Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

М.А. Евсеев

АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ В НЕОТЛОЖНОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ

Москва 2009

Евсеев Максим Александрович - доктор медицинских

наук, профессор кафедры общей хирургии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова. Автор и соавтор 4 монографий и 2 руководств, посвященных проблемам неотложной абдоминальной хирургии, хирургической гастроэнтерологии, хирургической инфекции.

РЕЗЮМЕ

Предметом обсуждения в настоящей монографии является проблема выбора количественных и ка­ чественных параметров антисекреторной терапии в клинике неотложной абдоминальной хирургии и отделениях хирургической реанимации. В моно­ графии рассматриваются вопросы патогенетиче­ ской значимости желудочной гиперсекреции и ал­ горитмы назначения антисекреторных препаратов при острых гастродуоденальных язвенных крово­ течениях, перфоративных гастродуоденальных яз­ вах, остром панкреатите, применения ингибиторов желудочной секреции д л я п р о ф и л а к т и к и острого стресс-повреждения гастродуоденальной зоны. Книга рассчитана на аудиторию хирургов, реани­ матологов, эндоскопистов, гастроэнтерологов.

ISBN 978-5-904769-01-7

© Евсеев Е.М., 2009 © Оформление. ООО ИИЦ «КВАН», 2009 Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав. Подписано в печать 15.12.2009 г. Формат 60x90 1/16. Бумага офсетная Печать офсетная. Тираж 2000 экз. Заказ № 583 ООО ИИЦ «КВАН»

«Современный хирург обязан владеть вопросами фармакотерапии как минимум в следующем объеме: антибактериальная терапия, коррекция системы гемостаза, инфузионная терапия, антисекреторная терапия». Академик РАМН, профессор В.К. Гостищев

«Хирурги - это терапевты, которые оперируют». Профессор М. Schein

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Лауреаты Нобелевской премии, чьи исследования внесли значительный вклад в формирование и развитие представлений о физиологии гастро-дуоденального комплекса, этиопатогенезе и методах терапии кислотозависимых заболеваний

Иван Петрович Павлов (лауреат 1904 года) Открытие нейро-гуморальных механизмов регуляции пищеварительных желез

Sir Henry Н. Dale (лауреат 1936 года) Открытие роли ацетилхолина и гистамина в регуляции желудочной секреции

Sir John R. Vane (лауреат 1982 года) Создание патогенетической концепции НПВП-индуцированного поражения пищеварительной трубки

4

Место антисекреторных препаратов в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Sir James W. Black (лауреат 1988 года) Идентификация Н2-рецепторов париетальных клеток и р а з р а б о т к а л е к а р с т в е н н ы х п р е п а р а т о в , их б л о к и р у ю щ и х ( ц и м е т и д и н )

Ryoji Noyori, William Knowles, К. Barry Sharpless (лауреаты 2001 года) Р а з р а б о т к а т е х н о л о г и и в ы д е л е н и я и п р о м ы ш л е н н о г о с и н т е з а оптических изомеров, в т о м числе и S - и з о м е р а омепразола - эзомепразола.

Barry J. Marshall, J. Robin Warren (лауреаты 2 0 0 3 года) Исследование роли H e l i c o b a c t e r pylori в этиопатогенезе гастрита и язвенной болезни

5

Глава I. Место антисекреторных препаратов в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Д

авно канули в лету времена, когда главным средством неотлож­ ной хирургической помощи являлся скальпель, и весьма попу­ лярной была поговорка о том, что «есть врачи, а есть - хирурги».

Современная концепция оказания экстренной хирургической помощи

требует от хирурга обладания обширным арсеналом современных диа­ гностических и лечебных технологий, прежде всего - свободного владе­ ния вопросами фармакотерапии неотложных состояний. Это относится, в первую очередь, к разделу неотложной абдоминальной хирургии, по существу - неотложной хирургической гастроэнтерологии, где грань между возможностями медикаментозного лечения и необходимостью оперативного вмешательства становится все более и более тонкой. На протяжении последних десятилетий лидирующее положение в ар­ сенале лекарственных препаратов для неотложной хирургической гастро­ энтерологии традиционно занимают средства антисекреторной терапии. Данное обстоятельство является вполне закономерным, поскольку в больСОКРАЩЕНИЯ APACHE (Acute Pathology Age Chronicle Health Evaluation) — шкала оценки острых и хрониче­ ских нарушений состояния здоровья HP — Helicobacter pylori ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная бо­ лезнь ДПК — двенадцатиперстная кишка ИВЛ — искусственная вентиляция легких

6

ИПП — ингибиторы протонной помпы НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты ОГДЯК — острые гастродуоденальные язвенные кровотечения ОЦК — объем циркулирующей крови ПГДЯ — перфоративные гастродуоденальные язвы ПСЗ — плазма свежезамороженная

Место антисекреторных препаратов в неотложной хирургической гастроэнтерологии

шинстве случаев важным звеном патогенеза острых заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта является повышенная желудочная секреция. При этом в одних случаях гиперацидное состояние и кислотнопептическая агрессия являются основной причиной повреждения (язвен­ ная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненная кровоте­ чением или перфорацией), в других случаях - производящим фактором, вызывающим острое эрозивно-язвенное поражение пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) на фоне локальной гипоксии или приема нестероидных противовоспалительных препаратов (стресс-язвы, нестероидная гастропатия, эрозивные эзофагит, гастрит, бульбодуоденит). И, наконец, гиперацидное состояние способно опосредованно влиять на течение патологического процесса в функционально смежных органах (острый панкреатит, панкреонекроз). Удельный вес пациентов, требующих проведения антисекреторной терапии, среди всех больных, поступающих в хирургическую клинику по экстренным показаниям, оказывается весь­ ма существенным. Так, по данным А.С. Ермолова, за последнее пятилетие среди всех пациентов, госпитализированных в хирургические клиники г. Москвы по экстренным показаниям, более 30% составили пациенты с острыми гастродуоденальными кровотечениями, перфоративными гастродуоденальными язвами, острым панкреатитом, то есть с нозологическими формами, при которых показано проведение антисекреторной терапии. Перечень антисекреторных препаратов, применяемых на сегодняш­ ний день отечественными специалистами, поистине колоссален. Однако в условиях неотложной помощи он оказывается на несколько порядков меньше. Причина такого диссонанса представляется в исключительно высоких требованиях, предъявляемых к антисекреторным препаратам в условиях ургентной хирургии, когда речь идет о жизнеугрожающих со­ стояниях, наиболее часто - о гастродуоденальных язвенных кровотече­ ниях. Принципиальным в данной ситуации является достижение макси­ мального и длительного антисекреторного эффекта в кратчайшие сроки от начала терапии. В данном контексте становится очевидным желаемый «портрет» идеального антисекреторного препарата для неотложной га­ строэнтерологии:

7

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

— высокая

биодоступность,

повышение

интрагастрального рН выше

4 в первый час от введения препарата; — гарантированное

сохранение

гипоацидного

состояния в течение

первых3-4 суток терапии при введении препарата в постоянной дозе; — отсутствие воздействия на микроциркуляцию и объемный крово­ ток в гастродуоденальной зоне; — минимум

побочных эффектов

фармакотерапии.

Принципиальным свойством антисекреторного препарата, a priori определяющим его высокую биодоступность, является возможность парентерального введения. Кроме того, в условиях нарушения моторноэвакуаторной функции пищеварительного тракта при острой кровопотере или перитоните, в послеоперационном периоде (ушивание перфоративной язвы), при необходимости динамического эндоскопического контроля парентеральный путь введения препаратов представляется единственно возможным. Первым представителем современных антисекреторных препаратов с парентеральным путем введения был препарат группы М -холинолитиков 1

пирензепин. В настоящее время в России в подавляющем большинстве случаев используются два антисекреторных препарата для паренте­ рального введения: оригинальный ингибитор протонной помпы (ИПП) омепразол (Лосек) и представитель группы Н -блокаторов фамотидин. 2

В 2005 году фармацевтическая компания AstraZeneca зарегистрирова­ ла в России препарат эзомепразол (Нексиум) 40 мг д л я внутривенного введения. Результаты многочисленных экспериментальных и клиниче­ ских исследований указанных препаратов как отечественными, так и зарубежными авторами продемонстрировали принципиальное превос­ ходство ингибиторов протонной помпы для внутривенного введения над другими группами антисекреторных средств по скорости достижения гипоацидного состояния, длительности и стабильности антисекреторно­ го эффекта, и по клинической эффективности. Современные представления о желудочной секреции, ее регуляции и нарушениях являются классическими и приводятся практически во всех

8

Место антисекреторных препаратов в неотложной хирургической гастроэнтерологии

руководствах по нормальной и патологической физиологии. Тем не ме­ нее, lege artis автор считает необходимым коротко остановиться на кон­ цептуальных моментах регуляции секреции соляной кислоты фундальными железами желудка, поскольку эта информация крайне важна д л я понимания механизмов действия антисекреторных препаратов. Следует заметить, механизмов помпу -

что

является

воздействие

Н /К -АТФ-азу +

конечной целью любого

+

на

так

из регуляторных

называемую

протонную

- фермент, находящийся в апикальной мем­

бране париетальных клеток, обращенной в просвет желудочной ямки, и доставляющий в просвет канальцев париетальной клетки ионы Н в +

обмен на ионы К . Синхронно в просвет канальцев париетальной клетки +

по ионообменным каналам выходят ионы С1 . Любопытно, что активный -

транспорт Н с помощью протонной помпы против градиента концентра­ +

ции обеспечивает превышение интрагастральной концентрации ионов Н над их концентрацией в плазме крови в один миллион раз. Регулиро­ +

вание активности Н /К -АТФ-азы происходит при воздействии на фер­ +

+

мент молекулы цАМФ или ионов Са , являющихся вторичными мес2+

седжерами при активации холинорецепторов, гистаминорецепторов или гастриновых рецепторов. Итак, по I. Modlin и G. Sachs (1998), в регуляции секреции соляной кислоты париетальными клетками фундальных желез принимают уча­ стие как холинергическая и адренергическая нервная система, так и локальные пептидергические, эндокринные и паракринные механиз­ мы. Важнейшими физиологическими стимуляторами секреции соля­ ной кислоты являются ацетилхолин, гастрин и гистамин. Ингибирующее влияние на продукцию соляной кислоты оказывают соматостатин, простагландины, эпидермальный фактор роста. На мембране парие­ тальных клеток находится целый ряд рецепторов: 1) инициирующие деятельность Н /К -АТФ-азы — М -холинорецепторы, активируемые +

+

3

ацетилхолином; Н -гистаминорецепторы, активируемые гистамином, 2

G-рецепторы, активируемые гастрином; 2) ингибирующие деятельность Н /К -АТФ-азы: +

+

рецепторы простагландинов, рецепторы соматоста-

тина. Помимо непосредственного воздействия на париетальную клет9

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

ку, указанные медиаторы реализуют свои регуляторныи потенциал по­ средством активации рецепторов на ECL-клетках (М^холинорецепторы, С-рецепторы),являющихся основными продуцентами гистамина, на G-клетках ( М

1 3 5

-холинорецепторы, рецепторы к соматостатину), выраба­

тывающих гастрин, и на D-клетках (М -холинорецепторы, гастриновые 24

рецепторы, рецепторы к соматостатину), продуцирующих соматостатин. Принципиальная задача антисекреторной терапии - ингибирование синтеза соляной кислоты париетальными клетками фундальных желез желудка. Соляная кислота, являясь главным компонентом желудочного сока, обеспечивает трансформацию пепсиногена в пепсин, денатурацию белковых соединений и поэтому считается основным фактором агрессии для слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Классиче­ ская формула начала XX века «нет кислоты — нет язвы» не утратила своей актуальности, наиболее эффективные группы противоязвенных препара­ тов по своему механизму действия направлены на борьбу с кислотностью. Для описания кислотопродуцирующей функции желудка используют следующие критерии (по Е.Ю. Линар, 1968, А.С. Логинову, А.А. Ильченко, 1995):

Базальная секреция, рН

Максимальная стимулированная секреция, рН

Гиперацидность

1,5 и ниже

1,2 и ниже

Нормацидность

1,6-2,0

1,21-2,0

Гипоацидность

2,1-5,9

2,1-3,1

—

3,1-5,0

Выше 6,0

6,0 и выше

Кислотородуцирующая функция

Сниженная реакция Анацидность

I. Modlin (1995) полагает, что повышение рН на 1 единицу при исполь­ зовании антисекреторных препаратов эквивалентно уменьшению про­ дукции соляной кислоты на 90% и снижению интрагастральной концен­ трации Н в 10 раз. +

10

Место антисекреторных препаратов в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Схема регуляции

функции

париетальных клеток

(по СИ. Пиманову, 2000)

11

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Очевидно, что ингибировать продукцию соляной кислоты парие­ тальными клетками возможно несколькими способами: 1) непосред­ ственным блокированием фермента Н /К -АТФ-азы, 2) блокированием +

+

М-холинорецепторов и Н -рецепторов париетальной клетки с угнетением 2

синтеза или высвобождения вторичных мессенджеров (цАМФ или Са ) 2+

и опосредованным торможением Н /К -АТФ-азы, 3) инактивацией ECL+

+

клеток и G-клеток с угнетением синтеза гистамина и гастрина. Данные механизмы и находятся в основе действия антисекреторных препаратов.

12

Глава II. Антисекреторные препараты, используемые в современной хирургической гастроэнтерологии M -ХОЛИНОЛИТИКИ 1

Исторически М-холинолитики являются одними из первых пре­ паратов, применявшихся для лечения пациентов с язвенной болезнью. «Прародителями» данной группы лекарственных средств были экстракт белладонны и атропин, на протяжении целых десятилетий служившие базисом противоязвенной терапии. Тем не менее, колоссальное коли­ чество серьезных побочных эффектов, непосредственно и закономерно связанных с влиянием препаратов на сердце, бронхи, сосуды, рецепторы головного мозга, заставляло вести поиск новых лекарственных средств. Так появились платифиллин и метацин, обладающие менее выраженны­ ми побочными эффектами, но принципиально уступающие атропину по выраженности антисекреторного эффекта. Как и атропин, платифиллин и метацин являются неселективными М-холинолитиками, то есть ока­ зывают блокирующее действие на M - , М - и М -холинорецепторы. Из­ 1

2

3

бирательное действие на М -холинорецепторы оказывает пирензепин, 1

избирательно ингибируя секрецию кислоты и пепсина, находящуюся под контролем блуждающего нерва, подавляя желудочную секрецию, вы­ званную условно-рефлекторной стимуляцией, растяжением дна желудка и аминокислотами, без влияния на моторно-эвакуаторную функцию же­ лудка. Угнетение секреции соляной кислоты пирензепином является опо­ средованным. Пирензепин блокирует М -холинорецепторы, находящиеся 1

на мембране ECL-клеток, и тем самым ингибирует выделение гистамина, стимулирующего секрецию НС1 париетальными клетками. Следует иметь

13

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

в виду, что пирензепин непосредственно на париетальные клетки не дей­ ствует, поскольку на их мембране находятся только М -холинорецепторы, 3

и отсутствуют М -холинорецепторы. По строению пирензепин представ­ 1

ляет собой трициклическое соединение бензодиазепина. От типичных трициклических бензодиазепинов с нейротропной активностью препа­ рат отличается высокой гидрофильностью, что обусловливает, с одной стороны, незначительное проникновение через гематоэнцефалический барьер, слабо выраженные межиндивидуальные колебания показателей абсорбции, распределения и элиминации препарата, но с другой сторо­ ны - низкую биодоступность. Пирензепин гораздо слабее, чем атропин, подавляет секрецию соляной кислоты, не оказывая при этом влияния на количественную продукцию защитной желудочной слизи. Изучение ха­ рактера подавления желудочной секреции пирензепином показало сни­ жение секреции натощак у как у пациентов с язвенной болезнью желудка, так и у больных с язвенной болезнью ДПК. При этом базальная секре­ ция снижалась у 62,9% больных с язвой желудка и у 64,3% - с язвенной болезнью ДПК; стимулированная - соответственно у 51,8 и 71,4% паци­ ентов. При приеме 2 раза в сутки гастроцепин в равной степени снижа­ ет и дневную и ночную секрецию. Следует отметить, что если атропин у пациентов с язвенной болезнью вызывает заметное повышение концен­ трации гастрина в крови, то пирензепин достоверно ее снижает во время гастральной фазы пищеварения, индуцированной растяжением дна же­ лудка или аминокислотами. Было отмечено, что пирензепин усиливает защитные свойства слизи только в межпищеварительную фазу функцио­ нирования желудка: в порции желудочного содержимого, взятой натощак и отражающей межпищеварительные процессы, отмечено увеличение со­ держания в слизи фукозы и N-ацетилнейраминовой кислоты, в то время как в базальных порциях (механическая стимуляция секреции) увеличе­ ние продукции указанных компонентов слизи было менее выраженным, а в стимулированных

продукция слизи не менялась вообще. Важным

свойством пирензепина является способность к увеличению объемной скорости кровотока в слизисто-подслизистом слое гастродуоденального комплекса. Пирензепин увеличивает кровоток в зависимости от дозы

14

Антисекреторные препараты, используемые в современной хирургической гастроэнтерологии

препарата, что можно объяснить участием мускариновых рецепторов как в вазоконстрикции, так и в вазодилятации. Предполагается, что препарат избирательно тормозит функцию М -рецепторов, принимающих участие 1

в вазоконстрикции. Информация о влиянии пирензепина на тонус ниж­ него пищеводного сфинктера и тонус привратника весьма противоречи­ ва. Приводятся данные о том, что при внутривенном введении препарата пациентам с кардиоспазмом в дозе 10 мг через 4 мин. наблюдается досто­ верное уменьшение давления в нижнем пищеводном сфинктере в течение примерно 50 мин. При пероральном назначении препарата такого эффек­ та не наблюдалось. Однако, по другим данным, гастроцепин снижает дав­ ление в нижнем пищеводном сфинктере, замедляет глотательные движе­ ния пищевода, эвакуацию из желудка и моторику двенадцатиперстной кишки. Пирензепин снижает объем базальной секреции поджелудочной железы и содержание химотрипсина, не влияя на концентрацию бикарбонатных ионов. Последнее обстоятельство можно считать очень важным для лечения как заболеваний ДПК, так и поджелудочной железы. Необ­ ходимо помнить о возможности образования антител к препарату со сни­ жением эффективности при длительном его применении. Таким образом, М -холинолитики могут использоваться при повышенной желудочной се­ 1

креции, особенно в случае доказанной ваготонии. Следует отметить, что для препарата, сходного по своей структуре с трициклическими антиде­ прессантами, совершенно закономерной являются возможность возник­ новения побочных эффектов в виде сухости во рту, вестибулярных рас­ стройств, нарушения аккомодации, сонливости. Несмотря на то, что антисекреторная активность М -холинолитиков 1

во многом уступает активности Н -блокаторов и ингибиторов протонной 2

помпы, пирензепин, тем не менее, весьма длительное время использовал­ ся в практике неотложной хирургии именно благодаря существованию лекарственной формы для парентерального введения. Исторически путь фармацевтического воздействия на мускариновые рецепторы оказался наиболее ранним. Но в настоящее время, как справедливо подчеркивает Н.А. Яицкий (2002), неселективные и селективные М-холиноблокаторы фактически утратили свое первоначальное значение в лечении как га-

15

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

стродуоденальных язв, так и их осложнений. М холинолитики оказа­ 1

лись вытеснены препаратами, действующими на молекулярном уровне и блокирующими субклеточные процессы - блокаторами Н -рецепторов и 2

ингибиторами протонной помпы. Н2-блокаторы Блокаторы Н -рецепторов гистамина (Н -блокаторы) до настоящего 2

2

времени являются одним из самых популярных классов лекарственных препаратов, применяющихся для терапии кислотозависимых заболева­ ний. В 70-е и 80-е годы XX века Н -блокаторы совершили поистине пере­ 2

ворот в гастроэнтерологии, заставив пересмотреть сложившиеся концеп­ ции фармацевтического потенциала в лечении язвенной болезни. С вне­ дрением в клиническую практику Н -блокаторов появилась возможность 2

если не излечения пациента от язвенной болезни, то, по крайней мере, достижения ее стойкой ремиссии. Терапия Н -блокаторами, именуемая 2

многими «медикаментозной ваготомией», заставила также пересмотреть вопрос о показаниях к оперативному лечению пациентов с язвенной болезнью, с одной стороны, сузив до минимума показания к плановым операциям, а с другой - поставив под сомнение целесообразность выпол­ нения вмешательств, имеющих в своей основе различные варианты ваготомии. Появление в клинической практике блокаторов Н -гистаминовых 2

рецепторов обязано целому ряду научных открытий. В начале XX века физиолог Н. Dale выделил из спорыньи неизвестное биологически ак­ тивное вещество, идентифицированное как бета-имидазолилэтиламин и позже получившее наименование «гистамин». В 1936 году Н. Dale за се­ рию экспериментальных исследований, установивших связь между уси­ лением желудочной секреции после внутривенного введения гистамина и образованием язв желудка, был удостоен Нобелевской премии. Значи­ тельно позднее, в 1972 году, фармаколог J. Black установил наличие Н 2

гистаминовых рецепторов в желудке и выделил вещество, избирательно действующее на Н -рецепторы и не влияющее на Н -рецепторы - бурима2

1

мид. Данное вещество ингибировало желудочную секрецию, стимулиро­ ванную пентагастрином и гистамином, что позволило определить гиста-

16

Антисекреторные препараты, используемые в современной хирургической гастроэнтерологии

мин как конечное звено в цепи передачи стимулирующих импульсов на париетальную клетку. За идентификацию Н -рецепторов и разработку 2

лекарственных средств, их блокирующих, J. Black в 1988 году был удо­ стоен Нобелевской премии. По своему химическому строению Н -блокаторы можно рассматривать 2

как модифицированные производные гистамина. Различие заключается в наличии у Н -блокаторов модифицированной боковой цепи имидазоль2

ной части молекулы. Действие Н -блокаторов основано на конкурентном 2

по отношению к гистамину воздействии на Н -гистаминовые рецепторы 2

париетальных клеток. Ингибирование секреции соляной кислоты Н 2

блокаторами является опосредованным и обусловлено инактивацией аденилатциклазы париетальной клетки при блокировании Н -рецепторов. 2

Инактивация аденилатциклазы, в свою очередь, приводит к уменьшению концентрации цАМФ в париетальной клетке и резкому снижению актив­ ности Н /К -АТФазы, что в конечном счете и приводит к снижению секре­ +

+

ции Н в просвет канальцев париетальной клетки. Н -блокаторы ингиби+

2

руют как стимулированную, так и базальную желудочную секрецию. В значительно меньшей степени угнетается секреция пепсина. Несмотря на то, что первые представители Н -блокаторов были син­ 2

тезированы уже в 1972 году, их широкое клиническое применение огра­ ничивалось рядом серьезных побочных эффектов. Так, циметидин может вызывать гинекомастию (за счет стимуляции секреции пролактина) и на­ рушение толерантности к глюкозе (из-за снижения концентрации инсу­ лина в плазме). Циметидин блокирует также периферические рецепторы мужских половых гормонов, что может приводить к снижению либидо и потенции; может оказывать гепатотоксическое действие (снижение кро­ вотока в печени, повышение уровня трансаминаз); взаимодействует с си­ стемой цитохрома Р450; способен вызывать повышение уровня креатинина в крови, поражение центральной нервной системы, гематологические изменения, оказывать кардиотоксические эффекты и иммуносупрессивное действие. В данной связи описание циметидина в различных руковод­ ствах - не более как дань истории, сам препарат в клинической практике сейчас практически не применяется. 17

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

В настоящее время терапия Н -блокаторами в подавляющем боль­ 2

шинстве случаев осуществляется назначением фамотидина. Широкое применение, которое фамотидин в форме д л я парентерального введе­ ния находил в практике неотложной хирургической гастроэнтерологии в 90-е годы XX века, связано с относительно благоприятным профилем переносимости этого препарата. Фамотидин не оказывает гепатотоксического действия, не взаимодействует с системой цитохрома Р450, не повышает уровень креатинина в плазме, не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает нервно-психических нарушений. Известно, что антисекреторная активность фамотидина в 20-60 раз пре­ вышает активность циметидина и в 3-20 раз - активность ранитидина. По сравнению с ранитидином, фамотидин более эффективно повышает рН и снижает объем желудочного содержимого. По данным J.L. Smith (1997), у здоровых добровольцев однократный прием фамотидина в дозе от 5 до 20 мг вызывал снижение базального кислотообразования соот­ ветственно на 94% и 97%. Продукция соляной кислоты после стимуля­ ции пентагастрином снижалась соответственно на 41-90%. Длительность действия препаратов этой группы определяется силой связывания с Н 2

рецепторами гистамина. У фамотидина эта связь

наиболее прочная,

поэтому среди блокаторов Н -гистаминовых рецепторов он обеспечивает 2

самое длительное снижение базальной секреции - примерно в течение 12 часов, что позволяет в клинической практике использовать невысокие дозы препарата и довести кратность приема последнего до 1 раза в сутки на ночь. К сожалению, существует группа пациентов, резистентных к Н 2

блокаторам. Резистентность к Н -блокаторам наблюдается, по клини­ 2

ческим данным, у 15-25% всех больных язвенной болезнью. По данным лекарственной пробы с ранитидином с проведением внутрижелудочной рН-метрии, это явление наблюдалось у 11,5% больных язвенной болез­ нью двенадцатиперстной кишки и хроническим гастродуоденитом. Эф­ фективность Н -блокаторов неодинакова у различных групп пациентов. 2

В частности, серьезным фактором, снижающим эффективность этих препаратов, является курение.

18

Антисекреторные препараты, используемые в современной хирургической гастроэнтерологии

Ингибиторы протонной помпы На сегодняшний день ингибиторы протонной помпы ( И П П ) - блокаторы Н /К -АТФазы париетальной клетки - занимают центральное место +

+

в ряду лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кис­ лоты, и являются «золотым стандартом» в терапии кислотозависимых заболеваний. По своей химической структуре И П П относятся к произво­ дным бензимидазола. Сами ИПП, являющиеся слабыми основаниями, при нейтральном значении рН неэффективны. Но в кислой среде каналь­ цев париетальных клеток (только при рН < 4) производные бензимидазо­ ла превращаются в активную форму - сульфенамид, который необрати­ мо, за счет образования ковалентных дисульфидных мостиков, взаимо­ действует с SH-группами Н /К -АТФазы мембран париетальных клеток, +

+

приводя к изменению конформации и подавлению активности фермента, тем самым прекращая секрецию Н в просвет желудка. Данным обстоя­ +

тельством объясняется высокая избирательность действия ИПП именно на париетальные клетки, где имеется кислая среда для образования сульфенамида, происходящего в течение 2-4 минут. Секреция париетальны­ ми клетками Н восстанавливается только после синтеза в их мембране +

новых молекул Н /К -АТФазы, на что уходит 18-20 часов. Очевидно, что +

+

воздействие И П П именно на сам процесс секреции Н определяет пода­ +

вление данными лекарственными препаратами кислотообразования, не зависящее от стимуляции или блокирования холинэргических, гастриновых и гистаминовых рецепторов париетальной клетки. В 1974 году был синтезирован опытный образец этой группы препа­ ратов, в 1975 - появился первый промышленный образец ИПП - тимопразол, а в 1979 году был синтезирован омепразол. В настоящее время в семейство ингибиторов протонной помпы входит несколько препара­ тов — пантопразол, омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол. Характерной особенностью фармакодинамики ИПП является способ­ ность к подавлению как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты париетальными клетками в течение 24 часов и более. Антисекреторный эффект при однократном пероральном приеме ИПП достигает максимума через 2-3 часа и снижается к концу 3 суток. По-

19

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

давление продукции соляной кислоты под действием ИПП происходит вне зависимости от вагальных в л и я н и й или наличия в просвете желуд­ ка аминокислот, то есть как в I, так и во II фазу желудочной секреции. При этом длительная терапия И П П не приводит к возникновению толе­ рантности, после отмены данных препаратов не развивается «синдром рикошета». Напротив, для И П П характерно состояние функциональной кумуляции, то есть длительного последействия, когда «накапливается» эффект, а не препарат. При этом возвращение к исходным показателям кислотности происходит не раньше 4 - 5 дня после окончания терапии. Динамика интрагастрального рН на фоне терапии Омепразолом в/в у пациента с язвенной болезнью ДПК До начала терапии Омепразолом в/в

Через 24 часа после окончания 96-часовой инфузии Омепразола

Кроме того, важной особенностью ИПП, отличающей их от других ан­ тисекреторных препаратов, является отсутствие выраженных побочных эффектов при кратковременных или длительных курсах лечения. В этой связи еще в 1988 году ИПП были признаны основной группой кислотоконтролирующих лекарственных веществ на Всемирном гастроэнтеро­ логическом конгрессе в Риме. Общеизвестно, что между заживлением

20

Антисекреторные препараты, используемые в современной хирургической гастроэнтерологии

язвы и способностью лекарственных препаратов подавлять кислотность существует прямая зависимость. Но, как стало очевидно, добиться ре­ парации язвенного дефекта возможно не только и не столько продолжи­ тельным назначением препаратов, подавляющих секрецию кислоты, но и применением лекарственных средств, способных поддерживать уровень внутрижелудочного рН выше 4 в течение заданного времени. Многочис­ ленные исследования позволили установить, что при поддержании интрагастрального рН выше 4 не менее 18-20 часов в сутки хроническая язва двенадцатиперстной кишки переходит в стадию белого рубца в 100% слу­ чаев за 4 недели, а хроническая язва желудка - за 8 недель. Аналогично для пациентов с эрозивно-язвенным повреждением слизистой пищевода, являющимся следствием ГЭРБ, возможно достижение полной репарации при подавлении желудочной секреции не менее 14 часов в сутки. Добить­ ся гарантированного по силе и продолжительности снижения желудоч­ ной секреции удается только благодаря применению ИПП. С учетом широкого распространения в современной клинической практике как Н -блокаторов, так и ИПП, закономерно сопоставление 2

данных групп лекарственных препаратов. Большинство исследователей указывает на принципиально большую антисекреторную активность ИПП, превышающую таковую Н -блокаторов в 5-10 раз. Однократный 2

прием ИПП в среднетерапевтической дозе приводит к угнетению кислотопродукции на 80 - 98%, прием Н -блокаторов - только на 50-75%. По 2

данным J. Breiter (2000), на фоне двухнедельной терапии ИПП клиниче­ ская ремиссия у пациентов с язвенной болезнью ДПК была достигнута в 72% случаев, у пациентов с язвенной болезнью желудка - в 66% случаев. В аналогичной ситуации при применении Н -блокаторов клиническая 2

ремиссия наблюдалась в 56% случаев и в 41% случаев соответственно. В настоящее время является общепризнанным постулат, что кроме избыточной продукции соляной кислоты, одну из ключевых позиций в развитии воспалительного процесса в слизистой желудка и ДПК и в па­ тогенезе гастродуоденальных язв играет инфекционный фактор. В 1983 году в биоптатах слизистой оболочки антрального отдела желудка был идентифицирован микроорганизм, впоследствии получивший название

21

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Helicobacter pylori (HP), обитающий на поверхности слизистой в агрессив­ ной кислой среде. Проведенные исследования позволили признать этот микроорганизм основной причиной развития воспалительного процесса и язвообразования в гастродуоденальной зоне. Основной целью при ле­ чении заболеваний, ассоциированных с инфекцией HP, является эрадикация (полное уничтожение) микроорганизма с поверхности слизистой оболочки. При исчезновении HP с поверхности желудка происходит ре­ парация язвенного дефекта и восстановление структуры слизистой обо­ лочки. Для достижения эрадикации в настоящее время используется ком­ бинированная терапия, направленная на снижение кислотообразующей функции желудка и уничтожение HP на поверхности слизистой оболочки. В настоящее время в качестве антисекреторных препаратов в схемах эрадикационной терапии первой и второй линии (см. табл. ) как у взрослых, так и у детей используются именно ингибиторы протонной помпы, напри­ мер, омепразол (Лосек), эзомепразол (Нексиум). Очевидно, что сами по себе эти препараты не обладают антихеликобактерной активностью in vivo, при HP-инфекции их действие направлено только на изменение внутрижелудочного рН. Под воздействием ИПП снижается продукция соляной кисло­ ты, что приводит к резкому повышению рН в антральном отделе желудка. Для защиты от воздействия кислоты вегетативные формы HP, существующие на поверхности слизистой оболочки, выделяют аммиак. В условиях нейтральной среды эти бактерии погибают под воздействием образован­ ного ими же аммиака. Бактерии, которые сохранились в фундальном отде­ ле в виде кокков, при увеличении рН в желудке переходят в вегетативную форму и становятся доступными воздействию антибиотиков или других лекарственных веществ (например, препаратов висмута). Таким образом, ингибиторы протонной помпы, не оказывая прямого влияния на HP, соз­ дают условия для воздействия на них антибиотиков. При использовании сочетания омепразола с макролидами (кларитромицином), отмечается повышение биодоступности обеих групп препаратов, что увеличивает эф­ фективность воздействия макролида на HP. Именно поэтому наиболее эф­ фективными и в то же время самыми короткими (7 дней) являются схемы лечения, включающие в свой состав ИПП и макролиды.

22

Ц

Антисекреторные препараты, используемые в современной хирургической гастроэнтерологии

По данным С И . Пиманова (2000), эффективность тройной терапии в плане эрадикации HP достигает 90%. При проведении квадротерапии, показанной при наличии штаммов HP, устойчивых к действию известных антибиотиков, эффективность эрадикации достигает 98% (в случае сохра­ нения чувствительности к метронидазолу) и 82% (в случае резистентно­ сти к метронидазолу). Особенно подчеркивается, что эффективность схем эрадикационной терапии, включающих в качестве антисекреторного пре­ парата Н -блокатор, не превышает 50%, вследствие чего не рекомендуется 2

к применению Маастрихтским консенсусом. Схемы эрадикационной терапии

(Maastricht 2000)

Тройная терапия

Квадротерапия

7 суток

7 суток

1) омепразол 20 мг х 2 раза в сутки или эзомепразол 20 мг х 2 раза в сутки

1) омепразол 20мг х 2 раза в сутки или эзомепразол 20 мг х 2 раза в сутки

1) омепразол 20мг х 2 раза в сутки или эзомепразол 20 мг х 2 раза в сутки

2) метронидазол 500 мг х 2 раза в сутки

2) кларитромицин 500 мг х 2 раза в сутки

2) субцитрат висмута 120 мг х 4 раза в сутки

3) кларитромицин 500 мг х 2 раза в сутки

3) амоксициллин 1 г х 2 раза в сутки

3) тетрациклин 500 мг х 4 раза в сутки

Эффективность эрадикации достигает 90%

3) метронидазол 500 мг х 4 раза в сутки Эффективность эради­ кации достигает 98%

Учитываяустановленнуюмногимиавторамипричинно-следственную связь между персистенцией HP и язвооборазованием, большое число ра­ бот посвящено проведению эрадикационной терапии при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях. Некоторые авторы (О.В. Кокуева, 1995, D. Graham, 1996), указывая на основополагающую роль HP в генезе язвенной геморрагии и ее рецидива, приводят данные о высокой эффективности эрадикационной терапии в плане профилактики реци­ дивов острых гастродуоденальных язвенных кровотечений другие ис­ следователи (М.Г. Гончар и соавт., 1999, Ю.С. Винник и соавт., 2002), от­ мечая тесную связь персистенции HP и развития осложнений язвенной

23

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

болезни, говорят об эффективности антихеликобактерной терапии толь­ ко в плане профилактики рецидивов язвенной болезни. Различные лекарственные препараты из группы И П П обладают не­ одинаковой антисекреторной активностью и клинической эффективно­ стью. Так, G. Hasselgren (2004), изучавший продолжительность антисе­ креторного эффекта омепразола, рабепразола, ланзопразола и пантопразола при однократном пероральном приеме 40 мг ИПП, установил, что длительность интрагастрального рН > 4 при приеме омепразола или ра­ бепразола составила 14 часов, при приеме ланзопразола — 12 часов, пантопразола - 10 часов. Оценивая клиническую эффективность ИПП при ГЭРБ и при обострении язвенной болезни как по динамике клинических симптомов, так и по эндоскопически верифицированной динамике репаративных процессов, G. Armstrong (2004), Н. Lauritsen (2003), R. Miner (2003) расположили препараты по мере уменьшения выраженности ан­ тисекреторного эффекта (способности к поддержанию интрагастрально­ го рН > 4) и по снижению клинической эффективности в следующей по­ следовательности: омепразол, рабепразол, ланзопразол, пантопразол. Поворотным моментом в истории ИПП стало начало производства компанией AstraZeneca лекарственной формы омепразола (Лосек) для внутривенного введения. Данное обстоятельство сделало возможным применение ИПП в неотложной гастроэнтерологии и хирургии: при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях, после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв, при остром панкреатите и, на­ конец, в случае кровотечений из эрозий и язв пищевода. Внутривенное введение омепразола оказывает дозозависимое угнетение секреции со­ ляной кислоты. Объем распределения независимо от функционального состояния почек составляет 0,3 л/кг, средний показатель полувыведения в терминальной фазе не зависит от длительности терапии и составляет 40 минут. При внутривенном введении биодоступность омепразола рав­ няется 100%, т.е. все молекулы лекарственного вещества достигают па­ риетальных клеток. Медиана времени для достижения рН более 4 при болюсном введении 40 и 80 мг омепразола составляет соответственно 39 и 20 мин. Для достижения стойкого и длительного повышения интрага-

24

Антисекреторные препараты, используемые в современной хирургической гастроэнтерологии

стрального рН оптимальным методом введения становится постоянная инфузия препарата с первичным введением высокой болюсной дозы. Так как протонные помпы постоянно образуются в париетальных клетках, а период полувыведения ингибиторов протонной помпы из кровотока до­ статочно короткий ( 1 - 2 часа), смысл непрерывной инфузии омепразола заключается в первичной инактивации всех активно секретирующих протонных помп болюсным введением с последующей инактивацией вновь образующихся протонных помп постоянным введением. После введения начальной болюсной дозы 80 мг препарат вводится постоянно в дозе 8 мг/ч, что позволяет постоянно поддерживать уровень рН в желуд­ ке выше 6,0. Более чем десятилетний опыт применения парентеральной формы омепразола позволил выявить преимущества препарата, прежде всего при жизнеугрожающем осложнении гастродуоденальных язв — остром кровотечении. В проспективных рандомизированных исследованиях Hwan-Jeng Lin (1998), P. Netzer (1999) показали, что применение омепра­ зола значительно более эффективно по сравнению с циметидином и фамотидином в отношении повышения рН желудочного сока и уменьшения количества повторных кровотечений из гастродуоденальных язв. Так, уже через 1 час после болюсного введения омепразола значение внутрижелудочного рН было выше 6 и поддерживалось на этом уровне в течение суток. В то же время, после болюсного введения фамотидина значение внутрижелудоного рН достигало показателя 4,5 только через 5 часов и имело тенденцию к снижению на протяжении первых суток наблюдения. Анализ результатов применения препаратов различных фармацевтиче­ ских групп в плане обеспечения стабильного гемостаза при ОГДЯК, про­ водимый в течение последних 15 лет большим числом авторов, показыва­ ет, что наибольшей эффективностью при гастродуоденальных кровоте­ чениях из хронических, острых и НПВП-индуцированных язв обладает омепразол для внутривенного введения. Наименьшая эффективность при ОГДЯК различной этиологии (за исключением острых язв) отмече­ на у пирензепина и фамотидина для внутривенного введения. В случае острых язв наибольшей эффективностью обладает сочетанное приме-

25

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

нение внутривенных форм омепразола с мизопростолом. У пациентов с кровотечением из НПВП-индуцированных язв не было отмечено случаев нестабильного гемостаза на фоне внутривенного применения омепразо­ ла в виде монотерапии или в сочетании с мизопростолом. В то же время, при терапии кровоточащих НПВП-индуцированных язв препаратами группы пирензепина и фамотидина состояние нестабильного гемостаза было отмечено примерно у 20% пациентов, что свидетельствует о досто­ верно меньшей эффективности применения этих препаратов у данной категории больных. Наименьшую эффективность пирензепина следует объяснять его наименьшей антисекреторной активностью по сравнению с препаратами других групп. С другой стороны, различную эффектив­ ность внутривенных форм фамотидина и омепразола нельзя объяснить только принципиальным различием антисекреторной активности этих препаратов, поскольку парентеральное введение данных препаратов в адекватных дозировках позволяет поддерживать интрагастральное рН выше 4 в течение 48-72 часов у большинства больных, что достаточно для исключения влияния кислотно-пептического фактора на прогрессирование фибриноидного некроза и обеспечения репарации язвы. В современной клинической практике большой популярностью поль­ зуется препарат, долгое время являвшийся единственным ИПП для па­ рентерального введения - омепразол (Лосек). Мы в повседневной клинической практике применяем следующий режим дозирования омепразола (Лосек): 1) 80 мг препарата однократно вводится внутривенно болюсно в течение 15-20 минут; 2) после болюсного введения препарат вводится внутривенно через инфузомат со скоро­ стью 4-8 мг/час в течение 96 часов.

