. Hij introduceerde de term coagulatie-necrose (stollingsnecrose). Toen later werd aangetoond dat de fibrine-component niets te maken had met stolling van weefsel, werd deze term niet meer gebruikt. Het werk van Weigert leidde tussen 1890 en 1900 wel tot een enorme toename van onderzoeken naar celdood en het gebruik van vele andere benamingen (Formigli et al., 2004). Interessant is dat de Duitse bioloog Walter Flemming (1843-1905), de grondlegger van de cytogenetica, in 1895, gebruikmakend van de camera lucida, een bijzondere vorm van natuurlijke celdood identificeerde bij de teruggang van ovariumfollikels. Hij noemde dit chromatolysis, waaronder hij verstond het kleiner worden van cellen gepaard gaande met chromatinecondensatie, het in stukken uiteenvallen van de kernen en de vorming van apoptotische lichaampjes. Deze observatie kan worden beschouwd als de eerste beschrijving van de typische kernen cytoplasmatische veranderingen die bij apoptose worden gezien. In de eerste helft van de twintigste eeuw ging het met de belangstelling voor apoptose op en neer, totdat in 1951 A. Glücksmann van het Strangeways Research Laboratory in Cambridge een belangrijk overzichtsartikel over celdood publiceerde. Hierin beschreef hij caryorrhexis (verbrokkeling van de kern) en caryopycnosis (verdichting van de celkern) als bijzondere vormen van celdood. Momenteel weten wij dat deze verschijnselen passen bij apoptose. Het gevolg van de publicatie van Glücksmann was dat enige pathologen weer interesse kregen in het mechanisme van de celdood. Onder hen was de Australische patholoog John F. Kerr uit Brisbane, die in 1965 een ongewone vorm van celdood waarnam na een kunstmatige ischemische beschadiging van de lever, waarbij de bestanddelen van de cel intact leken te blijven binnen kleine blaasjes. Hij gebruikte de term inkrimpingnecrose om deze vorm van celdood te benoemen. Vervolgonderzoek met de elektronenmicroscoop identificeerde de vroegste morfologische gebeurtenissen zoals condensatie van het cytoplasma en het chromatine van de kern. Kerr ging op uitnodiging van professor Alister Currie voor zijn sabbattical naar Aberdeen, waar hij samenwerkte met Andrew Wyllie en Currie. In deze tijd bedachten zij in plaats van inkrimpingnecrose het woord apoptose. Zij definieerden deze bijzondere vorm van celdood in 1972 in een belangrijk artikel in de British Journal of Cancer (Curtin & Cotter, 2003). Zij beschreven celdood als een mechanisme dat een complementaire maar tegen-

58

het voorkomen van k anker in de oudheid

gestelde rol speelt bij de mitose bij het reguleren van de celpopulatie. Zij schreven dat deze vorm van celdood zich ontwikkelde in twee verschillende fases, bestaande uit een kern- en cytoplasmatische degradatie die leidt tot aan de membraan gebonden apoptotische lichaampjes en tot de daaropvolgende sequestratie van deze lichaampjes door andere cellen. Kerr en collega’s benadrukten de rol van wat zij noemden de ‘intrinsieke klok’, suggererend dat een genetische component in dit proces een rol speelt (Kerr et al., 1972; Kerr, 2002). Het idee dat apoptose op dezelfde manier door genen zou worden geregeld als celproliferatie en differentiatie, werd eind jaren negentig bevestigd in onderzoeken aan het wormpje Caenorhabditis elegans, een slechts 1 mm lang, doorzichtig staafvormig aaltje. In deze onderzoeken werden ten minste drie genen aangetoond, genoemd ced (cell death defective), waarvan de activiteit gekoppeld was aan celdood. Ced-3 en ced-4 waren betrokken bij de uitvoering en ced-9 bij de remming van apoptose. Vanaf dat moment wordt apoptose beschouwd als een soort celdood waarbij een hoog georkestreerde serie van gebeurtenissen verantwoordelijk is voor celdestructie. De grotere complexiteit van hogere organismen in vergelijking met de worm heeft geleid tot de ontdekking van een grote familie van genen die bij de mens bij dit proces betrokken is. Hiertoe behoren ook het p53-tumorsuppressorgen en het oncogen c-myc, die in staat zijn een ingewikkelde controle van de apoptotische weg uit te oefenen. P53 functioneert als een celcyclus-checkpoint en stelt de cel in staat DNA-schade te repareren vóórdat de cel zich vermenigvuldigt. Is de cel daar niet toe in staat, dan zet p53 een celzelfmoordprogramma aan om te voorkomen dat er meer cellen met gemuteerd DNA en daardoor veranderde eigenschappen worden gevormd. Voor de genetische ontrafeling van apoptose kregen de Britten Sydney Brenner (1927-) en John Sulston(1942-) en de Amerikaan Robert Horvitz (1947-) in 2002 de Nobelprijs. Brenner introduceerde het wormpje als modeldier; Sulston legde de basis voor het onderzoek aan de worm en geprogrammeerde celdood, terwijl Horvitz de genetische details van celdood ontdekte, details die essentieel zijn voor het huidige onderzoek naar kanker en andere ziekten (Curtin en Cotter, 2003). Een precieze balans tussen celproliferatie en geprogrammeerde celdood blijkt belangrijk voor de instandhouding van de weefsel- en orgaanhomeostase (Formigli et al., 2004). Modellen van pathogenese van kanker toonden aan dat de pathologische celaccumulatie van tumoren het resultaat is van abnormale celproliferatie en van verminderde celdood. De inzichten in de rol van apoptose en de negatieve groeicontrole van kanker opent nieuwe wegen in het begrip en ook in de behandeling van deze aandoening. Het onderzoek op dit gebied is momenteel in een explosieve fase gekomen. Eind 2006 waren er in totaal 147.600 artikelen over apoptose gepubliceerd, terwijl men in het jaar 2006 17.600 publicaties verwachtte. Dat betekent dat er elk half uur een artikel over dit onderwerp verschijnt (Ameisen et al., 2005).

59

hoofdstuk 2

Nawoord Zien wij de opvattingen over geneeskunde als producten van hun tijd, dan begrijpen wij waarom de Griekse artsen het verschijnsel gezondheid en ziekte met filosofische begrippen probeerden te verklaren. De theorie van de vier humores, met als uitvloeisel dat kanker het gevolg is van een te veel aan zwarte gal, is dan niet meer vreemd. Het was het logische resultaat van het filosofisch denken van die tijd. Het wordt dan ook duidelijk dat de artsen in de middeleeuwen meer dachten in termen van theologie, met als consequentie dat genezing alleen mogelijk was door goddelijk ingrijpen. Evenzo wordt dan begrijpelijk dat vanaf de renaissance gezondheid en ziekte natuurwetenschappelijk worden benaderd. Bovendien wordt inzichtelijk dat aan het einde van de negentiende en in het begin van de twintigste eeuw ziekte wordt toegeschreven aan infecties en dat in de laatste decennia alles wordt geplaatst in het licht van veranderingen in de genetische samenstelling.

60

[3] De behandeling van kanker in het verleden

Kanker is altijd al een bedreigende ziekte geweest. In de loop van de tijd zijn veel verschillende vormen van behandeling toegepast, maar het succespercentage was laag. Gelukkig is dit geleidelijk aan verbeterd en sinds het begin van de nieuwe eeuw, met de introductie van de doelwittherapie, zijn de vooruitzichten voor een verbetering significant gestegen. In dit hoofdstuk wordt de historie op de voet gevolgd, waarbij alle in het verleden toegepaste behandelingsvormen de revue passeren. Daarna wordt specifiek de ontwikkeling van de chirurgie besproken, met speciale aandacht voor de vorderingen in de laatste twee eeuwen. In daaropvolgende hoofdstukken worden vervolgens de introductie en de ontwikkeling van de radiotherapie beschreven en wordt de geschiedenis van de chemotherapie en de hormonale behandeling gevolgd. Om inzicht te geven in de toekomstige behandelingsmogelijkheden wordt een hoofdstuk gewijd aan de doelwittherapie en aan de immuuntherapie. Als laatste volgt een hoofdstuk over de psychosociale oncologie, een wetenschap die langzamerhand een belangrijker rol is gaan spelen bij de behandeling van kanker. De oudste tekst over de behandeling van kanker vindt men in de Edwin Smith-papyrus, die al in hoofdstuk 2 werd genoemd. Hierin worden acht gevallen van borstkanker beschreven en wordt vermeld dat de tumoren werden behandeld door ze uit te branden met een instrument dat de ‘vuurboor’ werd genoemd (Kardinal & Yarbro, 1979). Hoewel niet exact is aangegeven hoe dit in zijn werk ging, is het niet moeilijk voor te stellen hoe dat gebeurde. Ook in de George Ebers-papyrus kan men over de behandeling van kanker lezen. Men maakte onderscheid tussen verschillende soorten tumoren, die men ook verschillend moest behandelen. Een rode, warme zwelling moest men incideren en de pus draineren, terwijl een vaste massa uitgesneden moest worden. Verder staat vermeld: ‘Is er sprake van borstkanker met aantasting van lymfeklieren, dan kan de chirurg niets meer doen. Men zou de patiënte kunnen zeggen dat de dood eraan komt en haar een laxeermiddel gemaakt van kruiden kunnen voorschrijven.’ (Forgue & Bouchet, 1980)

61

hoofdstuk 3

Ook in de Ramayana wordt ingegaan op de behandeling van kanker. Deze bestond toentertijd ofwel uit het uitsnijden van het gezwel, dan wel uit een behandeling met zalven op basis van arsenicum, dat een bijtend effect heeft. In het omvangrijke werk van Hippocrates, bestaande uit een zeventigtal medische traktaten, bekend onder de naam Corpus Hippocraticum, waarover trouwens twijfel bestaat of hij ze zelf allemaal geschreven heeft, wordt naast de ziekteleer en de diagnostiek ook aandacht besteed aan de behandeling. Een van zijn bekende boeken is getiteld Aphorismen en bevat een verzameling bondige gezegden over de medische praktijk. Het was waarschijnlijk bedoeld als studiemateriaal voor studenten omdat boeken voor hen te kostbaar waren. Hij schreef hierin: ‘Het verdient de voorkeur patiënten met onzichtbare kankers niet te behandelen, want als zij behandeld worden sterven zij snel en als zij niet worden behandeld leven zij langer.’ Hij vertelde verder dat men sommige tumoren het beste chirurgisch kan verwijderen, terwijl andere beter te behandelen zijn met zalven waarin koper, lood, zwavel of arsenicum zit. Volgens hem was de prognose van een patiënt gunstiger als hij in een vroeg stadium wordt behandeld. Ook hij gaf al aan dat aantasting van lymfeklieren een slecht teken is (Cabanne et al., 1983). Aan Hippocrates wordt ook de eerste beschrijving van een rectoscoop toegeschreven (Riskin et al., 2006). Bekend is dat de Romeinse schrijver Celsus zeer pessimistisch was over het resultaat van welke vorm van behandeling van kanker dan ook. Een opvatting die de meeste Romeinse artsen in die tijd met hem deelden. Het concept van Galenus dat kanker zich ontwikkelde daar waar zich een teveel aan zwarte gal ophoopte, betekende ook dat de kanker eerder als een systemische of metabole ziekte, dan als een lokale aandoening moest worden beschouwd. Een logische uitwerking van deze gedachte was dan ook dat indien een kanker werd vastgesteld, de gehele patiënt behandeld moest worden. Galenus adviseerde daarom bijvoorbeeld de patiënt te purgeren en hem een dieet voor te schrijven. Het dieet bestond voornamelijk uit groenten en mocht geen walnoten bevatten. Daarnaast maakte hij op grote schaal gebruik van medicamenten veelal af komstig van kruiden en vaak voorgeschreven in de vorm van een mengsel van een aantal middelen (Cabanne et al., 1983). Leonides van Alexandrië (ca. AD 180) had een andere opvatting. Hij verwijderde de kanker ruim, waarbij hij met het mes uitgebreid door gezond weefsel sneed en daarna de wond dichtschroeide (Ewing, 1919). De arts Oribasius, die leefde in de Byzantijnse periode, schreef dat kanker niet te genezen is. Hij was zo pessimistisch dat hij meende dat men kanker zelfs niet moest opereren. Paulus van Aegina uit dezelfde periode was het daar niet mee eens. Hij publiceerde een zevendelig standaardwerk voor chirurgen, getiteld Epitome of Medicine, waarin hij onder andere stelde dat een patiënte als voorbereiding op een operatie voor borstkanker een dieet moest volgen; om haar psychologisch te sterken adviseerde hij haar te

