Клиническая фармакология и фармакотерапия внутренних болезней

ВОЕННО-МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ Л.Л. Бобров, В.В. Гайворонская, А.Н. Куликов, А.Г. Обрезан, А.Е. Филиппов, Ю.А. Щербак КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ФАРМАКОТЕРАПИЯ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ Под редакцией профессора Л.Л. Боброва

Санкт-Петербург 2000

УД К 615: 615.7(075.8) Бобрин Л.Л., Гайворонская В.В., Куликов А.Н., Обрезан А.Г., Филиппин А.Е., Щербак Ю.А. Клиническая фармакология и фармакотерания внутренних болезней / Под ред. Л.Л. Боброва - СПб., 2000.- 368 с. Настоящее издание предназначено для широкого круга практикующих врачей и содержит сведения о целях, принципах и тактике медикаментозной терапии основных заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной и пищеварительной систем. Изложенные в нем сведения основаны на отечественном и зарубежном опыте клинической фармакотерапии, описывают новейшие подходы к лечению болезней внутренних органов, нацеливают врачей на изучение современного арсенала лекарственных средств, способствуют индивидуализации терапии. По форме изложения вопросов фармакодинамики, фармакокинетики и основных характеристик препаратов книга соответствует структуре справочного пособия. Книга написана на основе многолетнего опыта преподавания клинической фармакологии в Военно-медицинской академии и будет полезна как дипломированным специалистам, так и студентам медицинских ВУЗов, слушателям факультетов подготовки врачей, интернам и клиническим ординаторам. Рецензенты: профессор С.А. Бойцов профессор А. В. Смирнов Издается согласно редакционно-издательскому плану академии © ВМедА, 2000

СОДЕРЖАНИЕ Глава 1 Основы общей и клинической фармакологии Глава 2 Лекарственная терапия ишемической болезни сердца Глава 3 Лекарственная терапия артериальной гипертонии Глава 4 Лекарственная терапия нарушений сердечного ритма и проводимости Глава 5 Лекарственная терапия сердечной недостаточности Глава 6 Лекарственная терапия пневмоний Глава 7 Лекарственная терапия бронхиальной астмы Глава 8 Лекарственная терапия язвенной болезни Глава 9 Лекарственная противовоспалительная терапия Указатель лекарственных препаратов

5 44 105 148 184 218 261 290 328 354

Посвящается 200-летию Военно-медицинской академии и кафедры патологии и терапии ПРЕДИСЛОВИЕ Настоящее издание посвящено вопросам основных патологических состояний, встречающихся у больных в деятельности врача общей практики и терапевта - ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, нарушений сердечного ритма, сердечной недостаточности, пневмонии, бронхиальной астмы, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, воспалительных заболеваний. Пособие содержит основные сведения по вопросам общей и клинической фармакологии, необходимые для более глубокого понимания освещаемых проблем медикаментозного лечения заболеваний внутренних органов. В главах, посвященных лекарственной терапии при вышеназванных заболеваниях, содержатся материалы, отражающие представления об их этиологии, патогенезе, целях и принципах лечения. Даются клинико-фармакологические характеристики используемых лекарственных средств с описанием групп препаратов и отдельных их представителей. Изложены современные взгляды на дифференцированный и индивидуальный подходы к назначению фармакологических средств, критерии эффективности их применения, соответствующие материалы консенсусов и стандартов диагностики и лечения. Приведены необходимые для использования в этом процессе классификации заболеваний. В приложении для облегчения выписки рецептов в алфавитном порядке перечислены описанные в пособии препараты, даны их латинские названия и формы выпуска.

Глава I ОСНОВЫ ОБЩЕЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ Прежде чем обсуждать частные вопросы применения лекарств при различной патологии, целесообразно вспомнить основные положения общей и клинической фармакологии, составляющие фундаментальную основу, на которой базируется подход к лекарственной терапии в целом. Эти знания ее дают врачу необходимую уверенность и гибкость в различных, часто весьма нестандартных клинических ситуациях, когда имеющиеся жесткие схемы лечения оказываются бесполезными. Клиническая фармакология - наука, изучающая взаимодействие лекарственных средств (лекарственных препаратов) с организмом человека. Наряду с экспериментальной фармакологией, она является частью медицинской фармакологии науки о веществах, используемых для предупреждения, диагностики и лечения заболеваний. Клиническая фармакология изучает фармакодинамику -действие лекарств на организм, и (фармакокинетику - действие организма на введенное лекарство, его всасывание, распределение, метаболизм и выведение. Важной областью клинической фармакологии является терапевтическая оценкa лекарственных средств в ходе клинических испытаний, наблюдений и многоцентровых контролируемых исследований, которые позволяют установить эффективность и переносимость конкретных лекарств, степень их влияния на качество жизни и прогноз при различных заболеваниях, чем во многом определяется клиническая ценность препарата. Лекарственное средство - химическое вещество или продукт, предназначаемый для изменения или исследования физиологических и патологических процессов в организме на благо реципиента. Лeкарственный препарат - это лекарственное средство в определенной лекарственной форме, которая должна обеспечивать эффективное действие при данном пути введения. Одно и то же лекарственное средство может быть представлено в различных препаратах. Помимо патентованного (коммерческого) названия, каждый лекарственный препарат имеет международное, принятое в фармакопеях различных стран и используемое при построении классификации лекарственных средств. Понятно, что коммерческих наименований препаратов намного больше числа самих лекарственных средств, поэтому на упаковке лекарства, как правило, указываются оба названия, а в инструкциях к применению препарата - и его полное химическое название. В коммерческое название, помимо атрибутов фирмы, нередко вводятся указания на длительность действия (“ретард”, “лонг”, “ленте”, “SR”,”XR”,”XL”) или дозировку (“сустак-форте”, “сустак-мите”, “изоптин-120”, “бисептол-480”). ФАРМАКОДИНАМИКА Действие лекарства на организм определяется его свойствами и в первую очередь механизмом, через который реализуется лечебный эффект. Типовые механизмы действия лекарств Подавляющее большинство лекарственных средств действуют, связываясь с разнообразными рецепторами, и лишь некоторые лекарства имеют нерецепторный механизм действия. I. Рецепторные взаимодействия Воздействие на активный центр рецептора с имитацией или блокированием действия естественного агониста (средства, воздействующие на вегетативную нервную систему, на потенциалзависимые и лигандзависимые каналы). Конформационные сдвиги регуляторных участков рецептора, изменяющие его чувствительность к естественным лигандам - аллостерическое взаимодействие с рецептором (бензодиазепины, сердечные гликозиды). Подавление или активация внеклеточных или внутриклеточных ферментов (антихолинэстеразные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и моноаминооксидазы). Взаимодействие с геномом (стероидные гормоны и их аналоги, витамины А и D). II. Нерецепторные взаимодействия Нарушение структуры макромолекул (противоопухолевые средства, иммунодепрессанты, антибиотики, антисептики).

Конкурентная блокада образования эндогенных соединений (антиметаболиты). Субстратное усиление (леводопа). Прямое взаимодействие с эндогенными и экзогенными соединениями (антациды, хелатообразующие соединения, некоторые антидоты). Рецепторные взаимодействия Рецепторы - это белковые молекулы сложной конфигурации, расположенные на мембранах клеток, внутри- или внеклеточно. При обратимом связывании рецепторов с эндогенными лигандами (специфичными для них веществами-регуляторами) в клетках, органах и тканях организма возникают определенные функционально-метаболические сдвиги. Мембранные рецепторы состоят из 2 частей, доменов - лигандсвязывающего и эффекторного (исполнительного). Последний домен может непосредственно взаимодействовать с эффекторными структурами, однако чаще это происходит через посредников-трансдукторов, которые обеспечивают дальнейшую передачу сигнала к первичным или вторичным эффекторам. осуществляющим функционально-метаболические реакции. Наиболее типичным примером такой сложной рецепторной системы является цепочка: рецептор —> G-белок (трансдуктор) —> аденилатциклаза (первичный эффектор) —> цАМФ (вторичный мессенджер) —> протеинкиназа А (вторичный эффектор). Рецепторы способны связываться и с веществами экзогенного происхождения (лекарствами), если их структура напоминает строение эндогенного лиганда. Результаты такого связывания могут быть различными. По своему влиянию на рецепторы лекарства разделяются на 3 типа: агонисты при связывании с рецептором активируют его и вызывают эффекты, присущие естественным лигандам (стимулирующие влияния); антагонисты, связываясь с рецептором не активируют его, но препятствуют действию естественных лигандов (блокирующие или ингибирующие влияния); агонисты-антагонисты обладают слабым стимулирующим влиянием на рецепторы, но при этом блокируют действие эндогенных активаторов. Очень часто, но не всегда точно, используют различные синонимы этих понятий, например агонисты называются стимуляторами (бета-адреностимуляторы) или миметиками (холиномиметики), а антагонисты обозначаются, как блокаторы (бета-адреноблокаторы), литики (холинолитики) или ингибиторы (ингибиторы протонной помпы). Лекарства-антагонисты разделяются на обратимые (конкурентные) и необратимые (неконкурентные). Последние, прочно связываясь рецепторами, исключают конкуренцию естественного лиганда за рецептор, что способствует большей длительности действия, так как для восстановления функции требуется время на синтез новых рецепторов. Особенности рецепторного взaимодействия Рецепторное взаимодействие несет в себе ряд характеристик и особенностей, о которых следует помнить. Аффинитет способность лиганда к связыванию с рецептором (степень сродства с ним). Чем выше аффинитет, тем выше связывание с рецептором при тех же копнет рациях лекарства. Это свойство играет важную роль при конкуренции лекарств за общий рецептор. Активность - оценивается по концентрации (БС50) или дозе (HD50) лекарства, требуемой для получения эффекта, равного половине (50%) максимального. Активность зависит от аффинитета лекарства и ответной реакции рецепторов. Эффективность (максимальная эффективность) - сила фармакологического действия, зависящая не от активности, а от особенностей взаимодействия с рецепторами и работы пострецепторных механизмов (вторичных посредников, регуляторов и т.д.). Высокая активность не означает достаточной эффективности (т.е. максимальной силы действия). Максимальная эффективность обозначает предел, за которым дельнейшее увеличение дозы не вызовет прироста ответной реакции. Селективность - избирательность действия лекарства. Нередко она обусловлена преимущественным связыванием только с определенным типом (подтипом) рецепторов. Чем выше селективность препарата, тем меньше следует ожидать побочных эффектов в ходе его приема. Например: селективные бета-2-адреномиметики вызывают бронходилатацию, не оказывая при этом стимулирующего влияния на бета-1-рецепторы сердца, а кардиоселективные (бета-1-селективные) адреноблокаторы при выраженном воздействии на миокард обладают минимальным угнетающим влиянием на бета-2-рецепторы бронхов и сосудов. Следует, однако,

заметить, что избирательность многих лекарств относительна и уменьшается при существенном увеличении дозы или при кумуляции в ходе длительного приема. Регуляция деятельности рецепторов Десенситизация - механизм ауторегуляции, заключающийся в ослаблении действия лекарства при повторном приеме. Она может развиваться в различные сроки от начала приема лекарств (от нескольких минут до нескольких дней) и опосредоваться различными механизмами. Эти механизмы включают: обратимое погружение комплекса лиганд-рецептор в цитоплазму, уменьшение количества рецепторов в клетке, наконец, пострецепторные изменения активности вторичных посредников и эффекторов. Сенситизация - усиление действия агонистов соответствующих рецепторов. Наблюдается после продолжительного использования антагонистов, физической или фармакологической денервации органа. Феномены сенситизации и десенситизации лежат в основе ряда клинических феноменов, затрудняющих фармакологическое лечение, и вызывающих связанные с ним осложнения. Виды действия лекарств на организм Для понимания влияния лекарства на целостный организм недостаточно представления о механизме его действия, т.к. произведенные им в отдельных клетках или тканях биохимические сдвиги вызывают разнообразные изменения на органном и системном уровнях, многие из которых носят вторичный (опосредованный) или реактивный характер. В общем случае различают следующие виды действия лекарств: местное и системное, центральное и периферическое, прямое (первичное) и опосредованное (вторичное), главное (основное), conymcmвующее, побочное. Местное действие лекарства означает эффект, развивающийся в месте введения или всасывания. После всасывания в кровь препарат уже оказывает системное или реферативное действие. Для некоторых лекарств местное действие является основным (антациды, сукральфат, натрия кромогликат) или наиболее желательным, т.к. позволяет избежать ряда системных побочных эффектов (ингаляционные кортикостероиды и бронхолитики, местные анестетики). Многие средства могут действовать как в месте введения, так и при всасывании в кровь (антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, гепарин), причем в ряде ситуаций именно местное действие оказывается нежелательным (язвообразование при приеме аспирина и других противовоспалительных средств, гематомы при подкожном введении генарина, некрозы при подкожном введении хлористого кальция, флебиты и т.д.). Следует помнить, что местное действие - это относительное понятие, т.к. некоторое количество лекарства всегда всасывается в кровь, поэтому при неконтролируемом местном использовании лекарств возможны токсические явления резорбтивной природы. Рефлекторное действие означает, что лечебный эффект препарата опосредуется физиологическими реакциями нервной системы, связанными, например, с раздражением чувствительных окончаний в коже, слизистых оболочках или стенках сосудов (раздражающие средства, некоторые отхаркивающие и слабительные средства). По отношению к самой нервной системе выделяют центральное (на центральную нервную систему) и периферическое (на другие звенья системы) действие лекарств. Весьма часто используются термины прямое (или первичное) и опосредованное (вторичное действие). Очевидно, что под вторичным действием подразумевается косвенное влияние лекарства на данный орган или систему через другие системы, с которыми оно взаимодействует непосредственно. Лекарство способно вызывать в организме разнообразные изменения, однако не все из них являются полезными. На основе полезного действия формируются показания к назначению препарата. Нежелательные влияния называют побочными эффектами. Заболевания и состояния, при которых лекарство может вызывать опасные эффекты, являются противопоказаниями. Опасные реакции могут быть прямым продолжением основного фармакологического действия или обусловливаться побочными эффектаMИI лекарства. Существуют абсолютные и относительные противопоказания. Абсолютные противопоказания - состояния, при которых использование лекарства запрещено. Среди их числа - указание на непереносимость препарата в прошлом. Относительные противопоказания - заболевания и состояния, при которых лекарство может быть использовано только в случае крайней необходимости и под тщательным наблюдением.

Побочное действие лекарств Побочные эффекты лекарств могут варьировать от самых безобидных, не требующих отмены препарата, до смертельно опасных реакций. Существует несколько разновидностей побочного действия. Conymcmвующие побочные эффекты наблюдаются при использовании лекарств в обычных терапевтических дозах и нередко связаны с их основным действием. Так, например, антигипертензивные препараты могут вызвать ортостатическую гипотензию (падение АД при переходе в вертикальное положение), а сахароспижающие средства - гипогликемию. Немалое число побочных эффектов обусловлено низкой селективностью лекарств, например возникновение запоров при использовании кардиотропного средства верапамила, вызывающего блокаду медленных кальциевых каналов не только в клетках миокарда и сосудов, но и в гладких мышцах полых органов пищеварительного тракта. Токсическое действие может быть вызвано использованием высоких доз, относительной передозировкой в связи с замедленным выведением лекарства или индивидуальной гиперчувствительностью пациента. Индивидуальная, атипичная и бурно протекающая токсическая реакция больного на лекарство называется идиосинкразией. К специфическим видам токсичности относятся: аллергизующее, мутагепиое и канцерогенное действие, а у беременных - эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие лекарств. Аллергизующими свойствами может обладать практически любое лекарственное средство. Однако наиболее часто ceнсибилизацию (состояние повышенной чувствительности, выражающееся в возникновении аллергических реакций при повторном использовании) вызывают вещества белковой и полипептидной структур, антибиотики. При указаниях на лекарственную аллергию к препарату его использование недопустимо. В этом случае следует соблюдать особую осторожность в отношении других лекарств сходного химического строения, т.к. сенсибилизация нередко носит перекрестный характер. Так, при аллергии к пенициллину высока ее вероятность и к другим представителям группы бета-лактамов. Возникновение аллергических реакций возможно при минимальной дозе вводимого вещества, а их выраженность (от кожных проявлений до анафилактического шока) в некоторой степени зависит от пути введения - более тяжелые реакции чаще наблюдаются при внутривенном применении лекарств. К различным видам аллергических реакций относятся: крапивница, прочие лекарственные сыпи, ангионевротический отек, бронхоспазм, сывороточная болезнь, анафилактический шок, гематологические реакции (тромбоцитопения, агранулоцитоз, анемия, гемолиз). Высокий риск гематологических осложнений характерен для цитостатиков, антитиреоидных средств, фенилбутазона (бутадиона), препаратов золота, сульфаниламидов и левомицетина при длительном лечении. Мутагенное действие лекарств - свойство вызывать генетические нарушения в клетке, способные передаваться дочерним клеткам при делении и таким образом поддерживаться. В ряде случаев мутации приводят к формированию клона злокачественных клеток (канцерогенное действие). Эмбриотоксическими и фетотоксическими эффектами называют токсические влияния на зародыш или плод, соответственно. Они приводят к повреждению тканей или гибели плода, провоцируют прерывание беременности. Тератогенное действие ("тератос"- чудовище) - способность лекарства вызывать различные уродства в результате нарушений закладки органов на 3-10 неделях беременности (512 неделя после первого дня последней менструации). Виды лекарственной терапии Симптоматическая терапия направлена на ликвидацию конечных проявлений болезни - симптомов. Ее цели: облегчение страданий больного, стабилизация состояния и предупреждение ближайших осложнений, например, обезболивание, снижение температуры, купирование аритмии, судорог, остановка кровотечения и т.д. Патогенетическая терапия воздействует на ключевые механизмы развития и прогрессирования болезни (использование гиполипидемических препаратов для профилактики и лечения ишемической болезни сердца, аналогов естественных гормонов для коррекции их дефицита, другие виды “заместительной” терапии). Этиотропная терапия в идеале - воздействие на причину болезни. Примером

этиотропного лечения может служить устранение причинного инфекционного агента (вирусы, микробы, паразиты). К сожалению, для большинства хронических заболеваний этиотропных средств не разработано и главенствующую роль играет патогенетическая терапия. Некоторые количественные аспекты фармакодинамики В количественном отношении фармакодинамика изучает зависимость “концентрация лекарства - эффект”. Все фармакологические ответные реакции имеют некий предел, отражающий максимальную эффективность данного препарата. Если при увеличении концентрации (дозы) лекарства не отмечается прироста реакции, велика вероятность того, что максимум действия уже достигнут. В этом случае дальнейшее увеличение концентрации (дозы) не только бесполезно, но и опасно. Для каждого лекарства существует своя кривая “доза-эффект”, по которой можно оценить его активность и эффективность. Следует заметить, что эта зависимость нелинейная, поэтому наиболее пропорциональные соотношения между концентрацией и эффектом будут отмечаться только в средней части кривой, в области близкой к ЕС50. В ряде ситуаций изменения интенсивности действия препарата запаздывают по отношению к изменениям его концентрации в плазме. “Задержка” эффекта составляет от минут до нескольких дней (непрямые антикоагулянты). Причиной служит медленное проникновение препарата из плазмы к месту действия в ткань (задержка распределения) или медленный оборот биологических субстанций, участвующих в реализации эффекта. Чувствительность органа-мишени к лекарству также можно оцепить количественно по концентрации, вызывающей эффект, равный половине максимального (ЕС50). Если наблюдается недостаточное действие при адекватной дозировке отмечают снижение чувствительности, при преувеличенной ответной реакции на малые или средине дозы - диагностируют гиперчувствительность. В основе изменений чувствительности лежат как врожденные особенности организма, так и приобретенные состояния (сенситизация и десенситизиция рецепторов, нарушения электролитного баланса, фармакологический антагонизм или синергизм с другими препаратами и др.). Не следует путать изменения чувствительности с ответными реакциями в результате неадекватной дозировки. ФАРМАКОКИНЕТИКА Фармакокинетика описывает процесс проникновения молекул лекарственных веществ через клеточные оболочки организма (абсорбция), их распределения в тканях и средах, метаболических превращений и удаления из организма (элиминации). В количественном аспекте исследуется зависимость “доза - концентрация”. Абсорбция препаратов Эффективность лекарства во многом определяется путем его введения. Энтеральный путь введения Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта барьер, существенно ограничивающий поступление лекарств. Через эпителий не проходят заряженные нелипофильные препараты (миорелаксанты, отдельные антибиотики, гепарин и др.), многие вещества всасываются не полностью. После всасывания многие из них могут подвергаться метаболизму и частично инактивироваться в печени (эффект “первого прохождения”). Лекарственные вещества с высокополярными молекулами могут секретироваться гепатоцитами, с желчью вновь возвращаться в кишечник, а затем вновь всасываться и т.д. (“кишечнопеченочный кругооборот лекарств” или “гепато-энтеральная циркуляция”). Таким образом, всасываемость лекарств зависит от их свойств, состояния слизистой оболочки, двигательной активности желудка и кишечника, особенностей приема и характера пищи. На общую биодоступность препарата влияет характер первичного метаболизма при поступлении в печень. Пероральный путь Прием лекарств через рот (внутрь) называется пероральным путем введения. К преимуществам его относятся: простота использования, наличие естественных барьеров, делающих введение лекарств более безопасным, а также удобство для местного использования невсасывающихся лекарств (пассаж вместе с пищей). Недостатками перорального пути являются: неприменимость в ряде ситуаций (нарушение глотания, упорная рвота, бессознательное состояние, невсасывающиеся или

разрушающиеся в ЖКТ лекарства): значительная вариабельность всасывания и биодоступности лекарств, медленное начало (через 15-40 мни после приема) и меньшая сила действия вводимых лекарств, что ограничивает использование этого пути в неотложной помощи. Особенности перорального использования лекарств: · простые лекаре таенные формы (растворы, суспензии, эмульсии. порошки) всасываются лучше, чем готовые (таблетки, капсулы, драже), но менее удобны в использовании; · слабо щелочные препараты быстрее всасываются при сниженной кислотности желудочного сока (ахилия, прием нейтрализующих средств соды, молока), слабокислые препараты наоборот (из-за увеличения степени ионизации); · прием пищи замедляет всасывание большинства лекарств (задержка опорожнения желудка), но увеличивает всасываемость жирорастворимых препаратов (жирорастворимые витамины, антикоагулянты) и биодоступность ряда лекарств за счет конкурентного ослабления их метаболизма в печени при “первом прохождении” (анаприлин, апрессин, верапамил, морфин, нитраты и пр).), их лучше принимать сразу после еды; · лекарства с раздражающим действием на слизистую оболочку желудка (нестероидные противовоспалительные средства, кортико-стероиды, резерпин, доксициклин, калий и др.) рекомендуется принимать после еды; · сахаропонижающне пероральные средства принимают непосредственно перед едой или во время еды; · твердые лекарства (таблетки, капсулы) для профилактики изъязвлений пищевода запивают 150 мл воды (3-4 больших глотка) в положении стоя, менее желательно - сидя. Сублингвальный (подъязычный) путь Преимущества сублингвального пути следующие: пригодность благодаря быстроте всасывания для неотложной помощи (нитроглицерин: нифедипин, пропраполол), отсутствие эффекта “первого прохождения” (лекарства при всасывании минуют печень). Для плановой терапии он используется при введении стероидных гормонов и их производных, значительно разрушающихся в печени. Недостатками сублингвального приема препаратов являются неприменимость для средств с раздражающим действием или неприятным вкусом и плохая всасываемость многих лекарств. Ректальный путь Преимущества: возможность использования при недоступности перорального пути (рвота, нарушение глотания), быстрое всасывание при минимальном разрушении пищеварительными соками и печенью (всасывание и обход печени обусловливает силу действия примерно на треть выше, чем пpи пероральном приеме). Недостатки: неудобство применения, попадание части лекарства в портальный кровоток (при смещении свечи вверх), ограничение объема лечебной клизмы до 50-100 мл. Парентеральные пути введения лекарств Инъекционные пути Преимущества: наиболее сильный и быстрый эффект (незаменим в неотложной помощи), высокая биодоступность, хороший контроль вводимой дозы, позволяет вводить невсасывающиеся лекарства. Недостатки: болезненность при введении, травматичность, риск интоксикации и тяжелых системных реакций, риск инфицирования, необходимость специальной подготовки растворов и их высокая стоимость, трудности длительною лечения. · · · · ·

Внутривенный путь (особенности использования): должен осуществляться под наблюдением врача; скорость наступления эффекта максимальна (иногда “на кончике иглы”); сила действия в 5-10 раз больше, чем при пероральном приеме той же дозы; длительность действия меньшая, чем при других путях введения; при введении раздражающих средств желательно “промывание” вены физиологическим раствором;

теплым

·

· · · · · · ·

· · · · ·

· · · ·

·

существуют струйный и более медленный капельный путь введения, струйное введение с максимальной скоростью называют болюсом. Внутримышечный путь (особенности использования): скорость наступления эффекта 10-15 мин (водные растворы); сила действия в 2-3 раза больше, чем при пероральном приеме; длительность действия меньше, чем при пероральном приеме; при введении нерастворимых веществ (масляные растворы, взвеси) необходимо убедиться, что игла не попала в сосуд; удобен для введения депо-препаратов, обеспечивающих стабильную концентрацию лекарства в течение многих дней; лучшие места для инъекций ягодичная и дельтовидная мышцы; всасывание можно ускорить с помощью грелки или замедлить наложением пузыря со льдом. Подкожный путь (особенности использования): скорость, сила и длительность эффекта близки к внутримышечному пути; значительная болезненность при введении; нельзя вводить раздражающие, гипо- и гиперосмолярные растворы; используется для введения пролонгированных форм лекарств: места для инъекции (конечности и живот) наиболее доступны, что удобно для само- и взаимопомощи (шприц-тюбики). Неинъекциотпле пути (без нарушения покровов тела) Ингаляционный путь (особенности использования): глубина проникновения лекарств в воздухопроводящие пути зависит от размера частиц аэрозоля или мелкодисперсного порошка, наилучшим проникновением обладают газы, которые через альвеоло-капиллярный барьер очень быстро попадают в системный кровоток; используется для местного воздействия на слизистые оболочки дыхательных путей (бронхолитики, кортикостероиды) и в расчете на системный эффект при всасывании (газы кислород, общие анестетики); для введения препаратов используются специальные устройства- ингаляторы, стационарные и портативные; даже при методически правильной ингаляции аэрозоля значительная его часть (до 90%) остается в полости рта и носоглотки, что может привести к нежелательным местным эффектам (после ингаляции, например, кортикостероидов, следует прополаскивать рот щелочными растворами); при выраженном нарушении бронхиальной проходимости (эмфизема легких, тяжелый бронхоспазм) эффективность ингаляционных средств снижается.

Aппликационный путь - в клинике внутренних болезней может применяться трансдермальный. Его преимуществами являются нетравматичпость и отсутствие эффекта первичного прохождения через печень. Для чрескожного введения используются специальные пластыри с пролонгированным равномерным выделением лекарства, например “питродерм” система для высвобождения нитроглицерина. Распределение, метаболизм и выведение препаратов После всасывания или введения в кровь лекарства с кровотоком поступают в различные органы и ткани, несвободная (несвязанная с белком) фракция вещества диффундирует в клетки и межклеточное пространство. В первую очередь - лекарство постунает в наиболее кровоснабжаемые органы - сердце, легкие и мозг, затем происходит его перераспределение в другие органы и системы. Одновременно идут процессы биотрансформации и экскреции лекарства и его метаболитов, что, в конечном счете, приводит к удалению препарата из организма. Основным местом биотрансформации лекарств является печень. Неизмененное лекарство и метаболиты удаляются из организма преимущественно через почки или желудочно-кишечный тракт. Для количественной характеристики этих сложных процессов используются следующие

понятия. Биодостутность npeпарата. Часть неизмененного лекарства, достигающая системного кровотока после любого способа введения. При внутривенном введении лекарств биодоступность равна 1,0 (100%), при пероралыюм приеме она может значительно уменьшаться (< 1,0) по причине недостаточного всасывания или метаболизма в печени (эффект “первого прохождения”). Следует заметить, что на действие лекарства влияет не только всасываемость, но и скорость всасывания. Вещество с большей скоростью всасывания при равной биодоступности окажет действие раньше и будет дольше сохраняться выше минимальной эффективной концентрации, чем медленно всасывающееся. У ряда лекарств биодоступность определяется степенью разрушения в печени при первичном прохождении (морфии, бета-адреноблокаторы, пролонгированные нитраты, верапамил, амитриптилин, изониазид и пр.). Объем распределения (Vd). Определяется как отношение введенной дозы лекарства (D) к его концентрации в плазме (С): Vd = D/C (л). При равномерном распределении вещества в организме объем распределения будет примерно равен объему жидкости в организме. Если вещество полностью задерживается в сосудистом русле, Vd значительно уменьшится и будет равен объему плазмы. Если концентрация лекарства в тканях значительно выше, чем в плазме, Vd будет очень большим, т. к. для разведения вещества в тканях до уровня его концентрации в плазме требуется значительно больший объем, нежели объем жидкости в организме. Клиренс (CL). Равен отношению скорости элиминации (Vэ) лекарства из организма к его концентрации в плазме (С): CL= Vэ)/C (л/ч). Он означает условный объем крови (плазмы), который полностью очищается от лекарства за единицу времени. Основными органами элиминации являются печень и почки. Некоторые лекарства выводятся преимущественно печенью, другие почками. Общий клиренс препарата можно описать как сумму составляющих, включающих почечный, печеночный и связанный с работой других органов клиренс: CLобщ = СLпечени + СLпочек + CLдp. В большинстве случаев элиминация лекарств является ненасыщаемой. Это значит, что скорость выведения вещества (Vэ) повышается с ростом его концентрации в плазме (С). Чем выше содержание препарата в плазме, тем активнее он выводится: Vэ = CL*C. При выведении некоторых лекарств элиминация носит характер насыщаемой. Это означает, что при высоких дозах лекарства скорость элиминации перестает увеличиваться с ростом концентрации и становится постоянной - достигается насыщение. В этой ситуации дозировка превышает возможности элиминации, равновесие между введением и выведением лекарства нарушается, и оно накапливается в организме. Указанный тип элиминации чреват передозировкой и характерен для этанола, аспирина. Период полувыведения (Т. ). Время, необходимое в процессе выведения лекарства для снижения его концентрации наполовину. Т1/2 - весьма полезная фармакодинамическая характеристика. Допустим, что после прекращения внутривенного введения лекарства концентрация препарата снизится на 50% через один период полувыведения. После второго периода - она снизится еще на 25% (половина от оставшихся 50%), итого - на 75% от исходной. Через три периода - на 87,5%> от исходной (75%> + половина от оставшихся 25 %), а через четыре - на 94%. Следовательно, через 4 периода полувыведения исходная концентрация лекарства снизится до минимальной. Изданной закономерности следует и другое утверждение: при постоянной скорости введения примерно через четыре Т1/2 лекарство достигнет максимальной для данной дозы устойчивой концентрации, при которой скорость поступления препарата в кровь равна скорости его выведения. Эта концентрация получила название равновесной или стационарной. Величина Т1/2 служит начальным ориентиром для выбора интервала между введениями лекарства. Вещества с коротким Т1/2 характеризуются быстрым и кратковременным действием

(эффект АТФ после внутривенного введения продолжается несколько минут). Вещества с длительным Т1/2 действуют медленно и долго, имеют склонность к кумуляции (сердечные гликозиды). Вместе с тем Т1/2 зависит не только от величины клиренса, но и от объема распределения (Т1/2=0,7*Vd/С1). Так, при недостаточности кровообращения клиренс препаратов снижается из-за уменьшения почечного кровотока, а объем распределения - из-за ухудшения кровоснабжения тканей. В этой ситуации создаются предпосылки для задержки лекарств при неизменном периоде полувыведения. Процесс накопления лекарства в организме называется кумуляцией. На практике это означает, что если интервал между дозами короче, чем 4 Т1/2 может возникать кумуляция. В качестве количественного показателя кумуляции используется фактор кумуляции - обратная величина от выведенной части лекарства - 1/Fэ. Лекарство, которое назначается через каждый период полувыведения, имеет фактор кумуляции равный 2 (1/0,5=2). через 2 периода - равный 1,33 (1/0.75= 1,33) и т.д. Равновесная (стационарная) концентрация (Css). Концентрация лекарства, при которой количество препарата, поступающего в кровь, будет соответствовать количеству покидающего кровоток. При постоянной скорости введения она будет достигнута не раньше, чем через 4 периода полувыведения. Скорость достижения стационарной концентрации не зависит от дозы, по величина концентрации определяется количеством вводимого препарата. Устойчивая концентрация лекарства в крови, создающая основу для стабильного терапевтического эффекта, достигается только при постоянном внутривенном введении препарата. Если введение (прием) лекарства осуществляется через определенный интервал времени, то Css колеблется вокруг своего среднего уровня. Границы этих колебаний обозначают минимальная и максимальная равновесная концентрации. При более частом введении лекарства размах колебаний Css будет меньшим, нежели при более редком в эквивалентной дозе. Пришиты дозировки лекарств Эффективная концентрация (ЕС) Концентрация лекарства, обеспечивающая наибольший терапевтический эффект. Существует определенный диапазон эффективных концентраций, (терапевтический диапазон), нижней границей которого является минимальная терапевтическая концентрация, а верхней максимальной переносимая (минимальная токсическая). Для антибиотиков принято рассматривать минимальную подавляющую концентрацию для данного типа микроорганизмов. Очевидно, что лекарства с широким терапевтическим диапазоном более безопасны в использовании. Цель рационального режима дозирования состоит в том, чтобы достигаемая равновесная концентрация препарата совпадала с его эффектнвной концентрацией. При этом важно, чтобы колебания равновесной концентрации не выходили за пределы терапевтического диапазона. Целевая концентрация (ТС) Концентрация препарата в плазме крови, которая будет обеспечивать нужный врачу эффект. Обычно начальная целевая концентрация выбирается от нижней границы диапазона эффективных концентраций. Доза Количество лекарства, вводимое в организм пациента. Дозы выражаются в весовых единицах, объемных (для газов) или единицах действия (для препаратов биологической природы). Более точно дозы лекарств рассчитываются с поправкой на массу или площадь поверхности тела. Для препаратов, вводимых внутривенио, используется понятие скорость введения, выражающее дозу препарата, поступающую в организм за данный промежуток времени (например, мкг/кг мин) Дозы делятся на минимальные действующие (пороговые) и средние терапевтическне (средние эффективные дозы), которые у большинства больных вызывают необходимый эффект без токсических влияний. Используется также понятие “эффективная доза - 50” (ED50), вызывающая оптимальный терапевтический -эффект у 50% пациентов. Для ядовитых (группа А) и сильнодействующих средств (группа В) установлены высшие терапевтические дозы. С

учетом времени, за которое вводится лекарство, выделяют дозы разовые, суточные, а также курсовые (для лекарств с кумулятивным эффектом). Принцип фармакотерапии заключается в том, чтобы доза поступающего в организм лекарства обеспечивала создание целевой концентрации в плазме. Рациональное дозирование лекарств Для сохранения стабильной концентрации препарата в крови необходимо, чтобы поступающая доза соответствовала количеству лекарства, выводимого за тот же промежуток времени. Такая доза называется поддерживающей. Однако при введении поддерживающей дозы равновесная целевая концентрация установится только через 4 периода полувыведения. Если клиническая ситуация требует более быстрого эффекта, то препарат вводят в начальной дозе, превышающей поддерживающую, это нагрузочная или ударная доза. После достижения результата переходят на поддерживающую дозу. Таким образом, расчет поддерживающей дозы является первостепенной задачей. Скорость введения (Vв) должна соответствовать скорости выведения лекарства, она равна произведению клиренса и концентрации (целевой концентрации): Vэ = Vв = CL*TC. Если желаемая концентрация известна, клиренс у данного пациента определяет скорость введения лекарства, но при биодоступности ниже 100% (или Е<1,0) в расчетную скорость вносится поправка: Vn = Vв/F. Если лекарство назначается через определенные промежутки времени, поддерживающая доза (D) будет равна произведению скорости введения на интервал между введениями: D=Vп * Т. Пример расчета поддерживающей дозы (Holford et al., 1993). Для купирования приступа бронхиальной астмы у больного N. необходима целевая концентрация теофиллипа в плазме 10 мг7л. Если пациент не курит и не имеет сопутствующей патологии, для расчета можно использовать показатель среднего клиренса: 2.8 л/ч/70кг. Так как лекарство вводится внутривенно, его биодоступность равна 100% (Е=1). Необходимая скорость инфузии препарата будет при этом равна ТС*СЕ = К) мг/л* 2,8 л/ч/70кг = 28 мг/ч/70 кг. В 1 мл 2,4% раствора эуфиллина содержится 19,3 мг теофиллина, поэтому скорость введения должна составлять - 28/19,3 =1,5 мл/ч. Если масса больного существенно меньше или больше 70 кг, нужно сделать соответствующие поправки. После купирования приступа астмы может возникнуть необходимость поддерживать полученный уровень теофиллина в плазме с помощью пероральной пролонгированной формы, которую назначают каждые 12 часов. Поскольку биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 96% (F=0,96), скорость введения будет несколько больше и составит: 28 мг/ч / 0.96 = 29,2 мг/ч. Тогда поддерживающая доза будет равна 29,2 мг/ч * 12 ч = 350 мг. Следовательно, для поддержания адекватной терапевтической концентрации теофиллина в плазме необходимо принимать каждые 12 часов но 350 мг препарата. Если используется 8-часовой интервал между введениями, идеальная разовая доза - 29.2 мг/ч * 8 ч=233 мг, если лекарство дают 1 раз в сутки 29,2 мг/ч * 24 ч= 700 мг. На практике значение F для теофиллина может быть опущено из расчетов, поскольку оно близко к 1,0. Зачем нужны объем распределения и время полу выведения? Из вышеприведенного примера видно, что для поддержания средней эффективной концентрации теофиллина не имеет значения интервал его приема. Однако при увеличении времени между приемами растет и размах колебаний концентрации вокруг средней равновесной. При этом возможна ситуация, когда минимальная равновесная концентрация окажется ниже минимальной эффективной, а максимальная выйдет за пределы минимальной токсической. Для определения колебания равновесных концентраций вокруг средней удобно ориентироваться на Т1/2. Так, если интервал между введениями равен одному Т1/2 минимальная концентрация составит 50% от максимальной. Интервал в один Т1/2 (и менее) считается оптимальным для средств с узким терапевтическим диапазоном. Если используются лекарства с продолжительным Т1/2 время достижения равновесной концентрации (4 периода) будет достаточно большим. Когда ситуация требует быстрого эффекта целесообразно ввести нагрузочную дозу, которая быстро повысит концентрацию лекарства в плазме до уровня целевой. Нагрузочная доза рассчитывается как произведение целевой концентрации на объем распределения: TC*Vd.

В рассмотренном примере с теофиллином нагрузочная доза будет равна 350 мг(10 мг/л*35 л). Объем распределения в данном случае выступает в качестве фактора, который связывает концентрацию лекарства в плазме с его общим количеством в организме. Как видно из формулы, при вычислении нагрузочной дозы скорость введения в расчет не принимается, считается, что вводимое лекарство распределяется довольно быстро. Однако некоторые лекарства имеют длительную фазу распределения в тканях. И если скорость введения (всасывания) высока по сравнению с распределением, истинная концентрация препарата в плазме в течение некоторого времени будет выше расчетной, что чревато преходящим токсическим действием. Это особенно важно учитывать при введении противоаритмических средств, когда токсические эффекты могут развиться немедленно. Поэтому медленное внутривенное введение (в течение минут, а не секунд) почти всегда предпочтительно. Лекарства с длительной фазой распределения имеют двухфазную фармакокинетику (фазы распределения и элиминации). Фармакодинамика большинства лекарственных средств описывается однофазной моделью, где фаза распределения не учитывается, а скорость элиминации пропорциональна концентрации препарата в плазме. Стратегия целевой концентрации Очевидно, что эффект любого лекарства, в конечном счете, определяется его концентрацией в плазме. В количественном отношении фармакодинамика характеризует зависимость “концентрация - эффект”, а фармакокинетика - связь “доза - концентрация”. Для расчета дозы и интерпретации результатов измерения концентрации в клинике достаточно знать 3 основные фармакодинамические переменные: абсорбция (всасывание), клиренс и объем распределения (а также их производное - период полувыведения) и 2 фармакодинамические: максимальная эффективность препарата и чувствительность к нему ткани (органа). Стратегия целевой концентрации состоит из ряда этапов. 1. Выбор целевой концентрации (ТС). 2. Расчет объема распределения (Vd) и клиренса (CL) на основе типовых значений и внесения поправок с учетом таких факторов, как масса тела и функция почек. 3. Назначение нагрузочной или поддерживающей дозы, рассчитанной с учетом значений ТС, Vd, CL (нагрузочная доза == TC*Vd, поддерживающая доза =TC*CL. а с учетом биодостуиности (F) и интервала введения(Т) = TC*Cl*T / F). 4. Оценка реакции больного и определение концентрации лекарства в плазме. 5. Пересмотр Vd и CL на основе результатов измерения концентрации (при необходимости). 6. Повторение шагов 3-6 в процессе подбора оптимальной поддерживающей дозы. К сожалению, в реальной практике измерения концентрации лекарства в плазме пока недоступны. Поэтому контролировать адекватность дозировки приходится только по клиническому эффекту. Однако преимущества первичного расчета дозы на основе указанного алгоритма несомненны. Конечно, они наиболее актуальны для сильнодействующих лекарств с узким терапевтическим диапазоном или склонностью к кумуляции. Для многих препаратов дозировка осуществляется эмпирически, с учетом рекомендуемых доз. Основные фармакокинетические и фармакодинамические параметры лекарств обычно приводятся в инструкциях к ним, предназначенных для врачей. В любом случае полезно знать период полувыведения лекарства для прогнозирования наступления максимального эффекта и выбора адекватного интервала между изменениями дозы (4 Т) при поддерживающей терапии. Внесение индивидуальных поправок к усредненным фармакокинетическим параметрам Всасывание лекарства в организм в значительной степени зависит от аккуратности больного при выполнении назначений. Если больной дисциплинирован, то причиной низких концентраций лекарства в крови может быть нарушение всасывания в тонкой кишке. Клиренс может меняться, когда у больного имеются серьезные нарушения функции почек, печени или сердца. Хорошим индикатором нарушения функции ночек является клиренс креатинина. Для лекарств, выводимых почками, требуются поправки на клиренс, учитывающие функциональное состояние почек.

Для женщин значение клиренса уменьшается на 10% вычисленного по формуле, т.к. у них меньше мышечная масса, определяющая продукцию креатинина. У тучных больных для расчета следует использовать идеальную массу тела (см. ниже), у тяжело больных - вносить поправку на атрофию мышц. Заболевания печени могут снижать клиренс и удлинять период полувыведения лекарств, элиминируемых печенью. Снижение скорости системного кровотока при недостаточности кровообращения приводит к уменьшению клиренса как за счет печеночного застоя, так и за счет снижения клубочковой фильтрации. На величину концентрации лекарств влияет не только клиренс, но и степень связывания с белками. Снижение уровня альбуминов плазмы при нефротическом синдроме, циррозах, кахексии ведет к уменьшению общей концентрации лекарств (фенитоин, салицилаты, дизопирамид) в плазме. Концентрация лекарств, связывающихся с альфа1-кислым гликопротеином (хинидин, лидокаин и пропраполол), уровень которого резко возрастает при острых воспалительных заболеваниях, может значительно увеличиваться. Объем распределения меняется параллельно величине связывания лекарства тканями. У равномерно распределяющихся лекарств (теофиллин), Vd близок к общему содержанию жидкости в организме, поэтому поправка на объем пропорциональна массе тела. Так, если пациент весит 90 кг, а Vd теофнллина (35 л) дан для массы 70 кг, корригированный объем распределения составит (35 л* 90кг/70 кг) 45 л. Для лекарств, плохо проникающих в жировую ткань (дигоксин, аминогликозиды) у тучных больных при расчете поправки используется не истинная, а идеальная для данного роста масса тела, равная: для мужчин 48+1,1 кг, а для женщин 45+0,9 кг на каждый см роста выше 152 см. У больных с отеками, асцитом, гидротораксом значения объема распределения для аминогликозидных антибиотиков (гентамнцин, тобрамицин) рассчитывают, прибавляя к обычной массе тела объем избыточной жидкости. Метаболизм лекарств Организм обладает мощной системой удаления (элиминации) чужеродных веществ (ксенобиотиков), попавших в его внутреннюю среду. К их числу относятся и лекарства. В неизменном виде с мочой экскретируется лишь малая часть препаратов, для этого необходима высокая гидрофильность (растворимость в воде) или матый размер молекул. Большинство же лекарств липофильны (жирорастворимы) и, как правило, сильно связаны с белком, поэтому плохо фильтруются почками. Для того, чтобы вывести эти вещества, необходимо сделать их более водорастворимыми в результате химических превращений метаболизма. В процессе биотрансформации лекарств участвуют многие из тех ферментов, которые используются в синтезе эндогенных соединений (стероидные гормоны, холестерин, желчные кислоты) или экскреции эндогенных метаболитов (билирубин). Протекающие в ходе метаболических превращений реакции могут быть разделены на две фазы биотрансформации. В фазе I исходное вещество превращается в более полярный метаболит путем введения или раскрытия функциональной группы –ОН, -NH или -SH (реакции окисления, восстановления, гидролиза). Если при этом метаболит приобретает достаточную гидрофильность, то легко экскретируется почками. Если нет - подвергается последующей трансформации (II фаза) с помощью реакций соединения (конъюгации) с эндогенными глюкуроновой, серной, уксусной кислотами или аминокислотами. Эти реакции приводят к образованию высокорастворимых соединений, которые легко элиминируются. Большинство лекарств проходят обе фазы биотрансформации последовательно, однако возможна и обратная последовательность превращений. Продукты метаболизма часто фармакологически неактивны или менее активны, нежели исходное лекарство, однако могут иметь и более высокую активность, а подчас - даже вызывать токсические эффекты. Некоторые инертные вещества (пролекарства) в процессе метаболизма превращаются в высокоактивные дериваты, обеспечивающие собственно фармакологическое действие. Главным органом метаболизма является печень, однако ряд лекарств более интенсивно метаболизируются в кишечнике (хлорпромазин, клоназепам). Определенную роль в элиминации играют легкие, кожа, почки.

Хотя биотрансформация лекарств может осуществляться путем спонтанных некатализируемых реакций, в большинстве случаев в роли катализатора выступают специфические клеточные белки - ферменты. Многие из них располагаются на липофильных мембранах эндонлазматического ретикулума печени и других тканей. При гомогенизации и фракционировании клетки эти мембраны приобретают вид везикул, названных микросомами. В микросомальной фракции локализованы ферменты-монооксидазы, катализирующие реакции окисления (I фаза). На каждую молекулу субстрата (лекарства) расходуется молекула кислорода, один атом из которой соединяется с субстратом, другой - с водородом. Для реакции необходимо присутствие ферментов: цитохрома Р-450, цитохром Р-450 редуктазы, а также восстанавливающего агента (НАДФ*Н) и молекулярного кислорода. Субстратная специфичность цитохрома Р-450 низка, поэтому он может взаимодействовать с широким кругом липофильных соединений - лекарств. Некоторые вещества при повторном введении могут повышать активность цнтохрома Р450 путем увеличения скорости синтеза или замедления разрушения. Этот феномен, получивший название индукции, чаше приводит к ослаблению лечебного действия, но, если метаболиты активнее исходного лекарства, индукция может вызывать токсические эффекты. Способностью к индукции обладают барбитураты, рифампицин, противосудорожные средства и др. Некоторые лекарства обладают способностью ингибировать активность ферментов группы цитохрома Р-450 действием, противоположным индукции. Ингибированне цитохрома Р450 приводит к замедлению метаболизма совместно вводимых лекарств и некоторых эндогенных веществ (тестостеропа), что чаще приводит к усилению их действия. Хотя результат может быть и обратным, если препарат представляет собой пролекарство. К числу ингибиторов микросомальной системы печени можно отнести некоторые антисекреторные средства (циметидин, омепразол), ряд антибиотиков и химиопренаратов, этанол. Феномены индукции и ингибирования цитохрома Р-450 объясняют некоторые важные механизмы взаимодействия лекарств. Конечным этапом метаболизма многих лекарств является их конъюгация с эндогенными соединениями (II фаза). Она осуществляется с помощью ферментов-трансфераз, локализованных в микросомах или в цитозоле гепатоцитов. В качестве эндогенных субстанций могут выступать УДФ-глюкуроновая кислота, ацетил-КоА, глутатиои, S-аденозилметионин и др. Подавляющее большинство конъюгатов неактивны, однако некоторые из них могут быть токсичными, например: ацилглюкурониды неспецифических противовоспалительных средств или N-ацетилат изониазида. Важную роль в регуляции процессов конъюгации играет питание, обеспечивающее поступление эндогенных участников реакции. При недостаточности процессов конъюгации в крови могут накапливаться токсичные продукты I фазы метаболизма. Типичным примером такой ситуации может быть метаболизм некоторых канцерогенов, когда в результате самоиндукции ускоряется их окисление, а конъюгация относительно запаздывает. Этому способствует дефицит эндогенного участника конъюгации - глутатиона. Накапливающиеся в крови продукты окисления (эпоксиды) оказывают токсическое действие. Метаболизм некоторых лекарств существенно изменяется при заболеваниях печени. Эти лекарства даже в обычных дозах могут вызвать интоксикацию у пациента с тяжелым поражением печени. При нарушении печеночного кровотока (портальная гипертензия, недостаточность кровообращения) значительно замедляется метаболизм лекарств, клиренс которых определяется интенсивностью кровотока через печень. Выраженность этих изменений трудно предвидеть и оценить количественно. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ Общие подходы к лекарственной терапии Перед назначением лекарственного препарата врач в той или иной мере должен дать себе ответ на ряд вопросов. • Есть ли необходимость в назначении лекарств данному больному? • Какова цель лечения? • Какое лекарство является средством выбора для данного пациента? • Какие побочные эффекты при лечении препаратом наиболее вероятны? • Какой должна быть исходная доза, путь введения и режим дозирования лекарства?

• Как препарат будет взаимодействовать с другими лекарствами при одновременном использовании? Прежде чем начинать фармакотерапию, следует решить действительно ли она необходима пациенту? Иногда, особенно при легких формах некоторых заболеваний, лекарственное лечение вовсе не требуется, в других случаях оно не оправдано сложившейся клинической ситуацией. Если же применение фармакологических препаратов необходимо, следует четко сформулировать цель лечения и ожидаемые результаты. Общими целями любой терапии являются удлинение жизни и повышение ее качества, профилактика осложнений заболевания, сохранение трудоспособности. При выборе лекарства необходимо стремиться к тому, чтобы оно по характеру лечебного действия максимально соответствовало проявлениям болезни, не влияя при этом отрицательно на сопутствующие расстройства или, что лучше, способствуя их ликвидации. Руководствуясь этим принципом, надо ограничить количество используемых препаратов до минимально требуемого. Немаловажно взвесить потенциальный риск и пользу, которую несет применение данного лекарства у пациента, а также принять в расчет стоимость лечения, качество жизни и переносимость терапии. Выбирая дозу и режим приема препарата следует по возможности учесть многочисленные факторы, влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику лекарств, а также и возможные взаимодействия избранного лекарства с другими препаратами. Факторы, влияющие на фармакодипамику и фармакокиистику лекарств Дозы лекарств, приведенные в фармакопее и справочниках, являются ориентировочными. В реальной практике их приходится корректировать с учетом индивидуальных особенностей пациентов. Пол К числу особенностей реактивности женщин следует отнести: · более медленное, чем у мужчин, обезвреживание ксенобиотиков в печени, · более сильная реакция на гормональные препараты (эстрогены), алкоголь, бензодиазеиины, салицилаты, пропранолол; · цикличные изменения реактивности в различные фазы месячного цикла, что может вызвать необходимость прерывания лечения, в особенности антикоагуляптами и антиагрегантами; · высокий риск тромбозов и тромбоэмболий у курящих женщин старше 35 лет, применяющих пероральные контрацептивы. Возраст Для лиц старше 60 лет характерец ряд особенностей. · Замедление всасывания и выведения лекарств органами элиминации, а также изменение распределения лекарств из-за уменьшения мышечной массы и содержания воды в организме, увеличения объема жировой ткани, в результате чего препараты медленнее достигают пиковых концентраций, но дольше задерживаются в плазме крови. · Ослабление регуляторных гомеостатических механизмов и сужение функциональных резервов организма проявляются повышенной чувствительностью к лекарствам и частыми побочными реакциями. Наиболее типичны гипотензивные реакции, нарушение коронарного и мозгового кровообращения, угнетение сознания и аномальная реакция на психотропные средства. · Наличие сопутствующих заболеваний нередко связано с лечением несколькими препаратами и требует учета взаимодействия используемых лекарств. Эти особенности диктуют необходимость уменьшения средних терапевтических доз на 1/3 - 1/2 от рекомендуемых. Сильнодействующие средства следует применять с чрезвычайной осторожностью. Фармакотерапия детей также имеет определенные особенности. · Осложнения лекарственного лечения могут проявляться через некоторое время, в процессе роста ребенка (тетрациклииы). · Некоторые лекарства детям противопоказаны. Требуется осторожность в отношении средств, не проверенных в педиатрической практике.

·

Наиболее сильнодействующие и токсические препараты должны назначаться врачомпедиатром.

При дозировке лекарств ориентируются на справочные пособия, при отсутствии нужных сведений можно использовать различные алгоритмы, например: - 1/14 дозы взрослого на каждый год жизни ребенка: - доза взрослого * возраст(г) / возраст (г) + 12: - доза взрослого * масса ребенка(кг) / 70. Беременность Трудности терапии связаны с риском для плода иди угрозой прерывания беременности. Важную роль играет здесь ряд факторов. Плацентарный барьер легко проницаем для большинства лекарственных средств, за исключением высокомолекулярных (гепарин) и некоторых высокополярных соединений (тубокурарин, сукцинилхолин). Концентрации препаратов, безопасные для матери, могут оказаться токсичными для плода. Риск неблагоприятных последствий растет с увеличением доз и длительности приема лекарств. Наиболее уязвимый период беременности - первые 12 недель (в этот период не следует применять никаких лекарств). При необходимости назначения какого-либо средства беременным врачу следует обязательно ознакомиться с инструкцией к препарату. Особенная осторожность требуется для лекарств, безвредность которых не доказана опытом длительного использования. По потенциальной опасности использования у беременных лекарства делятся на 4 группы. Особо опасные, часто вызывающие врожденные уродства и пороки развития (цитостатики и другие средства, подавляющие рост и деление клеток, андрогены, кортикостероиды, анаболические стероиды, диэтиастильбэстрол, изотретипоин, варфарип, этанол, иигибиторы АПФ), требуют при использовании прерывания беременности. Опасные, с высокой вероятностью пороков развития (большинство противоэпилептических и пероральиых противодиабетических средств, прогестагены и эстрогены), назначаются только в крайнем случае. Условно опасные, опасные при наличии предрасполагающих факторов: возраст беременной моложе 17 и старше 35 лет, тяжелые заболевания, требующие длительного и активного лечения, нарушения функции печени и почек (антибиотики группы тетрациклина, аминогликозиды, левомицетин, сульфаниламиды, салицилаты, противомалярийные и противотуберкулезные средства, непрямые антикоагуляпты, некоторые нейролептики, снотворные, антигистаминные, прогестины, эстрогены), можно использовать только при угрозе здоровью беременной, значительно превышающей риск неблагоприятных последствий для плода. Вызывающие неонатальную лекарственную зависимость, при длительном употреблении (этанол, барбитураты, опиаты). Лактация В период вскармливания лекарства могут проникать в молоко и попадать в организм ребенка. Другая опасность фармакотерапии -подавление лактации вследствие побочного действия лекарств. Противопоказаны: · средства, подавляющие деление и рост клеток, иммунитет; · фенобарбнтал (усиление разрушения стероидных гормонов, ослабление сосания, заторможеииость); · препараты лития (поражение сердца и почек, мышечная гипотония): · препараты золота (поражения нервной системы, печени, кожи); · левомицетин (угнетение кроветворения, диспепсия); · метронидазол (мутагенное и канцерогенное действие, рвота, анорексия); · циметидии (антиандрогенный эффект, угнетение микросомального окисления); · радиоизотопные препараты; · препараты, угнетающие лактацию - ингибиторы секреции пролактииа, половые гормоны и пероральиые контрацептивы.

К потенциально опасным средствам относятся: противоэпилептические, пероральные сахаропонижающие средства, сульфаниламиды, антитиреоидные препараты, резерпин, наркотические и ненаркотические анальгетики, бромиды, некоторые нейролептики и транквилизаторы, снотворные, бромиды, алкалоиды спорыньи, теофиллин, налидиксовая кислота, изопиазид, антиаритмики, кортикостероиды, стероидные анаболики. М-холинолитики, некоторые гистаминоблокаторы, непрямые антикоагулянты, амантадин и ремантадин. При использовании этих средств нужна большая осторожность, следует стремиться к минимальным дозировкам и длительности лечения. Кормление ребенка должно совершаться непосредственно перед очередным приемом лекарства. При необходимости длительного лечения или применения противопоказанных средств следует перевести ребенка на искусственное вскармливание. Генетические особенности Изучением генетических особенностей реакции на лекарства занимается фирмакогенетика. Аномальные реакции на различные вещества нередко связаны с генетическим полиморфизмом метаболизма лекарств, который чаще всего реализуются через вариации синтеза ферментов, ответственных за химические превращения того или иного препарата. На практике можно выделить 2 крайние категории (фенотипы) пациентов: лиц с быстрым и медленным метаболизмом данного лекарства. Резко выраженная наследственная недостаточность определенных ферментов получила название ферментопатии. Это состояние встречается относительно редко, однако может вызвать тяжелые токсические реакции при употреблении некоторых лекарств. Существуют фермептопатии, которые не связаны с метаболизмом лекарств, но способствуют медикаментозной интоксикации, и другие генетические варианты фармакологической реактивности организма (печеночная порфирия, злокачественная гинертермия и т.д.). Определенный интерес представляет феномен врожденного снижения реакции на такие лекарственные средства, как: непрямые антикоагулянты, суксаметоний (дитилин), мидриатики, витамин D. Состояние больного Нарушения функционального состояния органов и систем вследствие различных заболеваний оказывают не только количественное, но и качественное влияние на реактивность больного по отношению к лекарствам. В качестве примера можно выделить ряд общих положений. Снижение функций почек или печени предрасполагает к интоксикации, способствуя нарушению метаболизма и экскреции лекарственных средств, особая осторожность необходима при введении средств с потенциальным нефротоксичееким или гепатотоксическим действием. Обезвоживание и истощение приводит к уменьшению объема распределения и способствует повышению концентрации лекарств. Гипоальбумипемия обусловливает снижение связывания лекарств с белками плазмы и повышение их свободной (активной) фракции, что может приводить к усилению действия. • Электролитные расстройства могут резко изменять чувствительность тканей, особенно к карднотропным препаратам, так, гипокалиемия резко повышает риск интоксикации сердечными гликозидами, антиаритмическими средствами. • Тяжелые нарушения кровообращения повышают чувствительность к лекарствам, угнетающим сердечно-сосудистую и нервную системы, приводят к ослаблению эффектов сосудосуживающих препаратов и кардиотоников и росту их токсических влияний. • У больных с дыхательной недостаточностью седативные средства и опиаты вызывают тяжелое угнетение дыхания. • Повышение функции щитовидной железы ведет к ускорению метаболизма и ослаблению эффекта ряда препаратов. Гипотиреоз замедляет метаболизм и способствует кумуляции препаратов. • При гиперплазии предстательной железы применение холинолитиков или симпатомиметиков может вызвать острую задержку мочи. • Аллергические заболевания способствуют развитию гипериммунных реакций на различные препараты. Курение и алкоголизм индуцируют систему метаболизирующих ферментов: у

курильщиков ускорен метаболизм эуфиллина и некоторых других препаратов, у алкоголиков снижена чувствительность к седативным средствам и транквилизаторам, к анестетикам. Биологические ритмы Ритмические изменения физиологической активности организма оказывают существенное влияние на эффективность лекарственных препаратов. Эффективность и токсичность ряда лекарств может различаться в несколько раз при изменении времени приема в течение суток. Это может использоваться на практике. Примером может служить прием пероральпых кортикостероидов в утренние часы, что соответствует физиологическому максимуму эндогенного ритма и способствует уменьшению вторичного подавления надпочечников. Однако в большинстве клинических ситуаций хронобиологический фактор никак не учитывается. Так, у многих пациентов с гипертонической болезнью ночью АД обычно снижается (в ряде случаев до нормальных значений), между чем гипотензивные средства зачастую назначаются вечером или на ночь, что представляется не только малоэффективным, но иногда и опасным. При назначении лечения следует стремиться к максимальному учету индивидуальных ритмических колебании параметров гомеостаза. Взаимодействие лекарств В большинстве ситуаний при лечении болезней внутренних органов пациентам назначаются от 2 до 6 и более лекарств одновременно. Насколько адекватен подобный подход к лечению зависит от конкретной клинической ситуации, однако в ряде случаев допускается необоснованное назначение большого количества лекарств одновременно - полипрагмазия. Объективные предпосылки для роста частоты комбинированной лекарственной терапии связаны с увеличением числа сопутствующих заболеваний, особенно у лиц старших возрастных групп, с недостаточной эффективностью монотерапии при ряде широко распространенных болезней, с широким многообразием предлагаемых на рынке лекарств. Растущая необходимость в сочетании лекарств требует тщательного учета их взаимодействия. Выделяют типы такого взаимодействия: фармацевтическое (непосредственное физико-химическое), фармакокинетическое, фармакодинамнческое. Фармацевтическое взаимодействие может возникнуть при смешивании лекарств перед введением в организм. Чаше оно приводит к инактивации лекарств, реже - к образованию токсических субстанций. Такие взаимодействия могут оказаться полезными при использовании лекарств в качестве антиидотов при отравлениях. Препараты могут взаимодействовать друг с другом в процессе всасывания, распределения, метаболических превращений и экскреции. В процессе распределения одни лекарства могут вытеснять другие при связывании с белком, что приводит к повышению концентрации свободной фракции вытесненного вещества. Наибольшее клиническое значение имеют взаимодействия лекарств в процессе метаболизма. Одни средства могут стимулировать или ингибировать метаболизм других. Индукция ферментов происходит медленно, максимальный эффект развивается в течение 7-10 дней и так же долго сохраняется после отмены препарата-индуктора. Ингибирование микросомальных ферментов возникает быстрее - при достижении нужной концентрации лекарства-ингибитора, однако изменение концентрации зависимого лекарства будет определяться длительностью периода его полувыведения (в среднем 4 T1/2). Сопутствующая лекарственная терапия может нарушать почечную экскрецию активного препарата. Все многообразие лекарственных взаимодействий по качественному признаку можно условно объединить в несколько видов. 1. Синергизм - взаимодействие лекарств, при котором эффект их совместного использования превышает эффект наиболее активного из препаратов: a) аддитивное взаимодействие - общий эффект взаимодействия меньше суммы эффектов каждого из препаратов; b) суммация - общий эффект взаимодействия равен сумме эффектов каждого из препаратов: c) потенциирование - общий эффект взаимодействия больше суммы эффектов каждого из препаратов. 2. Антагонизм - взаимодействие лекарств, при котором эффект их совместного использования меньше эффекта какого-либо из препаратов:

a) частичный антагонизм - приводит к ослаблению действия лекарств; b) полный антагонизм - означает полную взаимную инактивацию лекарств. Как синергизм, так и антагонизм могут быть прямыми и непрямыми. В первом случае взаимодействующие лекарства имеют единую точку приложения, во втором - реализуют свои эффекты через различные механизмы. Взаимодействие лекарств может наблюдаться не только в отношении полезного, но и побочного действии. При комбинировании большого числа лекарств результаты их взаимодействия предсказать практически невозможно, поэтому оправдано стремление к минимизации числа назначаемых препаратов. Вот некоторые из возможных способов: · использование только самых необходимых лекарств, эффективность которых убедительно доказана наукой и клинической практикой; · назначение средств, воздействующих как на основное, так и на сопутствующие заболевания; · использование кратковременного или прерывистого (курсового) приема лекарств при некоторых заболеваниях; · последовательное назначение лекарств сходного действия; · лечение обострения основного заболевания при временном отказе от лечения сопутствующих болезней вне обострения; · изменения образа жизни пациентов, существенно влияющие на течение и прогноз заболевания, а также на интенсивность лекарственного лечения. Сведения об основных взаимодействиях препарата с другими лекарствами можно обнаружить и инструкции к нему или в фармакологических справочниках. Феномены, возникающие при длительном приеме лекарств Феномен кумуляции Избыточное накопление лекарства в организме, вызывающее побочные, токсические реакции или осложнения. Стабильная поддерживающая доза препарата при достижении равновесной терапевтической концентрации обеспечивает устойчивое содержание лекарства в организме. Однако превышение дозы, колебания скорости инактивации или выведения лекарства могут приводить к избыточной его задержке в организме. Потенциальная опасность кумуляции выше для медленно метаболизируемых и элиминируемых лекарств, препаратов с отсроченным по времени действием, веществ, прочно связывающихся с различными тканями и средами организма. В их число входят: сердечные гликозиды, кордарон, непрямые антикоагулянты, витамины А и D, некоторые барбитураты и другие лекарства с большим периодом полувыведения. Для предупреждения кумуляции при назначении потенциально опасного препарата следует: · максимально учитывать индивидуальные особенности больного; · обеспечить тщательный клинический контроль фармакологического действия при подборе дозы (измерение концентрации); · повышать дозу лекарства не ранее, чем через 4 периода полувыведения после назначения или предыдущей коррекции; · периодически удлинять интервалы между приемами препарата при высоком риске кумуляции (например, прекращение приема дигоксииа на 1-2 дня в неделю); · гибко изменять дозу при назначении взаимодействующих средств и ухудшении функции органов, обеспечивающих элиминацию лекарства. Существует понятие функциональной кумуляции - нарастания лечебного или токсического эффекта в отсутствие накопления лекарства. Подобное действие характерно для противоопухолевых средств, некоторых антигипертензивных препаратов, адаптогенов и др. Феномен толерантности Феномен толерантности или привыкания характеризуется постепенным ослаблением действия препарата вплоть до полной утраты активности. При развитии лекарственной устойчивости у микроорганизмов или опухолевых клеток используется термин резистентность (к антибиотикам, химиотсрапевтическим препаратам). Быстрое развитие толерантности после приема одной или нескольких доз лекарства называется тахифилаксией. Этот феномен весьма характерен для эфедрина, нитратов пролонгированного действия. У лекарств с общей точкой

приложения или сходным химическим строением нередко наблюдается перекрестная толерантность (антибиотики). Профилактика и преодоление толерантности представляет собой сложную задачу, возможными способами ее решения могут быть: · прерывистый режим назначения препарата или его временная замена другим (пролонгированные нитраты); · ограничение минимального интервала между введениями (пролонгированные нитраты, ингаляционные бета-агонисты); · увеличение дозы при хорошей переносимости и широте терапевтического диапазона лекарства (чаще временный эффект); · замена лекарства другим, сходным по лечебному действию при отсутствии перекрестной устойчивости (антибиотики, антиаритмики); · комбинирование с препаратом другого механизма действия. Феномен рефрактерности Исходная нечувствительность пациента к данному лекарству. Она может быть мнимой, если обусловлена неадекватной дозировкой, лекарственной формой или путем введения препарата, а также антагонистическим взаимодействием с другими средствами. Истинная рефрактериость требует отмены лекарства. Синдром “отмены” Объединяет в себе 2 феномена, возникающих после прекращения длительной (недели, месяцы) фармакотерапии. Феномен “отдачи” или “рикошета” - резкое обострение симптомов болезни, по поводу которых препарат был назначен. Характерен для бета-адреноблокаторов, клофеллина, H2гистаминоблокаторов, кортикостероидов, снотворных средств - после длительного использования их следует отменять постепенно. Феномен “отмены” - чаще наблюдается при терапии гормональными средствами, связан с выпадением физиологической функции, вторично подавленной в процессе лечения. При этом отмечается появление симптомов, ранее не наблюдавшихся при данном заболевании. Типичный пример синдрома - развитие острой недостаточности коры надпочечников при резкой отмене кортикостероидов. Феномен “отрицательного последействия” Усугубление симптомов заболевания, следующее после положительной фазы лечебного действия препарата (пролонгированных нитратов, ингаляционных бета-агонистов). Может наблюдаться при однократном приеме лекарства. Парадоксальный эффект Обострение симптомов заболевания, по поводу которого назначено лечение. Примером может быть проаритмогенное действие антиаритмических средств. Феномен лекарственной зависимости Проявляется ухудшением психического и физического состояния больного при отмене препарата, наиболее актуален для психотропных средств, наркотиков и алкоголя. Для профилактики его возникновения потенциально опасные средства следует назначать по веским показаниям и максимально короткими курсами. Некоторые принципы рациональной фармакотерапии 1. Число используемых препаратов следует ограничить до минимально необходимого, нежелательно одновременное назначение более трех лекарств амбулаторно. 2. При комбинировании лекарств-синергистов дозу каждого из них уменьшают в 1,5-2 раза. 3. Желательно максимально упростить режим приема лекарств, отдавая предпочтение препаратам длительного действия. 4. При необходимости длительной терапии следует принять в расчет соотношение “стоимость - эффективность” лекарств и финансовые возможности пациента. 5. Необходимо проинформировать пациента о целях и длительности лечения,

ожидаемых результатах, принципе действия назначаемых лекарств, предупредить о возможных побочных эффектах и их распознавании. взаимодействии препаратов с алкоголем, влиянии на вождение автомобиля и т.д. Подробно следует обсудить (и записать!) режим приема препаратов, указать время и способ приема лекарства, действия пациента при вынужденном или случайном пропуске приема. 6. Следует стремиться к тому, чтобы заданный терапевтический эффект обеспечивался наименьшей действующей дозой лекарства. 7. Тактика дозирования (постепенное наращивание дозы. ударная с переходом на поддерживающие дозы, стабильная поддерживающая доза, постепенное уменьшение дозы и др.) зависит от специфики используемого препарата и клинической ситуации. 8. При коррекции дозы не рекомендуется увеличивать ее более, чем на 50% от исходной. 9. Адекватная оценка результатов коррекции дозы возможна не ранее, чем через 4 периода полувыведения препарата при условии регулярного приема (необходимо также внести поправку на сроки развития фармакологического эффекта). 10. Отмена некоторых лекарств должна выполняться постепенно (кортикостероиды, бета-адреноблокаторы, клофеллип, Н2-блокаторы). Необходимо предупредить об этом больного. 11. Необходимо сформировать у больного высокую приверженность к назначенному лечению. 12. При отсутствии ожидаемого эффекта следует проанализировать возможныe причины. Причины неэффективности лекарственной терапии 1. Неверно установленный диагноз. 2. Неадекватиый выбор лекарственного препарата (препаратов). 3. Нерациональный или трудно выполнимым режим приема препаратов (слишком частый прием, большое количество лекарств, неудобные лекарственные формы, высокая стоимость лечения и т.д.). 4. Неблагоприятное взаимодействие лекарств; нерациональное сочетание или антагонизм с другими лекарствами, используемыми одновременно для других целей. 5. Недостаточные дозы лекарств. 6. Heгaтивное влияние сопутствующей патологии. 7. Феномены, развивающиеся при длительном приеме лекарств: развитие толерантности (эффект “ускользания”), выраженный феномен “последействия”, синдром “отмены” и др. 8. Низкая приверженность больного к лечению (нерегулярный прием лекарств, преждевременное прекращение лечения, отказ от него, слабоумие и психические отклонения, аггравация к симуляция). Пути повышения приверженности больного к назначенному лечению Низкая приверженность нацистов к проводимому лечению одна из важнейших причин неэффективности или недостаточной эффективности медикаментозной терапии различных хронических заболеваний. Способы, с помощью которых можно улучшить ситуацию. · Выясните отношение больного к проводимому лечению. · Установите четкую цель и перспективы лечения. · При необходимости длительного или пожизненного лечения доведите до сознания больного важность продолжительной терапии, ее безопасность и преимущества. · Детально растолкуйте больному (или родственникам) режим приема лекарств, запишите его на бумаге. · Информируйте больного о его заболевании, вовлекайте пациента и его родственников в процесс лечения. · Приучайте больного к ежедневному анализу своего состояния, измерению АД, пикфлоуметрии, контролю сахара в крови и моче ит.д.. · Введите прием лекарств в рутинный распорядок дня (приурочьте его к гигиеническим процедурам, приему нищи и т.д.). · Поощряйте изменения образа жизни, необходимые для успешного лечения (отказ от

· · · ·

курения, алкоголя, снижение массы тела и т.д.). Поддерживайте контакт с больными, спланируйте четкий график очередных посещений. Делайте лечение максимально простым и недорогим. Помните о возможных побочных эффектах лечения, старайтесь их предупредить, уменьшить или облегчить. Поддерживайте стремление больного к достижению лечебной цели. Найдите силы прекратить безуспешное лечение и найти правильный подход.

Глава 2 ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА Частота ишемической болезни сердца (ИБС), высокий риск инвалидизации и смертности вследствие ее прогрсссирования диктуют необходимость понимания ее патогенеза, умения диагностики и правильного подбора антиангинальных средств. ИБС и такие ее проявления как инфаркт миокарда с его осложнениями, недостаточность кровообращения и различные виды аритмии являются основной причиной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время разработаны достаточно эффективные подходы к лечению ИБС и ее осложнений, пути ее первичной и вторичной профилактики. Этиология и патогенез ишемической болезни сердца Ишемия миокарда является результатом несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и возможностями его доставки по коронарным сосудам. Нарушение этого равновесия связано со спазмом венечных артерий, изменениями реологических свойств крови с повышением ее коагуляционного потенциала, атеросклеротическими изменениями стенок коронарных артерий. Ведущая роль в развитии ИБС принадлежит фактору наследственной предрасположенности, реализующейся в нарушении липидного обмена, повышенной активности симпатического звена ЦНС и склонности к тромбообразованию. Большое значение придается наследственно-детерминированному изменению активности местных гуморальных систем (повышенное выделение тромбоксана А2, эндотелина, простагландинов серии F, адреналина и норадреналииа, вазопрессина, нейропептида Y, ангиотензина II и снижение продукции аденозина, брадикинина, предсердного натрий-уретического гормона, эндотелин-релаксирущего фактора, оксида азота, простациклина, кальцитонингенсцепленного пептида, субстанции Р, вазоактивного ннтестинального пептида, иростаглапдипов серии Е), приводящее к разрегулированности микроциркуляцин, структурной неоднородности миокарда, активации пронессов гипертрофии и гиперплазии как кардиомиоцитов, так и коронарных артерий. Кроме того, наследственностью определяются особенности строения коронарного русла, развитие коллатерального кровообращения и микроциркуляции, возможности перестройки сосудистой сети в случае локальной коронарной недостаточности. Необходимыми условиями развития ИБС считаются факторы риска кардиоваскулярных заболеваний (мужской пол, пожилой возраст, климактерический период для женщин, курение, злоупотребление алкоголем, дислипидемия, гиподинамия, стрессовый характер деятельности, "рывковые" нагрузки, артериальная гипертензия, ожирение и сахарный диабет). Важным патогенетическим фактором является феномен "диастолического обжатия" коронарных сосудов гипертрофированным и ригидным вследствие ишемии и кардиосклероза миокардом. Снижение лимфатического дренажа миокарда усугубляет нарушения метаболизма, приводя к уменьшению выведения метаболитов сердечной мышцы, локальному метаболическому ацидозу. Высока патогенетическая значимость снижения продукции половых гормонов у пожилых лиц и уменьшение их защитного действия в отношении сосудистого русла в регуляции сосудистого метаболизма. "Липидиая триада" (повышение перекисного окисления липидов, детергентнос действие жирных кислот, активация липаз и фосфолипаз) определяет непосредственное повреждение миокарда вследствие ишемии. Возникающие вследствие этого структурная неоднородность в виде преобладания соединительнотканных структур, нарушение электрической гомогенности миокарда, ослабление его сократительной способности, симпатикотония приводят к таким грозным осложнениям, как сердечная недостаточность, гемодинамическизначимые и фатальные аритмии, инфарцирование сердечной мышцы. Патогенез инфаркта миокарда определяется дальнейшим прогрессированием патологических процессов. Факторами, приводящими к некрозу сердечной мышцы, являются: нестабильность атеросклеротических бляшек в коронарных артериях, выраженные спазм и тромбоз венечных артерий. Критерии ишемической болезни сердца

Диагноз ИБС основывается на типичной клинике болевого синдрома: признаках поражения сердечной мышцы, характерных для кардиосклероза; данных электрокардиограммы, нагрузочных тестов (велоэргометрии, тредмил-теста, ЧПЭС, пробы с дипиридамолом, стрессэхокарднографии); сцинтиграфии миокарда. ''Золотым стандартом" диагностики ИБС является коронарография, позволяющая верифицировать ведущие причины ишемии атеросклеротическое сужение коронарных артерий, их спастичность, особенности строения коронарного русла, тромбоз внутрисердечных сосудов. Важно отметить, что ИБС не обязательно манифестируется приступами стенокардии, а может проявляться в виде безболевых (“немых”) эпизодов ишемии миокарда. Последние выявляются примерно у половины больных типичной стенокардией напряжения по данным суточного мониторирования ЭКГ. При поражении нескольких коронарных ветвей безболевые эпизоды возникают чаще. чем при изолированном поражении одной ветви. Частота и выраженность как болевых, так и безболевых эпизодов ишемии миокарда могут носить циркадианный характер, т.е. изменяться определенным образом в течение суток. Для инфаркта миокарда с типичной клинической картиной характерна интенсивная продолжительная кардиалгия, сопровождающаяся признаками повреждения или некроза миокарда на ЭКГ, повышением в крови кардиоспецифичных ферментов (миокарднальных фракций креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы, миоглобина, аспартатаминотрансферазы), наличием лейкоцитоза, повышенной скорости оседания эритроцитов. При коронарографии в таких случаях выявляется прекращение кровотока в одной или нескольких венечных артериях вследствие их острого тромбоза. Диагностика атипичных форм инфаркта миокарда основывается лишь на лабораторных и инструментальных данных и иногда может быть ретроспективной. Цели терапии ИБС 1. Снижение степени имеющейся ишемии миокарда и профилактика ее возникновения. 2. Уменьшение выраженности болей и других проявлений ИБС (аритмии и симптомы недостаточности кровообращения). 3. Снижение степени ишемического и постинфарктиого ремоделирования миокарда, его электрической неоднородности. 4. Снижение концентрации липопротеидов низкой и очень низкой плотности (атерогенных фракций липидов) и повышение уровня липопротендов высокой плотности. 5. Повышение антикоагуляционного потенциала и уменьшение агрегации форменных элементов крови. Основные принципы лечения ИБС Выделяют принципиальные положения, соблюдение которых обязательно при лечении пациентов ИБС. 1. Врач и пациент должны быть нацелены не только на купирование проявлений развившейся болезни, но и на профилактику ее осложнений, а по возможности - и на первичную профилактику ИБС. 2. Пациент должен уяснить необходимость проводить терапию антиатеросклеротическими и антиангинальнымн средствами многие годы, что может улучшить состояние миокарда и снизить риск осложнений. 3. Необходим систематический контроль степени ишемии, переносимости физических нагрузок (по данным ЭКГ, нагрузочных проб, стресс-эхокардиографии), состояния липидного обмена и свертываемости крови. 4. Лечение лиц, имеющих факторы риска ИБС, немедикаментозными методами липидснижающая диета, увеличение продолжительности и интенсивности физических нагрузок, снижение избыточной массы тела, прекращение курения, уменьшение психоэмоциональных перегрузок - должно начинаться в возможно более ранние сроки. При маннфестировании заболевания длительная и непрерывная фармакотерапия осуществляется на фоне немедикаментозного лечения. 5. Медикаментозное лечение больных ИБС, предусматривает многокомпонентную терапию в зависимости от клинических проявлений основного и сопутствующих заболеваний, с коррекцией комбинаций препаратов и их дозировок. 6. При назначении антиангинальных и антиатеросклеротических средств необходимо учитывать клинико-патогенегические формы ИБС и типы гиперлипидемий, индивидуальную

реакцию больных на одногруппные препараты. 7. Терапия должна проводиться с учётом развившихся осложнении (аритмия, недостаточность кровообращения, инфаркт миокарда) и сопутствующей патологии (артериальная гипертензия, сахарный диабет, системный атеросклероз и др.). 8. Особого внимания заслуживает тактика первичной и вторичной профилактики ИБС, что подразумевает назначение гиполипидемической терапии для предотвращения развития ИБС у здоровых лиц, а также предотвращение прогрессирования ИБС и возникновения ее осложнений у больных. Клинико-фармакологическая характеристика препаратов Классификация средств терапии ИБС 1. Нитраты. 2. Антагонисты кальция. 3. Бета-адреноблокаторы. 4. Активаторы калиевых каналов. 5. Вазодилататоры. 6. Препараты с метаболическим действием на миокард. 7. Средства, действующие на свертывающую систему крови. 8. Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. 9. Липидснижающие препараты. Наибольшее значение в современной терапии ИБС имеют 3 группы антиангинальных и антиишемических средств - нитраты, антагонисты кальция и бета-адреноблокаторы. Применяются также антиагреганты (снижение тромбогенности плазмы при ремоделировании миокарда, развитии мерцания и трепетания предсердий), антикоагулянты (снижение коагуляционного потенциала плазмы, необходимое при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда, состояний после балонной ангиопластики, аортокоронарного шунтировапия) и липид-снижающие препараты (уменьшение атерогенного потенциала). Дополнительными средствами в случае кардиосклеротического или постинфарктного ремоделирования миокарда могут быть ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента, антагонисты ангиотензина II. При развитии недостаточности кровообращения лечение доиолняется мочегонными препаратами и сердечными гликозидами. Нитpaты Нитроглицерин и его производные. Изосорбид ди- и мононитрат и их производные. Органические нитраты оказывают мощное дилатирующее влияние на коронарные сосуды при условии исходно нарушенного вазомоторного тонуса сосудов. В дайной ситуации их эффект можно назвать подобным эффекту недавно открытого эндогенного фактора релаксации эндотелиального происхождения. Наряду с этим, органические нитраты обладают антитромбоцитарной активностью (активация простациклина), что способствует улучшению коронарного кровообращения. В антиангинальном и антиишемическом эффекте органических нитратов наиболее важное значение принадлежит их периферическому вазодилатирующему эффекту, особенно на венозный отдел кровообращения, что ведет к снижению предиагрузки на миокард. Они влияют (в меньшей мере) и на артериальное русло, что сопровождается снижением посленагрузки на миокард, ЧTO обеспечивает как увеличение снабжения, так и снижение потребности миокарда в кислороде. Показания к применению нитратов: • купирование (только отдельные лекарственные формы) и профилактика приступов стенокардии, • лечение больных с острым инфарктом миокарда (без выраженной гипотонии); • терапия острой и хронической сердечной недостаточности (без выраженной гипотонии). Противопоказания к применению нитритов: • плохая индивидуальная переносимость ИГ из-за повышенной чувствительности к нитратам (головная боль, гипотония, тахикардия); • резко выраженная гипотония, коллапс, постуральная гипотония (систолическое АД ниже 100 мм рг. ст., диастолическое АД ниже 60 мм рт. ст.); • аллергическая реакция на нитраты;

• ишемические инсульты, повышенное внутричерепное давление, церебральная ишемия (для в/в введения); • тампонада сердца (для в/в введения); • тяжелая анемия; • токсический отек легких; • выраженный аортальный стеноз (снижение наполнения левого желудочка - возможна редкая гипотония); • закрытоугольная форма глаукомы; • наличие парадоксального действия нитратов – приступ стенокардии, ишемия миокарда вплоть до развития инфаркта миокарда и внезапной смерти. Побочные эффекты: • головная боль или ощущение "распирания" головы, шум в голове. покраснение лица, головокружение, сердцебиение, гипотония; • тахикардия (рефлекторная), жжение слизистой полости рта (при сублингвальном приеме), тошнота, рвота; • метгемоглобинемия (при частом и длительном приеме); • парадоксальные эффекты - (см. выше). Факторы риска развития побочных эффектов: • одновременный прием лекарственных средств с резко выраженными гинотензивными свойствами, других препаратов синергического действия в отношении гипотензивного и вазодилатирующего эффектов; • прием впервые нескольких таблеток одновременно либо последовательно за короткий промежуток времени; • назначение нитратов больным с гипертрофической кардиомиопатией; • применение нитратов на фоне приема алкоголя, диуретиков, высокая температуры окружающей среды (баня, сауна, горячий душ). Важной особенностью нитратов является возможность развития толерантности, синдрома раннего отрицательного последействия и синдрома отмены (рикошета). Толерантность или привыкание проявляется уменьшением продолжительности и выраженности эффекта нитратов при регулярном применении либо потребность в применении все большей и большей дозы для достижения того же эффекта. Тахифилаксия - частный случай быстрого ее развития (даже после приема первой дозы). Возможные механизмы развития толерантности к нитратам: истощение сульфгидрильных групп, необходимых для их взаимодействия с рецепторами гладкомышечных клеток сосудов; стимуляция эндогенных вазококстрикторных реакций организма (медиаторы - ренин, ангиотензин, катехоламины и др.); изменение плотности и снижение сродства рецепторов к нитратам на мембране гладкомышечных клеток сосудов; сбалансированный артериальный и венозный гемодинамический эффект, заключающийся в необходимости равной по интенсивности дилатации вен и артерий. Увеличение дозы препарата, как правило, дает временный эффект вследствие высокой вероятности развития толерантности к увеличенной дозе препарата. Для предупреждения возникновения толерантности используется несколько способов: • прерывистый прием нитратов в течение суток с таким расчетом, чтобы свободный период от поступления их в кровь составлял 10-12 ч, при этом, однако, невозможно обеспечить эффект при частых приступах стенокардии, есть вероятность “синдрома отрицательного последействия” во время перерыва в приеме лекарства при выполнении больным физической нагрузки; • чередование в течение суток приема нитрата и антагониста кальция (например, изосорбида динитрата и нифедипина); • применение вместе с нитратами при появлении признаков толерантности “корректоров” донаторов SH-групп (метиоиин, N-ацетилцистеин, флюимуцил), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, периндоприл), диуретиков. Синдром раннего отрицательного последействия проявляется в обострении манифестной и бессимптомиой ишемии после приема разовой дозы нитрата, а синдром отмены (рикошета) - повышением АД выше исходных уровней, появлением или учащением приступов стенокардии вплоть до развития инфаркта миокарда, эпизодами безболевой ишемии миокарда при физической нагрузке и в покое.

Важнейшими в группе являются три препарата: нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат. Нитроглицерин (НГ) Оказывает специфическое спазмолитическое (миотропное) действие на гладкие мышцы сосудистой стенки. Препарат является преимущественно венозным дилататором, вызывающим снижение венозиого возврата крови к сердцу (преднагрузки). В меньшей мере НГ действует на артериальное русло (на крупные артерии), снижая посленагрузку. Препарат понижает сопротивление коронарных артерий и увеличивает кровоток в них, оказывает относительно стойкое прямое действие на коллатерали, приводя к увеличению ретроградного кровотока вследствие расширения и увеличения количества функционирующих коллатералей. Важным свойством НГ является его способность перераспределять коронарный кровоток в сторону лучшего кровоснабжения ишемизированной области миокарда, в частности субэндокардиальных отделов. НГ обладает антиагрегационными свойствами в отношении тромбоцитов. НГ может абсорбироваться при нанесении его на кожу в виде масляного раствора, в специальных трансдермальных лекарственных формах (мази, пластыри, диски). Взаимодействие НГ с другими препаратами может быть синергическим и антагонистическим. Синергическое проявляется усилением гипотензивного и системного вазодилатирующего эффектов (гипотеизивные, антиадренергические препараты, диуретики, вазодилататоры, антагонисты кальция, бета-адреномиметики, этиловый спирт, новокаинамид, хинидина сульфат), а также усилением антиангинального эффекта (донаторы SH-групп, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, салицилаты). Антагонистическое ослаблением сосудорасширяющего эффекта (карбахолин, пилокарпин, альфа-адреномиметики, гистамин, яды пчел и змей, избыточная инсоляция, ангиотеизин, питуитрин, кортикостероиды, стимуляторы ЦНС и вегетативных ганглиев, блокаторы М-холинорецепторов), а также ослаблением антиангинального эффекта вследствие развития перекрестной толерантности к НГ, обусловленной регулярным и длительным приемом изосорбида динитрата и пролонгированных форм НГ в виде пластырей. Сублннгвальпые формы НГ Общее показание для их приема - купирование приступа стенокардии. Таблетки НГ для сублингвального приема (нитроглицерин, ангибид, ангиолингвал, ангиозед, ангорин, тринитрат глицерина, миоглицерии, нитрангин, нитрокардиол, нитроглии, нитроминт, нигрол, нитростат, тринитрин, тринитроглицерин, тринитрол и др.) быстро растворяются в полости рта, обладают высокой биодоступностью, точностью дозирования. Выраженное действие начинается уже через 1 мин и достигает максимума через 4-6 мин. У 9% больных в первые минуты после приема НГ может наблюдаться резкое снижение систолического и диастолического АД с одновременным увеличением ЧСС. Антиангинальный эффект может не совпадать с исчезновением ишемии миокарда, которая может сохраняться после купирования болевого приступа (безболевая форма ишемии). Кроме таблетированных форм, используются раствор НГ в спирте (купирующий эффект 2-4 капель соответствует эффекту одной табл. НГ) и раствор НГ в масле в капсулах (капсулу раздавливают передними зубами, чтобы ее содержимое попало под язык). Ингаляционные формы НГ включают аэрозоль и сигареты. Струю аэрозоля с НГ (аэрозоль нитроглицерина, нитролингвал спрей и др.) направляют в открытый рот под язык, нажимая на клапан баллончика (один-два раза), что соответствует 0,20,4 мг либо 0,4-0,8 мг НГ в зависимости от величины дозы при одном нажатии клапана. Особенностями применения являются: более быстрый гемодииамический эффект (в среднем через 30-60 с) по сравнению с сублиигвальным приемом таблеток; большая опасность передозировки (больной может несколько раз нажать клапан); возможность попадания аэрозоля в атмосферу в закрытом помещении (опасно для окружающих лиц, плохо переносящих НГ). Лекарственные формы НГ для приема внутрь Общим показанием для этой группы препаратов является как предупреждение, так и купирование приступов стенокардии. Они представляют собой таблетки или капсулы пролонгированного действия и выпускаются, как правило, в двух формах в зависимости от дозировки: малой (мите) и большей (форте).

