Cancer du testicule

Cancer du testicule

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Alain Houlgatte

Cancer du testicule

Alain Houlgatte Service d’Urologie Hôpital d’Instruction des Armées du Val-de-Grâce 74, boulevard de Port-Royal 75230 Paris Cedex 05

ISBN-10 : 2-287-21243-4 Springer Paris Berlin Heidelberg New York ISBN-13 : 978-2-287-21243-7 Springer Paris Berlin Heidelberg New York © Springer-Verlag France, Paris, 2006 Imprimé en France Springer-Verlag France est membre du groupe Springer Science + Business Media Cet ouvrage est soumis au copyright. Tous droits réservés, notamment la reproduction et la représentation la traduction, la réimpression, l’exposé, la reproduction des illustrations et des tableaux, la transmission par voie d’enregistrement sonore ou visuel, la reproduction par microfilm ou tout autre moyen ainsi que la conservation des banques de données. La loi française sur le copyright du 9 septembre 1965 dans la version en vigueur n’autorise une reproduction intégrale ou partielle que dans certains cas, et en principe moyennant le paiement de droits. Toute représentation, reproduction, contrefaçon ou conservation dans une banque de données par quelque procédé que ce soit est sanctionnée par la loi pénale sur le copyright. L’utilisation dans cet ouvrage de désignations, dénominations commerciales, marques de fabrique, etc. même sans spécification ne signifie pas que ces termes soient libres de la législation sur les marques de fabrique et la protection des marques et qu’ils puissent être utilisés par chacun. La maison d’édition décline toute responsabilité quant à l’exactitude des indications de dosage et des modes d’emploi. Dans chaque cas, il incombe à l’usager de vérifier les informations données par comparaison à la littérature existante.

SPIN : 1099 31 70

Maquette de couverture : Nadia Ouddane

Liste des auteurs

Avancès Christophe Clinique Kennedy 30900 Nîmes Bellet Dominique Service de biologie du Pr Bellet Institut Gustave-Roussy 39, rue Camille Desmoulins 94805 Villejuif Cedex Benoît Gérard Service d’urologie du Pr Benoît Hôpital Kremlin Bicêtre 78, rue du Général Leclerc 94275 Le Kremlin Bicêtre Cedex Boillot Bertrand Service d’urologie du Pr Rambeaud CHU de Grenoble BP 217 38043 Grenoble Cedex 09 Camparo Philippe Service d’anatomopathologie Hôpital du Val-de-Grâce 74, boulevard de Port-Royal 75230 Paris Cedex 05

Culine Stéphane Service d’oncologie médicale du Pr Culine Centre Val d’Aurelle 34298 Montpellier Cedex 5 Cussenot Olivier Service d’urologie du Pr Thibault Hôpital Tenon 4, rue de la Chine 75970 Paris Cedex 20 Droupy Stéphane Service d’urologie du Pr Benoît Hôpital Kremlin Bicêtre 78, rue du Général Leclerc 94275 Le Kremlin Bicêtre Cedex Droz Jean-Pierre Service d’oncologie médicale du Pr Droz Centre Léon-Bérard 28, rue Laennec 69373 Lyon Cedex 08 Eydant Yves Clinique Mutualiste 3, rue Le Verrier BP 209 42013 Saint-Étienne Cedex 2

Caty Armelle Service d’oncologie uro-digestive du Pr Adenis CRLCC Oscar Lambret BP 307 59020 Lille Cedex

Ferlicot Sophie Service d’urologie du Pr Benoît Hôpital Kremlin Bicêtre 78, rue du Général Leclerc 94275 Le Kremlin Bicêtre Cedex

Chauveinc Laurent Service de curiethérapie-radiothérapie Clinique Hartmann 26, boulevard Victor-Hugo 92200 Neuilly-sur-Seine

Fléchon Aude Service d’oncologie médicale du Pr Droz Centre Léon-Bérard 28, rue Laennec 69373 Lyon Cedex 08

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Houlgatte Alain Service d’urologie du Pr Houlgatte Hôpital d’Instruction des Armées du Val-de-Grâce 74, boulevard de Port-Royal 75230 Paris Cedex 05 Huyghe Éric Service d’urologie du Pr Plante 330, avenue de Grande Bretagne 31059 Toulouse Cedex 9

2, boulevard du Maréchal de Lattre de Tassigny BP 77908 21079 Dijon Cedex Moalic Ronan Service d’urologie du Pr Rambeaud CHU de Grenoble BP 217 38043 Grenoble Cedex 09

Izard Vincent Service d’urologie du Pr Benoît Hôpital Kremlin Bicêtre 78, rue du Général Leclerc 94275 Le Kremlin Bicêtre Cedex

Mottet Nicolas Clinique Mutualiste 3, rue Le Verrier BP 209 42013 Saint-Étienne Cedex 2

Lartigau Éric Service de radiothérapie du Pr Lartigau CRLCC Oscar Lambret BP 307 59020 Lille Cedex

Pasquier David Service de radiothérapie du Pr Lartigau CRLCC Oscar Lambret BP 307 59020 Lille Cedex

Lechevallier Éric Service d’urologie du Pr Coulange Hôpital Salvator 249, boulevard Sainte-Marguerite 13274 Marseille Cedex 9

Rocher Laurence Service d’urologie du Pr Benoît Hôpital Kremlin Bicêtre 78, rue du Général Leclerc 94275 Le Kremlin Bicêtre Cedex

Le Moulec Sylvestre Service d’oncologie-radiothérapie Hôpital d’Instruction des Armées Val-de-Grâce 74, boulevard de Port-Royal 75230 Paris Cedex 05

Thonneau Patrick Fernand Service d’urologie du Pr Plante 330, avenue de Grande Bretagne 31059 Toulouse Cedex 9

Martin Brigitte Institut de radiologie de Paris 31, avenue Hoche 75008 Paris Michel Frédéric Service d’urologie du Pr Michel Hôpital du Bocage

Troalen Frédéric Institut Gustave Roussy 39, rue Camille Desmoulins 94809 Villejuif Cedex Villers Arnaud Service d’urologie du Pr Biserte 1, place de Verdun 59037 Lille Cedex

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Préface

S’il existe de nombreux ouvrages en langue anglaise sur le cancer du testicule, il n’en est pas de même pour la langue française. En l’absence d’ouvrage spécifique sur ce sujet depuis le Rapport du Congrès Français d’Urologie de 1970, il nous a paru nécessaire de faire le point en 2005 sur ce cancer de l’adulte jeune. L’étroite collaboration entre urologues et cancérologues a permis une évolution considérable dans la prise en charge de ces patients. Les progrès thérapeutiques réalisés sur les vingt dernières années font de ce cancer un modèle en cancérologie qui devrait pouvoir être applicable à d’autres tumeurs. Bien que relativement peu fréquente face à l’ensemble des pathologies tumorales, il s’agit de la première tumeur de l’adulte jeune de 20 à 35 ans. Son incidence est en augmentation régulière en particulier dans les pays développés, celle-ci ayant quadruplé sur les cinquante dernières années. S’il est encore difficile d’expliquer totalement cet accroissement, certains facteurs favorisants ont été isolés et en premier lieu la cryptorchidie. Elle favoriserait la survenue de tumeurs germinales non seulement sur le testicule concerné mais également sur la glande controlatérale ; l’abaissement chirurgical ne semblant pas diminuer ce risque. D’autres facteurs intrinsèques, regroupés au sein d’un syndrome dit de dysgénésie gonadique, de même que certains facteurs extrinsèques environnementaux sont actuellement mieux connus. Si le diagnostic est le plus souvent porté par l’urologue sur la découverte, parfois fortuite, d’une masse testiculaire indolore, une information s’avère nécessaire pour permettre un diagnostic plus précoce par l’autopalpation. La réalisation dans le cadre de bilan d’infertilité d’échographies scrotales de même que l’utilisation large de cette imagerie dans la pathologie scrotale sont à l’origine de découvertes fortuites de lésions tumorales souvent de petites tailles pour lesquelles la notion de malignité ne s’avère pas toujours évidente. L’impossibilité d’exclure certains lésions bénignes conduit actuellement à proposer dans certains cas une chirurgie conservatrice, tout particulièrement en présence d’un testicule unique. Elle répond à des règles bien précises, notamment sur la recherche de néoplasie germinale intratubulaire associée. À la conservation de sperme proposée systématiquement avant la première étape thérapeutique que représente l’orchidectomie sont venus s’associer, en présence d’une hypofertilité sévère, les progrès de la procréation

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médicalement assistée dans le but de permettre à ces patients une paternité ultérieure eu égard à l’excellent pronostic actuel de ces tumeurs. L’imagerie permettant le bilan d’extension de ces tumeurs a également considérablement évolué au profit d’une imagerie moderne plus performante. La lymphographie a laissé sa place à la tomodensitométrie et plus récemment à l’imagerie par résonance magnétique nucléaire ainsi qu’à l’angio-IRM. La place de la lympho-IRM et de la tomographie à émission de positons reste encore à définir. L’analyse anatomopathologique est désormais plus précise dans la caractérisation des différentes composantes tumorales aboutissant à des classifications plus adaptées tenant compte notamment de facteurs d’histopronostic actuellement bien définis. L’apport de l’immuno-marquage s’avère utile dans la caractérisation de certaines tumeurs. Une meilleure connaissance de la néoplasie germinale intratubulaire aboutit à sa recherche systématique dans certaines circonstances au sein du testicule controlatéral. La place de l’examen extemporané est mieux définie aux différentes étapes de la prise en charge. Les facteurs pronostiques, qu’ils soient histologiques, d’imagerie ou qu’il s’agisse des marqueurs tumoraux, ont actuellement un rôle fondamental dans la prise en charge thérapeutique, quel que soit le stade évolutif de ces tumeurs. Ils permettent notamment d’adopter une simple attitude de surveillance pour les tumeurs germinales non séminomateuses de stade I à faible risque de rechute, mais également d’adapter la chimiothérapie aux différentes catégories pronostics pour les stades métastatiques. On peut ainsi constater une diminution de la toxicité des traitements actuellement proposés, parallèlement à une amélioration de leur efficacité. La morbidité à long terme peut être améliorée en raison d’un taux de guérison élevé s’agissant même de stades métastatiques. En présence d’une tumeur germinale, les différents intervenants d’un réseau de concertation pluridisciplinaire occupent harmonieusement leur place. L’urologue assure le plus souvent la prise en charge initiale demeurant un acteur actif après orchidectomie dans la décision thérapeutique voire ultérieurement lorsqu’une chirurgie de masse résiduelle s’avère nécessaire après chimiothérapie. L’oncologue médical et le radiothérapeute, en fonction du type histologique, viennent parfaitement s’intégrer dans les protocoles thérapeutiques proposés à ces patients. Certaines attitudes thérapeutiques ont évolué depuis quelques années quelle que soit la forme histologique. Le séminome, tumeur classiquement considérée comme radiosensible, a également intégré la chimiothérapie dans son arsenal thérapeutique. Si la radiothérapie reste la règle pour le stade I, surveillance et chimiothérapie sont également évaluées par certaines équipes. La chimiothérapie est

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devenue la règle pour les séminomes avancés, elle est proposée par certains pour les stades N1 et N2 de la classification TNM 2002. La place de la chirurgie des masses résiduelles après chimiothérapie est actuellement plus restreinte, la tomodensitométrie par émission de positons semblant trouver sa place dans la détermination des indications. Les tumeurs germinales non séminomateuses font appel pour le stade I à différentes options thérapeutiques en fonction du risque de rechute après orchidectomie. L’urologue occupe une place de choix dans la décision entre une attitude de surveillance et la réalisation d’un curage de stadification ou d’une chimiothérapie. Ces curages ont bénéficié d’avancées techniques, notamment celles de la cœliochirurgie en cours de validation, pouvant permettre parallèlement aux techniques de préservation nerveuse d’en diminuer la morbidité. Au stade métastatique, la chimiothérapie articulée autour de différents protocoles aux indications bien codifiées, pour lesquels le cisplatin reste la drogue fondamentale, a considérablement modifié le pronostic de ces tumeurs. Le bilan de réévaluation conduit à poser les indications de chirurgie des masses résiduelles au niveau des différents sites métastatiques. L’urologue occupe une place de choix dans cette chirurgie au niveau du rétropéritoine. Elle peut s’avérer parfois complexe, obéissant à des règles strictes justifiant la prise en charge par des équipes spécialisées, entraînées à ce type de chirurgie. L’évolution spectaculaire du pronostic de ces tumeurs conduit actuellement à prendre en compte les séquelles induites par ces thérapeutiques comme les troubles de la fertilité ou de l’éjaculation, mais également celles induites par la chimio- ou la radiothérapie. Une diminution de la toxicité des thérapeutiques mises en œuvre est actuellement recherchée tout en conservant toute leur efficacité. La plupart de ces sujets jeunes rejoignant l’espérance de vie de la population générale après traitement, une attention particulière au risque de seconds cancers s’avère nécessaire. L’impact psychologique de ces tumeurs, tant pendant la phase initiale de traitement qu’ultérieurement chez des patients guéris, doit également être pris en compte. Si l’on peut, à l’heure actuelle, avoir l’impression que la place de l’urologue se résume à la simple prise en charge initiale de ces patients, il s’intègre en réalité dans un réseau pluridisciplinaire en tant qu’acteur indispensable. C’est ainsi une équipe spécialisée comprenant l’urologue, l’oncologue médical et le radiothérapeute qui prendra en charge ce patient. Cette véritable symbiose autour de ces tumeurs germinales devrait pouvoir servir d’exemple pour d’autres cancers. Docteur Nicolas Mottet Responsable du Sous-Comité Organes Génitaux Externes Comité de Cancérologie de l’Association Française d’Urologie

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Sommaire

Préface........................................................................................... Nicolas Mottet

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Incidence du cancer du testicule en Europe................................ Éric Huyghe, Patrick Fernand Thonneau

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Le cancer du testicule de l’enfant prépubère............................... Bertrand Boillot, Ronan Moalic

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Génétique des tumeurs germinales du testicule.......................... Olivier Cussenot

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Imagerie et bilan d’extension du cancer du testicule.................. Yves Eydan

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Cancer du testicule : quel rôle pour l’échographie ? ................... Brigitte Martin

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Marqueurs tumoraux et tumeurs germinales du testicule .......... Dominique Bellet, Frédéric Troalen

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Anatomie pathologique des tumeurs germinales du testicule adulte ............................................................................................ Philippe Camparo

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La néoplasie germinale intratubulaire......................................... Christophe Avancès

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Facteurs pronostiques des tumeurs germinales ........................... Sylvestre Le Moulec, Alain Houlgatte

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Chimiothérapie des tumeurs germinales de stade I : pour qui ? Comment ? .................................................................................... Stéphane Culine

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Les curages ganglionnaires des tumeurs germinales de stade I : pour qui ? Comment ?................................................................... Éric Lechevallier

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Cancer du testicule

La surveillance après orchidectomie : pour qui ? Comment ?..... Alain Houlgatte

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Traitement des formes de mauvais pronostic .............................. Aude Fléchon, Jean-Pierre Droz

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Place de la radiothérapie dans le cancer du testicule.................. Laurent Chauveinc

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Ttraitement des séminomes avancés............................................ David Pasquier, Éric Lartigau, Armelle Caty, Arnaud Villers

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La chirurgie des masses résiduelles.............................................. Nicolas Mottet

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Chirurgie partielle des tumeurs du testicule : pour qui ? Comment ? .................................................................................... Stéphane Droupy, Vincent Izard, Sophie Ferlicot, Laurence Rocher, Gérard Benoît

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Complications sexuelles du traitement des cancers du testicule Frédéric Michel

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Fertilité et cancer du testicule...................................................... Éric Huyghe, Patrick Fernand Thonneau

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Incidence du cancer du testicule en Europe É. HUYGHE et P.-F. THONNEAU

Résumé Le cancer du testicule est la tumeur la plus fréquente de l’homme jeune. L’incidence du cancer du testicule est en augmentation depuis l’après-guerre dans la quasi-totalité des pays européens. En Europe, il existe un gradient Ouest-Est dans la région de la mer baltique, et un gradient Nord-Sud en Europe occidentale. Le taux d’incidence a doublé dans plusieurs pays, dont la France depuis 1970. L’augmentation de l’incidence affecte particulièrement la classe d’âge des adolescents et des hommes jeunes. Les raisons d’une telle augmentation restent incertaines, bien que de forts soupçons pèsent sur des facteurs environnementaux (perturbateurs endocriniens), qui pourraient également retentir sur la fertilité masculine et expliquer l’augmentation des anomalies de l’appareil génital mâle.

Introduction Le cancer du testicule est le premier cancer de l’homme jeune, de 20 à 34 ans, et représente environ 1 % de l’ensemble des tumeurs chez l’homme. Les tumeurs germinales représentent 95 % des cas de cancer du testicule, les formes les plus fréquentes étant les séminomes (environ la moitié des cas), les tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS) mixtes et les carcinomes embryonnaires purs (1). Le cancer du testicule touche préférentiellement l’homme jeune (âge moyen = 30-34 ans). Les séminomes surviennent en moyenne dix ans plus tard que les TGNS (30-45 ans contre 20-40 ans, respectivement) (2). Il existe également un pic de survenue de faible amplitude chez l’enfant avant 5 ans et chez l’homme âgé de plus de 60 ans (3). Dans cet article, nous analyserons d’abord les taux d’incidence du cancer du testicule dans les différents pays européens, puis les tendances évolutives, avant de présenter les principales hypothèses avancées pour expliquer l’augmentation de l’incidence du cancer du testicule.

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Cancer du testicule

Méthodologie Recherche bibliographique L’information concernant l’incidence du cancer du testicule en Europe a été recherchée à l’aide du moteur de recherche PUBMED. Une recherche bibliographique a été réalisée en utilisant les mots clés suivants : « testis/testicular », « cancer/neoplasm » et « incidence/epidemiology » en nous limitant aux articles de langue anglaise et française. À partir de 426 articles, 33 ont finalement été sélectionnés pour leur qualité méthodologique et l’importance des résultats énoncés. Cette recherche a permis d’obtenir une information détaillée pour les pays d’Europe du Nord, mais s’est avérée insuffisante pour l’étude dans les pays d’Europe du Sud et de l’Est. Nous avons donc complété l’information en utilisant les données des registres du cancer.

Données des registres du cancer L’enregistrement en continu des nouveaux cas de cancer a commencé en Europe en 1929 avec la création du premier registre du cancer à Hambourg. En 1942, le premier registre national a été créé au Danemark. Aujourd’hui, tous les pays de la Communauté européenne disposent de registres régionaux ou nationaux à l’exception de la Grèce et du Luxembourg. L’International Agency for Research on Cancer (IARC) fournit les taux d’incidence des principaux cancers dans l’ouvrage Cancer Incidence in Five Continents qui est publié tous les cinq ans depuis 1966 (4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11). Depuis le Volume III (1976) (6), l’International Association of Cancer Registries participe à son élaboration. Cet ouvrage a pour but de compiler les données des registres sur l’incidence des cancers dans différentes régions géographiques et différentes populations (ou groupe ethnique), en les rendant comparables. Le dernier volume (Volume VIII) (11) inclut des données de 169 populations dans 76 pays. Les données des registres y sont non seulement compilées, mais également analysées (validité, cohérence). Pour analyser l’évolution de l’incidence, nous avons comparé les taux d’incidence donnés dans le Volume VIII (11), à ceux donnés antérieurement. Nous avons ainsi pu étudier une période de 40 ans pour 11 registres européens informatifs dès 1960 (Volume I) (5). C’est le cas du Danemark, de la Norvège, de la Suède, de la Finlande, de l’Islande, de Hambourg en Allemagne, des trois Provinces aux Pays-Bas, de plusieurs registres du Royaume Uni, et de la Slovénie. Pour la France, l’Italie, la Suisse, l’Espagne et la Hongrie, nous disposons de données depuis les années 70. Enfin, pour plusieurs pays d’Europe de l’Est (république Tchèque, Biélorussie, Russie, Pologne, Slovaquie) ainsi que le Portugal et l’Irlande, l’évolution de l’incidence du cancer du testicule peut être jugée sur une période de 20 ans. Au total, 31 registres régionaux ou nationaux ont ainsi été analysés.

Incidence du cancer du testicule en Europe

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Standardisation du taux d’incidence L’incidence mesure le nombre de nouveaux cas observés pendant une période de temps spécifiée et pour une population déterminée. Elle se distingue de la prévalence qui compte tous les cas à un moment donné. Elle est habituellement exprimée pour une année en valeur relative rapportée à 100 000 habitants. L’incidence d’un cancer varie en fonction de l’âge, ce qui rend le taux d’incidence brut inutilisable pour comparer deux populations ou l’évolution de l’incidence dans une population au cours du temps. Sa valeur peut être ajustée selon la structure d’âge d’une population pour permettre des comparaisons internationales. Sans cet ajustement, la comparaison serait difficile entre pays où les pyramides des âges diffèrent, en raison de l’influence de l’âge sur l’apparition des cancers. Cet ajustement est appelé standardisation par l’âge. Le taux standardisé par l’âge est le taux d’incidence théorique qui serait observé si la population avait une distribution d’âge standard. Le taux standardisé est obtenu après avoir calculé les taux d’incidence spécifiques pour chaque tranche d’âge et appliqué ceux-ci à la population de référence. Plusieurs populations peuvent être prises comme population de référence externe : population du monde, d’Afrique, d’Europe, ou d’Amérique du Nord par exemple, ce qui rend parfois extrêmement difficile la comparaison des résultats. Dans la présente revue, tous les taux d’incidence présentés sont standardisés sur la population mondiale.

Résultats Europe du Nord L’Europe du Nord constitue un modèle en matière de recensement des cancers avec des registres nationaux à la fois anciens et exhaustifs. Nous disposons également de plusieurs études à large échelle permettant d’apprécier l’évolution de l’incidence du cancer du testicule. Une étude menée dans neuf pays du Nord de l’Europe (Allemagne, Danemark, Suède, Norvège, Estonie, Lituanie, Lettonie, Pologne et Finlande) a inclus sur 30 ans 34 309 hommes atteints de cancer du testicule. Cette étude a montré une forte augmentation de l’incidence du cancer du testicule dans l’ensemble des pays étudiés. Ainsi, depuis le début des années 1960, l’augmentation annuelle de l’incidence du cancer du testicule a été partout supérieure à 3 % et même à 5 % en Pologne et en Allemagne. Il existe toutefois de fortes différences entre les pays, comme par exemple entre le Danemark (7,8/100 000) et la Lituanie (0,9/100 000) (12). Dans six de ces pays (Allemagne, Danemark, Suède, Norvège, Pologne et Finlande), Bergstrom a montré en utilisant un modèle de régression de poisson, que l’augmentation de l’incidence du cancer du testicule répondait à un effet de cohorte de naissance. On parle d’effet de cohorte de naissance

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Cancer du testicule

quand l’année de naissance du patient est un facteur déterminant de l’évolution du taux d’incidence. L’étude de l’incidence du cancer du testicule dans les différentes cohortes de naissance a permis de dégager plusieurs phases au cours du XXe siècle : pour les hommes nés après 1920, on a assisté à une augmentation régulière du taux d’incidence, excepté en Scandinavie où on assiste à une diminution pendant la Seconde guerre mondiale (dès 1935 pour la Suède) (13). Ainsi, la cohorte des garçons nés en 1943 au Danemark avait une diminution du risque relatif de 30 % (14). À partir de 1945, l’augmentation est observée dans tous les pays. Comparé au taux d’incidence des hommes nés en 1905 (risque = 1), le risque relatif de développer un cancer du testicule des hommes nés en 1965 était estimé à 3,9 (2,7-5,6) en Suède et à 11,4 (8,3-15,5) en Allemagne de l’Est (13). En Norvège, l’analyse de 3 927 cas de cancer du testicule survenus entre 1955 et 1992 a montré une augmentation de l’incidence de ce cancer de 2,7 à 8,5/100 000 (15). Récemment, au Danemark, Moller a observé une tendance à une diminution du risque de cancer du testicule pour les cohortes d’hommes nés après 1963 (14). L’Islande est un pays peu industrialisé caractérisé par une population très homogène, de type nordique, vivant en milieu urbain. Ce pays dispose d’un registre national fonctionnel depuis 1955. L’analyse des données révèle une augmentation du taux d’incidence de 1,9 à 5,8 entre 1955 et 1997 (5, 11).

Europe de l’Ouest En Angleterre et au Pays de Galles, il semble que la mortalité par cancer du testicule qui était stable avant la Première Guerre mondiale ait augmenté à partir de 1920. Les données des registres révèlent une augmentation de l’incidence de 2,9 à 5,2/100 000 entre 1971 et 1994, soit une augmentation du taux d’incidence de 79 %. La classe d’âge où l’augmentation était la plus forte était la classe d’âge 30-44 ans. L’âge moyen au moment du diagnostic était stable à 36 ans et les auteurs ne dégageaient pas de différence selon le type histologique de la tumeur (16). En Angleterre, d’après les données du National Cancer Registry et du National Registry of Childhood Tumours, l’augmentation de l’incidence du cancer du testicule a été de 3,4 % par an entre 1962 et 1995 (17). En Écosse, les données des registres de l’ouest du pays où vivent 2 millions d’habitants ont révélé un doublement du taux d’incidence des TGNS entre 1975 et 1989. L’augmentation était plus importante dans les zones socialement défavorisées (18). Swerdlow a observé qu’en Écosse, l’incidence du cancer du testicule avait doublé depuis 1960. À noter qu’il n’objectivait aucune diminution du risque de développer un cancer du testicule dans la cohorte des hommes nés pendant la Seconde Guerre mondiale, contrairement à ce qui avait été observé en Scandinavie (19).

Incidence du cancer du testicule en Europe

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En Irlande, un registre national existe depuis 1980. Concernant le cancer du testicule, le taux d’incidence est passé de 3,0 en 1980 à 4,4 en 1997 (6, 11). Aux Pays-Bas, des différences inter-régionales ont été mises en évidence. Les travaux de Sonnenveld et Spermon avaient montré des taux d’incidence plus élevés dans la région de Groningen (Nord des Pays-Bas) (20) que dans la région de Nijmegen (Est des Pays-Bas). Une analyse de l’incidence du cancer du testicule dans les douze provinces qui composent les Pays-Bas confirme que les taux d’incidence des deux provinces du nord (5,8/100 000) sont plus élevés que dans le reste du pays (21). Sonnenveld a privilégié l’hypothèse génétique arguant du caractère ethniquement homogène de la population des deux provinces du nord (20), cependant on ne peut écarter l’existence de facteurs de risque environnementaux ou occupationnels dans cette région. Les deux registres belges de Limbourg et des Flandres trouvent un taux d’incidence à 3/100 000. En Suisse, le Registre des Tumeurs du Canton de Vaud (602 000 habitants au recensement de 1990) a recensé 731 cas de cancer du testicule entre 1974 et 1999. L’étude de l’évolution de l’incidence a montré que le taux qui était stable dans les années 1970-1980 à 8,5/100 000 (22) s’est établi à 10/100 000 dans les années 1990 (23). Cette augmentation était significative chez les 15-44 ans avec une ascension du taux d’incidence de 16 à 19/100 000 entre les années 1970 et 1990. L’hypothèse émise, notamment au vu des données antérieures du Canton de Vaud pour la période 1974-1990, selon laquelle la tendance de l’incidence du cancer du testicule connaîtrait une asymptote à partir d’un seuil de 8-10/100 000 est donc remise en question. Les données de ce registre ont montré un taux d’incidence plus élevé en zone urbaine que rurale, sur l’ensemble de la population (10,7 contre 6,8/ 100 000) comme dans la classe d’âge 15-54 ans (18,1 contre 12,9/100 000). Il s’agit d’une augmentation isolée des séminomes dont le taux a augmenté de 4 à 5,7/100 000 sur l’ensemble de la population, et de 7 à 11/100 000 dans la classe d’age 15-44 (23). Les autres registres suisses retrouvent tous des taux d’incidence parmi les plus élevés d’Europe, les taux les plus bas étant observés à Genève et à Neufchâtel (6,5/100 000) et les plus élevés à Appenzell et Zurich (9,41 et 10,1/100 000 respectivement). L’Autriche se situe également dans la zone de haut risque de cancer du testicule (Tyrol : 7,5/100 000 en 1997). En France, le premier registre a été créé en 1975 dans le département du Bas-Rhin, suivi des registres du Doubs (1976), du Calvados et de l’Isère (1978). Le Bas-Rhin est une région plus urbaine et industrialisée que le Doubs (à l’exception du pôle industriel de Sochaux-Montbéliard). Sur 20 ans (19751995), on observe une augmentation de l’incidence du cancer du testicule similaire dans le Bas-Rhin et le Doubs, de 3,5 à 7,9/100 000 (augmentation d’un facteur 2,3) et de 2,3 à 4,9/100 000 (facteur 2,1) respectivement. Dans le volume V de Cancer Incidence in Five Continents, l’IARC intégrait les données des registres de l’Isère et du Calvados (8). On observe dans ces deux

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Cancer du testicule

départements une augmentation de 2,5 à 4,3/100 000 (facteur 1,7) et de 2,3 à 3,5/100 000 (facteur 1,5) respectivement sur une période de 15 ans (19801995). L’augmentation de l’incidence des cancers du testicule touche à la fois les séminomes et les TGNS (24). Nous disposons également d’arguments indirects de l’augmentation de l’incidence du cancer du testicule en France grâce à une étude des CECOS. Jouannet a recensé les cas de conservation de sperme pour cancer du testicule et pour maladie de Hodgkin dans 19 des 22 centres de la Fédération des CECOS entre 1984 et 1993. Il a mis en évidence une augmentation de plus de 50 % des demandes de conservation de sperme pour cancer du testicule, le nombre de demandes passant de 200 en 1984 à plus de 400 en 1993, alors que dans le même temps le nombre de demandes pour maladie de Hodgkin restait stable (25).

Europe centrale et de l’Est Trois publications récentes font état d’une augmentation de l’incidence du cancer du testicule en Europe centrale. En Pologne, Zatonski a montré que l’incidence du cancer du testicule avait augmenté de 0,6 à 2/100 000 entre 1963 et 1986 (26). Il confirme ainsi les données d’Adami concernant l’augmentation de l’incidence du cancer du testicule en Pologne (12). En Slovaquie, Plesko a observé une augmentation du taux d’incidence de 1,5 à 7/100 000 entre 1968 et 1990, d’après les données des registres slovaques du cancer (27). En République tchèque, Fiala a montré que dans la population des adultes âgés de 25 à 29 ans, l’incidence du cancer du testicule avait augmenté de 5,5 à 16/100 000 entre 1973 et 1989 (28). En Hongrie, nous disposons depuis 1952 des données de deux registres (Szabolcs dans l’est du pays, qui est un département agricole et maraîcher, et Vas dans l’ouest du pays, qui est un département d’agriculture intensive et d’industrie légère). Entre 1960 et 1985, le taux d’incidence est passé de 1,0 à 2,7 à Szabolcs, et de 1,2 à 6,1 à Vas (4,11). Ces données de la région de Vas sont confirmées en Slovénie, pays frontalier. La Slovénie dispose d’un des plus anciens registres nationaux d’Europe couvrant l’ensemble du pays. La comparaison des taux d’incidence de 1955 et de 1995 montre une augmentation de 1,3 à 5,8 (5,11). Il semble que le risque de cancer du testicule soit plus faible en Croatie et en Serbie (Vojvodina) (2,9 et 3,0/100 000 en 1995, respectivement). Les données du registre de la région de Cluj en Roumanie font état d’un taux d’incidence faible et stable sur la période 1975-1985 (1,3/100 000) (7, 9). Nous disposons de peu de données sur l’incidence du cancer du testicule en Russie. Le registre de Saint-Petersbourg a publié des taux d’incidence du cancer du testicule à la fois faibles et assez stables : 1,6 en 1985 et 1,8 en 1995 (9,11). Le registre des cancers de Biélorussie retrouve un taux très voisin (1,5/100 000). Il semble donc que la Russie et la Biélorussie se situent dans

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la même zone que les pays baltes et la Finlande (zone à faible incidence), alors que la Pologne, la République tchèque et la Slovaquie présentent des taux d’incidence plus élevés (entre 3 et 6/100 000) (11).

Europe du Sud En Italie, nous disposons de données depuis 1976 dans la région de Varèse (Lombardie), puis dans dix autres régions à partir de 1980. Le taux d’incidence du cancer du testicule semble plus élevé en Italie du Nord qu’en Italie du Sud et en Sicile : il est passé de 2,3 à 3,9 entre 1976 et 1995 dans la province de Varèse, de 2,9 à 3,9 dans la province de Parme, et de 2,6 à 4,0 à Turin entre 1985 et 1995, alors que le registre de Sicile (région de Raguse) recense une augmentation de 0,6 à 1,7 entre 1980 et 1995 (7, 8, 9, 11). En Espagne, les deux plus anciens registres de Saragosse (1968) et de Navarre (1973) permettent de suivre l’évolution de l’incidence du cancer du testicule entre 1975 et 1995. Sur 20 ans, le taux d’incidence est passé de 1,7 et 1,3/100 000 à 2,2 et 1,6/100 000 respectivement (6, 7, 11). Comme l’a remarqué Tabernero dans un article récent portant sur l’incidence des tumeurs bilatérales du testicule, il ne semble pas y avoir d’augmentation importante de l’incidence du cancer du testicule en Espagne, et les taux d’incidence donnés par l’IARC placent l’Espagne parmi les pays d’Europe ayant les taux les plus faibles (taux d’incidence de 0,5 à 1,9/100 000) (29). Par ailleurs, le taux d’incidence cumulé à 15 ans des tumeurs bilatérales en Espagne (1,2 %) est plus faible que les taux trouvés dans les pays nordiques (3,4 % aux Pays Bas, 3,9 % en Norvège, 5,2 % au Danemark). Il est en revanche très voisin du taux d’incidence cumulée observé en Italie (1,5 %), ce qui pourrait témoigner d’une maladie moins prévalente en Europe du Sud (29). Au Portugal (Vila Nova de Gaia), l’incidence du cancer du testicule est faible : 0,3 en 1983 et 0,8 en 1997 (9, 11). La figure 1 présente l’évolution de l’incidence du cancer du testicule dans les principaux pays européens. On remarque l’augmentation de l’incidence dans la presque totalité des pays européens, ainsi que les fortes disparités avec existence d’un gradient Ouest/Est dans la région de la mer baltique, et d’un gradient Nord/Sud en Europe occidentale.

Discussion Comme en Amérique du Nord et en Océanie, on constate en Europe une augmentation de l’incidence du cancer du testicule dans la quasi-totalité des pays. L’augmentation de l’incidence est observée dès les années 30 dans les pays disposant de registres anciens. Ainsi, au Danemark, une augmentation continue de l’incidence du cancer du testicule a été enregistrée depuis la

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NORVÈGE, Wanderas 10 8 6 4 2 0

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1955

1997

1956

1988

FINLANDE, Adami 1959

1988

SUÈDE, Bergstrom

ISLANDE, IARC

10 8 6 4 2 0

10 8 6 4 2 0

10 8 6 4 2 0

1971

1997

1997

10 8 6 4 2 0

IRLANDE, IARC 10 8 6 4 2 0

1988

1964

DANEMARK, Adami

ANGLETERRE, Power 1980

1944

10 8 6 4 2 0

1973

10 8 6 4 2 0

1993

ALLEMAGNE, Schuz

1988

POLOGNE, Zatonski

1970

1990

SLOVAQUIE, Plesko 1975

1999

FRANCE, Hedelin

10 8 6 4 2 0

1983

1997

PORTUGAL, IARC

10 8 6 4 2 0

10 8 6 4 2 0

1976

1995

ITALIE, IARC 1975

1995

ESPAGNE, IARC

Fig. 1 – Carte d’Europe figurant l’incidence du cancer du testicule et sa tendance évolutive dans les principaux pays européens.

Cancer du testicule

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Incidence du cancer du testicule en Europe

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création du registre du cancer en 1943. Cependant, cette augmentation est particulièrement nette pour les cohortes nées après-guerre. Dans plusieurs pays, une baisse de l’incidence du cancer du testicule durant la Seconde Guerre mondiale a été notée : au Danemark et en Norvège qui étaient des pays « occupés », les cohortes de garçons nés pendant le conflit ont un risque diminué (12) (15). En revanche au Royaume Uni, aucune diminution du risque n’est enregistrée (19). Ceci pourrait témoigner de la suppression d’un facteur de risque environnemental ou alimentaire pendant l’occupation (restrictions alimentaires, non-emploi de produits chimiques). Cependant, en Suède, pays qui était neutre pendant le conflit, on enregistre une diminution du risque comme dans les autres pays scandinaves (13). L’augmentation de l’incidence touche particulièrement les adultes jeunes. Moller a étudié l’incidence du cancer du testicule par classe d’âge sur une cohorte de 10 843 cancers du testicule diagnostiqués entre 1960 et 1985 dans trois pays scandinaves (Danemark, Suède et Norvège). Il a observé une augmentation de l’incidence du cancer du testicule dans les groupes d’âge 1554 ans, mais non dans les classes d’âge 0-14 ans et 55-84 ans. Les adolescents constituaient la classe d’âge où l’augmentation de l’incidence était la plus importante (6 % par an). L’hypothèse selon laquelle l’étiologie pourrait être différente chez l’enfant et chez l’adulte reste a étayer (30). Il convient de noter que les taux d’incidence du cancer du testicule varient largement d’un pays à l’autre. L’Europe illustre bien ce fait avec l’existence d’un gradient Nord/Sud (Royaume Uni : 5,1 ; Espagne : 2,2) et Ouest/Est : le Danemark et la Norvège ont des taux d’incidence du cancer du testicule trois fois supérieurs à ceux de l’Estonie et de la Finlande (12). Des gradients similaires existent également concernant plusieurs pathologies de la sphère génitale masculine. Ainsi, concernant la fertilité masculine, Jorgensen a montré qu’il existait également un gradient Ouest/Est dans la région de la mer Baltique concernant les paramètres spermatiques, la concentration de spermatozoïdes étant de 41 x 106/ml chez les hommes danois et norvégiens, et de 54 et 57 x 106/ml chez les Estoniens et les Finlandais (31). Concernant la cryptorchidie, Boisen a observé dans une population de 1 068 enfants danois et de 1 494 enfants finnois recrutés en anténatal, que la prévalence de la cryptorchidie à la naissance était de 9 % au Danemark et de 2,4 % en Finlande. Après ajustement par les différents facteurs de confusion, l’Odds Ratio Danemark/Finlande était à 4,4 (32). Parmi les différents facteurs qui ont été proposés comme facteurs de risque de la survenue du cancer du testicule, seule la cryptorchidie a été clairement identifiée. L’exposition à des sources thermiques (33), à des champs électromagnétiques (34), à certains produits chimiques (35), l’excès d’activité physique ou la sédentarité (36), les habitudes diététiques (37), le tabagisme chez la femme (38) ont été suspectés avec des niveaux de preuves divers. Cependant, l’hypothèse qui est actuellement privilégiée est celle des perturbateurs endocriniens. On nomme ainsi des substances exogènes (environ-

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Cancer du testicule

nementales, occupationnelles) qui causent des désordres sur un organisme intact, ou sur sa descendance en modifiant sa fonction endocrine. Certains pesticides ont été mis en cause (dérivés organochlorés, tels que le DDT). Ils ont une activité anti-androgénique ou estrogénique, et peuvent perturber la balance estrogène-androgène. L’embryon (premier trimestre de la grossesse) serait particulièrement vulnérable à la perturbation de l’environnement endocrinien par ces produits (39). Plusieurs faits plaident pour l’action précoce de facteurs environnementaux : il existe un effet de cohorte de naissance. La relation entre incidence et cohorte de naissance est plus forte qu’avec l’année de diagnostic ou l’âge du patient. Cette relation est un argument fort en faveur d’une exposition très précoce (grossesse, petite enfance). Le taux d’incidence des migrants reste le même que celui de leur pays d’origine comme l’atteste une étude menée sur une population de 93 172 Finnois ayant émigré en Suède entre 1969 et 1996. Le risque de cancer du testicule était inférieur chez les immigrants finnois, comparé à la population suédoise (RR = 0,34). Ni l’âge auquel le sujet avait émigré, ni la durée du séjour n’avaient d’influence sur le risque de cancer du testicule. Cette étude va donc dans le sens d’une exposition précoce, voire anténatale (40). Le risque de cancer du testicule est particulièrement fort chez les hommes ayant un frère atteint de cancer du testicule, et nés à moins de cinq années de différence : une étude réalisée chez 4 082 patients atteints de cancer du testicule a montré que le risque relatif (comparé à la population générale) était de 10,8 si la différence d’âge entre les deux frères était inférieure à cinq ans, et 6,7 au-delà (41). Une étude récente a corrélé les taux d’incidence du cancer du testicule de 42 pays, d’après les estimations de l’International Agency for Research on Cancer (IARC) aux habitudes diététiques selon les indications de la Food and Agriculture Organization (FAO). Parmi les aliments pris en compte, la consommation de fromage ressortait comme facteur de risque de survenue du cancer du testicule, ainsi que la consommation de graisse animale et de lait (42). Les produits laitiers avaient déjà été imputés par Davies qui avait montré dans une étude cas témoin réalisée dans la région d’East Anglia, au Royaume Uni, que les patients qui développaient un cancer du testicule avaient consommé significativement plus de produits laitiers pendant leur adolescence que les témoins sains (43). Une autre étude cas témoin portant sur 117 patients atteints de cancer du testicule et sur 334 témoins sains, a établi une relation significative entre la survenue d’une séminome et la consommation de viande, de graisses saturées, et la consommation totale en graisse (44). Une étude récente de l’impact du niveau socio-économique sur la survenue de cancers de l’appareil uro-génital mâle réalisée sur 1,1 million de Finlandais a montré qu’il existait significativement plus de cas de cancer du testicule chez les hommes de classe sociale élevée dans les années 70, mais que la différence

Incidence du cancer du testicule en Europe

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diminuait progressivement au cours des deux décennies suivantes. L’hypothèse d’une origine alimentaire (viande, produits laitiers) est évoquée (45). Cependant, tous ces résultats doivent être pris avec beaucoup de réserve, et être confirmés sur de plus grands effectifs. L’augmentation de l’incidence du cancer du testicule, une qualité du sperme en déclin, l’augmentation de la fréquence de l’hypospadias et de la cryptorchidie pourraient traduire une entité commune, le syndrome de Dysgénésie Gonadique. De nombreux facteurs environnementaux ou professionnels pourraient perturber la balance androgène – estrogène au cours du premier trimestre de grossesse, période durant laquelle l’embryon est particulièrement sensible (46, 47, 48). L’existence de facteurs constitutionnels pourrait également rendre compte de certaines différences inter-ethniques ou entre des pays voisins. Plusieurs études ont suggéré l’existence de facteurs héréditaires prédisposant à la survenue de ces tumeurs (cas de cancer familiaux, différences raciales, associations tumorales, liens avec certaines anomalies chromosomales constitutionnelles). De plus, un gène pouvant favoriser la cryptorchidie (situé en Xq27) est en cours d’identification. Cependant, les gènes en cause dans la genèse du cancer du testicule restent à identifier. De plus, les conditions génétiques peuvent difficilement expliquer l’augmentation brutale de l’incidence du cancer du testicule, ainsi que les disparités d’incidence au sein de groupes de population génétiquement homogènes. Les causes étant vraisemblablement multifactorielles. Une combinaison d’effet à court et à long terme n’est pas à écarter, avec la succession d’une substance initiatrice et/ou d’un agent promoteur.

Conclusion Le cancer du testicule est relativement rare, mais il représente le premier cancer de l’homme jeune. On assiste à une augmentation de l’incidence de tous les types de tumeurs germinales depuis les années 50 dans la presque totalité des pays européens, à l’exception de l’Espagne et de la Russie. Les adultes jeunes représentent la classe d’âge où l’augmentation de l’incidence est la plus élevée. Il existe une grande variabilité internationale et même interrégionale du taux d’incidence du cancer du testicule, et des différences d’un facteur de 1 à 5 sont observées entre des pays comme le Danemark et l’Espagne ou la Finlande. Un gradient Ouest/Est est observé dans la région de la mer baltique ainsi qu’un gradient Nord/Sud dans l’ouest de l’Europe. À ce jour, aucun facteur n’a été formellement identifié comme cause de l’augmentation de l’incidence du cancer du testicule, bien que l’hypothèse des perturbateurs endocriniens environnementaux soit privilégiée. Des facteurs génétiques seraient également en cause. Les éléments fournis par l’analyse de la littérature et les données des registres sont suffisamment patents pour inciter

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Cancer du testicule

cliniciens, chercheurs et responsables politiques à se pencher, au plus vite, sur les causes d’une telle augmentation de l’incidence du cancer du testicule, et à promouvoir les études épidémiologiques sur cette thématique.

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Le cancer du testicule de l’enfant prépubère B. BOILLOT et R. MOALIC

Introduction Si la quasi-totalité des tumeurs testiculaires de l’adulte se caractérisent par leur malignité justifiant la plupart du temps une orchidectomie, il n’en est pas de même chez l’enfant prépubère. La proportion des tumeurs bénignes (évaluée entre 29 et 48 % selon les séries) conduit à envisager plus fréquemment une chirurgie conservatrice chez l’enfant. Ne seront pas prises en compte dans ce chapitre les tumeurs postpubertaires assimilées à celle de l’adulte jeune.

Épidémiologie Les cancers du testicule représentent 1 % à 2 % des tumeurs solides chez l’enfant. Les enfants de moins de 15 ans ne représentent que 0,5 à 5 % du total des cancers du testicule, selon que l’adolescence est, ou non, associée à « l’enfance ». À l’instar des adultes, la fréquence de ces tumeurs est en augmentation régulière. Selon le registre national du cancer britannique, l’incidence du cancer du testicule tous âges confondus augmente de 3,4 % par an depuis 30 ans, alors que l’incidence des tumeurs non séminomateuses a diminué chez les adultes de plus de 55 ans. Chez l’enfant, l’augmentation de l’incidence de ces tumeurs, bien que moins marquée que chez l’adulte, est réelle (+ 1,3 % par an). Cette augmentation globale de l’incidence dans cette série confirme l’hypothèse de facteurs de risque communs, probablement prénataux. Le rôle conjoint de facteurs environnementaux bien que non démontré à ce jour est vraisemblable (1). L’augmentation de l’incidence de ces tumeurs chez les sujets cryptorchides, qu’ils soient opérés ou non, est connue depuis longtemps. La cryptorchidie ne semble pas, en revanche, avoir le même rôle chez l’enfant. L’American Academy of Pediatrics, Section of Urology, tient depuis les années 80 un registre des Tumeurs Testiculaires Prépubertaires qui confirme cette tendance à la hausse. Il montre également que le pic le plus élevé des tumeurs testiculaires de l’enfant se situe autour de l’âge de 2 ans, la fréquence

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Cancer du testicule

diminuant ensuite jusqu’à l’âge de 4 ans, avant de remonter lentement jusqu’à la puberté (2). Elles apparaissent par ailleurs plus rarement chez les enfants d’origine africaine ou asiatique, y compris après émigration.

Facteurs chromosomiques Si un grand nombre d’anomalies chromosomiques ont été mises en évidence chez l’adulte, la situation est différente chez l’enfant : en particulier l’existence de l’isochromosome i (12p), anomalie la plus fréquente chez l’adolescent et l’adulte, n’est pas retrouvée chez l’enfant. Une autre différence notable concerne les tumeurs stromales pour lesquelles on note en général une diploïdie ou une tétraploïdie, alors que les tumeurs de l’adulte sont classiquement aneuploïdes (3). Enfin, les tumeurs du sinus endodermique sont porteuses d’une délétion du bras court du chromosome 1 dans 80 à 100 % des cas (4). Les enfants intersexes ont un risque augmenté de développer une tumeur gonadique, qu’il s’agisse d’enfants présentant des gonades dysgénétiques, ou un syndrome d’insensibilité aux androgènes (les testicules féminisants notamment). En cas de gonades dysgénétiques, le risque de développer une tumeur testiculaire est augmenté si un chromosome Y est présent dans le caryotype ; le risque d’avoir développé une tumeur est de 10 % à l’âge de 20 ans. À noter la présence de néoplasie intratubulaire chez 6 % des enfants intersexes, en particulier après la puberté (5, 6, 7).

