Иммунология

Иммунология Д. Адельман, Х. Кесарвала, Т. Фишер Глава 1. Введение в иммунологию ........................................................................................................ 2 Глава 2. Основные представления об аллергических реакциях немедленного типа ....................... 7 Глава 3. Воздушные аллергены и неблагоприятные факторы окружающей среды ....................... 15 Глава 4. Лечение аллергических заболеваний ................................................................................... 19 Глава 5. Аллергические заболевания носа и уха ............................................................................... 34 Глава 6. Заболевания глаз .................................................................................................................... 43 Глава 7. Бронхиальная астма ............................................................................................................... 48 Глава 8. Болезни легких ....................................................................................................................... 75 Глава 9. Аллергические заболевания кожи ........................................................................................ 88 Глава 10. Крапивница и отек Квинке .................................................................................................. 96 Глава 11. Анафилактические реакции .............................................................................................. 104 Глава 12. Аллергия к ядам насекомых .............................................................................................. 107 Глава 13. Лекарственная аллергия .................................................................................................... 111 Глава 14. Пищевая аллергия .............................................................................................................. 123 Глава 15. Аутоиммунные заболевания ............................................................................................. 128 Глава 16. Иммуногематология ........................................................................................................... 154 Глава 17. Трансплантационный иммунитет ..................................................................................... 170 Глава 18. Первичные иммунодефициты ........................................................................................... 177 Глава 19. ВИЧ-инфекция .................................................................................................................... 190 Глава 20. Иммунодиагностика ........................................................................................................... 198 Глава 21. Иммунопрофилактика........................................................................................................ 205 Глава 22. Иммунологические методы диагностики инфекционных заболеваний ....................... 210

1

Глава 1. Введение в иммунологию Д. Адельман, Х. Кесарвала, Т. Фишер Основная функция иммунной системы — защита от всего генетически чужеродного — основана на ее способности распознавать «свое» и «чужое». Действие иммунной системы направлено не только на чужеродное, поступающее извне, например на микробы, но и на собственные измененные клетки. Нарушение функций иммунной системы приводит к разным заболеваниям — от крапивницы и аллергического ринита до ревматоидного артрита и злокачественных новообразований. Эта глава дает общее представление об иммунной системе. Дополнительную информацию можно найти в следующих главах и рекомендуемой литературе. I. Органы иммунной системы. Иммунная система представлена совокупностью органов и тканей, среди которых принято выделять центральные, где происходит созревание лимфоцитов, и периферические, где находятся зрелые лимфоциты. А. К центральным органам иммунной системы относятся тимус и костный мозг, во внутриутробном периоде — также печень. 1. Костный мозг. Все клетки иммунной системы происходят из стволовых клеток костного мозга, которые дифференцируются в лимфоциты, гранулоциты, моноциты, эритроциты и мегакариоциты. В костном мозге происходит раннее, антигеннезависимое, созревание и дифференцировка B-лимфоцитов. Уменьшение количества стволовых клеток и нарушение их дифференцировки приводят к иммунодефицитам. 2. Тимус развивается из третьего и четвертого глоточных карманов и располагается в средостении. В тимусе происходит дифференцировка костномозговых клеток—предшественниц T-лимфоцитов и превращение их в зрелые Tлимфоциты. Часть созревающих T-лимфоцитов направлены против собственных антигенов. В тимусе эти Tлимфоциты погибают. Кроме того, тимус вырабатывает ряд гормонов (например, тимозин), которые регулируют дифференцировку и функции T-лимфоцитов. Б. Периферические органы иммунной системы — это лимфоузлы, селезенка, лимфатические фолликулы ЖКТ. Эти органы связаны между собой кровеносными и лимфатическими сосудами. Перемещаясь по этим сосудам, лимфоциты получают информацию об антигене и передают ее во все органы иммунной системы. 1. Лимфоузлы — периферические органы иммунной системы, расположенные по ходу лимфатических сосудов. Они задерживают антигены и предотвращают их распространение. Строение лимфоузла показано на рис. 1.1. Строма лимфоузла образована рыхлой соединительной тканью, в его паренхиме различают корковое и мозговое вещество. Корковое вещество — B-зависимая зона — содержит лимфатические фолликулы, состоящие в основном из Bлимфоцитов. T-лимфоциты расположены преимущественно в паракортикальной — T-зависимой — зоне. 2. Селезенка задерживает и уничтожает антигены, циркулирующие в крови. Лимфоидная ткань селезенки представлена островками белой пульпы, которые, подобно лимфоузлам, имеют фолликулярное строение и разделены на B- и T-зависимые зоны. 3. Лимфатические фолликулы ЖКТ — это миндалины, собственно лимфатические фолликулы и пейеровы бляшки. Лимфатические фолликулы также разделены на B- и T-зависимые зоны. Большое количество лимфоцитов находится также в собственной пластинке слизистой и среди клеток эпителия тонкой и толстой кишки. II. Клетки иммунной системы А. Лимфоциты обладают уникальным свойством — способностью распознавать антиген. Они делятся на B-, Tлимфоциты и нулевые клетки. Под световым микроскопом все лимфоциты выглядят одинаково, но их можно отличить друг от друга по антигенам клеточной поверхности и функциям. T-лимфоциты составляют 70—80%, а Bлимфоциты — 10—15% лимфоцитов крови. Оставшиеся лимфоциты называются нулевыми клетками. Антигены клеточной поверхности лимфоцитов можно выявить с помощью моноклональных антител, меченных флюоресцентными красителями. Источниками моноклональных антител служат гибридомы, получаемые при слиянии миеломных клеток с плазматическими. Гибридомы способны к неограниченному делению и выработке антител, специфичных к определенному антигену. Поскольку набор антигенов клеточной поверхности лимфоцитов зависит не только от типа и стадии дифференцировки клеток, но и от их функционального состояния, с помощью моноклональных антител можно не только различить разные лимфоциты, но и отличить покоящиеся клетки от активированных. Антигены клеточной поверхности, выявляемые с помощью моноклональных антител, принято называть кластерами дифференцировки и обозначать CD. CD нумеруются по мере их выявления. Подробнее об этих молекулах рассказано в гл. 20, п. II. Популяции и субпопуляции лимфоцитов. B-лимфоциты способны вырабатывать антитела к разным антигенам и являются основными эффекторами гуморального иммунитета. От других клеток их можно отличить по наличию иммуноглобулинов на клеточной мембране. T-лимфоциты участвуют в реакциях клеточного иммунитета: аллергических реакциях замедленного типа, реакции отторжения трансплантата и других, обеспечивают противоопухолевый иммунитет. Популяция T-лимфоцитов делится на две субпопуляции: лимфоциты CD4 — Tхелперы и лимфоциты CD8 — цитотоксические T-лимфоциты и T-супрессоры. Помимо этого существуют 2 типа Tхелперов: Th1 и Th2. Основные биологические эффекты некоторых цитокинов приведены в табл. 1.3. Нулевые клетки имеют ряд морфологических особенностей: они несколько крупнее B- и T-лимфоцитов, имеют бобовидное ядро, в их цитоплазме много азурофильных гранул. Другое название нулевых клеток — большие гранулярные лимфоциты. По функциональным характеристикам нулевые клетки отличаются от B- и T-лимфоцитов тем, что распознают антиген без ограничения по HLA и не образуют клетки памяти (см. гл. 1, п. IV.А). Одна из разновидностей нулевых клеток — NK-лимфоциты. На их поверхности есть рецепторы к Fc-фрагменту IgG, благодаря чему они могут присоединяться к

2

покрытым антителами клеткам-мишеням и разрушать их. Это явление получило название антителозависимой клеточной цитотоксичности. NK-лимфоциты могут разрушать клетки-мишени, например опухолевые или инфицированные вирусами, и без участия антител. Б. Фагоциты — макрофаги, моноциты, гранулоциты — мигрируют в очаг воспаления, проникая в ткани сквозь стенки капилляров, поглощают и переваривают антиген. 1. Макрофаги и моноциты. Клетки — предшественницы макрофагов — моноциты, выйдя из костного мозга, в течение нескольких суток циркулируют в крови, а затем мигрируют в ткани. Роль макрофагов в иммунитете исключительно важна — они обеспечивают фагоцитоз, переработку и представление антигена T-лимфоцитам. Макрофаги вырабатывают ферменты, некоторые белки сыворотки, кислородные радикалы, простагландины и лейкотриены, цитокины (интерлейкины-1, -6, фактор некроза опухолей и другие). Предшественниками клеток Лангерганса, клеток микроглии и других клеток, способных к переработке и представлению антигена, также являются моноциты. В отличие от B- и T-лимфоцитов, макрофаги и моноциты не способны к специфическому распознаванию антигена. 2. Нейтрофилы. Основная функция этих клеток — фагоцитоз. Действие нейтрофилов, как и макрофагов, неспецифично. 3. Эозинофилы играют важную роль в защите от гельминтов и простейших. По свойствам эозинофилы сходны с нейтрофилами, но обладают меньшей фагоцитарной активностью. Считается, что в норме эозинофилы угнетают воспаление. Однако при бронхиальной астме эти клетки начинают вырабатывать медиаторы воспаления — главный основный белок, нейротоксин эозинофилов, катионный белок эозинофилов, лизофосфолипазу, — вызывающие повреждение эпителия дыхательных путей. В. Базофилы и тучные клетки секретируют медиаторы — гистамин, лейкотриены, простагландины, фактор активации тромбоцитов, — которые повышают проницаемость сосудов и участвуют в воспалении (см. гл. 2, п. I.Г). Базофилы циркулируют в крови, время их жизни составляет всего несколько суток. Тучные клетки, которых значительно больше, чем базофилов, находятся в тканях. Базофилы и тучные клетки несут на своей поверхности рецепторы IgE и играют важнейшую роль в аллергических реакциях немедленного типа. III. Развитие иммунной системы А. Филогенез. На низших этапах эволюционного развития защитные реакции носят неспецифический характер. У простейших они ограничиваются поглощением и ферментативным расщеплением, у примитивных многоклеточных имеются защитные барьеры и специализированные фагоциты. Лимфоидные клетки, способные к распознаванию антигена и обладающие иммунологической памятью, появляются только у низших хордовых. У высших позвоночных и человека в защите организма принимают участие как гуморальный и клеточный иммунитет, так и факторы неспецифической защиты. Б. Онтогенез 1. Лимфоциты на ранних этапах кроветворения образуются в желточном мешке. Затем, на 4—5-й неделе внутриутробного развития, их основным источником становится печень, а еще позже — костный мозг. B-лимфоциты проходят антигеннезависимую дифференцировку в костном мозге. Здесь на их поверхности появляются IgM. Затем они покидают костный мозг и заселяют периферические органы иммунной системы. Контакт с антигеном стимулирует антигензависимую дифференцировку B-лимфоцитов в плазматические клетки, способные к выработке антител. Плазматические клетки плода начинают секретировать IgM примерно на 10-й, IgG — на 12-й и IgA — на 30й неделе внутриутробного развития. У новорожденного антитела представлены в основном материнскими IgG, уровни IgM и IgA, если не было внутриутробной инфекции, незначительны. Динамика уровня иммуноглобулинов в сыворотке в зависимости от возраста представлена на рис. 1.2 и в приложении V. Предшественники T-лимфоцитов на 6—8-й неделе внутриутробного развития заселяют тимус, где происходят рост, антигеннезависимая дифференцировка и гибель T-лимфоцитов, направленных против собственных антигенов. Активность этих процессов возрастает, становясь максимальной в период полового созревания. 2. Фагоциты так же, как и лимфоциты, на ранних этапах кроветворения образуются в желточном мешке. У двухмесячного плода их немного, и представлены они в основном миелоцитами и макрофагами соединительной ткани. На 4—5-м месяце внутриутробного развития в селезенке и лимфоузлах появляются моноциты, количество которых впоследствии возрастает. Нейтрофилы новорожденных, родившихся в срок, проявляют нормальную фагоцитарную активность, нейтрофилы недоношенных фагоцитируют слабее. Способность нейтрофилов и моноцитов новорожденных к хемотаксису выражена слабее, чем у взрослых. 3. Начало синтеза компонентов комплемента во внутриутробном периоде по времени почти совпадает с началом синтеза иммуноглобулинов. Компоненты комплемента не проникают через плаценту, поэтому их концентрация в крови новорожденного невелика. IV. Механизмы иммунитета. К специфическим факторам защиты относятся гуморальное и клеточное звенья иммунитета. Фагоцитоз и опосредованное комплементом разрушение клеток относятся к неспецифическим факторам защиты. Несмотря на принципиальное отличие специфических факторов защиты от неспецифических, которое заключается в способности распознавать антиген и сохранять память о нем, функционально они тесно связаны. Так, развитие иммунного ответа невозможно без участия макрофагов, в то же время активность макрофагов регулируется лимфоцитами. А. Гуморальный иммунитет. Антигенраспознающие рецепторы B-лимфоцитов представляют собой молекулы иммуноглобулинов. При связывании антигена с соответствующим рецептором и под влиянием цитокинов, вырабатываемых моноцитами, макрофагами и T-лимфоцитами, происходит активация B-лимфоцитов, которые начинают делиться и дифференцироваться в плазматические клетки. Часть активированных B-лимфоцитов превращаются в клетки памяти, которые обеспечивают более быстрый и эффективный иммунный ответ при

3

повторном контакте с антигеном. Выделяют 4 стадии первичного иммунного ответа. На первой стадии, которая занимает 3—4 сут, антитела к соответствующему антигену в сыворотке отсутствуют. На второй стадии появляются IgM, и спустя 10—14 сут после контакта с антигеном — IgG. На третьей стадии уровень антител остается постоянным. Четвертая стадия первичного иммунного ответа обычно растягивается на месяцы. Она характеризуется постепенным снижением уровня антител. Вторичный иммунный ответ развивается при повторном контакте с антигеном. Антитела, главным образом IgG, появляются быстрее и в более высоком титре, чем при первичном иммунном ответе. Следует также отметить, что IgG распадаются медленнее, чем IgM. 1. Структура иммуноглобулинов. Молекула иммуноглобулина состоит из 4 гликозилированных полипептидных цепей — 2 легких и 2 тяжелых, соединенных дисульфидными мостиками в симметричную структуру (см. рис. 1.3). Существует 5 классов иммуноглобулинов — IgA, IgG, IgM, IgD и IgE. Они различаются по типу тяжелых цепей (см. табл. 1.1). Легкие цепи могут быть лишь двух типов — каппа и лямбда. Каждая молекула иммуноглобулина состоит из тяжелых цепей одного типа, соединенных с легкими цепями также только одного типа. Иммуноглобулины одного класса могут содержать как каппа-, так и лямбда-цепи. Мономерные иммуноглобулины, например IgG, состоят из одной молекулы, полимерные — IgM и IgA — из нескольких. Так, IgM состоит из 10 мю-цепей и 10 каппа- или лямбда-цепей. Помимо легких и тяжелых цепей молекулы полимерных иммуноглобулинов включают J-цепь, а молекулы IgA — секреторный компонент. 2. Разнообразие антител. Для распознавания всего многообразия антигенов окружающей среды иммунная система должна вырабатывать не менее 108 антител разной специфичности. Специфичность антител, то есть способность распознавать какой-либо один антиген, определяется аминокислотной последовательностью вариабельных областей легких и тяжелых цепей (см. рис. 1.3). Разнообразие антител обеспечивается уникальным строением участков ДНК, кодирующих вариабельные области. В зрелом B-лимфоците участок ДНК, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи, состоит из трех генов, которые обозначаются V, D и J, а вариабельная область легкой цепи — из двух генов — V и J. Костномозговой предшественник B-лимфоцита содержит множество вариантов этих генов. В процессе созревания B-лимфоцита они случайным образом комбинируются друг с другом, образуя единый комплекс, состоящий из одного гена V, одного гена D и одного гена J. Увеличению разнообразия антител способствуют также мутации этих генов. 3. Функции отдельных участков молекулы иммуноглобулина можно изучать, расщепляя ее на фрагменты. Для расщепления молекулы иммуноглобулина используются ферменты (папаин и пепсин), кислоты и мочевина. При обработке папаином молекула иммуноглобулина распадается на три части — два Fab-фрагмента и один Fc-фрагмент, тогда как пепсин расщепляет молекулу на один F(ab')2-фрагмент и два Fc-фрагмента (см. рис. 1.3). а. Fab-фрагмент представлен N-концевым участком тяжелой цепи и легкой цепью молекулы иммуноглобулина, каждая цепь Fab-фрагмента содержит одну вариабельную и одну константную область. Специфичность антител определяется аминокислотной последовательностью вариабельных областей. б. Fc-фрагмент представляет собой C-концевые участки тяжелых цепей и состоит только из константных областей. От строения Fc-фрагмента зависит способность иммуноглобулина проникать через плаценту, связывать комплемент и присоединяться к разным типам клеток — макрофагам, тромбоцитам, тучным клеткам. Кроме того, от строения этого фрагмента зависит скорость синтеза и распада молекулы иммуноглобулина. В распознавании антигена Fc-фрагмент участия не принимает. 4. Классы иммуноглобулинов. Характеристика классов и подклассов иммуноглобулинов приведена в табл. 1.1. а. IgG вырабатываются как при первичном, так и при вторичном иммунном ответе. IgG обладают максимальной способностью проникать в ткани, поэтому они наиболее эффективно связывают и удаляют антигены. На основании структурных различий тяжелых цепей можно выделить 4 подкласса IgG, которые обозначаются IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. Подклассы IgG различаются по способности связывать комплемент и активировать его по альтернативному пути, связываться с рецептором к Fc-фрагменту IgG на разных типах клеток и проникать через плаценту. б. IgM вырабатываются при первичном иммунном ответе. Пентамерная молекула IgM состоит из 5 мономерных молекул, подобных молекуле IgG, связанных дисульфидными мостиками и J-цепью. Эти антитела не проникают через плаценту. IgM эффективно связывают комплемент и активируют его по классическому пути, обеспечивая разрушение клеток, например бактерий. Именно к этому классу иммуноглобулинов относятся изогемагглютинины — естественные антитела к эритроцитарным антигенам A и B. в. IgA — основной иммуноглобулин слизистых, содержится также в крови. В слизистых IgA присутствуют в виде димеров, в сыворотке — в виде мономеров, димеров и тримеров. Димерный IgA содержит секреторный компонент, который обеспечивает проникновение молекулы через эпителий. Изолированный дефицит IgA — самая частая форма первичного иммунодефицита. г. IgD присутствует в сыворотке в очень низкой концентрации, функции его неизвестны. IgD на поверхности Bлимфоцитов выполняют функции антигенраспознающих рецепторов. д. IgE. В норме концентрация IgE в сыворотке невелика, однако она возрастает при аллергических реакциях немедленного типа (см. табл. 2.4). Высокоаффинные рецепторы к Fc-фрагменту IgE находятся на тучных клетках и базофилах. При связывании IgE, фиксированных на мембранах тучных клеток или базофилов, с антигеном происходит высвобождение медиаторов воспаления. Именно этот механизм лежит в основе патогенеза анафилактических реакций (см. гл. 2, п. I). Б. Клеточный иммунитет. Основные характеристики клеточного и гуморального звеньев иммунитета представлены в табл. 1.2. Клеточный иммунитет опосредован цитотоксическими T-лимфоцитами и T-хелперами. Цитотоксические T-лимфоциты непосредственно контактируют с чужеродными клетками и разрушают их, а T-хелперы вырабатывают биологически активные вещества — цитокины, активирующие макрофаги (см. табл. 1.3). По способности вырабатывать разные цитокины и участвовать в регуляции клеточного и гуморального иммунитета T-хелперы

4

подразделяются на 2 типа — Th1 и Th2. Первые вырабатывают интерферон гамма и интерлейкин-2, стимулируют пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов и активируют макрофаги, вторые вырабатывают интерлейкины-4, -5, 6, стимулируют пролиферацию и дифференцировку B-лимфоцитов, а также синтез антител разных классов. 1. Главный комплекс гистосовместимости — это группа генов и кодируемых ими антигенов клеточной поверхности, которые играют важнейшую роль в распознавании чужеродного и развитии иммунного ответа. Главный комплекс гистосовместимости человека получил название HLA. Антигены HLA подразделяются на антигены классов I и II. Антигены HLA класса I необходимы для распознавания трансформированных клеток цитотоксическими T-лимфоцитами. Важнейшая функция антигенов HLA класса II — обеспечение взаимодействия между Tлимфоцитами и макрофагами в процессе иммунного ответа. T-хелперы распознают чужеродный антиген лишь после его переработки макрофагами, соединения с антигенами HLA класса II и появления этого комплекса на поверхности макрофага. Способность T-лимфоцитов распознавать чужеродные антигены только в комплексе с антигенами HLA называют ограничением по HLA. Определение антигенов HLA классов I и II имеет большое значение в клинической иммунологии и используется, например, при подборе пар донор—реципиент перед трансплантацией органов (см. гл. 17, пп. I—II). 2. Клеточный иммунитет играет важную роль в следующих реакциях. а. Аллергические реакции замедленного типа (например, туберкулиновые пробы), аллергический контактный дерматит. б. Защита против внутриклеточных паразитов. в. Противовирусный и противогрибковый иммунитет. г. Отторжение трансплантата. д. Противоопухолевый иммунитет. В. Фагоциты. Фагоциты делятся на две группы: циркулирующие и тканевые. К циркулирующим фагоцитам относятся все гранулоциты и моноциты, к тканевым — макрофаги соединительной ткани, купферовские клетки, дендритные клетки селезенки и лимфоузлов, клетки Лангерганса, альвеолярные и интерстициальные макрофаги легких, клетки микроглии и другие. Фагоцитоз играет важнейшую роль в защите организма от чужеродного. Нарушения функций фагоцитов приводят к повышенной восприимчивости к инфекциям. Уничтожение антигена фагоцитами можно разделить на несколько стадий: 1) хемотаксис (направленное движение фагоцита к антигену); 2) адгезия фагоцитов к эндотелию; 3) выход фагоцитов во внесосудистое пространство; 4) опсонизация антигена (связывание с антителами и комплементом) и прикрепление к нему фагоцита; 5) фагоцитоз; 6) активация метаболизма фагоцитов; 7) расщепление антигена. 1. Хемотаксис. Фагоциты могут перемещаться хаотично и направленно. Направленное движение фагоцитов называется хемотаксисом. Известно множество веществ, вызывающих хемотаксис, например анафилатоксины (фрагменты компонентов комплемента C3a, C4a, C5a), продукты жизнедеятельности бактерий, лейкотриены. 2. Опсонизация — обволакивание поверхности чужеродных частиц антителами или компонентами комплемента — облегчает поглощение чужеродных частиц фагоцитами. 3. Фагоцитоз — это поглощение чужеродной клетки или частицы фагоцитом с образованием вакуоли — фагосомы. Фагосома затем сливается с лизосомой, в результате чего в нее попадают ферменты, разрушающие фагоцитированный материал. Важную роль в его уничтожении играют кислородные радикалы, продукция которых резко возрастает при контакте фагоцитов с бактериями или чужеродными частицами. Кроме того, в процессе фагоцитоза накапливаются галогенсодержащие радикалы, также обладающие бактерицидным действием. По продукции кислородных радикалов в ответ на введение чужеродных частиц можно оценить цитотоксическую активность фагоцитов. Г. Комплемент состоит из более чем 25 белков — компонентов комплемента, выявляемых в крови и на поверхности некоторых клеток. Комплемент играет важную роль в защите от чужеродного: он разрушает бактериальные и инфицированные вирусами собственные клетки, участвует в регуляции воспалительных и иммунных реакций. Некоторые фрагменты компонентов комплемента, например C3b, являются опсонинами. Опсонизированные клетки быстрее фагоцитируются, поскольку фагоциты активно связываются с этими клетками через соответствующие рецепторы. Компоненты комплемента можно условно разделить на три группы: 1) компоненты, запускающие классический путь активации комплемента; 2) компоненты, запускающие альтернативный путь активации комплемента; 3) эффекторные компоненты (см. рис. 1.4). 1. Классический путь активации комплемента начинается с присоединения C1 к иммунным комплексам, в состав которых входят IgG1, IgG2, IgG3 или IgM. Компонент C1 состоит из трех белков — C1q, C1r и C1s, образующих комплекс в присутствии Ca2+. После связывания C1q с иммунным комплексом происходит активация C1r и C1s, которые расщепляют C4 и C2 с образованием комплекса C4b2a — C3-конвертазы классического пути. Этот фермент расщепляет C3 с образованием C3b, который, в свою очередь, активирует остальные компоненты комплемента. 2. Альтернативный путь активации комплемента начинается с расщепления C3. Биологический смысл такой активации комплемента заключается в том, что защита от чужеродного начинается еще до появления антител. Активацию комплемента по альтернативному пути вызывают инулин, зимозан, бактериальные полисахариды и агрегаты IgG4, IgA или IgE. Образовавшийся в результате расщепления C3 C3b связывается с факторами D и B с образованием комплекса C3bBb — C3-конвертазы альтернативного пути. Комплекс C3bBb стабилизируется пропердином, в отсутствие последнего комплекс C3bBb быстро разрушается. 3. Образование мембраноатакующего комплекса. При активации комплемента как по классическому, так и по альтернативному пути C3 расщепляется с образованием C3b. Компонент C3b выполняет множество функций. Он связывается с С4b2a с образованием комплекса С4b2a3b — C5-конвертазы классического пути, с фактором B с образованием комплекса C3bBb — C3-конвертазы альтернативного пути и с C3bBb с образованием комплекса C3bBb3b — C5-конвертазы альтернативного пути (см. рис. 1.5).

5

На следующих этапах активации комплемента по классическому и альтернативному пути формируется комплекс C5b67, фиксированный на мембране чужеродной клетки. Присоединение к нему C8 вызывает частичное повреждение мембраны и медленное разрушение клетки. Когда к комплексу C5b678 присоединяется компонент C9, образуется мембраноатакующий комплекс — структура, по форме напоминающая цилиндр, которая встраивается в клеточную мембрану и нарушает ее целостность. Через образовавшийся канал в клетку устремляются вода и электролиты, что приводит к ее гибели. V. Антигены — это вещества, которые распознаются специфическими антителами и T-лимфоцитами и вызывают иммунный ответ. Для характеристики антигена принято использовать понятия иммуногенность и антигенность. Иммуногенность — это способность антигена вызывать иммунный ответ, а антигенность — это способность антигена связываться с антителом. Соединения с молекулярной массой менее 10 000, например лекарственные средства, сами по себе не иммуногенны. Такие соединения принято называть гаптенами. Гаптены приобретают иммуногенность лишь после соединения с высокомолекулярным белком-носителем. Гаптены не могут стимулировать выработку антител, но могут связываться с ними. Следует подчеркнуть, что иммуногенность — комплексная характеристика, которая зависит от свойств самого антигена, пути его введения и способа иммунизации. VI. Классификация аллергических реакций. Аллергия — это такое состояние, иммунный ответ при котором сопровождается повреждением собственных тканей. Аллергическая реакция — это иммунная реакция, при которой контакт с антигеном приводит к избыточной продукции антител или пролиферации T-лимфоцитов. По классификации Джелла и Кумбса выделяют четыре типа аллергических реакций (см. рис. 1.6). А. Аллергические реакции немедленного типа. Развитию аллергических реакций немедленного типа предшествует контакт с антигеном, продукция IgE и их фиксация на поверхности базофилов и тучных клеток. Взаимодействие антигена с фиксированными IgE приводит к высвобождению медиаторов воспаления — гистамина, лейкотриенов, цитокинов и ферментов (см. гл. 2, п. I.Г). Аллергические реакции этого типа лежат в основе анафилактических реакций, аллергического ринита, экзогенной бронхиальной астмы. Б. Цитотоксические аллергические реакции. Цитотоксические реакции обусловлены взаимодействием IgG или IgM с антигенами, фиксированными на мембранах собственных клеток. Связывание антител с мембранами клеток приводит к активации комплемента и гибели этих клеток. Таков патогенез аутоиммунной гемолитической анемии и гемолитической болезни новорожденных. Сходные реакции, но без разрушения клеток, наблюдаются при тиреотоксикозе, вызванном тиреостимулирующими антителами, гипотиреозе, вызванном тиреоблокирующими антителами, а также при миастении, вызванной антителами, блокирующими связывание ацетилхолина с его рецепторами. В. Иммунокомплексные аллергические реакции. Попадая в кровоток, антигены связываются с антителами с образованием иммунных комплексов, которые в норме поглощаются фагоцитами. Однако при высокой концентрации иммунные комплексы откладываются в тканях и повреждают их. Основные причины отложения иммунных комплексов — это увеличение концентрации иммунных комплексов в крови и повышение проницаемости сосудов. Фиксированные в тканях иммунные комплексы могут активировать комплемент и вызывать образование анафилатоксинов, стимулируют хемотаксис нейтрофилов и фагоцитоз. Аллергические реакции этого типа лежат в основе сывороточной болезни, инфекционного эндокардита и некоторых форм гломерулонефрита. Г. Аллергические реакции замедленного типа. В отличие от других типов аллергических реакций, в аллергических реакциях замедленного типа антитела не участвуют. Эти реакции обусловлены взаимодействием T-лимфоцитов с антигеном. Классические примеры аллергических реакций замедленного типа — это туберкулиновые пробы и аллергический контактный дерматит.

***********************************

6

Глава 2. Основные представления об аллергических реакциях немедленного типа Д. Адельман, А. Сэксон Аллергические реакции немедленного типа — это опосредованные IgE иммунные реакции, протекающие с повреждением собственных тканей. В 1921 г. Прауснитц и Кюстнер показали, что за развитие аллергических реакций немедленного типа отвечают реагины — факторы, обнаруженные в сыворотке больных этой формой аллергии. Лишь 45 лет спустя Ишизака установил, что реагины — это иммуноглобулины нового, неизвестного до того времени класса, названные впоследствии IgE. Сейчас достаточно хорошо изучены как сами IgE, так и их роль в заболеваниях, обусловленных аллергическими реакциями немедленного типа. Аллергическая реакция немедленного типа проходит ряд стадий: 1) контакт с антигеном; 2) синтез IgE; 3) фиксация IgE на поверхности тучных клеток; 4) повторный контакт с тем же антигеном; 5) связывание антигена с IgE на поверхности тучных клеток; 6) высвобождение медиаторов из тучных клеток; 7) действие этих медиаторов на органы и ткани. I. Патогенез А. Антигены. Не все антигены стимулируют выработку IgE. Например, таким свойством не обладают полисахариды. Большинство природных антигенов, вызывающих аллергические реакции немедленного типа, — это полярные соединения с молекулярной массой 10 000—20 000 и большим количеством поперечных сшивок. К образованию IgE приводит попадание в организм даже нескольких микрограммов такого вещества. По молекулярной массе и иммуногенности антигены делятся на две группы: полные антигены и гаптены. 1. Полные антигены, например антигены пыльцы, эпидермиса и сыворотки животных, экстрактов гормонов, сами по себе вызывают иммунный ответ и синтез IgE. Основу полного антигена составляет полипептидная цепь. Его участки, распознаваемые B-лимфоцитами, называются антигенными детерминантами. В процессе переработки полипептидная цепь расщепляется на низкомолекулярные фрагменты, которые соединяются с антигенами HLA класса II и в таком виде переносятся на поверхность макрофага. При распознавании фрагментов переработанного антигена в комплексе с антигенами HLA класса II и под действием цитокинов, вырабатываемых макрофагами, активируются T-лимфоциты. Антигенные детерминанты, как уже указывалось, распознаются B-лимфоцитами, которые начинают дифференцироваться и вырабатывать IgE под действием активированных T-лимфоцитов. 2. Гаптены — это низкомолекулярные вещества, которые становятся иммуногенными только после образования комплекса с тканевыми или сывороточными белками-носителями. Реакции, вызванные гаптенами, характерны для лекарственной аллергии. Различия между полными антигенами и гаптенами имеют важное значение для диагностики аллергических заболеваний. Так, полные антигены можно определить и использовать в качестве диагностических препаратов для кожных аллергических проб. Определить гаптен и изготовить на его основе диагностический препарат практически невозможно, исключение составляют пенициллины. Это обусловлено тем, что низкомолекулярные вещества при попадании в организм метаболизируются и комплексы с эндогенным белком-носителем образуют в основном метаболиты. Б. Антитела. Для синтеза IgE необходимо взаимодействие между макрофагами, T- и B-лимфоцитами. Антигены поступают через слизистые дыхательных путей и ЖКТ, а также через кожу и взаимодействуют с макрофагами, которые перерабатывают и представляют его T-лимфоцитам. Под действием цитокинов, высвобождаемых Tлимфоцитами, B-лимфоциты активируются и превращаются в плазматические клетки, синтезирующие IgE (см. рис. 2.1). 1. Плазматические клетки, вырабатывающие IgE, локализуются главным образом в собственной пластинке слизистых и в лимфоидной ткани дыхательных путей и ЖКТ. В селезенке и лимфоузлах их мало. Общий уровень IgE в сыворотке определяется суммарной секреторной активностью плазматических клеток, расположенных в разных органах. 2. IgE прочно связываются с рецепторами к Fc-фрагменту на поверхности тучных клеток и сохраняются здесь до 6 нед. С поверхностью тучных клеток также связываются IgG, однако они остаются связанными с рецепторами не более 12—24 ч. Связывание IgE с тучными клетками приводит к следующему. а. Поскольку тучные клетки с фиксированными на их поверхности IgE расположены во всех тканях, любой контакт с антигеном может привести к общей активации тучных клеток и анафилактической реакции. б. Связывание IgE с тучными клетками способствует увеличению скорости синтеза этого иммуноглобулина. За 2— 3 сут он обновляется на 70—90%. в. Поскольку IgE не проникает через плаценту, пассивный перенос плоду сенсибилизации невозможен. Другое важное свойство IgE состоит в том, что в комплексе с антигеном он активирует комплемент по альтернативному пути (см. гл. 1, п. IV.Г.2) с образованием факторов хемотаксиса, например анафилатоксинов C3a, C4a и C5a. В. Тучные клетки 1. Тучные клетки присутствуют во всех органах и тканях, особенно много их в рыхлой соединительной ткани, окружающей сосуды. IgE связываются с рецепторами тучных клеток к Fc-фрагменту эпсилон-цепей. На поверхности тучной клетки одновременно присутствуют IgE, направленные против разных антигенов. На одной тучной клетке может находиться от 5000 до 500 000 молекул IgE. Тучные клетки больных аллергией несут больше молекул IgE, чем тучные клетки здоровых. Количество молекул IgE, связанных с тучными клетками, зависит от уровня IgE в крови. Однако способность тучных клеток к активации не зависит от количества связанных с их поверхностью молекул IgE. 2. Способность тучных клеток высвобождать гистамин под действием антигенов у разных людей выражена неодинаково, причины этого различия неизвестны. Высвобождение гистамина и других медиаторов воспаления

7

тучными клетками можно предотвратить с помощью десенсибилизации и медикаментозного лечения (см. гл. 4, пп. VI—XXIII). 3. При аллергических реакциях немедленного типа из активированных тучных клеток высвобождаются медиаторы воспаления. Одни из этих медиаторов содержатся в гранулах, другие синтезируются при активации клеток. В аллергических реакциях немедленного типа участвуют и цитокины (см. табл. 2.1 и рис. 1.6). Медиаторы тучных клеток действуют на сосуды и гладкие мышцы, проявляют хемотаксическую и ферментативную активность. Помимо медиаторов воспаления в тучных клетках образуются радикалы кислорода, которые также играют роль в патогенезе аллергических реакций. 4. Механизмы высвобождения медиаторов. Активаторы тучных клеток подразделяются на IgE-зависимые (антигены) и IgE-независимые. К IgE-независимым активаторам тучных клеток относятся миорелаксанты, опиоиды, рентгеноконтрастные средства, анафилатоксины (C3a, C4a, C5a), нейропептиды (например, субстанция P), АТФ, интерлейкины-1, -3. Тучные клетки могут активироваться и под действием физических факторов: холода (холодовая крапивница), механического раздражения (уртикарный дермографизм), солнечного света (солнечная крапивница), тепла и физической нагрузки (холинергическая крапивница). При IgE-зависимой активации антиген должен соединиться по крайней мере с двумя молекулами IgE на поверхности тучной клетки (см. рис. 2.1), поэтому антигены, несущие один участок связывания с антителом, не активируют тучные клетки. Образование комплекса между антигеном и несколькими молекулами IgE на поверхности тучной клетки активирует ферменты, связанные с мембраной, в том числе фосфолипазу C, метилтрансферазы и аденилатциклазу (см. рис. 2.2). Фосфолипаза C катализирует гидролиз фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата с образованием инозитол-1,4,5-трифосфата и 1,2диацилглицерина. Инозитол-1,4,5-трифосфат вызывает накопление кальция внутри клеток, а 1,2-диацилглицерин в присутствии ионов кальция активирует протеинкиназу C. Кроме того, ионы кальция активируют фосфолипазу A2, под действием которой из фосфатидилхолина образуются арахидоновая кислота и лизофосфатидилхолин. При повышении концентрации 1,2-диацилглицерина активируется липопротеидлипаза, которая расщепляет 1,2-диацилглицерин с образованием моноацилглицерина и лизофосфатидиловой кислоты. Моноацилглицерин, 1,2-диацилглицерин, лизофосфатидилхолин и лизофосфатидиловая кислота способствуют слиянию гранул тучной клетки с цитоплазматической мембраной и последующей дегрануляции. К веществам, угнетающим дегрануляцию тучных клеток, относятся цАМФ, ЭДТА, колхицин и кромолин. Альфа-адреностимуляторы и цГМФ, напротив, усиливают дегрануляцию. Кортикостероиды угнетают дегрануляцию крысиных и мышиных тучных клеток и базофилов, а на тучные клетки легких человека не влияют. Механизмы торможения дегрануляции под действием кортикостероидов и кромолина окончательно не изучены. Показано, что действие кромолина не опосредовано цАМФ и цГМФ, а действие кортикостероидов, возможно, обусловлено повышением чувствительности тучных клеток к бета-адреностимуляторам. Г. Роль медиаторов воспаления в развитии аллергических реакций немедленного типа. Изучение механизмов действия медиаторов воспаления способствовало более глубокому пониманию патогенеза аллергических и воспалительных заболеваний и разработке новых способов их лечения. Как уже отмечалось, медиаторы, высвобождаемые тучными клетками, делятся на две группы: медиаторы гранул и медиаторы, синтезируемые при активации тучных клеток (см. табл. 2.1). 1. Медиаторы гранул тучных клеток а. Гистамин. Гистамин образуется при декарбоксилировании гистидина. Особенно велико содержание гистамина в клетках слизистой желудка, тромбоцитах, тучных клетках и базофилах. Пик действия гистамина наблюдается через 1—2 мин после его высвобождения, продолжительность действия — до 10 мин. Гистамин быстро инактивируется в результате дезаминирования гистаминазой и метилирования N-метилтрансферазой. Уровень гистамина в сыворотке зависит главным образом от его содержания в базофилах и не имеет диагностического значения. По уровню гистамина в сыворотке можно судить лишь о том, какое количество гистамина выделилось непосредственно перед забором крови. Действие гистамина опосредовано H1- и H2-рецепторами. Стимуляция H1-рецепторов вызывает сокращение гладких мышц бронхов и ЖКТ, повышение проницаемости сосудов, усиление секреторной активности желез слизистой носа, расширение сосудов кожи и зуд, а стимуляция Н2-рецепторов — усиление секреции желудочного сока и повышение его кислотности, сокращение гладких мышц пищевода, повышение проницаемости и расширение сосудов, образование слизи в дыхательных путях и зуд. Предотвратить реакцию на п/к введение гистамина можно только при одновременном применении H1- и H2-блокаторов, блокада рецепторов только одного типа неэффективна. Гистамин играет важную роль в регуляции иммунного ответа, поскольку H2-рецепторы присутствуют на цитотоксических T-лимфоцитах и базофилах. Связываясь с H2-рецепторами базофилов, гистамин тормозит дегрануляцию этих клеток. Действуя на разные органы и ткани, гистамин вызывает следующие эффекты. 1) Сокращение гладких мышц бронхов. Под действием гистамина расширяются сосуды легких и увеличивается их проницаемость, что приводит к отеку слизистой и еще большему сужению просвета бронхов. 2) Расширение мелких и сужение крупных сосудов. Гистамин повышает проницаемость капилляров и венул, поэтому при внутрикожном введении в месте инъекции возникают гиперемия и волдырь. Если сосудистые изменения носят системный характер, возможны артериальная гипотония, крапивница и отек Квинке. Наиболее выраженные изменения (гиперемия, отек и секреция слизи) гистамин вызывает в слизистой носа. 3) Стимуляция секреторной активности желез слизистой желудка и дыхательных путей. 4) Стимуляция гладких мышц кишечника. Это проявляется поносом и часто наблюдается при анафилактических реакциях и системном мастоцитозе. б. Ферменты. С помощью гистохимических методов показано, что тучные клетки слизистых и легких различаются протеазами, содержащимися в гранулах. В гранулах тучных клеток кожи и собственной пластинки слизистой кишечника содержится химаза, а в гранулах тучных клеток легких — триптаза. Высвобождение протеаз из гранул тучных клеток вызывает: 1) повреждение базальной мембраны сосудов и выход клеток крови в ткани; 2) повышение

8

проницаемости сосудов; 3) разрушение обломков клеток; 4) активацию факторов роста, участвующих в заживлении ран. Триптаза довольно долго сохраняется в крови. Ее можно обнаружить в сыворотке больных системным мастоцитозом и больных, перенесших анафилактическую реакцию. Определение активности триптазы в сыворотке используется в диагностике анафилактических реакций. При дегрануляции тучных клеток высвобождаются и другие ферменты — арилсульфатаза, калликреин, супероксиддисмутаза и экзоглюкозидазы. в. Протеогликаны. Гранулы тучных клеток содержат гепарин и хондроитинсульфаты — протеогликаны с сильным отрицательным зарядом. Они связывают положительно заряженные молекулы гистамина и нейтральных протеаз, ограничивая их диффузию и инактивацию после высвобождения из гранул. г. Факторы хемотаксиса. Дегрануляция тучных клеток приводит к высвобождению факторов хемотаксиса, которые вызывают направленную миграцию клеток воспаления — эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов. Миграцию эозинофилов вызывают анафилактический фактор хемотаксиса эозинофилов и фактор активации тромбоцитов (см. гл. 2, п. I.Г.2.б) — самый мощный из известных факторов хемотаксиса эозинофилов. У больных атопическими заболеваниями контакт с аллергенами приводит к появлению в сыворотке анафилактического фактора хемотаксиса нейтрофилов (молекулярная масса около 600). Предполагается, что этот белок также вырабатывается тучными клетками. При аллергических реакциях немедленного типа из тучных клеток высвобождаются и другие медиаторы, вызывающие направленную миграцию нейтрофилов, например высокомолекулярный фактор хемотаксиса нейтрофилов и лейкотриен B4. Привлеченные в очаг воспаления нейтрофилы вырабатывают свободные радикалы кислорода, которые вызывают повреждение тканей. 2. Медиаторы, синтезируемые при активации тучных клеток а. Метаболизм арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота образуется из липидов мембраны под действием фосфолипазы A2 (см. рис. 2.3). Существует два основных пути метаболизма арахидоновой кислоты — циклоксигеназный и липоксигеназный. Циклоксигеназный путь приводит к образованию простагландинов и тромбоксана A2, липоксигеназный — к образованию лейкотриенов. В тучных клетках легких синтезируются как простагландины, так и лейкотриены, в базофилах — только лейкотриены. Основной фермент липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты в базофилах и тучных клетках — 5-липоксигеназа, 12- и 15-липоксигеназа играют меньшую роль. Однако образующиеся в незначительном количестве 12- и 15-гидропероксиэйкозотетраеновые кислоты играют важную роль в воспалении. Биологические эффекты метаболитов арахидоновой кислоты перечислены в табл. 2.2. 1) Простагландины. Первым среди играющих роль в аллергических реакциях немедленного типа и воспалении продуктов окисления арахидоновой кислоты по циклоксигеназному пути появляется простагландин D2. Он образуется в основном в тучных клетках, в базофилах не синтезируется. Появление простагландина D2 в сыворотке свидетельствует о дегрануляции и развитии ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. Внутрикожное введение простагландина D2 вызывает расширение сосудов и повышение их проницаемости, что приводит к стойкой гиперемии и образованию волдыря, а также к выходу лейкоцитов, лимфоцитов и моноцитов из сосудистого русла. Ингаляция простагландина D2 вызывает бронхоспазм, что свидетельствует о важной роли этого метаболита арахидоновой кислоты в патогенезе анафилактических реакций и системного мастоцитоза. Синтез остальных продуктов циклоксигеназного пути — простагландинов F2альфа, Е2, I2 и тромбоксана A2 — осуществляется ферментами, специфичными для разных типов клеток (см. рис. 2.3). 2) Лейкотриены. Синтез лейкотриенов тучными клетками человека в основном происходит при аллергических реакциях немедленного типа и начинается после связывания антигена с IgE, фиксированными на поверхности этих клеток. Синтез лейкотриенов осуществляется следующим образом: свободная арахидоновая кислота под действием 5липоксигеназы превращается в лейкотриен A4, из которого затем образуется лейкотриен B4. При конъюгации лейкотриена B4 с глутатионом образуется лейкотриен C4. В дальнейшем лейкотриен C4 превращается в лейкотриен D4, из которого, в свою очередь, образуется лейкотриен E4 (см. рис. 2.3). Лейкотриен B4 — первый стабильный продукт липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Он вырабатывается тучными клетками, базофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и моноцитами. Это основной фактор активации и хемотаксиса лейкоцитов в аллергических реакциях немедленного типа. Лейкотриены C4, D4 и E4 раньше объединяли под названием «медленно реагирующая субстанция анафилаксии», поскольку их высвобождение приводит к медленно нарастающему стойкому сокращению гладких мышц бронхов и ЖКТ. Ингаляция лейкотриенов C4, D4 и E4, как и вдыхание гистамина, приводит к бронхоспазму. Однако лейкотриены вызывают этот эффект в 1000 раз меньшей концентрации. В отличие от гистамина, который действует преимущественно на мелкие бронхи, лейкотриены действуют и на крупные бронхи. Лейкотриены C4, D4 и E4 стимулируют сокращение гладких мышц бронхов, секрецию слизи и повышают проницаемость сосудов. У больных атопическими заболеваниями эти лейкотриены можно обнаружить в слизистой носа. Разработаны и с успехом применяются для лечения бронхиальной астмы блокаторы лейкотриеновых рецепторов — монтелукаст и зафирлукаст. б. Фактор активации тромбоцитов синтезируется в тучных клетках, нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, эозинофилах и тромбоцитах. Базофилы этот фактор не вырабатывают. Фактор активации тромбоцитов — мощный стимулятор агрегации тромбоцитов. Внутрикожное введение этого вещества приводит к появлению эритемы и волдыря (гистамин вызывает такой же эффект в 1000 раз большей концентрации), эозинофильной и нейтрофильной инфильтрации кожи. Ингаляция фактора активации тромбоцитов вызывает сильный бронхоспазм, эозинофильную инфильтрацию слизистой дыхательных путей и повышение реактивности бронхов, которая может сохраняться в течение нескольких недель после однократной ингаляции. Из дерева гинкго выделен ряд алкалоидов — природных ингибиторов фактора активации тромбоцитов. В настоящее время на их основе разрабатываются новые лекарственные средства. Роль фактора активации тромбоцитов в патогенезе аллергических реакций немедленного типа заключается также в том, что он стимулирует агрегацию тромбоцитов с последующей активацией фактора XII

9

(фактора Хагемана). Активированный фактор XII, в свою очередь, стимулирует образование кининов, наибольшее значение из которых имеет брадикинин (см. гл. 2, п. I.Г.3.б). 3. Другие медиаторы воспаления а. Аденозин высвобождается при дегрануляции тучных клеток. У больных экзогенной бронхиальной астмой после контакта с аллергеном уровень аденозина в сыворотке повышается. Описаны три типа аденозиновых рецепторов. Связывание аденозина с этими рецепторами приводит к повышению уровня цАМФ. Эти рецепторы можно блокировать с помощью производных метилксантина. б. Брадикинин, компонент калликреин-кининовой системы, тучными клетками не вырабатывается. Эффекты брадикинина многообразны: он расширяет сосуды и повышает их проницаемость, вызывает длительный бронхоспазм, раздражает болевые рецепторы, стимулирует образование слизи в дыхательных путях и ЖКТ. в. Серотонин также относится к медиаторам воспаления. Роль серотонина в аллергических реакциях немедленного типа незначительна. Серотонин высвобождается из тромбоцитов при их агрегации и вызывает непродолжительный бронхоспазм. г. Комплемент также играет важную роль в патогенезе аллергических реакций немедленного типа. Активация комплемента возможна как по альтернативному — комплексами IgE с антигеном, — так и по классическому пути — плазмином (он, в свою очередь, активируется фактором XII). В обоих случаях в результате активации комплемента образуются анафилатоксины — C3a, C4a и C5a. II. Диагностика заболеваний, обусловленных аллергическими реакциями немедленного типа А. Аллергологический анамнез (см. табл. 2.3). Подробный анамнез — основной источник сведений, необходимых для диагностики и лечения атопических заболеваний. Для получения максимально полной и объективной информации при сборе анамнеза необходимо придерживаться общепринятых правил. Общие принципы обследования больных с аллергическими и неаллергическими заболеваниями сходны. Однако при обследовании больных с аллергическими заболеваниями особое внимание следует уделить следующему. 1. Когда появляются симптомы: время суток, день недели (в любой день или только в будние дни), время года? Как долго они сохраняются? 2. Где появляются симптомы: дома, на работе, на отдыхе? 3. Не отмечаются ли аллергические реакции на домашнюю пыль, скошенную траву и другие аллергены? 4. Связано ли появление симптомов с курением, уровнем физической активности и родом занятий (например, работой с красками), действием физических факторов: холода, тепла, пониженной или повышенной влажности? 5. Эффективны ли устранение контакта с аллергеном и неблагоприятными факторами окружающей среды, лекарственные средства, десенсибилизация? 6. Не страдают ли атопическими заболеваниями члены семьи? 7. Выясняют, насколько тяжело больной переносит обострение. Именно от этой оценки во многом зависят объем обследования и тактика лечения. 8. Исключают влияние беременности и сопутствующих заболеваний, например гипотиреоза, поскольку они могут изменить или имитировать клиническую картину атопического заболевания. Б. Физикальное исследование должно быть всесторонним. Особенно внимательно исследуют те органы и системы, которые чаще всего поражаются при атопических заболеваниях: кожу, глаза, органы дыхания. Физикальное исследование при разных атопических заболеваниях подробно описано в следующих главах. Ниже приведены лишь основные принципы. 1. Чтобы не пропустить поражение кожи, необходимо исследовать весь кожный покров. Больной может не упомянуть о кожных проявлениях, считая их несущественными, не имеющими отношения к заболеванию или стесняясь их. 2. При осмотре глаз можно выявить гиперемию и отек конъюнктивы, слезоточивость и отделяемое из глаз. Распространенное осложнение атопических заболеваний и лечения кортикостероидами — катаракта. Ее часто выявляют при офтальмоскопии. 3. Поскольку атопические заболевания часто осложняются средним отитом и синуситами, проводят перкуссию придаточных пазух носа и отоскопию. 4. Обязательно осматривают нос и проводят риноскопию. а. При осмотре часто, особенно у детей, обнаруживается поперечная складка над кончиком носа. Она образуется из-за постоянного потирания носа снизу вверх. б. Риноскопию следует проводить при хорошем освещении и под правильным углом. Для этого используются лобный рефлектор и носовое зеркало. Осмотр носовых ходов можно провести с помощью ушной воронки большого диаметра. Гибкий назофарингоскоп позволяет тщательно изучить полость носа, а также глотку и гортань. Осмотр проводят осторожно, чтобы не повредить слизистые. При сильном отеке слизистой используют сосудосуживающие средства для местного применения. При осмотре полости носа обращают внимание на следующие признаки. 1) Состояние слизистой носовых раковин и носовой перегородки. 2) Количество и характер отделяемого. 3) Полипы и инородные тела. 4) Проходимость носовых ходов (больного просят глубоко вдохнуть через одну ноздрю, затем — через другую). 5. Рот и ротоглотку осматривают с помощью шпателя при ярком освещении. Поскольку слизистая ротоглотки — продолжение слизистой носа, заднебоковые поверхности глотки и язычок при аллергическом рините обычно гиперемированы и отечны. У больных с атопическими заболеваниями, возникшими в детском возрасте, иногда отмечаются нарушения развития лицевого черепа: удлиненная верхняя челюсть, недоразвитый подбородок, готическое небо, неправильный прикус.

10

6. Исследование грудной клетки включает осмотр, пальпацию, перкуссию и аускультацию. При бронхиальной астме в межприступный период изменения обычно отсутствуют. Во время приступа грудная клетка расширяется, в дыхании участвуют вспомогательные мышцы, хрипы нередко слышны на расстоянии. Бочкообразная грудная клетка характерна для тяжелой бронхиальной астмы, она встречается также при хроническом бронхите, экзогенном аллергическом альвеолите и других заболеваниях легких. Симптом барабанных палочек для бронхиальной астмы не характерен и чаще встречается при других заболеваниях легких, например при бронхоэктазах. В. Лабораторные исследования. Для диагностики атопических заболеваний одних только лабораторных исследований недостаточно. С их помощью можно лишь подтвердить или опровергнуть диагноз, основанный на данных анамнеза и физикального исследования, а также оценить эффективность лечения и следить за состоянием больного. 1. Общий анализ крови. Число лейкоцитов при атопических заболеваниях обычно нормальное. Исключение составляют те случаи, когда атопическое заболевание сопровождается выбросом катехоламинов или инфекцией. Повышение числа эозинофилов до 5—15% не патогномонично для атопических заболеваний, но позволяет предположить этот диагноз. Кортикостероиды, применяющиеся при атопических заболеваниях, снижают число эозинофилов в крови. а. Умеренная эозинофилия (15—40% от общего числа лейкоцитов) встречается не только при атопических заболеваниях, но и при злокачественных новообразованиях, например при лимфогранулематозе, иммунодефицитах, врожденных пороках сердца, циррозе печени, узелковом периартериите, герпетиформном дерматите, а также во время лучевой терапии, при применении некоторых лекарственных средств и перитонеальном диализе. б. Выраженная эозинофилия (50—90% от общего числа лейкоцитов) обычно наблюдается при гельминтозах, например при синдроме larva migrans. в. Абсолютное число эозинофилов можно рассчитать, определив число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу. Существуют и другие методы определения содержания эозинофилов в крови (см. приложение III). По мнению большинства авторов, этот показатель не имеет практического значения, хотя некоторые считают, что по нему можно оценивать эффективность лечения бронхиальной астмы. В норме число эозинофилов у новорожденных составляет 20—850 мкл–1, у детей 1—3 лет — 50—700 мкл–1, у взрослых — 0—450 мкл–1. 2. Эозинофилы в мазках. При обострении атопических заболеваний в мазках мокроты, отделяемого из носа или глаз среди клеток преобладают эозинофилы, при сопутствующей инфекции — нейтрофилы. Отделяемое из глаз собирают ватным тампоном. Чтобы получить отделяемое из носа, больного просят высморкаться в вощаную бумагу. У детей младшего возраста отделяемое из носа получают с помощью резиновой груши, шприца с катетером или тонкой палочки, обмотанной ватой. Для получения мокроты больного просят откашляться. Эозинофилы лучше всего видны в мазках, окрашенных по Ханселу или Райту (см. приложение II). Для выявления бактерий и грибов делают специальные мазки и проводят посевы. 3. Общий уровень IgE в сыворотке. Повышение общего уровня IgE в сыворотке подтверждает диагноз атопического заболевания, хотя нормальный уровень IgE не исключает его. РИА, радиоиммуносорбентный тест и твердофазный ИФА (см. гл. 20, пп. I.Д—Е и VII.Б) позволяют определять даже низкие концентрации IgE (менее 50 МЕ/мл). Для оценки результатов лабораторных исследований необходимо знать метод определения уровня IgE и нормальные показатели, принятые в данной лаборатории. Примерно у 70% взрослых больных с экзогенной бронхиальной астмой и аллергическим ринитом уровень IgE превышает норму на два стандартных отклонения. Более 95% детей с высоким уровнем IgE страдают атопическими заболеваниями. Особенно высоким (более 1000 МЕ/мл) бывает уровень IgE при диффузном нейродермите и атопических заболеваниях органов дыхания. а. Показания для определения общего уровня IgE в сыворотке. 1) Дифференциальная диагностика экзогенной бронхиальной астмы и аллергического ринита, особенно у детей младшего возраста. 2) Дифференциальная диагностика атопических заболеваний кожи, особенно у детей. 3) Оценка риска аллергических заболеваний легких у детей с бронхиолитом. 4) Диагностика и оценка эффективности лечения аллергического бронхолегочного аспергиллеза. 5) Диагностика иммунодефицитов. 6) Диагностика лекарственной аллергии. 7) Диагностика миеломной болезни. При выявлении высокого уровня IgE прежде всего исключают гельминтозы. Болезни, сопровождающиеся повышением уровня IgE, перечислены в табл. 2.4. 4. Кожные пробы — это простой и достоверный метод выявления специфических IgE. Выделяют накожные — пунктационную и скарификационную — и внутрикожные пробы. Положительные результаты кожных проб (эритема и волдырь в месте введения аллергена) имеют диагностическое значение только в сочетании с данными анамнеза, физикального и лабораторных исследований. а. Показания и выбор аллергенов. Основное показание для проведения кожных проб — выявление аллергенов, контакт с которыми вызывает заболевание. При выборе аллергенов для проведения проб следует учитывать вероятность контакта с ними в данной местности (следует отметить, что пыльца, вызывающая аллергию, специфична для определенных местностей, а микроклещи, плесневые грибы и эпидермис животных повсюду одинаковы, гл. 3 и приложение VI). В США диагностические и лечебные препараты аллергенов выпускаются в виде концентрированных или разбавленных экстрактов. Существуют диагностические препараты аллергенов для накожных и внутрикожных проб. Срок годности концентрированных экстрактов аллергенов составляет 2—3 года. Он зависит от концентрации препаратов и температуры их хранения. При температуре хранения 2—8°C экстракты, разведенные в соотношении 1:100, сохраняют свои свойства до 1 года, а менее концентрированные (1:1000) теряют активность уже через

11

несколько недель или месяцев. В связи с этим препараты аллергенов, особенно разведенные, необходимо регулярно обновлять. Препараты, которые дозируются в АЕ, а также яды жалящих насекомых и другие аллергены, которые дозируются в микрограммах, лучше всего сохраняются в лиофилизированном виде. б. Меры предосторожности 1) Нельзя проводить кожные пробы во время бронхоспазма. 2) Перед внутрикожной пробой следует провести накожную, поскольку с помощью накожной пробы можно выявить сенсибилизацию при минимальном риске системной реакции. 3) Поскольку при проведении кожных проб возможен анафилактический шок, под рукой всегда должны находиться средства неотложной помощи (см. гл. 11, п. V). 4) Кожные пробы может проводить опытная медицинская сестра или лаборант, но обязательно в присутствии врача. 5) Накожные пробы лучше всего проводить на спине, поскольку здесь одновременно можно поставить пробы с несколькими аллергенами. в. Техника проведения 1) Пунктационные пробы а) Кожу очищают 70% изопропиловым или этиловым спиртом. Чтобы волдыри не сливались, расстояние между соседними проколами должно быть не менее 2 см. Намечают места проколов, каждое пятое нумеруют (это облегчает учет результатов). На каждую намеченную точку наносят по капле экстракта аллергена в разведении 1:10, 1:20 или неразведенный стандартизированный препарат и прокалывают кожу. Приспособления для прокалывания кожи должны быть удобными, недорогими, одноразовыми, а также обеспечивать стандартную глубину прокола. Обычно используются стерильные иглы 26 G, стерильные швейные иглы, стерильные иглы Морроу Браун и пластиковые иглы Дермапик. Иглу проводят через каплю экстракта аллергена под углом 45° и прокалывают кожу так, чтобы не выступила кровь. Вынимая иглу, слегка приподнимают кожу. Иглу нельзя использовать повторно, ее сразу выбрасывают в специальный контейнер. У игл Морроу Браун и подобных им приспособлений длина острия составляет 1 мм, что обеспечивает стандартную глубину прокола. Иглы Дермапик содержат аллерген на своем острие. Через 15—20 мин после прокола проверяют, не появились ли эритема и волдырь. Измерив наименьший и наибольший диаметры волдыря, вычисляют среднее значение в миллиметрах. Если волдырь более 10 мм в диаметре появился менее чем через 15 мин после прокола, тщательно удаляют аллерген с кожи. б) Реакцию на неспецифическое раздражение оценивают по отрицательной контрольной пробе с растворителем. Обычно это физиологический раствор с фосфатным буфером (pH 7,4) с добавлением 0,4% фенола (для подавления роста бактерий). в) Кожные пробы у больных с уртикарным дермографизмом считаются положительными, если реакция на аллерген более выражена, чем реакция на растворитель. г) Положительную контрольную пробу ставят с 0,1% раствором гистамина. Участок для проведения контрольной пробы должен быть удален от места проведения остальных проб. Положительная контрольная проба (оценивается как «+++») используется для оценки результатов проб с аллергенами, а также позволяет выявить сниженную реактивность кожи, которая наблюдается у детей, стариков и больных, принимающих H1-блокаторы. д) Мультитестовый аппликатор — одноразовое приспособление для пунктационных проб, которое позволяет одновременно вводить разные аллергены. Результаты, полученные с помощью этого приспособления, совпадают с результатами внутрикожных проб, РАСТ и данными анамнеза. Основное достоинство аппликатора заключается в том, что он позволяет максимально стандартизировать условия проведения кожных проб (глубину прокола кожи, расстояние между проколами, дозу аллергена), основной недостаток — высокая стоимость. 2) Скарификационные пробы менее чувствительны, чем пунктационные, и занимают больше времени. 3) Внутрикожные пробы проводятся при сомнительных результатах пунктационных проб. Для развития положительной реакции при внутрикожных пробах требуется более низкая доза аллергена. Аллерген, вызвавший положительную пунктационную пробу, при внутрикожном введении может привести к выраженной местной и даже к системной реакции. Если положительны менее пяти пунктационных проб, внутрикожные пробы можно проводить сразу. Если положительных пунктационных проб больше, внутрикожные пробы проводят на следующий день. Во избежание системной реакции внутрикожные пробы с перекрестнореагирующими аллергенами, особенно с растительными экстрактами, проводятся в разные дни. Подбор аллергенов с учетом климатогеографических условий и данных анамнеза позволяет свести число проб к минимуму. Внутрикожные пробы с пищевыми аллергенами не проводятся. а) Для внутрикожных проб используют экстракты аллергенов в разведении 1:100. В качестве положительного контроля используется 0,01% раствор гистамина, реакция на который оценивается как «+++», в качестве отрицательного контроля — растворитель. Расстояние между участками введения аллергенов и контрольными пробами должно быть больше, чем при проведении пунктационных проб. б) Для внутрикожных проб используют верхнюю треть внутренней поверхности предплечья или наружную поверхность плеча. У детей 2—5 лет аллергены удобнее вводить в кожу спины. в) Кожу очищают спиртом и намечают места инъекций, расстояние между которыми должно быть не менее 2,5 см. г) В одноразовый стерильный туберкулиновый шприц набирают 0,1 мл экстракта аллергена. Поскольку появление волдыря при внутрикожном введении воздуха можно принять за положительную реакцию, необходимо полностью удалить пузырьки воздуха из шприца. д) Кожу растягивают и вводят иглу под углом 45° срезом вниз. Срез иглы должен полностью погрузиться в кожу. е) После введения примерно 0,02 мл раствора должна образоваться папула диаметром 1—3 мм. Если раствор попадает под кожу или вытекает наружу, папула отсутствует. В этом случае аллерген вводят повторно в другое место.

12

ж) Реакцию оценивают через 15—30 мин. Существуют два способа оценки результатов. По одному из них измеряют максимальный и минимальный диаметры эритемы и волдыря, а затем рассчитывают среднее значение, как при оценке результатов накожных проб, по другому — измеряют лишь максимальный диаметр. Чтобы границы волдыря были видны четче, кожу вокруг него сдавливают двумя пальцами. При оценке результатов обращают внимание на форму волдыря. Если границы волдыря неровные, это отмечают в протоколе исследования. з) Некоторые авторы предпочитают сначала вводить более разбавленные растворы аллергенов, например 1:100 000, а затем — растворы, концентрация которых последовательно увеличивается в 10 раз. Для каждого аллергена принята максимально допустимая доза, в отсутствие реакции при ее достижении проба считается отрицательной. г. Оценка результатов 1) Для оценки результатов кожных проб всегда используют один и тот же метод, наиболее привычный для проводящего исследование. Способ оценки указывают в протоколе исследования (см. табл. 2.5). 2) Нарушение техники проведения кожных проб, использование препаратов аллергенов с истекшим сроком годности, проведение проб на фоне лечения препаратами, снижающими кожную чувствительность, приводят к ложноотрицательным результатам. Прием большинства H1-блокаторов прекращают за 48 ч, гидроксизина, терфенадина, лоратадина и трициклических антидепрессантов — за 96 ч, а астемизола — за 4 нед до исследования. Теофиллин, адреностимуляторы (ингаляционные и для приема внутрь), кромолин и кортикостероиды не влияют на кожную чувствительность. В редких случаях слизистая носа или бронхи реагируют на аллерген, а кожные пробы с ним отрицательны. В этих случаях проводят РАСТ (см. гл. 20, п. VII.Б) или провокационные пробы (см. гл. 2, п. II.В.5). 3) Введение неправильно приготовленных растворов аллергенов (неправильный подбор осмоляльности и pH, присутствие раздражающих веществ), нарушение техники проведения кожных проб, например внутрикожное введение более 0,02 мл раствора аллергена, уртикарный дермографизм, введение веществ, вызывающих выброс гистамина (например, экстрактов пищевых аллергенов), приводит к ложноположительным результатам. 4) Результаты кожных проб обязательно сопоставляют с данными анамнеза, физикального и лабораторных исследований. При оценке кожных проб необходимо учитывать следующее. а) Кожные пробы позволяют достаточно точно определить причину аллергического риноконъюнктивита, но не информативны при экзогенной бронхиальной астме. При положительных кожных пробах провокационные пробы с тем же аллергеном у больных бронхиальной астмой часто отрицательны. б) При проведении массовых исследований, особенно у детей младшего возраста, с успехом применяются смеси аллергенов. Поскольку при смешивании растворов аллергенов их концентрация снижается, кожные пробы со смесями аллергенов часто бывают отрицательными. В связи с этим, если данные анамнеза и клиническая картина указывают на аллергию, а кожные пробы со смесями аллергенов отрицательны, для проведения проб используют чистые аллергены. в) Если пищевая аллергия проявляется крапивницей, отеком Квинке или анафилактическим шоком, кожные пробы с пищевыми аллергенами обычно положительны. Однако их диагностическая значимость невелика, поскольку наряду с истинно положительными кожными пробами на пищевые аллергены часто наблюдаются ложноположительные. Отрицательные же кожные пробы имеют большее диагностическое значение, поскольку с точностью указывают на отсутствие аллергии к определенным пищевым аллергенам. Если при пищевой аллергии результаты кожных проб положительны, для подтверждения диагноза проводят провокационные пищевые пробы двойным слепым методом с использованием плацебо в качестве контроля. Если пищевая аллергия сопровождается анафилактическими реакциями, эти пробы противопоказаны. г) Кожные пробы малоинформативны при диффузном нейродермите. Большую диагностическую значимость при этом заболевании имеют провокационные пробы — ингаляционные, аппликационные и пищевые. Провокационные пищевые пробы положительны примерно у 30% детей с диффузным нейродермитом. д) Ценность кожных проб невелика и при лекарственной аллергии, поскольку обычно аллергию вызывает не сам препарат, а его метаболиты, определить которые невозможно. Кожные пробы проводятся только с белковыми аллергенами, например с инсулином, сыворотками, и пенициллинами (см. гл. 13, пп. III.Б.1 и VI.А). 5. Провокационные пробы — метод выявления сенсибилизации, основанный на введении аллергена в орган-мишень. а. Основное преимущество провокационных проб перед кожными заключается в большей достоверности их результатов. Так, при положительной кожной пробе провокационная проба с тем же аллергеном часто бывает отрицательной, однако если провокационная проба положительна, кожная проба, как правило, также бывает положительной. б. Основные недостатки провокационных проб заключаются в следующем: 1) за одно посещение можно провести пробу только с одним аллергеном; 2) результаты исследования с трудом поддаются количественной оценке, особенно при аллергическом рините или конъюнктивите; 3) плохо поддаются стандартизации; 4) сопряжены с высоким риском тяжелых аллергических реакций, например бронхоспазма, в связи с этим их должен проводить только опытный врач. Провокационные пробы противопоказаны, если в анамнезе есть указания на немедленное развитие крапивницы, отека Квинке, бронхоспазма или анафилактического шока при контакте с данным аллергеном. в. Провокационные пробы часто проводят при пищевой аллергии, поскольку кожные пробы в этом случае малоинформативны (см. гл. 14, п. IV.В.9). 6. Реакция Прауснитца—Кюстнера (внутрикожное введение сыворотки больного с аллергией здоровому с последующим внутрикожным введением аллергена) в настоящее время не ставится, поскольку введение человеческой сыворотки сопряжено с высоким риском передачи целого ряда инфекций. В прошлом реакция Прауснитца—Кюстнера применялась для диагностики заболеваний, обусловленных аллергическими реакциями немедленного типа, у больных с уртикарным дермографизмом и генерализованным поражении кожи. Сейчас в этих случаях определяют уровень IgE в сыворотке.

13

7. Методы определения специфических IgE описаны в гл. 20, п. VII.Б. 8. Исследование функции внешнего дыхания применяется для дифференциальной диагностики аллергических и неаллергических заболеваний легких, оценки реактивности бронхов, тяжести этих заболеваний и эффективности их лечения. а. В начале лечения проводят спирометрию и пневмотахометрию. Легочные объемы и показатели воздушного потока определяют до и после ингаляции бронходилататоров. Затем обычно определяют только пиковую объемную скорость и ОФВ1. Для выявления нарушений газообмена проводят исследование газов артериальной крови. При тяжелой бронхиальной астме это исследование проводят регулярно (см. гл. 7, п. II.В.9). б. Исследование воздушного потока, проходящего через нос, технически сложно и применяется редко. 9. Рентгенологическое исследование а. Рентгенографию грудной клетки при первичном обследовании проводят всем больным с аллергическими заболеваниями легких. При бронхиальной астме в межприступный период рентгенограмма грудной клетки обычно нормальная, лишь при длительном течении заболевания выявляются усиление легочного рисунка и повышение прозрачности легочных полей. Рентгенография грудной клетки позволяет исключить пневмонию, ателектаз и пневмоторакс, которые могут осложнять тяжелый приступ бронхиальной астмы. б. Для выявления бронхоэктазов раньше широко применяли рентгеновскую томографию и бронхографию. В настоящее время для этого все чаще используют КТ и МРТ. в. Исследование придаточных пазух носа проводят при подозрении на острый или хронический синусит — частое осложнение аллергических заболеваний верхних дыхательных путей. Рентгенография придаточных пазух носа обычно малоинформативна, поэтому чаще используют КТ. В большинстве случаев КТ проводят только во фронтальной проекции. Это позволяет получить изображение всех придаточных пазух носа и обходится значительно дешевле, чем КТ в нескольких проекциях (см. гл. 5, п. VII.В.2). 10. Другие исследования а. Результаты общего анализа мочи и биохимического исследования крови при атопических заболеваниях обычно в норме. б. При крапивнице, эозинофилии и повышении уровня IgE неясного происхождения в первую очередь исключают гельминтозы и инфекции, вызванные простейшими. Для этого проводят анализ кала на простейших и яйца гельминтов. Если его результаты отрицательны, исследуют содержимое двенадцатиперстной кишки. в. СОЭ при неосложненных атопических заболеваниях обычно не изменена. Повышенная СОЭ свидетельствует о неправильно поставленном диагнозе, наличии сопутствующих заболеваний или присоединении инфекции. г. При подозрении на ХОЗЛ определяют уровень и фенотип альфа1-антитрипсина. д. Аллергическими реакциями может сопровождаться изолированный дефицит IgA или IgG. Следует подчеркнуть, что такие симптомы, как свистящее дыхание, чихание, зуд в носу и глазах, для иммунодефицитов нехарактерны. При подозрении на иммунодефицит проводят функциональную оценку гуморального иммунитета — определяют концентрацию антител до и после введения белковых и полисахаридных антигенов, например столбнячного анатоксина и пневмококковой вакцины (см. гл. 18, пп. III.Ж и IV.А и гл. 20, п. III.А.1.в). е. Атопические заболевания следует также дифференцировать с муковисцидозом. Раньше это заболевание наблюдалось почти исключительно у детей, в последнее время оно все чаще встречается у взрослых. К типичным проявлениям муковисцидоза относятся задержка развития, хронические инфекции дыхательных путей, синдром нарушенного всасывания, полипы носа. Диагностический признак муковисцидоза — повышение уровня хлора в поте. III. Атопические заболевания. Понятия аллергические и атопические заболевания часто путают. В патогенезе аллергических заболеваний могут играть роль аллергические реакции любого типа, а в патогенезе атопических — только аллергические реакции немедленного типа. В США атопическими заболеваниями страдает 10—20% населения. Следует подчеркнуть, что контакт с аллергеном приводит к образованию IgE у всех людей, однако атопическое заболевание возникает лишь у немногих. Показано, что в патогенезе атопических заболеваний важную роль играет наследственная предрасположенность, в частности наследование некоторых генов HLA. Возможно, экспрессия этих генов сочетается с повышенной способностью B-лимфоцитов секретировать IgE при контакте с аллергенами. Тяжесть атопического заболевания зависит от дозы, пути введения и продолжительности контакта с аллергеном, применения целого ряда лекарственных средств и наличия сопутствующих заболеваний.

***********************************

14

Глава 3. Воздушные аллергены и неблагоприятные факторы окружающей среды Р. Осденмур, М. Льерль I. Воздушные аллергены представляют собой довольно крупные частицы сложного строения (пыльца, плесневые грибы, водоросли, микроклещи, частицы насекомых и растений, эпидермис животных), которые могут вызывать аллергические реакции при попадании в дыхательные пути. Собственно аллергеном является не вся частица, а лишь некоторые вещества, входящие в ее состав, как правило, — белки и гликопротеиды с молекулярной массой 10 000— 40 000. Антигенность воздушных аллергенов определяется их размером, формой и химическим строением. А. Происхождение и размеры частиц воздушных аллергенов 1. Воздушные аллергены — это частицы биологического происхождения. Одни из них (пыльцу, споры грибов, водоросли) легко обнаружить в пробах воздуха под микроскопом, другие (частицы насекомых, растений, эпидермис животных, фрагменты пыльцы, плесневых грибов, водорослей) можно выявить только с помощью иммунологических методов. Углеводороды, промышленная пыль, неорганические кристаллы и газообразные вещества (хлор, сероводород, пары формальдегида и бензина, древесный и табачный дым, пар, образующийся при приготовлении пищи) сами по себе не антигенны. Однако они меняют чувствительность к аллергенам и влияют на течение аллергических заболеваний. 2. Частицы, различимые под световым микроскопом (диаметр 2—60 мкм), оседают на слизистых глаз, носа и глотки, не попадая в бронхи. По одной из теорий, раздражая рецепторы носоглотки, они рефлекторно вызывают бронхоспазм при экзогенной бронхиальной астме. Согласно другой точке зрения, бронхоспазм вызывают растворимые аллергены, которые отделяются от осевших в носоглотке частиц и попадают в бронхи ингаляционным или гематогенным путем. Б. Методы забора проб воздуха 1. Гравитационный метод основан на том, что взвешенные в воздухе плотные частицы оседают под действием силы тяжести. Для сбора проб гравитационным методом применяют пробозаборник Дарема (см. рис. 3.1). В держатель прибора вставляют предметное стекло, покрытое глицериновым гелем, который готовят следующим образом: 5 г желатина, 40 мл воды, 4 г фенола смешивают с 195 г глицерина и нагревают; во время нагревания в гель вводят 2 мл раствора Кальберия — 5 мл глицерина, 10 мл 95% этилового спирта и 2 капли насыщенного водного раствора фуксина основного. Прибор оставляют на воздухе на 24 ч. Переносимые воздушным потоком частицы под действием силы тяжести оседают на предметное стекло. Состав и количество частиц определяют под микроскопом. Результаты выражают в виде количества частиц, осевших на 1 см2 за 24 ч. Этот метод прост и недорог, но имеет следующие недостатки. а. На результаты исследования влияют направление и скорость ветра, влажность воздуха и осадки. б. За 24 ч оседает небольшое количество частиц. в. На стекло оседают в основном крупные частицы. 2. Объемометрические методы основаны на том, что взвешенные в воздухе частицы задерживаются на препятствии, установленном на пути воздушного потока. а. Ротационный пробозаборник. Собирающая поверхность, покрытая специальным веществом, вращается в течение определенного времени с заданной скоростью. Результат пробы выражают в виде количества частиц, осевших на 1 см2 за 24 ч. Этот метод позволяет исключить влияние скорости и направления ветра на результаты исследования. В пробозаборнике Ротород (Сэмплинг Текнолоджис Инк., рис. 3.2) собирающей поверхностью служат акриловые стержни, покрытые тонким слоем силиконовой смазки. В других приборах собирающая поверхность вращается не постоянно, а периодически, что позволяет избежать ее переполнения, в перерывах между вращениями она прикрывается заслонками. Американская академия аллергологии и иммунологии в качестве стандартных объемометрических пробозаборников рекомендует использовать именно эти приборы. б. Аспирационные пробозаборники пропускают воздух через мембранные фильтры с известным диаметром пор, поэтому на собирающей поверхности оседают частицы заданного размера. На этом принципе основана споровая ловушка Бурхарда (см. рис. 3.3), собирающая поверхность которой перемещается со скоростью 2 мм/ч, что позволяет следить за изменением концентрации частиц в воздухе в течение всего периода наблюдения. Поскольку прибор имеет флюгер, на результаты проб не влияет направление ветра. Более сложный пробозаборник АккуВол (см. рис. 3.4) улавливает частицы менее 1 мкм в диаметре. 3. Оценка результатов а. С помощью гравитационных методов в пробах воздуха можно обнаружить только крупные частицы (более 20 мкм в диаметре), например пыльцу амброзии. Для научных целей используются более точные объемометрические методы. Существуют руководства по определению спор грибов и пыльцы. Таблицы, составленные по результатам количественного микроскопического исследования проб воздуха, позволяют определить сезонные пики концентрации пыльцы и спор грибов в разных штатах в то или иное время года (см. приложение VI). Между обострением атопического заболевания и средней суточной концентрацией аллергенов в воздухе, определяемой с помощью количественного микроскопического исследования, четкой связи нет. Это объясняется тем, что при низкой средней суточной концентрации аллергенов обострение атопического заболевания может быть спровоцировано кратковременным повышением их концентрации. Кроме того, количественное микроскопическое исследование не всегда позволяет точно судить о концентрации воздушных аллергенов. б. Для количественного определения аллергенов с помощью иммунологических методов используются меченые антитела. Установлена связь между концентрацией аллергенов, определяемой иммунологическими методами, и обострением атопического заболевания, особенно экзогенной бронхиальной астмы. Однако таких исследований мало,

15

опубликованы лишь данные по антигену E амброзии, аллергенам насекомых и грибов рода Alternaria. Иммунологические методы исследования воздушных аллергенов, не определяемых микроскопически, например частиц эпидермиса животных и насекомых, очень точны. В ряде случаев эти исследования позволяют установить причину аллергии. В. Аллергены пыльцы. Пыльца состоит из множества пыльцевых зерен, содержащих мужские гаметы и служащих для полового размножения семенных растений. У энтомофильных (опыляемых насекомыми) растений с яркими и ароматными цветками пыльца крупная, клейкая, распространяется, как правило, на незначительные расстояния, концентрация ее в воздухе невелика. У анемофильных (ветроопыляемых) растений цветки маленькие, незаметные, без запаха, а пыльца мелкая, нелипкая, с гладкой и ровной поверхностью. Причиной аллергии обычно является именно пыльца анемофильных растений, потому что ее концентрация в воздухе в период цветения гораздо выше, чем концентрация пыльцы энтомофильных растений. Выброс пыльцы у большинства анемофильных растений происходит ранним утром, однако ее концентрация в воздухе обычно становится максимальной днем или ранним вечером. Это обусловлено тем, что днем усиливается циркуляция воздуха. В сухую погоду даже под действием слабого ветра пыльца может распространяться на большие расстояния, поэтому даже в крупных городах концентрация пыльцы в воздухе может быть очень высокой. Хотя через несколько часов пыльца утрачивает жизнеспособность, ее аллергенные свойства сохраняются в течение длительного времени. В приложении VI приведены флористическая карта США и Канады и перечень цветущих растений, распространенных в разных флористических районах. 1. Амброзия. Главной причиной аллергического риноконъюнктивита в США служит пыльца амброзии (Ambrosia spp.) — представителя семейства сложноцветных. В северо-восточной части США и бассейне реки Миссисипи амброзия распространена особенно широко, поскольку плодородная, культивируемая почва этих районов идеально подходит для ее роста. Выделяют два пыльцевых антигена амброзии — антиген E (Amb aI) и антиген K (Amb aII). Оба хорошо изучены. Антиген E — это полипептид с молекулярной массой 37 800, антиген K — полипептид с молекулярной массой 38 000. Антиген E составляет всего 6% белковой фракции экстракта пыльцы, однако он в 200 раз активнее антигена K. 2. Злаки. Пыльцу злаков трудно различить по морфологическим признакам, поэтому при обнаружении ее в образцах воздуха прежде всего учитывают, какие злаки распространены в данной местности. а. В южных районах США и на южном побережье Тихого океана широко распространен свинорой, на северо-востоке и в северной части бассейна реки Миссисипи — мятлик, тимофеевка, ежа сборная и полевица белая (см. приложение VI). б. Аллергия к пыльце трав, в том числе злаков, развивается лишь в период их цветения, который зависит от климатических условий, поэтому для каждого района характерны свои сезонные пики заболеваемости. Так, в северных районах пик заболеваемости приходится на весну и лето, в южных районах частота обострений в течение года почти не меняется. На большой высоте над уровнем моря, например в районе Скалистых гор, и в северных штатах США (Висконсин, Мичиган, Мэн) концентрация пыльцы невелика. в. В США пыльца злаков занимает второе место после пыльцы амброзии по частоте и тяжести вызываемых ею аллергических реакций. В других странах она является наиболее значимым воздушным аллергеном. г. Пыльца мятлика, тимофеевки, полевицы белой и ежи сборной имеет сходные антигены и вызывает перекрестные аллергические реакции. Пыльца свинороя существенно отличается по антигенному составу от пыльцы других трав и не вызывает перекрестных реакций. 3. Деревья. Аллергию вызывает, как правило, пыльца анемофильных деревьев. Пыльца энтомофильных деревьев, например плодовых и декоративных, вызывает аллергию крайне редко. Не вызывает аллергию и пыльца анемофильных деревьев, покрытая плотной внешней оболочкой. а. Пыльца разных деревьев имеет четкие морфологические признаки. Кроме того, деревья различаются по продолжительности, интенсивности и сезону цветения. б. Поскольку пыльца деревьев разных родов имеет очень мало перекрестных антигенов и в пределах одного флористического района обычно преобладают деревья определенного рода, в нем наблюдается аллергия к пыльце деревьев только одного рода. в. Поскольку период цветения у деревьев обычно непродолжительный, обострения аллергии к их пыльце также кратковременны. г. Цветение лиственных деревьев начинается до, во время либо вскоре после появления листьев. В районах с умеренным климатом сезон цветения заканчивается поздней весной, когда деревья полностью покрываются листвой. В более теплых районах сезон цветения длится дольше (см. приложение VI). Г. Аллергены грибов. Грибы широко распространены и обитают почти во всех климатических районах. Грибы можно обнаружить в почве, пресной и соленой воде. По типу питания грибы делятся на сапрофитов и паразитов. 1. Строение грибов. По морфологическим признакам все грибы делятся на дрожжевые и мицелиальные. Дрожжевые грибы состоят из отдельных клеток, которые размножаются бесполым путем — делением или почкованием. Мицелиальные грибы относятся к многоклеточным организмам и представляют собой сеть ветвящихся нитей — гиф, которые могут образовывать споры. Споры грибов разносятся водой, ветром и животными. Плесень — это расположенные на поверхности питательного субстрата органы размножения разных видов грибов. Плесень состоит из переплетенных гиф и спор и представляет собой аморфную массу, которая может иметь разную окраску, форму и консистенцию. Плесневые грибы — не таксономическое, а традиционное название грибов, образующих плесень. 2. Классификация грибов основана на способе размножения. Грибы размножаются путем фрагментации гиф и спорами, которые образуются бесполым (простое деление клеток) и половым (слияние двух клеток с образованием зиготы) путем. В жизненном цикле большинства грибов чередуются стадии бесполого — несовершенная стадия — и полового — совершенная стадия — размножения. По современной классификации грибы делятся на 4 класса:

16

Ascomycetes, Basidiomycetes, Zygomycetes и Oomycetes. Грибы родов Alternaria, Penicillium и Aspergillus ранее относились к классу Deuteromycetes (несовершенные грибы, размножающиеся только бесполым путем), а по современной классификации входят в подкласс Hyphomycetes класса Ascomycetes (см. табл. 3.1). Именно эти грибы чаще всего вызывают аллергию. Поскольку классификация Hyphomycetes основана только на морфологии спор и не отражает других признаков, разные грибы, входящие в этот подкласс, значительно отличаются друг от друга по антигенному составу. 3. Распространенность грибов. Благодаря огромному разнообразию и исключительной способности к выживанию в разных климатических условиях грибы распространены повсеместно. Они сохраняют жизнеспособность даже при низкой температуре. Их мало лишь в засушливых и высокогорных районах, где недостаточно влаги и кислорода. Грибы, обитающие в домах, часто служат причиной круглогодичных аллергических заболеваний. В жилых помещениях грибов особенно много в старой мебельной обивке, комнатных увлажнителях воздуха, на занавесках для душа, сантехнике, в мусорных баках, пищевых отходах, сырых подвалах. 4. Контакт с грибами. Аллергические заболевания, вызванные грибами, протекают с периодическими обострениями, обусловленными повышением концентрации грибов в воздухе, например после посещения леса или фермы, заготовки сена или зерна, сбора опавших листьев, влажным, теплым летом и осенью после листопада (см. табл. 3.1). Представители некоторых профессий — хлеборобы, садоводы, рабочие бумажных фабрик — особенно часто контактируют с грибами. Так называемое новогоднее обострение аллергии к грибам обусловлено тем, что их очень много на елях, а резкий запах хвои и пыль с елочных игрушек способствуют обострению заболевания. Способы борьбы с грибами изложены в гл. 4, п. III.Д. 5. Лабораторные исследования. Лучший способ профилактики аллергии к грибам — постоянный контроль за их содержанием в окружающей среде и борьба с ними. Лабораторные исследования необходимы для: 1) определения грибов, послуживших причиной аллергического заболевания, например экзогенного аллергического альвеолита, 2) оценки эффективности борьбы с грибами, 3) определения видов грибов, распространенных в данном районе. Количественное определение присутствующих в воздухе грибов основано на микроскопическом исследовании проб, полученных с помощью объемометрических методов, и культур, полученных при посеве этих проб. Для культивирования грибов обычно применяют среду Сабуро и агар с картофельным крахмалом или кукурузной мукой. Определение грибов требует времени, специального оборудования и профессиональных навыков. Необходимо учитывать, что определенные условия культивирования, например температура, влажность воздуха, атмосферное давление, благоприятствуют росту грибов, не имеющих клинического значения. Плесневые грибы, которые особенно часто вызывают аллергию, перечислены в табл. 3.1 и приложении VI. Д. Эпидермальные аллергены. Чаще всего аллергию вызывают эпидермис собак и кошек, а также используемые для набивки мебели, подушек и перин шерсть (чаще всего козья или овечья) и перо (например, утиное). Обработанные шерсть и шкуры реже вызывают аллергию, поскольку наиболее сильные аллергены водорастворимы и удаляются во время обработки. Многие эпидермальные аллергены обнаруживаются также в слюне и моче животных. Эпидермальные аллергены очень активны, и даже непродолжительный контакт с ними способен вызвать сильную аллергическую реакцию. К наиболее активным эпидермальным аллергенам относятся антигены эпидермиса кошек. Частицы эпидермиса кошек очень мелкие (менее 2,5 мкм), медленно оседают и накапливаются в воздухе, поэтому даже кратковременное пребывание в помещении, где живет кошка, может спровоцировать бурную аллергическую реакцию. Поскольку это эпидермальные аллергены, аллергию вызывают как длинношерстные, так короткошерстные и нелиняющие животные. В домах и квартирах распространению эпидермальных аллергенов способствуют центральные системы воздушного отопления. Уборка помещений и мытье животных — временные и малоэффективные противоаллергические мероприятия. Эпидермальные аллергены могут служить причиной профессиональных аллергических заболеваний. У людей, которые живут в многоквартирных и содержащихся в плохом состоянии домах, часто возникают аллергические реакции на эпидермис и мочу грызунов. Е. Другие воздушные аллергены 1. Домашняя пыль состоит из грибов, растительных волокон, частиц пищи, чешуек и экскрементов насекомых, частиц эпидермиса животных и человека. Концентрация домашней пыли особенно высока в непроветриваемых помещениях. 2. Микроклещи. Давно известно, что скапливающаяся в матрасах пыль — мощный аллерген. В 1967 г. европейские исследователи установили, что аллергенными свойствами обладают живущие в этой пыли микроклещи Dermatophagoides pteronyssinus. В Северной Америке более распространены микроклещи Dermatophagoides farinae. Микроклещи живут на частицах эпидермиса человека и животных и скапливаются в мягкой мебели, подушках и коврах. Численность микроклещей возрастает в сентябре и октябре. Погибшие микроклещи сохраняют антигенные свойства. У вида Dermatophagoides pteronyssinus выделены антигены Der P1 и Der P2, а у вида Dermatophagoides farinae — антигены Der F1 и Der F2. В максимальных концентрациях эти антигены обнаруживаются в экскрементах микроклещей, поэтому для профилактики аллергии следует не только уничтожать насекомых, но и полностью их удалять. Частицы пыли, содержащие микроклещей, довольно крупные и быстро оседают, поэтому аллергические реакции на них возникают не так быстро, как на эпидермис кошек, и обычно бывают менее выраженными. Попаданию в воздух большого количества микроклещей способствует чистка ковров, мягкой мебели, постельных принадлежностей. 3. Семена. Хлопчатник, лен и капок широко используются при производстве волокна. Изделия из этих волокон почти не содержат аллергенов, однако неочищенное сырье, традиционно применяемое в качестве набивки, содержит семена и части цветков, которые являются сильными аллергенами. В связи с этим перед проведением внутрикожных проб с экстрактами семян этих растений следует обязательно проводить пунктационные пробы или определять уровень специфических IgE в сыворотке.

17

4. Фиалковым корнем в парфюмерии принято называть луковицы растений семейства касатиковых. Поскольку порошок из них обладает аллергенными свойствами, он используется лишь в производстве дешевой косметики и парфюмерии. 5. Аллергенными свойствами обладает порошок из высушенных цветков некоторых видов растений рода Pyrethrum, применяемый в качестве инсектицида. 6. Камеди карайи, акации и трагаканта, входящие в состав жидкостей для завивки волос, также изредка вызывают аллергию. 7. Частицы насекомых. У больных с аллергией часто бывают положительными кожные пробы с аллергенами насекомых. Это свидетельствует о том, что причиной аллергических заболеваний может быть контакт с частицами насекомых. У больных с атопическими заболеваниями, живущих в перенаселенных и плохо убираемых домах или работающих на продуктовых и других складах, аллергию часто вызывают тараканы. Предполагается, что вдыханием частиц насекомых могут быть обусловлены обострения атопических заболеваний дыхательных путей. Описаны вспышки бронхиальной астмы в период вылета ручейников, моли, поденок, бабочек и мошки. Определить насекомое, послужившее причиной массового обострения бронхиальной астмы, до последнего времени не удавалось, поскольку даже под микроскопом не удается определить видовую принадлежность частиц насекомых. Возможно, современные иммунологические методы исследования позволят изучить роль разных насекомых в развитии аллергических заболеваний. II. Неблагоприятные факторы окружающей среды А. Климатические условия. К неблагоприятным климатическим условиям относятся высокая влажность воздуха, резкие перепады температуры и атмосферного давления. Несмотря на то что чувствительность к этим факторам индивидуальна, неблагоприятные климатические условия в целом отрицательно влияют на течение аллергических заболеваний, особенно бронхиальной астмы. Б. Загрязнение воздуха 1. Смог образуется при сгорании жидкого и твердого природного топлива. Степень загрязнения воздуха промышленным смогом оценивают по содержанию окиси углерода, взвешенных частиц и двуокиси серы. При сильном загрязнении воздуха учащаются приступы бронхиальной астмы. Это обусловлено совместным действием всех компонентов промышленного смога. а. Окись углерода даже в максимальной концентрации (около 120 мг/м3), регистрируемой в городе в часы пик, не ухудшает показатели функции внешнего дыхания как у здоровых, так и у больных бронхиальной астмой. б. Твердые частицы, например пыль, дым, сажа, при вдыхании могут вызвать кашель и бронхоспазм. В присутствии твердых частиц усиливается неблагоприятное действие на органы дыхания других веществ, загрязняющих воздух. в. Уровень двуокиси серы в атмосферном воздухе обычно не превышает 1,95 мг/м3. Экспериментально установлено, что вдыхание воздуха с высокой концентрацией двуокиси серы (22—65 мг/м3) вызывает бронхоспазм и снижение активности мерцательного эпителия бронхов. 2. Фотохимический смог состоит из озона (его содержание в фотохимическом смоге обычно превышает 90%), двуокиси азота и других окислителей и образуется под действием ультрафиолетового излучения из углеводородов, содержащихся в выхлопных газах. В низкой концентрации фотохимический смог оказывает раздражающее действие на слизистые глаз и дыхательных путей, в высокой концентрации — приводит к снижению ЖЕЛ, ОФВ1 и нарушению газообмена. Двуокись азота оказывает прямое токсическое действие на легкие, а у курильщиков может привести к необратимым изменениям в легких. В. Загрязнение воздуха в помещениях. В зданиях с закрытыми вентиляционными системами приток внешнего воздуха отсутствует, что приводит к повышению концентрации в воздухе загрязняющих веществ — дыма от угольных и газовых обогревателей систем центрального воздушного отопления, каминов, бытовых керосиновых и электрообогревателей, а также паров растворителей, например формальдегида, входящего в состав клея для напольных покрытий. Пассивно вдыхаемый табачный дым вызывает гораздо более выраженные, чем предполагалось раньше, нарушения дыхания, особенно у детей младшего возраста. Дополнительную информацию о загрязнении воздуха в помещениях можно найти в литературе, приведенной в конце главы. Г. Вирусы и бактерии. Доказательств того, что вирусы и бактерии могут вызывать аллергические реакции, нет. Однако хорошо известно, что они способствуют развитию аллергических заболеваний и осложняют их течение. Так, синусит может спровоцировать бронхиальную астму и в то же время стать ее осложнением.

***********************************

18

Глава 4. Лечение аллергических заболеваний Т. Фишер, К. О'Брайан, Г. Энтис Лечение аллергических заболеваний включает: 1) устранение контакта с аллергенами и борьбу с неблагоприятными факторами окружающей среды; 2) медикаментозное лечение; 3) десенсибилизацию. При выборе тактики лечения необходимо учитывать не только тяжесть заболевания и причиняемые им неудобства, но и стоимость и побочные эффекты назначаемых лекарственных средств. В этой главе приведены общие принципы лечения аллергических заболеваний. Лечение отдельных заболеваний описано в других главах книги. Устранение контакта с аллергенами и борьба с неблагоприятными факторами окружающей среды Наиболее эффективный способ профилактики и лечения аллергических заболеваний — устранение контакта с аллергенами и борьба с неблагоприятными факторами окружающей среды. Контроль за состоянием окружающей среды имеет особенное значение при тяжелых аллергических заболеваниях. Больному и членам его семьи обязательно объясняют, что медикаментозное лечение и десенсибилизация не могут заменить мер по борьбе с неблагоприятными факторами окружающей среды. I. Традиционные меры борьбы с неблагоприятными факторами окружающей среды позволяют значительно снизить содержание аллергенов и раздражающих веществ в помещении, почти не влияя на образ жизни больного и членов его семьи и не требуя дорогостоящих воздухоочистительных приспособлений (см. табл. 4.1). Следует не только ознакомить больного и членов его семьи с мерами по борьбе с неблагоприятными факторами окружающей среды, но и периодически проверять их соблюдение, особенно в тех случаях, когда без видимых причин наступает ухудшение. Больного и членов его семьи необходимо обеспечить обучающей литературой и видеоматериалами, которые можно приобрести в Американской академии аллергологии и иммунологии и Американской ассоциации аллергологов и иммунологов. II. Бытовые устройства для борьбы с неблагоприятными факторами окружающей среды А. Кондиционеры позволяют снизить содержание пыльцы и других аллергенов в воздухе. В многочисленных исследованиях показана эффективность кондиционирования воздуха для профилактики обострений аллергических заболеваний. Информацию по вопросам кондиционирования воздуха можно получить в регулярных сообщениях Союза потребителей США. Во избежание распространения аллергенов через грязные фильтры кондиционеров необходимо соблюдать правила их эксплуатации. Их можно получить на предприятии-изготовителе или в компании по техническому обслуживанию. При аллергических заболеваниях рекомендуется также устанавливать кондиционеры в автомобиле. Однако при нарушении правил эксплуатации воздухозаборники и воздуховоды могут стать дополнительным источником аллергенов. Выброс спор грибов из автомобильных кондиционеров обычно происходит в первые 1—3 мин работы, поэтому больному аллергией лучше не садиться в автомобиль сразу после включения зажигания. Очистка автомобильных кондиционеров производится в центрах технического обслуживания автомобилей. Б. Приспособления для очистки воздуха снижают концентрацию взвешенных частиц, удаляя их фильтрацией, механическим или электростатическим осаждением (см. табл. 4.2). Частицы размером более 1 мкм хорошо удаляются из воздуха методом осаждения, для частиц размером менее 0,01 мкм более эффективна фильтрация. Однако ни электрические, ни механические системы не позволяют удалить из воздуха газообразные и летучие вещества. Концентрацию этих веществ в воздухе можно снизить лишь с помощью угольных и химических фильтров. 1. Фильтры для систем центрального воздушного отопления и охлаждения. В настоящее время выпускаются механические (панельные — одноразовые и многоразовые — и гофрированные), электрические и смешанные фильтры. Смешанные фильтры состоят из специального волокнистого материала с вкраплениями носителей постоянного электростатического заряда. Разные фильтры отличаются друг от друга по эффективности очистки и стоимости. Одноразовые стекловолоконные фильтры дешевы, однако они осаждают всего 3—5% частиц. Электрические фильтры с двухэтапным электростатическим осаждением эффективно очищают воздух от крупных и мелких частиц (сухих и влажных) и капель. К достоинствам электрических фильтров относится и то, что они многоразовые. К недостаткам этих фильтров можно отнести высокую стоимость, необходимость соблюдения мер предосторожности при работе с высоким напряжением, а также необходимость частой очистки, поскольку эффективность работы этих фильтров снижается по мере засорения. При работе некоторых фильтров образуется озон, хотя хорошо сконструированные и правильно обслуживаемые устройства обычно не выделяют его в опасных концентрациях. Смешанные фильтры, в отличие от электрических, бесшумны, не требуют источника питания, не выделяют озон и не издают неприятных запахов. 2. Комнатные устройства для очистки воздуха включают электрические, смешанные, микропористые фильтры и ионизаторы. Некоторые устройства содержат сразу несколько фильтров разных типов. Для улавливания газообразных и летучих веществ используются фильтры, содержащие активированный уголь. Через микропористые фильтры воздух должен продуваться с большой силой, поэтому их нельзя устанавливать на системы центрального воздушного отопления и охлаждения. Микропористые фильтры практически полностью очищают воздух от частиц размером более 0,3 мкм. Популярность этих фильтров у населения объясняется высокой эффективностью и умеренной стоимостью. Для уменьшения утечки пыли микропористые фильтры часто ставят в пылесосы. Принцип работы ионизаторов заключается в следующем: они генерируют большое количество отрицательно заряженных ионов, которые, сталкиваясь в воздухе с частицами пыли, передают им отрицательный заряд. Заряженные частицы пыли оседают на стенах, полу и других поверхностях, несущих более низкий заряд. Целесообразность применения ионизаторов для профилактики аллергических заболеваний окончательно не установлена.

19

3. Очистка воздуха положительно сказывается на состоянии больных бронхиальной астмой и другими аллергическими заболеваниями. Однако, поскольку применение устройств для очистки воздуха вызывает улучшение не у всех больных, решение об их установке должно приниматься с учетом тяжести заболевания и материального положения больного. Установка этих устройств рекомендуется больным с повышенной чувствительностью к воздушным аллергенам и раздражающим веществам, а также больным, живущим в условиях повышенной загрязненности воздуха. В. Увлажнители и осушители воздуха. На состоянии больных бронхиальной астмой неблагоприятно сказываются как снижение, так и повышение влажности воздуха. Оптимальная относительная влажность воздуха для них составляет 35—50%. Чтобы предотвратить загрязнение увлажнителей воздуха грибами, необходимо тщательно соблюдать правила эксплуатации этих устройств. III. Специальные меры борьбы с неблагоприятными факторами окружающей среды А. Микроклещи Dermatophagoides spp. — основной компонент домашней пыли — живут на частицах эпидермиса человека и животных в матрасах, мебельной обивке и коврах. В одном матрасе в среднем содержится около 200 000 микроклещей. Основные аллергены микроклещей Dermatophagoides pteronyssinus, распространенных в Европе, — Der P1 и Der P2. Аллергены клещей в основном содержатся в их экскрементах. Высокое содержание аллергенов микроклещей в домашней пыли (более 2 мкг на 1 г пыли) считается фактором риска аллергических заболеваний, в том числе экзогенной бронхиальной астмы. При концентрации аллергена Der P1 более 10 мкг на 1 г домашней пыли повышается риск приступов бронхиальной астмы у сенсибилизированных больных. Уменьшение концентрации этого аллергена, напротив, снижает частоту приступов. При сенсибилизации к аллергенам микроклещей рекомендуется закрывать пластиковыми чехлами матрасы, мягкие сиденья и подушки, не пользоваться коврами, стирать постельные принадлежности не реже 1 раза в неделю при температуре не ниже 55°C (при температуре 49°C погибает только половина микроклещей). Высокая влажность воздуха — идеальное условие для размножения микроклещей, поэтому воздух в помещении должен быть достаточно сухим (относительная влажность воздуха не более 40%). Для уничтожения микроклещей эффективен бензилбензоат, для денатурации аллергенов клещей применяют 3% раствор танина. Б. Тараканы. Основной антиген тараканов — Bla GII — сильный аллерген, вызывающий приступы бронхиальной астмы у сенсибилизированных больных. Для предупреждения распространения тараканов рекомендуется регулярно проводить уборку кухни и применять средства против тараканов. При использовании аэрозольных инсектицидов необходимо соблюдать меры предосторожности, поскольку они вызывают раздражение дыхательных путей. В. Эпидермис кошек. Примерно у 40% больных бронхиальной астмой положительны кожные пробы с аллергеном Fel D1, который содержится в секрете сальных желез и слюне кошек. Секреты попадают на шерсть и слущивающийся эпидермис (шерсть кошек сама по себе не аллергенна). Наибольшую опасность представляют частицы эпидермиса кошек. Эти частицы легче микроклещей, поэтому легко переносятся воздухом и оседают на стенах. У детей, которые в течение первого года жизни контактировали с кошками, риск аллергии к их эпидермису вдвое выше, чем у детей, которые начали контактировать с кошками в более позднем возрасте. Следует подчеркнуть, что аллергия к эпидермису кошек может возникать даже в отсутствие кошки в доме. Лучший способ профилактики этой формы аллергии — отказ от содержания кошки в доме. После удаления кошки из дома следует обязательно провести тщательную уборку, в противном случае уровень аллергена Fel D1 остается высоким в течение нескольких месяцев после удаления животного. Если больной аллергией не может отказаться от содержания кошки, рекомендуется мыть ее каждую неделю, однако мытьем кошек не должен заниматься сам больной. Чтобы уменьшить содержание частиц эпидермиса кошки в помещении, лучше убрать из него ковры и мягкую мебель. Для денатурации аллергенов используют 3% раствор танина. Для фильтрации воздуха эффективны лишь те устройства, которые задерживают частицы диаметром менее 3 мкм. Г. Эпидермис собак. Основной аллерген эпидермиса собак — Can F1. Вопреки бытующему мнению, пород собак, не вызывающих аллергию, не существует, однако содержание аллергена Can F1 в частицах эпидермиса собак разных пород неодинаково. Этим, по-видимому, объясняется разная чувствительность к эпидермису собак разных пород. Аллергия к эпидермису собак может появиться даже в отсутствие собаки в доме. Профилактика такая же, как при аллергии к эпидермису кошек, однако эффективность еженедельного мытья собак сомнительна. Д. Грибы. Для предотвращения роста грибов в помещениях с повышенной влажностью используются осушители воздуха. Кроме того, такие помещения следует оборудовать вентиляционными отверстиями. В помещениях, где находятся машины для сушки белья, рекомендуется устанавливать вытяжную вентиляцию и пароизоляцию. Количество комнатных растений должно быть минимальным. Сильно загрязненные поверхности обрабатывают фунгицидами, например трикрезолом, производными бензалкония и моющими средствами, например Тилексом, Клороксом. Е. Табачный дым. Пассивно вдыхаемый табачный дым может спровоцировать тяжелый приступ бронхиальной астмы. Особенно чувствительны к действию табачного дыма дети. Табачный дым не содержит аллергенов, однако он повышает чувствительность бронхов к ним. Вдыхание табачного дыма способствует хронизации и прогрессированию бронхиальной астмы. Так, у курящих больных старше 30 лет функции внешнего дыхания нарушаются быстрее, чем у некурящих. Курящим больным бронхиальной астмой настоятельно рекомендуют бросить курить. Ж. Загрязнение воздуха. При загрязнении воздуха больные бронхиальной астмой должны избегать физических нагрузок и длительного пребывания на открытом воздухе. При массивном выбросе в воздух загрязняющих веществ, например во время пожара, рекомендуется временный переезд в другой район. Больные бронхиальной астмой не должны жить и работать вблизи промышленных объектов, производящих раздражающие вещества, например изоцианаты, ангидриды кислот.

20

З. Пахучие вещества. Пар, возникающий при приготовлении пищи, дым от камина, аэрозольные дезодоранты, освежители воздуха, духи, мыла и другие вещества с резким запахом могут вызвать приступ бронхиальной астмы. Чтобы ограничить распространение запахов во время приготовлении пищи, рекомендуется использовать крышки и вытяжки. Дезодоранты, нафталин и аэрозольные инсектициды следует хранить вдали от больных бронхиальной астмой и применять только в их отсутствие. Вместо живых новогодних елок, на которых активно размножаются грибы, лучше приобретать искусственные. IV. Посещение больного на дому. Во время посещения на дому врач может квалифицированно оценить условия проживания больного и дать рекомендации по устранению факторов, отрицательно влияющих на течение заболевания. Особенно внимательно следует оценивать условия проживания больных, лечение которых малоэффективно. V. Переезд в район с иными климатическими условиями при аллергических заболеваниях обычно не приводит к улучшению. Более того, необдуманное решение о переезде может вызвать финансовые и психологические трудности, усугубляющие тяжелое состояние больного. Если больной настаивает на переезде, следует посоветовать ему пожить некоторое время на новом месте и лишь после этого принимать окончательное решение. Медикаментозное лечение аллергических заболеваний В лечении и профилактике аллергических заболеваний ведущую роль играют лекарственные средства. Появление новых лекарственных средств, а также изучение механизмов действия уже известных позволило разработать современные схемы медикаментозного лечения, направленные на разные звенья патогенеза аллергических заболеваний и сопровождающиеся минимальными осложнениями. В этом разделе приведены общие сведения о медикаментозном лечении аллергических заболеваний. Лечение отдельных заболеваний описано в соответствующих главах. VI. H1- и H2-блокаторы угнетают действие гистамина, блокируя его связывание с рецепторами. Начало изучения этих препаратов было положено в конце 30-х гг., а в 40-х гг. они стали применяться для лечения разных заболеваний. H1-блокаторы — препараты, традиционно применяемые при аллергических заболеваниях. H2-блокаторы обычно используются для лечения язвенной болезни, поскольку угнетают секрецию соляной кислоты, и иногда применяются при хронической крапивнице. В начале 80-х гг. были открыты H3-рецепторы. Показано, что они по механизму отрицательной обратной связи регулируют синтез и секрецию гистамина, тормозят передачу возбуждения на уровне окончаний симпатических сосудосуживающих волокон, вызывают расширение сосудов головного мозга. Роль H3рецепторов в патогенезе бронхиальной астмы до сих пор неясна, однако предполагается, что они предупреждают бронхоспазм. А. Классификация H1-блокаторов. Выделяют H1-блокаторы первого и второго поколения. В зависимости от молекулярной структуры H1-блокаторы первого поколения делятся на 6 групп. 1. Этилендиамины — трипеленамин, мепирамин, антазолин и хлоропирамин. 2. Этаноламины — карбиноксамин, дифенгидрамин, доксиламин, клемастин, сетастин. 3. Алкиламины — хлорфенамин, бромфенирамин, трипролидин, фенирамин. 4. Пиперазины — циклизин, меклозин и гидроксизин. 5. Пиперидины — ципрогептадин. 6. Фенотиазины — прометазин, алимемазин. H1-блокаторы первого поколения обладают снотворным и M-холиноблокирующим действием. H1-блокаторы второго поколения — терфенадин, фексофенадин (активный метаболит терфенадина), астемизол, лоратадин, цетиризин, эбастин, меквитазин — не проникают через гематоэнцефалический барьер и не оказывают снотворного и Mхолиноблокирующего действия. Обычная доза терфенадина для взрослых и детей старше 12 лет — 60 мг внутрь 2 раза в сутки, фексофенадина — 120—180 мг/сут внутрь в 1—2 приема, астемизола, лоратадина, эбастина, цетиризина и меквитазина — 10 мг внутрь 1 раз в сутки. Лоратадин и цетиризин можно назначать детям старше 2 лет. Доза лоратадина у детей весом менее 30 кг — 5 мг/сут, а более 30 кг — 10 мг/сут. Доза цетиризина у детей 2—6 лет — 5 мг/сут, старше 6 лет — 10 мг/сут. Также не обладают снотворным действием мебгидролин и акривастин, однако их действие менее продолжительно, их назначают до 3 раз в сутки. Б. Фармакокинетика и фармакодинамика. Недавно полученные данные позволили разработать новые схемы применения H1-блокаторов, позволяющие снизить риск побочных эффектов. Действие H1-блокаторов обусловлено их конкурентным связыванием с гистаминовыми рецепторами. По выраженности антигистаминного действия все H1блокаторы сходны, однако продолжительность действия разных препаратов неодинакова. Максимальной продолжительностью действия обладает астемизол — до 21 сут и более. Наряду с антигистаминным H1-блокаторы первого поколения обладают анестезирующим (при местном применении), анксиолитическим и снотворным (в терапевтических дозах) действием. Некоторые H1-блокаторы помимо гистамина блокируют эффекты других медиаторов, участвующих в воспалении, например диметинден влияет на обмен кининов, а фенспирид угнетает высвобождение производных арахидоновой кислоты, свободных радикалов, цитокинов. Кроме того, они снижают секреторную активность слюнных и слезных желез, усиливают угнетающее действие на ЦНС этанола, барбитуратов, некоторых транквилизаторов. При быстром в/в введении H1-блокаторы вызывают преходящую артериальную гипотонию. В токсических дозах они вызывают судороги. H1-блокаторы обладают также M-холиноблокирующим действием, продолжительность и выраженность которого возрастают при применении ингибиторов МАО. Следует учитывать, что H1-блокаторы более эффективны для предупреждения, чем для лечения аллергических заболеваний. При выборе H1-блокатора обычно ориентируются на его побочные эффекты. В. Показания. H1-блокаторы обычно применяются при аллергических заболеваниях. Эти препараты часто выпускают в комбинации с адреностимуляторами.

21

1. Аллергический ринит, как сезонный, так и круглогодичный, хорошо поддается лечению H1-блокаторами. У большинства больных сезонным аллергическим ринитом уменьшаются зуд в носу и секреция слизи. Для устранения отека слизистой и заложенности носа H1-блокаторы менее эффективны. Применение этих препаратов лучше начинать до контакта с аллергеном. При вазомоторном рините H1-блокаторы менее эффективны, однако благодаря Mхолиноблокирующему действию они уменьшают отек и секрецию слизи. 2. При острой крапивнице, обусловленной аллергическими реакциями, H1-блокаторы уменьшают сыпь и зуд. H1блокаторы — препараты выбора и для лечения хронической крапивницы. При неэффективности монотерапии H1блокаторами назначают комбинацию H1- и H2-блокаторов (см. гл. 10, п. VI.Б.2.г). 3. При системных аллергических реакциях H1-блокаторы, чаще всего дифенгидрамин, применяются в сочетании с адреналином. 4. При сывороточной болезни H1-блокаторы уменьшают сыпь. На артралгию, лихорадку и продолжительность заболевания эти препараты не влияют. Профилактическое применение H1-блокаторов не предотвращает сывороточную болезнь, однако снижает ее тяжесть. 5. При контактном аллергическом дерматите и фиксированной токсидермии H1-блокаторы для приема внутрь назначают в комбинации с противозудными средствами для местного применения. Во избежание аллергии к H1блокаторам не рекомендуется применять их местно. 6. H1-блокаторы иногда применяются для профилактики и лечения лекарственной аллергии и аллергических реакций на переливание компонентов крови. H1-блокаторы в этом случае применяют в комплексе с другими лекарственными средствами (см. гл. 13). 7. H1-блокаторы первого поколения применяются для профилактики укачивания, иногда их назначают при паркинсонизме. 8. Некоторые H1-блокаторы, например дифенгидрамин, прометазин и гидроксизин, используются в качестве транквилизаторов для премедикации. Эти препараты эффективны при сильном зуде, поскольку обладают не только противозудным, но и снотворным действием. 9. В ряде исследований показано, что длительное применение H1-блокаторов второго поколения эффективно при легком течении бронхиальной астмы. Вопреки существовавшему мнению, эти препараты не вызывают побочных эффектов у больных бронхиальной астмой. Тем не менее при бронхиальной астме H1-блокаторы применяются редко. Г. Побочные действия. H1-блокаторы достаточно безопасны, и большинство из них относятся к безрецептурным средствам. К наиболее распространенным побочным действиям относится снотворное, чаще всего его оказывают этаноламины, реже — алкиламины. Иногда наблюдаются головокружение и атаксия. Необходимо предупредить больного о необходимости отказа от спиртных напитков во время лечения, поскольку этанол усиливает снотворное действие H1-блокаторов. 1. В больших дозах H1-блокаторы первого поколения проявляют M-холиноблокирующее действие и могут вызвать тахикардию, возбуждение, раздражительность, сухость во рту, задержку мочи, запор. Возможны эпилептические припадки, особенно у больных с очаговым поражением головного мозга. 2. Изредка H1-блокаторы вызывают нейтропению, гемолитическую анемию, лихорадку и нейропатию. Возможны аллергические реакции. Они обычно проявляются крапивницей, геморрагической и везикулярной сыпью. 3. В экспериментах на животных показано, что циклизин и меклозин обладают тератогенным действием. 4. Лечение при острой интоксикации H1-блокаторами направлено на поддержание жизненно важных функций и устранение судорог. 5. H1-блокаторы, не оказывающие снотворного действия (терфенадин, астемизол, лоратадин), в терапевтических дозах не вызывают тяжелых побочных эффектов. Изредка отмечаются легкая сонливость, психомоторная заторможенность, усиление угнетающего действия на ЦНС этанола и диазепама. В больших дозах или в сочетании с ингибиторами цитохрома Р450 (например, кетоконазолом, итраконазолом и эритромицином) терфенадин и астемизол могут вызвать удлинение интервала QT на ЭКГ, полиморфную желудочковую тахикардию и даже остановку кровообращения. Это связано с особенностями метаболизма препаратов. Терфенадин и астемизол противопоказаны при удлиненном интервале QT. Другие сведения о противопоказаниях к применению этих препаратов приведены в информационных сообщениях FDA. Абсолютных противопоказаний к применению лоратадина нет. Однако его следует назначать с осторожностью больным с печеночной недостаточностью и больным, которые принимают препараты, угнетающие функцию печени. Д. Активность H1-блокаторов (см. табл. 4.3) примерно одинакова, поэтому при выборе препарата ориентируются на его побочные действия, опыт применения и эффективность у данного больного. При неэффективности одного H1блокатора назначают другой, предпочтительно относящийся к другой группе. VII. Адреностимуляторы и адреноблокаторы широко применяются при аллергических заболеваниях. Действие этих препаратов опосредовано альфа- и бета-адренорецепторами. Стимуляция альфа-адренорецепторов приводит к сокращению гладких мышц сосудов, бронхов, сфинктера мочевого пузыря и расслаблению гладких мышц кишечника. Стимуляция бета-адренорецепторов приводит к расслаблению гладких мышц сосудов, бронхов и матки, цилиарных мышц, увеличению ЧСС и силы сердечных сокращений. Стимуляция бета1-адренорецепторов усиливает липолиз и увеличивает ЧСС и силу сердечных сокращений. Стимуляция бета2-адренорецепторов вызывает тремор, расширение бронхов и сосудов, повышает уровень лактата в крови, угнетает высвобождение гистамина. Недавно открыты бета3адренорецепторы. Традиционные бета-адреноблокаторы и бета-адреностимуляторы связываются с ними незначительно. А. Альфа-адреностимуляторы обладают сосудосуживающим действием, благодаря которому уменьшают отек слизистой.

22

1. Показания. Альфа-адреностимуляторы уменьшают отек слизистой носа и количество отделяемого при острых и хронических ринитах. Они применяются при аллергическом, вазомоторном и инфекционных ринитах. При синуситах их назначают для улучшения оттока из придаточных пазух носа. При среднем серозном отите альфаадреностимуляторы улучшают проходимость слуховых труб, при среднем гнойном отите — дополняют антимикробную терапию. 2. Дозы и способы введения альфа-адреностимуляторов, применяемых при ринитах и синуситах, приведены в табл. 4.4. При остром рините, если предполагается, что лечение продлится не более 2—5 сут, альфаадреностимуляторы назначают местно в виде аэрозолей или капель. Больному объясняют, как правильно применять эти лекарственные формы. Аэрозоль следует распылять в обе ноздри в положении стоя, через 3—5 мин необходимо высморкаться. Капли закапывают в обе ноздри в положении лежа на спине, слегка запрокинув голову. При отите капли закапывают, повернув голову примерно на 15° в сторону больного уха. После закапывания, чтобы препарат попадал в глоточное отверстие слуховой трубы, больной должен находиться в таком положении в течение 5 мин. Если предполагается длительное лечение (более 5 сут), лучше назначать альфа-адреностимуляторы для приема внутрь, поскольку длительное местное применение повышает риск побочных действий. 3. Побочные действия а. Длительное использование альфа-адреностимуляторов для местного применения может вызвать отек, сухость слизистой носа и снижение функции мерцательного эпителия. б. Альфа-адреностимуляторы для местного применения могут оказывать системное побочное действие. Это особенно часто наблюдается у грудных детей и детей младшего возраста, поскольку у них значительная часть препарата всасывается через слизистую носа. Детям младше 6 лет лучше назначать капли, а не аэрозоли, поскольку дозу последних трудно контролировать. в. С осторожностью следует применять альфа-адреностимуляторы (как для местного, так и для системного применения) при заболеваниях щитовидной железы, артериальной гипертонии, сахарном диабете, ИБС, а также у больных, принимающих трициклические антидепрессанты. Альфа-адреностимуляторы противопоказаны больным, принимающим ингибиторы МАО. Альфа-адреностимуляторы отменяют при бессоннице, треморе, головокружении или аритмиях. Побочные действия некоторых альфа-адреностимуляторов приведены в табл. 4.4. Б. Альфа-адреноблокаторы. Блокада альфа-адренорецепторов гладких мышц бронхов уменьшает бронхоспазм. В предварительных исследованиях показано, что фентоламин, моксизилит и индорамин эффективны при бронхиальной астме. Сейчас эти препараты проходят клинические испытания. В. Бета-адреностимуляторы широко применяются для лечения бронхиальной астмы благодаря их способности вызывать расширение бронхов. 1. Фармакодинамика. Бета-адренорецептор связан с двумя белками клеточной мембраны: G-белком и аденилатциклазой. Взаимодействие бета-адреностимулятора с рецептором вызывает конформационные изменения Gбелка, активирующие аденилатциклазу. Этот фермент запускает синтез цАМФ — второго посредника, с помощью которого реализуется эффект бета-адреностимулятора. 2. Фармакокинетика. По химическому строению бета-адреностимуляторы делятся на 2 группы — катехоламины и препараты, не относящиеся к катехоламинам. а. Катехоламины — адреналин, изопреналин, битолтерол и изоэтарин — содержат в своем составе бензольное кольцо с 2 гидроксильными группами в положениях 3 и 4 или 4 и 5 и этаноламиновой группой (см. табл. 4.5). Избирательность действия на бета1- или бета2-адренорецепторы определяется наличием радикалов, замещающих водород гидроксильных и этаноламиновой групп. В метаболизме катехоламинов участвуют 2 фермента — МАО, содержащаяся в митохондриях, и катехол-O-метилтрансфераза, присутствующая в цитоплазме. Наибольшая активность этих ферментов обнаруживается в печени и почках. Прием адреналина, изопреналина и изоэтарина внутрь неэффективен, поскольку эти препараты быстро разрушаются в ЖКТ и метаболизируются в печени. б. Препараты, не относящиеся к катехоламинам. В отличие от катехоламинов, эти препараты метаболизируются медленно, поэтому обладают более длительным действием и эффективны при приеме внутрь. Хотя фармакокинетика этих препаратов до конца не изучена, известно, что они инактивируются в печени с помощью бетагидроксилирования, N-деметилирования, дезаминирования и конъюгации. Выведение метаболитов осуществляется почками. Эти препараты более избирательно действуют на бета2-адренорецепторы. По химическому строению (см. табл. 4.5) бета-адреностимуляторы, не относящиеся к катехоламинам, делятся на резорцинолы и сходные с ними препараты (орципреналин, тербуталин, фенотерол, сальметерол и пирбутерол) и салигенины (сальбутамол). 3. Дозы и пути введения бета-адреностимуляторов приведены в табл. 4.5 и гл. 7, п. V.Б. 4. Побочные действия — тахикардия, сердцебиение, раздражительность, мышечные подергивания, тошнота и рвота. Изредка отмечаются головная боль, покраснение кожи, тремор, головокружение, слабость, потливость, боль в груди. 5. Меры предосторожности при лечении бронхиальной астмы бета-адреностимуляторами. а. Больного предупреждают об опасности передозировки этих препаратов. Особенно часто она наблюдается при их применении в виде растворов для ингаляций, преимущественно у детей и подростков. б. Неселективные бета-адреностимуляторы противопоказаны при артериальной гипертонии, тиреотоксикозе и ИБС. В этих случаях назначаются селективные бета2-адреностимуляторы в виде ингаляций. в. Изредка селективные бета2-адреностимуляторы вызывают тремор, раздражительность и тахикардию. Чтобы уменьшить риск этих побочных эффектов, бета2-адреностимуляторы следует назначать в виде ингаляций. VIII. Теофиллин, препарат из группы метилксантинов, широко применяется для лечения бронхиальной астмы как во время приступов, так и в межприступный период. Новые данные о фармакокинетике и фармакодинамике теофиллина и современные методы определения его концентрации в сыворотке позволяют точно подобрать дозу. Выпускаемые препараты содержат либо чистый теофиллин, либо его водорастворимые соли. Существуют препараты теофиллина

23

длительного действия (они назначаются 1—2 раза в сутки) и препараты, в которые помимо теофиллина входят симпатомиметики, муколитики или транквилизаторы. Комбинированные препараты теофиллина назначать не следует. А. Химическое строение. Теофиллин представляет собой 1,3-диметилксантин. Его молекулярная масса — 198. Аминофиллин — водорастворимая соль теофиллина и этилендиамина — содержит 80—85% теофиллина (см. рис. 4.1). Б. Фармакодинамика. Несмотря на то что теофиллин применяется уже несколько десятилетий, механизм его действия до конца не изучен. Действие препарата, вероятно, объясняется его способностью угнетать фосфодиэстеразу — фермент, расщепляющий цАМФ, однако этот эффект наблюдается только при применении теофиллина в высоких дозах. Важную роль играет также то, что теофиллин и другие метилксантины блокируют аденозиновые рецепторы, повышают активность мерцательного эпителия бронхов, сократительную способность диафрагмы, высвобождение адреналина надпочечниками, уменьшают концентрацию внутриклеточного кальция и угнетают синтез простагландинов. В. Фармакокинетика 1. Всасывание. Теофиллин хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность составляет около 100%. Скорость всасывания и достижения максимальной концентрации в сыворотке зависит от растворимости препаратов теофиллина. Так, при применении растворов теофиллина его концентрация в сыворотке становится максимальной через 1—1,5 ч, таблеток, не покрытых оболочкой, — через 2 ч, препаратов длительного действия — через 4—6 ч, препаратов длительного действия, принимаемых 1 раз в сутки, — примерно через 12 ч. Необходимо также учитывать, что фармакокинетика одних и тех же препаратов у разных больных неодинакова. 2. Распределение в органах и тканях. После всасывания теофиллина быстро устанавливается равновесие между его концентрацией в сыворотке и тканях. Около 60% теофиллина связывается с белками плазмы, свободный препарат распределяется в других биологических жидкостях. У недоношенных детей и больных циррозом печени связывание теофиллина снижено. Объем распределения препарата составляет около 0,45 л/кг и не зависит от возраста и пола. При отеке легких, бронхиальной астме, а также у курящих объем распределения теофиллина не отличается от нормы. У недоношенных детей, больных циррозом печени, при ожирении, ацидозе и в III триместре беременности этот показатель повышен. 3. Метаболизм теофиллина осуществляется в основном микросомальными ферментами печени, выведение метаболитов — почками. а. Выведение теофиллина определяется скоростью образования 3-метилксантина. б. В неизмененном виде с мочой выводится только 7—13% препарата, поэтому его можно назначать больным с ХПН. Детям первых месяцев жизни теофиллин не назначают. в. Пока концентрация теофиллина в сыворотке не превышает 20 мкг/мл, скорость выведения пропорциональна этой концентрации. При более высокой концентрации выведение теофиллина становится дозозависимым, при этом повышается риск передозировки препарата. г. Скорость выведения теофиллина у разных лиц неодинакова. У взрослых T1/2 теофиллина составляет 3—13 ч. д. Поскольку объем распределения теофиллина у разных лиц почти одинаков, T1/2 препарата зависит только от его клиренса. Факторы, влияющие на скорость выведения теофиллина, перечислены в табл. 4.6. У детей скорость выведения теофиллина выше, чем у взрослых (у недоношенных детей она снижена). Скорость выведения препарата, характерная для взрослых, достигается к 15—17 годам. е. У тучных больных скорость выведения теофиллина снижена, поэтому поддерживающие дозы рассчитывают по идеальному весу тела. Идеальный вес тела для мужчин рассчитывается по формуле: 49,9 кг ± 0,9 кг на каждый сантиметр выше (ниже) 153 см, для женщин — по формуле: 45,4 кг ± 0,9 кг на каждый сантиметр выше (ниже) 153 см (Clin. Pharmacol. Ther. 23:438, 1978). Г. Дозы препаратов теофиллина рассчитывают по чистому теофиллину. При расчете по солям теофиллина дозы оказываются заниженными, так как в солях содержание теофиллина ниже (см. гл. 7, п. V.Б.1.б.1). 1. Дозу теофиллина для приема внутрь подбирают индивидуально. При назначении препарата в высоких дозах необходимо контролировать его концентрацию в сыворотке. Терапевтический диапазон теофиллина составляет 8— 20 мкг/мл, однако у некоторых больных бронхиальной астмой улучшение наступает и при более низкой концентрации препарата в сыворотке, например 5—10 мкг/мл. Для грудных детей начальную дозу теофиллина (мг/кг/сут) рассчитывают по следующей формуле: 0,2  возраст в неделях + 5. Для детей старше года начальная доза составляет 12—16 мг/кг/сут, максимальная суточная доза — 300—400 мг. При хорошей переносимости дозу теофиллина можно увеличивать на 25% каждые 3 сут. Ниже приведены поддерживающие дозы теофиллина для больных разных возрастных групп. а. Для грудных детей поддерживающую дозу (мг/кг/сут) рассчитывают по формуле: 0,3  возраст в неделях + 8. б. 1—9 лет — 22 мг/кг/сут. в. 9—12 лет — 20 мг/кг/сут. г. 12—16 лет — 18 мг/кг/сут. д. Старше 16 лет (при весе не менее 45 кг) — 13 мг/кг/сут, но не более 900 мг/сут. Плавное увеличение дозы теофиллина снижает риск побочных эффектов и улучшает переносимость препарата. Если при увеличении дозы теофиллина возникают побочные эффекты, дозу препарата снижают. Расчет доз теофиллина для тучных больных проводят по идеальному весу тела. Суточная доза препаратов теофиллина длительного действия меньше, чем препаратов короткого действия. Если необходимы высокие дозы теофиллина, но при повышении дозы возникают побочные эффекты, дозу препарата подбирают под контролем концентрации в сыворотке (см. табл. 4.7). 2. Дозы для в/в введения. Основная цель в/в введения теофиллина — быстрое достижение терапевтической концентрации препарата в сыворотке.

24

а. Если больной ранее не получал теофиллин, насыщающая доза аминофиллина — 6 мг/кг в/в в течение 20—30 мин. Затем аминофиллин вводят в поддерживающих дозах (см. табл. 7.4). Вместо аминофиллина можно использовать раствор теофиллина в 5% растворе глюкозы для в/в введения (выпускаются готовые растворы с концентрацией теофиллина до 4 мг/мл). В/в введение теофиллина проводят под контролем его концентрации в сыворотке. б. Для поддержания постоянной концентрации теофиллина в сыворотке рекомендуется длительная инфузия. Концентрацию теофиллина в сыворотке определяют после: 1) начала в/в введения аминофиллина или теофиллина; 2) изменения схемы в/в введения; 3) назначения дополнительной дозы теофиллина. Исследование проводят через 1, 12 и 24 ч после начала или изменения схемы лечения. Если концентрация теофиллина в сыворотке не достигает терапевтической, назначают дополнительную дозу препарата. При этом необходимо следовать рекомендациям, приведенным в табл. 7.4. Д. Препараты теофиллина. Выпускается множество препаратов теофиллина для приема внутрь. Среди них есть препараты короткого действия в виде растворов, таблеток и капсул, препараты длительного действия и комбинированные препараты теофиллина. При выборе препарата необходимо учитывать следующее. 1. Этанол, входящий в состав некоторых препаратов, не повышает эффективность теофиллина, не способствует его более быстрому всасыванию и при длительном применении может быть причиной стойких побочных эффектов. 2. Следует избегать применения комбинированных препаратов теофиллина. Так, одновременное применение эфедрина увеличивает риск побочных эффектов, не повышая эффективности теофиллина. При бронхиальной астме, требующей постоянного применения кортикостероидов, не рекомендуется применять комбинированные препараты теофиллина и фенобарбитала, поскольку фенобарбитал усиливает метаболизм кортикостероидов и теофиллина. Не следует применять и комбинированные препараты, содержащие теофиллин и бета-адреностимуляторы, например сальбутамол, орципреналин или тербуталин. 3. Выпускается множество препаратов теофиллина длительного действия. Они отличаются друг от друга по степени и скорости всасывания. Кроме того, на всасывание этих препаратов влияет прием пищи. Таким образом, режим приема препаратов теофиллина подбирается индивидуально. Это позволяет сделать лечение более удобным для больного и назначать препараты тогда, когда они более всего необходимы. Поддержание стабильной концентрации теофиллина в сыворотке на протяжении суток требуется далеко не всегда. В этих случаях препарат длительного действия, принимаемый 1 раз в сутки, обычно назначают в 19:00. Это обеспечит максимальную концентрацию теофиллина в сыворотке ночью, когда это больше всего необходимо. Детям младшего возраста препараты теофиллина длительного действия лучше назначать в виде микрокапсул или гранул. Чтобы избежать пережевывания и ускорения всасывания, эти препараты лучше смешивать с мягкой пищей и следить за тем, чтобы ребенок запивал ее. 4. Контроль за концентрацией теофиллина в сыворотке особенно необходим у больных бронхиальной астмой, которым он назначается длительно и в высоких дозах. При применении растворов и таблеток, не покрытых оболочкой, концентрацию теофиллина в сыворотке определяют через 2 ч, а при применении препаратов длительного действия — через 5 ч после приема. Е. Побочные действия. Риск побочных действий повышается при концентрации теофиллина в сыворотке более 15 мкг/мл. Чаще всего наблюдаются желудочно-кишечные нарушения, головная боль, раздражительность (см. гл. 7, п. V.Б.1.б.1). 1. Теофиллин в ректальных свечах применять не рекомендуется. Теофиллин плохо всасывается в прямой кишке, скорость его всасывания непостоянна, поэтому рассчитать его дозу при этом пути введения очень сложно. Применение ректальных свечей с теофиллином часто приводит к передозировке, особенно у детей. 2. Применение диагностического набора АккуЛевел (Синтекс Медикал Дайэгностикс), содержащего моноклональные антитела к теофиллину, позволяет быстро определять его концентрацию в сыворотке в амбулаторных условиях. Для исследования достаточно небольшого количества крови, взятой из пальца. Результат получают через 15 мин. Предварительные исследования продемонстрировали точность этого метода, хотя его воспроизводимость и надежность еще не подтверждены. 3. Лечение при передозировке теофиллина включает следующее. а. Теофиллин отменяют, регулярно определяют его концентрацию в сыворотке. б. Назначают активированный уголь: детям — 1 г/кг, взрослым — 30 г внутрь каждые 2—4 ч, пока концентрация теофиллина в сыворотке не станет ниже 20 мкг/мл. При необходимости активированный уголь вводят через назогастральный зонд. Частое введение активированного угля особенно необходимо при передозировке препаратов теофиллина длительного действия. При нарушении глотания следует принять меры для предупреждения аспирации желудочного содержимого. в. Не рекомендуется промывать желудок и использовать рвотные средства, например сироп ипекакуаны, так как это может вызвать неукротимую рвоту или усилить рвоту, вызванную теофиллином, и снижает абсорбцию препарата активированным углем. г. Для ускорения выведения из ЖКТ препаратов теофиллина длительного действия назначают слабительные средства. При этом следует иметь в виду, цитрат магния, сульфат натрия и сорбитол не ускоряют выведение теофиллина. Сорбитол, кроме того, усиливает рвоту. д. При эпилептических припадках, метаболических нарушениях (например, гипокалиемии), артериальной гипотонии и аритмиях проводят лечение, направленное на поддержание жизненно важных функций. Обязательна инфузионная терапия. При концентрации теофиллина в сыворотке более 30 мкг/мл больного переводят в отделение реанимации. е. Метод выбора при необходимости быстрого снижения концентрации теофиллина в сыворотке — гемосорбция на активированном угле. Емкость фильтра подбирают с учетом возраста больного: для грудных детей — 50 мл, для детей 1—2 лет — 100 мл, для подростков — 175 мл, для взрослых — 250 мл. При острой интоксикации гемосорбцию проводят, если концентрация теофиллина в сыворотке превышает 100 мкг/мл и с момента приема или введения

25

препарата прошло несколько часов. При хронической интоксикации теофиллином гемосорбцию проводят, если его концентрация в сыворотке превышает 60 мкг/мл или его концентрация превышает 40 мкг/мл и имеются 3 из 4 перечисленных ниже факторов риска: 1) печеночная или сердечная недостаточность; 2) увеличение T1/2 теофиллина до 24 ч и более; 3) выраженные нарушения сердечной деятельности или психические нарушения; 4) невозможность повторного приема активированного угля. ж. Для предупреждения эпилептических припадков при передозировке теофиллина применяют фенобарбитал. Его назначают, если концентрация теофиллина в сыворотке превышает 40 мкг/мл. з. Обеспечивают проходимость дыхательных путей, при необходимости проводят ингаляцию кислорода или ИВЛ. При эпилептических припадках вводят диазепам, взрослым — 5—10 мг в/в, детям 0,05—0,3 мг/кг в/в. Более подробно лечение при передозировке теофиллина описано M. Weinberger и L. Hendeles (Theophylline. In: E. Middleton, Jr., C. E. Reed, E. F. Ellis, N. F. Adkinson, Jr., J. W. Yuninger, W. W. Busse (eds.), Allergy: Principles and Practice (4th ed.). St. Louis: Mosby, 1993). IX. M-холиноблокаторы. M-холиноблокаторы — атропин, скополамин, метантелиния бромид — предупреждают бронхоспазм при вдыхании метахолина, однако неэффективны при бронхоспазме, вызванном гистамином. Атропин вызывает сухость во рту, тахикардию, нечеткость зрения, обладает снотворным действием. Из-за этого атропин в последнее время применяется все реже. Взрослым атропин назначают в дозе 0,025—0,05 мг/кг в 3—5 мл физиологического раствора в виде ингаляций 3—4 раза в сутки. Максимальная разовая доза для взрослых — 2,5 мг, для детей — 0,05 мг/кг. Существуют готовые препараты атропина для ингаляций — 0,2% раствор, содержащий 1 мг, и 0,5% раствор, содержащий 2,5 мг атропина, в ампулах по 0,5 мл. Для ингаляций можно использовать и растворы атропина для парентерального введения, однако перед применением их необходимо разводить. Другие Mхолиноблокаторы, например ипратропия бромид, вызывают меньше побочных эффектов и обеспечивают более длительное действие. При бронхиальной астме ипратропия бромид показан в следующих случаях: 1) при сочетании бронхиальной астмы с хроническим бронхитом и при длительном кашле, 2) при плохой переносимости теофиллина и бета-адреностимуляторов, 3) при неэффективности бета-адреностимуляторов при приступах бронхиальной астмы. Взрослым дозированный аэрозоль ипратропия бромида назначают по 2 вдоха (36 мкг) 4 раза в сутки, не более 12 вдохов в сутки. Ипратропия бромид можно применять в виде ингаляций с помощью распылителя по 500 мкг 3— 4 раза в сутки. Безопасность и эффективность ипратропия бромида для детей младше 12 лет пока не установлены. X. Кромолин представляет собой динатриевую соль 1,3-бис-(2-карбоксихромонил-5-окси)-2-гидроксипропана (см. рис. 4.2). Этот препарат применяется при экзогенной бронхиальной астме. В настоящее время проводятся исследования других препаратов, которые оказывают подобное кромолину, но более выраженное противоаллергическое действие и лучше всасываются. А. Фармакодинамика. Кромолин угнетает высвобождение медиаторов тучными клетками при аллергических реакциях немедленного типа (см. гл. 2, п. II.В.4.г.2). Кроме того, он подавляет поздние фазы аллергических реакций других типов. Действие кромолина органоспецифично: он угнетает высвобождение медиаторов тучными клетками легких, но не действует на базофилы и тучные клетки кожи. Окончательно механизм действия кромолина не установлен, однако известно, что этот препарат стабилизирует мембраны тучных клеток, стимулирует образование цАМФ, угнетает фосфодиэстеразу и уменьшает поступление кальция в клетки. Снижение транспорта кальция через мембраны тучных клеток угнетает высвобождение медиаторов, опосредованное IgE. Уменьшением поступления кальция в клетки, по-видимому, объясняется и снижение реактивности рецепторов бронхов. Б. Фармакокинетика. При применении кромолина в виде порошка для ингаляций (20 мг кромолина и 20 мг лактозы в качестве носителя) в бронхи попадает лишь 5—10% препарата (1—2 мг), 25% препарата остается в ингаляторе, 40% — в полости рта, оставшаяся часть оседает в верхних дыхательных путях и проглатывается. Препарат, попавший в бронхи, всасывается и выводится в неизмененном виде: 50% с желчью, 50% с мочой. Препарат, попавший в ЖКТ, не всасывается и выводится в неизмененном виде с калом. В. Показания к применению 1. Бронхиальная астма. Двойные слепые испытания кромолина продемонстрировали, что его эффективность для профилактики приступов бронхиальной астмы достигает 70% (см. гл. 7, п. V.Б.2). а. Хотя кромолин особенно эффективен при экзогенной бронхиальной астме, его нередко с успехом применяют и при других формах этого заболевания. б. При сезонных обострениях бронхиальной астмы кромолин назначают за 2 нед до появления воздушных аллергенов. в. Для предупреждения приступов бронхиальной астмы физического усилия кромолин назначают незадолго до нагрузки. Это препятствует развитию бронхоспазма в течение 2—3 ч. Если больной постоянно принимает кромолин, то непосредственно перед физической нагрузкой рекомендуется принять дополнительную дозу препарата. г. Кромолин эффективен для профилактики бронхиальной астмы, вызванной эпидермальными аллергенами, особенно в тех случаях, когда невозможно избежать контакта с животными, например у ветеринаров. д. Поскольку у некоторых больных действие кромолина проявляется спустя несколько недель после начала лечения, окончательный вывод о его эффективности или неэффективности можно делать лишь после 6—8 нед его применения. е. Несовместимости с другими препаратами не обнаружено, поэтому кромолин можно применять одновременно с другими средствами для лечения бронхиальной астмы. 2. Аллергический ринит. Кромолин эффективен при аллергическом рините. Препарат применяют в виде капель в нос. Поскольку при сезонном аллергическом рините кромолин более эффективен для профилактики, чем для лечения, следует назначать его за 2 нед до предполагаемого обострения и в течение всего периода, пока сохраняется возможность контакта с аллергеном. Чтобы быстрее добиться улучшения, в течение нескольких суток за 5—10 мин до применения кромолина рекомендуется использовать сосудосуживающие средства для местного применения (см. гл. 5, п. I.Г.2.в).

26

3. Кромолин эффективен при аллергическом конъюнктивите. Раствор кромолина в виде глазных капель эффективно заменяет сосудосуживающие средства для местного применения и H1-блокаторы (см. гл. 6, п. III.В.3.е). В США этот препарат в настоящее время не производится, хотя он одобрен для клинического применения. Вместо него выпускается другой ингибитор дегрануляции тучных клеток — лодоксамид. 4. Пищевая аллергия. По предварительным данным, кромолин эффективен при пищевой аллергии с преимущественным поражением ЖКТ (см. гл. 14, п. V.Б.5). 5. Проводятся клинические испытания кромолина при афтозном стоматите и неспецифическом язвенном колите. 6. При системном мастоцитозе кромолин назначают внутрь. Г. Дозы. Применение кромолина в виде порошка для ингаляций нередко вызывает кашель, поэтому в настоящее время чаще используются дозированные аэрозоли. Порошки и растворы для ингаляций выпускаются в ампулах, содержащих 20 мг кромолина, и назначаются по 3—4 раза в сутки. Дозированный аэрозоль применяют по 2 вдоха 4 раза в сутки. При нажатии ингалятор-дозатор выпускает по 0,8 мг препарата. Д. Побочные действия. Кромолин не вызывает гематологических и метаболических изменений и нарушения функции почек. 1. Кромолин может вызывать раздражение дыхательных путей, сухость во рту, охриплость, ощущение нехватки воздуха, кашель сразу после вдыхания порошка. Изредка наблюдается бронхоспазм. Чтобы предотвратить раздражение ротоглотки, рекомендуется выпить воды или прополоскать горло сразу после ингаляции. Раздражение дыхательных путей можно уменьшить, если за 15—20 мин до ингаляции кромолина использовать бета2адреностимуляторы в аэрозоле. Изредка через несколько недель после начала лечения кромолином возникают тошнота, рвота, крапивница, сыпь на лице и отек слизистой носа. 2. К более серьезным осложнениям лечения кромолином относится легочная эозинофилия. Однако она наблюдается крайне редко. Е. Противопоказания 1. Кромолин противопоказан при аллергических реакциях на него (наблюдаются редко). 2. Кромолин не применяется для лечения приступов бронхиальной астмы и астматического статуса. 3. В экспериментах на животных показано отсутствие тератогенного действия. При применении препарата в I триместре беременности также не было отмечено увеличения частоты пороков развития. Несмотря на это, во время беременности препарат все же следует назначать с осторожностью. По классификации лекарственных средств, применяемых во время беременности (FDA), кромолин относится к категории B. XI. Недокромил по химическому строению отличается от кромолина (см. рис. 4.3). Препарат предотвращает как раннюю, так и позднюю фазы аллергической реакции. При приступах бронхиальной астмы неэффективен. А. Фармакодинамика. По механизму действия недокромил сходен с кромолином, однако действует не только на тучные клетки, но и на эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, моноциты и тромбоциты. Недокромил угнетает высвобождение гистамина, лейкотриенов B4 и C4, простагландина D2, фактора активации тромбоцитов и ряда других медиаторов воспаления. Однократное профилактическое применение препарата предотвращает бронхоспазм, вызванный двуокисью серы, нейрокинином A, АМФ, физической нагрузкой, холодным воздухом, дымом. Б. Фармакокинетика. Максимальная концентрация недокромила в сыворотке наблюдается через 28 мин после его применения, T1/2 составляет 3,3 ч. С мочой выводится 64% препарата, с калом — 36%. Биодоступность недокромила при длительном применении составляет 17%. В. Показания. Недокромил применяется для поддерживающего лечения при бронхиальной астме легкой и средней степени тяжести. При приступах бронхиальной астмы недокромил не назначают. Г. Дозы. Больным старше 12 лет препарат назначается по 2 вдоха дозированного аэрозоля (1,75 мг на каждый вдох) 4 раза в сутки. При улучшении количество ингаляций сокращают до 2—3 раз в сутки. Д. Побочные действия. Недокромил обычно хорошо переносится. Примерно 12% больных ощущают неприятный вкус препарата (это наследуемый признак), у 4% — он вызывает тошноту. Применение буферных насадок позволяет уменьшить побочные действия недокромила. Е. Противопоказания. Недокромил противопоказан при аллергических реакциях на него (наблюдаются редко), не применяется при приступах бронхиальной астмы. При беременности препарат назначают с осторожностью. По классификации лекарственных средств, применяемых во время беременности (FDA), недокромил относится к категории B. В экспериментах на животных показано, что недокромил не вызывает бесплодия и не обладает мутагенным действием. В настоящее время исследуется влияние недокромила на развитие человеческого плода. XII. Кортикостероиды. С тех пор как в 1948 г. показано, что кортизон оказывает выраженное противовоспалительное действие при ревматоидном артрите (Hench и соавт.), кортикостероиды стали применяться при тяжелой бронхиальной астме, хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Несмотря на высокую эффективность кортикостероидов, их применение ограничено большим количеством тяжелых побочных эффектов. К кортикостероидам относятся прежде всего глюкокортикоиды и минералокортикоиды (в коре надпочечников, кроме того, синтезируются небольшие количества андрогенов и эстрогенов). Минералокортикоиды регулируют электролитный баланс, стимулируя экскрецию калия и задержку натрия. Глюкокортикоиды влияют на обмен углеводов, угнетают функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и замедляют рост. Кроме того, глюкокортикоиды обладают выраженным противовоспалительным действием, вызывают инволюцию лимфоузлов и тимуса и лимфопению. Высокая концентрация глюкокортикоидов в крови наблюдается при стрессе. А. Химическое строение. Глюкокортикоидную активность проявляют стероиды, имеющие двойную связь между C4 и C5, кетонные группы у C3 и C20 и гидроксильные группы у C11 и C21 (см. рис. 4.4). Изменения молекулы в этих участках приводят к потере биологической активности. Другие изменения химической структуры приводят к усилению глюкокортикоидной и снижению минералокортикоидной активности. Несмотря на совершенствование

27

технологии получения кортикостероидов с селективной — глюкокортикоидной или минералокортикоидной — активностью, современные синтетические глюкокортикоиды все же обладают минералокортикоидными свойствами, поэтому даже в терапевтических дозах вызывают задержку натрия и экскрецию калия. Характеристика кортикостероидов для системного применения приведена в табл. 4.8. Б. Фармакодинамика. Попадая в клетку, кортикостероиды соединяются с цитоплазматическими рецепторами и в таком виде проникают в ядро, где связываются с ДНК, регулируя белковый синтез. Этот процесс занимает около суток. Однако многие эффекты кортикостероидов проявляются уже через несколько часов, что свидетельствует о наличии иных механизмов действия этих гормонов. В. Обмен кортикостероидов 1. Секреция. В норме кора надпочечников секретирует 15—25 мг (12—15 мг/м2) кортизола и 1,5—4 мг кортикостерона в сутки. 2. Транспорт. Основная часть кортикостероидов переносится кровью в виде комплексов с транскортином (глобулином, связывающим кортикостероиды) и альбумином. Биологическую активность проявляют гормоны, не связанные с белками. 3. Метаболизм и выведение. T1/2 природных кортикостероидов в плазме — около 1,5 ч, синтетических — 1,5—4 ч. Длительность действия кортикостероидов определяется T1/2 в тканях. Для кортизола этот показатель составляет 8— 12 ч, для дексаметазона — до 3 сут. Как правило, те кортикостероиды, которые быстро выводятся из крови, быстро выводятся и из тканей. Около 70% эндогенных кортикостероидов метаболизируется в печени, где образуются неактивные водорастворимые конъюгаты, которые выводятся с мочой. Г. Показания к системному применению кортикостероидов 1. Тяжелые аллергические реакции, представляющие опасность для жизни, — астматический статус, анафилактический шок, синдром Лайелла. 2. Аллергические реакции, которые не представляют опасности для жизни, но существенно ухудшают состояние больного, — тяжелый аллергический контактный дерматит, сывороточная болезнь, тяжелый сезонный аллергический ринит, приступы бронхиальной астмы. 3. Тяжелые хронические аллергические заболевания. При этих заболеваниях кортикостероиды применяются в следующих случаях: 1) при неэффективности других методов лечения; 2) в начале лечения другими лекарственными средствами, пока их действие еще не развилось; 3) при тяжелых обострениях. 4. Если ранее длительно применялись кортикостероиды, при обострении их обычно назначают вновь. 5. Кортикостероиды коротким курсом иногда назначаются с диагностической целью, например для дифференциальной диагностики обратимых нарушений функции внешнего дыхания при бронхиальной астме и необратимых — при ХОЗЛ. Д. Дозы кортикостероидов для лечения отдельных заболеваний приведены в соответствующих главах, препараты и формы выпуска — в табл. 4.8. Сведения о кортикостероидах для ингаляций приведены в гл. 7, п. V.Б.4.а.2, о кортикостероидах для наружного применения — в гл. 9, п. VI.Б.3 и XI.А.3.а. Е. Побочные действия. Кортикостероиды, особенно при системном применении, оказывают целый ряд побочных действий (см. табл. 4.9), поэтому перед их назначением обязательно сравнивают риск осложнений лечения и его ожидаемый эффект. Руководствуются приведенными ниже правилами. 1. Подтверждают диагноз заболевания. 2. При бронхиальной астме кортикостероиды назначают только при неэффективности других препаратов. 3. Кортикостероиды назначают в минимальной эффективной дозе. Цель лечения кортикостероидами — улучшение состояния больного, а не полное устранение симптомов заболевания. 4. Для системного применения назначают препараты короткого действия (см. табл. 4.8), для местного применения и ингаляций — плохо всасывающиеся препараты. 5. Продолжительность лечения кортикостероидами для системного применения должна быть ограничена 5—7 сут, при длительном лечении эти препараты лучше назначать через день. Угнетение функции надпочечников при назначении 3—4 раза в сутки или на ночь выражено больше, чем при однократном применении утром. 6. При длительном применении кортикостероидов больного регулярно обследуют для исключения глаукомы, катаракты, гастрита, остеопороза (см. табл. 4.9). 7. Беременным кортикостероиды для системного применения назначают с осторожностью (см. гл. 7, п. VI.З.2.б). Кортикостероиды нельзя применять одновременно с живыми вирусными вакцинами. С осторожностью следует применять кортикостероиды у больных, не имеющих иммунитета к вирусу varicella-zoster, а также у больных в продромальном периоде или в периоде разгара ветряной оспы, поскольку наблюдались случаи генерализованной инфекции, вызванной вирусом varicella-zoster, со смертельным исходом. При необходимости системного применения кортикостероидов таких больных консультируют у инфекциониста. 8. Резкая отмена высоких доз кортикостероидов после длительного применения недопустима. Это может привести к острой надпочечниковой недостаточности и обострению заболевания. Сначала дозу кортикостероидов постепенно снижают, ориентируясь на течение заболевания, не допуская его обострения. Дальнейшая скорость снижения дозы кортикостероидов зависит от степени угнетения функции надпочечников. Восстановление нормальной функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может занять 9—12, а иногда и более месяцев. Только после этого кортикостероиды можно отменить полностью. До полного восстановления функции надпочечников кортикостероиды назначают в поддерживающей дозе, увеличивая ее при травмах, хирургических вмешательствах, тяжелых инфекциях. Рекомендуется следующая схема отмены кортикостероидов (R. L. Byyny. Withdrawal from glucocorticoid therapy. N. Engl. J. Med. 295:30, 1976).

