Современные принципы диагностики и лечения множественной миеломы: Пособие для студентов курсов, интернов и клинических ординаторов

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию России ______________________________________________________________________

Кафедра факультетской терапии с курсом эндокринологии

С.И. Моисеев, Г.Н. Салогуб, Н.В. Степанова

Современные принципы диагностики и лечения множественной миеломы

Пособие для студентов IV-VI курсов, интернов и клинических ординаторов

Санкт-Петербург Издательство СПбГМУ 2006

2 Авторы: С.И.Моисеев, Г.Н.Салогуб, Н.В.Степанова.

Рецензент: доцент кафедры гематологии, трансфузиологии, трансплантологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова ,

д.м.н. А.А. Ганапиев.

Утверждено на заседании ЦМК по терапии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. Протокол № 59

С.И.Моисеев,

от 2 октября 2006 г.

Г.Н.Салогуб,

Н.В.Степанова.

Современные

принципы

диагностики и лечения множественной миеломы: Пособие.- СПб.: Издательство СПбГМУ, 2006.- с.39.

Диагностика множественной миеломы и выбор оптимальной тактики лечения остается актуальной проблемой современной гематологии. В рамках данного пособия представлены современные сведения об особенностях клинических эффективности

проявлений, проводимой

принципах терапии

диагностики,

выборе

у

множественной

больных

метода

лечения,

контроле

миеломой.

Пособие

предназначено для врачей-терапевтов, врачей-гематологов, студентов IV-VI курсов медицинских ВУЗов, интернов, клинических ординаторов.

© Авторы, 2006. © Издательство СПбГМУ, 2006.

Список принятых сокращений

3 ИЛ-1 - интерлейкин 1 ИЛ-6 - интерлейкин 6 КТ - компьютерная томография ЛДГ - лактатдегидрогеназа ММ – множественная миелома МГНЗ (MGUS) - моноклональная гаммапатия неопределенного значения МРТ - магнитнорезонансная томография МО – минимальный ответ IPI - международный прогностический индекс (International prognostic index) ПЭТ – позитронно-эмиссионной томография ПР- полная ремиссия nПР – близкая к полной ремиссия (nCR – near Complete remission) ПО – полный ответ ТNF – туморнекротический фактор ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ТПСК - трансплантацией периферических стволовых клеток FISH– флюоресцентная in situ гибридизация ЧР – частичная ремиссия ЧО – частичный ответ

4 Множественная миелома Общая характеристика Множественная

миелома

(ММ)

–

характеризующаяся деструктивным поражением

плазмоклеточная

опухоль,

скелета, развитием почечной

недостаточности, анемии и гиперкальциемии. Заболевание относится к группе злокачественных моноклоновых гаммапатий. В последней классификации ВОЗ лимфоидных опухолей (1997) заболевание относится к группе В-клеточных опухолей с фенотипом зрелых (периферических) клеток и охарактеризовано как миелома или плазмоцитома (солитарная и внекостная). Синонимами термина множественная миелома являются миелома, плазмоклеточная миелома, активная миелома, симптоматическая миелома, болезнь Рустицкого-Калера. Эпидемиология Множественная миелома составляет 1% от всех онкологических и 14% от всех

онкогематологических

заболеваний.

Имеется

некоторая

расовая

предрасположенность к данному заболеванию: люди негроидной расы болеют чаще, чем европеоидной, а люди монголоидной расы – крайне редко. Самая низкая заболеваемость ММ наблюдается в Китае – 1 случай на 100000 населения, самая высокая заболеваемость имеет место среди мужчин негроидной расы в США – 1 случай на 10000 населения. В среднем частота заболеваемости ММ составляет 4 случая на 100 000 населения. Соотношение мужчин и женщин составляет 3:2. Множественная миелома встречается от 18 до 85 лет, но чаще в пожилом возрасте. Средний возраст больных ММ - 69 лет. Этиопатогенез Этиология заболевания не установлена. В настоящее время обсуждаются только

предрасполагающие

факторы,

к

которым

относят

генетическую

предрасположенность (косвенно об этом свидетельствуют расовые различия частоты встречаемости ММ, описание случаев ММ у монозиготных близнецов и членов одной семьи), хроническую антигенную стимуляцию (инфекции,

5 хроническое воспаление, заболевания соединительной ткани, аутоиммунные процессы, аллергические заболевания), воздействие на гемо- и иммуногенез вирусов (вирус приобретенного иммунодефицита человека, вирус гепитита С, герпесвирус 8 типа и некоторые другие) и ионизирующего излучения. В качестве первого этапа развития ММ рассматривается появление ограниченного количества клональных плазматических клеток, секретирующих моноклональный

иммуноглобулин.

Это

состояние

обозначают

как

моноклональная гаммапатия неопределенного значения (МГНЗ или MGUS в иностранной транскрипции). Клинически МГНЗ, как правило, никак не проявляется, но в 1% случаев в год имеет место трансформация МГНЗ в ММ. При ММ объектом опухолевой трансформации является клетка-предшественница Влимфоцитов,

прошедшая

этапы

антиген-зависимой

дифферецировки,

переключения изотипов Н-цепей Ig и гипермутаций V-региона. Будучи опухолевой, эта клетка способна дифференцироваться до конечного этапа – плазмоцита, секретирующего моноклональный Ig. Опухолевая трансформация клетки-предшественницы В-лимфоцитов является результатом транслокации или нарушения

экспрессии

онкогенов

в

локусe

IgH

(тяжелых

цепей

иммуноглобулинов) на 14 хромосоме в регионе q32. Кроме того, в патогенезе опухолевой трансформации принимает участие, по крайней мере, один из пяти генов-партнеров: BCL1/PRAD-1/cyclin D1 (11q23), cyclin D3 (6p21), FGFR3MMSET (4p16.3), c-maf (16q23), mafB (20q11). В 50% случаев может иметь место делеция или моносомия 13 хромосомы. В процессе опухолевой прогрессии развивается дополнительная хромосомная нестабильность, что приводит к мутациям или дизрегуляции экспрессии таких ключевых генов как C-myc, N-ras, K-ras, FGFR3 и p53. В патогенезе ММ принимают участие сотни различных генов, определяющих процессы пролиферации, дифференцировки, клеточного апоптоза, секрецию цитокинов и факторов роста. В настоящее время с помощью молекулярногенетических методов (метод секвенирования и гибридизации)

выявлена

экспрессия

9732

генов

и

метод microarray

составлен

каталог

экспрессированных генов при множественной миеломе (Myeloma Gene Index). Кроме изменений в плазматических клетках в патогенезе ММ большое значение имеют изменения в костномозговом микроокружении, включающие активацию

ангиогенеза,

нарушение

функции

клеточноопосредованного

иммунитета, нарушение паракринной и аутокринной регуляции. Это касается, прежде всего, избыточной продукции интерлейкина 6 (ИЛ-6), интерлейкина 1b

6 (ИЛ-1b), сосудистого эндотелиального ростового фактора (VEGF). ИЛ-6 – основной стимулятор роста и дифференцировки миеломных клеток и клетокпредшественников опухолевого клона. Высокий уровень ИЛ-6 и большое число рецепторов к нему на поверхности плазматических клеток отражает степень активности заболевания и выявляется при прогрессии заболевания. ИЛ-1b синтезируется миеломными клетками и не определяется в норме. Этот цитокин играет ведущую роль в процессах межклеточного взаимодействия, стимулируя продукцию

молекул

межклеточной

адгезии

(ICAM),

эндотелиально-

лейкоцитарной адгезии (ELAM), васкулярно-клеточной адгезии (VCAM), а также активирует остеокласты и продукцию ИЛ-6. Повышенная продукция ИЛ-1b влияет на диссеминацию опухолевых клеток при ММ, а также их контакт с клетками стромы и сосудами. На диссеминацию миеломных клеток влияет также повышенная продукция миеломными клетками металлопротеиназ. Межклеточные взаимодействия плазматических клеток, клеток стромы костного мозга и микросусудов лежат в основе опухолевого роста у больных ММ и резистентности к химиотерапии. В основе патогенеза литических поражений кости при ММ лежит ингибиция остеобластов и активация остеокластов. На остеобластах увеличена экспрессия рецептора лиганда ядерного фактора κβ (NF-κβ) (RANKL) и снижению антагониста рецептора - остеопрогерина, что приводит к увеличению клеточного апоптоза. Увеличение отношения RANKL к остеопрогерину отражает снижение активности остеобластов и увеличение активности остеокластов, что и приводит к повышенной резорбции костной ткани и развитию остеолитических очагов. В основе

увеличения

экспрессии

RANKL

лежит

повышенная

продукция

миеломными клетками макрофагального воспалительного белка MIP1α. В генезе остеолизиса лежит также повышенная продукция DKK1, параттиреоподобного протеина, остеокласт активирующего фактора. Классификация множественной миеломы. Как уже указывалось, множественная миелома относится к группе злокачественных моноклональных гаммапатий. Ниже приводим классификацию этих патологических состояний.