Anatomopathologie Les différentes formes anatomopathologiques des cancers du testicule étant détaillées dans un autre chapitre, y compris la forme pédiatrique la plus spécifique que représente la tumeur vitelline, un simple rappel de la classification de ces tumeurs apparaît nécessaire. Ritchey (4), à partir des travaux de Weissbach portant sur plus de 1 000 tumeurs testiculaires d’enfant, comparées à un nombre équivalent chez l’adulte, définit deux groupes distincts.

Stadification La stadification utilise en général celle du Children’s Cancer Study Group and Pediatric Oncology Group. La notion de néoplasie germinale intratubulaire reconnue chez l’adulte jeune, considérée comme le précurseur de la plupart des tumeurs germinales, n’est pas retrouvée chez l’enfant présentant une tumeur vitelline dont le potentiel évolutif est d’ailleurs différent (5, 8). En revanche, le CIS est fréquemment retrouvé dans les gonades dysgénétiques. Givercman (9) rapporte une incidence de 1,7 % de cette lésion prénéoplasique chez les adultes ayant eu dans leur enfance un abaissement testiculaire chirurgical.

Le cancer du testicule de l’enfant prépubère

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Tableau I – Classification des tumeurs testiculaires prépubertaires (d'après Kay, 1993). Tumeurs à cellules germinales (TCG) : Tumeur vitelline (Yolk Sac Tumor) Tératome mature immature malin Séminome Tumeur germinale mixte Tumeurs à cellules non germinales : tumeur du stroma gonadique Tumeur à cellules de Leydig Tumeur à cellule de Sertoli Juvenile granulosa cell Tumeurs mixtes Gonadoblastome Tumeurs des enveloppes Fibromes Leiomyome Localisation secondaire de lymphomes et leucémies Pseudo-tumeurs Kyste épidermoïde Nodule hyperplasique secondaire à une hyperplasie congénitale des surrénales Localisation secondaire de tumeur solide Tumeurs des annexes testiculaires

Il faut également souligner que la tumeur vitelline est souvent appelée différemment dans la littérature, en particulier sous la terminologie de tumeur du yolk sac ou de tumeur du sinus endodermique. Si les tumeurs du stroma gonadique sont majoritairement bénignes en période prépubertaire selon le registre américain des tumeurs (10), il convient de se méfier des plus différenciées présentant une forte activité mitotique (10, 11). Tableau II – Tumeurs testiculaires de l’adulte et de l’enfant (d’après Weissbach, cité par Ritchey, 1996). Type de tumeur testiculaire

Enfant

Adulte

Tumeurs germinales Tumeurs non-germinales Total

71 % 29 % 100 %

92 % 8% 100 %

Extension de la tumeur Tumeur au stade loco-régional Tumeurs métastatiques d’emblée Total

>90 % <10 % 100 %

60-70 % 30-40 % 100 %

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Cancer du testicule

Tableau II – Suite. Tumeurs germinales de l’enfant % formes malignes (%YST) (% séminome) % formes bénignes (tératomes purs)

82 % (69 %) (4 %) 18 %

Tableau III – Stadification des tumeurs testiculaires de l’enfant (d’après Children’s Cancer Study Group and Pediatric Oncology Group). Stade

Extension

1

La tumeur est limitée au testis. Si une chirurgie scrotale a été réalisée, toutes les marges sont négatives après résection complète du cordon. Les marqueurs tumoraux sont négatifs en tenant compte de leur demi-vie.

2

Présence de cellules tumorales dans le cordon ou le scrotum. Les marqueurs tumoraux sont positifs en tenant compte de leur demi-vie. Il existe une rupture tumorale ou des biopsies par voie scrotale ont été réalisées avant l’orchidectomie.

3

Présence de ganglions rétropéritonéaux.

4

Présence de métastases à distance.

Bilan paraclinique Imagerie Elle repose comme chez l’adulte sur l’échographie, complément utile d’un examen parfois difficile chez l’enfant. Certains aspects échographiques évoqués dans un autre chapitre peuvent justifier d’un complément d’imagerie, notamment par l’IRM scrotale pouvant orienter vers la présence de kystes épidermoïdes justifiant pleinement d’une chirurgie conservatrice. Les tumeurs à cellules de Leydig sont également bien définies en IRM (12, 13, 14). L’échographie abdominale peut se substituer à la tomodensitométrie chez l’enfant pour réaliser le bilan d’extension.

Marqueurs tumoraux Il faut signaler certaines particularités liées à l’augmentation possible des marqueurs habituels des tumeurs germinales dans d’autres circonstances chez l’enfant.

Le cancer du testicule de l’enfant prépubère

31

L’hormone gonadotrophine chorionique (HCG) et l’alpha-fœto-protéine (AFP) sont d’une façon plus large d’excellents marqueurs des tumeurs épithéliales de l’enfant (tumeurs germinales, choriocarcinomes, mais aussi tumeurs hépatiques, pancréaticoblastomes…). Il faut savoir que ces marqueurs, en particulier l’AFP, peuvent être le signe de dysfonctionnements hépatiques ou métaboliques : il est important de confronter une augmentation de l’alphafœto-protéine au bilan hépatique (15, 16). L’alpha-fœto-protéine est souvent augmentée dans les tumeurs vitellines. On sait, d’une part, que la valeur de ce marqueur chez l’enfant sain, en particulier le prématuré, est située dans une très large fourchette, et d’autre part, que la demi-vie de ce marqueur peut s’avérée très variable : de 5 à 33 jours. Pour ces deux raisons (17, 18), la persistance d’un taux d’AFP élevé après orchidectomie pour tumeur vitelline n’est pas forcément liée à l’existence d’un tissu tumoral résiduel, en particulier avant l’âge de un an (tableau IV). Tableau IV – Dosage de l’alpha-fœto-protéine plasmatique chez l’enfant sain (d’après Wu, 1981). Âge Prématuré Nouveau-né Nouveau-né à 2 semaines 2 semaines à 1 mois 2 mois 3 mois 4 mois 5 mois 6 mois 7 mois 8 mois Adulte

Nombre d’enfants sains étudiés

Moyenne ± ds (mg/ml)

11 55 16 12 40 5 31 6 9 5 3

134,734 ± 41,444 48,406 ± 34,718 33,113 ± 32,503 9,452 ± 12,610 323 ± 278 88 ± 87 74 ± 56 46,5 ± 19 12,5 ± 9,8 9,7 ± 7,1 8,5 ± 5,5 Normale inf. à 15

L’hormone gonadotrophine chorionique (HCG), comme chez l’adulte, est quasi-spécifique d’un contingent de cellules tumorales choriocarcinomateuses néanmoins relativement rares chez l’enfant. L’élévation de l’HCG peut également être liée à la présence d’un contingent de cellules syncitiotrophoblastiques au sein d’un carcinome embryonnaire.

Prise en charge des tumeurs testiculaires de l’enfant Elle dépend de la forme clinique, de l’âge, et de l’histologie. Forme typique La sémiologie clinique est assimilable à celle de l’adulte. La palpation retrouve une masse scrotale le plus souvent indolore. Le diagnostic peut s’avérer

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Cancer du testicule

difficile avec une épididymite, une hydrocèle, une hématocèle, une hernie à contenu épiploïque, ou encore une torsion testiculaire, en particulier chez l’enfant de moins d’un an. Les signes cliniques spécifiques des tumeurs sécrétantes sont identiques à ceux rencontrés chez l’adulte. Le diagnostic de tumeur testiculaire est confirmé par l’échographie, qui recherchera tout particulièrement des signes évocateurs d’une tumeur bénigne. L’échographie abdominale peut s’avérer très utile chez l’enfant car elle explore très efficacement le rétropéritoine. Le dosage de l’alpha-fœto-protéine en préopératoire montre une élévation de ce marqueur caractéristique des tumeurs vitellines. En présence d’une douleur abdominale aiguë, il faudra évoquer chez l’enfant une tumeur sur testicule non descendu, en situation cryptorchide. Formes métastatiques Elles sont exceptionnelles, correspondant à moins de 10 % des cancers du testicule de l’enfant. Ces localisations métastatiques secondaires feront également rechercher d’autres pathologies, en particulier un lymphome. Le lymphome primitif testiculaire est en revanche une pathologie classique du sujet âgé (4). Formes selon l’âge (11) Chez le nouveau-né et avant un an, les formes les plus fréquentes sont les tumeurs vitellines. Les tératomes sont beaucoup plus rares, souvent composites, les autres tumeurs sont exceptionnelles. Le volume de ces tumeurs est souvent important lorsqu’elle sont malignes. L’aspect inflammatoire plus fréquent à cet âge ne doit pas faire oublier les possibles lésions tumorales. La tumeur vitelline reste la plus fréquente jusqu’à l’âge de trois ans. Au-delà et jusqu’à 12 ans, les tumeurs testiculaires sont beaucoup plus rares. Le rhabdomyosarcome paratesticulaire est plus fréquent dans cette tranche d’âge (un pic de fréquence autour de 5 ans, et un autre pendant l’adolescence). Le pronostic de cette tumeur apparaît bon grâce à la chimiothérapie, sauf pour les tumeurs de plus de 5 cm ou chez les enfants âgés de plus de 10 ans. Il représente 8 % des rhabdomyosarcomes de l’enfant (4 cas par an et par million d’enfant de moins de 15 ans). En cas d’effraction cutanée, qu’elle soit chirurgicale ou liée à la tumeur, la réalisation d’une hémiscrotectomie apparaît nécessaire (11, 19). Au-delà de l’âge de 12 ans, la proportion de tumeurs malignes se rapproche progressivement de celle de l’adulte jeune, avec un nombre croissant avec l’âge de séminomes et de tumeurs germinales non séminomateuses. Formes selon l’histologie (4, 20) La tumeur vitelline C’est la plus fréquente des tumeurs germinales testiculaires prépubertaires. La tranche d’âge élective est l’enfant de moins de 2 ans. Les métastases rétropéri-

Le cancer du testicule de l’enfant prépubère

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tonéales sont rares (moins de 6 %). Contrairement à sa forme pure qui est exceptionnelle de l’adulte, le site métastatique pulmonaire apparaît plus fréquent. Lorsqu’il s’agit d’un stade 1, cas le plus fréquent, l’orchidectomie apparaît suffisante suivie d’une surveillance selon le protocole habituellement préconisé dans les tumeurs germinales avec une attention particulière pour l’alpha-fœto-protéine dont la décroissance doit se faire selon la demi-vie. Une chimiothérapie pourra s’avérer nécessaire en cas de persistance d’une élévation de l’alpha-fœto-protéine ou d’un défaut de décroissance, plus classiquement en cas de localisations secondaires. La réalisation d’une biopsie ou d’une tumorectomie doit faire considérer cette tumeur comme de stade 2 et justifier également d’une chimiothérapie. Les indications de curage rétropéritonéaux sont rares, elles correspondent à celles classiquement retenues chez l’adulte pour la chirurgie des masses résiduelles. Le taux de survie à 10 ans après diagnostic de tumeur vitelline est de 99 % ; sur la série britannique déjà ancienne incluant tous les stades (21), ce taux baisse à 83 % et 67 %. Le tératome Le tératome représente par sa fréquence la deuxième tumeur testiculaire de l’enfant. En présence d’un tératome immature, l’attitude thérapeutique est la même que celle adoptée chez l’adulte. Le degré de maturité des différentes lignées représentées au sein d’un tératome n’influence pas sa prise en charge. En cas de récidive ou d’extension métastatique de ces tératomes, la présence d’un contingent tumoral responsable de cette migration doit être recherchée, en particulier lorsqu’une élévation de l’alpha-fœto-protéine est constatée en préopératoire. La présence d’un contingent vitellin au sein de la tumeur doit être évoquée (4, 10, 19). Les tumeurs à cellules de Leydig Cette tumeur, en général de petite taille, est rare et toujours bénigne chez l’enfant avec un pic de fréquence autour de 4 ans. Sécrétant de la testostérone, des cortico-stéroïdes, des œstrogènes et de la progéstérone, elle peut se manifester par une puberté précoce, accélérer la croissance pénienne, musculaire et squelettique. Dans ce cas, il faut évoquer les diagnostics différentiels beaucoup plus fréquents que la tumeur à cellule de Leydig : les pathologies de l’axe hypothalamo-hypophysaire, les nodules testiculaires hyperplasiques en cas d’hyperplasie congénitale des surrénales, et l’hyperplasie des cellules de Leydig (pas de sécrétion anormale en dehors de la testostérone) (22). Il n’y a pas de caractéristiques d’imagerie indiscutable pour ces tumeurs. L’orchidectomie semble la règle, même si ces tumeurs ne sont pas malignes, en raison de rechutes possibles après énucléation (4, 22, 23, 24). La chirurgie conservatrice peut être évoquée, notamment en présence d’un testicule unique.

34

Cancer du testicule

Les tumeurs à cellule de Sertoli Exceptionnelles (une trentaine de cas décrits chez des enfants de moins de 10 ans), elles apparaissent plus précocement que les tumeurs à cellules de Leydig. Aucun cas de malignité n’a été décrit à ce jour chez l’enfant. Ces tumeurs sont classiquement associées à une gynécomastie chez l’adulte. Sur les petites séries pédiatriques, ce symptôme est signalé, mais l’attention est plus souvent attirée par la présence d’une tuméfaction indolore. Le traitement de référence reste l’orchidectomie, certains auteurs comme Goswitz (26) ont proposé une surveillance. À noter la fréquence élevée des tumeurs à grandes cellules de Sertoli chez les enfants présentant un syndrome de Peutz-Jeghers (25, 26, 27). Le gonadoblastome Cette tumeur est caractéristique des enfants porteurs de gonades dysgénétiques avec un risque élevé de 25 % augmentant logiquement avec l’âge. La composante germinale de ces gonades est vouée à la dégénérescence tumorale, qu’elle soit séminomateuse ou non-séminomateuse. Il est justifié de réaliser l’ablation de ces gonades, en position ovarienne ou de cryptorchidie ; par contre, les testicules en position scrotale peuvent être conservés et surveillés, car moins concernés par ce risque de dégénérescence (5, 27).

Le dépistage Il n’y a pas de consensus concernant l’information dans un but de dépistage sur l’auto-examen des testicules chez l’adulte s’agissant d’une tumeur rare et au taux de guérison élevé. Il faut néanmoins admettre que l’auto-examen des testicules améliore la survie. Il a été démontré que l’auto-examen des testicules apparaît particulièrement sensible (97 % des hommes diagnostiqués ont palpé leur tumeur avant son diagnostic). En revanche, la valeur prédictive positive en est très basse (33 %). Chez l’enfant, où ces tumeurs sont particulièrement rares, l’auto-examen des testicules n’est pas fondé. L’American Academy of Pediatrics préconise l’autodépistage du cancer du testicule après l’âge de 18 ans, en particulier en cas d’antécédents de cryptorchidie (28). Des campagnes d’information sont néanmoins menées dans les pays nordiques et anglo-saxons.

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Le cancer du testicule de l’enfant prépubère

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Génétique des tumeurs germinales du testicule O. CUSSENOT

Introduction Plusieurs observations témoignent du rôle des facteurs génétiques dans le cancer du testicule. En effet, les études comparatives des cellules normales et tumorales par des outils tels que la cytogénétique et les techniques de biologie moléculaire ont montré qu’il existe des altérations génétiques caractéristiques de la carcinogenèse testiculaire. L’implication de facteurs génétiques est aussi apparente à travers certaines caractéristiques établies par les données épidémiologiques : – variations géographiques et ethniques. Les chiffres d’incidence sont variables dans le monde : les plus élevés en Scandinavie, Suisse, Allemagne et Nouvelle-Zélande, intermédiaires aux États-Unis et en Grande-Bretagne, faibles en Afrique et en Asie. Au sein d’une aire géographique donnée, il existe une différence selon les ethnies. Ainsi, aux États-Unis, l’incidence est plus faible chez les afro-américains que dans la population caucasienne. Les différences géographiques et ethniques peuvent témoigner d’une exposition différente à des facteurs carcinogènes extérieurs et / ou d’une susceptibilité génétique à ces facteurs extérieurs ; – les observations d’agrégation familiale de cancers du testicule et les observations de cancers chez les jumeaux suggèrent que des altérations génétiques communes contribuent au développement de ces tumeurs dans ces familles.

Formes familiales et héréditaires associées à des mutations rares Fréquence et caractéristiques des formes familiales La fréquence des formes familiales (familles présentant au moins deux cas de cancers du testicule) varie selon les études de 1,2 à 3,5 %. Les formes familiales ont certaines caractéristiques différentes des cancers sporadiques : l’âge au diagnostic est significativement plus jeune dans les formes familiales que sporadiques : 29 ans versus 32,5 ans dans une étude qui portait sur 42 familles avec au moins deux cas de cancers. Les mêmes conclu-

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Cancer du testicule

sions sont rapportées dans une série de séminomes : 32,9 ans pour les formes familiales versus 37,6 ans pour les formes sporadiques. Enfin, dans les familles où le père et le fils sont atteints, l’âge où le cancer se déclare est plus jeune chez les fils (28,8 ans) que chez les pères (44,9 ans). Pour certains auteurs, les formes bilatérales seraient plus fréquentes dans les formes familiales que dans les formes sporadiques : 8 à 10 % versus 2 à 3 %. Elles surviennent rarement de façon synchrone. Lorsqu’elles sont asynchromes, des délais de quelques mois à plus de vingt ans ont été observés. Le risque de survenue d’un cancer testiculaire controlatéral en cas d’antécédent de cancer testiculaire est très supérieur à celui sans antécédent : risque multiplié par 25 (environ) selon les études et avec un risque plus élevé en cas de première tumeur non-séminomateuse. Le type histologique du deuxième côté peut être identique ou différent du premier. Il existerait une association entre cancer du testicule et anomalies de l’appareil uro-génital. Cryptorchidie, atrophie testiculaire, infertilité, hypospadias, puberté précoce et certains syndromes polymalformatifs (Holzik MFL et al., 2002) sont des facteurs associés au cancer du testicule dans deux tiers des cas. La cryptorchidie constitue un facteur de risque démontré avec un risque relatif qui varie de 2,5 à 8,8 pour un patient atteint de cryptorchidie par rapport à un sujet normal. Dans les formes familiales, cette association semble plus fréquente que dans les formes sporadiques, où cryptorchidie et hernie inguinale sont observées respectivement dans 11 et 8 % dans les cas familiaux contre 5,2 et 3,4 % dans les formes sporadiques. Dans les cancers bilatéraux, une cryptorchidie est retrouvée dans 9 % des cas (2 % des cas de cancers unilatéraux).

Risque de cancer du testicule pour les apparentés L’existence d’un apparenté atteint de cancer de testicule augmente le risque de cancer de testicule chez les hommes de la famille. Avoir un parent du premier degré atteint est associé à un risque six fois supérieur à la population générale d’être atteint d’un cancer du testicule. Le risque relatif pour le frère d’un sujet atteint est estimé à 10, et le risque d’avoir un cancer du testicule, avant 50 ans, est de 2 %. Ce risque familial est plus élevé pour les frères que pour le père et les fils d’un individu atteint : si le risque pour un frère de patient atteint est estimé à 10, il ne serait que de 2 à 4 pour le père et de 4 à 6 pour les fils. Dans une étude réalisée chez des jumeaux, le risque d’être atteint d’un cancer du testicule chez le frère jumeau monozygote d’un individu atteint de cancer de testicule est multiplié par 37 et la probabilité d’être atteint avant 40 ans est de 14 %. Ces cancers familiaux sont très évocateurs d’anomalies génétiques héréditaires transmises au cours des générations successives au sein de certaines familles, sans exclure cependant la participation

Génétique des tumeurs germinales du testicule

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de facteurs environnementaux tels que les facteurs hormonaux maternels (œstrogènes) au cours de la période prénatale.

Prédisposition génétique au cancer du testicule L’observation des cas familiaux a conduit à la recherche du ou des gènes en cause et du mode de transmission de la maladie dans les formes héréditaires. Les patients atteints de cancers bilatéraux auraient la même prédisposition que dans les formes familiales. Les hommes prédisposés ne développeraient jamais la maladie dans 55 % des cas, un cancer unilatéral dans 38 % des cas et une atteinte bilatérale dans 7 % des cas. Les risques rapportés pour les frères de patients atteints sont en faveur de la transmission d’un gène de prédisposition récessif. En 1997, la première étude de ségrégation réalisée chez 978 patients scandinaves, issus de formes familiales, était également en faveur d’un mode de transmission récessif. 8 % des hommes dans la population générale seraient porteurs de l’allèle mutant et 0,1 % seraient homozygotes avec un risque d’être atteint au cours de leur vie de 43 %. Par analyse de liaison génétique l’International Testis Cancer Linkage Consortium, a identifié des locus potentiels de prédisposition au cancer du testicule : 2p, 3q, 12q, 4p14-p13, 5q12-q21, 12q et 18q21.1-21.3. L’étude la plus récente, issue du même organisme, à propos d’une centaine de cancers familiaux, a permis de localiser un gène de prédisposition en Xq27, appelé TCGT1 (Testicular Germ Cell Tumour 1). En Xq27, un des gènes candidats est FMR 1 qui est responsable du syndrome de l’X fragile. Dans ce syndrome, les individus ont une macro-orchidie mais n’ont pas de risque particulier de développer une tumeur testiculaire. Cette localisation pourrait aussi expliquer l’augmentation du risque de cancer du testicule dans le syndrome de Klinefelter (47, XXY), les individus ayant leur chromosome X en deux exemplaires. Cette étude de liaison montrait par ailleurs une association entre cette localisation et la présence de tumeurs bilatérales et d’une cryptorchidie. Ainsi, TGCT1 pourrait aussi prédisposer à la cryptorchidie. D’autres gènes de prédisposition restent à découvrir pour expliquer les familles où la transmission n’est pas liée à l’X, ce qui représentent 25 % des cas. Enfin, une revue récente analysant les cas publiés de cancers du testicule atteignant père et fils a mis en évidence des caractéristiques évocatrices du phénomène d’anticipation génétique (expansion des triplets (CAG) n) pour les séminomes. Ce phénomène a déjà été rapporté dans d’autres affections non tumorales (dystrophie myotonique, syndrome de l’X fragile, ataxie de Friedreich…). Ses caractéristiques sont un âge de survenue plus précoce au cours des générations successives et / ou une gravité croissante de la maladie d’une génération à l’autre.

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Cancer du testicule

Formes sporadiques et altérations génétiques somatiques Les cancers du testicule à cellules germinales sont très divers sur le plan histologique, regroupés en séminomes (TS) et tumeurs non séminomateuses (TNS). Ils sont précédés par un stade de carcinome in situ (CIS) aussi appelé néoplasie germinale intratubulaire car dérivant d’une cellule germinale primitive. Les tumeurs germinales et les CIS ont des caractéristiques phénotypiques communes telles que l’expression des phosphatases alcalines placentaires (PLAP) et du récepteur membranaire c-kit. Les CIS évolueraient toujours en séminome dans un premier temps. Au stade de séminome, environ la moitié garderait ce type histologique, l’autre moitié évoluerait vers le type non séminomateux, plus agressif. Le séminome spermatocytaire, qui survient chez l’homme plus âgé, semble avoir une pathogénie différente, non précédée par des lésions de CIS. Il n’exprime pas PLAP et c-kit. Il serait précédé par des lésions intratubulaires propres, dérivées d’une cellule germinale maturée au stage de spermatogonie.

Altérations cytogénétiques et pertes d’hétérozygotie L’isochromosome du bras court du chromosome 12 i (12p), est l’anomalie cytogénétique rencontrée dans plus de 85 % des tumeurs germinales testiculaires (50 % des séminomes et 80 % des tumeurs non séminomateuses). C’est une anomalie propre aux tumeurs germinales, qu’il s’agisse des tumeurs testiculaires ou de l’ovaire. Par ailleurs, les tumeurs qui n’ont pas d’i (12p) ont malgré tout un plus grand nombre de copies de la totalité de ce bras court dans leurs cellules, ce qui suppose un mécanisme commun de carcinogenèse entre les tumeurs i (12p) positives et négatives. Cet isochromosome 12p n’est retrouvé que de façon sporadique dans les carcinomes in situ, alors que 100 % des tumeurs testiculaires ont des anomalies sur le chromosome 12. Du point de vue chronologique, cette anomalie surviendrait lors du passage du stade de CIS à celui de tumeur invasive. En 12p13 siège le gène CCND2 codant pour la cycline D2 impliquée dans la régulation du cycle cellulaire, son amplification semblant constituer un événement précoce dans la carcinogenèse testiculaire. D’autres anomalies chromosomiques communes aux TS et aux TNS ont été mises en évidence de façon récurrente pour les chromosomes 7, 8, 12 et X. Des délétions alléliques (LOH) fréquentes (plus de 30 % des cas) sont retrouvées en 1p13, 1p22, 1p31-32, 1q32, 11p15, 5p15, 5q11, 5q34-35, 5q14 et 5q34qter. Des LOH sont également observées pour les locus des principaux gènes suppresseurs de tumeur (DCC : 18q21 ; WT1 : 11p13 ; APC : 5q21 ; RB1 : 13q14). Certaines LOH sont associées à la présence de types histologiques différenciés tels que les tératomes (3p, 3q, 5p, 11p, 17p, 17q, 18q et 20p), par

Génétique des tumeurs germinales du testicule

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comparaison avec le carcinome embryonnaire moins différencié, suggérant la perte de gènes impliqués dans la régulation de la différentiation des tumeurs.

Altérations géniques et épigéniques Les protéines p53 et bcl-2 sont impliquées dans la régulation de la spermatogenèse normale des mammifères. Mais, ni p53 ni bcl-2 n’apparaissent comme des gènes majeurs dans la carcinogenèse testiculaire. De rares mutations du gène TP53 et aucune expression de bcl-2 ne sont détectées dans les tumeurs germinales à l’exception du tératome mature, ce qui pourrait expliquer la résistance de ce dernier à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Une diminution de l’expression de Rb a été montrée dans tous les types de tumeurs testiculaires et des LOH au locus du gène de RB1 existent dans 30 à 40 % des tumeurs testiculaires. Ainsi, la protéine Rb est absente dans les tumeurs indifférenciées telles que les séminomes, les carcinomes embryonnaires et choriocarcinomes, mais elle est présente dans les tumeurs différenciées telles que la composante de tératome mature dans les tératocarcinomes et les tumeurs mixtes. Ainsi, le niveau d’expression de la protéine Rb apparaît lié au stade de différentiation. En revanche, aucune mutation du gène RB1 n’a été rapportée dans ces tumeurs. Des LOH ont été détectées avec une grande fréquence (42 à 78 %) au locus 9p21 des gènes MTS1 et MTS2. Des mutations de MTS1 ont été mises en évidence au niveau des exons 2 et 3 dans environ un tiers des tumeurs. Le site de DCC en 18q21 est le siège de LOH dans 55 % des cancers du testicule et son expression est réduite ou absente dans 35 % des cas. Ces altérations existent dans les tumeurs localisées et métastasées suggérant l’intervention précoce de DCC au cours de la carcinogenèse testiculaire. Les gènes de la famille NME codent pour des nucléotide-diphosphate kinases (NDPK) et sont des suppresseurs de métastases. La réduction de leur expression est associée à un phénotype métastatique. NME1 et NME2 sont le siège de nombreuses délétions dans les tératomes comparés aux carcinomes embryonnaires et les protéines correspondantes (NDPK A et NDPK B) sont quatre à six fois moins exprimées dans les tératomes, suggérant ainsi que ces gènes ont un rôle dans la régulation de la différentiation des tumeurs germinales. Les gènes H19 et IGF2 jouent un rôle important dans le développement embryonnaire normal. Ils sont impliqués dans la carcinogenèse de certaines tumeurs de l’enfant (tumeurs de Wilms, hépatoblastome). Leur expression biallélique anormale par perte de l’empreinte génomique est retrouvée, respectivement pour H19 et IGF2, dans 100 % et 55,6 % des séminomes. Hst-1 code pour un facteur de croissance des fibroblastes. Il est situé en 11q13, à proximité de int-2 qui est un oncogène avec lequel il est souvent co-amplifié. Hst-1 est exprimé dans 63 % des tumeurs non séminomateuses,

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Cancer du testicule

contre 4 % dans les séminomes et aucune expression dans le tissu testiculaire normal. Par ailleurs, il existe une corrélation entre l’expression de cet oncogène et la présence de métastases ganglionnaires dans les tumeurs non séminomateuses. La protéine codée par c-kit est un récepteur de facteur de croissance membranaire dont le ligand est SCF (stem cell factor). La protéine SCF, codée par le gène SCF (localisé en 12q22), se lie sélectivement aux cellules qui expriment c-kit. Elle interviendrait dans le développement et la fonction des cellules germinales primordiales. Dans la spermatogenèse humaine, le SCF serait secrété par les cellules de Sertoli puis fixé à la surface des cellules germinales exprimant c-kit et pourrait ainsi être impliqué dans la régulation de la prolifération et la différenciation des cellules germinales. Le complexe SCF/c-kit pourrait avoir aussi un rôle dans la carcinogenèse testiculaire car il a été montré des différences d’expression de c-kit et du gène de SCF dans les tumeurs testiculaires. Ainsi, à l’inverse de hst-1, c-kit est exprimé dans 80 % des séminomes et 7 % des tumeurs non séminomateuses. L’expression de c-kit peut être réduite ou disparaître durant la transformation en tumeur non séminomateuse. Le gène de la cycline D2 (CCND2 localisé en 12p13) pourrait être le meilleur candidat pour la carcinogenèse précoce. La cycline D2 agit par formation de complexes avec les cdk/cdk6 et intervient dans la phosphorylation de la protéine Rb, ce qui stimule la prolifération cellulaire au point de contrôle G1/S par libération des facteurs de transcription quand Rb est phosphorylée. L’expression de CCND2 étudiée en immunohistochimie montre qu’elle est absente dans le tissu testiculaire normal, présente dans le CIS et les tumeurs peu différenciées telles que les séminomes et les carcinomes embryonnaires et à expression variable dans les tumeurs différenciées (tératomes, tumeurs vitellines). Ainsi, l’expression de la cycline D2 apparaît comme un événement précoce dans la carcinogenèse avec une régulation négative dans certaines voies de différenciation tumorale.

Implications pratiques Critères de reconnaissance de la maladie On considère comme sujets à risque les personnes comptant a au moins deux cancers du testicule chez des apparentés du premier ou du deuxième degré. Chez les sujets atteints, la recherche clinique et échographique d’une tumeur sur le testicule controlatéral est systématique. En raison d’une transmission soit autosomique soit liée au chromosome X, le dépistage du cancer du testicule chez les apparentés doit porter chez les apparentés du premier et du deuxième degré (oncles maternels et neveux issus des sœurs).

Génétique des tumeurs germinales du testicule

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La prédisposition héréditaire du cancer du testicule (dans sa forme liée à l’X) prédispose également à la cryptorchidie. Une attention particulière sur ce point doit être portée chez les nouveaux-nés susceptibles d’avoir hérité de la prédisposition familiale.

Confirmation par un diagnostic génétique S’il existe des données généalogiques suffisantes pour établir des critères de transmission héréditaire, des analyses génétiques peuvent permettre de rechercher une association pour des locus de prédisposition identifiés (TGCT1 : Xq27). Ce diagnostic génétique, en évaluation clinique, ne peut se faire que dans le cadre de l’étude nationale et du consortium international sur les cancers héréditaires du testicule.

Particularités thérapeutiques dans les formes familiales Aucune spécificité anatomo-clinique ou évolutive ne différencie les cancers du testicule héréditaires des cancers sporadiques. À ce jour, aucune attitude thérapeutique particulière n’est justifiée pour leur prise en charge.

Bibliographie Cussenot O, Fournier G (2000) Génétique et Urologie, Progrès en Urologie. Vol. 10, n° 5, 681-1097 Cussenot O, Fournier G (2003) Hérédité et tumeurs urologiques de l’adulte. Ed Médecine Sciences Flammarion, 62 Dong C, Hemminki K (2001) Modification of cancer risks in offspring by sibling and parental cancers from 2,112,616 nuclear families. Int J Cancer 1; 92(1): 144-50 Faulkner SW et al. (2000) Allelic losses in carcinoma in situ and testicular germ cell tumours of adolescent and adults: evidence suggestive of the linear progression. British Journal of Cancer 83(6): 729-36 Heidenreich A et al. (2000) Molecular genetic parameters in pathogenesis and prognosis of testicular germ cell tumors. Eur Urol 37(2): 121-35 Holzik MFL et al. (2002) Syndromic aspects of testicular carcinoma. Cancer 15, 97(4): 984-92 Mayer F et al. (2003) Aneuploidy of human testicular germ cell tumors is associated with amplification of centrosomes. Oncogene 19; 22(25): 3859-66 Ondrus D et al. (1997) Familial testicular cancer and developmental anomalies. Neoplasma 44(1): 59-61 Rapley EA (2003) International Testicular Cancer Linkage Consortium. Localisation of susceptibility genes for familial testicular germ cell tumour. APMIS 111(1): 128-33 Skotheim RI et al. (2001) Familial/bilateral and sporadic testicular germ cell tumors show frequent genetic changes at loci with suggestive linkage evidence. Neoplasia 3(3): 196-203

Imagerie et bilan d’extension du cancer du testicule Y. EYDAN

Introduction L’extension des tumeurs germinales du testicule s’effectue préférentiellement par voie lymphatique, intéressant en premier lieu les lymphonœuds rétropéritonéaux. L’extension métastatique hématogène est en général plus lente en dehors de formes particulières, notamment celles à forte composante choriocarcinomateuse. Les sites préférentiels de première intention concernent les poumons et le foie. D’autres localisations sont également possibles, et en particulier dans les formes évoluées, le cerveau. Un rappel succinct de l’extension lymphatique se justifie afin d’orienter les données de l’imagerie à la recherche des différents sites d’extension. Elle a fait l’objet d’une mise au point récente par le Comité de Cancérologie de l’Association Française d’Urologie évoquée plus largement dans un autre chapitre portant sur les indications du curage (1). Les études de Donohue, Weissbach, et plus récemment de Fossa, réalisées à partir des données de larges séries de curages ganglionnaires rétropéritonéaux définissent l’extension préférentielle des tumeurs testiculaires (2, 3, 4). Elle intéresse à gauche les lymphonœuds situés en latéro-aortique puis en pré-aortique jusqu’à la région iliaque primitive par voie iliaque externe ; à droite les lymphonœuds se situent préférentiellement en interaorticocave puis pré- et latéro-cave. Une extension lymphatique controlatérale est possible en raison de l’importance du stade évolutif. Il peut également s’agir d’une extension controlatérale atypique de première intention comme le rapporte Donohue notamment pour les tumeurs testiculaires droites. L’imagerie occupe de fait une place importante dans le bilan initial, la surveillance et l’évaluation de la réponse au traitement des tumeurs germinales du testicule.

Le bilan initial En complément des données cliniques, de celles de l’échographie scrotale et du dosage des marqueurs tumoraux, l’imagerie occupe une place prépondérante dans le bilan d’extension.

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Cancer du testicule

La tomodensitométrie Elle doit être complète, thoraco-abdomino-pelvienne permettant à la fois l’analyse des localisations secondaires rétropéritonéales lymphatiques mais également médiastinales ainsi que la recherche de métastases viscérales. Les lymphonœuds sont analysés avec une évaluation précise, utile pour le suivi ultérieur, de leur nombre, leur taille et leurs localisations par rapport aux éléments de voisinage, à savoir les grands axes vasculaires, les repères osseux et les organes en rapports étroits de proximité, notamment la voie excrétrice et les pédicules rénaux. Le diamètre transversal de chacun de ces lymphonœuds est noté. Si les scanners de nouvelle génération semblent plus précis quant à leur interprétation au-dessous du centimètre, il apparaît souvent difficile de descendre au-dessous de cette limite. Modalités techniques L’équipement de nombreux établissements en scanner multibarettes a considérablement amélioré l’acquisition d’images par sa rapidité qui permet une analyse complète depuis le thorax jusqu’au pelvis avec des coupes de 5 mm, analysées en reconstruction de 3 mm. Des reconstructions multiplans sont également possibles en temps réel. Une plus grande homogénéité de ces examens plus facilement comparables est actuellement possible. Une bonne opacification des structures digestives est nécessaire, garantie par l’absorption orale de produits barytés dilués ou de produits hydrosolubles. Ceci évite les artefacts de durcissement et permet un bon balisage des anses grêles. L’injection de produit de contraste permet de réaliser un premier temps artériel à 30 secondes environ avec une première spire thoracique incluant les creux susclaviculaires et le haut appareil urinaire. À environ 70 secondes, une deuxième spire au temps parenchymateux va balayer l’abdomen et le pelvis. Le produit de contraste injecté est un produit non-ionique avec une dose de 1 à 1,5 ml/kilo et une vitesse d’injection de 2 à 3 ml/seconde en s’adaptant à la morphologie du patient et à son réseau veineux. L’interprétation des résultats sera facilitée en fournissant des clichés agrandis centrés sur les zones pathologiques. L’utilisation de CD-Rom gravés facilite actuellement l’étude comparative des examens successifs au cours de la prise en charge. L’analyse des lymphonœuds L’analyse est plus facile chez les patients présentant un important tissu graisseux rétropéritonéal, permettant par le gradient de densité qu’il entraîne une meilleure analyse des lymphonœuds. Il faut savoir éviter les erreurs d’interprétation liées notamment aux piliers du diaphragme lorsqu’ils présentent un aspect nodulaire, les vaisseaux non opacifiés avec en particulier la présence d’une veine cave inférieure double, à une veine spermatique dilatée en avant du psoas. Une bonne technique avec injection permet d’éviter ces erreurs en suivant les éléments vas-

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culaires sur plusieurs coupes ou en reconstruction frontale. La différentiation avec les ganglions inflammatoires de petite taille s’avère également difficile. Lorsque leur diamètre est supérieur à 1,5 cm, le diagnostic ne peut être équivoque. En revanche, les faux positifs sont possibles entre 1,5 cm et 1 cm, limite inférieure de détection généralement admise. Ils représentent 20 % des cas dans certaines séries de curages rétropéritonéaux de stadification. La densité de ces lymphonœuds correspond en général à celle des tissus mous. En présence d’un séminome elle est en général homogène mais peut également présenter un centre nécrotique. En présence de tumeurs germinales non séminomateuses, ils sont plus volontiers hétérogènes, avec dans certains cas une composante kystique évoquant en général la présence de tissu tératomateux. Les masses ganglionnaires de plus de 2 cm seront évaluées dans leurs trois dimensions, une étude volumique étant possible afin d’évaluer l’importance de leur régression après chimiothérapie (fig. 1). Leibovitch (5) dans son arbre décisionnel pour le choix éventuel d’une attitude de surveillance des tumeurs germinales non-séminomateuses de stade I considère comme pathologique un lymphonœud de 3 mm pour les ganglions considérés comme sentinelles (à hauteur de L2 à droite en inter-aortico-cave, à hauteur de L1 à L3 à gauche en latéro-aortique). La limite pour les autres lymphonœuds reste centimétrique. En retenant ces critères l’auteur admet une sensibilité de 81 % pour une spécificité de 52 %. L’étude de Fernandez portant sur 57 patients considérés comme de stade I compare les données de la tomodensitométrie et de la lymphadénectomie rétropéritonéale (6). Il constate 33 % de sous-stadifications (19/57 patients). En dehors de 6 cas (11 %) ou il s’agissait de stade N2, les faux négatifs correspondaient à des lésions occultes pour lesquels il existe d’autres facteurs prédictifs, notamment histologiques, sur la pièce d’orchidectomie.

Fig. 1 – Adénopathie rétropéritonéale : reconstruction et dimensions en tomodensitométrie.

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L’analyse des sites métastatiques La recherche de localisations secondaires cérébrales reposant sur la réalisation d’un scanner ne se justifie que s’il existe des signes neurologiques, en présence de métastases hépatiques et / ou pulmonaires multiples ou de marqueurs tumoraux très élevés (7). Les métastases pulmonaires ne présentent pas de caractère d’ambiguïté lorsqu’il existe plusieurs nodules parenchymateux de taille variable, denses et homogènes, spontanément hypodenses à la tomodensitométrie, aux contours nets mais parfois légèrement irréguliers. Le nodule unique, en particulier lorsqu’il est supra centimétrique, peut poser un problème diagnostic, notamment avec un nodule bénin à type d’hamartome, fréquent au niveau pulmonaire, plus rarement avec un lipome. Les métastases hépatiques se présentent sous forme d’un ou plusieurs nodules hypo- ou isodenses cernés d’un halo hypodense de taille variable.

L’imagerie par résonance magnétique nucléaire Elle comprend une imagerie classique comparable à celle que l’on peut obtenir en tomodensitométrie pour le rétropéritoine, mais également plus récemment la lympho-RMN et l’angio-RMN qui apportent leurs propres informations. Modalités techniques Elle constitue une alternative chez les patients pour lesquels la tomodensitométrie est à éviter, notamment les insuffisants rénaux et les patients présentant une intolérance à l’iode. Les contre-indications liées à la présence de certains corps étrangers sont plutôt rares à l’âge de survenue de ces tumeurs testiculaires. Il s’agit en particulier des pacemakers et des défibrillateurs implantables. La longueur de cet examen conduit en général à le limiter au temps abdomino-pelvien en tenant compte des artefacts liés aux mouvements du patient. L’exploration RMN utilise en général des séquences classiques de type « écho de spin » en pondération T2, puis T1 avant et après injection de gadolinium. Les séquences avec suppression du signal de la graisse surtout en T1 injecté facilitent la mise en évidence des rehaussements de signal. Les coupes axiales sont utilisées préférentiellement, associées éventuellement aux coupes coronales qui permettent une bonne analyse des rapports des gros vaisseaux avec les masses ganglionnaires. Une acquisition 3D pondérée en T1 est également possible améliorant l’efficacité de cette technique en utilisant des coupes fines et des reconstructions multiplanaires. L’analyse des lymphonœuds Elle se heurte aux mêmes limites de définition pour les lymphonœuds de petite taille où le caractère pathologique ne peut être clairement défini au-dessous du centimètre (8).

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L’analyse des sites métastatiques Les localisations métastatiques peuvent également être évaluées en IRM avec une meilleure sensibilité que le couple TDM – échographie pour le parenchyme hépatique. Il en est de même au niveau cérébral où la résolution apparaît meilleure pour l’analyse du parenchyme.

La lympho-IRM Cette technique d’acquisition récente semble plus performante pour l’analyse des lymphonœuds de petite taille. Elle nécessite l’injection intraveineuse de particules d’oxyde de fer : ultrasmall super para magnetic Iron-oxide (USPIO), produit de contraste spécifique du système réticulo-endothélial. Le contraste est lié à l’action des macrophages phagocytant ce produit au sein des ganglions sains, ce qui n’est pas le cas en présence de lymphonœuds se caractérisant par la disparition de ce produit de contraste spécifique. Les ganglions sains apparaissent en hyposignal en T2 contrairement aux lymphonœuds restant en hyper ou en isosignal en T2. Cette technique aurait selon Bellin (9) une sensibilité de 100 % et une spécificité de 80 %. Les meilleurs résultats de cette technique correspondent aux ganglions infracentimétriques avec une limite au-dessous de 5 mm dans l’étude d’Harisinghani (10). Les faux positifs sont plus fréquents au-delà du centimètre en raison du caractère très hétérogène de la captation des particules. L’involution graisseuse est également à l’origine de faux positifs.

La tomographie par émission de positons (TEP) L’imagerie métabolique en tomographie par émission de positons (TEP) est une modalité plus récente de détection des sites tumoraux. Elle utilise le désoxyglucose (DG) analogue du glucose, indicateur de l’activité glycolytique. Il est transporté dans la cellule à l’intérieur de laquelle son métabolisme est bloqué par phosphorilation. Son marquage par le fluor-18 émetteur de positons permet sa localisation au sein de la cellule à l’aide de caméras assurant la détection de photons gamma émis lors de l’anhilition d’une paire positon-électron. Ce métabolisme glucidique est particulièrement intense au sein des cellules tumorales (fig. 2). Cette technique a récemment bénéficié de la fusion d’image avec un scanner couplé permettant une bonne corrélation avec les sites retrouvés en TDM (fig. 3). L’étude récente d’Albers permet d’évaluer sa place dans le bilan d’extension des TGNS (11). 24 patients ont bénéficié de cette technique comparée aux données du scanner et du curage ganglionnaire rétropéritonéal. Le taux de faux négatifs apparaît plus faible qu’avec la tomodensitométrie ; il est essentiellement lié à la présence de tératome au sein de ces lymphonœuds. Il faut également tenir compte des mêmes limites liées à la taille des lymphonœuds non-identifiés au-dessous de 5 mm. Cette technique peut en revanche permettre de redresser certains faux positifs de la TDM…

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Fig. 2 – PET-scan : hyperfixation d’une adénopathie rétropéritonéale d’une tumeur germinale non séminomateuse.

Fig. 3 – Corrélation PET-scan – TDM d’une adénopathie rétropéritonéale : fusion d’image.

Le bilan de surveillance des TGNS de stade I La surveillance des tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS) de stade I est une option envisagée par certaines équipes avec un taux de rechute de 30 % dont le diagnostic peut ne reposer uniquement que sur les données de l’imagerie en l’absence de réascension des marqueurs ce qui est le cas dans 45 % des rechutes. Elles se situent en première intention dans 60 % des cas au niveau des lymphonœuds justifiant la pratique régulière de tomodensitométries abdomino-pelviennes pour assurer le diagnostic précoce de ces rechutes (12). En revanche, au niveau pulmonaire, une simple radiographie pulmonaire peut s’avérer suffisante permettant l’exposition à une dose d’irradiation

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nettement moins élevée (0,02 mSv versus 8) pour un bénéfice comparable en matière de diagnostic des rechutes (13). L’étude d’Harvey (14) portant sur 168 TGNS de stade I montre que le diagnostic des rechutes pulmonaires est effectué suffisamment tôt par une simple radiographie, tout en confirmant le faible taux de cette localisation. La fréquence de ces scanners est classiquement trimestrielle la première année. Une étude prospective du Memorial Research Council (MRC) évalue la possibilité d’en diminuer la fréquence et par là même la dose d’irradiation reçue par ces patients. La découverte plus précoce de petites lésions par TDM n’influe pas sur le pronostic de ces patients.

Le bilan de réévaluation après chimiothérapie Les difficultés rencontrées dans certains cas lors de la chirurgie des masses résiduelles après chimiothérapie sont liées à l’importante réaction fibreuse et desmoplastique lors de la régression de ces lymphonœuds sous l’effet du traitement. La dissection s’avère en particulier difficile en raison des rapports intimes avec la paroi des gros axes vasculaires exposant au risque de plaies vasculaires, dans certains cas gravissimes et pouvant nécessiter la mise en place de matériel prothétique voire pour la veine cave une résection partielle (15, 16). L’identification des branches artérielles de voisinage s’avère utile en présence d’importantes masses résiduelles situées dans la région hilaire ou en rapport direct avec les pédicules rénaux. Les rapports avec les vaisseaux lombaires doivent également être pris en compte lors d’un curage complet bilatéral abordant les deux grands axes vasculaires. Les données de l’IRM paraissent supérieures à celles de la TDM dans l’évaluation des rapports de la masse résiduelle avec les gros vaisseaux (17). L’angioIRM avec bolus de contraste par injection intraveineuse de gadolinium apparaît plus performante pour l’étude des collatérales. Le gadolinium est injecté pendant la phase d’acquisition. L’étude récente de Corral (18) évalue son intérêt sur huit patients ayant fait l’objet d’une chirurgie de masse résiduelle et chez lesquels cette technique d’imagerie avait été réalisée. La corrélation avec les données opératoires montre sa capacité à détecter les branches polaires accessoires de l’artère rénale, les veines rénales accessoires et la veine rénale rétro-aortique ainsi que le dédoublement de la veine rénale. Les branches lombaires sont également correctement visualisées. Il s’agit d’autant d’obstacles lors de la dissection parfois difficile de ces masses résiduelles dont l’identification peut s’avérer utile. Lors du bilan de réévaluation après chimiothérapie des TGNS, la décision chirurgicale reposait classiquement sur les données de la tomodensitométrie. Une évaluation volumétrique des masses résiduelles, comparée aux données du scanner initial, était réalisée. Une régression de plus de 90 % était considérée, notamment par Donohue, en l’absence de tératome dans la pièce d’orchidectomie, comme un critère suffisant pour justifier l’abstention chirurgicale (19).

