Туберкулез на рубеже тысячелетий

Фонд «Регион» Донецкая областная организация общества «Знание» Донецкий государственный медицинский университет им. М.Горького

ТУБЕРКУЛЕЗ НА РУБЕЖЕ ТЫСЯЧЕЛЕТИЙ

г. Донецк-1999

2

УДК: 616-002.5 Туберкулез на рубеже тысячелетий. Авторы:

заведующий кафедрой фтизиатрии и пульмонологии ДонГМУ, доктор медицинских наук, профессор Б.В.Норейко.

доцент кафедры фтизиатрии и пульмонологии ДонГМУ, кандидат медицинских наук С.М.Лепшина. кандидат медицинских наук С.Б.Норейко врачпульмонолог. Рецензент:

заведующий кафедрой госпитальной терапии ДонГМУ, профессор В.М.Березов.

В монографии впервые дано описание новых вариантов течения туберкулеза: L-микобактериоза и ревертантного туберкулеза. Сложный патогенез ревертантного туберкулеза систематизирован в синдромы: интоксикационный, эритроцитопенический, бронхообструктивный и синдром острого расплавления легких. Проведено обоснование патогенетической терапии ревертантного туберкулеза.

3 ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений ................................................................................... 4 Предисловие .............................................................................................. 5 Глава I. Динамика заболеваемости и смертности от туберкулеза населения Донецкой области за последние 20 лет ....................................... 15 Раздел 1. Заболеваемость туберкулезом в Украине в условиях эпидемии ............................................................................................. 15 Раздел 2. Динамика смертности от туберкулеза в Украине за последние 20 лет. ................................................................................ 31 Глава II. Атипичный туберкулез ................................................................... 38 Глава III. L-микобактериоз ............................................................................ 60 Глава IV. Ревертантный туберкулез .............................................................. 82 Раздел 1.Новые формы туберкулеза в эру антибактериальной терапии. ............................................................................................... 82 Раздел 2. Ревертантный туберкулез................................................... 88 Резюме .......................................................................................................... 111

4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДУ – диспансерный учет МБТ – микобактерии туберкулеза АБП – антибактериальные препараты ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения УНПО – учебно-научно-производственное объединение ПОЛ – перекисное окисление липидов АФК – активные формы кислорода

5 ВВЕДЕНИЕ

Эпидемия туберкулеза, начавшаяся в 1993 году, продолжает развиваться [21]. В настоящее время по данным ВОЗ наблюдается самая большая за всю историю человечества

пандемия туберкулеза,

пик которой ожидают в первом десятилетии ХХI века. В 1995 году в мире выявлено 9 млн. больных активными формами туберкулеза, большая часть которых (75%) находится в трудоспособном возрасте. Более

30%

населения

планеты

инфицированы

микобактериями

туберкулеза (МБТ) [21]. Пораженность пятнадцатилетних подростков в Харьковской области находится в интервале от 32,10,8% до 66,81,8% [12], в то время как критерием ликвидации туберкулеза, как массового заболевания, является уровень инфицированности детей в возрасте до 14 лет менее 1% [16]. Заболеваемость в Украине в 1996 году превысила уровень 1995 года и составила 45,8 на 100 000 населения. От туберкулеза в настоящее время умирает больше больных, чем от СПИДа и всех инфекционных заболеваний вместе взятых [13]. Заболеваемость туберкулезом в очагах инфекции уже в 1994 году составила в среднем 540,9 на 100 000 контактирующих лиц. Среди подростков и детей из бациллярного окружения заболеваемость на 100 000 была 752,4 и 592,2 случаев, соответственно [15]. Заболеваемость в Западной Сибири за 5 лет увеличилась в 2 раза и в 1995 году составила в среднем 83,5 на 100 000 населения [6]. Заболеваемость и смертность среди заключенных превышает в 34 раза эти показатели в целом по региону. В 1995 году заболеваемость туберкулезом в “Специальных контингентах”, составила 3476, а смертность – 756,3 на 100 000 лиц. Удельный вес больных активными формами туберкулеза, прибывших из исправительно-трудовых учреждений в Западной Сибири в 1995 году, составил 31,5%, а в Алтайском крае – 43,1% [6]. Проблема туберкулеза в спецконтингентах является актуальной и для Украины, в

6 частности для Донецкой области, о чем свидетельствует “Программа противотуберкулезных

мероприятий

в

местах

предварительного

заключения и учреждениях исполнения наказаний на 1997-2000 гг.”, принятая МВД Украины 23.09.97г. Эпидемиологическая ситуация в Донецкой области во многом напоминает

тенденции,

сложившиеся

в

целом

на

Украине.

Планомерная работа кафедры фтизиатрии и пульмонологии ДонГМУ совместно с органами здравоохранения в рамках УНПО “Фтизиатр Донбасса”, начиная с 1985 года, позволила вывести Донецкий регион к 1990-1991 гг. в число передовых в Украине. Так, в 1990 г. заболеваемость туберкулезом на 100 000 жителей Донбасса составила всего 25, смертность – 11,1, эффективность лечения

с

заживлением

полостей

распада,

прекращением

бактериовыделения и полной трудовой реабилитацией – 82% в среднем по области. Но уже в 1992 г выявлена тенденция роста заболеваемости (30) и смертности (13,3) на фоне снижения эффективности лечения деструктивных форм туберкулеза ( 77% ). В 1997 г. заболеваемость повысилась до 56,6 на 100000 населения, а эффективность лечения снизилась до 58,8%. Всего умерло в 1997г. 1219 человек, при 592 умерших в 1990г. В структуре заболеваемости достоверно

увеличился

удельный

вес

больных

деструктивными

формами туберкулеза, особенно в городах с высокой концентрацией угольной,

металлургической

и

химической

промышленности.

В

Шахтерске он составил 100%, в Краматорске – 59%, Ясиноватой – 53%. В целом заболеваемость активными формами туберкулеза за последние 5-6 лет увеличилась в 2 раза, смертность – в 3 раза, эффективность лечения деструктивных форм снизилась на 13,2%. Темпы ухудшения эпидситуации набирают силу и требуют неотложных мер. Эффективное противодействие

силам,

движущим

эпидемию,

может

быть

7 организованно только в том случае, если причины ее развития будут осознаны и проанализированы до конца. О том, что туберкулез – социальное заболевание известно давно. Значение экономического фактора иллюстрирует ситуация в НьюЙорке: с уменьшением финансирования фтизиатрической службы с 40 млн. долл. в 1968 г. до 4 млн. в 1988 г. произошло 2-х кратное увеличение заболеваемости и смертности. Полное излечение от туберкулеза возвращения

стало

достигаться

бюджета

к

только

исходному

в

11%

уровню

случаев. (40

млн.

После долл.)

заболеваемость уменьшилась на 15% за 2 года [7]. Резкое падение материальной обеспеченности и социальной защищенности населения Украины выдвигает экономические условия в число первостепенных. Успехи фтизиатрической службы в недавнем прошлом в известной мере были связанны с хорошо налаженной системой организационнометодических

мероприятий,

проводившихся

на

государственном

уровне [7]. Методика централизованного контроля и управления отступила перед автономией городов и районов. В этих условиях целесообразно перейти от экстенсивных методов профилактики, выявления и лечения - к интенсивным, как более эффективным и экономически выгодным [3]. Это означает отказ от сплошных профосмотров

на

диспансеризации

туберкулез реальных

и

групп

проведение риска

систематической

развития

туберкулеза,

дифференцированный подход к назначению противорецидивной и профилактической химиотерапии, использованию антибактериальных препаратов по абсолютным и прямым показаниям. Целесообразность профилактической химиотерапии в настоящее время пересматривается. Эксперты

США,

работающие

в

специализированных

фтизиопульмонологических госпиталях, не рекомендуют превентивную химиотерапию лицам из бациллярного окружения даже при наличии других

факторов

риска,

но

отрицательно

реагирующим

на

8 внутрикожное

введение

туберкулина

[19].

Однако,

у

людей

инфицированных (с размером папулы при пробе Манту от 15 мм. и более), находящихся в контакте с больными, выделяющими МБТ, устойчивые

к

антибактериальным

препаратам,

показания

для

проведения профилактической химиотерапии не вызывает сомнений [18]. Не отрицая значения социально-экономических, организационных и противоэпидемических мероприятий, большинство ученых США, Всемирной организации здравоохранения и отечественных авторов утверждают, что радикальные результаты борьбы с туберкулезом зависят от успехов в решении фундаментальных проблем фтизиатрии, связанных с резистентностью МБТ к антибактериальным препаратам (АБП), появлением сверхсильных штаммов МБТ, развитием у больных туберкулезом

иммунодефицитных

состояний

и

сочетанием

туберкулезной инфекции со СПИДом [7]. Заболеваемость туберкулезом среди ВИЧ-инфицированных в 5 раз превышает среднюю заболеваемость в Украине. В связи с этим ВИЧинфицированные должны составлять особую группу риска в составе контингентов диспансерного учета и получать интенсивное лечение уже при подозрении на туберкулез [14]. К числу внешних причин развития эпидемии следует отнести неэффективность специфической профилактики туберкулеза. Данные крупного

комплексного

эпидемиологического

и

клинического

исследования – 1 млн 200 тыс. детей Московской области с 1987 по 1992

гг.,

убедительно

эпидемиологической

и

свидетельствуют организационной

о

биологической,

нецелесообразности

сохранения действующей системы ревакцинации БЦЖ [1]. По мнению Молдавских ученых [11] среди причин риска развития туберкулеза наименее значимыми оказались факторы, связанные с вакцинацией БЦЖ. В условиях Донбасса, все большее значение в числе причин

9 развития

заболевания

и

неэффективности

лечения,

приобретают

профессиональные [8], экологические факторы [17], сопутствующие заболевания легких и других жизненно важных органов, хронический алкоголизм и наркомания, неудолетворительные социально-бытовые условия

жизни

во

все

возрастающих по

численности

группах

населения. Число излеченных от туберкулеза (1222 чел.) в 1997г. впервые сравнялось с общим количеством умерших (1219 чел.), что позволяет оценить эффективность противотуберкулезных мероприятий в настоящее время как нулевой вариант. Не отрицая большого значения традиционных факторов риска развития и прогрессирования туберкулеза, справедливо заметить, что не они определяют истинное лицо пандемии туберкулеза нашего времени. Основная причина ухудшения эпидситуации заключается в изменении биологических свойств бактерий [20]. Из казуистического феномена, не имевшего практического значения в начале эры антибиотиков,

устойчивость

МБТ

к

АБП

стала

встречаться

у

подавляющего числа больных [2,6,13,14,18,20]. Наиболее мрачный аспект этой проблемы заключается в том, что устойчивость МБТ к АБП сопровождается одновременно развитием резистентности МБТ к иммунной

системе

больного.

Это

объясняется

универсальным

характером базисных механизмов устойчивости МБТ и общностью антигенной структуры МБТ и тканей организма человека [4]. Поэтому у больных,

выделяющих

заболевание

протекает

лекарственно как

на

фоне

устойчивые СПИДа

штаммы или

МБТ,

вторичного

иммунодефицита, даже в случаях удовлетворительного состояния иммунной системы.

Полирезистентность МБТ является

тяжелой

расплатой за успехи антибактериальной терапии туберкулеза, которые наблюдались в течение первых 30-40 лет эры антибиотиков. К 19901992 гг.

в большинстве

антибактериальной

стран

терапии,

и

наступил предел мир,

опиравшийся

возможностей в

борьбе

с

10 туберкулезом в основном на утопическую идею Эрлиха о большой стерилизующей терапии, покатился в бездну пандемии туберкулеза. Несмотря на это, ученые ВОЗ, продолжая идти прежним курсом, предлагают интенсифицировать антибактериальную терапию за счет дополнительного назначения противотуберкулезных химиопрепаратов, к

которым

устойчивость

МБТ

еще

не

возникла.

Не

отрицая

целесообразности дальнейшего совершенствования АБТ, мы видим дополнительные пути выхода из сложившейся ситуации. Моральное право формулировать собственную

концепцию

в дополнение

к

генеральной стратегии борьбы с туберкулезом нам дают результаты всестороннего изучения атипичных форм туберкулеза, завершенные разработкой 2 новых вариантов клинического течения атипичного туберклеза:

так

называемого

ревертантного

туберкулеза

и

L-

микобактериоза. Описанные нами формы атипичного туберкулеза приняты II съездом фтизиатров и пульмонологов Украины (20-23.10.98, г.Киев) и включены в состав новой классификации туберкулеза. Изучаемая центральной

нами

проблема

в

современной

атипичного

туберкулеза

фтизиопульмонологии.

признана Приоритет

закреплен нашими докладами на сессии АМН Украины 1 декабря 1997 года, на II съезде фтизиатров и пульмонологов Украины 20-23.10.98, на заседании ученого совета ДонГМУ 11.03.99 и научной сессии Украинского НИИ ФиП АМНУ 13.04.99. Следует заметить, что туберкулез с типичным течением не представляет трудностей в диагностике и лечении. К сожалению, удельный вес классических форм туберкулеза в общей структуре заболеваемости не превышает 30% и продолжает сокращаться. Поэтому именно

атипичный

туберкулез,

вызываемый

полирезистентными

формами МБТ, представляет центральное звено пандемии туберкулеза.

11 Нами разработана высокоинформативная методика комплексной диагностики атипичного туберкулеза и предложена классификация Lмикобактериоза и ревертантного туберкулеза [9,10,]. Эпидемия туберкулеза стала национальной проблемой, поэтому в решениях II съезда фтизиатров и пульмонологов Украины содержится обращение к Президенту, Верховной раде и Правительству Украины, в котором веско аргументирована необходимость срочной разработки и принятия Закона по борьбе с туберкулезом. На основе именно наших приоритетных разработок проблемы атипичного

лекарственно

устойчивого

туберкулеза

фтизиатры

Донбасса оказались наиболее готовыми не только в Украине, но и среди врачей других стран мира к реализации научно обоснованных и практически выверенных программ борьбы с туберкулезом, ближайшей целью которых является достижение полного контроля над эпидемией туберкулеза.

12 ЛИТЕРАТУРА 1. Аксенова В.А., Пучков К.Г., Николаева Н.В. Проблема массовой противотуберкулезной иммунизации в современных условиях // Российский медицинский журнал.–1997.–№ 5.–С. 31-36. 2.

Горохова

устойчивости

Т.В.

Динамика

микобактерий

и

туберкулеза

структура у

лекарственной

больных

легочным

туберкулезом // Проблемы туберкулеза.–1997.–№ 2.–С. 33-35. 3. Капков Л.П. Концепция управления противотуберкулезными мероприятиями в новых социально-экономических условиях России // Проблемы туберкулеза.–1997.–№1.–С. 6-8. 4. Кноринг Б.Е., Ариэль Б.М. Оценка клинической значимости туберкулиновой сенсибилизации у больных раком легкого // Проблемы туберкулеза.–1996.–№ 2.–С. 26-30. 5. Кобелева Г.В., Копылова И.Ф. Танатогенез туберкулеза органов дыхания в современных условиях // Проблемы туберкулеза.– 1997.–№ 1.–С. 35-37. 6. Краснов В.А., Мурашкина Г.С., Новикова Н.М., Ревякина О.В. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Западной Сибири в 1991-1995 гг. // Проблемы туберкулеза.–1997.–№ 1.–С. 13-14. 7. Мороз А.М. Туберкулез: болезнь настоящего и будущего // Российский медицинский журнал.–1996.–№5.–С. 55-57. 8. Норейко Б.В., Гуренко Е.Г. Особенности бактериовыделения при кониотуберкулезе легких // Проблемы туберкулеза.–1990.–№5.–С. 48-50. 9. Норейко Б.В., Лепшина С.М., Норейко С.Б. и др. Особенности течения пневмокониоза у горнорабочих, инфицированных L-формами микобактерий туберкулеза // Український пульмонологичний журнал.– 1994.–№ 3.–С. 24-26.

13 10. Норейко Б.В., Олиферовская Р.П., Прилуцкая Н.В. и др. Диспансеризация

больных

пневмокониозом.

Методические

рекомендации.–Донецк. 1991.–19 с. 11. Саин Д.О., Яворский К.М., Емельянов О.С., Болотникова В.А., Грумарь А.Г. Современные социально-эпидемиологические клинико-пато-генетические аспекты туберкулеза органов дыхания в республике Молдова // Проблемы туберкулеза.–1997.–№ 1.–С. 17-19. 12. Сиренко И.А., Корплякова Г.Я., Сирота П.И., Марченко О.Н. Об инфицированности туберкулезом подростков // Проблемы туберкулеза.–1997. - №3.–С. 4-6. 13. Фещенко Ю.И., Мельник В.М. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Украине и деятельность противотуберкулезной службы // Украинский пульмонологический журнал.–1997.–№ 3.–С. 58. №3.–С. 4-6. 14. Фещенко Ю.И., Поддубный А.Ф., Куничкина С.А., Антонек С.М.

Туберкулез

органов

дыхания

и

синдром

приобретенного

иммунодефицита на Украине // Проблемы туберкулеза.–1997.–№4.–С. 55-57. 15. Хоменко А.Г. Современные тенденции в эпидемиологии туберкулеза и пути уменьшения резервуара инфекции // Проблемы туберкулеза.–1997.–№1.–С. 4-6. 16. Хоменко А.Г. Туберкулез сегодня и завтра – проблемы и пути решения // Проблемы туберкулеза.–1995.–№1.–С. 4-8. 17. Худзик Л.Б., Казимирова Н.Е., Арсеньев В.С. Особенности течения специфического процесса в зонах высокого экологического риска // Проблемы туберкулеза.–1997.–№1.–С. 46-48. 18. Passannante M.R., Gallagher C.T., Reichman L.B. Preventive therapy contacts of multidrug resistant tuberculosis. A Delphi survey. // Chest.–1994.–Vol.106, №2.–P. 431-434.

14 19. Passannante M.R., Restifo R.A., Reichman L.B. Preventive therapy for the patient with both universal indication and contraindication for isoniazid. // Chest.–1993.–Vol. 103, №3.–P. 825-831. 20. Simone P.M., Iseman M.D. Drug-resistant tuberculosis: a deadly and growing-danger. // J.Respir.Dis.–1992.–Vol. 13, №7.–P. 960-971. 21. Tuberculosis A. Global Emiergency: Case Natifucation Update (February

1996).

Global

Tuberculosis

Programme

Organisation – Geneva, 1996. (Who/TB 96.197.–S. 1-2.)

World

Health

15

Глава I. ДИНАМИКА ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ И СМЕРТНОСТИ ОТ ТУБЕРКУЛЕЗА НАСЕЛЕНИЯ ДОНЕЦКОЙ ОБЛАСТИ ЗА ПОСЛЕДНИЕ 20 ЛЕТ Раздел 1. Заболеваемость туберкулезом в Украине в условиях эпидемии В мае 1993 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила туберкулез глобальной угрозой населению всей планеты [3]. В настоящее время в мире регистрируют ежегодно 9 млн. новых случаев туберкулеза, а число умерших в течение года достигает 3 млн. человек [5]. Уже с 1995 года решением экспертов ВОЗ Украина включена в список государств, охваченных эпидемией. От туберкулеза в настоящее время умирает больных больше, чем от СПИДА и всех инфекционных заболеваний вместе взятых [4]. Эпидемиологическая ситуация в Донбассе, сравнительно

с

другими

регионами

Украины,

является

наиболее

неблагоприятной. Только за последние 5 лет первичная заболеваемость увеличилась в среднем в 2 раза, а смертность – в 3 раза. Число излеченных от туберкулеза (1222 чел.) в 1997 году впервые сравнялось с общим количеством умерших (1219 чел.) от этого заболевания [2]. Угроза потери контроля над эпидситуацией побудила нас провести углубленный анализ заболеваемости туберкулезом в Донецкой области за последние 20 лет в сравнении с показателями заболеваемости в Украине и Винницкой области в те же сроки. Результаты исследования иллюстрированы рисунком 1. Особенности эпидситуации в промышленном Донбассе рельефнее выявляются на фоне показателей Винницкой области, представляющей собой типичную модель сельскохозяйственного региона. Показатели заболеваемости в Украине использованы при статистической обработке материалов в качестве базисных среднестатистических величин. Из

16

Рис. 1. Заболеваемость туберкулезом органов дыхания городского и сельского населения (на 100 000 чел.) представленных даных (рис.1) видно, что с 1977 по 1980 годы заболеваемость туберкулезом

в Донецкой области соответствовала

средним показателям в Украине. В 1981 году наблюдается статистически достоверное снижение показателя заболеваемости в Донецкой области и стабилизация его на уровне среднего значения (33,5±3,46) в течение следующего пятилетия (с 1981 по 1986 гг.). Наиболее благоприятная эпидситуация в Донбассе зарегистрирована в интервале с 1987 по 1992 годы. В течение этого периода достигнуто самое значительное за последние 20 лет снижение заболеваемости туберкулезом, достигшее в 1990-1991 годах 25 случаев туберкулеза органов дыхания на 100 000 населения. С начала 1992 года наблюдается быстрое увеличение заболеваемости, которое становится статистически значимым в конце 1993 года. В 1995 году заболеваемость впервые выявленным туберкулезом в Донецкой области достигла 44 на 100 000 населения, превысив средние значения этого показателя в Украине. В 1996-1997 годах наблюдается стремительный рост заболеваемости до 56 случаев на 100 000 населения, свидетельствующий о быстром

развитии эпидемии туберкулеза

в

17 Донбассе. Конфигурация кривых заболеваемости в Украине и Донецкой области выявляет сходные закономерности. Существенное различие заключается в том, что развитие эпидемии в Донбассе идет более быстрыми темпами и с 1995 года становится все менее контролируемым. Важным признаком заболеваемости является удельный вес больных деструктивным и фиброзно-кавернозным туберкулезом в структуре клинических форм впервые выявленного туберкулеза (табл. 1) Приведенные в таблице данные свидетельствуют о двукратном увеличении заболеваемости деструктивным туберкулезом с 10,5 в 1977 году до 20,4 на 100 000 населения в 1997 году. В целом динамика заболеваемости деструктивными формами туберкулеза синхронна с показателями заболеваемости. Самые низкие значения заболеваемости деструктивным туберкулезом регистрируются только в течение 3 лет (с 1988 по 1990 гг.), в то время как период эпидемиологического благополучия,

определяемый

по

общей

заболеваемости

(рис.1)

продолжается 7 лет (с 1986 по 1992 гг.) При сравнении показателей заболеваемости (табл. 1) в 1990 и 1997 годах установлено увеличение общей заболеваемости в 2 раза, в то время как заболеваемость деструктивным туберкулезом за тот же срок увеличилась в 3 раза и в точности соответствовала темпам увеличения смертности за последние 7 лет. В свете полученных данных можно утверждать, что легочная деструкция является одной из важнейших проблем фтизиопульмонологии. Распад

легочной

ткани

всегда

сопровождается

прогрессированием

заболевания и более тяжелым вариантом течения туберкулеза в результате бронхолегочного распространения и возникновения осложнений, таких как кровохарканье и кровотечение, легочная недостаточность, спонтанный пневмоторакс. Факторы риска развития деструктивного туберкулеза условно подразделяют на внешние и зависящие от ситуации в организме больного.