К лекарственным формам с малой дозировкой относятся нитронг мите, нитропекретард, сустак мите, нитрогранулонг, нитретспофа, нитро-мак. Они лучше переносятся больными, чем сублингвальные формы НГ. Гемодинамический эффект продолжается в среднем в течение 0,5 ч. К лекарственным формам с большей дозировкой относятся нитрогранулонг, сустак форте, нитронг форте, сустонит форте, нитрокор, нитро-мак ретард, гилустенон, нитромиит, Гемодинамический эффект после приема 6,4-13,0 мг начинается через 2-5 мин. Его продолжительность - 5-6 ч. Антиангинальный эффект наступает через 20-45 мин, максимально выраженный эффект продолжается 45-120 мин, общая его продолжительность - 2-6 ч. Препараты назначают и разовой дозе 1-2 таблетки несколько раз в сутки. Важно помнить, что для купирования приступа стенокардии нельзя разжевывать таблетки и капсулы, т.к. избыточное количество НГ из разрушенных таким образом микрокапсул, поступая в полость рта, может вызвать опасные побочные эффекты. Трансдермальные формы нитроглицерина Выпускаются в двух лекарственных формах: мази; пластыри (диски). Мазь с 2%масляным р-ром НГ (нитро, нитробид, нитронг) применяется для профилактики приступов стенокардии у больных стенокардией напряжения и покоя с частыми приступами, особенно ночью. Это трудно дозируемая лекарственная форма, оставляет масляные следы на одежде, нередко вызывает раздражение кожи на месте аппликации. Антиангинальный эффект наступает через 15-60 мин, пик действия - через 30-120 мин, а его продолжительность 3-4 ч (редко 6-8 ч). Обычно мазь наносят в количестве 7,5-30 мг на грудную клетку спереди. Из тюбика ее выдавливают на специальную пленку с делениями: длиной 12.5 мм (соответствует 7,5 мг), максимальной длиной 50 мм (30 мг). Лучше мазь накладывать утром или на ночь, предварительно очистив кожу. Чтобы избежать ее раздражения, нужно менять места аппликации. Пластыри и диски представляют собой специальные трансдермальные системы для медленного высвобождения лекарства – демонит, нитродерм TTS, питродиск, питро-дур. трансдерм-нитро. Их максимальный антиишемический эффект достоверно ниже, чем таблеток НГ для сублннгвальпого приема. Применение пластырей и дисков может приводить, не только к развитию толерантности к НГ, но даже вызвать тахифилаксию (развитие толерантности к первой же дозе - уже через 8-10 ч), в том числе развитие перекрестной толерантности к НГ для сублингвального приема. Окружающая температура и физическая нагрузка могут влиять на кинетику НГ - при местном согревании концентрация НГ в плазме крови повышается в 2-3 раза, а при охлаждении снижается. Буккальные формы нитроглицерина Применяются в виде двух принципиально различных форм: пластинок (тринитролонн) и таблеток-букклет (сусадрип, сускард, сустабуккал, нитрокард и др.). помещаемых на слизистую полости рта. После их приклеивания НГ постепенно проникает в кровь, не метаболизируясь при первом прохождении через печень. Эффективность буккальпых форм может быть эквивалентной внутривенному введению НГ с учетом небольшой задержки начала действия (на 1 мин). Буккальпые формы НГ единственные из всех существующих, которые способны купировать приступ стенокардии так же быстро, как НГ при сублингвальном приеме. Тринитролонг Способен купировать приступ стенокардии через 1,5 мин, продолжительность антиангинального и антиишемического эффектов составляет 3-5 ч. Прерывистый прием препарата в течение суток (1-2 раза) позволяет избежать развития толерантности к НГ. Одной из особенностей препарата является возможность его применения у больных с ИМ при недоступности в/в форм НГ. Пластинку наклеивают на слизистую верхней десны над клыком, или малыми коренными зубами, или резцами справа или слева лучше после приема горячей пищи. После аппликации пластинку не следует пытаться сдвигать в сторону, ее нельзя разжевывать или заглатывать. Дозу препарата подбирают индивидуально в зависимости от времени рассасывания пластинки: пластинку с 1 мг - при рассасывании в течение 1-1.5 ч; с 2 мг - при рассасывании в 2-3 ч; с 3-4 мг - при рассасывании до 6 ч. Можно нанести две пластинки, при этом общая доза

должна соответствовать требуемой. При необходимости повышения физической нагрузки (ускорить шаг) больному достаточно подлизнуть кончиком языка пластинку 2-3 раза (не пытаясь сдвинуть ее с места). Этот прием используют, если приступ не купировался при аппликации одной пластинки. Для профилактики приступов пластинку можно наклеивать на верхнюю десну за 1-2 мни до ожидаемой физической или эмоциональной нагрузки. Если нагрузка оказалось короткой и пластинка еще не рассосалась, ее можно снять. Сусадрин Таблетки-букклеты. Начало гемодинамического и антиангинального эффекта наступает через 3 мни после аппликации, эффект сохраняется в течение 5 ч (в течение срока рассасывания букклеты). Внутрнвенные формы Патентованные названия: нирмин, нитро-бид в/в, нитростат в/в, нитронал, нитро, нитро-мак в/в , 1%, р-р НГ в спирте для в/в введения, перлинганит и др. После в/в введения НГ начало эффекта наступает через 2-5 мин, период полувыведения из-за быстрого метаболизма препарата в крови - 1-2-3 мин. Показания для в/в иифузии НГ: ликвидация ангинозного приступа при остром инфаркте миокарда, нестабильная стенокардия, купирование коронарного спазма при коронарографии, сердечная недостаточность при некоторых пороках сердца. Инфузнонный р-р приготавливают путем разбавления 50-100 мг содержимого амп. или флаконов в 500 мл 5% р-ра глюкозы либо 0,9% р-ра хлорида натрия. Начальная скорость инфузии - 5-10 мкг/мин либо 20-30 мкг/мин в зависимости от состояния больного. Через каждые 3-5-10 мин скорость инфузии можно менять на 10 мкг/мин. Доза титруется до снижения систолического ЛД на 10-20% (не ниже 90 мм рт. ст.) или на 10 мм рт. ст. либо до снижения давления заклинивания легочных капилляров на 20-30%. Максимальная скорость инфузии 150200 мкг/мин, оптимальная - 40-60 мкг/мин. При продолжительности постоянной в/в иифузни НГ свыше 48 ч возрастает риск развития толерантности к НГ. Противопоказаниями для в/в форм НГ являются гипотония или некорригированная гиповолемия; перикардиальная констрикция, тампонада сердца, тяжелый аортальный или митральиый стеноз (когда необходимо поддерживать давление наполнения или объем левого желудочка); неадекватная церебральная перфузия. Изосорбида динитрат (ИД) Кроме свойств, характерных для НГ оказывает избирательный дилатирующий эффект на мезентериальные и другие емкостные вены, не меняет или несколько увеличивает ЧСС. Системное сосудистое периферическое сопротивление не меняется вследствие рефлекторной симпатической активации, сопротивление легочных сосудов снижается. Как и другие нитраты. ИД не оказывает собственного инотропного и хропотронного эффектов. Улучшение систолической функции сердца обусловливается снижением преденагрузки, рефлекторной стимуляцией симпатической нервной системы. У больных ИБС улучшение систолической функции происходит благодаря снижению потребности миокарда в кислороде, уменьшению преднагрузки и улучшению перфузии субэндокардиальных отделов миокарда. Препарат выпускается практически во всех возможных лекарственных формах. ИД для сублингвального приема оказывает выраженное гемодинамическое и антиангинальное действие, которое наступает не ранее чем через 3-4 мин, максимальный эффект отмечается с 15-й минуты и позже, общая продолжительность действия - 45-120 мин. Начало действия ИД для жевания в пределах 10 мин, но не ранее 3-4 мин, пик действия - 25 мин. после приема. Антиангинальный и антиишемический эффекты аэрозоля ИД (изо-мак спрей, изокет сирей, динамент спрей и др.) наступают после ингаляции двух доз (2,5 мг) через 2-6 мин, продолжительность эффекта - 60 мин. При первом применении нужно несколько раз нажать на клапан до появления равномерного облачка брызг, в последующем можно сразу направлять струю в полость рта. Баллончик нужно держать вертикально, направляя струю аэрозоля на внутреннюю поверхность щеки и задерживая дыхание (не глотая). Для купирования приступа стенокардии требуются одна, две, реже - три дозы подряд с интервалом около 30 с. Обычные таблетки ИД (нитросорбид, изодинит, изо-мак, корнилат, изокет, кардикет, ломилан, армидам, карванил, карвазин, кородил, коронекс, изотрат, иитрозид, вазкардии, вазодилат и др.) имеют среднюю продолжительность антиишемического эффекта 4 ч. Антиангинальный эффект регистрируется дольше, чем антиишемический. При длительном

регулярном приеме повышается стационарный уровень концентрации ИД в плазме крови, что, по-видимому, связано с кумуляцией метаболитов. Препараты применяются по 10-20 мг от 2 до 6 раз в сутки. В тяжелых случаях разовую дозу увеличивают до 30-40 мг. Для предупреждения развития толерантности к ИД следует стремиться назначать минимально эффективную дозу, при возможности только за 30 мин до ожидаемой физической нагрузки, желательно не чаще 2-3 раз в сутки. У ИД пролонгированного действия (изокет ретард, кардикет ретард, изо-мак ретард, изосорб ретард, сорбитрат, изордил тембидс, дилартрат-SR ) после приема 40 мг препарата аитиишемический эффект регистрируется через 1 ч, максимальный эффект - через 2 ч, общая продолжительность антиангинального и антиишемического эффекта - около 8 ч. Трансдермальная форма ИД (изо-мак ТД сирей) используется после утреннего умывания либо при необходимости вечером по одной-две дозы (30-60 мг ИД) с последующим растиранием препарата на коже копчиками пальцев. Действие его продолжается около 16 ч. Изокет крем, как правило, применяется перед сном (при частых приступах стенокардии по утрам и перед сном). Две разовые дозы крема (500 мг крема соответствуют 50 MI ИД) втирают в кожу груди, внутренней поверхности предплечья или живота. Минимальная поверхность для его нанесения соответствует; двум ладоням. Эффект coxpaняется около 12ч. Буккальная форма ИД (динитросорбилонг) биорастворимые пластинки, аппликация которых в дозах по 20 и 40 мг позволяет обеспечить непрерывное, равномерное и продолжительное (около 10 ч) поступление препарата в кровь. Изосорбидадинитрат для инфузий (динит, изодинит, нзокетидр), разведенный в 0,9% рре хлорида натрия или 5% р-ре глюкозы, вводят с начальной скоростью 3-4 капли в минуту (при концентрации ИД 100 мкг/мл) либо по 1 -2 капли (при концентрации ИД 200 мкг/мл). Скорость введения можно увеличивать через каждые 5-15 MИH на 2-3 капли в зависимости от переносимости препарата при мониторировании АД, ЧСС, ЭКГ и диуреза. Продолжительность введения - от нескольких часов до нескольких суток. Прекращение инфузии должно быть постепенным, с переходом на сублингвальный или пероральный прием ИД. Изосорбида-5-мононитрат (измо, изомочат, мопизш), монизол, моноцит, и ор.) Антиангинальный эффект наступает через 30-45 мин после приема внутрь, максимальный антиишемический эффект развивается через 45-60 мни. Его продолжительность для изомопата - 2-6 ч, для монизида и моноцита - 4-7 ч. Применение можно начать с пробной дозы на переносимость - 10 мг 1 раз в сутки. Терапевтическая доза - по 20 мг. 2 раза в сутки с интервалом в 7 ч или по мере необходимости перед физической нагрузкой. Дозу можно увеличивать до 20 мг 3 раза в сутки, затем до 40 мг 2-3 и даже 4 раза в сутки. Препараты пролонгированного действия (элантан ретард, эфокс донг 50; оликард ретард, измо ретард, имдур и др.) имеют среднюю продолжительность антиангинального эффекта разовой дозы 10-14 ч. Применяются по 1 табл. один раз в сутки, при необходимости до 2 табл. Препарат нельзя жевать или пытаться рассасывать. Антагонисты кальция Дигидропиридиновые производные - Нифедипин. Нитрендипин, Никардипин, Исридипин, Амлодипин, Фелодипин, Hucoлдипин. Производные бензотиазепина - Дилтиазем. Производные фенилалкиламина - Верапамил, Бепридил, Tuапамил, Анипамил, Галлопамил, Фалипамил. Кальциевый ток имеет важное значение в поддержании продолжительности электрического потенциала действия кардиомиоцитов, в генерации активности водителя ритма, в генезе эктопий, в стимуляции сокращений миокарда и гладкомышечных клеток. Антагонисты кальция (А К) - это препараты, блокирующие потенциалозависимые кальциевые каналы мембран и препятствующие входу кальция в клетку. Кальциевые каналы подразделяются на 6 основных типов. Кальциевые каналы L типа ответственны за сокращение волокон скелетной мускулатуры (не чувствительны к действию верапамила, дилтиазема и нифедипина), а также кардиомиоцитов и гладкомышечных элементов. Кроме того, кальциевые каналы L типа обеспечивают автоматизм синусового узла, проведение импульса через атриовентрикулярный узел. Кальциевые каналы Т типа ответственны за автоматизм синусового узла, проведение возбуждения через атрио-вентрикулярный узел, сокращение гладкомышечных клеток, высвобождение некоторых гормонов. Кальциевые каналы N, P, Q типов обеспечивают высвобождение нейромедиаторов, а кальциевые каналы R типа высвобождают

эпителийзависимый расслабляющий фактор и эндотелин-1 (блокируются исрадипином). Для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы используются в основном блокаторы кальциевых каналов L типа. АК различаются по тропности действия на миокард и сосуды. Производные фенилалкиламинов действуют в первую очередь на миокард, производные дигидропириднна на сосуды, производные бензотиазепинов оказывают примерно одинаковое действие на мышцы сосудов и проводящую систему сердца. Механизм антиангинального действия фенилалкиламинов связан с уменьшением поступления кальция в кардиомиоцит, со снижением силы и частоты сердечных сокращений, соответственно, с уменьшением работы сердца и кислородного запроса миокарда. Антиангинальный эффект дигидропиридинов обусловлен расширением периферических и коронарных сосудов. Таким образом, основными механизмами противоишемического действия АК являются: 1) прямое снижение потребления кислорода миокардом, вследствие отрицательного мио- и хронотропного эффектов; 2) косвенное уменьшение потребления кислорода миокардом, благодаря снижению пред- и постнагрузки (расширение артериол и вен); 3) улучшение доставки кислорода к миокарду (расширение коронарных сосудов); 4) антиагрегантное действие. АК первого поколения (нифедипин, верапамил и дилтиазем) обеспечивают: · отрицательный инотропный эффект; · системное вазодилатирующее действие, приводящее к снижению посленагрузки; · купирование и предупреждение спазма венечных артерий, снижение их сопротивления; · ипгибирующее влияние на проводящую систему сердца, в частности на АВ-узел; · влияние на атерогенез (замедление роста атерогенных поражений сосудов); · диуретический эффект, способствующий снижению АД и нагрузки на миокард; · повышение активности ренина плазмы и содержания в ней катехоламинов; · торможение высвобождения инсулина, протекающего с участием ионов кальция; · повышение экскреции натрия с мочой (без потери калия); · снижение частоты рестенозирования после коронарной ангиопластики; · снижение тонуса несосудистых гладкомышечных клеток; · удлинение времени свертывания крови и уменьшение времени тромболизиса; · неспецифическая блокада альфа-адренорецепторов. АК второго поколения (амлодипин, фелодипин, нисолдипин, нитрепдипин, галлопамил и др.) обладают некоторыми дополнительными благоприятными свойствами: · отсутствие выраженного отрицательного инотропного эффекта; · более продолжительный период действия (до 24 ч); · большая селективность в отношении коронарных сосудов, особенно при вазоспастической форме стенокардии; · меньшее число побочных эффектов; · антиагрегантная активность; · способность уменьшать ранний подъем концентрации ионов кальция в цитозоле при ишемии, способствующий развитию некроза миокарда; · снижение плотности рецепторов эндотелина-1, сократимости артерий и вен. Показания: предупреждение приступов стенокардии напряжения и покоя, лечение вазоспастической формы стенокардии (принцметала, вариантной), лечение сопутствующих аритмий и артериальной гипертензин. Противопоказания: гиперчувствительность; беременность и кормление грудью; шок; аортальный стеноз (снижение перфузии коронарных артерий); брадикардия (для верапамила и дилтиазема); сино-атриальпая блокада и АВ-блокады II и III степеней (верапамил и дилтиазем); синдром слабости синусового узла (верапамил и дилтиазем); комбинация с бета-блокаторами при выраженной левожелудочковой недостаточности (верапамил); декомпенсированная сердечная недостаточность. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия и нарушения АВ проводимости (фенилалкиламины); рефлекторная тахикардия (дигидропиридипы), гипотония; головная боль; обмороки (иногда в ортостазе); гиперемия кожи (избыточная вазодилатация); пастозность лодыжек и голеней ("тибиальные отеки"), не связанная с сердечной недостаточностью; снижение сократимости миокарда с возможным развитием отека

легких и общих отеков; парадоксальный эффект - учащение эпизодов стенокардии и безболевой ишемии при нагрузках. Другие побочные эффекты: головокружение; шум в ушах; депрессия, нервозность, нарушения сна, парестезии, миалгия, боли в спине и пояснице; диспептические расстройства; потливость, болезненные позывы на мочеиспускание, подъем уровня трансаминаз в сыворотке крови. Длительный прием АК может привести к развитию толерантности, а резкая отмена препарата - к синдрому отмены. “Синдром обкрадывання” - обеднение кровотока в ишемизированной зоне миокарда с усилением стенокардии, возможен при приеме нифедипииа. Нифедипии (адалат, корипфар, кордафен, кордипин, фенигидин, кальцигард, прокардия; лекарственные формы пролонгированного действия: адалат ретард, прокирдия XL, нифедипин GITS, кордипин ретард и др.) Обеспечивает начало антиангинального эффекта через 0,5-1 ч после приема внутрь. Пик действия - через 2 ч, продолжительность его - 4-6 ч. При приеме внутрь таблеток пролонгированного действия разовая доза 40 мг оказывает максимальный антиишемический эффект через 7 ч, продолжительность его достигает 24 ч. При стенокардии напряжения лечение начинают с приема нифедипина внутрь по 10 мг 3 раза в день с увеличением дозы при необходимости до 20-30 мг 3 раза в день, а при частых приступах стенокардии -до 4 раз в день. Ретардные формы назначают по 20-60 мг, максимально до 90 мг один раз в сутки. Дозу подбирают в течение 7-14 дней. Верапимил (вазолан, изоптин, изоптин SR, лекоптин, финоптин и др.) Обладает выраженным отрицательными инотропным, батмотропным и хронотропным эффектами, способствует уменьшению “жесткости” миокарда во время диастолы, увеличивает коллатеральный кровоток в зоне ишемии. Он эффективен для профилактики приступов стенокардии при сочетании с наджелудочковой экстрасистолией и при склонности к тахикардии. Антиангинальный эффект верапамила начинается при приеме внутрь через 1-2 ч, а при в/в введении через 1-2 мин. Пик эффекта при приеме внутрь - через 1-2 ч (у препаратов пролонгированного действия - через 5 ч), продолжительность эффекта - 8-10 ч (у пролонгированных форм -до 24 ч). В качестве антиангинального средства препарат назначают но 80-120 мг 3 раза в сутки, начиная с пробной дозы по 40 мг 3 раза в день. Дилтпизем (алдизем, ачгизем, дилзем, кардизем, кардизем ретард, кирдил, тилазем и др.) Обладает свойствами дигидропиридн и фенилалкиламинов, более выраженным антиангинальным эффектом, имеет двойной пик концентрации через 3 и 5 часов. При стенокардии лечение начинают таблетками по 30 мг 3-4 раза в сутки (до еды). Через 1-2 дня доза может увеличиваться. Максимальная доза - 480 мг/сут. Раствор для в/в введения применяют только в качестве антиаритмического средства: сначала болюсом в дозе 0,10-0,35 мг/кг, а затем в виде капельной инфузии в течение 24 ч со скоростью 5-15 мг/ч. Амлодипин (норваск) Обладает более длительным (около 24 ч), чем у нифедипина, антиангинальным эффектом. Начало действия наступает также позже - через 1-2 ч. В качестве антиангинального средства амлодипин назначают один раз в день, начиная с 2,5 мг и постепенно увеличивая дозу до 10 мг. Замедленное начало и пролонгированный эффект определяют минимальную выраженность или отсутствие рефлекторной стимуляции сердечно-сосудистой системы. Фелодипин (плендил) Более селективен к сосудам, чем к миокарду, в отношении 100:1 (нифедипин 14:1, дилгиазем - 7:1, верапамил - 1,4:1). Препарат не обладает отрицательным хропотропным эффектом и, возможно, оказывает небольшой положительный инотропный эффект. Может вызвать рефлекторную тахикардию. Антиангипальный эффект препарата не является пролонгированным и преимущественно обусловлен снижением посленагрузкн. Начало антиангинального действия - через 2-5 ч после приема, его продолжительность - не более 6-8 ч, тогда как антигипертензивного - около 24 ч. В качестве антиангинального средства назначают по 5-10 мг 3 раза в день. Нисолдипин (сискор) Селектпвно действует на коронарные сосуды и может способствовать улучшению

кровотока в пораженных отделах миокарда. По выраженности антиангинального эффекта подобен нифедипину. Оказывает антиоксидантное действие на липиды при повреждении миоцитов и мембран сосудистых клеток. Способен увеличить переносимость нагрузок и улучшить диастолическую функцию у больных, перенесших инфаркт миокарда. Продолжительность эффекта нисолдипина около 10 ч. При стенокардии его назначают в табл. по 20 мг с медленным высвобождением - один раз в сутки; в табл. обычной продолжительности действия - по 2,5-5 мг три раза и сутки или по 10 мг - 2 раза в сутки. Нитреидипин (байпресс, унипресс) Антиангинальный эффект его и несколько раз больше, чем у нифедипипа. Пренарат обладает гипотензивной и слабой антиаритмической активностью, не оказывает существенного отрицательного инотропного эффекта, несколько увеличивает экскрецию натрия и воды. Пролонгированный эффект позволяет назначать его 1-2 раза в сутки. Начало действия наступает через 1 ч, продолжительность его около 10-12 ч (редко - около 24 ч). В качестве антиангинального средства нитрендипин назначают по 10-20 мг 2 раза в день. Галлопамил (галлопамил SR) По активности он в 3-7 раз сильнее верапамила, имеет меньше побочных эффектов. Способен оказывать антиангинальный эффект в течение 8-12 ч. При стенокардии применяется по 75 - 100 мг 2 раза в день. Анипамuл В равной степени активен относительно миокарда и сосудов. Имеет большую продолжительность действия (до 36 ч) и более активен, чем верапамил. Обладает тканевой специфичностью: преимущественно действует на синусовый узел, замедляя скорость реполяризации, благодаря чему способен уменьшать выраженность тахикардии при физических нагрузках, практически не влияя на уровень АД. Оказывает слабый отрицательный инотропный и коронародилатирующий эффект. Максимальный эффект отмечается через 1-1,5 ч, продолжительность его - свыше 8 ч. Бета-адреноблокаторы Неселективные без собственной симпатомиметической активности - IIponpанолол, Тимолол, Надолол, Coталол, Хлоранолол. Неселективные с собственной симпатомиметической активностью - Окспренолол, Пиндолол, Пентобутолол, Бопиндолол. Неселективные с вазодилатирующимп свойствами - Картеолол, Карведилол. Кардиоселективные без собственной симиатомиметической активности -Атенолол, Memoпpoлoл, Бетаксолол, Бисопролол, Эсмолол, Талинолол. Кардиоселективные с собственной симпатомнметичсской активностью - Ацебутолол. Кардиоселективные с вазодилатирующимн свойствами – Целипролол, Бевантолол. Новые бета-адреноблокаторы различного механизма действия –Небиволол, Флестолол. Альфа-бета-адреноблокаторы - Лабеетадол, Проксодолол. Бета-адреноблокаторы (БАБ) - вторая после нитратов группа лекарственных препаратов, применяемых для лечения ИБС. Это пока единственные препараты, которые снижают риск внезапной смерти у больных ИБС, уменьшают летальность в остром периоде инфаркта миокарда и частоту повторного инфаркта миокарда. Механизм антиишемического действия БАБ связан с блокадой В1-адренорецепторов сердца. Специфический эффект БАБ обусловлен их высокой чувствительностью к соответствующим адренергическим рецепторам, что проявляется блокадой положительного инотропного, хронотропного и аритмогенного действия катехоламинов. Вместе с тем БАБ не тормозят кардиостимулирующее действие сердечных гликозидов, теофиллина, ионов кальция или ингибиторов фосфо-диэстеразы, не влияют на сосудорасширяющий эффект ацетилхолина. Для некоторых БАБ характерна собственная симпатомиметическая активность (СМА), проявляющаяся слабым стимулирующим действием на бета-адреиорецепторы с одновременной блокадой по отношению к эндогенным катехоламинам. Препараты, имеющие СМА, в меньшей степени уменьшают ЧСС и сердечный выброс в покое и во время сна, препятствуют повышению периферического сосудистого сопротивления благодаря частичной стимуляции бетаадрепорецепторов в артериолах, в меньшей степени вызывают бронхоконстрикцию, обладают

менее выраженным синдромом отмены. Перечисленные эффекты позволяют препаратам этой подгруппы избежать ряда нежелательных свойств БАБ и расширить показания для их применения. Кардиоселективиость - преимущественная блокада бета-1-адренорецепторов сердца (в миокарде человека бета-1 - и бета-2-рецепторы находятся в отношении 3:1), позволяет избежать ряда побочных эффектов (констрикции периферических сосудов у больных с облитерирующими заболеваниями, бронхоспазма при обструктивных болезнях легких, гипогликемии при диабете или нарушенной толерантности к углеводам). Однако кардиоселективиость снижается или полностью исчезает при применении высоких доз БАБ. Дополнительная альфа-адреноблокирующая активность у отдельных препаратов (лабеталол) характеризуется сочетанием бета- и альфа-блокирующих свойств, благодаря чему эти средства в меньшей степени вызывают бронхоспазм и вазоконстрикцию и быстрее оказывают периферический вазодилатирующий эффект. Дополнительные вазодилатирующие свойства характерны для бусиндолола (за счет близости его структуры к периферическим вазодилататорам), целипролола иделивалола (вследствие наличия у них свойств периферических бета-агонистов). Влияние на почечную гемодинамику различается у отдельных препаратов и имеет принципиальное значение при выборе препарата для больных с почечной недостаточностью. Пропранолол при кратковременном и длительном приемах снижает почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации, неселективный препарат с симпатомиметической активностью ниндолол и альфа-бета-адреноблокатор лабеталол почти не влияют на эти показатели, а неселективный БАБ надолол увеличивает почечный плазмоток и не влияет на фильтрацию. Влияние на метаболизм линидов у БАБ заключается в способности умеренно повышать уровни атерогенных фракций крови, в основном, триглицеридов и липопротеидов очень низкой плотности, что проявляется при длительном приеме препаратов в высоких дозах. БАБ обладают следующими положительными свойствами, определяющими их применение при терапии ИБС: · снижение потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения ЧСС и сократимости миокарда; · увеличение коронарной перфузии вследствие увеличения времени диастолического наполнения; · поддержание или повышение коронарного кровотока, преимущественно в ишемизированных участках миокарда, в частности в субэндокардиальном отделе; · кардиопротективное действие - способность уменьшать повреждение сосудов, связывать липиды с субэндотелием и тормозить образование липидных бляшек; · противодействие тромбообразованию; · уменьшение зоны повреждения при инфаркте миокарда; · задержка прогрессирования артериальной гипертензии. Показания к применению: стенокардия напряжения, сочетание ИБС с артериальной гипертензпей, инфаркт миокарда (с целью уменьшения риска повторных инфарктов миокарда, внезапной смерти и уменьшения зоны некроза в острейший период), сочетание ИБС с гипертрофической кардиомиопатией, тахиаритмия. Противопоказания: резкая браднкардня, АВ-блокада III степени, выраженная артериальная гипотензия и кардиогенный шок, сердечная недостаточность II и III стадий: обструктивные заболевания легких: перемежающаяся хромота. Общие побочные эффекты БАБ включают сердечно-сосудистые: брадикардия, АВ-блокады, артериальная гипотония, сердечная астма или отек легких (вследствие отрицательного инотропного эффекта), нарушение кровообращения в конечностях (вследствие снижения сердечного выброса и повышения сосудистого сопротивления), мышечная слабость, парадоксальные эффекты у отдельных больных (гипертония, желудочковая бигеминия, желудочковая тахикардия), а также внесердечные: бронхоспазм, гипогликемия у больных сахарным диабетом, нарушение толерантности к глюкозе, повышение атерогенности плазмы крови, развитие импотенции, запоры, депрессия, нарушения сна, галлюцинации, повышение сократительной активности миометрия, риск прерывания беременности. Для БАБ характерен синдром отмены - учащение приступов стенокардии,

отрицательная динамика ЭКГ в ближайшие дни после резкого прекращения их приема. Поэтому препараты рекомендуют отменять постепенно, в течение 7-10 дней. Терапию БАБ начинают с минимальных суточных доз с последующим их увеличением через 4-5 дней до необходимого эффекта. Дозы лекарств тщательно подбирают каждому больному до достижения частоты сердечных сокращений 55-60 в 1 мин. При подборе дозы препаратов с внутренней симпатомиметической активностью не следует ориентироваться на частоту сердечных сокращений в покое. Пропранолол (анаприлин, индерал, обзидан) Вызывает антиангинальный эффект через 1-2 ч после приема, продолжительность его у обычных таблеток и капсул - от 6 ч и более, у препаратов пролонгированного действия до 24 ч. При в/в введении начало действия препарата наступает через 5 мин, его продолжительность - 24 ч. Пропранолол назначают но 20 мг 3-4 раза в день, при хорошей переносимости до 40 мг 3-4 раза в сутки. При необходимости возможно увеличение суточной дозы через каждые 3-7 дней. Усиление антиангинального эффекта при хорошей переносимости наступает при приеме до 240 мг пропраполола в сутки. Капсулы пролонгированного действия назначают по 40-80 мг один раз в сутки с увеличением дозы до 160 мг. Надолол (коргард) Обладает пролонгированным действием, что позволяет назначать его один раз в сутки. Начало антиангинального эффекта после приема внутрь - через 1-2 ч, пик действия - через 3-4 ч, длительность - до 24 ч. Имеет более выраженный отрицательный хронотропный и в меньшей мере - отрицательный инотропный эффект. У препарата отсутствует отрицательное влияние на почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации при наличии прямого дилатирующего эффекта на почечные сосуды. Назначают надолол один раз в сутки, начиная с дозы 20 мг. Через 3-7 дней дозу увеличивают на 40 мг; максимальная суточная доза - 160-240 мг. При тахиаритмии начальная доза - 20 мг с дискретным увеличением по 20 мг. Пиндолол (вискен, пинлок, припдолол) В 4-5 раз сильнее пропранолола по бета-блокирующему эффекту, по выраженности антиангиального и антиаритмического эффекта уступает ему. Не влияет на функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость. Обладает наибольшей среди БАБ симпатомиметической активностью, практически не влияет на липидограмму. Применяется по 5 мг 3 раза в день. Через неделю дозу можно увеличить до 10 мг 3 раза в день. Картеолол Увеличивает переносимость физических нагрузок при стенокардии напряжения, вызывает регрессию гипертрофии левого желудочка у гипертоников, при ИБС применяется в дозе 20-40 мг один раз в день. Ameнoлoл (meнoлoл, тенормин) Обладает уникальным свойством перераспределять кровоток в ишемизированные отделы миокарда. Эффективен при вторичной профилактике ИБС, при лечении больных со стенокардией и сопутствующим аортальным стенозом. Начало действия - через 1 ч; его пик через 2-4 ч после приема внутрь и через 0,1 ч после в/в введения. Продолжительность действия 24 ч после приема внутрь и 6 ч после в/в введения. Начальная доза - 50 мг/сут; далее до 100 мг/сут (можно в 2 приема), максимальная суточная доза - 200 мг. При инфаркте миокарда в острой фазе в/в вводят 5 мг в течение 5 мин, через 10 мин - повторно 5 мг; при хорошей переносимости назначают внутрь но 50 мг 2 раза в сутки до 2 мес. Метопролол (беталок, лопрессор, метолол, спесикор) Обладает слабовыраженной мембраностабилизирующей активностью. Несколько уступает атенололу по выраженности антиангинального эффекта. Особенно эффективен при сочетании ИБС и сердечной недостаточности с неконтролируемой тахикардией в покое, при дилатационной кардиомиопатии. Начало действия при приеме внутрь - через 1 ч; его пик - через 2 ч при приеме внутрь и через 0,1 ч при в/в введении: продолжительность действия - 12 ч.

Применяется при стабильной стенокардии но 50-100 мг 2-3 раза в день с повышением дозы (с интервалом в 1 нед) до средней - 200 мг/сут. В первые 24 ч острого инфаркта вводят в/в болюсно по 5 мг с интервалом в 2 мин 3 раза до общей дозы 15 мг, в последующие два дня - по 50 мг через каждые 6 ч, далее по 100 мг 2 раза в сутки до 2 мес. Для вторичной профилактики у больных, перенесших инфаркт миокарда, препарат применяется по 100-200 мг/сут в 2 приема. При сердечной недостаточности со стойкой тахикардией в покое назначают но 5 мг 2 раза в день в течение недели с увеличением дозы до 100-150 мг/сут. Ацебутолол (сектраль) В меньшей степени влияет на ударный объем и сердечный выброс. При разовом приеме может увеличить общее периферическое сосудистое сопротивление, а при хроническом применении не изменяет его. Не угнетает функцию левого желудочка, не вызывает синдрома отмены, отличается большой длительностью действия, не оказывает атерогенного влияния. Обладает мембраностабилизирующим (хинидиноподобным) эффектом, удлиняя время атриовентрикулярного проведения, увеличивая рефрактериость атриовентрикулярного соединения, замедляя проводимость по волокнам Гиса-Пуркинье и аномальным путям, угнетая автоматизм синусового узла. Начало действия - через 1-3 ч, его пик - через 3-8 ч, продолжительность - 12-24 ч. Применяется при стенокардии с 400 мг один раз утром или по 200 мг 2 раза в день, до 600 мг/сут. При сочетании ИБС с аритмией доза может быть увеличена до 1200 мг/сут. Целипролол (ceлектол) Обладает высокой степенью бета-1-селективности, агонистическим эффектом на бета-2рененторы и дополнительным прямым вазодилатирующим действием на гладкомышечные элементы сосудов. Обладает уникальными антиарптмическими свойствами повышением порога развития фибриллянии желудочков и антиэкстрасистолическим эффектом. Начало эффекта через 2 ч, его пик через 12 ч, длительность - 24 ч. Лечение начинают с приема 200 мг один раз в сутки, с увеличением дозы до 400 мг. Лабетолол (нормадин, пресолол, трандат) Является неспецифическим бета-блокатором и специфическим альфа-1-блокатором с частичной бета-2-агонистической активностью. Оказывает выраженный антиангинальный эффект, действуя коронаролитически как альфа-адреноблокатор и обладая комплексным гемодинамическим действием как БАБ. Препарат обладает побочными эффектами, характерными для обеих групп блокаторов адренорецепторов. Применяется главным образом для купирования резистентных ангиоспазмов. Проксодолол Более селективен в отношении сосудов сердца и легких. По адреноблокирующей активности существенно превосходит лабеталол. Начало антиангинального эффекта наступает через 0,5 ч и продолжается до 6 7ч после приема препарата внутрь. Лечение начинают с пробной дозы по 10 мг 3 раза в день, с расширением приема до обычной терапевтической дозы - по 40-80 мг 3 раза в день. Открыватели (активаторы) калиевых каналов Открыватели калиевых каналов, чувствительных к АТФ: а) бензопираны - Левкромакалим: б) цианокванидины – Пинацидил; в) тиоформамиды Априкипим, г) ниримидины Мипоксидила сульфат; д) бензотиадиазины -Диспоксид; е) производные нафталенона: Препарат UR-S225. Открыватели калиевых каналов, чувствительных к АТФ и активаторы гуанилатциклазы: Никорандил. Открыватели активируемых кальцием ионных калиевых каналов большой проводимости: а) бензимидазолы; б) SCA-40; в) производные тригерпеноидного гликозида. Препараты, сочетающие свойства открывателя калиевых каналов и блокатора кальциевых каналов: производное пиридинкарбоксамидина (KRN4884);

Основной механизм действия открывателей калиевых каналов (ОКК) связан с активацией калиевых каналов, в результате чего происходит выход калия из клетки и наступает гиперполяризация, препятствующая поступлению ионов кальция в гладкомышечную клетку через потепциалозависимые кальциевые каналы. Атиангинальный эффект ОКК обусловлен дилатацией коронарных артерий и снижением посленагрузки на миокард. Кроме того, для ОКК характерно кардиопротективное действие (защита миоцитов от вызываемого ишемией повреждения), антиаритмический эффект при эктопической предсердной тахикардии, ускоренном идиовентрикулярном ритме с ЧСС ниже 100 уд/мин. Вместе с тем они могут оказывать и проаритмическое влияние, повышая вероятность появления аритмий типа ре-ентри. Основные показания к применению ОКК - вазоспастическая форма стенокардии (особенно в сочетании с артериальной гипертензией) и сердечная недостаточность. Применение их представляется перспективным для профилактики ишемии при коронарной ангиопластике, тромболизисе, аортокоронарном шунтировании, трансплантации сердца, остром инфаркте миокарда. Противопоказанием к использованию ОКК является сочетание ИБС и прогрессирующего aтеросклероза, чреватое развитием ишемии вследствие системной вазодилатации, которая может привести к увеличению сердечного выброса и росту потребности миокарда в кислороде. Побочные эффекты: головная боль, тахикардия, покраснение кожи, отеки. На сегодня в клинической практике изучены пинацидил и никорандил. Пинацидил Снижает уровни холестерина и триглицеридов в плазме крови, не влияет на электролитный баланс, увеличивает почечный кровоток. Способствует задержке жидкости в организме. Применяется по 12,5-75 мг 2 раза в день; максимальная суточная доза - 200 мг. Никорандил Являясь по химической формуле нитратом никотинамида, обладает нитратоподобным эффектом, одновременно уменьшая потребность миокарда в кислороде вследствие снижения пред- и посленагрузки без изменения сократимости миокарда. После сублингвалыюго приема 10 мг коронародилатирующнй эффект наступает через 30 мин. Антиангинальный эффект 20 мг никорандила сравним с эффектом 100 мг атенолола. Высоко эффективен при вазоспастической стенокардии, но мало эффективен при постинфарктной. Обладает выраженным гипотензивным эффектом, повышает ЧСС. Применяется при стенокардии напряжения и вариантной стенокардии по 10-20 мг 2 раза в день. Вазодилататоры Молсидомин, Бимакалим. Механизм действия вазодилататоров связан со стимуляцией внутриклеточной гуанилатциклазы, повышением цГМФ и активацией эндотелий-релаксирующего (фактора, что приводит к расслаблению гладких мышц сосудистой стенки. Основные показания к применению вазодилататоров - профилактика и купирование приступов стенокардии, особенно в сочетании с артериальной гипертензней, а также при гиперкоагуляции крови. Противопоказаны вазодилататоры при тяжелой гипотонии. Побочные эффекты (головная боль и гипотония) менее выражены, чем у нитратов. Молсидомин (корватон, сиднофарм) Оказывает вазодилатирующий эффект, уменьшая после- и преднагрузку на миокард; уменьшает напряжение сердечной мышцы, снижая ее потребность в кислороде; улучшает коллатеральное кровообращение в миокарде; обладает антиагрегантными свойствами. При сублингвальном приеме 2 мг антиангинальный эффект наступает через 2-10 мин и продолжается до 5-7 ч. Прием пролонгированной формы (8 мг) обеспечивает эффект более 12 ч. Применяется для профилактики приступов стенокардии по 2-4 мг 2-3 раза в день после еды, либо по 8 мг 1 раз в день. Для купирования приступов стенокардии используется сублингвально по 1-2 мг. Препараты с метаболическим действием на миокард Ангигипоксанты: Пиридоксилол-глиоксилат. Ингибиторы фосфодиэстеразы: Милрион, Эноксимон. Препараты, приспосабливающие метаболизм ишемизированного миокарда к

экономному потреблению кислорода: а) ингибиторы карнитинацетил-трансферазы: Оксфеницин, Пергексилина малеат. L-nponиoнилкарнитил; б) производные аденозина. Производные пиперазина: Триметазидин, Ранолазин. Антиоксиданты, угнетающие перекисное окисление липидов (содержащие Коэнзим Q10): Ньюхинон, Убихинон, Убинон. Актопротекторы: Беметил, Этомерзол.. Пергексилинa малеат Оказывает выраженный антиангинальный эффект, кроме коррекции метаболизма миокарда, обладает свойствами антагониста кальция, эффективен у больных после аортокоронарного шунтирования, рефракторных к нитратам и антагонистам кальция. Применяется в дозе 100 мг один раз в день в первые 3 дня, а затем по 100 мг 2 раза в день. Триметазидин (предуктал) Оказывает антиишемическое действие на клеточном уровне в условиях гипоксического повреждения миокарда. Кардиопротективный эффект обусловлен способностью поддерживать достаточные уровни фосфокреатина и АТФ при ишемии, препятствовать развитию внутриклеточного ацидоза ишемизированного миокарда, ограничивать накопление неорганического фосфата, натрия и кальция внутри клеток, а также уменьшать повреждение мембран клеток, вызываемое свободными радикалами. Обладает также антитромбоцитарным действием. Применяется по 20 мг 3 раза в день. Особенно эффективен в комбинации с антагонистами кальция. Ньюхинон (убидекаренон) Используется в качестве вспомогательного средства при стенокардии, осложненной начальной или умеренно выраженной сердечной недостаточностью. Применяется в суточной дозе 30 мг на 3 приема. Витамин E (альфа-токоферол) Применяется и драже но 200-800 IU дважды и день курсами по 2 мес раз в полгода. Бемитил (бемактор) Обладает экономизирующим влиянием на обмен веществ в миокарде, повышает толерантность к физической нагрузке, обладает антиастеническим действием. Используется в качестве дополнительного средства при комбинированной терапии ИБС курсами по 5 дней в 2 приема по 0,25 г утром и в обед. Антитромботические препараты Антитромбоцитарные средства (антиагреганты): Аспирин, Дипиридамол, Тиклопидин. Антикоагулянты: "прямые" антикоагулянты: Гепарин, низкомолекулярные гепарины – Фрагмин, Эноксапарин, Фраксипарин, Сулодексид; "непрямые" антикоагулянты: Варфарин, Аценодикумарин, Дикумарин, Фениндион, Пелентан, Фенилин специфические антагонисты тромбина: Гирудин, Аргатробан. Тромболитики: Стрептокиназа. Тканевой активатор плазминогена (ТАП), Урокиназа. Изменения эндотелия сосудов, часто связанные с разрывом атеросклеротической бляшки, приводят к активации тромбоцитов, вызывая их активацию и адгезию к поврежденному эндотелию, сближение их рецепторных участков с различными белками, участвующими в коагуляции. Это обусловливает накопление критической массы тромбина, с участием которого фибриноген превращается и фибрин, переплетающиеся нити которого образуют тромб, прикрепленный к месту повреждения. В течение первых нескольких часов после образования тромба он находится в динамическом состоянии в связи с активацией механизмов фибринолиза. При преобладании тромбогенных факторов над фибринолитическими и с накоплением нитей фибрина может наступить организация тромба, вызывающего закупорку (окклюзию) сосуда, либо формирование пристеночного тромба. Развитие тромба в коронарной артерии, особенно на стадии окклюзии коронарной ветви, проявляется клиническими признаками нестабильной стенокардии или острого инфаркта миокарда, а в особо опасных случаях вызывает внезапную

(коронарную) смерть. Фибринолиз (тромболизис) применительно к образовавшемуся тромбу обеспечивается превращением циркулирующего в плазме крови профермента плазминогена в плазмин, который способен вызывать деградацию фибрина, уменьшать адгезию тромбоцитов и вызывать их дезагрегацию. Активация плазмина происходит под воздействием эндогенных факторов (фактор XII, калликреин и кинины, циркулирующие в неактивном состоянии) и активаторов плазминогена из почек и эндотелиальных клеток или экзогенных факторов активации плазмина (фармакологические средства - стрептокиназа, урокиназа, тканевой активатор плазминогена и анистреплаза). Ацетилсалициловая кислота (аспирин) Препятствует развитию обструкции сосудов агрегатами тромбоцитов (посредством замедления синтеза тромбоксана) в местах выраженных стенозов. Начало действия - через 5 мин, а максимальное снижение уровня тромбоксана - к 30 мин, продолжительность действия -24 ч. Применяется в дозировке не более 325 мг/сут, предпочтительно по 0,125 г один раз в день до нескольких месяцев и даже лет. Противопоказания: указание в анамнезе на желудочно-кишечные кровотечения либо на пептическую язву, другие источники желудочно-кишечного или урогенитального кровотечения, гемофилия, тяжелая почечная недостаточность, гипопротромбинемия, тромбоцитопения. тяжелое заболевание печени, кормление грудью, бронхиальная астма. Тиклопидин (тиклид) Тормозит агрегацию тромбоцитов, не оказывая влияния на циклооксигеназу и фосфодиэстеразу, действует на мембранные рецепторы тромбоцитов, одновременно тормозит рост эндотелиальных клеток. Начало действия - через 24-48 ч после приема; пик действия - на 36-й день, продолжительность его - 4-10 дней. В меньшей степени раздражает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Применяется по 250 мг дважды в день для курсового лечения преимущественно после операций на коронарных артериях, при непереносимости аспирина. Средняя продолжительность приема 1 месяц. Дипиридамол (nepсантин, кypaнтил) Тормозит адгезию тромбоцитов, потенцирует антиагрегационный эффект простациклина, ингибирует активность фосфодиэстеразы в тромбоцитах, повышая образование цАМФ, что также приводит к торможению агрегации тромбоцитов. По сравнению с аспирином в большей степени тормозит адгезию тромбоцитов в сосудах и в меньшей степени - их агрегацию. Дипиридамол известен и как коронарный вазодилататор благодаря его способности ингибировать аденозиндеаминазу. В качестве антиагреганта применяется - по 75-100 мг 3-4 раза в сутки перед едой. Для профилактики тромбоэмболий при протезировании клапанов сердца и после операции аортокоронарного шунтирования назначается в первые сутки по 50 мг 4 раза в день вместе с аспирином, затем по 100 мг 4 раза вдень, с отменой через 1 нед после операции и продолжением лечения аспирином в дозе 325 мг/сут. При заболеваниях периферических сосудов используют комбинацию дипиридамола по 75 мг 3 раза в день и аспирина по 325 мг. Противопоказания: риск “синдрома обкрадывания”, предрасположенность к гипотонии, тяжелое нарушение функции печени, беременность и кормление грудью. Гапарин Оказывает антикоагулянтный эффект, соединяясь с антитромбином III, что приводит к ускорению связывания последнего с серинпротеазами системы коагуляции. Следствием этого является блокада не только тромбина, но и ферментативной активности других факторов коагуляции, а также торможение плазмнна и калликреина. Действие гепарипа при в/в введении наступает немедленно, а при п/к инъекции через 20-30 мни, его пик - через несколько минут после в/в введения и через 2-4 ч после п/к введения, продолжительность действия - 4-6 ч. Показания. лечение больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда; профилактика тромбозов после инфаркта миокарда и повторных тромбозов коронарных артерий после тромболитической терапии; профилактика и лечение эмболий у больных с мерцательной аритмией; лечение диссемииированной внутрисосудистой коагуляции; профилактика и устранение непроходимости катетеров.

При инфаркте миокарда вводят - 5000-10000 БД в/в, а затем но 1000-2000 ЕД/ч с помощью инфузионного насоса в течение первых 2 сут. При опасности гиперволемии используют прерывистый способ в/в введения - 10 000 ЕД в/в первоначально и далее через каждые 4-6 ч по 5000-10 000 ЕД. Подкожное введение осуществляют обычно после первичного в/в введения разовой дозы через каждые 8 ч по 10000 ЕД либо через каждые 12 ч по 15 000 ЕД, меняя места инъекций. Введение гепарина проводят под контролем активированного частичного тромбопластинового времени, которое должно быть в 1,5-2 раза больше исходного, для примитивного контроля можно использовать время свертывания крови (удлинение в 2-2,5 раза). Показатели коагуляции исследуют перед очередной инъекцией гепарина. Протикопоказания: язвы желудочно-кишечного тракта, неконтролируемое кровотечение, тяжелая тромбоцитопения, тяжелая гипертония. тяжелая функциональная недостаточность печени или почек. Препараты низкомолекулярного гепарини представляют собой фракции или (фрагменты гепарина, имеющие молекулярную массу от 3000 до 9000 дальтон (обычный гепарин - 1200016000 дальтон). Они в меньшей степени, чем обычный гепарин, инактивируют тромбин и меньше влияют на проницаемость сосудов, что обусловливает меньший риск кровотечений. Дальтепарин натрий (фрагмин) Применяется до операции однократно 2500 ЕД, через 12 ч после операции - 2500 ЕД, затем одна инъекция ежедневно по 5000 ЕД. Сулодексид (вeccел 2 Ф) Кроме антитромботической, обладает антиатеросклеротической активностью и антипролиферативным эффектом на гладкомышечные клетки. Безопасен при длительном приеме. При остром инфаркте миокарда применяется с целью вторичной профилактики: через 710 дней после начала инфаркта миокарда назначают в дозе 600 LRU один раз в сутки в/м в течение 1 мес, затем в капсулах по 500 LRU 2 раза в день в течение года и более. Фенпидион (фенилин) "Непрямой" антикоагулянт (действует в микросомах печени как антагонист витамина К). Начало действия через 8-10 ч от начала приема, его пик через 24-48 ч, продолжительность 1-4 дня. Применяется сначала по 120-210 MI/сутки, поддерживающая доза составляет 30-90 мг/сут. Стрептокипаза (стрептаза, авелизин) Вызывает тромболизис за счет непрямой активации превращения плазминогена в плазмин. При остром инфаркте в течение 2-6 ч от появления первых симптомов в/в вводят 1500 000 ME в 100 мл физ. р-ра в два этапа - сначала первые 750 000 МБ (50 мл р-ра) в течение 10 мин, а затем после перерыва в 15 мип - остальные 750 000 ME в течение 10 мин. Непосредственно перед началом инфузии и сразу после ее окончания вводят в/в стройно 100 мг гндрокортизонa. Гепарин при лечении стрептокиназой применяют п/к по 12 500 ЕД 2 раза в сутки. Возможно также внутрикоронарное введение стрептокиназы в пораженный сосуд болюсом 15 000-20 000 ME (10 мл р-ра), затем продолжают инфузию по 2000-4000 МЕ/мин в течение 60 мин. Тканевой активатор плазминогена (ТAП) (алтеплаза, активаза) Является физиологическим активатором плазминогена, реже вызывает геморрагические осложнения и не обладает антигенными свойствами. Начало эффекта - немедленно с началом инфузии, пик лизирующего действия - через 90-120 мин. При инфаркте миокарда сначала в/в вводят болюс 6-10 мг препарата, затем еще 50-54 мг в течение 1 ч (всего за 1 ч - 60 мг) с поддерживающей инфузией 20 мг/ч в течение 2 ч. У больных с нестабильной стенокардией и с ИМ без зубца Q в/в вводят ТАП (в течение 24 ч от начала появления болей в груди в покое) болюсом 20 мг с последующей инфузией в течение 90 мин (в общей дозе 80 мг) на фоне терапии антиишемическими препаратами, аспирином и гепарином. Урокиназа (аббокинза) Стимулирует фибринолиз, вызывает гипофибриногенемию, оказывает антитромбоцитарное действие. После в/в введения пик тромболизирующего эффекта наступает

через 15-30 мин и может сохраняться в течение 12-24 ч. При лечении урокиназой для снижения риска ретромбозов прибегают к раннему назначению гепарина. Раствор урокиназы вводят немедленно после разбавления порошка прилагающимся растворителем. При тромбозах коронарных артерий предварительно в/в вводят 2500-10 000 ЕД гепарина, затем внутрикоронарно вводят р-р урокиназы со скоростью 6000 МЕ/ч в течение 2 ч (средняя доза для лизиса коронарного тромба - 500 000 ME) вместе с в/в введением гепарина в течение 48 ч. Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента – Капmonpил, Энаnpuл, Pамипpuл, Периндоприл, Лизиноприл, Kвинаприл. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов - Лозартан, Вальзартан. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) вызывают дополнительный антиишемический и антиангинальный эффекты в комбинации с нитратами, приводят к достоверному уменьшению частоты инфаркта миокарда, снижению частоты госпитализаций по поводу стенокардии и уменьшению необходимости операций по реваскуляризации миокарда при длительном регулярном приеме. Препараты обладают выраженным положительным влиянием на основные параметры качества жизни. Основными механизмами антиангинального действия НАПФ являются уменьшение посленагрузки, снижение ишемического ремоделирования миокарда и выраженности неблагоприятного метаболического синдрома (за счет уменьшения инсулинорезистентности), уменьшение электрической неоднородности миокарда. Антиангиальный эффект антагонистов ангиотензина II обусловлен прямым действием на рецепторы ангиотензина II, вследствие чего отмечается снижение периферического сопротивления сосудов и посленагрузки, уменьшение давления в малом круге кровообращения и преднагрузки, уменьшение гипертрофии миокарда, снижение диуреза и натрийуреза. Особыми преимуществами препаратов являются способность увеличивать продолжительность жизни и предупреждать развитие застойной недостаточности кровообращения. В отличие от НАПФ они снижают концентрацию мочевой кислоты и креатинина крови, уменьшают протеинурию. Важными преимуществами препаратов являются отсутствие миметической активности и эффекта отмены, влияния на липидный и углеводный обмены. В отличие от НАПФ не подавляют кининазу-2 - фермент, разрушающий брадикинин. Показания: комбинированная терапия ИБС, особенно для предотвращения или уменьшения ишемического ремоделирования миокарда, для терапии систолической и диастолической дисфункции миокарда при ИБС, для лечения ИБС в сочетании с артериальной гипертензией. Противопоказания: гипотония, двусторонний стеноз почечных артерий, наличие в анамнезе указаний на ангионевротические отеки, беременность и лактация. Побочные эффекты НАПФ: ангионевротический отек мягких тканей гортани, сухой кашель, повышение уровня креатинина, усугубление протеинурии, гиперкалиемия. Капmonpил (капотен, ацефен, aнuonpuл) Антиишемический эффект препарата связан с его способностью уменьшать посленагрузку, напряжение стенки миокарда и потребность миокарда в кислороде. Начало эффекта отмечается через 30-60 мин после перорального приема и через 10 мин после сублингвального, пик действия через 1-2 ч. Его продолжительность 6-12 ч. Применяется от 6,25 до 50 мг 3-4 раза в день постоянно. Лозартан (козаар) В качестве вспомогательного антиангинального средства применяется в средней суточной дозе 50 мг 1 раз в сутки. Гемодинамический эффект развивается в течение двух недель. Препарат обладает кумулятивным действием. · · ·

Липид-снижающие препариты Статины (ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарила-кофермента-A): Ловастатин, Симваcmатин, Правасmатuн, Флювастатин. Фибраты (дериваты фиброевой кислоты): Безафибрат, Ципрофибрат, Фенофибрат. Никотиновая кислота и ее производные: Никотиновая кислота, Эндурацин, Ниацин.

· ·

секвестранты желчных кислот или ионообменные смолы: Холестирамин, Колестид; пробукол и его производные: Пробукол, Липомал. Статины угнетают биосинтез холестерина в печени на начальной стадии, блокируя фермент ГМК-Ко-А-редуктазу. В последнее время активно обсуждаются нелипидные эффекты статинов: угнетение синтеза гладкомышечных клеток, улучшение эластичности аорты, повышение текучести крови. Показания к применению статинов: · первичная гиперлипидемия (ГЛП) IIа и IIb типов; · вторичные ГЛП с преимущественным повышением холестерина липопротеидов низкой плотности (нефротический синдром, гипотиреоз, сахарный диабет 2 типа с фенотипом ГЛП IIа типа); · первичная и вторичная профилактика атеросклероза и лечение ГЛП у пациентов, перенесших инфаркт миокарда; · монотерапия гиперхолестеринемий IIа и IIb типов у женщин в менопаузе и у пациентов пожилого и старческого возрастов. Противопоказания: печеночная недостаточность, активные формы гепатитов, непереносимость препаратов, детородный возраст. Фибраты обладают умеренным действием на общий ХС (менее сильным, чем у статинов), выраженным гипотриглицеридемическим действием (отсутствующим у статинов) и умеренным эффектом повышения ХС ЛПВП. Основной гиполипидемический эффект фибратов проявляется в снижении синтеза и усилении катаболизма триглицеридподобных частиц вследствие снижения синтеза и мобилизации свободных жирных кислот (основного “строительного материала” для сборки TГ), активации фермента - липопротеиновой липазы, ответственной за катаболизм липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) и TГ, в увеличении уровня антиатерогенного ХС-ЛПВП и мобилизации холестерина из печени путем усиления экскреции жирных кислот. Фибраты третьего поколения (безафибрат, ципрофибрат и фенофибрат) экспрессируют ЛПНП-рецепторы гепатоцитов, что приводит к снижению ЛПНП в плазме крови. Показания к применению фибратов: смешанные гиперлипидемии, изолированные гипертриглицеридемии, гиперлипидемии IIb, III, IV и V типов и умеренная гиперлипидемия IIа типа, а также вторичные гиперлипидемии (снижение толерантности к углеводам, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, гиперфибриногенемия, гиперурикемия). Противопоказания: тяжелая почечная недостаточность, желчно-каменная болезнь. Отличительной особенностью действия препаратов никотиновой кислоты и ее производных является наиболее выраженный среди всех гиполипидемических препаратов эффект снижения триглицеридов и повышения ХС ЛПВП. Основные механизмы действия никотиновой кислоты и ее производных: снижение синтеза ЛГЮНП в печени и угнетение периферического липолиза (высвобождения свободных жирных кислот из жировой ткани), повышение уровня ЛПВП вследствие снижения их катаболизма, снижение уровня липопротеина-альфа. Показания к применению: гиперлипидемии IIa, IIb. III, IV и V типов, рефрактерные к диетотерапии; наследственные гипертриглицеридемии: повышение уровня линопротеина-альфа > 30 мг/дл; снижение уровня ХС-ЛПВП < 1,0 ммоль/л (гипо-а-липопротеидемия). Противопоказания: язвенная болезнь, колиты, энтероколиты в анамнезе, сахарный диабет, подагра, болезни печени. Секвестранты желчных кислот - нерастворимые вещества, действующие в просвете кишечника, связывают желчные кислоты, снижают их реабсорбцию и усиливают фекальную экскрецию. Вследствие этого растет синтез желчных кислот в печени и, соответственно, потребность гепатоцитов в холестерине. Такие сдвиги ведут к росту числа рецепторов ЛПНП на поверхности печеночных клеток и снижается концентрация ХС в плазме. Показания к применению: гетерозиготная форма семейной гиперлипидемии IIa тина, наследственные нарушения липидного обмена с преимущественным повышением холестерина ЛПНП у детей. Противопоказания: полная билиарная обструкция, смешанные гиперлипидемии (в особенности при повышении ТГ). Побочные действия: диарея, запоры, тошнота, рвота, дефицит витамина К и фолиевой кислоты, анемия.

Левастатин (мевакор) Преимущественно снижает общий ХС и ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Суточная дозировка составляет в среднем 20-80 мг, принимаемых однократно с вечерним приемом пищи. Симвастатин закор Обладает наибольшей среди статинов гипохолестеринемической активностью и способностью повышать ХС-липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Середине суточные дозировки 10-40 мг. Правастатин (липостат, правакол) Обладает менее выраженным цитолитическим эффектом, лучше переносится больными. Суточная дозировка составляет 10-40 мг. Безафибрат (безалип) Назначается по 200-600 мг/сут, разделенных на три приема для обычных таблеток, и 400 мг однократно для ретардной формы. Ципрофибрат (липанор) Обладает наибольшей среди фибратов активностью по снижению ХС и ТГ. Суточная доза 100-200 мг при однократном приеме. Фепофибрат (липантил) В большей мере повышает ХС ЛПВП, обладая достаточно выраженной активностью в отношении ХС и ТГ. Дополнительно снижает уровни липопротеина-альфа и фибриногена, улучшает толерантность к углеводам и снижает уровень мочевой кислоты. Суточная доза - 200 мг, принимаемая однократно. Никотиновая кислота (ниацин, ниакор) Наиболее выражен эффект повышения ХС ЛПВП при выраженном снижении ТГ. Начало эффекта снижения ХС - через 2 нед., снижения триглицеридов - через несколько часов, пик действия - через 2 мес., гиполипидемический эффект сохраняется после прекращения приема до 2-6 нед. Лечение следует начинать с малых доз (0,25 г/сут), постепенно (за 2-4 нед) наращивая дозу до 3-6 г/сут. Один раз в 1-2 мес. необходим контроль ACT, АЛТ, уровней глюкозы и мочевой кислоты. Эндурацин Обладает наибольшим гипохолестеринемическим действием и наименьшим эффектом повышения ЛПВП. Лучше переносится, чем никотиновая кислота. Начальная доза - 500 мг при однократном приеме, оптимальная - 4-6 г /сут. Аципимокс Синтетическое производное никотиновой кислоты. Эффекты повышения ЛПВП и снижения ХС умеренно выражены, гипотриглицеридемический эффект максимален среди препаратов никотиновой кислоты. Назначают с 250 мг при постепенном увеличении дозы до 750 мг/сут. Холестерамин (квестран, дивистирамин, холестан) Обладает умеренно выраженной активностью в отношении общего ХС и ХС ЛПНП. Начальные дозы 4-8 г/сут. размешанные в воде или фруктовом соке. Повышение дозы - через 34 нед. Суточная дозировка - 8-24 г. Препарат не должен приниматься одновременно с другими лекарствами ввиду возможной их абсорбции.

ПРОФИЛАКТИКА ИБС В лечении ИБС выделяются три основных направления: первичная и вторичная профилактика; базисная терапия, включающая применение основных и дополнительных средств лечения различных клинических форм заболевания: терапия острых коронарных синдромов. Первичная профилактика проводится в отношении лиц, имеющих факторы риска ИБС. Она включает изменение образа жизни (отказ от курения, соблюдение гипохолестеринемической диеты, повышение физической активности и достижение идеальной массы тела) и коррекцию факторов риска (нормализация АД до уровня не более 140 и 90 мм.рт.ст., нормализация уровня липидов). Вторичная профилактика проводится в случаях доказанной ИБС и при наличии осложнений в виде перенесенного инфаркта миокарда, инсульта. Она подразумевает как мероприятия первичной профилактики, так и длительный прием лекарственных средств. Профилактические мероприятия требуют значительных усилий как от врача, так и от больного, который должен понимать их значимость. Широкомасштабные исследования показали, что своевременно начатая профилактика ИБС существенно снижает риск развития инфаркта миокарда, внезапной коронарной смерти и инсульта. Например, постоянный прием аспирина в дозе 1 MГ на кг массы снижает риск упомянутых осложнении при доказанной ИБС на 25%. Особый интерес представляет гиполипидемическая терапия, наиболее эффективная мера профилактики ИБС и ее осложнений. В многоцентровых рандомизированных исследованиях доказано, что долговременная липидснижающая стратегия ведет к значительным положительным сдвигам в течении ИБС. Это выражается в улучшении течения стенокардии, снижении количества внезапных смертей, инфарктов и инсультов (до 50 %) и общей смертности (до 30 %), в снижении частоты диагностических и лечебных ангиографических процедур, уменьшении риска рестенозирования коронарных артерий. Диагностика гиперлипидемий Измерение уровня общего холестерина должно проводиться у всею взрослого населения по достижении 18 лет и при нормальных значениях повторяться через каждые 5 лет. Большое практическое значение имеет индивидуальный скрининг на наличие атерогенных гиперлинидемий среди пациентов, относящихся к группам высокого риска ИБС и осложнений атеросклероза. Приоритетные группы для скрининга на гиперлипидемию. Группа I. Больные ИБС, периферическим атеросклерозом, гипертонией или в возрасте старше 60 лет; пациенты с клиническими признаками семенных гиперлипидемий (утолщением ахилловых сухожилий, ксантомами, ксантеллазмами, пальмарными стриями, липоидной дугой роговицы); больные с отягощенным семейным анамнезом по гиперлипидемии и атеросклерозу, с метаболическими расстройствами (гипотиреоз, почечная недостаточность, диабет), перенесшие реконструктивные операции на сонных, периферических и коронарных артериях. Группа 2. Больные с двумя или более факторами риска ИБС (гипертонией, курением, ожирением, состоянием менопаузы у женщин). Группа 3. Больные с одним фактором риска ИБС. Группа 4. Здоровые мужчины до 40 лет, женщины молодого и среднего возрастов. Желаемые уровни липидов и липопротеинов для больных ИБС или пациентов с 2 факторами риска атеросклероза определены Рекомендациями Европейского Общества Атеросклероза (1994). Липиды (ммоль/л) Желаемый Пограничный Высокий Общий ХС <5.2 5.2 - 6.5 > 6.5 Триглицериды <2.0 2.0-2.5 >2.5 Холестерин ЛПНП <3.5 3.5 - 4.5 >4.5 Холестерин ЛПВП > 1.0 0.9- 1.0 <0.9 Соотношение ОХС/ХС-ЛПП <5.0 5.0-6.0 > 6.0 Для получения правильных анализов пациенты должны сдавать кровь после 12-14часового голодания и 72-часового воздержания от приема алкоголя. Диагноз гиперлипидемии правомерен, если повышение липидов плазмы воспроизводится не менее, чем в трех

последовательных анализах. Показатели общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) для каждого больного зимой выше на 25-30 % и, чем в летний период. Нарушения липидного обмена могут быть первичными (семейная гиперлипидемия и гипертриглицеридемия, полигенная гиперлипидемия) и вторичными. По характеру изменений липидного спектра плазмы различают 5 типов гиперлипидемий (ГЛП). I тип встречается редко из-за рецессивного характера наследования и характеризуется небольшим риском атеросклероза. В основе патогенеза лежит нарушение липолиза богатых триглицеридами частиц вследствие дисфункции или недостатка фермента липопротеиновой липазы. II тип отличается высоким риском развития и прогрессирования атеросклероза, поскольку при фенотипах IIа и IIb холестерин плазмы повышен за счет атерогенного ХСЛНП. III тип встречается редко, однако часто сопровождается тяжелым атеросклерозом из-за накопления в плазме крови и артериальной стенке остатков хиломикронов и ЛПНП. IV тип часто сопровождается атеросклерозом, в основе которого нередко лежат синдром инсулинорезистентности, гипертриглицеридемия и низкий уровень ХС-ЛВП. V тип связан с возможностью образования атером, обусловленного повышением ТГ и ОХС плазмы, за счет роста ЛОНП. Классификация гиперлипидемий (ВОЗ, 1970). Фенотип ГЛП Повышение липидов Повышение липопротеидов I ХС+ТГ Хиломикроны (ХМ) IIа ХС или норма ЛНП IIb ХС+ТГ ЛНП+ЛОНП III ХС+ТГ Остатки ХМ+ЛПНП IV ХС или норма+ТГ ЛОНП V ХС+ТГ ЛОНП+ХМ Помимо первичных ГЛГ1, в клинической практике встречаются нарушения липидного обмена вторичного характера. В этих случаях коррекция основного нарушения нередко приводит к нормализации или существенному снижению ОХС и ТГ. Если контроль основного заболевания или фактора не нормализует липидиый обмен, целесообразно назначение гbполипидемического препарата. Нефармакологичсские методы лечения гиперлипидемий Низкохолестериновая диета и изменение образа жизни должны предшествовать медикаментозной терапии и постоянно сопровождать гиполипидемическую терапию. Диетические рекомендации для больных с ГЛП представлены следующим образом: · снижение потребления холестерина с пищей менее 300 мг/сут; · снижение потребления жиров животного происхождения до 30 % от общей калорийности нищи, при этом потребление насыщенных жиров не должно превышать 10 % от калорийности дневного рациона; · повышение доли полиненасыщенных жиров (соотношение ненасыщенных/насыщенных жиров в нище больше 1); · повышение потребления растительных волокон более 30 г/сут; · повышение доли сложных углеводов в пище более 55 % от общей калорийности пищи; · снижение потребления поваренной соли менее 5 г/сут; сахара менее 10 г/сут. Соблюдение иизкокалорийной/низкохолестернновой диеты, как правило, приводит к снижению массы тела. Кроме диетических ограничений, целесообразно допустимое по ощущениям больного расширение двигательного режима, причем наиболее физиологичным типом нагрузки является ходьба. Медикаментозная гиполипидемическая терапия Показания к началу гиполипидемической терапии определяются неэффективностью низкохолестериновой диеты, когда в течение 3-6 мес. не удается снизить уровни ХС и ТГ до желаемого уровня. Прежде чем назначить гиполипидемический препарат, следует убедиться в нормальных уровнях ACT, АЛТ и КФК у пациента. После месяца медикаментозной терапии они не должны превышать двух верхних пределов нормы (КФК не более 4 верхних пределов

нормы). Оценка эффективности гиполипидемического препарата проводится не ранее чем через 3 мес. после начала лечения, после чего его доза корректируется или назначается комбинированная терапия. Комбинация гиполипидемических препаратов преследует несколько целей. Сочетание холестирамина и ловастатина при лечении больных с семейной ГЛП IIа типа дает синергичный эффект снижения холестерина ЛПНП до 50-55 %, присоединение в качестве третьего препарата никотиновой кислоты дает дальнейшее снижение ЛПНП до 62-65 %. Использование двух препаратов способно минимизировать нежелательные побочные эффекты одного их них. Так, добавление статина к монотерапии фибратами позволяет избежать нежелательного подъема холестерина ЛПНП при лечении гиперлипидемии IV типа. В некоторых случаях сочетание двух препаратов в малых дозах экономически более эффективно, чем терапия в максимальной дозе одним из них. Наиболее часто используемые комбинации гиполипидемических препаратов: · холестирамин+ловастатин (симвастатин); · никотиновая кислота+ловастатин, безафибрат или холестирамин; · флювастатин+безафибрат: · симвастатин+безафибрат+холестирамин; · пробукол+холестирамин+ловастатин (симвастатин). К радикальным методам лечения выраженных (как правило наследственных) гиперлипидемий относят экстракорпоральные методы очистки крови (плазмаферез, каскадная или двойная плазмафильтрация, преципитация ЛПНП с гепарином в кислой среде), операцию частичного илеошунтирования, пересадку печени и генную терапию. ЛЕЧЕНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ФОРМ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА Лечение ИБС должно быть строго дифференцировано и индивидуализировано. Дифференцированный подход подразумевает точный диагноз основного и сопутствующих заболеваний, сбор анамнеза о лекарственном лечении больного за весь период заболевания и выбор антиангинальных средств, теоретически перспективных для лечения больного. Индивидуальный подход заключается в обосновании назначения конкретного препарата или комбинаций средств из избранной антиаигннальпой группы (групп) и выборе адекватной схемы их применения. Для рациональной терапии важно диагностировать клиническую форму ИБС: стабильная стенокардия, вазоспастическая стенокардия (форма Припцметала), острый коронарный синдром, безболевая форма ишемии миокарда, а также отдельные состояния миокарда, такие как “оглушение” (“станнирование”) и “гибернация”, синдром X. Терапия стабильной стенокардии напряжения Для стабильной стенокардии характерен стеноз коронарной артерии от 70-75% ее просвета и выше в пределах одной основной ветви, либо с захватом двух или трех основных ветвей. Кроме фиксированного стеноза, может наблюдаться стеноз динамический - временная ишемия миокарда при физической нагрузке вследствие преходящей агрегации тромбоцитов в неизмененных сегментах коронарных ветвей. При этом динамический стеноз может протекать и в безболевом варианте в виде депрессии или подъема сегмента ST (по данным суточного мониторирования ЭКГ), а также в виде приступов лево-желудочковой недостаточности или пароксизмов аритмий. На выбор терапии влияют сопутствующие нарушения ритма сердца и проводимости, артериальная гипо- или гипертония, перенесенный инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, а также окклюзивные заболевания периферических сосудов, обструктивные заболевания легких, сахарный диабет, нарушения функции печени или почек. Для лечения стабильной стенокардии используют следующие подходы: купирование приступов: нитроглицерин или изосорбида динитрат (при плохой переносимости молсидомин сублингвальпо); купирование затянувшегося приступа: в/в инфузией препаратов нитроглицерина или изосорбид-динитрата, при необходимости - наркотические анальгетики;

предупреждение приступов: сочетание длительной терапии пролонгированным препаратом с приемом дополнительно короткодействующего средства перед предполагаемой нагрузкой. Выбор препарата и его дозы основывается на отнесении больного по выраженности проявлений к определенному функциональному классу (ФК) стенокардии напряжения. Для больных I ФК стенокардии оптимальна тактика назначения препаратов по требованию. Перед ожидаемой физической нагрузкой показаны различные формы нитроглицерина в зависимости от фармакодинамических особенностей препарата: нитроглицерин в таблетках для приема внутрь - за один час, в сублингвальной и буккальной формах - за несколько минут до нагрузки; изосорбида динитрат в таблетках обычной продолжительности - за 1 ч до нагрузки, формы пролонгированного действия - за 2 ч до нагрузки; нифединин или дилтиазем - за 2 ч до нагрузки; молсидомин - за 1-2 ч до нагрузки. Желательно избегать назначения регулярной монотерапии и комбинированной терапии. Для больных со стенокардией II или III ФК с редкими приступами назначают нитраты или АК средней продолжительности действия, стараясь сохранить 10-часовой ночной интервал. Эффективна подобранная длительная моно- или комбинированная терапия. Для больных III ФК с частыми приступами стенокардии и эпизодами безболевой ишемии миокарда прибегают к постоянному назначению лекарственных форм умеренной и большой продолжительности действия. Эффективны комбинации: изосорбида динитрат+пропранолол, изосорбида динитрат+верапамил, нифедипин+пропранолол. К указанным комбинациям при недостаточной эффективности присоединяют НАПФ. При IV ФК используют комбинации из двух-трех препаратов различных групп предпочтительно в лекарственных формах продолжительного действия при регулярном в течение суток приеме препаратов короткого действия. В связи с необходимостью увеличивать дозы препаратов до максимальных, приходится назначать препараты-корректоры, менять терапию с частичной отменой нитратов или дигидропиридиновых производных под прикрытием приема других антиангинальных средств, проводить чередующиеся курсы лечения нитратами и дигидропиридиновыми производными. Контроль эффективности лечения осуществляется на основании: самооценки больным частоты, выраженности и длительности стенокардии; анализа изменении работоспособности, социального, профессионального и физического статуса, в том числе в связи с необходимостью приема препаратов; оценки объективного статуса организма врачом; анализа липидиого, углеводного, электролитного и гормонального профилей крови; данных эхокардиографии: стрессэхокардиографии и суточного мониторнрования ЭКГ; проведения парной велоэргометрии до и через 1 ч (нитраты) или 2 ч (А К или БАБ) после приема первой дозы препарата, при неэффективности - второй и последующих доз: проведения парной велоэргометрии с альтернативным препаратом или с комбинацией из двух антиангинальных препаратов разных групп. Лечение вазоспастической стенокардии Вазоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала) связана с вариабельными по времени и частоте, но типичными по болевым ощущениям приступами, возникающими без связи с физической нагрузкой. Ишемические эпизоды могут протекать и в виде безболевого варианта. Проба с физической нагрузкой при этой форме часто дает отрицательные результаты. Приступы часто сопровождаются желудочковыми тахиаритмиями, АВ-блокадой, иногда обмороками, в редких случаях развивается инфаркт миокарда и наступает внезапная смерть. Диагноз вазоспастической стенокардии основывается на данных о типичном подъеме сегмента ST на 2 мм и более (иногда возможна и депрессия сегмента ST) в течение 5-10 мин в покое в момент приступа, по данным суточного мониторирования ЭКГ и при фармакологической пробе с эргометрином, вызывающим спазм коронарных артерий с типичными изменениями ЭКГ. Приступы вазоспастической стенокардии купируются нитроглицерином. При отсутствии эффекта применяют нифедипин. Для профилактики приступов используют нитраты и АК, предпочтительно второй генерации, постсинаптический а-адреноблокатор празозин, активатор калиевых каналов - никорандил. Целесообразен постоянный прием аспирина. Эффективность

лечения контролируется с помощью фармакологических ЭКГ-проб и суточного мониторирования ЭКГ для диагностики безболевых эпизодов ишемии, Лечение острых коронарных синдромов Выделяют следующие типы острых коронарных синдромов (ОКС): с патологическим зубцом Q (соответствует крупноочаговому проникающему инфаркту миокарда), без патологического зубца Q (соответствует мелкоочаговому пепроникающему инфаркту миокарда) и нестабильную стенокардию. В зарубежной литературе последние два состояния объединены в одну группу. Отнесение нестабильной стенокардии к группе ОКС оправдано с точки зрения близости патогенеза этих состояний. Результаты прижизненной ангиографии и патоморфологических исследований пациентов с ОКС свидетельствуют о том, что при нестабильной стенокардии, как и при инфаркте миокарда, практически всегда имеет место тромбоз коронарной артерии на месте дефекта поверхности атеросклеротической бляшки. Распознавание вариантов ОКС на этапе острой (острейшей) стадии инфаркта миокарда проводится на основании опенки изменений конечного комплекса реполяризации; подъем сегмента 5Т соответствует первому варианту, а отсутствие изменений ST - второму варианту ОКС. При всех формах синдрома показано назначение антиагрегантов (аспирин от 160 до 325 мг/сут) и базисной антиишемической терапии. В случае подъема сегмента ST на ЭКГ больному показаны тромболитики, при отсутствии подъема - прямые антикоагулянты. Нестабильная стенокардия Нестабильная стенокардия включает впервые возникшую и прогрессирующую стенокардию, стенокардию покоя и стенокардию в ранний постинфарктный период. Впервые возникшая стенокардия диагностируется на основании появления первых приступов стенокардии в течение 1 мес. Неопределенность ее дальнейшего развития заставляет относиться к ней как к форме ИБС с неопределенным прогнозом и высоким риском осложнений. Больных следует тщательно обследовать и наблюдать в стационарных условиях. Лишь убежденность в отсутствии прогрессирования болезни, инфаркта миокарда допускает проведение нагрузочных тестов. В этом случае и по прошествии двух месяцев от возникновения болей медикаментозная терапия не отличается от рекомендуемой при стабильной стенокардии напряжения. Прогрессирующая стенокардия характеризуется необъяснимым увеличением частоты и продолжительности приступов стенокардии, внезапным снижением переносимости физических нагрузок, иногда присоединением стенокардии покоя. При этом состоянии высок риск развития инфаркта миокарда, внезапной смерти, аритмических и других осложнений ИБС, поэтому ведение больных соответствует таковому при остром инфаркте миокарда. Ранняя постинфирктния стенокардия - чрезвычайно опасная форма степокардии, указывающая либо на распространение зоны инфаркта, либо на высокий риск его повторения. В данной ситуации необходим диагностический поиск ее причин и интенсивная терапия инфаркта миокарда. Больные с нестабильной стенокардией нуждаются в срочном помещении в блок интенсивной терапии кардиологического отделения. Из антиангинальных средств им назначают нитраты, в том числе и в/в инфузии нитроглицерина, иногда АК. Нифедипин и большие дозы нитратов у больных со склонностью к гипотонии используют с осторожностью ввиду опасности снижения перфузии ишемизированной зоны миокарда и распространения некроза. Патогенетически оправдана комбинация верапамила или дилтиазема и нитратов, БАБ и нитратов. Наряду с антиангинальными средствами, обязательно назначают антитромбоцитарные средства (аспирин) и антикоагулянты (гепарии). Применение тромболитиков целесообразно лишь при начальных явлениях стенокардии, когда в коронарных артериях часто регистрируются пристеночные тромбы. В случае неэффективности максимальной комбинированной терапии целесообразно хирургическое лечение. Инфаркт миокарда Формирующйся инфаркт характеризуется наличием некупируемого обычными средствами болевого синдрома типичной или атипичной локализации, инфарктоподобнымн изменениями ЭКГ и повышением уровней миокарднальных ферментов. Основные задачи лечения больного с формирующимся инфарктом миокарда: купирование болевого синдрома;

лизирование тромба и профилактика ретромбоза; профилактика опасных для жизни аритмий; гемодинамическая и нейрогуморальная разгрузка сердца; предотвращение деструкции мембран и энергодефицита кардиомиоцитов; физическая и психологическая реабилитация, ранняя диагностика и терапия осложнении инфаркта. Общетерапевтические меры курации больных с инфарктом включают нахождение в палате интенсивной терапии, строгий постельный режим и состоящую только из жидкости диету на 24 ч, кислородотеранию через носовой катетер (3-4 л/мин), слабительные средства, постоянное ЭКГ-мониторирование. Борьба с болевым синдромом Важна для улучшения самочувствия пациента, снижения активности симпатической нервной системы и потребности миокарда в кислороде. Морфин является препаратом выбора ввиду высокой анальгетической активности и снижения тревожности при минимальном подавлении сердечной деятельности. Применяют его по 2-4 мг (реже но 10-20 мг) в/в медленно, каждые 15-30 мин при контроле АД и частоты дыхания (возможно угнетение дыхания и развитие гипотонии). Промедол вводят в/в по 20-40 мг с интервалом 10-20 мин до эффекта. Миперидин (демерол) вводят по 25-50 мг в/в. Он в меньшей степени стимулирует вагусную активность, особенно у больных с нижним инфарктом. С целью предупреждения побочных явлений (гипотензия, брадикардия, диспепсия) применяют атропина сульфат, антигистаминные средства. Нейролептаналгезия метод обезболивания, сочетающий в/в или в/м введение 5-8 MГ нейролептика дроперидола и 0,05-0.1 мг наркотического анальгетика фентанила. Уменьшение болей достигается за счет снижения потребности миокарда в кислороде. С этой целью проводят в/в введение нитроглицерина со скоростью 5 мкг/мин с последующим повышением на 5 мкг/мин до купирования болевого синдрома или снижения систолического АД более чем на 10 % от исходного (не ниже 100 мм рт.ст.). Изосорбида-динитрат вводят 50 мг в 50 мл р-ра со скоростью 1-2 мг/ч, увеличивая дозу постепенно каждые 15 мин в зависимости от величины АД. Если боли не рецидивируют, после 24-48 ч в/в введения переходят на внутреннее применение нитратов. Эффективное средство борьбы с болевым синдромом - ингаляция закиси азота с кислородом. Подача смеси осуществляется с возрастающим процентным содержанием закиси азота (не более 70 %). При достижении эффекта закись азота и кислород подаются в равной пропорции (поддерживающая концентрация закиси азота - 30- 40%). Сохранение жизнеспособности миокарда Достигается применением нитратов, БАБ, антиагрегантов и антикоагуляптов. Нитраты сужают зону инфаркта за счет улучшения нарушенного при ишемии соотношения между потребностью и доставкой кислорода. БАБ при раннем назначении (менее 48 ч от возникновения ангинозного приступа) также обладают способностью уменьшать зону ннфаркта за счет снижения потребности миокарда в кислороде. Противопоказаниями для их использования являются ЧСС менее 50 в мин, систолическое АД менее 100 мм рт. ст., блокады сердца, отек легких, бронхоспазм, предшествующее лечение верапамилом. Метопролол назначают по 5 мг внутривенно 3 раза с интервалом 15 мин, затем по 2550 мг внутрь каждые 6 ч в течение двух суток, далее по 100 мг каждые 12 ч. Атенолол вводят двукратно по 5 мг болюсно, с интервалом 5 мни, далее по 50 мг каждые 12 ч в течение 2 суток, затем по 50-100 мг/сут однократно. Эсмолол используют в виде пробной дозы 500 мкг/кг за 1 мин, затем в виде поддерживающей инфузии 50-250 мкг/кг/мин. Антиагреганты и антикоагулянты препятствуют прогрессированию внутрикоронарного тромбообразования. Аспирин применяют по 160-325 мг/сут. Гепарин начинают вводить болюсом в/в 5000-10000 ЕД, затем капельно в течение 24-48 ч со скоростью 1000-1200 ЕД/ч под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (N=40-55 с), которое должно поддерживаться в 1,5-2 раза больше исходного. Применяют также подкожное введение гепарина в двух режимах: по 7500-12500 ЕД дважды в сутки либо по 5000- 2500 ЕД через 6 ч в течение 5-7 диен. Целесообразно за несколько дней до

его отмены назначить непрямой антикоагулянт. При лечении больных с ИМ без патологического зубца Q широко используются низкомолекулярные гепарины, не требующие частого лабораторного контроля. Фрагмин применяют по 120 МЕ/кг подкожно 2 раза вдень в течение 1-й недели, затем но 7500 ME подкожно 1 раз в день в течение 4 5 нед. Тромболитическая терапия Проводится при возникновении выраженного некупируемого ангинозного приступа длительностью более 30 мин, с характерными для инфаркта изменениями ЭКГ по типу подъема сегмента SТ по крайней мере на 1 мм в двух и более смежных отведениях или остро возникшей блокады левой ножки пучка Гиса. Тромболитическая терапия требует учета ряда моментов: тромболитики вводят в течение 2-6 ч после первых симптомов инфаркта миокарда (наиболее эффективны они в первые 90 мин) лучше в сочетании с антитромбоцитарными средствами и/или антикоагулянтами; если в предшествующие инфаркту 3-6 мес. больной получал стрептокиназу или анистреплазу, то при необходимости повторного тромболизиса во избежание анафилактического шока следует вводить ТАП; после успешного тромболизиса в 5-20% случаев возможно рестенозирование и реокклюзия. Для профилактики рестенозов после тромболизиса прибегают к раннему введению в/в болюса гепарина в 2000 ЕД с последующим п/к введением его через 9 ч в дозе 12 500 ЕД и назначением через несколько дней аспирина в дозе 160-325 мг/сут. Абсолютные противопоказания к тромболизису: кровотечение на момент обследования, недавнее нарушение мозгового кровообращения или травма головы, недавнее (2-4 нед) большое хирургическое вмешательство или желудочно-кишечное кровотечение, геморрагический диатез, расслаивающая аневризма аорты. Относительные противопоказания: наличие кровотечений (свежих и по данным анамнеза), сниженная свертываемость крови, неконтролируемая АГ (особенно выше 200/120 мм рт. ст.), применение обладающих антигенными свойствами тромболитиков (стрептокиназы и анистреплазы) через 5 дней и далее в течение 6-12 мес. после их первой инфузии, необходимость хирургического вмешательства, признаки дегенеративных изменений в артериях у лиц старше 75 лет. Стрептокиназа назначается в дозе 1-1,5 млн. ЕД, разведенных в 100-150 мл физиологического р-ра в/в капельно в течение 1 ч. Возможно дробное введение по 500-75 тыс. ЕД за 10 мин дважды с интервалом 15 мин. ТАП обеспечивает наибольшую вероятность полного восстановления кровотока по инфаркт-зависимой коронарной артерии и в отличие от стрептокиназы не обладает повышенной иммуногенностью. В то же время терапия этим препаратом увеличивает риск внутричерепного кровоизлияния. Применяют его в обшей дозе 100 мг: сначала 10 мг болюсом, затем 50 мг в течение последующего 1 ч и по 20 MI двукратно в оставшиеся 2 ч. Существует ускоренный режим введения: болюсное введение 15 мг, затем в/в капельное введение 50 MI или 0,75 мг/кг массы тела в течение последующих 30 мин и далее инфузия 35 мг или 0,50 мг/кг в течение последующего 1 ч. Гемодинамическая и нейрогуморальная разгрузка сердца Может обеспечиваться в/в введением нитроглицерина в виде 1% раствора или в виде лекарственных препаратов (перлинганит, нитро-мак и др.). Начальная скорость инфузий - 5 мкг/мин, с постепенным увеличением (каждые 5-10 мин) на 5-10 мкг/мин под контролем АД. БАБ уменьшают симпатическую нейрогуморальную стимуляцию миокарда. С этой целью применяются препараты, не обладающие собственной симпатомиметической активностью (метонролол). Наилучший эффект достигается при их применении у больных, перенесших ИМ с патологическим зубцом Q, при сохраняющейся стенокардии и наличии желудочковой экстрасистолии. Применение НАПФ, начиная с 1-х суток инфаркта, способствует предотвращению сердечной недостаточности и снижению летальности. Обычно используют минимальные дозы: каптоприл - по 6.25 мг 2 раза в сутки; эналаприл - по 2.5 мг 1 раз в сутки, периндоприл - но 1 мг 1 раз в сутки с увеличением дозы до оптимального эффекта.