26

Глава III.

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях Лечение гастродуоденальных кровотечений язвенной природы про­ должает оставаться одной из самых актуальных проблем современной не­ отложной хирургии, составляя до 60-80% всех геморрагических осложне­ ний заболеваний пищеварительного тракта. Принято считать, что не менее 10-15% населения в течение жизни страдают язвами желудка и двенадца­ типерстной кишки (ДПК). Вопреки оптимистичным прогнозам гастроэн­ терологов число пациентов с гастродуоденальными язвами имеет четкую тенденцию к росту. Так, по данным Н.А. Яицкого и соавт. (2002) число больных с гастродуоденальными язвами в Санкт-Петербурге только за два года (1995-1997 гг.) возросло среди взрослых на 9,7%, среди подрост­ ков - на 9,3%. Число больных, госпитализированных по поводу острых га­ стродуоденальных язвенных кровотечений (ОГДЯК) в период 1991- 1997 гг. по данным тех же авторов возросло на 56%, а общая летальность в 1997 году составила 12,1%. В начале X X I столетия ситуация принципиально не изменилась: имеется устойчивая тенденция к снижению числа плано­ вых операций в 2-2,5 раза (в специализированных хирургических отде­ лениях эта динамика еще более выражена - в 6-12 раз) при одновремен­ ном увеличении количества неотложных оперативных вмешательств по поводу кровоточащих и перфоративных язв (Я.С. Березницкий, 2006, В. Ф. Саенко, 2002), летальность при которых составляет от 5,6 до 20,4% (N. Н. Chou и соавт., 2000; A. Garripoli и соавт., 2000; Т. Sillakivi и соавт., 2001). По данным главного хирурга Департамента здравоохранения г. Москвы в 2006 году послеоперационная летальность при ОГДЯК составила 17,6% с разбросом показателя в разных клиниках от 5,9% до 33,5%.

27

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

При анализе сообщений западноевропейских и американских авторов нельзя не заметить диссонанс между тревожной отечественной статисти­ кой и относительно благодушным воззрением на проблему зарубежных авторов. Так, например, распространенность язвенной болезни в настоя­ щее время составляет в США 2,5%. Американские авторы прямо ука­ зывают, что для контроля над ОГДЯК вполне достаточны эффективная антисекреторная терапия и эндогемостаз, серьезно не обсуждая необхо­ димость оперативного лечения таких пациентов. Тем не менее, известно, что расходы, связанные с лечением больных язвенной болезнью в США составляют $3,1 млрд., занимая 4 - е место после расходов, связанных с лечением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, желчнокаменной болезни и колоректального рака. Возможно, это связано не столько с яз­ венной болезнью, сколько с увеличением числа пациентов с язвами, вы­ званными приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП-индуцированными язвами). Различное отношение к значимости проблемы ОГДЯК русско- и англоязычных авторов находит свое выраже­ ние даже в терминологии. В англоязычнй литературе принято все пище­ водные и гастродуоденальные кровотечения подразделять на варикозные (variceal bleeding) и неварикозные (nonvariceal bleeding) (рис. 2.1.). В отече­ ственных работах традиционно кровотечения из верхнего отдела пищева­ рительного тракта разделяют на язвенные и неязвенные. Этим самым под­ черкиваются приоритеты при обсуждении проблемы гастродуоденаль­ ных кровотечений: для России и ближнего зарубежья - кровотечения из гастродуоденальных язв, для Западной Европы и США - кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка при синдроме порталь­ ной гипертензии. В этой связи обращение к работам отечественных авто­ ров, с максимальной объективностью отражающим истинное положение дел по ОГДЯК, нам представляется более целесообразным. С другой сто­ роны игнорировать зарубежные взгляды на проблему, особенно в части высоких лечебных технологий, было бы некорректным. В настоящее время по этиологическому критерию ОГДЯК дифферен­ цируют на: 1)

кровотечения,

28

являющиеся

осложнением язвенной болезни.

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

2) кровотечения

из

3) кровотечения

из

острых

стресс-язв,

НПВП-индуцированных

язв.

Рис. 2.1. а) язвенное кровотечение (язва малой кривизны желудка), б) неязвенное кровотечение (варикозно расширенные вены дна желудка при синдроме портальной гипертензии) Первые описания острых желудочно-кишечных кровотечений при­ надлежат перу Гиппократа, Галена, Цельса и Авиценны. Однако точ­ ная связь между уже известной в ту пору гастродуоденальной язвой и желудочно-кишечным кровотечением установлена не была, что ил­ люстрирует любопытный исторический факт: вначале было описано осложнение, а лишь впоследствии - сам субстрат болезни. Впервые же язву желудка как источник профузного кровотечения, явившегося при­ чиной смерти больного, описал в 1704 году Littre. Предметом нашей на­ циональной гордости может являться первое систематизированное опи­ сание язвенной болезни и ее осложнений, прежде всего - кровотечения, изложенное Федором Уденом в «Академических чтениях по хрониче­ ским болезням» в 1816 году. С 30-х годов практически до конца X I X века кровотечение было принято считать непременным атрибутом язвенной болезни, входящим вместе с болью и рвотой в так называемую триаду Крювелье (Cruveilhier, 1829).

29

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Именно язвенная болезнь на протяжении многих десятилетий счита­ лась основной причиной гастродуоденальных кровотечений. В настоящее время под язвенной болезнью желудка и Д П К подразумевают гетероген­ ное, хроническое, с различной периодичностью рецидивирующее забо­ левание, с разными вариантами течения и прегрессирования, характери­ зующееся формированием язвенного дефекта слизистой оболочки и подслизистого слоя вследствие локального воспалительно-некротического процесса при нарушении баланса интрагастральных факторов агрессии и защиты (рис. 2.2,). Прогрессирование язвенного процесса закономерно приводит к изолированному или сочетанному развитию осложнений яз­ венной болезни в виде кровотечения, перфорации, пенетрации, рубцовоязвенного стеноза, малигнизации.

Рис. 2.2. а) Язвенная болезнь желудка, каллезная язва антрального от­ дела желудка (макропрепарат); б) Язвенная болезнь ДПК, язва луковицы ДПК

30

(гистотопограмма,

окраска

гематоксилином-эозином)

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки

одно из

наиболее распространённых заболеваний человека. Распространенность язвенной болезни среди взрослого населения составляет в разных стра­ нах от 5 до 15% (в среднем 7-10%) из всей популяции. Финансовые поте­ ри, связанные с заболеванием, только в 2007 году в США составили 8,65 млрд. долларов. Язвы двенадцатиперстной кишки встречаются в среднем в 4 раза чаще, чем язвы желудка. Если среди больных с дуоденальными язвами мужчины значительно преобладают над женщинами, то среди па­ циентов с язвами желудка соотношение мужчин и женщин оказывается примерно одинаковым. Соотношение локализации язв в желудке и две­ надцатиперстной кишке - 1:7, в том числе в возрасте до 25 лет 1:14, в под­ ростковом возрасте 1:18. У женщин в молодом возрасте язвенная болезнь встречается реже, ее частота возрастает в климактерическом периоде. В Российской Федерации насчитывается более 3 миллионов больных с яз­ венной болезнью, из которых 70-80 тысяч больных ежегодно оперируют, в подавляющем большинстве случаев - по поводу осложнений, прежде всего - кровотечения или перфорации. Принято считать, что язвенная болезнь осложняется развитием кровотечением не менее чем в 10 - 18% случаев. Однозначно судить об этиологии язвенной болезни в настоящее вре­ мя не представляется возможным. Тем не менее, высока вероятность того, что язвенная болезнь является генетически детерминированным забо­ леванием. Как показал клинико-генеалогический анализ, проведённый с помощью специальных генеалогических карт (изучения семейной ро­ дословной), риск развития язвенной болезни у кровных родственников больных примерно в 3-4 раза выше, чем в популяции. Описаны случаи «семейного язвенного синдрома», когда язвы одной локализации (чаще — дуоденальной) обнаруживают у родителей (у одного или обоих) и их де­ тей (3-4-х); при этом у всех членов семьи определяется 0 ( I ) группа крови, отмечается с юношеских лет наклонность к гиперсекреции и гиперацидности. Убедительным свидетельством роли наследственного фактора в формировании заболевания является развитие язвенной болезни у одно­ яйцевых (монозиготных) близнецов, которые, как известно, являются

31

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

генокопиями. Среди маркеров наследственной отягощённости по язвен­ ной болезни особое значение придают определению 0(1) группы крови системы АВО, врождённому дефициту альфа-1-антитрипсина и альфа-2макроглобулина, которые в норме обеспечивают защиту слизистой обо­ лочки желудка и ДПК. Суждения о патогенезе язвенной болезни, высказывавшиеся в великом множестве на протяжении последних полутора столетий, часто с легко­ стью менялись на прямо противоположные. При этом наиболее логичной и доказанной экспериментально и клинически была признана и в настоя­ щее время является кислотно-пептическая теория язвообразования, а именно нарушение равновесия между факторами кислотно-пептической агрессии желудочного содержимого и элементами защиты слизистой обо­ лочки желудка и двенадцатиперстной кишки. К агрессивным факторам относятся повышение выработки соляной кислоты (в результате увели­ чения массы обкладочных клеток, гиперпродукции гастрина, нарушения нервной и гуморальной регуляции процессов секреции соляной кислоты), увеличение выработки пепсиногена и образования пепсина, нарушения моторики желудка и двенадцатиперстной кишки (задержка или ускоре­ ние эвакуации кислого содержимого из желудка), прямое травматизирующее действие пищи. К ослаблению защитных факторов слизистой обо­ лочки желудка и двенадцатиперстной кишки приводят снижение продук­ ции и нарушение качественного состава желудочной слизи, уменьшение выработки бикарбонатов, ухудшение процессов регенерации и кровотока в слизистой оболочке, снижение содержания простагландинов в стенке желудка (В.Т. Ивашкин и соавт., 2002). В 60-е годы XX столетия Н. Devenport ввел понятие защитный слизевый барьер желудка - первая линия защиты от агрессивных факторов. К защитным факторам относятся желудочная слизь, секреция щелочного бикарбоната, интактный кровоток (микроциркуляция), регенерация кле­ точных элементов и синтез некоторых простагландинов. Вопросы саногенеза являются главными в проблеме язвенной болезни, в тактике ее лече­ ния и особенно предупреждения рецидивов. В последние годы все шире изучаются факторы защиты слизистых оболочек желудка и 12-перстной Ос.

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

кишки особенно важным представляется существование бикарбонатного барьера, функционирующего как единое целое на уровне поверхностных эпителиальных клеток, что позволяет понять истинные соотношения факторов агрессии и защиты при формировании язвенной болезни. У здоровых лиц защитные факторы всегда преобладают над агрессивны­ ми, повреждающими факторами, это обеспечивает стойкость сохранения структуры слизистых оболочек гастродуоденальной зоны при меняющих­ ся условиях среды под воздействием экзогенных и эндогенных факторов. Установлено, что при понижении интрагастрального рН до

1,5

слизисто-бикарбонатный барьер перестает осуществлять защитную роль. Слизь - особый подкласс гликопротеинов и муцинов, который служит ба­ рьером, защищающим лежащие под ним эпителиальные клетки от небла­ гоприятных воздействий. Секреция бикарбонатов клетками поверхност­ ного эпителия осуществляется с помощью процессов внутриклеточного метаболизма, а выделение происходит через апикальные поверхности клеточных мембран. Следующей линией защиты является непроницаемая мембрана эпите­ лиальных клеток гастродуоденальной слизистой, которая представляет собой фосфолипидные апикальные мембраны клеток, покрывающих их со стороны желудка и предотвращающих обратное поступление кислого желудочного сока из просвета желудка. Непроницаемость мембраны апи­ кальных клеток и околоклеточных соединений для кислоты делают эти механизмы достаточными для поддержания внутри клеток значений по­ казателя рН 7. Третью линию защиты эпителия желудка и 12-перстной кишки создает микроциркуляторное русло крови, которое обеспечивает эпителиальные клетки водой, кислородом, питательными и буферными веществами, без которых клетки не могут секретировать. Кроме того, капиллярная сеть осуществляет и дренирующую функцию, отводя в общий кровоток ионы Н , проникшие в слизистую (Н.А. Бредихина, 2005). +

Следует заметить, что уже много десятилетий назад ряд авторов важ­ ное (если не решающее) значение в инициировании и прогрессировании язвенного дефекта и развития осложнений, прежде всего - кровотечения,

33

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

придавал локальным нарушениям гемоперфузии. Еще R. Virchov в кон­ це X I X века указывал на принципиальное значение местных расстройств микроциркуляции при язвенном процессе. Современные авторы в локаль­ ном снижении кровотока в слизистой гастродуоденальной зоны видят одну из причин образования язвы, одновременно являющуюся следстви­ ем язвенного процесса. Именно гипоксия определяет его хронизацию и рецидивирующее течение, что, в конечном счете, представляет собой при­ мер типичного circulus vitiosus: хроническая гипоксия в периульцерозной зоне - нарушение процессов репаративной регенерации - склероз - нару­ шение гемоперфузии - хроническая гипоксия в периульцерозной зоне. Определенное место в патогенезе язвенной болезни занимают также гормональные факторы (половые гормоны, гормоны коры надпочечни­ ков, гастроинтестинальные пептиды), биогенные амины (гистамин, серотонин, катехоламины), иммунные механизмы, нарушения процессов перекисного окисления липидов. Установлено, что при язвенной болезни наблюдаются различные метаболические нарушения, определяющие ин­ тенсивность репаративных процессов в гастродуоденальной зоне, дисба­ ланс нуклеиновых кислот, нарушение окислительно-восстановительных процессов, выраженные трофические нарушения, нарушения белкового обмена на разных его стадиях. Вместе с тем последнее десятилетие XX века в работах ряда авторов называется не меньше чем «революцией в гастроэнтерологии» и связыва­ ется с феноменальным прецедентом рождения новой науки, посвященной единственному микроорганизму, хеликобактериологии. Новым поводом к «переоценке ценностей» в лечении язвенной болезни, в том числе ослож­ ненной кровотечением, послужило отмеченное Нобелевской премией открытие в 1983 году В. Marshall и J. Warren вегетирующих в слизистой антрального отдела желудка спиралевидных микроорганизмов, называе­ мых ныне Helicobacter pylori, и возрождение инфекционно-гастритической теории язвообразования. В конце 80-х - середине 90-х годов большинство гастроэнтерологов восторженно утверждали об очень своевременной на­ ходке недостающего звена в патогенезе язвенной болезни, находя все но­ вые доказательства чрезвычайной патогенности Helicobacter pylori (HP). 34

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

Негативное влияние - локальное и даже системное, приписываемое хеликобактеру, буквально затмило патогенность таких микробиологических монстров, как Y. pestis и V. cholerae. Наверное, в те годы не нашлось бы гастроэнтеролога-терапевта, который бы не знал, что HP является основ­ ным этиопатогенетическим фактором язвообразования как минимум в 80 - 90% случаев, и что язвенная болезнь связана именно с персистенцией HP и, соответственно ликвидируется при эрадикации хеликобактера (вспомним давний постулат о том, что язвенная болезнь хорошо лечится, но плохо излечивается). Все остальные факторы язвообразования либо признавались малозначимыми, либо их действие считалось только вто­ ричным, непременно инициированным патогенностью HP. Принято считать, что спектр неблагоприятного влияния HP на слизи­ стую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки включает несколь­ ко факторов. HP вырабатывают целый ряд ферментов (уреаза, протеазы, фосфолипазы), повреждающие защитный барьер слизистой оболочки, а также различные цитотоксины. Наиболее патогенными являются VacAштамм HP, продуцирующий вакуолизирующий цитотоксин, приводящий к образованию цитоплазматических вакуолей и гибели эпителиальных клеток, и CagA-штамм, экспрессирующий ген, ассоциированный с цитотоксином. Этот ген кодирует белок массой 128 кДа, который оказывает прямое повреждающее действие на слизистую оболочку желудка. HP способствуют высвобождению в слизистой оболочке желудка интерлейкинов, лизосомальных энзимов, фактора некроза опухолей, что вызыва­ ет развитие воспалительных процессов в слизистой оболочке желудка. Обсеменение слизистой оболочки желудка HP сопровождается развити­ ем поверхностного антрального гастрита и дуоденита и ведет к повыше­ нию уровня гастрина и снижению уровня соматостатина с последующим усилением секреции соляной кислоты. Избыточное количество соляной кислоты, попадая в просвет двенадцатиперстной кишки, в условиях отно­ сительного дефицита панкреатических бикарбонатов способствует прогрессированию дуоденита и, кроме того, обусловливает появление в две­ надцатиперстной кишке участков желудочной метаплазии (перестройки эпителия дуоденальной слизистой оболочки по желудочному типу), кото-

35

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

рые быстро заселяются HP. В дальнейшем при неблагоприятном течении, особенно при наличии дополнительных этиологических факторов (на­ следственная предрасположенность, 0(1) группа крови, курение, нервнопсихические стрессы, алиментарные погрешности, прием ульцерогенных лекарственных препаратов и др.), в участках метаплазированной слизи­ стой оболочки желудка формируется язвенный дефект (В.Т. Ивашкин и соавт., 2002). Обсуждая этиопатогенетические перипетии язв желудка и ДПК, мно­ гие исследователи еще столетие назад указывали на возможность возник­ новения изъязвлений в гастродуоденальной зоне, не связанных с язвен­ ной болезнью, называя их «симптоматическими» или «острыми» язвами. В самих этих терминах прослеживается четко подмеченная связь между провоцирующим фактором, коротким анамнезом заболевания и образо­ ванием язвы. По различным данным сегодня острые стресс-язвы состав­ ляют до 12% от всех причин геморрагии начального отдела пищевари­ тельного тракта, сопровождаясь летальностью, достигающей 40 - 70%. По данным J. Heinkelein (1979) острые гастродуоденальные язвы были впер­ вые описаны Цельсом у раненых во время римских войн. Детальное опи­ сание острых гастродуоденальных язв и их осложнений началось с 1842 года, когда Т. Curling привел данные об острых язвах Д П К у обожженных. Связь возникновения острых язв с оперативными вмешательствами от­ метил в 1896 году A. Eiselsberg, с септическим состоянием - в 1867 году Th. Billroth, а Н. Cushing в 1932 году описал острые язвы у больных с по­ вреждениями гипоталамуса. Первое морфологическое описание острой язвы сделал R. Virchov в 1849 году, установив патогенетическую связь острого изъязвления с нарушением гемоперфузии в области язвы. В 1896 году Dieulafoy указал на признаки, принципиально отличающие острые язвы от хронических - отсутствие рубцового поля и воспалительной ре­ акции (см. главу V). Наряду с послеожоговыми, нейрогенными, послеоперационными, стрессовыми при остром инфаркте миокарда и острой сердечной недоста­ точности, септическими, уремическими гастродуоденальными язвами достаточно давно были описаны и лекарственные изъязвления в желудке

36

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

и ДПК. Одной из разновидностей острых язв традиционно было принято считать лекарственные язвы, прежде всего язвы, развившиеся при при­ менении нестероидных противовоспалительных препаратов

НПВП-

индуцированные язвы. Связь между приемом прообраза НПВП - салициловой кислоты - и по­ ражением гастродуоденальной зоны была выявлена еще в X I X веке. Спо­ радически работы, посвященные НПВП-индуцированному повреждению желудка и ДПК появлялись и в первой половине XX века. Так, A. Douthwait и J. Lintott в 1938 г. представили в Lancet описание эндоскопической кар­ тины эрозий слизистой желудка, возникших на фоне приема аспирина. Любопытно, что в нашей стране уже с 3 0 - х годов XX века по инициативе Г.Л. Брандербургского стал обсуждаться вопрос об улучшении гастро­ дуоденальной переносимости растворов салицилатов путем добавления в них гидрокарбоната натрия. Однако детальное изучение данной пато­ логии началось только в 60-е годы прошлого столетия. Именно тогда ис­ следователи из Румынии впервые применили термин «медикаментозная гастропатия», преследуя цель разграничения НПВП-индуцированного поражения гастродуоденальной слизистой от гастрита - состояния, свя­ занного с воспалением слизистой оболочки желудка. В 1971 г. в «Клини­ ческой медицине» была опубликована передовая статья В.Х. Василенко «Влияние некоторых противоревматических средств на слизистую обо­ лочку желудка». В данной работе, представлявшей обзор отечественных и зарубежных исследований по проблеме медикаментозных гастропатий, помимо данных о патологии ЖКТ, связанной с влиянием салицилатов и ацетилсалициловой кислоты, авторы приводили также сведения по ульцерогенности относительно новых на то время НПВП - ибупрофена и индометацина. Исследования 8 0 - 9 0 - х годов позволили охарактеризовать основные особенности НПВП-индуцированных гастропатий: острый характер язв и эрозий, отсутствие типичной для язвенной болезни лока­ лизации повреждения, умеренно выраженную субъективную симптома­ тику язвенного поражения и зачастую ее полное отсутствие. В 1986 году S. Н. Roth предложил использование термина NSAID-gastropathy (НПВПгастропатия) для обозначения эрозивно-язвенных поражений гастроду-

37

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

оденальной зоны, связанных с приемом НПВП и имеющих характерные клинико-эндоскопические особенности. Критерии диагностики НПВСгастропатии были разработаны под руководством В. А. Насоновой в 1991 году. Специфические особенности этих поражений — появление на фоне применения НПВП острых, обычно множественных гастродуоденальных эрозий и/или язв с преимущественной локализацией в антральном отде­ ле желудка; отсутствие локального воспаления и гистологических при­ знаков гастрита; мало- или асимптомное течение и частая манифестация только при развитии осложнений; склонность язв к заживлению при от­ мене НПВП. Примерно в это же время многие исследователи представили эндоско­ пические доказательства того, что НПВП могут я в л я т ь с я причиной по­ вреждения слизистой желудка. По счастливому стечению обстоятельств начало повсеместного использования фиброэноскопии в госпитальной и амбулаторной практике по времени совпало с фундаментальными теоре­ тическими изысканиями в области патогенеза нестероидного поврежде­ ния гастродуоденальной зоны, что позволило представить клиницистам современное видение проблемы НПВП-индуцированных гастропатий. Внастоящеевремя,согласноМКБ-10диагнозНПВП-индуцированного поражения формулируется следующим образом: «НПВП-гастропатия: язва желудка, осложненная кровотечением» (Y 45.8, К 25, К 92). Но сле­ дует указать и на встречающуюся (прежде всего - по вине англоязычных авторов) некоторую терминологическую путаницу. Так, термины «пептическая язва» (peptic ulcer) и «язвенная болезнь» (ulcer disease) в ан­ глоязычной литературе часто рассматриваются как синонимы. Поэтому зачастую диагнозом «язвенная болезнь» обозначают рецидивирующую пептическую язву у пациентов, длительно принимающих НПВП: «Важ­ нейшими причинами развития язвенной болезни я в л я е т с я Helicobacter pylori и прием НПВП» - указывает D. Graham (1996). J. DelValle (1997) в руководстве по патофизиологии органов пищеварения вообще указы­ вает, что «язвенная болезнь представляет собой группу гетерогенных заболеваний, общим проявлением которых я в л я е т с я локальный дефект или эрозирование в слизистой оболочке желудка и / и л и ДПК». В оте-

38

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

чественной литературе понятия НПВП-индуцированная гастропатия и язвенная болезнь, как правило, четко дифференцируются. При этом НПВП у пациентов без клинико-анамнестической картины язвенной бо­ лезни является этиологическим фактором именно НПВП-гастропатии. У пациентов же с язвенной болезнью возникновение эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны во время НПВП-терапии обычно трактуется как обострение язвенной болезни. Как показали исследова­ ния, НПВП не влияют на степень обсеменения HP слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, на активность и степень воспаления при Н. pylori-индуцированном гастрите. Тем не менее, НПВП могут вызывать обострение язвенной болезни с развитием осложнений в виде кровоте­ чения или перфорации, чему способствуют их дезагрегационный э ф ­ фект, усиление апоптоза, угнетение пролиферации. С другой стороны объединение зарубежными авторами всех язвенных поражений гастродуоденальной зоны вне зависимости от их этиологии в одно понятие «пептическая язва» очевидно, имеет под собой некую осно­ ву. Действительно, сложно представить себе, что типовой патологический процесс острой дистрофии и некроза слизисто-подслизистого слоя верх­ них отделов пищеварительной трубки с формированием язв при каждом этиологическом факторе происходит по своему оригинальному сценарию. Патофизиологи часто приводят максиму о том, что «наш организм - не по­ лиглот», стремясь унифицировать модели развития патологических про­ цессов. Забегая вперед, отметим, что подтверждением правомочности та­ кого подхода в отношении гастродуоденальных язв является назначение одних и тех же базисных средств фармакотерапии - антисекреторных пре­ паратов - при язвенном процессе любой этиологии. Но, справедливости ради следует отметить, что в современных отечественных руководствах (именно - руководствах, а не монографиях) можно увидеть аналогичное западному видение проблемы. Так, в «Рекомендациях по диагностике и лечению язвенной болезни» Минздрава РФ (2002) под редакцией В.Т. Ивашкина, А.А. Шептулина, Е.К. Баранской и др. приводятся следующие положения. Согласно современным представлениям, патогенез язвообразования в общем виде сводится к нарушению равновесия между фактора-

39

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

ми кислотно-пептической агрессии желудочного содержимого и элемен­ тами защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Исходя из данной концепции приоритетным патогенетическим зве­ ном при язвенной болезни принято считать действие факторов агрессии, при НПВП-индуцированных язвах - дефицит факторов защиты. Учиты­ вая, что механизмы защиты слизистой оболочки желудка, включающие выработку слизи, секрецию бикарбонатов, достаточную гемоперфузию слизисто-подслизистого слоя, поддержание камбиальной пролиферации эпителиоцитов и регуляцию их апоптоза, контролируются простагландинами, основной механизм развития НПВП-индуцированных язв желудка и ДПК связан с блокированием синтеза простагландинов нестероидными препаратами. Основной точкой приложения при действии НПВП является ингибирование энзимной активности компонента циклооксигеназы (ЦОГ) эндопероксидсинтазы. Процесс ингибирования обусловлен ковалентной или нековалентной связью НПВП с данным ферментом. Очевидно, что результаты ингибирования изоферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 принципиально различаются, соответственно их биологическим функциям. J. Vane (лау­ реат Нобелевской премии) в 1979 году показал, что именно с ингибированием ЦОГ-1 и ослаблением физиологической роли простагландинов в основном и связаны побочные эффекты НПВП, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта. Они обусловлены устранением гастропротекторной функции простагландина PgE , снижением пролифератив2

ной способности клеток слизистой оболочки пищеварительного тракта, ухудшением микроциркуляции в ней. Именно влияние НПВП на ЦОГ-1 приводит к эрозивно-язвенному повреждению слизистой оболочки ЖКТ. В механизме кровотечений, вызванных НПВП, кроме того, играет роль снижение количества тромбоцитов и их агрегационной способности. Из последствий НПВП-индуцированного повреждения наиболее серьезны эрозии и язвы, кровотечения и перфорации, которые могут возникать не только в желудке, но и в пищеводе, двенадцатиперстной кишке и в ниж­ них отделах кишечника. Особенно вероятны эти побочные эффекты в по­ жилом возрасте. Их опасность связана и с тем, что кровотечения и пер-

40

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

форации желудочно-кишечного тракта могут возникать без каких-либо предвестников. Гастротоксическое действие дозозависимо: его риск при использовании высоких доз НПВП может повышаться более чем в 8 раз. Помимо того, что снижение синтеза простагландинов приводит к умень­ шению синтеза слизи и бикарбонатов, являющихся основным защитным барьером слизистой оболочки желудка от агрессивных факторов желудоч­ ного сока, при приеме НПВП снижается уровень простациклина и оксида азота, что неблагоприятно сказывается на кровообращении в подслизистой пищеварительной трубки. Дефицит простагландина Pgl ухудшает крово­ 2

ток в стенке желудка, что следует считать чрезвычайно важным патогене­ тическим звеном НПВС-гастропатий. Снижение синтеза простагландина PgE ведет к уменьшению секреции бикарбонатов и слизи, к повышению 2

кислотопродукции, усиливая дисбаланс факторов защиты и агрессии, что однако не позволяет назвать НПВП-гастропатию первично кислотозависимым заболеванием. Обнаружен местный повреждающий эффект НПВП на клеточном уровне, который не обусловлен простагладиновым механизмом. Уже через короткое время после введения НПВП наблюдается повышение проницаемости слизистой оболочки для ионов водорода и натрия. Пред­ полагается, что НПВП (непосредственно или через провоспалительные цитокины) могут усиливать апоптоз эпителиальных клеток. НПВП пора­ жают гидрофобный слой на поверхности слизистой оболочки, обедняют состав фосфолипидов, ингибируют секрецию компонентов желудочной слизи - гексозаминов, фукоз, мукополисахаридов. В механизме ульцерогенного действия НПВП определенную роль играет активация свободнорадикального окисления липидов. Образующиеся в результате токсиче­ ского действия НПВП продукты свободнорадикального окисления при­ нимают участие в поражении слизистой оболочки, а также в разрушении мукополисахаридов (рис. 2.2). Не исключено, что нарушение целостности компонентов слизистой оболочки связано не только с влиянием НПВП на синтез простагладинов, но также с уменьшением синтеза лейкотриенов, что тоже в свою очередь, приводит к уменьшению количества слизи, обла­ дающей гастропротективными свойствами. Критериями для постановки диагноза «НПВП-индуцированная язва» являются: 1) наличие эндоскопи-

41

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

ческой картины острой язвы, 2) прием пациентом НПВП в среднетерапевтических дозах не менее 3 месяцев до настоящей госпитализации.

Рис. 2.2. Патогенез НПВП-индуцированного эрозивно-язвенного

поражения

Острые гастродуоденальные язвенные кровотечения (ОГДЯК) вплоть до настоящего времени сопровождаются высокой летальностью, достига­ ющей у оперированных больных 20% и более. При этом основной пробле­ мой по-прежнему является профилактика и лечение рецидивов язвенных кровотечений в стационаре. Еще в начале XX века классики желудочной хирургии Н. Finsterer и С.С. Юдин называли «операциями отчаяния» вме­ шательства при рецидивирующих ОГДЯК, призывая все усилия хирургов направить именно на предотвращение рецидива. Прогресс фармакотера­ пии и широкое внедрение фиброэндоскопии с возможностью эндогемостаза создали иллюзию разрешения проблемы. Что же изменилось спустя

42

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

несколько десятилетий по сравнению с 13% послеоперационной леталь­ ности в клинике профессора С.С. Юдина? Сегодня рецидив кровотечения возникает, как минимум, у каждого десятого больного, поступившего в хирургическую клинику. Рецидив острого гастродуоденального язвенного кровотечения определяет прогрессирование нарушений гомеостаза, обусловленных острой кровопотерей, с развитием синдрома малого выброса, ДВС-синдрома, синдрома полиорганной недостаточности. Более чем у половины пациентов в силу отсутствия типичных местных симптомов кровотечения из верхнего от­ дела пищеварительного тракта диагноз повторной язвенной геморрагии является запоздалым. При возникновении рецидива кровотечения ча­ стота неблагоприятных исходов лечения резко возрастает, величина об­ щей летальности на фоне рецидива ОГДЯК достигает 15%, а показатели послеоперационной летальности при рецидиве кровотечения в 40-60% и более в X X I веке представляются неприемлемыми. Таким образом, на сегодняшний день рецидивная геморрагия остается основным фактором развития летальных исходов при острых гастродуоденальных язвен­ ных кровотечениях, а достижение стабильного гемостаза при ОГДЯК одной из наиболее актуальных проблем неотложной абдоминальной хирургии. К методам консервативного гемостаза при ОГДЯК в настоящее время относят эндоскопическое воздействие на источник кровотечения и обе­ спечение условий для сохранения стабильного гемостаза фармакологи­ ческими средствами. При проведении эндоскопического исследования интенсивность язвенного кровотечения описывается согласно критериям J. Forrest (рис. 2.3.). Использование эндоскопистами при описании кровоточащей гастро­ дуоденальной язвы критерия Forrest в настоящее время является стан­ дартной процедурой практически во всем мире, поскольку позволяет избегать разночтений и однозначно трактовать интенсивность кровоте­ чения и его непосредственный источник (артерия, вена, капилляры), а также оценивать потенциальную возможность возникновения рецидива кровотечения (рис. 2.4.).

43

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Рис. 2.3. Классификация интенсивности язвенного кровотечения по]. Forrest (1985-95) Интенсивность кровотечения

Эндоскопические признаки

Струйное артериальное кровотечение

Активное венозное кровотечение

Активного кровотечения нет; видимый тромбированный сосуд в дне язвы

Активного кровотечения нет; плотно фиксированный сгусток крови на дне язвы

44

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

Активного кровотечения нет; солянокислый гематин на дне язвы

Гастродуоденальная язва без признаков продолжающегося кровотечения

Основной задачей при использовании методов консервативного гемо­ стаза является обеспечение (создание) условий для формирования, ре­ тракции и организации тромба в просвете кровоточащего сосуда, предот­ вращения лизиса и дислокации тромба, реализации тканевого репаративного потенциала желудочной и дуоденальной стенки в периульцерозной зоне (рис. 2.5). Принципиальными показаниями д л я проведения эндоскопического гемостаза служат диагностированные в ходе ЭГДС: 1) продолжающееся на момент осмотра кровотечение (Forrest I ) ; 2) состоявшееся кровотече­ ние (Forrest IIа - IIb), при котором требуется проведение превентивного эндогемостаза для предотвращения рецидива кровотечения вообще (риск Рецидива кровотечения минимальный), в период подготовки к срочному оперативному вмешательству (риск рецидива кровотечения максимальный) и при проведении динамического эндоскопического наблюдения (риск рецидива кровотечения максимальный, имеются противопоказа­ ния к срочной операции).

45

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Рис. 2.4. Корреляция «критерий Forrest - рецидивы кровотечения» (LauJY,etal. 1998)

|

Выбор метода эндоскопического гемостаза зависит от морфологиче­ ского субстрата кровотечения и материально-технического оснащения эндоскопического отделения данной клиники. 1. Продолжающееся кровотечение из гастродуоденальной язвы. a) Forrest la: - прицельное клипирование сосуда, - инфильтрационный гемостаз (инъекции в перивазальное простран­ ство адреналина с гипетоническим раствором хлорида натрия с последу­ ющей инъекцией склерозантов или с коагуляционным гемостазом), - коагуляция (аргоноплазменная коагуляция, термокоагуляция, ради­ оволновая коагуляция, моно- и биполярная электрокоагуляция, лазерная коагуляция), - инфильтрационный гемостаз в сочетании с коагуляционным гемо­ стазом: особенно эффективной признана комбинация инъекции адрена­ лина с гипертоническим раствором хлорида натрия с термокоагуляцией, несколько менее эффективно сочетание инфильтрационного гемостаза с электрокоагуляцией.

46

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

Рис. 2.5. Эффективность консервативного гемостаза: а) язва лукови­ цы ДПК, осложненная кровотечением, Forrest lib; б) та же язва в динами­ ке через 24 часа на фоне применения методов консервативного гемостаза б) Forrest lb:

- инфильтрационный гемостаз (инъекции в перивазальное простран­ ство адреналина с гипетоническим раствором хлорида натрия для оста­ новки кровотечения и точной визуализации места кровотечения), - при визуализации места кровотечения - аргоноплазменная коагуля­ ция, термокоагуляция, радиоволновая коагуляция, моно- и биполярная электрокоагуляция, лазерная коагуляция, - клипирование ткани язвы в области источника кровотечения. 2. Состоявшееся кровотечение из язвы: а) Forrest Па:

- клипирование сосуда, - аргоноплазменная коагуляция, термокоагуляция, радиоволновая ко­ агуляция, моно- и биполярная электрокоагуляция, лазерная коагуляция, - инъекции склерозантов, клеевые аппликации. б) Forrest lib:

- попытка удаление сгустка отмыванием, - аргоноплазменная коагуляция, термокоагуляция, моно- и биполяр­ ная электрокоагуляция, лазерная коагуляция,

47

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

- инъекции склерозантов, клеевые аппликации. Невозможность эндоскопической остановки кровотечения служит аб­ солютным показанием к проведению экстренного оперативного вмеша­ тельства (рис. 2.6.).

48

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

Рис. 2.6. а) операционный препарат: хроническая каллезная язва ма­ лой кривизны тела желудка, осложненная кровотечением; состояние после дистальной резекции 3/4 желудка; б) операционный препарат: хронические каллезные язвы тела желудка, осложненные кровотечением; состояние после дистальной резекции 3/4 желудка; в) операционный препарат: хроническая язва задней

стенки луковицы двенадцатиперст­

ной кишки, осложненная кровотечением; состояние после дистальной резекции 2/3 желудка В настоящее время необходимость применения противоязвенных пре­ паратов при ОГДЯК является общепризнанной. В подавляющем боль­ шинстве работ использование антисекреторных средств обосновывается положением о, как правило, повышенной секреторной активности желуд­ ка и ведущей патогенетической роли кислотно-пептического фактора в прогрессировании фибриноидного некроза с повреждением сосудов дна и стенок язвенного кратера, развитием геморрагии и ее рецидива. В настоя­ щее время общепринятым является представление о возможности пере­ хода кровяного сгустка в полноценный, плотно фиксированный к стенке сосуда тромб только при интрагастральном рН не ниже 4 (рис. 2.7). При меньших значениях рН нарушается процесс ретракции кровяного сгустка,

49

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

и окклюзия сосуда является нестабильной. Таким образом, именно анти­ секреторные препараты, создающие адекватные условия для тромбирования аррозированных сосудов язвенного кратера, являются важнейшими средствами гемостаза при ОГДЯК. В противоположность этому, большое сомнение вызывает реальная эффективность препаратов, традиционно относящихся к группе гемостатиков (-аминокапроновая кислота, апротинин), у пациентов с возникшими на фоне кровотечения гиперкоагуляционным синдромом и гиперкоагуляционной фазой ДВС-синдрома.