Классификация злокачественных моноклональных гаммапатий

7 1. Множественная миелома (Симптоматическая миелома)*. 2. Вялотекущая (тлеющая) или индолентная миелома. 3. Плазмацитома. А) Солитарная плазмацитома костей. Б) Экстрамедуллярная плазмацитома. 4. Злокачественные лимфопролиферативные заболевания А) Макроглобулинемия Вальденстрема Б) Неходжкинские лимфомы 5. Болезнь тяжелых цепей 6. Амилоидоз (первичный AL-амилоидоз и вторичный) * - выделяют вариантные (редкие) формы множественной миеломы: А) несекретирующая множественная миелома Б) остеосклеротическая форма миеломы С) биклональная миелома Д) плазмоклеточный лейкоз К

доброкачественным

моноклональным

гаммапатиям

относятся

моноклональные гаммапатии неопределенного значения (МГНЗ), именуемые в зарубежной литературе

MGUS (monoclonal gammapathy of undetermined

significance). Классифицирование множественной миеломы проводят по степени активности опухолевого процесса (симптоматическая или индолентная миелома), продукции

патологического

белка

(иммунохимические

варианты),

распространенности опухолевого процесса и степени поражения органовмишеней (стадии множественной миеломы). В

зависимости

от

типа

секретируемого

белка

выделяют

иммунохимических вариантов множественной миеломы (таблица 1).

Таблица 1

7

8 Иммунохимические варианты множественной миеломы Вариант

Моноклональный Моноклональный Ig сыворотки

мочи

(белок

Ig Частота

Бенс- %

Джонса) G-миелома

А - миелома

D -миелома

Е - миелома Болезнь цепей

Gκ

Κ

Gλ

Λ

Gκ или Gλ

-

Аκ

Κ

Аλ

Λ

А κ или А λ

-

Dκ

Κ

Dλ

Λ

D κ или D λ

-

Еκ

Κ

не

Еλ

Λ

установлена

Еκ или Еλ

-

легких отсутствует

Κ

(миелома

55 - 65

20 - 25

2-5

12 - 20

Λ

Бенс-Джонса) Диклоновые

Разные

миеломы

соотношения двух

κ или λ и

1-4

более

моноклональных белков М- миелома

Мκ

Κ

Мλ

Λ

Мκ или Мλ

-

0,5

В зависимости от степени и распространенности поражения костной ткани по данным рентгенографии костей выделяют также следующие формы ММ: диффузная, диффузно-очаговая, очаговая. Данная классификация в клинической практике последнее время используется редко, так как не определяет ни тактики лечения, ни прогноз заболевания. Принципиальное значение для прогноза течения заболевания и ответа на терапию имеет стадия заболевания. В настоящее время

9 используется несколько подходов к стадированию ММ. Ниже приводим основные критерии стадирования заболевания. Стадии множественной миеломы по Durie/Salmon Стадия I Все нижеперечисленные критерии: - гемоглобин более 100 г/л; - кальций сыворотки в пределах нормы или менее 2,6 ммоль/л (10,5 мг/дл); - нормальная костная структура (по шкале - 0) при рентгенологическом исследовании или солитарная костномозговая плазмацитома; - низкий уровень продукции М-компонента (уровень IgG менее 50 г/л, уровень IgA менее 30 г/л, в моче при электрофорезе М-компонент легких цепей менее 4 г /24 часа). Стадия II Не соответствует критериям ни для I ни для III стадии Стадия III Один или более критериев из нижеперечисленных: - гемоглобин менее 85 г/л; - кальций в сыворотке более 3,0 ммоль/л (12 мг/дл); - распространенные литические костные повреждения ( по шкале - 3); - высокий уровень продукции М-компонента: ( уровень IgG более 70 г/л, уровень IgA более 50 г/л, в моче при электрофорезе М-компонент легких цепей более 12 г /24 ч. Субклассификация (деление на А или В варианты в зависимости от функции почек): А- уровень креатинина в сыворотке менее 200 ммоль/л В- уровень креатинина более 200 ммоль/л. В

связи

с

внедрением

в

клиническую

практику

новых

рентгенорадиологических методов исследования в настоящее время предложена новая система стадирования множественной миеломы по данным магнитнорезонансной томографии (МРТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18-фтордезоксиглюкозой (Durie/Salmon PLUS система стадирования) (таблица 2).

10 Таблица 2 Durie/Salmon PLUS система стадирования множественной миеломы Классификация

Плюс (PLUS)

ЯМР и/или ПЭТ c 18фтордеоксиглюкозой

Моноклональные

Отсутствуют

гаммапатии

поражения

очаги

неопределенного значения Стадия IА (тлеющая или

Плазмацитома

индолентная миелома)

ограниченный очаг

и/или

Множественная миелома Стадии IБ, IIA/Б, IIIA/Б. Стадия IБ

< 5 локальных очагов, диффузная форма легкой степени тяжести

Стадия II А/Б

5-20 локальных очагов, диффузная

форма

средней степени тяжести Стадия IIIA/Б

>20 локальных очагов, диффузная

форма

тяжелой степени А – креатинин сыворотки <2 мг/дл, отсутствие внекостномозговых очагов; Б - креатинин сыворотки > 2

мг/дл,

наличие

вне-

костномозговых очагов; Учитывая

тесную

связь

между

содержанием

в

сыворотке

β2-

микроглобулина и альбумина с одной стороны и опухолевой массой с другой для стадирования множественной миеломы используются также эти показатели.

11 Система

стадирования

множественной

миеломы

по

величине

β2-

микроглобулина и альбумина в сыворотке крови, предложенная югозападной онкологической группой в 2003 году (SWOG система): Стадия I

β2-микроглобулин < 2,5 мг/дл

Стадия II

β2-микроглобулин ≥ 2,5 < 5,5 мг/дл

Стадия III

β2-микроглобулин ≥ 5,5 мг/дл альбумин сыворотки ≥ 3 г/дл

Стадия IV

β2-микроглобулин ≥ 5,5 мг/дл альбумин сыворотки < 3 г/дл

Система стадирования множественной миеломы по величине

β2-

микроглобулина и альбумина в сыворотке крови, предложенная международной рабочей группой по миеломе в 2003 году, предусматривает выделение 3-х стадий заболевания. Данная классификация используется также для оценки прогноза заболевания и предложена ESMO (Европейским обществом медицинской онкологии ) в 2005 году для расчета международного прогностического индекса (IPI- International prognostic index) IPI группа 1

β2-микроглобулин

< 3,5 мг/дл

альбумин сыворотки > 3,5 г/дл IPI группа 2

β2-микроглобулин

< 3,5 мг/дл

альбумин сыворотки < 3,5 г/дл или β2-микроглобулин 3,5 - 5,5 мг/дл IPI группа 3

К

β2-микроглобулин > 5,5 мг/дл

прогностически

неблагоприятным

факторам

кроме

уровня

β2-

микроглобулина, альбумина сыворотки, учитываемых при расчете IPI, относят также возраст старше 65 лет, плохой соматический статус (ECOG 3 или 4, то есть больной ≥ 50% времени проводит в постели и нуждается в сестринском уходе), увеличение

уровня

креатинина,

СРБ

(С

-реактивного

белка),

ЛДГ

(лактатдегидрогеназы) в сыворотке крови, снижение уровня гемоглобина и количества

тромбоцитов

в

крови,

высокий

пролиферативный

индекс

12 плазматических клеток, наличие плазмобластов в миелограмме, наличие гиподиплоидии и делеции или моносомии 13 хромосомы при цитогенетическом исследовании клеток костного мозга, наличие экстрамедуллярных опухолевых очагов по данным магнитно-резонансной и протонноэмиссионной томографии. Таким

образом,

при

формулировке

диагноза

необходимо

указывать

иммунологический вариант ММ, стадию заболевания (с указанием на систему стадирования), международный прогностический индекс. В случае вариантной формы ММ указывается вариантная форма. При наличии у

больного

прогностически

IPI,

неблагоприятных

факторов,

не

учитываемых

при

формулировке диагноза может быть указан фактор, влияющий на прогноз заболевания. При повторных госпитализациях указывается также ответ на терапию. Примеры формулировки диагноза ММ : 1). Множественная миелома А κ, IIIA стадия по Дьюри/Сальмону. 2). Множественная миелома А κ, IIIA стадия по Дьюри/Сальмону Плюс. 3). Множественная миелома А κ, IV стадия по SWOG, IPI 3. 4). Несекретирующая множественная миелома, IIIA стадия по Дьюри/Сальмону Плюс. 5).