АК (веранамил и дилтиазем) наиболее эффективны в предотвращении реинфаркта и стенокардии у больных без патологического зубца Q. Предотвращение деструкции мембран и эисргодефицити кардиомшщитов Обеспечивается лекарственными средствами, обладающими цитопротекторым действием. Heomoн назначают в 1-е сутки инфаркта по 2-4 г в/в струйно с последующей капельной инфузией 8-12 г в течение двух часов, на 2-е сутки - по 4 г в/в капельно 2 раза в день и на 3-й сутки - но 2 г в/в капельно 2 раза вдень. При затяжном, рецидивнрующем течении инфаркта, развитии острой сердечной недостаточности курс лечения может быть продолжен. Tpuметазидин назначаюг в табл. по 20 MГ 3 раза в день. Курс лечения 2-4 нед. Профилактики опасных для жизни аритмий С помощью глюкозо-инсулин-калиевой смеси проводится у большинства больных в остром периоде инфаркта. Лидокаин применяется главным образом при неустойчивой желудочковой тахикардии по схеме: в/в болюсом 1,0-1.5 мг/кг, при необходимости спустя 5-10 мин повторное введение 0,5-0,75 мг/кг, затем капельная инфузия со скоростью 1-4 мг/мин. Профилактическое применение его у больных инфарктом миокарда без жизнеугрожающих нарушении ритма не рекомендуется в связи с повышением риска асистолии. Бретилия тозилат назначают при рецидивирующей желудочковой тахикардии. Вводят в/в болюсом в дозе 5 мг/кг. Амиодарон вводят в/в по 5 мг/кг, но не более 450 MГ за 5-10 мин с последующей капельной инфузией 300 мг в течение двух часов. БАБ используют по истечении острого периода инфаркта. Физическая и психологическая реабилитация Преследует цель формирования у больного взвешенного отношения к своему состоянию и оптимистичного представления о жизни после инфаркта. При определении дальнейшей лечебной тактики больному выполняют нагрузочные ЭКГ-пробы с медикаментами для назначения оптимальной терапии, обеспечивающей переносимость необходимых нагрузок. Проводят программы тренировок, повышая у пациента толерантность к физическим нагрузкам. При необходимости применяют седативные и психотропные средства. Важно понимание больным необходимости нивелирования факторов риска путем изменения образа жизни и постоянной лекарственной терапии. Осложнения острого периода инфаркта миокарда Появление после инфаркта рецидивирующих болей в грудной клетке или признаков ишемии миокарда на ЭКГ в покое свидетельствует о возможности развития рецидивирующего инфаркта миокарда. Больных с признаками постинфарктной ишемии следует лечить с использованием противосвертывающей терапии и назначением аспирина, антиангинальной терапии с внутривенным введением нитроглицерина, БАБ и (или) ЛК. Если пациент уже получал эти препараты, их применение должно быть интенсифицировано. Дисфункция правого желудочки Может быть улучшена назначением добутамина или допамина в низких дозах (до 5 мкг/кг/мин). При брадикардии используется электрокардиостимуляция правого предсердия. В случае развития преходящей полной АВ-блокады с брадикардней может потребоваться эндокардиальная стимуляция правого желудочка. Острая правожелудочковая недостаточность Наблюдается при поражении более 40% его мышечной массы, либо при вовлечении в зону некроза рефлексогенных зон миокарда. В результате прогрессирующей дисфункции возможно развитие системной гипотензии и кардиогеиного шока, сердечной астмы и отека легких. Терапия кардиогенного шока включает: · поддержание адекватного перфузионного давления в жизненно важных органах (в/в введение низких доз допамина, добутамина); · снижение легочного давления заклинивания посредством уменьшения преднагрузки и

стимуляции диуреза; снижение сосудистого сопротивления при поддержании среднего артериального давления не ниже 60 мм рт. ст. путем в/в введения натрия нитропруссида или нитроглицерина. Лечение сердечной астмы и отека легких предусматривает в/в введение мочегонных (лазикс по 80-160 мг в/в, при необходимости -до общей дозы 1000 мг), негликозидных инотропных средств, нитратов, а также наложение жгутов на конечности, кислородотерапию с пеногасителями. Терапия менее выраженной сердечной недостаточности проводится с помощью НАПФ, диуретиков и сердечных гликозидов. ·

Нарушения проводимости и сердечного ритма Терапия при АВ-блокаде первой степени и блокады типа Мобитц I требуется лишь при развитии брадикардии. Используются беллатаминал по 1 табл. 3-4 раза вдень, атропин по 15 кап. на прием или 0,5-1,0 мг в/в. Блокада типа Мобитц II, развивающаяся обычно после инфаркта передней локализации, как правило, требует установки временного электрокардиостимулятора. При развитии полной блокады сердца, даже преходящей, необходима постоянная стимуляция. Препараты атропиноподобного действия оказывают временный эффект и используются до установки электрокардиостимулятора. Односторонняя блокада ножек пучка Гиса не требует специфической терапии. При фибрилляции и трепетании предсердий дигоксин, верапамил, дилтиазем и (или) БАБ способны ограничивать частоту АВ-проведения. При желудочковых нарушениях ритма постоянный прием антиаритмических препаратов неэффективен, а проаритмогенпые эффекты некоторых из них (эпкаинид, флекаинид) могут даже увеличить смертность. Системные тромбоэмболии На фоне острого инфаркта миокарда приводят к церебральной, мезентериальной, почечной или периферической ишемии. Эмболы возникают при отрыве пристеночных тромбов левого желудочка, встречающихся у 20-40 % больных с передними инфарктами миокарда. Ранняя антикоагулянтная терапия (гепарин в/в в течение 3-5 дней с последующим назначением варфарина) уменьшает риск развития осложнения. Перикардит Имеет место в 30-50 % случаев трансмурального инфаркта. Причиной развития перикардиального воспаления является также иммунный ответ на миокардиальные антигены (синдром Дресслера). Лечение состоит из назначения нестероидных противовоспалительных препаратов (аспирин, индометацин) либо, при устойчивых клинических проявлениях, кортикостероидов (дексаметазон - 8 мг в/в или предиизолон 60 мг внутрь). В большинстве случаев перикардита следует прервать терапию генарином или варфарппом. Постоянная медикаментозная терапия после перенесенного инфаркта При отсутствии абсолютных противопоказаний все больные после инфаркта миокарда должны получать постоянную терапию аспирином, обеспечивающую снижение частоты его возникновения. Долгосрочное применение БАБ без симпатомиметической активности (атеполол но 50100 мг/день, метопролол по 100 мг 2 раза в день, пропранолол по 60 MI 3 раза в день, тимолол по 10 мг 2 раза в день) уменьшает смертность после инфаркта миокарда. Больным с непереносимостью БАБ, с наличием бронхиальной астмы или диабета, при отсутствии легочного застоя или нарушения функции левого желудочка показан постоянный прием дилтиазема. Антикоагулянтная терапия варфарином в течение 3 мсс. показана больным с наличием подвижных или “на ножке” пристеночных тромбов. Постоянная терапия дигоксином (0,125-0,5 мг вдень) оказывается эффективной у больных с ритмом галопа, наличием застоя в легких, фракцией выброса левого желудочка менее 35 % или фибрилляцией предсердий. Петлевые и тиазидовые диуретики показаны для постоянного приема при застойных явлениях вследствие желудочковой дисфункции. Назначение каптоприла от 6,25 до 50 MI 3 раза в день непрерывным курсом уменьшает размеры левого желудочка, повышает фракцию выброса и продлевает жизнь.

Безболевые формы ИБС Они представлены безболевыми эпизодами ишемии у больных со стенокардией напряжения, после перенесенного ИМ, с доказанным стенозированием хотя бы одной коронарной артерии на 50-75% и более, с нестабильной стенокардией. В случае регулярных и частых эпизодов безболевой ишемии при средних и, особенно, малых физических нагрузках назначают прием антиангинальных средств под контролем состояния больного с помощью нагрузочных тестов до и через 1 -2 ч после приема препарата. Наиболее достоверное действие на безболевые эпизоды ишемии миокарда оказывают БАБ. Достаточно эффективны нитраты и АК однако, у некоторых больных возможно развитие “синдрома обкрадывания”. В случае неэффективности применяется ангиопластика (аортокоронарное шунтирование неэффективно в отношении безболевых эпизодов ишемии). В лечении безболевой ишемии при нестабильной стенокардии предночительны нитраты, антиагреганты, антикоагулянты, тогда как АК и БАБ применяются с осторожностью. Синдром Х Этот термин относится к типичным приступам стенокардии при нормальных коронарных ангиограммах. У больных с синдромом Х может отмечаться ишемия миокарда при нагрузках и безболевые эпизоды ишемии. Лечение его возможно с помощью БАБ, АК, антагонистов аденозина (аминофиллина), препаратов метаболического действия. Оглушение (станнирование) и гибернация миокарда. Эти синдромы проявляются пролонгированной дисфункцией миокарда при тяжелой острой ишемии с последующим возвратом нормальной сократимости (оглушение) или стойкой депрессией функции левого желудочка при хронической ишемии (гибернация). Оглушение миокарда обнаруживается в связи с кумулятивной депрессией функции миокарда при повторных эпизодах ишемии, с последующими периодами реперфузии, после операций с остановкой сердца, гипотермией и кардиоплегией, после тромболнтической реперфузии, после кратковременной коронарной окклюзии при баллонной ангиопластике. Для лечения его в случаях доказанной при эхокардиографии или сцинтиграфии преходящей дисфункции миокарда (акинезии или гипокипезин), а также до и после реперфузионных процедур оправдано применение АК, антиоксидантов и антиагрегантов. Лечение гибернации миокарда предусматривает хирургическую реваскуляризацию миокарда. Возможно восстановление функции миокарда с помощью НАПФ. Терапия ИБС при некоторых сопутствующих состояниях При брадикардии целесообразен прием нитратов, дигидропиридиновых произвольных АК, возможно назначение БАБ с внутренней симпатомиметической активностью. При тахикардии применяют БАБ и фенилаткиламиновые производные АК. При желудочковой и предсердной аритмии наиболее эффективны БАБ в сочетании с нитратами или АК. При нарушениях проводимости БАБ противопоказаны. С осторожностью применяются препараты калия и НАПФ. При выраженной гипотонии допустимы лишь незначительные дозы трех основных групп препаратов. Предпочтение отдается средствам селективным в отношении коронарных артерий (нисолдипин). С осторожностью и в небольших дозах используются БАБ с симпатомиметической активностью, противопоказаны мочегонные средства. При артериальной гипертензии препаратами выбора являются БАБ в сочетании с АК и НАПФ. Малые дозы мочегонных при ежедневном приеме также эффективны и безопасны. При резком и выраженном повышении АД используются в/в формы нитратов. Лечение ИБС при наличии перенесенного инфаркта миокарда должно обеспечивать замедление процессов атеро- и кардиосклероза (липид-снпжающие препараты), уменьшение ремоделирования миокарда (ИАПФ). Среди антиишемических средств предпочтительны БАБ. Оправдано постоянное применение антиагрегантов или антикоагулянтов. При сердечной недостаточности без тахиаритмии препаратами выбора являются нитраты, могут быть использованы дигидропиридиновые производные ЛК, тогда как при тахиаритмии предпочтительны фенилалкиламиновые производные АК или дилтиазем в средней терапевтической дозировке. Целесообразно использовать мочегонные, небольшие дозы инотропных препаратов и НАПФ. Эффективны препараты с метаболическим действием.

При ИБС в сочетании с заболеваниями периферических сосудов липид-снижаюшне препараты и антагонисты ангиотензина являются препаратами патогенетической значимости. Нитраты и АК используются для купирования симптомов ИБС и облитерирующего атеросклероза. БАБ у больных этой группы противопоказаны. При ИБС в сочетании с бронхообструктивпыми заболеваниями предпочтен не отдается АК. Нитраты используются с осторожностью (депонируют кровь в малом круге кровообращения). Симпатомиметики применяются ограниченно. При сахарном диабете наиболее безопасными и эффективными средствами являются нитраты, реже используются ЛК. БАБ противопоказаны из-за отрицательного действия на гликемический профиль. В целях замедления развития микро- и макроангиопатий эффективен постоянный прием НАПФ. При нарушениях микроциркуляции назначаются антиагреганты. Среди антидиабетических препаратов предпочтение отдается средствам, улучшающим реологические свойства крови (диабетон). При нарушенной функции почек целесообразно назначение липидснижающих препаратов, антиоксидантов и препаратов реологической направленности. Среди антиишемических средств предпочтительны АК. БЛБ и НАПФ применяют с осторожностью первые отрицательно действуют на почечный кровоток, тогда как вторые могут усугублять нарушения фильтрационной функции и повышать уровень креатинина в крови. Лечение ИБС в зависимости от биоритмов сердечно-сосудистой системы Для больных со стабильной стенокардией, но данным суточного мониторирования ЭКГ, характерно увеличение частоты эпизодов ишемии миокарда (болевых и безболевых) в утренние (8-10 ч) и дневные (14-17 ч) часы вследствие увеличения симпатикотонии. В ранние утренние часы отмечено также увеличение частоты возникновения острого инфаркта миокарда, инсульта, внезапной смерти и желудочковых аритмий. Поэтому утром целесообразен прием препаратов короткого действия. Препараты длительного действия разумнее использовать с расчетом пика их концентрации на 14-17 ч. Поданным MOНИторирования ЭКГ, у конкретного пациента можно также установить индивидуальные колебания "опасных" промежутков времени и скоррегировать терапию, исходя из индивидуальных особенностей проявлении ИБС. Хирургическое лечение Аортокоронарное или маммарокоронарное шунтирование показаны больным со стенозированием основного ствола левой коронарной артерии на 50% и более, с высокой степенью стенозов (более 70%) в трех основных коронарных ветвях и, возможно, с проксимальными стенозами (более 70%) двух основных коронарных ветвей, включая окклюзию передней нисходящей ветви левой коронарной артерии. Баллонная ангиопластнка, эндартерэктомия, стентирование показаны больным с выраженными, особенно проксимальными, стенозами крупных коронарных ветвей. Следует отметить необходимость медикаментозного лечения больных в пред- и послеоперационный периоды. В последующем основное место отводится гиполипидемической терапии, НАПФ и гемореологическим препаратам, предупреждающим прогрессированне ИБС. Большое значение для пациентов этой группы имеют нивелирование факторов риска, расширение двигательного режима, низкохолестериновая диета.

Глава 3 ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ Частота артериальной гипертонии (АГ) среди населения составляет 10-20%). Это одна из основных причин смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В 90-95% случаев АГ является признаком гипертонической болезни (ГБ), патологического состояния множественной этиологии и сложного патогенеза, проявляющегося стойкой длительной систолодиастолической гипертензией. К настоящему времени разработаны достаточно эффективные подходы к лечению АГ. Через 20 лет после начала осуществления в США Национальной программы обучения населения терапевтическим мероприятиям при АГ (1972) удалось добиться снижения смертности от ИБС на 50% а от инсульта на 57% . ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ Повышение артериального давления (АД) обусловлено нарушением факторов, регулирующих деятельность сердечно-сосудистой системы. Первичным считается фактор наследственной предрасположенности. По концепции Ю.В. Постнова он заключается в распространенных нарушениях ион-транспортной функции и структуры цитоплазматической мембраны клеток. В этих условиях сохранность специфической функции клеток обеспечивается механизмом клеточной адаптации, связанным с регуляцией кальциевого обмена, с изменением гормонально-клеточных взаимоотношений, с ростом активности нейрогуморальных систем (гипоталамо-гипофизарно-надночечниковой, ренин-ангиотензин-альдостероновой, инсулярной). Кальциевая перегрузка клетки увеличивает сократительный потенциал гладких мышц сосудов и активирует клеточные факторы роста (протоонкогены). Происходящая при этом гипертрофия и гиперплазия гадких мышц сосудов и сердца ведет к реконструкции сердца (гипертрофия) и сосудов (повышенная сократимость, утолщение стенки и сужение просвета), которые, являясь адаптивными, одновременно поддерживают гипертензию. Повышенное АД ведет к возрастанию левожелудочкового сисголнческого давления, увеличению напряжения (и гипертрофии) желудочка, возрастанию степепи повреждения миокарда свободнорадикальным окислением. Нарушения гемодинамики реализуются через патологию нейрогуморальных факторов в системе кратковременного действия (адаптационной) и в системе длительного действия (интегральной). Первые заключаются в извращении барорецепторных взаимоотношений в цепочке: крупные артерии - центры головного мозга - симпатические нервы - резистивные сосуды - емкостные сосуды - сердце. а также в активации почечного эндокринного контура, включающею ренин-ангиотензиновый механизм и резистивные сосуды. Нарушения в интегральной системе регуляции представлены избыточной секрецией альдостерона, задержкой натрия и воды, а также истощением депрессорньгх механизмов почек (простагландин Е2, калликреин, брадикинин), сосудов (простациклин, калликреин-кининовая и дофаминэргическая сосудистая системы, эндотелиальный редактирующий фактор - окись азота) и сердца (предсердный натрий-уретический фактор). Важными патогенетическими факторами ГБ признаны тканевая инсулинорезистентность, сопряженная с усилением реабсорбции натрия, активности симпатической нервной системы, -экспрессией протоонкогенов и ослаблением вазодилататорных стимулов, а также повышение плотности рецепторов сосудистого русла и миокарда и их чувствительности к адренергическим воздействиям под влиянием избыточной секреции кортизола и тиреоидных гормонов. Сущеественная роль принадлежит нарушениям биологического ритмa нейроэндокринных систем и гормонов, обеспечивающих регуляцию ритмов сердечно-сосудистой системы. Обсуждается патогенетическая значимость снижения продукции половых гормонов и их защитного действия в отношении сосудистого русла, влияния на гемодинамику локальных нейрогуморальных систем (почечной, мозговой, сердечной, сосудистой), реконструкции сосудов и утилизации вазоактивных гормонов. Реконструкция сердца и сосудов, длительные периоды гипертензии приводят к нарушениям диастолической и систолической функциям миокарда, а также церебральной, коронарной и периферической гемодинамики с формированием типичных осложнений артериальной гинертензии (инсульт, инфаркт, сердечная и почечная недостаточность). КРИТЕРИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Нормальный уровень АД зависит от возраста, пола, индивидуальных особенностей

человека и других факторов. В последнее время привычные нормы АД существенно пересмотрены. Согласно рекомендациям экспертов ВОЗ (1999) АД в диапазоне от 139/89 до 130/85 мм рг. ст., ранее считавшееся нормальным, теперь рассматривается, как “высокое нормальное”, а интервал от 140/90 до 159/94 мм рт. ст., бывшая пограничная АГ, перешел в разряд мягкой гипертензии. Нормальным считается АД в диапазоне от 130/85 до 120/80 мм рт.ст., а меньшие значения определяют как “оптимальные”, поскольку они связаны с соответственно меньшим риском сердечно-сосудистых катастроф. Классификация АД Meждународнoe общество по гипертензии, ВОЗ ( 1999) Категории Систолическое АД (мм Диастолическое АД (мм рт.ст.) рт.ст.) Оптимальное < 120 < 80 Нормальное АД < 130 <85 Высокое нормальное 130 – 139 85 - 89 Apтериальная гипертония I степень АГ (мягкая) подгруппа: 140- 159 90 - 99 Пограничная АГ 140- 149 90-94 II степень АГ (умеренная) 160 - 179 100- 109 III степень АГ (тяжелая) > 180 > 110 Изолированная систолическая АГ > 140 <90 подгруппа: пограничная АГ 140- 149 <90 Для постановки диагноза АГ необходимо подтверждение повышения АД повторными измерениями в течение нескольких недель, а при выявлении мягкой АГ - в течение 2 мес. Установлено, что уровень АД прямо связан с величиной риска сердечно-сосудистых осложнении, причем эта связь HOCИТ независимый, непрерывный и устойчивый характер. Так, снижение диастолического давления у гипертоников до 90-105 мм рт. ст., а систолического до 140-180 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска инсульта на 35-40%, а ишемической болезни сердца (ИБС) на 15-20%. При анализе суточного профиля АД критическими считаются дневные показатели 140/90 мм рт. ст. и ночные 120/80 мм.рт.ст. Для количественной оценки величины "нагрузки давлением", оказываемой на органы-мишени, определяют индекс времени (ИВ), составляющий процент времени, когда в течение суток величины АД превышают критический (“безопасный”) уровень. Суточный ритм АД оценивают на основе степени его ночного снижения (СНСАД), которую определяют как разницу между средним АД за день и за ночь, выраженную в процентах по отношению среднему АД за день: СНСАД =( АДдень-АДночн / АДдень * 100%. Оптимальной признается СНСАД от 10 до 20%. При этом низкий и высокий показатели, а также устойчивые ночные подъемы АД потенциально опасны как факторы повреждения органов-мишеней, миокардиальных и церебральных катастроф. На основании СНСАД применяют схему классификации больных: "дипперы" - 10% < СНСАД< 20%>; "нондипперы - 0<СНСАД< l0%; “гипердипперы” - 20%, < СНСАД: “найт-пикеры” - СНСАД<0. Недостаточная СНСАД наблюдается у ряда пациентов с ГБ (в том числе при атеросклерозе сонных артерий), она характерца также для злокачественной и вазоренальной гипертонии, хронической почечной недостаточности, синдрома Кушинга, застойной сердечной недостаточности. Повышенная вариабельность АД ассоциируется с изменениями органов мишеней (ангиопатия сетчатки, гипертрофия левого желудочка сердца) и ростом частоты атеросклероза сонных артерий. Нормативами критической вариабельности при мягкой и умеренной АГ являются: для систолического АД - 15/15 мм.рт.ст. (день/ночь), для диастолнческого 14/12 мм.рт.ст. (день/ночь). Пациенты относятся к группе повышенной вариабельности при превышении хотя бы одного из четырех критических значений. ЦЕЛИ АНТИГИПЕРГЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ 1. Основная цель - снижение и поддержание АД на безопасном для здоровья пациента

(в пределах возрастных или индивидуальных норм) уровне. 2. Уменьшение выраженности и прогрессирования структурных изменений сердца и сосудов - субстрата кардиальных и церебральных осложнений болезни. 3. Снижение концентрации липопротеидов низкой и очень низкой плотности для профилактики атеросклероза, усугубляющего сосудистые поражения, обусловленные гипертензией. 4. Уменьшение инсулинорезистентности, способствующей гиперсимпатикотонии, задержке натрия и воды, росту коагуляционного потенциала крови, повышению концентрации атерогенных фракций липопротеидов и активации инсулиноподобных факторов роста, ускоряющих развитие атеросклероза. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ГБ Лечение больною ГБ требует соблюдения ряда принципиальных положений. 1. Пациент должен знать перспективы и цели лечения, необходимость проводить его многие годы или всю жизнь, чётко представлять, что только длительная и устойчивая нормализация АД может улучшить состояние его сердца и сосудов, снизить риск тяжелых осложнений. 2. Необходим систематический контроль АД со стороны пациента. 3. Следует стремиться к снижению АД до уровня “оптимального” или “нормального” (ниже 130/85 мм рт.ст.) у молодых людей, людей среднего возраста, а также у больных сахарным диабетом. У пожилых пациентов приемлемо поддержание АД на уровне “высокого нормального” (ниже 140/90 мм рт.ст.). Чем выше общий кардиоваскулярный риск у данного пациента, тем упорней и настойчивей должно быть лечение гипертонии. 4. Лечение лиц с ПАГ и больных ГБ I стадии проводится, как правило, немедикаментозными методами - рациональная диета, снижение избыточной массы тела, борьба с гиподинамией, курением аутогенная тренировка, уменьшение психоэмоциональных перегрузок (лишь при отсутствии эффекта через 1 -3 мес. назначаются лекарственные средства). При ГБ II и III стадии непрерывная фармакотерапия осуществляется на фоне немедикаментозного лечения. 5. Медикаментозное лечение целесообразно начинать с умеренной дозировки препарата, увеличивая ее, если нужно, до полной дозы, которая назначается сразу лишь при тяжелом течении болезни. В начале лечения умело подобранным препаратом или их сочетанием можно “расшатать” даже самую устойчивую гипертензию. Не следует стремится к быстрому в течение ближайших 4-10 дней снижению АД, особенно у пожилых лиц, страдающих церебральным атеросклерозом. Далее наступает фаза эффективного контроля АД с помощью достаточно больших доз препаратов. В третьей фазе лечения больные многие годы могут обходиться небольшими поддерживающими дозами лекарств, однако полная их отмена ведет к рецидиву гипертензии. Больной должен знать о возможных побочных эффектах назначенных препаратов, при возникновении которых следует обратиться к врачу для коррекции терапии. 6. При назначении лекарств необходимо учитывать клипико-патогенетические формы ГБ и сопутствующую патологию (ИБС, сахарный диабет и др.), индивидуальную реакцию больного на гипотензивные средства. 7. Использование сочетания лекарств должно основываться на знании фармакокинетики и фармакодинамики гипотензивных средств. Применение фиксированных (патентованных) лекарственных смесей рационально после отработки дозировок каждого компонента. 8. Часто повторяющиеся гипертонические кризы - указание на необходимость коррективов в лечении больного, единичные кризы на фоне хорошо контролируемой гипертензии не являются показателем неэффективности терапии. На фоне применения препаратов длительного действия при эпизодах небольшого повышения АД допустимо самостоятельное применение больными препаратов быстрого и короткого действия.

КЛИПИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ Классификация антигипергензивных средств /. Нейротропные средства 1. Влияющие на сосудодвигательный центр 2. Симпатолитики 3. Ганглиоблокаторы 4. Блокаторы альфа-адренорецепторов 5. Бета-адреноблокаторы //. Средства, действующие на гладкомышечные элементы сосудов 1. Миотропные спазмолитики 2. Антагонисты кальция 3. Активаторы калиевых каналов ///. Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему IV. Диуретики V. Препараты других групп 1. Блокаторы серотониновых рецепторов 2. Простагландины 3. Другие средства VI. Комбинированные препараты 1. Резерпип-содержащие 2. Содержащие бета-блокаторы 3. Содержащие антиангиотензиновые средства Среди применяемых в настоящее время гипотензивных средств основными являются 4 группы диуретики, бета-адрепоблокаторы (БАБ), антагонисты кальция (АК) и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИЛПФ). Кроме указанных в классификации препаратов, в лечении АГ используют также седативные и гиполипидемические средства, антиагреганты, антигипоксанты, антиоксиданты. Диуретики Петлевые: Фурасемид, Этакриновия кислота, Буметанид, Пиретанид, Торсемид. Действующие на проксимальный каналец: осмотические диуретики – Mаннитол, Карбамид, Изосорбит, Калия ацетат. ингибиторы карбоангидразы – Ацетазоламид, Этоксозоламид Действующие на начальную часть дистального канальца: тиазидные сульфонамиды - Гидрохлортиазид, Политиазид, Циклопентиазид; нетиазидные сульфонамиды Клопамид, Хлорталидон, Инданамид, Ксипамид. Действующие на конечную часть дистального канальца: конкурентные антагонисты альдостерона - Спиронолактон, Канреонат калия; блокаторы транспорта Na - Tpuамтерен, Амилорид; Комбинированные днуретики: Триампур, Модуретик. Диуретики давно и широко применяются при лечении ГБ, однако как средство монотерапии они уступают препаратам других групп и чаще применяются в комбинации. Эффект диуретиков и начале терапии обусловлен уменьшением объема циркулирующей крови (ОЦК) за счёт выведения натрия и воды, далее (через 3-4 нед) за счёт снижения реактивности сосудов на симпатическую стимуляцию и периферического сопротивления сосудов в результате уменьшения отёка их стенки. Показаны диуретики прежде всего при объёмзависимых формах ГБ. Применение их желательно на фоне низкосолевой диеты с богатым содержанием калия. При гипокалиемии назначают препараты калия (до 5-6 г/сут) и магния или добавляют калийсберегающие диуретики. Для определения целесообразности применения мочегонных у конкретного больного применяется проба с фуросемидом. В случаях, когда увеличение активности симпатоадреналовой и ренин-ангнотензин-альдостероновой системы преобладает над гипотензивным действием диуретиков, что проявляется преимущественным снижением систолического АД при стабильном диастолическом, жаждой, тягой к солёной пище, тахикардией, дозу лекарства снижают и добавляют АК, ИЛПФ или БАБ. Противопоказаны диуретики при тяжёлой почечной и печёночной недостаточности, непереносимости сульсфонамидов, кормлении грудью.

Побочные эффекты: гиповолемия и гипонатриемия, гипокалиемия и гипомагниемия (отсюда кардиотоксичность и угроза развития аритмии), гинерлипидемия, гиперурикемия, нарушение толерантности к углеводам, нефро- и гепатотоксичность. Другие нежелательные реакции: слабость, сонливость, головокружения, запоры, тошнота, снижение потенции, головная боль, судороги. При отмене часто выражен синдром отдачи (быстрое увеличение ОЦК и содержания натрия). Гипокалиемия особенно опасна при применении препаратов, удлиняющих QT (сердечные гликозиды, антиаритмические препараты 1 группы). Основные применяемые группы диуретиков обладают рядом особенностей. Петлевые диуретики, блокируя котрапспорт Na+, К+ и 2 Cl- в толстом отделе восходящего колена петли Генле, увеличивают диурез, снижают объем циркулирующей крови, возврат крови к сердцу, снижают сердечный выброс и, следовательно, артериальное давление. За счет увеличения синтеза вазодилятирующих простагландинов петлевые диуретики расширяют артериолы и вены, снижают пред- и постнагрузку. Причем ЭТОТ эффект наиболее выражен при внутривенном введении и проявляется до наступления мочегонного эффекта. Петлевые диуретики - наиболее мощные мочегонные средства, обладающие быстрым и коротким эффектом, чаще используемые при гипертонических кризах, при резистентности к тиазидным диуретикам и при нарушении функции почек благодаря свойству увеличивать почечный кровоток и эффективности при почечной недостаточности. Тиазидные' диуретики (наиболее широко используемая группа) блокируют в дистальном извитом капальце электронейтральный транспорт натрия и хлора через люминальную мембрану, тем самым увеличивают диурез и снижают объем циркулирующей крови, возврат крови к сердцу и вторично - сердечный выброс. Артериальное давление снижается. При длительном применении тиазидовых диуретиков (один месяц и более) диуретический эффект понижается. В этом случае в основе понижения артериального давления лежат следующие механизмы. 1. Усиление выведения Na и воды из сосудистой стенки, что приводит к снижению реакции на прессорные воздействия. 2. Снижение чувствительности адренорецепторов к сосудосуживающему действию катехоламинов. 3. Повышение синтеза вазодилятирующих простагландинов. Тиазиды чаще, чем петлевые диуретики, вызывают гипонатриемию, в больших дозах могут снижать почечный кровоток, малоэффективны при почечной недостаточности. Используются в комбинации с калийсберегающими диуретиками, НАПФ, симпатолитиками и бета-блокаторами. Могут вызывать гиперкальциемию, тромбоцитопению, редко нейтропению. Калийсберегающне слабые диуретики, эффективные при первичном и вторичном гиперальдостеронизме, способные вызывать гиперкалиемию. Чаще используются в комбинации с другими диуретиками. Действующие на проксимальный каналец осмотические иногда применяются при некоторых гипертонических кризах (опасно увеличение ОЦК в первую фазу действия), ингибиторы карбоангидразы применяются только при отсутствии других диуретиков (из-за вызываемого ими метаболическою) ацидоза). Гидрохлортиазид (гипотиазид, дихлитиизид, нефрикс, эзидрекс) Является садним из основных диуретиков влечении ГБ. В зависимости от выраженности гипертензии применяется в дозах 25-150 (до 200) мг/сут в 1-3 приёма, обычно or 25 мг 1 раз утром до 150 мг в 3 приёма в первую половину дня, поддерживающая доза 12,5-50 мг 1 раз в день утром, можно 1-3 раза в неделю. Начало действия - 2 ч. пик - 4 ч, длительность - 6-12 ч. Другие тиазиды: политиазид, метиклотиазид более длительною действия (до 24-48 ч), но в общем сходны с гидрохлортиазидом. Хлорталидон (оксодолин, гигротон) Применяется в дозах 25-100 мг утром до еды. Поддерживающая доза 12,5-50 мг 1 раз в день. Начало действия - 2 ч. пик - 2-6 ч, длительность - 48-72 ч. длительность действия больше, чем у гидрохлортиазида, чаще вызывает гипокалиемию. Клопамид (бринальдикс) Применяется в дозах 10-40 МГ утром, поддерживающая доза 10-20 MГ раз в день или через день. Начало действия - 1 -3 ч, длительность - 8-20 ч. и отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков повышает венозный тонус (показан больным с ортостатическими реакциями).

Индапамид (арифон, лескоприд, натриликс) Обладает дополнительным вазодилатирующим действием, мало влияет на экскрецию калия, уровень глюкозы, липидов и мочевой кислоты в крови, имеет антиагрегантное действие. Применяется в дозах 1,25-5 мг утром, поддерживающая доза 1,25-2,5 мг раз в день. Начало действия - 1-3 ч, длительность до 38 ч, начало антигипертензивного действия через 1-2 нед, максимум к 8-й неделе. Фуросемид (лазикc) Вызывает быстрый, мощный, но непродолжительный диуретический эффект. Синдром отмены достаточно выражен. Фуросемид усиливает диурез фосфатов, кальция и магния, не влияя на скорость клубочковой фильтрации, в отличие от этакриновой кислоты увеличивает экскрецию бикарбонатов и повышает рН мочи, но, как и этакриновая кислота, обладает ототоксичностью. Показан при почечной недостаточности. Начало действия - 15-30 мин, ник действия - 1-2 ч, длительность - 6-8 ч, максимум антигипертензивного действия - 3-4 дня. Этакриновая кислота (урегит) Несколько менее активна, чем фуросемид. Начало действия - через 30 мин, пик действия - через 2 ч, длительность - 6-8 ч. Tpuамтерен (птерофен, в виде фиксированных комбинации с гидрохлортиизидом триампур комнозитум, диазид, максзид) Обладает слабым гипотензивным действием, но эффективно уменьшает потерю калия в комбинации с гидрохлортиазидом или фуросемидом. У пожилых людей повышает риск развития гиперкалиемии и гипонатриемии, при сахарном диабете - гипергликемии. Применяется по 25-100 мг/сут, с дальнейшим индивидуальным подбором дозы (не более 300 мг/сут в 2 приема). При артериальной гипертонии часто используются комплексные препараты типа триампура по 1-2 табл. на прием 1-2 раза в сутки. Начало действия - 2-4 ч, пик действия 6-8 ч, длительность 7-9 ч. Спиронолактон (верошпирон) Имеет зависимость диуретического эффекта от уровня альдостерона в крови. При АГ препарат назначают вместе с гидрохлортиазидом или фуросемидом. Начало действия через 2448 ч, пик действия на 2-3 день, длительность - 4-6 дней. Применяют по 50-100 мг/сут в 1-2 приёма, но не более 400 мг/сут. Бета-адреноблокаторы Неселективиые без собственной симпатомиметической активности - Пропранолол, Тимолол, Надолол, Соталол, Хлоринолол. Неселективиые с собственной симпатомиметической активностью – Окспренолол, Пиндолол, Пенбутолол, Бопинболол. Неселективиые с вазодилатирующими свойствами Картеолол, Карведилол. Кардиоселективные без собствеииой симпатомиметической активности – Атенолол, Метопролол, Бетаксолол, Бисопролол, Эсмолол. Кардиоселективные с собствеииой симпатомиметической активностью - Ацебутолол. Кардиоселективные с вазодилатирующими свойствами – Целипролол, Бевантолол. Новые различного механизма действия – Небиволол, Флестолол. Альфа-бета-адреноблокаторы - Либетилол, Кирведилол, Проксодолол. Гипотеизивное действие БАБ реализуется через следующие механизмы. 1. Блокада бета-1-адренорецепторов сердца, в результате чего уменьшается сила сердечных сокращений, частота сердечных сокращений и сердечный выброс. 2. Блокада бета-1-адренорецепторов юкста-гломерулярного аппарата ночек, снижение высвобождение ренина, ангиотензина II (самого мощного сосудосуживающего фактора), альдостерона. 3. Блокада тормозных пресинаптических бета-2-адренорецепторов, в результате чего уменьшается выброс катехоламинов и реализация их сосудосуживающего эффекта. 4. Уменьшение степени гипертрофии миокарда левого желудочка при длительном приеме (кроме препаратов с симпатомиметической активностью). Наиболее существенным механизмом гипотензивного действия БАБ считают уменьшение сердечного выброса, что со временем приводит к снижению сосудистого сопротивления. БАБ достаточно эффективны в монотерапии. Препараты по своим свойствам существенно отличаются внутри группы. Кардиоселективные бета-блокаторы вызывают меньше побочных эффектов со стороны сосудов (ухудшение кровообращения в конечностях), бронхов (бронхосиазм), почек (ухудшение

функции) и поджелудочной железы (нарушение толерантности к углеводам), хотя при увеличении дозы эти различия нивелируются. Препараты с собственной симпатомиметической активностью не вызывают брадикардии, в меньшей степени провоцируют сердечную недостаточность, синдром отмены, ухудшение кровоснабжения почек и нарушение липидного обмена, однако обладают слабым кардиопротективиым действием. БАБ не вызывают ортостатических реакций, предотвращают увеличение АД и ЧСС, вызванные стрессом, нагрузкой. Хорошо сочетаются с дигидропиридиновыми АК, периферическими вазодилататорами, ИАНФ,но не назначаются вместе с клофелином, симпатолитиками, фенилалкиламиновыми АК. Показаны БАБ прежде всего у больных с высокой активностью симпатоадреналовой системы (повышенный сердечный выброс и тахикардия). Назначение их при объёмзависимой форме ГБ, при низком сердечном выбросе (недостаточность кровообращения), брадикардии, нарушении функции почек нецелесообразно. Противопоказаны БАБ при выраженной брадикардии, гипотеизии, АВ-блокаде II-III степеней, сердечной недостаточности без тахикардии, бронхоспастических состояниях, перемежающей хромоте. Побочные эффекты: бронхоспазм, брадикардия, гипотензия, мышечная слабость, импотенция, депрессии. Пропранолол (апаприлин, обзидан, индерал) Является эталонным некардиоселективным бета-блокатором без внутренней активности, обладает мембраностабилизирующей активностью. Используют в дозах 20-320 (до 640) мг/сут, начинают обычно с небольших доз (20-60 мг/сут в 2 приёма), далее дозу увеличивают на 40-80 мг каждые 3-4 дня, поддерживающая доза составляет 80-240 мг/сут. Пиндолол (вискен) Препарат с наиболее выраженной симпатомиметической активностью. Практически не влияет на липидный спектр крови. Назначается по 10 мг/сут в 2 приема, дозу можно постепенно увеличить до максимальной 60 мг/сут. Надолол (коргард) Препарат пролонгированного действия (24 ч), что позволяет назначать его 1 раз и сутки. Начало действия - через 1-2 ч, его пик - через 3-4 ч. По свойствам близок к пропранололу, отличается от него и более выраженным отрицательным хронотропным эффектом и меньшим отрицательным инотропным эффектом, почти не снижает почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации, и даже оказывает прямое вазодилатирующее влияние на почечные сосуды. При ЛГ начальная доза препарата равна 40 мг/сут (при повышенной чувствительности 20 мг). С интервалом в 1 неделю дозу можно увеличивать на 40-80 мг/сут, максимально до 240320 мг. Возможна комбинированная терапия с меньшей дозой надолола. Aтенолол(meнормин) Эталонный кардиоселективный БАБ без собственной симпатомиметической активности. При артериальной гипертонии назначается в начальной дозе 25-50 мг/сут, через 2 нед ее можно увеличить до 50-100 мг/сут. Препарат часто комбинируют с диуретиками. Начало действия через 1 ч, его пик - через 2-4 ч, длительность - 24 ч. Ацебутолол (сектраль) Практически не вызывает синдрома отмены и не влияет на липидный спектр крови, обладает мембраностабилизирующей активностью. Начало действия - через 1-3 ч, его пик через 3-8 ч. длительность 12-24 ч. Назначается по 200 мг/сут в 1 приём, через 1 нед дозу можно увеличить до 400-800 мг/сут в 2 приёма. Либеталол (траандат) Блокирует альфа- и бета-рецепторы в соотношении 1:3. АД снижается за счет уменьшения периферического сопротивления сосудов при неизмененном сердечном выбросе. Повышает концентрацию калия в плазме. Преимущественно используется для купирования кризов, при феохромоцитоме. Начало действия через 1 ч, его пик через 2-4 ч, длительность 8-12 ч. Назначают по 200 мг/сут в 2 приёма, через каждые 3-4 дня дозу можно увеличить на 100 мг, по не более 2400 мг/сут. Антагонисты кальция Дигидропиридиновые производные - Нифедипин, Нитрепдипин, Никардипин, Исрадипин, Aмлодипин, Фелодипин, Нисолдипин. Производные бензотиазепина -Дилтиазем.

Производные фенилалкиламина Верапамил, Бепридил, Тиапамил, Анипамил, Галлопамил, Фаллипамил. Препараты являются мощными специфическими артериолярными вазодилататорами благодаря способности уменьшать трансмембранный ток ионов кальция внутрь гладкомышечных клеток. Механизмы гипотензивного действия АК следующие. 1. Блокада медленных кальциевых каналов и поступления кальция в гладкомышечные клетки, благодаря чему расслабляются артерии, уменьшается общее периферическое сопротивление и снижается артериальное давление (больше характерно для производных дигидропиридина). 2. Блокада медленных кальциевых каналов кардиомиоцита и снижение поступления кальция в клетку, в результате чего снижается сила сердечных сокращений, частота сердечных сокращений, сердечный выброс и артериальное давление (больше характерно для производных дигидропиридина). 3. Уменьшение степени гипертрофии миокарда левого желудочка при длительном приеме. При приеме первых доз АК снижение АД приводит к рефлекторному увеличению симпатической активации у больных гипертонией, что проявляется повышением ЧСС, сердечного выброса, концентрации норадреналина и активности ренина плазмы крови. Такая реакция особенно выражена у больных с нормально функционирующими барорецепторами. У лиц с высокой АГ или пожилого возраста чувствительность артериальных барорефлексов снижена, поэтому симпатическая активация при приеме АК менее выражена. В отличие от прямых вазодилататоров (гидралазин и др.) АК не вызывают задержки жидкости в организме. Напротив, при приеме первых доз препаратов в связи с увеличением почечного кровотока в течение нескольких недель увеличивается потеря натрия и воды без развития гипокалиемии. АК не изменяют липидного профиля плазмы, уменьшают агрегацию тромбоцитов и вязкость крови, тормозят связанные с тромбоцитами факторы роста, блокируют вазоконстрикторный эффект эндотелина, не вызывают бронхоконстрикции. Не оказывают неблагоприятного действия на больных с периферическим атеросклерозом, бронхообструктивными заболеваниями, подагрой. Из-за возможного снижения толерантности к углеводам их следует осторожно применять при сахарном диабете. Побочные эффекты: головная боль и головокружения, гипотензия, покраснение лица, пастозность кожи лодыжек и голеней (иногда значительный отек), тошнота, нарушение зрения, учащенное и болезненное мочеиспускание, гиперплазия слизистой оболочки десен, потливость, мышечные судороги, сердцебиение, тахикардия, необычная усталость и слабость. Длительный прием АК первого поколения приводит к росту концентрации альдостерона и ренина с задержкой натрия и воды, что усугубляет течение сердечной недостаточности и снижает гипотензивное действие. Для усиления антигипертензивного эффекта АК комбинируют с тиазидными диуретиками, НАПФ, а дигидропиридиновые препараты также с БАБ. Комбинация с альфаадреноблокаторами требует осторожности из-за возможности тяжелой гипотонии. В отличие от дигидропиридиновых АК (нифедипин) фенилалкиламиновые производные (верапамил) оказывают отрицательный инотропный(снижение сократимости), хронотропный (урежение ритма) и дромотропный (угнетение АВ проведения) эффекты. Дилтиазем и его группа оказывают промежуточное (между верапамилом и нифедипином) действие. К АК второго поколения, обладающим большей пригодностью для профилактического применения, относят производные дигидропиридинов и фенилалкиламинов пролонгированного действия (верапамил SR или изоптин SR и нифедипин GITS), новые соединения, химически связанные с прототипами первого поколения фенилалкиламинов (галлопамил, анипамил, фалипамил), дигидропиридииов (исрадипин, амлодипин, фелодипин и др.), бензотиазепина (клентиазем), а также новые соединения, принципиально отличающиеся от препаратов первого поколения и обладающие дополнительными свойствами (флюоспирилен, НОЕ-166 и др.), такими как антиагрега-ционная и антисеротониновая активность. Продолжительность их действия увеличена до 12 ч и более (у амлодипина - 36-40 ч), что позволяет уменьшить выраженность побочных эффектов вследствие более медленного нарастания концентрации препарата в крови и большего ее постоянства, достижения более мягкой вазодилатации. Нифедипин (адалат, коринфар, кордафен)

В виде пролонгированных форм (адалат ретард, коринфар ретард, прокардия, нифедипин GITS) является самым сильным АК короткого действия, эффективен при монотерапии или комбинированном лечении с тиазндными диуретиками или БАБ. Препарат имеет особое значение для купирования гипертонических кризов, так как, быстро снижая АД, он одновременно несколько увеличивает сердечный выброс и кровоток, в том числе в церебральных сосудах. Последнее важно при ишемическом инсульте и синдроме “местного обкрадывания”. При сублингвальном приеме нифедипина начало антигипертензивного эффекта наступает через 1-5 мин, пик действия - через 20-30 мин, его продолжительность - 2-4 ч. При приеме препарата внутрь эффект наступает через 0,5-1 ч (капсулы 10 мг) или через 1 ч (табл. 20 мг), пик действия - через 2 ч, его продолжительность - 4-7 ч. Для регулярного лечения АГ препаратом обычной продолжительности действия начинают с дозы 10-20 мг 3 раза в день, затем дозу постепенно увеличивают с интервалом в 7-14 дней максимально до 40 мг 3 раза в день. Для усиления эффекта нифедипин комбинируют с тиазидными диуретиками, БАБ или НАПФ. Лечение препаратом пролонгированного действия проводится по 20-30 мг 1 раз в сутки. Дозу можно постепенно увеличивать с интервалом в 7-14 дней до 90-120 мг 1 раз в сутки. Лекарственные формы пролонгированного высвобождения следует заглатывать целиком, их нельзя разламывать, крошить или жевать. Для купирования гипертонического криза нифедипин применяют сублингвально по 5-10 мг (редко 20 мг), при этом таблетку следует разжевать. При тяжелом кризе и сохраняющемся повышении АД препарат принимают внутрь повторно по 20 мг в таблетках либо по 10 мг в капсулах через каждые 4-6 ч до получения эффекта. Верапамил (изоптин, изоптин SR, финоптин) При нормальной сократимости миокарда не приводит к снижению сердечного выброса во время нагрузок, замедляет АВ- проводимость, может способствовать развитию брадикардии, не оказывает бронхоконстрикторного эффекта, способен кумулироваться в организме. При АГ препарат назначают по 80 мг 3 раза в день. У лиц пожилого возрасти, с брадикардией, малой массой тела и риском возникновения АВ-блокады начинают с дозы 40 мг 3 раза в день. В течениe первых недель до 3 мес. эффект препарата может нарастать. Максимальная суточная доза при АГ 360-480 MГ. Пролонгированные лекарственные формы сначала назначают 120-180 мг 1 раз и сутки, через 1 нед. дозу можно увеличить до 240 MГ 1 раз утром. Далее препарат принимают по 180 MI 2 раза в день, или по 240 мг утром и 120 мг вечером, или по 240 мг через каждые 12 ч. И связи с опасностью кумуляции препарата в организме необходим контроль за состоянием АВпроводимости. Дилтиазем (дилзем, кардил, кардтем; пролонгированные формы: каpдизем ретард, кортиазсм ретард, дилтиазем CD, дилтиазем SR, дилтиазем XR) Снижает АД, при этом увеличивает ударный объем. Постуральная гипотензия отмечается редко. При длительном приеме не вызывает рефлекторной тахикардии, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, диурез и натрийурез, не вызывая гипокалиемии, не влияет на липидный спектр крови. Удлиняет АВ-проводимость, а при слабости синусового узла может на 50% увеличить синусовый цикл. К препарату не развивается толерантности. В качестве гипотензивного средства обычные лекарственные формы дилтиазема назначают по 90 мг/сут в 3 приема с постепенным увеличением до 360 мг в 3 приема. Лекарственные формы замедленного высвобождения применяют, начиная с 120 мг/сут в 2 приема и увеличением дозы до 360 мг в 2 приема. Очень пролонгированные лекарственные формы назначают по 180 мг 1 раз в сутки с постепенным увеличением дозы до 360 мг. Фелодипин (плендил) Является высокоселективным в отношении сосудов АК. Он обладает выраженным вазодилатирующим эффектом как в отношении периферических сосудов, так и коронарных артерий. При длительном лечении наблюдается регрессия уже развившейся гипертрофии миокарда. Препарат в отличие от других дигидропиридиновых производных не влияет на проводимость и сократимость миокарда, отличается отсутствием ортостатической гипотензии и значительно более высокой сосудистой селективностью. Фелодинин обладает уникальным свойством длительного высвобождения, что

обеспечивает явные преимущества по сравнению с ретардными формами нифедипина. При этом он эффективен в различных диапазонах повышения диастолического АД и не уступает по гипотепзивному эффекту комбинациям БАБ, мочегонных и НАПФ. Снижение АД происходит через 2 ч после приема первой дозы и длится 24ч. Поддерживающая доза - 5-10 мг/сут, у пожилых пациентов -до 2,5 мг. Признаков кумуляции не наблюдается. Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента –Kaпmonpил, Эналоприл, Рамиприл, Периндоприл, Лизиноприл, Квинаприл, Фозиноприл. • Антагонисты ангиотензиновых рецепторов - Лозартан, Bальзартан. Основными механизмами антигипертензивного действия НАПФ являются: • торможение превращения ангиотензина I в мощный вазоконстриктор ангиотензин II: • уменьшение секреции альдостерона, стимулирующее натрийурез; • специфическая вазодилатация почечных сосудов (на уровне как афферентных, так и эфферентных артериол клубочков), способствующая натрийурезу; • уменьшение инактивации вазодилататора брадикинина; • торможение локального образования ангиотензина II; • рост образования простагландинов, стимулируемый фосфолипазой мембраны клеток; • уменьшение инсулинорезистентности вследствие локального накопления брадикинина; • обратное развитие гипертрофии стенок миокарда и сосудов при длительном приеме. ИАПФ обладают наиболее выраженным положительным влиянием на основные параметры качества жизни по сравнению с другими средствами лечения АГ. Антигипертензивный эффект монотерапии может быть усилен комбинацией с тиазидным диуретиком или с другими вазодилататорами, в частности, с АК, и (осторожно) с БАБ. НАПФ, хотя и различаются по химическому строению, практически не отличаются по величине гипотензивного эффекта. Противопоказания: наличие в анамнезе указаний на ангионевротические отеки, беременность и лактацию. Побочные эффекты: ангионевротнческий отек, парадоксальное повышение уровня креатипниа, ycyгубление протеинурии, сухой кашель (вследствие интерстициального отека мягких тканей дыхательных путей, вызванное повышением уровня брадикинина), гиперкалиемия. Существует риск парадоксального повышения АД у больных со стенозом или окклюзией одной почечной артерии вследствие падения давления на уровне клубочков и контралатеральной почке, а также опасность развития острой почечной недостаточности при двустороннем стенозе почечных артерий. Развитие гипотонии - побочный эффект НАПФ, при малом объеме циркулирующей крови, тяжелой сердечной недостаточности и у лиц пожилого возраста. Каптоприл (капотен) По выраженности антигипертензивного эффекта близок пропранололу, гидрохлортиазиду, но уступает нифедипину. Препарат оказывает кардиопротекторное действие у больных, перенесших острый инфаркт миокарда, с фракцией выброса левого желудочка менее 40%. При приеме внутрь 50 мг каптоприла начало гипотензивного эффекта отмечается через 30-60 мин, пик действия - через 1-2 ч, его продолжительность - 6-12 ч. Сублингвальный прием 50 мг препарата вызывает гипотензивный эффект через 10 мин, через 20 мин АД снижается на 15%, через час - на 20%” от исходного уровня (избыточной гипотензии при этом не наблюдается). Комплексные препараты - капозид-25 и капозид-50 (каптоприла и гидрохлортиазида по 25 и 50 мг, соответственно) обладают более выраженным гипотензивным эффектом. Энаптрил (ренитек) Проявляет антигипертензивный эффект через 2-4 ч. его пик - через 8-12 ч, длительность - 24 ч. При АГ его назначают в начальной дозе 5 мг/сут 1 раз вдень, поддерживающая доза 1020 мг/сут, максимальная - 40 мг/сут в 1 или 2 приема, У пожилых лиц, при выраженной почечной недостаточности, при реноваскулярной АГ или на фоне диуретиков начальная доза уменьшается вдвое. Для усиления антигипертензивного действия, при сочетании ГБ с сердечной недостаточностью используются комбинированные препараты: эиап-Н (10 мг эналаприла и 25

мг гидрохлортиазида) и эиап-Н L (10 мг эналаприла и 12.5 мг гидрохлортиазида). Лозартан (козаар) Антагонист ангиотензиновых рецепторов непептидной природы, обладающий специфичностью к подтипу рецепторов AT1. Преимуществом его является прямое действие на рецепторы ангиотензина II при отсутствии влияния на деградацию кининов: в отличие от НАПФ лозартан не подавляет кининазу-2, разрушающую брадикинин, и поэтому не вызывает кашель. К гемодинамическим эффектам препарата относят мягкое снижение АД, в основном, за счет снижения периферического сопротивления сосудов, уменьшение гипертрофии левого желудочка, снижение давления в малом круге кровообращения, предупреждение развития застойной сердечной недостаточности. Нейрогуморальиые эффекты его обусловлены снижением уровней альдостерона и норадреналина крови: иатрийуретическое и диуретическое действие, особенно при диете с малым содержанием поваренной соли, снижение концентрации мочевой кислоты и креатинина крови, уменьшение протеинурии. Достоинством лозартана является отсутствие эффекта отмены после прекращения его приема. Он не влияет на липидный и углеводный обмены, обладает высокой переносимостью и безопасностью, а специфические механизмы действия препарата позволяют назначать его для лечения больных с гипертензией при наличии многих сопутствующих заболеваний. Средняя суточная доза - 50 мг, максимальная - 100 мг. Кратность приема - 1 раз в сутки. Максимальный гипотензивный эффект развивается через 3-6 нед. Побочные эффекты: головная боль, головокружение, астенические реакции, повышенная чувствительность к респираторной инфекции. Возможно незначительное и кратковременное повышение печеночных цитолитических ферментов и возрастание уровня калия. Однако суммарная частота его побочных эффектов сравнима с плацебо, они. как правило, не являются поводом для отмены препарата. Симпатолитические препараты СИМПТОМАтические средства, действующие пресинаптически, влияют на медиаторные процессы в различных отделах симпатической нервной системы. Они уменьшают количество норадреналина в нейроне, истощают центральное депо катехоламинов, угнетающе влияют на центральную нервную систему. Как по эффективности, так и по переносимости симпатолитики уступают основным четырем группам антигипертензивных средств. Резерпин (серпазил, рауседил) Представляет собой сумму алкалоидов растения раувольфии. Антигипертензивный эффект после приема внутрь развивается в течение нескольких педель, после парентерального введения - в течение 2-4 ч. Препарат применяют внутрь, начиная с дозы 0.1 - 0,25 мг/сут после еды; при необходимости увеличивая ее до 0,3-0,5 мг/сут. Существуют комбинированные препараты, содержащие резерпин. Адельфан содержит резерпин (0,1 мг) + гидралазин (10 мг), адельфан-эзидрекс и трирезид, кроме того, содержат гидрохлортиазид (10 мг), а в адельфан-эзидрекс-К и трирезид-К дополнительно включен хлорид калия. Лечение этими средствами обеспечивает плавное снижение АД. Сочетание резерпина и альфа-адреиомиметиков может вызвать тяжелый гипертонический криз из-за сенситизации рецепторов к адреномиметикам, обусловленной истощением запасов катехоламинов в адренергических нейронах. Противопоказания: недостаточность кровообращения III стадии, брадикардия, нефросклероз, язвенная болезнь, эпилепсия, паркинсонизм, депрессия. Побочные эффекты: гиперемия слизистой глаз, кожная сыпь, сухость во рту, тошнота, рвота, боли в желудке, диарея, брадикардия, сонливость, головокружения, депрессия, паркинсонизм, бронхосназм, задержка натрия и воды. Риунатин (раувазан) В меньшей степени, чем резерпин, действует на центральную нервную систему, назначается внутрь по 2-4 мг 2-3 раза вдень, обычно применяется в комбинации с тиазидными диуретиками и вазодилататорами. Гипотензивный эффект развивается через 2 недели от начала терапии. Побочные эффекты выражены в гораздо меньшей степени, чем у резерпина. Гуанетидин (октадин, изобарин, исмелин)

Чаще применяется при выраженной гипертонии, обладает гипотензивным действием, обусловленным нарушением высвобождения и обратного захвата норадреналина адрепергическими окончаниями. В отличие от резерпина препарат плохо растворим в липидах, поэтому не проникает через гемагоэнцефалический барьер и, следовательно, не оказывает центрального действия. Первоначально снижает сердечные выброс, а при длительном лечении периферическое сопротивление и венозный возврат крови к сердцу. Эффект наступает через 4-7 сут регулярного приема, коррекция дозы осуществляется с интервалом в 2 нед. Лечение начинают с 12,5 мг 1 раз в день, дозу увеличивают по 12,5 мг. Противопоказания: острые нарушения мозгового и коронарного кровообращения, острая и хроническая почечная недостаточность, феохромоцигома. Побочные эффекты: постуральная гипотензия (гравитационное депонирование крови в конечностях при блокированной компенсаторной вазоконстрикции, опосредованной симпатической нервной системой), снижение почечного кровотока, задержка натрия и воды. Препараты, влияющие на сосудодвигательный центр Клонидин (клофелин, катапресан) Высвобождая “ложный медиатор”, стимулирует постсинаптические центральные альфарецепторы и тормозит симпатическую импульсацию на сосудодвигательный центр, что определяет преимущественное снижение периферического сопротивления сосудов и незначительное уменьшение сердечного выброса, а также урежение ЧСС. Комбинирование препарата с БАБ опасно ввиду потенцирования брадикардии, синдрома отмены, а также возможной резкой гипотензии. Резерпин и гуанетидин, истощая запасы катехоламинов в симпатических нервах, являются конкурентными ингибиторами клонидина. В то же время сосудорасширяющие препараты усиливают гипотензивный эффект центральных альфа-агонистов. Клонидин способен снижать уровень холестерина плазмы, в высоких дозах потенцирует центральные эффекты алкоголя, седативных средств и транквилизаторов, в сочетании с сердечными гликозидами усиливает АВ-блокаду, обладает синдромом отмены (гипертензия, тахикардия, потливость, беспокойство). При приеме клонидина внутрь начало антигипертензивного эффекта отмечается через 30-60 мин. инк действия через 2-4 ч, его продолжительность - 6-12 ч. При сублингвальном приеме препарата эффект начинается через 15-30 MIIH. продолжительность действия - несколько часов. При в/в введении эффект развивается через 3-5 мни. пик действия - через 15-30 MИН, ЕГо длительность - 4-8 ч. При АГ клонидин назначают внутрь в дозе 0,075-0,1 мг 2 раза в день с интервалом в 24 дня дозу увеличивают на 0,075-0,1 мг/сут. Поддерживающая доза обычно составляет 0.15-0.2 мг/сут. При тяжелой гипертонии в ургентных случаях лечение можно начинать с 0,15-0,2 мг, затем но 0,075-0,1 мг через каждый час до достижения желаемого эффекта - при этом максимальная доза не должна быть более 0,8 мг/сут. Для купирования гипертонического криза можно принять 0.075 MГ клонидина сублингвально. Парентерально его вводят в виде 0,01% р-ра по 0,5-1 мл в/в (после предварительного разведения в 10 мл изотонического р-ра в течение 3-5 мин (опасность повышения АД в первые минуты быстрого введения). Во избежание ортостатической гипотонии после введения препарата больной должен находиться в постели 1.5-2 ч. Противопоказания: депрессия, острый инфаркт миокарда, алкоголизм. Побочные эффекты соответствуют таковым при лечении симпатолитиками, особенно беспокоит больных сухость во рту. Метилдофа (допегит, альдомет) После приема внутрь разовой дозы дает гипотензивный -эффект через 4-6 ч, продолжительность его - до 24 ч, максимальный эффект при регулярном приеме достигается на 2-3 день. Противопоказания: острый гепатит, цирроз печени, феохромоцитома, беременность. Побочные эффекты: активирует аутоиммунные механизмы, что ограничивает его применение у больных с патологией печени. Гунфацин (эстулик) Обеспечивает после приема внутрь разовой дозы максимальное гипотензивное действиe через 8-12 ч. при регулярном приеме - через 1-3 мес.

Противопоказания и побочные эффекты - общие для группы. Моксонидин (физиотенз, цинт) Является селективным агонистом имидазолоновых рецепторов ЦНС. Слабо связывается с альфа2-адренорецепторами, поэтому обеспечивает подавление симпатических влиянии и снижение АД при минимуме побочных эффектов. Назначается 1 раз в сутки после еды, предпочтительно в утреннее время. Начальная доза лекарства составляет 0.2 мг. Препарат хорошо переносится, требуется осторожность при лечении пациентов с нарушением функции ночек. Блокаторы альфа-адренорецепторов Селективные – Празозин, Теразозин, Доксизозин, Урапидол, Неселективные Фентоламин, Троподифеч, Бутироксан, Пирpоксан, Дигидроэрготамин, Дигидроэрготоксин, Дигидроэргокристин. Празозин (вазофлекс, миниресс) Блокируя альфа-1-адренорецепторы на уровне периферических артериол, оказывает выраженное антигипертензивное действие без значительного влияния на ЧСС, вызывает дилатацию объемных и резистивных сосудов, снижает их периферическое сопротивление. Отмечен эффект первой дозы - ортостатическая гипотензия - особенно тяжелая на фоне приема диуретиков. После отмены препарата и повторного его назначения в течение 1 нед этого эффекта не наблюдается. Празозин уменьшает потребность миокарда в кислороде, увеличивает ударный объем при физической нагрузке, способен вызвать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка. Препарат не меняет скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, снижает сопротивление почечных сосудов, не задерживает жидкости и организме. Начало антигипертензивного эффекта разовой дозы празозина отмечается в течение 2 ч, его пик - через 2-4 ч, продолжительность -до 10 ч. К 12-му месяцу монотерапии возможно развитие толерантности к препарату. Первую дозу (0,5-1 мг) назначают перед сном (опасность ортостатической гипотензии), предварительно за несколько дней отменив диуретики. Далее переходят на прием по 1 мг 2-3 раза в день. С интервалом 3-5 дней дозу можно постепенно увеличить до 6-15 мг/сут. Максимальная доза - 20 мг/сут, крайне редко - 40 мг/сут. Решать вопрос о дальнейшем ее увеличении следует после добавления тиазидных диуретиков. Максимальный эффект наступает через 4-6 нед. Гинотензивный эффект препарата сохраняется в течение нескольких дней после его отмены. Празозин потенцирует антигипертензивный эффект БАБ и диуретиков, которые, в свою очередь, усиливают его действие. В отличие от БАБ и диуретиков он снижает уровень общего холестерина, триглицерндов и атерогенных фракций липопротеидов при одновременном повышении уровня холестерина в липопротеидах высокой плотности и уровня апопротеина А-1 без изменения уровня апопротеина В. Препарат не влияет на толерантность к углеводам и метаболизм мочевой кислоты, что позволяет назначать ею больным сахарным диабетом и нуждающимся в хроническом гемодиализе. Фентоламин Расширяет главным образом мелкие кровеносные сосуды - артериолы и прекапилляры. Имеет прямое возбуждающее действие на сердце с повышением сердечного выброса, усиливает секрецию и моторику желудочно-кишечного тракта. Применяется при феохромоцитоме и благодаря весьма кратковременному действию - при гипертонических кризах. Начало эффекта немедленное после в/в введения, его пик - через 2-5 мин, длительность - 5-10 мин. Ганглиоблокирующис препараты Короткого действия – Трепирий, Арфонад. Средней длительности - Пентамин, Димеколин, Бензогексоний, Квашерон. Длительного действия - Пupuлeн, Камфоний, Темехин. Антигипертензивное действие ганглиоблокирующих препаратов обусловлено блокадой симпатических ганглиев, приводящей к выраженному снижению периферического сопротивления сосудов и сердечного выброса. Для длительного лечения больных ГБ эта группа не используется, лишь препараты короткой и средней длительности действия применяются для купирования гипертонических кризов. Противопоказания: инфаркт миокарда, тромбоз мозговых артерий, феохромоцитома.

Побочные эффекты: ортостатическая гипотония, снижение клубочковой фильтрации, а также паралитический илеус, парез желчного пузыря, нарушения аккомодации, импотенция (связанная с блокадой парасимпатических ганглиев атония гладкомышечных органов). Пентамин Вводится в вену по 0.2-0.75 мл 5% р-ра в изотоническом растворе или 5% глюкозе. Арфонад Показан при гипертонической энцефалопатии, отеке мозга, расслаивающей аневризме аорты, вводится в/в по 30-50 капель в минуту в р-ре - 500 мг арфонада на 500 мл 5% глюкозы. Миотропные спазмолитики Препараты этой группы вызывают артериальных, либо артериальных и венозных.

релаксацию

сосудов,

в

первую

очередь

Гидралазин (апрессин) Периферический вазодилататор, оказывающий прямое выраженное действие на артериолы и небольшое влияние на вены. Он увеличивает почечный кровоток при снижении скорости клубочковой фильтрации, оказывает гипотензивное действие. Препарат имеет кардиостимулирующий эффект, хотя и не способен вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка у больных АГ, повышает среднее давление в легочной артерии, что нежелательно для больных ГБ в сочетании со стенокардией и митральными пороками. При снижении АД он одновременно (через барорефлексы) активирует симпатическую нервную импульсацию к сердцу, сосудам, почкам, увеличивает высвобождение катехоламинов, гистамина, повышает активность ренина плазмы, увеличивает экскрецию калликреина. При длительном применении гидралазина к нему развивается толерантность. Гипотензивный эффект при приеме препарата внутрь начинается через 45 мин, при в/м введении 10-40 мг - через 20-30 мин, после в/в введения - через 10-20 мин. Пик действия отмечается через 1 ч (прием внутрь) или через 15-30 мин (в/в введение), его продолжительность - 2-6 ч. Эффект достигается в 4 раза чаще при мягкой, чем при умеренной АГ. Используют гидралазин, в основном, в комбинации с БАБ и диуретиками. В фиксированных комбинированных препаратах (адельфан, адельфан эзидрекс и адельфан эзидрекс К, трирезид К) содержится по 10 мг гидралазина. Побочные действия гидралазина (тахикардия, покраснение лица, головная боль, волчаночноподобный синдром) прямо связаны с вазодилатацией и рефлекторной стимуляцией сердца и почек, а также с аутоиммунными реакциями, проявляющимися клинически через 6-24 мес. лечения. Противопоказания: системная красная волчанка, язва желудка. аутоиммунные процессы, резкий атеросклероз. Натрия нитропруссид) (ниприд, нанипрус) Относится к смешанным вазодилататорам. Он уменьшает периферическое сопротивление за счет снижения тонуса сосудов, расширяет просвет артерий и вен, уменьшая пред- и посленагрузку. Применяется только в/в с разведением в 500 мл р-ра декстрозы при гипертонических кризах, Противопоказанием является коарктация аорты. ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К НАЗНАЧЕНИЮ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ Основные современные гинотензивные средства обладают большими потенциальными возможностями в отношении контроля АД у больных АГ. Эффективность и безопасность их применения во миогом зависят от правильного индивидуального подбора терапии, основанного на знании дифференцированного подхода к применению препаратов. Выбор антигипертензивных средств начинается с постановки диагноза АГ. причем не только в общих чертах, но с уточнением ее стадии (фазы), стабильности, характера поражения органов-мишеней. Назначение конкретного антигипертензивного препарата или комбинированной терапии

требует предварительной оценки препаратов основных групп в отношении их возможной эффективности и безопасности с учетом показаний и противопоказаний к назначению. Желательным уровнем АД, который пытаются поддерживать у большинства больных АГ. считают систолическое- 140-130 мм рт. ст. и диастолическое 90-85 мм рт. ст. Целесообразность дальнейшего снижения зависит от учета функционального состояния сердечно-сосудистой системы, особенно у пожилых людей. Очень выраженный антигипертензивный эффект чреват развитием гипотензии. Оптимальным считается удержание антигипертензивного эффекта в течение суток при сохранении физиологического суточного ритма АД. Классификация АГ в зависимоcmu от степени поражения органов- мишеней Стадия I Стадия II Стадия III Нет объективных признаков По меньшей мере один из Симптомы и признаки, органических изменений признаков. Гипертрофия ЛЖ связанные с поражением (объективное исследование, органов мишеней Сердце: рентгенография, ЭКГ, стенокардия, инфаркт эхокардиография)миокарда, сердечная недостаточность. Головной мозг: преходящие нарушения мозгового кровообращения, мозговой инсульт, гипертоническая энцефалопатия Генерализованное и очаГлазное дно: кровонзлияния и говое сужение артерий экссудаты в сетчатке сетчатки Протеинурия и/пли небольшое Почки; плазменная конповышение концентрации центрация креатинина выше креатинина плазмы (1.2-2,0 2,0 мг/%, почечная мг%) недостаточность. Атеросклеротическая Сосуды: расслаивающая бляшка (в сонных артериях, аневризма, симптомы аорте, подвздошных и окклюзирующего поражения бедренных артериях) при артерий ультразвуковом исследовании или ангиографии При определении уровня АД следует иметь в виду возможность выявления у больных синдрома “реакции на белый халат”, когда уровень АД, измеренный врачом или медицинской сестрой, выше обычного для больного. Истинные показатели могут быть определены и таких случаях с помощью суточного мониторирования АД или самостоятельного измерения его пациентом (аутометрии). Следует помнить. величина АД, измеренная больным вне лечебного учреждения, как минимум на 5 мм рт. ст. ниже тех цифр, что регистрируются на приеме у врача. Эту поправку следует учитывать при оценке результатов лечения. т.к. нормы АД ориентированы на “офисные” измерения. Важное место в лечении больных АГ занимают нефармакологические мероприятия, направленные на основные факторы, повышающие АД и сердечно-сосудистый риск. Иногда изменений жизненных привычек достаточно для нормализации АД, например, у больных с мягкой АГ. Мероприятия по изменению образа жизни следует настойчиво продолжать и при назначении медикаментозной терапии в течение всего периода лечения. Рекомендации но изменению образа жизни для профилактики и лечения гипертензии: 1. Уменьшение массы тела при сопутствующем ожирении. 2. Уменьшение употребления алкоголя до 30 мл в день (15 мл для - лиц с малой массой тела и женщин), или: 720 (360) мл пива = 300 (150) мл вина == 60 (30) мл виски == 70 (35) мл водки. 3. Увеличение аэробной физической активности (от 30 до 45 мин быстрой ходьбы ежедневно или 3-5 дней в неделю). 4. Уменьшение употребления соли до 100 ммоль (= 6 гр. NaCl) в день (среднее

употребление соли в США - около 150 ммоль в день, 75% потребляемого натрия - из приготовленной пищи). 5. Поддержание адекватного употребления с нищей калия, магния, кальция (свежие фрукты и овощи). 6. Прекращение курения, уменьшение употребления в пищу животных жиров и холестерина (снижение общего кардиоваскулярного риска). В зависимости от выраженности артериальной гипертонии, наличия факторов риска и поражения органов-мишеней врач либо сразу прибегает к медикаментозной терапии, либо проводит дальнейшее наблюдение за больным на фоне мероприятий по изменению образа жизни. Группы риска и подходы к лечению АГ Объединенный Национальный Комитет США (Шестой доклад, 1997) Стадии АГ Группа риска “А” (нет Группа риска “В” (как (мм рт.ст.) факторов риска, минимум 1 фактор сопутствующих CCЗ, риска, за исключением ПОМ) СД, нет ССЗ, ПОМ) Высокое нормальное изменения образа изменения образа (130-139/85-89) жизни жизни Стадия I (140-159/90- изменения образа изменения образа 99) жизни (до 12 месяцев) жизни (до 6 месяцев) Стадия II-III Лекарственная Лекарственная (>160/>100) терапия терапия · ·

Группа риска “С” (есть ССЗ, ПОМ и / или СД) Лекарственная терапия Лекарственная терапия Лекарственная терапия

Примечания: факторы риска - курение, дислипидемия, возраст > 60 лет, пол (мужчины и женщины в постменопаузе), семейный анамнез по кардиоваскулярным заболеваниям (для женщин < 65 лет и мужчин < 55 лет), сахарный диабет (СД), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и поражения органов мишеней (ПОМ): гипертрофия ЛЖ, стенокардия или инфаркт миокарда в анамнезе, операция на коронарных сосудах в анамнезе, сердечная недостаточность, инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения, нефропатия, болезни периферических артерий, ретинопатия.

ДИЕТОТЕРАПИЯ ГБ Лечебное питание при ГБ строится в соответствии с патогенетическими механизмами развития болезни, ее тяжестью, наличием осложнений и с учетом ряда принципов. Строгое соответствие калорийности рациона энергетическим затратам организма, при ожирении уменьшение калорийности нищи, принимаемой не менее 5-6 раз в день. Противоатеросклеротическая направленность питания, ограничение солей натрия, обогащение рациона калием, магнием, витаминами С, Р и группы В. Уменьшение приема свободной жидкости до 1-1,5 л/сут. Исключение продуктов, возбуждающих центральную нервную систему, сердечнососудистую систему (крепкие мясные и рыбные бульоны, крепкий чай, кофе), усиливающих газообразование и вздутие кишечника (бобовые, газированные напитки). Этим требованиям cooтветствует диета N 10, содержащая 90 г белков, 70 г жиров и 350400 г углеводов при общей калорийности 2300-2500 ккал. Количество свободной жидкости составляет 1,2 л/сут. Предусматривается повышенное содержание витаминов С, Р, группы В, уменьшенное -- витаминов Д и К, ограничение поваренной соли. Бессолевая диета является важнейшим фактором, позволяющим сохранить или даже усилить эффективность многих гипотензивных препаратов, так как большинство из них (кроме БАБ) способствуют задержке натрия в opганизме, что снижает aнтигипертензивное действие лекарств. Следует рекомендовать больным ГБ уменьшить потребление соли до 6-10 г/сут. Это означает отказ от подсаливания пищи и значительное уменьшение потребления продуктов, содержащих большое количество натрия. К ним относятся колбасы, сыры (более 800 мг натрия в 100). а также хлеб, рыбные консервы (более 500 мг натрия В 100 г). Полезно включение в пищевой рацион овощей, богатых калием (картофель, свекла, редис, лук), и сушеных фруктов

(чернослив и изюм, содержащие более 400 мг калия в 100 г продукта). Для исправления вкусовых характеристик пищи используют различные приправы и солезаменители, например санасол (1,5-2.5 г/cyт), в 100 г которого содержится 60 г хлорида калия, 10 г хлорида аммония, 10 глюконата кальция, 5 г глютаминовой кислоты. Неплохой эффект можно получить при назначении хлорида калия до 3-5 г/сут. МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ГБ Некоторые вопросы оптимизации медикаментозной терапии Лечение больных ГБ - длительный, продолжающийся многие месяцы, а иногда и годы, процесс. Это требует разработки рациональных подходов к назначению медикаментозной терапии. Строго индивидуальная терапия с учетом ведущего патогенетического звена, поддерживающего АГ, возраста, пола и физиологического состояния (климакс и др.) организма, нервно-психического статуса больных, сопутствующих заболеваний позволяет достаточно эффективно с применением небольших доз лекарственных препаратов контролировать АД на необходимом уровне. Проведение специальных проб с гипотензивными средствами позволяет выявить наиболее важные патогенетические механизмы поддерживания, высокого уровня АД. Использование комбинированных гипотензивных препаратов -важный путь оптимизации терапии, так как одной из наиболее частых причин отказа пациентов от длительного лечения является необходимость применения большого количества медикаментов. Наибольшее распространение в поликлинике нашли патентованные лекарственные смеси адельфан, трирезид и др. Применение лекарственных средств пролонгированного действия, принимаемых обычно 1-2 раза в день, значительно уменьшает неудобства, связанные с необходимостью частого употребления (3-4 раза в день) медикаментов, улучшает качество жизни больных и благоприятно влияет на их психологический статус. Очень важен учет гипотензивной активности лекарственного средства во время выполнения конкретных видов нагрузок (физических, психоэмоциональных), связанных с разнообразными видами деятельности. Клинико-патогепетические аспекты лечения больных ГБ Наличие широкого арсенала гипотензивных препаратов позволяет врачу эффективно воздействовать на различные механизмы регуляции АД. Это способствует осуществлению принципа индивидуальной патогенетической терапии. Поскольку повышение АД может быть связано как с увеличением периферического сопротивления кровотоку, так и минутного объема кровообращения, возможны различные подходы к лечению. В зависимости от величины сердечного выброса выделяют гипер-, эу- и гипокинетический варианты гемодинамики. Для гиперкинетического типа циркуляции характерен повышенный минутный объем, для эукинетического - нормальный, для гипокинетического - пониженный. Гиперкинетический тип циркуляции чаще встречается улиц молодого возраста (до 30 лет) с пограничной гипертензией и ГБ I стадии. У них нередко отмечается тахикардия свыше 80 уд/мин, лабильное АД с преимущественным повышением систолического, выявляются разнообразные невротические жалобы (кардиалгия, сердцебиение и др.). Наиболее эффективны в этой ситуации гииотензивные препараты, уменьшающие ЧСС и минутный объем (БАБ, постганглионарные адреноблокаторы), применение же диуретиков нецелесообразно, так как они повышают активность ренина плазмы крови. У больных ГБ с эукинетическим и особенно гипокинетическим типами кровообращения существенно повышается периферическое сопротивление кровотоку. Чаще эта форма ГБ встречается у женщин после 40 лет. В клинической картине доминируют жалобы, обусловленные задержкой жидкости (отечность век, одутловатость лица, отеки конечностей, олигурия), нередко наблюдается сравнительно быстрая стабилизация АД на высоком уровне. Выраженный лечебный эффект здесь дают диуретики и препараты, уменьшающие тонус артериол и объем циркулирующей крови, применение же средств, снижающих минутый объем кровообращения, нецелесообразно. В зависимости от активности ренина в плазме крови различают гинер-, нормо- и гипорениновую форму ГБ. Известно, что наиболее высокие показатели ренина в крови

встречаются у лиц с лабильной АГ в сочетании с гиперкинетическим типом кровообращения. С возрастом активность ренина снижается и после 50 лет чаще диагностируются нормальные или пониженные его показатели. При гиперрениновой форме болезни препаратами выбора служат БЛБ. Гели одновременно наблюдается высокое содержание ангиотензина II, то наилучший результат можно получить, применяя НАПФ. Для низкорениновой формы ГБ характерна задержка натрия в организме с депонированием его во внутренних органах и увеличение объема циркулирующей крови. Предполагают, что низкая активность ренина в плазме крови свидетельствует о снижении функциональной способности системы ренин-ангиотензин-альдостерон. У больных при этом отчетливо уменьшается активность почечного калликреина, являющеюся эндогенным стимулятором ренина. В этой ситуации наиболее показаны диуретики и препараты, действующие на тонус периферических микрососудов. Неотложная гипотензивная терапия Осуществляется для срочного снижения АД до нормального уровня с целью предотвращения или ограничения поражения органов-мишеней, чреватого опасными осложнениями (инсультом, инфарктом миокарда). Для экстренной антигипертензивной терапии наиболее часто рекомендуются: нифедипин сублингвально; клонидин - внутрь; нитропруссид натрия, лабеталол и нитроглицерин - внутривенно. В качестве дополнительных средств широко применяют фуросемид и пропранолол. При кризе с высоким АД препараты обычно назначают внутривенно, однако в последнее время стандартным подходом стал сублингвальный прием 10 мг нифедипина. Он позволяет в течение 20-30 мин снизить систолическое и диастолическое АД почти на 20%. Очень быстрое и значительное снижение АД у больных с церебральной симптоматикой или острым инфарктом миокарда чревато ухудшением их течения. По этой причине пожилым лицам при гипертонических кризах может быть достаточно приема 5 мг нифедипина. Введение нитропруссида натрия безопасно только при использовании специальных систем-дозаторов в условиях мониторирования АД. Лабеталол не вызывает тахикардии и способствует плавному дозозависимому снижению АД, не вызывает и таких свойственных БАБ побочных эффектов, как развитие сердечной недостаточности и бронхоспазма, из-за характерного для него дополнительного альфа-блокирующего действия. При гипертонических кризах с явлениями энцефалопатии может быть полезной сернокислая магнезия либо петлевые диуретики, а при диэнцефальных расстройствах (дрожь, озноб, чувство страха, тошнота) - пирроксан или дроперидол. Больным с поражением центральной нервной системы, наряду с петлевыми диуретиками часто вводят внутривенно нитропруссид натрия, метилдофа. Таким больным не следует назначать препараты раувольфии, угнетающие центральную нервную систему, и прямые вазодилататоры (гидралазин), вызывающие тахикардию. Из-за опасности развития стрессовой язвы желудка следует быть осторожным с назначением БАБ и препаратов раувольфии. При активизации больных после криза важно контролировать АД в положении не только лежа, но и сидя, чтобы избежать развития ортостатической гипотонии. При остром инфаркте миокарда (особенно часто криз развивается при передней его локализации), когда во время криза увеличивается нагрузка на сердечную мышцу и возрастает ее потребность в кислороде, существенно снизить АД может купирование болевого синдрома современными анальгетиками, включая наркотические, и введение седативных средств. При сохранении значительной гипертензии и повышенном тонусе симпатической нервной системы, внутривенно вводят БАБ, которые наряду с гипотензивным эффектом, могут oграничить зону периинфарктной ишемии. Часто для снижения пред- и посленагруки используют внутривенное введение нитроглицерина, позволяющего контролировать уровень АД. Нитропруссид натрия в этих случаях может усилить ишемию миокарда в связи с феноменом “коронарного обкрадывания”. При развитии сердечной недостаточности гипертонический криз купируют впутривенным введением нитроглицерина (противопоказан при митральном стенозе), вазодилататорами, НАПФ. При тяжелой сердечной недостаточности привести к нормализации АД могут даже малые дозы тиазидного диуретика с калийсберегаюшим препаратом, эта комбинация способна предупредить у таких больных появление аритмий, вызванных дефтцитом калия и магния. Нифедипин полезно использовать, во время гипертонического криза с сер-

дечной недостаточностью и отеком легких. Лечение гипертонической болезни обычного течения При мягкой и умеренной артериальной гипертензии обычно начинают с мопотерапии по так называемой ступенчаьтой схеме. На 1 ступени назначают монотерапию препаратом из четырех основных групп антигипертензивных средств: диуретики, БАБ, АК. ПАПФ. Нa II ступени в случае неэффективности или малой эффективности избранного препарата к нему присоединяют препарат из другой группы. На III ступени при необходимости усилить аyтигипертензивный эффект назначают комбинацию из трех препаратов разных групп. Наконец, в случае отсутствия достаточного эффекта переходят на IV ступень - индивидуальный выбор комбинации препаратов. Длительная монотерапия наиболее часто эффективна при применении А К, наименее часто при приеме диуретика. НАПФ и БАБ занимают промежуточное положение. В то же время нифедипин наиболее часто вызывает побочные эффекты, в то время как диуретик реже всего, а НАПФ и БАБ также занимают промежуточное положение. Важно учитывать влияние терапии на такой показатель, как качество жизни. Приблизительно 43-45% больных начинают чувствовать себя лучше при регулярном приеме лекарств. Однако примерно столько же пациентов, несмотря на положительную динамику АД. не отмечают улучшения, а около 10% чувствуют себя хуже, чем до лечения, жалуются на снижение работоспособности и сексуальной активности, увеличение раздражительности и забывчивости, на неблагоприятные изменения социального статуса, семенного положения и профессиональных способностей. Вместе с тем, при длительной терапии эти оценки могут существенно меняться. Если на 1 ступени через 1-3 мес. не был получен желаемый антигипертензивный эффект и при этом не отмечалось значительных побочных эффектов, а больной соблюдал предписанный режим лечения, можно увеличить дозу избранного средства до максимальной, либо перейти к монотерапии препаратом из другой основной группы. При отсутствии успеха переходят ко II ступени - комбинированной терапии с присоединением препарата из другой группы. Комбинированная терапия может не только усилить антигипертензивный эффект, но и за счет снижения дозы каждого из компонентов уменьшить риск развития побочных эффектов. Второй препарат должен быть совместим с первым и не противопоказан больному. Международное общество при гипертонии рекомендует три наиболее пригодных сочетания: тиазидный диуретик + БАБ или НАПФ или блокатор альфа-адренорецепторов; БАБ + АК (из дигидропиридинов) или блокатор альфа-адренорецепторов: АК + НАПФ. Выбор лекарственных средств должен также производиться с учетом нарушенной толерантности к углеводам, дислипидемпи и гипертрофии левого желудочка. Опыт комбинированной терапии показывает, что наибольший антигипертензивный эффект дает комбинация нифедипин+кантоприл (более 80% случаев), наименьший - каптропил+пропраполол (50%). При достижении значительного антигипертензивного эффекта можно снова вернуться к монотерапии первым либо вторым препаратом. Гипотензивный эффект вызывает серию компенсаторных реакций, включающих вазоконстрикцию и тахикардию (посредством артериальных барорецепторов), увеличение реабсорбции жидкости и ее задержку в организме (за счет падения скорости клубочковой (фильтрации). Они предупреждают резкое снижение АД, особенно в ортостазе и при физической нагрузке, одновременно снижая желаемый гипотензивный эффект. Поэтому целесообразен подбор комбинации лекарственных средств, действующих на различные механизмы регуляции АД, в которой каждый из препаратов ограничивает реакции, противодействующие снижению АД, и уменьшает выраженность побочных эффектов. При этом создаются условия для снижения доз каждою компонента по сравнению с необходимыми для монотерапии. В многоцентровом рандомизированном исследовании НОТ Study (1994) первый шаг терапии предусматривал назначение 5 мг фелодипина однократно. При недостаточном снижении АД на втором шаге лечения фелодипин комбинировали с низкими дозами НАПФ или БАБ. Третий шаг терапии следовал при отсутствии желаемого уровня АД и состоял из 10 мг фелодипина в сочетании с низкими дозами НАПФ или БАБ, на четвертой ступени применяли 10 мг фелодипина и высокие дозы НАПФ или БАБ. Редким исключением была необходимость пятой ступени терапии с присоединением низких доз мочегонных. При высокой и очень высокой АГ, как правило, приходится прибегать к комбинации

двух, а затем и трех антигипертензивных средств. Эффект часто достигается применением максимально допустимых доз препаратов, в том числе входящих в комбинированное лечение. В наиболее тяжелых случаях целесообразно сразу назначать комбинации двух или даже трех лекарств. Антигипертензивная терпия при ИБС Наличие сопутствующей ИБС существенно ухудшает прогноз ГБ, нередко приводит к развитию повторных инфарктов миокарда, нарушениям сердечного ритма, недостаточности кровообращения. Назначая медикаментозную терапию, необходимо учитывать, что снижение АД на 25% и более от исходного уровня может сопровождаться ухудшением коронарного кровотока, оптимальным считается уменьшение АД лишь на 15-20%. Наиболее эффективны при лечении ГБ у больных стенокардией БАБ. Способствуя снижению АД, они одновременно уменьшают потребность миокарда в кислороде. Предпочтение отдается препаратам пролонгированного действия, обладающим кардиоселективным свойством. Средствами выбора являются также АК и диуретики (сочетание салуретиков с калийсберегающими препаратами). При выборе лекарства важно учитывать и влияние его на факторы риска ИБС, в частности на состояние липидного обмена. Это прежде всего относится к применению БАБ, которые при многомесячном использовании могут способствовать атерогенным сдвигам в липидном обмене. Для их профилактики нужен систематический (2-3 раза в год) контроль за состоянием липидного спектра крови. Лечение ГБ у больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких При АГ у больных с легочной патологией (бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит) необходимо уточнить причину повышения АД - имеется ли симптоматическая пульмоногенная АГ или же это лишь сочетание ГБ с поражением бронхолегочной системы. Согласно многочисленным исследованиям АГ выявляется у 30-50% больных с хроническими болезнями легких. Патогенез симптоматической АГ при этом обусловлен рядом причин. Определенную роль играют нарушения метаболической функции легких, ослабление инактивации биологически активных веществ. Длительная гипоксемия способствует развитию ишемии головного мозга и почек, что приводит к реализации центральных рефлекторных механизмов повышения сосудистого тонуса. При этом АД повышается обычно спустя 5-10 лет после возникновения патологического процесса в легких, а обострения его совпадают по времени с ухудшением течения АГ, тогда как в период ремиссии АД чаще остается нормальным. Активное лечение легочного процесса приводит к нормализации АД без применения гипотензивных препаратов, однако без адекватной терапии лабильная фаза пульмоногенной АГ в последующем сменяется стабильным повышением АД. При пульмоногенной АГ в лабильную фазу широко применяют адреномиметики (адреналин. эфедрин, алупент и др.), что способствует, наряду с улучшением дренажной функции бронхов, снижению АД. Напротив, у лиц со стабильной симптоматической АГ эти препараты не показаны как способные вызвать прессорную реакцию. В случае сочетания ГБ и хронического заболевания легких повышенное АД, как правило, предшествует появлению легочной патологии. При этом не существует отчетливой связи между изменениями АД и течением легочного процесса. Для лечения таких пациентов применяют клофелин, диуретики, НАПФ, АК. БАБ им не показаны. Больным ГБ II-III стадий адреномиметиков обычно не назначают. При обострении бронхиальной астмы, хронического обструктивного бронхита используют эуфиллин, а при наличии показаний глюкокортикостероиды, однако при этом также необходимо учитывать возможность ухудшения течения АГ. Лечение гипертонической болезни у больных сахарным диабетом При выявлении у больных сахарным диабетом повышенного АД необходимо уточнить, является ли АГ следствием часто встречающихся при нем поражений почек (диабетический гломерулосклероз, хронический пиелопефрит) или же она обусловлена сопутствующей ГБ. Сочетание сахарного диабета и ГБ, а также ожирения значительно увеличивают риск развития у больных ИБС и ухудшают прогноз.