Таблица 1. Впервые выявленные больные деструктивным и фибрознокавернозным туберкулезом в показателях на 100 тысяч населения Год

Винницкая область Донецкая область Фиброзно- Деструктивный Фиброзно- Деструктивный кавернозный туберкулез кавернозный туберкулез туберкулез туберкулез

1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997

0,7 0,6 0,8 0,5 0,4 0,3 0,4 0,3 0,2 0,3 0,5 0,4 0,6 0,3 0,4 0,9 0,3 0,5 0,7 0,3 0,8

18,1 17,3 17,2 15,2 12,8 15,6 12,9 13,2 14,3 12,0 12,7 12,8 13,3 11,6 13,9 13,9 14,6 15,5 14,1 13,0 14,7

0,7 0,6 0,5 0,7 0,5 0,5 0,3 0,3 0,2 0,2 0.1 0,1 0,13 0,1 0,04 0,3 0,7 0,8 0,9 2,7 2,9

10,5 10,8 10,8 12,2 10,9 10,6 9,6 9,8 10,0 9,4 8,7 7,4 7,9 6,8 8,6 10,1 13,3 14,2 16,0 17,9 20,4

18

Украина Фиброзно- Деструктивный кавернозный туберкулез туберкулез

0,6 0,5 0,6 0,5 0,4 0,4 0,3 0,3 0,3 0,4 0,4 0,3 0,3 0,2 0,3 0,4 0,6 0,6 0,7 1,1 1,1

15,4 14,6 15,0 15,0 14,8 14,7 14,7 14,9 15,0 14,1 13,5 12,3 11,9 11,3 12,3 13,8 15,1 16,1 17,6 19,1 20,2

К внешним относят неблагоприятные социально-экономические и экологические факторы, тяжелую эпидситуацию, в которой произошло заражение пациента, особенности возбудителя туберкулеза (высокую вирулентность и патогенность, устойчивость к антимикобактериальной терапии),

несвоевременность

выявления,

отрицательное

влияние

производственных вредностей, нездоровый образ жизни. К

внутренним

факторам,

способствующим

деструктивного туберкулеза, следует отнести: 1. Нарушения в иммунной системе пациента

возникновению

19 2. Изменение баланса в протеазно-антипротеазной системе в результате

врожденной

недостаточности

эндогенных

ингибиторов протеаз и вследствие избыточной продукции нейтрофильных эластаз. 3. Сопутствующие заболевания дыхательной, пищеварительной, сердечно-сосудистой, нервной и эндокринной систем. Эпидемиологическое

значение

деструктивного

туберкулеза

появляется еще до выявления заболевания, поскольку каждый больной, по нашим данным, успевает инфицировать 19,3 детей и подростков. Общая заболеваемость активными формами туберкулеза органов дыхания в Донецкой и Винницкой областях в сравнении со средними показателями в Украине иллюстрирована рис.2. Приведенные данные свидетельствуют о стремительном росте заболеваемости туберкулезом органов дыхания с 1994-95 годов. С целью определения места деструктивного туберкулеза было проведено изучение структуры заболеваемости и болезненности за 20 лет. Удельный вес деструктивных форм туберкулеза среди впервые выявленных больных приведен на рис.3. Сравнение данных, представленных на рис.2 и 3 свидетельствует о том, что значительное увеличение числа больных деструктивным туберкулезом в Донецком регионе началось уже с 1990 года, в то время как общая заболеваемость продолжала снижаться еще в течение 5 лет (с 1990 по 1994 годы). В структуре заболеваемости в последние 5 лет наблюдается стремительный рост фиброзно-кавернозного туберкулеза легких у впервые выявленных больных (рис.4) Из представленных данных видно, что фиброзно-кавернозный туберкулез в Донецком регионе с 1989 по 1993 годы в составе контингента впервые выявленных больных практически не встречался, и лишь за 4 последних года число больных фиброзно-кавернозным туберкулезом выросло в 29 раз.

20 Динамика деструктивного туберкулеза в структуре болезненности имела свои особенности (рис.5)

60 55 50 45 40 35 30 25

1997

1995

1996

1993

Винницкая область 1994

1991

1992

1989

1990

1987

1988

1985

Украина 1986

1983

1984

1981

1982

1979

Донецкая область 1980

1977

1978

20

Рис. 2. Заболеваемость туберкулезом органов дыхания городского и сельского населения (на 100 000 чел.)

25

20

15

10

5

1997

1995

1996

1993

Донецкая область 1994

1991

1992

1989

1990

1987

1988

1985

Винницкая область 1986

1983

1984

1981

1982

1979

Украина 1980

1977

1978

0

Рис. 3. Впервые выявленные больные деструктивным туберкулезом на 100 тыс. населения

21

3

2,5

2

1,5

1

0,5

1997

1995

Винницкая область 1996

1993

1994

1991

1992

Украина 1990

1988

1989

1987

1985

Донецкая область 1986

1983

1984

1981

1982

1979

1980

1977

1978

0

Рис. 4. Впервые выявленные больные фиброзно-кавернозным туберкулезом на 100 тыс. населения

45

40

35

30

25

1997

1996

1995

Винницкая область 1994

1993

1992

1991

1990

1988

1989

1986

Украина 1987

1985

1983

1984

1981

1982

1979

Донецкая область 1980

1977

1978

20

Рис. 5. Деструктивный туберкулез в составе контингентов на конец года у городского и сельского населения.

22 Донецкая область на протяжении 20 лет отличалась от Украины и Винницкой

области

перманентно

высоким

удельным

весом

деструктивного туберкулеза в составе контингентов диспансерного учета. Дальнейшее достоверное увеличение этого показателя началось с 1994 года. Эта закономерность особенно ярко проявилась среди городского населения (рис.6). За весь анализируемый период времени только в течение 2 лет (1991-1993 гг) наблюдалось относительное уменьшение числа больных деструктивным туберкулезом среди больных I группы диспансерного учета (ДУ). Важнейшим резервуаром инфекции и маркером эпидситуации является фиброзно-кавернозный туберкулез легких. Его динамика за период с 1977 по 1997 гг. представлена на рис.7.

45

40

35

30

25

20

1997

1996

Винницкая область 1995

1994

1993

1992

1991

Украина 1990

1989

1987

1988

1985

Донецкая область 1986

1983

1984

1982

1980

1981

1979

1977

1978

15

Рис. 6. Деструктивный туберкулез в составе контингентов на конец года у городского населения.

23

25

20

15

10

5

1997

1996

Винницкая область 1995

1994

1993

1992

1991

Украина 1990

1989

1988

1987

Донецкая область 1986

1985

1983

1984

1982

1980

1981

1978

1979

1977

0

Рис. 7. Фиброзно-кавернозный туберкулез в составе контингентов на конец года у городского и сельского населения.

Начиная

с

1977

г.

наблюдается

неуклонное

уменьшение

контингента больных фиброзно-кавернозным туберкулезом с 24,6 на 100 000 населения в 1977 году до 10,6 в 1997 году. Столь значительное сокращение

общей

численности

больных

хроническими

формами

деструктивного туберкулеза не было обусловлено успехами радикального лечения, так как количество больных, излеченных хирургическим путем, было менее 5%. Наиболее значимой причиной уменьшения этого контингента больных явилось увеличение их смертности, возросшее в последние годы. Сопоставляя данные рис.7 с динамикой показателей смертности, легко убедиться в том, что именно увеличение смертности сопровождается пропорциональным сокращением численности больных фиброзно-кавернозным туберкулезом.

24 Важной характеристикой деструктивного туберкулеза является его подтверждаемость

результатами

бактериологического

исследования.

Численность впервые выявленных бактериовыделителей на 100 000 жителей иллюстрирована рис.8.

23 21 19 17 15 13 11 9 7

1997

1996

1995

Донецкая область 1994

1993

1992

1990

1991

Украина 1989

1987

1988

1985

1986

Винницкая область 1984

1982

1983

1981

1979

1980

1977

1978

5

Рис. 8. Число заболевших бактериальным туберкулезом на 100 тыс. городского и сельского населения.

Из приведенных данных видно, что подтверждаемость впервые выявленного туберкулеза положительными результатами исследования мокроты на МБТ в Донецкой области в течение 20 лет была самой низкой в Украине. Заболеваемость бактериальными формами туберкулеза в Донбассе была в среднем в 1,5 раза меньше чем по Украине и в 2 раза ниже данных Винницкой области. Теоретически можно допустить, что бактериовыделителями

являются

все

больные

деструктивным

туберкулезом и часть больных активными формами туберкулеза без выявленного распада легочной ткани. В этом случае процентное соотношение общей численности бактериовыделителей в составе больных

25 впервые выявленным туберкулезом к 100 больным деструктивным туберкулезом должно быть более 100%. Эта закономерность наглядно подтверждается

данными

Винницкой

области,

где

коэффициент

бактериовыделения находится в интервале 140-160%. Динамика численности бактериовыделителей на 100 впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом иллюстрирована рис.9.

180

160

140

120

100

80

60

1997

1996

Донецкая область 1995

1994

1993

Украина 1992

1991

1989

1990

Винницкая область 1988

1987

1985

1986

1983

1984

1981

1982

1979

1980

1977

1978

40

Рис. 9. Число впервые выявленных бацилловыделителей на 100 тыс. вновь выявленных больных деструктивным туберкулезом

Из приведенных данных видно, что Донецкая область всегда выделялась самыми низкими значениями показателя бактериовыделения и эта тенденция продолжает с годами нарастать. Попытка повысить подтверждаемость

этиологического

диагноза

интенсификацией

бактериологических исследований не дала положительных результатов. Несмотря на увеличение числа посевов мокроты на плотные питательные среды до 35 на каждого больного в 1985 г. и до 25 посевов в 1991 году, выявляемость бактериовыделения не повысилась. Как следует из наших

26 данных, более подробно изложенных в главе, посвященной атипичному туберкулезу, низкая эффективность бактериологической диагностики туберкулеза в Донецком регионе, объясняется преобладанием в мокроте больных популяций атипичных штаммов МБТ, для выявления которых необходима

принципиально

иная

методика

бактериологической

диагностики.

40 35 30 25 20 15 10 5

1997

1995

Винницкая область 1996

1993

1994

1991

Украина 1992

1989

1990

1987

Донецкая область 1988

1985

1986

1983

1984

1981

1982

1979

1980

1977

1978

0

Рис. 10. Число посевов на 1 больного активным туберкулезом органов дыхания Заболеваемость деструктивным туберкулезом в 1998 году составила 22.8 на 100 000 населения, а абсолютное их число (1145) приблизилось к общему количеству больных, умерших от туберкулеза. Из 244 больных активным туберкулезом, находящихся на диспансерном учете, 60.9 на 100 000 населения

являются

хроническими бактериовыделителями.

Их

летальность составила 24,0% по отношению к общему количеству бактериовыделителей в составе контингентов ДУ на начало 1998 года.

27 Катализирующее

влияние

деструктивного

и

бактериального

туберкулеза на эпидемию усиливается рядом дополнительных причин. Так, например, в 1998 году в домашних условиях вне стационара умерли 35,0% больных. Из общего числа бактериовыделителей, проживающих в общежитиях, изолировано 37%, получили дополнительную жилплощадь только 5,8% больных. Прогрессирование основного заболевания стало основной причиной смерти у 67,2% больных туберкулезом. Из общего числа умерших от туберкулеза 11,7% больных не состояли на ДУ и являлись

источниками

исключающего

неучтенного

распространения

возможность

проведения

инфекции, каких-либо

противоэпидемиологических мероприятий. В целях изучения причинно-следственных отношений между заболеваемостью и болезненностью, влиянием экологических факторов на эпидситуацию, были проанализированы и статистически обработаны данные

расширенного

учреждений

Донецкой

отчета области

деятельности за

1998

противотуберкулезных

год.

Среднее

значение

заболеваемости туберкулезом органов дыхания составило 68,7 на 100 000 населения. Наиболее высокая заболеваемость наблюдалась в городах Дзержинске (97,2), Горловке (78,2), Енакиево (76,4), Макеевке (65,6) на 100 000 населения. Заболеваемость бактериальным туберкулезом в городах Дзержинске (32,4) и Енакиево (32,5) была в 2 раза больше областной (15,4).

Самая

высокая

заболеваемость

деструктивными

формами

туберкулеза была в Дзержинске (42,8), Енакиево (38,7) и Горловке (28,7) на 100 000 жителей. Уровень заболеваемости находился в полном соответствии с экологической ситуацией. По данным статуправления [1] ежегодный выброс промышленных поллютантов в атмосферу Донецкой области превышает 2 млн. тонн. Это преимущественно газообразные и жидкие отходы. Вклад угледобывающей промышленности в загрязнение воздушного бассейна составляет 43%, электроэнергетической – 28%, металлургической – 26%. На каждого жителя Донецкой области ежедневно

28 приходится более 1 кг вредных выбросов. Бактериальный туберкулез в составе контингентов I группы диспансерного учета (ДУ) наблюдался у каждого

четвертого

больного.

Наиболее

высокие

показатели

болезненности, в том числе с выделением микобактерий туберкулеза (МБТ), наблюдались в городах Енакиево – 354,4 ( с выделением МБТ у 110 больных), Дзержинске – 353,0 (МБТ+ у 88,7 больных), Горловке – 302,7 (МБТ+ у 88,7 больных), Краматорске – 302,7 (МБТ+ у 73 больных). Наличие больших контингентов больных бациллярным туберкулезом в крупных городах с высокой концентрацией промышленных предприятий и большой

плотностью

населения

создает

условия,

способствующие

неуклонному росту эпидемии туберкулеза в Донецкой области. Важной

слагаемой

эпидемии

туберкулеза

является

низкая

эффективность лечения. Заживление каверн в 1998 году достигнуто лишь в 60,8%, а прекращение бактериовыделения – в 69,8% случаев. Клиническое излечение с переводом больных из I и II групп в III группу ДУ достигнуто в 12,3% относительно суммы больных I и II групп ДУ в начале года. Таким образом, у среднестатистического больного с благоприятным течением заболевания на фоне эффективного лечения проходит 4 года до момента регистрации клинического выздоровления. Если учесть, что удельный вес рецидивов заболевания в целом по отношению к контингенту излеченных больных составил 13,2%, то общая эффективность лечения туберкулеза с учетом отдаленных результатов составит менее 50% (60,8%–13,2%=47,6%). Иными

словами,

каждый

случай

заболевания

активным

туберкулезом создает 50% безвременный риск неблагоприятного исхода. Эпидемиологическую угрозу, исходящую от больных фибрознокавернозным и впервые выявленным деструктивным туберкулезом, можно определить, сопоставляя общую численность больных с деструктивными формами туберкулеза, составляющую в Донецкой области 4528 человек, с абсолютным количеством случаев впервые выявленного туберкулеза (3359

29 человек) в 1998 году. Разработанный нами коэффициент риска заболевания туберкулезом составил в Донецкой области 3359 : 4528=0,74. Существенным дополнением к эпидемиологическому портрету Донбасса является ситуация в «бациллярных очагах». Выявленная заболеваемость в семьях бактериовыделителей в Донецкой области в 1998 году составила 1160 на 100 000 населения. Поделив 1160 на 68,7 (средняя заболеваемость), получим 16,89 – число, показывающее, что риск развития активной формы туберкулеза у лиц, находящихся в контакте с бактериовыделителем, в 17 раз выше, чем в среднем по региону. В процессе дифференцированного изучения заболеваемости в контингентах детского населения, подростков и взрослых, находящихся в постоянном

контакте

с

бактериовыделителями,

фактические

коэффициенты риска

развития

были

туберкулеза

определены в очагах

туберкулезной инфекции: 1.

2.

3.

Заболеваемость детей из очагов туберкулезной инфекции на 100000 тыс. Средняя заболеваемость туберкулезом у детей

1040 = 85,0 12,2

=

Заболеваемость подростков из очагов туберкулезной инфекции на 100000 тыс. Средняя заболеваемость туберкулезом подростков

=

2640 = 102,0 25,8

Заболеваемость взрослого населения из очагов туберкулезной инфекции на 100000 тыс. Средняя заболеваемость туберкулезом взрослого населения

=

1070 = 15,5 68,7

Из приведенных данных видно, что в очагах туберкулезной инфекции взрослые, находящиеся в контакте с бактериовыделителями, в 15,5 раз, дети – в 85 раз, подростки – в 102 раза чаще болеют по сравнению со

средними

показателями

заболеваемости

соответствующих возрастных группах.

туберкулезом

в

30 Одним из наиболее неблагоприятных признаков заболеваемости является рост рецидивов туберкулеза. Удельный вес рецидивов в структуре общей заболеваемости был самым высоким в Енакиево (22,8%), Дзержинске (19,0%), Артемовске (22,5%), Макеевке (15,8%), Донецке (15,5%). Средняя частота рецидивов в Донецкой области в 1998 году составила 13,6% случаев. Поздних рецидивов было всего 130 случаев, ранних из состава III группы

ДУ

–

95.

В

контингентах

ДУ

преобладали

больные

деструктивными формами туберкулеза (35,7%), в том числе 11,1% больных

фиброзно-кавернозным

туберкулезом.

Летальность

бактериовыделителей из числа контингентов ДУ в 1998 году составила 24,0%, а прекращение бактериовыделения достигнуто лишь у 20% контингента ДУ. Исходя из представленных данных можно заключить, что Донецкая область в настоящее время охвачена тяжелой эпидемией туберкулеза. За последние 5 лет заболеваемость увеличилась в 2 раза, удельный вес больных деструктивными формами туберкулеза – в 3 раза. Выявляемость фиброзно-кавернозного туберкулеза увеличилась в 29 раз. Отрицательное влияние на эпидситуацию оказывает экологическое загрязнение атмосферы промышленными поллютантами и скученность населения в крупных городах Донбасса.

31 Раздел 2.

Динамика смертности от туберкулеза в Украине за последние 20 лет.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в мире ежегодно умирает от туберкулеза более 3 млн. человек. Прогнозируемая смертность к 2005-2010 г.г. может составить 9 млн. человек. Принимая во внимание,

что

показатели

смертности

наиболее

точно

отражают

эпидситуацию, мы провели изучение и анализ динамики смертности от туберкулеза в Донецкой, Винницкой областях и в Украине за 20 лет с 1977 по 1997, используя материалы центра медицинской статистики и Украинского

Научно-исследовательского

института

фтизиатрии

и

пульмонологии им. Яновского АМН Украины. По данным Донецкого областного управления статистики [3] в 1997 году туберкулез стал 4-ой по значимости причиной смерти, уступая заболеваниям системы кровообращения, новообразованиям и болезням органов дыхания нетуберкулезной этиологии. За последние 5 лет изменились соотношения показателей смертности от туберкулеза и неспецифических заболеваний легких. Смертность от хронического бронхита с 1993 по 1997 гг. осталась практически на одном уровне (41,2 на 100 000 населения), в то время как смертность от туберкулеза за этот же срок увеличилась в 3 раза. Коэффициент смертности от туберкулеза в 1997 году (28,5 на 100 000 нас.) превысил аналогичный показатель смертности от острой пневмонии (14,1) более чем в 2 раза. Данные, приведенные в табл.2 и рис. 11 свидетельствуют что флюктуация показателя общей смертности от туберкулеза в Донецкой области с 1997 по 1982 годы не выходит за пределы доверительного интервала и составляет в среднем 13,74±2,41 на 100 000 жителей. Достоверное

увеличение

смертности

сельских жителей в 1978 и 1979 годах.

регистрируется

только

среди

32 Таблица 2 Смертность от всех форм туберкулеза в городах и сельских местностях Количество умерших на 100 тысяч населения

Год

Винницкая область Донецкая область Украина городские городские сельские городские городские сельские городские городские сельские и сельские жители жители и сельские жители жители и сельские жители жители жители жители жители

1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997

12,1 13,3 14,4 11,5 10,9 9,8 9,2 8,8 8,4 7,5 9,1 8,6 8,0 8,1 8,1 7,7 6,5 8,4 11,6 11,4 11,7

10,4 10,2 8,7 7,1 7,5 6,4 4,8 4,6 4,4 4,2 5,3 5,8 6,0 5,8 7,2 5,6 6,0 8,3 9,4 10,2 10,8

18,3 14,8 17,5 13,9 12,9 11,8 11,9 11,7 11,5 11,3 12,2 11,0 9,7 10,1 8,9 9,5 7,0 9,4 11,9 12,4 12,7

12,5 12,9 12,4 14,2 13,3 11,6 11,4 11,5 11,6 9,2 10,3 9,4 10,9 11,1 12,4 13,3 16,7 17,9 24,0 28,3 28,5

12,6 12,5 12,2 14,2 13,6 11,6 11,5 11,6 11,7 9,5 10,1 9,2 10,9 11,3 12,8 13,7 17,1 19,3 25,9 29,8 30,0

11,6 16,3 14,4 14,4 11,0 11,0 10,3 10,4 10,5 9,6 11,7 9,2 10,8 8,8 8,7 9,9 13,1 13,0 17,1 14,6 14,8

12,1 11,3 11,6 11,0 10,0 9,7 9,5 9,5 9,6 7,9 8,6 8,6 8,4 8,1 9,3 9,5 10,5 10,7 14,1 16,1 17,0

9,9 9,3 9,8 9,5 8,9 8,4 8,5 8,5 8,6 7,6 7,2 7,3 7,5 7,3 8,5 9,0 10,2 11,0 15,0 16,9 17,7

15,4 14,4 14,6 13,5 11,8 11,8 11,2 11,2 11,3 10,8 11,6 11,4 10,4 9,8 10,9 10,4 11,2 11,1 13,0 14,5 15,2

С 1982 по 1985 гг. включительно показатель смертности городских жителей стабилен и соответствует нижнему уровню доверительного интервала. В селах Донецкой области уже с 1983 года и до 1992 года наблюдается медленное увеличение смертности, не выходящее за пределы доверительного интервала. В 1993 году впервые за 20 лет регистрируется достоверный рост коэффициента смертности, а с 1994 года кривая смертности резко отклоняется вверх, достигая в 1997 году 28,5 случаев на 100 000 населения. Эти данные свидетельствуют о том, что эпидемия туберкулеза началась в Донецкой области в 1993 году. Показатель смертности уже в 1994 году стремительно возрастает.