Множественная

миелома

А

κ,

IIIA

стадия

по

Дьюри/Сальмону.

Прогностически неблагоприятный вариант (делеция 13 хромосомы, комплексные хромосомные нарушения). 6). Множественная миелома А κ, полная ремиссия (с указанием даты верификации). Клинические проявления и диагностика множественной миеломы. Клинические проявления могут отсутствовать у больных множественной миеломой в течение нескольких месяцев и лет. Диагноз в этом случае устанавливается случайно при проведении лабораторных или рентгенологических исследований во время диспансеризации или по поводу сопутствующих заболеваний. Клинические проявления обусловливаются инфильтрацией костного мозга миеломными клетками, остеолизом костной ткани, внекостномозговым распространением опухоли, секрецией моноклонового белка. Одно из основных проявлений заболевания – поражение костей. В основе этого процесса лежит усиление резорбции костной ткани. У 80% больных имеет

13 место диффузный остеопороз (остеопения) в сочетании с единичными или множественными остеолитическими очагами и патологическими переломами. Остеодеструкции чаще развиваются в плоских костях (кости черепа, таза, ребра, грудина, лопатки, позвонки) и проксимальных эпифизах плечевых и бедренных костей, но могут наблюдаться и в трубчатых костях (рис.1). Наиболее характерны изменения в костях черепа: дефекты костной ткани выглядят как бы выбитыми пробойником или как бы изъеденными молью (рис.2). При поражении позвоночника тела позвонков уплощаются, приобретая форму рыбьих позвонков, вследствие чего рост больного может уменьшиться, что получило название вертебрального коллапса. Возможно развитие вколоченных переломов позвонков, повышенная подвижность дисков

с развитием компрессии спинного мозга и

неврологической симптоматики: появлением геми- и парапарезов и параличей конечностей, нарушением функции тазовых органов. Боли в костях отмечаются у 70-80% больных ММ. Чаще они локализуются в области пораженных позвонков, ребер, реже - в трубчатых костях. Болевой синдром обычно усиливается при движении или изменении положения тела пациента. Для определения топики поражения и величины распространения опухолевого процесса в этом случае целесообразно выполнение МРТ.

Рентгенологические изменения в костях не

являются специфическими и позволяют только заподозрить ММ. Диагноз ММ ставится только после лабораторного подтверждения. Для ММ характерны спонтанные легко возникающие переломы костей, поэтому зачастую пациенты с ММ поступают в гематологические отделения после обследования и лечения у травматолога. Внекостная плазмацитома проявляется поражением мягких тканей преимущественно в области головы, шеи, верхних конечностей, но может затрагивать печень, почки. Повышенная резорбция костной ткани приводит к развитию у 20-40% больных

ММ

утомляемость,

гиперкальциемии мышечную

с

появлением

слабость,

чувство

жалоб

жажды,

на

повышенную

тошноту,

запоры,

сонливость. Возможно также развитие гипотонии, нарушений ритма сердца, судорог, спутанности сознания и комы. Гиперкальциемия приводит к ухудшению концентрационной фильтрации,

способности

повреждению

почек,

канальцев, развитию

ухудшению полиурии.

гломерулярной Гистологически

поражение канальцев вследствие гиперкальциемии проявляется некрозом и приводит к развитию почечной недостаточности.

14 Нарушение функции почек – одно из наиболее серьезных осложнений ММ и наблюдается в среднем у 30% больных ММ к моменту диагностики. Почечная недостаточность – одна из основных причин смерти больных ММ. У 60-70% больных ММ имеет место гиперпротеинурия, в основе которой лежит секреция белка Бенс-Джонса. У 20% больных ММ имеет место протеинурия Бенс-Джонса, не ассоциированная с парапротеинемией. Таким образом, основанием для обследования у гематолога больного ММ может быть выявление повышенной потери белка с мочой. У 60-70% больных ММ при первичном обращении к врачу выявляется анемия, как правило, нормоцитарная, нормохромная. В половине случаев она сочетается с умеренной лейкопенией и тромбоцитопенией. Крайне редко у больного

ММ

развивается

панцитопенический

синдром.

Выраженность

анемического синдрома определяется стадией заболевания и опухолевой массой. При эффективной химиотерапии, уменьшении опухолевой массы анемический синдром, как правило, исчезает. Причиной цитопенического синдрома у больных ММ является специфическая инфильтрация костного мозга миеломными клетками, высокий уровень ФНО, изменения стромы костного мозга. Повышенная секреция патологического моноклонального белка приводит к гиперпротеинемии и, как следствие, к синдрому гипервязкости крови, который обычно проявляется головокружением, головными болями, сонливостью, быстрой утомляемостью, ухудшением течения сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. В отличие от макроглобулинемии Вальденстрема при ММ синдром гипервязкости встречается у 10-15% больных. Однако прогноз заболевания хуже и риск осложнений химиотерапии выше у больных ММ с синдромом гипервязкости. Если суммировать возможные клинические проявления синдрома гипервязкости, то можно выделить следующие группы симптомов: 1) неврологические жалобы (головная боль, головокружения, атаксия, парастезии, сомноленция, эпизоды потери сознания, кома); 2) нарушения зрения (размытость границ предметов, диплопия, потеря зрения); 3) повышенная кровотечения,

кровоточивость реже-

(кровоточивость желудочно-кишечное

послеоперационные кровотечения);

десен,

носовые

кровотечение,

15 4) склонность к тромбозам мелких сосудов (артерии, вены), нарушение микроциркуляции

с

ухудшением

течения

сердечно-сосудистых

заболеваний (ишемической болезни сердца, гипертонической болезни). Гиперпротеинемия с М-компонентом в протеинограмме (рис.3) часто выявляется случайно при плановом обследовании или при проведении обследования по поводу высокой скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Высокая СОЭ характерна для пациентов с множественной миеломой и её величина определяется выраженностью гиперпротеинемии и, в меньшей степени, анемии. Продукция моноклонового патологического белка приводит к нарушению гуморального иммунитета и повышенному риску инфекционных осложнений. К снижению

иммунитета

приводит также

нарушение

функции

клеточного

иммунитета (В-лимфоцитов и в меньшей степени Т-лимфоцитов). Инфекции у больных ММ могут быть вызваны как бактериальными агентами, так и вирусами. Больные ММ часто страдают герпес-вирусными инфекциями, в том числе Herpes zoster. Увеличение в сыворотке крови моноклонового патологического белка может приводить к нарушению свертывания крови и развитию геморрагического синдрома. Гипоальбуминемия отмечается у большинства больных ММ и обусловлена с одной стороны - нарушением белковосинтетической функции печени, с другой – повышенной потерей белка с мочой. Гипоальбуминемия может сопровождаться появлением отеков, особенно у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Миеломная нефропатия – одно из серьезных осложнений множественной миеломы. При поздней диагностике заболевания у большинства больных ММ нарушается функция почек и развивается хроническая почечная недостаточность с соответствующими клиническими проявлениями. В ряде случаев миеломная нефропатия сочетается с AL-амилоидозом почек, который носит вторичный характер, но усугубляет течение ММ. Симптомы опухолевой интоксикации у больных ММ, как правило, мало выражены. Общую слабость, недомогание, похудание отмечают менее половины больных. Повышение температуры до субфебрильных цифр, повышенную потливость, не связанные с инфекцией, отмечают менее 20% больных. У части пациентов множественная миелома ассоциирована с ALамилоидозом. В этом случае у больных кроме протеинурии, почечной недостаточности

могут

развиваться

гипотензия,

синдром

малабсорбции,

16 проявления периферической нейропатии. В генезе ортостатической гипотензии у больных ММ может иметь значение также гипонатриемия, встречающаяся у 20% больных. Диагноз ММ можно поставить только на основании лабораторноинструментальных методов исследования. В связи с этим показанием к комплексному обследованию больных старше 40 лет могут служить следующие клинические и лабораторные проявления: - необъяснимые боли в спине или костях; - спонтанные или несоответствующие травме переломы; - обнаружение остеолитических очагов или выраженного остеопороза при рентгенологическом исследовании; - наличие у больного необъяснимой анемии; - наличие у больного почечной недостаточности; - необъяснимая протеинурия; - необъяснимые отеки или асцит; - наличие нефротического синдрома; - рецидивирующие инфекции; - выявление ускоренной СОЭ; - необъяснимая периферическая нейропатия; - синдром карпального канала; - гиперкальциемия; - приобретенные нарушения свертывания крови; - ортостатическая гипотензия; - синдром малабсорбции.