62

de behandeling van k anker in het v erleden

bidden tot de heilige Agatha. Sint Agatha was een martelares uit Sicilië, bij wie, voordat ze gedood werd, eerst de borsten werden afgerukt. Zij werd beschouwd als de voorspreekster voor patiënten die lijden aan een ziekte van de borst (figuur 3.1). Paulus van Aegina vond dat borstkanker, mits geopereerd, een gunstiger prognose had dan baarmoederkanker. Volgens hem was bij borstkanker altijd een operatie geïndiceerd. Voor bloedstelping raadde hij aan de vaten te onderbinden en niet meer te cauteriseren, zoals tot dan toe gebruikelijk was (Cabanne et al., 1983). Hij beschreef ook al in detail de tracheotomie (het maken van een opening in de luchtpijp; Hill, 1979). Een bijzondere behandeling van kanker wordt toegeschreven aan Avicenna, de beroemde arts uit de Arabische periode (850-1050). Hij adviseerde zalven van arseen, gecombineerd met aderlatingen, laxeermiddelen en een aftreksel van planten. Albucassis (1013-1106), een chirurg werkzaam in Cordoba, was van mening dat cauteriseren van tumoren met het gloei-ijzer beter was dan het uitsnijden met het mes. Vermeldenswaard is ook nog dat in de twaalfde eeuw Avenzoar of Ibn Zuhr (1091-1161), bekend als de vader van de experimentele chirurgie, en zijn leerling slokdarmkanker en maagkanker beschreven. De patiënten werden niet geopereerd, maar interessant is dat zij in die tijd al wel gebruik maakten van een maagsonde om de patiënt te voeden (Cabanne et al., 1983). Toen er in de middeleeuwen universiteiten werden opgericht, werd – behalve dat de de werken van Galenus weer ter hand werden genomen – ook nieuwe praktische kennis opgedaan door de klinische evaluatie van patiënten. Dit gold voor verschillende soorten aandoeningen, zo ook voor kanker (Diamandopoulos, 1996). Als voorbeelden kunnen worden genoemd dat aan de medische school van Salerno Pietro Clerico – ook Petroncello genoemd – adviseerde ter vaststelling van een rectumcarcinoom een rectaal toucher te verrichten, en dat Guido Lanfranchi van Milaan (ca. 1250-1306) die een bekende hoogleraar in de chirurgie in Parijs werd, leerde hoe men een borstkanker van een hypertrofie van de borst kon onderscheiden (Cabanne et al., 1983). Zijn voorganger Willem van Saliceto (Guglielmo da Saliceto, 1210-1277) gaf een kritische beschouwing over de behandeling van borstkanker in die tijd. Hij stelde dat ‘het aangedane gedeelte met een scherp mes radicaal moest worden weggesneden omdat deze aandoening zonder amputatie niet echt kan genezen’ (Hill, 1979). John van Ardenne (1307-1380) was de eerste Engelse chirurg van wie bekend is dat hij iets publiceerde op het gebied van de oncologie. Hij schreef in het Latijn, de taal van de geleerden in die dagen. Hij beschreef de symptomen van het rectumcarcinoom, zoals de bloeding en de obstructie. Hij was overtuigd van het ernstige karakter van de aandoening omdat hij zelf nog nooit gezien of gehoord had dat een patiënt met een rectumcarcinoom was genezen (Raven, 1990). Zijn tijdgenoot Guy de Chauliac (1300-1368) bekritiseerde de beperkte achtergrondkennis van chirurgijns. Hij was van mening dat een chirurg geletterd zou moeten zijn en niet alleen de principes van de chirurgie moest kennen, maar ook

63

hoofdstuk 3

figuur 3.1 De marteling van Sint Agatha. Voordat zij ter dood gebracht werd, werden haar borsten afgerukt. De heilige Agatha is de patrones van patiënten met een aandoening van de borst (Den Haag: Koninklijke Bibliotheek, Getijdenboek van Filips de Goede. Anno 1435; bron: De Moulin, 1983; met toestemming).

64

de behandeling van k anker in het v erleden

die van de interne geneeskunde, zowel in theorie als in de praktijk. Ook Paracelsus schreef dat een arts zowel de interne geneeskunde als de mogelijkheden van de chirurgie moest kennen, maar dat de praktische uitvoering beter door de een kon worden gedaan dan door de ander. Elke arts moest volgens hem een dokter zijn in beide disciplines (Hill, 1979). In de middeleeuwen was een groot deel van de aandacht gewijd aan conservatieve methoden. Bij gesloten kankers werden ‘oplossende’ pappen en een grote variëteit aan pleisters voorgeschreven, terwijl voor ulcererende tumoren vele soorten zalven en poeders werden gebruikt. Inwendige behandeling bestond uit allerlei soorten diëten, laxeermiddelen en aderlatingen om de ‘humores’ weer in evenwicht te brengen. In vroege stadia was niet-opereren de regel. Aan het einde van de middeleeuwen verschenen voor het eerst anatomische afbeeldingen, belangrijk voor het werk van chirurgen. De Duitse chirurg uit Straatsburg Hieronymus Brunschwig (1450-1533) publiceerde de eerste voorbeelden van medische illustraties (Hill, 1979). Ruim een eeuw later, in 1543, werd de fraaie anatomische atlas van Vesalius uitgegeven. De afbeeldingen daarin hebben een dusdanige precisie dat ze nog steeds een model zouden kunnen vormen voor het ontleden. Met de val van de autoriteit van Galenus ontstonden niet alleen bizarre theorieën over het ontstaan maar ook zeer bijzondere adviezen over de aanpak van kanker. Tegenwoordig zouden wij deze behandelingen rangschikken onder de alternatieve therapieën. De Weense school adviseerde bijvoorbeeld dolle kervel te gebruiken. Stolterforth klopte zich samen met Cromp op de borst dat zij met kwikzilver zwerende tumoren konden genezen. Maar waarschijnlijk hebben zij op deze manier ulcererende afwijkingen ten gevolge van tertiaire lues behandeld (Cabanne et al., 1983). De volgende wonderlijke behandeling wordt aan Théophile Bonet (1628-1689) uit Genève toegeschreven. Een vrouw met een uitgebreid mammacarcinoom met al acht zwerende gaten in de borst, herstelde na de volgende onorthodoxe aanpak. Bonet plaatste acht groene kikkers in een katoenen zak op de borst van de vrouw. De kikkers hechtten zich als bloedzuigers aan de kanker. Hadden zij zich volgezogen, dan vielen zij ervan af, zonder dat dit pijn veroorzaakte, en stierven. Dit werd herhaald tot 120 kikkers waren gebruikt. Het resultaat was dat niet alleen de kanker was genezen, maar dat de borst ook weer de normale grootte kreeg. Wilhelmus Fabritius Hildanus (1560-1634), over wie later meer, adviseerde voor een ulcererende kanker wel een zeer aparte lokale behandeling. Men moest nog zogende puppies in wijn stoppen en de helft hiervan distilleren in een waterbad. Daarna moest men de puppies eruit halen en ze koken in water waarin guldenroede (een geneeskrachtige plant met gele bloemen) is gelegd. Wanneer het afkooksel was gemaakt, werd het gedistilleerde water van de jonge honden toegevoegd en dan gekookt tot het vlees van de botten losliet. Het geheel werd vervolgens weer gedistilleerd in een waterbad. Het distillaat werd bewaard tot gebruik. In het distillaat werden doeken of lompen gedompeld en op het zwerende

65

hoofdstuk 3

figuur 3.2 Aderlating. Figuur uit de Luttrell Psalter (1340), waarop een barbier-chirurg een aderlating uitvoert bij een patiënt. De arm van de patiënt wordt ondersteund met een ‘barber pole’. Een gebruikelijke techniek in het verleden om bij ziektes weer evenwicht te brengen in de verhouding tussen de humores (lichaamsvloeistoffen). (Bron: Shimkin, 1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS.)

66

de behandeling van k anker in het v erleden

carcinoom gelegd. Doordat het vocht de wond schoonmaakte en droogde zou de pijnlijke afwijking genezen (Muir, 1906; Kardinal & Yarbro, 1979). Tot zover het eerste korte overzicht van de vaak zonderlinge behandelingen in het verleden. In de volgende hoofdstukken zullen wij gedetailleerder ingaan op de meer wetenschappelijk onderbouwde en meer effectieve wijze van behandeling van kanker die zich geleidelijk aan ontwikkelde.

67

[4] Het volwassen worden van de chirurgie bij de behandeling van kanker

Het verleden overziende, kan men de chirurgische behandeling van kanker met recht de oudste therapievorm van kanker noemen. Alvorens verder te gaan lijkt het daarom goed extra aandacht te besteden aan de plaats van de chirurg in de gezondheidszorg in het verleden.

De plaats van de chirurgie in de medische wereld Aanvankelijk bestond er weinig verschil tussen artsen en chirurgen. Wij zagen in hoofdstuk 2 dat Galenus die chirurg en ook arts was, daarnaast de anatomie alsook de geneeskrachtige werking van planten en mineralen bestudeerde en met deze middelen patiënten behandelde. Zijn eerste baan betrof de medische zorg voor de gladiatoren waarbij zijn chirurgische talenten goed van pas kwamen. Hij leerde bovendien daardoor de anatomie in de praktijk, door de grote wonden die de gladiatoren vaak vertoonden te bestuderen. Er zijn in het verre verleden andere beroemde chirurgen geweest, mogelijk ook Imhotep (2650-2600 v.Chr.), die wij ook al eerder tegenkwamen als vizier van koning Djoser en hogepriester van de god Ra. Hij is de eerste praktiserende arts die wij met naam kennen. Twee millennia later leefde Sushruta (zesde eeuw v.Chr.). Hij was arts en (plastisch) chirurg in het oude India. Hij schreef een invloedrijk boek, waarin hij 120 chirurgische instrumenten beschreef en 300 chirurgische procedures. Hij staat bekend als de vader van de chirurgie. Terwijl er dus in de oudheid weinig onderscheid bestond tussen artsen en chirurgen, veranderde de situatie geleidelijk in de middeleeuwen toen er universiteiten ontstonden. Chirurgen gingen meer beschouwd worden als de handwerkslieden, die ondergeschikt waren aan de meer geletterde artsen. Dit werd in de hand gewerkt door de etymologie van het woord chirurg. Het woord is namelijk afgeleid van de Griekse woorden ‘xeir’, dat hand betekent, en ‘ergon’, dat arbeid betekent. Het geeft aan dat chirurgen door de oude Grieken als handarbeiders werden beschouwd. Een factor die bijdroeg aan het niet hoog in aanzien staan van

69

hoofdstuk 4

chirurgen was ongetwijfeld het feit dat de oude Grieken en Romeinen, evenals de volgelingen van het christendom, islam en jodendom om verschillende redenen terughoudend waren met het snijden in het menselijk lichaam, levend of dood. Dit kwam al ter sprake in hoofdstuk 2 in verband met het verbod op obducties. Chirurgen waren meestal ook barbier en dat was vaak hun hoofdbezigheid en de belangrijkste bron van inkomsten. Celsus sprak zich uit over voorwaarden waaraan heelmeesters zouden moeten voldoen, wanneer hij schrijft: ‘Een chirurgyn moet jong zyn, of ten minste niet oud van Jaaren; hy moet een vaste Hand hebben, die niet beeft; ook dient hy de Linker Hand, zo wel als de Regter te kunnen gebruiken. Hy moet een helder en scherp Gezigt hebben, zynde daar benevens cordaat en onverzaagd, ja zelfs onmeedoogende; zo dat hy den genen, dien hy onder Handen heeft, geneezen wil, en zig door zyn Schreeuwen geenzins laat bewegen; om zig meer, dan noodig is, te haasten, of minder dan de toestand vordert, te snyden. Hy moet zig in alle opzigten en gevallen gedraagen, als of hy van het jammeren en klaagen der Patienten in ’t geheel geen aandoening had.’ (Platner, 1764) Chirurgen, in vroeger tijd chirurgijns genoemd, hebben voortdurend geijverd een wetenschappelijke status te krijgen, wat hen aanvankelijk niet lukte. De functie van de chirurgijns was er één van zuiver praktische aard. Naast wondverzorging en het aanleggen van verbanden was hun taak ook het uitvoeren van aderlatingen, het opensnijden van ettergezwellen en het geven van klysma’s (Houtzager, 1981). De chirurgijns waren ondergeschikt aan de doctores medicinae. Deze artsen hadden een degelijke opleiding genoten aan een universiteit. Bekend was de medische school van Salerno en de universiteiten van Leuven, Parijs, Montpellier, Padua en Bologna. De relatie tussen de doctores en de chirurgijns was meestal niet vriendelijk of collegiaal. Henri de Mondeville (ca. 1260-ca. 1320), chirurg en geestelijke zoals meestal in die tijd, opgeleid in Parijs en werkzaam in Montpellier en in Parijs (figuur 4.1), illustreerde dit nog eens fijntjes aan de hand van het volgende voorbeeld. Wanneer een doctor medicinae in eerste instantie bij een chirurgische casus, anders dan een wond, dislocatie of een fractuur, wordt geroepen, zal hij zelden de behandeling onmiddellijk aan een chirurg overdragen. In plaats daarvan zal hij sluw zeggen: ‘Mijn beste man, het is een bekend feit dat chirurgen arrogant zijn en volstrekt onkundig, en de geringe kennis die zij hebben, hebben ze van ons dokters gekregen, bovendien vormen zij een kwaadaardig en wreed volk. U bent beter af met een dokter, het is niet voor niets dat een dokter een hoog salaris vraagt. Omdat ik u graag mag zal ik u behandelen naar mijn beste vermogen, ofschoon ik geen chirurg ben.’ Als het allemaal goed eindigde, was dat het einde van de zaak. Maar was er geen verbetering, dan zal de dokter op een zeker moment zeggen:

70

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

figuur 4.1 Henri de Mondeville, chirurg en geestelijke zoals gewoonlijk in die tijd, werkzaam in Montpellier en Parijs (uit: E. Nicaise, 1893; bron: Shinkin, 1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS).