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Plus récemment, la place de la TEP est évaluée dans deux séries, celle de Putra portant sur 37 patients dont 30 TGNS et 7 séminomes (20) et l’étude multicentrique de De Santis portant sur 51 séminomes métastatiques qu’ils soient à point de départ testiculaire ou extragonadiques (21). La chirurgie d’exérèse des masses résiduelles concerne respectivement 23 et 11 patients dans chacune des deux séries. Elle permet de comparer l’intérêt de cette technique d’imagerie par rapport aux données de la TDM. Sa supériorité réside dans sa capacité à mettre en évidence le tissu tumoral actif. Elle possède néanmoins ses limites pour les TGNS correspondant aux masses résiduelles de petite taille ainsi qu’à la présence de tératome, ce tissu ne fixant pas le 18 FDG. La distinction avec la simple fibrose s’avère ainsi impossible. De Santis pour sa part, s’intéressant exclusivement aux séminomes, démontre l’intérêt du 18 FDG quelle que soit la taille de la masse résiduelle pour définir la présence de tissu résiduel actif après chimiothérapie. La décision chirurgicale reposait antérieurement sur la taille de la masse résiduelle avec une forte probabilité de retrouver du tissu viable lorsque celle-ci était supérieure à 3 cm de diamètre (22). Un délai de 4 à 12 semaines est néanmoins nécessaire pour réaliser cette imagerie de réévaluation après chimiothérapie.

Le bilan de suivi Il dépend de l’histologie de la tumeur initiale et du traitement instauré. Il fait l’objet de recommandations comme celles du Comité de Cancérologie de l’Association Française d’Urologie ou les Guidelines de l’Association Européenne d’Urologie. Il n’est néanmoins pas totalement consensuel et justifierait une meilleure évaluation de l’intérêt de ces bilans périodiques en tenant compte, non seulement du risque de rechutes après chimiothérapie, mais également de la dose cumulée occasionnée par ces examens répétitifs. Actuellement certains proposent de remplacer le scanner thoracique par une radiographie pulmonaire pour les stades N1 ou N2 traités par chimiothérapie ; le scanner abdomino-pelvien étant maintenu pour une période minimale de deux ans à raison de deux contrôles par an. Pour les stades avancés, N3 ou plus, un scanner thoraco-abdomino-pelvien est maintenu annuellement, en particulier si le curage de masses résiduelles a montré la présence de tératome résiduel. Le suivi des séminomes de stade I après radiothérapie est étudié dans la série de Livsey (23) portant sur 409 séminomes. Il fait également appel à la radiographie pulmonaire en remplacement de la TDM. En revanche, l’auteur considère que le scanner abdomino-pelvien n’est pas nécessaire dans ce suivi, contrairement à l’équipe du MRC qui le préconise à 12, 24 et 36 mois pour les patients ayant fait l’objet d’une irradiation para-aortique, des rechutes pelviennes bien que rares étant constatées dans ces cas.

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Les séminomes de stade N1 et N2 pourraient également bénéficier d’une radiographie pulmonaire en remplacement du scanner, initialement tous les 2 mois, puis en diminuant progressivement la fréquence jusqu’à cinq ans ; le scanner abdomino-pelvien étant maintenu annuellement. Pour les séminomes avancés, le PET scan a tendance à remplacer la TDM qui se base sur des critères de régression progressive du volume des masses résiduelles pour poser l’indication de curage, cette régression se faisant en général lentement sur 1 à 2 ans.

Radioprotection et dosimétrie La multiplication des examens todomodensitométriques est à l’origine d’une augmentation sensible de l’irradiation liée aux examens radiologiques. De 20 % il y a une quinzaine d’années, elle serait actuellement de 60 %. Une optimisation de la dose délivrée s’avère nécessaire en tenant compte du meilleur rapport bénéfice / risque. Cette démarche s’est imposée légalement par la traduction juridique de la directive Euratom 97-43 ayant pour objet « la protection des personnes contre les dangers des rayonnements ionisants lors de l’exposition à des fins médicales ». Des Niveaux de Référence Diagnostic de Dose (NRD) ont ainsi été établis dans le but de réduire les doses d’exposition. Ils sont répertoriés dans un guide de procédures élaboré par la Société Française de Radiologie. Une économie de dose peut être obtenue pour les examens tomodensitométriques en modifiant la tension (kilovoltage) ou en réduisant la charge (milliampère). La diminution du kilovoltage s’applique surtout aux sujets maigres, et particulièrement dans le rétropéritoine, le foie et le cerveau. La réduction de charge s’applique surtout dans les tissus à haut contraste spontané comme le poumon. À titre d’exemple, l’index de dose scannographique (STDI) correspondant à la dose absorbée par le patient et exprimée en milligray (mGy) est de 27 mGy au niveau du thorax et de 33 au niveau de l’abdomen et du pelvis. Certains proposent l’utilisation de techniques à faible dose permettant de réduire au quart la dose délivrée. Un effort est également utile pour obtenir une définition consensuelle de la meilleure périodicité des examens de suivi afin d’en réduire la fréquence sans perdre en qualité.

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Cancer du testicule : quel rôle pour l’échographie ? B. MARTIN

Introduction L’échographie scrotale occupe actuellement une place non négligeable dans le diagnostic des tumeurs testiculaires. Si la palpation reste l’élément clef du diagnostic clinique, cette technique d’imagerie est à l’origine de découvertes fortuites de ces tumeurs, notamment lors de bilans d’infertilité. Elle joue également un rôle aux différentes étapes de la prise en charge de ces tumeurs, en particulier lors du diagnostic initial où l’échographie scrotale a bénéficié de l’apport des sondes haute résolution. Elle assure l’acquisition d’un document pouvant avoir une valeur médico-légale lors de certaines indications de chirurgie partielle. Elle participe au bilan d’extension de ces tumeurs. Elle peut enfin s’avérer utile pour la recherche de tumeurs controlatérales après traitement initial lors du suivi à plus ou moins long terme.

Impératifs techniques La découverte fortuite de plus en plus fréquente de petites lésions testiculaires, dans certains cas non accessibles à la palpation, justifie l’utilisation de sondes performantes de haute résolution avec une fréquence au minimum de 10 Mhz, au mieux variable de 10 à 13 Mhz. Si elle est en pratique courante réalisée sans Doppler couleur, l’apport de cette technique devient indispensable lors de la mise en évidence d’une lésion parenchymateuse afin d’en préciser les caractéristiques. Cette imagerie peut également constituer dans certains cas un document médico-légal. L’échographie ne se conçoit qu’au titre d’un examen bilatéral et comparatif. L’imagerie échographique de référence doit comprendre les clichés les plus évocateurs sur support papier ou film portant le nom du patient et la date de l’examen. Le compte rendu également daté et signé comportera les renseignements cliniques et biologiques fournis par le médecin prescripteur, les mensurations des deux testicules avec au mieux leur volume respectif ainsi que la description détaillée des anomalies échographiques constatées.

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Cancer du testicule

Aspects échographiques des tumeurs testiculaires Ils diffèrent selon les circonstances de réalisation de cet examen. Il s’agit le plus classiquement de la découverte d’un nodule induré palpable intrascrotal. Il peut également s’agir d’une bourse aiguë atypique ou d’une grosse bourse globalement indurée. L’échographie peut être l’élément révélateur lorsque l’examen clinique s’avère normal mais qu’il s’agit de patients à risque, en particulier en présence d’une hyper-œstrogénie, d’une infertilité primaire chez un patient aux antécédents de cryptorchidie, avec une azoospermie non obstructive, ou une oligo asthéno-tératospermie sévère. Elle trouve également sa place dans le bilan d’adénopathies rétropéritonéales ou de localisations secondaires pulmonaires. Il faut également admettre que les douleurs scrotales persistantes et inexpliquées conduisent souvent le praticien à la réalisation de cette imagerie à l’origine de la découverte fortuite de petites lésions non palpables.

Le nodule induré intrascrotal Son diagnostic clinique peut s’avérer difficile, notamment dans certaines localisations hilaires ou sous-épididymaires en particulier lorsqu’il s’agit de petits nodules (figs. 1a et b). Cette imagerie permettra dans ces circonstances de préciser la topographie voire la nature de certains de ces lésions. L’échographie permettra également de préciser la situation extratesticulaire de certains de ces nodules s’agissant dans ces cas de lésions bénignes à type de granulomes ou de kystes de l’albuginé. Face à une lésion kystique, qu’elle soit intra- ou extratesticulaire, l’image est caractéristique d’un nodule vide de tout écho avec des contours à l’emporte-pièce associés à un net renforcement postérieur. Elle plaide en faveur du diagnostic de kyste simple de nature bénigne.

a

b

Fig. 1a et b – Tumeur sous-épididymaire en échographie (a), écho-Doppler (b) révélée par une douleur scrotale persistante.

Lorsqu’il s’agit d’un nodule solide intratesticulaire, il peut apparaître hypoou hypervascularisé, en fonction de sa taille mais également de la qualité de la sonde Doppler utilisée. L’hypothèse retenue sera avant tout celle d’un nodule

Cancer du testicule : quel rôle pour l’échographie ?

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tumoral malin, bien qu’il n’existe pas d’éléments échographiques suffisamment fiables pour distinguer avec certitude une authentique tumeur germinale d’un leydigome. L’orientation est néanmoins possible avec une grande prudence vers une tumeur à cellules de Leydig en présence d’une image hypoéchogène peu contrastée, de petite taille au sein d’un testicule hypotrophique. À l’opposé un nodule hypo-échogène plus contrasté avec quelques signaux vasculaires internes conduira à évoquer plus fortement une tumeur germinale (figs. 2a et b). Lorsqu’une chirurgie conservatrice est envisagée, en particulier chez un patient monorchide, l’échographie constitue un élément fondamental d’orientation topographique, la palpation de ces petits nodule s’avérant souvent difficile. Le diagnostic différentiel échographique de ces nodules tumoraux de siège atypique se fera en particulier avec la dilatation canalaire du rete testis, entité peu connue, dont l’aspect ultrasonore est en général caractéristique, sous la forme d’un réseau de fines structures millimétriques trans-sonores linéaires dans le hile testiculaire. Il n’existe aucun signal vasculaire, cette lésion est de façon quasiment constante bilatérale, plus ou moins symétrique. Elle survient chez un homme d’âge mûr, ayant parfois des antécédents de chirurgie pelvienne. Ce diagnostic classique entre les mains d’un échographiste entraîné utilisant une sonde de haute fréquence correspond à une entité bénigne ne justifiant pas d’un geste chirurgical.

a b

Fig. 2a – Nodule hypo-échogène.

Fig. 2b – Même nodule avec signaux vasculaires.

La grosse bourse aiguë atypique Il s’agit d’un tableau clinique inhabituel mais parfois rencontré chez le sujet jeune compliquant parfois le diagnostic différentiel comparé aux autres pathologies scrotales aiguës et en premier lieu la torsion testiculaire, voire les torsions d’hydatides, sans oublier certaines orchiépididymites. L’image échographique peut orienter vers le diagnostic de nécrose tumorale ou d’hémorragie intratumorale en montrant la présence de formations tumorales hétérogènes nécrotiques.

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Cancer du testicule

La grosse bourse indurée d’allure tumorale L’échographie permet dans ce cas d’éliminer les diagnostics différentiels trompeurs, bien que rares, de tuberculose épididymaire et d’orchite granulomateuse. La tuberculose peut être évoquée devant la présence en échographie de nodules hypo-échogènes intratesticulaires plus ou moins confluents, généralement peu vascularisés, toujours associés à une atteinte épididymaire siégeant en général au niveau de la queue et souvent également à des anomalies prostatiques et des vésicules séminales devant être recherchées lors de cette même exploration. Une exploration échographique rénale est réalisée dans le même temps. L’orchite granulomateuse sera difficilement identifiée en l’absence d’éléments caractéristiques. Le diagnostic sera souvent porté lors de l’analyse anatomopathologique devant un tableau clinique trompeur. Le plus souvent, cette imagerie ne fera en fait que confirmer le diagnostic de tumeur testiculaire face à une grosse bourse indurée. La lésion apparaît hétérogène, aux dimensions variables estimées en volume, le plus souvent multinodulaire, hypo-échogène, plus ou moins vascularisée. L’échographie ne peut cependant se substituer à l’analyse anatomopathologique mais ne fait que confirmer la nécessité d’une exploration chirurgicale. Elle permet de vérifier l’état du testicule controlatéral et pourra servir de document médico-légal, en particulier dans un contexte d’évolution torpide infectieuse ou inflammatoire. Le compte rendu de l’échographie devra préciser la taille de la lésion, celleci pouvant constituer un facteur pronostique en particulier pour les séminomes. Sa localisation par rapport à la région hilaire, où le risque d’extension locale est plus important, sera également indiquée. Le testicule controlatéral sera également analysé, essentiellement la présence d’une microlithiase, son importance pouvant conduire à une surveillance particulière ultérieure.

La recherche d’une tumeur testiculaire non palpable La présence d’une hyper-œstrogénie biologique parfois associée à une gynécomastie ou une impuissance fera rechercher un nodule de petite taille, hypoéchogène évoquant classiquement une petite tumeur à cellules de Leydig sans pour autant pouvoir écarter formellement une petite tumeur germinale en raison du manque de spécificité de cette imagerie. La bilatéralité possible de ces leydigomes justifie d’une analyse minutieuse des deux glandes. En présence d’adénopathies rétropéritonéales voire médiastinales et d’un testicule non tumoral à la palpation, l’échographie pourra révéler la présence d’une cicatrice fibreuse ou d’une classique burn out lesion des Anglo-Saxons. Elle peut se caractériser par la présence d’un nodule infracentimétrique arciforme parfois calcifié.

Cancer du testicule : quel rôle pour l’échographie ?

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La présence de douleurs scrotales persistantes et inexpliquées permet dans certains cas la découverte de tumeurs testiculaires de petite taille, notamment de lymphomes. En présence d’une infertilité primaire, surtout s’il existe une oligo-asthénotératospermie sévère voire une azoospermie ou un antécédent de cryptorchidie, l’échographie pourra mettre en évidence des petits nodules non palpables pour lesquels il sera malheureusement difficile de différencier une authentique tumeur à cellules de Leydig, d’un simple îlot d’hyperplasie à cellules de Leydig, d’une petite tumeur germinale (figs. 3a et b).

a

b

Fig. 3a – Bilan d’infertilité. Petit nodule hypo-échogène. 3b) Même nodule en écho-Doppler couleur.

La microlithiase testiculaire Elle se caractérise histologiquement par la présence de dépôts calciques lamellaires au sein des tubes séminifères. Sa prévalence est en fait sous-estimée par les anatomopathologistes. Estimée entre 0,05 et 0,6 %, elle se rencontre plus particulièrement dans le cadre de cryptorchidie, chez des sujets infertiles en association avec certaines tumeurs testiculaires. Sa traduction échographique est décrite pour la première fois en 1987 par Doherty (1). Les différentes études de la littérature ont depuis conduit à une définition plus précise de cette entité. Un minimum de cinq microcalcifications est nécessaire pour admettre ce diagnostic, la bilatéralité étant possible. Mac Eniff (2) définit en fonction du nombre de calcifications trois grades de I à III correspondant à de rares calcifications pour le grade I, plus abondantes pour le grade II et innombrables pour le grade III (figs. 4a et b). L’utilisation de sondes de haute résolution permet une meilleure définition de ces microlithiases, bien que celles-ci ne soit pas toujours bien analysées par des échographistes mal entraînés.

a

Figs. 4a et b – Microlithiase de grade II (a) et de grade III (b).

b

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a

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b

Fig. 5a et b – Nodule hypoéchogène avec microlithiases associées (a), en écho-Doppler (b).

L’étude de Bacchus (3) en 1994 portant sur une série rétrospective de 42 patients constate une association avec une tumeur testiculaire dans 40 % des cas justifiant un intérêt particulier pour ces microlithiases. Les différentes publications effectuées depuis (4, 5, 6) confirment l’association lésionnelle. La corrélation avec la présence d’un carcinome in situ est également retenue par certains auteurs, conduisant à proposer un suivi régulier de ces patients par échographie semestrielle voire à la réalisation de biopsies testiculaires. Cet auteur reconnaît néanmoins que l’association microlithiases et tumeur testiculaire est probablement surestimée, la plupart des études étant rérospectives et comprenant dans les séries rapportées des patients pris en charge pour grosse bourse tumorale. La série plus récente de Middleton (7) évalue la fréquence de cette association à 18 %. Nous avons pu constater à partir de notre propre expérience portant sur 33 patients, comme Mc Eniff (2), la corrélation plus élevée existant entre les aspects échographiques de grade III et l’existence d’une tumeur testiculaire associée. Il faut également retenir l’association chez un certain nombre de ces patients de facteurs risques tumoraux reconnus comme les antécédents de cryptorchidie, les troubles de la fertilité ou l’atrophie testiculaire (7, 8, 9). La présence d’un nodule testiculaire hypo-échogène associé guidera l’attitude thérapeutique (fig. 5a et b). En revanche face à une microlithiase isolée, l’attitude sera fonction du grade et des facteurs de risque associés. Le grade I ne justifiera pas d’une surveillance particulière. En revanche les grades II et III conduiront au minimum à une autopalpation testiculaire régulière d’autant plus qu’il existe d’autres facteurs de risque associés. Une information des patients à risque s’avère nécessaire en complétant par une échographie scrotale au moindre doute, celle-ci ne pouvant pas dans l’état actuel des connaissances être recommandée au titre d’un suivi systématique périodique.

Cancer du testicule : quel rôle pour l’échographie ?

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Conclusion L’apport de la haute résolution a fait de l’échographie scrotale une méthode d’imagerie performante pour les lésions impalpables. Il faut cependant garder à l’esprit la nécessité de confronter cette imagerie avec le contexte clinique afin d’éviter des explorations chirurgicales voire des orchidectomies abusives. Cette imagerie a, en revanche, ouvert la voie à la chirurgie conservatrice envisageable dans certaines circonstances.

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Marqueurs tumoraux et tumeurs germinales du testicule D. BELLET et F. TROALEN

Introduction Les tumeurs germinales du testicule ne représentent que 1 % des tumeurs chez les malades de sexe masculin. Pourtant, c’est la tumeur solide la plus fréquente chez l’homme jeune de 15 à 34 ans et son incidence a plus que doublé à l’échelle mondiale au cours des 40 dernières années (1, 2). La prise en charge de ces cancers est l’un des succès de l’oncologie. De fait, une guérison est obtenue chez plus de 90 % des patients nouvellement diagnostiqués et chez 70 à 80 % des patients avec une maladie avancée nécessitant une chimiothérapie (1, 3). Ces résultats sont dus à l’efficacité des traitements et à l’utilisation de marqueurs biologiques qui influencent les décisions cliniques à différents stades du traitement. Les marqueurs biologiques sont des molécules produites par les cellules cancéreuses et retrouvées en quantité détectable dans le sang circulant. Ils doivent être recherchés lorsque leur utilité clinique est prouvée, c’est-à-dire lorsque la connaissance du ou des marqueurs biologiques contribue à une décision clinique aboutissant à un résultat plus favorable pour le patient. Ce résultat clinique peut se traduire objectivement par un allongement de la survie ou de la survie sans maladie, par une amélioration de la qualité de vie, par une diminution de traitements potentiellement toxiques ou inefficaces ou par une réduction des coûts. Utilisés pour le diagnostic des tumeurs germinales du testicule, l’établissement de leur pronostic, la conduite de leur traitement et la surveillance de leur évolution, les marqueurs biologiques ont une utilité clinique qui va être détaillée dans ce chapitre.

Les marqueurs biologiques Les tumeurs séminomateuses (séminome typique, séminome anaplasique ou séminome spermatocytaire), les tumeurs germinales du testicule non séminomateuses (carcinome embryonnaire, tératome, tumeur du sac vitellin, choriocarcinome) et les tumeurs germinales mixtes ayant une composante séminomateuse et non séminomateuse (1, 4) peuvent produire quatre marqueurs

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Cancer du testicule

biologiques qui diffèrent en fonction de la nature histologique de la tumeur : l’hormone chorionique gonadotrope (hCG), la sous-unité bêta libre de l’hormone chorionique gonadotrope (hCGβ), l’alpha-fœto-protéine (AFP) et la lactate-déshydrogénase (LDH). L’hormone chorionique gonadotrope (hCG pour Human Chorionic Gonadotropin) est une glycoprotéine qui a une masse moléculaire d’environ 36,7 kDa et une demi-vie de 24 à 36 heures (5). Elle est produite par les cellules trophoblastiques du placenta au cours de la grossesse. Elle appartient à la famille des hormones glycoprotéiques qui inclut également l’hormone lutéinizante (hLH pour Human Luteinizing Hormone), l’hormone folliculo-stimulante (hFSH pour Human Follicle Stimulating Hormone) et l’hormone stimulant la thyroïde (hTSH pour Human Thyroid Stimulating Hormone). Comme les trois autres hormones glycoprotéiques, l’hCG est composée de deux sous-unités liées de façon non-covalente. Ces sous-unités dénommées alpha (hCGα) et bêta (hCGβ) sont produites par des gènes différents localisés sur des chromosomes distincts (fig.1). Ces gènes peuvent être transcrits et traduits simultanément pour produire l’hCG. De plus, l’un des gènes peut être transcrit et traduit isolément ou préférentiellement pour produire l’une ou l’autre des sous-unités qui est alors retrouvée dans la circulation sanguine sous forme de sous-unité alpha libre (hCGα libre) ou de sous-unité bêta libre (hCGβ libre). Alors que la sous-unité alpha codée par un gène unique localisé sur le chromosome 6 est commune aux quatre hormones glycoprotéiques, chaque hormone glycoprotéique possède une sous-unité bêta différente. La sous-unité hCGβ, de masse moléculaire 22,2 kDa, a une demi-vie de 3 à 4 heures (5). Elle comprend 145 acides aminés et présente une composition en acides aminés très proche de celle de la sous-unité hLHβ : l’hCGβ et la hLHβ ont une séquence de 115 acides aminés aminoterminaux identiques à 82 %. Cependant, l’hCGβ présente une chaîne carboxyl terminale de 24 acides aminés qui n’est pas retrouvée dans les autres sous-unités bêta (6). Si la sousunité hLHβ est codée par un seul gène localisé sur le chromosome 19, la sousunité hCGβ est codée par quatre gènes différents, localisés également sur le chromosome 19. De façon intéressante, ces gènes codent pour des sous-unités hCGβ de composition légèrement différente, notamment en position 117 (7). Jusqu’à une période récente, le dosages de l’hCG et de sa sous-unité hCGβ libre posaient de nombreux problèmes. En premier lieu, la similitude de structure entre l’hCG et la hLH ainsi que le manque de spécificité de certains anticorps faisaient que certains dosages d’hCG présentaient des réactions croisées avec la hLH. De plus, des techniques dosent uniquement l’hCG alors que d’autres mesurent spécifiquement la sous-unité hCGβ libre. Enfin, de nombreuses techniques détectent à la fois l’hCG et la sous-unité hCGβ libre. Pour complexifier les problèmes, il faut souligner que les méthodes de dosages utilisent divers étalons et expriment leurs résultats dans des unités différentes (mUI/ml, UI/L, ng/ml, pg/ml). Récemment, un effort a été fait à l’échelle internationale pour standardiser les méthodes de dosages de l’hCG et de la

Marqueurs tumoraux et tumeurs germinales du testicule

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sous-unité hCGβ libre (8). Surtout, l’utilisation d’anticorps monoclonaux totalement spécifique de l’hCG ou de l’hCGβ libre a permis le développement de méthodes qui dosent séparément l’hCG ou l’hCGβ libre sans aucune réaction croisée avec la hLH ou la sous-unité hLHβ libre (9, 10). Ceci est important car certaines tumeurs testiculaires produisent à la fois l’hCG et l’hCGβ libre, alors que d’autres ne produisent que l’un de ces deux marqueurs. En utilisant des techniques sensibles et spécifiques, il est possible de détecter des valeurs d’hCG inférieures à 27 pg/ml et des valeurs d’hCGβ libre inférieures à 6 pg/ml (11). Les valeurs d’hCG usuelles et d’hCGβ libre chez l’adulte sont inférieures respectivement à 720 pg/ml (0,7 ng/ml ou 7 mUI/ml) et 110 pg/ml (0,1 ng/ml) (11). Il peut paraître surprenant de détecter de faibles taux d’hCG ou d’hCGβ libre chez l’adulte, alors que cette hormone et cette sous-unité libre ne sont pas censées être détectables en dehors de la grossesse où leur taux est alors très élevé. L’explication a été trouvée en 1997 lorsqu’il a été montré que l’un des gènes codant l’hCGβ est transcrit et traduit par des cellules normales non trophoblastiques d’origine histologique variée (7). Finalement, l’ensemble de ces données récentes est important à connaître lorsque l’on veut interpréter les résultats d’hCG ou d’hCGβ libre. Chromosomes 6q 21.1

ARNm CGα

19q 13.3

ARNm CGβ

Sous-unités libres

hCGα libre

hCGβ libre

Hormone dimérique hCG Fig. 1 – Expression des gènes codant pour l’hCG et pour ses sous-unités hCGα ou hCGβ libres.

L’alpha-fœto-protéine (AFP) est une glycoprotéine de masse moléculaire 70 kDa. Sa demi-vie chez l’adulte est de 5 à 6 jours (12). C’est la principale protéine sérique du fœtus où elle est synthétisée par les cellules parenchymateuses du foie, du sac vitellin et du tractus gastro-intestinal. Chez l’adulte normal, le taux sérique d’AFP est compris entre 1 et 16 ng/ml. En dehors

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Cancer du testicule

des élévations du taux d’AFP sérique observées en cas de tumeurs testiculaires, le taux d’AFP est également élevé en cas de carcinome hépatocellulaire et de pathologie hépatique bénigne (cirrhose et hépatite). Depuis quelques années, différentes techniques sont soit décrites (13), soit largement utilisées (14) pour détecter plus spécifiquement l’AFP produite par les cellules malignes. Ces techniques sont basées sur la détection de variants glycosylés de l’AFP qui se lient à la lectine (13) ou sur l’utilisation d’anticorps monoclonaux (14). La LDH apparaît dans le sérum sous la forme de cinq co-enzymes qui sont des tétramères de deux sous-unités différentes (15). De ce fait, différentes techniques de dosage ne présentent pas les mêmes limites supérieures des valeurs usuelles et, pour comparer des résultats obtenus avec des techniques différentes, ces résultats sont quantifiés en multiple de la limite supérieure des valeurs usuelles (16). Deux autres molécules, la phosphatase alcaline placentaire et la neuronespécifique-énolase (NSE) sont parfois utilisées comme marqueurs biologiques des tumeurs testiculaires mais leur intérêt clinique n’est pas clairement défini (17, 18).

Les marqueurs biologiques et le diagnostic des tumeurs testiculaires Le diagnostic précoce d’une tumeur testiculaire dès l’apparition des premiers signes cliniques est particulièrement important puisqu’un diagnostic tardif peut compromettre les chances de rémission ou de guérison. Une étude a montré que si la période entre les premiers symptômes cliniques et l’établissement du diagnostic ne dépassait pas trois mois, les chances de survie à trois ans étaient de 81 %. En revanche, si le diagnostic est plus tardif, les chances de survie sont alors de 69 % (19). Lorsque le délai entre les premiers symptômes cliniques et le diagnostic est inférieur à un mois, 7 % des patients ont des métastases cliniquement décelables, alors que 50 % des patients ont des métastases décelables lorsque le délai est de six mois (20). Or, au XXIe siècle, il n’est pas rare d’avoir à traiter des cancers testiculaires métastatiques très avancés chez des hommes qui avaient depuis plusieurs mois une masse testiculaire non traitée (21). Ces hommes, dont les chances de guérison sont compromises, ont souvent des taux sériques élevés de marqueurs biologiques et un dosage de ces marqueurs dès l’apparition des premiers signes cliniques aurait alors permis l’établissement du diagnostic de tumeur du testicule. En cas de séminome pur où, par définition, le taux d’AFP doit être négatif (inférieur à la limite supérieure des valeurs usuelles observées chez l’adulte), un taux d’hCG supérieur aux valeurs usuelles est observé dans 15 à 50 % des cas (1, 22, 23) (tableau I). Chez ces patients, une élévation du taux d’hCGβ libre est plus fréquente qu’une élévation du taux d’hCG : dans une série de 54 patients où le taux d’hCG était élevé chez 50 % des malades, une élévation

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Tableau I – Pourcentage de tumeurs germinales du testicule présentant une élévation d’un marqueur biologique. Marqueur biologique AFP hCG hCGβ libre LDH

Tumeurs séminomateuses Tumeurs non séminomateuses 15 à 50 % 42 à 83 % 80 %

40 à 70 % 40 à 82 % 63 à 74 % 60 %

du taux d’hCGβ libre a été observée chez 83 % des patients (23). Ces résultats indiquent clairement que certaines tumeurs séminomateuses ne produisent que l’hCGβ libre. La LDH est également un marqueur biologique des tumeurs séminomateuses puisque 80 % de ces tumeurs présentent une élévation du taux sérique de cet enzyme (1, 24). En cas de tumeurs germinales du testicule non séminomateuses (TGNS), le taux sérique d’AFP est élevé, selon les séries, chez 40 à 70 % des patients (1, 22). Le taux d’hCG est supérieur aux valeurs usuelles chez 40 à 82 % des patients, alors qu’une élévation du taux sérique d’hCGβ libre est observée chez 63 à 74 % des malades selon les séries (1, 22, 23). Enfin, la LDH est augmentée chez environ 60 % des patients avec une tumeur germinale du testicule non séminomateuse (1). Au total, au moins un marqueur biologique présente un taux sérique anormalement élevé chez environ 90 % des malades avec une TGNS (22). La présence d’un taux élevé d’AFP indiquera l’existence d’un contingent de cellules vitellines et la présence d’hCG sérique révélera un contingent de cellules trophoblastiques au sein de la TGNS. Finalement, l’élévation du taux sérique d’hCGβ libre indique la présence d’un contingent de cellules tumorales trophoblastiques ou non trophoblastiques puisque les tumeurs germinales non séminomateuses, et plus particulièrement les tératomes, peuvent être composées de cellules d’origine histologique variée et que la sous-unité hCGβ libre est produite par des cellules de différents types histologiques (7, 22).

Les marqueurs biologiques et l’aide au pronostic Dès le début du traitement d’une tumeur du testicule, il est important d’estimer son pronostic à partir de critères cliniques, radiologiques ou biologiques. Le pronostic peut être défini notamment comme la prédiction de la réponse au traitement, la prédiction d’une éventuelle récidive ou celle de la durée de survie (25). Dans le cas des tumeurs du testicule, les patients sont classifiés en trois groupes selon la probabilité d’avoir une réponse complète à la chimiothérapie. Une telle classification a permis l’étude de traitements visant à réduire la toxicité sans compromettre l’efficacité chez les patients avec un bon

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pronostic, et à augmenter l’efficacité avec une toxicité tolérable chez les patients de pronostic intermédiaire ou de mauvais pronostic. Cependant, environ 10 % des patients de bon pronostic, 20 % des patients de pronostic intermédiaire et 50 % des patients de mauvais pronostic échappent au traitement et n’ont pas de rémission complète durable (26). D’importants efforts ont été faits à l’échelon international et continuent à être faits pour optimiser les critères de classification des patients basés en partie sur le taux des marqueurs biologiques avant chimiothérapie. Au cours de la dernière décennie, ces efforts ont conduit à inclure les taux d’AFP, d’hCG et de LDH avant chimiothérapie parmi les critères de stratification des patients métastatiques (2, 16) (tableau II). Tableau II – Inclusion des marqueurs biologiques dans les critères de classification des patients avec un cancer métastatique (groupe collaboratif international sur les tumeurs germinales). Pronostic

Bon

Intermédiaire

Mauvais

Pourcentage de malades Survie sans progression Survie globale Séminome • AFP • hCG • LDH Non-séminome • AFP • hCG • LDH

56 % 89 % 92 %

28 % 75 % 80 %

16 % 41 % 48 %

Normal Taux variable Taux variable

Normal Taux variable Taux variable

Pas de patients classifiés de mauvais pronostic

< 1 000 ng/ml < 5 000 ng/ml < 1,5 × LSN*

1 000 à 10 000 ng/ml 5 000 à 50 000 ng/ml 1,5 à 10 × LSN

> 10 000 ng/ml > 50 000 ng/ml > 10 × LSN

* LSN : Limite supérieure de la normale

Afin d’optimiser l’utilisation des marqueurs biologiques dans l’établissement du pronostic, plusieurs études rétrospectives ont été menées pour déterminer si l’étude de la diminution du taux d’AFP et d’hCG au cours de la chimiothérapie avait une valeur pronostique indépendamment des autres critères, et notamment du taux initial de ces marqueurs avant chimiothérapie. Ces études ont donné lieu à des résultats discordants (27-29) qui peuvent en partie s’expliquer par le mode de calcul du taux des marqueurs ou de la demi-vie observée des marqueurs. En effet, chez certains patients, il a été observé une augmentation des taux de marqueurs immédiatement après l’initiation de la chimiothérapie, augmentation probablement due au relargage de protéines intracellulaires après la lyse cellulaire induite par la chimiothérapie (30-32). Cette augmentation initiale peut modifier le calcul de la demi-vie observée qui est comparée à la demi-vie théorique des marqueurs (24 à 36 heures pour l’hCG et de 5 à 6 jours pour l’AFP). On considère qu’une demi-vie observée de 3 à 3,5 jours pour l’hCG et de plus de 7 jours pour l’AFP correspond à un allongement significatif de la demi-vie et à une valeur pronostique péjo-

Marqueurs tumoraux et tumeurs germinales du testicule

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rative. En fait, les études récentes confirment l’intérêt du calcul de la demivie des marqueurs à condition de ne pas tenir compte des taux observés dans la première semaine suivant le début de la chimiothérapie et à condition de suivre les taux de marqueurs de façon hebdomadaire au cours des deux premiers cycles de chimiothérapie (26). Chez les patients qui récidivent après chimiothérapie, le taux d’AFP et d’hCG avant la reprise d’un traitement constitue à nouveau un facteur pronostic de l’évolution du patient au cours d’un nouveau traitement, comme cela a été montré pour la première fois par le groupe de Droz et al. sur une série de 203 patients (33). De même, le calcul de la demi-vie de l’AFP et de l’hCG est un facteur prédictif chez ces patients traités par chimiothérapie après une récidive (34).

Les marqueurs biologiques et la surveillance Dès l’établissement du diagnostic de tumeurs testiculaires et au cours de la prise en charge, il est important d’effectuer des dosages de marqueurs biologiques à intervalles réguliers. Les premiers dosages auront été faits lors de l’établissement d’un diagnostic de tumeur dans un contexte de pathologie testiculaire et donc avant orchidectomie. Pourtant, on observe parfois que les dosages de tous les marqueurs biologiques ne sont pas effectués avant l’intervention chirurgicale, ce qui aboutit à une perte d’information délétère pour la définition du ou des contingents tumoraux, pour le choix des traitements complémentaires après orchidectomie et pour la surveillance de ces traitements. La fréquence des dosages de marqueurs peut être variable selon l’agressivité de la tumeur. Globalement, il est souvent recommandé d’effectuer des dosages hebdomadaires pendant les deux premiers mois qui suivent l’initiation du traitement, puis toutes les deux semaines ou tous les mois pendant la durée du traitement. Cette surveillance par les dosages de marqueurs doit être poursuivie tous les mois pendant la première année qui suit le traitement, en particulier pour les maladies avancées, puis tous les deux mois la seconde année et tous les deux ou trois mois au cours de la troisième année. Ces dosages devront continuer à être effectués tous les six mois pendant les cinq années qui suivent l’arrêt du traitement (22, 26, 35). Cette surveillance par les marqueurs biologiques est justifiée par les nombreuses observations montrant qu’une élévation du taux des marqueurs biologiques peut précéder de quelques semaines ou de quelques mois (le plus souvent 1 à 3 mois) l’évidence clinique d’une récidive tumorale (22). Pour suivre ces malades, il faudra utiliser les techniques de dosage les plus sensibles et les plus spécifiques en s’informant auprès du laboratoire des limites des valeurs usuelles observées pour un marqueur donné avec la technique utilisée. Il faudra également s’informer auprès du laboratoire de la spécificité de la technique utilisée pour doser l’hCG ou la sous-unité hCGβ libre.

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Cancer du testicule

Les élévations non spécifiques des taux de marqueurs biologiques En dehors des problèmes de sensibilité et de spécificité des techniques utilisées pour doser les marqueurs biologiques, il a été décrit des élévations des taux d’AFP, d’hCG, ou d’hCGβ libre, qui ne sont pas liées à une production tumorale (36). Ces élévations non spécifiques ont de nombreuses causes qui ne sont pas toutes élucidées et qui nécessitent une vigilance extrême dans l’interprétation de taux de marqueurs peu élevés. Des élévations des taux sériques d’AFP non liées à une sécrétion par les cellules tumorales ont été rapportées chez des malades en rémission complète après chimiothérapie. Ces élévations ont été reliées à une atteinte hépatique consécutive à la chimiothérapie (37, 38) ou à une hépatite alcoolique (39). De plus, il a été décrit des élévations des taux sériques d’AFP retrouvées chez plusieurs membres d’une même famille et qui pourraient donc avoir une cause génétique (40). Les élévations non spécifiques des taux sériques d’hCG ou d’hCGβ libre sont multiples et sont trouvées dans 0,5 % à 3 % des échantillons (41), conduisant parfois à des traitements (orchidectomie, chimiothérapie) non nécessaires (42, 43). La cause la plus fréquente d’élévation non spécifique d’hCG chez les patients avec une tumeur testiculaire est une élévation partielle due à une réaction croisée avec la hLH des anticorps utilisés pour doser l’hCG. De plus, la présence d’anticorps hétérophiles (anticorps dirigés contre des immunoglobulines animales détectés chez environ 30 à 40 % de la population) provoque également des résultats d’hCG ou d’hCGβ libre faussement positifs (41, 44). De nombreuses autres causes sont également évoquées (facteurs sériques non spécifiques, injection préalable d’hCG, facteurs rhumatoïdes…). Les taux d’hCG faussement positifs ont plusieurs caractéristiques communes : – ils sont souvent inférieurs à 150 mUI/ml ; – des dilutions en série du sérum du patient conduisent à des taux sériques qui ne sont pas parallèles à ceux observés en diluant un standard d’hCG dans le sérum ; – les taux d’hCG ne sont pas en rapport avec l’observation clinique et ne changent pas au cours du traitement ; – des techniques de dosages différentes donnent des résultats discordants. En cas de suspicion de taux faussement positifs, il est donc recommandé de répéter les dosages, de les réaliser par plusieurs techniques ou de s’adresser à un laboratoire spécialisé.

Les perspectives Aucun nouveau marqueur biologique des tumeurs testiculaires n’a vu son utilisation clinique largement répandue au cours de la dernière décennie. Cependant, de nouveaux marqueurs sériques ou cellulaires des tumeurs testi-

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culaires ont été récemment proposés. En combinant les dosages d’hCG et d’AFP avec l’étude de l’apoptose par méthode TUNEL et avec l’étude de l’expression des protéines Ki67 (associée à la prolifération) et p53 (associée à la mort cellulaire et possiblement à la chimiorésistance), il a été montré que l’étude de ces cinq marqueurs permettait de distinguer un sous-groupe de tumeurs germinales non séminomateuses dont la survie est meilleure que celle de l’ensemble des patients avec une tumeur germinale non séminomateuse (45). Deux autres marqueurs sériques, la pleiotrophine (PTN) et le Fibroblast GrowthFactor-2 ont été rapportés comme des marqueurs sensibles pour le diagnostic précoce de tumeurs testiculaires (46). Il a également été montré que les séminomes expriment l’antigène MAGE-A4 (47), alors que le contingent syncytiotrophoblastique des tumeurs germinales du testicule exprime l’Epidermal Growth-Factor (EGF) (48) et que les tératomes expriment l’Epidermal GrowthFactor Receptor 2 (EFGR-2, HER-2/neu, c-erbB-2) (49). Des études sur de nouvelles séries de patients devront confirmer ces résultats.

Conclusion Il existe un consensus pour penser que les cas de tumeurs testiculaires sont en augmentation depuis les trente dernières années (50). Au même moment, d’importants progrès ont été faits dans le diagnostic, l’établissement du pronostic, le traitement et la surveillance des cancers du testicule. Les dosages des marqueurs biologiques ont été l’un des facteurs qui ont contribué à ces progrès. Utiles à chaque étape de la prise en charge thérapeutique, ils doivent être utilisés devant toute suspicion de tumeurs testiculaires. Aujourd’hui, ces dosages sont mieux standardisés mais l’interprétation de taux peu élevés reste parfois délicate. De nouveaux efforts doivent donc être faits pour faciliter l’interprétation des résultats par le clinicien et pour mettre à sa disposition de nouveaux marqueurs susceptibles d’aider la prise en charge des tumeurs les plus agressives.

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Anatomie pathologique des tumeurs germinales du testicule adulte P. CAMPARO

Introduction Les tumeurs dérivées des cellules de la lignée germinale constituent, chez l’adulte, l’ensemble lésionnel le plus important des tumeurs malignes du testicule. Elles présentent, sur le plan morphologique, une très grande diversité, mêlant volontiers plusieurs types histologiques au sein d’une même lésion. L’évaluation de la part occupée par ces différents contingents tumoraux et l’établissement du stade anatomoclinique à partir de l’analyse macroscopique et histologique de la pièce d’orchidectomie sont indispensables au choix d’une thérapeutique adaptée et efficace. Ce chapitre évoquera les éléments utiles au bon dialogue entre cliniciens et anatomopathologistes sans toutefois entrer dans le détail des éléments du diagnostic histologique.

Classification La classification histologique des tumeurs du testicule la plus communément utilisée est celle de l’organisation mondiale de la santé (OMS) modifiée en 2004 (1). Les tumeurs germinales (TG) représentent 90 à 95 % des tumeurs du testicule de l’adulte. L’un des principaux intérêts de la classification OMS des TG du testicule (tableau I) est de faire apparaître que ces tumeurs, issues d’éléments cellulaires de la lignée germinale, miment les stades normaux de différenciation de ces éléments. Ainsi, les séminomes sont composés de cellules rappelant les gonocytes fœtaux. Les cellules tumorales du carcinome embryonnaire ressemblent à celles constituant la plaque embryonnaire, celles des tumeurs du sac vitellin (ou yolk sac tumors YST) sont semblables aux éléments présents dans le sac vitellin des rongeurs ou du mésenchyme extra-embryonnaire et des membranes alantoïques. Les cellules de choriocarcinome rappellent les éléments constituant le placenta. Enfin, les tératomes présentent des aspects rappelant ceux des tissus adultes ou embryonnaires.

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Tableau I – Classification WHO des tumeurs germinales du testicule (2002). Tumeurs germinales Lésion des précurseurs Néoplasie germinale intratubulaire, non classée (IGCNU) Autres types Tumeurs composées d’un seul type histologique (formes pures) Séminome Séminome avec éléments syncytiotrophoblastiques Séminome spermatocytaire Séminome spermatocytaire avec composant sarcomateux Carcinome embryonnaire (CE) Tumeur du sinus endodermique (yolk sac tumor, tumeur vitelline) (YST) Tumeurs trophoblastiques Choriocarcinome (CC) Tumeurs trophoblastiques monophasiques À cellules cytotrophoblastiques À cellules trophoblastiques de type intermédiaire Tératome Kyste dermoïde Variants monodermiques Tératome avec composant malin Tumeur présentant plus d’un type histologique (formes mixtes) Carcinome embryonnaire et tératome Tératome et séminome Choriocarcinome et tératome / carcinome embryonnaire Autres associations

Pour des raisons thérapeutiques, deux grands groupes doivent être distingués : les tumeurs germinales séminomateuses (TGS) et les tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS). Dans les deux-tiers des cas, les tumeurs germinales sont composées d’un seul contingent tumoral et sont dites pures. Dans ces formes pures, les tumeurs les plus fréquemment décrites sont des TGS (40 à 45 % des TG). Le diagnostic de TG pure ne pourra cependant se faire qu’après avoir soigneusement éliminé la présence de contingents hétérologues. En effet, le polymorphisme histologique est fréquent au sein d’une même tumeur. On peut ainsi décrire des formes mixtes, associant TGS et TGNS. Parmi les TGNS, les formes complexes sont observées dans 40 à 65 % des cas. C’est parmi les TGNS que l’on trouve les types histologiques les plus agressifs (carcinome embryonnaire et choriocarcinome). La part relative de ces différents contingents doit être chiffrée car elle conditionne l’attitude thérapeutique. Histologiquement, toutes les combinaisons sont possibles, en pourcentage variable. Les formes les plus couramment rencontrées associent tératome et carcinome embryonnaire (26 % : tératocarci-

Anatomie pathologique des tumeurs germinales du testicule adulte

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nome), carcinome embryonnaire et séminome (16 %), carcinome embryonnaire, tératome et tumeur vitelline (YST) (11 %). Un contingent syncytiotrophoblastique est observé dans 40 % des cas de TGNS complexes. Ce polymorphisme histologique s’explique en partie par l’histogenèse des TG, à partir de néoplasies germinales intratubulaires (anciennement carcinome in situ : CIS), également appelées intratubular germ cell neoplasia of unclassified type : IGCNU ou testicular intraepithelial neoplasia : TIN (2).

Macroscopie L’examen macroscopique de la pièce d’orchidectomie peut être évocateur de la nature de la lésion. Il permet surtout d’estimer le stade de la lésion dans ses rapports avec les enveloppes et les annexes. Il doit être réalisé sur pièce fraîche, parvenue non ouverte au laboratoire. L’aspect est homogène, rose ou crème, ferme, dans les séminomes. Dans les tumeurs vitellines, il est gris blanc ou jaune pâle, nodulaire, parfois myxoïde ou gélatineux. Dans les tératomes, il est plus volontiers kystique, blanc nacré, traversé de septa fibreux. Un aspect hétérogène et nécrotique se rencontre habituellement dans les carcinomes embryonnaires, alors que des remaniements hémorragiques importants sont évocateurs de choriocarcinomes. Dans les tumeurs mixtes ou complexes, cet aspect est variable, reflétant la variabilité des différents composants. Des foyers de nécrose et d’hémorragie sont habituels. Idéalement, du fait du caractère souvent polymorphe des TG, l’analyse microscopique doit être réalisée sur la totalité de la pièce anatomique, afin de ne négliger aucun contingent tumoral particulier. Cependant, lorsque la tumeur est volumineuse, des prélèvements multiples peuvent permettre une analyse histologique satisfaisante à condition qu’ils soient réalisés sur chacun des différents aspects macroscopiques observés, ainsi que sur les zones de rapport avec les membranes (albuginée), l’épididyme et le cordon. Comme précisé en introduction, les éléments du diagnostic histologique ne seront pas détaillés ici. Affirmer ce diagnostic revient somme toute à répondre à deux questions : la tumeur est-elle bien d’origine germinale, et quelle est, au sein des tumeurs mixtes, la part relative des différentes composantes ?