28

а. Дозу препарата снижают постепенно — на 2,5—5 мг в пересчете на преднизон каждые 3—7 или более суток, внимательно наблюдая за больным. При обострении заболевания дозу увеличивают и в дальнейшем снижают более плавно. В отсутствие обострений дозу кортикостероидов снижают до поддерживающей: у взрослых — гидрокортизон, 20 мг/сут внутрь, или преднизон, 5 мг/сут внутрь, у детей — гидрокортизон, 12—15 мг/м2/сут внутрь. б. Препарат в поддерживающей дозе назначают 1 раз в сутки, утром. Больному объясняют, что при любом инфекционном заболевании или хирургическом вмешательстве (см. гл. 4, п. XII.Е.8.е) он должен увеличить дозу препарата. Через 2—4 нед определяют уровень кортизола в плазме. Забор крови производят в 8:00, гидрокортизон в это утро не назначают. Если уровень кортизола в плазме выше 10 мкг%, поддерживающее лечение прекращают, кортикостероиды назначают только при инфекциях или хирургических вмешательствах. Если уровень кортизола в плазме ниже 10 мкг%, дозу гидрокортизона снижают на 2,5 мг в неделю, доводя до 10 мг/сут. При инфекциях и хирургических вмешательствах дозу препарата увеличивают. в. При уровне кортизола в плазме ниже 10 мкг% его определяют ежемесячно до тех пор, пока он не превысит 10 мкг%. После этого лечение гидрокортизоном прекращают. При инфекциях и хирургических вмешательствах препарат назначают вновь. г. Чтобы убедиться в полном восстановлении функции надпочечников, проводят стимуляционную пробу с АКТГ. Для этого определяют базальный уровень кортизола в плазме, после чего вводят тетракозактид, 250 мкг (детям до 2 лет — 125 мкг) в/м, и через 30—60 мин повторно определяют уровень кортизола в плазме. В норме концентрация кортизола должна повыситься не менее чем на 6 мкг% или стать более чем 20 мкг%. В этом случае дальнейшее назначение кортикостероидов не требуется даже при инфекциях и хирургических вмешательствах. Для более полной оценки функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы помимо стимуляционной пробы с АКТГ проводят стимуляционную пробу с метирапоном и гипогликемическую пробу. д. Если при нормальном уровне кортизола в плазме наблюдаются симптомы надпочечниковой недостаточности, уровень кортизола определяют повторно, кортикостероиды назначают при инфекциях и хирургических вмешательствах, тщательно исследуют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. е. Дозы кортикостероидов при инфекциях и хирургических вмешательствах 1) При легких инфекциях, например гастроэнтерите, гриппе, среднем отите, ангине, и малых хирургических вмешательствах, например эндоскопическом исследовании или стоматологических вмешательствах, назначают гидрокортизон, 100 мг/сут внутрь в течение 2 сут. 2) При тяжелых травмах или больших хирургических вмешательствах назначают гидрокортизон, 100 мг в/в или в/м каждые 6—8 ч в течение 3—4 сут. Дозу снижают постепенно. XIII. Отхаркивающие средства (см. гл. 7, п. V.Б.8). Десенсибилизация Десенсибилизация — метод лечения аллергических заболеваний, заключающийся в п/к введении возрастающих доз аллергена. Цель десенсибилизации — снижение иммунологической реактивности. Впервые этот метод лечения был предложен Нуном в 1911 г. С тех пор проведено множество исследований эффективности десенсибилизации. Эти исследования показали, что эффективные дозы антигенов и ответная реакция на их введение у разных больных неодинаковы. Установлено, что десенсибилизация, особенно высокими дозами аллергенов, эффективна при сезонном аллергическом рините, менее эффективна при бронхиальной астме и почти неэффективна при диффузном нейродермите, пищевой аллергии и крапивнице. Эффект десенсибилизации может быть обусловлен разными механизмами: 1) образованием блокирующих антител — IgG, связывающих антиген, но не вызывающих аллергических реакций; 2) снижением уровня антител класса IgE; 3) снижением способности базофилов и тучных клеток высвобождать гистамин под действием антигена; 4) снижением пролиферативной и секреторной активности Tлимфоцитов, уменьшением продукции фактора, угнетающего миграцию макрофагов, и других цитокинов; 5) увеличением количества T-супрессоров. Роль этих механизмов в снижении иммунологической реактивности окончательно не изучена. XIV. Экстракты аллергенов А. Водные экстракты аллергенов. Для приготовления водных экстрактов аллергенов сырье (например, пыльцу, грибы, яды насекомых, эпидермис животных) обезжиривают органическим растворителем, обычно эфиром, разводят в физиологическом растворе, инкубируют при 4°C в течение 24 ч до полного растворения, затем стерилизуют фильтрацией через микропористые фильтры. Большинство врачей предпочитают пользоваться готовыми экстрактами аллергенов, реже они самостоятельно готовят препараты. В настоящее время налажено промышленное производство концентрированных водных экстрактов аллергенов. Готовые экстракты аллергенов обычно выпускают в разведении 1:10 и 1:20. Перед применением их разводят стерильным растворителем до нужной концентрации. Выпускают четыре вида экстрактов: 1) с фенолом в качестве консерванта, 2) с глицерином в качестве консерванта, 3) лиофилизированные, 4) с фенолом в качестве консерванта и человеческим альбумином в качестве стабилизатора. 1. Экстракты, содержащие фенол, широко применяются для десенсибилизации. Фенол в концентрации 0,2—0,5% угнетает рост микробов. Однако экстракты, содержащие фенол, особенно разведенные и хранящиеся при высокой температуре, теряют активность быстрее, чем экстракты, содержащие глицерин. Так, активность антигена E амброзии в экстракте, содержащем фенол, при 35°C снижается на 50% через 5 сут и утрачивается полностью через 30 сут, при 24°C активность аллергена снижается на 50% через 40 сут, а при 4°C — через 5 мес. Водные экстракты аллергенов следует хранить в холодильнике при температуре 2—8°C. Нельзя допускать, чтобы экстракты аллергенов ежедневно в течение нескольких часов хранились при комнатной температуре. Активность аллергенов быстро снижается в сильно разведенных экстрактах (1:1000 и более), поэтому разведенные препараты рекомендуется хранить не более 2 мес. 2. В экстрактах, содержащих глицерин и фенол, а также в экстрактах, содержащих только глицерин, аллергены сохраняются лучше, чем в экстрактах, содержащих только фенол. Экстракты, содержащие 50% глицерина,

29

применяются для накожных проб. Для внутрикожных проб используют экстракты, содержащие не более 5% глицерина. Экстракты аллергенов, содержащие глицерин, можно применять и для десенсибилизации, однако следует помнить, что глицерин в высокой концентрации часто вызывает местные реакции. 3. Лиофилизированные экстракты аллергенов получают высушиванием замороженных водных экстрактов. В лиофилизированных экстрактах при комнатной температуре аллергены сохраняют активность в течение 2 лет. Стабильность лиофилизированного экстракта после его разведения зависит от типа растворителя. 4. Экстракты аллергенов, содержащие человеческий альбумин. Для приготовления экстрактов аллергенов часто используют 0,03% раствор человеческого альбумина в физиологическом растворе, содержащем 0,4% фенола (см. гл. 12, п. II.Б.2.а). Человеческий альбумин — один из лучших стабилизаторов экстрактов аллергенов. Б. Экстракты аллергенов, сорбированные на частицах гидроокиси алюминия, при п/к введении всасываются медленнее, чем водные экстракты, поэтому обеспечивают более продолжительный контакт с антигеном. Экстракты аллергенов, сорбированные на частицах гидроокиси алюминия, предназначены только для десенсибилизации, для кожных проб они не применяются. При десенсибилизации с помощью этих аллергенов требуется гораздо меньше инъекций, чем при десенсибилизации с помощью водных экстрактов. Однако экстракты аллергенов, сорбированные на частицах гидроокиси алюминия, обладают некоторыми недостатками. Так, при п/к введении они вызывают местные реакции, а при плохом перемешивании невозможно точно дозировать препарат. В продаже имеются приготовленные таким образом готовые препараты экстрактов аллергенов пыльцы злаков, деревьев и трав. В настоящее время проводятся исследования эффективности новых препаратов этой группы. В. Аллергены, экстрагированные пиридином и сорбированные на частицах гидроокиси алюминия, получают из необезжиренной пыльцы. Экстракция пиридином может изменить антигенные свойства пыльцы, что, с одной стороны, снижает эффективность десенсибилизации, а с другой — уменьшает риск местных и системных реакций. Г. Новые препараты для десенсибилизации, несмотря на полное сохранение иммуногенности, реже вызывают местные реакции. К этим препаратам относятся аллергоиды и полимеризованные аллергены. В США они пока не производятся. 1. Аллергоиды. Для получения аллергоидов экстракты аллергенов (обычно пыльцы), обрабатывают формалином, в качестве адъюванта добавляют лизин. Аллергоиды более активно стимулируют выработку блокирующих антител, чем водные экстракты аллергенов. 2. Полимеризованные аллергены. Выпускаются полимеризованный очищенный антиген E амброзии и полимеризованные водные экстракты пыльцы амброзии и злаков. 3. Изучается эффективность аллергенов, приготовленных по другим методикам, например с помощью денатурации мочевиной. XV. Стандартизация экстрактов аллергенов играет важную роль в диагностике и лечении аллергических заболеваний. Активность аллергенов можно определить с помощью кожных проб с серийными разведениями экстрактов аллергенов и реакции высвобождения гистамина. Стандартизация экстрактов с помощью этих методов проводится на больных, сенсибилизированных сразу к нескольким аллергенам. Активность аллергенов можно определить и с помощью радиальной иммунодиффузии, однако для этого требуются высокоочищенные препараты аллергенов и моноспецифические сыворотки. В настоящее время для стандартизации экстрактов аллергенов стали применять РАСТ (см. гл. 20, п. VII.Б), который ранее использовался лишь для диагностики аллергии. С помощью изоэлектрического фокусирования, перекрестного иммуноэлектрофореза и перекрестного радиоиммуноэлектрофореза можно охарактеризовать физико-химические свойства аллергенов, однако определить активность аллергенов с помощью этих методов нельзя. В настоящее время стандартизация аллергенов основана на определении их концентрации. Ее выражают отношением вес/объем или в PNU/мл. Однако эти показатели не отражают активность аллергенов. FDA для стандартизации экстрактов аллергенов использует внутрикожные пробы с серийными разведениями. Активность аллергенов выражают в АЕ. Активность аллергена, выраженная в АЕ, соответствует величине, обратной разведению аллергена, которое вызывает 50% эффект. Исключение составляют препараты кошачьих эпидермальных аллергенов, активность которых выражают в АЕ, хотя определяют ее не по результатам кожных проб, а по содержанию аллергена Fel D1 в препарате. По рекомендации Подкомитета по стандартизации аллергенов Международного союза иммунологических обществ активность некоторых аллергенов выражается в МЕ. А. Отношение вес/объем отражает концентрацию аллергена, полученного экстракцией известного количества биологического материала известным объемом экстрагирующей жидкости. Например, экстракт 1:50 получают экстракцией 1 г биологического материала 50 мл экстрагирующей жидкости. Б. Чтобы выразить концентрацию аллергена в PNU/мл, определяют содержание белка в известном объеме экстракта аллергена при осаждении фосфорновольфрамовой кислотой. В. Среди других способов выражения концентрации аллергенов, имеющих теперь лишь исторический интерес, можно отметить пыльцевые единицы, единицы Фримэна—Нуна, единицы общего азота и общий азот. В 1 мл экстракта аллергена в разведении 1:50 содержится 10 000 PNU, 20 000 единиц Фримэна—Нуна, 0,26 мг общего азота, 26 000 единиц общего азота. XVI. Приготовление лечебных экстрактов аллергенов А. Разведения. В настоящее время в продаже имеются стерильные водные экстракты аллергенов, экстракты аллергенов, содержащие глицерин, и экстракты аллергенов, сорбированные на частицах гидроокиси алюминия. Экстракты аллергенов обычно выпускают в разных концентрациях. Экстракты могут содержать один или несколько аллергенов. Удобнее покупать концентрированные экстракты аллергенов (1:20 или 1:10) во флаконах по 30 и 50 мл и затем разводить их. Разведения готовят по отношению вес/объем, PNU или АЕ. Расчет разведений приведен в табл. 4.10.

30

Б. Подбирая аллергены для десенсибилизации, учитывают район проживания больного и те аллергены, с которыми он обычно контактирует. Перед десенсибилизацией необходимо подтвердить диагноз с помощью кожных или провокационных проб или других методов. Если положительные кожные пробы не согласуются с данными анамнеза, десенсибилизацию не проводят. При наличии в анамнезе указаний на аллергию и при отрицательных кожных пробах со смесью экстрактов аллергенов проводят пробы с отдельными аллергенами. В. Другие рекомендации 1. Смесь экстрактов для диагностики и лечения не должна содержать более 3—4 аллергенов. 2. Аллергены, к которым больной особенно чувствителен, следует вводить отдельно, а не в смеси с другими аллергенами. 3. Во избежание загрязнения экстрактов аллергенов нельзя набирать экстракты из разных флаконов одним шприцем. XVII. Показания к десенсибилизации и ее эффективность А. Десенсибилизация эффективна у 80—90% больных аллергическим ринитом, вызванным пыльцой злаков, деревьев и трав. Б. Десенсибилизация применяется и при аллергическом рините, вызванном грибами, однако ее эффективность ниже, чем при рините, вызванном пыльцой. В. Десенсибилизация эффективна при аллергии к эпидермису животных, однако ее обычно не проводят, поскольку в большинстве случаев проще устранить контакт с аллергеном. Десенсибилизация оправдана лишь в тех случаях, когда контакт с эпидермисом животных неизбежен, например у ветеринаров и работников вивариев. При аллергии к эпидермису кошек для десенсибилизации используют высокоактивный стандартизированный экстракт кошачьих эпидермальных аллергенов в концентрации 5000 АЕ/мл. При использовании концентрированных экстрактов аллергенов необходимо строго следовать инструкции изготовителя. Г. Десенсибилизация эффективна при аллергии к частицам микроклещей (только при применении стандартизированных экстрактов). Эффективность же десенсибилизации при аллергии к растительному пуху, джуту, перу птиц сомнительна, поэтому проводить ее не рекомендуется. Д. В контролируемых испытаниях продемонстрирована неэффективность стандартных бактериальных вакцин и вакцин, приготовленных из микрофлоры больного, при инфекционно-аллергической бронхиальной астме. Бактериальные вакцины не разрешены FDA к применению для десенсибилизации. Е. При экзогенной бронхиальной астме десенсибилизацию проводят при неэффективности других методов лечения. Десенсибилизация при экзогенной бронхиальной астме проводится так же, как при аллергическом рините. Ж. При крапивнице, отеке Квинке и диффузном нейродермите десенсибилизация не показана. З. Десенсибилизация при аллергии к ядам насекомых — см. гл. 12, п. III.Б.3. XVIII. Схемы десенсибилизации А. Увеличение доз. Начальную дозу аллергена и схему десенсибилизации подбирают индивидуально, с учетом данных анамнеза и результатов кожных проб. Как правило, начинают с разведения 1:100 000. При повышенной реактивности кожи (положительная реакция развивается через 3—5 мин после введения экстракта аллергена) десенсибилизацию начинают с больших разведений — 1:1 000 000—1:10 000 000. Схемы десенсибилизации водными экстрактами аллергенов и экстрактами аллергенов, сорбированных на частицах гидроокиси алюминия, приведены в табл. 4.11 и табл. 4.12. При прерывании курса десенсибилизации ее схему меняют. Если перерыв составляет не более 3—4 нед, экстракт вводят в той дозе, на которой прервалось лечение. При более длительных перерывах дозу подбирают следующим образом: если перерыв составляет 5 нед, по схеме отступают на 1 дозу, 6 нед — на 2 дозы, 7 нед — на 3 дозы и т. д. Б. Поддерживающие дозы. Эффективность десенсибилизации повышается при увеличении общей дозы аллергена. Максимальная переносимая доза аллергена индивидуальна, ее нельзя предсказать по результатам кожных проб и данным анамнеза. Большинство детей и взрослых переносят поддерживающие дозы — 0,5 мл водного экстракта аллергена в разведении 1:100 или 5000 АЕ экстракта аллергена, сорбированного на частицах гидроокиси алюминия. Некоторые больные могут переносить и более высокие поддерживающие дозы (0,5—1 мл водного экстракта в разведении 1:50 или 8000 АЕ экстракта аллергена, сорбированного на частицах гидроокиси алюминия). XIX. Изменение схемы десенсибилизации А. Уровень IgE у многих больных атопическими заболеваниями возрастает в сезон цветения растений. В это время повышается чувствительность к препаратам, применяемым для десенсибилизации, в результате чего приходится снижать их поддерживающие дозы. Если поддерживающая доза еще не достигнута, то в период цветения дозу препарата не повышают. Б. Курс десенсибилизации прерывают в следующих случаях: 1) при лихорадке, 2) при инфекциях верхних дыхательных путей у больных экзогенной бронхиальной астмой, 3) при бронхоспазме, 4) при снижении пиковой скорости выдоха более чем на 20% по сравнению с нормальным показателем или лучшим значением этого показателя у данного больного. В. Беременность не является абсолютным противопоказанием к десенсибилизации, поскольку сообщений о тератогенном действии экстрактов аллергенов нет. Однако возможность анафилактического шока, который может привести к гибели плода, во время десенсибилизации исключить нельзя. Во время беременности любые препараты следует применять с осторожностью, поэтому десенсибилизацию беременным проводят лишь при тяжелых атопических заболеваниях. Если десенсибилизация была начата до беременности, следует попытаться снизить поддерживающую дозу аллергена. По рекомендациям Национального института здоровья, начинать десенсибилизацию во время беременности не следует. XX. Проведение десенсибилизации. Соблюдение мер предосторожности и техники инъекций снижает частоту и выраженность местных и системных реакций во время десенсибилизации.

31

А. Препарат вводят только в присутствии врача, под рукой должны быть средства оказания неотложной помощи при анафилактическом шоке (см. гл. 11, п. V). Возможность введения экстрактов аллергенов в иных условиях обсуждается в бюллетене Американской академии аллергологии и иммунологии (J. Allergy Clin. Immunol. 93: 811—812, 1994). Б. Выясняют, не сопровождались ли предыдущие инъекции местными или системными реакциями. В. Для инъекций используют одноразовые иглы 26 G или 27 G и пластиковые шприцы объемом 1 мл с ценой деления 0,01 мл. Г. Следует быть предельно внимательным при выборе флакона с аллергеном и наборе препарата в шприц. Д. Инъекции обычно производят в наружную поверхность плеча (в борозду между дельтовидной и трехглавой мышцей). Е. Иглу вводят п/к и слегка потягивают за поршень. Аллерген вводят только в том случае, если в шприц не попадает кровь, в противном случае резко возрастает риск анафилактического шока. Ж. Не следует растирать место инъекции, поскольку при быстром всасывании аллергена повышается риск системной аллергической реакции. З. Чтобы предупредить быстрое всасывание аллергена, больному рекомендуют избегать физических нагрузок в течение некоторого времени после введения препарата. И. После инъекции за больным наблюдают в течение 20—30 мин. При развитии местной реакции это обязательно отмечают в медицинской карте. К. Факторы риска системных аллергических реакций: 1) слишком быстрое увеличение дозы антигена на начальных этапах десенсибилизации; 2) системные аллергические реакции в анамнезе; 3) ошибки, допущенные при заполнении медицинской карты, выборе экстракта аллергена, его разведения и дозы; 4) высокая чувствительность к аллергену; 5) замена старого экстракта новым; 6) дополнительный контакт с аллергеном, входящим в состав экстракта (например, контакт с пыльцой амброзии в сезон ее цветения во время проведения десенсибилизации экстрактом пыльцы амброзии). XXI. Аллергические реакции на введение экстрактов аллергенов. В большинстве случаев тяжелые аллергические реакции наблюдаются в течение первых 20—30 мин после введения экстракта аллергена (не позднее чем через 1 ч). Тем не менее следует помнить, что изредка выраженные местные и системные реакции развиваются в течение 24 ч после инъекции. Если вовремя не распознать эти реакции, значительно повышается риск анафилактического шока при последующих введениях препарата. А. Местные реакции считаются выраженными, если сразу после введения экстракта возникают гиперемия, отек и волдырь диаметром более 2 см или волдырь, не исчезающий более 24 ч. 1. Лечение симптоматическое — назначают H1-блокаторы внутрь и холодные примочки. Профилактическое назначение H1-блокаторов и адреналина не рекомендуется, поскольку эти препараты угнетают местную реакцию, а ее выраженность позволяет предсказать развитие тяжелых местных и системных реакций на последующее введение аллергена. Однако H1-блокаторы, назначаемые для лечения аллергических заболеваний, во время десенсибилизации не отменяют. 2. При выраженной местной реакции снижают дозу аллергена до той, которая не вызывала местных реакций, а затем вновь повышают ее по схеме. 3. Тщательно соблюдают технику инъекций, поскольку внутрикожное или в/м введение аллергенов способствует развитию местных реакций. Б. Системная реакция может проявляться покраснением кожи, крапивницей, зудом, отеком Квинке, бронхоспазмом, отеком гортани, анафилактическим шоком, остановкой кровообращения. Тяжелые системные реакции редки, но могут привести к смерти, поэтому врач должен быть всегда готов оказать больному неотложную помощь. 1. Немедленно вводят раствор адреналина 1:1000, 0,01 мл/кг (не более 0,3 мл) п/к или в/м. При необходимости инъекцию адреналина повторяют через 15 мин. 2. Раствор адреналина 1:1000, 0,01 мл/кг (не более 0,2 мл на введение), также вводят в место инъекции аллергена для уменьшения его всасывания. Если одновременно были произведены две инъекции аллергена, дозу адреналина делят пополам и обкалывают оба места инъекции. 3. Выше места инъекции аллергена накладывают жгут, который отпускают каждые 15 мин. 4. Вводят дифенгидрамин, 1,25 мг/кг в/в в течение 5—10 мин или в/м. 5. При тяжелой системной реакции вводят гидрокортизон, 5 мг/кг в/в. Это снижает риск анафилактического шока. 6. Дальнейшее лечение, а также лечение отека Квинке и анафилактического шока описано в гл. 11, п. V.Е. 7. Проверяют, правильно ли были выбраны экстракт аллергена и его доза. Если ошибки не было, выясняют, не развивались ли выраженные местные реакции при увеличении дозы аллергена. Десенсибилизацию продолжают с дозы, в 10 раз меньше той, которая вызвала системную реакцию. Например, если системная реакция возникла при введении 0,5 мл экстракта аллергена в разведении 1:100, дозу снижают до 0,05 мл экстракта в разведении 1:100 или 0,5 мл экстракта в разведении 1:1000. Затем дозу препарата увеличивают по прежней схеме. По достижении той дозы, которая вызвала системную реакцию, повышение доз прекращают или проводят более плавно. 8. У больных, применяющих бета-адреноблокаторы, высок риск анафилактического шока, не поддающегося лечению адреналином, поэтому во время десенсибилизации бета-адреноблокаторы отменяют. Если это невозможно, то тщательно взвешивают показания к десенсибилизации. То же касается больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и больных с аллергией к препаратам адреналина. XXII. Продолжительность лечения. Максимальный эффект десенсибилизации развивается через 12—24 мес после достижения поддерживающей дозы. Продолжительность лечения зависит от его эффективности, обычно оно длится 3—5 лет. При неэффективности десенсибилизации в течение 2 лет ее прекращают. Клинических или лабораторных признаков, по которым можно было бы предсказать обострение аллергического заболевания после завершения курса

32

десенсибилизации, не существует. По достижении ремиссии экстракт аллергена вводят каждые 4—6 нед в течение 1— 2 лет. Чаще всего обострение заболевания возникает в первые 6—12 мес после окончания десенсибилизации. Следует отметить, что обострение при этом протекает более легко, чем до лечения. В этом случае устраняют действие неблагоприятных факторов окружающей среды и назначают симптоматическое медикаментозное лечение. Если эти меры неэффективны, без повторной постановки кожных проб возобновляют десенсибилизацию, начиная с малых доз экстрактов аллергена, например 1:100 000. XXIII. Неэффективность десенсибилизации. Десенсибилизацию считают неэффективной, если в течение 2 лет не произошло заметного улучшения, не снизилась чувствительность к аллергену и потребность в медикаментозном лечении. Ниже приведены причины неэффективности десенсибилизации. А. Действие неблагоприятных факторов окружающей среды. Б. Неправильный выбор аллергена для десенсибилизации. В. Низкая общая доза аллергена. Г. Развитие аллергии к другим аллергенам. Д. Неправильный диагноз, например вместо диагноза вазомоторный ринит поставлен диагноз аллергический ринит, вместо диагноза эндогенная бронхиальная астма — экзогенная бронхиальная астма. Е. Неэффективность выбранной схемы десенсибилизации. Обучение больных Чтобы лечение было успешным, необходимо проводить обучение больного и его родственников и привлекать их к совместной разработке плана лечебных мероприятий. Необходимо учитывать те неудобства, которые больной испытывает дома, на работе, во время учебы, его самооценку, финансовое положение. В настоящее время имеется разнообразная обучающая литература для больных хроническими аллергическими заболеваниями, особенно бронхиальной астмой.

***********************************

33

Глава 5. Аллергические заболевания носа и уха М. Льерль Аллергический ринит — это заболевание, обусловленное аллергическими реакциями, протекающими в слизистой носа. Различают сезонный и круглогодичный аллергический ринит. Сезонный аллергический ринит вызывают аллергены, которые присутствуют в воздухе лишь в определенное время года: пыльца растений, споры грибов, частицы насекомых, круглогодичный — аллергены, с которыми больной контактирует постоянно, как правило, это бытовые аллергены: микроклещи, эпидермис животных, тараканы, грибы. По клиническим проявлениям аллергический ринит сходен с другими формами хронического ринита. Осложнениями аллергического ринита могут быть синуситы, отит, полипы носа. Большая роль в развитии аллергического ринита отводится наследственной предрасположенности, однако тип наследования этого заболевания не установлен. При наличии аллергического ринита или бронхиальной астмы у обоих родителей риск одного из этих заболеваний у детей составляет 70%, у одного из родителей — 50%. Аллергические заболевания верхних дыхательных путей чаще всего возникают в 6—13 лет, однако аллергический ринит нередко развивается у детей младше 5 лет. В возрасте до 10 лет чаще заболевают мальчики, 10—20 лет — девочки и девушки. Аллергический ринит, как и аллергический риноконъюнктивит, обычно возникает после длительного контакта с аллергеном, поэтому это заболевание редко отмечается у детей младше 3 лет. У взрослых, сменивших место жительства, аллергический ринит возобновляется также не ранее чем через 3 года после переезда. I. Сезонный аллергический ринит А. Патогенез. Контакт с аллергеном приводит к выработке IgE, которые фиксируются на тучных клетках слизистой носа. При повторном попадании аллергенов на слизистую носа происходит дегрануляция тучных клеток и высвобождение медиаторов воспаления — гистамина, лейкотриенов, простагландинов, кининов, гидролаз (см. гл. 2). Эти вещества вызывают расширение сосудов и повышение их проницаемости, что приводит к отеку слизистой и увеличению секреции слизи. Факторы хемотаксиса стимулируют приток эозинофилов, нейтрофилов, базофилов, моноцитов и лимфоцитов. Активированные эозинофилы высвобождают главный основный белок и цитотоксические медиаторы, которые участвуют в повреждении слизистой. Б. Клиническая картина 1. К типичным проявлениям сезонного аллергического ринита относятся отек слизистой носа, обильные водянистые выделения из носа, чихание и зуд в носу, которые появляются лишь при контакте с аллергеном. Иногда больные жалуются на першение в горле. Стекание слизи по задней стенке глотки вызывает сухой кашель, голос становится хриплым. Аллергический ринит может сопровождаться головной болью, болью в области придаточных пазух носа и носовыми кровотечениями. 2. Физикальное исследование. При риноскопии видны отечные бледно-розовые или синюшно-серые носовые раковины. Выделения прозрачные. Отек слизистой иногда приводит к выбуханию нижней стенки полости носа. а. Темные круги под глазами появляются, по-видимому, из-за венозного застоя, вызванного отеком слизистой носа и придаточных пазух. б. Аллергический салют — жест, характерный для больных аллергическим ринитом детей. Пытаясь уменьшить зуд и облегчить носовое дыхание, больные потирают кончик носа ладонью снизу вверх. в. Поперечная складка между кончиком носа и переносицей, характерный признак аллергического ринита, возникает вследствие постоянного потирания кончика носа, появляется обычно не ранее чем через 2 года после начала заболевания. Ее необходимо отличать от врожденной поперечной складки носа, редкого наследственного признака. Врожденная поперечная складка носа в отличие от приобретенной не исчезает при надавливании на кончик носа сверху. г. Аденоидное лицо — открытый рот, темные круги под глазами, сонное выражение лица. Аллергический ринит, возникший в раннем детском возрасте, приводит к нарушению развития лицевого отдела черепа. Из-за того что ребенок постоянно дышит ртом, формируются готическое небо, удлиненная, плоская верхняя челюсть, недоразвитый подбородок и неправильный прикус. д. Линии Денни — складки под нижними веками — появляются в раннем детском возрасте. Характерны для аллергического ринита и диффузного нейродермита. е. При осмотре ротоглотки видны гипертрофированные лимфатические фолликулы и стекание отделяемого по задней стенке глотки. ж. Географический язык — резко очерченные белесые пятна на поверхности языка — часто встречается при аллергическом рините. Реже наблюдается складчатый язык. з. При физикальном исследовании обязательно исключают такие осложнения аллергического ринита, как средний отит, синуситы, полипы носа. В. Диагноз сезонного аллергического ринита легко поставить на основании данных анамнеза и физикального исследования. Для дифференциальной диагностики аллергического ринита с вазомоторным, инфекционным и эозинофильным неаллергическим ринитом (см. табл. 5.1) проводят перечисленные ниже исследования. 1. Исследование отделяемого из носа. Чтобы получить отделяемое из носа, больного просят высморкаться в вощаную бумагу или целлофан. Материал для исследования можно также получить с помощью тонкой палочки, обмотанной ватой, которую оставляют в носу на 2—3 мин, или с помощью маленькой резиновой груши. Полученное отделяемое переносят на предметное стекло и высушивают. Мазок окрашивают по Райту или Ханселу и исследуют под микроскопом. Для сезонного аллергического ринита характерны скопления эозинофилов, их относительное число превышает 10% общего числа лейкоцитов. В разгар сезона цветения растений число эозинофилов в мазке иногда

34

достигает 80—90%. Преобладание нейтрофилов в мазке свидетельствует об инфекционном рините. Чтобы получить образцы эпителия слизистой носа, используют одноразовую кюретку (см. приложение II). 2. Общий анализ крови. Нередко отмечается умеренная эозинофилия, абсолютное число эозинофилов (см. приложение III) может превышать 700 мкл–1. Эозинофилия чаще наблюдается в сезон цветения растений. 3. Определение общего уровня IgE в сыворотке позволяет отличить аллергический ринит от неаллергического. Этот показатель определяют с помощью радиоиммуносорбентного теста (см. приложение IV) или твердофазного ИФА. Значительное повышение уровня IgE в сыворотке наблюдается примерно у 60% больных бронхиальной астмой и аллергическим ринитом. При этом обязательно следует исключать другие причины повышения уровня IgE, прежде всего гельминтозы. Для оценки результатов используют возрастные нормы, принятые в данной лаборатории. 4. Определение аллергена а. Накожные пробы — пунктационные и скарификационные — лучший метод выявления аллергена, являющегося причиной аллергического ринита (см. гл. 2, пп. II.В.4.в.1—2). Накожные пробы высокоспецифичны, реже, чем внутрикожные, вызывают системные аллергические реакции и позволяют одновременно определить несколько аллергенов. При обследовании детей младше 3 лет обычно проводят внутрикожные пробы, поскольку кожная реактивность в этом возрасте снижена и накожные пробы малоинформативны. б. Внутрикожные пробы ставят только после постановки накожных в тех случаях, когда наблюдается отрицательная или слабо положительная реакция на распространенные или предполагаемые аллергены (см. гл. 2, п. II.В.4.в.3). в. Определение уровня специфических IgE проводят с помощью РАСТ (см. гл. 20, п. VII.Б) и других методов, основанных на использовании меченых антител к IgE. Примерно в 80% случаев результаты РАСТ совпадают с результатами пунктационных проб. Определение уровня специфических IgE имеет следующие преимущества: 1) это исследование безопасно для больного, 2) его результаты не зависят от кожной реактивности и стабильности препаратов аллергенов. К недостаткам этого исследования относятся: 1) небольшой набор аллергенов, использующихся для выявления антител, 2) более низкая чувствительность, чем у внутрикожных проб, 3) большие затраты времени, 4) высокая стоимость. Определение уровня специфических IgE показано при 1) тяжелом диффузном нейродермите, 2) пониженной или повышенной кожной реактивности, 3) анафилактическом шоке в анамнезе, 4) приеме H1-блокаторов. г. Пищевые провокационные пробы обычно не проводят, так как они редко вызывают аллергический ринит. Если в анамнезе есть указания на пищевую аллергию, показаны пунктационные пробы с пищевыми аллергенами и определение уровня специфических IgE. Однако окончательный вывод о роли пищевых аллергенов в развитии ринита можно сделать лишь в том случае, если его симптомы исчезают после исключения из рациона пищевых продуктов, содержащих тот или иной аллерген, и вновь появляются при их повторном употреблении (см. гл. 14, п. IV). д. Провокационные пробы. Препарат аллергена наносят на слизистую носа и следят за появлением характерных признаков аллергического ринита. Провокационные пробы проводят в тех случаях, когда результаты кожных проб не согласуются с данными анамнеза. 1) При постановке провокационных проб необходимо соблюдать следующие правила. а) Во избежание системных аллергических реакций исследование проводят в бессимптомный период. б) За 48 ч до исследования отменяют H1-блокаторы. Гидроксизин, терфенадин и астемизол отменяют еще раньше (см. гл. 4, п. VI). в) В одну ноздрю вводят раствор аллергена в разведении 1:1000 в виде аэрозоля или аллерген в виде порошка. г) В другую ноздрю вводят растворитель (контроль). 2) При положительном результате провокационной пробы появляются зуд в носу, чихание, отделяемое из носа, слизистая становится бледной и отечной. Для количественной оценки реакции используют более сложные методики (например, риноманометрия), которые из-за сложности и высокой стоимости применяются только в научных целях. 3) Недостатки провокационных проб. а) Проведение провокационных проб требует времени. Одновременно можно выявить сенсибилизацию лишь к одному аллергену. б) Пробы неинформативны во время обострения аллергического ринита. в) Во время проведения пробы может развиться системная аллергическая реакция. Г. Лечение 1. Устранение контакта с аллергеном. Устраняют контакт с аллергеном, избегают действия неблагоприятных факторов окружающей среды (см. гл. 4, пп. I—III). а. При аллергии к пыльце рекомендуется использовать кондиционеры воздуха — летом они позволяют надежно изолировать жилье от аллергенов. Зимой отек слизистой носа может вызывать сухой воздух. Для поддержания оптимальной влажности воздуха (около 40%) следует использовать комнатные или центральные увлажнители. Электронные фильтры (комнатные или центральные) удаляют более 90% взвешенных в воздухе частиц, однако они недостаточно эффективны для удаления микроклещей. В США расходы на кондиционеры, увлажнители и электронные фильтры облагаются льготным налогом. б. Если контакт с аллергеном неизбежен, больному следует носить маску. Хорошо подобранные маски предотвращают вдыхание домашней пыли, спор грибов, частиц эпидермиса животных, аэрозолей и волокон, содержащихся в воздухе. 2. Медикаментозное лечение а. H1-блокаторы — основа медикаментозного лечения аллергического ринита. Дозы этих препаратов указаны в табл. 4.3. 1) H1-блокаторы следует по возможности принимать до контакта с аллергеном. Во время обострения препараты необходимо принимать постоянно.

35

2) Недостатки лечения H1-блокаторами. а) У многих больных атопическими заболеваниями эти препараты малоэффективны. Возможно, это обусловлено их низкой концентрацией в тканях, которая не обеспечивает блокады всех H1-рецепторов. Кроме того, отек слизистой вызывает не только гистамин, но и другие медиаторы воспаления. Хроническое воспаление слизистой носа также способствует снижению эффективности H1-блокаторов. б) Побочные действия. Самое распространенное побочное действие H1-блокаторов первого поколения — сонливость. Реже отмечаются возбуждение, раздражительность, бессонница, головокружение, шум в ушах, нарушения координации, нечеткость зрения, дисфагия, сухость во рту, задержка мочи, сердцебиение и головная боль. Возможны также снижение аппетита, тошнота, рвота, понос или запор. Для предупреждения желудочно-кишечных нарушений препараты следует принимать во время еды. Через несколько суток непрерывного применения H1-блокаторов сонливость и другие побочные действия обычно становятся менее выраженными. H1-блокаторы, не проникающие через гематоэнцефалический барьер, например терфенадин, астемизол и лоратадин, почти не обладают снотворным действием. Терфенадин и астемизол могут вызвать пируэтную тахикардию. Это побочное действие развивается 1) при приеме высоких доз этих препаратов, 2) при одновременном назначении препаратов, снижающих скорость выведения терфенадина и астемизола, например эритромицина, кетоконазола, итраконазола, 3) при печеночной недостаточности. У лоратадина это побочное действие отсутствует, однако при применении этого препарата у больных с печеночной недостаточностью рекомендуется увеличить интервалы между приемами. 3) При длительном лечении эффективность H1-блокаторов может снижаться. В таких случаях назначают H1блокаторы другой группы. Кроме того, эффективность H1-блокаторов значительно снижается при тяжелом аллергическом рините, присоединении вторичной инфекции и полипах носа. 4) Эффективность H1-блокаторов и тяжесть побочных действий у разных больных неодинаковы. При серьезных побочных действиях дозу препарата снижают. 5) H1-блокаторы можно назначать при аллергическом рините у больных бронхиальной астмой. Однако во время приступа бронхиальной астмы эти препараты применять не следует, поскольку они повышают вязкость слизи. б. Альфа-адреностимуляторы вызывают сужение сосудов слизистой носа. При аллергическом рините используются альфа-адреностимуляторы как для местного применения, так и для приема внутрь (см. табл. 4.4). 1) Альфа-адреностимуляторы для местного применения (сосудосуживающие средства для местного применения) достаточно эффективны и вызывают меньше побочных эффектов, чем при системном применении. Использовать эти средства можно лишь в течение нескольких суток. Более длительное применение приводит к усилению отека слизистой. Препараты в виде капель закапывают в нос в положении лежа со слегка запрокинутой и повернутой в сторону головой. После закапывания больной должен лежать в течение 30—60 с. При применении препаратов в форме аэрозоля голову держат прямо, слегка наклонив вперед. 2) Альфа-адреностимуляторы для приема внутрь используются самостоятельно или в сочетании с H1-блокаторами. в. Кромолин стабилизирует мембрану тучных клеток, угнетает их дегрануляцию, снижает активность эозинофилов, нейтрофилов и моноцитов. При аллергическом рините используют 4% раствор кромолина в форме дозированного аэрозоля (5,2 мг на ингаляцию). Препарат назначают периодически — перед возможным контактом с аллергеном при сезонном аллергическом рините — или постоянно — при круглогодичном аллергическом рините. Некоторым больным кромолин назначают в сочетании с H1-блокаторами и альфа-адреностимуляторами. 1) Доза для взрослых и детей старше 6 лет — 1 ингаляция в каждую ноздрю 3—4 раза в сутки. При необходимости число ингаляций увеличивают до 6 в сутки. Больного предупреждают, что перед ингаляцией он должен высморкаться и что аэрозоль следует вдыхать через нос. Действие кромолина часто развивается только через 2—4 нед после начала лечения. 2) Побочные действия незначительны и наблюдаются редко. Чаще всего это чихание и чувство жжения в носу. Они отмечаются менее чем у 10% больных. Сыпь и носовые кровотечения встречаются менее чем у 1% больных. Кромолин не обладает снотворным действием. г. Недокромил, подобно кромолину, но более эффективно угнетает высвобождение медиаторов воспаления. При местном применении водного раствора недокромила побочные эффекты отсутствуют. В США недокромил пока одобрен к применению только при бронхиальной астме. д. Кортикостероиды для местного применения показаны при тяжелом сезонном аллергическом рините в тех случаях, когда другие лекарственные средства неэффективны. Назначают беклометазон, флунизолид, будесонид, триамцинолон или мометазон. Эти препараты при местном применении не всасываются и быстро разрушаются. При аллергическом рините они столь же эффективны, как кортикостероиды предыдущего поколения, например дексаметазон, но вызывают меньше побочных эффектов. Беклометазон выпускается в виде аэрозоля и водного раствора, мометазон — в виде дозированного аэрозоля. Следует предупредить больного, что кортикостероиды, в отличие от H1-блокаторов и сосудосуживающих средств, вызывают улучшение лишь через несколько суток применения. В периоды повышенной концентрации аллергенов в воздухе кортикостероиды, как и кромолин, назначают постоянно. 1) Дозы. Беклометазон взрослым и детям старше 12 лет назначают по 1 ингаляции (42 мкг) в каждую ноздрю 2— 4 раза в сутки, детям 6—12 лет — по 1 ингаляции в каждую ноздрю 3 раза в сутки. Применение кортикостероидов при аллергическом рините у детей младше 6 лет не изучено. Рекомендуемая начальная доза флунизолида для взрослых — 2 ингаляции (50 мкг) в каждую ноздрю 2 раза в сутки, для детей 6—14 лет — 1 ингаляция в каждую ноздрю 3 раза. Начальная доза триамцинолона и мометазона (для взрослых и детей старше 12 лет) — 2 ингаляции в каждую ноздрю 1 раз в сутки, будесонида (для взрослых и детей старше 6 лет) — 2 ингаляции в каждую ноздрю утром и вечером или 4 ингаляции в каждую ноздрю утром (256 мкг/сут). При неэффективности препаратов в рекомендуемых дозах, а также при сезонном повышении концентрации аллергенов дозу кортикостероидов увеличивают. По окончании обострения

36

дозу вновь снижают. Больному объясняют, как правильно пользоваться ингалятором. Струю аэрозоля нельзя направлять в сторону носовой перегородки. Во избежание случайного попадания препарата в глаза наконечник ингалятора следует вводить в ноздрю. 2) Побочные действия. Обычно наблюдаются чихание и чувство жжения в носу. У 5% больных отмечаются носовые кровотечения. В редких случаях развиваются ринит и фарингит, вызванные Candida albicans, и изъязвление слизистой носа. Системные реакции при применении препаратов в рекомендуемых дозах не отмечаются. 3) При выраженном отеке слизистой в течение первых 2—3 сут лечения за 1—15 мин до ингаляции кортикостероидов назначают сосудосуживающие средства для местного применения. Особую осторожность следует соблюдать при назначении кортикостероидов для местного применения больным туберкулезом или перенесшим его, а также больным с герпетическим поражением глаз. 4) Не рекомендуется производить инъекции кортикостероидов длительного действия в слизистую носовых раковин, поскольку описаны случаи эмболии артерий сетчатки с последующим развитием слепоты. е. При тяжелом обострении аллергического ринита, когда другие методы лечения неэффективны, назначают кортикостероиды для системного применения. Курс лечения не должен превышать 7 сут, поскольку более длительное системное применение кортикостероидов сопровождается серьезными осложнениями. ж. Ипратропия бромид при местном применении уменьшает количество отделяемого из носа. Отек слизистой и чихание этот препарат не устраняет. В США препараты ипратропия бромида для местного применения не выпускаются. 3. Десенсибилизация показана при сенсибилизации к тем воздушным аллергенам, контакт с которыми неизбежен — пыльце растений, грибам, микроклещам (см. гл. 4, пп. XIV—XXIII). Потребность в десенсибилизации определяется частотой, тяжестью и продолжительностью обострений сезонного аллергического ринита, а также эффективностью других методов лечения. Д. Прогноз. Сезонный аллергический ринит характеризуется длительным, рецидивирующим течением. Его тяжесть зависит от состояния окружающей среды и реактивности организма. На протяжении жизни картина заболевания может меняться. Все симптомы обычно становятся менее выраженными в период полового созревания, а к 20— 40 годам вновь усиливаются. Во время беременности часто наблюдается ремиссия аллергического ринита, а в постменопаузе, напротив, — обострение. У детей сезонный аллергический ринит не повышает риск экзогенной бронхиальной астмы, хотя экзогенная бронхиальная астма в этом возрасте повышает риск сезонного аллергического ринита. II. Круглогодичный аллергический ринит. Для круглогодичного аллергического ринита характерны частые обострения, не зависящие от времени года, или постоянное течение. Несмотря на сходство клинических проявлений с сезонным аллергическим ринитом, круглогодичный аллергический ринит рассматривают как самостоятельную форму ринита. А. Патогенез. Изменения слизистой носа при круглогодичном аллергическом рините выражены меньше, но имеют более стойкий характер, чем при сезонном аллергическом рините, и часто приводят к развитию осложнений. На поздних стадиях заболевания отмечаются выраженные гиперплазия и инфильтрация лимфоцитами и моноцитами слизистой носа, пролиферация фибробластов, гиперплазия надкостницы. Выраженная инфильтрация лимфоцитами и моноцитами свидетельствует о том, что в патогенезе заболевания играют роль аллергические реакции замедленного типа. Обострения круглогодичного аллергического ринита часто возникают под действием неспецифических факторов, например табачного дыма, запаха духов, типографской краски, этанола. Это делает круглогодичный аллергический ринит похожим на вазомоторный. В положении лежа заложенность носа увеличивается, при физической нагрузке — уменьшается. Б. Клиническая картина. При риноскопии выявляются разнообразные изменения. У одних больных слизистая почти не изменена, у других наблюдаются выраженный отек слизистой, обильное отделяемое и полипы. Патогномоничных признаков круглогодичного аллергического ринита нет. Синюшно-серые отечные носовые раковины и обильные водянистые выделения, характерные для сезонного аллергического ринита, при круглогодичном аллергическом рините наблюдаются очень редко. Среди других проявлений заболевания можно отметить постоянное дыхание через рот, храп во сне, сопение, гнусавость, снижение обоняния, вкуса и аппетита. Из-за постоянной заложенности носа нарушается сон. Поскольку хронический отек может распространиться на слизистую придаточных пазух носа и слуховых труб, возможны тупая боль в области лба, тугоухость, заложенность и шум в ушах. Из-за повреждения слизистой часто возникают носовые кровотечения, из-за стекания отделяемого по задней стенке глотки — сухой кашель и охриплость. Если заболевание развивается в раннем возрасте, могут сформироваться готическое небо и неправильный прикус. В. Диагностика. Круглогодичный аллергический ринит дифференцируют с рецидивирующей инфекцией верхних дыхательных путей и вазомоторным ринитом. Диагностические признаки круглогодичного аллергического ринита приведены в табл. 5.1. Г. Лечение 1. Следует избегать контакта с аллергенами и раздражающими веществами, которые могут вызвать обострение заболевания, — домашними животными, микроклещами, грибами, насекомыми, табачным дымом (см. гл. 4, пп. I— III). Реактивность слизистой и сосудов носа можно уменьшить, поддерживая оптимальную влажность и температуру воздуха. 2. Медикаментозное лечение а. Для уменьшения вязкости слизи, увлажнения слизистой и удаления аллергенов с помощью резиновой груши или распылителя орошают слизистую носа физиологическим раствором.

37

б. Как и при сезонном аллергическом рините, медикаментозное лечение начинают с препаратов, не обладающих выраженными побочными действиями. Больному сообщают о возможных положительных и отрицательных последствиях медикаментозного лечения. Препараты назначают в минимальных эффективных дозах. 3. Физические упражнения способствуют уменьшению отека слизистой носа за счет стимуляции симпатических нервов, приводящей к сужению сосудов. Эффект наступает быстро и длится 15—30 мин. 4. Десенсибилизация при круглогодичном аллергическом рините не столь эффективна, как при сезонном. Она показана при стойкой заложенности носа, нарушении сна, осложнениях медикаментозного лечения. 5. Хирургическое лечение показано при значительном искривлении носовой перегородки, особенно у больных старше 16 лет. Искривление носовой перегородки той или иной степени выраженности наблюдается примерно у 30% больных круглогодичным аллергическим ринитом. III. Полипы носа — одно из осложнений круглогодичного аллергического ринита. Обычно они локализуются на средних носовых раковинах, вокруг отверстий верхнечелюстных пазух и решетчатого лабиринта. Полипы наблюдаются как при аллергическом, так и при инфекционном рините. Полипы, возникающие при аллергическом рините, имеют вид белесых или серых, блестящих, студенистых образований. Полипы при хроническом инфекционном рините гиперемированы, зернистые, плотные. Полипы носа часто наблюдаются при муковисцидозе, поэтому при их обнаружении проводят исследование уровня хлора в поте. Полипы носа часто сочетаются с непереносимостью аспирина и вместе с бронхиальной астмой составляют классическую аспириновую триаду, поэтому при наличии полипов носа и бронхиальной астмы аспирин и другие НПВС противопоказаны (см. гл. 13, п. VI.Б). Полипы носа следует дифференцировать с новообразованиями носа: папилломой, ангиофибромой, плоскоклеточным раком и саркомой. При подозрении на эти новообразования показана консультация оториноларинголога. При возникновении полипов носа на фоне аллергического ринита лечат основное заболевание, т. е. устраняют контакт с аллергеном и назначают медикаментозное лечение (см. гл. 5, п. II.Г). Если полипы причиняют значительное неудобство, назначают кортикостероиды для местного применения, например беклометазон, флунизолид, мометазон, или кортикостероиды для системного применения, например преднизон, 40—60 мг/сут внутрь в течение 3—7 сут. Если полипы рецидивируют, назначают длительный курс лечения кортикостероидами для местного применения. IV. Вазомоторный ринит — заболевание неизвестной этиологии, связанное с нарушением вегетативной регуляции тонуса сосудов и проявляющееся хроническим отеком слизистой носа. Отек слизистой и увеличение секреции слизи могут быть спровоцированы разными факторами: перепадами атмосферного давления, температуры и влажности воздуха, запахами, дымом, лекарственными средствами, эмоциональными стимулами. Вазомоторный ринит нередко сопутствует аллергическому. При вазомоторном рините часто нарушаются обоняние и вкус. Дифференциальную диагностику проводят с аллергическим и инфекционным ринитами. Лечение включает орошение слизистой носа физиологическим раствором и физические упражнения. Эффективность медикаментозного лечения у разных больных неодинакова. Лучшие результаты дает местное применение M-холиноблокаторов, прежде всего ипратропия бромида. Иногда эффективны кортикостероиды и сосудосуживающие средства для местного применения. Однако сосудосуживающие средства можно использовать лишь в течение нескольких суток. Более длительное применение приводит к усилению отека слизистой. Десенсибилизация при вазомоторном рините не проводится. V. Эозинофильный неаллергический ринит. Распространенность его среди взрослых больных хроническим неинфекционным ринитом составляет 15%, среди детей — менее 5%. У некоторых больных эозинофильным неаллергическим ринитом наблюдается аспириновая триада. Хотя клинически эозинофильный неаллергический ринит напоминает аллергический ринит, кожные пробы и определение уровня специфических IgE дают отрицательные результаты. При исследовании мазка отделяемого из носа выявляется выраженная эозинофилия. Эффективны кортикостероиды для местного применения. VI. Другие формы ринита А. Инфекционный ринит. Самая частая причина — вирусные инфекции верхних дыхательных путей. В большинстве случаев при этом сначала появляются чихание и прозрачные, водянистые выделения из носа, которые через несколько суток становятся гнойными. В мазке преобладают нейтрофилы. Слизистая гиперемирована, больные часто жалуются на жжение в носу. Инфекционный ринит у больных аллергическим ринитом обычно протекает более тяжело и хуже поддается лечению. Б. Лекарственный ринит. Самая частая причина — злоупотребление сосудосуживающими препаратами для местного применения. Длительное (более 3—5 сут) применение этих препаратов часто приводит к усилению отека слизистой, повреждению мерцательного эпителия, изменению pH слизи и метаплазии эпителия слизистой из многослойного цилиндрического в многослойный плоский. Отек слизистой носа и выделения часто наблюдаются при применении резерпина. После отмены препарата ринит проходит. В. Ринит при эндокринных заболеваниях. Постоянная заложенность носа, особенно у детей младшего возраста, наблюдается при гипотиреозе. Гормональные изменения в предменструальный период, во время беременности, при приеме пероральных контрацептивов и заместительной терапии эстрогенами в постменопаузе также могут вызвать ринит. Г. Истечение СМЖ из носа. Прозрачные, водянистые выделения из носа, обычно из одной ноздри, могут появиться после черепно-мозговой травмы. На примесь СМЖ в выделениях из носа указывает положительная проба на глюкозу. При истечении СМЖ из носа требуется немедленная консультация нейрохирурга. Д. Ринит, вызванный инородным телом, обычно встречается у детей младшего возраста. Через несколько суток после попадания инородного тела на стороне поражения появляются гнойные выделения с неприятным запахом. VII. Синусит

38

А. Патогенез. Синусит — воспаление слизистой придаточных пазух носа, обусловленное бактериальной или вирусной инфекцией, физической или химической травмой, аллергической реакцией. Он может быть острым, подострым или хроническим и протекать с поражением одной или нескольких пазух. К предрасполагающим факторам относятся полипы и иные новообразования носа, искривление носовой перегородки, хронический отек слизистой носа при аллергическом и вазомоторном рините, иммунодефицит, муковисцидоз, синдром Дауна, расщелина неба, первичная цилиарная дискинезия. Синусит часто развивается у больных бронхиальной астмой и обостряется во время ее приступов. Б. Клиническая картина 1. Острый синусит обычно проявляется заложенностью и гнойными выделениями из носа, лихорадкой, недомоганием, болезненностью при пальпации в проекции пораженной придаточной пазухи. Дифференциальную диагностику проводят с заболеваниями зубов, мигренью, невралгией тройничного нерва, флегмоной глазницы, отеком Квинке, укусами насекомых, гигантоклеточным артериитом, новообразованиями придаточных пазух носа. При риноскопии видны гиперемированная и отечная слизистая, увеличенные, часто покрытые гнойным отделяемым носовые раковины. 2. При хроническом синусите общие симптомы наблюдаются редко, боль в проекции пораженных пазух незначительная. Характерны постоянный отек слизистой носа, вязкие выделения из носа, стекание отделяемого по задней стенке глотки, неприятный запах изо рта, кашель, особенно в положении лежа, снижение обоняния и вкуса. В. Диагностика 1. При рентгенографии придаточных пазух носа выявляются утолщение слизистой (более 8 мм у взрослых, более 4—6 мм у детей), затемнение и горизонтальные уровни жидкости. При наличии рентгенологических признаков синусита результаты посева пунктата придаточных пазух носа обычно бывают положительными. Чаще всего поражаются верхнечелюстные пазухи. Их лучше исследовать в затылочно-подбородочной проекции. Лобные пазухи и решетчатый лабиринт хорошо видны в передней прямой проекции. Рентгенография черепа в боковой проекции позволяет исследовать клиновидную пазуху (сфеноидит наблюдается достаточно редко) и носоглотку — для оценки диаметра глотки и размера аденоидов. Следует отметить, что у детей придаточные пазухи носа обычно развиты неравномерно. Формирование верхнечелюстных пазух завершается к 3 годам, лобных — к 5. Отсутствие одной или обеих лобных пазух наблюдается менее чем у 5% взрослых. Рентгенографию придаточных пазух носа проводят, если при физикальном исследовании выявляют признаки синусита. Поскольку результаты посева пунктата придаточных пазух носа часто бывают ложноположительными или ложноотрицательными, они не могут служить основанием для рентгенографии. 2. КТ придаточных пазух носа позволяет лучше оценить их состояние, чем рентгенография. КТ показана, если при физикальном исследовании выявляются признаки синусита, а рентгенография не позволяет подтвердить диагноз. КТ применяют также для диагностики поражения верхнечелюстных и лобных пазух и решетчатого лабиринта. 3. Общий анализ крови. При остром синусите обычно отмечается лейкоцитоз и повышение СОЭ. СОЭ может быть увеличена и при хроническом синусите. 4. Посев пунктата придаточных пазух носа. В норме микробы в пунктате придаточных пазух носа отсутствуют. Наиболее частые возбудители острого синусита у детей — Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, у взрослых — Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, анаэробные бактерии (12% больных) и вирусы. Хронический синусит как у детей, так и у взрослых чаще всего вызывают анаэробные бактерии, обычно Bacteroides spp. и Peptostreptococcus spp., вместе с анаэробными нередко выявляются аэробные бактерии, в частности Staphylococcus aureus, альфа-гемолитические стрептококки и Haemophilus spp. У 25% больных хроническим синуситом, требующим хирургического лечения, результаты посевов отрицательны. Микрофлора полости и придаточных пазух носа сильно различается, поэтому диагностическая ценность посевов отделяемого из носа при синуситах невелика. 5. УЗИ. Показано, что при синуситах у взрослых УЗИ придаточных пазух носа более информативно, чем у детей младшего возраста. Дальнейшие исследования позволят точнее оценить роль УЗИ в диагностике синуситов. 6. Диафаноскопия. При синуситах это исследование малоинформативно и не может заменить рентгенографию придаточных пазух носа. Г. Лечение 1. Медикаментозное лечение. Для уменьшения отека слизистой носа и улучшения оттока из придаточных пазух носа назначают сосудосуживающие средства для местного применения (см. табл. 4.4). Следует помнить, что их нельзя назначать более 3—5 сут. Эффективны и альфа-адреностимуляторы для системного применения. При сопутствующих аллергических заболеваниях их применяют в сочетании с H1-блокаторами. Эффективны также кортикостероиды для местного применения. Они восстанавливают отток из придаточных пазух носа, так как уменьшают отек слизистой и выраженность аллергических реакций. Антимикробные средства подбирают индивидуально, учитывая возраст больного, длительность заболевания, чувствительность возбудителя, эпидемиологическую обстановку. При острых синуситах антимикробные средства обычно назначают на 3 нед, а при хроническом — на 6—8 нед. Если синусит возник на фоне аллергического ринита, обязательно лечат основное заболевание. 2. Хирургическое лечение. Если медикаментозное лечение при остром синусите не приводит к восстановлению оттока из придаточных пазух носа, производят промывание полости носа и пункцию лобной или верхнечелюстной пазух. Пункция придаточных пазух носа уменьшает давление в них и позволяет получить материал для посева. При неэффективности этих мер и развитии осложнений — остеомиелита, менингита, тромбоза пещеристого синуса, энцефалита — показано более активное хирургическое вмешательство. VIII. Хронический средний серозный отит характеризуется безболезненным скоплением жидкости в барабанной полости в отсутствие воспаления. Болеют чаще дети грудного и младшего возраста. Хронический средний серозный

39

отит — самая частая причина тугоухости у детей в США. Около 30% детей, больных хроническим средним серозным отитом, нуждаются в аллергологическом обследовании и лечении аллергии. А. Этиология. Хронический средний серозный отит развивается вследствие нарушения функций слуховой трубы. Слуховая труба предотвращает попадание слизи из ротоглотки в барабанную полость, служит для вентиляции среднего уха, уравнивает давление воздуха по обе стороны от барабанной перепонки и дренирует барабанную полость. При расширении слуховой трубы страдает ее защитная функция, и секрет из носоглотки может попадать в барабанную полость. Нарушение вентиляционной и дренажной функций слуховой трубы наблюдается при полной или частичной ее обструкции, которая может быть обусловлена следующими причинами. 1. Анатомические нарушения — аденоиды, расщелина неба, опухоли носоглотки, отек слизистой и большое количество отделяемого в носоглотке, вызванные аллергическим заболеванием или инфекцией. 2. Функциональные нарушения — спадение стенок слуховой трубы вследствие снижения эластичности, неполное раскрытие глоточного отверстия слуховой трубы вследствие дисфункции мышцы, натягивающей мягкое небо. Эти нарушения обычно встречаются у детей грудного и младшего возраста, поэтому хронический средний серозный отит чаще всего развивается именно в этом возрасте. Большое количество слизистых желез, малый диаметр и недоразвитие хряща слуховых труб также способствуют нарушению их проходимости у детей младшего возраста. 3. Аллергические заболевания. При наличии предрасполагающих факторов (перечисленных выше анатомических и функциональных нарушений) развитию хронического среднего серозного отита способствует аллергический ринит. Отек слизистой носа нарушает регуляцию давления в полости среднего уха, в результате чего при глотании содержимое носоглотки под давлением поступает в среднее ухо. Роль аллергических реакций в развитии хронического среднего серозного отита у больных атопическими заболеваниями подтверждается клиническими и лабораторными исследованиями. В содержимом барабанной полости повышен общий уровень IgE и уровень специфических IgE, при проведении провокационных проб с интраназальным введением аллергенов нарушается проходимость слуховых труб. В период сезонного повышения концентрации воздушных аллергенов нарушение функций слуховой трубы выявляется примерно у трети детей с аллергическим ринитом. Б. Патогенез. В норме барабанная полость свободна от жидкости и содержит воздух, объем которого регулируется слуховой трубой. При нарушении функций слуховой трубы в барабанной полости накапливается секрет, постепенно вытесняющий воздух. При присоединении инфекции серозное отделяемое становится гнойным. Хроническая инфекция приводит к гиперплазии слизистой барабанной полости. Характер жидкости, скапливающейся в барабанной полости, зависит от стадии заболевания. На ранних стадиях она обычно желтая с относительно низкой вязкостью, по мере прогрессирования заболевания — темнеет и становится более вязкой. На поздних стадиях содержимое барабанной полости приобретает серо-голубой цвет и становится очень вязким и клейким, препятствуя движениям слуховых косточек и барабанной перепонки. В. Клиническая картина 1. Самый частый и тяжелый симптом хронического среднего серозного отита — тугоухость. Больные могут также жаловаться на шум и тупую боль в ушах, чувство тяжести в голове. Тугоухость может быть временной, чередоваться с периодами улучшения слуха или постепенно нарастать. Особенно трудно выявить тугоухость у детей младшего возраста, которые плохо говорят. Дети, страдающие тугоухостью, обычно медлительны, невнимательны и непослушны. Родителям нередко приходится говорить с ними громче обычного или несколько раз повторять сказанное. Для детей младшего возраста характерны раздражительность и нарушения сна, дети старшего возраста обычно испытывают трудности в общении и учебе. Тугоухость может привести к отставанию в речевом и психическом развитии и нарушению социальной адаптации. 2. Физикальное исследование. При хроническом среднем серозном отите барабанная перепонка обычно втянута, латеральный отросток молоточка выдается сильнее, чем в норме. Реже барабанная перепонка нормальная или выпуклая. Она обычно тусклая, утолщенная или морщинистая, серого, розового, янтарного, бледно-желтого или синего цвета. Иногда за барабанной перепонкой можно увидеть жидкость или пузырьки газа. Патогномоничный признак хронического среднего серозного отита — белая рукоятка молоточка. В некоторых случаях костные ориентиры полностью отсутствуют (см. рис. 5.1). Иногда при осмотре выявляются признаки аллергического ринита, например поперечная складка на носу или темные круги под глазами. Г. Диагностика (см. табл. 5.2). 1. Отоскопия с помощью воронки Зигле позволяет выявить уменьшение подвижности барабанной перепонки, вызванное отрицательным давлением или скоплением жидкости в барабанной полости. В норме при создании положительного давления в наружном слуховом проходе (при надавливании на резиновую грушу воронки Зигле) барабанная перепонка смещается в сторону барабанной полости, а при создании отрицательного — в сторону наружного слухового прохода. Это движение наиболее заметно в задневерхнем отделе барабанной перепонки. 2. Исследование с помощью камертона с частотой колебаний 500—1000 Гц (частота звуков речи составляет 500— 2000 Гц) позволяет различить нейросенсорную и кондуктивную тугоухость (см. табл. 5.3). а. При проведении пробы Вебера рукоятку звучащего камертона устанавливают на срединной линии, например в теменной области, и просят больного оценить, с какой стороны звук слышен лучше. При нейросенсорной тугоухости наблюдается латерализация звука в сторону лучше слышащего уха, а при кондуктивной — в сторону хуже слышащего. б. При проведении пробы Ринне просят больного закрыть одно ухо рукой и прижимают рукоятку звучащего камертона к сосцевидному отростку на противоположной стороне. Больной должен сказать, когда перестанет слышать звук камертона (костная проводимость). Затем камертон подносят к наружному слуховому проходу и вновь просят больного сказать, когда он перестанет слышать звук (воздушная проводимость). В норме восприятие звука через воздух в 2 раза дольше, чем восприятие через кость.

40

3. Акустическая импедансометрия — точный и высокочувствительный метод, позволяющий одновременно оценить подвижность барабанной перепонки и слуховых косточек, а также проходимость слуховой трубы. В наружный слуховой проход вводят датчик, в который встроены источник звука определенной частоты, детектор звука и трубка автоматического насоса. Датчик должен герметично закрывать наружное слуховое отверстие. При изменении давления в наружном слуховом проходе меняется подвижность барабанной перепонки и слуховых косточек. Изменение подвижности оценивают по уровню отраженной или поглощенной звуковой энергии. По результатам исследования строят кривые зависимости подвижности барабанной перепонки от давления в наружном слуховом проходе (см. рис. 5.2). Результаты импедансометрии оценивают с учетом клинических данных. Это исследование проводят в амбулаторных условиях. У детей импедансометрию можно применять с 7-месячного возраста. 4. Тимпанометрия позволяет установить причину нарушений, выявленных с помощью импедансометрии. Подвижность барабанной перепонки оценивают по изменению объема наружного слухового прохода при изменении давления в нем (см. табл. 5.4). 5. Порог акустического рефлекса — минимальная интенсивность звука, при которой возникает рефлекторное сокращение стременных мышц (даже при односторонней стимуляции сокращаются обе стременные мышцы). Это исследование позволяет выявить кондуктивную тугоухость любой степени даже у детей младше 3 лет. 6. Аудиометрия. По способу регистрации восприятия звука аудиометрию делят на субъективную и объективную. Субъективную аудиометрию обычно проводят у детей старше 5 лет и взрослых, объективную (например, игровую) — у детей младше 5 лет. Аудиометрию у детей младшего возраста проводят при рецидивирующем среднем отите, отставании в речевом развитии, а также если родители предполагают, что у ребенка тугоухость. При сомнительных результатах аудиометрии показано исследование слуховых вызванных потенциалов ствола мозга. С помощью этого метода можно обследовать даже новорожденных. Аудиометрия и тимпанометрия преследуют разные цели. Тимпанометрия позволяет выявить поражение барабанной перепонки и слуховых косточек или нарушение проходимости слуховых труб, аудиометрия — тугоухость. а. Для массовых обследований применяют субъективную аудиометрию. Этот метод основан на использовании аудиометра, генерирующего звук определенной частоты: 500, 1000, 2000 и 4000 Гц с интенсивностью 15—20 дБ. Исследование проводят в тихой комнате. б. Тональную аудиометрию проводят при подозрении на тугоухость, задержке в речевом развитии, а также для выявления характера тугоухости. С помощью этого метода можно выявить даже незначительное — менее чем на 20 дБ — повышение порога восприятия звука. Это исследование проводят в звуконепроницаемой кабине. 7. Пункция барабанной полости. Примерно у 50% больных хроническим средним серозным отитом результаты посева содержимого барабанной полости положительны. Обычно выявляются те же бактерии, что при остром среднем отите. Примерно у 70% больных в посевах определяются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis, у остальных — Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus epidermidis. Примерно у 30% больных отмечается повышение уровня противовирусных антител в сыворотке, однако вирусы в содержимом барабанной полости выявляются лишь у 5% больных. 8. Рентгенография. Для выявления аденоидов и решения вопроса об аденотомии проводят рентгенографию черепа в боковой проекции. 9. Иммунологическое исследование. Если данные анамнеза и физикального исследования указывают на атопическое заболевание, проводят тщательное аллергологическое исследование (см. гл. 2, п. II). Если в анамнезе есть указания на частые инфекции верхних дыхательных путей, определяют уровень IgA, IgM, IgG и подклассов IgG, а также проводят функциональное исследование гуморального иммунитета (см. гл. 18, п. IV.А). При неэффективности лечения хронического среднего серозного отита, особенно сочетающегося с хроническими синуситами и бронхитом, исключают первичную цилиарную дискинезию. Д. Лечение. Ранняя диагностика хронического среднего серозного отита и выяснение его причин — залог успешного лечения этого заболевания. 1. Консервативное лечение а. Общие мероприятия 1) Чтобы уменьшить риск попадания жидкости в среднее ухо у грудных детей, не следует давать им соски-пустышки, поить из неплотно закрытых бутылок и кормить в положении лежа. 2) Если отит появился на фоне обострения аллергического заболевания, устраняют контакт с аллергеном и неблагоприятными факторами окружающей среды. 3) Рекомендуют увлажнять воздух в помещении, где находится больной. б. Медикаментозное лечение 1) При аллергических заболеваниях органов дыхания назначают H1-блокаторы внутрь. 2) Сосудосуживающие средства и кортикостероиды для местного применения назначают коротким курсом. Кортикостероиды для системного применения обычно не используют. 3) Для уменьшения отека слизистой и секреции слизи при аллергическом рините назначают кромолин и кортикостероиды для местного применения. При этом нередко восстанавливается функция слуховой трубы. По данным ряда исследований, у некоторых больных эффективны кортикостероиды для приема внутрь в сочетании с антимикробными средствами. Однако эффективность этих препаратов при хроническом среднем серозном отите окончательно не изучена. 4) Антимикробные средства для приема внутрь назначают при бактериальной инфекции. У детей применяют: 1) ампициллин, 50—100 мг/кг/сут в 4 приема, 2) амоксициллин, 20—40 мг/кг/сут в 3 приема, или амоксициллин/клавуланат, 20 мг/кг/сут в пересчете на амоксициллин в 3 приема, 3) эритромицин, 50 мг/кг/сут, с сульфафуразолом, 150 мг/кг/сут в 4 приема, 4) ТМП/СМК, 8 мг/кг/сут триметоприма и 40 мг/кг/сут сульфаметоксазола

41

в 2 приема, 5) цефаклор, 40 мг/кг/сут в 3 приема. Курс лечения длится 10 сут. При частых обострениях среднего отита (3 за 6 мес или 4 за 1 год) показано профилактическое назначение антимикробных средств. Предпочтение обычно отдается сульфафуразолу, поскольку этот препарат эффективен, относительно безопасен и дешев. Сульфафуразол можно заменить ампициллином и амоксициллином. С профилактической целью антимикробные средства назначают в низких дозах (примерно в 2 раза ниже терапевтических) 1—2 раза в сутки. в. Десенсибилизацию проводят в тех случаях, когда избежать контакта с аллергенами невозможно. Ее назначают детям старшего возраста и взрослым и только в тех случаях, когда остальные методы консервативного лечения неэффективны. 2. Хирургическое лечение а. Аденотомия. При аденоидах нарушается регуляция давления в барабанной полости (следует отметить, что нарушение проходимости слуховых труб при этом наблюдается редко). Улучшение после аденотомии может быть временным, поскольку остатки небной миндалины иногда вновь гипертрофируются. б. Катетеризация слуховой трубы. При хроническом среднем серозном отите, вызванном дисфункцией слуховой трубы, для выравнивания давления по обе стороны барабанной перепонки проводят катетеризацию слуховой трубы. В отличие от пункции барабанной перепонки, катетеризация слуховой трубы обеспечивает длительную стабилизацию давления в барабанной полости, улучшает слух и нормализует функцию среднего уха. Однако при этом повышается риск осложнений — рубцевания и атрофии барабанной перепонки. Реже наблюдаются холестеатома и перфорация барабанной перепонки (при удалении дренажной трубки). 3. Тактика лечения. Планируя лечение хронического среднего серозного отита, необходимо выяснить, как протекала болезнь до лечения и какова степень нарушения слуха. Особое внимание следует уделять лечению детей, страдающих этим заболеванием. а. У детей младшего возраста заболевание в большинстве случаев длится недолго и заканчивается выздоровлением. Иногда оно прогрессирует и приводит к стойкому повреждению барабанной полости и улитки. При этом кондуктивная тугоухость сопровождается нейросенсорной. б. Следует помнить, что у детей младшего возраста тугоухость может приводить к необратимым нарушениям психического развития. в. У детей старшего возраста прогноз хронического среднего серозного отита обычно благоприятный.

***********************************

42

Глава 6. Заболевания глаз Л. Билори В патогенезе аллергических заболеваний глаз могут участвовать аллергические реакции всех известных типов, при этом иммунные реакции иногда можно наблюдать непосредственно при офтальмологическом исследовании. Так, отложение иммунных комплексов в роговице аналогично кольцам преципитации в реакции иммунодиффузии, миграция лимфоцитов в сосудистую оболочку глаза при воспалении — миграции клеток в камере Бойдена. Следует помнить, что поражение глаз может быть проявлением системных нарушений иммунитета. I. Строение глаза А. Глазное яблоко образовано тремя оболочками (см. рис. 6.1), спереди покрыто конъюнктивой. При аллергических заболеваниях может поражаться любая из оболочек глазного яблока. Конъюнктива и пленка слезной жидкости на ее поверхности — первый барьер на пути инфекции, воздушных аллергенов, органических и неорганических соединений. Наружная оболочка глазного яблока, склера, находится под конъюнктивой. Она состоит в основном из коллагеновых волокон, обычно поражается при аутоиммунных болезнях. Средняя, сосудистая, оболочка обеспечивает выработку и отток водянистой влаги. Поражение сосудистой оболочки чаще всего бывает обусловлено иммунокомплексными аллергическими реакциями и аллергическими реакциями замедленного типа. Внутренняя оболочка глазного яблока, сетчатка, состоит из нервных элементов и представляет собой периферический отдел зрительного анализатора. Б. Конъюнктива богата лимфатическими сосудами. Из латеральной части конъюнктивы лимфа оттекает в околоушные лимфоузлы, расположенные спереди от козелка ушной раковины, из медиальной — в поднижнечелюстные лимфоузлы. Оболочки глазного яблока лишены лимфатических сосудов. В. Конъюнктива — слизистая, выстилающая заднюю поверхность век и переднюю поверхность склеры. Она состоит из эпителия и соединительнотканной основы. В норме тучные клетки (около 6000 мм–3), лимфоциты и гранулоциты выявляются лишь в строме конъюнктивы, непосредственно под эпителием. При воспалении, например при весеннем конъюнктивите, конъюнктивите с гиперплазией сосочков, эти клетки появляются и в эпителии. Г. Сосудистая оболочка и ее производные — радужка и ресничное тело — содержат густую сеть сосудов. Ресничное тело вырабатывает водянистую влагу, которая, подобно моче и СМЖ, является фильтратом плазмы. II. Офтальмологическое исследование. Сначала осматривают веки, затем конъюнктиву. При конъюнктивите определяются отек, гиперемия, гипертрофия сосочков и фолликулы на конъюнктиве век и глазного яблока. Фолликулы крупнее сосочков, имеют вид бесцветных, сероватых или желтых зерен размером от десятых долей до нескольких миллиметров, не имеют собственных сосудов. В центре каждого сосочка, напротив, имеется сосуд. При конъюнктивите обязательно пальпируют околоушные и поднижнечелюстные лимфоузлы: их увеличение характерно для инфекционного конъюнктивита и не встречается при аллергическом. Затем оценивают слезоотделение, наличие и характер отделяемого из глаз. При увеите и катаракте проводят офтальмоскопию. Увеит часто наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, катаракта — при аллергических заболеваниях и длительном лечении кортикостероидами. При исследовании передней камеры глаза оценивают характер водянистой влаги. Водянистая влага может содержать кровь, которая равномерно распределяется в передней камере или оседает на ее дне, или гной, который обычно оседает на дне камеры. Если передняя камера мелкая, следует заподозрить глаукому. В этом случае противопоказаны мидриатики. Ориентировочно оценить глубину передней камеры глаза можно при боковом освещении ручкой-фонариком. А. Симптомы заболеваний глаз 1. Трихиаз — рост ресниц в сторону глазного яблока — обусловлен деформацией хряща верхнего или нижнего века, которая приводит к завороту века. Постоянное соприкосновение ресниц с конъюнктивой приводит к конъюнктивиту, возможно повреждение роговицы. 2. Слезотечение может быть следствием повышенной продукции слезной жидкости при аллергии или обструкции слезоотводящих путей. Последняя часто наблюдается при хронических синуситах и ринитах. При подозрении на нарушение оттока слезной жидкости в глаза закапывают 2% раствор флюоресцеина. В норме краситель исчезает через 1 мин. 3. Субконъюнктивальное кровоизлияние происходит при сильном трении век, рвоте, кашле, натуживании, нередко возникает беспричинно. При частых субконъюнктивальных кровоизлияниях необходимо исследовать свертывающую систему крови. 4. Пингвекула — желтоватая бляшка на конъюнктиве глазного яблока, располагается чаще медиально от роговицы. Возникает вследствие субэпителиального отложения коллагена и разрастания соединительной ткани, протекает обычно бессимптомно. С возрастом пингвекула увеличивается. Пингвекулу часто путают с птеригием, который представляет собой треугольное разрастание конъюнктивы, наползающее на роговицу с медиальной стороны. 5. Фликтена — небольшой инфильтрат в виде сероватого узла округлой формы, расположенный в области лимба, часто наблюдается при туберкулезе, стафилококковой инфекции, истощении. 6. Блефарит — воспаление век. 7. Халазион — хроническое гранулематозное воспаление мейбомиевой железы. 8. Ячмень — небольшой абсцесс на конъюнктиве или коже века, возникает в результате гнойного воспаления сальной железы. 9. Эписклерит и склерит — воспаление наружной оболочки глазного яблока — склеры. 10. Амавротический кошачий глаз — белый зрачок — наблюдается при катаракте, синдроме Чедиака—Хигаси, ретинобластоме и ретролентальной фиброплазии.

43

III. Аллергические заболевания глаз широко распространены. С ними связаны около 10% обращений к офтальмологам, 25% обращений к аллергологам-иммунологам и 5% обращений к педиатрам и терапевтам. Диагностика и лечение этих заболеваний в большинстве случаев трудны, что обусловлено отсутствием четких диагностических критериев и единых подходов к лечению. А. Дифференциальная диагностика. Аллергические заболевания глаз дифференцируют с контагиозным моллюском, бактериальными конъюнктивитами, конъюнктивитом Парино, сухим кератоконъюнктивитом, конъюнктивитом при розовых угрях, рубцующим пемфигоидом. Б. Для осмотра конъюнктивы верхнего века больного просят посмотреть вниз, затем захватывают верхнее веко и, надавливая на его основание ватным тампоном, выворачивают наружу. Во время осмотра больной должен продолжать смотреть вниз, поскольку при взгляде вверх веко возвращается в нормальное положение. В отличие от воспалительных заболеваний переднего отдела глаза при конъюнктивите гиперемия распространяется на заднюю поверхность век. В. Аллергический конъюнктивит. Аллергический конъюнктивит — самое распространенное аллергическое заболевание глаз. Выделяют сезонную и круглогодичную формы. Сезонный аллергический конъюнктивит встречается чаще. В большинстве случаев его причиной оказывается пыльца трав. 1. Патогенез. Заболевание обусловлено аллергическими реакциями немедленного типа, которые обычно вызваны воздушными аллергенами. Аллергический конъюнктивит может наблюдаться и при системных аллергических реакциях, например при отеке Квинке. 2. Анамнез, физикальное и лабораторные исследования, дифференциальная диагностика. Характерны зуд и жжение в глазах, слезотечение, а при сопутствующем кератите — светобоязнь и нечеткость зрения. При осмотре конъюнктива молочного или бледно-розового цвета, отечна, ее сосуды расширены. Во время обострения отделяемое из глаз слизистое, при длительном течении — вязкое. В слезной жидкости иногда определяется гистамин и небольшое число эозинофилов. 3. Лечение а. В первую очередь устраняют контакт с аллергеном. б. Холодные компрессы уменьшают зуд и жжение в глазах. в. Назначают искусственные слезы, 2—4 раза в сутки, при необходимости чаще. г. Сосудосуживающие средства для местного применения. Предпочтение отдают оксиметазолину. Он обладает более быстрым, сильным и продолжительным действием, чем нафазолин и тетризолин. Сосудосуживающие средства применяют 2—4 раза в сутки. д. H1-блокаторы для местного применения. Эти препараты очень часто используются при аллергическом конъюнктивите. Однако назначение одних только H1-блокаторов малоэффективно. Для уменьшения зуда их лучше применять в сочетании с сосудосуживающими средствами для местного применения. Среди новых H1-блокаторов для местного применения следует отметить левокабастин — производное метилпиперидина, селективный H1-блокатор. Действие препарата развивается быстро и сохраняется длительно. Глазные капли с левокабастином уменьшает зуд и гиперемию. Препарат применяют по 1—2 капли 3—4 раза в сутки. Он эффективен как для профилактики, так и для лечения аллергического конъюнктивита. По классификации лекарственных средств, применяемых во время беременности (FDA), левокабастин относится к категории C. е. Кромолин назначают в виде 4% раствора, 4—6 раз в сутки, при улучшении — 2 раза в сутки. Препарат применяют для профилактики, а в легких случаях — и для лечения аллергического и весеннего конъюнктивитов. Иногда при применении кромолина возникает преходящее чувство жжения и покалывания в глазах. Глазные капли с кромолином выпускаются в Канаде и Европе, в США они не одобрены к применению, хотя другие лекарственные формы препарата широко доступны. По классификации лекарственных средств, применяемых во время беременности (FDA), кромолин относится к категории B. ж. Лодоксамид относится к ингибиторам дегрануляции тучных клеток. В экспериментах на животных показано, что этот препарат угнетает выброс гистамина в 2500 раз активнее, чем кромолин. Кроме того, лодоксамид подавляет антигензависимый выброс лейкотриенов, а также хемотаксис эозинофилов. По данным клинических испытаний, этот препарат действует быстрее и эффективнее, чем кромолин. Лодоксамид используют для профилактики аллергического и весеннего конъюнктивитов. Препарат применяют в виде 0,1% раствора, назначают детям старше 2 лет и взрослым по 1—2 капли в каждый глаз 4 раза в сутки. Максимальная продолжительность лечения — 3 мес. Самое частое побочное действие — преходящие зуд и жжение в глазах. По классификации лекарственных средств, применяемых во время беременности (FDA), лодоксамид относится к категории B. з. НПВС. При весеннем конъюнктивите назначают препараты как для приема внутрь, например аспирин, так и для местного применения, например 1% раствор супрофена или 0,03% раствор флурбипрофена. При аллергическом конъюнктивите НПВС прежде всего уменьшают зуд. Флурбипрофен, кеторолак и диклофенак одобрены FDA для применения в виде глазных капель. Клинические испытания флурбипрофена и кеторолака для лечения аллергического конъюнктивита в настоящее время еще продолжаются. В отличие от кортикостероидов, НПВС для местного применения не маскируют вторичную инфекцию, не нарушают процессы заживления, не повышают внутриглазное давление и не вызывают катаракту. При аллергических заболеваниях глаз местно применяют следующие НПВС: производные индола — индометацин, сулиндак, толметин, производные пиразолона — фенилбутазон, оксифенбутазон, азапропазон, кеторолак, производные пропионовой кислоты — ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, напроксен, производные антраниловой кислоты — мефенамовую кислоту, меклофенамовую кислоту. Все эти препараты обычно вызывают легкое или умеренное жжение и покалывание в глазах. и. Кортикостероиды для местного применения, например 0,12% суспензию преднизолона или 1% раствор медризона, назначают при неэффективности H1-блокаторов, НПВС и сосудосуживающих средств для местного

44

применения. Лечение кортикостероидами проводят по следующей схеме: по 1 капле каждые 1—2 ч в течение 1— 2 суток (за исключением времени сна), затем по 1 капле 2—4 раза в сутки до полного устранения симптомов. Перед назначением кортикостероидов исключают вирусный кератит (при этом заболевании кортикостероиды противопоказаны). Для этого проводят исследование с помощью щелевой лампы. Среди всех кортикостероидов для местного применения наименее выраженными побочными действиями обладает фторметолон. Назначают кортикостероиды только после консультации офтальмолога. к. Десенсибилизация показана в тех случаях, когда аллерген определен и избежать контакта с ним невозможно. При аллергическом конъюнктивите этот метод лечения менее эффективен, чем при аллергическом рините. л. Консультация офтальмолога необходима в следующих случаях. 1) Назначение кортикостероидов для местного или системного применения. 2) Длительное применение кортикостероидов (более 2 нед) — для исключения катаракты и глаукомы. 3) Неэффективность лечения. м. Исследуется возможность применения новых препаратов для лечения аллергических заболеваний глаз. 1) Недокромил по механизму действия сходен с кромолином. При сезонном аллергическом конъюнктивите уменьшает чувство жжения и зуд. 2) Пентигетид — синтетический пептид, представляет собой последовательность из пяти аминокислот, идентичную участку Fc-фрагмента IgE. Кроме того, четыре аминокислоты из пяти, входящих в его состав, идентичны первым четырем аминокислотам вещества P. Показано, что пентигетид эффективен при аллергическом конъюнктивите. 3) Циклоспорин — циклический пептид, угнетающий активацию T-лимфоцитов под действием интерлейкина-2. Показана эффективность 2% раствора циклоспорина при весеннем конъюнктивите. Г. Весенний конъюнктивит 1. Патогенез. При весеннем конъюнктивите наблюдается инфильтрация конъюнктивы эозинофилами, дегранулированными тучными клетками, базофилами, плазматическими клетками, лимфоцитами и макрофагами. Морфологическая картина свидетельствует о том, что в патогенезе этой формы конъюнктивита играют роль аллергические реакции немедленного и замедленного типов. По мере прогрессирования заболевания происходит разрастание соединительной ткани, приводящее к гипертрофии сосочков конъюнктивы. По периферии язв роговицы и в конъюнктиве находят дегранулированные эозинофилы и выделяемые ими медиаторы, например главный основный белок. 2. Анамнез, физикальное и лабораторные исследования, дифференциальная диагностика. Заболевание обычно начинается весной. Характерное проявление — зуд в глазах, который усиливается при длительном контакте с аллергеном, в ветреную и жаркую погоду, под действием пыли, пота, яркого света. При поражении роговицы появляются светобоязнь, ощущение инородного тела в глазу и слезотечение. Другие проявления включают гиперемию конъюнктивы, гипертрофию сосочков конъюнктивы верхнего века, которые увеличиваются до 7—8 мм в диаметре, придавая ей вид булыжной мостовой, обильное слизистое отделяемое с большим количеством эозинофилов, эпителиальных клеток и кристаллов Шарко—Лейдена, желтовато-белые точки на конъюнктиве и у лимба (точки Трантаса), язвы роговицы, инфильтрированные кристаллами Шарко—Лейдена, линии Денни, появление фибринозного налета на конъюнктиве верхнего века под действием тепла. Хотя при весеннем конъюнктивите страдают оба глаза, один из них может быть поражен сильнее. Наиболее распространенное осложнение заболевания — помутнение роговицы, напоминающее старческую дугу роговицы, наиболее тяжелое — язва роговицы. Слезная жидкость при весеннем конъюнктивите содержит гистамин, главный основный белок, кристаллы Шарко—Лейдена, базофилы, эозинофилы и специфические IgG и IgE. Уровень IgE в слезе не зависит от результатов кожных проб. 3. Течение. Весенний конъюнктивит обычно возникает в детском или подростковом возрасте. Мальчики болеют чаще девочек, мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. Заболевание длится 4—10 лет, к 20 годам оно обычно проходит. 4. Лечение. В качестве симптоматического лечения применяют холодные компрессы на глаза. При четко выраженной сезонности назначают десенсибилизацию и кромолин. Лодоксамид оказывает более быстрое и выраженное действие, чем кромолин. Выпускаются глазные капли с лодоксамидом (0,1% раствор). Лодоксамид назначают 4 раза в сутки. Максимальная продолжительность лечения — 3 мес. В тяжелых случаях назначают кортикостероиды для местного применения коротким курсом. Поскольку местное применение кортикостероидов сопровождается целым рядом тяжелых побочных действий, эти препараты назначают только после консультации офтальмолога (см. гл. 6, п. III.В.3.и). В тяжелых случаях местно применяют циклоспорин. Д. Атопический кератоконъюнктивит 1. Патогенез. В основе заболевания лежат аллергические реакции немедленного типа, о чем свидетельствует инфильтрация конъюнктивы тучными клетками, базофилами и эозинофилами. Кроме того, в конъюнктиве при морфологическом исследовании обнаруживаются плазматические клетки и лимфоциты. 2. Анамнез, физикальное и лабораторные исследования, дифференциальная диагностика. В семейном анамнезе обычно отмечаются атопические заболевания, особенно часто диффузный нейродермит. Наиболее распространенные жалобы — зуд, жжение в глазах, слезотечение. При осмотре определяются бледность конъюнктивы, желтовато-белые точки в области лимба (точки Трантаса). В слезной жидкости выявляются IgE, эозинофилы, лимфоциты. Базофилов и тучных клеток мало. Другие лабораторные показатели — эозинофилия, повышение общего уровня IgE в сыворотке. 3. Осложнения — язвы и помутнение роговицы, отслойка сетчатки, кератоконус, в 8% случаев катаракта. Особенность катаракты при аллергическом конъюнктивите — преимущественное поражение передней части хрусталика и быстрое (в течение 6 мес) прогрессирование до стадии зрелой катаракты. Часто присоединяется стафилококковый блефарит.

45

4. Лечение. Некоторое улучшение приносят холодные компрессы. Основа же лечения атопического конъюнктивита — кортикостероиды для местного и системного применения. Изредка дополнительно назначают кромолин и лодоксамид. Десенсибилизация неэффективна. В тяжелых случаях местно применяют циклоспорин. Е. Конъюнктивит с гиперплазией сосочков 1. Патогенез. В патогенезе заболевания играют роль базофилы, тучные клетки, эозинофилы, плазматические клетки и лимфоциты. Заболевание часто наблюдается при постоянном ношении контактных линз. 2. Анамнез, физикальное и лабораторные исследования, дифференциальная диагностика. Типичны весенние обострения во время цветения растений. Основная жалоба — зуд в глазах. Во время сна на веках и ресницах скапливается прозрачное или белое отделяемое, которое со временем становится густым. Иногда обнаруживаются желтовато-белые точки (точки Трантаса) на конъюнктиве и у лимба, инфильтрация лимба, гиперемия и отек конъюнктивы глазного яблока. Показано, что гипертрофия сосочков верхнего века выявляется у 5—10% больных, носящих мягкие контактные линзы, и 3—4% больных, носящих жесткие контактные линзы. Хотя причины заболевания окончательно не установлены, предполагается, что его вызывают полимерный материал контактных линз, антисептики, например тиомерсал, отложения белка на поверхности линзы. 3. Лечение. Больному рекомендуют прекратить носить контактные линзы. Если это не эффективно, назначают кромолин и кортикостероиды для местного применения. IV. Рубцующий пемфигоид и пузырчатка. Рубцующий пемфигоид конъюнктивы сходен с буллезным пемфигоидом кожи. При этих заболеваниях происходит разрушение десмосом между эпителиальными клетками и формирование субэпителиальных везикул. В 80% случаев выявляют IgG и IgA, связанные с базальной мембраной эпителия конъюнктивы. Разрыв везикул приводит к разрастанию соединительной ткани и сосудов, тяжелому повреждению роговицы, фиброзу, сухости глаз и в конечном счете — к слепоте. Может развиться симблефарон — сращение глазного яблока с веком, при котором становится невозможным полное смыкание век и нарушается функция бокаловидных клеток, вырабатывающих слизь. В патогенезе пузырчатки играют роль аутоантитела IgG к компонентам внеклеточного матрикса. Эти антитела вызывают акантоз и образование внутриэпителиальных везикул в коже, слизистой рта и конъюнктиве. Поражение глаз при пузырчатке очень болезненно, однако не сопровождается серьезными осложнениями. V. Поражение глаз при васкулитах (см. гл. 15, п. XI). VI. Увеит А. Патогенез. Сосудистая оболочка глаза в норме содержит мало T- и B-лимфоцитов, тучных клеток и фибробластов. При воспалении происходит ее инфильтрация плазматическими клетками, моноцитами, T- и B-лимфоцитами, часть этих клеток проникает в водянистую влагу. В патогенезе увеита большую роль играют растворимый S-антиген с молекулярной массой 55 000 и опсины сетчатки. Б. Анамнез, физикальное и лабораторные исследования, дифференциальная диагностика. В зависимости от локализации поражения увеиты подразделяют на передние — ирит, иридоциклит и циклит и задние — хориоидит и хориоретинит. При поражении всей сосудистой оболочки говорят о панувеите. Характерны жалобы на снижение и нечеткость зрения, темные плавающие пятна перед глазами. Для острого переднего увеита характерна сильная боль в глазах, светобоязнь и нечеткость зрения. При физикальном исследовании у больного передним увеитом определяется сужение зрачка, цилиарное и перикорнеальное кровоизлияния (перикорнеальное кровоизлияние нередко путают с гиперемией конъюнктивы при конъюнктивите). Характерно скопление клеток в стекловидном теле, выявляемое при офтальмоскопии в прямом виде. При исследовании с помощью щелевой лампы и офтальмоскопии в обратном виде выявляются блестящие клеточные преципитаты на эндотелии роговицы, экссудат и отложения фибрина в области ресничного тела. Задний увеит обычно сопровождается клеточной инфильтрацией стекловидного тела, васкулитом сосудов сетчатки, отеком желтого пятна. Выявлена генетическая предрасположенность к увеиту, которая определяется геном HLA-B27 и в меньшей степени — генами HLA-B5, HLA-Bw22, HLA-A29, HLA-D5. Увеит часто наблюдается при анкилозирующем спондилите и синдроме Рейтера, токсоплазмозе, бруцеллезе, сифилисе, туберкулезе. У больных ювенильным ревматоидным артритом часто развивается двусторонний хронический передний увеит, который сопровождается появлением антинуклеарных антител (в 80% случаев) и телец Рассела — крупных кристаллоподобных отложений иммуноглобулинов в радужке. Задний увеит при токсоплазмозе характерен для внутриутробного заражения, диагноз ставят с помощью серологических исследований. Саркоидоз — одно из заболеваний, которым часто сопутствует увеит. Характерные признаки — гранулемы без казеозного некроза в виде капель бараньего жира, вторичная глаукома, узелки у края зрачка или вокруг сосудов радужки в виде капель воска. Следует отметить, что саркоидоз может проявляться только поражением глаз. При подозрении на саркоидоз производят биопсию слезных желез, измененных участков конъюнктивы и век, определяют активность АПФ и уровень лизоцима. Для исследования прикорневых лимфоузлов проводят рентгенографию грудной клетки и сцинтиграфию с галлием. Гранулематозное поражение глаз наблюдается также при токсокарозе и гистоплазмозе, иногда оно появляется через несколько месяцев или лет после заражения. При подозрении на эти заболевания необходима консультация инфекциониста. Сифилис — редкая в настоящее время причина увеита. При сифилитическом увеите необходимо исключать нейросифилис. При переднем увеите изредка отмечается гетерохромия. Через несколько лет после начала заболевания один глаз становится светлее другого, причем у больных с голубыми глазами пораженный глаз приобретает более интенсивную окраску, а у больных с карими глазами — становится более светлым. Гетерохромия, видимо, обусловлена снижением количества пигмента в одном из глаз. Гетерохромия наблюдается также при вирусных инфекциях, например вызванных вирусом varicella-zoster. В. Лечение. Обычно назначают кортикостероиды для местного или системного применения, НПВС, антибиотики для системного применения, мидриатики. Больного консультируют у офтальмолога. VII. Побочные действия средств, применяемых для лечения заболеваний глаз

46

А. Бета-адреноблокаторы для местного применения назначают при глаукоме. Предполагается, что они уменьшают продукцию водянистой влаги в передней камере глаза, что, в свою очередь, приводит к снижению внутриглазного давления. Применяют как бета1-адреноблокаторы — бетаксолол, — так и неселективные бета-адреноблокаторы — левобунолол, метипранолол и тимолол. Все бета-адреноблокаторы для местного применения могут вызвать бронхоспазм, поскольку они, минуя печень, сразу поступают в легкие. Однако бета1-адреноблокаторы вызывают это осложнение гораздо реже, чем неселективные бета-адреноблокаторы. Б. Побочные реакции на в/в введение флюоресцеина при проведении флюоресцеиновой ангиографии развиваются у 5% больных. У 50% из них эти реакции развиваются повторно. Поскольку частота смертельных исходов при флюоресцеиновой ангиографии составляет 1:220 000, а ежегодно в США проводится более 200 000 таких исследований, в среднем в США от в/в введения флюоресцеина умирает по крайней мере 1 человек в год. При в/в введении флюоресцеина развивается анафилактоидная реакция, которая у 2,9% больных сопровождается тошнотой, у 1,2% — рвотой, у 0,2% — гиперемией кожи и крапивницей и может привести к шоку. Показано, что при в/в введении флюоресцеина повышается уровень гистамина в сыворотке. Кожные пробы для выявления больных с высоким риском реакции на флюоресцеин неинформативны. Избежать повторных реакций на флюоресцеин, используя схемы профилактики анафилактоидных реакций на рентгеноконтрастные вещества, как правило, не удается (см. гл. 13, п. VI.Е). ***********************************

47

Глава 7. Бронхиальная астма Г. Лолор-младший, Д. Тэшкин Бронхиальная астма — одно из самых частых хронических заболеваний легких. Оно чаще всего возникает у детей, хотя может начаться в любом возрасте. Среди детей, больных бронхиальной астмой, мальчиков на 30% больше, чем девочек, причем у мальчиков заболевание протекает более тяжело. В подростковом возрасте и у взрослых заболевание чаще встречается у женщин. Бронхиальная астма больше распространена среди городского населения с низким уровнем жизни, а также среди лиц, живущих в странах с холодным климатом и в индустриальных районах. Существует наследственная предрасположенность к бронхиальной астме. Об этом свидетельствует повышенная заболеваемость бронхиальной астмой близких родственников больных. Однако, несмотря на это, подсчитать риск этого заболевания невозможно. Если бронхиальная астма начинается в раннем детском возрасте, то прогноз, как правило, благоприятный: к периоду полового созревания у 80% больных все проявления заболевания исчезают или становятся менее выраженными. Примерно у 20% из них после 45 лет возникает рецидив заболевания. Случаи выздоровления среди взрослых больных бронхиальной астмой отмечаются реже. У детей бронхиальная астма течет тяжелее, если она сочетается с аллергическими заболеваниями дыхательных путей или диффузным нейродермитом. Прогноз бронхиальной астмы особенно неблагоприятен у больных с аспириновой триадой. Непереносимость аспирина обычно наблюдается у взрослых, чаще у женщин, связь с аллергическими заболеваниями в анамнезе отсутствует. Летальность бронхиальной астмы увеличивается с возрастом: у детей она составляет не более 1%, у взрослых — 2—4%. К факторам риска смерти при бронхиальной астме относятся частые, длительные и плохо поддающиеся лечению, а также тяжелые приступы в анамнезе, случаи резкого ухудшения состояния в течение суток, низкий уровень знаний больного о своем заболевании, отсутствие взаимопонимания между больным и врачом, низкий уровень жизни больного, недоступность медицинской помощи, бесконтрольное применение бета-адреностимуляторов, низкая эффективность противовоспалительного лечения. В 1978—1987 гг. летальность бронхиальной астмы возросла, особенно среди детей младшего возраста и представителей цветных рас. Разнообразие проявлений бронхиальной астмы затрудняет ее классификацию. На сегодняшний день наиболее распространена этиологическая классификация бронхиальной астмы, согласно которой выделяют три формы заболевания: экзогенную, эндогенную и смешанную. Основная причина экзогенной бронхиальной астмы — аллергены. Экзогенная бронхиальная астма возникает, как правило, у лиц младше 20 лет. При этой форме заболевания кожные и провокационные пробы с аллергенами обычно положительны. Эндогенная бронхиальная астма обусловлена не аллергенами, а инфекцией, физическим или эмоциональным перенапряжением, резкой сменой температуры, влажности воздуха и т. д. Смешанная форма заболевания сочетает в себе признаки экзо- и эндогенной бронхиальной астмы, чаще встречается у детей. I. Патогенез. Ведущую роль в патогенезе бронхиальной астмы играет повышенная реактивность бронхов, которая приводит к их периодической обратимой обструкции. Она проявляется: 1) повышением сопротивления дыхательных путей, 2) перерастяжением легких, 3) гипоксемией, вызванной очаговой гиповентиляцией и несоответствием между вентиляцией и перфузией легких, 4) гипервентиляцией. А. Воспаление, вегетативные и иммунные нарушения. В норме тонус гладких мышц бронхов регулируется преимущественно парасимпатическими волокнами, входящими в состав блуждающего нерва. Применение лекарственных средств, блокирующих проведение возбуждения по парасимпатическим волокнам, приводит к расширению бронхов. Стимуляция этих волокон, напротив, вызывает бронхоспазм. Тонус гладких мышц бронхов меняется и под действием афферентных волокон, идущих от рецепторов бронхов и входящих в состав блуждающего нерва. В норме симпатическая нервная система играет незначительную роль в регуляции тонуса гладких мышц бронхов. При бронхиальной астме роль симпатических влияний на бронхи возрастает. Стимуляция немиелинизированных волокон (афферентных волокон типа C, расположенных в стенке бронхов и альвеол) медиаторами воспаления приводит к высвобождению нейропептидов, например вещества P, которые вызывают сужение бронхов, отек слизистой и увеличение секреции слизи. 1. Ведущую роль в патогенезе бронхиальной астмы играет повышенная реактивность бронхов, обусловленная как нарушением вегетативной регуляции тонуса гладких мышц, так и действием медиаторов воспаления. О роли вегетативных нарушений в патогенезе бронхиальной астмы свидетельствует снижение реактивности бронхов при блокаде афферентных и эфферентных волокон блуждающего нерва. 2. На гладкомышечных клетках бронхов находятся альфа-, бета1- и бета2-адренорецепторы. Преобладают бетаадренорецепторы, причем, бета2-адренорецепторов в 3 раза больше, чем бета1-адренорецепторов. Роль бетаадренорецепторов в патогенезе бронхиальной астмы до конца не изучена. Известно, что стимуляция бета2адренорецепторов снижает реактивность бронхов у больных бронхиальной астмой, однако блокада бетаадренорецепторов у здоровых лиц не вызывает заметного изменения реактивности бронхов. Стимуляция альфаадренорецепторов почти не влияет на тонус гладких мышц бронхов. 3. Кальций играет важную роль в сокращении гладких мышц бронхов. АТФ-зависимый кальциевый насос, выводящий кальций из клетки, участвует в поддержании мембранного потенциала покоя гладкомышечных клеток бронхов. Повышение внутриклеточной концентрации кальция приводит к сокращению, а уменьшение — к расслаблению гладкомышечных клеток. Кроме того, повышение внутриклеточной концентрации кальция вызывает дегрануляцию тучных клеток. Предполагается, что в регуляции уровня кальция в тучных клетках участвуют адренорецепторы. 4. Циклические нуклеотиды — цАМФ и цГМФ — образуются под действием мембраносвязанных ферментов аденилатциклазы и гуанилатциклазы из АТФ и ГТФ соответственно. Циклические нуклеотиды участвуют в регуляции

48

сокращения гладкомышечных клеток бронхов и дегрануляции тучных клеток. Выброс медиаторов тучными клетками под действием M-холиностимуляторов и простагландина F2альфа опосредован повышением уровня цГМФ. Стимуляция альфа-адренорецепторов приводит к снижению уровня цАМФ, что также вызывает дегрануляцию тучных клеток. Стимуляция бета-адренорецепторов приводит к повышению уровня цАМФ и, как следствие, к угнетению дегрануляции тучных клеток. Полагают, что блокада аденозиновых рецепторов также угнетает дегрануляцию. 5. Выброс тучными клетками медиаторов, влияющих на тонус бронхов и сосудов, играет ведущую роль в патогенезе экзогенной бронхиальной астмы. Связывание антигенов с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток, вызывает выброс медиаторов гранул и стимуляцию метаболизма фосфолипидов мембраны (см. гл. 2, п. I.Г.1). К медиаторам гранул относятся гистамин, анафилактический фактор хемотаксиса эозинофилов и анафилактический фактор хемотаксиса нейтрофилов. Из фосфолипидов мембраны образуются арахидоновая кислота и фактор активации тромбоцитов. Метаболизм арахидоновой кислоты приводит к накоплению лейкотриенов и простагландинов (см. гл. 2, п. I.Г.2.а). Гистамин вызывает мгновенный и кратковременный бронхоспазм, тогда как лейкотриены — отсроченный и более длительный. Гистамин и лейкотриены относятся к медиаторам ранней фазы, а факторы хемотаксиса и фактор активации тромбоцитов — к медиаторам поздней фазы аллергической реакции немедленного типа. Медиаторы поздней фазы вызывают хемотаксис, активацию клеток воспаления в слизистой бронхов и стимулируют синтез лейкотриенов в этих клетках. Бронхоспазм, вызываемый факторами хемотаксиса и фактором активации тромбоцитов, возникает через 2—8 ч после начала аллергической реакции и может длиться несколько суток. Среди других медиаторов, которые участвуют в патогенезе экзогенной бронхиальной астмы, можно отметить гепарин, тромбоксаны, серотонин, свободные радикалы кислорода, кинины, нейропептиды, протеазы и цитокины (см. табл. 2.1). Б. Патологические изменения, приводящие к обструкции дыхательных путей. Обструкция дыхательных путей — наиболее характерный признак бронхиальной астмы. Патологические изменения, приводящие к сужению бронхов, затрагивают слизистую оболочку, подслизистый слой и мышечную оболочку бронхиального дерева. Патологический процесс распространяется от трахеи и крупных бронхов к терминальным бронхиолам (см. рис. 7.1). К сужению бронхов приводит спазм гладких мышц, образование слизистых пробок, отек и воспаление слизистой. Обструкция усиливается во время выдоха, поскольку при этом происходит динамическое сужение дыхательных путей. Из-за сужения бронхов часть воздуха задерживается в альвеолах (эффект воздушной ловушки), что приводит к перерастяжению легких и удлинению выдоха. Избыточное сопротивление дыхательных путей приводит к увеличению работы дыхания, в акт дыхания включаются вспомогательные мышцы, появляется одышка (см. рис. 7.2). 1. Образование слизистых пробок. При бронхиальной астме в дыхательных путях образуется густая, вязкая слизь. Она содержит слущенный эпителий бронхов, эозинофилы, кристаллы Шарко—Лейдена. Слизь может частично или полностью закупоривать просвет бронхов. Чем длительнее и тяжелее приступ, тем более вязкой становится слизь изза дегидратации. 2. Изменения стенки бронхов. При бронхиальной астме уменьшается количество клеток мерцательного эпителия, увеличивается количество и наблюдается гиперплазия бокаловидных клеток, секретирующих слизь. Кроме того, возникают эозинофильная инфильтрация, отек и утолщение базальной мембраны. В подслизистом слое также наблюдаются инфильтрация эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и макрофагами, гипертрофия желез, отек. Отмечается гипертрофия мышечной оболочки бронхов. 3. Наиболее вероятная причина острых кратковременных приступов бронхиальной астмы — бронхоспазм. Длительные и плохо поддающиеся лечению приступы бронхиальной астмы обусловлены закупоркой бронхов слизистыми пробками и отеком слизистой бронхов. 4. В патологический процесс могут быть вовлечены крупные, средние и мелкие бронхи, однако чаще всего на первый план выступает обструкция мелких бронхов. Шумное, свистящее дыхание наблюдается при обструкции крупных бронхов, а приступы одышки и кашля более характерны для обструкции мелких бронхов. 5. Обструкция бронхов во время приступа бронхиальной астмы приводит к увеличению остаточного объема, уменьшению ЖЕЛ и повышению общей емкости легких. Выраженность этих изменений зависит от тяжести приступа. Остаточный объем во время приступа может превышать значение общей емкости легких в межприступный период. 6. Обструкция бронхов во время приступа неравномерна, поэтому одни участки легких вентилируются лучше, другие — хуже. В норме перфузия плохо вентилируемых участков снижается. При бронхиальной астме это происходит далеко не всегда, равновесие между вентиляцией и перфузией нарушается, что приводит к снижению paO2. В легких случаях это может быть единственным изменением газового состава крови. Уровень paCO2 зависит от вентиляции альвеол. При легких и среднетяжелых приступах бронхиальной астмы возникает гипервентиляция, которая приводит к уменьшению paCO2 и дыхательному алкалозу. При тяжелых и длительных приступах, напротив, развивается гиповентиляция, повышается paCO2 и возникает дыхательный ацидоз. 7. Перерастяжение легких и снижение парциального давления кислорода в альвеолах вызывают сужение капилляров альвеол и повышение давления в легочной артерии. Чем тяжелее приступ бронхиальной астмы, тем более выражена легочная гипертензия. II. Обследование А. Анамнез имеет огромное значение в диагностике и лечении бронхиальной астмы (см. гл. 2, п. II.А). Бронхиальную астму исключают во всех случаях беспричинной одышки или приступообразного кашля, а также при частых бронхитах и пневмонии, особенно у детей. В большинстве случаев диагноз бронхиальной астмы поставить несложно. 1. О тяжести заболевания можно судить по частоте, длительности и тяжести приступов. При обследовании во время приступа обязательно уточняют, когда он начался и чем мог быть вызван (инфекцией, контактом с аллергеном и т. д), отличается ли этот приступ от предшествующих, не беспокоят ли больного тошнота, рвота, боль в груди, лихорадка, какие препараты принимал больной до и во время приступа, а также дозы и время их применения.

49

2. Уточняют состояние больного в межприступный период. Это также позволяет оценить тяжесть заболевания и выбрать схему лечения. Выясняют, наблюдаются ли в этот период одышка и кашель, в том числе ночью и после физического усилия, каковы количество и характер мокроты, отмечаются ли повышенная утомляемость и снижение работоспособности. Кроме того, уточняют, какие лекарственные средства и в каких дозах применяет больной, какие отмечаются побочные эффекты. Выясняют, какие факторы обычно вызывают приступы, как болезнь влияет на учебу и работу больного. 3. Оценка состояния окружающей среды и условий труда и быта больного позволяет определить факторы, вызывающие приступы бронхиальной астмы, — контакт с аллергенами и раздражающими веществами, курение, эмоциональное или физическое перенапряжение, инфекцию, неблагоприятные климатические и погодные условия, профессиональные вредности, лекарственные средства (например, аспирин или бета-адреноблокаторы), пищевые добавки (например, глутамат или метабисульфит натрия). 4. Семейный анамнез. У родственников больного часто отмечаются бронхиальная астма и аллергические заболевания дыхательных путей. Б. Физикальное исследование. Выраженность изменений, выявляемых при физикальном исследовании, зависит от частоты и тяжести приступов. При неосложненной бронхиальной астме в межприступный период физикальное исследование обычно в норме. Обязательно исключают аллергический ринит и синуситы, а также полипы носа (см. гл. 5, пп. I—III и VII). Определяют частоту дыханий, пульс, АД, а также рост и вес больного, оценивают внешний вид и позу. При исследовании грудной клетки обращают внимание на ее форму, проводят перкуссию и аускультацию легких. 1. Во время приступа бронхиальной астмы дыхание и пульс учащены (следует помнить, что тахикардия наблюдается на фоне приема бета-адреностимуляторов), нередко повышено АД. В дыхании участвуют вспомогательные мышцы (лестничные, грудино-ключично-сосцевидные), характерно втяжение податливых участков грудной клетки, выдох через сжатые губы, расширение крыльев носа, увеличение переднезаднего размера грудной клетки, коробочный перкуторный звук, уменьшение подвижности нижнего края легких и экскурсии грудной клетки. Аускультативная картина неоднородна, выявляются жесткое дыхание, разнокалиберные сухие хрипы на вдохе и выдохе. 2. Во время тяжелого приступа бронхиальной астмы помимо симптомов, перечисленных в гл. 7, п. II.Б.1, отмечаются цианоз, парадоксальный пульс, астериксис, миоз, отек диска зрительного нерва, нарушения чувствительности. При осмотре грудной клетки определяются ее расширение и резкое уменьшение экскурсии, при аускультации — дыхание не проводится, хрипы отсутствуют (немое легкое). В. Лабораторные и инструментальные исследования. Дополнительные исследования бывают необходимы только для оценки длительности заболевания и тяжести приступа, для дифференциальной диагностики, выбора лечения и оценки его эффективности. 1. На рентгенограммах грудной клетки в межприступный период при неосложненной бронхиальной астме какиелибо изменения отсутствуют. Во время приступа выявляются повышенная прозрачность легочных полей, расширение грудной клетки, уплощение куполов диафрагмы. Из-за закупорки бронхов слизистыми пробками могут возникнуть сегментарные и субсегментарные ателектазы. При длительном и тяжелом течении бронхиальной астмы в боковых проекциях выявляются деформация грудины, кифоз грудного отдела позвоночника, возможно усиление легочного рисунка и расширение сосудов корней легких. Для диагностики неосложненной бронхиальной астмы рентгенография грудной клетки не нужна, однако ее проводят при первичном обследовании больных, поскольку это облегчает их дальнейшее наблюдение. Рентгенография грудной клетки показана при изменении течения заболевания или состояния больного. При этом можно выявить тени, ателектазы, пневмоторакс, пневмомедиастинум, изменение структуры легочной ткани. Проводить рентгенографию грудной клетки при каждом приступе бронхиальной астмы не требуется. 2. Рентгенография или КТ придаточных пазух носа показаны в тех случаях, когда бронхиальная астма сочетается с хроническими заболеваниями верхних дыхательных путей. На рентгенограммах можно выявить утолщение слизистой придаточных пазух носа, тени, уровни жидкости, кисты, полипы носа (см. гл. 5, п. VII.В.1—2). 3. Туберкулиновые пробы. Выясняют, были ли в прошлом туберкулиновые пробы положительными. Это особенно важно, если планируется лечение кортикостероидами. Туберкулиновые пробы проводят лишь тем больным, у которых в прошлом они были отрицательными. Для этого внутрикожно в предплечье вводят 5 ед (0,1 мл) очищенного туберкулина. Диаметр папулы измеряют через 48—72 ч. 4. Общий анализ крови при неосложненной бронхиальной астме обычно в норме. Иногда отмечается незначительная эозинофилия (число эозинофилов 500—1000 мкл–1). Характерно колебание числа эозинофилов — повышение ночью и в периоды контакта с аллергеном и уменьшение во время лечения кортикостероидами. Присоединение инфекции сопровождается снижением числа эозинофилов, увеличением числа нейтрофилов и сдвигом лейкоцитарной формулы влево. СОЭ при бронхиальной астме обычно в норме, а ее повышение свидетельствует о присоединении инфекции. Для диагностики бронхиальной астмы определение лейкоцитарной формулы не нужно, оно показано только при подозрении на вторичную инфекцию. 5. Исследование мокроты. При легком и среднетяжелом течении заболевания, особенно при экзогенной бронхиальной астме, кашель сухой. Мокрота появляется при длительном течении эндогенной бронхиальной астмы, особенно при ее сочетании с хроническим бронхитом. а. Мокрота может быть слизистой или слизисто-гнойной. Желтая или желто-зеленая мокрота появляется при распаде эозинофилов и других клеток и не обязательно свидетельствует об инфекции. б. Исследование мазков мокроты помогает в оценке эффективности кортикостероидов и диагностике инфекции. Мокроту собирают во время кашля. Если она не отходит, проводят ингаляцию физиологического раствора и перкуссионный массаж или получают мокроту с помощью катетера, введенного в трахею. В последнем случае в

50

трахею можно ввести 3—5 мл стерильного физиологического раствора. Следует помнить, что все манипуляции, стимулирующие отхождение мокроты, могут усилить бронхоспазм. Мазки мокроты высушивают и окрашивают по Ханселу или Райту (см. приложение II, п. II). В мазках обычно выявляется много макрофагов, эпителиальных клеток, нейтрофилов, слизи, фибрина, иногда обнаруживаются бактерии. 1) При экзогенной бронхиальной астме в мокроте определяются клетки мерцательного эпителия (25—35%), эозинофилы (5—80%), число нейтрофилов разное. При эндогенной бронхиальной астме и хроническом бронхите в мокроте присутствуют те же клеточные элементы, однако преобладают нейтрофилы, содержание эозинофилов колеблется от 5 до 20%. При обострении эндогенной бронхиальной астмы общее число клеток в мокроте увеличивается, однако соотношение между ними остается прежним, при обострении экзогенной бронхиальной астмы в мокроте повышается число эозинофилов. При лечении кортикостероидами число эозинофилов в мокроте уменьшается, что может быть критерием их эффективности при экзогенной бронхиальной астме. 2) При присоединении инфекции повышается число нейтрофилов и соотношение между нейтрофилами и эозинофилами, в мазке могут выявляться микробы. Для выявления возбудителя и определения его чувствительности к антимикробным средствам проводят посев мокроты. Это исследование особенно важно при частых приступах бронхиальной астмы и неэффективности лечения. 6. ЭКГ при неосложненной бронхиальной астме не выявляет изменений. При тяжелых приступах и длительном течении заболевания, особенно при сочетании бронхиальной астмы с хроническим бронхитом, возможно отклонение электрической оси сердца вправо, блокада правой ножки пучка Гиса, высокий заостренный зубец P. Во время приступа часто наблюдается тахикардия, которая усиливается при приеме бета-адреностимуляторов. 7. Общий уровень IgE в сыворотке, уровень специфических IgE и кожные пробы с аллергенами. При экзогенной бронхиальной астме общий уровень IgE в сыворотке обычно повышен. Это особенно характерно для детей и больных, у которых бронхиальная астма сочетается с диффузным нейродермитом или аллергическими заболеваниями верхних дыхательных путей. Однако определение общего уровня IgE в сыворотке у больных бронхиальной астмой малоинформативно и обычно не применяется. Для выбора метода лечения экзогенной бронхиальной астмы нередко проводят кожные пробы или определяют уровень специфических IgE, например с помощью РАСТ. 8. Исследование функции внешнего дыхания а. Нарушения дыхания при бронхиальной астме обусловлены обратимой обструкцией дыхательных путей, что проявляется в первую очередь снижением ОФВ1 и пиковой объемной скорости. Эти показатели обычно быстро нормализуются после применения бронходилататоров (см. рис. 7.3). Увеличение ОФВ1 после применения бронходилататоров более чем на 20% свидетельствует об обратимом бронхоспазме. При закупорке бронхов слизистыми пробками и отеке слизистой действие бронходилататоров более медленное. Следует помнить, что отсутствие существенного увеличения ОФВ1 после применения бронходилататоров не исключает диагноза бронхиальной астмы. Отсутствие реакции может быть обусловлено следующими причинами: 1) отсутствием обструкции или незначительной обструкцией дыхательных путей в межприступный период, 2) действием бронходилататоров, примененных незадолго до проведения исследования, 3) неправильным применением ингаляционных бронходилататоров, 4) бронхоспазмом, вызванным раздражающими веществами, входящими в состав ингаляционных бронходилататоров, 5) бронхоспазмом, вызванным диагностическими процедурами, в частности спирометрией. 1) В межприступный период ОФВ1 обычно в норме. Показатели ОФВ1 и пиковой объемной скорости отражают состояние крупных бронхов. При сужении мелких (менее 2—3 мм в диаметре) бронхов ОФВ1 и пиковая объемная скорость нередко в норме (ОФВ1 бывает снижен только при выраженной обструкции мелких бронхов). Для оценки состояния мелких бронхов используют другой показатель — среднюю объемную скорость середины выдоха. Для определения ее строят график зависимости потока воздуха от объема форсированного выдоха — кривую поток— объем (см. рис. 7.3). Следует помнить, что изолированное снижение средней объемной скорости середины выдоха может наблюдаться и в межприступный период. 2) Зависимость скорости форсированного выдоха от плотности газа позволяет более точно определить диаметр бронхов, подверженных обструкции. Для выявления этой зависимости строят две кривые поток—объем: 1-ю — при вдыхании воздуха, 2-ю — при вдыхании газовой смеси низкой плотности, состоящей из 80% гелия и 20% кислорода. Если при дыхании газовой смесью низкой плотности скорость форсированного выдоха не менее чем на 20% выше, чем при дыхании воздухом, основное ограничение потока происходит в крупных бронхах. Отсутствие зависимости скорости форсированного выдоха от плотности вдыхаемого газа свидетельствует о преимущественной обструкции мелких бронхов. При легком течении бронхиальной астмы наблюдается обструкция преимущественно крупных бронхов. При тяжелой бронхиальной астме, особенно сопровождающейся постоянным кашлем и частыми инфекциями дыхательных путей, а также у курильщиков наблюдается преимущественная обструкция мелких бронхов. Обструкция мелких бронхов обычно бывает более стойкой, чем обструкция крупных бронхов. 3) Во время приступа бронхиальной астмы ОФВ1, пиковая объемная скорость и средняя объемная скорость середины выдоха снижаются пропорционально степени обструкции бронхов. Улучшение состояния сопровождается постепенной нормализацией этих показателей (см. рис. 7.4). Более быстрая нормализация пиковой объемной скорости и ОФВ1 по сравнению со средней объемной скоростью середины выдоха свидетельствует о том, что обструкция крупных бронхов лучше поддается лечению, чем обструкция мелких бронхов. Обструкция мелких бронхов часто связана с отеком и закупоркой слизистыми пробками, поэтому она требует более длительного лечения. 4) ЖЕЛ снижается во время приступов, а также при длительном течении бронхиальной астмы. Снижение ЖЕЛ объясняется прежде всего увеличением остаточного объема (см. рис. 7.5), которое обусловлено эффектом воздушной ловушки. Эффект воздушной ловушки и увеличение сопротивления дыхательных путей приводят к повышению функциональной остаточной емкости легких и общей емкости легких, что, в свою очередь, сопровождается

51

перерастяжением легких. Оно носит компенсаторный характер, поскольку сопровождается увеличением диаметра бронхов. Однако при возрастании объема эластическая тяга легких и подвижность диафрагмы снижаются, что приводит к повышению работы дыхания. По мере увеличения обструкции бронхов снижение ЖЕЛ, повышение остаточного объема, функциональной остаточной емкости и общей емкости легких становятся более выраженными (см. рис. 7.5). После длительного приступа бронхиальной астмы легочные объемы восстанавливаются медленно. В некоторых случаях лечение тяжелой бронхиальной астмы приводит к субъективному улучшению без выраженного увеличения ОФВ1. Это объясняется тем, что изначально повышенные остаточный объем, общая емкость и функциональная остаточная емкость легких в процессе лечения существенно снижаются, что приводит к уменьшению перерастяжения легких, сужению бронхов и, как следствие, к возрастанию сопротивления дыхательных путей. Уменьшение одышки в таких случаях обусловлено снижением функциональной остаточной емкости легких до нормальных значений, увеличением подвижности диафрагмы и снижением работы вдоха. 5) Диффузионная способность легких при бронхиальной астме, в отличие от таковой при эмфиземе легких, как правило, в норме, поскольку альвеолярно-капиллярная мембрана при бронхиальной астме не поражается. Измерение диффузионной способности легких проводят у больных пожилого возраста для дифференциальной диагностики бронхиальной астмы и эмфиземы легких. б. Методы исследования функции внешнего дыхания. Нормальные показатели функции внешнего дыхания для лиц разного возраста и пола приведены в приложении VII. 1) ЖЕЛ, ОФВ1 и среднюю объемную скорость середины выдоха (см. рис. 7.3) обычно измеряют с помощью водяного или сухого спирографов. С помощью пневмотахографа можно построить кривую поток—объем. Однако пневмотахографы почти не имеют преимуществ перед спирографами. Пиковую объемную скорость можно определить с помощью пневмотахографа (по максимальному углу наклона кривой зависимости объема форсированного выдоха от времени) или измерить с помощью пневмотахометра. Достоверность показателей зависит от точности прибора и выполнения больным указаний врача. Во время тяжелого приступа бронхиальной астмы надежно измерить ЖЕЛ и показатели форсированного выдоха часто бывает невозможно. Чтобы избежать бронхоспазма во время исследования функции внешнего дыхания, можно попросить больного сделать неполный вдох, а затем — форсированный выдох. На основании данных, полученных таким образом, строят так называемые неполные кривые поток—объем. 2) Сопротивление дыхательных путей измеряют с помощью общей плетизмографии. Это исследование показано, если при назначении бронходилататоров ОФВ1 остается прежним или даже снижается. Последнее обусловлено тем, что максимальный вдох и форсированный выдох могут вызвать сужение бронхов. При проведении общей плетизмографии обструкции бронхов удается избежать, поскольку для этого не требуется форсированное дыхание. При бронхиальной астме сопротивление дыхательных путей повышено. После применения бронходилататоров оно обычно снижается не менее чем на 35%. 3) Остаточный объем, общую емкость и функциональную остаточную емкость легких можно измерить по разведению инертного газа, вымыванию из легких азота, а также с помощью общей плетизмографии. Эти исследования проводятся только в специализированных лабораториях. в. Цели исследования функции внешнего дыхания: 1) выявление обратимой обструкции бронхов для подтверждения диагноза бронхиальной астмы; 2) оценка обструкции бронхов и эффективности бронходилататоров; 3) наблюдение больных тяжелой бронхиальной астмой во время лечения бронходилататорами и кортикостероидами; 4) оценка риска операции. При амбулаторном лечении бронхиальной астмы и для контроля за состоянием больного при оказании неотложной помощи достаточно измерить ОФВ1 и ЖЕЛ или только пиковую объемную скорость. Полное исследование функции внешнего дыхания, иногда с оценкой диффузионной способности легких, проводят только с диагностической целью и после оказания неотложной помощи при приступе бронхиальной астмы. Для диагностики бронхиальной астмы в межприступный период проводят провокационную пробу с метахолином (см. гл. 7, п. II.В.10.а). 9. Исследование газов артериальной крови. Нарушение равновесия между вентиляцией и перфузией легких приводит к снижению paO2, которое может наблюдаться даже в межприступный период. Формула для расчета paO2 и кривые диссоциации гемоглобина приведены в приложении VIII, п. А. Однако даже при нормальном paO2 p(A-a)O2 может быть повышено (более 20 мм рт. ст.). а. Для определения p(A-a)O2 сначала рассчитывают парциальное давление кислорода в альвеолах (pAO2) по следующей формуле: pAO2 = pIO2 – paCO2/R, где pIO2 = 150 мм рт. ст. (pO2 во вдыхаемом воздухе на уровне моря), R = 0,8. Из формулы видно, что при снижении paCO2 p(A-a)O2 может повышаться несмотря на нормальное paO2. б. paO2 во время приступа бронхиальной астмы снижается пропорционально степени обструкции бронхов (см. рис. 7.6). paCO2 вначале тоже снижается, а затем повышается. Так, при легких приступах обычно наблюдается гипервентиляция, которая приводит к уменьшению paCO2 (см. рис. 7.6). При тяжелых приступах чаще развивается гиповентиляция, показателем которой служит увеличение paCO2 более 42 мм рт. ст. Нормальный или повышенный уровень paCO2 во время приступа бронхиальной астмы свидетельствует о выраженной обструкции бронхов и необходимости немедленного лечения под постоянным контролем газов артериальной крови. в. При легких и среднетяжелых приступах бронхиальной астмы pH обычно в норме, реже наблюдается респираторный алкалоз. Он может быть компенсированным (за счет выведения бикарбоната почками) и декомпенсированным. Тяжелые приступы бронхиальной астмы, при которых ОФВ1 составляет менее 15—20% нормального, сопровождаются снижением pH. Это обусловлено накоплением лактата и метаболическим ацидозом (BE < –2 мэкв/л). Метаболическому ацидозу может сопутствовать респираторный, развивающийся вследствие гиповентиляции. К метаболическому ацидозу приводят 1) увеличение работы дыхания из-за выраженной обструкции

52

бронхов и перерастяжения легких, 2) тканевая гипоксия, обусловленная затруднением венозного оттока (из-за перерастяжения легких) и гипоксемией. г. Исследование газов артериальной крови показано при выраженной одышке, снижении эффективности бронходилататоров, значительных тахипноэ и тахикардии, увеличении размеров грудной клетки, включении в акт дыхания вспомогательных мышц, втяжении податливых участков грудной клетки, появлении парадоксального пульса, нарушениях сознания. При значительном снижении paO2 (< 60 мм рт. ст.) или повышении paCO2 показана ингаляция кислорода. Для контроля оксигенации артериальной крови, вентиляции легких и перфузии тканей регулярно исследуют газы артериальной крови. 10. Провокационные пробы а. Ингаляция M-холиностимулятора метахолина вызывает бронхоспазм у большинства больных бронхиальной астмой, лиц с бронхиальной астмой в анамнезе, а также у больных с аллергическими заболеваниями верхних дыхательных путей. Бронхоспазм при ингаляции метахолина наблюдается менее чем у 10% здоровых. Он может быть обусловлен недавно перенесенной инфекцией верхних дыхательных путей (в течение последних 6 нед), недавней вакцинацией против гриппа, контактом с аллергенами и веществами, загрязняющими воздух. Ложноотрицательные реакции на метахолин отмечаются при проведении провокационной пробы на фоне лечения бронходилататорами. 1) ОФВ1 определяют перед проведением пробы и через 2—3 мин после ингаляции физиологического раствора и разных доз метахолина. Снижение ОФВ1 после ингаляции физиологического раствора не должно превышать 10%. 2) Пробу с метахолином считают положительной, если ОФВ1 снижается более чем на 20% по сравнению с контролем (ингаляция физиологического раствора). Ингаляцию метахолина — 1—5 глубоких вдохов — начинают с концентрации 0,075 мг/мл, удваивая ее каждые 5 мин до появления положительной реакции. В отсутствие реакции на максимальную концентрацию метахолина — 25 мг/мл — пробу считают отрицательной. При бронхиальной астме бронхоспазм обычно возникает при ингаляции метахолина в концентрации 8—16 мг/мл. 3) Нередко для проведения провокационной пробы вместо метахолина используют гистамин. Проба проводится так же, как с метахолином. Начальная концентрация гистамина — 0,03 мг/мл, максимальная — 10 мг/мл. 4) Другие провокационные пробы включают физическую нагрузку, ингаляцию сухого холодного воздуха, ингаляцию гипотонического раствора хлорида натрия. б. Если на основании данных анамнеза не удается выявить связь между приступами бронхиальной астмы и действием аллергенов, выявляемых с помощью кожных проб и при определении специфических IgE, проводят провокационные пробы с этими аллергенами. Следует отметить, что эти пробы технически сложны, требуют времени и могут спровоцировать как немедленный, так и отсроченный приступ бронхиальной астмы. Провокационные пробы с метахолином, гистамином и аллергенами должны проводиться только врачом и только в межприступный период, когда ОФВ1 составляет не менее 75% от нормального значения. 1) Провокационные пробы с аллергенами проводятся так же, как проба с метахолином. 2) Провокационную пробу начинают с 5 вдохов аллергена в разведении 1:1 000 000, затем концентрацию последовательно повышают: 1:500 000, 1:100 000, 1:50 000, 1:10 000, 1:5000, 1:1000, 1:500 и 1:100. Интервал между ингаляциями аллергена должен составлять не менее 10 мин. Пробу считают положительной, если ингаляция вызывает снижение ОФВ1 не менее чем на 20% (по отношению к исходному уровню), которое сохраняется в течение 10— 20 мин. Если при ингаляции аллергена в разведении 1:100 реакция отсутствует, пробу считают отрицательной. 3) За одно исследование можно провести пробу только с одним аллергеном. Если позволяет состояние больного, за сутки до исследования отменяют бронходилататоры, кромолин и H1-блокаторы. Недокромил и астемизол следует отменять еще раньше. Наиболее выраженное угнетение реакции при проведении провокационных проб вызывают бета-адреностимуляторы. Кортикостероиды могут угнетать отсроченную реакцию на аллерген. 4) Если немедленная реакция на аллерген отсутствует, больного предупреждают о том, что через 4—12 ч после провокационной пробы может возникнуть отсроченный приступ бронхиальной астмы. При выраженной немедленной реакции за больным наблюдают не менее 12 ч. III. Осложнения А. Инфекции дыхательных путей — частое осложнение бронхиальной астмы. Они могут возникнуть как во время обострения, так и во время ремиссии заболевания и нередко провоцируют приступы бронхиальной астмы. Сухие хрипы, слышные на расстоянии, во время острого респираторного заболевания могут быть первым проявлением бронхиальной астмы у детей. Бронхиальную астму следует исключать у всех детей с частыми бронхитами и острыми респираторными заболеваниями. 1. Острые респираторные заболевания чаще всего вызывают приступы бронхиальной астмы. Наиболее распространены инфекции, вызванные респираторным синцитиальным вирусом, вирусами парагриппа и гриппа, ринои аденовирусами. Предполагается, что эти вирусы непосредственно действуют на бронхи, повышая их реактивность. Возможно, возникновение приступов бронхиальной астмы во время острых респираторных заболеваний обусловлено IgE, специфичными к данному вирусу, или вызванными вирусом снижением чувствительности бета-адренорецепторов и высвобождением медиаторов воспаления. 2. Бактериальные инфекции редко провоцируют приступы бронхиальной астмы. Исключение составляют хронические синуситы и микоплазменная инфекция. 3. Пневмония обычно развивается вторично, после длительных или частых приступов бронхиальной астмы, когда в бронхах скапливается большое количество слизи. В возрасте до 5 лет чаще возникают вирусные, 5—30 лет — микоплазменные, после 30 лет — пневмококковые и другие бактериальные пневмонии. Б. Ателектазы — долевые, сегментарные и субсегментарные — могут возникнуть во время как обострения, так и ремиссии. Обычно их появление связано с закупоркой бронхов слизистыми пробками. Для ателектаза характерны усиление кашля, постоянные хрипы, одышка, лихорадка, ослабленное везикулярное дыхание и притупление

53

перкуторного звука в зоне ателектаза. Чаще всего наблюдаются ателектазы средней доли правого легкого. Нередко они не диагностируются. При подозрении на ателектаз показана рентгенография грудной клетки. Ателектазы характерны для детей младшего возраста, часто рецидивируют, при этом обычно поражаются одни и те же участки легкого. В. Пневмоторакс и пневмомедиастинум 1. Пневмоторакс — редкое осложнение бронхиальной астмы. При рецидиве пневмоторакса исключают кисту, врожденную долевую эмфизему и другие заболевания легких. Пневмоторакс может возникнуть при сильном кашле и во время ИВЛ. Это осложнение следует заподозрить при внезапном появлении боли в боку, усиливающейся при дыхании и сопровождающейся одышкой, тахипноэ, иногда — кашлем. Диагноз подтверждается при рентгенографии грудной клетки. При небольшом пневмотораксе (менее 25% объема плевральной полости) в отсутствие сильной одышки и боли показан постельный режим и наблюдение. Воздух в плевральной полости рассасывается самостоятельно. В остальных случаях требуется дренирование плевральной полости. 2. Пневмомедиастинум и подкожная эмфизема наблюдаются чаще, чем пневмоторакс. Больные, как правило, не предъявляют жалоб, поэтому эти осложнения обнаруживаются случайно при рентгенографии грудной клетки, осмотре и пальпации шеи и груди. Иногда пневмомедиастинум проявляется болью за грудиной, реже — одышкой, тахипноэ, тахикардией, артериальной гипотонией и цианозом верхней половины тела. Характерный признак пневмомедиастинума — симптом Хаммана (крепитирующий шум при аускультации сердца). Пневмомедиастинум и подкожная эмфизема обычно возникают во время сильного кашля и ИВЛ. Лечение в большинстве случаев не требуется, в тяжелых случаях дренируют средостение. Г. Бронхоэктазы — редкое осложнение бронхиальной астмы. Обычно они возникают при сочетании бронхиальной астмы с хроническим бронхитом, длительным ателектазом или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом. При бронхоэктазах наблюдаются продолжительный кашель, гнойная мокрота, кровохарканье, симптом барабанных палочек. Следует отметить, что при неосложненной бронхиальной астме последний признак отсутствует. Иногда диагноз можно поставить на основании рентгенографии грудной клетки, однако в большинстве случаев требуется рентгеновская томография или КТ. В редких случаях проводят бронхографию. Д. Аллергический бронхолегочный аспергиллез. Возбудитель — Aspergillus fumigatus. В патогенезе заболевания играют роль аллергические реакции, вызванные возбудителем. Наблюдается в основном у взрослых больных бронхиальной астмой (см. гл. 8, п. II). Е. Сердечно-сосудистые осложнения при бронхиальной астме чаще всего проявляются аритмиями — от редких желудочковых экстрасистол до фибрилляции желудочков. Аритмии чаще наблюдаются у больных сердечнососудистыми заболеваниями. Тяжесть аритмий возрастает при гипоксемии и злоупотреблении бетаадреностимуляторами. Во время приступа бронхиальной астмы может возникнуть перегрузка правых отделов сердца. Правожелудочковая недостаточность развивается очень редко — только в случае длительной тяжелой гипоксемии и перегрузки объемом. Во время приступа бронхиальной астмы нередко наблюдается легочная гипертензия, однако легочное сердце возникает только при сочетании бронхиальной астмы с ХОЗЛ. Для уменьшения гипоксемии назначают ингаляции кислорода. Ограничивают применение бета-адреностимуляторов (как ингаляционных, так и системных) и теофиллина. При тяжелых аритмиях и правожелудочковой недостаточности назначают сердечные гликозиды (если аритмия не вызвана этими препаратами) и другие антиаритмические средства. При этом обязательно учитывают, не вызывают ли они бронхоспазм. Ж. Астматический статус и дыхательная недостаточность (см. гл. 7, п. VII). IV. Дифференциальная диагностика. Приступ бронхиальной астмы дифференцируют с другими состояниями, для которых характерно острое нарушение дыхания (см. табл. 7.1). При обследовании больного в межприступный период исключают хронические заболевания легких. А. Дифференциальная диагностика приступа бронхиальной астмы 1. Инфекционные заболевания дыхательных путей. Внезапная одышка и хрипы, слышные на расстоянии, могут наблюдаться при острых бронхиолите, бронхите, ларинготрахеобронхите, эпиглоттите, ангине, тонзиллярном абсцессе. Острый бронхиолит обычно наблюдается у детей грудного возраста, инфекция верхних дыхательных путей более характерна для детей 1—12 лет. Важную роль в дифференциальной диагностике этих заболеваний и приступа бронхиальной астмы играет течение заболевания (периодическое возникновение приступов) и эффективность бронходилататоров. 2. Острая левожелудочковая недостаточность. Заболевания сердца в анамнезе, звучные влажные хрипы, а также появление III тона при аускультации сердца позволяют отличить острую левожелудочковую недостаточность от приступа бронхиальной астмы. 3. Инородное тело в главном, долевом или сегментарном бронхе может быть причиной одышки и свистящего дыхания. В отличие от приступа бронхиальной астмы, сухие хрипы при этом односторонние, а в анамнезе обычно есть указания на аспирацию инородного тела. При рентгенографии грудной клетки можно обнаружить инородное тело, сегментарный или долевой ателектаз или эмфизему на стороне поражения легкого. Для подтверждения диагноза и лечения проводят бронхоскопию. 4. Обструкция верхних дыхательных путей, в отличие от приступа бронхиальной астмы, обычно сопровождается инспираторной одышкой. Самые частые причины обструкции верхних дыхательных путей — гипертрофия небных миндалин, аденоиды, инородное тело, острый эпиглоттит, острый ларингит, паралич мышц гортани, ларингоспазм при истерии. 5. Гипервентиляционный синдром. Приступы учащенного, глубокого дыхания, сопровождающиеся страхом, чувством онемения и покалывания в конечностях, могут быть обусловлены тревожными расстройствами. Диагноз ставят на основании данных анамнеза и физикального исследования. Эффективно дыхание в бумажный пакет. Во

54

время приступа бронхиальной астмы и при ХОЗЛ дыхание в бумажный пакет противопоказано, поскольку усиливает гипоксемию. 6. Пневмоторакс (см. гл. 7, п. III.В.1). 7. ТЭЛА обычно проявляется тахипноэ и одышкой. Иногда наблюдаются кашель, кровохарканье и боль в боку. ТЭЛА обычно развивается у больных с сердечной недостаточностью, ожирением, злокачественными новообразованиями, тромбофлебитом, а также при длительном постельном режиме и приеме пероральных контрацептивов. При ТЭЛА paO2, как правило, не превышает 60 мм рт. ст., p(A-a)O2 почти всегда увеличена. Диагноз подтверждают с помощью вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких и ангиопульмонографии. Б. Дифференциальная диагностика бронхиальной астмы в межприступный период 1. ХОЗЛ. Хронический бронхит и эмфизема легких обычно наблюдаются у курильщиков, начинаются в среднем возрасте, характеризуются постоянным кашлем и одышкой при физической нагрузке. Бронходилататоры при этих заболеваниях, как правило, неэффективны. Следует учитывать, что хронический бронхит и эмфизема легких могут быть осложнениями бронхиальной астмы. В этих случаях требуются исследование функции внешнего дыхания и рентгенография грудной клетки. 2. Аллергический бронхолегочный аспергиллез и экзогенный аллергический альвеолит (см. гл. 8, пп. I—II). 3. Хроническая обструкция верхних дыхательных путей, вызванная инородным телом, гипертрофированными небными миндалинами, аденоидами, реже диафрагмой гортани, трахеомаляцией, опухолью или сосудистым кольцом трахеи, проявляется периодической или постоянной одышкой и стридором. 4. Карциноидный синдром. В анамнезе возможны приступы одышки, подобные приступам бронхиальной астмы. Диагноз ставят на основании анамнеза (периодические приливы и понос) и лабораторных исследований (повышение концентрации 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче). 5. Муковисцидоз встречается у детей. Характерны длительный кашель, свистящее дыхание, частые пневмонии, синдром нарушенного всасывания, хроническая диарея, зловонный стул, задержка развития. Диагноз подтверждается, если концентрация хлора в поте превышает 60 мэкв/л. 6. Дефицит альфа1-антитрипсина — аутосомно-рецессивное заболевание, для которого характерна прогрессирующая эмфизема легких. Начинается обычно в молодом возрасте. Заболевание развивается как у гомозигот, так и у гетерозигот. Диагноз ставят на основании определения активности и фенотипа альфа1антитрипсина. 7. Заболевания, проявляющиеся длительным кашлем, — желудочно-пищеводный рефлюкс, стекание секрета по задней стенке глотки при хронических синуситах и круглогодичном аллергическом рините, применение ингибиторов АПФ. Следует учитывать, что длительный кашель может быть единственным проявлением бронхиальной астмы, нарушения функции внешнего дыхания при этом могут отсутствовать. V. Лечение А. Немедикаментозное лечение дополняет медикаментозное при лечении приступов бронхиальной астмы и применяется для их профилактики. 1. Обучение больного. Больному рассказывают о его заболевании, объясняют необходимость тщательно выполнять все предписания врача, обучают правильно вести себя во время приступов. Обучающую литературу предоставляют Американское пульмонологическое общество, Национальный институт аллергии и инфекционных болезней, Национальный институт сердца, легких и крови, Американский фонд бронхиальной астмы и аллергии, Общество матерей больных бронхиальной астмой и другие общественные и государственные организации. С участием больного и членов его семьи разрабатывают примерный план лечения (см. табл. 7.2). 2. Устранение факторов, вызывающих приступы бронхиальной астмы, — наиболее важное профилактическое мероприятие. Выясняют привычки и увлечения больного, особенности его питания, климатические, производственные и бытовые условия. Уточняют, какие инфекции он перенес, с какими аллергенами контактирует и какие лекарственные средства принимает (см. гл. 2, п. II.А). Решение о перемене места жительства или смене профессии принимается лишь в том случае, когда избежать контакта с вредными факторами не удается. Меры по борьбе с неблагоприятными факторами окружающей среды перечислены в табл. 4.1. 3. Десенсибилизация эффективна при экзогенной бронхиальной астме (см. гл. 4, п. XIV—XXIII). Аллергены выявляют с помощью кожных и провокационных проб, а также определения специфических IgE. Десенсибилизация не исключает необходимости устранения контакта с аллергеном. 4. Методы релаксации. Умение расслабиться и успокоиться, особенно в начале или разгаре приступа бронхиальной астмы, помогает снизить его тяжесть и предотвратить дальнейшее развитие. Поскольку паника, возникающая во время приступа, приводит к повышению частоты дыхания и усугубляет бронхоспазм, больных учат управлять своим дыханием. Методам релаксации обучают в межприступный период. а. Для облегчения дыхания во время приступа рекомендуется: 1) принять удобную позу и расслабиться, 2) дышать медленно и глубоко, 3) положить руку на верхнюю часть живота для контроля за движением диафрагмы во время дыхания, 4) вдыхать через нос (при этом должен приподниматься живот), а выдыхать медленно, через сжатые губы (как при задувании свечи), расслабляя мышцы живота. б. Ниже приведено описание поз, которые помогают расслабиться и поддерживать брюшное дыхание. Больной должен сам выбрать наиболее удобную для него. 1) Сидя на стуле а) Наклониться вперед, держа локти на коленях. б) Наклониться над столом и положить плечи, предплечья и голову на подушку, лежащую на столе. При длительном затруднении дыхания больной может спать в таком положении. 2) Стоя