17

Рис.1. Множественные патологические переломы трубчатых костей у больного множественной миеломой.

Рис.2. Изменения в костях черепа у больного множественной миеломой.

18

Рис.3а. Электрофорез белков сыворотки крови здорового человека.

Рис.3 б. Электрофорез белков сыворотки больного множественной миеломой. М-градиент в γ- фракции. В комплекс обследования больных ММ входят следующие лабораторные и инструментальные исследования: - полный клинический анализ крови, СОЭ; - биохимическое исследование сыворотки крови с оценкой: общего белка и белковых фракций (электрофорез), мочевины, креатинина, мочевой кислоты, кальция, фосфора, натрия, калия; - определение суточной потери белка с мочой, электрофорез белков мочи; - общий анализ мочи, определение белка Бенс-Джонса; - определение клиренса креатинина; -

протромбиновое

коагулограмма);

время,

АПТВ

(при

необходимости

–

расширенная

19 - определение патологического белка в сыворотке крови и моче методом иммунофиксации; - количественная оценка уровня иммуноглобулинов и легких цепей (κ и λ) в сыворотке крови и моче; - рентгенологическое исследование всех плоских костей и эпифизов крупных трубчатых костей, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография

(МРТ),

фтордезоксиглюкозой

позитронно-эмисионная (ПЭТ)

костей

скелета,

томография денситометрия

с костей

18при

диффузном остеопорозе; - аспирационная биопсия костного мозга, трепанобиопсия костного мозга; - СРБ,

β2-микроглобулин, интерлейкин 6, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в

сыворотке крови; - цитогенетическое исследование клеток костного мозга (по возможности FISH– исследование (флюоресцентная in situ гибридизация) и молекулярно-генетические методы исследования для выявления реаранжировки генов, ответственных за синтез иммуноглобулинов); - иммунофенотипирование клеток крови и костного мозга с целью выявления циркулирующих в крови моноклональных В-лимфоцитов (предшественников плазматических клеток) или моноклональных плазматических клеток в костном мозге с фенотипом CD38+, CD19-, CD138+. - определение белков теплового шока (Hsp90, Hsp70); - биопсия слизистой рта, прямой кишки, почки при подозрении на амилоидоз. При оценке клинического анализа крови больного ММ обращает на себя внимание высокие показатели СОЭ, анемия. Анемия чаще нормохромная, нормоцитарная с низким содержанием ретикулоцитов в крови. Гораздо реже у больных ММ может быть выявлена тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения. Возможно выявление единичных плазматических клеток и крайне редко – плазмобластов. Именно высокая СОЭ у 70% больных является основанием для комплексного обследования больного ММ

и часто опережает клинические

симптомы заболевания. Обычно у больных ММ выявляется увеличение в сыворотке крови IgG > 35 г/л, IgA > 20 г/л и/или увеличение κ или λ легких цепей в суточной порции мочи более 1 г, но большую диагностическую значимость имеет доказательство моноклональности патологического белка. При исследовании биохимических показателей крови выявляется увеличение общего белка за счет глобулиновой

20 фракции (часто в сочетании с гипоальбуминемией) и появление М-компонента на электрофореграмме белков (рис 3). При поражении почек у больных ММ выявляется увеличение уровня креатинина. Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови повышается в активной фазе заболевания, а также на фоне лечения. При исследовании электролитов часто выявляется

гиперкальциемия,

гиперфосфатемия, гипонатриемия, гипо- или гиперкалиемия. Изменения

в

белковосинтетической

коагулограмме функции

обычно

печени

и

обусловлены

нарушениями

выраженным

увеличением

моноклонального белка в сыворотке крови с развитием синдрома гипервязкости. В этом случае наблюдается гипокоагуляция. Проведение лечения большими дозами дексаметазона, талидомидом, ревлимидом сопровождается развитием гиперкоагуляционного синдрома и риском развития артериальных и венозных тромбозов. В активной фазе заболевания у больных ММ отмечается увеличение уровня СРБ, β2-микроглобулина, интерлейкина 6, лактатдегидрогеназы в сыворотке крови. Величина этих показателей ассоциирована с опухолевой массой и

может

быть

использована

для

стадирования

заболевания

и

оценки

эффективности лечения. Отдельно

следует

остановиться

на

цитогенетических

методах

исследования при ММ. Хотя множественная миелома – клональное заболевание, хромосомные

нарушения

при

использовании

стандартных

цитогенетического исследования выявляются только

методов

у 20-60% больных на

ранних этапах заболевания и у 50-90% больных с III стадией заболевания. Наибольшую

информативность

имеет

метод

флюоресцентной

in

situ

гибридизации (FISH) c флюоресцентным окрашиванием цитоплазматических иммуноглобулинов (cIg FISH или FICTION), который выявляет аномалии в 89% случаев. Специфические изменения кариотипа включают

количественные и

структурные нарушения кариотипа. Наиболее часто у больных ММ выявляется моносомия 13 хромосомы ( или потеря части 13 хромосомы), более редко – моносомия Х, У, 14, 8 хромосом и трисомия или тетрасомия 9 хромосомы, более редко

– 3, 19, 15, 11, 7, 5, 18, 21 хромосом. Структурные изменения

хромосомного аппарата у больных ММ схожи с изменениями при других лимфопролиферативных заболеваниях. Изменения в области региона 14q (switchрегион Н-цепи Ig) связаны с транслокациями t(11;14)(q13;q32), t(8;14)(q24;q32), t(14;18)(q32;q21); изменения в области региона 16p или 16q – c транслокациями

21 t(1;16)(p11;p11), t(1;16)(p10;p10). Кроме того, возможны структурные изменения в области 1p или 1q (частичная делеция, трисомия), 19q13 или 19р13, 6q, 17q, 17p, 2p12, 22q11, 7q. Цитогенетическое исследование при ММ имеет принципиальное значение, так как позволяет формировать группу риска и выбирать оптимальный подход к лечению. Кроме того, цитогенетическое исследование и FISH используются для диагностики и лечения резидуальной болезни у больных ММ. Учитывая

полиморфность

клинических

проявлений

и

течения

описываемой патологии, в настоящее время разработаны строгие диагностические критерии множественной миеломы (симптоматической миеломы), индолентной (тлеющей)

миеломы,

солитарной

плазмоцитомы,

МГНЗ.

Эти

критерии

основываются на лабораторно-инструментальных данных. Однако необходимость комплексного обследования больных определяется клиническими проявлениями заболевания, которые зависят от особенностей течения и стадии множественной миеломы. Диагностические критерии множественной миеломы ( требуется наличие всех трех) 1. Моноклональные плазматические клетки в аспирате костного мозга ≥10% или наличие доказанной при биопсии плазмацитомы. 2. Присутствие моноклонального белка в сыворотке

или моче. Если

моноклональный белок не выявляется (несекретирующая миелома), для диагноза требуется ≥ 30% плазматических клеток и/или наличие плазмоцитомы) 3. Связанные с миеломой органные дисфункции (1 или более): „ Гиперкальциемия >10,5 мг/л или верхняя граница нормы „ Почечная недостаточность с уровнем креатинина в сыворотке крови > 2 мг/дл „ Анемия с уровнем гемоглобина менее 100 г/л или на 20 г/л ниже нормы „ Литические поражения костей или остеопороз (если у больного диффузный остеопороз без очагов деструкции в костях или солитарная плазмацитома,

то

для

постановки

диагноза

плазматических клеток в аспирате костного мозга).

