Антикоагулянты непрямого действия

Антикоагулянты непрямого действия (применение, дозирование, показания и противопоказания, лабораторный контроль, осложнения и первая помощь) П.C. Грибаускас Институт кардиологии Каунасского медицинского университета 1. Вводные замечания, механизм действия и классификация АНД 1.1. Введение Исполнилось 60 лет от начала использования антикоагулянтов непрямого действия (АНД) в клинической практике. Может быть, мы бы до сих пор не знали причины кровотечений крупного рогатого скота после поедания им подгнившего сладкого клевера, если бы в 1900 году не была бы отмечена, а в 1921-1924 годах ветеринаром средне-западных земель США (штат Альберта) Франком Шофильдом (Frank Schofield) не была бы обнаружена “геморрагическая септицемия”. Другой ветеринар из Северной Дакоты Л.М. Родерик (Lee Roderick) позже установил, что кровотечение вызывает недостаточность одного из факторов свертывающей системы крови – протромбина. В 1929-1935 годах Г. Дам (Henrik Dam) нашел, что описанная патология очень похожа на геморрагический диатез цыплят, возникающий из-за недостаточности витамина К, когда в пище совершенно отсутствовали стеролы. К.П. Линк (Karl Paul Link) из вышеупомянутого клевера в 1939 году выделил дикумарол, который в 1940 году он же синтезировал в кристаллическом виде в лабораторных условиях. Это соединение О. Мейер в 1941 году испытал на здоровых лицах и больных. Один из производных дикумарола – натриевая соль варфарина успешно была использована для снижения гиперкоагкуляции, особенно после того, как А.И. Квик (A.J. Quick) описал метод определения протромбинового времени. Совершенствование диагностики и лечения тромбозов и тромбоэмболий сосудов различных органов, развитие некоторых агрессивных хирургических и терапевтических методов лечения увеличивает число больных, которым постоянно или в течение ограниченного времени необходимо принимать снижающие свертываемость крови препараты и, в первую очередь, АНД. Многочисленные эпидемиологические и клинические исследования показали, что АНД существенно снижают возможность развития тромбоэмболических осложнений и предупреждают их повторение. В определенном числе случаев АНД являются единственнымсредством оказания терапевтической неотложной помощи больным с увеличенным риском тромбообразования. Несмотря на то, что показания к применению АНД, схемы назначений, принципы контроля за эффективностью лечения и возникающие осложнения от передозировки или недостаточных доз известны, все же необходимо вернуться к обсуждению данной проблемы в связи с тем, что больные с неадекватно применяемыми АНД (недостаточное снижение свертываемости крови, вызвавшее ретромбоз, или передозировка, вызвавшая кровотечение) нередко поступают в лечебные учреждения. Причины таких последствий необходимо искать в ограниченной компетентности врачей, невнимательности и необученности больных, некачественном лабораторном контроле или в отсутствии методических документов, позволяющих больным и врачам более обоснованно приступить или продолжить лечение АНД. 1.2. Механизм действия АНД АНД – это антагонисты витамина К, которые действуют через циклическую интерконверсию витамина К – и его 2,3 эпоксида (эпоксид витамина К). Витамин К обязательный кофактор для посттрансляционного карбоксилирования остатков глютамата в g-карбоксиглютамат в N-концевых областях от витамина К зависимых белков. g-карбоксилирование необходимо для осуществления, во-первых, конформационных изменений в некоторых белках свертывающей системы, чтобы протекало зависимое от кальция комлексирование от витамина К зависимых белков с их кофакторами на фосфолипидной поверхности и, во-вторых, для проявления после этого их биологической активности (рис. 1). АНД искусственно вызывают дефицит витамина К благодаря сложному процессу блокирования синтеза факторов свертывания в печени.

Рис. 1. Биохимический механизм действия АНД на факторы свертывания крови. 1

Антикоагуляционный эффект кумаринов опосредован через ингибицию карбоксилирования от витамина К зависимых факторов свертывания II, VII, IX. Это влияет на синтез иммунологически определяемых, но биологически неактивных форм этих факторов свертывания. Кумарины также ингибируют зависимое от витамина К карбоксилирование С и S протеинов. Карбоксилирование зависимых от витамина К факторов свертывающей системы крови катализирует карбоксилаза только в присутствии редуцированной формы витамина К (витамин КН2), молекулярного кислорода и двуокиси углерода. В ходе этой реакции витамин КН2 окисляется до эпоксида витамина К, который впоследствии возвращается в витамин К эпоксидредуктазой витамина К. В дальнейшем цикле витамин К снова превращается в форму витамина КН2 редуктазой витамина К. АНД ингибируют оба фермента – редуктазу витамина К и эпоксидредуктазу витамина К. Торможение или полная ингибиция этого процесса обусловливают образование и синтез гемостатически неполноценных белков системы свертывания крови: факторов II (протромбин), VII (проконвертин), IX (антигемофильный глобулин В), X (Стюарта-Проуера), а также двух регуляторных белков – протеина С и S. Протеин С циркулирует в виде проэнзима и активируется на эндотелии комплексом тромбин/тромбомодулин в активную форму. Активный протеин С в присутствии протеина S, как кофактора, ингибирует активность фактора VIII и фактора V. Таким образом, антагонисты витамина К вызывают биохимическое несоответствие: во-первых, продуцируют антикоагулянтную активность через ингибицию прокоагулянтов (факторы II, VII, IX, X), и, во-вторых, реализуют потенциально тромбогенный эффект путем задержки синтеза естественных ингибиторов свертывания (протеины С и S). Задерживая циклическую конверсию витамина К, АНД обусловливают продукцию и секрецию печенью частично карбоксилированных и декарбоксилированных, то есть функционально неполноценных белков. Эти изменения приводят к искусственному нарушению начальных фаз свертывания крови. Выключение из схемы свертывания зависимых от витамина К белков происходит с различной скоростью, что обусловлено временем их обновления и синтеза, то есть от так называемого периода их полураспада (табл. 1). Таблица 1 Время полураспада зависимых от витамина К белков системы свертывания крови

Знание сроков и продолжительности ингибирования факторов необходимо для понимания правильного ведения лечения АНД (ввод в антикоагуляцию), при переходе на другие антикоагулянты или другие дозы (поддержание антикоагуляции и защита от тромбообразования). Первым под влияние антивитаминов К попадает фактор VII, и только позднее начинают снижаться концентрации других факторов, чувствительных к кумаринам. Этим объясняется возможность развития кратковременной гиперкоагуляции или иногда тромбоза в период перехода от, например, гепаринов на АНД. При пероральном приеме АНД очень хорошо резорбируются в пищеварительном тракте. После попадания в кровь они в 97% соединяются с белками, метаболизируются в печени и выделяются в виде активных метаболитов через мочевыводящую систему. Меньшая часть выделяется в неизмененном виде из пищеварительного тракта с фекалиями. АНД инактивируют ферменты гепатоцитов. Антикоагуляционный эффект АНД появляется только после их взаимодействия с факторами свертывания крови. Для этого требуется определенный латентный период, который в зависимости от вида препарата и его дозы может длиться 3-5 суток. В это время активно контролируется доза препарата. После прекращения применения АНД, его действие проявляется еще в течение 3-5 суток. Назначая АНД, врач обязан знать взаимодействие их с некоторыми компонентами пищевых продуктов и принимаемыми лекарствами, так как эти факторы могут или усилить действие АНД, или ослабить, что в обоих случаях требует корректировки дозы лекарства. Необходимо обратить внимание, что АНД проникают через плаценту. Поэтому их назначение, в особенности в течение первого триместра беременности, может вызвать нежелательные побочные исходы. АНД не растворяют образованных тромбов, но статистически достоверно предупреждают образование новых тромбов. АНД действуют как в артериальной, так и в венозной системе кровообращения. 2

