Обзор
Тематический раздел: Химия и технология растительных веществ. ________________________________________________________________ Подраздел: Химия природных соединений. Регистрационный код публикации: 2pc03 Поступила в редакцию 10 июля 2002 г. УДК 547.7/8
СИНТЕЗ АЛКАЛОИДОВ ИЗОХИНОЛИНОВОГО РЯДА © Шкляев Юрий Владимирович Лаборатория синтеза активных реагентов. Институт технической химии УрО РАН. Ул. Ленина, 13. г. Пермь 614990. Россия. Тел.: (3422) 124-434, fax (3422) 126-237. E-mail:
[email protected] Ключевые слова: алкалоиды, синтез, биологическая активноть.
Резюме Алкалоиды изохинолинового ряда представляют собой один из обширнейших классов природных продуктов, уступающих по распространенности только индольным алкалоидам [1, 2]. Интересно, что высокая биологическая активность, присущая производным изохинолина, проявляется практически для всех вариантов аннелированного пиридинового кольца – ароматические изохинолины (например, ааптамин, эллиптицин, бензо[c]фенантридины), дигидроизохинолины (но-шпа) и тетрагидроизохинолины (леморан) нашли широкое применение в медицинской и исследовательской практике. В общем следует заметить, что работы в области химии изохинолиновых алкалоидов и, шире, в области химии изохинолина и родственных систем, в основном сводятся к трансформации готового гетероциклического кольца в необходимом направлении, тогда как синтезу собственно исходного изохинолина уделяется гораздо меньше внимания. Несмотря на это, работы по синтезу алкалоидов реакциями замыкания, условно говоря, пиридинового кольца, особенно в случае полного синтеза алкалоидов, довольно не редки и составляют более 60% всех работ по синтезу изохинолинов. В обзоре по возможности не затронут синтез алкалоидов по реакции Бишлера-Напиральского из различных фенэтиламидов, которые подробно рассмотрены в недавнем обзоре Бентли [3].
Обзор 1. Синтез ахиральных алкалоидов. Классические методы синтеза – реакции Пикте-Шпенглера, Померанца-Фрича и Бишлера-Напиральского сейчас почти не используются для синтеза ахиральных изохинолинов. Из новых методов, вошедших в практику сравнительно недавно, нужно упомянуть синтез 3-карбокси-тетрагидроизохинолина (TIQ) (4) [4] исходя из орто-галогенметильных производных бензола 1 напрямую или через стадии получения эфира 2 и кислоты 3. COOMe COOMe NAc NHAc
NaOH/MeOH H O, ref, 4h 2
2
MeOOC COOMe NaOMe MeOH,ref, 4h 75-90%
NAc
75-85%
3
(R,S) NHAc X X
1 X= Cl, Br
COOH
MeOOC
COOMe
1)NaOMe/MeOH,ref, 4h 2)6N HCl,ref, 4h 65-70%
6N HCl ref, 4h 85-90% COOH NH
(R,S)
4
Дальнейшая обработка (-)-ментолом в присутствии TsOH, нагревание, нейтрализация и колоночная хроматография приводят к соответствующим эфирам с выходом 75-91%, которые легко перевести в свободные (R) или (S) кислоты c выходом 90-100%. Важность этой методики не только в возможности синтеза хиральных изохинолинов, но и в вовлечении в реакцию неактивированного бензольного ядра, т.к. реакция Пикте-Шпенглера в своем классическом варианте требует донорных заместителей в ароматической части исходного амина. Классические методы были использованы для получения ряда тетрациклических изохинолинов 7 [5], родственных алкалоидам куларидину и келтизину. Так, альдегид 5 превращали в бензил-TIQ (6), снимали бензильную защиту параллельно с удалением атома брома и внутримолекулярным замещением получали соединение 7. Обращает на себя внимание использование легко удаляемого атома брома в альдегиде 5 и бензил-TIQ (6) как защитной группы для обеспечения необходимой региоселективности реакции. Шкляев Юрий Владимирович (см. биографический скеч в Бутлер сооб. 2002. №6. 67.) Некоторые публикации за 2001-2002 гг: [1] Сокол В.И., Давыдов В.В., Меркурьева Н.Ю., Васькина С.А., Рябов М.А., Сергиенко В.С., Шкляев Ю.В. Синтез, строение и свойства комплексов 3-фенил-5,5-диметил-5,6-дигидро1,2,4-триазоло[3,4-a]изохинолина с хлоридами кобальта (П) и меди(П). ЖНХ. 2001. Т.46. №6. С. 845-850. [2] Сокол В.И., Рябов М.А., Меркурьева Н.Ю., Сергиенко В.С., Давыдов В.В., Шкляев Ю.В. Синтез и строение комплекса 1морфолино-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина с хлоридом железа(Ш). ЖНХ. 2001. Т. 46. № 8. С. 1199-1203. [3] Глушков В.А., Шкляев Ю.В. Взаимодействие замещенных 1-гидразоно-3,4-дигидроизохинолинов с карбонильными соединениями. ЖОХ. 2002. Т.72. Вып.2. С. 307-310. [4] Шкляев Ю.В., Нифонтов Ю.В. Трехкомпонентный синтез производных 3,4-дигидроизохинолина. Изв. РАН. Сер.