Élimination d’une tumeur testiculaire non germinale Le diagnostic de TG est habituellement aisé au vu de la fréquence de ces lésions et de leur aspect morphologique. En cas de doute avec une tumeur des cordons sexuels (Leydig, Sertoli, granulosa, tumeurs du groupe fibro-thécal), le profil immuno-histochimique des

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cellules de TG (phosphatase alcaline placentaire (PLAP) +, inhibine – calrétinine -, mélanA -, CD99 -) permettra d’étayer le diagnostic. Il en est de même pour le diagnostic différentiel avec des lésions des annexes (rete testis et épididyme) et celles développées aux dépens des structures paratesticulaires (tumeurs adénomatoïdes et mésothéliomes). L’infiltrat inflammatoire ou l’aspect des cellules de séminomes ou de carcinomes embryonnaires peut en imposer pour un lymphome. Ces derniers ne présentent pas de disposition architecturale épithéliale identifiable dans les tumeurs germinales et n’expriment pas la PLAP, alors qu’ils expriment l’antigène leucocytaire commun (ALC). Dans le cas des séminomes spermatocytaires, où l’âge et la morphologie de certaines des cellules ne sont plus discriminants, c’est l’aspect triphasique et à nouveau le profil immunohistochimique de la population tumorale qui permettront de faire la distinction. Les métastases testiculaires de tumeurs malignes sont des éventualités rares mais non exceptionnelles. Leurs origines les plus fréquentes sont prostatiques, pulmonaires, cutanées (mélanome), coliques et rénales. Le kyste épidermique constitue une entité à part. Observé entre la deuxième et la quatrième décade, il présente un aspect macroscopique caractéristique. Il s’agit d’une formation kystique, unique, bordée d’un revêtement malpighien et contenant une kératine friable. À l’inverse du kyste dermoïde ou d’un tératome avec composant malpighien kystique prédominant, il ne contient pas de structure annexielle ni d’autre contingent germinal, tératomateux ou non, et aucune lésion d’IGCNU ne lui est associée. Sa pathogénie demeure discutée (tératome monodermique, métaplasie squameuse, inclusion mésothéliale ou inclusion embryonnaire d’un épithélium squameux). Il s’agit d’une lésion bénigne.

Distinction des différents constituants des tumeurs germinales La détermination de la part relative des différents composants a des implications thérapeutiques majeures. Elle se base essentiellement sur des arguments morphologiques et immunohistochimiques (tableau II). La distinction entre séminome et carcinome embryonnaire est rarement problématique devant la cytologie et la nature de l’infiltrat inflammatoire ; lymphocytaire pour le séminome, polymorphe pour le carcinome embryonnaire. L’expression des cytokératines est moins franche dans les séminomes que dans les carcinomes embryonnaires (ou les tumeurs vitellines) et celle de la PLAP plus nette. Enfin, le CD117 est exprimé dans les séminomes alors que le CD30 ne l’est pas, à l’inverse des carcinomes embryonnaires. La distinction entre séminome et tumeur vitelline repose sur l’absence de globules hyalins et d’expression de l’alpha-fœto-protéine dans les séminomes, l’absence habituelle d’infiltrat lymphocytaire dans les YST.

Anatomie pathologique des tumeurs germinales du testicule adulte

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Tableau II – Éléments du diagnostic différentiel entre les différents constituants des tumeurs germinales. Séminome

Carcinome embryonnaire

Tumeur vitelline

Cytologie

Grandes cellules claires

Indifférenciée

Architecture

Nappes

Pseudo-épithéliale

Polymorphe, réticulée

Stroma

Infiltrat lymphocytaire

Nécrose, infiltrat polymorphe

Globules hyalins, dépôts membranaires

Immunohistochimie

PLAP (++) αFP (-) CK 8 et CK 18 (±) CD 117 (+)

PLAP (+ PLAP (+) αFP (±) αFP (+) CK 4/8/17/18/19 (+) CK 4,/8/17/18/19 (+) CD 30 (+) ACE (±)

La distinction entre carcinome embryonnaire et tumeur vitelline constitue la difficulté diagnostique essentielle. Elle dépend en partie de la mise en évidence des aspects architecturaux caractéristiques de la tumeur vitelline. Les cellules du carcinome embryonnaire apparaissent plus pléiomorphes et de plus grande taille que celles des YST où existent volontiers des globules hyalins et des membranes basales intercellulaires, toujours absentes des carcinomes embryonnaires. L’expression de l’α-fœto-protéine (aFP) est possible dans les carcinomes embryonnaires. En revanche, le CD30 semble un marqueur spécifique des carcinomes embryonnaires dans ce contexte. Tous les types de tumeurs germinales peuvent contenir quelques éléments syncytiotrophoblastiques, isolés ou en petits nids, mais, si le caractère biphasique de la population tumorale fait défaut, le diagnostic de choriocarcinome ne doit pas être retenu. En particulier, dans le cas d’un séminome, la présence de quelques éléments syncytiotrophoblastiques, à l’exclusion de tout autre, ne doit pas faire classer la tumeur comme mixte. Les cellules des carcinomes embryonnaires peuvent présenter des aspects dégénératifs qui peuvent en imposer pour un choriocarcinome. L’absence de remaniement hémorragique et l’absence d’expression de la β-HCG en immuno-histochimie permettent de corriger le diagnostic.

Éléments histologiques pronostiques Il n’existe actuellement dans les tumeurs germinales séminomateuses aucun critère histologique pronostique fiable. La taille de la tumeur (supérieure à 6 cm) (3), le compte mitotique, la nature et l’importance de la réaction

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inflammatoire ou l’importance de la stroma réaction fibreuse sont de valeur non significative. Les carcinomes embryonnaires sont de plus mauvais pronostic que les autres types de tumeurs germinales pures (à l’exception des choriocarcinomes). En pratique, les éléments histologiques du pronostic prennent toute leur importance dans le cas de tumeurs localisées au testicule sans envahissement ganglionnaire connu (et recherché). Les facteurs histologiques corrélés à une extension métastatique occulte ou tardive sont alors : – le caractère pur du carcinome embryonnaire ; – dans le cas d’une tumeur complexe : • une large proportion de carcinome embryonnaire supérieure à 50 % voire 80 % selon les équipes (4) ; • l’absence de tératome ou un contingent tératomateux inférieur à 50 % (5) ; • la présence d’une composante choriocarcinomateuse ; • l’absence de YST ; – la présence d’emboles vasculaires ou lymphatiques (5) ; – une néovascularisation proéminente ; – l’évolution du taux des marqueurs après orchidectomie en tenant compte de leur demi-vie. La présence d’un contingent de tumeur vitelline est habituellement considérée comme un élément de bon pronostic dans le cas de tumeurs confinées au testicule. Cependant, les tumeurs vitellines métastatiques répondent moins bien à la chimiothérapie que les autres tumeurs germinales non-séminomateuses, et semblent donc présenter un plus mauvais pronostic. Les différentes formes histologiques de tumeurs vitellines ne présentent pas de valeur pronostique significative. Les formes de l’enfant sont d’évolution plus indolente et d’excellent pronostic. Les métastases des choriocarcinomes sont volontiers précoces et multiples, la dissémination s’effectuant préférentiellement par voie hématogène, « shuntant » la voie classique ganglionnaire rétropéritonéale. Le pronostic est plus sombre que pour les autres TG et la présence d’un contingent choriocarcinomateux et / ou d’un taux élevé de β-HCG sont des éléments considérés comme de mauvais pronostic. Cependant, la chimiosensibilité de ces tumeurs est souvent bonne. Le potentiel métastatique du tératome demeure controversé. Il s’agit cependant chez l’adulte d’une authentique tumeur maligne en raison de son association fréquente à d’autres types morphologiques et à des lésions d’IGCNU. À l’inverse des tératomes de l’enfant, où il n’existe jamais de lésions d’IGCNU et qui ne développent pas de métastase, l’existence de ces dernières est connue chez les patients post-pubères. Elles se font sous forme de tératome pur ou plus exceptionnellement sous forme non tératomateuse (6). Les atypies cytonucléaires ne présentent pas la même signification pronostique que celles décrites dans les tératomes ovariens. En effet, dans ces derniers, les tératomes ne se cancérisent que rarement et l’observation d’atypies

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est considérée comme un facteur de risque péjoratif. En revanche, chez l’homme, les atypies sont habituelles et sans signification pronostique. De plus, la distinction entre tératome mature et immature a été abandonnée dans la classification OMS 2002. De même, l’existence d’une transformation maligne d’un des éléments composant le tératome semble sans incidence sur le pronostic (5, 7). La ploïdie, l’index de prolifération, l’étude des gènes suppresseurs de tumeurs (8), les télomérases (9), les molécules intervenant dans le cycle cellulaire (10), le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGR) et la densité vasculaire (11) n’apportent pas d’élément pronostique complémentaire. En résumé, la présence d’un contingent de carcinome embryonnaire majoritaire et l’existence d’emboles vasculaires sont les seuls facteurs reconnus de haut risque de récidive tumorale dans les TGNS (5). L’estimation du stade anatomoclinique demeure le deuxième élément fondamental. L’envahissement de l’albuginée et du rete testis sont de faible valeur de risque s’il demeure isolé. À l’inverse, l’envahissement de la vaginale, du cordon spermatique, et l’atteinte du scrotum sont des éléments de mauvais pronostic (tableau III). Tableau III – Système de stadification TNM. pT0 : pTis : pT1 : pT2 : pT3 : pT4 :

Pas de tumeur apparente. Cicatrices fibreuses. Néoplasie intratubulaire. Tumeur intratesticulaire avec ou sans atteinte épididymaire, sans invasion de l’albuginée, embole vasculaire. Tumeur intratesticulaire avec ou sans atteinte épididymaire, invasion de l’albuginée et de la vaginale ou invasion vasculaire. Extension au cordon spermatique avec ou sans invasion vasculaire. Extension au scrotum.

Place de l’anatomie pathologique dans la prise en charge d’une tumeur testiculaire L’examen extemporané L’examen extemporané est un examen d’urgence dont la seule indication est son implication éventuelle dans le geste opératoire en cours. Il doit demeurer réservé à des circonstances très particulières. En voici les indications et les limites : – lorsque la tumeur testiculaire est manifestement germinale (clinique évocatrice et marqueurs augmentés), l’orchidectomie est la sanction chirurgicale et l’examen extemporané est inutile ; – lorsque la tumeur ne fait la preuve ni de son caractère germinal ni de sa malignité, l’examen extemporané d’une biopsie est à proscrire du fait du risque

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Cancer du testicule

d’essaimage tumoral le long du trajet de ponction. L’examen extemporané ne se fera donc qu’au décours d’une exploration chirurgicale. Les lésions considérées comme bénignes, entraînant une limitation du geste chirurgical (abstention ou tumorectomie avec liseré de sécurité), sont les suivantes : – lésions inflammatoires ou infectieuses ; – kystes épidermiques purs ; – nodules fibreux ; – tumeurs à cellules de Leydig ou à cellules de Sertoli ; – tumeurs adénomatoïdes. Cependant, devant une lésion inflammatoire et / ou un contingent cellulaire lymphoïde d’un séminome, le diagnostic différentiel avec un lymphome est délicat. Le lymphome testiculaire, tout comme l’orchite, ne nécessite pas d’orchidectomie ni de complément d’exérèse. Dans le diagnostic différentiel avec un séminome, on pourra s’aider d’appositions qui permettent de visualiser les caractéristiques nucléaires des cellules séminomateuses. Ce diagnostic reste difficile en extemporané. Devant un kyste à composante épidermique, il faut s’assurer de l’absence de tout autre contingent tumoral différencié. Dans le cas contraire, il conviendra de classer la lésion comme tératome imposant une orchidectomie. La présence d’un liséré de parenchyme testiculaire adjacent au kyste permet en outre d’affirmer l’absence de lésion d’IGCNU. Le nodule fibreux doit être distingué des lésions cicatricielles fibreuses des burnout seminoma. Dans tous les cas où seule une tumorectomie a été réalisée, l’inclusion de la pièce se fera dans sa totalité. La recherche de lésion d’IGCNU sur le liseré de parenchyme testiculaire sain bordant la lésion suffit à reconnaître sa présence ou son absence sur le reste du parenchyme testiculaire. Il n’est pas exceptionnel que le diagnostic proposé en extemporané soit retardé, dans l’attente d’une analyse histologique définitive réalisée dans de meilleures conditions techniques. Enfin, en cas de curage étendu de masse résiduelle après chiomiothérapie, l’examen extemporané peut s’avérer nécessaire pour définir les limites de ce curage.

Tumeurs germinales occultes et régression des tumeurs germinales Certaines tumeurs germinales extragonadiques rétropéritonéales peuvent se révéler en dehors de toute atteinte testiculaire cliniquement décelable. L’examen histologique de la pièce d’orchidectomie, lorsque celle-ci est réalisée, peut ne montrer que des foyers cicatriciels fibreux parcourus de macrophages ou contenant des corps hématoxyliques calcifiés, associés à des lésions d’IGCNU (6). Ces phénomènes de régression de la TG primitive testiculaire (« burnout » germ cell tumor) alors que persistent des métastases, ont été rap-

Anatomie pathologique des tumeurs germinales du testicule adulte

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portés au cours d’études autopsiques chez environ 10 % des patients décédés de métastases ganglionnaires de tumeurs germinales. Les choriocarcinomes sont à l’origine de développements métastatiques multiples avant de régresser au niveau testiculaire. Les autres tumeurs germinales peuvent également régresser mais les éléments tératomateux régressent moins fréquemment et peuvent ainsi être observés à côté des lésions cicatricielles (7).

Métastases ganglionnaires et spécimens postchimiothérapie Les masses ganglionnaires persistantes après chimiothérapie font l’objet d’une exérèse chirurgicale et leur analyse histologique dicte la poursuite thérapeutique. Ces masses résiduelles sont habituellement composées d’une nécrose cernée d’une réaction cellulaire xanthogranulomateuse et d’une fibrose collagène. Il peut également persister des éléments cellulaires viables sous la forme de contingents tératomateux ou de tissus tumoraux ressemblant ou non à ceux de la lésion initiale. Enfin, des contingents tumoraux malins à différenciation somatique, comme un carcinome ou un sarcome, peuvent être observés. Les lésions purement nécrotiques ou contenant des foyers de fibrose ou des contingents tératomateux ne sont généralement pas traitées de façon complémentaire. En revanche, l’existence d’autres contingents impose la reprise d’une chimiothérapie. La reconnaissance de ces contingents nécessite une inclusion en totalité des spécimens recueillis et l’utilisation éventuelle de marqueurs immunohistochimiques discriminants. La présence d’un contingent somatique malin est de mauvais pronostic. La morphologie des contingents germinaux non tératomateux postchimiothérapiques est habituellement semblable à celle de la lésion initiale. Cependant, du fait de l’histogenèse et du caractère pluripotent des cellules d’IGCNU, des variations peuvent être observées (YST ou tératome métastasant en carcinome embryonnaire) (6).

Le compte rendu anatomopathologique L’examen anatomopathologique de la pièce d’orchidectomie doit déboucher sur un typage histologique précis de la nature de la tumeur et sur une évaluation du stade lésionnel (12, 13). Le diagnostic de TGS pure sera un diagnostic d’exclusion après avoir examiné l’ensemble des prélèvements réalisés. Dans le cas d’une TGNS complexe ou d’une tumeur mixte séminomateuse et non séminomateuse, le pourcentage respectif des différents constituants tumoraux devra être indiqué avec précision. Les remaniements nécrotiques seront exprimés en pourcentage de surface de coupe ou en volume relatif.

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Cancer du testicule

L’extension tumorale (stade) sera précisée en utilisant le système TNM 1997 (AJCC et UICC) comme précisé dans le tableau III. L’existence d’emboles vasculaires en périphérie de la tumeur doit être rapportée. L’existence d’emboles intratumoraux est le plus souvent difficile à apprécier. Dans les deux cas, la tumeur sera classée pT2.

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La néoplasie germinale intratubulaire C. AVANCÈS

Introduction La plupart des tumeurs germinales du testicule, à l’exception notable des tumeurs vitellines et des tératomes de l’enfant ainsi que du séminome spermatocytaire du sujet âgé, dérivent d’un précurseur commun. Ce précurseur initialement décrit sous le terme de carcinome in situ (CIS) est maintenant désigné sous le terme de néoplasie germinale intratubulaire (IGCNU pour Intratubular Germ Cell Neoplasia Unclassified Type) et plus récemment sous celui de néoplasie intraépithéliale testiculaire (TIN pour Testicular Intraepithelial Neoplasia) (1, 2). La connaissance de l’histoire naturelle de cette entité apparaît comme le prérequis indispensable au dépistage et au traitement précoce des tumeurs du testicule.

L’IGCNU : définition et anatomopathologie Les lésions d’IGCNU correspondent à un état tumoral pré-invasif. Elles se définissent comme une prolifération de cellules dysplasiques à l’intérieur des tubes séminifères sans franchissement de la membrane basale (3). Ces cellules, qui sont situées entre les cellules germinales, ont un aspect caractéristique. Il s’agit de cellules nucléolées à gros noyau irrégulier et cytoplasme abondant riche en glycogène (4). En règle générale, la prolifération cellulaire s’organise en une seule couche. Dans certains cas, la lumière du tube séminifère peut être comblée par des amas de cellules atypiques. L’aspect des cellules de Sertoli et de Leydig reste normal. L’étude immunohistochimique montre que les cellules dysplasiques expriment toujours la phosphatase alcaline placentaire (PLAP) et c-kit (CD 117) (4). Les lésions d’IGCNU sont généralement retrouvées dans tout le testicule, mais leur répartition est parfois hétérogène sous forme d’îlots cellulaires situés à proximité d’authentiques foyers de tumeurs germinales (5, 6).

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Cancer du testicule

Histoire naturelle de L’IGCNU Origine Les connaissances sur l’origine des IGCNU sont parcellaires. Il est admis que les cellules apparaissent précocement, probablement au cours de la période anténatale (7, 8). L’IGCNU pourrait être favorisée par un excès d’imprégnation œstrogénique in utero (9). Différents phénotypes cellulaires sont possibles en fonction des variations d’expression génique au cours de la méiose (10).

Filiation entre IGCNU et tumeur germinale Les données épidémiologiques Dans une étude autopsique de Giwercman (11) ayant porté sur une population de 399 hommes âgés de 18 à 50 ans et décédés de mort brutale, la fréquence de l’IGCNU était estimée à moins de 1 %. Cette fréquence est superposable à celle du cancer du testicule dans les pays scandinaves. En revanche, la fréquence de l’IGCNU dans les groupes à risque de cancer du testicule était plus élevée (tableau I). L’hypothèse d’une filiation entre les deux entités était alors émise. La présomption d’origine était renforcée par l’étude de Von der Maase qui montrait l’évolution de l’IGCNU vers une tumeur infiltrante dans plus de 50 % des cas après 5 ans de suivi en l’absence de traitement (12). Tableau I – Fréquence de l’IGCNU dans différents groupes à risque. Groupe à risque Population générale Tumeur germinale controlatérale Cryptorchidie Infertilité Tumeur germinale extragonadique Ambiguité sexuelle (caryotype Y)

% d’ IGCNU <1 5 3 1,1 40 25-100

Les données histologiques et génétiques L’hypothèse d’une filiation entre IGCNU et tumeur germinale testiculaire est soutenue par différentes études histologiques et génétiques. Des lésions d’IGCNU ont été retrouvées au contact de tumeurs germinales dans 60 à 90 % des cas (8, 13). Ces cellules partagent par ailleurs avec celles des tumeurs germinales certaines caractéristiques histologiques comme la perte de jonction intercellulaire, la présence d’inclusions cytoplasmiques (14) ou

La néoplasie germinale intrabulaire

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l’expression de PLAP, de M2A, 43-9F, TRA-1-60 et de c-kit (15, 16, 17). Des similitudes génétiques ont été identifiées par Meng (présence d’un isochromosome 12p) (18). Au total, les caractéristiques morphologiques, immuno-histo-chimique et génétiques de l’IGCNU tendent à démontrer qu’il s’agit d’une lésion précurseur des tumeurs germinales du testicule.

Étude des groupes à risque élevé d’IGCNU Cancer du testicule controlatéral Des lésions d’IGCNU sont observées dans 5 % des cas sur le testicule opposé en l’absence d’anomalies cliniques (12). Cette proportion correspond à l’incidence du cancer du testicule controlatéral à une tumeur germinale (19). Une sous-population à risque de IGCNU a été récemment décrite par Hardland à partir d’une série multicentrique de 199 patients opérés d’un cancer testiculaire (20). Une corrélation a été retrouvée entre IGCNU, âge et volume du testicule. Une IGCNU était présente dans 34 % des cas si l’âge était inférieur à 30 ans et le volume testiculaire inférieur à 12 mL. Ce risque n’était que de 7 % si la tumeur survenait après l’âge de 30 ans, et ce même en cas d’atrophie testiculaire. Aucune IGCNU n’a été retrouvée lorsque le volume testiculaire dépassait 16 mL, et ce quelque soit l’âge (tableau II).

Âge < > < >

30 30 30 30

ans ans ans ans

Volume testiculaire < < > >

12 12 12 12

ml ml ml ml

% IGCNU

95 % CI

34 7 5 3

20,46 2,16 1,18 0,15

Tableau II – Relation entre IGCNU, âge et volume testiculaire.

Ambiguïtés sexuelles Les patients atteints d’un syndrome de résistance aux androgènes ou de dysgénésie gonadique présentent des lésions d’IGCNU dans 25 à 100 % des cas. Ce risque est corrélé à la présence d’un chromosome Y dans le caryotype (21). Tumeurs germinales extragonadiques Des lésions IGCNU testiculaires peuvent être retrouvées chez 40 % des sujets atteints de tumeurs germinales extragonadiques, sauf pour les tumeurs médiastinales où l’association n’a jamais été démontrée (22).

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Cancer du testicule

Cryptorchidie et infertilité Le risque d’IGCNU a été évalué à 3 % en cas d’antécédent de cryptorchidie (23), ce qui correspond à une risque relatif de cancer du testicule de 3 à 5 par rapport à une population de référence (24). Le risque d’IGCNU chez les patients infertiles est plus difficile à estimer en raison de l’hétérogénéité des populations étudiées. Seuls les patients qui présentent un déficit de la spermatogenèse peuvent être considérés comme des sujets à risque (25). La fréquence des IGCNU pourrait être majorée en cas d’atrophie testiculaire, mais aucune étude prospective n’a été publiée à ce jour. Les sujets atteints d’IGCNU présentent des altérations de la spermatogenèse et de la fonction endocrinienne d’origine leydigienne qui témoignent soit d’une pathogenèse commune, soit d’un retentissement négatif des cellules dysplasiques sur la fonction endocrine testiculaire (26).

Le diagnostic d’IGCNU Les méthodes non invasives L’échographie L’échographie représente la technique de détection de choix des tumeurs testiculaires qui apparaissent comme des plages hypo-échogènes (27). Des microlithiases testiculaires peuvent y être associées (28). La découverte de microcalcifications testiculaires en amas en l’absence de tumeur avérée pourrait être un indicateur d’IGCNU chez des sujets à risque, et ce d’autant plus que le volume testiculaire est faible (29, 30, 31). Cependant, ce signe échographique ne peut être considéré comme pathognomonique d’IGCNU. Il n’est donc ni nécessaire ni suffisant pour en porter le diagnostic. L’étude du fluide séminal Comme les cellules germinales, les cellules d’IGCNU peuvent être éliminées dans le liquide séminale. L’analyse cytologique du sperme pourrait donc constituer une intéressante méthode diagnostique non invasive. Cependant, et malgré l’utilisation de plusieurs techniques visant à faciliter l’identification des cellules pathologiques (cytométrie de flux, immuno-histochimie, FISH sur l’isochromosome 12), l’analyse du sperme ne peut être considérée à ce jour comme une méthode diagnostique fiable (18).

Les méthodes invasives La sensibilité diagnostique de la biopsie percutanée (32) ou de la cyto-aspiration à l’aiguille (33) reste inconnue. Par conséquent, ces méthodes ne peuvent être recommandées.

La néoplasie germinale intrabulaire

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La technique diagnostique de référence reste la biopsie chirurgicale. L’abord inguinal paraît logique mais aucune évolution péjorative consécutive à un abord scrotal n’a été décrite à ce jour. La morbidité de la technique reste marginale (moins de 1 % d’infection, sans perte testiculaire) (34). Pour Berthelsen et Skakkebaek, les lésions d’IGCNU ont parfois une répartition hétérogène (35). De ce fait, la réalisation de deux prélèvements de pulpe testiculaire en deux sites distincts est recommandée (5). Une biopsie de 3 × 3 mm permet une confirmation diagnostique dans plus de 90 % des cas (36). Le prélèvement doit être dédoublé pour permettre une analyse morphologique et immuno-histo-chimique et fixé directement sans apposition préalable sur une compresse. La manipulation doit être prudente pour limiter le risque de traumatisme tissulaire qui peut gêner l’interprétation. La fixation dans du liquide de Bouin permet une excellente analyse cytologique mais peut gêner la réalisation d’immunomarquages (5). On pourra lui préfèrer une fixation à l’alcool acétique (AFA). Le respect de ces conditions de prélèvement permet d’abaisser le taux de faux négatif à moins de 0,5 % (5, 36).

Prise en charge dE L’IGCNU L’orchidectomie L’orchidectomie est une intervention curatrice mais mutilante puisqu’elle concerne le plus souvent le testicule restant après chirurgie controlatérale. Un traitement substitutif androgénique est nécessaire. Les conséquences à long terme d’une telle prise en charge sont inconnues (37).

La radiothérapie Les cellules d’IGCNU sont radiosensibles et pour Von der Maase et Giwercman, la radiothérapie constitue le standard thérapeutique (38). Le protocole de référence repose sur une irradiation de 20 Gy fractionnée en dix séances (39). Le risque en est l’altération des fonctions exocrine et endocrine. Pour Fordham, le taux d’infertilité radio-induite est marginal (40). En effet, les patients atteints d’IGCNU qui développent une seconde tumeur après le traitement d’un premier cancer ne retrouvent pas un sperme d’une fécondance suffisante pour procréer durant l’intervalle. La fonction endocrine du testicule est altérée par l’irradiation comme en témoigne l’élévation du taux de LH et la chute de testostéronémie dans les suites du traitement (41). L’importance des effets collatéraux a conduit à une diminution progressive des doses administrées à 18, 16 puis 14 Gy (37). Bien que les effets endocrines soient amoindris à court terme, les conséquences à long terme restent incertaines. Par ailleurs, l’efficacité d’une irradiation de 14 Gy est sujette à

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Cancer du testicule

caution comme en témoigne la description de rechutes tardives (42). À ce jour, le protocole idéal qui allierait efficacité optimale et morbidité minimale reste à définir (43). Dans cette attente, Petersen recommande la délivrance d’une dose de 18 à 20 Gy (44).

La chimiothérapie Une chimiothérapie à base de sels de platine est efficace dans le cas de tumeurs germinales testiculaires. Cette efficacité est plus contestable sur l’IGCNU (45). Pour Christensen, les risques de rechute d’IGCNU à 5 et 10 ans d’une chimiothérapie sont respectivement de 21 et 42 %, même en l’absence de lésions résiduelles sur les biopsies de contrôle (46). La chimiothérapie n’est donc pas un traitement efficace de l’IGCNU testiculaire, d’autant plus que sa morbidité la rend inacceptable comme traitement préventif de tumeur invasive.

La surveillance La volonté de préserver la fertilité rend rationnel d’envisager une simple surveillance. La population susceptible d’en tirer profit reste cependant marginale (26, 40). Par ailleurs, cette surveillance doit demeurer étroite et prolongée puisqu’une évolution vers une tumeur infiltrante est constatée dans plus de 50 % des cas (12). Cette prise en charge n’est acceptable que chez des patients compliants qui doivent être informés du risque d’anorchidie en cas d’apparition d’une tumeur au cours du suivi (37). La surveillance est clinique et échographique (27). La découverte de toute anomalie implique un contrôle histologique.

Conclusion L’IGCNU du testicule est le précurseur des tumeurs germinales. Son dépistage est recommandé chez les sujets à risque (ATCD de tumeur germinale, âge inférieur à 30 ans et volume testiculaire inférieur à 12 mL; ambiguïté sexuelle et caryotype XY ; tumeurs germinales extratesticulaires rétropéritonéales ; cryptorchidie postpubertaire ; infertilité, atrophie testiculaire et microcalcifications échographiques). Dans ces cas, une biopsie chirurgicale bifocale est indiquée. Le prélèvement de 3 x 3 mm est fixé dans du Bouin ou de l’AFA sans manipulation préalable. Le standard thérapeutique est la radiothérapie scrotale (18 à 20 Gy). Une surveillance rapprochée peut être une alternative chez les patients désireux de conserver une fertilité. L’orchidectomie est discutée dans certains cas, notamment en cas d’ambiguïté sexuelle avec génotype XY.

La néoplasie germinale intrabulaire

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Cancer du testicule

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Facteurs pronostiques des tumeurs germinales S. LE MOULEC et A. HOULGATTE

Introduction Les progrès réalisés ces vingt dernières années dans la prise en charge des tumeurs germinales du testicule ont considérablement amélioré les espoirs de guérison des patients concernés. Il est actuellement possible, tout en conservant un maximum de chance de guérison, d’optimiser les schémas thérapeutiques dans un souci de préserver la qualité de vie de ces patients tout en gardant la meilleure efficacité, et ce quel que soit le stade, en prenant en compte différents facteurs pronostiques.

Les facteurs prédictifs de rechute des séminomes de stade I Le séminome pur de stade I se caractérise sur le plan anatomopathologique par l’absence de tout autre contingent tumoral associé et l’absence d’augmentation de l’alpha-fœto-protéine. Quinze pour cent environ des patients atteints de séminome de stade I présentent une évolution métastatique dans les mois ou les années qui suivent le diagnostic. Le traitement historique des séminomes de stade I reposait sur l’irradiation ganglionnaire prophylactique. Différentes équipes ont actuellement fait le choix de ne plus effectuer cette irradiation, permettant par la même occasion une meilleure connaissance de l’histoire naturelle de cette tumeur (1, 2). Le Danish Testicular Carcinoma Study Group (Dateca) a ainsi pu souligner l’importance de la taille de la tumeur primitive. Warde et al. (3) ont analysés les données de 638 patients. La taille de la tumeur et l’envahissement du rete testis sont considérés par ces auteurs comme des facteurs indépendants chez les patients atteints de séminome de stade I. Le risque de rechute est évalué à 15 % s’il existe un ou deux facteurs de risque, à 30 % environ si les deux facteurs de risque sont présents. En 1999, le SGCCG a démarré un nouvel essai reposant sur les critères de Warde et al. (4). Parmi 300 patients avec un séminome de stade I, 96 (32 %) n’ayant pas de facteurs de mauvais pronostic ont été surveillés,

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Cancer du testicule

125 (42 %) avec une tumeur de plus de 4 cm, 31 (10 %) avec un envahissement du rete testis et 48 (16 %) avec ces deux facteurs de risque ont été traités par deux cycles de carboplatine (AUC 7) à 21 jours d’intervalle. Le taux de rechute était de 4,2 % chez les patients sous surveillance et de 2,4 % chez les patients traités par carboplatine. Le temps moyen jusqu’à progression tumorale était de 8 mois : toutes les rechutes étaient rétropéritonéales. Ces récidives ont été traitées avec succés par cisplatine-étoposide. La survie sans progression était de 96,4 % pour les patients traités par chimiothérapie et 94,5 % pour ceux sous surveillance. Ces résultats sont en faveur d’un traitement adapté aux facteurs pronostiques adoptés par Warde et al. (3)

Facteurs prédictifs de rechute des tumeurs germinales non séminomateuses de stade I (TGNS) Depuis 1996, le German Testicular Cancer Study Group (5) a étudié prospectivement les facteurs de récidive des TGNS de stade I afin d’orienter au mieux les décisions thérapeutiques et d’en réduire la morbidité tout en conservant la meilleure efficacité, sachant qu’environ 99 % de ces patients seront guéris. L’analyse concernant 165 patients traités par curage lombo-aortique et suivis plus d’un an (médiane de 34,5 mois) a montré qu’il s’agissait en fait d’un stade II pathologique dans 28 % des cas. Seuls 0,6 % des patients de stade I confirmé après curage ont rechuté en situation lombo-aortique. L’invasion vasculaire apparaît comme le facteur d’histopronostic le plus spécifique en analyse multivariée. La valeur prédictive positive d’une maladie métastatique ou d’une rechute est de 53 % pour ce qui concerne la présence d’emboles vasculaires. En l’absence d’invasion vasculaire pour les patients de bon pronostic, la valeur prédictive négative est de 77 %. En combinaison avec d’autres facteurs de risque (pourcentage de carcinome embryonnaire inférieur à 50 %, MIB-1 inférieur à 70 %, taux de prolifération), la valeur prédictive négative atteint 86,5 %. Dans une étude rétrospective française menée à propos de 88 patients (6), trois groupes de risque ont été identifiés : – le groupe à faible risque de récidive ne présentant pas d’emboles vasculaires et avec présence de tératome sur la pièce d’orchidectomie, ayant moins de 5 % de rechutes ; – le groupe à risque intermédiaire présentant un seul facteur d’histopronostic, à savoir des emboles vasculaires avec présence de tératome ayant un risque de récidive estimé à 29 % ; – un groupe à haut risque présentant une tumeur avec invasion vasculaire et sans tératome avec un risque de récidive estimé à 61 %. Les auteurs proposent une simple surveillance dans le groupe à faible risque de récidive, plutôt qu’un traitement immédiat (curage ganglionnaire ou chimiothérapie adjuvante).

Facteurs pronostiques des tumeurs germinales

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L’existence d’emboles vasculaires (lymphatiques ou veineux) apparaît actuellement comme le facteur de risque le plus consensuel. Le pourcentage de carcinome embryonnaire et l’absence de tératome restent encore l’objet de débats. Certaines études actuellement en cours cherchent à évaluer la place de la tomographie à émissions de positons, les données préthérapeutiques de la tomodensitométrie sous-évaluant dans 30 % des cas les TGNS et dans 20 % les séminomes de stade I. La TEP-FDG apparaît plus performante que la TDM mais aucune des deux techniques n’apparaît capable de détecter une atteinte ganglionnaire de taille inférieure à 5 mm ; la place de la TEP-FDG dans le bilan d’extension initial est à confirmer à ce jour par des études complémentaires.

Facteurs pronostiques des stades métastatiques En 1997, l’American Joint Cancer Committee (AJCC) et l’Union internationale contre le cancer (UICC) ont révisé la classification TNM (7, 8). Cette nouvelle classification prend en compte les localisations métastatiques et le dosage des marqueurs, elle reflète les groupes pronostiques identifiés par l’International Germ Cell Consensus Collaborative Group (IGCCCG). Cette classification prend en compte trois types de paramètres indépendants : le taux des marqueurs sériques (HCG, LDH, AFP), le site de la tumeur primitive et l’existence de métastases viscérales extrapulmonaires. Cette classification parue en 1997, différencie trois groupes de pronostic différent : un premier groupe de bon pronostic avec une survie globale de 95 %, un groupe de pronostic intermédiaire avec une survie de 80 %, et un groupe de mauvais pronostic avec une survie de 50 %. Pour les séminomes avancés, seul un critère est retenu afin de différencier les formes de bon pronostic de celles de pronostic intermédiaire : la présence de métastases viscérales extrapulmonaires. Une série française de 145 patients atteints de séminomes avancés traités par une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine confirme ces données. Une rémission complète est obtenue dans 130 cas (90 %), la survie globale à 5 ans étant de 81 %. La présence de métastases viscérales non pulmonaires au diagnostic apparaît comme le seul facteur de mauvais pronostic. La survie étant de 7 % en cas de métastases hépatiques ou cérébrales contre 58 % en cas de métastases ganglionnaires, pulmonaires ou osseuses. Les douze patients atteints de séminome médiastinal sont tous vivants à long terme. Le tableau I rappelle la classification pronostique de l’IGCCCG. Dans les TGNS de mauvais pronostic, il semble que l’étude de la cinétique de décroissance des marqueurs permette d’affiner la classification et d’identifier ainsi le véritable sous-groupe de mauvais pronostic.

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Cancer du testicule

Tableau I – Classification pronostique internationale des tumeurs germinales non séminomateuses métastatiques (IGCCCG).

AFP (ng/mL) hCG (UI/L) Lactate déhydrogenase Site primitif Métastase viscérale extrapulmonaire Proportion de patients Survie à 5 ans

Bon

Pronostic Intermédiaire

< 1 000 < 5 000 < 1,5 N Testicule ou rétropéritoine Absence 56 % 92 %

1 000-10 000 5 000 -50 000 1,5-10 N Testicule ou rétropéritoine Absence 28 % 80 %

Mauvais > 10 000 > 50 000 > 10 N Médiastin Présence 16 % 48 %

(International Germ Cell Cancer Collaborative Group, 1997) AFP : alpha-fœto-protéine, hCG : human chorionic gonadotrophin. On tient compte du dosage des marqueurs effectués après l’orchidectomie.

Ainsi, en 2001, Mazumbar et al. (9) ont étudié le rôle pronostique de la décroissance des marqueurs AFP et HCG. Entre 1986 et 1998, 189 patients ont ainsi été évalués, les patients étant classés dans les trois groupes pronostic de l’IGCCCG. Il existe une corrélation significative entre le pourcentage de réponse complète et la survie globale à deux ans en cas de décroissance significative du taux des marqueurs, les différences les plus prononcées étant observées dans le groupe de faible risque. En 2004, dans une étude multicentrique, Fizazi et al. (10) à partir de données rétrospectives sur la décroissance de l’AFP et des HCG à J21 après le premier cycle de chimiothérapie chez 653 patients inclus dans des essais thérapeutiques (139 patients étaient selon la classification internationale de mauvais pronostic), montrent qu’un temps de TTN favorable (prédiction d’une normalisation des HCG après deux cycles et des AFP après trois cycles selon une formule logarithmique) était un facteur prédictif fort, indépendant en analyse multiparamétrique de survie globale à quatre ans pour les formes de mauvais pronostic (83 % contre 58 % ; p = 0,002). Ce modèle pronostique reste à valider par des études prospectives.

Les facteurs pronostiques des masses résiduelles À l’issue de la chimiothérapie, de 10 % à 33 % des patients atteints de TGNS avancées présentent des masses résiduelles contenant du tissu actif (11).

Facteurs pronostiques des tumeurs germinales

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Facteurs prédictifs d’imagerie de la viabilité des masses résiduelles L’imagerie conventionnelle ne peut malheureusement pas différencier les foyers de cellules viables au sein de masses résiduelles. La TEP-18 FDG a montré son intérêt dans cette indication pour un grand nombre de tumeurs (12). Appliquée aux TGNS, cette technique s’est montrée fiable pour la détection des cellules tumorales viables au sein des masses résiduelles (13, 14). Néanmoins, la TEP- 18 FDG n’est pas assez sensible pour différencier la nécrose tumorale du tératome. Une étude prospective multicentrique SEMPET (15) a étudié la valeur de la TEP dans l’estimation de la viabilité de la tumeur résiduelle pour les séminomes après chimiothérapie. Cette étude porte sur 51 patients atteints de séminomes purs métastatiques. La spécificité, la sensibilité, les valeurs prédictives positive et négative pour évaluer la viabilité tumorale de masses résiduelles après chimiothérapie ont été respectivement de 100 %, 80 %, 100 % et 96 % comparativement à la tomodensitométrie pour laquelle on sait que persistent des résidus viables de 3 % et 27 %, selon que les résidus sont supérieurs ou inférieurs à 3 cm. Une TEP positive dans cette situation est hautement prédictive de la présence de tumeur viable et pourrait contribuer à adapter la prise en charge des masses résiduelles, évitant ainsi un certain nombre d’exérèses chirurgicales. Facteurs prédictifs histologiques avant une chirurgie pour masses résiduelles Steyerberg et al. (16) ont publié un modèle permettant de prédire l’analyse anatomopathologique des masses résiduelles pulmonaires en fonction des ganglions rétropéritonéaux, de la valeur des marqueurs avant chimiothérapie et du nombre de nodules résiduels pulmonaires. Ce modèle peut permettre de prédire la présence de nécrose au sein des masses résiduelles pulmonaires dans plus de 90 % des cas pour certains sous-groupes de patients. Cependant, ce modèle n’a pu être validé. L’équipe du Memorial Sloan Kettering Cancer Center l’a appliqué à un groupe de 70 patients sans succès : dans 24 % des cas, du tératome ou de la tumeur viable étaient retrouvés alors que le modèle prédisait de la nécrose (17). Il n’existe donc pas à l’heure actuelle de facteur prédictif histologique utilisable en pratique.

Facteurs prédictifs histologiques en cas d’atteinte pulmonaire bilatérale Une étude rétrospective multicentrique portant sur 71 patients (18) atteints de TGNS et présentant des masses résiduelles après une première ligne de chimiothérapie évalue la concordance histologique en fonction des sites opératoires. Il existe une discordance histologique entre les masses résiduelles rétropéritonéales et thoraciques, mais il existe une bonne concordance histologique

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entre les deux poumons ; il n’apparaît donc pas nécessaire de proposer une chirurgie thoracique controlatérale en cas de lésion de nécrose sur le poumon opéré, et ce avec une concordance de 95 %.

Facteurs pronostiques de la persistance de cellules viables au sein des masses résiduelles La présence de cellules viables dans les masses résiduelles grève le pronostic des patients par rapport à ceux où seuls du tératome mature ou de la nécrose sont retrouvés (survie sans récidive à long terme de 60 % contre 85 %) (19, 20, 21). Les données de la littérature (tableau II) montrent que les masses résiduelles contiennent exclusivement de la nécrose tumorale chez 36 à 66 % des patients, du tératome mature ou immature dans 34 à 42 % des cas et des cellules tumorales résiduelles viables non tératomateuses chez 12 à 15 % des patients (10, 16, 19, 20, 22-26). De plus, il existe une certaine hétérogénéité dans la définition du tissu viable, certains auteurs intégrant le tératome immature dans ce sous-groupe, d’autres l’excluant. Ces analyses portent surtout sur les données de l’analyse du curage ganglionnaire lombo-aortique réalisé chez 80 à 91 % des patients présentant des masses résiduelles, plus rarement sur masses pulmonaires ou médiastinales (1427 % et 12-15 % des patients respectivement) (16, 19, 20, 22-27). En cas de sites résiduels multiples chez un même patient, une discordance anatomopathologique est décrite dans 28 à 36 % des cas (22, 24, 26) ; jusqu’à 18 % des patients ont des lésions résiduelles pulmonaires plus agressives (avec de la tumeur viable ou du tératome) par rapport aux masses lombo-aortiques, justifiant pour certains la résection systématique de toutes les masses résiduelles (24). Il faut cependant pondérer l’efficacité attendue de la chirurgie par ses effets secondaires potentiels. Tableau II – Analyse anatomopathologique des masses résiduelles réséquées, tout site confondu. n Fossa (1989) Harding (1989) Toner (1990) Mulders (1990) Gerl (1995) Steyerberg (1995) Steyerberg (1997) Hartmann (1997) Steyerberg (1998) Germà-Lluch (2003) Mc Guire (2003)

101 42 148 55 111 556 215 27 172 167 105

Nécrose 51 36 50 56 47 45 54 66 45 40 51

% % % % % % % % % % %

TM : tératome mature ; TI : tératome immature.

TM

TM + TI 37 %

33 % 37 % 22 % 41 % 42 % 33 % 9% 42 % 48 % 34 %

Tumeur maligne 12 21 13 22 12 13 13 25 13 11 15

% % % % % % % % % % %

Facteurs pronostiques des tumeurs germinales

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Trois facteurs pronostiques indépendants ont été identifiés en analyse multivariée : – le caractère complet de la résection (p < 0,001) ; – un pourcentage de cellules viables supérieur à 10 % (p = 0,001) ; – le groupe pronostic IGCCCG initial avant chimiothérapie (p = 0,01). La survie sans récidive et la survie globale dépendent du nombre de ces trois facteurs défavorables : aucun facteur (survie de 100 %), un seul facteur (survie de 80 %). Une étude internationale présentée à l’ASCO 2005 avec relecture centralisée des prélèvements portant sur une population indépendante de patients confirme ces facteurs avec des résultats strictement superposables à ceux de la première étude. Ces deux études permettent actuellement de ne pas recommander de chimiothérapie postopératoire en cas de masses résiduelles viables postchimiothérapie de « pronostic favorable », c’est-à-dire après résection complète, moins de 10 % de cellules malignes viables et un bon pronostic initial selon IGCCCG (29).

Les facteurs pronostiques des rechutes tardives Les rechutes tardives après deux ans, dans les suites d’une première ligne de chimiothérapie avec résection complète des masses résiduelles, sont rares (1 à 5 %). Elles sont habituellement de mauvais pronostic (survie globale de 20 % avec une chimiothérapie à doses conventionnelles). Le risque est classiquement corrélé à la masse tumorale initiale et à la présence de tératome dans la tumeur primitive. L’équipe de Kuczyk (30) a rapporté son expérience monocentrique sur 14 cas, sans retrouver de corrélation avec le stade clinique initial ni la présence d’une composante tératomateuse dans la tumeur initiale.

Les facteurs pronostiques des tumeurs germinales en rechute 30 % des patients relèvent d’un traitement de rattrapage, soit parce qu’ils n’ont pas été mis en rémission complète, soit du fait de leur rechute. Après chimiothérapie de rattrapage, le taux de réponse complète est de l’ordre de 50 % et des taux de survie sans récidive de 23 % (31, 32). La compilation des données de la littérature portant sur 270 patients montre des chiffres de survie de 14 % à 35 % à un an, selon que les patients sont réfractaires ou non aux sels de platine. En cas de rechute ou de progression, des facteurs pronostiques sont identifiés. Dans l’expérience du Memorial Sloan Kettering Hospital, les facteurs pris en considération pour définir un pronostic favorable sont : une tumeur

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Cancer du testicule

primitive testiculaire, le nombre de chimiothérapies limité à un seul protocole ou à un maximum de six cycles de chimiothérapie contenant le cisplatine, obtention d’une réponse complète (cCR ou pCR ou sCR) ou obtention d’une réponse partielle avec normalisation des marqueurs tumoraux (33, 34). Ces facteurs ont été validés sur une population indépendante (35). De même, un groupe européen a montré que l’intervalle libre avant la progression, la réponse initiale et le taux d’HCG et d’αFP au moment de la rechute sont des facteurs indépendants de survie (36). L’ensemble de ces travaux permettent actuellement de différencier deux populations de patients en situation de rattrapage : ceux de bon pronostic et ceux de mauvais pronostic. Les facteurs pronostiques des patients recevant une chimiothérapie de rattrapage incluant une intensification thérapeutique ont été rapportés. Cinq facteurs indépendants ont été retenus : présence d’une progression tumorale au moment de l’intensification, tumeur médiastinale primitive, maladie réfractaire aux sels de platine, maladie d’emblée réfractaire et taux d’HCG supérieur à 1 000 U/I (37) ; le caractère réfractaire aux sels de platine est défini comme une progression tumorale se traduisant par une élévation du taux de marqueurs sériques (HCG et/ou AFP), au cours des quatre semaines d’une chimiothérapie comportant du cisplatine ou moins d’un mois après le dernier cycle administré ; le caractère d’emblée réfractaire correspond à une maladie n’ayant jamais répondu à une chimiothérapie contenant du cisplatine. Ces résultats complètent ceux du Memorial Hospital montrant sur une plus courte série que le taux d’HCG et la présence d’une maladie extrarétropéritonéale sont des facteurs pronostiques indépendants pour la survie (38).

Conclusion La prise en charge des tumeurs germinales apparaît relativement bien codifié en 2005. Les facteurs pronostiques sont de plus en plus affinés en fonction des groupes et sous-groupes pronostics. Adaptés à chaque sous-groupe de patients présentant une tumeur germinale, ils permettent de traiter de façon intensive les patients avec facteurs de mauvais pronostic tout en réduisant le traitement des formes de bon pronostic. Néanmoins, la standardisation de ces différents facteurs pronostiques, est nécessaire à l’échelle internationale dans le cadre des essais thérapeutiques les patients bénéficient d’une meilleure stratégie thérapeutique.