Терапевтический эффект АНД начинает проявляться через 24 часа, однако максимум действия наблюдается только на 2-5-й день. Имеется прямая связь между дозой лекарства и выраженностью антикоагуляции, но эта зависимость подвержена значительной индивидуальной изменчивости. Особенного внимания заслуживают больные, у которых установлена или предполагается мутация некоторых факторов свертывания. Хотя частота таких случаев в популяции невелика (около 1-2%), тем не менее в практике лечения АНД они могут дать неожиданные и иногда серьезные исходы. Установлена исключительно высокая чувствительность к АНД больных с мутацией аланина в 10-й позиции фактора IX (ala-10). Имеющие этот дефект не испытывают каких-либо проблем, если не возникает необходимости начать лечение АНД. Ненормальная чувствительность больных к АНД появляется при изменении соотношения скоростей метаболизма S- и R-изомеров АНД (см. “Краткая характеристика варфарина”). У здоровых людей оно равно 0,5, в то время как у больных может возрасти до 4,0. В зависимости от этого факта доза АНД варьирует от 1 до 60 мг/сутки. Известно, что фармакологически активный S- изомер метаболизируется в неактивную форму энзимом CYP2C9 цитохрома Р450. Частоты аллельных его вариантов CYP2C9*1 (wt), CYP2C9*2 (R144C), CYP2C9*3) (1359L) изменяются в зависимости от национальной принадлежности. Гомозиготным больным с фенотипом wt/wt обычно назначается более 55 мг АНД на неделю (около 8 мг/сут), гетерозиготным wt/R144C – 5-15 мг на неделю, то есть около 1-2 мг/сут, а гомозиготным R144C/R144C – только 4 мг на неделю, то есть менее 1 мг/сут. Поэтому знание вариантов чувствительности больных к АНД может предупредить развитие геморрагий при общепринятой дозировке АНД и некачественном контроле их эффективности. Зависимость чувствительности больных к АНД может быть изменена и при наличии мутаций других факторов свертывания крови, как, например, появлении протромбина 20210, фактора V Лейден, вариантов фибриногена, VII и других факторов, а также наличии антител к некоторым факторам системы свертывания крови. 1.3. Классификация АНД В табл. 2 приведены известные в настоящее время АНД, имеющие различное химическое строение ипоэтому отличающиеся неодинаковым фармакологическим и терапевтическим действием. Таблица 2 Производные 2,4-гидроксикумарина и индандиона-(1,3)

Примечание. Курсивом обозначены наиболее популярные соединения. Наиболее часто используемыми в мире АНД являются производные монокумаролов (4-гидрокискумарина), среди которых преимущественной популярностью пользуется варфарин или его различные аналоги. Основное качество данного препарата заключается в высокой прогнозируемости терапевтического действия и высокой биопреемственности. Другие препараты отличаются индивидуальными свойствами, поэтому их применение требует более тщательного обоснования, контроля дозирования и слежения за ожидаемым результатом. 3

2. Показания и противопоказания для назначения АНД, их взаимодействие с другими лекарствами и системами органов пациента 2.1. Показания к применению АНД Самостоятельно или в комплексе с другими противотромботическими средствами АНД назначаются для: • профилактики венозных тромбозов (особенно при высоком риске, когда имеется более одного фактора риска развития тромбофилии, обусловливающей тромбоэмболию, табл. 3); • лечения венозных тромбозов; • лечения острой тромбоэмболии легочной артерии или ее рецидивов; • предупреждения системной эмболизации при наличии: – биопротезного или механического клапана сердца; – болезни венечных артерий (нестабильная грудная жаба, острый неосложненный инфаркт миокарда, вторичное долгосрочное предупреждение возможной системной тромбоэмболии, реваскуляризация); – болезни сердечных клапанов; – мерцания/трепетания предсердий; – высокого риска тромбоэмболии во время нормальной или осложненной беременности; – продолжительного постельного режима; – угрозы или развившегося тромбоза вен сетчатки глаза; – тяжелой сердечной недостаточности; – ревматического поражения сердца; – артериальных протезов; – люпус антикоагулянта и клинически видимых тромбозов; • предупреждения идиопатического тромбоза и семейного предрасположения к нему; • предупреждения или лечения тромбозов и окклюзий в артериальном кровотоке; • предупреждения рецидивирующего и мигрирующего тромбофлебита; • предупреждения тромбоза или эмболизации сосудов мозга, спазма сосудов мозга с симптомамиинтермиттирующей недостаточности в бассейне сонной артерии; • врожденный и приобретенный дефицит факторов свертывания. Таблица 3 Факторы риска тромбофилии

2.2. Противопоказания к применению АНД Общего характера: невозможна интеллектуальная связь между больным и врачом (возникает опасность передозировки или недостаточной дозы АНД), беременность (особенно первый триместр, поскольку АНД проникают через плаценту, а также являются тератогенными), кормление новорожденного (возможен геморрагический диатез новорожденного, хотя прямых данных не имеется, однако риск прекращения приема АНД при наличии высокого риска тромбоэмболии более опасен для матери), психические расстройства, нежелание больного общаться с врачом, алкоголизм (нарушения 4

функции печени, затрудняющие метаболизм витамина К), нарушения диеты или усвоения пищевых продуктов (возможно накопление антидотов АНД – витамина К или потенциирующих АНД действие веществ), травмы и операции (опасность кровотечения), гиповитаминоз К и С. Сердечно-сосудистые заболевания: резистентная артериальная гипертензия, диссекация аорты, перикардит, инфекционный эндокардит (если имплантирован искусственный клапан сердца, то АНД назначаются, но контроль состояния свертывания крови более строгий). Болезни пищеварительного тракта: язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, варикозные узлы в сосудах пищевода или расширенные вены пищевода. Патология печени: значительные повреждения паренхимы печени. Гипербилирубинемия вытесняет АНД из комплекса с белками крови, что затрудняет транспортировку АНД. Патология почек: выраженная недостаточность функции почек (уровень креатинина в крови больше 140 мкмоль/л). Гематологическая патология: нарушения свертываемости крови любого происхождения, гематологические системные заболевания со скрытыми признаками геморрагического синдрома. Центральная нервная система: ее заболевания, нейрохирургические операции, нетромбоэмболический инсульт. Некачественный лабораторный контроль влияния антикоагулянтов на свертываемость крови (невозможна точная дозировка АНД и контроль эффективности лечения). Отсутствие антидотов для антикоагулянтов (невозможна срочная помощь при кровотечениях в случаях передозировки АНД). Недостаточное понимание больного необходимости приема антикоагулянтов и самопроизвольное отклонение от предписания врача (больному следует совершенно четко объяснить лечебную целесообразность приема АНД и возможные осложнения, возникающие как вследствие действия самих АНД, так и вследствие нарушения схемы приема АНД). Недостаточные знания врача о фармакологическом и биологическом действии антикоагулянтов (назначающий АНД врач обязан точно знать показания и противопоказания к назначению АНД, схемы лечения и контроля, осложнения и побочные явления, а также методы и средства скорой помощи при их появлении). 2.3. Тактика врача, назначающего АНД, и обязанности больного Перед назначением АНД врач обязан: • обосновать показания; • предупредить больного о возможных осложнениях и побочных явлениях, их клинических признаках и тактике поведения в острых ситуациях, объяснить, что АНД – не безопасное лекарство, но абсолютно необходимое для предупреждения опасных для жизни осложнений; • выяснить методику определения необходимых показателей свертывания крови (протромбиновый индекс – ПИ, протромбиновое время – ПВ или международный нормализованный индекс – МНИ) в лечебном учреждении, где будет наблюдаться больной, и их нормы; • объяснить влияние некоторых пищевых продуктов на уровень ПВ и ложные признаки передозировки АНД, в том числе признаки ложной гематурии. Врач также обязан оценить: • исходное состояние свертываемости крови больного по данным той лаборатории, где впоследствии будет наблюдаться больной; • функцию печени; • возможность и качество лабораторного контроля дозы АНД; • дозу АНД в зависимости от клинической ситуации; • взаимодействие АНД с другими принимаемыми больным лекарствами; • степень риска тромбоэмболии или кровотечения, а также другие осложнения. Планируя длительное лечение АНД, необходимо уточнить, нет ли у больного асимптомной язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, а также других причин, которые могут способствовать развитию кровотечения. Обязанности больного, принимающего АНД: 1. Принимать лекарство строго в одно и то же время суток (рекомендуется в 5-7 часов утра). 2. Пропущенная по каким-либо причинам доза лекарства записывается в специальной ежедневной карте дозировок. Эта доза должна быть принята в течение последующих 12 часов, после чего график приема лекарства восстанавливается. Не допускается удвоение дозы препарата за счет пропущенной. 5