Лечение больных проводится в направлениях стойкой компенсации диабета и эффективного контроля за уровнем АД. Предпочтение при лечении АГ отдается НАПФ, АК и альфа-адреноблокаторам, поскольку они не оказывают неблагоприятного воздействия на углеводный и липидный обмены, функцию почек. НАПФ являются препаратами выбора при лечении диабетической нефропатии, т.к. способны замедлить ее развитие. При плохой переносимости НАПФ или противопоказаниях к их использованию следует применять антагонисты ангиотензиновых рецепторов (лозартан, вальзартан). Зачастую для эффективного снижения АД необходимо дополнительное назначение диуретиков. Показано, что малые дозы тиазидов (6,25 мг/сутки гипотиазида) не оказывают нежелательных воздействий на углеводный и жировой обмены, более того, уменьшают количество сердечно-сосудистых осложнений. При сопутствующей диабету ишемической болезни сердца эффективно назначение бетаадреноблокаторов, особенно кардиоселективных (атенолол, метопролол, бетаксолол). Несмотря на побочные явления (пролонгирование гипогликемии и маскирование ее симптомов, ухудшение периферического кровообращения), эти препараты предупреждают развитие инфаркта и инсульта так же эффективно, как и у лиц с АГ, не страдающих сахарным диабетом. Некоторые аспекты терапии больных ГБ с сопутствующим ожирением В начальных стадиях болезни избыточная масса тела выявляется у 28%, а при ГБ II-III стадиях - у 42% больных (у женщин в 1,5 раза чаще, чем у мужчин). Ожирение у больных ГБ считается одним из факторов риска ИБС, значительно сокращает жизнь. В то же время ализация массы тела при ГБ I стадии снижает летальность на 18%., а при II-III стадиях - на 55%>, поэтому борьба с ожирением - весьма актуальная задача. Первая фаза в развитии ГБ у больных с ожирением протекает с повышением минутного объема кровообращения и признаками гиперсимпатикотонии. При уменьшении массы тела АД снижается. Вторая характеризуется высокой АГ, плохо поддающейся диетотерапии, повышенным периферическим сопротивлением кровотоку и потребностью в назначении гипотензивных средств. Соотношение немедикаментозных и медикаментозных методов терапии у конкретного больного решается индивидуально, однако во всех случаях лечение необходимо начинать с рекомендаций по нормализации массы тела. У больных ГБ II-III стадий одновременно назначают гипотензивные препараты. Очень важна двигательная активность пациентов, полезны занятия лечебной физкультурой. Один из важнейших принципов - ограничение приема жидкости и прием салуретиков. Препаратами выбора являются гипотиазид (50-75 мг/сут 3 раза в неделю), фуросемид (40-80 мг/сут 3 раза в неделю), а также калийсберегающие диуретики. Лечение гипертонической болезни у лиц пожилою и старческого возрастов Важнейшим принципом лечения АГ у лиц старше 60 лет является правило малых доз, связанное с повышенной чувствительностью организма к лекарствам и замедлением их выведения из организма, что может способствовать развитию побочных реакций. Лечение обычно начинают с применения гипотиазида (12,5-25 MГ 1 раз в 2-3 дня). Пренаратамн выбора являются также калийсберегающие диурстики. Поскольку лица пожилого возраста очень чувствительны к гипокалиемии, им необходима диета, богатая калием. Для коррекции гиперсимпатикотонии назначают препараты группы раувольфии, не дающие ортостатических реакций и оказывающие седативное действие. Средние суточные дозы резерпина составляют 0,1 -0,25 мг, раунатина - 4-6 мг. При хорошей переносимости их можно увеличить соответственно до 0,4-0,5 мг и 8-10 мг. При сочетании ГБ с ИБС препаратами выбора могут быть БАБ: при нарушении мозгового кровообращения и брадикардии - с симпатомиметической активностью (пиндолол 5-10 мг/сут, окспренолол 20-40 мг/сут), при наклонности к бронхоспазму кардиоселективные препараты. При ухудшении в процессе лечения сократительной функции миокарда БАБ отменяют или дополнительно назначают сердечные гликозиды. Эффективно снижают АД также клофелин (0,1 5-0,3 мг/сут), допегит ( 250-500 мг/сут). Лечение симптоматических артериальных гипертензий Среди медикаментозных препаратов наиболее предпочтительными в нефрологической

практике считаются средства, дающие нефропротекторный эффект и способные снижать внутриклубочковую гипертензию. Такими свойствами обладают некоторые препараты из группы АК. НАПФ, блокаторы рецепторов аигиотепзина II. Их нефропротекторный эффект обусловлен способностью понижать метаболическую активность нефроцитов, что обусловливает торможение образования мезангиального матрикса и мезангиальной пролиферации. Важными достоинствами блокаторов кальциевых каналов являются антиагрегантное действие, способствующее улучшению микроциркуляции в почках, антиатеросклеротический эффект в отношении почечных сосудов и способность блокировать вазоконстрикторное действие эндотелина. Получены данные о необходимости применения в лечении больных с почечной гипертензией НАПФ. Эти препараты одновременно снижают и системное, и почечное (за счет расширения эфферентной артериолы) артериальное давление, положительно влияют на канальцевый транспорт многих веществ. Другим их нефропротекторным свойством является торможение роста клеток мезангия и почечных артериол, снижение скорости образования проколлагена, защитное действие в отношении структуры и функции эндотелиальных клеток. Указанные свойства делают НАПФ средством выбора при лечении нефрогенной АГ. Необходимо также отметить их положительное воздействие на почечный креветок и клубочковую фильтрацию (в случае если препараты на вызывают чрезмерной системной гипотензии). Почечный функциональный резерв под воздействием НАПФ при нормальном исходном состоянии уменьшается, а при исходно сниженном повышается и сохраняется в пределах нормальных значений на протяжении нескольких лег лечения. При длительном лечении НАПФ отмечается уменьшение выраженности протеинурии. Из других групп антигипертензивных препаратов в клинической практике для лечения нефрогенной АГ наиболее часто используются диуретики и БАБ. Среди диуретиков препараты выбора - фуросемид и этакриновая кислота. При гипертензии и почечной недостаточности применяют комбинацию диуретиков и БАБ, БАБ и вазодилататоров. При лечении больных с АГ на фоне хронической почечной недостаточности необходимо иметь в виду, что антигипертензивная терапия в этом случае должна быть более активной. По последним данным, целевой уровень АД у таких больных составляет 130/80 мм рт.ст. при протеинурии до 1 гр/сутки и 125/75 мм рт.ст. при большей потере белка. Еще одна особенность гипотензивной терапии при хронической почечной недостаточности - отсутствие жесткого ограничения приема соли, что связано с риском развития водносолевого дефицита, уменьшения объема циркулирующей плазмы, снижения скорости клубочковой фильтрации и нарастания азотемии. При реноваскулярных гипертониях основу лечения составляют катетерная либо хирургическая дилатация артерии. Из гипотензивных средств высоко эффективны НАПФ. При альдостеронизме показано удаление надпочечника, на время предоперационной подготовки назначают спиронолактон в дозе 200 мг/сут в течение 6 нед. При феохромоцитоме кризы купируют введением фентоламина по 5 мг на 20 мл физиологического р-ра в/в каждые 5 мин до снижения АД при приподнятом изголовье. При сопутствующей тахикардии добавляют пропранолол (в/в 1 -2 мг за 5-10 мин, медленно!). Во время предоперационной подготовки используются альфа-блокаторы.

Глава 4 ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНОГО РИТМА И ПРОВОДИМОСТИ Современные методы течения аритмий и блокад сердца включают в себя фармакологические, физические (электрические, рефлекторные), психофизиологические и хирургические. При этом у 85-90% больных коррекция нарушений сердечного ритма (НСР) и проводимости проводится с помощью антиаритмических препаратов (ААП). Значительные трудности в выборе лечебных мероприятий у больных с аритмиями испытывают не только врачи общей практики, но и квалифицированные кардиологи. Это связано с чрезвычайно большим разнообразием клинических форм нарушении ритма, часто имеющих пароксизмальный характер возникновения. Достаточно редко удается точно определить механизм развития аритмии, еще труднее предсказать эффективность того или иного ЛАП у разных больных при одинаковых клинических вариантах нарушении ритма и проводимости. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ АРИТМИЙ Среди причин развития аритмий выделяют факторы органической и функциональной (рефлекторной) природы. Нарушения сердечного ритма и проводимости, как правило, возникают на фоне органических заболеваний сердца (пороки, ИБС, воспалительные, дегенеративные поражения миокарда, врожденные или наследственные аномалии проводящей системы), при которых наблюдается повреждение электрогенных мембран иди разрушение кардиомиоцитов. В то же время у ряда больных не удается определить явных изменении со стороны сердечно-сосудистой системы, однако наблюдаются различные вегетативные и психосоматические расстройства, оказывающие рефлекторное влияние на миокард и провоцирующие развитие аритмии. Возможно и сочетанное действие факторов органической и функциональной природы. В клетках организма существует различие в величине электрического разряда между внутренней и наружной сторонами клеточной мембраны - мембранный потенциал. Кардиомиоциты также обладают способностью изменять свойства клеточной мембраны в отношении ионного тока через нее, что лежит в основе возникновения электрического импульса (потенциала действия). Им свойственны три основных электрофизнологических состояния: покойи (диастолический потенциал), активация (деполяризация) и возвращение в состояние покоя (реполяризация). Потенциал действия (ПД) кардиомиоцита характеризуется амплитудой и продолжительностью, определяющимися фазой быстрой деполяризации и тремя фазами реполяризации (электрокардиографический интервал (отражает длительность ПД в желудочках). При характеристике ионных токов по фазам принято условно обозначать деполяризацию как фазу 0, стадии реполяризации как фазы 1, 2 и 3, а диастолический потенциал как фазу 4. Деполяризация клеточной мембраны обусловлена быстрым током ионов натрия внутрь клетки. Реполяризация начинается с ранней быстрой реполяризации (фаза 1), при которой происходит выход из клетки ионов калия. Далее следует медленная реполяризация (фаза 2), когда внутрь клетки медленно поступают ионы кальция, и затем - поздняя быстрая реполяризация (фаза 3), связанная с перемещением ионов калия из клетки. Фазы 1 и 2 образуют абсолютный рефракторный период, когда миоцит не способен реагировать на какой-либо стимул, а фаза 3 – период относительной рефрактерности, когда клетка может деполяризоваться при поступлении необычной силы стимула. Причинные факторы аритмий, изменяя фукционально важные структуры кардиомиоцитов, в частности, рецепторы и ионные каналы, приводят к изменениям трансмембранного потенциала клеток (скорости деполяризации и реполяризации, скорости проведения возбуждения, продолжительности рефракторных периодов, порога возбудимости и т.д.). В целом, возникновение НCP является результатом развития новых взаимоотношений между различными электрофизиологическими параметрами кардиомиоцитов. Независимо от множества причин аритмий, в основе каждого вида лежат нарушения электрофизиологических мембранных процессов. Выделяют ряд основных электрофизиологических механизмов аритмнй. 1. Нарушение образования импульсов: усиление "нормального автоматизма":

возникновение "патологического автоматизма" фокусов эктопической автоматической активности в миокарде предсердии и/или желудочков), например, ускоренный идиовентрикулярный ритм: триггерная активность (осцилляции в мембранном потенциале. следующие за пиком потенциала действия): ранние постдеполяризации (осцилляции возникают во время реполяризации). поздние постдеполяризации (осцилляции возникают после потенциала действия). 2. Повторный вход импульса (ре-ентри или реципроктные аритмии). 3. Блокада проведения импульсов. Перемещение ПД через проводящую систему может задерживаться в месте поражения участка миокарда, например, при ишемии. При этом импульс изменяет путь своего прохождения, распространяясь на соседнее волокно, что приводит к движению импульса в обратном направлении (ретроградно). При условии повторного возбуждения peтpoградным импульсом клеток, обеспечивающих его возникновение, образуется участок с повторно запускаемым циклом возбуждения (ре-ентри). Данный электрофизиологическнй феномен является основой большинства клинически важных тахиаритмий. Волна ре-ентри может возникать вследствие однонаправленной блокады. замедленного проведения, а также при наличии центральных участков блокады, вокруг которых она циркулирует. К примерам аримий по механизму ре-ентри можно отнести мерцание и трепетание предсердии, мономорфные желудочковые тахикардии, тахикардии из АВ-узла с вовлечением дополнительного АВсоединения, синусовые узловые тахикардии, фибрилляцию желудочков. Возникновению такого рода аритмий может способствовать продольная диссоциация АВ-узлa на два канала: альфа, обладающего обычными для АВ-проведения свойствами, и бета, обладающего большей скоростью проведения возбуждения и большим эффективным рефракторным периодом (ЭРП). ЦЕЛИ АНТИАРИ ГМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ 1. Восстановление сердечного ритма, особенно при желудочковых аритмиях. 2. Уменьшение симптомов аритмии (например, перебоев, сердцебиений и т.д.). 3. Устранение последствий или осложнений аритмии (сердечной недостаточности, ишемии миокарда и т.д.). 4. Профилактика повторного возникновения аритмий. 5. Увеличение продолжительности и качества жизни пациента при минимуме побочных реакций. Ввиду прогрессирования у больного основного заболевания конечной целью чаще является компромисс между уменьшением эпизодов аритмий, снижением частоты случаев внезапной смерти и полным излечением. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ АРИТМИЙ 1. Не все нарушения ритма требуют медикаментозной коррекции. Лечение необходимо при аритмиях: а) вызывающих выраженные нарушения гемодинамики; б) прогностически неблагоприятных; в) сопровождающихся выраженными субъективными ощущениями. 2. Перед назначением антиаритмического препарата следует тщательно взвесить риск и возможную пользу от его применения. Назначая ААП, врач должен сделать все, чтобы свести риск к минимуму (тщательное обследование, мониторинг ЭКГ и гемодииамики до и в процессе лечения, готовность к оказанию неотложной помощи, наличие лекарств-антидотов и т.д.). 3. Агрессивность терапии должна соответствовать преследуемой цели. Если аритмия грозит летальным исходом, ее лечение должно быть активным и своевременным. Если необходимость лечения обусловлена субъективной симптоматикой, оно должно быть неспешным и осторожным, с использованием наиболее безопасных средств. 4. Лечебные мероприятия при аритмиях прежде всего должны включать этиологическую (лечение основного и сопутствующих заболеваний) и базисную патогенетическую терапию, направленную на устранение факторов, способствующих возникновению или поддержанию НСР (ишемия, гипоксия, нарушение электролитного обмена и кислотно-щелочного равновесия; прием алкоголя, диуретиков, сердечных гликозидов, трициклических антидепрессантов, теофиллина и т.д.). 5. Сочетание антиаритмических средств должно быть обосновано их фармакодниамическими и фармакокинетическими характеристиками. Вначале используют

половинную дозу каждого из лекарств, при необходимости ее повышают до 2/3 среднетерапевтической. Пожилым больным назначают только половинные дозы. При сочетании гликозидов с другими антиаритмическими средствами применяются половинные дозы обоих лекарств. Клинико-фармакологическая характеристика антиаритмических препаратов Поскольку аритмии в основном связаны с нарушениями электро-физиологических процессов, классификация антиаритмических препаратов основывается на вызываемых ими электрофизиологнческих мембранных эффектах. Классификация антиаритмических средств Наиболее распространенной является классификация Vaughan Williams (1984) и Harrison D.С.(1985), выделяющая 4 класса ААП. I. Мембраностабилизирующие препараты (блокаторы быстрых натриевых каналов). А. Препараты, вызывающие умеренное замедление скорости деполяризации и реполяризации: Хинидин, Новокаинамид, Дизопирамид; В. Медикаменты, способствующие незначительному замедлению скорости деполяризации и ускорению реполяризации: Лидокина, Мексилетин, Дифенин, Токаинид; С. Средства, вызывающие выраженное замедление скорости деполяризации при минимальном влиянии на реполяризацию: Морицизин, Пpoкафенон, Энкаинид, Флексаинид, Лоркаинид. II. Блокаторы бета-адренергических рецепторов: Пропропранолол, Надолол, Meтопролол, Атенолол, Ацебутолол. III. Препараты, увеличивающие продолжительность потенциала действия и тем самым замедляющие реполяризацию: Амиодарон (Кордарон), Бретилия тозилат, Coталол. IV. Блокаторы медленных кальциевых каналов: Варапамил, Дилтиазем, Бепридил. Прочие средства, применяемые при аритмиях: Дигоксин, Аденозин. Аллапининп, Боннекор, Этацизин, Аймалин и некоторые другие антиаритмические препараты I класса трудно отнести к какому-либо определенному подклассу (разные авторы относят их к различным подклассам). Пользуясь данной классификацией, следует учитывать ряд моментов. Препараты 1 класса, каждый из которых угнетает фазу 0 потенциала действия, оказывают разное влияние на другие фазы потенциала в разных тканях (препараты IA удлиняют фазу реполяризацин в желудочках; IВ - ускоряют реполяризацию в волокнах Пуркинье; IС - не влияют на реполяризацию в предсердиях). Один и тот же ААП может оказывать влияние, характерное для препаратов разных классов этой классификации. Показателен в этом плане кордарон, обладающий эффектами, характерными для препаратов I, II, III, и IV классов. Эффективность и токсичность одного препарата не позволяют предсказать эффективность и токсичность другого препарата того же класса. В классификации рассматривается действие ААП на нормальную, а не на пораженную ткань. Мембраностабилизирующие препараты 1А класс - препараты, вызывающие умеренное замедление скорости деполяризации и реполяризации: Хинидин, Новокаинамид, Дизопирамид. 1В класс - медикаменты, способствующие незначительному замедлению скорости деполяризации и ускорению реполяризации: Лидокаин, Мексилетин, Дифенин, Токаинид. 1С класс - средства, вызывающие выраженное замедление скорости деполяризации при минимальном влиянии на реполяризацию: Этмозин, Пропафенон, Энкаинид, Флекаинид. Общее свойство препаратов этого класса - подавление быстрого деполяризующего тока ионов натрия внутрь клетки, в результате чего происходит снижение максимальной скорости деполяризации, замедление проведения электрических импульсов, уменьшение автоматизма и возбудимости. Эти средства могут удлинять ЭРП за счет блокады натриевых каналов. ААП 1А

класса умеренно замедляют скорость проведения, умеренно удлиняют ПД и ЭРП. Препараты класса 1С незначительно влияют на эти показатели. Представители 1С класса значительно замедляют скорость проведения, почти не изменяя при этом продолжительность ПД и ЭРП. Хинидин Увеличивает длительность ПД и обладает холинолитическим эффектом, смещает пороговый потенциал мембраны к более положительному значению, что вместе с уменьшением скорости деполяризации делает клетки менее возбудимыми. Благодаря удлинению ЭРП предсердий и желудочков, препарат может в части случаев предотвращать их фибрилляцию. Хинидин применяется для купирования и профилактики приступов мерцания предсердий, менее активен при их трепетании, реже используется для предупреждения приступов наджелудочковой и желудочковой тахикардий. Для купирования приступов лучше использовать средство быстрого действия (хинидина сульсфат), с профилактической целью препарат пролонгированного действия (хинидин-дурулес, кинелентин). Для определения переносимости хинидина его назначают в количестве 200 мг (1 табл.) и наблюдают в течение суток. Хинидина сульфат назначается в таблетках или порошках по 0,2 г натощак, до 1.2 г /сут. Существует много схем применения препарата, например, по 0.2 через каждые 3-4 ч в первые сутки с переходом на поддерживающие дозы по 0.1- 0,3 г 3-5 раз в день. Период его полувыведения колеблется от 4 до 20 ч, стабильная концентрация достигается через 1-4 дня. Для повышения эффективности и снижения частоты побочных эффектов хинидин применяется в более низких дозах в комбинации с мексилетином. Побочные эффекты: диарея, тошнота, рвота, блокада АВ- и внутрижелудочкового проведения. В больших дозах препарат приводит к интоксикации в виде развития хинхонизма (шум в ушах. “туман перед глазами” и головная боль) и двунаправленной веретенообразной тахикардии (тина "пируэт" или torsades de pointes) Веретенообразная тахикардия представлена синусоидальными группами вверх и вниз направленных деформированных желудочковых комплексов. Новокаинамид (прокаинамид, пронестил, прокан) Уменьшает автоматизм синусового узла, возбудимость предсердий и желудочков, угнетает проведение по дополнительным и, особенно, по внутрижелудочковым путям, обладает отрицательным инотропным, сосудорасширяющим и ваголитическим действием. Применяется при пароксизмальных (наджелудочковых и желудочковых) тахикардиях, мерцании предсердий, в том числе при синдроме предвозбуждения желудочков (варианты WPW, CLC, LGL). У больных инфарктом миокарда при неэффективности лидокаина, новокаинамид назначают для быстрого устранения желудочковой экстрасистолии. Внутривенное введение новоканиамида часто с успехом используется при желудочковых нарушениях ритма - для безопасного достижения необходимой концентрации препарат вводят медленно (в течение 30-40 мин) со скоростью 20 мг/мин. В неотложных случаях его назначают в/в струйно, со скоростью не более 100 мг/мин или дробно но 200 мг каждые 5 мин до купирования аритмии. Суммарная доза не должна превышать 1 г (10 мл 10% раствора) или 17 мг/кг. Во время введения важно ориентироваться на ощущения больного, контролировать АД, продолжительность комплекса QRS и интервала QT. При исходной тенденции к гипотонии новокаинамид смешивают в одном шприце с 0,3-0,5 мл 1% раствора мезатона или 0,1-0,25 мл 0,2% раствора норадреналина. Важно учитывать, что антиаритмический эффект препарата может развиться уже после введения 1-2 мл 10% раствора, но иногда лишь спустя 15-20 мин после введения всей дозы. Побочные эффекты: кардиодепрессивное действие, нарушение АВи внутрижелудочковой проводимости, гипотония, волчаночно-подобный синдром. Дизопирмид (ритмилен, ритмоодан, норпейс) Применяется при экстрасистолии, пароксизмальных наджелудочковых тахикардиях, особенно при синдроме WPW. В неотложных случаях его вводят в/в в течение 3-5 мин в дозе до 2 MГ/кг, в среднем -100-150 мг. Действие может проявиться сразу или через 10-15 мин после окончания инъекции. Внутрь на первый прием назначают 300 мг препарата, затем - но 100-200 мг через 4-6 ч до 1600 мг/сут. При почечной недостаточности дозу снижают вдвое. Побочные эффекты: дозозависимое антихолинергическое действие (сухость во рту, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, затруднение мочеиспускания, запоры), нередкое проаритмогенное действие. Из-за отрицательного инотропного эффекта

применение дизопирамида при желудочковых нарушениях ритма ограничено. АЙМАЛИН (гулуритмал, тахмалин, ритмос) Снижает возбудимость предсердий и желудочков, замедляет проведение в АВ-узле, в желудочках и, особенно, по дополнительным путям. Применяется при нарушениях ритма, связанных с синдромом WPW (в том числе для его диагностики - ЭКГ-признаки синдрома временно исчезают после в/в введения 50 мг препарата), при экстрасистолии и пароксизмальпых тахиаритмиях. Для поддерживающей терапии аймалин назначают внутрь по 100 мг через 6-8 ч. Так он используется, главным образом, при стойкой желудочковой и наджелудочковой экстрасистолии. В неотложных случаях препарат вводят в/в капельно в дозе до 1 мг/кг, или струйно в дозе 50 мг. Эффект наступает не позднее 5 мин после введения. При расширении QRS на 15% и более, введение аймалина следует прекратить. Лидокиин (ксилокаин, ксикаин) Местный анестетик с выраженным, но кратковременным антиаритмическим эффектом. Особенность его фармакодинамики -укорочение продолжительности ПД волокон Пуркинье. Препарат наиболее эффективен при желудочковой тахикардии в условиях острой ишемии (инфаркт миокарда), а также при передозировке сердечных гликозидов. При желудочковой тахикардии лидокаин вводят в/в струйно в дозе 1 мг/кг в течение 2-3 мин, при необходимости - повторно но 0,5 мг/кг каждые 5 мни до достижения эффекта или общей дозы 3 мг/кг. Так как действие лидокаина кратковременно (в/в - 20-30 мин, в/м - до 3-4 ч), для получения длительного эффекта прибегают к капельному введению препарата по схеме: первые 30 мин - со скоростью 4 мг/мин, затем в течение 2 ч - 2 мг/мин и далее - 1 мг/мин. С профилактической целью введение лидокаина начинают струйной в/в инъекцией 80-120 мг препарата, а затем продолжают лечение в/м в дозе 300-400 MI (5 мг/кг) каждые 3-4 ч. Побочные эффекты (гипотония и АВ-блокада) носят преходящий характер, и требуют лишь наблюдения. Мексилетин (мекситил) Близок по механизму действия к лидокаину, но более токсичен. Его особенности: возможность приема внутрь, высокая активность при желудочковых формах [TCP, продолжительный эффект при в/в введении. В неотложных случаях первые 150-200 мг мекситила вводят струйно в течение 5 мин, затем для продления эффекта - капельно по схеме: первые 250 мг - за 30 мин, следующие 250 мг - за 2,5-3 ч, далее -500 мг за 8-10 ч. Первая доза при приеме внутрь составляет 400-600 мг, затем назначают по 250 мг через 4-6 ч, поддерживающие дозы - по 250 мг через 8 ч. Побочные эффекты: выраженные диспептические явления (тошнота, рвота), уменьшающиеся при приеме препарата во время еды; галлюциногенное действие и головокружение, брадикардия и нарушение внутрижелудочковой проводимости. Дифенин (фенитоин, диланин) Противосудорожный препарат с антиаритмической активностью, не меняет или ускоряет АВ-проведение, укорачивает интервал QT, подавляет эктопический автоматизм и постдеполяризацию, вызванную сердечными гликозидами. Препарат сохраняет антиаритмический эффект при гипокалиемии. Применяется при НСР, связанных с гликозидной интоксикацией, с осторожностью используется у пожилых людей с выраженной сердечной недостаточностью и синусовой брадикардией. В отличие от большинства ААП дифенин можно использовать для лечения эктопических аритмий у больных с нарушениями проводимости, например, с АВ-блокадой, хотя эффективность его невысока. В неотложных случаях 250 мг дифенина вводят в/в за 3-5 мин, при необходимости инъекцию повторяют через 10 мин в той же дозе. Действие препарата проявляется через 5-10 мин после окончания введения. При приеме внутрь по 0,1 г 3-4 раза в сутки его терапевтическая эффективность развивается только к 3-5-м суткам лечения. По ускоренной схеме препарат назначают в 1-е сутки по 0,2 г 5 раз, во 2-е и 3-й - по 0,1 г 5 раз, с 4-х суток - по 0,1 г 2-4 раза, при этом наступление эффекта следует к концу 1-х суток. Этмозин (морицизин) Препарат подкласса 1В-1С, замедляет ток в клетку как натрия, так и кальция, угнетает

проведение и синоатриальном (СА-) узле, предсердиях, системе Гиса-Пуркинье, замедляет ретроградную проводимость в АВ-узле и дополнительных путях. Применяется при различных видах экстрасистол и (особенно желудочковых) и тахикардий, в том числе и при синдроме WPW. При стойкой экстрасистолии, а также для предупреждения пароксизмов тахикардии и мерцательной аритмии этмозин принимают внутрь но 100-200 мг 3-4 раза и сутки. В неотложных случаях его вводят в/в в дозе 2 мг/кг, в сред нем 150 мг (6 мл 2,5% раствора) в течение 3-5 мин, действие наступает не позднее 5 мин после окончания введения. Для поддерживающей терапии назначается внутрь на первый прием - 400 мг, в дальнейшем - по 200300 мг через 8 ч (до 1г/сут). Побочные эффекты: короткое действие при в/в введении, возможность развития головокружения, диплопии и потемнения в глазах, а при использовании высоких доз - судорог. Этацизин Применяют по тем же показаниям, что и этмозин, но его антиаритмический эффект и токсичность значительно выше. Особенно резко выражено угнетающее действие на внутрижелудочковую проводимость и сократимость миокарда. В неотложных случаях лекарство вводят капельно в дозе 0,5 мг/кг со скоростью 2-3 мг/мин, но не более 5 мг/мин. Для продления эффекта препарат назначают внутрь но 50 мг через 8 ч (до 200 мг/сут). Побочные эффекты: выраженное угнетение СА и внутрижелудочковой проводимости. Пропафенон (ритмонорм, пролекофен, ритмол) Увеличивает время проведения импульса в предсердиях, желудочках, АВ-узле и добавочных пучках. Препарат блокирует бета-адренергические рецепторы и медленные кальциевые каналы, поэтому его нельзя считать типичным представителем подкласса 1С. Он обладает выраженной способностью замедлять проведение импульса при небольшом изменении длительности ПД. Применяется пропафенон при различных видах экстрасистолии, тахикардии, в том числе при синдроме WPW. Назначают его внутрь в суточной дозе 450-600 мг при 2-4-кратном приеме (проглатывать не разжевывая, из-за горького вкуса). При в/в введении разовая доза составляет 1 мг/кг , вводят ее в течение 3-5 мин. При расширении QRS или удлинении QT на 20% и более введение препарата следует прекратить. Повторно в/в его вводят через 1,5-2 ч. Побочные эффекты: не часты, это - тошнота, рвота, головокружение, изменение вкусовых ощущений, усталость, головная боль, нарушение зрения. Бета-адреноблокаторы Неселективные без собственной симпатомиметической активности - Пропранолол, Тимолол, Нидолол, Coталол, Хлоринолол. Неселективные с симпатомиметической активностью - Оксиренолол, Пиндолол, Пенбутолол. Неселективные с вазодилатирующими свойствами - Kаpтeoлол, Карведилол. Кардиоселективные без симпатомиметической активности -Атенолол, Meтonpoлoл, Tалинoлoл. Кардиоселективные с собственной симпатомиметической активностью - Ацебутолол. Кардиоселективные с вазодилатирующими свойствами -Целипролол, Бевантолол. Новые различного механизма действия - Небиволол, Флестолол. Альфа-бета-адреноблокаторы - Лабеталол, Карведилол, Проксодолол. Основные противоаритмические свойства бета-адреноблокаторов (БАБ) связаны с блокадой бета-адренергических рецепторов, то есть с защитой сердца от избыточных симпатических стимулов. БАБ вызывают торможение спонтанной деполяризации, снижение автоматизма синусового узла и гетерогенных очагов возбуждения, замедляют проводимость через АВ-узел. Определенное значение имеет их нормализующее влияние на метаболизм миокарда (восстановление ионного баланса, улучшение кислородного обеспечения) и мембраностабилизирующая активность, характерная для пропранолола и ацебутолола. Она предполагает уменьшение скорости и амплитуды ПД миокардиального волокна, что придает препаратам дополнительный антиаритмический эффект. Ряд БАБ относятся к кардиоселективным, воздействуют только на бета-рецепторы сердца (метопродол, атенолол, ацебутолол, талинолол), некоторые обладают симпатомиметической активностью (окспренолол, пиндолол, алпренолол, ацебутолол).

Наибольшей антиаритмической активностью обладают пропранолол, оксипренолол, пиндолол и ацебутолол. Их применяют при экстрасистолиях, тахикардиях, синдроме WPW, электрической нестабильности миокарда (желудочковая экстрасистолия и тахикардия), гиперадренергическом типе фибрилляции предсердий, аритмиях, связанных с острым нарушением коронарного кровообращения. Побочные эффекты: бронхоспастические реакции, снижение сократительной способности миокарда, АВ-блокада, брадикардия, нарушение периферического кровообращения, “синдром отмены” (обострение ишемии миокарда и аритмий после их отмены). Пропранолол (обзидан, анаприлин) Часто с успехом используется для купирования наджелудочковых тахикардий, иногда при желудочковой тахикардии, но при внутривенном введении препарата больным с желудочковой тахикардией часто развивается артериальная гипотония. В неотложных случаях пропранолол вводят в/в в физиологическом р-ре или 5 % р-ре глюкозы в дозе 0,05-0,1 мг/кг со скоростью 1 мг/мин или струйно, по 1 мг через 5 мин до достижения эффекта, но суммарно не более 6 мг. При опасности брадикардии предварительно в/в вводится 1 мг атропина. По возможности препарат дают сублингвально в дозе 20-40 мг, так как при в/в введении побочные эффекты развиваются чаще. При поддерживающей терапии пропранолол применяют внутрь по 20-40 мг через 6 ч. Увеличение дозы более 120 мг/сут редко ведет к усилению антиаритмического эффекта. Пиндолол (вискен) Отличается от пропранолола внутренней симпатомиметической активностью, высокой всасываемостью в желудочно-кишечном тракте и биодоступностью (90%). По бетаадреноблокирующему эффекту 2 мг пиндолола равны 40 мг пропранолола. В неотложных случаях препарат вводят капельио в дозе 1 мг или струйно, дробно по 0,4 MГ (2 мл 0,02 % раствора) в течение 15 мин до достижения эффекта, но суммарно не более 1.2 мг. Эффективно его сублингвальное назначение в дозе 10 мг через 8 ч. Окспренолол (тразикор) Имеет более слабое хронотронное, антиаритмическое и отрицательное инотропное действие по сравнению с пропрапололом. Его можно с меньшим риском назначать при сердечной недостаточности и брадикардии. Препарат применяют внутрь по 20 мг 3-4 раза в сутки и в/в в дозе до 10 мг. Ацебутолол (сектраль) Кардноселективный бета-адреноблокатор с собственной симпатомиметической активностью, благодаря чему отрицательное хронотропное действие выражено меньше, чем у пропранолола. Биодоступность ацебутолола - 50%, период полувыведения - около 10 ч. Препарат применяется в/в медленно струйно в дозе 50 мг и внутрь по 200 мг 2-3 раза в сутки. Атенолол (тенормин) Эталонный кардиоселективный БАБ без собственной симпатомиметической активности. Назначается в начальной дозе 25-50 мг/сут, через 2 нед ее можно увеличить до 50-100 мг/сут. Препарат часто комбинируют с диуретиками. Начало действия через 1 ч, его пик - через 2-4 ч, длительность 24 ч. Пидолол (коргирд, солгал) Неселсктивный бета-адреноблокатор пролонгированного действия. Обладает еще более выраженным, чем у пропранолола, отрицательным хронотронным действием. Применяют надолол внутрь по 40-80 MI 1-2 раза в сутки (период полувыведения 13-24 ч). Целипролол (селектол) Обладает высокой степенью бета-1-селективности, агонистическим эффектом на бета-2рецепторы и дополнительным прямым вазодилатирующим действием на гладкомышечные элементы сосудов. Обладает уникальными антиаритмическими свойствами - повышением порога развития фибрилляции желудочков и антиэкстрасистолическим эффектом. Начало эффекта - через 2 ч. его пик - через 12 ч, длительность - 24 ч. Лечение начинают с приема 200

мг одни раз и сутки, с увеличением дозы до 400 MГ . Препараты, увеличивающие продолжительность потенциала действия Амиодарон (кордарон) Йодсодержащее соединение, по структуре близкое к тироксинy. Пpeпарат ослабляет адренергические влияния на сердце. Главные его электрофизиологические эффекты связаны с удлинением ПД и ЭРП в клетках СА-узла, предсердиях, в АВ-узле (после 2 нед лечения), и в меньшей степени в системе Гиса-Пуркинье, желудочках и дополнительных ПУТях (к 10 неделе лечения). Препарат снижает автоматизм СА-узла, потребность миокарда в кислороде, улучшает коронарный креветок, обладает умеренным отрицательным инотропным действием. Таким образом, амиодарону свойственны как эффекты ААП III класса (ведущие), так и I, II, IV классов. Препарат характеризуется длительным периодом полувыведения (в среднем 9,5 дня при умеренных дозах). Парентеральное введение препарата эффективно при желудочковой тахикардии и мерцании предсердий у больных острым инфарктом миокарда, при тахикардиях и тахиаритмиях у больных с синдромом WPW, при аритмиях, нечувствительных к другим средствам. Амиодарон вводят в/в струйно в дозе 5 мг/кг (6-8 мл 5% раствора на массу тела 70 кг) в течение 10 мин или капельно со скоростью 10 мг/мин. Суточная доза - до 1,2 г. Действие препарата проявляется в течение 10 мин после окончания введения. При приеме внутрь амиодарон является одним из наиболее эффективных средств предупреждения (но не купирования) желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и мерцательной аритмии, а также лечения экстрасистолии. Терапевтическое действие развивается не ранее 7-10 сут от начала приема (латентный период). Обычно первые 2 нед препарат назначают по 200 мг каждые 6-8 ч (600-800 мг/сут), затем снижают дозу до (200-400 мг/сут). Поддерживающая терапия улучшает выживаемость больных дилатационной кардиомиопатией, но не влияет на прогноз больных ИБС. Резкое снижение дозы амиодарона может приводить к рецидиву аритмии. К недостаткам амиодарона относят медленное развитие антиаритмического эффекта и серьезные побочные эффекты при длительном лечении (пневмонит, интерстициальный фиброз легких, поражение печени с повышением уровня ферментов в 1,5-4 раза, гипо- и гипертиреоз, фотосенсибилизация, накопление промеланина по краю роговицы). Последние носят дозозависимый характер. Прием амиодарона требует выполнения рентгенограммы грудной клетки и исследования уровня печеночных ферментов каждые 3 мес. Препарат противопоказан при брадикардии, внутрижелудочковых, СА- и АВ-блокадах, удлинении интервала QT, артериальной гипотонии, бронхиальной астме. Бретилия тозилат (орнид, бретилол) Антиадренергический препарат, блокирующий выброс и обратный захват норадреналина нервными окончаниями. Препарат равномерно удлиняет все фазы реполяризации и продолжительность ПД, снижая возбудимость желудочков, устраняет разницу в длительности ЭРП здорового и пораженного миокардов (антифибрилляторный эффект). Применяется при нарушениях ритма и проводимости, рефрактерных к лидокаину и мекситилу. Особенно эффективен при фибрилляции желудочков и рецидивирующей желудочковой тахикардии. В первом случае его вводят в/в или внутрисердечно быстро в дозе 5-10 мг/кг за 1 мин до нанесения электрического разряда (снижает величину энергии, необходимой для электрической дефибрилляции или кардиоверсии), во втором - в/в в дозе 5 мг/кг при быстром введении или 8-10 мг/кг при медленном. При отсутствии эффекта вводится вторая доза препарата (5-10 мг/кг). Побочные реакции: тошнота, рвота, временное ухудшение зрения, ортостатические гипотензивные реакции. Сотатол (соталекс, бетапейс) Замедляет ритм сердца, снижает А В-проводимость, повышает рефрактерность предсердных, желудочковых и дополнительных АВ-путей в антеградном и ретроградном направлениях. Сочетая свойства II и III классов антиаритмических препаратов, он является перспективным средством длительной терапии больных СН. Как антиаритмик соталол эффективно устраняет желудочковые и наджелудочковые НСР. Как БАБ он снижает порог

фибрилляторной чувствительности миокарда и вызывает "миокардиальную" разгрузку сердца, препятствуя процессу ремоделирования желудочков и устраняя дисфункцию сердечной мышцы. Препарат хорошо переносится больными, обладает меньшим числом побочных эффектов и более безопасен. чем другие БАБ. Соталол имеет благоприятную фармакокинетику: биодоступность выше 90%, пиковая концентрация достигается через 2,5-4 ч после приема, период полувыведения- 12 ч. Начальная доза лекарства составляет 80 мг/сут (при гипотонии и брадикардии - 40 мг/сут). При хорошей переносимости и отсутствии избыточного влияния на реполяризацию (интервал QT<550 мс), доза может быть увеличена до 320 - 480 мг/сут и назначена в два приема. Ограниченное применение соталола связано с возникновением в 2-4% случаев двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (типа "пируэт", torsades depointes), особенно при параллельном использовании диуретиков. Тахикардия типа пируэт характеризуется изменением амплитуды желудочковых комплексов по типу синусоиды, где комплексы минимальной высоты соединяют фазы противоположной направленности. Частота возникновения этой аритмии, может быть снижена до минимума при тщательном исключении предрасполагающих факторов (брадикардии, удлиненного интервала QT, гипомагниемии, гипокалиемии), осторожном подборе дозы (начиная со 160 мг/сут) и предупреждении удлинения интервала QT. Антагонисты кальция • Дигидропиридиновые производные - Нифедипин, Нитрендипин, Никардипин, Исрадипин, Амлодипин, Фелодипин, Нисолдипин. Производные бензотиазепина -Дилтиазем. Производные фенилалкиламина - Верапамил, Бепридил, Tuапамил, Анипамил, Галлопамил, Филипамил. Верипамил (изоптин, финоптин, калан, верелан) Угнетает АВ- и внутрипредсердное проведение, автоматизм синусового узла и латентных водителей ритма. Препарат укорачивает ЭРП дополнительных проводящих путей, оказывает антиангинальное и умеренное отрицательное инотропное действие. Применяется верапамил при реципрокных наджелудочковых тахикардиях, особенно узловых. Реже он используется для подавления очаговых наджелудочковых тахикардий, для экстренного уменьшения частоты сокращений желудочков при мерцании и трепетании предсердий (в 25%) случаев приступ мерцательной аритмии купируется). При пароксизмах наджелудочковой тахикардии необходимо медленное (2-5 мин) в/в введение верапамила в дозе 5-10 мг (снижение АД!). При реципроктной наджелудочковой тахикардии и для экстренного уменьшения ЧСС при мерцании предсердий его вводят в/в в дозе 10 мг в течение 2-5 мин. Для поддерживающей терапии препарат назначают внутрь по 80 мг через 8 ч (240-320 мг/сут). Противопоказания: мерцание и трепетание предсердий при синдроме WPW, брадикардия, АВ-блокада, синдром слабости синусового узла, выраженная СП, предшествующее лечение БАБ. Не следует назначать верапамил при тахикардиях с широкими комплексами QRS. Побочные эффекты: брадикардия, снижение АД, запоры, отеки нижних конечностей. Прочие средства, применяемые при аритмиях Помимо ААП, существуют средства, которые, не являясь антиаритмическими, эффективны при лечении отдельных видов аритмий.

собственно

Аденозин (АТФ, аденокард) Блокирует АВ-проведение, отличается быстрым (через 5-10 с) и кратковременным (1-2 мин) действием, что позволяет рекомендовать его введение как метод диагностики у больных тахикардией с узкими и широкими комплексами QRS. Аденозин -эффективное средство купирования пароксизмов наджелудочковой реципрокной тахикардии с вовлечением АВ-узла. У 60% пациентов он эффективен при дозе 5 мг и еще у 32%> - при дозе 10 мг. Для купирования пароксизма вводят в/в быстро (за 1-2 с) без разведения 5-10 мг АТФ. При отсутствии эффекта практически сразу возможно применение других ААП. Противопоказания: синдром слабости синусового узла, АВ-блокада II-III ст.

Побочные эффекты: покраснение лица, одышка, чувство давления в грудной клетке, тошнота, головокружение, головная боль, гипотония и ощущение "тумана перед глазами". Длятся эти явления менее минуты, не требуя введения антагонистов аденозина (кофеина и теофиллина). Сердечные гликозиды (СГ) Обладают как прямым воздействием на АВ-узел и систему Гиса-Пуркинье (замедление проводимости, удлинение рефракторных периодов при одновременном увеличении автоматизма), так и опосредованным влиянием через тонус блуждающею нерва (ускоряют проведение импульса по предсердиям и дополнительно замедляют АВ-проведение). Кроме того, СТ повышают жесткость миокарда, что часто способствует и поддерживает аритмии. СТ применяются для купирования трепетания и мерцания предсердий, приступов наджелудочковой тахикардии, устранения предсердной и желудочковой экстрасистолии у больных сердечной недостаточностью, для профилактики рецидивов наджелудочковых тахиарптмий, чаще в комбинации с мембраностабилизирующими средствами или БАБ Антиаритмическим эффектом в большей степени обладает дигитоксин, несколько меньше дигоксин и еще меньше - ланатозид (целанид). Применяют 1-2 MЛ 0,025% р-ра дигоксина или 0,5-1 мл 0,05% раствора строфантина (0,25-0.5 мг) в/в капельно в 5-10% р-ре глюкозы. Возможно медленное струйное в/в введение СТ в 20 мл 5% раствора глюкозы с 10 мл папашина. Действие строфантина начинается через 510 мин и достигает максимума через 30-40 мин после инъекции, дигоксина - через 20 мин и 2 ч. соответственно. Препараты калия (калия xлopид, панагин) Увеличивая концентрацию калия в крови, уменьшают его выход из клетки, тем самым уменьшают поступление натрия в клетку, снижают скорость спонтанной деполяризации. По механизму действия препараты калия близки к 1 классу ААП. Соли калия могут устранять механизм re-entry. Их антиаритмический эффект по сравнению с хинидином и новокаинамидом менее выражен, однако, если причиной аритмии является деффицит калия или токсическое действие сердечных гликозидов, они высокоэффективны. В неотложных случаях применяется медленное в/и введение препарата калия в суточной дозе не более 2-3 ммоль/кг. Предельная концентрация калия в растворе не должна превышать 40 ммоль/л, а скорость введения - 20 ммолъ/ч. Для усиления эффекта препараты калия применяют вместе с р-рами глюкозы и инсулина (глюкозо-ннсулии-калиевая или поляризующая смесь) калия хлорида 20 ммоль (1,5 г или 30 мл 5% расгвора), глюкозы 5% раствора 500 мл. инсулина 6 ЕД (из расчета 1 ЕД на 4 г глюкозы). Побочные эффекты: при приеме внутрь диспептические нарушения, парестезии (один из ранних признаков передозировки калия), при в/в введении болезненное и по ходу сосуда. ВЫБОР АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ При выборе терапии необходимо учитывать: характер основного заболевания и факторы, провоцирующие и поддерживающие аритмию, ее вид (нарушения номотопного ритма, гетеротопные ритмы, сложные нарушения ритма и проводимости), форму (пароксизмальная или постоянная), предшествующее лечение (его эффективность и переносимость), механизм антиаритмического действия препаратов выбора, их взаимодействия с другими лекарственными средствами и между собой, продолжительность предполагаемого лечения. Важен подбор адекватной дозы и способа применения ААП - по возможности следует использовать минимальные дозы и управляемый путь введения. Следует учитывать психологическую настроенность пациента к приему того или иного лекарства, веру егo в эффективность или, наоборот, негативное к нему отношение. В первую очередь необходимо назначение средств базисной терапии основного заболевания, на фоне которого возникла аритмия, принятие мер, направленных на полную элиминацию или уменьшение экспозиции провоцирующего фактора (хронические алкогольные и бытовые интоксикации, аритмогенные эффекты ААП и СГ, вредные профессиональные факторы, нервно-психические и физические перегрузки, переутомление, употребление крепкого кофе и др.). коррекция вызывающих ПОР эндогенных расстройств (электролитных,

дисгормональных, метаболических). Однако часто причины арптмий не очевидны, и лечение становится эмпирическим. При отсутствии патологии, позволяющей объяснить генез НCP, по благоприятном прогнозе на ближайшее время, лечение следует начинать не с ААП, а с седативных или психотропных средств (седуксен, грандаксин, рудотель, фенибут), препаратов калия и лекарств, улучшающих энергетические и метаболические процессы в сердечной мышце (рибоксин, цитохром-С, неотон и др.). При неэффективности всего перечисленного назначают ААП. При выборе терапии важное значение имеет оценка возможных побочных эффектов, которые наблюдаются у каждого третьего больного. В частности, действие любого ААП может вызвать как антиаритмический, так и аритмогенный эффект, последний заключается в усугублении существовавшей аритмии или возникновении аритмии нового вида. Вероятиость аритмогенного действия составляет около 10% для любого антиаритмического средства. Наиболее часто оно отмечается у препаратов, обладающих большей способностью снижать скорость прироста ПД (1С класс, особенно флекаинид, энкаинид, этацизин). Риск его значительно возрастает у лиц, имеющих нарушения автоматизма, проводимости (блокады) или реполяризации (удлинение интервала QТ, при желудочковой аритмии, после перенесенного инфаркта миокарда и при СН, электролитных нарушениях (особенно, гипокалиемии), а также при использовании препаратов в высоких или быстро увеличивающихся дозах. При оценке риска проаритмогенного эффекта ЛЛП нужно учитывать ряд фактов. Мекситил, токаинид и этмозин в наименьшей степени влияют на синусовый узел, хотя и могут усилить нарушения его функции. Препараты 1A, 1С классов и амиодарон способны его угнетать. Практически любой ААП может вызвать существенное замедление АВ-проводимости. При блокаде ножек пучка Гиса средствами выбора являются представители 1B класса (токаинид, мекситил). При удлинении интервала QT средствами выбора являются БАБ, возможно использование препаратов IB класса (мекситил, токаинид, дифенин), которые не удлиняют реполяризацию желудочков. Кроме этого, можно применить магнии и калий, изопротеренол и частую стимуляцию желудочков, эффективные при лечении желудочковых аритмий. У больных, перенесших инфаркт миокарда, при аритмиях, связанных с физической нагрузкой или пролапсом митрального клапана, средствами выбора являются БАБ и амиодарон, применяемые раздельно или в комбинации с ААП I класса. При этом БАБ, помимо контроля аритмии, уменьшают ишемию миокарда. При СН средствами выбора являются препараты IB класса (лидокаин, мекситил, токаинид) и амиодарои. Диуретики и СГ могут увеличивать риск возникновения аритмогеиного эффекта. Из-за выраженного отрицательного инотропного действия не следует применять ритмилен и флекаинид. ААП следует назначать в дозе, уменьшенной на 1/3-1/2 от средней терапевтической. При выборе препарата необходим учет состояния почек, печени, сопутствующей патологии. При почечной недостаточности необходимо снизить дозу препаратов, выводимых почками (ритмилен, эикаинид, флекаинид, новокаинамид, бретилий). В этой ситуации часто наблюдается гиперкалиемия, усиливающая электрофизиологическое действие препаратов I класса. При печеночной недостаточности следует избегать назначения энкаинида, этмозина, этацизина, дифенина, а также флекаинида, мекситила, хинидина, кордарона, которые повышают уровень печеночных ферментов. Изменение биодоступности препаратов в желудочно-кишечном тракте особенно влияет на эффективность БАБ. Наиболее безопасным средством является ритмилен. У больных с хроническими неспецифическими заболеваниями легких наиболее эффективным и безопасным как при желудочковых, так и при наджелудочковых аритмиях является верапамил. Возможно использование новокаинамида, хинидина, этмозина, этацизина и аллапинина. При необходимости длительной непрерывной терапии необходимы средства, сочетающие достаточную эффективность с минимальными побочными действиями, при этом останавливаются на минимальной эффективной дозе препарата. Тактика врача при лечении больных с аритмией

Тактика лечения аритмий определяется тяжестью течения заболевания и прогностическим значением имеющихся ПСР и проводимости. Не вызывает сомнений необходимость постоянного приема препаратов с целью профилактики часто повторяющихся (несколько раз в неделю) пароксизмов аритмии, частой экстрасистолии, сопровождающихся выраженными нарушениями гемодинамики и самочувствия, потерей трудоспособности или угрозой жизни. При неэффективности средних доз ААП целесообразно не увеличивать дозу, а назначить другое лекарство или комбинацию различных препаратов. У большинства больных нет необходимости в длительном лечении ААП, рациональнее тщательно собрать анамнез с целью определения периодичности течения нарушений ритма и приема лекарства “по требованию”. Во избежание синдрома “отмены” лечение антиаритмическими средствами следует прекращать постепенно. Медленная отмена лекарства, как правило, соответствует и психологическому настрою пациента. Желудочковые экстрасистолы, особенно парные и ранние, значительно ухудшают прогноз жизни у больных ИБС. При этом препаратами выбора являются БАБ, верапамил и амиодарон. При неэффективности их комбинируют с ААП I класса. У больных с явной СП или нарушениями АВ-проводимости использование большинства ЛАП требует большой осторожности либо противопоказано. Исключением является лидокаин (в меньших дозах) и дифенин, а при СН без нарушения проводимости - также этмозин, амиодарон и соталол. При синдроме брадитахикардии использование всех ААП может увеличить продолжительность асистолии и требует крайней осторожности. У больных с синдромом WPW и уширенными желудочковыми комплексами во время пароксизма назначают новокаинамид, аймалин, кордарон. Для купирования узловой наджелудочковой тахикардии наиболее целесообразно использовать изоптин, обзидан, амиодарон, АТФ и СТ. Применение в таких случаях новокаинамида и хинидина малоэффективно. Для купирования мерцательной аритмии рекомендуется внутривенное введение новоканнамида, аймалипа, амиодаропа, а при удовлетворительной переносимости приступа пероральный прием хинидина, ритмилена, новокаинамида в соответствующих дозах. Изоптин и СГ используют лишь для урежения ритма желудочков. У больных с желудочковой тахикардией первым средством является лидокаин, при отсутствии эффекта применяют другие ААП с учетом противопоказании. Эффективность антиаритмических средств зависит не только от величины разовой дозы, комбинации с другими препаратами, но и от количества приемов в сутки. При необходимости курсовой (непрерывной) терапии интервалы между приемами препарата не должны превышать период его полувыведения. Однако нарушения функции почек, печени, наличие застойной СН приводят к замедлению метаболизма и выведения ряда ААП, таким больным препараты следует назначать в меньших дозах и с большими интервалами. При длительном приеме ААП препаратов больше других сохраняют эффект и характеризуются лучшей переносимостью верапамил, БАБ и амиодарон. Некоторые аспекты выбора антиаритмических препаратов и их комбинаций При выборе антиаритмических препаратов следует учитывать некоторые сведения. Купирующий и протекторпый эффекты ААП - это разные эффекты: препарат может быть пригоден для купирования аритмии и в то же время не годится для ее профилактики. Кроме того, в целях купирования, как правило, используются большие дозы ААП. Так, средствами выбора для купирования приступов над желудочковой тахикардии являются антагонисты кальция: предпочтение при мерцательной аритмии отдастся хинидипоподобным мембранным стабилизаторам и изоптину: высокая активность в отношении желудочковых нарушений ритма характерна для лидокаиноподобных препаратов и амиодарона. Антиаритмические препараты для купирования пароксизмальных НСР Пароксизмальная Мерцательная Желудочковая Экстрасистолия наджелу-дочковая аритмия тахикардия тахикардия препсердная Желудочковая

Аленозин Верапамил Нobokаинамид Пропранолол Амиодарон Гилуритмал Дигоксин (кроме WPW)

Новокаинамид Верапамил Дигоксин Хинидин Амиодарон Пропафенон Аймалин Пропранолол

Лидокаин Новокаинамид Бретилий Амиодарон Соталол

Пропранолол Новокаинамид Пропафенон Верапамил

Амиодарон Пропраиолол Лидокаин Хинидин Амиодарон Пропафенон Аймалин

При протективном лечении выбор препаратов изменяется. Уникальным средством профилактики является амиодарон, проявляющий исключительно большую активность в предупреждении всех видов аритмий. Эти свойства в меньшей степени присущи мембранным стабилизаторам и БАБ. Большинство ААП, особенно при их длительном применении, могут оказывать нежелательное действие. Поэтому, при выборе средства для протекции аритмии, предпочтение отдают тем, которые обеспечивают достаточный антиаритмический эффект и характеризуются лучшей переносимостью. Кордарон, как правило, используют в качестве “резервного средства”, т.е. при отсутствии эффекта от всех других препаратов. Антиаритмические препараты для предупреждения нарушений ритма сердца Пароксизмальна я наджелудочкова я тахикардия

Мерцательная аритмия

Амиодарон Соталол Пропафенон Кипелентин Верапамил Пропранолол

Желудочковая тахикардия

Амнодарон Пропранолол Этацизин Этмозин Мекситил

Экстрасистолия

предсердная Пропранолол Пропафенон Верапамил

желудочковая Амиодарон Аймалин Мекситил Этацизин Пропранолол

При экстрасистолии в случае неэффективности среднетерапевтических доз ритмилепа, хинидина, этмозина либо мексилетина средствами выбора являются этацизин, Пропафенон или различные комбинации представителей I класса. Отсутствие эффекта хотя бы одного из последних является основанием для назначения амиодарона или комбинации его с препаратами I класса. При мерцательной аритмии важно учитывать частоту исходного ритма сердца. При ЧСС более 75 уд/мин наиболее эффективной является комбинации средств I класса с БАБ; при браднкардии - сочетание препаратов I класса с верапамилом, а при ЧСС 60-75 уд/мин возможно использование комбинаций ААП I класса как с БАБ, так и с верапамилом. Для выбора терапии имеет значение частота пароксизмов. При частоте приступов мерцательной аритмии не более 1 -2 раз в месяц эффективны практически все препараты 1 класса, при частоте 3-5 раз в месяц и более наилучший эффект обеспечивается комбинацией препаратов I класса с БАБ или верапамилом. Возможно использование комбинаций амиодарона со средствами I класса. При угрожающей жизни аритмии безусловно показана электроимпульсная терапия без предварительной оценки эффективности ААП. ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА ПРИ ОСНОВНЫХ ВИДАХ АРИТМИЙ Экстрасистолия

Число экстрасистол не является ведущим признаком, определяющим показания для лечения. Субъективные ощущения больного важнее. Так, при аллоритмии правильнее изменить качество экстрасистол, чем уменьшать их число. Этого можно достигнуть назначением препаратов атропина; с укорочением постэкстрасистолической компенсаторной паузы уменьшаются жалобы пациента на перебои и “провалы”. Важно найти связь экстрасистолии с другими заболеваниями. Например, при ИБС лечение в большинстве случаев начинают с антиангинальных средств, ААП подключают по мере необходимости. Наджслудочкивая зкстрасистолия Наджелудочковая экстрасистолия с клиническими проявлениями устраняется ААП класса IA. Показания к их назначению следует оценивать в каждом конкретном случае в связи с резким преобладанием риска применения по сравнению с возможной пользой. Если в анамнезе были пароксизмы мерцательной аритмии или трепетания предсердий, то назначают СГ, БАБ или верапамил. При экстрасистолах, возникающих на фоне симпатикотонии, назначение БАБ заметно способствует уменьшению симптоматики. Желудочковая экстрасистолия (ЖЭ) При отсутствии значительной органической патологии требует устранения провоцирующих факторов (курение, кофе, стрессы и другие стимуляторы). При сохранении симптоматики показаны БАБ (5-20 мг пропранолола 4 р в день) и седативные средства. ЖЭ в острой стадии инфаркта миокарда купируется в/в введением лидокаина от 50-200 мг болюсом с последующей постоянной инфузией в дозе 2-4 мг/мин. Если лидокаин не эффективен, вводят новокаинамид в/в но 100 мг каждые 5 мин до достижения дозы 15 мг/кг. Если риск внезапной смерти у пациента, перенесшего инфаркт миокарда, принять за единицу, то наличие у пего лишь 10 ЖЭ в час повышает риск в 4 раза. Если одновременно фракция выброса левого желудочка составляет менее 40%, риск увеличивается еще в 4 раза. Однако роль ААП во вторичной профилактике инфаркта миокарда не бесспорна. Единственной группой средств, эффективиость которых не вызывает сомнения, являются БЛБ. Их благоприятный эффект объясняется скорее не антиаритмическими свойствами, а противоишемической активностью. Альтернативой может быть назначение амиодарона, снижающего смертность от аритмий и, возможно. способного снизить общую смертность. Применение других ААП, не обладающих бета-адреноблокирующей активностью, нецелесообразно. Успешная терапия тяжелых форм ЖЭ при хронических заболеваниях сердца предусматривает полное устранение или предупреждение 70-80% общего числа экстрасистол за сутки. В лечении частых и повторных ЖЭ при артериальной гипертонии (АГ) и кардиомиопатии БАБ являются препаратами выбора, положительно влияющими на отдаленный прогноз. Применение ААП III класса показано только при угрожающих жизни нарушениях ритма и при выраженной СП. Пароксизмальные наджелудочковые реципрокные тахикардии (НЖТ) Этот вид постоянно-рецидивирующих аритмий с ЧСС от 130 до 250 уд/мип наблюдается у больных с аномалиями проводящей системы сердца (различные варианты синдрома WPW - 70% и продольная АВ-диссоциация - 30% случаев) и составляет более 90% общего числа пароксизмальных наджелудочковых тахикардий. Основной задачей лечения постоянно рецидивирующих форм тахикардий является не подавление с помощью БАБ, АК или СГ эктопического очага, а достижение адекватной ЧСС, гемодинамики и нормализация самочувствия больного. У молодых пациентов терапию проводят БАБ или АК; при ее недостаточности БАБ сочетают с АК. У пожилых препаратом первого выбора является дигоксин в дозе 0,25 мг/сут. НЖТ у больных с аномалиями проводящей системы сердца составляют более 90% общего их числа. Выбор лечебной тактики зависит от длительности и частоты возникновения приступов, эффективности вагусных приемов, эффективности ААП и их переносимости, наличия осложнений и их характера, а также электрофизиологических показателей (ЧСС при приступах, ЭРП дополнительного пучка, скорости проведения возбуждения по дополнительному пучку). Если при ПЖТ по механизму ре-ентри в АВ-узле нет ишемии и отсутствует поражение клапанов сердца, начинать терапию целесообразно с "вагусных приемов" и седативных средств.

Наиболее действенными ААП при этом считается верапамил (противопоказанный при НЖТ с широкими комплексами QRS или пароксизмами мерцательной аритмии с синдромом WPW в анамнезе) или АТФ (эффективность - 90%). Используется также новокаинамид (эффективность 70%), замедляющий проведение возбуждения по дополнительному пучку в обоих направлениях, обзидан (эффективность 30-50%), прежде всего в случаях продольной АВ-диссоциации). Эффективность в/в введения амиодарона или аймалина - 80%, дигоксина - менее 50%) (противопоказан при синдроме WPW). Дигоксин назначают в дозе 0,5 мг в течение 10 мни с последующим дополнительным введением 0,25 мг каждые 4 ч до достижения максимальной дозы 1,5 мг/сут. Конкурирующим является сублингвальное применение препаратов, сопоставимое но эффективности с в/в инъекцией, позволяющее добиться быстрого (спустя 20-30 мни) результата. Примерная последовательность в/в введения ААП для купирования НЖТ: 1) верапамил (финоптин) 5-10 мг или АТФ 10-20 мг (очень быстро - за 1-5 с): 2) новокаинамид 1 г или гилуритмал, ритмилен; 3) кордарон 300-450 мг. Очень эффективно использование чреспищеводной электрокардиостимуляции (ЧПЭС). Нарушения гемодинамики при НЖТ требуют немедленного выполнения кардиоверсии (синхронизированного с зубцом R дефибриллирующего импульса) низкоэнергетическими разрядами (10-50 ВТ/с). При тахикардии с уширенными комплексами QRS, а также при отсутствии признаков желудочковой тахикардии: независимых синусового и частого эктопического желудочкового ритмов (АВ-диссоциации) в сочетании с периодическим захватом желудочков синусовыми импульсами (“сливных” комплексов), рекомендуется последовательно вводить лидокаин - АТФ прокаинамид - бретилия тозилат, при необходимости в сочетании с низкоэнергетической кардиоверсией. Использование в этой ситуации верапамила может привести к тяжелым гемодинамическим нарушениям. Если приступы тахикардии повторяются 1 раз в педелю и чаще, показана профилактическая антиаритмическая терапия. Наибольшей профилактической эффективностью при синдроме WPW обладают этаппзип (100-150 мг/сут) и кордароп (200-400 мг/сут). При продольной диссоциации АВ-узла препаратом выбора является иронрано-лол (120-160 мг/сут). Весьма -эффективны также амиодарон (70%). этацнзип (60%), верапамил (40-50%,). При синдроме WPW, сочетающемся с НЖТ и приступами мерцательной аритмии, целесообразно назначение кинилентина (750-1000 мг/сут). В целом, подобрать адекватный ААП для про4л1лактпки НЖТ удается примерно у 80% больных. Показания к хирургическому лечению (разрушение дополнительного пучка): • снижение АД во время приступов сердцебиения, синкопальные состояния в анамнезе; • наличие острой левожелудочковой недостаточности, сочетание НЖТ со слабостью синусового узла и острой коронарной недостаточностью, отсутствие эффекта от антиаритмической терапии или AAП. Электрофизиологические критерии целесообразности хирургического лечения (ЭРП дополнительного пучка меньше 250 мс, наличие множественных дополнительных путей проведения) является вспомогательными и не определяют тактики в целом. Мерцательная аритмия (МА) Это наиболее распространенная форма аритмий, требующая терапевтического вмешательства и чаше других HCР предрасполагающая к развитию системных эмболий. Хроническая МА с устойчиво высокой тахикардией может быть причиной развития тяжелой дилатационной кардиомиопатии, которая обычно подвергается обратному развитию после замедления ЧСС или восстановления синусового ритма. Иногда восстановление синусового ритма у больных с длительной МА происходит самопроизвольно, однако при этом редко улучшается гемодипамнка. При недавно возникшей МА фармакотерапня эффективна у 40-90% больных. Синусовый ритм сохраняется в течение 1 года у 30%, пациентов не получающих антиаритмической терапии, и у 50%., получающих ее. Успешное восстановление и поддержание синусового ритма наиболее вероятны при недавно возникшей МА. Цели лечения МЛ включают купирование пароксизмов аритмии, их профилактику или контроль сердечного ритма при постоянной форме мерцания. В зависимости от характера нарушений вегетативной регуляции сердца среди больных с

частыми приступами МА идиопатического характера выделяют два противоположных варианта: с преобладанием тонуса парасимпатической нервной системы ("вагусная" пароксизмальная МА) и с преобладанием тонуса симпатической нервной системы ("адренергическая" пароксизмальиая МА). Вагусная форма чаще встречается у мужчин (соотношение 4:1) в среднем возрасте (4050 лет). Пароксизмы возникают в состоянии покоя или после еды (особенно после обеда), во время сна, особенно ночью, заканчиваются к утру, никогда не возникают во время физической нагрузки или эмоционального напряжения. Очень часто, пароксизм МА нереходт в трепетание предсердий и наоборот. Больные обычно поздно обращаются за помощью (через 3-15 лет от начала приступов). Характерно также отсутствие тенденции к переходу в постоянную форму МА. Имеется наклонность к брадикардии при синусовом ритме (ЧСС - 50-60 уд/мин). Из анамнеза выявляется возникновение приступа при назначении БАБ. "Катехоламипозавпсимая" форма МА чаще наблюдается у женщин среднего возраста. Приступы происходят исключительно днем, чаще всего утром, во время физической или эмоциональной нагрузки и заканчиваются ночью. Часто возникает полиурия. Почти никогда не бывает трепетания предсердий. Имеется наклонность к тахикардии при синусовом ритме (ЧСС более 75 уд/мин). Из анамнеза выясняется отсутствие эффекта от ААП I класса. При "вагусном" мерцании предсердий высокоэффективными являются антиаритмические препараты с ваголитическим эффектом (ритмилен, хинидин, новокаинамид). У больных с “адренергическим” мерцанием предсердий эффективны неселективные БАБ, пропафенон, соталол. Кордарон является препаратом резерва. Препараты, которые используют для лечения мерцательной аритмии, можно разбить на две группы: оказывающие стабилизирующее действие на предсердия (AAП IA и 1С подклассов) и замедляющие сердечный ритм за счет угнетения АВ-проведения (верапамил, дигоксин, БАБ). Оптимально применение средств, действующих в обоих направлениях (пропафенон, соталол и амиодарон). Следует особо отметить, что при выборе антиаритмической терапии важно оценить вероятность восстановления синусового ритма, перспективы его удержания, соотношение пользы и риска, связанного с использованием арсенала фармакологических и электрофизиологических средств. Если аритмия длится менее 2 суток, необходимо быстро восстановить синусовый ритм с помощью электроимпульсной терапии или ААП без предшествующей антикоагулянтной терапии. Бели длительность МА неизвестна, перед попыткой восстановления ритма показан прием антикоагулянтов (в течение 3-4 нед). Купирование приступи МА при отсутствии скрытого заболевания сердца обеспечивается покоем, седативными препаратами и СТ. При наличии сердечных заболевании синусовый ритм восстанавливают у больных с давностью МА не более 1 года, при отсутствии значительной гипертрофии левого желудочка, изменений миокарда предсердий и желудочков, резкого увеличения камер сердца. При этом начинают терапию верапамилом, СГ, БАБ, или хинидином с целью урежения ЧС"С, во время которого часто происходит восстановление синусового ритма. Больным, не получавшим антиаритмическую терапию, в/в медленно (30-40 мин) вводят новокаинамид в дозе 10 мл 10% р-ра на 100 мл 5% р-ра глюкозы. При исходной тенденции к гипотонии препарат сочетают с 0,3-0,5 мл 1% р-ра мезатона или 0,1-0,25 мл 0,2% р-ра норадреналина. В рефракторных случаях назначают нагрузочную дозу амнодарона - медленно (2-3 мин) в/в вводят 300-450 мг, затем осуществляют поддерживающую инфузию - 300 мг в 250 мл 5% рра глюкозы в течение 20-120 мин. Введение повторяют через сутки в дозе 600-1200 мг с переходом на внутренний прием. Назначение амиодарона - медленный, но действенный способ восстановления синусового ритма. При некупирующемся приступе МА и появлении нарушений гемодинамики проводят электроимпульсную терапию (дефибрилляция разрядом 50-100 Дж или 2,-3,3 кВ) с предварительным в/в введением 5 мг седуксена и постановкой чреспищеводного электрода для предотвращения посттахиаритмической асистолии. Электроимпульсная терапия является самым распространенным и надежным методом восстановления синусового ритма (более чем у 80% больных), хотя и имеет ряд побочных эффектов (гипотония, снижение сократимости левого желудочка с угрозой отека легких, угнетение синусового узла). В целом достаточно эффективными средствами купирования пароксизмов МЛ являются препараты IA (новокаинамид, дизопирамид, хинидин) и 1С (пронафеноп, флекаинид) классов,

амиодарон и соталол. СГ, БАБ и АК (верапамил и дилтиазем) малоэффективны, хотя и позволяют замедлить сердечный ритм. Профилактика рецидивов МА осуществляется назначением амиодарона, соталола, пропранолола, хинидина (предпочтительнее пролонгированные формы), дизопирамида, этацизипа. Определенной эффективностью обладают также верапамил, препараты дигиталиса. Более других из перечисленных эффективен амиодарон, который назначается в низких дозах (200-300 мг/сут), что значительно снижает его отрицательные побочные эффекты. Ограничение его использования определяется длительным периодом полувыведения, препятствующим гибкой коррекции терапии. Соталол также может быть успешно использован для профилактики рецидивов МА, однако эффективность его ниже, чем у амиодарона. Оба средства являются предпочтительными для профилактики пароксизмов МА у больных с перенесенным инфарктом миокарда и застойной СП. Препараты 1С класса используют при неэффективности вышеперечисленных, а также при отсутствии тяжелой патологии сердца. Если приступы МА повторяются 1 раз в неделю и чаще, используют кинелитин или верапамил или их сочетание. Хороший протективный эффект отмечается у пропафенона. К сожалению, длительное сохранение синусового ритма не гарантировано ни после электроимпульсной коррекции, ни после фармакотерапии. Почти у половины больных в течение 1 года происходит рецидив МА. Применение ААП для поддержания синусового ритма после первого эпизода аритмии нецелесообразно, если нарушения гемодинамики не представляют угрозы жизни. Хроническая форма МА дает возможность значительно легче поддерживать оптимальную частоту ритма, стабильное состояние и самочувствие пациента, нежели частые и упорные пароксизмы. При тахисистолической форме хронической МА урежают ЧСС с помощью дигоксина (средство выбора), верапамила, обзидана или их сочетания. При этом лучше сочетать СТ с АК, так как последние контролируют ЧСС при физической нагрузке. При брадисистолической форме хронической МА эффективен эуфиллин. Длительность МА - самый надежный и значимый критерий, позволяющий прогнозировать возможность восстановления и поддержания сннусового ритма. В целом, чем раньше начата антиаритмическая терапия, тем перспективнее ее прогноз. Степень дилатации предсердий отражает длительность МА, по размеры левого предсердия, по-видимому, не оказывают прямого влияния на вероятность восстановления синусового ритма или рецидивирования аритмии, если только размер его не превышает 6 см. Считается, что купировать повторные приступы МА не следует, если длительность зубца Р на ЭКГ более 110 мс, а диаметр предсердия при эхокардиографии составляет более 45 мм. Вероятность длительного поддержания синусового ритма после его восстановления низка, если длительность МА больше 1 года. если у больного на фоне профилактической антиаритмической терапии было несколько рецидивов. Более того, неизвестно, насколько полезно восстановление синусового ритма у больных с бессимптомным течением МА, когда обеспечивается достаточный контроль за частотой сокращения желудочков и нет противопоказаний для антикоагулянтной терапии. У больных с ревматическими пороками сердца синусовый ритм восстанавливается реже и его труднее поддерживать. Антикоагулянтная терапия эффективно снижает частоту ишемических инсультов и эмболий у больных с хронической МА. Факторами риска тромбоэмболий у больных с неклапанной патологией сердца является АГ, тромбоэмболии в анамнезе и недавно развившаяся СН. Применение аспирина может быть достаточным у больных моложе 75 лет без факторов риска, при наличии последних предпочтительнее назначить варфарин. После восстановления синусового ритма антикоагулянтиая терапия должна продолжаться не менее месяца. Максимальная ЧСС, достигаемая при пароксизме МА у больных с синдромом WPW, зависит от длительности антеградного ЭРП дополнительного пучка. Риск фибрилляции желудочков велик при ЭРП дополнительного пучка меньше 250-270 мс, уменьшение его свойственно лицам пожилого возраст а (с годами снижается скорость проведения через дополнительный пучок), пациентам с непостоянным предвозбуждением желудочков и исчезновением дельта-волны при физической нагрузке. Для лечения пароксизмов МА при синдроме WPW в ургентных случаях проводят электрическую дефибрилляцию. В менее острых ситуациях показано в/в введение аймалина в дозе 2,0 мл 2,5% р-ра (50 мг), можно до 100мг (опасность гипотонии, нарушение СА и АВпроводимости). Используют также ритмилен (2 мг/кг), пропафенон в дозе 1 мг/кг или

новокаинамид (15 мг/кг). Противопоказаны СТ, БАБ, верапамил и дилтиазем. Трепетание предсердий Если трепетание предсердий рефрактерно к антиаритмической терапии, методом выбора является электрическая кардиоверсия разрядом низкой энергии (50 Дж), при этом часто удается перевести трепетание предсердий в мерцательную аритмию очень низким разрядом (510 Дж). “Классическое”, I типа, трепетание предсердий (регулярная, одинаковая. двухфазная форма волны F с частотой 240-340 в 1 мин) хорошо купируется с помощью электрокардиостимуляции. В менее неотложных ситуациях или при II типе трепетания предсердий (волны F одинаковой формы, полярности и амплитуды с частотой 340-440 в 1 мни) добиваются уменьшения ЧСС с помощью дигоксина, верапамила, дилтиазема, с последующим добавлением препаратов IA класса для восстановления синусового ритма. При неэффективности ААП выполняют кардиоверсию. Для предупреждения пароксизмов назначают препараты IA и III классов, а для контроля ЧСС - СГ, БАБ и верапамил. Вероятность развития эмболий при пароксизме трепетания предсердий или при восстановлении синусового ритма минимальна и истребует проведения антикоагулянтной терапии. Желудочковая тахикардия Чаще сопровождается нарушениями гемодинамики, поэтому методом выбора является электроимпульсная терапия (3-3,5 кВ). Медикаментозное лечение начинают с введения лидокаина (50-100 мг за 1 мин), при отсутствии эффекта вводят новокаинамид дробно медленно по 100-200 мг. Следующим препаратом может быть бретилия тозилат (бретилол) - 5 мг/кг в течение 1 5 мин с повторением при необходимости и последующей инфузией со скоростью 0.52,0 мг/мин. Общая доза не должна превышать 25 мг/кг за сутки. Для предупреждения желудочковой тахикардии наиболее эффективны амиодарон (90-100%) и соталол (80%). С целью предупреждения рецидивов желудочковой тахикардии используют амиодарон, пропранолол, этацизин, этмозин, мекситил, дизопирамид. При этом купирующий эффект не всегда соответствует пpoфилактическому, например, пропранолол весьма эффективен профилактически, но не очень действенен при купировании пароксизмов. При двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии (“пирует”) алгоритм действий может быть следующим: отмена вызвавших аритмию AAП, в/в введение препаратов магния и калия (сульфат магния болюсно в дозе 2 г), электрокардиостимуляция предсердий (желудочков) с частотой 90-100 ими/мин, в/в введение изопротеренола и использование БАБ при отсутствии брадикардии. Профилактика желудочковых аритмий при остром инфаркте миокарда включает в себя струйное введение лидокаина в дозе 80-100 мг, а затем капельно со скоростью 2 мг/мин в течение 2-3 ч. Введение глюкозо-инсулин-калиевой смеси распространенный метод профилактики желудочковой тахикардии (200 мл 5-10% глюкозы, 20 мл 3,5-4% калия хлорида, 5 мл 25% магнезии, 2-4 ЕД инсулина). Фибрилляция желудочков Требует проведения экстренных мероприятий. После резкого удара по передней грудной стенке проводят дефибрилляцию разрядом в 200 Дж и более. Сердечно-легочная реанимация должна проводиться вплоть до достижения эффекта от дефибрилляции. В отдельных случаях может быть полезной медикаментозная терапия: в/в введение лидокаина или новокаинамида, при не эффективности - пропранолола и бретилия тозилата, которые снижают порог дефибрилляции. Предсердно-желудочковые блокады Предсердно-желудочковые блокады I степени как правило не требуют специальной терапии. При блокадах II (особенно типа Мобитц II) и III степеней чаще используют атропин и симнатомиметики (изопротеренол), которые можно назначать внутрь или сублингвально но 5-10 мг на прием, а также и/к или в/в капельно в виде 0,5-1 мл 0,02%) раствора. Аналогично применяют алупент, выпускаемый в амп. по 1 мл 0,05% p-pa. Однако применение этих средств показано лишь в острых ситуациях при резкой брадикардии, угрозе приступа Морганьи-Адамса-

Стокса. Длительное курсовое лечение подобными препаратами нецелесообразно ввиду кратковременности их действия, недостаточной эффективности и частых побочных реакций. Временная наружная или чреспищеводная кардностимуляция - простой метод повышения ЧСС, который может заменять трансвенозную кардиостимуляцию. Стероидные гормоны (преднизолон внутрь в дозе 60-80 мг/сут) используют только в тех случаях, когда АВ блокада развилась вследствие ревмокардита или миокардита. Однако наиболее эффективной остается электрокардиостимуляция. Показаниями для нее являются: синдром Морганьи-Адамса-Стокса, выраженные гемодинамические нарушения при браднкардии, би- и трифасцикулярная блокада с перемежающейся полной поперечной блокадой; АВ-блокада II степени типа Мобитц II и АВ-блокада III степени, повторные обмороки при стимуляции каротидного синуса, асистолия более 3 с. Полная блокада сердца при нижнем инфаркте миокарда чаще носит преходящий характер или длится до 2 нед. Такая же блокада на фойе инфаркта миокарда передней стенки чаще является длительной и требует постоянной кардиостимуляции.

Глава 5 ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Недостаточность кровообращения, или сердечная недостаточность (СП) является одним из самых распространенных патологических состоянии. Несмотря на последние достижения в диагностике и лечении артериальной гипертензии, патологии коронарных артерий и клапанов сердца, частота сердечной недостаточности увеличивается. Поданным Фремингемского исследования 1993 года, ИБС в "чистом" виде (19%) и в сочетании с гипертонией (40%) составляет более половины всех причин СН. Последний вариант имеет худший прогноз, чем декомпенсация неишемического генеза. Появление СП ухудшает прогноз вызвавших се заболеваний. После появления первых ее симптомов менее половины больных живут больше 5 лет, а при развитии СП III стадии около половины пациентов умирает в течение года. ПАТОГЕНЕЗ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Клиническим проявлениям СН предшествует развитие систолической и диастолической дисфункции миокарда. Основным проявлением систолической дисфункции является падение фракции сердечного выброса, обусловленное уменьшением количества кардиомиоцитов вследствие некроза или ускорения их естественной гибели. Сократимость миокарда страдает также благодаря обратимым функциональным изменениям клеток миокарда - их дистрофии и гибернации. В результате дистрофии нарушается взаимодействие белков актомиозинового комплекса как благодаря изменению структуры самих белков, так и вследствие снижения энергетического обеспечения взаимодействия актина и миозина (окислительного фосфорилирования). Гибериация миокарда, механизмы развития которой еще не выяснены, проявляется сократительной гипофункцией кардномиоцитов при сохранении жизнеспособности. Она возникает в ишемизированных участках и постепенно проходите восстановлением кровоснабжения. Нарушению сократительной функции способствуют также кардиосклероз и изменение геометрии левого желудочка (ремоделирование), наступающее при его дилатации или формировании аневризмы. Кардиосклероз нарушает взаимосвязь миоцитов в процессе сокращения. С ремоделированием связаны нарушения взаиморасположения слоев миокарда и перерастяжение кардиомноцитов. Диастолическая дисфункция проявляется нарушением расслабления желудочков. Она развивается вследствие снижения эластичности миокарда при кардиосклерозе, выраженной гипертрофии, утолщении эндокарда. При острой ишемии миокарда благодаря увеличению содержания в цитоплазме кальция из-за уменьшения его обратного поступления в эндоплазматический ретикулум нарушается диастолическая диссоциация актина и миозина. В ответ на перегрузку сердца объемом, давлением или при первичном поражении миокарда (кардиосклероз), включаются компенсаторные механизмы. Главный из них активация локальных (миокардиальных) нейрогуморальных систем, стимулирующих развитие тахикардии, гипертрофии и умеренной дилатации сердца. В дальнейшем гипертрофия миокарда приводит к повышению его диастолической ригидности, дилатация сердца приобретает чрезмерный характер и приводит к систолической дисфункции. Упорная тахикардия резко повышает энергетические затраты сердца и ограничивает толерантность к нагрузкам. В итоге прогрессирует падение сердечного выброса, что ведет к снижению перфузии органов и тканей (прежде всего ночек). Активация нейрогуморальных систем - повышенное высвобождение норадреналина, ангиотензина II, альдостерона и антидиуретического гормона - вызывает периферическую вазоконстрикцию, способствует задержке соли и воды, позволяя дилатированному сердцу функционировать в оптимальном диапазоне кривой Старлинга. Эти адаптационные процессы временно обеспечивают гемодинамическую компенсацию при сниженном сердечном выбросе, однако со временем наступает их декомпенсация. При резкой дилатации левого желудочка или резком подъеме диастолического давления в его полости комненсаторный механизм ФранкаСтарлинга перестает действовать и дальнейший рост диастолического объема или давления вызывает уже уменьшение ударного объема. Повышение системного сосудистого сопротивления ведет к еще большей нагрузке на миокард, а задержка жидкости к легочному и периферическому застою. Это усугубляет дефекты тканевого кровотока и еще более активирует нейрогуморальные системы, поддерживая "порочный круг".

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 1. Устранить, или уменьшить действие причинного фактора. 2. Обеспечить адекватное кровоснабжение органов и тканей. 3. Создать сердцу благоприятные гемодинамические и метаболические условия для работы и компенсации нарушенных функций. 4. Подавить нежелательные компенсаторные эффекты нейрогуморальных систем. 5. Предупредить возможные осложнения, в том числе, вызванные самим лечением. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ 1. Лечение предполагает два основных патогенетических направления: разгрузка сердца (объемная, гемодинамическая, нейрогуморальная) и инотропная стимуляция. 2. При проведении комплексной терапии СН важно учитывать основной механизм ее развития у данного пациента: преимущественное на рушение систолической или диастолической функции миокарда. 3. Важнейшим фактором, определяющим выживаемость больных СН, является непрерывная длительная терапия под строгим врачебным контролем. 4. Эффективность терапии определятся не только клинической картиной, но продолжительностью жизни больных, уровнем летальности, частотой повторных госпитализаций и инфарктов миокарда. Рациональная терапия СН базируется на анализе клинических проявлений этого состояния, послуживших основой используемых классификаций. В 1935 г. на XII съезде терапевтов Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко предложили выделение трех стадий СН. Первая стадия - скрытая, во II стадии признаки СН наблюдаются в состоянии покоя, III стадия (дистрофическая) характеризуется, кроме того, необратимыми дистрофическими изменениями органов и тканей. В последние годы широкое распространение получила классификация СН по функциональным классам (ФК), предложенная Нью-Йоркской ассоциацией сердца. I ФК - одышка, приступы стенокардии, сердцебиение, усталость появляются только при большой физической нагрузке (например, подъем по лестнице на 3-й этаж): II ФК - симптомы СН появляются уже при умеренной физической нагрузке (подъем по лестнице на один этаж или быстрая ходьба по ровному месту), небольшие ограничения физической активности. III ФК симптомы СН возникают даже при незначительной физической нагрузке (обычная ходьба по ровному месту), выраженные ограничения физической активности. IV ФК симптомы СН присутствуют в покое и при любой физической активности усиливаются. Понятие "функционального класса" сердечной недостаточности динамично и под влиянием адекватной терапии возможно его изменение в лучшую сторону. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Классификация средств лечения сердечной недостаточности Средства, применяемые для лечения СН можно подразделить на 4 группы: 1. Обладающие положительным инотропным действием (сердечные гликозиды, ингибиторы фосфодиэстеразы, антагонисты допаминергических рецепторов, кальциевые сенситизаторы). 2. Уменьшающие нагрузку на миокард (ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II, диуретики, вазодилататоры). 3. Подавляющие нарушения нейрогуморальной регуляции (бета-адреноблокаторы, в том числе с одновременной способностью к блокаде альфа-адренорецепторов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента). 4. Улучшающие метаболизм миокарда (фосфокреатин, антиоксиданты, соединения с анаболическим действием).