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Facteurs pronostiques des tumeurs germinales

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Cancer du testicule

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Chimiothérapie des tumeurs germinales de stade I : pour qui ? Comment ? S. CULINE

Tumeurs germinales non séminomateuses. Pour qui ? L’objectif d’une chimiothérapie chez un patient présentant une tumeur germinale non séminomateuse (TGNS) de stade I est la destruction des micrométastases potentiellement présentes au diagnostic, afin de limiter les risques de récidive ultérieure. D’après l’expérience acquise des curages ganglionnaires rétropéritonéaux de stadification ou des cohortes de surveillance après orchidectomie, 25 à 30 % des patients présentant un tableau clinique de TGNS de stade I sont porteurs de micrométastases (1). Dans la mesure où il n’existe aucun moyen actuel de détection de la maladie micrométastastatique, l’objectif médical doit être l’évaluation optimale du risque micrométastatique, afin de limiter l’indication de la chimiothérapie aux patients à haut risque et de ne pas surtraiter les patients à faible risque. La présence d’emboles tumoraux intravasculaires (veineux et / ou lymphatiques) et de carcinome embryonnaire dans la tumeur primitive ont été les deux principaux paramètres histologiques indépendants les plus fréquemment associés à un risque micrométastatique élevé dans les analyses multifactorielles publiées (2). Toutes les études rapportées à ce jour dans la littérature ont donc analysé l’apport de la chimiothérapie chez des patients chez qui au moins l’un de ces deux paramètres étaient présents sur les pièces d’orchidectomie (tableau I). L’hétérogénéité de la sélection des patients doit cependant être soulignée, dans la mesure où le risque micrométastatique lié à la présence d’emboles vasculaires ou de carcinome embryonnaire n’est pas identique à celui lié à la présence des deux facteurs associés. De plus, l’importance du contingent de carcinome embryonnaire n’a pas souvent été précisée. Ainsi, dans l’expérience de Moul et al., le risque de dissémination métastatique microscopique ganglionnaire rétropéritonéale a été estimé entre 10 et 20 % pour un contingent de carcinome embryonnaire non prédominant (représentant moins de 50 % de la tumeur primitive) sans embole vasculaire associée, à 30 % en cas d’emboles vasculaires sans carcinome embryonnaire associé, à 60 % en cas de carcinome embryonnaire exclusif sans embole vasculaire, et supérieur à 70 % en cas de carcinome embryonnaire prédominant associé à des emboles vasculaires (12). Les études de chimiothérapie adjuvante rapportées dans la littérature ont donc

104

Cancer du testicule

Tableau I – Expériences de chimiothérapie dans les tumeurs germinales non séminomateuses de stade I.

Auteur

Nombre de patients

Facteurs de risque

Chimiothérapie

Médiane de suivi (mois)

Rechute

3 PVB

36

0

Madej (3)

30

EV ou pT>1

Oliver (4)

22

EV et/ou CE et/ou absence de tumeur vitelline

2 BE360P

43

1 RA

Cullen (5)

114

EV et CE et/ou absence de tumeur vitelline

2 BE360P

48

1 RA

Pont (6)

29

EV

2 BE500P

79

1 RA + 1 TM

Chevreau (7)

38

EV ou CE

2 PVB/ 2 BE360P

36

0

Klepp (8)

32

EV et AFP sérique normal

3 BE360P

40

1 TM

Dearnaley (9)

115

EV et CE et/ou absence de tumeur vitelline

2 BOP

14

2 RA

Ondrus (10)

18

EV et CE

2 BE360P

36

0

Böhlen (11)

58

EV et/ou CE

2 PVB/2 BE360P et/ou pT>1

93

1 TM

Total

456

5 RA (1 %) + 3 TM

EV: emboles vasculaires ; CE: carcinome embryonnaire ; B: bléomycine ; E: étoposide ; P: cisplatine ; V: vinblastine ; O: vincristine ; RA: rechute active ; TM: tératome mature.

inclus des patients dont les risques de maladie micrométastatique étaient clairement inégaux.

Comment ? La majorité des auteurs a limité le nombre de cycles de chimiothérapie à deux, en utilisant principalement le cisplatine, la bléomycine et la vinblastine ou l’étoposide (protocoles PVB et BEP). Il semble possible de limiter la dose totale d’étoposide à 360 mg/m2 par cycle sans diminuer l’efficacité.

Chimiothérapie des tumeurs germinales de stade I : pour qui ? Comment ?

105

Les résultats, rapportés dans le tableau I, témoignent d’une importante efficacité puisque le taux de rechutes actives est de 1 %. Les données de toxicité à long terme de deux cycles de BEP ne sont pas connues. Les rares études rapportées à ce jour n’ont pas soulevé de problèmes significatifs, notamment en ce qui concerne la fertilité et les risques de leucémie secondaire (13).

Commentaires L’analyse de la littérature sur les données de la chimiothérapie adjuvante dans les TGNS de stade I est pauvre et contraste avec les (trop) fréquentes indications retenues dans la pratique quotidienne en France. Le seul protocole recommandable est deux cycles de BEP en l’absence de données concernant d’autres alternatives potentielles (un seul cycle de BEP ou deux cycles d’étoposide et cisplatine par exemple). Les indications doivent être réservées aux seuls sujets à haut risque, c’est-à-dire pour lesquels l’expertise anatomopathologique de la pièce d’orchidectomie a mis en évidence une composante majoritaire de carcinome embryonnaire et des emboles vasculaires. L’apport de l’analyse des marqueurs de prolifération (comme le MIB-1) reste à valider (2).

Tumeurs germinales séminomateuses pures Position du problème Pour les tumeurs séminomateuses pures (TSP), le risque de dissémination métastatique microscopique est de l’ordre de 15 à 20 %. Les deux principaux paramètres histologiques significativement associés à la dissémination métastatique ont été la taille de la tumeur primitive et l’invasion du rete testis dans une population de 638 patients surveillés après l’orchidectomie première. Selon la présence de zéro, une ou deux de ces variables, les taux d’évolutivité métastatique ont été de 12 %, 16 % et 31 % (14). Historiquement, les attitudes proposées chez les patients ont été la radiothérapie prophylactique (20 à 25 Grays) des aires ganglionnaires iliaques homolatérales et lombo-aortiques et la surveillance, sans tenir compte des facteurs pronostiques histologiques. Les résultats à long terme de la radiothérapie attestent d’une remarquable efficacité, avec des taux de récidive, essentiellement sus-diaphramatiques ou osseuses, de l’ordre de 5 %. La surveillance a pour avantage de ne proposer un traitement (médical ou radiothérapique) que chez les patients qui le nécessitent lors de l’évolutivité métastatique. Les résultats à long terme sont identiques à ceux de la radiothérapie prophylactique avec des survies de 95 % à 100 % (15).

106

Cancer du testicule

La chimiothérapie Quels sont dans ce contexte les arguments pour développer la chimiothérapie ? La radiothérapie est associée à un risque faible, mais significatif, d’ulcères gastroduodénaux et de tumeurs secondaires. La surveillance présente pour principaux inconvénients de devoir être prolongée sur plusieurs années (au moins cinq ans) et d’induire un surcoût (16). Le protocole optimal de chimiothérapie n’est pas déterminé, mais les expériences rapportées ont utilisé le carboplatine seul (17, 18, 19). Dans une population autrichienne de 107 patients traités par deux cycles de carboplatine (400 mg/m2) sans tenir compte des facteurs pronostiques histologiques, aucune rechute ni toxicité à long terme n’a été détectée (18). Le groupe espagnol a évalué une stratégie basée sur les facteurs pronostiques histologiques : 143 patients jugés à faible risque (stade pT1) ont été surveillés alors que 60 patients jugés à haut risque (stade pT2 au moins) ont reçu une chimiothérapie adjuvante sous forme de deux cycles de carboplatine (400 mg/m2). Les rechutes tumorales ont respectivement concerné 23 (16 %) et 2 (3 %) patients et ont toutes été traitées avec succès par une chimiothérapie à base de cisplatine (19). Il semble donc qu’une chimiothérapie adjuvante par carboplatine soit efficace dans la réduction du risque métastatique. Le Medical Research Council a récemment mené une étude de phase III comparant l’efficacité et la toxicité d’une radiothérapie et d’une chimiothérapie par carboplatine. Les résultats permettront de mieux évaluer la place de la chimiothérapie comme troisième option dans la prise en charge des TSP de stade I.

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Chimiothérapie des tumeurs germinales de stade I : pour qui ? Comment ?

107

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Les curages ganglionnaires des tumeurs germinales de stade I : pour qui ? Comment ? É. LECHEVALLIER

Introduction Parmi les trois options de prise en charge actuellement proposées aux patients porteurs d’une tumeur germinale non séminomateuse de stade I, le curage ganglionnaire rétropéritonéal a pour avantage de permettre, pour une faible morbidité, entre les mains d’équipes entraînées, la meilleure stadification si l’on tient compte des limites de l’imagerie. Décrit pour la première fois en 1902 (1), cette lymphadénectomie a pendant longtemps constitué la seule option eu égard aux limites de l’imagerie reposant sur la seule lymphographie. Les premiers résultats publiées par Hinman en 1914 (2) montraient le caractère parfois thérapeutique de cette chirurgie. Les données de la lymphographie suggérant une possible atteinte controlatérale (3), ce curage était réalisé de manière bilatérale entraînant fréquemment une anéjaculation. Les travaux de Narayan (4) sur l’innervation sympathique permettant de mieux comprendre l’origine de cette complication, des modifications techniques ont pu être proposées visant à une limitation unilatérale afin de réduire considérablement cette séquelle pour un taux faible de récidives (5). L’amélioration liée à la préservation des fibres sympathiques post-ganglionnaires réalisée par certaines équipes en cœlioscopie évite quasiment cette séquelle entre les mains de chirurgiens entraînés (6, 7).

L’extension lymphatique rétropéritonéale Le drainage lymphatique testiculaire étant approfondi dans un autre chapitre, les grands principes en seront simplement rappelés ici (8). À droite, le premier relais ganglionnaire se situe en inter-aortico-cave à hauteur de L2, à gauche en latéro-aortique à hauteur du pédicule rénal. Il peut exister, comme le montre Donohue dans sa large étude portant sur 275 curages extensifs bilatéraux, des connections droite-gauche exceptionnelles en début d’extension lymphatique de même que des drainages suprahilaires (9, 10). Les limites du curage unilatéral modifié ont ainsi pu être redéfinies, celui-ci apparaissant suffisant pour la quasi-totalité des patients.

110

Cancer du testicule

Les techniques de curage de stadification Il existe pour les tumeurs germinales du testicule non séminomateuses de stade I, deux types de curage ganglionnaire rétropéritonéal permettant de limiter la survenue de complications sexuelles tout en garantissant le respect des limites liées à l’étendue du drainage lymphatique.

Le curage unilatéral modifié Il sera limité dans tous les cas au-dessus de l’artère mésentérique inférieure afin de préserver le plexus hypogastrique supérieur. À droite, les limites correspondent : en bas à l’artère iliaque primitive droite, en dehors à l’uretère droit, en haut à la veine rénale droite et en dedans à la zone pré-aortique interne. À gauche, les limites sont : en bas l’artère iliaque primitive gauche, en dehors l’uretère gauche, en haut le pédicule rénal gauche et en dedans la zone précave interne. Quel que soit le côté de la tumeur, le pédicule génital est enlevé et l’espace inter-aortico-cave est disséqué. La région pré-aortique gauche en dessous de l’artère iliaque mésentérique inférieure est respectée pour les tumeurs gauches. Pour ces tumeurs, les ganglions en arrière de la veine rénale gauche et autour de l’artère rénale sont enlevés. Ce curage modifié permet la conservation de l’éjaculation dans 94 % des cas à droite et 50 % des cas à gauche si l’on s’étend au dessous de l’artère mésentérique exposant à la lésion du plexus hypogastrique, 83 % si la limite inférieure de ce curage est respectée.

Le curage avec préservation nerveuse Les limites de dissection sont les mêmes que pour le curage modifié, il peut sans risque être étendu au-dessous de l’artère mésentérique dans la mesure où les fibres nerveuses sont repérées et isolées. Il est particulièrement indiqué en cas de curage bilatéral ou de tumeur gauche, la dissection étant justifiée par l’étendue du curage intéressant dans ce cas les fibres sympathiques droites et gauches. Le curage avec conservation des fibres sympathiques est également indiqué lorsque l’on constate en peropératoire la présence d’adénopathies suspectes au-dessous de l’artère mésentérique inférieure. À noter que ce curage est dans ce cas réalisé dans un but curatif et non plus de stadification. Cette technique permet alors de conserver l’éjaculation dans plus de 98 % des cas, quel que soit le côté de la tumeur (11). Lorsque ce curage se limite au simple but d’une stadification, il n’y a pas lieu de réaliser une dissection lymphatique en arrière des gros vaisseaux. Lorsqu’un examen extemporané est réalisé et qu’il permet de constater un envahissement ganglionnaire, il est recommandé de réaliser un curage bilatéral, avec conservation des fibres sympathiques du côté opposé à la tumeur (12).

Les curages ganglionnaires des tumeurs germinales de stade I…

111

Ces modifications techniques ne sont pas à l’origine d’une augmentation du taux de récidive par rapport au curage extensif (6, 11).

Modalités techniques Préparation Une conservation de sperme, en général réalisée dès l’orchidectomie, doit être systématiquement proposée avant curage. La préparation digestive n’est pas obligatoire. L’antibioprophylaxie n’est réalisée qu’en cas de sondage vésical. En revanche, la prévention antithrombotique est systématique (héparine de bas poids moléculaire, bas de contention veineuse) et débutée le plus tôt possible. Un régime pauvre en graisses débuté une semaine avant et poursuivi deux semaines après le curage pourrait réduire les ascites chyleuses. Le curage par laparotomie Le patient étant placé en position de décubitus dorsal, une incision xyphopubienne est réalisée. Les anses grêles sont réclinées vers le haut après avoir incisé le péritoine postérieur le long de la racine du mésentère, du cæcum à l’angle de Treitz. L’extériorisation des anses grêles permet d’exposer l’aorte et les gros vaisseaux, depuis les veines rénales droite et gauche jusqu’aux vaisseaux iliaques primitifs en bas. À gauche, le curage peut être réalisé sans mobilisation du mésentère, par décollement colique avec mobilisation de l’angle gauche. Les ganglions lymphatiques sont dans un plan extra-adventitiel. Il est donc inutile, voire dangereux, de disséquer l’aorte à son contact pariétal. À gauche, le curage doit comporter une dissection en arrière de la veine rénale gauche, autour de l’artère rénale gauche avec ligature du tronc réno-azygo-lombaire afin d’enlever les ganglions lymphatiques du pédicule rénal gauche. Les vaisseaux génitaux sont systématiquement enlevés en fin d’intervention. À gauche, cette manœuvre nécessite un décollement pariéto-colique gauche. La lymphostase doit être minutieuse par clips et fils. La lymphostase proximale, des gros troncs lymphatiques rétropéritonéaux autour de la veine rénale gauche et en avant de l’aorte est la plus importante. La technique de conservation nerveuse, telle qu’elle a été décrite par Donohue en 1990 (11) vise à respecter les fibres postganglionnaires L1, L2, L3 et L4. Les fibres L2 et L3 sont souvent fusionnées et sont les plus importantes. Ces fibres sympathiques droites et gauches convergent en avant de l’aorte pour fusionner en dessous de l’artère mésentérique inférieure dans le plexus hypogastrique supérieur. À droite, les fibres nerveuses sont isolées après avoir enlevé les ganglions lymphatiques de la face antérieure de la veine cave inférieure. Puis, la lame ganglionnaire est réclinée en dedans et la dissection réalisée le long du bord interne de la veine cave inférieure jusqu’aux veines lombaires. Les fibres nerveuses

112

Cancer du testicule

sympathiques sont facilement trouvées et isolées au-dessus de chaque veine lombaire sous l’aspect d’un fin filet blanc nacré. Chaque fibre est mise sur lac et disséquée de façon atraumatique en inter-aortico-cave puis en préaortique. Les ganglions et la lame sont progressivement mobilisés et enlevés. Les ganglions lymphatiques sont en général situés autour et en arrière des fibres sympathiques. Il est en général inutile de sectionner les veines lombaires. Cependant, dans certains cas, la ligature et la section d’une veine lombaire permettent d’améliorer l’exposition et l’ablation de certains ganglions lymphatiques. À gauche, la chaîne sympathique est repérée au doigt en para-aortique droit. La dissection para-aortique vers la chaîne sympathique permet d’isoler et de mettre sur lacs les fibres blanc nacré sympathiques à leur origine sur la chaîne sympathique. Il n’est généralement pas nécessaire de lier ni de sectionner les artères lombaires. S’il est important de respecter le plexus hypogastrique supérieur en avant de l’aorte, à gauche il faut disséquer et enlever les ganglions lymphatiques para-aortiques en dessous de l’artère mésentérique inférieure jusqu’à l’artère iliaque primitive. Cette technique permet le prélèvement de 18 ganglions en moyenne. Lorsque la dissection est difficile et la conservation sympathique impossible, il faut réaliser une lymphadénectomie en bloc (11). Un drainage pré- et paracave ou aortique est laissé en place en fin d’intervention. Le côlon et le mésentère sont repositionnés. Les brèches péritonéales sont suturées. Le maintien de la sonde gastrique n’est pas nécessaire. Le curage laparoscopique Il s’agit d’une variante technique permettant de réaliser le curage unilatéral modifié. Entre les mains d’équipes entraînées (tableau I), il permet d’en réduire la morbidité (7). Les limites du curage sont identiques avec la possibilité de conserver les fibres sympathiques. La voie d’abord cœlioscopique est, selon les équipes trans- ou extrapéritonéale. La voie transpéritonéale est la plus anciennement et la plus fréquemment utilisée (7, 13, 14). Le patient est installé en décubitus latéral du côté opposé à la zone prévue pour le curage. Trois trocarts de 10 mm sont utilisés : un trocart ombilical, un trocart médian à mi-distance ombilic-pubis ainsi qu’un trocart médian à mi-distance ombilic-xyphoïde. Un quatrième trocart de rétraction peut être mis en place à mi-distance entre la crête iliaque et les côtes, du côté du curage. Le rétropéritoine est exposé après décollement pariétocolique homolatéral jusqu’aux vaisseaux gonadiques et aux gros vaisseaux. Les vaisseaux gonadiques sont réséqués. Les limites du curage sont celles du curage modifié. La dissection en arrière des gros vaisseaux est inutile. Si des ganglions métastatiques sont identifiés, un curage bilatéral est réalisé. L’abord extrapéritonéal est notamment décrit par Leblanc (15). Le patient est installé en décubitus dorsal, jambes écartées. L’opérateur et l’aide sont placés du côté du curage. La table est légèrement inclinée du côté opposé à la tumeur. Deux trocarts de 10 mm, dont un d’open-laparoscopie et un trocart de 5 mm,

Les curages ganglionnaires des tumeurs germinales de stade I…

113

Tableau I – Curage rétropéritonéal laparoscopique pour tumeur non séminomateuse du testicule de stade I.

Nbre Type

Conver- Perte Durée sion sang

Transfusion

Hospitalisation

Éja- Nbre Conva- cula- ganlescence tion glions N+

Suivi

Contrôle

Morbidité

Leblanc

20

extra

210 mn

0

50 cc

0

1,2 j

15 j

12/12

9,8

6

15 mois

14/14

0

Nelson

28

trans

258 mn

2

389 cc

2

2,6 j

17 j

28/29

20

10

16 mois

15/17

2

Janetschek

73

trans

273 mn

2

156 cc

--

3,3 j

--

70/70

--

19

43 mois

46/47

1

Leblanc

30

trans

195 mn

3

50 cc

--

1,5 j

--

28/30

12

6

38 mois

24/24

3

Rassweiler

34

Trans/ extra

248 mn

4

--

---

5,3 j

--

33/34

--

6

40 mois

26/28

4

sont mis en place. Le premier trocart est mis en open-cœlioscopie, deux travers de doigt en dedans de l’épine iliaque antérosupérieure sur la ligne claviculaire moyenne, du côté homolatéral à la tumeur. L’espace sous-péritonéal est initialement créé au doigt. Le trocart opérateur de 10 mm est mis en place sur la ligne axillaire moyenne à mi-distance entre la onzième côte et la crête iliaque. Le troisième trocart de 5 mm est introduit en sous-costal, sur la ligne claviculaire externe. L’espace sous-péritonéal est créé à partir du muscle psoas jusqu’au gros vaisseau ipsilatéral et à l’uretère. L’uretère et les vaisseaux gonadiques sont laissés au contact du péritoine postérieur. À ce stade, la dissection ganglionnaire est réalisée. Les limites du curage sont celles du curage modifié. Les fibres sympathiques postganglionnaires L2 et L3 sont disséquées, isolées et respectées. Les vaisseaux gonadiques sont réséqués en changeant le laparoscope de trocart de 10 mm. À gauche, le pédicule rénal est disséqué, notamment en arrière de la veine rénale gauche. Les ganglions et les vaisseaux gonadiques sont extraits dans un sac par l’incision iliaque. Aucun drainage n’est mis en place. Pour Leblanc, l’intérêt de l’abord extrapéritonéal par rapport à l’abord transpéritonéal est l’installation plus simple, qui permet une laparotomie de conversion plus rapide, l’absence de morbidité digestive et le nombre réduit de trocarts (15). L’abord latéral des gros vaisseaux faciliterait, selon lui, la préservation des fibres sympathiques (15).

Les complications du curage La mortalité des curages par laparotomie est faible bien que non chiffrée pour les stades I (8). Les pertes sanguines sont en général inférieures à 150 cc, le risque transfusionnel étant très faible (16). Le taux de complications liées au curage rétropéritonéal est estimé entre 14 à 23 % (17). Classiquement, il peut s’agir d’un iléus réflexe postopératoire, d’une infection de paroi, d’une pneumopathie, d’une infection urinaire. Le

114

Cancer du testicule

risque de complications majeures à type d’occlusion, fistule digestive, pancréatite ou lymphocèle est de 3 à 5 % (16). Plus précisément, le risque d’occlusion est de 1 à 2 %, celui de lymphocèle de 2 %, alors que le risque d’ascite chyleuse importante est faible pour les curages des tumeurs de stade I (8). Le risque de complications mineures, ne prolongeant pas l’hospitalisation, est de 14 % (16). Les complications pariétales liées à l’incision xypho-pubienne sont de l’ordre de 10 % avec un risque d’éventration de 5 %. Le risque d’anéjaculation est évalué entre 2 et 7 % selon les séries (6, 8, 16). Le taux de conversion du curage laparoscopique est de 3 à 10 %, essentiellement pour des raisons hémorragiques. Elles ont surtout été rapportées en début d’expérience. Les hémorragies sont dues le plus souvent à des plaies de vaisseaux gonadiques ou lombaires. Les complications majeures les plus fréquentes sont les lymphocèles (5 %), les syndromes de loge, les lésions urétérales (13). Il y a peu de morbidité pariétale. Le taux d’anéjaculation est globalement comparable à celui d’un curage avec préservation nerveuse, en tenant compte dans les deux cas de résultats provenant d’équipes particulièrement entraînées à ces techniques.

Les résultats du curage Sur l’ensemble des séries, près de 30 % des tumeurs non séminomateuses de stade I clinique ont un curage rétropéritonéal positif, stade pathologique N1 voire plus (9, 16, 18). Parmi les patients ayant un curage positif, 67 % ont moins de 3 ganglions positifs, 20 % en ont 4 à 5 et 13 % plus de 5 (16). En cas de curage positif, deux cycles de BEP sont recommandés. Cette chimiothérapie adjuvante permet un taux de survie des stades N pathologiques de 100 % (6). Certains patients peuvent également être mis en rémission par le curage seul. Dans l’expérience de Donohue portant sur une cohorte de 464 patients de stade I clinique, près de 65 % des stades N pathologiques au curage ne récidivent pas en l’absence de chimiothérapie adjuvante (6, 11). En cas d’atteinte de moins de trois ganglions au curage ou de stade pathologique pN1, le curage est thérapeutique dans 70 % des cas (16, 19). En cas de stade pathologique pN2 sans chimiothérapie, le risque de progression est de 50 % (19). Bien que relativement satisfaisants, ces résultats expliquent qu’une chimiothérapie comprenant deux cures de BEP pour les stades II pathologiques soit actuellement recommandée (12, 20). Globalement, le risque de récidive après curage est de 6 % (16). En cas de curage négatif, les récidives sont rares (0 à 10 % selon les séries) et surviennent dans les deux ans (6, 11, 12). Cependant, des séries plus récentes ont rapporté un risque de récidive de près de 10 à 40 % pour les tumeurs à haut risque de métastases et de stade I pathologique (18, 20). Les récidives après curage sont en général en dehors du rétropéritoine, de faible volume et curables par la chimiothérapie. Après un curage adapté, le risque de récidive dans la rétropéritoine est de 0,6 à 1,3 % (16, 21). Cependant, des récidives peuvent exister, même tardivement. Les récidives rétropéritonéales témoignent d’un curage inadapté. La chimiothérapie rattrape près de 100 % des récidives médiastinales, alors qu’elle

Les curages ganglionnaires des tumeurs germinales de stade I…

115

ne rattrape que près de 60 % de ces échecs locaux car de volume supérieur. Le médiastin est plus facile et plus simple à surveiller que le rétropéritoine. Les différentes séries récentes de curages laparoscopiques rapportent essentiellement des rechutes au niveau thoracique (7, 13, 15). Dans la série de Janetschek, aucun des patients de stade pN+ n’a progressé. La survie globale sans maladie dans ces séries est de 100 % si l’on inclut les patients ayant progressé et traités par chimiothérapie (7, 13, 15). Sur 29 curages laparoscopiques réalisés par Bhayani et al., 17 patients étaient pN0. Parmi ceux-ci, deux ont progressé, l’un au niveau pulmonaire, l’autre sous forme d’élévation isolée des marqueurs. Dans les deux cas, la chimiothérapie les a placés en rémission (22). Parmi les 12 patients pN+, 10 ont eu une chimiothérapie et sont en rémission à cinq ans. Le curage rétropéritonéal laparoscopique offre les mêmes garanties avec une morbidité réduite. Il s’agit cependant d’une technique nécessitant une expertise avancée en laparoscopique et en chirurgie rétropéritonéale en tenant compte des courbes d’apprentissage. Elle ne semble actuellement possible que dans certains centres, le recul des différentes séries est encore insuffisant pour confirmer son rôle thérapeutique.

Les indications du curage rétro-péritonéal En tenant compte des limites de l’imagerie et des facteurs d’histopronostic, il s’agit actuellement du seul moyen de mettre en évidence les micrométastases rétropéritonéales, pouvant ainsi dans certains cas traiter l’extension lymphatique à son stade initial. Le curage peut actuellement être proposé par des urologues entraînés à ce type de chirurgie aux patients à risque intermédiaire de rechute en alternative aux autres options thérapeutiques. Cette attitude est tout particulièrement recommandée chez ceux pour qui, quel que soit le risque de rechute, la compliance serait insuffisante pour les exposer à un taux élevé de rechute dans l’éventualité où une option de surveillance serait envisagée. Le tératome testiculaire pur peut constituer également une indication à ces curages, eu égard à l’absence de chimiosensibilité de cette composante tissulaire nécessitant une surveillance très prolongée si cette option était envisagée.

Conclusion Si l’apparition d’alternatives au curage de stadification a modifié la prise en charge des tumeurs germinales de stade I, les améliorations techniques apportées diminuant sa morbidité, font de cette option une alternative pour certains patients entre les mains d’équipes entraînées à ce type de chirurgie.

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116

Cancer du testicule

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La surveillance après orchidectomie : pour qui ? Comment ? A. HOULGATTE

Introduction Environ la moitié des patients porteurs d’une tumeur germinale non séminomateuse sont pris en charge au stade initial de cette affection. Il y a 25 ans, le Royal Marsden Hospital sous l’impulsion de M.J. Peckham (1) proposait une alternative innovante en introduisant la surveillance dans la prise en charge de ces tumeurs germinales non séminomateuses de stade I. Les résultats apparaissaient comparables à ceux obtenus pour les curages de stadification, standard de référence à l’époque. L’expérience très large de nombreuses équipes depuis son introduction a permis d’alimenter la controverse sur cette attitude thérapeutique, mais surtout de mieux en définir les indications. La définition du risque de rechute permettait de discerner les patients à haut risque nécessitant une vigilance toute particulière. L’expérience de nombreuses équipes et l’importance du recul de certaines peuvent conduire actuellement à adopter, à l’issue de l’orchidectomie, cette stratégie de prise en charge pour l’ensemble des patients porteurs d’une TGNS de stade I. Pour d’autres, elle justifie plutôt d’en limiter les indications aux seuls patients à faible risque de rechute. Les difficultés de compliance rencontrées expliquent les réticences de certaines équipes. Il apparaît actuellement nécessaire de mieux rationaliser les indications de cette surveillance à partir de l’étude des différentes expériences et de l’analyse comparative objective des facteurs de risque de rechute. L’évaluation de sa place par rapport aux autres options que représentent le curage et la chimiothérapie ne peut être envisagée qu’en tenant compte des résultats, comparables quelle que soit l’option choisie, mais également des conditions de suivi de ces patients. Cette attitude ne peut en effet être envisageable en dehors d’une structure adoptant la rigueur qu’impose ces protocoles de surveillance.

Les différentes options Contrairement à l’attitude proposée initialement et encore maintenue par certaines équipes, la surveillance pour tous peut ne concerner que certains patients offrant les garanties d’un faible risque de rechute.

118

Cancer du testicule

La surveillance systématique Intéressant l’ensemble des patients ayant normalisé leurs marqueurs selon leur courbe normale de décroissance, elle conduit à ne proposer un traitement complémentaire qu’en cas de rechute. Cette attitude est pratiquée depuis longtemps par plusieurs équipes appliquant un protocole rigoureux de surveillance périodique dont les modalités sont parfois variables, qu’il s’agisse de la fréquence des contrôles cliniques ou de celle des explorations paracliniques. Ce suivi régulier a pour objectif d’effectuer un dépistage suffisamment précoce de la rechute assurant ainsi une efficacité du traitement de rattrapage. Les différentes séries de la littérature retiennent un pourcentage équivalent de rechutes. Parmi les nombreuses études, on retiendra celles ayant un recul important permettant d’évaluer les éventuelles rechutes tardives de même que les résultats à long terme (tableau I) et plus particulièrement celle multicentrique de Colls (2) portant sur 230 tumeurs germinales non séminomateuses prises en charge entre 1980 et 1997 faisant état de 68 rechutes, soit 28 %. Celle de Nicolaï (3) avec un recul de dix ans rapporte un taux de rechute de 29,4 % et souligne les difficultés liées aux rechutes tardives mais également au défaut de compliance de certains patients obligeant à traiter les rechutes à un stade parfois plus évolué. À noter que 50 % des adénopathies rétropéritonéales avaient au moment du diagnostic un diamètre supérieur à 5 cm. L’étude plus récente du Princess Margaret Hospital (4) correspond à l’expérience de 170 patients avec un taux de rechute de 28,2 %. La chimiothérapie qu’impose ces rechutes apparaît plus agressive comprenant classiquement trois cycles associant bléomycine, étoposide et cisplatine (BEP), augmentant ainsi les effets secondaires par rapport aux deux cycles proposés par certaines équipes chez les patients à haut risque de rechute. Par ailleurs, un curage de masse résiduelle peut s’avérer nécessaire dans certains cas à l’issue de la chimiothérapie, augmentant la morbidité de ce mode de prise en charge. Cette attitude conserve néanmoins la faveur des centres bien organisés ayant une rigueur

Tableau I – Rechutes sous surveillance. Sogani et al. Roeleveld et al.

105 patients

27 rechutes (26 %)

3 décès

90 patients

23 rechutes (26 %)

1 décès

Napier et al.

141 patients

22 rechutes (15,6 %)

0 décès

Colls et al.

248 patients

70 rechutes (28 %)

6 décès

Francis et al.

183 patients

52 rechutes (28 %)

2 décès

Nicolaï et al.

85 patients

25 rechutes (29,4 %)

3 décès

La surveillance après orchidectomie : pour qui ? Comment ?

119

suffisante pour assurer le suivi de ces patients, en raison de résultats comparables à ceux des autres démarches thérapeutiques en termes de survie et de tumeur controlatérale. Les décès ne sont pas plus fréquents, un cas dans la série du Princess Margaret. Les tumeurs controlatérales sont rapportées avec une fréquence comparable, survenant aussi tardivement. Cinq cas pour Sharir (2,9 %) en moyenne 8,1 ans après (4,9 à 10,3).

La surveillance sélective Elle est actuellement proposée par certaines équipes uniquement pour les patients à faible risque de rechute permettant de leur offrir de meilleures garanties avec un protocole de suivi peut-être moins contraignant. Le taux de rechute apparaît en effet acceptable pour la plupart des séries. Il faut néanmoins reconnaître qu’il est difficile de définir les critères indiscutables permettant d’offrir un maximum de garanties. Alexandre (5), dans une étude rétrospective de 88 patients en surveillance, isole un sous-groupe à très faible risque de rechute représentant environ un tiers des stades I sans aucune rechute parmi les 27 patients répondant à ces critères. Tératome mature et absence d’envahissement vasculaire sont les critères retenus. Spermon (6) retient comme critère de sélection l’envahissement vasculaire sans préciser s’il s’agit d’une analyse unifactorielle. Le taux de rechute est évalué à 11 % parmi les 46 patients évalués. Klepp rapporte une série de 106 patients avec un taux de rechute de 22 %. Dans une étude rétrospective portant sur le suivi de 185 patients placés sous surveillance pour tumeur à faible risque, Napier (7) rapporte avec un suivi moyen de 98 mois (2-180), 26 rechutes soit un taux de14 %. Treize en rétropéritonéal et 8 au niveau pulmonaire. Deux patients ont fait l’objet d’un curage après chimiothérapie, dans un cas nécrose plus tératome, dans l’autre nécrose seule. Si les facteurs d’histopronostic sont les plus classiquement retenus par la plupart des équipes, la recherche d’une meilleur définition du faible risque conduit à améliorer leur performance. Indépendamment du pourcentage de carcinome embryonnaire, d’autres facteurs prédictifs sont évalués dans ce but. Un modèle proposé par Leibovitch (8) combine les données de l’histologie, du scanner multibarette et de l’immuno-histochimie reposant sur le pourcentage de l’anticorps monoclonal MIB-1. Pour cette équipe, une combinaison de ces trois facteurs prédictifs apparaît séduisante. Les limites sont néanmoins liées à l’évaluation d’une adénopathie de 3 mm en l’absence d’un scanner performant, la détermination du pourcentage de cellules exprimant le MIB1. Dans cette étude, chez les patients considérés comme à faible risque, le taux de rechute s’avère effectivement particulièrement faible (1/41) ; à l’opposé, en présence d’un risque plus élevé, le pourcentage de rechutes apparaît plus important (24/50).

120

Cancer du testicule

Les éléments de la surveillance Il reste difficile de déterminer un protocole optimal, différentes formulations étant retrouvées dans la littérature, parfois différentes des recommandations proposées. D’une façon générale, cette surveillance repose sur le contrôle régulier des marqueurs tumoraux, l’examen clinique du patient et la réalisation d’une imagerie comprenant pour la plupart des équipes une tomodensitométrie abdomino-pelvienne. La surveillance au niveau thoracique repose sur la simple radiographie thoracique pour certains, eu égard au faible taux de métastases pulmonaires révélatrices, sur la tomodensitométrie thoracique pour d’autres équipes comme celle de Fossa (9) ou de Gells (10) (tableau II). Tableau II – Protocoles de surveillance.

Visite

Radio pulmonaire

TDM abdomino-pelvienne

TDM thoracique

Sogani et al.

27

27

14

0

Roeleveld et al.

27

27

10

0

Napier et al.

27

27

5

0

Colls et al.

27

27

7

0

Francis et al.

30

30

5

0

Nicolai et al.

28

28

8

0

Si l’on adopte cette attitude uniquement chez des patients bien sélectionnés à faible risque, il est possible de limiter selon Alexandre (5) les contrôles d’imagerie à un scanner thoraco-abdomino-pelvien tous les six mois pendant deux ans puis une fois par an. Les marqueurs étant pour leur part contrôlés tous les quatre mois la première année. Les marqueurs tumoraux restent un excellent moyen de diagnostiquer une rechute chez les patients pour lesquels ils étaient initialement élevés. Klepp (11) rapporte cette réascension dans 70 % des cas (16 patients sur 20), que celle-ci soit isolée ou en association avec d’autres éléments signant la rechute. Alexandre (5) dans 75 % des cas (16 sur 24). Sharir dans 70,8 % des cas (34 patients sur 48). Si la région rétropéritonéale représente le siège de prédilection de ces rechutes, il faut souligner que d’autres sites peuvent être le siège initial de la rechute. Sharir (4) rapporte 4 métastases pulmonaires isolées révélatrices (8,3 %) celles-ci étant également associées à l’atteinte d’autres sites dans certains cas.

La surveillance après orchidectomie : pour qui ? Comment ?

121

Les limites de la surveillance Le délai de survenue des éventuelles rechutes, de même que la compliance des patients constituent les deux principales critiques avancées par les détracteurs de ce mode de prise en charge.

Les rechutes tardives Elles sont possibles quelle que soit l’option thérapeutique initiale. Elles sont cependant rares et ne doivent pas justifier en elles-mêmes telle ou telle attitude. Dans l’étude de Colls, on peut souligner que 66 rechutes parmi les 68 rapportées sont survenues dans les deux premières années (94 %). Alexandre (5) rapporte 24 rechutes sur 88 patients en surveillance, toutes survenues dans les deux premières années, dont 88 % la première année. Il en est de même pour l’expérience du Princess Margaret Hospital avec la totalité des 48 rechutes dans les deux premières années dont 38 (79,2 %) dans les douze premiers mois. Baniel (12) signale cependant un taux plus élevé de rechutes tardives estimé à 10 % des cas, de même que Nicolaï (3) avec 12 % de rechutes tardives (3 sur 25). Cela justifie la rigueur nécessaire dans la surveillance de ces patients avec une vigilance toute particulière dans les deux premières années. Le bien-fondé d’un suivi à long terme repose sur la notion pour certains de rechutes tardives. Elles sont également possibles après curage de stadification comme le montre Baniel, rapportant l’expérience des curages de stadification de l’Indiana avec 35 rechutes au-delà de deux ans (12).

Le défaut de compliance Les difficultés qu’éprouvent certains patients à se soumettre aux contraintes de ce suivi constitue pour certains un facteur limitant à ces protocoles de surveillance. L’étude Canadienne de Hao et al. (13) portant sur 76 patients distingue les contraintes liées aux contrôles cliniques avec une compliance passant de 61,5 % à un an à 35,5 % la deuxième année, de celles liées aux contrôles tomodensitométriques. Les deux décès constatés parmi les patients non compliants ayant rechuté correspondent à des situations bien particulières de métastases cérébrales. Il apparaît difficile de définir les critères de non-compliance si l’on impose aux patients un programme trop rigoureux. En effet, cette étude prévoyait un examen clinique tous les mois la première année. L’auteur reconnaît qu’une plus grande souplesse dans la fréquence de ces contrôles cliniques est certainement un gage de meilleure compliance. Dans l’étude de Colls, ce défaut de compliance concerne 12 % des patients (2). Il faut cependant noter qu’il ne s’agit pas de perte de vue complète puisque 5 des 6 ayant présenté une rechute dans ce groupe ont bénéficié avec succès d’une chimiothérapie,

122

Cancer du testicule

le dernier ayant également refusé le traitement de cette rechute. Cette difficulté de suivi reste chez ces sujets jeunes un problème, quelle que soit l’option thérapeutique choisie. Si certains comme Nicolaï (3) ont longtemps donné comme argument les difficultés d’accessibilité aux techniques d’imagerie, l’éloignement géographique du centre de référence peut en revanche être retenu, de même que l’impact psychologique de cette attitude pour justifier certaines réticences. Il est néanmoins nécessaire de maintenir initialement un contrôle plus régulier des marqueurs, s’agissant du mode de révélation le plus fréquent de ces rechutes. Un dosage mensuel paraissant le plus approprié la première année où les rechutes sont les plus fréquentes. La surveillance avec chimiothérapie en cas de rechute donne des résultats comparables en termes de survie à ceux des curages ganglionnaires rétropéritonéaux de stadification. Malgré ces curages, il apparaît nécessaire d’assurer un suivi régulier de ces patients en raison d’un taux non négligeable de rechutes en dehors de la région rétropéritonéale chez les patients à haut risque. L’étude rétrospective de Sweeney (14) analysant les curages du MSKCC permet de souligner l’important potentiel métastatique du carcinome embryonnaire. 125 patients (42,8 %) parmi les 295 ayant fait l’objet d’un curage présentaient au sein de leur tumeur testiculaire initiale un carcinome embryonnaire prédominant. Parmi les 85 patients considérés comme de stades I à l’issue du curage, 18 parmi ceux à haut risque ont rechuté (21,2 %), comparativement aux 3 % de récidives parmi ceux ayant un carcinome embryonnaire minoritaire. Le choix d’une chimiothérapie première s’avère certes très efficace chez les patients à haut risque de rechute mais ne se justifie pas, chez 50 % de ces patients, que l’on expose ainsi de façon inutile à la toxicité potentielle de ces cytotoxiques. Cette attitude nécessite également un suivi après traitement comparable à celui qu’impose une surveillance. Le souhait du patient doit entrer en ligne de compte pour déterminer l’attitude thérapeutique face à une tumeur germinale non séminomateuse de stade I. La compliance reste donc une limite quelle que soit l’option thérapeutique initialement choisie, qui est liée non seulement au patient mais également à l’équipe assurant sa prise en charge (15). Peut également intervenir le coût respectif de chacune des différentes options qu’il apparaît toujours difficile de comparer aux données de la littérature en raison des particularités du système de santé de chaque pays (16).

Conclusion Le principe d’une surveillance systématique après orchidectomie est une attitude actuellement bien codifiée permettant d’obtenir des résultats comparables à ceux des autres attitudes thérapeutiques en termes de survie à long terme.

La surveillance après orchidectomie : pour qui ? Comment ?

123

Elle impose cependant une excellente coopération de la part d’un patient bien informé ainsi qu’une parfaite rigueur de la part de l’équipe oncologique le prenant en charge afin d’éviter la découverte tardive d’éventuelles rechutes.

Références 1. Peckam MJ, Barrett A, Husband JE et al. (1982) Orchidectomy alone in testicular stage I non-seminomatous germ cell tumours. Lancet 2: 678-80 2. Colls BM, Harvey VJ, Skelton L et al. (1999) Late results of surveillance of clinical stage I nonseminoma germ cell testicular tumours: 17 years’ experience in a national study in New Zealand. Br J Urol 83: 76-82 3. Nicolaï N, Pizzocaro G (1995) A surveillance study of clinical stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: 10 year followup. J Urol 154: 1045-9 4. Sharir S, Jewett MAS, Sturgeon JFG et al. (1999) Progression detection of stage 1 nonseminomatous testis cancer on surveillance: implications for the followup protocol. J Urol 161: 472-6 5. Alexandre J, Fizazi K, Mahe C et al. (2001) Stage 1 non-seminomatous germ-cell tumours of the testis: identification of a subgroup of patients with a very low relapse. Eur J Cancer 37: 576-82 6. Spermon JR, Roeleveld TA, van der Poel HG et al. (2002) Comparison of surveillance and retroperitoneal lymph node dissection in stage I nonseminomatous germ cell tumors. Urology 59: 923-9 7. Napier MP, Rustin GJS (2000) Diagnostic delay and risk of relapse in patients with stage I nonseminomatous germ cell tumour followed on active surveillance. Br J Urol 86: 486-9 8. Leibovitch I, Foster RS, Kopecky KK et al. (1998) Identification of clinical stage A nonseminomatous testis cancer patients at extremely low risk for metastatic disease: a combined approach using quantitative immunohistochemical, histopathologic, and radiologic assesment. J Clin Oncol 16: 261-8 9. Fossa SD, JAcobsen AB, Aass N et al. (1994) How safe is surveillance in patients with histologically low-risk nonseminomatous testicular cancer in a geographically extended country with limited computerised tomographic resources ? Br J Cancer 70: 1156-60 10. Gels ME, Hoekstra HJ, Sleijfer DT et al. (1995) Detection of recurence in patients with clinical stage 1 nonseminomatous testicular germ cell tumors and consequences for further follow-up: a single-center 10 year experience. J Clin Oncol 13: 1170-2 11. Klepp O, Dahl O, Flodgren P et al. (1997) Risk-adapted treatment of clinical stage 1 nonseminomatous testis cancer. Eur J of Cancer 33: 1038-44 12. Baniel J, Foster RS, Gonin R et al. (1995) Late relapse of testicular cancer. J Clin Oncol 13: 1170-5 13. Hao D, Seidel J, Brant R et al. (1998) Compliance of clinical stage I nonseminomatous germ cell tumor patients with surveillance. J Urol 160: 768-71 14. Sweeney CJ, Hermans BP, Heilman DK et al. (2000) Results and outcome of retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage 1 embryonal carcinoma-predominant testis cancer. J Clin Oncol 18: 358 15. Amato RF, Ro JY, Ayala AG, Swanson DA (2004) Risk-adapted treatment for patients with clinical stage I nonseminomatous germ cell tumor of the testis. Urology. 63: 144-9 16. Francis R, Bower M, Brunström G et al. (2000) Surveillance for testicular germ cell tumours : results and cost benefit analysis of management options. Eur J Cancer 36: 1925-32

Traitement des formes de mauvais pronostic A. FLÉCHON et J.-P. DROZ

Introduction Dès l’introduction du cisplatine dans les protocoles de chimiothérapie, on s’est aperçu que certains patients avaient une maladie de pronostic plus grave. Samuels et al. (1) ont décrit ainsi des facteurs de mauvais pronostic liés essentiellement à l’état général, au volume tumoral et au taux de marqueurs : hormone chorionique gonadotropine (hCG), alpha-fœto-protéine (AFP) et lactico-déshydrogénase (LDH). L’introduction du cisplatine a radicalement amélioré les résultats du traitement des stades métastatiques. La stratégie a alors été clairement établie par le groupe d’Indianapolis : chimiothérapie première suivie de l’exérèse chirurgicale des lésions résiduelles (2). Rapidement, la stratégie de chimiothérapie a fait l’objet de recherches orientées sur la distinction de groupes pronostiques. Nous ne considérons dans ce chapitre que les formes de mauvais pronostic, c’est-à-dire les tumeurs germinales non séminomateuses, à l’exclusion des séminomes métastatiques

Le problème de la classification des formes de mauvais pronostic La classification actuelle des tumeurs germinales est celle de l’IGCCCG (International Germ-Cell Consensus Classification Group) (3). Elle est présentée dans le tableau I. Néanmoins, cette classification, publiée en 1997, a commencé à être élaborée en 1994. Auparavant plusieurs classifications pronostiques ont été utilisées entre 1982 et 1997 (4). Le fait essentiel est que les groupes dits « de mauvais pronostic » sont variables d’une classification à l’autre : en général le recoupement ne s’observe que dans 70 % des cas (4). Or aucune des études qui ont permis d’établir les standards actuels n’a utilisé la classification internationale. Un autre problème est que l’effectif du groupe de mauvais pronostic (15 % des cas) ne permet pas de mener des essais randomisés. Ainsi la majorité des études, en particulier l’étude actuelle de l’intensification menée aux États-Unis, incluent-elles le groupe des patients de pronostic intermédiaire.