3. Больной строго придерживается рекомендаций врача по схеме лечения АНД, тщательно знакомится с информацией об АНД, их лечебном действии и необходимости такого лечения, о взаимодействии с другими принимаемыми лекарствами, побочными явлениями и признаками передозировки, а также правилами первой помощи при угрозе развития кровотечения, рекомендациями по диете. 4. Больной обязан информировать лечащего врача об изменениях клинического состояния, возникших признаках или развившемся кровотечении. 5. Необходимо информировать врача о начале приема новых лекарств, о планировании беременности, об изменении привычек питания. 6. Не принимать АНД одновременно с аспирином или аспиринсодержащими препаратами, а при возникновении такой необходимости проводить лечение под строгим контролем. 7. Если проводится интенсивное лечение АНД, больному рекомендуется пользоваться электрической бритвой и осторожно чистить зубы, чтобы не вызвать кровотечение. 2.4. Побочные явления во время лечения АНД • Повышенная индивидуальная чувствительность к АНД может вызвать быстрое снижение ПИ или тромбопластинового (протромбинового) времени (ТВ); • тошнота; • рвота; • понос; • повышение температуры; • дерматиты, некроз кожи (АНД обусловленный некроз кожи обычно развивается в течение первых 3-8 дней лечения у большинства больных со сниженным уровнем протеина С, протеина S или наличием фактора V Лейден из-за кратковременного гиперкоагуляционного состояния и тромбоза подкожных венул и капилляров, когда принимаются высокие дозы лекарства; поражения кожи обычно появляются на конечностях, груди, туловище, половых органах); • лейкопения; • выпадение волос; • у детей может развиться деминерализация костей (окончательно не доказано); • адренокортикальная недостаточность; • желтуха; • повреждения слизистой рта; • боли в пальцах нижних конечностей (пурпурный цвет); • отеки; • острый агранулоцитоз; • крапивница. 2.5. АНД и беременность Назначаются АНД при беременности в тех случаях, если имеются опасные факторы риска для развития тромбофилии (вследствие чего возможны тромбоэмболические осложнения и тромбозы глубоких вен), риск тромбоэмболии легочной артерии или если больным имплантированы механические клапаны сердца. Во всех случаях АНД могут быть назначены только в первый триместр беременности (точнее только в первые шесть недель), так как АНД, проникая через плаценту, могут вызвать два основных вида осложнений у плода: тератогенность и кровотечение. Возможны также и эмбриопатии (наиболее опасны для развития эмбриопатий – 6-12 нед беременности), в том числе гипоплазия носа или изменения в эпифизе, поражения центральной нервной системы (это осложнение может развиться в любом триместре беременности), геморрагия новорожденных во время родов. Если возникает настоятельная необходимость в антитромботической терапии беременной, то в таких случаях назначаются гепарины или прямые ингибиторы тромбина. Отсутствуют абсолютные доказательства того, что с молоком матери в кровоток новорожденного может попасть и АНД (однако лучше избегать принимать АНД во время всего периода кормления грудью и заменить их другими антикоагулянтами). 2.6. Механизмы взаимодействия АНД с лекарствами и некоторыми внешними факторами, а также компонентами пищи Основные принципы взаимодействия АНД с лекарственными препаратами представлены в табл. 4.

6

Таблица 4 Механизмы изменений действия АНД в зависимости от состояния систем организма

Таким образом, назначение АНД является ответственным шагом врача, который обязан учесть возможное влияние приведенных механизмов на антикоагуляционное действие АНД, что впоследствии может осложнить не только установление и поддержание необходимой дозы АНД, но и ускорить развитие осложнений и побочных явлений. Курирующий больного врач также обязан учесть взаимодействие АНД с одновременно принимаемымибольным другими лекарственными препаратами, часть которых может изменить терапевтический эффект АНД. В табл. 5 приведены некоторые (наиболее часто применяемые) лекарственные препараты, которые взаимодействуют с АНД, усиливая или ослабляя их терапевтическое действие. Среди общих причин, влияющих на эффективность АНД, необходимо выделить эгзогенные (чаще лекарства, предписанные для лечения основного или сопутствующих заболеваний) и эндогенные факторы, усиливающие или ослабляющие действие АНД. Действие АНД усиливают: Эндогенные факторы: заболевания щитовидной железы (гипотироидизм вызывает сниженный ответ на АНД, гипертироидизм – повышение чувствительности к АНД), долгое пребывание при высокой температуре, повышение температуры тела (снижается метаболизм АНД, повышается клиренс зависимых от витамина К факторов свертывания), недостаточность функции печени (в печени синтезируются многие факторы свертывающей системы крови), коллагенозы, недостаточное питание (гипоальбуминемия, недостаточное усвоение витамина К в тонком кишечнике), сердечная недостаточность (повышение чувствительности к АНД из-за застойных явлений в печени), стеаторея, недостаточность витамина К в диете, значительное снижение массы тела. Эгзогенные факторы: Acidum acetylsalicylicum, Acidum aminocaproicum, Acidum aminosalicilicum, Acidum etacrinicum, Acidum flufenamicum, Acidum nalidixicum, алкоголь*, Allopurinol, Amiodaronum, aнаболические стеройды, aнтибиотики, Azopropazonum, Baktrim, Biseptol, Chinidinum, Chimotripsinum, Chloramphenicolum, Chlorpromazinum, Chlorpropamidum, Cotrimoxasolum, Chloralhydratum*, Cyclophosphamidum, Cimetidinum, Cincophenum, Ciprofloxacinum, Clofibratum, Co-Trimoxazolum, Cycloserinum, Danazolum, Defibraze, Dextranum, Dextrothyroxinum, диуретики*, Diazoxidum, Diflunizalum, Diclofenacum, Dipyridamolum, Disulfiramum, Dizopiramidum, Erythromycinum, Fenclophenacum, Fenoprofenum, Feprasonum, Fibrates, фибринолитические препараты, Fluconazolum, Flurbiprofenum, гепатотоксические препараты, Gliucagonum, Halothanum, Heparinum, Ibuprofenum, иммуносупрессанты, Indometacinum, Izoniazidum, Ketoconazolum, Ketoprofenum, контрастирующие радиографические средства, Latamoxef, Lovastatinum, ингибиторы MAO, Mercaptopurinum, Methyldopum, Methylthiouracilum, Methotrexatum, Metronidazolum, Miconazolum, Naproxenum, наркотические препараты (при длительном употреблении), Nifedipinum, Nitrofurantoinum, Nitroglicerinum, Nortriptillinum, Paracetamolum, Pentoxiphyllinum, Phenilbutazonum, Phenitoinum*, Phenothiasidum, Pyroxicamum, Pyrazolanum, Propafenonum, propiltiouracilas, Ranitidinum*, Quininum, салицилаты, Streptokinaze, Streptotriadum, Sulphipyrazonum, сульфониламиды, Sulphonylurea, Sulindacum, Tamoxifenum, Ticlopidinum, тироидные препараты, Tolbutamidum, Tolmetinum, трициклические антидепрессанты, Triclofos, Vitaminum E (большие дозы), жидкий парафин per os. 7