требуется

≥

30%

22 Диагностические критерии солитарной плазмацитомы кости ( требуются все три критерия) 1. Доказанная биопсией моноклональная плазмацитома кости в единственном месте по данным рентгенологического, МРТ и/или ФДГ ПЭКТ исследований (если должны быть негативны вне первичного очага). Первичное повреждение может быть ассоциировано с низким М-компонентом в сыворотке и /или моче (IgG <35 г/л, IgA <20 г/л , моноклональные цепи каппа или лямбда <1 г/ 24 часа. 2. Костный мозг содержит менее 10% моноклональных плазматических клеток 3. Отсутствуют дисфункции органов, ассоциированные с миеломой Диагностические критерии тлеющей или индолентной (вялотекущей) миеломы (требуются все три критерия) 1. Моноклональный протеин присутствует в сыворотке и/или моче 2. Моноклональные плазматические клетки присутствуют в костном мозге и/или выявляются при биопсии ткани 3. Нет критериев, удовлетворяющих критериям МГНЗ, множественной миеломы или солитарной плазмацитомы кости или мягких тканей Диагностические критерии моноклоновых гаммапатий неопределенного значения (требуются все три критерия) 1. Моноклональный протеин в сыворотке и/или моче низкий. 2. Моноклональные плазматические клетки в костном мозге < 10%. 3. Нормальные значения кальция и креатинина в сыворотке крови, гемоглобина. Отсутсвие остеолитических очагов в костях по данным рентгенографии или ЯМР или ПЭТ. Отсутствие клинических или лабораторных признаков амилоидоза. Вариантные формы множественной миеломы Несекретирующая множественная миелома наблюдается у 1% больных и характеризуется отсутствием М-протеина в сыворотке крови и моче. Диагноз устанавливается на основании выявления ≥ 30% плазматических клеток в костном

23 мозге, обнаружении поражения органов-мишеней, секреции моноклонального иммуноглобулина в плазматических клетках методом иммунофлюоресценции. У больных с этой формой заболевания более чем в 60% случаев выявляется гипогаммаглобулинемия. Прогноз заболевания и принципы врачебной тактики при этой форме ММ не отличаются от общей группы. Остеосклеротическая

форма

множественной

миеломы,

когда

при

рентгенографическом исследовании костей выявляются очаги остеосклероза, встречается крайне редко. Остеолитические поражения костной ткани у больных ММ могут сочетаться с

очагами остеосклероза, отражающего процессы

репарации костной ткани. В этом случае можно говорить о смешанном (остеолитическом и остеосклеротическом) типе поражения. Особенностью клинических проявлений у больных с остеосклеротической формой ММ является более частое развитие сенсомоторной полинейропатии, которая встречается у 3050% больных. При классической ММ полинейропатия наблюдается только у 1-8% больных, хотя на фоне проводимого лечения с использованием программы ВАД, препаратов велкейд, ревлимид, талидомид частота выявления нейропатии может увеличиваться.. Изолированный остеосклеротический тип поражения костной ткани в 47% случаев встречается при так называемом POEMS-синдроме. Акроним POEMS составлен из первых букв следующих синдромов: полинейропатия (polyneuropathy),

органомегалия

(organomegaly)

или

лимфаденопатия,

эндокринопатия (endocrinopathy), М-протеин (M-protein) и/или плазмоклеточная дискразия, изменения кожи (skin changes). Причина возникновения POEMSсиндрома неясна. В 2003 году в клинике Мейо (A. Dispenziery и соавторы) были разработаны диагностические критерии POEMS-синдрома (таблица 3). Для постановки диагноза необходимо наличие у больного 2-х больших критериев и одного малого. Только у 5-20% больных с POEMS-синдромом количество плазматических клеток в костном мозге превышает 10%, что указывает на то, что генез данного заболевания далеко не всегда связан с множественной миеломой. Показатель общей 20-летней выживаемости больных составляет 50%. Считается, что ММ у больных с POEMS-синдромом протекает благоприятно и не является причиной смерти пациентов. Химиотерапия при данном заболевании, как правило, не проводится. При болях в костях может использоваться локальная лучевая терапия.

24 Таблица 3 Диагностические критерии POEMS-синдрома Большие критерии

полинейропатия Моноклональная плазмаклеточная пролиферация

Малые критерии

Очаговое остеосклеротическое поражение костей Болезнь Кастлемана Органомегалия

(гепатомегалия,

спленомегалия,

лимфаденопатия) Отеки (периферические отеки, выпот в плевральной полости, асцит) Эндокринопатия

(дисфункция

надпочечников,

гипотиреоз, гиперпаратиреоз, повышенная продукция пролактина, гинекомастия, галакторея, недостаточность половых гормонов, сахарный диабет) Изменения

кожи

(гиперпигментация,

гипертрихоз,

плетора, множественные гемангиомы, плотные отеки кожи, белые ногти) Ассоциированные

Потеря веса

симптомы

Тромбоцитоз Полицитемия гипергидроз Ощущение заторможенности, оглушенности

Возможно

Легочная гипертензия

ассоциированные

Рестриктивное поражение легких

симптомы

Геморрагический диатез артралгии Кардиомиопатия (систолическая дисфункция) Повышение температуры тела диарея Снижение уровня витамина В12 в сыворотке крови

Редкая форма ММ – биклональная ММ, при которой выявляется 2 клона плазматических клеток, секретирующих 2 типа белка (например, IgG-κ и IgG-λ,

25 IgA- κ и IgG- κ). Причины возникновения биклональной миеломы окончательно не установлены. Считается, что в основе биклональной ММ лежит возникновение мутаций в области генов, ответственных за синтез иммуноглобулинов на разных этапах созревания В-лимфоцита, а также возникновение второго клона патологических плазматических клеток в рамках опухолевой прогрессии заболевания. В качестве казуистического случая описана биклональная ММ у больного с двумя плазмацитомами, в основе которых лежала пролиферация двух разных клонов плазматических клеток, секретирующих различные типы белков. Возникновение второго клона плазматических клеток, секретирующих другой моноклоновый белок, описано также у больных ММ, страдающих гепатитом или циррозом печени. Клинических и прогностических особенностей данная форма множественной миеломы не имеет. Термин «плазмаклеточный лейкоз» используется в том случае, когда абсолютное количество плазматических клеток в крови превышает 2 х 109/л или относительное содержание плазматических клеток в крови превышает 20%. Плазмаклеточный лейкоз может быть первичным (de novo), когда диагноз устанавливается в лейкемической фазе заболевания, или вторичным (secondary), когда множественная миелома подвергается лейкемической трансформации. Первичный плазмаклеточный лейкоз встречается менее чем у 5% больных ММ. Эти пациенты имеют большую опухолевую массу и более высокую частоту экстрамедуллярных сопровождается

поражений.

более

частым

Развитие развитием

плазмаклеточного тяжелой

лейкоза

тромбоцитопении

с

геморрагическим синдромом, глубокой анемией, более высоким уровнем ЛДГ и β2-микроглобулина в сыворотке крови. Для больных с плазмаклеточным лейкозом характерны моносомии 13 хромосомы и гиподиплоидия. Прогноз заболевания плохой. При проведении полихимиотерапии общая выживаемость больных плазмаклеточным лейкозом de novo составляет 8 месяцев, а больных с вторичным плазмаклеточным лейкозом – 2 месяца. Таким образом, при постановке диагноза «множественная миелома» дифференциальный

диагноз

проводится

с

другими

злокачественными

и

доброкачественными моноклоновыми гаммапатиями, солитарной плазмацитомой кости или мягких тканей, тлеющей (индолентной) миеломой, плазмаклеточными дискразиями,

опухолями

с

метастазами

в

кости,

сопровождающимися выраженным остеопорозом костей.

заболеваниями,

26 Современные принципы лечения больных множественной миеломой Установление необходимость

диагноза

начала

множественной

лечения.

Выжидательная

миеломы тактика

подразумевает оправдана

при

индолентной (вялотекущей) миеломе, когда отсутствуют клинические проявления заболевания. Этим больным показано динамическое наблюдение и лечение начинают в случае прогрессии заболевания. Основным критерием необходимости проведения специфической терапии множественной миеломы является наличие поражений органов мишеней. В обычной клинической практике для определения показаний для начала терапии используется акроним (слово, составленное из первых букв нескольких слов) “CRAB” : calcemia (гиперкальциемия), renal insufficiency

(почечная

недостаточность),

anemia

(анемия),

bone

lesions

(поражение костей ). Критерии “CRAB” Гиперкальциемия кальций сыворотки > 0.25 ммоль/л выше верхних нормальных значений (> 2.75 ммоль/л (>11 мг/дл)) Почечная недостаточность: креатинин сыворотки > 173 мкмоль/л Анемия: уровень гемоглобина снижен на 20 г/л ниже нижней границы нормы или уровень гемоглобина < 100 г/л Поражение костей: остеолитические

поражения костей или остеопения с компрессионными

переломами Другие: наличие симптомов синдрома гипервязкости, амилоидоза, рецидивирующие бактериальные инфекции (> 2 эпизодов за 12 месяцев) В

настоящее

время

не

существует

единой

концепции

лечения

множественной миеломы. Условно можно выделить два подхода к лечению: умеренная

химиотерапия

и

интенсивная

химиотерапия

с

последующей

трансплантацией аутологичных или аллогенных гемопоэтических стволовых

27 клеток и использование в комплексном лечении новых препаратов: ингибиторов ангиогенеза, ингибиторов протеосом, ингибиторов белков теплового шока). Основные современные критерии оценки эффективности лечения больных ММ были предложены

ЕВМТ (Европейской группой по трансплантации костного

мозга) в 1998 году. С 2005 года они используются с дополнениями клиники Мейо США. Критерии эффективности лечения представлены в таблице 4

Таблица 4 Критерии оценки эффективности лечения больных множественной миеломой Фаза

заболевания

Полная

Критерии

оценки

клинико- ≤5% плазматических клеток с нормальной морфологией в

гематологическая

аспирате костного мозга и отсутствие моноклонального

ремиссия (ПР)/полный иммуноглобулина в сыворотке крови ответ (ПО) Близкая

и/или

моче,

подтвержденное методом иммунофиксации к

полной Все критерии, характерные для ПР, но М-протеин в

ремиссия (nПР)

сыворотке крови или моче выявляется с помощью метода иммунофиксации.