126

Cancer du testicule

Tableau I – Classification de consensus international des formes métastatiques (3). Formes de bon pronostic : 60 % des cas (guérison 95 %) – taux d’AFP < 1 000 ng/ml et – taux d’hCG < 5 000 mUI/ml et – taux de LDH < 1,5 × normale et – absence de métastases hépatiques, cérébrales et osseuses. Formes de pronostic intermédiaire : 25 % des cas (guérison 85 %) – taux d’AFP compris entre 1 000 et 10 000 ng/ml ou – taux d’hCG compris entre 5 000 et 50 000 mUI/ml ou – taux de LDH compris entre 1,5 et 10 fois la normale et – absence de métastases hépatiques, cérébrales et osseuses. Forme de mauvais pronostic : 15 % des cas (guérison 45 %) – taux d’AFP > 10 000 ng/ml ou – taux d’hCG > 50 000 mUI/ml ou – taux de LDH > 10 fois la normale ou – présence de métastases hépatiques, cérébrales et osseuses.

L’étude princeps de SD Williams (5) Elle portait sur 261 patients atteints de tumeur germinale non séminomateuse du testicule métastatique. Elle était multicentrique et randomisée. Les patients ont reçu quatre cycles de PVB : cisplatine 20 mg/m2 J1 à J5, vinblastine 0,15 mg/m2 J1 et J2, et bléomycine 30 mg J1, J8 et J15 ou quatre cycles de BEP : bléomycine 30 mg J1, J8 et J15, étoposide 100 mg/m2 J1 à J5, cisplatine 20 mg/m2 J1 à J5. Parmi les 244 malades évaluables, respectivement 74 % et 83 % de ceux ayant reçu la vinblastine et l’étoposide sont indemnes de maladie (différence non significative). En revanche, parmi les 157 patients qui ont été rétrospectivement considérés de mauvais pronostic, 61 % et 77 % sont indemnes de maladie avec la vinblastine et l’étoposide respectivement (p < 0,05). Cela se traduit aussi par une survie significativement plus élevée pour le groupe de patients traités par l’étoposide. De plus, l’association s’accompagne de moins de paresthésies, crampes abdominales et myalgies. La toxicité hématologique des deux protocoles est du même ordre. Il s’agit ici de l’étude princeps qui justifie le standard de chimiothérapie des formes de mauvais pronostic et de pronostic intermédiaire, c’est-à-dire quatre cycles de BEP. Aucune étude, comme on le verra, n’a modifié cet état de fait.

Les différentes voies de recherche La problématique de recherche clinique est qu’il y a peu de patients, donc les essais sont difficiles à mener (durée) et incluent un petit nombre de patients, ce qui diminue la puissance des résultats (tableau II). Dans ce cas, on peut

Traitement des formes de mauvais pronostic

127

Tableau II – Principaux protocoles de chimiothérapie. Innovation

Protocoles

Principe

Nb malades

% non évolutif

121 123

82 78

(5)

Rôle de l’étoposide

PVB (x 4) BEP (x 4)

vinblastine étoposide

Dose-intensité du cisplatine

PVB PVeBV

DI cisplatine + rôle étoposide

18 34

68 33

(6)

BEP (x 4) BE2P (x 4)

DI = 33/m2/sem DI= 66/m2/sem

77 76

65 68

(7)

Rôle de l’ifosfamide

VIP (x 4) BEP (x 4)

ifosfamide bléomycine

145 141

65 65

(9)

Traitements séquentiels alternés

EP/VAB-6 POMB/ACE

alterné alterné

41 ?

37 75

(10) (11)

CISCA/VB

alterné

?

92

(13)

BEP (x 4) BOP/VIP

standard séquentiel

190 190

60 53

(14)

BEP (x 4) CISCA/VB

standard alterné

90 90

74 66

(12)

VAB-6 (x 2) puis hd consolidation EC (x 2)

22

57

(16)

VIP (x 2) puis hd CEC (x 2)

consolidation

30

50

(17)

PVeBV (x 3-4) PVBV (x 2) + PEC et cellules souches

« standard » consolidation

57 57

70 58

(18)

PEI + hd PEI (x 3)

séquentiel

182

73

(19)

Chimiothérapie intensive

Légendes : PVB (cisplatine + vinblastine + bléomycine) ; BEP (bléomycine + étoposide + cisplatine) ; PVeBV (double dose cisplatine + vinblastine+ bléomycine+ étoposide) ; DI (dose-intensité) ; BE2P (bléomycine + étoposide + double-dose cisplatine) ; VIP (étoposide + ifosfamide + cisplatine) ; EP (étoposide+ cisplatine) ; VAB-6 (vinblastine + actinomycine + bléomycine + cyclophosphamide + cisplatine) ; POMB (cisplatine + oncovin + méthotrexate + bléomycine) ; ACE (actinomycine + cyclophosphamide + étoposide) ; CISCA (cisplatine+ cyclophosphamide + adriamycine) ; VB (vinblatine + bléomycine en perfusion continue) ; BOP (bléomycine + oncovin + cisplatine) ; hd (haute-dose) ; CEC (cyclophosphamide + étoposide + carboplatine) ; PVBV (double dose cisplatine + vinblastine + bléomycine en perfusion continue + étoposide) ; EC (étoposide + carboplatine) ; PEC (intensification avec cisplatine + étoposide + cyclophosphamide) ; PEI (cisplatine + étoposide + ifosfamide).

proposer d’augmenter l’efficacité au prix de la toxicité. Les différentes voies de recherche ont été : dose-intensité du cisplatine, remplacement de la bléomycine par l’ifosfamide, chimiothérapie séquentielle/alternée, dose intensité de l’étoposide et de l’ifosfamide.

128

Cancer du testicule

La dose-intensité du cisplatine Le National Cancer Institute a réalisé en huit ans une étude randomisée qui comparait l’association PVB classique à l’association de bléomycine, vinblastine, étoposide et double dose de cisplatine (PVeBV) (6). Ce dernier protocole avait un impact positif puisque le taux de survie était significativement supérieur à celui du PVB classique. En fait, deux variables étaient étudiées : l’introduction de l’étoposide et la double dose de cisplatine. Le groupe d’Indianapolis a fait l’essai optimal en comparant le BEP avec la dose conventionnelle de cisplatine et le BE2P avec double dose de cisplatine (40 mg/m2/jour pendant 5 jours) (7). Le protocole BE2P ne donne pas de meilleur résultat mais est plus toxique que le classique protocole BEP.

Introduction de l’ifosfamide en place de la bléomycine Le groupe d’Indianapolis a étudié la substitution de l’ifosfamide à la bléomycine. L’objectif était double : diminuer la toxicité due à la bléomycine et tester l’impact de l’ifosfamide qui a été montré efficace après échec du PVB ou du BEP (8). L’étude randomisée a montré un effet identique du VIP et plus de toxicité par rapport au BEP (9). L’actualisation des résultats de ce protocole n’a pas modifié les conclusions.

Les protocoles séquentiels et alternés Des études de phase II ont montré des résultats potentiellement intéressants avec des associations complexes (10, 11). Toutefois, l’étude menée par le GETUG (Groupe d’étude des tumeurs uro-génitales) qui a comparé le CISCA/VB4 (cisplatine, cyclophosphamide, doxorubicine/vinblastine et bléomycine en perfusion continue) au protocole standard 4 BEP n’a pas montré d’effet supérieur mais au contraire une toxicité plus élevée (12). Pourtant, une étude de phase II avait paru prometteuse (13) Les autres études, en particulier celle de l’EORTC (Organisation européenne de recherche sur le traitement du cancer) n’ont pas non plus montré un avantage à une chimiothérapie alternée (14).

Les protocoles d’intensification Les bases de l’utilisation d’une chimiothérapie intensive sont : la chimiosensibilité, la sensibilité à l’étoposide, la cyclophosphamide et l’ifosfamide qui peuvent être facilement intensifiés, enfin la possibilité d’augmenter les doses de sel de platine avec le carboplatine dont la toxicité limitante est surtout hématologique (15). Le support hématologique a d’abord été la moelle osseuse puis les cellules souches périphériques. Les études phase II réalisées au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) à New York ont été pro-

Traitement des formes de mauvais pronostic

129

metteuses (16, 17). La seule étude randomisée, présentée par le GETUG, s’est avérée négative (18). Elle sera complétée par une étude américaine, encore inachevée, qui compare le standard quatre BEP à deux cycles de BEP suivis de deux cycles de chimiothérapie intensive. Actuellement, une autre approche est de faire des cycles répétés de chimiothérapie intensifiée avec support de cellules souches hématopoïétiques (19). Cette stratégie est évaluée dans une étude randomisée de l’EORTC contre le traitement standard. Néanmoins, aucun résultat ne supporte actuellement l’utilisation de l’intensification en routine dans le traitement de première ligne.

Introduction de médicaments nouveaux Quelques médicaments sont susceptibles d’être introduits dans le traitement de première ligne, car ils ont démontré une activité dans le traitement des formes réfractaires : le paclitaxel (20), la gemcitabine (21), l’oxaliplatine (22). Une étude du GETUG va comparer une chimiothérapie complexe avec ces nouveaux produits contre le traitement standard.

Le traitement standard Le traitement standard actuel est une chimiothérapie suivie de l’exérèse des lésions résiduelles. Le standard de chimiothérapie reste donc quatre cycles de BEP (5), aussi bien pour le groupe de malades de mauvais pronostic que pour celui de pronostic intermédiaire de la classification de consensus international (3). L’indication de la chirurgie est basée sur les études de l’Université d’Indianapolis et du MSKCC (23-26). Pour simplifier, l’exérèse est systématique aussi bien en viscéral qu’en rétropéritonéal dès l’instant où il existe des lésions radiologiques visibles significatives (24). La seule situation dans laquelle le curage ganglionnaire lombo-aortique est omis est celle où les masses rétropéritonéales initiales mesuraient moins de 30 mm et où ne reste aucune lésion radiologiquement visible après chimiothérapie (24). Quant à l’extension du curage, elle est le plus souvent importante : curage lombo-aortique bilatéral radical modifié (25). Exceptionnellement, le curage est un peu plus limité (unilatéral gauche modifié), dans les tumeurs du testicule gauche et atteinte ganglionnaire gauche qui s’avère être de la nécrose (25, 26). Ce traitement permet de guérir environ 50 % des patients atteints d’une forme de mauvais pronostic et 80 % des patients du groupe de pronostic intermédiaire.

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130

Cancer du testicule

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Traitement des formes de mauvais pronostic

20. 21. 22. 23. 24. 25. 26.

131

stem cell support for patients with advanced metastatic germ cell cancer: an extended phase I/II study of the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol 21: 4083-91 Motzer RJ, Bajorin DF, Schwartz LH et al. (1994) Phase II trial of Paclitaxel shows antitumour activity in patients with previously treated germ cell tumours. J Clin Oncol 12: 2277-83 Bokemeyer C, Gerl A, Schoffski P et al. (1999) Gemcitabine in patients with relapsed or cisplatin-refractory testicular cancer. J Clin Oncol 17: 512-5 Dunn TA, Schmoll HJ, Grunwald V et al. (1997) Comparative cytotoxicity of oxaliplatin and cisplatin in non-seminomatous germ cell cancer cell-lines. Investigational New Drugs 15: 109-14 Coogan CL, Hejase MJ, Wahle GR et al. (1996) Nerve sparing post-chemotherapy retroperitoneal lymph node dissection for advanced testicular cancer. J Urol 156: 1656-58 Toner GC, Panicek DM, Heelan RT et al. (1990) Adjunctive surgery after chemotherapy for non seminomatous germ cell tumors: recommendations for patient selection. J Clin Oncol 10: 1683-94 Wood DP Jr, Herr HW, Heller G et al. (1992) Distribution of retroperitoneal metastases after chemotherapy in patients with nonseminomatous germ cell tumors. J Urol 148: 1812-5 Aprikian AG, Herr HW, Bajorin DF et al. (1994) Resection of postchemotherapy residual masses and limited retroperitoneal lymphadenectomy in patients with metastatic testicular nonseminomatous germ cell tumors. Cancer 74: 1329-34

Place de la radiothérapie dans le cancer du testicule L. CHAUVEINC

Introduction La radiothérapie a pendant longtemps occupé une place primordiale dans le traitement des cancers du testicule. Elle est actuellement réservée aux séminomes, la chimiothérapie ayant totalement bouleversé la prise en charge des tumeurs germinales non séminomateuses. On constate également une évolution des pratiques concernant cette tumeur avec une réduction de ses indications au profit de la chimiothérapie pour les stades évolués, ainsi qu’une recherche d’une moindre toxicité pour les stades initiaux où elle occupe encore une large place. Une réduction du champ et une diminution de la dose délivrée sont les deux principaux objectifs permettant de conserver la fiabilité de cette option thérapeutique tout en diminuant ses effets secondaires. C’est au stade initial, de loin le plus fréquent, que la radiothérapie conserve sa place privilégiée avec un taux de réponse complète de 99 %. L’irradiation prophylactique sus-diaphragmatique en cas d’atteinte rétropéritonéale de même que l’irradiation du creux susclaviculaire ne sont plus recommandées. La première était à l’origine d’une toxicité cardiaque à plus ou moins long terme, la deuxième ne se justifie plus en raison du faible taux d’atteinte sus-claviculaire. Elle se limite actuellement à la région rétropéritonéale selon des modalités plus simples permettant d’en diminuer les effets secondaires.

Les modalités d’irradiation L’irradiation intéresse uniquement la zone de drainage lymphatique rétropéritonéale telle qu’elle est définie à partir de l’analyse des curages rétropéritonéaux reposant notamment sur l’expérience de Weissbach (1). Pour les stades I sans extension ganglionnaire, elle recouvre les zones paraaortique et para-cave en s’étendant classiquement jusqu’à la chaîne iliaque homolatérale réalisant le classique champ en crosse de hockey ou dog leg. Plus précisément, le champ classique s’étend du disque intervertébral T10T11 jusqu’au disque L5-S1 se prolongeant sur la branche iliaque homolatérale. Latéralement du côté du testicule tumoral, il s’étend jusqu’au hile du

134

Cancer du testicule

rein, de l’autre côté jusqu’au bord externe des apophyses transverses des vertèbres concernées. Les modifications portent sur la réduction de dose et de champ. La dose est réduite à 20 Gy par plusieurs équipes comme celle de Logue (2) réduisant la dose avec également une réduction de champ en para-aortique. Les rechutes concernent 15 patients sur les 431 de cette série (3,5 %). Neuf d’entre elles se localisent au niveau des ganglions pelviens. Ces modifications ont fait l’objet d’une étude randomisée menée par le Medical Research Council portant sur 478 patients comparant les deux types de champ. Elle ne montre pas de différence significative en terme de survie. Les rechutes pelviennes sont rapportées chez 4 patients ayant fait l’objet d’un traitement par champ limité, rattrapées par chimiothérapie. Une remise à jour récente de cette étude confirme cette possibilité de réduction de dose et de champ (3, 4). L’extension ganglionnaire justifie une dose plus élevée, parallèlement au maintien d’un champ plus large pour la plupart des équipes. Il n’est cependant pas toujours facile de comparer les données de la littérature, la définition des différents stades étant variable selon les équipes et la classification adoptée. L’intérêt du champ médiatinal est évoqué dans l’étude de Zagars comparant trois types de champ utilisés successivement par cette équipe sur une série de 73 patients (5). Si le champ médiastinal est abandonné en raison de la morbidité propre associée à cette irradiation de l’aire cardiaque, le maintien d’une irradiation susclaviculaire gauche, dont la morbidité est faible, paraît souhaitable pour cette équipe, eu égard à la fréquence des rechutes sus-claviculaires. Elles sont pourtant relativement rares, intéressant trois cas sur cette série expliquant son abandon par l’ensemble des équipes. Classen propose également une réduction du champ dans une étude rétrospective multicentrique portant sur 94 patients de stade IIA (N1) et IIB (N2). La limite inférieure s’arrête au bord supérieur de l’acetabulum du côté de la tumeur primitive, limitant ainsi l’irradiation aux lymphatiques situés au niveau des vaisseaux iliaques primitifs (6). La dose de 30 Gy étant retenue pour le stades IIA, 36 Gy pour le stade IIB. Cette attitude diminuerait la toxicité, en particulier le retentissement sur la fertilité.

Les indications La radiothérapie reste le traitement de référence des séminomes de stade I, même si l’on peut actuellement admettre qu’il existe une place pour d’autres alternatives thérapeutiques comme la surveillance et la chimiothérapie reposant sur le carboplatin. Certains facteurs de risque permettant d’orienter ce choix ont été évalués par l’équipe du Princess Margaret, retenant essentiellement l’influence de la taille de la tumeur testiculaire et l’envahissement du rete testis (7).

Place de la radiothérapie dans le cancer du testicule

135

En présence d’adénopathies rétropéritonéales, l’irradiation reste préconisée par la plupart des équipes. Il est cependant parfois difficile d’en définir les limites, certaines équipes comme celle de Zagars incluant dans les stades IIA et IIB des masses tumorales comprises entre 5 et 10 cm de diamètre correspondant au stade N3 de la classification TNM 2002 (5). Patterson pour sa part différencie bien les stades IIA et IIB équivalents des stades N1, N2 du stade N3 ou IIC pour lequel le taux de rechute élevé après radiothérapie, évalué à 39 %, justifie l’indication actuelle en première intention de la chimiothérapie (8). Cette attitude est d’autant plus logique que la toxicité liée à la radiothérapie est particulièrement importante eu égard à l’étendue du champ nécessaire et à la dose préconisée pour ce stade. Cette même équipe propose à partir d’une expérience portant sur 33 patients d’associer une chimiothérapie par carboplatin avant radiothérapie pour les stades IIA et B, attitude justifiant des études prospectives plus approfondies pour en déterminer le bénéfice. Classen et al. s’appuyant sur les données du consensus de 1997, maintiennent également la région pelvienne dans le champ d’irradiation avec une dose de 30 Gy pour les stades IIA et de 36 Gy pour les stades IIB (9). Cette dose de 36 Gy est en fait rarement adoptée, apparaissant excessive pour certains, le contrôle tumoral étant en général obtenu avec une dose plus faible comme le préconise Zagars (5). Ce dernier considère qu’au champ classique à la dose de 20 Gy, doit être rajouté un boost de 6 Gy sur le site métastatique identifié à la tomodensotométrie, qu’il s’agisse d’un stade IIA ou IIB comprenant les adénopathies jusqu’à 10 cm. La présence d’un champ pelvien s’étendant jusqu’à l’acetabulum reste en revanche nécessaire, avec une limite inférieure plus ou moins basse selon les équipes.

La toxicité aiguë et à long terme Elle est plus marquée pour les stades II avec essentiellement des troubles digestifs. Les nausées dans l’étude de Classen (6) sont présentes respectivement pour les stades IIA et IIB au grade I dans 53 et 52 % des cas, au Grade III dans 8 et 10 % des cas. Les diarrhées sont moins fréquentes, elles concernent tous grades confondus 30 % des stades IIA et 43 % des stades IIB.

Les troubles de la fertilité Ils sont nettement accentués, indépendamment de l’hypofertilité préexistante chez certains patients porteurs d’une tumeur germinale, lorsque l’irradiation intéresse la région iliaque.

136

Cancer du testicule

Les complications cardio-vasculaires Horwich considère que les doses et les champ actuellement préconisés pour les séminomes de stade I n’augmentent pas de façon significative le risque de toxicité cardiaque (10). Ils sont évoqués à long terme par différentes équipes dont celle du Royal Marsden Hospital (11). Cette étude concerne 331 patients traités pour séminome avec un suivi cardiaque pour 69 % d’entre eux. Il s’agit dans la majorité des cas d’une irradiation en dog leg pour séminome de stade I. Trente patients (8 %) ont eu une irradiation médiastinale associée. Le risque relatif est de 2,74 par rapport à une population témoin. La dose d’irradiation diffusée sur l’aire cardiaque est estimée à 0,76 Gy en cas de radiothérapie para-aortique. Il est clairement établi à partir des données du traitement de la maladie d’Hodgkin que l’irradiation de l’aire cardiaque joue un rôle important dans la survenue de ces événements. Avec un recul de 10 ans, 9,6 % des patients traités par radiothérapie ont eu un événement cardiaque qu’il s’agisse d’un angor ou d’un authentique infarctus du myocarde. Leur présence chez des patients ayant eu une simple irradiation para-ortique pose le problème de l’origine de ces complications, indépendamment du rôle que pourrait jouer le rayonnement diffusé estimé à 5 % de la dose totale. La possibilité de restreindre le champ au bord inférieur de T10 permettrait de limiter le risque cardiaque sans conséquence thérapeutique, l’envahissement des ganglions rétrocardiaques étant exceptionnelle. La présence du pédicule rénal dans le champ d’irradiation, avec pour conséquence les modifications fonctionnelles et la survenue d’une hypertension rénovasculaire, pourrait avoir une incidence sur ces événements cardiaques.

Les rechutes après radiothérapie Toutes les rechutes sont localisées en dehors du champ d’irradiation, dans certains cas aux limites de celui-ci. En revanche, le siège préférentiel de rechutes, que l’on retrouve selon les séries dans 4 à 6 % des cas, se situe au niveau du médiastin et du parenchyme pulmonaire. Pour les séminomes de stade I, elle est évaluée dans différentes séries, comme celle multicentrique portant sur 721 patients rapportée par Classen (12). Sur les 26 rechutes (4 %), 21 sont situées sur les sites lymphatiques inframédiastiaux, aucun aux limites du champ d’irradiation. L’étude multicentrique du MRC récemment réévaluée fait état de 21 rechutes sur 625 patients (3 %) sans différence significative entre ceux traités initialement par une dose de 30 Gy et ceux bénéficiant actuellement d’une dose de 20 Gy (4). Warde fait état pour l’expérience du Princess Margaret Hospital d’un taux de 6 % correspondant à 14 rechutes sur 245 séminomes de stade I (13).

Place de la radiothérapie dans le cancer du testicule

137

Livsey, sur une étude rétrospective de 409 patients dont 339 avec un champ para-aortique, décrit 13 rechutes (3 %) dont deux localisations pulmonaires et trois médiastinales (14). La série de Classen portant sur les stades II comporte 4 rechutes sur 82 patients (5 %). Celles-ci intéressent le médiastin dans trois cas et la bordure du champ dans le dernier cas (9).

Le risque de second cancer Le risque de tumeurs testiculaires controlatérales n’est pas spécifique des patients traités par radiothérapie, celles-ci étant également constatées en cas d’autres options thérapeutiques ou dans le suivi des tumeurs germinales non séminomateuses. Les tumeurs testiculaires controlatérales sont rapportées dans toutes les séries : 13 cas sur 839 séminomes pour l’étude de Ruther (15), 4 pour Livsey (14) sur une série de 339 patients (1 %). Ruther dans cette même étude portant sur 839 patients traités pour séminome rapporte 9 cas de cancer extratesticulaire. Aucun de ces cancers n’était situé dans le champ d’irradiation mais aux limites dans cinq cas. Plus qu’un lien direct, une prédisposition génétique serait peut-être en partie responsable de ce taux plus élevé de second cancer. Santoni retrouve 16 seconds cancers (3,3 %) sur 487 séminomes irradiés (16). L’importante étude de Travis regroupant 29 000 patients issus de différents registres du cancer et porteurs d’une tumeur germinale permet d’isoler les seconds cancers chez ceux traités pour séminomes, quasi exclusivement par radiothérapie (17). Ils apparaissent plus courants, à 10 ans pour les cancers de l’estomac et du pancréas, à 20 ans pour les cancers du côlon et du rein. Le risque de cancer de la vessie est également plus élevé. Comme pour les patients traités par chimiothérapie, les leucémies radio-induites apparaissent plus fréquentes. Bachaud pour sa part, sur une série de 131 patients irradiés associant les stades I et II rapporte 14 cas (10,7 %). Dans cette étude, certains patients avaient également reçu une chimiothérapie expliquant le taux plus élevé de leucémies (18). Les décès par second cancer sont également plus fréquents comme le constate Zagars dans une étude portant sur la mortalité à long terme (19).

La surveillance Le suivi après radiothérapie doit tenir compte des données de la littérature au travers des recommandations des comités scientifiques. L’expérience de Livsey, portant sur 409 patients de stade I, préconise la réalisation d’un scanner pelvien uniquement chez les patients ayant fait l’objet d’un champ para-aortique en raison du risque plus élevé de rechutes pelviennes. La surveillance

138

Cancer du testicule

reposant par ailleurs sur le suivi des marqueurs ainsi que sur une radiographie pulmonaire périodique. Les recommandations de l’EAU, reflet des travaux de l’European Germ Cell Cancer Consensus (20), conduisent à proposer pour les stades I traités par radiothérapie, un contrôle trimestriel la première année, trois fois par an les deux années suivantes puis deux fois par an jusqu’à cinq ans. Il repose sur le suivi des marqueurs, la radiographie thoracique et le scanner abdomino-pelvien, celui-ci pouvant en alternance être remplacé par une échographie abdominale. La stratégie optimale de surveillance après radiothérapie des stades II ne fait pas encore l’objet d’une attitude consensuelle.

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Place de la radiothérapie dans le cancer du testicule

139

16. Santoni R, Barbera F, Bertoni F et al. (2003) Stage I seminoma of the testis: a bi-institutional retrospective analysis of patients treated with irradiation therapy only. BJU 92: 47-52 17. Travis LB, Curtis RE, Storm H et al. (1997) Risk of second malignant neoplasms among long-term survivors of testicular cancer. J Natl Cancer Inst 89: 1429-39 18. Bachaud JM, Berthier F, Soulié M et al. (1999) Second non-germ cell malignancies in patients treated for stage I6II testicular seminoma. Radiother Oncol 50: 191-7 19. Zagars GK, Ballo MT, Lee AK et al. (2004) Mortality after cure of testicular seminoma. J Clin Oncol 22: 640-7 20. Schmoll HJ, Souchon R, Krege S et al. (2004) European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). Ann Oncol 15: 1377-99

Traitement des séminomes avancés D. PASQUIER, É. LARTIGAU, A. CATY et A. VILLERS

Introduction Le séminome représente 40 à 50 % des tumeurs germinales du testicule et son incidence maximale se situe durant la quatrième décennie (1). Sa fréquence serait en augmentation, et représentait 56 % des tumeurs testiculaires diagnostiquées en 1995 et 1996 en Amérique du Nord contre 53 % en 1985 et 1986 (2). Le séminome avancé est classiquement défini comme un séminome testiculaire associé à des adénopathies rétropéritonéales dont le plus grand diamètre est supérieur à 5 cm, à des métastases pulmonaires et / ou à des adénopathies supra-diaphragmatiques et à des métastases extrapulmonaires (stades N3, M1a et M1b de la classification TNM 2002) (3, 4). Moins de 20 % des patients présentent un stade avancé lors du diagnostic. Dans une série de plus de 400 patients traités au Princess Margaret Hospital entre 1958 et 1976, 15 à 20 % présentaient des adénopathies sousdiaphragmatiques et 5 % des adénopathies sus-diaphragmatiques ou des métastases viscérales. L’évaluation des patients de cette série ancienne était essentiellement clinique, avec seulement 21 % de patients ayant bénéficié d’une lymphographie (5). Plus récemment les stades N3 et M1a et b de la classification TNM 2002 représentaient 10 à 11 % des patients évalués par tomodensitométrie et traités sur la période 1985-1996 en Amérique du Nord (2). La chirurgie et la radiothérapie représentaient les principales méthodes de traitement des séminomes avancés jusqu’à l’avènement de la chimiothérapie à base de sels de platine, employée actuellement chez les patients ayant des masses métastatiques volumineuses. La place de la chirurgie des masses résiduelles après chimiothérapie ou radiothérapie est un sujet de débat. Le traitement des patients présentant des adénopathies rétropéritonéales inférieures à 5 cm (stades II A/B) sera également discuté.

Radiothérapie La radiothérapie exclusive a été le premier traitement employé dans le cadre des séminomes de stade II. La définition du stade II a varié au cours du temps, mais la classification TNM actuelle est basée sur la plus grande dimension

142

Cancer du testicule

des adénopathies rétropéritonéales. Dans les séries les plus anciennes, le stade II actuel était classiquement divisé en « volumineux » (« bulky ») ou « non-volumineux » (« non bulky »). La distinction entre « bulky » et « non bulky » varie d’une étude à l’autre, mais une taille de 5 cm a été habituellement choisie, conduisant à dissocier les stades N1 et N2, du stade N3. Chez les patients présentant des adénopathies rétropéritonéales de moins de 5 cm, la radiothérapie exclusive permet d’obtenir des taux de survie sans récidive et de survie globale de l’ordre de 95 % (tableau I) (5-17). La plupart

Tableau I – Résultats de la radiothérapie exclusive dans les séminomes avancés « non bulky » (stades II A et II B).

Étude Bauman et al.

Critère

Réponse Survie au traitement Survie Suivi sans récidive de rattrapage globale médian

1950-1995

< 5 cm

36 / 39

7,5 ans

Ellerbroek et al. 1956-1983

< 5 cm

7/8

0/1

7/8

0/3

37 / 40

> 2 ans

Thomas et al.

1958-1976 Non palpable

37 / 40

Zagars et al.

1960-1982 Non palpable ou < 10 cm

35 / 37

Andrews et al.

1962-1984

< 5 cm

16 / 17

1 / 1*

17 / 17 8,6 ans (0,5-21)

Ball et al.

1963-1979

< 5 cm

23 / 33

2/5

30 / 33 7,5 ans (3-17)

Hunter et al.

1964-1984

< 5 cm

15 / 15

Lai et al.

1964-1988

< 5 cm

31 / 33

1/2

32 / 33 6,7 ans (1-24)

Whipple et al.

1966-1989

< 5 cm

12 / 14

2 / 2*

12 / 14 9,5 ans (0,5-20)

Lederman et al.

1968-1984

< 5 cm

24 / 25

0/1

24 / 25

Evensen et al.

1971-1981

< 5 cm

23 / 24

1/1

24 / 24 6,2 ans (2-13)

Bayens et al.

1975-1985

< 5 cm

22 / 29

4 / 7*

26 / 29 7,5 ans (0,8-13)

Classen et al.

1991-1994

< 5 cm

83 / 87

4 / 4*

94 / 94 5,8 ans (0,2-9,2)

* Chimiothérapie à base de sels de platine.

35 / 37 6,6 ans

15 / 15

9 ans (1-24)

6 ans (1-17)

Traitement des séminomes avancés

143

des séries étant ancienne, les patients ayant récidivé n’ont pas bénéficié d’une chimiothérapie mais d’une radiothérapie médiastinale. Des séries plus récentes de chimiothérapie de rattrapage rapportent des survies sans récidive de plus de 90 %. Des études récentes ont différencié les stades N1 et N2. Pour Classen et al., les survies sans récidive à 6 ans sont respectivement de 95 % et 89 %, mais l’effectif ne permet pas un calcul de significativité (17). De même, dans la série du MD Anderson les taux actuariels de survie sans récidive à 6 ans sont de 100 %, 87 % et 88 % pour les stades N1, N2 et N3 (p = 0,65) (18). La survie sans récidive des patients présentant des adénopathies supérieures à 5 cm (N3) et traités par radiothérapie exclusive est moindre, de l’ordre de 65 %, avec une survie globale après traitement de rattrapage de 60 % à 80 % (tableau II) (5-11, 13-16, 19, 20). Ces résultats semblent sensiblement supérieurs dans les séries plus récentes, mais restent inférieurs à ceux de la chimiothérapie de première intention. Il s’agit néanmoins de séries anciennes pour la plupart, dans lesquelles le bilan ne comprenait pas de tomodensitométrie ni de dosage de l’alpha-fœto-protéine, ce qui rend difficile la comparaison avec les études récentes de chimiothérapie. La chimiothérapie, à partir de ces résultats convaincants, est devenue le traitement de référence des stades avancés. En Amérique du Nord, la proportion de patients (stades N2 ou supérieur) traités par l’association chirurgie et radiothérapie, ou chirurgie et chimiothérapie étaient respectivement en 1985-1986, 1990-1991 et 1995-1996 de 43 et 25 %, 25 et 46 %, et 27 et 51 % (2). La technique de radiothérapie standard consiste à traiter les aires de drainage lombo-aortique et iliaque homolatérale à l’aide de deux faisceaux opposés de photons de haute énergie (> 6 Mv), à la dose de 30 Gy à 36 Gy, à raison de 1,8 Gy ou 2 Gy par séance, 5 séances par semaine. Le niveau du bord supérieur du champ varie d’une étude à l’autre, du plateau supérieur de la dixième à la douzième vertèbre dorsale, afin de prendre en compte le drainage lymphatique testiculaire (latéro-aortique et pré-aortique en regard de l’abouchement de la veine spermatique pour le testicule gauche, inter-aorticocave, pré- et latéro-cave voire latéro-aortique pour le testicule droit). La limite la plus fréquemment employée est le plateau supérieur de T11 ; cette limite permet d’éviter une irradiation cardiaque, sans augmentation de récidive sousdiaphragmatique (11, 15, 16-18, 21). Le bord inférieur du champ peut être situé au niveau du bord supérieur du cotyle, ce qui permet de diminuer la dose testiculaire (21). Les résultats définitifs de cette dernière étude ont été récemment publiés (17). Il s’agit d’une étude prospective multicentrique évaluant les résultats de la radiothérapie chez les patients présentant des adénopathies rétro péritonéales de taille inférieure à 5 cm. 94 patients ont été inclus de 1991 à 1994 ; l’analyse a porté sur 87 patients (66 stades N1, 21 stades N2), traités par deux champs opposés à la dose de 30 ou 36 Gy (aires aortique et iliaque primitive homolatérale). La survie sans récidive à 6 ans est supérieure à 90 % ; aucun patient n’a présenté de récidive pelvienne. Les

144

Cancer du testicule

Tableau II – Résultats de la radiothérapie exclusive dans les séminomes avancés « bulky » (stades II C).

Étude

Critère

Réponse Survie au traitement Survie Suivi sans récidive de rattrapage globale médian

Laukkanen et al. 1948-1983

Palpable

17 / 23

3/6

21 / 23

7,6 ans (2-26)

Bauman et al.

1950-1995

> 10 cm

2/4

Ellerbroek et al. 1956-1983

> 5 cm

8 / 15

1/7

9 / 15

Thomas et al.

1958-1976

Palpable

22 / 46

7 / 24

29 / 46

Zagars et al.

1960-1982

Palpable ou > 10 cm

7 / 11

0/4

7 / 11

6,6 ans

Andrews et al.

1962-1984

> 5 cm

3/4

1/1

4/4

8,6 ans (0,5-21)

Ball et al.

1963-1979

> 5 cm

14 / 23

3/9

Hunter et al.

1964-1984

> 5 cm

3/3

3/3

7,5 ans > 2 ans

17 / 23 7,5 ans (3-17) 9 ans (1-24)

Whipple et al.

1966-1989

> 5 cm

28 / 31

Lederman et al.

1968-1984

> 5 cm

9 / 12

Green et al.

1969-1980

> 6 cm

17 / 18

Evensen et al.

1971-1981

> 5 cm

Bayens et al.

1975-1985

> 5 cm

2 / 3*

30 / 31 9,5 ans (0,5-20) 6 / 12

6 ans (1-17)

0/1

17 / 18

4 ans (1-11)

38 / 48

5 / 10

42 / 48 6,2 ans (2-13)

7/9

1/2

8/9

7,5 ans (0,8-13)

* Chimiothérapie à base de sels de platine.

techniques modernes de radiothérapie conformationnelle permettent une adaptation au cas par cas des volumes d’irradiation. Les doses les plus fréquemment employées s’étalent de 30 à 36 Gy ; classiquement une première partie du traitement délivre une dose de 25 Gy sur l’ensemble des ganglions aortiques et iliaques homolatéraux, puis un complément de 10 Gy est délivré sur les ganglions radiologiquement suspects. Il n’existe pas d’effet dose-réponse au-delà de 36 Gy pour les adénopathies de

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taille inférieure à 5 cm (5-17). Une dose de 30 Gy peut être employée pour les adénopathies inférieures à 2 cm (17, 18, 21). Jusque dans les années 1980, la radiothérapie des adénopathies rétropéritonéales était associée à une radiothérapie prophylactique médiastinale. Sans cette radiothérapie médiastinale prophylactique, la fréquence des récidives susdiaphragmatiques est d’environ 5 % chez les patients de stades N1 et N2 et supérieure à 20 % chez les patients de stades N3 traités par radiothérapie exclusive (5, 7, 9, 12, 16-18, 22). La radiothérapie médiastinale prophylactique permettait de réduire ces taux de récidives, mais n’avait pas d’influence sur la survie globale, était associée à une toxicité cardiaque à long terme et majorait la toxicité d’une éventuelle chimiothérapie de rattrapage (7, 10, 13-15). Dans la série de Lederman et al. le rapport entre le nombre de pathologies cardiaques observées et attendues était de près de 2 (14, 23). Hanks et al. rapportent des résultats semblables avec un rapport de décès d’origine cardiaque observé et attendu de 2,3 (p < 0,01) (24). Certains auteurs ont suggéré de n’irradier prophylactiquement que le creux sus-claviculaire gauche, site fréquent de récidive sus-diaphragmatique. Dans la série du MD Anderson, les patients traités de cette façon ont une survie sans récidive identique aux patients ayant reçu une irradiation médiastinale prophylactique, et significativement supérieure aux patients traités seulement par une radiothérapie sousdiaphragmatique (94 % et 71 % à 6 ans, p = 0,042). Cette attitude permet d’éviter les toxicités cardiaques mais n’a pas été validée par un essai randomisé (18, 22). Un taux de β HCG (Gonadotrophine Chorionique Humaine) supérieur à la normale est retrouvé chez 10 à 15 % des patients présentant un séminome pur. Le rôle pronostique de cette élévation a longtemps été un sujet de controverse ; certaines études rétrospectives de petite taille retrouvant une survie inférieure chez ces patients, alors que pour d’autres un taux élevé n’était pas associé à un pronostic défavorable (8, 10, 15). Il est maintenant établi qu’une élévation de β HCG n’est pas un facteur de mauvais pronostic après radiothérapie. Une large étude rétrospective multicentrique a identifié 132 patients ayant un taux élevé de β HCG sur plus de 1100 patients traités par radiothérapie pour un séminome pur. Parmi ces 132 patients, 36 présentaient un séminome de stade N1 ou supérieur ; leur pronostic était identique à celui des autres patients, avec une survie sans récidive de 100 % et 65 % pour les stades N1, N2 et N3 (25). Weissbach et al. se sont intéressés au rôle pronostique du taux de β HCG dans une étude prospective multicentrique qui a inclus 726 patients. Si les patients avec un taux élevé présentaient plus volontiers un stade avancé au diagnostic (p < 0,0001), leur pronostic n’était pas différent des patients avec un taux inférieur à la normale. Un taux élevé de LDH (Lactico Deshydrogénase) était par contre associé à un risque majoré de récidive (26). La prise en compte de la toxicité tardive des traitements est capitale chez ces patients dont l’espérance de vie est longue. Le risque de second cancer

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après radiothérapie est bien connu. Compte tenu de la très faible incidence des séminomes avancés, les données les plus nombreuses concernent les patients présentant un séminome de stade I et ayant bénéficié d’une radiothérapie adjuvante post-orchidectomie. Plusieurs études retrouvent une majoration du risque de second cancer, dans des proportions variables (12, 24, 27, 28). La plus importante d’entre elles a colligé les données de 16 registres de cancer en Amérique du Nord et en Europe, de 1935 à 1993 (28). Près de 29 000 patients traités pour une tumeur germinale testiculaire ont été recensés, avec un recul supérieur à 20 ans pour 3 000 d’entre eux. Chez les patients atteints de séminome traités par radiothérapie, le risque relatif est de 1,45 (p = 0,05) et augmente significativement avec le temps (respectivement 1,3 et 1,65 après 5 à 9 ans et plus de 20 ans après le traitement). Ce risque concernait les cancers de l’estomac, du côlon, du pancréas, du rectum, du rein et de la vessie. Un excès de leucémies aiguës a également été mis en évidence. Il s’agit néanmoins de patients traités avec des volumes et des doses d’irradiation supérieurs à ceux employés actuellement. De plus, certains de ces cancers surviennent à distance des champs d’irradiation, et pourraient correspondre à une plus grande susceptibilité génétique de ces patients à développer d’autres tumeurs malignes (29, 30).

Chimiothérapie Historiquement, ce sont les agents alkylants qui ont les premiers montré une activité antitumorale, mais les guérisons obtenues étaient rares (31). Le développement ultérieur de la chimiothérapie a suivi celui des tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS) (32). L’association vinblastine et bléomycine qui avait permis d’obtenir les premiers résultats objectifs dans les TGNS s’était par contre révélée inefficace dans les séminomes évolués (33). L’arrivée du cisplatine a été le tournant majeur dans la prise en charge des tumeurs germinales. Son association avec la vinblastine et la bléomycine (PVB) a permis l’obtention de réponses et de guérisons durables, notamment dans les cas de séminomes évolués, avec une réponse complète chez 65 % des 71 patients traités par l’équipe d’Indianapolis (34). L’évolution du protocole s’est faite avec la substitution de la vinblastine par l’étoposide (PEB) confirmant l’extrême sensibilité du séminome avec une diminution de la toxicité. Le protocole VAB6 développé parallèlement au PVB avait permis l’obtention de taux de réponse et de guérison superposables à ceux du PVB (35). Durant la même période Logothétis et al. ont développé un schéma d’administration hebdomadaire du cisplatine en association avec le cyclophosphamide et rapporté un taux de réponse de 92 % pour les 42 patients traités incluant 8 patients n’ayant reçu que du cisplatine (36). En 1995, le groupe du MD Anderson a rapporté un taux de réponse complète chez 71 % des 42 patients traités par carboplatine et ifosfamide (37). Les résultats obtenus avec l’arrivée des sels de platine ont

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soulevé la question de leur association ou non à d’autres molécules. La monochimiothérapie par le cisplatine seul puis le carboplatine a été évaluée avec des résultats intéressants. En effet, 75 % des patients traités étaient en réponse complète et ceux qui progressaient ultérieurement étaient répondeurs à une deuxième ligne de traitement, si bien que la survie globale paraissait équivalente à celle obtenue par les protocoles de polychimiothérapie (38). Horwich et al. rapportèrent un taux de survie globale de 91 % à 3 ans et un taux de survie actuarielle sans progression de 77 % chez 70 patients traités après 6 cycles de carboplatine à la dose de 400 mg/m2 toutes les 3 ou 4 semaines. Dans cette série, 16 patients ont récidivé mais 12 ont répondu après une deuxième ligne de polychimiothérapie confirmant les résultats obtenus par Schmoll et al. dans une étude de phase II de 1991 [39-41]. Oliver et al. ont traité 27 patients par cisplatine et obtenu un taux de guérison à 5 ans de 89 % (42). L’ensemble de ces études tend à démontrer que le séminome évolué paraît répondre à des protocoles de traitement inapproprié pour les TGNS. Le rôle de la bléomycine a été fortement mis en doute vu l’absence de résultat par l’association à la vinblastine seule. Son association avec les sels de platine n’a pas été recommandée (43). Le développement des protocoles s’est fait à partir des deux drogues de référence : sels de platine et vinblastine puis étoposide. Le Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) a rapporté un taux de réponse de 95 % chez 142 patients traités par l’association cisplatine étoposide (EP) dont 60 par 4 cycles de EP (44). D’autres études ont confirmé ces résultats. Il s’agit actuellement du protocole recommandé pour le traitement du séminome métastatique. L’ifosfamide utilisé dans des études antérieures a été évalué dans les récidives après une première ligne de traitement (45, 46). Miller et al. ont publié les résultats d’une étude associant ifosfamide, vinblastine et cisplatine réalisée chez 24 patients ayant récidivé après une première ligne de traitement comportant du cisplatine. La moitié d’entre eux est considérée comme guérie (47). Vuky et al. ont publié en 2002 les résultats des traitements de rattrapage de 27 patients ayant présenté une récidive après une première ligne de traitement. Une association comportant au moins du cisplatine et de l’ifosfamide a été administrée chez 15 patients avec 60 % de réponse complète et 53 % de survie sans récidive. Un protocole intensifié avec autogreffe a été réalisé chez 12 autres patients sélectionnés sur la base de facteurs de mauvais pronostic (réponse incomplète au traitement de première ligne). Six sont en rémission complète et en vie sans récidive lors de la dernière surveillance. La médiane de suivi de l’ensemble des patients traités est de 72 mois (9157 mois) (48). Les résultats obtenus paraissent supérieurs à ceux observés avec les TGNS dans la même situation. Cependant, l’identification de facteurs pronostiques permettant de prédire l’évolution de la tumeur apparaît nécessaire pour une prise en charge optimale de la maladie. En 1994, Mencel et al. ont étudié les caractéristiques de 142 patients ayant été traités par chimiothérapie pour un séminome évolué. Dans l’analyse, un

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taux normal de l’HCG et de la LDH était corrélé avec un bon pronostic. Par contre le nombre de sites métastatiques et la présence d’une tumeur extragonadique n’étaient pas des facteurs de mauvais pronostic. La radiothérapie antérieure n’avait pas d’impact défavorable sur la réponse à la chimiothérapie (44). En 1997, la conférence internationale de consensus sur la classification pronostique des tumeurs germinales a permis d’étudier l’évolution de 660 patients porteurs de séminome pur. Deux groupes pronostiques ont pu ainsi être identifié en fonction de la présence ou non de métastases viscérales extrapulmonaires (hépatiques et / ou cérébrales). Le groupe « bon pronostic » comporte 90 % des patients, caractérisé par l’absence de métastases extrapulmonaires, le taux de survie sans progression étant de 82 % à 5 ans, alors que le groupe dit « pronostic intermédiaire » a un taux de 57 % mais ne représente que 10 % des patients (49). Fossa et al. ont étudié les facteurs pronostiques de survie sans progression à 3 ans chez 286 patients traités pour un séminome évolué par une chimiothérapie comportant du cisplatine dans 10 centres européens. Une radiothérapie préalable avait été réalisée chez 50 patients et 236 n’avaient reçu aucun traitement. La survie sans progression des patients irradiés et non irradiés est respectivement de 69 % et 87 %. En analyse multifactorielle, ce sont l’étendue et les sites de la maladie ainsi que le taux de LDH qui sont apparus comme étant corrélés à la survie sans progression chez les patients non irradiés. Cependant, l’analyse n’a intéressé que les patients non irradiés. Les métastases viscérales non pulmonaires et un taux de LDH supérieur à 2 fois la normale sont apparus comme des facteurs pronostiques indépendants. En se basant sur ces facteurs, deux modèles pronostiques ont été élaborés et évalués chez 166 patients permettant la recommandation d’un des deux modèles en pratique clinique. Le groupe bon pronostic est représenté par les patients non irradiés ayant un stade II, quel que soit le taux de LDH, les stades III ou IV (métastases pulmonaires) avec un taux de LDH inférieure à 2 fois la normale. Ces patients ont une survie sans progression à 3 ans de 94 %. Le groupe mauvais pronostic a inclus les autres patients, notamment ceux ayant des métastases viscérales extrapulmonaires. Le taux de survie sans progression à 3 ans n’est plus que de 56 % (50). Il pourrait s’agir d’un modèle pronostique utilisable en pratique pour individualiser une thérapeutique adaptée à la situation carcinologique. On pourrait ainsi réduire la toxicité des protocoles pour les patients de bon pronostic et, au contraire, proposer aux autres patients des protocoles plus agressifs voire intensifiés. En 2003, Gholam et al. ont rapporté l’expérience d’une seule institution chez 145 patients traités par chimiothérapie première comportant du cisplatine. Les facteurs étudiés ont été l’âge, les antécédents ou non de radiothérapie et le taux de LDH et d’HCG et le stade de la maladie. Un taux de réponse complète est obtenu chez 90 % des patients avec un taux de survie globale à 5 ans de 81 %. Dans cette étude, le seul facteur de mauvais pronostic identifié correspondait à la présence de métastases viscérales extrapulmonaires (hépatiques et cérébrales) (4). Depuis 1999, une étude prospective

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d’évaluation des pratiques est proposée dans le cadre du GETUG pour les séminomes évolués traités par chimiothérapie adaptée en fonction des groupes pronostiques : PE pour les patients du groupe bon pronostic et VIP pour les groupes de mauvais pronostic. Le modèle pris en compte dans cette étude est celui développé dans l’étude de Fossa (50).