55

а) Встать лицом к стене на расстоянии 30—45 см от нее, опереться о стену предплечьями. Положить голову на предплечья и поставить одну ногу вперед. Эта поза способствует расслаблению мышц живота. б) Прислониться спиной к стене, поставив стопы на расстоянии 30 см от нее. в. Для уменьшения тревожности и облегчения дыхания также рекомендуют медитацию, аутотренинг, методы биологической обратной связи. Выясняют, какие факторы вызывают приступ, и объясняют больному, как можно избегать их. При эмоциональных расстройствах рекомендуется консультация психиатра или психолога. 5. Обильное питье предупреждает дегидратацию, снижает вязкость слизи и улучшает отхождение мокроты. Больным рекомендуют обильное питье не только во время приступа, но и в межприступный период. Тяжелые приступы бронхиальной астмы и астматический статус сопровождаются дегидратацией, поскольку снижается потребление жидкости и возрастают ее потери, обусловленные гипервентиляцией, потоотделением и рвотой. В связи с этим неотъемлемым компонентом лечения этих состояний служит инфузионная терапия. Объем и скорость введения жидкости зависят от степени дегидратации. Следует помнить о возможности развития отека легких во время инфузионной терапии. 6. Постуральный дренаж, перкуссионный и вибрационный массаж облегчают отхождение мокроты во время приступов бронхиальной астмы, осложненной ателектазами и пневмонией. Эти процедуры также показаны при длительном течении бронхиальной астмы, когда выделяется большое количество очень густой мокроты. Постуральный дренаж и массаж обычно хорошо переносятся, улучшение наступает через 30 мин. Усиление одышки отмечается только при тяжелых приступах бронхиальной астмы, в этом случае процедуру прекращают. Постуральный дренаж лучше всего проводить утром после сна, при необходимости его можно повторять 2—3 раза в сутки. Перед процедурой назначают ингаляцию бронходилататора. а. Больного укладывают в таком положении, которое обеспечивает отток слизи под действием силы тяжести. В течение 1—2 мин сложенными чашей руками поколачивают по грудной клетке над дренируемым участком легкого. Больного просят дышать медленно и глубоко. Положение тела выбирают индивидуально, выявляя участки скопления слизи при физикальном исследовании и рентгенографии грудной клетки. На рис. 7.7 показано, в каком положении должен находиться больной и в каких участках грудной клетки следует проводить перкуссионный массаж для дренирования разных участков легких. б. Противопоказания — кровохарканье, пневмоторакс, эпилепсия. 7. Ингаляции кислорода показаны при выраженной гипоксемии. а. Кислород должен быть хорошо увлажнен. Его подают через носовые канюли, лицевую маску или маску Вентури. Дети младшего возраста плохо переносят маску и канюли, поэтому ингаляции кислорода им обычно проводят в кислородной палатке. б. Кислород подают с низкой скоростью, обычно 2—4 л/мин, поддерживая paO2 в пределах 70—100 мм рт. ст. При гиперкапнии ингаляция кислорода может усилить гиповентиляцию. Это осложнение обычно наблюдается у больных ХОЗЛ. Б. Медикаментозное лечение 1. Бронходилататоры а. Адреностимуляторы (см. гл. 4, п. VII). Стимуляция альфа-адренорецепторов вызывает сужение сосудов, сокращение матки, расслабление гладких мышц кишечника, сокращение мочеточников, сфинктеров кишечника и капсулы селезенки, расширение зрачков. Стимуляция бета1-адренорецепторов вызывает увеличение ЧСС и силы сердечных сокращений, расширение коронарных артерий, расслабление гладких мышц кишечника, активацию липолиза. Стимуляция бета2-адренорецепторов приводит к расслаблению гладких мышц бронхов и матки, тремору, активации гликогенолиза в печени и гликолиза в мышцах. 1) При бронхиальной астме эффективны селективные бета2-адреностимуляторы. Эти препараты выпускаются в форме растворов для инъекций и ингаляций, а также в форме таблеток для приема внутрь. Бета2-адреностимуляторы применяются как при приступах бронхиальной астмы, так и в межприступный период. При сердечно-сосудистых заболеваниях, особенно при аритмиях, бета-адреностимуляторы назначают с осторожностью. При длительном применении бета-адреностимуляторов их эффективность может снижаться, что, видимо, связано с уменьшением количества бета-адренорецепторов. Скорость снижения чувствительности гладких мышц бронхов к адреностимуляторам не установлена. 2) Бета-адреностимуляторы обычно применяют в виде дозированных аэрозолей: во время приступа — по 2 вдоха каждые 3—4 ч, в межприступный период — 3—4 раза в сутки. Ингаляторы можно снабдить приспособлениями, облегчающими их использование, например буферной насадкой или насадкой с клапаном. Во время приступов ингаляции можно делать чаще, однако для этого необходима консультация врача. 3) Если при приступе бронхиальной астмы неэффективны бета-адреностимуляторы в виде таблеток или дозированных аэрозолей, проводят ингаляцию с помощью распылителя ингаляционных растворов. Иногда вместо этого применяют ИВЛ с пассивным выдохом. Максимальное давление на вдохе при этом не должно превышать 15—20 мм рт. ст. Этот способ лечения не имеет преимуществ перед ингаляционным применением бета-адреностимуляторов, среди его недостатков следует отметить высокую стоимость и риск пневмоторакса. Ингаляцию бета-адреностимуляторов с помощью распылителя применяют вместо п/к введения адреналина или тербуталина или в сочетании с одним из этих препаратов на начальном этапе лечения приступа бронхиальной астмы. Кроме того, применение распылителя ингаляционных растворов эффективно при длительных приступах, а также в межприступный период — в комбинации с постуральным дренажем, перкуссионным и вибрационным массажем. Ниже приведены рекомендуемые дозы бетаадреностимуляторов, применяемых в виде ингаляций с помощью распылителя (все препараты разводятся в 2—3 мл физиологического раствора): сальбутамол — 2,5 мг (0,5 мл 0,5% раствора), орципреналин — 15 мг (0,3 мл 5% раствора), битолтерол — 2,5 мг (1,25 мл 0,2% раствора), изоэтарин — 5 мг (0,5 мл 1% раствора). Дозы для детей

56

приведены в табл. 4.5. Сальбутамол и орципреналин выпускаются во флаконах, содержащих 1 дозу препарата в физиологическом растворе. Ингаляции обычно продолжаются 5—10 мин, больному объясняют, что он должен медленно и глубоко дышать и слегка задерживать дыхание после каждого вдоха. Оборудование для ингаляций должно быть чистым и исправным. 4) Часто пользоваться распылителями не рекомендуется, их применяют только в тех случаях, когда дозированные аэрозоли неэффективны или больной не может пользоваться ингалятором-дозатором. ИВЛ с пассивным выдохом противопоказана при пневмотораксе. Если в анамнезе есть указания на пневмоторакс, ИВЛ следует проводить с осторожностью. 5) Бета-адреностимуляторы, применяемые при бронхиальной астме а) Адреналин обладает альфа- и бета-адренергической активностью. Его применяют для оказания неотложной помощи при приступах бронхиальной астмы, особенно если неэффективны препараты для приема внутрь. Назначают 0,2—0,5 мл (детям — 0,01 мл/кг) раствора адреналина 1:1000 п/к. Эффект обычно наступает в течение 15 мин. При необходимости адреналин вводят повторно каждые 20 мин. Отсутствие эффекта после третьей инъекции адреналина свидетельствует о высоком риске астматического статуса. Побочные действия — тахикардия, тошнота, рвота, головная боль, артериальная гипертония, боль за грудиной, раздражительность, тремор, головокружение. У пожилых, особенно страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, адреналин применяют с осторожностью. При введении адреналина в виде водной суспензии 1:200 его действие проявляется немедленно и сохраняется в течение 6—8 ч. Суспензию вводят в дозе 0,1—0,3 мл (детям — 0,005 мл/кг) п/к. При приступе бронхиальной астмы для оценки обратимости бронхоспазма рекомендуется сначала вводить раствор адреналина 1:1000, а через 20— 30 мин — суспензию адреналина. Суспензию можно вводить в той же дозе каждые 8 ч. Побочные действия те же, что при применении раствора адреналина. б) Эфедрин — природное соединение, по действию сходно с адреналином. Применяется внутрь в виде растворов или таблеток, часто в комбинации с метилксантинами. Эфедрин обладает менее выраженным бронходилатирующим действием, чем адреналин, однако эффективен при приеме внутрь. Препарат назначают в дозе 25—50 мг каждые 4— 6 ч (детям — 3 мг/кг/сут в 4—6 приемов). По побочным действиям эфедрин сходен с адреналином, к наиболее серьезным относятся раздражительность, нарушения сна и тахикардия, особенно у детей. Из-за этого вместо эфедрина в настоящее время назначают селективные бета2-адреностимуляторы. в) Этилнорэпинефрин — эффективный бронходилататор. По побочным действиям сходен с адреналином. Это препарат короткого действия, выпускается в виде раствора для инъекций. Этилнорэпинефрин назначают в дозе 0,6— 2,0 мг (детям — 0,04 мг/кг) п/к или в/м. Инъекции можно повторять каждые 20 мин. г) Изопреналин — бета1- и бета2-адреностимулятор, эффективный бронходилататор. К основным побочным эффектам относятся усиление ЧСС и силы сердечных сокращений, аритмии, сосудорасширяющее действие. Изопреналин малоэффективен при приеме внутрь. Его применяют в виде раствора 1:100 или 1:200 для ингаляций с помощью распылителя или ингалятора-дозатора. Ингаляция изопреналина вызывает быстрое — в течение нескольких секунд или минут — расширение бронхов, эффект сохраняется 1—2 ч. Слишком частое применение препарата при тяжелых приступах бронхиальной астмы может приводить к снижению его эффективности и увеличению риска побочных действий. При тяжелых приступах, сопровождающихся гипоксемией, изопреналин применяют с осторожностью, поскольку он, расширяя сосуды легких, еще больше нарушает соотношение между перфузией и вентиляцией. Больным объясняют, что злоупотребление ингаляционными адреностимуляторами недопустимо. На сегодняшний день при бронхиальной астме вместо изопреналина все чаще применяют препараты с более длительным действием на бета2-адренорецепторы. д) Изоэтарин — производное изопреналина, действует преимущественно на бета2-адренорецепторы и поэтому обладает менее выраженными побочными действиями. Длительность действия изоэтарина незначительно превышает длительность действия изопреналина и составляет 2—3 ч. Изоэтарин обычно применяют в виде ингаляций с помощью распылителя или ингалятора-дозатора. При применении в виде дозированного аэрозоля препарат назначают по 1— 2 вдоха (0,34—0,68 мг) каждые 4 ч. е) Орципреналин по строению близок к изопреналину, однако метаболизируется более медленно и поэтому обладает более длительным действием (до 5 ч). Орципреналин выпускается в виде таблеток по 10 и 20 мг (назначают по 10— 20 мг каждые 4—6 ч), дозированного аэрозоля, 0,65 мг/вдох (назначают по 1—3 вдоха каждые 4—6 ч), 5% раствора для ингаляций (0,2—0,3 мл разводят в 2,5 мл воды или физиологического раствора, ингаляции повторяют каждые 4— 6 ч). Дозы для детей приведены в табл. 4.5. Хотя орципреналин менее активен, чем изопреналин, он обладает более длительным действием и его можно принимать внутрь. Наиболее частые побочные действия — раздражительность, тремор и тахикардия. ж) Тербуталин сходен с орципреналином, однако в отличие от него, является селективным бета2адреностимулятором и обладает более длительным действием. Тербуталин назначают внутрь по 2,5—5,0 мг каждые 8 ч, п/к по 0,25 мг или в виде дозированного аэрозоля по 1—2 вдоха (0,4 мг) каждые 4—6 ч. Выраженность и длительность бронходилатирующего действия при п/к введении тербуталина такие же, как при п/к введении адреналина. Однако тербуталин не имеет преимуществ перед адреналином для лечения приступов бронхиальной астмы, поскольку обладает такими же побочными действиями. При приеме тербуталина внутрь эффект наступает через 15—30 мин и длится 6—8 ч. Тербуталин не рекомендуется назначать детям младше 12 лет. Побочные действия — тахикардия и раздражительность. Примерно у 50% больных отмечается тремор. При регулярном применении препарата это побочное действие обычно исчезает. з) Сальбутамол является селективным бета2-адреностимулятором, длительность действия такая же, как у тербуталина. Для приема внутрь выпускают препарат короткого действия в виде таблеток по 2 и 4 мг (назначают по 2—4 мг каждые 6—8 ч), таблеток длительного действия по 4 и 8 мг (назначают по 4—8 мг каждые 12 ч, максимальная

57

доза 32 мг/сут) и сироп, содержащий 2 мг препарата в 5 мл. Сироп сальбутамола назначают взрослым и детям старше 14 лет по 5—10 мл 3—4 раза в сутки, детям 6—14 лет — 5 мл 3—4 раза в сутки, детям 2—6 лет — по 0,25 мл/кг 3 раза в сутки, разовая доза не должна превышать 5 мл. Для профилактики ночных приступов бронхиальной астмы назначают таблетки длительного действия. Сальбутамол также можно применять в виде дозированного аэрозоля — по 2 вдоха (180 мкг) каждые 4—6 ч — и порошка — по 200 мкг (1 капсула) каждые 4—6 ч с помощью распылителя порошков для ингаляций. Используется также 0,5% раствор для ингаляций — по 5 мл (2,5 мг) каждые 4—6 ч. Дозы для детей приведены в табл. 4.5. Побочные действия такие же, как у тербуталина, наиболее выраженное из них — тремор. и) Битолтерол — селективный бета2-адреностимулятор, обладает длительным действием. Применяют в виде дозированного аэрозоля по 1—3 вдоха (0,37—1,11 мг) каждые 8 ч и в виде раствора для ингаляций (см. гл. 7, п. V.Б.1.а.3). к) Пирбутерол — селективный бета2-адреностимулятор, по структуре и действию сходный с сальбутамолом. Взрослым и детям старше 12 лет его назначают в виде дозированного аэрозоля — по 2 вдоха (400 мкг) каждые 4—6 ч. Выпускаются также ингаляторы-дозаторы, подающие пирбутерол только на вдохе. Эти ингаляторы рекомендуют больным, которые не могут пользоваться обычными ингаляторами-дозаторами. л) Сальметерол более выраженно и избирательно действует на бета2-адренорецепторы, чем другие бета2адреностимуляторы. Действие проявляется через 15 мин и становится максимальным не ранее чем через 3 ч после применения, что делает сальметерол непригодным для лечения приступов бронхиальной астмы. Однако большая продолжительность действия (около 12 ч) позволяет применять этот препарат для профилактики приступов бронхиальной астмы физического усилия и ночных приступов бронхиальной астмы. К преимуществам сальметерола относится и то, что его применяют 2 раза в сутки. Сальметерол выпускается в виде дозированного аэрозоля (21 мкг/вдох). Обычно его назначают по 2 вдоха каждые 12 ч. Сальметерол применяют у детей старше 12 лет и взрослых. Его не используют, если эффективны ингаляционные бета2-адреностимуляторы короткого действия. При бронхиальной астме физического усилия сальметерол назначают за 30—60 мин до физической нагрузки. При развитии бронхоспазма на фоне применения сальметерола не следует увеличивать частоту ингаляций. В этом случае дополнительно назначают бета2-адреностимулятор короткого действия. м) Фенотерол и прокатерол — селективные бета2-адреностимуляторы, сходные по действию с тербуталином, сальбутамолом и битолтеролом. По сравнению с прокатеролом фенотерол обладает менее избирательным действием на бета2-адренорецепторы, поэтому чаще вызывает тахикардию. Увеличение летальности бронхиальной астмы, наблюдавшееся в 70-х гг. в Новой Зеландии, было обусловлено широким применением фенотерола. Прокатерол выпускается в виде таблеток длительного действия. В США фенотерол и прокатерол не производятся. б. Метилксантины. Расширение бронхов под действием метилксантинов обусловлено, по-видимому, блокадой аденозиновых рецепторов и снижением концентрации кальция в цитоплазме. Метилксантины не связываются с адренорецепторами, поэтому усиливают действие адреностимуляторов. 1) Теофиллин — основной препарат группы метилксантинов, бронходилататор. Эффективность и побочное действие теофиллина зависят от его концентрации в сыворотке. Терапевтическая концентрация в сыворотке, вызывающая минимальные побочные эффекты, составляет 8—15 мкг/мл. При концентрации теофиллина в сыворотке выше 15 мкг/мл риск побочных эффектов значительно возрастает. а) Побочные действия — тошнота, рвота, понос, головная боль, частое мочеиспускание, раздражительность. Реже отмечаются бессонница, психические расстройства, нарушение внимания. б) Побочные действия теофиллина обычно наблюдаются при концентрации препарата в сыворотке, превышающей 15—20 мкг/мл (см. табл. 7.3). Концентрация теофиллина в сыворотке индивидуальна и зависит от скорости его метаболизма в печени. У детей клиренс теофиллина составляет 0,6—2,2 мл/кг/мин, у взрослых — 0,37— 1,57 мл/кг/мин. Он значительно снижается при печеночной и сердечной недостаточности. При употреблении марихуаны и курении клиренс теофиллина повышается. При подборе дозы теофиллина необходимо учитывать факторы, влияющие на его клиренс (см. табл. 4.6), эффективность, побочные действия и концентрацию в сыворотке. Для выбора режима применения препаратов теофиллина длительного действия определяют максимальную и минимальную концентрацию теофиллина в сыворотке. При низкой скорости метаболизма теофиллин назначают 1 раз в сутки. в) При подборе дозы теофиллина часто ориентируются на появление первых признаков передозировки — тошноты и неприятных ощущений в животе. Однако поскольку у некоторых больных первыми признаками передозировки могут быть аритмии, судороги и кома, при подборе дозы теофиллина все же лучше ориентироваться на концентрацию препарата в сыворотке. В большинстве лабораторий ее определяют с помощью спектрофотометрии, высокоэффективной жидкостной хроматографии и твердофазного ИФА. Готовые наборы, в состав которых входят моноклональные антитела к теофиллину, позволяют быстро и точно определить концентрацию теофиллина в сыворотке. Исследование с помощью этих наборов можно проводить в амбулаторных условиях. Концентрацию теофиллина определяют не только в сыворотке, но и в слюне. Концентрация теофиллина в слюне обычно пропорциональна концентрации в сыворотке, однако соотношение между ними индивидуально и меняется в течение суток. г) Пути введения. Теофиллин назначают внутрь, ректально и в/в. При приеме препарата внутрь в виде водного или водно-спиртового раствора и таблеток, не покрытых оболочкой, он быстро и полностью всасывается в кишечнике. Максимальная концентрация в сыворотке достигается через 30—60 мин. Высокодисперсный теофиллин всасывается еще быстрее. При приеме таблеток или капсул длительного действия максимальная концентрация в сыворотке обычно достигается через 4—6 ч, поэтому эти формы лучше назначать при продолжительном лечении теофиллином. Теофиллин в виде ректальных свечей всасывается медленно и неполно, количество всосавшегося препарата

58

непостоянно. Всасывание теофиллина в виде раствора для ректального введения более предсказуемо. Вводить теофиллин ректально, особенно в свечах, не рекомендуется, исключение составляют случаи непереносимости препарата при приеме внутрь. Теофиллин выпускается также в виде раствора для в/в введения (в 5% растворе глюкозы). В большинстве случаев начальная доза теофиллина для взрослых составляет: при назначении таблеток короткого действия — 150—200 мг каждые 6 ч, таблеток длительного действия — 100—200 мг каждые 12 ч. При выборе начальной дозы следует учитывать факторы, влияющие на клиренс теофиллина (см. табл. 4.6). Поддерживающая доза для взрослых обычно составляет: при назначении таблеток короткого действия — 100—400 мг каждые 6 ч, таблеток длительного действия — 200—500 мг каждые 12 ч. Препараты с продолжительностью действия 24 ч назначают по 200—1000 мг 1 раз в сутки. При высоком клиренсе суточную дозу делят на 2 части, препарат принимают каждые 12 ч. Препараты длительного действия различаются по биодоступности. На всасывание некоторых препаратов теофиллина влияет прием пищи и одновременный прием антацидных средств, поэтому при смене препарата теофиллина определяют его концентрацию в сыворотке. Начальная доза теофиллина для детей обычно составляет 12— 14 мг/кг/сут внутрь (см. гл. 4, п. VIII.Г.1). При необходимости ее можно увеличивать до 24 мг/кг/сут и более. Препараты короткого действия назначают каждые 6 ч, препараты длительного действия — каждые 8—12 ч. При высоком клиренсе теофиллина препараты короткого действия приходится назначать каждые 4 ч, препараты длительного действия — каждые 8—12 ч. Подбор дозы теофиллина иногда занимает несколько недель. В сложных случаях дозу меняют каждые 2—3 сут, концентрацию теофиллина в сыворотке определяют через 2 ч после приема препаратов короткого действия и через 5 ч после приема препаратов длительного действия. До тех пор пока концентрация теофиллина в сыворотке не достигнет постоянного значения (обычно через 3 сут после применения одной и той же дозы препарата), дозу теофиллина не меняют (см. табл. 4.7). Ректально теофиллин назначают взрослым в дозе 250—500 мг каждые 8—12 ч, детям — 7 мг/кг каждые 12 ч. Поскольку всасывание теофиллина при ректальном введении непостоянно, обязательно контролируют его концентрацию в сыворотке. В/в вводят раствор теофиллина в концентрации 1,6 мг/мл (или раствор аминофиллина в концентрации 2 мг/мл). Препарат назначают в дозе 3—5 мг/кг каждые 6 ч или, что предпочтительнее, в виде длительных инфузий. Длительные инфузии проводят по следующей схеме: 1) сначала вводят насыщающую дозу препарата, которая составляет 5 мг/кг для больных, не принимавших теофиллин в последние 12—24 ч, и 2 мг/кг для больных, принимавших теофиллин в последние 12—24 ч; 2) после введения насыщающей дозы больным моложе 50 лет теофиллин вводят со скоростью 0,6—1,0 мг/кг/ч, больным старше 50 лет — со скоростью 0,4—0,6 мг/кг/ч, больным с печеночной и сердечной недостаточностью — со скоростью 0,1—0,4 мг/кг/ч (см. табл. 7.4). 2) Аминофиллин — соль теофиллина и этилендиамина — применяется внутрь, ректально и в/в. Препарат содержит 80% теофиллина. В организме аминофиллин превращается в теофиллин. Показания к применению и побочные действия такие же, как у теофиллина. Аминофиллин лучше растворяется в воде, чем теофиллин, хотя новые препараты высокодисперсного теофиллина тоже хорошо растворимы в воде. а) Для приема внутрь аминофиллин назначают в дозе, на 20% превышающей дозу теофиллина. Аминофиллин выпускается в виде препаратов короткого действия (растворы и таблетки) и препаратов длительного действия (таблетки). Ректально аминофиллин назначают взрослым в дозе 300 мг каждые 8 ч. При ректальном введении аминофиллина следует соблюдать такие же меры предосторожности, как при ректальном введении теофиллина. б) В/в аминофиллин вводят в дозе 4—6 мг/кг каждые 6 ч или, что предпочтительнее, в виде длительной инфузии (см. табл. 7.4). Длительную инфузию проводят по следующей схеме: 1) в течение 20—30 мин вводят насыщающую дозу (в 50—100 мл 5% раствора глюкозы), которая составляет 6 мг/кг для больных, не принимавших теофиллин в последние 12—24 ч, и 3 мг/кг — для больных, принимавших теофиллин в последние 12—24 ч, 2) затем больным моложе 50 лет аминофиллин вводят со скоростью 0,7—1,2 мг/кг/ч, больным старше 50 лет — со скоростью 0,5—0,7 мг/кг/ч, больным с печеночной и сердечной недостаточностью — со скоростью 0,1—0,5 мг/кг/ч. Концентрацию теофиллина в сыворотке определяют через 1—2 ч после введения насыщающей дозы аминофиллина, а затем — каждые 12—24 ч. После изменения поддерживающей дозы аминофиллина концентрацию теофиллина в сыворотке определяют каждые 4—6 ч. После приема внутрь или в/в струйного введения дополнительной дозы аминофиллина концентрацию теофиллина в сыворотке определяют через 1—2 ч. 3) Холина теофиллинат — соль теофиллина и холина, которая в организме превращается в теофиллин, содержание теофиллина в препарате составляет 65%. Холина теофиллинат принимают внутрь в виде препаратов короткого (растворы и таблетки) и длительного (таблетки) действия. Он лучше всасывается и реже вызывает желудочнокишечные нарушения, чем теофиллин, поэтому холина теофиллинат можно назначать при непереносимости других препаратов теофиллина. Дозы холина теофиллината для приема внутрь на 35—40% выше, чем дозы теофиллина. 4) Дипрофиллин — дигидроксипропилтеофиллин — алкильное производное теофиллина. Эффективный бронходилататор, содержащий 70% теофиллина. Концентрацию дипрофиллина в сыворотке нельзя определить с помощью стандартных методов, применяемых для определения концентрации теофиллина. Препарат реже вызывает побочные действия, чем теофиллин. Назначается внутрь и в/м. Начальная доза для взрослых составляет 15 мг/кг внутрь каждые 6 ч, доза для детей не установлена. Действие препаратов теофиллина усиливается при одновременном назначении бета-адреностимуляторов. Механизм действия теофиллина и бета-адреностимуляторов различен. Длительное лечение теофиллином, в отличие от длительного лечения бета-адреностимуляторами, не приводит к снижению его эффективности. Иногда одновременное назначение теофиллина и бета-адреностимуляторов оказывается столь же эффективным, как монотерапия этими препаратами в максимальных дозах. При одновременном назначении теофиллина и бета-адреностимуляторов побочные действия наблюдаются реже, поэтому при непереносимости высоких доз этих препаратов рекомендуется назначать их одновременно в более низких дозах. Применение бета-адреностимуляторов в виде ингаляций еще

59

больше снижает риск побочных действий. Ни теофиллин, ни бета-адреностимуляторы не обладают противовоспалительным действием. в. M-холиноблокаторы снижают тонус и реактивность бронхов. Эти препараты показаны при непереносимости или неэффективности ингаляционных адреностимуляторов, психогенном бронхоспазме и бронхоспазме, вызванном применением бета-адреноблокаторов, а также при повышенной секреции слизи в бронхах. Среди Mхолиноблокаторов, применяемых при бронхоспазме, следует отметить атропин и ипратропия бромид — производное атропина, не всасывающееся через слизистую дыхательных путей. Атропин применяют в дозе 1—2 мг в виде раствора с концентрацией 0,4—1,0 мг/мл с помощью распылителя 4—6 раз в сутки (ингаляционный путь введения атропина не одобрен FDA). Ипратропия бромид применяют в виде дозированного аэрозоля по 1—2 вдоха (18—36 мкг) 3—4 раза в сутки. Показано, что применение ипратропия бромида в виде дозированного аэрозоля по 4—6 вдохов 3—4 раза в сутки оказывает более выраженное бронходилатирующее действие в отсутствие побочного. Препарат выпускают также в виде 0,02% раствора для ингаляций во флаконах по 2,5 мл. Ингаляции проводят 3—4 раза в сутки с помощью распылителя. По сравнению с бета-адреностимуляторами нового поколения аэрозольные формы M-холиноблокаторов действуют более медленно (эффект проявляется через несколько минут, пик действия — через 60 мин), но сходны с ними по продолжительности действия — до 4—6 ч. Самый частый побочный эффект — сухость во рту. Иногда отмечается нечеткость зрения, задержка мочи и редко — тахикардия. 2. Кромолин угнетает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение ими гистамина, лейкотриенов и других медиаторов воспаления. Показано также, что он тормозит активацию и подавляет секреторную активность нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов, а также снижает реактивность бронхов. Кромолин не вызывает расширения бронхов. Поскольку препарат плохо всасывается в ЖКТ, его применяют ингаляционно — в виде высокодисперсного порошка в смеси с лактозой, раствора для ингаляций или дозированного аэрозоля (см. гл. 4, п. X). а. Показания к применению. Кромолин применяют только для профилактики приступов бронхиальной астмы. Его назначают при длительном течении бронхиальной астмы, неэффективности бронходилататоров, а также в тех случаях, когда необходимо прекратить или ограничить применение бронходилататоров и кортикостероидов. Кроме того, кромолин предотвращает бронхоспазм при физической нагрузке, вдыхании пыли и паров и бронхоспазм, обусловленный поздней фазой аллергических реакций немедленного типа. Кромолин не применяют при приступах бронхиальной астмы, так как он может усилить бронхоспазм. б. Дозы. Начальная и поддерживающая дозы — по 2 вдоха дозированного аэрозоля (1600 мкг) 4 раза в сутки. При длительном применении дозу обычно снижают. Кромолин также применяют в виде порошка — по 20 мг (1 капсула) 4 раза в сутки — и раствора для ингаляций — по 20 мг (1 ампула, 2 мл) 4 раза в сутки с помощью распылителя. Ингаляция кромолина может сопровождаться першением в горле. В этом случае рекомендуется после ингаляции полоскать рот и горло водой. Если же ингаляция кромолина вызывает бронхоспазм, за 10—20 мин до нее следует проводить ингаляцию бронходилататоров. Если в первые 4—8 нед лечения кромолином частота и тяжесть приступов бронхиальной астмы не снижаются, а уменьшение доз других препаратов приводит к ухудшению состояния, кромолин отменяют. Для предупреждения бронхоспазма препарат принимают за 10—15 мин, но не ранее чем за 60 мин, до контакта с аллергеном или физической нагрузки. в. Побочные действия. Обычно отмечаются легкий бронхоспазм, кашель, заложенность носа и першение в горле. К редким побочным действиям относятся отек гортани, крапивница, дерматит, тошнота, кровохарканье, паротит, легочная эозинофилия. 3. Недокромил назначают ингаляционно в виде дозированного аэрозоля. По активности, показаниям к применению и побочным действиям (неприятный вкус, кашель, першение в горле) он сходен с кромолином. Детям младше 12 лет недокромил не назначают. В отличие от кромолина, недокромил угнетает дегрануляцию тучных клеток не только в соединительной ткани, но и в слизистых. Недокромил обладает более выраженным противовоспалительным действием и более эффективен для профилактики приступов бронхиальной астмы, чем кромолин. При легком и среднетяжелом течении бронхиальной астмы недокромил применяют в виде дозированного аэрозоля, по 2 вдоха (3,5 мг) 4 раза в сутки, самостоятельно или в сочетании с ингаляционными кортикостероидами. Если через несколько недель после начала лечения наступает улучшение, дозу постепенно снижают до 2 вдохов 3 раза в сутки. При поддерживающем лечении недокромил назначают по 2 вдоха 2 раза в сутки (см. гл. 4, п. XI). 4. Кортикостероиды применяют при среднетяжелом течении бронхиальной астмы (ингаляционно), а также при длительном бронхоспазме и астматическом статусе (внутрь и в/в). Кортикостероиды непосредственно не расширяют бронхи. Механизм их действия до конца не изучен, однако предполагается, что они повышают реактивность бетаадренорецепторов, а также ингибируют фосфолипазу A2. Снижение активности фосфолипазы A2 приводит к угнетению продукции метаболитов арахидоновой кислоты — лейкотриенов, тромбоксанов и простагландинов. Дозы, свойства и побочные действия разных кортикостероидов приведены в гл. 4, п. XII. а. Показания к применению и дозы 1) При приступах бронхиальной астмы кортикостероиды применяются в тех случаях, когда неэффективны бронходилататоры. Кортикостероиды обычно назначают внутрь, например преднизон, 40—60 мг 1 раз в сутки (или в несколько приемов) в течение 3—7 сут. Доза для детей — 1—2 мг/кг/сут. Отменяют препарат постепенно, также в течение 3—7 сут. При тяжелых приступах бронхиальной астмы и астматическом статусе кортикостероиды вводят в/в. Раннее применение кортикостероидов быстро устраняет гипоксемию. Рекомендуемая доза гидрокортизона для взрослых — 200 мг в/в каждые 4—6 ч, для детей — 4—6 мг/кг в/в каждые 4—6 ч; доза метилпреднизолона для взрослых — 40—80 мг в/в каждые 6—8 ч, для детей — 1 мг/кг в/в каждые 6—8 ч. Если в течение 24 ч после начала лечения кортикостероидами улучшение не наступает, дозу увеличивают. Максимальная доза метилпреднизолона для взрослых — 250 мг в/в каждые 6 ч. Лечение высокими дозами кортикостероидов проводят под постоянным контролем основных физиологических показателей, водного и электролитного баланса.

60

2) Ингаляционные кортикостероиды почти не обладают системным действием, поскольку не всасываются в бронхах. Они применяются самостоятельно или в комбинации с бронходилататорами при длительном течении бронхиальной астмы. При среднетяжелом течении бронхиальной астмы ингаляционные кортикостероиды применяют в низких дозах, например беклометазон, 2—4 вдоха (84—168 мкг) 2 раза в сутки, триамцинолон, 2—4 вдоха (200—400 мкг) 2 раза в сутки, флунизолид, 2 вдоха (500 мкг) 2 раза в сутки. При тяжелой бронхиальной астме кортикостероиды назначают в более высоких дозах: беклометазон и триамцинолон, 4 вдоха 4 раза в сутки, флунизолид, 4 вдоха 2 раза в сутки. Новый кортикостероид для ингаляционного применения — будесонид — назначают взрослым в дозе 200— 1600 мкг/сут, детям старше 6 лет — 200—400 мкг/сут. Будесонид оказывает побочные действия реже, чем другие кортикостероиды, однако в США он пока не разрешен к применению для лечения бронхиальной астмы. После каждого применения ингаляционных кортикостероидов во избежание першения в горле и кандидоза рта рекомендуется полоскать рот и горло водой. Риск местных побочных действий ингаляционных кортикостероидов уменьшается при применении буферных насадок (см. гл. 7, п. V.Б.7). Ингаляционные кортикостероиды в низких дозах в сочетании с ингаляционными бета2-адреностимуляторами можно применять для поддерживающего лечения бронхиальной астмы легкого течения. Это позволяет уменьшить дозы бета2-адреностимуляторов. 3) При тяжелой бронхиальной астме, которая сопровождается частыми приступами при физической нагрузке и ночью, дозу ингаляционных кортикостероидов повышают до 4—6 вдохов 2—4 раза в сутки. Ингаляционные кортикостероиды снижают потребность в кортикостероидах для системного применения. Однако при тяжелых приступах бронхиальной астмы в большинстве случаев все же приходится использовать кортикостероиды для приема внутрь. Их назначают в высоких дозах коротким курсом каждый день или через день. б. Побочные действия. Чаще всего ингаляционные кортикостероиды вызывают першение в горле, охриплость и кандидоз рта, которые исчезают после отмены препаратов или при снижении их дозы. При кандидозе назначают суспензию нистатина для полоскания, 400 000—600 000 ед 3—4 раза в сутки. Применение буферных насадок предотвращает оседание кортикостероидов в ротоглотке и существенно уменьшает местные побочные действия (см. гл. 7, п. V.Б.7). Беклометазон, триамцинолон и флунизолид плохо всасываются в бронхах, поэтому почти не вызывают угнетения функции надпочечников. При замене кортикостероидов для системного применения на ингаляционные дозу препарата для системного применения снижают постепенно, чтобы не вызвать острую надпочечниковую недостаточность. При улучшении состояния на фоне длительного лечения ингаляционными кортикостероидами их дозу обычно уменьшают. в. Назначение кортикостероидов для системного применения через день, в отличие от ежедневного, вызывает улучшение при менее выраженном угнетении функции надпочечников. При этом применяют препараты короткого действия в достаточно низких дозах, например преднизон в дозе не более 20 мг/сут внутрь через день. Препараты более длительного действия, например дексаметазон, вызывают угнетение функции надпочечников даже при таком режиме приема. При необходимости ежедневного применения кортикостероиды назначают в минимальных дозах, утром, 1 раз в сутки. После длительного лечения дозу кортикостероидов снижают постепенно, например если применяется преднизон, то на 1—5 мг каждые 1—4 нед. При длительном лечении кортикостероидами больных регулярно обследуют для раннего выявления осложнений (см. гл. 4, пп. XII.Г—Е). г. Тролеандомицин, антибиотик из группы макролидов, повышает эффективность кортикостероидов для системного применения, особенно метилпреднизолона (применение тролеандомицина в сочетании с метилпреднизолоном не одобрено FDA). Хотя механизм взаимодействия тролеандомицина с кортикостероидами неизвестен, показано, что через 1 нед после начала его применения снижается скорость выведения и повышается концентрация метилпреднизолона в сыворотке. Назначение низких доз тролеандомицина внутрь при бронхиальной астме позволяет снизить дозу метилпреднизолона. Схема лечения метилпреднизолоном и тролеандомицином приведена в табл. 7.5. Тролеандомицин обладает гепатотоксическим действием, поэтому при его назначении возможно повышение активности печеночных ферментов и желтуха. Повышение активности АсАТ и АлАТ может наблюдаться даже при назначении препарата в низких дозах, например 500 мг/сут внутрь. Ежедневное же применение препарата в дозе 1 г внутрь в течение 2 нед приводит к повышению активности печеночных ферментов более чем у 50% больных. При стойком повышении активности АсАТ и АлАТ тролеандомицин отменяют или снижают его дозу. Тролеандомицин замедляет выведение теофиллина, угнетая его деметилирование в печени. Поэтому при назначении тролеандомицина и метилпреднизолона дозу теофиллина снижают на 25—50% и регулярно определяют его уровень в сыворотке. Показания к назначению тролеандомицина и метилпреднизолона ограничены. Обычно комбинацию этих препаратов применяют при тяжелой бронхиальной астме, когда необходимо назначать кортикостероиды в дозе более 15— 20 мг/сут внутрь в пересчете на преднизон. Перед назначением препаратов следует сопоставить риск осложнений лечения тролеандомицином и метилпреднизолоном и риск осложнений длительного лечения высокими дозами кортикостероидов. Больному и его родственникам необходимо сообщить о побочных эффектах тролеандомицина и метилпреднизолона и получить письменное согласие на лечение. При применении тролеандомицина и метилпреднизолона чаще всего отмечаются тошнота и схваткообразная боль в животе. В связи с замедленным выведением метилпреднизолона его побочные эффекты сохраняются длительное время и могут даже усиливаться. 5. Метотрексат — антагонист фолиевой кислоты. Применяется обычно для лечения злокачественных новообразований. В дозе 7,5—15 мг/нед внутрь оказывает противовоспалительное действие. При назначении метотрексата снижается потребность в кортикостероидах для системного применения. Метотрексат назначают при бронхиальной астме, требующей постоянного лечения кортикостероидами в дозах, превышающих 10 мг/сут в пересчете на преднизон, а также при высоком риске тяжелых побочных действий кортикостероидов — остеопороза, катаракты, сахарного диабета. Более чем у 40% больных метотрексат вызывает тошноту, понос, головную боль и сыпь, у 5% больных развивается лекарственный гепатит, который не всегда проявляется клинически, у 3—5% —

61

лекарственный пневмонит, который может привести к пневмосклерозу. В связи с этим метотрексат назначают лишь в крайних случаях: при неудачной попытке снизить дозу кортикостероидов для системного применения и перевести больного на ингаляционные кортикостероиды в максимальной переносимой дозе, например беклометазон по 6— 8 вдохов 4 раза в сутки (1200—1600 мкг/сут). Во время лечения метотрексатом больных регулярно обследуют для ранней диагностики токсического действия препарата на печень, костный мозг и легкие. Метотрексат применяют внутрь и в/м. Внутрь препарат назначают 1 раз в сутки через 8 ч после еды или не позднее чем за 1 ч до еды. При сильной тошноте переходят на в/м введение препарата. Общая доза в первую неделю составляет 7,5 мг, при хорошей переносимости ее повышают до 15 мг/нед. Впоследствии назначают максимальную переносимую дозу. Перед началом лечения проводят общий анализ крови (обязательно определяют число тромбоцитов), биохимическое исследование крови (определяют уровень креатинина и АМК, активность АсАТ, АлАТ и щелочной фосфатазы) и общий анализ мочи. Общий анализ крови и биохимическое исследование крови проводят ежемесячно. Если общая доза метотрексата достигла 1,5 г, рекомендуется биопсия печени. 6. Препараты золота также угнетают высвобождение медиаторов тучными клетками. Показано, что эти препараты позволяют снизить дозу кортикостероидов при лечении тяжелой бронхиальной астмы. Препараты золота назначают в/м (ауротиоглюкоза) и внутрь (ауранофин). У взрослых ауротиоглюкозу применяют по следующей схеме: 10 мг/нед в течение 1-й недели, 25 мг/нед в течение 2-й и 3-й недель, 50 мг/нед начиная с 4-й недели до общей дозы 800—1000 мг. Затем, если препарат эффективен и не вызывает побочных эффектов, его продолжают применять в дозе 50 мг каждые 3—4 нед. Ауранофин взрослым назначают по 6 мг/сут в 1—2 приема. Если в этой дозе препарат неэффективен, через 6 мес ее увеличивают до 9 мг/сут в 3 приема. Если через 3 мес улучшение не наступает, препарат отменяют. Препараты золота вызывают много побочных эффектов: дерматит, тошноту, понос, стоматит, анемию, лейкопению, тромбоцитопению, протеинурию, повышение активности печеночных ферментов, интерстициальный пневмонит. В связи с этим больных, получающих эти препараты, регулярно обследуют для раннего выявления осложнений лечения. 7. Буферные насадки — это камеры разных размеров, которые надеваются на наконечники ингаляторов-дозаторов для увеличения подачи ингаляционных препаратов в бронхи и уменьшения их оседания в ротоглотке. Попадая в буферную насадку, поток аэрозоля замедляется, крупные капли оседают, а мелкие достигают бронхов, распределяясь в них более равномерно и не попадая в ротоглотку. Особенно рекомендуется использовать буферные насадки детям и пожилым, а также тем больным, у которых ингаляционные препараты вызывают першение в горле и оказывают местное раздражающее действие. Многие авторы рекомендуют буферные насадки всем больным, получающим ингаляционные кортикостероиды. Для детей младшего возраста особенно удобны насадки с односторонним клапаном, позволяющие вдохнуть одну дозу аэрозоля в несколько приемов. В настоящее время выпускаются следующие насадки: ИнспайэрИз (Шеринг-Плау), Брифэнсер (Новартис), Эллипс (Глаксо Вэллком), ОптиХэйлер (Хелфскэн Продактс, Инк.), Аэрочэмбер (Форест Фармасьютикэлс). Последняя предназначена для детей младшего возраста и имеет маску с односторонним клапаном. Больные должны соблюдать рекомендованные производителем правила пользования и ухода за насадками. Для повышения эффективности ингаляционных препаратов больного необходимо научить правильно пользоваться ингаляторами-дозаторами. Перед использованием ингалятор встряхивают. Голова больного должна быть слегка запрокинута. Наконечник ингалятора-дозатора помещают перед открытым ртом, не далее 2,5 см от него. В начале вдоха нажимают на баллончик. Делают глубокий, медленный вдох, после чего дыхание задерживают на 10 с. При необходимости нескольких ингаляций между ними делают паузы: 3—4 мин — при применении бетаадреностимуляторов, 1 мин — при применении кортикостероидов. Для уменьшения местного раздражающего действия после ингаляции рекомендуется прополоскать рот и горло водой. Это особенно важно при применении ингаляционных кортикостероидов. 8. Отхаркивающие средства. Назначение этих средств улучшает отделение мокроты. При дегидратации для разжижения мокроты показано введение жидкости. а. Восстановление водного баланса способствует снижению вязкости слизи, разрыхлению слизистых пробок и замедлению их образования. Взрослым рекомендуется выпивать 3—4 л жидкости в сутки. В тяжелых случаях рекомендуются ингаляции 0,45% раствора хлорида натрия в течение 20—30 мин 3—4 раза в сутки с помощью распылителя ингаляционных растворов. Поскольку капли жидкости раздражают дыхательные пути и могут вызвать бронхоспазм, перед ингаляцией солевого раствора или во время нее следует применять ингаляционные бронходилататоры. б. Ингаляции солевых растворов и бронходилататоров рекомендуется сочетать с постуральным дренажем, перкуссионным и вибрационным массажем грудной клетки. Если бронхоспазм усиливается, ингаляцию солевых растворов прекращают. в. Эффективность других отхаркивающих средств зависит от водного баланса. Мнения о целесообразности их применения при бронхиальной астме противоречивы. 1) Гвайфенезин стимулирует секрецию слизи и снижает ее вязкость. Этот препарат редко оказывает побочные действия, входит в состав многих средств от кашля. Обычная доза — 200 мг (для детей — 100 мг) внутрь каждые 4— 6 ч. Препараты длительного действия назначают по 600—1200 мг внутрь каждые 12 ч. При применении гвайфенезина рекомендуется пить больше жидкости. Эффективность препарата при бронхиальной астме незначительна, он не может заменить бронходилататоры. 2) Препараты йода также снижают вязкость мокроты. При их применении также рекомендуется пить много жидкости. Эффективность лечения зависит от дозы, препараты можно применять внутрь и в/в, однако в/в введение препаратов йода не имеет преимуществ перед их применением внутрь. Внутрь назначают насыщенный раствор йодида калия (10—15 капель разводят водой и принимают 3 раза в сутки) и йодированный глицерин (30—60 мг 3— 4 раза в сутки). В/в вводят йодид натрия, 1—2 г/сут в 5% растворе глюкозы. Этот препарат применяют только у

62

взрослых. По эффективности препараты йода близки к гвайфенезину. Применение препаратов йода ограничено из-за большого количества побочных эффектов. Они вызывают угри, особенно у подростков, паротит, тошноту, рвоту, потерю аппетита, боль в животе и понос. Многие больные отмечают металлический вкус во рту. Иногда наблюдаются гипотиреоз и увеличение щитовидной железы. Побочные эффекты при применении йодида калия возникают чаще, чем при применении йодированного глицерина. Из-за большого количества побочных эффектов препараты йода не рекомендуется применять постоянно, кормящим и беременным они противопоказаны. При приступах бронхиальной астмы препараты йода малоэффективны. 3) Ацетилцистеин снижает вязкость мокроты за счет расщепления мукопротеидов. Действие препарата дозозависимо. Обычная доза для взрослых и детей — 1—10 мл 20% раствора или 2—20 мл 10% раствора 1—4 раза в сутки в виде аэрозоля. Сразу после применения ацетилцистеина усиливается секреция слизи, поэтому после ингаляции больным рекомендуют тщательно откашливаться или проводят постуральный дренаж. Препарат раздражает дыхательные пути, а при повышенной реактивности бронхов может вызвать бронхоспазм. В связи с этим его применяют только в сочетании с бронходилататорами, например с 0,25—0,50 мл 1% раствора изоэтарина, 0,3 мл 5% раствора орципреналина или 0,5 мл 5% раствора сальбутамола. Если бронходилататоры не устраняют бронхоспазм, вызванный ацетилцистеином, препарат отменяют. Частое побочное действие — стоматит. Поскольку ацетилцистеин нередко вызывает бронхоспазм, его применяют лишь в тех случаях, когда вязкую, густую мокроту невозможно удалить иными методами. 9. H1-блокаторы при приступах бронхиальной астмы малоэффективны. Их применение оправдано только при сочетании бронхиальной астмы с аллергическими заболеваниями верхних дыхательных путей. При этом обязательно лечение бронходилататорами. Кетотифен — препарат, сходный по строению с ципрогептадином, обладает антигистаминным, противовоспалительным и бронходилатирующим действием. В США он не производится, однако широко применяется в Европе и Японии. Кетотифен назначают внутрь в дозе 1 мг 1—2 раза в сутки. Бронходилатирующим действием обладает и цетиризин — H1-блокатор из группы пиперазинов. 10. Антимикробные средства при бронхиальной астме применяются редко, поскольку она обычно осложняется вирусными инфекциями верхних дыхательных путей. а. Среди бактериальных инфекций, осложняющих бронхиальную астму, чаще всего встречаются синуситы, бронхит и пневмония. Возбудителями острого синусита обычно бывают Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus. Хронический синусит обычно вызывают анаэробные бактерии и Haemophilus influenzae. Лечение острых и хронических синуситов подробно описано в гл. 5, п. VII.Г. При остром бронхите в мазках мокроты, окрашенных по Граму, выявляется большое количество нейтрофилов (эозинофилов обычно мало) и микроорганизмов — чаще Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. б. В разных возрастных группах пневмонию вызывают разные возбудители. Так, у детей младше 5 лет заболевание чаще всего обусловлено вирусной инфекцией, в этих случаях антимикробные средства не назначают. В возрасте от 5 до 30 лет обычно встречается вирусная и микоплазменная пневмония. При микоплазменной пневмонии назначают тетрациклин или эритромицин. Наиболее распространенный возбудитель пневмонии у лиц старше 30 лет — Streptococcus pneumoniae. В этом случае обычно эффективны пенициллины и цефалоспорины. При подозрении на пневмонию обязательно проводят микроскопию мазка мокроты, окрашенного по Граму, и ее посев. VI. Принципы лечения. Основная цель лечения бронхиальной астмы — предупреждение приступов в течение как можно более длительного периода с помощью как можно меньшего количества лекарственных средств. Важнейшая роль в лечении бронхиальной астмы отводится обучению больных. Вместе с больным и его родственниками врач разрабатывает индивидуальный план лечения. Больному объясняют необходимость точного выполнения указаний врача. Профилактические мероприятия включают устранение факторов, вызывающих приступы, лечение сопутствующих аллергических и инфекционных заболеваний, а также медитацию, аутотренинг, методы релаксации и биологической обратной связи (см. гл. 7, п. V.А). Тактика лечения зависит от тяжести заболевания. Критерии оценки тяжести бронхиальной астмы приведены в табл. 7.6. Кроме того, ниже описано лечение бронхиальной астмы физического усилия, аспириновой и сульфитной бронхиальной астмы, а также бронхиальной астмы у беременных и при желудочно-пищеводном рефлюксе. А. Лечение приступа бронхиальной астмы. Приступ бронхиальной астмы начинается внезапно или развивается постепенно во время обострения заболевания. 1. Больного успокаивают, просят его расслабиться, дышать медленно и глубоко. Рекомендуют обильное питье. 2. Если приступ возник на фоне отсутствия симптомов заболевания, эффективны дозированные аэрозоли бронходилататоров. Улучшение обычно наступает через несколько минут после 1—3 вдохов аэрозоля. Вместо ингаляций можно назначить бета2-адреностимуляторы короткого действия внутрь или препараты теофиллина — лучше в виде таблеток, содержащих высокодисперсный препарат, или раствора. Улучшение в этом случае обычно наблюдается через 30—60 мин. 3. Если бронхоспазм сохраняется или возникает вновь, а также если в анамнезе есть указания на длительные приступы, назначают поддерживающее лечение бета2-адреностимуляторами или теофиллином. а. Лечение начинают с бета2-адреностимуляторов. Их назначают внутрь или ингаляционно. Названия препаратов и дозы приведены в табл. 4.5. Дозу бета2-адреностимуляторов для приема внутрь подбирают в зависимости от эффективности и побочных действий. Для усиления бронходилатирующего действия бета2-адреностимуляторы назначают одновременно и внутрь, и ингаляционно. При плохой переносимости бета-адреностимуляторов вместо них назначают ипратропия бромид, 1—4 вдоха дозированного аэрозоля или раствора для ингаляций 3—4 раза в сутки. Ипратропия бромид можно применять в комбинации с бета2-адреностимуляторами. Если ингаляционные бета2адреностимуляторы или их комбинация с ипратропия бромидом неэффективны, назначают препараты теофиллина длительного (дозы приведены в гл. 7, п. V.Б.1) или короткого действия (дозы приведены в гл. 4, п. VIII.Г,

63

биодоступность — в табл. 7.7). При плохой переносимости препаратов теофиллина их дозу снижают и дополнительно назначают бета2-адреностимуляторы внутрь. Кроме того, при непереносимости какого-либо препарата теофиллина его можно заменить на другой. Если теофиллин переносится хорошо, каждые 2—3 сут его дозу увеличивают до достижения эффективной. При этом регулярно определяют концентрацию теофиллина в сыворотке. б. Длительность лечения. Лечение проводят до тех пор, пока не наступит стабильное улучшение. После устранения бронхоспазма препараты в минимальных эффективных дозах назначают по крайней мере еще в течение 2—3 сут. в. Противовоспалительные и противоаллергические средства. При легкой и среднетяжелой бронхиальной астме вместо бронходилататоров для приема внутрь с успехом применяются ингаляционные кортикостероиды (по 2— 4 вдоха дозированного аэрозоля 2 раза в сутки) и кромолин (по 2 вдоха 4 раза в сутки). Ингаляционные бета2адреностимуляторы при этом назначают по 2 вдоха дозированного аэрозоля каждые 3—4 ч. Если ингаляционные бета2-адреностимуляторы в этих дозах неэффективны, увеличивают дозу кортикостероидов — до 4 вдохов 2—4 раза в сутки. 4. Кортикостероиды для приема внутрь назначают при неэффективности описанного выше лечения, а также если в анамнезе есть указания на тяжелые приступы бронхиальной астмы и лечение кортикостероидами для системного применения. Начинают с насыщающей дозы, эквивалентной 40—60 мг/сут преднизона (у детей — 1—2 мг/кг/сут). Препарат назначают внутрь в один или несколько приемов в течение 3—7 сут. Действие обычно развивается через 6— 24 ч, реже через 2—3 сут после начала лечения. Если наступает улучшение, в течение последующих 3—7 сут дозу постепенно снижают до полной отмены препарата. Ингаляционные кортикостероиды и бронходилататоры для приема внутрь в поддерживающих дозах вместе или по отдельности назначают еще в течение 5—7 сут, затем дозы этих препаратов также снижают. 5. Если кортикостероиды неэффективны, больного госпитализируют (см. гл. 7, п. VII). Б. Рекомендации больным по лечению приступов бронхиальной астмы в домашних условиях (NIH Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma, 1991). 1. При возникновении приступа следует сделать 2—4 вдоха дозированного аэрозоля какого-либо бета2адреностимулятора. Ингаляции можно повторять каждые 20—60 мин. При этом лучше использовать буферную насадку. 2. Если бронхоспазм удалось устранить или значительно уменьшить его выраженность, а пиковая объемная скорость превышает 70—90% исходного значения, ингаляции адреностимуляторов проводят каждые 3—4 ч в течение 1—2 сут и продолжают проводившееся ранее поддерживающее лечение. При возобновлении приступа связываются с врачом. 3. Если симптомы сохраняются в покое и ограничивают повседневную активность, а пиковая объемная скорость составляет 50—70% исходного уровня, бета2-адреностимуляторы в виде дозированных аэрозолей или растворов для ингаляций используют каждый час и начинают прием кортикостероидов внутрь в насыщающей дозе. Если лечение кортикостероидами уже проводится, то увеличивают их дозу. Если улучшение не наступает в течение 2—6 ч и если необходимо применять ингаляционные бета2-адреностимуляторы в максимальной дозе 16 вдохов/сут, необходимо обратиться к врачу. 4. Если несмотря на лечение сохраняется выраженный бронхоспазм, из-за одышки невозможно пройти более 30 м, а пиковая объемная скорость не превышает 50% исходного значения, немедленно связываются с врачом. Применяют ингаляционные бета2-адреностимуляторы: с помощью ингалятора-дозатора, 4—6 вдохов, ингаляцию повторяют через 10 мин, или распылителя ингаляционных растворов, 4—6 вдохов однократно. Начинают применение кортикостероидов или повышают их дозу. Если через 30 мин улучшение не наступает, а пиковая объемная скорость не превышает 50% исходного значения, следует вызвать скорую помощь. В этих случаях, а также тогда, когда в течение последних 6—12 ч ингаляции бета2-адреностимуляторов проводились каждые 1—3 ч, показана госпитализация. В. Лечение приступа бронхиальной астмы в приемном отделении (NIH Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma, 1991, U.S. Department of Health and Human Services Publication no. 91-3042, August 1991). 1. Для оценки тяжести приступа проводят пневмотахометрию или спирометрию. При необходимости исследуют газы артериальной крови. Больного успокаивают, для облегчения дыхания используют приемы, описанные в гл. 7, п. V.А.4. 2. С помощью пульс-оксиметрии определяют насыщение гемоглобина артериальной крови кислородом. Если оно ниже 90%, а paO2 — ниже 60—65 мм рт. ст., начинают ингаляцию кислорода со скоростью 2—4 л/мин. 3. Назначают бета2-адреностимуляторы: в виде дозированных аэрозолей с использованием буферной насадки (по 4— 6 вдохов) или растворов для ингаляций, например 0,5—1,0 мл 0,5% раствора сальбутамола, или 0,2—0,3 мл 5% раствора орципреналина, или 0,25—0,5 мл 1% раствора изоэтарина с помощью распылителя каждые 20—30 мин в течение 1—1,5 ч. Детям старше 5 лет назначают дозированный аэрозоль сальбутамола по 2 вдоха каждые 5 мин, но не более 12 вдохов, или 0,5% раствор сальбутамола, 0,15 мг/кг, но не более 5 мг каждые 20 мин в течение 1—2 ч, при непрерывной ингаляции — не более 15 мг/ч. У детей ингаляции бета2-адреностимуляторов проводят с помощью буферной насадки, снабженной маской с односторонним клапаном. Вместо ингаляционных бета2-адреностимуляторов иногда назначают раствор адреналина 1:1000, 0,2—0,3 мл п/к, детям — 0,01 мл/кг п/к. При необходимости инъекции адреналина повторяют каждые 20—30 мин (не более 3 инъекций). Кортикостероиды применяют: 1) при неэффективности бета2-адреностимуляторов, 2) при лечении кортикостероидами в анамнезе, 3) при возникновении приступа на фоне лечения кортикостероидами для приема внутрь. Кортикостероиды назначают в насыщающей дозе внутрь (см. гл. 7, п. VI.A.4) или в/в. В/в вводят гидрокортизон, 5 мг/кг, или метилпреднизолон, 1—2 мг/кг. 4. При стабильном улучшении, повышении пиковой объемной скорости и ОФВ1 не менее чем до 70% исходного значения и в отсутствие одышки переходят на поддерживающее лечение. Назначают адреностимуляторы для приема внутрь, ингаляционные кортикостероиды и кромолин или недокромил в разных сочетаниях с ингаляционными бета2адреностимуляторами. Для профилактики побочных действий адреностимуляторов соблюдают меры

64

предосторожности, описанные в гл. 7, п. V.Б.1.a.1. Если начат прием кортикостероидов для приема внутрь, его продолжают, если не начат, решают вопрос о целесообразности назначения кортикостероидов. В дальнейшем больного наблюдают амбулаторно. 5. Если сохраняются свистящее дыхание и одышка, а пиковая объемная скорость не превышает 40—70% исходной, ингаляции бета2-адреностимуляторов проводят каждый час и назначают кортикостероиды для системного применения. При дегидратации проводят в/в инфузию жидкостей. При неэффективности бета2-адреностимуляторов вводят аминофиллин, 6 мг/кг в/в в течение 20—30 мин (см. табл. 7.4), затем 0,2—1,2 мг/кг/ч в/в (в зависимости от клиренса теофиллина, в среднем 0,5 мг/кг/ч). Если больной принимает теофиллин внутрь, аминофиллин назначают в более низкой дозе. Регулярно определяют концентрацию теофиллина в сыворотке (см. табл. 4.7). Вместо аминофиллина в/в можно назначить теофиллин (см. табл. 7.4). 6. При неэффективности перечисленных мероприятий больного госпитализируют. Лечение астматического статуса описано в гл. 7, п. VII.Г. Г. Лечение тяжелой бронхиальной астмы. Если наблюдаются длительные обострения или ежедневные приступы бронхиальной астмы или для их предупреждения необходимо постоянное медикаментозное лечение, говорят о тяжелой бронхиальной астме. При этой форме заболевания особое значение имеет немедикаментозное лечение. 1. Дозированные аэрозоли бета2-адреностимуляторов назначают по 1—3 вдоха, при необходимости дозу увеличивают до 3—4 вдохов в сутки. 2. Если потребность в ингаляционных бета2-адреностимуляторах превышает 3—4 вдоха в сутки, дополнительно назначают ингаляционные кортикостероиды, 2—4 вдоха 2 раза в сутки (см. гл. 7, п. V.Б.4). Если ингаляции кортикостероидов вызывают бронхоспазм или их применение затруднено из-за бронхоспазма, за 5—10 мин до ингаляции назначают дозированный аэрозоль бета2-адреностимулятора, 1—3 вдоха. Чтобы обеспечить попадание кортикостероида в мелкие бронхи, после каждого вдоха рекомендуют задерживать дыхание на 10—15 с. Промежуток между вдохами ингаляционных кортикостероидов должен составлять не менее 1 мин. При местном раздражающем действии и кандидозе рта применяют буферные насадки. Они уменьшают оседание препарата в ротоглотке и особенно необходимы при назначении ингаляционных кортикостероидов в высоких дозах (в виде дозированного аэрозоля во флаконе с буферной насадкой выпускается триамцинолон). Если указанные дозы кортикостероидов неэффективны, их повышают до 4 вдохов 2—4 раза в сутки. После улучшения состояния дозы ингаляционных кортикостероидов постепенно снижают. При плохой переносимости физических нагрузок и частых приступах, в том числе по ночам, ингаляционные кортикостероиды назначают по 4—6 вдохов 2—4 раза в сутки, а при каждом приступе — кортикостероиды для приема внутрь коротким курсом. Такая схема лечения в большинстве случаев позволяет избежать постоянного назначения кортикостероидов для системного применения. 3. Кромолин, 2 вдоха (1600 мкг) дозированного аэрозоля или 20 мг порошка или раствора для ингаляций 4 раза в сутки, назначают вместо или в дополнение к ингаляционным кортикостероидам. В течение первых 4—8 нед лечения больного просят вести дневник, в котором он должен отмечать свое состояние и указывать дозы принимаемых им препаратов. Отдельно записывают дозы всех препаратов, принимавшихся до назначения кромолина. Если кромолин уменьшает симптомы заболевания и снижает потребность в других препаратах, его применяют неопределенно долго, по возможности снижая дозу, например назначают на 1 ингаляцию меньше каждые 1—2 нед. Недокромил, 2 вдоха (по 1,75 мг) 4 раза в сутки с помощью ингалятора-дозатора, можно использовать вместо кромолина. Схема лечения такая же, как при применении кромолина. 4. Препараты теофиллина длительного действия назначают вместо или в дополнение к кортикостероидам, кромолину или недокромилу. Концентрация теофиллина в сыворотке должна составлять 8—15 мкг/мл. Препараты теофиллина длительного действия назначают 2—3 раза в сутки. Для профилактики ночных и утренних приступов препараты длительного действия принимают перед сном. При появлении побочных эффектов дозу уменьшают (см. гл. 4, п. VIII.Е). 5. При плохой переносимости теофиллина или неэффективности комбинации теофиллина с ингаляционными кортикостероидами или кромолином вместо теофиллина или в дополнение к нему назначают бета2адреностимуляторы внутрь (дозы теофиллина при этом снижают). Применение ингаляционных бета2адреностимуляторов в этом случает продолжают (названия и дозы приведены в табл. 4.5). 6. Кортикостероиды для системного применения, чаще всего преднизон, применяют при неэффективности всех перечисленных выше схем лечения. Преднизон назначают в насыщающей дозе — 40—60 мг/сут — обычно в течение 3—4 сут (см. гл. 7, п. V.Б.4.a), затем дозу постепенно снижают сначала до 20 мг/сут (у детей — до 0,5 мг/кг/сут), а затем на 2,5—5,0 мг каждые 1—2 сут до минимальной эффективной. 7. Чтобы уменьшить осложнения длительного лечения кортикостероидами для системного применения, их назначают через день. К этой схеме лечения переходят одним из двух способов: 1) доза в 1-й день остается прежней, а дозу во 2-й день постепенно уменьшают до полного перехода на прием препарата через день, 2) суточную дозу удваивают и принимают ее через день. При возобновлении симптомов заболевания возвращаются к ежедневному применению препарата. Кортикостероиды при длительном лечении лучше назначать 1 раз в сутки, утром сразу после пробуждения. При язвенной болезни в анамнезе или диспепсии через 20—30 мин после приема кортикостероидов назначают антацидные средства. Ограничивают употребление поваренной соли, при необходимости назначают препараты калия, особенно у больных, получающих диуретики. Если кортикостероиды неэффективны, их дозу увеличивают в 3 раза и назначают ежедневно в несколько приемов в течение 2—3 сут, затем пытаются снизить дозу до исходной. Во всех случаях стремятся назначать кортикостероиды для системного применения в минимальных эффективных дозах. Больных регулярно обследуют для раннего выявления осложнений лечения (см. гл. 4, п. XII.Е). Кортикостероиды не заменяют бронходилататоры, кромолин или недокромил.

65

8. Триамцинолон назначают больным тяжелой бронхиальной астмой с длительными обострениями, которая сопровождается угрожающими жизни приступами и требует постоянного лечения кортикостероидами. В анамнезе у этих больных обычно имеются указания на частые госпитализации, в том числе в реанимационное отделение для проведения ИВЛ. Триамцинолон особенно показан тем больным, которые по каким-либо причинам не могут принимать кортикостероиды внутрь. Препарат назначают в дозе 120 мг/сут в/м в течение 3 сут. Это приводит к улучшению функции внешнего дыхания, уменьшению частоты обращений за неотложной помощью, госпитализаций и снижению доз назначаемых препаратов, в том числе кортикостероидов для системного применения. Однако побочные эффекты — миопатия, кровоточивость, гирсутизм — при назначении триамцинолона в высоких дозах возникают чаще и оказываются более выраженными, чем при назначении кортикостероидов внутрь. Поскольку в/м введение триамцинолона может привести к локальной атрофии мышц, препарат лучше вводить в бедро. Некоторым больным триамцинолон приходится назначать в более высоких дозах — по 360 мг в сутки в/м в течение 3 сут — и повторять курс лечения через 3—6 мес. Иногда триамцинолон назначают по 80 мг в/м 1 раз в месяц. При улучшении состояния дозу препарата снижают. При тяжелых побочных эффектах, например миопатии, препарат отменяют. 9. При тяжелой бронхиальной астме, требующей высоких доз кортикостероидов, назначают метилпреднизолон в сочетании с тролеандомицином, метотрексат или препараты золота. Однако эти схемы лечения не рекомендованы FDA для применения при бронхиальной астме (см. гл. 7, пп. V.Б.4.г и V.Б.5—6). 10. При тяжелой бронхиальной астме рекомендуется обильное питье. Отхаркивающие средства имеют ограниченное применение, однако в некоторых случаях, при обильной, густой и вязкой мокроте их назначают в сочетании с постуральным дренажем. 11. При тяжелой бронхиальной астме ингаляции бронходилататоров с помощью распылителей более эффективны, чем ингаляции дозированных аэрозолей, поскольку распылители ингаляционных растворов обеспечивают более длительное введение аэрозоля и равномерное распределение препарата в бронхах. Буферные насадки повышают эффективность ингаляторов-дозаторов. 12. Антибиотики применяются только при вторичной бактериальной инфекции (см. гл. 7, п. V.Б.10). Д. Бронхиальная астма физического усилия. У большинства больных бронхиальной астмой и более чем у 40% больных аллергическим ринитом 10—15-минутная физическая нагрузка вызывает бронхоспазм, на что указывает существенное снижение ОФВ1. Чем тяжелее бронхиальная астма, тем более выраженный бронхоспазм вызывает физическая нагрузка. У части больных приступы бронхиальной астмы развиваются только после физической нагрузки. 1. Частота и выраженность приступов бронхиальной астмы, вызванных физической нагрузкой, зависят от характера этой нагрузки. Чаще всего бронхоспазм возникает при быстром беге, реже — при ходьбе и езде на велосипеде. Плавание обычно не вызывает бронхоспазма. Бронхоспазм обычно развивается через 5—10 мин после нагрузки и исчезает в покое, реже он сохраняется более 1 ч или усиливается после физической нагрузки. Повторная нагрузка менее чем через 2 ч обычно переносится легче, чем предшествующая. 2. Причиной бронхиальной астмы физического усилия, по-видимому, является охлаждение дыхательных путей, вызванное гипервентиляцией. Показано, что определенную роль в патогенезе заболевания играют медиаторы воспаления, однако механизм развития бронхоспазма под действием холодного воздуха пока неизвестен. 3. Лечение в основном направлено на профилактику приступов. Определяют характер и продолжительность нагрузки, приводящей к бронхоспазму. Подбирают такую нагрузку, которая хорошо переносится больным. Рекомендуют, чтобы периоды интенсивной физической нагрузки были короткими, между ними больной обязательно должен отдыхать. Если улучшение не наступает, перед физической нагрузкой рекомендуют применять бронходилататоры. Назначают бета2-адреностимуляторы в виде дозированного аэрозоля за 15—20 мин до нагрузки. Это наиболее эффективный способ лечения бронхиальной астмы физического усилия. Назначая препараты спортсменам, участвующим в соревнованиях, следует иметь в виду, что многие организационные комитеты не разрешают применение катехоламинов, например изопреналина или изоэтарина, в то время как тербуталин и сальбутамол — адреностимуляторы, не относящиеся к катехоламинам, — разрешены к применению. В некоторых случаях эффективен кромолин. Его применяют за 15—60 мин до физической нагрузки в виде дозированного аэрозоля (1600 мкг) или порошка для ингаляций (20 мг). Перед применением кромолина можно назначить ингаляцию адреностимуляторов. Кромолин применяют при непереносимости других препаратов для лечения бронхиальной астмы физического усилия. Иногда эффективен ипратропия бромид, 1—2 вдоха дозированного аэрозоля (см. гл. 7, п. V.Б.1.в) за 15—30 мин до физической нагрузки. Больным, испытывающим затруднения при пользовании ингалятором, а также дополнительно к ингаляционным препаратам назначают адреностимуляторы или теофиллин внутрь за 1—2 ч до физической нагрузки. 4. Родители больного ребенка должны сообщить о его заболевании школьным учителям и тренерам и объяснить, что перед физической нагрузкой он должен принимать бронходилататоры, а при возникновении приступа нуждается в отдыхе. Е. Аспириновая бронхиальная астма часто сочетается с вазомоторным ринитом и полипами носа. Заболевание обычно возникает у взрослых, не страдающих аллергическими заболеваниями, на фоне длительного вазомоторного ринита (см. гл. 13, п. VI.Б.1). 1. Через несколько минут или часов (до 24 ч) после приема аспирина появляются обильное водянистое отделяемое из носа, покраснение лица и одышка. Приступы бронхиальной астмы обычно бывают тяжелыми. Возможны крапивница, отек Квинке и шок. Предполагается, что в патогенезе заболевания основную роль играет нарушение метаболизма арахидоновой кислоты. Угнетение активности циклоксигеназы приводит к снижению синтеза простагландинов, обладающих бронходилатирующим действием, а активация липоксигеназного пути сопровождается накоплением лейкотриенов, которые вызывают бронхоспазм.

66

2. Провокационные пробы с салицилатами не проводят. Основа лечения — профилактика, основанная на исключении приема аспирина и содержащих его препаратов. К родственным препаратам, которые могут вызвать приступ при аспириновой бронхиальной астме, относятся индометацин, мефенамовая кислота, феназон, аминофеназон, а также пищевой краситель тартразин (см. табл. 13.7 и приложение IX). Неацетилированные салицилаты и парацетамол обычно не противопоказаны. Лечение приступов бронхиальной астмы проводят по стандартной схеме. Однако поскольку приступы при аспириновой бронхиальной астме обычно тяжелые, часто бывает необходима госпитализация и лечение кортикостероидами. Лечение крапивницы, отека Квинке и шока подробно описано в гл. 10, п. VI и гл. 11, п. V. 3. Прием аспирина может вызвать бронхоспазм и у некоторых больных бронхиальной астмой в отсутствие сенсибилизации к аспирину в анамнезе. Этим больным впоследствии необходимо избегать приема аспирина. Врач должен подробно рассказать им, какие препараты и пищевые продукты содержат аспирин и сходные с ним вещества. Больные с тяжелыми реакциями на аспирин в анамнезе должны всегда иметь при себе опознавательный браслет. Ж. Сульфитная бронхиальная астма. У некоторых больных приступы бронхиальной астмы вызывают сульфиты — метабисульфит калия, бисульфит калия, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, сульфит натрия, двуокись серы. Эти соединения добавляют во многие продукты и лекарственные средства в качестве антиоксидантов и консервантов. Чаще всего бронхиальную астму вызывает метабисульфит калия. Реакции на сульфиты наблюдаются у 5% больных бронхиальной астмой. Чаще всего они развиваются у взрослых с тяжелой формой заболевания, требующей постоянного лечения кортикостероидами. Перекрестные реакции с другими пищевыми добавками и аспирином отсутствуют. В большинстве случаев сульфиты вызывают внезапный тяжелый бронхоспазм, который может закончиться смертью. Возможны и другие анафилактоидные реакции. Патогенез бронхоспазма, вызванного сульфитами, неизвестен. Возможно, к нему приводит прямая активация тучных клеток двуокисью серы, нарушение метаболизма арахидоновой кислоты и стимуляция холинергических рецепторов. Относительно недавно показано, что сульфиты могут стимулировать продукцию IgE. Диагноз обычно ставят на основании клинической картины. Сразу после употребления продуктов, содержащих сульфиты (салатов, вина, креветок), возникают одышка, свистящее дыхание, покраснение груди и лица. Реакций на сульфиты, содержащиеся в лекарственных средствах, включая ингаляционные бронходилататоры, и двуокись серы в смоге не отмечалось. Однако не исключено, что неэффективность лечения бронхиальной астмы у некоторых больных обусловлена постоянным контактом с этими веществами. Диагноз подтверждается при положительных провокационных пробах, которые может проводить только опытный специалист в условиях стационара. Больному рассказывают, какие лекарственные средства и продукты содержат сульфиты, подчеркивают, что он должен избегать их употребления (см. приложение IX). Согласно инструкциям FDA, запрещается обрабатывать сульфитами сырые фрукты и овощи, за исключением картофеля. Если концентрация сульфитов в продуктах превышает предельно допустимую, упаковка должна содержать специальную метку. Лекарственные средства, содержащие сульфиты, также должны быть снабжены специальной меткой (значения предельно допустимых концентраций сульфитов в продуктах и лекарственных средствах могут быть изменены только в соответствии с инструкциями FDA). Лечение приступов бронхиальной астмы, вызванных сульфитами, проводится по стандартной схеме. Больные с тяжелыми реакциями на сульфиты в анамнезе должны иметь при себе адреналин в шприце, например АНА—Кит (Холлистер-Стайэр Майлс) или ЭпиПен (Сентэ Лэборэтрис), и опознавательный браслет, особенно если они часто посещают кафе и рестораны. З. Бронхиальная астма у беременных 1. Физиологические изменения во время беременности а. Функция внешнего дыхания. Во время беременности увеличивается минутный объем дыхания и уменьшается функциональная остаточная емкость легких. Показатели форсированного выдоха, емкость вдоха, диффузионная способность легких и потребление кислорода не меняются. В крови плода paO2 снижено. б. Гормональные изменения. Повышение уровня ХГ, кортизола, а также незначительное возрастание уровня цАМФ угнетают действие гистамина. Кроме того, отмечается незначительное снижения уровня IgE в сыворотке. в. Клинические изменения. Во время беременности примерно у 30% больных бронхиальной астмой наблюдается улучшение, у 30% больных состояние не изменяется, у остальных — ухудшается. Состояние больных тяжелой бронхиальной астмой во время беременности, реже в послеродовом периоде обычно ухудшается. У беременных, больных бронхиальной астмой, несколько повышена частота преждевременных родов и самопроизвольных абортов. 2. Лечение бронхиальной астмы во время беременности проводят по стандартной схеме. Особенное внимание уделяют борьбе с неблагоприятными факторами окружающей среды и исключению контакта с аллергенами. Назначая лекарственные средства, учитывают, к какой категории по классификации FDA они относятся (см. табл. 7.8). Больной рассказывают, почему ей необходимо лечение и какими осложнениями оно может сопровождаться. а. Во время беременности десенсибилизацию (см. гл. 4, п. XIX.В) не проводят, за исключением тех случаев, когда курс был начат до беременности. Обязательно лечат инфекции дыхательных путей. Больных обучают дыхательным упражнениям, которые они должны регулярно выполнять. По показаниям проводят постуральный дренаж. Избегают применения фенилэфрина, фенилпропаноламина, гидроксизина, бромфенирамина, препаратов йода, тетрациклинов, аминогликозидов, сульфаниламидов и ципрофлоксацина. Роды желательно проводить под регионарной анестезией. б. Во время приступов бронхиальной астмы назначают ингаляционные бета2-адреностимуляторы. Если необходимо поддерживающее лечение, рекомендуется применять ингаляционные препараты, например кромолин, недокромил или кортикостероиды, в низких дозах. Препараты для системного применения — теофиллин или бета2-адреностимуляторы для приема внутрь — назначают только при неэффективности ингаляционных. При необходимости назначают короткие курсы кортикостероидов для системного применения. Новорожденных от матерей, получавших кортикостероиды в высоких дозах, обследуют для исключения надпочечниковой недостаточности.

67

И. Бронхиальная астма и желудочно-пищеводный рефлюкс. Приступ бронхиальной астмы может быть вызван аспирацией желудочного содержимого. Желудочно-пищеводный рефлюкс исключают при наличии отрыжки, изжоги, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, а также рецидивирующей пневмонии и ограниченного затемнения, выявляемого при рентгенографии грудной клетки. Желудочно-пищеводный рефлюкс следует исключать у всех больных тяжелой бронхиальной астмой при неэффективности лечения. 1. Диагностика. Рентгенография пищевода и желудка с барием часто не позволяет выявить желудочно-пищеводный рефлюкс. Для уточнения диагноза определяют тонус нижнего пищеводного сфинктера и pH содержимого нижнего отдела пищевода в положении лежа. 2. Лечение. При подозрении на желудочно-пищеводный рефлюкс назначают щадящую диету и антацидные средства. Рекомендуется принимать пищу не менее чем за 2 ч до сна, приподнимать головной конец кровати на 15—20 см. Дополнительно можно назначить ранитидин, метоклопрамид, омепразол или цизаприд. В некоторых случаях требуется хирургическое вмешательство. Необходимо учитывать, что теофиллин и бета-адреностимуляторы расслабляют нижний пищеводный сфинктер, поэтому могут вызывать желудочно-пищеводный рефлюкс. К. Профессиональная бронхиальная астма. Распространенность бронхиальной астмы, обусловленной действием вредных производственных факторов, составляет 5%. Факторами, провоцирующими приступ бронхиальной астмы, могут быть как аллергены, так и вещества, повышающие реактивность бронхов. У больных бронхиальной астмой действие вредных производственных факторов вызывает обострение и приводит к прогрессированию заболевания. Проявления профессиональной бронхиальной астмы разнообразны. К наиболее распространенным относятся кашель, одышка, свистящее дыхание, особенно выраженные во время работы. В выходные дни и во время отпуска обычно наступает улучшение. У некоторых больных ухудшение наступает в течение 1 ч после начала действия вредных факторов (то есть почти сразу после прибытия на работу), у других — спустя 4—12 ч. У части больных наблюдается двухфазная реакция. Ухудшение при этом наблюдается в начале и конце рабочего дня: в начале рабочего дня симптомы обычно незначительны и исчезают через 1—4 ч, в конце дня они более выражены. Иногда симптомы заболевания не исчезают даже после длительного перерыва в работе. Для ранней стадии профессиональной бронхиальной астмы характерен длительный кашель, нередко он сочетается с ринитом и частыми вирусными инфекциями верхних дыхательных путей. Известно более 100 веществ, с которыми человек контактирует на производстве и которые могут вызвать бронхиальную астму или спровоцировать ее приступ. Управление производственной безопасности и здоровья США устанавливает значения предельно допустимых концентраций этих веществ. Однако при повышенной реактивности бронхов приступы бронхиальной астмы возникают при действии даже допустимых концентраций вредных веществ. Так, у здоровых лиц двуокись серы вызывает раздражение дыхательных путей при концентрации 6,5 мг/м3, а у больных бронхиальной астмой — при концентрации 0,65 мг/м3. К наиболее распространенным веществам, вызывающим бронхиальную астму, относятся латекс, изоцианаты, ангидриды и древесная пыль (см. табл. 7.9). Так, в сыворотке больных профессиональной бронхиальной астмой врачей и медицинских сестер выявляются IgE, специфичные к латексу. Толуилендиизоцианаты — вещества, применяемые в производстве красок и полиуретанов, — повреждают слизистую дыхательных путей, что приводит к стойкой сенсибилизации к этим соединениям. В сыворотке некоторых больных выявляются IgE, специфичные к толуилендиизоцианатам, однако роль этих антител в развитии сенсибилизации к толуилендиизоцианатам не установлена. Ангидриды тримеллитовой и фталевой кислот применяются в производстве красок и пластмасс и вызывают реакции, сходные с реакциями на толуилендиизоцианаты. Кислота, содержащаяся в древесине туи гигантской, вызывает раздражение дыхательных путей, которое после длительного контакта с ней может сохраняться в течение нескольких лет. 1. Диагноз основан на данных анамнеза и физикального исследования. Ранняя диагностика позволяет предотвратить прогрессирование бронхиальной астмы. Повышенную реактивность бронхов выявляют с помощью спирометрии, проведенной до и после рабочего дня. С помощью индивидуального пневмотахометра больной может самостоятельно измерять пиковую объемную скорость в течение рабочего дня (измерение рекомендуется проводить каждый час). Диагноз подтверждается с помощью провокационных проб (см. гл. 7, п. II.В.10). Их следует проводить только в условиях стационара. Следует помнить, что при профессиональной бронхиальной астме часты поздние реакции, которые могут появиться спустя 12 ч после проведения пробы. 2. Лечение направлено на устранение действия вредных производственных факторов, что часто требует профессиональной переподготовки больного. Особое внимание следует уделять больным с тяжелой и прогрессирующей бронхиальной астмой. Лечение проводится по стандартной схеме, однако оно не может заменить мероприятия по устранению контакта с провоцирующими факторами. Ранние реакции предотвращает профилактическое применение бронходилататоров или кромолина, при поздних — эффективны кортикостероиды. VII. Астматический статус и дыхательная недостаточность А. Определение. Астматический статус — это тяжелый приступ бронхиальной астмы, при котором неэффективны ингаляционные бета2-адреностимуляторы, адреналин п/к, аминофиллин в/в и кортикостероиды. Астматический статус в 1—3% случаев приводит к смерти, поэтому требует оказания неотложной помощи. Б. Провоцирующие факторы те же, что при обычном приступе бронхиальной астмы — контакт с аллергенами, действие раздражающих веществ, вирусная инфекция дыхательных путей, изменение температуры и влажности воздуха, эмоциональное перенапряжение, аспирация желудочного содержимого. Риск астматического статуса повышается при несоблюдении больным рекомендаций врача и недоступности медицинской помощи. В. Клиническая картина 1. Анамнез а. Изменение симптомов: более частые и тяжелые приступы одышки, прогрессирующее снижение переносимости физической нагрузки, усиление кашля с выделением скудной вязкой мокроты.

68

б. Снижение эффективности бронходилататоров. Несмотря на более частое применение бронходилататоров, продолжительность их действия и эффективность снижаются. в. Психические нарушения: усиливающаяся тревога и раздражительность. г. Недавние частые и тяжелые приступы бронхиальной астмы, требовавшие оказания неотложной помощи или госпитализации. 2. Физикальное исследование а. Больной возбужден, речь и дыхание затруднены, отмечается тахипноэ. б. Втяжение яремной ямки, участие вспомогательных мышц в акте дыхания, признаки перерастяжения легких: низкое стояние куполов диафрагмы, уменьшение экскурсии грудной клетки, усиленный перкуторный звук. в. Жесткое дыхание, хрипы, при выраженной обструкции бронхов дыхание не проводится. г. Парадоксальный пульс, снижение систолического АД на вдохе более чем на 10 мм рт. ст. Втяжение податливых участков грудной клетки и парадоксальный пульс наблюдаются примерно у 50% больных с астматическим статусом. У взрослых эти признаки обычно появляются, когда ОФВ1 становится менее 1 л. д. Признаки активации симпатоадреналовой системы: тахикардия, повышение АД и потливость. 3. Дифференциальную диагностику проводят со следующими заболеваниями. а. Обструкция верхних дыхательных путей, например острый эпиглоттит, отек, опухоль или паралич мышц гортани, острый ларинготрахеобронхит, стеноз трахеи, трахеомаляция, опухоль или сдавление трахеи, инородное тело. Для обструкции верхних дыхательных путей характерны хрипы на вдохе. б. Острая сердечная недостаточность. Диагноз ставят на основании данных анамнеза: указаний на сердечнососудистые заболевания, частые ночные приступы одышки, одышку при физической нагрузке, а также физикального и инструментальных исследований, выявляющих увеличение размеров сердца, набухание шейных вен, наличие III тона сердца, мелкопузырчатые хрипы, линии Керли в реберно-диафрагмальном углу. Признаки перерастяжения легких отсутствуют. в. ТЭЛА более чем в 80% случаев проявляется внезапной одышкой. Кроме того, возможны боль в боку, усиливающаяся при дыхании, кровохарканье, признаки сердечной недостаточности, шум трения плевры, притупление перкуторного звука. На рентгенограммах грудной клетки выявляются локальное обеднение легочного рисунка и высокое стояние левого или правого купола диафрагмы. Диагноз можно заподозрить при наличии предрасполагающих факторов: ТЭЛА в анамнезе, сердечной недостаточности, злокачественных новообразований, тромбофлебита. г. Аспирацию желудочного содержимого можно заподозрить при нарушении глотания, у больных алкоголизмом и эпилепсией, а также при выявлении ателектазов. д. Карциноидный синдром сопровождается приступами одышки у 20—30% больных. От бронхиальной астмы его легко отличить по следующим признакам: приливам, водянистому стулу и боли в животе. 4. Лабораторные исследования а. Измерение ОФВ1, ЖЕЛ и пиковой объемной скорости до и после п/к или ингаляционного применения бронходилататоров. У больных с тяжелыми приступами бронхиальной астмы ОФВ1 обычно составляет не более 15— 30% исходного значения (менее 0,7 л), ЖЕЛ — не более 30—50% исходного значения, а пиковая объемная скорость — менее 100 л/мин (у взрослых). Незначительное повышение ОФВ1 (менее чем на 0,3 л) и пиковой объемной скорости (менее чем на 60 л/мин) после применения бронходилататоров у этих больных свидетельствует о высоком риске повторного тяжелого приступа бронхиальной астмы. Эти больные нуждаются в госпитализации. При тяжелых приступах бронхиальной астмы лечение в стационаре продолжают до тех пор, пока ОФВ1 (у взрослых) не достигнет 2,1 л, а пиковая объемная скорость — 300 л/мин. б. Исследование газов артериальной крови. При тяжелых приступах бронхиальной астмы paO2 может быть ниже 60 мм рт. ст., тогда как paCO2 остается нормальным (38—42 мм рт. ст.), или слегка повышается из-за гиповентиляции. При легких и среднетяжелых приступах бронхиальной астмы, напротив, наблюдается незначительное снижение paO2 и выраженное снижение paCO2, что приводит к дыхательному алкалозу, затем через некоторое время может развиться гиперхлоремический ацидоз, обусловленный компенсаторным снижением реабсорбции бикарбоната почками и повышением реабсорбции ионов водорода и хлора. При выраженной обструкции бронхов, усталости дыхательных мышц и угнетении дыхательного центра развивается гиповентиляция, которая приводит к респираторному ацидозу. При тяжелых приступах бронхиальной астмы из-за метаболического (BE < –2 мэкв/л) или респираторного (paCO2 > 42 мм рт. ст.) ацидоза снижается pH артериальной крови. У детей риск ацидоза при тяжелом приступе бронхиальной астмы выше, чем у взрослых. При астматическом статусе наблюдается метаболический ацидоз, обусловленный накоплением лактата из-за значительного увеличения работы дыхания и уменьшения венозного возврата, сердечного выброса и перфузии тканей, вызванных перерастяжением легких. При астматическом статусе необходимо регулярно исследовать газы артериальной крови. Если paCO2 при поступлении составляет 50—60 мм рт. ст. и через 8 ч после начала лечения не опускается ниже 50 мм рт. ст. или превышает 60 мм рт. ст. при поступлении, показаны интубация трахеи и ИВЛ. Вместо исследования газов артериальной крови можно часто измерять пиковую объемную скорость и ОФВ1, поскольку эти показатели позволяют косвенно судить о наличии респираторного ацидоза, он развивается лишь при снижении пиковой объемной скорости ниже 130 л/мин. Увеличение пиковой объемной скорости (даже при исходном уровне менее 130 л/мин) считается хорошим прогностическим признаком: гиперкапния в этом случае обычно не возникает. в. Рентгенография грудной клетки. Обычно выявляются лишь повышенная прозрачность легочных полей и расширение грудной клетки. Иногда видны ателектазы. Основная цель рентгенографии грудной клетки при астматическом статусе — выявление осложнений: пневмоторакса, пневмомедиастинума, сегментарных и долевых

69

ателектазов, а также исключение пневмонии, ТЭЛА, заболеваний сердца, которые могли бы привести к сердечной недостаточности. г. Общий анализ крови. Примерно у 50% больных число лейкоцитов повышается до 15 000 мкл–1, что может быть следствием лечения адреналином и кортикостероидами. При инфекции и выраженной дегидратации лейкоцитоз обычно более значительный. Значительное повышение числа эозинофилов (до 1000—1500 мкл–1) указывает на аллергическую природу обострения. При инфекции наблюдается умеренная эозинофилия. Снижение числа эозинофилов до 50—100 мкл–1 на фоне лечения кортикостероидами свидетельствует об их эффективности, при сохранении эозинофилии необходимо увеличение дозы препаратов. д. Концентрацию теофиллина в сыворотке определяют для подбора дозы препарата. е. Исследование мокроты. До лечения из-за большого количества слизи мокрота обычно густая, непрозрачная и вязкая. Сначала проводят микроскопию нативного мазка мокроты. Большое число эозинофилов свидетельствует о ведущей роли аллергических реакций, а нейтрофилов — о ведущей роли инфекции в развитии приступа. Для определения возбудителя производят окраску мазка мокроты по Граму и посев. Бактериальной инфекцией дыхательных путей обусловлено примерно 5% приступов бронхиальной астмы у взрослых. ж. ЭКГ в 12 отведениях проводят пожилым больным. При тяжелой бронхиальной астме возникает легочная гипертензия, для которой характерны сдвиг электрической оси сердца вправо, гипертрофия правого желудочка и блокада правой ножки пучка Гиса. Применение бета-адреностимуляторов и теофиллина в больших дозах может сопровождаться аритмиями. Особенно высок риск аритмий при гипоксемии и нарушениях кислотно-щелочного равновесия. У пожилых больных астматический статус может осложниться ишемией и инфарктом миокарда. 5. Признаки тяжелой дыхательной недостаточности а. Нарушение сознания. б. Выраженная усталость дыхательных мышц. в. Отсутствие дыхательных шумов. г. paCO2 > 45 мм рт. ст. д. Цианоз. е. ОФВ1  0,6 л, пиковая объемная скорость < 60 л/мин при неэффективности бронходилататоров. ж. Пневмоторакс, пневмомедиастинум. Г. Лечение проводится в реанимационном отделении. В течение всего периода неэффективности бронходилататоров регулярно определяют газовый состав артериальной крови. Всем больным показан мониторинг ЭКГ. 1. Непрерывная подача кислорода с низкой скоростью через носовые канюли или маску Вентури для поддержания paO2 выше 60 мм рт. ст. 2. Ингаляция 0,5% раствора сальбутамола, 0,5 мл в 1—3 мл физиологического раствора, или 5% раствора орципреналина, 0,2—0,3 мл в 1—3 мл физиологического раствора, с помощью распылителя ингаляционных растворов. При необходимости назначают ИВЛ с пассивным выдохом, во время которой каждые 1—2 ч проводят ингаляции 100% кислорода. Если ингаляционные бронходилататоры неэффективны, вводят раствор адреналина 1:1000, 0,3 мл п/к, или тербуталин, 0,25 мг п/к, при необходимости инъекцию повторяют через 15—20 мин. При выраженной обструкции бронхов (ОФВ1 не более 35% от исходного) ингаляции бета-адреностимуляторов оказывают более выраженное бронходилатирующее действие, чем введение адреналина п/к. Для усиления эффекта ингаляционные бета-адреностимуляторы назначают в сочетании с бета-адреностимуляторами для приема внутрь, например тербуталином, 2,5—5,0 мг внутрь каждые 8 ч, сальбутамолом, 2—4 мг внутрь каждые 8 ч, или орципреналином, 10—20 мг внутрь каждые 6 ч. 3. Аминофиллин и теофиллин сначала назначают в насыщающей дозе, а затем проводят длительную инфузию в периферическую вену. Дозы указаны в гл. 7, п. V.Б.1.б и табл. 7.4. В центральные вены теофиллин и аминофиллин не вводят. Улучшение после введения насыщающей дозы аминофиллина обычно наступает через 15 мин. Назначение аминофиллина в поддерживающей дозе без предварительного введения насыщающей вызывает улучшение только через несколько часов. Концентрацию теофиллина в сыворотке определяют в следующих случаях. а. Перед назначением теофиллина в насыщающей дозе, если с момента последнего применения препарата прошло не более 12—24 ч. б. Через 1—2 ч после применения теофиллина в насыщающей дозе, для оценки изменения его концентрации в сыворотке. Ожидаемый прирост концентрации составляет 2 мкг/мл на 1 мг/кг насыщающей дозы. Если концентрация теофиллина в сыворотке ниже терапевтической (8—20 мкг/мл), дополнительно вводят половину насыщающей дозы. в. Во время длительной в/в инфузии — концентрацию теофиллина в сыворотке определяют каждые 12—24 ч. г. Через 4—6 ч после изменения дозы или режима введения теофиллина. д. При появлении признаков интоксикации. Зависимость токсического действия теофиллина от его концентрации в сыворотке представлена в табл. 7.3. При повышении концентрации теофиллина в сыворотке сначала, как правило, появляются желудочно-кишечные нарушения (обычно при концентрации менее 20 мкг/мл), затем аритмии (при концентрации 20—40 мкг/кг) и только после этого эпилептические припадки (при концентрации теофиллина в сыворотке более 40 мкг/мл). Аритмии могут сопровождаться падением АД и остановкой кровообращения, эпилептические припадки, вызванные теофиллином, примерно в 50% случаев приводят к смертельному исходу. У детей летальность меньше, хотя эпилептические припадки наблюдаются чаще. Во избежание завышенных результатов кровь для исследования концентрации теофиллина забирают из вены, удаленной от места введения препарата. е. Прием теофиллина внутрь так же эффективен, как в/в введение. Если больной уже принимает теофиллин внутрь и у него нет рвоты, то теофиллин в/в не назначают. В этом случае можно продолжить прием препарата внутрь. Для этого лучше использовать препараты теофиллина длительного действия. Дозу теофиллина для приема внутрь также подбирают под контролем его концентрации в сыворотке. Если концентрация теофиллина в сыворотке ниже

70

терапевтической, назначают раствор теофиллина внутрь (80 мг в 15 мл 20% этанола). Для повышения концентрации теофиллина в сыворотке на 2 мкг/мл этот препарат назначают в дозе 1 мг/кг. 4. Кортикостероиды. Раннее применение кортикостероидов при тяжелом приступе бронхиальной астмы способствует быстрому его прекращению, уменьшает риск осложнений, а также снижает необходимость госпитализации. Кортикостероиды показаны в следующих случаях: 1) в отсутствие стойкого улучшения через 1—2 ч после начала интенсивной терапии; 2) при лечении кортикостероидами в течение последнего месяца; 3) при длительном (не менее 2 нед) применении кортикостероидов в течение предшествующего года. Кортикостероиды назначают в средних и высоких дозах. Так, доза гидрокортизона для взрослых колеблется от 200 мг в/в 4 раза в сутки до 4—6 мг/кг каждые 4—6 ч, доза метилпреднизолона — от 60 мг до 250 мг в/в каждые 6 ч. Доза метилпреднизолона для детей составляет 1—2 мг/кг в/в каждые 6 ч. Если через 24 ч после начала лечения существенного улучшения не наступает, дозу удваивают каждые 24 ч до максимально допустимой. 5. В/в инфузии жидкости. В среднем во время приступа бронхиальной астмы теряется около 5% общего объема жидкости. Применяют 5% раствор глюкозы и 0,22—0,45% раствор хлорида натрия. Инфузию жидкости продолжают в течение 6—12 ч, затем по возможности переходят на прием жидкости внутрь. Во избежание перегрузки объемом необходимо следить за количеством введенной жидкости и ее потерями. Особенно осторожно следует проводить инфузионную терапию при сердечно-сосудистых заболеваниях. 6. Антибиотики назначают при вторичной бактериальной инфекции (см. гл. 7, п. V.Б.10). 7. Бикарбонат натрия в/в назначают при ацидозе в тех случаях, когда неэффективны другие методы лечения. При ацидозе снижается чувствительность бета-адренорецепторов к эндогенным и экзогенным катехоламинам. При нормализации функции внешнего дыхания выработка молочной кислоты снижается, а накопившийся лактат быстро метаболизируется в печени, поэтому при применении бикарбоната натрия метаболический ацидоз следует компенсировать не более чем наполовину. Алкалоз, вызванный передозировкой бикарбоната натрия, проявляется аритмиями, артериальной гипотонией, угнетением дыхательного центра. Дозу бикарбоната натрия (ммоль) рассчитывают по следующей формуле: 0,3  вес тела (кг)  BE (мэкв/л). В отсутствие респираторного ацидоза или алкалоза бикарбонат натрия в этой дозе повышает, но не нормализует pH. 8. Санация бронхов. Откашливание способствует эффективному отделению мокроты при небольших затратах энергии. Для этого после неполного вдоха больной должен сделать несколько кашлевых толчков, пытаясь вытолкнуть мокроту из нижних отделов легких. Больного предупреждают, что он должен избегать перенапряжения, поскольку оно усиливает бронхоспазм и ухудшает состояние. Если мокрота при откашливании отделяется с трудом, проводят постуральный дренаж, перкуссионный и вибрационный массаж грудной клетки. Если эти процедуры усиливают бронхоспазм, их отменяют. Если мокрота очень густая, для облегчения ее отхождения проводят ингаляции теплых растворов, например 0,45% раствора хлорида натрия в течение 20—30 мин (см. гл. 7, п. V.Б.8). Поскольку капли аэрозоля могут вызвать рефлекторный бронхоспазм, до или во время ингаляции солевого раствора назначают ингаляционные бронходилататоры. При выраженном бронхоспазме ингаляцию солевых растворов прекращают. Ультразвуковые распылители ингаляционных растворов обычно не применяют, поскольку в них образуются мелкие капли жидкости, которые часто вызывают бронхоспазм. 9. Поддерживающее лечение в стационаре. Дозы и режим введения препаратов подбираются индивидуально, в зависимости от состояния больного. Для оценки состояния регулярно проводят: 1) исследование газов артериальной крови, особенно если исходно paCO2 превышало 40 мм рт. ст., а paO2 было менее 60 мм рт. ст., 2) измерение ОФВ1 с помощью портативного спирометра и пиковой объемной скорости с помощью индивидуального пневмотахометра до и после применения ингаляционных бронходилататоров, 3) ежедневное определение абсолютного числа эозинофилов в крови для оценки эффективности кортикостероидов. Так, если в течение 24 ч абсолютное число эозинофилов не опускается ниже 50 мкл–1, дозу кортикостероидов увеличивают. В отсутствие быстрого и стойкого повышения пиковой объемной скорости в ответ на ингаляцию бронходилататора показаны кортикостероиды в высоких дозах, частое применение ингаляционных бета-адреностимуляторов и в/в введение аминофиллина или теофиллина. 10. Транквилизаторы обычно не назначают, особенно при нормальном или повышенном paCO2, так как они угнетают дыхательный центр. При выраженном беспокойстве применяют диазепам, 2—5 мг внутрь 4 раза в сутки, или лоразепам, 1—2 мг внутрь 3 раза в сутки, или алпразолам, 0,25—0,50 мг внутрь 3 раза в сутки, или гидроксизин, 25 мг внутрь 3 раза в сутки. Эти препараты следует назначать с крайней осторожностью. 11. Лечение дыхательной недостаточности. Если лечение астматического статуса начато своевременно, интубации трахеи и ИВЛ не требуется. Однако в некоторых случаях, несмотря на лечение, дыхательная недостаточность прогрессирует: paCO2 повышается до 50—60 мм рт. ст. и более, pH опускается ниже 7,25. При этом возникает заторможенность, которая затрудняет применение ингаляционных бронходилататоров и санацию бронхов. Избыточная работа дыхания приводит к усталости дыхательных мышц и, как следствие, к еще большему ухудшению вентиляции. Интубация трахеи и ИВЛ в этом случае снижает работу дыхания, обеспечивает эффективную вентиляцию легких и способствует постепенной нормализации paCO2 и pH. Для нормализации paCO2 обычно достаточна подача дыхательной смеси, содержащей не более 40% кислорода. Дети младшего возраста нуждаются в ИВЛ чаще, чем взрослые, так как у них чаще наблюдается тяжелая гиповентиляция (бронхи у детей уже, чем у взрослых). а. Длительная в/в инфузия изопреналина может заменить интубацию трахеи и ИВЛ и особенно эффективна при лечении дыхательной недостаточности у детей. Изопреналин вызывает аритмии, которые чаще отмечаются у взрослых. В последнее время для длительной инфузии вместо изопреналина стали применять тербуталин. В Европе в этих случаях назначают сальбутамол (не выпускается в США в виде растворов для в/в введения). В/в введение адреностимуляторов применяется у детей. Согласно рекомендациям Национального института здоровья США по

71

лечению тяжелых приступов бронхиальной астмы, взрослым в/в инфузии адреностимуляторов противопоказаны. В/в инфузию проводят по следующей схеме. 1) Для инфузии готовят раствор изопреналина с концентрацией 10 мкг/мл. Инфузию изопреналина с помощью инфузионного насоса начинают со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Дозу увеличивают постепенно — на 0,1 мкг/кг/мин каждые 10—15 мин до улучшения газового состава артериальной крови, повышения ЧСС до 200 мин–1 или развития аритмий. Инфузию изопреналина проводят в реанимационном отделении под контролем ЭКГ. 2) Каждые 15—30 мин во время увеличения дозы изопреналина измеряют paO2 и paCO2 и проводят мониторинг АД через артериальный катетер. 3) Во время инфузии изопреналина ингаляции адреностимуляторов прекращают. В/в введение аминофиллина и кортикостероидов продолжают (их вводят через отдельный венозный катетер). Следует помнить, что теофиллин может усиливать побочные действия адреностимуляторов. 4) При прогрессирующей дыхательной недостаточности показаны интубация трахеи и ИВЛ. 5) При улучшении состояния и стойком снижении paCO2 до уровня, не превышающего 45 мм рт. ст., дозу изопреналина снижают каждый час на 0,1 мкг/кг/мин. Улучшение обычно наступает после 24—48 ч инфузии изопреналина со скоростью 0,25—0,75 мкг/кг/мин (у детей — до 3,5 мкг/кг/мин). После каждой дозы измеряют paCO2. Если paCO2 повышается на 5 мм рт. ст., дозу изопреналина увеличивают. б. Тербуталин в/в обычно назначают детям, изредка взрослым. Насыщающая доза препарата составляет 10 мкг/кг в течение 10 мин. Затем начинают длительную инфузию со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. При необходимости скорость инфузии можно повышать на 0,1 мкг/кг/мин до максимальной — 3—6 мкг/кг/мин. При этом обязательно проводят мониторинг ЭКГ. В/в введение тербуталина можно заменить на длительную ингаляцию сальбутамола со скоростью 5 мг/ч (не более 15 мг/ч). Для этого 20 мл раствора сальбутамола для ингаляций (100 мг сальбутамола) разводят в 480 мл физиологического раствора. Ингаляцию сальбутамола с помощью распылителя проводят в течение длительного времени через маску одновременно с ингаляцией кислорода со скоростью 5—8 л/мин. Если больной интубирован, ингаляцию сальбутамола с помощью распылителя проводят через респиратор. в. Осложнения интубации трахеи и ИВЛ. Высокое давление на вдохе при проведении ИВЛ у больных с бронхоспазмом может стать причиной подкожной эмфиземы, пневмоторакса и пневмомедиастинума и, как следствие, нарушения гемодинамики. К осложнениям приводит и неправильная интубация трахеи. Так, при интубации правого главного бронха возможны ателектазы, при поврежденной манжетке — гиповентиляция и растяжение желудка. К осложнениям ИВЛ относятся также ателектазы, возникающие вследствие закупорки дыхательных путей слизью, подскладочный стеноз, пневмония и сепсис. 1) Для мониторинга АД и забора проб крови устанавливают постоянный артериальный катетер. Непрерывно регистрируют насыщение гемоглобина артериальной крови кислородом с помощью пульс-оксиметра. 2) При проведении ИВЛ у больных с бронхоспазмом часто требуется в/в введение морфина, а иногда и миорелаксантов, поскольку отсутствие синхронизации между самостоятельным и принудительным дыханием снижает эффективность вентиляции и усиливает ацидоз. а) Морфина сульфат вводят в дозе 3—5 мг (детям — 0,1—0,2 мг/кг) в/в в течение 4—5 мин, одновременно регистрируя АД, при необходимости введение препарата повторяют через 5—10 мин. б) При артериальной гипотонии, вызванной морфином, применяют налоксон, 0,1—0,2 мг (у детей — 0,01 мг/кг) в/в каждые 2—3 мин до нормализации АД. в) Если морфин не повышает эффективность вентиляции, назначают панкуроний, 0,04 мг/кг в/в, при необходимости препарат вводят повторно через 4—5 мин. При повторном нарушении синхронизации дыхания вводят дополнительные дозы морфина или панкурония. Эти препараты могут назначаться одновременно. г) Транквилизаторы, например диазепам, 2—5 мг в/в каждые 4—6 ч, или лоразепам, 1—2 мг в/в каждые 2 ч, также угнетают самостоятельное дыхание. Дозы транквилизаторов и морфина указаны для взрослых. д) Если с помощью морфина и панкурония не удается добиться оптимальной вентиляции легких, в/в вводят тербуталин (см. гл. 7, п. VII.Г.11.б). г. ИВЛ с ограничением объема при бронхоспазме более эффективно обеспечивает вентиляцию, чем ИВЛ с ограничением давления. 1) В начале ИВЛ дыхательный объем должен составлять 8—12 мл/кг, а частота вдуваний — 10—12 мин–1. При проведении ИВЛ у детей частоту вдуваний повышают. Ее подбирают так, чтобы установленный дыхательный объем обеспечивал максимальную вентиляцию. При выраженной обструкции бронхов, для того чтобы предупредить чрезмерное повышение давления на вдохе, снижают частоту вдуваний. Для снижения давления на вдохе можно также уменьшить дыхательный объем, одновременно слегка увеличив частоту вдуваний. 2) Перед интубацией трахеи, сразу после нее и в начале ИВЛ дают 100% кислород. 3) Исследование газов артериальной крови проводят в течение первых 30 мин после начала ИВЛ и любых изменений ее параметров. Изменение параметров ИВЛ необходимо для постепенного снижения paCO2 со скоростью 5— 10 мм рт. ст./ч и поддержания paO2 на уровне 60 мм рт. ст. и выше. 4) При респираторном ацидозе следует избегать быстрого снижения paCO2, это предотвращает метаболический алкалоз. 5) Эффективность новых моделей респираторов, которые позволяют проводить ИВЛ с управляемым давлением и ИВЛ с поддерживающим давлением, при астматическом статусе не доказана. Традиционно применяемая ИВЛ с ограничением объема позволяет снизить давление на вдохе и уменьшить риск баротравмы. д. Во время ИВЛ проводят следующие лечебные мероприятия.

72

1) Аспирацию слизи через эндотрахеальную трубку следует проводить с соблюдением правил асептики, быстро, с минимальной травматизацией слизистой трахеи и бронхов. Частота этой процедуры должна быть достаточна для поддержания проходимости дыхательных путей. 2) Чтобы облегчить отделение вязкой мокроты, к увлажненному газу, подаваемому респиратором, добавляют водяной пар или аэрозоль солевого раствора. При усилении бронхоспазма такие ингаляции отменяют. 3) Если дыхательные пути заполнены обильной, вязкой мокротой, назначают ингаляции ацетилцистеина, 2—3 мл 10% раствора каждые 3—4 ч, и бронходилататоров. После ингаляции ацетилцистеина проводят аспирацию слизи, постуральный дренаж и перкуссионный массаж грудной клетки. Ацетилцистеин значительно уменьшает вязкость мокроты, однако он обычно плохо переносится, поскольку раздражает дыхательные пути и вызывает бронхоспазм. 4) При тяжелых приступах бронхиальной астмы, когда неэффективны бронходилататоры, кортикостероиды и обычные мероприятия по санации бронхов и требуется длительная ИВЛ, проводят бронхоскопию и бронхоальвеолярный лаваж. Бронхоальвеолярный лаваж требует общей анестезии, не всегда эффективен и сопровождается целым рядом осложнений, поэтому его применяют лишь в крайних случаях. е. После восстановления проходимости дыхательных путей, нормализации газового состава артериальной крови и кислотно-щелочного равновесия ИВЛ прекращают, больного как можно раньше экстубируют. Интубация трахеи делает невозможным глотание и кашель и поэтому препятствует эффективному удалению мокроты. 1) Показания к прекращению ИВЛ а) ЖЕЛ у взрослых более 1000 мл, у детей более 15 мл/кг. б) Восстановление нормальной оксигенации артериальной крови при концентрации кислорода во вдыхаемой смеси ниже 40%. в) Отношение объема мертвого пространства к дыхательному объему менее 60%. г) Максимальное отрицательное давление на вдохе не более 25 см вод. ст. д) Минутный объем дыхания у взрослых менее 10 л/мин. У детей он должен превышать нормальное значение не более чем на 50%. е) При переходе на самостоятельное дыхание взрослый больной способен увеличить минутный объем дыхания до 20 л/мин, ребенок — до объема, в 3 раза превышающего нормальный. Дыхательный объем у детей в норме составляет 10 мл/кг. Минутный объем дыхания у новорожденных в норме составляет 30—50 л/мин, у детей младшего и старшего возраста — 18—30 л/мин. В приложении I, п. Б приведена номограмма для определения дыхательного объема у детей и взрослых. 2) Перед экстубацией проводят санацию бронхов. Паралич дыхательных мышц устраняют введением атропина, 0,6— 1,2 мг в/в (детям — 0,02 мг/кг), и неостигмина, 0,5—2,0 мг в/в (детям — 0,07 мг/кг). Препараты вводят в отдельных шприцах, неостигмин вводят медленно. Перед экстубацией через T-образный адаптер, подсоединенный к эндотрахеальной трубке, вводят увлажненный кислород со скоростью 5—10 л/мин. 12. Переход на самостоятельное дыхание нередко бывает затруднен, поскольку длительная ИВЛ приводит к психологической зависимости от респиратора и слабости дыхательных мышц. Оценить степень психологической зависимости можно по реакции больного на попытку прекращения ИВЛ, а также по изменению газового состава артериальной крови. Нарушения дыхания, вызванные слабостью дыхательных мышц, сходны с нарушениями, наблюдаемыми при тяжелых ХОЗЛ. Для облегчения перехода на самостоятельное дыхание применяют перемежающуюся принудительную ИВЛ, при которой подача газовой смеси сочетается с самостоятельным дыханием. Больные в этом случае постепенно избавляются от психологической зависимости от респиратора, обретают уверенность в способности дышать самостоятельно, имеют время для тренировки дыхательных мышц и постепенного восстановления. ИВЛ с поддерживающим давлением позволяет увеличить дыхательный объем без дополнительных усилий дыхательных мышц. Этот режим может применяться вместо перемежающейся принудительной ИВЛ или в дополнение к ней. При ИВЛ с поддерживающим давлением больные самостоятельно устанавливают частоту вдуваний, дыхательный объем, скорость воздушного потока и поэтому чувствуют себя более уверенно. При переходе на самостоятельное дыхание устанавливают такой уровень поддерживающего давления, который обеспечивает дыхательный объем 5—7 мл/кг. При хорошей переносимости частоту вдуваний при перемежающейся принудительной ИВЛ медленно снижают до 1—2 мин–1, а поддерживающее давление — на 1—2 см вод. ст. каждые 2—4 ч. Экстубацию проводят, когда при оптимальной вентиляции и оксигенации уровень поддерживающего давления составляет 6—8 см вод. ст. Если переход на самостоятельное дыхание затруднен, переходят на ИВЛ в режиме, требующем минимальной работы дыхания. Д. Поддерживающее лечение 1. При улучшении состояния, стойком увеличении ОФВ1 и пиковой объемной скорости интервалы между применением ингаляционных бронходилататоров постепенно увеличивают до 4—6 ч. Продолжают назначать адреностимуляторы для приема внутрь. 2. Дозу кортикостероидов для в/в введения постепенно снижают, ежедневно уменьшая ее вдвое до дозы, эквивалентной 40 мг метилпреднизолона. Затем назначают преднизон или метилпреднизолон внутрь и более медленно снижают их дозу. 3. В/в введение аминофиллина или теофиллина прекращают и назначают эти препараты внутрь. Первую дозу препарата для приема внутрь назначают через 3 ч после прекращения в/в инфузии. Обычно применяют препараты теофиллина длительного действия. Их дозу рассчитывают следующим образом: суточную дозу аминофиллина (или эквивалентную дозу теофиллина) для в/в введения умножают на 0,8 и делят на 2. Полученную дозу назначают каждые 12 ч. Поскольку у детей скорость выведения теофиллина выше, чем у взрослых, препараты длительного действия им назначают каждые 8—12 ч (см. гл. 7, п. V.Б.1.б.1). Во время поддерживающего лечения теофиллином определяют его максимальную (примерно через 5 ч после приема препарата длительного действия) и минимальную (перед приемом

73

следующей дозы) концентрацию в сыворотке. Во время подбора дозы концентрацию теофиллина в сыворотке определяют каждые 2—3 сут. 4. Следует помнить, что проявления приступа бронхиальной астмы могут исчезнуть даже на фоне сохраняющейся обструкции бронхов, при которой ОФВ1 на 50%, а средняя объемная скорость середины выдоха на 70% ниже нормы (см. рис. 7.4). В связи с этим лечение продолжают и после клинического улучшения, ориентируясь на показатели функции внешнего дыхания. 5. Во время лечения в стационаре обязательно рассказывают больному о его заболевании, основных принципах его лечения и профилактики. Для предупреждения повторных приступов бронхиальной астмы необходимо диспансерное наблюдение больных. ***********************************

74

Глава 8. Болезни легких М. Рот, Э. Клирап, Г. Гонг-младший Иммунный ответ, который в норме приводит к уничтожению чужеродного, в патологии вызывает повреждение собственных органов и тканей. Легкие — орган, наиболее уязвимый для иммунных реакций — как системных, так и местных. Установлено участие иммунных механизмов в патогенезе таких заболеваний, как экзогенный аллергический альвеолит, аллергический бронхолегочный аспергиллез, легочная эозинофилия, синдром Гудпасчера, гранулематоз Вегенера, саркоидоз легких, идиопатический фиброзирующий альвеолит. Глава содержит сведения о патогенезе, клинических проявлениях, диагностике, принципах лечения и прогнозе этих заболеваний. I. Экзогенный аллергический альвеолит. Это группа заболеваний, вызванных вдыханием органической пыли, которые протекают с диффузным гранулематозным поражением интерстициальной ткани легких. В отличие от других гранулематозных поражений легких, например саркоидоза и кокцидиомикоза, при экзогенном аллергическом альвеолите отсутствуют системные проявления. Вдыхание органической пыли приводит к развитию экзогенного аллергического альвеолита лишь у 5—15% людей. Факторы, предрасполагающие к развитию заболевания, неизвестны, однако считается, что курение и атопические заболевания не повышают риск экзогенного аллергического альвеолита. В состав органической пыли входят антигены животного и растительного происхождения, а также антигены грибов и бактерий. Диаметр частиц, которые могут проникнуть в альвеолы, не превышает 5 мкм. Риск заболевания не зависит от дозы и продолжительности контакта с пылью. Не установлена также связь заболевания с полом, возрастом и климатогеографическими условиями. А. Антигены. В табл. 8.1 перечислены антигены, вдыхание которых чаще всего приводит к экзогенному аллергическому альвеолиту. Ежегодно сообщается о новых бытовых и производственных антигенах, которые могут быть причиной этого заболевания. Несмотря на их разнообразие, все случаи экзогенного аллергического альвеолита имеют сходные клиническую картину и морфологические изменения. Б. Клиническая картина 1. Острый экзогенный аллергический альвеолит развивается при кратковременном действии антигенов органической пыли в высоких концентрациях. а. Через 4—6 ч после контакта с пылью появляются лихорадка, озноб, чувство тяжести в груди, одышка, сухой кашель. После устранения контакта с антигенами все симптомы заболевания исчезают. При аускультации выслушиваются скудные хрипы. Аллергическая реакция протекает по иммунокомплексному типу (см. гл. 1, п. VI.В). б. Лабораторные исследования. Повышается число нейтрофилов и уровень IgG в сыворотке. Число эозинофилов и уровень IgE обычно нормальные. в. Рентгенография грудной клетки. Изменения на рентгенограммах появляются только после частых повторных контактов с органической пылью, при этом выраженность этих изменений зависит от тяжести заболевания. На начальной стадии наблюдается обширное затемнение легочных полей, в дальнейшем — множественные мелкие очаговые тени или сетчато-узелковое поражение. Если эти изменения наблюдаются не более года, то при устранении контакта с органической пылью они полностью исчезают. КТ с высоким разрешением выявляет множественные мелкие очаговые тени на фоне нормального легочного рисунка. Это исследование показано в тех случаях, когда изменения на рентгенограммах грудной клетки незначительны, а данные физикального исследования свидетельствуют о поражении легких. г. Исследование функции внешнего дыхания. При исследовании функции внешнего дыхания выявляются рестриктивные нарушения со снижением ЖЕЛ, общей емкости легких, диффузионной способности и податливости легких. Если нет сопутствующих атопических заболеваний, обструктивные нарушения отсутствуют. 2. Острый экзогенный аллергический альвеолит при бронхиальной астме. Около 10% больных экзогенным аллергическим альвеолитом одновременно страдают другими аллергическими заболеваниями, в том числе бронхиальной астмой. При вдыхании органической пыли у таких больных сначала развивается аллергическая реакция немедленного типа, проявляющаяся приступом бронхиальной астмы, а через 4—6 ч развивается иммунокомплексная аллергическая реакция, для которой характерны симптомы, описанные выше. 3. Хронический экзогенный аллергический альвеолит возникает при длительном контакте с антигенами органической пыли в небольших дозах. а. Характерны постепенное развитие одышки и снижение переносимости физической нагрузки, продуктивный кашель, похудание. Лихорадка и озноб отмечаются редко. По мере прогрессирования заболевания появляются свистящее дыхание, цианоз, развивается легочное сердце. Пальцы приобретают форму барабанных палочек. б. Рентгенография грудной клетки. Для острой и подострой стадий характерны множественные мелкие очаговые тени или сетчато-узелковое поражение. На поздних стадиях заболевания развиваются пневмосклероз и эмфизема легких, в результате чего легкие на рентгенограмме приобретают вид пчелиных сот. Эти изменения необратимы и наблюдаются при всех заболеваниях, вызывающих диффузный пневмосклероз. в. Исследование функции внешнего дыхания. Исследование функции внешнего дыхания выявляет тяжелые рестриктивные и более или менее выраженные обструктивные нарушения. В. Иммунологические исследования 1. Преципитирующие антитела. Характерный признак экзогенного аллергического альвеолита — появление в сыворотке преципитирующих антител, обычно IgG. Их легко выявить с помощью простого и хорошо воспроизводимого метода двойной радиальной иммунодиффузии. Однако присутствие в сыворотке преципитирующих антител к какому-либо антигену не является абсолютным доказательством участия этого антигена в патогенезе заболевания. Выявление преципитирующих антител в этом случае свидетельствует лишь о контакте с

75

антигеном и развитии иммунного ответа, который может не проявляться клинически. Преципитирующие антитела выявляются у 90% больных с легким фермера (вариант экзогенного аллергического альвеолита) в острой стадии. Затем в большинстве случаев они исчезают из сыворотки. Эти антитела обнаруживаются в сыворотке 50% здоровых, постоянно контактирующих с тем или иным аллергеном, вызывающим экзогенный аллергический альвеолит. Более чувствительные методы обнаружения преципитирующих антител — иммуноэлектрофорез и иммунофлюоресценция. Отсутствие преципитирующих антител не исключает диагноза экзогенного аллергического альвеолита, поскольку выявить антиген, послуживший причиной заболевания, удается не всегда, а в сыворотке некоторых больных экзогенным аллергическим альвеолитом преципитирующие антитела вообще отсутствуют. 2. Кожные пробы. Кожные пробы при экзогенном аллергическом альвеолите нельзя считать ни чувствительными, ни специфичными, поэтому в настоящее время для диагностики этого заболевания они не применяются. Так, при проведении проб с антигенами термофильных актиномицетов и многих плесневых грибов часто наблюдаются ложноположительные результаты, поскольку эти антигены вызывают неспецифическое раздражение кожи. Положительные результаты кожных проб наблюдаются у здоровых лиц после предварительного контакта с исследуемым антигеном. Ложноотрицательные результаты кожных проб могут быть обусловлены повышенной активностью T-супрессоров. 3. В патогенезе экзогенного аллергического альвеолита играют роль иммунокомплексные аллергические реакции и аллергические реакции замедленного типа, при сопутствующих атопических заболеваниях — аллергические реакции немедленного типа. Контакт с антигеном вызывает у сенсибилизированных лиц образование иммунных комплексов в слизистой дыхательных путей и активацию комплемента. Под действием продуктов этих реакций в очаг поражения мигрируют нейтрофилы, а через 48 ч их сменяют лимфоциты, которые и преобладают в инфильтрате при хроническом течении заболевания. В жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже у больных экзогенным аллергическим альвеолитом, содержатся T-лимфоциты, которые под действием определенных антигенов органической пыли in vitro начинают размножаться и вырабатывать цитокины. Это свидетельствует об активации клеточного иммунитета. Число клеток в смывах из бронхов у больных экзогенным аллергическим альвеолитом в 5 раз больше, чем у здоровых. Около 70% этих клеток — лимфоциты, в основном CD8. Соотношение CD4/CD8 при экзогенном аллергическом альвеолите не превышает 1:2, тогда как в норме составляет 1,2:1—1,6:1, а при саркоидозе — не менее 2:1. Лимфоциты CD8, выявляемые в смывах из бронхов, — это активированные T-супрессоры и цитотоксические T-лимфоциты. Бронхоальвеолярный лаваж не позволяет оценить тяжесть заболевания, поскольку у сенсибилизированных здоровых лиц количество клеток и соотношение лимфоцитов CD4/CD8 в смывах из бронхов такое же, как у больных экзогенным аллергическим альвеолитом. Г. Гистологическое исследование. Морфологическая картина экзогенного аллергического альвеолита, вызванного разными антигенами, одинакова. Исключение составляют случаи заболевания, вызванные грибами и пробковой пылью. На ранней стадии в легких откладываются иммунные комплексы и активируется комплемент. Это проявляется васкулитом мелких сосудов легких с выпадением фибрина и инфильтрацией стенок альвеол нейтрофилами, эозинофилами, лимфоцитами и моноцитами. У 25—100% больных наблюдается острый бронхиолит. На поздних стадиях заболевания формируются гранулемы без казеозного некроза (как при саркоидозе) и развивается картина интерстициальной пневмонии с инфильтрацией ткани легких лимфоцитами и моноцитами. Спустя несколько месяцев гранулемы исчезают, на первый план выходят пневмосклероз и облитерирующий бронхиолит, эмфизема. У части больных в ткани легких можно обнаружить антиген, послуживший причиной заболевания, IgG, IgA и IgM, направленные против этого антигена, и C3. Д. Диагностика 1. Заподозрить экзогенный аллергический альвеолит позволяет тщательно собранный анамнез. При острой форме заболевания каждый контакт с антигеном проявляется сходной клинической картиной, при хронической форме — четкой связи между контактом с антигеном и обострением нет. 2. Проводят рентгенографию грудной клетки, исследование функции внешнего дыхания, исследование уровня преципитирующих антител в сыворотке. 3. Повторный контакт с антигеном в естественных условиях — это простой и относительно безопасный способ диагностики экзогенного аллергического альвеолита. В течение некоторого времени полностью исключают контакт больного с органической пылью, затем возвращают больного в среду естественного контакта с ней. До и после контакта с антигеном проводят физикальное исследование, рентгенографию грудной клетки и спирометрию. 4. Провокационные пробы. Если четкой связи между появлением симптомов заболевания и контактом с органической пылью нет, проводят провокационные пробы. Для ингаляции используются экстракты антигенов пыли и жидкостей, с которыми больной контактирует в быту и на производстве, эти же экстракты применяют в реакции иммунодиффузии. а. Положительная реакция может развиться сразу после ингаляции экстракта, спустя несколько часов после нее или протекать в два этапа. Ранняя реакция обычно проявляется бронхоспазмом, лихорадка и лейкоцитоз отсутствуют, все симптомы исчезают через 1—3 ч. Поздняя реакция развивается через 4—6 ч после контакта с органической пылью и проявляется общими симптомами, рестриктивными нарушениями дыхания и лейкоцитозом. Двухфазные реакции отмечаются редко. Раннюю реакцию можно предотвратить применением бета-адреностимуляторов и кромолина, позднюю — назначением кортикостероидов. В сыворотке большинства больных (как у тех, у которых антиген вызвал двухфазную, так и у тех, у которых он вызвал позднюю реакцию) выявляются преципитирующие антитела. б. Для провокационных проб используются только очищенные экстракты антигенов. Поскольку ингаляция антигена может привести к резкому ухудшению состояния, которое потребует госпитализации и в/в введения кортикостероидов, провокационные пробы проводятся только в специализированных лабораториях.

76

Е. Дифференциальную диагностику проводят с 1) острой и рецидивирующей пневмонией, особенно грибковой, 2) лекарственными заболеваниями легких, 3) аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, 4) болезнью заготовителей силоса, 5) пневмомикотоксикозом, 6) саркоидозом и 7) коллагенозами. Саркоидоз и коллагенозы — системные заболевания, которые могут сопровождаться поражением плевры и средостения, что позволяет дифференцировать их с экзогенным аллергическим альвеолитом. Хронический экзогенный аллергический альвеолит дифференцируют с заболеваниями, приводящими к пневмосклерозу (см. табл. 8.2). Диагноз экзогенного аллергического альвеолита обычно ставят на основании данных анамнеза и физикального исследования. В редких случаях, когда отсутствует четкая связь между появлением симптомов заболевания и контактом с антигеном, может потребоваться открытая биопсия легкого. Ж. Лечение 1. Общие мероприятия а. Устранение контакта с органической пылью — основное профилактическое и лечебное мероприятие при экзогенном аллергическом альвеолите, особенно остром. Больному рассказывают о его заболевании, объясняют необходимость ношения маски при предполагаемом контакте с антигеном, рекомендуют ему приобрести или сменить бытовые приспособления для вентиляции и кондиционирования воздуха. В некоторых случаях больному приходится менять профессию. б. Бронходилататоры, кромолин и недокромил предотвращают раннюю реакцию на антиген. в. Десенсибилизация неэффективна и нежелательна, так как п/к введение антигена может привести к повышению уровня преципитирующих антител в сыворотке и развитию более тяжелой реакции при следующем контакте с органической пылью. 2. Кортикостероиды показаны при тяжелых и длительных обострениях в тех случаях, когда избежать контакта с аллергеном невозможно. Кортикостероиды способствуют быстрому устранению симптомов заболевания и предотвращают дальнейшее повреждение легочной ткани. При назначении кортикостероидов быстро нормализуются рентгенологическая картина и показатели функции внешнего дыхания. Диффузионная способность легких обычно восстанавливается более медленно. В 1-ю неделю преднизон назначают в дозе 60 мг/сут внутрь (детям — 2 мг/кг/сут), в течение последующих 2 нед дозу снижают до 20 мг/сут, далее суточную дозу уменьшают на 5 мг каждую неделю. Во время лечения регулярно проводят рентгенографию грудной клетки и спирометрию. Хроническая форма заболевания хуже поддается лечению. При ней также показаны кортикостероиды, поскольку они могут вызывать обратное развитие изменений в легких. Ингаляционные кортикостероиды при экзогенном аллергическом альвеолите в настоящее время не применяются. З. Прогноз. Если контакт с аллергеном устранен и лечение кортикостероидами начато до появления необратимых изменений, прогноз благоприятный. При острой форме заболевания в отсутствие последующего контакта с антигеном функция внешнего дыхания восстанавливается полностью. При хроническом экзогенном аллергическом альвеолите на момент обращения к врачу в большинстве случаев уже имеются пневмосклероз и дыхательная недостаточность, поэтому лечение обычно малоэффективно. II. Аллергический бронхолегочный аспергиллез. Аллергический бронхолегочный аспергиллез — заболевание, обусловленное аллергическими реакциями немедленного типа и иммунокомплексными аллергическими реакциями. Возбудитель — Aspergillus spp., обычно Aspergillus fumigatus. Риск заболевания выше у больных атопическими заболеваниями, в анамнезе у всех больных аллергическим бронхолегочным аспергиллезом есть указания на бронхиальную астму. Аллергический бронхолегочный аспергиллез проявляется бронхиальной астмой и бронхоэктазами в области крупных бронхов. Распространенность заболевания достаточно высока в Великобритании и невелика в США. Однако эта географическая неравномерность может быть обусловлена низким уровнем диагностики. А. Клиническая картина 1. Заболевание протекает с обострениями, которые обычно возникают зимой, и ремиссиями. Обострения проявляются лихорадкой, продуктивным кашлем, кровохарканьем, свистящим дыханием, одышкой, лейкоцитозом, эозинофилией, повышением числа эозинофилов в мокроте. Мокрота более чем у половины больных содержит коричневатые плотные или рыхлые сгустки, у некоторых больных в мокроте обнаруживаются слепки бронхов. 2. Лабораторные исследования. Число эозинофилов в крови превышает 1000 мкл–1, уровень IgE в сыворотке более 1000 МЕ/мл. В сыворотке выявляются преципитирующие антитела к Aspergillus spp. При микроскопии мазков и в посевах мокроты более чем у 60% больных обнаруживается возбудитель заболевания. Поскольку Aspergillus spp. распространены повсеместно и могут случайно попасть в культуру, их выявление при однократном посеве не может служить достоверным признаком аспергиллеза. Выявление возбудителя при повторных посевах мокроты повышает их информативность. 3. Рентгенография и КТ грудной клетки. В легких определяются ограниченные затемнения, локализующиеся в области бронхоэктазов. Затемнения быстро исчезают или сохраняются длительно. Для выявления бронхоэктазов используют КТ с высоким разрешением. При длительном течении заболевания развивается склероз верхних долей легких. 4. Исследование функции внешнего дыхания. Закупорка бронхов слизистыми пробками сопровождается обратимыми обструктивными нарушениями дыхания. По мере развития пневмосклероза возникают рестриктивные нарушения дыхания, снижается диффузионная способность легких. Б. Иммунологические исследования. Кожные пробы выявляют сенсибилизацию к антигенам Aspergillus spp. Реакция может протекать двухфазно: ранняя фаза обусловлена аллергической реакцией немедленного типа и проявляется в виде волдыря и гиперемии почти сразу после введения антигена, поздняя — аллергической реакцией немедленного типа и иммунокомплексной аллергической реакцией и проявляется отеком и эритемой спустя

77

несколько часов после инъекции. В жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, выявляют IgG, IgA и IgE, направленные против антигенов Aspergillus spp. В. Гистологическое исследование. Повреждение при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе обусловлено как аллергическими реакциями, так и действием протеаз возбудителя. Возбудитель обнаруживается только в просвете бронхов, он не проникает в паренхиму легкого. Возможна массивная инфильтрация стенки бронхов эозинофилами, лимфоцитами и моноцитами с образованием гранулем. В этом случае бронхи обычно сильно повреждены. Г. Диагностика. Диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза ставят, если при обследовании выявляют сочетание следующих признаков (присутствуют более чем у 90% больных). 1. Приступы бронхиальной астмы. 2. Число эозинофилов в крови более 1000 мкл–1. 3. Быстро исчезающие или длительно сохраняющиеся ограниченные затемнения на рентгенограммах грудной клетки. 4. Бронхоэктазы в области крупных бронхов в отсутствие изменений в более мелких. Данная локализация бронхоэктазов характерна для аллергического бронхолегочного аспергиллеза. Бронхоэктазы на ранних стадиях заболевания определяются не всегда. Для их выявления используют КТ с высоким разрешением, поскольку по чувствительности этот метод почти не уступает бронхографии. 5. Положительные кожные пробы с антигенами Aspergillus spp. Кожные пробы с антигенами Aspergillus spp. проводят всем больным бронхиальной астмой с рецидивирующими ограниченными затемнениями, выявляемыми при рентгенографии грудной клетки. Если кожные пробы отрицательны, диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза маловероятен. 6. Выявление в сыворотке преципитирующих антител к антигенам Aspergillus spp. 7. Повышение уровня IgE в сыворотке. При положительных кожных пробах для оценки тяжести заболевания определяют общий уровень IgE, уровень специфических IgE и преципитирующих антител в сыворотке. Д. Дифференциальная диагностика. Аллергический бронхолегочный аспергиллез дифференцируют с бронхиальной астмой, бронхоэктазами иной этиологии, хроническим бронхитом, туберкулезом легких. Следует помнить, что при всех перечисленных заболеваниях может наблюдаться сенсибилизация к антигенам Aspergillus spp. Аллергический бронхолегочный аспергиллез также дифференцируют с заболеваниями, для которых характерны эозинофилия и ограниченные затемнения в легких (см. табл. 8.3). Е. Лечение 1. Общие мероприятия. Во время обострений эффективны бронходилататоры, а при присоединении бактериальной инфекции антимикробные средства. Десенсибилизация не рекомендуется, так как она может вызвать приступ бронхиальной астмы. Показано, что при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе эффективны современные противогрибковые средства, в частности итраконазол. 2. Кортикостероиды а. Назначают преднизон, 20—40 мг/сут или 0,5 мг/кг/сут внутрь. Назначение преднизона через день или применение ингаляционных кортикостероидов менее эффективно, поскольку не предотвращает появления новых ограниченных затемнений в легких. Механизм действия кортикостероидов для системного применения при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе неизвестен. б. Эффект преднизона наблюдается уже через несколько суток или недель лечения. Исчезают или становятся менее выраженными все проявления заболевания, в посевах мокроты перестает определяться возбудитель. Для контроля эффективности лечения используют уровень IgE в сыворотке, поскольку он достаточно быстро снижается при стихании обострения. Скорость снижения уровня преципитирующих антител индивидуальна и не может использоваться для наблюдения больных. в. Преднизон назначают в течение 2—3 мес, затем его дозу постепенно снижают под контролем клинических и рентгенологических показателей и уровня IgE в сыворотке. Если при снижении дозы возникает обострение, преднизон назначают вновь в дозе 10 мг/сут. Лечение проводят длительно. Ж. Прогноз. В отсутствие лечения в легких развиваются необратимые изменения — бронхоэктазы и пневмосклероз. Кортикостероиды значительно снижают риск обострений и уменьшают повреждение бронхов. Случаи диссеминированного аспергиллеза на фоне лечения кортикостероидами не описаны. III. Легочная эозинофилия — это группа заболеваний, для которых характерны эозинофилия и ограниченные затемнения на рентгенограммах грудной клетки. Данный раздел посвящен клинической картине, диагностике и лечению острой и хронической эозинофильной пневмонии, тропической легочной эозинофилии, синдрома Черджа— Строс, узелкового периартериита и синдрома эозинофилии—миалгии (см. табл. 8.3). В эту группу заболеваний входит также аллергический бронхолегочный аспергиллез (см. гл. 8, п. II). А. Клинические формы 1. Острая эозинофильная пневмония а. Клиническая картина. Заболевание протекает бессимптомно или сопровождается легким кашлем, одышкой, незначительной лихорадкой, миалгией. Причины острой эозинофильной пневмонии неизвестны, возможно, она обусловлена аллергическими реакциями, вызванными лекарственными средствами (например, аминосалициловой кислотой, сульфаниламидами, хлорпропамидом, нитрофурантоином), соединениями никеля или гельминтами (например, Ascaris spp., Strongyloides spp.). Тщательно собранный анамнез позволяет выяснить причину заболевания и подтвердить диагноз. В некоторых случаях, однако, это не удается. б. Лабораторные и инструментальные исследования. Эозинофилы обычно составляют 10—30% общего числа лейкоцитов. На рентгенограммах грудной клетки выявляются быстро исчезающие ограниченные затемнения (летучие инфильтраты). Обычно они расположены субплеврально. В кале могут обнаруживаться яйца гельминтов —

78

Ascaris spp. или Strongyloides spp. Иногда для подтверждения диагноза требуется биопсия легкого. При этом обнаруживается интерстициальное воспаление, инфильтрация эозинофилами без признаков некроза или васкулита. в. Диагностика. Патогномоничные признаки отсутствуют. Состояние больных обычно удовлетворительное. Наблюдаются эозинофилия, на рентгенограммах грудной клетки — быстро исчезающие ограниченные затемнения. Указания на контакт с перечисленными аллергенами помогают в диагностике. г. Лечение и прогноз. Заболевание проходит самостоятельно в течение месяца и, как правило, не требует лечения. Достаточно устранить причину заболевания — отменить препарат, который его вызвал, или назначить антигельминтные средства. В тяжелых случаях назначают короткий курс лечения преднизоном. Прогноз благоприятный, обычно наступает полное выздоровление. 2. Хроническая эозинофильная пневмония а. Клиническая картина. Чаще болеют женщины. К типичным проявлениям относятся лихорадка, потливость, похудание, кашель, одышка, свистящее дыхание. Все симптомы обычно достаточно выражены и сохраняются не менее месяца. В анамнезе у трети больных есть указания на атопические заболевания. Иногда им ошибочно ставят диагноз бронхиальной астмы и безуспешно лечат бронходилататорами. Хроническая эозинофильная пневмония может быть вызвана теми же причинами, что и острая, однако установить причину заболевания в каждом конкретном случае обычно не удается. б. Лабораторные и инструментальные исследования. У 70% больных выявляется эозинофилия, эозинофилы обычно составляют 20—40% общего числа лейкоцитов. На рентгенограммах грудной клетки определяются двусторонние ограниченные затемнения в виде крыльев бабочки. Они расположены по периферии легочных полей, субплеврально, определить долю или сегмент, в которых они локализуются, обычно невозможно. Со временем затемнения становятся более выраженными. Иногда затемнения исчезают, но затем вновь появляются на том же месте. Более четко изменения в легких видны при КТ. При исследовании функции внешнего дыхания определяются рестриктивные нарушения и снижение диффузионной способности легких. При биопсии в альвеолах и интерстициальной ткани обнаруживаются эозинофилы, лимфоциты и макрофаги, иногда выявляются гранулемы, абсцессы, содержащие эозинофилы, и васкулит с поражением мелких сосудов. в. Диагностика. У 75% больных диагноз можно поставить на основании клинической картины и рентгенографии грудной клетки. Иногда для постановки диагноза достаточно только рентгенологических данных. Выраженная эозинофилия крови подтверждает диагноз, однако у трети больных этот симптом отсутствует. В редких случаях, когда рентгенография и КТ грудной клетки не выявляют типичных изменений, производят биопсию легкого. г. Лечение и прогноз. Лечение начинают как можно раньше. Назначают преднизон, 60 мг/сут внутрь (детям — 1— 2 мг/кг/сут). Дозу затем постепенно снижают до поддерживающей, которую подбирают индивидуально. Улучшение клинической и рентгенологической картины наблюдается уже через несколько суток лечения преднизоном. Следует помнить, что при быстром снижении дозы препарата возможно обострение. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна, в тяжелых случаях лечение кортикостероидами проводят длительно. При бронхоспазме назначают ингаляционные кортикостероиды. Прогноз благоприятный. 3. Тропическая легочная эозинофилия а. Клиническая картина. Тропическая легочная эозинофилия возникает при заражении филяриями Wuchereria bancrofti и Brugia malayi. Постепенно появляются сухой кашель, одышка и свистящее дыхание, особенно выраженные по ночам, а также недомогание, потеря аппетита и похудание. Заболевают обычно лица в возрасте 20—40 лет, мужчины болеют в 4 раза чаще, чем женщины. При обострении в легких выслушиваются сухие и влажные хрипы. У детей, в отличие от взрослых, часто увеличиваются лимфоузлы и печень. б. Лабораторные и инструментальные исследования. В течение нескольких недель сохраняется выраженная эозинофилия — абсолютное число эозинофилов составляет более 3000 мкл–1, относительное — более 20—50%. Уровень IgE в сыворотке превышает 1000 МЕ/мл. В сыворотке и жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, выявляются антитела к филяриям. В ткани легкого обнаруживаются микрофилярии, в крови они отсутствуют. На рентгенограммах грудной клетки видны усиление легочного рисунка и множественные очаговые тени 1—3 мм в диаметре. При исследовании функции внешнего дыхания выявляются рестриктивные нарушения и снижение диффузионной способности легких, а у 25—30% больных — и обструктивные нарушения дыхания. При биопсии легкого выявляется картина бронхопневмонии с эозинофильными инфильтратами, в интерстициальной ткани обнаруживаются гранулемы с некрозом в центре, в некоторых из них — погибшие микрофилярии. в. Диагностика. Диагноз у больных, долгое время находившихся в районах с широким распространением филяриатозов, ставится на основании клинической картины. Важную роль в диагностике заболевания играют характерные рентгенологические изменения, выраженная эозинофилия и повышение уровня IgE в сыворотке. Быстрое улучшение при лечении антигельминтными средствами подтверждает диагноз тропической легочной эозинофилии. Высокий титр антител к филяриям — характерный, но не патогномоничный признак данного заболевания. г. Лечение и прогноз. Назначают диэтилкарбамазин, 6 мг/кг/сут внутрь в 3 приема в течение 3 нед. Эффект, как правило, наступает быстро и проявляется значительным улучшением функции внешнего дыхания. У 10—20% больных лечение малоэффективно. При рецидивах заболевания диэтилкарбамазин назначают повторно. У части больных, несмотря на лечение, заболевание прогрессирует и приводит к пневмосклерозу. 4. Синдром Черджа—Строс и узелковый периартериит а. Клиническая картина. Синдром Черджа—Строс — заболевание из группы системных васкулитов. В анамнезе у большинства больных есть указания на бронхиальную астму. Заболевание обычно проявляется приступами бронхиальной астмы, синуситами и общими симптомами: лихорадкой, повышенной утомляемостью, похуданием. Характерна также моно- или полинейропатия. Поражаются сосуды кожи, сердца, ЦНС, почек. ХПН развивается редко. При узелковом периартериите, напротив, анамнестические указания на бронхиальную астму обычно

79

отсутствуют. Поражение сосудов легких отмечается менее чем у 10% больных. Оно проявляется внезапными одышкой, свистящим дыханием, кашлем, кровохарканьем, болью в боку. Среди других проявлений узелкового периартериита следует подчеркнуть лихорадку, артериальную гипертонию, ХПН, сердечную недостаточность, нейропатию, миалгию, мышечную слабость, боль в животе. б. Лабораторные и инструментальные исследования. При синдроме Черджа—Строс эозинофилия выявляется у 95% больных (при этом эозинофилы составляют более 10% общего числа лейкоцитов), а при узелковом периартериите — лишь у 20—30% больных. Оба заболевания сопровождаются анемией, лейкоцитозом, повышением СОЭ и уровня IgE в сыворотке, снижением концентрации компонентов комплемента, нарушением функции почек. На рентгенограммах грудной клетки определяются быстро исчезающие ограниченные затемнения, очаговые тени, иногда с просветлением в центре, плевральный выпот. КТ с высоким разрешением позволяет обнаружить аневризмы легочной артерии. При биопсии легкого выявляются инфильтраты, содержащие эозинофилы, лимфоциты и моноциты, иногда гранулемы, содержащие эозинофилы. Для синдрома Черджа—Строс характерно поражение артерий и вен мелкого и среднего калибра, эозинофильная инфильтрация сосудистой стенки. При узелковом периартериите воспаление захватывает только артерии мелкого и среднего калибра. в. Диагностика. Согласно критериям Американской ревматологической ассоциации, больным с бронхиальной астмой в анамнезе диагноз синдром Черджа—Строс ставят при наличии 4 или более из 6 перечисленных ниже признаков: 1) приступы бронхиальной астмы; 2) относительное число эозинофилов более 10% общего числа лейкоцитов; 3) моноили полинейропатия; 4) быстро исчезающие ограниченные затемнения на рентгенограммах грудной клетки (летучие инфильтраты); 5) синусит; 6) скопление эозинофилов вокруг сосудов в биоптатах легкого. Для узелкового периартериита характерно одновременное поражение нескольких органов. Ангиография позволяет выявить вовлечение сосудов почек, печени и других органов брюшной полости. Для подтверждения диагноза обоих заболеваний необходима биопсия пораженного органа. г. Лечение и прогноз. При обоих заболеваниях назначают кортикостероиды в высоких дозах, например преднизон, 1 мг/кг/сут внутрь в течение 2 мес. По мере улучшения состояния дозу снижают. Одновременное назначение циклофосфамида, 2 мг/кг/сут внутрь, способствует более быстрому наступлению ремиссии и снижению риска рецидивов. Однако из-за высокого риска инфекционных осложнений препарат назначают только в тех случаях, когда лечение преднизоном неэффективно. Прогноз в целом неблагоприятный, 5-летняя выживаемость составляет 60—75%. При поражении нескольких органов прогрессирование происходит быстрее, в большинстве таких случаев смерть наступает в течение 3 мес с момента постановки диагноза. 5. Синдром эозинофилии—миалгии а. Клиническая картина. Первое описание синдрома эозинофилии—миалгии относится к концу 80-х гг., когда была отмечена вспышка заболевания, проявлявшегося миалгией и выраженной эозинофилией. Синдром эозинофилии— миалгии — системное заболевание. Поражение легких наблюдается у 50—60% больных, рентгенологические изменения в легких — у 15—25%. Основные симптомы — кашель, одышка, свистящее дыхание, миалгия, повышенная утомляемость, слабость мышц, артралгия, отеки, восходящая полинейропатия. Во всех случаях развитию заболевания предшествует прием триптофана, содержащего токсичные примеси. б. Лабораторные и инструментальные исследования. Число эозинофилов в крови превышает 1000 мкл–1. При поражении легких наблюдается гипоксемия. Рентгенография и КТ грудной клетки выявляют сетчатое или сетчатоузелковое поражение и плевральный выпот. Во время физической нагрузки значительно снижается диффузионная способность легких и уменьшается легочный кровоток. При исследовании функции внешнего дыхания иногда определяются рестриктивные нарушения. В биоптатах пораженных органов обнаруживается инфильтрация тканей и мелких сосудов лимфоцитами, моноцитами и эозинофилами. в. Диагноз ставят, если в анамнезе есть указания на миалгию, одышку и эозинофилию после приема триптофана. г. Лечение и прогноз. Несмотря на то что в США триптофан снят с производства в 1990 г., это заболевание все же встречается. Прогноз благоприятный. У части больных прекращение приема триптофана и назначение кортикостероидов быстро приводит к улучшению, у других симптомы сохраняются дольше. Б. Дифференциальная диагностика при легочной эозинофилии. Уточняют, не страдает ли больной бронхиальной астмой и не было ли у него в прошлом симптомов, характерных для легочной эозинофилии. При подозрении на острую эозинофильную пневмонию, тропическую легочную эозинофилию и синдром эозинофилии—миалгии исключают гельминтозы и выясняют, не применял ли больной лекарственные средства, которые могут приводить к этим заболеваниям. Среди инструментальных методов исследования особое значение имеют рентгенография грудной клетки, КТ и ангиография. Дифференциальную диагностику проводят с другими заболеваниями, сопровождающимися эозинофилией, — микобактериальной и грибковой инфекциями, бруцеллезом, лимфомами и коллагенозами. В. Иммунологические исследования. Патогенез легочной эозинофилии окончательно не изучен. В последних исследованиях показано, что эозинофилия и повышение уровня IgE в сыворотке вторичны и обусловлены увеличением продукции интерлейкинов-4 и -5 T-хелперами. Эозинофилы в норме играют важную роль в защите от гельминтов, в патологии же они активно участвуют в воспалении и повреждении тканей. В гранулах эозинофилов содержатся белки, токсичные для разных типов клеток и способные активировать тучные клетки. Так, главный основный белок эозинофилов токсичен не только для гельминтов, но и для опухолевых клеток и эпителия бронхов, катионный белок эозинофилов и эозинофильный нейротоксин повреждают не только гельминтов, но и нейроны, а также активируют тучные клетки. При активации эозинофилов высвобождаются и другие медиаторы, например лейкотриены C4 и D4 и фактор активации тромбоцитов, которые также участвуют в повреждении собственных тканей (см. гл. 2, пп. I.Г.2.а.2 и I.Г.2.б). IV. Синдром Гудпасчера исключают при сочетании легочного кровотечения и гломерулонефрита. В настоящее время его причиной считают выработку цитотоксических антител к базальной мембране клубочков, обусловленную

80

разными факторами (синдром Гудпасчера был описан как осложнение гриппа). Показано, что эти антитела связываются с альфа3-цепью коллагена типа IV. Болеют чаще мужчины в возрасте 10—50 лет. Женщины составляют менее 30% больных. Описаны семейные случаи заболевания. А. Клиническая картина 1. Более чем у 90% больных наблюдается кровохарканье. Одновременно с ним или несколько раньше развивается гломерулонефрит. Кроме того, у 57% больных наблюдается одышка, у 51% — повышенная утомляемость, у 41% — кашель, у 22% — лихорадка. У 20% больных заболеванию предшествует острое респираторное заболевание. При физикальном исследовании у 50% больных отмечается бледность, у 37% — влажные и сухие хрипы, у 25% — отеки. Кроме того, иногда наблюдаются незначительное повышение АД, кровоизлияния и экссудаты на сетчатке. 2. Лабораторные исследования. Наиболее чувствительный и специфичный метод диагностики синдрома Гудпасчера — определение антител к базальной мембране клубочков с помощью РИА или твердофазного ИФА. У 98% больных наблюдается железодефицитная анемия, у 50% выявляется лейкоцитоз, у 88% — протеинурия, более чем у 70% — эритроциты, лейкоциты и зернистые цилиндры в моче. У 10% больных на ранней стадии заболевания изменения в моче отсутствуют. У большинства больных в сыворотке постепенно нарастает уровень креатинина. 3. Рентгенография грудной клетки. На ранних стадиях заболевания у 90% больных выявляются множественные очаговые тени, обусловленные скоплением крови в альвеолах. Если легочное кровотечение продолжается, тени увеличиваются, становятся более выраженными. Через несколько суток после остановки кровотечения рентгенологическая картина нормализуется. Из-за повторных кровотечений и отложения гемосидерина в легких развивается пневмосклероз. 4. Исследование функции внешнего дыхания. Исследование функции внешнего дыхания обычно выявляет рестриктивные нарушения. В отсутствие кровотечения диффузионная способность легких снижена. При продолжающемся кровотечении скопившаяся в альвеолах кровь связывает окись углерода, используемую в исследовании, в результате чего диффузионная способность легких оказывается завышенной. Б. Иммунологические исследования. Антитела к базальной мембране клубочков связываются с C-концевым участком альфа3-цепи коллагена типа IV. Иммунный ответ развивается при нарушении трехмерной структуры коллагена, вызванном инфекцией или интоксикацией. Связывание антител с базальной мембраной клубочков приводит к активации комплемента, миграции нейтрофилов и повреждению клубочков. В. Гистологическое исследование 1. Легкие. Во время обострения в альвеолах обнаруживают кровь. При длительном течении заболевания в легких выявляются содержащие гемосидерин макрофаги, неповрежденные альвеолярные и эндотелиальные клетки и пневмосклероз. Васкулит не характерен. При электронной микроскопии определяются широкие щели между эндотелиальными клетками и повреждение базальной мембраны. При иммунофлюоресценции можно выявить линейные отложения IgG и комплемента в базальной мембране альвеол. 2. Почки. Наблюдается картина острого гломерулонефрита. При электронной микроскопии обнаруживается пролиферация и набухание клеток эндотелия, утолщение базальной мембраны клубочков и отложение фибрина в субэндотелиальном слое. При иммунофлюоресценции выявляются линейные отложения IgG в базальной мембране клубочков. Г. Диагностика 1. Предварительный диагноз ставят при сочетании легочного кровотечения, гломерулонефрита и железодефицитной анемии. В отсутствие одновременного поражения легких и почек диагностика затруднена. 2. Окончательный диагноз а. Исследование биоптатов почек методом иммунофлюоресценции необходимо проводить при первых признаках поражения почек. Это позволяет поставить диагноз на ранней стадии заболевания, определить тяжесть и распространенность поражения. б. Антитела к базальной мембране клубочков в сыворотке определяют с помощью РИА или твердофазного ИФА. Это чувствительные и надежные методы диагностики синдрома Гудпасчера, применяемые и для оценки эффективности лечения. Лечение начинают, не дожидаясь результатов данного исследования, поскольку до их получения может пройти несколько суток. в. Биопсия легкого. Трансбронхиальная биопсия информативна только в том случае, когда получено достаточное количество материала для исследования. Для оценки эффективности лечения в динамике ее обычно не проводят, для этого используют чрескожную биопсию почки. 3. Дифференциальная диагностика. Исключают идиопатический гемосидероз легких, отек легких, острый гломерулонефрит, пневмококковую и вирусную пневмонию, осложненную гломерулонефритом, узелковый периартериит, гранулематоз Вегенера, СКВ. Характерное для синдрома Гудпасчера поражение легких и почек может наблюдаться в отсутствие антител к базальной мембране клубочков. Возможно, оно обусловлено иными иммунными механизмами. Д. Лечение 1. Общие мероприятия. Нередко требуется неотложная помощь — переливание компонентов крови, устранение водно-электролитных нарушений, ингаляция кислорода, интубация трахеи, ИВЛ, перитонеальный диализ и гемодиализ. 2. Иммуносупрессивная терапия. Проводят плазмаферез, одновременно с ним назначают преднизон, 1 мг/кг/сут внутрь, и циклофосфамид, 1—2 мг/кг/сут внутрь. Плазмаферез позволяет удалить антитела из сыворотки, а кортикостероиды и иммунодепрессанты подавляют продукцию этих антител. При ОПН (но не в терминальной стадии ХПН) кортикостероиды и циклофосфамид вводят в/в струйно. На фоне лечения легочное кровотечение быстро прекращается, при его рецидивах повторно проводят плазмаферез. Плазмаферез продолжают до полной стабилизации

81

функции почек и исчезновения антител к базальной мембране клубочков. Через несколько суток или недель после начала лечения нормализуются рентгенологическая картина и показатели функции внешнего дыхания. ХПН может прогрессировать даже на фоне лечения. Монотерапия кортикостероидами эффективна при легочном кровотечении, но не влияет на течение гломерулонефрита. Е. Прогноз. В отсутствие лечения 75% больных умирают от ХПН, 25% — от легочного кровотечения. То же касается и неправильного режима лечения: применения иммунодепрессантов в низких дозах или коротким курсом. Однако раннее проведение плазмафереза и длительное лечение преднизоном и циклофосфамидом значительно улучшают состояние больных и несколько снижают летальность. V. Гранулематоз Вегенера — это системное заболевание, проявляющееся некротическим гранулематозным васкулитом. Чаще всего встречается генерализованная форма гранулематоза Вегенера, при которой поражаются верхние дыхательные пути, легкие и почки. Ограниченная форма заболевания наблюдается менее чем у 20% больных и проявляется преимущественным поражением верхних дыхательных путей и легких. Гранулематоз Вегенера может возникнуть в любом возрасте, однако чаще болеют лица 30—50 лет. У мужчин и женщин заболевание встречается с одинаковой частотой. А. Клиническая картина. При гранулематозе Вегенера возможно поражение любого органа. 1. Органы дыхания. При гранулематозе Вегенера более чем в 90% случаев выявляются признаки поражения верхних дыхательных путей, легких и среднего уха. У 50% больных отмечается синусит, у 36% — ринит, у 19% — кашель, у 12% — кровохарканье, у 10% — плеврит, у 25% — средний отит, у 15% — тугоухость. Верхние дыхательные пути и ухо поражаются у 92%, легкие — у 85% больных. 2. Почки. Гломерулонефрит развивается у 75—80% больных, однако он редко оказывается первым проявлением гранулематоза Вегенера. 3. Другие органы. Поражение опорно-двигательного аппарата выявляют примерно у 70% больных, поражение глаз — у 50%, поражение кожи (в виде геморрагической сыпи, изъязвления и узлов) — у 40—50%. У 50% больных заболевание сопровождается лихорадкой, у 5—15% — перикардитом, поражением ЦНС, множественной мононейропатией. Б. Лабораторные и инструментальные исследования 1. Антитела к цитоплазме нейтрофилов. Сыворотка больных гранулематозом Вегенера в 88—95% случаев содержит антитела к антигену, диффузно распределенному в цитоплазме нейтрофилов. Это высокоспецифичный лабораторный признак гранулематоза Вегенера. Титр этих антител повышается за несколько недель или месяцев до обострения заболевания и снижается при достижении ремиссии. У некоторых больных выявляются антитела, которые связываются с околоядерным антигеном цитоплазмы нейтрофилов. Однако эти антитела менее специфичны и определяются и при других васкулитах. 2. Исследования крови и мочи. Характерны анемия, лейкоцитоз, повышение СОЭ (в среднем до 70 мм/ч) и уровня иммуноглобулинов, особенно IgA и IgE. Изредка отмечаются эозинофилия и криоглобулинемия, обнаруживаются антинуклеарные антитела. Содержание компонентов комплемента обычно в норме или слегка повышено. Повышается уровень креатинина и АМК. При исследовании мочи выявляются протеинурия, гематурия, увеличение объема осадка. 3. Рентгенография и КТ грудной клетки и придаточных пазух носа. Изменения на рентгенограммах грудной клетки обычно непостоянные, их обнаруживают у 85% больных. Типичны множественные очаговые тени и ограниченные затемнения разных размеров, у половины больных — с просветлением в центре. У 85% больных при рентгенографии и КТ выявляются признаки поражения придаточных пазух носа. В. Иммунологические исследования. Мишенью для антител к диффузно распределенному антигену цитоплазмы нейтрофилов служит миелобластин (протеаза-3) — фермент, содержащийся в азурофильных гранулах. Инкубация с этими антителами in vitro приводит к активации и дегрануляции нейтрофилов, продукции ими свободных радикалов, стимуляции хемотаксиса. Нейтрофилы при этом приобретают способность повреждать эндотелиальные клетки. В присутствии фактора некроза опухолей действие антител на нейтрофилы усиливается. Антитела к цитоплазме нейтрофилов играют важную роль в патогенезе гранулематоза Вегенера, о чем свидетельствуют 1) высокая специфичность этих антител, 2) четкая зависимость между тяжестью заболевания и титром антител в сыворотке, 3) способность этих антител активировать нейтрофилы. Г. Гистологическое исследование 1. Легкие. У 84% больных в ткани легкого выявляются некротические гранулемы, у 94% — васкулит, у 59% — инфильтрация нейтрофилами, лимфоцитами, плазматическим клетками, макрофагами и эозинофилами. 2. Почки. При биопсии почки у 80% больных обнаруживается сегментарный гломерулонефрит и некротический васкулит. При электронной микроскопии выявляется грубозернистое субэпителиальное отложение комплемента и иммунных комплексов, в состав которых входят IgG. Д. Диагностика 1. Определение антител к цитоплазме нейтрофилов — основной метод диагностики гранулематоза Вегенера. Чувствительность метода составляет 90%, специфичность — более 95%. Гранулематоз Вегенера следует подозревать при сочетании следующих признаков: 1) некротический гранулематозный васкулит дыхательных путей, 2) сегментарный гломерулонефрит, 3) генерализованный васкулит мелких сосудов. Диагноз подтверждается при биопсии верхних дыхательных путей, легких или почек (в зависимости от клинической картины). 2. Биопсия а. Биопсия легкого. Поражение легких наблюдается почти у всех больных как генерализованной, так и ограниченной формами гранулематоза Вегенера. Обычно проводят торакоскопическую или открытую биопсию легкого, поскольку при трансбронхиальной биопсии редко удается получить необходимое количество материала для исследования.