33

Рис. 11. Динамика смертности от всех форм туберкулеза городского и сельского населения

Увеличение смертности в Украине, начавшееся в 1991 году в рамках тенденции к росту, только в 1994 году переходит нижнюю границу своего доверительного интервала, а в 1995-1996 гг. увеличение смертности в Украине

становиться

очевидным

и

статистически

значимым.

Конфигурация кривой смертности в Винницкой области до 1988-90 гг. была аналогична средним украинским показателям и ещё в 1993 году свидетельствовала об эпидемиологическом благополучии. В 1994 году на фоне эпидемиологического взрыва в Донецкой области показатели смертности в Винницкой области достигли нижнего уровня доверительного интервала Донецкой области, что указывает на существенные различия эпидситуации в Донецкой и Винницкой областях в сравнении со средними показателями по Украине. Округляя демографические показатели, обращаем внимание на то, что по данным 1997 года соотношение численности городского и сельского населения в Донецкой области составляло 10:1, в Украине – 2:1 и в Винницкой области – 0,9:1.

34 Наиболее неблагоприятная эпидситуация в Донбассе объясняется тем, что Донецкая область отличается от всех других регионов Украины наибольшей

концентрацией

экологически

вредных

промышленных

предприятий, самой высокой плотностью городского населения и обилием трудно решаемых социально-экономических проблем. Деструктивные явления в период общего кризиса особенно остро проявились в угледобывающей, металлургической, химической и машиностроительной промышленности, представляющих основу экономики Донбасса. Самый низкий

уровень смертности от туберкулеза

в Донецкой области

наблюдался с 1985 по 1990 годы. Однако, уже с 1991 года в городе и годом позже – в селе наблюдается выраженная тенденция к увеличению смертности. 1993 год для Донецкого региона в целом становится критическим. Впервые за 17 предшествующих лет показатель смертности преодолел верхнюю границу доверительного интервала, а с 1994 года кривая смертности стремительно поднимается вверх. Число умерших в городской местности достигает 30,0 и 28,5 на 100 000 в целом по Донецкой области. Смертность сельских жителей увеличивается за пятилетие с 9,9 до 14,8, оставаясь в 2 раза ниже городских показателей 1997 года. Сравнительный анализ показателей смертности в Донецком регионе, Украине и Винницкой области показывает, что эпидситуация в Донбассе всегда была более напряженной, чем в Украине и в Винницкой области. Результаты математической обработки данных позволяют утверждать, что эпидемия туберкулеза в Донецкой области, начавшись в 1995 году, уже с 1994 года приобрела угрожающий характер. Анализ смертности в трех сравниваемых регионах доказывает, что нынешняя

эпидемия

туберкулеза

–

это

прежде

всего

бедствие

промышленных регионов и в меньшей степени сельских местностей. За 20 лет произошел глубокий патоморфоз структуры смертности, что повлекло за собой изменение состава контингентов диспансерного учета.

До 1993 года

летальность

от туберкулеза

формировалась

35 преимущественно

за

счет

больных

гиперхроническими

формами

туберкулеза. На фоне тяжелой эпидемии туберкулеза в Донецкой области на структуру смертности оказывают решающее влияние больные впервые выявленными формами туберкулеза с острым и злокачественным течением, такие как казеозная пневмония и генерализованный туберкулез. По этой причине мы изучили динамику и структуру заболеваемости и убедились в полном соответствии конфигурации кривых смертности с кривыми

заболеваемости,

в

том

числе

деструктивными

формами

туберкулеза. Большое влияние на показатели смертности оказывает снижение эффективности лечения больных деструктивными формами туберкулеза. Самые лучшие результаты лечения в Донецкой области были достигнуты в 1988 году, когда заживление полостей распада наступало в 83% случаев при 81% в Украине, а прекращение бактериовыделения — в 89% случаев. К 1997 году частота заживления каверн снизилась до 58,8%, т.е. на 24,2% по сравнению с 1988 годом. Это объясняется многими причинами среди которых в порядке их значимости для Донецкой области мы выделили: 1.

Низкий

уровень

материально-технического

обеспечения

противотуберкулезных учреждений. Острый дефицит средств на питание

больных

и

приобретение

антимикобактериальных

препаратов. 2.

Стремительное увеличение числа больных, выделяющих МБТ, устойчивые к нескольким химиопрепаратам [2].

3.

Недостаточный уровень готовности врачей-терапевтов выявлять, а врачей-фтизиатров – лечить атипичные формы туберкулеза: Lмикобактериоз и ревертантный туберкулез, которые имеют много масок клинического течения. Перечисленные причины низкой эффективности лечения являются

так же основными причинами роста смертности от туберкулеза. В 1997 году впервые число излеченных от туберкулеза (1222 человек) сравнялось

36 с

общим

количеством

умерших

(1219

человек).

Эти

данные

свидетельствуют о нулевом результате деятельности всех звеньев фтизиатрической службы в условиях эпидемии. К числу неблагоприятных в качественном отношении характеристик смертности следует отнести стремительное увеличение случаев смерти до 1 года наблюдения (13,7% в 1997г.), смерти на дому (33% в 1997 г.), а также случаев первичной диагностики туберкулеза на этапе патологоанатомического исследования, которые в структуре смертности составили в 1997 году 14,0 на 100 000 населения. Ошибки в заключительной диагностике можно исправить только одним путем: реализовать рекомендации II съезда фтизиатров и пульмонологов

Украины

об

обязательном

обучении

всех

врачей

нефтизиатрического профиля вопросам дифференциальной диагностики заболеваний

легких

и

особенно

атипичных

форм

туберкулеза,

принимающих в 50% случаев маски терапевтических заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА

1. Жукова М.П. Распространенность лекарственно-устойчивых штаммов микобактерий

туберкулеза

среди

больных

туберкулезом

бактериовыделителей// Проблемы туберкулеза.–1998.–№1.–С.14-16. 2. Максименко Н.Ю. Килограммы на наши головы// Пресс-бюллетень по отдельным вопросам социально-экономического развития Донецкой области.–№8.–1996.–с.14. 3. Норейко Б.В. Туберкулез на рубеже столетий// Всё.–1998.–№5-6.–с.3839. 4. Резолюция II съезда фтизиатров и пульмонологов Украины (2023.10.1998)// Украинский пульмонологический журнал.–1998.–№4.–с.68.

37 5. Смертность населения Донецкой области// Статистический сборник. Госкомстат Украины. Донецкое областное управление статистики.– Донецк, 1998.–50 с. 6. Фещенко Ю.И., Мельник В.М.

Эпидемиологическая ситуация по

туберкулезу в Украине и деятельность противотуберкулезной службы// Украинский пульмонологический журнал.–1997.–№3.–С.5-8. 7. Tuberculosis A. Global Emergency: Case Natification Update (February 1996). Global Tuberculosis Programme World Health Organisation.–Geneva, 1996. (Who/TB 96.197.–S. 1-2.).

38 Глава II. АТИПИЧНЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ

Коховский вариант туберкулеза, каким он был до широкого применения вакцины БЦЖ и антимикобактериальных препаратаов, в настоящее время практически не

встречается. Условно типичный

туберкулез, к клиническому образу которого привыкли фтизиатры старшего и среднего поколений, изучен достаточно полно и не представляет больших трудностей в плане диагностики и лечения. Однако, типичный туберкулез в структуре заболеваемости составляет не более 30% и имеет выраженную тенденцию к дальнейшему уменьшению [16,17]. Основной

движущей

силой

эпидемии

является

атипичный

туберкулез, вызываемый измененными штаммами МБТ. Несмотря на большое многообразие новых вариантов клинического течения атипичного туберкулеза, методика их диагностики нами в значительной степени решена [10,11,12]. Между тем, вопросы лечения атипичного туберкулеза представляют сегодня острейшую проблему фтизиатрии; они будут предметом

научных

исследований

на

многие

последующие

годы

[22,23,24,25]. Учитывая приоритетность наших исследований по атипичным формам туберкулеза, при изложении этой главы мы опирались в основном на собственные данные. II съезд фтизиатров и пульмонологов Украины (20-23.Х.1998г.) принял новую классификацию туберкулеза, полный текст которой приведен ниже.

39

Клиническая классификация туберкулеза А. Клинические формы Шифры МСКЗ Х пересмотра

А 15-А-16

Туберкулез органов дыхания:

А 15-А-16

Первичный туберкулезный комплекс

А 15-А-16

Туберкулез внутригрудных лимфатических узлов

А 15-А-16

Диссеминированный туберкулез легких

А 15-А-16

Очаговый туберкулез легких

А 15-А-16

Инфильтративный туберкулез легких

А 15-А-16

Казеозная пневмония

А 15-А-16

Туберкулема легких

А 15-А-16

Фиброзно-кавернозный туберкулез легких

А 15-А-16

Цирротический туберкулез легких

А 15-А-16

Туберкулезный плеврит (в том числе эмпиема)

А 15-А-16

Туберкулез бронхов, трахеи и верхних дыхательных путей

А 17

Туберкулез нервной системы

А 17

Туберкулез мозговых оболочек и центральной нервной системы

А 18

Туберкулез других органов и систем

А 18

Туберкулез

кишечника,

брюшины,

мезентериальных

лимфатических узлов А 18

Туберкулез костей и суставов

А 18

Туберкулез мочевых и половых органов

А 18

Туберкулез кожи и подкожной клетчатки

А 18

Туберкулез периферических лимфатических узлов

А 18

Туберкулез глаз

А 18

Туберкулез прочих органов (не обозначенных выше)

А 19

Милиарный туберкулез

А 18

Туберкулез без установленной локализации

40 Б. Характеристика туберкулезного процесса 1. Фаза: - инфильтрация, распад, обсеменение; - рассасывание, уплотнение, рубцевание, обызвествление. 2. Локализация и распространенность: В легких по номерам (названиям) сегментов, названиям долей легких, а в других органах и системах – по анатомическим названиям локализации поражения. 3. Метод подтверждения: (МБТ+) подтвержденный бактериологически (рубрика А 15) (МБТ – ) не подтвержденный бактериологически (рубрика А 16) (МБТО) бактериологическое исследование не проводилось (ГИСТ+) подтвержденный гистологически (рубрика А 15) (ГИСТ – ) не подтвержденный гистологически (рубрика А 16) (ГИСТО) гистологическое исследование не проводилось 4. Разновидность туберкулезного процесса 1. Впервые диагностированный туберкулез 2. Обострение туберкулеза 3. Рецидив туберкулеза

4. Хронический туберкулез 5. Характеристика клинического течения 1. Типичное течение 2. Атипичное течение: А) L-микобактериоз Б) Ревертантный туберкулез

В. Осложнения Кровохарканье,

легочное

кровотечение,

спонтанный

пневмоторакс,

дыхательная и легочно-сердечная недостаточность, свищи (бронхиальные, торокальные), бесплодие и другие.

41 Г. Последствия туберкулеза (В.90) Остаточные изменения после излеченного туберкулеза: - органов дыхания: фиброзные,

фиброзно-очаговые,

буллезно-дистрофические,

кальцинаты в легких и лимфатических узлах, пневмосклероз, цирроз, состояние после хирургического лечения и другие. - прочих органов: рубцовые изменения в различных органах и их последствия, состояние после хирургического вмешательства.

Примеры формулировки диагноза. 1. Очаговый туберкулез верхней доли правого легкого в фазе распада; МБТ+, ГИСТО, впервые диагностированный (16.06.99). Типичное течение. 2. Диссеминированный туберкулез легких с множественными полостями распада в верхних долях легких; МБТ+, ГИСТО. Рецидив 16.06.99. Атипичное течение: ревертантный туберкулез. 3. Казеозная пневмония верхней доли левого легкого в фазе распада и бронхогенной диссеминации в нижнюю долю; МБТ+, ГИСТО, впервые диагностирована 16.06.99. Атипичное течение: ревертантный туберкулез. Новая классификация существенно отличается от ранее действующей (в соответствии с приказом №26 от 14.02.96) тем, что в ней выделены разновидности

туберкулеза

и

характеристика

клинического

течения

заболевания. Эти важные элементы новой классификации обеспечивают своевременное применение адекватного лечения больных. Включение казеозной пневмонии в состав клинических форм туберкулеза вполне согласуется с неуклонным увеличением численности таких больных. Важной особенностью новой классификации является ее полная адаптированность к Международной

статистической классификации

42 болезней и других проблем, обусловленных состоянием здоровья, Х пересмотра, рекомендованной ВОЗ 1 января 1993 года. Принятая

II

классификация

съездом

фтизиатров

и

пульмонологов

Украины

в большинстве случаев обеспечивает формализацию

диагноза, однако, в ней не достаточно учтены новые особенности клинического течения заболевания. Описанные нами в последнее время [11,12] крайние варианты атипичного туберкулеза (L-микобактериоз и ревертантный туберкулез) явились конечными продуктами полувекового патоморфоза туберкулеза в эру сплошной вакцинации и интенсивной химиотерапии. Между тем, практический врач чаще имеет дело с промежуточными вариантами клинического течения заболевания, масками туберкулеза, которые лишь частично утратили черты специфического процесса и могут быть с некоторыми допущениями отнесены к одной из клинических форм, представленных в классификации. В этих случаях формальная

задача

классификации

достигается,

но

теряется

цель

диагностического процесса, направленная на обоснование комплексной патогенетической терапии. Новое содержание клинических форм туберкулеза. Инкубационный период туберкулеза начинается с момента инвазии МБТ в организм человека и продолжается до появления первых признаков заболевания

и

(или)

виража

туберкулиновой

чувствительности,

совпадающего с развитием первой положительной пробы Манту с 2ТЕ. Длительность инкубационного периода зависит от скорости накопления критической массы МБТ в организме инфицированного человека и состояния

иммуннореактивности,

определяющей

темпы

развития

чувствительности к туберкулезной инфекции. В случае заражения типичными штаммами МБТ инкубационный (доаллергический) период ранней туберкулезной инфекции продолжается в среднем 6-8 недель. Его длительность соответствует срокам формирования зрелых колоний МБТ на поверхности плотных питательных сред

43 Левенштейна и Финн-2. Продолжительность роста культур L-форм МБТ на жидкой среде Школьниковой по нашим данным [10] варьировала от 2 до 6 месяцев, в то время как ревертантные штаммы МБТ, выделенные из мокроты больных с остротекущими формами туберкулеза, давали рост зрелых макроколоний МБТ уже через 2-3 недели. В связи с этим можно утверждать,

что

при

заражении

L-формами

МБТ

инкубационный

(доаллергический) период растягивается до 6 месяцев, а у больных с остро текущими формами туберкулеза он сокращается до 2-3 недель. Эти особенности

течения

ранней

туберкулезной

инфекции

необходимо

учитывать при проведении лечебно-профилактических мероприятий в очагах туберкулезной инфекции. Первичный туберкулезный комплекс в легких стал редким явлением потому, что в процессе внутрикожного введения БЦЖ первичный туберкулезный комплекс вакцинального генеза формируется в зоне плеча и подмышечных лимфатических узлов. Преобладание туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов в структуре

первичных

форм

туберкулеза

объясняется

хронической

гиперреактивностью лимфатической системы у вакцинированных людей. Целесообразность выделения первичных и вторичных форм туберкулеза в эру сплошной вакцинации утрачивает первоначальный смысл. Первичный период туберкулезной инфекции [13,15], регистрируемый как «вираж» туберкулиновой чувствительности, у контингентов вакцинированных и непривитых лиц имеет существенные различия. Клинический вариант типичного

первичного

туберкулеза

возможен

лишь

у

лиц,

не

подвергавшихся вакцинации. Первичная инвазия МБТ в организм привитых вакциной БЦЖ является, по существу, суперинфекцией, в результате которой

возможно

развитие

вторичных

или

промежуточных

(послепервичных) форм туберкулеза. По нашим данным, туберкулиновые пробы информативны только у лиц, инфицированных типичными МБТ. У носителей

L-форм

МБТ

проба

Манту

отрицательная

или

44 слабоположительная, в то время как БЦЖ-тест обеспечивает высокую точность диагностики бактерионосительства атипичных штаммов МБТ, достигавшую 97,3% [12]. Явление L-трансформации БЦЖ в организме вакцинированных детей хорошо известно из работ З.С. Земсковой и И.Р. Дорожковой [4]. Стабильные варианты L-форм МБТ, в которые чаще всего превращаются штаммы БЦЖ, могут вегетировать в организме детей до 13 лет, вызывая волнообразное течение вакцинного процесса и стимуляцию противотуберкулезного иммунитета [3,4]. В свете этих данных можно утверждать, что первичный туберкулез в чистом виде можно наблюдать только у невакцинированных людей и избежавших заражения измененными штаммами МБТ. Поскольку это условие

встречается

редко,

туберкулез

нашего

времени

следует

квалифицировать чаще всего как вторичный. Важным туберкулеза

внешним является

признаком изменение

далеко

зашедшего

соотношения

патоморфоза

клинических

форм

туберкулеза в структуре заболеваемости. Эти данные в Донецкой области и Украине приведены в таблице 1 и на рис.1 Украина

Донецкая область

64,3% 53,7%

5,6%

24,1%

4,2%

23,6%

1,8% 18,3%

2,9% 1,5%

Очаговый туберкулез Инфильтративный туберкулез Диссеминированный туберкулез Фиброзно-кавернозный туберкулез Другие формы

Рис. 1. Структура заболеваемости туберкулезом (по клиническим формам) за 1998 год.

45 Таблица 1. Структура заболеваемости туберкулезом органов дыхания в Донецкой области и Украине в 1998 году (по клиническим формам туберкулеза). Клинические формы туберкулеза

Заболеваемость Донецкая область

Украина

На 100 000 населения

В % к общему числу больных туберкулезом

На 100 000 населения

В % к общему числу больных туберкулезом

Очаговый туберкулез

13,7

24,1

8,2

18,3

Инфильтративны й туберкулез

36,1

64,3

24,1

53,7

Диссеминирован ный туберкулез

3,1

5,6

10,6

23,6

Фибрознокавернозный туберкулез

1,0

1,8

0,7

1,5

Приведенные в таблице 1 и рис.1 данные свидетельствуют об абсолютном преобладании инфильтративных форм, составивших в 1998 году 64,3% контингента больных впервые выявленным туберкулезом. Резко

изменилось

соотношение

клинико-рентгенологических

типов

инфильтратов. Ограниченные круглые и облаковидные инфильтраты уступили место обширным процессам, протекающим по типу лобитов с быстро наступающим распадом и бронхогенной диссеминацией. Острое начало, массивность бактериовыделения, прогрессирование заболевания на фоне лечения дают основание в большинстве случаев квалифицировать такой инфильтративный туберкулез как казеозную пневмонию. Необходимость

введения

казеозной

пневмонии

в

новую

классификацию мотивирована не только преобладанием этой формы в структуре заболеваемости, но и отсутствием шансов на излечение на основе традиционного подхода. По данным литературы [23], только у 20% больных

казеозной

пневмонией

(КП)

наблюдается

трансформация

46 процесса в фибринозно-кавернозный, в 80% случаев наступал летальный исход, в том числе в течение первого года – у 76,4% больных [22,23]. Злокачественный характер течения КП до настоящего времени используют в качестве доказательства иммунодефицитного состояния на фоне отрицательной анергии. Действительно, при КП развивается тяжелый дефицит клеточного звена иммунной системы [20,23]. Гуморальные механизмы защиты работают с предельным напряжением, о чем свидетельствует интенсивное образование противотуберкулезных антител [6], большая часть которых участвует в формировании казеозных масс. Организм

больного

КП

утрачивает

способность

реагировать

по

замедленному типу и переходит на гиперчувствительность немедленного типа. Поэтому, вместо клеточно-пролиферативных реакций наблюдается развитие

экссудативно-некротической

фазы

воспаления

по

гиперергическому типу. Относя казеозную пневмонию к гиперергической форме туберкулеза, мы в корне изменяем тактику лечения. Широко внедрив авторскую методику

химиогормонотерапии,

мы получили

удовлетворительные результаты при лечении этой, как принято считать [22,23], бесперспективной формы туберкулеза. Очаговый туберкулез в структуре заболеваемости составил 24,1% (рис.1). У большинства больных до момента реактивации процесса очаговый туберкулез протекал без признаков активности по типу фиброзно-очаговых изменений в зоне 1 и 2 сегментов легких. Об этом свидетельствует

ретроспективное

изучение

архивов

рентгено-

флюорограмм. Туберкулема легких, рожденная антибактериальной терапией, долго была маркером хорошего состояния клеточного звена иммунной системы при низком уровне патогенности МБТ. Конгломератные туберкулемы формировались в результате неполного обратного развития инфильтратов. В настоящее время туберкулемы образуются преимущественно у больных с типичным течением туберкулеза или при L-микобактериозе. У больных с

47 обширными инфильтратами типа лобитов казеозные массы в большинстве случаев подвергаются расплавлению. Все чаще рецидив туберкулеза возникает вследствие реактивации процесса в зоне старых туберкулем. Существенно изменилось содержание понятия «диссеминированный туберкулез».