хим. 2002. № 5. [5] Глушков В.А., Карманов В.И., Шкляев Ю.В. Синтез замещенных бис-(3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолил-1)-метанов. Изв. РАН. Сер.хим. 2002. № 5. [6] Глушков В.А., Аушева О.Г., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 5. Синтез 2-R-7а-метил-3-(спироциклогекса-2,5-диен-4-он)-пергидро-1-индолинов. Изв. РАН. Сер. хим. 2002. № 4. С. 564566. [7] Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б., Сафин В.А., Горбунов А.А., Шкляев Ю.В., Карманов В.И. Противовоспалительная и анальгетическая активность N-(3.3-диметил-3,4-дигидроизохинолил-1)-аминокислот. ХФЖ. 2002. Т.36. №2. С.19-23. [8] Глушков В.А., Аушева О.Г., Шуров С.Н., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 5. Трехкомпонентный синтез 1-R-3,3диметил-2-азаспиро[4,5]дека-1,6,9-триен-8-онов. Изв. РАН. Сер.хим. 2002. №5. [9] Глушков В.А., Шуров С.Н., Майорова О.А., Постаногова Г.А., Фешина Е.В., Шкляев Ю.В., Синтез 6,7-5,8-диметокси-3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолинов тандемной реакцией алкилированияциклизации. ХГС. 2001. №4. С.492-500. [10] Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Аушева О.Г., Нифонтов Ю.В. Новые данные по синтезу 3,4дигидроизохинолинов. В кн.: Енамины в органическом синтезе. Сб.научн.тр. Изд-во УрО РАН. Екатеринбург. 2001. С.120-131. [11] Глушков В.А., Карманов В.И, Фешина Е.В., Постаногова Г.А., Шкляев Ю.В. Синтез монооксимов (3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолил-1)арилкетонов и -дикетонов. ХГС. 2001. №1. С.108-113. [12] Сокол В.И., Рябов М.А., Меркурьева Н.Ю., Сергиенко В.С., Шкляев Ю.В., Давыдов В.В. Синтез, рентгеноструктурное и спектроскопическое исследование 1-морфолино-3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолина и его комплексов с хлоридами кобальта (П) и меди (П). Ж. Неорг. Хим. 2001. Т.46. №2. С.282-289. © Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. № 7.
________ Ул. К. Маркса, 68. 420015 Казань. Татарстан. Россия. ________ 21
Обзор ____________________________________________________________________________________________ Шкляев Ю.В. Br
Br CHO
8 steps NR
OMe
OBn
5
6
NR OMe
O
7
Br
OH
Соединения 7 испытывались как лиганды для дофаминовых рецепторов. Пеерсада и др. [6] использовали разработанный А.Р. Катрицким метод синтеза N-метил-TIQ (11), содержащих атомы хлора в ароматическом ядре, и основанный на использовании оксиметилбензтриазола (8). Легко образующееся бистриазолопроизводное 9 под действием AlCl3 дает изохинолин 10, который действием боргидрида натрия переводят в целевой продукт 11. N
+
N
NH2
Cl
92%
N
8
N
Cl
9
OH
Bt
Bt
NaBH4/MeOH
AlCl3 N
88% Cl
Bt 60%
N
Cl
10
Me
11
Метод был успешно применен для получения природного алкалоида N-метилгелиамина (12). Следует отметить, что, наряду с целевым продуктом, образуется также N-метил-7,8-диметокси-TIQ (13) в соотношении 8:1. MeO
MeO N
MeO Bt
N
MeO Bt
+
N
Me MeO OMe
12 N-methylheliamine, 89%
Me
13
~11%
Ряд синтезов изохинолинов осуществлен присоединением иминов к литийорганическим соединениям. Так, Дэвис [7] описал синтез замещенных дигидроизокарбостирилов 15 присоединением иминов к литированному диалкиламиду ортотолилбензойной кислоты 14. Li R2N CHR3
3 R
NR2
14
O
N
15
R2
O
Полициклические изохинолины, такие как дибензпирроколины, берберины и бензо[c]фенантридины получают, как правило, циклизацией открытоцепного предшественника к циклической части молекулы, уже содержащей гетероцикл. Так, типичный пример получения дибензпирроколиновой системы 17 приведен в [8]. В данном случае авторы использовали катализируемое комплексом Pd(0)[PPh3]4 внутримолекулярное арилирование индола 16 для синтеза соединений, являющихся агонистами и антагонистами мелатониновых рецепторов. Шкляев Юрий Владимирович. Некоторые публикации за 2001-2002 гг (продолжение): [13] Сокол В.И., Давыдов В.В., Сергиенко В.С., Меркурьева Н.Ю., Рябов М.А., Шкляев Ю.В., Корчевой С.М. Синтез, кристаллическая структура и спектры трихлорокобальтата 3,3,6,7тетраметил-1-N-(1-фенил-2,3-диметил-5-оксо-3-пиразолин-4-ил)имино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния. ЖНХ. 2001. Т.46. №2. С.275-281. [14] Сокол В.И., Рябов М.А., Меркурьева Н.Ю., Сергиенко В.С., Давыдов В.В., Шкляев Ю.В. Синтез и строение комплекса 1-морфолино-3,3диметил-3,4-дигидроизохинолина с нитратом меди (П). ЖНХ. 2000. Т.45. №12. С.1985-1991. [15] Сокол В.И., Давыдов В.В., Меркурьева Н.Ю., Сергиенко В.