82

б. Биопсия почки — метод выбора при диагностике генерализованной формы заболевания. Хотя сегментарный гломерулонефрит не патогномоничен для гранулематоза Вегенера, в сочетании с поражением органов дыхания и повышением титра антител к цитоплазме нейтрофилов он служит важным диагностическим признаком. в. Биопсия носоглотки. Несмотря на то что жалобы больных чаще всего связаны с поражением верхних дыхательных путей, характерная морфологическая картина при биопсии носоглотки обнаруживается лишь у 25% больных. Отрицательные результаты биопсии можно объяснить тем, что из носоглотки трудно получить достаточное для исследования количество ткани. 3. Дифференциальная диагностика. Исключают другие заболевания, протекающие с васкулитом, гранулемами или гломерулонефритом, — узелковый периартериит, аллергические васкулиты, срединную гранулему лица, лимфоматоидный гранулематоз, коллагенозы, синдром Гудпасчера, злокачественные новообразования, инфекции, сопровождающиеся гранулематозным воспалением. Возможность определения антител к цитоплазме нейтрофилов значительно облегчает диагностику гранулематоза Вегенера. Е. Лечение 1. Иммуносупрессивная терапия — метод выбора как при генерализованном, так, почти во всех случаях, и при ограниченном гранулематозе Вегенера. Назначают циклофосфамид, 2 мг/кг/сут внутрь, в сочетании с преднизоном, 1—2 мг/кг/сут внутрь. а. Циклофосфамид в более высокой дозе — 3—5 мг/кг/сут внутрь — назначают при молниеносном течении заболевания и неэффективности лечения препаратом в обычных дозах. По достижении ремиссии препарат назначают в поддерживающей дозе, 2 мг/кг/сут в течение по крайней мере 1 года, после чего постепенно снижают ее на 25 мг каждые 2—3 мес. Лечение циклофосфамидом проводят под контролем абсолютного числа нейтрофилов, которое не должно быть ниже 1500 мкл–1. По данным эпидемиологических исследований, циклофосфамид в 2,4 раза повышает риск злокачественных новообразований, особенно рака мочевого пузыря (в 33 раза) и лимфом (в 11 раз). б. Кортикостероиды. Применяют преднизон, 1 мг/кг/сут внутрь в течение 1 мес, затем 60 мг внутрь через день в течение 2—3 мес. В зависимости от состояния дозу препарата постепенно снижают вплоть до полной отмены. Общая продолжительность лечения обычно составляет около 12 мес. Риск инфекционных осложнений особенно велик при ежедневном приеме преднизона, после перехода на прием препарата через день он снижается более чем на 50%. При молниеносном течении заболевания кортикостероиды в течение нескольких суток назначают в/в. Обычно применяют метилпреднизолон, до 15 мг/кг/сут. 2. Другие схемы лечения. Некоторые авторы при ограниченной форме гранулематоза Вегенера предпочитают назначать только кортикостероиды. Однако эффективность этой схемы лечения у разных больных неодинакова. Известно несколько случаев успешного лечения ТМП/СМК, однако в исследовании, проведенном Национальным институтом здоровья США, препарат был эффективен лишь у 1 из 9 больных. В исследовании, проведенном тем же институтом, показано, что при гранулематозе Вегенера у 14 из 18 больных был эффективен метотрексат в низких дозах. Однако поскольку длительность наблюдения в этом исследовании пока невелика, в настоящее время при гранулематозе Вегенера рекомендуется иммуносупрессивная терапия с применением циклофосфамида и кортикостероидов. Ж. Прогноз 1. В отсутствие лечения прогноз крайне неблагоприятный, средняя продолжительность жизни после постановки диагноза составляет 5 мес, 93% больных умирают в течение 2 лет. При ограниченной форме заболевания прогноз несколько лучше, есть сообщения о самопроизвольных ремиссиях, однако прогрессирующее поражение легких в большинстве случаев достаточно быстро приводит больных к смерти. 2. Иммуносупрессивная терапия вызывает улучшение более чем у 90% и полную ремиссию — у 75% больных. Медиана продолжительности ремиссии составляет 12 мес, затем примерно у половины больных возникает обострение. У 13% больных, несмотря на лечение, болезнь прогрессирует, у 40—50% больных из-за иммунодефицита возникают тяжелые инфекционные осложнения. VI. Саркоидоз — это системный гранулематоз неизвестной этиологии, протекающий с поражением легких (почти во всех случаях) и других органов. Распространенность саркоидоза в США составляет 11:100 000, она выше среди негров (40:100 000), пуэрториканцев (36:100 000) и выходцев из Скандинавии (64:100 000). Заболевают саркоидозом обычно в 20—40 лет. Возможность заражения саркоидозом от больного не доказана, однако отмечаются семейные случаи заболевания, которые можно объяснить либо генетической предрасположенностью, либо действием неблагоприятных факторов окружающей среды. А. Клиническая картина 1. Общие сведения. Примерно 80% больных обращаются к врачу самостоятельно, в остальных случаях заболевание выявляется случайно при рентгенографии грудной клетки. Примерно в трети случаев постепенно нарастают общие симптомы — лихорадка, похудание, повышенная утомляемость, недомогание. При внезапном появлении высокой лихорадки и узловатой эритемы ремиссия, как правило, наступает быстрее. 2. Поражение легких. Хотя поражение легких отмечается у 90% больных, клинически оно проявляется лишь у 40— 60%. Наиболее частые симптомы — одышка, сухой кашель, боль в груди, иногда кровохарканье. При физикальном исследовании отмечаются тахипноэ, звучные влажные хрипы, диффузные или выслушиваемые только над нижними отделами легких, при поражении бронхов — свистящее дыхание. Все эти симптомы неспецифичны и зависят от стадии заболевания. 3. Поражение других органов. При саркоидозе также наблюдаются увеличение лимфоузлов (у 32% больных), гепатомегалия (у 27%), поражение кожи (у 23%), увеит (у 17%), поражение периферических нервов (у 15%), спленомегалия (у 13%), артрит (у 10%), аритмии (у 5%), увеличение слюнных желез, сопровождающееся болью и сухостью во рту (у 5%), отек слизистой носа (у 5%) и поражение лицевого нерва (у 2%). Многие из этих поражений

83

выявляются только при биопсии или аутопсии. Всем больным с подозрением на саркоидоз для исключения увеита проводят исследование со щелевой лампой. 4. Лабораторные исследования. У 60—75% больных отмечается повышение активности АПФ в сыворотке, во время обострения активность этого фермента повышена у 90% больных. Чем она выше, тем больше распространенность и выше активность процесса. Во время обострения обычно повышена СОЭ. Типична лейкопения, анемия отмечается редко. У 50% больных выявляется поликлональная гипергаммаглобулинемия. Гиперкальциурия (гиперкальциемия при этом может отсутствовать) обусловлена, вероятно, секрецией 1,25-дигидроксивитамина D3 гранулемами. Иногда выявляется кожная анергия. Раньше для диагностики саркоидоза применяли пробу Квейма — внутрикожную инъекцию суспензии, полученной из селезенки больного саркоидозом. У больных саркоидозом через 4—6 нед в месте инъекции возникала типичная гранулема. В настоящее время из-за отсутствия стандартизированного антигена и риска передачи целого ряда инфекций пробу Квейма почти не применяют. 5. Рентгенография грудной клетки. У 5—10% больных при первом обращении к врачу изменения на рентгенограмме грудной клетки отсутствуют (стадия 0), у 35—45% больных выявляется двустороннее увеличение прикорневых лимфоузлов (стадия I), у 25% — линейные тени, сетчато-узелковое поражение и двустороннее увеличение прикорневых лимфоузлов (стадия II), у 25% — ограниченные затемнения в легких (стадия III). Конечная стадия заболевания (стадия IV) проявляется необратимыми изменениями в легких — пневмосклерозом, смещением корней легких, бронхоэктазами, эмфиземой. Изредка наблюдаются пневмоторакс, односторонний плевральный выпот, единичные или множественные полости и очаговые тени, обызвествление лимфоузлов. КТ и сцинтиграфия легких с галлием при саркоидозе обычно не применяются. 6. Исследование функции внешнего дыхания. Обычно выявляются рестриктивные нарушения дыхания со снижением общей емкости легких, ЖЕЛ и диффузионной способности легких. При поражении бронхов возможны обструктивные нарушения дыхания. Б. Иммунологические исследования. Ведущую роль в патогенезе саркоидоза играют аллергические реакции замедленного типа, хотя, что их вызывает, неизвестно. В легких возникают лимфоцитарные инфильтраты, состоящие преимущественно из лимфоцитов CD4. Соотношение CD4:CD8 в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, колеблется от 2:1 до 10:1 (в норме — 1,2:1—1,6:1). Типичная для саркоидоза кожная анергия может быть следствием скопления лимфоцитов CD4 в легких и других органах. Содержащиеся в гранулемах T-лимфоциты активированы: они усиленно продуцируют интерлейкин-2, интерферон гамма, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, фактор хемотаксиса моноцитов и растворимые рецепторы к интерлейкину-2. Макрофаги легких также активированы, о чем свидетельствует увеличение секреции интерлейкина-1, фактора некроза опухолей и повышенная способность к представлению антигенов. Однако ни один их перечисленных показателей не позволяет оценить тяжесть и прогноз заболевания. В. Гистологическое исследование. Самый характерный признак саркоидоза — гранулемы без казеозного некроза, состоящие из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток. В гранулемах часто обнаруживаются включения Шаумана. В центре гранулем иногда наблюдается фибриноидный некроз, воспалительная реакция по периферии отсутствует. Со временем гранулема рубцуется или полностью рассасывается. Гранулемы выявляются во всех пораженных органах. В легких их обнаруживают даже в отсутствие изменений на рентгенограммах грудной клетки. Г. Диагностика 1. Диагностические критерии а. Типичная клиническая и рентгенологическая картина заболевания. б. Выявление гранулем без казеозного некроза при гистологическом исследовании биоптатов. в. Отсутствие других причин гранулематозного воспаления, прежде всего инфекционных заболеваний. 2. Биопсия. Участок для биопсии выбирают с учетом клинических данных, доступности и риска осложнений. Для исключения туберкулеза и грибковой инфекции проводят посев полученного при биопсии материала. а. Биопсия легкого. Обычно проводят трансбронхиальную биопсию. Забирают 4—6 проб ткани из разных участков. Такое исследование позволяет подтвердить диагноз у 85—90% больных. Гранулемы в биоптатах выявляются даже в отсутствие клинических и рентгенологических признаков поражения легких. Открытая биопсия легкого обычно не требуется. б. Биопсия лимфоузлов, печени и селезенки. При биопсии увеличенных лимфоузлов можно поставить диагноз у 80% больных, при биопсии печени, особенно если повышена активность щелочной фосфатазы, — у 70%, при биопсии селезенки — у 50%. При увеличении лимфоузлов средостения можно провести медиастиноскопию, однако в настоящее время этот метод почти не используется. в. Биопсия других органов. Гранулемы при саркоидозе можно обнаружить в коже, слезных и слюнных железах, скелетных мышцах, конъюнктиве, слизистой носа даже в отсутствие признаков поражения этих органов. 3. Дифференциальная диагностика. Гранулемы без казеозного некроза неспецифичны для саркоидоза, поскольку они могут наблюдаться при туберкулезе, грибковых инфекциях, лимфомах и других злокачественных новообразованиях (в регионарных лимфоузлах), инородных телах, бериллиозе, экзогенном аллергическом альвеолите, первичном билиарном циррозе, проказе, бруцеллезе, третичном сифилисе, гигантоклеточном артериите. Повышение активности АПФ также неспецифично для саркоидоза и наблюдается при тиреотоксикозе (у 81% больных), проказе (у 53%), циррозе печени (у 28,5%), сахарном диабете (у 24—32%), силикозе (у 21%), лимфоэпителиоидной лимфоме, бериллиозе. При микобактериальной и грибковых инфекциях активность АПФ нормальная. В связи с этим диагноз саркоидоза обычно ставят после исключения всех перечисленных выше заболеваний. Д. Лечение 1. Показания. Поскольку течение саркоидоза отличается большим разнообразием и высокой частотой самопроизвольных ремиссий, лечение подбирают индивидуально. При двустороннем увеличении прикорневых

84

лимфоузлов в отсутствие жалоб и поражения других органов ограничиваются наблюдением. Каждые 6 мес проводят рентгенографию грудной клетки. При саркоидозе легких кортикостероиды назначают при наличии жалоб и длительно сохраняющегося (более 2 лет) или прогрессирующего поражения. Кортикостероиды применяют также при увеите и длительно сохраняющихся системных проявлениях заболевания. 2. Кортикостероиды а. Для местного применения. При острых увеитах местно применяют 1% раствор триамцинолона, при узловатой эритеме кортикостероиды непосредственно вводят в пораженные участки кожи. б. Для системного применения. Преднизон назначают в дозе 40—60 мг/сут внутрь в несколько приемов (детям — 1—2 мг/кг/сут внутрь) в течение 4—6 мес. Затем дозу препарата постепенно снижают до 10—20 мг/сут и продолжают лечение еще 6—12 мес. Периодически пытаются снизить дозу или полностью отменить препарат. Преднизон можно назначать по 40 мг/сут внутрь через день. По возможности дозу снижают на 10 мг каждые 3 мес. В отдельных случаях возможно назначение препарата в более низкой дозе и более быстрое ее снижение. Временное прерывание лечения или преждевременная отмена препарата обычно приводят к обострению. Для его лечения приходится назначать кортикостероиды в более высоких дозах. Предотвратить пневмосклероз с помощью кортикостероидов для системного применения удается не всегда. 3. Оценивать эффективность лечения саркоидоза сложно. Необходимы регулярное физикальное исследование, исследование функции внешнего дыхания, определение активности АПФ, рентгенография грудной клетки. При пневмосклерозе лечение обычно малоэффективно. При массивном пневмосклерозе может быть эффективна трансплантация легкого. Е. Прогноз. Примерно у 60% больных через 2 года наступает самопроизвольная ремиссия, 20% больных выздоравливают в результате лечения. У 10—20% больных ремиссии достичь не удается. В редких случаях необратимые изменения выявляются уже при первом обращении к врачу. Чем острее начало заболевания, тем быстрее наступает ремиссия. Лечение внелегочного саркоидоза и саркоидоза ЦНС обычно малоэффективно. VII. Идиопатический фиброзирующий альвеолит. Термином «фиброзирующий альвеолит» обозначают группу болезней легких, для которых характерны интерстициальное воспаление, утолщение стенок альвеол и их разрушение и пневмосклероз. Пневмосклерозом сопровождаются более 160 заболеваний, некоторые из них перечислены в табл. 8.2. В 50% случаев причина фиброзирующего альвеолита остается неизвестной. В таких случаях говорят об идиопатическом фиброзирующем альвеолите (болезни Хаммана—Рича). Распространенность заболевания составляет 3—5 на 100 000. Оно обычно начинается в возрасте 40—70 лет. Описаны семейные случаи заболевания с аутосомнодоминантным типом наследования. А. Клиническая картина 1. От 80 до 100% больных отмечают одышку (сначала при физической нагрузке, а затем постоянную) и сухой кашель. Эти симптомы обычно появляются за 1—2 года до первого обращения к врачу. Рентгенологические изменения изредка наблюдаются в отсутствие клинических проявлений. У половины больных имеются общие симптомы — повышенная утомляемость, похудание, лихорадка, миалгия и артралгия. Над нижними отделами легких выслушиваются звучные сухие хрипы. На поздних стадиях заболевания пальцы приобретают форму барабанных палочек, развиваются легочная гипертензия и легочное сердце — акцент II тона над легочной артерией, ритм галопа, гипертрофия правого желудочка 2. Лабораторные исследования. У 80% больных обнаруживается гипергаммаглобулинемия, у 50% — повышение СОЭ, у 30% выявляется ревматоидный фактор, у 15—25% — антинуклеарные антитела. В сыворотке больных часто обнаруживаются циркулирующие иммунные комплексы. Однако все эти признаки неспецифичны для идиопатического фиброзирующего альвеолита. Изредка наблюдается эритроцитоз. 3. Рентгенография грудной клетки, КТ и сцинтиграфия легких. На ранней стадии заболевания отмечается двустороннее сетчатое или сетчато-узелковое поражение, более выраженное в нижних отделах. Со временем все изменения становятся более выраженными, образуются полости со стенкой толщиной 5—10 мм, легкие приобретают вид пчелиных сот, уменьшаются размеры легочных полей. Поражение плевры нехарактерно. Изменения на рентгенограммах не зависят от тяжести заболевания и выраженности морфологических изменений в легких. У 10% больных изменения на рентгенограммах грудной клетки отсутствуют. В этих случаях информативна КТ с высоким разрешением. При этом исследовании в интерстициальной ткани легких выявляются очаги уплотнения, расположенные преимущественно субплеврально и чередующиеся с участками неизмененной ткани. Сцинтиграфия легких с 67Ga позволяет выявить острый альвеолит, однако этот метод исследования неспецифичен, его результаты плохо коррелируют с клинической картиной заболевания и морфологическими изменениями в легких, а отрицательный результат не исключает идиопатического фиброзирующего альвеолита. 4. Исследование функции внешнего дыхания. У всех больных наблюдаются рестриктивные нарушения дыхания с уменьшением ЖЕЛ и общей емкости легких, а также снижение диффузионной способности легких. При исследовании газов артериальной крови выявляют гипоксемию в покое и респираторный алкалоз. Гипоксемия обусловлена нарушением соотношения между перфузией и вентиляцией, а респираторный алкалоз вызван гипервентиляцией, которая возникает вследствие раздражения легочных рецепторов растяжения. При физической нагрузке p(A—a)O2 возрастает, а насыщение крови кислородом снижается, что обусловлено снижением диффузионной способности легких и нарушением соотношения между перфузией и вентиляцией. Б. Иммунологические исследования. Идиопатический фиброзирующий альвеолит — заболевание, опосредованное иммунными механизмами, о чем свидетельствует присутствие активированных лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов и эозинофилов в легких. Гипергаммаглобулинемия, аутоантитела и циркулирующие иммунные комплексы, выявляемые у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом, указывают на то, что основную роль в патогенезе этого заболевания играет гуморальный иммунитет. Причины заболевания неизвестны. Полагают,

85

что лимфоцитоз, характерный для ранней стадии заболевания, может служить его пусковым фактором. Активация макрофагов и эндотелиальных клеток легких приводит к увеличению выработки ряда цитокинов, которые вызывают миграцию нейтрофилов и пролиферацию фибробластов. Альвеолярные макрофаги больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом вырабатывают интерлейкин-8, который является важнейшим фактором хемотаксиса нейтрофилов. Кроме того, альвеолярные макрофаги и клетки эпителия бронхов вырабатывают большое количество трансформирующего фактора роста бета, который стимулирует пролиферацию фибробластов и синтез ими коллагена. Максимальный уровень этого цитокина обнаруживают в участках наиболее выраженного пневмосклероза. В. Гистологическое исследование. Характерна интерстициальная пневмония, причем на ранних стадиях она носит десквамативный характер. Ткань легкого поражается неравномерно и неодновременно. Васкулит, гранулемы и обызвествление нехарактерны. У больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом повышен риск рака легкого. 1. При десквамативной интерстициальной пневмонии изменения относительно однородны — наблюдается скопление макрофагов и лимфоцитов в альвеолах и гиперплазия альвеолоцитов II типа. Стенки альвеол утолщены, в интерстициальной ткани выявляется воспалительная инфильтрация, склероз незначителен. 2. Для интерстициальной пневмонии на поздних стадиях заболевания характерны более разнообразные изменения — отек, фибринозный экссудат, инфильтрация интерстициальной ткани моноцитами и лимфоцитами, пролиферация фибробластов, участки выраженного склероза и нарушения структуры легочной ткани. 3. Пневмосклероз — это выраженное разрастание соединительной ткани, проявляющееся нарушением структуры легочной ткани. На поздних стадиях заболевания формируются полости, выстланные метаплазированным эпителием бронхов, развивается легочная гипертензия. При гистологическом исследовании выявляются гиперплазия гладких мышц бронхов, отложение холестерина в стенках сосудов, пролиферация и склероз интимы сосудов, облитерация артериол. Г. Диагностика 1. Диагностические критерии а. Характерная клиническая и рентгенологическая картина. б. Обнаружение интерстициальной пневмонии при гистологическом исследовании и выявление полостей на рентгенограммах грудной клетки. в. Отсутствие других причин пневмосклероза (см. табл. 8.2). 2. Бронхоскопия. Трансбронхиальная биопсия и бронхоальвеолярный лаваж позволяют исключить саркоидоз и инфекции. Однако малый объем биоптата, получаемый обычно при трансбронхиальной биопсии, часто затрудняет диагностику, а клеточный состав жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, не отражает активность воспаления. В связи с этим с помощью бронхоскопии поставить диагноз идиопатического фиброзирующего альвеолита и оценить его тяжесть удается редко. 3. Биопсия легкого — единственный метод, позволяющий точно определить причину и выраженность фиброзирующего альвеолита. Получить достаточное количество ткани можно как при торакоскопической, так и при открытой биопсии легкого. Поскольку активность процесса в разных участках легких обычно неодинакова, производят биопсию двух или более долей (следует избегать биопсии плохо дренируемых отделов легких, например средней доли правого и язычковых сегментов левого легкого). 4. Дифференциальная диагностика. Диагноз идиопатического фиброзирующего альвеолита ставят методом исключения или на основании данных инструментальных и лабораторных исследований. Следует помнить, что многие заболевания сопровождаются однотипными морфологическими изменениями в легких, поэтому установить этиологию и патогенез фиброзирующего альвеолита можно лишь с учетом данных анамнеза (инфекции, профессиональные вредности и неблагоприятные факторы окружающей среды, коллагенозы и т. д.). Заболевания, с которыми приходится дифференцировать идиопатический фиброзирующий альвеолит, перечислены в табл. 8.2. Следует помнить, что в первую очередь необходимо исключать заболевания, раннее лечение которых улучшает прогноз: коллагенозы, туберкулез и другие инфекции, саркоидоз, экзогенный аллергический альвеолит. Д. Лечение 1. Кортикостероиды. Обычно используют преднизон. В течение первых 6 нед его назначают в дозе 1,5—2 мг/кг/сут (не более 100 мг/сут) внутрь, в течение следующих 6 нед — в дозе 1 мг/кг/сут, а затем — 0,5 мг/кг/сут еще в течение 3 мес. При улучшении или стабилизации состояния дозу преднизона снижают на 1—2 мг в неделю до 0,25 мг/кг/сут. Примерно через год после начала лечения можно еще раз попытаться снизить дозу преднизона. Однако это часто приводит к рецидивам заболевания, которые требуют повторного курса лечения кортикостероидами. Единой схемы лечения идиопатического фиброзирующего альвеолита нет, предложенная выше схема — лишь одна из возможных. 2. При неэффективности или непереносимости кортикостероидов назначают циклофосфамид, 2 мг/кг/сут внутрь (не более 200 мг/кг/сут), в сочетании с преднизоном, 0,25 мг/кг/сут внутрь. Лечение проводят под контролем числа нейтрофилов, которое не должно быть ниже 1500 мкл–1. Продолжительность лечения не менее 3 мес. Если удалось добиться улучшения или стабилизации состояния, циклофосфамид применяют в течение 9—12 мес. Азатиоприн при идиопатическом фиброзирующем альвеолите менее эффективен, но обладает менее выраженными побочными действиями. Азатиоприн назначают в дозе 2 мг/кг/сут внутрь (не более 200 мг/сут) в сочетании с преднизоном в дозе 0,25 мг/кг/сут внутрь. Минимальная продолжительность лечения также составляет 3 мес, а при улучшении или стабилизации состояния его продолжают в течение 9—12 мес. 3. Эффективность лечения зависит от многих факторов, ни один из которых не может служить определяющим. При преобладании десквамативной интерстициальной пневмонии и выявлении лимфоцитарной инфильтрации межальвеолярных перегородок наиболее эффективны кортикостероиды. При нейтрофильной инфильтрации межальвеолярных перегородок, по некоторым данным, более эффективен циклофосфамид. На поздних стадиях — при интерстициальной пневмонии, пневмосклерозе и эозинофильной инфильтрации — лечение малоэффективно.

86

4. Об эффективности лечения обычно судят по улучшению клинической и рентгенологической картины, улучшению или стабилизации функции внешнего дыхания. ЖЕЛ возрастает в среднем на 25%, диффузионная способность — на 40%, повышается насыщение крови кислородом при физической нагрузке. Оценку эффективности лечения проводят не ранее чем через 3 мес после его начала. Е. Прогноз. Течение идиопатического фиброзирующего альвеолита различно. Чаще оно хроническое. Заболевание медленно прогрессирует и неизбежно заканчивается смертельным исходом. По современным данным, при преобладании десквамативных изменений средняя продолжительность жизни составляет 12 лет, самопроизвольное улучшение наблюдается у 22%, а кортикостероиды эффективны у 62% больных. В противном случае средняя продолжительность жизни — 6 лет, улучшение обычно не наступает, кортикостероиды эффективны лишь у 12% больных. Основные причины смерти — тяжелая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, инфекции и рак легкого. Литература 1. Campagna A. C. et al. Pulmonary manifestations of the eosinophilia-myalgia syndrome associated with tryptophan ingestion. Chest 101:1274, 1992. 2. Crouch E. Pathobiology of pulmonary fibrosis. Am. J. Physiol. 259:L159, 1990. 3. Denning J. E. et al. Adjunctive therapy of allergic bronchopulmonary aspergillosis with itraconazole. Chest 100:813, 1991. 4. DePaso W. J., Winterbauer R. H. Interstitial lung disease. DM. 37:63, 1991. 5. Ewert B. H. et al. The pathogenic role of antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. Am. J. Kidney Dis. 18:188, 1991. 6. Greenberger P. A. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and fungoses. Clin. Chest Med. 9:599, 1988. 7. Guillevin L. et al. Lack of superiority of steroids plus plasma exchange to steroids alone in the treatment of polyarteritis nodosa and Churg-Strauss syndrome. Arthritis Rheum. 35:208, 1992. 8. Hoffman G. S. et al. Wegener granulomatosis: An analysis of 158 patients. Ann. Intern. Med. 116:488, 1992. 9. Johns C. J. et al. Sarcoidosis. Ann. Rev. Med. 40:353, 1989. 10. Kallenberg C. G. M. et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies: A still-growing class of autoantibodies in inflammatory disorders. Am. J. Med. 93:675, 1992. 11. Kalluri R. et al. Goodpasture's syndrome, localization of the epitope for the autoantibodies to the carboxyl-terminal region of the alpha 3(IV) chain of basement membrane collagen. J. Biol. Chem. 266:24018, 1991. 12. Lieberman J. Enzymes in sarcoidosis. Clin. Lab. Med. 9:745, 1989. 13. Masi A. T. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum. 33:1094, 1990. 14. McCormick J. R. et al. Goodpasture's syndrome. Comp. Ther. 13:25, 1987. 15. Meeker D. P. Pulmonary infiltrates and eosinophilia revisited. Cleve. Clin. J. Med. 56:199, 1989. 16. Muller-Quernheim J. et al. Correlation of clinical and immunologic parameters of the inflammatory activity of pulmonary sarcoidosis. Am. Rev. Respir. Dis. 144:1322, 1991. 17. Neeld D. A et al. Computerized tomography in the evaluation of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Am. Rev. Respir. Dis. 142:1200, 1990. 18. Nishimura K. et al. Usual interstitial pneumonia: Histologic correlation with high resolution CT. Radiology 182:337, 1992. 19. Ottesen E. A., Nutman T. B. Tropical pulmonary eosinophilia. Ann. Rev. Med. 43:417, 1992. 20. Raghu G. Idiopathic pulmonary fibrosis: A rational clinical approach. Chest 92:148, 1987. 21. Reynolds H. Y. Hypersensitivity Pneumonitis: Correlation of cellular and immunologic changes with clinical phases of disease. Lung 166:189, 1988. 22. Richardson H. B. et al. Guidelines for the clinical evaluation of hypersensitivity pneumonitis. J. Allergy Clin. Immunol. 84:839, 1989. 23. Sharma O. P. Hypersensitivity pneumonitis: A clinical approach. Prog. Respir. Res. 23:1, 1989. 24. Sharma O. P. Sarcoidosis. DM. 36:469, 1990. 25. Silver S. F. et al. Hypersensitivity pneumonitis: Evaluation with CT. Radiology 173:441, 1989. 26. Sulavik S. B. Bronchocentric granulomatosis and allergic bronchopulmonary aspergillosis. Clin. Chest Med. 9:609, 1988. 27. Trentin L. et al. Mechanisms accounting for lymphocytic alveolitis in hypersensitivity pneumonitis. J. Immunol. 145:2147, 1990. 28. Young K. R. Pulmonary-renal syndromes. Clin. Chest Med. 10:655, 1989.

***********************************

87

Глава 9. Аллергические заболевания кожи Э. Лаки, Т. Матиас Диффузный нейродермит Диффузный нейродермит относят к атопическим заболеваниям, хотя роль IgE и тучных клеток в его патогенезе окончательно не установлена. Заболевание чаще встречается у детей, однако может возникнуть в любом возрасте. Распространенность заболевания среди детей младше 2 лет составляет 1—3%. Диффузный нейродермит часто носит семейный характер и сопутствует другим атопическим заболеваниям. Среди детей, больных диффузным нейродермитом, 60% заболевают в грудном возрасте, 90% — в течение первых 5 лет. Диагноз обычно ставят на основании данных анамнеза, физикального и лабораторных исследований. Дифференциальная диагностика диффузного нейродермита достаточно трудна. I. Патогенез. В настоящее время описан целый ряд патогенетических и морфологических изменений, характерных для диффузного нейродермита. Однако этиология заболевания и роль иммунных механизмов в его патогенезе окончательно не установлены. А. Иммунные нарушения. У 80% больных диффузным нейродермитом, особенно в сочетании с атопическими заболеваниями дыхательных путей, значительно повышены уровень IgE и число эозинофилов в крови. Уровень IgE обычно не отражает тяжести заболевания, хотя у некоторых больных он нормализуется во время длительных ремиссий. Контакт с аллергеном, выявленным с помощью кожных проб и определения специфических IgE, не всегда вызывает обострение заболевания. Повышенная восприимчивость к инфекции, вызванной вирусами простого герпеса, осповакцины, контагиозного моллюска, папилломы человека, а также сниженная чувствительность к динитрохлорбензолу свидетельствует об угнетении клеточного иммунитета. Однако несмотря на это, у некоторых больных диффузный нейродермит сочетается с аллергическим контактным дерматитом. Исследования in vitro не выявляют нарушения функций T-лимфоцитов. Отмечается лишь увеличение соотношения CD4:CD8, обусловленное снижением числа лимфоцитов CD8, хотя не известно, первично оно или вторично. Б. Вазоактивные вещества 1. Гистамин. К характерным проявлениям диффузного нейродермита относятся зуд и повышенная чувствительность кожи к раздражителям. Эти проявления заболевания, по-видимому, обусловлены избыточной продукцией гистамина. 2. Нарушение регуляции тонуса сосудов кожи проявляется стойким белым дермографизмом. Это типичный признак диффузного нейродермита. В норме после механического раздражения кожа немедленно краснеет, а затем постепенно бледнеет. При диффузном нейродермите покраснение через 15—30 с сменяется бледностью (по-видимому, в результате спазма сосудов), которая сохраняется в течение 1—3 мин. При введении M-холиностимулятора метахолина у больных диффузным нейродермитом вслед за кратковременным покраснением кожи наступает побледнение, сохраняющееся до 30 мин. При диффузном нейродермите уменьшается кровоток и снижается температура непораженных участков кожи: пальцы рук и ног обычно бывают холодными. В пораженных участках кровоток усилен и кожа более теплая. В. Уровень цАМФ в лейкоцитах снижен. Это, по-видимому, связано с повышением активности фосфодиэстеразы — фермента, расщепляющего цАМФ. Г. Сухость кожи — также одно из характерных проявлений диффузного нейродермита. Она обусловлена, вероятно, нарушением липидного обмена и функций потовых и сальных желез. Д. Гистологическая картина зависит от стадии заболевания. Так, для острой стадии характерны спонгиоз, инфильтрация дермы лимфоцитами и моноцитами, для хронической — акантоз, нарушение структуры коллагеновых волокон в поверхностных слоях дермы, разрастание нервных окончаний. Как для острой, так и для хронической стадии характерно отсутствие эозинофилов в инфильтрате. Гистологическая картина подострой стадии сочетает в себе признаки острой и хронической. II. Клиническая картина. Диффузный нейродермит — хроническое заболевание, характеризующееся чередованием обострений и ремиссий. Факторы, провоцирующие обострения, — перегревание, повышенная потливость или, напротив, сухость кожи, ношение грубой одежды, расчесывание. Постоянное проявление заболевания — зуд. При обострении сначала возникает эритема, затем отек и мокнутие, часто присоединяется инфекция. Поражение может захватывать небольшие участки кожи или быть генерализованным. Для хронической стадии характерны лихенизация, шелушение и гиперпигментация. Течение и прогноз зависят от возраста начала заболевания. А. Диффузный нейродермит у детей младше 2 лет. Заболевание чаще всего возникает на 3-м месяце жизни. Сыпь локализуется на лице (чаще на щеках), волосистой части головы, шее, разгибательной поверхности конечностей. Иногда она распространяется на верхнюю часть туловища. Промежность и ягодицы обычно не поражаются. У детей старше 1,5 года сыпь может быть достаточно распространенной. У части детей заболевание проходит к 3 годам, у другой части сохраняется в течение всего детского возраста или обостряется перед половым созреванием. Б. Диффузный нейродермит у детей 2—12 лет отличается более упорным и длительным течением. В этом возрасте сыпь захватывает лишь ограниченные участки кожи и характеризуется выраженной лихенизацией и незначительной экссудацией. Сыпь чаще всего локализуется на сгибательной поверхности конечностей, особенно в локтевых и подколенных ямках, на шее, в области лучезапястных и голеностопных суставов. В. Диффузный нейродермит у подростков и взрослых обычно начинается в 12—20 лет. Реже заболевание возникает в более раннем возрасте. Поражение чаще всего локализуется на сгибательной поверхности рук и ног, характерна выраженная лихенизация. На лице сыпь локализуется вокруг глаз и рта. Лицо у больных диффузным нейродермитом обычно бледное. Наибольшее беспокойство причиняет поражение кистей. Заболевание характеризуется хроническим течением.

88

Г. Другие изменения кожи, характерные для диффузного нейродермита. 1. Линии Денни — складки под нижними веками. 2. Темные круги под глазами. 3. Глубокие складки на ладонях и подошвах. 4. Гипопигментированные, шелушащиеся бляшки неправильной формы на щеках, верхней части туловища, руках и ногах (проявление легкой формы заболевания). 5. Фолликулярный кератоз — закупорка волосяных фолликулов слущенным эпидермисом. Обычно локализуется на разгибательной поверхности плеч и бедер. У детей фолликулярный кератоз, локализующийся на щеках, иногда ошибочно принимают за обыкновенные угри. Д. Прогноз зависит от тяжести и возраста начала заболевания. Прогноз наиболее благоприятен, если заболевание возникло до 12 лет — в этом случае выздоравливают 50—75% больных. Однако тяжелый диффузный нейродермит, возникший в возрасте до 2 лет, часто имеет длительное течение, может сопровождаться аллергическим ринитом и бронхиальной астмой. Если начавшееся в детстве заболевание сохраняется во взрослом возрасте, оно обычно не излечивается. III. Дифференциальную диагностику проводят с учетом возраста больного. А. Дифференциальная диагностика диффузного нейродермита у детей младше 2 лет 1. Себорейный дерматит возникает обычно в возрасте 3 нед—3 мес. Иногда заболевание невозможно отличить от диффузного нейродермита, поскольку сыпь локализуется на волосистой части головы и шее. Диагностика облегчается, когда поражены кожные складки, в частности в паховой и ягодичной областях, и подмышечные впадины. 2. Пеленочный дерматит возникает из-за раздражения кожи или кандидоза. Локализация поражения — промежность и кожные складки. 3. Простой контактный дерматит возникает в любом возрасте. При поражении ступней заболевание трудно отличить от диффузного нейродермита, поскольку в обоих случаях появляются шелушащиеся зудящие бляшки. Дифференциальная диагностика основана на данных аллергологического анамнеза и результатах кожных проб. 4. Редкие болезни — десквамативная эритродермия Лейнера, синдром ошпаренной кожи, гистиоцитоз X, иммунодефициты, болезни обмена веществ (фенилкетонурия, гистидинемия, целиакия, энтеропатический акродерматит, дефицит незаменимых жирных кислот, цинка, биотин-зависимый дефицит карбоксилаз). Б. Дифференциальная диагностика диффузного нейродермита у детей 2—12 лет 1. Простой контактный дерматит (см. гл. 9, п. III.А.3). 2. Дерматофитии, особенно дерматофитию стоп, иногда принимают за диффузный нейродермит. Диагноз дерматофитии ставят при выявлении возбудителя в посевах и препаратах, обработанных гидроксидом калия. 3. Розовый лишай. Для этого заболевания характерны розово-красные шелушащиеся папулы, расположенные на туловище вокруг более крупной материнской бляшки. Зуд незначительный, может отсутствовать, заболевание проходит самостоятельно. 4. Чесотку часто принимают за обострение диффузного нейродермита. Следует помнить, что при зудящих папулах всегда необходимо исключать чесотку. В. Дифференциальная диагностика диффузного нейродермита у подростков и взрослых 1. Псориаз. Характерны четко очерченные, покрытые чешуйками бляшки на разгибательной поверхности конечностей. Возможен артрит. Псориаз редко сопровождается зудом. 2. Пиодермии. Клиническая картина позволяет без труда поставить диагноз. Зуд встречается реже, чем при диффузном нейродермите. 3. Дисгидротическая экзема. Наблюдаются зудящие везикулы на кистях и стопах. Возможно, обострение заболевания провоцирует усиленное потоотделение. IV. Лабораторные исследования. Диагностика диффузного нейродермита основана на данных анамнеза и физикального исследования. Данные лабораторных исследований учитываются только при атипичном течении заболевания. А. Эозинофилия — частое проявление диффузного нейродермита. Выраженность эозинофилии иногда позволяет судить о тяжести заболевания. Нейтрофильный лейкоцитоз свидетельствует о присоединении инфекции. Б. Уровень IgE в сыворотке повышен у 80% больных диффузным нейродермитом, особенно при сопутствующих атопических заболеваниях дыхательных путей. В. Кожные пробы положительны у большинства больных диффузным нейродермитом. Провокационные пищевые пробы также часто положительны, особенно у детей грудного и младшего возраста. Роль пищевых аллергенов в патогенезе заболевания остается неясной, поскольку провокационные пробы и элиминационные диеты обычно не влияют на течение заболевания (см. гл. 2, пп. II.В.4.г.4.в—г). Г. Определение специфических IgE, например с помощью РАСТ, по чувствительности сопоставимо с пунктационными пробами (см. гл. 2, п. II.В.3). Это исследование показано, когда невозможно провести кожные пробы, например при генерализованном поражении кожи. Д. Биопсия кожи позволяет выявить характерные для диффузного нейродермита морфологические изменения (см. гл. 9, п. I.Д). V. Осложнения А. Вторичная инфекция. Постоянное трение и расчесывание кожи приводят к нарушению ее барьерной функции и присоединению вторичной инфекции. 1. Бактериальные инфекции — самое частое осложнение диффузного нейродермита. Самый распространенный возбудитель — Staphylococcus aureus. Замечено, что у больных диффузным нейродермитом повышена восприимчивость к этому возбудителю. Стафилококковая пиодермия проявляется эритемой, экссудацией и

89

образованием корок. Назначают антимикробные средства для системного применения. У больных диффузным нейродермитом возможна хроническая инфекция, вызванная метициллиноустойчивыми штаммами Staphylococcus aureus. 2. Вирусная инфекция а. Герпетическая экзема Капоши. Возбудитель — вирус простого герпеса. Заболевание проявляется многочисленными везикулами и пустулами. Сыпь обычно появляется на участках кожи, пораженных диффузным нейродермитом, но может распространяться и на здоровую кожу. Продолжительность заболевания — 1—2 нед. В мазках, приготовленных из соскоба с основания везикулы и окрашенных по Гимзе или Райту, обнаруживаются гигантские многоядерные клетки. Чтобы отличить вирус простого герпеса от вируса varicella-zoster, проводят исследование в культуре клеток, а от вируса осповакцины — электронную микроскопию. В отсутствие тяжелых осложнений назначают противовирусные препараты внутрь, например ацикловир, и проводят симптоматическое лечение. б. Контагиозный моллюск проявляется плотными белесыми папулами размером 1—6 мм с вдавлением в центре. Возбудитель — вирус контагиозного моллюска — принадлежит к семейству поксвирусов. При гистологическом исследовании папулы выявляются трансформированные клетки эпидермиса с цитоплазматическими включениями. Заболевание проходит самостоятельно через 1—2 года. Однако из-за высокого риска вторичной бактериальной инфекции и диссеминации высыпаний контагиозный моллюск необходимо лечить. Применяют кератолитические средства, проводят криодеструкцию и выскабливание папул кюреткой. в. Бородавки. У больных диффузным нейродермитом часто появляются простые и подошвенные бородавки. г. Вакцинальная экзема — кожная болезнь, возникающая после вакцинации против натуральной оспы. Заболевание проявляется сыпью, которая может возникать на любом участке тела через несколько суток после вакцинации или контакта с вакцинированным человеком. Поскольку вакцинацию против натуральной оспы уже не проводят, в настоящее время вакцинальная экзема не встречается. 3. Грибковая инфекция, например вызванная Candida spp. или Trichophyton spp., у больных диффузным нейродермитом локализуется на пораженных участках кожи. Особенно часто вовлекаются кожные складки и ступни. Обычно назначают противогрибковые средства для местного применения. Б. Катаракта возникает у 50% больных диффузным нейродермитом, реже отмечается кератоконус. VI. Лечение. Поскольку диффузный нейродермит протекает с обострениями и ремиссиями, лечение зависит от стадии заболевания. А. Общие рекомендации (см. табл. 9.1). Как при обострении, так и во время ремиссии следует избегать раздражения кожи, которое вызывают грубая шерстяная и синтетическая одежда, сухой холодный воздух, повышенное потоотделение. Диета эффективна менее чем у 20% больных, улучшение иногда наступает после исключения из рациона продуктов, провоцирующих обострение. Ниже перечислены общие мероприятия, позволяющие уменьшить отдельные проявления диффузного нейродермита. 1. Зуд. Следует избегать раздражения кожи и эмоционального перенапряжения. Для устранения зуда применяются H1блокаторы. 2. Сухость кожи также способствует усилению зуда. Для уменьшения сухости кожи следует: 1) применять моющие средства, не содержащие мыла, и избегать частого контакта кожи с водой; 2) наносить на кожу увлажняющие и смягчающие средства. 3. Воспаление. При появлении эритемы, отека и инфильтрации назначают противовоспалительные средства для местного применения, например кортикостероиды или препараты дегтя. 4. Инфекция. При бактериальной инфекции назначают антимикробные средства для местного, например мупироцин, и системного применения. Б. Медикаментозное лечение 1. H1-блокаторы. Названия и дозы приведены в табл. 4.3. H1-блокаторы обязательно назначают на ночь, поскольку ночью зуд усиливается. Применяют гидроксизин, 10—100 мг (детям — 2 мг/кг/сут), дифенгидрамин, 25—50 мг (детям — 5 мг/кг/сут), и ципрогептадин, 2—4 мг. Все перечисленные препараты назначают в указанных дозах внутрь 3—4 раза в сутки. Если они вызывают сонливость, назначают H1-блокаторы, не обладающие снотворным действием, например терфенадин, 60 мг внутрь 2 раза в сутки, астемизол, 10 мг внутрь 1 раз в сутки, или лоратадин, 10 мг внутрь 1 раз в сутки (приведены дозы для детей старше 12 лет и взрослых). 2. Смягчающие средства (см. табл. 9.2). Для предотвращения пересыхания кожи и устранения зуда лучше всего подходят мази, менее эффективны кремы и лосьоны. Смягчающие средства лучше наносить на влажную кожу. Рекомендуется ежедневно в течение 20 мин принимать ванну, а затем обильно смазывать влажную кожу смягчающим средством. В воду можно добавлять толокняное или другое масло для ванн. Следует учитывать, что ланолин и эфиры параоксибензойной кислоты, которые входят в состав некоторых смягчающих средств и препаратов кортикостероидов для местного применения, иногда вызывают аллергию. Смягчающие средства, содержащие мочевину, гликолевую и молочную кислоту, обладают отшелушивающим действием, но вызывают жжение и поэтому плохо переносятся некоторыми больными. 3. Кортикостероиды а. При обострении диффузного нейродермита назначают кортикостероиды для местного применения. Фторированные кортикостероиды обладают более выраженным противовоспалительным действием, но вызывают больше побочных эффектов. Кортикостероиды для местного применения перечислены в табл. 9.3. Они готовятся на разной основе. От ее состава зависят легкость распределения препарата при нанесении на кожу, степень его всасывания, способность впитываться и предохранять кожу от высыхания. Компоненты основы могут вызывать раздражение и местные аллергические реакции.

90

1) Способность предохранять кожу от высыхания убывает в следующем порядке: мазь, крем, лосьон, раствор, гель. На волосистую часть головы лучше наносить лосьоны и растворы. Чем герметичнее масляная основа закрывает кожу, тем лучше всасывается препарат. Чтобы улучшить всасывание, можно наложить окклюзионную повязку. Однако такое лечение не следует проводить более 5—7 сут. Следует учитывать, что многие больные отказываются применять мази из косметических соображений. Кортикостероиды для местного применения следует наносить только на пораженные участки 2—4 раза в сутки. Одновременно с кортикостероидами можно использовать смягчающие средства. 2) Сильнодействующие фторированные кортикостероиды применяются только при тяжелом обострении диффузного нейродермита. В более легких случаях, для поддерживающей терапии, а также для нанесения на лицо, шею и паховую область используют нефторированные кортикостероиды. Детям, особенно грудного возраста и в период полового созревания, сильнодействующие кортикостероиды не назначают, обычно ограничиваются применением 1 или 2,5% гидрокортизоновой мази. Поскольку многие кортикостероиды для местного применения выпускаются в разной дозировке (например, 0,025, 0,1 и 0,5% триамцинолоновый крем) и на разной основе, перед назначением препарата следует уточнить его концентрацию и состав. 3) При нанесении кортикостероидов на обширные участки пораженной кожи увеличиваются их всасывание и риск системных побочных действий. Применение сильнодействующих кортикостероидов (см. табл. 9.3) в дозе, превышающей 50 г/нед (у детей — 10 г/нед), приводит к угнетению функции надпочечников. Наиболее распространенные местные побочные эффекты — атрофия кожи, телеангиэктазии, фолликулит и угри (см. табл. 9.4). Осторожное применение сильнодействующих кортикостероидов, особенно на тех участках кожи, где всасывание максимально (на шее, лице, паховой области), позволяет избежать тяжелых осложнений лечения. Для уменьшения их риска применяют препараты минимальной силы действия, в наиболее низких дозах и как можно более коротким курсом. б. Инъекции кортикостероидов в пораженные участки применяют лишь при ограниченном нейродермите у детей старшего возраста и взрослых. Используют суспензию триамцинолона ацетонида в концентрации 2,5—10 мг/мл. Доза препарата для инъекции не должна превышать 0,08 мг/см2, общая доза — 10 мг. Для инъекций используют иглы 30 G. Введение препарата можно повторять каждые 4—6 нед. Поскольку при внутрикожном введении кортикостероидов повышается риск местных и системных побочных эффектов, для поддерживающего лечения лучше использовать кортикостероиды для местного применения. в. Кортикостероиды для системного применения. В тяжелых случаях и при неэффективности кортикостероидов для местного применения назначают кортикостероиды для системного применения коротким курсом (см. гл. 4, п. XII.Г). Следует помнить, что эти препараты вызывают множество побочных эффектов, а после их отмены часто наступает обострение заболевания. 1) Предпочитают назначать кортикостероиды внутрь. У взрослых применяют преднизон, 40—60 мг/сут. После стабилизации состояния дозу снижают на 5—10 мг каждые 2—3 сут. Детям такое лечение не рекомендуется. Если длительность лечения превышает 10—14 сут, возрастает риск угнетения функции надпочечников. Для поддерживающей терапии используют кортикостероиды для местного применения. 2) В редких случаях вместо препаратов для приема внутрь назначают препараты для в/м введения. 4. Препараты дегтя оказывают противовоспалительное действие и позволяют существенно снизить дозу кортикостероидов. Большинство безрецептурных препаратов неочищенного дегтя выпускаются в виде геля. Также выпускаются мази и кремы, содержащие неочищенный деготь. Содержание дегтя в препаратах обычно не превышает 2—5%. Гели, содержащие деготь, вызывают раздражение чаще, чем мази и кремы. 5. Влажно-высыхающие повязки. Если обострение сопровождается тяжелым поражением кожи с отеком и покраснением или осложняется инфекцией с экссудацией, мокнутием и образованием корок, назначают влажновысыхающие повязки. Тонкую хлопчатобумажную салфетку пропитывают теплой водой или раствором ацетата алюминия 1:20 или 1:40 и накладывают на пораженный участок кожи на 15 мин каждые 3—4 ч. Такие повязки уменьшают отек, покраснение, зуд и боль. 6. Антимикробные средства. При присоединении бактериальной инфекции назначают антимикробные средства для системного применения. Наиболее распространенный возбудитель — Staphylococcus aureus. Эффективны эритромицин, диклоксациллин, клоксациллин, амоксициллин/клавуланат и цефалоспорины. Однако в последнее время отмечается появление устойчивых к эритромицину штаммов Staphylococcus aureus. При неэффективности антимикробных средств следует заподозрить поражение метициллиноустойчивыми штаммами Staphylococcus aureus. Чаще всего для местного лечения инфекционных осложнений диффузного нейродермита применяют мупироцин, поскольку в отличие от него другие антимикробные средства для местного применения вызывают появление устойчивых штаммов микробов. 7. Десенсибилизация неэффективна у большинства больных. Ее проводят лишь в тех случаях, когда диффузный нейродермит сочетается с атопическими заболеваниями дыхательных путей. 8. Светолечение. У некоторых больных тяжелым диффузным нейродермитом эффективно светолечение. Применяют коротковолновое ультрафиолетовое излучение. Контактный дерматит Контактный дерматит может быть обусловлен как иммунными, так и неиммунными механизмами. В первом случае говорят об аллергическом контактном дерматите, во втором — о простом контактном дерматите. Распространенность контактного дерматита в США в 1972—1974 гг. составила 13,2 на 1000 человек. Контактный дерматит составляет 10% всех кожных болезней и более 90% — профессиональных кожных болезней. Простой контактный дерматит встречается гораздо чаще, чем аллергический. Контактный дерматит может быть обусловлен фототоксическими и фотоаллергическими реакциями, при которых поражение кожи возникает под действием химического вещества или аллергена и солнечных лучей.

91

VII. Патогенез А. Простой контактный дерматит обусловлен прямым повреждением эпидермиса. Из поврежденных клеток высвобождаются медиаторы воспаления и факторы хемотаксиса, вызывающие расширение сосудов (эритема), выход жидкости в дерму и эпидермис (отек и волдырь) и клеточную инфильтрацию. В пораженном участке сначала выявляется лимфоцитарная, затем — нейтрофильная инфильтрация. Наблюдается внеклеточный и внутриклеточный отек эпидермиса. Простой контактный дерматит, вызванный однократным воздействием едкого вещества, например сильной кислоты или щелочи, на кожу, называют химическим ожогом. При химическом ожоге воспаление развивается в течение нескольких минут или часов. Более легкая форма простого контактного дерматита возникает при многократном воздействии слабого раздражающего вещества, например мыла или моющего средства, и проявляется через несколько недель или месяцев после первого контакта с этим веществом. У больных атопическими заболеваниями, особенно диффузным нейродермитом, кожа более чувствительна к действию раздражающих веществ. Вещества, часто вызывающие простой контактный дерматит, приведены в табл. 9.5. Следует отметить, что некоторые вещества могут вызывать как простой, так и аллергический контактный дерматит. Б. Аллергический контактный дерматит обычно обусловлен аллергическими реакциями замедленного типа (см. гл. 1, п. VI.Г), которые развиваются при непосредственном контакте кожи с аллергенами. Аллергические реакции замедленного типа развиваются лишь на вещества с молекулярной массой более 5000, а неповрежденный роговой слой эпидермиса проницаем только для веществ, молекулярная масса которых не превышает 500. В связи с этим, чтобы вызвать аллергическую реакцию замедленного типа, низкомолекулярные вещества должны связаться с тканевыми белками и образовать полный антиген. Его захватывают и перерабатывают клетки Лангерганса, а затем представляют T-лимфоцитам. Активированные T-лимфоциты и клетки Лангерганса вырабатывают интерфероны, интерлейкины-1 и -2, усиливающие иммунный ответ и воспалительную реакцию. Активированные T-лимфоциты мигрируют по лимфатическим сосудам в паракортикальную зону регионарных лимфоузлов. В лимфоузлах они проходят антигензависимую пролиферацию и дифференцировку. Часть T-лимфоцитов принимает участие в иммунном ответе, остальные превращаются в клетки памяти. После первого контакта с аллергеном происходит накопление распознающих его T-лимфоцитов, оно длится обычно 10—14 сут. После этого T-лимфоциты выходят из регионарных лимфоузлов в кровь и заселяют все периферические органы иммунной системы. При повторном контакте с аллергеном происходит активация клеток памяти и более быстрое накопление клеток-эффекторов аллергической реакции замедленного типа — макрофагов и лимфоцитов CD4 и CD8. На ранних стадиях аллергического контактного дерматита в пораженных участках вокруг венул поверхностного сосудистого сплетения кожи определяются лимфоцитарные инфильтраты. Лимфоциты проникают сквозь сосочковый слой дермы в эпидермис, что приводит к спонгиозу. Если спонгиоз развивается быстро, межклеточные контакты разрушаются и в шиповатом слое эпидермиса образуются везикулы. При медленном развитии спонгиоза происходит гиперплазия эпидермиса, в верхних его слоях появляются ядросодержащие клетки, которые обнаруживаются в чешуйках, отделяющихся при шелушении. Лимфоцитарная инфильтрация дермы усиливается, в инфильтрате появляются эозинофилы. Аллергический контактный дерматит, монетовидная и дисгидротическая экзема, легкая форма простого контактного дерматита характеризуются сходной гистологической картиной. При диффузном нейродермите (за исключением тяжелых случаев) и других заболеваниях из группы зудящих дерматитов риск аллергического контактного дерматита выше, чем среди населения в целом. У больных тяжелым диффузным нейродермитом клеточный иммунитет угнетен, поэтому аллергический контактный дерматит у них возникает редко. Вещества, чаще всего вызывающие аллергический контактный дерматит, приведены в табл. 9.6. В. Фототоксические и фотоаллергические реакции. По патогенезу фототоксические реакции сходны с простым контактным, а фотоаллергические — с аллергическим контактным дерматитом. Однако для развития фототоксических и фотоаллергических реакций необходимо действие ультрафиолетового излучения. Вещества, вызывающие фототоксическую реакцию, под действием ультрафиолетового излучения расщепляются с образованием токсичных продуктов, а вещества, вызывающие фотоаллергическую реакцию, — связываются с эндогенными белками-носителями. Фототоксические и фотоаллергические реакции проявляются такими же гистологическими изменениями, как простой и аллергический контактный дерматит. Вещества, чаще всего вызывающие фототоксические и фотоаллергические реакции, приведены в табл. 9.7. VIII. Клиническая картина А. Простой контактный дерматит. В легких случаях поражение кожи незначительно и проявляется сухостью и зудом. В тяжелых случаях сначала появляются эритема и шелушение, а затем образуются корки. Под действием сильного раздражителя, например щелочи или кислоты, на коже образуются крупные пузыри, возникает некроз пораженных участков, изредка наблюдаются многочисленные везикулы (обычно на ладонях и подошвах). Поражение локализуется только в тех участках кожи, которые контактировали с раздражающим веществом, причем чем длительнее был контакт, тем выраженнее дерматит. Больные обычно жалуются на зуд, реже, в тяжелых случаях, на боль и жжение. Б. Аллергический контактный дерматит характеризуется более выраженными эритемой и отеком и чаще сопровождается образованием везикул и пузырей. При этом заболевании, в отличие от простого контактного дерматита, поражение часто распространяется и на те участки кожи, которые не контактировали с аллергеном. Более обширное поражение кожи при аллергическом контактном дерматите обусловлено двумя причинами: 1) распространением аллергена из зоны непосредственного контакта в отдаленные участки кожи, 2) миграцией сенсибилизированных лимфоцитов, перекрестнореагирующих с эндогенными белками. В одних случаях причину аллергического контактного дерматита позволяет установить форма пораженного участка (например, при контакте с сумахом пораженные участки обычно имеют вид прямых полос), в других — локализация поражения (например,

92

аллергический контактный дерматит, вызванный тенями для век). Несмотря на некоторые различия между проявлениями простого и аллергического контактного дерматита, поставить диагноз только на основании клинической картины обычно не удается. В. Фототоксические и фотоаллергические реакции. При фототоксических реакциях боль и жжение появляются в течение 24—48 ч после пребывания на солнце. Тяжелые фототоксические реакции можно спутать с солнечным ожогом, иногда они даже сопровождаются появлением крупных пузырей. Растения, содержащие псоралены (например, лайм), вызывают гиперпигментацию. Участки гиперпигментации при этом часто имеют причудливые очертания. Фотоаллергические реакции по своим проявлениям сходны с аллергическим контактным дерматитом. При фототоксических и фотоаллергических реакциях поражаются открытые участки кожи — лицо, шея, верхняя часть груди, плечи, тыльная поверхность кистей. Участки кожи, постоянно защищенные от солнца — волосистая часть головы, верхние веки, глубокие кожные складки, — при фототоксических и фотоаллергических реакциях обычно не поражаются. IX. Диагностика А. Анамнез. Прежде всего определяют вещества, с которыми больной контактирует дома и на работе. Затем уточняют, с какими участками кожи контактировало вещество, вызвавшее дерматит, — с пораженными или непораженными. Необходимо учитывать, что контакт с веществами, вызывающими аллергический контактный дерматит, может остаться незамеченным. Так, аллергическую реакцию вызывает не только прямой контакт с растением, например сумахом, но и одежда, инструменты, шерсть животных, загрязненные соком этого растения, а также дым от сжигаемых растений. При аллергическом контактном дерматите в анамнезе следует определить, какой аллерген был причиной дерматита в прошлом и какие вещества могут вызвать перекрестную реакцию. Так, при аллергии к сумаху употребление в пищу манго и орехов кешью, в кожуре и скорлупе которых содержатся вещества, близкие по антигенному составу соку сумаха, вызывает аллергический хейлит. При аллергии к парафенилендиамину, который содержится в красках для волос, возможна перекрестная реакция на бензокаин. Аллергический контактный дерматит возникает при применении дисульфирама у больных, сенсибилизированных к тиураму, и аминофиллина у больных, сенсибилизированных к этилендиамину. Частый контакт со слабыми раздражающими веществами даже в течение длительного времени далеко не всегда приводит к контактному дерматиту. У некоторых больных заболевание возникает лишь в том случае, когда увеличивается частота или общее время контакта с раздражающим веществом. При наличии сенсибилизации к какому-либо веществу аллергический контактный дерматит возникает спустя 24—48 ч после контакта с ним. Сенсибилизация же может развиться спустя месяцы и даже годы после начала контакта с аллергеном и обычно сохраняется в течение длительного времени. Это объясняет то, что при подозрении на аллергический контактный дерматит следует установить все вещества, контакт с которыми по времени совпадает с появлением симптомов заболевания. Фототоксические и фотоаллергические реакции обычно развиваются через 24— 48 ч после пребывания на солнце. Контактный дерматит, как простой, так и аллергический, обычно проходит или становится менее выраженным после устранения контакта с раздражающим веществом или аллергеном. Улучшение в выходные дни и во время отпуска свидетельствует о профессиональном характере заболевания. Б. Физикальное исследование. При простом контактном дерматите наблюдаются эритема, везикулы, пузыри, мокнутие, желтоватые или белые корки, шелушение. При длительном течении заболевания возникает лихенизация. Поскольку сходные проявления наблюдаются и при других дерматитах, при осмотре следует обращать внимание на форму и локализацию сыпи. Так, если аллергический контактный дерматит вызван растением (например, сумахом), поражение часто имеет вид полос. Если причина дерматита — металлические украшения, оно локализуется в месте контакта кожи с ними: на мочках ушей, запястьях, пальцах, шее. Фототоксические и фотоаллергические реакции возникают на открытых участках кожи, но ограничиваются местом контакта с фотосенсибилизирующим веществом или аллергеном. Фототоксические реакции, обусловленные контактом с растениями, содержащими псоралены, характеризуются причудливой сыпью, а после стихания воспаления — гиперпигментацией. В легких случаях острый период фототоксической реакции остается незамеченным, и больные обращаются к врачу по поводу гиперпигментации. Одна из наиболее частых причин фототоксических реакций — лайм. Участки тела, чаще всего поражаемые при контактном дерматите, перечислены в табл. 9.8. В. Аппликационные пробы и фотопробы позволяют выявить причину аллергического контактного дерматита и фотоаллергических реакций. Причину простого контактного дерматита определить несложно, поскольку между появлением симптомов и контактом с раздражающим веществом существует четкая связь. Техника проведения проб проста и заключается в следующем: на ограниченный участок кожи наносят аллерген, при сенсибилизации к нему в этом участке развивается описанная выше кожная реакция. Пробы проводят с соблюдением стандартных условий, приведенных ниже. 1. Аллергены. Среди двадцати выпускаемых в США диагностических аллергенов для аппликационных проб (см. табл. 9.9) нет ни одного фотоаллергена. В других странах применяются и другие стандартные аллергены, однако они не одобрены FDA. Использование аллергенов в концентрациях, указанных в табл. 9.9, позволяет избежать ложноположительных реакций, обусловленных раздражающим действием аллергена. В отсутствие стандартного аллергена диагностический препарат можно приготовить из любого вещества, которое разводят в подходящем растворителе, например вазелине или воде. Для получения диагностических препаратов аллергенов необходимо знать их физико-химические свойства и схему приготовления. При проведении аппликационных фотопроб аллерген наносят на два участка, один из которых облучают ультрафиолетовым светом, а другой — контрольный — защищают от облучения. 2. Участок кожи для проведения аппликационных проб. Аппликационные пробы обычно проводят на коже верхней или средней трети спины, иногда на наружной поверхности плеча. При проведении проб на других участках

93

тела, например на внутренней поверхности предплечья, результаты часто бывают ложноположительными. Нанесение диагностического аллергена на поврежденную кожу также приводит к ложноположительным результатам. 3. Приспособления для проведения аппликационных проб. Нанесенный на кожу аллерген закрывают водонепроницаемой пленкой, по периметру которой накладывают пластырь, не вызывающий раздражения. Выпускаются специальные приспособления для проведения аппликационных проб. Они состоят из липкой ленты, на которой расположены камеры, содержащие диагностические аллергены в стандартных концентрациях. Для проведения аппликационных фотопроб используются источники длинноволнового ультрафиолетового излучения (320—400 нм) с энергией излучения 10 Дж. Участок кожи облучают через 24 ч после нанесения аллергена и закрывают светонепроницаемой пленкой. В отсутствие искусственного источника ультрафиолетового излучения участок кожи, на который нанесен аллерген, оставляют открытым на солнце в течение 30—45 мин. В этом случае исследование проводят в 12:00—13:00. 4. Сроки оценки результатов. Результат аппликационной пробы оценивают через 48 ч после нанесения аллергена на кожу. Сдавление кожи пластырем уменьшает выраженность эритемы и отека, поэтому результат аппликационной пробы оценивают не ранее чем через 30 мин после удаления наклейки. Поскольку в 30—40% случаев положительная реакция проявляется лишь спустя 72—96 ч после нанесения аллергена, через 2—3 сут пробу оценивают повторно. При невозможности повторной оценки результатов аппликационных проб их регистрируют однократно через 72 ч после нанесения аллергена. Результаты аппликационных фотопроб оценивают через 24 и 72 ч после облучения, то есть через 48 и 96 ч после нанесения аллергена. 5. Оценка результатов. Реакция в виде эритемы без отека считается сомнительной и обозначается знаком «?», в виде эритемы и отека — «+», папул и везикул — «++», большого пузыря — «+++». Выраженные реакции — «++» или «+++» — почти всегда свидетельствуют об аллергии. Слабая реакция — «+» — указывает на аллергию только в том случае, если при повторной пробе получается тот же результат. Если через 48 ч реакция слабая, а при повторной оценке через 72—96 ч становится сомнительной или отрицательной, результаты пробы считаются недостоверными. О сенсибилизации к фотоаллергену свидетельствует положительная реакция на облученном участке кожи в отсутствие реакции на необлученном. 6. Диагностическая значимость. Положительные результаты аппликационных проб и фотопроб указывают лишь на аллергию к исследуемому веществу, но не позволяют сделать заключение о том, что именно этот аллерген послужил причиной дерматита. Это объясняется тем, что сенсибилизация может сохраняться длительно. Для правильной оценки результатов аппликационных проб необходимо учитывать данные анамнеза и физикального исследования. 7. Влияние лекарственных средств на результаты проб. H1-блокаторы на результаты аппликационных проб не влияют. Местное применение кортикостероидов на участке кожи, выбранном для проведения пробы, прекращают за несколько суток до исследования. Короткий курс преднизона внутрь в дозе, превышающей 15 мг/сут (или другого кортикостероида в эквивалентной дозе), может подавлять даже резко положительные реакции, меньшие дозы кортикостероидов подавляют только слабые реакции. Аппликационные пробы проводят не ранее чем через неделю после окончания короткого курса лечения кортикостероидами для приема внутрь. Больным, постоянно принимающим кортикостероиды, аппликационные пробы проводят, если доза преднизона не превышает 15 мг/сут. Хотя в этом случае возможны ложноотрицательные результаты. X. Дифференциальная диагностика. Отличить аллергический контактный дерматит от простого на основании клинической и гистологической картины обычно невозможно. Для дифференциальной диагностики применяют аппликационные пробы. К другим заболеваниям, с которыми приходится дифференцировать контактный дерматит, относятся диффузный нейродермит, монетовидная и дисгидротическая экзема, себорейный дерматит, лекарственная токсидермия, розовый лишай. Контактный дерматит можно спутать с грибковыми и бактериальными инфекциями кожи, а также с инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса. Фототоксические и фотоаллергические реакции дифференцируют с СКВ и полиморфным фотодерматозом. Исключить псориаз и красный плоский лишай можно на основании клинической картины, в трудных случаях производят биопсию кожи. В дифференциальной диагностике очень важны локализация и форма сыпи. XI. Лечение А. Острая стадия 1. Влажные повязки с раствором ацетата или сульфата алюминия показаны при везикулах, экссудации и корках. Повязку меняют каждые 5—15 мин. Процедуры проводят в течение 0,5—2 ч 3—4 раза в сутки. 2. Противозудные средства. Лосьоны (содержащие каламин, ментол, фенол, камфору) облегчают зуд, однако при выраженной экссудации и корках они не рекомендуются. В качестве противозудного средства можно использовать H1-блокаторы для местного применения, например дифенгидрамин, и местные анестетики, например прамокаин. Однако следует помнить, что некоторые местные анестетики, например бензокаин, могут вызывать аллергические реакции. Для уменьшения зуда в начале лечения кортикостероидами для местного или системного применения назначают H1-блокаторы для приема внутрь (см. гл. 4, п. VI). Для уменьшения ночного зуда рекомендуют гидроксизин, 25—100 мг (детям — 2 мг/кг/сут) внутрь на ночь. Из-за выраженного снотворного действия днем этот препарат обычно не применяют. 3. Кортикостероиды — основа лечения контактного дерматита. а. Кортикостероиды для местного применения (см. табл. 9.3) выпускаются в разных концентрациях и на разной основе. При контактном дерматите почти всегда требуется лечение сильнодействующими препаратами. Менее активные кортикостероиды применяются лишь в легких случаях заболевания. При везикулах особенно эффективны гели, например флуоцинолоновый, которые подсушивают кожу. Фторированные кортикостероиды нельзя наносить на лицо, промежность и паховую область, поскольку быстрое всасывание препаратов повышает риск системных побочных эффектов (см. табл. 9.4).

94

б. Кортикостероиды для приема внутрь показаны при тяжелом дерматите и поражении более 20% поверхности тела. Эти препараты особенно эффективны при поражении лица, промежности и паховой области, где все симптомы обычно наиболее выражены и причиняют значительное неудобство. Начальная доза преднизона — 70 мг/сут или 1 мг/кг/сут внутрь, затем ее снижают на 5 мг/сут в течение 14 сут. После более короткого курса лечения преднизоном контактный дерматит часто обостряется. Б. Профилактика. Во избежание обострений исключают контакт с аллергенами и раздражающими веществами. Если аллерген выявлен, больному объясняют, как избежать контакта с ним. Наиболее распространенные аллергены, их источники и перекрестнореагирующие вещества приведены в табл. 9.9. Больным с аллергией к никелю рекомендуют носить украшения из нержавеющей стали или золота не менее чем 583-й пробы. Если дерматит вызван резиновыми перчатками, их можно заменить на виниловые или приобрести резиновые перчатки, которые не содержат аллергенов. При аллергии к формальдегиду нельзя пользоваться косметическими средствами, содержащими этот консервант. Больному следует объяснить, что перед использованием лекарственных и косметических средств необходимо ознакомиться с их составом, указанным на упаковке. XII. Прогноз. В большинстве случаев все проявления контактного дерматита исчезают или становятся менее выраженными через 1—3 нед после прекращения контакта с вызвавшим его веществом. В редких случаях заболевание переходит в хроническую форму. Профессиональный контактный дерматит становится хроническим более чем в 25% случаев. Причины, приводящие к хронизации заболевания, неизвестны.

***********************************

95

Глава 10. Крапивница и отек Квинке С. Гольдштейн Крапивница — это преходящая сыпь, морфологическим элементом которой служит волдырь — четко ограниченный участок отека дермы. Цвет волдырей обычно красный, диаметр — от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Многообразие клинических форм крапивницы объясняется тем, что в их основе лежат разные патогенетические механизмы. При отеке Квинке в патологический процесс вовлекается подкожная клетчатка. I. Тучные клетки А. Тучные клетки кожи отличают от тучных клеток других органов по следующим признакам: 1) типу окрашивания и морфологии гранул, 2) содержанию протеаз в гранулах, 3) веществам, вызывающим дегрануляцию, 4) лекарственным средствам, угнетающим дегрануляцию. Б. Стимуляторами дегрануляции тучных клеток могут быть как экзо-, так и эндогенные вещества: лекарственные средства, антигены, аутоантитела, компоненты комплемента, гормоны (см. табл. 10.1). Поскольку все они связываются с разными рецепторами тучных клеток, эффекты, вызываемые ими, неодинаковы. Так, активация тучных клеток, опосредованная рецепторами к IgE, вызывает более медленное высвобождение гистамина и метаболитов арахидоновой кислоты, чем активация этих клеток через другие рецепторы. Дегрануляцию тучных клеток вызывают и физические факторы, например холод, ультрафиолетовое излучение, причем функциональные изменения тучных клеток и гистологическая картина при этом также неодинаковы. Так, при уртикарном дермографизме простагландины и лейкотриены высвобождаются более медленно, чем при холодовой крапивнице. При холодовой и вибрационной крапивнице клеточная инфильтрация выражена меньше, чем при уртикарном дермографизме, крапивнице от давления и холинергической крапивнице. В зависимости от стимулятора реакция тучных клеток может быть одно- или двухфазной. Так, при стимуляции тучных клеток, опосредованной рецепторами к IgE, наблюдаются ранняя и поздняя реакции, а при стимуляции опиоидами и холодом — только ранняя. Механизмы активации тучных клеток, а также патогенез многих заболеваний, описанных в этой главе, окончательно не изучены. II. Классификация (см. табл. 10.2) А. Острая крапивница и отек Квинке чаще всего обусловлены аллергическими реакциями немедленного типа. Для острой крапивницы характерно внезапное появление сыпи и зуда, которые сохраняются до 6 нед. Отдельные волдыри существуют не более 24 ч. Острая крапивница по крайней мере 1 раз в течение жизни возникает у 10—20% людей. Поражение дыхательных путей и ЖКТ при острой крапивнице, в отличие от отека Квинке, наблюдается редко. Возможно сочетание острой крапивницы и отека Квинке. Б. Хроническая крапивница характеризуется периодическими обострениями, иногда в сочетании с отеком Квинке, которые длятся более 6 нед. В остальном проявления хронической и острой крапивницы одинаковы. В большинстве случаев причину хронической крапивницы установить не удается, при этом говорят о хронической идиопатической крапивнице. Примерно у половины больных хронической крапивницей одновременно наблюдается замедленная крапивница от давления. В. Холинергическая крапивница — распространенное заболевание, для которого характерно появление сыпи при повышении температуры тела. У некоторых больных сыпь возникает как после физической нагрузки, так и после теплового воздействия (например, после горячего душа), у других — только после физической нагрузки. Для холинергической крапивницы характерны бледно-розовые волдыри диаметром несколько миллиметров, окруженные широкими кольцами эритемы. Иногда сыпь такая же, как при острой или хронической крапивнице. Г. Крапивница, вызванная физическими факторами 1. Уртикарный дермографизм — эритема и волдырь, возникающие через несколько минут после проведения по коже тупым предметом с легким надавливанием. Распространенность уртикарного дермографизма составляет около 10%. Уртикарный дермографизм часто сочетается с острой или хронической крапивницей. В этих случаях помимо гиперемии и волдырей наблюдается еще и зуд. Некоторые авторы выделяют замедленную форму уртикарного дермографизма. По мнению других авторов, она соответствует замедленной крапивнице от давления. 2. Крапивница от давления. Различают две формы крапивницы от давления — немедленную и замедленную. В первом случае волдыри и эритема появляются через несколько минут после надавливания на кожу (без трения или растяжения). Сыпь сопровождаются жжением и обычно держится около 30 мин (не более 2 ч). Во втором случае темные, зудящие и болезненные волдыри появляются в участках тела, подверженных длительному сдавлению: на плечах после ношения рюкзака или сумки на ремне, на кистях после ношения тяжелых сумок, на стопах после длительной ходьбы, на ягодицах и задней поверхности бедер после длительного сидения, а также на тех участках тела, которые сдавливаются тесной одеждой (нижним бельем, брюками). Сыпь появляется через 0,5—9 ч (в среднем через 3,5 ч) после раздражения кожи и сохраняется около 36 ч. Могут наблюдаться недомогание, лихорадка, озноб и головная боль. По данным разных авторов, замедленная крапивница от давления у 60—100% больных сочетается с хронической крапивницей или отеком Квинке. Замедленная крапивница от давления — не столь редкое заболевание, как считалось раньше. Так, она наблюдается примерно у 50% больных хронической идиопатической крапивницей. 3. Солнечная крапивница — редкая форма крапивницы, возникающая под действием ультрафиолетового излучения. Существует несколько классификаций солнечной крапивницы. Согласно современной, патогенетической классификации, выделяют 2 типа солнечной крапивницы: I тип — крапивница, опосредованная IgE к антигенам, присутствующим только в сыворотке больных, II тип — крапивница, опосредованная IgE к антигенам, присутствующим в сыворотке как больных, так и здоровых. Сыпь при солнечной крапивнице возникает через несколько минут или часов после действия ультрафиолетового излучения. Анафилактические реакции развиваются

96

редко. При фиксированной солнечной крапивнице сыпь появляется в одних и тех же участках даже при облучении всего тела. 4. Холодовая крапивница. Эту форму крапивницы вызывает холод, например холодная вода или холодный воздух. Охлаждение всего тела может приводить к тяжелым системным реакциям из-за одновременной дегрануляции большого числа тучных клеток. При холодовой крапивнице реакция обычно развивается в течение нескольких минут. Положительна проба с кубиком льда (см. гл. 10, п. V.Б.4.е), в сыворотке выявляются криоглобулины, криофибриноген, холодовые агглютинины, иногда наблюдается пароксизмальная гемоглобинурия. Диагноз холодовой крапивницы подтверждается при положительной пробе с кубиком льда. При тяжелых обострениях часто наблюдаются слабость, головная боль, головокружение, одышка, тахикардия. Изредка больные предъявляют жалобы на боль в животе и тошноту. После употребления холодной пищи возможен отек языка и глотки (наблюдается менее чем у 5% больных). У небольшой части больных отмечается повышение концентрации компонента комплемента C4 в сыворотке. По данным исследования, проведенного в Финляндии, примерно 70% больных холодовой крапивницей (в исследовании приняли участие 200 больных) — женщины. Заболевание может развиться в любом возрасте, однако средний возраст его начала — 25 лет, средняя продолжительность первого обострения — 1,5 года. Холодовая крапивница проходит в среднем через 6,3 года. У 30% больных она сочетается с другими формами крапивницы, обычно с уртикарным дермографизмом. Лишь у 1% больных были обнаружены криоглобулины, у 1 больного из 200 заболевание возникло на фоне лимфосаркомы. а. Семейная холодовая крапивница — редкая форма крапивницы, наследуемая по аутосомно-доминантному типу. Характерны пятнисто-папулезная сыпь и жжение, возникающие через 0,5—3 ч после действия холода. Возможны системные проявления: лихорадка, озноб, артралгия, лейкоцитоз. Проба с кубиком льда отрицательна. Описана редкая форма заболевания, при которой крапивница возникает спустя 20—32 ч после действия холода. Поскольку высыпания при этом сопровождаются зудом и жжением, нередко ошибочно ставится диагноз хронической идиопатической крапивницы. б. Рефлекторная холодовая крапивница — генерализованная или местная реакция на холод, подобная холинергической крапивнице. Иногда она возникает только при охлаждении всего тела. Местная реакция на холод проявляется сыпью, возникающей вокруг охлажденного участка кожи, в то время как кожа, непосредственно контактировавшая с холодом, не поражается. в. Холодовая эритема проявляется эритемой и болью при охлаждении. Проба с кубиком льда положительна. 5. Аквагенная крапивница — редкое заболевание, при котором сыпь возникает только после контакта с водой любой температуры. Сыпь такая же, как при холинергической крапивнице, появляется через несколько минут после контакта с водой. Другая реакция на контакт с водой, проявляющаяся лишь зудом в отсутствие сыпи, называется аквагенным зудом. По-видимому, эта реакция также обусловлена дегрануляцией тучных клеток. Описаны семейные случаи аквагенного зуда. 6. Адренергическая крапивница. Заболевание напоминает холинергическую крапивницу. Однако при адренергической крапивнице волдыри более мелкие, красные и окружены белым венчиком. Провоцирующий фактор — эмоциональное перенапряжение. Эффективен пропранолол. 7. Тепловая крапивница — редкое заболевание, для которого характерны крупные волдыри, возникающие после теплового воздействия. Размер волдырей отличает тепловую крапивницу от холинергической. Тепловая крапивница пассивно не переносится. Описан случай развития устойчивости к тепловому воздействию, которая сохранялась в течение 3 нед после стимуляции кожи теплом. Тепловая крапивница может сочетаться с холодовой. Описан случай сочетания тепловой крапивницы с солнечной. Д. Контактная крапивница возникает при контакте кожи или слизистых с определенными веществами. Характерны эритема и волдыри, реже отмечаются покалывание, зуд или жжение в отсутствие эритемы и волдырей. В развитии контактной крапивницы участвуют как иммунные, так и неиммунные механизмы. Наиболее частая причина иммунной контактной крапивницы — латекс. В тяжелых случаях, особенно при контакте с латексом слизистых (например, с резиновыми трубками или катетерами), возможен анафилактический шок (см. гл. 11, п. III.Б.3 и гл. 13, п. VI.Д). Неиммунную контактную крапивницу вызывают, например, соли коричной кислоты, используемые в качестве пищевых добавок. Сыпь при контактной крапивнице сохраняется от нескольких минут до нескольких суток. Е. Анафилактические реакции, вызванные физическим усилием, проявляются крапивницей, отеком Квинке, бронхоспазмом, артериальной гипотонией, обмороком. III. Этиология и патогенез А. Как уже отмечалось выше, острая крапивница чаще всего обусловлена аллергическими реакциями немедленного типа. Примерно в 70% случаев она возникает на фоне вирусной или бактериальной инфекции, гельминтозов, применения антимикробных средств или оказывается проявлением пищевой аллергии. Самая частая причина острой крапивницы у детей — инфекция. Патогенез крапивницы, обусловленной аллергическими реакциями немедленного типа, изучен достаточно хорошо. Острая крапивница, вызванная рентгеноконтрастными средствами, обусловлена неиммунными механизмами. При этом рентгеноконтрастные средства с низкой осмоляльностью вызывают крапивницу реже, чем рентгеноконтрастные средства с высокой осмоляльностью. Б. Хроническая крапивница. Несмотря на то что известно множество факторов, вызывающих обострение хронической крапивницы, выявить ее причину удается не более чем в 10% случаев. Ею могут быть Endolimax nana, Giardia lamblia, дрожжевые грибы, а также пентахлорфенол (консервант древесины). Одна из возможных причин крапивницы — хронические синуситы и пародонтит, которые могут сопровождаться как иммунной, так и неиммунной активацией тучных клеток. В сыворотке некоторых больных хронической крапивницей выявляются аутоантитела к рецептору IgE. В таких случаях эффективен плазмаферез. Предполагается, что определенную роль в патогенезе хронической крапивницы играют некоторые нейропептиды, в частности ВИП. Описаны случаи, когда проявления

97

хронической крапивницы усиливало внутрикожное введение кодеина. Показано, что в коже больных хронической крапивницей увеличено число тучных клеток. При крапивнице, вызванной физическими факторами, содержание тучных клеток в коже не изменено. Больные хронической крапивницей часто страдают аллергией к пищевым добавкам (красителям, метабисульфиту, бутилгидроксианизолу, бутилгидрокситолуолу, сорбиновой кислоте). Однако исключение пищевых добавок из рациона не всегда приводит к улучшению. Видимо, эти вещества лишь усиливают проявления крапивницы, не являясь ее причиной. Атопические заболевания не повышают риск хронической крапивницы и не влияют на прогноз заболевания. В. Крапивница при сывороточной болезни — это проявление иммунокомплексных аллергических реакций. Поскольку эти реакции сопровождаются активацией комплемента, предполагается, что дегрануляция тучных клеток может быть вызвана продуктами расщепления его компонентов — анафилатоксинами C3a, C4a и C5a. Г. Острая крапивница может возникнуть после переливания крови. В этом случае она, по-видимому, обусловлена цитотоксическими аллергическими реакциями, которые также сопровождаются активацией комплемента (см. гл. 2, пп. I.Б.2.в и I.Г.3.в). Д. Уртикарный дермографизм можно вызвать у здорового, введя ему сыворотку больного. Это свидетельствует о возможной роли IgE в патогенезе этой формы крапивницы. Е. Контактная крапивница может быть обусловлена как неиммунной активацией тучных клеток, так и аллергическими реакциями немедленного типа. У больных с контактной крапивницей, вызванной латексом, в сыворотке выявляются IgE к белковым антигенам латекса с молекулярной массой 2000—30 000. Концентрация этих антигенов зависит от сорта и партии изделий из латекса. Ж. В патогенезе холодовой крапивницы также играют роль дегрануляция тучных клеток и повышение уровня гистамина в крови. Охлаждение при холодовой крапивнице приводит к агрегации тромбоцитов, повышению уровня фактора 4 тромбоцитов и фактора активации тромбоцитов. З. При аквагенной крапивнице определенную роль в патогенезе, по-видимому, играет раздражение нервных окончаний кожи. Несмотря на повышение уровня гистамина в крови, дегрануляция тучных клеток выражена слабо. И. Тепловая крапивница пассивно не переносится. Под действием тепла наблюдается выброс гистамина тучными клетками кожи. К. Солнечная крапивница. Подобно десенсибилизации, которая снижает чувствительность к аллергенам, повторное облучение светом определенной длины волны снижает чувствительность кожи. Однако несмотря на это, как и после десенсибилизации, у больных сохраняется повышенная чувствительность кожи к гистамину и кодеину. IV. Дифференциальная диагностика. Заболевания, сопровождающиеся крапивницей, перечислены в табл. 10.3. А. Папулезная крапивница проявляется мелкими волдырями в месте укуса насекомого. Волдыри сохраняются более 24 ч. Папулезная крапивница — это не аллергическая реакция. Однако поскольку аллергены насекомых могут длительно сохраняться в месте укуса, при повторных укусах возможны как местные, так и системные аллергические реакции. Б. Уртикарный васкулит сопровождается поражением мелких сосудов и лейкоклазией. Сыпь обычно сохраняется более 24 ч. Больные чаще жалуются на боль, чем на зуд. СОЭ повышена, гемолитическая активность комплемента может быть снижена. Дифференциальную диагностику проводят с васкулитами при инфекционных заболеваниях, криопротеинемией, аутоиммунными заболеваниями, лекарственной аллергией. Для подтверждения диагноза проводят биопсию кожи. Для исключения поражения почек и ЖКТ при васкулитах проводят общий анализ мочи и анализ кала на скрытую кровь. В. При сывороточной болезни крапивница обычно сочетается с лихорадкой, увеличением лимфоузлов и артралгией. Помимо крапивницы возможны и другие варианты поражения кожи. Г. Аутоиммунный прогестероновый дерматит. Сыпь появляется за 5—10 сут до менструации. Через несколько суток все проявления заболевания исчезают. В отличие от этого заболевания, другие формы крапивницы обостряются во время, а не до менструации. Патогенез аутоиммунного прогестеронового дерматита неизвестен. Поскольку крапивница не единственное проявление заболевания, его не относят ни к острой, ни к хронической крапивнице. Д. Синдром Макла—Уэльса проявляется прогрессирующей глухотой и амилоидозом. Характерны обострения, сопровождающиеся крапивницей, недомоганием, лихорадкой и лейкоцитозом. Е. Другие заболевания. Высыпаниями, напоминающими крапивницу, часто сопровождаются диффузный нейродермит, фелиноз, лаймская болезнь, мастоцитоз, полиморфный дерматоз беременных. Некоторые авторы рассматривают эритропоэтическую протопорфирию как одну из форм солнечной крапивницы. Диагноз эритропоэтической протопорфирии несложно поставить на основании характерной клинической картины. V. Диагностика А. Анамнез. Выясняют, когда и как началось заболевание и как часто оно обостряется. Уточняют, какие заболевания перенес больной и какие лекарственные средства (в том числе безрецептурные, для местного применения и т. д.) он применял. Выясняют, не принимал ли больной H1-блокаторы, и если принимал, то какова их эффективность. Определяют, с какими веществами контактирует больной на производстве и в быту, не появляется ли сыпь перед менструацией. Важно узнать, не употреблял ли он непривычную для него пищу, не совершал ли дальние поездки. Выясняют, не страдает ли больной желудочно-кишечными, аутоиммунными заболеваниями или злокачественными новообразованиями, поскольку все они могут быть причиной хронической крапивницы. Б. Физикальное и лабораторные исследования. Методы исследования, применяемые для диагностики разных форм крапивницы, приведены в табл. 10.4. 1. Острая крапивница. Диагноз острой крапивницы ставят, если появление волдырей, сопровождающихся зудом, не было спровоцировано физическими факторами и сыпь сохраняется не более 6 нед. Чтобы определить, как долго сохраняются отдельные элементы сыпи, несколько недавно появившихся волдырей обводят ручкой и просят больного

98

отметить, когда они исчезнут. При острой крапивнице волдыри сохраняются не более 24 ч. Во время физикального исследования тщательно осматривают кожу, это позволяет исключить другие кожные болезни. Отмечают, не увеличены ли лимфоузлы, нет ли хронических очагов инфекции. Исключают уртикарный дермографизм. Для этого с легким давлением проводят по коже тупым предметом. Лабораторные исследования включают общий анализ крови, определение СОЭ и общий анализ мочи. При этом можно обнаружить лейкоцитоз, эозинофилию, а также признаки инфекции мочевых путей. Для исключения пищевой аллергии проводят провокационные пищевые пробы двойным слепым методом с использованием плацебо в качестве контроля. 2. Хроническая крапивница. Основная цель лабораторных исследований — выявить причину крапивницы. Проводят общий анализ крови, определяют СОЭ. Для исключения ревматизма, злокачественных новообразований, инфекционных заболеваний и метаболических нарушений проводят специальные исследования. В зависимости от клинической картины проводят иммуноэлектрофорез сыворотки и мочи, исследование сыворотки на антинуклеарные и антитиреоидные антитела, криоглобулины и ревматоидный фактор, исследуют функцию щитовидной железы и печени. Однако в 90% случаев все эти исследования не позволяют выявить причину хронической крапивницы. В этих случаях ставят диагноз хронической идиопатической крапивницы. 3. Холинергическая крапивница. Диагноз несложно поставить на основании данных анамнеза. Для подтверждения диагноза проводят провокационные пробы. Для этого можно использовать физическую нагрузку (в отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний), погрузить на 15 мин руку больного в теплую воду (42°C) или нагревать в течение 15 мин участок кожи теплым воздухом с помощью фена. Волдыри обычно появляются через 2—20 мин после провокационной пробы и исчезают через 30—60 мин. При бронхиальной астме физического усилия или анафилактических реакциях, вызванных физическим усилием, в анамнезе провокационные пробы с физической нагрузкой проводят с осторожностью. При введении метахолина, 0,01—0,02 мл 0,01% раствора внутрикожно, волдыри возникают лишь у 30% больных. Образование волдырей можно предотвратить с помощью Mхолиноблокаторов для местного применения. 4. Крапивница, вызванная физическими факторами а. Уртикарный дермографизм. Для диагностики достаточно провести по коже тупым предметом с легким надавливанием. Дозировать давление на кожу можно с помощью дермографометра. б. Крапивница от давления. Для диагностики немедленной крапивницы от давления также используют дермографометр. Для диагностики замедленной крапивницы от давления на плечи или бедра на 20 мин подвешивают груз весом 7 кг. Сыпь появляется через несколько часов. У 20% больных выявляется лейкоцитоз, у 30% — незначительное повышение СОЭ. в. Солнечная крапивница. Для диагностики этой формы крапивницы используют ультрафиолетовое излучение разной длины волны. Для определения чувствительности к видимому свету можно применить обычный слайдопроектор, снабженный фильтрами, не пропускающими ультрафиолетовое излучение. г. Тепловая крапивница. К коже на 1—5 мин прикладывают теплый предмет (40—48°C). Сыпь обычно появляется при 43°C. д. Вибрационная крапивница. Для диагностики этого редкого заболевания используют встряхиватели для пробирок, которые имеются во многих лабораториях, или аппараты для вибромассажа. Сыпь появляется через несколько минут после стимуляции. е. Холодовая крапивница. Наиболее информативное исследование — проба с кубиком льда. Для этого кусочек льда или сосуд, наполненный льдом, помещают на предплечье. Следует отметить, что кратковременная стимуляция холодом не всегда приводит к образованию волдырей. Так, охлаждение кожи в течение 5 мин вызывает сыпь лишь у 50% больных, поэтому лучше проводить пробу в течение не менее 20 мин. Сыпь появляется по мере согревания кожи. У 5% больных проба с кубиком льда отрицательна, а появление сыпи можно вызвать только холодной водой (кисть или предплечье на 10 мин погружают в воду с температурой 10°C) или воздухом. У некоторых больных сыпь появляется только после охлаждения всего тела (например, в холодном помещении). Криопротеины в сыворотке больных выявляются редко. При семейной холодовой крапивнице проба с кубиком льда отрицательна. ж. Аквагенная крапивница. На кожу на несколько минут накладывают салфетку, смоченную теплой водой (37°C). 5. Контактная крапивница. Для диагностики применяют аппликационные пробы. Результаты оценивают через 15— 30 мин (в отличие от аллергического контактного дерматита, при котором пробы оценивают через 48 ч). Иногда бывают положительными лишь аппликационные пробы, проведенные на пораженных, а не на здоровых участках кожи. Можно использовать и скарификационные пробы, однако в этом случае повышается риск системной реакции. VI. Лечение А. Основное лечебное мероприятие — устранение контакта с веществами, которые вызывают крапивницу. Это могут быть аллергены, лекарственные средства и вещества, сходные с ними по структуре, пищевые продукты. Больным рассказывают, какие лекарственные средства и пищу им не следует принимать, и объясняют, как пользоваться набором для самостоятельных инъекций адреналина. Все больные должны носить при себе опознавательный браслет. При хронической крапивнице противопоказаны аспирин и другие НПВС, так как они могут вызвать обострение заболевания, особенно при сочетании крапивницы с бронхиальной астмой, полипами носа, хроническими синуситами и непереносимостью аспирина. Б. Медикаментозное лечение. Почти всем больным, по крайней мере на начальном этапе лечения, назначают H1блокаторы. Однако поскольку они часто не устраняют всех симптомов заболевания, дополнительно используют другие лекарственные средства. В большинстве случаев монотерапия при крапивнице неэффективна. 1. Адреностимуляторы для парентерального введения — препараты для неотложной помощи при анафилактических реакциях и тяжелой острой крапивнице. При хронической идиопатической крапивнице их обычно не применяют, поскольку ее проявления, в том числе и отек Квинке, обычно не угрожают жизни. Раствор адреналина

99

1:1000, 0,2—0,3 мл (детям — 0,01 мл/кг), вводят п/к. При необходимости через 20—30 мин инъекцию повторяют. При аритмиях и лечении бета-адреноблокаторами адреналин применяют с осторожностью. При хронической крапивнице адреностимуляторы обычно назначают внутрь (см. гл. 10, п. VI.Б.4). 2. H1-блокаторы — основа медикаментозного лечения крапивницы (см. гл. 4, п. VI). Они особенно эффективны при острой и холинергической крапивнице и уртикарном дермографизме, несколько меньше — при солнечной и холодовой крапивнице. При замедленной крапивнице от давления H1-блокаторы неэффективны (незначительное улучшение может вызывать только цетиризин). H1-блокаторы уменьшают зуд и отек, но не влияют на эритему. а. H1-блокаторы первого поколения. Выделяют 6 групп этих препаратов (см. гл. 4, п. VI.А). Наиболее выраженным снотворным действием обладают этаноламины (например, дифенгидрамин), этилендиамины (например, трипеленамин) и фенотиазины (например, прометазин). При крапивнице часто назначают пиперазины, в частности гидроксизин, однако эти препараты противопоказаны во время беременности. При холодовой крапивнице наиболее эффективны пиперидины (например, ципрогептадин). В начале лечения лучше назначать алкиламины (хлорфенамин, дексхлорфенирамин, бромфенирамин) или гидроксизин. Эти препараты недороги, достаточно эффективны и хорошо переносятся. H1-блокаторы первого поколения лучше назначать перед сном, поскольку они обладают снотворным действием, а препараты второго поколения — днем. Гидроксизин назначают 1 раз в сутки на ночь, хотя нередко даже при такой схеме применения он оказывает выраженное снотворное действие в течение суток. Вероятно, это связано с большим T1/2 активного метаболита гидроксизина — цетиризина. Дозу препаратов подбирают индивидуально, увеличивая ее каждые 5—7 сут. Следует учитывать, что большинство H1-блокаторов способствуют увеличению веса. Все препараты этой группы метаболизируются в печени. б. H1-блокаторы второго поколения. Поскольку терфенадин, астемизол, лоратадин и цетиризин не проникают через гематоэнцефалический барьер, они не обладают снотворным действием (этот побочный эффект может возникнуть при применении препаратов в высоких дозах). H1-блокаторы второго поколения действуют преимущественно на H1рецепторы и не обладают антисеротонинергическим и M-холиноблокирующим действием. 1) Терфенадин. Доза для взрослых — 60 мг внутрь 2 раза в сутки, превышать ее не рекомендуется. При хронической крапивнице препарат почти столь же эффективен, как гидроксизин, цетиризин и астемизол. Применение высоких доз терфенадина, а также применение препарата у больных с печеночной недостаточностью может привести к удлинению интервала QT и тахиаритмиям. Удлинение интервала QT обусловлено угнетением выведения калия из клеток. Применение терфенадина в сочетании с макролидами и производными имидазола также приводит к удлинению интервала QT, поскольку эти препараты угнетают метаболизм терфенадина в печени. В связи с этим одновременное применение терфенадина и макролидов или производных имидазола противопоказано. 2) Астемизол. Доза для взрослых — 10 мг/сут внутрь. Поскольку улучшение наступает лишь через несколько суток после начала лечения, препарат не подходит для периодического применения. Астемизол относится к H1-блокаторам длительного действия. Концентрация препарата в сыворотке снижается медленно, T1/2 составляет 18—20 сут, при длительном применении препарата T1/2 возрастает, поэтому результаты кожных проб могут быть ложноотрицательными в течение 4—8 нед после прекращения приема астемизола. Женщинам детородного возраста назначать препарат не рекомендуется. Показано, что при превышении рекомендуемой дозы астемизола возможны тахиаритмии и внезапная смерть. Астемизол, как и терфенадин, нельзя назначать одновременно с макролидами и производными имидазола. 3) Лоратадин. Суточная доза лоратадина для взрослых — 10 мг внутрь. Действие препарата развивается быстро. Он столь же эффективен, как остальные H1-блокаторы, применяемые при крапивнице. в. Доксепин — мощный H1- и H2-блокатор. Его назначают в дозе 10—20 мг внутрь 3 раза в сутки или 25 мг внутрь 1 раз в сутки на ночь. Наиболее выраженное побочное действие — снотворное. В высоких дозах препарат вызывает аритмии. Доксепин обладает M-холиноблокирующим действием. При назначении препарата в дозе 75—100 мг/сут необходимо определять концентрацию доксепина и нордоксепина в сыворотке. Суммарный уровень этих метаболитов не должен превышать 300 мг%. Передозировка доксепина, как и других трициклических антидепрессантов, может привести к смерти. г. H2-блокаторы. Одновременное назначение H1- и H2-блокаторов, например хлорфенамина и циметидина, эффективно при уртикарном дермографизме и некоторых других формах крапивницы. Циметидин не следует назначать одновременно с доксепином, поскольку он угнетает метаболизм доксепина в печени и повышает его концентрацию в сыворотке. Вместо циметидина в этом случае следует применять ранитидин или фамотидин. д. Кетотифен угнетает выброс гистамина при уртикарном дермографизме, холодовой и холинергической крапивнице. В США препарат не выпускается. 3. Антагонисты кальция. Показано, что нифедипин угнетает дегрануляцию тучных клеток легких in vitro. Результаты исследования эффективности нифедипина при уртикарном дермографизме и хронической идиопатической крапивнице неоднозначны. Вероятно, препарат можно использовать только в составе комплексной терапии тяжелых форм крапивницы. 4. Адреностимуляторы и симпатомиметики для приема внутрь. При хронической крапивнице у взрослых назначают тербуталин, 1,25—2,5 мг внутрь 3 раза в сутки. Иногда применяют эфедрин, 25—50 мг внутрь каждые 4 ч (детям — 3 мг/кг/сут в 4 приема). 5. Кортикостероиды применяют редко. При необходимости их назначают коротким курсом или через день. Длительное применение кортикостероидов при хронической крапивнице нежелательно, поскольку значительно повышает риск побочных эффектов. Механизм действия кортикостероидов при крапивнице изучен недостаточно, однако известно, что дегрануляцию тучных клеток они не подавляют.

100

6. Сульфасалазин. Имеются единичные сообщения о том, что при хронической крапивнице замена кортикостероидов на сульфасалазин приводила к ремиссии. Контролируемые испытания препарата при этом заболевании не проводились. 7. Циклоспорин угнетает дегрануляцию тучных клеток, эффективен при хронической крапивнице. Однако из-за побочных эффектов лечение неосложненной хронической крапивницы циклоспорином нецелесообразно. 8. НПВС могут быть эффективны при замедленной крапивнице от давления. При хронической идиопатической крапивнице эти препараты часто вызывают ухудшение. 9. Дапсон иногда применяют при крапивнице, сопровождающейся нейтрофильной инфильтрацией кожи. Перед назначением препарата определяют активность Г-6-ФД, поскольку при недостаточности этого фермента дапсон противопоказан. При хронической крапивнице дапсон эффективен не у всех больных. 10. Колхицин. Есть единичные сообщения об эффективности препарата у больных с выраженной нейтрофильной инфильтрацией кожи, часто наблюдающейся при крапивнице, вызванной физическими факторами. При замедленной крапивнице от давления колхицин неэффективен. 11. Станозолол, даназол. Даназол, 200 мг внутрь 3 раза в сутки, или станозолол, 1—2 мг внутрь 2 раза в сутки, позволяют снизить дозу кортикостероидов, назначаемых по поводу тяжелой хронической крапивницы. Женщинам лучше назначать даназол, поскольку он обладает менее выраженным вирилизирующим действием. Необходимо учитывать побочные действия этих препаратов: прибавка в весе, угри, себорея, гирсутизм, нарушение функции печени и т. д. Даназол и станозолол применяют также при холинергической крапивнице, когда неэффективны другие лекарственные средства. 12. Оксатомид при острой и хронической крапивнице так же эффективен, как H1-блокаторы, однако этот препарат пока не разрешен к применению в США. 13. Другие лекарственные средства. Имеются единичные сообщения об эффективности при крапивнице метронидазола, флуконазола и кетоконазола. В. Плазмаферез эффективен при тяжелой хронической крапивнице, когда в сыворотке присутствуют аутоантитела к рецептору IgE. Плазмаферез проводят 3 раза через день. Процедура позволяет добиться ремиссии, которая обычно длится 1—2 мес. Плазмаферез иногда применяют при солнечной крапивнице. Г. PUVA-терапия (псоралены плюс длинноволновое ультрафиолетовое излучение) эффективна у 25% больных с хронической крапивницей. Светолечение при этой форме крапивницы не уступает по эффективности PUVA-терапии. При солнечной крапивнице более эффективна PUVA-терапия. Перед началом лечения иногда назначают H1блокаторы и кортикостероиды внутрь. Д. Диета. Единого мнения о роли диеты в лечении крапивницы нет. По некоторым данным, примерно в 35% случаев обострение хронической идиопатической крапивницы вызывают пищевые добавки: красители, приправы и консерванты (например, сульфиты, бутилгидроксианизол и бутилгидрокситолуол). Однако достоверных данных об эффективности диет с исключением перечисленных веществ, а также салицилатов и тартразина нет. Есть сообщения, что при хронической идиопатической крапивнице иногда эффективна диета в сочетании с H1-блокаторами в низких дозах. Однако результаты такого лечения становятся заметными не ранее чем через 3 мес. Неэффективность диет, возможно, объясняется тем, что больные соблюдают их недолго. Следует помнить, что неоправданное применение элиминационных диет может приводить к нарушениям питания. VII. Лечение отдельных форм крапивницы (в этом разделе также описано лечение уртикарного васкулита и папулезной крапивницы). А. Холинергическая крапивница. Наиболее эффективен гидроксизин. При хорошей переносимости можно назначать и другие H1-блокаторы. Б. Замедленная крапивница от давления. Единственный способ лечения, эффективность которого подтверждена, — назначение кортикостероидов для системного применения. Было проведено контролируемое испытание цетиризина при крапивнице от давления. Крапивницу вызывали, подвешивая груз весом 7 кг на плечо или бедро больного. Показано, что препарат эффективен у 8 из 11 больных, принимавших участие в исследовании (плацебо было эффективно у 2 из 11 больных). Однако полученные результаты сомнительны, поскольку цетиризин — основной активный метаболит гидроксизина, который малоэффективен при крапивнице от давления. Иногда при крапивнице от давления эффективны НПВС, однако эти препараты могут вызвать обострение сопутствующей хронической идиопатической крапивницы. В. Солнечная крапивница. Если сыпь возникает только под действием коротковолнового ультрафиолетового излучения, достаточно избегать солнечного света и пользоваться солнцезащитными средствами. При повышенной чувствительности к длинноволновому ультрафиолетовому излучению и видимому свету этих мер недостаточно. Назначают H1-блокаторы, особенно второго поколения. Для снижения чувствительности к солнечному свету применяют светолечение или PUVA-терапию (псоралены плюс длинноволновое ультрафиолетовое излучение). Сеансы проводят 3 раза в неделю в течение 4—8 нед. Механизм снижения чувствительности к солнечному свету остается неясным. Нередко бывает эффективен хлорохин, изредка — плазмаферез. Г. Холодовая крапивница. Основной препарат для лечения холодовой крапивницы — ципрогептадин. Эффективен также гидроксизин. Взрослым иногда назначают доксепин, 25 мг внутрь 2 раза в сутки. Снижение чувствительности к холоду с помощью повторных охлаждений не рекомендуется, особенно при системных реакциях на холод. Лечение при системных реакциях на холод такое же, как при анафилактических реакциях (см. гл. 11, п. V). Больным рассказывают, какими проявлениями сопровождаются системные реакции на холод и что необходимо делать при их возникновении. Д. При аквагенной крапивнице назначают H1-блокаторы. Для профилактики перед водными процедурами можно наносить на кожу масло Альфа Кери, вазелин или применять местно скополамин. Некоторые авторы рекомендуют

101

больным 1 раз в неделю каждый час принимать душ до тех пор, пока не появится сыпь. Иногда это позволяет снизить чувствительность к воде. Е. Папулезную крапивницу лечат H1-блокаторами и кортикостероидами для местного применения. Необходимо избегать контакта с насекомыми, укусы которых вызывают крапивницу. Для этого следует использовать репелленты. Ж. Уртикарный васкулит. Эффективны кортикостероиды для системного применения, колхицин и НПВС. VIII. Другие заболевания со сходной клинической картиной А. Наследственный отек Квинке 1. Сыпь при этом заболевании наблюдается очень редко и напоминает кольцевидную эритему. Она локализуется на конечностях, туловище, шее, сохраняется в течение 2—4 сут. Наследственный отек Квинке протекает с периодическими обострениями, проявляющимися болезненным отеком кожи, слизистых верхних дыхательных путей и ЖКТ. У 26% больных отек гортани приводит к смерти. Обострение может быть спровоцировано небольшой травмой, эмоциональным перенапряжением, инфекцией, резким изменением температуры. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Оно обусловлено недостаточностью ингибитора C1-эстеразы. Активация комплемента при этом приводит к избыточному накоплению C-кинина и других медиаторов, которые и вызывают отек. 2. Наследственный отек Квинке следует заподозрить, если в анамнезе имеются указания на частые отеки, особенно после травм. В 80% случаев заболевание носит семейный характер. Во время приступа C4 в сыворотке не определяется. В межприступный период его уровень снижен. Уровень C2 во время приступа снижен. В межприступный период он обычно нормальный. Возможно снижение гемолитической активности комплемента, однако этот показатель недостаточно информативен. Наиболее точный метод диагностики — определение уровня ингибитора C1-эстеразы, который почти у всех больных значительно снижен. У 15% больных уровень ингибитора C1эстеразы нормальный, а снижена его активность. Для оценки активности ингибитора C1-эстеразы используют функциональные пробы. У больных с приобретенным дефицитом ингибитора C1-эстеразы его содержание в сыворотке снижено. При наследственном отеке Квинке уровень ингибитора C1-эстеразы нормальный. 3. В легких случаях при обострениях назначают НПВС и в/в введение жидкости. Адреналин применяют только в тяжелых случаях. H1-блокаторы и кортикостероиды не назначают. При сильной боли показаны наркотические анальгетики в низких дозах. Для восстановления проходимости дыхательных путей проводят интубацию трахеи, при необходимости — трахеостомию. Концентрированные препараты ингибитора C1-эстеразы в США не выпускаются, при необходимости в качестве его источника используют свежезамороженную плазму. Следует отметить, что иногда после инфузии плазмы состояние больных ухудшается; это объясняется увеличением концентрации компонентов комплемента в сыворотке. В Европе в качестве экспериментального средства для лечения наследственного отека Квинке применяют транексамовую кислоту — мощный ингибитор протеаз, в том числе C1-эстеразы. При обострении этот препарат назначают в дозе 1 г внутрь каждые 2 ч (не более 4 г/сут), для профилактики — 1 г внутрь 3 раза в сутки. В США транексамовая кислота пока не разрешена FDA к применению при наследственном отеке Квинке. Другой ингибитор протеаз, апротинин, в США не выпускается. 4. Для профилактики обострений наследственного отека Квинке перед хирургическим вмешательством назначают 2 дозы свежезамороженной плазмы накануне операции. При тяжелых, частых обострениях показано профилактическое назначение даназола, 200 мг внутрь 1—3 раза в сутки длительно. В отсутствие обострений дозу препарата снижают до 50 мг через день. С этой же целью применяют и станозолол. Его назначают сначала в дозе 1— 4 мг/сут внутрь, затем снижают ее до минимальной эффективной. Во время лечения за больным тщательно наблюдают. Андрогены противопоказаны детям, подросткам и беременным. Станозолол лучше назначать мужчинам, поскольку он оказывает вирилизирующее действие, а даназол — женщинам. Даназол показан также для профилактики отека Квинке, обусловленного избыточным потреблением ингибитора C1-эстеразы (см. гл. 10, п. VIII.Б) при гемобластозах. При наличии в сыворотке аутоантител к ингибитору C1-эстеразы более эффективны кортикостероиды. Б. Отек Квинке, обусловленный приобретенной недостаточностью ингибитора C1-эстеразы, может быть обусловлен аутоантителами к нему. Кроме того, возможно избыточное потребление ингибитора C1-эстеразы при гемобластозах, когда образуется большое количество иммунных комплексов (состоящих из иммуноглобулинов и антиидиотипических антител), которые активируют комплемент. В. Мастоцитоз часто сопровождается крапивницей. Он может проявляться поражением как только кожи, так и многих органов: опорно-двигательного аппарата, ЖКТ, печени, селезенки, костного мозга. Иногда это заболевание наблюдается при лейкозах, лимфомах и миелодиспластических синдромах. Для тучноклеточного лейкоза характерно увеличение лимфоузлов. Инфекции, применение аспирина, употребление спиртных напитков и других активаторов тучных клеток при мастоцитозе вызывают тяжелые анафилактоидные реакции. Г. Периодический отек Квинке с эозинофилией. Это редкое заболевание характеризуется периодическим возникновением отека Квинке, крапивницы, лихорадки, увеличением веса тела. При исследовании крови выявляются лейкоцитоз и эозинофилия. Уровень компонентов комплемента нормальный. Эффективны кортикостероиды. IX. Прогноз. Течение крапивницы, особенно ее редких форм, в настоящее время описано недостаточно полно. У многих больных крапивница характеризуется хроническим или непрерывно рецидивирующим течением. А. Острая крапивница. Примерно у 50% больных в течение года после начала заболевания обострения отсутствуют. Б. Хроническая крапивница. Более чем у 20% больных заболевание длится 10—20 лет. В. Замедленная крапивница от давления характеризуется хроническим течением. Заболевание длится в среднем 10 лет.

***********************************

102

103

Глава 11. Анафилактические реакции Г. Лолор-младший, Г. Розенблатт Анафилактическая реакция — это клиническое проявление системной аллергической реакции немедленного типа. Реакцию можно условно разделить на 3 этапа: 1) связывание антигена по крайней мере с двумя молекулами IgE на мембране тучной клетки или базофила и активация этих клеток; 2) выброс активированными тучными клетками и базофилами медиаторов; 3) действие медиаторов на сосудистую стенку, систему свертывания крови, активация эозинофилов, нейтрофилов, тромбоцитов (см. гл. 2, п. I). Анафилактоидные реакции клинически сходны с анафилактическими, но обусловлены не взаимодействием антигена с антителом, а разными веществами, например анафилатоксинами C3a, C5a. Эти вещества непосредственно активируют базофилы и тучные клетки и вызывают их дегрануляцию или действуют на органы-мишени. Классификация анафилактических и анафилактоидных реакций представлена в табл. 11.1. I. Этиология. Наиболее распространенные аллергены, вызывающие анафилактические и анафилактоидные реакции, перечислены в табл. 11.2. Атопические заболевания повышают риск анафилактических реакций. У некоторых больных анафилактические реакции развиваются только в том случае, когда не позднее чем через 3 ч после контакта с антигеном происходит физическая нагрузка. Самые частые причины анафилактических реакций — лекарственные средства и яды насекомых. У больных атопическими заболеваниями и здоровых они вызывают анафилактические реакции одинаково часто. Наследственная предрасположенность к этим реакциям отсутствует. II. Патогенез. Медиаторы, высвобождающиеся при активации тучных клеток и базофилов, вызывают разнообразные изменения в сердечно-сосудистой системе, органах дыхания, ЖКТ и коже. А. Гистамин вызывает следующее. 1. Сокращение гладких мышц бронхов. 2. Отек слизистой дыхательных путей. 3. Увеличение выработки слизи в дыхательных путях, способствующее их обструкции. 4. Сокращение гладких мышц ЖКТ (тенезмы, рвота, понос). 5. Снижение тонуса сосудов и увеличение их проницаемости. 6. Эритема, крапивница, отек Квинке, обусловленные повышением сосудистой проницаемости. 7. Снижение ОЦК из-за уменьшения венозного возврата. Б. Лейкотриены вызывают спазм гладких мышц бронхов и усиливают действие гистамина на органы-мишени. В. Калликреин, выделяемый базофилами, участвует в образовании кининов, которые повышают проницаемость сосудов и снижают АД. Г. Фактор активации тромбоцитов стимулирует выброс тромбоцитами гистамина и серотонина. Они, в свою очередь, вызывают спазм гладких мышц и повышают проницаемость сосудов. Д. Анафилактический фактор хемотаксиса эозинофилов стимулирует приток эозинофилов и выработку ими биологически активных веществ, блокирующих действие медиаторов тучных клеток. Е. Простагландины повышают тонус гладких мышц и проницаемость сосудов. III. Клиническая картина. Основные проявления анафилактических реакций перечислены в табл. 11.3. А. Местные проявления. Самое частое из них — крапивница. Б. Системные проявления — это поражение органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, ЖКТ и кожи. Обычно они развиваются в течение 30 мин после контакта с аллергеном. Выделяют три степени тяжести анафилактических реакций. 1. Легкие анафилактические реакции проявляются покалыванием и ощущением тепла в конечностях, часто в сочетании с отеком век, слизистой рта, горла, носа. Наблюдается зуд, слезотечение и чихание. Симптомы появляются в течение 2 ч после контакта с аллергеном. Их длительность обычно не превышает 1—2 сут. 2. Анафилактические реакции средней тяжести. Характерны бронхоспазм, отек слизистой гортани и бронхов, проявляющиеся одышкой, кашлем и свистящим дыханием. Возможны отек Квинке, генерализованная крапивница, тошнота и рвота. Часто наблюдаются эритема, генерализованный зуд, ощущение жара, беспокойство. Начало и продолжительность симптомов такие же, как при легких анафилактических реакциях. 3. Тяжелые анафилактические реакции начинаются, как правило, внезапно, с проявлений, характерных для легких реакций. В течение нескольких минут развиваются выраженный бронхоспазм и отек гортани, которые проявляются охриплостью, свистящим дыханием, выраженной одышкой, цианозом, иногда — остановкой дыхания. Отек слизистой и спазм гладких мышц ЖКТ приводят к дисфагии, схваткообразной боли в животе, поносу и рвоте. Возможны непроизвольное мочеиспускание и эпилептические припадки. Расширение сосудов и повышение их проницаемости приводят к снижению АД, нарушениям сердечного ритма, шоку и коме. Артериальная гипотония и дыхательная недостаточность нередко развиваются очень быстро. Они могут быть первыми проявлениями анафилактической реакции. Чем быстрее развиваются анафилактические реакции, тем они тяжелее. Смертельный исход при анафилактических реакциях чаще наблюдается у больных старше 20 лет. Самая частая непосредственная причина смерти у детей — отек гортани, у взрослых — отек гортани и нарушения сердечного ритма. Постепенно все проявления анафилактической реакции уменьшаются, однако через 2—24 ч после ее начала они могут усилиться вновь. В. Лабораторные исследования. Диагноз анафилактической реакции ставят на основании клинической картины. В сложных случаях и для выбора схемы лечения проводят следующие лабораторные исследования. 1. Общий анализ крови. Иногда отмечается повышение гематокрита.

104

2. Биохимическое исследование крови. Отмечается повышение активности АсАТ, КФК и ЛДГ в сыворотке. Эти изменения обусловлены нарушением кровоснабжения тканей. Повышение активности триптазы в сыворотке (нейтральной протеазы, содержащейся только в тучных клетках), помимо анафилактических реакций, наблюдается при мастоцитозе. Чем выше активность триптазы, тем выше уровень гистамина в сыворотке. 3. Рентгенография грудной клетки. При бронхоспазме наблюдается повышение прозрачности легочных полей, иногда — ателектазы. Возможен отек легких. 4. ЭКГ. В отсутствие инфаркта миокарда изменения на ЭКГ обычно преходящие: депрессия сегмента ST, блокада ножек пучка Гиса, аритмии. IV. Дифференциальная диагностика А. Легкие анафилактические реакции. Исключают другие причины крапивницы и отека Квинке (см. гл. 10), а также контактный дерматит (см. гл. 9, пп. VII—X). Б. Тяжелые анафилактические реакции. Дифференциальную диагностику проводят со всеми заболеваниями, сопровождающимися нарушениями дыхания, артериальной гипотонией или нарушениями сознания (см. табл. 11.4). 1. Вазовагальные обмороки могут возникать при инъекциях. Характерны редкий пульс, бледность, холодный пот, умеренное снижение АД. 2. Инфаркт миокарда. Основной симптом — боль за грудиной, часто иррадиирующая в нижнюю челюсть, левую руку, спину и т. д. Одышка нарастает медленнее, чем при тяжелых анафилактических реакциях. Она обусловлена не бронхоспазмом, а левожелудочковой недостаточностью. 3. Гипогликемия при передозировке инсулина. Характерны слабость, бледность, холодный пот и потеря сознания. Дыхание не нарушается, АД снижается умеренно. Следует помнить, что инсулин может быть причиной анафилактической реакции. 4. При истерии отсутствуют цианоз, артериальная гипотония, дыхательная недостаточность. Больные часто жалуются на покалывание и жжение. Зуд нехарактерен. Возможны кратковременные обмороки. Чтобы отличить это состояние от анафилактических реакций, оценивают основные физиологические показатели и неврологический статус. Некоторые больные (особенно те, которые ранее перенесли тяжелую анафилактическую реакцию) для привлечения внимания могут симулировать или сознательно вызывать ее у себя. Таких больных направляют к психиатру. V. Лечение анафилактических реакций зависит от их тяжести. Список средств, необходимых для оказания неотложной помощи при анафилактических реакциях, приведен в табл. 11.5. Помощь должна быть оказана немедленно. Для поддержания жизненно важных функций, устранения действия и предупреждения высвобождения медиаторов тучных клеток показано следующее. А. Быстро оценить проходимость дыхательных путей, показатели внешнего дыхания и гемодинамики. Больного кладут на спину, приподняв ноги. При остановке дыхания и кровообращения немедленно приступают к СЛР. Б. Адреналин, раствор 1:1000, вводят взрослым в дозе 0,3—0,5 мл, детям — 0,01 мл/кг п/к в плечо или бедро. При необходимости инъекцию повторяют через 15—20 мин. Если анафилактическая реакция вызвана парентеральным введением какого-либо лекарственного средства или ужалением насекомого, чтобы уменьшить всасывание антигена, место инъекции или ужаления (за исключением головы, шеи, кистей и стоп) обкалывают 0,1—0,3 мл раствора адреналина 1:1000. При артериальной гипотонии 1 мл раствора адреналина 1:1000 разводят в 10 мл физиологического раствора. Полученный раствор (1:10 000) вводят в/в в течение 5—10 мин. После этого при необходимости приступают к инфузии раствора адреналина. Для этого 1 мл раствора адреналина 1:1000 разводят в 250 мл 5% раствора глюкозы (концентрация полученного раствора адреналина 4 мкг/мл). Начальная скорость введения — 1 мкг/мин. При неэффективности в отсутствие побочных эффектов ее можно увеличить до 4 мкг/мин. У детей начальная скорость введения адреналина — 0,1 мкг/кг/мин. При неэффективности в отсутствие побочных эффектов ее можно увеличивать на 0,1 мкг/кг/мин до максимальной — 1,5 мкг/кг/мин. Целесообразность применения адреналина оценивают индивидуально, поскольку при ИБС, атеросклерозе сосудов головного мозга, а также у пожилых часто наблюдаются побочные эффекты адреналина. В. Жгут. Если причина анафилактической реакции — инъекция какого-либо препарата или ужаление в конечность, выше места инъекции или ужаления накладывают жгут. Каждые 10 мин его ослабляют на 1—2 мин. Г. Ингаляции кислорода показаны при цианозе и выраженной одышке. Ингаляцию кислорода проводят с умеренной или высокой скоростью (5—10 л/мин) с помощью маски или носового катетера. Перед назначением кислорода выясняют, не страдает ли больной ХОЗЛ. В этом случае ингаляции кислорода могут привести к угнетению дыхательного центра. Д. Дифенгидрамин назначают в дозе 1—2 мг/кг в/в (в течение 5—10 мин), в/м или внутрь. Разовая доза не должна превышать 100 мг. Путь введения зависит от тяжести анафилактической реакции. Дифенгидрамин не заменяет п/к введения адреналина. Затем препарат назначают в дозе 25—50 мг внутрь каждые 6 ч в течение 2 сут. Это позволяет предотвратить возобновление симптомов анафилактической реакции (особенно часто наблюдается при крапивнице и отеке Квинке). Вместо дифенгидрамина профилактически назначают и другие H1-блокаторы. Несмотря на отсутствие контролируемых испытаний, для профилактики артериальной гипотонии при анафилактических и анафилактоидных реакциях помимо H1-блокаторов назначают H2-блокаторы: циметидин или ранитидин. Циметидин назначают в дозе 300 мг (детям — 5—10 мг/кг) в/в медленно, в/м или внутрь каждые 6—8 ч, ранитидин — в дозе 50 мг в/в медленно или в/м каждые 6—8 ч или 150 мг внутрь каждые 12 ч (детям — 2—4 мг/кг/сут). Если артериальную гипотонию и нарушения дыхания устранить не удается, больного переводят в реанимационное отделение. Е. Дальнейшее лечение проводят следующим образом. 1. В/в инфузия жидкости через катетер с максимальным диаметром. Скорость инфузии должна быть достаточной для поддержания систолического АД не ниже 100 мм рт. ст. у взрослых и 50 мм рт. ст. у детей. Вводят 5% раствор глюкозы в 0,45% растворе хлорида натрия в объеме 2000—3000 мл/м2/сут (расчет площади поверхности тела см.

105

приложение I, п. А). В течение 1-го часа инфузии взрослым вводят 500—2000 мл жидкости, детям — до 30 мл/кг. При стойкой артериальной гипотонии применяют физиологический раствор, альбумин, другие коллоидные растворы. 2. При бронхоспазме назначают ингаляционные бета2-адреностимуляторы, например 0,5—1,0 мл 0,5% раствора сальбутамола. 3. Аминофиллин. Если устранить бронхоспазм не удается, назначают аминофиллин, 4—6 мг/кг в/в в течение 15— 20 мин. Раствор аминофиллина для в/в введения разводят не менее чем вдвое. Далее, в зависимости от тяжести бронхоспазма, аминофиллин вводят со скоростью 0,2—1,2 мг/кг/ч в/в или 4—5 мг/кг в/в в течение 20—30 мин каждые 6 ч. Во время лечения аминофиллином необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке. При одновременном назначении циметидина дозу аминофиллина снижают (см. гл. 4, пп. VIII.А и VIII.Д.4). 4. Адреностимуляторы а. Норадреналин. Если, несмотря на перечисленные выше мероприятия, артериальная гипотония сохраняется, назначают норадреналин в/в. Для этого 4—8 мг норадреналина растворяют в 1000 мл инфузионного раствора (5% раствор глюкозы в воде или физиологическом растворе). Препарат вводят со скоростью, необходимой для поддержания нормального АД. Максимальная скорость инфузии не должна превышать 2 мл/мин. Детям вводят раствор, содержащий 1 мг норадреналина в 250 мл инфузионного раствора. Скорость инфузии не должна превышать 0,25 мл/мин. Необходимо помнить, что при попадании под кожу норадреналин вызывает некроз подкожной клетчатки. Одновременное назначение бета-адреноблокаторов, например пропранолола, снижает эффективность адреностимуляторов. Если больной принимает бета-адреноблокаторы, назначают глюкагон, 5—15 мкг/мин в/в. б. Вместо норадреналина можно назначить дофамин. Препарат обладает бета-адреностимулирующим действием. Его вводят со скоростью 0,3—1,2 мг/кг/ч в/в. Для этого 200 мг дофамина растворяют в 500 мл 5% раствора глюкозы (концентрация полученного раствора дофамина — 0,4 мг/мл). Скорость инфузии должна быть достаточной для поддержания АД. Дофамин применяют при анафилактических реакциях у больных с сердечной недостаточностью. Норадреналин в этом случае не назначают. 5. Интубация трахеи или трахеостомия. При резко выраженном отеке верхних дыхательных путей, когда невозможно самостоятельной дыхание, показана немедленная интубация трахеи или трахеостомия. 6. Кортикостероиды не относятся к препаратам первого ряда для лечения анафилактических реакций. Однако поскольку они ускоряют выздоровление и предупреждают возобновление симптомов, их назначают как можно раньше. Гидрокортизон вначале вводят в дозе 7—10 мг/кг в/в, затем 5 мг/кг в/в каждые 6 ч. Можно назначать и другие кортикостероиды в/в, в/м или внутрь в соответствующих дозах (см. гл. 4, п. XII). Продолжительность лечения кортикостероидами обычно не более 2—3 сут. 7. Введение жидкости и медикаментозное лечение продолжают и после стабилизации состояния. Длительность поддерживающего лечения колеблется (в зависимости от тяжести состояния) от нескольких часов до нескольких суток. После устранения легкой анафилактической реакции больного предупреждают о необходимости поддерживающего лечения в домашних условиях и возможности ухудшения состояния в отсутствие лечения. В остальных случаях за больным наблюдают в течение 12—24 ч. Выздоровление обычно полное. Среди осложнений следует отметить только инфаркт миокарда и инсульт. Смерть от тяжелых анафилактических реакций в большинстве случаев наступает в первые 30 мин. Повторный контакт с антигеном сопровождается, как правило, более быстрой и тяжелой реакцией. VI. Профилактика (см. табл. 11.6). А. Перед назначением любого препарата, особенно для парентерального введения, необходимо выяснить, нет ли у больного аллергии к нему. При наличии указаний на аллергические реакции в анамнезе проводят кожные пробы или определяют специфические IgE в сыворотке (см. гл. 2, пп. II.А и II.В.4). Б. Больным с анафилактическими реакциями в анамнезе все препараты должны назначаться по строгим показаниям, по возможности следует использовать препараты для приема внутрь. Перед введением вакцин и иммунных сывороток следует проводить кожные пробы. Вместо кожных можно использовать провокационные пробы (препарат закапывают в глаз). Назначать подобные препараты можно лишь с учетом данных аллергологического анамнеза (за исключением случаев, описанных в гл. 13, пп. I—IV и VI). В. Больные, перенесшие анафилактическую реакцию, должны всегда носить при себе опознавательный браслет.

***********************************

106

Глава 12. Аллергия к ядам насекомых Т. Фишер, Г. Лолор-младший Укусы и ужаления насекомых вызывают местные и системные реакции разной степени тяжести. Эти реакции могут быть как аллергическими, так и неаллергическими. Системные аллергические реакции на яды насекомых развиваются внезапно и требуют оказания неотложной помощи. Аллергия к ядам насекомых встречается как у больных атопическими заболеваниями, так и у лиц, никогда не страдавших ими. От аллергии к ядам перепончатокрылых в США ежегодно умирают 40—50 человек. Реакции на яд насекомых чаще наблюдаются летом. I. Клиническая картина А. Местные реакции. В большинстве случаев укусы или ужаления насекомых вызывают местную реакцию. Она проявляется острой болью и гиперемией. Наиболее болезненны ужаления в конечности. Длительность местной реакции обычно не более 24 ч. Отек при местных реакциях появляется только в месте укуса или ужаления. При выраженной местной реакции в сыворотке больного можно обнаружить IgE к яду укусившего или ужалившего насекомого. Появление специфических IgE после укуса или ужаления указывает на повышенный риск анафилактической реакции. Б. Системные реакции, обусловленные токсическим действием яда насекомых, развиваются после нескольких укусов или ужалений. Они проявляются желудочно-кишечными нарушениями, головной болью, головокружением, обмороками, судорогами и лихорадкой. Эти реакции не являются аллергическими и обусловлены сходными с гистамином веществами, входящими в состав яда. В. Системные аллергические реакции 1. Системные аллергические реакции развиваются, как правило, при ужалениях перепончатокрылых (пчел, шмелей, ос, шершней) и укусах жалоносных муравьев. Характеристика некоторых из этих насекомых представлена в табл. 12.1. Укусы кровососущих насекомых (блох, москитов) редко вызывают системные аллергические реакции. 2. Анафилактические реакции развиваются при взаимодействии антигенов яда с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток. Чаще всего наблюдаются легкие анафилактические реакции. Они проявляются зудом, гиперемией и крапивницей в участках кожи, удаленных от места укуса или ужаления. Признаки тяжелых анафилактических реакций — поражение органов дыхания (одышка, свистящее дыхание, охриплость), артериальная гипотония, нарушения сознания, недержание мочи и кала, тошнота, рвота, боль в животе. В большинстве случаев тяжелые анафилактические реакции развиваются через 15—60 мин после укуса или ужаления. Средний возраст больных 20 лет, чаще страдают мужчины. У взрослых тяжелые анафилактические реакции (в том числе со смертельным исходом) отмечаются чаще, чем у детей. Частые контакты с аллергенами насекомых или частые укусы или ужаления значительно повышают риск тяжелых анафилактических реакций. Сердечно-сосудистые заболевания и прием бета-адреноблокаторов также повышают риск тяжелых анафилактических реакций. Анафилактические реакции в семейном анамнезе и атопические заболевания не служат фактором риска анафилактических реакций при укусах или ужалениях насекомых. У больных с тяжелыми анафилактическими реакциями риск анафилактических реакций при последующих укусах и ужалениях выше, чем у больных с местными реакциями на укусы или ужаления в анамнезе. Чем больше интервал между укусами или ужалениями, тем ниже риск анафилактической реакции. 3. Отсроченные системные аллергические реакции. Предполагается, что они обусловлены иммунокомплексными аллергическими реакциями. Симптомы появляются через 2 ч—3 нед после ужаления. Отсроченные системные аллергические реакции могут проявляться лихорадкой, артралгией, увеличением лимфоузлов, крапивницей, отеком Квинке, геморрагической сыпью. Возможны также васкулит, нарушение свертывания крови и неврологические нарушения: периферический неврит, гемиплегия, энцефалопатия. II. Диагностика аллергии к ядам перепончатокрылых А. Анамнез. Выясняют, сколько было ужалений и какую реакцию они вызвали, осталось ли жало в месте ужаления. Пытаются определить вид насекомого (см. табл. 12.1). Б. Кожные пробы 1. Чтобы избежать ложноотрицательных результатов, кожные пробы проводят не ранее чем через 2—3 нед после системной реакции. 2. В продаже имеются готовые препараты ядов насекомых. Их применение более информативно, чем применение экстрактов насекомых. Однако по результатам кожных проб с ядами насекомых предсказать характер реакции на последующее ужаление нельзя. Кроме того, оценку результатов проб затрудняет то, что разница между диагностической и раздражающей концентрациями яда незначительна. При использовании рекомендуемых концентраций (не более 1,0 мкг/мл) четко разграничить положительные и отрицательные результаты можно у 95% больных, у 5% больных результаты проб сомнительны. а. В настоящее время выпускаются препараты ядов некоторых видов пчел, ос и шершней. С лечебной целью используют смешанный препарат, содержащий равные количества яда Dolichovespula maculata, Dolichovespula arenaria и Vespula spp. Для диагностики этот препарат не применяют. Препараты ядов (например, Фармалген и Веномил) — это лиофилизированные белки. Перед применением их разводят физиологическим раствором, содержащим 0,03% альбумина и 0,4% фенола. Такой раствор способствует длительному сохранению активности яда, препятствуя его оседанию на стенках стеклянных сосудов. Необходимо строго соблюдать условия хранения лиофилизированных препаратов, растворителя и приготовленных растворов, указанные в инструкции изготовителя. Приготовленные растворы нельзя замораживать. Перед использованием препарата следует проверить срок годности. б. Кожные пробы с ядами насекомых проводят при наличии в анамнезе указаний на системные аллергические реакции на ужаление. Сначала на внутренней стороне предплечья проводят скарификационную пробу. Концентрация яда при

107

этом должна составлять 1,0 мкг/мл. Необходимо соблюдать правила асептики, а также использовать для введения разных ядов разные инструменты. в. Отрицательным контролем служит скарификационная или внутрикожная проба с растворителем, положительным — раствор гистамина: 0,1% — для скарификационной и 0,01% — для внутрикожной проб. г. При положительном результате скарификационных проб внутрикожные пробы начинают с введения препарата в концентрации 0,0001 мкг/мл. д. При отрицательном результате скарификационных проб внутрикожные пробы начинают с введения препарата в концентрации 0,001 мкг/мл. Вводят 0,05 мл раствора внутрикожно, результат оценивают через 15 мин. Если реакция отрицательна, концентрацию препарата последовательно увеличивают в 10 раз (0,01—0,1—1,0 мкг/мл) до получения положительной реакции или достижения максимальной концентрации — 1,0 мкг/мл. е. Результат кожной пробы оценивают по размеру волдыря и зоны гиперемии. Обязательно обращают внимание на форму волдыря. В табл. 12.2 приведены рекомендации по оценке результатов проб с использованием препаратов Фармалген и Веномил. Реакция «+» и выше свидетельствует о повышенной чувствительности к данному яду. Реакция на препарат должна быть более выраженной, чем на растворитель. 3. Кожные пробы с экстрактами насекомых малоинформативны и почти не используются. Экстракты насекомых применяются только для диагностики повышенной чувствительности к яду жалоносных муравьев, поскольку очищенный препарат их яда пока не производится. В. Определение специфических IgE. Специфические IgE обнаруживаются в сыворотке больных, перенесших как анафилактическую, так и выраженную местную реакцию на укус или ужаление. Для их выявления используют РАСТ. Присутствие специфических IgE повышает риск анафилактических реакций при последующих укусах или ужалениях. Основное преимущество РАСТ — отсутствие риска аллергических реакций во время обследования. Определение специфических IgE позволяет уточнить диагноз, если при наличии системных реакций в анамнезе результаты кожных проб сомнительны. К недостаткам РАСТ, которые не позволяют использовать его для массовых исследований, относятся высокая стоимость, длительность проведения, частые отрицательные результаты при положительных результатах кожных проб (15—20%). Г. Реакция высвобождения гистамина тучными клетками у больных, перенесших анафилактическую реакцию, положительна. Этот метод исследования также может быть использован при сомнительных результатах кожных проб, хотя обычно его используют только в научных исследованиях. Применение в диагностических целях ограничено тем, что в 15% случаев лейкоциты больных с аллергией к ядам насекомых не высвобождают гистамин даже при их стимуляции антителами к IgE. III. Лечение А. Неотложная помощь при системных реакциях 1. Неотложная помощь при анафилактических реакциях на яды насекомых такая же, как при других анафилактических реакциях (см. гл. 11, п. V). 2. При местных реакциях показана тщательная дезинфекция и охлаждение раны. Если в ране осталось жало пчелы, его удаляют лезвием бритвы или пинцетом. Во время удаления жала следует избегать надавливания, поскольку оно способствует распространению яда. а. При вторичной инфекции назначают антимикробные средства. б. Дифенгидрамин уменьшает зуд и жжение. Рекомендуемая доза для взрослых — 25—50 мг внутрь каждые 6 ч (не более 400 мг/сут). в. Мази и кремы с кортикостероидами уменьшают местную реакцию. Б. Профилактика 1. Больных с системными или выраженными местными реакциями на яд насекомых в анамнезе предупреждают об опасности повторного ужаления и рассказывают, как его избежать (см. табл. 12.3). 2. Больные с анафилактическими реакциями в анамнезе должны иметь при себе и уметь использовать набор для неотложной помощи. Если больной не прошел курс десенсибилизации и у него отсутствуют сердечно-сосудистые заболевания, сразу после ужаления он должен ввести себе адреналин. Больные, прошедшие курс десенсибилизации, должны вводить себе адреналин только при развитии реакции. В состав набора для неотложной помощи входят: 1) стерильный шприц с раствором адреналина 1:1000, содержащий 2 дозы препарата по 0,3 мл (0,01 мл/кг для детей) для п/к инъекции, 2) H1-блокатор в таблетках, например хлорфенамин, 3) 2 салфетки со спиртом, 4) жгут. Больным, которые боятся делать себе инъекцию обычным шприцем, а также подросткам лучше использовать автоинъекторы с адреналином, например ЭпиПэн (Сентэ Лэборэтрис). ЭпиПэн содержит 0,3 мг адреналина, для детей выпускается автоинъектор, содержащий 0,15 мг адреналина. а. Необходимо регулярно проверять срок хранения наборов и менять их по мере необходимости. б. Больные с анафилактическими реакциями в анамнезе должны иметь при себе опознавательные жетоны или браслеты. 3. Десенсибилизация а. Показания. Основной способ лечения аллергии к ядам перепончатокрылых — десенсибилизация. В настоящее время выпускаются препараты ядов пчелы медоносной и разных видов ос. В неконтролируемых исследованиях показано, что при аллергии к яду жалоносных муравьев эффективна десенсибилизация экстрактами этих насекомых, однако эти данные пока не подтверждены. Назначая десенсибилизацию, придерживаются следующих правил. 1) Абсолютные показания к десенсибилизации — тяжелые анафилактические и отсроченные системные реакции на ужаления в анамнезе при положительных результатах кожных проб, а также выявление в сыворотке IgE, специфических к ядам насекомых, независимо от возраста.

108

2) Относительные показания к десенсибилизации — легкие анафилактические реакции (эритема, крапивница) в анамнезе при положительных кожных пробах у взрослых. В этом случае учитывают риск повторного ужаления и индивидуальную чувствительность к яду. 3) Десенсибилизацию обычно не проводят: 1) при легких анафилактических реакциях (эритема, крапивница) в анамнезе у детей; 2) при системных аллергических реакциях в анамнезе и отрицательных результатах кожных проб; 3) при выраженных местных реакциях в анамнезе независимо от результатов кожных проб; 4) при положительных результатах кожных проб в отсутствие реакций на укусы или ужаления в анамнезе. 4) Если больному ранее была проведена десенсибилизация экстрактами насекомых, перед десенсибилизацией препаратами ядов проводят аллергологическое исследование. 5) Беременным десенсибилизацию проводят с осторожностью, особенно если ее начинают во время беременности. б. Противопоказания. Абсолютное противопоказание к десенсибилизации препаратами ядов насекомых — нарушение гемостаза, относительное — нарушения иммунитета. в. Схема десенсибилизации. Необходимо тщательно следовать рекомендациям по разведению, подбору доз, сроку хранения препаратов и мерам предосторожности. Препарат яда вводят внутрикожно, постепенно увеличивая дозу до поддерживающей — 100 мкг. Инъекции делают 1 раз в неделю. Поддерживающей дозы обычно достигают через 9— 15 нед (при десенсибилизации другими аллергенами этот срок больше). По достижении поддерживающей дозы сразу или постепенно увеличивают интервалы между инъекциями (до 1 раза в месяц). Анафилактические или выраженные местные реакции при данной схеме десенсибилизации развиваются редко. При их возникновении дозу препарата увеличивают более медленно. Иногда курс десенсибилизации продолжается до 1 года. В табл. 12.4 представлена схема десенсибилизации препаратом Фармалген, а в табл. 12.5 — препаратом Веномил. Если необходима десенсибилизация к ядам насекомых разных семейств, ее можно проводить одновременно. Однако все препараты ядов вводят разными шприцами. Если у больного наблюдается аллергия к ядам Dolichovespula maculata, Dolichovespula arenaria и Vespula spp., можно использовать комбинированный препарат. Схема десенсибилизации в этом случае подбирается индивидуально. При высокой чувствительности к яду (положительный результат кожной пробы при концентрации яда не более 0,001 мкг/мл или развитие системной реакции при введении яда в любых концентрациях) начальную дозу яда и скорость ее увеличения снижают. Некоторые авторы рекомендуют после 12 мес лечения вводить препарат реже: не 1 раз в месяц, а 1 раз в 6—8 нед. Экспериментальная схема десенсибилизации, при которой дозу препарата яда увеличивают до поддерживающей в течение 2—3 сут, сопровождается большим количеством анафилактических и выраженных местных реакций. В связи с этим в настоящее время она почти не используется. г. Осложнения десенсибилизации могут быть разными: от боли и отека в месте инъекции до анафилактического шока. Они наблюдаются довольно часто: местные реакции развиваются у половины больных, системные — у каждого шестого. У детей осложнения десенсибилизации наблюдаются реже, чем у взрослых. Отсроченные реакции при десенсибилизации развиваются обычно в течение 48 ч после инъекции. Из-за высокого риска тяжелых анафилактических реакций десенсибилизацию должен проводить врач, имеющий навыки лечения анафилактического шока (см. гл. 11, п. V). д. Продолжительность курса десенсибилизации индивидуальна. У 90—95% больных после достижения поддерживающей дозы препарата аллергические реакции на повторное ужаление не развиваются. Кожные пробы при этом становятся отрицательными лишь у 5—45% больных. Считается, что через 3—5 лет независимо от результатов кожных проб и наличия в сыворотке специфических IgG и IgE десенсибилизацию можно прекратить. Если результаты кожных проб становятся отрицательными, десенсибилизацию прекращают раньше. По мнению некоторых авторов, десенсибилизацию следует продолжать не менее 5 лет в следующих случаях: 1) если больной перенес анафилактический шок до десенсибилизации; 2) если больной перенес анафилактическую реакцию во время десенсибилизации; 3) если у больного аллергия к яду пчел. Решение о прекращении десенсибилизации принимают, учитывая не только медицинские показания, но и материальное положение больного, стоимость лечения и др. е. При проведении десенсибилизации некоторые авторы рекомендуют определять концентрацию IgG к антигенам яда (см. гл. 20, п. VII). Показано, что при ее увеличении снижается сенсибилизация к яду. Пороговая концентрация специфических IgG устанавливается каждой лабораторией произвольно. Так, в Лаборатории дерматологии, аллергологии и клинической иммунологии Университета Джона Хопкинса она составляет 3,0 мкг/мл. По мнению других авторов, практическая значимость определения концентрации специфических IgG сомнительна, поскольку клинические проявления реакции на яд зависят не только от иммунологических, но и от физиологических, психологических и биохимических факторов. IV. Укусы насекомых. Выше описывались в основном реакции на ужаления, в этом же разделе пойдет речь об укусах насекомых. Укусы насекомых, например слепней, часто вызывают местные аллергические реакции. Анафилактические реакции после укусов насекомых наблюдаются редко. Укусы блох, москитов и мух можно предотвратить, избегая контакта с этими насекомыми и используя репелленты. Эффективность диеты и витаминов группы В не доказана. Данные о том, что десенсибилизация экстрактами насекомых снижает риск аллергических реакций, также не подтверждены. Аллергические реакции часто развиваются при укусах триатомовых клопов — Triatoma protracta и Triatoma rubida. Кусают они, как правило, в открытые части тела (руки, лицо), под утро, когда человек спит. Триатомовые клопы встречаются в областях с теплым климатом, особенно в юго-восточной и югозападной части США, штате Техас и странах Мексиканского залива. Переносчиками служат грызуны. Эритема и крапивница, возникающие в месте укуса, сохраняются в течение нескольких суток. Анафилактические реакции редки и развиваются обычно при повторных укусах, могут быть тяжелыми. В слюне клопов обнаружены видоспецифичные антигены. В сыворотке больных, сенсибилизированных к этим насекомым, обнаружены IgE к белку их слюнных желез. Лечение в большинстве случаев сводится к устранению местных и профилактике анафилактических реакций

109

(как при аллергии к ядам жалящих насекомых). Иногда эффективна десенсибилизация с использованием экстрактов слюнных желез триатомовых клопов.