Прежде

даже

в

случаях

большой

диссеминации

распространение инфекции ограничивалось чаще всего сосудистым бассейном малого круга кровобращения с развитием острого (милиарного) или подострого гематогенно-диссеминированного туберкулеза легких. В настоящее

время

все

чаще

инфекционный

процесс

выходит

на

организменный уровень и сопровождается развитием генерализованного туберкулеза, который может проявляться клиническими признаками туберкулезного сепсиса, системными эндоваскулитами и синдромом внутрисосудистого свертывания крови. Наряду с гематогенным путем распространения МБТ в большинстве случаев с момента развития легочной

деструкции

отягощающая

прогноз

возникает и

бронхогенная

ограничивающая

диссеминация,

возможности

излечения

больного. Бронхогенное распространение туберкулезной инфекции при деструктивных формах туберкулеза приобретает угрожающий характер у больных с сопутствующими обструктивными заболеваниями легких, которые всегда сопровождаются мукоцилиарной недостаточностью и нарушениями бронхиальной проходимости. Существенно изменилось содержание

фиброзно-кавернозного

туберкулеза.

В

структуре

болезненности, среди контингентов диспансерного учета растет удельный вес

больных

туберкулеза.

с

прогрессирующим

Больные

умирают

в

типом основном

фиброзно-кавернозного от

прогрессирования

туберкулеза, а не от таких осложнений гиперхронических форм, как легочно-сердечная недостаточность и амилоидоз. На фоне успехов АБТ (1985-92 гг) экссудативный плеврит стал редкой

формой

туберкулеза.

В

большинстве

случаев

он

был

односторонним и не сочетался с накоплением жидкости в других серозных

48 полостях. Экссудативный плеврит прошлых лет отличался большой обратимостью на фоне адекватного лечения. Воспалительный процесс в плевре носил характер параспецифического (иммунного) воспаления. Бугорковые изменения в плевре и выявление МБТ в плевральном экссудате были редкими явлениями. В последние 3-5 лет плеврит возникает чаще на фоне системного поражения серозных оболочек и сочетается с перикардитом, менингитом, перитонитом. В большинстве случаев полисерозит является одной из форм генерализованного туберкулеза, вызванного ревертантными штаммами МБТ на фоне глубоких изменений в иммунной системе больных. Содержание понятия «цирротический туберкулез» нуждается в существенном дополнении. В настоящее время известно, что даже при минимальных остаточных туберкулезных изменениях (ОТИ) в легких и полном отсутствии клинических проявлений активности туберкулеза (III и VII группы диспансерного учета), выявляемость L-форм МБТ из мокроты практически здоровых людей с ОТИ достигает 19,3% [4]. У больных с ОТИ типа цирроза легких в результате затихания фиброзно-кавернозного, диссеминированного

или

инфильтративного

туберкулеза

на

фоне

длительной химиотерапии речь может идти только о прекращении выделения

коховских

бактериовыделения

штаммов

L-форм

МБТ

МБТ.

на

Таким

фоне

перманентного

образом,

обширный

и

ограниченный послетуберкулезный цирроз (фиброз) легких при наличии в мокроте L-форм МБТ необходимо классифицировать как цирротическую форму

L-микобактериоза.

адекватных

Это

будет

лечебно-профилактических

способствовать и

проведению

противоэпидемических

мероприятий. Клинический аспект патоморфоза туберкулеза легких изучен нами по изменению структуры клинических форм в динамике за последние 20 лет. Данные, представленные на рис.2 и в таблице 2, свидетельствуют о том, что в начале изучаемого периода (в 1978 г.) и 20 лет спустя среди

49 впервые выявленных больных наблюдалось абсолютное преобладание инфильтративного и очагового туберкулеза на фоне сравнительно редкой заболеваемости

фиброзно-кавернозным

и

другими

формами.

Существенное различие структуры заболеваемости в 1978 и 1998 годах заключается в том, что в начале преобладал очаговый туберкулез (46%). В 1998 году очаговый туберкулез зарегистрирован в 2 раза реже (24%), а инфильтративный – в 64% случаев среди впервые выявленных больных. Реверсия очагового туберкулеза в инфильтративный, начавшаяся в 1980 году,

завершилась

к

1992

году

абсолютным

преобладанием

инфильтративного туберкулеза (66%) над очаговым (24%). С 1992 года было достигнуто своеобразное динамическое равновесие между удельным весом заболеваемости очаговым и инфильтративным туберкулезом с явным преобладанием последнего. Более наглядно эта закономерность представлена

рис.3-7,

где

показана

структура

клинических

форм

туберкулеза в Донецкой области и Украине с 1978 по 1998 годы. Из приведенных данных видно (рис.3), что в 1978 году впервые выявленный туберкулез легких был представлен в основном очаговой (46%) и инфильтративной (42%) формами. К 1985 году инфильтративный туберкулез (60%) встречался уже в 2 раза чаще очагового (31%). Частота диссеминированного туберкулеза (6%) и фиброзно-кавернозного (2%) уменьшилась незначительно. В 1992 году (рис.5) наблюдалось дальнейшее увеличение частоты инфильтративного туберкулеза за счет пропорционального сокращения очаговых форм при стабильных значениях диссеминированного и фиброзно-кавернозного туберкулеза. Украина в целом существенно отличалась

от

Донецкой

области

более

высоким

весом

диссеминированных форм и меньшим количеством инфильтративного туберкулеза (52%).

50

70 60 50 40 30 20 10 Инфильтративный туберкулез

0 1978

1979

1980

Очаговый туберкулез 1981

1982

1983

1984

Диссеминированный туберкулез 1985

1992

1993

1994

Фиброзно-кавернозный туберкулез 1995

1996

1997

1998

Рис. Структура заболеваемости туберкулезом легких в Донецкой области в 1978-1998 гг.

Год

1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998

Таблица 2. Структура заболеваемости туберкулезом легких в Донецкой области Очаговый Инфильтратив Диссеминиро Фибрознотуберкулез ный ванный кавернозный туберкулез туберкулез туберкулез Абс. числа

%к туберкулезу легких

Абс. числа

%к туберкулезу легких

Абс. числа

%к туберкулезу легких

Абс. числа

%к туберкулезу легких

705 722 664 555 543 584 523 474 328 378 419 418 499 548 688

47,1 48,4 43,3 39,1 36,8 39,5 34,4 30,9 23,6 22,1 23,7 21,0 22,3 23,1 24,3

624 614 709 715 760 772 883 931 925 1198 1176 1322 1422 1585 1818

41,7 41,2 46,2 50,4 51,5 52,2 58,1 60,6 66,6 70,0 66,5 66,6 63,5 66,7 64,3

98 89 99 96 71 72 70 86 76 95 107 151 177 148 157

6,5 6,0 6,5 6,8 4,8 4,9 4,6 5,6 5,5 5,5 6,0 7,6 7,9 6,2 5,6

32 27 34 26 24 15 14 9 16 11 15 19 32 38 52

2,1 1,8 2,2 1,8 1,6 1,0 0,9 0,6 1,1 0,6 0,8 1,0 1,4 1,6 1,8

51

2% 3%

7%

46%

42%

Очаговый туберкулез

Инфильтративный туберкулез

Диссеминированный туберкулез

Фиброзно-кавернозный туберкулез

Прочие

Рис. 3. Структура заболеваемости туберкулезом легких в Донецкой области в 1978 г.

6%

1%2% 31%

60%

Очаговый туберкулез Диссеминированный туберкулез Прочие

Инфильтративный туберкулез Фиброзно-кавернозный туберкулез

Рис. 4. Структура заболеваемости туберкулезом легких в Донецкой области в 1985 г.

52

Донецкая область 6%

1% 3%

24%

66%

Украина 1%

5%

20%

22%

52%

Очаговый туберкулез Инфильтративный туберкулез Диссеминированный туберкулез Фиброзно-кавернозный туберкулез Прочие

Рис. 5. Структура заболеваемости туберкулезом легких в Донецкой области и на Украине в 1992 г.

53

Донецкая область 8%

4%

1%

21%

66%

Украина 1% 1% 18% 25%

55%

Очаговый туберкулез Инфильтративный туберкулез Диссеминированный туберкулез Фиброзно-кавернозный туберкулез Прочие

Рис. 6. Структура заболеваемости туберкулезом легких в Донецкой области и на Украине в 1995 г.

54

Донецкая область 2%

6%

4% 24%

64%

Украина Украина 2% 3%

18%

24%

53% Очаговый туберкулез Инфильтративный туберкулез Диссеминированный туберкулез Фиброзно-кавернозный туберкулез Прочие

Рис. 7. Структура заболеваемости туберкулезом легких в Донецкой области и на Украине в 1998 г.

55 Сравнение данных, представленных в рис.5, 6 и 7 свидетельствует о том, что структура клинических форм туберкулеза, составленная по формализованным диагнозам, на протяжении 6 последних лет оставалась практически неизменной. При более глубокой клинической экспертизе впервые выявленного туберкулеза нами было установлено, что в составе инфильтративных форм наблюдается стремительный рост удельного веса злокачественно протекающего туберкулеза, который в соответствие с новой классификацией будет в дальнейшем зарегистрирован как казеозная пневмония. В настоящее время, по данным фтизиатрической службы Донбасса,

злокачественно

текущие

формы

туберкулеза

(казеозная

пневмония и генерализованный туберкулез) составляют более 30% всех случаев впервые выявленного туберкулеза и более 50% инфильтративных и диссеминированных форм. Новое неблагоприятное качество патоморфоза туберкулеза в последние 5-6 лет явилось одной из основных причин низкой эффективности лечения и стремительного роста смертности (Глава 1) от туберкулеза.

56 ЛИТЕРАТУРА 1. Аксенова В.А., Пучков К.Г., Николаева Н.В. Проблема массовой противотуберкулезной иммунизации в современных условиях // Российский медицинский журнал.–1997.–№ 5.–С. 31-36. 2. Горохова Т.В. Динамика и структура лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза у больных легочным туберкулезом // Проблемы туберкулеза.–1997.–№ 2.–С. 33-35. 3. Дорожкова Эндогенная

И.Р.,

Земскова.,

реактивация

Круду

туберкулеза

В.Н.,

Кочеткова

Е.Я.

как результат реверсии

прогрессирующих L-форм микобактерий // Проблемы туберкулеза.– 1995.–№ 3.–С. 43-46. 4. Земскова

З.С.,

Дорожкова

И.Р.

Скрыто

протекающая

туберкулезная инфекция.–М.: Медицина, 1984.–224 с. 5. Капков

Л.П.

Концепция

управления

противотуберкулезными

мероприятиями в новых социально-экономических условиях России // Проблемы туберкулеза.–1997.–№1.–С. 6-8. 6. Кноринг Б.Е., Ариэль Б.М. Оценка клинической значимости туберкулиновой сенсибилизации у больных раком легкого // Проблемы туберкулеза.–1996.–№ 2.–С. 26-30. 7. Кобелева Г.В., Копылова И.Ф. Танатогенез туберкулеза органов дыхания в современных условиях // Проблемы туберкулеза.–1997.– № 1.–С. 35-37. 8. Краснов В.А., Мурашкина Г.С., Новикова Н.М., Ревякина О.В. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Западной Сибири в 1991-1995 гг. // Проблемы туберкулеза.–1997.–№ 1.–С. 13-14. 9. Мороз А.М. Туберкулез: болезнь настоящего и будущего // Российский медицинский журнал.–1996.–№5.–С. 55-57.

57 10. Норейко Б.В., Гуренко Е.Г. Особенности бактериовыделения при кониотуберкулезе легких // Проблемы туберкулеза.–1990.–№5.–С. 48-50. 11. Норейко Б.В., Лепшина С.М., Норейко С.Б. и др. Особенности течения пневмокониоза формами

у горнорабочих, инфицированных L-

микобактерий

туберкулеза

//

Український

пульмонологичний журнал.–1994.–№ 3.–С. 24-26. 12. Норейко Б.В., Олиферовская Р.П., Прилуцкая Н.В. и др. Диспансеризация

больных

пневмокониозом.

Методические

рекомендации.–Донецк. 1991.–19 с. 13. Пузанов В.А., Николаева Г.М. Состояние микобактериальной популяции в ранние сроки экспериментального туберкулеза // Проблемы туберкулеза.–1995.–№ 2.–С. 55. 14. Саин Д.О., Яворский К.М., Емельянов О.С., Болотникова В.А., Грумарь

А.Г.

Современные

социально-эпидемиологические

клинико-пато-генетические аспекты туберкулеза органов дыхания в республике Молдова // Проблемы туберкулеза.–1997.–№ 1.–С. 1719. 15. Сиренко И.А., Корплякова Г.Я., Сирота П.И., Марченко О.Н. Об инфицированности

туберкулезом

подростков

//

Проблемы

туберкулеза.–1997.–№3.–С. 4-6. 16. Фещенко Ю.И., Мельник В.М. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Украине и деятельность противотуберкулезной службы // Украинский пульмонологический журнал.–1997.–№ 3.–С. 5-8. 17. Фещенко Ю.И., Поддубный А.Ф., Куничкина С.А., Антонек С.М. Туберкулез

органов

дыхания

и

синдром

приобретенного

иммунодефицита на Украине // Проблемы туберкулеза.–1997.–№4.– С. 55-57.

58 18. Фещенко

Ю.И.,

организационные

Мельник

В.М.

Медико-социальные

и

аспекты фтизиопульмонологии // Сб.: Мат.

научных работ II съезда фтизиатров и пульмонологов Украины. – Киев. – 1998. – С. 19-22. 19. Хоменко

А.Г.

Современные

тенденции

в

эпидемиологии

туберкулеза и пути уменьшения резервуара инфекции // Проблемы туберкулеза.–1997.–№1.–С. 4-6. 20. Хоменко А.Г. Туберкулез сегодня и завтра – проблемы и пути решения // Проблемы туберкулеза.–1995.–№1.–С. 4-8. 21. Худзик Л.Б., Казимирова Н.Е., Арсеньев В.С. Особенности течения специфического процесса в зонах высокого экологического риска // Проблемы туберкулеза.–1997.–№1.–С. 46-48. 22. Черенько С.О. Основные принципы лечения туберкулеза легких с резистентными

микобактериями

туберкулеза

//

Украинский

пульмонологический журнал.–1997.–№3.–С. 27-31. 23. Чуканов В.И. Проблемы лечения больных туберкулезом легких (ЦНИИТ РАМН) // Проблемы туберкулеза.–1997.–№4.–С. 17-19. 24. Passannante M.R., Gallagher C.T., Reichman L.B. Preventive therapy contacts of multidrug resistant tuberculosis. A Delphi survey. // Chest.– 1994.–Vol.106, №2.–P. 431-434. 25. Passannante M.R., Restifo R.A., Reichman L.B. Preventive therapy for the patient with both universal indication and contraindication for isoniazid. // Chest.–1993.–Vol. 103, №3.–P. 825-831. 26. Simone P.M., Iseman M.D. Drug-resistant tuberculosis: a deadly - and growing-danger. // J.Respir.Dis.–1992.–Vol. 13, №7.–P. 960-971. 27. Tuberculosis

A.

Global

Emiergency: Case

Natifucation

Update

(February 1996). Global Tuberculosis Programme World Health Organisation – Geneva, 1996. (Who/TB 96.197.–S. 1-2.)

59 28. Wallace J.R. Mycobacteruym avium complex lung disease and women. Now an equal opportunity disease. // Chest.–1994.–Vol. 105, № 1.–P. 67.

60 Глава III. L-МИКОБАКТЕРИОЗ

Со времен открытия в 1882 году Р.Кохом возбудителя туберкулеза было

проведено

большое

количество

исследований

по

изучению

морфологических, тинкториальных, биологических и других свойств возбудителя. Р.Кох, будучи убежденным мономорфистом, считал, что открытый им возбудитель туберкулеза является микроорганизмом с навсегда зафиксированными свойствами; обнаруженные им зернистые образования он считал спорами микобактерий. Эти метафизические концепции Р.Коха были опровергнуты многими микробиологами, доказавшими возможность существования различных гетероморфных форм МБТ. В 1907 году Н.Much выявил зернистые формы МБТ. И.И. Мечников (1888) описал различные полиморфные формы МБТ: кокковидные, полностью разветвленные, с колбообразными вздутиями на концах и др. В 1910 году А.Fontes при фильтрации гноя из лимфатического узла обнаружил фильтрующиеся формы. Многие авторы, повторив опыт A.Fontes и пассируя фильтрующиеся формы через организм лабораторных животных,

чувствительных

к

туберкулезу,

подтвердили

факт

их

существования. А.И. Тогунова (1927), М.М. Ценахович (1927), А.Galmette (1933) указали на возможность регенерации фильтрующихся форм в типичные кислотоустойчивые формы. Несмотря на многочисленные эксперименты, сведения о роли фильтрующихся форм в патогенезе туберкулеза очень скудны. Фильтрующиеся формы были выделены от больных туберкулезом людей (Ю.К.Вейсфермер, 1975) и животных (L. Negre, L. Bretey, 1952). Этот факт позволил сделать вывод, что фильтрующиеся формы могут вызвать развитие специфического воспаления.

61 Более того, А. Galmette (1936) предполагал, что в начальных фазах заболевания МБТ размножаются в виде фильтрующихся форм. Со специфическим действием фильтрующихся вариантов МБТ в начальных фазах болезни А.А. Кисель (1941) связывает развитие туберкулезной интоксикации у детей. Триус (1938) обнаружил фильтрующиеся формы МБТ в плаценте и плодах больных туберкулезом беременных женщин. А. Galmette (1936) выдвинул гипотезу, что эти субмикроскопические формы могут переходить через плаценту беременных женщин и вызывать у детей явление интоксикации. Многие авторы предполагали, что фильтрующиеся формы

могут

играть

определенную

роль

в

гематогенно-

диссеминированном распространении туберкулезной инфекции. В 1951 году D.D. Esopoltae впервые выделены «видимые, но не растущие» МБТ из остаточных посттуберкулезных казеозных очагов. По данным литературы до 27% некультивируемые МБТ выявляют при лечении больных туберкулостатическими средствами. (А.А. Клебанов, 1960, Т.Н. Лещенко 1964) В организме больных туберкулезом под влиянием различных факторов МБТ изменяются в довольно широких пределах (полиморфизм, плеоморфизм). В доантибактериальную эру изменчивость проявлялась в основном колебаниями кислотоустойчивости МБТ вплоть до ее полной утраты, а также изменениями структуры микроорганизма с образованием фильтрующихся форм. В антибактериальный же период возникла более глубокая трансформация МБТ в виде L-форм [12, 21, 28, 33]. Более того, в результате

применения

длительной,

интенсивной

многократно

повторяемой полихимиотерапии туберкулеза на протяжении 50 лет, массовое явление L-трансформации МБТ стало научно-практической проблемой особого значения. Существование L-форм МБТ впервые было описано G.А1ехаndorJackson (1945), выделившей из спинномозговой жидкости больных туберкулезным

менингитом

необычные

по

форме

нитевидные,

62 кокковидные

и

ветвистые

микроорганизмы,

реверсировавшие

в

последующем в обычные кислотоустойчивые микобактерии туберкулеза. Дальнейшие исследования доказали способность МБТ образовывать Lформы. Первоначально эти исследования проводились в лабораторных условиях в связи с отсутствием адекватных методов выделения L-форм МБТ

из

патологического

материала.

Сложность

выделения

и

культивирования L-форм микобактерий была связана с особенностями их метаболизма, прихотливостью к источникам питания, осмотической хрупкостью, сниженной адаптивностью к факторам внешней среды [1, 5, 6]. Роль L-форм МБТ в развитии туберкулеза у человека подвергалась сомнению, а сами L-формы причислялись лишь к вариантам лабораторной изменчивости.

Благодаря

совершенствованию

методов

бактериологических исследований и повторному выделению L-вариантов возбудителей из организма больных, внимание клиницистов было привлечено к атипичным МБТ. Значение L-форм микобактерий в развитии туберкулеза установлено в эксперименте. Работами Дорожковой И.Р. (1974), Земсковой З.С. (1977) установлено, что L-формы не только сохраняют патогенность исходного вида МБТ, но и приобретают новые свойства, характеризующиеся способностью вызывать неспецифическое воспаление [11]. Механизм индукции L-вариантов МБТ выяснен недостаточно. Их возникновение обычно связывают с адаптацией микроорганизма к действию различных неблагоприятных факторов внешней среды. Наиболее обоснованная и научно подтвержденная концепция о сущности явления L-трансформации дана в работах Тимакова В.Т., Каган Г.Я. (1973). Они считают, что возникновению L-форм способствует не только воздействиe селекционно-мутационного характера, но и нарушения автономной системы репродукции клеточной стенки под действием разнообразных вредных агентов внешней среды.

63 В настоящее время L-формы МБТ у больных туберкулезом обнаружены не только в мокроте, но и в промывных водах бронхов, в резекционном

материале,

в

спинномозговой

жидкости

больных

туберкулезным менингитом, в моче больных туберкулезом почек , при осумкованных эмпиемах, в остаточных туберкулезных изменениях у лиц, перенесших туберкулез [1, 2, 4, 10, 15, 16, 17, 18, 19, 23, 25]. В 1990 году нами объяснено олигобактериовыделение типичных штаммов

МБТ

у

больных

кониотуберкулезом

вследствие

их

трансформации в L-формы, чему , на наш взгляд, способствует минерализация

легких

пылью,

содержащей

двуокись

кремния,

и

гипоксемия. Причем L-формы МБТ, обнаруженные в мокроте больных активными формами кониотуберкулеза, существенно отличались от Lформ, выделенных от больных неактивными формами заболевания. Бактериовыделение L-форм у всех больных в первом случае было массивным. При микроскопическом исследовании мокроты больных неактивными формами кониотуберкулеза чаще определялись мелкие, вакуолизированные

L-формы,

которые

отличались

скудным

и

замедленным ростом.[8] Проблема,

вызванная

наличием

L-форм

МБТ

у

больных

туберкулезом легких, очень актуальна. Цикл крупных работ, освeщающих ее, удостоен Государственной премии СССР в области науки за 1982 год. Она обсуждается на микробиологических конгрессах, конференциях, симпозиумах. При ВОЗ созданы специализированные центры по ее изучениюРаботы последних лет не только осветили бактериологические аспекты L-трансформации возбудителя туберкулеза, но и позволили изучить особенности клинической картины некоторых форм заболевания у больных, выделяющих L-формы МБТ. По данным Карачунского М.А. и соавт.