Таблица 5. Влияние некоторых лекарственных препаратов на эффективность кумаринов, в зависимости от направленности действия лекарства

Действие АНД ослабляют: Эндогенные факторы: врожденная устойчивость к АНД, гиперлипидемия, гипотироидизм, обильное употребление зеленых овощей, в которых много витамина К (помидоры, капуста, редиска, шпинат, салат) (табл. 6), лечебных трав (арника, тысячелистник обыкновенный, калина, барбарис, щавель, лапчатка, рябина), рыбы или печени. Таблица 6 Содержание витамина К2 (филлохинона) в некоторых пищевых продуктах

8

Эгзогенные факторы: адренокортикостероиды, алкоголь*, антацидные препараты, антигистаминные препараты, антиконвульсанты, барбитураты, Carbamazepinum, Cholestyraminum, Chloralii hydras*, Colchicinum, Colestipolum, диуретики*, эстрогены, Gemfibrozilum, Grizeofulvinum, Haloperidolum, Meprobamatum, пероральные противозачаточные, Phenobarbitonum, Primidonum, Ranitidinum*, Rifampicinum, Spironolactonum, Vitaminum K, C. Указанные выше лекарственные препараты весьма значительно различаются по механизму взаимодействия с АНД, хотя и могут принадлежать к той же группе. В табл. 7 приведены некоторые механизмы взаимоотношений АНД с одновременно принимаемыми лекарствами и рекомендации по их устранению. Таблица 7 Рекомендации при совместном назначении некоторых лекарств с АНД

Примечание. АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время.

Нередко больные склонны применять средства народной медицины, однако не все достаточно знают об их взаимодействии с АНД и о том, какие могут бытьпоследствия одновременного применения с АНД. Некоторые натуральные продукты содержат субстанции, которые действуют подобно АНД, салицилатам или противотромбоцитарным средствам. Поэтому возможен риск потенцирования фармакологической активности АНД, если они принимаются вместе с настойками или отварами трав или корней. Такие как арника (цветы), ангелика (корни), анис, сельдерей, конский каштан, лакрица (корни), петрушка кудрявая, страстоцвет (цветы), квасия, красный клевер и рута душистая содержат кумарины или их дериваты. Поэтому они могут способствовать возникновению кровотечений. Салицилаты содержат таволга (лабазник), тополь, а гвоздика, лук, куркута, стручковый перец – обладают снижающим агрегацию тромбоцитов действием. Масло из семян огуречника, наоборот, увеличивает свертываемость крови. 9

Лечебные свойства части гомеопатических лекарственных растений изучены достаточно полно и их применение в качестве противотромботических или профилактических средств вполне оправдано или, наоборот, не рекомендуется. Так, пиретрум девичий (Tanatecum parthenium), чеснок (Allium savitum), имбирь (Zingiber officinale), гинко (Ginko biloba) задерживают агрегацию тромбоцитов. Коэнзим Q10, листья зеленого чая обладают прокоагулянтным эффектом (снижают действие АНД), фрукты папайя (Carica papaya) и витамин Е егоусиливают. Разумеется, это далеко не полный перечень представителей флоры, которые могут влиять на результаты лечения АНД. 3. Лабораторный контроль эффективных доз АНД, внутри- и межлабораторный контроль качества анализов 3.1. Лабораторный контроль При приеме АНД более четырех дней, а особенно при продолжительном и интенсивном их применении, необходимы постоянное установление и оценка эффективности действия и коррекция терапевтической дозы лекарства. В настоящее время общепринятым в мире методом контроля АНД является ТВ или ПВ (одностадийное), выражаемое в секундах, в процентах или в единицах МНИ. В основе метода (более 60 лет назад предложенного А. Квиком и впоследствии многократно модифицированного) положено определение скорости образования сгустка фибрина в цитратной плазме крови больного при добавлении к ней смеси кальция и тромбопластина. Тромбопластин является фосфолипидно-белковым экстрактом из тканей животных и содержит тканевой фактор и фосфолипид, необходимые для активации фактора X фактором VII. ПВ чувствительно к изменениям активности факторов II, VII, X, но плохо отражает изменения активности фактора IX. В первые дни от начала приема АНД ПВ отражает динамику изменений фактора VII, так как он первым подвергается влиянию АНД и только позже (обычно через 4-5 дней) начинают снижаться концентрации и других зависимых от витамина К факторов свертывания. Проблема установления эффективной дозы АНД и ее поддержание на терапевтическом уровне согласно клинической ситуации осложняется тем, что разные лаборатории для определения ПВ используют различные методы, инструменты и аппаратуру, а главное – реагент тромбопластина разной активности и различного происхождения. Комплекс этих обстоятельств в значительной степени затрудняет получение сравнимых с другими лабораториями результатов, отвечающих современным требованиям контроля качества анализов и международным правилам по стандартизации этих анализов. До сих пор значительно варьирует источник получения тромбопластина (мозг человека, мозг кролика, легкие, плацента человека, но чаще рекомбинантный продукт) и вид животных (кролик, крупный рогатый скот, обезьяны, человек). Различные тромбопластины неодинаково отражают вызванные АНД изменения протромбинового комплекса, что, в свою очередь, значительно снижает надежность подбора доз АНД и достижение оптимального терапевтического эффекта. Поэтому в конце 70-х годов Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) для стандартизации тромбопластиновых реагентов предложила использовать Международный референтный препарат тромбопластина и новую статистическую модель для калибрования тромбопластинов – международный индекс чувствительности (МИЧ), который на упаковке реагента обязан проставить изготовитель. В зависимости от комплекса обстоятельств (доступность качественных сертифицированных реагентов, финансы, технологическое обеспечение лаборатории) возможны три уровня лабораторных анализов ПВ по возрастающей надежности результатов: 1. Определение ПВ ручным способом или полуавтоматическим анализатором с использованием любого тромбопластинового реагента. В таком случае для контроля качества анализов используется пул цитратных плазм от здоровых людей, не принимающих лекарств, влияющих на компоненты свертывания крови. Такой контрольный материал используется не больше недели и заменяется другим пулом путем “накладки” результатов определения ПВ обоих пулов в течение 1-2 дней. Результаты выражаются в секундах с обязательным указанием нормальных значений или как соотношение (индекс) ПВ больного к ПВ контрольной плазмы (пула). Надежность анализов наименьшая и зависит от тщательности приготовления пулов контрольных плазм и точности выполнения всех других технологических манипуляций. Каждая лаборатория вырабатывает свои нормальные и терапевтические значения, поэтому сравнение с другими лабораториями почти невозможно. Метод приемлем лишь в исключительных случаях и не может быть рекомендован для широкого применения (хотя раньше был единственным даже в больших лабораториях). 2. Определение ПВ ручным способом или полуавтоматическим анализатором с использованием коммерческого реагента тромбопластина с известной активностью и контрольных коммерческих 10