***********************************

110

Глава 13. Лекарственная аллергия М. Меллон, М. Шац, Р. Пэттерсон Первое сообщение о лекарственной аллергии — сывороточной болезни при введении лошадиной сыворотки — появилось почти 100 лет назад. До появления сульфаниламидов (конец 30-х гг.) осложнения медикаментозного лечения наблюдались лишь у 0,5—1,5% больных, в настоящее время только у больных, находящихся в стационаре, они возникают в 15—30% случаев. I. Классификация осложнений медикаментозного лечения А. Осложнения, не обусловленные действием лекарственных средств 1. Психогенные и нейрогенные реакции проявляются тревожностью, тошнотой, сонливостью, вазовагальными обмороками. 2. За осложнения медикаментозного лечения могут быть приняты проявления заболевания, например сыпь при детских инфекциях. Б. Осложнения, обусловленные действием лекарственных средств 1. Осложнения, не связанные с измененной чувствительностью к лекарственным средствам а. Токсическое действие развивается при передозировке препарата, дозозависимо. б. Первичное побочное действие — это наиболее распространенное осложнение медикаментозного лечения. Оно возникает при применении лекарственных средств в терапевтических дозах и обусловлено их прямым действием на органы-мишени (например, тахикардия при применении адреналина). в. Вторичное побочное действие — это осложнение медикаментозного лечения, не связанное с прямым действием лекарственных средств на органы-мишени (например, реакция Яриша—Герксгеймера при лечении бактериальных инфекций). г. Взаимодействие лекарственных средств может привести к изменению их действия, например индукция фермента, вызванная одним препаратом, меняет метаболизм другого. 2. Осложнения, связанные с измененной чувствительностью к лекарственным средствам а. Непереносимость — появление побочных эффектов при назначении лекарственных средств в низких дозах. б. Идиосинкразия — качественно измененная реакция на препарат, например гемолитическая анемия, вызванная примахином, у больных с недостаточностью Г-6-ФД. Идиосинкразия обусловлена неиммунными механизмами, хотя клинически может быть сходна с аллергией. в. Лекарственная аллергия обусловлена выработкой антител или появлением T-лимфоцитов, специфичных к препарату или его метаболитам. Аллергическими считаются только реакции, опосредованные иммунными механизмами. Ниже приведены основные признаки лекарственной аллергии. 1) Лекарственная аллергия наблюдается у незначительной части больных и возникает даже при назначении препарата в низких дозах. 2) Аллергические реакции развиваются только при повторном применении препарата. Следует помнить, что больные могут не знать о том, что они уже принимали какой-либо препарат, например при употреблении в пищу мяса, содержащего пенициллины. 3) Между первым применением препарата и появлением лекарственной аллергии обычно проходит несколько суток. 4) Проявления лекарственной аллергии не схожи с терапевтическим и побочным действиями лекарственных средств или симптомами основного заболевания. 5) Через 3—5 сут после отмены препарата все проявления исчезают или становятся менее выраженными. 6) При повторном применении препарата аллергическая реакция развивается вновь. 7) Чаще всего лекарственная аллергия возникает при применении пенициллинов и препаратов, содержащих сульфонамидную группу: сульфаниламидов, производных сульфанилмочевины, тиазидных диуретиков, ингибиторов карбоангидразы. II. Проявления лекарственной аллергии А. Иммунологическая классификация лекарственной аллергии (см. табл. 13.1) основана на классификации аллергических реакций Джелла и Кумбса (см. гл. 1, п. VI). 1. Аллергические реакции немедленного типа. Клинические проявления этих реакций — крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, анафилактический шок и другие анафилактические реакции. Эти реакции обычно развиваются в течение 30 мин после введения препарата. Анафилактические реакции вызывают многие препараты, однако чаще всего их причиной бывают пенициллины. Анафилактоидные реакции сходны с анафилактическими, но развиваются без участия иммунных механизмов. Их вызывают рентгеноконтрастные средства, полимиксины, аспирин, местные анестетики и другие разные лекарственные средства. Полимиксины и рентгеноконтрастные средства при в/в введении могут напрямую стимулировать высвобождение медиаторов тучными клетками. Возможно, таким же действием обладает аспирин. Опиоиды, например кодеин и морфин, также стимулируют дегрануляцию тучных клеток, однако клинически это проявляется лишь появлением волдыря в месте инъекции. Исключение составляют анафилактоидные реакции при передозировке опиоидов. 2. Цитотоксические аллергические реакции а. Гематологические нарушения. Примеры цитотоксических аллергических реакций, вызванных лекарственными средствами: аутоиммунные гемолитическая анемия (см. гл. 16, пп. II.Г—Д), тромбоцитопения и, вероятно, агранулоцитоз. Следует отметить, что апластическая анемия, вызванная хлорамфениколом, обусловлена неиммунными механизмами.

111

б. Поражение почек. При интерстициальном нефрите, вызванном метициллином, в сыворотке часто появляются антитела к базальной мембране почечных канальцев. С помощью иммунофлюоресценции можно выявить IgG, C3 и антигенные детерминанты метициллина на базальной мембране почечных канальцев. Сходные изменения наблюдаются и при интерстициальном нефрите, вызванном фенитоином. 3. Иммунокомплексные аллергические реакции а. Классический пример иммунокомплексной аллергической реакции — сывороточная болезнь. Она была распространена в прошлом вследствие более частого применения гетерологичных сывороток. Симптомы обычно появляются через 1—3 нед после введения сыворотки. Характерны крапивница, пятнисто-папулезная сыпь, лихорадка, артралгия (поражаются в основном крупные суставы). Иногда наблюдается увеличение лимфоузлов, синдром Гийена—Барре (острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия), гломерулонефрит, периферическая нейропатия, системный васкулит. В настоящее время иммунокомплексные аллергические реакции чаще всего вызывают пенициллины. б. Лекарственный волчаночный синдром чаще всего возникает при применении гидралазина и прокаинамида. По своим проявлениям этот синдром сходен с СКВ. Дифференциальная диагностика этих заболеваний приведена в табл. 13.2. в. Васкулиты также могут быть обусловлены иммунокомплексными аллергическими реакциями на лекарственные средства. Раннее и нередко единственное клиническое проявление васкулита — лихорадка. Аллергические васкулиты кожи обычно проявляются геморрагической сыпью на ногах. Иногда наблюдаются лихорадка и артралгия. Часто (обычно при применении сульфаниламидов) одновременно поражаются почки и легкие. При гистологическом исследовании выявляют некротический васкулит с поражением мелких сосудов. 4. Аллергические реакции замедленного типа а. Аллергический контактный дерматит — клиническое проявление аллергической реакции замедленного типа, развивающейся после местного применения лекарственных средств. Аллергический контактный дерматит может быть вызван не только действующим веществом препарата, но и содержащимися в нем консервантами, например эфирами параоксибензойной кислоты. Аллергическими реакциями замедленного типа обусловлена, по-видимому, и фотосенсибилизация. В этом случае препарат становится аллергеном под действием солнечного света. б. Острый пневмонит, вызванный нитрофурантоином, также обусловлен преимущественно аллергическими реакциями замедленного типа. Характерны лихорадка, одышка, кашель, часто наблюдаются эозинофилия, ограниченные затемнения в легких и плевральный выпот. Нитрофурантоин может вызывать пневмосклероз, однако патогенез его неясен. К проявлениям аллергических реакций замедленного типа относится и интерстициальный пневмонит, вызванный препаратами золота. При этом наблюдаются одышка, кашель, обширные затемнения легочных полей, дыхательная недостаточность, сыпь. Интерстициальный пневмонит и пневмосклероз, развивающиеся при применении противоопухолевых средств, например блеомицина и бусульфана, вероятно, обусловлены токсическим действием этих препаратов на ткань легкого. в. Другие клинические проявления аллергических реакций замедленного типа. Предполагается, что аллергическими реакциями замедленного типа могут быть обусловлены энцефаломиелит и интерстициальный нефрит, развивающиеся после вакцинации живыми вирусными вакцинами, лекарственный гепатит (например, вызванный галотаном), многие случаи лихорадки и васкулитов, вызванных лекарственными средствами. Б. Клиническая классификация лекарственной аллергии (см. табл. 13.3) учитывает преимущественную локализацию поражения. 1. Различия между лекарственной аллергией и токсическим действием лекарственных средств. Аллергические реакции, перечисленные в табл. 13.3, необходимо отличать от токсического действия лекарственных средств. При этом следует учитывать, что лекарственная аллергия встречается лишь у незначительной части больных, ее проявления (лихорадка, сыпь, эозинофилия) не зависят от дозы препарата, а также то, что введение препаратов, вызывающих лекарственную аллергию, экспериментальным животным не вызывает поражения органов. а. Среди примеров токсического действия лекарственных средств следует отметить апластическую анемию, вызванную хлорамфениколом, интерстициальный пневмонит и пневмосклероз, обусловленные противоопухолевыми средствами, холестатическую желтуху, вызванную анаболическими гормонами, острый канальцевый некроз. б. В патогенезе большинства приведенных в табл. 13.3 заболеваний важную роль играют иммунные механизмы. Некоторые из этих заболеваний, например аспириновая бронхиальная астма, обусловлены, по-видимому, идиосинкразией. Одно и то же поражение может быть обусловлено токсическим действием, идиосинкразией или иммунными механизмами. Это часто наблюдается при лекарственном гепатите. Какие именно иммунные механизмы играют роль в развитии тех или иных побочных эффектов, установлено далеко не во всех случаях. в. Следует учитывать, что сходные проявления лекарственной аллергии могут быть вызваны разными лекарственными средствами. Наиболее частые проявления лекарственной аллергии, вызываемой тем или иным препаратом, обычно указываются в фармакологических справочниках. 2. Сыпь, обычно пятнистая или пятнисто-папулезная, — самый частый признак лекарственной аллергии (см. табл. 13.4). По клиническим и гистологическим признакам отличить сыпь при лекарственной аллергии от сыпи, вызванной другими причинами, достаточно трудно. Для сыпи при лекарственной аллергии характерны внезапное появление, симметричное расположение, преобладающее поражение туловища, яркий цвет, выраженный зуд. Сама по себе пятнисто-папулезная сыпь не опасна, однако на ее фоне может развиться эритродермия, нередко сопровождающаяся вторичной инфекцией, которая и может стать причиной смертельного исхода. Следует учитывать, что пятнисто-папулезная сыпь может сочетаться с другими проявлениями лекарственной аллергии. III. Диагностика лекарственной аллергии

112

А. Анамнез. Диагноз лекарственной аллергии обычно ставят на основании данных анамнеза. Лабораторные методы диагностики неспецифичны. При сборе анамнеза обращают внимание на следующее. 1. Выясняют, какие лекарственные средства принимает больной. Учитывают все препараты, в том числе редко вызывающие аллергию и ранее применявшиеся больным в отсутствие побочного действия. 2. Устанавливают время, которое проходит между применением препарата и появлением побочных действий. В большинстве случаев лекарственная аллергия развивается через 7—10 сут после начала лечения. Анафилактоидные реакции развиваются вскоре после применения препарата. 3. Выясняют путь введения препарата, продолжительность лечения, уточняют, не применялся ли препарат раньше. Риск лекарственной аллергии повышается при частом назначении препаратов для парентерального введения в высоких дозах. Желательно установить, когда и после какой дозы препарата появились признаки лекарственной аллергии. 4. Сопоставляют клинические проявления, наблюдающиеся у данного больного, с проявлениями разных форм лекарственной аллергии (см. табл. 13.3 и табл. 13.4). 5. Быстрое улучшение состояния после отмены препарата подтверждает диагноз лекарственной аллергии. При применении препаратов длительного действия побочные эффекты сохраняются дольше. Следует учитывать, что некоторые препараты, например антимикробные, входят в состав пищевых продуктов, поэтому больные могут не знать, что длительно принимают их. Б. Иммунологические исследования. Для подтверждения диагноза лекарственной аллергии необходимо продемонстрировать сенсибилизацию к препарату или его метаболитам. Большинство лекарственных средств имеют низкую молекулярную массу (около 1000), поэтому сами по себе не вызывают иммунный ответ. Он развивается только при образовании комплексов из молекул препарата и высокомолекулярных белков-носителей. Поскольку антитела к этим комплексам обычно не связываются с самим препаратом, диагностика лекарственной аллергии достаточно трудна. 1. Кожные пробы а. Кожные пробы при аллергических реакциях немедленного типа 1) При развитии аллергических реакций немедленного типа внутрикожное введение антигена вызывает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение медиаторов воспаления, что проявляется гиперемией и волдырем в месте инъекции. Следует отметить, что дегрануляция тучных клеток происходит после связывания одной молекулы антигена по крайней мере с двумя молекулами IgE на их мембране. Для этого молекула антигена должна содержать не менее двух антигенных детерминант. Поскольку большинство лекарственных средств — простые соединения, содержащие одну антигенную детерминанту, выявление аллергических реакций немедленного типа, вызванных лекарственными средствами, затруднено. Лишь немногие препараты образуют комплексы с белками кожи или полимеризуются в растворе с образованием молекул, содержащих несколько антигенных детерминант, и поэтому могут быть использованы для проведения кожных проб. 2) При проведении кожных проб с лекарственными средствами часто отмечаются ложноположительные реакции, поскольку многие препараты (например, кодеин) вызывают анафилактоидные реакции. Ложноположительные реакции, кроме того, развиваются при введении концентрированных растворов. 3) Пенициллины — единственная группа низкомолекулярных лекарственных средств, на основе которых разработаны препараты для диагностики лекарственной аллергии. Высокомолекулярные лекарственные средства, например анатоксины, сыворотки, инсулины и вакцины, достаточно иммуногенны и широко используются в качестве диагностических препаратов. В отсутствие стандартных диагностических препаратов для исключения ложноположительных реакций, связанных с раздражающим действием исследуемого лекарственного средства, необходимы контрольные пробы (для этого ставят кожные пробы у здоровых). б. Кожные пробы при аллергических реакциях замедленного типа. В этом случае положительная реакция на введение антигена обусловлена присутствием T-лимфоцитов, специфичных к этому антигену. Хотя у некоторых больных с отсроченными аллергическими реакциями на кортикостероиды, ампициллин и местные анестетики кожные пробы положительны, в большинстве случаев они не представляют диагностической ценности. Кроме того, их применение ограничено высоким риском сенсибилизации и анафилактических реакций. в. Аппликационные пробы позволяют выявить сенсибилизацию к лекарственным средствам для местного применения (см. гл. 9, п. IX.В). В диагностике аллергии к препаратам для системного применения аппликационные пробы не используются. 2. При подозрении на анафилактические реакции определяют уровень специфических IgE с помощью РАСТ или в реакции высвобождения гистамина тучными клетками (см. гл. 2, пп. I.В, I.Г.1 и II.В.3 и гл. 20, пп. VII.Б—В). а. С помощью РАСТ выявляют IgE к основным антигенным детерминантам пенициллинов. Его результаты почти всегда совпадают с результатами кожных и провокационных проб с этими препаратами. б. Реакцию высвобождения гистамина тучными клетками ставят следующим образом. К тучным клеткам брюшной полости крысы добавляют сыворотку больного с лекарственной аллергией, а затем лекарственное средство. Если оно является причиной аллергии, происходит дегрануляция тучных клеток. в. При постановке РАСТ и реакции высвобождения гистамина тучными клетками исключен риск осложнений. Однако эти исследования требуют специального оборудования и времени, что ограничивает их применение. г. РАСТ менее чувствителен, чем кожные пробы, поэтому с его помощью невозможно выявить антитела к малым антигенным детерминантам пенициллинов. 3. Лабораторные исследования применяются для выявления специфических IgG и IgM в диагностике лекарственной аллергии, обусловленной цитотоксическими аллергическими реакциями.

113

4. Для выявления сенсибилизированных T-лимфоцитов в диагностике лекарственной аллергии, обусловленной аллергическими реакциями замедленного типа, применяют реакцию бласттрансформации лимфоцитов и исследуют продукцию цитокинов. а. Реакция бласттрансформации лимфоцитов. Лимфоциты и моноциты крови инкубируют в присутствии антигена (в данном случае лекарственного средства), после чего к ним добавляют меченый тимидин. При положительной реакции лимфоциты превращаются в лимфобласты, о чем можно судить по включению в клетки меченого тимидина. Положительная реакция свидетельствует об участии T-лимфоцитов в развитии аллергии. Положительная реакция бласттрансформации лимфоцитов наблюдается в следующих случаях. 1) Лихорадка, сыпь, отек лица, увеличение лимфоузлов, эозинофилия, нарушение функции печени, вызванные карбамазепином. 2) Эритродермия, вызванная фенитоином. 3) Острый пневмонит, вызванный нитрофурантоином. 4) Гепатит, вызванный галотаном. 5) Аллергический контактный дерматит, вызванный солями никеля. 6) Лекарственная токсидермия, вызванная местранолом. 7) Лекарственная токсидермия, вызванная некоторыми противотуберкулезными средствами. Широкое применение реакции бласттрансформации лимфоцитов ограничено тем, что ее постановка требует времени и специального оборудования. Кроме того, ее результаты сложно оценивать и она малоинформативна при аллергии, вызванной гаптенами. б. Более чувствительный метод выявления сенсибилизированных T-лимфоцитов основан на оценке продукции цитокинов (например, фактора, угнетающего миграцию макрофагов). Ограничения метода те же, что для реакции бласттрансформации лимфоцитов. в. Провокационные пробы позволяют установить связь между применением препарата и возникновением аллергической реакции. Однако из-за высокого риска тяжелых аллергических реакций эти пробы применяют очень редко. Они показаны, если больному приходится назначать лекарственные средства, к которым в прошлом у него была аллергия. Пробы проводят, постепенно увеличивая дозу антигена (см. гл. 13, п. IV.Г.1.б). Провокационные пробы с лекарственными средствами проводят в стационаре. IV. Профилактика лекарственной аллергии. Профилактика — наиболее эффективный способ снижения распространенности лекарственной аллергии. Основные принципы профилактики: 1) избегать применения лекарственных средств, которые часто вызывают аллергию, 2) тщательно собирать аллергологический анамнез, 3) помнить о перекрестных реакциях на лекарственные средства со сходными антигенными свойствами. Чаще всего перекрестные реакции наблюдаются между: 1) пенициллинами и цефалоспоринами, 2) разными аминогликозидами (стрептомицином, канамицином, неомицином и гентамицином), 3) производными парааминобензола (сульфаниламидами, производными сульфанилмочевины, тиазидными диуретиками, ацетазоламидом, прокаином, прокаинамидом, аминосалициловой кислотой). Профилактика особенно важна у больных с лекарственной аллергией в анамнезе. У них риск лекарственной аллергии зависит от характера предшествующей реакции на препарат и времени, прошедшего с момента ее возникновения. А. Предшествующие реакции на лекарственное средство. Для оценки характера предшествующих реакций на лекарственное средство желательно придерживаться приведенной выше классификации осложнений медикаментозного лечения. Б. Следует учитывать, что реакция может быть вызвана не лекарственным средством, а другой причиной. В. Дозозависимые побочные действия могут возникать повторно в отсутствие аллергии к лекарственному средству. Их характер обычно не меняется со временем, а интенсивность уменьшается при снижении дозы препарата. Г. Аллергические реакции на лекарственные средства возникают при их повторном применении. Интервал между предыдущим и последующим применением препарата обычно не превышает нескольких месяцев. Выраженность аллергической реакции при повторном применении препарата часто увеличивается, при этом снижение дозы препарата не предотвращает реакцию. 1. Анафилактические реакции требуют особого внимания, поскольку развиваются быстро и могут быть очень тяжелыми. а. Если какой-либо препарат вызвал анафилактическую реакцию, ее риск при повторном применении этого препарата повышается. Исключение составляет пятнисто-папулезная сыпь: в отсутствие других проявлений аллергии она не повышает риск анафилактических реакций. Поскольку по описанию пятнисто-папулезную сыпь трудно отличить от сыпи при крапивнице, васкулите или сывороточной болезни, на основании данных анамнеза судить о риске анафилактических реакций невозможно. Для снижения их риска рекомендуется оценить необходимость назначения этого препарата или заменить его на другой, не вызывающий перекрестных аллергических реакций. б. Если заменить или отменить препарат невозможно, проводят провокационные пробы с постепенным увеличением его дозы. Сначала препарат вводят в низких дозах, постепенно повышая их до терапевтических. Это позволяет достаточно безопасно определить возможность назначения препарата при подозрении на аллергию к нему. Несмотря на то что эти пробы основаны на постепенном увеличении дозы препарата (как и при десенсибилизации), они не приводят к снижению чувствительности к нему. При проведении провокационных проб необходимо соблюдать следующие правила. 1) Больному рассказывают о цели исследования и возможных осложнениях при его проведении. 2) Пробы проводят в стационаре под тщательным наблюдением врача. 3) При проведении проб используют тот путь введения препарата, который предполагается использовать в дальнейшем во время лечения.

114

4) Препарат в возрастающих дозах назначают каждые 15 мин. При приеме препарата внутрь интервал между дозами должен быть больше. Схема проведения провокационных проб приведена в табл. 13.5. в. Десенсибилизация. Если во время провокационной пробы с постепенным увеличением дозы препарата развивается анафилактическая реакция, его не применяют. В редких случаях, при угрожающих жизни состояниях, когда невозможно заменить препарат, вызвавший аллергию, другим, проводят десенсибилизацию. 1) При легких и среднетяжелых местных реакциях препарат вводят повторно в той дозе, которая вызвала реакцию, после чего ее постепенно увеличивают. 2) При анафилактической или выраженной местной реакции дозу препарата снижают, а затем увеличивают более плавно. 3) Лечение анафилактических реакций подробно описано в гл. 11, п. V. 2. Цитотоксические и иммунокомплексные аллергические реакции, а также аллергические реакции замедленного типа на лекарственные средства служат противопоказанием к их повторному применению, поскольку при этих реакциях десенсибилизация неэффективна. Однако со временем сенсибилизация к препарату может исчезнуть. В связи с этим, если лечение препаратом необходимо и невозможно заменить его на другой, проводят провокационную пробу. V. Лечение лекарственной аллергии А. Отмена препарата, который вызвал аллергическую реакцию, — наиболее эффективный способ лечения лекарственной аллергии. Часто лекарственная аллергия развивается на фоне приема нескольких препаратов. В этом случае сначала прекращают применение тех препаратов, отмена которых не приведет к существенному ухудшению состояния и которые чаще всего вызывают аллергию. Б. Симптоматическое лечение зависит от проявлений лекарственной аллергии. 1. В большинстве случаев, особенно при местных аллергических реакциях, достаточно прекратить применение препарата. 2. Лечение анафилактических реакций и аллергического контактного дерматита, вызванных лекарственными средствами, не отличается от лечения подобных состояний, вызванных другими аллергенами. 3. НПВС, кортикостероиды и H1-блокаторы. При сывороточной болезни эффективны аспирин и H1-блокаторы. Кортикостероиды в этом случае требуются редко. При пятнисто-папулезной сыпи и зуде назначают кортикостероиды для местного применения и H1-блокаторы. Кортикостероиды абсолютно показаны при эритродермии. Их также назначают при васкулитах, поражении печени, почек и легких. При гематологических нарушениях, вызванных лекарственными средствами, показаны переливание компонентов крови и кортикостероиды. При васкулитах, вызванных лекарственными средствами, иногда применяют иммунодепрессанты. VI. Отдельные случаи осложнений медикаментозного лечения. В данном разделе рассматривается аллергия к тем лекарственным средствам, для которых разработаны методы иммунодиагностики. Кроме того, приводятся сведения об анафилактоидных реакциях и других осложнениях медикаментозного лечения, по проявлениям сходных с лекарственной аллергией, но обусловленных неиммунными механизмами. А. Аллергия к пенициллинам 1. Распространенность. Пенициллины и другие бета-лактамные антибиотики (например, цефалоспорины) вызывают лекарственную аллергию чаще других лекарственных средств. Распространенность аллергии к пенициллинам составляет, по разным данным, от 0,75 до 8%, анафилактические реакции на эти препараты отмечаются лишь в 0,01% случаев. Чаще всего аллергия к пенициллинам встречается в возрасте 20—49 лет. Со временем она может исчезнуть. В США из-за аллергии к пенициллинам ежегодно погибают около 300 человек. 2. Типы аллергических реакций. Скорость развития и типы аллергических реакций на пенициллины могут быть разными. В некоторых случаях механизмы их побочного действия неизвестны. а. Скорость развития аллергических реакций 1) Ранние аллергические реакции, например крапивница и анафилактический шок, обычно возникают в течение 30 мин после применения препарата. Эти реакции опосредованы IgE и возникают при повторном введении препарата. 2) Отсроченные аллергические реакции также опосредованы IgE, но развиваются через 2—72 ч после повторного применения препарата. Отсроченные реакции могут проявляться крапивницей, зудом, бронхоспазмом, отеком гортани. 3) Поздние аллергические реакции развиваются не ранее чем через 72 ч и проявляются обычно пятнистопапулезной сыпью, крапивницей, артралгией, лихорадкой. Они наблюдаются чаще других. Хотя поздние реакции могут быть обусловлены IgE, обычно в их основе лежат другие, до сих пор неизвестные, иммунные механизмы. б. Аллергия к пенициллинам обычно обусловлена продукцией специфических IgE, а также образованием иммунных комплексов с антителами других классов. в. К редким побочным действиям пенициллинов можно отнести синдром Стивенса—Джонсона, синдром Лайелла, интерстициальный нефрит, системный васкулит, гемолитическую анемию, нейтропению, неврит. 3. Антигенные детерминанты. Подобно другим антибиотикам, пенициллины — низкомолекулярные соединения, которые приобретают антигенные свойства только после ковалентного связывания с эндогенными белкаминосителями. У больных с аллергией к пенициллинам большая часть антигенных детерминант, связанных с белкаминосителями, представлена пенициллоиловой группой, поэтому ее называют большой антигенной детерминантой пенициллинов. Остальные антигенные детерминанты пенициллинов называются малыми. Деление антигенных детерминант на большие и малые основано не на их клинической значимости, а на распространенности вызываемых ими аллергических реакций. В настоящее время для диагностики аллергии, вызванной большой антигенной детерминантой пенициллинов, выпускается бензилпенициллоил-полилизин. Охарактеризованы три малые антигенные детерминанты пенициллинов — бензилпенициллин, бензилпенициллоат и бензилпениллоат, — которые не вызывают перекрестных реакций. В связи с этим для диагностики аллергии к пенициллинам можно использовать

115

бензилпенициллин. Препараты бензилпенициллоата и бензилпениллоата пока не выпускаются, однако их можно приобрести в научно-исследовательских аллергологических центрах. Ранние аллергические реакции обычно связаны с малыми антигенными детерминантами пенициллинов, отсроченные и поздние — с большой антигенной детерминантой. 4. Диагностика а. Анамнез. Аллергию к пенициллинам следует подозревать, если в прошлом после их повторного применения отмечались аллергические реакции. б. Кожные пробы 1) Если пенициллины можно заменить на антибиотики другой группы, кожные пробы не проводят. Поскольку течение лекарственной аллергии непредсказуемо, диагностическая ценность кожных проб ограничена коротким промежутком времени. Кроме того, с помощью этих проб нельзя предсказать развитие побочных эффектов, не опосредованных IgE, например синдрома Стивенса—Джонсона. 2) Для кожных проб обычно используют как большую детерминанту пенициллина — бензилпенициллоилполилизин, — так и малые — бензилпенициллин, бензилпенициллоат и бензилпениллоат. РАСТ менее чувствителен и специфичен, занимает много времени и не позволяет выявить IgE к малым антигенным детерминантам пенициллинов. 3) Техника проведения. Исследование начинают с пунктационных проб. После этого при необходимости проводят внутрикожные пробы. Начальные концентрации аллергенов подбирают так, чтобы чувствительность проб была достаточной при минимальном риске системных реакций или неспецифического раздражения в месте инъекции. При тяжелых анафилактических реакциях в анамнезе начальную дозу препарата разводят в 100 раз. При отрицательной пунктационной пробе вводят 0,02 мл аллергена в той же концентрации внутрикожно. Обязательно проводят положительный и отрицательный контроль (см. гл. 2, п. II.В.4.в.3.а). Результаты пробы учитывают через 15 мин. Проба считается положительной при появлении волдыря диаметром не менее 5 мм. При положительном результате кожные пробы прекращают и пенициллины не назначают. При сомнительных результатах исследование повторяют. Для повышения точности некоторые авторы рекомендуют проводить две пробы одновременно. Причиной отрицательных результатов кожных проб может быть применение H1-блокаторов. Следует помнить, что при использовании астемизола кожная реактивность может быть снижена в течение 30—60 сут. По данным исследования, проведенного Американской академией аллергологии и иммунологии (J. Allergy Clin. Immun. 60:339, 1977), кожные пробы с бензилпенициллоил-полилизином и бензилпенициллином положительны у 19% больных с аллергией к пенициллинам в анамнезе. Однако у 7% лиц положительные кожные пробы на те же антигены наблюдаются в отсутствие аллергии к пенициллинам. При проведении провокационных проб с пенициллинами аллергические реакции наблюдаются у 67% больных с положительными кожными пробами (в половине случаев реакции были ранними или отсроченными) и у 3% больных с отрицательными кожными пробами. При проведении же провокационных проб не с пенициллинами, а с их малыми антигенными детерминантами — бензилпенициллоатом и бензилпениллоатом — аллергические реакции отмечаются менее чем у 1% больных с отрицательными кожными пробами. Длительность периода, в течение которого сохраняется сенсибилизация к пенициллинам, может быть разной. Несмотря на то что у 75% больных аллергия к пенициллинам со временем исчезает, она может появиться вновь при повторном назначении этих препаратов (даже если до лечения кожные пробы были отрицательными). В связи с этим перед каждым повторным назначением пенициллинов необходимо вновь оценивать чувствительность к ним. 5. Антимикробная терапия у больных с аллергией к пенициллинам а. При аллергии к пенициллинам в анамнезе и положительных кожных пробах с большими и малыми антигенными детерминантами назначают антибиотики другой группы. Между природными и полусинтетическими пенициллинами возможны перекрестные реакции, поскольку и те, и другие содержат бета-лактамное кольцо. Следовательно, при аллергии к какому-либо природному пенициллину противопоказаны и полусинтетические, например ампициллин и амоксициллин. б. Перекрестные реакции между цефалоспоринами и пенициллинами обусловлены тем, что в состав и тех, и других входит бета-лактамное кольцо. Однако антитела к цефалоспоринам второго и третьего поколения обычно направлены к детерминантам боковых цепей, которых, как правило, лишены другие бета-лактамные антибиотики. По данным разных авторов, аллергия одновременно к пенициллинам и цефалоспоринам отмечается у 1—16% больных. Однако по данным кожных проб перекрестные реакции на эти антибиотики у больных с аллергией к цефалоспоринам наблюдаются гораздо чаще. К сожалению, препараты для диагностики аллергии к цефалоспоринам не выпускаются. В настоящее время проводятся проспективные исследования, которые позволят точно установить распространенность перекрестных реакций на пенициллины и цефалоспорины. в. Помимо пенициллинов и цефалоспоринов бета-лактамное кольцо входит в состав антибиотиков еще 3 групп: монобактамов, карбапенемов и карбацефемов (последнюю группу иногда относят к цефалоспоринам). При аллергии к пенициллинам в анамнезе и положительных кожных пробах аллергические реакции на имипенем (препарат группы карбапенемов) наблюдаются примерно в 50% случаев. Не описано перекрестных аллергических реакций между пенициллинами и азтреонамом (группа монобактамов), а также между пенициллинами и карбацефемами. г. При аллергических реакциях на пенициллины в анамнезе и положительных кожных пробах очень высок риск тяжелых анафилактических реакций, поэтому, если необходимо лечение пенициллинами и невозможна их замена на другие антибиотики, проводят десенсибилизацию. Во время десенсибилизации пенициллины назначают внутрь или парентерально. Прием внутрь более безопасен. Десенсибилизацию (см. табл. 13.6) начинают с очень низких доз препарата. Каждые 15 мин ее удваивают. Сразу после развития легкой аллергической реакции, например зуда или крапивницы, назначают пенициллины в терапевтической дозе. Одновременно проводят лечение аллергической реакции. Десенсибилизацию проводят в реанимационном отделении, постоянно контролируя основные

116

физиологические показатели. Обязательно устанавливают венозный катетер. H1-блокаторы и кортикостероиды не предотвращают анафилактические реакции на пенициллины и затрудняют диагностику ранних проявлений этих реакций. При развитии анафилактических реакций во время десенсибилизации рекомендуется повторное введение препарата в той дозе, которая вызвала реакцию, или изменение схемы десенсибилизации. Если требуется повторное назначение пенициллинов, перед ним обязательно проводят кожные пробы. Десенсибилизацию проводят и при аллергии к другим антибиотикам. Б. Непереносимость аспирина. Аспирин занимает второе место после пенициллина по частоте побочных эффектов. При применении аспирина возможны поражение почек, нарушение функции тромбоцитов, поражение ЖКТ и печени, угнетение кроветворения. При недостаточности Г-6-ФД аспирин вызывает гемолитическую анемию. Среди побочных действий аспирина, напоминающих аллергические реакции, следует отметить 3 синдрома: 1) аспириновая бронхиальная астма и ринит, 2) крапивница и отек Квинке, 3) анафилактоидные реакции. Обычно они развиваются через 2—3 ч после приема препарата. Чаще всего встречаются аспириновая бронхиальная астма, ринит, крапивница и отек Квинке. 1. Аспириновая бронхиальная астма а. Распространенность. На основании анамнеза эту форму заболевания выявляют у 2—6%, а на основании провокационных проб — у 8—34% больных бронхиальной астмой. Среди больных, одновременно страдающих бронхиальной астмой, синуситами и полипами носа, непереносимость аспирина встречается у 30—40%. У женщин она наблюдается примерно в 2 раза чаще, чем у мужчин. Непереносимость аспирина носит семейный характер, тип наследования неизвестен. б. Патогенез 1) Патогенез аспириновой бронхиальной астмы окончательно не изучен, однако участие в нем иммунных механизмов не подтверждено. Согласно наиболее распространенной теории, заболевание обусловлено нарушением равновесия между образованием метаболитов арахидоновой кислоты. 2) Аспирин, индометацин, ибупрофен, мефенамовая кислота и другие НПВС блокируют метаболизм арахидоновой кислоты по циклоксигеназному пути. Простагландин E вызывают расширение бронхов, а простагландин F — бронхоспазм, поэтому нарушение равновесия между ними может приводить к бронхиальной астме. Накопление продуктов липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты — лейкотриенов C, D и E — также способствует бронхоспазму. На участие лейкотриенов в патогенезе аспириновой бронхиальной астмы указывает следующее: 1) повышение уровня лейкотриена E4 в моче больных аспириновой бронхиальной астмой после приема аспирина, 2) улучшение состояния при применении антагонистов лейкотриена D4. 3) В патогенезе аспириновой бронхиальной астмы могут играть роль и другие механизмы, например прямое действие аспирина на тучные клетки. в. Клиническая картина 1) Аспириновой бронхиальной астме обычно предшествует круглогодичный ринит, который может обостряться при применении аспирина. Ринит обычно возникает в молодом и среднем возрасте. Затем появляются полипы носа, гипертрофический и гнойный синусит, эозинофилия, бронхиальная астма. Классическая аспириновая триада включает непереносимость аспирина, полипоз носа и бронхиальную астму. Аспириновая бронхиальная астма может протекать без ринита, синусита и полипов носа. Несмотря на то что у 50% больных положительны кожные пробы с разными аллергенами, приступы бронхиальной астмы обычно развиваются под действием неиммунных факторов. 2) Приступы аспириновой бронхиальной астмы часто бывают тяжелыми. Обычно они сопровождаются отеком слизистой и обильными выделениями из носа, конъюнктивитом. Иногда отмечаются обмороки. Приступы аспириновой бронхиальной астмы требуют оказания неотложной помощи с применением кортикостероидов для парентерального введения. г. Диагностика 1) Анамнез и данные физикального исследования при аспириновой бронхиальной астме не отличаются от таковых при других формах бронхиальной астмы. Непереносимость аспирина не всегда удается установить во время опроса. Полипы носа в отсутствие других проявлений аспириновой триады не могут служить признаком непереносимости аспирина. 2) Лабораторные и инструментальные исследования. Характерны эозинофилия, эозинофильная инфильтрация слизистой носа, нарушение толерантности к глюкозе. Часто бывают положительны провокационные пробы с метахолином и гистамином. При рентгенографии придаточных пазух обнаруживаются гипертрофия слизистой и полипы носа. Однако все эти изменения не служат патогномоничными признаками аспириновой бронхиальной астмы. Кожные пробы с аспирил-полилизином неинформативны и из-за высокого риска анафилактоидных реакций не рекомендуются. 3) Единственный надежный способ диагностики непереносимости аспирина — провокационная проба. а) Больным бронхиальной астмой, особенно требующей постоянного лечения кортикостероидами или сочетающейся с полипами носа, провокационные пробы не проводят. Им рекомендуют избегать применения аспирина и других НПВС (см. табл. 13.7). б) Схема проведения провокационной пробы при подозрении на непереносимость аспирина приведена в табл. 13.8. Следует помнить, что это исследование опасно и может проводиться только опытным врачом в аллергологическом центре, имеющем реанимационное отделение. Обычно оно применяется в исследовательских целях. д. Профилактика и лечение 1) Больным рекомендуют избегать применения препаратов, содержащих аспирин и другие НПВС (см. табл. 13.7). Им следует объяснить, что перед применением любого лекарственного средства необходимо внимательно ознакомиться с

117

его составом и убедиться в том, что он не содержит аспирина. Больные должны знать другие названия аспирина, например ацетилсалициловая кислота, ацетат салициловой кислоты. 2) Тартразин, желтый краситель, входящий в состав некоторых пищевых продуктов и лекарственных средств, оказывает побочные действия у 50% больных с непереносимостью аспирина. Следует помнить, что положительные провокационные пробы с тартразином отмечаются не более чем у 2,5% больных с аспириновой бронхиальной астмой. При непереносимости тартразина следует избегать употребления пищевых продуктов и лекарственных средств, окрашенных в желтый или оранжевый цвет (см. приложение IX, п. Ж). 3) Лечат ринит, синусит, полипы носа и бронхиальную астму (см. гл. 4, пп. VI.В.1 и X.В.1—2, гл. 5, пп. I.Г и II.Г—VII, гл. 7, п. V). При аспириновой бронхиальной астме нередко приходится назначать кортикостероиды (ингаляционные или для системного применения). При неэффективности консервативного лечения синусита и полипов носа производят операцию. Показано, что хирургическое лечение синусита и полипов носа не вызывает обострения бронхиальной астмы и приводит к улучшению состояния больных. 4) Если необходимо лечение аспирином или другими НПВС, а в прошлом при их применении отмечались осложнения, проводят провокационную пробу. Аспирин назначают внутрь. При положительной провокационной пробе некоторые авторы рекомендуют десенсибилизацию. В настоящее время изучается влияние десенсибилизации на течение бронхиальной астмы и ринита у больных с непереносимостью аспирина. е. Прогноз. При раннем выявлении, профилактике и лечении прогноз такой же, как при других формах бронхиальной астмы, опосредованной неиммунными механизмами. Отказ от аспирина не приводит к полному выздоровлению, но снижает частоту приступов бронхиальной астмы. 2. Крапивница и отек Квинке а. В патогенезе крапивницы и отека Квинке, вызванных аспирином, могут участвовать разные механизмы. б. Аспирин и другие НПВС вызывают обострение и дозозависимое усиление симптомов хронической крапивницы. Примерно у 30% больных хронической крапивницей, обостряющейся под действием аспирина, сходное действие оказывает тартразин. При хронической крапивнице не рекомендуется применять аспирин и другие НПВС и употреблять в пищу продукты, содержащие салицилаты и красители. в. Аспирин и другие НПВС могут также вызывать крапивницу у больных, которые раньше никогда не страдали этим заболеванием. У некоторых больных одновременно с крапивницей возникают ринит и бронхиальная астма. г. Изредка аспирин вызывает крапивницу, опосредованную иммунными механизмами. Она обусловлена появлением IgE к ангидриду аспирина (примесь, присутствующая в некоторых препаратах аспирина) и аспирилу. В. Побочные действия местных анестетиков 1. Классификация осложнений, вызываемых местными анестетиками, приведена в табл. 13.9. Местные анестетики часто оказывают побочные действия, однако анафилактические реакции вызывают редко. Обычно местные анестетики оказывают прямое токсическое действие. Многие побочные эффекты местных анестетиков, например отек в месте введения, артериальная гипотония, тахикардия, обморок, встречаются как при аллергических, так и при неаллергических реакциях на эти препараты. 2. Перекрестные реакции. В зависимости от химического строения местные анестетики делятся на 2 группы (см. табл. 13.10): эфиры парааминобензойной кислоты (I группа) и препараты, имеющие другую структуру (II группа). Среди местных анестетиков I группы часто отмечаются перекрестные аллергические реакции. Результаты аппликационных проб свидетельствуют о том, что они возможны и между препаратами II группы — лидокаином, прилокаином и мепивакаином, обладающими сходной структурой. Перекрестные реакции между препаратами I и II групп отсутствуют. По немногочисленным данным, местные анестетики II группы реже вызывают побочные эффекты, чем препараты I группы. 3. Диагностика и лечение а. При подозрении на аллергию к местным анестетикам их стараются не применять. Однако отказаться от этих препаратов часто бывает невозможно (например, при стоматологическом вмешательстве), поскольку их замена общими анестетиками повышает риск осложнений. Кроме того, лидокаин и прокаинамид назначают при аритмиях, и их не всегда можно заменить другими препаратами. Во всех случаях необходимо сопоставлять риск осложнений, к которым может привести применение препарата, с отрицательными последствиями отказа от него. б. Если предшествующие реакции (как аллергические, так и неаллергические) были тяжелыми, необходимо полностью отказаться от местных анестетиков. в. На основании анамнеза сложно оценить риск аллергических реакций, поэтому если в прошлом применение местных анестетиков сопровождалось реакциями, проводят кожные и провокационные пробы. 1) Больному следует объяснить, с какой целью проводятся кожные и провокационные пробы, предупредить о возможных осложнениях и получить от него письменное согласие на исследование. 2) Хотя надежность кожных проб с местными анестетиками окончательно не установлена, подбор безопасного средства для местной анестезии рекомендуется начинать именно с них (см. табл. 13.11). 3) Местный анестетик, используемый для проведения кожных и провокационных проб, не должен вызывать перекрестных реакций с препаратом, который ранее вызвал аллергию. Если препарат, вызвавший аллергическую реакцию, неизвестен, для проведения проб выбирают местный анестетик из II группы. 4) Во избежание ложноотрицательных результатов препараты, используемые для проведения кожных проб, не должны содержать сосудосуживающих средств. Для проведения провокационных проб и лечения лучше применять препараты, в состав которых входят сосудосуживающие средства, так как они усиливают обезболивающее и ограничивают системное действие местных анестетиков, а аллергические реакции на эти средства или на сульфиты, добавляемые к ним для стабилизации, возникают редко.

118

5) Препараты местных анестетиков, используемые для кожных и провокационных проб, не должны содержать эфиры параоксибензойной кислоты (консерванты), поскольку она часто вызывает аллергические реакции. 6) При отрицательных пунктационной и внутрикожной пробах проводят провокационную пробу с местным анестетиком (см. табл. 13.11). Если в прошлом отмечались поздние аллергические реакции, необходимо: 1) убедиться в том, что кожные пробы отрицательны и через 24—48 ч, и только после этого приступать к проведению провокационной пробы; 2) убедиться в отсутствии реакции через 24—48 ч после провокационной пробы и только после этого применять препарат. Провокационные пробы проводят под наблюдением врача, имеющего опыт лечения тяжелых аллергических реакций. 7) Если провокационная проба с местным анестетиком отрицательна, риск побочных действий препарата минимален. Г. Анафилактоидные реакции во время общей анестезии 1. Клиническая картина. Распространенность анафилактоидных реакций во время общей анестезии составляет от 1:5000 до 1:15 000. В 4—6% случаев эти реакции приводят к смерти. Чаще всего их вызывают миорелаксанты и средства, используемые для вводной анестезии (см. табл. 13.12). В последнее время считается, что значительная часть реакций во время общей анестезии вызвана аллергией к латексу (см. гл. 13, п. VI.Д). Анафилактоидные реакции обычно проявляются эритемой, крапивницей, отеком Квинке, артериальной гипотонией, бронхоспазмом, желудочнокишечными нарушениями. Риск анафилактоидной реакции выше у женщин, а также у больных, перенесших ее в прошлом. 2. Патогенез. Препараты, непосредственно стимулирующие выброс гистамина, перечислены в табл. 13.12. Анафилактоидные реакции часто развиваются при первом применении препарата. Считается, что они обусловлены избыточным высвобождением гистамина, не опосредованным IgE, и повышенной чувствительностью органовмишеней к этому медиатору. Следует отметить, что результаты последних исследований указывают на то, что в развитии побочных действий средств для вводной анестезии и миорелаксантов могут играть роль IgE. 3. Диагностика. Для выявления препаратов, вызвавших анафилактоидную реакцию, и подбора средств для общей анестезии проводят кожные пробы (см. табл. 13.12). Определение IgE к миорелаксантам и средствам для вводной анестезии с помощью РИА пока не получило широкого распространения. 4. Лечение. Анафилактоидные реакции лечат так же, как анафилактические (см. гл. 11, п. V). Если планируется хирургическое вмешательство, а в прошлом отмечались осложнения во время общей анестезии, рекомендуется следующее: 1) использовать другие виды анестезии (местную, спинномозговую), 2) выяснить, какие средства для общей анестезии применялись в прошлом, 3) провести кожные пробы и исследование специфических IgE, в том числе IgE к латексу, 4) если от общей анестезии отказаться нельзя, избегать применения средств, использовавшихся ранее, особенно при положительных кожных пробах на них, 5) включить в премедикацию H1-блокаторы и кортикостероиды по схеме, приведенной ниже (см. гл. 13, п. VI.Е). Д. Аллергия к латексу. В последние годы отмечается большое количество тяжелых, угрожающих жизни анафилактических реакций, вызванных латексом. Особенно часто они возникают во время хирургических вмешательств. Механизм этих реакций окончательно не изучен. Специальной комиссией по изучению аллергии к латексу Американской академии аллергологии и иммунологии были разработаны рекомендации, позволяющие снизить риск аллергических реакций на латекс во время диагностических и лечебных мероприятий (J. Allergy Clin. Immunol. 92:16—18, 1993). 1. Определяют группу риска аллергических реакций на латекс. Аллергия к латексу чаще всего встречается у больных с позвоночной расщелиной и врожденными аномалиями почек и мочевых путей, медицинских работников и рабочих, занятых в производстве резиновых изделий. 2. В беседе с больным необходимо уточнить следующее. а. Не отмечались ли в прошлом зуд и отек во рту после стоматологического вмешательства, надувания воздушных шаров, употребления в пищу бананов, каштанов или авокадо. б. Не было ли отека и зуда после вагинального или ректального исследования и использования презервативов или влагалищных диафрагм, контакта с любыми другими изделиями из латекса. в. Не отмечался ли отек и зуд кистей после работы в резиновых перчатках, нет ли хронического контактного дерматита кистей. г. Не было ли в прошлом анафилактических реакций, в том числе предположительно вызванных латексом. Следует помнить, что легкие анафилактические реакции могут проявиться лишь отеком и зудом слизистой носа. д. Проводились ли хирургические вмешательства в грудном возрасте. 3. При высоком риске аллергических реакций на латекс необходимо иммунологическое исследование. Стандартного метода для выявления аллергии к латексу в настоящее время нет. Некоторые авторы рекомендуют определять специфические IgE, однако чувствительность этого метода недостаточно высока. Кожные пробы более информативны, но их может проводить только опытный врач, так как они могут сопровождаться анафилактическими реакциями. 4. При проведении лечебных и диагностических мероприятий у больных с высоким риском аллергических реакций на латекс (см. гл. 13, п. VI.Д.1) избегают его применения. 5. Перед проведением лечебных или диагностических мероприятий иногда назначают H1-блокаторы и кортикостероиды. Это не исключает основной профилактической меры — устранения контакта с латексом, поскольку аллергические реакции на него могут развиваться на фоне применения этих средств. Если в прошлом отмечались аллергические реакции на латекс, все лечебные и диагностические мероприятия проводятся в присутствии врача, имеющего опыт лечения анафилактических реакций (см. гл. 11, п. V). 6. Перед проведением какого-либо исследования или процедуры необходимо полностью исключить вероятность контакта больного с латексом: перчатками, катетерами, лейкопластырем, жгутами и т. д.

119

7. В отсутствие аллергии к латексу в анамнезе кожные пробы с ним не проводят. 8. Больные с высоким риском аллергических реакций на латекс должны всегда иметь при себе опознавательный браслет и набор для оказания неотложной помощи (см. гл. 11, пп. V—VI). Е. Анафилактоидные реакции на рентгеноконтрастные средства 1. Этиология. Несмотря на то что клинические проявления побочного действия рентгеноконтрастных средств сходны с анафилактическими реакциями, оно не опосредовано IgE. Считается, что рентгеноконтрастные средства вызывают анафилактоидные реакции. Возможны и другие механизмы: прямое токсическое действие препаратов, активация комплемента, нарушение гемодинамики, повышение тонуса блуждающего нерва. Смертельные исходы, вызванные рентгеноконтрастными средствами, в большинстве случаев не обусловлены анафилактическими реакциями. 2. Клиническая картина. Побочные действия рентгеноконтрастных средств наблюдаются у 5—8% больных, у 0,1% больных их применение сопровождается тяжелыми осложнениями. Частота смертельных исходов составляет от 1:40 000 до 1:50 000, по некоторым данным — 1:10 000. Клинические проявления побочных действий зависят от типа реакций, лежащих в их основе, и их тяжести (см. табл. 13.13). За исключением ОПН, побочные действия обычно развиваются в течение 3—10 мин после в/в введения рентгеноконтрастного средства. Факторы риска побочных действий рентгеноконтрастных средств приведены в табл. 13.14. 3. Профилактика. Предсказать побочные действия рентгеноконтрастных средств невозможно. Поскольку эти реакции не являются аллергическими, они часто развиваются при первом контакте с препаратом. В связи с этим выявить повышенную чувствительность к какому-либо рентгеноконтрастному средству с помощью иммунологических методов нельзя. Ниже приведены профилактические мероприятия, снижающие риск анафилактоидных реакций, вызванных рентгеноконтрастными средствами. а. При высоком риске осложнений (см. табл. 13.14) желательно заменить исследование с использованием рентгеноконтрастных средств другим, например сцинтиграфией или УЗИ. б. Введение жидкости снижает риск ОПН при использовании рентгеноконтрастных средств. в. При применении рентгеноконтрастных средств у больных с заболеваниями почек необходимо тщательно контролировать их функцию для раннего выявления и лечения ОПН. г. Для снижения риска отека легких у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями не следует применять рентгеноконтрастные вещества, содержащие соли натрия. д. У больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями исследование с использованием рентгеноконтрастных средств проводят под контролем ЭКГ для раннего выявления и лечения аритмий. е. Для профилактики анафилактоидных реакций перед исследованием с применением рентгеноконтрастных средств используют H1-блокаторы и кортикостероиды. 1) Преднизон назначают за 18 ч до исследования, 50 мг (детям — 1 мг/кг) внутрь каждые 6 ч. Кроме того, используют дифенгидрамин, 1,5 мг/кг в/м (не более 50 мг) за 30—60 мин до исследования, эфедрин, 25 мг (детям — 0,5— 1,0 мг/кг) внутрь за 1 ч до исследования. При нестабильной стенокардии и артериальной гипертонии эфедрин не назначают. 2) Если в прошлом отмечались побочные действия рентгеноконтрастных средств, необходимо получить письменное согласие больного на исследование. 3) Рекомендуется применять рентгеноконтрастные средства с низкой осмоляльностью. 4) Анафилактоидные реакции на рентгеноконтрастные средства могут возникать даже после премедикации кортикостероидами и H1-блокаторами, поэтому при высоком риске осложнений показана постановка кожных проб. Исследование проводят под наблюдением врача, имеющего опыт лечения анафилактических реакций. 5) Профилактическое применение H1-блокаторов и кортикостероидов не снижает риск аритмий, отека легких, ОПН и эпилептических припадков. 4. Лечение побочных действий рентгеноконтрастных средств зависит от их тяжести. Легкие побочные действия обычно не требуют лечения. При анафилактоидных реакциях лечение такое же, как при анафилактических (см. гл. 11, п. V). При сердечно-сосудистых нарушениях, эпилептических припадках, ОПН проводят симптоматическое лечение. Ж. Аллергия к инсулину и инсулинорезистентность 1. Этиология. Аллергия к инсулину и инсулинорезистентность, обусловленная иммунными механизмами, опосредованы антителами. а. Аллергеном может быть не инсулин, а белковые (например, протамин) и небелковые (например, цинк) примеси, входящие в состав препарата. Однако в большинстве случаев аллергия бывает вызвана самим инсулином или его полимерами, о чем свидетельствуют местные аллергические реакции на человеческий инсулин и системные реакции на высокоочищенные инсулины. б. Для лечения сахарного диабета применяются бычий, свиной и человеческий инсулины. Человеческий инсулин менее иммуногенен, чем инсулины животных, а свиной инсулин менее иммуногенен, чем бычий. Бычий инсулин отличается от человеческого по 2 аминокислотным остаткам A-цепи и 1 аминокислотному остатку B-цепи, свиной — по 1 аминокислотному остатку B-цепи. A-цепи человеческого и свиного инсулинов идентичны. Хотя человеческий инсулин менее иммуногенен, чем свиной, возможна аллергия только к человеческому инсулину. в. Степень очистки инсулина определяют по содержанию в нем примеси проинсулина. Ранее применяли инсулин, содержащий 10—25 мкг/г проинсулина, в настоящее время применяют высокоочищенный инсулин, содержащий менее 10 мкг/г проинсулина. г. В аллергических реакциях на инсулин могут участвовать антитела разных классов. Анафилактические реакции, значительная часть ранних местных аллергических реакций и, возможно, некоторые поздние местные аллергические реакции обусловлены IgE. Местные аллергические реакции, развивающиеся через 4—8 ч после применения инсулина,

120

и инсулинорезистентность обусловлены IgG. Преходящий характер ранних местных аллергических реакций, а также инсулинорезистентность после десенсибилизации к инсулину, возможно, обусловлены блокирующими IgG. Местные аллергические реакции, развивающиеся через 8—24 ч после инъекции инсулина, могут быть следствием аллергической реакции замедленного типа к инсулину или цинку. д. Инсулинорезистентность может быть обусловлена как иммунными, так и неиммунными механизмами. К неиммунным механизмам относятся ожирение, кетоацидоз, эндокринные нарушения, инфекция. Инсулинорезистентность, обусловленная иммунными механизмами, встречается очень редко. Обычно она возникает в течение первого года лечения инсулином, развивается в течение нескольких недель и длится от нескольких суток до нескольких месяцев. Иногда инсулинорезистентность возникает во время десенсибилизации к инсулину. 2. Клиническая картина а. Аллергия к инсулину может проявляться местными и системными реакциями. Они отмечаются у 5—10% больных. Чаще развиваются легкие местные реакции. За последние несколько лет распространенность аллергических реакций на инсулин существенно снизилась. 1) Местные аллергические реакции (отек, зуд, боль) могут быть ранними и поздними. Ранние появляются и исчезают в течение 1 ч после инъекции, поздние — спустя несколько часов (до 24 ч). В некоторых случаях реакция носит двухфазный характер: ранние ее проявления длятся не более 1 ч, затем через 4—6 ч возникают поздние, более стойкие проявления. Иногда в месте введения инсулина появляется болезненная папула, которая сохраняется несколько суток. Папулы обычно возникают в первые 2 нед лечения инсулином и исчезают через несколько недель. Выраженные местные аллергические реакции, особенно усиливающиеся при каждом последующем введении инсулина, часто предшествуют системной реакции. 2) Системные аллергические реакции на инсулин относительно редки. Чаще всего они проявляются крапивницей. Системные аллергические реакции обычно возникают при возобновлении инсулинотерапии после длительного перерыва. 3. Лечение а. Местные аллергические реакции обычно бывают легкими, быстро проходят и не требуют лечения. При более выраженных и стойких реакциях рекомендуется следующее. 1) H1-блокаторы, например гидроксизин, взрослым — 25—50 мг внутрь 3—4 раза в сутки, детям — 2 мг/кг/сут внутрь в 4 приема. 2) Пока сохраняется местная реакция, каждую дозу инсулина делят и вводят в разные участки. 3) Используют препараты свиного или человеческого инсулина, не содержащие цинка. 4) Особенно внимательными следует быть при усилении местной аллергической реакции, поскольку это часто предшествует анафилактической реакции. Прерывать инсулинотерапию при инсулинозависимом сахарном диабете в этом случае не рекомендуется, так как это может привести к ухудшению состояния и повышает риск анафилактической реакции после возобновления лечения инсулином. б. Анафилактические реакции 1) Анафилактические реакции на инсулин требуют такого же лечения, как анафилактические реакции, вызванные другими аллергенами (см. гл. 11, п. V). При развитии анафилактической реакции обязательно оценивают необходимость инсулинотерапии. Однако в большинстве случаев заменить инсулин другими препаратами невозможно. 2) Если проявления анафилактической реакции сохраняются в течение 24—48 ч, а лечение инсулином прервать нельзя, рекомендуется следующее. а) Больного госпитализируют. Дозу инсулина снижают в 3—4 раза. б) В течение нескольких суток вновь повышают дозу инсулина до терапевтической. 3) Если инсулинотерапия была прервана более чем на 48 ч, оценивают чувствительность к инсулину с помощью кожных проб и проводят десенсибилизацию. а) Кожные пробы с инсулином позволяют определить препарат, вызывающий наименее выраженные или не вызывающий аллергические реакции. Пробы ставят с серией 10-кратных разведений инсулина, вводя его внутрикожно (см. табл. 13.15). б) Десенсибилизацию начинают с дозы, которая в 10 раз меньше минимальной, вызывающей положительную реакцию при постановке кожных проб. Это лечение проводят только в стационаре. Схема десенсибилизации приведена в табл. 13.16. Сначала используют препараты инсулина короткого действия, позднее к ним добавляют препараты средней длительности действия. в) В некоторых случаях, например при диабетическом кетоацидозе и гиперосмолярной коме, применяют ускоренную десенсибилизацию (см. табл. 13.17). В этих случаях инсулин вводят п/к каждые 15—30 мин. Препарат инсулина и начальную дозу для десенсибилизации подбирают с помощью кожных проб (см. табл. 13.15). г) Если во время десенсибилизации развивается местная аллергическая реакция на инсулин, дозу препарата не увеличивают до тех пор, пока реакция сохраняется. При развитии анафилактической реакции дозу снижают вдвое, после чего повышают ее более плавно. Иногда при анафилактической реакции меняют схему десенсибилизации, сокращая время между инъекциями инсулина. в. Инсулинорезистентность, обусловленная иммунными механизмами 1) При быстро растущей потребности в инсулине необходимы госпитализация и обследование для исключения неиммунных причин инсулинорезистентности и стабилизации дозы инсулина. 2) Для лечения инсулинорезистентности иногда бывает достаточно перейти на очищенный свиной или человеческий инсулин, а в ряде случаев — на более концентрированные (500 ед/мл) растворы инсулина или на протамин-цинкинсулин.

121

3) Если наблюдаются резкие метаболические нарушения и значительно повышается потребность в инсулине, назначают преднизон, 60 мг/сут внутрь (детям — 1—2 мг/кг/сут внутрь). Во время лечения кортикостероидами постоянно контролируют уровень глюкозы плазмы, так как при быстром снижении потребности в инсулине может развиться гипогликемия. После снижения и стабилизации потребности в инсулине преднизон назначают через день. Затем его дозу постепенно снижают, после чего препарат отменяют. ***********************************

122

Глава 14. Пищевая аллергия М. Фаррелл, Б. Кеттельхат Пищевая аллергия имеет разнообразные клинические проявления — от крапивницы до анафилактического шока. Это, а также большое количество сходных заболеваний (недостаточность ферментов, отравления, инфекции) затрудняет ее дифференциальную диагностику. Изучение пищеварения и всасывания, а также иммунных реакций, протекающих в ЖКТ, позволит расширить представления о патогенезе пищевой аллергии. I. Распространенность пищевой аллергии, обусловленной аллергическими реакциями немедленного типа, составляет, по данным разных авторов, 0,1—7,0%. Мужчины болеют в 2 раза чаще, чем женщины. Аллергия к коровьему молоку наблюдается у 0,5% грудных детей. Риск пищевой аллергии повышается, если этим заболеванием страдает кто-либо из родственников. II. Клиническая картина. Пищевая аллергия может проявляться желудочно-кишечными нарушениями (тошнотой, рвотой, поносом, болью в животе), а также крапивницей, диффузным нейродермитом, аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, отеком Квинке. Данные о том, что пищевая аллергия может быть причиной недержания мочи и мигрени, противоречивы. III. Пищевые аллергены. Аллергия может возникнуть к любому пищевому продукту. Пищевые красители, ароматизаторы и консерванты также вызывают аллергические или сходные с ними реакции. Чаще всего их вызывает желтый краситель тартразин (см. гл. 13, п. VI.Б.1.д.2), который присутствует в продуктах и препаратах, имеющих оранжевый или желтый цвет (см. приложение IX, п. Ж). Ароматизаторы и консерванты, например глутамат натрия, нитриты, нитраты, бензоат натрия, сульфиты, также часто вызывают аллергические реакции. Перечень пищевых продуктов, содержащих сульфиты, приведен в приложении IX, п. З. Реакции на пищу могут быть также обусловлены прямым токсическим действием ее компонентов, например гистамина (содержится в некоторых сортах рыбы), кофеина и теобромина (входят в состав многих тонизирующих напитков). Чаще всего пищевую аллергию вызывают яйца, коровье молоко, пшеница, кукуруза, арахис, лесные орехи, моллюски, ракообразные. При термической обработке аллергенные свойства пищи могут снижаться. Нередко наблюдаются перекрестные аллергические реакции между разными продуктами. Продукты растительного и животного происхождения, чаще всего вызывающие пищевую аллергию, приведены в табл. 14.1 и табл. 14.2. Продукты, изготовленные из коровьего молока, яиц, пшеницы, кукурузы и соевых бобов, перечислены в приложении IX, пп. А—В и Д—Е. IV. Диагностика пищевой аллергии основана на данных анамнеза, физикального и лабораторных исследований. При сборе анамнеза необходимо учитывать, что проявления пищевой аллергии, особенно желудочно-кишечные нарушения, сходны с проявлениями других заболеваний. А. При подозрении на пищевую аллергию собирают подробный аллергологический анамнез (см. гл. 2, п. II.А). 1. Определяют характер (поражение ЖКТ, кожи, органов дыхания и др.) и тяжесть пищевой аллергии. Выясняют, в каком возрасте эти реакции возникли впервые. Выявляют провоцирующие факторы, связь между употреблением отдельных продуктов и появлением симптомов аллергии. 2. Определяют, какие пищевые добавки (например, тартразин или сульфиты) и аллергены, вызывающие перекрестные аллергические реакции, входят в рацион больного (см. табл. 14.1 и табл. 14.2). Выясняют, не страдает ли больной другими аллергическими заболеваниями. Обращают внимание на наличие атопических заболеваний в семейном анамнезе. 3. При желудочно-кишечных нарушениях выясняют, какие продукты употреблял больной в последнее время. Исключают кишечные инфекции. У детей и подростков регулярно измеряют вес и рост и сравнивают эти показатели с возрастными нормами (см. приложение IX). Если, несмотря на правильное питание, вес и рост ребенка не соответствуют норме, исключают синдром нарушенного всасывания. При оценке уровня физического развития подростков отмечают скорость роста и определяют стадию полового развития. Б. Физикальное исследование. Тщательно осматривают кожу, оценивают состояние мышц, подкожной клетчатки. Для синдрома нарушенного всасывания, особенно у детей младшего возраста, характерны вздутый живот, атрофия мышц. Возможна гепатомегалия, которая обусловлена жировой дистрофией печени. Редкие волосы и появление пушковых волос на спине свидетельствуют о длительном голодании. Отеки наблюдаются при гипопротеинемии. В. Лабораторные исследования 1. Могут наблюдаться эозинофилия и эозинофильная инфильтрация слизистой ЖКТ. 2. Повышение общего уровня IgE в сыворотке в отсутствие гельминтоза свидетельствует об атопическом заболевании. Однако это не патогномоничный признак пищевой аллергии. 3. Скарификационные пробы и РАСТ позволяют выявить сенсибилизацию к пищевым аллергенам. При положительных результатах этих исследований для подтверждения диагноза пищевой аллергии проводят провокационные пробы (см. гл. 14, п. IV.В.9). Надежность кожных проб зависит от типа аллергена. При аллергии к молоку, яйцам, сое, рыбе и орехам кожные пробы обычно положительны. Если результаты кожных проб с готовыми экстрактами не соответствуют данным анамнеза, ставят пробы со свежеприготовленными экстрактами. 4. Определение специфических IgE в сыворотке менее чувствительно, чем скарификационные пробы, и применяется лишь тогда, когда последние противопоказаны. 5. Внутрикожные пробы с готовыми препаратами пищевых аллергенов не применяются из-за частых ложноположительных реакций. Кроме того, при внутрикожном введении некоторых аллергенов, например аллергенов орехов, высок риск тяжелых анафилактических реакций. 6. Антитела (IgG и IgM) к аллергенам молока обычно выявляются и у здоровых, поэтому для диагностики пищевой аллергии этот метод исследования не применяется.

123

7. Эзофагогастродуоденоскопию с биопсией тонкой кишки проводят до и после пищевой провокационной пробы. Это позволяет исключить другие причины поражения ЖКТ и оценить степень повреждения слизистой. При пищевой аллергии выявляются изменение ворсинок (от умеренного отека до выраженной атрофии), лимфоцитарная и эозинофильная инфильтрация слизистой, многочисленные плазматические клетки, секретирующие IgM, IgA и IgE. 8. Исследование всасывания в кишечнике (всасывание глюкозы, содержание жира в кале, уровень каротина в сыворотке) не позволяет уточнить причину поражения слизистой. При подозрении на дефицит дисахаридаз определяют содержание водорода в выдыхаемом воздухе после употребления углеводов (например, лактозы). У детей с кровотечением из прямой кишки проводят ректороманоскопию и биопсию прямой кишки. 9. Для диагностики пищевой аллергии и выявления аллергенов часто применяют элиминационные диеты. Кроме того, больным рекомендуют вести дневник, в котором они отмечают реакцию на разные пищевые продукты. Однако наиболее достоверную информацию дают провокационные пищевые пробы двойным слепым методом, поскольку они позволяют исключить влияние субъективных факторов на результаты исследования. Ниже представлена схема проведения провокационных пищевых проб, предложенная Boch и соавт. (J. Clin. Allergy Immunol. 62:327, 1978). а. За 2 нед до провокационной пробы назначают элиминационную диету, исключая из рациона предполагаемые аллергены (см. табл. 14.3). б. Для проведения проб используют сухие продукты, например порошковое молоко, яичный порошок, пшеничную муку, арахис. При необходимости лиофилизируют и измельчают сырые продукты. в. Исследуемые продукты помещают в непрозрачные бесцветные капсулы. О том, какие продукты содержатся в капсулах, не должны знать ни больной, ни врач, проводящий исследование. Начальная доза исследуемого продукта — 20—2000 мг, в зависимости от тяжести пищевой аллергии. Капсулы дают больному перед едой. г. Грудным детям и детям младшего возраста, которые не могут проглотить капсулу, исследуемые продукты подмешивают к еде. О том, какие продукты подмешаны к еде, не должны знать ни родители, ни врач, проводящий исследование. д. При аллергических реакциях немедленного типа симптомы обычно появляются в течение 2 ч. Если в течение 24 ч реакция отсутствует, дозу продукта ежедневно повышают в 2 раза и доводят до 8000 мг. Такое количество сухого вещества соответствует приблизительно 100 г исходного продукта. е. При сомнительных результатах провокационных проб больному назначают глюкозу в капсулах. ж. При развитии аллергической реакции провокационную пробу считают положительной. В отсутствие реакции при приеме 8000 мг сухого продукта проба считается отрицательной. з. Меры предосторожности. При системных аллергических реакциях на пищевые продукты в анамнезе провокационные пробы проводят в стационаре под наблюдением врача, имеющего опыт лечения анафилактических реакций. V. Лечение пищевой аллергии начинают только после окончательного подтверждения диагноза, который ставят на основании данных анамнеза и результатов провокационных пищевых проб, проведенных двойным слепым методом. А. Основной метод лечения — исключение из рациона продуктов, вызывающих аллергию и перекрестные реакции (см. табл. 14.1 и табл. 14.2). 1. Если аллергию вызывают сразу несколько продуктов, больному предлагают полноценную элиминационную диету. В сложных случаях необходима консультация диетолога. 2. Со временем пищевая аллергия может исчезнуть. Возможно, это обусловлено развитием иммунологической толерантности. Спустя некоторое время, обычно через 2 года, можно возобновить употребление продукта, исключенного из рациона. Повторно вводить продукт в рацион следует осторожно, постепенно увеличивая его количество. Следует помнить, что при этом у больного может развиться тяжелая системная аллергическая реакция. При системных аллергических реакциях на какой-либо пищевой продукт в анамнезе повторно вводить его в рацион не рекомендуется. То же касается случаев развития пищевой аллергии в старшем детском или зрелом возрасте, поскольку в этих случаях иммунологическая толерантность развивается редко. Аллергия к арахису, рыбе или ракообразным обычно сохраняется на протяжении всей жизни. 3. Иногда улучшение наступает даже при ограничении употребления аллергенного продукта. Больному объясняют, что перед употреблением любых продуктов он должен ознакомиться с информацией на их упаковке и что возможны перекрестные аллергические реакции. 4. При аллергии к молоку у грудных детей следует уделять особое внимание составу питательных смесей. Как правило, бывает достаточно сменить источник белка, например молочную основу заменить на соевую. Если ребенок грудного возраста не переносит питательные смеси как на основе молока, так и на основе сои, применяют элементные смеси (см. табл. 14.4). При сенсибилизации к нескольким питательным смесям проводят скарификационные и, при необходимости, провокационные пробы со смесями, которые раньше не использовались. Из-за высокого риска тяжелых системных аллергических реакций провокационные пробы можно проводить только в стационаре под наблюдением врача, имеющего опыт лечения анафилактических реакций. Грудных детей с тяжелой аллергией к молоку не рекомендуется кормить смесями, содержащими частично гидролизованные белки молока, поскольку они сохраняют свои аллергенные свойства. Б. Медикаментозное лечение пищевой аллергии проводят в следующих случаях: 1) при аллергии сразу к нескольким пищевым продуктам и неэффективности элиминационной диеты, 2) при невозможности избежать употребления аллергенных продуктов, например при частом приеме пищи вне дома, 3) при невозможности определить причину пищевой аллергии. 1. H1-блокаторы применяют при пищевой аллергии, проявляющейся крапивницей, отеком Квинке, конъюнктивитом и ринитом. Эффективность H1-блокаторов при поражении ЖКТ не доказана. H1-блокаторы назначают для

124

профилактики легких аллергических реакций, однако для предотвращения тяжелых реакций эти препараты не подходят. 2. Н2-блокаторы применяют при язвенной болезни. Данные об их эффективности при пищевой аллергии отсутствуют. 3. Адреналин применяют при системных аллергических реакциях на пищевые продукты. Больные с тяжелыми аллергическими реакциями в анамнезе должны всегда иметь при себе наборы для оказания неотложной помощи (см. гл. 11, п. V). Данные об эффективности эфедрина, орципреналина и тербуталина при пищевой аллергии отсутствуют. 4. Кортикостероиды назначают только при тяжелых аллергических реакциях и эозинофильном гастроэнтерите, вызванных пищевыми продуктами. Эти препараты назначают короткими курсами, поскольку их длительное применение сопровождается тяжелыми осложнениями. 5. Кромолин для приема внутрь пока одобрен FDA только для лечения системного мастоцитоза. В ряде исследований показано, что этот препарат эффективен при пищевой аллергии, особенно у детей. 6. НПВС, например аспирин и индометацин, пока не одобрены FDA для лечения пищевой аллергии, поскольку их эффективность при этом заболевании не доказана. В. Если пищевая аллергия сопровождается истощением, для быстрого восполнения дефицита питательных веществ назначают зондовое питание с применением элементных смесей (см. табл. 14.4). При невозможности зондового питания или тяжелых желудочно-кишечных нарушениях показано полное парентеральное питание. Следует помнить, что как зондовое, так и парентеральное питание должно обеспечивать потребность организма в витаминах, микроэлементах, незаменимых жирных кислотах и других питательных веществах. Г. Десенсибилизация. В некоторых исследованиях показана эффективность десенсибилизации при пищевой аллергии. Однако этот вопрос требует дополнительного изучения. Д. Обучение и поддержка. Больному (или если больной — ребенок, его родителям), у которого в прошлом отмечались системные аллергические реакции на пищевые продукты, объясняют, что употребление этих пищевых продуктов очень опасно и может привести к смерти. Ему рассказывают, что при питании вне дома он должен всегда выяснять, какие продукты входят в состав предложенной пищи. Согласно рекомендациям Комитета здоровья школьников Американской академии педиатрии, в каждой школе должны иметься лекарственные средства, необходимые для лечения тяжелых анафилактических реакций. Детей старше 7 лет следует научить самостоятельным инъекциям адреналина. Учителя должны быть осведомлены о заболевании ребенка. Желательно не держать дома аллергенные продукты. Если это невозможно, на них следует помещать предупреждающие наклейки. В США существуют многочисленные организации, проводящие обучение и оказывающие поддержку больным пищевой аллергией. Е. Экспериментальные методы диагностики и лечения пищевой аллергии. Существует ряд методов диагностики и лечения пищевой аллергии, эффективность которых пока не доказана. Так, для выявления антител к пищевым аллергенам было предложено использовать цитотоксический тест, нейтрализующую десенсибилизацию, кожные пробы с внутрикожным и п/к введением аллергенов и сублингвальные провокационные пробы. Эти же методы, за исключением цитотоксического теста, были предложены и как лечебные. Американская академия аллергологии и иммунологии и Национальный центр новых технологий в здравоохранении признали эти методы ненадежными и научно необоснованными. VI. Другие состояния, сходные с пищевой аллергией А. С пищевой аллергией нередко связывают рвоту, которая часто наблюдается у грудных детей и детей младшего возраста. При рвоте обязательно уточняют, не сочетается ли она с другими желудочно-кишечными нарушениями, например метеоризмом или поносом. Самая частая причина рвоты и срыгивания у грудных детей — желудочнопищеводный рефлюкс (см. табл. 14.5). Обычно он появляется на первом месяце жизни. У 80% детей желудочнопищеводный рефлюкс самостоятельно исчезает к 1 году. При желудочно-пищеводном рефлюксе рвота возникает после еды, понос нехарактерен. В отличие от пищевой аллергии, замена одной питательной смеси на другую при этом заболевании неэффективна. 1. Если рвота постоянная, ребенок плохо прибавляет в весе, наблюдаются рецидивирующие пневмонии и периодические апноэ, вызванные аспирацией желудочного содержимого, необходимо тщательное обследование. Рентгеноконтрастное исследование пищевода и желудка позволяет выявить желудочно-пищеводный рефлюкс и исключить стеноз привратника. Отсутствие рентгенологических признаков желудочно-пищеводного рефлюкса не исключает его. При необходимости проводят пищеводную манометрию, длительную регистрацию pH пищевода и оценивают эвакуаторную функцию желудка с помощью сцинтиграфии. 2. Лечение. Рекомендуют кормить ребенка часто, небольшими порциями (60—80 г каждые 3 ч), класть его в кроватку с приподнятым головным концом. Назначают антацидные средства, по 2—5 мл через 1 ч после каждого кормления, Н2-блокаторы (для уменьшения желудочной секреции и раздражения пищевода) и метоклопрамид (для стимуляции моторики желудка). Если консервативное лечение, проводимое в течение 6 нед, неэффективно, рассматривают вопрос о хирургическом вмешательстве. Б. Понос, как и рвоту, также достаточно часто связывают с пищевой аллергией и, не выяснив причину, лечат с помощью диеты. Такое лечение может приводить к истощению, а при недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы и поражении слизистой кишечника — к усилению поноса. Детям младшего возраста (особенно младше 4 мес) не следует назначать низкокалорийную диету более чем на 48 ч. При длительном поносе и невозможности обеспечить достаточную калорийность пищи необходимо тщательное обследование. Дифференциальная диагностика при поносе приведена в табл. 14.6. 1. Анамнез. При поносе у детей обращают внимание на следующее. а. Частота стула, задержка развития, калорийность рациона. б. Связь поноса с употреблением злаков.

125

в. Изменение питания в недавнем прошлом, соотношение белков и углеводов в принимаемой пище. Понос могут вызывать напитки с высоким содержанием углеводов, жевательные резинки и конфеты с сорбитолом, а также яблоки, груши и персики. г. Стойкое нарушение стула после острых кишечных инфекций. д. Боль в животе, метеоризм. е. Эмоциональное перенапряжение. ж. Условия жизни ребенка. 2. При физикальном исследовании оценивают состояние, вес и рост. Обращают внимание на состояние подкожной клетчатки и мышц, форму живота (хорошо видна в профиль в положении стоя), цвет кожи и волос, форму пальцев, наличие отеков. а. Исследуют испражнения, так как сам больной может оценивать их необъективно. При этом обращают внимание на следующие признаки. 1) Светлый стул наблюдается при синдроме нарушенного всасывания и болезнях печени. 2) Слизистый стул характерен для кишечных инфекций, колитов разной этиологии, синдрома раздраженной кишки, может встречаться и у здоровых детей. 3) Стул с примесь крови наблюдается при колитах и острых кишечных инфекциях, вызванных Shigella spp., Salmonella spp., Yersinia spp., Campylobacter spp., патогенными штаммами Escherichia coli. 4) Жидкий стул наблюдается при дефиците дисахаридаз, кишечных инфекциях, нарушении всасывания желчных кислот, нейробластоме. 5) Стеаторея возникает при недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы и целиакии. 6) Выявление в кале мышечных волокон или непереваренных остатков овощей имеет малую диагностическую ценность. 3. Лабораторные исследования а. Посев кала. б. Исследование кала на скрытую кровь. в. Общий анализ крови и определение числа ретикулоцитов. Хронические заболевания кишечника могут сопровождаться частыми кровотечениями и нарушением всасывания железа, фолиевой кислоты и витамина B12. г. СОЭ часто повышается при хронических воспалительных заболеваниях кишечника. д. Микроскопия мазков кала для выявления Giardia lamblia, Cryptosporidium spp., Entamoeba histolytica и других простейших. е. Определение концентрации хлора в поте. У детей младшего возраста причиной отсутствия прибавки веса и поноса может быть муковисцидоз, для которого характерно повышение концентрации хлора в поте. ж. Определение жира в кале проводят при стеаторее. Обычно определяют количество жира, выделенного со стулом за 72 ч. Исследование мазков кала — менее надежный способ диагностики стеатореи. В норме за сутки у детей со стулом выделяется 5—10 г жира, у взрослых — менее 5 г, что составляет не более 5—10% от количества жира, употребленного с пищей за время исследования. з. Определяют восстанавливающие моносахариды в жидкой части кала. Они появляются в кале при дефиците лактазы (если в рацион больного входит лактоза). Сахароза (присутствует в соках и соевых питательных смесях) не является восстановителем, поэтому для ее определения к жидкой части кала добавляют равный объем 0,1 Н раствора соляной кислоты. Затем ставят реакцию на восстанавливающие моносахариды. Выявление водорода в выдыхаемом воздухе после употребления разных дисахаридов также свидетельствует о дефиците дисахаридаз. и. Биопсия двенадцатиперстной кишки. В сложных случаях бывает необходима биопсия двенадцатиперстной кишки. Помимо этого в содержимом двенадцатиперстной кишки определяют активность панкреатических липаз и трипсина, проводят микроскопию мазков содержимого, окрашенных по Граму, и его посев для исключения инфекций, вызванных Giardia lamblia и другими простейшими. В биоптатах можно измерить активность дисахаридаз. 4. Дифференциальная диагностика при поносе представлена в табл. 14.6. Следует помнить, что стеаторея чаще всего наблюдается при муковисцидозе, целиакии и после перенесенных кишечных инфекций, а частый жидкий стул — при острых кишечных инфекциях, дефиците дисахаридаз и синдроме раздраженной кишки. а. Муковисцидоз исключают у всех грудных детей при стеаторее, поносе и недостаточной прибавке в весе. Симптомы поражения дыхательных путей при этом могут отсутствовать. Диагноз подтверждается при определении повышенной концентрации хлора в поте. б. Целиакия (глютеновая энтеропатия) — заболевание, обусловленное непереносимостью глютена и характеризующееся поносом и похуданием. Характерны морфологические изменения слизистой тощей кишки. При исключении из рациона продуктов, содержащих глютен, наступает улучшение, которое подтверждается как клинически, так и морфологически. При проведении массовых исследований определяют антитела к ретикулину и эндомизию в сыворотке. При целиакии показано соблюдение безглютеновой диеты (см. приложение IX, п. Г) на протяжении всей жизни. Безглютеновую диету не назначают до подтверждения диагноза целиакии с помощью биопсии тощей кишки. в. Стеаторея после перенесенных кишечных инфекций. Стеаторея может наблюдаться после вирусных кишечных инфекций и, как правило, проходит самостоятельно. При длительном поносе и похудании назначают питательные смеси, содержащие триглицериды со среднецепочечными жирными кислотами. г. Дефицит дисахаридаз также часто бывает причиной жидкого водянистого стула. Он может быть первичным и вторичным. Первичный дефицит дисахаридаз, в первую очередь лактазы, наиболее распространен среди американских негров, азиатов и выходцев из Средиземноморья. Вторичный дефицит дисахаридаз возникает после

126

острых кишечных инфекций. Диагноз ставят при выявлении восстанавливающих моносахаридов в кале (см. гл. 14, п. VI.Б.3.з). Лечение сводится к удалению из рациона сахара, который больной не переносит. д. Синдром раздраженной кишки — достаточно частая причина поноса у детей младшего возраста. Хотя причина этого синдрома неизвестна, он не сопровождается тяжелыми осложнениями и проходит самостоятельно к 3—4 годам. Частота дефекаций колеблется от 2 до 7 в сутки (в среднем 4 раза в сутки). Тщательно подобранный рацион позволяет предупредить нарушение роста у ребенка. Развитию синдрома раздраженной кишки часто предшествует чрезмерное употребление углеводов, например с фруктовыми соками. Применять элиминационные диеты не рекомендуется, поскольку они могут приводить к похуданию. е. Непереносимость коровьего молока. В коровьем молоке содержатся разные белки, наибольшей аллергенностью среди них обладает бета-лактоглобулин. Белки коровьего молока вызывают аллергические реакции разных типов. Непереносимость коровьего молока вследствие вторичного дефицита дисахаридаз может развиться после кишечной инфекции и нередко бывает стойкой. Понос — постоянный признак непереносимости коровьего молока. У детей также наблюдаются рвота и боль в животе, а у грудных детей — кровотечение из прямой кишки. У грудного ребенка, находящегося на естественном вскармливании, перечисленные симптомы могут возникнуть, если коровье молоко употребляет его мать. Употребление больших количеств молока может привести к стойкому поражению тощей кишки, приводящему к потере белка. Аллергия к белкам коровьего молока может быть также причиной синдрома Хейнера — редкого заболевания, проявляющегося железодефицитной анемией, гемосидерозом легких и непереносимостью коровьего молока. Мнения о роли коровьего молока в патогенезе кишечной колики у грудных детей противоречивы. ***********************************

127

Глава 15. Аутоиммунные заболевания Д. Уоллис, А. Метцгер, Р. Эшман В норме иммунный ответ развивается лишь на чужеродные или измененные собственные антигены. Старение и некоторые заболевания приводят к тому, что появляются антитела и T-лимфоциты, направленные против собственных антигенов, — развиваются аутоиммунные реакции. Разнообразие клинических проявлений аутоиммунных заболеваний объясняется различиями в локализации, выраженности и механизмах повреждения собственных тканей и органов. Аутоиммунное заболевание — это заболевание, обусловленное аутоантителами (антителами к собственным антигенам) и цитотоксическими T-лимфоцитами, направленными против собственных антигенов. Четкую связь между развитием аутоиммунного заболевания и появлением аутоантител или цитотоксических T-лимфоцитов к собственным антигенам удается выявить не всегда. Для диагностики аутоиммунных заболеваний применяют разнообразные исследования. I. Этиология и патогенез. В развитии аутоиммунных заболеваний играют роль наследственная предрасположенность, неблагоприятное действие факторов окружающей среды, нарушения иммунитета. Для многих аутоиммунных заболеваний выявлена связь с наследованием определенных генов HLA (см. гл. 1 п. IV.Б.1 и гл. 17, п. I.Г), генов иммуноглобулинов и антигенраспознающего рецептора T-лимфоцитов. Важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний играют факторы окружающей среды, например ультрафиолетовое излучение при СКВ и бактериальная инфекция при реактивных артритах. Сочетание генетической предрасположенности с неблагоприятным действием факторов внешней среды, вероятно, стимулирует выработку цитокинов T-лимфоцитами, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию и дифференцировку B-лимфоцитов и продукцию аутоантител. Развитие аутоиммунных реакций может быть обусловлено нарушением продукции антиидиотипических антител, контролирующих выраженность и продолжительность иммунного ответа. При многих аутоиммунных заболеваниях отмечается повышение активности тех клонов T-хелперов, которые стимулируют образование аутоантител. Показано, что лимфоциты CD8 (которые в норме выступают в роли T-супрессоров и цитотоксических T-лимфоцитов) при аутоиммунных заболеваниях могут стимулировать пролиферацию B-лимфоцитов и синтез антител. Некоторые из этих антител связываются с растворимыми антигенами и в виде иммунных комплексов откладываются в тканях, вызывая воспаление. Другие, непосредственно связываясь с тканевыми антигенами и комплементом, приводят к повреждению тканей. В качестве аутоантигенов могут выступать любые ткани, клетки и компоненты плазмы, в том числе сами иммуноглобулины. Так, ревматоидный фактор, например, — это аутоантитела к IgG. II. Диагностика А. СОЭ 1. Определение. СОЭ — это скорость образования столбика плазмы, свободного от эритроцитов, в вертикальном капилляре. Измеряют СОЭ в стандартных условиях, капилляр заполняют разведенной кровью с антикоагулянтом. 2. Диагностическая значимость. При воспалении в сыворотке увеличивается содержание фибриногена (одного из белков острой фазы воспаления), что приводит к агглютинации эритроцитов и повышению СОЭ. Таким образом, повышение СОЭ свидетельствует о воспалении, но не позволяет определить его причину. При аутоиммунных заболеваниях измерение СОЭ позволяет определить стадию заболевания (обострение или ремиссия), оценить его активность и эффективность лечения. Определение СОЭ малоинформативно при заболеваниях, сопровождающихся появлением аномальных эритроцитов (например, при серповидноклеточной анемии и микросфероцитозе), повышении вязкости плазмы, а также при тяжелой анемии. а. В норме СОЭ, измеренная с помощью метода Вестергрена, у молодых мужчин составляет не более 15 мм/ч, у молодых женщин — не более 20 мм/ч. б. Диагностическое значение небольшого (до 30 мм/ч) повышения СОЭ у пожилых не установлено. У молодых повышение СОЭ до 20 мм/ч в большинстве случаев свидетельствует о воспалении. У больных любого возраста измерение СОЭ в динамике более информативно, чем однократное определение этого показателя. в. Выраженное повышение СОЭ более характерно для инфекционных и воспалительных заболеваний, чем для патологии опорно-двигательного аппарата, в частности остеоартроза, фибромиалгии, переломов костей. Определение СОЭ — один из наиболее простых лабораторных методов диагностики и оценки эффективности лечения ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита (см. гл. 15, п. XI.А.2). г. СОЭ может повышаться при тиреотоксикозе, гипотиреозе, приеме пероральных контрацептивов, беременности, после хирургического вмешательства. После родов и хирургического вмешательства СОЭ может оставаться повышенной в течение месяца. д. Нормальная СОЭ исключает воспаление, при повышении СОЭ необходимы дальнейшие исследования для выяснения причины воспаления. Б. C-реактивный белок 1. Определение. C-реактивный белок — один из белков острой фазы воспаления, который содержится в сыворотке и связывает капсульный полисахарид (C-полисахарид) Streptococcus pneumoniae. 2. Методы выявления. C-реактивный белок определяют в реакции преципитации и в реакции агглютинации частиц латекса, покрытых антителами к этому белку. 3. Диагностическая значимость. В большинстве случаев чем выше СОЭ, тем выше уровень C-реактивного белка. Исключение составляют следующие случаи: 1) уровень C-реактивного белка быстро повышается даже после небольшого асептического повреждения тканей, СОЭ при этом остается нормальной, 2) СОЭ повышается, а уровень C-реактивного белка не меняется при некоторых вирусных инфекциях, тяжелой интоксикации, некоторых формах хронического артрита. В этих случаях уровень C-реактивного белка — менее информативный показатель, чем СОЭ.

128

Иногда уровень C-реактивного белка измеряют для оценки активности ревматизма. Поскольку уровень C-реактивного белка в течение суток может резко меняться, его следует определять в динамике. В. Ревматоидный фактор 1. Определение. Ревматоидный фактор — это аутоантитела IgM к Fc-фрагменту IgG. В сыворотке ревматоидный фактор обычно присутствует в виде комплекса с IgG. 2. Методы выявления. Любые частицы, покрытые IgG, могут быть агглютинированы ревматоидным фактором. Первоначально для обнаружения ревматоидного фактора использовались покрытые антителами эритроциты барана или человеческие эритроциты группы 0. В последующем их заменили на частицы латекса и бентонита, что повысило чувствительность метода (см. рис. 15.1). В последнее время многие лаборатории применяют более точный метод определения ревматоидного фактора, основанный на нефелометрии (см. гл. 20, п. I.Г). При нефелометрическом определении ревматоидного фактора оценивается повышение мутности сыворотки после добавления к ней IgG. Сыворотку, предназначенную для определения ревматоидного фактора, хранят при температуре не выше –20°C. 3. Диагностическая значимость. В низком титре (до 1:80) ревматоидный фактор выявляется у 5% здоровых лиц моложе 60 лет и у 30% — старше 80 лет. Более чем у 75% больных ревматоидным артритом титр ревматоидного фактора в реакции латекс-агглютинации превышает 1:80. В высоком титре ревматоидный фактор выявляется у больных с тяжелым прогрессирующим ревматоидным артритом. При этом обычно наблюдаются внесуставные проявления заболевания, например ревматоидные узелки, системный васкулит, синдром Шегрена. При синдроме Шегрена ревматоидный фактор определяется в наиболее высоком титре. Ревматоидный фактор в сыворотке обычно появляется через 3—6 мес после начала ревматоидного артрита. У серопозитивных больных (больные, в сыворотке которых выявляется ревматоидный фактор) во время ремиссии титр ревматоидного фактора значительно снижается, хотя обычно не нормализуется. Ревматоидный фактор не специфичен для ревматоидного артрита и выявляется при других аутоиммунных заболеваниях, сопровождающихся поражением суставов, инфекционном эндокардите, некоторых хронических заболеваниях печени и идиопатическом фиброзирующем альвеолите (см. табл. 15.1). 4. Другие аутоантитела к иммуноглобулинам. С помощью реакции латекс-агглютинации и нефелометрии выявляются преимущественно IgM к IgG. У некоторых больных эти антитела представляют собой мономерную молекулу. Помимо них в сыворотке больных ревматоидным артритом (особенно сопровождающимся системным васкулитом) могут обнаруживаться также IgG и IgA к IgG. Встречаются также антитела к Fab-фрагменту IgG, однако их роль в патогенезе заболевания не установлена. В настоящий момент исследование аутоантител к IgG, не относящихся к ревматоидному фактору, проводят лишь в научных целях. 5. Роль ревматоидного фактора в патогенезе ревматоидного артрита. Присутствие иммунных комплексов, в состав которых входит ревматоидный фактор, в синовиальной жидкости пораженных суставов позволяет предположить, что ревматоидный фактор участвует в развитии воспаления при ревматоидном артрите. Однако фактов, подтверждающих это предположение, пока нет. В некоторых случаях ревматоидный фактор определяется только в синовиальной жидкости, а в сыворотке отсутствует. Выявление ревматоидного фактора в синовиальной жидкости пораженных суставов позволяет подтвердить диагноз серонегативного ревматоидного артрита. Г. Антинуклеарные антитела 1. LE-клетки а. Определение. LE-клетки (Lupus Erythematosus cells — клетки красной волчанки) — это нейтрофилы или моноциты, содержащие крупные гомогенные базофильные включения. Эти включения представляют собой фагоцитированные ядра разрушенных клеток, покрытые антинуклеарными антителами. LE-клетки выявляются у больных СКВ в плевральном, перикардиальном, перитонеальном выпоте, синовиальной жидкости и СМЖ. Эти клетки можно получить in vitro, добавив к сыворотке больного лейкоциты здорового человека и ядра разрушенных клеток. На определении LE-клеток основан первый лабораторный метод диагностики СКВ, разработанный в 1948 г. б. Диагностическая значимость. Выявление LE-клеток — трудоемкий и недостаточно чувствительный метод лабораторной диагностики СКВ, поэтому сейчас в большинстве лабораторий для диагностики этого и других аутоиммунных заболеваний используются более простые, дешевые и воспроизводимые методы, основанные на определении антинуклеарных антител. 2. Определение антинуклеарных антител методом иммунофлюоресценции а. Определение. Антинуклеарные антитела — это антитела, связывающиеся с теми или иными структурами клеточного ядра. Чаще всего для определения антинуклеарных антител используется непрямая иммунофлюоресценция. б. Методы выявления. В качестве клеточного субстрата используются замороженные срезы, например пищевода обезьяны, печени крысы, или препараты, приготовленные из суспензии клеток с крупными ядрами, например из человеческих клеток линии HEp-2. Определение антинуклеарных антител проводят следующим образом: 1) клеточный субстрат инкубируют с исследуемой сывороткой; 2) отмывают от несвязавшихся сывороточных белков; 3) инкубируют в присутствии меченных флюоресцеином антител к человеческим иммуноглобулинам, после чего вновь отмывают; 4) исследуют с помощью флюоресцентного микроскопа. Антинуклеарные антитела, содержащиеся в исследуемой сыворотке, связываются с клеточным субстратом, а затем — с мечеными антителами против иммуноглобулинов. Если сыворотка не содержит антинуклеарных антител, меченые антитела, добавленные к клеточному субстрату, при отмывке удаляются (см. рис. 15.2). Для определения титра антинуклеарных антител исследование проводят с серийными разведениями исследуемой сыворотки. Каждая лаборатория сама устанавливает нормальные показатели титра антинуклеарных антител, поскольку они зависят от типа клеточного субстрата и способа его фиксации. Чаще всего для выявления антинуклеарных антител используется культура человеческих клеток HEp-2 (клетки рака гортани), содержащих много ядерных антигенов: Ro/SS-A, ядерный антиген

129

пролиферирующих клеток и антигены центромеры. Использование меченых антител к разным классам иммуноглобулинов показало, что большинство антинуклеарных антител относятся к IgG. в. Диагностическая значимость. Основная цель исследования антинуклеарных антител — исключить СКВ, поскольку при этом заболевании антинуклеарные антитела появляются в сыворотке 95% больных в течение 3 мес после начала заболевания. Антинуклеарные антитела выявляются не только при СКВ, они могут обнаруживаться у пожилых, появляются при применении некоторых лекарственных средств, а также при некоторых артритах (см. табл. 15.2). Если титр антинуклеарных антител повышен, необходимо определить, к какому антигену они направлены (см. табл. 15.3), так как при разных аутоиммунных заболеваниях выявляются антинуклеарные антитела разной специфичности (см. гл. 15, п. II.Д). Титр антинуклеарных антител не позволяет судить об активности заболевания и эффективности лечения. 1) Тип окрашивания (характер распределения флюоресцентной метки в клетках) при разных заболеваниях неодинаков и определяет направление дальнейшего исследования антинуклеарных антител. Исследуемая сыворотка может содержать антинуклеарные антитела разной специфичности, однако тип окрашивания определяется теми антителами, которые присутствуют в наибольшем титре. а) Диффузное окрашивание (равномерное распределение метки) наименее специфично и встречается чаще всего при СКВ, лекарственном волчаночном синдроме и других аутоиммунных заболеваниях, а также у пожилых (см. табл. 15.2). При диффузном окрашивании клеток реакцию повторяют с большим разведением исследуемой сыворотки. Если тип окрашивания остается прежним, наиболее вероятно, что антиген, против которого направлены антинуклеарные антитела, — дезоксирибонуклеопротеид. б) Периферическое окрашивание наблюдается, когда в исследуемой сыворотке преобладают антитела к ДНК (см. гл. 15, п. II.Д.1). Этот тип окрашивания часто встречается при волчаночном нефрите. в) Пятнистое окрашивание обусловлено антителами к экстрагируемым ядерным антигенам (см. гл. 15, п. II.Д.2) и обычно наблюдается при системной склеродермии, смешанном заболевании соединительной ткани, синдроме Шегрена, лекарственном волчаночном синдроме. г) Нуклеолярное окрашивание (распределение метки в районе ядрышек) обусловлено антителами к рибонуклеопротеиду (см. гл. 15, п. II.Д.2). Этот тип окрашивания характерен для системной склеродермии, изредка встречается и при других аутоиммунных заболеваниях. Д. Исследование специфичности антинуклеарных и других аутоантител 1. Антитела к ДНК а. Методы выявления. Антитела к нДНК можно обнаружить с помощью реакции связывания комплемента, реакции агглютинации частиц бентонита, покрытых ДНК, метода иммунодиффузии и других иммунологических методов. Чаще всего используют метод, основанный на связывании антител с ДНК, меченной 125I. Суть метода заключается в следующем: 1) исследуемую и контрольную (нормальную) сыворотку смешивают с раствором ДНК, меченной 125I; 2) для осаждения образовавшихся комплексов (IgG—ДНК) к сыворотке добавляют антитела к IgG или 50% раствор сульфата аммония (см. рис. 15.3). В контрольной сыворотке в осадок выпадает 10—20% ДНК. Если в исследуемой сыворотке в осадок выпадает больше ДНК, чем в контрольной, значит, содержание антител к нДНК в исследуемой сыворотке повышено. Это указывает на тяжелую СКВ или волчаночный нефрит. Антитела к нДНК можно также выявить с использованием ДНК Crithidia lucillae (представитель жгутиковых). Хотя этот метод довольно чувствителен, он не позволяет оценить титр антител к ДНК, поэтому для оценки активности СКВ его не используют. б. Диагностическая значимость. Антитела к нДНК характерны для волчаночного нефрита и других тяжелых проявлений СКВ. Серийное определение антител к ДНК используется для оценки эффективности лечения этого заболевания. Хотя определение антител к ДНК менее чувствительно, чем определение антинуклеарных антител методом иммунофлюоресценции, оно имеет следующие преимущества: 1) антитела к нДНК более специфичны для СКВ, чем остальные антинуклеарные антитела; 2) по уровню этих антител можно оценить риск и тяжесть волчаночного нефрита (с увеличением титра антител к ДНК возрастают риск и тяжесть волчаночного нефрита). Необходимо учитывать, что коммерческие препараты ДНК содержат не только двух-, но и одноцепочечные молекулы, а антитела к одноцепочечной ДНК выявляются при системной склеродермии, ревматоидном артрите, дерматомиозите, хроническом активном гепатите, лекарственном волчаночном синдроме, вызванном прокаинамидом, гидралазином, изониазидом, триметадионом, метилдофой и фенотиазинами. Примесь одноцепочечной ДНК можно удалить с помощью хроматографии. Если возникают сомнения в результатах исследования, необходимо проверить чистоту используемого препарата ДНК. в. Роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Антитела к ДНК обнаруживаются в почках (в виде иммунных комплексов) и в сыворотке больных СКВ. Поскольку эти антитела связывают и активируют комплемент, они способствуют разрушению клеток и активируют нейтрофилы и макрофаги. 2. Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам а. Определение. Некоторые ядерные антигены, в отличие от ДНК, легко экстрагируются солевыми растворами (см. табл. 15.3). Экстрагируемые ядерные антигены включают Sm-антиген (от Smith — фамилия больного СКВ, у которого впервые был выявлен этот антиген), рибонуклеопротеид (в отличие от Sm-антигена, он расщепляется рибонуклеазой и трипсином), антигены Ro/SS-A и La/SS-B. б. Методы выявления. Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам можно определять с помощью метода, описанного в гл. 15, п. II.Г.2.б. Если исследуемая сыворотка содержит антитела к экстрагируемым ядерным антигенам, то интенсивность свечения срезов тканей после экстракции антигенов солевым раствором будет меньше, чем до экстракции. Другой способ выявления этих антител основан на преципитации экстрагированных ядерных антигенов исследуемой сывороткой в геле (метод иммунодиффузии). Применяют также метод непрямой иммунофлюоресценции, основанный на использовании чистого антигена: 1) на предметное стекло наносят каплю

130

раствора антигена и высушивают ее, 2) пятно обрабатывают исследуемой сывороткой (в качестве контроля используют нормальную сыворотку), а затем — меченными флюоресцеином антителами к человеческим IgG, 3) избыток меченых антител удаляют отмыванием. Флюоресценция становится заметной при освещении стекол ультрафиолетовым светом: если светится только пятно, обработанное исследуемой сывороткой, значит, она содержит антитела к экстрагируемым ядерным антигенам. в. Диагностическая значимость 1) Антитела к Sm-антигену высоко специфичны для СКВ, однако их уровень не отражает тяжесть заболевания. Эти антитела выявляются с помощью иммунодиффузии у 25—30%, а с помощью твердофазного ИФА — у 50—60% больных СКВ. Присутствие в сыворотке больного антител к Sm-антигену входит в критерии СКВ, принятые Американской ревматологической ассоциацией, и подтверждает диагноз СКВ. 2) Антитела к рибонуклеопротеиду. Методом двойной радиальной иммунодиффузии (см. гл. 20, п. I.Б) эти антитела выявляются у 30% больных СКВ. Обычно одновременно обнаруживаются и антитела к Sm-антигену. Значительное повышение титра антител к рибонуклеопротеиду (до 1:10 000) характерно для смешанного заболевания соединительной ткани. Присутствие антител к рибонуклеопротеиду в сыворотке является диагностическим критерием смешанного заболевания соединительной ткани. При других аутоиммунных болезнях (ревматоидный артрит, синдром Шегрена, системная склеродермия, полимиозит) антитела к рибонуклеопротеиду выявляются редко (см. табл. 15.3). 3) Антитела к антигенам Ro/SS-A и La/SS-B. Раньше для определения антител к этим антигенам применялся метод двойной радиальной иммунодиффузии, сейчас — более точный твердофазный ИФА. Антитела к антигенам Ro/SS-A и La/SS-B выявляются у 70% больных синдромом Шегрена (как первичным, так и вторичным). Антитела к Ro/SS-A определяются также при СКВ (у 40% больных), в том числе при подострой кожной красной волчанке (75%), сыпи, характерной для красной волчанки, у новорожденных, матери которых больны СКВ (90%), врожденной АВ-блокаде (60%) и при других аутоиммунных заболеваниях (10—20%): синдроме Фелти, системной склеродермии, полимиозите, первичном билиарном циррозе. 3. Антицентромерные антитела. В большинстве лабораторий исследование антинуклеарных антител включает в себя определение антицентромерных антител. При определении антицентромерных антител методом непрямой иммунофлюоресценции используются не срезы тканей, а культура клеток человека HEp-2 (характерно пятнистое окрашивание). Антицентромерные антитела обычно выявляются при заболеваниях, сопровождающихся синдромом Рейно, — системной склеродермии и СКВ, изредка — при полимиозите, дерматомиозите и первичном билиарном циррозе печени. В то время как выявление антител к антигену Scl-70 при системной склеродермии служит плохим прогностическим признаком, выявление антицентромерных антител при этом заболевании свидетельствует о благоприятном прогнозе. В этом случае внутренние органы не поражаются или поражаются незначительно. 4. Антитела к гистонам. С помощью иммуноблоттинга, РИА и твердофазного ИФА можно определить 5 типов гистонов. Антитела к гистонам H1 и H2B выявляются у 60% больных СКВ. При лекарственном волчаночном синдроме, вызванном прокаинамидом и гидралазином, более чем у 90% больных обнаруживаются антитела к гистонам H2A, H2B, H3 и H4. При этом также обнаруживаются антитела к одноцепочечной ДНК и антинуклеарные антитела (последние — методом иммунофлюоресценции). 5. Другие антинуклеарные антитела. Антитела к антигенам Pm-1 и Scl-70 (ДНК-топоизомеразе I) выявляются у 25—30% больных системной склеродермией и специфичны для этого заболевания. Антитела к антигену Pm-1 обычно обнаруживаются при системной склеродермии, сопровождающейся миозитом, и при дерматомиозите, антитела к антигену Scl-70 — при системной склеродермии с диффузным поражением кожи. При системной склеродермии с миозитом также выявляются антитела к антигенам Jo-1 (гистидил-тРНК-синтетазе), Ku и рибонуклеопротеиду. При системной склеродермии определяются также антитела к антигенам ядрышек (РНК-полимеразе I и фибриллину), однако диагностического значения они не имеют. 6. Другие аутоантитела также определяются методом непрямой иммунофлюоресценции. Эти антитела, как правило, неспецифичны и выявляются при разных заболеваниях, однако в сочетании с другими показателями часто помогают поставить диагноз. а. Антитела к разным типам клеток и компонентам цитоплазмы. Ниже представлены некоторые из этих антител и заболевания, при которых они выявляются: антитела к клеткам коркового вещества надпочечников при первичной надпочечниковой недостаточности, антитела к митохондриям при первичном билиарном циррозе, антитела к нейронам при СКВ с поражением ЦНС, антитела к обкладочным клеткам при аутоиммунном гастрите, антитела к Pбелку рибосом при СКВ, особенно с поражением ЦНС и кожи, антитела к гладкомышечным клеткам при хроническом активном гепатите, антитела к микросомальным антигенам щитовидной железы при диффузном токсическом зобе и хроническом лимфоцитарном тиреоидите. б. Антифосфолипидные антитела. Клиническое значение имеют антитела к кардиолипину, выявляемые в реакции преципитации плазмы с кардиолипиновым антигеном и с помощью твердофазного ИФА, а также волчаночный антикоагулянт. Антифосфолипидные антитела наряду с антителами к ДНК и антигену Ro/SS-A часто выявляются при СКВ и первичном антифосфолипидном синдроме и свидетельствуют о высоком риске артериальных и венозных тромбозов, тромбоцитопении и привычного самопроизвольного аборта. Реакция преципитации плазмы с кардиолипиновым антигеном — информативный и недорогой метод диагностики первичного антифосфолипидного синдрома. При положительной реакции преципитации плазмы с кардиолипиновым антигеном в сыворотке больных часто обнаруживают волчаночный антикоагулянт и IgG к кардиолипину. Титр IgG к кардиолипину определяют с помощью твердофазного ИФА. Считается, что его возрастание при первичном антифосфолипидном синдроме повышает риск осложнений и свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. Другие антитела к кардиолипину (IgA и IgM) не имеют прогностического значения. Заподозрить наличие волчаночного антикоагулянта в сыворотке можно на основании следующих показателей: 1) увеличение АЧТВ, не поддающееся коррекции при добавлении фосфолипидов

131

или смешивании исследуемой плазмы с нормальной; 2) повышение времени свертывания при добавлении каолина и фосфолипидов, 3) повышение рептилазового времени свертывания. По мнению некоторых исследователей, присутствие волчаночного антикоагулянта — более специфичный признак антифосфолипидного синдрома, чем присутствие IgG к кардиолипину. Известно, что в патогенезе тромбоэмболических осложнений антифосфолипидного синдрома играют роль активация факторов свертывания, взаимодействие антител к фосфолипидам с эндотелием, нарушение функции тромбоцитов. Однако окончательно он не изучен. в. Аутоантитела, выявляемые при системных васкулитах 1) Антитела к цитоплазме нейтрофилов. Для определения этих антител используют метод иммунофлюоресценции с применением в качестве клеточного субстрата фиксированных этанолом нейтрофилов. Различают 2 типа антител к цитоплазме нейтрофилов: антитела к протеазе 3 и антитела к миелопероксидазе. Антитела к цитоплазме нейтрофилов чрезвычайно важны в дифференциальной диагностике васкулитов, протекающих с поражением легких и почек: антитела к протеазе 3 выявляются при гранулематозе Вегенера (у 90% больных), антитела к миелопероксидазе — при некоторых формах первичного быстропрогрессирующего гломерулонефрита и хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Антитела к цитоплазме нейтрофилов часто обнаруживаются при узелковом периартериите с поражением мелких сосудов — форма узелкового периартериита, при которой иммунные комплексы не выявляются, — и других системных васкулитах. 2) Антитела к базальной мембране клубочков. Антитела к коллагену типа IV, входящему в состав базальной мембраны клубочков, лучше всего определять с помощью твердофазного ИФА. Он более чувствителен и специфичен, чем метод иммунофлюоресценции. Антитела к базальной мембране клубочков выявляются у 85% больных с синдромом Гудпасчера. Определение антител к базальной мембране клубочков, цитоплазме нейтрофилов, а также антинуклеарных антител и иммунных комплексов показано всем больным с первичным быстропрогрессирующим гломерулонефритом. Е. Исследование комплемента 1. Определение. Комплемент — это система термолабильных сывороточных белков (см. гл. 1, п. IV.Г и гл. 20, п. V), каскадную активацию которой запускают иммунные комплексы (классический путь активации) или прямое расщепление C3 (альтернативный путь активации). При активации комплемента образуются: 1) медиаторы воспаления, 2) опсонины, связывающиеся с клетками-мишенями и облегчающие их фагоцитоз, 3) мембраноатакующий комплекс, разрушающий клетки-мишени. 2. Методы исследования а. Гемолитическая активность комплемента — функциональный показатель, который снижается при недостатке хотя бы одного из компонентов комплемента. Определение гемолитической активности комплемента проводят следующим образом. К эритроцитам, покрытым антителами, добавляют исследуемую сыворотку (в качестве контроля используют сыворотку здоровых лиц). Если содержание комплемента в исследуемой сыворотке снижено, она вызовет менее выраженное разрушение эритроцитов, чем нормальная сыворотка. Нормальная гемолитическая активность комплемента свидетельствует о том, что в сыворотке присутствуют все компоненты классического пути его активации (C1—C9) в достаточном количестве. б. Определение C3 и C4. С помощью твердофазного ИФА, нефелометрии и иммунодиффузии можно определить концентрацию C3 и C4. Следует подчеркнуть, что эти методы не позволяют оценить функциональную активность C3 и C4. Измерение уровней C3 и C4 в динамике позволяет судить об эффективности лечения многих аутоиммунных заболеваний, особенно СКВ. 3. Диагностическая значимость. Скорость разрушения и синтеза компонентов комплемента достаточно высока, поэтому обычно уже через 1—2 сут после активации комплемента иммунными комплексами его гемолитическая активность возвращается к норме. Снижение гемолитической активности комплемента свидетельствует о следующем: 1) об активации комплемента не ранее чем за 2 сут до исследования (гемолитическая активность комплемента снижается только при его выраженной активации, вызванной появлением большого количества иммунных комплексов), 2) о том, что в момент исследования комплемент активирован, 3) о наследственной недостаточности комплемента. а. По изменению гемолитической активности комплемента можно судить о течении СКВ. Однако для этого лучше использовать другой, не менее информативный, но более простой и дешевый метод — определение СОЭ. б. Определение C3 и C4 позволяет установить преобладающий путь активации комплемента. C4 расходуется только при активации по классическому пути. C3 участвует как в классическом, так и в альтернативном пути активации, однако при активации по альтернативному пути уровень C3 снижается более значительно. в. При СКВ с поражением почек, ЦНС и гемолитической анемией уровень C3 и C4 в сыворотке, как правило, снижен. При обострении комплемент обычно активируется по классическому пути, при хроническом течении — по альтернативному пути (хотя возможно сочетание обоих путей активации комплемента). г. У некоторых больных СКВ и ревматоидным артритом в плевральном и перикардиальном выпоте снижена гемолитическая активность комплемента. д. Появление в сыворотке продуктов расщепления компонентов комплемента (фактора Ba, C3a, C4a и других) свидетельствует о ранних этапах активации комплемента. Их определение позволяет судить о течении ревматоидного артрита, СКВ, системной склеродермии и бактериальных инфекций. е. При ревматоидном артрите гемолитическая активность комплемента в сыворотке снижается только в тех случаях, когда заболевание сопровождается системным васкулитом. Однако в синовиальной жидкости пораженных суставов при серопозитивном и иногда при серонегативном ревматоидном артрите гемолитическая активность комплемента обычно снижена.

132

ж. Псориатический артрит, анкилозирующий спондилит, синдром Рейтера и артриты при хронических воспалительных заболеваниях кишечника не сопровождаются снижением гемолитической активности комплемента в сыворотке. Напротив, поскольку компоненты комплемента относятся к белкам острой фазы воспаления, их концентрация в сыворотке и синовиальной жидкости может даже возрастать. Ж. Криоглобулины 1. Определение. Криоглобулины — это иммуноглобулины сыворотки, которые обратимо преципитируют при температуре ниже 37°C. 2. Методы выявления. Собирают кровь, дают ей свернуться, фибриновый сгусток осаждают центрифугированием и отбирают сыворотку. Все манипуляции проводят при комнатной температуре. Сыворотку на ночь помещают в холодильник (при 4°C), после чего центрифугируют и определяют, какую часть ее объема занимает преципитат. Более точный способ основан на спектрофотометрическом определении белка в отмытом преципитате, полученном из фиксированного объема сыворотки. 3. Диагностическая значимость. Тяжесть заболевания не влияет на содержание криоглобулинов в сыворотке. а. Преципитаты, содержащие как моноклональные (например, ревматоидный фактор), так и поликлональные (например, IgG) антитела, называются смешанными криоглобулинами. Смешанная криоглобулинемия обычно проявляется васкулитами кожи. При этом чаще всего поражаются участки тела, подверженные действию холода. Смешанная криоглобулинемия характерна для аутоиммунных заболеваний. Она наблюдается при СКВ, узелковом периартериите, синдроме Шегрена и болезни Кавасаки. Гепатиты A, B и C всегда сопровождаются криоглобулинемией. Криоглобулины выявляются также при гемобластозах, хронических инфекциях и саркоидозе. Если криопреципитаты содержат только моноклональные антитела, исключают миеломную болезнь и макроглобулинемию Вальденстрема. З. Проба Кумбса (см. гл. 16, п. I.А.2) основана на способности антител к IgG или к C3b агглютинировать эритроциты, покрытые IgG или C3b соответственно. Связывание IgG и C3b с эритроцитами наблюдается при аутоиммунной и лекарственной иммунной гемолитических анемиях (см. гл. 16, пп. II.Д—Е). И. Антигены HLA. Эти антигены находятся на поверхности всех ядросодержащих клеток, иногда их называют трансплантационными, так как именно они определяют судьбу трансплантата — приживление или отторжение. Антигены HLA кодируются генами главного комплекса гистосовместимости, который находится на 6-й хромосоме (см. гл. 1, п. IV.Б.1 и гл. 17, п. I.А). Определение некоторых антигенов HLA применяется для дифференциальной диагностики аутоиммунных заболеваний. 1. Методы выявления. Набор антигенов HLA уникален для каждого человека. Исключение составляют однояйцовые близнецы, у которых они полностью совпадают. Антигены HLA — сильные активаторы T-, B-лимфоцитов и макрофагов, участвующих в отторжении трансплантата. От набора антигенов HLA зависит предрасположенность к разным заболеваниям, в том числе — к аутоиммунным. Сыворотки против этих антигенов получают от людей, перенесших многократные переливания крови, и от многорожавших женщин (см. гл. 17, п. II.А). 2. Связь с заболеваниями (см. табл. 15.4). 3. Антиген HLA-B27. Это единственный антиген, который играет роль в дифференциальной диагностике аутоиммунных болезней. Его выявляют у 90% белых больных анкилозирующим спондилитом и синдромом Рейтера. У здоровых представителей этой расы антиген HLA-B27 встречается всего в 8% случаев. Антиген HLA-B27 часто обнаруживают при ювенильном ревматоидном артрите, псориатическом артрите, хронических воспалительных заболеваниях кишечника, протекающих с сакроилеитом и спондилитом, увеите и реактивном артрите, вызванном Yersinia spp., Chlamydia spp., Salmonella spp., Shigella spp. Определение антигена HLA-B27 проводят в следующих случаях: 1) при необходимости исключить анкилозирующий спондилит у больного, родственники которого страдают этим заболеванием, 2) для дифференциальной диагностики неполной формы синдрома Рейтера (без уретрита или увеита) с гонококковым артритом, 3) для дифференциальной диагностики синдрома Рейтера, сопровождающегося тяжелым артритом, с ревматоидным артритом, 4) при обследовании больных ювенильным ревматоидным артритом (см. гл. 15, п. IV.Б). Если антиген HLA-B27 не обнаружен, анкилозирующий спондилит и синдром Рейтера маловероятны, хотя полностью исключить эти заболевания в таком случае нельзя. 4. Антиген HLA-DR4. У носителей антигена HLA-DR4 ревматоидный артрит чаще сопровождается тяжелым поражением суставов и внесуставными проявлениями и имеет менее благоприятный прогноз, чем у остальных больных ревматоидным артритом. При выявлении антигена HLA-DR4 у больного ревматоидным артритом как можно раньше начинают лечение средствами, замедляющими его прогрессирование (см. гл. 15, п. III.Г.3). К. Исследование синовиальной жидкости проводят у всех больных с выпотом в полость сустава. Соблюдение правил асептики при проведении пункции позволяет снизить риск инфицирования сустава. При гемартрозе и инфекционном артрите эта процедура носит лечебный характер. 1. Исследование синовиальной жидкости включает следующее (см. табл. 15.5). а. Описывают внешний вид синовиальной жидкости: цвет, мутность, вязкость, наличие крови. В норме синовиальная жидкость вязкая, прозрачная, имеет соломенно-желтый цвет. При инфекционном артрите она мутная, ее вязкость обычно снижена из-за расщепления гиалуроновой кислоты ферментами лейкоцитов. б. Определяют общее и относительное число клеток крови. в. Окрашивают мазок по Граму и производят посев для выявления бактерий (например, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Haemophilus spp., Neisseria spp.) и грибов, окрашивают мазок по Цилю—Нильсену для выявления Mycobacterium tuberculosis. г. Для исключения подагры и псевдоподагры проводят поляризационную микроскопию осадка, полученного при центрифугировании синовиальной жидкости. Используют поляризационный микроскоп с красным фильтром. Игольчатые кристаллы уратов характерны для подагры, светятся желтым светом (если их длинная ось параллельна

133

оси компенсатора). Кристаллы пирофосфата кальция характерны для псевдоподагры, имеют ромбовидную форму и светятся голубым светом. При подагре и псевдоподагре кристаллы обнаруживаются и в нейтрофилах. Следует подчеркнуть, что гиперурикемия не является специфическим признаком подагры, а обызвествление суставов — псевдоподагры. д. Определяют концентрацию белка в синовиальной жидкости и плазме. е. Определяют концентрацию глюкозы в синовиальной жидкости и плазме. ж. При подозрении на ревматоидный артрит и СКВ иногда дополнительно определяют гемолитическую активность комплемента и ревматоидный фактор в синовиальной жидкости. Исследование антинуклеарных антител в синовиальной жидкости неинформативно. При ревматоидном артрите и СКВ гемолитическая активность комплемента в синовиальной жидкости пораженного сустава обычно снижена и составляет менее 30% от нормального уровня в сыворотке. При остеоартрозе, анкилозирующем спондилите, синдроме Рейтера и большинстве других заболеваний, протекающих с поражением суставов, гемолитическая активность комплемента соответствует нормальному значению в сыворотке или превышает его. При серонегативном ревматоидном артрите в синовиальной жидкости изредка обнаруживают ревматоидный фактор. Результаты определения ревматоидного фактора и гемолитической активности комплемента при инфекционном и кристаллическом артритах часто бывают противоречивы. Характеристика синовиальной жидкости при разных заболеваниях, сопровождающихся поражением суставов, приведена в табл. 15.5. Л. Артроскопия с биопсией показана при подозрении на злокачественное новообразование, туберкулез, грибковую инфекцию, а также при длительном увеличении одного сустава и неинформативности исследования синовиальной жидкости. III. Ревматоидный артрит — хроническое системное воспалительное заболевание, сопровождающееся поражением суставов, реже — серозных оболочек и мелких сосудов. Риск заболевания выше у гомозиготных носителей антигена HLA-DR4 и антигенов HLA-DR, третий гипервариабельный участок бета-цепи которых имеет определенную аминокислотную последовательность. Этиология и патогенез ревматоидного артрита остаются неясными. Однако показано, что при этом заболевании появляются антитела, направленные против белков теплового шока. Известно, что эти белки появляются на поверхности клеток синовиальной оболочки при бактериальных инфекциях. Возможно, антитела, направленные против бактерий, перекрестно реагируют с белками теплового шока, вызывая повреждение клеток синовиальной оболочки. Кроме того, многие микробы вызывают выработку цитокинов (интерлейкины-1, -6, -8, фактора некроза опухолей альфа), стимулирующих пролиферацию клеток синовиальной оболочки и продукцию макрофагами протеаз (например, коллагеназ), повреждающих ее. Изменение структуры собственных белков приводит к появлению аутоантител (например, ревматоидного фактора), которые усугубляют поражение синовиальной оболочки. Все эти процессы приводят к избыточной пролиферации синовиоцитов, разрушению хряща и кости и деформации сустава. А. Эпидемиология. Ревматоидный артрит — самое распространенное аутоиммунное заболевание. Им страдают 1— 2% взрослых независимо от расы и климатогеографических условий, 70% больных — женщины. Заболевание начинается в любом возрасте, но чаще — в 30—50 лет. Б. Клиническая картина. В табл. 15.6 приведены диагностические критерии ревматоидного артрита, предложенные Американской ревматологической ассоциацией. Поскольку ни один из них не специфичен для этого заболевания, прежде чем поставить диагноз ревматоидного артрита, необходимо провести тщательные физикальное и лабораторные исследования. 1. Начало. Ревматоидный артрит обычно начинается постепенно. Характерно симметричное поражение мелких суставов кистей и стоп. Асимметричное поражение суставов, моноартрит и поражение крупных суставов в начале заболевания наблюдаются редко. Лихорадка — непостоянный признак ревматоидного артрита. Чаще отмечаются похудание, утомляемость и утренняя скованность, которая уменьшается в течение дня. 2. Поскольку ревматоидный артрит — системное заболевание, возможны внесуставные проявления: васкулит (характерны язвы на нижней части голени), плеврит, перикардит, пневмосклероз, синдром запястного канала, другие периферические нейропатии. Внесуставные проявления характерны для поздней стадии заболевания при его тяжелом течении и чаще наблюдаются у носителей антигена HLA-DR4. В. Лабораторные и инструментальные исследования 1. Рентгенография суставов. На ранней стадии ревматоидного артрита выявляется лишь отек мягких тканей, изменения суставов обычно появляются не ранее чем через 6 мес после начала заболевания. К ранним изменениям суставов относятся околосуставной остеопороз и сужение суставных щелей вследствие разрушения хряща. Впоследствии возникают эрозии — разрушение суставных поверхностей костей. Реже появляются околосуставные кисты. Кроме того, возможен периостит, который в большинстве случаев со временем исчезает. Если периостит сохраняется длительно, исключают синдром Рейтера (см. гл. 15, п. Х.Б), псориатический артрит (см. гл. 15, п. Х.В) или вторичную инфекцию. По мере прогрессирования заболевания эрозии становятся множественными, возникают подвывихи суставов. Для поздних стадий остеоартроза характерны костные разрастания и остеофиты. В отсутствие остеоартроза они обычно отсутствуют. Обследование при подозрении на ревматоидный артрит должно включать в себя: 1) рентгенографию кистей, стоп, лучезапястных и коленных суставов в задней прямой проекции (рентгенографию коленных суставов проводят в положении стоя), 2) рентгенографию шейного отдела позвоночника, 3) рентгенографию пораженных суставов. 2. Серологическое исследование. Выявление ревматоидного фактора в сыворотке больных — основной лабораторный признак ревматоидного артрита (см. гл. 15, п. II.В). 3. Для оценки активности заболевания и наблюдения определяют СОЭ (см. гл. 15, п. II.А).

134

4. Общий анализ крови. При обострении, как правило, отмечаются умеренный лейкоцитоз и тромбоцитоз. Выявляется нормоцитарная нормохромная анемия. Медикаментозное лечение ревматоидного артрита может осложняться хронической кровопотерей через ЖКТ. В этом случае возможна железодефицитная анемия. 5. Биохимическое исследование крови. Уровень железа и насыщение трансферрина железом обычно снижены, железосвязывающая способность сыворотки повышена. При электрофорезе белков сыворотки выявляется повышение концентрации гамма-глобулинов и других фракций глобулинов. Часто незначительно повышается активность щелочной фосфатазы сыворотки. Уровень мочевой кислоты, кальция и фосфатов, как правило, нормальный. Лечение НПВС может приводить к нарушению функции печени и повышению уровня креатинина. 6. Исследование синовиальной жидкости (см. табл. 15.5 и гл. 15, п. II.К). Г. Лечение. На ранних стадиях ревматоидного артрита назначают противовоспалительные средства, для поддержания мышечной силы и объема движений в суставах показаны лечебная гимнастика и массаж. Обязательно проводят обучение больного. На поздних стадиях заболевания необходимы реабилитационные мероприятия и ортопедические операции. Независимо от стадии успех лечения зависит от взаимопонимания между врачом и больным. Тактика лечения зависит от активности заболевания, которая оценивается на основании данных физикального исследования: количество пораженных суставов, продолжительность утренней скованности (чем она дольше, тем выше активность заболевания), объем движений в суставах, мышечная сила (оценивается по силе сжатия кисти), время, за которое больной может пройти 15 м, объем выпота в полость сустава. Дополнительную информацию дает регулярное исследование СОЭ и ревматоидного фактора. 1. Аспирин обладает противовоспалительным, обезболивающим, жаропонижающим действием и уменьшает утреннюю скованность. Его назначают большинству больных ревматоидным артритом. а. Терапевтическое и токсическое действие аспирина зависит от уровня салицилата в сыворотке. Пока печеночные ферменты обеспечивают метаболизм аспирина, при увеличении его дозы уровень салицилата в сыворотке возрастает медленно. Затем даже небольшая дополнительная доза аспирина приводит к резкому повышению уровня салицилата в сыворотке. Скорость метаболизма салицилатов в печени у разных людей неодинакова. Быстрому увеличению уровня салицилата в сыворотке способствуют низкое содержание альбумина в плазме и повышение кислотности мочи. б. Дозы. Начальная доза аспирина для взрослых — 650 мг (2 таблетки по 325 мг) внутрь 4 раза в сутки. При необходимости дозу аспирина увеличивают каждые 5—7 сут. При такой схеме повышения дозы аспирина уровень салицилата в сыворотке успевает стабилизироваться. Лишь после этого можно оценить, правильно ли подобрана доза. Постепенное увеличение дозы позволяет предотвратить быстрое нарастание уровня салицилата в сыворотке и интоксикацию. Шум в ушах — важный признак, свидетельствующий о высокой концентрации салицилата в сыворотке. Следует помнить, что у детей и пожилых шум в ушах при передозировке аспирина может отсутствовать. Многие больные сами могут регулировать дозу препарата, отмечая появление кратковременного легкого шума в ушах примерно через час после приема очередной дозы. Однако при подборе дозы все же рекомендуется ориентироваться на концентрацию салицилата в сыворотке (20—30 мг%). При ревматоидном артрите используют препараты аспирина короткого (их лучше запивать щелочными растворами) и длительного действия. в. При ревматоидном артрите аспирин принимают постоянно, а не только при сильной боли. г. При неэффективности аспирина в терапевтических дозах определяют концентрацию салицилата в сыворотке. д. Типичные побочные действия аспирина — диспепсия и желудочно-кишечное кровотечение — обусловлены эрозиями желудка и двенадцатиперстной кишки. Скрытую кровь в кале обнаруживают у 70% больных ревматоидным артритом, принимающих аспирин. Риск кровотечения возрастает при одновременном употреблении спиртных напитков. Шум в ушах и тугоухость, как правило, обратимы, однако при их появлении дозу препарата необходимо снизить. Не следует назначать аспирин больным, получающим антикоагулянты. Реже наблюдаются крапивница, бронхоспазм, повышение активности печеночных ферментов и гепатит. е. Если аспирин эффективен, но оказывает побочное действие, применяют его препараты в виде таблеток, покрытых оболочкой, или назначают другие салицилаты, например неацетилированные: салсалат, холинсалицилат, дифлунизал. 2. Другие НПВС. Аспирин — самое эффективное и самое дешевое НПВС, применяемое при ревматоидном артрите. Применение других НПВС при этом заболевании оправдано тем, что они реже оказывают побочные действия, в первую очередь такие тяжелые, как желудочно-кишечное кровотечение. Поскольку терапевтические и токсические дозы НПВС у разных людей неодинаковы, их дозы подбирают индивидуально. Дозу любого препарата увеличивают постепенно, каждые 1—2 нед. Не следует превышать максимальную дозу, указанную в рекомендациях по применению. Если в течение 2 нед лечение препаратом в максимальной дозе неэффективно, его отменяют. Одновременное применение разных НПВС увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения и не имеет преимуществ перед монотерапией. НПВС, приведенные в табл. 15.7, назначают при неэффективности аспирина или противопоказаниях к его применению, а также в начале лечения другими препаратами, действие которых развивается медленно. У пожилых терапевтическое и токсическое действие НПВС может проявиться в дозах, которые ниже указанных в табл. 15.7. При высоком риске желудочно-кишечного кровотечения одновременно с НПВС применяют мизопростол или омепразол, антацидные средства и Н2-блокаторы противопоказаны. 3. Лекарственные средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита. В эту группу входят хлорохин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, метотрексат, препараты золота, пеницилламин и азатиоприн. Лечение этими препаратами проводится под наблюдением ревматолога. Для своевременного выявления побочных эффектов необходимо регулярное обследование. Средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, показаны при тяжелом, без ремиссий, течении заболевания и неэффективности НПВС. По современным представлениям, эти препараты необходимо назначать уже на ранних стадиях заболевания. а. Хлорохин и гидроксихлорохин. Наименее выраженные побочные эффекты среди всех препаратов, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита, вызывает гидроксихлорохин. Он разрешен FDA к применению при

135

ревматоидном артрите. В дозе 5—7 мг/кг/сут (обычно 400 мг/сут) внутрь препарат вызывает ремиссию у 20% и улучшение — у 50% больных. Однако его действие развивается только через 3—6 мес. Гидроксихлорохин можно назначать в сочетании с любым другим препаратом, замедляющим прогрессирование ревматоидного артрита. Показано, что применение гидроксихлорохина позволяет уменьшить дозу кортикостероидов, снижает уровень холестерина в сыворотке на 15—20%, угнетает адгезию и агрегацию тромбоцитов, но не увеличивает время кровотечения. Перечисленные эффекты гидроксихлорохина делают этот препарат особенно ценным при лечении больных, постоянно применяющих кортикостероиды. У 10% больных, принимающих гидроксихлорохин, отмечаются головная боль, тошнота, сыпь и гриппоподобный синдром, которые проходят вскоре после отмены препарата или снижения его дозы. Поскольку у 3% больных, принимавших препарат в течение 10 лет, развивается ретинопатия, каждые 6 мес больного должен осматривать офтальмолог. На раннем этапе изменения сетчатки обратимы. При лечении хлорохином ретинопатия возникает гораздо чаще — у 10% больных, принимавших препарат не менее 10 лет, причем изменения сетчатки часто необратимы. б. Сульфасалазин давно используется при ревматоидном артрите, хотя в США он до сих поре не разрешен к применению при этом заболевании. Сульфасалазин и гидроксихлорохин — наиболее безопасные средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, однако сульфасалазин оказывает побочные действия несколько чаще, чем гидроксихлорохин. Основное противопоказание к применению сульфасалазина — его непереносимость. Начальная доза — 500 мг/сут внутрь, через 2 нед ее повышают до 1 г/сут, еще через 2 нед — до 1,5 г/сут и еще через 2 нед переходят на поддерживающую дозу — 2 г/сут. Поддерживающая доза для детей — 25— 60 мг/кг/сут внутрь. У взрослых суточную дозу делят на 2 приема, у детей — на 3—4. Препарат эффективен у 50— 70% больных, действие обычно развивается через 8—12 нед. Побочные эффекты — тошнота, потеря аппетита, олигозооспермия. Редкое, но очень опасное осложнение лечения сульфасалазином — агранулоцитоз. в. Метотрексат — цитостатик, антагонист фолиевой кислоты — в настоящее время применяется чаще других средств, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита. Его назначают внутрь, п/к, в/м или в/в 1 раз в неделю. Препарат эффективен у 80% больных, действие развивается через 2—6 нед после начала лечения. Показано, что после длительного (в течение 5 лет) применения метотрексат отменяют реже, чем другие средства, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита. 1) Оптимальная доза метотрексата для лечения ревматоидного артрита не установлена. Начальная доза препарата обычно составляет 10 мг/нед. Эту дозу назначают однократно или делят на 2 приема с интервалом в 24 ч. В зависимости от выраженности терапевтического и токсического действия дозу можно увеличить до 20 мг/нед или уменьшить до 5 мг/нед. Пожилым и больным с ХПН препарат назначают в более низких дозах. 2) Побочные действия метотрексата делятся на ранние и отсроченные. К ранним относятся желудочно-кишечные нарушения (25%), язвы слизистой рта (15%) и головная боль (10%) в течение нескольких суток после применения препарата. Риск этих побочных действий можно уменьшить, снизив дозу или назначив препарат парентерально. Отсроченные побочные действия наблюдаются у 10—30% больных. Это анемия, лейкопения или тромбоцитопения, которые быстро проходят после снижения дозы метотрексата. Менее чем у 1% больных развивается лекарственный пневмонит — тяжелое осложнение лечения метотрексатом, которое может угрожать жизни больного. Изредка наблюдается оппортунистическая инфекция (грибковая, пневмоцистная и другие). Часто повышается активность АсАТ и АлАТ (она становится максимальной на 3-и сутки после применения препарата). Каждые 8—12 нед (а в первые 2 мес лечения — каждые 2 нед) проводят общий анализ крови и определяют активность печеночных ферментов. Если активность АсАТ и АлАТ превышает 100 ед, препарат отменяют. Лечение возобновляют через несколько недель, при этом препарат назначают в более низкой дозе. Во время лечения метотрексатом полностью исключают прием спиртных напитков, в противном случае может развиться цирроз печени. Роль биопсии в диагностике цирроза печени спорна, однако большинство ревматологов рекомендует производить ее через несколько лет после начала лечения метотрексатом. При необходимости хирургического вмешательства метотрексат отменяют за 2 нед до операции (для нормального заживления раны и снижения риска инфекционных осложнений) и вновь назначают через 2 нед после нее. г. Препараты золота — ауротиомалат натрия, ауротиоглюкоза и ауранофин. 1) Ауротиомалат натрия и ауротиоглюкозу вводят в/м глубоко 1 раз в неделю. а) Дозы. Начальная доза — 10 мг/нед. В течение первых 4 нед ее постепенно доводят до 25 мг/нед, а затем до 50 мг/нед (дозы для детей приведены в гл. 15, п. IV.В.3). Препарат в дозе 50 мг/нед вводят до развития терапевтического или токсического действия. Терапевтическое действие обычно развивается через 3 мес от начала лечения. После его достижения препараты назначают в поддерживающей дозе — 50 мг каждые 2—4 нед. В течение 1го года лечения у 75% больных наступает улучшение, у 25% — ремиссия заболевания. Если препарат неэффективен в общей дозе 1 г, его отменяют. б) Побочные действия — сыпь, стоматит, угнетение кроветворения (тромбоцитопения, а затем лейкопения и анемия), поражение почек (первое проявление — протеинурия). Угнетение кроветворения и нефротоксическое действие — показание к отмене препаратов золота. Перед каждой инъекцией обязательно осматривают кожу, проводят общий анализ крови и анализ мочи. Если появилась сыпь, введение препарата приостанавливают и возобновляют в более низкой дозе после исчезновения сыпи. При применении препаратов золота часто наблюдается эозинофилия, однако она не является предвестником их токсического действия на костный мозг. Изредка тромбоцитопения развивается через несколько месяцев после отмены препаратов золота. У 1—3% больных ауротиомалат натрия вызывает анафилактоидные реакции. 2) Ауранофин — препарат золота для приема внутрь. Его назначают по 3 мг 2 раза в сутки. По эффективности не уступает препаратам золота для в/м введения, но реже оказывает побочные действия. Самое частое среди них — понос.

136

д. Пеницилламин выпускают в таблетках и капсулах. Действие препарата развивается лишь через несколько месяцев после начала лечения. Побочные действия наблюдаются часто. У трети больных препарат неэффективен. 1) Дозы. Начальная доза у взрослых — 250 мг/сут внутрь в течение первых 4 нед. Каждый месяц дозу увеличивают на 125 мг/сут до максимальной — 1 г/сут. 2) Побочные действия — угнетение кроветворения, поражение почек и ЖКТ. Часто отмечается нарушение вкуса, однако оно исчезает после отмены препарата. Для раннего выявления тромбоцитопении, нейтропении, протеинурии и гематурии необходимо ежемесячно проводить общий анализ крови и мочи. При развитии любого из этих побочных действий препарат отменяют. Пеницилламин иногда вызывает лекарственный волчаночный синдром, который проходит вскоре после отмены препарата. е. Азатиоприн — иммунодепрессант, структурный аналог пурина. Разрешен FDA к применению при ревматоидном артрите. В дозе 1,0—2,5 мг/кг/сут внутрь препарат эффективен у 70% больных. Действие развивается через 4—6 мес после начала лечения. Препарат довольно хорошо переносится, однако у 20% больных отмечаются желудочнокишечные нарушения, у 15% — изменение биохимических показателей функции печени, изредка — панцитопения. Азатиоприн повышает риск гемобластозов, поэтому длительно его не назначают (при применении препарата в течение 20 лет гемобластозы возникают у 10% больных). ж. Комбинации средств, замедляющих прогрессирование ревматоидного артрита. В последние годы некоторые ревматологи рекомендуют сначала назначать препараты, замедляющие прогрессирование ревматоидного артрита, в высоких дозах, а затем — в поддерживающих при условии их применения в комбинации. Для оценки эффективности этой схемы лечения необходимы дальнейшие исследования. 4. Кортикостероиды а. Кортикостероиды для системного применения (см. гл. 4, п. XII). В прошлом кортикостероиды при ревматоидном артрите использовались настолько широко, что их побочные действия были основной причиной смерти при этом заболевании. Кортикостероиды быстро уменьшают воспаление и боль, однако их дозы обычно приходится увеличивать, а отмена часто вызывает обострение заболевания. Кроме того, кортикостероиды не влияют на течение ревматоидного артрита. 1) Ранние дозозависимые побочные действия кортикостероидов для системного применения — психические расстройства, нарушение толерантности к глюкозе и гиперлипопротеидемия. При длительном (более 4 нед) применении преднизона в дозе, превышающей 10 мг/сут (или другого кортикостероида в эквивалентной дозе), появляются отеки, стрии, жировой горбик, геморрагическая сыпь, ожирение с избыточным отложением жира на лице и туловище, покраснение лица, гирсутизм, угри, катаракта, глаукома, изъязвление слизистой ЖКТ, асептический некроз костей (особенно головки бедренной кости), артериальная гипертония, приливы, нарушения менструального цикла, слабость проксимальных мышц, остеопороз, панкреатит, неврологические и психические нарушения. 2) Показания и противопоказания. При тяжелых обострениях ревматоидного артрита, особенно сопровождающегося васкулитом, преднизон назначают в дозе 40—60 мг/сут внутрь в течение нескольких недель. При длительном течении заболевания, особенно у пожилых, преднизон назначают в дозе 5—10 мг/сут внутрь. В таких дозах кортикостероиды редко вызывают побочные эффекты, хотя возможны остеопороз, гипергликемия и гастрит. Угнетение функции надпочечников в этом случае незначительно. При улучшении дозу снижают на 1 мг/сут каждую неделю до минимальной поддерживающей. При обострениях, проявляющихся только артритом, применять преднизон в дозе, превышающей 15 мг/сут внутрь (или другой кортикостероид в эквивалентной дозе), более 4 нед нельзя. При язвенной болезни желудка в анамнезе, сахарном диабете и остеопорозе кортикостероиды не назначают. Исключение составляют случаи, когда имеются абсолютные показания для их применения. 3) Снижение дозы. Одна из основных проблем при длительном лечении кортикостероидами заключается в снижении их дозы. Хорошо известно, что при быстром снижения дозы кортикостероидов возникает гипоадреналовый криз, проявляющийся слабостью, утомляемостью, артралгией, головной болью, схваткообразной болью в животе и резким снижением АД. При длительном (более 6 мес) применении преднизона в дозе 20 мг/сут внутрь ее снижают по следующей схеме: в 1-й день дозу снижают на 10% каждые 2—6 нед, во 2-й — повышают так, чтобы общая доза за 2 дня оставалась прежней. Если в день приема сниженной дозы или при полном переходе на прием кортикостероидов через день ухудшение не наступает, начинают снижать дозу и во 2-й день (также на 10% каждые 2—6 нед). При возникновении обострения дозу увеличивают до минимальной эффективной и не снижают до тех пор, пока состояние вновь не улучшится. Если продолжительность лечения кортикостероидами не превышает 6 мес, их дозу можно снижать быстрее. Артралгия и миалгия, возникающие при отмене кортикостероидов, могут симулировать обострение ревматоидного артрита. 4) Заместительная терапия кортикостероидами после их отмены. При отмене кортикостероидов может появиться надпочечниковая недостаточность, тяжесть которой зависит от длительности их применения. Например, если кортикостероиды в высоких дозах применялись в течение 10 лет, то в ближайшие 2—5 лет после их отмены может быть угнетена реакция надпочечников на стресс (тяжелое заболевание, хирургическое вмешательство). При хирургическом вмешательстве у больных, длительно применявших кортикостероиды, необходима заместительная терапия, которую рекомендуется проводить по следующей схеме: перед анестезией — гидрокортизон, 100 мг в/в, в 1-е сутки после операции — метилпреднизолон, 15 мг в/в каждые 8 ч, на 2-е — метилпреднизолон, 10 мг в/в каждые 8 ч. Кортикостероиды не оказывают побочных действий, если их назначают не более недели. Для снижения риска остеопороза больным, длительно применяющим кортикостероиды, назначают препараты кальция, не менее 1 г/сут внутрь в пересчете на кальций. б. Внутрисуставное введение кортикостероидов. Внутрисуставное введение кортикостероидов длительного действия показано в тех случаях, когда боль и нетрудоспособность связаны преимущественно с поражением одного сустава. Перед внутрисуставным введением кортикостероидов необходимо исключить инфекционный артрит.

137

1) При внутрисуставном введении кортикостероидов необходимо соблюдать правила асептики, так как инфицирование сустава приводит к тяжелым осложнениям. Для инъекции используют иглы 21—22 G, достаточно длинные для того, чтобы достичь полость сустава. Для удаления выпота рекомендуется использовать иглы 18—20 G. 2) После удаления выпота в полость сустава вводят триамцинолон или метилпреднизолон. Раствор триамцинолона (40 мг/мл) вводят в следующем объеме: в суставы пальцев, лучезапястный, локтевой — 0,3 мл, в голеностопный и плечевой — 1 мл, в коленный — 2 мл. В несколько средних или крупных суставов одновременно препарат не вводят. Улучшение, наступающее после инъекции, сохраняется от 2 сут до нескольких месяцев. Для уменьшения риска повреждения суставного хряща инъекцию в один и тот же сустав проводят не чаще чем 1 раз в 2 мес и не более 4 раз в год. Больному объясняют, что необходимо избегать нагрузки на тот сустав, в который был введен препарат, поскольку это может вызвать его повреждение. 5. Физиотерапия а. Тепловые процедуры. Согревание (влажное тепло или нагретый парафин) уменьшают утреннюю скованность. б. При обострении артрита показано шинирование пораженного сустава. Поскольку длительное отсутствие движений в суставе при ревматоидном артрите приводит к контрактуре, по мере стихания обострения разрешают сначала пассивные, а затем и активные движения в суставе и упражнения с изометрической нагрузкой. Регулярные нагрузки на пораженный сустав способствуют более длительному сохранению его функции. Если после упражнений возникает боль, которая сохраняется более 1 ч, их интенсивность уменьшают, а частоту оставляют прежней. При поражении коленного сустава эффективны упражнения, укрепляющие четырехглавую мышцу бедра. 6. Реабилитация больных а. Чтобы определить, в какой степени заболевание влияет на бытовую и профессиональную деятельность, оценивают повседневную активность больного. б. Рекомендуют физические упражнения, направленные на увеличение подвижности в суставах, уменьшение боли и повышение переносимости дневной нагрузки. в. Для увеличения активности больного и уменьшения его зависимости от окружающих используются приспособления, облегчающие передвижение. Д. Обучение больных. Для успешного лечения необходимо, чтобы больной понимал суть своего заболевания и принимал активное участие в лечении. Больному объясняют, что хотя заболевание неизлечимо, лечение позволит улучшить его состояние и замедлить прогрессирование заболевания. Совместно с больным составляют диету и комплекс физических упражнений, обсуждают вопросы контрацепции. Если совокупность симптомов, наблюдаемых у больного, не отвечает критериям ревматоидного артрита, больному объясняют следующее. 1. Если симптомы сохраняются не более 6 мес, они скорее всего обусловлены не ревматоидным артритом. 2. Инвалидизирующая деформация суставов развивается лишь у 5—10% больных ревматоидным артритом. IV. Ювенильный ревматоидный артрит А. Клиническая картина. Ювенильный ревматоидный артрит начинается в возрасте до 16 лет. Для него характерны следующие признаки: 1) асимметричность поражения; 2) раннее вовлечение крупных суставов; 3) поражение одного или нескольких суставов; 4) отсутствие связи между наличием системных проявлений и тяжестью поражения суставов; 5) редкое выявление ревматоидного фактора. В зависимости от клинической картины можно выделить три основные формы ювенильного ревматоидного артрита: 1) синдром Стилла (характеризуется поражением внутренних органов); 2) олигоартрит; 3) полиартрит. Различия между этими формами заболевания представлены в табл. 15.8. Заболевание, подобное синдрому Стилла, может впервые возникнуть и в более позднем возрасте. Б. Лабораторные исследования. Результаты лабораторных исследований, проведенных во время обострения заболевания, свидетельствуют об остром воспалении. Однако у многих больных, несмотря на клинические признаки обострения, СОЭ остается нормальной. У 15% больных в сыворотке выявляется ревматоидный фактор, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания. Антинуклеарные антитела выявляются в основном у больных с хроническим передним увеитом и изредка у больных с серонегативным полиартритом. В последнем случае, несмотря на отсутствие ревматоидного фактора, в сыворотке больных нередко обнаруживаются IgG к IgG. У носителей гена HLA-B27 ювенильный ревматоидный артрит обычно проявляется олигоартритом с сакроилеитом (в большинстве случаев это наблюдается у мальчиков). С возрастом у них может развиться анкилозирующий спондилит. В. Лечение 1. Аспирин — средство выбора на раннем этапе лечения. Начальная доза — 80 мг/кг/сут внутрь в несколько приемов. При сохранении высокой лихорадки и боли в суставах дозу увеличивают до 120 мг/кг/сут. При подборе дозы препарата иногда оценивают концентрацию салицилата в сыворотке (терапевтическая концентрация — 20—30 мг%). Для оценки токсического действия у детей этот показатель ненадежен. Поскольку у детей аспирин оказывает гепатотоксическое действие чаще, чем у взрослых, каждые полгода, а также при появлении симптомов поражения печени определяют активность АсАТ и АлАТ и уровень билирубина в сыворотке. 2. Среди других НПВС эффективны толметин, напроксен и ибупрофен. Эффективность остальных препаратов этой группы (см. табл. 15.7) при ювенильном ревматоидном артрите недостаточно изучена. Индометацин не применяется из-за выраженного гепатотоксического действия. 3. Кортикостероиды. Поскольку кортикостероиды вызывают нарушение роста, они редко применяются при ювенильном ревматоидном артрите. Короткие курсы кортикостероидов назначают только при переднем увеите и высокой лихорадке, когда аспирин неэффективен. Иногда эффективны препараты золота (1 мг/кг/мес внутрь), однако они часто вызывают сыпь, протеинурию и угнетение кроветворения (см. гл. 15, п. III.Г.3.г). По данным ряда авторов, при ювенильном ревматоидном артрите более безопасны метотрексат, сульфасалазин и гидроксихлорохин, однако их эффективность ниже, чем при ревматоидном артрите.