(1980)

у больных с

впервые

выявленным

деструктивным

туберкулезом легких L-формы МБТ выделены в 85,3% случаев, причем в

64 9,6% - в монокультуре, в 75,7% - в сочетании с бактериальными формами возбудителя. Особое значение имеет обнаружение L-форм МБТ в монокультуре, т.к. обнаружение атипичных вариантов МБТ является единственной

бактериологической

находкой,

подтверждающей

специфическую этиологию процесса. Клиническая симптоматика у этой группы больных характеризовалась незаметным началом и медленным развитием туберкулезного процесса, слабой выраженностью местных и общих

воспалительных

изменений,

преобладанием

ограниченных

поражений легких с формированием крупных очагов и фокусов с небольшими участками распада в них. Течение туберкулеза легких у лиц, выделяющих

L-формы

МБТ,

отмечалось

значительно

большей

торпидностью и более длительным сохранением полостей распада, чем у больных, выделяющих бактериальные формы возбудителя. Эффективность противотуберкулезной химиотерапии у данной группы больных также была значительно ниже. Таким образом, Карачунским М.А. и соавт. (1980) было доказано, что

выделение

L-форм

МБТ

у

больных

впервые

выявленным

деструктивным туберкулезом легких оказывает существенное влияние на клинические проявления и результаты лечения этих больных. Кочеткова Е.Я. (1989) изучила клинические проявления и течение впервые выявленного туберкулеза легких у больных пожилого возраста, выделяющих L-формы МБТ [22]. Отличительной особенностью у этих больных

было

туберкулеза,

выраженное

заболевание

у

преобладание них

чаще

(40%) (56,7%)

очаговых

форм

выявлялось

при

профилактических обследованиях. Признаки интоксикации и кашель были выражены меньше, чем у больных, выделявших типичные МБТ или МБТ с L-формами одновременно. Подобная тенденция прослежена и в отношении физикальных

данных.

Существенные

различия

были

и

в

рентгенологических проявлениях заболевания. У больных, выделявших только L-формы МБТ, преобладали более ограниченные процессы.

65 Экссудативная реакция была выражена умеренно, участки распада встречались лишь в единичных случаях. Кожная чувствительность к туберкулину почти у половины больных (44,4%) пожилого и старческого возраста, выдeлявших L-формы, была отрицательной, выраженная реакция наблюдалась реже. Одной из особенностей бактериовыделения у больных пожилого и старческого возраста явилось более редкое выделение L-форм МБТ в монокультуре, по сравнению с больными молодого и среднего возраста с аналогичными поражениями (1,4 % и 21,1%, соответственно). Таким образом, у больных пожилого и старческого возраста, выделявших

L-формы

МБТ,

клиническая

симптоматика

была

невыраженной, в легких преобладали ограниченные поражения, течение процесса характеризовалось торпидностью и замедленным рассасыванием воспалительных изменений в легких. Салобай Р. Ю. и соавт. (1982) осветилa роль L-вариантов МБТ в возникновении и течении рецидивов туберкулеза легких. По их данным, при рецидивах туберкулеза у 13,6% больных, выделяющих только Lформы МБТ, наблюдались преимущественно очаговая и инфильтративные формы без распада и диссеминации. Выявлена зависимость между величиной остаточных туберкулезных изменений и частотой выделения Lформ МБТ: частота рецидивов туберкулеза зависит от величины остаточных туберкулезных изменений. Вероятность развития рецидива значительно возрастает при обнаружении нестабильных вариантов L-форм МБТ,

т.к.

в

22%

случаев

происходит

реверсия

L-вариантов

в

бактериальные формы. У больных с рецидивом туберкулеза легких наблюдается длительное присутствие L-трансформированных форм МБТ, обнаружена взаимосвязь между качественным составом бактериальной популяции и формой туберкулеза. У лиц, выделявших ассоциацию бактериальных и L-форм МБТ, клиническое течение рецидива более тяжелое, а эффективность лечения ниже, чем у больных, выделявших лишь бактериальные формы МБТ [3, 26].

66 Согласно данным Дорожковой И. Р. и соавт. (1989), выделение Lформ МБТ у больных с остаточными туберкулезными изменениями не всегда

сопровождалось

рентгенологических

наличием

признаков

явных

активации

клинических

туберкулезного

и

процесса.

Активный специфический процесс, в момент обследования у данной категории больных установлен в 42,7% случаев. Явное прогрессирование туберкулеза отмечено лишь у 22,9%. Однако длительное (более 2 лет) наблюдение за этими больными позволило подтвердить важную роль Lформ МБТ в активации туберкулезного процесса. Так, у 5 больных рецидив туберкулеза развился через 2-3 месяца, у 7 - через 4-6 месяцев; у 13 - после 6 месяцев наблюдения. При этом были диагностированы следующие клинические формы процесса: очаговая у 14 больных, инфильтративная - у 12, диссеминированная - у 5, цирротическая - у 1, туберкулема - у 1, туберкулез бронхов - у 1. У остальных лиц, выделявших L-формы МБТ, активность туберкулезного процесса при последующем наблюдении не установлена [9]. Однако, возбудителя

выделение

туберкулеза

биологически указывает

на

измененных

вариантов

потенциальную

активность

специфического процесса и требует дифференцированного подхода к тактике диспансерного учета. Так, среди 47 выделителей L-форм МБТ, у которых не было установлено рецидива туберкулезного процесса, только у 18 не отмечено никаких клинических и рентгенологических признаков активности. У остальных в процессе наблюдения обнаружены те или иные признаки ухудшения состояния, повышенная утомляемость, кашель, обострение ХНЗЛ, интеркуррентные заболевания. Инсанов А. Б. и соавт. (1990) указывает на отличительные особенности клинической симптоматики туберкулезного менингита у детей, в спинномозговой жидкости которых, обнаруживали L-формы МБТ [15]. Этими особенностями были: незаметное начало и постепенное развитие признаков заболевания, более позднее обращение за медицинской

67 помощью,

приводящее

к

несвоевременной

диагностике,

меньшая

выраженность явлений туберкулезной интоксикации и менингиальных симптомов. Гаджиев Т.С. (1991) отмечает изменения клинической картины туберкулеза легких у больных с рецидивами заболевания [5]. При некоторых формах легочного и внелегочного туберкулеза Lформы МБТ обнаруживают значительно чаще, чем бактериальные штаммы возбудителя. При туберкулемах L-формы МБТ были обнаружены в 67,3% случаев, а бактериальные формы микобактерий - в 25,2%. При хронических эмпиемах плевральной полости L-формы МБТ были обнаружены в 80,5% случаев, а типичные МБТ - в 34% [4]. При бактериологическом периферических

исследовании

лимфоузлов

пораженных

L-формы

МБТ

туберкулезом

были

обнаружены

значительно чаще, чем бактериальные формы возбудителя [6, 19]. На особенности течения костно-суставного туберкулеза, вызванного Lформами МБТ, указывают Ченских Е.П. и соавт. (1987) [31]. Обнаружение L-форм МБТ имеет значение также в теоретическом плане для более

глубокого понимания патогенеза туберкулезной

инфекции и механизмов противотуберкулезного иммунитета. Как показали работы Дорожковой И. Р. (1974), Земсковой З.С. (1977), именно L-формы МБТ являются

основной формой персистирования

возбудителя

в

организме человека. По современным представлениям, эти формы микобактерий

являются

основным

фактором

нестерильного

противотуберкулезного иммунитета у инфицированных лиц. Аналогичные закономерности прослежены и при поствакционном процессе [32]. Cледует отметить, что L-трансформация является характерным свойством микобактерий туберкулеза. L-формы МБТ способны длительно персистировать в организме инфицированных и больных туберкулезом людей. У больных туберкулезом легких L-формы МБТ выделяются столь же часто, как и бактериальные формы, а при внелегочных формах туберкулеза

-

значительно

чаще.

Их

обнаружение

может

иметь

68 диагностическое и прогностическое значение. У определенной категории больных, выделяющих L-формы МБТ, клинические проявления и течение патологического

процесса

имеют

характерные

отличительные

особенности. Однако, все исследования, описанные в литературе, проведены у больных с различными формами туберкулеза легких. В доступной

литературе

мы

не

нашли

сообщений

о

клинических

особенностях кониотуберкулеза у лиц, выделяющих L-формы МБТ, а также сведений о вариантах течения кониотуберкулеза, вызванного различными разновидностями L-форм МБТ. Между тем, изучение указанных вопросов, на наш взгляд, имеет определенное научное и практическое значение. Целью работы было изучение клинико-рентгенологических и функциональных особенностей кониотуберкулеза легких в зависимости от характера бактериовыделения L-форм МБТ Это заболевание оказалось оптимальной клинической моделью для изучения данного вопроса как вследствие высокой выявляемости L-форм МБТ, достигавшей 97,3% при активном кониотуберкулезе, так и потому, что в организме этих больных, особенно в легочной ткани, действуют механизмы, препятствующие нормальной жизнедеятельности коховских штаммов МБТ и обладающие перманентными L-трансформирующими свойствами. К ним относятся пылевая минерализация легких и легочно-сердечная недостаточность, при которых в легких создаются анаэробные условия, препятствующие нормальной

жизнедеятельности

аэробных

штаммов

МБТ

и

способствующие однонаправленной биотрансформации МБТ в L-формы. Комплексному исследованию и длительному наблюдению подвергнуто 79 больных

кониотуберкулезом

легких,

которые

при

поступлении

в

специализированное отделение были полностью обследованы клиникорентгенологически и лабораторно. Помимо традиционных методов исследования были использованы: БЦЖ-тест, компьютерная спирография на аппарате «Пульма-01», исследование мокроты на L-формы МБТ,

69 рентгенополипневмография, определение газового состава крови и кислотно-щелочного состояния. Для выделения L-форм МБТ посев производили в 3 пробирки с полужидкой питательной средой и серию контролей согласно схеме, предложенной В.Д. Тимаковым и Г.Я. Каган (1967). Полужидкая среда, приготовленная на основе полусинтетической среды Школьниковой, модифицированная И.Р. Дорожковой (1974), была использована потому, что она дает наибольший процент положительных результатов

выделения

L-форм

МБТ

при

наименьшем

проценте

загрязнения посевов посторонней микрофлорой. Для успешного решения поставленной задачи был разработан принципиально

новый

диагностический

комплекс,

обеспечивающий

высокую точность выявления туберкулезной инфекции у больных кониотуберкулезом выделения

L-форм

легких. МБТ

[5]. в

Модификация мокроте

известного

больных

способа

заключается

в

дополнительном проведении морфологического типирования МБТ [3]. Разработанный нами метод включает, наряду с детальным изучением морфологических признаков L-форм МБТ, последующую их группировку с определением размеров и массы бактериальных клеток, а также абсолютных и относительных значений численного состава различных популяций L-вариантов МБТ [28]. Все обследуемые были мужского пола в возрасте от 41 до 79 лет, преобладали лица среднего возраста (56±1.26 лет). Длительность течения пневмокониоза составила от 1 до 34 лет, туберкулеза – от 1 до 32 лет. Профессиональный стаж находился в интервале 9-38 лет. В зависимости от типа выделенных L-форм МБТ больные были разделены на 7 групп. По возрастному составу группы были идентичны. Группу

А

составили

больные

неактивными

формами

кониотуберкулеза, мокрота которых не содержала МБТ и измененных форм МБТ.

70 Группу

В

составили

больные

активными

формами

кониотуберкулеза, в мокроте которых были обнаружены только типичные штаммы МБТ. Группу

С

составили

больные

неактивными

формами

кониотуберкулеза, мокрота которых содержала стабильные варианты Lформ МБТ. Группу D представили больные, мокрота которых содержала стабильные

варианты

L-форм

МБТ,

однако,

по

клинико-

рентгенологическим данным у больных диагностированы активные формы кониотуберкулеза. Группу E составили больные, мокрота которых содержала нестабильные варианты L-форм МБТ; у больных диагностированы неактивные формы кониотуберкулеза. Группу

F составили больные, мокрота которых содержала

нестабильные варианты L-форм МБТ, но у больных отмечены активные формы кониотуберкулеза легких. Группу G составили больные, мокрота которых содержала ревертантные штаммы МБТ. Обращает на себя внимание то обстоятельство, что среди выделителей стабильных L-форм МБТ большинство составляют больные неактивными формами кониотуберкулеза, тогда как среди выделителей нестабильных L-форм – наоборот (табл. 1). Критерий χ2, вычисленный по соответствующей четырехпольной таблице сопряженности, оказался равен 11,98 (р<0,001). Это означает, что нестабильность

L-форм

кониотуберкулеза.

МБТ

достоверно

связана

с

активностью

71 Таблица 1 Сопряженность между вариантами L-форм МБТ и активностью конитуберкулеза Варианта бактериовыделения L-форм МБТ Стабильные Нестабильные Сумма

Количество неактивных больных 22 9 31

Количество активных больных 5 17 22

Сумма

27 26 53

Анализ всего объема диагностической информации включал более 200 количественных и качественных признаков. Для определения достоверности разности средних использовали t-критерий Стьюдента, разницы выборочных долей – метод  Фишера [24]. Анализ полученных данных проведен с помощью метода главных компонент, который является одним из вариантов факторного анализа. Достоверность

различий

между

группами

в

факторном

пространстве определяли по критерию Рао [14, 20, 30]. Исходным материалом

для

факторного

анализа

обычно

являются

данные

экспериментов, в процессе которых производят измерения большого набора

коррелированных

соответствующие

параметров

коэффициенты

или

признаков.

корреляции

При

представляют

в

этом виде

симметричной корреляционной матрицы с единицами по главной диагонали, в которой содержится важная, но далеко не всегда очевидная информация о взаимосвязях измеряемых параметров. При факторном или компонентном анализе этой корреляционной матрицы находят так называемые

факторы

или

компоненты,

которые

не

поддаются

непосредственному измерению в эксперименте, однако могут быть важны и дают возможность построить вполне обоснованную гипотезу о реальной структуре взаимосвязи изучаемых признаков, их общности и причинной обусловленности. Суть компонентного анализа состоит в том, что исходный набор исследуемых параметров заменяют несколькими главными компонентами.

72 Компоненты обозначают действие неких скрытых причин (факторов), объясняющих изменчивость регистрируемых в эксперименте признаков. При нахождении главных компонент производят вращение исходной системы координат к новой системе в полном пространстве измеренных параметров – ортогональное преобразование, при котором каждый из mпараметров выражается через m-компоненту. Компоненты выделяют в такой последовательности, чтобы каждая из них отбирала максимум из оставшейся суммарной дисперсии параметров. Таким образом, каждый из m исследованных параметров зависит от m некоррелированных между собой компонент – F1, F2…, Fm; xj=aj1F1+aj2F2+…+ajmFm, где xj – j-тый параметр; аj – коэффициенты (нагрузки главных компонент); j = 1, 2, …, m. Каждая очередная компонента дает максимальный вклад в оставшуюся дисперсию. Например,

в

простейшем

двумерном

случае,

когда

два

коррелированных признака представлены в координатах X, Y равномерное распределение в виде точек имеет вид эллипса. Оси этого эллипса соответствуют двум главным компонентам, которые берут на себя большую (большая ось) и оставшуюся меньшую (малая ось) части общей дисперсии рассматриваемого распределения признаков. Таким образом, для нахождения главных компонент устанавливается новая система координат X1, Y1 (система координат осей эллипса), которая достигается путем ортогонального вращения исходных координат X, Y. Основные этапы вычисления главных компонент сводятся к следующему. Имеется исходная (Х) и корреляционная (R) матрицы: х=//xki//, R=//rij//, Где xki – измеренные значения параметров, rij – коэффициенты корреляции измеренных параметров. Для нахождения главных компонент методом Якоби вычисляют собственные значения: l1, l2, …, lm и матрицу Q собственных

векторов

корреляционной

матрицы

R.

Программы,

73 реализующие метод Якоби, имеются в стандартном математическом обеспечении всех видов современных ЭВМ [27]. Матрица главных компонент F получается умножением: F=X·Q. Главные компоненты не коррелируют между собой, их дисперсии равны полученным собственным значениям. Следует отметить, что, хотя метод главных компонент широко используется для выделения факторов, он существенно отличается от собственного «факторного» анализа. Главные отличия заключаются в том, что при компонентом анализе все выделяемые компоненты или факторы являются общими, т.е. влияют на все рассматриваемые признаки или параметры, в отличие от характерных или специфических факторов, которые влияют лишь на один параметр. В работе при обработке материала использовали качественные и количественные признаки. Качественные признаки были представлены в виде набора двоичных (со значением 0 или 1) для каждой градации и обрабатывали совместно с количественными признаками. Для каждой группы были вычислены

статистические

среднеквадратичные

отклонения,

параметры: ошибки

лимиты, средних,

средние,

коэффициенты

вариации. Из полученных данных была составлена матрица, включающая семиотику, показатели клинического анализа крови, биохимические данные. Полученную матрицу центрировали, нормировали и обрабатывали методом главных компонент. Основная разница между больными активными и неактивными формами кониотуберкулеза обнаружена на плоскости, образованной 2 и 3 компонентами (рис.1) Исходя из данных рисунка, можно отметить, что все больные неактивными формами кониотуберкулеза заняли нижний левый угол, тогда как больные активными формами кониотуберкулеза расположились справа вверх, начиная с группы больных, выделяющих типичные штаммы МБТ, через группы больных, выделяющих стабильные, нестабильные L-

74

формы МБТ до группы больных, выделяющих ревертантные штаммы МБТ. Рис. 1. Расположение групп больных в факторном пространстве Примечание: Группы больных -

А - (без L- форм, без МБТ) – латентный микробизм, контроль I, B классические штаммы МБТ контроль II, C - D -(стабильные варианты L - форм МБТ) стабильный L – микобактериоз, E - F - (нестабильные варианты L-форм МБТ) L - микобактериоз, волнообразное течение, G - (ревертантные штаммы МБТ), - ревертантный туберкулез

При математической обработке полученных данных основная разница обнаружена между больными кониотуберкулезом, выделяющими типичные штаммы МБТ, и больными, выделяющими L-формы МБТ. Это дало нам возможность утверждать, что больные кониотуберкулезом, выделяющие

L-формы

МБТ,

по

клинико-лабораторным

данным

существенно отличаются от больных, выделяющих типичные штаммы МБТ, что в свою очередь позволило нам выделить особый вариант течения туберкулеза - L-микобактериоз.

75

Ревертантные штаммы МБТ

Рис.2 Варианты течения L-микобактериоза.

На плоскости, образованной первой и третьей компонентами (рис.2), больные неактивными формами кониотуберкулеза расположились компактной группой, а среди больных активными формами появилась дополнительная разница между больными B и D групп, которая, по существу, и образовала первую компоненту. Это означает, что все группы больных неактивными формами кониотуберкулеза похожими друг на друга по комплексу исследуемых признаков, несмотря на то, что по некоторым признакам между ними имеется достоверная разница. В то же время все группы больных активными формами кониотуберкулеза существенно отличаются друг от друга, вероятно, за счет различных вариантов бактериовыделения (коховского штамма МБТ, стабильных и нестабильных L-форм МБТ, ревертантных штаммов МБТ). Изучение клинической картины L-микобактериоза свидетельствует о том, что в целом он характеризуется незаметным началом, торпидным

76 течением, скудной клинической симптоматикой по сравнению с типичным туберкулезом, слабой выраженностью местных и общих воспалительных явлений, редким формированием полостей распада, но длительным их сохранением

в

результате

недостаточно

эффективной

противотуберкулезной терапии или отсутствием чувствительности к туберкулину,

положительным

бронхообструктивным

БЦЖ-тестом,

синдромом,

стойким

резистентностью

к

туберкулостатическим препаратам. Учитывая

различия

между

всеми

группами

больных

кониотуберкулезом выделяющих L-формы МБТ, мы выделили 2 варианта его течения: 1) стабильный L-микобактериоз, 2) L-микобактериоз с волнообразным течением. Стабильный

L-микобактериоз

характеризуется

бактериовыделением единичных мономорфных вакуолизированных Lформ

МБТ,

слабо

положительным

или

умеренным

БЦЖ-тестом,

отсутствием клинических проявлений инфекционного заболевания. Положительный результат БЦЖ-теста у носителей L-форм МБТ свидетельствует о том, что стабильный L-микобактериоз сопровождается активным

взаимодействием

организма

больного

пневмокониозом,

носителя L-форм, с вегетирующей в нем инфекции[7]. Специфическая гиперчувствительность замедленного типа, возникающая вследствие бактерионосительства, создает патогенетический фон для усиления гиперпластических тканевых реакций с ускорением темпа развития пылевого фиброза. Преобладают больные пневмокониозом I-II стадии узелковой формы. Данный вариант L-микобактериоза характеризуется устойчивостью

клинико-рентгенологических

и

функциональных

признаков. Возможное прогрессирование заболевания выявляется при наблюдении в течение 3-5 лет. По данным компьютерной спирографии, у данного контингента больных наблюдается легочная недостаточность I-II степени, преимущественно обструктивного типа.

77 У

больных

с

волнообразным

течением

L-микобактериоза

наблюдается умеренное выделение L-форм МБТ. Состав клеточных популяций характеризуется полиморфизмом, зависящим от фазы развития инфекционного процесса. В период обострения бактериовыделение характеризуется массивностью и преобладанием нестабильных L-форм МБТ.