71

hoofdstuk 4

‘Mijnheer, ik heb u gezegd ik ben geen chirurg. Niettemin heb ik u behandeld volgens de regels van de kunst. In de tussentijd ben ik zo druk geworden dat ik geen tijd meer heb om nog langer voor u te zorgen. Ik adviseer u vanaf nu een chirurg te nemen en ik kan u die en die aanraden.’ (De Moulin, 1988) Vanaf 1575 was de opleiding tot doctor medicinae ook mogelijk in Leiden. Het universitair onderwijs was voornamelijk theoretisch en gebaseerd op de leer van de oude klassieke schrijvers zoals Hippocrates en Galenus. In de zeventiende en achttiende eeuw kregen de universiteiten ook vaak een eigen academisch ziekenhuis, in Leiden in 1799, waardoor een opleiding in de praktijk mogelijk werd. Vóór die tijd behandelde de doctor medicinae slechts de inwendige ziekten en beperkte zich tot de diagnostiek en het voorschrijven van diëten, geneesmiddelen of middelen om te purgeren. Hij was als het ware de internist van die tijd. Het scalpel hanteerde hij slechts om anatomische demonstraties te geven door het ontleden van kadavers in het theatrum anatomicum, hoewel dit vóór het midden van de zestiende eeuw ook beneden zijn waardigheid was en hij het ontleden aan de chirurgijn overliet. Hij gaf lessen in de anatomie aan de chirurgijns en hun leerlingen in de vorm van lijkschouwingen. Deze anatomische ontledingen werden vooral in de winter uitgevoerd om de lijken voor bederf te vrijwaren. De doctor medicinae las tijdens een dergelijke demonstratie voor uit de werken van Galenus. Klopte de beschrijving niet met wat getoond werd, omdat de anatomie beschreven door Galenus voornamelijk berustte op onderzoek aan dieren, dan kreeg de vragensteller te horen dat hij wat beter moest kijken. De populariteit van de anatomische demonstraties kan men af lezen uit de vele ‘anatomische lessen’ van onze grote kunstschilders uit de zestiende, zeventiende en achttiende eeuw, zoals van Van Mierevelt, Rembrandt en Cornelius Troost (Houtzager, 1981). Tussen het hoogste medische stratum van doctores medicinae die een universitaire graad hadden, en de laagst geklasseerde barbieren in strikte zin, vormde zich geleidelijk aan een middenklasse. Deze groep kwam gedeeltelijk voort uit de dokters die zich niet wilden beperken tot alleen hun eigen theoretische wereld en gedeeltelijk uit barbierchirurgen met enige kennis van de geneeskunde. Een aantal van deze chirurgen had een basale academische opleiding genoten in de ‘vrije kunsten’, wat inhield dat zij bedreven moesten zijn in het Latijn. Het bestaan van deze verschillende beroepsgroepen wordt fraai gedemonstreerd in de Nederlandse uitgave van Lanfranc’s Chirurgie, die op het titelblad wordt aanbevolen aan ‘alle Medicijns ende meesters, gheleerde of simpele en ook voor alle barbiers’ (De Moulin, 1988). Verschillende nieuwe medische denkbeelden ontstonden tijdens de Mingdynastie (1368-1644) in China. Het concept dat inwendige en uitwendige behandelingen moesten worden gecombineerd om de ziekte te bestrijden werd gedeeld door meerdere artsen en chirurgen. Deze theorie werd ook gemeengoed voor de behandeling van kanker doordat een aantal artsen vaststelde dat een depressie en

72

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

het eten van gebakken, sterk gekruid of verbrand voedsel de oorzaak van kanker was en dat daarom naast de uitwendige behandeling ook een systemische behandeling nodig was. Chen Shigong (1555-1636) was een van de beste chirurgen van zijn tijd. Zijn Waike Zhengzong (De echte uitwendige Geneeskunde), voor het eerst gepubliceerd in 1617, ging over een aantal chirurgisch behandelbare ziekten en veel effectieve recepten. Het boek vermeldde het gebruik van koperdraad voor het verwijderen, onder lokale anaesthesie, van neuspoliepen en beschreef gedetailleerd kanker van de lip en borst. Van Chen Shigong is de uitspraak dat ‘kanker het gevolg is van angst, emotionele depressie en zorgen waardoor de lever, de milt en het hart aangetast worden, wat zorgt voor de afsluiting van kanalen waardoor de hypothetische qi, de levenskracht of spirituele energie, stroomt’. In de zestiende eeuw probeerden de chirurgen meer aanzien te krijgen door zich te verenigen in gilden, terwijl zij zichzelf ook een status van geleerdheid aanmaten (Forgue & Bouchet, 1980). Wilde men tot het gilde worden toegelaten, dan diende men, na als leerling te zijn begonnen, een examen af te leggen voor een commissie bestaande uit gildemeesters, waaraan in Nederland meestal ad hoc een stadsbestuurder was toegevoegd. Was men voor het examen geslaagd, dan mocht men zich daarna zelfstandig vestigen in de plaats waar het examen was afgelegd en een chirurgijnwinkel openen. Onder de chirurgijns waren ook specialisten die zich in bepaalde ingrepen hadden bekwaamd, zo ook op het gebied van de operatie van kankergezwellen. Dit waren meestal rondreizende chirurgijns. Deze specialisten werden bezoldigd door de stad. Een operatie mochten zij slechts verrichten na toestemming van het stadsbestuur en onder toezicht van het gilde, en nadat zij een bepaald bedrag in de chirurgijnkast hadden gestort (Houtzager, 1981).

De ontwikkeling van de chirurgie In de dertiende eeuw f loreerde de chirurgie alleen in Italië. Naast barbierchirurgen en rondtrekkende kwakzalvers had men daar naar verhouding veel getrainde dokters die de chirurgie beoefenden. Bovendien bestond er een gecombineerde leerstoel voor chirurgie en anatomie aan alle universiteiten. Honderd jaar later kreeg de chirurgie ook in Frankrijk meer betekenis, waar Montpellier en Parijs zichzelf opwierpen als de medische centra van Europese vernieuwing. Dit leidde ertoe dat aan de universiteit van Montpellier de chirurgie een meer vooraanstaande plaats in de geneeskundige zorg ging innemen en dat ook de kankerchirurgie niet meer door barbier-chirurgen maar door arts-chirurgen werd uitgevoerd. In Parijs bestond sinds het begin van de dertiende eeuw een medische faculteit, maar in tegenstelling tot de Italiaanse universiteiten had chirurgie daar geen structurele plaats in het curriculum. De brug tussen de Italiaanse en Parijse chi-

73

hoofdstuk 4

rurgie werd geslagen door Lanfranchi. Lanfranchi was geboren in Milaan en werd in 1290 door de Visconti’s verbannen, waarna hij naar Frankrijk vertrok. Eerst oefende hij de geneeskunde uit in Lyon, daarna in andere Franse steden, en in 1295 vestigde hij zich in Parijs waar hij Lanfranc werd genoemd. Hij schreef dat hij de chirurgie in Parijs in een deplorabele toestand aantrof. Hij sloot zich aan bij de ‘Confrérie de Saint-Côme et Saint Damien’, een gilde van chirurgen opgericht ter bevordering van de chirurgie. De leden waren geen barbier meer, maar ondanks dat werden zij nog niet tot de faculteit toegelaten. Hoewel men chirurg werd door in de leer te gaan bij ervaren chirurgen, organiseerde de Confrérie regelmatig demonstraties in het theatrum anatomicum in Parijs, ook wel de ‘School van Chirurgen’ genoemd – een prachtig gebouw dat nog te zien is in de Rue des Écoles – waarin 750 personen les konden krijgen. Lanfranc gaf colleges en klinische demonstraties. Hij publiceerde een meesterlijk boek over de chirurgie getiteld Chirurgia magna. Hierin gaf hij de eisen aan waaraan een chirurg moest voldoen. Die waren niet mis, vandaar dat ik ze hier citeer. ‘Zijn temperament moest evenwichtig zijn, Zijn handen welgeschapen, met lange slanke vingers en zijn lichaam moest niet beven. Hij moest bescheiden zijn met een sterke geest, maar niet overmoedig. Hij moest bedreven zijn in alle wetenschappen, niet alleen in de geneeskunde, maar ook in alle takken van filosofie, logica, grammatica en de redeneerkunst. Hij moest bovendien kennis hebben van de ethiek en een deugdzaam leven leiden zonder hebzucht of ontucht, jaloersheid of gierigheid. In het huis van de patiënt diende hij niet te kijken naar enige vrouw, noch twisten met de familie van de patiënt, hij moest de patiënt met alle achting geruststellen, maar zijn verwanten inlichten als de ziekte ernstig was. Hij moest zich niet bezig houden met hopeloze gevallen. Hij zal de armen hulp bieden voor wat zij kunnen betalen, maar hij is vrij een “bona salaria” te vragen aan de rijken.’ Lanfranc staat bekend als de vader van de Franse chirurgie. Hij overleed in 1315 (De Moulin, 1988). De beroemde Franse chirurg uit de Renaissance Ambroise Paré (1510-1590) behoorde nog tot de categorie barbierchirurgen. Hij trok mee met de militaire campagnes van de koningen, waardoor hij veel ervaring kreeg in de chirurgie. Het slagveld stond vanouds bekend als een belangrijke leerschool voor chirurgen. Paré schreef verscheidene boeken over medische zaken. In zijn zevende boek behandelde hij de tumoren. Hij maakte een indeling van kankers waarbij hij rekening hield met de vloeistoffen waaruit ze zijn ontstaan. Daarbij verwees hij nog naar de traditionele opvatting van de bloedige, gallige, slijmige en melancholische oorsprong van ziekten. Op zichzelf is dat voor die tijd niet vreemd, maar zijn therapie die daarop was gebaseerd was echter wel zeer bijzonder te noemen. Om de melancholische sappen te verdrijven adviseerde hij aderlatingen. Om bij vrouwen de geaardheid van de tumorhaard te corrigeren raadde hij aan de menstruatie op te wekken, en bij mannen de aambeienbloeding. Als de kanker klein was,

74

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

adviseerde Paré hem chirurgisch te verwijderen, maar was hij groot en niet meer te opereren, dan raadde hij trekpleisters aan (Kardinal & Yarbro, 1979). Hij introduceerde het nu zeer logisch aandoende concept om zo voorzichtig mogelijk met de weefsels om te gaan en zo weinig mogelijk destructie te veroorzaken. Zijn bekende uitspraak: ‘Je le pansai, Dieu le guérit’ (Ik verbond hem en God genas hem) toont aan dat hij een gelovig man was, maar ook dat hij er van uit ging dat een arts zeer weinig inbreng heeft bij het genezingsproces (Hill, 1979). Een andere uitspraak van Paré die hem kenschetst, is de volgende: toen de zieke Karel IX zei: ‘Ik hoop dat je jouw koning beter zult verzorgen dan de armen in het hospice’, antwoordde Paré: ‘Neen, majesteit, dat is onmogelijk.’ ‘En waarom niet?’, vroeg de koning. ‘Omdat ik hen behandel als koningen’ (Forgue & Bouchet, 1980). Naast het gilde van de echte chirurgen bestond er in Parijs ook nog het gilde van de barbierchirurgen. Beide gilden werden in 1655 samengevoegd. Aan het einde van de zestiende eeuw lukte het de chirurgijns – althans in Frankrijk – dat zij in de medische wereld een hogere status kregen. Het was Paré aan wie als eerste chirurg van het college van Saint-Côme in Parijs een wetenschappelijke status werd toegekend. Hoewel het samengevoegde gilde van chirurgen van Saint-Côme ondergeschikt bleef aan de medische faculteit, werd het meer en meer onaf hankelijk. Bovendien was het aanzien van de chirurgie aanzienlijk toegenomen door de succesvolle operatie van een anale fistel bij Lodewijk XIV in 1687 door Charles-François Félix (1653-1703). Hij was de eerste chirurg van de koning en werd door hem in de adelstand verheven (De Moulin, 1988). Maar ondanks het hogere aanzien van de chirurgie lagen de chirurgen daarna toch nog regelmatig in de clinch met de doctores medicinae en dat is tot nu toe zo gebleven, hoewel minder regelmatig. De barbierchirurgen oefenden nog lang hun beroep uit. Zelfs in het midden van de negentiende eeuw was het niet ongewoon bij een barbierwinkel een uithangbord te zien met daarop een gespierde arm waaruit een stroom bloed gutst, lijkend op een spuitende walvis, zoals te zien is op oude af beeldingen. Van deze chirurgen werd geen hoge kwaliteit van de chirurgische bekwaamheid verwacht (De Moulin, 1988).

De chirurg en de behandeling van kanker Terug naar de bespreking van de bijdrage van de chirurgie aan de behandeling van kanker. Het valt op dat men in de geschiedenis van de chirurgie vooral beschrijvingen aantreft van borstkankeroperaties. Dit komt waarschijnlijk omdat deze kanker de meest voorkomende vorm van zichtbare kankers is, terwijl men in het verleden bovendien nog vrijwel geen operaties verrichtte voor inwendige tumoren. De aanpak van borstkanker zijn we al enkele keren tegengekomen, maar nog veel andere beschrijvingen zijn hieraan gewijd. Johann Schultes (Scultetus,

75

hoofdstuk 4

figuur 4.2 Af beelding van een borstoperatie uit het boek van Scultetus: Armentarium Chirurgicum uit 1666 (Shimkin, 1979, met toestemming van het NIH. Bethesda, MD, VS).