С., Рябов М.А., Шкляев Ю.В., Егорова О.А. Кристаллическая структура и спектры азина 3,3-диметил-6,7-диметокси-3,4дигидроизокарбостирила. Координационная химия. 2001. Т.27. №3. С.234-240. [16] Сокол В.И., Давыдов В.В., Елехина Н.А., Шкляев Ю.В., Сергиенко В.С. Взаимодействие хлорида кобальта (П) с 1-(3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил)-1-(хинолин-2-ил)метаном (L1). Кристаллическая структура продукта взаимодействия [CoCl2(L1*=L1*)]·H2O. ЖНХ. 2001. Т.46. №1. С.77-84. [17] Сокол В.И., Сергиенко В.С., Глушков В.А., Шкляев Ю.В., Давыдов В.В. Кристаллическая структура 2.5-циклогексадиен-4-он-спиро-3’-(2’-метилтио-5’,5’-диметил-1’пирролина). Кристаллография. 2001. Т. 46. №2. С.250-253. [18] Сокол В.И., Давыдов В.В., Рябов М.А., Меркурьева Н.Ю., Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Сергиенко В.С. Кристаллическая структура, ИК и электронные спектры полугидрата 3-о-толил-5,5-диметил-5,6-дигидро-1,2,4триазоло[3,4-a]изохинолина. Кристаллография. 2001. Т.46. №1. С.67-71. [19] Глушков В.А., Шкляев Ю.В..Синтез 1(2Н)-изохинолонов (обзор). ХГС. 2001. №6. С.723-747. [20] Глушков В.А., Аушева О.Г., Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б., Сафин В.А., Шкляев Ю.В. Синтез, противовоспалительная и анальгетическая активность эфиров и гидразидов N-[2-(п-гидроксифенил)-1,1-диалкилэтил]малонамовой кислоты. ХФЖ. 2001. Т.35. № 7. С.12-16. [21] Глушков В.А., Аушева О.Г., Шуров С.Н., Шкляев Ю.В. Спироциклогексадиеноны. Сообщение 4. Изв. АН. Сер. хим. 2001. №9. С.1571-1579. [22] Шкляев Ю.В., Глушков В.А., Нифонтов Ю.В., Аушева О.Г. Синтез и химические свойства 1функционально замещенных производных 3,4-дигидроизохинолина. В кн.: Азотистые гетероциклы и алкалоиды.-М.-Иридиум-Пресс. 2001. Т.1. С.593-597. [23] Шкляев Ю.В., Нифонтов Ю.В., Глушков В.А. Разработка синтеза замещенных 1-метилтио-3,4-дигидроизохинолинов – реагентов для утилизации тринитротолуола. В кн.: Научно-технический потенциал Западного Урала в области конверсии военно-промышленного комплекса. Пермь. 2001. С. 386-389.
22
__________________
http://chem.kstu.ru
______________
© Chemistry and Computational Simulations. Butlerov Communications. 2002. No. 7. 21.
СИНТЕЗ АЛКАЛОИДОВ ИЗОХИНОЛИНОВОГО РЯДА _________________________________________________________________________________________ 21-34
NO2 CHO
R1
CHO
R1
1 R N
N
N
16
17 Br
~80%
NHCOR
NH2 R1
R1
N
N
R1=H, OMe
R=alkyl
Гораздо чаще встречается образование дибензопирроколиновой системы путем внутримолекулярного замыкания индольного кольца в производных орто-галоген-бензилизохинолина. Орита и др. [9, 10] опубликовали ряд статей, посвященных использованию 1-(о-бром)-бензил-3,4-дигидроизохинолинов 18 для получения алкалоидов берберинового и дибензопирроколинового рядов. Так, окисление соединения 18 до кетона 19, его алкилирование в 20 и последующее восстановление NaBH4 приводят к получению TIQ 21. Дибензопирроколиновая система 22, характерная для алкалоидов криптаустолина и криптоволина из кустарника Criptocaria bowiei, легко образуется при нагревании соединения 21 с поташом в диметилформамиде Переход к бербериновым системам 24 и 25 становится доступным путем катализируемой ацетатом палладия реакцией TIQ 23, легко получаемому восстановлением бензилизохинолина 18, с окисью углерода. Недавно было обнаружено, что система дибензпирроколина 28 может быть получена внутримолекулярным нуклеофильным замещением нитрогруппы в производных 27, образующихся in situ при нагревании тиолактимного эфира 26 с 2,4,6-тринитротолуолом [11]. Внутримолекулярное алкилирование изохинолинового атома азота лежит в основе метода получения бербериновых алкалоидов 30, разработанного Сотомайором и Домингесом [12]. Как нетрудно заметить, реакция Бишлера-Напиральского в данном случае совмещена с изменением функции в алкильном фрагменте, что позволяет осуществить “one pot” циклизацию. В качестве исходного для получения соединения 29 использован продукт ацилирования эфира гомовератровой кислоты хлорангидридом этой же кислоты 31. другое направление модификации продукта 31 позволяет синтезировать бензо[c]фенантридины 34, 35 через соответствующие производные 32 и 33. R1
R1 N
2 R
1 R
2 R
Br
N
19
18 5 R
20
O
5 R
R3
NR6 X Br
2 R
Br
O
5 R
R3 R4
R4
R
3
R4
R1
2 R
6 NR Br OH
H
21
H
5 R
R3 R4
21
K2CO3 in DMF
reflux, 3 day
R1=R2=OMe
MeO N
MeO
R4
22 70-80%
© Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. №. 7.