Prise en charge des lésions résiduelles Des lésions résiduelles sont constatées chez 60 à 75 % des patients. Il s’agit la plupart du temps de lésions rétropéritonéales (51, 52). Dans l’expérience du Royal Marsden Hospital, la rémission complète radiologique n’est obtenue que chez 12 % des patients traités, mais seuls 12 % des patients ont progressé ultérieurement, si bien que l’on peut considérer que la majorité des lésions résiduelles est constituée par de la fibrose (53). La radiothérapie a été proposée comme traitement adjuvant chez les patients n’ayant pas eu de radiothérapie préalable. Toutefois, on s’expose aux risques de complications tardives notamment de deuxième cancer, ou aux difficultés de réalisation d’une chimiothérapie de rattrapage en cas de réévolution. Par ailleurs, après radiothérapie, la réduction de la taille des lésions reste modérée et nécessite un contrôle régulier. Peu d’études ont été réalisées pour évaluer l’intérêt de la radiothérapie complémentaire. Dans une étude rétrospective, Duchenne et al. n’ont pas constaté de différence de survie globale entre les 86 patients irradiés et les 80 du groupe en surveillance radiologique. Les récidives après radiothérapie ne sont pas exclues et leur nombre est similaire dans le groupe irradié et le groupe surveillance dans l’étude de Horwich et al. (40, 53). Actuellement, on admet que l’irradiation des lésions résiduelles après chimiothérapie n’est pas justifiée. La surveillance radiologique est une option intéressante. On a alors constaté que la régression des lésions résiduelles se poursuivait lentement, entre 1 et 3 ans (54). Dans la série de Flechon et al. concernant le suivi évolutif de 71 patients, 42 présentaient des lésions résiduelles avec pour 21 d’entre eux une régression survenant avec une durée médiane de 12,5 mois (55). En fait, deux aspects radiologiques ont été décrits. Si la lésion présente les caractéristiques radiologiques d’une fibrose rétropéritonéale, les patients n’ont pas à subir d’exploration chirurgicale associée à une lourde morbidité. En effet, le séminome intéresse le rétropéritoine comme un processus fibreux similaire à une fibrose rétropéritonéale. Surtout après chimiothérapie il y a fusion de cette fibrose et de la paroi de l’aorte rendant l’exérèse complète impossible, voire dangereuse avec un risque d’hémorragie majeure peropératoire. Si les lésions sont bien circonscrites et distinctes des structures voisines, l’indication chirurgicale devrait être discutée mais reste techniquement difficile (56). Le MSKCC a étudié 104 patients traités présentant des lésions résiduelles. Une exploration chirurgicale ou des biopsies multiples ont été réalisées chez

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55 d’entre eux. Les lésions de moins de 3 cm étaient rarement évolutives (3 %) en revanche des lésions évolutives étaient présentent chez 27 % des patients ayant des lésions résiduelles de plus de 3 cm. Par ailleurs, la constatation de lésions de nécrose n’est pas une garantie de guérison à long terme, puisque 3 des 47 patients ayant des lésions de nécrose ou fibrose ont récidivé et sont décédés (57, 58). Actuellement, on admet que l’exérèse des lésions résiduelles après chimiothérapie n’est indiquée qu’après au moins deux années de suivi radiologique, pour des masses de plus de 3 cm et bien circonscrites. La tomographie par émission de positons (TEP) est en cours d’évaluation dans les lésions résiduelles postchimiothérapie. Une étude prospective a été réalisée à l’université de l’Indiana chez 29 patients porteurs de lésions résiduelles postchimiothérapie après chimiothérapie de première ligne (19 patients) ou après chimiothérapie de rattrapage (10 patients). La taille des lésions était de plus de 3 cm dans la majorité des cas. Un seul patient avait une positivité du TEP-scan au niveau médiastinal. Le contrôle histologique n’a montré que des lésions de nécrose. Le patient ayant récidivé au niveau rétropéritonéal alors que le TEP-scan était négatif à ce niveau, les auteurs ont conclu à un manque de fiabilité de la technique (59). Une autre étude prospective multicentrique a concerné des patients ayant des lésions résiduelles de plus de 1 cm. Les résultats de l’examen ont été corrélés soit avec l’histologie après exérèse, soit avec le suivi évolutif des patients n’ayant pas été opéré. Après une durée médiane de surveillance de 23 mois (2-46), 37 TEP-scan ont été réalisés chez 33 patients. L’histologie est disponible pour 9 patients, 28 patients ont été suivis cliniquement et radiologiquement. Seul un examen s’est révélé être un faux-négatif. Toutes les lésions résiduelles de plus de 3 cm (14) et 22 des 23 lésions de moins de 3 cm ont été correctement évaluées par l’examen. La spécificité a été estimée à 100 % (87-100 %), la sensibilité à 89 % (52-99 %), la valeur prédictive positive de 100 % et négative de 97 %. L’examen s’est révélé particulièrement intéressant comme facteur prédictif de lésions évolutives en cas de lésions résiduelles de plus de 3 cm (60). Ces résultats nécessitent bien entendu une confirmation par des études complémentaires multicentriques.

Conclusion Le séminome testiculaire est très radiosensible et chimiosensible. La radiothérapie lomboaortique et iliaque homolatérale reste le traitement de référence pour les patients présentant des adénopathies de taille inférieure à 5 cm. En revanche, compte tenu du risque élevé de récidive médiastinale ou métastatique après radiothérapie, la place de la chimiothérapie n’est pratiquement plus discutée en cas de métastases ganglionnaires lombo-aortiques, dès lors que la taille des ganglions dépasse 5 cm de diamètre. Il en est de même en cas de métastases sus-diaphragmatiques ou viscérales, ou de récidives après radiothérapie. La chi-

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miothérapie s’est ainsi substituée à la radiothérapie dans les formes évoluées de la maladie avec un taux de curabilité de plus de 90 %. Les études réalisées pour évaluer le protocole optimal ont été difficiles en raison du faible effectif de patients concernés. L’objectif du traitement est de maintenir un taux de guérison élevé en réduisant la toxicité. Le risque à long terme de second cancer après radiothérapie est bien documenté ; il n’existe pas encore de données similaires après chimiothérapie. Enfin, l’identification de facteurs pronostiques prédictifs de la réponse et de la survie après traitement est devenue nécessaire.

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La chirurgie des masses résiduelles N. MOTTET

Introduction La chimiothérapie du cancer du testicule a révolutionné son pronostic, permettant d’obtenir des guérisons fréquentes, y compris au stade métastatique. Mais à l’issue de celle-ci, il est fréquent que les métastases visibles sur le scanner initial persistent. C’est alors qu’entre en jeu l’exérèse chirurgicale. Cette dernière joue un rôle capital et doit être considérée comme faisant partie intégrante du traitement initial (1). Elle ne représente pas un traitement de l’échec de la chimiothérapie, mais la conclusion d’une première étape thérapeutique chez des patients porteurs d’une lésion avancée. Ces masses peuvent contenir du tissu inactif (nécrose, fibrose), mais également du tissu actif bénin (tératome, dont l’évolution locale à long terme peut être grave), voire du tissu tumoral actif (2). Si le pronostic des patients varie selon la nature des tissus résiduels, il n’existe actuellement pas d’autre technique fiable que l’analyse histologique pour connaître ce contenu. C’est ce point qui donne toute son importante à cette chirurgie. La qualité de sa réalisation est un élément pronostic majeur de son efficacité. Il s’agit souvent d’un geste techniquement difficile, dont la réalisation optimale nécessite une équipe spécialisée.

Masse résiduelle : de quoi parle-t-on ? La persistance après chimiothérapie d’images anormales dans les régions où existaient initialement des métastases (viscérales et / ou ganglionnaires) définit une masse résiduelle. L’apparition d’une nouvelle lésion traduit elle une progression, et ne rentre donc pas dans le cadre de ce chapitre. Cette définition impose de comparer les examens radiologiques (le plus souvent des scanners thoraco-abdomino-pelviens) réalisés avant, pendant et à la fin de la chimiothérapie. Pour pouvoir les comparer de façon efficace, la sensibilité des scanners actuels, maintenant inférieure au centimètre, nécessite qu’ils soient réalisés selon des protocoles stricts et reproductibles d’un

156

Cancer du testicule

examen à l’autre : scanner spiralé, coupes fines jointives, éléments de repérage précis (3). La taille minimale définissant une masse résiduelle a été récemment revue. Il était habituel de définir comme anormal en tomodensitométrie une adénopathie de plus de 10 mm. Les progrès de l’imagerie conduisent actuellement à considérer l’existence de toute anomalie résiduelle en tomodensitométrie comme étant une masse résiduelle, quelle que soit sa taille (4). L’examen par résonance magnétique (IRM) n’apporte pas actuellement d’éléments particuliers quant à la présence de ces masses. Mais il peut être utile pour préciser des rapports en particulier vis-à-vis des gros vaisseaux (topographie relative des structures, envahissement pariétal, thrombus…), ou pour étudier les localisations cérébrales éventuelles.

Masse résiduelle : quand sont-elles évaluées ? Cette évaluation de la réponse à la chimiothérapie comprend un dosage des marqueurs (LDH, αFP, HCG) et une imagerie. Celle-ci est le plus souvent réalisée dans le mois suivant la dernière cure de chimiothérapie. En présence d’une tumeur germinale non séminomateuse, c’est à cette date que l’on parlera de masse résiduelle et que l’on envisagera son traitement. Il en va tout autrement en cas de tumeur séminomateuse. Il est maintenant bien connu que la réponse de ces masses à la chimiothérapie peut être différée, parfois jusqu’à un an. Ainsi, une série de 42 patients présentant en fin de chimiothérapie une lésion résiduelle volumineuse a montré une disparition complète des lésions résiduelles dans les douze mois suivants, sans aucun traitement complémentaire (5). Cette réponse différée, observée également par d’autres auteurs (6) doit conduire à suivre ces masses résiduelles par tomodensitométries successives. La décision d’un traitement actif se prenant éventuellement une fois obtenue leur taille minimale.

Topographie des masses résiduelles Masses rétropéritonéales Leur localisation repose sur les distributions métastatiques ganglionnaires et viscérales des tumeurs germinales. Les envahissements ganglionnaires initiaux ont été particulièrement bien étudiés, en particulier par l’équipe de Donohue (7). Si les premiers relais sont situés dans les ganglions inter-aorticocaves pour le testicule droit, et para-aortiques pour le testicule gauche, la distribution des métastases ganglionnaires est beaucoup plus large en cas de maladie plus avancée (tableau I). De même, après chimiothérapie comprenant du platine, la topographie des masses envahies dépasse largement les

La chirurgie des masses résiduelles

157

Tableau I – Pourcentage d’envahissement ganglionnaire avant traitement en dehors du territoire de drainage testiculaire principal, en fonction de la taille ganglionnaire initiale (7). Testicule droit

pN2 (2 < < 5 cm)

pN3 (N > 5 cm)

Région préaortique

88 %

100 %

Région sus-pédiculaire G

13 %

38 %

pN2 (2 < < 5 cm)

pN3 (N > 5 cm)

47 %

56 %

Testicule gauche Précave

limites du drainage testiculaire initial (8) (tableau II). Ces données ont permis de définir les limites historiques de cette chirurgie des masses résiduelles qui devait réaliser un curage rétropéritonéal bilatéral complet, incluant les deux régions supra-hilaires. Ce geste extensif est morbide (9) (23 à 26 %). Cette morbidité, associée à une mortalité péri-opératoire pouvant aller jusqu’à 4 % dans des équipes très spécialisées (10, 11), ont conduit à essayer de réduire les limites de cette chirurgie, bien que cette morbidité diminue avec l’expérience (12).

Tableau II – Topographie des masses résiduelles rétropéritonéales chez 51 patients ayant eu un curage extensif après chimiothérapie comprenant du platine (8). Testicule droit

Testicule gauche

Paracave

86 %

0%

Précave

86 %

12 %

Inter aortico-cave

86 %

86 %

Préaortique

57 %

86 %

Para-aortique

57 %

86 %

Supra-hilaire droit

28 %

12 %

Supra-hilaire gauche

28 %

12 %

Iliaque droit

14 %

12 %

Iliaque gauche

0%

12 %

Inter-iliaque

14 %

12 %

158

Cancer du testicule

Autres localisations Les autres aires de drainage lymphatique peuvent également être le siège de masses résiduelles, comme les régions sus-claviculaires ou l’espace rétrocrural. Il est inhabituel que cette zone frontière entre le rétropéritoine et le thorax contienne des masses résiduelles en l’absence de localisations rétropéritonéales. Son abord chirurgical pose des difficultés techniques particulières et peut nécessiter le passage par voie thoracique. Tous les autres sites métastatiques peuvent être le siège de masses résiduelles ; les plus fréquentes sont pulmonaires, mais elles peuvent concerner également le foie, le cerveau, l’os… Leur prise en charge obéit aux mêmes règles que les localisations ganglionnaires rétropéritonéales. Leur exérèse doit être pratiquement systématique. Ce n’est que dans certains cas très particuliers qu’une surveillance simple, ou d’autres méthodes comme l’HIFU (13) pourront être envisagées.

Masse résiduelle : contenu La nécessité de réaliser l’exérèse de ces masses vient de la possibilité de trouver du tissu vivant : soit bénin (tératome mature), soit malin. Après chimiothérapie pour une tumeur non séminomateuse, la composition de ces masses varie selon les auteurs. Une revue internationale de 19 séries représentant 996 patients opérés retrouve de la fibrose ou de la nécrose dans 48 % des cas, du tératome mature dans 36 % des cas, et du tissu tumoral actif dans 16 % des cas au niveau des masses rétropéritonéales. Les masses pulmonaires résiduelles ont une répartition entre nécrose et tératome mature un peu différente, avec respectivement 57 % et 27 % des cas (2). Le tératome au sein des masses résiduelles pose des problèmes spécifiques ; il s’agit d’une lésion bénigne qui ne donne pas de métastases. Sa présence peut être suspectée lors de la chimiothérapie, devant une absence de régression des métastases, alors que les marqueurs tumoraux se normalisent (14). Mais en cas d’exérèse incomplète, son évolution habituelle est la récidive (15) et la croissance dans le site du curage (16) définissant le growing teratoma. Par ailleurs, le tératome est volontiers négatif en PET-scan (17) utilisant le FDG, qui ne permet donc pas d’éliminer de façon fiable sa présence. La composition des masses résiduelles de séminomes traités par chimiothérapie est représentée à plus de 80 % par de la fibrose et de la nécrose (18). Le tératome mature est assez rare (moins de 10 %), et environ 10 % des masses de plus de 3 cm contiennent du séminome actif (19). Compte tenu de la rareté du tératome au sein de ces masses, la place du PET-scan semble ici supérieure, avec une sensibilité (80 %), une spécificité (100 %) et une valeur prédictive positive (100 %) par rapport à la tomodensitométrie (en considé-

La chirurgie des masses résiduelles

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rant comme suspectes des masses de plus de 3 cm), avec respectivement des chiffres de 70, 71 et 37 % (20).

Facteurs prédictifs de la nature des masses résiduelles En cas de tumeur primitive non séminomateuse, plusieurs auteurs ont essayé de prédire la nature du contenu de ces masses, ce qui pourrait ainsi permettre dans certains cas d’éviter une intervention chirurgicale. L’imagerie n’a pas de valeur prédictive de la nature, et il n’existe pas de taille limite de sécurité en dessous de laquelle le risque de tissu actif est nul (4, 21). Le TEP-scan n’apporte pas de résultats concluants actuellement, en particulier car il ne différencie pas la nécrose et le tératome (17, 22). La présence de marqueurs élevés à la fin de la chimiothérapie initiale est un facteur prédictif majeur de la présence de tissu tumoral actif et doit conduire à une chimiothérapie de seconde ligne (23). Ainsi, de façon habituelle la question de la chirurgie des masses résiduelles ne se pose que chez des patients ayant normalisé leurs dosages sériques de marqueurs. Dans cette situation, la présence de tératome mature dans la tumeur initiale est un facteur de risque de sa présence au sein des masses résiduelles, de même que la présence initiale de marqueurs élevés (24). Mais ces modèles sont insuffisants et des modèles ont été développés à partir d’analyses multivariées. Le plus connu, développé par l’équipe d’Indianapolis, considère qu’en cas de marqueurs normaux, d’absence de tératome dans la lésion primitive et de diminution de plus de 90 % de la taille des masses rétropéritonéales, la surveillance est suffisante (25). Une tentative de validation internationale ultérieure a échoué (2) en particulier, là encore, en ce qui concerne la différenciation des tissus vivants (tératome et tissu tumoral actif ) (26). D’autres modèles plus récents ont été testés (24, 27), mais leur spécificité ne permet pas leur utilisation fiable en pratique. En cas de tumeur primitive séminomateuse, le risque de tissu viable dans les masses résiduelles est inférieur à 10 % (27). Le seul élément d’imagerie qui soit relativement prédictif est la taille de la masse résiduelle, une fois qu’elle a atteint sa taille minimale. Le seuil habituellement considéré est de 3 cm (28, 29) bien que certains remettent cette limite en question (30). En cas de masse résiduelle de plus de 3 cm, il existe du tissu actif dans 10 à 20 % des cas, contre moins de 1 % pour des masses de moins de 3 cm. Il a également été suggéré que pour les masses de plus de 3 cm, le risque de tissu actif résiduel était plus élevé (54 %) pour les masses bien limitées, que pour des masses mal limitées (7 %). Mais ces données ne reposent que sur une seule série de 43 patients (29). Comme nous l’avons déjà vu, c’est dans cette situation que le PET-scan pourrait apporter des éléments intéressants (20). Une situation particulière est posée par les patients qui présentent des masses résiduelles au sein de plusieurs sites, comme le rétropéritoine et le poumon.

160

Cancer du testicule

Est-il possible de prédire de façon satisfaisante la composition des masses d’une localisation en connaissant la nature des masses du rétropéritoine ? La question se pose en pratique souvent dans ce sens. La réponse est très nettement négative (31). Ainsi, dans une revue multicentrique de 159 patients ayant eu à la fois une exérèse rétropéritonéale et pulmonaire de masses résiduelles, la probabilité de nécrose dans le poumon quand seule de la nécrose était observée dans les ganglions était de 89 %. Mais 11 % des patients avec de la nécrose seule dans le rétropéritoine avaient du tératome ou de la tumeur active dans le thorax (32). Ces résultats plaident fortement pour une chirurgie systématique de toutes les masses, quelle que soit l’histologie des masses rétropéritonéales.

Chirurgie des masses résiduelles (tumeurs non séminomateuses) Quel geste ? (33) Cette chirurgie doit enlever le cordon spermatique en totalité (de son insertion haute dans la veine cave ou la veine rénale, au fil repère laissé à l’extrémité du cordon lors de la castration inguinale), la totalité des masses ainsi que l’ensemble des tissus susceptibles de contenir des cellules anormales. Cette chirurgie doit donc être complète (sécurité carcinologique) mais limitée aux territoires réellement indispensables (limitation de la morbidité et des effets secondaires). L’exérèse des métastases viscérales doit être systématique, à condition qu’elle soit techniquement réalisable et d’une morbidité acceptable. La chirurgie des masses résiduelles du rétropéritoine soulève quant à elle des questions importantes sur la voie d’abord, la technique et les limites du geste.

Quelle voie d’abord : chirurgie conventionnelle ou laparoscopie ? La voie d’abord la plus utilisée est la voie conventionnelle, trans- ou rétropéritonéale selon les écoles. Mais logiquement la cœlioscopie se développe dans cette indication ; l’expérience actuelle la plus importante porte sur 68 patients avec un suivi moyen de 57 mois (34). Les auteurs ne rapportent qu’une seule récidive rétrocave en dehors des limites du curage. Cette chirurgie semble techniquement réalisable. Pourtant, malgré leur grande expérience en laparoscopie (35, 36) (avec la réalisation de 188 curages, la majorité pour des stades I), ces auteurs comme d’autres (37) insistent sur sa difficulté, ses dangers potentiels pouvant représenter jusqu’à 40 % de complications graves (plaie cave, artère rénale, voire section artère iliaque) et la durée de sa période d’acquisition. Ce point représente probablement le principal facteur limitant d’une technique encore en évaluation et qui pour l’instant ne devrait jamais être réalisée en dehors de centres ayant un recrutement important de curages rétropéritonéaux et possédant une grande expérience en chirurgie laparoscopique.

La chirurgie des masses résiduelles

161

Quelle extension pour le rétropéritoine ? La chirurgie standard de ces masses est le curage rétropéritonéal bilatéral complet qui emporte la totalité du tissu ganglionnaire rétropéritonéal depuis les pédicules rénaux en haut (y compris parfois les régions suprapédiculaires), jusqu’aux régions hypogastriques. Il s’agit d’une chirurgie « vasculaire » parfaitement codifiée et décrite par les travaux de l’équipe de Donohue (38) pour la voie transpéritonéale, et par l’équipe de Skinner (39) pour la voie rétropéritonéale. Cette intervention reste le geste de référence devant des masses importantes (40) compte tenu de la présence possible de tissu vivant très à distance des territoires habituels de drainage (8). Le choix d’une voie transpéritonéale ou rétropéritonéale est souvent affaire d’école, mais la voie rétropéritonéale donne un très bon jour sur l’espace suprahilaire homolatéral et sur l’espace inframédiastinal postérieur. Elle est par contre plus délabrante que la voie transpéritonéale et ne permet pas de réaliser de curage bilatéral complet. La morbidité de ce curage bilatéral reste importante, en dehors de l’expérience unique de l’équipe d’Indianapolis (41). Une morbidité particulière doit être prévenue chez ces patients ayant reçu de la bléomycine : la fibrose pulmonaire est favorisée par une oxygénation péri-opératoire excessive (42). Cette chirurgie doit être complète, ce qui peut conduire à des résections viscérales et vasculaires associées, parfois étendues. Les troubles de l’éjaculation secondaires à la résection du plexus hypogastrique représentent également une de ses séquelles majeures, ayant un impact important sur la qualité de vie ultérieure (43). Cette résection nerveuse est pratiquement systématique, sauf dans certaines mains particulièrement expertes (13), après avoir été initialement décrite par Donohue (44) pour les curages de stadification. Elle est alors souvent limitée à la conservation unilatérale d’une racine L3. Pour ces raisons, des tentatives de limitation de l’étendue des curages sont proposées, et en particulier le curage modifié (fig. 1) conservant le plexus hypogastrique supérieur du côté opposé à la tumeur, à partir de l’artère mésentérique inférieure, permettant ainsi une conservation de l’éjaculation antégrade dans plus de 70 % des cas. Il est maintenant acquis que cette limitation de la chirurgie est acceptable moyennant des règles strictes, en particulier à la suite des travaux du Memorial Sloan Kettering Cancer Center de New York. Dans un premier travail portant sur 113 curages complets systématiques chez des patients porteurs de tumeurs initialement de plus de 3 cm, Wood (45) a montré qu’il n’existait du tissu vivant en dehors des limites du curage modifié que chez 23 % des patients (12 % pour une lésion initiale à gauche, 37 % pour une lésion initiale à droite). Puis Herr (46) a précisé le risque de trouver du tissu actif en dehors des limites de ce curage modifié en fonction de constatations peropératoires. Il propose de ne réaliser un curage modifié qu’en l’absence de lésion visible et / ou palpable en dehors de la zone du curage, et après une analyse extemporanée des masses enlevées ne montrant que de la

162

Cancer du testicule Fig. 1 – Les limites du curage modifié à droite et à gauche (34).

nécrose. Il rapporte une série de 58 patients (dont plus de la moitié a une masse résiduelle de plus de 5 cm). Sur 37 patients n’ayant que de la nécrose en extemporanée, 1 tératome et 3 tumeurs actives sont retrouvés à l’analyse définitive sous forme de micro-foyers uniquement localisés dans les masses palpables. Après un suivi médian de 6 ans, 14 récidives surviennent (tableau III), dont 5 chez les patients ayant uniquement eu un curage limité pour de la nécrose, et 1 seule pouvant être considérée comme potentiellement secondaire à cette technique (2 %). Ces données, qui mériteraient d’être confirmées par d’autres, conduisent à considérer cette attitude comme une alternative raisonnable à la chirurgie extensive systématique. Tableau III – Les récidives après curage modifié pour masse résiduelle (48). ⎧ 20 tératomes en extemporané : 7 récidives 25 curages extensifs ⎨ ⎩ 5 tumeurs germinales en extemporanée : 2 récidives 37 curages modifiés (nécrose en extemporanée) : 5 récidives (dont 1 locale). Extemporanée

Histologie définitive

Siège de la récidive

Récidive

Nécrose

Tumeur germinale

Foie

Tumeur germinale

Nécrose

Tumeur germinale

Poumon

Tumeur germinale

Nécrose

Nécrose

Poumon

Tumeur germinale

Nécrose

Nécrose

Poumon

Tumeur germinale

Nécrose

Tératome

Rétropéritoine

Tératome

La chirurgie des masses résiduelles

163

Une attitude encore plus radicale a même été proposée, consistant à n’enlever que les masses visibles et / ou palpables. Les données sont pourtant limitées, la série la plus importante étant celle d’Ozen (47) sur 75 patients dont 5 ont récidivé (seuls 2 dans le rétropéritoine) après un suivi moyen de 37 mois. L’intérêt majeur de cette technique est l’absence de troubles de l’éjaculation en postopératoire. Mais il semble difficile en l’état actuel des publications de considérer cette modalité chirurgicale autrement que comme en évaluation. Une telle attitude limitée doit être considérée avec d’autant plus de prudence et de réserves qu’un travail (48) a récemment montré l’impact direct de la qualité de la réalisation d’une chirurgie réglée sur la survie globale et les récidives. Les risques relatifs de récidive rétropéritonéale et de décès étaient respectivement de 4,33 et 3,17 en cas de chirurgie non standard, par rapport aux gestes standard (décrits ci-dessus).

Quelles indications ? La chirurgie des masses résiduelles après une première ligne de chimiothérapie concerne en priorité les patients ayant normalisé leurs marqueurs. Dans la plupart des autres cas, la persistance de marqueurs élevés doit conduire à la réalisation d’une chimiothérapie de seconde ligne. Il existe pourtant deux situations où cette chirurgie d’exérèse de masse résiduelle peut être proposée en présence de taux anormaux de marqueurs. La première concerne les patients présentant une masse résiduelle kystique souvent volumineuse, dont les marqueurs initiaux étaient élevés et dont la tumeur initiale contenait du tératome. Dans ces conditions, les taux sériques (en particulier l’αFP) sont peu élevés. Ils peuvent être secondaires à des marqueurs piégés au sein de cette masse kystique le plus souvent tératomateuse. Même si cette situation est peu fréquente, elle ne doit pas conduire à une chimiothérapie de seconde ligne (49). La seconde correspond aux patients après une chimiothérapie de seconde ligne qui présentent encore des marqueurs élevés. Si l’ensemble des masses résiduelles peut être enlevé au prix de séquelles raisonnables, cette chirurgie doit être systématiquement proposée car elle peut encore mettre 50 % des patients en réponse complète de longue durée (50). Ses principes sont les mêmes que ceux vus précédemment. Le rétropéritoine Chez ces patients à marqueurs négatifs, la chirurgie doit être systématique lorsqu’il existe une masse résiduelle rétropéritonéale, quelle que soit sa taille en imagerie. En présence de lésions situées uniquement dans le territoire d’un curage modifié en imagerie et lors de l’exploration peropératoire, celle-ci sera réalisée, avec un examen en extemporanée des lésions enlevées. Le curage sera totalisé si les lésions contiennent autre chose que de la nécrose ou de la fibrose.

164

Cancer du testicule

En présence de lésions situées en dehors des limites du curage modifié, le curage sera d’emblée bilatéral. La nécessité de réaliser des résections vasculaires ou viscérales associées ne modifie pas le dogme d’une chirurgie complète, seul garant d’une efficacité optimale (48). Quant à la conservation nerveuse dans cette situation, elle est une option à n’envisager qu’avec prudence, la priorité restant à l’exérèse complète. Les autres localisations Les autres localisations doivent également être systématiquement enlevées, le plus souvent de façon différée, sauf si leur accès est raisonnable dans le même temps opératoire (lésion hépatique, lésion de l’espace inframédiastinal postérieur de petit volume accessible par voie abdominale…). Le type d’exérèse dépendra de la taille, de la localisation et de l’organe concerné. La stratégie est identique pour les localisations cérébrales. Ici, la morbidité prévisible du geste, fonction de la taille et de la topographie des lésions, pourra faire récuser la chirurgie et proposer une radiothérapie cérébrale (totale ou plus localisée) (51).

Chirurgie des masses résiduelles (séminome) Les données sur la chirurgie des masses résiduelles de séminome sont assez limitées. La caractéristique générale est représentée par l’importance de la fibrose qui rend cette chirurgie particulièrement difficile, dangereuse et souvent techniquement incomplète pour des raisons de sécurité. Dans ces cas, des biopsies larges et multiples sont réalisées (19). Parfois, l’existence d’une masse unique kystique permettra une exérèse complète.

Que faire en cas de tumeur maligne viable dans les masses ? Il n’existe pas encore d’attitude consensuelle reposant sur des séries prospectives. En présence de tératome mature dans les masses, il n’y a pas lieu de réaliser de traitement complémentaire. En revanche, en présence de tissu tumoral actif, la publication d’une analyse rétrospective internationale de 238 patients a permis de proposer une attitude raisonnable (52). Trois facteurs postopératoires étaient prédictifs de la survie globale et de la récidive en analyse multivariée : le caractère incomplet de la chirurgie, la présence de plus de 10 % de tissu tumoral actif et l’appartenance initiale des patients au groupe IGCCCG (53) de pronostic intermédiaire ou mauvais. Les patients à faible risque ne possèdent aucune de ces trois facteurs ; l’existence d’un seul facteur définit un groupe à risque intermédiaire, et la présence de plus d’un facteur définit le groupe à haut risque. Après un suivi médian de 7 ans, les princi-

La chirurgie des masses résiduelles

165

paux résultats obtenus sont regroupés dans le tableau suivant (tableau IV]. Ils permettent de proposer aux patients appartenant au groupe à faible risque une simple surveillance. Par contre, si la chimiothérapie immédiate est nécessaire dans les deux autres groupes, elle n’a d’impact sur les récidives et sur la survie globale que dans le groupe à risque intermédiaire. Cette attitude doit encore être confirmés par des travaux prospectifs.

Tableau IV – Résultats à 5 ans, selon le groupe pronostic et la réalisation ou non d’une chimiothérapie immédiate complémentaire après le curage (52). Survie sans récidive

p=

Survie globale

OUI

94 %

0,414

100 %

NON

84 %

Chimiothérapie immédiate

p=

Faible risque 100 %

Risque intermédiaire OUI

84 %

NON

42 %

0,0005

88 %

0,02

56 %

Haut risque OUI

45 %

NON

45 %

0,43

55 %

0,69

60 %

Les facteurs de risque : chirurgie incomplète OU > 10 % tissu tumoral actif OU pronostic IGCCCG intermédiaire ou mauvais Faible risque : pas de facteur de risque Risque intermédiaire : un facteur de risque Haut risque : plus d’un facteur de risque

Pour conclure : prise en charge des masses résiduelles Cette chirurgie spécialisée représente un temps fondamental du traitement des tumeurs germinales testiculaires métastatiques. Si ses indications sont bien codifiées, ses limites précises et ses modalités pratiques le sont un peu moins. Mais tous les auteurs s’accordent sur un point fondamental : cette chirurgie doit être complète, seul facteur de garantie de son efficacité. Sa technicité devrait la réserver à des centres spécialisés et capables de prendre techniquement en charge tous les gestes viscéraux ou vasculaires pouvant être nécessaires.

166

Cancer du testicule

Ce qu’il faut retenir Toute anomalie scannographique présente dans un territoire où existait initialement une lésion doit être considérée comme une masse résiduelle, quelle que soit sa taille. Après chimiothérapie première, la décision de traitement est prise sur le scanner effectué quatre semaines après la dernière cure en cas de tumeur germinale non séminomateuse. En cas de séminome, la décision de traitement est prise lorsque la masse résiduelle a terminé son involution secondaire sur des scanners successifs, ce qui peut prendre jusqu’à douze mois après la chimiothérapie. En cas de lésion non séminomateuse, ces masses comprennent du tératome mature dans 30 % des cas, et de la tumeur active dans 15 % des cas. En cas de séminome, moins de 10 % des masses contiennent du tissu tumoral. Actuellement, il n’existe pas de moyen fiable pour prédire la nature histologique de ces masses résiduelles qui doivent être systématiquement enlevées en cas de lésion primitive non séminomateuse. La chirurgie de ces masses après une première ligne de chimiothérapie concerne essentiellement les patients ayant normalisé leurs marqueurs. Elle s’adresse également aux patients ayant des masses enlevables en totalité après une chimiothérapie de rattrapage. L’étendue de la chirurgie dépend des constatations pré- et peropératoires, ainsi que de l’analyse histologique des masses enlevées. Un curage modifié semble raisonnable en l’absence de masse visible et / ou palpable en dehors du territoire du curage, et à condition que l’examen en extemporanée ne montre que de la nécrose ; dans tous les autres cas, un curage extensif bilatéral est la règle. Cette chirurgie peut conduire à des exérèses viscérales complémentaires, voire à des pontages vasculaires. Les autres modalités chirurgicales (exérèse limitée uniquement aux masses résiduelles, chirurgie cœlioscopique) sont encore en évaluation et ne représentent pas actuellement un standard thérapeutique.

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Chirurgie partielle des tumeurs du testicule : pour qui ? Comment ? S. DROUPY, V. IZARD, S. FERLICOT, L. ROCHER, G. BENOÎT

Introduction La prise en charge thérapeutique multidisciplinaire des cancers du testicule telle qu’elle est réalisée aujourd’hui permet à la très grande majorité des patients d’obtenir une rémission complète de longue durée ou la guérison. Les objectifs du traitement ont donc progressivement évolué vers la nécessité de restaurer une qualité de vie acceptable et de limiter les morbidités chroniques induites par le traitement (1). C’est ainsi que la place de la lymphadénectomie et de la radiothérapie, les protocoles de chimiothérapie et récemment le traitement chirurgical de certains cancers du testicule ont été modifiés. La chirurgie conservatrice du cancer du testicule est aujourd’hui proposée à certains hommes motivés, informés et encadrés par un suivi multidisciplinaire. Le dénominateur commun des indications de préservation d’un testicule porteur d’une tumeur est un souci d’épargne de pulpe testiculaire. Il peut s’agir de petites lésions sur des testicules hypotrophiques chez des patients consultant initialement en couple pour infécondité, de lésions dont l’aspect échographique et le profil biologique permettent d’évoquer la nature bénigne (leydigome) ou de tumeurs sur un testicule unique, quelle que soit la cause de l’absence de testicule controlatéral. L’imagerie écho-Doppler du contenu scrotal est donc un élément essentiel de l’évolution de la prise en charge des tumeurs testiculaires, d’une part, par le savoir-faire de spécialistes de l’imagerie sensibilisés au bilan multidisciplinaire de la fertilité des hommes et, d’autre part, grâce aux évolutions techniques de l’imagerie ultrasonore qui met à jour de petites lésions dans le cadre des bilans de fertilité ou au cours de la surveillance du testicule restant après orchidectomie pour cancer.

Les incidentalomes testiculaires La pratique de l’échographie testiculaire, en particulier dans une population d’hommes consultant pour bilan d’infertilité, mais également dans le cadre de la surveillance du testicule restant après orchidectomie pour cancer, voire pour

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douleurs scrotales persistantes inexpliquées, permet de découvrir actuellement grâce à l’utilisation de sondes échographiques de haute fréquence de nombreuses lésions testiculaires de petite taille (< 20 mm), parfois non palpables. Ces petites lésions pour lesquelles le caractère tumoral malin est incertain, apparaissent de plus en plus souvent proposées à la chirurgie partielle et à l’examen anatomopathologique extemporané. Une petite lésion hypo-échogène peu vascularisée au Doppler évoquera plus volontiers une lésion interstitielle, leydigienne. L’image du kyste épidermique en pelure d’oignon, très caractéristique en échographie, pourra conduire à proposer une chirurgie conservatrice de principe (2, 8). La plupart sont hypo-échogènes et l’attitude thérapeutique face à ces « incidentalomes » testiculaires n’est pas aujourd’hui clairement établie. La fréquence de ces « incidentalomes » a été évaluée à 2 % au cours d’échographies réalisées pour douleurs scrotales, traumatisme, varicocèle ou infertilité. Parmi ces lésions, 60 % sont en fait palpables et 80 % sont histologiquement bénignes (2). Les lésions bénignes les plus souvent observées sont : – les lésions non tumorales (hématomes, infarctus, foyers inflammatoires, nodules fibreux) : l’examen extemporané pourra infirmer la présence d’une tumeur ; – les kystes épidermiques : le diagnostic peut déjà être évoqué sur l’examen macroscopique caractéristique de la lésion puis confirmé à l’examen extemporané ; – les tumeurs des cordons sexuels (tumeurs à cellules de Leydig, tumeurs à cellules de Sertoli, tumeurs mixtes de Sertoli-Leydig). Le diagnostic de tumeurs à cellules de Leydig peut être suspecté sur la base d’une augmentation du taux d’œstradiol circulant et de l’aspect caractéristique jaune-orangé de la tumeur. À l’inverse, le diagnostic de tumeur à cellules de Sertoli peut être beaucoup plus difficile en examen extemporané ; – les tumeurs adénomatoïdes : l’un des éléments clés dans la démarche diagnostique est la localisation plutôt paratesticulaire de ces lésions.

Les tumeurs bilatérales ou sur testicule unique La chirurgie conservatrice a pour but d’assurer une préservation de la pulpe testiculaire afin de maintenir une fonction endocrine ou éventuellement exocrine. Les tumeurs bilatérales du testicule, qu’elles soient synchrones ou consécutives, surviennent dans 2 à 5 % des cas. L’orchidectomie bilatérale reste la seule option thérapeutique validée avec pour conséquence une infertilité, la nécessité d’une androgénothérapie substitutive définitive et des troubles psychologiques induits par la castration chez un homme jeune. Il est aujourd’hui possible de proposer à un homme porteur d’une tumeur testiculaire bilatérale synchrone ou métachrone la préservation partielle du parenchyme testiculaire non tumoral. Cette évolution permet de limiter les conséquences psychologiques et hormonales du traitement, puisque 85 % des hommes ne

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nécessitent pas d’hormonothérapie substitutive (1). Cette chirurgie conservatrice sera proposée à certaines conditions : – proposition par un Comité Consultatif multidisciplinaire de Cancérologie Urologique devant un cancer du testicule bilatéral ou sur testicule unique pour une tumeur limitée de moins de 2 cm de diamètre ; – tumorectomie sous ischémie froide : • biopsie du lit tumoral et des marges de résection ; • biopsies du parenchyme testiculaire à distance de la tumeur ; • irradiation du testicule restant en présence d’une néoplasie germinale intratubulaire ; • surveillance clinique, échographique et biologique régulière dans un centre référent. L’irradiation a pour objectif d’éviter la récidive qui surviendrait dans le parenchyme restant. En effet, dans plus de 80 % des cas, les biopsies en parenchyme apparemment sain révèlent la présence de lésions de néoplasie germinale intra-épithélial. L’irradiation peut être différée de quelques mois afin de permettre à la moitié des couples d’obtenir une grossesse naturelle (1).

Tumeur testiculaire et infertilité L’attitude conservatrice pourrait dans certains cas permettre de préserver la fertilité. L’évolution de la prise en charge de l’infertilité masculine par la réalisation d’échographies systématiques et d’un examen anatomopathologique des biopsies testiculaires est sans doute en cause dans l’augmentation de la fréquence des tumeurs testiculaires découvertes dans les centres prenant en charge ces patients (7 % dont 5,5 % de tumeurs malignes) (3). Le motif de prise en charge initial de ces patients, la petite taille des tumeurs découvertes au cours des bilans d’infertilité, la fréquence des tumeurs bénignes (45 %), la fréquence des formes bilatérales (28 %) et les possibilités de procréation médicalement assistée utilisant les spermatozoïdes épididymaires et testiculaires conduisent à proposer une chirurgie conservatrice chez certains patients (3). La tumeur peut être découverte à l’occasion du bilan d’infécondité lors de la palpation par le spécialiste d’une lésion suspecte parfois déjà connue du patient, ou lors de l’examen échographique actuellement classiquement recommandé lors du bilan de cette infertilité. Cette tumeur peut également être découverte par l’examen échographique dans le bilan du couple après la consultation avec le praticien andrologue, qui n’a rien décelé par la palpation et a adressé le patient à un expert en imagerie de la stérilité (4). En présence d’une atteinte bilatérale, le pronostic dépend de la nature histologique de la lésion pouvant s’avérer différente au sein de chaque glande.

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Il paraît logique de commencer par la lésion la plus grosse, la plus vascularisée et d’attendre le résultat histologique, quitte à différer de quelques jours l’exploration inguinale controlatérale, surtout en cas d’infécondité. Il faut toujours enlever les petites tumeurs, a priori germinales, mais également celles du tissu interstitiel. Ces dernières peuvent perturber localement la spermatogenèse et grever les chances de trouver des spermatozoïdes dans l’éjaculat ou dans la pulpe elle-même. Malgré sa bénignité, l’exérèse par voie inguinale d’une lésion interstitielle doit être réalisée dans les mêmes conditions que celles préconisées pour la chirurgie conservatrice des tumeurs malignes. Le chirurgien peut s’aider d’un repérage échographique peropératoire pour inciser l’albuginée en regard de ces petites lésions difficilement repérables au doigt. La présence d’une tumeur germinale peut s’accompagner d’une altération persistante de la spermatogenèse en postopératoire, d’autant plus qu’il existe des lésions de néoplasie germinale intratubulaire associées. Un bilan comprenant un nouveau spermogramme doit être réalisé six mois après.

Les tumeurs du testicule chez l’enfant Si l’orchidectomie a longtemps été la règle, justifiée en cas de tumeur vitelline, la chirurgie conservatrice occupe actuellement une place plus large. Les résultats d’études multicentriques récentes confirment que les tumeurs du testicule de l’enfant sont bénignes dans plus de 50 % des cas (5). Ainsi, la tumorectomie est recommandée en première intention pour toutes les tumeurs survenant avant la puberté, sauf en cas d’élévation anormale pour l’âge de l’alpha-fœto-protéine évoquant une tumeur vitelline (6, 7).

Indications et limites de l’examen extemporané lors de la chirurgie partielle Cet examen ne concerne que des lésions supérieures à 5 mm, à marqueurs non augmentés et sans aspect clinicoradiologique tumoral malin évident (9). La localisation tumorale (lésion intra- ou paratesticulaire) et le taux des marqueurs sériques sont des éléments nécessaires pour le pathologiste au moment de l’examen extemporané. Les limites de l’examen extemporané sont les suivantes : – il ne permet pas un échantillonnage complet de la tumeur ; – dans un petit pourcentage de cas (environ 10 %), le diagnostic morphologique est incertain ; – la présence d’une cicatrice fibreuse ne permet pas d’éliminer une tumeur ayant totalement régressée (« burned-out »).

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Les indications de l’examen extemporané dans les petites lésions testiculaires vont croître en rapport avec l’augmentation de la découverte fortuite de ces petites lésions. D’après la littérature, l’examen extemporané permet un diagnostic dans 90 % des cas. Il ne peut en aucun cas valoir une analyse définitive, le patient sera prévenu de la possibilité d’un complément d’orchidectomie en cas de doute. Si la quantité de matériel est suffisante pour l’examen standard après fixation et inclusion en paraffine, le fragment utilisé pour l’extemporané sera cryopréservé (9).

Technique chirurgicale L’abord inguinal classique doit être la règle. La protection des berges de l’incision est un élément essentiel afin de prévenir la dissémination de cellules tumorale lors de l’ouverture de l’albuginée. L’ouverture de l’aponévrose du muscle oblique externe permet la dissection du cordon spermatique jusqu’au niveau de l’orifice profond du canal inguinal. Le dogme du clampage pédiculaire doit être discuté ici, sachant que les cellules tumorales doivent posséder des caractéristiques particulières (diminution de l’expression des molécules d’adhésion cellulaire, surexpression de protéases ou de facteurs de croissance) pour être responsable d’une dissémination métastatique. Il paraît donc possible d’éviter le clampage du pédicule lors d’une tumorectomie testiculaire afin d’éviter que l’ischémie prolongée n’augmente le risque d’hypotrophie testiculaire. Si le clampage vasculaire s’avère nécessaire, il est alors indispensable, si le patient souhaite préserver ses chances d’obtenir une grossesse naturellement, de ne pas clamper le déférent. Le testicule doit alors être refroidi afin de limiter les conséquences de l’ischémie chaude qui peut altérer définitivement les cellules de Leydig et de Sertoli, au-delà de 30 minutes. L’échographie associée au Doppler pulsé peut être utilisée en peropératoire pour repérer la tumeur si elle n’est pas palpable. La tumorectomie est réalisée en effectuant une marge de 1 à 2 mm autour de la tumeur. On réalise des biopsies de pulpe présumée saine, prélevée à distance de la tumeur et immédiatement fixée dans l’AFA (alcool éthanol formol acétique) et non dans le Bouin aqueux, fixateur désormais jugé trop agressif pour des études génétiques ultérieures sur les prélèvements. C’est sur la pulpe testiculaire adjacente à la tumeur que l’on recherchera de la dysplasie germinale intratesticulaire, qui, si elle est présente, existe de façon uniforme dans le parenchyme présumé sain (10). L’examen extemporané est volontiers abandonné au profit de l’examen définitif pour les petites tumeurs isolées (moins de 5 mm) survenant sur le testicule le plus trophique. L’albuginée est refermée après contrôle des marges de résection. Le patient sera prévenu de la possibilité d’une nouvelle intervention et du risque de récidive. Il ne paraît pas souhaitable de biopsier

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le testicule controlatéral, sauf dans certains particuliers où le risque de néoplasie germinale intratubulaire est non négligeable.

Examens associés dans le cadre d’une infertilité L’examen de la pulpe à visée pronostique pour la spermatogenèse peut être souhaitable : examen extemporané de pulpe microdisséquée et examinée à l’état frais entre lame et lamelle au microscope (× 200), congélation de lame d’étalement pour étude FISH différée, prélèvement de pulpe pour examen et autoconservation en vue d’assistance médicale à la procréation (AMP), congélation de pulpe dans l’azote pour étude biochimique génétique des étapes de la spermatogenèse (télomérases…). Grâce à la pulpe prélevée, on peut tenter la conservation des spermatozoïdes testiculaires dans l’azote pour utilisation différée en vue de micro-injection dans l’ovocyte (intra cytoplasmic sperm injection ou ICSI). Ce geste est particulièrement recommandé lorsque le caractère obstructif de la tumeur, située dans la zone d’émergence du rete testis vers les cônes efférents, participe aux causes de l’azoospermie, et ne permet pas de préserver des spermatozoïdes à partir des éjaculats préopératoires. La question du risque conceptionnel utilisant des spermatozoïdes prélevés dans une gonade siège de tumeur n’est pas résolue.

La surveillance La surveillance après chirurgie conservatrice nécessite une prise en charge multidisciplinaire comprenant notamment la réalisation d’une échographie. Le suivi hormonal et de la fertilité de ces patients représente également un élément important. Il convient d’effectuer une échographie postopératoire pour définir l’aspect cicatriciel initial, le testicule resté en place représentant un site privilégié de rechutes à plus ou moins long terme, en particulier lorsque la biopsie de la pulpe saine aura mis en évidence une néoplasie germinale. Ceci d’autant plus que l’intéressé souhaite pouvoir conserver sa spermatogenèse et ne pas réaliser une irradiation prophylactique du parenchyme restant (11).