плазм. Результаты выражаются как и в первом случае – в секундах, в процентах или по соотношению (индекс). Надежность анализов выше. Даже в этом случае каждая лаборатория самостоятельно устанавливает границы нормальных и терапевтических значений, зависящих от метода измерения, типа оборудования и реагентов. Метод может быть использован более широко, но не является абсолютно надежным и сравнимым. 3. Определение активности протромбинового комплекса полуавтоматическим или автоматическим анализатором с использованием коммерческого тромбопластина с обозначенным на каждой изготовленной партии (лот) реагента МИЧ и нормальных и патологических коммерческих контрольных плазм. Результаты анализов выражаются также в секундах или в процентах, но чаще всего, как это рекомендует международная стандартизация и ВОЗ, в единицах МНИ, который вручную или автоматически вычисляется по следующей формуле: , Международный комитет по изучению тромбозов и гемостаза и Международный комитет по стандартизации в гематологии с 1983 г. рекомендует выражать активность протромбинового комплекса больных в единицах МНИ, производителям реагентов обозначать МИЧ на упаковках препаратов, редакциям научных и профессиональных журналов, наряду с традиционным обозначением результатов, указывать и МНИ. МИЧ коммерческих препаратов или препаратов тромбопластина собственного изготовления может быть установлен при сравнении их активности с принятым ВОЗ международным стандартным тромбопластином из человеческого мозга (тромбопластин сравнения Манчестера), имеющим МИЧ около 1,0. Различные компании и фирмы предлагают реагенты тромбопластина с различными свойствами, от которых полностью зависит качество анализов и возможность адекватного контроля дозы АНД. Лаборатория и ответственный за гемостазеологические исследования врач обязан знать эти свойства, чтобы избежать диагностических и терапевтических ошибок. Если десятилетие назад МИЧ достигал величин от 1,0 до 2,8, то в настоящее время, в связи с улучшением технологии приготовления тромбопластина, ВОЗ рекомендует: – применять реагенты тромбопластина с МИЧ не выше 1,5 (оптимально 1,0-1,2); – применять реагенты тромбопластина, позволяющие определять ПВ при наличии в крови больного таких антикоагулянтов как волчаночный, а также во время терапии стандартным или низкомолекулярным гепарином, так как чаще всего приходится заменять АНД гепаринами или наоборот. Большинство коммерческих тромбопластинов непригодны для исследования ПВ при уровне гепарина выше 0,6 МЕ/мл стандартного гепарина или 0,6 анти-Xа МЕ/мл – низкомолекулярного, то есть при близких к терапевтическим концентрациям гепаринов в крови. Невозможность установления активности протромбинового комплекса в таких случаях не позволяет регулировать дозы АНД и контролировать безопасный переход от одного антикоагулянта к другому, особенно при развитии вызванной гепарином тромбоцитопении, или когда может развиться кратковременная гиперкоагуляция при ускоренной замене, недостаточной дозировкеили преждевременной отмене АНД. Пренебрегая этим правилом, невозможно выполнить и следующее: Доза АНД индивидуальна и предписывается только на основании данных стандартизированно установленного ПВ (ПИ) или МНИ, а поддерживающая доза АНД должна точно соответствовать клинической ситуации. Лабораторная практика мира не рекомендует выражать активность протромбинового комплекса в секундах, так как это не позволяет стандартизировать исследование и сравнивать результаты, полученные в разных лабораториях. В качестве иллюстрации использования тромбопластинового реагента, которым можно определять ПВ в условиях гепаринизации и наличия циркулирующих антикоагулянтов другого происхождения, можно привести данные, полученные с широко применяемым в мире и весьма надежным реагентом фирмы Диагностика Стаго (Франция) (Stago Protrombincomplex Assay, SPA). Если отсутствует возможность расчета МНИ (при определении ручным способом или в анализаторе отсутствует функция расчета МНИ), дозирование АНД можно контролировать по ПВ (с, или проценты). Нормальное ПВ с реагентом СПА в секундах равно 22-29, в процентах – 70-130, что равно 0,97-1,14 единицам МНИ. Терапевтический интервал соответственно равен 51-77 с, 15-25% или 2,18-3,26 единиц МНИ (табл. 8). 11

При использовании тромбопластинов других фирм необходимо построить (если таковой не имеется) отдельную таблицу пересчета для каждого реагента. Таблица 8 Пересчет протромбинового времени, измеренного в секундах, в процентах или единицах МНИ, по данным тромбопластина СПА (SPA) (Диагностика Стаго (Diagnostika Stago) (МИЧ 0,96) (ISI 0,96))

Примечание. В затемненных полях указаны нормальные (слева) и терапевтические (справа) значения показателей.

Надежность и повторяемость исследований ПВ зависит не только от качества реагентов и оборудования, квалификации врачей и технического персонала, но и от правильного сбора материала (цитратной крови). Наиболее часто допускаемые ошибки сводятся к следующим: 1. Неправильное взятие крови. Даже при использовании вакуумных пробирок (вакутайнеров), иногда медсестра преждевременно отключает пробирку от иглы и этим прекращает поступление необходимого количества крови в нее. Такое действие нарушает необходимое соотношение (9:1) крови и антикоагулянта (цитрата) иискажает методикой предусмотренное разведение плазмы. Такая кровь не может быть анализирована. 2. Недостаточное обращение внимания на значительные отклонения гематокрита исследуемого больного от нормы. Возможные последствия этого можно продемонстрировать следующими расчетами. Необходимое количество крови для определения показателей системы свертывания крови при значительных изменениях гематокрита может быть установлено по следующей формуле: Количество крови (Х) = 0,55/1-гематокрит x 9 x цитрат натрия (мл) = (мл). Например: 1. Гематокрит 0,40 (< нормы) X = 0,55/0,60 x 9 x 1 = 8,25 мл; 2. Гематокрит 0,60 (> нормы) X = 0,55/0,40 x 9 x 1 = 12,4 мл; 3. Гематокрит 0,45 (= норма) X = 0,55/0,55 x 9 x 1 = 9,0 мл. Как видно, при необходимости очень точно определить активность протромбинового комплекса в крови или в другой системе, полезно откоррегировать нужное соотношение крови и антикоагулянта. Коррекцию ПИ в процентах при ненормальном гематокрите можно осуществить и введением фактора коррекции. Для получения нужного результата необходимо ПИ в процентах умножить на фактор, соответствующий гематокриту, приведенный в табл. 9. Таблица 9 Фактор коррекции протромбинового индекса (проценты) в зависимости от уровня гематокрита Надежную аналитическую работу лаборатории, в которой производятся гемостазеологические исследования, могут обеспечить основополагающие принципы “хорошей лабораторной практики”. 3.2. Основные принципы, обеспечивающие качественную работу лаборатории • Хорошо обученный персонал (лабораторный врач, лаборант, инженер, техник). • Качественный сбор и доставка исследуемого материала. • Современное (тестированное) оборудование. • Адекватный контрольный материал, современный анализ преаналитических и аналитических ошибок. 12