Во

время

ремиссии

заболевания

бактериовыделение

мало

интенсивное, а в составе клеточных популяций преобладают кокковые формы МБТ. БЦЖ-тест у всех больных положителен, туберкулиновые пробы – отрицательные. Клиническая картина волнообразна. Обострения заболевания (1-2 раза в году) напоминают клинические признаки ХНЗЛ. Нарушения ФВД четко соответствуют фазе течения заболевания. Необычайный интерес представила G-группа больных, у которых выделение нестабильных L-форм МБТ было массивным, в составе клеточных

популяций

появились

ревертантные

штаммы

МБТ.

В

клиническом отношении этот вариант атипичного течения туберкулеза характеризуется неуклонным прогрессированием заболевания, снижением функциональных резервов внешнего дыхания, развитием астматических состояний. БЦЖ-тест резко положителен. Такой

злокачественный

процесс,

возникающий

вследствие

реверсии L-форм МБТ в бактериальные виды возбудителя, мы назвали ревертантным туберкулезом.

78 УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балта Ю.Е. Динамика выделения и клиническое значение L-форм микобактерий

туберкулёза

у

больных

с

впервые

выявленным

деструктивным туберкулёзом лёгких: Авто-реф. дис... канд. мед. наук, М., 1980.- 22с. 2. Балта Ю.Е. Влияние массивности бактериовыделения на индукцию Lформ микобактерий туберкулёза // Сб. тр. ЦНИИТ МЗ СССР- М., 1981., Т.XXXI, С.112-115. 3. Березовский Б.А., Салобай Р.Ю. Роль L-вариантов микобактерий в возникновении

и

течении

рецидивов

туберкулёза

лёгких

//Пробл.туберкулёза.- 1988.- N4.- С.32-35. 4. Богуш Л.К., Карачунский М.А., Дорожкова И.Р. и др. L-формы микобактерий туберкулёза при хронических эмпиемах плевры у больных туберкулёзом // Проблемы туберкулёза.- 1981.- N12.-С.19-22. 5. Гаджиев Т.С. Качественные изменения микобактериальной популяции у взрослых больных туберулёзным менингитом // Азерб. мед. журнал.1991.- N1.- С.18-216. 6. Гаджиев

Т.С.

морфологических лимфатических

Особенности

клинической

проявлений узлов,

связанного

симптоматики

туберкулёза с

L-формами

и

периферических микобактерий

туберкулёза: Автореф.дисс. канд. мед.наук - М., 1983. 147с. 7. Гайданов Н., Ценкова Б., Ценкова П. БЦЖ-тест при выявлении туберкулёзной аллергии // Проблемы туберкулёза - 1965.- N8.-С.12-18. 8. Гуренко Е.Г., Норейко С.Б., Прилуцкая Н.В. и др. Бактериологические аспекты диагностики туберкулёза на фоне пневмокониотического процесса // Гигиена труда и проф.заболевания.-1990.- N8.- С.46-48. 9. Дорожкова И.Р., Карачунский М.А., Абдуллаева Э.Т. и др. Выявление Lформ микобактерий как прогностический критерий рецидивов и

79 обострений

туберкулёза

у

больных

с

большими

остаточными

изменениями в лёгких // Проблемы туберкулёза.- 1989.- N3.-С.14-17. 10. Дорожкова И.Р. Формы персистирования микобактерий туберкулёза в организме человека : Автореф. дис. докт. мед. наук.- М., 1974.- 24с. 11. Ерохин

В.В.,

Земскова

З.С.,

Дорожкова

И.Р.

Особенности

патоморфологии туберкулёза лёгких в зависимости от изменчивости микобактерий // Проблемы туберкулёза.- 1995.- N2.- С.54-56. 12. Земскова З.С., Дорожкова И.Р. Скрыто протекающая туберкулёзная инфекция.- М.: Медицина, 1984.- 223с. 13. Земскова З.С. Патоморфология туберкулёзной инфекции при длительном персистировании изменённых форм возбудителя: Автореф.дис. докт. мед. наук.- М., 1977.- 32c. 14. Иберла К. Факторный анализ / Пер. с нем.- .. Статисти-ка,1980. - 398с. 15. Инсанов А.Б., Гаджиев Г.С., Карачунский М.А., Кязимова Л.Г. Клиническая симптоматика и течение туберкулёзного менингита у детей при выделении из спиномозговой жидкости L-форм возбудителя // Проблемы туберкулёза.- 1990.- N9.- С.43-45. 16. Карачунский М.А., Келеберда К.Я., Дорожкова И.Р. и др. Выделение Lформ микобактерий туберкулёза как допол-нительный признак при дифференциальной диагностике туберкулом // Тр.ЦНИИТ МЗ СССР.М., 1978.- Т.XXVI- С.14-16. 17. Карачунский М.А., Дорожкова И.Р., Балта И.Д. L-формы микобактерий туберкулёза

в

клинике

впервые

выявленного

деструктивного

туберкулёза лёгких // IX Всесоюз. Съезд фтизиатров: Тез.докл./ Под ред.А.Г.Хоменко.- Кишинёв: Штицца, 1979.-163с. 18. Карачунский М.А., Дорожкова И.Р., Балта Ю.Е. Особен-ности клиники впервые выявленного туберкулюза лёгких у больных, выделяющих Lформы микобактерий // Проблемы туберкулёза.- 1980.-N8.- С.15-20. 19. Карачунский М.А., Дорожкова И.Р., Каминская А.А. и др. L-формы микобактерий туберкулёза у больных хроническим деструктивным

80 туберкулёзом лёгких при химиотерапии // Проблемы туберкулёза.1983.- N7.- С.38-42. 20. Кендалл

М.,

Стьюарт

М.

Многомерный

статистический

анализ

временные ряды / Пер. с англ.- М.: Наука, 1976.- 736с. 21. Кочемасова З.Н., Дыхно М.М., Дорошкова И.Р. и др. L-формы микобактерий туберкулёза.- М.: Медицина, 1980.- 176с. 22. Кочеткова Е.Я. Клиника и течение впервые выявленного туберкулёза лёгких у больных пожилого и старческого возраста, выделяющих Lформы микобактерий туберкулёза // Проблемы туберкулёза.- 1989.N7.- С.29-32. 23. Кудрявцев

А.Е.,

Кочемасова

З.Н.

и

др.

Особенности

течения

туберкулёзного менингита при наличии в ликворе L-форм МБТ // Проблемы туберкулёза.- 1974.- N2.- С.35. 24. Лакин Г.Ф. Биометрия.- М.: Высшая школа, 1973.- С.342. 25. Нурушева А.М. Патоморфология туберкулёзных и посттуберкулёзных изменений в зависимости от L-трансформации микобактерий в организме больных // Проблемы туберкулёза.- 1978.-N11.- С.75-78. 26. Салобай Р.Ю., Березовский Б.А., Голанов В.С. Значение L-форм микобактерий в развитии рецидивов туберкулёза лёгких //Врач. дело,1982.- N12.- С.77-80. 27. Статистические методы для ЭВМ: Пер. с англ./ Под ред.К.Энслейна, Э.Рэлстона, Г.С.Уилфа.- М.: Наука, 1986.- 464с. 28. Тимаков

В.Д.,

Каган

Г.Я.

L-формы

бактерий

и

семейства

Мycoplosmataceae в патологии.- М.: Медицина, 1973,- 392с. 29. Фещенко Ю.І. Туберкульоз в Україні // Український пульмонологичний журнал. - 1996. - №3. – 5-6. 30. Харман Г. Современный факторный анализ М.:Статистика, 1972. 486с.

/ Пер. с

англ.

-

81 31. Ченских

Е.П.,

туберкулёза,

Маженова

С.А.

вызванного

Особенности

различными

костно-суставного

видами

и

L-формой

микобактерий // Проблемы туберкулёза.- 1987.- N6.- С.53-55. 32. Шмелёв

Н.А.,

возбудителя

Дорожкова туберкулёза

И.Р., в

Земскова

организме

в

З.С. виде

Персистирование L-форм

и

их

повреждающее действие // Вестник АМН СССР.-1976.- N5.- С.29-37. 33. Mattman L.H. L-forms isolated from intections // Microbialprotoplasts, spheroplast and L-forms / Ed. by L.B.Guze.-Baltimore, 1968.- P.472-483.

82 Глава IV. РЕВЕРТАНТНЫЙ ТУБЕРКУЛЕЗ Раздел 1.

Новые формы туберкулеза в эру антибактериальной терапии.

О том, что туберкулез является социальным заболеванием известно давно, но в настоящее время он представляет и медико-биологическую проблему.

Полиморфизм

возникающих

при

этом

заболевании

патофизиологических расстройств, специфических, неспецифических и параспецифических проявлений

изменений

является

в

результатом

органах сложных

и

тканях,

клинических

причинно-следственных

отношений между возбудителем заболевания, реактивностью организма и многообразными влияниями внешней среды. Абсолютно обязательным, но далеко не единственным условием для возникновения заболевания является проникновение в организм человека и размножение в нем микобактерий туберкулеза (МБТ). В отличие от концепции Р.Коха о стабильности свойств МБТ, то есть неизменяемости бактериальных видов (теория мономорфизма), настоящее

время

твердо

установлено,

что

наиболее

в

характерным

свойством МБТ является полиморфизм. Еще в 1888 году И.И. Мечников описал гигантские ветвистые формы МБТ с колбовидными вздутиями на концах, которые появились в старых культурах и в случаях инкубации МБТ в гипертермических условиях [3]. Изучению бактериологических аспектов изменчивости МБТ посвящено большое число научных работ. Клиническое

и

эпидемиологическое

значение

морфологически

измененных МБТ приобретает практическую актуальность и научную остроту лишь в последнем десятилетии. Биотрансформация классических коховских штаммов МБТ в условиях интенсивной, продолжительной и многократно назначаемой

83 полихимиотерапии проявляется четырьмя вариантами изменчивости бактериальных клеток. 1. Развитием резистентности МБТ к АБП; 2. Видоизменением классических штаммов в L-формы МБТ; 3. Реверсией L-форм МБТ в бактериальные ревертантные штаммы. 4. Генерацией мутантных штаммов МБТ. Лекарственная резистентность МБТ, несмотря на всю тяжесть последствий

в

плане

значительного

ограничения

возможностей

антибактериальной терапии, представляет собой лишь первую ступень биотрансформации устойчивость

МБТ

под

сопровождается

влиянием в

АБП.

основном

Лекарственная

функциональными

изменениями адаптивного характера, выявляемыми на биохимическом и культуральном уровнях. В 1990 г. первичная устойчивость МБТ к антибактериальным препаратам (АБП) в США составила 9%, а вторичная – 22,8% [38]. По данным А.Г. Хоменко [27], первичная лекарственная устойчивость МБТ в России за период с 1988 по 1993 гг. увеличилась в 2 раза и составила

50,1%.

Поливалентная

резистентность

МБТ

к

химиопрепаратам в Якутии составляет 45,5% [18]. Имеются сведения о повышении удельного веса полирезистентных штаммов МБТ до 70% [3].

Из казуистического феномена,

не

имевшего практического

значения в начале эры антибиотиков, устойчивость МБТ к АБП стала встречаться у подавляющего числа больных [10, 39]. В настоящее время в ряде стран первичная устойчивость МБТ к АБП достигает 30%, вторичная – 65% [32]. Наиболее мрачный аспект этой проблемы заключается в том, что устойчивость МБТ к АБП сопровождается одновременно

развитием

резистентности

МБТ

к

иммунным

механизмам больного. Это объясняется универсальным характером базисных механизмов устойчивости МБТ и общностью антигенной структуры МБТ и тканей организма человека [9]. Поэтому у больных,

84 выделяющих лекарственно устойчивые штаммы МБТ, заболевание протекает как на фоне СПИДа или вторичного иммунодефицита, даже в случаях удолетворительного состояния иммунной системы. L-трансформация

МБТ

характеризуется

структурными

изменениями, которые в самом начале проявляются повреждением оболочек

МБТ

[6].

Используя

разработанный

нами

метод

морфологического типирования L-форм МБТ [20], удалось показать, что

L-трансформация

проявляется

грубыми

деструктивными

изменениями не только в оболочке, но и в других структурах МБТ: протоплазме, митохондриях, ядре, лизосомах. Несмотря на очевидность морфологических признаков деградации, L-формы МБТ приобретают ряд мощных механизмов защиты: способность выживать в анаэробных условиях, устойчивость к токсическим факторам и в первую очередь – к АБП, высокую способность к репродукции за счет перехода на простейшие способы размножения почкованием, спорообразованием актиномицетоподобных

друз

и

использованием

реверсии

путем

регенерации L-форм в исходные штаммы МБТ. При более глубоких и необратимых морфологических изменениях в генетическом аппарате МБТ наступает мутация в новые виды микроорганизмов с непредсказуемыми биологическими свойствами [37]. Явление мутации мы наблюдаем неоднократно [20]. Путем клинико-математического моделирования нами доказана правомочность 2-х новых вариантов атипичного туберкулеза [23] – вторичного L-микобактериоза и ревертантного туберкулеза (нами впервые предложены эти термины) рис.1.

85 П атоморфоз туберк улеза

Возбудитель

М БТ

Ревертантные штаммы

L - формы М БТ

Варианты течения туберк улеза

Типичный (коховск ий) вариант

L - ми кобактериоз

Ревертантный

Рис.1. Структурная схема вариантов течения атипичного туберкулеза

Вторичный недостаточно терапии

L-микобактериоз

завершенной

или

в

по

случае

трансформирующих

[23],

возникает

эффективности

действия

факторов

[20].

в

процессе

антибактериальной

неантибактериальных Первичный

L-

микобактериоз

вызывается инвазией природно сложившихся типов МБТ, например, в результате заражения МБТ птичьего типа. Он непредсказуемо

длительным

латентным

или

характеризуется малосимптомным

периодом развития с формированием ограниченных продуктивноклеточных

мелкоочаговых

локализацией регистрируемых

в

образований

зоне

первого

обычно

под

и

с

второго

рубрикой

преимущественной сегментов

легких,

“рентгенположительные

изменения в легких” или “остаточные туберкулезные изменения” (ОТИ). Скудные клинико-рентгенологические проявления атипичных форм туберкулеза в латентной фазе развития заболевания сочетаются с отрицательными туберкулиновыми пробами и отсутствием выделения коховских штаммов МБТ, что значительно затрудняет диагностику. Решающее значение в своевременном выявлении L-микобактериоза имеет верификация туберкулезной этиологии заболевания, достигаемая

86 на основе разработанной нами методики [20, 22, 23], включающей использование

информативных

клинико-рентгенологических

и

лабораторных показателей, посев мокроты на питательную среду Школьниковой,

с

последующим

проведением

морфологического

типированием выросших L-форм МБТ [20], и БЦЖ-тест. Длительное носительство L-форм МБТ (латентный микробизм) сопровождается гиперсенсибилизацией организма условно здорового человека с риском перехода скрыто протекающей инфекции в клинически выраженный туберкулез [4] с острым течением в виде инфильтративных

форм,

казеозной

пневмонии,

осложненными

расплавлением легочной ткани, бронхогенной и лимфогематогенной диссеминацией туберкулезной инфекции. При ретроспективной оценке флюорограмм

органов

грудной

клетки

больных

с

гиперраспространенными формами туберкулеза нами установлено, что в подавляющем большинстве случаев эти больные находились ранее под наблюдением в группе “рентгенположительных”. Важная черта патоморфоза атипичного туберкулеза в современных условиях заключается в том, что длительное латентное течение труднодиагностируемого туберкулезного процесса может завершатся манифестной фазой остро прогрессирующих форм, заканчивающихся в 30% случаев летальным исходом при сроке наблюдения до одного года. Такой

злокачественный

процесс,

возникающий

вследствие

реверсии L-форм МБТ в бактериальные виды возбудителя, мы назвали ревертантным туберкулезом. Основными признаками этой новой разновидности туберкулеза являются: 1.

Острое начало заболевания, трудноотличимое от клиникорентгенологических

проявлений

острых

бактериальных

пневмоний; 2.

Выраженная

наклонность

к

прогрессированию,

раннее

расплавление легочной ткани с формированием множественных

87 полостей распада и быстрым распространением патологического процесса

в

результате

выраженной

бронхогенной

и

лимфогематогенной диссеминации; 3.

Наличие в большинстве случаев выраженного и стойкого интоксикационного

синдрома,

проявляющегося

фебрильной

температурой, слабостью, истощением, нарушением функций внутренних органов, с развитием токсических миокардитов, гепатитов, надпочечниковой недостаточности и других; 4.

Массивность бактериовыделения ревертантных штаммов МБТ;

5.

Резистентность к проводимому лечению, подтверждаемая выделением из мокроты МБТ, устойчивых к АБП;

6.

Высокая смертность больных в течение 1-го года наблюдения.

Удельный вес больных с ревертантной формой туберкулеза неуклонно растет и превышает 50% по данным Донецкой областной противотуберкулезной

больницы.

Ревертантный

туберкулез

преобладает в “спецконтингентах” и у больных из бациллярного окружения, а так же при эндогенных рецидивах туберкулеза у лиц ранее излеченных при помощи антибактериальной терапии. Приведенные данные свидетельствуют о том, что в патогенезе туберкулеза за последние пять лет произошли большие изменения, основными причинами которых являются изменения биологических свойств МБТ в сторону снижения их вирулентности (L-трансформация) или значительного увеличения патогенности L-форм МБТ в процессе реверсии их в новые бактериальные виды возбудителей с рождением ревертантных штаммов МБТ и мутантов в случае необратимого повреждения генома бактериальных клеток.

88 Раздел 2. Ревертантный туберкулез. В середине 80-х годов на высоте успехов эры антибактериальных препаратов туберкулез в целом характеризовался доброкачественным течением

и

проявлялся

малыми

формами,

чувствительными

к

химиотерапии и склонными в ряде случаев к спонтанному излечению. Золотой век фтизиатрии в Украине и Донецком регионе продолжался менее 10 лет. Начавшись в 1985 году, он закончился эпидемиологическим взрывом в 1993-95 гг. Значительные достижения в борьбе с туберкулезом, явившиеся результатом гигантских усилий отечественной медицины, были утрачены в течение 5-7 лет. По мнению экспертов ВОЗ, соответствующему нашим данным, эпидемиологический «пожар» объясняется появлением новых, ранее не изученных препаратам.

форм

туберкулеза,

Прогрессирующее

устойчивых течение

к

антибактериальным

туберкулеза

характерно

в

настоящее время для различных по генезу клинических форм туберкулеза [30]. Прогрессирующий вариант туберкулеза преобладает не только среди впервые выявленных больных, но и в случаях обострения фибрознокавернозного туберкулеза, протекающего по типу терминальной вспышки заболевания. В структуре смертности от туберкулеза в Молдавии [26] фибрознокавернозный туберкулез занимает первое место. Рецидивы туберкулеза у лиц

с

остаточными

туберкулезными

изменениями

(ОТИ)

после

излеченного ранее туберкулеза также протекают в большинстве случаев по типу прогрессирующих деструктивных форм. Среди впервые выявленных больных с рецидивами деструктивного туберкулеза смертность до 1 года наблюдения составила 75% [24]. Ревертантный туберкулез преобладает в спецконтингентах системы УИН и среди социально дезадаптированных групп населения. Очевидное доминирование ревертантного туберкулеза в структуре заболеваемости является неопровержимым доказательством

89 наступления полного предела резервных возможностей антибактериальной терапии. Сценарий патогенеза и клинических проявлений ревертантного туберкулеза во многом определяется новыми биологическими свойствами возбудителя.

Ревертантные

штаммы

МБТ

обладают

высокой

вирулентностью, патогенностью и поливалентной устойчивостью к действию многих повреждающих факторов. Клинические особенности эпидемического туберкулеза изучены нами у 874 больных впервые выявленными формами туберкулеза за период с 1993 по 1997 годы. Во всех случаях туберкулез был деструктивным. Контингент наблюдаемых больных состоял в основном из мужчин (89,5%) в возрасте от 20 до 50 лет – 67% и свыше 50 лет – 33%. В структуре клинических форм наблюдалось абсолютное преобладание инфильтративного туберкулеза (78,6%). У 55,5% больных туберкулез был распространенным и сопровождался формированием гигантских каверн. Острое развитие туберкулеза отмечалось в 93% случаев и сопровождалось повышением температуры до 39о, быстро наступающим истощением организма, одышкой, сильным непродуктивным кашлем. Гематологически в

большинстве

случаев

выявлен

лейкоцитоз

(от

12

до

15·109)

нейтрофильного характера, увеличение СОЭ до 50 мм в час. Постоянным признаком была анемия с уменьшением количества эритроцитов в 2 и более раз. Бактериовыделение было массивным у 550 (65,1%) и умеренным у 297 (34,1%) больных. Полирезистентность МБТ к АБП выявлена в 19,2% случаев, устойчивость к 1 или 2-м препаратам у 298 (31,8%) больных. Общее состояние больных с остротекущими вариантами туберкулеза было тяжелым в результате выраженной интоксикации с развитием функциональной недостаточности жизненно важных органов и систем. Патоморфологические изменения в легких проанализированы по протоколам аутопсий 146 умерших от туберкулеза легких. Из 79 умерших от фиброзно-кавернозного туберкулеза в 32 случаях непосредственной

90 причиной смерти было прогрессирование заболевания. Воспалительные изменения носили экссудативно-фибринозный и казеозно-некротический характер. В паренхиме легких выявляли множественные участки казеоза в фазе распада с вовлечением в некротический процесс мелких бронхов. Казеозная пневмония сопровождалась большой распространенностью казеозных

изменений

с

расплавлением

легочной

паренхимы

и

образованием множественных пневмониогенных каверн. В стенках дренирующих бронхов как правило выявляли панбронхит. Таким образом, по нашим данным, эпидемический туберкулез в целом характеризуется острым течением, наклонностью к генерализации инфекции

лимфогематогенным

и

бронхогенным

путями;

он

сопровождается быстрым расплавлением легких и высокой смертностью больных. Несмотря на большое разнообразие ревертантного туберкулеза, мы выделяем 3 основных варианта его клинического течения: 1. Казеозная пневмония 2. Генерализованный туберкулез 3. Полисерозит. Казеозная пневмония (КП) по клиническим проявлениям напоминает острую бактериальную пневмонию. Заболевание начинается с озноба и повышения температуры тела до 39-40оС, одышки в покое, кашля и болей в грудной клетке. К концу 1-й недели над пораженным легким определяют укорочение перкуторного тона, умеренное количество влажных хрипов на фоне негромкого бронхиального дыхания. Рентгенологически

выявляют

обширный

высоко

интенсивный

участок затемнения легочной ткани, соответствующий границам доли легкого (лобит). Больные казеозной пневмонией вначале являются в большинстве случаев пациентами терапевтических и пульмонологических клиник, где они длительно и безуспешно получают лечение по поводу псевдопневмонии [28]. Сходство казеозной и бактериальной пневмонии в

91 настоящее время настолько велико, что правильный этиологический диагноз этой формы туберкулеза в большинстве случаев устанавливают посмертно [26]. В Донецкой области посмертная диагностика туберкулеза в

1997

году

составила

44%.