Рис. 2.7. Микропрепарат: хроническая язва двенадцатиперстной кишки, осложненная кровотечением. Аррозированная артерия в дне хронической язвы, в просвете артерии — тромб с явлениями частичной организации В. McDougall (1977) и М. Bubrick (1978) впервые показали эффективность Н -блокаторов при ОГДЯК, принципиально превосходящую таковую ан2

тацидных препаратов. И.И. Затевахин и соавт. (2001) при динамической рН-метрии у пациентов, принимавших холинолитики и антациды, отме­ тили повышение рН лишь с 1,5 до 2,2. В то же время, при лечении фамоти-

50

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

дином значение рН повышалось с 1,4 до 5,2 в те же сроки. По мнению боль­ шинства авторов, лечение Н -блокаторами показано при кровотечениях 2

как из хронических, так и из острых язв. S. Olivero с соавт. (1981) и R. Spisni (1986) утверждали, что терапия Н -блокаторами гарантирует окончатель­ 2

ный характер гемостаза и отсутствие рецидива кровотечения. С другой стороны, R. Collins с соавт. (1985) в своих работах показал, что применение данной группы препаратов способно уменьшить риск рецидива кровоте­ чения лишь на 10%, а необходимость в оперативном гемостазе - на 20%. Наконец, Н. McElwee (1979) клинически и В. Ryberg (1990) в эксперименте выявили отсутствие достоверной разницы в эффективности антацидов и Н -блокаторов, а P. Hastings (1985) и М. Poleski (1986) вообще указали на 2

большую эффективность антацидов при ОГДЯК. Доля рецидивирующих ОГДЯК при изолированном применении Н -блокаторов может достигать 2

20%. В 1992 году в журнале Lancet был опубликован отчет группы авторов во главе с R.P. Walt о первом многоцентровом плацебоконтролируемом ис­ следовании, посвященном изучению эффективности парентеральной фор­ мы фамотидина при острых гастродуоденальных язвенных кровотечени­ ях. Исследование проводилось на клинической базе 67 хирургических ста­ ционаров Великобритании и Ирландии. Суть исследования заключалась в следующем. Критерием включения в исследование служило наличие у пациентов язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, осложненной кровотечением Forrest Ia-b и Forrest Ila-b. После осуществления эндоско­ пического гемостаза пациентам, включенным при рандомизации в груп­ пу фамотидина (п=497), данный препарат вводился вначале внутривенно болюсно в дозировке 10 мг, а впоследствии в виде непрерывной инфузии со скоростью 3,2 мг/ч в течение 72 часов. Избранный режим введения пре­ парата был основан на ранее экспериментально доказанном повышении интрагастрального рН до 6 у большинства пациентов именно при данном способе применении фамотидина. Пациентам, включенным при рандо­ мизации в группу плацебо (п=508), после осуществления эндогемостаза внутривенно вводился физиологический раствор в режиме, аналогичном фамотидину. Критериями оценки эффективности терапии являлись: об­ щая летальность, число рецидивов кровотечения, необходимость опера51

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

тивного вмешательства, связанная с повторной геморрагией. На фоне те­ рапии фамотидином рецидив язвенного кровотечения развился у 23,9%, при введении плацебо - у 25,5%. Экстренные оперативные вмешательства по поводу рецидива кровотечения были выполнены 15,5% пациентов, по­ лучавших фамотидин и 17,1% пациентов, получавших плацебо. Наконец, общая летальность в группе пациентов, получавших фамотидин, состави­ ла 6,2%, в группе пациентов, получавших плацебо - 5,0%. Очевидно, что достоверных различий в группах пациентов на фоне терапии фамотиди­ ном и получавших плацебо, выявлено не было (табл. 2.1). Авторы отчета о данном исследовании в заключении весьма дипломатично отметили, что «потенциально возможное угнетение желудочной секреции не находится в прямой зависимости с клиническим течением и результатами лечения па­ циентов с кровоточащими пептическими язвами». Однако, если называть вещи своими именами, данное исследование показало, что при гастродуо­ денальной язвенной геморрагии эффективность терапии Н2-блокатором фамотидином не отличается от приема плацебо. То есть неэффективность введения при кровоточащих язвах фамотидина является давно доказан­ ным фактом. Так почему вплоть до настоящего времени фамотидин с упор­ ством, достойным лучшего применения, продолжает максимально ширЬко использоваться у пациентов с язвенной геморрагией (жизнеугрожающим состоянием -!) в хирургических отделениях и отделениях интенсивной те­ рапии практически по всей стране? Очевидно, что разрешение этого пара­ докса следует искать отнюдь не в медицинских сферах. Таблица 2.1. Эффективность фамотидина при гастродуоденальных язвенных кровотечениях (R.P. Waltetai,

52

1992)

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

Малоизвестным, но очевидно, клинически весьма значимым следстви­ ем применения Н -блокаторов является углубление гипоксии желудоч­ 2

ной и дуоденальной стенки при ОГДЯК, что было показано в эксперимен­ тах R. Hinder с соавт. (1988) и подтверждено в клинических условиях F. Corragio и М. Okada (1984). И.И. Затевахин и соавт. (2001) при полярогра­ фии слизистой антрального отдела желудка отметили достоверное сни­ жение р 0 при инфузии фамотидина, максимально выраженное на 2 сут­ 2

ки после начала лечения и нивелирующееся лишь к 20 суткам. Авторы, на основании известной взаимосвязи механизма секреции и кровотока желудочной стенки, регулируемых гистамином и гастрином, высказыва­ ют предположение о закономерном возникновении (усилении) локальной гипоксии желудочной стенки. Однако комментарии на этот счет в аннота­ циях компаний-производителей Н -блокаторов отсутствуют. 2

1990-е годы ознаменовались стремительным восхождением к вершине популярности среди клиницистов и пациентов нового класса противо­ язвенных препаратов - ингибиторов протонной помпы (ИПП). Их по­ пулярность объяснялась принципиально большей эффективностью по­ давления кислотопродукции данными препаратами по сравнению с М1холинолитиками и Н2-блокаторами при практически полном отсутствии у ИПП побочных эффектов. Уже упомянутым R.P. Walt в 1992 году были опубликованы результаты плацебо-контролируемого исследования эф­ фективности подавления кислотопродукции при парентеральном введе­ нии омепразола. В ходе исследования на фоне круглосуточного мониторирования интрагастрального рН и троекратного исследования концен­ трации соляной кислоты в желудочном соке пациентам с неосложненными дуоденальными язвами дважды болюсно вводился омепразол по двум схемам: 80 мг утром - 40 мг вечером и 80 мг утром - 80 мг вечером. В кон­ трольной группе пациентов с дуоденальными язвами, получавшими пла­ цебо, концентрация соляной кислоты составила в среднем 34,3 ммоль/л. При терапии омепразолом по схеме 80мг + 40мг концентрация соляной кислоты составила в среднем 2,1 ммоль/л, при терапии по схеме 80мг + 80 мг - 0,7 ммоль/л. В ходе исследования было установлено, что на фоне терапии омепразолом по любой из схем интрагастральный рН поддержи-

53

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

вался выше 4 у 90% пациентов по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо. Результаты исследования дали основания полагать, что парен­ теральная форма омепразола является наиболее мощным ингибитором желудочной секреции. По мнению большинства исследователей производные бензоимидазола - ингибиторы протонной помпы (омепразол, эзомепразол, рабепразол, лансопразол, пантопразол) — в настоящее время являются самыми инги­ биторами желудочной секреции . Одной из особенностей фармакокинетики ИПП является феномен функциональной кумуляции, заключаю­ щийся в накоплении эффекта, но не самого препарата. После однократно­ го приема препаратов антисекреторный эффект сохраняется от 24 часов до 4 суток. Очень важным свойством ИПП является отсутствие феномена тахифилаксии, весьма характерного для Н -блокаторов. 2

Совершенно закономерно, что с появлением на рынке первого ИПП с парентеральным введением (омепразол - Лосек) вновь появилась на­ дежда на возможность адекватного медикаментозного контроля гастро­ дуоденальной язвенной геморрагии. Однако первое же исследование, посвященное оценке эффективности омепразола в том числе и при кро­ воточащих пептических язвах, эту надежду как будто бы не оправдало. В 1992 году группой авторов во главе с Т.К. Daneshmend был опублико­ ван отчет о результатах двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности омепразола при острых гастродуоденальных кровотечениях. После клинической верификации факта геморрагии из верхнего отдела пищеварительного тракта пациентам незамедлительно внутривенно вводился омепразол (80 мг) / плацебо и затем выполнялось эндоскопическое исследование с проведением при необходимости эндо­ скопического гемостаза. В дальнейшем пациентам основной группы вво­ дился омепразол троекратно по 80 мг через каждые 8 часов. Со вторых суток переходили на пероральный прием омепразола по 40 мг дважды в сутки в течение четырех дней. Авторы не нашли достоверных различий между показателями летальности, частотой рецидивов кровотечений, числом экстренных операций у пациентов обеих групп, однако отметили, что при эндоскопическом исследовании, выполняемом после начала тера-

54

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

пии (ИИП/плацебо), стигмы кровотечения выявлялись достоверно реже при введении омепразола по сравнению с введением плацебо. Вывод, к которому пришли авторы в далеком 1992 году, сегодня вы­ глядит несколько неожиданным: при острых кровотечениях из верхнего отдела пищеварительного тракта широкое применение ингибиторов про­ тонной помпы не целесообразно. Однако даже сегодня не следует отно­ ситься к подобного рода заключениям как к абсолютному архаизму. От­ рицательный результат - тоже результат! Во-первых, в исследование Т.К. Daneshmend были включены пациенты как с гастродуоденальными язвен­ ными кровотечениями, так и с гастродуоденальными кровотечениями не­ язвенной этиологии (варикозно расширенные вены пищевода, синдром Мэллори-Вейса, опухоли желудка и т.д.). В этой связи результаты исследо­ вания действительно можно трактовать как малую эффективность ИПП, но только при неязвенных гастродуоденальных кровотечениях. Во-вторых, парентеральное введение омепразола продолжалось всего одни сутки и за­ ключалось в болюсном введении препарата через 8-часовые интервалы. В данном контексте полученные Т.К. Daneshmend данные указывают с одной стороны на недостаточную продолжительность парентерального введения ИПП и с другой стороны - на необходимость не периодического болюс­ ного, а непрерывного режима введения омепразола. Тем не менее, данные Т.К. Daneshmend вызвали недоумение у значительной части авторов, изу­ чавших применение ИПП в неотложной гастроэнтерологии. Следствием этого явилось проведение нескольких крупных исследований, посвящен­ ных изучению той же проблемы - эффективности применения ИПП при гастродуоденальных кровотечениях. В 1997 году группой авторов во главе с M.S. Khuroo был предоставлен отчет о проведенном двойном слепом плацебо-контролируемом исследо­ вании эффективности омепразола при кровотечениях из язв желудка и двенадцатиперстной кишки [8]. В исследование были включены 220 па­ циентов с клинически манифестированным и подтвержденным эндоско­ пически кровотечением из желудочных, дуоденальных язв или язв гастроэнтероанастомоза (Forrest Ia - 11,8%, Forrest Ib - 15,5%, Forrest IIa - 15,9%, Forrest IIb - 56,8%). Критериями исключения являлись соматические

55

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

заболевания в терминальной стадии, продолжающееся профузное кро­ вотечение с геморрагическим шоком, невозможностью эндоскопической визуализации источника кровотечения и необходимостью экстренной операции, эндоскопическая картина Forrest Пс. При наличии продолжаю­ щегося кровотечения (Forrst I) проводился эндогемостаз. Медикаментоз­ ная терапия проводилась по следующей схеме: в течение 5 суток пациенты получали омепразол 40 мг / плацебо пероралъно (!) каждые 12 часов, па­ циенты обеих групп также получали антациды каждые 6 часов. Критери­ ями оценки эффективности терапии являлись рецидивы кровотечения в стационаре, необходимость экстренного оперативного вмешательства по поводу рецидива кровотечения, число единиц эритроцитарной массы, по­ надобившееся для трансфузий, длительность пребывания в стационаре и общая летальность. Результаты исследования M.S. Khuroo оказались сле­ дующими. Рецидив кровотечения на фоне терапии омепразолом возник у 10,9% пациентов, на фоне приема плацебо - у 36,4% (различия достовер­ ны, р<0,001). Экстренные оперативные вмешательства по поводу рецидива кровотечения были произведены 7,3% пациентов, получавших омепразол и 23,6% пациентов, получавших плацебо (различия достоверны, р<0,001). Необходимость в трансфузии красной крови возникла у 20,1 % пациентов, получавших омепразол (среднее число перелитых единиц эритроцитар­ ной массы - 2,.3±1,0) и у 70,9% пациентов, получавших плацебо (среднее число перелитых единиц эритроцитарной массы - 4,1±2,1). Длительность нахождения в стационаре и общая летальность в группах пациентов, по­ лучавших омепразол и получавших плацебо, достоверно не отличались, составив для группы омепразола 5,5 суток и 1,8% соответственно, для группы плацебо - 6,9±2,1 суток и 5,5% соответственно (различия недосто­ верны, р>0,05). На первый взгляд может показаться, что исследование M.S. Khuroo по различиям в частоте рецидивирования кровотечения, числу экстренных операций и необходимых гемотрансфузий доказало эффективность при­ менения пероральной формы омепразола в качестве базисного компонен­ та терапии больных с язвенной геморрагией. Однако при детальном ана­ лизе материала выясняется ряд немаловажных нюансов. Так, в описании

56

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

дизайна исследования не было указано, проводилась ли рандомизация пациентов по критерию Forrest. Создается впечатления о преобладании в группе пациентов, получавших плацебо, эндоскопической картины про­ должающегося кровотечения. Соответственно данные пациенты были госпитализированы с исходно более тяжелой кровопотерей, что косвенно подтверждается принципиально большим объемом проводимых в груп­ пе больных, получавших плацебо, трансфузий красной крови, поскольку одним только фактом троекратного возрастания числа рецидивов кро­ вотечения у пациентов, получавших плацебо, вряд ли можно объяснить четырехкратное увеличение потребности данной группы в гемострансфузиях. Это предположение подтверждает и тот факт, что число рецидивов в группах пациентов, получавших омепразол или плацебо при эндоско­ пической картине Forrest la и lb (наиболее проблемная с точки зрения возможности достижения окончательного гемостаза категория больных) оказалось сопоставимым. Различия в частоте рецидивов кровотечения были обусловлены в основном неодинаковой долей повторных геморра­ гии при кровотечениях Forrest l i b . Данные факты и, что наиболее важно, отсутствие достоверных различий по общей летальности в группах паци­ ентов, получавших пероральный омепразол и получавших плацебо, сви­ детельствует о недостаточной эффективности пероральной формы оме­ празола в качестве базисного компонента терапии больных с гастродуо­ денальными язвенными кровотечениями. Сейчас, по прошествии 12 лет, практически каждому специалисту, занимающемуся лечением пациентов с осложненными кровотечением гастродуоденальными язвами, очевидно, что применение пероральных форм антисекреторных препаратов (в том числе и ИПП) в первые трое суток после госпитализации по поводу язвен­ ной геморрагии является грубой тактической ошибкой. В данный период при терапии жизнеугрожающего осложнения язв желудка и двенадцати­ перстной кишки необходима гарантия полного подавления кислотопродукции, обеспечиваемая только парентеральным введением ИПП в высо­ ких дозах. Необходимость пролонгированного внутривенного введения ИПП при язвенной геморрагии была доказана целым рядом исследований

57

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

конца 1990-х - начала 2000-х годов. В своих работах Н. Lin et al. (1997), J. Labenz et al. (1997), P. Netzer et al. (1999), K. Palmer et al. (2002), A. Barkun et al. (2003) убедительно продемонстрировали, что консервативные меро­ приятия, включающие эндоскопический гемостаз и длительную инфузию ИПП с последующим переходом на пероральный прием данных пре­ паратов, позволяют добиться окончательного гемостаза у подавляющего (70 - 75%) числа больных с гастродуоденальными язвами, осложненными кровотечением. Наиболее часто в литературе приводятся ссылки на исследование группы авторов из Гонконга во главе с J. Y. Lau, посвященное изучению продленного внутривенного введения омепразола при гастродуоденаль­ ных кровотечениях, отчет о котором был опубликован в 2005 году. По сво­ ему дизайну данное исследование являлось двойным слепым плацебоконтролируемым и заключалось в сопоставлении результатов лечения пациентов, получавших непрерывную 72-часовую инфузию омепразола или плацебо до и после проведения эндоскопии и эндогемостаза. В течение 17 месяцев в исследование были включены 638 пациентов с клинической картиной кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта. В случае, если состояние пациента не расценивалось как критическое (сим­ птоматика продолжающегося профузного кровотечения, глубокий гемор­ рагический шок), после рандомизации начиналась непрерывная инфузия омепразола (Лосек, 8 мг/ч) / плацебо после болюсного введения препара­ та (Лосек - 80 мг / плацебо) продолжительностью 72 часа с последующим переходом на пероральный прием омепразола в дозе 40 мг в сутки в обеих группах в течение 8 недель. Через 12 часов пациенту выполняли эндоско­ пическое исследование, в ходе которого оценивали характер источника кровотечения (язва, варикозно расширенные вены пищевода, линейные разрывы слизистой кардии), производили эндогемостаз. В случае нева­ рикозного характера кровотечения производился инфильтрационный эндогемостаз адреналином и (или) термокоагуляция сосудов в дне язвы. При наличии варикозно расширенных вен пищевода и желудка выполня­ лось их эндоскопическое лигирование. В ходе эндоскопии проводилась биопсия слизистой антрального отдела желудка на предмет персистен-

58

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

ции HP с проведением тройной терапии при положительном результате. В случае, если при госпитализации имелись признаки продолжающегося гастродуоденального кровотечения, эндоскопия выполнялась незамед­ лительно, введение исследуемого препарата начиналось непосредственно после эндогемостаза. Показанием к проведению экстренного оперативно­ го вмешательства являлась неэффективность эндоскопического гемостаза. Выполнение повторных эндоскопических исследований было строго регламентировано: повторная эндоскопия и эндогемостаз выполнялись только при наличии клинико-лабораторных признаков рецидива кро­ вотечения. Основной целью данного исследования являлось выявление необходимости проведения эндогемостаза при первичной эндоскопии на фоне проводимой внутривенной терапии омепразолом / плацебо. Кроме того, предметом анализа являлись рецидивы кровотечения и необходи­ мость повторной эндоскопии, продолжительность пребывания пациентов в стационаре, потребность пациентов в гемотрансфузиях, необходимость проведения экстренных операций и, естественно, общая летальность в 30суточный период от момента госпитализации. Результаты исследования оказались следующими. Было отмечено, что наиболее часто источниками кровотечения из верхнего отдела пищевари­ тельного тракта являлись язвы желудка и двенадцатиперстной кишки: в 60% случаев были выявлены кровоточащие пептические язвы гастродуо­ денальной зоны, в 7% случаев - НПВП-индуцированные язвы желудка, осложненные кровотечением. Необходимость в проведении эндоскопиче­ ского гемостаза при первичной эндоскопии (на фоне уже начатой меди­ каментозной терапии) в группе омепразола возникла у 19,1% пациентов, в группе плацебо - у 28,4% пациентов (р=0,007). При этом эндоскопиче­ ская остановка кровотечения из пептических язв в группе омепразола была проведена 22,5% пациентов, в группе плацебо - 36,8% пациентов. Объем необходимого для инфильтрационного эндогемостаза адреналина оказался меньшим в группе омепразола (9,2±6,0 мл) по сравнению с груп­ пой плацебо (10,5±7,0 мл), р=0,3; аналогичное различие было отмечено для числа термокоагуляционных воздействий на источник кровотечения. Авторы не нашли достоверных различий между группами пациентов, по-

59

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

лучавших омепразол и плацебо, по частоте повторных эндоскопических исследований (seu - частоте рецидивов кровотечения), необходимости гемотрансфузий, экстренных оперативных вмешательств, а также по пока зателю общей летальности (летальные исходы в обеих группах пациентов не были непосредственно связаны с кровотечением). Тем не менее, авторами была выявлена достоверно меньшая продолжительность пребывания в стационаре пациентов, получавших омепразол. На основании полученных данных J. Y. Lau и соавт. был сделан вывод о том, что парентеральное введение высоких доз омепразола до проведения эндоскопического исследования уменьшает число пациентов с продол­ жающимся на момент эндоскопии кровотечением (Forrest I) и, соответственно, необходимость в проведении эндогемостаза. Авторы подчерки­ вают, что терапию омепразолом и эндоскопическое воздействие следует рассматривать не как альтернативные мероприятия, а как неотъемлемые составные части программы ведения больных с гастродуоденальными кровотечениями. Кроме того, авторы посчитали своим долгом отметить наличие потенциальной нерепрезентативности выборки пациентов в ис­ следовании. Это касалось искусственного уменьшения числа пациентов с НПВП-индуцированными язвами (одновременное проведение исследо­ вания по данной нозологии), а также заметно большее, чем в общей по­ пуляции число пациентов с варикозно расширенными венами пищевода, связанное с эндемичностью Гонконга по заболеваниям печени. Таким образом, приведенные исследования позволили сделать вывод о высокой эффективности омепразола в плане обеспечения стабильного гемостаза при гастродуоденальных кровотечениях. Однако, особенности каждого отдельно взятого исследования (прежде всего - применение оме­ празола при неязвенных кровотечениях) очевидно, мешали получить объ­ ективную картину о реальном потенциале ИПП при гастродуоденальном язвенном кровотечении. В 2005 году группой авторов во главе с М. Bardou и А. N. Barkun был проведен мета-анализ исследований, посвященных изучению эффективности применения парентеральной формы омепразола в режиме непре рывной инфузии (> 6 мл/ч), а также пероральной формы омепразола при

60

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

гастродуоденальных язвах, осложненных кровотечением за период с 1990 по 2003 год. Основным предметом изучения явилась эффективность тера­ пии омепразолом у пациентов с высоким риском рецидива кровотечения (Forrest I - IIb). Мета-анализ охватывал 1855 клинических случаев в 18 исследова­ ниях. Было установлено, что непрерывная внутривенная инфузия оме­ празола достоверно снижает частоту повторной геморрагии ( 14.6%), не­ обходимость экстренных операций ( 8.4%) и общую летальность (-5,2%). Было отмечено, что частота рецидивов кровотечения при непрерывной внутривенной инфузии омепразола на 20,6% меньше, чем при примене­ нии Н2-блокаторов в аналогичном режиме. В отношении перорального приема омепразола было установлено наличие достоверных различий с плацебо только по числу рецидивов язвенного кровотечения ( 11.8%). На этом основании авторы пришли к выводу о том, что парентеральное вве­ дение омепразола в высоких дозах при эндоскопической картине Forrest I - lib достоверно снижают число рецидивов кровотечения, экстренных операций и общую летальность. Пероральный прием омепразола, снижая число рецидивов язвенной геморрагии, реально не оказывает влияния на исходы лечения. Авторами подчеркивается малая эффективность тера­ пии Н2-блокаторами при гастродуоденальных язвенных кровотечениях, связываемая с непродолжительным антисекреторным эффектом этих препаратов, проявляющимся в снижении интрагастрального рН до 3 уже к исходу 24 часов терапии, несмотря на продолжающуюся инфузию пре­ паратов. В противоположность этому поддержание интрагастрального рН выше 6 в течение всего времени терапии омепразолом объясняет прин­ ципиально более высокую эффективность данного препарата при гастро­ дуоденальных язвенных кровотечениях. К антисекреторным средствам вообще и, в частности, к ИПП, при­ меняющимся при гастродуоденальных язвенных кровотечениях, предъ­ являются особые требования: максимально быстрое развитие гипо- и анацидного состояния (желательно «на кончике иглы»), а также паренте­ ральный путь введения препарата. Очевидно, что первое и второе условия тесно связаны между собой. Попытки перорального введения препаратов

61

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

данной группы при язвенных кровотечениях, в том числе и через назогастральный зонд в виде суспензий, изначально лишены всякого смысла. Это связано, во-первых, с необходимостью поддержания просвета желуд­ ка и ДПК «в чистоте» для обеспечения информативности последующего динамического эндоскопического контроля. Во-вторых, ингибиторы про­ тонной помпы являются кислотонеустойчивыми, что определяет необ­ ходимость заключения активной субстанции пероральных форм ИПП в капсулу или кишечнорастворимую таблетку. Очевидно в этой связи, что введение незащищенной активной формы И П П в просвет желудка зако­ номерно приводит к ее инактивации. В-третьих, поскольку всасывание ИПП происходит в тонкой кишке, резко сниженная вследствие кровопотери моторная активность гастро-дуоденального комплекса обусловли­ вает выраженное уменьшение биодоступности ИПП. Следует признать, что единственно приемлемым вариантом проведения антисекреторной терапии при ОГДЯК является парентеральное введение лекарственных средств. Не случайно, что до недавнего времени единственным препара­ том, объединяющим в себе и возможность парентерального введения, и максимальный антисекреторный эффект, я в л я л с я омепразол (Лосек) для внутривенного введения. Внутривенное введение омепразола оказывает дозозависимое угнетение секреции соляной кислоты. Объем распределения независимо от функционального состояния почек составляет 0,3 л/кг, средний пока­ затель полувыведения в терминальной фазе не зависит от длительности терапии и составляет 40 минут. При внутривенном введении биодоступ­ ность омепразола приближается к 100%. Медиана времени для достиже­ ния рН более 4 при болюсном введении 40 и 80 мг омепразола составля­ ет соответственно 39 и 20 мин. Для достижения стойкого и длительного повышения интрагастрального рН оптимальным методом введения оме­ празола становится постоянная внутривенная инфузия препарата с пер­ вичным введением высокой болюсной дозы. Так как протонные помпы постоянно образуются в париетальных клетках, а период полувыведения ингибиторов протонной помпы из кровотока достаточно короткий, смысл постоянной иифузии омепразола заключается в первичной инактивации

62

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

всех активно секретирующих протонных помп болюсным введением с по­ следующей инактивацией вновь образующихся протонных помп постоян­ ным введением. После введения начальной болюсной дозы 80 мг препарат вводится постоянно в дозе 8 мг/ч, что обеспечивает поддержание уровня рН в желудке более 6,0 с быстрым началом антисекреторного эффекта. В настоящее время активно изучается возможность применения син­ тетического аналога соматостатина - октреотида - для медикаментозно­ го гемостаза при ОГДЯК. Работами A. Avgerinos (1995), В. Erstad (2001), D. Freitas (2000) было показано мощное ингибирующее влияние октреотида на желудочную секрецию. Последнее обусловлено как непосредствен­ ным тормозящим действием соматостатина на обкладочные клетки, так и паракринным ингибированием высвобождения гастрина из G-клеток. При постоянной инфузии препарата в дозе 250 мкг/кг у всех больных с исходной желудочной гиперсекрецией отмечается повышение рН с 1,3-1,5 до 5,6-6 в течение 1 суток. Клиническая эффективность применения ок­ треотида показана в работах Y. Watanabe (1988), К. Sommerville и соавт. (1990). Гемостатический эффект при легких и среднетяжелых кровотече­ ниях из хронических язв был достигнут в 88-100% случаев, при тяжелых кровотечениях - в 55-62% случаев, при кровотечениях из острых язв - в 90% случаев. И.И. Затевахин и соавт. (2001) считают, что достигаемое при введении октреотида высокое значение рН (6,0-6,3) является достаточ­ ным для профилактики рецидива кровотечения. Не указывая на связь возникновения рецидива кровотечения с развитием локальной ишемии, автор все же указывает на возникающую при введении октреотида замет­ ную редукцию спланхнического кровотока, достигающую при среднетерапевтической дозировке 28% от нормального значения и нарастающую при повышении дозы препарата. С другой стороны, F. Leung с соавт. (1989) при лазерной допплеровской флоуметрии не выявил достоверных изме­ нений перфузии слизистой желудка на фоне терапии октреотидом. Возможности современной антисекреторной терапии, являющейся основополагающей частью фармакологического гемостаза, позволяют некоторым авторам противопоставлять фармакотерапию оперативному лечению. В ряде современных публикаций (в основном, принадлежащих

63

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

перу гастроэнтерологов-терапевтов) можно встретить утверждение о том, что на сегодняшний день антисекреторные средства могут и даже должны являться средствами окончательного гемостаза при ОГДЯК. Но практи­ кующим хирургам приходится констатировать, что, несмотря на возмож­ ность гарантированного снижения желудочной секреции, случаи неста­ бильного гемостаза даже на фоне самых современных антисекреторных средств по-прежнему имеют место. Утверждения же о всеобъемлющей роли антисекреторных препаратов в обеспечении стабильного гемостаза и профилактике рецидива ОГДЯК, помимо «порождения смуты» в умах и тактических ошибок, приводят к дискредитации действительно эффек­ тивных лекарственных препаратов. Для правильного понимания роли антисекреторных средств в той или иной клинической ситуации необходимо рассмотреть вопрос об оценке стабильности гемостаза seu прогнозировании рецидива язвенного крово­ течения. Согласно «Международным клиническим рекомендациям по ве­ дению пациентов с неварикозными кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта» («Consensus Recommendations for Managing Patients with Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding») [A. Barkun, M. Bardou, J. K. Marshall et al.,_ 2003], риск рецидива кровотечения может быть дискретно определен по ряду клинических, лабораторных и эндоскопиче­ ских критериев (табл. 2.2). Таблица 2.2. Предикторы рецидива кровотечения

(«Международные

клинические рекомендации по ведению пациентов с неварикозными крово­ течениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта», 2003)

64

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

Для определения значимых для возникновения рецидива ОГДЯК фак­ торов нами был проведен анализ 31 показателя (методом

2

(хи-квадрат)

Пирсона) 1001 историй болезни пациентов с острыми гастродуоденаль­ ными кровотечениями язвенной этиологии. Д л я дискретного описания значимости выявленных факторов риска рецидива ОГДЯК в целях его прогнозирования произведена статистическая оценка влияния того или иного прогностического критерия на возникновение события (повторной геморрагии) с использованием критерия Z с поправкой Йейтса (аналог критерия Стьюдента применяемый для сравнения долевых значений). О высокой вероятности рецидива ОГДЯК (более 95%) свидетельствовали следующие признаки, выявленные при клинико-лабораторном и эндо-

65

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

скопическом обследовании пациента в момент госпитализации (данные признаки мы рассматриваем в качестве критериев облигатного рецидива язвенной геморрагии). Клинические

критерии

вероятного

возникновения

рецидива

ОГДЯК: 1.

Кровопотеря III степени (см. табл.).

2.

Кровопотеря

3.

APACHE III > 85 баллов

IV степени

Эндоскопические критерии вероятного возникновения рецидива ОГДЯК: 1.

Изъязвление Dieulafoy

2.

Forrest I a, lb, II а

3.

Каллезная язва желудка или ДПК

4.

Локализация язвы по задней стенке ДПК

5.

Пепгпическая

язва

гастро-энтероанастомоза.

Статистически достоверного увеличения числа рецидивов ОГДЯК при наличии таких факторов как, например, кровопотеря I степени, величина APACHE I I I меньше 65 баллов, локализация язв по передней или задней стенкам желудка, наличие острой язвы ДПК менее 5 мм в диаметре не происходит. Оценка тяжести кровопотери (В.К. Гостищев, М.А. Евсеев, 2004)

66

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

* - в ситуации, когда имеется несоответствие критериев 1 и 2 группы, оценку тяжести кровопотери следует проводить с учетом показателей, в наибольшей степени отличных от нормальных значений. Следует отметить, что альтернативная оценка угрозы рецидива ОГДЯК (высокий - низкий риск рецидива) уже по определению является упрощенной, поскольку не охватывает все возможные аспекты патогенеза повторной геморрагии (дистрофия - потенциально обратимый некроби­ оз - ишемический некроз) и варианты лечебной тактики (консервативное лечение - динамическое наблюдение - неотложная операция). В этой связи в повседневной клинической практике мы используем комплексную систему клинико-эндоскопического прогнозирования ре­ цидивов ОГДЯК, предусматривающую дифференцировку угрозы повтор­ ной геморрагии на три степени (табл. 2.3): I I I , максимальную степень, при которой рецидив кровотечения неизбежен, II степень, при которой реци­ див кровотечения потенциально возможен, и I, минимальную степень, при которой вероятность рецидива практически отсутствует. Принципиальным преимуществом данной системы прогнозирования на наш взгляд является возможность интегральной оценки эндоскопи­ ческих и клинических признаков, свидетельствующих об угрожающей повторной геморрагии, в различных сочетаниях. Разделение угрозы ре­ цидива геморрагии на три степени имеет непосредственное значение в вы­ боре лечебной тактики при ОГДЯК. Так, при I I I , максимальной, степени

67

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

угрозы рецидива ввиду очевидной бесперспективности консервативного гемостаза показано неотложное оперативное вмешательство. При II сте­ пени показано наблюдение с повторной оценкой стабильности гемостаза в динамике. При I, минимальной, степени угрозы рецидива, когда предпо­ сылок для нестабильного гемостаза нет, неотложное оперативное вмеша­ тельство не показано (рис. 2.8.). Таблица 2.3. Система прогнозирования угрозы рецидива ОГДЯК по

клинико-лабораторным и эндоскопическим

критериям

(В.К. Гостищев, М.А. Евсеев, 2005)

Теоретическим обоснованием данной системы прогнозирования яв­ ляется положение о том, что рецидив ОГДЯК имеет своей патофизиоло­ гической основой ишемический некроз расположенных в глубине периуль­ церозной зоны тканей с аррозией стенки крупных сосудов мышечного и подслизистого слоев, возникающий на фоне обусловленной кровопотерей циркуляторной гипоксии. Непосредственной основой ишемического не­ кробиоза и некроза является окислительный стресс с активизацией про­ цессов свободнорадикального окисления и относительной недостаточ-

68

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

ностью системы тканевых антиоксидантов [В.К. Гостищев, М.А. Евсеев, 2003] (рис. 2.9.).

|

Рис. 2.8. Дифференцированная лечебная тактика при гастродуоденаль­ ных язвенных кровотечениях,

основанная на прогнозировании рецидива кровотечения

Для оценки клинической эффективности антисекреторных препаратов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях и определении их роли в той или иной клинической ситуации был проведен анализ ста­ бильности гемостаза у 962 пациентов на фоне применения данных лекар­ ственных средств при выполненном по показаниям эндогемостазе. Кри­ терием клинической эффективности применения препаратов являлось достижение состояния стабильного местного гемостаза, т.е. отсутствие у пациентов рецидива кровотечения и угрозы рецидива кровотечения как повода для выполнения срочных оперативных вмешательств. Применя­ лись следующие лекарственные препараты:

69

-

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Рис. 2.9. Патогенез гастродуоденального язвенного кровотечения и его рецидива

Внутривенная инфузия начиналась непосредственно после постанов­ ки диагноза ОГДЯК. Длительность внутривенной инфузии препаратов ограничивалась 96 часами или неотложным оперативным вмешатель­ ством в связи с нестабильным характером гемостаза. После завершения парентерального введения пациенты переходили на пероральный прием антисекреторных препаратов в течение 10 и более суток. Выбор препарата

70

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

не зависел от морфологического субстрата геморрагии, ее интенсивности по J. Forrest, степени кровопотери, возраста и пола пациентов. Антисекре­ торные препараты применялись с одинаковой частотой при использова­ нии разных методов эндогемостаза (инфильтрационный, электрокоагуляционный, комбинированный), то есть частота применения препарата соответствовала частоте использования данного метода эндогемостаза вообще. Эффективность подавления желудочной секреции на фоне внутривен­ ной терапии омепразолом или фамотидином определяли по данным рНметрии в теле желудка при эзофагогастродуоденоскопии через 12,48 и 72 часа от начала терапии. Д л я оценки влияния антисекреторных препаратов на кислородный режим и активность свободнорадикального окисления в патологическом очаге при ЭГДС синхронно исследовались парциальное давление кислорода ( р 0 т к ) и окислительно-восстановительный потен­ 2

циал (редокс-потенциал, Eh) ткани периульцерозной зоны. Исследование р 0 т к проводилось методом полярографии. Исследование Eh проводи­ 2

лось по оригинальной методике (патент РФ № 2241997) и заключалось в измерении потенциала, возникающего между активным электродом, проводимым через биопсийный канал фиброскопа и имплантируемым в ткань язвенного кратера, и хлорсеребряным электродом сравнения, уста­ навливаемым в подмышечную впадину пациента. На фоне антисекреторной терапии рецидив ОГДЯК имел место у 7,2% пациентов. При этом рецидив кровотечения развился в первые 12 часов у 30,4% из всех пациентов с повторной геморрагией, в период 12-72 часов - у 49,3% пациентов, позднее 72 часов - у 20,3% пациентов. У 14,8% пациентов была выявлена угроза рецидива кровотечения I I I степени (максималь­ ная), что послужило поводом к их оперативному лечению в неотложном порядке. Таким образом, состояние нестабильного гемостаза (рецидив + угроза рецидива ОГДЯК) на фоне проводимой антисекреторной терапии имело место у 21,9% из всех пациентов. При этом выявлена обратная зави­ симость между интенсивностью язвенного кровотечения и эффективно­ стью проводимой антисекреторной терапии вообще. Так, если при крово­ течении Forrest IIb доля пациентов с нестабильным гемостазом составила

71

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

14,5%, то при кровотечении Forrest IIа, lb и 1а удельный вес пациентов с нестабильным гемостазом возрастал в 2-4 раза. При интенсивности кро­ вотечения Forrest IIс ни одного случая нестабильного гемостаза выявлено не было. Клиническая эффективность антисекреторных средств отлича­ лась у пациентов с различной интенсивностью кровотечения (табл. 2.4). Таблица 2.4. Нестабильный гемостаз на фоне антисекреторной терапии при кровотечениях различной интенсивности (п = 962) Лекарственный препарат

Forrest la

Forrest lb

Нестабильный

Forrest Па

Forrest lib

Forrest lie

-

Всего

гемостаз

Пирензепин

100%

41,6%

67,9%

31,9%

Фамотидин

87,5%

37,0%

50,9%

15,6%

Омепразол

50,0%

20,8%

32,7%

4,1%

28,4% 22,0% 13,9%

Рис. 2.10. Феномен "усталости рецепторов" (тахифилаксии) при исполь­ зовании Н,-блокаторов, заключающийся в снижении их антисекреторной активности с течением времени на фоне введения в постоянной дозировке

72

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

Из приведенных данных следует, что наибольшей эффективностью в достижении стабильного гемостаза при ОГДЯК различной интенсивно­ сти сопровождалась терапия омепразолом. Эффективность антисекре­ торной терапии также различалась у пациентов с неодинаковым морфо­ логическим субстратом ОГДЯК. Фармакотерапия антисекреторными препаратами сопровождалась достижением стабильного гемостаза у 92,5% пациентов с НПВП-индуцированными язвами, у 89,3% пациентов с острыми язвами, у 81,2% и 81,1% пациентов с впервые выявленными и хроническими язвами и лишь у 45,0% пациентов с каллезными язвами; при кровотечениях из острых язв эффективность всех препаратов была сходная. При НПВП-индуцированных язвах случаи нестабильного гемо­ стаза отмечены только на фоне терапии пирензепином и фамотидином. Анализ результатов применения антисекреторных препаратов для обе­ спечения стабильного гемостаза показывал, что наибольшей клинической эффективностью при ОГДЯК различной этиологии и интенсивности об­ ладает продленная внутривенная инфузия омепразола. Наименьшая эф­ фективность при ОГДЯК различной этиологии отмечена у пирензепина и фамотидина. Анализ динамики рН в теле желудка в течение 72-часовой терапии омепразолом и фамотидином (рис. 2.10.) показывает, что на фоне внутривенного применения омепразола показатель рН все время наблю­ дения превышал значение 6. В то же время, на фоне терапии фамотиди­ ном показатель рН в теле желудка прогрессивно снизился до значения 3,2 через 48 часов от начала терапии и до значения 2,4 через 72 часа от на­ чала терапии, что подтверждает теорию развития феномена «усталости» Н -рецепторов (тахифилаксии). 2

При анализе динамики р 0 т к и Eh в ткани язвы с учетом проводившей­ 2

ся в течение 12 часов (±1 час) антисекреторной терапии было выявлено не­ одинаковое влияние препаратов на кислородный режим и окислительновосстановительный потенциал исследуемой зоны (рис. 4.5). Изменения кислородного режима ткани язвы оценивались методом полярографии по динамике парциального давления кислорода, А р 0 т к ; активность 2

свободно-радикального окисления оценивалась по возрастанию редокспотенциала ткани, A Eh. Максимально выраженные нарушения кисло-

73

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

родного режима и окислительно-восстановительного потенциала в ткани язвы имели место при терапии фамотидином: среднее значение А р0 тк 2

составило -18,1%; A Eh составило +29,7%. Минимальные изменения р0 тк 2

и Eh были отмечены на фоне внутривенной терапии омепразолом: сред­ нее значение А р 0 т к составило -4,5%, среднее значение A Eh составило 2

+10,2%. Таким образом, максимальное прогрессирование ишемии ткани язвы с активацией процессов свободно-радикального окисления в ней происходит при инфузии фамотидина. Наименее выраженные явления ишемии и активации оксидаз в ткани язвы сопутствуют внутривенному введению омепразола (рис. 2.11). Динамика показателей р 0 и Eh в язвенном кратере (через 12 часов антисекреторной терапии) 2

Рис. 2.11. Динамика парциального давления кислорода (р02) и окислительного стресса (Eh) в ткани гастродуоденальных язв на фоне терапии пирензепином, фамотидином и омепразолом Главными критериями клинической эффективности антисекре­ торных препаратов при ОГДЯК являются отсутствие рецидива крово­ течения и состояние стабильного гемостаза. Состояние нестабильного

74

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

гемостаза на фоне терапии ингибиторами желудочной секреции имело место у 21,9% пациентов. При этом наблюдалась обратная зависимость между интенсивностью кровотечения и эффективностью проводимой ан­ тисекреторной терапии в целом. Кроме того, эффективность применения антисекреторных препаратов отличалась у пациентов с различным мор­ фологическим субстратом ОГДЯК. Данные факты отражают, с одной сто­ роны, зависимость стабильности гемостаза после антисекреторной тера­ пии от интенсивности первичного кровотечения и его морфологического субстрата. С другой стороны, наши наблюдения указывают на то, что изо­ лированное применение антисекреторных препаратов не может гаранти­ ровать достижения окончательного, стабильного гемостаза, особенно при максимальной ( I I I степени) угрозе повторного кровотечения, поскольку в данных условиях антисекреторная терапия проводится при критическом для рецидива геморрагии нарушении кислородного режима и активации свободно-радикального окисления в ткани язвы. В этой ситуации даже самое эффективное подавление желудочной секреции на фоне прогрес­ сирующей локальной ишемии, окислительного стресса с формированием очагов ишемического некроза в ткани язвы не может гарантировать на­ дежный гемостаз. Принципиально иными возможностями обладает антисекреторная те­ рапия при умеренной (И степени) угрозе рецидива кровотечения, когда ишемическое повреждение ткани язвы имеет характер некробиоза и явля­ ется обратимым, или при минимальной (I степени) угрозе рецидива, ког­ да ишемическое повреждение в ткани язвы вообще не выражено. Именно в предотвращении перехода некробиотических изменений в некроз за­ ключается, на наш взгляд, основная функция антисекреторных препара­ тов при ОГДЯК. Эффективное подавление секреции должно рассматри­ ваться как самодостаточное лечебное мероприятие при минимальной, I степени, угрозе рецидива ОГДЯК; как средство, позволяющее избежать неотложного вмешательства при II степени угрозы рецидива ОГДЯК; как обязательная часть предоперационной подготовки перед неотложной опе­ рацией при максимальной, I I I степени, угрозе рецидива язвенного крово­ течения (рис. 2.12.).