R3
______________
R5
E-mail:
[email protected]
_____________________ 23
Обзор ____________________________________________________________________________________________ Шкляев Ю.В. R1
Pd(OAc)2-PPH3
R1 N
CO, K2CO3 NH R2 Br toluene, reflux
2 R
O
N
R2
3 R
24
23 R
R1
LiAlH4
3 R
25
R4
R
R4
R
Me
Me
MeO N
MeO
26
O2N
Me
NO2
+
SMe
NO2 Me
MeO N
MeO
Me
MeO
Me NO2
Me
N
MeO
NO2
27
28 O2N
OTBDPS
MeO
PCl5
NHCOMe
MeO
O2N
NO2
Cl
MeO
NH+ Me
MeO
MeO MeO
N
+
Cl
Me
67% OMe
OMe
OMe
29
30
OMe
OMe
OMe
CH3OOC MeO
OMe O
MeO
31
BnNH2, TiCl4 MeCOCl
OMe MeO
OMe
CH3OOC
OMe OMe
32 CH3CO
OMe
MeO
OMe N
MeO N
COCH3
33
Ph
COOCH3 Ph
OMe
CH3OOC OMe
CH3OOC
OMe
+
N
34
24
__________________
http://chem.kstu.ru
OMe +
MeO MeO
MeO
CH3
Ph
______________
N
MeO
CH3
NaBH4
Ph
35
© Chemistry and Computational Simulations. Butlerov Communications. 2002. No. 7. 21.
СИНТЕЗ АЛКАЛОИДОВ ИЗОХИНОЛИНОВОГО РЯДА _________________________________________________________________________________________ 21-34
OMe
RO MeO
OMe N
MeO
CH3
R= H,Ac Ph
Другой подход к синтезу бензо[c]фенантридинов 39 показан Эстевесом [13]. Обработка изохинолина 36 диизопропиламидом лития приводит к раскрытию связи N-C3 и образованию карбомоилированного продукта (37), нагревание которого в орто-ксилоле с 10% Pd/C дает нафталин 38, который по стандартной реакции Бишлера-Напиральского переводят в целевой продукт 39 MeO N-COOEt
MeO
10% Pd/C o-xylene
MeO
LDA 100%
R
ref. MeO
37 EtOOC
36
N
H
R R
R
P2O5, POCl3
MeO
NaH, MeI
R
MeO
35-50%
Me
N
MeO R
MeO
R
COOEt
Me
N
58-66%
38
R O
39
По-существу, обе группы исследователей использовали один и тот же интермедиат, полученный из разных исходных. Эстевесом опубликован также первый полный синтез аноретина 44 – алкалоида, обладающего цитотоксическим действием [14]. Следует обратить внимание на циклизующий агент на стадии получения дигидроизокарбостирила 41– комбинация трифторуксусного ангидрида с 4-диметиламинопиридином оказалась единственно пригодной для циклизации стильбена 40, хотя в предыдущем примере к удовлетворительным результатам привела стандартная комбинация P2O5-POCl3. Последующая фотохимическая циклизация в нафто[f]дигидроизокарбостирил 42, деметилирование под действием BCl3 в монофенольное производное 43 и восстановление приводят к получению аноретина 44.
Pd(OAc)2-PPH3
5:3 Tf2O/DMAP
UV light
NaH, MeI
I2, O2
I
NHCOOEt
MeO
MeO
OMe
OMe
41
40
BCl3
N
MeO
42
NCOOEt MeO
Me
OMe O
N
Me
OMe O
LiAlH4
Me
N
MeO
43
OH
Me
O
N
MeO
44
Me
OH
Ряд производных изохинолина, в том числе пара-диметокси- и пара-хиноидные 46, фенантридин 47 и бензо[c]фенантридин 48 были получены термическим раскрытием 4-алкинильных производных циклобутенонов 45 [15].
© Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. №. 7.
______________
E-mail:
[email protected]
_____________________ 25
Обзор ____________________________________________________________________________________________ Шкляев Ю.В. R
O
O
+ R2O
R NSO2Ph
O
45 o 110 C
NSO2Ph
O R
R
O
R3
N
R3
H
46
R
1
O R1
CH3O
O
NSO2Ph
2 RO
.
OH
2
R
NSO2Ph
R3
CH3O
O
R
2 RO
+
OH
.
OH
R
NSO2Ph
O
.
2 RO
R3
2 RO
.
O R
3
N
OH
R2
.
OH
O R
.