76

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

1595-1645), een chirurg werkzaam in Ulm, illustreerde bijvoorbeeld in 1655 in zijn bekende boek Armentarium Chirurgicum hoe men een eenvoudige mastectomie zou moeten verrichten (figuur 4.2; Hill, 1979). De Moulin gaat gedetailleerder in op de chirurgie van borstkanker in die dagen. Volgens hem waren de meeste chirurgen en medische auteurs van mening dat een operatie de voorkeur verdiende. Zij noemden echter wel een groot aantal contra-indicaties. Daarnaast bestond er verschil van mening over de vraag of een ulcererende kanker geopereerd zou moeten worden. Cornelis van de Voorde (ca. 1630-1678), een doctor medicinae en chirurg werkzaam in Middelburg, bekend om zijn tekstboek Lichtende fakkel der chirurgie of hedendaagse Heelkonst was met anderen van mening dat ulceratie leidde tot een spontane en natuurlijke afscheiding van zwarte gal en daarom met rust gelaten moest worden. Indien de tumor echter nog niet door de huid was gegroeid, was een rechttoe rechtaan ablatie (verwijdering van alleen de borst) zonder sluiten van de wond de methode van keuze. De patiënt werd hiertoe in een half achterovergebogen positie geplaatst, de arm aan de aangetaste kant werd opgeheven om de onder de borst gelegen spieren aan te spannen. De borst werd met een snelle beweging met een groot scheermes afgesneden. Om de bloeding te stelpen werden hete brandijzers of bloedstelpende geneesmiddelen in combinatie met een compressief verband gebruikt. Een dergelijke operatie duurde slechts enkele minuten. Om tijdens de operatie een vaste grip op de borst te hebben, brachten veel chirurgen een of twee tractiedraden aan door de basis van de borst. Anderen gebruikten een grote vork met twee tanden om de borst van de borstkaswand op te tillen. Hendrik Ulhoorn (1687-1746), een chirurg in Amsterdam, ontwierp een klem om de borst te verwijderen die veel gelijkenis vertoonde met een grote sigarenknipper. In de beroemde Encyclopédie van Diderot en d’Alembert, het monument van de Verlichting, werd het gebruik van deze hulpmiddelen echter verworpen (figuur 4.3; De Moulin, 1988). De al eerder vanwege zijn bijzondere aanpak van ulcererende borstkankers genoemde Wilhelmus Fabritius Hildanus in hoofdstuk 3, die als de vader van de Duitse chirurgie wordt beschouwd, was de eerste die bij borstkanker een axillaire dissectie (okselklierverwijdering) uitvoerde (Cabanne et al., 1983). Johann van Horne (1621-1670), hoogleraar in de anatomie en chirurgie te Leiden, adviseerde niet te opereren bij aanwezigheid van zwellingen in de oksel, maar sommige chirurgen waren toch bereid de vergrote klieren ook weg te nemen (De Moulin, 1988). In Rouen in Frankrijk verscheen in 1693 nog een interessant boek, getiteld: De genezing van borstkanker, geschreven door de chirurg Guillaume Houppeville, waarin de borstverwijdering bij kanker op een wel zeer bijzondere wijze wordt verdedigd. Hierin staat namelijk vermeld dat een amputatie van de aangetaste borst zonder veel pijn mogelijk is. Als bewijs voor zijn stelling voerde hij aan dat het in de Griekse oudheid gebruikelijk was dat bij amazones in de jeugd de rechter borst werd afgezet. Hij vermeldde dat de pijn ten gevolge van de operatie veel beter te

77

hoofdstuk 4

figuur 4.3 Instrumenten zoals die gebruikt werden bij het opereren van de borst, zoals afgebeeld in de Encyclopedie van Diderot en d’Alembert.

78

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

verdragen was dan de pijn veroorzaakt door de hardnekkige kanker. Als ondersteuning van zijn opvatting beschreef hij zes gevallen die op de genoemde wijze waren behandeld, waaronder een vrouw die al vijf jaar genezen was (Cabanne et al., 1983). Interessant is dat Jean-Louis Petit (1674-1750) in zijn in 1774 postuum verschenen handboek de uitgebreide verwijdering van de borst met wegnemen van de pectorale fascie (borstpeesblad) en verwijdering van de axillaire klieren beschreef, terwijl Bernard Peyrilhe in hetzelfde jaar aanraadde ook de pectorale (borstwand) spieren te verwijderen. Zo blijkt dus dat de principes van wat later bekend zou worden als de halsted-operatie, al geformuleerd werden in de tweede helft van de achttiende eeuw (De Moulin, 1988). Le Dran, de Franse chirurg die in 1757 de zwartegaltheorie definitief naar het rijk der fabelen verwees, beschouwde kanker – zoals wij gezien hebben – in een vroeg stadium als een lokale ziekte. Een voor de hand liggende conclusie van deze opvatting was dan ook dat de kanker indien hij klein was, lokaal behandeld moest worden. De enige kans op genezing was volgens Le Dran dan ook vroege chirurgische verwijdering (Bett, 1954). Deze manier van denken betekende een zeer belangrijke verandering van de aanpak van kanker sinds de tijd van Galenus, die immers een systemische behandeling voorstond. Het werk van chirurgen werd in de loop van de tijd steeds belangrijker. De grote vooruitgang van de chirurgie vond plaats in de negentiende eeuw en was te danken aan twee ontwikkelingen. Op de eerste plaats aan de introductie van de algehele anesthesie en op de tweede plaats aan de invoering van de antisepsis. Deze ontwikkelingen betekenden een dusdanig belangrijke stap voorwaarts in de chirurgische mogelijkheden dat aan beide ontwikkelingen hierna een aparte paragraaf is gewijd.

Anesthesie De pijnbestrijding in het verleden is pas zeer laat tot ontwikkeling gekomen. Dat was één van de redenen waarom men er erg tegenop zag een operatie te moeten ondergaan. Bovendien was dit mede de oorzaak dat de chirurgie een slecht imago had. Pas toen adequate pijnstilling mogelijk was, kon op het gebied van de chirurgie echte vooruitgang worden geboekt. Het past daarom in dit overzicht ook aandacht te schenken aan de geschiedenis van het voor de chirurgie zo belangrijke specialisme anesthesie. Er zijn slechts weinig gegevens bekend over de manier waarop in de oudheid pijn werd bestreden, terwijl bovendien over de effectiviteit van de gebruikte middelen vrijwel niets gerapporteerd werd. In de George Ebers-papyrus wordt melding gemaakt van het gebruik van opium als anestheticum. Galenus adviseerde ter bestrijding van pijnen ten gevolge van kanker papaverextracten (Cabanne et

79

hoofdstuk 4

al., 1983). In India gebruikte men bilzenkruid, bekend om zijn hallucinogene werking, en hennep als narcotica (Forgue & Bouchet, 1980). Algemeen bekend is dat als verdovend middel vaak overvloedig alcohol werd toegepast. Forgue en Bouchet beschrijven een buikoperatie in Oeganda (Afrika), waarbij de vrouw bananenwijn te drinken krijgt tot ze bedwelmd is en de ingreep kan plaatsvinden. Ook de nachtschade mandragora (alruin) geldt sinds een zeer oud verleden als pijnbestrijdend middel. Daarnaast staat de literatuur vol met wonderlijke slaapdrankjes die ook tot een bedwelmende toestand leidden, bijvoorbeeld Sneeuwwitjes appel en Cleopatra die mandragora gebruikte in een stuk van Shakespeare (Rushman et al., 1996). Maar een echte stap vooruit in de pijnbestrijding werd pas gezet met het gebruik van lachgas. In 1772 maakte Joseph Priestley dit middel (stikstofoxide) voor het eerst. P.C. Barton (1786-1828) uit Philadelphia beschreef in 1808 de lachwekkende effecten ervan. In 1800 toonde de befaamde Engelse scheikundige Sir Humphry Davy (1778-1829) als eerste de anesthetische werking van het lachgas aan. Daarom moet hij als de vader van de anesthesie worden beschouwd. Davy deed proeven op goudvissen, katten en konijnen en vervolgens ook op zijn vrienden en zichzelf. Hij beschreef dat als hij hoofdpijn had en een grote dosis van het gas inademde, de pijn onmiddellijk verdween. Op een ander moment, opnieuw na hoofdpijn en pijn ten gevolge van een ontsteking na een ingreep aan een verstandskies, verdween de pijn eveneens na inademing van het gas. Op basis van deze constateringen stelde hij voor het gas te proberen bij de bestrijding van pijn bij chirurgische ingrepen. Zijn advies kreeg geen gehoor en tot medische toepassing kwam het niet. Ondanks de bevindingen van Davy bleef men lachgas meer als een vermakelijkheidsmiddel zien. Het werd op kermissen en huiselijke partijtjes gebruikt, waarbij de deelnemers aan deze ‘laughing gas parties’ zich in de hoogste stadia van vrolijkheid en ontremming uitleefden. De kennis van de mogelijkheid tot pijnbestrijding met lachgas en zijn gunstige eigenschappen was verloren gegaan als niet een toevallige gebeurtenis deze stof weer uit de vergetelheid haalde (Bouchet, 1983). ‘Professor’ Gardner Quincy Colton (1814-1898), een rondtrekkende lector in de chemie en eertijds medisch student die zijn studie niet afgemaakt had, verdiende de kost met het geven van populairwetenschappelijke lezingen. Hij demonstreerde vaak het effect van stikstofoxide en het is niet moeilijk te veronderstellen dat hij daarmee succes oogstte. Op 10 december 1844 gaf hij zijn demonstratie met lachgas in Hartford, Connecticut. Een dag later gaf Colton een voorstelling in privéverband. Bij deze voorstelling was Horace Wells (1815-1848), een lokale tandarts, aanwezig. Wells zag dat een jonge apothekersassistent, Samuel Cooley, terwijl hij onder invloed was van het gas, zijn scheenbeen tot bloedens toe stootte en naderhand vertelde dat hij geen pijn had gevoeld. Omdat hij zelf veel last had van een verstandskies, vroeg hij Colton of hij hem in zijn praktijk dit gas wilde toedienen, terwijl hij zijn collega-tandarts John M. Riggs vroeg zijn kies te trekken. Het experiment werd een

80

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

groot succes. Toen Wells uit de narcose kwam, riep hij: ‘een nieuw tijdperk van tandtrekken is aangebroken’. Wells leerde vervolgens van Colton de techniek om stikstofoxide te maken en sindsdien gebruikte hij deze narcosemethode in zijn praktijk. Het gas werd als volgt toegediend: terwijl de neusgaten werden dichtgedrukt, werd het gas vanuit een dierlijke blaas via een houten buis in de mond van de patiënt geblazen tot hij in slaap viel. Nadat Wells dit enige tijd in zijn praktijk geprobeerd had, ging hij naar Boston om een grotere groep artsen voor zijn ontdekking te interesseren. Boston was in die tijd het centrum van de medische wetenschap in Noord-Amerika. William Thomas Green Morton (1819-1868), een vroegere medewerker van Wells, introduceerde hem daar bij een aantal chirurgen van het Massachusetts General Hospital, in het bijzonder bij dr. John Collins Warren (1778-1856). Deze twee personen komen later terug in dit korte overzicht. Wells werd door Warren uitgenodigd aan zijn studenten aan de Harvard Medical School een demonstratie te geven van het trekken van een tand. Ongelukkigerwijs had Wells tijdens de vertoning de patiënt echter te licht verdoofd en hij klaagde over pijn. De gehele seance werd een fiasco en Wells werd uitgejouwd en beschuldigd van bedrog. Dit gebeurde in 1845. Ondanks dit echec ging Wells er in zijn praktijk wel mee door, maar het lachgas kreeg geen algemene toepassing. In 1863 introduceerde Colton het lachgas opnieuw in een tandartsenpraktijk, nu in New Haven, Connecticut (Rushman et al., 1996). Ondertussen had ether als verdovend middel de aandacht getrokken. Diethyl-ether werd al in 1540 voor de eerste keer bereid door Valerius Cordus (15151540), farmacoloog en botanicus uit Erfurt (Duitsland). Hij noemde het zoete vitrioololie (oleum dulci vitrioli). Sigmund August Frobenius, een Duitse scheikundige, noemde het ether. Ether werd in die tijd net zoals lachgas zowel in Amerika als in Europa gebruikt als genotmiddel tijdens de zogenoemde ‘etherfuiven’. In een artikel van Walter Channing werd gesuggereerd dat het analgetische effect van ether in 1833 per toeval werd ontdekt toen een onbekende scheikundige het over het gezicht van zijn vrouw wreef tijdens een langdurige periode van barensweeën en merkte dat de pijnklachten verdwenen. Een andere naam die men in de geschiedenis van ether tegenkomt is die van Crawford Willamson Long (18191878), een huisarts in Jefferson in de staat Georgia, die vaak ether had geïnhaleerd en vaststelde dat wanneer hij bedwelmd was en hij klappen kreeg, zo hard dat hij er zelfs blauwe plekken aan overhield, hij zich daar niets van kon herinneren. Hij veronderstelde daarom dat ether van waarde kon zijn bij chirurgische behandeling. Hij probeerde het met succes uit bij kleine ingrepen en gebruikte het sindsdien in zijn praktijk, maar publiceerde pas in 1849 over deze toepassing. De belangrijkste bijdrage aan de introductie van ether als anestheticum is echter wederom afkomstig van een tandarts, en wel William Thomas Green Morton (1819-1868), omdat hij dit eerder dan Long aan de medische wereld bekendmaakte. Morton had de mislukte demonstratie van Wells met lachgas in het Massa-