Диуретики петлевые: Фуросемид, Этакриповая кислота, Буметанид, Пиретанид, Торсемид; - действующие на проксимальный каналец: - осмотические диуретики - Манитол, Карбамид, Изосорбит, Калия ацетат - ингибиторы карбоангидразы - Ацетазоламид, Этоксзоламид. - действующие на начальную часть дистального канальца: - тиазидные сульфонамиды - Гидрохлортиазид, Политиазид, Циклопентиазид, - нетиазидные сульфонамиды - Клопамид, Хлорталидон, Иидапамид, Ксипамид. - действующие на конечную часть дистального канальца: - конкурентные антагонисты альдостерона - Спиронолактон, Kaпpeoнam калия; - блокаторы транспорта Na - Триамтерен, Амилорид. растительные диуретики: Толокнянки лист, Березы почки, Брусники лист, Хвоща полевого трава, Можжевельника плоды. Василька синего трава. комбинированные диуретики; Триампур, Модуретик. Диуретики занимают важное место в лечении СН. Увеличивая диурез, они снижают объем циркулирующей крови и, соответственно, венозный возврат крови к сердцу (преднагрузку), что уменьшает застойные явления во внутренних органах и периферические отеки. Эффективность их действия зависит от того, на какой отдел нефрона они воздействуют. Наиболее мощными диуретиками являются фуросемид и урегит, так как действуют на всем протяжении петли Генле, где происходит основная реабсорбция натрия. Менее выражен эффект тиазидовых диуретиков, оказывающих свое действие лишь в кортикальном сегменте петли Генле. Антагонисты альдостерона обладают слабо диуретической активностью, однако в отличие от других диуретиков они задерживают калий в организме, их эффективность повышается при вторичном гиперальдостеронизме. Днуретики, реально используемые при лечении СН, обладают рядом особенностей. Тиазидные и тиазидоподобные обладают более умеренным, чем у петлевых диуретиков, диуретическим и натрийуретическим эффектом, неэффективны при почечной недостаточности, усиление диуретического эффекта при увеличении их дозы происходит в очень ограниченном диапазоне (для гидрохлортиазида - 25-100 мг). Петлевые имеют мощное диуретическое действие, которое дополняется венозной вазодилатацией, высокую эффективность при почечной недостаточности, выраженную зависимость эффекта от дозы (фуросемид при хронической почечной недостаточности вводят до 2000 мг/сут); Калийсберегающие диуретики (относительно слабые) эффективны при первичном и вторичном альдостеронизме. Они способны вызвать гиперкалиемию, поэтому чаще используются в комбинации с другими препаратами. Гидрохлортиазид (гипотиазид, дихлотиизид, нефрикс, эзидрекс) Применяют внутрь по 25-200 мг/сут, поддерживающая доза 12,5-50 мг 1 раз в день утром, можно 1-3 раза в неделю. Начало действия - через 2 ч, его пик - через 4 ч, длительность диуретического действия -около 10-12 ч. Клопимид (бринальдикс) В отличие от тиазидных и других тиазидоподобных диуретиков повышает венозный тонус (показан больным с ортостатическими реакциями). Применяется в дозах 10-40 мг утром, поддерживающая доза 10-20 мг раз в день или через день. Начало действия через - 1-3 ч, его длительность - 8-20 ч. Фуросемид (лазикс) Вызывает быстрый, мощный, но непродолжительный диуретический эффект. Обладает достаточно выраженным синдромом отмены. Усиливает диурез фосфатов. кальция и магния, не влияя на скорость клубочковой фильтрации, увеличивает экскрецию бикарбонатов повышает pН мочи. Показан при почечной недостаточности. Препарат назначают внутрь по 20-240 мг/сут. Действие его начинается через 1 ч и продолжается 4-6 ч. При в/в введении эффект наступает через 10-15 мни и продолжается 2-3 ч. Этакриновая кислота (урегит)

Несколько менее активна, чем фуросемид, в остальном препараты сходны. Назначается по 50-200 мг/сут. Начало действия - через 30 мин, максимальное действие при приеме внутрь наступает через 2 ч и продолжается около 4-6 ч. При в/в введении диуретический эффект наступает через 15 мин и продолжается 2-3 ч. Фуросемид и этакриновая кислота, введенные внутривенно, снижают давление в легочной артерии и давление наполнения левого желудочка, вызывают вено- и артериолодилатацию, с чем и связано улучшение сократительной способности миокарда. Препараты влияют на разные звенья реабсорбции натрия (фуросемид оказывает дополнительный эффект на проксимальный отдел канальцев), поэтому их можно назначать одновременно или заменять один другим при снижении диуретического эффекта. Биотрасформация обоих препаратов нарушается при циррозе печени. Побочные эффекты петлевых диуретиков: гипохлоремический алкалоз, гипокалиемия, гиперурикемия, гипергликемия, потенцирование токсических эффектов при совместном применении с антибиотиками (цефалоспоринами, аминогликозидами). Триамтерен (птерофен) В качестве калийсберегающего средства применяется по 25-100 мг/сут, с дальнейшим индивидуальным подбором дозы (не более 300 мг/сут в 2 приема). При СН часто используются комбинированные с гидрохлортиазидом препараты (триампур по 1 -2 табл. на прием 1-2 раза в сутки). Начало действия - через 2-4 ч, его пик - 6-8 ч, длительность - 7-9 ч. Прием триамтерена у пожилых людей связан с возрастанием риска гиперкалиемии и гипонатрнемии. Спирополактон (верошпирон) Обладает диуретическим эффектом, зависимым от уровня альдостерона в плазме крови. При СН его назначают вместе с гидрохлортиазидом или фуросемидом. Начало действия - через 24-48 ч, его пик -2-3 день приема, длительность - 4-6 дней. Назначают препарат по 50-100 мг/сут в 1-2 приёма, но не более 400 мг/сут. Спиронолактон назначается после того, как диуретический эффект более активных тиазидовых или петлевых диуретиков через 1-2 нед терапии ослабевает. Добавление 50-200 мг препарата в сутки сопровождается усилением диуреза. Эффект проявляется со 2-5 дня лечения. Противопоказаны калийсберегающие диуретики при гиперкалиемии (хроническая почечная недостаточность или сочетание препаратов калия и ингибиторов АПФ). Побочные эффекты: гиперкалиемия, нарушение менструального цикла, огрубение голоса, гирсутизм, гинекомастия. Тактика терапии диуретиками Диуретики назначают при появлении первых признаков отечного синдрома, причем активность терапии должна прямо зависеть от степени его выраженности. Начинают лечение с малых доз тиазидовых или тиазидоподобных препаратов (25 мг гидрохлортиазида или эквивалентные дозы других), чтобы избежать больших и быстрых потерь воды и электролитов. Это необходимо в связи с быстрым возникновением толерантности к мочегонным средствам и активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, антидиуретического гормона, играющих при СН ведущую роль в поддержании нарушений центральной и периферической гемодинамики. По мере необходимости увеличивают дозу препарата, вместо тиазидовых назначают петлевые диуретики или комбинируют 2-3 мочегонных средства с разными механизмами действия. Это позволяет при увеличении диуреза, скорригировать неблагоприятные электролитно-метаболические сдвиги, уменьшить опасность развития резистентности к терапии. Чтобы избежать чрезмерной потери калия при лечении тиазидовыми или петлевыми диуретиками, надо ограничить прием поваренной соли (до 5 г/сут) и воды (до 1,5 л/сут). Лучше комбинировать тиазидовые или петлевые диуретики с одним из калийсберегающих препаратов верошпироном, триамтереном. У больных СН прием диуретиков должен вызывать потерю жидкости в объеме не более 1,0 л/сут (снижение массы тела на 1 кг), чтобы не вызвать резкого уменьшения объема циркулирующей крови. При СН II стадии гидрохлортназид назначают по 50 MI 1-2 раза в неделю, при необходиMOCTИ увеличивая дозу до 100-150 мг. Эффективность лечения оценивают но диурезу, который должен увеличиться в 1,5-2 раза (1,5-2 л мочи). При выраженном отечном синдроме применяют мощные "петлевые" диуретики. Фуросемид вводят по 40 мг парентерально или

внутрь 2-3 раза в неделю и чаще. При недостаточном эффекте доза может быть увеличена до 160 мг/сут и более. Накопление жидкости в брюшной или других полостях свидетельствует о наличии вторичного гиперальдостеронизма, в таких случаях фуросемид целесообразно сочетать со спиронолактоном (150-200 мг/сут). Следует учитывать, что активная мочегонная терапия может осложниться обезвоживанием, гипокалиемией (мышечная слабость, анорексня, депрессия сегмента ST, снижение амплитуды зубца Т, появление высокой волны U), гипонатриемией. Поэтому по мере улучшения состояния больного диуретики следует применять реже и в меньшей дозе. Причинами резистентности к действию диуретиков являются: гипонатриемия разведения, гиперальдостеронизм, активный воспалительный процесс, гипопротеинемия, плетора (полицитемия), артериальная гипотония, гипоксия. Избежать резистентности возможно (в зависимости от ее причины) введением растворов хлористого натрия, применением верошпирона, противовоспалительных и антибактериальных средств, введением альбумина и плазмы, кровопусканием, применением сердечных гликозидов и глюкокортикоидных средств. Сердечные гликозиды Полярные (гидрофильные) - Строфантин, Коргликон; Неполярные (липофильные) -Дигитоксин; Относительно полярные – Дигоксин, Ланатозид. Препараты дигиталиса на протяжении более 200 лет (после их первого применения английским врачом W.Whithering в 1785 г.) занимали ведущее место в лечении СН. Терапевтическое действие сердечных гликозидов (СГ) обусловлено прежде всего положительным инотропным эффектом (повышение силы и скорости сокращения миокарда, что определяет основное показание к их использованию - миокардиальная недостаточность. СГ взаимодействуют с рецепторами, расположенными в саркоплазматическом ретикулуме и на поверхности мембраны кардиомиоцитов. В результате этого взаимодействия увеличивается выход кальция из саркоплазматического ретикулума и вход кальция в кардиомиоцит, облегчается сопряжение актина и миозина и увеличивается сила сердечных сокращений. Сердечное сокращение делается более коротким и экономичным в энергетическом отношении. Последнее, однако, ограничивает использование СГ при митральном стенозе. В результате положительного инотропного действия СГ кровь во время систолы с большей силой выбрасывается в аорту, что приводит к возбуждению барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса, рефлекторной активации центров блуждающего нерва, вызывающих снижение проводимости и частоты сердечных сокращений (отрицательный дромотропный и хронотропный эффект). Отрицательный хронотропный эффект (снижение автоматизма синусового узла, больше выраженное у неполярных СТ) ведет к полноценной диастоле, улучшению энергетического и электролитного обмена в миокарде, но сдерживает применение СГ при выраженной брадикардии и при недостаточности клапана аорты (увеличение перегрузки сердца объемом). Отрицательный дромотропный эффект (увеличение эффективного рефракторного периода АВ соединения) позволяет купировать или урежать наджелудочковые тахикардии и тахиаритмии (исчезновение дефицита пульса). Напротив, при синдроме WPW СГ противопоказаны, так как, замедляя А В-проводимость, они провоцируют развитие пароксизмальной тахикардии. Положительный батмотропный эффект (повышение возбудимости миокарда) проявляется только в субтоксических дозах или при гипокалнемии и гиперкальциемии. Он обусловлен связыванием лактонового кольца СГ с SH группами Na-K-АТФ-азы. Блокада фермента вызывает увеличение содержания в кардиомиоците Na и Са, снижающих критический уровень деполяризации клетки, что предрасполагает к нарушениям ритма. Применяемые в настоящее время СГ классифицируются по своим физико-химическим свойствам, в значительной мере определяющим особенности их фармакокинетики. Биодоступность неполярного препарата - дигитоксина - 90-100%, дигоксина - 50-80%, ланатозида -15-45%, а полярных - не более 5%. Биодоступность пероральных СТ зависит от кислотности желудочного сока (при гиперанидных состояниях большая часть их разрушается) и моторики кишечника. Полярные СГ практически не проникают в соединительную ткань. что снижает объем их распределения и обусловливает более высокую их концентрацию в крови у людей пожилого возраста и с ожирением. Они практически полностью выводятся с мочой, поэтому при

нарушенной функции почек предпочтительно назначение дигитоксина. Неполярные СГ хорошо абсорбируются в кишечнике и метаболизируются преимущественно в печени, поэтому при гепатитах, циррозах, почечно-печеночном блоке препаратами выбора являются полярные гликозиды. У больных СН, вызванной систолической дисфункцией левого желудочка, преобладают опосредованные вазодилатируюшие влияния СТ на артериолы и вены, поэтому внутривенное их введение вызывает уменьшение периферического сопротивления сосудов (посленагрузки) и давление в легочных капиллярах (преднагрузки), что сопровождается существенным увеличением сердечного выброса, несмотря на уменьшение ЧСС. Увеличение сердечного выброса связано с повышением содержания кальция внутри клетки путем блокады Na+-K+-АТФ-азы поверхностной мембраны. Благоприятный клинический эффект СГ при длительном применении у больных СН связан также со способностью подавлять повышенную активность симпатоадреналовой и ренинангиотензин-альдостероновой систем. В терапевтических дозах СГ повышают активность парасимпатической вегетативной нервной системы и снижают активность симпатической. В токсических дозах повышают активность симпатической нервной системы, что проявляется усиленным высвобождением норадреналина. Дигоксин (ланикор, ланоксин, диголан, цедоксин) Получают из листьев наперстянки шерстистой. Установлена линейная зависимость между клиренсами препарата и креатинина, поэтому при почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации ниже 50 мл/мин) дозу дигоксина необходимо уменьшить. С целью получения терапевтического эффекта достаточно назначить препарат по 0,25-0,5 мг/сут в течение 7-10 дней. Обычные поддерживающие дозы дигоксина для приема внутрь составляют от 0,125 до 0,5 мг/сут. Ланатозид (изоланид, целанид, цедиланид) Получают из листьев наперстянки шерстистой. В связи с худшей всасываемостью лантозида его насыщающая и поддерживающая дозы при приеме внутрь примерно в 2 раза выше, чем дигоксина. Строфантин Представляет собой гликозиды из семян строфанта Комбе. Он в меньшей степени, чем другие СГ, влияет на ЧСС и АВ-проводимость, не кумулируется в организме. Дигитоксин (кардитоксин, кардигин) Получают из листьев наперстянки пурпурной. После в/в введения других СГ в течение 2 дней назначают удвоенную дозу дигитоксина (0,1-0,3 мг/сут), затем переходят на обычные поддерживающие дозы (0,12 мг). Напротив, после длительной пероральной терапии дигитоксином необходимо делать двухдневный перерыв, прежде чем перейти на поддерживающие дозы дигоксина. Коргликон Содержит сумму гликозидов из листьев ландыша. По характеру действия близок к строфантину. Факторы, повышающие чувствительность к СГ. пожилой возраст; уменьшение размеров функционирующего миокарда (ишемия и острый инфаркт миокарда, миокардит, кардиомегалия); электролитные расстройства (гипокалиемия, гипомагнезиемия, гиперкальциемия); легочная; почечная (для дигоксина и ланатозида) и тяжелая печеночная недостаточность (для дигитоксина); гипотиреоз; совместное применение с диурстиками, симпатомиметическими аминами, БАБ, теофиллином, хинидином, амиодароном, верапамилом, клонидином, анаболическими стероидами, витаминами В1, В2,В6, метилурацилом, АТФ). Факторы, снижающие чувствительность к СГ: гипертиреоз; совместное применение с антацидами, холестирамином, фенобарбиталом, дифенином, гидралазином. В связи с многообразием и изменчивостью факторов, определяющих чувствительность к СГ, для длительного приема внутрь целесообразно использование малых доз препаратов - не более 0,25 мг/сут дигоксина или эквивалентных доз других средств. При этом полностью проявляется экстракардиальное нейромодуляторное действие СГ (снижение активности

симпатоадреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой систем и увеличение плотности бета2-рецепторов миоцитов), отмечается умеренный инотропный эффект, но минимизируется аритмогенное влияние, что позволяет значительно снизить частоту токсических побочных эффектов у больных СН. Кроме того, при назначении половинной дозы СГ достигается 2/3 кардиотонического эффекта полной дозы лекарства, поскольку зависимость положительного инотропного эффекта СГ от дозы не является линейной. Абсолютные противопоказания к назначению СГ - гликозидная интоксикация (или подозрение на нее) и АВ-блокада II-III ст. Относительные противопоказания - желудочковые аритмии; синдром слабости синусового узла; выраженная синусовая брадикар-дия (ЧСС< 50); мерцательная аритмия с редким ритмом желудочков; АВ-блокада I ст. (особенно при интервале PQ>0,26 с); синдром WPW (риск ускорения антеградного проведения по дополнительному пучку с развитием желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков); гипертоническое сердце при фракции выброса > 40%; ранний период инфаркта миокарда и постинфарктный период при отсутствии фибрилляции предсердий (фракция выброса >35%); гипокалиемия; гиперкальциемия; почечная недостаточность; легочно-сердечная недостаточность III ст. При терапевтических концентрациях дигоксина в крови электроимпульсная терапия не увеличивает риска возникновения аритмий, но при гликозидной интоксикации она предрасполагает к развитию стойкой желудочковой тахикардии, независимо от мощности разряда. Гликозидная интоксикация Наблюдается у 5-15% стационарных больных, получающих СГ. Характерные для терапии сердечными гликозидами изменения ЭКГ (удлинение PQ и корытообразная форма конечной части QRS) нельзя безоговорочно отнести ни к терапевтическим, ни к токсическим эффектам. По современным представлениям, эти изменения следует считать признаками чрезмерной и иногда опасной дигитализации, например, у больных, недавно перенесших острый инфаркт миокарда. Почти у половины больных единственными проявлениями гликозидной интоксикации служат экстракардиальные признаки. Это желудочно-кишечные (анорексия, тошнота, рвота, понос, боли в животе, нарушения всасывания) и неврологические расстройства (головная боль, слабость, нарушения зрения, бессонница, судороги, спутанность сознания, заторможенность, потеря ориентации, делирий). Типичными для гликозидной интоксикации считаются желудочковые экстрасистолы по типу би- или тригеминии, политоппая (полиморфная) желудочковая экстрасистолия, непароксизмальная тахикардия из АВ-узла, АВ-блокада II степени (типа Мобитц I). Лечение дигиталисной интоксикации требует прежде всего отмены СГ. Далее следует назначить 50-100 г активированного угля или 4-8 г холестирамина, определить содержание электролитов крови (калия, натрия, кальция) и начать непрерывный мониторинг ЭКГ. Препаратами выбора для лечения гликозидной интоксикации являются фенитоин, лидокаин и унитиол. При назначении препаратов калия необходимо соблюдать осторожность. Внутривенное введение калия показано больным с подозрением на гликозидную интоксикацию при падении уровня калия в крови ниже 4 мэкв/л, а при наличии АВ-блокады II степени - лишь больным с уровнем калия ниже 3 мэкв/л. При брадиаритмиях назначают атропин, а в случае его неэффективности прибегают к временной электрической стимуляции сердца. Специфическим антидотом являются Fab-фрагменты специфических антител к дигоксину, получаемых путем иммунизации баранов (препараты "Дигибид" или ''ДигиталисАнтидот ВМ"). Они способны связываться с дигоксином и дигитоксином с образованием иммунного комплекса, выводимого почками. Оценка эффективности дигиталисной терапии. Показателями оптимального насыщения гликозидами является субъективное улучшение состояния, уменьшение размеров застойной печени и отеков, увеличение диуреза. Снижение ЧСС до 60-70 уд/мин не является надежным критерием эффективности дигиталисной терапии ни при мерцательной аритмии, ни особенно у больных с синусовым ритмом, так как влияние СГ на АВ- и синусовый узлы зависит, в основном, от соотношения между симпатической и парасимпатической активностью и не коррелирует с их инотропным действием. Одной из задач лечения СП является повышение толерантности к физической нагрузке,

поэтому оценивать эффективность СГ следует по величине ЧСС в условиях покоя, а также по выраженности клинических проявлений СН на высоте умеренной дозированной физической нагрузки (при ЧСС не более 120 в мин). Несмотря на двухвековой опыт клинического использования сердечных гликозидов для лечения СН, не существует общепринятых критериев оценки их клинической и гемодинамической эффективности. Изменения ЭКГ в виде небольшого удлинения PQ (до 0,26 с), уменьшения амплитуды зубца Т, снижения SТ укорочения QT и особенно появления типичной "корытообразной" формы конечной части желудочкового комплекса считаются признаками достаточного насыщения сердечными гликозидами. Хотя удовлетворительный терапевтический эффект может быть получен и при отсутствии этих признаков в результате длительного применения небольших доз СГ. Принципы применения СГ Лечение СГ состоит из 2 этапов: введение препарата в количестве, достаточном для получения гемодинамического и клинического эффекта (дигитализации) и проведение поддерживающей терапии. Выделяют быструю, умеренно быструю и медленную дигитализации. Быстрия дигитализация часто приводит к гликозидной интоксикации (у 40-50% случаев), а необходимость в ней возникает крайне редко. Умеренно быстрая дигитализация осуществляется в течение трех суток - два дня вводят по 50% насыщающей дозы, а на третий день оставшуюся часть (с учетом экскреции гликозида). Эта методика используется для лечения больных с тяжелой СН. Примером ее является назначение внутрь дигоксина, средняя насыщающая доза которого составляет 1,8 мг (см. фармакокинетические параметры СГ). В 1-й день назначают 1 мг (дважды по 0,5 мг) дигоксина, что составляет чуть больше 50% средней насыщающей дозы. С учетом суточной экскреции 33%) препарата (0,33 мг) ко 2-м суткам в организме остается 0.67 мг дигоксина (введенная доза минус суточная экскреция). На 2-й день вновь назначают 1 мг препарата. Экскреция за 2-е сутки составляет 0,56 мг (33% от 1.67 мг). К началу 3-го дня в организме остается 1,11 мг (1.67-0,56) дигоксина. На 3-й день больному дают 0.75 мг препарата. Суммарная доза при этом составляет 1,86 мг (1,11+0,75), что практически соответствует средней насыщающей дозе. В дальнейшем для поддержания насыщающей дозы необходимо назначать поддерживающую дозу равную суточной экскреции - 0,6 мг (33%> от 1.86 мг) дигоксина. Основные фармикокинетические параметры сердечных гликозидов Параметры Строфантин Коргликон Дигоксин Ланатозид Всасывание % 70-80 40 Экскреция,% 37-42 35-40 33 30-35 Период подувыведения, ч 25 25 36 37 Начало действия 5-10 5-10 10-20 15-20 в/в/внутрь, мин/час Максимум действия в/в/внутрь час Продолжительность действия в/в/внутрь, сут Насыщающая доза

Дигитоксин 95-97 7-9 120 -

0.5-1.5

0.5-2

1 3/4-2

1 1-2

2-3

-

-

1.5-2

1.5-4

8-12 -

2-3

2-3,5

5-6

5-7

-

-

5-6

5-7

14-21

0,6

1,8

1,4

1,5

-

-

-

1,8

2,5

1,2

в/в/внутрь, MГ

Поддерживающая доза в/в/внутрь, мг

0,25

0,65

0.4

0.45

-

0.55

0.8м

0.12

-

Дигипшлизпция медленным темпом При выборе ежедневной фиксированной дозы для медленной дигитализации целесообразно ориентироваться на среднюю поддерживающую дозу. Вместе с тем ежедневная фиксированная доза в каждом случае может варьировать в зависимости от причины развития СН и чувствительности конкретного больного к СГ. В дальнейшем используется непрерывное или прерывистое лечение подобранной поддерживающей дозой (допускается перерыв в приеме препарата 1 раз в 7-10 дней). Сложность поддерживающего лечения СГ состоит в том, что фиксированная поддерживающая доза не может быть постоянной из-за меняющегося функционального состояния пациента и изменений его чувствительности к препарату. Кроме того, чувствительность больных к СГ зависит от сочетания их с другими лекарствами. Смена способа введения сердечных гликозидов Наибольшие трудности возникают при назначении внутривенно вводимых строфантина и коргликона в случае обострения СН на фоне предшествующего перорального лечения СТ (опасность дигнталисной передознровки). Перед сменой способа введения следует сделать перерыв в терапии СТ, длительность которой зависит от свойств препарата, принимаемого внутрь, и его дозы. Первые дозы строфантина или коргликона должны быть минимальными и вводиться под контролем ЭКГ. Удобнее проводить дигитализацию дигоксином внутривенно с последующим переходом к применению его внутрь (экскреция при этих путях введения одинакова). В целом, при переходе к внутривенному введению СГ полезен следующий алгоритм: • определить, какой процент от средней поддерживающей дозы составляет индивидуальная поддерживающая доза внутривенно вводимого препарата; • определить индивидуальную поддерживающую дозу выбранного СГ для приема внутрь (она должна составлять ту же часть средней поддерживающей дозы. что и доза, вводимая внутривенно); • назначить пероральный препарат гликозида на следующий день после отмены внутривенного введения. Например, оптимальный терапевтический эффект у больного достигнут при использовании строфантина в дозе 0,125 мг (0,25 мл 0,05%-раствора), что составляет 50% средней поддерживающей дозы. Для поддерживающего лечения выбран целанид в дозе 0,4 мг, (его средняя поддерживающая доза 0,8 мг). Целанид следует принять на следующий день после отмены строфантина. Изложенный способ прост и позволяет практически полностью устранить риск развития гликозидной интоксикации. Однако при подобной тактике со 2 по 6 день лечения дигоксином и целанидом и со 2 по 14 день приема дигитоксина будет отмечаться некоторое уменьшение суммарного содержания СГ в крови и некоторое ухудшение клинического состояния больного, но эти явления преходящи и редко вызывают стойкое нарастание СН. Место сердечных гликозидов в лечении СН С появлением петлевых диуретиков, периферических вазодилататоров и негликозидных инотронных средств, пригодных для внутривенного введения, показания к внутривенному введению СГ значительно сузились. Единственным патогенетически обоснованным показанием для этого остаются наджелудочковые тахиаритмии. Препаратом выбора является дигоксин, в меньшей степени - ланатозид. Из-за высокого риска развития опасных для жизни аритмий внутривенное введение СТ противопоказано в остром периоде инфаркта миокарда и при хроническом легочном сердце. При решении вопроса о целесообразности назначения СГ внутрь важно учитывать не столько выраженность клинических проявлений СН, сколько основной механизм ее развития у данного больного. СГ не следует назначать в качестве кардиотонического средства больным с СН, обусловленной диастолической дисфункцией левого желудочка, и при состояниях с высоким сердечным выбросом (тиреотоксикоз, анемия, ожирение, цирроз печени). Спорным остается

вопрос о целесообразности длительной терапии гликозидами больных с СН при системной и легочной АГ, аортальном стенозе (клапанном, надклапанном и подклапанном), аортальной или митральной регургитации, дефекте межжелудочковой перегородки, открытом артериальном протоке, хроническом легочном сердце при отсутствии мерцательной аритмии. По современным представлениям, назначение СГ внутрь патогенетически обосновано у больных с умеренной или тяжелой СН, вызванной систолической дисфункцией левого желудочка (постинфарктный кардиосклероз, дилятационная кардиомиопатия, миокардит). Общепризнано, что СГ особенно эффективны у больных с СН II-IV ФК в сочетании с мерцательной аритмией. В этом случае они увеличивают сократимость миокарда левого желудочка и улучшают его наполнение за счет замедления сердечного ритма и увеличения продолжительности диастолы. При стабильном течении СН многие больные с синусовым ритмом могут обходиться без приема СГ, если они получают адекватную терапию диуретиками и периферическими вазодилататорами (как правило, это комбинация тиазидового или петлевого диуретика с калийсберегающим диуретиком и изосорбида диннтратом или гидралазипом). Целесообразно назначать гликозиды больным с синусовым ритмом при СН I1I-IV ФК, фракцией выброса левого желудочка меньше 35% и при наличии ритма галопа, когда не удается достигнуть стабилизации состояния с помощью комбинации диуретика и НАПФ. Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему Ингибиторы ангиотеизин-превращающего фермента - Каптоприл, Эналаприл, Рамиприл, Лизиноприл, Kвинaприл. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов – Лозартан, Вальзартан. Обладая уникальным спектром клинических и гемодинамических эффектов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) прочно заняли важное место среди всех средств лечения CН ("средства первой линии"). Механизм действия НАПФ связан с уменьшением образования ангиотензина II и снижением инактивации брадикинина, в результате чего расширяются артериолы, снижается общее периферическое сопротивление и постнагрузка. Расширение вен приводит к снижению преднагрузки, венозного возврата и объема желудочков. Увеличение содержания в тканях, в частности в ночках, сосудорасширяющих кининов приводит к увеличению фильтрации, выведению избыточного количества натрия и воды, снижению объема циркулирующей крови и венозного возврата крови к сердцу. Снижение содержания альдостерона также приводит к увеличению выведения натрия и воды. Таким образом, при лечении НАПФ у больных с сердечной недостаточностью снижается давление в венах, нравом предсердии и легочной артерии, а также общее периферическое сопротивление. Вторично возрастает фракция выброса, ударный и минутный обьемы - улучшается функция почек и увеличивается диурез. Кроме того, НАПФ повышают кровоток в работающих мышцах и толерантность к физической нагрузке, снижают ЧСС и несколько ослабляют электрическую нестабильность миокарда. ИАПФ уменьшают дилатацию и дисфункцию миокарда, которые достаточно быстро возникают при ИБС и АГ. Их раннее (профилактическое) назначение препятствует развитию СН (преимущественно левожелудочковой). Установлено их антипролиферативное действие, заключающееся в обратном развитии гипертрофии миокарда. Кроме того, вызывая системную вазодилатацию. НАПФ способствуют уменьшению преднагрузки и посленагрузки на миокард. Длительный прием НАПФ не ведет к развитию толерантности в отношении вазодилатирующего эффекта. Положительным свойством НАПФ является возможность снижения дозы диуретиков, потенцирование эффекта нитратов и пролонгирование действия СГ. ИАПФ являются мощными нейрогуморальными модуляторами. Во-первых, они тормозят вредную для больных СН активацию ренин-ангиотензиновой системы. При этом по механизму обратной связи происходит торможение симпатоадреналовой системы. Во-вторых, НАПФ стимулируют образование кининов, благодаря чему косвенным образом стимулируется поступление в кровь простагландинов 1-2 и Н-2, обладающих вазодилатирующим, натрийуретичес-ким, кардио- и цитопротекторным свойствами, а также выход эндотелиального расслабляющего фактора из клеток сосудистой стенки. В-третьих, НАПФ оказывают кардиопротективное действие, частично обусловленное

наличием в их молекуле сульфгидрильной группы, они способны уменьшать объем левого желудочка и улучшать отдаленную выживаемость больных, перенесших острый инфаркт миокарда. ИАПФ обладают благоприятным клиническим эффектом не только при выраженной, но и при начальной СН, улучшают качество жизни и прогноз больных с выраженной декомпенсацией. Показания к низначению ингибиторов АПФ. лечение СН I-IV ФК и профилактика СН после острого инфаркта миокарда (начинать с трех суток), профилактика прогрессирования СП у больных с бессимптомным нарушением функции левого желудочка и рестеноза после коронарной ангиопластики. Противопоказания: ангионевротические отеки в анамнезе, беременность и лактация. Побочные эффекты НАПФ: • системная гипотония, которая чаще возникает в первые сутки их приема, провоцируется исходной гипонатриемией (менее 130 ммоль/л) и предшествующим приемом диуретиков, • нарушение функции почек, чаще при приеме пролонгированных средств; • задержка калия при нарушении функции почек и одновременном приеме калийсберегающих диуретиков; • сухой кашель вследствие интерстициального отека тканей верхних дыхательных путей (повышение уровня брадикинина); • синдром отмены (отдачи) при резком прекращении приема. Для лечения СМ, помимо каптоприла, применяются лизиноприл, периндоприл, рамиприл и эналаприл. Всасывание лизниопрпла и эналаприлa в желудочно-кишечном тракте не зависит от приема пищи, в то время как всасывание каптоприла уменьшается на 30-40% при одновременном приеме пищи, поэтому он принимается только натощак. Каптоприл и лизиноприл являются активными формами ингибиторов АПФ, рамиприл и эналаприл неактивными (пролекарствами), которые в печени превращаются в активные диацидные соединения. Поэтому при заболеваниях печени эффективность этих средств снижается. Весьма перспективным является использование при СН блокаторов рецепторов ангиотензина-П, которые переносятся лучше, чем НАПФ, и не вызывают кашля при длительном приеме. Kаптоприл (капотен, ангиоприл и др.) Проявляет свое действие через 30 мин после приема, максимум его через 1-1.5 ч, длительность - 6-8 ч. Максимальный эффект достигается в суточной дозе 25-50 мг (не более!), но начинать лечение желательно с 6-12,5 мг (1/4 1/2 таблетки). Препарат оказывает кардиопротекторное действие после перенесенного инфаркта миокарда и при фракции выброса левого желудочка менее 40%. Эналаприл Эналаприл (ренитек, комбинированные препараты: ко-ренитек, энап и - 10 мг эналаприла и 25 мг гидрохлортиазида) при приеме внутрь дает эффект через 2-4 ч, его пик через 8-12 ч, продолжительность около 24 ч. При СН препарат назначают в начальной дозе 2,5 мг/сут 1 раз в день, поддерживающая доза - 10-20 мг/сут, максимальная - 40 мг/сут в 1 или 2 приема. Эффект препарата нарастает постепенно. Периндоприл (престариум) Дает максимальный эффект через 12 ч, длительность его 24 ч. При СН препарат назначают сначала по 2 мг/сут, а через несколько недель - по 4 мг/сут. Лозартан (козаар) Антагонист ангиотензиновых рецепторов пепептидной природы, обладающий специфичностью к подтипу рецепторов AT1, обладая прямым действием на рецепторы ангиотензина II, в отличие от НАПФ не подавляет KИНИназу-2, разрушающую брадикинин. Мягко снижает АД, в основном, за счет периферического сопротивления сосудов, уменьшает гипертрофию левого желудочка, снижает давление в малом круге кровообращения, предупреждает развитие застойной сердечной недостаточности. Он не влияет на липидный и

углеводный обмены, обладает хорошей переносимостью и безопасностью, в отличие от НАПФ не вызывает сухого кашля. Еще одним достоинством препарата является отсутствие эффекта отмены после прекращения его приема. Средняя суточная доза 50 мг, максимальная - 100 мг. Кратность приема - 1 раз в сутки. Максимальный гипотензивный эффект развивается через 3-6 нед. Побочные эффекты по суммарной частоте сравнимы с плацебо и, как правило, не являются поводом для отмены препарата. Тактика лечения НАПФ Препараты назначают при симптомных и бессимптомных вариантах СН. Они особенно показаны больным, перенесшим обширный инфаркт миокарда, а также при АГ, выраженной митральной или аортальной регургитации. Целесообразно назначать их с целью профилактики СН, особенно у больных, перенесших инфаркт миокарда. Раз начатая терапия при отсутствии побочных эффектов должна продолжаться длительно. При низком исходном АД, для снижения риска гипотонии за несколько дней до начала терапии НАПФ следует отменить диуретики и периферические вазодилататоры. Первая доза препарата должна быть небольшой (6.25-12,5 мг каптоприла или эквивалентные дозы других НАПФ). Каптоприл и эпалаприл при приеме первой дозы вызывают более значительную гипотонию, чем периндоприл. Лечение больных острым инфарктом миокарда (с явной и скрытой дисфункцией левого желудочка) нужно начинать с 3 по 10-й день инфаркта. Начальные дозы: квинаприл - 2.5 мг: лизиноприл - 5 мг; рамиприл -2.5мг; эналаприл - 2.5мг. Длительность терапии - от 4 нед до 6 мес. Критериями положительного действия препаратов при СН являются: улучшение клинического состояния больных (уменьшение одышки, увеличение переносимости физической нагрузки и т.д.), стойкое снижение давления наполнения желудочков в покое и при физической нагрузке, уменьшение частоты внезапной смерти и развития острого инфаркта миокарда. Периферические вазодилататоры Прямые вазодилататоры - Изосорбида Динитрат, Молсидомин, Гидралазин. • Антагонисты кальция Нифедипин, Huтpeндипин, Фелодипин, Дилтиазем, Bepапамил. Открыватели калиевых каналов – Миноксидил, Никорандил, Панацидил. Альфа-адреноблокаторы - Празозин, Теразозин, Доксазозин. Несмотря на то, что диуретики дают выраженный клинический эффект, уменьшают объем циркулирующей крови и, соответственно, преднагрузку на поврежденный миокард левого желудочка, для лечения СН все шире используются периферические вазодилататоры. Положительное влияние на пред- и постнагрузку, перевод сердца на более эффективный режим работы как при острой, так и при хронической СН сделали препараты этой группы весьма перспективными, несмотря на то что нейрогуморальный ответ на их действие сходен с последствиями инотропной стимуляции сердца (прогрессирование гипертрофии миокарда, опасность проаритмического влияния). Применение вазодилататоров становится гораздо более успешным при их комбинации с НАПФ. Чаще всего сегодня применяют нитропрепараты (нитроглицерин и изосорбида динитрат), молсидомин, гидралазин и празозин. Использование АК первого поколения (верапамил, нифедипин, дилтиазем) для лечения СН ограничено их отрицательным инотропным эффектом и нежелательной нейрогуморальной активацией, они могут назначаться, в основном, для лечения больных ИБС с СН как коронаролитические средства, улучшающие функции миокарда. Нитраты не могут служить самостоятельным средством терапии - их бесконтрольное применение в амбулаторных условиях усиливает миокардиальную дисфункцию и осложняет у части пациентов течение СН "миокардиальпой" этиологии (ИБС или дилатационная кардиомиопатия). Применение их при этой патологии может проводиться только в комплексе с НАПФ и гидралазином. Изосорбида динитрат (нитросорбид, изокет, изомак, изодинит) У больных СН снижает повышенное давление наполнения левого желудочка, не вызывая рефлекторной тахикардии, уменьшает одышку и, в отличие от гидралазина и миноксидила повышает устойчивость больных к физической нагрузке. Чтобы предупредить развитие толерантности к нитратам, их следует назначать с 10-12-часовым перерывом в сутки.

Гидрилазин (аnpеccин) Периферический вазодила та тор, оказывающий прямое действие на уровне артериол и небольшое влияние на вены. Препарат увеличивает сердечный выброс и ЧСС, что может усугублять ишемию, повышает среднее давление в легочной артерии, что нежелательно для больных с митральными пороками и стенокардией. Через барорефлексы он вызывает активацию симпатической нервной импульсации к сердцу, резистивным и емкостным сосудам, почкам, увеличение высвобождения катехоламинов, гистамина, повышение активности ренина плазмы, увеличение экскреции калликреина. Препарат обладает антиагрегантными свойствами, тормозит синтез тромбоксана. Эффект при приеме гидралазина внутрь начинается через 45 мин, после в/в введения через 10-20 мин. Пик действия - через 1 ч при приеме внутрь и через 15-30 мин при в/в введении, продолжительность его - 2-6 ч. При в/м введении 10-40 мг препарата начало действия наблюдается через 20-30 мин. Начальная доза - 25-50 мг 3 раза в день, далее дозу подбирают индивидуально - максимально до 300 мг/сут. Препарат используют в комбинации с БАБ и диуретиками. Побочные действия гидралазина (тахикардия, покраснение лица, головная боль, волчаночноподобный синдром) прямо связаны с вазодилатацией и вызываемой ею рефлекторной стимуляцией сердца и почек, а также с аутоиммунными реакциями, проявляющимися клинически через 6-24 мес. Противопоказания: язва желудка, выраженный атеросклероз. Празозин (npamcиол, миниnpecc, адверзутен) Уменьшает потребность миокарда в кислороде, увеличивает ударный объем при физической нагрузке, не изменяет скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока, снижает сопротивление почечных сосудов. В отличие от гидралазина и других прямых вазодилататоров он вызывает регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка. Первую дозу празозина 0,5-1 мг назначают перед сном (опасность ортостатической гипотензии), за несколько дней отменив диуретиKИI. Далее переходят на прием по 1 мг 2-3 раза вдень. С интервалом в 3-5 диен дозу можно увеличить до 6-20 мг/сут. Гемодинамические эффекты празозина сходны с таковыми у гидралазина и изосорбида динитрата, но они ослабевают с развитием толерантности к препарату. Бета-адреноблокаторы Неселективные без собственной симпатомиметической активности – Пропранолол, Тимолол, Нидолол, Соталол, Хлораноол. Неселективные с собственной симпатомиметической активностью – Окспренолол, Пиндолол, Пенбутолол, Бопиндолол. Неселективиые с вазодилатирующими свойствами - Картеолол, Карведилол. Кардиоселективные без собственной симпатомиметической активности – Атенолол, Meтопролon, Бетаксолол, Бисопролол, Эсмолол, Талинолол. Кардиоселективные с собственной симнатомиметической активностью - Ацебутолол. Кардиоселектнвные с вазодилатирующими свойствами – Целипролол, Бевандолол. Новые различного механизма действия – Небивалол, Флестолол,. Альфа-бета-адреноблокаторы - Лабеталол, Карведилол, Проксодолол. После открытия механизма взаимоотношений симпатоадреналовой и ренинангиотепзин-альдостероновой систем идея использования БАБ при СИ приобрела прочную патофизиологическую основу. Повышение активности ангиотензина II, обязательное и характерное явление для всех стадий СН, через стимуляцию ATI рецепторов синапсов приводит к усилению синтеза и смыва норадреналина из постсинаптпческих окончаний. В свою очередь, норадреналин через бета-адренорецепторы стимулирует выработку ренина. Формируется порочный нейро-гуморальный круг, без разрыва которого (с помощью НАПФ и БAБ) невозможно устpaнениe дисфункции сердечной мышцы. Риск падения сократимости при лечении БАБ реален лишь в первые недели (30 дней) их приема, к третьему месяцу отмечается положительная динамика, достигающая максимума через 6-12 мес. непрерывного применения. Единственным способом преодоления первого негативного эффекта является назначение малых доз препарата (25% минимальной терапевтической), желательно короткого действия, с последующим медленным повышением дозы в течение не-

скольких недель (метопролол, например, назначают по 6,25-12,5 мг 2-3 раза в день, затем дозу увеличивают до 25-150 мг/сут). Целесообразно включать БАБ в терапевтический комплекс при некоронарогенных поражениях миокарда, высоком уровне активности симнатоадреналовой системы и упорной тахикардии. Однако назначать их больным с СН следует только тогда, когда есть возможность тщательного наблюдения за ними, особенно в начале лечения. Наилучшим способом достижения "миокардиальной" разгрузки (ближайшая перспектива улучшения прогноза больных СН) является сочетанная терапия НАПФ и БАБ. Дальнейшие перспективы использования бета-адреноблокаторов в терапии СН связаны с появлением нового класса соединений, обладающих дополнительно альфаадреноблокирующей активностью, антипролиферативным и антиоксидаитным действием (карведилол). Пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал) Является эталонным некардиоселективным бета-блокатором без внутренней активности, обладает мембраностабилизирующей активностью. Начинают обычно с небольших доз (10-20 мг/сут в 2 приёма), далее дозу увеличивают до 40-80 мг/сут. Атенолол (тенормин) Является эталонным препаратом из группы кардиоселективных бета-адреноблокаторов без собственной симпатомиметической активности. При СН атенолол назначают в начальной дозе 25-50 мг/сут, через 2 нед дозу можно увеличить до 50-100 мг/сут. Препарат часто комбинируют с диуретиками и ингибиторами АПФ. Начало действия через 1 ч, пик действия через 2-4 ч, длительность действия - 24 ч. Ацебутолол (сектраль) Практически не вызывает синдрома отмены, не влияет на липидный спектр крови, обладает мембраностабилизирующей активностью. Начало действия через 1-3 ч, пик действия через 3-8 ч, длительность действия - 12-24 ч. Назначается по 100 мг/сут в 1 прием, через 1 нед дозу можно увеличить до 200 мг/сут в 2 приёма. Карведилол Бета- и альфа-1-блокатор с антиоксидантными свойствами. Снижает преднагрузку на сердце, тормозит нейрогуморальную вазоконстрикторную активацию, обладает длительным антигепертензивным и антиангинальным действием, не имеет собственной симпатомиметической активности. тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток. При CH препарат назначается по 25-50 мг 2 раза в сутки. Heгликозидные инотропные препараты • Ингибиторы фосфодиэстеразы: • производиью бипиридина – Амринон, Милринон; • производные имидазола - Эноксимон, Пироксимол, Фсиоксимон; • производные бензимидазола - Пимобендан, Адибендан. • Симпатомиметические амины Адреналин, Норадреналин, Добутамин, Изопротеренол, Пирбуторол, Ксамотерол. • Допаминергические средства – Допмин, Леводопа, Ибоnамuн, Допексамин. • Кальциевые сенситизаторы - Левосимендан. Препараты с другим механизмом кардиотонического действия • Becнаринон, Форсколин. Первые три группы препаратов характеризуются, главным образом. положительным инотропным и вазодилатирующим эффектами. Для четвертой группы характерно прямое влияние на ионный ток Na и Са через мембрану и антиаритмическое действие. Негликозидные инотропные препараты высокоэффективные кардиотонические и сосудорасширяющие средства при назначении внутрь и короткими курсами. Однако, улучшая качество жизни, они заметно (на 78%) повышают смертность больных с СИ (ингибиторы фосфодиэстеразы - в 1,39 раза, а симнатомиметические амины - в 2,07 раза!). Для поврежденного миокарда их эффекты, образно говоря, как "хлыст и шпоры для больной лошади". Они показаны лишь больным с СН III-IV ФК при отсутствии клинического эффекта

комбинированной терапии с использованием диуретиков, СГ, НАПФ и периферических вазодилататоров (в данной ситуации СГ отменяются и назначаются негликозидные инотропные препараты в виде 2-3-недельного курса в/в или внутрь). В клинической практике наиболее часто используются добутамин и допамин. Добутамин (добутрекс) Применяют при сниженном почечном кровотоке и сердечном выбросе, если имеется умеренная гипотония, особенно на фоне синусовой тахикардии и желудочковой аритмии. При СП назначают в дозе 2,5 мкг/кг/мин, затем постепенно увеличивают скорость инфузии до 10-40 мкг/кг/мин в изотоническом р-ре или 5% глюкозе. Приготовленный раствор должен быть использован в течение 24 ч. Допамит (дофамин) В малых дозах (менее 2 мкг/кг/мин) вызывает дилатацию почечных и мезентериальных сосудов, а в больших проявляет вазоконстрикторный эффект, что требует дополнительного введения вазодилататора (нитропруссида натрия). При рефракторной СН вводят в/в с начальной скоростью 0,5-1 мкг/кг/мин, затем каждые 10-30 мин увеличивают дозу на 1-2 мкг/кг/мин до достижения желаемого уровня АД и ЧСС. Действие наступает через 5 мин; его пик - через 5-7 мин; продолжительность после прекращения инфузии - менее 10 мин. Препарат предпочтителен, когда необходим сильный прессорный эффект и увеличение сердечного выброса при отсутствии синусовой тахикардии и значимых желудочковых аритмий. Антиаритмические средства при лечении сердечной недостаточности Не менее 80% декомпенсироваппых больных страдают от "пробежек" желудочковой тахикардии и не менее 40% умирают внезапно, несмотря на поддержание состояния компенсации. В то же время активное лечение нарушений ритма у таких больных повышает смертность (за счет снижения сократимости миокарда), поэтому должно проводиться только при наличии опасных для жизни аритмий. Выбор антиаритмического средства при CH ограничивается жесткими условиями: достаточная эффективность, безопасность (отсутствие проаритмического и выраженного отрицательного инотропного действия), возможность длительного применения. Среди всех существующих препаратов этим условиям в полной мере не отвечает ни один. Наиболее эффективными средствами. способными снизить смертность больных с дисфункцией сердечной мышцы, явились БАБ (II группа) и препараты III группы (амиодарон и соталол). Амиодарон (кордарон) Увеличивает продолжительность жизни больных СН за счет уменьшения случаев внезапной смерти. При приеме внутрь он является одним из наиболее эффективных средств предупреждения (но не купирования) желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и мерцательной аритмии, а также лечения экстрасистолии. Терапевтическое действие развивается не ранее 7-10 сут от начала приема (латентный период). Обычно первые 2 нед препарат назначают внутрь по 200 мг каждые 6-8 ч (600-800 мг/сут), затем снижают дозу до поддерживающей (200-400 мг/сут). Резкое снижение дозы амиодарона может приводить к рецидиву аритмии. Comалoл (соталекс) Сочетает свойства II и III групп антиаритмических препаратов является крайне перспективным средством длительной терапии больных СН. Он эффективно устраняет желудочковые и наджелудочковые нарушения ритма, как БАБ снижает порог фибрилляторной чувствительности миокарда и вызывает "миокардиальную" разгрузку сердца, препятствуя ремоделированию желудочков и устраняя дисфункцию сердечной мышцы. Тем самым соталол благоприятно воздействует на обе основные причины смерти больных СН - аритмию и необратимые гемодинамические расстройства. Он прекрасно переносится больными и более безопасен, чем другие БАБ. Начальная доза соталола 80 мг/сут в два приема (при гипотонии и брадикардии - 40 мг/сут), при хорошей переносимости может быть увеличена до 320 мг/сут. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ ВРАЧЕБНОЙ ТАКТИКИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ Существует ряд положений, которые необходимо знать при выборе терапии СН. Основными средствами лечения CН являются НАПФ и блокаторы AT1-рецепторов ангиотензина, диуретики и СГ, остальным группы препаратов используются в качестве дополнительных. Подбор индивидуальной схемы лечения должен строиться на разумно ограниченном количестве используемых лекарств (диуретики, НАПФ+диуретики, НАПФ+СГ, НАПФ+СГ+диуретики, БАБ+диуретики) в зависимости от степени выраженности СН. Темпы проведения дегидратации, снижения ЧСС и разгрузки сердца также подбираются индивидуально. "Курсовой" прием препаратов практически обрекает больного на быстрое прогрессирование декомпенсации и преждевременную смерть. Нерегулярное симптоматическое лечение даже современными препаратами хуже, чем регулярная контролируемая терапия любым, пускай не очень современным, средством. При лечении больных с впервые выявленной СН препаратами выбора являются диуретики, поскольку они эффективнее других устраняют отечный синдром и одышку. При недостаточной эффективности диуретической терапии можно добавить НАПФ или СГ. В связи со способностью НАПФ улучшать прогноз жизни они используются в качестве препаратов первого ряда. СГ не влияют на продолжительность жизни, но существенно улучшают ее качество. Они показаны больным с мерцательной аритмией, другими наджелудочковыми аритмиями, артериальной гипотонией или повышенным риском развития гиперкалиемии (хроническая почечная недостаточность). При наличии АГ, частой желудочковой экстрасистолии, брадиаритмии (включая слабость синусового узла и АВ-блокаду II и III ст.), наклонности к гипокалиемии (большие дозы петлевых диуретиков) предпочтительнее использовать НАПФ. Преимущественно нарушенная систолическая функция миокарда К числу ведущих причин систолической дисфункции принято относить некроз, апоптоз (ускорение процесса естественной гибели и дистрофию кардиомиоцитов, гибернацию, кардиосклероз и ремоделироваине миокарда. Чаще всего систолическая дисфункция являемся следствием ИБС (постинфарктный кардиосклероз), АГ, дилатационной кардиомиопатии, а также сахарного диабета, тиреотоксикоза или тахикардии вследствие длительной мерцательной аритмии. Основным критерием диагностики систолической дисфункции левого желудочка является падение фракции выброса ниже 40%. Лечение начинают с комбинации или раздельного использования диуретиков и НАПФ. При необходимости добавляют комбинацию гидралазина с нитропрепаратами. Если нет противопоказаний, параллельно используют сердечные гликозиды, особенно при наличии тахисистолической формы мерцательной аритмии. При наличии АГ можно присоединить блокаторы альфа-адреноренеиторов (празозин) и амлодипин. При дилатационной кардиомиопатии снижение пред- и посленагрузки осуществляется с помощью вазодилататоров (нитраты, нитропруссид натрия) и диуретиков на фоне терапии НАПФ. БАБ и АК используют только при тахикардии. Преимущественно нарушенная диастолическая функция миокарда Причины диастолической дисфункции (нарушение релаксации и, следовательно, нарушение наполнения левого желудочка в диастолу) разнообразны. Чаще всего она является следствием гипертрофии, кардиосклероза, амилоидоза, перикардита и рестриктивной кардиомиопатии (вследствие утолщения эндокарда). Основным критерием ее диагностики является - снижение скорости трансмитрального кровотока в раннюю диастолу. При диастолической сердечной недостаточности применяют НАПФ, АК, БАБ. Если у больного сохраняется нормальная систолическая функция миокарда, СГ и негликозидные инотропные средства не показаны, С осторожностью используют диуретики и нитраты. Лечение больных с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией включает назначение БАБ, которые уменьшают потребность миокарда в кислороде и риск внезапной смерти, и верапамил (дилтиазем) в малых дозах в случаях, когда противопоказаны БАБ. Диуретики противопоказаны только при выраженной обструкции выносящего тракта левого желудочка. Из-за опасности усиления обструкции вазодилататоры назначать не следует.

ЛЕЧЕНИЕ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ НЕКОТОРЫХ КЛИНИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ Лечение СН при остром инфаркте миокарда Строится на основе оценки конкретных механизмов развития СН. В первую очередь следует определить, чем вызвана СН: увеличением посленагрузки вследствие АГ или резким падением контрактильной функции миокарда с развитием пассивной легочной гипертензии. В первом варианте препаратами выбора являются вено-артериальные дилататоры, которые быстро снижают периферическое сопротивление. Нитроируссид натрия в дозе 50 мг разводят в 400 мл 5% глюкозы и производят в/в инфузию с начальной скоростью 15 мкг/мин (35 кап./мин). Каждые 5 мин скорость инфузии можно увеличивать на 3-5 кап/мин до снижения АД на 25-30% от исходного, но максимальная скорость введения не должна превышать 200 мкг/мин (35-40 кап/мин). При выраженном болевом синдроме в/м или в/в вводят 2 мл 0,005% раствора фентанила и 2 мл 0,25%> раствора дроперидола, растворенные в 20 мл 5% глюкозы, и 40 мг фуросемида. Если через 15-20 мин после указанных мероприятий одышка и количество влажных хрипов в легких не уменьшается, а систолическое АД остается выше 130 мм.рт.ст., показано введение 1 мл 5% раствора пентамина в 20 мл физиологического раствора в течение 10-15 мин под ежеминутным контролем АД. При снижении систолического АД до уровня 130140 мм рт. ст. при исходном 180-200 мм рт. ст. или до 100-110 мм рт. ст. при исходном 130-140 мм рт. ст. введение препарата прекращается. Во втором варианте терапия зависит от уровня АД. При уровне систолического АД 100120 мм. рт. ст. показана более активная мочегонная терапия - струйно вводится 60-80 мг лазикса. Введение при необходимости повторяют. Наркотические анальгетики назначают с осторожностью и обычно в половинной дозе (опасность угнетения дыхания). Если после этих мер АД остается выше 100 мм рт. ст., применяется нитроглицерин. Скорость его инфузии или частота приема таблеток подбирается так. чтобы АД удерживалось на уровне 90-1 10 MМ рт. ст. При отсутствии улучшения через 40-60 мин к лечению добавляют миотропные препараты. Целесообразно использовать добутамин (добутрекс), который существенно не влияет на уровень АД, при его отсутствии вводится теофиллин (эуфиллин). При АД ниже 100 мм рт. ст. применяется комбинация: эуфиллин 2.4% - 20 мл, адреналин 0,1% - 1 мл, физраствор 400 мл в/в капельно со скоростью 4-8-12-16 кап./мин. Труднее проводить лечение больных с систолическим АД менее 100 мм рт. ст. Наркотики у них не применяются. Лечение начинают со средств инотропной поддержки (добутамип 250 мг, растворенный в 400 мл 5% глюкозы в/в по 4-8-12-16 кап./мин) и лазикса (80-120 мг в/в струйно). Если при введении добутамина происходит снижение АД, во флакон добавляют 5 мл 4% раствора дофамииа и путем изменения скорости инфузии стабилизируют АД на уровне 90-110 мм рт. ст. Если же в процессе введения добутамина происходит повышение АД более 110 мм рт. ст., во флакон вводят 10 мл 2,4% раствора эуфиллина и назначают препараты нитроглицерина, с помощью которых АД стабилизируют на уровне 90-110 мм рт. ст. Большая часть больных погибает на фоне отека легких и прогрессирующего падения АД. При развитии умеренно выраженной острой СН к базисной терапии добавляются НАПФ (каптоприл, квинаприл, рамиприл, периндоприл), мочегонные препараты (60-40-20 мг/сут лазикса с переходом к 3-4-му дню на прием таблетированных форм диуретиков). Вместо препаратов нитроглицерина назначают изосорбид динитрат в максимальной суточной дозе (нитросорбид 20 мг 6-8 раз в сутки), последний обладает более выраженным дилатирующим действием на артерии, что значительно облегчает сердечный выброс. При наличии тахисистолической формы мерцательной аритмии и неэффективности вышеуказанной терапии могут быть с осторожностью применены СГ: строфантин 0,25 мг, разведенный в 100-150 мл глюкозы или физиологического раствора, затем ланатозид или дигоксин по 0,25-0,5 мг/сут. Лечение СН у больных пороками сердца Лечение СН у больных пороками сердца зависит от вида порока сердца. При митральном стенозе терапию начинают с диуретиков. При наличии мерцательной аритмии после лечения антикоагулянтами в течение 3 нед проводят попытку восстановления синусового ритма электрической кардиоверсией или антиаритмическими препаратами. Для уменьшения ЧСС при тахисистолической форме аритмии используют верапамил, пропраполол или дигоксин.

При портальном стенозе с частой экстрасистолией применяют антиаритмические средства, при дилатации и сниженной сократимости левого желудочка - дигоксин. Диуретики и вазодилататоры используют осторожно из-за риска уменьшения наполнения желудочка и снижения вследствие этого сердечного выброса и АД. При митральной недостаточности с мерцательной аритмией проводится антикоагулянтная терапия. Медикаментозное лечение включает диуретики, нитраты, дигоксил, вазодилататоры, НАПФ. Пpu аopальной недостаточности используют диуретики, дигоксин, вазодилататоры прямого действия на фоне лечения основного заболевания. Лечение СН при вторичной легочной гипертензии На фоне кислородотерапии используют СГ, однако при легочном сердце они не только не эффективны, но и опасны из-за повышенного риска дигиталисной интоксикации (гипоксия и нарушение электролитного баланса). В случаях, когда к левожелудочковой недостаточности присоединяется правожелудочковая или имеет место мерцательная аритмия, гликозиды показаны. При вторичной легочной гипертонии применяют АК (нифедипин), способные уменьшить сопротивление легочных сосудов, не снижая давления в легочной артерии. Использование непрямых антикоагулянтов предотвращает тромбоз артериол.

Глава 6 ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ПНЕВМОНИЙ Проблема рациональной терапии пневмоний остается весьма актуальной. Несмотря на совершенствование антибактериальных средств, повсеместно отмечаются увеличение числа и ухудшение исходов этой группы заболеваний. Ежегодно в США по поводу пневмонии наблюдается свыше 2,5 млн., в Великобритании - более 750 тысяч, в России - около 2 млн. человек. В Российской Федерации заболеваемость пневмонией за последние годы постоянно растет, увеличивается и больничная летальность от пневмоний. Этиология и патогенез острой пневмоний Пневмониями называются заболевания преимущественно паренхимы легких инфекционно-воспалительной природы, сопровождающиеся патологической дискринией, инфильтрацией и консолидацией легочной ткани. В Международной классификации болезней. травм и причин смерти Х пересмотра (1992) группа пневмоний строго обособлена от других очаговых воспалительных поражений легочной ткани неинфекциоииой природы. Пневмонии считают сезонным заболеванием. Чаще всего они возникают в зимний период, что связывается с фактором холода. Вместе С ТЕМ возможно возникновение болезни в любой сезон года. Зимой наиболее частыми возбудителями являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilia influcnzae. В осенне-зимний период циркулирует Mycoplasma pneumoniae. Для летнего периода более характерным возбудителем является Legionella pneumophila. В последние годы большое значение придается этиологической роли возбудителя орнитоза - Chlamydia psittaci. Инфекция попадает в легкие тремя путями: основным - бронхогеннsv, гематогенным и лимфогенным. Развитие иифекцнонно-воспалительиого процесса зависит, главным образом, от патогенности микроорганизма и реакции "хозяина". Такие микроорганизмы, как пневмококк, золотистый и пиогенный стафилококки, гемофильная палочка, микоплазма, хламидия, моракселла катаралис и клебсиелла, способны к проникновению через неповрежденный эпителий бронхов. Это - возбудители с доказанной патогенностью, поскольку индуцируют выработку цитокинов и иммунный ответ у "хозяина'". Кишечная палочка, протей и другие микроорганизмы, относящиеся к условно патогенной флоре, не способны к активной инвазии. Данный факт позволяет объяснить расширение спектра возбудителей пневмонии у лиц с хроническими заболеваниями легких и больных, ослабленных тяжелой соматической патологией. Несомненное значение имеют различные дефекты общей (первичные и вторичные иммунодефициты) и местной (системы сурфактанта, альвеолярных макрофагов, лизоцима и др.) защиты. В возникновении пневмоний большое значение придается таким патогенетическим механизмам, как адгезия микроорганизмов, их колонизация и инвазия в эпителиальные и другие клетки легочной паренхимы. Инициальным звеном в возникновении воспаления в легких являются дисфункция реснитчатого мерцательного эпителия и нарушения мукоцилиарного клиренса. Они создают условия, в которых возбудители пневмонии посредством хемотаксиса осуществляют поиск рецепторного поля, адгезию на нем и последующую колонизацию. Под действием бактериальных токсинов повышается проницаемость капилляров и лизосомальных мембран. Развивается острое воспаление, как первоначальный ответ на внедрение чужеродного антигена. Оно опосредуется высвобождением медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикииина, ряда других биологически активных веществ), компонентов комплемента. Процесс фагоцитоза сопровождается повреждением нейтрофилов и выделением лизосомальных ферментов. Далее из предшественников образуется арахидоновая кислота и синтезируются различные эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны, липоксаны, лейкотриены, эндоперекиси, фактор активации тромбоцитов - ФАТ). Возбуждение мембран нейтрофилов вызывает образование свободных радикалов кислорода. При восстановлении молекулярного кислорода образуется супероксид-анион, стимулирующий продукцию других реактивных молекул, например, перекиси водорода и гидроксильных радикалов. Их взаимодействие с арахидоновой кислотой приводит к образованию хемотаксических веществ, усиливая таким образом воспалительный процесс. Активация процессов перекисного окисления липидов, эндогенных фосфолипаз и избыточная генерация реактивных метаболитов кислорода приводит к истощению антиоксидантной системы защиты клеток. В тканях накапливаются токсические продукты: перекиси, гидроперекиси, жирные кислоты, лизоформы

фосфолипидон, повреждающие структуру и нарушающие функцию мембран клеток. Отмечаются усиление гемокоагуляции и угнетение системы фибринолиза, повышение уровня (фибриногена, а при тяжелом течении - тромбопитопения (вследствие внутрисосудистой агрегацией тромбоцитов) и образование тромбоцитарных эмболий, приводящих к развитию локальных геморрагических некрозов легочной ткани. Знание этих механизмов позволяет понять точку приложения и время эффективного действия тех или иных лекарственных средств. К примеру, оптимальным периодом действия антибиотиков (АБ) является лишь этап колонизации микроорганизмов; точкой приложения нестероидных противовоспалительных средств (НПС) - циклооксигеназный путь окисления арахидоновой кислоты и синтеза эйкозаноидов. ЦЕЛИ ТЕРАПИИ 1. Полная элиминация возбудителя пневмонии из легочной ткани и выздоровление больного. 2. Обеспечение абортивного течения болезни с отграничением территории воспалительного процесса и быстрым снижением интоксикации. 3. Предупреждение затяжного течения и осложнений заболевания. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПНЕВМОНИЙ 1. Необходимо знать этиологическую структуру современных пневмоний, в идеале перечень пневмотропных возбудителей, доминирующих в данном регионе или лечебном учреждении, распространенность лекарственноустойчивых штаммов наиболее актуальных возбудителей. 2. Начальная антибактериальная терапия должна быть ориентирована на клиникорентгенологические особенности течения болезни и конкретную эпидемическую ситуацию. 3. Начинать лечение следует как можно раньше, не дожидаясь выделения и идентификации возбудителя пневмонии. 4. Применять антибактериальные средства следует в таких дозах и с такими интервалами, чтобы в крови и легочной ткани создавалась и поддерживалась лечебная концентрация препарата; тактика малых доз - путь к хронизации процесса. 5. Нужно контролировать эффективность лечения клиническим наблюдением и, если возможно, бактериологически. 6. Целесообразно сочетать антибактериальную терапию с патогенетическими средствами лечения, направленными на улучшение дренажной функции бронхов. 7. На этапе разрешения инфекционного процесса оправдано использование немедикаментозной терапии, направленной на укрепление неспецифической резистентности организма. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПНЕВМОНИЙ Классификация средств терапии пневмоний I. Средства эmuompoпнoй терапии 1. Беталактамные антибиотики. 2. Амипогликозиды. 3. Макролиды. 4. Тетрациклины. 5. Фторхинолоны. 6. Сульфаниламиды. //. Средства патогенетической и симптоматической терапии 1. Муколитические средства. 2. Бронхолитические средства. 3. Дезинтоксикационные средства. 4. Противовоспалительные средства. Средства этиотропной терапии Решающее значение и лечении острых пневмоний, определяющее значение инфекционно-воепалительного процесса и, в конечном итоге, судьбу больного, отводится

антибактериальной терапии. Антибактериальный препарат, используемый при лечении легочной инфекции, должен отвечать ряду требований. 1. Быстрое проникновение в ткани и жидкости респираторного тракта. 2. Преимущественное накопление препарата в респираторном тракте по сравнению с его содержанием в сыворотке крови. 3. Создание в локусе инфекции концентраций, превышающих минимальную подавляющую для данного патогена в десятки и сотни раз, а для внутриклеточных патогенов (хламидии, легионеллы, микоплазмы) - высоких концентраций внутри клетки. 4. Длительный период элиминации из тканей легких, существенно превышающий период полураспада в сыворотке крови. 5. Широкий терапевтический диапазон концентраций препарата. Беталактамные антибиотики (БЛА) Пенициллины. Природные пенициллины: § Природные пенициллины: Бензилпенициллин Na/K- соль, Феноксиметилпенициллин. § Полусиитетические пенициллины: - пенициллиназостабильные: Метициллин, Оксациллин, Диклоксациллин, Нифциллин; - аминопенициллины: Ампициллии, Амоксициллин, - карбоксипенициллины: Карбенициллин, Карфециллин, Тикарциллин; уреидопенициллины: Азлоциллин, Мезлоциллин, Пиперациллин; - сочетания двух пенициллинов: Ампициллин/оксациллин, Ампициллин/клокссщиллин, Амоксициллин/клоксациллин. Цефалоспорины. § Препараты первого поколения: - парентеральные: Цефалотин, Цефалоридин, Цефазолин, оральные: Цефалексин, Цефрадин, Цефадроксил. § Препараты второго поколения: парентеральные; Цефокситин, Цефуроксим, Цефамандол, Цефотетан, Цефметазол; - оральные: Цефаклор, Цефуроксим. § Препараты третьего поколения: парентеральные: Цефатаксим, Цефтриаксон, Цефодизим, Цефтизоксим, Цефоперазон, Цефпирамид, Цефтазидим, Моксалактам; оральные: Цефиксим, § Препараты четвертого поколения: парентеральные; Цефпиром, Цефипим. Карбапенемы: Имипинем, Меропенем. Моyобактамы: Азтреонам. 3ащищеиные бета-лактамы: Ампициллин/сульбактам, Амоксициллин/клавуналат, Тикарциллин/клавуналат, Пиперациллин/тазобактам, Цефоперазон/сульбактам. БЛА являются основой современной химиотерапии пневмоний. Общим фрагментом в их химической структуре является беталактамное кольцо, с наличием которого и связана антимикробная активность. Мишенью действия БЛА в микробной клетке являются ферменты транс- и карбоксипептидазы или “непициллинсвязывающие белки”, участвующие в синтезе основного компонента клеточной стенки - пентидогликана, как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Характер антимикробного действия БЛА обычно является бактерицидным. Соединяясь с пенициллинсвязывающими белками и инактивируя их, антибиотик обеспечивает прекращение роста и гибель микробной клетки. Пенициллинсвязывающие белки микроорганизмов локализованы в цитоплазматической мембране бактериальной клетки, и для соединения с ними препарат должен проникнуть через внешние структуры бактерии. У грамположительных микроорганизмов капсула и пептидогликан не являются существенной преградой для диффузии БЛА, тогда как липополисахаридный слой

грамотрицательных бактерий представляет для них практически непреодолимое препятствие. Единственным путем проникновения БЛА в этом случае являются пориновые каналы наружной мембраны микроорганизма. Размер молекул, способных проникать через липополисахаридный слой, ограничивается диаметром каналов. Это и определяет природную резистентность грамотрицательных микроорганизмов к БЛА. Отсутствие клинической эффективности при инфекциях, вызываемых облигатными и факультативными внутриклеточными паразитами (риккетсии, хламидии, легионеллы, брунеллы и др.) и микоплазмой, связана с ограниченной способностью БЛА проникать внутрь клеток макроорганизма, прежде всего фагоцитов, где локализуется возбудитель. Избирательность действия различных БЛА на отдельные микроорганизмы неодинакова. Природные пенициллины, ряд полусинтетических пенициллинов (метициллин, оксациллин) и цефалоспорин 1-го поколения преимущественно активны в отношении грамположительной флоры. Цефалоспорины 2-го поколения проявляют активность преимущественно в отношении грамотрицательной флоры. Тикарциллин и азлоциллин активны в отношении синегнойной палочки. Наконец, ампициллин, амоксициллин, цефалоспорины последних генераций и монобактамы характеризуются наиболее широким спектром действия. Многообразие и неоднородность БЛА обусловлены также достаточно быстрыми темпами роста приобретенной резистентпости к ним микроорганизмов. Наиболее известными механизмами формирования резистентности к этим антибиотикам являются мутации в генах, кодирующих белки пориновых каналов, а также инактивация молекулы препарата в результате гидролиза бета-лактамного кольца специфическими микробными ферментами беталактамазами. К принципиально важным свойствам последних относится способность к преимущественному гидролизу тех или иных БЛА, например, пенициллинов или цефалоспорипов, или тех и других в равной степени. Широкое распространение бета-лактамаз среди различных микроорганизмов обусловлено межвидовым генным переносом. Ряд БЛА (метициллин, оксациллин, цефалосиорины 3-4 поколения, карбапенемы) в силу особенностей химического строения в состоянии преодолеть резистентность большинства микроорганизмов. Существуют также защищенные БЛА - лекарственные формы, в которых соединены антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз (клавулаповая кислота, сульбактам, тазобактам). Они обладают способностью защищать антибиотики от гидролиза. БЛА элиминируются преимущественно через почки и печень. Побочные реакции и осложнения, связанные с приемом БЛА, проявляются аллергическими реакциями по типу крапивницы, отека Квинке и анафилаксии, диспептическими расстройствами, реже - гемолитической анемией, интерстициальным нефритом, коагулопатиями. Бензилпенициллин Первый природный антибиотик, продолжает оставаться одним из важнейших антибактериальных препаратов. К его достоинствам относится мощное бактерицидное действие в отношении ряда клинически значимых микроорганизмов (стрептококков, менингококков и др.), постантибиотический эффект в отношении грамположительных кокков, низкая токсичность и низкая стоимость. Недостатками являются высокая аллергенность, перекрестная со всеми пенипиллинами, и вторичная устойчивость стафилококков. Применяется в/м и в/в по 3-6 млн. ЕД/сут на 6 введений. При тяжелых пневмониях - по 20-60 млн. ЕД/сут и более. Феноксиметилпенициллин По сравнению с пенициллином более кислотоустойчив. Всасывается в желудочнокишечном тракте при приеме натощак на 35-40%. Высоких концентраций препарата в крови не создается (прием 0,5 г внутрь равноценен введению 300 тыс. ЕД пенициллина в/м), поэтому он не может быть использован для лечения тяжелых инфекций. Период полувыведения - 1 ч. Применяется внутрь за 1 ч до еды по 0,5-1,25 г/сут на 4-6 приемов до еды. Метициллин Первый антистафилококковый пенициллин. Его основное значение заключается в том, что он устойчив к действию пениниллиназы, которую продуцируют более 90 % штаммов S. aureus и ряда штаммов S. epidermidis, резистентных к действию природных пенициллинов, амино-, карбокси- и уреидопенициллинов. Применяется в/м но 1,0-4,0 г/сут на 4 введения.

Преимуществ перед более новыми аналогами (нафциллин, оксациллин, клоксациллии, диклоксациллин, флуклоксациллин) препарат не имеет, обладает нефротоксичностью. Оксациллин (простафлин) Основной антистафилококковый пенициллин, в отличие от метициллина кислотостабилен, поэтому используется не только парентерально по 2-6 г/сут на 4-6 введений, но и внутрь по 2-3 г/сут на 4-6 приемов за 1 ч до еды. Диклоксациллин По сравнению с оксациллином более устойчив к пенициллиназе. Применяется внутрь но 2 г/сут на 4 приема за 1 ч до еды и парентерально по 1-2 г/сут на 4 введения. Ампициллин (пентриксил, росциллин, кампициллин, ампицид) Наряду с амоксипиллином, относится к группе пенициллинов с расширенным спектром действия, сохраняет активность (на уровне пенициллина) против грамположительных кокков, действует на некоторые аэробные грамотрицательные бактерии (кишечную палочку, сальмонеллы, шигеллы, гемофильную палочку). Препарат разрушается бета-лактамазами стафилококка. Применяется внутрь по 2-4 1 /сут на 4 приема и парентерально но 1-3 г/сут на 4-6 введении, при тяжелых пневмониях до 10 г/сут и более. Амоксициллин (гоноформ, амоксил, амокси, хиконцил) По антимикробному спектру близок к ампициллину, более активен против пневмококков, обладает улучшенными фармако-кинетическими качествами, требует меньшей кратности приема. является ведущим пероральным пенициллином с расширенным спектром действия. Применяется внутрь по 0,75-2,25 г/сут на 3 приема. Карбенициллин (геопен) Менее активен, чем ампициллин, против грамположительных кокков. Главным его достоинством является антисинегнойная активность. Кроме того, препарат действует на некоторые ампициллинрезистентные грамотрицательные бактерии (энтеробактер, протей, морганеллу, провиденцию). Применяется парентерально по 4-8 г/cyт на 4-6 введений, а при тяжелой пневмонии - до 20-30 г/сут. Нежелательные реакции препарата - гипернатриемия, гипокалиемия, тромбоцитопения. Азлоцциллин (секуропен) Оnносится к уреидопенициллинам. В отношении Р. aeruqinosa более активен, чем карбенициллин, но менее токсичен. Применяется парентерально по 4-8 г/сут на 4-6 введений, при тяжелых пневмониях -до 20-30 г/сут. Мезлоциллин (байпен) Применяется парентерально по 0,8-0,15 г/кг/сут на 3 введения, при тяжелой пневмонии до 0.2-0,3 г/кг/сут. Пиперациллин (пиприл, пиприцил, пипракс, исипен) В группе антисинегнойных пенициллинов является самым сильным. Применяется парентерально по 4-8 г/сут на 4-6 введений, при тяжелых пневмониях -до 20-24 г/сут. Ампициллин/Оксициллин Комбинация ампициллина и оксациллина в соотношении 1:1 (для приема внутрь) и 2:1 (для парентерального введения). Сочетает расширенный антимикробный спектр действия ампициллина и антистафилококковую активность оксациллина, однако никакого синергизма между компонентами нет. Не следует использовать препарат для лечения госпитальных инфекций, поскольку большинство госпитальных штаммов грамотрицательнои флоры к нему устойчивы, а антистафилококковая активность препарата ввиду малого содержания оксациллина невысока. Применяется при среднетяжелых инфекциях дыхательных путей внутрь но 0,5-1 г 4 раза в день за 1 ч до еды; парентерально но 2-8 г/сут на 4 введения. Цефалоспорины в отличие от пенициллинов устойчивы к действию бета-лактамаз. В клинической практике применяют около 60 цефалоспоринов, условно разделенных на четыре

поколения. Каждое последующее отличается от предыдущего более широким спектром антибактериальной активности и большей устойчивостью к бета-лактамазам. К первому поколению отнесены препараты, обладающие высокой активностью против грамположительных кокков, включая S.aureus, коагулазонегативных стафилококков, бетагемолитического стрептококка, пневмококка и зеленящего стрептококка, они обычно устойчивы к действию стафилококковой бета-лактамазы, но гидролизуются бета-лактамазами грамотрицательпых бактерий. Препараты второго поколения обладают высокой активностью против грамотрицательных бактерий группы энтеробактерий (кишечная палочка, протей, клебсиелла, энтеробактер), воздействуют на Н. influenzae и ряд других бактерий. К третьему поколению отнесены антибиотики с наибольшей активностью против синегнойной палочки и Acinetobacter, отдельные его представители резистентпы к беталактамазам грамотрицательных бактерий. Четвертое поколение цефалоспоринов активно также против бактероидов и других анаэробов, обладает очень выраженной устойчивостью к действию бета-лактамаз. Основными показаниями для применения цефалоспоринов являются инфекции верхних дыхательных путей. Парентеральные формы, как правило, используются при тяжелом и среднетяжелом течении пневмонии, а оральные при амбулаторных инфекциях легких средней тяжести. Перспективным направлением применения оральных цефалоспоринов является их использование в терапии "переключения" назначении оральных препаратов через 3-4 дня лечения парентеральными антибиотиками при появлении клинического эффекта. Цефалотин (кефлин) Применяется парентерально по 2-6 г/сут на 4 введения. Уровень антибиотика в плевральном экссудате составляет 50-100% от уровня его концентрации в крови. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, почками выводится до 65%) препарата в биологически активной форме, обладает нефротоксичностью. Цефазолин (лизолин, цезолин, цефамезин, кефзол, рефлин) Менее активен, чем цефалотин, но является наименее нефротоксичным цефалоспоринов 1-й группы. Применяется парентерально но 2-6 г/сут на 2-3 введения.

из

Цефалексин (кефексин, кефлекс, цепорекс, споридекс) Быстро всасывается при приеме внутрь, оральная абсорбция оставляет 90%, но хуже, чем другие оральные цефалоспорины, проникает через гематобронхоальвеолярный барьер. Около 70% препарата выделяется ночками за 12 ч. Применяется по 1-2 г/сут (до 4,0 г/cyт на 3-4 приема. Цефадроксил (цефрадур) Быстро всасывается после приема внутрь, биодоступность - 95%, в основном, выводится почками. Применяется по 1,5-2 г/сут (до 4 г/cyт на 2-3 приема. Цефуроксим (зинацеф, зиннат) Резистентен к бета-лактамазам грамотрицательных бактерий, активен против грамположительпых и грамотрицательных микроорганизмов. Эффективен в отношении золотистого стафилококка, резистентного к пенициллину. Препарат не утилизируется в организме и практически полностью выводится почками в неизменном виде. Применяется парентерально по 1,5-4 г/сут на 3-4 введения. Цефимандол (мандол) Обладает выраженной устойчивостью к бета-лактамазам, выводится с мочой. Наибольшая концентрация в крови достигается через 30-120 мин после в/м и через 10 мин после в/в введения. Применяется парентерально по 1,5-6 г/сут на 3-4 введения. Цефаклор (альфацет, цеклор) Хорошо абсорбируется при приеме внутрь, прием пищи уменьшает всасывание препарата. Экскретируется с мочой, в основном, в неизменном виде. Применяется но 0,75-2,0 г/сут (до 4 г/сут) на 3-4 приема.

Цефотаксим (клафоран, оритаксим) Имеет широкий спектр антимикробного действия. Максимально активен в отношении стрептококков, по эффективности превосходит ампициллин и его аналоги. Выводится почками, не обладая нефротоксичностью. Применяется парентерально по 2-4 г/сут на 2-3 введения, при тяжелой пневмонии - до 12,0 г/сут. Цефотриаксон (лендацин, роцефин, лонгацеф) Высоко активен против стрептококков, эффективен против 90% штаммов энтеробактерий и большинства других грамотрицательных бактерий. До 10% препарата выводится с желчью и до 67% - с мочой. Через 27 ч после в/м введения 1 г препарата его концентрация в легких превышает во много раз минимальную подавляющую (МПК) для респираторных патогенов. Применяется по 2-4 г/сут через 12-24 ч. Цефодизим (модивид) Сравним по антибактериальной активности с цефотаксимом, однако имеет более высокую активность в отношении энтеробактерий и клебсиеллы. В открытом многоцентровом исследовании клинический эффект от применения цефозидима при бронхолегочной инфекции имел место к 88% случаев, причем при пневмококковой пневмонии - 94%, а при инфекции, вызванной гемофильной палочкой 95.5%. Препарат применяют по 1 г в/м или в/в дважды в сутки. Цефтизоксим (эпоцезин) Обладает высокой эффективностью при пневмонии, вызванной клебсиеллой, причем концентрация антибиотика в мокроте в 40 раз выше МПК для этого возбудителя. Применяется парентерально по 0,5-2 г/сут на 2-4 введения, при тяжелой пневмонии - до 4,0 г/сут. Моксалактам Применяется парентерально но 1-9 г/сут на 2-4 введения, при тяжелой пневмонии -до 12 г/сут. Цефиксим (цефспан) Цефалоспорин третьего поколения для орального применения. Биодоступность - 40-50 %, максимальное всасывание наблюдается через 0,8 ч после приема. Высокий уровень концентраций в крови держится в течение 5 ч. Около 10 % препарата в неизменном виде выделяется с желчью, до 50 % - с мочой. Применяется внутрь по 0,1 -0,2 г/сут (до 0,4 г ) на 2 приема. Цефпиром Обладает выраженной активностью против грамотрицательных бактерии, в том числе синегнойной палочки и энтеробактера, а так же против стафилококков и энтерококков. Препарат быстро проникает в бактериальную клетку и прочно связывается с пеннциллинсвязывающим белком, имеет высокую аффинность к бета-лактамазам. При наличии смешанной аэробной и анаэробной инфекции целесообразно комбинировать цефпиром с метронидазолом или тазобактамом. Препарат не метаболизируется и преимущественно выводится почками. Применяют по 1-2 г дважды в день в/в или в/м при тяжелых внутригоспитальных инфекциях у больных с нейтропенией, сепсисом и бактериемией. Имипепем-цилостатин (тиепам, примаксин) Комбинация (1:1) тиенамицинового антибиотика (карбаненема) и ингибитора почечной дегидропептидазы - циластатнна натрия для в/м и в/в введения. Обладает выраженной устойчивостью к действию бета-лактамаз (пениниллиназ и цефалосиорнназ), вырабатываемых грамотрицательными и грамположительными бактериями. Препарат показан при тяжелой инфекции, вызванной множественнорезистентными и внутригоспитальными штаммами бактерий. Концентрация его в плазме, легочной ткани, мокроте, плевральной жидкости, даже после однократной инъекции, превышает МПК для основных возбудителей бронхолегочной инфекции. Имипенем-препарат 2-го резерва при неэффективности других антибиотиков. Применяется парентерально по 1-4 г/сут на 4 введения.

Побочные эффекты: тромбофлебит, агранулоцитоз и панцитопения, диспептические расстройства. Азтреонам (азактам) Относится к монобактамным антибиотикам, стабильным к действию бета-лактамаз. Пpeпapaт действует преимущественно на грамотрицательные аэробы, к нему высокочувствительны полирезистентные (к основным пеницилинам, цефалоспоринам и аминогликозидам) штаммы кишечной палочки, протея, клебсиеллы, энтеробактера, сипегнойной палочки. Путь элиминации - преимущественно почечный. При почечной недостаточности и у пожилых людей необходима коррекция дозы или режима введения препарата. Применяется парентерально по 1,5-6 г/сут на 2-3 введения, при тяжелых пневмониях -до 8 г/сут. Побочные эффекты сходны с таковыми у имипенема и не превышают 1,5 %. Разрушение бета-лактамного кольца - важнейшего структурного элемента БЛА, обеспечивающего их бактерицидное действие, является одним из ведущих защитных механизмов для таких важных в клиническом отношении возбудителей, как S.aureus, H.influcnzae, M.catarrhalis, S.pneumoniae, B.fragilis и ряда других. Комбинированные препараты, содержащие бета-лактамный антибиотик, и один из ингибиторов бета-лактамаз (клавулановую кислоту, сульбактам и тазобактам) предотвращают энзиматическую деградацию беталактамного кольца антибиотика специфическими бактериальными ферментами. Амоксициллин/клавуланат (ко-амоксиклав, аугментин, клавоцин) Действует на все микроорганизмы, чувствительные к амоксициллину. Обладает более высокой антистафилококковой активностью, превосходит амоксициллин по действию на энтерококк. Активен против грамотрицательной флоры, продуцирующей бета-лактамазы (протей, клебсиелла, кишечная палочка, моракселла катаралис, гемофильная палочка), имеет высокую антианаэробную активность. Препарат не действует на грамотрицательные бактерии, устойчивые к аминопенициллинам: синегнойную палочку, энтеробактер, нитробактер, серрацию, провиденцию, морганеллу. Применяется внутрь по 0,75-2,25 г/сут на 3 приема. в/в по 3,6 г/сут на 3 введения (до 4,S г/сут на 4 введения). Ампициллин//сульбактам (уназин, сультамициллин) Имеет практически тот же спектр активности, что и в комбинации клавулановой кислотой, но ингибирует микробные бета-лактамазы в несколько более слабой степени. В парентеральной форме применяется: при легких инфекциях - 1,5 3 г/сут, при инфекциях средней тяжести - до 6 г/сут, при тяжелых инфекциях - до 12 г/сут на 3-4 введения в/м или в/в капельно в течение 10--15 мин, внутрь - по 0,375-0,75 г 2 раза вдень. Аминогликозиды Препараты первого поколения: Стрептомицин, Неомицин, Канамицин. Препараты второго поколения: Гентамицин, Тобрамиин, Сизомицин, Неомицин. Препараты третьего поколения: Амикацин, Исепамицин В группу входят антибиотики, общим в химическом строении которых является наличие аминосахаров, соединенных гликозидной связью. Они обладают мощным бактерицидным действием, причем развивается оно стремительней, чем у БЛА. К достоинствам группы следует отнести отсутствие “ипокулюм”-эффекта, медленное развитие устойчивости микрофлоры (исключая стрептомицин), зависимость действия от концентрации в крови, синергизм с БЛА (иной механизм бактерицидного действия), редкие случаи аллергии и идиосинкразии, возможность применения у больных с аллергией на БЛА. Главное клиническое значение аминоглнкозидов заключается в высокой активности против аэробных грамотрицательных бактерий, на грамположительные кокки они действуют умеренно, а против анаэробной флоры совершенно неактивны. Резистентность микроорганизмов к этим антибиотикам обусловлена способностью продуцировать специфические инактивирующие ферменты - аминогликозид-ацетилтран-сферазы и др.. Микроорганизмы, устойчивые к препаратам первого поколения, чувствительны к гентаминину, средства третьего поколения активны в отношении микроорганизмов, устойчивых к гентамицину. Недостатками препаратов являются относительно узкий антимикробный спектр, плохое проникновение в мокроту, снижение активности при гипоксии и ацидозе, довольно высокая отои нефротоксичность, в редких случаях - нервно-мышечная блокада вплоть до паралича дыхания.

Нарушения слуха, как правило, бывают необратимыми, тогда как функция почек постепенно восстанавливается. Аминогликозиды не метаболизируются в печени и выводятся почками в неизмененном виде. Учитывая зависимость их действия от концентрации в крови, а также высокую токсичность, при выборе дозы препарата должен быть принят во внимание ряд важных моментов. Суточная доза аминогликозидов для парентерального введения взрослым и /детям старше 1 мес. зависит от массы тела: для препаратов I поколения (кроме неомицина и амикацина) - 15 мг/кг, для препаратов II поколения - 3-5 мг/кг, для нетилмнцнна - 4-6.6 мг/кг. Эту дозу можно вводить, разделяя на 2-3 инъекции (через 8-12 ч), или однократно, как правило, в/в капельно. Преимуществами второго варианта являются высокая пиковая концентрация препарата, меньшая токсичность, удобство для больного; Так как амииогликозиды не распределяются в жировую ткань, дозу у больных с ожирением (при превышении идеальной массы тела более чем на 25%) следует уменьшить. Наиболее рационально рассчитанную на фактическую массу тела дозу снизить на 25%. У очень худых больных ее. напротив, следует увеличить на 25 %; При тяжелой пневмонии назначают максимальные дозы аминогликозидов; Определение креатинина сыворотки крови необходимо проводить каждые 2-3 дня повышение более чем на 25%) от исходного уровня свидетельствует о возможном начале нефротоксического действия аминогликозидов, а более чем на 50 % - служит показанием для его отмены. Максимальная продолжительность курса лечения - 7-10 дней, в редких случаях - до 14 дней. Канамицин Уступает аминогликозидам II и III поколении по активности против пневмококка, энтерококка и госпитальных штаммов грамотрицательной флоры, не действует на синегнойную палочку. Применяется внутрь по 0,25 0,6 г/сут на 2-3 приема и в/м по 1-1,5 г/сут на 23 введения. Гентамицин (гарамиццн, генцин) Более активен, чем канамиции, действует на синегнойную палочку Наиболее активен среди аминогликозидов против энтерококка. Применяется парентерально но 0,0008 - 0,0032 г/кг/сут на 2-3 введения. Тобрамицин (брулломицин, небцин) Менее активен против серрании и энтерококка, менее нефротоксичен. Применяется парентерально по 0,002-0,003 г/кг/сут (до 0,005 г/кг/сут) на 2 3 введения. Сизомицин По антимикробной активности практически не отличается от гентамицина, но менее нефротоксичен. Применяется парентерально по 0.002-0,004 г/кг/сут на 2-4 введения. Нетилмицин (гуардоцин) Способен действовать на некоторые штаммы микрофлоры, устойчивые к препаратам II и III поколений (более устойчив к действию микробных ферментов, разрушающих аминогликозиды). Применяется парентерально по 0,0045-0,007 г/кг/сут на 2-3 введения. Амикацин (амикин, амикозит) Наиболее мощный препарат группы, штаммы, устойчивые к нему, полностью резистентны к аминогликозидам. Применяется парентeрально по 0,01 0,015 г/кг/сут на 2-3 введения. Макролиды (МЛ) Четырнадцатичленные макролиды: Эритромицин, Олеандомицин, Кларитромицин. Пятнадцатичленные макролиды: Азитромицин. Шестнадцатичленные макролиды: Cnupамицин, Джосамицин, Ровамицин. Основу химической структуры антибиотиков этой группы составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце они делятся,

соответственно, на 14, 15 и 16-членные. Механизм действия МЛ связан с торможением синтеза белка в клетках чувствительных микроорганизмов за счет связывания с каталитическим пептидилтрансферазным центром рибосомальной 50S-субъединицы. Их особенностью является способность накапливаться в тканях, в том числе в макрофагах, моноцитах, полиморфиоядерпых клетках. Высокая активность МЛ при респираторной инфекции обусловлена их активной диффузией в слизистую бронхов и бронхиальный секрет. Концентрации антибиотика внутри клетки в 17-25 раз выше, чем в экстрацеллюлярной жидкости. Для большинства бронхолегочных патогенов, за исключением H.inllueiizae, она во много раз превышает их МПК. МЛ обладают тем же антимикробным спектром действия, что и природные пенициллины. Однако в отличие от последних они активны в отношении возбудителей атипичной пневмонии (Legionella и C.Tilamydia spp.), бактероидов и энтеробактерий. МЛ действуют на микроорганизм на стадии размножения. Характер антимикробного действия обычно является бактериостатическим. Бактерицидное действие проявляется, как правило, против бета-гемолитического стрептококка группы А, пневмококка и внутриклеточно расположенных бронхолегочных патогенов. Стафилококки и другие грамположительные микроорганизмы, устойчивые к пенициллину, тетрациклину и левомицетину, сохраняют чувствительность к МЛ. Устойчивы к ним вирусы, грибы, нокардии, бруцеллы. Резистентность к МЛ развивается вследствие нарушения способности антибиотика связываться с рибосомами, активного устранения препарата из микробной клетки, инактивации его посредством расщепления лактонного кольца. МЛ метаболизируются в печени с образованием соединений, обладающих антибактериальными свойствами. Метаболиты выделяются преимущественно с желчью и далее с фекалиями. Почечная экскреция составляет 5-10%. При нарушении функции почек скорость выведения МЛ (за исключением кларитромицина и рокситромиципа) не изменяется, поэтому коррекции режимов дозироваиия не требуется. При циррозе печени может значительно увеличиваться период полувыведения эритромиципа и джосамицина. Нежелательные реакции: тошнота, рвота, диарея; при длительном применении - желтуха, обратимые ототоксические реакции, проявляющиеся ухудшением слуха и звоном в ушах. В целом, MЛ - одна из самых безопасных групп антибиотиков, гиперчувствительность к НИM возникает очень редко. Эритромицин Используется при пневмониях, вызванных золотистым стафилококком. зеленящим стрептококком, энтерококком. микоплазмой. Применяется в/в по 0.4-1 г/сут на 2-3 введения и внутрь но 1-2 г/сут на 4-6 приемов, после приема внутрь его терапевтическая концентрация в плевральной жидкости сохраняется в течение трех суток. Олеандомицин Менее активен в отношении грамположительных организмов. Применяегся внутрь по 12 г/сут на 46 приемов. Рокситромицин (рулид) Обладает спектром антимикробной активности применяется внутрь до еды по 0,3 г/сут на 2 приема.