Высококачественный внутрилабораторный и межлабораторный, а также международный (если возможно) контроль качества анализов. • Приспособленные лабораторные и подсобные помещения, качественная вода и энергетическое обеспечение. • Аккредитация лаборатории по принципам “хорошей лабораторной практики” (GMP). Для качественного контроля антикоагулянтной терапии рекомендуется создать региональные или национальные центры со специализированными или комплексными гематологическими лабораториями. Идеально, если все лаборатории подчинены единой системе контроля и обслуживания, а также снабжения необходимыми реагентами и приборами. Больным, принимающим АНД, выдается памятка с календарем для отметки принятых доз лекарства, сроков повторных исследований, их результатов и описанием основных осложнений и самостоятельных мер помощи. 4. Дозирование, осложнения и их предупреждение, антидоты и срочная помощь при передозировке Наиболее широкое распространение в качестве антикоагулянтов непрямого действия во многих странах мира имеют производные 4-гидроксикумарина – монокумаролы. Три из четырех его производных применяют в клинике чаще всего: фенпрокумарол (Phenprocoumarol, синонимы – Falitron, Liquamar, Marcoumar, Marcumar), варфарин (warfarin, синонимы – Aldocumar, Athrombin-K1, Cofarin, Coumadin, Coumadine, Cumatox, Omefin, Orfarin, Marevan, Panwarfin, Prothromadin, Warfilone, Warnerin), аценокумарол (Acenocoumarol, синонимы – Acenocoumarin, Acenocoumarolum, Neo-Sintrom, Nicoumalone, Sinthrome, Sintrom, Sintroma, Syncumar, Trombostop). В некоторых странах используются и отдельные представители дикумаролов: дикумарол (Dicumarol, синонимы – Antiprothrombin, Antithrombosin, Cumid, Dicuman, Kumoran, Mwellitoxin, Symparin, Synparin, Temparin, Trombosan), пелентан (Pelentan, синонимы – Dicumacil, Neodicumarin, Trombarin, Tromex, Tromexan), производных индандиона-(1,3) – фенилин (Fenilin, синонимы – Phenyldandione, Athromban, Danilone, Dievan, Emandione, Fenindiona, Hedulin, Indon, Phenindon, Thromasal, Thrombantin), а также индандиона – анизиндион (Аnisindione). Краткая характеристика варфарина. В клинике применяется натриевая соль варфарина. Препарат представляет собой рацемическую смесь R и S оптически активных изомеров, которые в печени метаболизируются с различной скоростью. S-форма, как антагонист витамина К, примерно в 5 раз активнее. Такие же различия наблюдаются и при их элиминации. Варфарин быстро усваивается в пищеварительном тракте и соединяется с белками крови. Максимум концентрации наблюдается в крови через 90 мин, полупериод циркуляции – 36-42 ч. Снижают активность II, VII, IX, X факторов через их декарбоксилирование. Дозы препарата подбираются по результатам определения ПВ, ТВ или МНИ (терапевтическое окно 2-3 единицы МНИ). Врожденная толерантность требует приема доз, в 20 раз превышающих обычные. При приеме АНД во время беременности (разрешено с ограничениями только в первый и третий триместры) может влиять на метаболизм костей плода, но существенно не меняет его у детей и взрослых. Целый ряд лекарств изменяет метаболизм варфарина в печени, его усвоение и выделение. Действие зависит от диеты больного, количества и качества употребляемых овощей и содержания в них филлохинона. Период полураспада от 12 до 36 ч. Форма выпуска – таблетки по 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10 мг, а также по 2,5 и 7,5 мг. Для парентерального (только внутривенно) введения выпускаются ампулы по 5 мг. Период полураспада орфарина (натриевая соль варфарина) – 36-72 ч. Максимальная концентрация в крови достигается через 2-8 ч. Краткая характеристика аценокумарола (синкумара). Элиминация из плазмы R-формы происходит в 11 раз быстрее, чем S-формы. Максимум концентрации в крови возникает через 24-48 ч. Период полураспада несколько короче, чем варфарина, – 8,7 ч. Дозировка описана в разделе 4.1. Форма выпуска – таблетки по 2 мг. Краткая характеристика фенилина (фениндиона). Дозировка в первый день 120-180 мг, второй – 90150 мг, последующие – 30-60 мг под контролем ПВ или МНИ. Высшая доза для взрослых – 30 мг, суточная – 200 мг. Форма выпуска – таблетки по 30 мг. 4.1. Дозирование АНД в условиях стационара Варфарин Начальная (насыщающая) доза. В плановых (несрочных) случаях – 5 мг/сут. В процессе подбора дозы ПВ или МНИ определяется ежедневно, пока не менее чем два дня подряд будут получены стабильные результаты, •

13

соответствующие клинической ситуации. Терапевтическая доза достигается за 5-6 дней. Первый месяц от начала приема АНД проверяется ПВ или МНИ каждую неделю, позже – ежемесячно. В срочных случаях – однократно 10 мг/сут. ПВ или МНИ проверяется по такой же схеме, как при приеме дозы в 5 мг/сут до достижения терапевтического уровня ПВ или МНИ. Поддерживающая доза – 2-10 мг в зависимости от чувствительности больного к АНД, других влияющих на лечение условий. Контроль ПВ или МНИ – каждые 4-6 недель. Аценокумарол Начальная (насыщающая) доза – 4 мг/сут. МНИ проверяется ежедневно в течение всего процесса коррекции дозы препарата после достижения не менее чем в течение двух дней стабильного результата соответственно клинической ситуации. Для подбора терапевтической дозы аценокумарола необходимы 4-5 дней. Первый месяц от начала приема препарата МНИ проверяется еженедельно, и при необходимости дозы изменяются. Поддерживающая доза – 2-6 мг/сут. МНИ проверяется раз в месяц. Правила отмены и замены АНД 1. Если возникает необходимость прекратить лечение АНД, то доза препаратов в течение 3-4 дней постепенно снижается и лишь после этого полностью отменяется. 2. При изменениях клинической ситуации и с началом приема другого лекарства, взаимодействующего со свертывающей системой крови, необходимо заново проверить эффективность поддерживающей дозы по МНИ. 3. Аценокумарол повышает проницаемость кровеносных сосудов, поэтому больным с таким симптомом лучше назначить орфарин или варфарин. 4. При замене одного АНД другим дозирование нового препарата следует начать с начальной рекомендованной дозы и только после определения ПВ или МНИ назначить поддерживающую дозу по вышеописанным правилам. 5. При замене гепарина препаратами АНД независимо от его сорта, оба лекарства (антикоагулянты прямого и непрямого действия) необходимо принимать вместе 4-5 дней. В таких случаях контроль их эффективности несколько усложняется, поскольку необходимо одновременно определять АЧТВ и МНИ. АЧТВ должно быть удлинено 1,5–2,5 раза относительно установленной лабораторией нормы, а АНД нужно дозировать так, чтобы в течение этого времени МНИ достиг уровня, соответствующего клинической ситуации. Установив начало эффекта АНД, доза гепаринов постепенно снижается и полностью отменяется лишь после того, как МНИ установится на нужном терапевтическом уровне. 4.2. Дозирование АНД в амбулаторных условиях Подбор дозы АНД в амбулаторных условиях необходимо проводить с особенной тщательностью, учесть прерывистый контакт больного с медицинским персоналом, клиническую ситуацию, противопоказания и начать коррекцию дозы только после ознакомления больного с возможными ошибками приема лекарства и возможными последствиями и осложнениями, а также внешними и другими признаками этих состояний. Рекомендуется следовать следующим правилам: • Определить исходные ПВ или МНИ и оценить общее состояние больного, особенно функцию печени и почек (МНИ определяется не ранее 16 часов после приема очередной дозы АНД). • Выяснить, какие лекарства, кроме намечаемых, больному предписаны. • Выбрать сорт АНД и установить его начальную (насыщающую) дозу. Если это орфарин, то начальная его доза – 5 мг/сут, если аценокумарол – 4 мг/сут. • Первый контроль ПВ или МНИ – на 4 сут; позднее дозы АНД коррегируются по показаниям ПВ или МНИ, согласно инструкции АНД. • Повторный контроль ПВ или МНИ – на 6-7-е сут, в течение первого месяца – еженедельно. • Поддерживающая доза – согласно данным ПВ или МНИ. Если это орфарин – 2-10 мг/сут, если аценокумарол – 2-6 мг/сут. Контроль ПВ или МНИ – ежемесячно. • Объяснить больному признаки возможных осложнений при передозировке препарата, меры их предупреждения и срочной помощи. • Начальная доза снижается при удлиненном ПВ или увеличенном МНИ, нарушенном функционировании почек и печени, сердечной недостаточности, парентеральном питании, значительно пониженном индексе массы тела, возрасте старше 80 лет, при приеме конкурирующих с АНД лекарств. • При необходимости хирургического вмешательства доза АНД регулируется так: если планируется незначительная операционная травма, то доза снижается до МНИ ниже 2,0, при 14