Частичная

клинико– ≥50% уменьшение сывороточного иммуноглобулина и/или

гематологическая

≥90% уменьшение количества патологического белка в

ремиссия

суточной моче (или количество белка в суточной моче

(ЧР)/частичный

менее 200 мг) , ≥ 50% снижение плазматических клеток в

(неполный) ответ (ЧО) костном мозге, отсутствие увеличения и появления новых очагов остеодеструкции, отсутствие любых признаков прогрессии заболевания, ≥50% уменьшение размеров эктрамедуллярной плазмацитомы Минимальный (МО)

ответ 25-49% редукция плазматических клеток в аспирате костного

мозга

и

уровня

моноклонального

иммуноглобулина в сыворотке крови, 50-89% снижение суточной экскреции белка Бенс-Джонса в моче (суточная потеря белка превышает 200 мг), ≥25-49% уменьшение размеров эктрамедуллярной плазмацитомы

28 Стабилизация

Стабилизация параметров болезни (включая число и

процесса/ фаза плато

размеры костных деструкций), отсутствие увеличения моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови и белка Бенс-Джонса в моче на фоне не менее 3-х циклов химиотерапии. Отсутствие критериев минимального ответа и прогрессии заболевания.

Прогрессия

болезни >25%

(рецидив)

увеличение

уровня

моноклонального

иммуноглобулина в сыворотке (или увеличение более чем на 5 г/л) или >25% увеличение уровня моноклонального иммуноглобулина в моче (или увеличение суточной потери белка на 200 мг и выше),

увеличение на 50% или

появление новых очагов деструкции в костях скелета, увеличение

на

50%

или

появление

новых

очагов

плазмоцитомы, появление необъяснимой гиперкальциемии (более 11,5 г/дл) Кроме ПР у больного ММ может быть достигнута молекулярная ремиссия, когда признаки заболевания не выявляются с помощью молекулярно-генетических методов исследования. При оценке эффективности того или иного метода лечения учитываются также такие показатели, как общая выживаемость, безрецидивная выживаемость, выживаемость без прогрессии. Первый подход к лечению множественной миеломы основан на максимально осторожном отношении к терапии, выжидательной тактике, применении малых доз алкилирующих препаратов (мелфалан, циклофосфамид) и/или глюкокортикоидов (дексаметазон, преднизолон) с целью сдерживания опухолевой пролиферации, улучшения качества жизни. Сторонники этого подхода к лечению считают, что достижение полной ремиссии и излечения при множественной миеломе практически невозможно, а агрессивная терапия может приводить к более агрессивному течению заболевания, ухудшению качества жизни

без

значимого

увеличения

безрецидивной

выживаемости,

общей

продолжительности жизни больного. Основная цель данного лечения направлена на достижение терапевтического плато (стабилизация заболевания, достижение частичной или неподтвержденной полной ремиссии, редко – полной ремиссии). Химиотерапия умеренной интенсивности показана пациентам старше 65-70 лет или больным, которым по каким-либо причинам не может проводиться

29 интенсивная химиотерапия с или без трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Допустимо назначение подобной терапии в качестве первой линии и пациентам

с

IA

стадией

заболевания,

минимальными

клиническими

проявлениями и отсутствием прогностически неблагоприятных факторов риска, низкой пролиферативной активностью плазматических клеток. Последние 30 лет традиционной и стандартной первой линией терапии этой группы больных ММ является комбинация алкерана (мелфалана) и преднизолона (схема МП). Большинство авторов рекомендует следующую схему МП: мелфалан 0,25 мг/кг (9 мг/м2) внутрь ежедневно 1-4 дни, преднизолон 1-2 мг/кг внутрь ежедневно 1-4 дни. Интервал между курсами 4-6 недель. Схема МП может выглядеть и таким образом: мелфалан 6-10 мг внутрь ежедневно 1-7 или 1-10 дни, преднизолон 60 мг внутрь ежедневно 1-7 или 1-10 дни. Интервал между курсами составляет 4-6 недель и определяется выраженностью миелотоксичности. Положительный клинический ответ на терапию по программе МП отмечается у 50-60% больных множественной миеломой, однако ПР достигается у 0-3% больных. Общая выживаемость больных ММ, получавших терапию МП, составляет в среднем 29 месяцев. В качестве альтернативы алкерану может использоваться также циклофосфамид. Наиболее часто используют следующий режим: циклофосфамид по 400 мг через день или по 200 мг ежедневно или по 300 мг/ м2 раз в неделю до курсовой дозы 6-10 г. Терапия циклофосфамидом проводится либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с преднизолоном в указанных выше дозах. Использование различных схем полихимиотерапии или больших доз дексаметазона увеличивает частоту достижения полных ремиссий и ответов на терапию у больных ММ, но существенно не влияет на показатели общей и безрецидивной выживаемости, если в качестве этапа лечения не используется трансплантация

гемопоэтических

стволовых

клеток.

В

связи

с

этим

принципиальное значение полихимиотерапия имеет при подготовке больного к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Длительная терапия алкилирующими препаратами в предтрансплантационный период ухудшает качество

аутологичного

трансплантата

и снижает

эффективность

ТГСК.

Полихимиотерапия используется также в качестве второй линии терапии у больных, резистентных к алкилирующим препаратам или большим дозам дексаметазона, а также при невозможности клинического применения больших доз глюкокортикоидных гормонов. Основные схемы лечения представлены в таблице 5.

30 Таблица 5 Основные схемы химиотерапии больных множественной миеломой Схема лечения

Препараты

ВАД (VAD)

винкристин

Дозы и режимы введения

0,4 мг/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии адриамицин 9 мг/м2/день 1-4 дня в (доксорубицин) виде постоянной в/в инфузии дексаметазон 40 мг/день per os или в/в дни 1-4, 9-12, 1720 ВАМП винкристин 0,4 мг/день 1-4 дня в (VAMP) виде постоянной в/в инфузии адриамицин 9 мг/м2/день 1-4 дня в (доксорубицин) виде постоянной в/в инфузии метилпреднизолон 1 г в/в день 1-5 ЦВАМП циклофосфамид 500 мг в/в дни 1,8,15 (Свинкристин 0,4 мг/день 1-4 дня VAMP) в/в в виде постоянной в/в инфузии адриамицин 9 мг/м2/день 1-4 дня в (доксорубицин) виде постоянной в/в инфузии метилпреднизолон 1 г в/в день 1-5 ГиперЦиклофосфамид 300 мг/м2 в/в ЦВАД капельно через 12 (HCVAD) часов 1-3 дни винкристин 2 мг/день в/в 1, 9 дни доксорубицин 50 мг/м2 день 4-й дексаметазон 40 мг/день per os или в/в дни 1-4, 9-12 Дексадексаметазон 40 мг per os или в/в метазон дни 1-4, 9-12, 17-20, цикл каждые 35 дней или 40 мг per os или в/в 1-4 дни цикл каждые 4-10 дней с последующим

Эффективность в качестве первой линии терапии (ПР, nПР, ЧР) 45-60%

Эффективность в качестве 2-й линии терапии и при рецидиве (ПР, nПР, ЧР) 30%

50%

30%

44-60%

30-40%

65%

40-50%

50%

30-40%

31

M2 винкристин (VBMCP) кармустин (BCNU) мелфалан циклофосфамид преднизолон ВМСП (VMCP)

винкристин мелфалан циклофосфамид преднизолон

ДЦЕП (DCEP)