CH3O
R1
N
R
1 R
N
CH3O OH
OH R2
R2
47 OH
CH3O
N
аналогично получают CH O
CH3
3
OH
48
Метод был успешно применен для синтеза алкалоида ассоанина 49, выделенного из Crinum species (Amaryllidaceae). CH3O
O
CH3O
N
N CH3O
CH3O
OH
49 assoanine
2. Синтез оптически активных алкалоидов. Переходя к получению оптически активных производных изохинолина следует заметить, что одним из основных методов является замыкание связи С4-С4α, причем пути стереоселективного синтеза весьма разнообразны. Розвадовская [16] использовала уже упоминавшееся присоединение метиллития к имину 50, типичному для реакции Померанца-Фрича в присутствии хиральных оксазолинов 53, что позволило получить (-)-сальсолидин 51 с выходом 57% (46% ее) и (-)-карнегин 52 с выходом 79% (36% ее). MeO CH3O
MeLi, лиганд N
CH3O
50
MeO
OMe
CH3O
CH3O NH
CH3O
CH3O
OMe MeO
CH3O
51
(-)-сальсолидин
OMe
CH3O
NH
CH3O N
CH3
CH3O
N
52
CH3
(-)-карнегин
В качестве хирального лиганда применяют оксазолины 53 общей формулы
26
__________________
http://chem.kstu.ru
______________
© Chemistry and Computational Simulations. Butlerov Communications. 2002. No. 7. 21.
СИНТЕЗ АЛКАЛОИДОВ ИЗОХИНОЛИНОВОГО РЯДА _________________________________________________________________________________________ 21-34
Ph N OR
53
1 R
Испанскими авторами [17] для синтеза (3S,4S)-6,7-диметокси-4-гидрокси-3-фенил-TIQ 59 использовано образование оптически активного имина 54 конденсацией вератрового альдегида с (S)-фенилглицином. Как и в предыдущем случае, имин 54 имеет Е-конфигурацию. Восстановление NaBH4 приводит к образованию 55, обработка которого НСНО дает оксазолидин 56, раскрытие кольца которого до 57, окисление в альдегид 58 и обработка кислотой приводят к целевому продукту 59. CH3O CH3O
OH
H N
CH3O
Ph
54
55
OH
80%
CH3O N
CH3O
CH3O
100%
CH3O
98% N
Ph
CH3O
Me
CH3O
O N
CH3O
OH
Ph
56
Ph Ph
OHC N
Me
58
57 OH
Ph
CH3O
+
H
70%
N
CH3O
Me
59 Интересное исследование провели авторы [18]. Они исследовали замыкание связи С4-С4α (-)-(R)-N-3,4диметоксибензилхалостоцина 60, аналогичного (R,S)-производного и халостоцина, связанного в комплекс с Cr(CO)3 по фенильному кольцу 62. Как удалось установить, образование 4-фенил-N-метил-TIQ 61 протекает во всех случаях, однако при использовании чистого соединения 60 образуется оптически активный TIQ 61 с ее 14% при 20оС и ее 54% при –20о С. HO
Ph O
CH3O
CH3O
HO
Ph
Ph
Ph
NHMe
N
CH3O
N
CH3O
Me
60
Me
61
В то же время циклизация η-комплексного соединения 62 приводит к ее >96%. Реакция Хека, впервые примененная для энантиоселективного синтеза TIQ [19], оказалась весьма продуктивной. Авторы разрабатывали общий подход к синтезу протоберберинового алкалоида thalictrifoline 63 и метилового эфира коридалина 64. Как удалось показать, диастереоселективность реакции Хека весьма высока (от 4:1 до 83:1), а в большинстве случаев наблюдается и высокая региоселективность (от 1:1 до 31:1).
Cr(CO)3
Cr(CO)3 HO
HO NHMe
CH3O CH3O
NHMe
62 Cr(CO)3
CH3O CH3O
CH3O N
Me
N
CH3O
Me
61
© Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. №. 7.
______________
E-mail:
[email protected]
_____________________ 27
Обзор ____________________________________________________________________________________________ Шкляев Ю.В. O
O
O
O
N
N
OMe
CH3 O
CH3
OMe
CH3
63
64
thalictrifoline
O
COOMe
corydalin methyl ester
N
N
+
N
+
N
I
+
boc
N
N
boc
N
+
N
+
boc R
R
R
I
N
boc
N
+
boc R
R
Для объяснения наблюдаемой диастереоселективности авторы предлагают следующий возможный механизм реакции:
PdLn
NBoc
NBoc
R
I
R
Pd
NBoc
- [HPd]
H
R
NBoc R
L I Pd L
CH3
Понятно, что стереохимическая чистота конечного продукта будет определяться конфигурацией заместителя R и, видимо, его объемом. Замыкание связи С1-С8α характерно для реакций Бишлера-Напиральского и Пикте-Шпенглера. Реакция Бишлера-Напиральского была использована на одной из стадий интересного синтеза (R)-(-)-лауданозина 65, переведенного затем в (R)-(-)-глауцин 66 [20]. MeO MeO
MeO
O
NH
AcO AcO
MCPBA N
MeO
AcO
OAc
AcO
AcO
OAc
AcO
OAc
http://chem.kstu.ru
______________
O
OAc AcO
OAc
__________________
N
MeO
AcO
AcO
28
MeO
OAc
© Chemistry and Computational Simulations. Butlerov Communications. 2002. No. 7. 21.