более травматизирующих операциях АНД отменяются на несколько дней, защищая больного от возможных тромбоэмболий инъекциями гепарина (правила замены антикоагулянтов и восстановления лечения АНД описаны выше). Необходимо всегда помнить, что недостаточная доза расточительна, а передозировка – опасна для жизни. 4.3. Подготовка больного для хирургического вмешательства Врачи довольно часто сталкиваются с необходимостью прервать лечение АНД при планировании операции, не создавая угрозы тромбоэмболических осложнений после отмены АНД. Во всех случаях необходимо оценить соотношение риск/польза такого шага для индивидуального больного и предусмотреть необходимые мероприятия. Рекомендуется выбрать один из нижеописанных путей, учитывая комплекс клинических и осложняющих обстоятельств: 1. Отменить АНД за 3-5 дней до операции, позволяя МНИ достичь нормального уровня, после чего возобновить антитромботическое лечение малыми дозами низкомолекулярных гепаринов или стандартного гепарина (5000 МЕ подкожно) и АНД сразу после операции; 2. Отменить АНД за 3-5 дней до операции, позволяя МНИ достичь нормального уровня, антитромботическое лечение заменить гепарином (5000 МЕ подкожно) перед операцией, затем возобновить антитромботическое лечение малыми дозами низкомолекулярных гепаринов или стандартного гепарина (5000 МЕ подкожно) и АНД сразу после операции; 3. Отменить АНД за 3-5 дней до операции, антитромботическое лечение заменить полной дозой гепарина или низкомолекулярного гепарина подкожно, если больной находится дома, и внутривенно – если в больнице; прекратить инъекции гепаринов за 5 ч до операции (предполагая, что антикоагулянт не повлияет на исход операции) и за 24 ч до операции (если такое влияние возможно); 4. Снижать дозу АНД до субтерапевтического уровня МНИ (1,3-1,5) в течение 4-5 дней перед гинекологической или ортопедической операцией; возобновить прием АНД после операции, сочетая с подкожным введением гепарина (5000 МЕ); 5. В стоматологической практике достаточно прополоскать рот транексамовой или эпсилонаминокапроновой кислотой без перерыва лечения АНД. 4.4. Дозирование АНД для профилактики тромбоэмболии при различных клинических ситуациях Приводимые рекомендации по дозированию согласованы с изложенными в материалах 5-й Консенсусконференции по антитромботической терапии Американской коллегии грудных врачей (5th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy, 1988) и Методическими рекомендациями 2001 г. той же коллегии (Guidlines for Antithrombotic Therapy. Fourth Editiion. Summary of the American College of Chest Phisicians Recommendations, 2000. Jack Hirsh, 2001). Приведенные нами рекомендации не охватывают весь контингент больных, нуждающихся в назначении АНД, и относятся только к некоторым группам, наиболее часто посещающих врачей общей практики (табл. 10). Таблица 10. Рекомендации по применению АНД для профилактики системных тромбоэмболий

15

Примечание. * – или уровень МНИ по клинической ситуации. То же в табл. 11.

При наличии противопоказаний для АНД назначается аспирин 325 мг/сут. Таблица 11. Тактика лечения АНД при наличии постоянного мерцания/трепетания предсердий

Примечание. ** – транзиторная ишемия мозга или инсульт, гипертензия, диабет, осложненная ишемическая болезнь сердца, митральный стеноз, искусственный клапан сердца, тиреотоксикоз.

Для профилактики венозных тромбоэмболий АНД назначают, придерживаясь рекомендаций, приведенных в табл. 12. Таблица 12. Профилактика и лечение тромбоза глубоких вен конечностей и профилактика послетромбозного синдрома

Примечание. * – установлено первичное гиперкоагуляционное состояние (дефицит протеина C, протеина S, антитромбина III, плазминогена, повышенная концентрация фактора VIII) или найдены антифосфолипидные антитела.

При наличии противопоказаний для АНД или по другим причинам не следует назначать АНД, возможно использование стандартного или низкомолекулярных гепаринов (табл. 13). Таблица 13. Назначение АНД при подозреии или развитии ТЭЛА

4.5. Осложнения Наиболее частые осложнения терапии АНД, их локализация и последствия представлены в табл. 14. Таблица 14. Осложнения АНД терапии

16

Кровотечение является наиболее частым осложнением АНД терапии. По выраженности кровотечения это состояние подразделяется на: – большие геморрагии (внутричерепное, ретроперитониальное), которые вызвали смертельный исход, требовалась госпитализация или переливание крови; – малые геморрагии, к которым причисляются все остальные случаи кровотечений. Факторы, увеличивающие риск кровотечения: – первый месяц лечения (особенно первые 6-8 дней); – интенсивное лечение АНД; – клиническое состояние больного (возраст, кровотечения в анамнезе); – сопутствующие заболевания (болезни почек и печени, врожденный и приобретенный дефицит факторов свертывания и др.); – сочетанное лечение АНД с другими лекарствами (особенно аспирином), влияющими на свертывающую систему крови, большие дозы других антиагрегантов); – продолжительность лечения; – возраст старше 65 лет. Частота кровотечений в зависимости от интенсивности лечения АНД приведена в табл. 15. Таблица 15 Частота кровотечений и интенсивность лечения АНД

4.6. Тактика врача при передозировке АНД Передозировка АНД проявляется кровотечениями из тканей и органов: десен, желудка, мочевыделительных путей, гениталий. Особенно важно подчеркнуть, что кровотечение не всегда соответствует ПИ или МНИ. Основные причины передозировки: 1. Интенсивный курс лечения АНД. 2. Клиническое состояние больного. 3. Продолжительность лечения. 4. Характер заболевания и его клиническое течение. Ранние признаки передозировки АНД: головная боль или боли в области живота, потемнение мочи (если больной не питался продуктами, окрашивающими мочу, например свекольный суп или др.). При передозировке АНД и появлении признаков кровотечения необходимо: • прекратить прием АНД; • если этого недостаточно, применить препараты витамина K. Каким образом их лучше применить – решает врач на основании собственного опыта. Если принято решение вводить витамин К в вену, препарат необходимо разбавить 0,9% раствором хлористого натрия или 5% раствором глюкозы и вводить очень медленно (1 мг/мин) на протяжении 10-20 мин. Таким способом можно избежать риска развития анафилактической реакции на препарат. Подкожное введение значительно снижает вероятность развития побочных реакций; • быстрый гемостатический эффект достигается инфузией свежемороженой плазмы или концентрата факторов II, IX и X. Более детальное описание тактики врача при передозировке АНД приведено в табл. 16. В колонке “Тактика” представлены два варианта применения витамина К, выбор которого зависит от степени угрозы геморрагии.

17

Таблица 16 Тактика врача при передозировке АНД

Рекомендуемая схема организации терапевтической помощи больным с тромбозами или тромбоэмболическими осложнениями, а также сроки лабораторного контроля больных, принимающих АНД, при обычном и осложненном ходе лечения показана на рис. 2.