75

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Рис. 2.12. Возможности антисекреторной терапии: 1) репарация язвен­ ного дефекта (I степень угрозы рецидива); 2) предотвращение возраста­ ния угрозы рецидива а) до начала терапии (II степень угрозы рецидива), 6) через 72 часа антисекреторной терапии омепразолом в/в (I степень угрозы рецидива); 3) пролонгирование безрецидивного периода перед сроч ной операцией (III степень у грозы рецидива) Антисекреторная терапия должна, как минимум, не усугублять пред­ шествующую локальную гипоксию. Обязательным условием является исключение кислотно-пептического фактора, инициирующего момента ОГДЯК, гарантированным повышением рН желудочного сока выше 6 в течение наиболее вероятного периода развития рецидива ОГДЯК - 24-72 часа от начала терапии. Гарантированное состояние желудочной гипосекреции в указанный период было отмечено нами только при инфузии омепразола: через 72 часа от начала терапии рН в теле желудка был выше 6. В то же время, на фоне терапии фамотидином уже через 48 часов значение рН в теле желудка приближалось к 3, а через 72 часа от начала терапии рН

76

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

в теле желудка был ниже 2,5. Необходимо отметить, что феномен тахифилаксии, резко снижающий эффективность применения Н -блокаторов, 2

был отмечен многими исследователями. С другой стороны, в течение первых 12 часов терапии, когда было от­ мечено 30,4% всех рецидивов ОГДЯК, рН в теле желудка как при приме­ нении внутривенной формы омепразола, так и фамотидина был выше 5. В этой связи совершенно по-новому представляется причина различия клинической эффективности антисекреторных средств - неодинаковое влияние препаратов на кислородный режим и процессы свободнорадикального окисления в ткани язвы. При кровопотере различной степени тяжести, при разных морфологических субстратах ОГДЯК максимальные нарушения кислородного режима и окислительно-восстановительного потенциала в ткани язвы имели место при введении фамотидина, мини­ мальные изменения р 0 т к и Eh были отмечены на фоне внутривенной 2

терапии омепразолом. Таким образом, максимальное прогрессирование ишемии ткани язвы с активацией процессов свободнорадикального окис­ ления в ней было продемонстрировано при изолированном использова­ нии фамотидина. Минимальные явления ишемии и активации оксидаз в ткани язвы сопутствуют терапии внутривенным омепразолом изолиро­ ванно или в комбинации с октреотидом. Различное влияние фамотидина и омепразола на кислородный режим и активность оксидаз в ткани можно объяснить особенностями фармакодинамики препаратов этих двух клас­ сов (рис. 2.13). Известно, что препараты обоих классов реализуют свой антисекре­ торный эффект, в конечном счете, за счет блокирования Н /К -АТФазы. +

+

Однако, если ингибиторы протонной помпы действуют непосредствен­ но на данный фермент, то ингибирование активности Н /К -АТФазы +

+

Н -блокаторами осуществляется опосредованно, через активацию Н 2

2

рецепторов, аденилатциклазного каскада, приводящего к образованию цАМФ, ингибирующей протонную помпу. Возможно, развитие толерант­ ности к Н2-блокаторам, сопровождающееся постепенным снижением их антисекреторного эффекта в течение 24-72 часов при постоянном паренте­ ральном их введении, обусловлено именно опосредованным механизмом

77

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

действия данного класса препаратов и истощением резерва мессенджеров (цАМФ) для Н /К -АТФазы. Помимо мембраны париетальных клеток, +

+

Н -рецепторы присутствуют на мембране гладкомышечных клеток арте­ 2

рий подслизистого и мышечного слоев стенки желудка и ДПК. Активация Н -рецепторов гистамином приводит к выраженной дилатации этих арте­ 2

рий и усилению гемоперфузии желудочной и дуоденальной стенки (Д.И. Коморовский, Л.А. Ковальчук, 1984). Соответственно, возникающие при блокированных Н -рецепторах снижение артериального притока в стенку 2

гастродуоденальной зоны (Y.Tsukamoto et al.,1987), гипоксия и активация связанных с ней процессов свободнорадикального окисления являются закономерным проявлением действия Н -блокаторов. Это объясняет сни­ 2

жение р 0 т к и повышение Eh в ткани язвы при применении фамотидина, 2

а следовательно, объясняет и меньшую его эффективность по сравнению с внутривенной инфузией омепразола для достижения стабильного гемо­ стаза при ОГДЯК.

Рис. 2.13. Механизм возникновения локальной гипоксии и активации свободно-радикального

78

окисления при применении Н2-блокаторов

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

Еще одним подтверждением принципиально большей эффективности ИПП при ОГДЯК является резкое (в 2-3 раза) снижение в нашей клини­ ке числа экстренных оперативных вмешательств в последнее пятилетие, когда в качестве антисекреторного препарата применялась внутривенная форма омепразола, по сравнению с периодом, когда для подавления желу­ дочной секреции использовался внутривенный фамотидин (рис. 2.14).

Рис. 2.14. Динамика экстренных операций по поводу гастродуоденальных язвенных кровотечений на фоне применения внутривенных форм фамо­ тидина и омепразола Необходимо отметить, что если при кровотечениях из хронических гастродуоденальных язв необходимость проведения антисекреторной те­ рапии в большинстве публикаций не подвергается сомнению, то в случае острых, в том числе, лекарственных язв эффективность и целесообраз­ ность такого лечения является предметом дискуссии. Так, В.Н. Чернов и соавт. (1999), указывая, что у 65% пациентов с кровотечением из симпто­ матических язв отмечалось повышенное кислотообразование, не приво­ дит данных об эффективности антисекреторной терапии и отмечает высо-

79

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

кую склонность данной категории язв к рецидивированию геморрагии. С другой стороны W.Smalley, М. Griffin (1996) подчеркивают малую эффек­ тивность терапии Н2-блокаторами и ингибиторами протонного насоса в случае кровотечений из НПВП-индуцированных язв. J. Cottrell, S. Mann (1996) в своих исследованиях показали отсутствие достоверных различий в числе рецидивов кровотечения и уровне летальности при применении в случае НПВП-индуцированных язв Н2-блокаторов и плацебо. J. Sung, К. Lee (2000) при использовании ингибиторов протонного насоса в случае кровотечений из НПВП-индуцированных язв указывают, что число реци­ дивов кровотечения при данной терапии не превышает 7% по сравнению с 23% при введении плацебо. R. Green et al. (2000) считают, что возмож­ ный эффект антисекреторной терапии при кровотечениях из острых язв связан не столько с направленным действием препаратов в плане пато­ генеза острых язв, сколько с возможностью достижения внутрижелудочного рН выше 6, что является оптимальным для процессов коагуляции и агрегации тромбоцитов. В противоположность этому в настоящее время ревматологами и гастроэнтерологами-терапевтами (но не хирургами!) используются патогенетически обоснованное медикаментозное воздей­ ствие на НПВП-язвы. Т.Е. Полунина и соавт. (1999), С.А. Чернякевич и со­ авт. (1999), G. Rodriguez et al. (1998), W. Wright (1999) отмечают, что далеко не все препараты, которые применяются при лечении пептической язвы, эффективны при язве, вызванной НПВП. Н2-блокаторы, ингибиторы протонного насоса в большей или меньшей степени снижают выработку соляной кислоты, однако, основной причиной формирования язв у паци­ ентов, принимающих НПВП, является не соляная кислота, а локальный дефицит простагландинов Pg Е В этой связи наиболее эффективными 1

в лечении НПВП-индуцированных язв является применение синтетиче­ ского аналога Pg

Е

1

мизопростола. В многочисленных исследованиях

было показано, что применение мизопростола обеспечивает репарацию язвенного дефекта более чем в 90% случаев при желудочной и дуоденаль­ ной локализации язв. В то же время использование антисекреторной те­ рапии, прежде всего - ингибиторов протонного насоса, может быть эф­ фективным только при встречающейся лишь в 25% случаев дуоденальной

80

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

локализации НПВП-язв. Большинство авторов подчеркивает необходи­ мость и возможность профилактики осложнений НПВП-язв приемом мизопростола, однако работы, посвященные выбору патогенетически обоснованного метода медикаментозного лечения осложненных кровоте­ чением НПВП-язв, в доступной литературе отсутствуют. Отдельного рассмотрения вопрос о проведении антисекреторной те­ рапии при осложненных кровотечением НПВП-индуцированных язвах заслуживает ввиду наличия характерных именно для данной патоло­ гии этиопатогенетических моментов. С другой стороны лечение НПВПиндуцированных язв желудка и ДПК является еще одним ярким при­ мером патогенетически обоснованного варианта медикаментозного воз­ действия. Схематически патогенез НПВП-индуцированного гастродуоденального повреждения можно представить как реализацию агрессивного воздействия кислотно-пептического фактора желудочного сока на слизи­ стую желудка и ДПК со сниженной резистентностью вследствие систем­ ного угнетения ЦОГ-1 и дефицита в слизистой PgE , Pgl . Соответственно 2

2

препятствовать прогрессированию НПВП-индуцированного поврежде­ ния мы можем, нивелируя кислотно-пептическую агрессию (антисекре­ торная терапия) либо проводя заместительную в отношении дефицита простагландинов терапию (синтетический аналог PgE - мизопростол). 2

(рис. 2.15).

J

Обоснованием для назначения антисекреторных препаратов, блоки­ рующих выработку соляной кислоты является: падение активности пеп­ сина или его инактивация при повышении интрагастрального рН до 4,0 и выше, что приводит к снижению агрессивных свойств желудочного сока за счет нарушения активации пепсина; снижение обратной диффузии ионов водорода и их повреждающего действия на слизистую оболочку. Длительная супрессия кислотопродукции желудка с поддержанием ин­ трагастрального уровня рН выше 4,0 (оптимально - 6,0) является одной из главных задач лечения НПВП-гастропатии, которую с успехом решают именно антисекреторные препараты. Рассматривая вопрос о возможности нивелирования производящего НПВП-повреждение кислотно-пептического фактора, сразу же заметим,

81

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

что на сегодняшний день «золотым стандартом» терапии пациентов с лю­ быми кислотозависимыми заболеваниями является применение ингиби­ торов протонной помпы (ИПП). Несмотря на то, что до сих пор в госпи­ тальной практике редко и по не совсем понятным причинам продолжают использоваться М1-холинолитики (пирензепин), в литературе они упо­ минаются лишь в историческом аспекте как иллюстрация первой ступени эволюции антисекреторной терапии.

Рис. 2.15. Принципиально возможные варианты фармакотерапии НПВП-индуцированных

язв

В некотором приближении то же можно сказать и о применении Н2блокаторов. Безусловно, данные препараты при НПВП-индуцированных язвах лучше, чем ничего. Принимая во внимание принципиально мень­ шую антисекреторную активность Н2-блокаторов по сравнению с ИПП, большое количество характерных побочных эффектов Н2-блокаторов, наличие феномена тахифилаксии, еще более снижающей их эффектив-

82

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

ность со временем, становится, по меньшей мере, странным упорство некоторых коллег в лечении пациентов именно данным классом препа­ ратов. Но если при язвенной болезни Н2-блокаторы считаются все же приемлемым (с оговорками) средством фармакотерапии, то при НПВПиндуцированной гастропатий данные препараты не показаны вследствие своей полной неэффективности. В многочисленных исследованиях было показано, что при кровотечениях из НПВП-индуцированных язв эффек­ тивность фамотидина не превышала 21%, в то время как при использо­ вании омепразола случаев нестабильного гемостаза отмечено не было. Справедливости ради следует вспомнить два исследования начала 1990-х годов, посвященных применению Н2-блокаторов, а именно ранитидина, при НПВП-гастропатии. В 1991 году М. Lancaster-Smith оценил эффек­ тивность 8 и 12 недельного курса терапии ранитидином у пациентов с НПВП-индуцированными язвами на фоне продолжения или прекраще­ ния приема НПВП. Через 8 (!) недель терапии было отмечено рубцевание 63% желудочных язв на фоне НПВП и 95% желудочных язв при прекра­ щении приема НПВП. Через 12 (!) недель - 79% и 100% язв соответствен­ но. При язвах ДПК ранитидин оказался эффективнее: через 8 недель язвы зарубцевались у 84 и 100 % больных. Достоверно превышающая плаце­ бо эффективность ранитидина была обнаружена лишь при язвах ДПК у пациентов, которым были отменены НПВП. В 1993 году G. Tildesley было проведено исследование эффективности ранитидина на фоне терапии НПВП и при ее отмене с контрольной группой пациентов с НПВП-язвами, не получавшими с начала исследования ни ранитидин, ни НПВП. Спустя 4 недели при ЭГДС-контроле полное рубцевание желудочных язв было отмечено у 67% больных, дуоденальных язв - у 61% больных, продолжав­ ших принимать НПВП, у 68% и 81% пациентов - на фоне отмены НПВП и у 47% и 42% пациентов, получавших плацебо. Исследование показало, что ранитидин эффективен только при отмене НПВП и только в случае относительно редкой дуоденальной локализации язв. Один из ведущих на сегодняшний день европейских гастроэнтерологов A. Lanas так лаконично сформулировал отношение к Н2-блокаторам при нестероидных повреждениях желудка и ДПК: «Применение Н2-блокаторов

83

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

не предупреждает образование НПВП-индуцированных язв и не влияет на скорость их репарации». Тем не менее, некоторые отечественные авторы приводят собственный опыт применения фамотидина и даже ранитидина при лечении больных с НПВП-индуцированными язвами желудка и ДПК. По мнению Ю.В. Васильева (2004) ранитидин (300 мг) или фамотидин (40 мг) показали хорошую эффективность при сочетании с висмута калия дицитратом «в устранении болей, чувства жжения в эпигастральной и/или в пилородуоденальной области и заживлении язв». Из данного отчета не со­ всем ясно, что же оказало решающее действие на язвы

Н2-блокатор или,

может быть, соль висмута? Кроме того, учитывая весьма яркое описание симптоматики, по поводу которой проводилось лечение, можно усомниться в том, что речь идет именно о НПВП-язвах, характеризующихся, как прави­ ло, малосимптомностью течения. Привлекательность использования ингибиторов протонной помпы при НПВП-гастропатиях обусловлена, прежде всего, их высокой эффектив­ ностью, принципиально превосходящей эффективность Н2-блокаторов, а также возможностью длительного приема И П П без опасности развития толерантности, феномена «рикошета» и побочных эффектов. Сравни­ тельный анализ эффективности ИПП был проведен в рамках многоцен­ тровых исследований O M N I U M (Omeprazol versus Misoprostol for NSAIDInduced Ulcer Management - C.J. Hawkey et a l l , 1998) и ASTRONAUT (Acid Supression Trial: Ranitidine vs Omeprazol for NSAID-Associated Ulcer Treatment - N.D.Yeomans et all., 1998). В исследовании O M N I U M проводилось срав­ нение эффективности омепразола и мизопростола в лечении НПВП-язв, в исследовании ASTRONAUT - сравнение эффективности омепразола и ра­ нитидина в лечении НПВП-язв. Результаты исследования O M N I U M по­ казали, что омепразол в дозе 20 и 40 мг достаточно более эффективен, чем мизопростол для рубцевания язвы в желудке и, особенно для рубцевания дуоденальных язв. Интересно также отметить, что заживление гастродуо­ денальных эрозий более активно происходило при применении мизопро­ стола. Результаты исследования ASTRONAUT показали, что омепразол был достоверно более эффективен ранитидина в отношении язв желудка, а в дозе 20 мг/сут - язв ДПК. В 2005 году J. Goldstain продемонстрировал, 84

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

что относительно новый И П П эзомепразол оказался еще более эффектив­ ным при лечении НПВП-индуцированных язв, чем ранитидин. В течение 8 недель наблюдения среди больных, получавших ранитидин, рубцевание было достигнуто у 75,3 % пациентов, а при приеме 20 мг и 40 мг эзомепразола - у 86,6% и 88,6% пациентов соответственно. Другим

направлением

в

лечении

индуцированных гастропатий является

и

профилактике

НПВП-

проведение заместительной

терапии, направленной на устранение дефицита простагландинов га­ стродуоденальной слизистой. В середине 1980-годов был синтезирован синтетический аналог простагландина PgE - мизопростол. Основное 1

фармакологическое действие его связано с цитопротективным эффектом в отношении слизистой оболочки Ж К Т и с уменьшением базальной се­ креции соляной кислоты. Протективный эффект мизопростола связан с его способностью стимулировать продукцию бикарбонатов и слизи, под­ держивать нормальный местный кровоток и целостность слизистой обо­ лочки как защитного барьера. Мизопростол усиливает пролиферацию эпителия слизистой оболочки в ответ на повреждение. Еще в 1991 году D. Graham установил, что применение мизопростола на фоне терапии НПВП снижает частоту возникновения острых язв желудка. Описанное выше многоцентровое исследование O M N I U M продемонстрировало, что лечебный и профилактический эффект мизопростола при НПВПиндуцированном язвенно-эрозивном поражении верхних отделов ЖКТ, сопоставим с эффектом омепразола. Тем не менее, наиболее весомым ар­ гументом, подтверждающим профилактическое действие мизопростола при НПВП-индуцированной гастропатий является многоцентровое ран­ домизированное исследование MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcome Safety Assessment), самое крупное (включено 8843 пациента) на сегодняшний день рандомизированное исследование гастропротекторов при этой патологии. Частота развития НПВП-индуцированной гастропа­ тий на фоне приема мизопростола была ниже, чем на фоне приема плаце­ бо Частота серьезных ЖКТ-осложнений в группах составила 0,76 и 1,5 % соответственно, причем наиболее опасная патология - перфорация язвы - возникала на фоне приема мизопростола в 10 раз реже, чем в контроле.

85

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Для исследования эффективности применения мизопростола при НПВП-индуцированных язвах, осложненных кровотечением, данный препарат был включен в состав антисекреторной терапии у 34 пациен­ тов с данной патологией. Мизопростол применялся изолированно или в сочетании с фамотидином или омепразолом. Оказалось, что доля паци­ ентов с нестабильным гемостазом на фоне изолированной терапии анти­ секреторными препаратами различных фармацевтических групп и доля пациентов с нестабильным гемостазом при изолированном применении мизопростола достоверно не различаются. Состояние нестабильного ге­ мостаза было отмечено у каждого пятого пациента, при терапии изоли­ рованно пирензепином или фамотидином. При терапии кровоточащих НПВП-индуцированных язв мизопростолом в комбинации с фамотиди­ ном в/в или омепразолом в/в состояния нестабильного гемостаза не было выявлено ни у одного пациента. Таким образом, средством выбора для проведения антисекреторной те­ рапии при кровоточащих гастродуоденальных язвах, являющихся прояв­ лением как НПВП-индуцированной гастропатий, так и язвенной болезни, являются лекарственные препараты из группы ингибиторов протонной помпы. Считаем необходимым подчеркнуть, что применение антисекре­ торных средств при ОГДЯК имеет принципиально различные цели и воз­ можности, зависящие от предсуществующей до начала фармакотерапии угрозы рецидива кровотечения, seu морфологических изменений в ткани гастродуоденальной язвы (рис. 2.16). Медикаментозное подавление желу­ дочной секреции должно рассматриваться как основное лечебное меро­ приятие при минимальной, I степени, угрозе рецидива ОГДЯК; как сред­ ство, позволяющее избежать неотложного вмешательства при II степени угрозы рецидива ОГДЯК и как обязательная часть предоперационной подготовки перед неотложной операцией при максимальной, I I I степени, угрозе рецидива язвенного кровотечения. Данное положение уже в своей основе исключает противопоставление оперативного гемостаза и фарма­ котерапии при ОГДЯК, определяя приоритет того или иного метода, исхо­ дя из конкретной клинической ситуации. Мы полагаем, что дифференци­ рованный подход к оценке возможностей антисекреторной терапии при

86

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

ОГДЯК позволяет, не переоценивая возможностей последней, во-первых, своевременно определять показания к проведению оперативного гемо­ стаза и, во-вторых, не дискредитировать действительно эффективные ле­ карственные препараты.

Рис. 2.16. Роль антисекреторной терапии при гастродуоденальных язвенных

кровотечениях

Считаем своим долгом еще раз напомнить о необходимости проведе­ ния при ОГДЯК не только антисекреторной, но и адекватной для данной степени кровопотери заместительной терапии. Помимо коррекции име­ ющихся нарушений центральной гемодинамики, многокомпонентная заместительная терапия, ликвидируя циркуляторную и гемическую со­ ставляющие постгеморрагической гипоксии, нормализует показатель до­ ставки кислорода периферическим тканям, что принципиально для ишемизированной гастродуоденальной зоны в плане предотвращения реци­ дивной геморрагии. Стратегия заместительной терапии включает в себя определение «количества» - адекватного для компенсации волемических расстройств объема инфузий и «качества» - соотношения различных

87

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

инфузионно-трансфузионных сред. Решающим критерием д л я определе­ ния как «количества», так и «качества» заместительной терапии является степень кровопотери. На программу заместительной терапии, безусловно, оказывают влияние и такие факторы, как возраст больного, наличие и ха­ рактер сопутствующей патологии, т.е. исходная степень чувствительности к циркуляторной и гемической гипоксии. Следует помнить, что организм человека более чувствителен к нарушениям системного и капиллярного объемного кровотока, чем к анемии. Поэтому первоочередной задачей при лечении острой кровопотери является устранение гиповолемии и устра­ нение дефицита ОЦК, которое проводится параллельно с окончательным гемостазом. В повседневной клинической практике при разработке программы инфузионно-трансфузионной терапии мы пользуемся следующей схемой (табл. 2.5): Таблица 2.5. Программа заместительной терапии при острых крово­ течениях (П.Г. Брюсов и соавт. (1997), P. Marino (1997))

88

Антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

В «Международных клинических рекомендациях по ведению паци­ ентов с неварикозными кровотечениями из верхних отделов желудочнокишечного тракта («Consensus Recommendations for Managing Patients with Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding*) [A. Barkun, M. Bardou, J. K. Marshall et al.,_ 2003] приводятся следующие принципы проведения анти­ секреторной терапии при ОГДЯК. При желудочно-кишечных кровотечениях из верхних отделов ЖКТ не рекомендуется

применение

блокаторов

Н2-гистаминовых

рецепторов

(Н2-блокаторов). При острых неварикозных кровотечениях из верхних отделов ЖКТ не рекомендуется применение

соматостатина и октреотида.

Внутривенный болюс с последующей постоянной инфузией ИПП после эндоскопического гемостаза с высокой вероятностью позволяет предот­ вратить рецидив У пациентов,

кровотечения. ожидающих проведение эндоскопического

исследования

необходимо рассмотреть возможность эмпирической терапии высокими дозами ингибиторов протонной помпы. Все пациенты

с кровотечениями

из

верхних отделов желудочно-

кишечного тракта должны быть обследованы на наличие Helicobacterpylori и, при положительном результате, получить эрадикационную терапию.

89

Глава IV.

Антисекреторная терапия после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв Обсуждение темы перфоративных гастродуоденальных язв (ПГДЯ) сегодня вновь становится обычным делом в кругу хирургов, занимающихся лечением пациентов с экстренной абдоминальной патологией. По данным Ю.М. Панцырева и соавт. (2003), за последние десятилетия число больных с ПГДЯ возросло до 13,0 на 100000 населения. За последние 5 лет мы наблюдаем увеличение числа больных, ежегодно поступающих в клинику по поводу ПГДЯ, в 1,5 раза по сравнению с аналогичным показателем десятилетней давности. Фактические результаты лечения пациентов с ПГДЯ на исходе 125-летней истории исканий хирургического решения проблемы также не дают повода к оптимистичным заключениям: цифры

послеоперационной

летальности

и

сегодня

колеблются

в

интервале 5-19% (С.А. Афендулов и Г.Ю. Журавлев, 2005, Ю.Б. Мартов и соавт., 2004, Ю.М. Панцырев и соавт., 2003, А.Е. Борисов и соавт., 2003, Ю.Г. Шапкин и соавт., 2002). Несмотря на то, что у значительной части больных (10-20%) перфорация сочетается с язвенными кровотечением или (и) стенозом пилоро-бульбарной зоны, в современной хирургической клинике в подавляющем большинстве случаев выполняется именно ушивание перфорационного отверстия в традиционном «открытом» или в лапароскопическом вариантах, а не радикальные в отношении язвенной болезни оперативные вмешательства. При этом абсолютно очевидно, что операция ушивания перфоративной гастродуоденальной язвы направлена только на ликвидацию осложнения, но не на лечение язвенной болезни.

Поэтому

интенсивная антисекреторная терапия

является обязательным компонентом комплексного лечения пациентов

90

Антисекреторная терапия после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв

после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв. Мы считаем возможным в данном контексте поделиться собственным опытом лечения пациентов с ПГДЯ. За истекший 7-летний период в клинике общей хирургии ММА им. И.М. Сеченова на лечении по поводу ПГДЯ находился 271 пациент. Из всех больных с ПГДЯ самой многочисленной группой были лица в возрасте до 45 лет

(62,3%). Соотношение женщины / мужчины у

больных с ПГДЯ соответствовало 1 / 4,3. По локализации источника перфорации преобладали язвы двенадцатиперстной кишки - 205 случаев (75,7%). В этиологической структуре ПГДЯ преобладающими пациенты с осложненной язвенной болезнью - 90,4%, меньшую часть составили пациенты с острыми язвами (стресс-язвы, НПВП-индуцированные язвы) - 9,6%. Все пациенты с ПГДЯ были оперированы в экстренном порядке. Производились следующие виды оперативных вмешательств: ушивание перфоративной язвы по различным методикам проведено 217 (80,1%) пациентам, иссечение язвы с пилорополастикой по Джадду в сочетании с двухсторонней стволовой ваготомией проведено И (4,1%) пациентам, резекция желудка в различных модификациях выполнена 43 (15,8%) пациентам. Показанием для выполнения иссечения язвы по Джадду со стволовой ваготомией являлось наличие декомпенсированного стеноза пилоро-бульбарной

зоны

при

наличии

факторов,

лимитирующих

возможность выполнения резекции желудка. В свою очередь, показаниями квыполнениюдистальнойрезекциижелудкаприПГДЯявлялисьсочетание перфорации с декомпенсированным стенозом пилоро-бульбарной зоны, кровотечением из язвы, наличие «целующихся» язв ДПК, подозрение на малигнизацию желудочной язвы, техническая невозможность ушивания перфоративногоотверстия.Противопоказаниямиквыполнениюрезекции желудка считали наличие распространенного гнойного перитонита, крайнюю тяжесть состояния пациентов. После ушивания ПГДЯ всем пациентам проводилась антисекреторная фармакотерапия препаратами с парентеральным путем введения в течение первых 96 часов послеоперационного периода с последующим переводом на трехнедельный пероральный прием антисекреторных препаратов.

91

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Применялись следующие лекарственные средства: фамотидин - 40 мг внутривенно болюсно+непрерывная внутривенная инфузия со скоростью 3,2 мг/ч; в последующем пациенты переводились на пероральный прием омепразола в дозе 40 мг/сут. (108 пациентов); омепразол (Лосек) - 80 мг внутривенно болюсно+непрерывная внутривенная инфузия со скоростью 4 мг/ч, в последующем пациенты переводились на пероральный прием омепразолавдозе40мг/сут.(109пациентов).Эрадикационнаяв отношении HP терапия проводилась всем пациентам после ушивания ПГДЯ в виде тройной терапии продолжительностью 7-8 суток. При этом ИЗ больным эрадикация проводилась, начиная с 3 суток послеоперационного периода, 158 больным эрадикационная терапия проводилась после выписки во время амбулаторного долечивания. У всех пациентов после ушивания ПГДЯ проводился эндоскопический контроль динамики репарации язвенного дефекта на 7 и 14 сутки при язвах ДПК и на 7,14 и 21 сутки при язвах желудка. При этом учитывались уменьшение диаметра язвы от первоначального в % и доля пациентов с полностью зажившими язвами (красный рубец) на момент контрольных ЭГДС. При оценке влияния различных вариантов фармакотерапии на процесс репарации язвенного дефекта оценивались различия в динамике рубцевания гастродуоденальной язвы по непосредственному уменьшению диаметра язвенного кратера и по числупациентов с зарубцевавшейся язвой на 7-е, 14-е сутки (язва ДПК) и 21-е сутки (язва желудка) после ушивания. Нами установлено, что по своей интенсивности процессы рубцевания дуоденальной язвы более чем в два раза превосходили интенсивность репарации

желудочной язвы

вне

зависимости

от

применявшихся

антисекреторных препаратов. В то же время, наибольшая скорость рубцевания как желудочных, так и дуоденальных язв отмечена при использовании в течение первых 96 часов терапии внутривенной формы омепразола. Так, при инициальной терапии внутривенной формой омепразола отмечено уменьшение диаметра дуоденальной язвы на 7-е сутки в среднем на 47%, желудочной язвы

92

на 28%. В то время как при

Антисекреторная терапия после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв

применении внутривенной формы фамотидина диаметр дуоденальной и желудочной язвы в те же сроки уменьшился в среднем на 31% и 14% соответственно (рис. З.1.).

ДПК

Желудок

Рис. 3.1. Динамика репарации язвы после ушивания, 7-е сутки послеоперационного

периода.

Антисекреторная

терапия:

1) внутривенная терапия - 4 суток, 2) омепразол per os (80 мг/сут.) - 3 суток Аналогично при контрольной ЭГДС на 14-е сутки наблюдения было установлено, что использование внутривенной формы омепразолаобусловило полное заживление всех дуоденальных язв и уменьшение диаметра желудочных язв на 58%. В противоположность этому, при применении внутривенной формы фамотидина отмечалось уменьшение диаметра дуоденальной язвы на 87% и желудочной язвы только на 48% (рис. 3.2). Интересно отметить, что введение в программу фармакотерапии эрадикационного в отношении HP компонента через 72 ч от начала лечения практическиневлиялонадинамикупроцессарепарациигастродуоденальных язв: различия в динамике уменьшения диаметра язвенного кратера при сходной локализации и сроках наблюдения недостоверны (р>0,05).

93

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

ДПК

Желудок

Рис. 3.2. Динамика репарации язвы после ушивания, послеоперационного

периода.

Антисекреторная

14-е сутки терапия:

1) внутривенная терапия - 4 суток, 2) омепразол per os (80 мг/сут.) - 10 суток Таблица 3.1. Динамика репарации гастродуоденальных язв (уменьшение в% от первоначального диаметра, М±т) Локализация язвы

ИПП (в/в)*

Н -блокаторы (в/в)*

7

45+2,1

14

Сроки наблю­ дения, сутки

Эрадикационная терапия**

2

ИПП (в/в)

н блокаторы (в/в)

31±3,1

49±4,3

32±2,9

100±0

85±2,3

100±0

91+5,0

7

26±9,1

12±6,2

29±3,2

15±4,9

14

55+2,6

45+6,3

62±4,2

52±3,2

21

96+4,0

80+3,7

98±1,6

80+6,8

2

ДПК

ЖЕЛУ­ ДОК

94

Антисекреторная терапия после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв

* — 96-часовое применение в/в форм омепразола и фамотидина с последующим пероральным приемом омепразола ** — 96-часовое применение в/в форм омепразола и фамотидина с последующим пероральным приемом омепразола + эрадикационная терапия через 72 часа от начала лечения С другой стороны, применение внутривенной формы омепразола с последующим пероральным приемом данного препарата (как при проведении эрадикационной терапии, так и без нее) обусловило полное рубцевание дуоденальных и желудочных язв у всех пациентов через 21 сутки от начала терапии. В те же сроки при применении внутривенной формы фамотидина с последующей пероральной терапией омепразолом в случае дуоденальной локализации язв отмечалось заживление язв у 90,7% пациентов, которым проводилась эрадикационная терапия, и у 85,1% пациентов, которым эрадикационная терапия не проводилась. Аналогично, при желудочной локализации язв на 21-е сутки наблюдения заживление язвы отмечено у 73,4% пациентов с проводившейся эрадикационной терапией и у 71,3% пациентов без таковой (табл. З.1.). Анализ отдаленных результатов лечения ПГДЯ позволил установить следующее. Спустя 1 год после ушивания ПГДЯ с последующей эрадикационной терапией из 52 пациентов рецидив гастродуоденальной язвы был выявлен у 14 (26,9%) пациентов. У 31 (59,6%) пациентов клиникорентгенологически

выявлены

признаки

стеноза

пилоро-бульбарной

зоны, у 7 (22,6%) из них - признаки декомпенсированного стеноза. Острое гастродуоденальное язвенное кровотечение явилось поводом к госпитализации у 4 (7,7%) пациентов. Плохая приверженность к терапии (невозможность или нежелание проведения адекватной фармакотерапии) отмечен у 46 (88,5%) пациентов. Проведенные замечаний

по

данные проблеме

позволяют ПГДЯ

сделать в

ряд

современной

принципиальных хирургической

клинике. Наши наблюдения свидетельствуют о наличии показаний и одновременно - возможности выполнения при ПГДЯ первичной резекции желудка у четвертой части пациентов. Отказ от радикального оперативноговмешательства,обусловленныйпреувеличеннойопасностью

95

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

несостоятельности швов, может быть чреват в ближайшем операционном периоде «внезапным» проявлением таких осложнений язвенной болезни, как кровотечение или декомпенсированный стеноз пилоро-бульбарной зоны, что потребует выполнения повторной операции в отнюдь не лучших условиях и для пациента, и для хирурга. По данным Б.Д. Комарова и соавт. (2004), более чем у 10% больных перфорация гастродуоденальной язвы сопровождается желудочно-кишечным кровотечением. В этих случаях источником геморрагии, как правило, служит не сама прободная язва (она перфорирует в связи с облитерацией сосудов и развитием некроза участка желудочной или дуоденальной стенки), а зеркальная («целующаяся») язва задней стенки ДПК, нередко пенетрирующая в головку поджелудочной железы. Кроме того, следует принять во внимание факт невероятно низкой приверженности к терапии больных-язвенников,

обусловленный и

отсутствием диспансерного наблюдения, и невозможностью проведения дорогостоящей фармакотерапии. В подобной ситуации гарантированная возможность ликвидации не только осложнения, а собственно болезни, наводит на мысль о существовании, по крайней мере, в настоящее время социальных показаний к первично-радикальным операциям при ПГДЯ. Тем не менее, сегодня сложно спорить с положением о приоритетной роли при ПГДЯ оперативных вмешательств, направленных, прежде всего, на устранение непосредственной опасности для жизни больного. В данной связиособенноактуальнымстановитсяобеспечениемаксимальнобыстрой репарации гастродуоденальной язвы. Мы полагаем, что применение после ушивания ПГДЯ наиболее эффективного варианта фармакотерапии направлено не только на нормализацию репаративных процессов, но и связанную с этим профилактику развития осложнений язвенной болезни в ближайшем послеоперационном периоде. Исследования позволили установить, что оптимальным вариантом антисекреторной

терапии

при

ПГДЯ

является

парентеральное

применение омепразола в первые 96 часов (80 мг + 8 мг/ч) с последующим переходом на пероральный его прием. Интересно отметить, что качество терапии именно в первые четверо суток имеет решающее значение для

96

Антисекреторная терапия после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв

обеспечения быстрого заживления язвы: терапия в/в омепразолом имеет принципиально большую клиническую эффективность, чем терапия в/в фамотидином даже при условии проводимого в последующем равнозначного курса терапии (омепразол per os, 40 мг/сут.). Также интересным является наблюдение, указывающее, что эрадикационная в отношении HP терапия не оказывала значимого влияния на темпы репарации гастродуоденальной язвы. После проведения эрадикационной терапии в течение 1 года наблюдения рецидив язвообразования был отмечен у 26,9% (!) пациентов. Но в данном случае мы сознательно ограничимся лишь констатацией фактов, воздержавшись от очевидных комментариев. Выбор

неадекватного

варианта

антисекреторной

терапии

у

пациентов после ушивания ПГДЯ чреват развитием «внезапных» и «непредсказуемых» осложнений в послеоперационном периоде, о чем свидетельствует следующий клинический пример. Больной К., 21 года, б е з определенного места жительства, поступил в клинику общей хирургии ММА им. И.М. Сеченова в экстренном порядке с клинической картиной перфорации полого органа брюшной полости, развившейся за 2 часа до госпитализации. Из анамнеза стало известно, что характерный симптомокомплекс обострений язвенной болезни пациент отмечает в течение последних 1,5 лет. За сутки до госпитализации на фоне клинической картины обострения язвенной болезни пациент отмечал однократный э п и з о д дегтеобразного стула. При физикальном исследовании выявлена картина местного перитонита. Рентгенологически - газ под правым куполом диафрагмы. При ЭГДС выявлена хроническая гемициркулярная язва переднее-верхней стенки проксимальной трети луковицы двенадцатиперстной кишки с перфорационным отверстием до 4 мм в диаметре, явления компенсированного рубцовоязвенного стеноза пилоро-бульбарной зоны; кроме того, в краях язвы определялись несколько тромбированных сосудов

97

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

среднего и мелкого калибра и включения солянокислого гематина (Forrest II а, II с). В экстренном порядке больной был оперирован; произведено ушивание перфорационного отверстия, санация брюшной полости, д р е н и р о в а н и е подпеченочного пространства. В ближайшем послеоперационном периоде больному назначена антибактериальная терапия, антисекреторная терапия (фамотидин в/в по схеме: 40 мг внутривенно болюсно + непрерывная внутривенная инфузия со скоростью 3,2 мг/ час). В последующие 4 суток отмечалось относительно гладкое течение послеоперационного периода: больной активизировался, полностью разрешился парез Ж К Т , диспептических явлений не отмечалось; больной отмечал некоторую общую слабость, недомогание; общий анализ крови находился в пределах физиологической нормы. В начале 5 суток послеоперационного периода на фоне относительного благополучия у больного внезапно развилось коллаптоидное состояние с падением АД до 80/40 мм рт. ст., тахикардией до 110 в мин, отмечалась двукратная рвота «кофейной гущей» с примесью алой крови. При повторной экстренной ЭГДС - продолжающееся артериальное струйное кровотечение (Forrest I а) из сосуда в крае язвенного кратера, ушитое перфорационное отверстие состоятельно; произведен эндогемостаз электрокоагуляцией; риск рецидива кровотечения максимальный. После кратковременной подготовки больной оперирован: произведена дистальная резекция желудка по Бильрот-I. Послеоперационный период протекал б е з осложнений, больной выписан на 9 сутки.