СИНТЕЗ АЛКАЛОИДОВ ИЗОХИНОЛИНОВОГО РЯДА _________________________________________________________________________________________ 21-34
MeO
MeO
MeO
+
NAc
MeO
NAc
MeO
NaIO4 NAc
MeO
AcO
AcO
HO
AcO
AcO
HO
OAc
OH
OAc
13:87
AcO
HO
AcO
OAc
OH
OAc MeO ArLi
MeO
NH
MeO H
MeO NH
MeO
CHO
HO
NMe
MeO
H
H
Ar
(R)-(-)-лауданозин OMe
65
OMe
MeO
Cr2O3/CH2Cl2
NMe
MeO
TFAA, TFA
H
(R)-(-)-глауцин
MeO
66
OMe
Ряд 1-(о-бром)-бензил-3,4-дигидроизохинолинов 18 был получен реакцией Бишлера-Напиральского по традиционному пути [9]. Полученный из них TIQ 21 открывает путь к синтезу алкалоидов 67, 68 фталидного ряда. Получение производных 24, 25 берберинового и 22 дибензопирроколинового рядов приведено выше (с. 4). R1
1 R
R1
2 R
6 NR Br OH
H
R5
H
21
NR6
2 R
5 R
H H
R4
O
4 R
O R3
H R5 H
O
4 R
R3
NR6
2 R
O
67
R3
erythro
68
threo
Одним из популярных методов стереоселективного синтеза изохинолиновых алкалоидов является реакция Пархама. Обзоры по циклизации Пархама см. [21, 22]. Так, авторы [23] использовали хиральные амиды, полученные из фенэтиламидов и (L)-яблочной и (L)-винной кислоты. В результате образуются бензопирроколины 69, 70 с хорошим выходом и высокой оптической чистотой. (L)-malic acid
+
(L)-tartaric acid
+
O
N
N
H R
R
R
N
69
O
H
H
enantiomeric pair
N
70
R
H R
Методологический подход к циклообразованию типа циклизации Пархама был изучен Сотомайором и сотр.[24].
© Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. №. 7.
______________
E-mail:
[email protected]
_____________________ 29
Обзор ____________________________________________________________________________________________ Шкляев Ю.В. MeO
MeO
NaBH4 O
N
MeO
R1 R 2
N
BF3 Et2O MeO
O
H
S
O
S
1
71 R R 2
I NaBH4/TFA MeO
MeO O
N
MeO OMe
O
N
MeO
S
O
HO
S 1 R R2
1 R R2
N
MeO
H
O
S 1 R R2
72
Хотя выходы продуктов 71, 72 изменяются от 14 до 71%, диастереомерная чистота их более 95 %. Своеобразный энантиоселективный синтез сальсолинол-1-карбоновой кислоты 77 описан в [25]. (+)-(1S,3S,4R)Ментиловый эфир пировиноградной кислоты 73 при реакции с дофамином 74 с выходом 85% дает диастереомерную смесь продуктов 75 в соотношении 56:44. Смесь удается разделить с выделением одного изомера 76 (de >99%) путем двух- или трехкратной кристаллизации (ИПС-МеОН-бзл). Гидролиз АсОН-конц.НСl (1:1) приводит к получению (-)-(R)-сальсолинол-1карбоновой кислоты 77. Me
HO
HO
+ CH3COCOO NH2 HCl
HO
74
73
Me
Me
Me
NH HCl
HO
COO
75
Me
Me Me HO
Me
HO
Me
NH HCl
HO
COO
NH HCl
HO Me
76
COOH
77
Me Me
В работе [26] показан пример асмметрического синтеза Пикте-Шпенглера – получение (-)-лауданозина 65. Как обычно, авторы используют стерически затрудненный (-)-8-фенилментилкарбамат для создания необходимой стереохимии продукта 78, восстановление которого приводит к получению 65. POCl3 MeO
MeO MeO
NHCOOR
MeO
MeO
H
+
NHCOOR MeO
78
OMe
NHCOOR H
83:17
MeO
OMe OMe
MeO
OMe OMe
R=(-)-8-фенилментил MeO
LAH, ref
NMe
MeO
THF
65
H
73% (-)-лауданозин
OMe OMe
Интересный синтез алкалоида (-)-сальсолидина 51 предложил Мейерс [27]. Он основан на реакции доступной 2ацетилгомовератровой кислоты 79 с (S)-фенилглицинолом и созданием таким путем необходимой конфигурации в образующемся бициклическом гетероцикле 80. Последующее расщепление, восстановление и снятие защиты приводит к (-)сальсолидину 51 как единственному продукту.
30
__________________
http://chem.kstu.ru
______________
© Chemistry and Computational Simulations. Butlerov Communications. 2002. No. 7. 21.