Рис. 2. Схема организации терапевтической помощи больным с тромбозами или тромбоэмболическими осложнениями. 18

Антидоты АНД Антидотами АНД являются витамины К, которые присутствуют в разных пищевых продуктах и синтезируются бактериальной флорой тонкого кишечника. Все виды витамина К жирорастворимы, поэтому присутствие жиров в кишечнике является обязательным условием нормального усвоения этих субстанций. Из растительного материала (преимущественно зеленые овощи) выделяется витамин К1 – филлохинон (phylloquinone), а из бактерий (E.coli, B.fragilis) – менахинон (menaquinone). Предполагается, что для нормального хода синтеза факторов свертывания крови суточная потребность филлохинона составляет около 1,5 мкг/кг, то есть около 100110 мкг в сутки, из которых около 70% потребности покрывают бактерии. Токсичность витамина К весьма низка, поскольку в экспериментах на животных 1000-кратное превышение доз филлохинона в пище не вызвало какихлибо побочных реакций, но увеличило его элиминацию. Ниже приводим краткие характеристики применяемых в клинике препаратов витамина К. Phytomenadione (Vitacon) – увеличивает синтез II, VII, IX, X факторов в печени. При пероральном приеме концентрация факторов свертывания начинает увеличиваться через 6-12 ч, а при парентеральном введении – через 1-2 ч. Время свертывания крови и МНИ нормализуются через 12-14 ч. Дозирование: под контролем ПВ или МНИ. Начальная доза: перорально, внутримышечно, внутривенно, или подкожно – одинакова – 2,5-10,0 мг, реже – 2550 мг. Если после внутримышечной, внутривенной или подкожной инъекции эффект отсутствует (МНИ не снижается), введение антидота следует повторить через 6-8 ч. Если препарат был принят перорально, то его повторно ввести рекомендуется через 12-48 ч. Антидот действует в течение нескольких часов, при больших дозах он снижает чувствительность организма к АНД на неделю или больше. Поэтому после применения больших доз рекомендуется инфузия гепарина. Phytomenadione выпускается в виде таблеток по 5 мг или в ампулах по 1, 2 и 10 мг. Викасол (Vicasolum, Menadione) – менадиона натрия бисульфат, действие, подобное витакону. Контроль эффективности – по ПВ или МНИ. Формы выпуска: в ампулах (1 мл раствора содержит 10 мг водорастворимого витамина К3; дозирование – внутримышечно 10-15 мг (суточная доза 30 мг); в таблетках по 15 мг; дозирование такое же. 4.7. Неудовлетворенность терапевтической эффективностью АНД Основные причины неудовлетворенности врачей, назначающих АНД и контролирующих их эффективность, следующие: – медленное начало действия (более 4 дней), что ограничивает их применение в острых случаях; – более низкий по сравнению с гепаринами терапевтический результат; – необходимость частого контроля дозирования; – взаимодействие со многими одновременно применяемыми лекарствами; – противопоказания при беременности; – нередкая резистентность больных к АНД.

Рекомендованная литература 1.

Berkow R., Fletcher A.J. The Merck Mannual of Diagnosis and Therapy. – 16th ed / Ed. R. Berkow, A.J. Fletcher. – 1992. – P. 966-968. 2. Coccheri S., Palareti G., Cosmi B. Oral anticoagulant therapy: efficacy, safety, and the low-dose controversy / Lectures of 15th Int. Congr. on Thrombosis, Antalya, Turkey. – 1998. – P. 40-49. 3. Dalen J.E., Hirsh J. Introduction: antithrombotic therapy – the evolving consensus // Chest. – 1998. – Vol. 114, № 5. – P. 439440. 4. Demirkan K., Stephens M., Newman K.P., Self T.H. Response to warfarin and other oral anticoagulants. Effects of Disease States // South Med. J. – 2000. – Vol. 93, № 5. – Р. 448-455. 5. Finck K.M., Doietkott C., Miller D.R. Clinical impact of interlaboratory variation in international normalised ratio determinations // Amer. J. Health-Syst. Pharm. – 2001. – Vol. 58, № 8. – P. 1-8. 6. Ginsberg J.S., Hirsh J. Use of Antithrombotic agents Furing Pregnancy // Chest. – 1998. – Vol. 145, № 5. – Р. 524-530. 7. Guidelines on oral anticoagulation: second edition // J. Clin. Path. – 1990. – Vol. 43. – P. 177-183. 8. Guyatt G.H., Cook D.J., Sackett D.L. et al. Grades of recommendation for antithrombotic agents // Chest. – 1998. – Vol. 114, № 5. – P. 441-444. 9. Heil W., Koberstein R., Zawta B. Reference ranges for adults and children. Pre-analytical considerations // Brit. Med. Diagnostic Systems. – 1997. – 182 p. 10. Heck A.M., Dewitt B.A., Lukes A.L. Potential Interactions between alternative therapies and warfarin // Amer. J. Health-Syst. – 2000. – Vol. 57, № 13. – P. 1221-1227.

11. Hirsh J. Guidelines for Antithrombotic Therapy. – 4 ed. // Summary of the American College of Chest Phisicians Recommendations, 2000. – BC Decker Inc., Hamilton-London, 2001. 12. Hirsh J., Dalen J.E., Anderson D.R. et al. Oral anticoagulants. mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range // Chest. – 1998. – Vol. 114, № 5. – P. 445-469. 13. Hirsh J., Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 2. Oral anticoagulants // Circulation. – 1994. – Vol. 89. – P. 1469-1480. 14. Horton J.D., Bushwick B.M. Warfarin therapy: evolving strategies in anticoagulation // Amer. Farm. Physician. – 1999. – Vol. 59, № 3. – P. 635-646. 15. Link K.P. The Anticoagulant from spoiled sweet clover hay // Harvey Lect. – 1943-1944. – Vol. 39. – P. 162-216. 16. Loeliger E.A., Poller L., Samama M. et al. Questions and answers on prothrombin time standardisation in oral anticoagulant control // Thromb. Hemostas. – 1985. – Vol. 54, № 2. – P. 515-517. 17. Malik A.K., Taylr A.J. Can warfarin randomized trials be reproduced in “Real Life” // South Med. J. – 2000. – Vol. 93, № 1. – P. 58-61. 18. Motykie G.D., Zebala L.P., Caprini J.A. et at. A guide to venous thromboembolism risk factor assessment // J. Thrombolysis and Thrombosis. – 2000. – Vol. 9. – P. 253-262. 19. Muller-Berghaus G., Potzsch B. Hemostaseologie. Molekulare und zellulare mechanismen, pathophysiologie und klinik // Springer. – 1999. – 791 p. 20. Oral anticoagulants / Ed. L. Poller, J. Hirsh. – London-SydneyAuscland: Arnold publ. – 1996. – 379 p. 21. Pineo G.F., Hull R.D. Anticoagulant management of venous thromboembolism // Medscape. Ortho. – 1999. – P. 1-21. 22. РЛС-Доктор // Регистр лекарственных средств в России. – 19971998. 19

23. Poller L., Shiach C.R., MacCallum P.K. et at. Multicentre randomised study of computerised anticoagulant dosage // Lancet. – 1998. – Vol. 352. – P. 1505-1509. 24. Prevention of venous thrombosis and pulmonary embolism // National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement, March 24-26. – 1986. – NIH Consensus Statement. – 1986. – Vol. 6, № 2. – P. 1-8. 25. Roderick L.M. The Pathology of Sweet Clover Disease in Cattle // J. Amer. Vet. Med. Assoc. – 1929. – Vol. 74. – P. 314-315. 26. Schofield F.W. Damaged Sweet Clover. The cause of a new disease in cattle simulating hemorrhagic septicaemia and blackleg // J. Amer. Vet. Med. Assoc. – 1924. – Vol. 64. – P. 553-557.

27. Use of Anticoagulants in Diagnostic Laboratory Investigations // WHO/Lab/99.1.Rev.1, 1999. 28. von Schenck H., Jacobsson M.L. Prothrombin assay standardized with an International Normalization Ratio (INR): Goal and Reality // Clin. Chem. – 1987. – Vol. 33, № 2. – P. 342-343. 29. Valentine K.A., Hull R.D. Clinical Use of Warfarin. – 2000. – P. 1-6. 30. Warfarin/Grapefruit Juice Interaction // Nurses Drug Alert. – 1999. – Vol. 23, № 12. – P. 89. 31. Weatheral D.J., Ledingham J.G.G., Warrell D.A. Oxford textbook of medicine. – 1984. – Vol. 1. – P. 7-14. 32. Ziegler E.E., Filer L.J. Present Knowledge in Nutrition. – 7th ed. – Washington DC: ILSI Press, 1998. – P. 137-145.

20