Conclusion Les progrès réalisés dans la prise en charge des tumeurs testiculaires et la meilleure connaissance de l’histoire naturelle de ces tumeurs conduisent à proposer actuellement dans ces circonstances bien précises une chirurgie conservatrice, le plus souvent chez des patients monorchides, dans certains cas de par la simple présence d’une tumeur de petite taille de découverte fortuite.

Chirurgie partielle des tumeurs du testicule : pour qui ? Comment ?

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Cette attitude nécessite néanmoins une prise en charge spécialisée assurant un suivi à long terme de ces patients.

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Complications sexuelles du traitement des cancers du testicule F. MICHEL

Parmi les complications secondaires aux traitements des cancers du testicule, les complications sexuelles occupent une place à part du fait de leur survenue chez des sujets souvent jeunes et en rémission complète de leur tumeur. Ces complications peuvent être soit des troubles de la fertilité, soit des troubles de l’éjaculation.

Les troubles de la fertilité Ils peuvent représenter un problème majeur car beaucoup de patients porteurs d’un cancer du testicule n’ont pas encore eu de paternité. Il faut rappeler que 20 à 68 % des patients présentent déjà, lors du diagnostic du cancer, une hypofertilité (15, 20, 23). Un grand nombre d’entre eux verront leur spermogramme s’améliorer voire se corriger après l’orchidectomie (5, 27). Différentes hypothèses ont été formulées pour expliquer cette amélioration : arrêt de la sécrétion hormonale (β HCG, œstrogène) ou d’anticorps anti-spermatozoïde, amélioration psychologique du patient après traitement de sa tumeur (34). Ceci ne doit cependant pas faire oublier le rôle potentiellement délétère des traitements adjuvants proposés à ces patients.

Le curage ganglionnaire rétropéritonéal En l’absence de troubles de l’éjaculation, la lymphadénectomie n’est pas en elle-même source d’infertilité. Foster et al. (15) rapportent ainsi un taux de succès de 76 % chez 66 patients ayant eu un souhait de paternité dans les suites d’un curage, taux identique à celui observé chez les patients n’ayant eu qu’une orchidectomie (28).

La radiothérapie lombo-aortique Les effets de la radiothérapie sur la spermatogenèse sont bien connus. Elle est responsable d’une réduction de la spermatogenèse, plus ou moins temporaire, avec élévation de la FSH et de la LH sérique. Dès 15 cgray sur le testicule,

180

Cancer du testicule

on observe une oligospermie significative. À 50 cgray, il existe une azoospermie qui va persister environ 6 mois. Au-delà de 400 cgray, l’azoospermie persiste plus de 5 ans (6). Lors d’une irradiation sous-diaphragmatique habituelle avec protection du testicule restant par un cache plombé, Hahn et al. (18) ont estimé chez des patients ayant reçu une irradiation de 36 cgray que la dose d’irradiation reçu par le testicule était de 78 cgray. La majorité des 14 patients étaient azoospermiques, 2,5 à 7,5 mois après l’irradiation, avec récupération de leur spermatogenèse antérieure entre 7,5 et 20 mois. Fossa et al. (11) rapportent 77 % de succès de conception chez 53 patients fertiles ayant eu une irradiation sousdiaphragmatique avec protection du testicule. Le délai entre le souhait de conception et le succès de celle-ci était de 4 ans. En cas d’irradiation para-aortique ipsilatérale isolée à dose de 20 à 24 cgray, telle qu’elle est recommandée par l’étude du Medical Research Council (14), la toxicité sur la spermatogenèse est réduite. Le nombre de spermatozoïdes présents dans les 18 premiers mois est significativement supérieur au nombre obtenu après une irradiation classique en « crosse de hockey » (26), même avec protection du testicule restant. Les taux de testostérone et d’œstradiol dans cette étude restent identiques dans les deux groupes mais il existe 2 % de récidive ganglionnaire iliaque contre 0 % en cas d’irradiation classique. Dans tous les cas, soulignons l’impérative nécessité de protéger le testicule restant (19, 2), afin qu’il ne reçoive qu’une dose d’irradiation inférieure à 50 cgray.

La chimiothérapie Les spermatogonies sont les cellules germinales les plus sensibles aux effets cytotoxiques de la chimiothérapie (30), les agents alkylants étant les plus toxiques. Cette toxicité est dose-dépendante. Pour le cisplatine, la dose cumulative toxique a été rapportée à 400 mg/m2 (8). Si presque tous les patients ayant reçu une chimiothérapie associant cisplatine vinblastine et bléomycine deviennent azoospermiques (4), environ 50 % d’entre eux vont récupérer une spermatogenèse 12 à 36 mois après la fin de la chimiothérapie (4, 38, 13). Avec un recul de 2 à 5 ans après la fin de la chimiothérapie, 25 % des patients restent azoospermiques. Les facteurs péjoratifs limitant le retour d’une spermatogenèse sont : âge supérieur à 30 ans, irradiation abdominale, traitement de plus de six mois, spermogramme altéré avant le début de la chimiothérapie. Les effets délétères de la chimiothérapie sur les fonctions gonadiques sont retrouvés quels que soient les protocoles utilisés avec une exception pour le BEP s’il est fait moins de trois cures (3, 7). Enfin, en cas de conception après chimiothérapie, le risque de malformation congénitale n’est pas accru (4, 38).

Complications sexuelles du traitement des cancers du testicule

181

La cryopréservation est le traitement le plus efficace pour préserver la fertilité des patients après radio- ou chimiothérapie. Les techniques de FIV ou d’ICSI donnent un taux de fertilisation de 55 à 70 % et un pourcentage de grossesse de 30 à 50 % (41).

Les troubles de l’éjaculation Ils surviennent chez les patients ayant eu un curage ganglionnaire rétropéritonéal et sont la conséquence de lésions des nerfs splanchniques qui sont étroitement intriqués avec le réseau lymphatique rétropéritonéal, en particulier le plexus hypogastrique supérieur. De façon schématique, l’éjaculation est en effet commandée par deux centres médullaires, un centre dorso-lombaire D12-L3 végétatif et un centre sacré somatique S2 S4. Les fibres issues du centre dorso-lombaire, essentiellement aorto-sympathique, se réunissent en avant de l’aorte, en dessous de l’artère mésentérique supérieure pour former le plexus hypogastrique dont les fibres aboutissent aux vésicules séminales, aux ampoules déférentielles, aux glandes péri-urétrales et au niveau du sphincter assurant sa fermeture. Leur rôle est donc important dans l’émission du sperme. De plus, ces fibres aboutissent également aux muscles bulbo-urétraux et péri-urétraux et jouent donc un rôle actif dans le processus d’éjaculation. En fonction du degré de lésion des fibres sympathiques postganglionnaires, les troubles de l’éjaculation seront de deux ordres, soit anéjaculation, soit éjaculation rétrograde (31). Dès 1951, Withelaw et Smithwick (42) ont prouvé que : – la résection unilatérale des ganglions de L1 à L3 n’entraîne pas de trouble de l’éjaculation ; – la résection bilatérale de L1 donne 15 % de troubles de l’éjaculation ; – la résection bilatérale de L2 donne 37,5 % de troubles de l’éjaculation ; – la résection bilatérale de L1 à L3 donne 54 % de troubles de l’éjaculation (les ganglions de L2 et L3 sont souvent accolés). Les premiers curages ganglionnaires bilatéraux étendus aboutissaient à presque 100 % de troubles de l’éjaculation (9), raison pour laquelle sont introduits dès 1984 par Lange et al. (28), en tenant compte du siège des adénopathies ganglionnaires rétropéritonéales, des curages modifiés afin de préserver d’un côté les fibres issues du plexus hypogastrique supérieur. Les résultats de ces curages modifiés sont présentés dans le tableau I. En 1988, Jewett et al. (25) ont proposé de réaliser des curages en préservant les nerfs sympathiques. Dans leur série de 20 cas avec curage préservant les nerfs, ils notent 10 % de troubles de l’éjaculation avec 0 % de trouble de l’éjaculation chez les 12 patients chez lesquels les adénopathies étaient infé-

182

Cancer du testicule

Tableau I – Résultats des curages modifiés. Stade

Nombre

Troubles de l’éjaculation

Lange et al., 1984 (28)

A B1 B2 B3

63 23

49 % 70 %

Fossa et al., 1985 (12)

I II

36 61

20 % 84 %

Fritz et Weissbach, 1985 (16)

A

37

22 %

A B1 B2

21 13

10 % 77 %

I

85

6%

Pizzocaro, 1986 (33) Richie, 1990 (37)

rieures à 5 cm. Il est à noter que les résultats sont identiques chez les 8 patients ayant eu une préservation bilatérale et les 12 patients ayant eu une préservation unilatérale. Ils n’ont pas noté de corrélation avec le nombre de ganglions préservés et le volume de l’éjaculat. Concomitamment, 10 patients ont eu un curage sans préservation nerveuse et 90 % d’entre eux ont eu un trouble de l’éjaculation. En 1993 Donohue et al. (10) rapportent une série de 464 patients avec une tumeur testiculaire de stade A, dont les résultats sont présentés dans le tableau II.

Tableau II – Curage avec préservation nerveuse (Donohue et al., 10). Troubles de l’éjaculation

Récidive tumorale

Supra-hilaire étendu

169

91 %

17 %

Infra-hilaire bilatéral

51

82 %

17 %

77 167

25 % 2%

17 % 8%

Modifié unilatéral sans préservation nerveuse avec préservation

Il est intéressant de voir que le fait de préserver les nerfs n’augmente pas le taux de récidive tumorale. Plus récemment, ont été introduits les curages rétropéritonéaux laparoscopiques dans les tumeurs testiculaires non séminomateuses de stade I. Le premier cas a été récrit par Rukstalis et Chodak en 1992 (39) sans évoquer les résultats sur l’éjaculation.

Complications sexuelles du traitement des cancers du testicule

183

Depuis, plusieurs séries ont été publiées avec toutes d’excellents résultats sur l’éjaculation (tableau III). Tableau III – Résultats des curages laparoscopiques avec préservation nerveuse. Récidive

Troubles de l’éjaculation

Locale

À distance

Gerber et al., 1994 (17)

20 cas

0%

0

10 %

Rassweiler et al., 2000 (36)

30 cas

0,3 %

0

6,6 %

Nelson et al., 1999 (32)

29 cas

3,4 %

0

6,9 %

Janetschsek et al., 2000 (24)

73 cas

1,3 %

1,3 %

0

25 cas (12 fois avec préservation)

0%

0

0

Leblanc et al., 2001 (29)

Il s’agissait à chaque fois de curages modifiés selon Weissbach et Boedefeld. En 2001, Leblanc et al. (29) rapportent 25 curages rétropéritonéaux laparoscopiques dont 12 cas avec préservation des nerfs sympathiques avec 0 % de trouble éjaculatoire. Il faut cependant noter que le nombre de ganglions dans les séries où il apparaît est nettement inférieur à celui d’une technique standard de curage modifié. L’amélioration des techniques chirurgicales (35), les connaissances issues des données sur l’extension ganglionnaire des cancers du testicule (21) ont abouti à des préservations nerveuses dont l’impact est très favorable sur l’éjaculation, sans que cette intervention ne joue sur la fertilité des patients. Le tableau IV montre globalement le résultat des différentes techniques de curage sur les troubles éjaculatoires. Tableau IV – Troubles de l’éjaculation en pourcentage. 90

90

80 80

70

60

50

40

25

30

20

10

5

0 Préservation des nerfs

Curage modifié

Curage infra-hilaire bilatéral

Curage supra-hilaire

184

Cancer du testicule

En cas d’éjaculation rétrograde après curage rétropéritonéal, un traitement par sympathicomimétique donne environ 30 % de bons résultats, avec récupération d’une éjaculation antégrade. En présence d’une anéjaculation, l’électro-éjaculation avec une sonde rectale a permis dans la série de Hutling et al. (22) un recueil du sperme en vue de fécondation in vitro dans 90 % des patients. En cas d’ICSI, le pourcentage de fertilisation avec du sperme recueilli par électro-éjaculation n’est pas significativement différent du pourcentage obtenu à partir de sperme provenant de sujets hypofertiles (40).

Conclusion Les complications sexuelles du traitement des cancers du testicule doivent être intégrées dans le choix thérapeutique du patient. Elles constituent actuellement la principale séquelle à distance du traitement de ce cancer, d’autant plus préjudiciable qu’il s’agit de sujets jeunes, souhaitant procréer. La cryopréservation du sperme, méthode la plus efficace pour préserver la fertilité avant traitement adjuvant, doit toujours être proposée (1). Dans la mesure du possible le traitement essaiera de minimiser ces complications : – en cas de radiothérapie lombo-aortique en utilisant des doses inférieures à 25 cgray et en protégeant le testicule restant ; – en cas de chimiothérapie en limitant le nombre de cycles ; – en évitant d’associer chimiothérapie-radiothérapie ; – en cas de chirurgie en prônant un curage avec préservation nerveuse. Ces recommandations, quand la situation tumorale du patient permet leur mise en œuvre, garantissent de conserver une vie sexuelle normale.

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Cancer du testicule

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Fertilité et cancer du testicule É. HUYGHE et P.-F. THONNEAU

Le cancer du testicule est le premier cancer de l’adulte jeune avant 40 ans et son incidence augmente depuis plusieurs décennies dans la quasi-totalité des pays industrialisés (1). Il s’agit presque exclusivement de tumeurs de la lignée germinale, qu’il est usuel de diviser en séminomes et tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS). En matière de traitements, les progrès réalisés au cours des trente dernières années ont permis une amélioration du pronostic vital, et le taux de guérison actuel est supérieur à 95 % (2, 3), voire 99 % dans les formes localisées (4). Cependant, les chimiothérapies et/ou radiothérapies utilisées dans le traitement du cancer du testicule ont des conséquences néfastes sur la spermatogenèse. La question de la fertilité est une préoccupation de premier ordre pour ces jeunes patients, qui, pour la majorité d’entre eux, souhaitent avoir des enfants après leur maladie. Au cours de cet article, nous allons aborder successivement : – la fertilité avant la maladie ; – les conséquences des traitements du cancer du testicule sur les fonctions reproductrices du sujet ; – les possibilités de préservation de la fertilité.

Fertilité avant traitement Qualité du sperme au moment de la maladie Au moment du diagnostic de la maladie, avant même l’initiation des traitements, la population des hommes atteints d’un cancer du testicule apparaît hypofertile. Botchan (5) a comparé les paramètres du sperme de 54 hommes atteints de cancer du testicule à ceux de 190 hommes indemnes de la maladie. L’auteur a constaté que les caractéristiques du sperme des patients atteints de cancer du testicule étaient inférieures à celles de la population de référence (p < 0,001), tant quantitativement (concentration de spermatozoïdes :

188

Cancer du testicule

35 . 106/ml contre 175 . 106/ml) que qualitativement (pourcentage de formes normales : 17 % contre 44 %). Gandini (6) a montré sur une série de 342 patients atteints de cancer du testicule (n = 232) ou de lymphome de Hodgkin (n = 110), que la qualité du sperme au moment de la conservation préthérapeutique était meilleure chez les hommes atteints de maladie de Hodgkin que chez ceux présentant un cancer du testicule. À partir d’une méta-analyse portant sur 12 études (1983-2004), nous avons individualisé 806 hommes atteints de cancer du testicule venus réaliser une cryo-conservation de sperme. Chez ces patients, 46 % présentaient une oligospermie (numération de spermatozoïdes inférieure à 20 millions/ml) au moment du diagnostic de leur maladie (tableau I). Tableau I – Fréquence de l’oligospermie dans le sperme au moment du diagnostic du cancer du testicule. Source

Année

Oligospermie1 Effectifs totaux

Drasga (93)

1983

41

32 (78)

Jewett (94)

1983

86

23 (27)

Carroll (26)

1987

15

9 (60)

Nijman (50)

1987

25

18 (72)

Azoospermie n (%)

n (%) 7 (10)

Horwich (95)

1988

97

47 (48)

Hansen (27)

1990

97

51 (53)

Dearnaley (96)

1991

75

38 (50)

Padron (7)

1997

47

23 (50)

Reiter (97)

1998

17

11 (65)

Tomomasa (98)

2002

15

8 (53)

Gandini (6)

2003

222

79 (35)

Pectasides (99)

2004

69

31 (45)

806

370 (46)

Total

1 (7) 11 (11) 4 (5)

1. L’oligospermie a été définie comme une numération de spermatozoïdes inférieure à 20 . 106/ml.

En étudiant une série de patients ayant réalisé un spermogramme avant traitement anti-cancéreux (n = 47), Padron (7) a trouvé que les patients ayant une tumeur germinale non séminomateuse (TGNS) avaient une atteinte spermatique plus marquée que ceux ayant un séminome (nombre de spermatozoïdes mobiles avant congélation : 5,7 . 106 chez les TGNS, contre 17 . 106 chez les séminomes (p = 0,04). Botchan (5) a trouvé des résultats similaires chez 32 séminomes et 22 TGNS : la concentration de spermatozoïdes était

Fertilité et cancer du testicule

189

de 17 . 106 chez les patients ayant une TGNS et de 50 . 106 chez les patients ayant un séminome (p < 0,001).

Fertilité avant le cancer du testicule En 1989, dans une étude cas-témoin incluant 259 cas de cancer du testicule et le double de témoins indemnes de la maladie, Swerdlow n’a pas mis en évidence de relation entre fertilité et cancer du testicule ; la différence observée entre les patients atteints de cancer du testicule et les témoins disparaissant après exclusion des patients ayant un antécédent de cryptorchidie (8). En 1994, le United Kingdom Testicular Study Group a réalisé une étude castémoin sur les facteurs de risque de cancer du testicule chez 794 hommes âgés de 15 à 49 ans, recrutés dans neuf régions d’Angleterre et du pays de Galles (9). Après exclusion de tous les patients ayant eu une cryptorchidie bilatérale, l’association entre infertilité et cancer du testicule était à la limite de la signification avec un odds ratio de 2,66 (I. C. : 0,94-7,54). En 1999, une étude danoise cas-témoins portant sur 514 patients atteints de cancer du testicule et 720 témoins a montré une association statistiquement significative entre hypofertilité et survenue ultérieure d’une tumeur du testicule (odds ratio : 2,13 ; I. C. 1,51-3,00), ainsi qu’une association inverse entre la paternité (OR : 0,68) et l’augmentation de la parité (OR : 0,52) d’une part, et le risque de cancer du testicule d’autre part (10). En 2000, dans une étude réalisée à partir des données du Norvegian Cancer Registry, du Norvegian Population Registry et du Population Census, les auteurs ont observé que le risque de développer un cancer du testicule était corrélé au fait d’avoir eu une fertilité antérieure diminuée. Le risque de développer un séminome pour un homme ayant eu trois enfants était 40 % plus faible que celui d’un homme n’ayant pas eu d’enfant au moment du diagnostic. Dans cette étude, aucune relation n’a été retrouvée parmi les patients présentant une TGNS (11). En 2000, Jacobsen a comparé la fertilité avant le diagnostic du cancer chez 3 530 hommes ayant développé un cancer du testicule (nés entre 1945 et 1980), à celle de la population danoise durant la même période (1 488 957 hommes). Sur l’ensemble de la période d’étude, les hommes qui avaient développé un cancer du testicule étaient significativement moins fertiles que les témoins (p < 0,01). À noter que cette différence était aussi significative chez les hommes atteints de TGNS (12). En 2003, Spermon a étudié la fertilité avant et après traitement chez 305 patients atteints de cancer du testicule entre 1982 et 1999. Parmi les 226 hommes ayant répondu, 76 % d’entre eux avaient une TGNS et 24 % un séminome. Parmi les 120 hommes ayant cherché à avoir un enfant, les troisquarts y étaient parvenus et, parmi ceux-ci, 73 % avec un délai nécessaire pour concevoir inférieur à 6 mois et 85 % avant la fin de la première année (13). En 2004, une étude régionale réalisée en France (région Midi-Pyrénées) a inclus 451 hommes ayant présenté un cancer du testicule, diagnostiqué entre

190

Cancer du testicule

1978 et 1998. Les auteurs ont évalué la fertilité au moyen d’un questionnaire (taux de réponse : 95 %). Comme illustré dans la figure 1a, avant le diagnostic du cancer, 228 sur 451 hommes avaient cherché à avoir un enfant et, parmi ceux-ci, 91 % y étaient parvenus, soit un résultat nettement supérieur à ceux rapportés dans la littérature (14).

Patients qui n’ont jamais essayé d’avoir des enfants

Patients qui n’ont jamais essayé d’avoir des enfants

(n = 282)

(n = 218)

Infertile

Infertile n = 20 (8,8 %)

n = 54 (32,9 %)

n = 208

Fertile (91,2 %)

Patients qui ont essayé d’avoir des enfants (n = 228)

a : Avant traitement

Fertile

n = 110 (67,1 %)

Patients qui ont essayé d’avoir des enfants (n = 164)

b : Après traitement

Fig. 1 – Fertilité avant et après traitement du cancer du testicule (n = 446) (d’après Huyghe et al., Cancer 2004).

Causes possibles de l’hypofertilité Cryptorchidie La cryptorchidie est un facteur reconnu de risque d’infertilité (9, 15). Environ 1 patient sur 10 qui présente une tumeur germinale du testicule a un antécédent de cryptorchidie (16-19). La sévérité de l’atteinte de la fertilité chez ces patients porteurs d’une cryptorchidie dépend de l’âge de la descente du testicule (20) et du caractère uniou bilatéral de la cryptorchidie. Dans une étude visant à comparer la fertilité d’une cohorte d’hommes ayant eu une cryptorchidie bilatérale, une cryptorchidie unilatérale et d’hommes sans antécédent de cryptorchidie, les auteurs ont observé que la proportion d’hommes parvenant à avoir un enfant était de 65 % en cas de cryptorchidie bilatérale, de 90 % en cas de cryptorchidie unilatérale et de 93 % chez les hommes sans antécédent de cryptorchidie (p < 0,001) (21). Cependant, l’antécédent de cryptorchidie ne permet pas d’expliquer la totalité des anomalies de la spermatogenèse observées chez les hommes atteints de cancer du testicule.

Fertilité et cancer du testicule

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Carcinome in situ (CIS) et autres altérations histologiques du testicule controlatéral Berthelsen et Skakkebaek ont montré, dès 1983, qu’il existait chez 24 % des hommes atteints de cancer du testicule une altération histologique du testicule controlatéral à la tumeur et, chez 8 % d’entre eux, des lésions profondes avec absence de spermatozoïdes (22). Par ailleurs, il a été mis en évidence que les patients présentant des anomalies du développement gonadique et de la différentiation sexuelle (syndrome d’insensibilité aux androgènes, de prolifération de cellules de Sertoli intratubulaire, mosaïque XY/XO) avaient un risque élevé de stérilité et de cancer du testicule (23). Skakkebaek a proposé le concept de Syndrome de Dysgénésie Testiculaire, défini sur le plan histologique par une association (à des degrés divers) de cellules de Sertoli indifférenciées, de microlithiases, de tubules contenant seulement des cellules de Sertoli, et de carcinome in situ. De telles anomalies sont fréquemment rencontrées chez les hommes présentant une cryptorchidie, un hypospadias, un cancer du testicule et / ou une infertilité masculine. L’hypothèse soulevée par cet auteur est de relier ces différentes pathologies à des perturbations du développement gonadique durant la vie fœtale (24). Récemment, cette même équipe (Rigshospitalet de Copenhague) a mené une étude portant sur 20 patients présentant des critères de dysgénésie testiculaire, avec relecture histologique et analyse spermiologique. Chez ces 20 patients, 9 avaient un cancer du testicule et 5 un carcinome in situ (parmi lesquels 3 avaient une tumeur germinale controlatérale). L’analyse spermiologique réalisée chez 18 de ces 20 patients montrait une atteinte constante et souvent majeure de la spermatogenèse (aucun patient avec un spermogramme normal, 4 azoospermes) (25). Facteurs endocriniens Les tumeurs du testicule peuvent modifier l’équilibre hormonal, soit en synthétisant des hormones, soit en modifiant leur métabolisme périphérique. Il a été démontré que l’effet endocrine de la Human Chorionic Gonadotrophin (HCG) (22) est proche de celui de la LH. L’HCG augmente la production de testostérone et / ou d’estradiol par les cellules de Leydig et aboutit à une inhibition de la sécrétion de FSH et de LH (26). Gandini a montré sur une série de 342 hommes atteints de cancer du testicule, venus réaliser une conservation de sperme avant orchidectomie, qu’une altération de la qualité du sperme était significativement plus fréquente chez les hommes ayant un taux de HCG pathologique (> 5 mUI/ml) (6). Une augmentation de la LH avec une HCG normale (traduisant un hypogonadisme) a été observée chez 10 patients sur 72 (27). Par ailleurs, l’activité d’aromatisation entraînant une conversion de la testostérone en estradiol a été retrouvée augmentée, en particulier dans les tumeurs germinales non séminomateuses (28).

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Cancer du testicule

Facteurs vasculaires L’augmentation du flux sanguin cordonal et la néovascularisation tumorale ont été suspectées d’entraîner une hypofertilité, par l’augmentation de la température scrotale induite, l’hypothèse étant celle d’un « effet thermique de type varicocèle » (29). Facteurs auto-immuns L’induction d’une réponse auto-immune avec sécrétion d’anticorps antispermatozoïdes pourrait être induite par la rupture de la barrière hémato-testiculaire par la tumeur. Lehmann a montré qu’une réaction auto-immune pouvait être précoce et que des lésions de CIS pouvaient être associées à des anticorps antispermatozoïdes, sans présence obligatoire de tumeur invasive (30). Guazzieri a fait état d’anticorps antispermatozoïdes chez 11 patients sur 15 (73 %) atteints de cancer du testicule avant orchidectomie, contre 8 % dans le groupe contrôle. Dans cette étude, il existait une relation inverse entre la présence d’anticorps antispermatozoïdes et le stade de la maladie [31]. Des résultats assez discordants ont toutefois été rapportés par d’autres auteurs. Foster a identifié par immunofluorescence la présence d’anticorps antispermatozoides dans le sérum de 11 hommes sur 52 (21 %) atteints de tumeur germinale non séminomateuse de stade localisé (32). Hobarth a trouvé un résultat similaire sur une série de 22 patients traités par orchidectomie pour un cancer du testicule : 18 % présentaient des anticorps antispermatozoïdes (33). Facteurs psychologiques S’il est démontré que le cancer du testicule retentit indéniablement sur le psychisme et la sexualité des patients qui se considèrent comme moins attractifs qu’avant leur maladie, avec moins de désir et de satisfaction, l’impact réel de ces perturbations psychologiques sur la fertilité de ces hommes reste à évaluer (34-36).

Fertilité après traitement du cancer du testicule La majorité des hommes atteints de cancer du testicule font des projets familiaux : 76 % des hommes de moins de 45 ans n’ayant pas d’enfant au moment du diagnostic du cancer, souhaitent devenir pères après leurs traitements et, parmi ceux ayant déjà au moins un enfant, 31 % désirent en avoir encore. Seuls 16 % des patients déclarent que la survenue du cancer a diminué leur désir d’enfant (37). Aux États-Unis, une étude portant sur la fertilité à long terme (avec un suivi moyen de 11,3 ans) de 105 patients ayant été inclus dans un programme

Fertilité et cancer du testicule

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de surveillance a été réalisée au Sloan-Kettering Memorial Cancer Center de New York (38). Parmi les patients n’ayant pas eu de rechute (n = 78), 43 avaient cherché à avoir un enfant et 36 (soit 84 %) y étaient parvenus. Parmi les patients ayant rechuté (n = 27), 17 avaient cherché à avoir un enfant et seuls 4 (soit 24 %) d’entre eux avaient réussi. Au Japon, Arai (39) a étudié la fertilité de 85 hommes atteints de cancer du testicule. Les taux de fertilité les plus bas étaient observés chez les patients traités par chimiothérapie et résection des masses résiduelles (11 %), et chez ceux traités par radiothérapie (10 %). Le taux de fertilité le plus élevé a été observé chez les patients ayant fait l’objet d’une orchidectomie suivie de surveillance simple (44 %). Toutefois, le recul par rapport aux traitements n’était que d’un an et, d’autre part, un patient sur quatre présentait une dysfonction érectile. En Norvège, une étude réalisée à partir du Registre du cancer de Norvège et du Registre des populations de Norvège a montré que le traitement du cancer du testicule réduisait la fertilité d’environ 30 % (par rapport à la population normale), avec une réduction plus importante encore en cas de cancer métastatique. Cette hypofertilité était particulièrement marquée au cours des cinq ans ayant suivi le diagnostic et, d’autre part, nettement plus prononcée pour les patients traités avant 1980 (11). Au Danemark, Hansen a étudié la paternité des patients ayant présenté une tumeur germinale unilatérale du testicule entre 1977 et 1986. Parmi les 158 patients inclus dans l’étude, 41 avaient essayé d’avoir un enfant et 16 (soit 39 %) seulement avaient réussi (40). En Allemagne, une tendance similaire à été observée par Hartmann, qui a évalué la fertilité de 98 patients atteints de tumeur germinale (80 % de tumeur germinale non séminomateuse) entre 1970 et 1993. Sur les 40 hommes ayant exprimé un désir d’enfants, 21 (53 %) y étaient parvenus, ceci dans un délai moyen de 54 mois (3-108 mois) (41). Aux Pays-Bas, dans une étude menée en 2003 auprès de 226 patients atteints de cancer du testicule (tous stades confondus), 88 hommes avaient cherché à avoir un enfant après traitement. Parmi ceux-ci, 46 (soit 52 %) y étaient parvenus sans avoir recours à une assistance médicale à la procréation (avec un délai moyen de 44 [12-134] mois après l’arrêt du traitement) et 8 en ayant eu recours à une AMP. Dans cette même étude, 6 groupes de traitements avaient été définis (surveillance, chimiothérapie, radiothérapie, curage, curage et chimiothérapie, chimiothérapie et chirurgie des masses résiduelles) pour apprécier la répercussion des traitements sur la fertilité (après exclusion des grossesses obtenues par une AMP). La proportion d’hommes ayant réussi à avoir un enfant allait de 40 à 78 % selon les groupes de traitements, mais la faiblesse des effectifs n’a pas permis de mettre en évidence de différence significative concernant la fertilité après traitement entre ces 6 groupes (13). En Suisse, Böhlen a étudié par voie de questionnaire la fertilité de 59 hommes atteints de tumeur germinale non séminomateuse ayant reçu une

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Cancer du testicule

chimiothérapie adjuvante (deux cycles de chimiothérapie de type BEP). Onze des 49 patients ayant répondu au questionnaire avaient eu un enfant après traitement et 5 n’y étaient pas parvenus. Cependant, 3 de ces 5 patients étaient infertiles avant la maladie et l’un d’eux avait une épouse stérile (42). En France, les effets sur la fertilité des traitements du cancer du testicule ont été étudiés sur une série consécutive de 451 patients traités pour un cancer du testicule, de 1979 à 1999, dans une même région (Midi-Pyrénées). Parmi les 164 hommes ayant cherché à avoir un enfant après leur traitement, les deux tiers (67 %) y sont parvenus (fig. 1b). Il est intéressant de noter que dans la première année suivant la fin des traitements, ces patients présentaient une nette diminution de la fécondabilité, par rapport à la seconde année. Dans cette étude, deux groupes de traitements ont par ailleurs été définis : un groupe de 125 patients présentant une TGNS et traités par orchidectomie plus chimiothérapie et un groupe de 171 hommes porteurs d’un séminome et traités par orchidectomie plus radiothérapie. Comme l’illustre la figure 2, les patients traités par radiothérapie présentaient un risque majoré d’infertilité, par rapport à ceux ayant reçu une chimiothérapie. Ainsi, à 5 ans, le taux cumulé de conceptions était de 87 % chez les patients traités par chimiothérapie et de 58 % chez ceux ayant reçu une radiothérapie (14).

100 Chimiothérapie (Groupe 1)

75

Radiothérapie (Groupe 2)

50

Log-rank chi 2 = 9,14 p < 0,01

25

0 0

12

24

36

48

60 72 84 Temps (en mois)

96

108

120

132 144

Fig. 2 – Taux cumulés de grossesse en fonction du type de traitement, chimiothérapie contre radiothérapie ; Méthode de Kaplan-Meier.

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Impact des différents traitements Radiothérapie Le testicule est un des tissus les plus radiosensibles et les effets des rayonnements sur la gonade sont connus avec précision depuis les années 70 (43). Des doses d’irradiations aussi faibles que 0,1 Gy suffisent à léser les cellules germinales, et les doses diffusées aux testicules sont d’autant plus fortes que les champs d’irradiation sont proches de la gonade (44, 45). Le seuil d’irradiation testiculaire irréversible est 0,26 Gy (46). La restauration de la spermatogenèse est corrélée à la dose reçue, avec une amélioration d’abord quantitative (augmentation de la numération des spermatozoïdes), puis qualitative (mobilité, vitalité, morphologie) (47). En 1981, une étude menée au Mount Sinaï Hospital de New York, sur des patients atteints de séminomes, a montré que la spermatogenèse se rétablissait entre 30 et 80 semaines après l’irradiation (48). À noter qu’une irradiation lomboaortique supérieure à 30 Gy semble endommager la spermatogenèse de manière durable (49). Chimiothérapie Le protocole thérapeutique des tumeurs germinales du testicule utilisé au cours des 20 dernières années est le BEP (bleomycine, étoposide, cisplatine), qui a remplacé le protocole PVB (cisplatine, vinblastine, bléomycine). Le PVB est un protocole relativement agressif pour la lignée germinale, 70 à 100 % de patients présentant une azoospermie et une augmentation de la FSH 6 mois après la fin du traitement. Plusieurs auteurs ont montré que des anomalies quantitatives (azoospermie chez 20 à 30 % des patients) et qualitatives (tératospermie) persistaient à distance de ce traitement (50, 51). Concernant le protocole BEP, plusieurs études ont été menées sur ses conséquences sur la spermatogenèse. Petersen a comparé les spermogrammes après traitement de 33 patients traités par BEP conventionnel (avec une dose de cisplatine égale à 20 mg/m2) et de 21 patients traités par BEP à haute dose (avec une dose de cisplatine égale à 40 mg/m2). Après BEP conventionnel, 19 % de patients étaient azoospermes et 47 % après BEP à haute dose. Dans cette étude, tous les patients ayant reçu plus de 600 mg/m2 de cisplatine présentaient une oligospermie sévère ou une azoospermie (52). Il a ainsi été établi qu’une dose cumulative de cisplatine supérieure à 400 mg/m2 altérait la spermatogenèse à long terme (53). Böhlen a précisé les effets sur la fertilité de 2 cycles de chimiothérapie de type BEP chez 27 patients. Après traitement, 23 (85 %) avaient un spermogramme normal, 2 une oligospermie modérée et 2 autres une azoospermie. Il est à noter que le délai entre la fin des traitements et le spermogramme de contrôle n’était pas communiqué (42).

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D’autres auteurs ont montré qu’après 3 ou 4 cycles de BEP, un retour de la spermatogenèse était observé dans environ 50 % des cas 2 ans après la fin du traitement, et dans 80 % des cas après 5 ans (44). Il a été bien démontré que le cisplatine produit des liens intra- et intermoléculaires au niveau de l’ADN, inhibant la réplication et la transcription de l’ADN et aboutissant in fine à une apoptose. Les cellules de Leydig, de Sertoli et les cellules germinales sont des cibles privilégiées du cisplatine. Plusieurs auteurs ont mis en évidence l’action délétère du cisplatine se traduisant, en particulier, par une diminution de la capacité de stéroïdogenèse des cellules de Leydig (54), par une rupture des jonctions entre cellules de Sertoli (compromettant la barrière hémato-testiculaire avec une inhibition des fonctions sertoliennes (55)), et enfin par une mort apoptotique des cellules germinales selon la dose reçue (56). Il est intéressant de noter que les taux d’apoptose restent élevés longtemps après l’exposition au cisplatine, suggérant une altération persistante de l’épithélium séminifère (57). Les situations de rechute après chimiothérapie BEP requièrent l’utilisation de chimiothérapies à haute dose, contenant souvent de l’ifosphamide (agent alkylant : famille d’antimitotiques la plus délétère pour la spermatogenèse). Ishikawa a récemment étudié le spermogramme après traitement de 10 patients traités par 1 250 mg/m2 de carboplatine, 1 500 mg/m2 d’étoposide et 7,5 g/m2 d’ifosphamide. À distance des traitements, la moitié des patients était azoosperme, soulignant les conséquences majeures et durables sur la spermatogenèse des traitements chimiothérapiques à haute dose (58). Curage ganglionnaire rétropéritonéal et chirurgie des masses résiduelles Ces chirurgies retentissent sur la fertilité par les troubles de l’éjaculation induits par l’atteinte des fibres postganglionnaires du système sympathique T12-L2. Moins pratiqué en Europe qu’en Amérique du Nord, le curage ganglionnaire rétropéritonéal est une des options thérapeutiques en cas de tumeur germinale non séminomateuse de stade I. Cette technique a fait l’objet d’améliorations qui permettent de conserver une éjaculation antégrade dans 90 % des cas (59, 60). La chirurgie des masses résiduelles est indiquée chez une minorité de patients présentant des adénopathies rétropéritonéales suspectes après chimiothérapie. Les patients qui subissent cette intervention sont à risque élevé d’infertilité car ils cumulent les risques de la chimiothérapie et les troubles mécaniques (troubles de l’éjaculation) propres à la chirurgie de curage rétropéritonéal. Dans l’expérience de Hartmann, dans le sous-groupe ayant eu une chirurgie des masses résiduelles après chimiothérapie, 2 des 19 patients ayant souhaité avoir un enfant y étaient parvenus. Les auteurs soulignaient que 30 % des patients souffraient de troubles de l’éjaculation après traitement (41).

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Préservation de la fertilité Conservation de sperme La conservation de sperme obtenu par masturbation après 2 à 3 jours d’abstinence constitue l’un des moyens privilégié de préservation de la fertilité après traitement du cancer du testicule. En France, cette mission est assurée depuis 30 ans par le réseau des CECOS (Centre d’étude et de Conservation des Œufs et du Sperme) et la pratique de la conservation de sperme en cas de cancer du testicule est une réalité largement consacrée et ancienne. Au Japon, il n’existe pas de structure de banque de sperme pour de tels patients (39). En Grande-Bretagne, une lettre publiée dans le British Medical Journal en 1999 mettait l’accent sur le trop faible nombre de patients se voyant offrir une conservation de sperme (61). Des appels similaires pour une conservation de sperme en routine avant traitement du cancer ont été également lancés aux États-Unis (62). Actuellement, il existe un large consensus international pour rendre systématique la proposition de conserver du sperme chez tous les patients atteints de cancer du testicule (63-66). Idéalement débutée avant l’orchidectomie, la conservation de sperme peut toutefois être réalisée après l’orchidectomie (67). Il est important de noter que même des spermes de mauvaise qualité peuvent être conservés et donner ultérieurement de bons résultats en particulier en ayant recours à l’ICSI (65, 68). Ainsi, Hallak a obtenu un taux de grossesse par cycle d’ICSI de 36,4 % (62). En pratique, il faut retenir que seule une faible proportion de patients utilise le sperme congelé. Au Norwegian Radium Hospital d’Oslo, parmi 99 hommes atteints de cancer du testicule et ayant conservé du sperme entre 1979 et 1987, seulement 4 patients avaient utilisé leur sperme congelé (69). À Sydney (Australie), parmi 833 hommes ayant conservé du sperme avant le début des traitements, les paillettes n’ont été utilisées que par 64 (7 %) hommes (sur une période d’étude de 22 ans). Le délai entre la conservation et l’utilisation des paillettes était de 36 mois, 90 % des utilisations ayant eu lieu dans les 10 ans et aucune après 15 ans (64). À Milan, un programme de cryoconservation chez 776 hommes avant chimiothérapie ou radiothérapie a permis de conserver du sperme chez 686 d’entre eux (88 %) et 36 hommes ont utilisé leurs paillettes (5 %). Les taux cumulés d’utilisation du sperme congelé à 4, 8 et 12 ans étaient respectivement de 5, 9 et 12 %. Les auteurs ont mis en évidence un taux d’utilisation plus faible chez les patients atteints de cancer du testicule que chez les patients atteints d’autres cancers (70). Toutefois, et bien que l’utilisation du sperme congelé soit faible, la plupart des hommes souhaitent conserver cette procédure, arguant que cette conservation de sperme ait été bénéfique, fonctionnant comme une « assurance garantissant leur fertilité ». Ainsi, à Cleveland, sur 342 conservations du sperme réalisées pour cancer, seules 56 (16 %) ont été interrompues. Les raisons étant

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le décès du patient (n = 21), l’absence de souhait de procréer (n = 27), et un retour à la normale de leur fertilité (n = 8) (71).

Protection de la spermatogenèse Chez l’animal, l’administration d’analogues ou d’antagonistes de la LH-RH, de la FSH ou d’estrogènes pendant ou après les traitements radio- ou chimiothérapique, a montré des résultats significatifs sur la restauration de la spermatogenèse (72, 73). Cependant, les essais cliniques chez l’homme n’ont pas apporté la preuve de leur efficacité.

Place de la chirurgie conservatrice En cas de tumeur germinale du testicule survenant sur un testicule unique ou de tumeurs bilatérales, la réalisation d’une chirurgie conservatrice (tumorectomie) a été proposée par certaines équipes (74). Cette méthode permet au patient, d’une part, de conserver une chance de paternité et, d’autre part, d’éviter les traitements substitutifs androgéniques à vie. Toutefois, il convient de rappeler que la prévalence élevée (95 %) du carcinome in situ dans le parenchyme du testicule homolatéral génère un risque majeur de développer un cancer au cours des prochaines années et cette attitude conservatrice doit toujours amener à traiter in fine le testicule par radiothérapie (18-20 Gy). En pratique, et en cas de désir de procréation, la radiothérapie peut donc être différée, d’une à deux années, le temps pour le couple d’obtenir une grossesse spontanée (75).

Transplantation et xénogreffes de cellules souches germinales La transplantation de cellules souches germinales autologues est à l’étude, technique consistant à rétablir une spermatogenèse à partir de cellules souches germinales prélevées avant traitement et réinjectées après guérison (76). Cette approche s’appliquerait tout particulièrement aux tumeurs de l’enfance et aux autres cas où la conservation de sperme est impossible. Les recherches concernent actuellement l’isolement des cellules souches qui n’ont pas de marqueurs morphologiques, antigéniques ou biochimiques. Une deuxième stratégie est représentée par les xénogreffes ectopiques de tissu testiculaire (76, 77). En pratique, de petits morceaux de tissu testiculaire de nouveau-né provenant de différentes espèces (souris, cochon, singe) sont greffés chez la souris immunodéficitaire castrée, permettant l’induction d’une spermatogenèse. Récemment, une xénogreffe de tissu testiculaire adulte, provenant d’hommes présentant une azoospermie, a été réalisée chez la souris. Les analyses à 15 jours, 1 et 2 mois ont montré que les xénogreffes avaient survécu, établi une vascularisation, mais qu’une dégénérescence des tubules séminifères s’était opérée.

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Risque d’atteinte du conceptus après traitement Chez l’animal, il a été démontré que l’étoposide (78) comme le cisplatine (79) pouvaient induire des anomalies chromosomiques au niveau des spermatozoïdes. Chez l’homme, les données concernant la descendance des survivants de cancer sont fragmentaires et contradictoires. À ce jour, aucune étude n’a montré d’augmentation du nombre de malformations parmi les descendants d’hommes ayant été traités pour un cancer du testicule (13, 41, 80-83). Toutefois, les faibles effectifs de ces études ne permettent pas de dégager de conclusions formelles (84). Fossa a récemment comparé la descendance de 13 817 patients atteints de cancer (soit 2 307 enfants) à celle de la population norvégienne. Les enfants issus de pères atteints de cancer avaient un poids de naissance plus bas et étaient plus souvent prématurés (par rapport à la population de référence). Toutefois, aucune augmentation de la fréquence des malformations ni des complications obstétricales et néonatales n’a été mise en évidence dans le groupe des descendants de patients ayant eu un cancer du testicule (85). Les études portant sur la survenue d’anomalies chromosomiques (qualitatives, quantitatives) et d’atteintes de l’ADN du spermatozoïde (fragmentation, mutations, adduits) après traitement du cancer du testicule sont peu nombreuses. Deux études concernent des hommes traités par radiothérapie. Martin a mis en évidence un doublement des anomalies chromosomiques après radiothérapie, avec présence d’un effet dose (p < 0,02) (86). Stahl a récemment étudié l’intégrité de l’ADN des spermatozoïdes (étude de la structure de la chromatine) chez 74 hommes traités pour un cancer du testicule, avec 278 militaires servant de groupe témoin. Avant traitement, aucune différence significative dans la structure de la chromatine n’avait été observée entre les hommes atteints de cancer et les témoins. Après traitement, une augmentation de l’index de fragmentation de l’ADN dans le groupe irradié a été retrouvée par rapport au groupe témoin (18 % contre 13 %, p = 0,03). Paradoxalement, les auteurs rapportent une diminution de l’index de fragmentation de l’ADN après chimiothérapie comparé au groupe témoin (7,3 % contre 11 %, p = 0,028) (87). Chez un seul patient, Martin a étudié par FISH (fluorescence in situ hybridization) les spermatozoïdes avant, pendant et après une chimiothérapie BEP. Il a été observé une augmentation significative de la fréquence des spermatozoïdes 24, XY pendant et après (six mois après la fin du traitement) la chimiothérapie (88). Il est à noter que le même auteur n’avait pas mis en évidence de telles anomalies lorsque le délai entre le FISH et la fin du traitement était supérieur à 2 ans (89, 90). Une analyse des spermatozoïdes par FISH a comparé 5 hommes traités par BEP pour une tumeur testiculaire (6-18 mois après la chimiothérapie) à

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5 témoins indemnes de pathologie tumorale. Cette étude a montré qu’il existait une augmentation significative des cas de diploïdie et de disomie pour les chromosomes 16 (p = 0,09), 18 (p < 0,01)) et XY (p < 0,001) chez les patients traités par BEP (91).

Conclusion L’analyse de la littérature concernant la fertilité des patients atteints de cancer du testicule permet de dégager certaines conclusions importantes. – Tout d’abord, il convient de bien insister sur l’importance de la préservation de la fertilité chez des hommes jeunes ayant un très bon pronostic de survie. La cryoconservation de sperme doit donc toujours être systématiquement proposée à ces patients. – Concernant la fertilité initiale de ces patients, un large consensus se dégage en faveur d’une hypofertilité, avec comme hypothèse majeure l’existence d’une dysgénésie gonadique potentiellement liée à des actions de type « perturbateurs endocriniens » survenues au cours de la vie fœtale. – La fertilité de ces patients après leurs traitements est incontestablement diminuée, de l’ordre de 30 % par rapport à la population normale, la radiothérapie apparaissant nettement plus délétère que la chimiothérapie de type BEP sur la spermatogenèse. – La restauration de la spermatogenèse est un phénomène reconnu, survenant toutefois plus rapidement en cas de chimiothérapie (la moitié des patients retrouvant une spermatogenèse normale au bout de 2 ans) que lors des radiothérapies (la récupération débutant généralement au cours de la troisième année). Concernant la chimiothérapie, le BEP est moins délétère pour la fertilité que le PVB. Les effets du BEP sur la spermatogenèse sont réversibles, avec une relation cisplatine dose-dépendante. En matière de radiothérapie, on peut retenir que plus la dose administrée est élevée, plus l’installation de l’azoospermie est rapide, plus le risque d’azoospermie définitive est grand et plus la récupération est tardive. – L’analyse de la littérature concernant la descendance n’objective pas de majoration du risque de malformation, de morbidité obstétricale ou périnatale. Toutefois, il nous apparaît important de conseiller chez ces patients la prise de contraception l’année suivant la fin des traitements. – Enfin, et compte tenu des progrès rapides dans le développement de nouvelles stratégies pour restaurer la spermatogenèse à partir de cellules germinales immatures, une recommandation pourrait voir le jour visant à conserver du tissu testiculaire chez l’enfant prépubère ou le patient azoosperme ayant un cancer.

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