Опорными

дифференциально-

диагностическими признаками казеозной пневмонии являются МБТ в мокроте или бронхоальвеолярном смыве и отсутствие положительных результатов антибактериальной терапии препаратами широкого действия в течение недели. Рентгенологически доля легкого, пораженная казеозной пневмонией, уменьшена в объеме и интенсивно затемнена. Появление деструктивных изменений на фоне инфильтрации с высокой степенью достоверности свидетельствует о туберкулезе. Эти признаки казеозной пневмонии находят объяснение в данных морфологических исследований [12].

В препаратах,

удаленных по поводу казеозной пневмонии,

пораженное легкое на всем протяжении уплотнено, безвоздушно и уменьшено в объеме. Бактериологическое подтверждение диагноза казеозной пневмонии на ранних этапах ее развития не всегда возможно в связи с развитием резких бронхообструктивных изменений, блокирующих выход МБТ с мокротой. Казеозные массы по мере их накопления подвергаются протеолизу. В зону распада вовлекаются все анатомические структуры легочной ткани, формируются множественные каверны. Казеозно-некротический процесс распространяется в первую очередь на мелкие бронхи. По мере прогрессирования деструктивных изменений, поражаются средние и крупные бронхи. В результате генерализованной бронхообструкции прекращается бронхогенное очищение каверн, что способствует усилению явлений интоксикации и прогрессированию заболевания в целом. По данным А.Г. Хоменко с соавторами [30], в патогенезе КП основное

значение

имеет

выраженный

иммунодефицит,

который

характеризуется глубокими структурно-метаболическими изменениями и повышенной гибелью иммуннокомпетентных клеток крови и легочной

92 ткани. При этом наблюдается высвобождение лизосомных ферментов и биологически

активных

медиаторов

воспаления.

Выделение

простагландинов, лейкотриенов и активаторов фибринолиза способствует быстрому расплавлению легких, что создает благоприятные условия для бурного размножения микобактериальной популяции. Следствием токсического действия бурно развивающейся инфекции при КП являются

структурно-метаболические

макрофагально-фагоцитозной дезорганизация

и

системы

лабилизация

повреждения

(МФС).

мембран

отмечена

клеток

Ферментная в

важнейших

внутриклеточных структурах – митохондриях, лизосомах и в клеточных мембранах

фагоцитов.

Мембраноповреждающий

эффект

МБТ

при

казеозной пневмонии носит системный характер [14]. У больных, выделяющих лекарственно устойчивые штаммы МБТ, выявлена четкая взаимосвязь между наличием нарушений в иммунной системе и лекарственной устойчивостью МБТ. Признаки депрессии Т-клеточного иммунитета у выделителей лекарственно резистентных МБТ встречаются достоверно

чаще

[33].

При

морфологическом

исследовании

резецированных легких у больных КП выявляется крайне скудный клеточный состав лейкоцитов в зоне отграничения казеозных масс [5], что подтверждает полную несостоятельность клеточного иммунитета при КП. Острота и масштабность начальной экссудативно-фибринозной фазы воспаления при КП является отражением гиперреактивности иммунной системы по гуморальному типу. Эти иммунологические ножницы являются наглядной иллюстрацией теории Бойдена о противоречивом конкурентом

характере

взаимосвязей

между

иммунной

реакцией

немедленного и замедленного типов, работающих в единой системе гуморально-клеточного

иммунитета.

Злокачественный

характер

иммуногенеза КП заключается в том, что организм человека, успешно преодолевший

первичный

период

туберкулезной

инфекции

и

выработавший зрелую форму клеточного иммунитета, подвергаясь

93 агрессии со стороны высоко вирулентной ревертантной инфекции, может лишиться тканевой защиты и вернуться к начальной фазе незрелого иммунного

ответа.

Об

этом

свидетельствует

преобладание

в

патоморфологической картине заболевания экссудативно-фибринозной и казеозно-некротической форм воспаления, носящих разрушительный, а не защитный характер. Гнойное расплавление структурных элементов легких и казеоза обусловлено преимущественным участием нейтрофилов в воспалительном процессе при КП. Необходимые для формирования тканевых барьеров лимфоциты и моноциты не проникают в зону казеознонекротических изменений вследствие торможения их миграции токсинами ревертантных штаммов МБТ. Клетки Лангганса-Пирогова при КП не образуются. Иммунный статус у больных КП полностью лишается специфических механизмов и уже не защищает больного от смертельной формы «скоротечной чахотки». Расплавление легочной ткани при КП сопровождается обширной бронхогенной диссеминацией, в развитии которой

решающее

значение

имеет

аспирационный

генез

бронхопневмонических очагов туберкулезной инфекции. Бронхогенная диссеминация

является

недостаточности,

свидетельством

сочетающейся

с

тяжелой нарушением

мукоцилиарной бронхиальной

проходимости. Казеозная пневмония в 70% случаев сопровождается бактериемией и по существу носит септический характер [14]. Это объясняет остроту, выраженность и устойчивость интоксикационных симптомов, а также полисистемный характер нарушения функционального состояния всего организма, несмотря на преимущественную локализацию патологического процесса в легких. Генерализованная форма ревертантного туберкулеза возникает в результате лимфогематогенного распространения высоко вирулентных популяций МБТ. У таких больных наряду с гематогенной диссеминацией в легких возникают

внелегочные

проявления

туберкулеза.

Наиболее

известной формой острого генерализованного туберкулеза является

94 милиарный туберкулез. Родоначальник учения о милиарном туберкулезе Вейгерт определил эту форму как равномерное высыпание мельчайших просовидных бугорков продуктивно-экссудативного характера во всех или большинстве органов. По данным Корнетовой Н.В., 1997 [11] с началом эпидемии

в

1993-95

годах

наметилось

утяжеление

милиарного

туберкулеза. Смертность от него, несмотря на проведение адекватного лечения, достигла 43,5%. У половины больных милиарный туберкулез выявляют

в

фазе

терминальной

генерализации,

осложняющий

деструктивный туберкулез. Классическая клиническая картина общего острого милиарного туберкулеза всегда является заключительным этапом заболевания

и

протекает

со

многими

волнами

бактериемии,

сопровождающиеся септическими высыпаниями бугорков во многих органах. Клинические проявления милиарного туберкулеза многообразны. В лечении, наряду с интенсивной АБТ используют глюкокортикоиды и антиагреганты. Генерализация инфекции может протекать с образованием в органах более крупных казеозных некротических очагов туберкулеза. При генерализованной

форме

туберкулеза

депрессия

клеточного

звена

иммунитета достигает такой степени, что наблюдается поражение ряда органов, обладающих сильным врожденным иммунитетом по отношению к возбудителю туберкулеза, таких как мышцы, печень, селезенка. Повреждение форменных элементов крови и сосудистого эндотелия сопровождается

гиперкоагуляцией

с

нарушениями

капиллярной

гемодинамики в результате развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Клиническая картина заболевания напоминает сепсис. Поэтому, несмотря на выраженность интоксикации и тяжесть состояния больных, семиотические проявления заболевания могут носить

интермиттирующий,

беспорядочный

характер.

В

связи

с

вовлечением в патологический процесс многих органов и систем организма

клиническая

картина

генерализованного

туберкулеза

95 многообразна и полисистемна. Септические маски генерализованных форм ревертантного

туберкулеза

в

большинстве

случаев

затрудняют

своевременную диагностику. Полисерозит, как проявление ревертантного туберкулеза может протекать в виде плеврита, перикардита, туберкулезного менингита. Особенно часто возникает и протекает тяжело полисерозит у ВИЧинфицированных. В условиях нарастающей эпидемии туберкулеза и СПИДа в Малави с 1989 г. по 1994 год заболеваемость туберкулезным перикардитом увеличилась в 45 раз [36]. В 92% случаев туберкулезный перикардит был ассоциированным с ВИЧ-инфекцией. Туберкулезный плеврит в структуре заболеваемости у ВИЧ-инфицированных составил 40% [35]. Эти данные свидетельствуют о том, что в условиях эпидемии СПИДа туберкулезный полисерозит является маркером ассоциированной инфекции.

Решающее

значение

в

патогенезе

полисерозита

имеет

системная гиперсенсибилизация серозных покровов по немедленному типу.

При

туберкулезном

полисерозите

воспалительный

экссудат,

полученный из серозных полостей, прозрачен и содержит в основном лимфоциты.

Абсолютными

признаками

специфической

этиологии

полисерозита являются бугорковые высыпания на поверхности серозных покровов, выявляемые при эндоскопии, и МБТ в составе серозного экссудата.

Проба

Манту

с

2ТЕ,

являющаяся

стандартным

иммунологическим тестом при туберкулезе, в острой фазе заболевания чаще всего отрицательна. Полисерозит представляет собой курабельную форму ревертантного туберкулеза. Стратегия лечения таких больных заключается в своевременном и полном выведении экссудата и создании условий для облитерации серозных полостей. Для воздействия на инфекцию используют те же режимы химиотерапии, которые применяют при туберкулезе легочной локализации. Особое значение в комплексной терапии полисерозита имеют кортикостероиды и противовоспалительные препараты нестероидной природы.

96 В целях систематизации большого разнообразия клинических особенностей ревертантного туберкулеза мы попытались выделить и описать основные синдромы ревертантного туберкулеза. 1. Интоксикационный синдром; 2. Синдром острой анемизации; 3. Синдром острого расплавления легких; 4. Синдром бронхиальной обструкции. Интоксикационный синдром При остропрогрессирующих формах ревертантного туберкулеза клиническое течение заболевания отягощено жестокой интоксикацией [26, 29]. Интоксикационный синдром проявляется повышением температуры тела до 39-40оС, общей слабостью и адинамией, отсутствием аппетита, прогрессирующим истощением организма. Источниками интоксикации являются многообразные продукты некробиоза, образующиеся в зоне казеозно-альтеративных изменений, метаболиты высокопатогенных МБТ и цитотоксическое действие антибактериальных препаратов, применяемых длительно в режиме интенсивной терапии. Гипертермия возникает в числе первых признаков заболевания и остается в течение всего периода острых явлений. Базисные механизмы стойкого нарушения термогенеза при ревертантном туберкулезе можно объяснить

глубокими

клетках

организма,

структурно-метаболическими которые

завершаются

нарушениями

в

преждевременной

запрограммированной гибелью клеток (апоптозом) и цитолизом [30]. В условиях перманентной интоксикации наступает блокада аэробного дыхания и фосфорилирования. В результате этого энергия метаболизма органических субстратов не кумулируется в макроэнергетических связях АТФ, а выделяется в виде физического тепла. Объяснение гипертермии с биохимических позиций открывает новые возможности патогенетической терапии этого состояния. Вместо традиционных жаропонижающих средств, ведущую роль в лечении лихорадочных состояний должны играть

97 методы, усиливающие очищение организма от токсинов: внутривенное введение

растворов

реополиглюкина

и

гемодеза

в

сочетании

с

диуретиками, гемосорбция плазмаферез, назначение энтеросорбентов в сочетании с препаратами, усиливающими моторную и секреторную функции кишечника.

Поскольку витамины катализируют аэробное

дыхание, к их назначению в остром периоде туберкулеза имеются прямые показания. Особое значение имеет назначение витамина В2 – рибофлавина. Катализируя

систему

внутриклеточных

флавиновых

ферментов,

рибофлавин способствует восстановлению энергообразования в клетках с нарушенным аэробным дыханием путем акцепции водорода. В начале заболевания

целесообразно

назначение

традиционных

противовоспалительных и жаропонижающих препаратов из группы салицилатов

(аспирин),

производных

пирозолона

(бутадион),

фенилпропионовой кислоты (ибупрофен) и индолуксусной кислоты (индометацин и метиндол). Новые

возможности

в

лечении

лихорадочных

состояний,

сопровождающих острую фазу ревертантного туберкулеза, появились в связи с внедрением в медицинскую практику селективного нестероидного противовоспалительного препарата – МОВАЛИС. Лечебное действие МОВАЛИСа реализуется на биохимическом уровне и объясняется тем, что он

избирательно

участвует

в

синтезе

Перспективность заболеваниях

ингибирует

применения

легких

циклооксигеназу-2 провоспалительных МОВАЛИСа

аргументируется

провоспалительных простагландинов

(ЦОГ-2),

простагландинов.

при

тем,

которая

воспалительных что

и лейкотриенов

90%

всех

образуется

и

метаболизируется в легких [19]. МОВАЛИС назначают в дозе 7,5-15 мг 1 раз в сутки в утренние часы. Курс лечения продолжают до стойкой нормализации температуры тела и стихания острых экссудативных признаков воспаления в легочной ткани.

98 Острая

фаза

ревертантного

туберкулеза

сопровождается

недостаточностью адрено-кортикальной и кардиореспираторной систем, снижением

ферментативной

нарушением

функции

активности

печени

и

пищеварительных

почек.

Следствием

органов, глубоких

метаболических нарушений являются симптомы общей слабости и вынужденной

гиподинамии,

быстро

прогрессирующее

истощение

больных. С целью коррекции полисистемных нарушений, сопровождающих ревертантный туберкулез, используют глюкокортикоиды, кардиотропные препараты и гепатопротекторы. Синдром острой анемизации Острая фаза ревертантного туберкулеза сопровождается снижением количества эритроцитов в периферической крови на 30-60% по сравнению с нормальным для данного пациента значением исходных гемограмм. Явление анемизации больных принято объяснять угнетением эритропоэза вследствие потенциала

интоксикации клеток

в

и

снижения

результате

репаративно-анаболического

энергодефицита

и

глубоких

метаболических нарушений на клеточном и организменном уровне, преждевременной гибелью эритроцитов в результате дестабилизации их мембран на фоне интоксикации. Не отрицая справедливости традиционных объяснений анемии, мы полагаем, что основной причиной тяжелой эритропении является острое переключение стволовых клеток костного мозга с эритропоэза на интенсивную выработку лейкотриенов. Только таким образом можно объяснить фантастические резервы иммунной системы, которые проявляются внезапным увеличением количества лейкоцитов при острых гнойно-некротических процессах в 1000 и более раз. Напомним, что общее количество лейкоцитов в периферической крови здорового человека в среднем составляет около 2 грамм, а в зоне инфильтративно-некротических изменений в случае острого расплавления легкого общий вес гноя, состоящего в основном из нейтрофилов, достигает

99 1-3

кг.

уменьшением

Эритроцитопения кислородной

сопровождается емкости

крови.

пропорциональным Гипоксический

и

цитотоксический компоненты тканевой гипоксии оказывают совместно тяжелое отрицательное влияние на все процессы жизнедеятельности организма больного. Парадоксальным на первый взгляд представляется полезное действие гипоксии и гиперкапнии. Оно проявляется в том, что МБТ, зависимые от кислорода, в условиях кислородного голодания могут утрачивать часть своей биологической активности. Бактериологический эффект гипоксии является веским аргументом в пользу консервативной лечебной тактики в отношении эритроцитопении с воздержанием от применения

заместительной

терапии

(гемотрансфузий)

и

методов

стимуляции эритропоэза. Известно, что наиболее сильным физиологически специфичным стимулятором эритропоэза является гипоксия. Поэтому, наблюдая избирательное переключение кроветворной функции костного мозга на лейкопоэз несмотря на дальнейшее усиление гипоксии в процессе заболевания, можно заключить, что в острой фазе ревертантного туберкулеза организм больного нуждается больше в лейкоцитах, чем в переносчиках кислорода. По мере стихания экссудативных проявлений заболевания заказ гемоцитобластам на лейкоциты, передаваемый малыми лимфоцитами

Р.Петрова,

отменяется.

Начинается

постепенное

восстановление эритропоэза, чему продолжает способствовать гипоксемия, которая долго сопровождает медленный процесс неполного выздоровления от ревертантного туберкулеза. Синдром острого расплавления легкого. Ревертантный

туберкулез

сопровождается

развитием

анафилактоидной формы экссудативно-фибринозного воспаления, которое очень рано сменяется преобладанием казеозно-некротического процесса с быстрым появлением множественных пневмониогенных полостей распада, влияние которых ведет к расплавлению легкого и формированию гигантских каверн. Основной причиной острого разрушения легких

100 является высокая вирулентность быстро размножающихся ревертантных штаммов МБТ, которая сочетается с полирезистентностью возбудителя не только к антимикобактериальным препаратам, но и к иммунной системе человека в целом. Деструктивный потенциал МБТ в последнее время связывают с выделяемым ими фактором некроза опухолей [34]. При латентном течении туберкулезной инфекции на фоне L-микобактериоза действия фактора некроза

опухолей

ингибируют

специфические

антитела,

которые

вырабатываются в необходимом количестве у больных с благоприятно протекающим туберкулезом. При злокачественном развитии туберкулеза этот защитный иммунологический процесс отсутствует или запаздывает. Следствием этого является распад легочной ткани, напоминающий разрушение злокачественных опухолей. Агрессия

ревертантных

форм

МБТ

проходит

с

такой

стремительностью, что при этом быстро развиваются глубокие нарушения многих жизненно

важных гомеостатических механизмов,

успешно

работающих в здоровом организме по маятникообразному принципу обратных связей. К таким жизненно важным функциям организма, работающим в режиме циркадных биоритмированных систем гомеостаза, относятся системы теплопродукции и теплообмена, система перекисного окисления липидов и контролирующая ее каталазная система, обладающая антиоксидантной

функцией.

В

здоровом

организме

сохраняется

динамическое равновесие между свертывающей (коагуляционной) и антисвертывающей Протеолитический

(фибринолитической) потенциал

уравновешен

системами системой

крови.

ингибиторов

протеиназ. Под влиянием интоксикации и вследствие нарушения функции легких повреждается система аэробного дыхания, и активизируются анаэробные процессы, что сопровождается закислением организма. В зоне воспалительных изменений, где регионарный ацидоз выражен в большей степени, создаются оптимальные условия для реализации воспалительного

101 процесса. Происходит повышение сосудистой проницаемости, усиливается миграция нейтрофилов, для которых кислая среда (рН < 5,5) является оптимальной.

Инфильтрация

зоны

воспаления

нейтрофилами

сопровождается резким увеличением протеолитического потенциала. Одной из первых на повреждающее действие возбудителя туберкулеза реагирует система перекисного окисления липидов (ПОЛ). Поглотившая микроб иммунная клетка (фагоцит) реализует свой бактерицидный эффект посредством кислородного взрыва, в процессе которого образуются активные формы кислорода (АФК), инициирующие в мембранах МБТ ПОЛ с последующим разрушением мембран возбудителя. Избыток АФК может сопровождаться повреждением не только микроба, но и фагоцита. Поэтому

фагоцитирующие

клетки

защищены

филогенетически

собственной ферментной системой антиоксидантной защиты (АОЗ). Главным звеном АОЗ клеток является каталазная система, которая разлагает Н2О2 на воду и молекулярный кислород. Первым продуктом кислородного

взрыва

является

высокотоксичный

супероксиданион,

который под влиянием супероксиддисмутазы (СОД) трансформируется в менее токсичную Н2О2. На фоне экспериментального туберкулеза первые 1,5 месяца отмечается интенсификация ПОЛ во всех фагоцитах с вторичным неудержимым нарастанием СОД и каталазы, способных выступать биологическими синергистами МБТ. Основной механизм формирования резистентности к туберкулезу заключается в многократном увеличении активности каталазы. Инвазия МБТ сопровождается всплеском интенсивности образования внутриклеточных АФК. По мере затихания процесса и выработки адекватного иммунитета уровень внутриклеточных АФК

снижается

до

нормы

[8].

Важным

звеном

патогенеза,

способствующим разрушению легких при ревертантном туберкулезе, является гиперкоагуляционный синдром, который проявляется локальным внутрисосудистым тромбообразованием в зоне острого воспаления и диссеминированным

внутрисосудистым

свертыванием.

Состояние

102 выраженной гиперкоагуляции и протромбического состояния часто встречается у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом и при казеозной пневмонии, особенно на фоне интоксикации [7]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что синдром острого расплавления

легких

при

ревертантном

туберкулезе

обусловлен

совместным действием ряда патогенетических механизмов, каждый из которых

нуждается

в

лечебной

коррекции.