81

hoofdstuk 4

chusetts General Hospital bijgewoond. Ether zag hij als een alternatief. Hij stelde het gunstige effect vast bij patiënten die de damp hadden ingeademd nadat hij vloeibare ether op de pijnlijke tandzakjes had geplaatst. Morton probeerde vervolgens ether uit op zichzelf, op een hond en op twee jonge assistenten. Hoewel deze proefnemingen gunstig uitvielen, vond hij dat hij nog meer scheikundig advies nodig had. Daarvoor raadpleegde hij Charles Thomas Jackson (1805-1880), een scheikundige van wie hij vroeger in Boston les had gehad. Dit contact leidde later trouwens tot de discussie wie van hen tweeën het krediet voor de introductie van ether zou moeten krijgen. Morton probeerde na deze consultatie ether uit bij zijn patiënten. Toen dit succesvol bleek, vroeg hij John Collins Warren, de oudste chirurg van het Massachusetts General Hospital, of hij het aan een patiënt mocht geven die geopereerd moest worden. Dat gebeurde op 16 oktober 1846. De operatie bestond uit de verwijdering van een vasculaire tumor onder de mandibula, waarbij ook een gedeelte van de tong werd verwijderd, en vond plaats in wat tegenwoordig de ‘Ether Dome’ van het General Hospital heet. De patiënt was de drukker en journalist Edward Gilbert Abbott, en de operatie werd uitgevoerd door John Warren zelf. De operatie verliep zonder pijnklachten. Het nieuws van de succesrijke ingreep verspreidde zich als lopend vuurtje in het ziekenhuis (figuur 4.4). Ook Oliver Wendell Holmes (1809-1894), gynaecoloog en hoogleraar in de anatomie en fysiologie aan de Harvard Medical School in Boston, beter bekend bij het grote publiek als schrijver en dichter, hoorde ervan. Hij suggereerde de naam ‘anesthesie’. Hij schreef een brief aan Morton met de volgende tekst: ‘Dear Sir, Every one wants to have a hand in a great discovery. All I will do is to give you a hint or two as to names (...). The state should, I think, be called “Anaesthesia”. This signifies insensibility, more particularly (as used by Linnaeus and Cullen) to objects of touch (...). The adjective will be “Anaesthetic” (...). The term will be repeated by the tongue of every civilised race of mankind (...). You could mention these words which I suggest for their consideration.’ Nadat het nieuws over deze operatie werd bekendgemaakt in een publicatie op 18 november 1846 door Henry-Jacob Bigelow (1818-1890), een van de chirurgen van het Massachusetts General Hospital, verspreidde het zich ook snel over de hele wereld. Als we in die dagen over snel spreken, betekent dat wel een andere snelheid dan waar wij het tegenwoordig over hebben. Intercontinentaal ging dat nog per boot, zoals ook in dit geval. Op de derde december 1846 vertrok de Cunardstoomboot ‘Acadia’ uit Boston met een brief die op 28 november 1846 was geschreven door Jacob Bigelow, de vader van de chirurg Henry-Jacob Bigelow, aan zijn vriend dr. Francis Boott in Londen. De brief deed er drie weken over. Boott vertelde het nieuws aan James Robinson, een tandarts die naast hem woonde op Gower Street 24. Op 19 december 1846 extraheerde deze een vastzittende kies bij mejuffrouw Lonsdale onder etherverdoving, zonder dat de patiënte enige pijn voelde en zonder dat zij een spier vertrok. Zijn vrouw, twee van zijn kinderen en Boott zelf

82

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

FIGUUR 4.4 Fragment van een schilderij (1882) door Robert Hinckley

van de eerste succesvolle operatie onder algehele etheranesthesie op 16 oktober 1846 in het Massachusetts General Hospital in Boston door John Collins Warren.

83

hoofdstuk 4

waren hiervan getuige. Omdat het inhaleringsapparaat niet goed functioneerde, mislukten de volgende proefnemingen. Na een verbetering van dit apparaat waren de volgende operaties een succes en velen in het land namen de techniek over (Rushman et al., 1996). In Nederland vond de eerste operatie onder etheranesthesie plaats bij een 22-jarige vrouw op 8 maart 1847 in Den Haag. De operatie werd uitgevoerd door S.T.C. Schoevers, chirurg en verloskundige, in het bijzijn van een aantal artsen. Kort daarna werd deze vorm van anesthesie ook geïntroduceerd in Utrecht en Amsterdam (De Moulin, 1988). Nog geen jaar na het succes van ether werd de mogelijkheid om anesthesie te geven verruimd met nog een nieuw middel. De Amerikaanse arts Samuel Cuthrie maakte in 1831 in Sackets Harbor chloroform uit chloorkalk en alcohol in de vorm van whiskey. Ook de Duitser Justus von Liebig en de Franse chemicus Eugène Soubeiran maakten bijna gelijktijdig in datzelfde jaar hetzelfde middel. In 1834 stelde de Franse chemicus Jean-Baptiste Dumas de definitieve analyse hiervan vast en gaf het nieuwe preparaat de naam chloroform (Thorwald). Op 10 november 1847 maakte James Young Simpson (1811-1870), hoogleraar in de verloskunde in Edinburgh en de gynaecoloog van koningin Victoria, het mooie resultaat bekend dat hij met de inhalatie van chloroform bij bevallingen had bereikt. Deze vluchtige vloeistof, aangenamer dan ether, verdrong ether snel (Bouchet, 1983). De chloroformanesthesie kreeg in Engeland definitief burgerrecht, nadat John Snow, de meest vooraanstaande narcosespecialist van Londen, dit koningin Victoria op verzoek van haar en de prins-gemaal had toegediend toen zij haar achtste kind, prins Leopold, ter wereld bracht. De bevalling was pijnloos en zonder complicaties verlopen. Vanaf dat moment kwam de ‘narcose à la reine’ in de mode (Thorwald). Sindsdien werd chloroform gedurende enkele decennia voor kortdurende ingrepen overvloedig gebruikt. Het werd echter weer vrij snel verdrongen door ether in verband met de toxische eigenschappen van chloroform, in het bijzonder door de mogelijkheid fatale ritmestoornissen te veroorzaken. De geschiedenis van de anesthesie overziende, valt op dat binnen drie jaar drie belangrijke narcosemiddelen werden geïntroduceerd: in 1844 stikstofoxide (lachgas), in 1846 ether en in 1847 chloroform. Kennelijk was de tijd er rijp voor. In Japan was echter al eerder de narcose uitgevonden. Reeds in 1805 diende de chirurg Seishu Hanaoka (1760-1835) algemene anesthesie toe door gebruik te maken van tsusensan, een door hemzelf ontwikkeld brouwsel van kruiden. Tsusensan bestond uit acht delen Datura alba (witte engelentrompet of doornappel), twee delen Aconitum japonicum (Japanse monnikskap), twee delen Angelica dahurica (Aziatische engelwortel), twee delen Angelica decursiva, twee delen Ligusticum wallichii en twee delen Arisaema japonica (Japanse aronskelk). De planten die hij gebruikte waren in het Verre Oosten allemaal bekend door hun geneeskrachtige werking, maar ook vanwege de toxiciteit van zekere bestanddelen, wat betekende dat zij met de grootste voorzichtigheid moesten worden gebruikt. Na twintig jaar on-

84

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

derzoek voornamelijk aan katten wist hij een goede combinatie van middelen samen te stellen en slaagde erin een poes voor een etmaal in slaap te brengen. Hij probeerde dit vervolgens uit bij zijn moeder en zijn vrouw, die graag als menselijk proef konijn wilden optreden. Een onwaarschijnlijke vorm van opoffering. Dit kwam voort uit een felle concurrentiestrijd tussen de moeder en schoondochter om in de gunst te komen van de dokter. Bij de eerste test bij zijn vrouw was zij drie dagen van de wereld. Na nog enkele proefnemingen bij zijn vrouw, die uiteindelijk blind werd ten gevolge van de experimenten, had hij de goede combinatie van middelen ontdekt. Na inname van dit middel wordt men ongevoelig voor pijn en raakt men bewusteloos. Af hankelijk van de dosering duurt dit een halve dag tot een etmaal. De eerste patiënt die Hanaoka onder algemene anesthesie bracht met tsusensan was een zestigjarige vrouw met borstkanker. Hij verwijderde het gezwel. Na vijf uur kwam zij uit de narcose. Zij had geen pijn gevoeld. Dit succes verspreidde zich al snel over het land. Daarna opereerde hij nog 156 vrouwen met borstkanker. Tengevolge van deze successen steeg niet alleen zijn honorarium maar ook het aantal studenten dat door hem onderricht wilde worden. De vraag rijst waarom deze techniek niet al veel eerder in de wereld bekend werd. De reden was dat studenten met vingerafdrukken van hun eigen bloed de plechtige eed moesten bezegelen nimmer kennis en technieken over te dragen aan mensen buiten de school, zelfs niet aan hartsvrienden. Verkeerd gebruik van tsusensan was immers levensgevaarlijk en Hanaoka wilde ongelukken voorkomen. Het waarborgde daardoor ook het voortbestaan van zijn school en inkomen. Bovendien waren Japanners altijd al zeer zorgvuldig met de overdracht van vakkennis. Deze terughoudendheid in de berichtgeving werd bovendien ingegeven doordat Japan gedurende eeuwen een gesloten gemeenschap vormde, geïsoleerd van de buitenwereld met een langdurige traditie van geheimhouding en bescherming van professionele kennis. Pas nadat Japan in 1859 – vooral onder druk van de Verenigde Staten – de deur naar het buitenland weer had opengegooid veranderde deze politiek en werden ook Hanaoka’s bevindingen openbaar. Maar toen hadden lachgas, ether en chloroform de medische wereld al veroverd en tsusensan dolf het onderspit (Van Dierendonck, 2008; Ariyoshi, 1994).

Antisepsis Een tweede ontwikkeling waardoor de chirurgie tot volle wasdom kon komen, was het door Lord Joseph Lister (1827-1912) ingevoerde principe van antisepsis. Hij werd tot Lord verheven en een lid van de Order of Merit (Orde van Verdiensten: een persoonlijke onderscheiding toegekend door de Britse koning aan een selecte groep van personen voor hun buitengewone verdiensten voor het leger, de wetenschap, de kunsten of voor de bevordering van cultuur) voor zijn werk op het gebied van de antisepsis en op andere belangrijke terreinen van de geneeskunde.

85

hoofdstuk 4

Tevoren mislukten veel operaties doordat daarna gangreen (koudvuur) en sepsis (algemene besmetting van het lichaam) optraden. Dit was mede de reden dat de chirurgie niet in hoog aanzien stond. Een aantal ontwikkelingen bracht Lister op het idee hier wat aan te doen. De reeds genoemde Oliver Wendell Holmes in 1843 in Boston en Ignaz Philip Semmelweis (1818-1865) in 1847 in Wenen stelden vast dat kraamvrouwenkoorts besmettelijk was en werd veroorzaakt door een slechte hygiëne. Op basis van hun waarschuwingen en op basis van het werk van Louis Pasteur (1822-1895), de Franse scheikundige en microbioloog die de ziektekiemtheorie of microbentheorie beschreef, introduceerde Lister in 1867 fenol of carbolzuur zoals hij het noemde, als desinfectans bij operaties. Hij beschreef dit in hetzelfde jaar in historische artikelen in The Lancet. Als leerstoelhouder in de algemene chirurgie aan het academisch ziekenhuis van Glasgow was Lister er niet aan ontkomen dat hij in de volgepropte ziekenzalen veel patiënten na hun operatie als gevolg van infecties zag overlijden. Bovendien stonk de verpleegafdeling door de verrotting. Nadat hij kennis had genomen van de experimenten van Louis Pasteur en zijn microbentheorie, kwam hij tot de overtuiging dat niet – wat hij aanvankelijk dacht – de ongezonde lucht in de ziekenzalen de etteringen veroorzaakte, maar dat microben de oorzaak ervan waren. Lister nam zich toen voor niet alleen de lucht, maar ook alles wat met de operatie te maken had te reinigen, te beginnen met de instrumenten en de kompressen, tot en met de handen van de chirurg. Na enige mislukte pogingen koos Lister carbolzuur als desinfectans en besloot dit uit te proberen bij open beenbreuken, die gemakkelijk tot ettering aanleiding gaven. Op de wonden legde hij grote in carbol gedrenkte gazen. Toen dit succesvol bleek, besloot hij in tweede instantie de operatiewond en de instrumenten met een verstuivingsapparaat te steriliseren. Listers verstuivingsapparaat werkte met damp en verspreidde de carbol zo overvloedig dat patiënt, operateur en assistenten letterlijk in de fenoldamp baadden. Zijn resultaten waren verbluffend en men zou verwachten dat iedereen zijn methode direct zou overnemen. Omdat Lister met zijn voorschriften inging tegen vele ingeburgerde gewoonten, was dat echter niet het geval. Bovendien had hij te maken met veel vooroordelen. Toch baande zich de antisepsis langzamerhand een weg. Karl Thiersch was de eerste Duitse chirurg die het invoerde, en al zeer snel daarna waren de Duitsers overtuigd van het nut, de Fransen langzamer. Maar toen men na het gebruik van carbolzuur het optreden van bloedvergiftiging en etterige wonden spectaculair zag verminderen, verdween vrij plotseling de weerstand ertegen en werd het algemeen ingevoerd. Gezien het succes van de antisepsis probeerden de chirurgen vervolgens zo weinig mogelijk van antisepsis af hankelijk te zijn door de microben zo veel mogelijk uit het operatieterrein te weren. Op deze manier ontstond het gebruik van de asepsis, die geleidelijk aan de geniale uitvinding van Lister minder belangrijk maakte. De asepsis werd mogelijk door de stoomsterilisatie van de verbandmid-