138

Г. Прогноз. Ювенильный ревматоидный артрит — хроническое прогрессирующее заболевание, протекающее с обострениями и ремиссиями. У большинства больных серонегативным ювенильным ревматоидным артритом прогрессирование заболевания прекращается в юношеском возрасте (см. табл. 15.8). V. Красная волчанка — коллагеноз, важную роль в патогенезе которого играет нарушение регуляторной функции Tлимфоцитов, появление иммунных комплексов и их отложение в тканях. Болеют в основном женщины (около 90%) в возрасте 20—45 лет. Причины заболевания неизвестны. Предполагается, что провоцирующие факторы (некоторые химические вещества, лекарственные средства, инфекция) в сочетании с наследственной предрасположенностью (например, с врожденной недостаточностью компонентов комплемента, особенно C2) вызывают нарушение регуляторной функции T-супрессоров. Это, в свою очередь, приводит к пролиферации B-лимфоцитов, стимуляции синтеза антител и образованию избыточного количества иммунных комплексов, которые откладываются в тканях и повреждают их. А. Классификация. Существует несколько классификаций красной волчанки. Согласно одной из них, выделяют 5 форм этого заболевания. 1. СКВ. У 75% больных красной волчанкой заболевание удовлетворяет критериям СКВ, разработанным Американской ревматологической ассоциацией (см. табл. 15.9). 2. Дискоидная красная волчанка. Поражение кожи, выявляемое при гистологическом исследовании, характерно для СКВ, остальные критерии СКВ отсутствуют. 3. Подострая кожная красная волчанка обычно наблюдается как самостоятельное заболевание, может сочетаться с СКВ или дискоидной красной волчанкой. При подострой кожной красной волчанке отсутствует рубцевание, выявляются антитела к антигену Ro/SS-A и антиген HLA-DR3. 4. Лекарственный волчаночный синдром — осложнение лечения некоторыми лекарственными средствами (их известно около 50). Он сходен с СКВ, однако внутренние органы поражаются незначительно. Все проявления лекарственного волчаночного синдрома проходят после отмены препарата. 5. Перекрестный синдром и смешанное заболевание соединительной ткани. Для этих заболеваний характерны некоторые признаки СКВ (см. гл. 15, п. VI). Б. Клиническая картина 1. У 90% больных наблюдается артралгия, которая нередко и становится причиной обращения к врачу. Поражение суставов может напоминать таковое при ревматоидном артрите, однако боль обычно мигрирующая, костные эрозии и деформация суставов редки. Асептический некроз головки бедренной кости возможен даже в отсутствие лечения кортикостероидами. Изредка развивается миозит, который проявляется мышечной слабостью. 2. Общие симптомы. Лихорадка, как правило, незначительная, может быть постоянной или перемежающейся. При первом обращении к врачу часты жалобы на недомогание и похудание. 3. Поражение кожи и сосудов. Характерный симптом — эритема типа бабочки, которая обычно усиливается под действием солнечного света. Пятнисто-папулезная сыпь чаще всего локализуется на лице, шее и руках. В тяжелых случаях на коже появляются папулы и бляшки, покрытые плотно сидящими чешуйками с роговыми шипиками на нижней поверхности, поражаются придатки кожи, возникает рубцовая атрофия и гипопигментация. Методом иммунофлюоресценции у 70% больных СКВ и 100% больных дискоидной красной волчанкой в пораженных участках кожи выявляются отложения IgG, IgM, IgA, C3 и фибриногена на границе эпидермиса и дермы. При СКВ отложения иммуноглобулинов, C3 и фибриногена могут наблюдаться и в непораженных участках кожи. Характерна повышенная чувствительность к ультрафиолетовому излучению. У 30% больных СКВ наблюдается поражение слизистых рта, носоглотки и влагалища. Типичны алопеция, истончение и повышенная ломкость волос, мраморный рисунок кожи (признак нарушения регуляции тонуса сосудов). У 30% больных независимо от тяжести заболевания развивается синдром Рейно. К признакам системного васкулита относятся язвы голеней, атрофия и рубцевание ногтевого ложа и кончиков пальцев, гангрена кончиков пальцев. Для подострой кожной красной волчанки характерны псориазиформные высыпания или кольцевидные элементы сыпи и отсутствие рубцевания кожи (в отличие от дискоидной красной волчанки). 4. Поражение сердца выявляют у 50% больных. Чаще всего наблюдается перикардит. Миокардит обычно проявляется аритмиями, реже — умеренной дисфункцией миокарда. Эндокардит Либмана—Сакса может осложняться инфекцией и тромбоэмболией. В сыворотке при эндокардите Либмана—Сакса часто выявляются антитела к фосфолипидам. 5. Волчаночный нефрит развивается у 40% больных СКВ. Он обусловлен отложением иммунных комплексов в клубочках с последующей активацией комплемента. Согласно классификации ВОЗ, выделяют 6 морфологических типов волчаночного нефрита: I — болезнь минимальных изменений, II — мезангиальный гломерулонефрит (течение доброкачественное, эффективны низкие дозы кортикостероидов), III — очаговый пролиферативный гломерулонефрит, IV — диффузный пролиферативный гломерулонефрит (у 50% больных через 10 лет развивается ХПН), V — мембранозная нефропатия (характеризуется медленным прогрессированием), VI — гломерулосклероз (необратимые изменения почечной паренхимы, конечная стадия волчаночного нефрита). Для оценки тяжести волчаночного нефрита Национальный институт здоровья США рекомендует использовать в качестве дополнительного показателя индекс хронизации. При высоком индексе хронизации изменения почек необратимы, иммуносупрессивная терапия неэффективна. Нефротический синдром (протеинурия свыше 3,5 г/сут, уровень альбумина сыворотки ниже 2,8 г%, гиперлипопротеидемия, отеки и электролитные нарушения) считается плохим прогностическим признаком. 6. Поражение легких, часто бессимптомное, выявляют у 50% больных. Часто наблюдается плеврит, проявляющийся болью в боку при дыхании и плевральным выпотом. Впоследствии могут возникнуть плевральные спайки. У 10% больных развивается пневмонит, однако он редко приводит к дыхательной недостаточности. При антифосфолипидном

139

синдроме возможна ТЭЛА. Изредка наблюдаются легочное кровотечение, легочная гипертензия и фиброз диафрагмы. Последний может привести к прогрессирующей легочной дистрофии, проявляющейся уменьшением общей емкости легких. 7. Поражение нервной системы при СКВ разнообразно. У 10% развивается васкулит сосудов головного мозга, проявляющийся эпилептическими припадками, лихорадкой, менингизмом, психозами, ступором или комой. При антифосфолипидном синдроме независимо от тяжести заболевания возможен инсульт, вызванный тромбоэмболией. У большинства больных СКВ выявляются психические нарушения: снижение внимания, сосредоточения, памяти, умственной работоспособности. Возможны также периферическая нейропатия (симметричная полинейропатия или множественная мононейропатия), поражение лицевых нервов, поперечный миелит. Головная боль, обусловленная поражением ЦНС, может напоминать мигрень. 8. При СКВ часто наблюдаются аутоиммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия и лимфопения. У 15—20% больных отмечается увеличение лимфоузлов. 9. Боль в животе при СКВ обусловлена поражением брюшины. К частым проявлениям заболевания также относятся рефлюкс-эзофагит, хронический панкреатит, васкулит сосудов брыжейки, перфорация кишечника. Волчаночный гепатит протекает как хронический активный гепатит любой другой этиологии. 10. Антифосфолипидный синдром (см. гл. 15, п. II.Д.6.б) может проявляться тромбоцитопенией, эндокардитом Либмана—Сакса, ишемическими некрозами, ТЭЛА, инсультом, ливедо-васкулитом, артериальными и венозными тромбозами, привычным самопроизвольным абортом, гангреной. У трети больных СКВ отмечаются ложноположительные нетрепонемные реакции, увеличено АЧТВ и с помощью твердофазного ИФА выявляются IgG к кардиолипину. Антифосфолипидные антитела выявляются при разных заболеваниях, однако при СКВ они играют патогенетическую роль — ингибируют синтез простагландинов и активируют тромбоциты, что способствует тромбообразованию. У трети больных СКВ, у которых определяются антифосфолипидные антитела, развивается антифосфолипидный синдром. 11. Лекарственный волчаночный синдром вызывают более 50 лекарственных средств, среди них — изониазид, прокаинамид, гидралазин. Лекарственный волчаночный синдром проявляется лихорадкой, миалгией, артралгией, артритом, серозитом, реже — анемией. Поражение почек наблюдается крайне редко. При лабораторных исследованиях отмечается повышение СОЭ и уровня альфа-глобулинов и обнаруживаются антинуклеарные антитела. Последние могут появляться при лечении изониазидом, прокаинамидом и гидралазином в отсутствие других признаков лекарственного волчаночного синдрома. Так, при применении прокаинамида антинуклеарные антитела выявляются у 75% больных, а лекарственный волчаночный синдром — менее чем у 20%. При этом синдроме наблюдаются антитела к ДНК (не к двухцепочечной, как при СКВ, а к одноцепочечной), антитела к рибонуклеопротеиду и гистонам. Проявления лекарственного волчаночного синдрома обычно обратимы, их выраженность зависит от дозы и длительности приема препарата. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой, среди белых лекарственный волчаночный синдром встречается чаще. Лечения обычно не требуется, достаточно лишь отмены препарата, вызвавшего заболевание. Иногда назначают аспирин или другие НПВС. Потребность в кортикостероидах возникает редко. На течение СКВ препараты, вызывающие лекарственный волчаночный синдром, не влияют. В. Лабораторные исследования 1. Исследование аутоантител. Для подтверждения диагноза СКВ выявляют антинуклеарные антитела методом иммунофлюоресценции (см. гл. 15, п. II.Г.2) и антитела к ДНК (см. гл. 15, п. II.Д.1). Часто наблюдаются ложноположительные нетрепонемные реакции, при этом реакция иммобилизации трепонем, как правило, отрицательна. У 20% больных обнаруживают ревматоидный фактор. При иммунной гемолитической анемии с помощью прямой или непрямой пробы Кумбса можно выявить антитела к эритроцитам (см. гл. 15, п. II.З и гл. 16, п. I.А.2), при тромбоцитопении определяются антитела к тромбоцитам, при лимфопении — антитела к одной или нескольким субпопуляциям лимфоцитов. Антифосфолипидные антитела вызывают повышение АЧТВ и протромбинового времени и могут стать причиной тромбозов и самопроизвольных абортов. В сыворотке могут присутствовать и другие аутоантитела, например антитела к рибонуклеопротеиду, антигенам Ro/SS-A, La/SS-B и Sm. Антитела к антигену Ro/SS-A обнаруживаются и при других заболеваниях, например синдроме Шегрена, фотодерматозах. Проникая через плаценту, эти антитела могут вызывать сыпь, характерную для красной волчанки, и врожденную АВ-блокаду. При обострении СКВ повышается общий уровень иммуноглобулинов сыворотки, хотя иммунный ответ на вакцины нередко снижен. 2. Для обострения СКВ характерно увеличение СОЭ. 3. Обычно повышено содержание фибриногена, гамма-глобулинов и других фракций глобулинов. Возможно повышение уровня криоглобулинов (см. гл. 15, п. II.Ж) и C-реактивного белка. При смешивании сыворотки больного с лейкоцитами здорового и ядрами разрушенных клеток образуются LE-клетки. Кроме того, у большинства больных СКВ LE-клетки выявляются в плевральном, перитонеальном и перикардиальном выпоте и СМЖ. 4. Гемолитическая активность комплемента (см. гл. 15, п. II.Е.2.а) во время обострения СКВ нередко снижена, вне обострения — может быть нормальной. Поскольку комплемент может активироваться как по классическому, так и по альтернативному пути, возможно снижение уровня как C3, так и C4. Среди больных СКВ чаще, чем среди населения в целом, встречается наследственная недостаточность компонентов комплемента C1, C2, C4 и C5. 5. Поражение почек приводит к повышению уровня и снижению клиренса креатинина. При исследовании мочи нередко выявляются протеинурия и гематурия, в осадке мочи — гиалиновые, зернистые и эритроцитарные цилиндры. 6. Исследование синовиальной жидкости (см. табл. 15.5).

140

7. Исследование СМЖ. У трети больных СКВ, сопровождающейся поражением ЦНС, выявляются плеоцитоз, снижение уровня глюкозы и повышение уровня белка в СМЖ. Иногда обнаруживаются антитела к нейронам, LEклетки, олигоклональные иммуноглобулины и повышение уровня IgG. Г. Лечение 1. Лечебные мероприятия при СКВ делятся на 4 группы: общие мероприятия, медикаментозное лечение, обучение и консультирование больных, хирургическое лечение. Тактика лечения зависит от тяжести заболевания. а. Красная волчанка без поражения внутренних органов: дискоидная красная волчанка, лекарственный волчаночный синдром, подострая кожная красная волчанка. 1) Общие мероприятия. Следует избегать прямого солнечного света, использовать солнцезащитные средства. При артрите делают теплые влажные компрессы. Из рациона исключают побеги люцерны, поскольку они содержат большое количество аминокислоты L-канаванина, усиливающей проявления СКВ. Назначают физические упражнения, направленные на профилактику контрактур, атрофии мышц и остеопороза, физиотерапию, проводят профессиональную реабилитацию. 2) Медикаментозное лечение (см. также гл. 15, п. III.Г). При СКВ используются те же препараты, что при ревматоидном артрите. Кроме того, показано применение солнцезащитных средств с коэффициентом защиты не менее 15. При обострении дискоидной красной волчанки и подострой кожной красной волчанки назначают мази (реже кремы и гели), содержащие фторированные кортикостероиды. При поражении лица (для снижения риска атрофии кожи) применяют нефторированные кортикостероиды. НПВС уменьшают лихорадку, обладают противовоспалительным и обезболивающим действием, но не замедляют прогрессирование болезни. С особой осторожностью эти препараты следует использовать у больных с поражением почек и печени. Применение НПВС при красной волчанке не одобрено FDA. Гидроксихлорохин в дозе 5—7 мг/кг/сут внутрь в течение 2 лет снижает риск поражения внутренних органов при красной волчанке и предупреждает диссеминированное поражение кожи. Хлорохин и мепакрин назначают лишь при тяжелом поражении кожи и выраженных общих симптомах. Начальная доза хлорохина — 250—500 мг/сут внутрь, поддерживающая — 250 мг/сут внутрь. Мепакрин назначают в дозе 50— 100 мг/сут внутрь. Кортикостероиды (обычно преднизон, начинают с 15 мг/сут, не более 40 мг/сут, внутрь в течение 2 нед) при красной волчанке без поражения внутренних органов назначают редко. Метотрексат в дозе 15 мг/нед эффективен при артрите. При патологии почек и повышенной чувствительности к солнечному свету метотрексат назначают с осторожностью. 3) Обучение и консультирование играют важную роль в лечении больных красной волчанкой. При синдроме Рейно и головной боли применяют методы биологической обратной связи и релаксации. Всем больным показано медикогенетическое консультирование. 4) Хирургическое лечение показано при асептическом некрозе костей и выраженной деформации суставов. На ранних стадиях асептического некроза головки бедренной кости может быть эффективна хирургическая декомпрессия кости, на поздних стадиях показано эндопротезирование сустава. В настоящее время при красной волчанке все чаще проводят артроскопические операции. б. СКВ требует более энергичного медикаментозного лечения. При очаговом и диффузном пролиферативном гломерулонефрите, иммунной гемолитической анемии, остром гепатите, остром миокардите, легочном кровотечении назначают преднизон, 1 мг/кг/сут внутрь, или другой кортикостероид в эквивалентной дозе. Преднизон в этой дозе применяют в течение 6—12 нед, затем дозу снижают на 10% каждые 7—10 сут. При остром поражении внутренних органов проводят пульс-терапию кортикостероидами: метилпреднизолон, 1 г/сут в/в в течение 1—3 сут. При назначении кортикостероидов в таких дозах возможны электролитные нарушения, аритмии, психозы, эпилептические припадки, поэтому во время пульс-терапии необходимо тщательно наблюдать за больными. Азатиоприн, 1— 2 мг/кг/сут внутрь, применяют при волчаночном гепатите, иногда этот препарат позволяет снизить дозу кортикостероидов. При поражении почек и других внутренних органов азатиоприн лишь незначительно повышает эффективность кортикостероидов. Циклофосфамид, 50—200 мг/сут внутрь или 750 мг/м2 в/в каждые 1—3 мес (расчет площади поверхности тела приведен в приложении I, п. А), эффективен при очаговом и диффузном пролиферативном гломерулонефрите. Среди побочных действий следует отметить панцитопению, алопецию и геморрагический цистит, при длительном применении циклофосфамид повышает риск злокачественных новообразований и бесплодия. Риск побочных действий циклофосфамида при в/в введении препарата ниже, чем при приеме внутрь. В редких случаях при неэффективности или непереносимости перечисленных препаратов назначают хлорметин, хлорамбуцил или циклоспорин. При угрожающих жизни осложнениях СКВ — ДВС-синдроме, тромботической тромбоцитопенической пурпуре, остром поражении ЦНС — применяют кортикостероиды в/в, циклофосфамид или комбинации иммунодепрессантов, проводят плазмаферез. в. Лечение отдельных проявлений СКВ 1) При антифосфолипидном синдроме для профилактики тромбозов назначают аспирин в низких дозах, хлорохин, гидроксихлорохин и другие препараты, угнетающие агрегацию тромбоцитов. Кортикостероиды снижают титр антифосфолипидных антител, но не уменьшают риск тромбозов. Если с помощью антиагрегантов не удается предотвратить тромбоз, пожизненно назначают варфарин. Изредка (обычно при беременности) больным назначают гепарин. 2) При тромбоцитопении применяют даназол, 200—600 мг/сут внутрь, в тяжелых случаях — нормальный иммуноглобулин для в/в введения, 500 мг/кг/сут в течение нескольких суток. 3) При поражении кожи, когда неэффективны другие средства, применяют ретиноиды, например изотретиноин, 20— 80 мг/сут внутрь, в сочетании с солнцезащитными средствами или дапсоном, 50—200 мг/сут внутрь, или клофазимином, 100 мг/сут внутрь. Дапсон назначают после исключения недостаточности Г-6-ФД. VI. Перекрестный синдром и смешанное заболевание соединительной ткани

141

А. Клиническая картина. Для смешанного заболевания соединительной ткани характерно сочетание симптомов склеродермии, ревматоидного артрита, полимиозита и СКВ. Около 10% больных СКВ удовлетворяют критериям смешанного заболевания соединительной ткани, разработанным Американской ревматологической ассоциацией. Обычно смешанное заболевание соединительной ткани больше всего напоминает склеродермию. Артриты и артралгия отмечаются у 96% больных, отек кистей — у 88%, синдром Рейно — у 84%, нарушение моторики пищевода — у 77%, миозит — у 72%, увеличение лимфоузлов — у 68%, лихорадка, серозит, гепатоспленомегалия — у 20—33% больных. Поражение почек характерно для детей, у взрослых встречается редко. Б. Лабораторные исследования. Характерен высокий титр антител к рибонуклеопротеиду (см. гл. 15, п. II.Д.2.а) и отсутствие или низкий титр антител к другим экстрагируемым ядерным антигенам и ДНК. При исследовании антинуклеарных антител методом иммунофлюоресценции наблюдается пятнистое окрашивание срезов тканей (см. гл. 15, п. II.Г.2.в). У некоторых больных имеются признаки нескольких аутоиммунных заболеваний, но, в отличие от больных смешанным заболеванием соединительной ткани, отсутствуют антитела к рибонуклеопротеиду. В этом случае, если имеющиеся признаки удовлетворяют критериям сразу нескольких аутоиммунных заболеваний, ставят диагноз перекрестного синдрома, а если нет — диагноз недифференцированного заболевания соединительной ткани. Впоследствии обычно появляются признаки, позволяющие поставить диагноз того или иного заболевания: ревматоидного артрита, СКВ, системной склеродермии и т. д. В. Лечение зависит от клинической картины и направлено на преобладающие проявления заболевания. VII. Полимиозит А. Эпидемиология. Полимиозит — аутоиммунное заболевание, сопровождающееся поражением скелетных мышц. Заболевание может начаться в любом возрасте, однако чаще всего — в 50—70 лет (ревматоидный артрит и СКВ развиваются обычно в более молодом возрасте). Около 70% больных — женщины. Предполагается, что в патогенезе заболевания участвуют T-лимфоциты и антитела к тРНК-синтетазам (см. гл. 15, п. II.Д.5) — ферментам белкового синтеза, которые обеспечивают присоединение аминокислоты к тРНК. Б. Клиническая картина. Существует несколько классификаций полимиозита. Согласно одной из них, выделяют 5 форм заболевания: 1. Первичный полимиозит. Заболевание начинается внезапно или постепенно. Характерны слабость проксимальных мышц, миалгия, атрофия мышц. У 15% больных наблюдается выраженная артралгия, у 7% заболевание начинается с лихорадки, озноба и синдрома Рейно. В последнем случае обычно ставится неверный диагноз. Первыми чаще всего поражаются мышцы голеней. Больные жалуются на то, что с трудом встают со стула. Затем присоединяется поражение мышц шеи, плеч и бедер и возникает дисфагия — больному трудно глотать жидкость, и она выливается через нос. Дисфагия часто приводит к аспирации пищи. У детей возможна дыхательная недостаточность. Кортикостероиды при этой форме полимиозита умеренно эффективны, в 25—50% случаев требуется назначение иммунодепрессантов (см. гл. 15, п. VII.Г.2). 2. Первичный дерматомиозит. Начало заболевания такое же, как при первичном полимиозите. Однако для дерматомиозита характерна сыпь красного или лилового цвета вокруг глаз, на скулах и над межфаланговыми суставами (папулы Готтрона). В более тяжелых случаях сыпь распространяется на область коленных, локтевых и голеностопных суставов, а также на шею и верхнюю часть спины в виде шали. На поздних стадиях заболевания возникают шелушение, атрофия кожи, возможен некроз. Поражение кожи может предшествовать или сопутствовать поражению мышц, но практически никогда не встречается без полимиозита. 3. Полимиозит при злокачественных новообразованиях. Злокачественные новообразования у мужчин старше 40 лет часто сопровождаются полимиозитом, поэтому при развитии заболевания в этом возрасте требуется тщательное обследование. Чаще всего полимиозит встречается при раке легкого, предстательной железы, желудка, толстой кишки, яичников и молочной железы. Иногда полимиозит возникает при лимфомах. Кортикостероиды неэффективны, улучшение наступает после излечения основного заболевания. 4. Детский полимиозит почти всегда сопровождается сыпью и миалгией (более выраженной, чем у взрослых). Заболевание обычно неуклонно прогрессирует. Прогноз менее благоприятный, чем при других формах полимиозита. Часто развиваются атрофия, обызвествление и оссификация мышц, контрактуры. Характерная особенность детского дерматомиозита — васкулиты и тромбозы с поражением ЖКТ, проявляющиеся болью в животе, изъязвлением слизистой, желудочно-кишечным кровотечением и даже перфорацией кишечника. 5. Полимиозит при других аутоиммунных заболеваниях: синдроме Шегрена, смешанном заболевании соединительной ткани, СКВ и ревматоидном артрите. 6. Миозит с включениями — редкая форма полимиозита — проявляется слабостью дистальных мышц. При биопсии пораженных мышц обнаруживаются включения в мышечных волокнах. Активность мышечных ферментов повышена незначительно. Кортикостероиды при этой форме полимиозита неэффективны. В. Диагностика. Диагноз ставится на основании характерной клинической картины, повышения активности КФК и альдолазы в сыворотке, результатов ЭМГ и биопсии мышц. Однако полимиозит нельзя исключить даже в отсутствие характерных лабораторных признаков заболевания. Трудности диагностики полимиозита приводят к тому, что сразу поставить диагноз удается лишь у 20% больных. 1. ЭМГ выявляет изменения, характерные для поражения как нервов — спонтанные фибрилляции, повышенная возбудимость при введении электродов и положительные потенциалы, — так и мышц — низкоамплитудные полифазные потенциалы действия двигательных единиц 2. Гистологическое исследование. Выявляются дегенерация, вакуолизация и некроз мышечных волокон. Поражаются преимущественно волокна, расположенные по периферии мышечных пучков. Регенерирующие мышечные волокна имеют базофильную цитоплазму и центрально расположенные ядра. В мышечной ткани и стенках сосудов нередко обнаруживаются инфильтраты, состоящие из лимфоцитов и нейтрофилов. Для дерматомиозита

142

характерны более выраженные периваскулярные инфильтраты с большим количеством B-лимфоцитов. Иногда при дерматомиозите наблюдается картина, характерная для васкулитов. 3. Серологические исследования в диагностике полимиозита малоинформативны. У небольшой части больных выявляется ревматоидный фактор, у 20% — антинуклеарные антитела. Диагностическое значение имеют антитела к антигенам Pm-1, Scl-70 и Jo-1, однако их находят лишь у немногих больных (см. гл. 15, п. II.Д.5). Г. Лечение 1. Назначают преднизон, 60 мг/сут внутрь, или другой кортикостероид в эквивалентной дозе. По мере улучшения состояния дозу постепенно снижают. За несколько недель до повышения мышечной силы снижаются активность КФК и альдолазы, а также СОЭ. Поддерживающие дозы преднизона в большинстве случаев составляют 10—20 мг/сут внутрь. Для уменьшения риска побочных действий кортикостероиды назначают через день. 2. Если после 6 нед лечения кортикостероидами состояние не улучшается или заболевание продолжает прогрессировать спустя 3 нед после начала лечения, назначают метотрексат, 15 мг/нед внутрь, постепенно увеличивая ее до 50 мг/нед. Метотрексат в дозе более 20 мг/нед обычно вводят парентерально. К препаратам второго ряда относится азатиоприн, 2—3 мг/кг/сут внутрь. При лечении азатиоприном ежемесячно проводят общий анализ крови и каждые 3 мес определяют биохимические показатели функции печени. При неэффективности лечения и после исключения злокачественных новообразований назначают циклофосфамид, циклоспорин, хлорамбуцил или комбинацию этих препаратов. VIII. Склеродермия и склеродермические состояния — группа заболеваний, для которых характерно повышенное содержание коллагена в дерме и сужение просвета мелких сосудов. Развитию этих заболеваний способствуют наследственная предрасположенность, контакт с некоторыми химическими веществами и инфекции. Патогенез склеродермии окончательно не изучен, однако для его объяснения предложено несколько механизмов: 1) повторное повреждение эндотелия приводит к поражению мелких сосудов и развитию синдрома Рейно; 2) активная пролиферация фибробластов приводит к синтезу избыточных количеств коллагена и уплотнению кожи; 3) повышение активности T-хелперов и функциональная недостаточность T-супрессоров способствуют синтезу аутоантител. А. Классификация. В настоящее время существует несколько классификаций склеродермии и склеродермических состояний. Согласно одной из них, выделяют следующие клинические формы заболевания. 1. Ограниченная склеродермия а. Линейная склеродермия обычно начинается в детском возрасте. Для нее характерно появление участков утолщенной кожи в виде длинных полос на руках и ногах или на коже лба и волосистой части головы («сабельный удар»). При гистологическом исследовании пораженных участков кожи обнаруживают фиброз и лимфоцитарную инфильтрацию дермы. При лабораторном исследовании могут выявляться признаки, характерные для системной склеродермии. Поражение может приводить к контрактурам, которые иногда требуют хирургического лечения. Прогноз в основном благоприятный, в большинстве случаев заболевание заканчивается самостоятельно, лишь у незначительной части больных (менее 5%) развивается системная склеродермия. б. Бляшечная склеродермия. При этой форме склеродермии на коже появляются желтоватые или восковидные пятна или бляшки, окруженные розовым или лиловым ободком, которые со временем уплотняются. Лимфоцитарная инфильтрация в пораженных участках кожи при бляшечной склеродермии выражена больше, чем при других формах заболевания. При обострениях назначают пеницилламин (см. гл. 15, п. III.Г.3.д). Бляшечная склеродермия редко прогрессирует и обычно заканчивается самостоятельно. 2. Системная склеродермия. Критерии системной склеродермии, принятые Американской ревматологической ассоциацией, приведены в табл. 15.10. а. CREST-синдром. Термин представляет собой аббревиатуру, составленную из первых букв следующих слов: Calcinosis — обызвествление, Raynaud's phenomenon — синдром Рейно, Esophageal dysmotility — нарушение моторики пищевода, Sclerodactyly — склеродактилия, Teleangiectasia — телеангиэктазия. Для CREST-синдрома характерно достаточно благоприятное течение. В редких случаях наблюдается тяжелый синдром Рейно и выраженная дисфагия. б. Собственно системная склеродермия — самая тяжелая форма склеродермии, протекает с поражением внутренних органов, в течение 10 лет умирает более половины больных. 3. Диффузный эозинофильный фасциит обычно развивается подостро. Заболеванию часто предшествует физическая нагрузка. Характерны болезненность, припухлость и уплотнение кожи кистей, предплечий, стоп и голеней. Уплотнение и рубцовые изменения подкожной клетчатки приводят к контрактурам и синдрому запястного канала. Иногда поражаются туловище и лицо. Для диффузного эозинофильного фасциита, в отличие от системной склеродермии, синдром Рейно нехарактерен. При гистологическом исследовании в коже, фасциях и мышцах выявляются клеточная инфильтрация и фиброз, в воспалительном инфильтрате много эозинофилов. При исследовании крови обнаруживают эозинофилию и гипергаммаглобулинемию. Обычно через несколько месяцев или лет заболевание заканчивается самостоятельно. Применение кортикостероидов в умеренных дозах (преднизон, 10— 20 мг/сут внутрь, или другие кортикостероиды в эквивалентных дозах) позволяет уменьшить выраженность симптомов. Некоторые авторы к диффузному эозинофильному фасцииту относят синдром эозинофилии—миалгии (см. гл. 8, п. III.А.5), который возникает после приема триптофана, содержащего токсичные примеси, а также заболевание, подобное системной склеродермии, которое возникает при употреблении плохо очищенного рапсового масла (его вспышка была зарегистрирована в начале 80-х гг. в Испании). 4. Склеродермические состояния, вызванные лекарственными средствами и химическими веществами. Поражение кожи и подкожной клетчатки, аналогичное склеродермии, наблюдается при: 1) применении блеомицина, 2) трансплантации костного мозга; 3) протезировании молочной железы силиконовыми протезами, 4) контакте с

143

профессиональными вредностями (поливинилхлоридом, трихлорэтиленом и другими веществами). Стандартные схемы лечения склеродермии при склеродермических состояниях не всегда эффективны. Б. Клиническая картина системной склеродермии 1. Синдром Рейно часто бывает первым проявлением системной склеродермии. Больные с этим синдромом должны регулярно обследоваться для раннего выявления других симптомов системной склеродермии. 2. Артрит, артралгия, ограничение подвижности пальцев наблюдаются у трети больных. Это может быть причиной ошибочного диагноза ревматоидного артрита. У некоторых больных основным проявлением заболевания бывает мышечная слабость. 3. Поражение кожи относится к типичным проявлениям склеродермии и склеродермических состояний и имеет важное диагностическое значение. Изменения кожи начинаются с отека и уплотнения, при надавливании на кожу не остаются углубления. Впоследствии развивается атрофия, иногда с обызвествлением подкожной клетчатки. Сначала поражается кожа пальцев. Если заболевание прогрессирует, в патологический процесс вовлекается кожа кистей, предплечий, лица, верхней части туловища, реже — ног. Описаны случаи генерализованного поражения кожи. В коже накапливается коллаген III типа. 4. Поражение пищевода при системной склеродермии встречается чаще, чем поражение других внутренних органов, и может быть изолированным. Основное проявление этого состояния — дисфагия. Нарушение моторики пищевода при рентгеноконтрастном исследовании выявляют у 90% больных. Среди осложнений этого состояния следует отметить рефлюкс-эзофагит и стриктуры пищевода. У 80% больных поражается нижняя треть пищевода. 5. Поражение легких. Первый симптом поражения легких при системной склеродермии — одышка при физической нагрузке. Затем присоединяются длительный кашель и боль в боку, обусловленная плевритом. При рентгенографии грудной клетки в нижних отделах легких выявляется пневмосклероз. При исследовании функции внешнего дыхания на ранних стадиях заболевания отмечается уменьшение диффузионной способности легких, а затем — снижение податливости легких и рестриктивные (реже — обструктивные) изменения, которые проявляются увеличением остаточного объема и снижением ЖЕЛ. 6. Поражение сердечно-сосудистой системы проявляется легочной гипертензией, аритмиями (вследствие нарушений проводимости), реже — перикардитом. 7. Поражение ЖКТ. Характерны утолщение слизистой и нарушение моторики, которые могут захватывать весь ЖКТ и приводить к избыточному росту бактерий, синдрому нарушенного всасывания, В12- и фолиеводефицитной анемии, кишечной непроходимости. При ирригоскопии иногда определяются дивертикулы толстой кишки с широким устьем. Часто отмечаются метеоризм, схваткообразная боль в животе, понос или запор. 8. Поражение почек — одно из самых серьезных осложнений системной склеродермии, которое в отсутствие лечения приводит к смерти. Пролиферация интимы мелких артерий приводит к гиперпродукции ренина (вследствие ишемии почек) и развитию злокачественной артериальной гипертонии. При гистологическом исследовании выявляются воспаление и фибриноидный некроз клубочков. Поражение почек может привести к ОПН. При этом показаны ингибиторы АПФ. Кортикостероиды, как правило, малоэффективны. 9. Анемия может быть вызвана следующими причинами: 1) уменьшением количества потребляемой пищи; 2) синдромом нарушенного всасывания, 3) желудочно-кишечным кровотечением; 4) дефицитом витамина B12; 5) хроническим воспалением; 6) аутоиммунным гемолизом и микроангиопатией. В. Лабораторные исследования. Лабораторные исследования при склеродермии обычно малоинформативны. СОЭ, как правило, в норме или чуть повышена, нередко отмечается гипергаммаглобулинемия. Активность КФК в норме. У 30% больных выявляется ревматоидный фактор, у 40% методом иммунофлюоресценции обнаруживаются антинуклеарные антитела (характерен пятнистый или нуклеолярный тип окрашивания, гл. 15, пп. II.Г.2.в.1.в—г). При системной склеродермии часто выявляются антитела к антигенам Pm-1 и Scl-70, при CREST-синдроме — антицентромерные антитела в умеренном и высоком титре. Г. Лечение. В настоящее время нет лекарственных средств, способных остановить прогрессирование системной склеродермии. Чтобы уменьшить неудобства, связанные с поражением кожи, ее смазывают увлажняющими кремами и мазями, предохраняют от механического и термического повреждений. Лечение пеницилламином (см. гл. 15, п. III.Г.3.д) в течение 1—2 лет снижает выраженность кожных проявлений, иногда — уменьшает тяжесть поражения внутренних органов. Применяются циклоспорин и фотоферез, однако их эффективность при системной склеродермии изучена недостаточно. При нарушении моторики пищевода и рефлюкс-эзофагите назначают омепразол и цизаприд, при синдроме Рейно — антагонисты кальция (нифедипин, никардипин) и нитроглицериновую мазь. Могут быть эффективны и другие вазодилататоры. Сердечную и дыхательную недостаточность лечат стандартными методами. Кортикостероиды при системной склеродермии неэффективны, за исключением тех случаев, когда заболевание сопровождается тяжелым артритом. Применение ингибиторов АПФ позволило значительно увеличить продолжительность жизни больных системной склеродермией с поражением почек и злокачественной артериальной гипертонией. IX. Синдром Шегрена А. Клиническая картина. Синдром Шегрена — это сочетание сухого кератоконъюнктивита и ксеростомии (сухость во рту) с симптомами ревматоидного артрита или других аутоиммунных заболеваний. Сухость слизистых обусловлена лимфоцитарной инфильтрацией слезных, слюнных и других экзокринных желез по ходу ЖКТ и дыхательных путей. У половины больных отмечаются утренняя скованность, артралгия и артрит. Если проявления заболевания не удовлетворяют критериям ревматоидного артрита, СКВ, системной склеродермии или системных васкулитов, ставят диагноз первичного синдрома Шегрена. У 20—25% больных заболевание удовлетворяет критериям перечисленных заболеваний, в этом случае говорят о вторичном синдроме Шегрена. Б. Диагностика

144

1. Диагноз сухого кератоконъюнктивита ставят при снижении секреции слезной жидкости. Для этого используют пробу Ширмера. Она состоит в следующем. В нижний конъюнктивальный мешок помещают полоску фильтровальной бумаги. В норме за 5 мин пропитывается отрезок длиной не менее 15 мм (у людей старше 60 лет — 10 мм), при синдроме Шегрена — не более 5 мм. Эрозию роговицы выявляют при окраске бенгальским розовым. Для больных с синдромом Шегрена характерно снижение количества слюны, затруднение при жевании и глотании сухой пищи. 2. Лабораторные исследования. У половины больных синдромом Шегрена повышен уровень IgG в сыворотке. Типично появление криоглобулинов. У 90% больных с артритом обнаруживают ревматоидный фактор, который иногда выявляется до появления артрита. У 70% больных методом иммунофлюоресценции выявляют антинуклеарные антитела (тип окрашивания — диффузный или пятнистый, гл. 15, п. II.Г.2.в.1). Часто определяются антитела к одноцепочечной ДНК. Антитела к антигену Ro/SS-A обнаруживаются у 70%, к La/SS-B — у 40%, к тиреоглобулину — у 35% больных синдромом Шегрена. У некоторых больных титр антинуклеарных антител и ревматоидного фактора бывает очень высоким (намного выше, чем при ревматоидном артрите и СКВ). 3. При биопсии нижней губы обнаруживают лимфоцитарную инфильтрацию слюнных желез. Возможно развитие лимфом (обычно B-клеточных или гистиоцитарных) и макроглобулинемии Вальденстрема. В этом случае снижается уровень IgG и титр ревматоидного фактора. 4. Сцинтиграфия с технецием и рентгеноконтрастное исследование околоушных желез выявляют очаговый захват радиофармпрепарата и увеличение протоков желез. В. Лечение. При сухости глаз закапывают 0,5% раствор метилцеллюлозы (обычно 5 раз в сутки), при сухости во рту рекомендуют запивать пищу водой. При выраженной сухости ротоглотки используют пластиковую бутылкупульверизатор с 1% водным раствором глицерина. Неприятные ощущения, связанные с сухостью слизистых, можно уменьшить, увлажняя воздух в помещении. Поскольку при синдроме Шегрена повышен риск кариеса, необходим тщательный уход за зубами. Фонд помощи больным синдромом Шегрена публикует списки безрецептурных средств, стимулирующих секреторную активность слизистых и увлажняющих глаза. При язвах конъюнктивы и роговицы применяют борную мазь, на пораженный глаз накладывают повязку. С симптоматической целью применяется пилокарпин, 5 мг внутрь 3 раза в сутки. При обострении показаны кортикостероиды для местного применения, однако их частое использование повышает риск грибковых и бактериальных инфекций. По предварительным данным, при синдроме Шегрена эффективно лечение гидроксихлорохином в течение 1—3 лет. Кортикостероиды и циклофосфамид для приема внутрь назначают только при выявлении злокачественного новообразования. В этом случае дополнительно назначают другие цитостатики и проводят лучевую терапию. X. Серонегативные спондилоартропатии — группа заболеваний, к общим проявлениям которых относятся сакроилеит и артрит в отсутствие ревматоидного фактора в сыворотке. При этих заболеваниях часто наблюдаются: 1) костные разрастания в местах прикрепления связок и сухожилий; 2) поражение глаз и кишечника; 3) пневмосклероз. Встречаются семейные случаи серонегативных спондилоартропатий, многие больные — носители антигена HLA-B27. Возможно, именно этот антиген каким-то образом вызывает активацию T-лимфоцитов и развитие аутоиммунных реакций. Патологический иммунный ответ на собственные антигены, по всей видимости, и приводит к артриту. А. Анкилозирующий спондилит — это заболевание, для которого характерно поражение межпозвоночных дисков и связок. Поражаются преимущественно крестцово-подвздошные суставы, поясничный, шейный и грудной отделы позвоночника, периферические суставы вовлекаются реже. 1. Эпидемиология. Распространенность анкилозирующего спондилита среди взрослых мужчин — 6:1000. Женщины составляют лишь 16% больных. В целом анкилозирующий спондилит встречается в 10 раз реже, чем ревматоидный артрит. У молодых мужчин эти заболевания встречаются одинаково часто. 2. Клиническая картина. В начале заболевания типичны боль и скованность в пояснице, которые не проходят после отдыха. Примерно через 3 мес появляются характерные физикальные и рентгенологические признаки заболевания, которые позволяют поставить диагноз. У женщин все проявления заболевания менее выражены. а. Сакроилеит — самое раннее проявление анкилозирующего спондилита: рентгенологически он выявляется до поражения позвоночника. У 80% больных сакроилеит начинается незаметно, у 20% — с резкой боли в ягодицах и бедрах, усиливающейся при кашле. Характерно напряжение длинных мышц спины, ноющая боль и скованность в спине. У части больных медленно нарастает ограничение движений, а боль может вовсе отсутствовать. б. Периферический артрит развивается у 25% больных, обычно уже после поражения позвоночника. В патологический процесс чаще вовлекаются плечевые и тазобедренные суставы, лобковый симфиз и синхондроз рукоятки грудины. Поражение мелких (межфаланговых и плюснефаланговых) суставов незначительно. в. Поражение сердечно-сосудистой системы отлично от такового при ревматоидном артрите. У некоторых больных развивается аортит (обычно поражается восходящая аорта). Возможен склероз межжелудочковой перегородки и створок митрального клапана. Разрастания соединительной ткани в области АВ-узла приводят к нарушению проводимости и аритмиям. На ЭКГ регистрируется удлинение интервала PQ. На поздней стадии заболевания может возникнуть аортальная недостаточность и гипертрофия левого желудочка, иногда наблюдается перикардит. В целом поражение сердца возникает лишь у 5% больных анкилозирующим спондилитом. Если длительность заболевания составляет более 30 лет, сердечно-сосудистые осложнения наблюдаются чаще, может потребоваться протезирование аортального клапана. г. Передний увеит с синехиями и катаракта — самые частые внесуставные проявления анкилозирующего спондилита. Они развиваются у 25% больных. д. Поражение легких проявляется обычно незначительным пневмосклерозом в области верхушек легких. Диффузионная способность легких обычно в норме, а податливость легких снижена вследствие поражения ребернопозвоночных сочленений. На фоне пневмосклероза может возникнуть аспергиллез.

145

е. Амилоидоз почек относится к редким осложнениям анкилозирующего спондилита. 3. Лабораторные исследования а. Определение СОЭ при анкилозирующем спондилите менее информативно, чем при ревматоидном артрите. Иногда обнаруживается умеренная анемия. Аутоантитела при анкилозирующем спондилите не выявляются. б. Антиген HLA-B27 определяют при дифференциальной диагностике редких форм анкилозирующего спондилита, протекающего с преимущественным поражением периферических суставов, с гонококковым и ревматоидным артритом. Среди белых, больных анкилозирующим спондилитом, антиген HLA-B27 выявляется в 88% случаев, тогда как среди белых, не страдающих этим заболеванием, — лишь в 8%. 4. Рентгенография суставов. Для ранней стадии анкилозирующего спондилита характерны размытость контуров крестцово-подвздошных суставов, склероз и эрозии подхрящевого слоя кости. Разрастание грануляционной ткани в синовиальных оболочках, телах позвонков и передней продольной связке приводит сначала к фиброзному, а затем и к костному анкилозу. Из-за фиброза передней продольной связки передняя поверхность тел позвонков на рентгенограммах в боковой проекции выглядит уплощенной. Позднее по краям фиброзных колец формируются костные выросты — синдесмофиты, образующие мостики между телами соседних позвонков, при этом позвоночник приобретает вид бамбуковой палки. У некоторых больных поражаются межпозвоночные диски с деструкцией тел прилежащих позвонков, рентгенологическая картина при этом напоминает остеомиелит или туберкулез позвоночника. 5. Лечение и прогноз а. Медикаментозное лечение. При легкой форме заболевания применяют НПВС (см. гл. 15, п. III.Г.2). В тяжелых случаях наиболее эффективен индометацин. При непереносимости индометацина назначают сулиндак, толметин и другие НПВС (см. табл. 15.7). Кортикостероиды при анкилозирующем спондилите не применяют. При неэффективности НПВС назначают сульфасалазин или метотрексат, изредка — хлорохин, гидроксихлорохин или препараты золота. б. Лечебная гимнастика. Активное участие больного в лечении позволяет сохранить функцию позвоночника. Ежедневные физические упражнения направлены на поддержание осанки и сохранение функций позвоночника. Полезны дыхательные упражнения и гимнастика в бассейне Хаббарда. в. Облучение позвоночника сейчас не применяют, поскольку оно повышает риск гемобластозов. Однако показано, что облучение протезированного тазобедренного сустава в дозе 10 Гр препятствует разрастанию костной ткани вокруг протеза, что способствует более длительному сохранению его функции. С этой же целью применяют НПВС. Б. Синдром Рейтера — заболевание, в типичных случаях проявляющееся триадой: артрит, конъюнктивит и неспецифический уретрит. В отсутствие одного из компонентов триады говорят о неполной форме синдрома Рейтера. 1. Эпидемиология. Синдромом Рейтера болеют преимущественно молодые мужчины. У женщин, страдающих этим заболеванием, почти в 100% случаев выявляется ген HLA-B27. Синдром Рейтера впервые был описан как осложнение кишечной инфекции. В настоящее время известно, что его причиной может быть инфекция, вызванная Yersinia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Chlamydia spp. Однако в большинстве случаев связь между синдромом Рейтера и инфекцией установить не удается. 2. Клиническая картина а. Уретрит обычно бывает первым проявлением заболевания и возникает за одну или несколько недель до появления других симптомов. Характерны слизисто-гнойные выделения из мочеиспускательного канала, часто развивается простатит, изредка — геморрагический цистит. В посевах мочи бактерии не выявляются, у 20—40% больных в сыворотке обнаруживаются антитела к Chlamydia spp. б. Конъюнктивит и передний увеит обычно двусторонние (в отличие от одностороннего переднего увеита при анкилозирующем спондилите). Передний увеит развивается у 10% впервые заболевших. В последующем, при появлении артрита, он наблюдается уже у 20—25% больных. Изредка возникает неврит зрительного нерва. в. Артрит (обычно асимметричный) первоначально развивается в тех суставах, на которые приходится максимальная нагрузка. Он может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев. Тяжесть поражения суставов может быть разной — от незначительной до выраженной деструкции. Чаще всего в патологический процесс вовлекаются мелкие суставы стопы, голеностопные и коленные суставы, а также позвоночник. Почти все больные с артритом являются носителями антигена HLA-B27. Более чем у половины больных синдром Рейтера протекает с ремиссиями и обострениями. Стойкое поражение суставов обычно развивается после нескольких тяжелых обострений. У 20—25% больных артрит протекает без ремиссий. г. При рентгенографии у трети больных обнаруживают асимметричный сакроилеит, не отличающийся от сакроилеита при анкилозирующем спондилите. Асимметричный артрит мелких суставов, прежде всего стопы, более характерен для синдрома Рейтера, чем для анкилозирующего спондилита. Характерны эрозии суставных поверхностей (развиваются не ранее чем через 2 мес после появления артрита и подобны таковым при ревматоидном артрите), утолщение надкостницы в области пяточной, плюсневых костей и коленных суставов. д. Поражение кожи и слизистых — цирцинарный баланит и бленнорейная кератодермия. Последняя проявляется гиперкератозом кожи подошв, ладоней, больших пальцев стоп и кожи вокруг ногтей. Дифференциальную диагностику проводят с ладонно-подошвенным пустулезным псориазом. 3. Лабораторные исследования. При исследовании мочи выявляется лейкоцитурия, бактериурия отсутствует, при исследовании крови — повышение СОЭ и лейкоцитоз. Синовиальная жидкость может быть как прозрачной, так и гнойной. Большинство больных с синдромом Рейтера, протекающим с поражением позвоночника, — носители антигена HLA-B27. 4. Лечение. В первую очередь назначают НПВС (см. гл. 15, п. III.Г.2). У некоторых больных, особенно при поражении позвоночника, наиболее эффективен индометацин (см. табл. 15.7). Если НПВС неэффективны, назначают сульфасалазин, при необходимости — хлорохин, гидроксихлорохин или метотрексат.

146

В. Псориатический артрит 1. Клиническая картина. Псориатический артрит развивается у 5—7% больных псориазом. В отсутствие кожных проявлений псориаза диагностировать псориатический артрит очень трудно. а. Примерно у 50% больных псориатический артрит протекает с поражением мелких суставов. При этом заболевании, в отличие от ревматоидного артрита, наблюдается раннее и более тяжелое поражение межфаланговых суставов, которое предшествует поражению пястно-фаланговых суставов. Типично поражение ногтей в виде точечных углублений (симптом наперстка). Псориатический артрит сопровождается обширными эрозиями суставных поверхностей, костные разрастания более выражены, чем при ревматоидном артрите. У части больных поражение суставов сходно с таковым при ревматоидном артрите, у других отмечается преимущественное поражение позвоночника. Деформации суставов при псориатическом артрите редки. б. Псориатический артрит обычно протекает в виде моноартрита или асимметричного олигоартрита. При рентгенографии выявляют оссификацию передней продольной связки позвоночника в виде полоски. Для псориатического артрита, в отличие от синдрома Рейтера, характерно раннее и более тяжелое поражение верхних конечностей, чем нижних. Возможна аортальная недостаточность. 2. Лабораторные исследования. Аутоантитела при псориатическом артрите отсутствуют. У части больных, особенно с поражением позвоночника, имеется антиген HLA-B27. 3. Лечение при псориатическом артрите такое же, как при анкилозирующем спондилите и синдроме Рейтера. Эффективность препаратов золота не доказана — даже если заболевание похоже на ревматоидный артрит. Есть сообщения о том, что при псориатическом артрите препараты золота часто вызывают токсидермию. Хлорохин и гидроксихлорохин применяются редко, так как они могут вызвать обострение кожных проявлений псориаза. При неэффективности других лекарственных средств назначают метотрексат. Сульфасалазин эффективен при артрите, но не уменьшает кожные проявления псориаза. Г. Артриты при хронических воспалительных заболеваниях кишечника 1. Эпидемиология. При болезни Крона поражение периферических суставов развивается у 20%, а при неспецифическом язвенном колите — у 12% больных. Кроме того, артрит отмечается у 30% больных, перенесших операцию наложения анастомоза между тощей и подвздошной кишкой (эта операция применялась в 70-е гг. для лечения ожирения). У мужчин и женщин поражение периферических суставов при этих заболеваниях наблюдается с одинаковой частотой. Артрит обычно начинается в возрасте 20—40 лет. Сакроилеит при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите в 2 раза чаще наблюдается у мужчин, чем у женщин (для сравнения: анкилозирующий спондилит у мужчин встречается в 9 раз чаще, чем у женщин). 2. Клиническая картина. Артрит обычно начинается внезапно, с асимметричного поражения 1—3 суставов и нередко носит мигрирующий характер. Типично вовлечение коленных и голеностопных суставов. У 10% больных артрит предшествует симптомам поражения ЖКТ. У носителей антигена HLA-B27 заболевание чаще протекает по типу анкилозирующего спондилита. Обострение обычно длится около 2 мес, реже — более года, при этом тяжесть артрита обычно служит показателем активности основного заболевания. У 25% больных со спондилитом он предшествует поражению ЖКТ, а интенсивность боли в спине часто не соответствует активности основного заболевания. При артрите отмечаются припухлость и гиперемия околосуставных тканей, выпот в полость сустава. При хронических воспалительных заболеваниях кишечника, сопровождающихся увеитом, рецидивирующими язвами слизистой рта, псевдополипозом кишечника и поражением перианальной области, артрит наблюдается в 3—4 раза чаще, чем в их отсутствие. У больных с анастомозом между тощей и подвздошной кишкой наблюдается симметричный полиартрит. 3. Лабораторные и инструментальные исследования. При исследовании крови обнаруживаются повышение СОЭ, анемия и лейкоцитоз, антинуклеарные антитела и ревматоидный фактор отсутствуют. При рентгенографии иногда выявляют эрозии суставных поверхностей и периостит, значительные деформации суставов нехарактерны. В сыворотке больных неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона присутствуют антитела к эпителию толстой кишки, однако неизвестно, образуются ли эти антитела в ответ на повреждение слизистой или появляются до него, как при аутоиммунных заболеваниях. Иногда выявляются цитотоксические T-лимфоциты, направленные против эпителия слизистой толстой кишки, часто обнаруживаются антитела к цитоплазме нейтрофилов (см. гл. 15, п. II.Д.6.в.1). У больных с анастомозом между тощей и подвздошной кишкой нередко определяются иммунные комплексы со свойствами криоглобулинов, содержащие антигены бактерий кишечника. Около 55% больных, у которых заболевание протекает по типу анкилозирующего спондилита, являются носителями антигена HLA-B27. У больных с артритом периферических суставов частота выявления этого антигена не отличается от таковой среди населения в целом (8%). 4. Лечение. Лечение хронических воспалительных заболеваний кишечника с помощью сульфасалазина, кортикостероидов и хирургического вмешательства благоприятно влияет на течение артрита, поэтому выбор метода лечения зависит от поражения кишечника, а не суставов. При артрите применяют НПВС и физиотерапию (см. гл. 15, пп. III.Г.1, III.Г.2 и III.Г.5). При спондилите лечение такое же, как при анкилозирующем спондилите (см. гл. 15, п. X.А.5). При артритах у больных, перенесших наложение анастомоза между тощей и подвздошной кишкой, эффективны антимикробные средства, особенно тетрациклин и метронидазол. Д. Недифференцированные спондилоартропатии. При наличии симптомов спондилоартропатий, которые в совокупности не удовлетворяют критериям ни одного из заболеваний, относящихся к этой группе, ставят диагноз недифференцированной спондилоартропатии. Особенно часто это заболевание наблюдается у женщин — носительниц антигена HLA-B27. Эффективны НПВС, изредка приходится назначать сульфасалазин или метотрексат. XI. Системные васкулиты — это заболевания, которые характеризуются хроническим воспалением и деструкцией стенок кровеносных сосудов. Дифференциальная диагностика всех системных васкулитов, о которых идет речь в этом

147

разделе, основывается главным образом на данных гистологического исследования. Обычно эти заболевания классифицируют по калибру пораженных сосудов. А. Васкулиты с преимущественным поражением крупных сосудов 1. Аортоартериит (болезнь Такаясу) а. Эпидемиология. Это редкое заболевание может начаться как в детском, так и в зрелом возрасте (обычно в 9— 45 лет). Большая часть больных (85%) — женщины, болезнь чаще встречается среди азиатов. б. Патологическая анатомия. Поражаются аорта и отходящие от нее артерии эластического типа. Сначала разрушается наружная эластическая мембрана, затем происходит некроз медии с тромбозами и рубцеванием, которое приводит к стенозам и аневризмам. Этому способствуют также поражение vasa vasorum и инфаркты сосудистой стенки. У 58% больных патологический процесс распространяется на дугу аорты и ее ветви, у 12% поражаются преимущественно брюшная аорта, почечные и брыжеечные артерии, у остальных 30% — все перечисленные сосуды. в. Клиническая картина 1) Характерно постепенное развитие заболевания. На ранних стадиях пульс сохранен, ведущие симптомы — одышка, тахикардия и кашель — могут приводить к ошибочному диагнозу гриппа или хронической инфекции верхних дыхательных путей. Реже эта стадия протекает по типу острого артериита, характеризующегося болезненностью при пальпации артерий. 2) Иногда болезнь начинается подостро и сопровождается лихорадкой, потливостью и тошнотой, болезненность при пальпации артерий выражена слабо или отсутствует. Возможны обострения, приводящие к быстрому прогрессированию заболевания. 3) На поздних стадиях заболевания появляется ишемическая боль жевательных мышц по типу «перемежающейся хромоты», атрофия мышц рук и жевательных мышц, выпадение волос, язвы слизистой носа и рта, обмороки. В среднем через 5 лет прогрессирование приостанавливается, но в стенках артерий сохраняются рубцовые изменения, при аускультации сосудов выслушивается шум. г. Лабораторные исследования. Специфические лабораторные признаки отсутствуют, при обострении повышается СОЭ. Диагноз ставят по данным физикального исследования, артериографии, иногда — магнитно-резонансной ангиографии. Биопсию не производят, поскольку поражаются крупные артерии. д. Лечение. Эффективность лечения кортикостероидами тем выше, чем выраженнее воспаление, поэтому их лучше назначать при обострении заболевания. У некоторых больных эффективны иммунодепрессанты. Летальность аортоартериита довольно низкая: 10% больных умирают вследствие цереброваскулярных осложнений. 2. Гигантоклеточный артериит и ревматическая полимиалгия а. Эпидемиология. Заболевают обычно лица старше 50 лет (чаще 70—80 лет). Мужчины и женщины болеют одинаково часто. Ревматическая полимиалгия встречается в 3—4 раза чаще, чем гигантоклеточный артериит. б. Патологическая анатомия. При гигантоклеточном артериите поражаются в основном крупные и средние артерии эластического и смешанного типов. Чаще всего это ветви сонной артерии (в том числе височные и глазные артерии), реже — брыжеечные и почечные артерии. Воспаление начинается в адвентиции, затем распространяется на все оболочки сосудистой стенки, отек которой приводит к сегментарному сужению просвета и окклюзии артерии без тромбозов и аневризм. В клеточном инфильтрате выявляются гигантские клетки, однако для постановки диагноза этот признак необязателен (см. гл. 15, п. XI.А.2.г). Область сужения постепенно рубцуется. При ревматической полимиалгии сосуды обычно не изменены, у 20% больных наблюдаются артриты суставов кисти, лучезапястных и плечевых суставов. в. Клиническая картина. Для гигантоклеточного артериита характерны припухлость, покраснение и болезненность при пальпации по ходу височной артерии, сосудистые шумы при аускультации сосудов головы и шеи, снижение кровотока по височной артерии. Другие типичные симптомы — ишемическая боль жевательных мышц по типу «перемежающейся хромоты», атрофия височных мышц и мышц языка, продолжительная односторонняя головная боль. У 20% больных гигантоклеточным артериитом отмечается преходящая нечеткость зрения, диплопия и боль в глазу. В отсутствие лечения у 10% больных внезапно развивается необратимая слепота. Гигантоклеточный артериит может начаться с симптомов, характерных для ревматической полимиалгии: лихорадка, недомогание, боль в мышцах плечевого и тазового поясов. У некоторых больных гигантоклеточный артериит и ревматическая полимиалгия наблюдаются одновременно. У больных старше 60 лет клиническая картина ревматической полимиалгии сходна с клинической картиной серонегативного ревматоидного артрита, СКВ, начавшейся в пожилом возрасте, и первичного синдрома Шегрена, что затрудняет диагностику. г. Лабораторные исследования. Характерно значительное (более 100 мм/ч) повышение СОЭ. И для гигантоклеточного артериита, и для ревматической полимиалгии типична нормохромная нормоцитарная анемия. Уровень иммуноглобулинов в норме, иммунные комплексы отсутствуют. При гигантоклеточном артериите повышен пролиферативный ответ лимфоцитов на антигены сосудистой стенки (например, эластин) и скелетных мышц. При биопсии височной артерии обнаруживается сегментарный гранулематозный артериит, в клеточном инфильтрате часто присутствуют гигантские клетки, участки воспаления перемежаются с неизмененными участками сосудистой стенки. Обычно производят биопсию утолщенного участка артерии. Если таковой отсутствует, резецируют участок артерии длиной 4 см. При наличии клинических проявлений гигантоклеточного артериита и отрицательных результатах гистологического исследования производят двустороннюю биопсию височных артерий. д. Лечение 1) Из-за высокого риска слепоты при гигантоклеточном артериите как можно раньше назначают кортикостероиды в высоких дозах. Больным с типичной клинической картиной гигантоклеточного артериита и высокой СОЭ обязательно производят биопсию височной артерии. При подтверждении диагноза назначают преднизон, 60 мг/сут внутрь, до исчезновения симптомов, после чего дозу постепенно снижают (см. гл. 15, п. III.Г.4.а.3) до 10 мг/сут, а при

148

обострении увеличивают не менее чем до 10 мг/сут. Поскольку вероятность обострения высока, больной должен применять кортикостероиды по крайней мере в течение 2 лет. Прием преднизона в высоких дозах в течение 1 нед перед проведением биопсии не влияет на результат исследования. При односторонней потере зрения кортикостероиды назначают немедленно для сохранения другого глаза. При двусторонней слепоте они применяются только при обострениях заболевания. 2) При ревматической полимиалгии в отсутствие гигантоклеточного артериита применяют кортикостероиды в низких дозах: преднизон, 10 мг/сут, изредка 20 мг/сут внутрь. При изолированной ревматической полимиалгии необходимо постоянное наблюдение за больным, поскольку в дальнейшем у него может развиться гигантоклеточный артериит. Тяжелые нарушения зрения развиваются менее чем у 5% больных с изолированной ревматической полимиалгией. Средняя продолжительность лечения кортикостероидами при ревматической полимиалгии — 8 мес, иногда требуется более длительный курс лечения (до 2 лет). Б. Васкулиты с преимущественным поражением мелких и средних сосудов 1. Узелковый периартериит а. Эпидемиология. Узелковый периартериит может начаться в любом возрасте, чаще — в 20—50 лет. Распространенность узелкового периартериита невелика. Около 70% больных — мужчины. б. Патологическая анатомия. Фибриноидный некроз сначала захватывает медию, а затем распространяется очагами на все слои сосудистой стенки. Затем появляются клеточные инфильтраты, в которых преобладают нейтрофилы. В итоге патологические изменения сосудов приводят к образованию стенозов и аневризм. При гистологическом исследовании одновременно могут выявляться фибриноидный некроз, клеточная инфильтрация, стенозы и аневризмы. Чаще всего поражаются почки и сердце, реже периферическая нервная система, ЖКТ, кожа, ЦНС, печень, селезенка, яички, надпочечники и легкие. в. Клиническая картина. Заболевание обычно начинается с общих симптомов — лихорадки, утомляемости, похудания. Поражение сердца может проявляться стенокардией и инфарктом миокарда. При поражении почек наблюдаются протеинурия и гематурия, в последующем может развиваться ХПН и артериальная гипертония. Поражение ЖКТ проявляется болью в животе, кровотечением, инфарктом кишечника. Часто наблюдаются миалгия, атрофия мышц, поражение ЦНС, множественная мононейропатия и артрит. Узелковый периартериит у детей характеризуется следующими особенностями: ЦНС обычно не поражается, в патологический процесс редко вовлекаются сосуды кожи, мышц и почек, обычно поражаются коронарные артерии с развитием инфаркта миокарда. г. Лабораторные исследования. Лабораторная диагностика основана на данных гистологического исследования. В стенках сосудов обнаруживаются иммунные комплексы, содержащие HBsAg, антитела к нему и C3. Характерный ангиографический признак заболевания — аневризмы сосудов среднего калибра. При исследовании крови определяются повышение СОЭ и анемия. У 20—40% взрослых больных находят HBsAg, однако этиологическая роль вируса гепатита B в развитии заболевания не доказана. У 70% больных обнаруживаются антитела к цитоплазме нейтрофилов, титр которых, как правило, не зависит от тяжести заболевания (см. гл. 15, п. II.Д.6.в.1). д. Лечение часто бывает неэффективным. Однако раннее назначение преднизона в дозе не менее 60 мг/сут внутрь обычно уменьшает выраженность симптомов. Добавление циклофосфамида снижает летальность заболевания. Пятилетняя выживаемость при узелковом периартериите составляет 50%, большинство больных умирают в течение 1го года болезни. В отсутствие поражения почек прогноз более благоприятный. У детей эффективен нормальный иммуноглобулин для в/в введения. 2. Синдром Черджа—Строс а. Эпидемиология. Заболевание с одинаковой частотой встречается у людей разного возраста и пола, чаще — страдающих атопическими заболеваниями. б. Патологическая анатомия. Первыми в патологический процесс вовлекаются артериолы и венулы, затем более крупные сосуды. Калибр пораженных сосудов обычно меньше, чем при узелковом периартериите. При гистологическом исследовании выявляются признаки одной стадии патологического процесса. Воспаление начинается в интиме. Уже на ранних стадиях заболевания выражена эозинофильная инфильтрация. Поражение венул может предшествовать поражению артериол, поражение артериол иногда отсутствует. Патологический процесс захватывает те же органы, что при узелковом периартериите, однако при синдроме Черджа—Строс на первый план выходит поражение легких, иногда патологический процесс вообще не затрагивает другие органы. в. Клиническая картина. Заболевание обычно проявляется кашлем, приступами бронхиальной астмы, эозинофилией, ограниченными затемнениями в легких. Возможны симптомы, характерные для узелкового периартериита. Часто наблюдаются геморрагическая сыпь и крапивница. г. Лабораторные исследования. Характерны высокая СОЭ и эозинофилия. Уровень IgE в сыворотке часто повышен. Биопсия выявляет картину некротического васкулита мелких сосудов с эозинофильными инфильтратами и гранулемами. д. Лечение. Кортикостероиды при синдроме Черджа—Строс более эффективны, чем при узелковом периартериите. Отменяют все препараты, к которым сенсибилизированы больные, однако выявить аллерген часто так и не удается. 3. Гранулематоз Вегенера а. Эпидемиология. Болезнь может начаться в любом возрасте, 60% больных — женщины. Согласно данным некоторых авторов, чаще болеют мужчины. б. Патологическая анатомия. Сначала поражаются мелкие артерии, артериолы и венулы. При биопсии выявляется картина некротического гранулематозного васкулита, причем в одном препарате одновременно можно наблюдать несколько стадий патологического процесса (некроз, образование гранулем, склероз). Типично поражение почек, легких и придаточных пазух носа.

149

в. Клиническая картина. Ранние проявления заболевания — лихорадку и синусит — можно спутать с инфекцией верхних дыхательных путей. Через несколько недель или месяцев появляются симптомы поражения легких и почек. Постепенно может присоединиться поражение периферических нервов, ЦНС, суставов, сердца, глаз, среднего уха и кожи. Это наблюдается у 15—50% больных, у остальных в патологический процесс вовлекаются только сосуды органов дыхания, головы и шеи. В последнем случае говорят об ограниченном гранулематозе Вегенера. г. Лабораторные исследования. Отмечаются повышение СОЭ и лейкоцитоз. Уровень IgA в сыворотке может быть повышен, а IgM — снижен. Типична анемия. У половины больных обнаруживают ревматоидный фактор, у некоторых — отложения иммуноглобулинов и C3 в клубочках. Более чем у 20% больных обнаруживаются антинуклеарные антитела, что затрудняет дифференциальную диагностику ранних стадий гранулематоза Вегенера и СКВ. Серологический маркер гранулематоза Вегенера — антитела к протеазе 3 (см. гл. 15, п. II.Д.6.в.1). Они выявляются у 90% больных, ложноположительные реакции редки. Титр этих антител зависит от активности заболевания. д. Лечение. В отсутствие лечения 90% больных умирают в течение первых 2 лет после начала заболевания. Эффективность кортикостероидов низкая. Она значительно возрастает, если кортикостероиды сочетают с циклофосфамидом (см. гл. 15, п. V.Г.1.б). 4. Васкулит при ревматоидном артрите а. Эпидемиология. Васкулит наблюдается у 5% больных ревматоидным артритом, обычно у тех, которые не менее 10 лет страдают тяжелой серопозитивной формой заболевания. Особенно часто васкулит возникает при синдроме Фелти, для которого характерны ревматоидный артрит, спленомегалия и лейкопения. б. Патологическая анатомия. Патологический процесс захватывает капилляры и артериолы. Воспаление, начавшись в адвентиции, приводит к фибриноидному некрозу всей сосудистой стенки. Клеточные инфильтраты, состоящие в основном из лимфоцитов, выявляются преимущественно в сосудах кожи, периферической нервной системы и серозных оболочек. в. Клиническая картина. Типичны 1) геморрагическая сыпь и медленно заживающие язвы нижних конечностей; 2) асимметричная сенсорная и моторная нейропатия, не поддающаяся лечению НПВС; 3) перикардит, который может осложняться гемоперикардом. г. Лабораторные исследования. Лабораторные данные, включая криоглобулинемию и циркулирующие иммунные комплексы, характерны для тяжелого серопозитивного ревматоидного артрита. д. Лечение. Васкулит — одно из немногих показаний к назначению высоких доз кортикостероидов при ревматоидном артрите. Назначают кортикостероиды в/в и преднизон, 60 мг/сут внутрь. Изредка применяют только преднизон внутрь. При улучшении дозу кортикостероидов постепенно снижают (см. гл. 15, п. III.Г.4.а.3). В некоторых случаях эффективны иммунодепрессанты. 5. Болезнь Кавасаки. Заболевают дети младшего возраста, мальчики болеют в 1,5 раза чаще, чем девочки. Пик заболеваемости приходится на 1-й год жизни. Этиология неизвестна. Возможно, патогенетическое значение имеют антитела к эндотелию. а. Клиническая картина. Заболевание начинается остро с появления следующих симптомов. 1) Гектическая лихорадка, длящаяся не менее 5 сут. 2) Двусторонний конъюнктивит. 3) Поражение губ и слизистой рта — сухость, трещины и выраженная гиперемия губ, гипертрофия сосочков языка (земляничный язык), разлитая гиперемия слизистой ротоглотки. 4) Поражение дистальных отделов конечностей — эритема ладоней и подошв, отек кистей и стоп, шелушение кожи, особенно на кончиках пальцев. 5) Полиморфная сыпь. 6) Острый асептический шейный лимфаденит. Согласно инструкции Центра по контролю заболеваемости, диагноз болезни Кавасаки ставят при наличии лихорадки в сочетании с любыми четырьмя из перечисленных выше признаков заболевания. б. Патологическая анатомия. У 70% больных имеются физикальные и электрокардиографические признаки поражения сердца. Часто поражаются суставы, почки, ЖКТ и ЦНС. В крупных сосудах образуются аневризмы, чаще всего они выявляются в коронарных артериях. в. Летальность составляет 1—2%, причиной смерти обычно бывает тромбоз коронарных артерий. Смерть может наступить и после выздоровления (спустя несколько недель и даже лет). В 50% случаев она наступает в течение 1-го месяца, в 95% — в течение первых 6 мес после начала заболевания. Риск летального исхода особенно высок у мальчиков младше 1 года. Поскольку сердечно-сосудистые осложнения повышают риск летального исхода, необходимо их раннее выявление и лечение. При подозрении на болезнь Кавасаки для исключения поражения сердца проводят тщательное физикальное и инструментальное (ЭКГ, ЭхоКГ) исследования. При поражении сердца, особенно при наличии ЭхоКГ-признаков поражения коронарных артерий, проводят ангиографию коронарных артерий. г. Лабораторные исследования. Артериит при болезни Кавасаки морфологически не отличается от узелкового периартериита. Поскольку изменения часто ограничены коронарными артериями, биопсия которых невозможна, диагноз болезни Кавасаки основан на данных физикального исследования, ЭКГ, ЭхоКГ и иногда ангиографии. д. Лечение. В острой стадии назначают аспирин, 100 мг/кг/сут внутрь, курс лечения составляет 2 мес. Эффективность этого препарата при болезни Кавасаки индивидуальна. То же касается гепарина. Иногда эффективны кортикостероиды, однако следует помнить, что они могут усугубить поражение коронарных артерий. Раннее назначение высоких доз нормального иммуноглобулина для в/в введения, 400—1000 мг/кг/сут в течение 4 сут, в сочетании с аспирином уменьшает поражение коронарных артерий и риск летального исхода. За больным наблюдают

150

в течение 6 мес после выздоровления, поскольку в этот период сохраняется опасность тромбоза коронарных артерий. Изменения на ЭКГ, характерные для острой фазы заболевания, впоследствии исчезают. 6. Болезнь Бехчета а. Клиническая картина 1) Выделяют три классических признака болезни Бехчета. а) Рецидивирующие, четко отграниченные, болезненные язвы слизистой рта. б) Язвы наружных половых органов. в) Передний увеит. 2) Возможны также следующие симптомы (следует отметить, что перечисленные симптомы могут появляться как одновременно, так и с интервалом в несколько лет). а) Поражение кожи — узловатая эритема, папулезно-пустулезная сыпь, появление пустул в местах травм. б) Поражение глаз — конъюнктивит, кератит, тромбофлебит сосудов сетчатки, атрофия зрительного нерва. в) Артрит крупных суставов. Характерен выпот в полость сустава и отек околосуставных тканей, деструкция суставных поверхностей и деформация сустава отсутствует. Обычно поражаются коленные суставы. Мелкие суставы кистей и стоп в патологический процесс не вовлекаются. г) Язвы тонкой и толстой кишки. д) Васкулиты, в том числе тромбофлебит подкожных и глубоких вен, тромбозы и аневризмы крупных артерий. е) Поражение ЦНС — менингит, миелит, энцефалопатия. ж) Множественные ограниченные затемнения в легких. з) Лихорадка. б. Лабораторные исследования. Лабораторные признаки такие же, как при других васкулитах. Выявляются повышение СОЭ и уровня C-реактивного белка, анемия, поликлональная гипергаммаглобулинемия, циркулирующие иммунные комплексы. У некоторых больных определяются антитела к клеткам слизистой рта, у 25% — криоглобулины. При обострении в мазках крови обнаруживаются розетки, состоящие из нейтрофилов, окруженных тромбоцитами. Ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела отсутствуют. Специфических лабораторных признаков болезни Бехчета нет, поэтому диагноз ставят на основании результатов длительного клинического наблюдения. При болезни Бехчета часто выявляют антиген HLA-B5. в. Лечение. Если нет поражения внутренних органов, назначают колхицин. Доза для взрослых и детей старшего возраста — 0,6 мг внутрь 2 раза в сутки. Иногда применяют кортикостероиды коротким курсом. При поражении внутренних органов во время обострения назначают кортикостероиды и иммунодепрессанты. Несмотря на лечение, заболевание часто прогрессирует. Целесообразность переливания крови не доказана. Следует избегать процедур, связанных с травматизацией кожи, в частности инъекций. 7. Рецидивирующий полихондрит а. Эпидемиология. Рецидивирующий полихондрит — редкое заболевание, поражающее прежде всего хрящи. Начинается обычно в среднем возрасте, мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. б. Патологическая анатомия. Характерна инфильтрация хряща лимфоцитами, макрофагами и фибробластами с последующей деструкцией и замещением соединительной тканью. в. Клиническая картина. Рецидивирующий полихондрит — хроническое заболевание, протекающее с обострениями и ремиссиями. Поражение обычно очаговое, асимметричное. Скорость разрушения хрящей может быть разной. В патологический процесс вовлекаются следующие хрящи (перечислены в порядке убывания частоты поражения): хрящи ушных раковин, носа, суставов, трахеи, гортани, наружного слухового прохода, реберные хрящи. У 50—60% больных наблюдается конъюнктивит, эписклерит и тугоухость, у 25% — вестибулярное головокружение и аортальная недостаточность. С момента постановки диагноза до смерти проходит от 10 мес до 20 лет. Самая частая причина смерти — дыхательная недостаточность вследствие острого сужения просвета трахеи или инфекционных осложнений. В дифференциальной диагностике необходимо учитывать, что поражение хрящей ушных раковин изредка наблюдается при СКВ. г. Лабораторные исследования. Лабораторные признаки неспецифичны: повышаются СОЭ и уровень иммуноглобулинов, отмечается легкая или умеренная анемия. Иногда обнаруживается ревматоидный фактор. д. Лечение. При обострении всем больным назначают преднизон, 60 мг/сут внутрь, после стихания обострения дозу снижают до поддерживающей, 10 мг/сут. Некоторым больным преднизон приходится назначать в течение нескольких лет. Единственный эффективный метод лечения при аортальной недостаточности — протезирование аортального клапана. В. Васкулиты с преимущественным поражением мелких сосудов 1. Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна—Геноха) а. Эпидемиология. Пик заболеваемости приходится на 3-й год жизни. После 50 лет заболевание начинается крайне редко. б. Патологическая анатомия. Поражаются в основном капилляры. Характерны нейтрофильная инфильтрация, кровоизлияния и тромбозы. Описанные изменения наблюдаются прежде всего в коже, почках, суставах и ЖКТ. в. Клиническая картина. Характерны геморрагическая сыпь, крапивница, лихорадка, артралгия и артрит. Чаще и тяжелее всего поражается кожа нижних конечностей. Часты жалобы на боль в животе. Иногда отмечаются гематурия и протеинурия, у 10% больных развивается артериальная гипертония. Чаще всего обострение бывает единственным в жизни и заболевание проходит бесследно, реже в течение жизни возникают еще 2—3 обострения. Второе обострение возникает, как правило, в течение 2 лет после первого и нередко проявляется только геморрагической сыпью. ХПН наблюдается редко.

151

г. Лабораторные исследования. Несмотря на воспаление, гемолитическая активность комплемента в норме. Уровень IgA в сыворотке повышен, обнаруживаются антинуклеарные антитела в низком титре. При гистологическом исследовании выявляют отложение IgA в коже и почечных клубочках. д. Лечение обычно симптоматическое. При поражении внутренних органов, особенно ЖКТ, могут быть эффективны кортикостероиды. 2. Эссенциальная смешанная криоглобулинемия а. Патологическая анатомия. При биопсии кожи обнаруживают лейкокластический васкулит. Методом иммунофлюоресценции в пораженных участках кожи и почках выявляются отложения иммуноглобулинов и комплемента. б. Клиническая картина. Характерны слабость, утомляемость, лихорадка, геморрагическая сыпь, артралгия, поражение ЦНС. По своим проявлениям заболевание часто напоминает геморрагический васкулит и СКВ. У многих больных развивается гломерулонефрит, который может стать причиной ХПН. в. Лабораторные исследования. В крови выявляются смешанные криоглобулины (см. гл. 15, п. II.Ж), содержащие моноклональные IgM и поликлональные IgG, причем IgM часто представляют собой ревматоидный фактор. Уровень комплемента в сыворотке может быть снижен. В составе криопреципитатов иногда обнаруживаются антигены вирусов гепатитов B и C, а также антигены Coccidioides immitis. Перечисленные лабораторные признаки, особенно криоглобулинемия, отличают это заболевание от геморрагического васкулита. В отличие от СКВ, при смешанной криоглобулинемии отсутствуют антитела к двухцепочечной ДНК и отложения иммуноглобулинов на границе дермы и эпидермиса. г. Лечение. Обычно эффективны кортикостероиды. При тяжелом поражении почек прогноз наименее благоприятный. При прогрессировании ХПН назначают иммунодепрессанты. У некоторых больных эффективны интерферон альфа и плазмаферез. 3. Уртикарный васкулит а. Патологическая анатомия. При биопсии кожи выявляется лейкокластический васкулит, при биопсии почек — слабовыраженные признаки гломерулонефрита с отложениями иммуноглобулинов и комплемента в базальной мембране клубочков. б. Клиническая картина. Заболевание протекает с периодическими обострениями, для которых характерны крапивница, артрит, боль в животе. Возможно поражение почек, которое, однако, не приводит к ХПН. в. Лабораторные исследования. Характерны снижение гемолитической активности комплемента в сыворотке, повышение СОЭ и лейкоцитоз. Антинуклеарные антитела отсутствуют. г. Лечение. Обычно эффективны кортикостероиды. XII. Другие аутоиммунные болезни А. Периодическая болезнь — заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. Обычно встречается у выходцев из Средиземноморья: турок, армян, арабов, евреев. 1. Клиническая картина. Заболевание обычно возникает у детей или подростков и характеризуется периодическими приступами длительностью от 4 сут до нескольких месяцев. Во время приступа наблюдаются лихорадка, сильная боль в животе и груди. Боль в животе может быть очень интенсивной, что требует исключения острых хирургических заболеваний органов брюшной полости. Суставной синдром (артралгия и артриты) в отличие от остальных проявлений заболевания нередко сохраняется и в межприступный период. 2. Лабораторные исследования вне приступа не выявляют отклонений от нормы, во время приступа наблюдается лейкоцитоз, повышение СОЭ и уровня фибриногена. 3. Лечение. Кортикостероиды не назначают. Колхицин, 0,6 мг внутрь 2—3 раза в сутки, в большинстве случаев предупреждает приступы или значительно ослабляет их, во время приступа он неэффективен. При боли в животе наркотические анальгетики не применяют, следует избегать и диагностической лапаротомии. Сама по себе периодическая болезнь не влияет на продолжительность жизни, однако при ней часто развивается амилоидоз — заболевание на сегодня неизлечимое. По некоторым данным, пожизненный прием колхицина снижает риск амилоидоза. Б. Ревматизм развивается после инфекции, вызванной Streptococcus pyogenes, характеризуется поражением разных органов, в первую очередь сердца, суставов, ЦНС, кожи и подкожной клетчатки. 1. Эпидемиология. Ревматизм чаще развивается у детей и подростков. Пик заболеваемости приходится на 8 лет, мальчики и девочки заболевают с одинаковой частотой. 2. Клиническая картина. Клинические проявления ревматизма разнообразны. Ревматической атаке (первой или повторной) всегда предшествует инфекция, вызванная Streptococcus pyogenes (обычно фарингит или ангина). Самые частые симптомы ревматизма — лихорадка и артрит. Поскольку характерные лабораторные признаки заболевания отсутствуют, диагноз ревматизма ставится на основании модифицированных критериев Джонса (опубликованы Американской кардиологической ассоциацией в 1992 г.), учитывающих данные анамнеза и физикального исследования. К большим критериям Джонса относятся кардит, полиартрит, хорея, подкожные узелки, кольцевидная эритема, к малым — лихорадка, артралгия, удлинение интервала PQ, повышение СОЭ и уровня C-реактивного белка, ревматическая атака в анамнезе. Диагноз ревматизма ставят при наличии двух больших или одного большого и двух малых критериев. Обязательно проводят посев отделяемого из зева, определяют титр антистрептококковых антител и уточняют, предшествовала ли заболеванию стрептококковая инфекция, например скарлатина. Это дополнительно подтверждает диагноз, поставленный на основании клинической картины. 3. Лечение а. Ликвидация источника инфекции. Назначают бензатинбензилпенициллин, 0,6—1,2 млн ед в/м однократно, при аллергии к пенициллинам — эритромицин, 250 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 10 сут.

152

б. При кардите показан постельный режим. в. При лихорадке и артрите применяют аспирин. При ревматизме он оказывает только симптоматическое действие и не влияет на течение заболевания. Аспирин назначают в дозе 5—8 г/сут внутрь в 4—6 приемов (детям — 60— 120 мг/кг/сут внутрь в 4—6 приемов) до стихания обострения (обычно в течение 6—12 нед). При подборе дозы ориентируются на эффективность препарата и концентрацию салицилата в сыворотке (она должна составлять 20— 30 мг%). г. Кортикостероиды показаны при тяжелом кардите. Они снижают летальность и риск осложнений. Назначают преднизон, 40—60 мг/сут внутрь (детям — 2 мг/кг/сут внутрь) в течение 4—6 нед, затем дозу постепенно снижают до полной отмены препарата. д. При поражении ЦНС иногда назначают транквилизаторы, при сердечной недостаточности — диуретики и сердечные гликозиды. е. Профилактика. При ревматизме показана пожизненная профилактика рецидивов стрептококковой инфекции. Она абсолютно показана в группах риска: военнослужащие, работники здравоохранения, лица, часто контактирующие с детьми. Назначают бензатинбензилпенициллин, 1,2 млн ед в/м 1 раз в месяц, или феноксиметилпенициллин, 250 мг внутрь 2 раза в сутки. При аллергии к пенициллинам применяют эритромицин, 250 мг внутрь 2 раза в сутки. 4. Прогноз. Смертельное осложнение ревматизма — молниеносный кардит — наблюдается редко. Чаще всего (примерно у 70% больных) поражаются клапаны сердца. Приобретенные пороки сердца — основная причина инвалидности больных ревматизмом. В. Лаймская болезнь 1. Определение. Возбудитель лаймской болезни — Borrelia burgdorferi, переносчиками которого служат клещи: в северо-восточных штатах и на севере центральной части США это Ixodes dammini, в западных штатах — Ixodes pacificus. Треть больных — дети и подростки. Среди них лаймская болезнь встречается вдвое чаще, чем ювенильный ревматоидный артрит. 2. Клиническая картина. Через 1—8 нед после укуса клеща появляется хроническая мигрирующая эритема. Подтвердить факт укуса клеща или выявить хроническую мигрирующую эритему удается лишь у 20—30% больных. Могут наблюдаться общие симптомы — недомогание, лихорадка, увеличение лимфоузлов, миалгия и артралгия. Острый артрит возникает у 50%, хронический — у 11%, эрозии суставных поверхностей — у 2% больных. Поражаются преимущественно крупные суставы. У некоторых больных развиваются поздние осложнения — миокардит (у 8%), менингизм и поражение черепных нервов (у 7%). Недомогание и когнитивные нарушения могут сохраняться длительно. 3. Лабораторные исследования. Характерно повышение СОЭ, при исследовании синовиальной жидкости выявляется большое количество лейкоцитов. В посевах крови возбудитель выявляется редко. Экспресс-диагностика основана на определении титра антител к Borrelia burgdorferi с помощью твердофазного ИФА (на ранних стадиях определяют IgM, на поздних — IgG), однако прогностическая ценность метода низка. Для диагностики поражения ЦНС определяют титр антител в СМЖ. 4. Лечение а. В начале заболевания применяют доксициклин, 100 мг внутрь 2 раза в сутки, или амоксициллин, 500 мг внутрь 3 раза в сутки, или эритромицин, 250 мг внутрь 4 раза в сутки. Продолжительность лечения — от 10 сут до 3 нед. Детям с весом тела более 40 кг препараты назначаются в тех же дозах. Для детей, которые весят менее 40 кг, дозы рассчитывают по весу тела. б. При артрите применяют доксициклин, 100 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 30 сут, или амоксициллин, 500 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 30 сут, в сочетании с пробенецидом, 500 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 30 сут, или бензилпенициллин, 20 млн ед/сут в/в в течение 2—3 нед, или цефтриаксон, 2 г/сут в/в в течение 2—3 нед. в. При кардите и поражении ЦНС назначают цефтриаксон, 2 г/сут в/в в течение 2 нед, или бензилпенициллин, 20 млн ед/сут в/в в течение 2—3 нед. Иногда при кардите назначают ампициллин, 500 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 2—3 нед.

***********************************

153

Глава 16. Иммуногематология Л. Деймон Почти все иммунные гематологические нарушения опосредованы антителами. Мишенями для них обычно служат поверхностные антигены клеток крови. Взаимодействие антител с клетками крови приводит к активации, инактивации или гибели этих клеток. I. Поверхностные антигены клеток крови А. Основные положения. Клетки крови и плазма содержат огромное количество антигенов. Так, эритроциты несут около 400 антигенов, лейкоциты и тромбоциты в дополнение к специфическим для них антигенам — антигены HLA. Белки плазмы также характеризуются большим антигенным разнообразием. Патологический иммунный ответ на эти антигены лежит в основе патогенеза целого ряда заболеваний. 1. Реакция гемагглютинации — один из основных методов, с помощью которого определяют эритроцитарные антигены. Агглютинация эритроцитов опосредована антителами. Скорость и выраженность этого процесса зависят от числа эритроцитов, концентрации антител, pH, температуры и ионной силы раствора. Агглютинация происходит, когда силы связывания превышают силы отталкивания, обусловленные отрицательным зарядом клеточной поверхности эритроцитов. IgM, несущие 10 участков связывания, вызывают агглютинацию эритроцитов даже в физиологическом растворе. IgG не могут вызвать агглютинацию, пока отрицательный заряд эритроцитов не будет снижен с помощью какого-либо высокомолекулярного вещества (например, бычьего альбумина) или удаления сиаловых кислот (для этого эритроциты обрабатывают протеазами: фицином, папаином, бромелином или трипсином). Агглютинация также зависит от доступности, т. е. количества и локализации молекул антигена на поверхности эритроцита. Антигены системы AB0 (эритроцитарные антигены A и B) находятся на внешней поверхности клеточной мембраны и поэтому легко связываются с антителами, а антигены системы Rh — в ее толще. Доступность таких антигенов повышается при обработке эритроцитов ферментами. 2. Проба Кумбса — метод лабораторной диагностики, основанный на реакции гемагглютинации. а. Прямая проба Кумбса применяется для выявления антител или компонентов комплемента, фиксированных на поверхности эритроцитов. Она проводится следующим образом. 1) Для получения антител к человеческим иммуноглобулинам (антиглобулиновой сыворотки) или комплементу (антикомплементарной сыворотки) животное иммунизируют человеческой сывороткой, иммуноглобулинами или комплементом человека. Полученную от животного сыворотку очищают от антител к другим белкам. 2) Эритроциты больного отмывают физиологическим раствором для полного удаления сыворотки, которая нейтрализует антитела к иммуноглобулинам и комплементу и может стать причиной ложноотрицательного результата. 3) Если на поверхности эритроцитов фиксированы антитела или компоненты комплемента, добавление антиглобулиновой или антикомплементарной сыворотки вызывает агглютинацию эритроцитов. б. Непрямая проба Кумбса позволяет обнаружить антитела к эритроцитам в сыворотке. Для этого сыворотку больного инкубируют с донорскими эритроцитами группы 0, а затем проводят прямую пробу Кумбса, как описано выше. в. Прямую пробу Кумбса применяют в следующих случаях. 1) Аутоиммунный гемолиз. 2) Гемолитическая болезнь новорожденных. 3) Лекарственная иммунная гемолитическая анемия. 4) Гемолитические трансфузионные реакции. г. Непрямую пробу Кумбса применяют в следующих случаях. 1) Определение индивидуальной совместимости крови донора и реципиента. 2) Выявление аллоантител, включая антитела, вызывающие гемолитические трансфузионные реакции. 3) Определение поверхностных эритроцитарных антигенов в медицинской генетике и судебной медицине. 4) Подтверждение однояйцовости близнецов при трансплантации костного мозга. Б. Поверхностные антигены эритроцитов делятся на полисахаридные и белковые. К полисахаридным относятся антигены систем AB0, MNSs, Ii и P, к белковым — антигены систем Rh, Келл, Кидд и Даффи. 1. Полисахаридные антигены обладают следующими свойствами. а. Стимулируют преимущественно выработку IgM. б. Стимулируют выработку как тепловых (реагирующих с антигеном при 37°C), так и холодовых (реагирующих с антигеном при 4°C) антител. в. Изогемагглютинины направлены против полисахаридных антигенов системы AB0: кровь группы A содержит антитела к антигену B, кровь группы B — антитела к антигену A, кровь группы 0 — антитела к антигенам A и B, кровь группы AB не содержит изогемагглютининов. г. Связывание полисахаридных антигенов эритроцитов с антителами вызывает острые гемолитические трансфузионные реакции. 2. Белковые антигены стимулируют преимущественно выработку тепловых антител — IgG, которые вызывают отсроченные гемолитические трансфузионные реакции. В. Поверхностные антигены тромбоцитов представлены мембранными рецепторами и антигенами HLA. 1. Рецепторы тромбоцитов выполняют следующие функции. а. Гликопротеид Ib — рецептор для ФфВ. Связывание этого рецептора с ФфВ способствует адгезии тромбоцитов к эндотелию.

154

б. Гликопротеид IIb/IIIa — рецептор для фибриногена и коллагена, их связывание приводит к агрегации тромбоцитов. 2. Антигены HLA класса I и II (см. гл. 17, п. I). Г. Поверхностные антигены нейтрофилов 1. Специфические антигены нейтрофилов — NA, NB, NC и другие. 2. Неспецифические антигены нейтрофилов включают антигены HLA и антиген 5b (имеется также на эритроцитах, лимфоцитах, моноцитах, эозинофилах, тромбоцитах). II. Иммунные гемолитические анемии А. Повреждение эритроцитов проявляется гемолизом. В норме время жизни эритроцитов составляет около 120 сут. При гемолизе оно укорачивается. Причинами гемолиза могут быть как дефекты эритроцитов, так и внешние воздействия. Иммунный гемолиз обусловлен выработкой антител к эритроцитарным антигенам с последующим разрушением эритроцитов вследствие фагоцитоза или активации комплемента. Иммунный гемолиз может быть вызван как алло-, так и аутоантителами. Среди других причин гемолиза, которые необходимо учитывать при дифференциальной диагностике иммунных гемолитических анемий, следует отметить: 1) врожденные дефекты мембраны эритроцитов; 2) механическое повреждение эритроцитов, например при микроангиопатии; 3) инфекцию; 4) врожденную недостаточность ферментов эритроцитов; 5) спленомегалию; 6) гемоглобинопатии. Различают внесосудистый и внутрисосудистый иммунный гемолиз. Эффекторами внесосудистого иммунного гемолиза являются макрофаги, внутрисосудистого — антитела. Макрофаги несут рецепторы к Fc-фрагменту IgG1 и IgG3, поэтому эритроциты, покрытые этими антителами, связываются с макрофагами и разрушаются. Частичный фагоцитоз эритроцитов приводит к появлению микросфероцитов — отличительного признака внесосудистого гемолиза. Поскольку макрофаги несут также рецептор к C3b, эритроциты, покрытые C3b, также подвергаются внесосудистому гемолизу. Наиболее выраженное разрушение эритроцитов наблюдается в том случае, когда на их мембранах одновременно присутствуют и IgG, и C3b. Антитела, вызывающие внесосудистый гемолиз, называют тепловыми, поскольку они наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами (обычно Rh, реже MNSs) при 37°C. Эффекторами внутрисосудистого гемолиза в большинстве случаев являются IgM. Участки связывания комплемента, расположенные на Fc-фрагментах молекулы IgM, находятся на небольшом расстоянии друг от друга, что облегчает фиксацию компонентов мембраноатакующего комплекса (см. гл. 1, п. IV.Г.3) на поверхности эритроцитов. Формирование мембраноатакующего комплекса приводит к набуханию и разрушению эритроцитов. Антитела, вызывающие внутрисосудистый гемолиз, называют холодовыми, поскольку они наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами при 4°C. В редких случаях внутрисосудистый гемолиз вызывают IgG. Сравнительная характеристика вне- и внутрисосудистого иммунного гемолиза приведена в табл. 16.1. Выработка аутоантител к эритроцитам может быть обусловлена следующими причинами. 1. Фиксация гаптена, например лекарственного средства, или высокомолекулярных антигенов, например бактериальных, на поверхности эритроцитов. 2. Нарушение функции T-супрессоров. 3. Изменение структуры эритроцитарных антигенов. 4. Перекрестные реакции между бактериальными и эритроцитарными антигенами. 5. Нарушение функции B-лимфоцитов, обычно при гемобластозах и коллагенозах. Б. Тяжелые трансфузионные реакции. Эти реакции возникают при переливании эритроцитарной массы, несовместимой по системе AB0. Тяжелые трансфузионные реакции обусловлены антителами класса IgM к эритроцитарным антигенам A и B. Взаимодействие антител с эритроцитами вызывает активацию комплемента и внутрисосудистый гемолиз, который сопровождается выходом в плазму свободного гемоглобина, образованием метгемальбумина (коричневого пигмента) и гемоглобинурией. 1. Клиническая картина. Сразу после переливания несовместимой эритроцитарной массы возникают лихорадка, озноб, боль в спине и груди. Эти симптомы могут возникнуть при переливании даже небольшого количества эритроцитарной массы. Большинство тяжелых трансфузионных реакций происходит в результате ошибок, допущенных при определении группы крови. Во избежание этих ошибок необходимо тщательно маркировать флаконы с донорской кровью и определять группу крови донора и реципиента. В тяжелых случаях развиваются ОПН, ДВС-синдром и шок. Прогноз зависит от титра антител к эритроцитарным антигенам A и B в сыворотке реципиента и объема перелитой эритроцитарной массы. 2. Лечение а. При появлении признаков трансфузионной реакции переливание эритроцитарной массы немедленно прекращают. б. Отбирают пробы эритроцитарной массы и крови реципиента для микроскопии и посева. в. Флакон с эритроцитарной массой не выбрасывают. Его отправляют в центр переливания крови вместе с пробой крови реципиента для проведения прямой пробы Кумбса, повторного определения антигенов систем AB0 и Rh и индивидуальной совместимости. г. Проводят биохимическое исследование крови. д. Начинают активную инфузионную терапию. После определения группы крови и проведения пробы на индивидуальную совместимость больному переливают другую дозу эритроцитарной массы. е. При остром внутрисосудистом гемолизе прежде всего необходимо поддержать диурез. Для ускорения выведения гемоглобина ощелачивают мочу, для поддержания почечного кровотока и клубочковой фильтрации вводят маннитол. ж. При подозрении на бактериальное загрязнение перелитой эритроцитарной массы немедленно начинают антимикробную терапию. з. При крапивнице назначают дифенгидрамин в/в или в/м. При бронхоспазме, ларингоспазме или артериальной гипотонии проводят такое же лечение, как при анафилактических реакциях (см. гл. 10, п. VI и гл. 11, п. V).

155

В. Легкие трансфузионные реакции. Эти реакции обусловлены антителами к слабым эритроцитарным антигенам, не относящимся к системе AB0. Поскольку их обычно вызывают IgG, характерен внесосудистый гемолиз. Он развивается через 3—10 сут после переливания эритроцитарной массы. Обычно наблюдаются утомляемость, легкая одышка, анемия, микросфероцитоз, повышение уровня непрямого билирубина и снижение уровня гаптоглобина в сыворотке. 1. Диагностика. Поскольку легкие трансфузионные реакции развиваются через несколько суток после переливания эритроцитарной массы, определить эритроцитарные антигены донора невозможно. Проводят непрямую пробу Кумбса для выявления антител к эритроцитарным антигенам в сыворотке больного. 2. Лечение обычно не требуется. В дальнейшем для переливания используют эритроцитарную массу, не содержащую антигены, вызвавшие трансфузионную реакцию. Г. Аутоиммунная гемолитическая анемия, вызванная внесосудистым гемолизом, может быть первичной (55%) и вторичной: при гемобластозах (20%), применении лекарственных средств (20%), коллагенозах и вирусных инфекциях (5%). Эта форма гемолитической анемии может быть очень тяжелой. Летальность первичной аутоиммунной гемолитической анемии составляет не более 4%. Прогноз при вторичной аутоиммунной гемолитической анемии зависит от основного заболевания. 1. Клиническая картина. Анемия часто развивается незаметно. В тяжелых случаях наблюдаются лихорадка, озноб, тошнота, рвота, боль в животе, спине и груди. Возможны слабость и сонливость. Иногда развивается сердечная недостаточность. Спустя 24 ч после начала острого массивного гемолиза появляется желтуха. При физикальном исследовании можно выявить спленомегалию. 2. Диагностика а. Общий анализ крови. Характерны нормохромная, нормоцитарная анемия, полихромазия, ядросодержащие предшественники эритроцитов, увеличение числа ретикулоцитов, сфероциты, иногда — фрагментированные эритроциты. б. При исследовании мочи определяются уробилиноген и гемоглобин. в. Диагноз ставят по результатам прямой пробы Кумбса. У 2—4% больных с клиническими проявлениями аутоиммунной гемолитической анемии прямая проба Кумбса отрицательна. Непрямая проба Кумбса положительна у 60% больных с аутоиммунной гемолитической анемией. Связи между выраженностью гемагглютинации при проведении пробы Кумбса и тяжестью гемолиза нет. Эритроциты могут быть покрыты только иммуноглобулинами (в 20—40% случаев), иммуноглобулинами и компонентами комплемента (в 30—50% случаев) и только компонентами комплемента (в 30—50% случаев). Определение типа молекул, фиксированных на поверхности эритроцитов, иногда позволяет уточнить диагноз. Так, диагноз СКВ маловероятен, если эритроциты покрыты только IgG. г. Важно определить класс антител, фиксированных на поверхности эритроцитов. Если выявляются только IgG, они скорее всего направлены против антигенов системы Rh. Если выявляются антитела разных классов, то больной, вероятно, сенсибилизирован против нескольких эритроцитарных антигенов, что делает очень сложным подбор донора. 3. Лечение (см. табл. 16.2). При вторичной аутоиммунной гемолитической анемии в первую очередь лечат основное заболевание. У детей эта форма заболевания обычно вызвана вирусной инфекцией и быстро проходит. В остальных случаях анемия протекает волнообразно. Во время обострений возможно значительное снижение уровня гемоглобина и нередко требуется неотложная помощь. а. Препарат выбора — преднизон, 1—2 мг/кг/сут внутрь в несколько приемов. У 70% больных ремиссия наступает после применения препарата в течение 3 нед. В тяжелых случаях преднизон назначают в дозе 4—6 мг/кг/сут внутрь в течение 3—5 сут. После улучшения состояния дозу препарата медленно, в течение 6—8 нед, снижают до поддерживающей. Поддерживающая доза преднизона составляет в среднем 10—20 мг внутрь через день. б. Если кортикостероиды неэффективны или для поддержания ремиссии требуются высокие дозы преднизона (более 20—40 мг/сут внутрь), показана спленэктомия. Эффективность спленэктомии не зависит от того, к каким эритроцитарным антигенам направлены аутоантитела. Положительные результаты спленэктомии наблюдаются у 70% больных, у которых были неэффективны кортикостероиды. После операции дозу преднизона удается снизить до 5— 10 мг/сут внутрь или вообще отменить его. в. Если спленэктомия не приводит к улучшению, назначают иммунодепрессанты: циклофосфамид, 2—3 мг/кг/сут внутрь, или азатиоприн, 2,0—2,5 мг/кг/сут внутрь. Эти препараты можно сочетать с кортикостероидами. При лечении циклофосфамидом регулярно определяют число лейкоцитов в крови. г. Переливание эритроцитарной массы проводят только при остром гемолизе, сопровождающемся тяжелой анемией. Поскольку перелитые эритроциты быстро разрушаются, одновременно с переливанием эритроцитарной массы назначают кортикостероиды. Подобрать эритроцитарную массу больному с аутоиммунным гемолизом бывает сложно, особенно если ему уже неоднократно переливалась кровь, поскольку при аутоиммунной гемолитической анемии наряду с аутоантителами вырабатываются и аллоантитела. В присутствии аутоантител определить антигены, против которых направлены аллоантитела, часто бывает невозможно. д. Фолиевая кислота. При хроническом гемолизе нередко наблюдается дефицит фолиевой кислоты, играющей важную роль в эритропоэзе. Фолиевую кислоту назначают в дозе 1 мг/сут внутрь. Если гемолиз прекратился, эта доза достаточна для восполнения дефицита фолиевой кислоты в организме. е. Даназол вызывает улучшение у 70% больных, у которых были неэффективны кортикостероиды. Механизм действия неизвестен. Средняя доза — 200 мг внутрь 3 раза в сутки. Улучшение наступает через 2—24 мес после начала лечения. ж. Для аутоиммунной гемолитической анемии, вызванной внесосудистым гемолизом, характерны периодические обострения. Во время них проводят следующее лечение.

156

1) Повышают дозу или вновь назначают кортикостероиды. Это обычно прекращает гемолиз. 2) Переливание эритроцитарной массы проводят лишь при тяжелой анемии. 3) Назначают нормальный иммуноглобулин для в/в введения, 400—500 мг/кг/сут в течение 4—5 сут. Эффективность высоких доз нормального иммуноглобулина при гемолитической анемии, возможно, основана на его способности предотвращать фагоцитоз эритроцитов. Кроме того, в состав препарата могут входить антиидиотипические антитела, блокирующие антитела к эритроцитарным антигенам. 4) Проводят плазмаферез. Его эффективность при аутоиммунной гемолитической анемии объясняют удалением аутоантител из плазмы. Однако не исключено, что плазмаферез обладает иммуномодулирующим действием. Процедуры проводят через день. Удаленную плазму (60—80 мл/кг) замещают 5% раствором альбумина. При такой схеме лечения внесосудистый IgG постепенно переходит в плазму и удаляется. Вместо плазмафереза иногда применяют иммуносорбцию плазмы с использованием белка A (компонент клеточной стенки стафилококков), который избирательно удаляет IgG. Среди осложнений иммуносорбции следует отметить анафилактические и анафилактоидные реакции. Последние обычно возникают у больных, принимающих ингибиторы АХЭ. з. Лечение основного заболевания и осложнений гемолитической анемии 1) При вторичной аутоиммунной гемолитической анемии в первую очередь лечат основное заболевание. 2) Повышение свертываемости крови — частое проявление аутоиммунной гемолитической анемии. Из-за высокого риска тромбоэмболий после хирургических вмешательств показано профилактическое назначение гепарина и бинтование ног эластичным бинтом. 3) При аутоиммунной гемолитической анемии повышен риск желчнокаменной болезни. 4) Апластический криз. Причиной резкого снижения уровня гемоглобина при аутоиммунной гемолитической анемии может быть не только усиление гемолиза, но и угнетение эритропоэза и апластический криз, обусловленные вирусной инфекцией (прежде всего вызванной парвовирусом B19). Характерно снижение уровня ретикулоцитов. Показано переливание эритроцитарной массы. Д. Аутоиммунная гемолитическая анемия, вызванная внутрисосудистым гемолизом. Выделяют две формы этого заболевания: болезнь холодовых агглютининов и пароксизмальную холодовую гемоглобинурию. При обеих внутрисосудистый иммунный гемолиз может быть как первичным, так и вторичным. В последнем случае он развивается на фоне вирусных инфекций (например, инфекционного мононуклеоза), малярии, микоплазменной пневмонии, гемобластозов или коллагенозов. Аутоиммунная гемолитическая анемия, вызванная первичным внутрисосудистым гемолизом, обычно протекает хронически. 1. Холодовые агглютинины — это чаще IgM, реже смесь иммуноглобулинов разных классов. Холодовые агглютинины активны при температуре ниже 37°C, наиболее эффективно они связывают антиген при 4°C. Когда кровь попадает в участки тела, температура которых ниже 37°C, холодовые агглютинины фиксируются на поверхности эритроцитов и связывают комплемент, который и вызывает гемолиз (температура кожи конечностей в норме может снижаться до 30°C). Интенсивность гемолиза зависит от температуры, при которой холодовые агглютинины проявляют активность. Холодовые агглютинины, реагирующие с антигенами в широком диапазоне температур, остаются связанными с эритроцитами и при возвращении крови в магистральные сосуды, где более высокая температура усиливает фиксацию комплемента. Холодовые агглютинины, проявляющие активность в узком диапазоне температур, при возвращении крови в магистральные сосуды отделяются от эритроцитов. Они более характерны для вирусных инфекций и микоплазменной пневмонии. а. Типы холодовых агглютининов 1) Для болезни холодовых агглютининов, обусловленной первичным внутрисосудистым гемолизом, характерны моноклональные антитела (обычно с каппа-цепями) к I-антигену эритроцитов в титре 1:1000 и выше. Эти антитела активны в широком диапазоне температур, в том числе при температуре кожи конечностей (30—32°C). 2) При болезни холодовых агглютининов, обусловленной вторичным внутрисосудистым гемолизом, обычно наблюдаются поликлональные антитела в низком титре, активные в узком диапазоне температур. При микоплазменной и некоторых вирусных инфекциях появляются холодовые агглютинины к I-антигену эритроцитов, при инфекционном мононуклеозе и гемобластозах — к i-антигену. 3) Холодовые агглютинины в низком титре (не более 1:64) могут обнаруживаться у здоровых людей. Они обычно поликлональные и направлены против I-антигена эритроцитов. б. Криоглобулины. Понятия холодовые агглютинины и криоглобулины часто путают. Холодовые агглютинины — это иммуноглобулины, которые наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами при температуре ниже 37°C. Криоглобулины — это иммуноглобулины, которые при низких температурах преципитируют. Криоглобулины обычно не связываются с эритроцитарными антигенами, а холодовые агглютинины не преципитируют при низких температурах (т. е. не относятся к криоглобулинам). 2. Болезнь холодовых агглютининов, обусловленная первичным внутрисосудистым гемолизом, — хроническое заболевание, характеризующееся периодическими обострениями, вызванными переохлаждением. Заболевание встречается преимущественно у пожилых, чаще — у женщин. а. Клиническая картина. Характерен синдром Рейно. Возможна спленомегалия. Обычно все проявления заболевания более выражены зимой. Обострение сопровождается типичными симптомами внутрисосудистого гемолиза: лихорадкой, болью в спине, резкой слабостью, одышкой и гематурией. б. Лабораторные исследования 1) Общий анализ крови. Выявляются снижение уровня гемоглобина и гематокрита и полихромазия. Изредка обнаруживаются сфероциты и фагоцитированные эритроциты. Характерно, что при комнатной температуре агглютинация эритроцитов выражена настолько, что их невозможно подсчитать.

157

2) В сыворотке обнаруживаются холодовые агглютинины. Прямая проба Кумбса с антителами к иммуноглобулинам обычно отрицательна, с антителами к комплементу — может быть положительной. При заборе крови для постановки пробы следует соблюдать следующие правила. а) Кровь забирают теплым шприцем в нагретую пробирку и оставляют при температуре 37°C до образования сгустка. б) Для предупреждения фиксации комплемента на эритроцитах в пробирку добавляют ЭДТА. в) Для определения диапазона температур, в котором проявляется активность холодовых агглютининов, сыворотку смешивают с эритроцитами при 4, 22 и 37°C и отмечают ту температуру, при которой развивается агглютинация. в. Лечение (см. табл. 16.2). 1) Больной должен избегать переохлаждения. 2) Кортикостероиды и спленэктомия неэффективны. 3) Иногда назначают хлорамбуцил, 2—4 мг/сут внутрь. Лечение проводят под контролем числа лейкоцитов в крови. 4) Если необходимо переливание эритроцитарной массы, определение индивидуальной совместимости проводят только после абсорбции холодовых агглютининов сыворотки реципиента его же эритроцитами. При переливании эритроцитарной массы соблюдают следующие меры предосторожности. а) Пакет подогревают до 37°C. б) Между пакетом и венозным катетером не должно быть длинных трубок. в) Тщательно следят за тем, чтобы эритроцитарная масса не перегревалась, поскольку при этом эритроциты быстро разрушаются в сосудистом русле, что может привести к смерти. 5) Назначают фолиевую кислоту, 1 мг/сут внутрь, поскольку при хроническом гемолизе часто наблюдается дефицит этого витамина. 6) Во время обострения показано следующее. а) Больного согревают. б) Переливают эритроцитарную массу (см. гл. 16, п. II.Д.2.в.4). в) При тяжелом обострении для удаления холодовых агглютининов проводят плазмаферез. Удаленную плазму (60— 80 мл/кг) замещают 5% раствором альбумина. Сеансы плазмафереза проводят через день. Если необходимо переливание свежезамороженной плазмы, из нее удаляют комплемент, поскольку он вызывает внутрисосудистый гемолиз. Плазмаферез следует проводить при температуре, максимально приближенной к температуре тела. Перед началом процедуры согревают аппарат для плазмафереза, так как охлаждение крови в аппарате усиливает гемолиз. Пожилым показано обильное питье, поскольку у них из-за длительного пребывания в очень теплом помещении может развиться дегидратация. 3. Болезнь холодовых агглютининов, обусловленная вторичным внутрисосудистым гемолизом, встречается при многих заболеваниях: инфекциях (микоплазменная пневмония, инфекционный мононуклеоз, корь, эпидемический паротит и другие вирусные инфекции, трипаносомозы и малярия), коллагенозах (редко), гемобластозах (неходжкинские лимфомы, макроглобулинемия Вальденстрема, хронический лимфолейкоз), саркоме Капоши. Следует подчеркнуть, что при этих заболеваниях холодовые агглютинины выявляются гораздо чаще, чем наблюдается гемолиз. Во всех перечисленных случаях в первую очередь лечат основное заболевание. В остальном лечение такое же, как при болезни холодовых агглютининов, вызванной первичным внутрисосудистым гемолизом. 4. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия — редкая форма аутоиммунной гемолитической анемии. Гемолиз при этой болезни возникает в результате двухфазной реакции с участием IgG, которые называют антителами Доната—Ландштейнера. В первой фазе IgG при низкой температуре связываются с эритроцитами и фиксируют комплемент. Во второй фазе, при температуре 37°C, происходит активация комплемента, приводящая к гемолизу. Антитела Доната—Ландштейнера специфичны к P-антигену эритроцитов. а. Клиническая картина. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия часто встречается у больных сифилисом, особенно врожденным, может осложнять вирусные инфекции (корь, паротит, ветряную оспу, инфекционный мононуклеоз, грипп), иногда бывает первичной. Внутрисосудистый гемолиз развивается при согревании больного после переохлаждения. Прогноз благоприятный. Больные обычно выздоравливают самостоятельно. Изредка заболевание течет длительно с периодическими гемолитическими кризами. б. Лабораторные исследования. Лабораторная диагностика пароксизмальной холодовой гемоглобинурии основана на выявлении антител Доната—Ландштейнера. Для этого 1) сыворотку больного смешивают с нормальными эритроцитами группы 0; 2) инкубируют 30 мин при температуре 4°C (для фиксации антител и комплемента на эритроцитах); 3) инкубируют 30 мин при 37°C (для активации комплемента). В качестве отрицательного контроля используют: 1) пробу с инактивированной нагреванием (для удаления комплемента) сывороткой больного; 2) пробу с сывороткой больного, инкубированной с эритроцитами группы 0 в обратной последовательности (сначала при 37°C, затем при 4°С). в. Лечение. Больные должны избегать переохлаждения. Кортикостероиды и спленэктомия неэффективны. Если необходимо переливание эритроцитарной массы, ее подогревают. Обязательно лечат основное заболевание. Е. Лекарственная иммунная гемолитическая анемия составляет около 20% от всех приобретенных иммунных гемолитических анемий. 1. Патогенез (см. табл. 16.3). а. Образование иммунных комплексов. Иммунные комплексы, состоящие из лекарственного средства и антитела, неспецифически связываются с мембранами эритроцитов с последующей активацией комплемента. Прямая проба Кумбса с антителами к комплементу обычно положительна, а с антителами к IgG — отрицательна. Антитела к препарату можно обнаружить с помощью инкубации сыворотки больного с нормальными эритроцитами в присутствии комплемента и данного препарата. Большинство случаев лекарственной иммунной гемолитической

158

анемии обусловлены именно этим механизмом (см. табл. 16.3). Повторное назначение препарата даже в небольшой дозе вызывает острый внутрисосудистый гемолиз, проявляющийся гемоглобинемией, гемоглобинурией и ОПН. б. Образование цитотоксических антител. При связывании с эритроцитами препарат становится иммуногенным и стимулирует образование антител, обычно IgG. Положительна лишь прямая проба Кумбса с антителами к иммуноглобулинам. Антитела к препарату определяют следующим образом. После инкубации нормальных эритроцитов с этим препаратом их смешивают с сывороткой больного. При наличии антител к препарату развивается гемолиз. Классическим примером иммунной гемолитической анемии, вызванной цитотоксическими антителами, служит анемия при применении бензилпенициллина. Она возникает редко и только при назначении препарата в высоких дозах (более 10 млн ед/сут в/в): прямая проба Кумбса с антителами к иммуноглобулинам положительна примерно у 3% больных, гемолиз развивается еще реже. Бензилпенициллин вызывает внесосудистый гемолиз. Появление IgG к бензилпенициллину не связано с аллергией к пенициллинам, обусловленной IgE. в. Некоторые лекарственные средства, например цефалоспорины, вызывают агрегацию неспецифических IgG и комплемента, хотя это редко сопровождается гемолитической анемией. Прямая проба Кумбса может быть положительной, непрямая проба Кумбса всегда отрицательна. г. Образование аутоантител. Лекарственные средства могут стимулировать образование аутоантител к антигенам системы Rh. Вероятно, это происходит за счет угнетения активности T-супрессоров и пролиферации клонов Bлимфоцитов, продуцирующих соответствующие антитела. Прямая проба Кумбса с антителами к иммуноглобулинам положительна. Инкубация сыворотки больного с нормальными эритроцитами в отсутствие лекарственного средства приводит к абсорбции IgG на эритроцитах. Синтез аутоантител к эритроцитам вызывают метилдофа, леводофа и мефенамовая кислота. Прямая проба Кумбса положительна примерно у 15% больных, принимающих метилдофу, однако гемолитическая анемия развивается менее чем у 1% больных. Влияние метилдофы на образование аутоантител к эритроцитам, по-видимому, дозозависимо. Анемия развивается постепенно, в течение нескольких месяцев применения препарата, и обусловлена внесосудистым гемолизом. 2. Лечение. Первый и наиболее важный этап лечения лекарственной иммунной гемолитической анемии — отмена препарата, вызвавшего ее. При гемолизе, вызванном иммунными комплексами, после этого быстро наступает выздоровление. В тяжелых случаях наблюдается ОПН. При гемолизе, вызванном аутоантителами, выздоровление более медленное (обычно несколько недель). Проба Кумбса может оставаться положительной в течение 1—2 лет. Ж. Гемолитическая болезнь новорожденных обычно развивается при несовместимости матери и плода по антигенам систем Rh и AB0, гораздо реже — по антигенам систем Келл, Даффи и MNSs. 1. Гемолитическая болезнь новорожденных, вызванная несовместимостью по антигенам системы Rh. Выработка антител к антигенам системы Rh (в отличие от антител к антигенам системы AB0) происходит только при попадании этого антигена в кровь матери. При нормально протекающей беременности количество эритроцитов плода, проникающих в кровь матери, слишком мало, и иммунизация не происходит. Достаточное для иммунизации количество крови плода может попасть в кровь матери в третьем периоде родов. При первой беременности гемолитическая болезнь новорожденных, вызванная несовместимостью по антигенам системы Rh, возникает только в тех случаях, когда матери раньше переливали кровь, несовместимую по антигенам системы Rh, или она была иммунизирована при амниоцентезе. В отличие от этого, при несовместимости по антигенам системы AB0 гемолитическая болезнь новорожденных может возникнуть даже во время первой беременности, потому что антитела к этим антигенам постоянно присутствуют в крови матери. Чаще всего при гемолитической болезни новорожденных, обусловленной несовместимостью по антигенам системы Rh, вырабатываются антитела к D-антигену. Этот антиген отсутствует примерно у 15% белых и 7% негров. Среди других антигенов системы Rh, которые могут вызвать гемолитическую болезнь новорожденных, можно отметить антигены c и E. а. Клиническая картина. У плода развивается гемолитическая анемия, которая в тяжелых случаях приводит к сердечной недостаточности, водянке и гибели. Гипербилирубинемия у плода не возникает, так как билирубин свободно проникает через плаценту и попадает в кровь матери. У новорожденного, напротив, наибольшую опасность представляет гипербилирубинемия, поскольку она может привести к билирубиновой энцефалопатии. Иногда наблюдается гепатоспленомегалия. Дифференциальную диагностику проводят с гепатитом, инфекциями, болезнями обмена веществ и геморрагической болезнью новорожденных. б. Диагностика 1) На ранних сроках беременности определяют групповую (по системам AB0 и Rh) принадлежность крови беременной и исследуют ее сыворотку на антитела к редким антигенам эритроцитов. Если мать Rh-отрицательна, определяют Rh-принадлежность отца ребенка. Во время беременности регулярно определяют титр антирезусных антител. 2) При появлении антирезусных антител оценивают интенсивность гемолиза. Для этого проводят спектрофотометрический анализ околоплодных вод, полученных при амниоцентезе. 3) При несовместимости по антигенам системы Rh сразу после рождения определяют уровни гемоглобина и билирубина в пуповинной крови. 4) Проводят прямую пробу Кумбса с эритроцитами новорожденного. При положительной пробе определяют, к каким эритроцитарным антигенам направлены антитела. Если в материнской крови антитела к этим антигенам отсутствуют, выясняют, почему прямая проба Кумбса положительна. в. Лечение во внутриутробном периоде. Раннее интенсивное лечение позволяет снизить риск осложнений. 1) Если титр антирезусных антител у матери превышает 1:8, проводят амниоцентез. Для косвенного определения уровня билирубина и оценки тяжести гемолиза измеряют оптическую плотность околоплодных вод при длине волны 450 нм.

159

2) Высокая оптическая плотность околоплодных вод в середине и конце беременности свидетельствует о тяжелом гемолизе у плода. В этом случае необходимо провести общий анализ крови плода. Ее получают при кордоцентезе. Снижение гематокрита до 18% и менее служит показанием для внутриутробного переливания эритроцитарной массы Rh-отрицательной крови группы 0. При необходимости переливание эритроцитарной массы повторяют каждые 2— 3 нед. Повторные переливания эритроцитарной массы могут частично или полностью подавить эритропоэз у плода. 3) Если развитие плода соответствует гестационному возрасту, на 33—36-й неделе беременности проводят кесарево сечение. 4) Сразу после рождения ребенка определяют его группу крови и проводят прямую пробу Кумбса. После внутриутробного переливания эритроцитарной массы кровь новорожденного может стать Rh-отрицательной. 5) Если прямая проба Кумбса у новорожденного положительна, может потребоваться обменное переливание крови. г. Лечение новорожденного. При гипербилирубинемии применяют светолечение и обменное переливание крови. 1) Для светолечения используют синий свет, который способствует превращению билирубина в водорастворимые продукты. Светолечение используют в дополнение к обменному переливанию крови — до и после него. Светолечение не должно заменять диагностических мероприятий, направленных на выяснение причин желтухи. Во время светолечения необходимо регулярно определять уровень билирубина в сыворотке, поскольку интенсивность желтухи у новорожденных не соответствует тяжести гемолиза. Чтобы предупредить повреждение сетчатки во время светолечения, глаза ребенка закрывают повязкой. 2) Обменное переливание крови а) Водянка плода. Проводят обменное переливание крови с однократным замещением ОЦК или переливают эритроцитарную массу. б) Уровень билирубина более 20 мг% у доношенных и 12—16 мг% у недоношенных — проводят обменное переливание крови с двукратным замещением ОЦК. 3) При анемии (уровень гемоглобина ниже 7—10 г%) после внутриутробного или обменного переливания крови может потребоваться переливание эритроцитарной массы. Эритроциты, покрытые антирезусными антителами, иногда разрушаются медленно, что может привести к анемии в отсутствие гипербилирубинемии через 3—6 нед после рождения. 4) Пассивная иммунизация матери. Риск иммунизации антигенами системы Rh существенно снижается, если Rhотрицательной матери вводят анти-Rh0(D)-иммуноглобулин. Первый раз его назначают в конце II триместра беременности, второй — в первые 72 ч после рождения Rh-положительного ребенка. Анти-Rh0(D)-иммуноглобулин необходимо вводить также после аборта и амниоцентеза. Одна ампула анти-Rh0(D)-иммуноглобулина (300 мкг) нейтрализует около 15 мл Rh-положительной крови. При подозрении на попадание в кровь матери большего объема крови плода делают мазок по Клейхауэр—Бетке (для выявления эритроцитов плода в крови матери) и вводят соответствующую дозу анти-Rh0(D)-иммуноглобулина. 2. Гемолитическая болезнь новорожденных, вызванная несовместимостью по антигенам системы AB0, обычно встречается у детей с группой крови A или B, рожденных матерями с группой крови 0. В сыворотке матери с группой крови 0 присутствуют изогемагглютинины к эритроцитарным антигенам A и B. Предсказать развитие гемолитической болезни новорожденного по титру этих антител у матери нельзя. а. Клиническая картина. Гемолитическая болезнь может возникнуть даже у ребенка, рожденного от первой беременности. У доношенных тяжелая анемия и водянка встречаются редко. Иногда в первые сутки жизни появляется желтуха, однако гемолиз выражен значительно слабее, чем при несовместимости по антигенам системы Rh. б. Диагностика 1) Обязательно исключают другие причины гипербилирубинемии. 2) В мазке крови новорожденного выявляются сфероциты, иногда — фрагментированные эритроциты. Гемолитическую болезнь новорожденных, вызванную несовместимостью по антигенам системы AB0, бывает трудно отличить от наследственного микросфероцитоза. 3) Прямая проба Кумбса с эритроцитами новорожденного обычно отрицательна или слабо положительна, поскольку они несут незначительное количество антигенов A и B, а чувствительность пробы невысока. Антитела, смытые с эритроцитов новорожденного, связываются с эритроцитами взрослых с группами крови A, B и AB. в. Лечение направлено на снижение гипербилирубинемии. Светолечение снижает потребность в обменном переливании крови, которое в настоящее время проводят лишь у 1 из 3000 новорожденных с гемолитической болезнью, вызванной несовместимостью по антигенам системы AB0. Если необходимо переливание крови, используют эритроцитарную массу группы 0 с низким титром антител к антигенам A и B. III. Иммунная тромбоцитопения. Разрушение тромбоцитов при иммунной тромбоцитопении происходит так же, как разрушение эритроцитов при иммунной гемолитической анемии. Однако антитела к тромбоцитам изучены хуже, чем антитела к эритроцитам, а методы их выявления более трудоемки. Для определения антител к тромбоцитам используются реакция агглютинации, реакция связывания комплемента, тест потребления антиглобулина, реакция высвобождения серотонина и фактора 3 тромбоцитами, иммунофлюоресценция и другие. К наиболее надежным методам относятся реакция связывания комплемента и тест потребления антиглобулина. Разрушение тромбоцитов, опосредованное иммунными механизмами, лежит в основе острой и хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры, тромбоцитопении новорожденных, вызванной материнскими антителами, лекарственной иммунной тромбоцитопении. А. Острая иммунная тромбоцитопеническая пурпура встречается главным образом у детей 2—6 лет. В большинстве случаев заболевание развивается через несколько суток или недель после вирусной инфекции. Иногда оно возникает после иммунизации живыми вирусными вакцинами. Характерно внезапное появление петехий. Иногда, обычно в течение 1-й недели заболевания, отмечаются носовые и желудочно-кишечные кровотечения, кровоточивость

160

десен, гематурия. Внутричерепные кровоизлияния встречаются редко и обычно сопутствуют кровотечениям из слизистых. У 5—10% детей с острой иммунной тромбоцитопенической пурпурой отмечается умеренная спленомегалия. 1. Диагностика. Диагноз острой иммунной тромбоцитопенической пурпуры ставят после исключения других причин тромбоцитопении. а. Общий анализ крови. Отмечается тромбоцитопения, остальные показатели обычно в норме. Иногда выявляются умеренная эозинофилия и атипичные лимфоциты. б. Исследование костного мозга. Возможно повышение числа мегакариоцитов и предшественников эозинофилов. При характерном начале заболевания и в отсутствие бластных клеток в крови исследование костного мозга не проводят. Оно показано, если планируется спленэктомия и лечение кортикостероидами, а также если на основании клинической картины, данных анамнеза и лабораторных исследований нельзя исключить другие причины тромбоцитопении. 2. Лечение а. Общие мероприятия. Следует избегать травм, в/м инъекций, клизм, применения жестких зубных щеток и употребления твердой пищи. Нельзя назначать препараты, угнетающие агрегацию тромбоцитов, в частности аспирин. б. Наиболее тяжелые кровотечения возникают в 1-ю неделю болезни, поэтому в этот период больных нередко госпитализируют для наблюдения. в. Единого мнения об эффективности, дозах и продолжительности лечения кортикостероидами нет. Они не влияют на продолжительность заболевания и прогноз, но могут повышать число тромбоцитов, что можно объяснить угнетением способности макрофагов разрушать их. Преднизон, 1—2 мг/кг/сут внутрь, назначают при кровотечениях из слизистых (для снижения риска внутричерепного кровоизлияния). Чтобы уменьшить риск осложнений длительного лечения кортикостероидами, рекомендуют назначать преднизон через день. г. Если кровотечение из слизистых продолжается или усиливается, показана экстренная спленэктомия. После нее обычно число тромбоцитов нормализуется через 1—3 сут. д. Больным острой иммунной тромбоцитопенической пурпурой, которым противопоказаны кортикостероиды, и больным хронической иммунной тромбоцитопенической пурпурой, у которых кортикостероиды неэффективны, назначают высокие дозы нормального иммуноглобулина для в/в введения, 400 мг/кг/сут в течение 3—5 сут, или 1 г/кг/сут в течение 2 сут. Эффективность нормального иммуноглобулина для в/в введения у разных больных неодинакова. е. Переливание тромбоцитарной массы обычно не применяют, поскольку перелитые тромбоциты быстро разрушаются. ж. После исчезновения геморрагического синдрома, даже если число тромбоцитов остается сниженным, ребенку разрешают вернуться к обычному уровню физической активности. Однако до нормализации числа тромбоцитов следует избегать занятий теми видами спорта, которые сопряжены с высоким риском травм. 3. Прогноз. В большинстве случаев наступает самостоятельное выздоровление. Около 50% детей выздоравливают в течение 4 нед, 85% — в течение 4 мес. Остальные больные выздоравливают в течение года. Изредка наблюдаются рецидивы заболевания. Они обычно возникают после вирусной инфекции или иммунизации живыми вирусными вакцинами. Если тромбоцитопения сохраняется более года, ставят диагноз хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры. Б. Хроническая иммунная тромбоцитопеническая пурпура обычно наблюдается у детей старшего возраста и взрослых, у женщин несколько чаще, чем у мужчин. Начало незаметное, связь заболевания с инфекцией прослеживается редко. 1. Диагностика. Диагноз хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры ставят при исключении других причин хронической тромбоцитопении: лейкозов, СКВ, лекарственной иммунной тромбоцитопении, тромбоцитопении, вызванной переливанием эритроцитарной массы, ВИЧ-инфекции и других. Для этого может потребоваться исследование костного мозга. 2. Лечение а. Кортикостероиды. Сразу после постановки диагноза назначают преднизон, 1—2 мг/кг/сут внутрь. Улучшение обычно наступает через 1—2 нед. Если лечение кортикостероидами в течение 3—4 нед неэффективно, показана спленэктомия. Она эффективна у 70—90% больных, у 70% из них после операции число тромбоцитов устойчиво превышает 50 000 мкл–1. Надежных методов, позволяющих предсказать эффективность спленэктомии, нет. б. При неэффективности спленэктомии продолжают применять кортикостероиды и назначают винкристин, 0,025— 0,030 мг/кг (максимальная доза — 2 мг) в/в каждые 7—10 сут. Вместо винкристина можно использовать винбластин, 0,1—0,3 мг/кг в/в струйно или в виде инфузии в течение 4—6 ч каждые 7—10 сут. Иногда назначают азатиоприн, 2,0—2,5 мг/кг/сут внутрь. Винкристин, винбластин и азатиоприн применяют при неэффективности кортикостероидов и спленэктомии или при противопоказаниях к спленэктомии. в. При неэффективности кортикостероидов также иногда назначают даназол, 200 мг внутрь 3 раза в сутки. Улучшение обычно наступает не ранее чем через несколько месяцев лечения. г. Циклоспорин, 5—6 мг/кг внутрь 2 раза в сутки, назначают тем немногим больным хронической иммунной тромбоцитопенической пурпурой, у которых неэффективны все перечисленные выше методы лечения. Дозы подбирают так, чтобы концентрация препарата в крови составляла 50—400 нг/мл. д. При неэффективности других методов лечения применяют также иммуносорбцию и, реже, плазмаферез. При иммуносорбции 2 л плазмы пропускают через колонку с носителем, покрытым белком A Staphylococcus aureus. Проводят 6 сеансов через день. Иммуносорбция и плазмаферез эффективны примерно у половины больных хронической иммунной тромбоцитопенической пурпурой, включая ВИЧ-инфицированных, у которых неэффективны

161

другие методы лечения. Эффект сохраняется в течение 2—6 мес, что свидетельствует о том, что иммуносорбция и плазмаферез оказывают иммуномодулирующее действие. Показано, что иммуносорбция стимулирует синтез антиидиотипических антител и диссоциацию иммунных комплексов. е. Лития карбонат, 300 мг внутрь 3 раза в сутки, применяется при хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуре с циклическим течением (число тромбоцитов при этой форме заболевания снижается периодически) при неэффективности других методов лечения. ж. Лечение кровотечений 1) При кровотечении назначают высокие дозы кортикостероидов. Полагают, что быстрая остановка кровотечения в этом случае связана со способностью кортикостероидов стабилизировать межклеточные контакты эндотелиальных клеток. 2) Нормальный иммуноглобулин для в/в введения — лучшее средство для быстрого повышения числа тромбоцитов. Препарат вводят в дозе 400—500 мг/кг/сут в/в в течение 5 сут. Через 24—48 ч после начала лечения число тромбоцитов существенно увеличивается, эффект в большинстве случаев сохраняется в течение 1 нед. Нормальный иммуноглобулин для в/в введения можно использовать и для диагностики хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуры. Если он эффективен, диагноз не вызывает сомнений. Полагают, что действие препарата связано с угнетением макрофагов и пассивным переносом антиидиотипических антител. 3) Переливание тромбоцитарной массы малоэффективно, так как перелитые тромбоциты разрушаются так же, как и собственные. Переливание тромбоцитарной массы применяют лишь в крайних случаях, при угрожающих жизни кровотечениях. В. Тромбоцитопения новорожденных, вызванная материнскими антителами. Разрушение тромбоцитов плода материнскими антителами происходит так же, как разрушение эритроцитов при гемолитической болезни новорожденных. В большинстве случаев тромбоцитопения новорожденных связана с тромбоцитарным антигеном Zwa. В отличие от несовместимости по антигенам системы Rh, тромбоцитопения новорожденных в 50% случаев наблюдается при первой беременности. Геморрагический синдром развивается вскоре после рождения и может быть разной тяжести. 1. Диагностика. Методом абсорбции в сыворотке матери обнаруживаются антитела к тромбоцитам новорожденного или его отца. Для исследования рекомендуют использовать тромбоциты отца, поскольку они более доступны для исследования. Исключают другие причины тромбоцитопении новорожденных: инфекции, гемангиому, амегакариоцитоз, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру у матери, применение некоторых лекарственных средств, например тиазидных диуретиков, во время беременности. 2. Лечение. Заболевание проходит самостоятельно. Через 2 мес, когда материнские антитела исчезают из крови ребенка, число тромбоцитов нормализуется. При кровотечении показано следующее. а. Наиболее эффективно переливание отмытых тромбоцитов матери. Переливание тромбоцитарной массы от случайного донора не показано, поскольку антиген Zwa имеется у 98% людей. б. Для удаления материнских антител из крови новорожденного можно провести обменное переливание крови, а затем перелить тромбоцитарную массу. Осложнения, связанные с обменным переливанием крови, приведены в табл. 16.4. в. Чтобы снизить скорость разрушения тромбоцитов, иногда назначают преднизон, 1 мг/кг/сут внутрь. Г. Лекарственная иммунная тромбоцитопения чаще всего обусловлена антителами к лекарственному средству, которые перекрестно реагируют с антигенами тромбоцитов. Реже препарат фиксируется на тромбоцитах с образованием полного антигена, где он служит гаптеном, а тромбоциты — носителем. Лекарственные средства, которые чаще всего вызывают тромбоцитопению, перечислены в табл. 16.5. 1. Клиническая картина. Петехии, желудочно-кишечные кровотечения и гематурия появляются через несколько часов после применения препарата. Длительность тромбоцитопении зависит от скорости выведения препарата. Обычно через 7 сут после его отмены число тромбоцитов нормализуется. 2. Диагностика. Выявить антитела к лекарственному средству удается очень редко. Можно использовать аппликационную пробу с ним: диагноз подтверждается при появлении геморрагической сыпи в месте контакта с препаратом. В большинстве же случаев диагноз ставится на основании данных анамнеза — возникновение тромбоцитопении вскоре после применения того или иного препарата. 3. Лечение а. Общие мероприятия (см. гл. 16, п. III.А.2.а). б. Отменяют все препараты, за исключением абсолютно необходимых для больного. В первую очередь это касается тех препаратов, которые могут вызвать тромбоцитопению. в. Переливание тромбоцитарной массы неэффективно, поскольку перелитые тромбоциты быстро разрушаются. г. Кортикостероиды и нормальный иммуноглобулин для в/в введения назначают только в тяжелых случаях, однако они эффективны далеко не во всех случаях. Д. Тромбоцитопеническая пурпура, вызванная переливанием эритроцитарной массы 1. Клиническая картина. Тромбоцитопеническая пурпура — редкое осложнение переливания эритроцитарной массы. Она проявляется внезапной тромбоцитопенией, кровотечениями из слизистых и петехиями, которые возникают через 7—10 сут после переливания. Диагноз основан на данных анамнеза. Эта форма тромбоцитопенической пурпуры чаще всего встречается у многорожавших женщин и лиц, перенесших многократное переливание эритроцитарной массы. По механизму развития она сходна с тромбоцитопенией новорожденных, вызванной материнскими антителами. Тромбоцитопеническая пурпура, вызванная переливанием эритроцитарной массы, возникает у лиц, у которых отсутствует антиген Zwa. Показано, что этот антиген входит в состав гликопротеида IIb/IIIa. Переливание эритроцитарной массы с примесью тромбоцитов, несущих антиген Zwa, приводит

162

к появлению антител к этому антигену. Полагают, что они перекрестно реагируют с гликопротеидом IIb/IIIa собственных тромбоцитов больного. 2. Лечение а. Переливание тромбоцитарной массы не проводят, поскольку оно обычно неэффективно. Кроме того, донорами тромбоцитарной массы при этом заболевании могут быть лишь 2% людей, у которых тромбоциты не несут антиген Zwa. б. Преднизон, 1—2 мг/кг/сут внутрь, уменьшает геморрагический синдром и повышает число тромбоцитов. в. Заболевание проходит самостоятельно после того, как кровь больного освобождается от тромбоцитов донора. г. Впоследствии для переливания должна использоваться эритроцитарная масса доноров, у которых отсутствует антиген Zwa. IV. Иммунная нейтропения. Число исследований, посвященных иммунным механизмам повреждения нейтрофилов, относительно невелико. Это объясняется отсутствием простых и надежных методов выявления антител к нейтрофилам. Антитела, вызывающие их агглютинацию, обнаруживаются у многорожавших женщин и лиц, перенесших многократное переливание эритроцитарной массы. Выявление этих антител способствовало открытию антигенов HLA и положило начало типированию тканей. Антитела к нейтрофилам обычно определяют в реакции агглютинации. Этот метод более трудоемок, чем реакция гемагглютинации, требует более тщательной очистки клеток, применения специальных сред, строгого соблюдения условий культивирования клеток (например, поддержание постоянной температуры). Другой способ выявления антител к нейтрофилам основан на оценке фагоцитоза нейтрофилов, предварительно инкубированных с исследуемой сывороткой. А. Нейтропения новорожденных, вызванная материнскими антителами, обусловлена иммунизацией матери нейтрофилами плода. Заболевание может возникать у первенцев. Обычно оно проявляется при инфекции. Легкие формы протекают бессимптомно. 1. Диагностика а. Общий анализ крови. Число лейкоцитов может быть нормальным, повышенным или слегка сниженным, однако число нейтрофилов заметно ниже нормы. Иногда они вообще отсутствуют. Отмечается умеренный моноцитоз, иногда — эозинофилия. б. Число клеток в костном мозге повышено, однако сегментоядерные, а иногда и палочкоядерные нейтрофилы отсутствуют. в. Отсутствие антител к антигенам NA1, NA2 и NB1 нейтрофилов (см. гл. 16, п. IV.Б) в сыворотке больных исключает диагноз аутоиммунной нейтропении. 2. Лечение. Нейтропения обычно сохраняется в течение 2—17 нед (в среднем 7 нед). Обычно проводят поддерживающее лечение. Если присоединяется инфекция, назначают антимикробные средства. Кортикостероиды неэффективны. Б. Аутоиммунная нейтропения обычно наблюдается при аутоиммунных заболеваниях и часто сочетается с аутоиммунными гемолитической анемией и тромбоцитопенией. Исключают другие причины нейтропении. Выявление антител к антигенам нейтрофилов NA1, NA2 и NB1 подтверждает диагноз. Назначают кортикостероиды, как при аутоиммунной гемолитической анемии. V. Иммунные коагулопатии. Система гемостаза включает в себя два звена: клеточное (тромбоциты) и гуморальное (факторы свертывания крови). В данном разделе рассматриваются диагностика и лечение иммунных коагулопатий (иммунные тромбоцитопении описаны в гл. 16, п. III). Для коагулопатий характерны гемартрозы, массивные межмышечные и забрюшинные гематомы, желудочно-кишечные кровотечения. Коагулопатии делятся на врожденные и приобретенные. Врожденные коагулопатии обусловлены отсутствием или дефектом какого-либо фактора свертывания, приобретенные — снижением синтеза факторов свертывания, вызванным каким-либо заболеванием, или появлением ингибиторов факторов свертывания. Эндогенные ингибиторы факторов свертывания чаще всего направлены против фактора VIII и представляют собой IgG, реже — IgM и IgA. Причина образования эндогенных ингибиторов факторов свертывания неясна. А. Эндогенные ингибиторы фактора VIII 1. Заболевания и состояния, сопровождающиеся появлением в крови эндогенных ингибиторов фактора VIII а. Заместительная терапия фактором VIII при гемофилии A сопровождается появлением ингибиторов этого фактора примерно у 10% больных. Связь между появлением ингибиторов фактора VIII и количеством введенного препарата отсутствует. Следует отметить, что ингибиторы фактора VIII чаще всего наблюдаются у больных тяжелой гемофилией A. В этом случае они образуются вследствие иммунизации экзогенным фактором VIII, в остальных случаях они имеют аутоиммунную природу. б. Эндогенные ингибиторы фактора VIII наблюдаются при аутоиммунных заболеваниях: СКВ, ревматоидном артрите, неспецифическом язвенном колите, болезни Крона. в. Эндогенные ингибиторы фактора VIII могут появляться у здоровых людей, в том числе у женщин в послеродовом периоде. В последнем случае ингибиторы фактора VIII присутствуют в сыворотке обычно в течение нескольких месяцев. 2. Диагностика. Для выявления ингибиторов фактора VIII плазму больного смешивают с нормальной плазмой в разных соотношениях и затем определяют АЧТВ и активность фактора VIII. Изменение показателей отмечается сразу или через 1—2 ч. В качестве контроля определяют активность фактора VIII нормальной плазмы в течение всего времени исследования. За единицу активности ингибитора принимают такое его количество в 1 мл плазмы, которое снижает активность фактора VIII на 50%. 3. Лечение а. В первую очередь лечат основное заболевание.

163

б. При геморрагическом синдроме вводят фактор VIII, 10 000—40 000 ед/сут в/в. Он инактивирует эндогенные ингибиторы. У некоторых больных через 2—4 сут после введения фактора VIII активность ингибиторов повышается, максимальной она становится примерно через 2 нед. в. Если активность ингибиторов фактора VIII высокая (> 5 ед), проводят плазмаферез или обменное переливание крови с последующим назначением фактора VIII в высоких дозах. г. Другая схема лечения позволяет избежать введения фактора VIII. Она сводится к назначению концентрата фактора IX, 70—90 ед/кг в/в, при необходимости введение повторяют через 12—24 ч. Среди осложнений этого метода лечения следует отметить ДВС-синдром, риск которого повышается при заболеваниях печени. Если концентрат фактора IX содержит следы фактора VIII, возможно повышение активности эндогенных ингибиторов последнего. д. Эффективно длительное лечение кортикостероидами и иммунодепрессантами, например циклофосфамидом, в дозе 1,0—1,5 г/м2 в/в каждые 3—4 нед. Циклофосфамид в более низких дозах неэффективен. При гемофилии A кортикостероиды и иммунодепрессанты неэффективны. е. Ингибиторы фактора VIII видоспецифичны, поэтому при угрожающем жизни кровотечении можно применять свиной фактор VIII. Следует учитывать, что повторное назначение этого препарата может осложняться анафилактическими реакциями. ж. У некоторых больных эффективны нормальный иммуноглобулин для в/в введения в высоких дозах, иногда в сочетании с циклофосфамидом. Эта схема лечения не только вызывает быстрое снижение активности ингибиторов фактора VIII, но и длительно подавляет их продукцию. Возможно, этот эффект обусловлен присутствием в нормальном иммуноглобулине для в/в введения антиидиотипических антител, блокирующих ингибиторы фактора VIII. 4. Прогноз. Половина больных, не страдающих гемофилией, умирает от кровотечений, несмотря на интенсивное лечение. Появление ингибиторов фактора VIII снижает продолжительность жизни больных гемофилией. У здоровых ингибиторы фактора VIII нередко исчезают самостоятельно Б. Эндогенные ингибиторы фактора V обнаруживаются очень редко. По частоте выявления они занимают второе место после эндогенных ингибиторов фактора VIII. 1. Эндогенные ингибиторы фактора V появляются в крови в следующих случаях. а. Ингибиторы фактора V обнаруживаются в раннем послеоперационном периоде у больных, получавших стрептомицин. Однако связь между появлением ингибиторов фактора V и применением стрептомицина пока не доказана. б. Их также обнаруживают у здоровых лиц пожилого возраста. Причины появления ингибиторов фактора V в этом случае также неясны. 2. Диагностика. Диагноз ставится, если 1) протромбиновое время остается увеличенным после добавления к плазме больного нормальной плазмы и 2) определяется низкий уровень фактора V. Следует отметить, что кровотечения возникают далеко не у всех больных с эндогенными ингибиторами фактора V. 3. Лечение а. При кровотечении для восстановления дефицита фактора V и нейтрализации его ингибиторов переливают свежезамороженную плазму. Ограниченный объем плазмы, который возможно перелить, часто не позволяет полностью нейтрализовать ингибиторы, присутствующие в крови больного. б. Переливание тромбоцитарной массы. Фактор V в большом количестве содержится в тромбоцитах, поэтому переливание тромбоцитарной массы иногда позволяет нейтрализовать ингибиторы фактора V. в. Обычно ингибиторы фактора V со временем самостоятельно исчезают из крови. В. Ингибиторы других факторов свертывания выявляются исключительно редко. Описаны ингибиторы фактора IX, а также факторов XIII (при лечении изониазидом), X (при AL-амилоидозе) и протромбина (после операций на сердце и при проказе). VI. Парапротеинемии. Парапротеины — это иммуноглобулины, легкие или тяжелые цепи иммуноглобулинов, продуцируемые одним клоном B-лимфоцитов. Диагноз парапротеинемии ставят, если при электрофорезе, иммуноэлектрофорезе или иммунофиксационном электрофорезе сыворотки или мочи (см. гл. 20, п. I.А) выявляются моноклональные антитела. Заболевания, при которых наблюдается парапротеинемия, перечислены в табл. 16.6. В 30% случаев парапротеинемия обусловлена гемобластозами. Парапротеинемии различаются по типу тяжелых (гамма, мю, альфа, дельта, эпсилон) и легких (каппа и лямбда) цепей. Частота отдельных форм парапротеинемий соответствует относительному содержанию этих цепей в норме. Так, парапротеинемия, проявляющаяся высоким содержанием IgG, встречается в 60% случаев, IgM — в 20%, IgA — в 10%, IgD — менее чем в 1%, IgE — крайне редко, легких цепей — в 7% при соотношении каппа/лямбда — 2:1. А. Доброкачественная моноклональная гаммапатия — распространенная парапротеинемия, которая обнаруживается у 1—1,5% лиц старше 50 лет и 3% лиц старше 70 лет. Эта парапротеинемия обычно не прогрессирует и протекает бессимптомно. 1. Диагностика. В сыворотке выявляются моноклональные иммуноглобулины, их уровень обычно менее 3 г%. Уровень остальных иммуноглобулинов не отличается от нормы, число плазматических клеток в костном мозге не превышает 5%, содержание кальция в сыворотке нормальное, кости не поражены. 2. Лечение обычно не требуется, однако из-за повышенного риска гемобластозов больных с этой парапротеинемией необходимо регулярно обследовать. У 47% больных парапротеинемия сохраняется пожизненно (но не является причиной смерти), у 16% развивается миеломная болезнь, у 10% уровень парапротеина увеличивается до значений, превышающих 3 г% в отсутствие опухолевой трансформации, у 3% развивается первичный амилоидоз, у 3% — макроглобулинемия Вальденстрема, у 2% — другие гемобластозы. Гемобластозы развиваются у 17% больных через 10 лет и у 33% — через 20 лет после постановки диагноза доброкачественной моноклональной гаммапатии.