Антисекреторная терапия после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв

Рис. а) Операционный препарат: каллезная язва передней стенки bulbus duodeni, осложненная перфорацией и кровотечением Forrest IIb с рецидивом язвенной геморрагии, возникшем на 5 сутки после ушивания перфорации, у пациента в возрасте 21 года; б) Состояние после дистальной резекции желудка по Бильрот-I

99

Глава V. Антисекреторные препараты в комплексном лечении острого панкреатита Острый панкреатит - острое асептическое воспаление ткани подже­ лудочной железы демаркационного типа, в основе которого лежат острая дистрофия, ферментная аутоагрессия с некробиозом панкреатоцитов и последующим исходом в некроз ткани железы и окружающих структур с присоединением эндогенной вторичной гнойной инфекции или в склероз поджелудочной железы с атрофией ее железистого аппарата. В современной клинике ургентной хирургии острый панкреатит за­ нимает третье место по числу экстренно госпитализированных больных, уступая лишь острому аппендициту и острому холециститу. Несмотря на постоянное совершенствование лечебной тактики и внедрение новых диа­ гностических и лечебных технологий, на протяжении последнего десяти­ летия летальность при остром панкреатите колеблется в пределах 7-15%, а при деструктивных формах панкреатита достигает 40-80%. На сегодняшний день опубликовано колоссальное количество работ, посвященных проблеме острого панкреатита. Однако до сих пор боль­ шинство положений относительно этиологии, патогенеза, классифика­ ции и лечебной тактики при данной патологии остаются весьма дискутабельными. Принято считать, что острый панкреатит является полиэ­ тиологическим заболеванием. При этом американские авторы основной его причиной считают злоупотребление алкоголем, немецкие - желчно­ каменную болезнь, китайские и вьетнамские авторы - аскаридоз. Тем не менее, традиционно выделяют две группы этиологических факторов данного заболевания. К первой группе относятся факторы, определяю­ щие нарушение оттока панкреатического секрета из ацинусов по внутри-

100

—

Антисекреторные препараты в комплексном лечении острого панкреатита

дольковым протокам в главный панкреатический проток и далее в ДПК, что приводит к резкому повышению давления в протоковой системе под­ желудочной железы (гипертензионно-протоковые факторы). Внутрипротоковая гипертензия возникает при спазме, воспалительных, рубцовых и неопластических стенозах большого дуоденального сосочка, том числе и сфинктера Одди, холедохолитиазе. Спазм сфинктера Одди может быть следствием как различных нервно-рефлекторных влияний с рецепторов гепатогастродуоденальной зоны, так и непосредственного раздражения симпатического и парасимпатического отделов нервной системы. Воз­ буждение блуждающего нерва обуславливает гиперсекрецию панкреати­ ческого сока, спазм сфинктера Одди, возникновение стаза и гипертензии в системе панкреатических протоков. Установлено, что длительный прием алкоголя в относительно больших дозах непосредственно вызывает по­ вышение давления в мелких протоках поджелудочной железы. Этиологи­ ческие факторы, относящиеся ко второй группе, приводят к первичному поражению ацинарных клеток в условиях нормального внутрипротокового давления (первично ацинарные факторы). Известно, что первичное поражение ацинарных клеток поджелудочной железы может возникать при локальных расстройствах гемоперфузии, аллергических реакциях, метаболических нарушениях, гормональном дисбалансе, токсических воздействиях, инфекциях, травме поджелудочной железы. Роль алимен­ тарного этиологического фактора острого панкреатита может быть сведе­ на к следующему. Пища, богатая белками и жирами, алкоголь вызывают выраженную секрецию панкреатического сока, богатого белком и бедного бикарбонатами, что при неадекватном оттоке может служить причиной развития алиментарного панкреатита.. Усиленная секреторная деятель­ ность ацинарных клеток при чрезмерных пищевых раздражениях или при употреблении бедной белком пищи сопровождается необратимыми внутриклеточными повреждениями ацинарного аппарата и развитием метаболического панкреатита. Отмечено, что чрезмерное употребление богатой белками пищи может приводить к сенсибилизации организма белковыми метаболитами, что приводит к развитию аллергического пан­ креатита. Таким образом, основными этиологическими факторами остро-

101

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

го панкреатита можно назвать следующие: желчнокаменная болезнь, патология терминального отдела общего желчного протока и БДС, злоу­ потребление алкоголем, травмы (в т.ч. и операционные) поджелудочной железы, сосудистые заболевания, нарушения обмена веществ, инфекции, интоксикации, аутоаллергические состояния. Экспериментально пока­ зано и подтверждено клинически, что наиболее тяжелые формы острого панкреатита развиваются при сочетании трех этиологических факторов: 1. гиперсекреции; 2. острой внутрипротоковой гипертензии; 3. внутриканальцевой активации панкреатических ферментов. Патогенез острого панкреатита в настоящее время также остается предметом острых дискуссий. Считается, что к развитию острого панкре­ атита приводит нарушение внутриклеточного образования и транспорта ферментов поджелудочной железы, а также интраацинарная активация проферментов гидролазами. Пусковым механизмом патологических ре­ акций, являющихся основой воспалительно-некротического поражения поджелудочной железы, служит высвобождение из ацинарных клеток ак­ тивированных панкреатических ферментов, в норме присутствующих в виде неактивных проферментов. При этом сегодня принято считать, что процессы аутолиза первично обусловлены действием именно липолитических ферментов. Активация липаз происходит при контакте профермен­ тов последних с желчными кислотами и энтерокиназами. Данная ситуа­ ция возникает при гидравлической деструкции ацинусов вследствие вну­ трипротоковой гипертензии, которая является, в основном, следствием гиперсекреции

поджелудочной

железы

и

билиарно-панкреатического

или дуодено-панкреатического рефлюкса при стенозе или недостаточно­ сти сфинктера Одди и дуоденальной гипертензии. Предполагается, что алкоголь оказывает не только непосредственный токсический эффект на панкреатоциты, но также вызывает образование белковых микроконгло­ мератов, окклюзирующих мелкие панкреатические протоки. Заметим, что липаза поджелудочной железы не повреждает здоровую клетку. По­ вреждение обусловлено действием фосфолипазы А, приводящим к де­ струкции клеточных мембран, что делает возможным проникновение в

102

Антисекреторные препараты в комплексном лечении острого панкреатита

клетку липазы. При реализации данного механизма формируются локусы жирового панкреонекробиоза с перифокальным демаркационным валом. Если патобиохимический процесс ограничивается этим, то формируется жировой панкреонекроз. В том случае, если при чрезмерном накоплении в ткани железы жирных кислот рН достигает 3,4-4,3, происходит транс­ формация внутриклеточного трипсиногена в трипсин. При этом трипсин активирует проферменты лизосом, а также другие протеиназы, вызы­ вающие протеолиз панкреатоцитов. Активированная эластаза лизирует стенки сосудов, междольковые соединительнотканные перемычки, что способствует быстрому распространению ферментного аутолиза в под­ желудочной железе и в окружающих структурах. Под действием трип­ сина активизируются все проферменты поджелудочной железы (эластазы, карбоксипептидазы, профермент химотрипсина), проферменты калликреин-кининовой системы, фибринолитические ферменты и профакторы гемокоагуляции, что, в конечном счете, приводит к местным и общим патобиохимическим расстройствам с возможным финалом в виде синдрома полиорганной недостаточности. Принято выделять доинфекционную стадию заболевания, при которой формируются асептические воспалительные и некротические очаги (рис. 4.1), и фазу инфекционных осложнений - инфицированный панкреонекроз, инфицированный пан­ креонекроз с панкреатогенным абсцессом, забрюшинная флегмона.

Рис. 4.1. Секционный препарат: тотальный геморрагический панкреонекроз (из Current Medicine)

103

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Таким образом, одним из основополагающих моментов комплекса па­ тологических реакций, объединяемых понятием «острый панкреатит», служит внутрипротоковая гипертензия в поджелудочной железе. При этом

основной

составляющей

ния является секреция тического

повышения

(в ряде ситуаций

внутрипротокового - гиперсекреция)

давле­ панкреа­

сока.

Традиционной классификацией острого панкреатита, принятой прак­ тическими хирургами, является клинико-морфологическая классифика­ ция, выделяющая острый отечный панкреатит и деструктивные формы панкреатита - жировой панкреонекроз, геморрагический панкреоне­ кроз, а также предусматривающая возможное развитие ранних и поздних осложнений. С.Ф. Багненко, А.Д. Толстой, А.А. Курыгин (2004) выделяют следующие клинические формы острого панкреатита, соответствующие патофизиологической фазности его течения: I фаза - ферментативная, составляет первые пять суток заболева­ ния. В этот период происходит формирование панкреонекроза различной протяжённости, развитие эндотоксикоза (средняя длительность гиперферментемии составляет 5 суток), а у части пациентов - полиорганной недостаточности и эндотоксинового шока. Максимальный срок форми­ рования панкреонекроза составляет трое суток, после этого срока он в дальнейшем не прогрессирует. Однако при тяжёлом панкреатите период формирования панкреонекроза гораздо меньше (24-36 часов). Целесоо­ бразно выделять две клинические формы: тяжёлый и нетяжёлый острый панкреатит. •

Тяжёлый острый панкреатит. Частота встречаемости 5%, ле­ тальность - 50-60%. Морфологическим субстратом тяжёлого остро­ го панкреатита является распространённый панкреонекроз (круп­ ноочаговый и тотально-субтотальный), которому соответствует эндотоксикоз тяжёлой степени.

•

Нетяжёлый острый панкреатит.

Частота встречаемости 95%,

летальность - 2-3%. Панкреонекроз при данной форме острого пан­ креатита либо не образуется (отёк поджелудочной железы), либо носит ограниченный характер и широко не распространяется (оча-

104

Антисекреторные препараты в комплексном лечении острого панкреатита

говый панкреонекроз - до 1,0 см). Нетяжёлый острый панкреатит сопровождается эндотоксикозом, выраженность которого не дости­ гает тяжёлой степени. II фаза - реактивная (2-я неделя заболевания), характеризуется ре­ акцией организма на сформировавшиеся очаги некроза (как в поджелу­ дочной железе, так и в парапанкреальной клетчатке). Клинической фор­ мой данной фазы является перипанкреатический инфильтрат. III фаза - расплавления и секвестрации (начинается с 3-ей недели заболевания, может длиться несколько месяцев). Секвестры в поджелу­ дочной железе и в забрюшинной клетчатке начинают формироваться с 14-х суток от начала заболевания. Возможно два варианта течения этой фазы: •

асептические расплавление и секвестрация креонекроз;

характеризуется

-

стерильный пан­

образованием постнекротических

кист и свищей; •

септические расплавление

и

секвестрация

-

инфицированный

панкреонекроз и некроз парапанкреальной клетчатки с дальней­ шим развитием гнойных осложнений. Клинической формой данной фазы заболевания являются гнойно-некротический парапанкреатит и его собственные осложнения (гнойно-некротические затёки, абсцессы забрюшинного пространства и брюшной полости, гной­ ный оментобурсит, гнойный перитонит, аррозионные и желудочнокишечные кровотечения, дигестивные свищи, сепсис и т.д.). Следует заметить, что далеко не все авторы разделяют точку зрения об эволюции патоморфологических изменений при остром панкреатите и предполагают возможность возникновения первично-деструктивного про­ цесса (геморрагический панкреонекроз) без предшествующего острого от­ ечного панкреатита и жирового панкреонекроза. Возможно, это связано с тем, что пациенты вследствие известной социальной подоплеки госпита­ лизируются уже на стадии геморрагического панкреонекроза или при на­ личии гнойных осложнений. Тем не менее, большинством исследователей поддерживается мнение о преемственности морфологических фаз острого панкреатита. Так, М. Schein (2004) называет панкреатит «болезнью четы-

105

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

рех недель». И это вполне объяснимо, как с точки зрения патоморфологии, так и с прагматичной точки зрения практикующего американского хирур­ га. Действительно, первые две недели - настойчивое комплексное консер­ вативное лечение, в последующем периоде - оперативные вмешательства от малоинвазивных (лапароскопия, транспариетальные пункции) до весьма агрессивных (некрсеквестрэктомия, оментопанкреатобурсостомия, вскры­ тие панкреатогенных абсцессов и флегмоны забрюшинного пространства) (рис. 4.2.). Поскольку в рамках настоящего раздела автор не ставил своей целью продолжение дискуссии о лечебной тактике при остром панкреати­ те (прежде всего - о показаниях, сроках и объеме оперативного пособия), основное внимание уделено вопросу консервативного лечения пациентов с данной патологией. Следует отметить, что, по мнению целого ряда авторов (А.Д. Толстой, 2003, М. Schein, 2004), именно патогенетически обоснован­ ная комплексная консервативная терапия при остром панкреатите имеет решающее значение для исхода заболевания. Это особенно актуально при остром отечном панкреатите, поскольку предотвращает переход данной формы панкреатита в панкреонекроз. Не менее актуальной является интен­ сивная консервативная терапия при уже сформировавшихся очагах жиро­ вой или геморрагической деструкции, предупреждающая в данном случае распространение воспалительно-некротических очагов на ранее интактную ткань. Кроме того, учитывая первичную асептичность процесса при остром панкреатите в начальный период заболевания с позиций здравого смысла целесообразно именно активное терапевтическое лечение, направ­ ленное на купирование патологических процессов в самой поджелудочной железе, предупреждение и лечение синдрома панкреатогенной токсемии, профилактику гнойно-септических осложнений. В настоящее время принципиальные положения консервативного ле­ чения острого панкреатита изложены во всех руководствах по неотлож­ ной абдоминальной хирургии. Позволим напомнить их читателю с неко­ торыми комментариями. Итак, при остром панкреатите показаны: 1. Мероприятия, направленные на угнетение экзокринной функции поджелудочной железы: А) «Холод, голод и покой» (локальная гипо­ термия, строгая диета, постельный режим); Б) Медикаментозное по-

106

Антисекреторные препараты в комплексном лечении острого панкреатита

давление панкреатической секреции: цитостатики (5-фторурацил, тегафур),

ингибиторы

желудочной

секреции

(антисекреторные

препараты - Н -блокаторы, ИПП), агонисты опиоидных рецеп­ 2

торов (даларгин), панкреатическая рибонуклеаза, соматостатин и его синтетические аналоги (октреотид).

Рис. 4.2. Тотальный геморрагический панкреонекроз. А) Этапная некрсеквестрэктомия. Б)

Операционный препарат: некротически изменен­

ные участки тела и хвоста поджелудочной железы, парапанкреатической клетчатки, мезоколон

(фото R. Leischner)

107

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

2. Спазмолитическая терапия: миотропные спазмолитики (дротаверин, папаверин), холинолитики (платифиллин, атропин), инфузии глюкозо-новокаиновой смеси. 3. Мероприятия, направленные на инактивацию циркулирующих в крови панкреатических ферментов и торможение каскада реакций калликреин-кининовой системы: ингибиторы протеаз - апротинин, - аминокапроновая кислота. 4. Купирование болевого синдрома: нестероидные противовоспали­ тельные препараты, опиоидные (разумеется, за исключением мор­ фина) анальгетики, регионарные новокаиновые блокады. 5. Коррекция

гиповолемических

и

водно-электролитных

рас­

стройств, улучшение микроциркуляции, ингибирование свободнорадикального окисления: инфузии кристаллоидов,

коллоидов

(препараты гидроксикрахмала, желатины), перфторорганические эмульсии, альбумин, свежезамороженная плазма, специфические и неспецифические антиоксиданты. 6. Дезинтоксикационная терапия и методы афферентной детоксикации: инфузии декстранов, форсированный диурез, экстракорапоральная детоксикация (гемо-, лимфо- и энтеросорбция, плазмаферез, ультрагемофильтрация). 7. Восполнение энергетических затрат (не менее 3500 ккал/сут): па­ рентеральное питание, сбалансированное энтеральное зондовое питание. 8. Коррекция синдрома энтеральной недостаточности: профилак­ тика или купирование пареза кишечника, декомпрессия тонкой и толстой кишки, энтеральный лаваж, применение энтеросорбентов, антигипоксантов. 9. Превентивное назначение антибактериальных препаратов: цефалоспорины I I I поколения, фторхинолоны, метронидазол, при развив­ шемся панкреонекрозе - карбапенемы (меропенем). 10. Посиндромная терапия. В работах различных авторов за последние пять-десять лет отчетли­ во прослеживается эволюция лечебной тактики у больных с острым пан-

108

Антисекреторные препараты в комплексном лечении острого панкреатита

креатитом от агрессивной хирургической до консервативной выжида­ тельной. Современный подход к лечению больных острым панкреатитом диктует необходимость выбора конкретного варианта проводимой тера­ пии с учетом стадийности течения панкреатита, принимая во внимание динамику лабораторных показателей и данных инструментальных ис­ следований - ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография. В качестве примера мы считаем воз­ можным привести в настоящей работе лечебный алгоритм ведения боль­ ных с острым панкреатитом, применяющийся в клинике общей хирургии ММА им. И.М. Сеченова (рис. 4.3.) Следует отметить, что непременным условием лечения пациентов с любой клинико-морфологической формой острого панкреатита является соблюдение главного условия - создания покоя для поджелудочной желе­ зы. Это достигается путем подавления продукции ферментов панкреатоцитами, вследствие чего значительно уменьшается выделение ферментов, лизирующих белки (трипсин, химотрипсин, эластаза) и фосфолипидные мембраны клеток (фосфолипазы, холестеролэстераза). Таким образом, состояние покоя панкреатоцита способствует регрессу аутолиза и пред­ упреждает некротические изменения тканей. В этой связи в комплексной терапии острого панкреатита ведущее место занимают препараты, прямо или косвенно угнетающие экзокринную функцию поджелудочной желе­ зы. Максимальный лечебный эффект достигается при синергичном пода­ влении синтеза ферментов на уровне поджелудочной железы, выведении и инактивации уже циркулирующих в крови энзимов. Исторически первым классом соединений, используемым с этой целью при остром панкреатите, явились цитостатики - 5-фторурацил, тегафур. Недостатком этих препаратов является угнетение лейкопоэза, наруше­ ние иммуногенеза, возникновение гипо- и диспротеинемии. Применение данных препаратов оправдано при верифицированном панкреонекрозе с целью максимального подавления секреторной функции поджелудоч­ ной железы и тем самым снижения уровня панкреатических ферментов в плазме. Ранее для ингибирования секреции поджелудочной железы ши­ роко применялись препараты класса ингибиторов протеаз, но в настоящее

109

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

110

Антисекреторные препараты в комплексном лечении острого панкреатита

время установлено, что препараты ингибиторов протеаз активны лишь в крови. Ингибиторы протеаз в ткань поджелудочной железы, как правило, не попадают в достаточных концентрациях и не могут эффективно осу­ ществлять свою функцию по отношению к ферментам поджелудочного сока. Кроме того, ингибиторы протеаз обладают аутоиммунизирующим действием. Для угнетения экзокринной функции поджелудочной желе­ зы оправдано применение агонистов опиоидных рецепторов (даларгин), избирательно накапливающихся в панкреатоцитах и угнетающих синтез панкреатических проферментов. Близким по механизму действием об­ ладает панкреатическая рибонуклеаза, разрушающая матричную РНК клеток, за счет чего ингибируется синтез белков панкреатоцитами. К пре­ паратам выбора при остром панкреатите относится синтетический аналог гормона соматостатина - октреотид, оказывающий выраженное ингибирующее действие на экзокринную функцию поджелудочной железы за счет активации специфических D-рецепторов панкреатоцитов. Основ­ ными направлениями его действия являются ингибирование базальной и стимулированной секреции поджелудочной железы, желудка, тонкой кишки, регуляция активности иммунной системы, выработки цитокинов, цитопротективный эффект. Кроме того, октреотид таким же образом дей­ ствует на париетальные и главные клетки желудка, способствуя сниже­ нию кислотообразования. Обычный режим дозирования октреотида 300600 мкг/сут. при трехкратном внутривенном или подкожном введении. Патогенетически обоснованным методом ингибирования секреции поджелудочной железы является применение средств, снижающих же­ лудочную секрецию - антисекреторных препаратов. Для понимания механизма действия антисекреторных препаратов при остром панкреа­ тите следует коротко остановиться на регуляции секреции поджелудоч­ ной железы. Регуляция секреции сока поджелудочной железы осущест­ вляется нейрогуморальными механизмами, причем основное значение отводится гуморальным факторам - гастроинтестинальным гормонам (секретин, холецистокинин-панкреозимин), активизирующихся с уча­ стием рилизинг-пептидов, секретируемых в слизистой оболочке две­ надцатиперстной кишки. Секретин усиливает продукцию жидкой части

111

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

сока, а холецистокинин-панкреозимин стимулирует ферментативную активность поджелудочной железы. Инсулин, гастрин, бомбензин, соли желчных кислот, серотонин также усиливают секреторную активность железы. Выделение панкреатического сока тормозят: глюкагон, кальцитонин, соматостатин. Процесс панкреатической секреции включает в себя три фазы. Цефалическая (сложнорефлекторная) фаза обусловлена пре­ имущественно рефлекторным возбуждением блуждающего нерва. Же­ лудочная фаза связана с эффектами блуждающего нерва и гастрина, секретируемого антральными железами при поступлении пищи в желудок. Во время кишечной (интестинальной) фазы, когда кислый химус начи­ нает поступать в тонкий кишечник, скорость панкреатической секреции становится максимальной, что, в первую очередь, связано с выделением клетками слизистой кишечника секретина и холецистокинина. Таким об­ разом, имеется прямая связь между секрецией соляной кислоты парие­ тальными клетками желудка, снижением интрадуоденального рН, выра­ боткой секретина слизистой двенадцатиперстной кишки и увеличением секреции панкреатического сока. Именно поэтому для ингибирования секреции панкреатического сока, снижения внутрипротокового давления в поджелудочной железе и, в конечном счете, для уменьшения внутрипанкреатической активации ферментов используют меры, направление на подавление секреции соляной кислоты в желудке — физиологического стимулятора секреции поджелудочной железы. Снижение кислотности желудочного сока обусловливает менее выраженное закисление двенад­ цатиперстной кишки, вследствие чего уменьшается выделение секретина - основного гормона, стимулирующего экскреторную функцию подже­ лудочной железы. Механизм действия антисекреторных препаратов при остром панкреатите может быть проиллюстрирован следующей схемой (рис. 4.4.). Следует отметить, что, несмотря на широкое (а в ряде клиник - облигатное) использование антисекреторных препаратов для терапии боль­ ных с острым панкреатитом, систематические исследования по данному вопросу ни в России, ни за рубежом не проводились. Из отдельных со­ общений известно, что:

112

Антисекреторные препараты в комплексном лечении острого панкреатита

- применение омепразола (Лосек) в комплексном лечении пациентов с острым панкреатитом и обострением хронического панкреатита способ­ ствует более быстрому купированию абдоминального болевого синдрома, нормализации клинической картины, соответствующих инструменталь­ ных и лабораторных показателей (Звягинцева Т.Д. и соавт., 2003; Минушкин О.Н. и соавт., 2004); - клиническая эффективность омепразола при остром панкреатите - самая высокая среди противоязвенных средств. Омепразол обладает высокой липофильностью, легко проникает в париетальные клетки сли­ зистой оболочки желудка, где накапливается и активируется при кислом значении рН. У рабепразола, по сравнению с омепразолом, более корот­ кая продолжительность действия. При остром панкреатите суточная доза омепразола составляля 40 мг (М. Buchler et al., 2000); - на день сегодняшний, основываясь на принципах доказательной ме­ дицины, можно со всей уверенностью утверждать, что эффективность ИПП при остром панкреатите достоверно выше по сравнению с блокаторами Н -гистаминовых рецепторов (К. Bardhan et al., 2001, данные метаа2

нализаК Chiba et a l , 1999). Механизм подавления секреции поджелудочной железы ингибиторами протонной помпы

Рис. 4.4. Антисекреторная терапия при остром панкреатите

113

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Учитывая тот факт, что для исключения ацидификации двенадцати­ перстной кишки интрагастральный рН должен быть не ниже 4, оптималь­ ным режимом применения парентеральной формы омепразола (Лосек) при остром панкреатите следует считать болюсное введение 80 мг препа­ рата с последующей непрерывной инфузией со скоростью 4 мг/ч. Необходимость применения антисекреторных препаратов при остром панкреатите обусловлена еще двумя обстоятельствами. Очень часто (не менее чем в 20% случаев) острые панкреатиты сочетаются с язвенной болезнью. При этом очевидно наличие как минимум одной причинноследственной связи: язвообразование - острый панкреатит. Во-первых, возможно развитие воспалительно-некротического процесса в подже­ лудочной железе вследствие пенетрации язв в головку и тело железы. Во-вторых, язвенная болезнь, как правило, сочетается с выраженными нарушениями моторики двенадцатиперстной кишки, что, реализуясь посредством дуоденальной гипертензии, приводит к формированию дуоденально-панкреатического рефлюкса. В этих сложных клинических ситуациях контроль над кислотообразованием в желудке является одной из основных задач лечения. Поэтому в данном случае применение антисе­ креторных препаратов, в том числе и длительное, имеет абсолютные пока­ зания. Наконец, еще одним показанием для назначения антисекреторных препаратов при остром панкреатите является профилактика стрессового эрозивно-язвенного повреждения, необходимость которой особенно ак­ туальна при тяжелом течении острого панкреатита с развитием крупноо­ чагового панкреонекроза, гнойно-септических осложнений и синдрома полиорганной недостаточности (рис. 4.5.). В заключение настоящего раздела хотим еще раз подчеркнуть, что применение комплекса современных мероприятий интенсивной терапии (антисекреторная терапия, другие ингибиторы секреции поджелудочной железы и протеолитических ферментов, средства детоксикации) у пациен­ тов с острым панкреатитом, с учетом стадийности и индивидуальной дина­ мики заболевания, как и своевременная профилактика гнойных осложне­ ний панкреонекрозов несомненно позволят улучшить результаты лечения больных с острым панкреатитом, сократить пребывание больных в стацио-

114

Антисекреторные препараты в комплексном лечении острого панкреатита

наре, уменьшить потребность в проведении инвазивных методов лечения и, самое главное, снизить летальность.

Рис. 4.5. Ингибиторы протонной помпы при остром панкреатите: возможные точки приложения

115

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Глава VI. Профилактика стрессового эрозивноязвенного поражения гастродуоденальной зоны Возникновение острого эрозивно-язвенного поражения слизистой гастродуоденальной зоны у пациентов в критических состояниях, в том числе и в послеоперационном периоде, является, с одной стороны, край­ не неблагоприятным, но закономерным следствием имеющихся мультисистемных нарушений и, с другой стороны, фактором, принципиаль­ но ухудшающим прогноз для жизни пациента. По данным М. Fennerty (2002), В. Raynard (1999), острые эрозии и язвы в гастродуоденальной зоне выявляют уже в первые часы пребывания пациентов в отделении интен­ сивной терапии в 75% случаев. По данным В.А. Кубышкина и К.В. Шишина (2005), в послеоперационном периоде острые изъязвления гастро­ дуоденальной слизистой, имея клинические проявления не более чем у 1% больных, на вскрытии обнаруживаются в 24% наблюдений, а при не­ выборочной эзофагогастродуоденоскопии - у 50-100% оперированных. 75% острых язв осложняется кровотечением, при этом на ЭГДС признаки продолжающегося кровотечения отмечаются у 20-25% больных. Острые изъязвления слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки развиваются в течение ближайших 3-5 сут. после воздействия провоци­ рующих факторов (операция, шок, сепсис, обширные ожоги и т.д.). Общая летальность у оперированных больных при развитии острого эрозивноязвенного повреждения желудка, осложненного кровотечением, достига­ ет 80%. Те же авторы главную причину актуальности обсуждаемой про­ блемы видят в практически полном отсутствии клинических симптомов эрозивно-язвенного поражения и проявлении последнего лишь своими

116

Профилактика стрессового эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны

осложнениями, в подавляющем большинстве случаев - гастродуоденальным кровотечением. При этом язвенные кровотечения даже малой интен­ сивности резко ухудшают общее состояние больных, что проявляется, прежде всего, расстройствами центральной гемодинамики. Значительно позднее появляется местная симптоматика в виде рвоты кровью или ме­ лены, что наблюдается только у 36-37% больных. А.А. Курыгин, О.Н. Скрябин, Ю.М. Стойко (2004) сообщают, что помо­ щью систематической фиброгастродуоденоскопии острые изъязвления были обнаружены у 64% оперированных больных, имевших повышенный риск язвообразования. Еще у 6% пациентов это осложнение либо явилось неожиданной находкой на вскрытии, либо было было выявлено по кли­ ническим признакам (рис. 5.1.). Желудочно-кишечное кровотечение слу­ жило основным проявлением острых язв в послеоперационном периоде у 60% больных, из них у 33% оно было массивным, и при этом лишь 13% пациентов предъявляли жалобы на усиление боли в подложечной обла­ сти, тошноту, резкую слабость, головокружение. В четырех случаях отме­ чено обморочное состояние. Больше половины всех острых язв (56%) об­ разуется в первые трое суток и тем чаще, чем тяжелее предшествовавшее хирургическое вмешательство и сопутствующие заболевания. Острое изъязвление слизистой желудка в более поздние сроки связано обычно с осложнениями операции в виде сердечно-сосудистой, почечной и дыха­ тельной недостаточности, а также с гнойными процессами. М.Б. Ярустовский и соавт. (2004) указывают, что использование в ходе оперативных вмешательств на сердце и магистральных сосудах искус­ ственного кровообращения увеличивает частоту кровотечений из острых стресс-язв в послеоперационном периоде более чем в 6 раз по сравнению с операциями, выполняемыми без искусственного кровообращения. Впервые возникновение острого эрозивно-язвенного поражения в по­ слеоперационном периоде описал Th. Billroth в 1867 году, предположив существование причинно-следственной связи между операционной трав­ мой и повреждением слизистой гастродуоденальной зоны. В 1936 году G. Selye предложил термин «стресс-язва» для обозначения связи между пси­ хосоматическим заболеванием и гастродуоденальной язвой. В настоящее

117

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

время рядом авторов (Б.Р. Гельфанд, А.Н. Мартынов, В.А. Гурьянов и др., 2004) предложен термин «синдром острого повреждения желудка», под­ разумевающий повреждение слизистой оболочки желудка и двенадцати­ перстной кишки, возникающее при нарушении механизмов его защиты у больных, находящихся в критических состояниях, и включающее в себя отек и нарушение целостности слизистой оболочки, а также нарушение моторно-эвакуаторной функции желудка.

Рис. 5.1.

Секционный препарат: множественные послеоперационные

острые стресс-язвы желудка, эрозивно-язвенный эзофагит, осложненные кровотечением Следует иметь в виду, что морфология и патогенез острого эрозивноязвенного повреждения желудка и двенадцатиперстной кишки во многом отличается от хронических гастродуоденальных эрозий и язв (Л.И. Аруин, В.А. Исаков, 1998). Эрозиями называют дефекты слизистой оболочки, не проникающие за пределы мышечной пластинки слизистой. Наиболее часто эрозии, возникающие под воздействием стрессорных факторов, ло­ кализуются в фундальном отделе желудка. Острые эрозии могут быть по­ верхностными и глубокими. Поверхностные эрозии характеризуются не­ крозом и отторжением эпителия, локализуются на вершинах желудочных

118

Профилактика стрессового эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны

валиков и обычно бывают множественными. Глубокие эрозии разрушают собственную пластинку слизистой оболочки, не захватывая мышечной пластинки. Микроскопическая картина острых эрозий не характерна д л я повреждения слизистой кислотно-пептическим фактором желудочного сока, а является следствием нарушений трофики. Установлено, что разви­ тию эрозий предшествуют значительные нарушения микроциркуляции, что дает основание большинству морфологов рассматривать острые эро­ зии как ишемический инфаркт слизистой оболочки. Острыми язвами называют дефекты (некроз) слизисто-подслизистого слоя, распространяющиеся вглубь стенки органа на мышечную оболочку и связанные с влиянием выраженного стрессорного фактора. Выделение «послеоперационных» острых язв, «язв Кушинга», «язв Курлинга» имеет исключительно исторический интерес, поскольку морфологических раз­ личий эти язвы не имеют, а их лечение и профилактика универсальны. Острые язвы обычно бывают множественными, локализуются преиму­ щественно по малой кривизне желудка, диаметр острых язв обычно не превышает 1 см. Микроскопически в непосредственной близости к язвен­ ному дефекту выявляются участки грануляционной ткани в глубине же­ лудочной или дуоденальной стенки, полнокровие, стазы, отек, тромбозы, кровоизлияния, что свидетельствует о сосудистом, или, скорее ишемическом генезе острых изъязвлений (рис. 5.2.). В настоящее время большинством авторов поддерживается концепция ишемического повреждения при возникновении стрессовых изъязвлений в гастродуоденальной зоне, утверждающая, что основная причина воз­ никновения стресс-язв - неадекватное кровоснабжение стенки желудка и двенадцатиперстной кишки. Повышение кислотности желудочного сока становится важным только тогда, когда защитный барьер повреждается раньше,чем возникает локальная ишемия. А. Л. Костюченко и соавт. (2000), Н.А. Майстренко и соавт. (1998) указывают, что результатом стессорных воздействий является возникновение стойкого спазма сосудов чревной зоны с нарушением как артериальной перфузии, так и венозного оттока. При этом последнее приводит к застою крови в слизисто-подслизистом слое желудка и двенадцатиперстной кишки, повышению капиллярного

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

давления, внутриорганной потере плазмы, локальной гемоконцентрации с последующим возникновением микротромбозов. Синхронно про­ исходит раскрытие претерминальных артерио-венозных шунтов, что еще более усугубляет ишемию слизистой оболочки.

Рис. 5.2. а) Макропрепарат: множественные острые язвы желудка с состоявшимся кровотечением; 6) Микропрепарат острой язвы желуд­ ка, осложненной кровотечением: некротические массы дна язвы, неизме­ ненная мышечная оболочка,

120

солянокислый гематин

Профилактика стрессового эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны

Интересные факты представлены в экспериментально-клиническом исследовании Р.А. Ашрафова (2000), установившем возникновение и сте­ пень изменений спланхнического кровотока в ответ на оперативное вме­ шательство по поводу различных нозологических форм абдоминальной патологии. Оказалось, что в первые сутки послеоперационного периода периферическое сосудистое сопротивление целиако-мезентериального ре­ гиона повышалось, в среднем, на 50%, во вторые сутки - на 52%, достигая .нормальных значений только к пятым суткам послеоперационного перио­ да. Кроме того, операционная травма сопровождается ограничением веноз­ ного оттока. В первый день послеоперационного периода показатель веноз­ ного кровотока снижался на 26%, во второй день - уже на 37% и возвращал­ ся к норме на 4-5 сутки. Еще более выраженные изменения висцеральной гемодинамики были выявлены у пациентов на фоне распространенного перитонита: объемная скорость мезентериального кровотока уже в первые сутки наблюдения при токсической стадии перитонита оказывалась на 55% ниже нормального значения и снижалась до 70% от нормы на вторые сутки. При целиакографии отчетливо отмечались пролонгирование артериальной фазы и укорочение времени начала венозной фазы, что свидетельствует о наличии выраженного висцерального артериолоспазма и активном сбросе крови в портальную систему по артерио-венозным шунтам. Б.Р. Гельфанд и соавт. (2004) полагают, что наиболее выраженные нару­ шения микроциркуляции у больных в критических состояниях возника­ ют именно в проксимальных отделах пищеварительной трубки вследствие наибольшего содержания в их артериях а-адренорецепторов. В этой связи основными причинами возникновения гастродуоденальных стресс-язв являются локальная ишемия, активация свободно-радикального окис­ ления при недостаточности систем антиоксидантной защиты, снижение содержания простагландина E которые реализуются возникновением v

очагов типичных ишемических некрозов. Восстановление регионарного кровообращения после длительной гипоперфузии приводит к неокклюзионному нарушению спланхническогокровотока, что, приводя к реперфузионному синдрому, еще больше усугубляет повреждение слизистой гастродуоденальной зоны.

121

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

С другой стороны, ряд авторов придерживается несколько иной точки зрения на патогенез стрессовых эрозий и язв гастродуоденальной зоны. Так, В.А. Кубышкин и К.В. Шишин (2005) полагают, что основным пато­ генетическим механизмом образования эрозивно-язвенного поражения является усиление факторов внутрижелудочной агрессии по отношению к факторам защиты. Комплексная оценка кислотообразующей функции желудка с помощью нескольких методов (титрования, внутрижелудочной и прицельной рН-метрии) показала, что в первые 10 дней после операции происходит максимальная стимуляция кислотообразующей функции желудка, при этом ее «пик» приходится на 3-5 сутки, то есть на период наиболее вероятного язвообразования. При этом наибольшее повышение протеолитической активности регистрируется в области дна - места, наи­ более часто подверженного эрозивно-язвенному процессу. Исследование ночной секреции, являющейся частным случаем базальной секреции и от­ ражающей, главным образом, вагусную фазу, позволило установить мак­ симальное повышение кислотности желудочного сока в первые 4 ч ночи. Интересен факт, что повышение продукции свободной соляной кислоты наблюдается даже в тех случаях, когда накануне операции регистрируется ахлоргидрия. Авторы утверждают, что указанная реакция пищеваритель­ ной системы на хирургический стресс лежит в основе образования ранних истинных стрессовых язв, на долю которых приходится примерно 80% всех изъязвлений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, образующихся в послеоперационном периоде. В остальных 20% случаев язвы возникают в фазе дистрофии слизистой оболочки в более отдаленные сроки после операции при осложненном течении послеоперационного периода в виде сердечно-сосудистой, почечной и дыхательной недостаточности, а также гнойных и септических осложнений, приводящих к развитию полиорган­ ной недостаточности, одним из проявлений которой как раз и являются язвы. Возникновение острых изъязвлений слизистой оболочки желудка на таком фоне уже не зависит от кислотно-пептической агрессии. Вполне логично было бы усомниться в самой возможности желудочной гиперсекреции в условиях стрессовой активации симпато-адреналовой системы при угнетении вагальных влияний. Но, как часто случается,

122

Профилактика стрессового эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны

механизмы патогенеза оказываются для нас вначале отнюдь не так оче­ видны, а очевидность впоследствии возрастает прямо пропорционально нашей информированности о предмете изучения. Так, в контексте насто­ ящего сообщения, следует отметить, что косвенным морфологическим подтверждением правомочности точки зрения об определяющей роли кислотно-пептического фактора является факт наличия в дне острых язв (далеко не всегда) участков фибриноидного некроза, что свидетельствует об участии в ульцерогенезе острых язв кислотно-пептического фактора. Еще в 1957 году N. Nechels и М. Kirsten в эксперименте показали, что кислотопродукция находится в прямой связи с уровнем гиперкапнии и выра­ женностью метаболического ацидоза, то есть является компенсаторным в отношении нарушений кислотно-щелочного равновесия механизмом. Было установлено, что при острой дыхательной недостаточности выра­ женная гиперсекреция может провоцировать пилороспазм и острое рас­ ширение желудка. Следует заметить, что концепции приоритета ишемического или кислотно-пептического генеза стресс-язв не являются взаимоисключаю­ щими. Вполне логичным представляется положение, согласно которому ишемическое повреждение слизистой гастродуоденальной зоны является предрасполагающим фактором, а соляная кислота и пепсин - фактором производящим. Как указывают А.Л. Костюченко и соавт. (2000), в усло­ виях ишемии слизистой оболочки естественная нейтрализация соляной кислоты становится недостаточной, и даже при обычном уровне кислот­ ной продукции развивается ацидоз слизистой оболочки, которая легко подвергается переваривающему действию пепсина. Эти изменения усугу­ бляются под влиянием солей желчных кислот (дуоденогастральный рефлюкс при нарушениях моторики желудка), к которым ишемизированная слизистая особенно чувствительна в фундальном отделе желудка. К ише­ мии присоединяется активация внутрипариетального и внутрипросветного протеолиза, что ограничивает возможность формирования полно­ ценных тромбов в аррозированных сосудах дна язвы (рис. 5.3). Таким образом, очевидным становится целый ряд обстоятельств. Вопервых, учитывая высокую частоту эрозивно-язвенного поражения гастро-

123

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

дуоденальной зоны у больных в критическом состоянии, фатальные послед­ ствия кровотечения из стресс-язв и практически полное отсутствие клини­ ческих симптомов острых язв, единственным методом решения проблемы является профилактика эрозивно-язвенного поражения. Каждому хирургу и реаниматологу известен далеко не один печальный клинический случай, когда на фоне таким трудом достигнутой стабилизации состояния пациен­ та, перенесшего не одну релапаротомию, «внезапно» развивается трудно корригируемая гипотония, несколько позднее по назогастральному зонду начинает поступать «кофейная гуща» с неизмененной кровью, эндоскопи­ сты разводят руками («плачет» вся слизистая), и оперировать больного по тяжести состояния нельзя. Во-вторых, принимая во внимание значимость кислотно-пептического фактора для возникновения острого эрозивноязвенного повреждения гастро-дуоденальной слизистой, патогенетически обоснованным будет превентивное применение у больных в критических состояниях антисекреторных препаратов. В-третьих, патогенетически обо­ снованным методом профилактики стрессового повреждения гастродуоде­ нальной слизистой будет применение лекарственных препаратов, улучша­ ющих гемоперфузию, способствующих увеличению доставки кислорода, компенсирующих активацию свободнорадикального окисления. В данном контексте хотим еще раз напомнить о различном влиянии антисекретор­ ных препаратов на кислородный режим и процессы свободнорадикального окисления в тканях гастродуоденальной зоны и необходимости примене­ ния именно тех лекарственных препаратов, которые не усугубляют локаль­ ную ишемию и окислительный стресс в условиях «компрометированной» слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки (см. раздел I I ) . Закономерным с точки зрения практического врача является вопрос: кому и когда показано профилактическое применение антисекреторных препаратов? То есть, каковы объективные критерии риска возникновения стресс-язв в послеоперационном периоде и у больных в критическом со­ стоянии? Согласитесь, что ретроспективные данные о том, что «острые изъязвления слизистой выявляются у 20-50% умерших после различных абдоминальных операций», являются малым подспорьем в решении еже­ дневных клинических вопросов.