86

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

delen, een ontdekking van de Duitse Est Ernst von Bergmann (1836-1907), neurochirurg in Berlijn in 1886, en de introductie van de autoclaaf door de Franse chirurg Félix Terrier (1837-1908) in Parijs in 1883. Ten slotte raadde de bekende Amerikaanse chirurg William Steward Halsted (1852-1922), werkzaam in het Johns Hopkins Hospital in Baltimore, over wie later meer, het gebruik aan van gummihandschoenen bij de operatie. Hij had aanvankelijk niet de bedoeling voor extra hygiëne te zorgen, maar zijn voortreffelijke operatiezuster Caroline Hampton had last van ontstekingen aan handen en armen veroorzaakt door kwikchloride, een stof die gebruikt werd om instrumenten te steriliseren. Hij vroeg daarom aan de Goodyear Rubber Company een paar dunne gummihandschoenen voor haar te maken. De chirurg en de verpleegkundige raakten rond de operatietafel verliefd op elkaar en trouwden. Of de verliefdheid de echte reden was het verzoek aan de Rubber Company te doen, vermeldt de geschiedenis niet. In hetzelfde ziekenhuis was de gynaecologisch assistent Hunter Robb in opleiding. Hij vroeg de Rubber Company ook voor hem rubberen handschoenen te maken. Hiermee wilde hij vrouwen beschermen tegen de kraamvrouwenkoorts. Hij publiceerde hierover in 1894, tien jaar voordat Halsted dat deed (Van Maanen et al., 1998). Aan het einde van de negentiende eeuw kwam ook de witte doktersjas in gebruik, het symbool van reinheid. Tevoren hadden artsen zich altijd getooid in rode of zwarte kledij, de gewaadskleur van geleerden. Vanaf die tijd werd de chirurgie volledig aseptisch. Een grote vooruitgang was bereikt. In de handen van de Franse chirurg Leopold Ollier (1830-1900), genoemd de vader van de orthopedische chirurgie, die hoogleraar chirurgie was aan de Medische School van Lyon en chirurg aan het Hôtel-Dieu Hôpital in Lyon, zakte – onder dezelfde operatieve omstandigheden – de verschrikkelijke sterfte na amputatie bijvoorbeeld van 48 naar 10 procent. Bij de laatste 49 amputaties daalde de operatiesterfte zelfs tot nul. Met de invoering van de anesthesie en de antisepsis werd uiteindelijk de mogelijkheid geschapen ook aan inwendige organen operaties te verrichten (Bouchet, 1983). De ‘moderne’ oncologische chirurgie De moderne chirurgische behandeling dateert uit het begin van de negentiende eeuw. In Kentucky in de Verenigde Staten verwijderde Ephraim McDowell (17711830), een plattelandsdokter uit Danville, in 1809 op kerstdag in de keuken van zijn huis bij de patiënte Jane Todd Crawford een 11 kg zware gelatineuze ovariumtumor. Tijdens de vijfentwintig minuten durende operatie zong de patiënte hymnen, terwijl buiten mensen de wacht hielden voor het geval de chirurg zijn patiënte dodelijk zou verwonden. Men zou zelfs de strop al voor hem klaar hebben. De patiënte overleefde de operatie ruim dertig jaar. Deze aanpak van McDowell lijkt een onbezonnen daad, maar was het niet, want hij had een goede opleiding

87

hoofdstuk 4

figuur 4.5 Schilderij (1877-78) door George Kasson Knapp van de eerste geslaagde ovariëctomie door Dr. Ephraim McDowell in 1809, in verband met een grote tumoreuze ovariumcyste.

88

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

gehad, onder andere bij de beroemde chirurg, gynaecoloog en anatoom John Bell (1763-1820) in Edinburgh, en hij had zichzelf gedurende tien dagen goed voorbereid op deze historische ingreep (figuur 4.5). Tot dat moment waren ovariumtumoren hopeloze aandoeningen, waaraan vrouwen door volkomen uitputting bezweken. De Schotse dokter Alexander Hamilton had in zijn boek Female complaints waarvan tussen 1792 en 1818 meerdere uitgaven verschenen, nog de stelling ingenomen dat het openen van het buikvlies en het aan de koude lucht blootstellen van de menselijke ingewanden onmiddellijk infectie veroorzaakt, die de dood tot gevolg heeft, en dat daarom gezwellen van de eierstokken ‘aan de natuur overgelaten moesten worden’. Professoren in de chirurgie van zijn tijd verkondigden: ‘Nooit zal men erin slagen inwendige gezwellen, hetzij aan de baarmoeder, hetzij aan de maag, de lever, de milt en de darmen weg te snijden. Hier heeft God een grens gesteld aan hetgeen de chirurg vermag. Wie deze grens overschrijdt, handelt als een moordenaar (...)’. Naast de durf van McDowell speelde ook een rol dat de patiënte hem smeekte de operatie te verrichten. Zij had veel moed getoond door een tocht van 60 mijl af te leggen naar Danville, vastgebonden op een paard, met de tumor rustend op de punt van haar zadel. Zij zei liever aan de operatie te sterven dan na weken aan de tumor. Dit deed McDowell besluiten de operatie te verrichten (Thorwald). Deze procedure was de eerste van de dertien electieve (geplande) operaties die McDowell heeft verricht en waarvan acht patiënten de ingreep overleefden. Een bronzen beeld van McDowell staat in het Capitool in Washington en van zijn opzienbarende operatie werden meerdere schilderijen gemaakt en te zijner ere werd er in 1959 in de Verenigde Staten een postzegel uitgegeven (figuur 4.5, Hill, 1979). Zoals al bij de ontwikkeling van de anesthesie is vermeld, was de Amerikaan John Collins Warren de eerste chirurg die een kanker onder etheranesthesie verwijderde. In Europa werden aan het einde van de negentiende eeuw echter de grootste bijdragen geleverd op het gebied van de chirurgie. De twee giganten in de chirurgie waren in die tijd Albert Christian Theodor Billroth (1829-1894) en Emil Theodor Kocher (1841-1917). Billroth, de oudste en dapperste chirurg, was hoogleraar in de chirurgie in Wenen. Hij wordt wel beschouwd als de vader van de abdominale chirurgie. Nadat hij eerst maagresecties had uitgeprobeerd op honden, werd hij beroemd door de eerste succesvolle verwijdering van de pylorus (uiteinde) van de maag in verband met kanker bij een vrouw op 22 januari 1881. De patiënte was Therèse Heller, een 43-jarige moeder van acht kinderen, met een maagobstructie door een pylorustumor die al zes weken aanleiding gaf tot braken. De tumor was palpabel in de bovenbuik. De dag voor de operatie werd de maag gespoeld met 14 liter water. De patiënte werd met een mengsel van chloroform, ether en alcohol onder narcose gebracht door dr. Barbieri (Santoro, 2005). De operatie bestond uit een resectie, gevolgd door een end-to-end-anastomose (verbinding) en wordt nog steeds de

89

hoofdstuk 4

Billroth-I-resectie genoemd. Vervolgens beschreef Billroth in 1885 de gastrojejunostomie-reconstructie in combinatie met de verwijdering van de pylorus en het blind sluiten van het duodenum, bekend als de Billroth-II-resectie. Door de introductie van de nieuwe operatietechnieken voor de maag en de vele andere originele bijdragen zoals de eerste resectie van de oesofagus (slokdarm) en de laryngectomie (verwijdering van het strottenhoofd), maar ook door zijn eerlijke rapportage van de successen en van de mislukkingen had de kliniek van Billroth een uitmuntende reputatie in de medische wereld. Hij introduceerde daarmee het concept van de clinical audit. Bovendien was Billroth een veelzijdig man. Hij had een grote belangstelling voor muziek en was een persoonlijke vriend van Johannes Brahms. Hij was zelf een talentvol musicus en werd een aantal keren uitgenodigd als gastdirigent van het Zürichs Symphonie Orkest. Theodor Kocher was een chirurg in Bern, die in 1909 de Nobelprijs kreeg voor zijn werk op het gebied van de schildklierchirurgie en voor zijn analyse van de problemen die ontstaan na het wegnemen van de schildklier, ten gevolge van het gebrek aan schildklierhormoon. Na een succesvolle schildklierverwijdering nam hij cretinisme waar, een aandoening die met grote achterlijkheid tot idiotie gepaard gaat. Hij beschreef dit probleem en gaf ook de oplossing door te adviseren wat restweefsel van de schildklier achter te laten. Kochers technisch uiterst fraaie chirurgie resulteerde in een extreem lage postoperatieve mortaliteit. In een serie van zeshonderd patiënten overleed slechts één patiënt. Zowel Billroth als Kocher worstelden beiden na schildklierchirurgie nog met een ander probleem, waarvoor de al genoemde Halsted de verklaring leverde. Hij had vastgesteld dat Billroth, een snellere maar minder precieze chirurg, verontrust was door het postoperatief optreden van tetanie (pijnlijke kramp van spieren), terwijl zijn patiënten nooit myxoedeem kregen (slechte conditie door onvoldoende of ontbrekende schildklierfunctie met onder andere dunne schilferige, wasachtige huid). In tegenstelling tot Billroth zag Kocher geen tetanie maar myxoedeem bij zijn geopereerde patiënten. Halsted suggereerde dat de patiënten van Billroth ongewild een parathyreoïdectomie (verwijdering van de bijschildklieren) ondergingen, iets wat niet gebeurde in de nauwkeurig werkende handen van Kocher. Uit later onderzoek bleek dit inderdaad het geval te zijn (Hill, 1979). Terzijde vermeld ik dat men aan Kocher ook de handige Kocher-vaatklem dankt. In overzichten van grootse operaties, zoals de eerste gastrectomie (verwijdering van de maag) en de eerste oesofagusresectie, wordt soms vergeten hoe belangrijk kleine technische ontwikkelingen kunnen zijn, zoals die van Anton Lembert (1802-1851), die in 1826 de serosa-aan-serosatechniek (serosa: weivlies) voor het aanleggen van een anastomose beschreef. Deze methode is nog steeds in gebruik als standaardhechtingstechniek voor gastro-intestinale (maag-darm) anastomosen. De chirurgie van de maag zou ook niet verder zijn gekomen zonder dat de fysiologie van het maag-darmstelsel beter werd begrepen. William Beaumont

90

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

(1785-1853) heeft een belangrijke bijdrage aan deze kennis geleverd. Hij was een Amerikaanse legerchirurg die in 1822 bij de Frans-Canadees Alexis San Martin werd geroepen, die stervend leek door een ontploffing van een geweer waardoor het onderste gedeelte van de borstwand en buik was opengereten, en de linker long, het diafragma en de maag waren opengescheurd. Door de goede zorgen van Beaumont knapte de patiënt wonderwel op, maar hij hield er een permanente maagfistel aan over. Beaumont observeerde de laesie en beschreef in 1833 zijn observatie betreffende de productie van maagsappen en de fysiologie van de vertering nauwkeurig in zijn klassieke werk Experiments and observations on the gastric juice and the physiology of digestion. De Franse arts en fysioloog Claude Bernard (1813-1878), wiens atlas van de operatieve fysiologie (met co-auteur Charles Huette) een model vormde voor toekomstige atlassen, bestudeerde het terrein van de experimentele interne geneeskunde en de gastro-intestinale alvleesklier- en leverfysiologie, waardoor men de consequenties van chirurgische ingrepen beter kon inschatten. Hij wordt gezien als de vader van de experimentele geneeskunde. Ook verscheidene ontwikkelingen op het gebied van de algemene chirurgie waren van groot belang voor de chirurgie van kanker. De eerdergenoemde Karl Thiersch, hoogleraar in de chirurgie te Erlangen, die het epitheliale karakter van kanker beschreef, zorgde in 1886 voor een sterke verbetering van de huidtransplantatie door gebruik te maken van een speciaal mes voor verwijdering van de huid. Het Thiersch-transplantaat – ook bekend als het Ollier-Thiersch-transplantaat – wordt nog steeds gebruikt om na verwijdering van uitgebreide kanker defecten te bedekken. Een bloedloos operatieterrein voor chirurgie van de extremiteiten werd mogelijk gemaakt door de ontwikkeling van een rubberen tourniquet door Friedrich von Esmarch (1823-1908) uit Kiel, dat in 1873 werd beschreven. Deze band is nog steeds van belang bij de excisie van tumoren aan de extremiteiten en bij de perfusie met cytostatica van tumoren aan de ledematen, hoewel de rubberen tourniquet inmiddels is vervangen door een opblaasbare variant (Hill, 1979). Om overzicht te blijven houden inzake de ontwikkelingen op de verschillende terreinen van de chirurgische oncologie, worden ze hieronder beschreven aan de hand van de speciële oncologie. M a ag-dar mt umor en

Op 9 april 1879 werd door Jules Emile Pean, een beroemd Frans chirurg, de eerste maagresectie voor maagkanker uitgevoerd. Helaas overleed de patiënt op de vijfde dag postoperatief. Meer dan een jaar later, op 5 november 1880, deed Ludwig R. von Rydygier, hoogleraar aan de universiteit van Krakau, een tweede poging, maar de patiënt overleed op de negende dag na de operatie. De eerste succesvolle operatie aan de maag volgde in 1881 door Billroth en werd reeds besproken. De