Избыточность

протеолитического потенциала при деструктивном туберкулезе может быть уменьшена назначением ингибиторов протеолитических ферментов (аминокапроновой кислоты, контрикала, гордокса). Опасная активность ПОЛ может быть коррегирована назначением антиоксидантов (токоферол-ацетата и аскорбиновой кислоты). Синдром гиперкоагуляции нуждается в профилактике и лечении антиагрегантами и препаратами фибринолитического действия (аспирин). Универсальным иммуномодулирующим противовоспалительным и мембраностабилизирующим действием обладают кортикостероиды. По нашим данным, назначение преднизолона в дозе 20-30 мг 1 раз в сутки через день в утренние часы может решить многие проблемы комплексной патогенетической терапии ревертантного туберкулеза. Синдром бронхиальной обструкции. Хронический обструктивный бронхит (ХОБ) осложняет течение туберкулеза легких при очаговом туберкулезе в 52,7%, инфильтративном – 56,6%, фиброзно-кавернозном – 76,9% и диссеминированном туберкулезе – в 88,2% случаев [2]. Частота ХОБ неуклонно растет. Среди впервые выявленных больных туберкулезом в 1987 году ХОБ составил 48%, а в 1991 году – 80% [31]. ХОБ неспецифической этиологии обычно предшествует туберкулезу и, являясь фоновым заболеванием, существенно отягощает течение последнего. ХОБ может развиваться на фоне фиброзных

изменений

в

бронхолегочной

системе

у

больных

с

103 хроническими формами туберкулеза, а также у лиц с большими остаточными изменениями после перенесенного ранее туберкулеза легких. Г.Е. Бутенко (1982) [1] впервые описала клиническую картину Lмикобактериозного бронхита. Она доказала, что длительная вегетация Lформ МБТ в организме людей с остаточными посттуберкулезными изменениями способствует развитию качественно новых изменений иммунореактивности на фоне гиперчувствительности к измененным Lформам МБТ. Хронический бронхит у лиц с остаточными туберкулезными изменениями

характеризуется

стертой

клинической

картиной

и

устойчивостью к обычным методам лечения. Если бронхит выявляют на фоне активного туберкулеза, он чаще является формой выражения основного заболевания или осложнением туберкулеза легких. Симптомы бронхиальной обструкции находятся в прямой

зависимости

от

активности

туберкулеза.

Выраженность

воспалительных изменений в слизистой оболочке бронхов нарастает соответственно интенсификации экссудативных изменений [2]. У больных туберкулезом

без

симптомов

интоксикации

обструкция

бронхов

наблюдается в 46,5%, а при наличии интоксикации – в 76,1% случаев. Туберкулез бронхов у бактериовыделителей был выявлен в 2 раза чаще, чем у лиц, не выделяющих МБТ [31]. Глубокие нарушения региональной вентиляции и кровотока выявлены в зонах легких, которые дренируются пораженными туберкулезом бронхами в 100% случаев [2]. Наиболее тяжелые нарушения дренажной функции бронхов наблюдаются в стенках полостей распада. Блокированные каверны увеличиваются в размерах и заполняются

жидкими

продуктами

некротического

воспаления.

Нарушение очищения каверны бронхогенным путем в результате мукоцилиарной недостаточности сопровождается всасыванием жидкого содержимого каверны. Это ведет к активации лимфогематогенного распространения МБТ, появлению

прикавернозной

инфильтрации

и

усилению

явлений

104 интоксикации. Судьба каверны во многом зависит от эффективности бронхиального дренажа. Всесторонним изучением функционального состояния легких при туберкулезе и кониотуберкулезе мы занимаемся более 30 лет [16, 17, 18]. Было доказано, что среди обратимых изменений в системе внешнего дыхания

главная

роль

принадлежит

состоянию

бронхиальной

проходимости. В патогенезе бронхиальной обструкции при туберкулезе имеют значение воспалительный отек слизистой оболочки, нарушение мукоцилиарного клиренса и уменьшение просвета дыхательных путей вследствие бронхоспазма [15, 16]. Особенно резкие нарушения всех компонентов дренажной функции бронхов наблюдаются у больных ревертантным генерализованном

туберкулезом: туберкулезе.

при

казеозной

Особенность

пневмонии

и

бронхообструктивного

синдрома при ревертантном туберкулезе состояла в том, что на фоне генерализованной

обструкции

наиболее

тяжелые

нарушения

локализовались в мелких бронхах [21]. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что бронхиальная обструкция при ревертантном туберкулезе и ХОБ неспецифической этиологии имеют общие черты. Сходство патогенетических механизмов бронхообструкции при ревертантном туберкулезе и ХОБ является основанием для применения комплексной патогенетической терапии в соответствии с международным соглашением [25]. Учитывая сложный генез бронхиальной обструкции при ревертантном туберкулезе, мы отдаем предпочтение комбинированным бронхоспазмолитикам типа БЕРОДУАЛа или КОМБИВЕНТа, в состав которых входят селективные β2-агонисты (фенотерол или сальбутамол) и ипратропиум бромид, обладающий холинолитическим действием. Беродуал (или комбивент) применяют в виде дозированных аэрозолей по 2 ингаляционные дозы 2-3 раза вдень в течение

первых

2-х

месяцев

интенсивного

лечения

больных.

Эффективность лечения нарушений бронхиальной обструкции при

105 помощи комбинированных бронходилятаторов по нашим наблюдениям повышается,

если

больной

ревертантным

туберкулезом

получает

одновременно с БЕРОДУАЛом или КОМБИВЕНТом кортикостероидные препараты.

106 ЛИТЕРАТУРА

1.

Бутенко Г.Е. Особенности патогенеза хронических бронхитов с клиническими

проявлениями

туберкулезными

аллергии

изменениями//

и

Этиология

остаточными и

патогенез

инфекционного процесса при острых и хронических заболеваниях легких: Сб. науч. тр./ Всесоюзный НИИ пульмонологии.-Л.-1982.с.93-94. 2.

Вильдерман А.М., Доставалова Э.П., Бусыгина Р.Н., Котгер Л.Я. Хронические неспецифические заболевания легких и туберкулез// Кишинев: «Штиинца».-1988.-155 с.

3.

Горохова Т.В. Динамика и структура лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза у больных легочным туберкулезом // Проблемы туберкулеза.–1997.–№ 2.–С. 33-35.

4.

Дорожкова

И.Р.,

Земскова.,

Круду

В.Н.,

Кочеткова

Е.Я.

Эндогенная реактивация туберкулеза как результат реверсии прогрессирующих

L-форм

микобактерий

//

Проблемы

туберкулеза.–1995.–№ 3.–С. 43-46. 5.

Ерохин

В.В.,

Земскова

Патологоанатомическая

З.С.,

Уварова

диагностика

Д.А.

и

прогрессирующих

др. форм

туберкулеза легких в связи с новой клинической классификацией// Проблемы туберкулеза.-1996.-№4.-с. 32-37. 6.

Земскова

З.С.,

Дорожкова

И.Р.

Скрыто

протекающая

туберкулезная инфекция.–М.: Медицина, 1984.–224 с. 7.

Каминская Г.О., Серебряная Б.А., Мартынова Е.В., Мишин В.Ю. Внутрисосудистая коагуляция крови как характерный спутник активного туберкулеза легких// Проблемы туберкулеза.-1997.-№3.с. 42-46.

8.

Каминская Г.О., Абуллаев Р.Ю., Гедымин Л.Е. окислительного

метаболизма

и

уровень

Особенности

фактора

активации

107 тромбоцитов в легких и циркулирующих фагоцитах резистентных к туберкулезу животных на этапах экспериментальной инфекции// Проблемы туберкулеза.-1998.-№3.-с. 71-75. 9.

Кноринг Б.Е., Ариэль Б.М. Оценка клинической значимости туберкулиновой сенсибилизации у больных раком легкого // Проблемы туберкулеза.–1996.–№ 2.–С. 26-30.

10. Кобелева Г.В., Копылова И.Ф. Танатогенез туберкулеза органов дыхания в современных условиях // Проблемы туберкулеза.–1997.– № 1.–С. 35-37. 11. Корнетова Н.В.

Острый милиарный туберкулез// Проблемы

туберкулеза.-1997.-№1.-с. 37-40. 12. Краснов

В.А.,

Пантелеева

А.Г.

Клинико-морфологическая

характеристика впервые выявленной казеозной пневмонии и ее исходов в условиях современной антибактериальной терапии// Проблемы туберкулеза.-1998.-№6.-с. 29-32. 13. Макинский А.И. Внутрисосудистая активация системы гемостаза и ДВС-синдром при туберкулезе легких// Проблемы туберкулеза.1997.-№3.-с. 46-48. 14. Мишин В.Ю., Хоменко А.Г., Ковальчук Л.В. и др. Роль и значение структурно-метаболических и функциональных нарушений клеток мононуклеарной фагоцитарной системы в патогенезе казеозной пневмонии// Проблемы туберкулеза.-1997.-№6.-с. 32-35. 15. Нефедова В.Б., Соколова Т.П. Значение бронхоспазма в развитии бронхиальной обструкции при туберкулезе легких// Проблемы туберкулеза.-1999.-№1.-с. 36-38. 16. Норейко Б.В. Диагностика бронхоспазма при деструктивных формах туберкулеза легких// Проблемы туберкулеза.-1967.-№11.-с. 69-74.

108 17. Норейко Б.В. Легочно-сердечная недостаточность при туберкулезе и силикотуберкулезе легких// Дис. на соискание ученой степени д.м.н.-Киев.-1975. 18. Норейко Б.В., Ярешко А.Г. Способ лечения тубркулеза// А.с. СССР №1321421 от 8.03.1987. 19. Норейко Б.В., Липкан Г.Н., Луйк А.И.

Лейкотриены и легкие//

Фармация.-1989, №4.-с. 73-81. 20. Норейко Б.В., Гуренко Е.Г. Особенности бактериовыделения при кониотуберкулезе легких // Проблемы туберкулеза.–1990.–№5.–С. 48-50. 21. Норейко С.Б. Состояние бронхиальной проходимости, газообмена и физической работоспособности у больных пневмокониозом и кониотуберкулезом легких// Автореферат дис. на соиск. уч. ст. к.м.н.-М.-1992. 22. Норейко Б.В., Лепшина С.М., Норейко С.Б. и др. Особенности течения пневмокониоза у горнорабочих, инфицированных Lформами

микобактерий

туберкулеза

//

Український

пульмонологичний журнал.–1994.–№ 3.–С. 24-26. 23. Норейко

Б.В.,

Олиферовская

Диспансеризация

больных

Р.П.,

Прилуцкая

пневмокониозом.

Н.В.

и

др.

Методические

рекомендации.–Донецк. 1991.–19 с. 24. Олиферовская Р.П., Норейко Б.В., Лепшина С.М. и др. Рецидивы туберкулеза легких в условиях эпидемии// Сб. докладов обл. научно-практич.

конференции:

«Актуальные

вопросы

эпидемиологии, клиники, лечения и профилактики туберкулеза в условиях эпидемии».-Донецк: 1999.-с.16-18. 25. Отчет о международном соглашении по диагностике и лечению бронхиальной пульмонологии

астмы// и

Национальный

гематологии,

институт

Национальные

кардиологии, институты

109 здравоохранения, Бетесда, Мериленд, 20892.-Публикация №923091.-1992. 26. Саин Д.О., Цымбаларь Г.Г., Рывняк Л.П. и др.

Современная

характеристика распространенных и остропрогрессирующих форм туберкулеза легких// Проб. туберкулеза.-1999, №1.-с. 27-29. 27. Фещенко

Ю.И.,

Мельник

В.М.

Медико-социальные

и

организационные аспекты фтизиопульмонологии // Сб.: Мат. научных работ II съезда фтизиатров и пульмонологов Украины. – Киев. – 1998. – С. 19-22. 28. Фишер

Ю.Я.,

Мавродин

общесоматических

больниц

И.М., в

Терехова

Н.Д.

пополнении

Роль

контингентов

противотуберкулезных диспансеров// Проблемы туберкулеза.-1998, №1.-с. 7-10. 29. Хоменко А.Г.

Клинические и эпидемиологические аспекты

контролируемой химиотерапии укороченной длительности// Проб. туберкулеза.-1998, №4.-с. 16-20. 30. Хоменко А.Г., Мишин В.Ю., Чуканов В.И. и др. клиника

и

тактика

лечения

Диагностика,

остропрогрессирующих

форм

туберкулеза легких в современных эпидемиологических условиях// Проблемы туберкулеза.-1999, №1.-с. 22-27. 31. Худзик Л.Б., Лукалова И.Р., Морозова Т.И. и др.

Туберкулез и

хронические бронхиты// Проблемы туберкулеза.-1994, №2.-с. 2426. 32. Черенько С.О. Основные принципы лечения туберкулеза легких с резистентными

микобактериями

туберкулеза

//

Украинский

пульмонологический журнал.–1997.–№3.–С. 27-31. 33. Чуканов В.И., Кузьмина Н.В. Состояние иммунитета у больных туберкулезом

легких,

выделяющих

лекарственно-устойчивые

110 микобактерии туберкулеза// Проблемы туберкулеза.-1996, №1.-с. 17-19. 34. Durbaum-Landmann I., Gercken J., Flad H.-D., Ernst M. Effect of in vitro infection of human monocytes with low numbers of Mycobacteria tuberculosis bacteria on monocyte apoptosis// Infect. Immun.-1996.Vol.64, №12.-P.5384-5389. 35. Harries A.D., Parry C. The pattern of tuberculosis in Queen Elizabeth Central Hospital, Blantyre, Malawi: 1986-1995// The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.-Aug, 1997.-Vol.1, №4.P.346-351. 36. Maher, A.D. Harries Tuberculosis pericardial effusion: a prospective clinical study in a low-resourse setting – Blantyre, Malawi// The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease.-Aug, 1997.Vol.1, №4.-P.358-364. 37. Passannante M.R., Gallagher C.T., Reichman L.B. Preventive therapy contacts of multidrug resistant tuberculosis. A Delphi survey. // Chest.– 1994.–Vol.106, №2.–P. 431-434. 38. Simone P.M., Iseman M.D. Drug-resistant tuberculosis: a deadly - and growing-danger. // J.Respir.Dis.–1992.–Vol. 13, №7.–P. 960-971. 39. Wallace J.R. Mycobacteruym avium complex lung disease and women. Now an equal opportunity disease. // Chest.–1994.–Vol. 105, № 1.–P. 6-7. 40. Yates M.D. et al.

Isolation of environmental mycobacteria from

clinical specimens in South-East England: 1973-1993// Int. J. Tubercul. Lung Dis.-1997.-Vol.1, №1.-P.75-80.

111 РЕЗЮМЕ

Проведено вивчення епідеміологічної ситуації в Донецькій області за

останні

20

років.

Найбільш

сприятлива

ситуація

в

Донбасі

спостерігалася в 1987-1992 роках. Захворюваність в розрахунку на 100 000 населення в 1990-91 роках знизилася до 25. В 1996 і 1998 роках спостерігалося її навальне зростання до 68.7 випадків на 100 000 населення. За останні 5 років захворюваність збільшилася в 2 рази, питома вага хворих деструктивними формами туберкульозу – в 3 рази. Від туберкульозу в нинішній час помирає більше хворих, ніж від СНІДу і усіх інфекційних захворювань разом. Виявляємість фіброзно-кавернозного туберкульозу збільшилася в 29 разів. В «осередках» туберкульозної інфекції захворюваність туберкульозом перевищує середні значення у дорослих в 15.5 разів, дітей – в 85 разів, підлітків – в 102 рази. Наведені дані свідчать про те, що Донецька область охоплена самою важкою епідемією туберкульозу в Україні. Встановлено, що епідемія туберкульозу в Донецькій області, яка почалась у 1993 році, вже з 1994 року придбала загрозливий характер. Число померлих у 1997 році у міський місцевості склало 30,0 і 28,5 на 100 000 жителів в цілому по регіону. Основними причинами смертності є: 1. Гострий дефіцит засобів на харчування хворих і придбання антимікобактеріальних препаратів; 2. Стрімке збільшення числа хворих, що виділяють лікарсько стійкі штами мікобактерій туберкульозу; 3. Недостатня підготовка лікарів з питань діагностики і лікування атипових форм туберкульозу: L-мікобактеріозу і ревертантного туберкульозу легень. Основна

причина

погіршення

епідситуації

полягає

в

зміні

біологічних властивостей мікобактерій туберкульозу (МБТ). Шляхом клініко-математичного

моделювання

доведена

правомочність

нової

нозологічної форми атипового туберкульозу – L-мікобактеріозу і виділені 4 варіанти його перебігу.

112 Важлива риса патоморфозу атипового туберкульозу в сучасних умовах полягає в тому, що тривалий латентний перебіг туберкульозного процесу, який важко діагностувати, може завершуватися маніфестною фазою форм, що гостро прогресують і в 30% випадків закінчуються летальним виходом. Такий злоякісний процес, що виникає внаслідок реверсії L-форм МБТ в бактеріальні види збудника, ми назвали ревертантним туберкульозом. Основними ознаками ревертантного туберкульозу є: 1. Гострий початок

захворювання,

який

важко

відрізнити

від

клініко-

рентгенологічних проявів гострих бактеріальних пневмоній; 2. Виражена схильність до прогресування, раннє розплавлювання легеневої тканини з формуванням множинних порожнин розпаду і швидкого поширення патологічного

процесу

в

результаті

вираженої

бронхогенної

і

лімфогематогенної дисемінації; 3. Наявність у більшості випадків вираженого і стійкого інтоксикаційного синдрому, що виявляється фебрильною

температурою,

слабкістю,

виснаженням,

порушенням

функцій внутрішніх органів, із розвитком токсичних міокардитів, гепатитів,

надниркової

недостатності

й

інших;

4.

Масивність

бактеріовиділення ревертантних штамів МБТ; 5. Резистентність до проведеного лікування, що підтверджується виділенням із харкотиння МБТ, стійких до АБП; 6. Висока смертність хворих протягом 1-го року спостереження. Питома вага хворих із ревертантною формою туберкульозу неухильно зростає і перевищує 50% за даними Донецької обласної протитуберкульозної лікарні. Ревертантний туберкульоз переважає в “спецконтингентах” і в хворих із бацилярного оточення, а так само при ендогенних рецидивах туберкульозу в осіб раніше вилікуваних за допомогою антибактеріальної терапії. Приведені дані свідчать про те, що в патогенезі туберкульозу за останні п'ять років відбулися значні зміни, основними причинами яких є

113 зміни біологічних властивостей МБТ убік зниження їхньої вірулентності (L-трансформація) або значного збільшення патогенності L-форм МБТ у процесі реверсії їх у нові бактеріальні види збудників із народженням ревертантних штамів МБТ і мутантів у випадку необоротного ушкодження геному бактеріальних клітин. Основними

варіантами

клінічного

перебігу

ревертантного

туберкульозу є: казеозна пневмонія, генералізований туберкульоз і полісерозит. Ревертантний туберкульоз у більшості випадків протікає під маскою терапевтичних і інфекційних захворювань, дуже схожих із гострими пневмоніями, сепсисами, ревмокардитом. Книга містить рекомендації з проведення патогенетичної терапії синдромних порушень.

114 SUMMARY

Epidemiological situation in Donetsk region for last 20 years is studed. Most favourable situation in Donbass was watched in 1987-1992 years. The case rate on 100 000 population in 1990-91 years has decreased up to 25. In 1996 and 1998 its elevation up to 68,7 cases on 100 000 population was revealed. For last 5 years the case rate was increased in 2 times, specific rate of patients with destructive forms of tuberculosis – in 3 times. From a tuberculosis nowadays dies more patients, than from AIDS and all infectious diseases taken together. Revealness of a fibrous-cavernous tuberculosis was elevated in 29 times. In “centers” of tuberculosis infection the case rate of tuberculosis exceeds average value for adult in 15,5 times, for children – in 85 times, for teenagers – in 102 times. The represented data testify that the Donetsk region is covered by most serious epidemic of a tuberculosis in Ukraine. Is proved, that epidemic of tuberculosis in Donetsk region, which beginning in 1993, since 1994 has gained menacing character. The number of died in 1997 in urban district was 30,0 and 28,5 on 100 000 inhabitants in whole in region. Main reasons of a mortality are: 1. Acute deficiency of resources for nutrition of patients and purchasing of antimycobacterial drugs; 2. Fast increase of quantity of patients, who release unsusceptible for drugs strains of tuberculosis mycobacteria; 3. Poor training of the doctors on diagnostics and treatment of the atypical forms of a tuberculosis: L-mycobacteriosis and revertant pulmonary tuberculosis. The basic reason of deterioration of epidemiological situation consists in change of biological properties of mycobacterium of a tuberculosis. By clinicalmathematical modeling is proved competence of new nosological form of atypical tuberculosis — L-mycobacteriosis and 4 its variants are determined. The important feature of pathomorphosis of atypical tuberculosis in modern conditions consists that the long latent course of hard-diagnose tuberculosis process can be finished by manifest phase of acute progressing forms which are coming to an end in 30% of cases by lethal outcome. Such

115 malignant process arising from reverse of the L-forms MBT in bacterial species of the agent, we have named as revertant tuberculosis. Main features of revertant tuberculosis are: 1. An acute beginning of disease, which difficult to differ from clinical-roentgenological manifestations of acute bacterial pneumonia; 2. The marked inclination to progress, early destruction of pulmonary tissue with creation of multiple cavities of disintegration and fast spreading of the pathological process as a result of marked bronchogenic and lymphoheamatogenic dissemination; 3. Presence in most cases marked and firm syndrome of intoxication appearing in febrile temperature, weakness, exhausting, functions failure of internal organs, with development of toxic myocardites, hepatitises, adrenal failure and others; 4. Massive bacterioexpression of revertant strains of MBT; 5. Resistance to treatment confirmed by separation from sputum drug-resistant MBT; 6. A high mortality of the patients within 1-st year of observation. Specific rate of the patients with revertant form of tuberculosis steadily increasing and now exceeds 50% on the data of Donetsk regional antituberculosis hospital. Revertant tuberculosis prevails in «special group» and in patients from bacillar environment, and in endogenic relapses of tuberculosis in persons, who was cured by antibacterial therapy. The given data testify that in a pathogenesis of tuberculosis for the last five years there were large changes, which main reasons are the changes of biological properties of MBT in the side of lowering there virulence (Ltransformation) or substantial increasing of pathogenicity of MBT L-forms during reversion them in new bacterial forms of infection agents with formation of revertant strains of MBT and mutants in case of irreversible damage of bacterial cells genome. Main variants of clinical course of revertant tuberculosis are: caseous pneumonia, generalized tuberculosis and polyserositis.

116 Revertant tuberculosis in most cases proceeds under a mask of therapeutic and infectious diseases rather similar to acute pneumonias, sepsis, rheumatic carditis. Book contains recommendations on carrying out of pathogenetic therapy of syndromic violations.