164

Б. Миеломная болезнь — это самый частый из гемобластозов, при которых происходит трансформация плазматических клеток. 1. Клиническая картина зависит от тяжести заболевания. При поражении костей часто отмечаются боль в спине и груди, патологические переломы. Почти у всех больных выявляются анемия и снижение анионного интервала. При обширном поражении костей наблюдается гиперкальциемия, при продукции легких цепей — нарушение функции почек. Прогрессирование болезни приводит к лейкопении и тромбоцитопении. Повышение вязкости плазмы (из-за высокой концентрации моноклональных иммуноглобулинов) приводит к нарушениям зрения, кровоизлияниям в сетчатку, ишемическому поражению ЦНС, инфаркту миокарда и геморрагическому синдрому. 2. Диагностика а. Уровень моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке превышает 3 г%. б. С мочой за сутки выделяется более 12 г белка (это легкие цепи моноклональных иммуноглобулинов). в. Число плазматических клеток в костном мозге превышает 30%. г. Уровень нормальных (поликлональных) иммуноглобулинов в сыворотке снижен. д. При рентгенографии выявляется поражение костей. Чаще встречается остеопороз, однако диагностически значимым является очаговое поражение костей. 3. Лечение направлено на увеличение продолжительности жизни, профилактику осложнений и уменьшение выраженности симптомов. Несмотря на лечение, медиана выживаемости составляет 3 года. Прогноз зависит от уровня моноклональных иммуноглобулинов и бета2-микроглобулина, активности ЛДГ, степени гиперкальциемии, анемии и тромбоцитопении, наличия ХПН, а также от типа моноклональных иммуноглобулинов: IgG, IgA, легкие цепи, IgD, моноклональные иммуноглобулины, содержащие легкую цепь каппа, моноклональные иммуноглобулины, содержащие легкую цепь лямбда (перечислены в порядке ухудшения прогноза). а. Химиотерапия. Существует множество схем лечения миеломной болезни. Обычно они включают кортикостероиды, мелфалан, циклофосфамид, винкристин, доксорубицин, производные нитрозомочевины, хлорамбуцил, блеомицин и этопозид. б. Лучевую терапию при миеломной болезни применяют с паллиативной целью — для уменьшения боли при поражении костей, в том числе при патологических переломах. в. Осложнения миеломной болезни — ХПН, гиперкальциемия, инфекции, нейропатия, эндокринные нарушения, повышенная вязкость плазмы — требуют специального лечения. г. Трансплантация костного мозга. Хотя миеломную болезнь считают неизлечимой, полихимиотерапия в сочетании с трансплантацией костного мозга приводит к длительной ремиссии у 20—25% больных (данные Международного общества по трансплантации костного мозга). В. Макроглобулинемия Вальденстрема — заболевание, в основе которого лежит пролиферация клона плазматических клеток, секретирующих моноклональные IgM — макроглобулины. Обычно оно возникает в возрасте 50—70 лет, несколько чаще у мужчин, чем у женщин. У многих больных отмечаются слабость, утомляемость, склонность к кровотечениям (которая может быть обусловлена как нарушением функции тромбоцитов, так и снижением уровня факторов свертывания), увеличение лимфоузлов, селезенки и печени, может повышаться вязкость плазмы. Кости обычно не поражаются. У некоторых больных в крови появляются криоглобулины, в таких случаях основными проявлениями заболевания становятся синдром Рейно и холодовая крапивница. 1. Диагностика а. У большинства больных отмечается анемия. б. Прямая проба Кумбса чаще всего отрицательна. в. При электрофорезе выявляется фракция макроглобулинов (обычно более 3 г%). г. Уровень нормальных иммуноглобулинов иногда снижен. У некоторых больных макроглобулины, подобно холодовым агглютининам и ревматоидному фактору, образуют комплексы с IgG, преципитирующие при низкой температуре. д. В костном мозге преобладают плазматические клетки (более 30%). е. В отличие от миеломной болезни, при макроглобулинемии Вальденстрема обычно наблюдается увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия, а поражение костей и гиперкальциемия отмечаются редко. 2. Лечение. Заболевание протекает по-разному. Обычно оно медленно прогрессирует. При повышении вязкости плазмы проводят плазмаферез. Применяется химиотерапия с использованием хлорамбуцила и преднизона или циклофосфамида, винкристина и преднизона. Г. Болезнь тяжелых цепей — группа редких заболеваний, для которых характерно появление в сыворотке аномальных тяжелых цепей иммуноглобулинов (участок CH1 отсутствует, Fc-фрагмент нормальный), имеющих моноклональную природу. Известны 4 типа аномальных тяжелых цепей иммуноглобулинов — гамма, альфа, мю и дельта. Аномальные тяжелые цепи связываются с антителами к нативным иммуноглобулинам и не связываются с антителами к легким цепям иммуноглобулинов. По клинической картине заболевания этой группы сходны с лимфомами. При физикальном исследовании выявляются увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия, при исследовании костного мозга — диффузная инфильтрация лимфоцитами, плазматическими клетками, эозинофилами и макрофагами. На B-лимфоцитах отсутствуют поверхностные иммуноглобулины. Причины заболеваний этой группы неизвестны. 1. Болезнь тяжелых гамма-цепей обычно встречается у людей старше 40 лет, хотя было описано несколько случаев заболевания в возрасте от 12 до 40 лет. Характерны лихорадка, увеличение лимфоузлов и анемия. Уровень нормальных иммуноглобулинов в сыворотке обычно снижен, в то время как уровень аномальных тяжелых цепей иммуноглобулинов превышает 2 г%. Заболевание может протекать по-разному, выживаемость колеблется от нескольких месяцев до нескольких лет. В терминальной фазе заболевания наблюдается значительное повышение

165

числа плазматических клеток в костном мозге, как при плазмоклеточном лейкозе. Эффективных методов лечения этого заболевания нет. 2. Болезнь тяжелых альфа-цепей — наиболее распространенная среди болезней тяжелых цепей. Обычно встречается у людей моложе 50 лет (чаще между 10 и 30 годами). Характерно выраженное увеличение лимфоузлов брыжейки. Инфильтрация слизистой кишечника лимфоцитами и плазматическими клетками и атрофия ворсинок слизистой кишечника приводят к хроническому поносу и синдрому нарушенного всасывания. У некоторых больных эффективна химиотерапия по схемам, применяемым при лимфомах, у других — антимикробная терапия. 3. Болезнь тяжелых мю-цепей встречается редко и почти всегда сопутствует хроническому лимфолейкозу. Увеличение лимфоузлов нехарактерно. В костном мозге выявляются вакуолизированные плазматические клетки. У большинства больных в моче выявляется высокий уровень легких цепей. Диагноз ставится при выявлении аномальных мю-цепей с помощью иммунохимических методов. Лечат основное заболевание — хронический лимфолейкоз. 4. Болезнь тяжелых дельта-цепей встречается исключительно редко. Описан случай заболевания с развитием ХПН, поражением костей и характерной для миеломной болезни картиной поражения костного мозга. При электрофорезе сыворотки между фракциями гамма- и бета-глобулинов обнаруживается белок, который связывается с антителами к тяжелым дельта-цепям, но не связывается с антителами к легким цепям иммуноглобулинов. Д. Криоглобулинемия. Криоглобулины — это иммуноглобулины, преципитирующие при низкой температуре. Для обнаружения криоглобулинов кровь забирают предварительно нагретым шприцем и инкубируют при 37°C до образования сгустка. Отделившуюся сыворотку охлаждают до 4°C и через 3 сут определяют преципитаты. В норме сыворотка содержит не более 80 мкг/мл криоглобулинов, при криоглобулинемии их концентрация достигает 500— 5000 мкг/мл. 1. Клиническая картина. К характерным проявлениям относятся синдром Рейно, акроцианоз, сухая гангрена пальцев, геморрагическая сыпь. Она обычно локализуется на ногах, особенно в области голеностопных суставов, где иногда появляются язвы. При переохлаждении наблюдаются артралгия и ограничение подвижности в суставах. Если криоглобулины обладают свойствами холодовых агглютининов, возможен внутрисосудистый гемолиз. К поздним осложнениям относится ХПН. При биопсии почек выявляются отложения иммуноглобулинов и комплемента под базальной мембраной клубочков. 2. Классификация. Типы криоглобулинемии и заболевания, при которых они выявляются, представлены в табл. 16.7. Смешанная и поликлональная криоглобулинемии примерно в половине случаев обусловлены гемобластозами и системными васкулитами. 3. Лечение а. Больному рекомендуют избегать переохлаждения. б. Лечат сопутствующие заболевания. в. В тяжелых случаях показан плазмаферез, хотя он позволяет добиться только временного улучшения. Во избежание преципитации криоглобулинов плазмаферез проводят в теплом помещении — как при болезни холодовых агглютининов (см. гл. 16, п. II.Д.2.в). Единого мнения об эффективности плазмафереза при ХПН и нефротическом синдроме, вызванных криоглобулинемией, нет. г. Для подавления синтеза криоглобулинов иногда применяют циклофосфамид, хлорамбуцил и кортикостероиды. Е. AL-амилоидоз, ранее называвшийся первичным амилоидозом, — заболевание, при котором в тканях откладываются парапротеины, представляющие собой моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов. Отложение парапротеинов в тканях сопровождается необратимым повреждением внутренних органов, которое приводит к снижению продолжительности жизни. AL-амилоидоз возникает в отсутствие других заболеваний. 1. Клиническая картина зависит от того, в каких тканях преимущественно откладываются легкие цепи иммуноглобулинов. Часто наблюдаются слабость, утомляемость, головокружение, обмороки, геморрагическая сыпь вокруг глаз, охриплость, дисфагия, отеки ног, одышка, периферическая нейропатия. В 34% случаев обнаруживается гепатомегалия, в 22% — макроглоссия, в 4% — спленомегалия и увеличение лимфоузлов. У половины больных заболевание начинается в 65 лет. Чаще всего поражаются сердце (у 35% больных развивается сердечная недостаточность), язык (20%), ЖКТ (характерны дисфагия и синдром нарушенного всасывания), почки (у 35% развивается нефротический синдром), нервная система (у 17% больных отмечается периферическая и вегетативная нейропатия) и костный мозг (30%). 2. Диагностика. Диагноз AL-амилоидоза основан на клинической картине и результатах лабораторных исследований. а. Электрофорез белков сыворотки и мочи. При электрофорезе (у 40% больных) и иммуноэлектрофорезе (у 68% больных) белков сыворотки определяется фракция моноклональных белков. При электрофорезе белков сыворотки и мочи эта фракция обнаруживается у 89% больных. Примерно у 70% больных эта фракция состоит из моноклональных иммуноглобулинов, у остальных — из моноклональных легких цепей. При AL-амилоидозе, в отличие от миеломной болезни, гиперпродукция каппа-цепей встречается в 2 раза реже, чем гиперпродукция лямбда-цепей. б. Производят биопсию пораженного органа: костного мозга, прямой кишки, почки, удерживателя сгибателей пальцев рук или ног, печени, кожи, икроножного нерва, миокарда, подкожной клетчатки живота. Препараты окрашивают конго красным и исследуют с помощью поляризационного микроскопа. При этом видны двоякопреломляющие нити зеленого цвета. в. Поскольку в 20% случаев AL-амилоидоз сопутствует миеломной болезни, при обследовании больных производят трепанобиопсию крыла подвздошной кости, рентгенографию костей и определение уровня кальция в сыворотке. г. У 82% больных обнаруживается протеинурия, у 5—60% повышен уровень креатинина в сыворотке, у 50% снижен уровень IgG. Анемия встречается лишь при AL-амилоидозе, сопутствующем миеломной болезни.

166

3. Прогноз. Медиана выживаемости составляет 12 мес и зависит от локализации поражения: при сердечной недостаточности она составляет 6 мес, при вегетативной нейропатии — 9 мес, при нефротическом синдроме — 17 мес, при синдроме запястного канала — 31 мес, при периферической нейропатии — 56 мес. 4. Лечение. Лечения, позволяющего продлить жизнь при амилоидозе, в настоящее время не существует. С паллиативной целью назначают мелфалан и преднизон, иногда в сочетании с колхицином. Это лечение позволяет уменьшить протеинурию и отеки примерно у трети больных с нефротическим синдромом. При поражении других органов лечение, как правило, неэффективно. Трансплантацию почек и сердца не проводят, поскольку смерть наступает от поражения других органов. VII. Иммунное угнетение кроветворения. Угнетение кроветворения, приводящее к панцитопении, может быть обусловлено иммунными механизмами. Самые частые заболевания этой группы — апластическая анемия и парциальная красноклеточная аплазия. А. Апластическая анемия проявляется панцитопенией. Характерно снижение числа ретикулоцитов. При исследовании костного мозга обнаруживается аплазия или тяжелая гипоплазия — число клеток не превышает 10% от нормы. Апластическая анемия возникает вследствие поражения стволовых кроветворных клеток и нарушения их пролиферации и созревания. Апластическую анемию вызывают ионизирующие излучения, цитостатики, вирусы (например, гепатитов A, B и C), некоторые органические (например, бензол) и неорганические соединения. В зависимости от интенсивности действия этих факторов апластическая анемия может быть обратимой или необратимой. Примерно в половине случаев причину заболевания установить не удается. В этом случае говорят о первичной апластической анемии. У больных первичной апластической анемией в крови выявляются T-супрессоры, угнетающие кроветворение in vitro. Вероятно, in vivo они оказывают такое же действие, что косвенно подтверждается следующими наблюдениями: 1) при апластической анемии часто бывает эффективна иммуносупрессивная терапия; 2) иммуносупрессивная терапия способствует приживлению сингенного костного мозга; 3) применение циклофосфамида перед трансплантацией аллогенного костного мозга способствует восстановлению собственного кроветворения. По-видимому, в патогенезе первичной апластической анемии участвуют и гуморальные факторы, поскольку в присутствии сыворотки больных наблюдается угнетение роста культуры нормальных стволовых кроветворных клеток. Роль аутоиммунных механизмов в развитии первичной апластической анемии не ясна. Среди других причин заболевания нельзя исключить врожденные дефекты стволовых клеток, поскольку у некоторых больных после ремиссии, вызванной иммунодепрессантами, впоследствии развиваются миелодиспластические синдромы, у других — пароксизмальная ночная гемоглобинурия или острый миелолейкоз. 1. Диагностика. Начальные симптомы заболевания — утомляемость, одышка при физической нагрузке, лихорадка, кровоточивость. При исследовании крови обнаруживается панцитопения, снижение числа ретикулоцитов, морфология клеток крови не изменена. При исследовании костного мозга клетки кроветворного ростка отсутствуют или их содержание не превышает 10% от нормы, иногда видны скопления эритроидных клеток. Дифференциальная диагностика с миелодиспластическими синдромами и острыми лейкозами основана на результатах исследования костного мозга и цитогенетического исследования. 2. Лечение. Без лечения 90% больных умирают в течение года. а. Трансплантацию аллогенного костного мозга, совместимого по антигенам HLA, проводят после подавления иммунитета высокими дозами циклофосфамида. Для успешной трансплантации у взрослых необходимо, чтобы у донора и реципиента совпадали не менее 5 из 6 антигенов HLA (HLA-A, HLA-B и HLA-DR). Различие более чем по одному из этих антигенов приводит к высокому риску реакции «трансплантат против хозяина» (см. гл. 16, п. VIII и гл. 17). У детей трансплантация может быть удачной при совместимости донора и реципиента по одному гаплотипу. Основные осложнения трансплантации аллогенного костного мозга при апластической анемии — отторжение трансплантата, реакция «трансплантат против хозяина» и длительная иммуносупрессия. Риск этих осложнений ниже у больных, которым перед трансплантацией не переливали эритроцитарную массу. В настоящее время эффективность трансплантации аллогенного костного мозга у детей составляет 80—90%, у взрослых — 40—50%. Единого мнения о тактике лечения больных апластической анемией старше 40 лет — аллогенная трансплантация костного мозга или применение антитимоцитарного иммуноглобулина — нет. Трансплантация костного мозга в этом случае снижает риск миелодиспластических синдромов и острого миелолейкоза, вероятно, вследствие разрушения трансформированных клеток реципиента лимфоцитами донора при развитии реакции «трансплантат против хозяина». б. Антитимоцитарный и антилимфоцитарный иммуноглобулины. Антитимоцитарный иммуноглобулин эффективен примерно у 60% взрослых и 50% детей, больных апластической анемией. Антитимоцитарный иммуноглобулин обычно вводят в дозе 40 мг/кг/сут в/в в течение 5 сут или 20 мг/кг/сут в/в в течение 8 сут. Действие развивается через 3—4 мес. Среди осложнений отмечаются сывороточная болезнь и другие аллергические реакции, оппортунистические инфекции. Сывороточная болезнь возникает через 7—10 сут после введения антитимоцитарного иммуноглобулина и проявляется лихорадкой, пятнисто-папулезной сыпью и артралгией. Поражение почек (вследствие отложения иммунных комплексов) встречается редко. При сывороточной болезни назначают кортикостероиды в высоких дозах. Одновременное назначение антилимфоцитарного иммуноглобулина и циклоспорина эффективно у 70% взрослых больных. Действие развивается быстрее, чем при монотерапии антилимфоцитарным иммуноглобулином. Вначале назначают циклоспорин и антилимфоцитарный иммуноглобулин, 0,75 мл/кг/сут в/в в течение 8 сут, затем только циклоспорин. Длительность применения циклоспорина 6 мес. Дозу циклоспорина (в среднем 6 мг/кг внутрь 2 раза в сутки) подбирают индивидуально, ориентируясь на его концентрацию в сыворотке (примерно 400 нг/мл) и побочные эффекты. Одно из преимуществ этой схемы лечения заключается в том, что циклоспорин предупреждает развитие сывороточной болезни. в. Переливание эритроцитарной и тромбоцитарной массы обычно необходимо на протяжении всего курса лечения. Если запланирована трансплантация костного мозга, то до нее переливаний эритроцитарной и

167

тромбоцитарной массы следует избегать, поскольку они повышают риск отторжения трансплантата. Чтобы инактивировать лимфоциты, предотвратить их приживление и развитие реакции «трансплантат против хозяина», клеточную массу для переливания облучают в дозе 30 Гр. г. Андрогены. При апластической анемии раньше применяли оксиметолон, 0,5—1 мг/кг внутрь 2 раза в сутки (максимальная доза — 100 мг/сут). Однако этот метод лечения малоэффективен. Следует помнить, что при апластической анемии андрогены не могут заменить описанные выше методы лечения. д. Колониестимулирующие и ростовые факторы. Гранулоцитарный и гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующие факторы — филграстим и молграмостим — и препараты эритропоэтина — эпоэтин альфа и эпоэтин бета — иногда применяют в качестве дополнения к другим методам лечения. Б. Парциальная красноклеточная аплазия. В основе заболевания лежат как гуморальные, так и клеточные иммунные механизмы. Сыворотка больных угнетает эритропоэз в культуре нормальных клеток костного мозга. Хотя сывороточный фактор, угнетающий созревание эритроцитов, не установлен, полагают, что он вырабатывается Tлимфоцитами. 1. Клиническая картина. Сначала появляются одышка при физической нагрузке, утомляемость, головная боль. Вскоре анемия становится столь выраженной, что требует постоянных переливаний эритроцитарной массы. Поскольку парциальная красноклеточная аплазия может быть вторичной, в клинической картине могут преобладать симптомы основного заболевания. Чаще всего это тимома (иногда с миастенией), коллагенозы, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, хронический лимфолейкоз. 2. Диагностика. Парциальную красноклеточную аплазию следует подозревать во всех случаях анемии неясного происхождения, требующей частого переливания эритроцитарной массы. Средний эритроцитарный объем обычно слегка увеличен (100—105 мкм3), морфология эритроцитов не изменена. Отмечается снижение числа ретикулоцитов. Число лейкоцитов и тромбоцитов обычно в норме. При исследовании костного мозга выявляется почти полное отсутствие клеток эритроидного ростка, в остальном картина костного мозга не изменена. 3. Лечение а. Кортикостероиды. У половины больных эффективен преднизон, 1—2 мг/кг/сут внутрь. Эффект проявляется через несколько недель или месяцев после начала лечения. б. Лечение основного заболевания. При тимоме, а иногда и в ее отсутствие эффективна тимэктомия. Лечение коллагенозов, неспецифического язвенного колита и болезни Крона также улучшает состояние больных. в. Спленэктомия неэффективна. г. Циклофосфамид, 50 мг/сут внутрь, или азатиоприн, 1—2 мг/кг/сут внутрь, эффективны у 60% больных. д. Антитимоцитарный и антилимфоцитарный иммуноглобулины (см. гл. 16, п. VII.А.2.б) также вызывают ремиссию. е. Нормальный иммуноглобулин для в/в введения, 400—500 мг/кг/сут в течение 5 сут, может быть эффективным при парциальной красноклеточной аплазии, устойчивой к другим методам лечения. VIII. Реакция «трансплантат против хозяина» — угрожающее жизни состояние, которое развивается после трансплантации аллогенного костного мозга и может приводить к тяжелому поражению внутренних органов. Чаще всего она возникает у больных с иммунодефицитом. Распознавание лимфоцитами донора антигенов реципиента запускает иммунный ответ, в процессе которого клетки реципиента подвергаются атаке цитотоксическими Tлимфоцитами донора. Характерное проявление реакции «трансплантат против хозяина» — тяжелая панцитопения. А. Клиническая картина. Характерна пятнисто-папулезная сыпь на мочках ушей, шее, ладонях, верхней части груди и спины. На слизистой рта образуются язвы, придающие ей вид булыжной мостовой, иногда появляется белый налет, напоминающий кружево. Характерна лихорадка. На ранних стадиях отмечается гипербилирубинемия. Панцитопения сохраняется на всем протяжении заболевания. В тяжелых случаях возникает профузный кровавый понос. Больные умирают от печеночной недостаточности, дегидратации, метаболических нарушений, синдрома нарушенного всасывания, кровопотери и панцитопении. Реакция «трансплантат против хозяина» развивается в следующих случаях. 1. При переливании необлученных компонентов крови при иммунодефиците, например при злокачественных новообразованиях (особенно лимфогранулематозе), первичных иммунодефицитах и больным после трансплантации органов. ВИЧ-инфекция не повышает риск реакции «трансплантат против хозяина». 2. При переливании необлученных компонентов крови, совместимой по антигенам HLA, больным с нормальным иммунитетом реакция «трансплантат против хозяина» возникает редко. Однако описаны случаи реакции «трансплантат против хозяина» после переливания родителям совместимой по антигенам HLA крови их детей. Повидимому, в этих случаях реакция «трансплантат против хозяина» обусловлена тем, что родители гетерозиготны по одному из генов HLA, а их дети — гомозиготны. 3. Трансплантация внутренних органов. Чаще всего реакция «трансплантат против хозяина» развивается при трансплантации печени, поскольку в ней содержится много лимфоцитов. Реакция «трансплантат против хозяина» обычно возникает при высокой степени сходства антигенов HLA донора и реципиента. При трансплантации почки и сердца реакция «трансплантат против хозяина» развивается редко. 4. Трансплантация аллогенного костного мозга. Реакция «трансплантат против хозяина» — частое осложнение трансплантации аллогенного костного мозга. Поражение внутренних органов реципиента при развитии реакции сходно с поражением трансплантированных органов при их отторжении. Для предупреждения реакции назначают циклоспорин, метотрексат и кортикостероиды. Несмотря на профилактику, распространенность легкой реакции «трансплантат против хозяина» составляет около 30—40%, а среднетяжелой и тяжелой — 10—20%. Реакция «трансплантат против хозяина» при трансплантации аллогенного костного мозга реже сопровождается угнетением кроветворения, чем при трансплантации других органов.

168

Б. Диагностика. Диагноз предполагают на основании данных анамнеза и физикального исследования. При биопсии кожи, печени, слизистой рта и ЖКТ обнаруживаются лимфоцитарные инфильтраты. В слизистой ЖКТ часто отмечается картина апоптоза. Однако по данным биопсии диагноз реакции «трансплантат против хозяина» поставить нельзя. При исследовании костного мозга выявляется аплазия (за исключением тех случаев, когда реакция вызвана трансплантацией костного мозга). Если из лимфоцитарного инфильтрата удается получить достаточное для определения антигенов HLA количество лимфоцитов, обнаруживается, что они донорского происхождения и сходны с лимфоцитами реципиента по антигенам HLA. Это подтверждает диагноз. В. Профилактика и лечение. К факторам риска относятся химиотерапия и лучевая терапия при злокачественных новообразованиях, первичные иммунодефициты, предшествующая трансплантация органов, переливание компонентов крови от близких родственников, внутриутробное переливание компонентов крови. При наличии факторов риска для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» переливают только облученную эритроцитарную массу (30 Гр). Следует избегать переливания компонентов крови от родных братьев и сестер больным с иммунодефицитом. Если такого переливания избежать не удается, компоненты крови облучают. Лечение реакции «трансплантат против хозяина» малоэффективно, в большинстве случаев она заканчивается смертью: 84% больных умирают в течение первых 3 нед болезни. 1. Антитимоцитарный и антилимфоцитарный иммуноглобулины при реакции «трансплантат против хозяина», вызванной переливанием компонентов крови, малоэффективны. 2. При проведении иммуносупрессивной терапии для профилактики реакции «трансплантат против хозяина», вызванной трансплантацией внутренних органов, возникают следующие трудности. а. Применение кортикостероидов, цитостатиков, антилимфоцитарного иммуноглобулина, муромонаба-CD3 для подавления донорских лимфоцитов на фоне иммуносупрессии, вызванной реакцией «трансплантат против хозяина», повышает риск оппортунистических инфекций. б. Ослабление иммуносупрессии, необходимое для отторжения донорских лимфоцитов, может привести к отторжению трансплантированного органа. 3. Реакцию «трансплантат против хозяина», возникающую в течение первых 100 сут после трансплантации аллогенного костного мозга, лечат высокими дозами кортикостероидов. При их неэффективности назначают антитимоцитарный иммуноглобулин или муромонаб-CD3. Хроническую реакцию «трансплантат против хозяина», которая развивается не ранее чем через 100 сут после трансплантации, лечат комбинацией кортикостероидов, азатиоприна и циклоспорина. Со временем, по мере развития у реципиента иммунологической толерантности к антигенам донора, реакция «трансплантат против хозяина» может самопроизвольно прекратиться. В некоторых случаях она может оказаться даже полезной. Так, у больных лейкозом, у которых после трансплантации аллогенного костного мозга развивается реакция «трансплантат против хозяина», реже отмечаются рецидивы.

***********************************

169

Глава 17. Трансплантационный иммунитет Б. Коломб I. Антигены HLA и типирование тканей. Новейшие достижения в области трансплантологии позволяют все шире использовать трансплантацию органов и тканей для лечения разных заболеваний. В последнее время наряду с трансплантацией костного мозга, почки, печени и сердца стали применять трансплантацию тонкой кишки, доли и сегментов печени, легкого, костей, поджелудочной железы и клеток панкреатических островков, а также других органов и тканей. Для трансплантации используются как трупные, так и полученные от живых доноров органы и ткани. Чаще донорами служат родственники реципиента. После трансплантации в организме реципиента развивается иммунный ответ на многочисленные антигены трансплантата. Исключение составляют случаи, когда донор и реципиент — однояйцовые близнецы. Наиболее изученные антигены человека, с которым связан иммунный ответ на трансплантат, — это антигены HLA (иногда их называют трансплантационными антигенами). А. Главный комплекс гистосовместимости человека был открыт в 1952 г. при изучении антигенов лейкоцитов. Антигены HLA представляют собой гликопротеиды, находящиеся на поверхности клеток и кодируемые группой тесно сцепленных генов 6-й хромосомы. Выделяют 2 класса антигенов HLA. К классу I относятся антигены A, B и C, а к классу II — антигены DR, DP и DQ. Антигены класса I присутствуют на поверхности всех ядросодержащих клеток и тромбоцитов, антигены класса II — на поверхности B-лимфоцитов, активированных T-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток. Гены HLA обозначаются так же, как антигены HLA, но название гена пишется курсивом, а антигена — обычным шрифтом. Названия генов и антигенов HLA состоят из одной или нескольких букв и цифр, например A3, B45, DR15, DQ4. Буква обозначает ген, а цифра аллель этого гена, при этом цифровые обозначения присваиваются по мере открытия новых аллелей. Гены HLA обладают высоким полиморфизмом. Серологическими методами (см. гл. 17, п. II.А.1) определено более 100 антигенов HLA (см. табл. 17.1). С помощью молекулярно-генетических методов ежегодно открываются новые аллели генов HLA. Антигены HLA играют важнейшую роль в регуляции иммунного ответа на чужеродные антигены и сами являются сильными антигенами. Б. Механизмы трансплантационного иммунитета. Иммунный ответ на трансплантат обусловлен в первую очередь распознаванием антигенов HLA донора лимфоцитами реципиента. Это вызывает активацию T-хелперов, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию B-лимфоцитов и цитотоксических T-лимфоцитов. Антитела к чужеродным антигенам HLA могут присутствовать в сыворотке реципиента и до трансплантации. Их выявление свидетельствует о предшествующей иммунизации антигенами HLA. Она возможна при переливании цельной крови и во время беременности. Выявление в сыворотке реципиента антител к антигенам HLA донора свидетельствует о высоком риске сверхострого отторжения трансплантата. Оно обусловлено образованием комплексов, состоящих из антигенов трансплантата и антител реципиента, которые активируют свертывание крови и приводят к тромбозу сосудов трансплантата. Поскольку отторжение трансплантата вызывают чужеродные антигены HLA, лучший способ его профилактики — подбор донора, совместимого с реципиентом по антигенам HLA. Если реципиент уже иммунизирован антигенами HLA, донор должен быть полностью совместим с реципиентом. В. Подбор донора. Подобрать донора, полностью совместимого с реципиентом по антигенам HLA, очень сложно, поскольку число комбинаций, составленных более чем из 100 антигенов этого семейства, чрезвычайно велико. Вероятность найти полностью совместимого донора составляет от 1:1000 до 1:1 000 000 в зависимости от распространенности того или иного антигена HLA. Вероятность подбора полностью совместимого донора среди родных братьев и сестер составляет 1:4, так как гены HLA наследуются по законам Менделя. Г. Гены HLA наследуются кодоминантно и передаются потомству двумя блоками — по одному от каждого родителя (см. рис. 17.1). Такой блок носит название гаплотипа HLA. Частота рекомбинаций внутри гаплотипа HLA составляет около 1%, в материнской хромосоме она несколько выше. Ребенок наследует по два аллеля каждого гена HLA: один из материнского гаплотипа, другой — из отцовского. Если удается выявить лишь одну аллельную форму какого-либо антигена HLA, это означает, что носитель гомозиготен по данному аллелю или в типирующем наборе нет сыворотки для определения другой аллельной формы антигена. Совокупность антигенов HLA, представленных на поверхности клеток, составляет фенотип HLA, например A1, A24, B35, B44, Cw4, Cw5, DR6, DR7, DQ1, DQ2. По фенотипу HLA нельзя судить о составе гаплотипов. Гаплотип HLA можно установить лишь при анализе наследования генов HLA в семье. Так, приведенный выше фенотип может быть составлен следующими гаплотипами: A1, B35, Cw4, DR6, DQ1 и A24, B44, Cw5, DR7, DQ2. Если отцовские гаплотипы HLA обозначить буквами a и b, а материнские — c и d, у потомства возможны 4 комбинации гаплотипов (см. рис. 17.2). При этом вероятность совпадения и вероятность полного несовпадения генотипов HLA детей и родителей составляет 25%, а вероятность совпадения одного из гаплотипов — 50%. Типирование антигенов HLA у родственников реципиента проводят для подбора донора, совместимого с реципиентом по одному или обоим гаплотипам. Обычно, если не произошла рекомбинация, родители совместимы с детьми по одному из гаплотипов. Если гаплотипы HLA двух родственников совпадают хотя бы по нескольким антигенам HLA классов I и II, с высокой вероятностью можно предположить, что остальные гены, входящие в гаплотипы HLA этих родственников, также идентичны. При совместимости донора и реципиента по антигенам HLA отторжение трансплантата можно предотвратить с помощью минимальной иммуносупрессивной терапии, необходимой для подавления иммунного ответа на слабые антигены гистосовместимости, не относящиеся к антигенам HLA. Типирование трупного материала по антигенам HLA проводят для подбора органов и тканей, совместимых по 3 антигенам: HLA-A, HLA-B и HLA-DR. Очевидно, что совпадение по этим антигенам не указывает на идентичность гаплотипов донора и реципиента, а лишь свидетельствует об идентичности аллелей данных генов. Найти донора, полностью совместимого с реципиентом по антигенам HLA, среди людей, не являющихся его родственниками, почти невозможно, поэтому доноров чаще подбирают среди братьев и сестер реципиента. Медиана

170

времени до отторжения трансплантата при трансплантации от полностью совместимого по антигенам HLA родственника составляет 22,4 года, а при трансплантации трупного органа — 4,6 года. Применение циклоспорина при трансплантации несовместимых по HLA органов и тканей снизило риск раннего отторжения трансплантата, но не повлияло на риск позднего отторжения. II. Оценка совместимости донора и реципиента по антигенам HLA. Для оценки совместимости реципиента с предполагаемым донором определяют антигены HLA реципиента, исключают сенсибилизацию реципиента антигенами HLA, проводят пробу на индивидуальную совместимость. Помимо этого подбирают донора, совпадающего с реципиентом по антигенам системы AB0. Это особенно важно при трансплантации почки. А. Определение антигенов HLA реципиента 1. Серологические методы а. Основной серологический метод типирования антигенов HLA — лимфоцитотоксический тест. Метод заключается в следующем: 1) к сывороткам против разных антигенов HLA добавляют по 2000 исследуемых лимфоцитов; 2) после инкубации добавляют комплемент (его источником может служить кроличья сыворотка); 3) лимфоциты, несущие антиген, против которого направлена сыворотка, под действием комплемента разрушаются; 4) затем к лимфоцитам добавляют краситель, который окрашивает только живые клетки. Результат оценивают по относительному числу погибших лимфоцитов. В табл. 17.2 представлена шкала оценки лимфоцитотоксического теста, а в табл. 17.3 — пример серологического типирования антигенов HLA. Резко положительный результат свидетельствует о том, что лимфоциты несут исследуемый антиген. б. Недостатки серологических методов типирования антигенов HLA. Для типирования антигенов класса I необходимо не менее 15 мл, а для типирования антигенов класса II — не менее 30 мл крови. Жизнеспособность выделенных лимфоцитов должна составлять не менее 80%. Загрязнение, длительное и неправильное хранение приводят к снижению качества сывороток и комплемента, используемых для исследования. Получение диагностических сывороток — трудоемкий и дорогостоящий процесс. Он сводится к исследованию большого количества проб сывороток от многорожавших женщин с помощью панелей лимфоцитов, типированных по антигенам HLA. Особенно трудно получить сыворотки к редким антигенам HLA. При оценке результатов серологического типирования антигенов HLA необходимо учитывать, какая лаборатория его проводила и каково качество используемых сывороток. Наименее доступны сыворотки к антигенам HLA класса II, особенно к антигенам HLA-DP. 2. Молекулярно-генетические методы. Эти методы основаны на исследовании ДНК. Они лишены основных недостатков серологических методов. Генетическое типирование стало возможным после расшифровки нуклеотидной последовательности генов HLA и выявления различий между разными аллелями этих генов. В настоящее время молекулярно-генетические методы используются только для типирования генов HLA класса II. а. Анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. В целом последовательность нуклеотидов во всех аллелях одного гена HLA класса II однотипна, уникальны лишь замены нуклеотидов в тех областях, которые отвечают за синтез вариабельных участков. Метод основан на способности бактериальных эндонуклеаз расщеплять ДНК в тех участках, в которых сосредоточены специфические для определенной эндонуклеазы последовательности нуклеотидов — сайты рестрикции. Сайты рестрикции для данной эндонуклеазы в разных аллелях одного гена располагаются на разном расстоянии друг от друга, поэтому длина рестрикционных фрагментов у разных аллелей разная. Применение эндонуклеаз позволило выявить полиморфизм длин рестрикционных фрагментов ДНК, подобный полиморфизму HLA, определяемому серологически. Чаще всего одновременно используют несколько разных эндонуклеаз. Длину рестрикционных фрагментов оценивают методом гибридизации ДНК на твердой подложке. Метод состоит в следующем. Фрагменты ДНК, полученные после ее обработки эндонуклеазами, разделяют с помощью электрофореза в геле. После этого их переносят на нитроцеллюлозную мембрану и инкубируют с мечеными фрагментами ДНК, комплементарными уникальным нуклеотидным последовательностям какого-либо аллеля гена HLA. Затем с помощью авторадиографии выявляют фрагменты, с которыми связались меченые фрагменты ДНК, и их длину, которую вычисляют по длине пробега фрагментов ДНК в геле. По длине фрагментов судят о присутствии тех или иных аллелей HLA у исследуемого. Если у донора и реципиента выявляются фрагменты одинаковой длины, считается, что они несут один и тот же аллель HLA. Недостатки метода: 1) большие затраты времени (обычно 2— 3 нед); 2) невозможность различить аллели, сайты рестрикции в которых расположены в одних и тех же участках; 3) большое количество клеток для исследования (для получения достаточного количества ДНК необходимо по крайней мере 10—15 млн клеток); 4) отсутствие эндонуклеаз, специфичных для определенных аллелей. б. Определение специфических олигонуклеотидных последовательностей лишено недостатков описанного выше метода. Аллели генов HLA иногда отличаются друг от друга лишь по одной паре нуклеотидов. Синтезированы одноцепочечные олигонуклеотидные зонды, состоящие из 19—24 нуклеотидов, полностью комплементарные уникальным последовательностям каждого известного аллеля гена HLA. Созданы также зонды, комплементарные общим для нескольких аллелей последовательностям. Таким образом, для определения неизвестного аллеля можно последовательно использовать серию зондов разной специфичности. Для гибридизации с олигонуклеотидными зондами можно использовать как рестрикционные фрагменты ДНК, полученные с помощью эндонуклеаз, так и фрагменты ДНК, полученные с помощью ПЦР. в. ПЦР — метод, предназначенный для получения большого количества копий фрагментов ДНК с определенной нуклеотидной последовательностью. Основное достоинство метода — высокая чувствительность, он позволяет создать множество копий фрагмента ДНК при минимальном исходном ее количестве. Для проведения ПЦР необходимо синтезировать два олигонуклеотида, комплементарных 5'-концевым участкам цепей исследуемого фрагмента ДНК. Реакция включает следующие стадии: 1) денатурация ДНК с получением двух однонитевых фрагментов; 2) гибридизация олигонуклеотидов с 5'-концевыми участками этих фрагментов; 3) синтез комплементарной последовательности нуклеотидов. Реакцию проводят циклично, последовательно повторяя все ее

171

стадии до получения достаточного количества копий исходного фрагмента ДНК. Количество копий ДНК увеличивается экспоненциально и после 20-го цикла реакции возрастает более чем в 1 000 000 раз. Полученные копии исследуют с помощью набора олигонуклеотидных зондов. Гибридизация зонда, который кодирует последовательность известного аллеля гена HLA, с исследуемым фрагментом ДНК свидетельствует о том, что в геноме исследуемого содержится данный аллель. Если гибридизации не происходит, данный аллель отсутствует. Отсутствие гибридизации со всеми олигонуклеотидными зондами не служит доказательством открытия нового аллеля, поскольку может быть обусловлен неполнотой использованного набора зондов. Разрабатывается молекулярно-генетическое типирование генов HLA класса I. Высокая точность и специфичность ПЦР позволяет с успехом использовать этот метод в других областях медицины, например в судебно-медицинской экспертизе. Разрабатываются и другие молекулярно-генетические методы типирования HLA. 3. Клеточные методы. После распознавания чужеродного антигена начинается пролиферация T-лимфоцитов. Этот процесс можно воспроизвести in vitro в смешанной культуре лимфоцитов, состоящей из лимфоцитов донора и реципиента. Если донор и реципиент несут разные антигены HLA класса II, в смешанной культуре отмечается пролиферация. Чтобы оценить иммунный ответ лимфоцитов только одного из исследуемых (отвечающих клеток), лимфоциты другого (стимулирующие клетки) инактивируют облучением или митомицином. Смешанная культура лимфоцитов позволяет выявить различия по антигенам HLA, которые нельзя обнаружить серологическими методами, например различия по антигенам HLA-DP и HLA-DQ. а. Смешанная культура лимфоцитов. Равное количество лимфоцитов донора и реципиента смешивают и инкубируют в течение 5 сут при температуре 37°C, затем добавляют 3H-тимидин, который встраивается в ДНК пролиферирующих клеток. В присутствии 3H-тимидина лимфоциты инкубируют еще 1 сут, после чего определяют радиоактивность отвечающих клеток. В качестве отрицательного контроля используются культуры, состоящие только из отвечающих клеток, в качестве положительного — культура отвечающих клеток, стимулированных смесью лимфоцитов от разных доноров. Если радиоактивность в смешанной культуре превышает радиоактивность в отрицательном контроле не более чем на 20% или составляет не более 20% от радиоактивности в положительном контроле, считают, что донор и реципиент совместимы по антигенам HLA класса II. б. Для определения одновременно 3 антигенов HLA класса II (HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR) с помощью смешанной культуры лимфоцитов в качестве стимулирующих клеток используют лимфоциты, несущие известные антигены HLADP, HLA-DQ и HLA-DR от гомозиготных по ним доноров. Обычно эти доноры рождаются от близкородственных браков. Если гомозиготные стимулирующие клетки не вызывают пролиферацию отвечающих клеток в смешанной культуре лимфоцитов, значит, отвечающие клетки несут те же антигены HLA класса II. Таким образом, смешанная культура лимфоцитов позволяет оценить совместимость донора и реципиента без анализа антигенов HLA (с применением стимулирующих клеток неизвестного фенотипа) и определить одновременно 3 антигена HLA класса II (с применением гомозиготных стимулирующих клеток). в. Реакция клеточной цитотоксичности. При совместном культивировании лимфоцитов реципиента (отвечающих клеток) и отличающихся от них по антигенам HLA класса II стимулирующих клеток среди отвечающих клеток появляются цитотоксические T-лимфоциты. Они способны разрушать клетки-мишени, несущие антигены, которые присутствуют на стимулирующих клетках. Изучение клеточной цитотоксичности в смешанной культуре лимфоцитов в ряде случаев позволяет предсказать, будет трансплантат стимулировать образование цитотоксических Tлимфоцитов или нет. Для этого готовится смешанная культура лимфоцитов, где отвечающими клетками служат лимфоциты реципиента, а стимулирующими — инактивированные лимфоциты донора. После 6 сут инкубации в смешанной культуре лимфоцитов к отвечающим клеткам добавляют свежие клетки того же донора, меченные 51Cr. Клетки реципиента и меченые клетки донора смешиваются в соотношениях 100:1, 50:1 и 10:1. После инкубации в течение 4 ч отбирают надосадочную жидкость и измеряют содержание в ней радиоактивной метки, вышедшей из разрушенных клеток донора. Отрицательным контролем служат меченые клетки донора. Метод можно использовать как до, так и после трансплантации. В последнем случае повышение активности цитотоксических T-лимфоцитов свидетельствует об отторжении трансплантата. г. Основной недостаток методов, основанных на применении смешанной культуры лимфоцитов, — большие затраты времени (около недели). Для более быстрого получения результатов отвечающие клетки в смешанной культуре лимфоцитов предварительно активируют известными антигенами HLA класса II. Для этого необходима панель лимфоцитов с разными антигенами HLA класса II. Кроме того, методы, основанные на применении смешанной культуры лимфоцитов, плохо воспроизводимы, поэтому, если необходимо выбрать одного из нескольких доноров, смешанные культуры с лимфоцитами, полученными от всех доноров, готовят одновременно. Если используются гомозиготные стимулирующие клетки, они должны быть выделены непосредственно перед исследованием. Уже отмечалось, что доноров гомозиготных клеток очень мало, поэтому исследования с использованием этих клеток проводятся только в специализированных лабораториях. С помощью реакции клеточной цитотоксичности предсказать отторжение трансплантата можно далеко не во всех случаях, поэтому метод не получил широкого распространения. Б. Выявление сенсибилизации реципиента антигенами HLA 1. Определение антител к антигенам HLA. Антитела к антигенам HLA появляются после контакта клеток иммунной системы с этими антигенами, например во время беременности. Присутствие в сыворотке реципиента антител к антигенам HLA донора служит противопоказанием к трансплантации органа, полученного от данного донора. Определение антител к антигенам HLA в сыворотке больного, которому планируется трансплантация органа, проводят при первичном обращении к врачу, а также во всех случаях, когда возможен контакт с антигенами HLA: после переливания компонентов крови, трансплантации органов или во время беременности. Для выявления антител к антигенам HLA используют 30—60 образцов лимфоцитов, типированных по наиболее распространенным антигенам HLA. Исследование проводят с помощью лимфоцитотоксического теста. Результат выражают в виде коэффициента

172

серопозитивности. Он представляет собой отношение числа образцов лимфоцитов, вызывающих положительную реакцию, к общему числу образцов в панели, выраженное в процентах. Коэффициент серопозитивности отражает риск сверхострого отторжения трансплантата, взятого от случайного донора. Чем этот коэффициент выше, тем сложнее подобрать совместимого донора. Если коэффициент серопозитивности превышает 80%, трансплантация возможна только от донора, полностью совместимого с реципиентом по антигенам HLA. 2. Для определения специфичности антител необходимо знать антигены HLA клеток, которые вызвали положительную реакцию в лимфоцитотоксическом тесте. Например, если в панели имеется 5 образцов лимфоцитов, несущих антиген HLA-A1, и со всеми ними отмечена положительная реакция, то сыворотка реципиента содержит антитела к антигену HLA-A1. Антитела могут взаимодействовать с разными антигенами HLA, образующими перекрестнореагирующие группы. У больных, сыворотка которых содержит антитела к антигенам одной или нескольких таких групп, обычно бывает высоким коэффициент серопозитивности. 3. С помощью серологических методов в сыворотке реципиента можно выявить следующие антитела. а. Антитела к антигенам HLA класса I: HLA-A, HLA-B и HLA-C. Эти антигены присутствуют на поверхности лимфоцитов и моноцитов. б. Антитела к антигенам HLA класса II: HLA-DR, HLA-DQ и HLA-DP. Эти антигены присутствуют на поверхности моноцитов и B-лимфоцитов. На поверхности покоящихся T-лимфоцитов они отсутствуют. В. Проба на индивидуальную совместимость 1. Завершающий этап подбора донора — проведение пробы на индивидуальную совместимость. В основе пробы на индивидуальную совместимость лежит лимфоцитотоксический тест. Для этого к лимфоцитам донора добавляют сыворотку реципиента. Цель исследования — выявить любые антитела, которые могут реагировать с антигенами HLA донора и вызвать сверхострое отторжение трансплантата. Сверхострое отторжение обусловлено взаимодействием антител с антигенами HLA донора, находящимися на эндотелии трансплантата. Образовавшиеся комплексы активируют комплемент, который повреждает эндотелий и тромбоциты, приводя к тромбозу сосудов трансплантата. Положительный лимфоцитотоксический тест свидетельствует о высоком риске не только сверхострого, но и острого и хронического отторжения трансплантата. Острое отторжение обусловлено образованием антител, хроническое — появлением цитотоксических T-лимфоцитов, направленных против антигенов донора. Сыворотка реципиента для проведения пробы на индивидуальную совместимость должна быть получена не более чем за 1 мес до исследования. Дополнительно можно исследовать более ранние пробы сыворотки — иногда это позволяет выявить антитела, которые присутствовали в сыворотке реципиента в низком титре, а к моменту последнего забора крови исчезли. В этом случае обычно исследуют пробу сыворотки, содержащей наибольшее количество антител к разным антигенам HLA. Единого мнения о целесообразности исследования сывороток, полученных более чем за 6 мес до проведения пробы, нет. Считается, что оно необходимо, если у реципиента ранее обнаруживались антитела ко многим антигенам HLA или в прошлом он уже перенес трансплантацию. При этом обычно исследуют 2—6 проб сыворотки. Ложноположительные результаты лимфоцитотоксического теста возможны при наличии в сыворотке реципиента аутоантител, перекрестнореагирующих с лимфоцитами донора. Присутствие аутоантител подтверждается при смешивании сыворотки реципиента с его собственными лимфоцитами. Аутоантитела не повышают риск отторжения трансплантата. 2. Для выявления в сыворотке реципиента антител к антигенам HLA донора дополнительно проводят следующие исследования. а. Сыворотку реципиента смешивают с суспензией лимфоцитов и моноцитов донора и добавляют комплемент. Для повышения чувствительности исследования увеличивают время инкубации. Поскольку в суспензии содержится около 70% T-лимфоцитов и 30% B-лимфоцитов и моноцитов, положительный результат данного исследования свидетельствует о том, что в сыворотке реципиента присутствуют антитела к антигенам HLA как класса I, так и класса II. б. Лимфоцитотоксический тест с T-лимфоцитами позволяет выявить только антитела к антигенам HLA класса I. Поскольку выделить из крови T-лимфоциты относительно просто, это исследование широко распространено. Если в сыворотке реципиента обнаруживаются IgG к T-лимфоцитам, трансплантация от этого донора абсолютно противопоказана. в. Лимфоцитотоксический тест с B-лимфоцитами позволяет выявить антитела к антигенам HLA как класса I, так и класса II, поскольку B-лимфоциты несут на своей поверхности антигены обоих классов. Лимфоцитотоксический тест с B-лимфоцитами более информативен, чем с T-лимфоцитами, поскольку на поверхности B-лимфоцитов больше антигенов класса I. Исследование часто проводят с разными разведениями сыворотки реципиента. Это позволяет определить титр антител к антигенам HLA донора. Если он превышает 1:4, то высок риск сверхострого отторжения трансплантата. г. Проточная цитофлюориметрия также позволяет определить титр антител к антигенам HLA донора. Метод заключается в следующем. Лимфоциты донора инкубируют с сывороткой реципиента, после чего к смеси добавляют меченные флюоресцентной меткой антитела к иммуноглобулинам человека. Присутствующие в сыворотке донора антитела связываются с лимфоцитами, а затем — с мечеными антителами. Результат исследования выражают в виде гистограммы. По оси абсцисс откладывают интенсивность флюоресценции, по оси ординат — число флюоресцирующих клеток. На рис. 17.3 представлены гистограммы, полученные при исследовании отрицательного и положительного контролей, а также сыворотки, содержащей антитела к антигену HLA класса I. Использование моноклональных антител к уникальным антигенам клеток, например CD3 T-лимфоцитов или CD20 B-лимфоцитов, позволяет исследовать отдельные популяции клеток. Чтобы отличить эти антитела от антител к иммуноглобулинам человека, их метят разными флюоресцентными метками. Например, чтобы выявить антитела к антигенам HLA класса I, связавшиеся только с T-лимфоцитами, суспензию лимфоцитов и моноцитов донора смешивают с сывороткой

173

реципиента, затем добавляют антитела к человеческим IgG, меченные флюоресцеином (зеленое свечение), и моноклональные антитела к CD3, меченные фикоэритрином (красное свечение). Таким образом, T-лимфоциты, несущие исследуемые антигены HLA класса I, одновременно испускают красное и зеленое свечение. Чувствительность проточной цитофлюориметрии примерно в 100 раз превышает чувствительность серологических методов. Однако высокая чувствительность приводит к тому, что помимо антител к антигенам HLA выявляется множество других антител сыворотки реципиента, реагирующих с лимфоцитами донора, например аутоантител. В связи с этим положительный результат проточной цитофлюориметрии при определении антител к антигенам HLA требует дополнительных исследований (см. гл. 17, п. II.В.2.ж). д. Исследование с дитиотреитом и дитиоэритритом. Считается, что основную роль в отторжении трансплантата играют IgG, а не IgM. IgM часто (хотя не всегда) являются аутоантителами, направленными к антигенам, не относящимся к HLA. IgM вызывают отторжение трансплантата крайне редко (в большинстве лабораторий IgM к антигенам HLA не определяют). IgM связывают комплемент, что обуславливает положительный лимфоцитотоксический тест. Для инактивации IgM используют дитиотреит или дитиоэритрит, они разрушают дисульфидные связи между мономерами в пентамерной молекуле IgM. Если при исследовании антител к антигенам HLA в сыворотке, обработанной дитиотреитом или дитиоэритритом, получен отрицательный результат, то в ней отсутствуют IgG, которые могли бы вызвать отторжение. е. Проба на индивидуальную совместимость при высоком и низком риске отторжения трансплантата. К группе больных с высоким риском отторжения трансплантата относятся реципиенты, ранее иммунизированные антигенами HLA (коэффициент серопозитивности превышает 15%, см. гл. 17, п. II.Б.1), и реципиенты, ранее перенесшие трансплантацию, независимо от коэффициента серопозитивности в данный момент. Следует помнить, что отсутствие антител к антигенам HLA в сыворотке реципиента не исключает его иммунизации этими антигенами. В этом случае после трансплантации органа активируются клетки памяти и синтез антител возобновляется. В связи с этим при высоком риске отторжения перед трансплантацией исследуются несколько проб сыворотки реципиента, полученных в разные периоды времени. Больным с высоким риском отторжения трансплантата обычно проводят лимфоцитотоксические тесты с T- и B-лимфоцитами и проточную цитофлюориметрию с использованием нескольких проб сыворотки. К группе больных с низким риском отторжения трансплантата относят реципиентов, которым трансплантацию проводят впервые, а также реципиентов, в сыворотке которых нет антител к антигенам HLA или они присутствуют в низком титре. ж. Оценка пробы на индивидуальную совместимость (см. табл. 17.4). 1) У всех реципиентов исключают наличие аутоантител, поскольку они обуславливают ложноположительную пробу на индивидуальную совместимость. При выявлении аутоантител их инактивируют дитиотреитом или удаляют абсорбцией на лимфоцитах реципиента или другого человека и только после этого повторно проводят пробу. 2) Если в сыворотке реципиента обнаружены IgG к T-лимфоцитам донора, трансплантацию органа, полученного от данного донора, не проводят. 3) При положительном результате лимфоцитотоксического теста с B-лимфоцитами необходимы дополнительные исследования для определения класса антигенов HLA, против которых направлены антитела реципиента. В этом случае обычно проводят проточную цитофлюориметрию с T-лимфоцитами. Положительный результат этого исследования свидетельствует о том, что сыворотка реципиента содержит антитела к антигенам HLA класса I. Отрицательный результат проточной цитофлюориметрии с T-лимфоцитами указывает на присутствие в сыворотке реципиента антител к антигенам HLA класса II. Единого мнения о том, допустима ли трансплантация органов при наличии в сыворотке реципиента антител к антигенам HLA класса II, в настоящий момент нет. Однако у реципиентов с низким риском отторжения трансплантата и низким титром данных антител трансплантация обычно проходит успешно. 4) Если при положительном результате проточной цитофлюориметрии с T-лимфоцитами донора результаты лимфоцитотоксического теста с сывороткой реципиента и лимфоцитами донора отрицательны, результаты исследования оценивают с учетом того, к какой группе риска относится реципиент. Так, если реципиент относится к группе риска отторжения трансплантата, положительный результат проточной цитофлюориметрии служит противопоказанием к трансплантации органа, полученного от данного донора. В остальных случаях трансплантация возможна. III. Иммуносупрессивную терапию проводят всем больным до и после трансплантации. Исключение составляют те случаи, когда донор и реципиент — однояйцовые близнецы. Современные подходы к иммуносупрессивной терапии предусматривают одновременное использование нескольких иммунодепрессантов и их назначение до и после трансплантации для профилактики и лечения отторжения трансплантата. В настоящее время в качестве иммунодепрессантов применяются кортикостероиды, азатиоприн, циклоспорин, моно- и поликлональные антитела. Эти препараты препятствуют активации иммунного ответа или блокируют эффекторные механизмы иммунитета. А. Циклоспорин — один из новых, но уже нашедших широкое применение иммунодепрессантов. Его назначают до, во время и после трансплантации. Препарат ингибирует синтез интерлейкина-2, подавляя таким образом пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов. В высоких дозах циклоспорин обладает нефротоксическим действием, а при длительном применении вызывает пневмосклероз. Несмотря на это, по сравнению с комбинацией преднизона и азатиоприна циклоспорин снизил отторжение трансплантированной почки в течение 1-го года на 10— 15%. Отторжение трансплантатов в течение 1-го года при применении циклоспорина составляет 10—20%. На отторжение трансплантата в более поздние сроки циклоспорин не влияет. Б. Такролимус по механизму действия сходен с циклоспорином, но отличается от него по химическому строению. Такролимус угнетает активацию и пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов за счет подавления продукции интерлейкина-2 и интерферона гамма. Препарат эффективен в более низких дозах, чем циклоспорин, однако также

174

обладает нефротоксическим действием, поэтому пока не получил широкого распространения. В настоящее время препарат проходит клинические испытания при трансплантации почки, печени и сердца. Предварительные результаты свидетельствуют, что такролимус высокоэффективен при остром и хроническом отторжении после трансплантации печени. Такролимус в большей степени, чем циклоспорин, отдаляет отторжение трансплантата и повышает выживаемость больных. Кроме того, назначение такролимуса позволяет снизить дозу кортикостероидов, а иногда и полностью отменить их. В. Муромонаб-CD3 — это препарат мышиных моноклональных антител к CD3, тесно связанному с антигенраспознающим рецептором T-лимфоцитов человека. После связывания с антителом CD3 на время исчезает с поверхности T-лимфоцитов, что делает невозможной их активацию. Спустя некоторое время CD3 вновь появляется на поверхности T-лимфоцитов, однако остается блокированным муромонабом-CD3. Препарат применяется при отторжении трансплантата в тех случаях, когда неэффективны кортикостероиды. Показано, что он значительно снижает число лимфоцитов CD3 в крови и подавляет реакцию отторжения трансплантата. Муромонаб-CD3 применяется как для профилактики, так и для лечения отторжения трансплантата. Препарат обладает серьезными побочными действиями: он может вызвать отек легких и неврологические нарушения. У некоторых больных в сыворотке появляются антитела к муромонабу-CD3, инактивирующие его. Для оценки эффективности лечения измеряют число лимфоцитов CD3 в крови. Если трансплантат отторгается повторно, применение муромонаба-CD3 возобновляют только в отсутствие признаков иммунизации, для выявления которых необходимы специальные исследования (см. гл. 17, п. IV.В). Г. Поликлональные антитела к лимфоцитам, такие, как антилимфоцитарный иммуноглобулин и антитимоцитарный иммуноглобулин, получают из сыворотки кроликов и других животных после иммунизации лимфоцитами или клетками тимуса человека. Механизм действия поликлональных антител заключается в разрушении лимфоцитов и снижении их числа в крови. Эти препараты применяются как с профилактической, так и с лечебной целью. Антилимфоцитарный и антитимоцитарный иммуноглобулины повышают риск инфекций. Возможны также другие осложнения, например тромбоцитопения, связанные с присутствием в препаратах антител разной специфичности. Лечение данными препаратами может быть причиной ложноположительного результата лимфоцитотоксического теста. Поскольку экзогенные антитела затрудняют выявление собственных антител реципиента к антигенам донора, во время лечения антилимфоцитарным иммуноглобулином это исследование не проводят. Активность антилимфоцитарного иммуноглобулина, как и других препаратов биологического происхождения, нестабильна. IV. Иммунологические исследования после трансплантации А. Диагностика отторжения трансплантата проводится регулярно у всех больных, перенесших трансплантацию. Надежных методов иммунологической диагностики отторжения трансплантата нет. Так, исследование показателей активации иммунного ответа, например определение цитокинов, малоинформативно, поскольку они изменяются при многих заболеваниях, в частности при инфекциях. Изменение соотношения лимфоцитов CD4 и CD8 также не отражает активности иммунного ответа на трансплантат. В ряде исследований показано, что при отторжении трансплантата в сыворотке реципиента появляются рецепторы к интерлейкину-2, однако связь между их уровнем и скоростью отторжения трансплантата пока не установлена. Единственным надежным методом диагностики отторжения трансплантата на сегодняшний день остается его биопсия. Б. Определение абсолютного числа T-лимфоцитов в крови — лучший способ оценки эффективности муромонабаCD3, антитимоцитарного и антилимфоцитарного иммуноглобулинов. Число T-лимфоцитов в крови определяют методом проточной цитофлюориметрии с помощью меченых антител к CD3. Поскольку разные препараты этих антител направлены к разным участкам молекулы CD3, результаты исследования с применением препаратов разных фирм могут различаться. Определение числа T-лимфоцитов в крови позволяет подобрать дозу и установить длительность применения моно- и поликлональных антител. В. В сыворотке реципиентов, получающих муромонаб-CD3, могут появляться антитела, инактивирующие его. Если при введении высоких доз муромонаба-CD3 число лимфоцитов CD3 не снижается, определяют содержание антител к препарату. Уровень антител к муромонабу-CD3 измеряют с помощью проточной цитофлюориметрии по следующей методике: 1) микросферы, покрытые муромонабом-CD3, обрабатывают сывороткой реципиента; 2) добавляют антитела к человеческим иммуноглобулинам, меченные флюоресцентной меткой. Чтобы исключить предшествующую иммунизацию мышиными антителами, уровень антител в сыворотке реципиента определяют и до лечения. При необходимости уровень антител к муромонабу-CD3 определяют во время первого курса лечения и обязательно перед повторным назначением препарата. Имеются коммерческие наборы для определения уровня муромонаба-CD3 и антител к нему. V. Контроль за приживлением трансплантата костного мозга А. Приживление трансплантата костного мозга контролируют, определяя клетки с антигенами HLA донора в крови реципиента. Такое исследование возможно лишь в том случае, когда донор и реципиент различаются по HLA, что наблюдается редко, поскольку обычно при трансплантации костного мозга подбирают донора, полностью идентичного реципиенту по антигенам HLA. Различия по антигенам HLA наблюдаются в тех случаях, когда реципиентом является ребенок, а донором костного мозга — один из родителей. В этом случае реципиент и донор несут по одному одинаковому гаплотипу HLA. Такая трансплантация костного мозга возможна только при тяжелом комбинированном иммунодефиците, поскольку при этом заболевании иммунная реактивность снижена или отсутствует. Донорские лимфоциты в крови реципиента выявляют с помощью лимфоцитотоксического теста. Это возможно, если они составляют не менее 20% от общего числа лимфоцитов в крови реципиента. Если донор отличается от реципиента по антигенам HLA класса II, для их выявления используются молекулярно-генетические методы (см. гл. 17, п. II.А.2). Они более чувствительны, чем лимфоцитотоксический тест. Так, анализ полиморфизма

175

длин рестрикционных фрагментов выявляет донорские лимфоциты, если их содержание в крови реципиента 5%, а определение специфических олигонуклеотидных последовательностей — если их содержание не более 0,1%. Б. При трансплантации полностью совместимого по HLA костного мозга клетки донора можно отличить от клеток реципиента по генам, не относящимся к HLA. Синтезированы олигонуклеотидные зонды для генов, не входящих в HLA, а также для определенных тандемных последовательностей нуклеотидов. Генетическое типирование донора и реципиента по этим генам и тандемным последовательностям проводят перед трансплантацией. По выявленным генетическим различиям впоследствии определяют донорские клетки в крови реципиента. В. Если реципиент и донор разного пола, за приживлением трансплантата можно следить, выявляя половые хромосомы. Мужские и женские клетки можно отличить друг от друга, вводя в изолированные ядра клеток меченные флюоресцентной меткой олигонуклеотидные зонды, комплементарные специфическим последовательностям ДНК Xи Y-хромосом. Этот метод позволяет выявить клетки донора в крови реципиента, но не определить их количество. Для подсчета клеток, содержащих X- и Y-хромосомы, а также другие хромосомы человека, применяют проточную цитофлюориметрию. VI. Иммунологическая толерантность к трансплантату. Идеальный способ, с помощью которого можно предупредить отторжение трансплантата, а также избежать иммуносупрессивной терапии, — индукция толерантности реципиента к антигенам донора. Теоретически иммунологическую толерантность можно вызвать следующими способами: 1) удалением всех клонов лимфоцитов, которые реагируют с антигенами донора; 2) активацией специфических T-супрессоров, угнетающих иммунный ответ на антигены донора; 3) индукцией синтеза антиидиотипических антител, подавляющих гуморальный иммунный ответ на антигены донора; 4) угнетением экспрессии антигенов HLA на клетках трансплантата. В настоящее время для индукции толерантности к антигенам донора перед трансплантацией применяют 1) переливание реципиенту цельной крови донора; 2) переливание лейкоцитарной массы донора и облучение лимфоидных органов реципиента (неспецифическая иммуносупрессия); 3) комбинацию этих методов с иммуносупрессивной терапией. По некоторым сообщениям, описанные выше схемы лечения позволяют применять после трансплантации более щадящую иммуносупрессивную терапию. В экспериментах на животных показана возможность индукции толерантности к антигенам главного комплекса гистосовместимости при введении аллогенных клеток селезенки и костного мозга до, во время и в ранние сроки после трансплантации. Несмотря на обнадеживающие результаты исследования, возможность этого способа индукции иммунологической толерантности у человека пока не доказана. Возможно, проблема отторжения трансплантата будет решена с помощью новых методов молекулярной биологии и генетики. Литература 1. Colombe B. W. Histocompatibility testing. In: D. P. Stites, A. I. Terr (eds.), Basic and Clinical Immunology (7th ed.). Norwalk, CN: Appleton and Lange, 1991. Pp. 295—311. 2. Dupont B. (ed.). Immunobiology of HLA, Vols. 1 and 2. Histocompatibility testing, 1987. New York: Springer-Verlag, 1989. 3. Schwartz B. D. The human histocompatibility human leukocyte antigen (HLA) complex. In: Stites D. P., Terr A. I. (eds.), Basic and Clinical Immunology (7th ed.). Norwalk, CN: Appleton and Lange, 1991. Pp. 45—60. 4. Terasaki P. I., Cecka M. (eds.), Clinical Transplants, 1991. Los Angeles: UCLA Tissue Typing Laboratory, 1991. 5. Tsuji K. et al. (eds.). HLA 1991, Vols. 1 and 2. Oxford University Press, New York, NY, 1992.

***********************************

176

Глава 18. Первичные иммунодефициты А. Кнутсен, Т. Фишер Устойчивость к инфекциям обусловлена целым рядом защитных механизмов. Первая линия защиты представлена механическими барьерами кожи и слизистых. Барьерную функцию слизистых дополняет функционирование мерцательного эпителия, защитные свойства слизи, лизоцима, лактоферрина и интерферонов. В удалении микробов, проникших через кожу и слизистые, участвуют комплемент, нейтрофилы и макрофаги, которые представляют собой вторую линию защиты организма от чужеродного. Помимо перечисленных выше неспецифических факторов защиты в развитии устойчивости к инфекции участвуют антитела и T-лимфоциты. Беспричинные рецидивирующие инфекции — самое распространенное проявление иммунодефицитов. Они встречаются как у детей, так и у взрослых, могут быть первичными (чаще врожденными) и вторичными. Вторичные иммунодефициты наблюдаются при злокачественных новообразованиях, в том числе гемобластозах, вирусных инфекциях, например ВИЧ-инфекции или инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр, иммуносупрессивной терапии, старении, истощении, потере иммуноглобулинов, например при нефротическом синдроме или экссудативной энтеропатии. Ведущей причиной вторичного иммунодефицита на сегодняшний день является ВИЧ-инфекция. Она проявляется хроническими инфекциями, в том числе вызванными условно-патогенными микроорганизмами, и злокачественными новообразованиями, прежде всего лимфомами и саркомой Капоши (см. гл. 19, п. I.Б). Важную роль в обследовании больных с рецидивирующими инфекциями играет оценка иммунного статуса. Следует помнить, что причиной частых инфекций бывает не только иммунодефицит (см. табл. 18.1). Так, у детей при рецидивирующих инфекциях верхних дыхательных путей следует исключать аллергический ринит и бронхиальную астму. Частые инфекции характерны также для муковисцидоза и первичной цилиарной дискинезии, поэтому обследование больных, страдающих рецидивирующими инфекциями, не должно ограничиваться оценкой иммунного статуса. I. Классификация первичных иммунодефицитов. В основу современной классификации первичных иммунодефицитов положено преимущественное поражение того или иного звена иммунитета. Согласно этой классификации, первичные иммунодефициты делятся на 5 групп. А. Недостаточность гуморального иммунитета составляет 50—60% всех первичных иммунодефицитов и проявляется нарушением продукции антител. В эту группу входят изолированный дефицит IgA (распространенность — 1:500), изолированный дефицит иммуноглобулинов других классов, дефицит иммуноглобулинов нескольких классов. Возможна недостаточность гуморального иммунитета при нормальной концентрации иммуноглобулинов. Это обусловлено снижением уровня антител к определенной группе антигенов, например к углеводным антигенам бактериальной стенки. Б. Недостаточность клеточного иммунитета составляет 5—10% всех первичных иммунодефицитов и проявляется нарушением пролиферации и дифференцировки T-лимфоцитов. Первичное нарушение клеточного иммунитета в большинстве случаев сопровождается вторичным нарушением синтеза антител. В. Комбинированная недостаточность гуморального и клеточного иммунитета составляет 20—25% всех первичных иммунодефицитов. В эту группу входят заболевания, обусловленные первичным нарушением пролиферации и дифференцировки B- и T-лимфоцитов. Характерны снижение числа T-лимфоцитов и уровня иммуноглобулинов в крови, которое наиболее выражено при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Комбинированной недостаточности гуморального и клеточного иммунитета часто сопутствуют другие врожденные заболевания, например тромбоцитопения при синдроме Вискотта—Олдрича или врожденные пороки сердца и гипокальциемия при синдроме Ди Джорджи. Г. Недостаточность фагоцитов составляет 10—15% всех первичных иммунодефицитов. Недостаточность фагоцитов обусловлена нарушением пролиферации, дифференцировки, хемотаксиса нейтрофилов и макрофагов и собственно процесса фагоцитоза. Недостаточность фагоцитов часто сопровождается тяжелыми инфекциями. Д. Недостаточность комплемента составляет не более 2% всех первичных иммунодефицитов, проявляется нарушением опсонизации, фагоцитоза и разрушения микроорганизмов и сопровождается тяжелыми инфекциями, вплоть до сепсиса. Недостаточность комплемента часто наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, например СКВ. II. Диагностика. Собирают анамнез и проводят физикальное исследование. Это позволяет предположить, какое звено иммунитета преимущественно поражено, и запланировать лабораторные исследования. Физикальное исследование очень важно для оценки эффективности лечения иммунодефицитов. Этиология большинства иммунодефицитов неизвестна. Первичные иммунодефициты обычно врожденные и проявляются на первом году жизни. Основные клинические проявления первичных иммунодефицитов приведены в табл. 18.2. А. Анамнез 1. Рецидивирующие инфекции дыхательных путей — типичное проявление иммунодефицитов. Наиболее распространенные возбудители — Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Neisseria spp., Pseudomonas aeruginosa, а также некоторые анаэробные бактерии. В младшем детском возрасте частые инфекции верхних дыхательных путей (до 6—10 раз в год) могут наблюдаться и в отсутствие иммунодефицита, например у детей, страдающих аллергическими заболеваниями дыхательных путей, посещающих дошкольные учреждения или имеющих старших братьев и сестер, посещающих школу. Ниже приведены особенности инфекций дыхательных путей при иммунодефицитах. а. Хроническое течение, осложнения, например хронический гнойный средний отит, мастоидит, бронхоэктазы, пневмония, менингит, сепсис. б. Затяжной характер обострений, неэффективность лечения.

177

в. Тяжелое течение бактериальных инфекций. Любой рецидив тяжелой инфекции требует тщательного обследования для исключения иммунодефицита. Рецидивирующие тяжелые инфекции, вызванные Neisseria spp., свидетельствуют о недостаточности компонентов комплемента, участвующих в формировании мембраноатакующего комплекса (см. гл. 1, п. IV.Г.3). г. Инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами (Pneumocystis carinii, Aspergillus fumigatus, Candida albicans, Serratia marcescens), характерны для недостаточности клеточного иммунитета и фагоцитоза. 2. Атопические заболевания в анамнезе (в том числе семейном) нехарактерны для иммунодефицитов. Следует учитывать, что проявления атопических заболеваний могут быть схожи с проявлениями иммунодефицита. Сравнительная характеристика иммунодефицитов и атопических заболеваний приведена в табл. 18.3. 3. Задержка развития. При иммунодефицитах часто наблюдается задержка развития, однако ее отсутствие не исключает иммунодефицит. Задержка развития наиболее характерна для детей с недостаточностью клеточного иммунитета, особенно сопровождающейся хронической диареей. Другие причины задержки развития при иммунодефицитах — хронические инфекции. 4. Хроническая диарея, частая рвота и синдром нарушенного всасывания возможны при любом иммунодефиците и обычно обусловлены инфекциями, вызванными Giardia lamblia, Cryptosporidium spp., Helicobacter pylori, энтеропатогенными штаммами Escherichia coli или вирусами, например ротавирусами или цитомегаловирусом. Исключают другие причины желудочно-кишечных нарушений — дефицит дисахаридаз, целиакию, лимфому ЖКТ. 5. Необходимы подробные сведения о перенесенных заболеваниях, проводимом ранее лечении, половой жизни, употреблении наркотиков. Особенное внимание уделяют следующему. а. Болезни матери во время беременности. Вторичные иммунодефициты вызывают ВИЧ и вирус краснухи: ВИЧ вызывает недостаточность гуморального и клеточного, а вирус краснухи — гуморального иммунитета. б. Гестационный возраст и вес при рождении. У недоношенных, гестационный возраст которых составляет менее 30—32 нед, из-за недостатка материнских IgG, поступивших через плаценту, отмечается гипогаммаглобулинемия. Грудные дети с малым весом при рождении более восприимчивы к инфекции. в. Осложнения переливания компонентов крови. Переливание компонентов крови повышает риск инфицирования ВИЧ, а при недостаточности клеточного иммунитета может вызвать реакцию «трансплантат против хозяина». Риск ВИЧ-инфекции особенно высок у больных, которым переливали компоненты крови в период с 1978 по 1985 г. г. Вакцинация живыми вирусными вакцинами может вызывать инфекционные осложнения у больных с недостаточностью клеточного иммунитета. д. Антимикробная терапия. Необходимо выяснить, как часто проводилась антимикробная терапия и какова была ее эффективность, назначались ли больному нормальные или специфические иммуноглобулины. е. Хирургические вмешательства. При рецидивирующих инфекциях дыхательных путей часто проводится хирургическое лечение: тонзиллэктомия, аденотомия, дренирование придаточных пазух носа. Ретроспективный анализ результатов гистологического исследования небных и глоточных миндалин позволяет выявить патологические изменения, характерные для иммунодефицитов, например отсутствие центров размножения или плазматических клеток. ж. Нарушения сексуальной ориентации, заболевания, передающиеся половым путем, изнасилование, наркомания повышают риск ВИЧ-инфекции, которая может протекать подобно первичному иммунодефициту (см. гл. 19, п. I.В). 6. Семейный анамнез. Тип наследования первичных иммунодефицитов приведен в табл. 18.4. Большинство первичных иммунодефицитов наследуются аутосомно-рецессивно или сцепленно с X-хромосомой. При сборе семейного анамнеза желательно выяснить, не было ли в семье близкородственных браков, и провести генеалогическое исследование. Основное внимание уделяют следующим сведениям. а. Случаи смерти в грудном возрасте, рецидивирующие и хронические инфекции, гемобластозы, аутоиммунные заболевания у близких и дальних родственников. б. Аллергические заболевания и муковисцидоз у членов семьи свидетельствуют о том, что рецидивирующие инфекции у ребенка скорее всего не связаны с первичным иммунодефицитом. 7. Расовая принадлежность. Некоторые заболевания, например серповидноклеточная анемия, особенно распространены среди представителей определенной расы. Выявление этих заболеваний у членов семьи также позволяет предположить, что частые инфекции у ребенка не связаны с иммунодефицитом. Б. Физикальное исследование. Для больных с тяжелым иммунодефицитом характерны бледность, вялость, раздражительность, похудание. При нормальном развитии и уровне физической активности ребенка диагноз иммунодефицита маловероятен. Симптомы, характерные для отдельных иммунодефицитов, приведены в табл. 18.5. При физикальном исследовании обращают внимание на следующее. 1. Рост и вес ребенка. У детей с недостаточностью клеточного иммунитета часто отмечается задержка развития, поскольку у них часто наблюдается хроническая диарея. Большинство детей с недостаточностью гуморального иммунитета развиваются нормально. Динамика физического развития ребенка служит показателем эффективности лечения иммунодефицита. 2. Лимфатическая система. При недостаточности гуморального и клеточного иммунитета небные и глоточные миндалины и периферические лимфоузлы уменьшены или отсутствуют. Однако при некоторых иммунодефицитах, например болезни Леттерера—Сиве, синдроме гиперпродукции IgM, общей вариабельной гипогаммаглобулинемии, синдроме Оменна, иммунодефиците, обусловленном реакцией «трансплантат против хозяина», наблюдаются увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия. 3. Кандидоз кожи и слизистых. У детей с недостаточностью клеточного иммунитета (синдром Ди Джорджи, синдром Вискотта—Олдрича, тяжелый комбинированный иммунодефицит), в отличие от здоровых грудных детей, кандидоз рта характеризуется тяжелым и длительным течением. Для кандидоза, протекающего на фоне

178

иммунодефицита, характерно следующее: 1) отсутствие предрасполагающих факторов (лечение антибиотиками или кортикостероидами, заражение при кормлении грудью); 2) затяжное течение; 3) неэффективность лечения; 4) рецидивирующее течение; 5) кандидоз пищевода; 6) стойкое поражение кожи. 4. Заболевания уха и носа. Часто наблюдаются хронический гнойный средний отит, сопровождающийся перфорацией и рубцовыми изменениями барабанной перепонки, выделением гноя из уха, хронические синуситы и ринит. 5. Симптом барабанных палочек, увеличение переднезаднего размера грудной клетки и постоянные хрипы наблюдаются при лимфоцитарном интерстициальном пневмоните у ВИЧ-инфицированных детей. Эти симптомы отмечаются также при хроническом бронхите и бронхоэктазах. 6. При недостаточности фагоцитов часто наблюдается пародонтит. 7. Изъязвление кожи и слизистых. Иммунодефициты, особенно тяжелая недостаточность клеточного иммунитета, часто сопровождаются изъязвлением языка, слизистой рта и кожи вокруг заднего прохода. 8. Гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки характерны для недостаточности фагоцитов. При нарушении адгезии лейкоцитов и синдроме гиперпродукции IgE возможны хронические абсцессы. Среди других кожных проявлений иммунодефицитов можно отметить следующие. а. Сыпь, напоминающая себорейный дерматит, — при тяжелом комбинированном иммунодефиците, болезни Леттерера—Сиве, синдроме Оменна и реакции «трансплантат против хозяина». б. Диффузный нейродермит — при тяжелом комбинированном иммунодефиците, синдроме Вискотта—Олдрича, синдроме гиперпродукции IgE и гипогаммаглобулинемии. в. Поражение кожи, напоминающее таковое при красной волчанке, — при недостаточности компонентов комплемента C1q, C1r, C4, C2, C5, C6, C7 и C8, изолированном дефиците IgA и общей вариабельной гипогаммаглобулинемии. г. Дерматомиозит — при X-сцепленной агаммаглобулинемии и иногда при дефиците C2. К развитию дерматомиозита при X-сцепленной агаммаглобулинемии, по-видимому, приводит инфекция, вызванная вирусами ECHO. 9. Вирусные энцефалиты сопровождаются выраженными неврологическими нарушениями, задержкой физического и психического развития и могут привести к смерти. Особенно часто они развиваются при недостаточности клеточного иммунитета и тяжелом комбинированном иммунодефиците. При X-сцепленной агаммаглобулинемии наблюдается энцефаломиелит, вызванный вирусами ECHO. 10. Артрит и артралгия часто сопутствуют недостаточности гуморального иммунитета. 11. При иммунодефицитах возможен хронический конъюнктивит, вызванный Haemophilus influenzae. 12. Позднее отпадение пуповины наблюдается при нарушении адгезии лейкоцитов. Оно обусловлено дефицитом молекул клеточной адгезии CD11/CD18 на поверхности лейкоцитов и проявляется снижением их фагоцитарной активности. III. Основные лабораторные исследования. Тяжелые иммунодефициты можно выявить с помощью простых лабораторных исследований. Если данные анамнеза и физикального исследования указывают на иммунодефицит, они позволяют подтвердить диагноз. Если диагноз остается неясным, проводят дополнительные исследования (см. гл. 18, п. IV). Лабораторные исследования, применяемые для диагностики иммунодефицитов, перечислены в табл. 18.6 и гл. 20. А. Общий анализ крови позволяет выявить анемию, лейкопению или тромбоцитопению. Общее число нейтрофилов в норме должно быть не менее 1800 мкл–1, лимфоцитов — 1000 мкл–1, у детей младше 2 лет число лимфоцитов в норме должно быть не менее 2800 мкл–1. Поскольку T-лимфоциты составляют около 75% всех лимфоцитов крови, лимфопения почти всегда свидетельствует о снижении числа T-лимфоцитов. Нейтропения и лимфопения могут быть вторичными, например при инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, применении некоторых лекарственных средств, особенно иммунодепрессантов. При выявлении нейтропении или лимфопении общий анализ крови повторяют. У больных с недостаточностью клеточного иммунитета часто наблюдается эозинофилия. Нарушение адгезии лейкоцитов сопровождается стойким лейкоцитозом. Для синдрома Вискотта—Олдрича характерно уменьшение числа и размера тромбоцитов. При некоторых иммунодефицитах, например синдроме гиперпродукции IgM и тяжелом комбинированном иммунодефиците, наблюдается аутоиммунная тромбоцитопения. Б. Количественное определение IgG, IgM и IgA проводят методами простой радиальной иммунодиффузии и нефелометрии. Результаты оценивают с учетом возрастных норм (см. приложение V). Нормальным считается уровень иммуноглобулинов, находящийся в пределах 2 стандартных отклонений от среднего значения для данного возраста. При снижении уровня иммуноглобулинов более чем на 2 стандартных отклонения от возрастной нормы ставят диагноз гипогаммаглобулинемии. В. Определение общего уровня IgE в сыворотке с помощью РИА или твердофазного ИФА позволяет отличить аллергическое заболевание от иммунодефицита. Однако уровень IgE может быть повышен и при иммунодефицитах, особенно при недостаточности клеточного иммунитета. Значительное повышение уровня IgE характерно для гельминтозов и аллергического бронхолегочного аспергиллеза. При оценке полученных результатов учитывают метод определения общего уровня IgE и возраст больного (см. приложение IV). Г. Определение изогемагглютининов позволяет оценить уровень IgM в сыворотке. Это простое исследование проводится почти во всех клинических лабораториях. В норме у большинства детей старше 6 мес титр антител к эритроцитарному антигену A превышает 1:8, к антигену B — 1:4 (исключение составляют лица с группой крови AB). У детей старше 18 мес титр антител к эритроцитарному антигену A обычно превышает 1:16, к антигену B — 1:8. Оценка результатов исследования затруднена, если в течение месяца до исследования назначались иммуноглобулины. У детей младше 6 мес в сыворотке обычно присутствуют материнские антитела к эритроцитарным антигенам, относящиеся к IgG, что также затрудняет оценку результатов.

179

Д. У детей обязательно определяют уровень хлора в поте и оценивают экзокринную функцию поджелудочной железы. Это особенно необходимо при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей, синдроме нарушенного всасывания и задержке развития. В норме уровень хлора в поте не превышает 60 мэкв/л. Поскольку у детей сложно получить содержимое двенадцатиперстной кишки, экзокринную функцию поджелудочной железы у них ориентировочно оценивают по уровню каротина в сыворотке: при недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы он снижен. В спорных случаях для выявления генетических дефектов, которые встречаются у 70—75% больных муковисцидозом, проводят анализ ДНК. Е. При хронических инфекциях определяют СОЭ и проводят микроскопию и посев для выявления возбудителей. При необходимости проводят рентгенологическое исследование. При рентгенографии черепа в боковой проекции можно выявить уменьшение небных и глоточных миндалин, характерное для гипогаммаглобулинемии. Обнаружение тимуса на рентгенограммах грудной клетки у новорожденных ставит под сомнение диагноз тяжелой недостаточности клеточного иммунитета. Следует помнить, что уменьшение тимуса возможно при тяжелых заболеваниях, поэтому не может служить патогномоничным признаком первичных иммунодефицитов. Ж. Оценку клеточного иммунитета проводят с помощью кожных проб, основанных на аллергических реакциях замедленного типа. Антигены для проведения проб подбирают на основании данных анамнеза. Положительная реакция позволяет исключить тяжелую недостаточность клеточного иммунитета, отрицательная же неинформативна, если отсутствуют анамнестические сведения о контакте с антигенами, использованными для постановки проб. Примерно у 85% здоровых взрослых реакция с одним или несколькими антигенами положительна (диаметр волдыря превышает 5 мм). У детей положительные реакции с теми же антигенами наблюдается реже, чем у взрослых, с возрастом частота положительных реакций возрастает. У детей младше 2 лет для кожных проб используют антигены Candida albicans и столбнячный анатоксин. Положительная реакция на антигены Candida albicans наблюдается примерно у 30% грудных детей, не страдающих иммунодефицитом. Как уже отмечалось, кандидоз у грудных детей с недостаточностью клеточного иммунитета наблюдается чаще, чем у здоровых детей того же возраста, однако кожные пробы с антигенами Candida albicans у них обычно отрицательны. Положительная кожная проба со столбнячным анатоксином после 2-й иммунизации АДС наблюдается у 67% здоровых детей, после 3-й — у 97%. Положительная реакция при проведении кожных проб позволяет исключить тяжелую недостаточность клеточного иммунитета, тогда как отрицательная реакция не имеет диагностического значения. Дозы антигенов для проведения кожных проб приведены в табл. 18.7. При проведении этого исследования необходимо соблюдать следующие правила. 1. Следует удостовериться в активности антигена, для чего кожную пробу нужно сначала провести у здорового человека, чувствительного к нему. 2. Следует учитывать, что при проведении проб на фоне иммуносупрессивной терапии возможны ложноотрицательные результаты. 3. Следует выяснить, контактировал ли больной в прошлом с антигенами, используемыми при постановке проб, и если да, не было ли при этом местных или системных реакций. При тяжелых реакциях в анамнезе кожные пробы с данным антигеном не проводят или проводят с менее концентрированным антигеном. 4. Кожные пробы проводят следующим образом. а. Для каждой инъекции используют отдельный стерильный туберкулиновый шприц объемом 1 мл и иглу 27 G длиной 13 мм. б. В шприц набирают 0,1 мл раствора антигена, удаляют пузырьки воздуха. в. Антиген вводят внутрикожно в предплечье или спину. г. Сразу после введения антигена в месте инъекции должен появиться волдырь диаметром 5—10 мм. Если волдырь не появился, инъекция сделана не внутрикожно, а п/к. В этом случае антиген вводят повторно в другой участок кожи. д. Место инъекции обводят, например шариковой ручкой. е. Результаты оценивают через 24 и 48 ч. Если через 24 ч результат пробы отрицателен, можно вводить более концентрированный раствор антигена. ж. Для проведения кожных проб обычно используется коммерческий набор Мультитест CMI, состоящий из 7 антигенов: Candida albicans, Trichophyton spp., Proteus spp., столбнячного анатоксина, дифтерийного анатоксина, стрептокиназы и очищенного туберкулина. Следует отметить, что оценка результатов исследования с применением этого набора часто бывает затруднена, поскольку при положительной реакции волдырь может быть небольшим (чуть более 2 мм). З. Исследование комплемента не относится к основным лабораторным исследованиям. Однако если в семейном анамнезе есть указания на недостаточность комплемента и аутоиммунные заболевания или клиническая картина заставляет предполагать недостаточность комплемента, это исследование проводят как можно раньше. 1. Гемолитическая активность комплемента позволяет оценить функциональную активность компонентов классического пути его активации (C1—C9). Нормальная гемолитическая активность комплемента не исключает недостаточность его отдельных компонентов или нарушение альтернативного пути активации. 2. Содержание C3 и C4 в сыворотке определяют методом радиальной иммунодиффузии. Следует подчеркнуть, что этот метод не позволяет оценить функциональную активность этих компонентов комплемента. 3. Наиболее информативно при диагностике недостаточности комплемента одновременное определение гемолитической активности комплемента и уровней C3 и C4. а. Одновременное снижение уровней C3 и C4 и гемолитической активности комплемента свидетельствует об активации комплемента по классическому пути, например вирусами при остром вирусном гепатите или иммунными комплексами. б. Нормальный уровень C3 при низком уровне C4 и сниженной гемолитической активности комплемента указывает на недостаточность C4. Это наблюдается при наследственном отеке Квинке, малярии, у некоторых больных СКВ.

180

в. Нормальный уровень C4 при низком уровне C3 и сниженной гемолитической активности комплемента наблюдается при врожденной недостаточности C3, недостаточности ингибитора C3b и активации комплемента по альтернативному пути, например эндотоксинами грамотрицательных бактерий. Уровень C3 также снижен у новорожденных, при обширных ожогах и истощении. г. Нормальное содержание C3 и C4 при сниженной гемолитической активности комплемента указывает на недостаточность других компонентов комплемента. В этом случае показаны дополнительные лабораторные исследования. IV. Дополнительные лабораторные исследования. Если результаты основных лабораторных исследований не позволили поставить или подтвердить диагноз, проводят более сложные лабораторные исследования (см. гл. 20). Поскольку нарушение разных звеньев иммунитета нередко наблюдается одновременно, при выявлении патологии показано полное исследование иммунной системы. Его обычно проводят в специализированных лабораториях. До постановки диагноза лечение не начинают. А. Исследование гуморального иммунитета 1. Определение числа B-лимфоцитов. На клеточной мембране лимфоцитов находится множество гликопротеидов, которые можно обнаружить при проточной цитофлюориметрии с помощью моноклональных антител. Некоторые из этих гликопротеидов специфичны для определенного типа клеток, например T-, B- и NK-лимфоцитов, разных субпопуляций T-лимфоцитов, моноцитов, и даже для определенных стадий их созревания и дифференцировки. Эти молекулы принято обозначать CD. В настоящее время определены функции многих CD (см. табл. 18.8). При оценке результатов исследования необходимо учитывать возраст больного. Кроме того, необходимо постоянно контролировать качество реактивов и соблюдение методики, поскольку даже незначительное ее нарушение искажает результаты исследования. Определение B-лимфоцитов с помощью проточной цитофлюориметрии основано на выявлении иммуноглобулинов, фиксированных на поверхности клеток, CD19 и CD20 (см. табл. 18.8). У детей старшего возраста и взрослых B-лимфоциты составляют 10—20% всех лимфоцитов крови, у детей младшего возраста их больше. 2. Определение титра антител. При подозрении на недостаточность гуморального иммунитета оценивают титр антител к белковым и полисахаридным антигенам. Обычно их определяют после вакцинации или инфекции. а. Антитела к белковым антигенам. В большинстве случаев исследуют IgG к дифтерийному и столбнячному анатоксинам до и спустя 2—4 нед после вакцинации АКДС или АДС. Поскольку почти все взрослые вакцинированы АКДС, уровень антител после ревакцинации служит показателем вторичного иммунного ответа. Можно определить также антитела к антигену PRP после введения вакцины против Haemophilus influenzae типа B. Хотя этот антиген представляет собой полисахарид, в конъюгированной вакцине он действует как белковый антиген. Иногда исследуют антитела после иммунизации инактивированной вакциной против полиомиелита и рекомбинантной вакциной против гепатита B. При подозрении на иммунодефицит живые вирусные вакцины противопоказаны. б. Антитела к полисахаридным антигенам. Для оценки гуморального иммунного ответа на полисахаридные антигены применяются пневмококковая и менингококковая вакцины, не содержащие белковых носителей. Титр антител определяют до и спустя 3—4 нед после вакцинации. В некоторых исследовательских лабораториях для этих целей используют неконъюгированную вакцину против Haemophilus influenzae типа B. Результаты оценивают с учетом возраста больного. Так, у детей младше 2 лет иммунный ответ на полисахаридные антигены слабый, у некоторых детей он остается таковым вплоть до 5 лет. В связи с этим применение полисахаридных вакцин у детей младшего возраста нецелесообразно и даже противопоказано, поскольку может привести к иммунологической толерантности и неэффективности ревакцинации в более старшем возрасте. в. Оценка первичного и вторичного гуморального иммунного ответа. Для определения клиренса антигена, уровня IgM (при первичном иммунном ответе) и IgG (при вторичном иммунном ответе) в качестве белкового антигена используют бактериофаг фихи 174 — бактериальный вирус, безопасный для человека. Для оценки первичного гуморального иммунного ответа применяют также гемоцианин брюхоногих моллюсков, рекомбинантную вакцину против гепатита B, мономерный флагеллин, вакцину против клещевого энцефалита. г. Естественные антитела (изогемагглютинины, антитела к стрептолизину O, гетерофильные антитела, например антитела к эритроцитам барана) в норме присутствуют в сыворотке почти всех людей. Это объясняется тем, что антигены, против которых направлены эти антитела, широко распространены и содержатся в пищевых продуктах, вдыхаемых частицах, микрофлоре дыхательных путей. 3. Определение подклассов IgG. Если при рецидивирующих бактериальных инфекциях дыхательных путей общий уровень IgG в норме или незначительно снижен или выявляется изолированный дефицит IgA, показано определение подклассов IgG. При этом можно обнаружить дефицит IgG2 (IgG2 составляет около 20% IgG), который может быть изолированным или сочетаться с дефицитом IgA или IgG4. Следует помнить, что функциональная оценка гуморального иммунного ответа — более информативный метод исследования, чем количественное определение подклассов IgG. Так, при нормальном уровне IgG2 часто бывает снижен уровень антител к полисахаридным антигенам Streptococcus pneumoniae. Наряду с этим возможен врожденный дефицит IgG2, обусловленный нарушением синтеза тяжелых цепей, в отсутствие каких-либо клинических проявлений иммунодефицита. 4. Определение IgA. Изолированный дефицит секреторного IgA при нормальном уровне IgA в сыворотке встречается редко. Как правило, наблюдается одновременный дефицит секреторного и сывороточного IgA. Изолированный дефицит IgA клинически не проявляется или сопровождается легкими инфекциями верхних дыхательных путей. Это обусловлено тем, что при дефиците IgA компенсаторно повышается уровень IgG в сыворотке и IgM в секрете слизистых. Уровень IgA измеряют в слезе, слюне и других биологических жидкостях. Существует два подкласса IgA — IgA1 и IgA2. В крови и секрете дыхательных путей преобладает IgA1, в секретах ЖКТ — IgA2. Нормальные показатели уровней IgA1 и IgA2.

181

5. Синтез иммуноглобулинов in vitro. Это исследование позволяет оценить выработку IgM, IgG и IgA стимулированными B-лимфоцитами. Смешивая обработанные разными стимуляторами T- и B-лимфоциты здоровых и больных, можно оценить функцию T-хелперов и B-лимфоцитов. В большинстве случаев дефицит антител обусловлен нарушением дифференцировки B-лимфоцитов в плазматические клетки. 6. Биопсию лимфоузлов при подозрении на первичный иммунодефицит, как правило, не производят. Она показана лишь в тех случаях, когда диагноз неясен и у больного увеличены лимфоузлы, что требует исключения гемобластоза. Биопсию обычно производят через 5—7 сут после антигенной стимуляции. Антиген вводят в область, лимфа от которой оттекает в группу лимфоузлов, один из которых подлежит биопсии. При недостаточности гуморального иммунитета в лимфоузле снижено число плазматических клеток, количество первичных фолликулов увеличено, вторичные фолликулы отсутствуют, толщина коркового вещества уменьшена, наблюдается перестройка ткани лимфоузла, иногда увеличивается число макрофагов и дендритных клеток. 7. Биопсию кишечника производят при общей вариабельной гипогаммаглобулинемии и изолированном дефиците IgA. Биопсия тонкой кишки показана при хронической диарее и синдроме нарушенного всасывания для исключения атрофии ворсинок слизистой и инфекций, вызванных Cryptosporidium spp. и Giardia lamblia. 8. Скорость выведения антител изучают с помощью меченых иммуноглобулинов. Это исследование показано при подозрении на потерю иммуноглобулинов через ЖКТ. Б. Исследование клеточного иммунитета 1. Исследование поверхностных антигенов T-лимфоцитов. Определение поверхностных антигенов T-лимфоцитов с помощью проточной цитофлюориметрии позволяет изучить их созревание, дифференцировку и активацию (см. табл. 18.8 и гл. 2). 2. Стимуляция T-лимфоцитов in vitro. Нарушения созревания и дифференцировки T-лимфоцитов при иммунодефицитах с недостаточностью клеточного иммунитета происходят на разных уровнях. Так, при тяжелом комбинированном иммунодефиците нарушается созревание T-лимфоцитов в тимусе, что проявляется отсутствием на поверхности T-лимфоцитов антигена CD2. При этом заболевании также возможны отсутствие CD3, CD4 и неспособность T-лимфоцитов синтезировать цитокины. При синдроме обнаженных лимфоцитов на мембране активированных T-лимфоцитов отсутствуют антигены HLA класса II. При синдроме Вискотта—Олдрича снижена экспрессия антигена CD43, участвующего в активации T-лимфоцитов. Тяжелые иммунодефициты с недостаточностью клеточного иммунитета сопровождаются выраженным нарушением функции T-лимфоцитов, хотя абсолютное и относительное число этих клеток может быть нормальным. а. Для стимуляции T-лимфоцитов in vitro используют следующие вещества. 1) Митогены — фитогемагглютинин, конканавалин A и др. — вызывают неспецифическую (не обусловленную связыванием с антигенраспознающими рецепторами) активацию T-лимфоцитов. 2) Растворимые антигены — антигены Candida albicans, столбнячный анатоксин — связываясь с антигенраспознающими рецепторами T-лимфоцитов памяти, вызывают специфическую активацию этих клеток. 3) Аллогенные клетки (в смешанной культуре лимфоцитов) активируют T-лимфоциты, поскольку несут на своей поверхности антигены HLA класса II. 4) Антитела к поверхностным антигенам T-лимфоцитов, участвующим в их активации, — CD2, CD3, CD43. 5) Химические вещества, например форболмиристатацетат (активирует протеинкиназу C) и иономицин (повышает содержание внутриклеточного кальция). б. Активацию T-лимфоцитов обычно оценивают по следующим показателям. 1) Пролиферация. 2) Выработка цитокинов — интерлейкинов-2, -4, -5, интерферона гамма и фактора некроза опухолей. 3) Экспрессия маркеров активации — CD25 и антигенов HLA класса II. 4) Цитотоксичность. в. Под действием митогенов, антигенов и аллогенных клеток покоящиеся T-лимфоциты активируются, превращаются в бластные клетки и начинают делиться. Таким образом, активацию лимфоцитов можно оценить по включению 3Hили 14C-тимидина в ДНК. Реакция лимфоцитов на стимулятор меняется в зависимости от дозы и продолжительности инкубации, поэтому перед проведением исследования необходимо построить нормальные кривые зависимости уровня включения изотопа от дозы стимулятора и времени инкубации лимфоцитов. Уровень радиоактивности клеток определяют с помощью сцинтилляционного счетчика и выражают в количестве импульсов в минуту. Результат оценивают по уровню радиоактивности нестимулированных (спонтанная пролиферация) и стимулированных лимфоцитов, а также по индексу стимуляции (отношение уровня радиоактивности стимулированных лимфоцитов к уровню радиоактивности нестимулированных лимфоцитов). Кроме того, можно вычислить отношение уровней радиоактивности стимулированных лимфоцитов больного и здорового человека. Спонтанная пролиферация лимфоцитов бывает повышена у больных, перенесших многократные переливания крови, больных аллергическими и аутоиммунными заболеваниями, при бактериальных и вирусных инфекциях, а также у новорожденных. г. Смешанную культуру лимфоцитов применяют для оценки способности T-лимфоцитов распознавать антигены HLA аллогенных B-лимфоцитов и моноцитов. Стимулирующие клетки (аллогенные B-лимфоциты) инактивируют облучением или митомицином. Реакция лимфоцитов больного оценивается по включению в ДНК меченого тимидина (см. гл. 17, п. II.А.3 и гл. 20, п. III.Б.2.а). 3. Для оценки клеточного иммунитета иногда используют иммунизацию динитрохлорбензолом. Его вводят внутрикожно и только с диагностической целью. Однако поскольку динитрохлорбензол оказывает сильное раздражающее действие и является канцерогеном, это исследование проводят редко. 4. Биохимические исследования. При подозрении на комбинированную недостаточность гуморального и клеточного иммунитета определяют активность аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы (участвуют в метаболизме

182

нуклеозидов). При атаксии-телеангиэктазии почти всегда повышен уровень альфа-фетопротеина в сыворотке, что позволяет дифференцировать это заболевание с другими нервными болезнями. К редким метаболическим нарушениям, сопровождающимся недостаточностью клеточного иммунитета, относятся оротовая ацидурия и биотинзависимая недостаточность карбоксилаз (проявляется алопецией и неврологическими нарушениями). При недостаточности транскобаламина II (участвует в транспорте витамина B12) поражаются быстрообновляющиеся ткани, поэтому для этого заболевания характерны недостаточность гуморального иммунитета, нарушения кроветворения (анемия, тромбоцитопения), понос и отставание в развитии. 5. Генетические исследования. У больных с тяжелой недостаточностью клеточного иммунитета возможен химеризм (существование клеток разных генотипов в одном организме). Он возникает при попадании материнских клеток крови в кровь плода, переливании компонентов крови и трансплантации костного мозга. Если в крови больного содержатся клетки человека противоположного пола, химеризм легко выявить, обнаружив клетки с женским и мужским кариотипами. В остальных случаях проводят типирование клеток крови больного по HLA. Это исследование также позволяет выявить отсутствие антигенов HLA класса II на активированных T-лимфоцитах при синдроме обнаженных лимфоцитов. 6. Сканирующая электронная микроскопия выявляет T-лимфоциты, на поверхности которых нет микроворсинок, что характерно для синдрома Вискотта—Олдрича. 7. Биопсия тимуса производится в ряде случаев для подтверждения диагноза тяжелого комбинированного иммунодефицита. При недостаточности клеточного иммунитета в тимусе определяются скопления ретикулоэпителиальных клеток, отсутствие телец Гассаля и четкой границы между корковым и мозговым веществом, резкое снижение числа тимоцитов. Биопсию тимуса проводят хирурги, владеющие техникой этой операции. 8. Биопсия лимфоузлов. При недостаточности клеточного иммунитета в биоптате лимфоузла выявляется опустошение паракортикальной зоны. Из-за риска раневой инфекции и осложнений анестезии биопсию лимфоузлов проводят только в том случае, когда другие лабораторные исследования не позволяют подтвердить диагноз. В. Исследование фагоцитов показано при хронических и рецидивирующих бактериальных инфекциях, если исследование гуморального и клеточного иммунитета не выявило отклонений от нормы. Недостаточность фагоцитов может быть обусловлена нарушением миграции, хемотаксиса, адгезии фагоцитов, а также нарушением собственно фагоцитоза. Кроме того, недостаточность фагоцитов может быть обусловлена дефицитом опсонинов (антител и комплемента) и нарушением метаболизма фагоцитов. 1. Тест восстановления нитросинего тетразолия применяется в диагностике хронической гранулематозной болезни. Суть метода заключается в следующем: к фагоцитам добавляют желтый краситель нитросиний тетразолий, в норме при его поглощении метаболическая активность фагоцитов возрастает, нитросиний тетразолий восстанавливается, продукты этой реакции окрашены в синий цвет. О нарушении метаболизма фагоцитов судят по снижению интенсивности синего окрашивания. При выявлении нарушений определяют уровень цитохрома b558 и других белков фагоцитов. 2. Хемилюминесценция также позволяет оценить функциональную активность фагоцитов. В норме при фагоцитозе появляется большое количество свободных радикалов кислорода, окисляющих субстрат, например компоненты клеточной стенки бактерий. Окисление сопровождается излучением видимого или ультрафиолетового света. По интенсивности излучения можно судить о функциональной активности фагоцитов. 3. Оценка фагоцитарной активности — наиболее информативный способ исследования опсонинов и функционального состояния фагоцитов. а. Техника проведения 1) Лейкоциты, выделенные из крови больного, отмывают от сыворотки, подсчитывают и помещают в среду, содержащую сыворотку здорового или больного (источник опсонинов) и живые бактерии (обычно Staphylococcus aureus или Escherichia coli). 2) Смесь инкубируют при 37°C, отбирая пробы через 0, 30, 60 и 120 мин после начала инкубации. Для определения числа жизнеспособных бактерий каждую пробу быстро охлаждают и делают посев. 3) Через 2 ч после начала инкубации смесь центрифугируют. Лейкоциты и фагоцитированные бактерии оседают на дно, а нефагоцитированные бактерии остаются в надосадочной жидкости. В осадке и надосадочной жидкости определяют число жизнеспособных бактерий. б. Оценка результатов. В норме в течение 2 ч фагоцитами поглощается и разрушается около 95% бактерий. При хронической гранулематозной болезни число разрушенных бактерий не превышает 10%, а внутри лейкоцитов обнаруживаются жизнеспособные бактерии. Присутствие живых бактерий в лейкоцитах при инкубации с сывороткой здорового свидетельствует о нарушении переваривания бактерий в отсутствие снижения способности к захвату бактерий. Повышенное содержание жизнеспособных бактерий в надосадочной жидкости при инкубации с сывороткой больного свидетельствует о дефиците опсонинов. 4. Хемотаксис лейкоцитов. Нарушение хемотаксиса может быть обусловлено дефектом фагоцитов, наличием ингибиторов хемотаксиса, дефицитом сывороточных или тканевых факторов хемотаксиса. а. Метод кожного окна. С помощью скальпеля удаляют поверхностный слой эпидермиса площадью 4 мм2 (при этом должно появиться небольшое количество крови). На поврежденный участок помещают покровное стекло. В течение суток каждые 0,5—2 ч покровное стекло меняют. Затем стекла окрашивают и исследуют под микроскопом находящиеся на них лейкоциты. В норме в течение первых 2 ч наблюдается приток нейтрофилов к месту повреждения. В течение последующих 12 ч нейтрофилы замещаются моноцитами. б. Исследование хемотаксиса in vitro основано на стимуляции выделенных из крови фагоцитов факторами хемотаксиса. Способность фагоцитов к направленной миграции можно оценить, поместив их в камеру Бойдена или чашку Петри с агарозой.

183

5. Адгезия лейкоцитов. Нарушение адгезии лейкоцитов обусловлено снижением экспрессии или отсутствием на их поверхности молекул адгезии, например CD11/CD18. Для определения молекул адгезии применяют проточную цитофлюориметрию. Отсутствие CD11/CD18 на нейтрофилах и моноцитах проявляется поздним отпадением пуповины, рецидивирующими бактериальными инфекциями, пародонтитом. Адгезию лейкоцитов можно также оценить по их способности прилипать к эндотелиальным клеткам. Однако это исследование проводят лишь в некоторых исследовательских лабораториях. 6. Диагностика асплении. Селезенка играет важную роль в защите от инфекции, так как содержит огромное количество макрофагов и плазматических клеток. У больных с аспленией часто наблюдается сепсис, в мазках крови выявляются деформированные эритроциты и тельца Говелла—Жолли. Асплению выявляют с помощью сцинтиграфии и других инструментальных методов исследования. 7. Другие исследования. Определение активности миелопероксидазы, глутатионпероксидазы, лизоцима, Г-6-ФД, пируваткиназы и электронную микроскопию проводят для выявления незначительных нарушений функций фагоцитов и в научных целях. При нейтропении показаны повторные определения числа лейкоцитов в крови, определение числа лейкоцитов в крови после введения кортикостероидов, адреналина и эндотоксина, определение антител к лейкоцитам, исследование костного мозга. 8. Исследование костного мозга проводят при стойкой лейкопении или лейкоцитозе, изменении морфологии лейкоцитов, выявлении бластных форм в крови. Г. Исследование комплемента. Если данные анамнеза (см. табл. 18.9) и основных лабораторных исследований указывают на недостаточность комплемента, показано его углубленное исследование. Оно включает количественное определение и функциональную оценку компонентов комплемента, исследование альтернативного пути активации комплемента, определение опсонинов и факторов хемотаксиса в сыворотке. О дефиците опсонинов в исследуемой сыворотке свидетельствует ее неспособность усиливать фагоцитоз бактерий и дрожжевых грибов нормальными лейкоцитами. Д. Пренатальная диагностика и генетическое консультирование. На сегодняшний день установлено, что многие иммунодефициты являются наследственными заболеваниями: известен тип их наследования, выявлена локализация дефектного гена, определен продукт этого гена (см. табл. 18.4). В настоящее время стало возможным выявление носительства дефектного гена. Так, гетерозиготное носительство дефектного гена, кодирующего какой-либо фермент, можно выявить по снижению активности этого фермента, например при аутосомно-рецессивном тяжелом комбинированном иммунодефиците снижена активность аденозиндезаминазы, при хронической гранулематозной болезни — ферментов дыхательной цепи, при X-сцепленной агаммаглобулинемии — тирозинкиназы в B-лимфоцитах. Выявлен также целый ряд дефектов, не связанных с нарушением синтеза ферментов, например при X-сцепленном тяжелом комбинированном иммунодефиците — нарушен синтез гамма-цепи рецептора к интерлейкину-2, синдроме гиперпродукции IgM — синтез гликопротеида клеточной мембраны gp39 — лиганда рецептора CD40 B-лимфоцитов. У девочек с X-сцепленными иммунодефицитами, проявляющимися нарушением дифференцировки лимфоцитов (Xсцепленная агаммаглобулинемия, X-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит, синдром Вискотта— Олдрича), в крови выявляются как дифференцированные, так и недифференцированные лимфоциты. Это обусловлено тем, что X-хромосома, несущая дефектный ген, инактивирована лишь в части клеток. Наличие недифференцированных лимфоцитов в отсутствие клинических проявлений этих иммунодефицитов указывает на носительство дефектного гена. Анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов также позволяет выявить носителей дефектного гена в семье. Лабораторные методы пренатальной диагностики основаны на исследовании клеток пуповинной крови и околоплодных вод, а также ворсин хориона. Так, при всех формах тяжелого комбинированного иммунодефицита в пуповинной крови отсутствуют T-лимфоциты, при синдроме Вискотта— Олдрича обнаруживаются тромбоцитопения и T-лимфоциты, лишенные микроворсинок. В табл. 18.4 указан тип наследования и возможность применения генетических методов для диагностики некоторых первичных иммунодефицитов. V. Общие принципы лечения иммунодефицитов. Больные с иммунодефицитами требуют особого внимания и нуждаются не только в постоянной медицинской помощи, но и в психологической и социальной поддержке. А. Диета. В отсутствие синдрома нарушенного всасывания диеты не требуется. При наличии желудочно-кишечных нарушений необходима консультация диетолога. Диета должна удовлетворять потребность в белках, витаминах и микроэлементах и быть достаточно калорийной для обеспечения нормального роста и развития. Недостаточное питание при иммунодефиците может привести к еще большему угнетению иммунитета. Б. Профилактика инфекций показана всем больным с иммунодефицитами, особенно при тяжелом комбинированном иммунодефиците. 1. Полная изоляция грудных детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом и содержание их в стерильных боксах позволяет устранить контакт с микробами, но требует специального оснащения и больших материальных затрат. Неполная изоляция менее эффективна, поскольку тяжелые инфекции при иммунодефицитах вызывают даже непатогенные для здоровых людей микроорганизмы. Для снижения риска инфицирования в домашних условиях необходимо, чтобы больной спал в отдельной кровати, имел собственную комнату, избегал контакта с инфекционными больными, особенно если инфекция вызвана вирусами простого герпеса или varicella-zoster. 2. Заместительная терапия иммуноглобулинами позволяет вести нормальную жизнь многим больным с недостаточностью гуморального иммунитета. Родителям больного ребенка объясняют, что он не нуждается в избыточной опеке, не должен избегать прогулок на свежем воздухе, может играть с другими детьми и посещать детские дошкольные учреждения и школу. В. Лечение инфекций

184

1. Хронический средний отит лечат антимикробными средствами. При необходимости проводят хирургическое лечение. Для раннего выявления и лечения тугоухости регулярно проводят исследование слуха. 2. Хронические инфекции дыхательных путей. По крайней мере 1 раз в год (при ухудшении — чаще) исследуют функцию внешнего дыхания и проводят рентгенографию грудной клетки. При бронхоэктазах особенное внимание уделяют постуральному дренажу и ингаляциям, которые можно проводить в домашних условиях (см. гл. 7, пп. V.А.6—7). 3. Синуситы. При обострении назначают антимикробные и сосудосуживающие средства. Если медикаментозное лечение неэффективно, определяют возбудителя инфекции и дренируют придаточные пазухи носа. Другие операции на придаточных пазухах носа производят редко, особенно у детей младшего возраста. Г. Психосоциальная поддержка особенно необходима больным с тяжелыми иммунодефицитами, поскольку они испытывают серьезные психологические и финансовые трудности. Школьные учителя должны быть осведомлены о заболевании ребенка и позаботиться о дополнительных занятиях с ним. Фонд помощи больным иммунодефицитом и Национальная организация редких заболеваний предоставляют обучающую литературу и оказывают иную помощь больным иммунодефицитами. Д. Меры предосторожности 1. При подозрении на недостаточность клеточного иммунитета избегают переливания цельной крови, поскольку донорские лимфоциты могут вызвать реакцию «трансплантат против хозяина». Если переливание крови необходимо, ее облучают в дозе 30 Гр. Кроме того, все компоненты крови тщательно проверяют на наличие цитомегаловируса и вирусов гепатитов B, C и D. 2. Живые вирусные вакцины, например живая полиомиелитная вакцина, вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи, а также БЦЖ, при иммунодефицитах противопоказаны. В прошлом, когда широко применялась вакцина против натуральной оспы, ее не вводили даже членам семьи больного. В настоящее время избегают вакцинации членов семьи больного живой полиомиелитной вакциной, вместо нее применяют инактивированную полиомиелитную вакцину (см. табл. 21.5). Инактивированные вакцины, как правило, безопасны и могут применяться даже с диагностической целью. Вакцины должны быть хорошо очищены. Описаны случаи анафилактического шока при применении плохо очищенной инактивированной брюшнотифозной вакцины у больных с синдромом Вискотта— Олдрича. Анафилактический шок в этом случае, по-видимому, обусловлен примесью эндотоксина в вакцине и дефицитом антител, блокирующих его. 3. Тонзиллэктомию и аденотомию проводят по строгим показаниям. Спленэктомию проводят в крайне редких случаях при синдроме Вискотта—Олдрича, когда не удается остановить кровотечение. В остальных случаях она противопоказана, поскольку увеличивает риск тяжелой инфекции. 4. Кортикостероиды и другие иммунодепрессанты применяются крайне редко. Е. Антимикробные средства 1. Лечение инфекций. При лихорадке и других проявлениях инфекции антимикробную терапию начинают немедленно, не дожидаясь результатов посева и определения чувствительности возбудителя. Если лечение неэффективно, по результатам посева и определения чувствительности возбудителя назначают другой препарат. Схемы лечения те же, что у больных с нормальным иммунитетом. При неэффективности антимикробных средств следует заподозрить микобактериальную, вирусную, протозойную или грибковую инфекцию. 2. Профилактическое применение антимикробных средств эффективно при иммунодефицитах, сопровождающихся тяжелыми инфекциями, например при синдроме Вискотта—Олдрича. Существует много схем длительной антимикробной профилактики. Согласно одной из них одновременно назначают несколько антимикробных средств с перерывами между курсами в 1—2 мес. Эта схема обеспечивает подавление инфекции и предотвращает появление устойчивых штаммов микроорганизмов. Детям обычно назначают амоксициллин/клавуланат, эритромицин и ТМП/СМК или какой-либо препарат из группы цефалоспоринов, взрослым — амоксициллин/клавуланат, ТМП/СМК и какой-либо препарат из группы тетрациклинов или цефалоспоринов. VI. Лечение отдельных иммунодефицитов А. Недостаточность гуморального иммунитета 1. Заместительная терапия нормальными иммуноглобулинами — основной способ лечения тяжелой недостаточности гуморального иммунитета. Цель заместительной терапии — поддержать нормальный уровень IgG. Нормальные иммуноглобулины вводят в дозе, достаточной для предупреждения сепсиса и лечения инфекций дыхательных путей, приводящих к ХОЗЛ. Эти препараты показаны при X-сцепленной агаммаглобулинемии, общей вариабельной гипогаммаглобулинемии, синдроме гиперпродукции IgM, тяжелом комбинированном иммунодефиците, синдроме Вискотта—Олдрича. Преходящая гипогаммаглобулинемия у детей в большинстве случаев не требует лечения нормальными иммуноглобулинами. Нормальные иммуноглобулины противопоказаны при изолированном дефиците IgA (из-за высокого риска анафилактического шока, обусловленного выработкой IgE против экзогенного IgA). а. Дозы 1) Назначают нормальный иммуноглобулин для в/в введения. Он имеет следующие преимущества перед нормальным иммуноглобулином: 1) в/в введение иммуноглобулина менее болезненно, чем в/м; 2) в/в можно ввести более высокую дозу препарата; 3) при в/в введении достигается более высокий уровень IgG в сыворотке. Существует много препаратов нормального иммуноглобулина для в/в введения (см. табл. 18.10). Большинство этих препаратов хорошо переносятся и эффективны при иммунодефицитах. Начальная доза обычно составляет 300—400 мг/кг/мес. Минимальный уровень IgG в сыворотке через 4 нед лечения должен приближаться к нижней границе нормы и составлять не менее 500 мг%. В некоторых исследованиях показано, что при хронических инфекциях дыхательных

185

путей эффективны более высокие дозы нормального иммуноглобулина для в/в введения (до 600 мг/кг/мес). Дозу и частоту введения препарата подбирают индивидуально с учетом эффективности лечения и минимального уровня IgG в сыворотке. 2) Нормальный иммуноглобулин. Поддерживающая доза обычно составляет 100 мг/кг/мес (0,6 мл/кг/мес), насыщающая в 2—3 раза превышает поддерживающую. Поддерживающую дозу вводят каждые 3—4 нед. Однократно взрослому можно вводить не более 20 мл нормального иммуноглобулина, за месяц — на более 40 мл. Введение большой дозы нормального иммуноглобулина достаточно болезненно, поэтому детям старшего возраста и взрослым разовую дозу делят и вводят по 5 мл в разные участки, повторяя инъекции каждые 1—2 нед. Лучше всего вводить препарат в ягодицы и переднюю поверхность бедер. Для профилактики инфекции и поддержания уровня IgG в сыворотке выше 200 мг% более эффективно частое введение нормального иммуноглобулина. Частое измерение уровня IgG в сыворотке для оценки эффективности нормального иммуноглобулина нецелесообразно, поскольку у разных больных уровень IgG в сыворотке после введения препарата увеличивается неодинаково и зависит от скорости всасывания, протеолиза в месте инъекции и распределения в тканях. При острой инфекции метаболизм иммуноглобулинов повышается, в связи с этим нередко приходится вводить дополнительную дозу препарата. б. Побочные действия 1) Местные реакции особенно выражены при применении нормального иммуноглобулина. Они включают болезненность в месте инъекции, асептический абсцесс, фиброз, повреждение седалищного нерва (встречается редко). При геморрагическом синдроме нормальный иммуноглобулин противопоказан. 2) Системные реакции. При применении нормальных иммуноглобулинов возможны лихорадка, озноб, тошнота, рвота, боль в спине. Риск системных реакций зависит от скорости введения препарата и наличия сопутствующей инфекции. Более тяжелые реакции, например анафилактический шок и бронхоспазм, отмечаются редко. Они могут быть обусловлены внутрисосудистой агрегацией IgG (особенно при случайном внутрисосудистом введении нормального иммуноглобулина) или синтезом IgE, направленных против IgA, содержащихся в нормальных иммуноглобулинах. Лечение анафилактических реакций описано в гл. 11, п. V. Если в анамнезе имелись тяжелые анафилактические реакции на нормальные иммуноглобулины, необходимо соблюдать следующие правила. а) Пересмотреть показания к назначению и обосновать необходимость лечения нормальными иммуноглобулинами. б) Если они необходимы, сначала п/к вводят препараты разных фирм в дозе 0,02 мл и оценивают местные и системные реакции. В некоторых лабораториях определяют IgE и IgG к IgA. Если реакция обусловлена этими антителами, вводят пробную дозу препарата, содержащего наименьшую примесь IgA. Следует учитывать, что разные партии препарата одной и той же фирмы могут различаться по содержанию IgA. Если пробная доза не вызвала местной или системной реакции, осторожно вводят всю дозу. В связи с высоким риском анафилактических реакций нормальные иммуноглобулины таким больным вводят только в стационаре. в) Некоторые авторы рекомендуют за 1 ч до введения нормальных иммуноглобулинов назначать кортикостероиды или дифенгидрамин. Однако эти меры не всегда предупреждают анафилактическую реакцию и, кроме того, могут маскировать ее ранние проявления. г) Для снижения риска и тяжести побочных действий нормальный иммуноглобулин иногда вводят в/м со скоростью 2—3 мл/ч, а нормальный иммуноглобулин для в/в введения — п/к в течение 24 ч. Для введения используются иглабабочка 23 G и инфузионный насос. д) Если избежать системных реакций не удается, вместо нормальных иммуноглобулинов переливают плазму от близкого родственника, обычно от отца. 2. Специфические иммуноглобулины получают из крови здоровых лиц, имеющих иммунитет к какой-либо инфекции. Введение специфического иммуноглобулина, содержащего антитела к какому-либо возбудителю, позволяет предотвратить инфекцию, вызванную им, или уменьшить ее тяжесть (см. гл. 21, п. XV.Б). 3. Свежезамороженная плазма. При наличии тяжелых системных реакций на нормальные иммуноглобулины в анамнезе больным с недостаточностью гуморального иммунитета иногда вводят свежезамороженную плазму. а. Свежезамороженная плазма имеет следующие преимущества перед нормальными иммуноглобулинами. 1) Она содержит иммуноглобулины всех классов, а не только IgG. 2) После иммунизации донора можно получить плазму с высоким содержанием антител к определенному возбудителю. б. Основной недостаток свежезамороженной плазмы — риск передачи инфекции и трансфузионных реакций. Риск инфекции можно свести к минимуму, ограничив число доноров плазмы и подбирая их среди членов семьи больного. У донора обязательно исключают ВИЧ-инфекцию, гепатиты B и C. Из-за риска передачи инфекции, а также в связи с доступностью нормальных иммуноглобулинов переливание свежезамороженной плазмы при иммунодефицитах в настоящее время проводится редко. в. Дозы. Свежезамороженную плазму вводят в дозе 15—20 мл/кг в/в каждые 3—4 нед, в зависимости от состояния больного. Насыщающая доза превышает поддерживающую в 2—3 раза. Во избежание перегрузки объемом насыщающую дозу вводят в несколько приемов в течение нескольких суток. Ежемесячную поддерживающую дозу вводят в течение нескольких часов. При недостаточности клеточного иммунитета во избежание реакции «трансплантат против хозяина» свежезамороженную плазму облучают в дозе 30 Гр. Б. Недостаточность клеточного иммунитета. Поскольку недостаточность клеточного иммунитета, особенно при тяжелом комбинированном иммунодефиците, может быть обусловлена разными механизмами, единой схемы лечения этой группы иммунодефицитов не существует. Больных с недостаточностью клеточного иммунитета, как правило, лечат в специализированных центрах. 1. Трансплантация костного мозга. Костный мозг содержит как полипотентные стволовые клетки (предшественницы эритроцитов, лимфоцитов, гранулоцитов, макрофагов, мегакариоцитов), так и зрелые T- и B-

186

лимфоциты. Трансплантацию костного мозга с успехом применяют при тяжелом комбинированном иммунодефиците, синдроме Вискотта—Олдрича и других иммунодефицитах с недостаточностью клеточного иммунитета, а также при апластической анемии, острых миелолейкозе и лимфолейкозе, хронической гранулематозной болезни и врожденной нейтропении. Эти больные нуждаются в интенсивном лечении как до, так и после трансплантации костного мозга. Трансплантацию костного мозга проводят только в специализированных центрах. а. Трансплантация совместимого по HLA цельного костного мозга. Техника трансплантации заключается в следующем. Под общей анестезией проводят многократную аспирацию небольших объемов костного мозга из подвздошного гребня донора. Необходимый для трансплантации объем костного мозга определяют из расчета 10 мл/кг веса реципиента, число лимфоцитов и моноцитов — из расчета 300—500 млн клеток на 1 кг веса реципиента. Костный мозг собирают в контейнер с гепарином и фильтруют через тонкую проволочную сетку для удаления мелких костных фрагментов. Профильтрованный костный мозг вводят реципиенту в/в. Для успешной трансплантации костного мозга и предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» необходимы тщательное типирование и подбор донора по антигенам HLA. Доноров костного мозга обычно подбирают среди братьев и сестер реципиента, определяя совместимость с реципиентом с помощью генетических методов типирования по антигенам HLA. В последнее время предпринимаются попытки использовать для трансплантации костный мозг, взятый не от родственника и типированный по HLA с помощью серологических методов. Однако при такой трансплантации довольно высок риск реакции «трансплантат против хозяина» (см. гл. 17). б. Трансплантация совместимого по HLA костного мозга, очищенного от T-лимфоцитов, применяется для лечения тяжелой недостаточности клеточного иммунитета с 1981 г. Донорами костного мозга в этом случае обычно служат родители реципиента. Такая трансплантация требует большого объема (как правило, 1 л) донорского костного мозга. Для удаления зрелых T-лимфоцитов из костного мозга применяются следующие методы: 1) агглютинация соевым лектином; 2) розеткообразование с эритроцитами барана; 3) разрушение T-лимфоцитов, опосредованное антителами и комплементом. После удаления зрелых T-лимфоцитов в костном мозге остаются стволовые клетки и зрелые B-лимфоциты. При тяжелом комбинированном иммунодефиците трансплантация очищенного от Tлимфоцитов костного мозга восстанавливает клеточный иммунитет, однако продукция антител остается нарушенной. Такая трансплантация эффективна не у всех больных с недостаточностью клеточного иммунитета. Так, при дефиците аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы она не приводит к восстановлению клеточного иммунитета. При трансплантации очищенного от T-лимфоцитов костного мозга повышается риск лимфомы Беркитта. 2. Заместительная терапия. Цель заместительной терапии при недостаточности клеточного иммунитета — восполнить дефицит биологически активных веществ, необходимых для нормального функционирования Tлимфоцитов, не вводя больному источник этих веществ — жизнеспособные донорские клетки. а. Заместительная терапия ферментами. Как уже отмечалось выше, аутосомно-рецессивный тяжелый комбинированный иммунодефицит обусловлен недостаточностью аденозиндезаминазы. В качестве источника этого фермента можно использовать облученную эритроцитарную массу. Это хотя и не приводит к субъективному улучшению, но повышает число эритроцитов в крови и уровень иммуноглобулинов, а также стимулирует пролиферативный ответ лимфоцитов на митогены и аллогенные клетки. В последнее время для заместительной терапии аденозиндезаминазой используют бычий фермент, конъюгированный с полиэтиленгликолем. По сравнению с эритроцитарной массой этот препарат значительнее повышает активность аденозиндезаминазы плазмы. Введение бычьей аденозиндезаминазы не вызывает нормализации иммунологических показателей, однако приводит к субъективному улучшению. Недостаток заместительной терапии препаратами аденозиндезаминазы заключается в том, что она вызывает лишь временное улучшение. б. Генная инженерия. В Национальном институте здоровья США был применен экспериментальный метод лечения аутосомно-рецессивного тяжелого комбинированного иммунодефицита. Суть метода заключается в перенесении гена, кодирующего аденозиндезаминазу, в геном T-лимфоцитов больных. Эффективность этого метода лечения изучена недостаточно. В настоящее время предпринимаются попытки введения гена аденозиндезаминазы в геном стволовых клеток. Возможно, в будущем генная инженерия позволит успешно лечить разные первичные иммунодефициты. в. Фактор переноса — это смесь низкомолекулярных (молекулярная масса не более 10 000) биологически активных веществ, выделенных из разрушенных лейкоцитов. Фактор переноса, применяемый при иммунодефицитах, получают из лейкоцитов здоровых доноров, иммунизированных распространенными антигенами, например антигенами микобактерий и грибов. Механизмы действия фактора переноса не изучены, однако известно, что он вызывает как специфическую, так и неспецифическую активацию клеточного иммунитета. Достоверных сведений об эффективности фактора переноса нет, контролируемые исследования не проводились. Однако показано, что он улучшает состояние больных при хроническом кандидозе кожи и слизистых. При тяжелом комбинированном иммунодефиците фактор переноса неэффективен. Зарегистрировано несколько случаев гемобластозов на фоне лечения фактором переноса. Хотя четкой связи между их развитием и проводившимся лечением не установлено, фактор переноса следует назначать с крайней осторожностью. г. Гормоны тимуса. Существует несколько препаратов на основе пептидных гормонов тимуса (тимозина, тимопоэтина и других). Тимозин представляет собой пептид, экстрагированный из тимуса быка и состоящий из 28 аминокислот. По-видимому, тимозин действует не на все клетки—предшественницы T-лимфоцитов. У большинства больных с тяжелым комбинированным иммунодефицитом тимозин неэффективен. Однако при менее тяжелых иммунодефицитах с недостаточностью клеточного иммунитета, в частности синдроме Вискотта—Олдрича, алимфоцитозе и синдроме Ди Джорджи, первые результаты лечения тимозином оказались обнадеживающими. При синдроме Ди Джорджи и алимфоцитозе некоторое улучшение отмечается при введении тимопентина — синтетического пентапептида, аналогичного фрагменту тимопоэтина (с 32-го по 36-й аминокислотный остаток).

187

Тимопентин не оказывает тяжелых побочных действий, однако примерно у 30% больных при его введении наблюдаются местные реакции. д. Цитокины — большая группа медиаторов, вырабатываемых разными клетками и участвующих в регуляции функций иммунной системы (см. гл. 1, п. IV.Б и табл. 1.3). При тяжелом комбинированном иммунодефиците с нарушением синтеза интерлейкина-2 применяется рекомбинантный интерлейкин-2. В ряде случаев лечение оказывается эффективным. При синдроме гиперпродукции IgE и диффузном нейродермите применяется интерферон гамма. Он угнетает синтез интерлейкинов-4 и -5 T-хелперами. Интерферон альфа эффективен при лимфоме Беркитта. Филграстим, молграмостим и интерлейкин-3 применяются для стимуляции созревания нейтрофилов и моноцитов в костном мозге после иммуносупрессивной терапии. е. Микроэлементы. Врожденное нарушение всасывания цинка в ЖКТ приводит к тяжелой недостаточности гуморального и клеточного иммунитета в сочетании с энтеропатическим акродерматитом. Заболевание проявляется тяжелым поражением кожи и ЖКТ и сопровождается синдромом нарушенного всасывания, поносом и психическими расстройствами, без лечения приводит к смерти. Препараты цинка устраняют все проявления этого заболевания. 3. Экспериментальные методы лечения а. Культура эпителиальных клеток тимуса. Один из экспериментальных методов лечения заключается в трансплантации эпителиальных клеток тимуса (R. Hong, 1986). Ткань тимуса получают от детей с нормальным иммунитетом (с письменного согласия родителей) во время хирургического лечения врожденных пороков сердца. Трансплантация эпителиальных клеток тимуса эффективна при иммунодефицитах, обусловленных нарушением созревания лимфоцитов в тимусе. При нарушении созревания лимфоцитов в костном мозге она неэффективна. б. Трансплантация тимуса плода. Наилучшие результаты этого метода лечения получены у больных с синдромом Ди Джорджи. Для снижения риска реакции «трансплантат против хозяина» ткань тимуса получают от плода, гестационный возраст которого не превышает 14 нед. Существует несколько способов трансплантации тимуса: 1) трансплантация ткани тимуса в мышцу передней брюшной стенки; 2) в/в или внутрибрюшинное введение взвеси клеток тимуса; 3) внутрибрюшинное введение небольших фрагментов тимуса. в. Трансплантация печени плода применяется при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Это лечение сопряжено с высоким риском тяжелой реакции «трансплантат против хозяина», особенно при трансплантации печени плода, гестационный возраст которого превышает 12 нед. Эксперименты на животных и клинические испытания продемонстрировали восстановление иммунитета при внутрибрюшинном введении клеток печени. Приживление донорских T-лимфоцитов при трансплантации печени и тимуса плода наблюдается приблизительно у 25% больных с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. Однако на сегодняшний день трансплантация этих органов почти не применяется. В большинстве случаев при недостаточности клеточного иммунитета проводят трансплантацию костного мозга от близкого родственника, совместимого с реципиентом по антигенам HLA. В. Недостаточность фагоцитов. Надежных методов заместительной терапии при недостаточности фагоцитов, например при хронической гранулематозной болезни, недостаточности миелопероксидазы, синдроме Чедиака— Хигаси, в настоящее время нет. Недавно показано, что при хронической гранулематозной болезни эффективен интерферон гамма. При этом заболевании, а также при врожденной нейтропении обычно применяют трансплантацию костного мозга. Предполагается, что существует несколько форм хронической гранулематозной болезни, обусловленных недостаточностью разных ферментов. Выявление этих дефектов позволит в будущем разработать заместительную терапию. В настоящее время при недостаточности фагоцитов применяют интерферон гамма, антимикробные средства, аскорбиновую кислоту и переливание лейкоцитарной массы. 1. При хронической гранулематозной болезни рекомендуют интерферон гамма. При X-сцепленной форме этого заболевания (обусловлена недостаточностью цитохрома b 558) этот препарат повышает активность цитохрома b 558 в нейтрофилах, что сопровождается активизацией внутриклеточного разрушения бактерий и снижает риск инфекций. Интерферон гамма показан также при аутосомно-рецессивных формах хронической гранулематозной болезни. 2. Антимикробная терапия а. При инфекции антимикробные средства назначают как можно раньше и по возможности вводят в/в, поскольку недостаточность фагоцитов сопряжена с высоким риском молниеносного сепсиса. В последующем антимикробные средства назначают с учетом чувствительности возбудителя. б. Для профилактики инфекций назначают сульфаниламиды или другие антимикробные средства, активные в отношении стафилококков. Длительные курсы антимикробной профилактики эффективны у большинства больных с недостаточностью фагоцитов. 3. При тяжелой инфекции эффективно переливание лейкоцитарной массы в сочетании с антимикробной терапией. 4. Аскорбиновую кислоту, 500 мг/сут внутрь, назначают больным с синдромом Чедиака—Хигаси (альбинизм, нейтропения, гигантские гранулы и нарушение бактерицидной активности фагоцитов, рецидивирующие гнойные инфекции). Аскорбиновая кислота повышает функциональную активность фагоцитов и снижает риск инфекции. Г. Недостаточность комплемента 1. В качестве источника компонентов комплемента при их изолированном дефиците применяется свежезамороженная плазма. Ее переливание больным с дефицитом C5, C3 и ингибитора C3b приводит к улучшению состояния и нормализации лабораторных показателей. Оно также эффективно при наследственном отеке Квинке (см. гл. 10, п. VIII.А). В настоящее время проводятся клинические испытания концентрата ингибитора C1-эстеразы для лечения этого заболевания. 2. Андрогены, например даназол и станозолол, индуцируют синтез ингибитора C1-эстеразы и предотвращают развитие отека Квинке (см. гл. 10, п. VI.Б.11). ***********************************

188

189

Глава 19. ВИЧ-инфекция Д. Черноф Впервые СПИД был описан в США в конце 70-х — начале 80-х гг. Он был описан у гомосексуалистов, страдавших пневмоцистной пневмонией и тяжелым рецидивирующим герпесом кожи и слизистых. В 1984 г. американскими и французскими исследователями был открыт возбудитель этого заболевания — ВИЧ типа 1. Несмотря на то что структура и свойства ВИЧ достаточно хорошо изучены, методов эффективного лечения ВИЧ-инфекции в настоящее время нет. За 10 лет, прошедших после первого описания СПИДа, только в США было зарегистрировано более 300 000 случаев заболевания, из которых 200 000 закончились смертью. По прогнозу ВОЗ в 2000 г. во всем мире будет насчитываться более 40 млн ВИЧ-инфицированных. Особенно быстро ВИЧ-инфекция распространяется среди жителей развивающихся стран. На сегодняшний день ограничить ее распространение можно лишь с помощью социальных и гигиенических мер, направленных на предупреждение заражения ВИЧ. Возможно, в будущем удастся создать вакцину против ВИЧ. Разработка более совершенных методов диагностики и лечения ретровирусной и оппортунистических инфекций позволит продлить жизнь ВИЧ-инфицированным. I. Общие сведения А. Патогенез. В крови ВИЧ-инфицированных больных постепенно уменьшается количество лимфоцитов CD4 и соотношение CD4/CD8. На ранних этапах ВИЧ-инфекции на 1000—10 000 лимфоцитов CD4 приходится только 1 зараженный ВИЧ. По мере прогрессирования заболевания доля и абсолютное число инфицированных лимфоцитов CD4 возрастает, что сопровождается увеличением концентрации вирусной РНК в плазме. Установлено, что снижению числа лимфоцитов CD4 в крови способствует следующее. 1. Аутоиммунное поражение лимфоцитов CD4. 2. Прямое повреждение лимфоцитов ВИЧ. 3. Образование синцития из пораженных лимфоцитов под действием ВИЧ. 4. Токсическое действие вирусных белков на зрелые лимфоциты и костный мозг. 5. Апоптоз лимфоцитов. Содержание лимфоцитов CD4 в крови служит важным лабораторным показателем состояния иммунной системы ВИЧ-инфицированных. Чем ниже число лимфоцитов CD4, тем выше риск оппортунистической инфекции. Так, если оно снижается до 200—250 мкл–1, следует начинать профилактику пневмоцистной пневмонии. При снижении числа лимфоцитов CD4 до 50 мкл–1 резко возрастает риск цитомегаловирусного ретинита и инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare. Помимо лимфоцитов CD4 важную роль в патогенезе ВИЧ-инфекции играют и другие клетки. Так, ВИЧ инфицирует моноциты, макрофаги, дендритные клетки лимфоузлов, реже B-лимфоциты и клетки ЦНС. При исследовании лимфоузлов ВИЧ-инфицированных выявляются зараженные дендритные клетки, вокруг которых сосредоточено большое количество вирусов. Даже в бессимптомной фазе ВИЧ-инфекции, когда в крови вирус отсутствует, в лимфоузлах происходит его репликация. Снижается функциональная активность (например, хемотаксис и внутриклеточное разрушение микроорганизмов) инфицированных макрофагов. Высвобождение цитокинов, в том числе фактора некроза опухолей альфа, зараженными моноцитами, — одна из причин кахексии, характерной для поздних стадий ВИЧ-инфекции. Б. Естественное течение ВИЧ-инфекции. Первым проявлением ВИЧ-инфекции обычно бывает непродолжительная лихорадка, которая проходит без лечения (острая лихорадочная фаза). Вслед за этим наступает длительный период, для которого характерно отсутствие каких-либо клинических проявлений и постепенное развитие иммунодефицита (бессимптомная фаза). У большинства ВИЧ-инфицированных бессимптомная фаза длится 5—10 лет. Длительное наблюдение за ВИЧ-инфицированными показало, что в 70% случаев СПИД развивается через 10 лет после инфицирования. У 30% больных заболевание развивается более медленно, причины этого неизвестны. По некоторым данным, более медленное прогрессирование ВИЧ-инфекции обусловлено активностью цитотоксических Tлимфоцитов (CD8), направленных против инфицированных клеток. Согласно критериям Центра по контролю заболеваемости США, диагноз СПИДа ставится, если содержание лимфоцитов CD4 в крови ниже 200 мкл–1 (см. табл. 19.1). Оппортунистические инфекции (вирусные, грибковые, протозойные) и такие злокачественные новообразования, как саркома Капоши и B-клеточные лимфомы, также подтверждают диагноз СПИДа. Вскоре после заражения, в течение острой лихорадочной фазы, ВИЧ обнаруживается в крови. Через несколько недель виремия проходит, и в крови повышается число цитотоксических T-лимфоцитов (CD8). Хотя после исчезновения вируса из крови в ней появляются нейтрализующие антитела, считается, что они не играют роли в исчезновении виремии. Покидая кровь, вирус оседает в лимфоидных органах, где происходит его репликация. В течение бессимптомной фазы число лимфоцитов CD4 в крови каждый год снижается на 50—100 мкл–1. При оппортунистических инфекциях наблюдается более интенсивное снижение числа лимфоцитов CD4. Скорость прогрессирования заболевания в разных группах риска (например, у инъекционных наркоманов, реципиентов крови) одинакова. В конце бессимптомной фазы вирус выходит из лимфоидных органов. По мере прогрессирования заболевания в крови возрастает содержание бета2микроглобулина, неоптерина, триглицеридов и антигенов ВИЧ (в частности, p24). Эти показатели позволяют оценить тяжесть заболевания и прогноз. Стадию заболевания обычно определяют по абсолютному числу лимфоцитов CD4 и уровню бета2-микроглобулина в крови. Такие симптомы, как лихорадка, потливость и похудание, свидетельствуют о резком угнетении иммунитета и неблагоприятном прогнозе. В. Пути передачи. Чаще всего ВИЧ передается половым путем, при переливании зараженной крови и ее препаратов и в перинатальном периоде от зараженной матери. Вирус обнаруживается в разных биологических жидкостях: слюне, СМЖ, крови, сперме, околоплодных водах (см. табл. 19.2). В большинстве случаев заражение ВИЧ происходит половым путем. В США и Европе около 70% больных СПИДом составляют гомосексуалисты. Риск ВИЧ-

190

инфицирования особенно высок у пассивных гомосексуалистов, имеющих много половых партнеров. В ЮгоВосточной Азии и странах Центральной и Южной Африки ВИЧ обычно передается при гетеросексуальных половых контактах. Болезни, передающиеся половым путем, особенно сопровождающиеся нарушением целостности слизистой половых органов: гонорея, сифилис, мягкий шанкр, вирусные заболевания половых органов, повышают риск инфицирования ВИЧ. Наркоманы обычно заражаются ВИЧ при пользовании загрязненными иглами. В США и Европе большинство ВИЧ-инфицированных гетеросексуальной ориентации являются инъекционными наркоманами. Лица, употребляющие героин и кокаин, входят в группу риска ВИЧ-инфекции независимо от способа употребления наркотика, поскольку обычно ведут беспорядочную половую жизнь. Риск заражения ребенка от ВИЧинфицированной матери в перинатальном периоде (чаще во время родов, иногда при кормлении грудью) составляет 30%. Он особенно велик при высоком содержании инфицированных лимфоцитов и снижении числа лимфоцитов CD4 в крови матери во время беременности. Роль нейтрализующих антител в предотвращении перинатальной инфекции неизвестна. Заражение ВИЧ возможно также при переливании компонентов крови и трансплантации органов. До введения в 1985 г. обязательной проверки всех компонентов крови на ВИЧ только в США было заражено 80% больных гемофилией. При трансплантации ВИЧ-инфицированных органов (роговицы, сердца, печени, почки) риск заражения реципиента составляет почти 100%. Г. Диагностика ВИЧ-инфекции 1. Твердофазный ИФА и иммуноблоттинг а. Диагноз ВИЧ-инфекции ставят при обнаружении антител к ВИЧ с помощью твердофазного ИФА и иммуноблоттинга (см. гл. 20, пп. I.Е—Ж). Среди других способов лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции следует отметить выделение вируса из крови, выявление вирусных антигенов и вирусной РНК. Такие признаки, как снижение числа лимфоцитов CD4 и изменение соотношения CD4/CD8, также указывают на ВИЧ-инфекцию, однако неспецифичны для нее и наблюдаются и при других заболеваниях. Наиболее распространенный метод лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции — твердофазный ИФА. Его чувствительность и специфичность достигает 99%. Ложноположительные результаты чаще всего наблюдаются в группах населения с низкой распространенностью ВИЧ. Они могут быть обусловлены вакцинацией, например против гриппа. Положительный результат, полученный с помощью твердофазного ИФА, должен быть подтвержден результатами иммуноблоттинга. Хотя иммуноблоттинг — высокочувствительный и специфичный метод выявления антител к ВИЧ, из-за высокой стоимости и длительности для массовых исследований он не применяется. Результаты иммуноблоттинга считаются положительными, если выявляются антитела хотя бы к 3 белкам, один из которых кодируется генами env, другой — генами gag, третий — генами pol. Если обнаруживаются антитела к одному или двум белкам, результат считается сомнительным и требует подтверждения. В большинстве лабораторий диагноз ВИЧ-инфекции ставится, если одновременно выявляются антитела к белкам p24, p31, gp41 и gp120/gp160. б. Определение антигена p24. Твердофазный ИФА позволяет выявить даже несколько пикограммов антигена p24. Образование комплексов между p24 и эндогенными антителами снижает чувствительность метода. Для расщепления иммунных комплексов их обрабатывают кислотой. Этот метод используется при обследовании больных на ранней стадии ВИЧ-инфекции, когда антитела к ВИЧ отсутствуют. 2. Выделение вируса из крови — очень чувствительный и специфичный способ диагностики ВИЧ-инфекции. Вирус можно также определить в культуре лимфоцитов и моноцитов больного. Поскольку эти методы сложны и требуют больших материальных затрат, в настоящее время они применяются лишь в научных целях. 3. ПЦР — относительно новый метод, основанный на амплификации ДНК или РНК вируса. Основное преимущество этого метода заключается в его чувствительности, позволяющей определить минимальное количество нуклеиновых кислот. Однако высокая чувствительность не позволяет применять этот метод для исследования проб, загрязненных другими микробами. В связи с этим ПЦР проводят лишь в специализированных лабораториях, строго соблюдая условия стерильности. ПЦР относится к количественным методам исследования вирусного генома, поэтому может быть использована для оценки эффективности лечения. Другой метод анализа ДНК, так называемый метод разветвленной ДНК, основан на применении синтетической ДНК, которая содержит один участок, комплементарный фрагменту вирусной РНК, и множество участков, комплементарных искусственно созданному олигонуклеотидному зонду, меченному люминесцентным красителем. Этот метод менее чувствителен, чем ПЦР, однако более прост, а применение хемилюминометра позволяет быстро оценить его результаты. Существуют и другие методы анализа нуклеиновых кислот ВИЧ (см. табл. 19.3). Диагностика ВИЧ, основанная на исследовании вирусного генома, проводится только в специализированных лабораториях. Д. Лечение ВИЧ-инфекции. Репликацию вируса можно остановить на разных стадиях его жизненного цикла. Существуют противовирусные препараты, которые блокируют прикрепление вируса к клеточной мембране, обратную транскрипцию ДНК с вирусной РНК, сборку вирусных РНК и белков (см. табл. 19.4). Зидовудин — первый ингибитор обратной транскриптазы, одобренный для применения при ВИЧ-инфекции. Сначала этот препарат назначался в высоких дозах (более 1 г/сут внутрь или в/в), что приводило к угнетению кроветворения, развитию нейтропении и тяжелой анемии. В настоящее время зидовудин назначается в дозе 400—600 мг/сут внутрь или в/в, это не снижает его терапевтическое действие, но уменьшает риск побочного (см. табл. 19.5). FDA одобрены и другие ингибиторы обратной транскриптазы: диданозин, зальцитабин, ставудин, ламивудин и трифлуридин. 1. Зидовудин. Единого мнения об оптимальных сроках начала лечения зидовудином нет. В настоящее время этот препарат назначают всем ВИЧ-инфицированным, у которых число лимфоцитов CD4 в крови ниже 500 мкл–1 (независимо от наличия симптомов), и всем больным СПИДом. Многочисленные исследования показали, что применение зидовудина замедляет развитие СПИДа у ВИЧ-инфицированных и позволяет продлить жизнь больным СПИДом. Основные побочные эффекты зидовудина — анемия и нейтропения — обычно обратимы. Длительное лечение зидовудином может привести к миопатии, для которой характерны слабость проксимальных мышц и

191

повышение активности КФК. При длительном применении противовирусный эффект зидовудина нередко снижается. Однако клиническое значение устойчивости ВИЧ к препарату пока не установлено, поскольку снижение эффективности зидовудина приводит к резкому ухудшению состояния далеко не у всех больных. Устойчивость ВИЧ к зидовудину развивается в течение 6—8 мес лечения этим препаратом. При появлении устойчивости к зидовудину обычно эффективны диданозин и зальцитабин. Другие азидонуклеозиды, например экспериментальный препарат азидоуридин, неэффективны. Зарегистрирован случай заражения устойчивым к зидовудину штаммом ВИЧ. 2. Диданозин — второй препарат, одобренный FDA для лечения ВИЧ-инфекции. При попадании в клетку диданозин, как и зидовудин, фосфорилируется, превращаясь в активную форму. Поскольку в кислой среде диданозин теряет активность, препарат выпускают в виде таблеток для разжевывания или порошка, содержащих щелочной буфер. Назначая диданозин, необходимо учитывать, что буфер, входящий в состав препарата, тормозит всасывание других лекарственных средств, часто применяемых при ВИЧ-инфекции, например кетоконазола и дапсона. Лечение диданозином иногда осложняется острым панкреатитом, особенно у больных с панкреатитом в анамнезе, часто наблюдается периферическая нейропатия. Диданозин назначают при непереносимости или неэффективности зидовудина. Показано, что диданозин тормозит прогрессирование заболевания у больных, ранее лечившихся зидовудином. Эти наблюдения подтверждают предположение о том, что смена противовирусных препаратов повышает эффективность лечения ретровирусной инфекции. 3. Зальцитабин применяется при непереносимости или неэффективности зидовудина. Однако продолжительность жизни при лечении зальцитабином ниже, чем при лечении зидовудином. Среди побочных действий зальцитабина следует отметить стоматит и периферическую нейропатию. 4. Другие ингибиторы обратной транскриптазы. Относительно недавно одобрены к применению ставудин, ламивудин и трифлуридин, на стадии исследования находятся азидоуридин и другие производные нуклеозидов. Проведены клинические испытания ингибиторов обратной транскриптазы, которые не относятся к производным нуклеозидов. Однако лечение только этими ингибиторами или их комбинацией с зидовудином приводит к быстрому появлению устойчивых штаммов ВИЧ. Возможно, этого позволит избежать применение препаратов в более высоких дозах. Новые подходы к лечению ВИЧ-инфекции основаны на применении интерферонов, ингибиторов протеаз и ингибитора белка TAT (белок трансактивации, участвует в репликации вируса). II. Оппортунистические инфекции. До 90% летальных исходов при ВИЧ-инфекции прямо или косвенно обусловлены оппортунистическими инфекциями, что подчеркивает важную роль их профилактики и лечения. Чаще всего оппортунистические инфекции вызывают Pneumocystis carinii, Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium tuberculosis, Cryptococcus neoformans, Candida spp., Toxoplasma gondii, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, ДНК-содержащие вирусы, например цитомегаловирус, вирус гепатита B, вирус простого герпеса. А. Пневмоцистная пневмония — это самая распространенная оппортунистическая инфекция дыхательных путей у ВИЧ-инфицированных. Показано, что РНК Pneumocystis carinii очень схожа с РНК некоторых грибов, поэтому в настоящее время этот микроорганизм принято относить скорее к грибам, нежели к простейшим (по чувствительности к антимикробным средствам Pneumocystis carinii ближе к простейшим). Пневмоцистная пневмония возникает у 60— 80% больных СПИДом, однако современные методы профилактики позволили снизить ее тяжесть. Риск пневмоцистной пневмонии особенно высок, когда число лимфоцитов CD4 опускается ниже 200 мкл–1. Заболевание, по-видимому, обусловлено реактивацией латентной инфекции. 1. Клиническая картина. Характерны лихорадка, одышка и непродуктивный кашель. Лабораторное исследование выявляет гипоксемию. На рентгенограммах грудной клетки у большинства больных выявляются двусторонние ограниченные или обширные затемнения. У больных, профилактически получавших антимикробные средства, например пентамидин, рентгенологическая картина может быть нормальной или атипичной. Для пневмоцистной пневмонии, возникшей на фоне профилактического применения пентамидина, характерны следующие особенности: поражение верхушек легких, образование полостей и пневмоторакс. Плевральный выпот при пневмоцистной пневмонии — редкое явление. При его обнаружении следует исключать другие заболевания: саркому Капоши с поражением легких, туберкулез легких, бактериальную пневмонию. 2. Диагностика пневмоцистной пневмонии основана на выявлении возбудителя в мокроте и жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже. Поскольку кашель при этом заболевании обычно непродуктивный, рекомендуется стимулировать отхождение мокроты. Отсутствие возбудителя в мокроте не исключает пневмоцистную пневмонию. Биопсию бронхов проводят редко, поскольку в 90—95% случаев диагноз удается поставить при исследовании жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже. 3. Лечение. Назначают ТМП/СМК в/в или внутрь или пентамидин в/в в течение 2—3 нед. При среднетяжелом течении (paO2 не превышает 70 мм рт. ст.) дополнительно назначают кортикостероиды: преднизон, 40 мг внутрь каждые 12 ч в течение 5—7 сут, или другой кортикостероид в эквивалентной дозе в/в. Дозу кортикостероидов затем постепенно снижают в течение 3 нед (см. табл. 19.6). При непереносимости сульфаниламидов взрослым назначают дапсон, 100 мг/сут внутрь, в комбинации с триметопримом, 15 мг/кг/сут внутрь, или примахин в комбинации с клиндамицином, или атоваквон, 750 мг внутрь 3 раза в сутки. Атоваквон не столь эффективен, как ТМП/СМК, но менее токсичен. Атоваквон принимают во время еды, так как жирная пища улучшает его всасывание. Другой способ лечения пневмоцистной пневмонии заключается в применении триметрексата в комбинации с фолиевой кислотой. Триметрексат менее эффективен, чем ТМП/СМК, поскольку он ингибирует дигидрофолатредуктазу, не влияя на активность дигидроптероатсинтетазы, а ТМП/СМК угнетает активность обоих ферментов. Эффективность триметрексата повышается при его назначении в комбинации с другими антимикробными средствами, например дапсоном. ТМП/СМК и пентамидин вызывают побочные эффекты у 25—80% больных. При применении этих препаратов чаще всего отмечаются лихорадка, сыпь, лейкопения, гепатит, нарушение функции почек. Кроме того, у