91

hoofdstuk 4

eerste totale maagresectie werd uitgevoerd door Carl B. Schlatter (1864-1934) in 1897 (Raven, 1990). Bekende personen die aan maagkanker zijn overleden, zijn Napoleon, de Ierse schrijver James Joyce en de geliefde paus Johannes XXIII (Santoro, 2005). De eerste slokdarmoperatie door Billroth werd ook al vermeld. Henri Pillore, chirurg in Rouen, verrichtte in 1776 de eerste electieve anus praeternaturalis op het caecum (plaatsen van de dikke darm op de huid als darmopening) vanwege een kanker van het rectum (endeldarm). De patiënt was wijnkoopman en directeur van de posterijen in Vert-Gallant in het district Brai in Frankrijk. Hij had last van obstipatie en ging voor medische hulp naar Rouen. Daar kreeg hij laxantia voorgeschreven en toen dat niet hielp, kreeg hij het advies kwikzilver te gebruiken, ook zonder succes. Hij consulteerde vervolgens dr. Pillore, die bij rectaal toucher een rectumcarcinoom vaststelde dat het hele lumen afsloot. Pillore stelde hem een anus praeternaturalis voor. De patiënt stemde toe. Toch vroeg Pillore nog vijf collega’s naar hun mening. Zij wezen allen het voorstel van Pillore af, maar de patiënt zelf vroeg steeds of zij een alternatief hadden en dat hadden zij niet. Ook vroeg hij hun of zijn aandoening dodelijk was. Toen zij dit allen beaamden, drong hij aan op een operatie. Direct na de operatie ontlastte de darm zich en de opgezette buik nam sterk in omvang af. Na veertien dagen was de darm aan de huid gegroeid en werden de hechtingen verwijderd. De patiënt voelde zich uitstekend. Vanaf de twintigste postoperatieve dag zette de buik echter weer op en de patiënt overleed ten slotte op de achtentwintigste dag. Dr. Pillore schreef dit toe aan het kwikzilver (twee pond) dat een gangreneuze ontsteking en een perforatie zou hebben veroorzaakt, met de dood als gevolg (Corman, 2000). De eerste verwijdering van het rectum (endeldarm) vanwege een carcinoom werd uitgevoerd door Richard von Volkmann (1830-1889) uit Halle in Duitsland, en werd beschreven in 1887. De operatieweg via het sacrum (heiligbeen) voor de verwijdering van het rectum in verband met kanker werd in 1887 gepubliceerd door Paul Kraske (1851-1930). De abdominoperineale (via buik en bilnaad) resectie van het rectum wordt in het algemeen toegeschreven aan de Engelse chirurg Sir Ernest Miles (1869-1947), die zijn motieven voor deze operatie beschreef in 1908. Vincenz Czerny (1842-1916), een Tsjechische chirurg die werkte in Duitsland en Oostenrijk, had echter deze operatie al uitgevoerd in 1884 terwijl H. Widenham Maunsell van Nieuw Zeeland in 1894 claimde dat hij de eerste geplande resectie had uitgevoerd (Hill, 1979). Dikkedarmoperaties durfde men aanvankelijk niet aan omdat ze zeer risicovol waren in verband met het gevaar van bacteriële besmetting door de darminhoud. Jean-François Reybard (1795-1863) uit Lyon diende in 1844 een artikel in waarin hij beschreef dat hij in 1833 een tumor ter grootte van een sinaasappel van de f lexuur van het sigmoïd had verwijderd en de darmeinden met hechtingen weer had verbonden. De patiënt had tien maanden daarna geleefd, voordat hij overleed aan een recidief carcinoom (Nordenstam et al., 2007).

92

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

Professor W. Körte, chirurg en directeur van het nog steeds bestaande Krankenhaus am Urban in Berlijn, beschrijft dat in 1883 Karl Maydl verslag deed van achttien patiënten die in Duitsland geopereerd waren door verschillende chirurgen, van wie één door hemzelf. Hiervan genazen er acht. Hoewel zijn patiënt succesvol was geopereerd, had hij toch de nodige reserve betreffende het uitvoeren van een dergelijke ingreep (Körte, 1900). Pas in 1914 werd in Frankrijk in Lyon de eerste colectomie verricht door René Leriche (1879-1955; De Moulin, 1988). Ook de chirurgie van het pancreas (alvleesklier) kent een moeizame geschiedenis, hoewel het bestaan van tumoren in dit orgaan al lang bekend was. Giovanni Battista Morgagni, hoogleraar in de pathologische anatomie te Padua, beschreef in 1761 als eerste het pancreascarcinoom (Tsuchiya en Fuhsawa, 1999). Sir Frederick Grant Banting (1891-1941), een Canadese fysioloog en biochemicus, ontdekte samen met student Charles Herbert Best en de Canadese fysioloog van Schotse origine John James Richard Macleod (1876-1935) het belang van insuline voor latere pancreaschirurgie in verband met kanker. Banting en Macleod kregen hiervoor in 1923 de Nobelprijs. Totdat door de in Iran geboren Amerikaan Allen Oldfather Whipple (1881-1963) in 1935 de techniek van de pancreaticoduodenectomie (verwijdering van alvleesklier en twaalfvingerige darm) werd beschreven, was de chirurgie van het pancreas een catastrofe. Whipple’s originele aanpak bestond uit een tweestappenoperatie, waarbij in eerste instantie de galweg werd verlegd en een gastrojejunostomie werd uitgevoerd, en ongeveer drie weken later het duodenum en de pancreaskop werden verwijderd. Al vrij snel werd deze procedure echter gewijzigd, zodat de operatie in één zitting kon worden uitgevoerd (figuur 4.6). Helaas is deze ingreep ook tegenwoordig nog maar voor een beperkt aantal patiënten met een pancreascarcinoom mogelijk, omdat voordat het carcinoom wordt ontdekt, de tumor vaak al te groot is of er al metastasen bestaan. Niettemin is deze ingreep ook voor carcinomen van de papil van Vater en het duodenum vaak waardevol. Whipple kreeg tijdens zijn leven vele onderscheidingen. Op één was hij niet trots en die liet hij nooit zien. Dat was een medaille die hij had gekregen van Adolf Hitler voor de verzorging van vier slachtoffers met ernstige brandwonden ten gevolge van de explosie van het luchtschip de Hindenburg, dat in brand vloog en volledig werd verwoest toen het probeerde aan te leggen in New Jersey op 6 mei 1937, na een transatlantische vlucht. De instructies die hij vanuit Berlijn kreeg, waren dat hij erop moest toezien dat de vier officieren geen bloed van joden kregen. De vier mannen overleefden mede door het bloed van de bloedbank (Fuhrman, 2005). Electieve chirurgie bij het galwegcarcinoom werd mogelijk nadat Evarts Graham (1883-1957), Glover Copher en Warren Henry Cole in 1924 de techniek van de orale cholecystografie hadden ontwikkeld. Sindsdien zijn veel verfijningen op het gebied van gastro-intestinale operaties ingevoerd, maar het zou te ver voeren hierop in te gaan. Ook is het mogelijk gebleken metastasen in de lever te verwijderen. Een vrij recente stap voorwaarts

93

hoofdstuk 4

figuur 4.6 a en b Schematische tekeningen van de resectie (a) en reconstructie (b) bij de Whipple-operatie bij het pancreascarcinoom. (CJH van de Velde, et al. (red.), Oncologie, Houten: Bohn Staf leu van Loghum, 2005).

a

duodenum

Resectie van het duodenum en de kop van het pancreas

pancreas

b

Reconstructie: verlegging van de galweg; vastmaken van de maagopening en pancreasrest aan het jejunum

maag

galweg

pancreas rest

jejunum

94

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

in de behandeling van het rectumcarcinoom wil ik nog bespreken, namelijk de introductie van de totale mesorectale excisie (TME-procedure) door R.J. Heald. Hij schreef hier al over in 1982. Heald was chirurg in de Basingstoke Kliniek in Engeland. In verband met het hoge lokale recidiefpercentage na een rectumresectie voerde hij een ‘en bloc-resectie’ in van het rectum en het mesorectum, omdat naar dit gebied het eerst uitzaaiingen plaatsvinden (Heald, 1998). Aanvankelijk geloofde men niet in zijn resultaten want hij had slechts een recidiefpercentage van 4 procent, terwijl af hankelijk van de chirurg recidiefpercentages van 20 tot 60 procent waren vastgesteld. Een groot multidisciplinair gerandomiseerd onderzoek in Nederland, waaraan veel klinieken deelnamen onder leiding van de oncologisch chirurg professor Cornelis J.H. van de Velde uit Leiden, bevestigde echter zijn conclusies.

M amm acarcinomen

Een belangrijke klinische waarneming op het gebied van het mammacarcinoom werd gedaan door Sir James Paget (1814-1899). In 1874 beschreef hij ‘Paget’s disease of the nipple’, een eczemateuze afwijking van de tepel en de directe omgeving. Deze afwijking wordt nog steeds als een waarschuwingssignaal voor kanker van de borst beschouwd, en omdat ze vaak een aanwijzing is voor de aanwezigheid van kanker is ze nog altijd een reden voor het uitvoeren van een biopsie. Het beleid rond de behandeling van kanker van de borst werd sterk gewijzigd door de introductie van de radicale mastectomie in 1890 door de al genoemde William Stewart Halsted (figuur 4.7). Deze ingreep was gebaseerd op de kritiek die Charles Hewitt Moore (1821-1870) in 1867 had geleverd op de inadequate operaties in die dagen. Uitgaande van de gedachte dat de kanker lokaal begint en zich van daaruit in de omgeving verspreidt, dacht Halsted dat een radicale verwijdering van de borst met eronder liggende spieren en oksellymfeklieren de meeste kans op genezing zou geven. Deze gedachtegang is tegenwoordig verlaten, omdat als de kanker groot is, er vrijwel zeker micrometastasen op afstand bestaan die de prognose bepalen. Toch is deze aanpak bijna een eeuw de standaardprocedure geweest. De ingreep was echter zeer mutilerend, vandaar dat gezocht is naar andere, even effectieve methoden, maar waarbij de integriteit van het lichaam van de patiënte minder werd aangetast (Hill, 1979). Na aanvankelijk slechts rapporten van anekdotische aard, beschreef Robert McWhirter (1904-1994), hoogleraar medische radiologie en werkzaam in Edinburgh, in 1948 zijn resultaten van een eenvoudige verwijdering van de borst, gevolgd door bestraling van de borst en de regionale lymfeklierstations. Hij wilde met zijn aanpak het operatietrauma verminderen omdat hij dacht dat daardoor de kans op verdere verspreiding van kankercellen kleiner zou worden (McWhirter, 1948). In een gerandomiseerd onderzoek door de Denen Sigvard Kaae en Helge

95

hoofdstuk 4

figuur 4.7 a en b Radicale mastectomie (verwijdering van de borst met de onderliggende spieren en okselklieren) volgens Halsted met af beelding van de chirurg, William Stewart Halsted. (Bron: Shimkin 1979, met toestemming van het NIH, Bethesda, MD, VS.)

a

b

96

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

Johansen werd vervolgens aangetoond dat zijn aanpak tot even goede resultaten leidde als de agressieve radicale benadering (Kaae & Johansen, 1977). De National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Group (NSABP-groep), onder leiding van Bernard Fisher, hoogleraar chirurgie aan de universiteit van Pittsburgh, ging nog een stap verder. Deze groep startte een groot onderzoek naar de waarde van een mammasparende operatie. Hierbij werden patiënten gerandomiseerd naar een groep die een totale mastectomie zou ondergaan, naar een groep die werd behandeld met alleen verwijdering van de tumor als die 4 cm of kleiner was, en naar een groep die dezelfde behandeling kreeg, gevolgd door bestraling van de borst. Bij alle patiënten werden de oksellymfeklieren verwijderd. Het onderzoek wees uit dat er geen verschil was in overleving (Fisher et al., 2002). Deze mammasparende operatie is tegenwoordig door de vroege opsporing van borstkanker in veel gevallen mogelijk en vormt een belangrijke vooruitgang in de behandeling. Ook de introductie van de biopsie van de poortwachterklier is een belangrijke stap voorwaarts in de meer patiëntvriendelijke behandeling van borstkanker. Met deze methode wordt de lymfeklier geïdentificeerd die het tumorgebied als eerste draineert. Dat gebeurt door ter plaatse van de primaire tumor een geringe hoeveelheid radioactief technetiumalbuminecolloïde in te spuiten, eventueel met een kleine hoeveelheid patentblauw, dat zich via de afvoerende lymfebanen verplaatst naar de lymfeklier waarop de tumor draineert. Deze klier kan met een geigerteller worden opgespoord, eventueel via de zichtbare blauwe kleur, zodat hij kan worden verwijderd en pathologisch kan worden onderzocht. Is de klier niet aangetast, dan hoeft geen klierdissectie plaats te vinden, waardoor veel minder vaak het zeer hinderlijke postoperatieve lymfoedeem (vocht) in de arm optreedt. Deze techniek is gebaseerd op experimenteel onderzoek bij proefdieren door Gilchrist, Zeidman en Buss. Ze werd voor het eerst beschreven door Gould bij een patiënt die een parotidectomie (verwijdering van de oorspeekselklier) onderging, waarbij eerst een als normaal uitziende klier in het stroomgebied van de parotis voor onderzoek naar de patholoog werd gestuurd. Deze klier bleek positief en sindsdien bepaalt dit het beleid al dan niet een radicale halsklierdissectie te verrichten. Twee decennia later observeerde Ramon M. Cabanas van het Victory Memorial Hospital in Brooklyn, New York het bestaan van een poortwachterklier in het lymfedrainagegebied van de penis. K. Kett van de universiteit van Oslo, B. Christensen uit Kopenhagen en C.D. Haagensen, hoogleraar chirurgie aan de Columbia universiteit, New York, waren onafhankelijk van elkaar de pioniers bij de introductie van deze methode bij patiënten met borstkanker (Tanis et al., 2001). Longk ank er

Moderne thoraxchirurgie was onmogelijk tot de endotracheale anesthesie met positieve ventilatiedruk werd ingevoerd. Tevoren maakte men zich zorgen hoe