дексаметазон циклофосфамид Этопозид Платинол (цисплатина) Г-КСФ

ДТПАЦЕ (DTPACE)

дексаметазон талидомид Платинол (цисплатина) адриамицин (доксорубицин) циклофосфамид

Этопозид

Г-КСФ

переходом на поддерживающий режим 1 раз в неделю 1,4 мг/м2 в/в день 1-й 20 мг в/в день 1-й 8 мг/м2 per os дни 1-7 400 мг/м2 в/в 1-й день 40 мг/м2 per os дни 17 1 мг/м2 в/в день 1-й 6 мг/м2 per os дни 1-4 125 мг/м2 в/в 1-4 дни 60 мг/м2 per os дни 14 40 мг/день per os дни 1-4 750 мг/день 1-4 дни в виде постоянной в/в инфузии 75 мг/день 1-4 дни в виде постоянной в/в инфузии 25 мг/день 1-4 дни в виде постоянной в/в инфузии 300 мкг/день с дня +1 до восстановления гранулоцитов 40 мг/день per os дни 1-4 400 мг/день per os ежедневно 10 мг/м2/день 1-4 дни в виде постоянной в/в инфузии 10 мг/м2/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии 400 мг/ м2/день 1-4 дни в виде постоянной в/в инфузии 40 мг/ м2/день 1-4 дни в виде постоянной в/в инфузии 300 мкг/день с 5–го дня до восстановления гранулоцитов

40-50%

20-30%

14-30%

10-30%

не используется

60-70%

не используется

70%

32 ДТ

дексаметазон

40 мг/день per os дни 1-4, 9-12, 17-20

ВД

талидомид Велкейд (Bortezomid)

200 мг per os 1-28 дни 35-70% 1,3 мг/м2 в день дни 1,4,8,11 каждый цикл 21день 20 мг per os 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 дни 89% 1,3 мг/м2 в день дни 1,4,8,11 каждый цикл 21день 9 мг/м2/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии 40 мг/день per os или в/в дни 1-4, 9-12, 1720 25 мг per os 1-21 день 91%

Дексаметазон ПАД (PAD)

Велкейд (Bortezomid) адриамицин (доксорубицин) дексаметазон

РД

DexaBEAM

Ревлемид (леналидомид) дексаметазон Дексаметазон BCNU этопозид цитарабин мелфалан

40 мг/день per os или в/в дни 1-4, 9-12, 1720 8 мг х 3 раза в день 110 дни 60 мг/м2 день 2-й 150-400 мг/м2 день 47 100 мг/м2 х 2 раза в день день 4-7 20 мг/м2 день 3-й

59-68%

не используется

48-64%

25-38%

-

50%

70%

Полихимиотерапия в качестве первой линии терапии увеличивает частоту достижения ПР или ЧР у больных ММ и это позволяет использовать в дальнейшем терапию большими дозами мелфалана (200 мг/м2) с трансплантацией периферических стволовых клеток (ТПСК) для лечения резидуальной болезни. Использование двойной ТПСК у больных ММ позволяет достигнуть 5-летней безрецидивной выживаемости у 34% больных, что вдвое превышает показатели выживаемости в группе больных, получивших только одну ТПСК. Более чем у 90% больных ММ после выполнения одной ТПСК в течение 2-5 лет отмечается прогрессия заболевания. Вместе с тем, общая выживаемость больных в группе с ТПСК увеличивается на 12-24 месяцев по сравнению со стандартной химиотерапией и составляет в среднем 4-5 лет. Включение высокодозной химиотерапии с ТПСК в план лечения больных ММ позволяет достигнуть ПР у

33 24-75% больных, а ПР или ЧР у 75-90% больных. Высокодозная химиотерапия с ТПСК проводится после 3-4 курсов VAD (или СVAD или HyperCVAD) и показана больным ММ в возрасте моложе 65-70 лет, с удовлетворительным соматическим статусом (ECOG

1-2), с клиренсом креатинина

≥ 50 мл/ мин или уровнем

креатинина < 3 мг/дл ( при более выраженном нарушении функции почек ТПСК возможна только в центрах, имеющих искусственную почку), отсутствием делеции 13 хромосомы, с исходно высоким уровнем β2-микроглобулина. В настоящее время установлено, что при наличии у больного ММ делеции или моносомии 13 хромосомы (особенно в сочетании с высоким уровнем лактатдегидрогеназы в сыворотке крови (> 220 нмоль/ с .л) ТПСК не увеличивает продолжительности жизни по сравнению со стандартной химиотерапией. В связи с этим, препаратами выбора для этой группы пациентов являются талидомид, велкейд, ревлимид. Следует отметить, что применение в схемах лечения больных ММ препаратов нового поколения: талидомид, велкейд, ревлимид, увеличивает частоту ответа на терапию, но не увеличивает частоты достижения полных ремиссий (6-25%) по сравнению со стандартными схемами лечения (VAD, VAMP, CVAMP, HyperCVAD), которые позволяют добиваться ПР у 25%-55% больных. Обнадеживающие результаты получены при применении препаратов нового поколения в качестве первой линии терапии перед ТПСК, что послужило поводом для проведения с 2006 года Европейской группой по трансплантации костного мозга клинических

исследований эффективности комбинированного лечения

больных ММ, включающего поэтапное использование в различных схемах препаратов велкейд, талидомид, ревлимид и большие дозы мелфалана с ТПСК. Лечение больных ММ на этапе постремиссионного лечения или в фазу терапевтического плато (отсутствие признаков прогрессии заболевания после достижения ПР, ЧР, МО) не разработано. Применение в этот период алкилирующих препаратов (алкеран, циклофосфамид), полихимиотерапии не улучшает

показателей

общей

и

безрецидивной

выживаемости.

Терапия

препаратами α-интерферона по мнению некоторых авторов может на 4-7 месяцев продлять

ПР,

но

рандомизированными

исследованиями

статистическая

значимость этого эффекта не подтверждена. По данным SWOG применение в качестве поддерживающей терапии преднизолона в дозе 50 мг/сутки через день увеличивает продолжительность ПР с 5 до 14 месяцев, а общую выживаемость больных с 26 до 37 месяцев. Вместе с тем, отмечено большое количество побочных эффектов данной терапии. Следует считать оправданным применение в

34 этот период бифосфанатов у больных, имеющих остеодеструктивный синдром и остеопороз. В качестве одного из методов лечения части больных ММ может быть рекомендована также аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Последние годы установлено, что лечебный эффект у больных ММ оказывает не только режим кондиционирования (высокодозная химиотерапия и тотальное или субтотальное облучение тела), но и реакция трансплантат против лейкоза (миеломы). Данный метод лечения может быть показан больным ММ моложе 55 лет из группы высокого риска, имеющим HLA-совместимого донора родственника.

При

этом

учитываются

такие

факторы,

как

отсутствие

носительства цитомегаловируса донором и реципиентом, соматический статус больного, функция почек, сопутствующие заболевания. Хотя частота рецидива ММ после аллогенной трансплантации стволовых клеток составляет в среднем 7% в год и показатель 5-летней безрецидивной выживаемости составляет в среднем

20-35%, данный метод лечения сопровождается высокой ранней

смертностью, связанной с трансплантацией – 30-41%, что ограничивает его применение. Вместе с тем у 50% больных после аллогенной трансплантации гемопоэтических

стволовых

клеток

достигается

молекулярно-генетическая

ремиссия заболевания. Обнадеживающие результаты последние годы получены при использовании немиелоаблативных (не вызывающих необратимую аплазию костного мозга) методов кондиционирования к аллогенной ТГСК. Это позволяет снизить показатель ранней смерти до 10-12%, но при этом увеличивается частота ранних рецидивов. Сопроводительная

терапия

и

лечение

специфических

осложнений

множественной миеломы Около

80%

больных

ММ

в

момент

диагностики

имеют

очаги

остеодеструкции в костях или диффузный остеопороз. Принципиальное значение для эффективной терапии остеодеструктивного синдрома имеет химиотерапия. Лучевая терапия используется при очаговой форме ММ, плазмацитоме, выраженном болевом синдроме, особенно при компрессии корешков спинного мозга, для профилактики и лечения патологических переломов. Наряду с химиотерапией больным ММ с поражением костей рекомендована терапия бифосфонатами, так как доказан их протективный эффект в отношении