192

2—5% больных пентамидин вызывает нарушение обмена глюкозы (как гипогликемию, так и гипергликемию) и острый панкреатит. У больных с недостаточностью Г-6-ФД возникает гемолиз при применении дапсона. 4. Профилактика. В отсутствие профилактики пневмоцистная пневмония рецидивирует в течение года у 25—60% больных. Профилактика пневмоцистной пневмонии показана в следующих случаях: 1) при пневмоцистной пневмонии в анамнезе; 2) если число лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл–1 (или составляет менее 20% от общего числа Tлимфоцитов); 3) при лихорадке и кандидозе рта, если число лимфоцитов CD4 меньше 300—350 мкл–1. Препарат выбора для профилактики пневмоцистной пневмонии — ТМП/СМК. При его непереносимости назначают пентамидин в аэрозоле, 1 раз в месяц (см. табл. 19.7). Рецидивы пневмоцистной пневмонии при профилактическом применении пентамидина возникают в течение года у 20% больных (по сравнению с 4—5% — при применении ТМП/СМК). Кроме того, при использовании пентамидина чаще отмечаются бронхоспазм, поражение верхушек легких, внелегочная инфекция и пневмоторакс, обусловленный субплевральными очагами пневмонии. Изредка наблюдаются гипогликемия, гипергликемия и острый панкреатит. Б. Инфекция, вызванная Mycobacterium avium-intracellulare. Частое осложнение СПИДа — диссеминированная инфекция, вызванная Mycobacterium avium-intracellulare. Показано, что эта инфекция значительно снижает продолжительность жизни больных СПИДом, а ее лечение приводит к улучшению состояния и повышает выживаемость. Риск инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, особенно высок при значительном снижении числа лимфоцитов CD4. Это инфекционное осложнение возникает в течение года примерно у 8% больных, число лимфоцитов CD4 у которых ниже 100 мкл–1. Если число лимфоцитов CD4 более 100 мкл–1, диссеминированная инфекция, вызванная этим возбудителем, возникает гораздо реже. 1. Эпидемиология. Mycobacterium avium-intracellulare — условно-патогенные микроорганизмы, которые обычно обнаруживаются в почве и воде. Наиболее частый источник заражения — загрязненная вода. 2. Диагностика. Инфекцию, вызванную Mycobacterium avium-intracellulare, исключают у всех больных СПИДом с бактериемией. Выявление возбудителя в кале и жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, не служит абсолютным показанием к лечению, поскольку может быть следствием носительства, а не инфекции. Об инфекции обычно свидетельствует повторное выявление возбудителя в одном и том же органе, например в легких или ЖКТ. 3. Профилактика и лечение. Обычно назначают хинолоны, рифампицин, этамбутол, клофазимин внутрь или аминогликозиды в/в или в/м (см. табл. 19.8). Клофазимин применяют в комбинации с другими препаратами, поскольку он усиливает их действие и обладает большим T1/2. Часто назначают этамбутол, 15—25 мг/кг/сут внутрь. Изониазид не применяют, так как Mycobacterium avium-intracellulare обычно устойчивы к нему. Показано, что для профилактики инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, эффективен рифабутин (производное рифампицина). Недавно проведенные исследования продемонстрировали, что профилактика рифабутином снижает риск диссеминированной инфекции, вызванной этим возбудителем, примерно на 50%. Проходят испытания рифабутина для лечения этой инфекции. Активность ципрофлоксацина и других хинолонов в отношении Mycobacterium avium-intracellulare у разных больных неодинакова. Амикацин — наиболее эффективный в отношении Mycobacterium avium-intracellulare аминогликозид. Амикацин назначают в дозе 7,5—15 мг/кг/сут в/в или в/м. Препарат обладает ототоксическим и нефротоксическим действием, поэтому должен применяться с осторожностью. В последнее время при инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, стали широко применять кларитромицин и азитромицин — антибиотики из группы макролидов. Показано, что у взрослых ВИЧинфицированных кларитромицин в дозе 1—2 г/сут внутрь снижает число микобактерий в крови. Однако монотерапия кларитромицином приводит к появлению устойчивых штаммов. Азитромицин активирует макрофаги и обладает более длительным действием. В настоящее время проводится испытание комбинации макролидов и рифабутина для профилактики инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare; профилактика показана всем больным, число лимфоцитов CD4 у которых ниже 100 мкл–1. В. Туберкулез. Резкое повышение заболеваемости туберкулезом во всем мире связывают, в частности, с эпидемией ВИЧ-инфекции. Особенно распространен туберкулез среди ВИЧ-инфицированных инъекционных наркоманов. 1. Клиническая картина. У ВИЧ-инфицированных чаще, чем у других больных, наблюдается внелегочный туберкулез. Чем больше число лимфоцитов CD4, тем типичнее протекает заболевание. Среди атипичных форм туберкулеза у ВИЧ-инфицированных следует отметить туберкулез лимфоузлов и генерализованные формы туберкулеза. 2. Диагностика. Диагноз основан на выявлении возбудителя в посевах мокроты, реже — крови, мочи и костного мозга. Лечение назначают после определения чувствительности возбудителя к антибиотикам. Туберкулиновые пробы у ВИЧ-инфицированных считаются положительными при диаметре папулы 5 мм. Однако они малоинформативны, поскольку часто бывают отрицательными. 3. Профилактика и лечение. Если туберкулиновые пробы положительны, профилактически назначают изониазид: взрослым — 300 мг/сут внутрь или в/м, детям — 10 мг/кг/сут (не более 300 мг/сут) внутрь или в/м в течение 8— 12 мес. ВИЧ-инфицированным, входящим в группу риска заражения туберкулезом: иммигрантам из развивающихся стран, лицам, имевшим контакт с больными туберкулезом, также назначают изониазид. В настоящее время увеличилось количество летальных исходов, обусловленных устойчивыми к противотуберкулезным препаратам штаммами Mycobacterium tuberculosis. При подозрении на туберкулез, вызванный устойчивыми штаммами, одновременно назначают 5 противотуберкулезных препаратов, например изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и этионамид. Г. Токсоплазмоз 1. Клиническая картина. Токсоплазмоз у ВИЧ-инфицированных обычно возникает вследствие реактивации латентной инфекции. При СПИДе токсоплазмоз чаще всего проявляется энцефалитом, для которого характерна

193

диффузная или очаговая неврологическая симптоматика: лихорадка, головная боль, нарушение сознания, эпилептические припадки. 2. Диагностика. При КТ и МРТ головного мозга выявляются множественные абсцессы с кольцевидным затемнением. Исследование СМЖ выявляет неспецифические изменения и проводится для исключения другой оппортунистической инфекции ЦНС, например криптококкового менингита. Возможны внемозговые проявления токсоплазменной инфекции, например хориоретинит, перитонит, пневмония, лимфаденит. Диагноз токсоплазмоза можно поставить лишь при выявлении токсоплазм в биоптате пораженной ткани. Серологическая диагностика токсоплазмоза при СПИДе затруднена, поскольку повышение уровня IgM к возбудителю удается выявить нечасто, а у 15% ВИЧинфицированных отсутствуют и IgG. 3. Лечение. Если клиническая картина характерна для токсоплазмоза, назначают эмпирическое лечение. Применяют сульфадиазин в комбинации с пириметамином, для снижения токсического действия на костный мозг дополнительно назначают фолиевую кислоту (см. табл. 19.9). При непереносимости сульфаниламидов назначают клиндамицин в высоких дозах: взрослым — 600 мг внутрь каждые 6 ч, детям — 16—20 мг/кг/сут внутрь в 4 приема. Вместо клиндамицина можно применять азитромицин или кларитромицин. Проводятся клинические испытания атоваквона при токсоплазмозе. Курс лечения длится 2—4 мес, после чего указанные антимикробные средства назначаются пожизненно в более низких поддерживающих дозах. 4. Профилактика токсоплазмоза окончательно не разработана, однако чаще всего назначают низкие дозы сульфадиазина в комбинации с пириметамином. Некоторые авторы предлагают назначать пириметамин, дапсон с пириметамином и современные макролиды. Возможно, профилактика пневмоцистной пневмонии эффективна также в отношении токсоплазмоза. Д. Криптоспоридиоз. Простейшие рода Cryptosporidium — повсеместно встречающиеся возбудители. При нормальном иммунитете они вызывают непродолжительный понос, который проходит без лечения. При СПИДе криптоспоридиоз проявляется тяжелой хронической диареей, схваткообразной болью в животе, синдромом нарушенного всасывания и дегидратацией. 1. Диагностика. Диагноз основан на выявлении возбудителя в кале или биоптате тонкой кишки. 2. Эффективных способов лечения криптоспоридиоза не существует. По результатам неконтролируемых исследований, при криптоспоридиозе может быть эффективен паромомицин — препарат, обычно применяемый при лямблиозе и амебиазе. Для уменьшения потери жидкости через ЖКТ применяют аналоги соматостатина, для уменьшения поноса и предупреждения дегидратации — антидиарейные средства, например ломотил, в/в инфузию жидкости, полное парентеральное питание. При СПИДе криптоспоридиоз может вызывать склерозирующий холангит. Е. Изоспориаз. Isospora belli чаще поражает жителей стран Карибского бассейна. В США изоспориаз встречается менее чем у 1% ВИЧ-инфицированных. Клиническая картина напоминает криптоспоридиоз: наблюдается обильный водянистый стул и схваткообразная боль в животе. 1. Диагностика. Диагноз основан на выявлении возбудителя в кале. 2. Лечение. Препарат выбора — ТМП/СМК. Ж. Герпетическая инфекция 1. Инфекция, вызванная вирусом Эпштейна—Барр. Волосатая лейкоплакия рта — поражение слизистой языка и щек, связанное с активацией латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр. На пораженной слизистой появляются белые бляшки. Однако в отличие от кандидоза при волосатой лейкоплакии рта бляшки покрыты бороздками. а. Диагностика. Диагноз ставят на основании клинической картины заболевания и выявления вируса Эпштейна— Барр с помощью иммуногистохимического метода в биоптате слизистой. б. Лечение. Эффективны зидовудин, ацикловир и ганцикловир (см. табл. 19.10). Заболевание может пройти и без лечения. У ВИЧ-инфицированных повышен риск неходжкинских лимфом, вызванных вирусом Эпштейна—Барр. При их возникновении проводят химиотерапию и лучевую терапию. 2. Инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. Тяжелое течение этой инфекции у больных СПИДом было описано еще до открытия ВИЧ. Серологические исследования показали, что инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, особенно распространена среди ВИЧ-инфицированных мужчин. а. Диагностика (см. гл. 22). б. Лечение. Препарат выбора — ацикловир. Из-за большой распространенности и затяжного течения инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, у больных СПИДом серьезной проблемой становится появление штаммов возбудителя, устойчивых к ацикловиру. У больных, инфицированных устойчивым к ацикловиру вирусом простого герпеса, часто снижена активность тимидинкиназы, под действием которой ацикловир превращается в активную форму и ингибирует вирусную ДНК-полимеразу. Контролируемые испытания показали, что в отношении вируса простого герпеса, устойчивого к ацикловиру, эффективны фоскарнет и видарабин, однако видарабин вызывает больше побочных эффектов. 3. Инфекция, вызванная вирусом varicella-zoster, часто бывает одним из первых проявлений СПИДа. При ВИЧинфекции она часто рецидивирует и может поражать несколько дерматомов. К редким проявлениям инфекции, вызванной вирусом varicella-zoster, относятся эзофагит и некротизирующий ретинит. Изредка, особенно у ВИЧинфицированных детей, наблюдается диссеминированная инфекция, которая сопровождается поражением многих органов, в том числе легких, и приводит к смерти. а. Диагностика. Диагноз инфекции, вызванной вирусом varicella-zoster, ставят на основании клинической картины, гистологического исследования (внутриядерные включения) и выделения вируса в культуре клеток. б. Лечение начинают с высоких доз ацикловира внутрь или в/в (см. табл. 19.10). Для подавления репликации вируса varicella-zoster требуется более высокая доза ацикловира (30 мг/кг/сут), чем для вируса простого герпеса. При

194

поражении глаз, тяжелом эзофагите и одновременном поражении нескольких дерматомов ацикловир вводят в/в. При появлении сыпи на лице требуется особое внимание, поскольку возможно поражение глаз. При подозрении на поражение глаз показана госпитализация и консультация офтальмолога. Местно назначают трифлуридин. При ВИЧинфекции часто выявляются штаммы вируса varicella-zoster, устойчивые к ацикловиру. В этих случаях применяют фоскарнет. 4. Цитомегаловирусная инфекция широко распространена среди населения. Доля серопозитивных лиц колеблется от 40 до 100%, в зависимости от географических и экономических условий. Самым частым клиническим проявлением цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных является ретинит. Обычно он развивается при уровне лимфоцитов CD4 менее 100 мкл–1. Ретинит может быть как односторонним, так и двусторонним. Он проявляется снижением остроты и сужением полей зрения, бессимптомными кровоизлияниями в сетчатку и может привести к потере зрения. Поражение сетчатки сначала ограничивается небольшими участками, которые затем увеличиваются, приводя к прогрессирующей потере зрения и отслойке сетчатки. Цитомегаловирус при ВИЧ-инфекции поражает и другие органы. По данным аутопсии, у 90% больных СПИДом цитомегаловирусом поражены внутренние органы: ЖКТ (эзофагит, колит), легкие (пневмония), печень и нервная система. Среди вариантов цитомегаловирусного поражения нервной системы следует отметить нейропатию, полирадикулопатию и энцефалит. Полирадикулопатия, вызванная цитомегаловирусом, проявляется восходящим параличом и нарушением функции тазовых органов. В СМЖ обнаруживается большое число нейтрофилов, что заставляет проводить дифференциальную диагностику с бактериальным менингитом. а. Диагностика. Диагноз цитомегаловирусной инфекции ставят на основании клинической картины, выделения вируса в культуре клеток или его выявления иммунохимическими методами. Диагноз цитомегаловирусного ретинита ставят при выявлении типичных изменений сетчатки во время офтальмоскопии. Обязательно исключают другие оппортунистические инфекции, сопровождающиеся поражением сетчатки: токсоплазмоз, сифилис, инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, varicella-zoster и Pneumocystis carinii. б. Лечение. Назначают ганцикловир или фоскарнет (см. табл. 19.10). Оба препарата проявляют сходную противовирусную активность. Однако при лечении цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных предпочтение часто отдается фоскарнету, так как его можно применять в сочетании с зидовудином (ганцикловир вызывает угнетение кроветворения, поэтому в сочетании с зидовудином не применяется). В контролируемых испытаниях показано, что продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных при лечении цитомегаловирусной инфекции фоскарнетом несколько выше, чем при лечении ганцикловиром. Возможно, увеличение продолжительности жизни при применении фоскарнета связано с прямым действием препарата на ВИЧ. Длительность лечения ганцикловиром и фоскарнетом составляет 2—3 нед. Для профилактики рецидивов препараты назначают пожизненно в поддерживающих дозах. При цитомегаловирусном ретините ганцикловир и фоскарнет эффективны у 80% больных, при длительном поддерживающем лечении они вызывают стойкую ремиссию у 60—85% больных. Ганцикловир назначают в дозе 10 мг/кг/сут в/в в течение 2—3 нед. Затем дозу снижают до 5—6 мг/кг/сут в/в не менее 5 раз в неделю. Поддерживающее лечение ганцикловиром проводят пожизненно. Для длительного введения препарата необходим постоянный венозный доступ. Основное побочное действие ганцикловира — угнетение кроветворения. При значительной нейтропении приходится временно прерывать лечение или назначать молграмостим или филграстим. При непереносимости или неэффективности ганцикловира применяют фоскарнет. Нередко с него начинают лечение. Фоскарнет вводят в/в в дозе 60 мг/кг каждые 8 ч с помощью инфузионного насоса в течение 2— 3 нед, затем в дозе 90—120 мг/кг/сут в/в пожизненно. Основные побочные эффекты — нефротоксичность и электролитные нарушения, прежде всего нарушение обмена кальция и фосфора. Иногда фоскарнет вызывает анемию. Гипокальциемия (вследствие гиперфосфатемии) бывает причиной нейротоксического действия, которое наблюдается при назначении фоскарнета в высоких дозах. При лечении фоскарнетом необходимо внимательно следить за функцией почек — при нарушении фильтрации дозу препарата снижают. Поражение ЖКТ, вызванное цитомегаловирусом, лечат так же, как цитомегаловирусный ретинит. З. Грибковые инфекции. При СПИДе часто наблюдаются тяжелые грибковые инфекции. Риск североамериканского бластомикоза, гистоплазмоза и кокцидиоидоза особенно высок у лиц, проживающих в местностях с широким распространением этих грибов. Криптококкоз распространен повсеместно. Споры Cryptococcus neoformans присутствуют в почве и птичьем помете. При грибковых инфекциях обычно применяют амфотерицин B. 1. Кандидоз а. Клиническая картина. Почти у всех ВИЧ-инфицированных развивается кандидоз рта. У ВИЧ-инфицированных женщин часто наблюдается кандидоз влагалища, плохо поддающийся лечению. Диагностика не вызывает затруднений и основана на данных осмотра. Слизистая рта покрывается белыми бляшками, которые легко соскабливаются с помощью тампона или шпателя. Среди более редких форм кандидоза рта следует отметить заеду и атрофический кандидоз. Возможен кандидоз пищевода, который проявляется болью при глотании и дисфагией. Отсутствие кандидоза рта не исключает кандидоза пищевода. б. Диагностика. Диагноз кандидоза ставят при выявлении дрожжевых грибов в нативных препаратах, приготовленных из соскоба со слизистой. Соскоб с пораженного участка слизистой помещают на предметное стекло и обрабатывают раствором гидроксида калия. При микроскопии препарата выявляются почкующиеся дрожжевые грибы. Диагноз кандидоза пищевода ставится на основании клинической картины, результатов рентгенографии пищевода с контрастированием и эзофагоскопии с биопсией. в. Лечение. При кандидозе рта назначают противогрибковые средства для местного и системного применения: суспензию нистатина, клотримазол в виде таблеток для рассасывания и другие производные имидазола и триазола. Если препараты для местного применения неэффективны, назначают кетоконазол, флуконазол или итраконазол внутрь. Кетоконазол плохо всасывается при ахлоргидрии (часто наблюдается при СПИДе), одновременном

195

применении антацидных средств и Н2-блокаторов. В связи с этим предпочтение часто отдается флуконазолу, поскольку всасывание этого препарата не зависит от кислотности желудочного содержимого. При кандидозе пищевода в тяжелых случаях назначают амфотерицин B, 0,3 мг/кг/сут в/в в течение 7—10 сут. 2. Криптококкоз. Возбудитель — Cryptococcus neoformans — повсеместно распространенный дрожжевой гриб. Он занимает второе место (после Candida albicans) среди возбудителей грибковых инфекций у ВИЧ-инфицированных. Криптококкоз наблюдается у 5—10% ВИЧ-инфицированных. а. Менингит — самое частое проявление криптококковой инфекции у ВИЧ-инфицированных. Для криптококкового менингита характерны головная боль, лихорадка, нарушения сознания, реже — эпилептические припадки и кома. Криптококкоз также может протекать с поражением легких, сетчатки, кожи, костей, предстательной железы и других органов. б. Диагностика. Диагноз криптококкового менингита ставят при выявлении возбудителя в СМЖ. Для этого проводят микроскопию с контрастированием тушью, посев и определяют криптококковый антиген. Последний выявляется примерно у 90% больных криптококковым менингитом. Число клеток в СМЖ обычно невелико. При внемозговой локализации инфекции возбудитель выявляется в крови, костном мозге и других тканях. в. Лечение. Препарат выбора — амфотерицин B. В комбинации с ним часто назначают фторцитозин. Во избежание выраженного угнетения кроветворения фторцитозин применяют в дозе, не превышающей 150 мг/кг/сут внутрь. Амфотерицин B вводят в/в, постепенно повышая дозу до 0,6—0,8 мг/кг/сут. После 2—6-недельного курса лечения амфотерицином B назначают флуконазол внутрь в течение 6—10 нед. Эффективность данной схемы лечения достигает 60%. При легкой форме криптококкового менингита в отсутствие неблагоприятных прогностических признаков (нарушение сознания и кома на ранней стадии заболевания, очаговая неврологическая симптоматика, выявление возбудителя в крови, высокий титр криптококкового антигена в СМЖ) проводят монотерапию флуконазолом, 400 мг/сут внутрь или в/в. Некоторые авторы при криптококкозе у взрослых рекомендуют применять более высокие дозы флуконазола, 600—800 мг/сут внутрь или в/в. Во избежание рецидивов инфекции всем больным проводят поддерживающее лечение флуконазолом в дозе 200—400 мг/сут внутрь. Контролируемые испытания показали, что при применении флуконазола рецидивы криптококкоза возникают реже, чем при применении амфотерицина B. Кроме того, флуконазол лучше переносится. 3. Гистоплазмоз — грибковая инфекция, вызванная Histoplasma capsulatum. Чаще всего гистоплазмоз возникает у ВИЧ-инфицированных, проживающих в местности с широким распространением этого гриба. В США — это северовосточные и северо-западные штаты. При СПИДе гистоплазмоз может возникнуть даже после кратковременного пребывания в такой местности. а. Клиническая картина. Клинические проявления обычно неспецифичны и включают головную боль, кашель, лихорадку, похудание, увеличение лимфоузлов и спланхномегалию. б. Диагностика. Диагноз основан на выявлении возбудителя в посеве крови и биоптатов лимфоузлов и костного мозга. Разрабатываются методы выявления антигенов возбудителя. Они могут применяться для диагностики и оценки эффективности лечения гистоплазмоза. в. Лечение. Препарат выбора — амфотерицин B. В легких случаях эффективен итраконазол. 4. Кокцидиоидоз обычно встречается у ВИЧ-инфицированных, проживающих в местности с широким распространением Coccidioides immitis, например на юго-западе США. Заболевание проявляется поражением легких и менингитом. При кокцидиоидозе назначают амфотерицин B и итраконазол в/в. 5. Аспергиллез обычно проявляется поражением легких. Характерны кашель, одышка, лихорадка, образование полостей и обширных затемнений в легких. Эффективны амфотерицин B и итраконазол. И. Рецидивирующие бактериальные инфекции также характерны для СПИДа. К наиболее распространенным возбудителям относятся Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, стафилококки и грамотрицательные палочки, в том числе Pseudomonas spp. Бактериальные инфекции при СПИДе характеризуются частыми рецидивами, бактериемией и одновременным поражением многих органов. Среди других возбудителей следует отметить Nocardia spp., Listeria spp., Shigella spp., Salmonella spp. и Bartonella henselae. При ВИЧ-инфекции повышен риск пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. Источником инфекции обычно служат придаточные пазухи носа, поскольку у ВИЧ-инфицированных часто наблюдаются рецидивирующие синуситы. Инфекция, вызванная Salmonella spp. и Campylobacter spp., обычно проявляется поражением ЖКТ, реже — сепсисом. Bartonella spp. вызывает бактериальный ангиоматоз. Это заболевание дифференцируют с саркомой Капоши. Назначают эритромицин или тетрациклины. Увеличение заболеваемости сифилисом в США связано с широким распространением этого заболевания среди ВИЧ-инфицированных. Следует отметить, что у ВИЧ-инфицированных при вторичном сифилисе серологические реакции часто бывают отрицательными, а при лечении по стандартным схемам часто наблюдаются рецидивы. Лечение сифилиса при ВИЧ-инфекции окончательно не разработано, в настоящее время проводятся клинические испытания разных лекарственных средств (см. табл. 19.11). III. Злокачественные новообразования А. Саркома Капоши — самое частое злокачественное новообразование у ВИЧ-инфицированных. Саркома Капоши выявляется у 15—20% ВИЧ-инфицированных гомосексуалистов, у остальных больных она встречается реже. С начала эпидемии ВИЧ-инфекции заболеваемость саркомой Капоши среди гомосексуалистов постоянно уменьшается. 1. Клиническая картина. Саркома Капоши может проявиться поражением кожи или генерализованным поражением внутренних органов. На коже появляются папулы и узлы багрового или фиолетового цвета. Часто поражаются лимфоузлы, возможна лимфедема конечностей. Характерно безболезненное поражение слизистой щек и десен. При генерализованной форме саркомы Капоши поражаются легкие, лимфоузлы, печень и ЖКТ. Поражение ЖКТ приводит к хронической кровопотере, реже — к массивному кровотечению. Поражение легких при саркоме Капоши приходится дифференцировать с пневмоцистной пневмонией и поражением легких при других оппортунистических инфекциях.

196

При саркоме Капоши в легких нередко выявляются двусторонние ограниченные затемнения, часто в сочетании с плевральным выпотом. 2. Диагностика. Диагноз саркомы Капоши основан на данных физикального и гистологического исследований. Сходные поражения кожи и слизистых возможны при грибковой инфекции (например, криптококковой) и бактериальном ангиоматозе. При подозрении на генерализованную форму саркомы Капоши проводят бронхоскопию и эзофагогастродуоденоскопию. Биопсию обычно не производят из-за высокого риска кровотечения. 3. Лечение зависит от тяжести заболевания. При изолированном поражении кожи эффективны криотерапия, лучевая терапия, инъекции винбластина и винкристина в пораженные участки. Иногда очаги исчезают без лечения. При обширном поражении кожи назначают винбластин и винкристин в/в. Если число лимфоцитов CD4 в крови больного превышает 400 мкл–1, эффективен интерферон гамма, однако он часто вызывает гриппоподобный синдром и незначительное угнетение кроветворения. При поражении внутренних органов проводят полихимиотерапию. Наиболее эффективно сочетание блеомицина, доксорубицина, винкристина и винбластина. Однако выраженное иммуносупрессивное действие этих препаратов, особенно в сочетании с зидовудином, часто не позволяет применять их в необходимых дозах. Б. Лимфогранулематоз и неходжкинские лимфомы. Распространенность этих заболеваний среди ВИЧинфицированных выше, чем среди населения в целом. Особенно часто встречаются неходжкинские лимфомы, в том числе лимфома Беркитта, обусловленная вирусом Эпштейна—Барр. Стандартные схемы химиотерапии обычно неэффективны. Поскольку ВИЧ-инфекция, а также лечение зидовудином и оппортунистические инфекции приводят к угнетению кроветворения, полихимиотерапия при ВИЧ-инфекции чаще сопровождается осложнениями. 1. Первичная лимфома ЦНС — самое распространенное злокачественное новообразование ЦНС при ВИЧинфекции. Лимфомы ЦНС характеризуются быстрым ростом и плохо поддаются лечению. 2. Диагностика. Объемное образование головного мозга выявляется при МРТ или КТ. Дифференциальную диагностику проводят с токсоплазмозом. 3. Лечение. Химиотерапия и лучевая терапия уменьшают размер опухоли, но не приводят к излечению, поэтому на поздних стадиях ВИЧ-инфекции это лечение проводят далеко не во всех случаях. Показано, что молграмостим и филграстим уменьшают токсическое действие цитостатиков (блеомицина, метотрексата, доксорубицина, циклофосфамида, винкристина) и дексаметазона на костный мозг у больных СПИДом и делают возможным проведение химиотерапии. Действие колониестимулирующих факторов на опухоль неизвестно. В. Другие злокачественные новообразования. При ВИЧ-инфекции повышен риск рака шейки матки, заднего прохода и заднепроходного канала. Предполагается, что в развитии этих опухолей играет роль вирус папилломы человека. По данным последних исследований, распространенность злокачественных новообразований, вызванных вирусом папилломы человека, среди ВИЧ-инфицированных постоянно возрастает. При этих злокачественных новообразованиях применяют хирургическое лечение, химиотерапию и лучевую терапию.

***********************************

197

Глава 20. Иммунодиагностика Т. Флейшер, Д. Грейси Прогресс в области экспериментальной и клинической иммунологии позволил разработать множество методов лабораторной диагностики, основанных на применении антител. Эти методы применяются в диагностике иммунодефицитов, аутоиммунных и аллергических заболеваний, злокачественных новообразований. В этой главе даны общие представления о методах исследования иммуноглобулинов, лимфоцитов, нейтрофилов, комплемента и методах диагностики аллергических заболеваний. I. Качественные и количественные методы определения IgA, IgG и IgM. Иммуноглобулины — это гликопротеиды, секретируемые плазматическими клетками. Выработка антител происходит, как правило, после антигенной стимуляции. Большинство антигенов вызывают одновременную стимуляцию нескольких клонов Bлимфоцитов — поликлональная стимуляция. Антитела, вырабатываемые одним клоном B-лимфоцитов, — моноклональные антитела — полностью идентичны. Между антителами, которые вырабатываются разными клонами B-лимфоцитов, всегда есть какие-либо различия, например в строении участка связывания с антигеном или силе связывания с антигеном. Известны 5 классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM. В основе строения молекулы иммуноглобулина любого класса лежит Y-образная структура, состоящая из 2 тяжелых и 2 легких цепей, соединенных дисульфидными мостиками (см. гл. 1, п. IV.А.4). «Ветви» молекулы (Fab-фрагмент) служат для связывания антигена, а «ствол» (Fc-фрагмент) выполняет другие биологические функции: активирует комплемент, связывается с клеточной мембраной и т. д. IgG присутствуют в биологических жидкостях в виде мономеров. Они составляют большую часть иммуноглобулинов сыворотки и являются основным классом иммуноглобулинов, вырабатываемых при вторичном иммунном ответе. IgE, также мономерные, участвуют в аллергических реакциях немедленного типа. IgD находятся в основном на мембранах B-лимфоцитов и выполняют роль антигенраспознающих рецепторов, в сыворотке присутствуют в незначительном количестве в виде мономеров. IgA содержатся в сыворотке преимущественно в виде мономеров, в секрете слизистых и молозиве — в виде димеров, содержащих также J-цепь и секреторный компонент, который синтезируется в эпителии слизистых. Димерный IgA соединяется с секреторным компонентом, проходя через эпителий на поверхность слизистой. IgM присутствуют в сыворотке преимущественно в виде пентамеров. Они составляют основную долю иммуноглобулинов, вырабатываемых при первичном иммунном ответе. Методы исследования иммуноглобулинов включают в себя определение уровня иммуноглобулинов разных классов и подклассов и антител к определенным антигенам. При оценке результатов исследования необходимо учитывать, что уровень иммуноглобулинов зависит от возраста (см. приложения IV и V). Изменение уровня иммуноглобулинов в сыворотке может быть следствием нарушения их синтеза, катаболизма или выведения. А. Электрофорез 1. Зональный электрофорез — полуколичественный метод, позволяющий разделить смесь белков в зависимости от их молекулярной массы и электрического заряда. Суть метода заключается в следующем: исследуемую смесь белков на носителе (например, пластине с гелем) помещают в камеру для электрофореза, заполненную буферным раствором и подключенную к источнику постоянного тока. При электрофорезе белков сыворотки обычно получается 5 основных полос, которые соответствуют фракциям альбумина, альфа1-, альфа2-, бета- и гамма-глобулинов (см. рис. 20.1). Иммуноглобулины мигрируют преимущественно во фракцию гамма-глобулинов, хотя также присутствуют во фракциях бета- и альфа2-глобулинов. Относительное содержание каждой фракции сывороточных белков можно оценить с помощью денситометра. С помощью зонального электрофореза можно исследовать не только сыворотку, но и другие биологические жидкости, например СМЖ и мочу. Этот метод позволяет оценить белковый состав исследуемой пробы и выявить моноклональные антитела, хотя он недостаточно чувствителен для определения моноклональных антител в низкой концентрации на ранних стадиях миеломной болезни. 2. Иммуноэлектрофорез. Суть метода заключается в следующем: 1) проводят электрофоретическое разделение белков в геле; 2) по окончании электрофореза в геле параллельно направлению электрофореза вырезают бороздки; 3) в бороздки вносят антитела (антисыворотку), например к тяжелым (альфа, дельта, эпсилон, гамма, мю) или легким (лямбда, каппа) цепям иммуноглобулинов. Эти антитела и разделенные при электрофорезе белки диффундируют навстречу друг другу. В тех местах, где антитела связываются с белками, образуются дуги преципитации (см. рис. 20.2). Иммуноэлектрофорез позволяет оценить лишь качественный состав исследуемой смеси белков. Оценка результатов исследования требует высокой квалификации. Чаще всего этот метод применяется для выявления и характеристики моноклональных антител. 3. Электрофорез с иммунофиксацией. Этот метод основан на электрофоретическом разделении белков сыворотки в геле с последующей инкубацией геля в присутствии антител к тяжелым и легким цепям иммуноглобулинов. При связывании белков с антителами образуются иммунные комплексы, которые можно увидеть после окрашивания (см. рис. 20.3). Иммунные комплексы, содержащие нормальные иммуноглобулины, откладываются в виде широкой, размытой полосы, моноклональные — в виде более узкой и четко очерченной. Этот метод также является качественным, однако более чувствителен и прост, чем иммуноэлектрофорез. Электрофорез с иммунофиксацией часто применяется в сочетании с иммуноэлектрофорезом для определения моноклональных или олигоклональных иммуноглобулинов. Б. Двойная радиальная иммунодиффузия — полуколичественный метод, с помощью которого можно не только выявить антигены, но и оценить степень сходства между ними. Суть метода заключается в следующем: 1) в лунки, вырезанные в агаре, вносят исследуемую смесь антигенов и антитела с известной специфичностью (обычно в центральную лунку вносят антитела, а в расположенные вокруг нее — антигены); 2) антигены и антитела диффундируют по направлению друг к другу; 3) в том месте, где произошло связывание антител и антигенов,

198

образуются полосы преципитации. По взаимному расположению и форме полос преципитации можно оценить степень сходства между антигенами, находящимися в соседних лунках. В настоящее время этот метод применяется в диагностике аутоиммунных заболеваний для выявления аутоантител к экстрагируемым ядерным антигенам (см. гл. 15, п. II.Д.2). Хотя по чувствительности метод двойной радиальной иммунодиффузии уступает многим количественным методам, технически он прост, не требует высокоочищенных антител, специфичен и может использоваться при проведении массовых исследований. В. Простая радиальная иммунодиффузия позволяет количественно определить содержание антигена в исследуемой пробе. Суть метода заключается в следующем. В слое агара, содержащего антитела, вырезают лунки, в одни из которых вносят исследуемый антиген, в другие — стандартный. Антигены диффундируют из лунок в агар, образуя радиальные зоны преципитации. Диаметр зоны преципитации пропорционален концентрации антигена. Это простой и надежный метод количественной оценки иммуноглобулинов (включая подклассы IgG), компонентов комплемента (например, C3, C4, фактора B) и других белков сыворотки. Существуют готовые наборы, позволяющие определить антиген в низкой концентрации — не более 3 мкг/мл. Определяя содержание иммуноглобулинов, необходимо учитывать, что изменение их свойств может искажать результаты исследования. Так, если в сыворотке содержатся мономерные IgM (например, при макроглобулинемии Вальденстрема, атаксии-телеангиэктазии), уровень IgM будет искусственно завышен, поскольку мономерный IgM диффундирует быстрее, чем пентамерный. Присутствие ревматоидного фактора в исследуемой пробе, напротив, искусственно снижает уровень IgG, поскольку иммунные комплексы, состоящие из IgG и ревматоидного фактора, диффундируют медленнее, чем несвязанный IgG. Сыворотка многих больных с дефицитом IgA содержит антитела к белкам животного происхождения, например к козьим иммуноглобулинам, поэтому при использовании козьих антител для определения уровня IgA в этом случае получаются завышенные результаты. Г. Нефелометрия — определение концентрации взвешенных частиц и высокомолекулярных веществ в растворе, основанное на оценке интенсивности рассеяния света, проходящего через этот раствор. Нефелометрия может быть использована для определения концентрации антигенов, поскольку при добавлении к ним антител образуются иммунные комплексы, рассеивающие проходящий свет. Нефелометрия позволяет с высокой точностью определить концентрацию IgG, IgA, IgM, подклассов IgG, C3, C4, фактора B, C-реактивного белка и некоторых других сывороточных белков. Этот метод подходит для определения белков в низкой концентрации, например IgE, уровень которого в сыворотке не превышает 1 мкг/мл. В настоящее время многие лаборатории используют нефелометрию в качестве стандартного метода количественного определения иммуноглобулинов. Д. РИА. Этот высокочувствительный метод разработан более 30 лет назад и сначала использовался для определения концентрации инсулина и других гормонов. Сейчас он используется и для определения антигенов и антител. Существует несколько модификаций метода. Одна из них основана на конкурентном связывании меченного радиоактивным изотопом и немеченого антигена с антителами. Суть метода заключается в следующем: 1) известное количество антител смешивают с известным количеством меченого антигена и исследуемой пробой (содержащей неизвестное количество антигена); 2) антиген, содержащийся в пробе, и стандартный меченый антиген связываются с антителами, 3) чем выше содержание немеченого антигена, тем меньше меченого антигена свяжется с антителами (см. рис. 20.4). Концентрацию антигена в исследуемой пробе оценивают по уровню радиоактивности иммунных комплексов. Тот же подход может быть использован для определения концентрации антител в пробе. В этом случае известное количество антигена смешивают с известным количеством стандартных меченых антител и исследуемой пробой (содержащей неизвестное количество антител). Другая модификация метода основана на иммобилизации антигена или антитела на твердой подложке (см. гл. 20, п. I.Е). Основные недостатки метода — необходимость дорогостоящего оборудования и реактивов, а также условий для работы с радиоактивными изотопами. Е. Твердофазный ИФА. В качестве твердой фазы чаще всего используются полистироловые планшеты с сорбированными на них антигенами или антителами. Определение антител к какому-либо антигену проводят следующим образом: 1) исследуемую жидкость вносят в лунки планшета с сорбированным на них антигеном; 2) во время инкубации антитела связываются с антигеном; 3) планшет отмывают от несвязавшихся антител и добавляют антитела к иммуноглобулинам (вторые антитела), меченные ферментом; 4) планшет вновь отмывают, добавляют субстрат фермента и хромоген (вещество, меняющее окраску в процессе химической реакции); 5) под действием продукта ферментативной реакции хромоген меняет окраску. Чем больше меченных ферментом вторых антител связывается с комплексами антиген—антитело, тем выше активность фермента и интенсивность окраски раствора (см. рис. 20.5). Концентрацию антител в пробе определяют спектрофотометрически — по оптической плотности окрашенного раствора. Такой же подход применяется для определения антигена в пробе. В этом случае используются планшеты с сорбированными антителами к исследуемому антигену, меченные ферментом вторые антитела также направлены к этому антигену (см. рис. 20.5). Твердофазный ИФА применяют для количественной оценки антител и антигенов. По чувствительности он сопоставим с РИА, но более прост, дешев и не требует применения радиоактивных изотопов. Многие лаборатории используют твердофазный ИФА в качестве стандартного метода определения противовирусных антител, включая антитела к ВИЧ, цитокинов и иммуноглобулинов (IgE и подклассов IgG). Ж. Иммуноблоттинг — качественный метод, позволяющий выявлять антигены и антитела в исследуемой пробе. Антитела с помощью этого метода выявляют следующим образом: 1) смесь известных антигенов разделяют с помощью электрофореза в полиакриламидном геле и переносят на нитроцеллюлозную мембрану; 2) мембрану инкубируют с исследуемой пробой, например сывороткой, а затем — с мечеными антителами к иммуноглобулинам. Для выявления антигенов электрофоретическому разделению подвергаются белки исследуемой пробы, которые затем переносятся на мембрану с последующим добавлением меченых антител к известным антигенам. В настоящее время

199

выпускаются готовые наборы для проведения иммуноблоттинга. Этот метод широко применяется для подтверждения результатов твердофазного ИФА при диагностике ВИЧ-инфекции. З. Другие методы исследования 1. Непрямая иммунофлюоресценция — метод, с помощью которого можно выявить антитела к известным антигенам. В качестве источника антигена обычно используют срезы тканей или культуры клеток. Субстрат, перенесенный на предметное стекло, инкубируют в присутствии исследуемой пробы, например сыворотки, а затем — в присутствии меченных флюорохромом антител к иммуноглобулинам. Связанные с субстратом антитела выявляют с помощью флюоресцентного микроскопа. Этот метод обычно применяется для выявления антинуклеарных антител и антител к некоторым вирусам. Хотя метод не является количественным, он достаточно чувствителен и прост. 2. Методы, основанные на реакции агглютинации. Для реакции агглютинации обычно используют эритроциты (гемагглютинация) или частицы латекса (латекс-агглютинация), покрытые известным антигеном. В присутствии антител к этому антигену происходит агглютинация эритроцитов или частиц латекса. Гемагглютинация применяется для выявления антител к тиреоглобулину и микросомальным антигенам, латекс-агглютинация — для выявления ревматоидного фактора и некоторых других антител. Эти методы просты и позволяют количественно определить антиген, однако менее чувствительны, чем РИА и твердофазный ИФА. II. Определение поверхностных антигенов лимфоцитов — CD (см. табл. 18.8) — широко применяется при обследовании ВИЧ-инфицированных, в диагностике гемобластозов, иммунодефицитов и других заболеваний, обусловленных нарушением иммунитета, а также для контроля за приживлением трансплантата и эффективностью иммунотерапии. В настоящее время для определения поверхностных антигенов лимфоцитов применяются моноклональные антитела, меченные флюорохромом, и проточный цитофлюориметр. А. Моноклональные антитела вырабатываются гибридомами, которые образуются при слиянии миеломных клеток с нормальными плазматическими клетками. Для фенотипирования лимфоцитов человека используют мышиные моноклональные антитела. Моноклональные антитела используются не только для выявления разных типов клеток, но и для изучения процессов дифференцировки, созревания, межклеточного взаимодействия и активации лимфоцитов. Б. Флюорохромы — это вещества, которые поглощают падающий свет определенной длины волны и излучают поглощенную энергию в виде света большей длины волны. В большинстве случаев антитела метят флюоресцеина изотиоцианатом или фикоэритрином. Оба вещества флюоресцируют под действием света с длиной волны 488 нм, при этом флюоресцеина изотиоцианат излучает зеленый, а фикоэритрин — оранжевый свет. Новый флюорохром — перидинин — также флюоресцирует под действием света с длиной волны 488 нм, но излучает красный свет. Использование трех флюорохромов, поглощающих возбуждающий свет одной длины волны, позволяет одновременно определять три разных поверхностных антигена. Другие флюорохромы, например техасский красный, родамин, аллофикоцианин, применяются лишь с исследовательской целью. В. Проточный цитофлюориметр — прибор, позволяющий быстро оценить состав клеточной популяции по флюоресценции и оптическим характеристикам клеток. С помощью этого прибора можно определить абсолютное и относительное число клеток разных популяций и субпопуляций. К основным преимуществам метода относятся быстрота анализа и возможность одновременной оценки многих параметров клетки: размера, оптической плотности, поверхностных антигенов. Проточная цитофлюориметрия применяется также для анализа ДНК при исследовании клеточного цикла. Г. В большинстве клинических лабораторий для определения поверхностных антигенов лимфоцитов используют цельную кровь. Суть метода заключается в следующем: 1) к небольшому объему цельной крови добавляют меченные флюорохромом моноклональные антитела; 2) после инкубации, необходимой для связывания антител с антигенами клеточной поверхности, разрушают эритроциты; 3) с помощью проточного цитофлюориметра анализируют клеточный состав пробы. Результаты исследования выражают в виде абсолютного и относительного числа лимфоцитов разных популяций. Оценку результатов проводят с учетом нормальных показателей, которые зависят от возраста, пола и расы. Простой способ проверки надежности результатов заключается в том, что относительное содержание основных популяций лимфоцитов (T-, B- и NK-лимфоцитов) в сумме должно составлять 100%. В норме у взрослых около 70% лимфоцитов крови составляют T-лимфоциты, при этом соотношение лимфоцитов CD4/CD8 превышает 1, как правило, оно составляет 1,5—2, остальные 30% приходятся на B- и NK-лимфоциты. В клинических лабораториях проточная цитофлюориметрия широко применяется для определения содержания лимфоцитов CD4 при ВИЧ-инфекции. Проточная цитофлюориметрия становится стандартным методом диагностики гемобластозов, поскольку позволяет определить тип и стадию дифференцировки трансформированных клеток. Этот метод применяется также для выявления других изменений клеточного состава крови и определения активированных лимфоцитов. Результаты проточной цитофлюориметрии, как правило, не позволяют поставить диагноз, но дают важную информацию для его уточнения. III. Оценка функциональной активности лимфоцитов А. B-лимфоциты 1. Исследование функций B-лимфоцитов in vivo а. Исследование функций B-лимфоцитов начинают с определения уровня иммуноглобулинов в сыворотке. Для этого чаще всего применяют нефелометрию и простую радиальную иммунодиффузию. Результаты исследования оценивают с учетом возраста (см. приложения IV и V). Пол и расовая принадлежность почти не влияют на уровень иммуноглобулинов в сыворотке. б. Для углубленной оценки гуморального иммунитета определяют уровень подклассов IgG. Хотя в большинстве случаев изменение уровня подклассов IgG не сопровождается выраженными клиническими проявлениями, у больных с рецидивирующими инфекциями относительное содержание подклассов IgG значительно отличается от нормы. При

200

этом общий уровень IgG и других иммуноглобулинов может быть нормальным. Поскольку определение подклассов IgG — дорогостоящий метод, он применяется в редких случаях. Наряду с определением подклассов IgG при диагностике иммунодефицитов оценивают также гуморальный иммунный ответ на определенные антигены (см. гл. 20, п. III.А.1.в). в. Определение антител к белковым и полисахаридным антигенам. Этот метод основан на определении уровня антител к белковым (например, столбнячному и дифтерийному анатоксинам) и полисахаридным (например, пневмококковой вакцине) антигенам до и после вакцинации. Он применяется лишь в специализированных лабораториях. Нарушение продукции антител к белковым и полисахаридным антигенам подтверждает недостаточность гуморального иммунитета и свидетельствует о необходимости назначения нормального иммуноглобулина для в/в введения (даже при нормальном уровне иммуноглобулинов сыворотки). Определение продукции антител к полисахаридным антигенам у детей младше 2 лет малоинформативно и обычно не проводится (см. гл. 18, пп. IV.А.2.а—б). 2. Исследование функций B-лимфоцитов in vitro. Это исследование оценивает способность B-лимфоцитов к дифференцировке в плазматические клетки и выработке ими иммуноглобулинов в ответ на неспецифический (митоген) и специфический (антиген) стимул в культуре клеток. Его обычно проводят только в научных целях. Б. T-лимфоциты 1. Исследование функций T-лимфоцитов in vivo а. Абсолютное число лимфоцитов. Поскольку в норме T-лимфоциты составляют около 70% всех лимфоцитов крови, существенное снижение числа T-лимфоцитов значительно больше сказывается на общем числе лимфоцитов, чем снижение B- или NK-лимфоцитов. б. Кожные пробы позволяют оценить способность T-лимфоцитов вызывать аллергическую реакцию замедленного типа при внутрикожном введении антигена. Размеры эритемы и папулы в месте инъекции определяют через 24 и 48 ч. Поскольку отрицательная реакция может быть следствием не только нарушения иммунитета, но и отсутствия предшествующего контакта с данным антигеном, пробу проводят с набором широко распространенных антигенов, в который входят дерматофитин 0, Трихофитон, антиген вируса эпидемического паротита, очищенный туберкулин, столбнячный и дифтерийный анатоксины (см. гл. 18, п. III.Ж). Отрицательная реакция на несколько распространенных антигенов у больных с оппортунистическими инфекциями свидетельствует о выраженной недостаточности клеточного иммунитета. Важную роль в диагностике иммунодефицитов играют также данные анамнеза. Так, если в прошлом отмечался аллергический контактный дерматит (например, вызванный ядоносным сумахом), недостаточность клеточного иммунитета маловероятна. 2. Исследование функций T-лимфоцитов in vitro а. Пролиферативную активность T-лимфоцитов оценивают по интенсивности синтеза ДНК в ответ на стимуляцию митогеном (поликлональная стимуляция) или антигеном (моно- и олигоклональная стимуляция). В последнем случае применяются распространенные антигены или аллоантигены. Интенсивность синтеза ДНК оценивают по включению в нее меченных радиоактивным изотопом нуклеозидов, например 3H-тимидина. Результаты обычно выражают в импульсах в минуту (имп/мин) и в виде индекса стимуляции — отношение радиоактивности стимулированных и нестимулированных лимфоцитов. Митогены стимулируют пролиферацию значительной части T-лимфоцитов, поэтому результат оценивают обычно через 3 сут. Антиген стимулирует пролиферацию только тех T-лимфоцитов, которые несут рецептор к нему, поэтому индуцированную антигеном пролиферацию оценивают через 5—7 сут. Для оценки пролиферативной активности T-лимфоцитов, как и при проведении кожных проб, применяют набор широко распространенных антигенов. У ВИЧ-инфицированных пролиферативная реакция T-лимфоцитов на распространенные антигены может быть снижена уже на ранних стадиях заболевания. Прогрессирование ВИЧинфекции и других иммунодефицитов сопровождается снижением реакции T-лимфоцитов на аллоантигены, а впоследствии — и на митогены. Отсутствие реакции на митогены свидетельствует о тяжелой недостаточности клеточного иммунитета. б. Оценка цитотоксичности. Обычно оценивают цитотоксичность, ограниченную по HLA, опосредованную лимфоцитами CD8 (см. гл. 17, п. II.А.1.а). Клетками-мишенями служат собственные клетки, несущие на своей поверхности чужеродный антиген, связанный с антигенами HLA класса I. Лимфоциты CD8 играют важную роль в защите от вирусных инфекций. Наряду с лимфоцитами CD8 ограниченную по HLA цитотоксичность осуществляют некоторые лимфоциты CD4, распознающие антиген в комплексе с антигенами HLA класса II. Обе субпопуляции лимфоцитов несут антигенраспознающий рецептор, образованный альфа- и бета-цепями. Лимфоциты CD8 с антигенраспознающим рецептором, образованным гамма- и дельта-цепями, участвуют в цитотоксичности, не ограниченной по HLA. Эти лимфоциты присутствуют в крови в незначительном количестве и разрушают клеткимишени подобно NK-лимфоцитам, то есть без предварительной иммунизации (см. гл. 20, п. III.B). Оценка клеточной цитотоксичности необходима для диагностики иммунодефицитов. Оценку цитотоксической активности лимфоцитов проводят следующим образом: 1) клетки-мишени обрабатывают радиоактивной меткой (51Cr); 2) к меченым клеткаммишеням добавляют исследуемые лимфоциты; 3) гибель клеток-мишеней оценивают по выходу радиоактивной метки в раствор. Полученные результаты сравнивают с нормальными показателями. При исследовании ограниченной по HLA цитотоксичности исследуемые T-лимфоциты предварительно инкубируют с антигеном, присутствующим на клетках-мишенях. в. Исследование цитокинов. Активированные лимфоциты вырабатывают биологически активные вещества — цитокины (см. гл. 1, п. IV.Б). Их уровень определяют с помощью готовых наборов для РИА и твердофазного ИФА. Существуют и более трудоемкие методы исследования цитокинов, основанные на оценке их биологических функций. Оценить содержание цитокинов in vivo довольно сложно, поскольку они прочно связаны с клеточными рецепторами, а в сыворотке и других биологических жидкостях быстро разрушаются.

201

В. Исследование функций NK-лимфоцитов 1. Цитотоксичность NK-лимфоцитов не зависит от предварительной иммунизации и не ограничена по HLA. Цитотоксическую активность NK-лимфоцитов оценивают с помощью метода, описанного в гл. 20, п. III.Б.2.б, используя в качестве клеток-мишеней разные линии трансформированных клеток, чувствительных к действию NKлимфоцитов. Разрушение клеток-мишеней осуществляется лишь при образовании тесного контакта с NKлимфоцитами. Этот контакт может быть прямым или опосредованным, при котором NK-лимфоциты прикрепляются к покрытым IgG клеткам-мишеням через рецептор к Fc-фрагменту IgG — антителозависимая клеточная цитотоксичность. Благодаря этому механизму могут быть разрушены клетки-мишени, первоначально устойчивые к действию NK-лимфоцитов. Антителозависимую клеточную цитотоксичность оценивают с помощью стандартного метода (см. гл. 20, п. III.Б.2.б), используя клетки-мишени, покрытые антителами класса IgG. NK-лимфоциты играют важную роль в противовирусном и противоопухолевом иммунитете и участвуют в отторжении трансплантата. Снижение цитотоксической активности NK-лимфоцитов выявляется при многих заболеваниях, в том числе при злокачественных новообразованиях, а отсутствие наблюдается крайне редко. 2. Активация NK-лимфоцитов цитокинами. После инкубации с определенными цитокинами цитотоксическая активность NK-лимфоцитов значительно повышается. Так, при добавлении интерферона гамма активность NKлимфоцитов повышается уже через несколько часов. После инкубации с интерлейкином-2 в течение нескольких суток NK-лимфоциты становятся активными в отношении любых трансформированных клеток-мишеней, в том числе опухолевых клеток. В настоящее время исследуется возможность применения активированных цитокинами NKлимфоцитов при некоторых злокачественных новообразованиях. IV. Исследование функций фагоцитов А. Моноциты и макрофаги. С помощью лабораторных методов можно оценить следующие функции моноцитов и макрофагов: представление антигена T-лимфоцитам, антителозависимую клеточную цитотоксичность, противоопухолевую цитотоксичность, хемотаксис, фагоцитоз и бактерицидную активность. Кроме того, можно исследовать продукцию цитокинов активированными макрофагами. Исследование функции моноцитов и макрофагов проводят при недостаточности клеточного иммунитета, атипичных и оппортунистических инфекциях. Это исследование проводится лишь в некоторых специализированных лабораториях. Б. Нейтрофилы. Исследуют такие функции нейтрофилов, как хемотаксис, фагоцитоз, бактерицидную активность, продукцию свободных радикалов кислорода и адгезию. 1. Хемотаксис нейтрофилов исследуют с помощью камеры Бойдена. Эта камера состоит из двух отделений, между которыми находится фильтр. В одно отделение камеры помещают суспензию нейтрофилов, в другое — хемотаксический фактор, например C5a. После инкубации нейтрофилов в камере Бойдена определяют, какое их количество мигрировало на противоположную сторону фильтра. Другой способ исследования хемотаксиса нейтрофилов основан на применении полужидкого агара. Для исследования хемотаксиса нейтрофилов in vivo используется метод кожного окна (см. гл. 18, п. IV.В.4.а). Нарушение хемотаксиса нейтрофилов характерно для синдрома Чедиака—Хигаси и иногда наблюдается при синдроме гиперпродукции IgE. У больных со слабо выраженной воспалительной реакцией также выявляется снижение хемотаксиса нейтрофилов in vitro. 2. Продукция свободных радикалов кислорода. Активация нейтрофилов сопровождается повышением активности гексозо-монофосфатного шунта, потреблением кислорода и образованием перекиси водорода и свободных радикалов кислорода. Продукцию этих радикалов можно оценить с помощью теста восстановления нитросинего тетразолия и хемилюминесценции (см. гл. 18, пп. IV.В.1). Отсутствие восстановления нитросинего тетразолия — характерный признак хронической гранулематозной болезни. Результаты, полученные с помощью теста восстановления нитросинего тетразолия и хемилюминесценции, обычно совпадают. 3. Оценка бактерицидной активности нейтрофилов. Суть метода заключается в следующем: 1) к нейтрофилам добавляют опсонины и суспензию бактерий; 2) после инкубации определяют число погибших бактерий (см. гл. 18, п. IV.В.3). Для оценки бактерицидной активности нейтрофилов используются разные виды бактерий. Для хронической гранулематозной болезни характерно значительное снижение бактерицидной активности нейтрофилов в отношении Staphylococcus aureus. 4. Исследование молекул адгезии. Обычно определяют экспрессию поверхностных антигенов CD11a/CD18, CD11b/CD18 и CD11c/CD18 с помощью проточной цитофлюориметрии и моноклональных антител к CD11a, CD11b, CD11c и CD18. При иммунодефицитах, обусловленных нарушением адгезии лейкоцитов, наблюдается снижение экспрессии этих антигенов как на покоящихся, так и на активированных нейтрофилах. К лабораторным признакам этих иммунодефицитов относятся нейтрофильный лейкоцитоз, снижение хемотаксической и фагоцитарной активности нейтрофилов и снижение скорости миграции нейтрофилов в очаг воспаления. Иммунодефициты, обусловленные нарушением адгезии лейкоцитов, проявляются рецидивирующими инфекциями, медленным заживлением ран и отсутствием гноя в очагах инфекции. V. Комплемент — это группа сывороточных белков, состоящая из протеаз и их активаторов. Существуют два механизма активации комплемента — классический и альтернативный (см. гл. 1, п. IV.Г). Комплемент играет важную роль в защите от микробов, активирует катаболизм циркулирующих иммунных комплексов и участвует в регуляции функций иммунной системы. А. Определение гемолитической активности комплемента. Для исследования компонентов классического пути активации комплемента определяют его гемолитическую активность. Суть метода заключается в следующем: 1) разные разведения сыворотки больного и нормальной сыворотки добавляют к эритроцитам барана, покрытым антителами; 2) степень гемолиза оценивают фотометрически по выходу гемоглобина в раствор. За единицу гемолитической активности комплемента принимают величину, обратную тому разведению сыворотки, при котором разрушаются 50% эритроцитов. Существуют модификации метода, основанные на применении небольших объемов

202

исследуемой сыворотки. Определение гемолитической активности комплемента по 100% гемолизу основано на гемолизе в геле. Суть этого метода заключается в следующем: 1) в геле, содержащем покрытые антителами эритроциты барана, делают лунки; 2) в лунки вносят разные разведения исследуемой и нормальной сывороток; 3) гемолитическую активность комплемента оценивают по диаметру зон гемолиза. Активность комплемента зависит от целого ряда факторов, поэтому нарушение правил забора и хранения сыворотки обычно приводит к ошибочным результатам исследования. Определение гемолитической активности комплемента позволяет обнаружить недостаточность компонентов комплемента, прежде всего участвующих в образовании мембраноатакующего комплекса. Кроме того, оценка этого показателя может использоваться для выявления активации комплемента, например при СКВ и гломерулонефрите, хотя чувствительность метода для этого недостаточно высока. Оптимальный метод выявления активации комплемента заключается в определении продуктов расщепления его компонентов. В настоящее время этот метод находится на стадии разработки. Альтернативный путь активации комплемента исследуют редко. Б. Определение компонентов комплемента обычно проводят при обследовании больных с аутоиммунными заболеваниями и при подозрении на генетический дефект комплемента. 1. Количественное определение компонентов комплемента в большинстве лабораторий проводят с помощью простой радиальной иммунодиффузии и нефелометрии. Однако если функциональный дефект компонентов комплемента не сопровождается изменением их антигенных свойств, эти методы неинформативны. Так, у 15% больных с наследственным отеком Квинке количественные методы исследования выявляют нормальный уровень ингибитора C1-эстеразы, в то время как его активность снижена. 2. Функциональные исследования позволяют оценить активность отдельных компонентов комплемента в сыворотке. Оценку активности компонентов комплемента проводят следующим образом: 1) к стандартной сыворотке, лишенной какого-либо компонента комплемента, добавляют исследуемую сыворотку (источник недостающего компонента комплемента); 2) определяют гемолитическую активность комплемента по методу, описанному в гл. 20, п. V.А. Если гемолитическая активность комплемента не восстанавливается до нормы, значит, активность этого компонента комплемента в исследуемой сыворотке снижена. Иногда дополнительно оценивают активность регуляторных компонентов комплемента, например ингибитора C1-эстеразы (см. гл. 20, п. V.Б.1). Исследование активности компонентов комплемента проводится только в специализированных лабораториях. VI. Определение циркулирующих иммунных комплексов А. Методы, основанные на выявлении C3 и продуктов его расщепления, связанных с иммунными комплексами. 1. На клетках линии Raji находятся рецепторы к C3. При добавлении исследуемой пробы к клеткам Raji иммунные комплексы, связанные с этим компонентом комплемента, фиксируются на поверхности клеток. Связанные с клетками иммунные комплексы выявляются с помощью меченых антител к иммуноглобулинам. 2. Иммунные комплексы, связанные с C3, можно также выявить с помощью меченых антител к C3 или бычьего конглютинина (конглютинины — белки сыворотки крупного рогатого скота и лошадей, вызывающие гемагглютинацию в присутствии антител и комплемента). Б. Другая группа методов основана на связывании иммунных комплексов с меченым или фиксированным на твердой подложке C1q. Для получения надежных результатов рекомендуется одновременно использовать несколько методов определения иммунных комплексов. Поскольку результаты определения циркулирующих иммунных комплексов часто бывают противоречивы и малоинформативны, это исследование проводится редко. VII. Определение IgE А. Определение общего уровня IgE обычно проводят с помощью РИА (см. гл. 20, п. I.Д), поскольку низкое содержание этого иммуноглобулина не позволяет использовать те методы, которые применяются для определения IgG, IgA и IgM (см. приложение V). Количественную оценку IgE проводят следующим образом: 1) исследуемую пробу добавляют к сорбированным на твердой подложке антителам против IgE; 2) после отмывания от несвязанного IgE добавляют меченные изотопом антитела к IgE; 3) после отмывания от несвязанных меченых антител по уровню радиоактивности определяют количество IgE в исследуемой пробе (см. гл. 20, п. I.Д). Оценку результатов проводят с учетом возраста (см. приложение IV). По рекомендации ВОЗ для стандартизации методов определения общего уровня IgE используется стандартизированный IgE. Для постановки диагноза аллергического заболевания определение общего уровня IgE не применяют, поскольку у больных и здоровых этот показатель часто бывает одинаковым. Тем не менее показано, что у грудных детей с высоким уровнем IgE риск аллергии повышен, а у взрослых с низким уровнем IgE (менее 50 нг/мл) аллергические заболевания маловероятны. Значительное повышение уровня IgE характерно для аллергического бронхолегочного аспергиллеза. Для оценки эффективности лечения этого заболевания проводят серийное определение общего уровня IgE в сыворотке. Повышение содержания IgE в сыворотке наблюдается также при синдроме гиперпродукции IgE и синдроме Вискотта—Олдрича (см. гл. 18, п. III.В). Б. Определение специфических IgE обычно проводят с помощью кожных проб. Определение специфических IgE с помощью РАСТ показано при высоком риске анафилактических реакций, поражении кожи и проведении лечения, влияющего на результаты кожных проб (см. гл. 2, п. II.В.3). Суть метода заключается в следующем: 1) к аллергену, сорбированному на твердой подложке, добавляют исследуемую сыворотку; 2) после отмывания несвязавшихся IgE добавляют меченые антитела к IgE; 3) по уровню радиоактивности оценивают содержание специфических IgE в исследуемой пробе. Применяется модификация метода с использованием меченных ферментом антител к IgE. В. Методы, основанные на реакции высвобождения гистамина тучными клетками. Суть методов заключается в следующем: 1) к тучным клеткам, покрытым специфическими IgE, добавляют антиген; 2) связывание антигена с IgE вызывает дегрануляцию тучных клеток и высвобождение гистамина; 3) определяют содержание гистамина в растворе. Эти методы могут использоваться для изучения влияния лекарственных средств и других веществ на тучные клетки и

203

базофилы при аллергических заболеваниях. Методы, основанные на реакции высвобождения гистамина тучными клетками, трудоемки и применяются редко.

***********************************

204

Глава 21. Иммунопрофилактика Х. Кесарвала В результате контакта с микробами во время инфекции развивается временный или постоянный иммунитет к ним. Иммунопрофилактика позволяет выработать иммунитет до естественного контакта с возбудителем. Благодаря созданию вакцин стала возможной профилактика многих инфекционных болезней и ликвидация такого тяжелого заболевания, как натуральная оспа. I. Активная и пассивная иммунизация А. Активная иммунизация — введение антигена для стимуляции иммунного ответа и развития иммунитета. Повторная иммунизация способствует более выраженному иммунному ответу и повышению устойчивости к возбудителю. При инфекциях с длительным инкубационным периодом, например при бешенстве, активная иммунизация позволяет предупредить заболевание даже после заражения. В зависимости от типа антигена активная иммунизация приводит к формированию временного или постоянного иммунитета. Б. Пассивная иммунизация — введение антител к каким-либо антигенам. С помощью пассивной иммунизации можно создать только временный иммунитет продолжительностью 1—6 нед. Хотя пассивная иммунизация вызывает кратковременное повышение устойчивости к возбудителю, ее действие проявляется немедленно. Повторная пассивная иммунизация не усиливает иммунитет и часто сопровождается осложнениями. Ее обычно проводят после контакта с возбудителем и при невозможности активной иммунизации. II. Виды вакцин А. Бактериальные вакцины могут быть живыми и инактивированными. Для приготовления живых вакцин используются штаммы со сниженной вирулентностью и сохраненными антигенными и иммуногенными свойствами. Патогенность некоторых бактерий определяется их способностью вырабатывать токсины. Для стимуляции выработки токсиннейтрализующих антител применяют анатоксины — инактивированные токсины с сохраненными антигенными и иммуногенными свойствами. Б. Вирусные вакцины также могут быть живыми и инактивированными. Живые вирусные вакцины вызывают более длительный иммунитет, чем инактивированные. Для поддержания иммунитета с помощью инактивированных вакцин требуется более частая ревакцинация. Живые вирусные, как и живые бактериальные, вакцины изготавливаются из штаммов со сниженной вирулентностью, но сохраненными антигенными и иммуногенными свойствами. III. Комбинированное применение вакцин. Существует предположение, что при одновременном применении нескольких вакцин иммунный ответ на них может меняться. Так, при одновременном применении вакцины против желтой лихорадки и вакцины против холеры или противокоревой вакцины иммунный ответ на одну или обе вакцины снижается. При одновременном применении вакцин, вызывающих местные или системные реакции, их побочное действие может усиливаться, установить причину побочных реакций при этом обычно не удается. В связи с этим комбинации вакцин назначают только в том случае, когда их эффективность и безопасность точно установлены, а живые вирусные вакцины назначают с интервалом не менее 1 мес. Разрешено применение следующих комбинаций вакцин: против дифтерии, коклюша и столбняка (АКДС, АДС, АДС для взрослых), против кори, эпидемического паротита и краснухи, живой полиомиелитной вакцины с АКДС, вакцины против кори, эпидемического паротита и краснухи с третьей или четвертой дозой живой полиомиелитной вакцины и АКДС, а также вакцины против Haemophilus influenzae типа B в сочетании с любыми перечисленными вакцинами. Существует комбинированная вакцина, в состав которой входят АКДС и вакцина против Haemophilus influenzae типа B. Ее назначают детям грудного и младшего возраста, у детей старше 7 лет ее не применяют. При необходимости одновременно назначают все вакцины, необходимые ребенку данного возраста. IV. Введение вакцин А. Применяют одноразовые шприцы и иглы. Для п/к и внутрикожных инъекций используют иглы 25 G длиной 16 мм, для в/м — 22 G длиной 32 мм. Б. Для п/к инъекций лучше всего использовать разгибательную или наружную поверхность плеча, для внутрикожных — внутреннюю поверхность предплечья, для в/м — переднебоковую поверхность верхней части бедра или (у подростков и взрослых) дельтовидную область. При одновременном применении нескольких вакцин их вводят в разные участки. В настоящее время не рекомендуется вводить вакцины в верхненаружный квадрант ягодицы. Инъекции в эту область производят лишь в том случае, когда необходимо ввести большой объем препарата, например нормального иммуноглобулина. В. После введения иглы слегка потягивают за поршень шприца. Если в шприце появляется кровь, иглу вводят в другой участок. Г. Для каждой инъекции применяют отдельные одноразовые иглу и шприц. Использованные иглы и шприцы выбрасывают в специальный контейнер. V. Хранение вакцин. При неправильном хранении вакцины теряют активность. Условия хранения и использования приведены в инструкции изготовителя, прилагаемой к каждой вакцине. Ниже приведены правила хранения часто употребляемых вакцин. А. Температура хранения вакцин не должна превышать 2—8°C (если в инструкции не указана другая), при транспортировке — 10°C. Замораживать вакцины нельзя. Б. Живую полиомиелитную вакцину хранят в морозильной камере. Вакцину можно замораживать и оттаивать не более 10 раз. Температура при оттаивании не должна превышать 8°C, общее время оттаивания — 24 ч. Если замораживать вакцину больше нельзя, а срок хранения не истек, ее можно хранить в течение 30 сут при температуре не выше 8°C.

205

В. Вакцину против кори, эпидемического паротита и краснухи следует хранить в темном месте. Для разведения применяют растворитель, поставляемый производителем. Этот растворитель не содержит консервантов и веществ, которые могут инактивировать живые вирусы. Вакцину используют сразу после разведения. VI. Осложнения вакцинации. Чаще всего это местные реакции (уплотнение и боль в месте инъекции), изредка они бывают выраженными. При выраженной местной реакции, особенно при повторном введении столбнячного анатоксина или инактивированной брюшнотифозной вакцины, ревакцинация соответствующими вакцинами противопоказана. Системные реакции проявляются лихорадкой, артралгией, артритом, сыпью и артериальной гипотонией. Чаще всего наблюдается незначительная лихорадка, которую лечат жаропонижающими средствами. Аллергические реакции могут быть вызваны самой вакциной, а также яичным белком, антимикробными средствами или консервантами, входящими в ее состав. Последнее время подвергается сомнению целесообразность применения инактивированной вакцины против коклюша. Однако по нашему мнению, при правильном использовании эта вакцина достаточно эффективна. Связь между вакцинацией против коклюша и неврологическими расстройствами не доказана. По данным Американской академии педиатрии (Report of the Committe on Infectious Diseases, Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 1994. Pp. 361—367), абсолютными противопоказаниями к ревакцинации АКДС служат: 1) аллергическая реакция после предыдущей вакцинации; 2) энцефалопатия, развившаяся в течение 7 сут после предыдущей вакцинации (нарушения сознания и очаговая неврологическая симптоматика). Ранее к абсолютным противопоказаниям также относили 1) не объяснимое другими причинами повышение температуры более 40,5°C в течение 48 ч после вакцинации; 2) резкую артериальную гипотонию в течение 48 ч после вакцинации; 3) громкий плач на протяжении 3 ч или необычный, пронзительный крик в течение 48 ч после вакцинации; 4) эпилептические припадки в течение 3 сут после вакцинации. При развитии эпилептических припадков в течение 4—7 сут после вакцинации, перед ревакцинацией показано неврологическое исследование. Поскольку все перечисленные осложнения не вызывают стойких нарушений, в настоящее время их рассматривают как относительные противопоказания к ревакцинации. Широко применявшаяся ранее инактивированная вакцина против коклюша состоит из целых клеток возбудителя. В настоящее время выпускается и субъединичная вакцина. Она иммуногенна, но вызывает меньше побочных эффектов, чем инактивированная. Поскольку эффективность субъединичной вакцины у грудных детей сомнительна, ее применяют только для ревакцинации детей старше 1,5 года. Существует комбинированная вакцина, состоящая из дифтерийного и столбнячного анатоксинов и субъединичной вакцины против коклюша. Противопоказания к применению субъединичной вакцины против коклюша такие же, как к применению инактивированной. VII. Противопоказания и меры предосторожности. Поскольку любая вакцина обладает побочными действиями, вакцинацию проводят только в том случае, когда ожидаемая польза значительно превосходит риск осложнений. Противопоказаниями к вакцинации служат следующие состояния. А. Высокая лихорадка. Инфекция верхних дыхательных путей без лихорадки не служит противопоказанием к вакцинации. Б. Иммунодефициты. В этом случае противопоказаны живые вакцины. Их можно применять лишь после нормализации иммунитета. Инактивированные вакцины и анатоксины использовать можно. В. Во время лечения кортикостероидами, антиметаболитами, цитостатиками, антилимфоцитарным иммуноглобулином и при проведении лучевой терапии противопоказаны живые вакцины. Г. Беременность, гемобластозы. Противопоказаны живые вакцины. Д. После применения нормальных иммуноглобулинов и переливания плазмы или цельной крови вакцинация противопоказана в течение 8 нед. Е. Одновременное применение нескольких вакцин противопоказано, если не подтверждены его эффективность и безопасность. Ж. Аллергическая реакция на данную вакцину в анамнезе. При этом также противопоказаны сходные с ней вакцины. Больным с аллергией к яйцам, куриному и утиному мясу противопоказаны вакцины, приготовленные из вирусов, выращенных на эмбрионах кур и уток: противогриппозная вакцина и вакцина против желтой лихорадки. Вакцины, приготовленные из вирусов, выращенных в культуре куриных или утиных фибробластов, например противокоревая вакцина, обычно не содержат антигенов яйца, хотя при введении больным с аллергией к яйцам иногда все же вызывают аллергические реакции. При выраженной аллергии к яйцам перед вакцинацией ставят кожную пробу с вакциной и при необходимости проводят десенсибилизацию (J. J. Herman, R. Radin, R. Schneiderman. Allergic reactions to measles (rubeola) vaccine in patients hypersensitive to egg protein. J. Pediatr. 102:196, 1983). При подозрении на аллергию к белкам, используемым при изготовлении вакцины, подбирают вакцину, изготовленную по другой технологии, или проводят следующие мероприятия. 1. Ставят скарификационную пробу с вакциной, разведенной физиологическим раствором в соотношении 1:10. Реакцию оценивают через 20 мин (см. гл. 2, п. II.В.4). 2. При отрицательной реакции проводят внутрикожную пробу с вакциной, разведенной физиологическим раствором в соотношении 1:100. Вводят 0,02 мл полученного раствора. 3. Если реакция отрицательна, проводят вакцинацию. После введения вакцины за больным наблюдают в течение 30 мин. Профилактика и лечение анафилактических реакций описаны в гл. 11, пп. V—VI. З. Юридические аспекты иммунопрофилактики. В США принят закон о порядке возмещения ущерба, нанесенного иммунопрофилактикой. Принятие этого закона привело к снижению числа судебных исков против изготовителей и поставщиков вакцин. Согласно этому закону, родители должны подписать документ, в котором указаны отрицательные и положительные последствия вакцинации, а также номер партии, фирма-производитель и дата введения вакцины или иммуноглобулина. VIII. Иммунопрофилактика во время беременности

206

А. Беременным противопоказаны живые вирусные вакцины, например противокоревая, а также против краснухи, полиомиелита, эпидемического паротита, желтой лихорадки. В редких случаях, когда контакт с возбудителем неизбежен (например, при поездке в район его распространения), можно ввести вакцину против желтой лихорадки. Б. Инактивированные вирусные вакцины, например антирабическая и противогриппозная, применяют по строгим показаниям: укус животного, больного бешенством, высокий риск заражения гриппом у беременной с сердечнососудистыми заболеваниями или заболеваниями легких. Столбнячный и дифтерийный анатоксины при беременности не противопоказаны и даже рекомендуются, если ранее не применялись. В. Беременность матери не служит противопоказанием к вакцинации ребенка, в том числе живыми вирусными вакцинами. IX. В табл. 21.1 приведена схема вакцинации грудных детей, а в табл. 21.2 — детей младшего и старшего возраста, не вакцинированных ранее. У недоношенных детей и детей с низким весом при рождении применяются эти же схемы вакцинации. X. Вакцинация взрослых. После полного курса вакцинации в детском возрасте каждые 10 лет проводят ревакцинацию против столбняка и дифтерии. Лицам старше 65 лет ежегодно вводят противогриппозную и пневмококковую вакцины. Схема, приведенная в табл. 21.2, может использоваться для вакцинации взрослых, ранее не вакцинированных и не переболевших данным заболеванием. XI. Новые рекомендации А. В 1989 г. в США была отмечена вспышка кори, в связи с чем было рекомендовано провести ревакцинацию всего населения. Ревакцинацию против кори можно проводить в 5—6 лет (по рекомендациям Центра по контролю заболеваемости) или в 11—12 лет (по рекомендации Комитета по инфекционным заболеваниям при Американской академии педиатрии). Б. В связи с тем что ранее выпускавшаяся вакцина против Haemophilus influenzae типа B эффективна только у детей старше 2 лет, была предложена новая вакцина, состоящая из полисахарида Haemophilus influenzae типа B, конъюгированного с белком-носителем. Эта вакцина эффективна у грудных детей. В табл. 21.3 приведена характеристика выпускаемых в США вакцин против Haemophilus influenzae типа B. В. В связи с недостаточной эффективностью выборочной вакцинации против гепатита B было рекомендовано проводить вакцинацию всего населения. Рекомбинантную вакцину против гепатита B вводят трижды в грудном возрасте (см. табл. 21.4). Г. Поскольку применение инактивированной брюшнотифозной вакцины нередко сопровождается местными реакциями и лихорадкой, была разработана живая брюшнотифозная вакцина. Ее назначают перед поездкой в районы с широким распространением заболевания. Д. В настоящее время на стадии разработки находятся инактивированная вакцина против гепатита A и живая вакцина против вируса varicella-zoster. Кроме того, исследуются новые комбинированные вакцины, использование которых позволит сократить количество инъекций у грудных детей. XII. Иммунопрофилактика перед зарубежными поездками. Большинство лиц, вакцинированных в соответствии с современными требованиями системы здравоохранения США, не нуждаются в дополнительной вакцинации перед зарубежными поездками. Перед поездкой в Европу, Канаду, Мексику, Австралию, Новую Зеландию, на Карибские острова и после поездки в эти страны дополнительной вакцинации не требуется. При поездке в другие страны может потребоваться вакцинация против холеры, брюшного тифа, бешенства, менингококковой инфекции, японского энцефалита и желтой лихорадки. Поскольку санитарно-гигиеническая обстановка в странах Африки, Азии, Южной и Центральной Америки, южной части Тихого океана, Среднего и Дальнего Востока значительно различается, перед поездкой разрабатывают индивидуальный план вакцинации, исходя из следующих рекомендаций. А. Необходимо знать требования к вакцинации, предъявляемые в данной стране. Эти сведения постоянно публикуются (Health Information for International Travel) и ежегодно пересматриваются Центром по контролю заболеваемости. В нем, а также в консульстве страны, в которую планируется поездка, можно получить консультацию по всем вопросам, связанным с вакцинацией. Б. Иммуноглобулин против гепатита A рекомендуется всем выезжающим в развивающиеся страны и районы распространения возбудителя. При длительных поездках введение препарата повторяют каждые 6 мес. Если пребывание в районах распространения возбудителя длится более года, обычно возникает носительство. Оно приводит к развитию иммунитета, при котором дальнейшее введение иммуноглобулина не требуется. В. Следует учитывать последовательность посещения разных стран и их районов (сельских и городских). Г. Поездку следует планировать заранее, чтобы иметь достаточно времени для полного курса вакцинации и получения международного свидетельства. XIII. Временное прерывание курса вакцинации не приводит к снижению иммунитета, приобретенного после завершения этого курса. После прерывания курса вакцинации количество ревакцинаций не меняется и не зависит от длительности перерыва. XIV. Средства для активной иммунизации. Выпускаемые в настоящее время вакцины представлены в табл. 21.5. В ней указаны дозы, путь введения, эффективность и побочные эффекты каждой вакцины. В Центре по контролю заболеваемости можно приобрести вакцины, находящиеся на стадии разработки. Их применяют только по специальным показаниям. XV. Средства для пассивной иммунизации А. Нормальные иммуноглобулины 1. Нормальный иммуноглобулин получают из обогащенной иммуноглобулинами плазмы здоровых доноров. В препарате содержатся IgG и следовые количества IgM, IgA и других белков плазмы. Концентрация IgG в препарате

207

(16,5% раствор) составляет 165 мг/мл. Нормальный иммуноглобулин хранят при температуре 2—8°C. Замораживать препараты иммуноглобулинов нельзя. а. Препарат вводят глубоко в крупную мышцу, используя иглу 18—20 G. Следует избегать попадания в кровеносный сосуд. Взрослым и детям старшего возраста в одно место инъекции вводят не более 5 мл, детям грудного и младшего возраста — не более 1—3 мл препарата. Одновременно вводят не более 20 мл препарата. Больным с тяжелой тромбоцитопенией или любым другим нарушением гемостаза нормальный иммуноглобулин противопоказан. Показания к применению и дозы нормального иммуноглобулина приведены в табл. 21.6. б. Все препараты нормальных иммуноглобулинов безопасны и не содержат ВИЧ и вируса гепатита B. Нормальные иммуноглобулины, разрешенные к применению в США, вызывают инфекционные осложнения крайне редко. в. Нормальный иммуноглобулин не применяют при частых острых респираторных заболеваниях, бронхиальной астме и аллергических заболеваниях в отсутствие дефицита IgG. г. Побочные действия. При случайном попадании в сосуд нормальный иммуноглобулин может вызвать анафилактоидную реакцию, поскольку агрегаты IgG активируют комплемент. Местные реакции при применении нормального иммуноглобулина — боль, асептический абсцесс, фиброз, поражение седалищного нерва. 2. Нормальный иммуноглобулин для в/в введения. Поскольку в/м инъекции не позволяют вводить нормальный иммуноглобулин в высоких дозах, в настоящее время все чаще применяется нормальный иммуноглобулин для в/в введения. В США разрешены к применению 7 препаратов нормального иммуноглобулина для в/в введения. Они используются для заместительной терапии у больных с недостаточностью гуморального иммунитета (см. гл. 18, п. VI.А.1.а.1). Эти препараты содержат достаточный уровень антител к столбнячному, дифтерийному анатоксинам и вирусу полиомиелита. Титр антител к другим микроорганизмам может быть разным. Нормальный иммуноглобулин для в/в введения назначают при X-сцепленной агаммаглобулинемии, тяжелом комбинированном иммунодефиците, иммунной тромбоцитопенической пурпуре, болезни Кавасаки и хроническом лимфолейкозе, сопровождающемся гипогаммаглобулинемией и рецидивирующими инфекциями. Нормальный иммуноглобулин для в/в введения применяют также для профилактики цитомегаловирусной пневмонии после трансплантации костного мозга и лечения синдрома Гийена—Барре. Показано, что у новорожденных с низким весом и у ВИЧ-инфицированных детей, у которых содержание лимфоцитов CD4 превышает 400 мм–1, нормальный иммуноглобулин для в/в введения снижает риск тяжелых бактериальных инфекций. В неконтролируемых исследованиях показано, что нормальный иммуноглобулин для в/в введения эффективен при аутоиммунных заболеваниях, в том числе при полимиозите и миастении. Препараты иммуноглобулина для в/в введения безопасны и редко вызывают серьезные побочные эффекты (см. гл. 18, п. VI.А.1.б), в том числе вирусные инфекции. Б. Специфические иммуноглобулины применяются для профилактики и лечения некоторых инфекций. Их выделяют из сыворотки вакцинированных или недавно перенесших инфекцию доноров (см. табл. 21.7). Стандартизация этих препаратов основана на определении титра антител к антигенам соответствующего возбудителя. Специфические иммуноглобулины вызывают побочные эффекты реже, чем иммунные сыворотки, получаемые из сыворотки животных. Специфические иммуноглобулины наиболее эффективны при введении сразу после заражения. Поскольку продолжительность их действия невелика, одновременно с ними по возможности следует вводить соответствующие вакцины. В. Свежезамороженная плазма. Свежезамороженную плазму для переливания выпускают в пластиковых контейнерах. Одна доза свежезамороженной плазмы соответствует 200—250 мл донорской плазмы. Этот препарат применяют: 1) для увеличения ОЦК при шоке; 2) как источник иммуноглобулинов при невозможности применения нормальных иммуноглобулинов (с этой целью свежезамороженную плазму назначают в дозе 20 мл/кг/мес); 3) как источник компонентов плазмы при их дефиците, например фактора VIII при гемофилии или ингибитора C1-эстеразы при наследственном отеке Квинке (дозы подбирают индивидуально). Свежезамороженная плазма имеет некоторые преимущества перед нормальными иммуноглобулинами, поскольку она содержит компоненты, отсутствующие в нормальных иммуноглобулинах: IgA, IgM, компоненты комплемента и другие. К недостаткам свежезамороженной плазмы относятся: 1) риск передачи инфекции; 2) объемная перегрузка; 3) риск аллергических реакций; 4) риск реакции «трансплантат против хозяина» при переливании необлученной свежезамороженной плазмы больным с недостаточностью клеточного иммунитета. Г. Иммунные сыворотки 1. Поскольку риск осложнений при использовании иммунных сывороток, в том числе противоядных и антитоксических, очень высок, они применяются только в тех случаях, когда отсутствуют соответствующие специфические иммуноглобулины. Иммунные сыворотки вызывают местные и системные аллергические реакции и сывороточную болезнь. Сывороточная болезнь развивается приблизительно у 20% реципиентов иммунных сывороток, полученных от лошадей, через 1—3 нед после введения. Ее риск особенно высок при назначении иммунных сывороток в высоких дозах. Предварительное иммунологическое исследование неинформативно. Для предупреждения и снижения тяжести сывороточной болезни применяют H1-блокаторы. Сведения о некоторых иммунных сыворотках приведены в табл. 21.8. 2. Меры предосторожности а. Иммунные сыворотки применяются только по абсолютным показаниям. б. Обязательно уточняют, назначались ли иммунные сыворотки раньше и не было ли на них реакций. Особую осторожность следует соблюдать при сенсибилизации к лошадиным эпидермальным аллергенам. Даже в отсутствие реакций на иммунные сыворотки в анамнезе их вводят только после проведения кожных проб. в. Сначала проводят пунктационную пробу. Иммунную сыворотку разводят физиологическим раствором в соотношении 1:100. Реакцию оценивают через 20 мин. Если она отрицательна, внутрикожно вводят 0,02 мл сыворотки

208

в разведении 1:1000. При отрицательной реакции пробу повторяют с сывороткой в разведении 1:100. Реакцию оценивают через 30 мин. г. Если внутрикожная проба отрицательна, вводят гетерологичную сыворотку в/м. Даже при отрицательных кожных пробах соблюдают все меры предосторожности. При положительной кожной пробе проводят десенсибилизацию (см. гл. 21, п. XV.Г.2.ж). д. Если иммунную сыворотку необходимо ввести в/в, сначала медленно вводят пробную дозу — 0,5 мл сыворотки в 10 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы — и наблюдают за больным в течение 30 мин. В отсутствие реакции вводят сыворотку в разведении 1:20, со скоростью не более 1 мл/мин. Профилактика и лечение анафилактических реакций описаны в гл. 11, пп. V—VI. е. Следует помнить, что иммунные сыворотки часто вызывают пирогенные реакции. ж. При системных реакциях на иммунные сыворотки в анамнезе или положительных кожных пробах показана десенсибилизация. 1) Под рукой должны быть средства для лечения анафилактических реакций (см. гл. 11, п. V). 2) Единой схемы десенсибилизации не существует. Можно руководствоваться рекомендациями Американской академии педиатрии (Report of the Committee of Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 1994. Pp. 46—49). 3) Если во время десенсибилизации развивается аллергическая реакция, а иммунная сыворотка абсолютно показана, рекомендуется следующее. а) Вводят адреналин, 0,3—0,5 мл раствора 1:1000 в/м, детям — 0,01 мл/кг в/м, и другие препараты, используемые для лечения анафилактических реакций. б) Наблюдают за больным в течение 15—30 мин. в) В отсутствие ухудшения вводят сыворотку в максимальной дозе, не вызывающей аллергическую реакцию, после чего дозу сыворотки осторожно повышают. 4) Профилактическое назначение H1-блокаторов и кортикостероидов снижает риск анафилактической реакции. За 2 ч до введения очередной десенсибилизирующей дозы сыворотки назначают метилпреднизолон, 1—2 мг/кг в/в, и дифенгидрамин, 1,5 мг/кг (не более 50 мг) в/в или в/м.

***********************************

209

Глава 22. Иммунологические методы диагностики инфекционных заболеваний Х. Кесарвала, Дж. Кишияма I. Иммунный ответ при инфекционных заболеваниях. Иммунный ответ — это реакция на чужеродный антиген, которая приводит к накоплению и активации клеток, участвующих в его удалении. Течение и исход любой инфекции зависят от силы иммунного ответа на антигены возбудителя. А. Механические барьеры — кожа, слизистые, мерцательный эпителий дыхательных путей и ЖКТ — препятствуют попаданию микробов в кровь. Б. Макрофаги препятствуют диссеминации инфекции. В защите от инфекции участвуют как макрофаги, например купферовские клетки, альвеолярные и перитонеальные макрофаги, так и циркулирующие моноциты. Макрофаги захватывают и уничтожают микробы, расщепляют антигены и представляют его T-хелперам. В. Антитела, как и макрофаги, предотвращают диссеминацию инфекции. 1. IgM составляют основную часть антител, вырабатываемых при первичном иммунном ответе. IgM обладают высокой способностью к связыванию и активации комплемента, агглютинации и опсонизации микробов. 2. IgA присутствуют в сыворотке, лимфе, слезе, грудном молоке, на слизистых и в их секретах, например в слюне. Эти антитела участвуют в защите от микробов, попадающих на слизистые. 3. IgG составляют около 80% иммуноглобулинов сыворотки и являются основными антителами, которые обеспечивают защиту от бактерий, грибов и вирусов. Г. Лимфоциты. Существуют три популяции лимфоцитов: B-, T- и NK-лимфоциты. B-лимфоциты попадают в кровь и периферические органы иммунной системы из костного мозга и дифференцируются в плазматические клетки, продуцирующие антитела. T-лимфоциты также происходят из костного мозга, но созревают в тимусе. T-лимфоциты делятся на несколько субпопуляций, которые различаются по функциям и поверхностным антигенам (см. гл. 1, п. II.А). В разрушении зараженных клеток участвуют по крайней мере 2 типа лимфоцитов. Это цитотоксические T-лимфоциты — лимфоциты CD8, функция которых ограничена HLA, и NK-лимфоциты, функция которых не ограничена HLA и которые способны разрушать инфицированные клетки на ранних стадиях инфекционного процесса, до появления цитотоксических T-лимфоцитов. Существуют 2 механизма, с помощью которых лимфоциты уничтожают микроорганизмы: разрушение инфицированных клеток при непосредственном контакте и выработка цитокинов, активирующих макрофаги. Больные с недостаточностью клеточного иммунитета подвержены таким заболеваниям, как туберкулез, корь, диссеминированный кандидоз, инфекция, вызванная вирусом varicella-zoster, даже при нормальном гуморальном иммунитете. Д. Комплемент — это система сывороточных белков, которые разрушают клетки и участвуют в воспалении и регуляции иммунного ответа. Благодаря способности опсонизировать микроорганизмы, связываясь с их поверхностью непосредственно или через антитела, комплемент усиливает фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов. Е. Интерфероны — группа цитокинов, которые играют важную роль в иммунитете, в том числе противовирусном. Известны 3 типа интерферонов: интерферон альфа (вырабатывается лейкоцитами), интерферон бета (вырабатывается фибробластами) и интерферон гамма (вырабатывается активированными T-лимфоцитами). II. Общие принципы иммунодиагностики инфекционных заболеваний А. Анамнез. При оценке результатов серологических исследований учитывают следующие данные. 1. Анамнез заболевания. 2. Сведения о перенесенных заболеваниях. 3. Сведения о вакцинации (сроки проведения и виды вакцин). 4. Сведения о поездках. 5. Место жительства и контакт с неблагоприятными факторами окружающей среды. 6. Сведения о контактах с источниками инфекции. 7. Сведения о контактах с животными. 8. Время года. Б. Пробы для исследования. Для посева и определения антигенов возбудителя можно использовать разные ткани и биологические жидкости. Для определения антител к возбудителю обычно используют сыворотку, СМЖ и синовиальную жидкость. Чтобы выявить нарастание титра антител к какому-либо возбудителю, пробы сыворотки забирают в период разгара и в период выздоровления. При обнаружении антител в СМЖ исключают поражение ЦНС. III. Иммунологические методы, применяемые для диагностики инфекционных заболеваний, приведены в табл. 22.1. А. РИА — высокочувствительный метод, основанный на реакции антиген—антитело, один из компонентов которой несет радиоактивную метку. Метод позволяет обнаруживать как антигены, так и антитела и определять их концентрацию в исследуемой пробе. Б. Иммунофлюоресцентный анализ также применяют для выявления как антигенов, так и антител. Этот метод основан на использовании реагентов, меченных флюоресцентным красителем. Антитела чаще всего метят флюоресцеина изотиоцианатом. Меченые антитела связываются с антигеном, образуя комплексы, которые можно выявить с помощью флюоресцентной микроскопии. Существуют три модификации иммунофлюоресцентного анализа. 1. Метод прямой иммунофлюоресценции применяют для выявления антигенов. Он основан на непосредственном связывании антигена, сорбированного на твердой подложке, с мечеными антителами. Реакцию оценивают с помощью флюоресцентного микроскопа. 2. Метод непрямой иммунофлюоресценции позволяет выявить антитела к известному антигену. Антиген, сорбированный на твердой подложке, связывается с немечеными антителами. Комплексы антиген—антитело выявляются с помощью меченых антител к иммуноглобулинам.

210

3. Метод конкурентной иммунофлюоресценции основан на связывании стандартного меченого и присутствующего в исследуемой пробе немеченого антигенов с антителами, сорбированными на твердой подложке. Поскольку меченый и немеченый антигены конкурируют за связывание с антителами, по количеству связанного меченого антигена можно определить концентрацию антигена в исследуемой пробе. В. Методы, основанные на реакции преципитации. При взаимодействии растворимых антигенов с антителами образуются высокомолекулярные комплексы антиген—антитело, которые выпадают в виде осадка в растворе или откладываются в виде полос преципитации в геле. Использование очищенных антигенов позволяет определить концентрацию антител в исследуемой пробе. 1. Преципитация в растворе. При добавлении антигена в возрастающей концентрации к одному и тому же количеству антител выпадает разное количество преципитата. Можно построить график — кривую преципитации, — который отражает зависимость между концентрацией антигена и количеством преципитата: при избытке антител количество преципитата возрастает с увеличением концентрации антигена, в зоне эквивалентности (количество антигена примерно равно количеству мест связывания на антителах) образуется максимальное количество преципитата, при избытке антигена количество преципитата уменьшается с увеличением концентрации антигена. 2. Иммунодиффузия — наиболее распространенный из всех методов, основанных на реакции преципитации (см. гл. 20, пп. I.Б—В). а. Простая радиальная иммунодиффузия. Суть метода заключается в следующем: 1) в тонком слое геля, содержащего антитела в известной концентрации, вырезают лунки; 2) антиген, помещенный в эти лунки, диффундирует в гель; 3) вокруг лунок образуются кольца преципитации, диаметр которых пропорционален концентрации антигена. Метод обычно применяется для определения концентрации иммуноглобулинов. б. Двойная радиальная иммунодиффузия. Суть метода заключается в следующем: 1) в тонком слое геля вырезают лунки для антигена и антител; 2) антиген и антитела диффундируют навстречу друг другу, образуя линии преципитации на некотором расстоянии от лунок. По расстоянию от лунки с антигеном до линии преципитации можно определить концентрацию антигена. 3. Электрофорез а. Иммуноэлектрофорез представляет собой сочетание двух методов — иммунодиффузии и зонального электрофореза. Иммуноэлектрофорез применяется в основном для исследования сывороточных белков. Суть метода заключается в следующем: 1) в лунку, вырезанную в тонком слое геля, помещают исследуемую сыворотку; 2) проводят электрофоретическое разделение белков сыворотки; 3) в геле вырезают бороздку, параллельную направлению миграции белков при электрофорезе, и заполняют ее смесью антител к сывороточным белкам; 4) разделенные при электрофорезе белки (антигены) и антитела диффундируют навстречу друг другу. В местах связывания антител с антигенами образуются дуги преципитации (см. гл. 20, п. I.А). б. Встречный электрофорез. Суть метода заключается в следующем: 1) исследуемые антигены и смесь антител помещают в лунки, расположенные на противоположных концах пластины с гелем; 2) вдоль линии, соединяющей лунки, пропускают постоянный электрический ток; 3) в электрическом поле антитела и антигены быстро перемещаются по направлению друг к другу; 4) в месте связывания антигенов с антителами образуются линии преципитации. Встречный электрофорез применяют в тех случаях, когда антигены и антитела обладают разной электрофоретической подвижностью. Этот метод позволяет быстро определить антигены или антитела в исследуемой пробе и применяется в экспресс-диагностике инфекционных заболеваний. Г. Методы, основанные на реакции агглютинации, довольно чувствительны и применяются для выявления антигенов на поверхности клеток или частиц и полуколичественного определения антител к этим антигенам. Суть методов заключается в следующем: при связывании клеток или частиц, покрытых антигеном, с антителами образуются крупные агрегаты. Для определения титра антител к поверхностным антигенам клеток или к антигенам, сорбированным на поверхности частиц, смешивают известное количество клеток или частиц, покрытых антигеном, с разными разведениями исследуемой пробы, например сыворотки. 1. Реакция прямой агглютинации применяется для выявления поверхностных антигенов микробов или клеток крови и антител к этим антигенам. Суть метода заключается в следующем: серийные разведения исследуемой пробы (например, сыворотки) смешивают с клетками, за титр антител принимают величину, обратную максимальному разведению сыворотки, которое вызывает агглютинацию. Этот метод более чувствителен, чем методы, основанные на преципитации, поскольку при равной концентрации антигена объем агглютината больше объема преципитата. Реакция агглютинации не зависит от температуры, если только не обусловлена холодовыми агглютининами, которые более эффективны при температуре ниже 37°C. 2. Реакция непрямой агглютинации основана на агглютинации эритроцитов, других клеток или частиц (например, латекса или бентонита), покрытых антигеном. Для определения титра антител серийные разведения сыворотки в физиологическом растворе смешивают с известным количеством покрытых антигеном клеток или частиц. Реакция непрямой агглютинации — чувствительный метод, позволяющий определять растворимые антигены в низких концентрациях. Д. Реакция связывания комплемента. Суть метода заключается в следующем: 1) антиген смешивают с антителами; 2) к образовавшимся комплексам антиген—антитело добавляют известное количество комплемента, который связывается с этими комплексами; 3) количество несвязанного комплемента оценивают в реакции гемолиза с эритроцитами барана. Е. Твердофазный ИФА — надежный, экономичный и высокочувствительный метод. Он основан на использовании стандартных препаратов очищенных антигенов или антител, ковалентно связанных с ферментом. Эти препараты сохраняют и иммунологические свойства, и ферментативную активность, которую можно измерить при добавлении субстрата данного фермента (см. гл. 20, п. I.Е).

211

Ж. Другие методы 1. Определение уровня C-реактивного белка. C-реактивный белок — белок острой фазы воспаления, относящийся к бета-глобулинам. C-реактивный белок, как и другие белки острой фазы воспаления, появляется в сыворотке вскоре после повреждения тканей и начала воспаления. Повышение уровня C-реактивного белка наблюдается при острых бактериальных и вирусных инфекциях, инфаркте миокарда, злокачественных новообразованиях и аутоиммунных заболеваниях (см. гл. 15, п. II.Б). 2. Определение титра холодовых агглютининов. Холодовые агглютинины — это IgM, которые вызывают максимальную агглютинацию эритроцитов при 4°C. Холодовые агглютинины появляются при некоторых заболеваниях, например при микоплазменной пневмонии, реже при гриппе, аденовирусной инфекции и других острых респираторных заболеваниях, а также при сонной болезни. Диагностически значимым считается выявление холодовых агглютининов в титре 1:32 или четырехкратное повышение их титра в течение 7—14 сут. 3. Определение титра агглютинирующих антител. Агглютинирующие антитела к возбудителю появляются в сыворотке при многих инфекционных заболеваниях: сальмонеллезе, паратифе, бруцеллезе, туляремии, риккетсиозе и других. Титр этих антител можно определить в реакции агглютинации инактивированных бактерий при добавлении разных разведений сыворотки. Сыворотку для исследования обычно собирают дважды: в период разгара и в период выздоровления (через 10—21 сут). Диагностически значимым считают четырехкратное повышение титра антител. 4. Реакция Нейфельда — набухание клеточной стенки бактерий под действием антител к типоспецифическим капсульным полисахаридам, видимое при световой микроскопии. Эту реакцию можно наблюдать при добавлении антител, направленных против полисахаридов клеточной стенки Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Neisseria meningitidis (серотипов A и C), к этим бактериям. Реакция Нейфельда применяется для исследования сыворотки и СМЖ. 5. Реакция с лизатом амебоцитов мечехвоста (Limulus polyphemus) применяется для диагностики инфекций, прежде всего сепсиса и менингита, вызванных грамотрицательными бактериями. Метод основан на том, что при добавлении бактериальных эндотоксинов жидкий лизат амебоцитов меченосца превращается в гель. IV. Кожные пробы, основанные на аллергических реакциях замедленного типа, — наиболее простой и доступный способ оценки клеточного иммунитета. А. Антигены для проведения кожных проб. Кожные пробы обычно проводят с очищенным туберкулином, трихофитоном, дерматофитином 0, столбнячным анатоксином, антигенами вируса эпидемического паротита и Coccidioides immitis (см. гл. 18, п. III.Ж и табл. 22.2). Б. Заболевания и состояния, которые сопровождаются угнетением клеточного иммунитета и, следовательно, аллергических реакций замедленного типа, перечислены ниже. 1. Первичные и вторичные иммунодефициты. 2. Острые вирусные инфекции, в том числе эпидемический паротит, краснуха, корь, инфекция, вызванная вирусом varicella-zoster, грипп, инфекционный мононуклеоз. 3. Грибковые инфекции, например кокцидиоидоз, криптококкоз, аспергиллез. 4. Бактериальные инфекции, в том числе туберкулез, бактериальные менингит и пневмония. 5. Злокачественные новообразования. 6. Иммунизация живыми вирусными вакцинами. 7. Лечение кортикостероидами и иммунодепрессантами. 8. Аутоиммунные заболевания. 9. Большие операции. 10. Истощение. В. Техника проведения кожных проб 1. Участок кожи для инъекции обрабатывают антисептиком. 2. Внутрикожно вводят 0,1 мл раствора антигена. Для этого используют туберкулиновый шприц объемом 1 мл и иглу 27 G длиной 12 мм. 3. Место инъекции обводят несмываемым карандашом. 4. Через 24—72 ч (в зависимости от используемого антигена) измеряют два размера эритемы и папулы, рассчитывают средний и записывают результат кожной пробы в миллиметрах. Г. Реакция на внутрикожное введение антигена и сроки ее развития зависят от вида антигена (см. табл. 22.2). V. Диагностика вирусных инфекций. В настоящее время широко применяются 4 способа диагностики вирусных инфекций: 1) выделение вируса в культуре клеток (наиболее точный способ); 2) выявление цитоплазматических, внутриядерных включений и гигантских многоядерных клеток в окрашенных мазках; 3) выявление не менее чем четырехкратного возрастания титра антител к вирусу на разных стадиях заболевания; 4) выявление вируса или его антигенов в тканях и биологических жидкостях с помощью экспресс-тестов. А. Материалом для выделения вируса в культуре клеток могут служить мазки со слизистой глотки и носоглотки, мокрота, моча, кал, кровь, СМЖ, экссудат, биоптат. При взятии проб соблюдают правила асептики, пробу помещают в стерильный контейнер и транспортируют в лабораторию. При подозрении на особо опасные инфекции соблюдают дополнительные меры предосторожности и используют специальное оборудование. Выделение возбудителя в этом случае проводят в специализированных лабораториях. Б. Соскоб со дна везикулы 1. Делают надрез скальпелем по периферии везикулы. 2. Приподнимают отслоившийся эпидермис и удаляют жидкость с помощью тампона. 3. Скальпелем делают соскоб со дна везикулы. При этом следует избегать кровотечения. 4. Полученный материал переносят на 2 чистых предметных стекла и делают 2 мазка диаметром 5—10 мм.

212

5. Мазки высушивают на воздухе и фиксируют спиртом. 6. Фиксированные мазки окрашивают по Гимзе или обрабатывают антителами, меченными флюоресцентным красителем. 7. Для получения надежных результатов соскоб производят трижды. В. Продукцию антител к вирусным антигенам можно оценить с помощью реакции нейтрализации, реакции торможения гемагглютинации, реакции связывания комплемента и твердофазного ИФА. Пробы крови (2—10 мл) забирают на ранней стадии заболевания и спустя 2—3 нед. В стерильных условиях получают сыворотку, помещают ее в стерильную пробирку и до отправки в лабораторию хранят в холодильнике или замораживают (–20°C). Диагностически значимым считается четырехкратное повышение титра антител в ходе заболевания. 1. Реакция связывания комплемента (см. гл. 22, п. III.Д). 2. Реакция нейтрализации — высокоспецифичный метод, основанный на связывании вируса антителами и его нейтрализации. Метод позволяет определить уровень противовирусных антител и способность исследуемой сыворотки нейтрализовать вирусы. Суть метода заключается в следующем: 1) производят серийные разведения исследуемой сыворотки; 2) разные разведения сыворотки смешивают с известным количеством вируса; 3) сыворотку добавляют к культуре клеток, восприимчивой к данному вирусу; 4) нейтрализующую активность сыворотки оценивают по снижению способности вирусов инфицировать культуру клеток. 3. Реакция торможения гемагглютинации — высокоспецифичный и чувствительный метод, позволяющий определить даже незначительное количество противовирусных антител в биологических жидкостях. Этот метод основан на способности некоторых вирусов сорбироваться на эритроцитах, в частности на человеческих эритроцитах группы 0 и куриных эритроцитах, и вызывать гемагглютинацию. Если исследуемая биологическая жидкость содержит противовирусные антитела, при ее добавлении к вирусам будет наблюдаться торможение гемагглютинации. Чем выше содержание противовирусных антител в исследуемой жидкости, тем сильнее подавляется гемагглютинация. Г. Для экспресс-диагностики вирусных инфекций применяют серологические методы, основанные на применении стандартных противовирусных антител. Эти методы перечислены ниже. 1. РИА. 2. Иммунофлюоресцентный анализ. 3. Твердофазный ИФА. Д. Инфекционный мононуклеоз вызывает вирус Эпштейна—Барр. Заболевание обычно возникает в детском и молодом возрасте. К характерным проявлениям инфекционного мононуклеоза относятся лихорадка, боль в горле, увеличение лимфоузлов, спленомегалия, лимфоцитоз. Поскольку сходная клиническая картина наблюдается также при цитомегаловирусной инфекции, бруцеллезе, туляремии, остром токсоплазмозе и на ранних стадиях краснухи, для диагностики инфекционного мононуклеоза используют серологические методы. 1. Гетерофильные антитела — IgM, взаимодействующие с антигенами животных неродственных видов, например барана или быка. Эти антитела выявляются примерно у 90% больных инфекционным мононуклеозом. Гетерофильные антитела в низком титре могут присутствовать и у здоровых людей. а. Проба Пауля—Буннелля — стандартный метод лабораторной диагностики инфекционного мононуклеоза. Он заключается в выявлении гетерофильных антител к эритроцитам барана с помощью реакции гемагглютинации. Гетерофильные антитела при инфекционном мононуклеозе отличаются от гетерофильных антител, присутствующих в сыворотке здоровых и больных сывороточной болезнью, по способности абсорбироваться тканью почек морской свинки и эритроцитами быка (см. табл. 22.3). Диагностически значимым считается титр 1:128—1:256. Гетерофильные антитела обычно обнаруживают через 3—4 нед после начала заболевания. Реакция Пауля—Буннелля бывает положительной при лейкозах, вирусных гепатитах, цитомегаловирусной инфекции, лимфоме Беркитта, ревматоидном артрите и после введения иммунных сывороток. Титр антител не отражает тяжести заболевания, однако при измерении в динамике позволяет следить за течением заболевания. б. Экспресс-тест на гетерофильные антитела (Моно-Тест, Уэмпоул Лэборэтрис). Гетерофильные антитела в этом исследовании выявляются при агглютинации стабилизированных формалином эритроцитов лошади. Абсорбцию тканью почек морской свинки и эритроцитами быка не проводят. 2. Специальные серологические методы. Инфекционный мононуклеоз не всегда сопровождается появлением гетерофильных антител. Они, в частности, отсутствуют у детей. В этом случае применяют следующие серологические методы. а. Антитела к капсидному антигену вируса Эпштейна—Барр выявляют методом иммунофлюоресценции. На ранней стадии заболевания в сыворотке больного появляются IgM к капсидному антигену. Их титр становится максимальным через 2 нед после начала заболевания и снижается в течение 2—3 мес. Присутствие IgM к капсидному антигену вируса Эпштейна—Барр свидетельствует о недавнем заражении, а IgG — о ранее перенесенном заболевании. б. Антитела к ранним антигенам вируса Эпштейна—Барр выявляются методом непрямой иммунофлюоресценции. Титр этих антител становится максимальным через 2—3 нед после начала заболевания. в. Антитела к ядерному антигену вируса Эпштейна—Барр выявляются методом непрямой иммунофлюоресценции с применением комплемента и меченых антител к нему. Антитела к ядерному антигену появляются примерно через 4 нед после начала заболевания и сохраняются на протяжении всей жизни. Е. Вирусные гепатиты — системные инфекционные заболевания, проявляющиеся преимущественным поражением печени. Их вызывают вирусы гепатитов A, B, C, D, E, вирус Эпштейна—Барр, цитомегаловирус, вирус varicella-zoster, аденовирусы. 1. Вирус гепатита A — РНК-содержащий вирус размером 27 нм. Наиболее достоверный лабораторный признак заболевания — выявление IgM к вирусу гепатита A с помощью РИА или твердофазного ИФА. Реже используется

213

модификация метода гемагглютинации, основанная на агглютинации эритроцитов при добавлении к ним вируса и сыворотки (источник комплемента и противовирусных антител). Диагностически значимым считается четырехкратное повышение титра противовирусных антител в течение 4 нед. Выявление вирусов в кале проводят с помощью электронной микроскопии проб, обработанных противовирусными антителами. 2. Вирус гепатита B содержит двухцепочечную ДНК, окруженную нуклеокапсидом размером 27 нм, в состав которого входит HBcAg, и внешней оболочкой, содержащей HBsAg. HBsAg обнаруживается в крови за 6 нед до появления симптомов заболевания и может выявляться длительное время как при их наличии, так и в их отсутствие (при хроническом гепатите и носительстве). На ранних стадиях заболевания этот антиген обнаруживается у 90—95% больных. Антитела к HBsAg появляются в сыворотке через 2—26 нед после исчезновения HBsAg, выявление этих антител свидетельствует о выздоровлении и развитии иммунитета. Антитела к HBcAg появляются в крови в острой стадии заболевания. Даже однократное выявление этих антител в сыворотке с высокой вероятностью указывает на острый гепатит, вызванный вирусом гепатита B. У лиц, в сыворотке которых после выздоровления длительное время сохраняется HBsAg, часто выявляются и антитела к HBcAg. Третий антиген вируса гепатита B — HBeAg — появляется обычно вслед за HBsAg в конце инкубационного периода или на ранней стадии заболевания. Появление в сыворотке HBeAg свидетельствует об остром, а выявление этого антигена в течение длительного времени — о хроническом гепатите, вызванном вирусом гепатита B. После исчезновения HBeAg в сыворотке появляются антитела к нему. Присутствие этих антител в сыворотке свидетельствует о выздоровлении, а при длительном выявлении HBsAg — о носительстве вируса гепатита B. Риск заражения от больного, в сыворотке которого одновременно выявляются HBsAg и HBeAg, в 10 раз выше, чем от больного, в сыворотке которого одновременно выявляются HBsAg и антитела к HBeAg, а HBeAg отсутствует. Выявление в сыворотке больного и HBsAg, и HBeAg свидетельствует о высоком риске заражения при контакте с этим больным. Комплексное определение антигенов вируса гепатита B и антител к ним позволяет поставить диагноз, определить стадию заболевания, оценить риск заражения и иммунный ответ. 3. Вирус гепатита C относится к РНК-содержащим вирусам. Заражение вирусом гепатита C — основная причина посттрансфузионного гепатита ни-A ни-B (70—90%). С 1990 г. стало возможным определение антител к вирусу гепатита C. Их обычно удается выявить не ранее чем через 3 мес после начала заболевания, когда начинает снижаться активность АсАТ и АлАТ. Поскольку антитела к вирусу гепатита C не выполняют защитную функцию, их появление не отражает развития иммунитета. Следует еще раз подчеркнуть, что отсутствие антител к вирусу гепатита C не исключает заболевания. 4. Вирус гепатита D состоит из дефектной РНК и HDAg, окруженных внешней оболочкой, содержащей HBsAg. Вирус гепатита D реплицируется только в присутствии вируса гепатита B и обнаруживается главным образом у наркоманов, гомосексуалистов и больных гемофилией. Этот вирус чаще, чем другие возбудители вирусного гепатита, бывает причиной молниеносного гепатита и цирроза печени. Серодиагностика гепатита D основана на применении антител к HDAg. Гепатит D исключают при рецидиве желтухи после перенесенного гепатита B. 5. Вирус гепатита E. Механизм передачи фекально-оральный. Во многих странах наблюдаются вспышки гепатита E, вызванного употреблением зараженной воды. Наборы для выявления антител к вирусу гепатита E можно приобрести в Центре по контролю заболеваемости. Ж. ВИЧ. Для диагностики ВИЧ-инфекции используется твердофазный ИФА и иммуноблоттинг (см. гл. 19, п. I.Г.1). VI. Диагностика бактериальных инфекций А. Микоплазменная инфекция. Ранее считалось, что микоплазмы занимают промежуточное положение между бактериями и вирусами: от вирусов они отличаются способностью расти в бесклеточной среде, а от бактерий — отсутствием клеточной стенки. В настоящее время их принято относить к бактериям. Наиболее распространенный возбудитель микоплазменной инфекции — Mycoplasma pneumoniae — вызывает пневмонию у детей и лиц молодого возраста. Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum вызывают инфекции мочевых путей и половых органов. Микоплазмы можно выявить в посевах, для его роста необходимо 2—4 нед. Ниже приведены серологические методы диагностики микоплазменной инфекции. 1. Определение холодовых агглютининов. Если при пневмонии титр холодовых агглютининов не менее 1:32 или наблюдается не менее чем четырехкратное его повышение к концу заболевания, можно считать, что она вызвана Mycoplasma pneumoniae. Отсутствие холодовых агглютининов не исключает диагноза микоплазменной пневмонии. 2. Реакция связывания комплемента — метод, чаще других применяемый для выявления антител к микоплазмам. Диагностически значимым считается не менее чем четырехкратное возрастание титра антител. Высокий титр антител к микоплазмам (1:256 и выше) свидетельствует о недавно перенесенной инфекции. Антитела в низком титре могут выявляться в сыворотке спустя несколько лет после перенесенной инфекции. 3. Твердофазный ИФА доступен большинству лабораторий. Этот метод более прост, чем реакция связывания комплемента, поэтому в настоящее время применяется гораздо чаще. Б. Стрептококковая инфекция. В настоящее время выпускаются готовые наборы для выявления антител к стрептококковым антигенам — стрептолизину O, дезоксирибонуклеазе и другим. При острой стрептококковой инфекции диагностическая ценность серологических методов невелика. Однако поскольку повышение титра антител указывает на недавно перенесенную стрептококковую инфекцию, эти методы применяются в диагностике ревматизма и острого гломерулонефрита. Выпускаются готовые наборы для экспресс-диагностики ангины, вызванной Streptococcus pyogenes. В состав наборов входят реагенты, позволяющие быстро выделить группоспецифические антигены из отделяемого из зева, и антитела к этим антигенам, сорбированные на частицах латекса. При сравнении результатов, полученных с помощью одного из таких наборов (Калчеретт Груп A Стреп ID Тест, Марион Сайэнтифик), с результатами двукратного посева мазков из зева показана его высокая чувствительность (77—95%) и специфичность (88—100%). Наборы для экспресс-диагностики просты в использовании и позволяют быстро

214

поставить диагноз, благодаря чему они нашли широкое применение в диагностике стрептококковой инфекции. Надежность разных диагностических наборов неодинакова. В. Сибирская язва. Возбудитель сибирской язвы — Bacillus anthracis — крупная грамположительная спорообразующая палочка. Человек заражается сибирской язвой при контакте с больным животным. В 95% случаев Bacillus anthracis вызывает кожную форму сибирской язвы. Для определения антител к возбудителю применяются иммуноблоттинг и твердофазный ИФА. Поставить диагноз позволяет возрастание титра антител. Г. Бруцеллез — острое или хроническое заболевание, вызываемое разными видами бруцелл. Диагноз ставят при выделении возбудителя в посевах крови, костного мозга и других тканей. Разработаны серологические методы диагностики бруцеллеза, основанные на реакции связывания комплемента, РИА и твердофазном ИФА, непрямой пробе Кумбса и реакции Райта. Реакция Райта основана на агглютинации инактивированных бруцелл исследуемой сывороткой. Это стандартный метод диагностики бруцеллеза, однако он не позволяет выявить антитела к Brucella melitensis. Д. Листериоз. Возбудитель листериоза — Listeria monocytogenes — мелкие грамположительные палочки. Листериоз может протекать с преимущественным поражением ЦНС, глаз, лимфоузлов, ЖКТ, эндокарда, кожи. Риск листериоза особенно высок у беременных и новорожденных. Диагноз ставится при выделении возбудителя. Надежные серологические методы диагностики листериоза в настоящее время отсутствуют. Е. Туляремия. Возбудитель — мелкие грамотрицательные бактерии Francisella tularensis. Заражение обычно происходит при контакте с тканями или биологическими жидкостями инфицированных животных, например кроликов, или при укусе членистоногих, являющихся переносчиками инфекции. Различают несколько клинических форм туляремии: язвенно-бубонную, легочную, тифоидную, глазо-бубонную, абдоминальную, ангинозную. Выделить возбудителя в посевах обычно не удается. Разработаны надежные серологические методы диагностики туляремии, основанные на реакции агглютинации бактерий сывороткой больных. Агглютинирующие антитела появляются в сыворотке через 10—14 сут после заражения. Выявление антител в титре 1:40 и выше указывает на инфекцию, более чем четырехкратное возрастание титра антител в процессе заболевания окончательно подтверждает диагноз. Титр антител становится максимальным (1:1280 и выше) между 4-й и 8-й неделями болезни. Возможны слабые перекрестные реакции с антигенами бруцелл, однако титр антител к этим антигенам значительно ниже. Среди других методов диагностики туляремии следует отметить твердофазный ИФА и реакцию бласттрансформации лимфоцитов. Ж. Инфекции, вызванные Yersinia spp. Yersinia enterocolitica вызывает иерсиниоз, проявляющийся энтероколитом, мезаденитом. Поражается преимущественно дистальный отдел подвздошной кишки, поэтому иерсиниоз приходится дифференцировать с острым аппендицитом. Yersinia pestis — возбудитель чумы. Выделяют несколько клинических форм чумы — бубонную, легочную, септицемическую. Помимо них иногда выделяют чуму, протекающую с менингитом, и чуму, протекающую с фарингитом. Диагноз этих заболеваний основан на выделении возбудителя в посевах кала, выпота из брюшной полости, СМЖ, крови, мокроты и материала, полученного при биопсии мезентериальных лимфоузлов. Серодиагностика часто дает ложноположительные результаты и проводится лишь в специализированных лабораториях. З. Менингококковая инфекция. Диагноз основывается главным образом на результатах посева. Чувствительность методов, основанных на выявлении антигенов возбудителя, невелика. Они часто дают ложноположительные и ложноотрицательные результаты. И. Сальмонеллезные инфекции. Диагноз основан на выделении возбудителя в посевах крови, мочи и кала. Серологические методы диагностики, например выявление агглютинирующих антител, не получили широкого распространения, поскольку часто дают ложноположительные и ложноотрицательные результаты, особенно на фоне антимикробной терапии. К. Холера. Диагноз основан на результатах посева. Серологические методы диагностики применяются редко и используются лишь для подтверждения диагноза. Наиболее доступные и простые из них основаны на определении антител к O-антигену Vibrio cholerae в реакциях агглютинации и лизиса Vibrio cholerae. 1. Реакция агглютинации. У 90% больных отмечается более чем четырехкратное повышение титра антител к Oантигену возбудителя. 2. Реакция лизиса Vibrio cholerae. Антитела к O-антигену Vibrio cholerae в присутствии комплемента вызывают лизис микроорганизмов. У 90—95% больных холерой, диагноз которой подтвержден результатами посева, с помощью реакции лизиса Vibrio cholerae выявляется не менее чем четырехкратное повышение титра антител к O-антигену. Л. Коклюш. Реакция агглютинации возбудителя коклюша сывороткой больного обычно применяется при эпидемиологических исследованиях. Для диагностики заболевания этот метод, как правило, не используется. В некоторых лабораториях применяется твердофазный ИФА. В будущем, возможно, он получит более широкое распространение. М. Болезнь легионеров. Возбудитель — Legionella pneumophila — грамотрицательная палочка. Болезнь легионеров проявляется лихорадкой, недомоганием, потерей аппетита, сухим кашлем. При рентгенографии грудной клетки выявляется обширное поражение легких. Спорадические случаи редки, обычно отмечаются вспышки заболевания. Диагноз основан на результатах посева и серологических исследований (реакция непрямой иммунофлюоресценции). Характерны повышение титра антител более 1:256 или его четырехкратное повышение в процессе заболевания. Антитела к возбудителю обычно появляются на 1-й неделе заболевания. Н. Туберкулез. Mycobacterium tuberculosis — неподвижные грамположительные палочки, которые хорошо видны под микроскопом при окраске по Цилю—Нильсену. При туберкулезе поражаются легкие, сердце, кости, кожа, ЦНС. Возможна диссеминированная инфекция. Диагноз основан на выявлении возбудителя в мазках, окрашенных по Цилю—Нильсену. Выращивание микроорганизмов на средах занимает 3—6 нед. Серодиагностика туберкулеза трудоемка и обычно не проводится.

215

О. Хламидийная инфекция. Хламидии — внутриклеточные паразиты, содержащие как ДНК, так и РНК. Для человека патогенны 3 вида хламидий — Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae и Chlamydia psittaci. Chlamydia trachomatis вызывает венерическую лимфогранулему, передающуюся половым путем, конъюнктивит с включениями и трахому. Кроме того, Chlamydia trachomatis — одна из самых частых причин уретрита, цервицита и сальпингита. У детей младше 3 мес этот возбудитель вызывает конъюнктивит с включениями и пневмонию. Chlamydia psittaci вызывает орнитоз, переносчиками которого служат некоторые виды птиц, например попугаи. Chlamydia pneumoniae вызывает пневмонию и другие инфекции дыхательных путей у детей и лиц молодого возраста. Диагноз хламидийной инфекции обычно ставят по результатам выделения возбудителя в культуре клеток. Среди серологических методов используются реакция связывания комплемента и метод прямой иммунофлюоресценции. Однако серодиагностика ненадежна, поскольку уровень антител к возбудителю колеблется в широких пределах. Диагноз венерической лимфогранулемы основан на выделении возбудителя из биоптатов лимфоузлов и прямой кишки. Ранее в диагностике венерической лимфогранулемы применялась проба Фрея — кожная проба с инактивированным возбудителем, вызывающим аллергическую реакцию замедленного типа. Однако этот метод ненадежен и сопряжен с высоким риском заражения вирусами гепатитов B и C и ВИЧ, поскольку возбудителя выделяют из тканей больных венерической лимфогранулемой. Заболевание можно заподозрить, если титр антител к возбудителю превышает 1:16. Диагноз орнитоза ставят на основании данных анамнеза. Возрастание титра антител к возбудителю, выявленное в реакции связывания комплемента, подтверждает диагноз. П. Риккетсиозы. Переносчиками риккетсиозов служат членистоногие. В диагностике используются твердофазный ИФА, реакция латекс-агглютинации, реакция связывания комплемента, реакция торможения гемагглютинации. Реакцию Вейля—Феликса (агглютинация некоторых штаммов Proteus vulgaris сывороткой больных) в настоящее время не применяют из-за большого количества ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Р. Сифилис. Иммунный ответ на Treponema pallidum приводит к синтезу антител, направленных против неспецифических и специфических для возбудителя антигенов. 1. Метод прямой иммунофлюоресценции применяется для выявления возбудителя в мазках с пораженных участков наружных половых органов, заднего прохода, кожи и слизистой рта. Метод прямой иммунофлюоресценции более чувствителен, чем микроскопия в темном поле. В отсутствие материала для проведения реакции прямой иммунофлюоресценции применяют нетрепонемные и трепонемные реакции для выявления антител к разным антигенам возбудителя. 2. Нетрепонемные реакции представляют собой реакции связывания комплемента и преципитации. С их помощью выявляют антитела к липопротеидам трепонем. Поскольку липопротеиды трепонем сходны с липопротеидами тканей животных и человека, результаты нетрепонемных реакций часто бывают ложноположительными. Окончательно подтверждают диагноз сифилиса только положительные трепонемные реакции. а. VDRL — наиболее распространенная нетрепонемная реакция. Метод основан на реакции микропреципитации кардиолипинового антигена прогретой сывороткой или СМЖ больного. Если VDRL положительна при разведении сыворотки 1:8, для определения титра антител ставят реакцию с серийными разведениями сыворотки. VDRL становится положительной спустя 1—3 нед после появления твердого шанкра. Титр антител, выявляемых с помощью VDRL, при первичном сифилисе может быть как высоким, так и низким, иногда они вовсе не выявляются. При вторичном сифилисе их титр, как правило, высокий. Диагностически значимым считается не менее чем четырехкратное повышение титра антител. На более поздних стадиях заболевания антитела в сыворотке не выявляются или выявляются в низком титре. Ложноположительные результаты возможны во время беременности, при аутоиммунных, инфекционных заболеваниях и у наркоманов. При постановке VDRL с СМЖ кардиолипиновый антиген разводят 10% раствором хлорида натрия. В остальном исследование проводится так же, как с сывороткой. В отличие от исследования сыворотки, результаты исследования СМЖ редко бывают ложноположительными. При подозрении на врожденный сифилис VDRL ставят несколько раз: если антитела к кардиолипиновому антигену материнские, их титр постепенно снижается, при врожденном сифилисе он возрастает. б. Реакция преципитации плазмы с кардиолипиновым антигеном более чувствительна, чем VDRL, но менее специфична. При положительном результате этой реакции ставят VDRL или трепонемные реакции. Количественная оценка результатов реакции преципитации плазмы с кардиолипиновым антигеном позволяет оценивать эффективность лечения сифилиса. 3. Трепонемные реакции а. Реакция иммобилизации трепонем. Метод основан на способности антител вызывать иммобилизацию живых трепонем в присутствии комплемента. Реакция оценивается с помощью микроскопии в темном поле. Несмотря на высокую стоимость и большие затраты времени, она относится к наиболее специфичным трепонемным реакциям. Однако чувствительность метода невысока — примерно у 70% больных первичным сифилисом и 30% больных вторичным сифилисом его результаты бывают отрицательными. Кроме того, этот метод не позволяет отличить возбудителя сифилиса от возбудителей других заболеваний, вызываемых трепонемами: фрамбезии, беджели и пинты. б. Реакция иммунофлюоресценции-абсорбции. Перед постановкой реакции исследуемую сыворотку обрабатывают специальным сорбентом для удаления неспецифических для Treponema pallidum антител. К инактивированным трепонемам добавляют обработанную сыворотку, а затем антитела к иммуноглобулинам, меченные флюоресцеина изотиоцианатом. 1) Реакцию оценивают количественно по интенсивности флюоресценции: «–» — отрицательная, «+/–» — сомнительная, «+» — слабо положительная, «++» — умеренно положительная, «+++» — положительная, «++++» — резко положительная. При сифилисе и других заболеваниях, вызванных трепонемами (беджели, фрамбезии и пинте), реакция, как правило, положительная. В большинстве лабораторий реакцию иммунофлюоресценции-абсорбции проводят со всеми сыворотками, которые дали положительную реакцию при постановке VDRL.

216

2) Реакция иммунофлюоресценции-абсорбции — наиболее информативный серологической метод диагностики сифилиса на всех стадиях. Диагноз первичного сифилиса с помощью этого метода удается поставить в 86%, вторичного — в 100%, раннего латентного — в 99%, позднего латентного — в 96%, третичного — в 97% случаев. Однако реакция иммунофлюоресценции-абсорбции не подходит для наблюдения за больными сифилисом, поскольку она остается положительной спустя несколько лет после выздоровления, а иногда и в течение всей жизни. Реакция иммунофлюоресценции-абсорбции редко бывает ложноположительной. Сомнительные результаты возможны у беременных, пожилых, больных СКВ и другими коллагенозами и у наркоманов. Если реакция преципитации плазмы с кардиолипиновым антигеном положительна, а реакция иммунофлюоресценции-абсорбции слабо положительна, последнюю повторяют ежемесячно. Диагностически значимым считается четырехкратное повышение титра антител к Treponema pallidum. Реакция иммунофлюоресценции-абсорбции, как и реакция иммобилизации трепонем, не позволяет отличить возбудителя сифилиса от других трепонем. в. Реакция непрямой гемагглютинации технически проще, чем реакция иммунофлюоресценции-абсорбции. Реакцию непрямой гемагглютинации, как и другие трепонемные реакции, используют для подтверждения результатов нетрепонемных тестов. г. Тест Рейтера — реакция связывания комплемента антителами к антигену непатогенной трепонемы Рейтера — в настоящее время не применяется. С. Лаймская болезнь впервые описана в 1975 г. среди жителей г. Лайма, штат Коннектикут, США. Возбудитель — Borrelia burgdorferi, переносчики инфекции — клещи. Характерные признаки заболевания — хроническая мигрирующая эритема и артрит, иногда отмечается поражение ЦНС и сердца. Серодиагностику проводят с помощью твердофазного ИФА и метода непрямой иммунофлюоресценции, для подтверждения диагноза применяют иммуноблоттинг. Следует отметить, что оценка результатов серологических исследований затруднена. Так, наличие антител достоверно свидетельствует лишь о перенесенной инфекции, а в острой стадии заболевания и на фоне антимикробной терапии антитела могут не выявляться. Т. Возвратные тифы. Возбудителями этих заболеваний являются несколько видов боррелий — спиралевидных микроорганизмов, окрашивающихся анилиновыми красителями. Переносчиками эпидемического возвратного тифа служат вши, а эндемического возвратного тифа — клещи. Лабораторная диагностика возвратных тифов основана на выявлении возбудителей в толстой капле или мазке крови, окрашенном по Райту или Гимзе. Для эпидемического возвратного тифа характерны следующие серологические признаки: присутствие агглютинирующих антител к штамму Proteus OX-K в титре 1:40 и выше (у 90% больных), положительная реакция связывания комплемента (у 50% больных), реакция лизиса боррелий сывороткой в разведении не менее 1:100 (у 50—60% больных). Для эндемического возвратного тифа перечисленные лабораторные признаки менее характерны. У. Лептоспироз передается человеку от животных. Заболевание может протекать как в легкой, так и в тяжелой форме, для которой характерна высокая лихорадка. Тяжелая форма лептоспироза может закончиться смертью. В качестве стандартного метода диагностики лептоспироза обычно используется реакция агглютинации лептоспир сывороткой больного. Это высокочувствительный и специфичный метод диагностики, однако для его выполнения необходимы живые микроорганизмы, принадлежащие к определенным серотипам лептоспир. Агглютинирующие антитела начинают появляться через 6—12 сут после заражения, через 3—4 нед их титр становится максимальным. Для диагностики лептоспироза, кроме того, применяют твердофазный ИФА и реакцию непрямой гемагглютинации. Последний метод позволяет отличить текущую инфекцию от недавно перенесенной. VII. Диагностика грибковых инфекций. Диагноз грибковых инфекций основан на выделении возбудителя в посевах крови или биоптатов тканей. Грибковые инфекции часто возникают при иммунодефицитах, серологические реакции при которых нередко бывают отрицательными. Следует учитывать, что антитела к возбудителям грибковых инфекций часто выявляются и у здоровых, проживающих в районах с широким распространением грибов. Для диагностики некоторых грибковых инфекций применяются кожные пробы, основанные на аллергических реакциях замедленного типа. Антиген обычно вводят в дозе 0,1 мл внутрикожно во внутреннюю поверхность предплечья (см. табл. 22.2). Реакцию оценивают через 48—72 ч по диаметру эритемы и папулы в месте инъекции. Кожные пробы становятся положительными через 2—10 нед после заражения, серологические реакции — в более ранние сроки. А. Аспергиллез. Aspergillus spp. — повсеместно распространенные грибы, вызывающие инфекцию с разнообразными проявлениями. Диагноз обычно ставят на основании результатов посева биоптатов пораженных органов. Серодиагностика аспергиллеза основана на методах иммунодиффузии и твердофазного ИФА. Диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза ставят при выявлении антител к возбудителю и положительной кожной пробе с Aspergillus fumigatus, основанной на аллергической реакции немедленного типа. Б. Североамериканский бластомикоз. Это заболевание распространено в северо-западных, юго-восточных, южных и центральных штатах США, особенно в бассейнах рек Миссисипи и Огайо. Инфекция проявляется поражением кожи или внутренних органов. Для диагностики североамериканского бластомикоза применяются методы иммунодиффузии, реакция связывания комплемента, РИА и твердофазный ИФА. Однако из-за большого количества ложноположительных и ложноотрицательных результатов эти методы не позволяют с точностью поставить или исключить диагноз. Антитела к возбудителю североамериканского бластомикоза перекрестно реагируют с возбудителями кокцидиоидоза, гистоплазмоза и паракокцидиоидоза. В. Кандидоз. Серодиагностика ненадежна и обычно не проводится. Г. Кокцидиоидоз подозревают при поражении легких, головного мозга или диссеминированной инфекции у жителей районов с широким распространением возбудителя инфекции или лиц, посетивших эти районы (например, югозападную часть США). На начальном этапе обследования применяют кожную пробу с антигенами возбудителя, которая становится положительной через 2—3 нед после появления симптомов заболевания и может оставаться положительной в течение многих лет. При генерализованной инфекции кожные пробы часто бывают

217

отрицательными. Реакция связывания комплемента и методы, основанные на реакциях преципитации и агглютинации, позволяют выявить антитела к разным антигенам возбудителя. Эти методы дополняют друг друга, в сочетании их чувствительность превышает 90%. 1. Реакция преципитации позволяет выявить IgM, которые появляются на ранних стадиях инфекции и при ее обострении. 2. Реакция связывания комплемента позволяет выявить IgG, которые появляются на поздних стадиях заболевания и могут присутствовать в сыворотке спустя много лет после перенесенного кокцидиоидоза. Одновременное выявление IgG в титре от 1:2 до 1:8 с помощью реакции связывания комплемента и методов иммунодиффузии свидетельствует об острой или недавно перенесенной инфекции. Выявление IgG в титре 1:16 и более характерно для генерализованной инфекции. Титр антител определяют повторно через 3 нед. При бессимптомно протекающей легочной форме кокцидиоидоза или легочной форме, сопровождающейся образованием каверн, антитела могут не выявляться. Серологические реакции бывают также отрицательными при исследовании СМЖ больных кокцидиоидозным менингитом. 3. Методы иммунодиффузии по чувствительности и специфичности сопоставимы с реакцией связывания комплемента. 4. Реакция латекс-агглютинации высокочувствительна, но менее специфична и применяется на начальных этапах обследования. Д. Криптококкоз — заболевание из группы глубоких микозов, проявляющееся поражением ЦНС, легких или генерализованной инфекцией. Наиболее характерное проявление криптококкоза — менингоэнцефалит. Особенно высок риск этой инфекции при иммунодефиците. Антитела к возбудителю в сыворотке не определяют, поскольку они выявляются лишь у трети больных с криптококковым менингитом и иногда присутствуют в сыворотке здоровых. Диагноз ставят при выявлении Cryptococcus neoformans в посевах и мазках, контрастированных тушью, а также при выявлении криптококковых антигенов в биологических жидкостях, прежде всего СМЖ. Высокочувствительна и специфична реакция латекс-агглютинации с антителами к полисахаридным антигенам капсулы Cryptococcus neoformans. Она дает ложноположительные результаты лишь в присутствии ревматоидного фактора. Е. Гистоплазмоз. Эта инфекция особенно распространена в центральной части США. Заболевание может протекать с преимущественным поражением легких или в виде генерализованной инфекции, проявляющейся прежде всего менингитом и гепатоспленомегалией. Диагноз основан на результатах посева. Для него обычно используют биоптаты пораженного органа. Серологические методы (реакция связывания комплемента и методы иммунодиффузии) подтверждают диагноз: значимым считается не менее чем четырехкратное повышение титра антител или высокий титр при однократном исследовании сыворотки. Однако результаты серологических исследований надо оценивать только в совокупности с клинической картиной, поскольку реакция связывания комплемента часто бывает ложноположительной. Последнее объясняется тем, что антитела к гистоплазмам перекрестно реагируют с возбудителями аспергиллеза и североамериканского бластомикоза. В районах распространения гистоплазм антитела к ним выявляются и в сыворотке здоровых. При гистоплазмозе у больных ВИЧ-инфекцией антитела к возбудителю часто отсутствуют. Ж. Паракокцидиоидоз — заболевание, распространенное в Латинской Америке. Протекает хронически, характеризуется поражением легких, кожи, слизистых и увеличением лимфоузлов. Для диагностики заболевания применяют реакцию связывания комплемента, методы иммунодиффузии и твердофазный ИФА. Эти методы информативны и доступны большинству лабораторий. З. Споротрихоз. Заболевание чаще всего проявляется поражением кожи, подкожной клетчатки (с образованием абсцедирующих узлов), костей, суставов, увеличением лимфоузлов и пневмонией. Возбудитель обитает в почве и на некоторых видах растений. Заражение обычно происходит через поврежденную кожу. Диагноз основан на выявлении возбудителя в посеве синовиальной жидкости и биоптатах пораженных участков кожи и других тканей. Серологические методы диагностики не получили широкого распространения. VIII. Диагностика паразитарных заболеваний. Серодиагностика паразитарных заболеваний малоинформативна, поскольку не позволяет отличить острую инфекцию от ранее перенесенной. Серологическое исследование помогает поставить диагноз лишь при некоторых гельминтозах. При подозрении на паразитарное заболевание рекомендуется консультация в Отделе паразитологии Центра по контролю заболеваемости. А. Диагностика протозойных инфекций 1. Амебиаз — инфекция, вызванная Entamoeba histolytica. Механизм заражения фекально-оральный. Заражение происходит при употреблении загрязненных пищи и воды. Проявления заболевания могут быть разными — от бессимптомной инфекции до тяжелого поражения кишечника, абсцесса печени и головного мозга. В диагностике амебиаза применяют метод непрямой иммунофлюоресценции, реакцию непрямой гемагглютинации, двойную радиальную иммунодиффузию, твердофазный ИФА. Высокий титр антител в реакции непрямой гемагглютинации характерен для тяжелых случаев инфекции и амебных абсцессов печени. При бессимптомной инфекции и легких формах заболевания чувствительность серологических методов невысока. 2. Бабезиоз. Это заболевание вызывают простейшие рода Babesia, паразитирующие в эритроцитах. Переносчики инфекции — клещи. Бабезиозом обычно болеют животные, изредка отмечаются случаи заражения людей. У человека заболевание характеризуется лихорадкой, недомоганием и анемией. Надежные серологические методы диагностики бабезиоза пока не разработаны. Диагноз ставят при обнаружении возбудителя в мазках крови. 3. Сонная болезнь. Возбудители — Trypanosoma gambiense и Trypanosoma rhodesiense, переносчик инфекции — муха це-це. Заболевание обычно начинается с общих симптомов, на поздних стадиях развивается менингоэнцефалит. В период разгара заболевания диагноз ставят при выявлении паразита в мазках крови и костного мозга. Недавно

218

разработаны серологические методы диагностики заболевания, основанные на методе непрямой иммунофлюоресценции и твердофазном ИФА. 4. Болезнь Чагаса — острое или хроническое заболевание, вызванное Trypanosoma cruzi. Человеку передается при укусе клопов семейства Reduviidae. Основные проявления болезни — лихорадка, недомогание, увеличение лимфоузлов, ахалазия кардии, увеличение размеров пищевода, мегаколон, гепатоспленомегалия и дилатационная кардиомиопатия. В диагностике болезни Чагаса используются реакции преципитации, связывания комплемента и непрямой гемагглютинации, метод иммунофлюоресценции, РИА и твердофазный ИФА. Применение моноклональных антител позволило снизить число ложноположительных результатов, обусловленных перекрестными реакциями с возбудителями лейшманиоза. 5. Лейшманиоз. Возбудители — внутриклеточные паразиты рода Leishmania, переносчиками которых служат москиты. Лейшмании паразитируют в макрофагах кожи и внутренних органов. Различают 3 клинические формы заболевания: кожную, висцеральную и кожно-слизистую. Кожная проба с антигеном возбудителя позволяет поставить диагноз при любой форме заболевания. Кожные пробы становятся положительными не позднее чем через 3 мес после начала лейшманиоза. В диагностике лейшманиоза, кроме того, используются методы иммунодиффузии, иммунофлюоресценции и реакция непрямой гемагглютинации. Диагноз кожного и кожно-слизистого лейшманиоза ставят при обнаружении возбудителя в биоптате кожи и при положительной кожной пробе с антигеном лейшманий. 6. Малярию вызывают простейшие рода Plasmodium: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и Plasmodium ovale. Переносчики инфекции — комары рода Anopheles. Диагноз ставят при выявлении возбудителя в толстой капле или мазке крови больных. Наиболее информативный серологический метод диагностики малярии — метод непрямой иммунофлюоресценции. Выявление антител в титре 1:64 и более указывает на недавнее заражение малярией. Однако в большинстве клинических лабораторий этот метод пока не используется. При проведении массовых исследований применяют реакцию непрямой гемагглютинации. Положительным считается титр антител 1:16 и более. С помощью реакции непрямой гемагглютинации можно определить вид возбудителя малярии. 7. Пневмоцистная пневмония. Возбудитель — Pneumocystis carinii. Заболевают обычно новорожденные, больные с первичными и вторичными иммунодефицитами, в том числе обусловленными иммуносупрессивной терапией. Диагноз основан на микроскопии материала, полученного с помощью пункционной коникотомии, бронхоальвеолярного лаважа или открытой биопсии легкого. Окраску мазков проводят по методу Гомори. Серодиагностика не применяется. 8. Токсоплазмоз. Возбудитель — Toxoplasma gondii. Заражение происходит через фекалии кошек и при употреблении сырого мяса. Инфекция нередко протекает бессимптомно, но может проявляться лихорадкой, спленомегалией, увеличением лимфоузлов. У больных с иммунодефицитами токсоплазмоз проявляется тяжелыми миокардитом, пневмонией, энцефалитом, менингитом или менингоэнцефалитом. Острая инфекция во время беременности может привести к врожденному токсоплазмозу. Диагноз токсоплазмоза обычно ставят по результатам серологического исследования. Чаще всего используются метод непрямой иммунофлюоресценции и реакция непрямой гемагглютинации. Диагностически значимым считается не менее чем четырехкратное повышение титра антител. Для выявления IgM к возбудителю применяются методы прямой и непрямой иммунофлюоресценции и твердофазный ИФА. Антитела к возбудителю появляются через 1—2 нед после начала заболевания, их титр возрастает в течение примерно 6 нед (до 1:600 и выше), затем снижается в течение 6—8 мес. IgG к токсоплазмам могут сохраняться на протяжении всей жизни. а. Метод непрямой иммунофлюоресценции — наиболее распространенный метод диагностики токсоплазмоза, позволяющий выявить IgG и IgM к Toxoplasma gondii. Титр антител, выявляемых с помощью этого метода, соответствует титру антител, выявляемых в реакции Сейбина—Фельдмана. Диагностически значимым считается титр 1:64 и выше. б. Реакция Сейбина—Фельдмана. Суть метода заключается в следующем. Ядро и цитоплазма клеток Toxoplasma gondii, не покрытых антителами, в присутствии метиленового синего окрашиваются в темно-синий цвет. Клетки возбудителя, обработанные сывороткой, содержащей антитела к нему, не окрашиваются этим красителем. Диагностически значимым считается не менее чем четырехкратное повышение титра антител. В период разгара инфекции титр антител, выявленных в реакции Сейбина—Фельдмана, обычно достигает 1:1000 и более. Эту реакцию в настоящее время почти не применяют, поскольку она проводится с живыми возбудителями. Предпочитают использовать метод непрямой иммунофлюоресценции. в. Реакция непрямой гемагглютинации — простой, точный и недорогой серологический метод, который часто применяется для выявления IgG к токсоплазмам. В большинстве лабораторий диагностически значимым считается титр 1:256 и более. Эта реакция может оставаться положительной в течение нескольких лет. г. Реакция связывания комплемента применяется редко, поскольку ее оценка не стандартизирована. Положительным считается титр антител не менее 1:4. В период разгара заболевания он обычно повышается до 1:32. Реакция связывания комплемента остается положительной в течение нескольких месяцев или лет. Б. Серодиагностика нематодозов основана на выявлении паразитов и их яиц в кале. Токсокароз встречается в основном у детей дошкольного возраста, механизм заражения — фекально-оральный. Возбудители токсокароза — Toxocara canis и Toxocara cati — самая частая причина висцеральной формы синдрома larva migrans. Личинки паразита из ЖКТ попадают в кровь и разносятся по организму. Характерные симптомы — лихорадка, бледность, кашель, одышка, сухие хрипы, гепатомегалия, которые обычно сопровождаются эозинофилией, гипергаммаглобулинемией и повышением титра изогемагглютининов. Изредка отмечаются эпилептические припадки. Поскольку яйца токсокар почти никогда не обнаруживаются в кале, диагноз токсокароза ставят при выявлении в сыворотке антител к паразиту. Готовые наборы для твердофазного ИФА можно получить в Центре по контролю заболеваемости.

219

IX. Диагностика внутриутробных инфекций. К числу особенно опасных внутриутробных инфекций относятся краснуха, инфекции, вызванные цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса, сифилис и токсоплазмоз. Течение инфекции у новорожденного может быть разным — от бессимптомного до тяжелого, сопровождающегося поражением внутренних органов к моменту рождения или в период новорожденности. Иммунный ответ плода на инфекцию проявляется повышением синтеза IgM, которые можно выявить в пуповинной крови. О внутриутробной инфекции следует думать, если уровень IgM в пуповинной крови превышает 20 мг%. Поскольку повышение уровня IgM в пуповинной крови может быть обусловлено попаданием в нее материнской крови, уровень IgM определяют повторно после рождения. А. Врожденная краснуха. Диагноз ставят при выявлении микроцефалии, катаракты, врожденных пороков сердца, гепатоспленомегалии и других проявлений врожденной краснухи у новорожденного, мать которого перенесла краснуху (в том числе если серологические исследования не проводились) в I триместре беременности. Ниже перечислены исследования, подтверждающие диагноз. 1. Выделение вируса в культуре клеток. Для этого используют отделяемое из носа и мочу новорожденного. 2. Уровень IgM в пуповинной крови более 20 мг%. 3. Повышение титра IgG к возбудителю в реакции торможения гемагглютинации. Если IgG материнского происхождения, их титр постепенно снижается. При врожденной инфекции титр антител остается повышенным более 6 мес. 4. Выявление в сыворотке новорожденного IgM к вирусу краснухи. Обычно титр этих антител быстро снижается. Б. Врожденная цитомегаловирусная инфекция 1. Наиболее надежный диагностический признак — выделение вируса в культуре клеток. Для этого используют мочу или мазок из зева новорожденного. 2. Четырехкратное возрастание титра антител к цитомегаловирусу в сыворотке новорожденного по сравнению с сывороткой, полученной из пуповинной крови, также подтверждает диагноз. Снижение титра антител свидетельствует о том, что они имеют материнское происхождение. 3. В настоящее время разрабатываются серологические методы выявления цитомегаловируса в пуповинной крови. В. Врожденная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. Диагноз подтверждается при выделении вируса в культуре клеток (для этого используют соскоб с пораженных участков кожи) и четырехкратном повышении титра антител в течение заболевания. Снижение титра антител свидетельствует о том, что они материнские. Г. Врожденный сифилис. Диагноз ставят на основании характерных клинических признаков раннего врожденного сифилиса: сифилитический ринит, сифилитическая пузырчатка, анемия и гепатоспленомегалия — и результатов серологических исследований. Последние включают как нетрепонемные (VDRL), так и трепонемные (реакция иммунофлюоресценции-абсорбции) тесты. Положительные результаты этих тестов могут быть обусловлены примесью материнских антител. Если антитела материнские, то их титр в материнской крови обычно выше, чем в пуповинной. В отсутствие симптомов лечение откладывают до повторного определения антител с помощью VDRL. Его проводят через 1 мес — не менее чем четырехкратное повышение титра антител свидетельствует о врожденном сифилисе. Разработанный недавно метод определения IgM к Treponema pallidum в пуповинной крови не нашел широкого применения. 1. Повышение титра антител к Treponema pallidum в пуповинной крови (по результатам VDRL и реакции иммунофлюоресценции-абсорбции) не позволяет с точностью поставить диагноз врожденного сифилиса, а может лишь свидетельствовать о сифилисе у матери. 2. Если результаты VDRL и реакции иммунофлюоресценции-абсорбции у матери положительны и она не лечилась или прошла неполный курс лечения сифилиса, новорожденному проводят люмбальную пункцию и ставят VDRL с СМЖ — при положительном результате проводят лечение нейросифилиса. 3. При подозрении на врожденный сифилис в отсутствие его клинических проявлений VDRL проводят ежемесячно в течение 3 мес. При четырехкратном повышении титра антител к Treponema pallidum начинают лечение сифилиса. Д. Врожденный токсоплазмоз. Заражение плода обычно происходит в III триместре беременности, в I триместре риск заражения минимален. Антитела к возбудителю в сыворотке новорожденного, выявленные с помощью реакции Сейбина—Фельдмана или метода непрямой иммунофлюоресценции, могут иметь материнское происхождение. Следует учитывать, что материнские IgG выявляются в крови ребенка в течение 6—12 мес. Диагноз врожденного токсоплазмоза ставят на основании клинической картины и следующих серологических показателей. 1. Уровень IgM к Toxoplasma gondii в пуповинной крови не менее 20 мг%. 2. Постоянно высокий титр IgG, определяемых с помощью метода непрямой иммунофлюоресценции. 3. Повышение титра IgM до 1:2 и более в сыворотке новорожденного.

***********************************

220