аналогичным

эритромицину,

Азитромицин (сумамед) В отличие от других MЛ в терапевтических концентрациях бактерицидно действует на S.pyogenes, H.Irifkienzae, M.catarrhalis. К нему чувствительны также бета-гемолитический стрептококк, пневмококк, умеренно чувствителен золотистый стафилококк. Препарат высоко активен но отношению к хламидиям и микоплазмам. Полностью всасывается из желудочнокишечного тракта, метаболизируется в печени и выделяется с желчью и в меньшей степени с мочой. Применяется внутрь в первый день по 0,5 г. со 2 но 5 день но 0,25 г. Спирамицин (ровамццин) Имеет aнтибактериaльный cпектр, включающий грамположительные и грамотрицательные кокки, легионеллу, хламидии, микоплазму и ряд других микроорганизмов, не активен в отношении грамотрицательных бактерий. Имеет длительное постантибиоческое действие (подавлениe роста бактерий, выходящее за пределы времени их взаимодействия с пре-

паратом). Применяется внутрь по 69 млн. MЕ на 2 3 приема. Длосамицин (вильnрафен) По антибактериальному спектру схож со спирампцином. Применяется внутрь до еды но 0.8-2,0 г/сут на 3 приема. Линкосамиды (ЛС) Линкомицин, Клиндамицин. Группа сходна по спектру действия с МЛ (эритромицином, олеандомицином), хотя отличается от них химическим строением. Механизм их действия связан с нарушением синтеза белков микробной стенки. Препараты характеризуются узким спектром активности и преимущественно бактериостатическим действием. Наиболее активны они в отношении грамположительных микроорганизмов, анаэробов и стафилококков, резистентных к другим антибиотикам. Устойчивость микроорганизмов к ЛС развивается медленно и, как правило, является перекрестной. В лечении пневмоний они являются препаратами резерва. К побочным реакциям ЛС относят снижение АД при быстром в/в введении, диспептические расстройства при приеме внутрь, в отдельных случаях - лейко- и тромбоцитопении. Линкомицин (леролен, линкоцин) Применяется внутрь по 1.5-2 г/сут на 3-4 приема, парентерально по 0,6-1,8 г/сут на 2-3 введения. Клиндамицн (климицин, далацин Ц ) Применяется внутрь по 0,6-1,8 г/сут на 34 приема, парентерально по 0,6-2.7 г/сут на 24 введения, при тяжелых инфекциях -до 4,8 г/сут. Тетрациклины (ТЦ) Природные: Тетрациклин, Oксuтетрациклин, Полусинтетические: Метациклин, Доксицикил, Моноциклин. Это антибиотики, у которых основой молекулы является полифункциональпое гидронафтаценовое соединение с родовым названием “тетрациклины”. Для данной группы характерно действие на внутриклеточно расположенные микроорганизмы. Общими их свойствами являются бактериостатическое действие, широкий спектр активности, перекрестная устойчивость микроорганизмов ко всем препаратам этою класса, высокая частота побочных реакций. ТЦ активны в отношении всей грамположительной флоры, грамотрицательпых кокков, кишечной палочки, энтеробактера, клебсиеллы, микоплазмы, хламидий. Устойчивы к ним штаммы микроорганизмов, продуцирующих бета-лактамазы, синегнойная палочка, большинство грибов, вирусов и бактероидов. При сочетании ТЦ с бактерицидными антибиотиками наблюдается аддитивное действие, при сочетании с MЛ синергизм. Побочные реакции и ocлoжнения: диспептические расстройства, дисбактериоз и суперинфекции (включая оральный и другие виды кандидоза), нарушения образования костной и зубной тканей, фотодерматит, гепатотоксичность, нефротоксичность. Тетрациклин (тетримиг) Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте при приеме натощак, нища значительно снижает биодоступность препарата. Побочные явления более часты, чем при назначении полусинтетических тетрациклинов. Применяется внутрь после еды по 0,8-1 г/сут на 3-4 приема. Окситетрациклин Окситетрациклин хуже, чем тетрациклин, всасывается в желудочно-кишечном тракте. Применяется внутрь после еды по 0,75-1 г/сут на 3-4 приема, является компонентом комбинированного препарата "Эрициклин, в состав которого входит также эритромицин. Метациклин (рондомицин) Применяется внутрь после еды по 0,3-0,6 г/сут на 2-4 приема, при тяжелой пневмонии -

до 0,015 г/кг/сут. Доксицикин (вибрамицин, доксибече) Лучший на сегодняшний день антибиотик тетрациклиновой группы, хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, причем пища мало влияет на его биодоступность, хорошо проникает в бронхиальный секрет, переносится лучше других препаратов данной группы. Применяется внутрь но 0,1-0,2 г один раз в сутки после еды, в/в капель но по 0,2 г один раз в сутки. Фтирхиполоны (ФХ) Пефлоксацин, Циnpoфлoкcацин. Офлоксацин, Ломефлоксанин. Амифлоксацин, 'Гровафлоксацин. Моксифлоксацин. Руфлоксацин и др. Группа представлена производными 4-оксихинолона, механизм противомикробного действия которых связан, главным образом, с ингибированием фермента ДНК-гиразы, контролирующей структуру и функцию ДНК микроорганизма. ФХ обладают широким спектром действия. Наиболее высока их эффективность против грамотрицательных бактерий, в частности, множественнорезистентных энтеробактерий. Максимальной активностью к стрептококкам, в том числе к пневмококкам, обладают ципрофлоксацин и офлоксацин. Новые ФХ (спарфлоксацин, тровафлоксацин, грепафлоксацин, моксифлоксации) активны также в отношении анаэробов, хламидий и микоплазм. Механизмы формирования резистентности микроорганизмов к этим препаратам сходны с таковыми для других противомикробных средств. Плазмидная резистентность к ним отсутствует. В лечении пневмоний ФХ являются препаратами резерва или альтернативными средствами выбора. ФХ выводятся преимущественно почками. Побочные реакции в виде диспептических расстройств, лейкопении, агранулоцитоза и фотосенсибилизации сравнительно редки. Пефлоксацин (абактал, пефлацин) Проявляет очень высокую активность против располагающихся внутриклеточно бактерий (хламидий, легионелл, микоплазм), энтеробактерий, грамотрицательных кокков. Стафило- и стрептококки менее чувствительны к нему. Препарат хорошо накапливается в бронхиальном секрете (до 70- -120%). Применяется внутрь по 0,8-1,2 г/сут на 2 приема и в/в капельно по 0,4-0,8 г/сут. Ципрофлоксацин (ципробай, циплокс, ципроксин, цифран, ципролет) Один из наиболее активных препаратов группы, обладает широким спектром действия как в отношении грамположительных кокков, так и грамотрицательных бактерий, высоко активен против клебсиеллы, энтерококков, гемофильной палочки. Хорошо проникает в мокроту (до 100%) и плевральную жидкость (90-80%.). Применяется внутрь по 0,25 1,0 г/сут (до 1,5 г/сут) на 1-2 приема, в/в капельно по 0,2-0,4 г/сут на 2 введения. Офлоксацин (таривид) По антимикробной активности близок к ципрофлоксацину, более активен против золотистого стафилококка. Применяется внутрь по 0,4-0,8 г/сут на 2 приема. Сульфаниламиды Котримоксазол В группу входят антибактериальные препараты - структурные аналоги парааминобензойной кислоты, действующие как конкурентные ингибиторы дигидроптероатсинтетазы, необходимой для биосинтеза фолатов у прокариотов. По активности они значительно уступают антибиотикам. Наибольшее клиническое значение имеет котримоксазол - средство с лучшими антибактериальными свойствами. Котримоксазол (cenтpин, бактрим, бисептол, ориприм) Комбинированный препарат, состоящий из сульфаметоксазола и триметонрима (5:1). Достоинствами комбинации является синергизм компонентов и бактерицидное действие в отношении многих грамположительных кокков и грамотрицательных палочек, а также относительно медленное развитие резистентности. У возбудителя Pneumocystis carinii

резистентности к котримоксазолу не возникает совсем. Использование препарата ограничено риском развития тяжелых побочных реакций (синдром токсического зпидермального некролиза Лайелла, анемия, нейтропепия, тромбоцитопеиня). В пульмонологии показанпем к применению котримоксазола является лечение и профилактика пневмоцистных пневмоний у больных СПИДом и другими иммунодефицитами, терапия легочной инфекции, вызнанной возбудителями, резистентными к БЛА, ФХ и аминогликозидам. Пpeпapaт содержит 400 мг сульфаметоксазола и 80 мг триметоприма. Элиминация ею осуществляется преимущественно через почки. Дозировка 1600 мг/сут, разделенные на 2 приема или по 5 мл в/в 2 раза в сутки. Средства патогенетической терапии Из на патoгенетических средств лекарствами первой очереди следует считать препараты, способствующие улучшению дренажной функции бронхов и нормализации мукоцилиарного клиренса (бронхолитические и муколитические средства), средства дезинтоксикационной терапии. Без специальных показаний нежелательно назначать группу противовоспалительных и жаропонижающих средств (угнетение иммунитета, снижение активности антибактериальных средств). Использование препаратов других фармакологических групп базируется на объективной оценке конкретной клинической ситуации. Муколитики Ацетилцистеин, Kарбоцистеин, Месна, Бромгексин, Амброксол. Из большого числа муколитических и отхаркивающих средств наиболее эффективным считается применение производных ацетилцистеина (ацетилцистеин, карбоцистеин, месна) и препаратов, нормализующих внутриклеточное образование бронхиального секрета (бромгексин, амброксол). Основным механизмом их действия является расщепление пептидных связей гликопротеидов, деполимеризация и разрушение мукополисахаридов и, тем самым, снижение вязкости мокроты. Кроме муколитического эффекта, установлена их способность стимулировать мукоцилиарный клиренс у больных с верифицированным его снижением, детоксикационное действие (связывание свободных радикалов, реактивных кислородных метаболитов за счет потенцирования синтеза глутатиона). Побочные эффекты редки. Иногда могут наблюдаться тошнота, рвота, изжога и другие диспептические расстройства. При почечной и печеночной недостаточности дозировки препаратов должны быть уменьшены. К группе муколитических и отхаркивающих средств также относятся стимуляторы мукоцилиарной функции (бста-2-агонисты, теофиллины): местные регидранты и секретолитнкн (натрия гидрокарбонат, аммония хлорид, натрия бензоат); стимуляторы бронхиальных желез (йодид калия, йодид натрия); различные лекарственные растения (листья эвкалипта, трава чабреца, медуницы, листья подорожника, черной смородины, алоэ), лекарственные отхаркивающие сборы. Ацетилцистеин (АЦЦ, флуимуцил) Действует благодаря присутствию в структуре молекулы свободной сульфгидрильной группы, которая расщепляет дисульфидные связи макромолекул гликопротеина слизи, в результате чего образуются соединения со значительно меньшим молекулярным весом и снижается вязкость мокроты. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-3 ч. Путь элиминации препарата преимущественно печеночный, за счет эффекта "первого прохождения" биодоступность его снижается до 10%. Назначается взрослым по 200 мг 3 раза в сутки в течение 5-10 дней. Бромгексин (бисольвон) Оказывает муколитическое и отхаркивающее действие, что связанo с деполимеризацией и разрушением мукопротеинов и мукополисахаридов, входящих в состав мокроты, обладает незначительным противокашлевым действием. Путь элиминации метаболитов преимущественно почечный. Применяется в табл. по 8-16 мг 2-3 раза в день, для в/в введения - но 16 мг (2 ампулы) 2-3 раза в сутки. Амдроксол (лазольван) Относится к активным метаболитам бромгексина, обладает секретолитическим свойством, стимулирует образование трахеобронхиального секрета пониженной вязкости,

увеличивает мукоцилиарный клиренс, повышает содержание сурфактанта в легких. Максимальная концентрация в плазме - через 2 ч. Препарат быстро метаболизируется при "первом прохождении" через печень, 90% его в виде метаболитов выводятся с мочой. При совместном применении с антибиотиками препарат увеличивает пенетрацпю в бронхиальный секрет амоксициллина, цефуроксима, эритромицина и доксициклина. Взрослым и детям старше 12 лег назначается по 30 мг 3 раза в день первые 3 дня, затем дважды в сутки. Противовоспалительные средства Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). § Производные салициловой кислоты: Ацетилсалицилокая кислота и др. § Производные пиразолона: Анальгин, Амидопирин и др. § Производные карболовых кислот: Ибупрофен, Диклофенак-натpuй, Индометацин и др. § Производные оксикама: Пироксикам, Теноксикам u др. § Производные анилина: Фенацетин, Парацетамол и др. § Комбинированные препараты: Аскофен. Цитрамон. Седалгин. Реoпиpuн. Баралгин и др. -

Глюкокортикоидные препараты (ГК). § Глюкокортиконды для перорального и парентерального применения: - короткого действия (до 24-36 ч): Гидрокортизон. Преднизон. Преднизолон; - средней продолжительности действия (до 48 ч): Триамсинолон; длительного действия (свыше 48 ч): Дексаметазон. § Ингаляционные глюкокортикоиды: Беклометизона дипропионат, Флунисолид, Триамцинолона ацетонид, Будесонид, Флутиказона nponuoнаm. НПВС способны подавлять симптомы и признаки воспаления. Часть этих лекарств обладает дополнительно жаропонижающим и анальгетическим свойствами, по именно противовоспалительный эффект делает их незаменимыми в терапии заболеваний инфекционновоспалительной природы. Основные механизмы действия являются общими для большинства НПВС. это уменьшение проницаемости капилляров, стабилизация лизосом, торможение процессов образования макроэргов, синтеза и активации медиаторов воспаления, торможение пролиферативной фазы воспаления, антикомплементная активность, ингибирование фосфодиэстеразы, торможение синтеза простагландинов, тромбоксана и ряда других эйкозаноидов посредством ингибирования циклооксигеназного пути окисления арахидоновой кислоты. Анальгетический эффект НПВС обусловлен снижением болевой чувствительности окончаний афферентных нейронов к брадикинину и гистамину, повышением порога возбудимости в системе проведения и восприятия боли в ЦНС. Жаропонижающее свойство связано с их способностью усиливать отдачу тепла. Выраженность противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия у разных препаратов неодинакова. По противовоспалительному действию препараты составляют следующий ряд: индометацин > ортофен >пироксикам > кетопрофен > напроксен > бутадион > ибупрофен > анальгин > амидопирин >аспирин; по аналгезирующему действию: ортофен > индометацин > анальгин > амидопирин > нироксикам > напроксен > ибупрофен > бутадион > аспирин > кетопрофен; по жаропонижающему действию: индометацин > амидопирин > аспирин > бутадион. НПВС не оказывают доказанного непосредственного влияния на иммунную систему, хотя в ряде случаев могут проявлять вторичиое иммуподепрессивиое действие из-за снижения капиллярной проницаемости. НПВС хорошо всасываются в верхнем отделе топкой кишки, метаболизируются печенью, выводятся преимущественно почками. При лечении пневмоний используются все эффекты действия НПВС. Жаропонижающее действие используется в борьбе с гипертермией, сильной лихорадкой у ослабленных больных. Для обезболивания (сухой плеврит, миалгии, невралгии) их применяют либо и чистом виде. либо в комбинации с кодеином, фенацетином. В качестве противовоспалительного средства (при сопутствующем плеврите, миозите) применяется, главным образом, ацетилсалициловая кислота.

Индометацин, напроксен потенцируют действие ГК, что позволяет снизить дозу последних. Побочное действие: гастралгии, тошнота, рвота, анорексия, реже - анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопепия, “анальгетическая нефропатия”. Наибольшая вероятность язвообразования свойственна ацетилсалициловой кислоте и индометацинy. При необходимости применeния этиx препаратов у больных с заболеваниями верхнего отдела желудочно-кишечного тракта их лучше назначить в виде свечей или инъекций. Ацетилсилициловая кислота (аспирин) Применяется внутрь по 250-1000 мг 3-4 раза в день, не более 3-4 г/сут. иногда - в дозе 0,1 г/кг с переходом на поддерживающую дозу 0,05-0,075 г/кг. Принимают препарат только после еды, в растворённое или измельчённом виде, запивают водой (щелочи замедляют всасывание и ускоряют выведение). Фенилбутазон (бутадион) Один из наиболее активных препаратов, по с серьёзными побочными эффектами. Суточная доза 300-600 мг, разделённая на 2-3 приёма, принимается после еды. При длительном приёме часто наблюдаются раздражение желудочно-кишечного тракта (в этом плане уступает только салицилатам), лейкопении (вызывает чаще других препаратов), кожные реакции, нарушения водно-солевого обмена, миокардиодистрофия. Доказано мутагенное действие лекарства. Анальгин (метамизол-нampuй) Широко используется как анальгетическое и жаропонижающее средство, хотя чаще других вызывает необратимую нефропатию, апластические анемии и агранулоцитоз. Применяется в дозе 1-3 г/сут на 3 приема. Ибупрофен (бруфен, долгит) Больше выражен анальгетический эффект, противовоспалительное действие минимально, хорошо переносится, не обладает мутагенным действием, поэтому может применяться при беременности. Препарат хорошо всасывается, выводится с мочой и калом. Суточная доза 1200-1600 мг делится на 4-5 приёмов. Диклофенак-нampuй (ортофен, вольтарен, реводин) Одни из наиболее хорошо переносимых и активных НПВС, выделяется с мочой и калом. Действующая доза - около 150 мг/сут делится на 3 приёма (ретард-формы применяются 1 раз вдень). Индометацин (метиндол, индоцид) Один из наиболее сильных ингибиторов синтеза простагландинов, более токсичен, однако более эффективен, чем аспирин и другие НПВС. Хорошо всасывается в желудочнокишечном тракте, метаболизируется в печени, выделяется с калом и мочой. Действующая доза обычно около 200 мг/сут, разделённая на 3-4 приёма. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется 4-5 ч, при применении свечей несколько дольше. Побочные эффекты (общие для НПВС) встречаются у 20% больных. Сулиндак (клинорил) Сходен с индометацниом, но имеет большую длительность действия и у него меньше побочных эффектов. Пища незначительно снижает всасывание препарата. Является пролекарством. метаболизируется в печени, выделяется с мочой и калом. Назначается в суточной дозе 400 мг в 2 приёма. Из побочных эффектов чаще других встречаются запоры, боли в животе, тошнота. ГК обладают выраженными противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами. Механизм их противовоспалительного эффекта связан со стабилизацией мембран, в том числе лизосомальных, уменьшением проницаемости сосудов, угнетением пролиферации фибробластов, синтеза коллагена. Они ингибируют фосфолипазу А2 - фермент, отвечающий за высвобождение арахидоновой кислоты из мембранных липидов, подавляют экспрессию циклооксигеназы (COXII), блокируй синтез простагландинов, тромбоксанов и ряда других энкозаноидов. ГК используются в лечении пневмонии только при их тяжелом или крайне

тяжелом течении, наличии бронхоспастического синдрома или осложнении в виде ипфекционнотоксического шока, коллапса, миокардита, перикардита. При пневмониях использование ГК короткими курсами помогает избежать характерных для них осложнений. Ингаляционный метод введения ГК, если он эффективен, предпочтителен в сравнении с системным. Преднизолон Является стандартным КГ, на него ориентированы схемы лечения. При тяжелой пневмонии начальная доза составляет 15-25 мг/сут на 1-2 приема (утром). Возможно его болюсное введение из расчета 30-60 мг/сут. Если в течение 2-3 суток состояние больного не улучшается, дозу препарата увеличивают на 25-30%. При наличии бронхоспастического синдрома ГК используются по нисходящей схеме под прикрытием антибактериальной терапии. Первое уменьшение дозы проводится после достижения клинического улучшения. В дальнейшем суточные дозы снижают в рамках схемы лимитированной терапии. При инфекционнотоксическом шоке более оправдана пульс-терапия (короткий курс высоких доз) до 1000 мг 3 дня с последующей полной отменой (или с переходом на приём умеренных доз при присоединении миокардита, перикардита). ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К НАЗНАЧЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Подходы к лечению, выбор препаратов и объем терапевтической помощи главным образом базируются на знаниях современной этиологической структуры пневмоний, анализе актуальной клинико-рентгенологической картины легочного поражения, оценке фазы заболевания и степени тяжести воспалительного процесса. Классификация острых пневмоний Эпидемиологически, по условиям возникновения, особенностям этиологии и сходным подходам к терапии пневмонии делятся на следующие группы. 1. Обычные (приобретенные, внебольничные) пневмонии. 2. Госпитальные (внутрибольничные, нозокомиальные) пневмонии. 3. Атипичные пневмонии. 4. Пневмонии у иммуноскомпрометированных больных. В рамках каждого из выделенных вариантов пневмоний обсуждается вполне конкретный и достаточно ограниченный перечень возбудителей. Внебольничные пневмонии чаще вызываются грамположительными возбудителями. Внутри этой группы целесообразно выделить две подрубрики - приобретенные пневмонии у лиц до 65 лет и приобретенные пневмонии у лиц старше 65 лег. Этиологическая структура пневмоний у лиц моложе 65 лет представлена следующим перечнем возбудителей: Streptococcus pneumoniae - 8,5 - 36,0 %; Haemoplulus mfluenzae - 10,0 - 12,0 %; Mycoplasma pneumoniae 2,0 - 1S,0 %; Chlamydia pneumoniae - 6,0 - 11,0 %. У лиц старше 65 лет с сопутствующими заболеваниями (хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет) внебольничная пневмония имеет иную этиологическую структуру. Наряду со Streptococcus pneumoniae (пневмококком) и Haemophilus influenzae, особое место занимают аэробные грамотрицательные микроорганизмы (Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Proteus spp., Serratia spp.) и Staphylococcus aureus. Значительно реже развитие внебольничных пневмоний в старших возрастных группах связывается с инфекцией Moraxella catarrhalis и Legionella spp. Госпитальная пневмония диагностируется, если в течение первых 48 ч пребывания больного в стационаре не было клинических и рентгенологических признаков легочного воспаления. Больные, ослабленные основным заболеванием, явившимся причиной госпитализации, оперативными вмешательствами и т. д., инфицируются так называемой нозокомиальной флорой, малопатогенной для дыхательной системы здоровых лиц. Доминируют в этиологии пневмоний данной группы грамотрицательные микроорганизмы и Stapylococcus aureus: Staphylococcus aureus - 12,9 % Pseuclomonas spp. - 16,9 % Klebsiella sp. - 11.6 %

-

Enterobactcr spp. - 9.4 % Escherichia coli - 6,4 % Serratia spp. - 5,8 % Proteus spp. - 4.2 % . Нозокомиальиая флора отличается большой агрессивностью и определяет выраженные интоксикационные проявления, высокий процент летальных исходов. Прогностически особенно неблагоприятны пневмонии у больных, находящихся на искусственной вентиляции легких (вентиляционные пневмонии). Близко к ним по прогнозу стоят пневмонии блоков интенсивной терапии. Некоторые авторы выделяют также аспирационные пневмонии, наиболее часто встречающиеся у алкоголиков, у лиц с нарушением мозгового кровообращения. при отравлениях, при политравмах грудной клетки. Для этиологии аспирационных пневмоний характерно участие неклостридаальных облигатных анаэробов (Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Fusobacterium nucleatum, Peptococcus и др.). Атипичные пневмонии вызываются микоплазмой, легионеллой, хламидиями. В клинической картине атипичных пневмоний превалируют общие интоксикационные проявления, в то время как признаки бронхо-легочно-плеврального синдрома отходят на второй план. Для них также характерны эпидемические вспышки, наиболее часто наблюдаемые в детских, студенческих и воинских коллективах. Семейные очаги респираторных заболеваний также должны быть обследованы на предмет атипичных и вирусных заболеваний. Наконец, у иммуноскомпрометированных больных в этиологии пневмонического поражения характерно участие цитомегаловирусной инфекции, Staphylococcus aureus, Esherichia coli, Pseudomonas aeruginosa. Pneumocystis carinii, патогенных грибов, а также микобактерий туберкулеза. Это наиболее часто встречающиеся возбудители так называемых пневмоний при нейтропениях, нередко приводящих к сепсису и обусловливающих высокую смертность. Наиболее типичным примером пневмоний при иммунодефицитах является их развитие у больных СПИДом. Пневмоцистная пневмония относится к одной из основных причин смертности у этой категории больных. Весьма важным для планируемой рациональной антибиотикотерапии пневмоний является знание распространенности лекарственно-устойчивых возбудителей легочного воспаления. Очевидно, что длительное применение (в течение десятилетий) ряда антибактериальных средств привело к селекции резистентных пневмотропных микроорганизмов. Целесообразно знать не только мировую или национальную тенденции, но, что может быть более актуально, частоту обнаружения лекарственно-устойчивых микроорганизмов в конкретном лечебном учреждении. Клинико-рентгенологические особенности различных по этиологии пневмоний Анализ актуальной клинико-рентгенологической картины легочного воспаления имеет определенную ценность в плане предсказания вероятной этиологии пневмонии. Наиболее очерченной формой заболевания является крупозная пневмония, облигатно связанная с пневмококком. Острое начало заболевания с потрясающего озноба, болей в грудной клетке и кашля с “ржавой” вязкой мокротой, убедительная стетоакустическая и рентгенологическая симптоматика инфильтративного процесса в легких, результаты лабораторных исследований настолько характерцы, что диагностика крупозной пневмонии обычно не встречает серьезных затруднений. Крупозное легочное воспаление едва ли не единственная из форм пневмонии, при которой клинический диагноз приравнивается к этиологическому. Определенным своеобразием отличаются и атипичные пневмонии, этиологически связываемые с микоплазменной, хламидиозной и легионеллезной инспекциями. В то же время многочисленные исследования, проведенные за последнее десятилетие в разных странах, свидетельствуют, что между пневмониями, обусловленными Streptococcus spp., Haemophilus influenzae. Staphylococcus aureus, аэробной грамотрицателыюй флорой не существует скольконибудь существенных клинических, рентгенологических и лабораторных различий. Отличительные признаки крупозного легочного воспаления Клинические признаки - острое начало, озноб, боль в грудной клетке при вдохе, фазность течения, стойко высокая температура и критическое ее падение, отчетливость аускультативных и перкуторных изменений в легких; “ржавая” или бурая, тягучая стекловидная мокрота. Рентгенологические признаки - гомогенность инфильтрации доли (сегмента),

отчетливая плевральная реакция, выпуклые границы пораженной доли. Гематологические изменениявыраженный нейтрофильный лекоцитоз, палочкоядерный нейтрофилез более 15%, метамиелоциты в периферической крови. Лабораторные показатели - гиперфибриногенемия (более 12 г/л), олигурня, протеинурия, уробилинурия, цилиндрурия, выделение пневмококка из мокроты. Диагностические признаки пневмонии, вызванной Mycoplasma pneumoniae Эпидемиологический анамнез - цикличность с пиком заболеваемости каждые 3-5 лет: наибольшая “уязвимость” лиц детского, юношеского и молодого возрастов; эпидемические вспышки в тесно взаимодействующих коллективах (школьники, военнослужащие и др.). Дебют болезни - начало с фарингита, трахеобронхита. Данные физического обследования - cтойкая тахикардия, тенденция к гипотонии; мелкопузырчатые влажные хрипы и незвучная крепитация над зоной легочного поражения при отсутствии притупления перкуторного звука и усиления голосового дрожания; шейная, реже генерализованная лимфаденопатия; кожная сыпь; гепатоспленомегалия. Рентгенологические признаки - неоднородная инфильтрация преимущественно нижних долей легких; медленный регресс (в течение нескольких недель) очагово-инфильтративных изменений: чрезвычайная редкость массивного очагово-сливного поражения легочной гкани и плеврального выпота. Лабораторные исследования - нормоцитоз или лейкоцитоз; умеренное увеличение СОЭ; повышение титра холодовых гемагглютининов; признаки гемолиза - положительная проба Кумбса, умеренный ретикулоцитоз. Диагностические признаки пневмонии в рамках легионеллезной инфекции Эпидемиологический анамнез - земляные работы, строительство проживание вблизи открытых водоемов; контакты с кондиционераМИ, увлажнителями воздуха; групповые вспышки остролихорадящего заболевания в тесно взаимодействующих коллективах. Клинический дебют болезни - острое начало, высокая лихорадка одышка; сухой кашель: плевральные боли; цианоз: преходящая диарея: нарушения сознания: миалгии, артралгии. Данные физического обследования - относительная брадикардия; влажные хрипы над зоной легочного поражения; шум трения плевры; длительно сохраняющаяся крепитация. Рентгенологические признаки - слабо отграниченные закругленные инфильтраты; прогрессирование процесса от одностороннего к билатеральному: длительное разрешение очагово-инфильтративных изменений (3 мес. и более) после клинического выздоровления. Лабораторные исследование - относительная или абсолютная лимфопения на фоне умеренного лейкоцитоза со сдвигом влево; нередко увеличение СОЭ до 50-60 мм в час. Диагностические признаки пневмонии в рамках Chlamyaia psittaci-инфекции Эпидемиологический анамнез - профессиональный или бытовой контакт с домашней (декоративной) или дикой птицей; семейные или групповые вспышки острого лихорадочного заболевания. Клинический дебют болезни - острое начало, нередко выраженный лихорадочный и интоксикационный синдромы при отсутствии, как правило, острого воспаления верхних дыхательных путей. Данные физического обследования - “скудность” аускультативиой картины над пораженными участками легких, относительная брадикардия. Рентгенологические признаки - очаговая или очагово-сливная инфильтрация легочной ткани, нередко реакция плевры. Лабораторные исследования - нередко лейкопения, выраженный палочкоядерный сдвиг, значительное увеличение СОЭ. Возможности бактериологических исследований в диагностике пневмонии Бактериоскопия окрашенного по Грамму мазка мокроты имеет несомненное диагностическое значение. Прежде всего следует указать, что дифференциация с помощью этого метода грамположительной и грамотрицательной микрофлоры принципиально возможна уже в первые 1-2 ч после поступления больного в стационар. Бактериоскопия дает возможность определиться также в морфологии ряда пневмотропных возбудителей. Однако следует иметь в виду большое число несовпадений при сопоставлении результатов бактериоскопии и посевов

мокроты. Так, число ложноположительных результатов при проведении бактериоскопии окрашенного по Граму мазка мокроты достигает 88%. а число ложпоотринательпых - 38%. Традиционный протокол бактериологического исследования мокроты в 30% и более случаев не позволяет выделить культуру возбудителя. Такие возбудители пневмоний, как Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp., Chlamyclia pneumoniae, не могут быть выделены из бронхиального секрета на стандартном наборе питательных сред. Изложенные факты обусловливают эмпирический подход к инициальной антибактериальной терапии пневмоний на основе представлений о наиболее вероятном возбудителе. Лечение острых пневмонии Режимно-ограничительные мероприятия Больной должен соблюдать постельный режим в течение всего периода лихорадки и интоксикации, расширение его показано лишь через 3 дня после нормализации температуры тела. Палата (комната) должна быть вентилируема, положение больного в постели - с возвышенным изголовьем и возможностью его перемены для облегчения дыхания и отхождения мокроты. Больные с легким и среднетяжелым течением пневмонии могут лечиться в домашних условиях. Лицам старше 65 лет, новорожденным и грудным детям, всем больным с тяжелым течением болезни, с бронхообструктивными заболеваниями легких, ИБС и сердечной недостаточностью, сахарным диабетом показано стационарное лечение. Военнослужащие срочной службы лечатся стационарно, независимо от тяжести пневмонии. Диета В острый период болезни необходимо обеспечить обильное питье (минеральные воды, фруктовые соки) до 2-3 л в сутки, если нет противопоказаний со стороны сердечно-сосудистой системы. Пища обычно ограничивается компотами, фруктами. В последующем рацион питания постепенно расширяется за счет легко усваиваемых продуктов до полноценного рациона с достаточным количеством витаминов. Курение табака и крепкие алкогольные напитки на протяжении всей болезни должны быть запрещены. Общие подходы к медикаментозной терапии пневмонии Терапия пневмоний в острой фазе включает применение антибактериальных препаратов, симптоматических средств, при необходимости инфузионную и дезинтоксикационную терапию, оксигенотерапию. В обычных ситуациях предпочтение отдается монотерапии, а в тяжелых случаях - используются сочетания антибиотиков. В период разрешения пневмонии возрастает роль противовоспалительных и симптоматических средств, немедикаментозных методов лечения. Тактика антибактериальной терапии Течение и исход болезни во многом определяются правильным выбором антибиотика. Главные принципы существующих консенсусов основаны на оценке инициальной антибактериальной терапии, что особенно важно учитывать при отсутствии данных бактериологического исследования. Основная тактика терапии при внебольничных пневмониях включает выбор тех антибиотиков, которые активны против грамположительных возбудителей. До последнего времени препаратами первой очереди были пепициллины - бензилпенициллин и ампициллин. Несколько позже распространение получил аугментин. Однако современные эпидемиологические данные свидетельствуют о высокой резистентности микроорганизмов к этой группе антибиотиков. Пенициллины утрачивают статус препарата выбора в инициальной терапии приобретенных пневмоний, особенно у лиц моложе 65 лет и при отсутствии сопутствующих хронических неспецифических заболеваний легких. Это связано с доминирующей позицией в этиологии современных пневмоний, наряду с пневмококком и гемофильной палочкой облигатных внутриклеточных микроорганизмов Mycoplasma pneumoniae и Chlamyuia pneumoniae, неуязвимых к бактерицидному действию БЛА. Кроме того, сегодня повсеместно отмечается рост пенициллин-резистентных штаммов Streptococcus pneumoniae, число которых достигает 30%. Серьезным обстоятельством,

сдерживающим широкое использование пенициллннов, является быстро формируемая у части больных гиперчувствительность к препаратам данного класса. Выбор антибиотика при наиболее частых возбудителях бpoнxo-легочной инфекции Возбудитель Препарат 1-го ряда Альтернативный Препарат резерва препарат Пневмококк Пенициллин Эритромицин и др. Цефалоспорин Ампициллии Макролиды Имипенем

Стрептококк Стафилококк

Пенициллин Оксациллин Линкомицин

Макролиды Ципрофлоксацин Аугментин *

Цефалоспорины Цефалоспорииы

Гемофильные Палочки

Ампициллин

Левомицетин Аугментин *

Цефалоспорины

Микоплазма Легионелла Клебсиелла

Макролиды Макролиды Гентамицин

Фторхинолоны Фторхпиолоны Фторхинолоны Аугментин *

Рифампицин Рифампицин Нетилмицин Цефалоспорины

Синегнойная Палочка

Гентамицин Карбенициллин

Азлоциллин

Имипенем

Анаэробы Трихопол Аугментин* Хламидии Макролиды Фторхинолоны *- аугментин и защищенные беталактамы.

Имипенем Тетрациклины

На первое место выходят макролиды новой генерации - спирамицин (ровамицин), рокситромицин (рулид), азитромицин (сумамед) и др. Сегодня они рассматриваются в качестве препаратов выбора в лечении приобретенных пневмоний легкого и среднетяжелого течения. Впрочем, учитывая то, что ряд макролидов могут быть использованы и в пероральной, и в парентеральной лекарственной формах, оправданной выглядит практика назначения этих препаратов и при тяжелом течении легочного воспаления. Например, первоначально в течение 4-5 дней ровамицин назначается в форме в/в капельных вливаний, затем, при благоприятной динамике патологического процесса, больной продолжает прием препарата внутрь. Удобство лечения рокситромицином и азитромицином состоит в том, что они назначаются перорально и имеют но сравнению с другими антибиотиками очень низкий уровень побочных эффектов. Эта генерация макролидов хороню концентрируется в местах воспаления легких благодаря способности проникать в альвеолярные макрофаги и эпителиальные клетки слизистой дыхательных путей. Иногда этим антибиотикам дают нестрого научный термин “семейные”, имея в виду возможность их использования в поликлинической практике, не прибегая к стационарному лечению. Эталонный антибиотик группы макролидов - эритромицин, в силу его низкой стабильности в кислой среде и как следствие этого, низкой биодоступпости, а также достаточно широкой распространенности резистентных к нему штаммов пневмококка утрачивает свое клиническое значение. Важно подчеркнуть, что ровамиции и родственные ему препараты (16члепные макролиды) в 60-70 % случаев преодолевают резистентность пневмококка к эритромицину. Еще одним несомненным преимуществом 16-членных макролидов является то, что они не взаимодействуют с теофиллинами, что исключает риск передозировки последних при

их одновременном использовании у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких. Ввиду своеобразия этиологического спектра внебольничных пневмоний у лиц старше 65 лет и на фоне сопутствующих хронических обструктивных заболеваний легких в качестве инициальной антибиотикотерапии предпочтительно использовать полусинтетические пенициллииы. При неэффективности 3-4-дневной терапии пепициллинами оправдано назначение цефалоспорипов. Здесь важно отметить, что цефалоспорины первого и отчасти второго поколений действуют как на грамположительные, так и на грамотрицательные возбудители, а цефалоспорины третьего поколения эффективны в отношении более широкого спектра, главным образом, грамотрицательной микрофлоры. При тяжелом течении внебольничной пневмонии антибиотиками выбора являются цефалоспорины минимум третьей генерации. Другая ситуация складывается при внутрибольничных пневмониях, основной группой возбудителей которых являются анаэробы, грамотрицательные микроорганизмы и реже стафилококки. В качестве инициальной антибиотикотерапии предпочтение здесь отдается аминогликозидам (гентамицин, тобрамиции, амикации и др.) либо цефалоспоринам третьего поколения. Высокоэффективным представляется сочетание амииогликозидов с беталактамазорезистентными пенициллинами (оксациллин, ayгментин) или цефалосиоринами. К подобному назначению прибегают во всех случаях, когда больной переносит тяжелое воспаление легких, и необходимо как можно быстрее начинать противовоспалительное лечение, не дожидаясь результатов бактериологического исследования. Выбор антибиотика при различных клинических ситуациях Клиническая Вероятный Антибиотик Альтернативный ситуация возбудитель 1-го ряда препарат Первичная долевая Пневмококк Пенициллин Макролиды пневмония Цефалоспорины Первичная атипичная пневмония Пневмонии на фоне хронич. Бронхита Пневмонии на фоне гриппа Пневмония аспирационная

Микоплазма Легионелла Хламидии Гемофильные палочки Стрептококки Стафилококк Пневмококк Энтеробактерии анаэробы

Пневмония на фоне иск. вентиляции легких Пневмонии у лиц с иммунодефицитными состояниями

Энтеробактерии Cинeгнойная палочка Энтеробактерии Стафилококк Сапрофиты

Макролиды Ампициллин Макролиды

Ампиокс Аугментин* Аминогликозиды+ метронидазол Аминогликозиды Аугментин * Ампиокс Аминогликозиды

Левомицетин Фторхинолоны Цефалоспорины Левомицетин Фторхинолоны Цефалоспорины Фторхинолоны Цефалоспорины Фторхинолоны Цефалоспорины Имипенем Цефалоспорины Фторхинолоны

* - аугментин и защищенные беталактамы. Аспирационные пневмонии почти всегда связаны с анаэробной и грамотрицательной флорой, что оправдывает назначение аминоглнкозидов или цефалоспоринов третьего поколения в сочетании с метронидазолом (в/в капелыю по 500 мг 2-3 раза в сутки). Весьма эффективным альтернативным препаратом в лечении пневмоний на фоне искусственной вентиляции легких является имипенем. Препарат высокоактивен в отношении многих бактерий, в том числе анаэробов, большинства грамположительпых кокков (за исключением Enterococcus faecium и устойчивых к метициллину штаммов стафилококков) и

грамотрицательных палочек. Античные пневмонии требуют иной тактики лечения. На первое место выходят антибиотики тетрациклинового ряда (доксициклин, миноциклин и др.). Большую эффективность демонстрируют макролиды, особенно последних генераций. Эффективными средствами и лечении атипичных пневмоний являются фторхинолоны (пефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин и др.). Они, как и макролиды, хорошо концентрируются в очагах воспаления. Однако, учитывая возрастающую резистентность возбудителей пневмоний к хинолонам, последние рассматриваются в качестве альтернативных препаратов. Наконец, резервным антибактериальным средством при атипичных пневмониях является линкомицин. У больных с иммунодефицитными состояниями выбор антибактериальной терапии зависит от природы возбудителя. Наиболее распространенной схемой является назначение цефалоспоринов и аминогликозидов. Подобной тактики придерживаются и при нейтропениях. При пиевмоцистных пневмониях, как это часто бывает у больных СПИДом, на первое место выходят сульфаниламиды. Относительно часто иммунодефицитные состояния сопровождаются грибковым поражением дыхательных путей. С появлением амфотерицина, кетоконазола (низорала), итраконазола (орунгала) и ряда других препаратов прогноз больных с микозными легочными процессами стал более благоприятным. Продолжительность антибактериальной терапии Антибиотикотерапию при неосложненных бактериальных пневмониях прекращают на 3-4 день после нормализации температуры (и лейкоцитарной формулы). При использовании азитромицина курс лечения составляет 5 дней. Продолжительность антибактериальной терапии микоплазменной и хламидийной инфекций - 10-14 дней (5 дней, если используется aзитpoмицин). Легионеллезная инфекция лечится 14 дней (21 день у больных с иммунодефицитом). Пероральиая терапия может заменять парентеральную, если она способна обеспечить сравнимые концентрации антибиотика в сыворотке крови или тогда, когда высокие уровни уже не нужны (не назначается при признаках бактериемии). Критерии антибактериальной терапии Критериями эффективности антибактериальной терапии являются, в первую очередь, клинические признаки: снижение температуры тела, уменьшение интоксикации, улучшение общего состояния, нормализация лейкоцитарной формулы, уменьшение примеси гноя в мокроте, положительная динамика аускультативных и рентгенологических данных. Эффективность оценивается через 24-72 ч. Терапия не меняется, если нет ухудшения. Лихорадка и лейкоцитоз могут сохраняться 2-4 дня, хрипы - более недели, а рентгенологические признаки инфильтрации могут наблюдаться еще 2-4 нед от начала болезни. Ухудшение рентгенологических данных в начальный период терапии признак серьезного прогноза у критически больных пациентов. Отсутствие эффекта от антибиотика 1-го ряда. Если эффект от начатой терапии отсутствует, то это может быть обусловлено рядом причин: · возбудитель нечувствителен к антибиотику; · возбудитель имеет приобретенную резистентность; · пациент сенсибилизирован к антибиотику; · возможно, имеются гнойные осложнения. При неэффективности антибиотик первого ряда заменяют на препарат, способный подавить возбудитель, резистентный к ИСХОДНОМУ антибиотику, или назначают химиопрепарат более широкого спектра действия. Отсутствие эффекта от антибиотика 2-го ряда. Если замена антибиотика подала желаемого результата, то по-видимому: · возбудитель нечувствителен к обоим использованным препаратам; · имеются гнойные осложнения; · произошла аллергическая сенсибилизация к антибиотикам; · возможно наличие опухоли или туберкулеза. Если единственной рабочей версией остается резистентность возбудителя к обоим примененным антибиотикам, то назначается препарат (3-го ряда), способный подавить редкие этиологические агенты, оставшиеся за спектром действия предшествующей терапии. Используются данные антибиотикограммы, если они позволяют объяснить неэффективность терапии.

Использованue сочетаний антибиотиков. Назначение сочетании антибиотиков оправдано при лечении пневмоний тяжелого течения, когда возбудитель не уточнен и тяжесть состояния, особенно при вторичных пневмониях, не оставляет времени для традиционной оценки эффективности терапии. Наиболее рациональны сочетания антибиотиков, подавляющих и грамположительную флору и анаэробы. Эффективны сочетания пенинциллинов с аминогликозидами, цефалоспоринов с аминоглпкозидами. Метронидазол сочетают с антибиотиками при вероятности анаэробной инфекции. В большинстве случаев затяжное или прогрессирующее течение пневмонии обусловлено неэффективностью антибактериальной терапии. Однако не следует отождествлять эти два явления, поскольку, помимо неадекватного антимикробного лечения, существует целый ряд причин, как локальных, так и системных, придающих легочному воспалению характер длительно и упорно текущего процесса. К таким причинам относятся: локальная обструкция дыхательных путей (рак, аденома, мукоидная закупорка), бронхоэктазия, кистозный фиброз, формнрующийся абсцесс легкого, рецидивирующая аспирация (ахалазия, рак пищевода и др.), активация латентной туберкулезной инфекции. Тактика патогенетической и симптоматической терапии Успешное лечение пневмонии зависит не только от адекватного подбора антибактериальных препаратов. Программа лечения должна быть комплексной, а терапия должна меняться с учетом динамики клинических проявлений. Выделяются четыре фазы заболевания: начальная или бактериальной агрессии, клинической стабилизации, морфологического и, наконец, функционального восстановления. Лечебная тактика меняется в зависимости от фазы заболевания. В начале болезни в фазе бактериальной агрессии, которая характеризуется прямым и опосредованным токсическим действием патогенов на легочную ткань и целостный организм, основу лечения составляют антибиотики и средства дезинтоксикационной терапии. При легком и среднетяжелом течении пневмонии достаточно приема жидкости внутрь, при тяжелом течении показаны внутривенные инфузии гемодеза, реополиглюкина, белковых гидролизатов (аминокровин, аминопептид, гидролизин), изотонического р-ра хлорида натрия, 5% р-ра глюкозы до 2-4 л в сутки под контролем диуреза. Симптоматическая терапия в первой фазе пневмонии предусматривает устранение тягостных симптомов заболевания: при выраженной гипертермии и плевральной боли назначаются жаропонижающие средства и апальгетики; при явлениях бронхоспазма - холинолитики (атровент, тровентол) или бета-2-агонисты (вентолин, сальбутамол); при сильном сухом кашле противокашлевые ненаркотические средства с секретолитическим действием (балтикс, интуссин, стоптуссин). Для предупреждения гемодинамических расстройств используют дыхательные аналептики и сердечные гликозиды в обычных терапевтических дозах. Для профилактики ДВС-синдрома при высокой фибриногеиемии вводят гепарин п/к (но 5000 Ед 2 раза в сутки) на протяжении всего лихорадочного периода. Коррекцию процессов перекисного окисления липидов проводят водорастворимыми антигипоксантами (аскорбиновая кислота, унитиол). В фазу клинической стабилизации, связанную с формированием инфильтрата при сохранении интоксикации, продолжают атибактериальную терапию. По специальным показаниям (выраженная интоксикация, обширные инфильтративные изменения в легких) назначается активная противовоспалительная терапия НПВС, а при тяжелом течении пневмонии в сочетании с бронхообструктивным синдромом - ГК в сравнительно больших дозах (25-30 мг преднизолона в сутки в течение 10-14 дней). В фазу морфологического восстановления, которая характеризуется отсутствием лихорадки и процессом рассасывания экссудата, антибиотики отменяются. При вялой регрессии инфильтрата назначаются небольшие дозы ГК (10-15 мг преднизолона в сутки 5-7 диен). на данном лапе целесообразно назначение бронхолитиков, отхаркивающих и разжижающих мокроту средств. При пневмониях у иммуноскомпрометированных больных большое значение имеет коррекция вторичной иммунологической недостаточности. В период разрешения (фаза функционального восстановления) применяются биогенные

стимуляторы, адантогены, нестероидные анаболики, аутогемотерапия, средства физиотерапии. Перенесшие пневмонию пациенты должны наблюдаться участковым терапевтом (для военнослужащих - врачом части) на протяжении 6 мес., а при неполном клиническом выздоровлении (формировании локального пневмофиброза) - в течение года! Последней категории больных показано последующее санаторно-курортное лечение.

Глава 7 ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ Бронхиальная астма (БА) - одно из самых распространенных заболевании с тенденцией к постоянному росту. В странах Европы и Азии заболеваемость колеблется в пределах 2-6 %. В США астмой страдают не менее 10 млн. человек. В структуре бронхообструктивных заболевании органов дыхания БА стоит на первом месте. Хотя БА в подавляющем большинстве случаев остается неизлечимым заболеванием, к настоящему времени разработаны достаточно эффективные подходы к ее терапии, позволяющие обеспечить стойкую ремиссию и поддержание качества жизни пациентов на достаточно высоком уровне. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ БА БА хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся обратимой бронхиальной обструкцией и гиперреактивностью бронхов. Воспалительная природа заболевания, связанная с воздействием специфических и неспецифических факторов, проявляется морфологическими изменениями стенки бронхов, инфильтрацией ее клеточными элементами, прежде всего эозинофилами, дисфункцией ресничек мерцательного эпителия, деструкцией эпителиальных клеток вплоть до десквамации, дезорганизацией основного вещества, гиперплазией и гипертрофией слизистых и бокаловидных клеток. В воспалительном процессе участвуют также тучные клетки, лимфоциты, альвеолярные макрофаги, нейтрофилы и тромбоциты. Их роль в патогенезе БА опосредована высвобождением различного вида медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, лейкотриены, тромбоксан, цитокины, простагландины и др.). Бронхиальное воспаление сопровождается развитием адренергического и пурниэргнческого дисбаланса, нарушением функции холинэргической системы с повышением тонуса блуждающего нерва, уменьшением продукции эндогенного кортизола. Описанные нарушения приводят к формированию бронхообструктивного синдрома, в развитии которого участвуют 4 механизма. Спазмирование гладкой мускулатуры бронхов происходит в результа те IgE-зависимого высвобождения из тучных клеток гистамнна, простагландинов и лейкотриенов. Эта ранняя астматическая реакция является основой формирования бронхосназма при контакте с аллергенами. Астму, вызываемую приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, также связывают с выбросом медиаторов, в особенности лейкотриенов. Острая бронхоконстрикция может возникать вследствие развития гиперреактивности бронхов к различным стимулам: ингаляции аллергенов, физической нагрузке, холодному воздуху, парам, химикатам, эмоциональному стрессу. Действие этих факторов объясняется комбинацией прямого бронхо-констрикторного воздействия, выброса медиаторов из клеток воспаления, стимулированных цитокинами, а также местных и центральных рефлексов. Отек бронхиальной стенки как аллергический ответ проявляется обструкцией через 6-24 ч после контакта с аллергеном (поздняя астматическая реакция). Увеличение микроваскулярной проницаемости и пропотевание жидкости ведет к утолщению слизистой, набуханию бронха в его глубоких слоях, к потере эластического возвратного давления. Хроническая обструкции вязким секретом, содержащим пропотевшие в просвет бронха сывороточные протеины и клеточный детрит, приводит к спрессовыванию слизи в пробки, обтурирующие периферические бронхи. Клеточной основой для этого может быть уменьшение количества стероидных рецепторов и структурные изменения в матриксе бронхов вследствие длительно текущего воспаления, приводящего к перестройке бронхиального дерева (бронхиальная обструкция, не поддающаяся лечению кортикостероидами). Необратимые морфо-функциональные изменения бронхов, развивающиеся при длительном течении воспаления, характеризуются утолщением базальной мембраны с нарушением микроциркуляции, склерозом стенки бронхов. Основным патофизиологическим признаком БА является наличие гиперреактивиости бронхов, являющейся следствием воспалительного процесса в бронхиальной стенке и определяемой как повышенная чувствительность дыхательных путей к факторам, индифферентным для здорового организма. Под специфической гиперреактивностью понимают повышенную чувствительность дыхательных путей к определенным аллергенам, под неспецифической - к разнообразным стимулам неаллергенной природы. Большинство исследователей выделяют БА атопическую (экзогенную, аллергическую,

иммунологическую) и неатопическую (эндогенную, неиммунологическую). Под атоническим механизмом развития болезни понимают иммунологическую реакцию, опосредуемую специфическим IgB. У детей этот механизм развития болезни является основным. Показано, что атопия может наследоваться более, чем в 30% случаев. Под неатопическим вариантом подразумевают заболевание, не имеющие механизма аллергической сенсибилизации. При этой форме болезни пусковыми агентами могут выступать респираторные инфекции, нарушения метаболизма арахидоновой кислоты, эндокринные и нервно-психические расстройства, нарушения рецепторного баланса и электролитного гомеостаза дыхательных путей, профессиональные факторы и аэрополлютапты неаллергенной природы. Особое значение в формировании неаллергической БА придается загрязнению атмосферы продуктами урбанистской деятельности человека, в том числе диоксидами азота и серы, озоном. ЦЕЛИ ПРОТИВОАС ТМАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ 1. Главная цель - установление и поддержание контроля над проявлениями астмы. 2. Предупреждение обострении заболевания. 3. Поддержание дыхательной функции на уровне, близком к нормальному. 4. Поддержание нормальной жизнедеятельности. 5. Предотвращение развития необратимой бронхиальной обструкции. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ 1. Успех в лечении БА зависит от совместных усилии врача и пациента. Последний должен быть ориентирован в перспективах заболевания и целях терапии. 2. Лечение больного аллергической формой БА следует начинать с попытки элиминации известного аллергена или ограничения его воздействия, при пищевой аллергии показана гипоаллергенная диета. 3. Необходим систематический контроль над проявлениями БА со стороны пациента: оптимальным является 2-3-кратное в течение дня измерение бронхиальной проходимости с помощью пикфлоуметра с регистрацией данных в дневнике самоконтроля. 4. В большинстве случаев только адекватная лекарственная терапия в состоянии обеспечить контроль над проявлениями БА, принципы ее подбора должны быть основаны на оценке тяжести заболевания и его клинико-патогенетической формы, при достижении стабильного лечебного эффекта целесообразно ограничение медикаментозной коррекции до минимально необходимого уровня. 5. Лекарственная терапия больных с легким эпизодическим течением БА проводится лишь в периоды обострении, при персистирующем течении болезни показана базисная противовоспалительная терапия на длительное время (многие годы). 6. При назначении лекарств необходимо учитывать сопутствующие заболевания (ИБС, гипертоническая болезнь) и физиологические состояния (беременность, лактация). 7. Из-за повышенного риска сенсибилизации к антибактериальным и муколитическим препаратам следует избегать их назначения без достаточных оснований. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ Классификация противоастматических средств I. Средства базисной противовоспалительной терапии. 1. Стабилизаторы клеточных мембран. 2. Глюкокортикостероиды. II. Бронхолитические средства. 1. Адреномиметики. 2. М-холинолитики. 3. Метилксантины. III. Вспомогательные средства. 1. Антигистаминные препараты. 2 Муколитические средства. 3. Антибактериальные препараты. Среди применяемых в настоящее время противоастматических средств основными

являются первые 2 группы. Группа вспомогательных симптоматических средств имеет ограниченное применение. Антигистаминные препараты используются, как правило, при внелегочных проявлениях аллергии (крапивница, поллинозы). Муколитики используются при БА с признаками избыточного скопления мокроты в бронхах. Показанием к применению антибактериальных препаратов является наличие четких признаков бронхо-легочной инфекции (повышение температуры тела, отхожденне гнойной мокроты, лейкоцитоз, высокая СОЭ). Стабилизаторы клеточных мембран Стабилизаторы клеточных мембран отличаются от большинства противоастматических препаратов тем. что они эффективны только при профилактическом применении, которое может снизить общий уровень реактивности бронхов. Однако эти препараты не оказывают влияния на тонус гладких мышц и не снимают бронхоспазма. Кромогликат натрия проявляет эффективность в большей мере как средство купирования ранней астматической реакции; недокромид натрия и кетотифен блокируют как раннюю, так и позднюю аллергические реакции. Кромогликат натрия (интал, ломудал, кромолин) Тормозит дегрануляцию тучных клеток и задерживает высвобождение из них медиаторов, способствующих развитию бронхоспазма, аллергии и воспаления (брадикинин, медленно реагирующая субстанция анафилаксии, гистамин и др.). Высвобождение медиаторов тучными клетками требует присутствия внеклеточного кальция. Кромогликат натрия тормозит внутренний транспорт ионов кальция. Помимо мембраностабилизирующего действия, препарат тормозит высвобождение нейропептидов в чувствительных нервных окончаниях бронхов и позволяет предупредить рефлекторный бронхоспазм в ответ на воздействие холодного воздуха. физической нагрузки, некоторых химических агентов (диоксид серы). Кромогликат натрия не накапливается в организме, неметаболизируется, элиминируется преимущественно почками. При БА он используется в форме порошка в капсулах, содержащих 20 мг препарата. Его вдыхают по 20-40 MГ 4 раза в сутки с помощью специального ингалятораспинхайлера. Жидкую форму кромогликата натрия (2 мг в одной дозе аэрозоля) назначают по 2 ингаляции от 4 до 6-8 paз в сутки. При достижении ремиссии дозу препарата уменьшают, иногда до полной отмены. Длительность действия интала 5 ч. для повышения его “биодоступности” при наличии бронхообструкции за 5-10 мин до его назначения следует выполнить 1-2 ингаляции симпатомиметиков короткого действия. Действие препарата начинается через 1 мес. от начала приема, поэтому оценивать eго эффективнось нужно не ранее ЭТОГО срока. Интал рaccмaтpивaeтcя как одно из основных средств базисной тeрапии бpoнxиaльнoй астмы легкого и среднетяжелого течения, которая в недостаточной мере контролируется бетаадреномиметиками. Он наиболее эффективен при атонической астме и астме физических усилий у больных относительно молодого возраста без выраженных хронических изменении легких. Прием пренарата перед предполагаемым контактом с аллергеном или нагрузкой предупреждает развитие удушья. Длительная терапия сопровождается снижением частоты и интенсивности приступов БА, а также позволяет снизить дозы препаратов теофиллина, бета-2-агонистов и глюкокортикоидов. Побочные реакции: мелкопапулезная сыпь, крапивница, бронхоспазм, обусловленный механическим раздражением слизистой порошком. Возникают крайне редко. Недокромил натрия (тайлед) Препарат с новой химической структурой, подавляющий активацию и высвобождение медиаторов из разнообразных клеток воспаления: зозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, моноцитов, макрофагов и тромбоцитов. Показана его способность ингибировать нейрогенно обусловленный бронхоспазм, ранние и поздние реакции возникающие при ингаляции аллергена, формирование бронхиальной гиперреактивности. Если интал значительно подавляет лишь освобождение гистамина, то тайлед проявляет в 10 раз большую активность в подавлении реакции освобождения других биологически активных веществ и оказывается более эффективным в предупреждении аллергических реакций. Лекарство применяется для профилактики всех видов астмы. Препарат не накапливается в организме, не метаболизируется, элиминируется с мочой и калом. Тайлед выпускается в форме дозируемого ингалятора по 12 мл, одна доза соответствует 2 мг препарата. Назначается, начиная с 2 мг, дважды вдень, до 4-8 MГ 4 раза и сутки. Действие

его оценивают не раньше, чем через месяц от начала лечения. Добавление тайледа к ингаляционным глюкокортикоидам нередко позволяет снизить дозу последних. Кетотифен (задитен, позитен) Относится к группе препаратов, стабилизирующих мембраны, проявляет антиастматическую, антиаллергическую и антианафилактическую активность, но не оказывает бронходилатирующего действия. Как при однократном приеме, так и при 4-недельном лечении он предупреждает бронхоспазм, индуцируемый различными ингалируемыми аллергенами (домашняя пыль, пыльца растений, культура кандиды альбиканс), а также аллергические реакции со стороны носа, глаз и кожи у чувствительных к препарату больных. Кетотифен предупреждает высвобождение гистамина и медленно реагирующего вещества анафилаксии базофилами и нейтрофилами, подавляет бронхоспастический ответ на активацию тромбоцитов и хемотаксис эозинофилов, угнетает вызванное активирующим тромбоциты фактором накопление эозинофилов в дыхательных путях, предупреждает обусловленный лейкотриенами острый бронхоспазм. Кетотифен мощно и продолжительно блокирует Н1-гистамииовые рецепторы. Метаболиты кетотифена практически не обладают активностью. Фармакокинетика препарата у детей старше трех лет и взрослых существенно не отличается, поэтому препарат применяют в одинаковой дозе - по 1 мг 2 раза в сутки внутрь. Для достижения полного терапевтического эффекта может потребоваться несколько недель, эффективность лечения может постепенно увеличиваться в течение 2 лет постоянного приема. Побочные реакции: слабое седативное дейсвие, усиление действия снотворных средств, транквилизаторов и алкоголя. Глюкокортикоиды Глюкокортикоиды для пероральиого и парентерального применения: короткого действия (угнетают активность АКТГ на 24-36 ч): Гидрокортизон, Преднизон, Преднизолон, Метилпреднизолон; средней продолжительности действия (угнетают активность АКТГ на 36-48 ч): Триамсинолон; - длительподепствующие (угнетают активность АКТГ свыше 48 ч): Дексаметазон. Ингаляционные глюкокортикоиды: Бекламетазона дипропионат, Флунисолид, Триамцинолона ацетонид, Буседонид, Флутиказона пропионат. Успешное использование глюкокортикоидов (ГК) связано с их способностью влиять на многочисленные звенья патогенеза БА. Взаимодействуя со специфическими рецепторами в цитоплазме, они вызывают синтез РНК, которая, в свою очередь, обеспечивает синтез белков, опосредующих клеточные эффекты ГК. Одним из таких белков является липокортин, обнаруженный в клетках, участвующих в аллергическом воспалении. Он ингибирует фосфолипазу А-2 и снижает высвобождение медиаторов воспаления, в том числе фактора активации тромбоцитов, простагландинов и лейкотриенов. Хорошо известно угнетение ГК отсроченной реакции гиперчувствительности замедленного типа, главная роль и которой отводится Т-лимфоцитам. Помимо выраженного противовоспалительного и иммуносупрессивного эффекта, ГК оказывают суживающее действие на сосуды слизистой оболочки дыхательных путей и уменьшают ее отек, выработку слизи в бронхах, благоприятно действуют на пуриновые рецепторы и их сопряженность с аденилатциклазной системой клетки. В отличие от многих других препаратов ГК снижают гинерреактивность бронхов и восстанавливают чувствительность бетаадренорецепторов к эндогенным катехоламинам. ГК классифицируются в зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после разовой дозы. Основной недостаток ГК высокая частота осложнений, в связи с чем перорально и паренюрально их назначают в основном при тяжелом течении БА, при астматическом статусе, когда препараты других групп (в том числе стабилизаторы клеточных мембран) не дают достаточного эффекта. К характерным осложнениям ГК-терапии относят развитие артериальной гипертонии, сахарного диабета, синдрома Кушинга, остеопороза, язвы желудка, катаракты, миопатии, нарушений менструального цикла. Следует особо отметить, что при длительной многолетней кортикостероидной терапии развивается стойкая недостаточность коры надпочечников, приводящая в ряде случаев к смерти в связи с неожиданными стрессовыми ситуациями (операции, травмы). Поэтому даже при умеренной дополнительной нагрузке на надпочечники следует повысить суточную дозу ГК на одну таблетку за день до предполагаемого

события и вновь снизить ее через день после прекращения нагрузки. Для предотвращения подавления функции надпочечников ГК назначаются утром (в период нарастания эндогенной кортизоловой активности). Гидрокортизон (кортИЗОЛ, солюкортеф) Обладает минералокортикоидной активностью, принимаемой за единицу (1). Его эквивалентная доза (по отношению к 5 мг преднизолона) - 20 мг. При БА суточная доза, подбираемая индивидуально. составляет в/в (реже в/м) 300-1200 мг на 1-2 введения. Преднизон Обладает минералокортикоидной активностью, равной 0,8. Эквивалентная доза 5 мг. Начальная доза внутрь для взрослых - 25-50 мг/сут на 2-3 приема, поддерживающие дозы 10-5-2 мг. Преднизолон Один из наиболее часто используемых оральных ГК. Его минералокортикоидная активность - 0.8. Начальная доза внутрь - 15-20-40-60-100 мг/сут, поддерживающая доза - 5-10 мг, при парентеральном введении в течение 3 5 дней доза не ограничена. Mетилреднизолон (метипред, урбазон) Аналог преднизолона, практически не обладающий минералокортикоидной активностью и не задерживающий выведения натрия. Противовоспалительная активность несколько выше, чем у преднизолона: эквивалентная доза - 4 мг. Начальная доза - 12-40 мг/сут, поддерживающая – 4-2 мг. Триамсинолон (кенакорт, полькортолон, берликорт, ледеркорт, кеналог) По сравнению с преднизолоном имеет более сильный противовоспалительный эффект и меньшую минералокортикоидную активность (0,05), способствует выведению натрия и жидкости, что позволяет использовать его при сердечной декомпенсации, асците, нефротическом синдроме. Действие на углеводный обмен в 2-3 раза выраженнее, чем у преднизолона. Эквивалентная доза - 4 мг. Кратность в/м введения препарата (кепалог 40) раз в 2 нед (в месяц) по 1-2 мл. Доза для приема внутрь 8-16-20 мг/сут с последующим ее снижением на 2 MI каждые 2-3 дня. Дексаметазон (дексазон) В терапевтических дозах (2-3 мг/сут) относительно мало влияет на обмен электролитов и не вызывает задержки натрия и воды в организме (минералокортикоидная активность - 0.05). Эквивалентная доза - 0,75 мг. Обычная доза для приема внутрь равна 2-3 мг/сут на 2-3 приема, в тяжелых случаях - до 6 мг/сут, поддерживающая доза 0,5-1 мг/сут. ГК для ингаляционного применения обладают преимущественно местной противовоспалительной активностью. Они имеют более значительное сродство к рецепторам бронхов, низкую биодоступность, подвергаются активной биотрансформации в печени при первом прохождении. При ингаляционном применении до 30% дозы препарата попадает в желудочно-кишечный тракт, однако благодаря перечисленным выше особенностям его концентрация в крови не достигает высоких цифр и при приеме в обычных дозах не вызывает системных побочных реакций. Ингаляционные ГК рассматриваются как эффективные и безопасные средства профилактики (по не купирования) приступов бронхиальной астмы среднетяжелого течения. В низких дозах они применяются как препараты первого ряда в лечении заболевания. Недостатками ингаляционных ГК является зависимость их дозы от степени бронхиальной обструкции и риск грибкового поражения верхних дыхательных ну ген. Для улучшения проникновения ингаляционных ГК в дистальные отделы бронхиального дерева рекомендуется за 5-10 мин до их применения ингалировать бронхолитик короткого действия (беротек, сальбутамол). Беклометазона дипропионат (бекотид) Спрей с содержанием в одной дозе 200 мкг препарата. В дозе 400-800 мкг/сут заменяет 5-10 мг орального преднизолона. Подавление секреции АКТГ возможно при дозе 800-1000

мкг/сут, значимое снижение концентрации кортикотропного гормона наступает при приеме бекотида более 1200-1600 мкг/сут. Препарат рекомендован к 4-разовому суточному использованию, высокоэффективен при двукратном приеме у больных со среднетяжелым течением БА. Флунисолид (ингакорт) Имеет большее сродство к ГК-рецепторам по сравнению с бекотидом. Рекомендуемая доза его для взрослых - по 2 вдоха утром и вечером, что составляет 1 мг/сут. Применение препарата в дозе 4 мг/сут может привести к развитию системных эффектов. Триамцинолона ацетонид (азмакорт) Обладает противовоспалительным эффектом, в 8 раз превышающим действие преднизолона. Рекомендуемая доза составляет 600-800 мкг/сут при 3-4-кратном приеме, максимальная доза -16 ингаляции (1600 мкг/сут). Будесонид (пульмикорт) Препарат пролонгированного действия, обладающий более высокой местной противовоспалительной активностью и меньшей биодоступностью в сравнении с вышеперечисленными ингаляционными средствами, предпочтителен при необходимости назначения более высоких доз местных ГК. Суточная доза - до 16 ингаляционных доз (1 доза 200 мкг будесонида) с последующим снижением до поддерживающей. Флутиказона пропионат (фликсотид) Новый наиболее эффективный и безопасный ингаляционный ГК. Его сродство к ГКрецепторам бронхов в 18 раз превышает сродство дексаметазона и в 3 раза - будесонида. Абсорбция препарата составляет не более 1%, а биотрансформация при первом прохождении через печень - до 99%. Фликсотид проявляет высокую противовоспалительную активность, начиная с дозы в 100 мкг/сут, превышение дозы 1800-2000 мг/сут связано с риском развития системных побочных эффектов. Адреномиметики Альфа- и бета-адреномиметики: Адреналин, Эфедрин. Неселективные бетаадреномиметики: Изопреналина гидрохлорид Бета-2-адреномиметики, (обладающие частичной селективностью: Opцuпреналина сульфат, Фенотерол. Селективные бета-2-адреномиметнки короткого действия. Сальбутамол, Тербуталин. Селективные бета-адрепомиметики длительного действия: Сальметерол, Формотерол. К универсальным симпатомиметикам относят средства, действующие на оба типа адренорецепторов (адреналин, эфедрин), к неселективным препаратам относят агонисты бета-1и бета-2-адрено-рецепторов (изопрепалина гидрохлорид). Орципреналин и фенотерол относятся к неселективным бета-2-агоиистам, но их избирательность к адренорецепторам сердца в 10-40 раз меньше, чем изопреналина. Селективные бета-2-агоиисты имеют в 120-400 раз большее сродство к бета-2-адренорецепторам, чем у изопреналина, и не вызывают выраженной стимуляции бета-1-адренореценторов. Воздействуя на аденилатциклазу клеточной мембраны адренорецепторной системы, адреномиметики приводят к усилению образования цАМФ. Последний, взаимодействуя с протеинкиназой, лишает миозин способности соединяться с актином, что тормозит сокращение гладкой мускулатуры и способствует расслаблению бронхов и снятию бронхоспазма. Кроме того, адреномиметики действуют на бета-адренорецеиторы эпителиальных, секреторных, тучных клеток и базофилов, ингибируя высвобождение гистамина, “медленно действующего вещества” SPS-A, лейкотриена D4 и других факторов воспаления. Однако ни короткодействующие, ни пролонгированные симпатомиметики не обладают истинной противовоспалительной активностью, т.к. не влияют на функциональную активность клеток, определяющих развитие этого процесса. Адреналин, эфедрин и изопреналин характеризуются быстрым и непродолжительным действием, медленной метаболизацией в печени, элиминацией через почки. В терапии БА

неселективные адреномиметики используются достаточно редко. Основными показаниями к применению остаются анафилактические реакции с бронхоспазмом, купирование астматического статуса (в составе комплексной терапии), эпизоды бронхоспазма, связанные преимущественно с отеком слизистой бронхов. Побочные эффекты: тахикардия, аритмии, гипертензия (для адреналина и эфедрина), повышение потребности миокарда в кислороде, повышение мышечного тонуса. Opцunpeналинa сульфат (acтмопенm, алупент) Аэрозольный ингалятор, содержащий 400 разовых доз (по 0,75 мг) препарата. После ингаляции эффект наступает через 10-15 мин, достигает максимума через 1 ч и продолжается до 4-5 ч. Кратность приема - 1-2 ингаляции 4-5 раз в сутки. Фенотерол (беротек) Аэрозольный ингалятор, содержащий 300 разовых доз (1 доза 0,2 мг препарата), обладает несколько более длительным действием, чем астмопент (5-6 ч). Назначается по 1-2 ингаляции до 4 раз в сутки. Комплексный препарат дитэк (0,05 мг фенотерола и 1 мг кромогликата натрия) характеризуется синергидиым и аддитивным эффектом. Сальбутамол (вентолин) Аэрозольный ингалятор, содержащий 200 разовых доз (1 доза 0,1 мг), относится к самым безопасным симпатомиметическим бронходилататором. Проявляет преимущественно бета-2-агонистическую активность, в то время как его воздействие на ЧСС в 7-10 раз меньше, чем у изопреналина, и практически не отличается от эффекта плацебо. Назначается по 1-2 ингаляции до 4 раз в сутки. Тербутанил (бриканил) Дозируемый ингалятор, содержащий 200 доз порошка для ингаляций в турбохалере (1 доза - 0,5 мг). Назначается по 1-2 ингаляции до 4 раз в сутки. Бета-2-агонисты короткого действия показаны для купирования приступов удушья у больных БА легкого и среднетяжелого течения. Благодаря отсутствию существенного влияния на бега-1-адренорецепторы препараты этой группы редко вызывают побочные реакции, однако короткая продолжительность действия (4-6 ч), вызывающая необходимость многократного их применения на протяжении суток, и быстрое снижение концентрации после приема способствуют возникновению ночных приступов удушья. Сальметерол (серевент) Относится к новым пролонгированным бета-2-агонистам с продолжительностью действия 12 ч, что подразумевает двукратное применение в течение суток. Используется для профилактики приступов удушья у больных БА легкого и среднетяжелого течения, профилактики респираторного диспноэ в ночные часы. В дозе 50 мкг (1 ингаляционная доза 50 мкг активного вещества) он обеспечивает значительно больший эффект по сравнению с сальбутамолом в дозе 200 MKI 4 раза i) сутки. В тяжелых случаях разовая доза сальметерола может быть увеличена до 100 мкг. Формотерол Пpoлoнгированный бета-2-агонист с продолжительностью действия до 12 ч. В течение 12 ч после приема он проявляет не меньший бронходилатирующий эффект, чем сальбутамол на максимуме своего действия Препарат назначается ингаляционно по 12-24 мкг (1 доза - 12 MKI ) 2 раза в сутки (или в таблетированной форме по 20, 40 и 80 мкг). М-холинолитики По эффективности эта группа уступает адреномнметикам и относнтся к препаратам 2 ряда в лечении БА. К основным антихолинергическим средствам относят атропин, платифиллин, метаний и некоторые лекарственные средства растительного происхождения Основной механизм их действия связан с блокадой М-холинорецепторов, приводящей к уменьшению секреции бронхиальных желез и снижению тонуса бронхов. Однако сильное влияние на периферические М-холинорецепторы приводит к побочным эффектам (cyxocть слизистых, тахикардия, мидриаз, повышение внутриглазного давления, нарушение

аккомодации, затруднение мочеиспускания, атония кишечника, головокружение, психическое возбуждение, судороги, галлюцинации), ограничивающим применение холинолитиков в комплексной терапии БА лишь целями купирования приступов и acтматгического cтатуса. Более широкое применение нашли новые антихолинергические средства для ингаляционного применения, не обедающие существенными системными эффектами. Ипратромиума бромид (атровент) Действует через 5-25 мин после ингаляции (в одной дозе - 0,02 MI ) с достижением максимума в среднем через 90 мин. Продолжительность действия - 5-6 ч. Атровент усиливает действие симпатомиметиков, теофиллина и интала. Комплексный препарат - беродуал (0,02 мг атровента и 0.05 мг фенотерола в 1 ингаляционной дозе) проявляет синергидное действие. Применяется атровент преимущественно у больных БА без признаков атопии, по при наличии хронического бронхита с повышенным отделением мокроты, а также в качестве альтернативы бета-2-агоиистам при сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваниях и у людей пожилого возраста. Побочные эффекты: сухость во рту, першение в горле. Tpoвeнтол Не отличается от атровеита по выраженности бронходилатирующего действия, показаниям к применению и побочным эффектам, назначается в ингаляциях по 1-2 вдоха (1 доза - 0,08 мг) с интервалом 4-6 ч. Одновременное применениe препарата с симпатомпметиком приводит к синергизму в отношении бронходилатирующего действия. Метилксантины Препараты теофиллина быстрого действия: Эуфиллин. Препараты теофиллина пролонгированного действия 1 поколения: Теодур, Теотард, Дурофиллин, Вентакс, Самофидлин, Теопэк, Ретафил, Сабидал, Гарокапс. Препараты теофиллина пролонгированного действия 2 поколения: Тео-24, Унифил, Филоконтин, Эуфилонг, Дилатран. Основными механизмами действия теофиллина считают конкурентное с аденозином взаимодействие с пуриновыми рецепторами, блокаду фосфодиэстеразы цАМФ, изменение уровня внутриклеточного кальция со снижением его концентрации в цитозоле и захватом митохондриямн, повышение чувствительности адрепорецептоРОВ, снижение высвобождения гистамина из тучных клеток, подавление образования простагландинов. Блокада пуриновых рецепторов по современным представлениям - основной механизм действия Теофиллина. Считается, что повышенный тонус бронхиального дерева в определенной степени связан с преобладанием пуриновых рецепторов. Препараты теофиллина вызывают увеличение числа мест связывания А-2-пуриновых рецепторов и снижение числа мест связывания А-1-пуриновых рецепторов. Чeм больше прирост первых, тем выраженное эффект проводимой терапии. Лечение препаратами теофиллина приводит также к увеличению числа глюкокортикоидных рецепторов. Теофиллии (эуфиллин, теофиллин) Препарат теофиллина быстрого действия. Большая биодоступность, значительные колебания концентрации препарата и крови между приемами, кардиотоксическое действие обусловливают его использование в основном для купирования приступов бропхнальной астмы. При назначении следует учитывать малую “терапевтическую широту” его действия и проводить лечение по возможности под контролем концентрации препарата в крови (токсическая концентрация в сыворотке крови - 22 мкг/мл). Способом оптимизации лечения эуфиллином является сочетание его с препаратами других групп, Высшие дозы для взрослых: внутрь и в/м 0,5 г (разовая) и 1,5 г (суточная), в/в - 0,25 г (разовая) и 0,5 г (суточная). Побочные эффекты: снижение АД; увеличение ЧСС и ударного объема; повышение потребности миокарда в кислороде; понижение давления в системе легочной артерии; диуретическое действие, снизанное с понижением канальцевой реабсорбции и увеличением выделения с мочой воды, натрия и хлора; ингибирование агрегации тромбоцитов; диспепсические явления при приеме внутрь; угнетение функции печени. Равновесная плазменная концентрация пролонгированных форм теофиллина достигается после 3-4 дней лечения. В случае отсутствия эффекта (прироста ПОСвыд и ОФВ1), дозу препарата следует повысить. Оценку коррекции дозы также проводят через 3-4 дня после

изменения терапии. Возможно применение препаратов пролонгированного теофиллина первого поколения на ночь в двойной дозе. Это не приводит к повышению концентрации препарата в сыворотке выше терапевтического уровня. Оптимальным является прием 1/3 дозы утром или в обед и 2/3 суточной дозы вечером. Однократные режимы дозирования препаратов теофиллина 24-часового действия так же эффективны, как и двукратные, и приводят к стабилизации дыхательных функций, исчезновению симптомов “ночной астмы”, по при этом отмечены большие колебания сывороточной концентрации. Препараты теофиллина с замедленным высвобождением активной субстанции не купируют приступ БА, поэтому используются с профилактической целью. По данным различных авторов, эффективность различных препаратов теофиллина пролонгированного действия существенно не отличается и составляет 88-93% при длительном лечении индивидуально подобранными дозами. Теотард Назначается внутрь за 0,5-1 ч до или через 2 ч после еды в дозе до 6,5 мг/кг массы тела через 12 ч. Эуфилонг Назначается (для некурящих с массой тела больше 60 кг) в начальной дозе 375 мг 1 раз в сутки перед вечерним приемом пищи. Затем доза постепенно увеличивается на 250-375 мг в 2 дня до достижения поддерживающей (обычно - 750 мг/сут). У курящих пациентов выведение препарата значительно ускорено, ввиду чего поддерживающая доза может быть увеличена до 1,25 г/сут с приемом 2/3 ее вечером и 1/3 - утром. Антигистаминные препараты • Первого поколения: Дифенгидрамин (димедрол). Прометазин (пипольфен), Диазолин, Фенкарол. • Второго поколения: Терфенидин (телдан), Лоратадин (кларитин), Акривастин (семпрекс), Цетиризин (зиртек), Левокибастин (ливостин), Азеластин (аллергодил). Антигистаминные препараты используются, как правило, при атопической форме БА, сопровождающейся острыми явлениями по типу крапивницы, сенной лихорадки, вазомоторного насморка, аллергического конъюнктивита и пр. Предпочтительными являются препараты 2-го поколения, не обладающие психодепривирующим (сонливость, общая слабость) и холинолитическим (сухость во рту, тошнота) побочными эффектами. Ряд исследователей рассматривают использование антигистаминных препаратов 2-го поколения как альтернативу инталу и тайледу. Роль их окончательно не определена и широкомасштабные рандомизированные исследования не закончены. Лоратадин (кларитин) Блокатор H-1 -гистаминовых рецепторов, не оказывающий антихолинергического и седативного действия, не вызывающий привыкания и не потенцирующий действия алкоголя. Назначается по 10 MГ 1 раз в сутки. Цетиризин (зиртек) Блокатор Н-1-гистаминовых рецепторов, не обладающий антихолинергическим и антисеротониновым действием, практически лишенный в терапевтических дозах седативного эффекта. Назначается по 10 мг 1 раз и сутки. ОБЩИЙ ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ Подходы к лечению, выбор препаратов и объем терапевтической помощи базируются, главным образом, на оценке клинического варианта течения БА, степени тяжести и фазы заболевания. Критерии степени тяжести бронхиальной астмы Легкая степень, эпизодическое течение: характеризуется перемежающимися кратковременными симптомами acтмы реже 1 раза в неделю, ночными симптомами реже 1 раза в месяце отсутствием симптомов в период между обострениями; нормальными или близкими к нормальным величинами ПОСвыд и ОФВ1 между обострениями, потребностью в бета-2-

агонистах короткого действия менее трех раз в неделю. Легкая степень, nepcucтирующee (постоянное) течение характеризуется симптомами астмы 1-2 раза в неделю, ночными симптомами 1-2 раза в месяц, легкими персистирующими симптомами, сохранением ПОСвыд/ОФВ 1 на уровне более 80% от должных величин и суточным разбросом этих показателей менее 20%. Средняя степень тяжести обострения более двух раз в неделю с ограничением активности, ночные симптомы более двух раз и месяц, снижение ПОСвыд/ОФВ1 до 60-80% от должных величин с суточным разбросом 20-30%. Тяжелое течение БА определяют частые обострения, постоянно выраженные симптомы респираторного диспное, частые ночные симптомы, ограничение физической активности, снижение ПОСвыд./ОФВ1 менее 60% от должных величин при суточном разбросе более 30%. Комплексная лечебная программа БА включает · образовательную программу пациентов; · динамический контроль тяжести заболевания и адекватности терапии с помощью клинических и функциональных исследований; · элиминацию или контроль причинных факторов; · разработку плана медикаментозной терапии; · профилактику обострения и разработку плана его лечения. Образовательная программа пациента Должна содержать сведения о причинах и характере его заболевания, об основных механизмах, приводящих к появлению симптомов. Необходимо обучение технике ингаляционной терапии, применению спенсеров, использованию пикфлоуметра, ведению дневника самонаблюдения (изменения симптомов, показания пикфлоуметра). Больной должен иметь план поддерживающих мероприятий и план поведения в период обострения. Важно ознакомление семьи пациента с особенностями течения болезни, гигиеническими и профилактическими мероприятиями. Снижение концентрации аллергенов в жилище больного Важнейшее мероприятие лечебной программы. Необходим отказ от курения! Специфическая иммунотерапия осуществляется лишь при легкой форме БА, причем показания и выбор схемы терапии осуществляются аллергологом-иммунологом. Комплексная терапия БА не исключает применения немедикаментозных методов лечения. Мониторированис БА с помощью пикфлоуметра Мониторирование БА с помощью пикфлоуметра (определение ПОСвыд - пиковой скорости выдоха), наиболее приемлемый метод самоконтроля, дает врачу и больному ряд возможностей. • Оценка тяжести заболевания - сравнение данных с должными величинами, а рациональнее с лучшими показателями в период наилучшего самочувствия пациента. Оценка гиперреактивности бронхов - снижение утреннего показателя более чем на 15% относительно вечерней величины (“утренний провал”). Предсказание обострения астмы падение ПОСвыд относительно наилучшего значения или появление “утренних провалов”. Идентификация механизмов, провоцирующих бронхоспазм сопоставление ПОСвыд (при регистрации на графике через каждые 2 ч) с возможными провоцирующими событиями (уборка квартиры, физическая и эмоциональная нагрузка, прием определенной пищи). Определение профессиональной астмы увеличение ПОСвыд в выходные дни (при построении 2-недельиых и месячных графиков). Оценка эффективности лечения - подъем ПОСвыд до наилучших значении и исчезновение “утреннего провала”. Совместная с больным разработка плана лечения, базирующегося на результатах измерения ПОСвыд. Контроль над проявлениями БА Контроль над проявлениями БА. установление и поддержание которого является главной целью лечения заболевания, означает:

· · · · · · · ·

минимальное наличие (в идеале отсутствие) хронических, включая ночные, симптомов; минимальные (нечастые) обострения; отсутствие состоянии, требующих неотложной помощи; минимальная (в идеале - отсутствие) потребность в бета-2-агонистах; отсутствие ограничений физической активности, включая занятия спортом: разброс показателей ПОСвыд в течение суток менее 20%; нормальные или близкие к нормальным показатели ПОСвыд; минимальные проявления или отсутствие побочных эффектов от фармакотерапии.

МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ Основные подходы к лечению БА Традиционно выделяется два подхода; профилактика приступов удушья и их купирование. Основой современного лечения БА является базисная противовоспалительная терапия. Лишь на начальной стадии ЬА, когда приступы удушья возникают редко, возможно назначение симптоматических препаратов только для их купирования. Вид бронхиальной обструкции также определяет характер лечения. Острый бронхосназм быстро снимается с помощью ингаляционных бронхолитиков, например, бета-2симпатомиметиков короткого действия. Обструкция, обусловленная отеком бронхиальной стенки, сочетающаяся или не тающаяся с бронхоспазмом более эффективно поддается лечению противовоспалительными средствами, в особенности ГК. Хроническая обструкция вязким секретом, спрессовывающимся в пробки, обтурирующие периферические бронхи, наиболее тяжело поддается лечению. Требуется обычно шесть и более недель терапии кортикостероидами для ее обратного развития. Применение противовоспалительных средств несистемного действия (кромогликат натрия, недокромил натрия, кетотифен) должно быть регулярным и длительным (месяцы), отмена должна производиться с постепенным понижением дозы. Ингибнрование активации и выхода медиаторов из различных клеток воспаления, защита от антигенных раздражителей, физических и химических факторов, нейрогенных воздействий дает эффект у больных различного возраста при различной тяжести заболевания, позволяет отказаться от применения бронхолитиков и снизить дозу ГК (особенно их ингаляционных форм). ГК показаны всем больным БА тяжелого течения и значительной их части с течением средней тяжести. Существует три вида глюкокортикоидной терапии - интенсивная, лимитированная и длительная. Отличие их состоит в рекомендуемых дозах и длительности назначения. Интенсивная терапия связана с использованием высоких доз до 1000-3000 мг/сут в пересчете на преднизолон сроком не более 3-5 дней. Предпочтение следует отдать внутривенному введению препаратов короткого или промежуточного действия. Парентеральное введение ГК не приводит к подавлению продукции АКТГ и формированию надпочечниковой недостаточности. Исключение составляет постоянное внутривенное введение гормонов на протяжении суток, а также использование пролонгированных препаратов. Лимитированная терапия проводится в течение нескольких недель или месяцев с использованием средних доз ГК 25-50 мг/сут. В этом случае принципиально важной оказывается длительность терапии. Короткий курс позволяет сразу отменить лечение без необходимости проведения постепенной, ступенчатой отмены препарата. Длительность применения ГК без риска торможения продукции АКТГ составляет 5-7 диен. Более продолжительная терапия ведет к уменьшению секреции АКТГ и, соответственно, продукции кортизола, что требует постепенного снижения дозы препарата перед полной его отменой. Рациональной схемой лечения может быть прерывистое назначение гормонов, или интермиттирующая терапия, значительно снижающая риск развития побочных реакций и подавления продукции АКТГ. Она может проводиться в различных режимах: день – прием, день – перерыв, 2 дня приема и 2 дня перерыва и т.д. В рамках интермиттирующей выделяют альтернирующую терапию, принцип которой состоит в том, что больной получает препарат в прерывистом режиме, однако вдень приема назначается двойная доза, в случае однодневного перерыва, тройная доза в случае двухдневного и т.д. После уменьшения обструкции дозу препарата целесообразно постепенно уменьшать вплоть до полной отмены. Длительная терапия назначается в течение многих месяцев и иногда пожизненно с применением низких доз (5-15 мг/сут в пересчете на преднизолон). Следует особо отметить, что

10-15 мг предиизолона обладают полным заместительным эффектом, в связи с чем эту дозу принято считать физиологической. Отмена препарата до физиологической дозы может осуществляться достаточно быстро, далее ее редукция должна проходить значительно медленнее. Назначение препаратов ГК целесообразно проводить согласно циркадному ритму продукции эндогенных гормонов: 3/4 или 2/3 от суточной дозы следует назначать в 6-7 ч утра, 1/4 или соответственно 1/3 дозы - в 12-13 ч дня. Доказано, что это позволяет уменьшить степень угнетения функции надпочечников. Важное значение имеет рациональный выбор ГК. Дексаметазон можно применять в тех случаях, когда в течение короткого времени необходимо получить максимальный противовоспалительный эффект. Выраженное угнетающее влияние дексаметазона на лимфоидную ткань, кортикотропную функцию гипофиза считаются противопоказанием к его назначению в случаях, требующих длительного лечения. При длительном применении преднизолона следует учитывать, что ульцерогенное действие и другие побочные эффекты у этого препарата выражены в значительно большей степени, чем у препаратов триамсинолонового ряда. Минимальная минералокортикоидиая активность триамсинолона по сравнению с другими препаратами позволяет назначать его больным с недостаточностью кровообращения, периферическими отеками сердечного и почечного происхождения, он является препаратом выбора и при сопутствующей артериальной гинертензии. Препарат также выгодно отличается от прединзолона более высокой противовоспалительной активностью и менее выраженным влиянием на углеводный обмен, что делает целесообразным назначение ею при сопутствующем сахарном диабете. Наиболее эффективными противоастматическими средствами профилактического действия считают ингаляционные ГК, обладающие местной противовоспалительной активностью и низкой биодоступностью, обеспечивающей минимум системных побочных реакций. В настоящее время существует тенденция назначать ингаляционные глюкокортикоиды в более ранние сроки в качестве базисной терапии, что связано с их способностью при длительном применении предупреждать ремоделирование стенок бронхов благодаря торможению пролиферации фибробластов и снижению синтеза коллагена. При назначении ГК следует придерживаться ряда правил: · в начале лечения препарат назначается в большой дозе с последующим ступенчатым ее снижением после достижения эффекта (а не наоборот); · для поддерживающей терапии используются минимальные эффективные дозы; · поддерживающее лечение ингаляционными препаратами должно продолжаться длительно, несмотря на отсутствие симптомов заболевания; · интермиттирующее лечение ингаляционными ГК менее эффективно, чем ежедневное; · при проведении поддерживающей терапии добавление бета-2-агонистов длительного действия к низким или средним дозам ингаляционных ГК более предпочтительно, чем назначение высоких доз гормонов; · для предупреждения местных побочных эффектов (глоссит, охриплость голоса, молочница, сухость во рту, кашель) и улучшения поступления препарата в нижние дыхательные пути следует использовать спенсер (холдинг-камеру). Купирование приступов БА начинают с бета-2-агонистов короткого действия и/или препаратов теофиллина. Первые назначают в ингаляциях, вторые внутрь или внутривенно. Если в течение короткого периода времени улучшения добиться не удается, к лечению добавляют ГК. В тяжелых случаях (при наличии астматического статуса или угрозе его развития. тяжелом течении БА) лечение стероидами следует начинать уже в первый день пребывания больного и стационаре. Ступенчатый принцип лечения астмы Метод ступенчатой терапии изложен в материалах Международного консенсуса по диагностике и лечению БЛ (1992), обобщающих различные положения, лежащие в основе диагностики и лечения астмы, принятые в различных странах. Он основан на приведенной выше классификации степеней тяжести заболевания. Первая ступень (интермиттирующее течение БА) подразумеваем терапию, направленную на купирование редких приступов удушья и, прежде всего, на их предупреждение. Это достигается использованием кромогликата натрия или дитэка перед ожидаемой нагрузкой,

контактом с аллергеном или любым другим индуктором бронхоспазма. В качестве средства для купирования приступов бронхоспазма назначают бета-2-агонисты короткого действия. При потребности в симпатомиметиках более 2-3 раз в педелю рекомендуется переход на вторую ступень фармакотерапии БА. Вторая ступень (легкое персистирующее течение БА) при часто возникающих приступах удушья и присоединении ночных симптомов заболевания требует перевода больного на постоянный прием ингаляционных противовоспалительных препаратов. Изначально могут быть назначены кромогликат натрия, кетотифен, более эффективные у больных с аллергической формой заболевания, или недокромил натрия - в случаях аллергической и неаллергпческой форм заболевания. При наличии сопутствующих состояний аллергического генеза (ринит, конъюнктивит, дерматит и др.) более оправдан прием кетотифена, препарата системного действия. В случае отсутствия эффекта следует перейти на ингаляционные ГК: беклометазона дипропионат (бекотид) в дозе 200-500 мкг/сут или эквивалентные дозы аналогов в качестве монотерапии или в комбинации со стабилизаторами мембран (кромогликат натрия). При незначительном эффекте от проводимой терапии доза ГК должна быть увеличена с 400-500 до 750-800 мкг/сут. Существует мнение, что ингаляционные ГК при любой форме БА следует назначать максимально рано для предотвращения необратимой бронхиальной обструкции. Альтернативой повышения дозы ингаляционных ГК является назначение пролонгированных симпатомиметиков или метилксантинов, особенно при ночных приступах удушья. Применение ингаляционных симпатомпметиков на этом этапе заболевания также должно носить эпизодический характер (по потребности), не более 3-4 раз в день. Третья ступень (течение средней тяжести). Когда симптомы БА не контролируются мероприятиями второй ступени, следует перейти к третьей ступени фармакотерапии. Базисное лечение чаще проводится ингаляционными ГК в дозе 800-1000 мкг беклометазона дипропионата или других аналогов. Целесообразно использование спейсера с целью уменьшения орофарингеальных побочных эффектов и суммарной биодоступности. Дополнительно, особенно при ночных приступах удушья, на данной ступени терапии применяют пролонгированные бронходилататоры: ретардные теофиллины первого и второго поколений, пероральпые и ингаляционные пролонгированные симпатомиметики. Ингаляционные симпатомиметики короткого действия, как и ранее, должны назначаться по потребности, но не более 3-5 раз в день. Антихолинэргические препараты (атровент, тровептол) могут рассматриваться как альтернатива симпатомиметнкам у больных пожилого возраста и при наличии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Четвертая ступень (тяжелое течение БА) вызывает необходимость в назначении комбинации лекарственных средств. В терапию включают все возможные группы препаратов: симпатомиметики, холинолитики, метилксантины, ингаляционные глюкокортикоиды и, при необходимости, пероральные глюкокортикоиды. Если на той или иной ступени получен хороший лечебный эффект, то возможен осторожный переход на более низкую ступень с тем, чтобы определить минимально необходимый объем поддерживающей терапии. Тактика ведения больных с астматическим статусом Комплексное лечение больных с астматическим статусом включает 5 направлений. 1. Терапию начинают с в/в введения преднизолона, вначале болюсом 8 мг/кг массы тела, затем каждые 4-6 ч по 2 мг/кг до клинического улучшения. Лечение может проводиться другими ГК в эквивалептных дозах. Ограничений в максимальной дозе не существует, так как стероиды являются единственно радикальным средством выведения больных из астматического статуса. 2. Метилксантины также используются в терапии астматического статуса. Вначале теофиллин вводят из расчета 6 мг/кг, далее по 1 мг/кг/ч в течение 1-2 ч, затем по 0,7-1,3 мг/кг/ч, желательно под контролем содержания препарата в крови, которое должно находиться в пределах 15-20 мкг/мл. 3. Больным следует проводить интенсивную инфузионную терапию из расчета 1.8-2 л/кв.м поверхности тела в сутки. 4. Хороший муколитическпй эффект достигается в/в введением амброксола по 1 мл 3-4 раза в день, либо ацетилцистеина по 0.5-1 MJI 3 раза в сутки. 5. При подозрении на присоединение бактериальной инфекции необходимо ставить

вопрос о применении антибактериальных средств. При отсутствии положительной динамики в состоянии больного, нарастании дыхательной недостаточности к лечению добавляют ингаляции ипратромиума бромида 4 раза в день, парентерально вводят бета-2-агонисты: сальбутамол в/в, начиная с 2 мкг/кг, в последующем 5 мкг/кг ч или тербуталин п/к по 5-10 мкг/кг каждые 4-6 ч. При нарастании дыхательной недостаточности прибегают к п/к введению адреналина (1:1000) по 0,1-0,5 мг/10 кг массы тела каждые 15 мин, альтернативой является его медленное в/в введение по 0,05-0,1 мкг/кг/мин. При отсутствии улучшения и нарастании дыхательной недостаточностн (Ра02 < 60 мм рт. ст., РаС02 > 70 мм рт. ст.) больного интубируют, переводят на искусственную вентиляцию легких, осуществляют туалет бронхов. Лечение БА во время беременности Известно, что во время беременности течение БА у 1/3 женщин ухудшается, у 1/3 становится менее тяжелым и у 1/3 не меняется. Xoтя существует проблема влияния лекарств на плод, плохо контролируемая астма оказывает на него отрицательное действие, повышая перинатальную смертность, число преждевременных родов и рождений ребенка с малой массой тела. По этой причине для оптимального контроля над заболеванием считается целесообразным применять препараты, даже если их безопасность при беременности не бесспорна. Правильно применяемые теофиллин, кромогликат натрия, ингаляционный беклометазон дипропионат и ингаляционные бета-2-агонисты не вызывают увеличения аномалий плода. Основная задача лечения БА у беременных состоит в контроле симптомов заболевания и поддержании нормальной функции легких. Острый приступ астмы требует агрессивной терапии, чтобы избежать гипоксии плода. Лечение при этом должно включать бета-2-агонисты короткого действия и кислород, применяемые с помощью распылителя, при необходимости системные ГК. Лечение астмы физического усилия Для большинства больных БА физическая нагрузка является пусковым механизмом обострения болезни. Состояние, при котором бронхообструкция появляется после физической нагрузки и самостоятельно разрешается через 30-45 мин, носит название астмы физического усилия. Это проявление гиперчувствительности дыхательных путей, а не особая форма заболевания. Вероятность ее возникновения выше при беге, при вдыхании холодного воздуха. Эта форма БА часто служит индикатором плохого контроля болезни. Наиболее эффективным способом ее профилактики служит ингаляция бета-2-агонистов короткого действия перед физической нагрузкой. При проведении лечения физическая активность как тренирующий элемент должна быть частью лечебного режима. Важно рекомендовать больным не избегать физических нагрузок, заниматься спортом. Лечение обострении, связанных с респираторной инфекцией Инспекционными агентами, вызывающими усиление симптомов БА, являются респираторные вирусы, возможно, хламидии и, в редких случаях, бактерии. Они выступают в виде "помощников воспаления", увеличивающих повреждение дыхательных путей и усиление в них воспалительной реакции. Есть данные о том, что вакцинация против гриппа снижает вероятность инфекций, вызывающих обострение астмы. Лечение инфекционного обострения построено на тех же принципах, что и терапия других обострении, длительность ее должна быть достаточной для восстановления контроля над заболеванием. Аспириновая астма У большинства больных симптомы аспириновой астмы впервые возникают в возрасте 30-50 лет. Однажды проявившаяся непереносимость к аспирину или нестероидным противовоспалительным препаратам продолжается нею жизнь. Хотя заболевание можно заподозрить на основании анамнеза, диагноз может быть поставлен только после провокационного теста, который проводится только высококвалифицнрованным персоналом в оснащенном реанимационной аппаратурой кабинете, и качестве критерия используется снижение показателей бронхиальной проходимости не менее чем на 15% в сочетании с симптомами бронхообструкции и раздражением носа и глаз.

Лечение БА у люден пожилого и старческого возрастов Важно обеспечить пациентов преклонного возраста простыми, ясно изложенными письменными инструкциями, поскольку комплексная программа с использованием нескольких видов лекарств может привести и замешательство человека с ослабленной памятью. Терапевтическая тактика у пожилых пациентов имеет к тому же ряд ocoбeнностей. Назначать лекарственные препараты следует в малых дозах, составляющих 1/2-1/3 общепринятых, в дальнейшем определяя индивидуальную оптимальную дозу. Ингаляционные ГК дают лучший клинический эффект как средства базисного противовоспалительного лечения, поэтому назначение стабилизаторов клеточных мембран в качестве инициальной терапии нецелесообразно. Учитывая склонность пожилых нациентов к остеопорозу; язвам пищеварительного тракта, сахарному диабету и гипертонической болезни, назначать системные ГК следует с осторожностью, а курсы лечения ими должны быть по возможности короткими. Следует отказаться от назначения бета-2-агонистов, обладающих частичной селективностью (астмопент, беротек), как средств, потенцирующих симпатикотонию и развитие сердечных аритмий, ограничить их использование купированием единичных приступов. Учитывая выраженность холинэргнческих нарушений и частое преобладание в пожилом возрасте отечного компонента БА, предпочтительно применение антихолипергических средств (атровент, тровентол) или их комбинаций с бета-2-агонистами (беродуал) для купирования симптомов заболевания. Теофиллиновые препараты пролонгированного действия и низкой дозировке являются идеальным средством, дополняющим противовоспалительную терапию. Лечение бронхиальной астмы у пациентов с ИБС и ГБ Учитывая возраст начала заболевания ИБС и ГВ (как правило, после 40 лет), в терапевтической тактике целесообразно придерживаться тех же правил, что и в лечении БА у людей пожилого возраста. Длительное применение бета-2-агонистов (астмопент, беротек) у таких больных показало, что при лучшем качестве жизни в сравнении с лицами, не принимавшими этих препаратов, частота летальных исходов от сердечных катастроф у них достоверно увеличивается. Исключение составляют лица с лабильной АГ сравнительно молодого возраста, у которых назначение бета-адреномиметиков способствует снижению АД вместе с выраженным бронхолитическим эффектом. Для больных БА с сопутствующей ИБС и нарушениями АВ-проводимостн для купирования симптомов астмы более оправдано использование холинолитических препаратов. У больных БА с системной АГ и ИБС рекомендуется включать в комплекс лечебных средств антагонисты кальция, поскольку их действие направлено не только на устранение нарушений системной гемодипамики, по и активно способствует улучшению регионарной вентиляции и микроциркуляции в легких, снижает гиперреактивность бронхов.

Глава 8 ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ Язвенная болезнь (ЯБ) - весьма частое заболевание, им страдают от 3 до 10 % взрослого населения. Болезнь поражает людей наиболее трудоспособного возраста. В нашей стране под диспансерным наблюдением ежегодно состоит около 1 млн. человек. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ Заболевание проявляется рецидивирующим образованием глубоких ограниченных дефектов слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, склонных к медленному самопроизвольное рубцеванию и сопровождающихся воспалительными изменениями окружающей слизистой оболочки. ЯБ характеризуется болями в эпигастрии, четко связанными с приемом пищи, разнообразными диспептическими и астено-невротическими проявлениями, сезонностью течения. Факторами риска ЯБ являются; наследственная предрасположенность (10-кратно повышенный риск), мужской пол (мужчины болеют в 4 раза чаще, чем женщины), первая группа крови. Способствуют развитию заболевания курение, употребление нестероидных противовоспалительных средств и нервно-психическое перенапряжение. Предполагаемые факторы риска прием кортикостероидов, употреблениe алкоголя и неправильное питание (в том числе резкая смена привычных стереотипов). К числу механизмов язвообразования можно отнести следующие. Потеря жизнеспособности ограниченного участка слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, обусловленная, вероятно, нарушениями местного кровообращения. Сформировавшийся очаг некроза подвергается перевариванию кислым желудочным соком с образованием глубокого медленно заживающего дефекта - язвы. Сохраненная способность желудка к секреции соляной кислоты - “без кислоты нет язвы”. Кислая среда необходима для активации пепсина - основного “переваривающего” фермента желудочного сока. Особенное значение в патогенезе язвы двенадцатиперстной кишки придается гиперсекреции желудочного сока в межпищеварительный период (ночью и натощак). При ЯБ желудка кислотность может быть нормальной или сниженной, однако ахлоргидрия не встречается. Инвазия пилорического хеликобактера (Helicobacler pylori - HP) - кислотоустойчивой бактерии, первично обсеменяющей антральный отдел желудка и вызывающей хронический гастрит типа В. Доказана роль хеликобактера в возникновении рецидивов язвообразования. Патогенез ЯБ рассматривается как нарушение баланса факторов защиты и агрессии. К первым относят гиперпродукцию соляной кислоты и пенсина (чаще врожденную), хроническую травматизацию слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, моторные нарушения и наличие пилорического хеликобактера. Ко вторым - резистентность слизистой оболочки, подразумевающую адекватное кровоснабжение, регенерацию, функцию слизистобикарбонатного барьера и желудочного сурфактанта (фосфолипидного слоя на поверхности эпителия), а также работу антродуоденальных тормозных механизмов кислой секреции. ЯБ протекает в виде 2 клинических форм, имеющих свою специфику: язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и язвенной болезни желудка. Язвенные поражения двенадцатиперстной кишки встречаются чаще, возникают у молодых людей, характеризуются значительной наследственной обусловленностью, высокой кислотопродукцией и ассоциацией с HP (около 90-95% заболевших), часто осложняются кровотечением и перфорацией. Желудочные (медиогастральные) язвы возникают в более позднем возрасте, характеризуются умеренной активностью желудочной секреции, значительными гастритическими и атрофическими изменениями слизистой оболочки, высоким риском кровотечения и малигнизации. Встречаемость HP при этой форме болезни несколько более низкая -- до 70%. Таким образом, для язвы двенадцатиперстной кишки характерна избыточная активность агрессивных факторов язвообразования, для язвы желудка снижение защитных возможностей. ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ 1. Купирование болевого и диспептического синдрома. 2. Рубцевание язвы. 3. Профилактика осложнений. 4. Предупреждение дальнейших обострений.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ 1. Пациент должен изменить жизненные привычки, оказывающие негативное влияние на течение болезни: прекратить курение, не принимать НПВС, ограничить потребление острых, копченых и маринованных продуктов, кофеина, алкоголя, по возможности - уменьшить эмоциональные нагрузки. 2. Терапия ЯБ должна начинаться с диагностики хеликобактерной инфекции. В случае обнаружения HP необходима медикаментозная эрадикация микроба. 3. Основу лечения составляют базисные средства - препараты с доказанной способностью ускорять рубцевание язв, большинство из них первоначально может использоваться в виде монотерапии. 4. Лечение язвенной болезни включает 2 компонента: басисное лечение, направленное на скорейшую ликвидацию обострения и профилактическое лечение, нацеленное на предупреждение дальнейших обострении заболевания. Эрадикация HP способствует выполнению обеих задач. 5. Разновидностями профилактического лечения являются: длительная непрерывная поддерживающая терапия и терапия “по требованию” в виде коротких курсов, выполняемых для предупреждения развития обострения при первых его признаках. 6. Перед началом лечения необходимо исключить злокачественную природу изъязвлений желудка (антисекреториые средства маскируют клинические проявления болезни). КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ Классификация противоязвенных средств I. Базисные препараты 1. Антисекреторные средства. 2. Антациды. 3. Гастропротекторы. II. Средства эрадикации HELICOBACTER PYLORI 1. Антибиотики. 2. Другие противомикробные средства. 3. Коллоидный висмут. Вспомогательные препараты 1. Спазмолитики миотропные. 2. Прокипетические препараты. 3. Стимуляторы регенерации и пролиферации. 4. Психотропные средства. Антисекреторные средства • Ингибиторы протонной помпы: Омепразол, Ланзопразол, Пантопразол. Н2-гистаминоблокаторы: Циметидин, Ранитидин, Фимотидин, Низатидин, Poкcаmuдuн. М-холииолитики: - селективные (М1-холинолитики) - Пипензепин, Телензепин. - неселективные - Атропина сульфат, Метоциний иодид, Платифиллин. • Другие средства: Проглумид, Ацетазололшд, Октреотид, Холецистокинин, Панкреозимин, Даларгин и пр. Регуляторные механизмы кислой секреции желудка связаны с функционированием гастриновых, ацетилхолиновых и гистаминовых рецепторов, расположенных на базолатеральной мембране обкладочной клетки. Гистамин является центральным медиатором секреции кислоты - через гистаминовые рецепторы в значительной мере опосредуются регуляторные воздействия гасгрина и ацетилхолина. Энергозависимый процесс секреции водородных ионов в просвет желудка связан с функционированием фермента Н+-К+-АТФ-азы. Существующие антисекреторные средства могут воздействовать на любой из указанных механизмов регуляции. Протоппая помпа (Н-К-АТФ-аза) - фермент, располагающийся у апикальной мембраны обкладочных клеток, он обеспечивает конечный этап секреции соляной кислоты поступление ионов водорода в просвет желудка в обмен на ионы калия.

Лекарства, блокирующие этот процесс (бензимидазолы), являются самыми эффективными средствами подавления кислой секреции желудка. По своим химическим свойствам ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются слабыми азотистыми основаниями, легко диффундирующими в кислую среду секреторных канальцев париетальных клеток. Там они активируются и прочно связываются с SH-группами центра протонного насоса, необратимо ингибируя фермент. В результате этого взаимодействия происходит выраженное (до ахлоргидрии) и длительное (до суток и более) yгнетение секреции ионов водорода. Прием средней терапевтической дозы омепразола подавляет кислотовыделение в желудке на 80-98%, при этом, независимо от природы раздражителя блокируется не только базальная, но и стимулированная продукция кислоты. Лекарство быстро элиминируется, но его антисекреторный эффект сохраняется долго, через сутки торможение секреции составляет половину от максимального, а полное восстановление кислотной продукции наступает на 3-4 день. Полезным свойством ИПП является угнетающее действие на НР. Этот эффект частично объясняется подавлением кислой секреции и избыточным ощелачиванием антрального отдела желудка, нарушающим жизнедеятельность бактерии, нуждающихся в кислой среде. Бензимидазолы ингибируют уреазу и одну из АТФ-аз бактерии, стимулиpуют функциональную активность нейтрофилов. Из-за выраженного снижения кислотности замедляется разрушение многих антибиотиков и эндогенных секреторных иммуноглобулинов, воздействующих на НР. ИПП угнетают активность цитохрома P-450 в печени, что приводит к торможению метаболизма ряда лекарственных препаратов, что необходимо учитывать при их совместном использовании. Длительное применение ИПП может сопровождаться гиперплазией энтерохромаффинных клеток с гипергастринемией, приводить к развитию атрофических изменений слизистой оболочки желудка. В силу этого длительное лечение данными препаратами требует веских показаний и определенной осторожности. Краткосрочное их применение сравнимо по безопасности с аналогичным курсом Н2-гистаминоблокаторов. Бензимидазолы быстро выводятся из организма (80% омепразола - в неизмененном виде с мочой), обладают низкой токсичностью, имеют широкий терапевтический диапазон, поэтому, как правило, не требуют специального подбора доз у пожилых людей и при нарушениях функции печени или почек. Они хорошо переносятся, побочные явления (головная боль, головокружения, диспептические расстройства, кожная сыпь, зуд и пр.) возникают редко. Противопоказания к использованию ИПП, за исключением индивидуальной непереносимости, отсутствуют. Однако при беременности и лактации, а также детям они назначаются только по жизненным показаниям. Показаниями к применению ИПП являются ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки (язвы, ассоциированные с HP, резистентные к лечению другими средствами), синдром Золлингера-Эллисона (препарат выбора) и рефлюкс-эзофагит. ИПП имеют ряд преимуществ перед другими антисекреторными средствами: выраженное и устойчивое подавление кислой секреции (в отличие от Н2-гистаминоблокаторов эффективно подавляют стимулированную секрецию желудка); продолжительное действие (24 ч); Хеликоцидное действие: более быстрое, чем при лечении Н2-гистаминоблокаторами, рубцевание язв: отсутствие синдрома отмены и развития толерантности при длительном лечении; хорошая переносимость и низкая токсичность. К недостаткам ИПП относятся потенциальная опасность длительного применения и нежелательное взаимодействие с другими препаратами (не у всех представителей). Oмеnpaзoл (зероцид, лосек, омез, омепрол, opmанoл, осид, эрозид) При пероральном приеме начинает действовать через 0,5-1 ч, пик действия - через 1,5-2 ч, его продолжительность - 24 ч. Кислотопродукция возвращается к исходному уровню в течение 3-4 дней после окончания терапии. Обычно назначается один раз в сутки, утром, натощак (за полчаса до еды). Применяется при обострении ЯБ и рефлюкс-эзофагите и начальной дозе 1 капс. (20 мг) в сутки. При резистентности к лечению другими противоязвенными средствами - по 40 мг/сут на один прием. При синдроме Золлиигера-Эллнсона начальная доза составляет 60 мг/сут однократно, при необходимости она увеличивается до (80-120 мг/сут (в 2 приема). Возможно парентеральное введение препарата в дозе 40 мг/сут в/в капельно (за 20-30 мин). Препарат может замедлять выведение бензодиазепинов (диазепам), варфарина, нифедипина, карбамазенина, фенитоина и др., что иногда требует уменьшения их доз.

Ланзопразол (ланзап) Начинает действовать через 0,5-1 час, пик действия - через 1,5-2 ч, его продолжительность - 24 ч. Режим приема аналогичен таковому у омепразола. Назначают в дозе 30 мг/сут (до 60 мг/сут) на 1 прием утром натощак: при язве двепадцатиперстной кишки и стрессовых язвах - в течение 2-4 нед. при язве желудка и рефлюкс-эзофагите - в течение 4-8 нед. Лекарство активно метаболизируется печенью, у больных с циррозом печени и пожилых людей выведение препарата замедляется. Есть сведения об относительной безопасности длительного (до 3 лет) приема. Пантопразол Паптопразол по эффективности примерно эквивалентен омепразолу, но не взаимодействует с другими лекарствами, так как его метаболизм не связан с окислением цитохромом Р-450. Средние лечебные дозы - 40 мг в сутки. Н2-гистаминоблокаторы - обратимые и высокоселективные антагонисты Н2рецепторов гистамина, широко представленных в париетальных клетках желудка. Препараты подавляют базальную и, и меньшей степени, стимулированную гистамином, гастрином или ацетилхолином секрецию соляной кислоты, снижают объем желудочного секрета и активность пепсина (за счет падения рН). В терапевтических концентрациях не оказывают существенного воздействия на Н2-рецепторы других тканей (сердце, тучные клетки, мозг) и не угнетают секреции в других отделах желудочно-кишечного тракта. Есть сведения, что Н2-блокаторы стимулируют выработку простагландииа Е2 и гликопротеинов слизистой оболочкой желудка, проявляя таким образом гастропротективные свойства. Широко используются 5 поколений Н2-гистаминоблокаторов: 1 - циметидин, 2 - ранитидин, 3 - фамотидин, 4 - низатидинн, 5 - роксатидин. Они существенно различаются по активности: с учетом эквимолярной дозы ранитидин в 5-12 раз, а фамотидин - в 30-60 раз сильнее циметидина. Период полуныведения Н2-гистамииоблокаторов не превышает 2-3,5 ч, однако, блaгодаря широкому терапевтическому диапазону средняя доза при однократном приеме обеспечивает длительность действия до 12 ч (8 ч для циметидина). Поэтому для устойчивого подавления желудочной секреции данные лекарства следует принимать 2 раза в сутки. Вместе с тем при ЯБ двенадцатиперстной кишки равноэффективен однократный прием всей суточной дозы перед сном, поскольку наибольшее значение здесь имеет ночная гиперсекреция желудочного сока. Средние суточные дозы - 800 мг циметидина, 300 мг ранитидина, 40 мг фамотидпиа. 300 мг низатидина и 150 мг роксатидина. Для поддерживающего лечения достаточно половины суточной дозы. При одновременном применении с антацидами, уменьшающими всасывание Н2-гистаминоблокаторов, между приемом лекарств необходим перерыв не менее 2 ч (исключение составляет роксатиднн). Длительное лечение Н2-гисгамипоблокаторами (5-7 лет) безопасно и эффективно, однако у ряда пациентов со временем развивается толерантность к их действию, а у некоторого пациентов (чаще у курильщиков и пожилых) к ним исходно наблюдается рефрактериость. Отмену антагонистов Н2-рецепторов гистамина рекомендуется проводить постепенно, ввиду возможности феномена “рикошета” обострения симптомов болезни, связанною с реактивным усилением кислой секреции. Н2-гистаминоблокаторы хорошо переносятся, побочные эффекты возникают только у 1 2% больных и наиболее выражены у препарата 1 поколения, циметидина. Самыми частыми являются диарея, головокружение, сонливость, головная боль и сыпь. Могут возникать токсические поражения печени (холестаз, гепатит), гематологические расстройства (лейко- и тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, панцитопения), нарушения сознания у пожилых людей. Большинство этих осложнений ликвидируется с отменой препарата. При внутривенном введении могут наблюдаться брадикардия. АВ-блокада, связанные с действием на Н2-рецепторы гистамина в сердце. Циметидин обладает антиандрогеннои активностью, длительный прием этого препарата (более 8 нед) может привести к появлению гинекомастии, снижению потенции у мужчин и галакторее у женщин, крайне редко эти явления могут отмечаться при использовании других препаратов.

Пересканировать стр.298-299

Низатидин (аксид) Ускоряет эвакуацию из желудка за счет слабого сопутствующего антихолинэстеразного действия. Начало действия через 0,5-1 ч, пик действия - через 1-3 ч, его длительность 10-12 ч. Для лечения ЯБ назначают по 150 мг 2 раза в сутки, независимо от приема пищи, или 300 мг на ночь. При дробном в/в введении доза составляет 100 мг капельно (за 15 мин) 3 раза в сутки, скорость непрерывного в/в введения (для поддержания состояния ахлоргидрии рН > 4,0) составляет 10 мг/ч. Суточная доза может быть увеличена до 480 мг. При нарушении функции почек выведение препарата может резко замедлиться (!). При снижении клиренса креатинина до 50-20 мл/мин максимальная лечебная доза составляет 120-150 мг/сутки, поддерживающая - 150 мг через день, при клиренсе менее 20 мл/мин - 75 мг/сутки и 150 мг каждые три дня, соответственно. Рокситидин (роксан) Начинает действовать через 0.5-1 ч, пик действия - через 2 ч, его длительность - 12-24 ч (в зависимости от дозы). Для лечения ЯБ препарат назначают по 75 мг 2 раза в сутки, независимо от приема пищи, или по 150 мг вечером. При клиренсе креатинина 50-20 мл его применяют в дозе 75 мг/сутки, при меньшем клиренсе - по 75 мг 1 раз в два дня. Его можно принимать одновременно с антацидами. С осторожностью препарат используется при заболеваниях печени. M-xoлинолитики - вещества, блокирующие мускариновые рецепторы ацетилхолина. Одна из важных функции М-холинорецепторов - передача парасимпатических нервных влияний на эффекторные органы, в частности, стимулирующих воздействия блуждающего нерва на секреторную и моторную функции пищеварительной системы. Типичный представитель этой группы препаратов, атропин, угнетает секрецию и моторную активность пищеварительного тракта, в результате чего снижается объем и кислотность желудочного сока. замедляется опорожнение желудка, разрешаются спазмы. Эти свойства лежат в основе лечебного эффекта при ЯБ. Вместе с тем воздействие на рецепторы других тканей вызывает ряд побочных эффектов; сухость во рту (угнетение слюновыделения), нарушения зрения (паралич аккомодации), мидриаз, тахикардия, повышение внутриглазного давления при глаукоме, задержка мочи у лице аденомой простаты, психические нарушения. С появлением более эффективных и избирательных противоязвенных антисекреторных средств неселективные М-холинолитики (атропин, метацин) утратили ведущую роль, однако и сейчас они могут использоваться для купирования выраженных болей, так как сочетают в себе антисекреторный и мощный спазмолитический эффект. Лучшие перспективы имеют селективные М1-холинолитики из группы пирензенина, избирательно блокирующие пресинаптические М-холинорецепторы окончаний блуждающего нерва. Их антисекреторное действие не сопровождаемся существенным влиянием на холинорецепторы слюнных желез, глаз, сердца, бронхов и других органов, они не проникают через гематоэнцефалический барьер. По своей антисекреторной активности М1-холинолитики уступают Н2-гистаминоблокаторам, однако их положительной стороной является способность снижать тонус гладких мышц желудка. Побочные действия - сухость во рту, нарушение аккомодации, диарея. С осторожностью назначают М1-холинолитики больным глаукомой, аденомой предстательной железы, пациентам с затрудненным мочеиспусканием, лабильным АД. Противопоказаны в нервом триместре беременности. Показаниями к применению М1-холинолитиков являются ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки (лечение и профилактика), медикаментозные эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, неязвеная диспепсия, рефлюкс-эзофагит. Преимущества М1-холинолитиков перед другими антисекреторными средствами определяются сочетанием антисекреторных свойств и мягкого спазмолитического действия, безопасностью при длительном лечении, отсутствием синдрома “отмены” и взаимодействия с другими препаратами. Их недостатками являются меньшая, чем у ИПП и Н2гистаминоблокаторов эффективность, ограниченное (из-за возможности побочных явлений) использование у пожилых людей. менее удобный режим приема (2-3 раза в сутки). Пирензепин (гастрил, гастроцепин, гастропин, пирен) При пероральном приеме оказывает максимальный эффект через 3-4 ч. Действие его длится около 12 ч. Препарат назначают внутрь по 50 мг 2-3 раза в день за 30 мин до еды, при в/м или в/в введении - по 5-10 мг 2-3 раза в сутки. Максимальная доза - 200 мг/сут.

Другие антисекреторные средства включают достаточно широкую группу препаратов; проглумид - блокатор рецепторов гастрина, ацетазоламид (диакарб) на, ацетазоламид (диакарб) - ингибитор карбоангидразы, октреотид (сандостатин) - синтетический аналог соматостатина, гастроин-тестинальные пептиды-секретин, холецистокин, панкреозимин, опиоидоподобное вещество даларгин. По эффективности, переносимости и удобству применения эти лекарства не имеют существенных преимуществ перед основными группами антисекреторных средств. Антациды Всасывающиеся антациды - Натрия гидрокарбонат, Кальция карбонат, Магния карбонат. Магния оксид. Невсасывающиеся антациды - Алюминия гидроокись. Алюминия фосфат, Алюминия оксид, Магния гидрооксид, Магния трисиликат. - Монокомпонентные антацидные препараты (I поколение) - Актал. Альгельдрат, Альфогель. - Многокомпонентные антацидные препараты (II поколение) -Алмагель, Алмагель А, Алмазилат, Алюмаг, Маалокс, Гастал, Карбальдрат, Симальдрат, Мигальдрат, Алпрогель, Алюгель-форте, Гестид, Насигел-черри. - Многокомпонентные антацидные препараты с альгиновой кислотой (III поколение) Гавискон, Топалкан. Комбинированные препараты, содержащие антациды - Бекарбон, Викалин, Вика пp. Антациды - наиболее древние и по сей день широко используемые противоязвенные средства. Их принцип действия заключается в снижении кислотности желудочного сока за счет химической нейтрализации соляной кислоты. Прием антацидов быстро купирует изжогу и облегчает боли. Важно подчеркнуть, что антациды не обладают антисекреторным действием, им в значительной мере присущи свойства гастропротекторов. Условно выделяют всасывающиеся и невсасывающиеся антациды. Всасывающиеся антациды характеризуются быстрым, сильным, но кратковременным (до 20-30 мин) нейтрализующим эффектом. Избыточное ощелачивание и газообразование в результате их использования может стимулировать реактивную гиперсекрецию соляной кислоты - феномен “рикошета”. Препараты, содержащие магний, вызывают диарею и гипермагниемию, кальций в составе карбоната кальция стимулирует секрецию желудка. Длительное регулярное применение соды и карбоната кальция чревато развитием алкалоза и “молочно-щелочного синдрома”, в связи с чем в клинической практике они применяются спорадически для быстрого купирования изжоги. Более безопасны и полезны данные средства в комбинации с невсасывающимися антацидами. Невсасывающиеся антациды малорастворимы, характеризуются относительно длительным действием, высокой нейтрализующей способностью и минимальным всасыванием. Соли алюминия обладают не только антацидным, но так же адсорбирующими и обволакивающими свойствами. Они уменьшают протеолитическую активность желудочного сока, адсорбируя и инактивируя пепсин, связывают лизолецитин и желчные кислоты, создают защитную пленку на поверхности слизистой оболочки. Антациды, содержащие гидроокись алюминия, стимулируют выработку простагландинов и бикарбонатов. Нейтрализация кислоты солями алюминия происходит относительно медленно. В течение 10-15 мин рН достигает 3,55,0, далее нейтрализация прекращается, а рН сохраняется на достигнутом уровне за счет буферных свойств образовавшейся кислой соли в течение 2,5-3 ч. Возрастание рН до 3,5-5 единиц (не более 6) считается оптимальным, так как при этом достигается ахлоргидрия и не возникает значимый секреторный “ответ”. При приеме на голодный желудок время действия антацидов укорачивается до 30-40 мин за счет быстрой эвакуации жидкого содержимого. Для пролонгации эффекта их принимают после еды, поскольку твердая пища эвакуируется медленнее и препарат дольше задерживается в желудке. Таким образом действие удлиняется до 3-5 ч. Для устойчивого поддержания высокого уровня рН (более 3,5) необходим прием антацидов через 1 ч (пик секреции) и 3 ч после еды (время активной эвакуации содержимого в двенадцатиперстную кишку), а также на ночь. Доказано, что монотерапия ЯБ антацидными средствами в адекватных дозах близка по эффективности к курсовому лечению Н2-гистаминоблокаторами. При курсовом лечении антациды принимают через 1-1,5 ч после еды и на ночь (4 раза в сутки), в острой фазе заболевания через - 1 и 3 ч после еды и на ночь (6-7 раз в сутки). При “ранних” болях антациды принимают через 0,5-1 ч после еды, а при поздних - через 2-2,5 ч. Антациды в форме геля

можно запивать глот ком воды или сока. Таблетки уступают по силе действия гелю, по этому их не рекомендуют для лечения обострения ЯБ. Невсасывающиеся антациды делят на 3 поколения. I поколение представлено монокомпонентными препаратами, содержащими соли алюминия (гидроокись алюминия, фосфат алюминия или окись алюминия). II поколение - это комбинация солей алюминия и магния или комплексные соли алюминия и магния. Таким образом снижается доза каждого из компонентов, уменьшается закрепляющее действие алюминия и улучшается качество лекарства. III поколение дополняет второе за счет введения альгиновой кислоты, которая существенно увеличивает адгезивность (прилипаемость) препарата к слизистой оболочке, что способствует усилению и удлинению действия (при лечении рефлюкс-эзофагита препарат забрасывается в пищевод и фиксируется там). Длительный прием невсасывающихся антацидов может нарушать резорбцию фосфатов (за счет связывания солями алюминия), что проявляется гипофосфатемией, анорексией, слабостью, болями в суставах, остеомаляцией, патологическими переломами. Незначительное всасывание алюминия в кровь может привести к энцефалопатии (снижение памяти, летаргия), ухудшить состояние пациентов с болезнью Альцгеймера. Особенно высок риск этих осложнений при сниженной фукнкции почек. Еще одним отрицательным свойством солей алюминия является способность вызывать запоры. Препараты противопоказаны при выраженной почечной недостаточности (замедление выведения), гипофосфатемии, стенозирующих поражениях толстой кишки. Следует помнить, что невсасывающиеся антациды понижают абсорбцию ряда лекарственных препаратов: Н2-гистаминоблокаторов, тетрациклинов, фторхинолонов, сердечных гликозидов, фуросемида, препаратов железа и фосфорсодержащих средств, бетаадреноблокаторов, нестероидных противовоспалительных средств, фенотиазинов, кетоконазола, изониазида. Поэтому интервал между приемом этих медикаментов и антацидов должен быть не менее 2-х ч (для фторхинолонов - 4 ч). Гидроокись алюминия увеличивает риск передозировки хинидина, эфедрина, фенамина. Показания к применению антацидов: ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения; острый и хронический эзофагит, гастрит и дуоденит в фазе обострения; неязвенная диспепсия; профилактика стрессовых язв (тяжелые травмы, операции, ожоги, инспекции, шок); грыжа пищеводного отверстия диафрагмы; симптоматическое лечение изжога после погрешностей в питании, употребления алкоголя, кофе, курения. Достоинствами антацидов как противоязвенных средств являются сочетание антикислотного и гастропротективного действия, быстрый эффект. Их недостатки необходимость частого приема, нежелательность длительного использования (для целей профилактики) и многочисленные лекарственные взаимодействия. Натрия гидрокарбонат Показан и качестве симптоматического средства для купирования изжоги и болен в эпигастрии, связанных с повышенной секрецией соляной кислоты. Назначается внутрь по 0,5-1 г на прием несколько раз в сутки, оказывает нейтрализующее действие на кислое содержимое желудка в течение нескольких минут (до 2-3 ч). При длительном лечении возможен системный алкалоз и задержка жидкости вследствие перегрузки натрием. Магния гидроокись Оказывает антацидный и слабительный эффект, не вызывает вторичной гиперсекреции соляной кислоты. Антацидное действие наступает через несколько минут после приема (сохраняется 2-3 ч), слабительное - через 0.5-6 ч. Назначается по 2-4 таблетки или 1-3 чайные ложки суспензии 4 раза в сутки. Таблетки разжевывают, суспензию запивают небольшим количеством жидкости. Альфогель (гастерин, фосфалугель) Содержит коллоидный алюминия фосфат. Принимается по 1-2 пакетика 3-6 раз в сутки. Содержимое пакетика перед употреблением можно развести в 1/2 стакана воды. Антацидный эффект развивается сразу после приема и сохраняется в течение 3-5 ч. Побочное действие запоры (редко). Альмагель, альмагель А

Содержат гидроокись алюминия, гидроокись магния, сорбитол (и анестезин в алмагелеА). Назначается по 1-2 чайные ложки (5-10) мл 3-6 раз в сутки. Антацидный эффект развивается сразу после приема и сохраняется 3-5 ч. Алмазилат (мегелак алмазилат, симагель) Содержит алмазилат окись алюминия и окись магния. Принимается по 1-2 пакетика 4-6 раз в день. Антацидный эффект развивается сразу после приема и сохраняется и течение 3-4 ч. При длительном применении возможны отложения алюминия и нервной и костной тканях, гипермагниемия. Противопоказан в первом триместре беременности. Алюмаг (маалокс, ремагель, гастралюгель) Содержит гидроокись алюминия и гидроокись магния. Антацидный эффект расвивается сразу после приема и сохраняется и течение 3-5 ч. Принимают по 1 таблетке (пакетику или столовой ложке) через 1-1,5 ч после еды и при болях. Гастал Содержит гель гидроокиси алюминия, карбоната магния и гидроокиси магния, применяется по 1-2 таблетки 4-6 раз вдень. Cuмандрат (гелюсил) Содержит комплексную соль алюминия и магния. Принимается по 1-2 таблетки или 1 пакетику (2 чайные ложки) через I -3 ч после еды. Суспензия “гелусил” не содержит молочного белка и сахара - может быть рекомендована лицам с аллергией к молочному белку и диабетикам. Топалкан Содержит гидроокись алюминия, гидратированный аморфный кремнезем, гидрокарбонат магния и альгиновую кислоту, активен в лечении гастроэзофагального рефлюкса. Принимается по 2 таблетки или 1 пакетику 3 раза в сутки. Перед употреблением содержимое пакетика растворяют в воде до образования суспензии. Интервал между приемами топалкана и любого другого препарата должен быть не менее двух часов. Содержит сахар, что требует осторожности у больных сахарным диабетом. Бекарбон Содержит экстракт красавки (10 мг) и натрия бикарбонат (300 мг), обладает мягким холинолитическим и антацидным действием. Принимается по 1-2 табл. 2-3 раза в день за 30-40 мин до еды. Максимальная доза -15 таблеток в сутки. Викалин Содержит висмута нитрат основной (0.35), натрия гидрокарбонат (0.2), магния карбонат основной (0,4), порошок корневища аира и коры крушины (по 0.025), рутин и келлин (по 0,005), обладает вяжущим, противовоспалительным и антацидным действием. Назначается по 1-2 таблетки 3-6 раз в день через 1-2 ч после еды. Гастропротекторы Пленкообразующие средства Коллоидный висмут; - Сукральфат. Цито протекторы - Аналоги простагландинов: Мизопростол (PgE1), Энпростил (PgE2): Карбеноксилон К пленкобразующим средствам прежде всего относят препараты коллоидного висмута, которые в кислой среде желудка вступают в реакцию с гликопротеинами, выделяющимися из поврежденной слизистой, и образуют на эрозированной поверхности гонкий защитный слой. Защитная пленка на поверхности язвы предохраняет ее от повреждающего действия соляной кислоты и пепсина и привлекает макрофаги, активирующие заживление язвы. Макрофаги, поглощая висмут, пролонгируют его действие. Препараты висмута увеличивают образование простагландина Е2, стимулирующего выделение бикарбонатов и слизи, повышают вязкость и качество слизи, угнетают активность пепсина, способствуют накоплению фактора роста,

проявляя свойства цитопротекторов. Коллоидные соли висмута оказывают бактерицидное действие на HP, тормозят активность фофолипазы, уреазы, каталазы, протеазы и глюкозидазы хеликобактера, предотвращают адгезию микроорганизма к эпителиальным клеткам желудка. Важно, что у HP не вырабатывается устойчивости к действию коллоидного висмута. Учитывая то, что для образования защитной пленки необходима кислая среда (оптимум рН - 3,5), в течение 30 мин до и после приема коллоидного висмута следует воздерживаться от приема антацидов. молока, твердой пищи и напитков. Существуют несколько соединений коллоидного висмута: висмута субцитрат (трикалий дицитрато бисмутат), висмута субсалицилат, висмута субгаллат и субнитрат. При приеме внутрь лекарство практически не всасывается, однако небольшие количества висмута могут попадать в кровь, поэтому при длительном приеме возможно его накопление в ЦНС с развитием энцефалопатии, а также - преходящая почечная недостаточность (препарат выводится преимущественно с мочой). Побочное действие препаратов висмута проявляется тошнотой, рвотой, учащением стула. Сульфид висмута окрашивает стул в черный цвет, о чем следует предупредить больного. Препараты висмута противопоказаны при почечной недостаточности, беременности и лактации, не рекомендуются детям до 14 лет. При совместном применении уменьшают всасывание тетрациклинов, не используются с другими препаратами висмута (викалин, викаир) из-за повышения риска интоксикации. Соединение алюминия с сульфатированным полисахаридом -алюминия сахарозосульфат или сукральфат (антепсин, вентер) также обладает пленкообразующими свойствами. Под воздействием низкого рН сукральфат полимеризуется и приобретает клейкие свойства. Избирательно связываясь с некротизированными тканями язвы, он образует на ее поверхности комплексное соединение с белками - хелат, обладающий высокой вязкостью и множеством свободных отрицательных зарядов, формирующих прочные связи с радикалами белков слизистой оболочки. Тем самым создается защитный барьер на поверхности слизистой, предохраняющий ее от повреждения. Сукральфат тормозит пептическую активность желудочного сока, адсорбирует желчные кислоты и пепсин, стимулирует синтез простагландинов, усиливает секрецию бикарбонатов и слизи. Препарат следует принимать натощак (за 1 ч до еды). Рекомендуется соблюдать 2часовой интервал между приемом сукральфата и других лекарств. Как и в случае коллоидного висмута, для активации лекарства необходима кислая среда, поэтому нежелателен одновременный прием антацидов или мощных антисекреторных средств (Н2-гистаминоблокаторов или ИПП), а также тетрациклинов (потеря активности антибиотика). Побочные явления: головная боль, тошнота (редко), при длительном приеме-запоры, гипофосфатемия. Противопоказания - беременность, выраженные нарушения функции почек, желудочнокишечные кровотечения. Показания к применению пленкообразующих средств: ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, эрозивный гастрит и дуоденит, ассоциированный с HP гастрит (коллоидный висмут), рефлюксгастрит (сукральфат), кровотечения из стрессовых язв (сукральфат), лечение медикаментозных поражений желудка (сукральфат), рефлюкс эзофагит (сукральфат). Достоинства пленкообразующих средств заключаются в их хеликоцидном эффекте (коллоидный висмут), физиологичности (не подавляют секреции желудка, что важно при нормацидном или гипоацидном состояниях) и местном действии (минимум резорбции). Их недостатки - необходимость частого приема (4-2 раза в сутки), нежелательность длительного (профилактического) использования и лекарственные взаимодействия (в том числе с антацидами). Висмута субцитрат коллоидный (депол, трибимол, вентрисол) Применяется по 1 табл. 3 раза в сутки за 30 мин до еды и 4-й раз перед сном (запивают 1-2 глотками воды, но не молока!). Длительность курса терапии - до 8 нед, после чего необходим перерыв не менее 8 нед. Во время лечения не рекомендуется употреблять алкоголь. Висмута субсалицилат (десмол, пенто-бисмол) Имеет продолжительность действия около 6 ч, обладает неспецифическим противодиарейным действием. Применяется по 2 табл. (2 столовые ложки) через каждые 4 ч (не

более 6 раз в сутки) за 30 мин до еды. Бисмофальк Комбинация висмута субгаллата и висмута субнитрата, принимается по 2 табл. 3 раза в сутки за 1-2 ч до еды. Продолжительность лечения - до 8 нед. Сукральфат (алсукрал, вентер, кеаль, сукральфат, сукрас, сукрат, сукрафил) Имеет продолжительность действия около 6 ч. Применяется по 1 табл. 3 раза в день за 1 ч до еды и на ночь (4 раза в сутки), или по 2 табл. (1 пакетик) 2 раза в сутки - за 1 ч до завтрака и перед сном. Цитопротекторы повышают устойчивость слизистой оболочки гастродуоденальной зоны к различным повреждающим факторам. Типичные представители препаратов этой группы - простагландины. Они улучшают кровоток слизистой желудка, стимулируют выработку желудком бикарбонатов и слизи, умеренно снижают секрецию соляной кислоты, увеличивают транспорт калия и хлоридов, стимулируют синтез ДНК и РНК. Наиболее эффективны в этом отношении простагландины Е и I, вырабатывающиеся в верхних отделах пищеварительного тракта. Среди разработанных на их основе средств наибольшее признание получили синтетические аналоги простагландин Е1 (мизопростол). При отчетливом эффекте простагландины нередко вызывают побочные явления в виде дозозависимой диареи, метеоризма, болей в низу живота, меноррагий, метроррагий. С осторожностью их назначают больным с артериальной гипотонией, поражением сосудов сердца и головного мозга. Лекарства противопоказаны при беременности, лактации, выраженных нарушениях функций печени и воспалительных заболеваниях кишечника. Наилучшее применение простагландин Е, нашел как средство специфического лечения и профилактики язв, вызванных нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). В целом лекарство не имеет особых преимуществ перед другими противоязвенными препаратами, в числе недостатков следует отметить плохую переносимость, неудобный режим приема и высокую стоимость лечения. Карбеноксолон является синтетическим производным глицирризиновой кислоты, извлекаемой из корня солодки. Его механизм действия заключается в стимуляции выработки слизи н увеличении ее вязкости, уменьшении обратной диффузии ионов водорода, увеличении продолжительности жизни эпителиальных клеток. Противоязвенное действие лекарства носит местный характер. Препарат существенно ускоряет заживление язв, особенно желудочных, однако при этом обладает системным альдостеропоподобным действием (задержка жидкости, гипертензия, гипокалиемия), что существенно затрудняет лечение, особенно у пожилых людей. Широко распространены препараты на основе корня солодки (сироп солодкового корня, ликвиритон, флакарбин, Caved-S), но они по активности несопоставимы с карбеноксолоном. Мизопростол (сайтотек, цитотек) Аналог простагландина Е1, применяется по 1 таблетке 2-4 раза в сутки (во время или после еды и на ночь). Для профилактики используется та же или половинная доза лекарства. Женщины детородного возраста начинают (или возобновляют) прием препарата только на 2-3 день менструального цикла. Карбеноксолон (биогастрон, дуогастрон, пирогастрон) Назначается внутрь по 100 мг 3 раза в день в течение первой недели, затем по 50 мг 3 раза в день последующие 4-5 нед. “Дуогастрон” избирательно освобождается в двенадцатиперстной кишке и предназначен для лечения дуоденальных язв. “Пирогастрон” дополнительно содержит антациды и альгиновую кислоту, удобен при сопутствующем рефлюксэзофагите. Средства эрадикации HELICOBACTER PYLORI Антибиотики: - полусинтетические пеннциллины - Оксациллин, Ампициллин, Амоксициллин; макролиды – Kларитромицин, Poкcuтромицин, Азитромицин, тетрациклины - Тетрациклин, Хлортетрациклин. Другие противомикробные средства: нитроимидазолы - Метронидазол, Тинидазол;

нитрофураны - Фуразолидон и др.; - фторхинолоны - Ципрофлоксацин. Офлоксацин и др. Коллоидный висмут -Денол, Трибимол и пр. Комбинированные хеликоцидные препараты - Гастростат, Хеликоцин, Пилорид. Helicobacter pylori - грамотрицательная палочка, снабженная жгутиками, первично колонизирующая антральный отдел желудка, вызывающая специфический гастрит (типа В). Микробы существуют на поверхности эпителия, защищенные непрерывным слоем желудочной слизи. В настоящее время доказана патогенетическая роль HP в развитии и течении ЯБ. Поэтому истребление (эрадикация) данных бактерий (в случае обнаружения) - важный компонент лечения. Многолетний опыт показал, что для успешной эрадикации необходима комбинация нескольких средств с различным механизмом действия. Обязательным компонентом эрадикации являются антибиотики. HP чувствителен к большинству беталактампых препаратов, тетрациклинов, макролидов и хинолоновых производных. Минимальная подавляющая концентрация у этих лекарственных средств для 90% микроорганизмов - менее 0.5 мг/л. Однако лекарства часто не могут создать достаточную концентрацию в желудочных ямках и слизи, где "проживает" микроб, кроме того, в кислой среде желудка антибиотики быстро разрушаются и теряют активность. Другая причина недостаточной эффективности антимикробных средств заключается в формировании устойчивости к ним, что особенно характерно для нитроимидазолов. Проблема частично решается путем введения в схемы эрадикации мощных антисекреторных средств (ИПП или Н2-гистаминоблокаторов). Омепразол за счет активного подавления секреции нарушает жизнедеятельность микроба и делает его чувствительным к хеликоцидным средствам, помимо этого, препарат предохраняет антибиотики от быстрого разрушения в кислой среде. Антисекреторные средства улучшают переносимость лечения, поскольку купируют симптомы обострения ЯБ. На сегодняшний день наиболее эффективными подходом к эрадикации считают комбинацию 2-3 хеликоцидных средств разных групп и антисекреторного препарата. “Тройная терапия” осуществляется в двух вариантах: ИПП + антибиотик + метронидазол; ИПП + антибиотик + антибиотик. “Квадротерапия” проводится двумя комбинациями: ИПП + антибиотик + метронидазол + коллоидный висмут; Н2-гистаминоблокатор + антибиотик + метронидазол + коллоидный висмут. Применение многокомпонентной терапии, дополняющей местное действие органического висмута и антибактериальных средств системным влиянием всосавшихся из кровотока препаратов, позволяет уничтожать бактерии на большей площади и более эффективно. Антибиотики подавляют, в основном, быстро делящиеся бактерии, а препараты органического висмута воздействуют и на кокковые формы HP. Взаимодействие метронидазола с антибиотиками носит характер синергизма. Некоторые антибиотики (амоксициллин) подавляют развитие резистентности хеликобактера к метронидазолу. Недостатком многокомпонентных схем лечения является высокая стоимость и нередко плохая переносимость, однако с их помощью удается добиться эрадикации у значительного числа больных (>90%). В качестве антибактериальных средств для эрадикации HP наиболее часто применяют кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин, метронидазол или тинидазол. Кларитромицин (клацид) Принимается внутрь 2 раза в сутки. При этом возможны тошнота, диарея, транзиторное повышение уровня трансаминаз, головная боль, крапивница. Амоксициллин (флемоксидпи, хиконцил) По спектру действия аналогичен ампициллину, но обладает более высокой биодоступностью, кислотоустойчив. Для эрадикации принимается внутрь по 1 г 2 раза в день (500 мг 3 раза в день). Побочные действия - диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит, аллергические реакции. В комбинации с метронидазолом не используется у людей моложе 18 лет. Тетрациклин Назначается по 0.5 г 4 раза в сутки после или во время еды. Побочные реакции -

тошнота, рвота, боль в эпигастрии, запор, диарея, транзиторное повышение трансаминаз. Противопоказан при беременности. Метронидазол Для эрадикации назначается по 250 мг 4 раза в день, или по 500 мг дважды в день. В ходе лечения возможны: тошнота, металлический привкус во рту, боли в эпигастрии, рвота, диарея, головная боль, сыпь, на период приема лекарства следует воздерживаться от алкоголя (риск тетурамоподобных реакций). Тинидазол Для целей эрадикации назначается по 500 мг 2 раза в день. Гастростат Комбинированный препарат, содержащий в зеленой таблетке висмута трикалия дицитрат (107.7 мг), в желтой - тетрациклин (200 мг), в красной - метронидазол (200 мг). Назначается 5 раз в день по 1 таблетке каждого цвета. Хеликоцин Комбинированный препарат, содержащий 18 таблеток амоксициллина по 750 мг и 18 таблеток метронидазола по 500 мг. Принимается по каждой из таблеток 2 раза в сутки. Пилорид (pанитидин висмут цитрат ) Комбинированный препарат, в состав которого входит ранитидин и коллоидный висмут, оказывает антисекреторное и хеликоцидное действие. Назначается при ЯБ по 400 мг 2 раза в сутки (до 8 нед), для эрадикации HP - в сочетании с антибиотиком (кларитромин, амоксициллин) 1-2 нед. В случае плохой переносимости указанных антибактериальных средств допустимо использование для эрадикации фторхинолонов, нитрофуранов, 8-оксихинолонов, препаратов налидиксовой кислоты с учетом чувствительности. Вспомогательные средства Спазмолитики - миотропные – Папаверина гидрохлорид, Дротаверин, Бенциклан. М-холинолитики - Атpoпuна cyльфат, Meтоциний иодид, Платифилина гидротартрат. Прокинетическне препараты - Метоклопрамид, Домперидон, Цизиприд. Стимуляторы регенерации и пролиферации - анаболические стероиды, нестероидные анаболики, биостимуляторы, поливитамины и пр. Психотропные средства – транквилизаторы, антидепрессанты, нейролептики. Вспомогательные средства не определяют успеха или прогноза в лечении ЯБ, однако могут применяться, если в ходе базисной терапии не достигнута полная ликвидация клинических проявлении, либо возникли побочные эффекты, нуждающиеся в коррекции. К спазмолитическим препаратам в лечении ЯБ прибегают при болевом синдроме, не полностью устраняемом базисными средствами, спазмах, ускоренной эвакуации из желудка. Наиболее часто с этой целью применяются миотропные спазмолитики и неселективные Мхолинолиики. Папаверина гидрохлорид Применяется по 40-80 MI 3-4 раза в день. При выраженных болях и спазмах препараты вводят в/в или в/м по 2-4 мл 2% р-ра. При парентеральном введении возможны ощущение жара, гипотония, тахикардия; при длительном применении сухость во рту, тошнота, диарея, головная боль, психические нарушения. Дротаверин (нo-шпа) Назначается внутрь по 40-80 мг 3-4 раза в день или по 2-4 мл в/м и в/в. Побочные эффекты сходны с имеющимися у папаверина. Бенциклан (галидор)

Применяется по 100-200 мг 1-2 раза в день или по 2-4 мл (50-100 мг) в/м и в/в. Побочные эффекты общие для группы. Amponина сульфат Используется при выраженных болях в/в, в/м или п/к по 0,5-1 мл (0,5-1 мг) 2-3 раза вдень. Противопоказания -глаукома и подозрение на нее, нарушение мочеотделения при аденоме предстательной железы. Побочные эффекты - сухость во рту, тахикардия, затруднение мочеотделения, паралич аккомодации. Метоциния иодид (метацин) Холинолитик преимущественно периферического действия. Назначают по 2-4 мг 2-3 раза в день за полчаса до еды (максимально -15 мг/сут) или в/м по 1 мл (1 мг) 2-3 раза в день (максимально – 6 мг). Противопоказания - глаукома, аденома предстательной железы. Побочные эффекты - тахикардия, сухость во рту, нарушение аккомодации. Платифиллин Холиполитик с сопутствующим миотропным спазмолитическим действием, вводится п/к по 1-2 мл (2-4 мг) 2-3 раза в сутки. Противопоказания и побочные эффекты общие для группы. При замедленном опорожнении желудка и кишечника (вздутие, частая отрыжка, метеоризм), упорном рефлюкс-эзофагите (изжога) и грыже пищеводного отверстия диафрагмы, а также для купирования тошноты и рвоты целесообразно применение прокинетических препаратов. Они противопоказаны при желудочно-кишечных кровотечениях, органической непроходимости желудка и кишечника. подозрении на перфорацию язвы. Метоклопрамид (реглан, церукал) Блокатор допаминовых и серотониновых рецепторов ЦНС, увеличивает секрецию пролактина, оказывает противорвотное и противоикотное действие, устраняет тошноту, повышает тонус нижнего сфинктера пищевода, ускоряет опорожнение желудка и продвижение пищи по тонкой кишке. Начало действия препарата - через 10-30 мин, его продолжительность 68 ч. Применяется внутрь по 10 мг (1 таблетке) за 30 мин до еды 3-4 раза в день или вводится в/м но 2 мл (10 мг). Подбор дозы осуществляется индивидуально. Возможно развитие головокружения, усталости, головной боли, депрессии или беспокойства, экстрапирамидных расстройств, редко галактореи, гинекомастии. При совместном применении уменьшает всасывание циметидина и дигоксина, увеличивает всасывание тетрациклина, ампициллина. Домперидон (мотилиум) Блокатор центральных допаминовых рецепторов, по действию и побочным явлениям сходен с метоклопрамидом, но более эффективен. Принимается по 10-20 мг за 15-20 мин до еды 3-4 раза в день. Цизаприд (координакс) Усиливает физиологическое высвобождение ацетилхолина мезентериальным нервным сплетением кишечника, стимулирует моторную функцию пищеварительного тракта, не влияя на допамиповые рецепторы, не имеет противорвотного эффекта. Начало действия - через 30-60 мин, максимум его - через 1-2 ч. Применяется внутрь по 5-10 мг за 20-30 мни до еды 2 раза в день, при выраженных расстройствах - до 4 раз в день (максимальная доза - 40 мг). Возможно развитие абдоминальных спазмов, диареи, крапивницы, экстранирамидных расстройств, холестаза. Для улучшения процессов репарации, особенно у ослабленных и истощенных больных, применяются анаболические стероиды (метандиенол - неробол и нандролон - ретаболил), пиримидиновые производные (метилурацил, пентоксил), а также биогенные стимуляторы (солкосерил, ФИБС, алоэ) и поливитамины. Препараты этой группы не рассматриваются как средства лечения ЯБ, поскольку их репаративное действие при данном заболевании не имеет четких доказательств. Невротические расстройства при ЯБ - не редкость. Многие из нарушений сохраняются и после эффективного лечения, зачастую требуя коррекции. При астено-невротических состояниях могут назначаться транквилизаторы из группы бензодиазепинов: диазенам (седуксен, реланиум),

медазепам (рудотель), оксазепам (тазепам), хлордиазепоксид (элениум), феназепам. В случае развития депрессивных состояний показаны антиденрессанты: амитриптиллин, доксепин, миансерин (леривон), тианептин (коаксил). Трициклические антидепрессанты (амитриптилин, доксепин) обладают холинолитическим и, возможно, мягким Н2-гистаминоблокирующим действием. Показано, что они способны ускорять заживление язв. Из группы нейролептиков при язвенной болезни используется сульпирид (эглонил), обладающий также противорвотным и холинолитическим действием. Он применяется при сопутствующих психосоматических нарушениях. Назначение психотропных средств следует согласовать со специалистом-психиатром или психоневрологом. ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ТЕРАПИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ Индивидуализация лечения ЯБ в первую очередь подразумевает правильный выбор базисного препарата. Одна группа базисных противоязвенных средств воздействует, главным образом, на факторы агрессии (антисекреторные средства), другая - преимущественно на факторы защиты (различные гастропротекторы), третья сочетает в себе свойства двух предыдущих (антациды). Какое же из лекарств необходимо данному пациенту? При выборе врач должен принимать во внимание следующие моменты: средняя эффективность лекарства при данной форме заболевания (процент заживления язв при использовании данного средства): индивидуальные особенности пациента (наличие сопутствующей патологии, чувствительность к препарату и его переносимость по данным предыдущей терапии); реальность выполнения назначений (удобство и стоимость лечения препаратом). По силе действия среди базисных лекарств на первом месте стоят ИПП и Н2гистаминоблокаторы. Высокая их эффективность сочетается с удобным режимом приема, хорошей переносимостью и умеренной стоимостью. Наиболее изучены и пользуются заслуженным авторитетом Н2-гистаминоблокаторы, их внедрение в клиническую практику резко снизило число операций по поводу ЯБ. Более мощные ИПП (омепразол) можно рассматривать как препараты резерва при резистентности к Н2блокаторам, нерубцующихся язвах, синдроме Золлингера-Эллисонa, тяжелом сопутствующем рефлюкс-эзофагите. ИПП пока широко не рекомендуются для длительной поддерживающей терапии, однако в комбинированных схемах эрадикации HP им отдается предпочтение перед Н2блокаторами. Селективные М1-холинолитики уступают по силе действия, эффективности и переносимости двум предыдущим группам лекарств, но могут быть использованы при рефрактерности к Н2-гистаминоблокаторам или в комбинации с ними для усиления аитисекреторпого эффекта. Пирензепин хорошо снимает ночные боли. Антисекреторные средства показаны при язве двенадцатиперстной кишки, протекающей, как правило, с гиперсекрецией желудочного сока, и не менее действенны при язве желудка. Гастропротекторы (пленкообразующие и цитопротекторы) близки по эффективности к Н2-гистаминоблокаторам, однако их недостатком является необходимость частого приема, что усложняет амбулаторное лечение. Вместе с тем у некоторых пациентов они могут оказаться более полезными, нежели антисекреторные препараты. Сукральфат и карбеноксолон высокоэффективны при желудочных язвах. Дополнительным ценным свойством препаратов коллоидного висмута является его хеликоцидное действие. Мизопростол имеет специфическое действие при язвах, обусловленных приемом НПВС. Антациды в целях базисного лечения также приходится принимать часто и в больших количествах, кроме того, для них характерны многочисленные лекарственные взаимодействия. Выгоднее и дешевле использовать эти препараты для симптоматического эпизодического приема или в дополнение к антисекреторным средствам. Учитывая вышесказанное, при обострении ЯБ двенадцатиперстной кишки лечение целесообразно начинать с Н2-гистаминоблокаторов. Очевидны преимущества препаратов 2-5 поколений, не имеющих побочных эффектов циметидина (наименьшее их число отмечено у низатидина). У фамотидина, низатидина и роксатидина не выявлено значимых лекарственных взаимодействий. Роксатидин можно совмещать с приемом антацидов. Наименьшую стоимость и наибольший опыт использования имеет ранитидин. При тяжелой сопутствующей патологии почек или печени вместо Н2-

гистаминоблокаторов может быть использован омепразол или гастроцепин. При ЯБ желудка альтернативой Н2-гистамииоблокаторам может быть назначенце сукральфата или препаратов коллоидного висмута, особенно при сниженной секреции и эрозивных изменениях слизистой оболочки желудка. Препараты коллоидного висмута предпочтительнее при наличии инфекции HP, а сукральфат - при язвах, неассоциированных с HP. Есть сведения, что карбеноксолон может быть очень полезен как препарат резерва при медленном рубцевании желудочных язв. Из Н2-блокаторов определенный интерес при язве желудка представляет использование низатидина, ускоряющего эвакуацию химуса в двенадцатиперстную кишку и, таким образом, сокращающего время контакта пепсина и кислоты со слизистой оболочкой желудка. При тяжелой сопутствующей почечной недостаточности для лечения язв желудка лучше использовать омепразол или с осторожностью Н2-гистаминоблокаторы. Следует заметить, что ни один базисный препарат не обладает 100%-й эффективностью, у некоторых пациентов к успеху приводит только замена одного препарата другим или использование комбинаций базисных средств. К числу рациональных комбинаций можно отнести сочетание антисекреторных средств с антацидами (при условии раздельного приема), сочетание Н2-блокаторов и холинолитиков. Сочетание антацидов или антисекреторных средств с пленкообразующими веществами выглядит нерациональным, так как для действия сукральфата и коллоидного висмута необходима кислая среда. Однако, даже при значительном подавлении секреции желудка, рН в нем редко превышает 3,5-4,0, в то время, как оптимум кислотности для "де-пола" составляет 3,5, а сукральфат полимеризуется уже при рН ниже 4,0. Поэтому сочетание антисекреторных препаратов с пленкообразующими средствами у пациентов с Я Б приемлемо, за исключением, может быть. больных с исходно сниженной кислотностью желудка. ОБЩАЯ С ХЕМА ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ Первый этап лечения Имеет целью достижение ремиссии, которая предполагает рубцевание язвы и эрадикацию HP. Как правило, для полноценного рубцевания язвы и купирования воспалительных изменений требуется 6-8-недельный курс лечения одним или двумя базисными средствами. При обнаружении HP проводится 1-2-недельный курс эрадикации в виде комбинации 2 или 3 хеликоцидных средств с мощным антисекреторпым препаратом (ИПП или Н2-гистаминоблокатор). Через 4 нед проводится контрольная гастродуоденоскопия и выполняется коррекция лечения с учетом результатов инициальной терапии. При зарубцевавшейся язве и купированном гастродуодените у большинства пациентов лечение по завершении 6-8-недельного курса прекращается. Однако некоторым больным по показаниям назначается поддерживающая терапия одним из антисекреторных средств в половинной дозе (второй этап лечения). При не зарубцевавшихся язвах лечение корригируется с учетом тестов на HP и данных повторной биопсии (при язве желудка). Недостаточная эффективность базисного препарата требует увеличения доз либо использования другого средства в виде комбинации или замены. Контрольные гастроскопическне исследования рекомендуется выполнять через 3-4 нед. Второй этап лечения Наступает после достижения ремиссии. Он предполагает врачебное наблюдение за больным и, при необходимости, профилактическое лечение. У пациентов с зарубцевавшейся язвой, по сохраняющимся активным гастродуоденитом, проводятся контрольные исследования на HP (через 2-3 мес. после завершения противоязвенной терапии). При “положительных” результатах выполняется курс эрадикации HP по другой ранее не применявшейся схеме. В случае умеренных обострении заболевания, проводят повторные курсы терапии “по требованию”. При выраженных обострениях болезни, а также при обострениях на фоне непрерывного поддерживающего лечения терапия вновь начинается с первого этапа. При преходящих диспептических расстройствах может быть рекомендован прием антацидов. На фойе стойкой ремиссии (без поддерживающего лечения) при отсутствии рецидивов болезни более трех лет пациенты снимаются с диспансерного учета. ДИЕТОТЕРАПИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ В ПЕРИОД ОБОСТРЕНИЯ

Диетотерапия ЯБ осуществляется с учетом ряда требований. Основной ее принцип состоит в механическом и химическом щажении слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Подбор диеты осуществляется индивидуально с исключением продуктов, вызывающих боли и диспептические расстройства. • С целью усиления буферных свойств нищи следует увеличить объем мяса и рыбы. Рацион должен быть обогащен жирами, тормозящими эвакуацию пищи из желудка, овощами, фруктами и растительной клетчаткой, переносимой больными. В стационарном периоде лечения применяют диету 1а, 16 и 1 по Певзнеру. МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ Этот раздел лечения ЯБ регламентирован "Стандартами диагностики и лечения заболеваний органов пищеварения", введенными приказом МЗ РФ № 125 от 17.04.1998 г. Лекарственная терапия гастродуоденальных язв, ассоциированных с HP Важной задачей терапии больных ЯБ, ассоциированной с хеликобактером, является его эраднкацня. Уничтожение HP способствует регрессии воспалительно-дистрофических изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, восстановлению защитных свойств слизистой, существенному снижению частоты рецидивов язвы (до 1-3% в течение 2 лет) и осложнений Я Б, предупреждает развитие лимфомы и рака желудка. Показано, что эрадикация HP, проведенная в период обострения ЯБ, существенно ускоряет последующее рубцевание язвы. Перед началом терапии необходимо подтверждение наличия HP двумя из перечисленных методов: • бактериологический (посев биоптата на диагностическую среду); • морфологический (окраска биоптатов по Гимзе, Вантину-Старри, Генте, толуидиновым синим); • дыхательный (определение в выдыхаемом воздухе изотопов 14С и 13С при расщеплении в желудке меченой мочевины); • уреазный (определение уреазной активности НР по расщеплению раствора мочевины в присутствии индикатора in vitro). Желательно проводить диагностику HP-инфекции до назначения антисекреторных препаратов, т.к. возможны ложноотрицательные результаты. Рекомендуются несколько схем эрадикации (используется одна из них, наиболее приемлемая по переносимости и стоимости). Семидневная схема представлена несколькими вариантами. Омепразол но 20 MI 2 раза в день + кларитромицин по 250 MГ 2 раза в день + метронидазол по 500 MI (или тетрациклин но 1000 мг) 2 раза в день в конце еды. Омепразол по 20 мг 2 раза в день + амоксициллин по 1 г 2 раза вдень в конце еды + метронидазол по 500 мг2 раза вдень в конце еды. Пилорид пO 400 мг 2 раза в день в конце еды + кларитромицин по 250 MI (или тетрациклин по 500 мг или амоксициллин по 1000 MГ) 2 раза в день + метронидазол по 400-500 мг 2 раза вдень во время еды. Омепразол по 20 мг 2 раза в день (с интервалом в 12 ч) + коллоидный субцитрат висмута или его аналоги по 120 мг 3 раза в дет, за 30 мин до еды и 4-й раз. спустя 2 ч. после еды перед сном + метронидазол (или тиндазол) по 400-500 мг 2 раза в день после еды + тетрациклин (илп амоксициллин) по 500 мг 4 раза в день. Десятидневная схема - рапитидин (зантак и др.) 300 мг 2 раза к день или фамотидин (гастросидин, квамател, ульфамид) 40 мг 2 раза в день (утром и вечером не позже 20 ч с интервалом в 12 ч) + гастростат (висмут трикалия дицитрат 107.7 мг + метронидазол 200 мг + тетрациклин 250 мг 5 раз в день после еды). По окончании эрадикационного курса следует продолжить лечение еще 5 педель при дуоденальной локализации язвы и 7 под при желудочной ее локализации ранитидином по 300 мг 1 раз вдень (вечером) или фамотидином по 40 мг 1 раз вдень (вечером). Критерием полной ремиссии служит купирование клинических и эндоскопических проявлении болезни с 2 отрицательными теста ми на IIP (гистологический и уреазный), которые проводятся не ранее, чем через 4 под после отмены лекарственной терапии. Оптимальный срок контроля - через 3 и 6 мес. после окончания лечения. ЕСЛИ язва зарубцевалась, но сохраняется

активный гастродуоденит и инфицированность HP, что означает неполную ремиссию заболевания. В этом случае необходимо продолжить лечение, включая эрадикационную терапию. Лекарственная терапия гастродуоденальных язв, неассоциированных с HP В этих случаях используется одна из приведенных схем лечения. Ранитидин по 300 мг однократно, вечером + антацид как симптоматическое средство для купирования субъективных проявлений заболевания. Фамотидин по 40 мг однократно, вечером + антацид в качестве симптоматического средства для купирования субъективных проявлений болезни. Сукральфат по 4 г/сут в течение 4 нед. затем по 2 г/сут - 8 нед. Профилактика обострений ЯБ Профилактика обострений ЯБ осуществляется двумя способами. 1. Непрерывная (в течение месяцев, лет) поддерживающая терапия антисекреторным препаратом в половинной дозе, показаниями к которой являются: неэффективность эрадикации HP; осложненная Я Б (кровотечение, перфорация); наличие сопутствующих заболеваний, требующих назначения НПВС; сопутствующий зрозивно-язвенный эзофагит; ежегодно рецидивирующее течение заболевания у больных старше 60 лет (при адекватной курсовой терапии). Для большинства пациентов длительность такого лечения составляет 5-7 лет. 2. Профилактическая терапия (терапия «по требованию», терапия «выходного дня») предусматривает назначение одного из антисекреторных препаратов (Н2-гистаминоблокатора или ИПП) в полной суточной дозе в течение 2-3 дией, а затем в половинной в течение 2 пед. Если она не привела к успеху, или симптомы рецидивировали, проводить обследование и лечение пациента следует, как описано выше при обострении. Наиболее часто рецидивнрование язво-образования обусловлено неэффективностью эрадикации, намного реже - повторным инфицированием HP. Если используемая схема эрадикации не привела к успеху, следует попробовать другую. В этих случаях квадротерапия ЯБ рассматривается как терапия резерва. Если использование одной, а затем второй схем лечения не приводит к эрадикации, следует определить чувствительность HP ко всему спектру используемых антибиотиков. Тактика ведения больных при длительно не рубцующихся язвах Наиболее часто с проблемой медленного рубцевания приходится сталкиваться при лечении желудочных язв, которые по своей природе заживают медленнее. Доброкачественные язвы желудка обычно заживают полностью после 3 мес. интенсивного лечения, если этого не происходит - следует думать о малигнизации язвы. Первые выводы о скорости рубцевания желудочных язв можно сделать через 4 нед лечения по данным контрольной гастроскопии. При отсутствии положительной динамики (уменьшение диаметра язвы наполовину) обязательна повторная биопсия. Если злокачественная природа язвы не подтвердилась, возможны три варианта коррекции лечения: увеличение дозы исходного лекарства (для Н2-гистаминоблокаторов): назначение другого базисного препарата (омепразол или гастропротекторы - сукральфат, де-нол): комбинация двух базисных средств с разным механизмом действия. Так, терапию препаратами коллоидного висмута можно дополнить антисекреторным препаратом, либо наоборот. Н2-гистаминоблокаторы при лечении язвы желудка рекомендуется принимать дважды в сутки. Следует провести комбинированный курс эрадикации HP, если он не был выполнен ранее. При отсутствии признаков рубцевания на 8-Й неделе лечения следует повторить биопсию из краев язвы. Полезно дополнить лечение немедикаментозными методиками (лазеротерапия, ГБО) и местными аппликациями лекарств. Пациенты с незажившей в течение 3 мес язвой желудка должны быть осмотрены хирургом на предмет оперативного лечения и исключения опухоли. Даже в случае видимого рубцевания язвы следует взять биоптат из рубца. Сталкиваясь с проблемой медленного заживления язв, полезно проанализировать несколько общих причин. Так, длительное (более 2 мес.) рубцевание язв нередко обусловлено персистенцией НР. Не следует забывать, что причиной торпидного течения болезни может быть

симптоматический, вторичный, характер язвы (синдром Золлингера-Эллисоиа, гиперпаратиреоз, синдром Кушинга, тяжелый атеросклероз) или одновременный прием ульцерогеппых лекарств. Так, известно, что регулярное применение НПВС в два раза замедляет скорость рубцевания язв. При лечении Н2-гистаминоблокаторами возможна резистентность или развитие толерантности к препарату (чаще у курильщиков и пожилых людей). Еще одна причина медленного заживления язв связана с нарушением больным предписанного лекарственного режима. Профилактика язвообразовапия на фоне противовоспалительной терапии При обострении ЯБ на фоне лечения НПВС и невозможности их отмены целесообразно применение синтетических аналогов простагланднна Е1 (мизопростол - по 800 мкг/сут в течение 4 нед), хотя вполне пригодны и другие базисные средства. После рубцевания язвы для ее профилактики удобно использовать Н2-гистаминоблокаторы в половинной дозе или гастроцепин по 50 мг/сут ежедневно, менее удобен сукральфат, однако его можно принимать, разделив дозу на два приема. Антациды используются как симптоматические средства, но следует помнить, что они уменьшают абсорбцию НПВС. Профилактическое противоязвенное лечение при необходимости длительного приема НПВС обязательно у всех пациентов с ЯБ в анамнезе. Следует, по возможности, избегать назначения наиболее ульцерогенных НПВС (аспирин, индометацин). Профилактика стрессовых язв и их осложнений в ходе интенсивной терапии Симптоматические язвы, возникающие у пациентов с тяжелыми заболеваниями (массивные ожоги, тяжелые травмы, операции, сепсис, шок), опасны в первую очередь возникновением профузных кровотечений, нередко смертельных. Поэтому их профилактика обязательна, в особенности у пациентов с ЯБ в анамнезе. Для этого используются следующие схемы лечения: • сукральфа т по 1 г 4 раза в сутки перорально или через зонд для питания (предварительно лекарство разводят в 10-20 мл стерильной воды): • циметидин 300 мг в/в в течение 5-10 мин, затем капельно постоянно со скоростью 2550 мг/ч: • ранитидин 0,5 мг/кг в/в в течение получаса, затем капельно постоянно со скоростью 0,25 мг/кг/ч; антациды - по 30 мл каждые 1-2 ч перорально или через зонд Критерии эффективной дозы антисекреторных средств и антацидов устойчивое поддержание рН в желудке выше 3,5-4 единиц. Показано, что риск кровотечения из стрессовых язв резко снижается при отсутствии в желудке свободной соляной кислоты. Лечение ЯБ и сочетании с хроническим холециститом, панкреатитом Эти заболевания нередко сочетаются с ЯБ, но могут носить и реактивный характер вследствие тесных физиологических взаимоотношений органов гастродуоденальной зоны. Медикаментозная терапия ЯБ в сочетании с хроническим холециститом требует коррекции моторных расстройств желчного пузыря и желчевыводящих путей, так как антисекреторные препараты практически не влияют на функцию желчного пузыря и желчевыводящих путей. Назначение холецистокинетиков (магния сульфат, сорбит, маннит, холеретин) и прокинетиков обосновано при гипомоторных нарушениях функции желчного пузыря, а холеспазмолитических средств (холагол, атропин, платифиллин и др.) в случае повышенного тонуса желчевыводящих путей. Проводимая для эрадикации НР антибактериальная терапия должна учитывать чувствительность микрофлоры желчи к антибиотикам. Холерегики (аллохол, холензим, оксафенамид, кукурузные рыльца, холосас, пижма) наиболее эффективны при застое желчи в желчном пузыре, для купирования тошноты и запоров, а также для уменьшения зуда кожи и гипербилирубинемии. При сочетании ЯБ и хронического панкреатита из антисекреторных препаратов целесообразно применение Н2-гистаминоблокаторов. Последние cпособствуют секреторному “покою” поджелудочной железы, т.к. уменьшают закисление двенадцатиперстной кишки, стимулирующее панкреатическую секрецию. Кроме того, Н2-блокаторы оказывают стимулирующее влияние на выработку бикарбонатов и улучшают микроциркуляцию, снижают вязкость панкреатического сока и восстанавливают тем самым его отток по Вирсунгову протоку. Применение антиферментных препаратов (гордокс, контрикал, трасилол и дp.) в лечении хронического панкреатита нормализует микропиркуляторные расстройства в слизистой желудка

и двенадцагиперстной кишки при язвенной болезни Лечение язвенной болезни у больных с патологией печени Назначение антисекреторных препаратов из группы Н2-гистаминоблокаторов или ИПП требует контроля функционального состояния печени, особенно при наличии признаков ее повреждения. В этих случаях желательно назначение Н2-блокаторов 3,4 или 5 поколений, обладающих меньшей гепатотоксичностью, чем циметидин, а также ИПП, которые следует сочетать с гепатопротекторами (эссенциале, карсил, легалон и др.). Наличие признаков печеночно-клеточной недостаточности при хронических заболеваниях печени (хронический гепатит, кардиальный (фиброз печени, цирроз печени и др.) предполагает выбор в качестве антисекреторного средства М-холинолитиков (пирензепин). Лечение язвеннои болезни у больших с сердечно-сосудистой патологией При oбocтрении ЯБ на фоне сердечно-сосудистых заболеваний могут существенно ограничиться возможности их лечения. Из-за риска кровотечения возникает необходимость в отмене антикоагулянтных (гепарин, кyмapины) и антиагрегантныx (аспирин) средств, противопоказано использование фибрниолитиков, нежелательно применение внутрь раувольфии, эуфиллина, препаратов калия. В то же время, противоязвенные средства могут взаимодействовать с некоторыми кардиотропными лекарствами, изменяя их фармакокинетику (антациды, омепразол). Поэтому для лечения ЯБ у данных пациентов целесообразно использовать Н2-гистаминоблокаторы 2-5 поколений, лишенные лекарственных взаимодействий, пленкообразующие средства. После ликвидации обострения ЯБ перечень применяемых сердечно-сосудистых средств может быть вновь расширен при условии тщательного контроля за нациентом или профилактического лечения Н2-гистаминоблокаторами ("терапия прикрытия"), не следует применять лишь аспирин, который, при необходимости длительного лечения, может быть заменен на тиклопидип (тиклид).

Глава 9 ЛЕКАРСТВЕННАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ Противовоспалительная терапия является важным, а подчас основным элементом патогенетического лечения множества заболеваний внутренних органов. Ее рациональное осуществление представляет актуальную задачу как для терапевтов разных специальностей, так и для врача общей практики. Принципы и методика проведения противовоспалительной терапии наиболее полно воплощаются в лечении заболеваний соединительной ткани (коллагенозов). Они могут в определенной степени послужить примером воздействия на воспалительный процесс различного генеза. Коллагенозы характеризуются системным иммуновоспалительным поражением соединительной ткани и ее производных. Их объединяет отсутствие четкого моноэтиологического фактора как причины болезни, общность патогенеза (иммунные и аутоиммунные механизмы развития), патоморфологии (дезорганизация основного вещества соединительной ткани, фибриноидный некроз, лимфоидные и плазмоцитарные инфильтраты) и клиники (полициклическое прогрессирующее течение, обострения под влиянием неспецифических воздействий, полиорганность и многосистемность поражений), положительный эффект от терапии глюкокортикоидами, цитостатиками и нестероидными противовоспалительными средствами. Одним из таких заболеваний, занимающим ведущее место по частоте и распространенности, является ревматоидный артрит (РА), на примере лечения которого в данной главе и будет обсуждаться проблема рациональной противовоспалительной терапии. ПАТОГЕНЕЗ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ В воспалительном процессе традиционно выделяют три фазы: острое воспаление, иммунную реакцию и хроническое воспаление. Специфический или неспецифический этиологический фактор вызывает острое воспаление как первоначальный ответ на повреждение тканей. Оно опосредуется высвобождением медиаторов воспаления - аутакоидов (гистамина, серотонина, брадикинина, простагландинов, ряда других биологически активных веществ), компонентов комплемента и обычно проявляется до развития иммунной реакции. Иммунный ответ возникает тогда, когда иммунологически компетентные клетки активируются в присутствии чужеродных организмов или антигенов, высвобождаемых во время воспалительного процесса. Исход иммунного ответа может быть благоприятным для больною, например, когда он заканчивается фагоцитозом или нейтрализацией чужеродного организма, и неблагоприятным, если он приводит к хроническому воспалению без устранения причины повреждающего процесса. При хроническом воспалении высвобождается целый ряд специфических медиаторов, которые не являются ведущими в развитии острого воспаления (интерлейкины 1, 2 и 3, GM-CSF- фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов - макрофагов, PGFG-фактор роста, продуцируемый тромбоцитами, фибробластами, макрофагами). РА - одно из наиболее важных патологических состояний с участием этих медиаторов, при котором хроническое воспаление вызывает боль и деструкцию кости и хряща, приводит к тяжелой инвалидности и возникновению системных изменений, резко ухудшающих качество жизни и сокращающих ее продолжительность. PA - хроническое аутоиммунное системное воспаление соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу эрозивно-деструктивного прогрессирующего полиартрита. Этиология заболевания не установлена. В последние годы выявлена роль генетических факторов: у 52% больных РА обнаруживаются антигены гистосовместимости системы HLA-DW4, DRW4. изменен генетический контроль над иммунными реакциями. Среди возможных причин болезни обсуждается роль инфекционных агентов: стрептококков, микоплазм, гальпровий, вирусов. К развитию ее предрасполагают охлаждение, травма сустава, холодный влажный климат. Наряду с другими коллагенозами, PA относят к болезням аутоагрессии, при которых происходит аутоиммунизация организма к различным компонентам собственных клеток и тканей и развитие гиперчувствительности замедленного типа, поддерживающей хроническое воспаление. Аутоиммунизация развивается как следствие появления запретных клонов иммунокомпетептных клеток, способных вырабатывать антитела к неизмененным антигенам собственного организма. Это становится возможным в результате денатурации собственных белков (антигенов), которые для иммунокомпетентных клеток становятся “чужеродными", однако образующиеся к ним антитела взаимодействуют и с неизмененными антигенами.