СИНТЕЗ АЛКАЛОИДОВ ИЗОХИНОЛИНОВОГО РЯДА _________________________________________________________________________________________ 21-34
OMe OMe
O
MeO
COOH (S)-phenylglicinol
MeO
Ph
N
79%
COMe
Red-Al 85%
80
O
79 MeO
O
LAH MeO 50% OH MeO
N
MeO
N
Ph
OH Ph
MeO
Pd/C H 2 97%
NH
MeO
(-)-сальсолидин
51 Предложенная схема оказалась удобной и для получения (+)-криптостилина II 84, исходя из 2-(3’,4’-диметоксибензоил)гомовератровой кислоты 81. Хотя образование бициклического продукта 82 идет со значительно более низким выходом, чем для 80, а его превращение в 83 также происходит труднее, общий выход (+)-криптостилина 84 составил 39%. OMe COOH
MeO
MeO O
MeO
81
OMe
(S)-phenylglicinol 61% Ph
N
82
MeO
LAH OMe
O
O
OMe MeO
Pd/C, H2
N
MeO
OH Ph
HCOOH
MeO NMe
MeO
75% MeO
MeO
OMe
OMe
(+)-криптостилин II 84%
83
84
При разработке подхода к синтезу крининовых алкалоидов авторам [28] удалось получить оптически активный 4-метил-3кето-N-(-)-глицинол-TIQ путем взаимодействия метилового эфира орто-бромметилфенилуксусной кислоты 85 (S)фенилглицинолом с последующим металлированием 3-кето-TIQ 86 ДИПА-Li и алкилированием иодистым метилом с получением целевого монометилированного продукта 87 наряду с небольшим количеством диалкилированного 88. O
COOMe CH2Br
85
86
Me O
Me OH
N
87
OH
N Ph Me O
+
Ph
OH
N
88
Ph
73%, 92% d.e. Алкилирование 4-метилпроизводного 87 бромуксусным эфиром (n-BuLi/HMPA) приводит к получению двух продуктов 89 и 90.
© Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. №. 7.
______________
E-mail:
[email protected]
_____________________ 31
Обзор ____________________________________________________________________________________________ Шкляев Ю.В. Me O
BuLi/HMPA BrCH2COOBu-tert.
Me
OH
N
BuLi/HMPA BrCH2COOBu-tert.
Ph
87
Me
COOBu-tert.
O
OH
+
N
89
COOBu-tert.
O N
90
Ph
OCH2COOBu-tert. Ph
100%, d.e.84
85%, d.e.84
Дальнейший переход к крининовым алкалоидам 93 заключается в восстановлении 3-кетогруппы и сложноэфирной группы до N-замещенного спирта 91, снятии защиты с образованием 92 и внутримолекулярным алкилированием с получением 93. Me
COOBu-t O OR a
OH
Me
OR
N
90
N
91
Ph Me
OH
Me
b NH
92
Ph
a LAH, THF, Ref, 52%, 2 steps, 84% d.e. b H2 , Pd-C, MeOH, 54% c PPh3 , Et N, CCl , MeCN, 15% 3 4
c N
93 Метод, предложенный Мейерсом [27] и основанный на замыкании связи С1-N, использован [29] для полного стереоселективного синтеза 1,3-дизамещенных TIQ, в частности, (-)-норкриптостилина 99. Реакция кетокислоты 94 с (R)-(-)фенилглицинолом приводит к амиду 95, который под действием трифторуксусной кислоты дает кватернизованный трициклический оксазолин 96. Последний под действием 4 экв боргидрида натрия при –10о С переходит в оксазолин 97, а при использовании 8 экв NaBH4 при комнатной температуре дает изохинолин 98. Снятие бензильной защиты приводит к получению норкриптостилина 99. MeO
COOH O
MeO
MeO
O
MeO
O N H
(R)-(-)-phenylglicinol DCC, C6F5OH
70%
94 MeO
MeO
OMe
OMe OMe CF3COOH 1.5 equiv.
90% MeO
O N
MeO
Ph
97 MeO
NaBH4 4 equiv. o MeOH, -10 C 50%
OMe
Ph
95
OMe
MeO
OH
O N
+
MeO
Ph
96 MeO
OMe
OMe
OMe
90% MeO
NaBH4 8 equiv. MeOH, r.t.
MeO NH
MeO
1N HCl,MeOH 90%
99 MeO
OMe OMe
OH
H ,1 atm, Pd/C 2
N
MeO
Ph
98 MeO
OMe OMe
Продукт 97 можно использовать для введения заместителя в 3-е положение кольца. Авторы предлагают следующую последовательность реакций. Для введения заместителей R, которые могут давать реактивы Гриньяра, предлагается прямая 32
__________________
http://chem.kstu.ru
______________
© Chemistry and Computational Simulations. Butlerov Communications. 2002. No. 7. 21.