124

Профилактика стрессового эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны

Рис. 5.3. Патогенез гастродуоденальных стресс-язв На сегодняшний день доказанными являются следующие факторы ри­ ска возникновения острого эрозивно-язвенного повреждения гастродуо­ денальной слизистой у больных в критических состояниях: длительная искусственная вентиляция легких, длительная гипотензия различно­ го генеза, сепсис, нарушения гемокоагуляции (гиперкоагуляционный и ДВС-синдромы), печеночная и почечная недостаточность, а также пожи­ лой и старческий возраст, злокачественные опухоли, острый панкреатит, гиповолемия, перитонит, сердечно-сосудистая недостаточность, истоще­ ние. В.А. Кубышкин и К.В. Шишин (2005) указывают, что частота возник­ новения кровотечения из острых язв многократно возрастает при прове­ дении обширных травматичных вмешательств и, по сообщениям некото­ рых авторов, достигает 60%. Подавляющее большинство послеопераци­ онных кровотечений из верхних отделов Ж К Т развивается у пациентов, перенесших обширные хирургические вмешательства по поводу тяжелых заболеваний органов гепатопанкреатобилиарной зоны (опухоли и рубцовые стриктуры желчных протоков, первичные и метастатические опухоли

125

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

печени, опухоли поджелудочной железы, псевдотуморозный панкреатит, желчнокаменная болезнь, осложненная желтухой, холангитом и холедохолитиазом, панкреонекроз и др.). Тем не менее, очевидной является це­ лесообразность выделения конкретных факторов риска развития острых гастродуоденальных стресс-язв. Д л я этой цели N. Stollman, D. Metz (2004) провели мета-анализ нескольких проспективных исследований: D. Cook et al. (1994) - 2200 пациентов в послеоперационном периоде, P. Hastings et al. (1998) и R. Fiddian-Green (1993) - 100 и 564 пациентов в отделении ин­ тенсивной терапии соответственно. На основании проведенного анализа авторами представлены в порядке убывания значимости следующие фак­ торы риска развития эрозивно-язвенного поражения желудка в критиче­ ских состояниях: Дыхательная недостаточность с ИВЛ продолжительностью более 48 часов Коагулопатия Длительная гипотензия или шок Сепсис Печеночная недостаточность Почечная недостаточность Оперативные вмешательства Ожоговая болезнь Тяжелые травмы Острый коронарный синдром Повреждение ЦНС Полиорганная недостаточность

Б.Р. Гельфанд, А.Н. Мартынов, В.А. Гурьянов, А.С. Базаров (2004) при­ водят более конкретные критерии вероятного возникновения стресспоражения желудка. ИВЛ более 48 часов Коагулопатия Острая печеночная недостаточность

126

Профилактика стрессового эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны

Выраженная артериальная гипотензия и шок Сепсис Хроническая почечная недостаточность Алкоголизм Лечение глюкокортикоидами Длительная назогастральная интубация Тяжелая черепно-мозговая травма Ожоги более 30% площади тела.

Очевидно, что пациент, соответствующий одному или нескольким критериям риска возникновения стресс-язв гастродуоденальной зоны, нуждается в проведении комплекса профилактических мероприятий. При этом достаточно сложно разграничить эти мероприятия на «специ­ фические» и «неспецифические». Больным, находящимся в критическом состоянии, показаны: - коррекция гипоперфузии и локальной ишемии гастродуоденальной зоны; - повышение защитных свойств слизистой оболочки гастродуоденаль­ ной зоны и стимуляция ее репаративного потенциала; - ингибирование желудочной секреции. Коррекцию гипоперфузии и локальной ишемии гастродуоденальной зоны проводят, используя инфузии реологически активных растворов (растворы гидроксикрахмала, реополиглюкин, желатиноль, эмульсия перфторуглеродов), кислородтранспортных сред (эмульсия перфторуглеродов, эритроцитарная масса - при наличии доказанного гемического компонента гипоксии), препаратов, увеличивающих сердечный выброс (дофамин), препаратов, оказывающих компенсаторное действие в отно­ шении окислительного стресса (оксибутират кальция, мафусол, аскорби­ новая кислота, токоферол, пирацетам). Говоря о повышении защитных свойств слизистой оболочки гастроду­ оденальной зоны, в первую очередь, имеют в виду применение препаратов с антацидным и гастропротекторным действием. Антацидные препараты (магния гидроксид, алюминия гидроксид, кальция карбонат, магния три-

127

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

силикат, натрия гидрокарбонат) реализуют свое действие путем нейтра­ лизации уже имеющейся соляной кислоты. Однако практическое приме­ нение этих лекарственных средств у больных в критических состояниях выявило ряд существенных недостатков: Прежде всего, пероральное при­ менение препаратов у больного в критическом состоянии (ИВЛ, опера­ ции на гастродуоденальной зоне, парез желудочно-кишечного тракта) технически весьма проблематично, поскольку необходимо ежечасное вве­ дение препаратов. Кроме того, теоретически очевидное выделение угле­ кислого газа в процессе взаимодействия соляной кислоты и карбонатов может приводить к растяжению желудка и регургитации желудочного содержимого в трахею и бронхи (синдром Мендельсона, аспирационная пневмония). При систематическом применении антацидов возможно раз­ витие системного алкалоза. Гастропротектор сукральфат

не обладает кислотонейтрализующим

действием и оказывает свой защитный эффект путем формирования пленки на слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. Следует за­ метить, что формирование полимерной пленки из сукральфата происхо­ дит только при рН ниже 4, что далеко не всегда имеет место, и, кроме того, частота кровотечений из стресс-язв при профилактическом применении сукральфата, по данным D. Cook (1998), была в два раза выше по сравне­ нию с таковой при использовании антисекреторных препаратов. Однако, сукральфат - это лучше, чем ничего. На сегодняшний день общепризнан тот факт, что ведущим компонен­ том профилактики и фармакотерапии острых эрозивно-язвенных пора­ жений желудка являются современные антисекреторные препараты. В 70-90-е годы XX века для профилактики стресс-повреждения гастро­ дуоденальной зоны достаточно широко применялись Н -блокаторы. На 2

основании анализа большой выборки больных в критических состояниях в 1992 году D. Cook пришел к заключению о том, что профилактическое применение Н -блокаторов предотвращает острые эрозивно-язвенные 2

поражения гастродуоденальной зоны значительно эффективнее антаци­ дов и сукральфата. Однако, многие авторы указывают на то, что достичь надежного контроля над состоянием гастродуоденальной слизистой при

128

Профилактика стрессового эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны

профилактическом применении Н -блокаторов достаточно проблематич­ 2

но. Так, В. Erstadt и соавт. (1999), М. Feldman (1990) приводят данные о не­ продолжительном антисекреторном эффекте Н -блокаторов, обусловлен­ 2

ном коротким периодом полувыведения этих препаратов. Эти же авторы отметили нестабильность антисекреторного эффекта, проявляющуюся снижением интрагастрального рН меньше 3,5-4, как при болюсном, так и при непрерывном режиме введения препаратов, в том числе и при повыше­ нии дозы. P. Netzer (1999) объясняет данный факт возникновением эффек­ та «усталости Н -рецепторов» уже на первые сутки от начала терапии. 2

Хотим обратить внимание читателей на еще одну особенность фармакодинамики Н -блокаторов, ставящую под сомнение целесообразность 2

их применения для профилактики стресс-язв, а именно - усугубление ишемии желудочной или дуоденальной стенки за счет блокирования Н 2

рецепторов артерий подслизистого и мышечного слоев и, как следствие, вазоконстрикции с уменьшением объемной скорости кровотока. Таким образом, Н -блокаторы у больных в критических состояниях, с одной 2

стороны, снижают интенсивность кислотно-пептической агрессии, но с другой - усиливают локальную ишемию, являющуюся основным патоге­ нетическим фактором стрессового ульцерогенеза. Помимо этого, применение Н -блокаторов, особенно в больших дозах, 2

крайне негативно сказывается на дезинтоксикационной функции печени (угнетение системы цитохрома Р450), приводит к усугублению уже име­ ющейся энцефалопатии, что может проявляться беспокойством, дезори­ ентацией, делирием и галлюцинозами. Следует помнить о возможности отрицательного хроно- и инотропного эффектов, экстрасистолии и атриовентрикулярной блокады, обусловленных действием Н -блокаторов. 2

Очевидно, что появление в широкой клинической практике ингиби­ торов протонной помпы, являющихся наиболее мощными антисекретор­ ными препаратами и обладающих благоприятным профилем безопасно­ сти, сразу же привлекло внимание исследователей возможностью профи­ лактического применения этих лекарственных препаратов у больных в критических состояниях. Вначале в клинике были апробированы ИПП с пероральным путем введения - суспензия препарата вводилась больным

129

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

через назогастральный зонд (М. Lasky et al., 1998, J. Phillips et al., 1996). Од­ нако в связи с малым числом наблюдений эффективность пероральных ИПП для профилактики стресс-язв формально не была доказана. В свою очередь хотим еще раз подчеркнуть, что попытки перорального введения антисекреторных препаратов, в том числе и через назогастральный зонд в виде суспензий, у больных в критических состояниях (острая кровопо­ теря, сепсис, острая сердечная или дыхательная недостаточность), на наш взгляд, изначально лишены всякого смысла. Это связано с целым рядом обстоятельств. Во-первых, ингибиторы протонной помпы являются кислотонеустойчивыми соединениями, инактивирующимися при контакте с соляной кислотой, что и определяет необходимость заключения активной субстанции пероральных форм ИПП в капсулу или желатиновую обо­ лочку. Введение незащищенной активной формы И П П в виде суспензии в просвет желудка закономерно приводит к ее инактивации. Во-вторых, поскольку всасывание ИПП происходит в тонкой кишке, сниженная вследствие кровопотери, перитонита или полиорганной недостаточности моторная активность гастродуоденального комплекса и тонкой кишки обусловливает выраженное уменьшение биодоступности ИПП. A. Dunn et al. (1999), D. Heyland et al. (1995) указывают, что вводимые в виде су­ спензии ИПП могут обладать нестабильной биодоступностью и требуют от больного адекватной абсорбтивной активности, которая в критических состояниях часто меняется. В-третьих, для обеспечения информативно­ сти динамического эндоскопического контроля необходимо поддержа­ ние просвета желудка и двенадцатиперстной кишки «в чистоте». В этой связи следует признать, что единственно приемлемым вариантом прове­ дения антисекреторной профилактики стрессового эрозивно-язвенного повреждения гастродуоденальной зоны является лишь парентеральное введение ингибиторов протонной помпы. Реальная возможность профилактического применения ИПП «без оговорок» возникла с появлением в клинической практике омепразола для парентерального введения (Лосек). К настоящему времени как зару­ бежными, так и отечественными авторами уже накоплен значительный опыт использования омепразола для внутривенного введения в качестве

130

Профилактика стрессового эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны

превентивного мероприятия у больных с повышенным риском возник­ новения гастродуоденальных стресс-язв. М. Fennerty и соавт. (2002), Р. Laterre и соавт. (2001), М. Levy (1997) на основании собственных исследо­ ваний указывают, что применение внутривенного омепразола позволяет проводить эффективную профилактику стресс-повреждений желудка у больных в критических состояниях. Омепразол, вводимый внутривен­ но болюсно в дозе 40 мг каждые 6 ч или в виде постоянной инфузии со скоростью 8 мг/ч, более эффективен, чем Н -блокаторы фамотидин или 2

ранитидин (50 мг внутривенно 3 раза в сутки), так как только омепразол устойчиво поддерживает рН в желудке >6,0 в течение всего времени ин­ фузии. Б.Р. Гельфанд и соавт. (2004) утверждают, что для профилактики стресс-повреждений желудка у больных в критических состояниях доста­ точно инфузии 40 мг омепразола 2 раза в сутки в течение всего периода ри­ ска, но не менее 3 дней. Д л я профилактики аспирационного повреждения легких при вводной анестезии целесообразно однократное применение 40 мг омепразола. Рядом исследователей (исходя больше из теоретических умозаключе­ ний) высказывается опасение в том, что повышение внутрижелудочного рН может усиливать бактериальную колонизацию в ротоглотке и явиться фактором риска развития нозокомиальной пневмонии. Однако работами W. Geus (2000), D. Cook и соавт. (1991,1996,1998) и М. Tryba и соавт. (1991) доказано, что колонизация бактерий в желудке редко приводит к пато­ логической колонизации бактерий в ротоглотке, и риск развития нозоко­ миальной пневмонии при применении ингибиторов протонной помпы не увеличивается. Для определения режима профилактического введения ингибиторов протонной помпы целесообразно использовать прогностические кри­ терии риска развития гастродуоденальных стресс-язв, предложенные D. Cook в 1994 году (табл. 5.1). При этом в том случае, если сумма RR у конкретного больного равна или превышает значение 2, то показано применение омепразола в/в по схеме: 40 мг два раза в сутки болюсно или непрерывная инфузия препара­ та со скоростью 4 мг/час.

131

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Таблица 5.1.

Значимость факторов риска развития

гастродуоденаль­

ных стресс-язв у больных в критических состояниях Фактор риска

Относительный риск ( R R )

Острая дыхательная недостаточность

15,6

Коагулопатия

4,3

Гипотензия

3,7

Сепсис

2,0

Печеночная недостаточность

1,6

Почечная недостаточность

1,6

Энтеральное питание

1,0

Лечение глюкокортикоидами

1,5

В том случае, если сумма RR у конкретного больного меньше значения 2, то показано применение омепразола в/в по схеме: 40 мг один раз в сутки бо­ люсно или непрерывная инфузия препарата со скоростью 2 мг/час. При этом алгоритм профилактики стрессового эрозивно-язвенного повреждения га­ стродуоденальной зоны будет выглядеть следующим образом (рис. 5.4.). В заключение остановимся на еще одном аспекте профилактики стресс-повреждений гастродуоденальной зоны, а именно - на фармакоэкономической значимости профилактики. Отечественных исследований по данному вопросу до настоящего времени не проводилось. Напротив, иностранными коллегами, для которых в понятие адекватности лечения неизменно включена его стоимость, продемонстрировано, что при отсут­ ствии полноценной профилактики у больных группы риска по стрессязвам «скупой вынужден платить дважды». Так, S. Conrad et al. (2002) ука­ зывает, что при возникшем кровотечении из стресс-язвы больному, нахо­ дящемуся в отделении интенсивной терапии потребуется дополнительно 7 гематологических исследований, 11 единиц эритроцитарной массы, не менее двух эндоскопических исследований. D. Heyland и соавт. (1995) при аналогичных обстоятельствах отметили увеличение срока нахождения пациента в отделении интенсивной терапии до 11,4 суток, а необходимо­ го срока применения противоязвенных средств - до 23,6 суток. J. Delvin (1999) установил, что профилактическое применение парентеральной

132

Профилактика стрессового эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны

формы омепразола у пациентов группы риска сокращает в последующем финансовые затраты на 80% по сравнению с аналогичной группой паци­ ентов, которым профилактика не проводилась. В. Erstad (1997) отметил, что средняя стоимость лечения одного пациента из группы риска по воз­ никновению стресс-язв без профилактики стрессового повреждения со­ ставляет $19850, а с использованием антисекреторной профилактики $15812. Более того, если затраты на профилактическое парентеральное применение Н -блокаторов (фамотидин) составили $2275, то затраты на 2

применение ингибиторов протонной помпы (омепразол) - всего $1417.

Профилактика гастродуоденальных стресс-язв б о л ь н ы х в критических состояниях

у

Рис. 5.4. Алгоритм профилактического назначения ИПП у больных в критических состояниях Таким образом, высокая частота стрессовых эрозивно-язвенных по­ ражений гастродуоденальной зоны и колоссальные цифры летальности

133

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

от язвенных кровотечений требуют облигатного проведения адекватных профилактических мероприятий у больных, находящихся в критиче­ ских состояниях. Основным компонентом данной профилактики явля­ ется превентивное введение пациентам группы риска по возникновению стресс-язв парентеральных антисекреторных препаратов. Препаратом выбора как с точки зрения клинической эффективности и безопасности применения, так и с позиций фармакоэкономической обоснованности яв­ ляется омепразол для внутривенного введения.

134

Глава VI.

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения В 2009 году фармацевтической компанией AstraZeneca предоставлена возможность применения в российской клинической практике препарата эзомепразол 40 мг для внутривенного введения (Нексиум в/в®) . В течение последних 5 лет эзомепразол используется отечественны­ ми гастроэнтерологами в форме таблеток, содержащих 20 или 40 мг ак­ тивного вещества. Как зарубежными, так и российскими клиниками к сегодняшнему дню уже накоплен значительный опыт применения пероральной формы эзомепразола в лечении кислотозависимых заболеваний, прежде всего - гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и язвенной болезни. Результаты клинической апробации эзомепразола позволяют утверждать, что с его разработкой был сделан новый шаг в развитии инги­ биторов протонного насоса. Эзомепразол по антисекреторной эффектив­ ности превосходит все существующие ныне ИПП, в том числе, и «золотой стандарт» - омепразол. При этом известно, что секрет эффективности эзомепразола в лечении заболеваний, связанных с повышенной кислот­ ностью, кроется в более высокой биологической доступности препарата по сравнению с омепразолом. Практическая значимость этого факта, пре­ жде всего, в том, что эзомепразол гораздо эффективнее и быстрее пода­ вляет секрецию соляной кислоты, а его действие более продолжительное по сравнению с омепразолом. Эзомепразол медленнее метаболизируется в печени, благодаря чему в плазме остаётся большее, по сравнению с оме­ празолом, количество препарата для подавления работы протонных на­ сосов желудка.

135

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

По данным J. Richter (2001) и P. Kahrilas и соавт. (2000), более высокая эффективность Нексиума в дозе 40 мг/сут. по сравнению с омепразолом в дозе 20 мг/сут. у пациентов с ГЭРБ, доказанная в клинических исследова­ ниях, связана с особенностями метаболизма этого препарата. В то же время, по результатам мультицентровых рандомизированных контролируемых исследований, другие И П П не превосходят по эффек­ тивности омепразол в лечении этого заболевания. N. Vakil (2001) и N. Talley (2000) приводят данные об эффективности использования эзомепразола для длительной поддерживающей терапии пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью без эзофагита в дозе 20 мг в режиме «по требованию». В среднем, в этих исследованиях пациенты принимали по 1 таблетке Нексиума в 1-2 дня. Такое поддерживающее лечение в течение 6 месяцев позволяло надежно контролировать симптомы заболевания при­ мерно у 88% больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Ю.В. Васильевым и соавт. (2002), N. Talley (2000), Z. Tulassay (2000) установлена высокая эрадикационная эффективность (частота эради­ кации - 86%) 7-дневной антихеликобактерной схемы с амоксициллином (2 г/сут.) и кларитромицином (1 г/сут.) при включении в них эзоме­ празола в дозе 20 мг 2 раза в сутки. Также была показана возможность достижения в течение 3 недель рубцевания язвы двенадцатиперстной кишки у большинства больных (91%) без последующей монотерапии ИПП. Такая эффективность терапии превосходит пороговое значение (80%) частоты эрадикации, определяющее возможность использования данной схемы в качестве антихеликобактерной терапии первого ряда (The Maastricht Consensus Report, 1997). В многоцентровых исследова­ ниях по использованию эзомепразола в эрадикационных схемах уста­ новлено, что частота нежелательных явлений была такой же, как и при использовании схем с омепразолом (около 15%) (J. Richter et al., 2001; N. Vakil, 2001; P. Kahrilas, 2000). К ним относятся тошнота, головная боль, диарея, метеоризм. Частота нежелательных явлений, зарегистрирован­ ных в исследованиях с тройной терапией, была значительно выше, чем в исследованиях, где участвовали пациенты с ГЭРБ. Это объясняется тем, что в частоту побочных эффектов тройной терапии существенный

136

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

вклад в нее внесли антибиотики - амоксициллин и кларитромицин (Z. Tulassay, 2000). При использовании эзомепразола в течение 6 месяцев крайне редко развиваются атрофия и кишечная метаплазия желудочного эпителия, случаев развития его дисплазии и образования карциноидов не выявлено (R. Genta, 2000). Ю.В. Линевским и соавт. (2004) получены предварительные данные об эффективности использования Нексиума в лечении обострений хрониче­ ского рецидивирующего панкреатита, которая, по-видимому, достигается опосредованно за счет уменьшения секреторной активности поджелудоч­ ной железы в результате снижения образования секретина в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, как следствие подавления продук­ ции соляной кислоты париетальными клетками желудка. Таким образом, терапевтами-гастроэнтерологами сформулированы следующие характерные особенности пероральной формы эзомепразола (Нексиума): - более длительный и предсказуемый антисекреторный эффект; - эзомепразол (Нексиум) обеспечивает более высокую частоту зажив­ ления эзофагита через 4 и 8 недель

по сравнению с омепразолом и лансо-

празолом; - стойкое купирование симптомов ГЭРБ на фоне Нексиума достигает­ ся быстрее, чем при использовании омепразола и лансопразола; - эзомепразол

(Нексиум®)

— единственный ИПП, который может

быть рекомендован для приема «по требованию», для поддерживающей терапии неэрозивной ГЭРБ; - 7-дневная тройная терапия с амоксициллином и кларитромицином на основе Нексиума обеспечивает эрадикацию Н. pylori и способствует за­ живлению пептической язвы двенадцатиперстной кишки без необходимо­ сти проведения последующей антисекреторной терапии; - Нексиум хорошо переносится и имеет оптимальный профиль безо­ пасности. Побочные эффекты при его применении развиваются редко, обычно слабо выражены и преходящи, не зависят от дозы.

137

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

На сегодняшний день зарегистрированными показаниями к примене­ нию парентеральной формы эзомепразола являются ГЭРБ, а также про­ филактика и лечение пептических язв, связанных с приемом нестероид­ ных противовоспалительных препаратов, при невозможности перораль­ ного приема препарата. Однако, совершенно очевидно, что парентераль­ ная форма препарата подходит для решения задач именно неотложной гастроэнтерологии, прежде всего - лечения пациентов с осложненными кровотечением эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной зоны и пациентов после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв. В этой связи весьма небезынтересным является прогнозирование по­ тенциальных возможностей парентеральной формы эзомепразола при указанных патологических состояниях, основанное, с одной стороны, на имеющихся данных относительно особенностей фармакокинетики и фармакодинамики препарата и, с другой стороны, на сравнении по данным параметрам эзомепразола и омепразола для внутривенного применения при известной клинической эффективности последнего. По своей химической структуре эзомепразол является оптическим левовращающим S-изомером омепразола и снижает секрецию кислоты в желудке путем специфического ингибирования кислотного насоса в па­ риетальных клетках. S- и R-изомер омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью. Эзомепразол — первый ингибитор протон­ ного насоса, представляющий собой чистый изомер; все другие ингибито­ ры протонного насоса являются смесью изомеров (рацематами) (рис. 6.1). Целенаправленный химический синтез изомеров с заданной простран­ ственной ориентацией стал возможен благодаря целому ряду открытий последнего десятилетия XX века. За создание технологии химического синтеза и промышленного производства отдельно право- и левовращающих изомеров в 2001 году Ryoji Noyori, William Knowles и К. Barry Sharpless были удостоены Нобелевской премии по химии. После поступления в системный кровоток молекулы эзомепразола транспортируется к месту действия

париетальной клетке слизистой

оболочки желудка, и путем диффузии накапливается в просвете секре­ торных канальцев. Здесь эзомепразол трансформируется в активную

138

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

форму — сульфенамид, благодаря чему становится возможным его свя­ зывание с тиоловыми группами цистеина в составе протонного насоса и ингибирование Н+/К+-АТФ-азы, что приводит к блокированию секреции соляной кислоты в желудке. Эзомепразол подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию соляной кислоты. При введении препарата в дозе 20 мг через 1 час максимальная концентрация соляной кислоты по­ сле стимуляции пентагастрином снижается на 90%.

Эзомепразол — S-изомер

Омепразол — S+R-изомеры Рис. 6.1. Структурные отличия эзоомепразола и омепразола Характерные особенности выраженной антисекреторной активности эзомепразола, отличающие его от других ИПП, имеют в своей основе особенности его фармакокинетики, а именно - его метаболизма. Эзоме­ празол полностью метаболизируется посредством системы цитохрома Р450 (CYP450) с ключевым участием таких его изоформ, как CYP2C19 и CYP3A4. Ни один из основных метаболитов не обладает кислотоснижающей активностью; в моче в неизмененном виде выявляется <1% от общего количества введенного препарата. Почти 80% принимаемой внутрь дозы

139

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

эзомепразола выводится с мочой в виде метаболитов, оставшаяся часть метаболитов экскретируется с фекалиями. Известно, что основными ме­ таболитами эзомепразола и R-изомера омепразола являются 5-гидрокси-, 5-О-дисметил- и сульфоновые соединения; все они неактивны в отноше­ нии продукции соляной кислоты. Как было сказано выше метаболизм при первичном прохождении через печень и эзомепразола, и другого изомера (R-изомера) осуществляется двумя изоформами печеночного фермента цитохрома Р450 — CYP2C19 и CYP3A4. Важно отметить, что соотноше­ ние метаболизируемого ферментом CYP2C19 S-изомера (эзомепразола) существенно ниже, чем R-изомера (Abelo A. et al., 2000; Horai Y. et al., 2001). Результаты исследований, проводившихся в условиях in vitro с использо­ ванием печеночных микросом человека, продемонстрировали, что эзоме­ празол метаболизируется в принципиально большей степени (по сравне­ нию с R-изомером или омепразолом в равной дозе) с участием цитохрома CYP3A4. Вследствие этого эзомепразол характеризуется меньшим общим внутренним клиренсом по сравнению с R-изомером или омепразолом. Та­ ким образом, эзомепразол в меньшей степени подвергается первичной биотрансформации по сравнению с омепразолом (73% vs 98%) (рис. 6.2.). К тому же, и системный метаболизм эзомепразола замедлен по сравнению с омепразолом. Это приводит к тому, что эзомепразол дольше (в 3 раза по сравнению с омепразолом) задерживается в кровотоке и может ингибировать протонные насосы париетальных клеток на протяжении более длительного времени. Указанное благоприятное отличие метаболизма эзомепразола способствует увеличению (по сравнению с омепразолом, принимаемым в равной дозе) такого показателя, как площадь под кривой «концентрация в плазме - время» (AUC). Это очень важно, так как имен­ но уровень значения AUC отражает то количество каждого из изомеров, которое достигнет места проявления своего эффекта - протонных насо­ сов париетальных клеток в эпителиальной выстилке слизистой оболочки желудка, и, соответственно, степень выраженности кислотоснижающего эффекта. Достигнув париетальных клеток, эзомепразол в присутствии соляной кислоты в секреторных канальцах превращается в активную форму, ингибирующую протонный насоса.

140

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

Метаболизм - 73%

Метаболизм - 98%

Рис. 6.2. Отличия метаболизма омепразола и эзомепразола Таким образом, сопоставление особенностей фармакокинетики оме­ празола и эзомепразола позволяет сделать следующие выводы, имеющие уже непосредственное клиническое значение. - 98%

биотрансформации омепразола определяется активностью пе­

ченочного изофермента 2С19; - у лиц с генетически детерминированной высокой активностью 2С19 концентрация омепразола в плазме может оказаться недостаточной для реализации

антисекреторного

- биотрансформация

эффекта;

эзомепразола

определяется

преимущественно

изоферментом ЗА4 и в минимальной степени изоферментом 2С19; - индивидуальные различия активности 2С19 практически не влияют на метаболизм эзомепразола; - биотрансформация эзомепразола до неактивных метаболитов в пе­ чени происходит в 3 раза медленнее по сравнению с омепразолом. - медленный метаболизм эзомепразола обеспечивает значительно бо­ лее длительное сохранение высоких концентраций активного вещества в плазме и антисекреторный эффект по сравнению с омепразолом. Более высокая биодоступность эзомепразола по сравнению с омепразо­ лом была продемонстрирована в исследованиях с участием как здоровых Добровольцев, так и пациентов с ГЭРБ. Результаты фармакокинетических

141

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

исследований, в которых сравнивались значения AUC при приеме эзоме­ празола, омепразола и его R-изомера в дозах 20 и 40 мг, продемонстриро­ вали, что наибольшие значения отмечались в группе эзомепразола. Срав­ нение показателей в группах соответствующих дозировок свидетельство­ вало о том, что и при первом назначении, и после 5-ти дней приема 40 мг с кратностью 1 раз в сутки AUC эзомепразола на 61% превосходит анало­ гичный показатель в группе омепразола, а при приеме 20 мг с кратностью 1 раз в сутки - на 74%. Еще одним важным преимуществом эзомепразола по сравнению с оме­ празолом является более высокая стабильность фармакокинетических па­ раметров, характеризующаяся минимальными различиями у отдельных пациентов. Результаты сравнительных исследований с участием здоровых добровольцев и пациентов с ГЭРБ продемонстрировали более высокую ста­ бильность значений стандартного отклонения (СО) логарифма AUC эзо­ мепразола по сравнению с аналогичным показателем при приеме омепра­ зола. Расчет СО логарифма AUC используется в научных исследованиях для оценки степени вариабельности фармакокинетических параметров у отдельных пациентов: чем меньше значение СО логарифма AUC, тем ниже вариабельность параметров. Например, результаты одного из исследова­ ний продемонстрировали, что на 5-й день лечения при приеме эзомепра­ зола в дозе по 40 мг 1 раз в сутки значение СО логарифма AUC составляло 0,47, а при назначении омепразола в дозе по 20 мг 1 раз в сутки - 0,73. Таким образом, при приеме эзомепразола в дозе по 20 мг 1 раз в сутки отмечается меньшая вариабельность фармакокинетических параметров по сравнению с омепразолом, назначающимся в аналогичной дозировке. Однако указанное преимущество в виде большей предсказуемости пара­ метров сохраняется и при приеме эзомепразола в дозе 40 мг 1 раз в сут­ ки. Скорее всего, именно этим можно объяснить более высокую стабиль­ ность эзомепразола в отношении контролирования рН желудочного сока по сравнению с омепразолом. Увеличение, по сравнению с омепразолом, стабильности фармакокинетических параметров эзомепразола и сниже­ ние их различий у отдельных пациентов определяют лучшую предсказуе­ мость терапевтического эффекта.

142

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

Из вышеприведенных данных следует, что поскольку эзомепразол — чистый изомер, он имеет лучший фармакокинетический профиль по сравнению с омепразолом и другими ИПП. Эзомепразол блокирует про­ тонную помпу существенно более активно, чем омепразол, благодаря бо­ лее высокой концентрации препарата, циркулирующего в плазме крови после его введения. При этом уникальная молекула эзомепразола обеспе­ чивает главное: максимальное количество активного вещества достигает париетальных клеток в неизмененном виде. Одним из проявлений этого является, например, тот факт, что эзомепразол блокирует базальную же­ лудочную секрецию в 1,4 раза больше, чем омепразол (R- и S-изомеры) и в 3,6 раза больше, чем чистый R-изомер омепразола (рис. 6.3) (Andersson T.etal.,2001).

Рис. 63. Угнетение базалъной желудочной секреции эзомепразолом, омепразолом и R-омепразолом

Любопытной особенностью препаратов группы ИПП является сход­ ство формальных показателей фармакодинамики, так называемого про­ филя эффективности, при различных путях введения. Так, в исследова­ ниях Wilder-Smith С.Н. et al. (2005) и Schneider Н. et al. (2004) показано, что

143

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

продолжительность поддержания внутрижелудочного рН выше 4 после внутривенного и перорального введения эзомепразола составила 15,9 ча­ сов и 15,3 часа соответственно (р>0,05). Авторы связывают данный факт с тем, что, вне зависимости от способа введения, через 1,5-2 часа концентра­ ции препарата в плазме оказываются достоверно неотличимыми. Фармакокинетика эзомепразола менее подвержена индивидуальным колебаниям по сравнению с фармакокинетикой омепразола. Это свиде­ тельствует о снижении межиндивидуальной вариабельности в контроле кислотообразования и, следовательно, о повышении клинической пред­ сказуемости и надежности фармакотерапии с использованием эзоме­ празола. Очевидно, что механизм действия эзомепразола такой же, как омепразола и других ИПП, однако по сравнению с ними, благодаря улуч­ шенной фармакокинетике, антисекреторный эффект эзомепразола более выражен, быстрее проявляется и более стабилен по сравнению с таковым омепразола (Rohss К. et al., 2004). По данным Hasselgren G. и соавт. (2002), при выполнении непрерывной суточной рН-метрии на фоне перорального приема 40 мг эзомепразола или омепразола через 12 часов доля пациен­ тов с интрагастральным рН > 4 составила 88,0% и 75,0% соответственно (р<0,001), а спустя 24 часа доля пациентов с интрагастральным рН > 4 составила 68,4% в группе эзомепразола и 62,0% в группе омепразола (р<0,001) (рис. 6.4).

Рис. 6.4. Поддержание интрагастралъного рН выше 4 при терапии омепразолом и эзомепразолом

144

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

При этом значение медианы интрагастрального рН в течение 24 часов в группе пациентов, получавших эзомепразол, составило 4,8, а в группе пациентов, получавших омепразол - 4,5 (рис. 6.5).

Рис. 6.5. Суточная медиана интрагастрального рН при терапии омепразолом, эзомепразолом и фамотидином Сравнительный анализ фармакодинамических параметров пероральных форм эзомепразола 40 мг, рабепразола 20 мг, омепразола 20 мг и лансопразола 30 мг, проведенный Miner Р. и соавт. (2003, 2006), позволил заключить, что принципиально лучшим профилем эффективности обла­ дает именно эзомепразол. Методом непрерывной суточной рН-метрии на фоне перорального приема препаратов установлено, что на 5 сутки доля пациентов, у которых уровень интрагастрального рН > 4 поддерживал­ ся в течение 12 и более часов, составила в группе эзомепразола - 73,5%, в группе омепразола

50,0%, в группе лансопразола - - 52,9% и в группе

рабепразола - 50,0% (р<0,03). В данном контексте следует отметить, что высокий процент пациентов с гипоацидным состоянием на 5 сутки тера­ пии эзомепразолом свидетельствует об отсутствии эффекта тахифилаксии при длительном приеме препарата.

145

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Wilder-Smith С.Н. и соавт. (2003) в исследованиях, посвященных срав­ нению длительности антисекреторного эффекта парентеральных форм эзомепразола и пантопразола, и проведенных на здоровых добровольцах показали, что после однократной инфузии 40 мг эзомепразола интрагастральный рН выше 4 поддерживается в 2,8-1,5 раза дольше по сравнению с инфузией 40 мг пантопразола (рис. 6.6).

Рис. 6.6. Длительность антисекреторного эффекта эзомепразола и пантопразола В 2005

2007 годах по дизайну, разработанному группой авторов во

главе с J.J. Sung, было проведено исследование PUB (Peptic Ulcer Bleeding), посвященное изучению эффективности применения эзомепразола у па­ циентов с гастродуоденальными язвами, осложненными кровотечени­ ем. Данное исследование отвечало стандартам GCP, являясь двойным слепым плацебо-контролируемым, и формально представляло собой I I I фазу клинических испытаний внутривенной формы эзомепразола. В ис­ следование были включены 764 пациента. Исследование проводилось в 91 клиническом центре, расположенном в 16 странах, в том числе и в Рос­ сийской Федерации. Диагностические и лечебные мероприятия, прово­ димые в рамках протокола данного исследования, сводились к следующе-

146

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

му. В исследование включались поступившие в стационар с клинической картиной кровотечения из верхнего отдела пищеварительного тракта па­ циенты, у которых при эндоскопическом исследовании в качестве источ­ ника кровотечения были верифицированы язвы желудка или (и) двенад­ цатиперстной кишки, оцененные как Forrest I - lib. При продолжающемся кровотечении проводился эндогемостаз инфильтрацией адреналина, тер­ мокоагуляцией или клипированием. При безуспешном эндоскопическом гемостазе и установленных показаниях к экстренной операции больные в исследование не включались. В исследование также не были включены пациенты, находящиеся в терминальном состоянии. После проведения эндоскопии, пациенты, удовлетворяющие критериям включения (и не со­ ответствующие критериям исключения), подвергались рандомизации и были отнесены в группы эзомепразол / плацебо. Непосредственно после включения в исследование, но не позднее 24 часов от момента госпита­ лизации, пациенты получали внутривенно болюсно 80 мг эзомепразола / плацебо и затем исследуемый препарат (эзомепразол / плацебо) в виде не­ прерывной инфузии (эзомепразол 8 мг/час) в течение 72 часов. По оконча­ нии внутривенной инфузии пациенты обеих групп получали перорально эзомепразол 40 мг однократно в течение 27 суток. Основной целью исследования являлась оценка эффективности не­ прерывной 72-часовой внутривенной инфузии эзомепразола по частоте рецидивов кровотечения после успешного эндоскопического гемостаза у больных с кровоточащими гастродуоденальными язвами. Кроме того, предметом анализа являлись: частота рецидивов кровотечения в период 7-30 сутки, общая летальность в первые 72 часа нахождения пациентов в стационаре и в последующие 30 суток, необходимость повторных эндоско­ пических исследований и экстренных операций, связанных с рецидивом кровотечения, количество перелитой эритроцитарной массы, безопас­ ность и переносимость эзомепразола. Результаты исследования, представленные J.J. Sung et al., оказались следующими (табл. 2). Частота рецидивов язвенной геморрагии в первые 72 часа нахождения в стационаре в группе пациентов, получавших эзоме­ празол, была достоверно ниже, чем в группе пациентов, получавших пла-

147

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

цебо - 5,9% vs. 10,3% (р<0,05). Аналогично в группе эзомепразола частота рецидивов в первые 7 суток и в 30-суточный период оказалась достоверно ниже, чем в группе плацебо: 7,2% vs. 12,9%, 7,7% vs. 13,6% соответственно (р<0,01). Доля пациентов с рецидивом кровотечения, возникшим в 30суточный период и потребовавшим повторного эндогемостаза, состави­ ла в группе эзомепразола 6,4%, в группе плацебо - 11,6% (р<0,05). В ходе стационарного лечения были проведены трансфузии 589 единиц эритроцитарной массы в группе эзомепразола и 935 единиц - в группе плацебо (р<0,05). Дополнительное пребывание в стационаре, обусловленное воз­ никновением рецидива кровотечения и связанными с ним лечебными ме­ роприятиями, составило в группе эзомепразола 284 дня, в группе плацебо - 500 дней (р<0,01). Доля пациентов, подвергнутых экстренным операци­ ям, на фоне стартовой терапии эзомепразолом или плацебо, достоверно не различались. Различия в общей летальности в исследуемых группах пациентов находились на границе достоверности (р<0,06): 0,8% в группе эзомепразола, 2,1% в группе плацебо (табл. 6.1.). В ходе исследования по­ бочных реакций или явлений непереносимости при терапии эзомепразо­ лом выявлено не было. Таблица 6.1. Результаты исследования Peptic Ulcer Bleeding: эзомепразол vs. плацебо при гастродуоденальных язвенных кровотечениях (J.J.Sungetal, Анализируемый параметр

Эзомепразол

2008) Плацебо

Достоверность разли­ чий (р)

Рецидив кровотечения в первые 72 часа

5,9%

10,3%

< 0,05, достоверно

Рецидив кровотечения в первые 7 суток

7,2%

12,9%

< 0,01, достоверно

Рецидив кровотечения в течение 30 суток

7,7%

13,6%

< 0,01, достоверно

Необходимость повторного эндогемостаза в течение 30 суток

6,4%

11,6%

< 0,05, достоверно

Трансфузии эр.массы, ед.