Гипотетический этиологический фактор РА повреждает синовиальную оболочку сустава, развивается ответная местная иммунная реакция, и плазматическими клетками синовии продуцируется измененный агрегированный IgG. Он распознается иммунной системой как чужеродный антиген, и плазматические клетки синовии, лимфоузлов, селезенки начинают вырабатывать к нему антитела - ревматоидные факторы (РФ). Важнейшим является РФ класса IgM, который обнаруживается у 70-80% больных РЛ. Доказано также существование и других типов РФ - IgG и IgA. При определении в крови больных классического РФ, представленного IgM, говорят о серопозитивном варианте РА. К настоящему времени у больных РА также выделен целый ряд аутоантител к ДИК, ядрам клеток, коллагену, форменным элементам крови. Не исключается развитие хронического воспаления и как следствия генетически детерминированных аутоиммунных процессов, возникновению которых способствует дефицит Т-супрессорной функции лимфоцитов. Взаимодействие агреированного IgG с ревматоидными (факторами приводит к образованию иммунных комплексов, которые фагоцитируются нейтрофилами и макрофагами синовиальной оболочки. Процесс фагоцитоза сопровождается повреждением нейрофилов и выделением лизосомальных ферментов. Под воздействием последних из субстанцийпредщественников образуется арахидоновая кислота и синтезируются различные эйкозапоиды (простагландины, тромбоксаны, липоксины, лейкотриены, эндоперекиси, фактор активации тромбоцитов). Возбуждение мембран нейтрофилов вызывает образование свободных радикалов кислорода. Путем восстановления молекулярного кислорода образуется супероксид-анион, который стимулирует продукцию других реактивных молекул, например перекиси водорода и гидроксильных радикалов. Их взаимодействие с арахидоновой кислотой приводит к образованию хемотаксических веществ, усиливающих воспалительный процесс. Действие этих факторов, дериватов арахидоновой кислоты и медиаторов хронического воспаления вызывает деструкцию коллагена и других компонентов соединительной ткани кости и хряща. Таким образом, образуются новые источники антигенной стимуляции, обусловливающие прогрессирование заболевания. Основной иммунологический конфликт, происходящий в синовиальной оболочке суставов, ведет к нарушению обмена синовиальной жидкости, дистрофическим изменениям основного вещества и хондроцитов хряща. Замещение нормальной синовиальной оболочки грануляционной тканью приводит к образованию паннуса, который инвазивно поражает суставной хрящ, а затем и прилегающую к нему костную ткань. Воспалительный процесс распространяется на капсулу сустава и периартикулярные ткани (сухожильные влагалища, сухожилия, связки), что сопровождается возникновением контрактур, подвывихов в суставах, вторичного остеоартроза. Поражение суставного хряща дает фиброзные, а затем и костные анкилозы. Системные проявления РА связывают с развитием иммунокомплексного васкулита. Критерии диагноза РА, разработанные Американской ревматологической ассоциацией, включают целый ряд признаков, характеризующих активность воспалительного процесса и являющихся на практике основанием для назначения патогенетической терапии. К ним относятся: утренняя скованность, боль в суставе при движении или пальпации, отечность периартикулярных мягких тканей, выпот в полости сустава, подкожные узелки в области естественных костных утолщении, разгибательных поверхностей конечностей или периартикулярно (гистологически - гранулемы с центрально расположенным некрозом, окруженным "частоколом" макрофагов и лимфоидными клетками), обнаружение РФ в сыворотке крови, рыхлый муциловый сгусток при исследовании синовиальной жидкости, пролиферация кроющих клеток синовии с палисадообразным их расположением по отношению к наложениям фибрина, участки некроза. ЦЕЛИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ 1. Основная цель - подавление активности повреждающего процесса и замедление прогрессирования заболевания. 2. Уменьшение боли, которая часто является главным симптомом и основной жалобой пациента. 3. Уменьшение выраженности структурных изменений пораженных тканей (суставов), что препятствует развитию необратимой утраты функции и инвалидизации пациента. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА

При лечении хронического воспалительного заболевания (РА) следует придерживаться ряда принципиальных положений, соблюдение которых обязательно для достижения клинического эффекта. 1. Лечение должно быть этапным (стационар, поликлиника, курорт), индивидуализированным в отношении каждого больного. 2. Пациент должен быть ориентирован в перспективах заболевания и необходимости проводить непрерывное лечение длительно, многие месяцы, годы. Только полное подавление активности процесса гарантирует существенное замедление деструктивно-пролиферативных изменении (костной и хрящевой ткани) и, в перспективе, ремиссию заболевания. 3. Лечение должно быть комплексным с применением противовоспалительных средств быстрого действия, тормозящих прогрессирование воспалительных изменений и базисных препаратов медленного действия, направленных на нормализацию иммунологической реактивности, сочетающихся с воздействием на местный воспалительный процесс (внутрисуставное введение лекарственных средств) и реабилитационными мероприятиями. 4. Лечение требует регулярного клинического и лабораторного контроля, внимательной оценки индивидуальной реакции больного на назначенные препараты. 5. На амбулаторном этапе лечения базисная терапия, начатая в стационаре, продолжается в поддерживающих дозах в сочетании с противовоспалительными средствами. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ Выделяют две большие группы противовоспалительных препаратов быстродействующие, подавляющие различные неспецифические факторы воспаления, и медленно действующие (иммунодепрессанты), влияющие на основные иммунные звенья патологического процесса. Кортикостероиды стоят особняком как средства, сочетающие противовосиалительные и иммунодепрессивные свойства. Классификация противовоспалительных средств 1. Нестероидные противовоспалительные средства. 2. Глюкокортикостсроидные препараты. 3. Малые иммунодепреесанты. 4. Большие иммунодепрессанты. НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (НПВС) Производные салициловой кислоты - салицилаты: Ацетилсалшцилвая кucлота, Лизина ацетилсилицилат, Дифлунизал, Холина силицилат, Аминосалшцилвая кucлота, Натрия силицилат, Салициламид, Meтилсалицилат. Производные пиразолона - Феназон, Аминофеназон, Memиламuзол-натрий, Кебузон, Трибузон, Фенилбутазон, Проквазон, Флупроквазон. Производные карбоновых кислот: - фенилпропионовой к-ты - Ибупрофен, Напроксен, Кетопрофен, Флурбипрофен, Тиапрофеновая кислота. - фенилуксусной к-ты – Диклофенак-натрий; - индолуксусной к-ты – Индометацин, Сулиндак; - антраниловой к-ты - Мефенаминовая кислота, Мефенаминат натрия. Флуменамовая кислота. Флуфеномат алюминия. Толфенамовая кислота; - других карбоновых кислот - Нифлуминовая к-та, Морнифлумат, Доксибензойная кислота. Производные оксикама - Пироксикам. Теноксикам. Производные анилина - Фенацетин, Парацетамол, Препараты разных групп – Диметилсульфоксид, Пробон, Желчь медицинская. Комбинированные препараты - Аскофен, Цшпримон, Седалгин, Пиркофен, Peoпupuн, Баралгин, Пенталгин и др. ·

Oбщими чертами НПВС являются: неспецифическое действие нa воспалительный процесс любого происхождения;

· · ·

сочетание противовоспалительного, жаропонижающего и aнальгетического действий; непосредственное антиагрегантное действие и усиление действия антикоагулянтов; высокая способность к связыванию с альбумином сыворотки -до 95-99% и большое число лекарственных взаимодействий, главным образом, за счет конкурентного вытеснения препаратов других групп из белкового матрикса. Основные механизмы действия НПВС: уменьшение проницаемости капилляров, ограничивающее экссудацию; стабилизация лизолом, препятствующая выходу в цитоплазму и во внеклеточное пространство лизосомальных гидролаз, повреждающих тканевые структуры; торможение образования макроэргов (АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилировапия, приводящее к угнетению воспаления; • торможение синтеза и активации медиаторов воспаления, антикомплементная активность, ингибирование фосфодизстеразы; изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами; цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и уменьшению процессов склерозирования; Разные препараты могут преимущественно воздействовать на отдельные звенья воспалительного процесса, что служит основанием для иx подбора и комбинирования. Выраженность противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действий у разных НТВС неодинакова: по силе противовоспалительного действия препараты составляют следующий ряд индометацин > ортофен > пироксикам > кетопрофен > напроксен > бутадион > ибупрофен > анальгин > амидопирин > аспирин; по аналгезирующей эффективности - ортофен > иидометацин > анальгин > амидопирин > пироксикам > напроксен > ибупрофен > бутадиен > аспирин > кетопрофен; по жаропонижающему действию - индометацин > амидопирин > аспирин > бутадиен. Непосредственное влияние НПВС на иммунную систему не доказано, хотя в ряде случаев может проявляться их вторичное иммунодепрессивное действие. Оно обусловлено снижением капиллярной проницаемости, способным затруднять контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом, а также стабилизацией лизосомальных мембран в макрофагах, ограничивающей расщепление плохорастворимых антигенов, необходимое для последующих этапов иммунной реакции. НПВС применяются внутрь, местно и парентерально, хорошо всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника, метаболизируются печенью и выводятся преимущественно почками. Побочное действие: гастралгии, тошнота, рвота, анорексия, реже - гемопатии (анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения) и токсическое поражение ночек ("анальгетическая нефропатия"). Вероятность язвообразования наиболее высока (выше, чем у глюкокортикоидов) при лечении ацетилсалициловой кислотой и индометацином. При необходимости применения у больных с заболеваниями верхнего отдела желудочно-кишечного тракта их лучше назначить в виде свечей или инъекции. Наименее выраженный ульцерогенный эффект характерен для препаратов, дающих ряд ибупрофен > амидопирин > ортофен > анальгин. При назначении НПВС используют два метода - восходящий и нисходящий. При восходящем методе препарат назначают в небольшой дозе (1-3 таблетки) на 4-5 дней, далее в течение 2-3 дней дозу увеличивают до полной, и после достижения эффекта постепенно снижают до поддерживающей (1/4-1/6 полной) дозы. При нисходящей терапии сразу назначают полную дозу, затем ее снижают до поддерживающей. Эффект терапии НПBC оценивается не ранее, чем через месяц лечения. Ацетилсалициловая кислота (аспирин) Обладает выраженным противовоспалительным действием, обусловленным снижением энергетического обеспечения этого процесса, снижением капиллярной проницаемости и слабым иммунодепрессивным действием за счет связывания SH-групп белков иммунокомпетентных органов. Применяется внутрь только после еды, в растворенном или измельченном виде по 2501000 мг 3-4 раза в день, но не более 3-4 г/сут, иногда назначается в дозе 0.1 г/кг с переходом на поддерживающую дозу 0.05-0.075 г/кг.

Ацетилсалицилат лизина (ацелизин, аспизол) Применяется в качестве обезболивающего и жаропонижающего средства по 1-2 г в/м и в/в 1-3 раза в день. Дифлунизал (долобид) Дает анальгетический и противовоспалительный эффекты, но в отличие от аспирина оказывает очень слабое жаропонижающее действие. Назначается внутрь после еды по 250-1000 мг 3-4 раза в день. Фенилбутазол (бутадион) Один из наиболее активных препаратов, снижающий энергообеспечение воспалительного процесса, угнетающий активность протеолитических ферментов, уменьшающий проницаемость мембран, обладающий антикоагулянтным действием. Назначается в суточной дозе 300-600 мг, разделённой на 2-3 приёма после еды. При длительном применении часто наблюдаются побочные эффекты: раздражение желудочно-кишечного тракта (в этом плане уступает только салицилатам), лейкопении (вызывает чаще других препаратов), кожные реакции, нарушения водно-солевого обмена, миокардиодистрофия. Более активен, чем другие средства, при подагре и болезни Бехтерева. Анальгин (метамизол-натрий) Широко используется как анальгетическое и жаропонижающее средство в таблетках по 0,5 г и в р-ре для инъекций (амп. по 1 мл - 0.5 г активною вещества). Чаще других вызывает серьезные побочные эффекты (необратимая нефропатия, фатальные апластические анемии и агранулоцинтозы). Ибупрофеи (бруфен, долгит) Обладает способностью подавлять синтез простагландинов, выраженным анальгетическим эффектом, слабым противовоспалительным действием, хорошо переносится и мало раздражает желудочно-кишечный тракт. Назначается в таблетках и драже по 200 и 400 мг на 4-5 приёмов, суточная доза - 1200-1600 мг. Пища незначительно снижает всасывание препарата. Хорошо переносится, число побочных эффектов небольшое, не имеет мутагенного действия, поэтому может применяться при беременности. Напроксен (напросин, анапрокс) Назначается в суточной дозе 500-1000 мг, разделённой на 2 приёма. Диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен, реводин) Одни из наиболее хорошо переносимых и активных НПВС, способен ингибировать простагландин-синтетазу, чем объясняется его свойство накапливаться в очаге воспаления и обеспечивать противовоспалительный эффект. Действующая доза обычно около 150 мг/сут, разделенная на 3 приёма (ретард-формы применяются 1 раз вдень). Выделяется из организма с мочой и калом. Из побочных эффектов чаще других встречаются головная боль и боли в животе. Индометацин (метиндол, индоцид) Одни из наиболее сильных ингибиторов синтеза простагландинов, не рекомендуется для применения в качестве анальгетика. Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, метаболизируется в печени, треть выделяется с калом, остальное с мочой. Препарат является стандартным НПВС, с ним часто сравнивают другие средства. Действующая доза обычно около 200 мг/сут, разделённая на 3-4 приёма. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется 4-5 ч, при применении свечей несколько дольше. Препарат более токсичен, однако часто более эффективен, чем аспирин и другие НПВС. Побочные эффекты встречаются у 20% больных, среди них - реакции со стороны нервной и пищеварительной систем, почек, глаз, лейкопения. Cyлиндак (клинорил) Сходен с индометацииом, но имеет большую длительность действия и меньшую выраженность побочных эффектов, обычно назначается в суточной дозе 400 мг и 2 приема. Пища незначительно снижает всасывание препарата. Из побочных эффектов чаще других встречаются запоры, боди в животе, тошнота. Несколько более активен, чем другие НПВС, при болезни Бехтерева.

Мефенамовая кислота (понстел) По противовоспалительной активности ycтyпaeт салицилатам. Пo аналгезирующей активности равноценна бутадиену и превосходит салицилаты, а по жаропонижающему действию равна этим препаратам. Суточная доза 1.5-3 г делится на 3-4 приема. Мефенамовая кислота токсичнее aспирина, ее не следует применять дольше одной недели или назначать детям. IIupoксикам (роксикам, фелден) Является ППВС новой структуры с длительным периодом полувыведения, позволяющим принимать его 1 раз в день. Он быстро всасывается в желудке и в проксимальной части тонкой кншки - через час концентрация лекарства в плазме равна 80% от максимальной. Выводится ночками в виде глюкуронида и в меньшем количестве и неизменном виде. Назначается по 10-20 мг/сут однократно. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта возникают у 20% пациентов. Другие побочные эффекты включают головокружение, головную боль, звон в ушах, кожные сыпи. Парацетамол Обладает слабым противовоспалительным действием, в связи с чем в ревматологии используется редко. Разовая доза для взрослых 0.5 г. максимальная 1 г. Кратность назначения до 4 раз в сутки. Максимальная суточная доза - до 4 г. Побочные эффекты схожи с салицилатами, при длительном применении в высоких дозах возможно гепатотоксическое действие. Диметилсульфоксид (димексид) В виде 50% р-ра для наружного применения обладает способностью проникать через кожу и усиливать проникновение через кожу других лекарственных веществ. Оказывает противовоспалительное и аналгезирующее действия, также обладает умеренным антисептическим и фибринолитическим эффектами. Препарат применяется (после лекарственной пробы на переносимость) в виде аппликаций на пораженный сустав в течение 20-30 мин 1 раз в сутки в чистом виде или в сочетании с салициловым натрием (2.5 г на 1 процедуру), анальгином (0.5 г), гидрокортизоном (12,5 мг). Курс лечения - 10-15 процедур. Побочные действия включают зудящий дерматит, редко бронхоспазм. Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени или почек. Глюкокортикостероиды (ГК) Препараты естественных гормонов: Кopmизoн, Гидрокортизон. Синтетические аналоги: Преднизон, Пpеднизoлoн. Метилпpеднизoлoн. Беклометазoн. Деперзолон. Дексаметазон. Триамцинолон, Бетаметазон. ГК - единственная группа лекарств, сочетающая выраженные противовоспалительные и иммунодепрессивные свойства. Их противовоспалительный эффект ярко выражен. Механизм его связан со стабилизацией мембран, в том числе лизосомальных, уменьшением проницаемости сосудов, угнетением пролиферации фибробластов и синтеза коллагена. ГК ингибируют фосфолипазу А2 - фермент, отвечающий за высвобождение арахидоновой кислоты из мембранных липидов, подавляют экспрессию циклооксигеназы (COXII), блокируя синтез простагландинов, тромбоксанов и ряда других эйкозаноидов. Механизм иммунодепрессивного действия определяется избирательным торможением функции и развития лимфоцитов. Вместе с тем ГК не влияют на общий ход заболевания (РА), и несмотря на угнетение воспаления, деструкция кости и хряща продолжается, поэтому их назначают, главным образом, при обострениях заболевания. Когда преднизолон и его аналоги применяются для долгосрочной терапии, его доза не должна превышать 10 мг/сут. Прием ГК через день при РА неэффективен: у пациентов вновь появляются симптомы заболевания в тот день, когда они не принимают препарата. Стандартным ГК является предпизолон, именно на него ориентированы схемы лечения. Кортизон системно практически не применяется из-за меньшей эффективности и худшей переносимости, триамциполон при длительном применении вызывает атрофию мышц, слабость, исхудание и оказывает более выраженное ульцерогенное действие по сравнению с преднизолоном. Дексаметазон более других ГК задерживает жидкость в организме. Предпочтительным является использование преднизолона, метилпреднизолона или

бетаметазона (самый активный кортикостероид). Применяют ГКС в режиме нисходящей терапии, темпы снижения до поддерживающей дозы зависят от формы заболевания. В случае суставной формы РЛ назначаются небольшие дозы преднизолона (15-20 мг/сут) или эквивалентное количество других препаратов. Первое уменьшение дозы проводится после достижения клинического улучшения, но не раньше чем через неделю от начала лечения. В дальнейшем суточные дозы продолжают снижать (в среднем на 1.25 мг преднизолона в неделю). Курсовые дозы преднизолона (преднизона) - около 500-600 мг, триамсинолона 400-500 мг, дексаметазона 70-80 мг. При суставно-внсцеральной форме РА поставляющая доза преднизолона составляет 40-60 мг/суткн (15-20 мг при активности 1 степени). Если в течение 24-48 ч состояние больного не улучшается, дозу препарата увеличивают на 25-30%. При быстром прогрессировании системных проявлений (нефротического синдрома, миокардита, перикардита и др.) более оправдана пульс-терапия (применение короткого курса высоких доз), например, метилпреднизолона по 1000 мг 3 дня с последующим переходом на умеренные дозы (менее 30-40 мг/сут). При коротких курсах лечения осложнения кортикостероидной терапии редки. При длительном применении развиваются характерные для ГК осложнения: развитие артериальной гипертонии, сахарного диабета, синдрома Кушинга, остеопороза, язвы желудка, катаракты, миопатии, нарушений менструального цикла. Следует особо отметить, что при длительной многолетней кортикостероидной терапии развивается стойкая недостаточность коры надпочечников, приводящая в ряде случаев к смерти в связи с неожиданными стрессовыми ситуациями (операции, травмы). Поэтому даже при умеренной дополнительной нагрузке на надпочечники следует повысить суточную дозу ГК на одну таблетку за день до повышения нагрузки и вернуться к прежней дозе через день после прекращения нагрузки. Для предотвращения подавления функции надпочечников ГК назначаются утром в период нарастания эндогенной кортизоловой активности). Гидрокортизон (кортизон, солюкортеф) Обладает минералокортикоидной активностью, принимаемой за 1. Его эквивалентная доза (по отношению к 5 мг преднизолона) - 20 мг. Преднизон Обладает минералокортикоидной активностью, равной 0.8. Эквивалентная доза - 5 мг. 1/2 - 60 мин. Начальная доза внутрь для взрослых - 25-50 мг/сут на 2-3 приема, поддерживающие дозы - 10-5- 2 мг. Ilpeднизолон Один из наиболее часто используемых оральных ГК. Его минералокортикоидная активность составляет- 0,8. Начальная доза внутрь 1 5-20-40-60-100 мг/сут, поддерживающая доза - 5-10 мг. Метилпреднизолон (метилпред, урбазон) Аналог преднизолона, практически не обладающий минералокортикоидной активностью и не задерживающий выведения натрия. Противовоспалительная активность несколько выше, чем у преднизолона: эквивалентная доза 4 мг. Начальная доза - 12-40 мг/сут, поддерживающая - 4-12 мг. Триамсинолон (кенакорт, noлькортолон, берликорт, ледеркopm, кеналог) По сравнению с преднизолоном имеет более сильный противовоспалительный эффект и меньшую минералокортикоидную активность (0,05), способствует выведению натрия и жидкости, что позволяет использовать eго при сердечной декомпенсации, асците, нефротическом синдроме. Действие на углеводный обмен в 2-3 раза выраженнее, чем у преднизолона. Эквивалентная доза -4 мг. Кратность в/м введения препарата (кеналог-40) - раз в 2 нед (в месяц) по 1-2 мл. Доза для приема внутрь 8-16-20 мг/сут с последующим: ее медленным снижением. Дексаметазон (дексазон) В терапевтических дозах (2-3 мг/сут) относительно мало влияет на обмен электролитов и не вызывает задержки натрия и воды в организме (минералокортикоидная активность 0,05).

Эквивалентная доза 0.75 мг. Обычная доза для приема внутрь равна 2-3 мг/сут на 2-3 приема, и тяжелых случаях - до 6 мг/сут, поддерживающая доза - 0.5-1 мг/сут. Малые иммунодепрессанты Производные 4-аминохинолина: Xлорохина дифосфат, Гидроксихлорохина дифосфат. Препараты золота: Cанокризин, Mиoкризин, Кризанол, Ауранофин. D-пеницилламин. Хиполиновые производные оказывают слабое иммуподепрессивнoе и противовоспалительное действие. Они тормозят развитие лимфоидных клеток, подавляя реакдивиость Т-лимфоцитов в отношении митoгенов, угнетaют хемотаксис лейкоцитов, стабилизируют лизосомальные мембраны, обладают антипролиферативным свойством, угнетают метаболизм нуклеиновых кислот и захватывают свободные радикалы. Однако убедительные доказательства способности хинолинов замедлять прогрессирование эрозивных изменений костей отсутствуют. Хинолиновые препараты, как правило, назначаются пациентам с медленно прогрессирующим течением РА, у которых не получен достаточный эффект от применения ППВС. Их действие проявляется спустя 4-12 под приема, максимум его наблюдается через 6-10 мес. при отсутствии эффекта в течение года препараты отменяют. Часто их применяют совместно с ППВС, во взаимодействие с другими противоревматическими средствами они не вступают. Хинолиновые производные переносятся достаточно хорошо, иногда возникают признаки раздражения желудочно-кишечного тракта, кожные реакции, головные боли, депигментация волос. Наиболее серьёзное осложнение - хлорохиновая ретинопатия. Противопоказаний к назначению 4-aминолинов практически нет, осторожность требуется при заболеваниях сетчатки, поражениях печени, психозах, выраженных цитопениях. Препараты золота занимают одно из ведущих мест в базисной терапии РЛ, хотя точный механизм их действия неизвестен. Возможно, это изменение морфологии и функции макрофагов. Золоту приписывают также другие эффекты: ингибирование активности лизосомальных ферментов и высвобождения гистамина из тучных клеток, инактивация Скомпонента комплемента, подавление фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов, снижение количества циркулирующих лимфоцитов, угнетение высвобождения простагландина Е2 из синовиальных клеток и высвобождения лейкотриенов В4 и С4 из полиморфноядерных лейкоцитов. Терапия золотом показана при активном РА пациентам, у которых после 3-4 мес. лечения НПВС и хинолиновыми препаратами сохранились признаки активного синовита. Кандидатами для терапии золотом являются и больные с активным воспалением и эрозивными изменениями костей на более поздних стадиях заболевания, пациенты с ювенильным РА и с РА при наличии синдрома Шегрена. Препараты не назначают вместе с пеницилламином, так как последний выводит золото из организма. Препараты концентрируются, главным образом, в синовиальных мембранах, но попадают в печень, почки, селезенку, надпочечники, лимфатические узлы и костный мозг. В течение недели выводится с мочой и калом 40% лекарства, через месяц после в/м введения препарата 75-80% его выводится из организма. Парентеральные формы обычно назначают по 50 мг в/м 1 раз в неделю до достижения курсовой дозы 1000 мг. При отсутствии осложнений и хорошем эффекте терапию можно продолжать неограниченное время, увеличивая интервалы между приемами до двух, трех и четырех недель. Клиническое улучшение обычно наблюдается после нескольких месяцев лечения (до 4). При лечении препаратами золота могут возникать: зудящий дерматит, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения, протеинурия, редко - апластическая анемия (может быть фатальной). Другие побочные эффекты включают стоматит, пигментацию кожи, энтероколит, холестатическую желтуху, периферическую нейропатию, легочные инфильтраты и отложения золота в роговице глаза. Пеницилламин являемся аналогом аминокислоты цистеина. В клинике используется Dизомер. Механизм его действия связан с разрывом дисульфидных групп макроглобулиновых комплексов, в том числе и РФ, что в итоге приводит к снижению уровня последнего в сыворотке крови. Препарат влияет также на лимфоидно-плазматическую инфильтрацию синовиальной оболочки, где происходит образование РФ, угнетает синтез коллагена, увеличивая содержание

его растворимых фракций. Как и препараты золота, он может замедлять прогрессирование деструкции кости и хряща. D-пеницилламин показан пациентам с активными, прогрессирующими эрозивными ревматоидными поражениями, которые не поддаются лечению препаратами золота. При серонегативных артропатиях препарат не применяют. Побочные эффекты от приема препаратов золота и пеницилламина схожи, по последний более токсичен, что ограничивает его применение. Препарат может провоцировать аутоиммунные заболевания, в том числе синдром Гудпасчера, системную красную волчанку, гемолитическую анемию и тиреоидит. Xлорохина дифосфат (делагил, хингамин, peзoxuн) Применяется в дозе 250 мг/сут после еды. реже - 500-750 мг/сут. Гидроксихлоpoxина сульфат (плаквенил) Переносится лучше делагила. Его начальная доза - 400 мг/сут, при достижении клинического эффекта она снижается до 200 мг/сут. Kpизанол Смесь кальциевой и натриевой солеи 1-ауротио-пропапол-2-сульфоновой кислоты с глюконатом кальция, суспензированная в персиковом масле. Содержит от 33.5 до 35% золота. Применяется по 17-51 мг в/м раз в неделю, курсовая доза 1-1,5 г. Mиокризин Применяется, начиная с 10 мг, раз в неделю, затем дозу повышают по 10-15 мг до 50 мг. По достижении эффекта инъекции выполняют 1 раз в 2, а затем в 3 нед. Эффект проявляется после введения 200-400 мг золота и постепенно нарастает. D-пенициламин Назначают сначала по 125-250 мг/сут в течение 1-3 мес. При отcyтствии побочных эффектов и клинического улучшения дозу удваивают. ЕСЛИ эффекта не отмечается через 3-4 мес., дозу поэтапно (1 раз в месяц) повышают до 750 мг/сут (по 250 мг 3 раза в день). Большие иммунодепрессанты Антиметаболиты пуриновых основании и фолиевой кислоты: Aзатиоприн, Мepкаптопурин, Метотрексат, Aзосерин. Алкилирующие соединения: Хлорам6уцил, Циклофосфамид. Противоопухолевые антибиотики: Дактиномицин, Циклоспорин А, Растительные алкалоиды; Винкристин, Розевина сульфат. Антилимфоцитарные, антитимоцитарные и моноклональные антитела; гетерогенный антилимфоцитарный гло6улин (АЛГ), антилимфоцитарный гло6улин (АЛГ), Антиметаболиты пуриновых оснований и фолиевой кислоты по своей химической структуре подобны естественным веществам, встречающимся в живом организме. Они вступают в биохимические реакции и, вытесняя естественные метаболиты, тормозят скорость обменных процессов в клетке. Результатом их действия является гибель клеток (цитотоксический эффект). Иммуносупрессия, скорее всего, является результатом вмешательства в метаболизм нуклеиновых кислот на этане активации клеточной пролиферации, происходящей после антигенной стимуляции. Азатиоприн обладает также некоторым противовоспалительным действием. Вследствие тяжести побочных эффектов, особенно онкогенных, гепатотоксических, гематологических, антиметаболиты как и все прочие большие иммунодспрессанты следует назначать только при неэффективности других средств. Обладая выраженной антипролиферативной активностью, антиметаболиты замедляют деструкцию кости и хряща при РА. Эффект такой терапии обычно проявляется не сразу - на это требуется от четырех недель до года лечения. Алкилирующие средства, вступая в реакции с белками и нуклеиновыми кислотами, угнетают ферментные системы, образуют поперечные связи в ДПК, что существенно нарушает жизнеспособность клетки. Их иммунодепрессивный эффект, главным образом, связан с разрушением пролиферирующих лимфоидных клеток, хотя показана возможность алкилирования и некоторых из покоящихся клеток. Нa фоне лечения у 40-50% больных наблюдается снижение резистентности организма к инфекциям, достаточно часто возникают

диспептические явления, значительная лейкопения, тромбоцитопения. К числу наиболее тяжелых осложнений относятся опоясывающий лишай, прогрессирование почечной недостаточности и амилоидоза. Необходимо учитывать также возможность более частого развития онкологических заболеваний и тератогенный эффект, вследствие чего алкилирующие агенты следует с осторожностью назначать молодым людям, особенно женщинам. Противоопухолевые антибиотики рассматриваются как перспективные средства, что связано с их выраженным антилимфоцитарным действием. Препараты этой группы активно используются в трансплантологии, при РА чаще используется циклоспорин А. Антилимфоцитарные и антитимоциарные и моноклональные антитела, полученные с помощью иммунизации крупных животных лимфоидиыми клетками человека или методом гибридомы, являются антисыворотками. В ревматологии используется их иммуподепрессивное и иммуномодулирующее действия. Они являются самым избирательным средством воздействия на иммунную систему. Meтотрексаm (аметоптерин) Ингибитор дигидрофолатредуктазы и сильный иммунодепрессант, при PA дает эффект и малых еженедельных пероральиых дозах (“низкодозная пульс-терапия”). В первый день дается 2,5 мг однократно, во 2-й день 5 мг на двухкратный прием, далее - по 7,5 мг в неделю длительно. Но даже в такой низкой дозе препарат обладает значительной токсичностью. При лечении РА метотрексатом наиболее часто встречались такие осложнения, как язвы слизистых оболочек, почти у 40% пациентов при длительной терапии возникает прогрессирующая дозозависимая гепатотоксичность в форме изменения активности ферментов и цирроза. Азатиоприн (имуран) Имидазольное производное меркаптопурина, функционирует как структурный аналог или антиметаболит. Суточная доза составляет 1.5-2 мг/кг массы (150-200 мг/сут), поддерживающая доза - 50 мг/сут. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, метаболизируется сначала до меркаптопурина, определяющего действие препарата, далее до 6-тиомочевой кислоты и выводится с мочой. Небольшое его количество выводится почками в неизмененном виде. Главный токсический эффект азатиоприна подавление функции костного мозга, обычно проявляющееся в виде лейкопении, хотя может наблюдаться анемия, тромбоцитопения и кровотечения. Циклофосфамид (циклофосфан) Является наиболее сильным из синтезированных на сегодняшний день иммуподепрессантов. В ревматологической практике назначается по 100-150 мг/сут на 3-4 приема, поддерживающая доза - 50 мг/сут. Хлорамбуцил (лейкepaн, xлopбутин) Обладает по сравнению с циклофосфамидом менее выраженным цитостатическим действием и противовоспалительной активностью. Режим дозирования 10-15 мг/сут на 3-4 приема, поддерживающая доза 2 мг/сут. Циклоспорин А (сандиммун), Жирорастворимый пентидный антибиотик, нарушающий на ранней стадии дифференциацию Т-клеток и блокирующий их активацию. Он подавляег in vitro транскринию генов, кодирующих интерлейкин 1-2, интерферон-гамма и другие факторы, продуцируемые антигенстимулируемыми Т-клетками. При пероральном приеме всасывается 20-50% препарата. Принятая доза почти полностью метаболизируется и выводится с желчью. При приеме внутрь в дозе 7,5 мг/кг/день или менее циклоспорин дает выраженный терапевтический эффект в пределах 6 нед после начала лечения. Препарат нефро- и гепатотоксичен, по сравнению с другими иммунодепрессантами обладает значительно меньшей токсичностью в отношении костного мозга. ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К НАЗНАЧЕНИЮ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ Выбор лекарственных средств при болезнях соединительной ткани основывается на

учете различных характеристик заболевания -клинической формы (течение с изолированным суставным синдромом, с поражением суставов и различных внутренних органов, в сочетании с другими ревматическими заболеваниями), степени активности процесса, его клинического течения, а также индивидуальной переносимости препаратов. Согласно рабочей классификации Всесоюзного общества ревматологов (Тбилиси, 1980) выделяются 4 формы РА: протекающий только с суставным синдромом в виде поли-, олиго- или моноартрита; с системными проявлениями, с поражением суставов и внутренних opганов; в сочетании с другими ревматическими заболеваниями - деформирующим артрозом, ревматизмом или с диффузными болезнями соединительной ткани (системной красной волчанкой, склеродермией и др.); ювенильный (включая болезнь Стилла). Выделяют 3 степени активности РА, которые могут быть ориентиром в оценке и других воспалительных процессов. Минимальная активность (I ст.) подразумевает небольшие боли в суставах, скованность по утрам до 0,5-1.5 ч, маловыражениые экссудативные явления в суставах с нормальной температурой кожи над ними. СОЭ повышена до 20 мм/ч. число лейкоцитов в крови нормальное, уровень альфа-2-глобулнпов повышен до 12%, С-реактивный белок - (+), показатели фибриногена, опаловых кислот несколько повышены. Средняя степень (II ст.) активности характеризуется болями в суставах не только при движениях, но и в покое, длящейся до полудня скованностью, выраженным болевым ограничением подвижности в суставах, стабильными экссудативными явлениями (припухлость, выпот, скопление экссудата). Поражение внутренних органов выражено нечетко, температура тела субфебрильная. СОЭ повышена от 25 до 40 мм/ч. число лейкоцитов в крови - 8-10 х 109 г/л, содержание альфа-2-глобулинов увеличено до 15%, С-реактивный белок - (++), заметно повышены уровни сиаловых кислот, фибриногена. Высокая активность (III ст.) сопровождается сильными болями в покое, выраженными экссудативными явлениями в суставах, скованностью до второй половины дня, выраженным ограничением подвижности. Имеют место признаки активного воспалительного процесса во внутренних органах (плеврит, перикардит, кардит, нефрит и др.), температура тела высокая. СОЭ превышает 40 мм/ч, число лейкоцитов в крови - 15-20х 109 /л, С-реактивный белок - (+++), резко увеличено содержание фибриногена, сиаловых кислот. Клиническое течение РА оценивается по нарастанию деформации и вовлечению в процесс новых суставов, ухудшению их функции: отсутствие заметного прогрессирования (клинической динамики) в течение 2-3 лет, медленное прогрессирование характеризуется небольшой дефигурацией прежде пораженных суставов, снижением их функции до 50%), вовлечением в процесс еще 1-2 суставов, активностью I-II ст; быстро прогрессирующее течение выражается в увеличении деформации пораженных суставов и ухудшении их функции более, чем на 50 %, вовлечении в процесс более 3 новых суставов. ТАКТИКА МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА Активность воспалительного процесса - ведущий фактор прогрессирования хронических воспалительных заболеваний, решающим образом влияющий на функциональную способность больного и выбор адекватного метода лечения. Оценка активности воспалительною процесса при РА Согласно рекомендациям специалистов производится с использованием набора следующих функциональных тестов: суставной индекс (оценка болезненности всех суставов в баллах). динамометрия кистей, время прохождения расстояния в 30 м, суммарная оценка в баллах способности больного выполнять ряд бытовых навыков. Определение суставного индекса рекомендуется в качестве наиболее динамического и очень важного показателя в оценке эффективности лечения. Лабораторные критерии должны включать исследование СОЭ, гемоглобина, титра РФ, С-реактивного белка, протеинограммы, при необходимости лейкоцитарной формулы, при возможности - тестов, характеризующих состояние Т- и В-систем иммунитета. Ежегодно показан рентгенологический контроль, рентгенография суставов кистей и стоп проводится, независимо от наличия или отсутствия

клинических признаков их поражения. Для подсчета суставного индекса суммируются баллы, отражающие болезненность 26 суставов: височно-челюстных, шейного отдела позвоночника, грудино-ключнчных, ключичноакромиальных, а также отдельно правого и левого плечевых, локтевых, лучезапястных, пястнофаланговых, проксимальных межфаланговых пальцев рук, тазобедренных, коленных, голеностопных, таранно-пяточных, предплюсневых и плюснефаланговых. Болезненность оценивается следующим образом: болезненности нет - 0; больной заявляет о ее наличии - 1; больной говорит о наличии болезненности и морщится - 2; отдергивает сустав - 3 балла. Каждая из множественных групп суставов характеризуется только одной оценкой. Болезненность суставов, пальпация которых затруднительна, исследуется посредством пассивных движений в них, осуществляемых врачом. Считается, что при РА отсутствует неактивная фаза, это быстро или медленно, но обязательно прогрессирующее заболевание. Признание ведущего значения иммунологических нарушений в патогенезе этой болезни позволяет считать средствами его базисной терапии препараты, преимущественно влияющие на иммунологическую реактивность больного. Это соли золота, D-пеницилламин, аминохинолиновые препараты, реже - цитостатики. Выбор базисного препарата Определяется степенью активности и клиническим вариантом течения заболевания. При преимущественно суставной форме РА, медленно прогрессирующем течении с минимальной и средней степенью активности покачаны аминохинолиновые препараты в сочетании с НПВС (ГК используются лишь в форме внутрисуставных введений). При быстро прогрессирующем течении (или отcyтствии эффекта от хинолиновых средств в течение года) покачано лечение препаратами золота или D-пеницилламином в сочетании с НПВС. ГК используются в форме внутрисуставных введений и/или системно в средних дозах (преднизолон но 10-15 мг/сут в течение 3-4 нед). При тяжелом торпидном течении РА (гепералнзованныесу ставно-висиеральныe формы, псевдосептический синдром, неэффективность всей предшествующей терапии) лучший метод базисной терапии применение больших иммунодепрессантов. Дозы ГК увеличиваются до 40-60 мг/сут преднизолона, используется “пульс”-терапия. С достижением устойчивого клинического эффекта доза базисного препарата снижается до поддерживающей. ГК по возможности oтменяются полностью, осуществляется переход на применение НПВС. При раннем РА При раннем РА, когда еще нет выраженных иммунологических реакций, отмечается преимущественно “неспецифическое” воспаление в суставах, возможно назначение ГК-терапии с самого начала болезни в виде короткого курса. Доза их обычно не превышает 25-30 мг преднизолона в сутки. После полутора-двухмесячного курса ГК с постепенным снижением дозы переходят на базисную терапию золотом, хинолиновыми препаратами или D-пепицилламином под “прикрытием" НПВС. которые принимают не менее 3 мес. Лечение медленно прогрессирующего РА Лечение медленно прогрессирующего РА с минимальной и средней активностью процесса начинают с назначения делагила или плаквенила как средств базисной терапии. Продолжительность курса не менее года. Эти препараты обладают слабым иммунодепрессивным действием за счет способности тормозить активность плазматических клегок. кроме того, они могут ингибировагь пролиферативный компонент воспаления, обеспечивая медленное постепенное снижение активности процесса. Наилучший эффект от их применения достигается в ранней стадии болезни. При появлении лейкопении, дерматита необходимо снизить дозу препаратов или прервать лечение, а при более серьезных нарушениях со стороны органов зрения отменить их. Больной, получающий аминохинолиновые препараты, должен осматриваться окулистом раз в 3 мес. При длительном приеме (более года) необходимы перерывы в лечении на 1-2 мес. в году. Одновременно с хинолиновыми препаратами назначаются НПВС. Преимущественно используются ацетилсалициловая кислота, индометацин, диклофенак-натрий и напроксен, оказывающие выраженное противовоспалительное действие. Следует отметить, что индивидуальная реакция на НПВС может быть различной, поэтому подбор этих лекарств

основывается, главным образом, на учете переносимости препаратов. Клинический эффект от применения НПВС наступает быстро, обычно уже на 2-3 день лечения, но продолжается только в период их применения, после прекращения приема боли и экссудативные явления в суставах вновь усиливаются. При недостаточном клиническом эффекте назначаются комплексные препараты, содержащие небольшие дозы ГК, например пресоцил (0,75 мг преднизолона, 40 мг фосфатхлорохина, 200 мг ацетилсалициловой кислоты в таблетке). В период обострения НПВС применяются в полной лечебной дозе, по мере стихания обострения их суточная доза снижается наполовину или насколько позволяет самочувствие больного, после чего прием препарата продолжается еще 1-2 мес. В последующем НПВС применяют периодически (если опять-таки позволяет самочувствие больного) в случае усиления суставного синдрома. Во многих случаях, когда налицо почти постоянная клиническая активность процесса, больные вынуждены принимать эти лекарственные средства постоянно, месяцами и годами. В целом, сочетание хинолиновых препаратов с НПВС при медленном прогрессировании заболевания рассматривается как терапия первого ряда. Если заболевание после года лечения продолжает прогрессировать, показано применение препаратов золота. Ингибируя избыточную продукцию иммуноглобулинов, активность ферментов и окислительно-восстановительные процессы в клетках, они подавляют иммупопатологические реакции и прогресспрование процесса. Золото накапливается в организме, особенно и органах ретнкуло-эндотелиальной сисгемы, поэтому обладает длительным действием и может вызвать ремиссию процесса на 4-5 лет. Благоприятный эффект отмечается у 60-70% больных, из них у 20-40% наблюдается клиническая ремиссия. В связи с медленным действием солей золота их сочетают с салицилатами. Сочетание с пиразолоновыми производными и иммунодепрессантами нежелательно из-за однонаправленности побочного действия. Основной недостаток кризотерапии - высокая частота осложнений, проявляющихся в виде тромбоцитопенической пурпуры, язвенного стоматита, нефротического синдрома. Кризотерапию начинают обязательно в условиях стационара, а при переходе через 1,5-2 мес. на амбулаторное лечение продолжают его под строгим врачебным контролем. Эффект лечения наступает обычно через 6-8 нед. На курс терапии длительностью 1-1,5 года требуется 11,5 г золота. Предвестником токсических явлений обычно является эозинофилия. При появлении их препарат отменяется и назначается ГК- терапия в дозе 50-60 мг преднизолона в сутки. При наличии висцеропатий, васкулита, псевдосептического синдрома, а также при значимом нарушении почечной и печеночной функций лечение препаратами золота противопоказано. При быстро прогрессирующем течении РА При быстро прогрессирующем течении РА уже в ранней стадии заболевания в качестве базисной терапии назначаются соли золота или D-пеницилламин. Последний оказывает кумулятивное действие: начальный эффект (субъективное улучшение) наступает лишь через 4-8 нед, а замедление СОЭ и снижение титра РФ - через 5-6 мес. Критерием клинического эффекта (адекватности терапии) является снижение титров РФ, уровня IgM и благоприятная динамика тестов, отражающих функциональные своиства лимфоцитов, в частности их способность к продукции лимфокинов. Лечение также начинается в условиях стационара. На амбулаторном этапе необходим контроль общих анализов мочи и крови каждые 2 нед в течение первых 3-4 мес., а затем 1 раз в месяц в течение всего периода лечения. Эффективность D-пеницилламина при РА приблизительно равна эффективности солей золота (60-80%). Его преимущество перед солями золота заключается в том, что он может применяться и при наличии висцеритов, когда препараты золота противопоказаны. Если соли золота применяются в основном при ранних экссудативных формах РА, то длительное лечение D-пеницилламином - в поздней стадии РА у пожилых больных. При тяжелом торпидном течении РА При тяжелом торпидном течении РА с висцеритами и псевдосептическим синдромом лучшим методом базисной терапии является применение больших иммунодепрессантов, способных подавлять образование, развитие и функцию иммунокомпетентных клеток и оказывать выраженное антипролиферативное действие. Применяются антиметаболиты, блокирующие синтез нуклеиновых кислот, или алкилирующие средства. Терапевтический эффект иммунодепрессантов, наступающий через 2-3 нед, не является стойким, вследствие чего

после улучшения состояния больной должен до 1 года находиться на поддерживающих дозах. Терапевтический эффект может быть достигнут у 60-70% тяжелых больных, устойчивых ко всем другим методам лечения. Иммунодепрессанты не применяют одновременно с другими препаратами, дающими гематологические осложнения (пиразолоновые производные, соли золота, D-пеницнлламин). Лечение следует начинать в условиях стационара и продолжать амбулаторно только после выяснения реакции больного на препарат. Тяжелое течение РА требует также применения ГК в течение многих месяцев, а иногда и лет. Сочетание больших иммунодепрессантов с ГК в большинстве случаев позволяет снизить дозу последних и уменьшить кортикостероидную зависимость.

Указатель лекарственных препаратов Аденозина фосфат, Adenosine phosphate (АТФ, аденокор), стр. 165- амп. по 2 мл (6 мг аденозина в 2 мл). Адреналин, Adrenalin, стр. 272 - амп. по 1 мл 0,1% р-ра адреналина гидрохлорида или 0,18% р-ра адреналина гидротартрата. Азатиоприн, Azathioprinum (имурап), стр. 346- табл. по 50 мг и фл. по 20 мл для инъекций (100 мг в мл). Азитромицин,Azithromycin (сумамед), стр. 236 - капс. по 0,25 г, табл. По 0,125 и 0,5 г. Азлоциллин, Aziocillin (секуропен), стр. 226 - фл. по 1,0, 2,0, 4,0, 5,0 и 10,0 г. Азтреонам, Aztreonam (азактам), стр. 231 - фл. по 0,5 и 1,0 г. Аймалин, Ajmalinum (гилуритмал, тахмалип, ритмос), стр. 156 - амп. По 2 мл 2,5% р-ра, табл. по 50 мг. Алмагель, Алмагель A, Almagel, Almagel А, стр. 305- суспензия для приема внутрь по 250 мл. (каждые 5 мл содержат 4,75 мл геля алюминия гидроокиси и 0,1 г магния окиси; алмагель А содержит дополнительно 0,1 г анестезина). Аллмазилат, Megalac almasilat (мегалак алмазилат, симагель), стр. 305 - суспензия для приема внутрь по 250 мл во фл. Альфогель, Alfogel (гистерин, фосфалугель), стр. 305 - пакетики по 8,8 г алюминия фосфата. Алюмаг, Aluimig (маалокс, ремагель, гастралюгель), стр. 306 - комбинированные табл., содержащие 200 мг альгельдрата (алюминия гидроксида) и 200 мг магния гидроксида. Амброксол, Ambroxol (лазольван), стр. 242 - табл. по 0,03 г. Амикацин, Amikacinim (амикин, амикозит), стр. 234 - амп. 5 % и 25 % р-ра по 2 мл, фл. по 0,1 и 0,5 г. Амиодарон, Amiodaronum (кордарон), стр. 162, 212 - табл. по 0,2 г, амп. По 3 мл 5% р-ра (150 мг в амп.). Амлодипин, Amlodipine (норваск), стр. 63 - табл. по 2,5, 5 и 10 мг. Амоксициллин, Amoxicillin (алюксил, алюкси, хиконцил), стр. 226, 313 - капс. по 0,25 и 0,5 г. Амоксициллин/клавулинат, Amoxicillin/clavulanic acid (амоксиклав, аугментин), стр. 231комбинированные табл. с содержанием амоксициллина 0,125, 0, 25 или 0,5 г и клавулановой кислоты по 0,125 г; фл. с содержанием амоксициллина по 0,5 и 1,0 г и клавулановой кислоты (в форме калиевой соли) по 0,1 и 0,2 г сответственно. Ампициллин, Ampicillin (пентрексил, росциллин, кампициллин, ампицид), стр. 226ампицнллина натриевая соль во фл. по 0,25 и 0,5 г, ампициллина тригидрат в табл. и кане. гю 0,25 г. Ампициллин/оксациллин (ампиокс), стр.227 - капс. по 0,25, флаконы по 0,2 и 0,5 г сухого вещества. Ампициллин/сульбактам, Ampicillin/Sulbactam (уназин, сультлиициллин), стр. 232 - фл. для инъекций с содержанием ампициллина 0,5, 1,0, 2,0 г и сульбактама 0,25, 0,5 и 1,0 г соответственно. Анальгин, Analgin (металтзол-питрчй), стр. 244, 336 - табл., пор. по 0,5 г, амп. по 1 и 2 мл 25 % и 50 % р-ра. Арфонад, Arfonad (триметафана камсилат), стр. 131 - амп. по 0,25 г сухого вещества для инъекций в комплекте с растворителем. Атенолол, Atenolol (тенолол, тенормин), стр. 68, 118, 161, 209 -табл. по 25, 50 и 100 мг, р-р для в/в введения по 0,5 мг/мл, комбинированные препараты (теноретик, тенорик, содержащие по 100 или 50 мг атенолола и 25 мг хлорталидопа). Атропина сульфит, Atropini Sulfus, стр. 315 - амп. и шприц-тюбики по 1 мл 0,1 % р-ра, табл. по 0,0005 г. Ацебутолол, Acehutolol (сектраль), стр. 69, 118, 161, 209-амп. по 5 мл 0,5% р-ра (25 мг), табл. по 200 и 400 мг, капс. по 50 и 100 мг. Ацетилсалицилат лизина, Lysinum Acetylsulicyticum (ацелизин, аспизол), стр. 336- пор. для инъекций во фл. (900 мг препарата). Ацетилцистеин, Acetylcysteine (АЦЦ, флуимуцил), стр. 241 - пакеты по 200 мг для приема внутрь.

Аципимокс, Acipimox, стр. 83 - табл. по 250 мг. Безафибрат, Bezafibrate (безалин), стр. 82 - табл. по 200 мг; пролонгированная форма (безалип-ретард) - табл. по 400 мг. Бекарбон, Becarbопит, стр. 306 - табл., содержащие 10 мг экстракта красавки и 300 мг натрия бикарбоната. Беклометазон, Beclometasone (бекотид), стр. 277- аэрозольный ингалятор по 10 мл. Одна доза спрея содержит 200 мкг препарата. Бемитил, Bemytil (бемактор), стр. 74- табл. по 0,25 г. Бензилпенициллин, Benzylpenicillinum, стр. 225 - фл. по 250 и 500 тыс ЕД бензилпенициллина натриевой и калиевой соли, фл. по 1 млн ЕД; фл. по 600 тыс ЕД бензилпенициллина новокаиновой солей. Бенциклан, Bencyclan (галидор), стр. 315 - табл. по 0,1 г и амп. по 2 мл 2,5 % р-ра (0,05 г в амп.). Бисмофальк, Bismofalk, стр. 309 - табл., содержащие висмута субгаллат (50 мг в табл.) и висмута субнитрат (100 мг в табл.). Бретилия тозилат, Bretylium tosilute (оричд, бретилол), стр. 163 - амп. по 1 мл 5%) р-ра (50 мг) для инъекций. Бромгексин, Bromhexine (бисольвон), стр. 242 - табл. по 0,004 г и амп. по 8 мг. Будесонид, Budcsonide (пульмикорт), стр. 271- фл. по 10 мл, 1 доза содержит 200 мкг будесонида. Вальсартан, Valsartan (диован), стр. 79, 123 -табл. по 40 и 80 мг. Варфарин, Varfarin (кумадин, кумарин), стр. /-/-табл. по 1,2, 2,5,5, 7,5 и 10 мг. Верапамил, Verapamil (изоптии, финоптин, капан, верелап), стр. 62, 121, 164- амп. по 2 мл 0,25% р-ра (5 мг), табл. по 40, 80, 120 и 240 мг; пролонгированная форма (Верапамил SR) капс. по 120 и 240 мг, табл. по 120,180 и 240 мг. Викалин, Vicalinum стр. 306 - комбинированные табл., каждая из которых содержит висмута нитрата основного 0,35 г, натрия гидрокарбоната 0,2 г, магния карбоната основного 0,4 г, порошка корневища вира и коры крушины но 0,025 г, рутина и келлина по 0,005 г. Висмута субцитрат коллоидный, Bismiithate Tripotassium Dicifrato (де-нол, трибчмол, вентрчсол), стр. 309 - табл. по 120 мг. Витамин Е, a-Tocopherol, (альфа-токоферол), стр. 74 - драже по 100, 200, 400, 500,600, 1000 IU. Галлопамил, Gallopamil (галлопамил SR), стр. 64 - табл. по 75 или 100 мг. Гастал, Gastal, стр. 306 - комбинированные табл., содержащие аллюминия гидроксид магний (450 мг в табл.) и магния гидроксид (300 мг в табл.). Гастростат, Gastrostat стр. 313 - блистср (зеленая таблетка - висмута трикалия дицитрат 107.7 мг, желтая - тетрациклина 200 мг, красная - метронидазола 200 мг). Гентамицин, Gentamycini Sulfus (гарамицин, генцин), стр. 234 - амп. по 2 мл (0,04-0,08-0,12 г). Гепарин, Heparinum (пулирин, ветрен), стр. 76 - фл. по 5 мл с активностью 5000; 10 000 и 20 000 Ед в 1 мл. Гидралазин, Hydralazine, (апрессин), стр. 131, 207 - табл. по 10, 25, 50. 100 мг, амп. для инъекций по 20 мг/мл для в/в и в/м введения. Препарат входит в количестве 10 мг в состав таких комбинированных препаратов, как адельфан, адельфан эзидрекс и адельфан эзидрекс К, трирезид К. Гидрокортизон, Hydrocortisone (кортизол, солюкортеф), стр. 269, 340 - амп. по 5 или 10 мл, содержащие по 0,025 или 0,1 г препарата. Гидроксихлорохин, Hydroxychloroquine (плаквенил), стр. 344-табл. по 200 мг. гидроксихлорохина сульфата.

Гидрохлорпшазид, Hydrochlorthiazide (гипотиазид, дихлотиазид, эзидрекс), стр. 114, 189табл. 25, 50, 100 мг, р-р для приёма внутрь по 10 или 100 мг/мл Гуанетидин, Guanethidine Sulfate (октадин, изобарин, исмелин), стр. 127 -табл. по 0.025 г. Гуанфацин, Guanfacine (эстулик), стр. 128 -табл. по 0,5, 1 и 2 мг. Дальтепарин-натрий, Dalteparin Sodium (фрагмин), стр. 77 - р-р для инъекций в амп. по 1 мл (10 000 ME) и в шприцах по 0,2 мл (2 500 и 5 000 ME). Дексаметазон, Dexamethasonc, стр. 270, 341 - табл. по 0,0005 г, амп. по 1 мл, содержащие 0,004 г препарата. Джосимицин, Josamycine (вильпрафен), стр. 236 - табл. по 0,05 и 0,2 г. Дигитоксин, Digitoxin (кардитоксин, кардигин), стр. 795-табл. по 0,1 и 0,2 мг. Дигоксин, Digoxin (ланикор, ланиксин, диголан, цедоксин, оксидигитоксин), стр. 194 -амп. по 1 и 2 мл 0,025% р-ра (0,25 мг/мл), табл. по 0,125,0,25 и 0,5 мг. Дизопирамид, Disopyramide (ритмилен, ритмодан, норпейс), стр. 155 - капс. По 100мг. Диклоксациллин, Dicloxacillinum-Natrium, стр. 226 - капс. по 0,25 г и фл. По 0,125 и 0,25 г. Диклофенак-патрий, Diclofenac-Natrium (ортофен, вольтарен, рсводин), стр.245, 337- табл. по 25, 50 и 75мг, табл.-ретард по 100 мг, свечи (ректально) по 50 и 100 мг. Дилтиазем, Diltiazem (алдизем, кортиазем, кардизем), стр. 62, 122 - табл. по 30 и 60 мг, табл. и капс. пролонгированного действия по 60, 90, 120, 180 и 240 мг (кардизем ретард, кортиазем ретард, дилтиазем CD, дилтиазем SR), р-р для в/в введения по 5 мг в 1 мл. Диметиосульфоксид, Dimethylsulfoxide (димексид), стр. 338 - 50 % р-р для наружного применения во фл. по 100 мл. Дипиридамол, Dipyridamole (персантин, курантил), стр. 76- табл. (драже) по 25, 50, и 75 мг, 0,5% р-р для инъекций в амп. по 2 мл (0,01 г). Дифенин, Difenine (фентоин, диланин), стр. 157 -табл. по 117 мг. Дифлунизол, Diflunizol (волобид), стр. 336 - табл. по 250 и 500 мг. Добутамин, Dobutamine (добутрекс), стр. 211 - амп. и фл. по 20 мл для в/в введения с содержанием препарата 12,5 мг/мл. Доксициклин, Doxycycline (вибрамицин, доксибене), стр. 238- капс. по 0,05, 0,1 и 0,2 г,фл. по 0,1 г. Домперидон, Domperidone (мотилиум), стр. 316 - табл. по 0,01 г. Допамин, Dopamine (дофамин), стр. 211 - р-р для инъекций по 40,80 и 160 мг/мл. Дротаверин, Drotaverine (но-шпа), стр. 315 - табл. по 0,04 г и амп. по 2 мл 2 % р-ра (0,04 г препарата в амп.). Ибупрофен, Ibuprofen (бруфен, долгит), стр. 245, 337- табл., драже по 200 и 400 мг. Изосорбида динитрат, Isosorbide Dinitrate, стр. 56, 206. табл. для сублингвилыюго приема под патентованными названиями в дозе по 2,5, 5 и 10 мг; табл. ИД для жевания в дозе 5, 10 и 20 мг; баллончики для ингаляции объемом по 20 мл (содержит 200 доз, в одной дозе 1,25 мг препарата); трансдермальная форма ИД (изо-мак ТД спрей) в баллончиках объемом 26 и 52 мл с содержанием ИД соответственно 25 и 50 г; буккальная форма ИД (динитросорбилонг) по 20 и 40 мг; лекарственные формы ИД для приема внутрь: нитросорбид по 10 мг; изодинит по 10 мг; изомак по 20 мг; корнилат по 10 - 20 мг; изокет, кардикет по 20 мг; табл. и капс.пролонгированного действия: изокет ретард, кардикет регард в табл. по 20,40, 60, 80 и 120 мг: изо-мак ретард в капс. по 20,40,60 и 120 мг; изосорб ретард в капс. по 40. 60 и 120 мг; сорбитрат в табл. по 40 мг; изордил тембидс в капс. по 80 мг; дилартрат-SR в табл. по 40 мг; для внутривенного введения (дипит, изодинит, изокет): 0,1% р-р ИД в амп. по 10 мл (0,01 г) и во флак. по 50 мл (0,05 г) и

100 мл (0,1 г). Изосорбида-5-мононитрат, Isosorbide Mononitrate (изомонат, монизид, монизол,), стр. 58 - табл. по 20 мг. Препараты пролонгированного действия: элантан ретард, эфокс лонг 50 по 50 мг; оликард ретард по 40 и 60 мг. Имипенем-Циластатин, Imipenem-Cilastatin (тиенам), стр. 230 - фл. по 0,5 г сухого вещества имипенема и циластатина натрия соответственно для инъекций. Индапамид, Indapamide (арифон, лескоприд, натриликс), стр. 115-драже по 2,5мг. Индометацин, Indometacin (метиндол, индоцид), стр. 245, 337- табл., драже по 25 и 50 мг, капс. по 10, 25, 50, 75 мг, капс.- ретард по 75 мг, свечи (ректально) по 50 и 100 мг. Ипратромиума бромид, Ipratropium Bromide (атровент), стр. 274 - выпускается в 3 формах: атровент аэрозоль (в одной дозе -0,02 мг), атровент в капс. для ингаляций (в 1 капсуле 0,2 мг) и р-р для ингаляций (в 1 мл - 0,25 мг). Калия хлорид, Pottassium (Kalium) Chloride, стр. 166 - табл. и пор. по 0,5 и 1,0 г, 4% р-р для инъекций в амп. ио 50 мл, 10% р-р для приема внутрь. Канамицин, Кanaтусin, стр. 234 - фл. по 0,5 и 1,0 г , амп. 5 % по 10 мл. Каптоприл, Captopril (капотен, ангиоприл, тензиомин), стр. 80, 124, 204 - табл. по 12,5,25, 50 и 100мг. Комплексный препарат- капозид-25 и капозид-50 (каптоприла и гидрохлортиазида, соответственно, по 25 и 50 мг). Кирбенициллин, Carbenicillinum (геопен), стр. 226- фл. по 1,0 гдля инъекций. Карбеноксолон, Carbenoxolone (биогастрон, дуогистрон), стр. 311 - табл., капс. по 0,1 г. Карведилол, Carvedilol, стр. 210 - табл. по 25 мг. Картеолол, Carteolol (картрол), стр. 68- табл. по 2,5 и 5 мг. Кетотифен, Ketotifen (задитеп, позитен), стр. 267-табл. по 0,001 г. Кислота (ацетилсалициловая, Acidum Acetylsalicylicum (аспирин), стр. 75, 244, 336- табл. по 100,250, 300 и 500 мг, капс, по 325 и 500 мг, табл. пролонгированного действия по 650 и 800 мг, свечи (ректально) по 60 - 1200 мг. Кислота никотиновая, Acidum Nicotinicum (ниацин, ниакор), стр, 83 - табл. по 25, 50, 100, 250,500 мг, табл. и капс. пролонгированного действия по 125, 150, 250, 400, 500, 750 мг. Кларитромицин, Clarithromycin (клацид), стр. 313 - табл. по 0,25 г. Клиндамицин, Clidamycin (климцин, далацин Ц), стр. 237 - капс. по 150 мг. Клонидин, Clonidine (клофeлин, катапрессан), стр. 127 - табл. по 0,075, 0,1, 0,15, 0,2 и 0,3 мг, р-р для инъекций 0, 01 % в амп. по 1 мл, медленно высвобождающиеся трансдермальные лекарственные формы - пластыри катапрес TTS с содержанием препарата 2,5, 5 и 7,5 мг. Клопамид, Clopamide (бринальдикс), стр. 114, 189 -табл. по 20 мг. Коргликон, Corglyсопит, стр. 195 - 0,06% водный р-р в амп. по 1 мл. Котримоксазол, Co-Trimoxazole (септрин, бактрим, бисептол, ориприм), стр. 240 комбинированные табл. (400 мг сульфаметоксазола и 80 мг триметоприма), амп. по 5 мл. Кризазол, Krizanole, стр. 344 - амп. по 2 мл для инъекций (в 1мл 17 мг металлического золота). Кромогликат натрия, Cromoglicic acid (интал, ломудал, кромолин), стр. 265 -капс., содержащие 1 мг препарата. Лабеталол, Labetalol (нормадин, пресолол, трандат), стр. 70, 118 -табл. По 100, 200 и 300 мг, р-р для инъекций по 5 мг/мл. Ланзопразол, Lanzoprazole (ланит), стр. 296 - капс. по 0,03 г. Ланатозид С, Lanatozidum С (изоланид, целанид, цудиланид), стр. 195 - амп. по 1 и 2 мл 0,2%i р-ра (0,2 мг/мл) и табл. по 0,25 мг. Лидокаин, Lidocaine (ксилокаин, ксикаин), стр. 156 амп. по 10 и 20 мл 2% р-ра, по 2 и 10 мл 2% р-ра, по 2 мл 10% р-ра; драже, содержащие 0,25 г

препарата. Линкомицин, Lincomycin (нелорен, линкоцип), стр. 237 - капс. по 250 мг линкомицина гидрохлорида, р-р для инъекций в амп. по 1 мл (250 мг препарата). Ловастатин, Lovastatin, (мевикор), стр. 82 - табл. по 10, 20 и 40 мг. Лозартан, Lozartan, (козаир), стр. 80, 125, 204 - табл. по 12,5; 50 и 100 мг. Лоратадин, Loratadine (кларитин), стр. 278 - табл. по 10 мг, сироп во фл. По 120 мл (120мг). Магния гидроокись, Magnesium Hydroxide, стр. 305 - табл. по 0,3 г, суспензия (май-магнезия) для приема внутрь (в 5мл - 0,4 г активного вещества). Мезлоциллин, Mezlocillin, (байпен), стр. 227- фл. по 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 5,0 и 10,0 г для инъекций. Мексилетин, Mexiletine, (мекситил), стр. 157 - амп. по 10 мл 2,5% р-ра (250 мг) и табл. по 50 и 200 мг. Метициклин, Metucycline (рондомицин), стр. 238 - капс. по 0,15 и 0,3 г. Метилдофа, Methyldopa (допегит, альдомет), стр. 128 - табл. по 0.25 г. Метилпредпизолон, Methylprednisolone (метипред,урбазон), стр. 269, 341 - табл. по 0,004 г и амп. по 0,02 и 0,04 г для в/м введения. Метициллин, Methicillinum-Natrium, стр. 225 - фл. метициллин-натрия по 1,0 г для инъекций. Метоклопрамид, Metoclopramidc (церукал), стр. 315 - табл. по 10 мг и амп. по 2 мл. Метопролол, Metoprolol (беталок, метолол, спесикор, вазокардин), стр. 69 -табл. по 50 и 100 мг, р-р для в/в введения по 1 мг/мл, табл. пролонгированного действия - беталок дурулес (по 200 мг), топрол XL (по 50, 100 и 200мг). Метотрексат, Methotrexate (аметоптерин), стр. 346 - табл. по 2,5 мг. Метоциния йодид, Metocinium iodide (метацин), стр. 315-табл. по 2 мг, 0,1 % р-р (1 мг) для инъекций в амп. по 1 мл. Метронидазол, Metronidazole (трихопол, орвагил, флагил, эрфолан), стр. 313-табл. по 250 мг. Мефенамовая кислота, Mefenamic acid (понстел), стр. 338 - табл. по 250, 350 и 500 мг, капс. По 250 мг. Мизопростол, Misopostol (сайтотек, цитотек), стр. 310 - табл. по 200 мкг. Миокризин, Miocrizine, стр. 344- амп. по 2 мл (по 10 и 25 мг золота в 1 мл) для в/м введения. Моксолактом, Moxalactam, стр. 230 - фл. по 0,5 и 1,0 г. Молсидомин, Molsidomine (корватон, сиднофарм), стр. 72 - табл. по 2 мг, 4 мг (форте) и табл. пролонгированного действия по 8 мг (ретард), амп. по 2 мг. Моксонидин (физиотенз, цинт), стр. 129 -табл., покрытые оболочкой, содержащие 200, 300 и 400 мкг. моксонидина. Надолол, Nadolol (коргард), стр. 68, 118, 161 - табл. по 20,40, 80,120 и 160 мг. Напроксен, Naproxen (напросин, анапрокс), стр. 337 - табл. по 200, 250, 375, 500 мг, табл.ретард по 550 мг, суспензия по 125 мг/5мл. Натрия гидрокарбонат. Sodium Bicarbonate,cmp. 305 - табл. по 0,5 г. Натрия нитропруссид, Sodium Mtropriisside (ниприд, нанипрус), стр. 132-амп. по 50 мг с растворителем (2 мл 5% глюкозы). Недокромил, Nedocromil (тайлед), стр. 266 - дозируемый ингалятор по 12 мл, одна доза соответствует 2 мг недокромила натрия. Нетилмицин, Netilmicin (гуардоцин), стр. 234 - амп. по 1,5 мл (0,15 г). 2 мл (0,2 г), 1 мл (0,025 г) и 2 мл (0,05 г). Низатидин, Nizatidine (аксид), стр. 300 - капс. по 0,15 и 0,3 г, фл. по 4, 6 и 12 мл. Никорандил, Nicorandile, стр. 72 - табл. по 10 мг. Нисолдипин, Nisoldipine (сискор), стр. 63 - табл. по 0,005 и 0,01 г. Нитрендипипн, Nitrendipine (байпресс, унипрес), стр. 64- табл. по 10 и 20 мг.

Нитроглицерин, Nitroglycerin, стр. 52: сублингвильные формы (ангибид, ангиолингвал, ангорин,тринитрат глицерина, многлицерин, нитрангин, нитрокардиол, нитроглин, нитроминт, нигрол, нитростат, тринитрин, тринитроглицерин, тринитрол) -табл. по 0,15; 0,4; 0,5; 0,6 и 0,8 мг; капс. нитроглицерина по 0,5-1,0 мг; ингаляционные формы НГ: аэрозоль в баллончике с содержанием по 0,2-0,4 мг препарата в одной дозе (всего 200 доз); лекарственные формы НГ для приема внутрь: нитронг мите, нитропек-ретард, сустак митс в табл. по 2,5 мг; нитрогранулонг, нитрет спофа в капс. по 2,5 мг; нитро-мак в табл. по 5,9 мг; сустак форте по 6,4 мг; нитронг форте, сустонит форте по 6,5 мг; нитрокор по 6,5 и 8,0 мг; нитро-мак ретард в капс. по 5 мг; гилустенон, нитроминт в табл. по 6,5 и 9 мг; трансдермальные формы: мазь с 2% масляным р-ром НГ (нитро, нитробид, нитронг) в тюбиках по 45 г; нитродерм TTS с содержанием НГ 25 мг, депонит с содержанием НГ 16 мг (Депонит 5) или 32 мг (Депонит 10); буккальные формы нитроглицерина: тринитролонг в виде пластинок с НГ в дозе 1, 2 и 4 мг; сусадрин - табл. и букклеты, содержащие по 1, 2, 3 или 5 мг НГ; внутривенные формы: нирмин, нитро-бид (амп. с 5 мг/мл НГ), нитростат (амп. с 0,8 мг НГ), нитронал (амп. по 5 мл, флак. по 50 мл р-ра с 1 мг/мл НГ), нитро (амп. с 5 мг/мл НГ), нитромак (амп. по 5 мл с 1 мг/мл НГ), 1% р-р НГ в спирте для в/в введения, перлинганит (амп. по 10 мл, фл. по 50 мл р-ра с 1 мг/мл НГ). Нифедипин, Nifedipine (адалат, коринфар, кордафен, кордипин, кальцигард), стр. 62, 72/ табл. по 10 и 20 мг; капс. по 10 и 20 мг; лекарственные формы пролонгированного действия (адалат ретард, прокардия XL, кор-дипин ретард) - табл. по 20, 30, 60 и 90 мг. Нифедипин GITS, Nifedipine GITS (желудочно-кишечная терапевтическая система),- двухслойные табл., содержащие 30, 60 и 90 мг нифедипина. Новокаинамид (прокаинамид, прокан), стр. 155 - амп. по 5 мл. с содержанием прокаинамида гидрохлорида 100 мг в 1 мл. Ньюхинон, Neuquinon (убидекиреноп), стр. 74 - капс. по 5 мг и табл. по 10 мг. Оксациллин, Oxacillinum-Natrium (простафлин), стр. 225 - капс. и табл. По 0,25 г, фл. по 0,25 и 0,5 г для инъекций. Окситетраццклин, Oxytetracycline, стр. 238- табл. по 0,25 г (250 тыс ЕД). Окспренолол, Охрепоlol (тразикор, кордексол, оксинол), стр. 161 - табл. по 20 мг, пролонгированная форма - табл. по 80 мг. Олеандомицин, Oleandomycin, стр. 236 -табл. по 0,125 г (125 тыс ЕД). Омепразол, Omeprazole (зероцид, лосек, омез, омепрол, омизак, осид), стр. 295 - капс. по 0,02 г. Орципреналина сульфат, Orciprenalini sulfas (астмопент, алупент), стр. 273 - аэрозольный ингалятор, содержащий 400 разовых доз (по 0,75 мг) препарата, амп. по 1 мл 0,05% р-ра для инъекций, табл. по 0,02 г. Офлоксацин, Ofloxacin (таривид), стр. 239 - табл. по 0,2 г. Панангин, Panаngin, стр. 166 - драже (калия аспартат - 140 мг, магния аспартат - 158 мг), амп. по 10 мл (400 мг калия аспартата и 452 мг магния аспартата в амп.). Пантопразол, Pantoprazol, стр. 296 - капс. по 0,04 г. Папаверина гидрохлорид, Papaverini Hydrochloridum, стр. 314 - табл. по 40 мг, амп. гю 2 мл (20 мг препарата в 1 мл). Парацетамол, Paracetamol, стр. 338 - табл. по 0,08, 0,325 и 0,5 г, капс. по 0,5 г, свечи (ректально) по 0,5 г. Пенбутолол, Penbutolol (бетапрессин), стр. 64 - капс. по 20 и 40 мг, табл. по 40 мг; входит в состав комбинированного препарата лазипрессина, содержащего 40 мг пенбутолола и 20 мг фуросемида. Пеницилламин, D-пеницилламин, Репicillamine, стр. 344 - капс. по 125 и 250 мг, табл. по 250

мг. Пентамин, Pentaminum (азаметон), стр. 131 - амп. по 1 и 2 мл 5%р-ра. Пергексилина малеат, Pergexilini Maleate, стр. 73 - табл. по 100 мг. Периндоприл, Perindopril (престариум, коверсил, ацертил, коверсум), стр. 123, 204 - табл. по 2 и 4 мг. Пефлоксацин, Pefloxacin (абактал, пефлацин ), стр. 239 - табл. по 0,4 г и амп. по 5 мл (0,4 г). Пилорид, Pilorid (ранитидин висмут цитрат), стр. 314 - табл. по 400 мг. Пинацидил, Pinacidile, стр. 72 - табл. и капс. с замедленным высвобождением по 12,5 и 25 мг; р-р для в/в введения. Пиндолол, Pindolol (вискен, пинлок, приндолол), стр. 68, 117,160 -табл. по 5, 10, 15, 20 мг, табл. пролонгированного действия по 20 мг, амп. по 0,4; 1 и 10мг (комбинированная лекарственная форма - вискальдикс - содержит 10 мг пиндолола и 5 мг клопамида). Пиперациллин, Piperacillin (пиприл, пипрацил, пипракс, исипен), стр. 227- амп. по 5.0 мл (от 1,0 до 4,0 г в амп.), фл. по 2,0 г. Пирензепин, Pirenzepine (гастрил, гастроцепин, пиренцепин ), стр. 301 -табл. 0,025 и 0,05 г. Пиридоксинол-глиоксилат, Piyidoxilat, стр. 73 - капс. по 100 мг. Пироксикам, Piroxicam (роксикам, фелден), стр. 338-табл. и капс. по 10 и 20 мг. Пpавucmamuн, Pravastatin (липостат, правакол), стр. 82 - табл. по 10,20 и 40 мг. Празозин, Prazosin (пратсиол, минипресс, адвертузен), стр. 129, 207 - капс. по 1,2,5 мг, табл. по 1 и 5 мг. Платифиллин, Plafyphyllini Hydrotartras, стр. 315 - амп. по 1 мл (2 мг). Преднизолон, Prednisolone, стр. 246, 269, 341 - табл. по 0,001 и 0,005 г и амп. (в виде преднизолона гемисукцината) по 0,025 г. Преднизоп, Prednisone, стр. 269, 341 - табл. по 0,0011 и 0,0056 г. Пробукол, Probucol, стр. 80 - табл. по 250 и 500 мг Прокаинамид), Procainamide (новокаинамид, пронестил, прокан), стр. 755-амп. по 5 мл 10% р-ра для инъекций (в 1 мл 100 мг препарата). Проксодолол, Proxodolol, стр. 70-табл. по 10 и 40 мг; 1% р-р в амп. по 5 мл для в/в введения. Пропафенон, Propafenone (ритмонорм, пролекофен, ритмол), стр. 158 - амп. по 35 и 70 мг (соответственно 10 и 20 мл), табл. по 150 и 300 мг. Пропранолол, Propranolol (анаприлин, обзидан, индерал), стр. 67, 117, 160, 209-табл. по 10, 20,40, 60, 80,90 мг, пролонгированная форма (капсулы индерал LA) no 60, 80, 120, 160 мг, амп. 1 и 5 мл по 1 мг/мл. Ранитидин, Ranitidine (зантак, ранисан), стр. 126 - табл. по 0,15 и 0,3 г, амп.0,05 г. Раунатин, Raunatinum (раувазин), стр. 126 - табл. по 0.002 г. Резерпин, Reserpine (сепазил, рауседил), стр. 126- табл. по 0.0001 и 0.00025, амп. по 1 мл 0.1% и 25%-ного р-ра. Комбинированные препараты: адсльфан (резерпин и гпдралазин), адельфан эзидрекс (включен, кроме того, дихлортиазид); трирезид К (резерпин 0. 1 мг. гидралазин 10 мг, гидрохлор-тназид 10 NII . калий 350 мг). Роксатидин, Roxutidine, (роксин), стр. 300 - табл. по 0,075 и 0,15 г. Рокситромицин, Roxithromycinv (рулид), стр. 236- табл. по 0,15 г. Сальметерол, Salbutamol (вентолин), стр. 273 - аэрозольные аллюминиевые баллоны вместимостью 10 мл, содержашие 200 разовых доз (0,1 мг-1 доза). Сальметерол, Salmeterol (серсвент), стр. 274 -дозированный аэрозоль для ингаляций (1 доза 50 мкг активного вещества). Сизомицин, Sizomiycine, стр. 234- амн. 1% по 2 мл и амп. 5% по 1,5 мл. Cимальдрат, Simaldrate (гелюсил), стр. 306 - табл. по 0,5 г. Симвастатин, Simvastatin (зокор), стр. 82 - табл. по 5 и 10 мг. Соталол, Sotalol (бетапейс, сотикор, сотилекс), стр. 163, 212 - табл. по 40, 80, 160, 200 и 240 мг; амп. по 40 мг в 4 мл для в/в введения.

Спирамицин, Spiramycin (ровимицин), стр. 236 - табл. по 1,5 и 3 млн ME. Спиронолактон, Spironolactone (верошичрон), стр. 115, 190 -табл. по 25, 50, 100 мг. Стрептокиниза, Streptokinase (стрептаза, авелизин), стр. 78-амп. для в/в введения по 100 000, 250 000, 500 000, 750 000 и 1 500 000 ME. Строфантин К, Sfrophanthin К, стр. 195 - 0,025% р-р для в/в введения в амп. по 1 мл. Сукральфат, Sucralfate (вентер, кеаль, сукрас, сукрит, сукрафил), стр. 309- табл. по 1.0 г. Сулиндак, Sulindac (клинорил), стр. 245, 337 - табл. по 150 и 200 мг. Сулобексид (фрагмил), Sulodexide (воссел 2 Ф), стр. 77 - капс. с активностью 250 LSU (единиц активности по высвобождению липопротеидлипа-зы), амп. для в/м и в/в введения с активностью 600 LSU. Теофиллин, Theophylline (эуфиллин, аминофиллин, теотард, теопэк, тео, эуфилопг) стр. 276, 277 - табл. по 150 мг. и 2,4%) р-р для в/в введения в амп. по 10 мл., капс. с замедленным высвобождением по 100, 200, 350, 375 и 500 мг.(тео, тсотард, теопэк, теодур, эуфилонг). Тербуталин, Terbutaline (бриканил), стр. 273 - пор. для ингаляций в турбохалере 200 доз (1 доза- 0,5 мг), дозированный аэрозоль для ингаляций по 28 доз в ингаляторе (1 доза - 0,25 мг), табл. по 2,5 мг и амп. по 1 мл (0,5 мг активного вещества) для инъекций. Тетрациклин, Tetracyclinum (тетрамиг), стр. 238, 313 -табл. по 0,1, 0,125 и 0,25 г. Тиклопидин, Ticlopidine (тиклид), стр. 75 -табл. по 125 и 250 мг. Тинидазол, Tinidazole, стр. 313 - табл. по 0,5 г. Тканевой активатор плазминогена, Alteplase (алтеплаза, активази, актили-е), стр. 78 флак. по 20 мг (11,6 млн ЕД), 50 мг (29 млн ЕД) и 100 мг (58 млн ЕД) с прилагаемыми флаконами со стерильной водой для разведения по 20, 50 и 100 мл соответственно. Тобрамицин, Tobramycin (брулимицин, небцин), стр. 234 - амп. по 1 мл (0,04 г) и 2 мл (0,08 г). Топалкан, Topalkan, стр. 306- комбинированные табл. (200 мгальгиновой кислоты, 30 мг альгельдрата, 40 мг магния гидрокарбоната, 130 мг гидратированного аморфного кремнезема в табл.). Триамсинолон, Triamcinolone (кenалог), стр. 270, 341 - табл. по 0,002 и 0,004 мг, ампулы по 1 мл (40 мг) для в/м введения, аэрозольный ингалятор (триамсинолона ацетонид, азмакорт) по 15 мл. Триамцинолона ацетонид (азмакорт), стр. 271 - дозированный аэрозоль для ингаляций: 240 доз во фл., 1 доза содержит 100 мкг препарата. Триамтерен, Triamterene (птерофен), стр. 115, 190- капс. по 50 и 100 мг, фиксированные комбинированные с гидрохлортиазидом лекарства (триампур композитум, диазид, максзид). Триметизидин, Trimetazicline (предуктал), стр. 73 - табл. по 20 мг. Тровептол, Troventol, стр. 275 - дозируемый аэрозоль для ингаляций по 15 мл (60 и 120 доз). Убинон, Ubinon, стр. 73 - капс. по 15 мг в масляном р-ре. Урокиназа, Urokinase (аббокиназа), стр. 78-пор. во фл. с содержанием 5000, 9000 и 25000 ME с прилагающимся растворителем. Фамотидин, Famotidine (фамоцид, гастроген, квамател), стр. 299 - табл. по 0.02 и 0,04 г. Фелодипин, Felodipinc (плендил), стр. 63, 122 - табл. по 5 и 10 мг. Фенилбутизон, Fenylbutazone (бутадион), стр. 244, 336-табл. по 150 мг, амп. по 1 мл (0,5 г активного вещества) для инъекций. Фенинндион, Fenindione (фенилин), стр. 77- табл. по 30 мг. Феноксиметилпенициллин, Phenoxymethylpenicillin, стр. 225-табл. по 0,25 г. Фенотерол, Fenoterol (беротeк), стр. 273 - аэрозольные баллоны по 15 мл, содержащие 300 разовых доз (1 доза - 0,2 мг препарата). Фенофибрат, Fenofibrate (липатидил), стр. 83 - табл. по 200 и 400 мг и капс. по 100 мг. Фентоламин, Fentolamine, стр. 130- амп. по 1 мл 0.5% р-ра. Флунисолид, Flunisolide (ингакорт), стр. 271 - аэрозольный ингалятор по11,4 мл (1 доза - 200 мкг).

Флутиказона пропионат, Fluticasone (фликсотид), стр. 271 – дозируемый аэрозоль для ингаляций по 12 мл (60 и 120 доз, 1 доза - 125 и 250 мкг соответственно). Формотерол, Formoterol (форидил), стр. 274 - дозируемый аэрозоль для ингаляций во фл. по 100 доз (1 доза- 12 мкг), пор. для ингаляций в капс. (1 капс. - 12 мкг). Фуросемид, Furosemide (лазикс), стр. 115, 189 - табл. по 5, 20, 40, 80 мг, р-р для инъекции по 10 мг/мл (в амп. по 2 мл). Хеликоцин, Helicocin, стр. 313 - комбинированные табл., содержащие 750 мг амоксициллина и 500 мг метронидазола. Хинидин, Quinidine стр. 154 - табл.по 200 и 300 мг, амп. по 5 и 10 мл 10% р-ра для инъекций. Хлорамбуцил, Chlorambucil (лейкеран, хлорбутин), стр. 344-табл. no 0,02 и 0,05 г. Хлорохин, Choroquine (делегил, хингамин, резохин), стр. 344 - табл. по 250 мг хлорохина дифосфата. Хлорталидон, Chlortalidone (оксодолин, гигротон, рандил), стр. 114-табл. по 50 мг. Холестирамин, Colestyramine (квестран, дивистирамин, холестин), стр. 83 - пакетики по 4 г. Целипролол, Cecliprolol (селектол), стр. 70, 161 - табл. по 200 мг. Цетиризин, Cetirizine (зиртек), стр. 278 -табл. по 10 мг, капли для приема внутрь по 10 мл во фл. (1 мл - 10 мг). Цефадроксил, Ccfadroxil (цефрадур), стр. 228- капс. по 0,25 и 0,5 г. Цефазолин, Cefazolin (лизолин, цезолин, цефимезин, кефзол, рефлин), стр. 228 - фл. по 0,25 -0,5-1,0 г. Цефаклор, Ccfaclor (альфацет, цеклор), стр. 229 - капс. по 0,25 и 0,5 г, табл. по 0,125 и 0,25 г. Цефалексин, Cefalexin (кефексин, кефлекс, цепорекс, споридекс), стр. 228- табл. и капс. по 0,25 и 0,5 г. Цефалотин, Cefalotin (кефлин), стр. 228 - фл. по 1,0, 2,0 и 4,0 r Цефамандол, Cefamandole (мандол), стр. 229 - фл. по 0,5, 1,0 и 2,0 г. Цефиксим, Cefixime (цефепан), стр. 230- капс. по 0,05 и 0,1 г. Цефодизим, Cefodizime (модивид), стр. 229 - фл. по 0,25, 0,5, 1 и 2 г сухого в-ва для инъекций. Цефотаксим, Cefotuxime (клафоран, оритаксим), стр. 229 - фл. по 1,0 и 2,0 г. Цефпиром, Cefpirome (кейтен), стр. 230 - фл. по 1,0 и 2,0 r сухого в-ва для инъекций. Цефтизоксим, Ceftizoximc (эпоцелин), стр. 230- фл. по 0,5 и 1,0 г. Цефтриаксон, Ceftriuxone (лендацин, роцефин, лонгацеф), стр. 229- фл. по 0,25, 0,5, 1,0 и 2,0 г. Цефуроксим, Cefuroxime (зиницеф, зиннат), стр. 229 - фл. по 0,25, 0,75 и 1,5 г. Цизаприд, Cisapride (координакс), стр. 316 - табл. по 0.005 г. Циклоспорин A, Ciclofiporin (сандиммун), стр. 346 - капс. по 25 и 50 мг для перорального приема и фл. по 100 мг для инъекций. Циклофосфамид, Cyclophosphamide (циклофосфан), стр. 346 - табл. по 25 и 50 мг, фл. 100, 200, 500 мг, 1 и 2 г для инъекций. Циметидин, Cimetidine (беломсет, гистодил, тагамет), стр. 298 - табл. по 0,2, 0,3, 0,4, 0,6 и 0,8 мг, р-р для инъекций по1 мл (0,1 и 0,2 г активного вещества). Ципрофибрат, Ciprofibrate (липaнор), стр. 83 - табл. по 100 мг. Ципрофлоксацин, Ciprofoxacin (ципробай, циплокс, цифран,), стр. 239 -табл. по 0,25, 0,5 и 0,75г , фл. 0,2 % по 50 и 100 мл, амп. 1 % по 10 мл. Эналаприл, Enalapril (ренитек), стр. 124, 204- табл. по 2, 5, 10 и 20 мг; входит в состав комбинированного препарата "ко-ренитек" и "энап Н" (10 мг эналаприла малеата и 25 мг гидрохлортиазида), р-р для в/в введения с содержанием эналаприла малеата 1,25 мг/мл. Эндурацин, Endur-Acin, стр. 83 - табл., содержащие быстро и медленно высвобождающуюся никотиновую кислоту по 500 мг. Эноксимон, Епохimoпе, стр. 73, 210 - табл. по 75 мг. Эритромицин, Erythromycin, стр. 236 -табл. по 0,1, 0,2, 0,25 г и фл. по 0,1 г (100 тыс ЕД). Этакриловая кислота, Etacrynic acid (урегит), стр. 115, 190 -табл. по 25, 50 мг и р-р для

инъекций 50 мг/амп. Этацизин, Acthacizine, стр. 158 - 2,5% р-р в амп. по 2 мл и табл. по 50 мг. Этмозин, Aetmozinum (морицизин), стр. 158 - амп. по 2 мл 2,5% р-ра (50 мг) и табл. по 100 мг.

Л.Л. Бобров, В.В. Гайворонская, Л.Н. Куликов, А.Г. Обрезан, А.Г. Филиппов, Ю.А. Щербак КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ФАРМАКОТЕРАПИЯ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ Под редакцией профессора Л.Л. Боброва Редактор С.И. Аракелова Компьютерная верстка М.С. Рябининой Подписано к печати 1.02.2000 Формат 60 х 84 1/16 Объем 23 п.л. Тираж 2000 Заказ 110 Отпечатано с готовых диапозитивов в АООТ “Тип. «Правда»” 191119, СПб., Социалистическая ул., 14