СИНТЕЗ АЛКАЛОИДОВ ИЗОХИНОЛИНОВОГО РЯДА _________________________________________________________________________________________ 21-34
обработка оксазолина 97 соответствующим RMgX с получением соединений 100, а в случае чувствительных к реактивам Гриньяра заместителей – получение 3-цианопроизводного 101, его металлирование ДИПА-Li и обработка RX, что приводит к получению 3,3-дизамещенных изохинолинов 102. Последующая обработка HF в ацетонитриле вновь дает замещенный оксазолин 103, обработка которого 5 экв боргидрида натрия и 10 экв трифторуксусного ангидрида приводит к получению изохинолина 104. При обработке, как это указано для соединения 98, защитная (и стереорегулирующая) группа удаляется с образованием свободных изохинолинов с заданной стереохимией заместителей. Обращает на себя внимание полное обращение стереоселективности в зависимости от выбранной схемы введения заместителя R. R
MeO
MeO
N
MeO
100
5% AlCl3 65%
Ph
97
OMe
MeO
5% AlCl3 65%
OMe
OMe
OMe CN
MeO
OTMS
LDA/RX 70%
Ph
101 MeO
R CN
MeO
N
MeO
TMSCN
N
RMgX, toluene MeO
Ph
MeO
O
OH
N
MeO
Ph
102
OMe
MeO
OMe
OTMS
OMe
OMe HF/CH3CN
r.t.,15 min R
MeO
OH
N
MeO
Ph
103 MeO
R
MeO NaBH4 5 equiv. MeO TFA 10 equiv. 60%
OMe
O
N Ph
104 MeO
OMe
OMe OMe
Работа выполнена в рамках целевой программы РАН «Синтез азотсодержащих соединений с заданными биологическими и физико-химическими свойствами».
Литература [1] Орехов А.П. Химия алкалоидов. М. 1954. 859 c. [2] Семенов А.А..Очерк химии природных соединений. Новосибирск. 2000.664 c. [3] K.W. Bently. Nat. Prod. Rep. 2001. 18. 148. [4] B.O.T. Kammermeier, U. Lerch, Chr. Sommer, Synthesis. 1992. 11. 1157. [5] F.Claudi, A. Di Stefano, F. Napolitani, G.M. Cingolani, G. Giorgioni, J.A. Fontenla, G.Y. Montenegro, M.E. Rivas, E. Rosa, B. Michelotto, G. Orlando, L. Brunetti. J.Med.Chem. 2000. 43. 599. [6] C. Locher, N. Peerzada. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1999. P.179. [7] F.A. Davis, Y.W. Andemichael. Tetrahedron Letters. 1998. 39. 3099. [8] R. Faust, P.J. Garrat, R. Jones, L.-K. Yeh, A. Tsotinis, M. Panoussopoulou, T. Calogeropoulou. M.-T. The, D. Sugden, J. Med. Chem. 2000. 43. 1050. [9] K. Orito, M. Miyazawa, R. Kanbayashi, M. Tokuda, H. Suginome. J. Org. Chem. 1999. 64. 6583. [10] K. Orito, R. Harada, S. Uchiito, M. Tokuda. Organic Letters. 2000. 13. 1799. [11] Гулевская В.Г., Кувшинов А.М., Шевелев С.А., Шкляев Ю.В. В кн.: Науч.- техн. потенциал Зап. Урала в обл. конверсии ВПК. Междун. семинар. Тез.докл.-Пермь. 2001. С.38. [12] N. Sotomayor, E. Dominguez, E. Lete. J. Organ. Chem. 1996. 61. 4062. [13] M. Treus, J.C. Estevez, L. Castedo, R.J. Estevez. Tetrahedron Letters. 2000. 0. 1-3. [14] M.C. Pampin, J.C. Estevez, L. Castedo, R.J. Estevez. Tetrahedron Letters. 2001 .4. [15] Y. Xiong, H.W. Moore. J. Organ. Chem. 1996. 61. 9168. [16] A. Gluszynka, M.D. Rozwadovska. Tetrahedron Asymmetry. 2000. 11. 2359. [17] L. Carrillo, D. Baida, E. Dominguez, F. Ortega, I. Tellitu. Tetrahedron Asymmetry. 1998. 9. 151 [18] S.J. Coote, S.G. Davies, D. Middlemiss, A. Naylor. J. Chem. Soc. Perkin Trans.I. 1989. 2223. [19] L.F. Tietze, O. Burkhardt. Synthesis., 1994. 12. 1331. [20] Z. Czarnocki, J.B.Mieczkowski, M.Ziolkowski. Tetrahedron: Asymmetry 1996. 9. 2711. [21] W.E. Parham, C.K. Bradsher. Acc.Chem.Res. 1982. 15. 300. [22] M. Gray, M. Tinkl, V. Snieckus. In Comprehnsive Organometallic Chemistry II; E.W. Abel, F.G.A. Stone, G. Wilkinson Eds. Pergamon Press, Oxford. 1995. V.11. P.66 [23] S.Y. Lee, D.W. Kang, S.J. Lee, H. Park. J. Organ. Chem. 1995. 60. 7149. [24] I. Osante, I. Collado, E. Lete, N. Sotomayor. Synlett. 2000. 1. 101. [25] M. Kawai, Y. Deng, I. Kimura, H. Yamamura, Sh. Araki, M. Naoi. Tetrahedron: Asymmetry. 1997. 9. 1487. [26] D.L. Comins, M.M. Badawi. Tetrahedron Letters. 1991. 26. 2995. [27] M.J. Munchhof, A.I. Meyers. J. Org. Chem. 1995. 60. 7086. [28] F. Roussi, J.-Ch. Quirion, A. Tomas, H.-P. Husson. Tetrаhedron. 1998. 54. 10363. [29] G. Gosmann, D. Guillaume, H.-Ph. Husson. Tetrahedron Letters. 1996. 25. 4369.
© Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. №. 7.
______________
E-mail:
[email protected]
_____________________ 33