97

hoofdstuk 4

een dergelijke operatie kon worden uitgevoerd zonder dat de long zou collaberen onder de atmosferische druk. Ernst Ferdinand Sauerbruch (1875-1951) probeerde dit probleem op te vangen door gebruik te maken van een hypobare (negatieve druk)kamer. Hij ontwierp deze kamer in 1904 toen hij nog assistent was in Breslau in de kliniek van Johannes von Mikulicz (1850-1905). In zo’n hypobare kamer voerde hij in 1908 als eerste een longoperatie uit met geopende thorax. Het hoofd van de patiënt bevond zich buiten de operatieruimte, zodat de anesthesist de patiënt in de gaten kon houden. Deze omslachtige vinding was technisch een aantal keren succesvol, maar door problemen met de begeleiding van de patiënt en het chirurgische team in de grote kamer en de onmogelijkheid gemakkelijk complicaties op te vangen was de methode onpraktisch, hoewel Sauerbruch zijn methode nog vele jaren heeft toegepast en verdedigd. Sauerbruch wordt wel beschouwd als de vader van de thoraxchirurgie. In 1933 trad hij toe tot de nazi’s en tijdens de Tweede Wereldoorlog werd hij Generaal-inspecteur van de gezondheidsdienst van het Duitse leger. Van 1945 tot en met 1947 werd hij geschorst door de denazificatiecommissie. In de jaren dertig van de vorige eeuw opereerde hij in het sanatorium in Dekkerswald te Groesbeek (Lacquet, 2007). Al vrij snel na de introductie van de hypobare drukkamer bracht verder onderzoek gelukkig de mogelijkheid van de relatief simpele techniek van intratracheale insuff latie van een continue stroom lucht en een anestheticum. Dit leidde in 1909 tot de intermitterende toepassing van positievedrukbeademing en de moderne tube met opblaasbare manchet door Samuel James Meltzer (1851-1920) en zijn schoonzoon John Auer (1875-1948) aan het Rockefeller Instituut in New York. Deze laatste methode was dus al vóór de Eerste Wereldoorlog bekend en werd tijdens die oorlog ook gebruikt. Ze werd echter pas op grote schaal toegepast na de Tweede Wereldoorlog (Hill, 1979). Deze techniek maakte het in 1927 voor G. Divis mogelijk longmetastasen met succes te verwijderen (Rosenberg, 2001) en in 1933 voor Evarts Graham om de eerste succesvolle pneumonectomie voor longkanker te verrichten. De patiënt overleed dertig jaar na de operatie zonder tekenen van een recidief. De Amerikaanse chirurg Edward Churchill (1895-1972), hoogleraar chirurgie aan de Harvard Medical School, introduceerde in 1931 de lobectomie en samen met Ronald Belsey (1910-2007), toen beiden werkzaam in Boston, verfijnden zij in 1939 de longresectie met hun techniek van segmentresectie (Hill, 1979). Neurologische t umor en

Sir Victor Horsley (1857-1916) was de eerste die zich aan de moderne neurochirurgie waagde. Hij overleed op 59-jarige leeftijd tijdens de Eerste Wereldoorlog in Mesopotamië (tegenwoordig Irak) toen hij als legerarts deel uitmaakte van een Engels expeditiekorps. Hij is bekend als de chirurg die in 1887 als eerste succesvol een tumor verwijderde uit het ruggenmerg. Hij verrichtte ook belangrijke experimenten op dieren en succesvolle schedeloperaties bij mensen. Hij wordt wel

98

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

de vader van de neurochirurgie genoemd (Lyons, 1987). Zijn werk werd voortgezet door Harvey Cushing (1869-1939) van het Johns Hopkins Hospital in Baltimore en van het Peter Bent Brigham Hospital in Boston, en door Walter Edward Dandy (1886-1946), ook van Johns Hopkins. Hoewel zowel Cushing als zijn leerling Dandy uitmuntende chirurgen, krachtige persoonlijkheden en begaafde auteurs waren, wordt Cushing toch gezien als de grote pionier van de neurochirurgie. Cushings operatie van de hypofyse in 1912 en Dandy’s operatie van de trigeminus en akoestische zenuwen worden zelfs door hedendaagse neurochirurgen als modellen van perfectie beschouwd. Cushing opereerde meer dan 2000 hersentumoren, vooral primaire gliomen en meningeomen. Met het opereren van metastasen was hij echter zeer terughoudend. Cushing introduceerde in 1911 de zilveren clip en in 1928 samen met W.T. Bovie de elektrocauterisatie voor de controle van bloedingen. Hij leerde ook hoe verhoogde intracraniale druk behandeld moest worden. Naast de hersenen was het ruggenmerg het tweede belangrijke terrein voor de neurochirurg. Velen droegen bij aan de ontwikkeling van deze vorm van chirurgie, onder anderen Gilbert Horrax (1887-1957) van de Lahey Kliniek in Boston, die deze ontwikkelingen nog eens samenvatte in een monografie (Neurosurgery. A historical sketch, gepubliceerd door Charles C. Thomas in Springfield, Illinois in 1952). Het derde terrein van de neurochirurg op het gebied van kanker was de pijnbestrijding. Een pionier op dit gebied was de Portugese neuroloog Antonio Egas Moniz (1874-1955), hoogleraar in zijn vakgebied. Hij kreeg in 1949 de Nobelprijs voor de ontdekking van de effecten van prefrontale lobotomie (doorsnijding van de hersenvezels die de thalamus opticus verbinden met de prefrontale hersenschors). Deze operatie werd in de veertiger jaren in de gehele wereld populair vooral voor de behandeling van ernstige mentale ziektes, zoals schizofrenie. Hoewel deze methode tegenwoordig nog zelden wordt gebruikt en als barbaars wordt bestempeld, was het een zinvolle ingreep bij onhoudbare pijnen. Ze werd in de jaren vijftig van de vorige eeuw soms tegelijk uitgevoerd met een hypofysectomie voor gemetastaseerde borstkanker. Ook belangrijk voor de pijnbestrijding waren de chordotomie (doorsnijding van de pijngeleidende banen in het ruggenmerg), in 1912 geïntroduceerd door W.G. Spiller en E. Martin (Rosenberg, 2001), en de rizotomie (doorsnijding van de achterste ruggenmergswortels; Hill, 1979). Ten slotte kan vermeld worden dat in 1887 George Crile, die in de volgende paragraaf terugkomt, de eerste was die grote operaties verrichtte onder verdoving van intraneurale injecties met cocaïne. Hoofd-h alst umor en

Aanvankelijk was men zeer terughoudend met de chirurgie van het hoofd-halsgebied. Dat kwam vooral door het mutilerende karakter van dergelijke ingrepen en de dreiging van oncontroleerbare bloedingen. Pietro de Marchetti (1589-1673),

99

hoofdstuk 4

hoogleraar in de chirurgie in Padua en auteur van het Observationum Medico-Chirurgicarum Sylloge, was een van de eersten die een tongtumor verwijderde. Hij deed dit in 1664 met behulp van cauterisatie. Omstreeks 1800 werd het cauteriseren vervangen door het gebruik van het scalpel. Het onderbinden van de voedende arterie van de tumor werd in 1759 geïntroduceerd door Antoine Louis (1723-1792), maar de nog steeds dreigende verbloeding stimuleerde onderzoek naar andere methoden. In 1805 beschreef Home het langzaam dichtsnoeren van de tumor door een krans van hechtingen. In de eerste helft van de negentiende eeuw werd door de Schotse chirurg John Bell (1753-1820) een instrument geïntroduceerd (chain-ecraseur) waarmee de tumor als het ware in een langzaam af klemmende strop werd gevat en zo kon worden verwijderd. De Engelsman Sir Henry Trentham Butlin (1845-1912) wordt beschouwd als de eerste hoofd-halschirurg. In 1880 werd hij benoemd aan het St. Bartholomew’s Hospital in Londen. Als de jongste chirurg kreeg hij de minst populaire klinische taak, namelijk de behandeling van hoofd-halstumoren. Toen deze plaats vrijkwam zei de oudste chirurg van het team, die de voorzitter was van de benoemingscommissie: ‘Wel, Butlin is de jongste van ons, hij zal het moeten doen.’ Aldus, zei Butlin, werd hem een taak opgedragen waarvan hij helemaal geen verstand had. Hij deed het echter zo goed dat hij later in de ridderstand werd verheven. Hij is bekend geworden vanwege zijn bijdragen aan de behandeling van mondkanker en in het bijzonder van kanker aan de tong. Al in 1898 stelde hij voor ook de regionale lymfeklieren te verwijderen. Voor hij met zijn werk begon, was het genezingspercentage van tongcarcinomen 5 procent, later in zijn carrière 41,5 procent (McGurk & Goodger, 2000). Radicale chirurgie van hoofd-halstumoren kwam tot ontwikkeling door een aantal innovatieve chirurgen, zoals de al in de paragraaf over anesthesie genoemde John Collins Warren in Boston. Ook William Williams Keen (1837-1932) en medewerkers hebben daar in 1893 aan bijgedragen door de resectie van een sarcoom van het palatum bij president Grover Cleveland van de Verenigde Staten. Het land verkeerde op dat moment in de greep van een depressie en in een financiële paniek die de geloofwaardigheid van de kredietwaardigheid van de schatkist dreigde aan te tasten. Als bekend zou worden dat de president ernstig ziek was, zou het publieke vertrouwen in het muntstelsel mogelijk verloren gaan en zou een economische catastrofe volgen. Daarom werd deze operatie in het diepste geheim uitgevoerd op het presidentiële jacht. De anderhalf uur durende operatie was een beproeving voor de president, die later aan zijn vriend vertelde: ‘Mijn God, zij doodden mij bijna!’ Maar hij herstelde goed en omdat de snede aan de binnenkant van de mond was gelegd, liet de ingreep geen zichtbare littekens achter. De operatie was een succes, evenals de campagne om de operatie geheim te houden. Pas negen jaar na zijn dood in 1917 en 24 jaar na de operatie, beschreef een van zijn dokters de gehele geschiedenis (Patterson, 1987). De tumor is bewaard en is te zien in het Müller Museum in Philadelphia. Toen de details van de operatie bekend

100

het volwassen worden van de chirurgie bij de beh andeling van k anker

werden, achtte men de mogelijkheid van radicale extirpatie van een kanker van het gelaat en de mondholte meer acceptabel dan tevoren. Ondanks zijn betrokkenheid bij bovengenoemde operatie was Keen beter bekend als de eerste Amerikaanse hersenchirurg. Hij was een voortreffelijk arts, met een grote verscheidenheid aan activiteiten en was onder andere de medisch adviseur van zes Amerikaanse presidenten. Hij diagnosticeerde de verlamming van Franklin D. Roosevelt als polio, ofschoon tegenwoordig meer gedacht wordt dat de afwijking waarschijnlijk het gevolg was van het Guillain Barré-syndroom. Het was in elk geval ook een aandoening van een president die zorgvuldig verborgen werd gehouden voor het publiek. Het was de Amerikaan George Crile (1864-1943) die in 1906 de klassieke radicale halsklierdissectie beschreef, gebaseerd op zijn ervaring met 132 operaties. Het probleem bij tumoren aan de larynx (strottenhoofd) was dat deze zo moeilijk zichtbaar zijn te maken en dat het onderzoek bemoeilijkt wordt door krachtige tegenwerkende ref lexen. Er bestaat onenigheid over de persoon die de indirecte laryngoscoop uitvond. Sommigen denken dat het de wereldberoemde Duitse natuurkundige Hermann von Helmholz (1821-1894) was, wiens eerste belangrijke uitvinding (in 1851) de ophthalmoscoop was, wat een ommekeer teweeg bracht in het onderzoek van het oog. Anderen denken dat het de Spanjaard Manuel García (1805-1906) was, even beroemd op zijn terrein als professor in de muziek in Parijs en Londen en die onder zijn leerlingen Jenny Lind had, de ‘Zweedse nachtegaal’. Er wordt gezegd dat hij dit instrument had ontwikkeld om de zangtechniek van zijn leerlingen te kunnen analyseren. Vooruitgang werd geboekt door een techniek die werd beschreven door Johann Nepomuk Czermak, bestaande uit een artificiële lichtbron en een concave spiegel die tussen de tanden wordt vastgehouden. Een verbetering van deze methode werd in 1864 voorgesteld door Thomas J. Walker, chirurg aan het Peterborough Ziekenhuis in Engeland door de spiegel met een kogelgewricht aan een hoofdband te bevestigen, waardoor een hand vrijkwam voor manipulatie. De grote voorvechter hiervan was Sir Morrell Mackenzie (1837-1892), een Engelse laryngoloog van Schotse af komst en bekend als de vader van de laryngologie. Hij leerde de techniek van de indirecte laryngologie in Wenen en introduceerde deze methode in Londen. Hij stichtte ook het Keelziekenhuis in Soho, waarover Sir James Paget spottend opmerkte: ‘Iemand zou een ziekenhuis moeten oprichten voor ziekten aan de grote teen’ (McGurk & Goodger, 2000). Het gebruik van de indirecte laryngoscopie nam af na de introductie van de f lexibele glasfiberlaryngoscoop in de zeventiger jaren van de vorige eeuw en zijn vervolmaking in de tachtiger jaren, zoals beschreven in het boek Endoscopic evaluation and treatment of swallowing disorders door Susan E. Langmore. De Amerikaan Jacob Da Silva Solis-Cohen (1838-1927) was de hoofd-halschirurg die in 1866 de eerste partiële laryngectomie verrichtte, terwijl de eerste laryngectomie in verband met kanker in 1873 werd uitgevoerd door Billroth aan de vooravond van Nieuwjaar (Shah, 1998). De behandeling was effectief, maar de spraak

101

hoofdstuk 4

ging verloren omdat de stembanden dan ook verwijderd worden. De patiënten konden alleen leren spreken via de slokdarm door een beetje lucht in te slikken en dan weer op te boeren om klanken te kunnen uitstoten. Sir Morell Mackenzie behandelde ook de Duitse keizer Friedrich III. Professor Wentges schreef daar een prachtig verslag over dat hij noemde: ‘Een keizer zonder stem.’ In januari 1887