589

935

< 0,05, достоверно

148

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

Дополнительное пребыва­ ние в стационаре по пово­ ду рецидива, сут

284

500

< 0,01, достоверно

На основании полученных результатов, а именно - достижения основ­ ной цели исследования, J.J. Sung et al. сделали вывод о том, что эзомепразол (Нексиум) является первым ИПП с достоверно доказанной эффективно­ стью предупреждения рецидивов гастродуоденальных язвенных кровоте­ чений, а также с доказанной безопасностью терапии. По мнению авторов, основываясь на результатах исследования PUB, следует рекомендовать к использованию в клинической практике у пациентов с кровоточащими язвами желудка и двенадцатиперстной кишки после верифицированно­ го эндоскопией состояния гемостаза продленное внутривенное введение эзомепразола с последующим переходом на пероральный прием данного препарата. Очевидно, основной отличительной особенностью исследования PUB является мотивированная его результатами возможность трансформа­ ции дизайна в неизменном виде непосредственно в клиническую схему антисекреторной терапии при гастродуоденальных язвах, осложненных кровотечением. Она может выглядеть следующим образом. После эндо­ скопической верификации состояния гемостаза в течении первых 72-96 часов нахождения пациента в стационаре применяются парентеральные формы эзомепразола: вначале болюсное введение 80 мг препарата, затем постоянная инфузия со скоростью 8 мг/час. В последующие 7 суток паци­ ент получает пероральную форму эзомепразола в дозе 80 мг/сут (у боль­ ных с язвенной болезнью - в составе эрадикационной терапии). В следую­ щие 7 суток (как и в периоды наиболее вероятного обострения язвенной болезни) пероральный эзомепразол применяется в дозировке 40 мг/сут. Приоритет в применении вначале внутривенной, а затем таблетированной формы одного и того же лекарственного препарата

эзомепразола

(Нексиум) определяется стремлением к использованию на всех стадиях фармакотерапии у пациентов с жизнеугрожающим состоянием препара­ та с максимально выраженной антисекреторной активностью. Поскольку

149

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

сравнительный анализ фармакодинамических параметров пероральных форм эзомепразола, пантопразола, рабепразола и омепразола (в эквива­ лентных дозах), позволил заключить, что принципиально лучшим про­ филем эффективности из доступных к использованию в повседневной клинической практике обладает именно эзомепразол, данный препарат следует аргументировано считать препаратом выбора в комплексном ле­ чении больных с гастродуоденальными язвенными кровотечениями. Принципиально важным моментом в проведении антисекреторной те­ рапии при ОГДЯК и ПГДЯ является обеспечение преемственности парен­ теральной и пероральной форм ингибиторов желудочной секреции. К со­ жалению, коллегами-хирургами часто упускается из виду необходимость использования максимально эффективных антисекреторных препаратов с адекватной продолжительностью курса лечения уже после перехода на пероральный их прием. Тем не менее, и ОГДЯК, и ПГДЯ в течение всего периода госпитализации пациента должны рассматриваться как жизнеугрожающие состояния (рис. 6.6.). Так, при достигнутом состоянии гемо­ стаза рецидив ОГДЯК может возникать в течение 30-суточного периода.

Рис. 6.6. Необходимость преемственности парентеральной и пероральной форм ИПП при ОГДЯК

150

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

Неадекватность же подавления желудочной секреции у пациентов по­ сле ушивания ПГДЯ чревата возникновением кровотечения из ушитой или зеркальной язвы уже в ближайшем послеоперационном периоде. В повседневной клинической практике при ведении пациентов с ОГДЯК и пациентов с ПГДЯ после ушивания перфорации мы придерживаемся сле­ дующей стратегии антисекреторной терапии (рис. 6.8).

Рис. 6.8. Стратегия антисекреторной терапии в неотложной хирургической

гастроэнтерологии

В течении первых 96 часов нахождения пациента в стационаре приме­ няются парентеральные формы омепразола или эзомепразола: болюсное введение 80 мг препарата, затем постоянная инфузия со скоростью 8 мг/ час. В последующие 7 суток пациент получает пероральную форму эзоме­ празола в дозе 80 мг/сут (у больных с язвенной болезнью - в составе эрадикационной терапии). В следующие 7 суток (как и в периоды наиболее вероятного обострения язвенной болезни) эзомепразол применяется в до­ зировке 40 мг/сут. Приоритет в применении вначале внутривенной, а за­ тем таблетированной формы одного и того же лекарственного препарата - эзомепразола (Нексиум) - было неслучайным. В основе данной схемы терапии находилось стремление к использованию на всех стадиях фар­ макотерапии у пациентов с жизнеугрожающими состояниями препара­ та с максимально выраженной антисекреторной активностью, поскольку сравнительный анализ фармакодинамических параметров пероральных

151

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

форм эзомепразола, пантопразола, рабепразола и омепразола (в эквива­ лентных дозах), позволил заключить, что принципиально лучшим про­ филем эффективности из доступных к использованию в повседневной клинической практике обладает именно эзомепразол. Отдельной проблемой гастроэнтерологии и ревматологии является лечение пациентов с уже имеющимися НПВП-индуцированными гастро­ дуоденальными язвами, требующими продолжения противовоспалитель­ ной терапии. Для оценки возможности применения коксибов у пациентов с наличием хронических и НПВП-индуцированных язв желудка и ДПК было предпринято исследование, в основу которого легло сопоставление динамики репарации гастродуоденальных язв одинаковой этиологии и локализации при применении целекоксиба и без такового на фоне проти­ воязвенной терапии. В исследование в период с 2005 по 2007 год были включены 89 паци­ ентов. Исследование включало ретроспективную (2005 - 2006 гг.) и про­ спективную (2006 г. - июль 2007 г.) часть. Критерием включения в группы ретроспективной части исследования (53 пациента) являлись: 1) наличие у пациентов неосложненных (кровотечением или перфорацией) хрониче­ ских или НПВП-индуцированных гастродуоденальных язв и 2) возраст пациентов старше 50 лет. Данным пациентам проводилась только проти­ воязвенная терапия с поэтапным эндоскопическим контролем ее эффек­ тивности. Критериями включения пациентов (36 пациентов) в группы проспек­ тивной части исследования являлось сочетание: 1) необходимости прове­ дения перманентной терапии НПВП по поводу PA, OA, ПА или дорсалгии и 2) наличие неосложненных (кровотечением или перфорацией) хрониче­ ских или НПВП индуцированных язв. У данных пациентов в 19 случаях эндоскопически была верифицирована хроническая гастродуоденальная язва, в 17 случаях - НПВП-индуцированная гастродуоденальная язва. В группе пациентов с неосложненными гастродуоденальными язвами и од­ новременным наличием OA, или РА, или ПА, или дорсалгии (9 пациентов - по поводу РА, 15 пациентов - по поводу OA, 3 пациента - по поводу ПА, 9 пациентов - по поводу дорсопатии и вертеброгенных болей) на фоне про-

152

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

тивоязвенной терапии назначался целекоксиб в дозе 400 мг/сут. До вклю­ чения в исследование данные пациенты принимали традиционные НПВП (неселективные в отношении ЦОГ-2) в максимальной терапевтической дозе. Пациентов включали в исследование при выявлении во время пер­ вичной ЭГДС неосложненных хронических или НПВП-индуцированных гастродуоденальных язв и соответствия данных пациентов другим крите­ риям включения. Всем пациентам проспективной группы была подробно разъяснена цель и методология исследования, возможные нежелательные последствия. От участия в исследовании не отказался ни один пациент. Критериями исключения для пациентов в ретро- и проспективной ча­ сти исследования являлись наличие или подозрение на онкопроцесс, в том числе и в периульцерозной зоне, синдром Золлингера-Эллисона, сахар­ ный диабет тяжелого течения, синдром портальной гипертензии, острый панкреатит, ближайший послеоперационный период, индивидуальная непереносимость любого из применявшихся лекарственных препаратов, прием пациентом глюкокортикоидов, возраст пациента старше 75 лет. Антисекреторная терапия для пациентов всех групп предусматривала пероральный прием эзомепразола (Нексиум) в дозе 80 мг/сут - 21 сутки (в последующем 40 мг/сут - 14 суток). Пациентам с язвенной болезнью проводился курс эрадикационной в отношении HP терапии по схеме: рабепразол 40 мг/сут, кларитромицин 500 мг/сут, метронидазол 1 г/сут - 7 суток. Все пациенты в ходе исследования были разделены на клинические группы (см. табл. 1): 1 группа (19 пациентов) - пациенты с наличием хронической гастроду­ оденальной язвы и необходимостью проведения терапии НПВП по пово­ ду PA, OA, ПА, дорсалгии. Данным пациентам на фоне антисекреторной терапии эзомепразолом (Нексиум) назначался целекоксиб. 2 группа (17 пациентов) - пациенты с наличием НПВП-индуцированной гастродуоденальной язвы и необходимостью проведения терапии НПВП по поводу PA, OA, ПА, дорсалгии. Данным пациентам на фоне антисекре­ торной терапии эзомепразолом (Нексиум) назначался целекоксиб.

153

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

3 группа - контроль (25 пациентов) - пациенты с наличием хрониче­ ской гастродуоденальной язвы. Данным пациентам проводилась антисе­ креторная терапия эзомепразолом (Нексиум). 4 группа - контроль (28 пациентов) - пациенты с наличием НПВПиндуцированной гастродуоденальной язвы. Данным пациентам проводи­ лась антисекреторная терапия эзомепразолом (Нексиум) (табл. 6.2.). Таблица 6.2. Общая характеристика пациентов, локализация и количество гастродуоденальных язв

Всем пациентам диагноз гастродуоденальной язвы устанав­ ливался при ЭГДС. Критериями для постановки диагноза «НПВПиндуцированная гастродуоденальная язва» являлись: наличие одной или нескольких острых язв в гастродуоденальной зоне, отсутствие язвенного

154

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

анамнеза, прием пациентом НПВП в среднетерапевтических дозах не ме­ нее 2 месяцев. Динамика язвенного процесса изучалась при контрольных ЭГДС на 7-е, 14-е и 21-е сутки лечения. При этом оценивались уменьшение диаметра язвенного кратера в % по сравнению с его первоначальным диа­ метром, констатировался факт заживления язв (стадия красного рубца для хронических язв и стадия эпителизации для НПВП-индуцированных язв). Измерение диаметра язвенного кратера проводилось путем сопо­ ставления его размеров с известными длиной и диаметром иглы эндоско­ пического инъектора, введенного в биопсийный канал фиброэндоскопа. В последующем сопоставлялись динамика репарации язв по умень­ шению диаметра язвенного кратера и по доле пациентов с зажившими на момент очередного эндоскопического контроля язвами в 1 и 3 группах и во 2 и 4 группах. Исследование считалось завершенным в отношении кон­ кретного пациента в случае проведения контрольных ЭГДС на 7-е, 14-е и 21-е сутки, либо при выявлении на очередном эндоскопическом контроле заживления язвы. Из исследования выбыли 10 пациентов, отказавшихся от контрольной ЭГДС на 14-е сутки (8 пациентов) и на 21-е сутки (2 пациента). Случаев серьезных нежелательных явлений, включая возникновение осложнений язвенного процесса в виде кровотечения или перфорации, во время иссле­ дования (в том числе и у выбывших из исследования) отмечено не было. При анализе клинических групп по возрасту, количеству, локализа­ ции и размеру язв определяется ряд закономерностей (табл. 6.3.). Прежде всего, пациенты с НПВП-индуцированными язвами достоверно старше пациентов с язвенной болезнью. Данный факт часто упоминается в ли­ тературе и связывается как со снижением продукции соляной кислоты вследствие атрофических процессов в слизистой желудка (уменьшение числа хронических язв с возрастом больных), так и с уменьшением ре­ зистентности слизистой, связанным со все теми же явлениями атрофии (увеличение числа острых стресс-язв и НПВП-индуцированных язв с возрастом больных). Для НПВП-индуцированных язв более харак­ терна желудочная, а не дуоденальная локализация язвенного дефекта (в среднем 69% и 31% соответственно), тогда как при язвенной болезни

155

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

дуоденальные язвы преобладают над желудочными (71% и 39% соответ­ ственно). При язвенной болезни в подавляющем большинстве случаев имел место единичный язвенный дефект, тогда как для нестероидной гастропатии у каждого третьего пациента было выявлено более одного изъ­ язвления. Как у пациентов с хроническими язвами, так и у пациентов с НПВП-индуцированными язвами размеры язвенного дефекта в желудке превосходили размеры дуоденальных язв. Тем не менее диаметр хрониче­ ских язв при сопоставлении соответствующей локализации был меньше диаметра НПВП-индуцированных язв. Таким образом, наши наблюдения еще раз иллюстрируют известные особенности НПВП-индуцированных гастродуоденальных язв: преимущественно желудочная локализация, часто множественный характер изъязвлений, меньший размер язвенно­ го дефекта по сравнению с хроническими язвами, возрастной контингент больных, приближающийся к границе старческого возраста. Анализ результатов исследования дает возможность проследить ди­ намику репарации гастродуоденальных язв, являющихся проявлением как язвенной болезни, так и нестероидной гастропатии, а также, что самое существенное, оценить влияние специфического ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба на скорость заживления язвенного дефекта. При сопоставлении динамики репарации хронических и НПВП-индуцированных язв как же­ лудочной, так и дуоденальной локализации, оказывается, что уменьше­ ние диаметра язвенного дефекта и полное его заживление при проведении идентичной антисекреторной терапии эзомепразолом (Нексиум) проис­ ходит достоверно быстрее (р<0,05) при НПВП-индуцированных язвах, чем при хронических язвах. К 7 суткам проводимой антисекреторной те­ рапии диаметр язвенного кратера у больных с НПВП-индуцированными язвами уменьшился в среднем на 52,5%, тогда как у больных с хрониче­ скими язвами только на 40,1%. При контрольной ЭГДС на 14 сутки иссле­ дования диаметр язвенного кратера у больных с НПВП-индуцированной гастропатией уменьшился в среднем на 89,9%, у больных с хронической язвой - на 82,4%. Уменьшение различий в динамике репарации на 14 сут­ ки исследования по сравнению с 7 сутками очевидно следует объяснять полным заживлением всех дуоденальных язв за двухнедельный период.

156

Эзомепразол (Нексиум ) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения ®

Последнее обстоятельство весьма демонстративно подтверждает разли­ чие в скорости заживления желудочных и дуоденальных язв: если желу­ дочные язвы к 7 суткам исследования уменьшились в среднем только на 36,9%, то дуоденальные язвы - на 55,6%. К моменту заживления всех дуо­ денальных язв (14 сутки исследования) желудочные язвы уменьшились лишь на 72,3%. При эндоскопическом контроле на 21 сутки исследования было установлено, что в среднем у 17,2% от всех пациентов с хрониче­ скими желудочными язвами формирования рубца не было достигнуто, НПВП-индуцированные желудочные язвы зажили у всех пациентов. Та­ ким образом, при одинаковой этиологии язв и сходной терапии репара­ ция дуоденальных язв происходит быстрее, чем репарация желудочных язв (р<0,05). Вышеописанные факты подтверждают с одной стороны особенности заживления гастродуоденальных язв в зависимости от их этиопатогенеза и локализации, с другой стороны характеризуют современные возможно­ сти антисекреторной терапии эзомепразолом. В данном контексте отнюдь не лишним будет напоминание о необходимости особо внимательного от­ ношения к хроническим желудочным язвам, а именно - о необходимости своевременного рассмотрения таких язв уже не под терапевтическим, а под хирургическим и онкологическим углом зрения. Тем не менее, наиболее значимым результатом данного исследования представляется оценка влияния параллельного проведения антисекре­ торной терапии эзомепразолом и терапии селективным ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом на динамику репарации гастродуоденальных язв. При сопоставлении данных эндоскопического контроля на 7,14 и 21 сутки в группах пациентов с одинаковой этиологией гастродуоденальных язв, но различавшихся по наличию или отсутствию в составе медикаментозной терапии целекоксиба оказалось, что достоверные различия между скоро­ стью репарации гастродуоденальных язв при противоязвенной терапии на фоне приема пациентами целекоксиба и без такового, как при хрониче­ ских язвах (язвенной болезни), так и при НПВП-индуцированных язвах отсутствуют (р>0,05). Так, на 7 сутки хронические язвы желудка и ДПК уменьшились в своем диаметре у пациентов, получавших целекоксиб на 157

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

31,3% и 47,1%, у не получавших целекоксиб - - на 30,8% и 51,0%, различия недостоверны (р>0,05); НПВП-индуцированные язвы желудка и ДПК уменьшились в своем диаметре у пациентов, получавших целекоксиб на 44,1% и 61,5%, у пациентов, не получавших целекоксиб - на 41,5% и 63,0%, различия недостоверны (р>0,05). Аналогичная картина наблюдалась и на 14 сутки исследования: дуоденальные язвы у пациентов во всех группах исследования зажили, различия в уменьшении диаметра желудочных язв в 1 и 3, во 2 и 4 группах исследования оказались недостоверными (р>0,05): 65,1% vs. 64,5% и 78,7% vs. 81,0% (рис. 6.9).

Рис. 6.9. Репарация гастродуоденальных язв при терапии эзомепразолом на фоне приема целекоксиба и без такового Если уменьшение диаметра язвы с течением времени - количествен­ ный критерий, то доля пациентов с полностью зажившими гастродуоденальными язвами

качественный критерий динамики репаративных

процессов. Тот факт, что к 14 суткам исследования дуоденальные язвы у всех пациентов зажили, наиболее красноречиво указывает на достовер­ ное отсутствие влияния целекоксиба на процессы регенерации слизисто-

158

Эзомепразол (Нексиум ) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения ®

подслизистого слоя стенки ДПК. Аналогично отсутствие различий в доле заживших к 14 и 21 суткам язв желудка у пациентов, принимавших и не принимавших целекоксиб, указывает на отсутствие влияние целекоксиба на процессы регенерации желудочных язв. Таблица 63. Динамика репарации язвенных дефектов

Проведенное исследование позволяет сделать следующие выводы. Уменьшение диаметра язвенного дефекта и полное его заживление при проведении идентичной антисекреторной терапии эзомепразолом проис­ ходит достоверно быстрее (р<0,05) при НПВП-индуцированных язвах, чем при хронических язвах При одинаковой этиологии язв и аналогичной антисекреторной те­ рапии эзомепразолом репарация дуоденальных язв происходит быстрее, чем репарация желудочных язв (р<0,05). Отсутствуют достоверные различия (р>0,05) между скоростью репара­ ции гастродуоденальных язв при антисекреторной терапии эзомепразолом на фоне приема пациентами целекоксиба и без такового, как при хрониче­ ских язвах (язвенной болезни), так и при НПВП-индуцированных язвах.

159

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

При имеющемся у пациента сочетании неосложненной гастродуоде­ нальной язвы (как хронической, так и НПВП-индуцированной) с ревма­ тологической или неврологической патологией, требующей проведения системной противовоспалительной терапии, возможно синхронное про­ ведение курса антисекреторной терапии эзомепразолом (Нексиум) и на­ значение специфического ингибитора ЦОГ-2 - целекоксиба. Абсолютное большинство авторов, исследовавших профиль безопас­ ности как пероральной, так и парентеральной формы эзомепразола, ука­ зывают на благоприятный профиль безопасности данного препарата. Не­ безынтересен тот факт, что за последнее пятилетие в зарубежной литера­ туре мы не нашли исследований по сравнительной оценке эффективности Н2-блокаторов и ингибиторов протонной помпы. Данное обстоятельство отражает современное представление об И П П как о приоритетной груп­ пе препаратов в лечении кислотозависимых заболеваний, в том числе и в неотложной гастроэнтерологии. При этом новый представитель груп­ пы ИПП Нексиум является единственным антисекреторным препаратом, показавшим преимущества перед «золотым стандартом» - омепразолом: «Идущий за мной сильнее меня»! В этой связи с уверенностью можно полагать, что появление в клинической практике внутривенной формы Нексиума позволит повысить эффективность консервативной терапии в неотложной хирургической гастроэнтерологии, прежде всего - у паци­ ентов с осложненными гастродуоденальными язвами, - на принципиаль­ но новый качественный уровень. Первый опыт применения парентеральной формы эзомепразола (Нексиу­ ма) в неотложной хирургической гастроэнтерологии Клинический пример № 1 Б о л ь н о й А., 36 лет, п о с т у п и л в к л и н и к у 0 2 . 0 5 . 0 8 в 11 ч. по к а н а л у с к о р о й м е д и ­ цинской п о м о щ и с жалобами на резкую о б щ у ю слабость, головокружение, эпизо­ д ы о б м о р о ч н о г о с о с т о я н и я , т о ш н о т у , м н о г о к р а т н у ю р в о т у с о д е р ж и м ы м п о типу «кофейной гущи» с п р и м е с ь ю с г у с т к о в к р о в и . И з а н а м н е з а : с т р а д а е т язвенной б о л е з н ь ю Д П К в т е ч е н и е п о с л е д н и х 10 лет, в 1998 г о д у - у ш и в а н и е п е р ф о р а т и в н о й я з в ы Д П К , д в а ж д ы (1999, 2 0 0 4 гг.) г о с п и т а л и з и р о в а л с я п о п о в о д у язвенного к р о в о т е ч е н и я ; н а с т о я щ е е о б о с т р е н и е я з в е н н о й б о л е з н и (боли в э п и г а с т р и и , из-

160

Эзомепразол (Нексиум®) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения

жога, п о д т а ш н и в а н и е ) в т е ч е н и е п о с л е д н и х 6 с у т о к , п р и н и м а л а н т а ц и д ы , ф а м о ­ тидин (40 мг/сут.) с в р е м е н н ы м п о л о ж и т е л ь н ы м э ф ф е к т о м ; у т р о м 02.03.05 б о л и у м е н ь ш и л и с ь , п о я в и л и с ь р е з к а я с л а б о с т ь , г о л о в о к р у ж е н и е , т о ш н о т а , р в о т а «ко­ ф е й н о й гущей», д в а ж д ы ч е р н ы й д е г т е о б р а з н ы й с т у л (во в р е м я п о с л е д н е й д е ф е ­ кации - о б м о р о ч н о е с о с т о я н и е ) . П р и п о с т у п л е н и и : с о с т о я н и е т я ж е л о е , вял, а д и н а м и ч е н ; кожные п о к р о в ы бледные, х о л о д н ы е на о щ у п ь ; о р т о с т а т и ч е с к и й коллапс; Ч Д Д 23 в м и н , Ч С С 110 в мин, АД 9 0 / 6 0 мм рт. ст.; p e r r e c t u m - м е л е н а с н е и з м е н е н н о й кровью. НЬ 83 г/л, Ht 29 %, A P A C H E III - 34 б а л л а . Д и а г н о з : О с т р о е г а с т р о д у о д е н а л ь н о е я з в е н н о е (?) к р о в о т е ч е н и е . К р о в о п о ­ теря III ст. Больной госпитализирован в отделение хирургической реанимации. Кате­ т е р и з и р о в а н ы п о д к л ю ч и ч н а я и к у б и т а л ь н а я в е н ы , начата и н ф у з и я к о л л о и д н ы х и к р и с т а л л о и д н ы х р а с т в о р о в , г е м о с т а т и ч е с к а я т е р а п и я . П р и п р о м ы в а н и и желуд­ ка ч е р е з н а з о г а с т р а л ь н ы й з о н д - « к о ф е й н а я гуща» со с г у с т к а м и к р о в и , желудок промыт ледяной водой. Э к с т р е н н а я Э Г Д С : в ж е л у д к е и Д П К - с л е д ы « к о ф е й н о й гущи» и т е м н о й крови; субкомпенсированный рубцово-язвенный стеноз пилоро-бульбарной зоны, каллезная г е м и ц и р к у л я р н а я я з в а з а д н е й с т е н к и с п е р е х о д о м н а б о к о в ы е с т е н к и д и с тальной т р е т и л у к о в и ц ы Д П К 3

2 см г л у б и н о й 4 мм с п р о д о л ж а ю щ и м с я в е н о з н ы м

к р о в о т е ч е н и е м из к р а я я з в ы (Forrest I b) и м н о ж е с т в е н н ы м и т р о м б и р о в а н н ы м и с о с у д а м и д и а м е т р о м до 1 мм в д н е я з в ы (Forrest II а). Э н д о г е м о с т а з б и п о л я р н о й э л е к т р о к о а г у л я ц и е й . Р и с к р е ц и д и в а к р о в о т е ч е н и я III ст. ( м а к с и м а л ь н ы й ) . Учитывая а н а м н е з , х а р а к т е р я з в ы и к р а й н е в ы с о к и й р и с к р е ц и д и в а к р о в о т е ­ чения, б о л ь н о м у п о к а з а н о п р о в е д е н и е н е о т л о ж н о г о о п е р а т и в н о г о в м е ш а т е л ь ­ ства. Однако, у ч и т ы в а я т я ж е с т ь с о с т о я н и я , о б у с л о в л е н н у ю м а с с и в н о й к р о в о потерей, б о л ь н о м у п о к а з а н о п р о в е д е н и е и н т е н с и в н о й п р е д о п е р а ц и о н н о й п о д ­ готовки. Н а з н а ч е н о : Э з о м е п р а з о л ( Н е к с и у м ) 8 0 м г в н у т р и в е н н о б о л ю с н о (за 3 0 мин), з а т е м 8 мг/ч ч е р е з и н ф у з о м а т . К о м п л е к с н а я з а м е с т и т е л ь н а я т е р а п и я (кол­ лоидные, к р и с т а л л о и д н ы е р а с т в о р ы , п л а з м а с в е ж е з а м о р о ж е н н а я э р и т р о ц и т а р ­ ная м а с с а ) . Ч е р е з 12 ч а с о в н а х о ж д е н и я б о л ь н о г о в о т д е л е н и и х и р у р г и ч е с к о й р е а н и м а ц и и : клинических п р и з н а к о в р е ц и д и в а к р о в о т е ч е н и я не выявлено; Ч С С 101 в мин., АД 110/70 мм рт. ст., НЬ 89 г/л, Ht 35%, A P A C H E III 29 баллов; п р и к о н т р о л ь н о й Э Г Д С - язва л у к о в и ц ы Д П К п р е ж н и х р а з м е р о в , р е ц и д и в а к р о в о т е ч е н и я нет - Forrest II а-Ь, р и с к р е ц и д и в а к р о в о т е ч е н и я в ы с о к . С о х р а н я ю т с я п о к а з а н и я к п р о в е д е н и ю неотложного, п р е в е н т и в н о г о в о т н о ш е н и и р е ц и д и в а к р о в о т е ч е н и я , о п е р а т и в н о ­ го вмешательства, однако проведенная предоперационная подготовка призна­ на недостаточной. П р о д о л ж е н а заместительная терапия, внутривенная инфузия эзомепразола.

161

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Через 22 часа нахождения больного в отделении хирургической реанимации: к л и н и ч е с к и х п р и з н а к о в р е ц и д и в а к р о в о т е ч е н и я н е в ы я в л е н о ; Ч С С 9 1 в мин., А Д 120/80 мм рт. ст., НЬ 97 г/л, Ht 3 9 % , A P A C H E III 23 б а л л а ; п р и к о н т р о л ь н о й Э Г Д С — я з в а л у к о в и ц ы Д П К п р е ж н и х р а з м е р о в , р е ц и д и в а к р о в о т е ч е н и я нет — Forrest II a-b, р и с к р е ц и д и в а к р о в о т е ч е н и я в ы с о к . В с р о ч н о м п о р я д к е 0 3 . 0 3 . 0 5 , ч е р е з 2 3 ч а с а о т м о м е н т а г о с п и т а л и з а ц и и боль­ н о й о п е р и р о в а н . П р о и з в е д е н а д и с т а л ь н а я р е з е к ц и я 2/3 ж е л у д к а п о Бильрот-1. П о с л е о п е р а ц и о н н ы й п е р и о д п р о т е к а л гладко, б о л ь н о й в ы п и с а н в у д о в л е т в о р и ­ тельном состоянии на 9 сутки послеоперационного периода. В д а н н о м случае применение комплексной терапии с и с п о л ь з о в а н и е м парен­ т е р а л ь н о й ф о р м ы э з о м е п р а з о л а ( Н е к с и у м в/в) с д е л а л о в о з м о ж н ы м п р о л о н г и р о ­ вание безрецидивного п е р и о д а д л я о б е с п е ч е н и я адекватной предоперационной п о д г о т о в к и к неотложному, п р е в е н т и в н о м у в о т н о ш е н и и п о в т о р н о й г е м о р р а г и и , оперативному вмешательству. Клинический пример № 2 Б о л ь н о й К., 67 лет, п о с т у п и л в к л и н и к у 12.04.08 в 03 ч. по к а н а л у С М П с жалобами на о б щ у ю слабость, головокружение, тошноту, однократную рво­ ту с о д е р ж и м ы м по типу «кофейной гущи». Из а н а м н е з а : с т р а д а е т язвенной б о л е з н ь ю Д П К в т е ч е н и е п о с л е д н и х 40 лет, т р и ж д ы (1979, 1993, 2001 гг.) был госпитализирован по поводу язвенного кровотечения; настоящее обострение я з в е н н о й б о л е з н и («голодные» б о л и в э п и г а с т р и и , и з ж о г а ) в т е ч е н и е п о с л е д ­ них 12 с у т о к , п р и н и м а л ф а м о т и д и н (40 мг/сут.) с в р е м е н н ы м п о л о ж и т е л ь н ы м э ф ф е к т о м ; д н е м 12.02.06 — б о л и н е с к о л ь к о у м е н ь ш и л и с ь , п о я в и л и с ь с л а б о с т ь , подташнивание, однократный черный д е г т е о б р а з н ы й стул, около полуночи - с г а с т р о э з о ф а г е а л ь н о й р е ф л ю к с н о й б о л е з н ь ю р в о т а «кофейной гущей». В анам­ н е з е - о с т р о е н а р у ш е н и е м о з г о в о г о к р о в о о б р а щ е н и я (1999г.), о с т р ы й инфаркт м и о к а р д а (2005г.); с т р а д а е т И Б С , с т е н о к а р д и е й н а п р я ж е н и я II Ф К , а р т е р и а л ь ­ н о й г и п е р т е н з и е й 2 6 ст., х р о н и ч е с к и м о б с т р у к т и в н ы м з а б о л е в а н и е м легких. При поступлении: состояние с р е д н е й тяжести; кожные покровы умеренно б л е д н ы е ; о р т о с т а т и ч е с к а я г и п о т е н з и я ; Ч Д Д 2 0 в м и н . , Ч С С 9 5 в мин., А Д 130/80 мм рт. ст.; p e r r e c t u m - м е л е н а . НЬ 106 г/л, Ht 35 %, A P A C H E III - 34 б а л л а . Д и а г н о з : О с т р о е г а с т р о д у о д е н а л ь н о е я з в е н н о е (?) к р о в о т е ч е н и е . Кровопо­ т е р я II ст. Б о л ь н о й г о с п и т а л и з и р о в а н в о т д е л е н и е х и р у р г и ч е с к о й р е а н и м а ц и и . Кате­ т е р и з и р о в а н ы п о д к л ю ч и ч н а я и к у б и т а л ь н а я в е н ы , н а ч а т а и н ф у з и я коллоидных и к р и с т а л л о и д н ы х р а с т в о р о в , г е м о с т а т и ч е с к а я т е р а п и я . П р и п р о м ы в а н и и желудка ч е р е з н а з о г а с т р а л ь н ы й з о н д - с л е д ы « к о ф е й н о й гущи», ж е л у д о к п р о м ы т ледяной водой. Э к с т р е н н а я Э Г Д С : в ж е л у д к е и Д П К - с л е д ы « к о ф е й н о й гущи», к о м п е н с и р о ­ в а н н ы й р у б ц о в о - я з в е н н ы й с т е н о з п и л о р о - б у л ь б а р н о й з о н ы , х р о н и ч е с к а я язва

162

Эзомепразол (Нексиум ) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения ®

п р о к с и м а л ь н о й т р е т и л у к о в и ц ы Д П К п о з а д н е й с т е н к е д и а м е т р о м 1,3 с м г л у б и ­ ной 3 мм с ф и к с и р о в а н н ы м с г у с т к о м в д н е я з в ы и е д и н и ч н ы м т р о м б и р о в а н н ы м с о с у д о м до 0,6 мм в д и а м е т р е в к р а е я з в ы (Forrest II a-b). П р е в е н т и в н ы й э н д о гемостаз инфильтрацией периульцерозной зоны 700 этанолом. Риск рецидива к р о в о т е ч е н и я II-III ст. У больного и м е ю т с я относительные показания к проведению неотложного о п е р а т и в н о г о в м е ш а т е л ь с т в а ( р и с к п о в т о р н о й я з в е н н о й г е м о р р а г и и II-III ст.). О д н о в р е м е н н о у б о л ь н о г о д и а г н о с т и р о в а н а т я ж е л а я с о п у т с т в у ю щ а я патология, определяющая высокий риск потенциальной операции. В этой связи больному показана интенсивная консервативная терапия (антисекреторная, гемостатическая, з а м е с т и т е л ь н а я т е р а п и я ) с д и н а м и ч е с к и м э н д о с к о п и ч е с к и м к о н т р о л е м состояния локального гемостаза в условиях отделения хирургической реанима­ ции. Н а з н а ч е н о : Э з о м е п р а з о л ( Н е к с и у м ) 8 0 м г в н у т р и в е н н о б о л ю с н о (за 3 0 мин), з а т е м 8 мг/ч ч е р е з и н ф у з о м а т . К о м п л е к с н а я з а м е с т и т е л ь н а я т е р а п и я (коллоид­ ные, к р и с т а л л о и д н ы е р а с т в о р ы , с в е ж е з а м о р о ж е н н а я п л а з м а ) . Ч е р е з 12 ч а с о в н а х о ж д е н и я б о л ь н о г о в о т д е л е н и и х и р у р г и ч е с к о й р е а н и м а ­ ции: к л и н и ч е с к и х п р и з н а к о в р е ц и д и в а к р о в о т е ч е н и я не выявлено; Ч С С 91 в м и н , АД 130/80 мм рт. ст., Hb 94 г/л, Ht 32%, A P A C H E III 29 баллов; п р и контрольной Э Г Д С — я з в а л у к о в и ц ы Д П К п р е ж н и х р а з м е р о в , р е ц и д и в а к р о в о т е ч е н и я нет Forrest II a-b, р и с к р е ц и д и в а к р о в о т е ч е н и я п р е ж н и й (II-III ст.). П р о д о л ж е н а з а м е ­ стительная терапия, внутривенная инфузия эзомепразола. Через 24 часа нахождения больного в отделении хирургической реанимации: клинических п р и з н а к о в р е ц и д и в а к р о в о т е ч е н и я н е выявлено; Ч С С 8 9 в м и н , А Д 130/90 мм рт. ст., Hb 101 г/л, Ht 3 9 % , A P A C H E III - 23 б а л л а ; п р и контрольной Э Г Д С язва луковицы Д П К с у м е р е н н о й положительной динамикой ранее визуализиро­ ванный с о с у д в я з в е н н о м к р а т е р е в н а с т о я щ е е в р е м я не о п р е д е л я е т с я , к р о в я н о й с г у с т о к п л о т н о ф и к с и р о в а н к п о в е р х н о с т и я з в ы , р и с к р е ц и д и в а к р о в о т е ч е н и я II ст. Ч е р е з 48 ч а с о в п р и к о н т р о л ь н о й Э Г Д С - я з в а л у к о в и ц ы Д П К с п о л о ж и т е л ь ­ ной д и н а м и к о й - у м е н ь ш и л с я отек п е р и у л ь ц е р о з н о й с л и з и с т о й , о п р е д е л я ю т с я п р и з н а к и о р г а н и з а ц и и и р е т р а к ц и и т р о м б а , р и с к р е ц и д и в а к р о в о т е ч е н и я I-II ст. Б о л ь н о й п е р е в е д е н в х и р у р г и ч е с к о е о т д е л е н и е , где п р о д о л ж е н а з а м е с т и т е л ь н а я терапия и антисекреторная терапия по той же схеме. Через 96 часов от м о м е н ­ та госпитализации больному з а в е р ш е н а внутривенная инфузия эзомепразола. Пациент п е р е в е д е н н а п е р о р а л ь н ы й п р и е м э з о м е п р а з о л а в д о з е 4 0 мг/сут. При к о н т р о л ь н о й Э Г Д С на 12-е с у т к и - я з в а Д П К в с т а д и и к р а с н о г о р у б ц а . В данном случае применение в составе комплексной терапии эзомепразола (Нексиум) п р е д у п р е д и л о в о з н и к н о в е н и е р е ц и д и в а я з в е н н о й г е м о р р а г и и , с д е л а в в о з м о ж н ы м д о с т и ж е н и е о к о н ч а т е л ь н о г о г е м о с т а з а только к о н с е р в а т и в н ы м и м е ­ роприятиями у пациента с высоким операционным риском.