35 возникновения новых очагов деструкции костей. В клинической практике с этой целью используют памидронат ( Aredia ), золедроновую кислоту ( Zometa ), клодронат ( Bonefos ). Такие препараты, как Fosomax и Actonel у больных ММ могут применяться только для профилактики остеопороза на фоне терапии глюкокортикоидами. Следует отметить потенциальный риск нефротоксических эффектов бифосфонатов у больных ММ, особенно при длительном их применении. В связи с этим перед каждым внутривенным введением препарата рекомендуется определение уровня креатинина в сыворотке крови. В случае увеличения уровня креатинина больше, чем на 0,5 мг/дл, рекомендуется коррекция дозы препарата. Факторами риска нефротоксичности бифосфонатов являются возраст старше 65 лет, женский пол, нарушение функции почек, особенно при уровне креатинина ≥2 мг/дл, наличие сопутствующих заболеваний (гипертонической болезни, сахарного диабета), наличие протеинурии БенсДжонса,

использование

потенциально

нефротоксических

препаратов:

нестероидных противовоспалительных средств, талидомида. В случае появления признаков нефротоксичности бифосфонатов осуществляется снижение дозы (в соответствии с инструкцией для применения каждого препарата), усиливается сопроводительная гидратация, уменьшается частота введения препарата. Больным с остеодеструктивным поражением позвоночника может быть выполнена вертебропластика и кифопластика для уменьшения боли и улучшения качества жизни. Для профилактики болевого синдрома и патологических переломов больные ММ с остеодеструктивным синдромом нуждаются в ортопедической помощи. У 70% больных ММ выявляется анемический синдром, который существенно снижает качество жизни больных и переносимость химиотерапии. В качестве причин анемического синдрома

рассматривается специфическая

инфильтрация костного мозга плазматическими клетками, нарушение продукции эритропоэтина на фоне нефропатии, интоксикация. Заместительная терапия донорской эритроцитной массой проводится больным с уровнем гемоглобина менее 85 г/л. Учитывая то, что больные ММ – это, преимущественно, пожилые люди, имеющие сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, в ряде случаев по особым показаниям заместительная терапия эритроцитной массой проводится больным с уровнем гемоглобина более 85 г /л, но менее 110 г/л. Перед началом лечения анемического синдрома исключаются такие причины анемии, как дефицит железа, витамина В12, фолиевой кислоты. Проведение успешной

36 химиотерапии сопровождается, как правило, уменьшением и купированием анемии. Только высокодозная химиотерапия может вызывать или усугублять анемию. Больным ММ, имеющим анемию, показана терапия эритропоэтином. Не пролонгированные

формы

эритропоэтина

(Recormon,

Epogen

и

другие)

используются либо в эскалационной дозе, либо в стандартной дозировке. Эскалационные дозы предусматривают назначение эритропоэтина в дозе 40000 МЕ раз в неделю. В случае отсутствия эффекта в течение 4 недель доза эритропоэтина увеличивается до 60000 МЕ раз в неделю. При увеличении уровня гемоглобина до 120 г/л доза эритропоэтина снижается. Лечение прекращают при достижении

уровня

гемоглобина

140

г/л.

Вторая

схема

применения

эритропоэтина – 10000 МЕ 3 раза в неделю. При неэффективности дозу препарата увеличивают до 20000 МЕ. За рубежом используются также пролонгированные формы эритропоэтина (Neorecormon, Aranesp), применяемые раз в 2-3 недели. Коррекция нарушения функции почек у больных

множественной

миеломой – одна из важнейших задач лечения данной категории больных. Обратимое нарушение функции почек может быть вызвано метаболическими нарушениями

(гиперкальциемией,

гиперурикемией),

уменьшением

объема

циркулирующей крови, синдромом гипервязкости. Устранение этих причин улучшает функциональную способность почек. У больных с выраженной секрецией патологического белка с мочой, особенно при миеломе Бенс-Джонса, только химиотерапия приводит к улучшению функции почек. В связи с тем, что метаболиты мелфалана и циклофосфамида экскретируются через почки, больным ММ с явлениями почечной недостаточности предпочтительнее проведение терапии большими дозами дексаметазона или VAD терапия. Дисфункция почек у больных ММ приводит к увеличению уровня креатинина в сыворотке крови, поэтому все препараты, которые могут оказывать нефротоксический эффект и повышать уровень креатинина в сыворотке, до момента химиотерапевтического контроля заболевания, по-возможности, должны быть исключены. Это в первую очередь касается нестероидных противовоспалительных средств, используемых для купирования болевого синдрома, а также бифосфонатов,

которые часто

применяются с первых дней лечения. Осторожно нужно относиться к применению таких лекарственных препаратов, как ванкомицин, амикацин, гентамицин, амфотерицин В, ацикловир, диуретики, циклоспорин А, препараты цис-платины, циклофосфамид. Отсутствие улучшения со стороны функции почек на фоне химиотерапии (особенно если при этом отмечается снижение уровня

37 патологического белка в сыворотке крови, плазматических клеток в костном мозге) может указывать на наличие у больного сочетания миеломной болезни с AL-амилоидозом или другой сопутствующей патологией: гломерулонефритом, диабетическим гломерулосклерозом, что может потребовать дополнительного обследования, в том числе, биопсии почек. Профилактика мочекислой нефропатии у больных ММ проводится с помощью аллопуринола в дозе 300 мг/сутки и инфузионной терапии. С осторожностью нужно относиться к ощелачивающей терапии у больных, имеющих гиперурикемию в сочетании с гиперкальциемией. В этом случае сначала купируется гиперкальциемия, и лишь после этого используется бикорбанат натрия. Наличие у больного гиперкальциемии требует проведения активной инфузионной терапии, применения глюкокортикоидных препаратов, а в тяжелых случаях – бифосфонатов, среди которых наиболее эффективно внутривенное введение препарата Zometa в дозе 4 мг. При синдроме гипервязкости, который обычно имеет место при уровне белка в сыворотке крови более 100-110 г/л, рекомендован плазмаферез с использованием сепараторов клеток крови. Инфекция – одно из наиболее серьезных осложнений множественной миеломы. Факторами риска инфекционных осложнений являются активная множественная

миелома,

нейтропения,

использование

глюкокортикоидных

препаратов, использование центральных катетеров, сопутствующий сахарный диабет. Основная причина высокого риска инфекций – снижение уровня нормальных иммуноглобулинов в сыворотке крови. Нередко у больных с активной ММ IgG снижается до 2,0 г/л и ниже. В связи с этим, при уровне IgG менее

6,0

г/л

для

профилактики

перспективно применение

инфекционных

осложнений

наиболее

иммуноглобулинов для внутривенного введения.

Например, препарат Интраглобин вводится в дозе 2,0 мл на 1 кг веса больного каждые 4 недели. В случае проведения курсов химиотерапии, включающих глюкокортикоидные

препараты

(например,

программа

VAD),

проводится

профилактическая антибактериальная терапия (ципрофлоксацин по 0,5 г 2 раза в сутки и триметоприм/сульфаметоксазол (бисептол) по 480 мг 2 раза в сутки). Наиболее актуальна профилактическая антибактериальная терапия первые 3 месяца лечения ММ. В случае применения глюкокортикоидных препаратов больным ММ в обязательном порядке должна проводиться профилактика грибковой инфекции. Препаратом выбора у больных ММ является флуконазол

38 (дифлюкан),

обладающий

наименьшей

нефротоксичностью,

который

используется в профилактической дозе 150-200 мг/м2. Профилактически может использоваться также орунгал в дозе 400 мг/сутки. Больным ММ, имеющим в анамнезе Herpes zoster инфекцию, имеющим длительные (более 2-х недель) периоды постцитостатической нейтропении, принимающим преднизолон или дексаметазон, при условии отсутствия выраженного нарушения функции почек назначается ацикловир в профилактической дозе 400-600 мг/сутки. В случае развития активной инфекции терапия проводится с учетом инфекционного агента и чувствительности микрофлоры к тем или иным препаратам.

39

Содержание Множественная миелома …………………………………………………… 4 Общая характеристика ………………………………………………………. 4 Эпидемиология ………………………………………………………………. 4 Этиопатогенез ………………………………………………………………… 4 Классификация множественной миеломы ………………………………….. 7 Клинические проявления и диагностика множественной миеломы ……….12 Диагностические критерии множественной миеломы …………………….. 21 Диагностические критерии солитарной плазмацитомы кости ……………. 22 Диагностические критерии тлеющей или индолентной (вялотекущей) миеломы ………………………………………………………………………..22 Диагностические критерии моноклоновой гаммапатии неопределенного значения ……………………………………………………………………….. 22 Вариантные формы множественной миеломы ………………………………22 Современные принципы лечения больных множественной миеломой ….. 26 Сопроводительная терапия и лечение специфических осложнений множественной миеломы ……………………………………………………. 34