163

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

Клинический пример № 3 Б о л ь н а я Г., 84 лет, 22,07.08 г о с п и т а л и з и р о в а н а в п л а н о в о м п о р я д к е в р е в ­ матологическое отделение с д и а г н о з о м : о с т е о а р т р и т т а з о б е д р е н н ы х суставов, д в у х с т о р о н н и й к о к с а р т р о з . И Б С , с т е н о к а р д и я н а п р я ж е н и я ШФК, а р т е р и а л ь н а я г и п е р т е н з и я На с т а д и и . Б о л ь н о й б ы л а н а з н а ч е н а м е д и к а м е н т о з н а я т е р а п и я : д и к л о ф е н а к в/м 150 мг/ сут., к е т о р о л а к в/м 10 мг на ночь, а с п и р и н 100 мг/сут.внутрь, э н а л а п р и л 20 мг/ сут. внутрь, и з о с о р б и д д и н и т р а т 100 мг/сут. в н у т р ь . С ц е л ь ю з а щ и т ы с л и з и с т о й г а с т р о д у о д е н а л ь н о й з о н ы б ы л н а з н а ч е н ф а м о т и д и н в д о з е 4 0 мг/сут. В течение 8 суток наблюдалась положительная д и н а м и к а со стороны основ­ ного з а б о л е в а н и я : у м е н ь ш и л с я б о л е в о й с и н д р о м , л о к а л ь н ы е п р и з н а к и в о с п а л е ­ ния. Н а 9 - е с у т к и с т а ц и о н а р н о г о л е ч е н и я в н е з а п н о н а ф о н е о т н о с и т е л ь н о у д о ­ влетворительного состояния у больной развилось коллаптоидное состояние с п а д е н и е м А Д д о 9 0 / 5 5 м м рт. ст. и т а х и к а р д и е й д о 118 в м и н . О т м е ч а л а с ь н е о д н о ­ кратная рвота с о д е р ж и м ы м по типу «кофейной гущи» и, впоследствии, неизме­ н е н н о й кровью. В о б щ е м а н а л и з е к р о в и о т м е ч е н о с н и ж е н и е у р о в н я г е м о г л о б и н а до 93 г/л и г е м а т о к р и т а до 3 4 % . Б о л ь н а я п е р е в е д е н а в о т д е л е н и е х и р у р г и ч е с к о й реанимации. П р и э к с т р е н н о й Э Г Д С у б о л ь н о й в ы я в л е н ы д в е о с т р ы е я з в ы ж е л у д к а (тело и а н т р а л ь н ы й отдел) д и а м е т р о м 0,6 до 1,8 см с с о с т о я в ш и м с я к р о в о т е ч е н и е м из я з в ы а н т р а л ь н о г о о т д е л а (Forrest lib) и п р о д о л ж а в ш и м с я к р о в о т е ч е н и е м из язвы в/3 т е л а ж е л у д к а (Forrest lb). П р о и з в е д е н э н д о г е м о с т а з п е р и у л ь ц е р о з н о й

ин­

ф и л ь т р а ц и е й 7 0 0 э т а н о л о м . Р и с к р е ц и д и в а к р о в о т е ч е н и я II с т е п е н и . Д и а г н о з : Н П В П - и н д у ц и р о в а н н ы е о с т р ы е я з в ы ж е л у д к а (тело, а н т р а л ь н ы й от­ дел), о с л о ж н е н н ы е к р о в о т е ч е н и е м (Forrest lb - Mb). К р о в о п о т е р я ll-lll степени. Назначено: э з о м е п р а з о л ( Н е к с и у м в/в) 80 мг в н у т р и в е н н о б о л ю с н о (за 30 мин), з а т е м 8 мг/ч ч е р е з и н ф у з о м а т . К о м п л е к с н а я з а м е с т и т е л ь н а я т е р а п и я (коллоид­ ные, к р и с т а л л о и д н ы е р а с т в о р ы , с в е ж е з а м о р о ж е н н а я п л а з м а ) . О т м е н е н ы несте­ роидные противовоспалительные препараты (НПВП). Ч е р е з 12 ч а с о в н а х о ж д е н и я б о л ь н о й в о т д е л е н и и р е а н и м а ц и и : с о с т о я н и е б о л ь н о й тяжелое, Ч Д Д 22 в м и н , АД 130/70 мм рт. ст., Ч С С 91 в м и н , НЬ 105 г/л, H t 3 9 % . П р и к о н т р о л ь н о й Э Г Д С : п р и з н а к о в р е ц и д и в а к р о в о т е ч е н и я нет, сгустки к р о в и н а д н е язв п л о т н о ф и к с и р о в а н ы . Ч е р е з 4 8 ч а с о в н а х о ж д е н и я б о л ь н о й в от­ делении реанимации: состояние ближе к среднетяжелому, признаков рецидива к р о в о т е ч е н и я за в р е м я н а б л ю д е н и я нет, г е м о д и н а м и к а с т а б и л ь н а я , НЬ 107 г/л, Ht 37%, б о л ь н а я получает э н т е р а л ь н о е п и т а н и е (1а стол), п е р е в е д е н а в хирургиче­ ское отделение. Через 96 часов от м о м е н т а госпитализации больной завершена внутривенная

инфузия э з о м е п р а з о л а . Пациентка п е р е в е д е н а на пероральный

п р и е м э з о м е п р а з о л а в д о з е 4 0 мг/сут. П р и к о н т р о л ь н о й Э Г Д С н а 1 0 с у т к и о т м о м е н т а к р о в о т е ч е н и я : я з в а антраль­ ного о т д е л а п о л н о с т ь ю э п и т е л и з и р о в а л а с ь , я з в а т е л а ж е л у д к а в с т а д и и красного

164

Эзомепразол (Нексиум ) - новый ингибитор протонной помпы для парентерального введения ®

рубца с я в л е н и я м и э п и т е л и з а ц и и . Б о л ь н а я п е р е в е д е н а д л я д а л ь н е й ш е г о л е ч е ­ ния в о т д е л е н и е р е в м а т о л о г и и с р е к о м е н д а ц и е й п р о д о л ж е н и я п е р о р а л ь н о г о п р и е м а э з о м е п р а з о л а ( Н е к с и у м ) в д о з е 40 м г / с у т в т е ч е н и е п о с л е д у ю щ и х 7 с у т о к . Настоятельно р е к о м е н д о в а н п е р е в о д больной с терапии т р а д и ц и о н н ы м и несте­ роидными противовоспалительными препаратами на терапию специфическими ингибиторами циклоксигеназы-2. В д а н н о м с л у ч а е п р и м е н е н и е э з о м е п р а з о л а (Нексиум) о б е с п е ч и л о о к о н ч а ­ тельный (стабильный) г е м о с т а з и р е п а р а ц и ю я з в е н н о г о д е ф е к т а у п а ц и е н т к и старческого возраста с Н П В П - и н д у ц и р о в а н н ы м и я з в а м и желудка, осложненны­ ми кровотечением.

Клинический п р и м е р № 4. Б о л ь н о й А., 26 лет, п о с т у п и л 14.06.08 в п р и е м н о е о т д е л е н и е в э к с т р е н н о м порядке с к л и н и ч е с к о й к а р т и н о й п е р ф о р а ц и и п о л о г о о р г а н а б р ю ш н о й п о л о с т и , развившейся за 3 часа до госпитализации. Обращали на себя внимание следую­ щие данные анамнеза: впервые возникшая типичная картина обострения язвен­ ной б о л е з н и з а 6 с у т о к д о г о с п и т а л и з а ц и и , з а 2 с у т о к д о г о с п и т а л и з а ц и и о т м е ­ тил п о я в л е н и е о д н о к р а т н о й м е л е н ы . П р и ф и з и к а л ь н о м о б с л е д о в а н и и - к а р т и н а ограниченного п е р и т о н и т а , д а н н ы х з а ж е л у д о ч н о - к и ш е ч н о е к р о в о т е ч е н и е н а м о м е н т о с м о т р а нет; р е н т г е н о л о г и ч е с к и - г а з п о д п р а в ы м к у п о л о м д и а ф р а г м ы ; Hb 121 г/л, Ht 4 2 % , л е й к о ц и т ы 12,9х109/л. Б о л ь н о й г о с п и т а л и з и р о в а н в х и р у р г и ­ ческое о т д е л е н и е . При э к с т р е н н о й Э Г Д С : я з в а п е р е д н е й с т е н к и л у к о в и ц ы Д П К д и а м е т р о м д о 1,1 см с п е р ф о р а т и в н ы м о т в е р с т и е м до 4 м м , я з в а з а д н е й с т е н к и л у к о в и ц ы Д П К д и а м е т р о м 0,9 с м , г л у б и н о й 0,4 см с н а л о ж е н и я м и с о л я н о к и с л о г о г е м а т и н а в д н е язвы (Forrest lib), п р о х о д и м о с т ь п и л о р о - б у л ь б а р н о г о с е г м е н т а н е н а р у ш е н а . В экстренном порядке больному произведено ушивание перфорационного отверстия. В п о с л е о п е р а ц и о н н о м периоде назначены: инфузионная терапия, ц е ф а л о с п о р и н III, а н т и с е к р е т о р н а я т е р а п и я - Э з о м е п р а з о л (Нексиум)

80 мг

внутривенно б о л ю с н о (за 30 мин), з а т е м 4 мг/ч ч е р е з и н ф у з о м а т . Б л и ж а й ш и й п о с л е о п е р а ц и о н н ы й п е р и о д п р о т е к а л гладко. Д а н н ы х з а р е ц и д и в к р о в о т е ч е н и я из язвы задней стенки луковицы Д П К не отмечено. Через 96 часов от момента г о с п и т а л и з а ц и и б о л ь н о м у б ы л а з а в е р ш е н а в/в и н ф у з и я э з о м е п р а з о л а с п е р е х о ­ д о м н а п е р о р а л ь н ы й п р и е м э з о м е п р а з о л а в д о з е 4 0 мг/сут. В р а м к а х э р а д и к а ц и ­ о н н о й т е р а п и и б о л ь н о й в т е ч е н и е 7 суток, п о м и м о п е р о р а л ь н о г о э з о м е п р а з о л а , получал к л а р и т р о м и ц и н и а м о к с и ц и л л и н в с т а н д а р т н ы х д о з и р о в к а х . При к о н т р о л ь н о й Э Г Д С н а 7-е с у т к и о т м о м е н т а г о с п и т а л и з а ц и и : я з в а з а д н е й стенки луковицы Д П К в с т а д и и красного рубца, язва передней стенки с у ш и т ы м перфоративным о т в е р с т и е м у м е н ь ш и л а с ь в размерах вдвое, дно язвы покрыто фибрином. Больному продолжена терапия таблетированной формой эзомепра­ з о л а в д о з е 40 мг/сут. В ы п и с а н на 10-е с у т к и п о с л е о п е р а ц и о н н о г о п е р и о д а в у д о -

165

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

влетворительном состоянии с рекомендацией продолжения антисекреторной т е р а п и и т а б л е т и р о в а н н ы м э з о м е п р а з о л о м д о 1 4 с у т о к п о с л е о п е р а ц и о н н о г о пе­ р и о д а в т о й же д о з и р о в к е и в п о с л е д у ю щ и е 7 с у т о к - в д о з и р о в к е 20 мг/сут. П р и амбулаторной Э Г Д С на 23-и сутки послеоперационного периода: язва задней стенки луковицы ДПК

в с т а д и и белого рубца с частичной эпителизацией, язва

передней стенки в стадии белого рубца, умеренная д е ф о р м а ц и я луковицы ДПК. В данном случае применение в послеоперационном периоде эзомепразола (Нексиум) о б е с п е ч и л о р е п а р а ц и ю я з в е н н ы х д е ф е к т о в л у к о в и ц ы Д П К в м и н и ­ мальные сроки после ушивания перфорации, а также сделало возможным до­ с т и ж е н и е о к о н ч а т е л ь н о г о г е м о с т а з а п р и с о с т о я в ш е м с я к р о в о т е ч е н и и и з язвы з а д н е й стенки луковицы Д П К только к о н с е р в а т и в н ы м и м е р о п р и я т и я м и . П р и в е д е н н ы е к л и н и ч е с к и е п р и м е р ы д а ю т о с н о в а н и е п о л а г а т ь , что в н е д р е ­ ние в п р а к т и к у н е о т л о ж н о й х и р у р г и ч е с к о й г а с т р о э н т е р о л о г и и э з о м е п р а з о л а д л я парентерального введения с п о с л е д у ю щ и м п р о д о л ж е н и е м терапии перораль­ н о й ф о р м о й э т о г о п р е п а р а т а д е л а е т в о з м о ж н ы м п е р е с м о т р н е к о т о р ы х н ы н е су­ ществующих взглядов на в о з м о ж н о с т и консервативного пациентов с наиболее п р о б л е м н ы м и н о з о л о г и ч е с к и м и ф о р м а м и . Так, и н т е н с и в н а я а н т и с е к р е т о р н а я т е р а п и я п р и о с т р ы х г а с т р о д у о д е н а л ь н ы х я з в е н н ы х к р о в о т е ч е н и я х позволяет, как м и н и м у м , и з б е г а т ь п р о в е д е н и я о п е р а т и в н ы х в м е ш а т е л ь с т в в э к с т р е н н о м поряд­ ке ( п р е ж д е в с е г о - « о п е р а ц и й отчаяния»), а, как м а к с и м у м , п о з в о л я е т надеять­ с я н а в о з м о ж н о с т ь д о с т и ж е н и я с т а б и л ь н о г о г е м о с т а з а у п о д а в л я ю щ е г о числа б о л ь н ы х к о н с е р в а т и в н ы м и м е р о п р и я т и я м и . С е г о д н я ш н и й о ч е в и д н ы й приоритет паллиативных операций в группе больных с п е р ф о р а т и в н ы м и гастродуоденаль­ ными язвами по определению требует проведения в б л и ж а й ш е м послеопераци­ о н н о м п е р и о д е с а м о г о и н т е н с и в н о г о п о д а в л е н и я ж е л у д о ч н о й с е к р е ц и и , направ­ л е н н о г о н е только н а о б е с п е ч е н и е м а к с и м а л ь н ы х т е м п о в р у б ц е в а н и я язвенного д е ф е к т а и б ы с т р у ю р е а б и л и т а ц и ю б о л ь н о г о , но и на п р е д у п р е ж д е н и е р а з в и т и я в ближайшем послеоперационном периоде опасных осложнений язвенной болез­ н и (кровотечение, д е к о м п е н с и р о в а н н ы й с т е н о з ) .

166

ЗАКЛЮЧЕНИЕ В заключение н а с т о я щ е й р а б о т ы м ы х о т и м е щ е р а з о с т а н о в и т ь с я н а н а и б о ­ лее важных м о м е н т а х п р и м е н е н и я а н т и с е к р е т о р н ы х п р е п а р а т о в в п р а к т и к е н е ­ отложной х и р у р г и ч е с к о й г а с т р о э н т е р о л о г и и . Г и п е р с е к р е ц и я (а в р я д е с л у ч а е в и нормосекреция) с о л я н о й к и с л о т ы п а р и е т а л ь н ы м и к л е т к а м и с л и з и с т о й ж е л у д к а является н е о т ъ е м л е м ы м п а т о г е н е т и ч е с к и м з в е н о м ц е л о г о р я д а ж и з н е у г р о ж а ю щих патологических с о с т о я н и й .

Осложненные кровотечением хронические,

острые и Н П В П - и н д у ц и р о в а н н ы е г а с т р о д у о д е н а л ь н ы е я з в ы , п е р ф о р а т и в н ы е гастродуоденальные я з в ы , о с т р ы й п а н к р е а т и т и п а н к р е о н е к р о з , н а к о н е ц , с т р е с с о ­ вое эрозивно-язвенное п о р а ж е н и е г а с т р о д у о д е н а л ь н о й з о н ы у б о л ь н ы х в к р и т и ­ ческом с о с т о я н и и т р е б у ю т о б я з а т е л ь н о г о п р о в е д е н и я а н т и с е к р е т о р н о й т е р а п и и . При этом если п р о с л е д и т ь в с ю ц е п ь п а т о л о г и ч е с к и х р е а к ц и й п р и л ю б о й в ы ш е у ­ помянутой н о з о л о г и ч е с к о й ф о р м е , о к а з ы в а е т с я , ч т о о т а д е к в а т н о с т и п о д а в л е н и я желудочной с е к р е ц и и з а ч а с т у ю з а в и с и т жизнь н а ш и х п а ц и е н т о в . В э т о й с в я з и особую а к т у а л ь н о с т ь п р и о б р е т а е т п р а в и л ь н ы й в ы б о р д е й с т в и т е л ь н о э ф ф е к ­ тивного и в о з м о ж н о г о к п р и м е н е н и ю в н е о т л о ж н о й с и т у а ц и и а н т и с е к р е т о р н о г о препарата. С е й ч а с п р е п а р а т а м и в ы б о р а д л я к л и н и к и н е о т л о ж н о й х и р у р г и ч е с к о й гастроэнтерологии и о т д е л е н и й и н т е н с и в н о й т е р а п и и являются и н г и б и т о р ы протонной помпы, п р и э т о м « з о л о т ы м с т а н д а р т о м » и н т е н с и в н о й а н т и с е к р е т о р ­ ной терапии з а с л у ж е н н о п р и з н а н Л о с е к — о м е п р а з о л д л я в н у т р и в е н н о г о в в е д е ­ ния. В настоящее в р е м я д л я к л и н и ч е с к о г о п р и м е н е н и я с т а л д о с т у п е н п о с л е д н и й представитель г р у п п ы и н г и б и т о р о в п р о т о н н о й п о м п ы — э з о м е п р а з о л ( Н е к с и у м ) . Результаты к л и н и ч е с к о й а п р о б а ц и и э з о м е п р а з о л а п о з в о л я ю т у т в е р ж д а т ь , ч т о с его разработкой б ы л с д е л а н н о в ы й ш а г в р а з в и т и и и н г и б и т о р о в п р о т о н н о г о на­ соса, поскольку э з о м е п р а з о л п о а н т и с е к р е т о р н о й э ф ф е к т и в н о с т и п р е в о с х о д и т все существующие н ы н е и н г и б и т о р ы п р о т о н н о й п о м п ы , в т о м ч и с л е , и « з о л о т о й стандарт» — о м е п р а з о л . Применение в п р а к т и к е н е о т л о ж н о й х и р у р г и ч е с к о й г а с т р о э н т е р о л о г и и оме­ празола и э з о м е п р а з о л а д е л а е т в о з м о ж н ы м п е р е с м о т р н е к о т о р ы х н ы н е с у щ е с т в у ­ ющих взглядов на о с о б е н н о с т и л е ч е н и я п а ц и е н т о в с н а и б о л е е п р о б л е м н ы м и н о ­ зологическими ф о р м а м и . Так, и н т е н с и в н а я а н т и с е к р е т о р н а я т е р а п и я п р и о с т р ы х гастродуоденальных я з в е н н ы х к р о в о т е ч е н и я х п о з в о л я е т , к а к м и н и м у м , и з б е г а т ь

167

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии

экстренных оперативных вмешательств, а, как максимум, позволяет надеяться на возможность достижения стабильного гемостаза у подавляющего числа боль­ ных консервативными мероприятиями. Сегодняшний приоритет паллиативных операций в группе больных с перфоративными гастродуоденальными язвами по определению требует проведения в ближайшем послеоперационном периоде са­ мого интенсивного подавления желудочной секреции. Безусловно обязательным является назначение антисекреторной терапии у больных с острым панкреати­ том. При этом ее основная задача — подавление секреции поджелудочной желе­ зы — диктует необходимость применения антисекреторных препаратов не только у больных с наличием деструктивного процесса в т к а н и поджелудочной железы, но и, что более важно, у больных, входящих в группу риска по трансформации острого панкреатита в панкреонекроз. Наконец, применение ингибиторов про­ тонной помпы у пациентов в критическом состоянии (операция, шок, сепсис, об­ ширные ожоги и т.д.) д л я п р о ф и л а к т и к и эрозивно-язвенного поражения гастро­ дуоденальной зоны в настоящее время я в л я е т с я не только показателем индиви­ дуальной глубокой и всесторонней оценки и контроля состояния конкретного больного, но и обязательным стандартом ведения пациентов в отделении интен­ сивной терапии. К сожалению широкому и повсеместному внедрению оригинальных ингиби­ торов протонной помпы в практику неотложной хирургической гастроэнтероло­ гии и интенсивной терапии в настоящее время препятствуют не столько субъек­ тивные, сколько печально известные объективные факторы. Так, использование до нынешнего времени в ряде стационаров при жизнеугрожающих состояниях Ml-холинолитиков и Н -блокаторов можно объяснить на наш взгляд лишь весь­ 2

ма непростой экономической обстановкой в современном российском здравоох­ ранении. Тем не менее, мы надеемся, что использование коллегами в повседнев­ ной клинической практике оригинальных препаратов позволит с одной стороны оптимизировать (и это становится все более очевидным) финансовую сторону лечебных мероприятий, с другой — подчеркнуть свой высокий врачебный про­ фессионализм, и, наконец, что самое главное, обеспечить гарантированную эф­ фективность лечения каждого конкретного больного. «Я направляю р е ж и м больных к их выгоде с о о б р а з н о с моими силами и моим разумением, в о з д е р ж и в а я с ь от причинения всякого вреда и несправедливости»*

*из Клятвы Гиппократа.

168

Список литературы

Аруин Л.И., Капулер Л.Л., Исаков В.А. Морфоло­ гическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., 1998, с. 165-222. Афендулов С.А., Журавлев Г.Ю., Краснолуцкий H.A. Лечение прободной язвы. М., 2005, 166 с.

тегических концепций к лечебной тактике. М., 2005,350 с. Гостищев В.К., Евсеев М.А., Головин Р.А. Перфоративные гастродуоденальные язвы: взгляд на проблему. РМЖ, том 13, № 25,2005. Гостищев В.К., Евсеев М.А., Ивахов Г.Б., Головин

Багненко С.Ф., Курыгин А.А., Синеченко Г.И. и

Р.А. Антисекреторная терапия в неотложной

др. Роль противорецидивной терапии в ле­

хирургической гастроэнтерологии: новые

чении тяжелых желудочно-кишечных крово­

горизонты. РМЖ, том 14, № 12, 2006.

течений язвенной этиологии. Современные

Гостищев В.К., Евсеев М.А.. Патогенетические

проблемы экстренного и планового лечения

аспекты

больных язвенной болезнью желудка и две­

язвенных кровотечений. Хирургия, № 5,

надцатиперстной кишки (материалы науч­

2004.

ной конференции). Саратов, 2003, с. 98 - 99. Бисенков Л.Н., Зубарев П.Н., Трофимов В.М. и др. Неотложная хирургия груди и живота. С.-Пб., 2002, с. 450-474. применения

гастродуоденальных

Гринберг А.А. Неотложная абдоминальная хи­ рургия М:Триада-Х, 2000. Евсеев М.А. Нестероидные противовоспали­ тельные препараты

Васильев Ю.В., Касьяненко В.И. Эффективность недельного

рецидивов

и пищеварительный

тракт. М., «Боргес», 2008,195 с.

эзомепразола

Евсеев М.А. НПВП-индуцированные гастродуо­

(нексиума), кларитромицина и амоксицил-

денальные язвы, осложненные кровотече­

лина в терапии язвенной болезни двенад­

нием. РМЖ, 2006, том 15, № 16.

цатиперстной кишки, ассоциированной с

Ефименко Н.А., Лысенко М.В., Асташов В.Л.

Helicobacter pylori // Экспериментальная

Кровотечение из хронических гастродуоде­

клиническая гастроэнтерология, 2002, №2.

нальных язв: современные взгляды и пер­

Вербицкий В.Г, Багненко С.Ф., Курыгин А.А..

спективы лечения. Хирургия, 2004, № 3, с.

Желудочно-кишечные кровотечения язвен­ ной этиологии. С.-Пб., «Политехника», 2004, с. 70 - 85. Гельфанд Б.Р. и соавт. Профилактика стресс-язв у больных в критических состояниях. Мето­ дические рекомендации РАСХИ. 2004. Гостищев В.К., Евсеев М.А. Антисекреторная

56-59. Затевахин И.И., Щеголев А.А., Титков Б.Е. Новые технологии в лечении язвенных гастродуо­ денальных кровотечений. М., 2000,166 с. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтероло­ гии. М., «Академкнига», 2001, 304 с.

терапия как составляющая часть консерва­

Исаков В.А. Эзомепразол (нексиум) — первый

тивного гемостаза при острых гастродуоде­

представитель нового поколения ингибито­

нальных язвенных кровотечениях. Хирургия,

ров протонного насоса // Клиническая фар­

№ 8,2005г., с. 52-57.

макология и терапия, 2001, №5, с. 36-40.

Гостищев В.К., Евсеев М.А. Гастродуоденаль­

Каратеев

А.Е.,

Муравьев

Ю.В.,

Раденска-

ные кровотечения язвенной этиологии. Ру­

Лоповок С.Г., Насонова В.А. Эффективность

ководство для врачей. М., «Гэотар», 2008,

антигеликобактерной терапии при НПВП-

376 с.

индуцированных

Гостищев В.К., Евсеев М.А. Острые гастродуо­ денальные язвенные кровотечения: от стра­

гастропатиях.

Клиниче­

ские перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2002, № 5 .

169

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии Комаров Б.Д., Матюшенко А.А., Кириенко А.И.

Сацукевич В.Н. Факторы риска острых ослож­

Прободная язва желудка и двенадцати­

нений гастродуоденальных язв. М: Либерия

перстной кишки. В кн.: Руководство по не­

1999

отложной хирургии органов брюшной по­

Секачева М.И. Антисекреторные препараты в

лости (под ред. B.C. Савельева). М., 2004,

лечении

с. 303-326.

верхних отделов ЖКТ с точки зрения дока­

Костюченко А.Л., Гуревич К.Я., Лыткин М.И. Ин­ тенсивная

терапия

послеоперационных

осложнений. СПб., 2000,575 с.

неварикозных

кровотечений

из

зательной медицины. Consilium medicum, 2004, том 6, №6, с. 386-389. Современные проблемы экстренного и пла­

Кубышкин В.А., Шишин К.В. Эрозивно-язвенное

нового хирургического лечения больных

поражение верхних отделов желудочно-

язвенной болезнью желудка и двенадцати­

кишечного тракта в раннем послеопераци­

перстной кишки. Материалы конференции.

онном периоде. Consilium medicum, 2004,

Саратов, 2003, с. 30 - 94.

№1,с. 29-32.

Столпман Н., Метц Д.С. Патофизиология и про­

Курыгин А.А., Румянцев В.В. Ваготомия в хирур­

филактика стрессовых язву послеопераци­

гической гастроэнтерологии. Спб.: Гиппо­

онных больных. РМЖ, 2005, том 13, № 25, с.

крат, 1992. С. 362.

1668-1674.

Курыгин А.А., Скрябин О.Н. Острые послеопера­ ционные гастродуоденальные язвы. С.-Пб., 1996,370 с.

«Медицина», 1965, с. 189 - 1 9 0 . Яицкий Н.А., Седов В.М., Морозов В.П. Язвы

Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В. Проект. Терапия кислотозависимых

Юдин С.С. Этюды желудочной хирургии. М.,

заболеваний

(Первое

желудка и двенадцатиперстной кишки. M., «Мед-пресс информ», 2002,376 с.

Московское соглашение, 5 февр.2003 г.) //

Abelo A., Andersson Т. В., Bredberg Е. et al. Stereo­

Эксперимент, иклинич. гастроэнтерология.-

selective metabolism by human liver CYP en­

2003.-№4.

zymes of a substituted benzimidazole // Drug

Лапина Т.Л. Лечение эрозивно-язвенных пора­

Metab. Dispos. — 2000. — Vol. 28. — P. 58-64.

жений желудка и двенадцатиперстной киш­

Abelo A, Andersson ТВ, Antonsson M, Naudot AK,

ки. РМЖ, том 9, № 13-14, 2001.

Skanberg I, Weidolf L. Stereoselective me­

Лин Хвай, Ло Вен, Лии Фа и др. Проспективное

tabolism of omeprazole by human cytochrome

рандомизированное сравнительное иссле­

P450 enzymes. Drug Metab Dispos 2000; 28:

дование, показывающее, что омепразол

966-972.

предупреждает повторное кровотечение у

Andersson T, Hassan-Alin M, Hasselgren G, R hss

пациентов с кровоточащей пептической яз­

K,

вой после успешного эндоскопического ис­

esomeprazole , the (S)-isomer of omeprazole.

следования. JAMA - Russia, 1998, № 11 (1),

Clin Pharmacokinet 2001; 40:411-426.

с. 32 - 35.

Weidolf L. Pharmacokinetic studies with

Andersson Т., Bredberg E., Sunzel M. etal. Pharma­

Лопина О.Д. Механизм действия ингибиторов

cokinetics and effect on pentagastrin stimu­

протонного насоса // Российский журнал

lated peak acid output of omeprazole and its 2

гастроэнтерологии, гепатологии, колопрок-

optical isomers, S-omeprazole/esomeprazole

тологии, 2002, №2, с. 38-44.

and R-omeprazole//Gastroenterol. — 2000. —

Панцырев Ю.М., Михалев А.И., Федоров Е.Д.,

Vol. 118.—A1210

Чернякевич С.А. Хирургическое лечение

Bardou M, Toubouti Y, Benhaberou-Brun D, Rahme

осложненной язвенной болезни. В сб.: 50

E, Barkun AN. Meta-analysis: proton-pump

лекций по хирургии (под ред. B.C. Савелье­

inhibition in high-risk patients with acute pep­

ва). М., 2003, с. 248 - 258.

tic ulcer bleeding. Aliment Pharmacol Ther

Пиманов CJ/L Эзофагит, гастрит, язвенная бо­ лезнь. Н.Новгород, 2000, 377 с.

170

2005;21:677-686.

Список

Barkun A, et al. Scand J Gastroenterol 2008; 43 (Suppl244):P11. Barkun A., Bardou M., Marshall J._Consensus Rec­ ommendations for Managing Patients with Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding, 2003. Castell D.O., Kahrilas P.J., Richter J.E. etal. Esomeprazole is more effective than lansoprazole for treating daily and nocturnal heartburn (HB) in GERD patients with erosive esophagitis (EE) // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002. — Vol. 17 (Suppl.).—A232. Church N., Palmer K. Ulcers and nonvariceal bleed­ ing. Endoscopy, 2003;35:22-6. Creutzfeldt W. Chiral switch a successful way for developing drug: Example of esomeprazole // Z. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 38. — P. 893897. Daneshmend TK, Hawkey CJ, Langmann MJS, Lo­ gan RFA, Long RG, Walt RP. Omeprazole ver­ sus placebo for acute upper gastrointestinal bleeding: randomised double blind controlled trial. BMJ 1992;304:143-147. GentaR.M., Magner D.J., D'Amico D. Safety of longterm treatment with a new PPI esomeprazole in GERD patients // Gastroenterol. — 2000. — Vol. 118. — A16. Gerson L.B., Robbins A.S., Garber A. et al. A costeffectiveness analysis of prescribing strategies in the management of gastroesophageal reflux disease//Am. J. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 95, №2. — P. 395-407. Green FW Jr, Kaplan MM, Curtis LE, Levine PH. Ef­ fect of acid and pepsin on blood coagulation and platelet aggregation: a possible contributor to prolonged gastroduodenal mucosal hemor­ rhage. Gastroenterology 1978;74:38-43. Hassan-Alin M., Andersson Т., Bredberg E., Rohss K. Pharmacokinetics of esomeprazole after oral and intravenous administration of single and repeated doses to healthy subjects // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2000. — Vol. 56. — P. 665-670. Hasselgren G, Lind T, Lundell L, et al. Continuous intravenous infusion of omeprazole in elderly patients with peptic ulcer bleeding. Scand J Gastroenterol. 1997;32:328-332.

литературы

Hasselgren G., Rohss K., Hedenstrom H. Effect of esomeprazole 40 mg vs omeprazole 40 mg on 24-hour intragastric pH in patients with symp­ toms of GERB. Digest. Diseases And Sciences, Vol. 47, No. 5, 2002. Hasslegren G., Hassan-Alin M., Andersson T. et al. Pharmacokinetics of esomeprazole are unal­ tered in the elderly // Gut. — 2000. — Vol. 47 (Suppl. III).— A62. Johnson D.A., Benjamin S.B., Vakil N.B. et al. Es­ omeprazole once daily for 6 months is effec­ tive therapy for maintaining healed erosive esophagitis and for controlling gastroesopha­ geal reflux disease symptoms: A randomized double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 96. — P. 27-34. Kahrilas P.J., Kalk J.V., Johnson D.A. et al. Esome­ prazole impoves healing and symptom i s o l a ­ tion as compared with omeprazole in reflux oe­ sophagitis patients: A randomized controlled trial // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2000. — Vol. 14. —P. 1249-1258. Kauffman GL, Conter RL. Stress ulcer and gastric ulcer. In: Greenfield LJ, Mulholland MW, Old­ ham KT, Zelenock GB, Lillemoe KD, editors. Surgery: scientific principles and practice. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven;1997. p. 773-88. Khuroo M., Yattoo G., Javid G. et al. A comparison of omeprazole and placebo for bleeding peptic ulcer. N. Engl. J. Med. 1997; 336:1054-1058. Kromer W., Horbach S., Luhmann R. Relative effi­ cacies of gastric proton pump inhibitors: Their clinical and pharmacological basis // Pharma­ cology. — 1999. — Vol. 59. — P. 57-77. Lanas A, Artal A, Bias J, et al. Effect of parenteral omeprazole and ranitidine on gastric pH and the outcome of bleeding peptic ulcer. J Clin Gastroenterol. 1995;21:103-106. Lau JY, et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. N Engl J Med., 2000, 343:310. Lau JY, Leung WK, Wu JC, et al. Early administra­ tion of high-dose intravenous omeprazole prior to endoscopy in patients with upper gas-

171

Антисекреторные препараты в неотложной хирургической гастроэнтерологии trointestinal bleeding: a double blind placebo

Rohss K., Claar-Nilsson C, Rydholm H. Esomepra­

controlled randomized trial. Gastroenterology

zole 40 mg provides more effective acid control

2005;128:Suppl 2:A-50

than lansoprazole 30 mg // Gastroenterol. —

Lin HJ, Lo WC, Lee FY, Perng CL, Tseng GY. A Pro­

2000.—Vol. 118.—A20.

spective Randomized Comparative Trial Show­

Rohss K., Lind Т., Wilder-Smith C. Esomeprazole (40

ing That Omeprazole Prevents Rebleeding in

mg) provides more effective intragastric acid

Patients With Bleeding Peptic Ulcer After Suc­

control than lansoprazole (30 mg), omeprazole

cessful Endoscopic Therapy. Arch Intern Med,

(40 mg), pantoprazole (40 mg), rabeprazole (40

1998; 158: 54-58.

mg) in patients with gastro-oesophageal reflux

Lin HJ, Lo WC, Lee FY, Perng CL, Tseng GY. A Pro­ spective Randomized Comparative Trial Show­

symptoms. Eur. J. Clin. Pharmacol. (2004), 60: 531-539.

ing That Omeprazole Prevents Rebleeding in

Rohss K., Lundin C, Rydholm H., Nyman L. Es­

Patients With Bleeding Peptic Ulcer After Suc­

omeprazole 40 mg provides more effective

cessful Endoscopic Therapy. Arch Intern Med,

acid control than omeprazole 40 mg // Gut. —

1998; 158: 54-58.

2000. — Vol. 47 (Suppl. III). — A63.

Lind Т., Junghard O., Lauritsen K. Esomeprazole

Rohss K., Wilder-Smith C.H., Claar-Nilsson C. et al.

and lansoprazole in the management of pa­

Esomeprazole 40 mg provides more effective

tients with reflux oesophagitis (RO): Combinig

acid control than standard doses of all other

results from two clinical studies // J. Gastroen­

proton pump inhibitors // J. Gastroenterol. He­

terol. Hepatol. — 2002. — Vol. 17 (Suppl.). —

patol. — 2002. — Vol. 17 (Suppl.). — A228.

A1024. Lind Т., Rydberg L., KylebackA. etal. Esomeprazole provides imroved acid control versus omepra­ zole in patients with symptoms of g a s t r o e ­ sophageal reflux disease // Aliment. Pharma­

Rollhausen C. NSAIDs and upper gastrointestinal bleeding. Endoscopy, 2003; 35: 372-3. Rollhauser C, Fleischer D. Ulcers and nonvariceal bleeding. Endoscopy, 1999,31 (1), p. 1 7 - 2 5 . R hss K, Bondarov P, Lundin C, Nilsson-Pieschi C,

col. Ther. — 2000. — Vol. 14. — P. 861-867.

Nyman L, Niazi M. Esomeprazole 40 mg ad­

Marino P. The ICU Book. Philadelphia: Lea&Febiger,

ministered as a 30-minute intravenous infusion

1991. Metz D. C. et al. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95, 3: 626-633.(9) Miner P et al. Am J Gastroenterol 2006;101:404-5 Miner Ph., Katz Ph., Cheng Y. Gastric acid control

provides the same effective acid control as oral administration in healthy subjects [Abstract]. Gastroenterology 2003; 122 (4Suppl.):A-231. Schonekas H. et al. Gastroenterology 1999; 116, 4 (Part 2):A305.(16)

with esomeprazole, lansoprazole, omepra-

Sneider H., Van Rensburg C, Schmidt S. et al.

sole, pantoprazole and rabeprasole: a five-way

Esomeprazole 40 mg administred intrave­

crossover study. The Am. Journal of Gastroen­

nously has similar safety and efficacy profiles

terology. Vol. 98. No. 12, 2003.

to the oral formulation in patients with erosive

Netzer P, Gaia C, Sandoz M, et al. Effect of repeated injection and continuous infusion of omeprazole and ranitidine on intragastric pH over 72 hours. Am J Gastroenterol 1999;94:351-357. Richter J.E., Kahrilas P.J., Johanson J. et al. Ef­

esophagitis. Digestion 2004; 70: 250 - 256. Sung JJ, etal. Aliment PharmacolTher2008;27:66677. Sung J J, etal. Scand J Gastroenterol 2008;43(Suppl 244):Or19

ficacy and safety of esomeprazole compared

Talley N., Vanables Т., Green J. Esomeprazole 40

with omeprazole in GERD patients with erosive

mg and 20 mg is efficacious in the long-term

oesophagitis: A randomized controlled trial //

management of patients with endoscopy-

Amer. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 96. — P.

negative GERD: A placebo-controlled trial of

656-665.

on-demand therapy for 6 months // Gastroen­ terol. — 2000. — Vol. 118. — A658.

172

Списоклитературы

Thomson A.B.R., Claar-Nilsson С, Hasselgren G. et al. Esomeprazole 40 mg provides more ef­ fective acid control than lansoprazole 30 mg during single and repeated administration // Gut. — 2000. — Vol. 47 (Suppl. III). — A63. Tulassay Z., Kryszwski A., Dite P. et al. 7-day treat­ ment with esomeprazole triple therapy eradi­ cates Helicobacter pylori and heales patients with duodenal ulcer disease // Gastroenter­ ol. — 2000. — Vol. 118. — A502. Tulley N. J., Lauritsen K., Tunturi-Hihnala H. et al. Es­ omeprazole 20 mg maintains symptom control in endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux disease: A controlled trial of «on-demand» therapy for 6 months // Aliment. Phar­ macol. Ther. — 2001. — Vol. 15. — P. 347-354. Tunturi-Hihnala H. et al. Esomeprazole 20 mg main­ tains symptom control in endoscopy-negative gastro-oesophageal reflux disease: A con­ trolled trial of on-demand therapy for 6 months // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2001. — Vol. 15. —P. 347-354.

clinical studies. Eur. Journal of Gastroenterol. And Hepatol. 2005,17:191-197. Wilder-Smith C, Rohss K., Lundin C, Rydholm H. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than pantoprazole 40 mg / / J . Gas­ troenterol. Hepatol. - 2002. - Vol. 17 (Suppl.). -A7845. Wilder-Smith C.H., Claar-Nilsson C, Hasselgren G., Rohss K. Esomeprazole 40 mg provides fac­ tor and effective acid control than rabeprazole 20 mg in patients with symptoms of GERD // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2002. - Vol. 17 (Sup­ pl.).-A612. Wilder-Smith C.H., Rohss K., Lundin C. Esomepra­ zole (E) 40 mg provides more effective acid control than pantoprazole (P) 40 mg // Gastro­ enterol. - 2000. - Vol. 118. - A22. ZhonglinY. etal. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002; 17 (Suppl): A257.(17).

Vakil N.B., Shaker R., Johnson D.A. et al. The new proton pump inhibitor esomeprazole is effec­ tive as a maintenance therapy in GERD patients with healed erosive oesophagitis: A 6-months, randomized, double-blind, placebo-controlled study of efficacy and safety // Aliment. Phar­ macol. Ther. — 2001. — Vol. 15. — P. 927-935. Walt RP, Cottrell J, Mann SG, Freemantle NP, Langman MJS. Continuous intravenous famotidine for haemorrhage from peptic ulcer. Lancet 1992;340:1058-1062. Walt RP, Reynolds JR, Langman MJ, Smart HL, Kitchingman G, Somerville KW, Hawkey CJ. In­ travenous omeprazole rapidly raises intragas­ tric pH. Lancet 1992;340:1062-1068. Van Pinxtern В., Numans M.E., Bonis A., Lan S. Short-term treatment with proton pump inhibi­ tors, H2-receptor antagonist and prokinetics for gastroesophageal reflux disease-like symp­ toms and endoscopy negative reflux disease // Cochrane Database Syst. Rev. - 2000. - 2. Wilder-Smith C, Bondarov P., Lindgren M. et al. Intravenous esomeprazole (40 mg and 20 mg) inhibits gastric acid secretion as effectively as oral esomeprazole: results of two randomized

173

Для заметок